BG63269B1 - Опиатни състави за лечение на болка - Google Patents

Опиатни състави за лечение на болка Download PDF

Info

Publication number
BG63269B1
BG63269B1 BG100346A BG10034696A BG63269B1 BG 63269 B1 BG63269 B1 BG 63269B1 BG 100346 A BG100346 A BG 100346A BG 10034696 A BG10034696 A BG 10034696A BG 63269 B1 BG63269 B1 BG 63269B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
opiate
composition
hours
release
oral
Prior art date
Application number
BG100346A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100346A (bg
Inventor
Richard Sackler
Paul Goldenheim
Robert Kaiko
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22559696&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63269(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of BG100346A publication Critical patent/BG100346A/bg
Publication of BG63269B1 publication Critical patent/BG63269B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

По метода пациентите се подлагат на 24-часово орално приложение на опиатни състави с продължително действие, които ускоряват първоначалната абсорбцияна опиатас цел по-бързо достигане на минималната ефективна аналгетична концентрация. Опиатните състави включват ефективно количество поне от един задържащ материал, който осигурява освобождаването наопиатния аналгетик с такава скорост, че да се постигне аналгетичен ефект след орален прием в продължение поне на 24 н, като се осигурява полупериод на абсорбция от 1 до 8 н. Изобретението се отнася идо метод за лечение чрез използването на опиатните състави.

Description

Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до бионалични фармацевтични състави на обезболяващи лекарства с продължително действие, в частност опиатни аналгетици, осигуряващи продължителен ефект при орално прилагане'
Предназначението на всички състави с продължително действие е да осигурят по-дълъг период на фармакологична реакция след . прилагане на лекарството^ отколкото обикновено се постига след Прилагане ‘на бързо<цействащи дози. Та кива дълги периоди на реакция се осигуряват при много специфични терапевтични случаи, които не се постигат със съответстващи кратко-^действащи състави, които веднага се освобождават. Това е особено вярно за лечението на пациенти, болни от рак^или други пациенти, нуждаещи се от лечение за облекчаване на средна до тежка болка, където нивото на опиатния обезболяващ медикамент трябва да се поддържа на терапевтично ефективно ниво^за да се постигне успокоение на болката. Освен това, при терапията с конвенционално бързо<действащо лекарство, то се администрира внимателно на малки интервали^за да се поддържа ефективно стабилно ниво на лекарството в кръвта, като се появяват пикове и спадове на нивото на активното лекарство в кръвта поради бързата абсорбция, системното освобождаване на съединението и чрез метаболитно инактивиране, при което се появяват специални проблеми при поддържане на ефикасността на аналгетика.
Предишните изследвания на получаването и приложението на съставите, осигуряващи продължително освобождаване на активното съединение от носител, основно се отнася до освобождаване на активното вещество във физиологичната течност на храносмилателния тракт. Най-общо е установено, обаче, че простото присъствие на активно вещество в стомашно-чревните флуиди не осигурява по същество бионаличност.
За да се абсорбира, активното лекарствено вещество трябва да бъде в разтвор. Времето за разтваряне, необходимо за активното вещество от единичната доза, се определя като1 съотношение на количеството на активното лекарствено вещество^ освободено от единичната доза?към специфичното базисно време при метода за изпитване, проведен при стандартни условия. Физиологичните течности на стомашно-чревния тракт са среда за определяне на времето за разтваряне. Сегашното състояние на областта предлага редица задоволителни тестови процедури за и-змерване на времето за разтваряне на фармацевтичните състави и тези тестови процедури са описани в официалните съобщения по света.
Първият принцип, направляващ използването на опиатните аналгетици при управлението на хронична болка,е индивидуализирането на дозите за различни и променящи се изисквания спрямо опиатите между и при всеки отделен пациент. При управлението на болката се набляга на важността на титруването. Титруването с подходяща доза на отделен пациент изисква широки индивидуални разлики в отговор на различните пациенти да получават дози от опиати. Докато редица фактори са необходими за широките индивидуални разлики като реакция на опиатните аналгетици, един важен фактор се корени в многообразието в метаболизма и фармакокинетиката.
Опиатите, които са най-ефикасно титрувани, са тези с относително кратко елиминиране на полупериода в границите от 3 до 5 часа (например, морфин, хидроморфон, оксикодон) в сравнение с дългия (12 до 72 часа) и по-променлив полупериод на аналгетиците (например, метадон, леворфанол). По-краткият полупериод на лекарствата осигурява стабилни концентрации приблизително за един ден, а не няколко дни до седмица или повече. Само при стабилно състояние може да се очаква баланс между ефективност и странични ефекти, които се проявяват при предписаните дози. При увереност, че пациентът е в приблизително стабилно състояние през деня или при последващо начално дозиране, се осигурява много по-бърза оценка дали дозата е подходяща за отделния пациент.
Дозаторните форми, администрирани орално веднъж на ден.
досега са разработвани в областта и са търговски достъпни. Напоследък, обаче, опиатните обезболяващи състави с 24-часово продължително действие не са търговски продукти; но опитът със състави с 12-часово продължително действие води до общо разбиране в медицинските среди, че за да се титрува пациент, на който трябва да се приложи терапия с опиатен аналгетик, е необходимо да се използва веднага освобождаваща се опиатна аналгетична форма, като парентерален състав, веднага действащ разтвор или таблетка, или други подобни. Само след като се постигне подходящо стабилно ниво чрез използване на веднага освобождаващи се опиатни състави, пациентът може да се включи към орален опиатен състав с продължително действие .
Следователно, за практикуващите е желателно да имат в наличност опиатен обезболяващ състав с продължително действие, който осигурява подходящи фармакокинетични параметри (например, абсорбционен профил) и съответна фармакодинамична реакция при пациента (например, облекчаване на болка) така, че същата доза може да бъде използвана и за титруване на пациент, на когото е приложена опиатна аналгетична терапия, и за използване при постоянна хронична терапия след титруване на пациента. Това елиминира нуждата от титруване на пациента с веднага действаща опиатна дозаторна форма преди включването на пациента към дозаторна форма с продължително действие за хронична терапия, както е описано по-горе. За предпочитане е, съставите с продължително действие да осигуряват продължителност на ефекта, продължаващ^по-дълго от около 12 часа, както действа лекарството, администрирано на пациент само веднъж дневно. За предпочитане е, дозаторната форма с продължително действие не само да осигурява ефективно облекчаване на болката продължително време, по-голямо от около 12 часа, но допълнително да осигурява фармакокинетичен и фармакодинамичен профил, който позволява на пациента, подложен на терапия с опиатен аналгетик,да бъде титруван и хронично лекуван със същата дозаторна форма с продължително действие.
Много от оралните опиатни аналгетични състави, които са в наличност сега на пазара,могат да бъдат администрирани на всеки четири или шест часа дневно; подбраните няколко са приготвени за прилагане в дози по-често от 12 часа.
Съществува необходимост, също така, от разработване на лекарствен състав, който осигурява абсорбционен профил, подходящ и за титруване на пациент, на когото е приложена опиатна аналгетична терапия, и който осигурява продължително действие на опиатния аналгетик, достатъчен да осигури обезболяване в продължение на поне около 12 часа. Това премахва нуждата от първоначално титруване на пациента с бързо действаща дозаторна форма (например парентерално, орално, ректално) на опиатния аналгетик и след това прилагане на опиатен аналгетик с продължително действие.
Морфинът, считан за прототип на опиатен аналгетик, се прилага в контролирано освобождаващи се два пъти на ден състави (например MS Contin8 таблетки, произвеждани от Purdue Frederick Company; и Kapanol8, произвеждан от F.H.Faulding и Company; и Oramorph8 SR, преди известен като Roxanol8 SR, произвеждан от Roxane).
Особено се желае орално прилаган опиатен състав, който осигурява продължителност на обезболяването без по-голяма честота на проява на неблагоприятни ефекти. Такъв орален състав на опиатен аналгетик с продължително действие е бионаличен и осигурява ефективно стабилно ниво в кръвта (например, плазмено ниво) на лекарството при орално администриране, така че да се постигне продължителност на обезболяващата ефективност около 24 часа или повече.
Техническа същност на изобретението
Следователно обект на настоящето изобретение е да осигури метод за лечение на пациенти със средни до силни болки с орално администрирана фармацевтична дозаторна форма на опиатен аналгетик, подходящ за администриране веднъж дневно.
Друг обект на настоящето изобретение е да осигури метод за лечение на пациенти с опиатен аналгетичен състав, прилаган веднъж дневно, който осигурява по-голяма аналгетична ефикасност, отколкото се получава при предпочитаната Q12H (всеки 12 часа) аналгетична терапия.
Обект на настоящето изобретение е и това, да осигури опиатна аналгетична дозаторна форма, с която се осъществява продължително освобождаване на опиата и, също така, да е способна да се използва при титруване на пациент, подложен на опиатна аналгетична терапия.
В съответствие с гореописаните и други обекти, настоящето изобретение се отнася частично и до изненадващото откритие, че за да се осигури 24 часа действаща дозаторна форма на опиатния аналгетик .е критично да се създаде състав с продължително действие, осигуряващ първоначално бързо освобождаване на опиата, така че минимум ефективна аналгетична концентрация може да подейства бързо при много пациенти, които изпитват измерима, ако не значителна болка по време на дозирането. Дължащо се на уникалния профил на освобождаване на дозаторната форма съгласно изобретението, възможно е да се използва единична доза съгласно настоящето изобретение за титруване на пациента, подложен на опиатна аналгетична терапия, докато протичащото продължително освобождаване на опиатния аналгетик в оралния дозиран веднъж дневно опиатен състав с продължително действие, който включва опиатния аналгетик и ефективно количество на поне един задържащ материал, води до това, че опиатният аналгетик, който се освобождава с ефективна скорост, да осигури аналгетичен ефект след оралното администриране на човек в продължение поне на 24 часа.
Съставите съгласно изобретението, когато се прилагат върху човек, осигуряват първоначално бързо повишаване на концентрацията на опиата в плазмата, характеризирана чрез полупериода на абсорбция от 1.5 до около 8 часа. В предпочитаните аспекти, съставите с продължително действие, приемани орално веднъж на ден, съгласно изобретението, осигуряват полупериод на абсорбция от 2 до около 4 часа.
Настоящето изобретение се отнася, също така, до метод за титруване на хора с орален опиатен състав с продължително действие. Първият етап на този метод включва администриране на пациент единична доза веднъж на ден на описания по-горе и в следващите параграфи опиатен състав с продължително действие, приеман орално веднъж дневно съгласно изобретението. Освен това, методът включва и следващ етап на регулиране на фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри, установени в пациента чрез споменатия състав и определяне дали споменатите фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри са подходящи за лечение на споменатия пациент на повтаряща се база. Пациентът се титрува чрез регулиране на дозата на споменатия опиатен аналгетик, администриран на пациента чрез администриране на единична доза на споменатия опиатен аналгетичен състав с продължително действие, съдържащ различно количество опиатен аналгетик, ако е определено, че споменатите фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри не са задоволителни или поддържането на доза от споменатия опиатен аналгетик в единичната доза в предишното администрирано количество, когато споменатите фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри не се считат за подходящи. Титруването продължава чрез по-нататъшно регулиране на дозата на опиатния аналгетик, докато в пациента не се постигнат подходящи стабилни фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри. След това, администрирането на доза опиатен аналгетик в оралния състав с продължително действие продължава на база веднъж дневно, докато завърши лечението.
Терминът бионаличност е дефиниран за целите на настоящето изобретение като степен, до която лекарството (например, опиатен аналгетик) от единичната доза се абсорбира.
Терминът задържано освобождаване е дефиниран за целите на настоящето изобретение като освобождаване на лекарството (например, опиатен аналгетик) с такава скорост, че нивото в кръвта (например, плазмата) да се поддържа в терапевтични граници, но под токсичното ниво в период от време около 24 часа или по-дълъг.
Фразата бързо повишаване относно концентрацията на опиата в плазмата, е дефинирана за целите на настоящето изобретение като съобщение, че съставът осигурява Т (абе), или полупериод на абсорбция, от около 1.5 часа до около 8 часа.
Терминът Т (абе) е дефиниран за целите на настоящето 1/2 изобретение като количество време, необходимо за половината от абсорбируемата доза опиат да бъде пренесена до плазмата.
Тази стойност се изчислява като истинска стойност (която взима под внимание ефекта на процесите на елиминиране), а не като привиден полупериод на абсорбция.
Терминът стабилно състояние означава, че нивото на приетото лекарство в плазмата е достигнато и може да се поддържа чрез следващи дози лекарство на ниво, което е на или над минималното ефективно терапевтично ниво и е под минималното токсично ниво на приетото лекарство в плазмата. За опиатните аналгетици, минималното ефективно терапевтично ниво се определя частично чрез силата на успокоение на болката, постигната при даден пациент. Трябва добре да се разбира от специалистите в медицината, че това измерване на болката е силно субективно и сред пациентите могат да възникнат големи индивидуални различия.
Термините поддържаща терапия и хронична терапия са дефинирани за целите на настоящето изобретение като лекарствена терапия, прилагана към пациент, след като пациентът е титруван с опиатен аналгетик до стабилно състояние, както е дефинирано по-горе.
Описание на приложените фигури
Следващите фигури илюстрират аспектите на изобретението, но не ограничават обхвата на изобретението, включен в патентните претенции.
Фигура 1 представлява графично представяне на зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 1 (на гладно);
Фигура 2 представлява графично представяне на зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 2 (на гладно);
Фигура 3 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример (на гладно);
Фигура 4 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример (на гладно);
Фигура 5 представлява графично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 1 (на гладно);
Фигура 6 представлява графично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 2 (на гладно);
Фигура 7 представлява графично представяне на зависимостта на средните резултати от анкетата от времето съгласно Пример 1 (на гладно);
Фигура 8 представлява графично представяне на зависимостта на средните резултати от анкетата от времето съгласно Пример 2 (на гладно);
Фигура 9 представлява графично представяне на зависимостта на средната концентрация на морфин в плазмата от времето профил съгласно Сравнителен пример (MS Cont in 30 mg) (на гладно) в сравнение с капсулите съгласно Пример 1 (след хранене и на гладно) и Пример 2 (на гладно);
Фигура 10 представлява графично представяне на зависимостта на средната концентрация на морфин в плазмата от времето профил, получен съгласно Сравнителен пример (MS Cont in 30 mg) (на гладно) в сравнение с капсулите съгласно Пример 3 (след хранене и на гладно);
Фигура 11 представлява графично представяне на зависи11 мостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 3 (на гладно);
Фигура 12 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример 3 (на гладно);
Фигура 13 представлява графично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 1 (на гладно); и
Фигура 14 представлява графично представяне на зависимостта на средните резултати от анкетата за модифицираното специфично лекарство от времето съгласно Пример 2 (на гладно ) .
Подробно описание
Даже при стабилни дози опиатни аналгетици, много пациенти чувстват измерима или значителна болка. Установеният от специалистите начин за контролирано освобождаване на опиати е да се създадат състави, които показват фармакокинетика от нулев порядък и притежават минимум във флуктуациите на нивото на опиата при повтарящи се дози. Това освобождаване от нулев порядък осигурява много бавна абсорбция и обикновено хоризонтална крива на концентрацията на серум от времето. За предпочитане е постигането на хоризонтална крива на концентрацията на серум от времето, защото е в сила привидно стабилно състояние, при което се постига ефикасност, но страничните ефекти, обикновено проявяващи се при опиатните аналгетици се минимизират. При създаването на опиатни състави с продължително действие по този начин, обаче, е доказано, че пациентите често изпитват значителен дискомфорт през времето, когато трябва да се администрира следващата орална доза опиат.
Сега изненадващо е доказано, че по-бърза и по-голяма аналгетична ефикасност се постига чрез 24-часови орални опиатни състави, които не показват значително хоризонтална крива на концентрацията на серума, но които вместо това, осигуряват по-бързо първоначално освобождаване на опиата, така че минималната ефективна концентрация на аналгетика да подейства по-бързо на пациентите, които чувстват измерима, ако не значителна болка по време на дозирането. Даже при стабилни дози орални опиатни аналгетици, намерено е, че много пациенти чувстват измерима или значителна болка и имат голяма полза от лечението по новия начин на орално опиатно лечение, описано тук. Също така изненадващ и неочакван е фактът, че докато методите съгласно настоящето изобретение осигуряват по-бърза и по-голяма ефикасност, не се проявява значително по-голяма честота на страничните ефекти, които нормално се очакват, когато се достигнат по-високи пикове на концентрациите в плазмата.
Дефинирането на ефективни аналгетични нива на опиата (например, морфин) в плазмата е много сложно. Съществува, обаче, минимално ефективна аналгетична концентрация (МЕАК) за отделния опиат в плазмата, под която не се осъществява никакво обезболяване. Тъй като съществува индиректна връзка между, например, нивото на морфина в плазмата и обезболяването, по-високите плазмени нива обикновено се свързват с превъзходно облекчаване на болката. Съществува изоставане или хистерезис между времето на пика на нивото на опиата в плазмата и времето на пика на ефекта от лекарството. Това най-общо задържа истинския ефект от лечението на болката с опиатни аналгетици.
Съставите с продължително действие, приемани веднъж дневно, съгласно изобретението, могат да се охарактеризират с факта, че осигуряват първоначално бързо повишаване на концентрацията в плазмата на споменатия опиат, характеризирано чрез осигуряване на полупериод на абсорбция от около 1 до около 8 часа, когато оралният състав с продължително действие се администрира на гладно (т.е. без храна). В някои аспекти се предпочита полупериодът на абсорбцията да е от около 1 до около 6 часа, като повече се предпочита от около 1 до около 3 часа.
Съставите съгласно изобретението могат да бъдат охарактеризирани и чрез изненадващо краткото време на достигане на максимум на концентрацията на лекарство в плазмата (т.е. t ) · t на съставите с продължително действие съгласно аах шах настоящето изобретение може да бъде от около 2 до около 10 часа. В някои предпочитани аспекти, t , постигнато с тези състави, може да бъде от около 4 до около 9 часа.
Прилагането на 24-часовите опиатни орални състави с продължително действие, съгласно настоящето изобретение притежава по-висока степен на интензивност на отделни фармакодинамични крайни точки през време на по-ранните части на кривата на плазмената концентрация (например, 4-8 часа след оралното администриране), като успокоение, честота на дишане, размер на зеницата и/или комбинирани резултати от анкета за опиатните ефекти, съобщавани от пациентите в различни времена, следващи всяко лечение (т.е. администриране на орална доза). Други измервания на аналгетичната ефикасност, като сума от разликите в интензитета на болката (SPID) и общо успокоение на болката (TOTPAR), имат устойчив по-висок цифров израз от преди използваните методи, проявяващи се в много случаи в намалени странични неблагоприятни явления (които най-общо са преобладаващо слаби или средни сомноленция, гадене и/или световъртежи).
Опиатните аналгетични съединения, които могат да бъдат използвани в настоящето изобретение,включват алфентанил, алилпродин, алфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол. клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дихидрокодеин, дихидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, ептазоцин, етохептазин, етилметилтиамбутен, етилморфин, етонитазен фентанил, хероин, хидрокодон, хндроморфон, хидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, левалорфан, леворфанол, левофенацил морфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, трамадол, тилидин, техни соли, техни смеси, смесени mu-агонисти/антагонисти, комбинации на mu-антагонисти и други. Опиатните аналгетици могат да бъдат под формата на свободна база, сол. комплекс и т.н. В някои предпочитани аспекти, опиатните аналгетици се подбират от групата, съдържаща хндроморфон, оксикодон, дихидрокодеин, кодеин, дихидроморфин, морфин, бупренорфин, соли на някои от тях и смеси на някои от тях.
В един предпочитан аспект, опиатните орални дозични форми с продължително действие съгласно настоящето изобрете15 ние включват хидроморфон като терапевтично активен ингредиент в количество от около 4 до около 64 mg хидроморфон хидрохлорид. В друг предпочитан аспект, опиатният аналгетик включва морфин и оралните дозични форми със задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение съдържат от около 5 mg до около 800 mg морфин, тегловно. Или пък, дозичните форми могат да съдържат молни еквивалентни количества на други соли на хидроморфона или морфина или на базата. В някои предпочитани аспекти, където опиатът е морфин, максималната концентрация в плазмата е от около 2 ng/ml до около 14 ng/ml и за предпочитане, от около 3 ng/ml до около 8 ng/ml на базата на 30 mg доза от морфинсулфат. В друг предпочитан аспект, опиатният аналгетик включва оксикодон, като оралната дозична форма със задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение включва от около 5 mg до около 400 mg оксикодон. В други предпочитани аспекти, дозичната форма съдържа подходящо количество от друг опиатен аналгетик, който осигурява почти еквивалентен терапевтичен ефект.
Дозичните форми със задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение обикновено достигат и поддържат терапевтични нива, почти без значително повишаване на интензитета и/или степента на конкурентните странични ефекти като гадене, повръщане или сънливост, които често съпътстват високите нива на опиатни аналгетици в кръвта. Направен е също така опит за използване на дозичните форми съгласно настоящето изобретение, които намаляват риска от привикване към лекарството. Още повече, предпочита се, дозичните форми със задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение да освобождават опиатния аналгетик със скорост, която не зависи от pH, например, между pH 1.6 и 7.2. С други думи, с дозич16 ните форми съгласно настоящето изобретение се избягва (натрупване) дъмпинг на дозата при орално администриране.
В настоящето изобретение, оралните опиатни аналгетици са формулирани да осигуряват повишено продължително действие на аналгетика, позволяващо дозиране веднъж дневно. Изненадващо е, че тези формулировки, сравнени с дневните дози на конвенциално бързо-^освобождаващо се лекарство, са свързани с по-ниска честота на усложненията при реакциите спрямо лекарството и може да се администрират в по-ниска дневна доза от конвенционалното орално медицинско лечение при непрекъснат контрол на болката.
Използваният задържащ материал в съставите с продължително действие съгласно изобретението може да бъде известен на специалистите, включващ, но не лимитиращ акрилови полимери, алкилцелулози, шеллак, зеин, хидрирано зеленчуково масло, хидрирано касторово масло и техни смеси.
В някои предпочитани аспекти на настоящето изобретение, опиатните дозични форми с продължително действие включват множество субстрати, съдържащи активен ингредиент, като субстратите са покрити с покритие с продължително действие, съдържащ задържащ материал. Съставите за покрития съгласно настоящето изобретение трябва да могат да образуват здрав, непрекъснат филм, който е мек и елегантен, способен да задържа пигменти и други адитиви на покритието, нетоксичен, инертен и не се отлепва.
Съставите с продължително действие съгласно настоящето изобретение могат да бъдат използвани в съответствие с някои мултикомпонентни системи, като зърна, сфери, микросфери, семена, топчета, зърна от йонообменна смола и други многокомпонентни системиjза да се получи желано задържано освобожда17 ване на терапевтично активния агент. Зърната, гранулите, сферите или топчетата и т.н., получени съгласно настоящето изобретение^могат да присъствуват в капсула или в някаква Друга дозична форма.
Когато субстратите съгласно настоящето изобретение са инертни фармацевтични зърна, инертните фармацевтични зърна могат да бъдат от около 8 mesh до около 50 mesh. В някои предпочитани аспекти, зърната са, например, nu pariel 18/20 зърна.
В някои предпочитани аспекти на настоящето изобретение, опиатните дозични форми с продължително действие включват множество субстрати, съдържащи активен ингредиент, като субстратите са покрити с покритие с продължително действие, съдържащ задържащ материал. Съставите за покрития съгласно настоящето изобретение трябва да могат да образуват здрав, непрекъснат филм, който е мек и елегантен, способен да задържа пигменти и други адитиви на покритието, нетоксичен, инертен и не се отлепва.
За да се постигне задържано освобождаване на опиата, достатъчно да осигури аналгетичен ефект продължително време
съгласно настоящето изобретение, субстратът, съдържащ тера-
певтично активния агент може да бъде покрит с достатъчно ко-
личество хидрофобен материална да се получи тегловно коли-
чество от около 2 до около 30 процента, въпреки че покритието може по-силно да зависи от физичните свойства на отделно то използвано опиатно аналгетично съединение и от желаната скорост на освобождаване, наред с другите неща.
За да се постигне задържано освобождаване на опиата, достатъчно да осигури аналгетичен ефект продължително време съгласно настоящето изобретение, субстратът, съдържащ тера18 певтично активния агент може да бъде покрит с достатъчно количество задържащ материална да се получи тегловно количество от около 2 до около 30 процента, въпреки че покритието може по-силно да зависи от физичните свойства на отделното използвано опиатно аналгетично съединение и от желаната скорост на освобождаване, наред с другите неща.
Разтворителят, който се използва за задържащия материал, който обикновено е хидрофобен, може да бъде всеки фармацевтично приемлив разтворител, включващ вода, метанол, етанол, метиленхлорид и техни смеси. Предпочита се, обаче, покритията да бъдат на основа водни дисперсии на хидрофобен материал.
В някои предпочитани аспекти на настоящето изобретение, хидрофобният полимер, включващ покритието със задържано освобождаване, е фармацевтично приемлив акрилов полимер, който може да бъде съполимер на акриловата киселина и метакриловата киселина, метилметакрилатни съполимери, етоксиетилметакрилати, цианоетилметакрилат, аминоалкилметакрилатен съполимер, полиакрилова киселина, полиметакрилова киселина, съполимер на метакрилова киселина и алкиламид, полиметилметакрилат, анхидрид на полиметакриловата киселина, метилметакрилат, полиметакрилат, полиметилметакрилатен съполимер, полиакриламид, аминоалкилметакрилатен съполимер и глицидилметакрилатни съполимери.
В някои предпочитани аспекти, акриловият полимер се състои от един или повече амониеви метакрилатни съполимери. Амониевите метакрилатни съполимери са добре известни на специалистите и са желани в NF XVII като естери на напълно полимеризирали съполимери на акрилова и метакрилова киселина с ниско съдържание на кватернерни амониеви групи.
В един предпочитан аспект, акриловото покритие представлява лак от акрилова смола, използван под формата на водна дисперсия, като тази, която е търговски продукт на Rohm Pharma под търговското наименование Eudragit8. В Други предпочитани аспекти, акриловото покритие включва смес на два лака от акрилова смола, търговски продукти на Rohm Pharma под търговското наименование Eudragit8 RL 30 D и Eudragit8 RS 30 D, съответно. Eudragit8 RL 30 D и Eudragit8 RS 30 D представляват съполимери на акрилови и метакрилови естери с ниско съдържание на четвъртични амониеви групи, като молното съотношение на амониевите групи към останалите неутрални (мет)акрилови естери е 1:20 в Eudragit8 RL 30 D и 1:40 в Eudragit8 RS 30 D. Средното молекулно тегло е около 150,000. Означенията RL (висока проницаемост) и RS (ниска проницаемост) се отнасят до пропускливите свойства на тези агенти. Eudragit8 RL/RS смесите са неразтворими във вода и в храносмилателните сокове. Обаче, покритията,получени от тях,са способни да набъбват и са пропускливи във водни разтвори и храносмилателни сокове.
Eudragit8 RL/RS дисперсиите съгласно настоящето изобретение могат да бъдат смесени във всякакво желано съотношение, за да се получи накрая състав със задържано освобождаване с желан профил на разтваряне. Желани състави със задържано освобождаване могат да бъдат получени, например, от задържащо покритие, получено от 100 % Eudragit8RL, 50 % Eudragit8 RL и 50 % Eudragit8 RS, и 10 % Eudragit8 RL : Eudragit8 90 % RS. Разбира се, специалистът знае, че и други акрилови полимери могат също така да бъдат използвани, като, например, Eudragit8 L.
В други предпочитани аспекти, хидрофобният полимер, който може да бъде използван за покритие на субстратите съгласно настоящето изобретение, е хидрофобен акрилов целулозен материал като етилцелулоза. Специалистите могат да оценят това, че други целулозни полимери, включващи други алкилцелулозни полимери, могат да бъдат заместени частично или изцяло от етилцелулозата, включена в хидрофобните полимерни покрития съгласно настоящето изобретение.
Една търговски налична водна дисперсия на етилцелулоза е Aquacoat® (FMC Corp., Phi 1ade1 phia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® се получава при разтваряне на етилцелулоза в несмесващ се с вода органичен разтворител, след което се емулгира във вода в присъствие на повърхностно активно вещество и стабилизатор. След хомогенизиране до получаване на капчици под микрон, органичният разтворител се изпарява под вакуум до получаване на псевдолатекс. Пластификаторът не се включва в псевдолатекса през време на фазата на получаване. Следователно, преди използването на споменатия като покритие, необходимо е Aquacoat® интимно да се смеси с подходящ пластификатор преди употреба.
Друга водна дисперсия на етилцелулозата е търговски известна като Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Продуктът се получава чрез включване на пластификатор в дисперсията през време на процеса на получаване. Гореща стопилка на полимер, пластификатор (дибутилсебацат) и стабилизатор (олеинова киселина) се смесват в хомогенна смес, която след това се разрежда с алкален разтвор до получаване на водна дисперсия, която може директно да бъде положена върху субстратите.
При аспектите на настоящето изобретение, където покритието съдържа водна дисперсия на хидрофобен полимер, въвеж21 дането на ефективно количество пластификатор във водната дисперсия на водния полимер, ще подобри още повече физичните свойства на филма. Така например, тъй като етилцелулозата има относително висока температура на встъкляване и не образува гъвкави филми при нормални условия на покриване, необходимо е, етилцелулозата да се пластифицира преди използването и като покривен материал. Най-общо, количеството на пластификатора, въведен в разтвора за покритие.се основава на концентрацията на образувателя на филма, например, найчесто от около 1 до около 50/тегловни на ооразувателя на филма. Концентрацията на пластификатора, обаче, може да бъде определена както трябва само след внимателно експериментиране с отделен покриващ разтвор и метод за прилагане.
Примери за подходящи пластификатори за етилцелулозата са неразтворими във вода пластификатори като дибутилсебацат, диетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, въпреки че е възможно да се използват и други неразтворими във вода пластификатори (като ацетилирани моноглицериди, фталатни естери, касторово масло и т.н.). Особено се предпочита триетилцитрат.
Примери за подходящи пластификатори за акриловите полимери съгласно настоящето изобретение включват естери на лимонената киселина като триетилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат и възможно 1,2-пропиленгликол, полиетиленгликоли, пропиленгликоли, диетилфталат, касторово масло и триацетин, въпреки че е възможно да се използват и други неразтворими във вода пластификатори (като например, ацетилирани моноглицериди, фталатни естери, касторово масло и т.н.). Особено се предпочита триетилцитрат.
Задържано освобождаващият се профил на съставите съгла22 сно настоящето изобретение може да се променя, например чрез вариране на дебелината на хидрофобното покритие, променяне на отделния използван хидрофобен материал, или да се изменят относителните количества на, например, различни лакове от акрилова смола, променяне на начина на прибавяне на пластификатора (например, когато покритието със задържано освобождаване е получено от водна дисперсия на хидрофобен полимер), чрез вариране на количеството на пластификатора спрямо хидрофобния полимер, чрез въвеждане на допълнителни ингредиенти и ексципиенти, чрез прилагане на друг метод на получаване и т. н.
Могат да бъдат получени сфери или зърна със задържано освобождаване, покрити с опиат, например, чрез разтваряне на опиатен аналгетик във вода и след това разпръскване на разтвора върху субстрата, например, nu pariel 18/20 зърна, при
използване на Wurster insert. Възможно е, преди покриването
на зърната Да бъдат прибавени, също така, допълнителни ин-
гредиенти, за да се подпомогне свързването на опиата със
субстратите, и/или за да се оцвети разтвораг, и т.н. Така например, продукт, който съдържа хидроксипропилметилцелулоза, и т.н. със или без оцветител може да бъде прибавен към разтвора и разтворът да се разбърква (например, в продължение на около 1 час) преди полагането му върху зърната. Полученият субстрат с покритие, при този пример зърна, е възможно след това да бъде покрит отново със защитен агент, за да отдели терапевтично активния агент от хидрофобното покритие, осигуряващо задържано освобождаване. Пример за подходящ защитен агент е такъв, който съдържа хидроксипропилметилцелулоза. Може да се използва, обаче, някакъв известен филмообразувател. За предпочитане е, защитният агент да не влияе на скоростта на разтваряне на крайния продукт.
Опиатните, НРМС защитени (по възможност) зърна могат след това да бъдат покрити отново с хидрофобен полимер, за предпочитане с ефективно количество пластификатор.
Покриващите разтвори съгласно настоящето изобретение за предпочитане съдържат, като добавка към филмообразувателя, пластификатор и разтваряща система (т.е. вода) и оцветител за осигуряване на изящност и особеност на продукта. Оцветителят може да бъде прибавен към разтвора на терапевтично активния агент вместо или в допълнение на водната дисперсия на хидрофобния полимер.
Пластифицираната водна дисперсия на хидрофобен полимер може да се приложи върху субстрата, съдържащ терапевтично активния агент чрез пръскане чрез използване на подходящи f известни на специалистите разпръскватели. При предпочитания метод се използва система с кипящ слой на Wurster, при която насочената отдолу въздушна струя флуидизира сърцевинния материал и действа изсушаващо-докато се пръска покритието от акрилов полимер. За предпочитане е да се използва достатъчно количество водна дисперсия на хидрофобен полимер, така хе да се осигури предварително определеното задържано освобождаване на споменатия терапевтично активен агент, когато споменатият субстрат с покритие се постави във водни разтвори, например, стомашен сок, като се взимат под внимание физичните характеристики на терапевтично активния агент, начина на въвеждане на пластификатора и т.н. След нанасяне на покритието от хидрофобен полимер е възможно нанасяне на външно допълнително покритие от филмообразувател, като OpadryR върху зърната. Това покритие се прилага най-вече за намаляване на агломерирането на зърната.
След това, зърната с покритие се изпичат?за да се осигури постоянна скорост на освобождаване на терапевтично активния агент.
Когато покритието съдържа водна дисперсия на етилцелулоза, покритият субстрат се подлага за предпочитане на изпичане при температура?по-висока от температурата на встъкляване на покриващия разтвор (т.е. етилцелулозата) и при относителна влажност от около 60 % до около 100 %, докато се достигне крайната точка на изпичането, например около 60°С и относителна влажност от около 60 % до около 100 % в продължение на период от време от около 48 до около 72 часа, както е описано в U.S. PcLtent No. 5,273,760, даден за сравнение.
В предпочитаните аспекти на настоящето изобретение, отнасящи се за акрилово покритие, стабилизираният продукт се получава чрез подлагане на покрития субстрат на изпичане в пещ при температура над температурата на встъкляване на пластифицирания акрилов полимер в продължение на определено време, като оптималните стойности на температурата и времето за всеки отделен състав се определят експериментално. В някои аспекти на настоящето изобретение стабилизираният продукт се получава при изпичане в пещ при температура около 45°С в продължение на от около 24 до около 48 часа или подълго време, както е описано в U.S. Pcitent No. 5,286,493, даден за сравнение.
На освобождаването на терапевтично активния агент от съставите с продължително действие съгласно настоящето изобретение по-нататък може да се въздейства, т.е. да се регулира за желана скорост, чрез прибавяне на един или повече агенти, променящи освобождаването или чрез осигуряване на един или повече канали през покритието. Съотношението на хидрофобния полимер към водоразтворимия материал се определя в зависимост от, сред другите фактори, необходимата скорост на освобождаване и характеристиките на разтворимост на подбрания материал.
Агентите, променящи освобождаването, чиято функция е образуване на пори, могат да бъдат органични или неорганични и включват материали, които могат да се разтварят, екстрахират или извличат от покритието при употреба. Порообразувателите могат да включват един или повече хидрофилни полимери като хидроксипропилметилцелулоза. Покритията, осигуряващи задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение?могат да включват също така ерозиращи агенти като нишесте или смоли. Покритията, осигуряващи задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение?могат да включват също така материали, които образуват микропорест слой при употреба, като поликарбонати, съставени от линейни полиестери на карбонова киселина, в които карбоновите групи се намират в полимерната верига. Агентът, който променя освобождаването може, също така, да включва полупроницаем полимер. В някои предпочитани аспекти, агентът, който променя освобождаването? се подбира между хидроксипропилметилцелулоза, лактоза метални стеарати и техни смеси. Покритията, осигуряващи задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение?могат да включват също така изходи, съдържащи поне един канал, отвор и други. Каналът може да бъде оформен по методите, описани в U.S. Patent Nos. 3,845,770: 3,916,889; 4,063,064 и 4,088,864 (всички дадени за сравнение). Каналът може да има всякаква форма като кръгла, триъгълна, квадратна, елиптична, несиметрична и т.н.
В други аспекти на настоящето изобретение може да се използва мултипрахообразна матрица със задържано освобождаване. Подходящи материали за включване в матрицата със задържано освобождаване са:
(а) Хидрофилни полимери като смоли, целулозни етери, акрилови смоли и протеини. От тези полимери се предпочитат целулозните етери, по-специално хидроксиакрилцелулозите и карбоксиалкилцелулозите. Оралните дозични форми могат да съдържат между 1 % и 80 % (тегл.) от поне един хидрофилен или хидрофобен полимер, (б) Лесно—смилаеми, дълговерижни (С -С . по-специално
50
С12 _С4о) , заместени или незаместени въглеводороди като мастни киселини, мастни алкохоли, глицеринови естери на мастни киселини, минерални и растителни масла и восъци. Предпочитат се въглеводороди с температура на топене между 25°С и 90°С. От тези дълговерижни въглеводородни материали се предпочитат мастните (алифатни) алкохоли. Оралните дозични форми могат да съдържат до 60 % (тегл. ) от поне един лесно смилаем дълговерижен въглеводород* (в) Полиалкиленгликоли. Оралните дозични форми могат да съдържат до 60 % (тегл.) от поне един полиалкиленгликол.
Така например, подходяща матрица може да бъде тази, която включва поне една водоразтворима хидроксиалкилцелулоза, поне един С12~С36, за предпочитане С14~С 2О, алифатен алкохол и по възможност, поне един полиалкиленгликол. Поне едната хидроксиетилцелулоза е за предпочитане хидрокси (С^ до С6) алкилцелулоза, като хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и, по-специално, хидроксиетилцелулоза. Количеството на поне едната хидроксиалкилцелулоза в оралната дозична форма съгласно настоящето изобретение може да бъде определено чрез скоростта на необходимото задържано освобож27 даване. Поне единият алифатен алкохол може да бъде, например, лаурилов алкохол, миристилов алкохол и стеарилов алкохол. В някои предпочитани аспекти поне единият алифатен алкохол е цетилов алкохол или цетостеарилов алкохол. Количеството на поне единия алифатен алкохол в оралната дозична форма съгласно настоящето изобретение може да бъде определено чрез скоростта на необходимото задържано освобождаване. То зависи също от това, дали поне един полиалкиленгликол присъства във или отсъства от оралната дозична форма. В отсъствие на поне един полиалкиленгликол оралната дозична форма за предпочитане включва между 20 % и 50 % (тегл.) от поне един алифатен алкохол. Когато поне един полиалкиленгликол присъства в оралната дозична форма, общото тегло на поне единия алифатен алкохол и поне единия полиалкиленгликол е за предпочитане между 20 % и 50 % (тегл.) спрямо цялата доза.
В един аспект, съотношението на, например, поне една хидроксиалкилцелулоза или акрилова смола и поне един алифатен алкохол/полиалкиленгликол определя в значителна степен скоростта на освобождаване на опиата от състава. За предпочитане е съотношението на поне една хидроксиалкилцелулоза и поне един алифатен алкохол/полиалкиленгликол да бъде между 1:2 и 1:4, като особено се предпочита съотношение между 1:3 и 1:4.
Поне единият полиалкиленгликол може да бъде, например, полипропиленгликол или, за предпочитане, полиетиленгликол. Средната бройна молекулна маса на поне единия полиалкиленгликол е за предпочитане между 1000 и 15000, по-специално между 1500 и 12000.
Друга подходяща матрица със задържано освобождаване включва алкилцелулоза (по-специално етилцелулоза), С до Сз6 алифатен алкохол и по възможност полиалкиленгликол.
В допълнение към горепосочените ингредиенти, матрицата със задържано освобождаване може да съдържа, също така, подходящи количества от други материали, като например, разредители, смазки, свързващи вещества, агенти, подпомагащи гранулирането, оцветители, ароматизатори и агенти, улесняващи плъзгането, конвенционални във фармацията.
Тези матрици със задържано освобождаване могат да се получат, например, чрез:
(а) получаване на гранули, съдържащи поне една водоразтворима хидроксиалкилцелулоза и опиат или сол на опиат;
(б) смесване на гранулите, съдържащи хидроксиалкилцелулоза с поне един С 12~С36 алифатен алкохол; и (в) по-възможност, компресиране и оформяне на гранулите. За предпочитане е гранулите да се получават чрез мокро гранулиране на хидроксиалкилцелулоза/опиат с вода. Количеството на прибавената през време на мокрото гранулиране вода може да бъде, например, между 1.5 и 5 пъти, по-специално между 1.75 и 3.5 пъти от сухото тегло на опиата.
В други възможни аспекти, сферообразуващият агент, заедно с активния ингредиент, могат да образуват сфероиди. Микрокристалната целулоза е за предпочитане, въпреки че много фината водна лактоза се предпочита за използване в съставите с продължително действие, съдържащи морфин сулфат, получени по методи на прахово наслояване. Подходяща микрокристална целулоза е, например, материал, продаван като Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC Corporation). В тези случаи, в допълнение към активния ингредиент и сферообразуващия агент, сфероидите могат да съдържат, също така, и свързващ агент. Подходящи свързващи агенти, като водоразтворимите полимери с нисък вискозитет, са добре известни на фармацевтите. Предпочита се, обаче, водоразтворима хидрокси (нисш алкил) целулоза, като хидроксипропилцелулозата. Допълнително (или по възможност) сфероидите могат да съдържат неразтворим във вода полимер, по-специално акрилов полимер, акрилов съполимер, като съполимера на метакриловата киселина и етилакрилата, или етилцелулоза. В такива случаи, покритието, осигуряващо задържано освобождаванеунай-общо включва неразтворим във вода материал като (а) восък, или самостоятелно, или като смес с мастен алкохол; или (б) шеллак или зеин.
Субстратите съгласно настоящето изобретение могат да се получат, също така, по методите на пелетизиране в стопилка. В такива случаи, фино разпределеният опиат се смесва със свързващ агент (също в прахообразна форма) и други възможни инертни ингредиенти, след което сместа се пелетизира, например, чрез механична обработка на сместа в миксер при срязване до образуване на топчета (гранули, сфери). След това топчетата (гранули, сфери) могат да се пресеят.за да се получат топчета с необходим размер. Свързващият материал е за предпочитане в прахообразна форма и има температура на топене над 40°С. Подходящите свързващи вещества включват, например, хидрирано касторово масло, хидрирано растително масло, други хидрирани мазнини, мастни алкохоли, естери на мастните киселини, глицериди на мастните киселини и други.
В някои предпочитани аспекти на настоящето изобретение ефективно количество опиат., който веднага се освобождава, се включва в прилаганата— 24 часова единична доза от опиатен състав с продължително действие. Веднага освобождаващата се форма на опиата се включва в количество, което е ефективно да съкрати времето за достигане на максимална концентра30 ция на опиата в кръвта (например, в плазмата), в такива случаи ефективното количество опиат, който веднага се освобождава, може да бъде нанесено върху субстратите съгласно настоящето изобретение. Така например, когато дългото освобождаване на опиата от състава се дължи на покритието, осигуряващо контролирано освобождаване, слоят, който веднага се освобождаваме нанася над покритието, осигуряващо контролирано освобождаване. От друга страна слоят, който веднага се освобождава7м°хе Да бъде нанесен на повърхността на субстратите, където опиатът е въведен в матрицата с контролирано освобождаване. Когато множество субстрати със задържано освобождаване, включващи ефективна единична доза опиат (например, мултипрахообразни системи, включващи топчета, сфери, зърна и други), са включени в твърда желатинова капсула, частта от веднага освобождаващата се опиатна доза може да бъде включена в желатиновата капсула чрез въвеждане на ефективно количество от веднага освобождаващ се опиат под формата на прах или гранулат в капсулата. Или пък, самата желатинова капсула може да бъде покрита с веднага освобождаващ се опиатен слой. За специалистите е ясно, че съществуват и други възможни начини за въвеждане на веднага освобождаваща се опиатна част в единичната доза. Такива алтернативи се счита, че са включени в приложените патентни претенции. Открито е, че чрез въвеждане на такова ефективно количество от веднага освобождаващ се опиат в единичната доза, относително високите нива на болка при пациентите значително намаляват.
Дозичната форма може да бъде получена чрез приготвяне на дозична форма, съвместима с един от гореописаните методи или с други начини, известни на фармацевтите.
В допълнение на гореказаното, опиатните състави с про31 дължително действие могат да бъдат произведени също и като таблетки. В такива случаи таблетките могат да съдържат в допълнение на опиата и задържащия материал, подходящи количества от други материали, например, разредители, смазки, свързващи вещества, агенти, подпомагащи гранулирането, оцветители, ароматизатори и агенти, осигуряващи плъзгане, които са конвенционални във фармацевтичната практика в количества до около 50 тегл. % от прахообразния материал, ако е необходимо. Специфични примери на фармацевтично приемливи носители и ексципиенти, които могат да бъдат използвани са съставяне на орални дозични форми са описани в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), даден за сравнение. Методите и съставите за получаване на твърди орални дозични форми са описани в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) Second Edition, published by Marcel Dekker, Inc., дадено за сравнение. Методите и съставите за получаване на таблетки (пресовани и отляти), капсули (с твърда и мека желатинова обвивка) и хапчета са описани също в Remington’s Pharmaceutical Sciences, (arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), дадено за сравнение.
За да се лекува човек с опиатните състави с продължително действие съгласно настоящето изобретение, от пациента трябва да се вземат множество кръвни проби през време на интервала на дозиране. Така получените проби след това се тестват за определяне на нивото на опиатния аналгетик в плазмата и неговите активни метаболити. Така получените стойности след това могат да бъдат използвани за определяне на допълнителни фармакокинетични параметри. Определя се дали пациентът получава адекватна фармакодинамична реакция със споменатата дозична форма, например, сравняване с предварително определените нива в кръвта, сравняване на резултатите от субективните тестове за болка, приложени на пациента, профила от неблагоприятните ефекти от лекарството върху мъже пациенти и други. От определението зависи след това дали е необходимо дозата да бъде променена нагоре или надолу.
Администрирането на единичната дозична форма с продължително действие продължава след интервал на дозиране на единичната доза за поддържане на адекватна фармакодинамична реакция при продължителното действие на дозичната форма. За предпочитане е адекватната фармакодинамична реакция да продължи между около 12 и около 24 часа, 1 най-вече около 24 часа или повече.
Администрирането на единичната дозична форма с продължително действие продължава след интервал на дозиране на единичната доза за поддържане на адекватна фармакодинамична реакция при продължителното действие на дозичната форма.
Ако е необходимо, гореописаните етапи се повтарят,докато се постигне определяне на адекватна фармакодинамична реакция при прилагане на единичната дозична форма с продължително действие.
Съгласно гореописания метод пациентът може да бъде титруван с опиатната аналгетична дозична форма с продължително действие (задържано освобождаване). Следващата поддържаща терапия може да се провежда със същата дозична форма с продължително действие.
i
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират различни аспекти на настоящето изобретение. Те по никакъв начин не ограничават патентните претенции.
Примери 1-2»
В Пример 1 са получени зърна с продължително действие от морфин сулфат с 5 % тегл./тегл. покритие, осигуряващо задържане на освобождаването, съдържащи EudragitR RS, които включват покритие от 10 % бързо-освобождаващ се морфин сулфат. В Пример 2 са получени зърна с продължително действие от морфин сулфат с 8 % тегл./тегл. покритие, осигуряващо задържане на освобождаването, съдържащи EudragitK RS, които включват покритие от 10 % бързо-освобождаващ се морфин сулфат.
Зърната от морфин сулфат най-напред се получават при използване на роторна обработка. Съставът на зърната от морфин сулфат, върху които се полага покритието, осигуряващо задържане на освобождаването^ представен в Таблица 1 подолу:
Таблица 1.
Ингредиент
Amt/единица
Процент (mg) (%)
Прахообразен морфин сулфат mg
14.3 %
Много фин прах хидролактоза
42.5 mg
20.2%
Поливинилпиролидон
2.5 mg
1.2%
Таолица 1 (продължение)
Ингредиент
Amt/единица Процент (mg) (%)
Захар на зърна 18/20
125 mg
59.4 %
Пречистена вода
Opadry Red YS-1-1841
Всичко qs mg
10.5 mg
210.5 mg
4.9 %
100.0 %
След това върху зърната от морфин сулфат се полага покритие, осигуряващо задържане на освобождаването. Съставът на покритието със задържано освобождаване съгласно Примери 1 и 2 е представен в Таблица 2 по-долу:
Таблица 2
Ингредиент Пример 1 Пример 2
(mg) % (mg) %
Зърна на база морфин 189.45 mg 86.7% 189.5 mg 83.0%
Задържащо покритие
Eudragit RS 30D 9.5 mg 4.3% 15.2 mg 6.7%
Триетилцитрат 1.9 mg 0.9% 3.0 mg 1 . 3%
Талк 3.8 mg 1 . 7% 6.1 mg 2.7%
Пречистена вода qs -- qs --
Таблица 2 (продължение)
Ингредиент
Пример 1
Пример 2 (mg) % (mg)
Външно покритие
Прахообразен морфин сулфат 3.0 mg 1.4% 3.0 mg 1.3%
Opadry Red YS-1-1841 10.8 mg 5.0% 11.4 mg 5.0%
Пречистена вода qs -- qs --
Всичко 218.45 mg 100.0% 228.2 mg 100%
Покритието, осигуряващо задържане на освобождаването^се получава по следния начин. Eudragit RS30D се пластифицира с триетилцитрат и талк в продължение на приблизително 30 минути. Известно количество зърна от морфин сулфат се зареждат в Wurster Insert на Glatt, снабден с разпръскваща дюза 1.2 шш; и зърната се покриват до тегло 5 % и 8 % за Примери 1 и 2, респективно. Крайната защитна Opadry дисперсия на външното покритие се поставя в Wurster Insert. След това зърната се изпичат в продължение на два дни в сушилня при 4S°C. Изпечените зърна след това се пълнят в желатинови капсули в доза 30 mg.
На желатиновите капсули се провежда тест за разтворимост при използване на U.S.P. Apparatus II (Paddle Method). Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 rpm и 37°С, след което се поставят в 900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от процента на разтворения морфин сулфат с времето съгласно Примери 1 и 2 са представе36 ни в Таблица 3 по-долу:
Таблица 3.
Време Процент разтворен морфин сулфат
Пример 1 Пример 2
1 час 11.9 % 10.2 %
2 часа 15.4 % 11.3 %
4 часа 28. 1 % 12.8 %
8 часа 58.3 % 16.4 %
12 часа 79.2 ф /0 29.6 %
18 часа 92.0 % 58.1 %
24 часа 9 6.6 % 73.2 %
Клинична оценка на Примери 1-2.
Десет нормални, здрави мъже се записват за фармакокинетично/фармакодинамично изследване по четири начина, произволно, с единична доза за характеризиране на ефекта от храненето върху фармакокинетичния/фармакодинамичния профил съгласно Пример 1 в сравнение със същия продукт и с 30 mg таблетка морфин CR (MS ContinR), и на гладно, при използване на концентрацията на морфин в плазмата и фармакодинамичните параметри. Направено е също и сравнение с Пример 2 с 30 mg таблетка морфин CR с контролирано освобождаване (MS ContinR). Концентрациите на морфина в плазмата се използват за изчисляване на фармакокинетични параметри, включващи: (а) скорости на абсорбция и елиминиране; (б) площ на кривата (AUC); (в) максимална концентрация в плазмата (С ); (г) време за достигане на максималната концентрация в плазмата (Т ); (д) Т „ (елиминиране). Фармакодинамичен ефект, шах 1/2 сравнен с концентрации на морфина в плазмата?е описан от получените данни от следните фармакодинамични параметри: настроение, успокоение, скорост на дишане, пупилометрия и прилагана анкета.
Клинични лабораторни оценки.
Взимат се кръвни проби за хематология (хемоглобин, центрофужно отделяне на плътната част на кръвта от плазмата, еритроцити, левкоцити с левкоцитна формула, тромбоцити) и кръвен химичен анализ (калций, неорганичен фосфат, пикочна киселина, общ белтък, албумин, холестерол, алкална фосфатаза, лактатна дехидрогеназа (LDH), общ билирубин, серумна глутаминова оксалооцетна трансаминаза (SGOT), серумна глутаминова пирогроздена трансаминаза (SGPT), кръвна захар, азот в карбамида на кръвта (BUN), серумен креатинин) изследване преди и след 72 часа (т.е. 72 часа след Фаза 4 доза). За анализ се взима урина (относително тегло, глюкоза, албумин, билирубин, pH, ацетон, микроскапско изследване.) преди и след 72 часа (т.е. 72 часа след Фаза 4 доза). Предварителното изследване на урината за забранени лекарства се провежда през време на рентгеново изследване и непосредствено преди дозиране на всяко администриране на изследваното лекарство (Ден 1 от Фаза 1 през 4).
Концентрацията на морфин в плазмата се определя в кръвните проби, които се вземат точно преди дозиране (0 час) и след 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 и 72 часа след всяка доза. Кръвните проби, всяка приблизително 10 ml, се поставят в епруветки, съдържащи разтвор на етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA) като антикоагулант.
След центрофугиране, плазмата се пипетира в две 5 милилитрови, полипропиленови надписани епруветки и се замразяват при -20°С. Една серия проби се пренася в определената аналитична лаборатория в сух лед?за да се запази замразяването в продължение на 2 дни, а втората серия се оставя замръзнала за резервно изследване.
Фармакодинамични измервания
Измерванията на следващите фармакодинамични параметри са направени непосредствено преди взимането на кръвна проба като база (в рамките на 30 минути преди дозиране) и след 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5. б, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 и 72 часа след всяка доза.
Настроението (измерено по визуална аналогична скала (VAS) на листа на диетата на пациента) се определя 10 минути преди взимането на кръв. На VAS в единия край е отбелязано Най-лошо настроение, а в другия край-Най-добро настроение.
Успокоението (измерено по VAS на листа на диетата на пациента) се определя 10 минути преди взимането на кръв. На VAS в единия край е отбелязано Заспал, а в другия край— Буден.
Честотата на дишане (вдишвания в минута) се определя минути от взимането на кръв. (Данните се записват в листа на диетата на пациента).
Размерът на зеницата - измерен чрез пупилометрия у се определя 5 минути от взимането на кръв. През всичките периоди се измерва само лявото око. (Данните се записват в листа на диетата на пациента).
Фигура 1 представлява графично представяне на зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 1 (на гладно). Фигура 2 представлява графично представяне на зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 2 (на гладно).Фигура 3 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример 1 (на гладно). Фигура 4 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример 2 (на гладно).
Концентрациите на морфина в плазмата се определят с високоефективна течна хроматография (HPLC). Аритметично усреднените С , Т , AUC и полупериоди, изчислени за индивиmax шах дуална концентрация на морфина в плазмата в зависимост от времето и данните за бионаличност^ са представени в Таблици 4 и 5 по-долу:
Таблица 4.
Фармакокинетични MS ContinR Пример 2 Пример
параметри (на гладно) (на гладно)(на гладно) (след
хранене
С max (ng/ml) 13.05 3.95’ 5.42* 5.87*
т (часове) 2.45 15.05* 5.85 6.90
max
AUC (0.72) 101.11 136.10* 109.37 111.33
(ч.-ng/ml)
AUC (0,00) 101.31 155.44* 117.77 114.45
(ч.-ng/ml)
Т 1/2 (елим; ч.) 2.81 89.68* 19.02 10.34
Т 1/2 (абе; ч.) 1.20 3.96 2.51 3.48
Таблица 5, (A=MS Cont in; В=Пример 2 на гладно; С=Пример 1 след хранене и D=npiiMep 1 на гладно)
Фармакокинетични FQ(%) F0W Fq(%) Fo(%)
параметри 90% С.I. 90% С.I. 90% С.I. 90% C.I.
(В vs.А) (В vs.А) (В vs. А) (В vs.А)
С max (ng/ml) 32.24 39.88 42.50 106.57
(15.7- (23.3- (26.0- (65.2-
48.7) 56.5) 59.0) 148.0)
Т max (часове) 608.27 232.33 290.48 125.03
(435.6- (58.8- (117.9- (50.7-
780.9) 405.8) 463.11) 199.3)
AUC (0.72) 134.53 105.02 106.04 100.97
(ч.-ng/ml) (111.1- (81.5- (82.6- (78.6-
158.0 ) 128.6) 129.5) 123.3)
AUC (0,00) 151.04 112.91 108.09 95.73
(ч.-ng/ml) (112.6- (81.8- (77.1- (68.3-
189.4) 144.0) 139.0) 123.1)
Т 1/2 (елим; ч.) 3076.7 689.41 374.01 54.25
(2256.7- (24.9- (-286.8- (-41.6-
3896.7 ) 1353.9) 1034.9) 150.1)
Т 1/2 (абе; ч.) 281.21 167.18 239.86 143.48
(-123 . 1- (-11.7- (62.4- (37.2-
685.5) 346.0) 417.3) 249.8)
* Статистически в голяма степен (р<.0500), сравнен с MS
ContinR (на база на нетрансформирани данни)
Fq (%) = Орална бионаличност (експериментални средни най-малки квадрати/сравнителни най-малки квадрати)
В Таблица 6 са представени средните ( + S.D.) концентрации на морфина в плазмата (ng/ml)
R след дозиране с MS Cont in и Примери 1 и 2.
Таблица 6.
Средни ( + S.D.) концентрации на морфина в плазмата (ng/ml) след дозиране с MS ContinR и всеки състав със зърна морфин
Време MS Cont inE Пример 2 Пример 1 Пример 1
(часове) 30 mg (на гладно) (на гладно) (след хранене
(на . гладно)
0.00 0.00+0.00 0.00+0.00 0.00+0.00 0.00+0.00
0.50 3.04+2.07 2.22+1.09 1.82+1.35 0.51+0.79
1.00 6.78+4. 19 1.89+0.54 2.09+1.07 1.46+0.95
2.00 11.43+5.70 1.60+0.69 2.33±0.98 2.46+0.91
2.50 10.30+6.46 1.78+1 . 16 2.22+0.88 2.51±0.88
3.00 9.40+5.41 1.54+0.97 2.61+1.12 3.47+1.77
3.50 8.09+4.48 1.34+0.98 2.82+1 .39 3.03+1.26
4.00 7.11+3.78 1.06+0.49 3.60+2.50 3.41+1.82
5.00 7.25+4.71 1.54+1.21 4.09+2.24 3.80+1.29
6.00 5.27+3.31 1.20+0.77 4.11+1.74 4.23+1.68
8.00 3.19±1.99 1.58+1.00 3.80+1.46 4.46+1.51
10.0 1.87±1.00 2.62+1.05 3.57+1.44 4.16+1.37
12.0 1.70+0.76 3.10+1.64 2.83+0.64 4.33+2.20
Таблица 6 (продължение)
Време (часове) MS Cont in® 30 mg (на гладно) Пример 2 (на гладно) Пример 1 (на гладно) Пример 1 (след хране:
18.0 1.23 + 0.67 3.04+1.11 2.40+1.13 1.85 + 1.12
24.0 1.38+0.96 2.54+0.55 1.82+1.01 1.71±0.73
36.0 0.85+0.64 2.58+1.04 1.35+0.70 1.19+0.40
48.0 0.22+0.47 1.48+0.48 0.69+1.08 0.73+0.56
72.0 0.05+0.16 0.5 4 + 0.66 0.16+0.33 0.22+0.46
В Таблица 7 са представени средните (+ S. нетични параметри след дозиране с MS Cont in® и 2. Таблица 7 Средни (i S.D.) фармакокинетични параметри след дозиране с MS Conti D.) фармакоки Примери 1 и п® Пример 1 (след хранене
и всеки състав със Пример 2 (на гладно) ) зърна морфин Пример 1 (на гладно)
Параме- тър MS Cont in® 30 mg (на гладно
С max 13.05 3.95 5.42 5.87
(ng/ml) + 5.22 + 1.55 + 2.26 + 2.07
Τ max 2.45 15.05 5.85 6.90
(часове ) + 0.86 + 9.51 + 1.92 + 3 . 18
Таблица Ί (продължение )
Параме- MS ContinR Пример 2 Пример 1 Пример 1 тър 30 mg (на гладно) (на гладно) (след хранене) (на гладно)
AUC (0.72) 101.11 136.10 109.37 111.33
(Ч. -ng/ml) +41.91 +34.58 +43.06 +36.2
3 1
При сравняване на Пример 1 (на гладно) с MS ContinR (на
гладно), има значителна разлика в Стау. Не съществуват значителни разлики между двете лечения в Т , AUC (0,72), шах
AUC (0,00) и Т (елим) или TJ/2 (абе). 90 % сигурност в интервалите за всички фармакокинетични параметри са извън границите от 80-120 %.
При сравняване на Пример 1 (след хранене) с MS ContinR (на гладно), има значителна разлика в С .Не съществуват шах значителни разлики между двете лечения в Т , AUC (0,72), шах
AUC (0,00) и Т (елим) или Т (абе). 90 % сигурност в интервалите за всички фармакокинетични параметри са извън границите от 80-120 %.
При сравняване на Пример 1 след хранене и на гладно не съществуват значителни разлики , Tmny, AUC (0,72), AUC (0,00) и T (елим) или Т1/2 (абе). 90 % сигурност в интервалите за всички фармакокинетични параметри са извън границите от 80-120 %.
Ефектът на храната върху абсорбцията съгласно Пример 1 се характеризира с по-високи стойности за С и удължени шах
Т и Т,,„ (абе). Степента на абсорбция (на база на AUC), обаче, се различава с 3 % при условия след хранене и на гладно.
При сравняване на Пример 2 (на гладно) с MS Cont in (на гладно), има значителна разлика в С , Т , AUC (0,72), шах шах
AUC (0,00) и Т (елим). Не съществува статистически зна1/2 чителна разлика между двете лечения в Т (абе). 90 % си1/2 гурност в интервалите за всички фармакокинетични параметри са извън границите от 80-120 %.
На базата на 90 % сигурност в интервалите на анализ, нито Пример 1 на гладно или след хранене, нито зърната съгласно Пример 2 са еквивалентни на таблетките MS Cont in®, като и двата осигуряват относително по-ниска С и удължено шах
Т и очевидни стойности на Т,,„ (елим).
шах 1/2
Линейната регресия на всеки фармакодинамичен параметър при логаритмично превърнати концентрации за всеки пациент и лечение резултира в 48 за 240 регресии (48/240; 20 %) имаща R2 стойност 20 % или по-висока, като всеки 8 (8/240; 3 %) имат стойност 50 % или по-висока. Когато анализирането е само чрез лечение, всички R* стойности са по-ниски от 10 %. Тези стойности не показват значителна линейна връзка между фармакодинамичните измервания и логаритмичните концентрации.
Разглеждането на средните хистерезисни криви показва възможна връзка между размера на зеницата и концентрацията на морфина. За MS ContinR и Пример 1, тенденцията е към намаляване на размера на зеницата при повишаване на концентрацията на морфина и към повишаване, когато концентрацията на морфина намалява. Фигура 5 представлява графично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 1 (на гладно). Фигура 6 представлява гра45 фично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 2 (на гладно). Не се наблюдава връзка между концентрациите на морфина и някои от другите параметри.
Двама пациента (20 %) съобщават за шест неблагоприятни ефекта, докато получават MS ContinR. Трима пациента (30 %) съобщават за шест неблагоприятни ефекта, докато получават зърна морфин с контролирано освобождаване (Пример 1; на гладно). Един пациент във всяка от следващите групи за лечение съобщава за един неблагоприятен ефект: Пример 1 (след хранене) и Пример 2 (на гладно). През време на изследването не се проявяват никакви клинични значителни изменения във физичното изследване или ЕКГ резултатите, клиничните лабораторни стойности или измерването на жизненото състояние.
Анкета за ефекта на модифицирано специфично лекарство
Анкетата представлява модификация на анкета от 22 точки, използвана от Jasinski. D.R. (1977) Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (Methods Used in Man), в Drug Addi ct ion _I (Martin, W.R., ed.) pp.197-258, Springer-Ver1ag, New York; и Preston, K.L., Jasinski, D.R., и Testa, M. (1991) Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine. Drug and Al coho 1 Dependence 27:7-17. Анкетата, състояща се от 10 въпроса, се отнася до пациента и до наблюдателя. Въпросите се отнасят до признаците на лекарствата опиат-агонисти и са следните:
Въпроси към пациента
1. Чувствате ли някакъв ефект от лекарството?
2. Сърби ли Ви кожата?
3. Отпочинал ли dfe?
4. Сънлив ли сте?
5. Пиян ли сте?
6. Нервен ли сте?
7. Енергичен ли сте?
8. Имате ли нужда да разговаряте?
9. Боли ли Ви стомаха?
10. Замаян ли сте?
Пациентът отговаря на всеки от тези въпроси посредством поставяне на вертикален маркер по дължината на 100 mm VAS, означена в единия край с ни най-малко”, а в другия с ужасно много”.
Въпроси към наблюдателя
1. Показва ли пациентът някакъв ефект от лекарството?
2. Пациентът чеше ли се?
3. Пациентът отпочинал ли е?
4. Пациентът пиян ли е?
5. Пациентът нервен ли е?
6. Говори ли му се на пациента?
7. Пациентът повръща ли?
8. Пациентът смутен ли е?
9. Пациентът неспокоен ли е?
10. Пациентът изпотява ли се?
Пациентът отговаря на всеки от тези въпроси посредством поставяне на вертикален маркер по дължината на 100 mm VAS, означена в единия край със съвсем не, а в другия край с извънредно. Фигура 7 представлява графично представяне на зависимостта на средните резултати от анкетата от времето съгласно Пример 1 (на гладно). Фигура 8 представлява графично представяне на зависимостта на средните резултати от анкетата от времето съгласно Пример 2 (на гладно).
Неблагоприятни явления
Неблагоприятните явления, било спонтанно съобщени или извлечени от директната анкета, незабавно се докладват и оценяват от изследователите, за да се определи тежестта, продължителността и инициирането на коригирани измервания, ако има основание за това. Състоянието на пациентите трябва да се следи,докато се върне на базисния статус.
Аналитично определение
Анализите на морфина в плазмата се провеждат при използване на високоефективна течна хроматография (HPLC). Количествената граница е 0.5 ng/ml. Приложение V съдържа аналитични данни за морфина в плазмата.
Статистически и фармакометрични методи
Параметри
Серийните стойности на морфина в плазмата, получени от всеки пациент и лечение, се коригират към стойността в нулевия час чрез изваждане на стойността в нулевия час от всички следващи стойности в серията.
Някои серийни данни, при които стойността в нулевия час превишава минималната чувствителност на опита, както е отбелязано по-горе, се считат недопустими за анализа на данните. Следващите параметри се оценяват за всеки пациент и лечение при използване на коригираните базисни нива на плазмата:
C (ng/ml) - най-голяма наблюдавана стойност на морmax фина в плазмата ,
Т (часове) - времето за достигане на С , по отноmax max шение на времето на дозиране
Т (елим; часове) - реален полупериод на елиминиране 1/2 на морфина в плазмата, изчислен съгласно:
Т,„ (елим) - 0.693/К
1/2 ' е където К е крайната реална скорост на елиминиране от първи е ред, постоянно изчислявана чрез PROC NLIN в SAS Release 6.07 (SAS Institute, Cary, NC).
T (абе; часове) - реален полупериод на абсорбция, 1/2 изчислен съгласно:
Т (елим) - 0.693/К
Фигура 9 представлява графично представяне на зависимостта на средната концентрация на морфин в плазмата от времето профил съгласно Сравнителен пример (MS Cont in 30 mg) (на гладно) в сравнение с капсулите съгласно Пример 1 (след хранене и на гладно) и Пример 2 (на гладно).
От резултатите, представени по-горе, може да се види, че при състава съгласно Пример 1 се достига по-висока и поранна Cmav, но в малко по-ниска степен абсорбция на морфина в сравнение със състава съгласно Пример 2. Визуалната оценка на данните, зависещи от времето, по отношение на успокояването, скоростта на дишане, размера на зеницата и комбинираните резултати от анкетата за опиатните ефекти, съобщени от пациентите в серии от времена, последващи всяко лечение, по49 казва по-висока степен на интензивност на всяка фармакодинамична крайна точка през време на по-ранните части (например, 4-8 часа) на кривите от времето.
Пример 3
Зърна с висока концентрация на морфин сулфат се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслояване в Glatt Rotor Processor. Съставът на зърната с висока концентрация е представен в Таблица 8 по-долу:
Таблица 8
Ингредиент
Зърно с висока
Процент , доза опиат.
(%) mg/единица
Прахообразен морфин сулфат 30.0 mg 63.3 %
Лактоза 6.0 mg 12.7 %
Povidone С-40 1.25 mg 2.6 %
Зърна захар 7 .75 mg 16.4 %
Opadry 2.37 mg 5.0 %
Пречистена вода qs —
Всичко 47.37 mg 100.0 %
Покритието, осигуряващо задържано освобождаване,съдържа акрилов полимер (т.е. EudragitR RL). Влючено е, също така, НРМС защитно покритие между слоя от Eudragit и слоя от бързо освобождаващ се морфин за допълнително повишаване на стабилността. Съставът на покритието, осигуряващо задържано осво50 бождаване съгласно Пример 1?е представен в Таблица 9 по долу:
Таблица 9
Ингредиент Amt/единица. (mg) Процент (%)
Зърна на база морфин 42.63 mg 78.8 %
(висока доза)
Задържащо покритие
Eudragit RS 30D 2.1 mg 3.9 %
Eudragit RL 30D 0.05 mg 0.1%
Триетилцитрат 0.45 mg 0.8 %
Талк 0.S5 mg 1.6%
Външно покритие
Opadry Blue YS-1-10542A 2.45 mg 4.5 %
Пречистена вода qs --
Прахообразен морфин сулфат 3.0 mg 5.5 %
Opadry Blue YS-1-10542A 2.55 mg 4.8 %
Пречистена вода qs --
Всичко 54.08 mg 100.0 %
Покритията, осигуряващи задържане на освобождаването и бързо освобождаване?се получават по следния начин. Eudragit RL 30D се пластифицира с триетилцитрат и талк в продължение на приблизително 30 минути. Известно количество зърна от морфин сулфат се зареждат в Wurster Insert на Glatt, снабден
ί.
с разпръскваща дюза 1.2 mm и зърната се покриват до тегло
%. Крайната защитна Opadry дисперсия на външното покритие се поставя в Wurster Insert. След това зърната се изпичат в продължение на два дни в сушилня при 45°С. Изпечените зърна след това се пълнят в желатинови капсули с вместимост 30 mg. Изпечените зърна след това се пълнят в желатинови капсули с вместимост 30 mg.
На желатиновите капсули се провежда тест за разтворимост. Тестът за разтворимост на крайния продукт се провежда при използване на USP Apparatus II (Paddle Method). Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 грш и 37°С, след което се поставят в 900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от теста за разтворимост са представени в Таблица 10 по-долу:
Таблица 10
Време Процент морфин разтворен сулфат
1 час 11.7 %
2 часа 12.1 %
4 часа 22.0 %
8 часа 45.3 %
12 часа 63.7 %
18 часа 81.8 %
24 часа 92.5 %
Клинична оценка на Пример 3,
Тридесет нормални, здрави мъже се записват за изследване на оценката на ефекта на храненето върху фармакокинетиката и фармакодинамиката по пет начина, произволно, открито, с единична доза от 30 mg (капсули) съгласно Пример 3. Фармакокинетичните и фармакодинамичните резултати на съставите с продължително освобождаване след хранене и на гладно са сравнени с тези на таблетка (MS ContinR) 30 mg при гладуващите пациенти. Нивото на морфина в плазмата се използва за изчисляване на фармакокинетични параметри, включващи: (а) скорости на абсорбция и елиминиране: (б) площ на кривата (AUC); (в) максимална концентрация в плазмата (С ): (г) време за max достигане на максималната концентрация в плазмата (Т ); (д) Т,„ (абе) и Т (елим). Фармакодинамичните ефекти се оценяват на база на резултатите от настроението, успокоението, скоростта на дишане, пупилометрията и прилаганата на пациентите анкета.
Концентрациите на морфина в плазмата се определят чрез методите на високоефективната течна хроматография. Всички пациенти, подложени на изследване, се включват в биофармацевтичния анализ. Средноаритметичните С , Т AUC и nontax max лупериодите, изчислени от индивидуалните концентрации на морфин в плазмата в зависимост от времето и данните за оралната бионаличност?са представени в Таблици 11 и 12 по-долу:
· ’ A
Таблица 11
Фармакокинетични параметри Пример 3 (след хранене) Пример 3 (на гладно) MS ContinR (на гладно)
С (ng/ml) max 5.45 4.03 11.65
Т (часове) max 8.04 12.92 2.77
AUC (0.72) 118.12 140.79 114.05
(ч.-ng/ml)
AUC (0,00) 137.67 166.19 114.05
(ч.-ng/ml)
Т1/2 (елим; ч.) 21 . 19 54.51 1.26
Т1/2 <абс; ч‘) 3. 12 2.44 3.34
Таблица 12
Фармакокинетични Fo Пример 3
параметри 90 % C. I. vs. MS ContinR
(Пр.3:след хранене (и двете на
vs. на гладно) гладно)
С (ng/ml) шах 164.36 29.54
( 113. 1-215.6) (14.3-44.7)
Т (часове) 53.49 514.28
max ( 13.3-93.7) (306.8-721.7 )
AUC (0.72) 89.93 119.35
(ч.-ng/ml) (64.8-115.1) (89.2-149.5)
AUC (0,00) 86.56 143.48
(ч.-ng/ml) (62.5-110.6) ( 108.6-178.1 )
Пример 3 vs. MS Contin8 (и двете на гладно)
Таблица 12 (продължение)
Фармакокинетични параметри
Fo (%) % С.I.
(Пр.3:след хранене vs. на гладно)
т 1/2 (елим; ч.) 34.53 1609.0
(7.4-61.) (1170-2048)
Т (абе; ч.) 135.27 191.45
1/2 (83.5-18.0) (92.0-290.9)
FQ (%) = Орална бионаличност (Средна опитна/средна сравнителна)
В Таблица 13 са представени средните ( + S.D.) концентрации на морфина в плазмата (ng/ml) след дозиране с MS Contin8 и Пример 3.
Таблица 13
Средни концентрации на морфина в плазмата + стандартно отклонение,следващо администрирането
Време, Пример 3 Пример 3 MS Contin8 (часове) 30 mg 30 mg 30 mg (след хранене) (на гладно) (на гладно)
0.00
0.00+0.00
0.00+0.00
0.00+0.00 * *
Таблица 13 (продължение)
Време . (часове) Пример 3 30 mg (след хранене) Пример 3 30 mg (на гладно) MS ContinR 30 mg (на гладно)
0.50 0.201+0.447 2.00+1.48 3.42+1.82
1.00 0.331+0.479 2.27+0.799 6.09+2.03
2.00 1.65+1.5 3 2. 19+0.936 8.82+2.61
2.50 3.06+1.04 2.20+0.798 9.12+2.97
3.00 3.53+1.82 2.24+1.05 9.91+5.32
3.50 3.06+1.16 2.87+1.94 8.83 + 3.58
4.00 3.23+1.04 2.33+1 . 13 8.12 + 3.26
5.00 4.01+1.50 2.91+0.933 7.79±3.47
6.00 4.00+2.09 2.96+1.24 6.07+3.69
8.00 4.03+1.90 2.58+1.24 4.68+3.88
10.0 3.95+1.89 1.95+0.965 2.61+1.43
12.0 3.20+1.47 2.18+0.983 1.58+0.815
18.0 2.06+1.02 2.75+1.53 1.46+0.745
24.0 2. 10 + 0.963 2.72+0.971 1.34+0.890
36.0 1.66+1.05 2.65+1.18 1.08+0.971
48.0 0.872+0.681 1 .53+0.851 0.528+0.831
72.0 0.300+0.529 0.468+0.650 0.00+0.00
В Таблица 14 са представени средните ( + S.D.) фармакокинетични параметри след дозиране с MS ContinR и Пример 3.
Таблица 14
Средни фармакокинетични параметри + стандартно отклонение след администриране на всеки състав
Параметър
Пример 3 mg (след хранене)
Пример 3 mg (на гладно)
MS ContinR mg (на гладно)
С max (ng/ml)
5.45+1.68
4.03+1.55
11.65+4.82
Т (часове) max
8.04+8.31
12.92+14.66
2.77+0.927
AUC (0.72) (ч.-ng/ml) 118.12+36.77 140.79+51.23
14.05+42.42
Стойностите на средните най-малки квадрати AUC за капсули с вместимост 30 mg съгласно Пример 3, получени след хранене и при гладуване^показват, че AUC стойностите след хранене са +20 % от тези, получени след гладуване. Стойността на С е 64 % по-голяма при условия след хранене. Стойmax ността на Т след хранене е приблизително 50 % от тази, шах получена след гладуване. Скоростта на абсорбция е приблизително 35 % по-голяма след хранене, а скоростта на елиминиране след хранене е приблизително 35 % от тази, получена при гладуване, което показва, че абсорбцията на морфина намалява в присъствие на храна, а скоростта на елиминиране се увеличава .
Стойностите на средните най-малки квадрати AUC за капсули с вместимост 30 mg съгласно Пример 3 и таблетка -30 mg MS ContinR показват, че стойностите за AUC (0,72) съгласно Пример 3 са +20 %от тези за MS ContinR, а стойностите за
AUC (0,00) са 44 % по-големи за Пример 3. Стойността на С max за Пример 3 е 29.5 % от тази за MS Contin®. Стойността на ^шах след хРанене е над пет пъти от тази за Пример 3. Скоростта на абсорбция е приблизително 91 % по-висока за Пример 3, а скоростта на елиминиране за Пример 3 е над 16 пъти от тази за MS ContinR, което показва, че абсорбцията и елиминирането на морфина са по-ниски за Пример 3.
Линейната регресия на всеки фармакодинамичен параметър при логаритмично превърнати концентрации за всеки пациент и лечение резултира в 74 за 315 регресии (24 %)?имаща R2 стойност 20 % или по-висока, като всеки 12 от 315 имат стойност 50 % или по-висока. Когато анализирането е само чрез лечение, всички R2 стойности са по-ниски от 10 %. От тези индивидуални стойности на R2 над 20 %, 21 се проявяват в 63 регресии (33 %) на Subject’s Modified Specific Drug Effect Questionnaire върху логаритмичната концентрация и 7 от 63 (11 %) са над 50 %. Тези стойности показват възможна линейна връзка между логаритмичните концентрации и Subject’s MSDEQ. Разглеждането на средните хистерезисни криви също така показва възможна връзка между концентрацията на морфина и Subject’s MSDEQ. За всеки състав Subject’s Modified Specific Drug Effect Questionnaire клони към повишаване c повишаване на концентрацията на морфина и към понижаване, когато концентрацията на морфина намалява. Не се наблюдава връзка между концентрацията на морфина и някои от другите фармакодинамични параметри.
Фигура 10 представлява графично представяне на зависимостта на средната концентрация на морфин в плазмата от времето профил, получен съгласно Сравнителен пример (MS Cont in 30 mg) (на гладно) в сравнение с капсулите съгласно Пример 3 (след хранене и на гладно). Фигура 11 представлява графично представяне на зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 3 (на гладно). Фигура 12 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример 3 (на гладно). Фигура 13 представлява графично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 1 (на гладно). Фигура 14 представлява графично представяне на зависимостта на средните резултати от анкетата за модифицираното специфично лекарство от времето съгласно Пример 2 (на гладно).
Пример 4
Зърна с висока концентрация на морфин сулфат се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслояване в Glatt Rotor Processor. Съставът на зърната с висока концентрация е представен в Таблица 15 по-долу:
Таблица 15
Ингредиент Зърно с висока доза опиат? mg/единица Процент (%)
Прахообразен морфин сулфат 60.0 mg 56.4 %
Лактоза 12.0 mg 11.3 %
Eudragit RS30D 4.16 mg 3.9 %
Povidone С-30 8.31 mg 7.8 %
Зърна захар 16.80 mg 15.8 %
Opadry 5.06 mg 4.8 %
>> . < j .
Таблица 15 (продължение)
Ингредиент Зърно с висока Процент? доза опиат> (%) mg/единица
Пречистена вода qs
Всичко 106.33 mg 100.0 %
Тези основни зърна с бързо освобождаване се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслояване в Glatt Rotor Processor.
Покритието, осигуряващо задържано освобождаване^съдържа етилцелулозен акрилов полимер (т.е. Aquacoat ECD 30). Влючено е, също така, НРМС защитно покритие след слоя от Aquacoat за допълнително повишаване на стабилността. Съставът на покритието, осигуряващо задържано освобождаване съгласно Пример 1^е представен в Таблица 16 по-долу:
Таблица 16
Ингредиент Amt/единицаf Процентf (mg) (%)
Зърна на база морфин 106.33 mg 73.1 % (висока доза)
Задържащо покритие
Aquacoat ECD 30 23.13 mg 15.9 %
Methocel E5 Premium 3.46 mg 2.4 %
Таблица 16 (продължение)
Ингредиент Amt/единица, Процент, (mg) (%)
Триетилцитрат 5.32 mg 3.6 %
Пречистена вода qs
Крайно външно покритие
Opadry Blue YS-1-10542A 7.28 mg 5.0 %
Пречистена вода qs
Всичко 54.08 mg 100.0 %
Покритията, осигуряващи задържане на освобождаването^ външните покрития се получават по следния начин. Смес на Aquacoat ECD 30 и Methocel Е5 Premium се пластифицира с триетилцитрат в продължение на приблизително 30 минути. Известно количество зърна от морфин сулфат се зареждат в Wurster Insert на Glatt, снабден с разпръскваща дюза 1.2 mm и зърната се покриват до тегло 25 %. След завършване на задържането зърната се изпичат в продължение на три дни в камера с температура/влажност 60°С/80 % RH. Изпечените зърна се сушат в продължение на един ден в сушилня при б0°С. Изпечените сухи зърна след това се зареждат в Wurster Insert на Glatt, снабден с разпръскваща дюза 1.2 mm и върху тях се полага крайното защитно покритие от дисперсия на Opadry. Така получените зърна със задържано освобождаване заедно със зърна от Low Load Immediate Release Morphine Sulfate след това се пълнят в същите желатинови капсули в доза 60 mg. Зърната със задържано освобождаване представляват 90 % или 54 mg от теглото на капсулата, а зърната с бързо освобождаване са 10 % или 6 mg от теглото на капсулата.
На желатиновите капсули се провежда тест за разтворимост. Тестът за разтворимост на крайния продукт се провежда при използване на USP Apparatus II (Paddle Method). Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 rpm и 37°С, след което се поставят в 900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от теста за разтворимост са представени в Таблица 17 по-долу:
Таблица 17.
Време Процент разтворен морфин сулфат час часа часа часа часа часа часа
10.4 %
11.4 %
17.5 %
31.8 %
4.0 %
88.6 %
102.3 %
Пример 5
Зърна с висока концентрация на морфин сулфат се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслояване в Glatt Rotor Processor. Съставът на зърната с висока концентрация е представен в Таблица 18 на Пример 5.
Покритието, осигуряващо задържано освобождаване?съдържа акрилов полимер (т.е. Eudragit® RS/RL). Влючено е, също така, НРМС защитно покритие след слоя от Eudragit за допълнително повишаване на стабилността. Съставът на покритието, осигуряващо задържано освобождаване съгласно Пример 5.е представен в Таблица 18 по-долу:
Таблица 18
Ингредиент Amt/единица^ (mg) Процент (%)
Зърна на база морфин 106.33 mg 87.96 %
(висока доза)
Задържащо покритие
Eudragit RS 30D 5.05 mg 4.18 %
Eudragit RL 30D 0.27 mg 0.22 %
Триетилцитрат 1.06 mg 0.88 %
Талк 2.13 mg 1.76 %
Крайно външно покритие
Opadry Blue YS-1-10542A 6.04 mg 5.0%
Пречистена вода qs --
Всичко 120.88 mg 100.0 %
Покритието, осигуряващо задържане на освобождаването^и крайното външно покритие се полагат по следния начин.
Eudragit RS/RL 30D се пластифицира с триетилцитрат и талк в продължение на приблизително 30 минути. Известно количество зърна от морфин сулфат се зареждат в Wurster Insert на Glatt, снабден с разпръскваща дюза 1.2 mm ?и зърната се покриват до тегло 5 %. Крайната защитна Opadry дисперсия на външното покритие се поставя в Wurster Insert. След това зърната се изпичат в продължение на два дни в сушилня при 45°С. Изпечените зърна след това се пълнят в желатинови капсули в доза 60 mg.
След това капсулите се подлагат на тест за разтворимост. Тестът за разтворимост на крайните продукти се провежда при използване на U.S.Р. Apparatus II (Paddle Method). Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 rpm и 37°С, след което се поставят в 900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от теста за разтворимост са представени в Таблица 19 по-долу:
Таблица 19
Време Процент морфин разтворен сулфат
1 час 10.4 %
2 часа 11.4 %
4 часа 17.5 %
8 часа 31.8 %
12 часа 54.0 %
18 часа 88.6 %
часа
102.3 %
Пример 6 . Основни зърна
Основни зърна с висока концентрация на морфин сулфат се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслояване в Glatt Rotor Processor. Съставът на основните
зърна с висока концентрация е представен в Таблица 20 по-
' долу: Таблица 20.
Ингредиент Зърно с висока Процент ? доза опиат . (%) mg/единица
Прахообразен морфин сулфат 60.0 mg 46.0 %
Лактоза 12.0 mg 9.2 %
Eudragit RS30D 29.10 mg 22.4 %
Povidone С-30 S.80 mg 4.5 %
Зърна захар 16.80 mg 12.9%
Opadry 6.50 mg 5.0 %
Пречистена вода qs
Всичко 130.20 mg 100.0 %
Основният компонент се състои от етилцелулозен полимер
(т.е. Aquacoat ECD 30). За повишаване на стабилността над
слоя от Aquacoat се нанася защитно НРМС покритие.
Основните зърна се получават по следния начин. Aquacoat
ECD 30 се пластифицира с трибутилцитрат в продължение на приблизително 30 минути. Прахообразен морфин сулфат и лактоза се смесват в продължение на 5 минути в смесител. ИзвестI но количество зърна захар се зареждат в ротора на апарата на Glatt, снабден с разпръскваща дюза 1.2 mm и захранваща батерия. Над разпръскващата дюза/захранващата батерия е поставен Accurate Powder Feeder, който е зареден със сместа морфин сулфат/лактоза. Сместа морфин сулфат/лактоза след това се наслоява върху захарните зърна при използване на пластифицирана дисперсия от хидрофобен полимер (т.е. Aquacoat ECD 30 и трибутилцитрат) като свързващ агент. След завършване на процеса на наслояване се нанася крайното защитно покритие от Opadry дисперсия. След това зърната се изпичат в продължение на един ден в сушилня при 60°С. Изпечените зърна след това се пълнят в желатинови капсули в доза 60 mg.
След това капсулите се подлагат на тест за разтворимост. Тестът за разтворимост на крайните продукти се провежда при използване на U.S.P. Apparatus II (Paddle Method). Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 грт и 37°С, след което се поставят в 900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от теста за разтворимост са представени в Таблица 21 по-долу:
Таблица 21
Време
Процент разтворен морфин сулфат час
32.4 % часа
44.8 % часа
59.6 % часа
76.6 %
Таблица 21 (продължение)
Време Процент разтворен морфин сулфат
12 часа 88.0
18 часа 97.6
24 часа 102.2
Клинична оценка на Примери 4. 5 и 6 ,
Четиридесет нормални, здрави пациенти се записват за изследване по шест начина, произволно, открито за оценяване на ефекта от храненето върху фармакокинетиката и фармакодинамиката при единична доза или съгласно Примери 1 , 2 или 3, или при гладуване. Плазмените проби се анализират за нивото на морфина и се изчисляват фармакокинетичните параметри, като резултатите са представени в Таблица 22 по-долу.
Таблица 22 .
Фармакокинетични параметри за доза 60 mg
Пример номер AUC 7 (ng/ml.час) с , max 7 (ng/ml) т max 7 (часове )
1 на гладно 120 6. 1 5 . 5
1 след хранене 131 8.3 8.8
2 на гладно 149 11.3 6.7
2 след хранене 159 11.5 6.4
Таблица 22.
(продължение)
Пример AUC , с max 7 т max 1
номер (ng/ml.час) (ng/ml) (часове)
3 на гладно 154 14.3 1.8
3 след хранене 154 12.7 2.8
Пример 7 , .
Хидроморфон НС1 8 mg капсули веднъж дневно
Включване на лекарството
Зърната от хидроморфон се получават чрез разтваряне на хидроморфон хидрохлорид във вода, прибавяне на Opadry Y-5-1442 и смесване в продължение на 1 час до получаване на 20 % тегл./тегл. суспензия. Тази суспензия след това се пръска върху зърната Nu-Pareil 18/20 mesh при използване на Wurster insert.
Първо покритие
Зърната със зареден хидроморфон след това се покриват с Opadry Light Pink 5 % тегл./тегл. при използване на Wurster insert. Това покритие се нанася като защитно покритие.
Задържащо покритие
Върху първото покритие на зърната от хидроморфон се _0/ нанася в количество 57тегл. задържащо покритие от смес на Eudragit RS 30D и Eudragit RL 30D в съотношение 90:10, RS към RL. В суспензията на Eudragit се прибавят също така триетилцитрат (като пластификатор) и талк (антилеплив агент).
За нанасяне на суспензията на покритието се използва Wurster insert.
Второ покритие
След нанасяне на задържащото покритие върху зърната хидроморфон след това се нанася външно покритие от Opadry о/
Light Pink 5/0тегл. при използване на Wurster insert. Това покритие се нанася също като защитно покритие.
Изпичане
След нанасяне на външното покритие зърната хидроморфон се изпичат при 45°С в сушилня в продължение на два дни.
Капсулиране
Зърната се пълнят ръчно в чисти желатинови капсули с размер #2 при доза 8 mg хидроморфон НС1.
Съставът съгласно Пример 7 е представен в Таблица 23 .
Таблица 23 ,
Хидроморфон НС1 8 mg капсули веднъж дневно
Ингредиент mg/капсула
В капсулата
Хидроморфон НС1
Opadry Light Pink (Υ—5—1442)
8.00
4.00
Таблица 23 (продължение)
Ингредиент mg/капсула
Пречистена вода1q.s.
Захарни сфери 18/20 Mesh 148.00
Покритие
Opadry Light Pink (Y-5-1442/8.40
Пречистена вода1q.s.
Задържащо покритие
Eudragit RS 30D27.60
Eudragit RL 30D20.80
Триетилцитрат1.68
Талк3.36
Пречистена вода1q.s.
Второ покритие
Opadry Light Pink (Y-5-1442!9.60
Пречистена вода1q.s.
Капсулиране
Твърди желатинови капсули с размер #2 п/а
Общо тегло 191.44 mg
Използва се при получаването и остава само като остатъчна влага.
2- Сухо тегло.
Тест за разтворимост
Горните капсули се тестват при използване на USP мето дика и са получени следните резултати:
Време
Начална стойност
1 час 17.2
2 часа 48.4
4 часа 77.4
8 часа 93.3
12 часа 97.2
18 часа 98.8
24 часа 98.8
Изследването с единична, лоза за бионаличност се провежда с гореописаните 8 mg капсули от хидроморфон хидрохлорид с контролирано освобождаване и 4 mg таблетки (Dilaudid®) с бързо освобождаване за сравнение след хранене и след гладуване. Кръвните проби се изследват за ниво на хидроморфона и се изчисляват по-долу показаните параметри. Резултатите са представени в Таблица 24,
Таолица 24.
AUC , % IR
Т с Т
max шах 1/2
(pg/ml/ч.
(ч.) (pq/ml) (абе)
CR на гладно* 21059 101 4.9 1259 2.56
CR след хранене* 25833 1 06 4.6 1721 3.92
IR на гладно“ 20903 100 0.85 3816 0.18
IR след хранене** 24460 100 1 .15 3766 0.32
* CR = Пример 7 ** IR = Dilaudid
Представените по-горе примери не трябва да се смятат за единствени. За специалистите е очевидно, че съществуват много други варианти на настоящето изобретение, които са включени в приложените патентни претенции.

Claims (31)

1. Орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие, включващ множество инертни фармацевтични зърна, покрити с аналгетично ефективно количество опиатен аналгетик, при което инертните фармацевтични зърна са препокрити с ефективно количество от най-малко един хидрофобен полимер, избран от групата, състояща се от фармацевтично приемлив акрил полимер, хидрофобен целулозен материал и комбинации от тях, като съставът осигурява такъв аналгетичен ефект, че се прилага един път дневно, при което фармацевтичният състав, когато е приложен на хора, осигурява време на максимална плазмена концентрация (Т ) от около 2 до около 8 h и максимална плазмена концентрация (С ), която е от около 2,6 до около 3,4 пъти плазменото ниво на опиата max около 24 h след назначаването на състава.
2. Състав с продължително действие съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че оралното продължително освобождаване осигурява полупериод на абсорбция от 1 до около 6 h.
3. Състав с продължително действие съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че оралното продължително освобождаване осигурява полупериод на абсорбция от 1 до около 3 h.
4. Състав с продължително действие съгласно една от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик е избран от групата, състояща се от хидроморфон, оксикодон, дихидрокодеин, кодеин, дихидроморфин, морфин, бупренорфин, соли на всеки от тях и техни смеси.
5. Състав с продължително действие съгласно една от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик е избран от групата, състояща се от алфентанил, алилпродин, алфапродин, анилеридин, бензилморфин, бензитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дихидрокодеин, дихидроморфин, дименок садол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, ептазоцин, етохептазин, етилметилтиамбутен, етилморфин, етонитазен фентанил, хероин, хидрокодон, хндроморфон, хидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацил морфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, трамадол, тилидин техни соли и техни смеси.
6. Състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че споменатият опиат е морфин и максималната концентрация в плазмата на споменатия опиат е от около 2 до около 14 ng/ml на базата на 30 mg доза от морфин сулфат.
7. Състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че споменатият опиат е морфин и максималната концентрация в плазмата на споменатия опиат е от около 3 до около 8 ng/ml на базата на 30 mg доза от морфин сулфат.
8. Състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик се състои от около 2 до около 64 mg хндроморфон.
9. Състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик се състои от около 5 до около 800 mg морфин.
10. Състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик се състои от около 5 до около 400 mg оксикодон.
11. Състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 10, характеризиращ се с това, че осигурява максимално ниво в плазмата на споменатия опиат in vivo от около 2 до около 10 h след прилагане.
12. Състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 11, характеризиращ се с това, че част от дозата на споменатия опиат е включена в споменатия състав като форма, която веднага се освобождава.
13. Метод за получаване на орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие за прилагане един път дневно, включващ множество инертни фармацевтични зърна, покрити с аналгетично ефективно количество опиатен аналгетик, при което инертните фармацевтични зърна са препокрити с ефективно количество от най-малко един хидрофобен полимер, избран от групата, състояща се от фармацевтично приемлив акрил полимер, хидрофобен целулозен материал и комбинации от тях, който полимер осигурява освобождаване на опиата с ефективна скорост, при което фармацевтичният състав, когато е назначен на хора, осигурява време на максимална плазмена концентрация (Ттах) от около 2 до около 8 h и максимална плазмена концентрация (С ), която е от около 2,6 до шах около 3,4 пъти плазменото ниво на опиата около 24 h след прилагането на състава.
14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че споменатият орален състав с продължително действие осигурява полупериод на абсорбция от 1 до около 6 h.
15. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че споменатият орален състав с продължително действие осигурява полупериод на абсорбция от 1 до около 3 h.
16. Използване на орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие за орално прилагане на човек един път дневно, включващ: множество инертни фармацевтични зърна, покрити с аналгетично ефективно количество опиатен аналгетик, при което инертните фармацевтични зърна са препокрити с ефективно количество от най-малко един хидрофобен полимер, избран от групата, състояща се от фармацевтично приемлив акрил полимер, хидрофобен целулозен материал и комбинации от тях, като съставът осигурява такъв аналгетичен ефект, че се прилага един път дневно, при което фармацевтичният състав, когато е приложен на хора, осигурява време на максимална плазмена концентрация (Ттах) от около 2 до около 8 h и максимална плазмена концентрация която е от около 2,6 до около 3,4 пъти плазменото ниво на опиата около 24 h след прилагането на състава.
17. Използване на орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие за орално прилагане на човек един път дневно съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че съставът във вид на субстрати е получен чрез покриване на инертните зърна със споменатия опиатен аналгетик, като след това са покрити с хидрофобен материал, избран от групата, включваща акрилов полимер, акрилцелулоза, шеллак, зеин, хидрирано зеленчуково масло, хидрирано касторово масло и техни смеси.
18. Орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 12, характеризиращ се с това, че максималната плазмена концентрация (^тах) е около 2,6 пъти плазменото ниво на споменатия опиат в пациента около 24 h след прилагането на състава.
19. Орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 12, характеризиращ се с това, че максималната плазмена концентрация (С ) е около 3,4 пъти плазменото ниво на споменатия опиат в шах пациента около 24 h след прилагането на състава.
20. Орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 12, характеризиращ се с това, че максималната плазмена концентрация <Стах) е около 3,0 пъти плазменото ниво на споменатия опиат в пациента около 24 h след прилагането на състава.
21. Орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие съгласно претенции от 1 до 12 и от 18 до 20, характеризиращ се с това, че осигурява полупериод на абсорбция от около 1 до около 8 h след прилагането на гладно.
22. Орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие съг ласно претенции от1до12иот18 до 20, характеризиращ се с това, че хидрофобният полимер е фармацевтично приемлив акрил полимер.
23. Орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че акрил полимерът е избран от групата, включваща акрил киселинни и метакрил киселинни кополимери, метил метакрилат кополимери, етоксиетил метакрилати, цианоетил метакрилат, аминоалкил метакрилат кополимер, поли(акрил киселина), поли(метакрил киселинен анхидрид), метилметакрилат, полиметакрилат, поли (метил метакрилат) кополимер, полиакриламид, аминоалкил метакрилат кополимер, глицидил метакрилат кополимери и смеси от тях.
24. Орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие, включващ:
а) матрица с продължително освобождаване, съдържаща опиатен аналгетик, който е трамадол или негова сол; и
б) ефективно количество от най-малко един забавящ материал, който позволява освобождаване на опиатния аналгетик с ефективна скорост, за да се осигури аналгетичен ефект след орално прилагане на препарата на човек след 24 h; споменатият забавящ материал е избран от хидрофилни полимери, хидрофобни полимери, смилаеми заместени или незаместени хидрокарбони, имащи от 8 до 50 въглеродни атома, полиалкиленгликоли; споменатият състав, когато е прилаган на човек, осигурява първоначална висока скорост на нарастване на плазмената концентрация на опиата, характеризиращ се с това, че осигурява полупериод на абсорбция от 1 до 8 h при прилагане на гладно.
25. Орален опиатен фармацевтичен състав с продължително действие, включващ: ефективно количество опиатен аналгетик или фармацевтично приемлива негова сол; покритие за продължително освобождаване, обграждащо опиатния аналгетик, което покритие съдържа ефективно количество хидрофобен полимер, правещ състава подходящ за прилагане на хора един път на ден, като покритието за продължително освобождаване има пасаж, разположен в него; споменатият състав при орално прилагане на човек осигурява максимална плазмена концентрация (С ), която е от около 2,6 до около 3,4 пъти плазменото ниво на опиата
ШаХ в пациента 24 h след прилагането на състава, а времето до достигане на максималната плазмена концентрация (Т ) е от около 2 до около 8 h след прилагане на състава на пациента.
26. Състав съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик се състои от около 2 до около 64 mg хидроморфин.
27. Използване на състав за ефективно лечение на болка, включващо орално прилагане на пациент - човек един път дневно на орален фармацевтичен състав с продължително освобождаване, който състав включва опиат или фармацевтично приемлива негова сол и носител за продължително освобождаване, при което съставът при прилагането му на човек осигурява време за достигане на максимална плазмена концентрация (Т ) от около 2 до около 8 h след оралното прила- шах гане на дозата и върхова концентрация по кривата на плазмена концентрация/ време, която е най-малко около 2,26 пъти плазменото ниво на опиата в пациента 24 h след единично прилагане на дозата.
28. Използване на състав съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че върховата концентрация по кривата на плазмена концентрация/време е от около 2,26 до около 2,6 пъти плазменото ниво на опиата в пациента 24 h след единично прилагане на дозата.
29. Използване на състав съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че върховата концентрация по кривата на плазмена концентрация/време е около 2,26 пъти плазменото ниво на опиата в пациента 24 h след прилагане на дозата на гладно.
30. Използване на състав съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че върховата концентрация по кривата на плазмена концентрация/време е около
2,6 пъти плазменото ниво на опиата в пациента 24 h след прилагане на дозата след хранене.
31. Използване на състав съгласно претенции от 27 до 30, характеризиращо се с това, че опиатът е морфин или фармацевтично приемлива негова сол.
BG100346A 1993-11-23 1996-02-09 Опиатни състави за лечение на болка BG63269B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/156,468 US5478577A (en) 1993-11-23 1993-11-23 Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
PCT/US1994/013606 WO1995014460A1 (en) 1993-11-23 1994-11-22 Opioid formulations for treating pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100346A BG100346A (bg) 1996-07-31
BG63269B1 true BG63269B1 (bg) 2001-08-31

Family

ID=22559696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100346A BG63269B1 (bg) 1993-11-23 1996-02-09 Опиатни състави за лечение на болка

Country Status (23)

Country Link
US (10) US5478577A (bg)
EP (4) EP1470815B1 (bg)
JP (5) JPH09505602A (bg)
KR (1) KR100201767B1 (bg)
CN (1) CN1134253C (bg)
AT (3) ATE350022T1 (bg)
AU (1) AU693134B2 (bg)
BG (1) BG63269B1 (bg)
CZ (1) CZ292936B6 (bg)
DE (3) DE69434752T2 (bg)
DK (3) DK1470815T3 (bg)
ES (3) ES2170136T5 (bg)
FI (1) FI121588B (bg)
HK (1) HK1029927A1 (bg)
HU (1) HUT73976A (bg)
IL (1) IL111742A (bg)
NO (1) NO315147B1 (bg)
NZ (3) NZ508526A (bg)
PL (1) PL312587A1 (bg)
PT (3) PT731694E (bg)
SK (1) SK283544B6 (bg)
TW (1) TW420617B (bg)
WO (1) WO1995014460A1 (bg)

Families Citing this family (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5460972A (en) * 1991-04-08 1995-10-24 Research Foundation Of The State University Of New York Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
CA2147759C (en) * 1992-10-26 2004-08-10 Wolfgang Herrmann Tilidin dihydrogen orthophosphate, method of preparing it and pharmaceutical preparations containing it
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
SE9301057L (sv) † 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
IL119660A (en) * 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
US7740881B1 (en) * 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
EP0672416A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-20 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical composition comprising diamorphine
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) * 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US7060293B1 (en) 1994-05-25 2006-06-13 Purdue Pharma Powder-layered oral dosage forms
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US20020006438A1 (en) * 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP0833621B1 (en) * 1995-06-09 2002-01-30 R.P. Scherer Technologies, Inc. Soft gelatin capsules containing particulate material
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US6486177B2 (en) * 1995-12-04 2002-11-26 Celgene Corporation Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
US5922736A (en) * 1995-12-04 1999-07-13 Celegene Corporation Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
CN1208349A (zh) * 1995-12-07 1999-02-17 伊莱利利公司 治疗疼痛的组合物
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
KR100341829B1 (ko) * 1996-03-08 2002-08-22 니코메드 덴마크 에이/에스 방출특성이변형된다-유니트투여량조성물
GB9614902D0 (en) * 1996-07-16 1996-09-04 Rhodes John Sustained release composition
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
BE1010803A3 (fr) * 1996-12-16 1999-02-02 Therabel Research Sa Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee a base de tramadol et leur preparation.
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US6962997B1 (en) 1997-05-22 2005-11-08 Celgene Corporation Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers
US6306438B1 (en) * 1997-07-02 2001-10-23 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US6599529B1 (en) 1997-09-11 2003-07-29 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (NSAIDs)
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
TW477702B (en) 1997-10-23 2002-03-01 Dev Center Biotechnology Controlled release tacrine dosage form
PL193273B1 (pl) 1997-12-22 2007-01-31 Euro Celtique Sa Postać dawkowania doustnego
EP0928610A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-14 Development Center For Biotechnology Controlled release tacrine dosage form
FR2774910B1 (fr) * 1998-02-16 2001-09-07 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de fabrication et preparations pharmaceutiques
EP1056443B1 (en) * 1998-02-25 2004-05-06 Abbott Laboratories Butorphanol sustained release formulations
US8524277B2 (en) * 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
DK1067910T3 (da) * 1998-04-03 2004-10-04 Egalet As Komposition med styret afgivelse
CO5070568A1 (es) 1998-05-22 2001-08-28 Eurand Internatrional Spa Proceso de aplicacion de capas y aparato para efectuarlo
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US8545880B2 (en) * 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US6765010B2 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
FR2794646B1 (fr) * 1999-06-09 2001-09-21 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant
JP4913298B2 (ja) * 1999-08-27 2012-04-11 ブルックウッド ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 注射可能なブプレノルフィン微粒子組成物及びその使用
ES2226886T3 (es) * 1999-08-31 2005-04-01 Grunenthal Gmbh Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
US6339105B1 (en) * 1999-10-12 2002-01-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Analgesic regimen
KR101476574B1 (ko) 1999-10-29 2014-12-24 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US10179130B2 (en) * 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
CN1423559A (zh) 2000-02-08 2003-06-11 欧罗赛铁克股份有限公司 包含阿片样激动剂和拮抗剂的控释组合物
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
US6749867B2 (en) 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US20030064122A1 (en) * 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2003004033A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
BR0205721A (pt) 2001-07-06 2003-09-30 Endo Pharmaceuticals Inc Formulações de oximorfona de liberação controlada
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US7943173B2 (en) 2001-07-18 2011-05-17 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
EP1429728A1 (en) * 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Sustained release preparations
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) * 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US7854230B2 (en) * 2001-10-22 2010-12-21 O.R. Solutions, Inc. Heated medical instrument stand with surgical drape and method of detecting fluid and leaks in the stand tray
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
CA2465110A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Synthon B.V. Tamsulosin tablets
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) * 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
CA2478523A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
CN1665482A (zh) * 2002-04-29 2005-09-07 阿尔扎公司 羟可待酮控制输送给药的方法和剂型
EP2561860B1 (en) 2002-05-31 2018-02-28 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
IL165361A0 (en) * 2002-05-31 2006-01-15 Alza Corp Dosage forms and compositions for osmotic deliveryof variable dosages of oxycodone
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
EP2422772A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
CA2499994C (en) * 2002-09-23 2012-07-10 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
SI2218448T1 (sl) 2002-12-13 2016-01-29 Durect Corporation Sistem za oralno dajanje zdravila, ki obsega tekoči nosilec materialov z visoko viskoznostjo
DE10300325A1 (de) 2003-01-09 2004-07-22 Hexal Ag Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette
US7648982B2 (en) * 2003-02-28 2010-01-19 Ym Biosciences Inc. Opioid delivery system
US7648981B2 (en) * 2003-02-28 2010-01-19 Ym Biosciences Inc. Opioid delivery system
US7413749B2 (en) * 2003-03-11 2008-08-19 Purdue Pharma L.P. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
EP1905435A3 (en) * 2003-03-11 2008-05-14 Euro-Celtique S.A. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
ES2307003T3 (es) * 2003-03-26 2008-11-16 Egalet A/S Composiciones matriciales para el suministro controlado de sustancias medicamentosas.
EP1610767B1 (en) * 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
MXPA05010450A (es) 2003-03-31 2005-11-04 Titan Pharmaceuticals Inc Dispositivo polimerico implantable para la liberacion prolongada de agonistas de dopamina.
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
CA2519556C (en) * 2003-04-21 2011-01-18 Benjamin Oshlack Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
JP5563731B2 (ja) * 2003-09-26 2014-07-30 アルザ・コーポレーシヨン オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤
ATE504288T1 (de) * 2003-09-26 2011-04-15 Alza Corp Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen
NZ546183A (en) * 2003-09-26 2011-04-29 Alza Corp Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
JP4919801B2 (ja) 2003-09-26 2012-04-18 アルザ・コーポレーシヨン 高い薬剤配合量を提供する薬剤コーティング及びそれを提供する方法
US20050074493A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Mehta Atul M. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
JP2007530684A (ja) 2004-03-30 2007-11-01 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 吸着剤と逆作用薬とを含有する不正使用防止投与剤型
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
US20050226929A1 (en) * 2004-04-12 2005-10-13 Jianbo Xie Controlled release opioid analgesic formulation
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
AU2005329255B2 (en) * 2004-04-15 2010-09-30 Chiasma, Inc. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20050239830A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Vikram Khetani Methods of diminishing co-abuse potential
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
US20060014677A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Isotechnika International Inc. Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds
WO2006013431A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-09 Pfizer Limited Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
BRPI0515600A (pt) 2004-09-01 2008-07-29 Euro Celtique Sa formas farmacêuticas opióides tendo cmédia e auc em estado estável proporcionais à dose e cmax de dose única inferior ao proporcional à dose
KR101351771B1 (ko) 2004-09-17 2014-02-17 듀렉트 코퍼레이션 바람직하게 ｓａｉｂ와 같은 당 에스테르를 포함하는지속적인 국소 마취제 조성물
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
AU2005313887B2 (en) * 2004-12-09 2011-10-27 Celgene Corporation Treatment using D-threo methylphenidate
TWI432196B (zh) * 2005-01-18 2014-04-01 Euro Celtique Sa 內臟痛的治療
AU2006208627B8 (en) * 2005-01-28 2009-08-13 Mundipharma Pty Limited Alcohol resistant dosage forms
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
CN101188999B (zh) * 2005-06-03 2012-07-18 尹格莱特股份有限公司 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统
RS20080020A (en) 2005-07-20 2009-05-06 Panacea Biotec Ltd., Novel pharmaceutical modified release dosage form cyclooxygenase enzyme inhibitor
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
EP1915146A4 (en) 2005-07-27 2010-06-02 Dov Pharmaceutical Inc NOVEL 1-ARYL-3-AZABICYCLO [3.1.0] HEXANEES. PREPARATION AND USE FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISEASES
JP2009506059A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 ペンウエスト ファーマシューティカルズ カンパニー ナルブフィンの徐放性製剤
US8394812B2 (en) 2005-08-24 2013-03-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release formulations of nalbuphine
WO2007048219A2 (en) * 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm Inc. Sustained drug release composition
US20070160960A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-12 Laser Shot, Inc. System and method for calculating a projectile impact coordinates
US8022054B2 (en) 2005-11-28 2011-09-20 Marinus Pharmaceuticals Liquid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
EP1810678A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2007103557A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
HUE032156T2 (en) 2006-06-19 2017-09-28 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical preparations
JP5497435B2 (ja) * 2006-08-04 2014-05-21 エチファーム 多層口腔内崩壊錠剤
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US9744137B2 (en) 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
CA2665841C (en) 2006-10-09 2016-04-05 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
PT2117521E (pt) 2006-11-03 2012-09-10 Durect Corp Sistemas de administração transdérmica que compreendem bupivacaína
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US8298576B2 (en) 2006-11-17 2012-10-30 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations of topiramate
AU2007325628A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
MX2009003911A (es) * 2006-12-04 2009-05-28 Supernus Pharmaceuticals Inc Formulaciones de liberacion inmediata, mejoradas de topiramato.
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
NZ580972A (en) 2007-06-04 2012-02-24 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20090069374A1 (en) * 2007-06-06 2009-03-12 Phil Skolnick Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
ES2692437T3 (es) * 2007-08-13 2018-12-03 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Fármacos resistentes al abuso, método de uso y método de preparación
JP5453280B2 (ja) * 2007-10-16 2014-03-26 ラボファーム インコーポレイテッド アセトアミノフェンおよびトラマドールを持続的に放出するための二層組成物
AU2008347158B8 (en) 2007-12-06 2013-08-22 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
BRPI0821732A2 (pt) 2007-12-17 2015-06-16 Labopharm Inc Formulações de liberação controlada , forma de dosagem sólida, e, uso da formulação de liberação controlada
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
JP5607550B2 (ja) 2008-03-11 2014-10-15 ディポメド，インコーポレイティド 非オピオイド鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤の組合せを含む胃保持性持続放出剤形
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
JP5623406B2 (ja) 2008-09-17 2014-11-12 キアズマ インコーポレイテッド 医薬組成物および関連する送達方法
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
CA2751667C (en) 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
ES2706407T3 (es) 2009-03-10 2019-03-28 Euro Celtique Sa Composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
AU2010286354A1 (en) * 2009-08-31 2012-04-19 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
WO2011034554A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8927025B2 (en) 2010-05-11 2015-01-06 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms
JP5819680B2 (ja) * 2010-09-03 2015-11-24 帝人ファーマ株式会社 塩酸アンブロキソールの小型徐放性製剤
CA2991216C (en) 2010-12-22 2020-04-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
ES2581323T3 (es) 2010-12-23 2016-09-05 Purdue Pharma Lp Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
JP6279547B2 (ja) 2012-04-17 2018-02-14 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ オピオイド誘発性有害薬力学的応答を治療するためのシステムおよび方法
CA2877183A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2014011830A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
US10322120B2 (en) 2012-07-31 2019-06-18 Persion Pharmaceuticals Llc Treating pain in patients with hepatic impairment
BR112015017451B1 (pt) 2013-02-05 2023-01-10 Purdue Pharma L.P. Formulações farmacêuticas resistentes à violação
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
EP2799009A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-05 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Non-invasive method for prediction of opioid-analgesia and opioid-blood-concentrations
WO2014188266A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Rhodes Technologies Opioid ketal compounds and uses thereof
AU2014295042B2 (en) 2013-07-23 2017-03-30 Mundipharma Pty Limited A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
CA3018328A1 (en) 2014-10-31 2016-04-30 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
AU2016215350B2 (en) 2015-02-03 2021-11-25 Amryt Endo, Inc. Method of treating diseases
US9145420B1 (en) 2015-03-27 2015-09-29 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of morphine sulfate
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10179109B2 (en) 2016-03-04 2019-01-15 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 5HT receptor agonist and antiemetic particulates
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
DE102016014603A1 (de) 2016-06-30 2018-01-04 Thomas Herkenroth Synthetisches Ayahuasca
WO2018031748A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Ovid Therapeutics Inc. Methods and compositions for treatment of epileptic disorders
CN106266068A (zh) * 2016-09-18 2017-01-04 遵义师范学院 一种速释‑缓控释型对坐叶微丸胶囊及其制备方法
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US11845759B2 (en) 2018-02-23 2023-12-19 Rhodes Technologies Opioid compounds and uses thereof
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
WO2021146215A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US2806033A (en) * 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
IL26896A (en) * 1966-01-19 1970-11-30 Endo Lab 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3684584A (en) * 1971-03-15 1972-08-15 Driver Co Wilbur B Thermocouple extension wire
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4034758A (en) * 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4162753A (en) * 1978-07-13 1979-07-31 Brown William R Necktie hanger
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
DE3024416C2 (de) * 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
US4366159A (en) * 1981-09-08 1982-12-28 Michael Richard Magruder Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia
DE3208791A1 (de) * 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) * 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
ZA836627B (en) * 1982-10-08 1984-05-30 Verex Lab Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility
US4466646A (en) * 1983-02-25 1984-08-21 General Motors Corporation Energy absorbing bumper assembly for vehicles
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) * 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
DE3403329A1 (de) * 1984-02-01 1985-08-01 Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
US4569937A (en) * 1985-02-11 1986-02-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
DE3687541T2 (de) * 1985-05-13 1993-05-13 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
GB8519310D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
GB8601204D0 (en) * 1986-01-18 1986-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB2186485B (en) * 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
IT1191674B (it) * 1986-03-07 1988-03-23 Eurand Spa Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale
US4756911A (en) * 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) † 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4861598A (en) † 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US4994276A (en) * 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
JP2643222B2 (ja) † 1988-02-03 1997-08-20 エーザイ株式会社 多重層顆粒
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4983730A (en) * 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
US5128143A (en) * 1988-09-19 1992-07-07 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient and tablet formulation
US5135757A (en) * 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
US5178868A (en) * 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5330766A (en) * 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) * 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5326572A (en) * 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5122384A (en) * 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
DK161743C (da) * 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
JPH03163030A (ja) * 1989-08-28 1991-07-15 Arizona Technol Dev Corp アヘン剤活性を選択的に強化し、アヘン剤耐性と依存性を軽減するための組成物と方法
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5198203A (en) * 1990-01-25 1993-03-30 Mobil Oil Corp. Synthetic mesoporous crystalline material
WO1992001446A1 (en) * 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
ATE123237T1 (de) * 1990-08-24 1995-06-15 Spirig Ag Verfahren zur herstellung von pellets.
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
US5431922A (en) * 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
US5132142A (en) * 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
MX9205106A (es) * 1991-09-06 1993-05-01 Johnson & Johnson Composiciones que comprenden un material de tramadol y cualquiera de codeina, oxicodona o hidrocodona y su uso
WO1993004675A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-18 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
US5223541A (en) * 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
US5226331A (en) * 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
GB9121204D0 (en) * 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5407686A (en) * 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5478577A (en) † 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5167964A (en) * 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
SE9200858L (sv) * 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
SE9202250D0 (sv) * 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
DE69332291T2 (de) * 1992-10-16 2003-07-31 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
PT621032E (pt) * 1993-04-23 2001-01-31 Novartis Ag Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco
DE4315525B4 (de) † 1993-05-10 2010-04-15 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zusammensetzung
IL119660A (en) * 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
IL109944A (en) * 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5358269A (en) * 1993-08-30 1994-10-25 Jakeman Walter L Trailer hitch
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
EP2036558A3 (en) * 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) * 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5529787A (en) * 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
FR2729857B1 (fr) * 1995-01-27 1997-04-04 Rhone Poulenc Chimie Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire
US5716631A (en) * 1995-09-29 1998-02-10 Rdn Therapeutics Inc. Long acting narcotic analgesics and antagonists
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
PT998271E (pt) * 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
US6391336B1 (en) * 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
US6193991B1 (en) * 1997-10-29 2001-02-27 Atul J. Shukla Biodegradable delivery systems of biologically active substances
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6085954A (en) * 1998-07-15 2000-07-11 Graber Products, Inc. Pivoting extensible rear hitch attachment for equipment carrier
KR20000011247A (ko) * 1998-07-23 2000-02-25 김윤 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제
US6736434B2 (en) * 2000-03-22 2004-05-18 Meridian Automotive Systems, Inc. Vehicle and bumper assembly therefor having an integral fascia and energy absorber, and method for making the same
BR0205721A (pt) * 2001-07-06 2003-09-30 Endo Pharmaceuticals Inc Formulações de oximorfona de liberação controlada
WO2003004033A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse

Also Published As

Publication number Publication date
ATE327739T1 (de) 2006-06-15
NZ508526A (en) 2004-12-24
EP1023896A3 (en) 2003-05-02
ES2266951T3 (es) 2007-03-01
DE69434752D1 (de) 2006-07-06
JP2006290901A (ja) 2006-10-26
WO1995014460A1 (en) 1995-06-01
US20100209514A1 (en) 2010-08-19
DK1470815T3 (da) 2006-10-02
DE69434911T2 (de) 2007-08-30
CZ321795A3 (en) 1996-07-17
US20100209351A1 (en) 2010-08-19
US20070237833A1 (en) 2007-10-11
JP4425093B2 (ja) 2010-03-03
DE69429826D1 (de) 2002-03-21
DE69429826T2 (de) 2002-09-05
NO954925L (no) 1996-05-23
JP2009102376A (ja) 2009-05-14
EP0731694B1 (en) 2002-02-06
PT1470815E (pt) 2006-09-29
US5478577A (en) 1995-12-26
ATE212831T1 (de) 2002-02-15
HK1029927A1 (en) 2001-04-20
NO315147B1 (no) 2003-07-21
EP0731694A1 (en) 1996-09-18
PL312587A1 (en) 1996-04-29
US5672360A (en) 1997-09-30
JP2002371015A (ja) 2002-12-26
DK0731694T4 (da) 2005-12-19
PT731694E (pt) 2002-06-28
US20060269604A1 (en) 2006-11-30
NZ336055A (en) 2001-01-26
US20030035837A1 (en) 2003-02-20
FI121588B (fi) 2011-01-31
SK283544B6 (sk) 2003-09-11
JP4908527B2 (ja) 2012-04-04
DE69429826T3 (de) 2006-08-03
ES2279742T3 (es) 2007-09-01
EP1023896B1 (en) 2007-01-03
NO954925D0 (no) 1995-12-05
FI955782A (fi) 1996-01-30
KR100201767B1 (ko) 1999-06-15
PT1023896E (pt) 2007-03-30
HUT73976A (en) 1996-10-28
HU9503468D0 (en) 1996-01-29
ES2170136T5 (es) 2006-04-01
CZ292936B6 (cs) 2004-01-14
DE69434752T2 (de) 2007-05-16
EP0731694A4 (bg) 1996-10-02
SK153895A3 (en) 1996-06-05
US20080031963A1 (en) 2008-02-07
EP1470815A1 (en) 2004-10-27
EP1023896A9 (en) 2007-05-23
EP1470815B1 (en) 2006-05-31
US20070237832A1 (en) 2007-10-11
ATE350022T1 (de) 2007-01-15
JP4368562B2 (ja) 2009-11-18
IL111742A0 (en) 1995-01-24
DE69434911D1 (de) 2007-02-15
IL111742A (en) 2004-02-19
TW420617B (en) 2001-02-01
AU1331395A (en) 1995-06-13
JPH09505602A (ja) 1997-06-03
DK1023896T3 (da) 2007-05-14
DK0731694T3 (da) 2002-05-13
FI955782A0 (fi) 1995-12-01
AU693134B2 (en) 1998-06-25
NZ277917A (en) 1998-04-27
ES2170136T3 (es) 2002-08-01
JP2004323536A (ja) 2004-11-18
US20020058050A1 (en) 2002-05-16
CN1134253C (zh) 2004-01-14
EP0731694B2 (en) 2005-09-07
EP1023896A2 (en) 2000-08-02
JP4767772B2 (ja) 2011-09-07
BG100346A (bg) 1996-07-31
KR960703004A (ko) 1996-06-19
CN1130352A (zh) 1996-09-04
EP1776950A1 (en) 2007-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4425093B2 (ja) 血漿中の薬物レベルの初期上昇速度が急速な２４時間経口オピオイド製剤の投与による、疼痛の治療方法
KR0140492B1 (ko) 방출억제성 오피오이드 제형
JP3825991B2 (ja) 持効性経口投与オピオイド製剤
US20080181941A1 (en) Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
CA2498798A1 (en) Sustained-release opioid formulations and methods of use
AU735113B2 (en) Opioid formulations for treating pain
AU4600901A (en) Opioid formulations for treating pain
NZ329908A (en) Sustained release formulations for opioid medicaments