SK283544B6 - Orálna opiátová formulácia s plynulým uvoľňovaním - Google Patents

Orálna opiátová formulácia s plynulým uvoľňovaním Download PDF

Info

Publication number
SK283544B6
SK283544B6 SK1538-95A SK153895A SK283544B6 SK 283544 B6 SK283544 B6 SK 283544B6 SK 153895 A SK153895 A SK 153895A SK 283544 B6 SK283544 B6 SK 283544B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sustained release
opioid
hours
release formulation
formulation
Prior art date
Application number
SK1538-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK153895A3 (en
Inventor
Richard Sackler
Paul Goldenheim
Robert Kaiko
Original Assignee
Euro-Celtique, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22559696&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283544(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro-Celtique, S. A. filed Critical Euro-Celtique, S. A.
Publication of SK153895A3 publication Critical patent/SK153895A3/sk
Publication of SK283544B6 publication Critical patent/SK283544B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Orálna opiátová formulácia s plynulým uvoľňovaním obsahuje matricu s plynulým uvoľňovaním obsahujúcu opiátové analgetikum, ktorým je tramadol alebo jeho soľ, a účinné množstvo najmenej jedného retardačného materiálu na uvoľňovanie uvedeného opiátového analgetika účinnou rýchlosťou, aby poskytla analgetický účinok, po podaní ľudskému pacientovi, trvajúci 24 hodín. Formulácia po podaní človeku spôsobí začiatočný rýchly vzrast koncentrácie opiátu v plazme a poskytuje polčas vstrebania od 1 do 8 hodín v stave nalačno.ŕ

Description

Vynález sa týka biologicky dostupných farmaceutických formulácií analgetických liečiv s plynulým uvoľňovaním, najmä opiátových analgetík, ktoré poskytujú predĺžené trvanie účinku, keď sa podávajú orálne.
Doterajší stav techniky
Zámerom všetkých prípravkov s plynulým uvoľňovaním je zabezpečiť dlhší čas farmakologickej odozvy po podaní liečiva, než je bežne známa po podaní dávkových foriem s rýchlym uvoľňovaním. Takéto dlhšie doby odozvy poskytujú mnohé im vlastné terapeutické výhody, ktoré sa nedosahujú zodpovedajúcimi krátko účinkujúcimi prípravkami s okamžitým uvoľňovaním. To platí najmä pri liečení pacientov s rakovinou alebo iných pacientov, ktorí potrebujú liečenie na zmiernenie stredných až silných bolestí, kde hladiny opiátového analgetického lieku v krvi treba udržovať na terapeuticky účinnej úrovni, aby sa dosiahla úľava v bolesti. Pokiaľ sa pri bežnej terapii rýchlo účinkujúcimi liekmi tieto nepodávajú starostlivo v krátkych intervaloch, aby sa udržali stále účinné hladiny liečiva v krvi, vznikajú v hladine aktívneho liečiva v krvi maximá a minimá v dôsledku rýchleho vstrebania, sústavného vylučovania zlúčeniny a metabolickej inaktivácie, čím vznikajú špecifické problémy pri udržovaní účinnosti analgetika.
Poznatky doterajšieho stavu techniky o príprave a používaní kompozícií, ktoré zabezpečujú plynulé uvoľňovanie aktívnej zlúčeniny z nosiča, sa v zásade týkajú uvoľňovania aktívnej látky do fyziologickej kvapaliny zažívacieho traktu. Všeobecne sa však uznáva, že holá prítomnosť aktívnej látky v tráviacich šťavách sama osebe nezabezpečuje biologickú dostupnosť.
Aby sa aktívna látka liečiva vstrebala, musí sa nachádzať v roztoku. Čas rozpúšťania, potrebný pre daný podiel aktívnej látky liečiva z jednotkovej dávkovej formy, sa určuje ako podiel množstva aktívnej látky liečiva, uvoľnený z jednotkovej dávkovej formy za stanovený čas pri použití testovacej metódy, aplikovanej za štandardizovaných podmienok. Fyziologické kvapaliny zažívacieho traktu sú médiami na stanovenie času rozpúšťania. Súčasný stav techniky pozná mnohé uspokojivé testovacie postupy na meranie času rozpúšťania pre farmaceutické kompozície, a tieto testovacie postupy sú opísané v oficiálnych príručkách po celom svete.
Hlavným princípom, ktorým sa riadi použitie opiátových analgetík pri zvládaní chronických bolestí, je individualizácia dávok, aby sa zohľadnili rôzne a meniace sa potreby opiátu medzi rôznymi a u každého individuálneho pacienta. Renomovaní odborníci na zvládanie bolesti zdôrazňujú dôležitosť titrovania. Titrovanie na vhodnú dávku pre konkrétneho pacienta je nevyhnutné kvôli značným individuálnym rozdielom v odozve rôznych pacientov na podané dávky opiátov. Zatiaľ čo je za veľké rozdiely v odozve na opiátové analgetiká medzi rôznymi jednotlivcami zodpovedné množstvo faktorov, jeden dôležitý faktor tkvie vo veľkých rozdieloch medzi jednotlivcami v ich metabolizme a farmakokinetike.
Opiátmi, ktoré sa najúčinnejšie titrujú, sú tie, ktoré majú pomerne krátky polčas vylúčenia v rozsahu 3 až 5 hodín (napríklad morím, hydromorfón, oxykodón), v porovnaní s analgetikami s dlhým (12 až 72 hodín) a variabilnejším polčasom vylúčenia (napríklad metadón, levorfanol). Liečivá s kratším polčasom vylúčenia dosahujú koncentrácie ustáleného stavu približne v priebehu jedného dňa a nie niekoľkých dní až jedného týždňa alebo viac. Len pri ustálenom stave možno očakávať, že pri danom rozvrhu podávania sa zachová rovnováha medzi účinnosťou a vedľajšími účinkami. Istota, že pacient je v približne ustálenom stave deň alebo podobne po začatí dávkovania, umožňuje oveľa rýchlejšie posúdiť, či je dávka pre tohto jednotlivca vhodná.
Dávkové formy, podávateľné orálne raz denne, už boli vyvinuté a sú komerčne dostupné. V súčasnosti však nie sú komerčne dostupné 24-hodinové opiátové analgetické prípravky s plynulým uvoľňovaním; ale skúsenosti s 12-hodinovými prípravkami s plynulým uvoľňovaním viedli k všeobecnému poznaniu v rámci lekárskej komunity, že aby sa mohol titrovať pacient, ktorý sa má podrobiť terapii opiátovými analgetikami, je nevyhnutné použiť dávkové formy opiátových analgetík s okamžitým uvoľňovaním, ako je parenterálna formulácia, roztok alebo tabletka s okamžitým uvoľňovaním, a podobne. Až potom, keď sa dosiahne u pacienta vhodná ustálená hladina použitím opiátových prípravkov s okamžitým uvoľňovaním, možno pacienta preorientovať na orálnu opiátovú formuláciu s plynulým uvoľňovaním.
Z toho preto vyplýva, že pre praktických lekárov by bolo veľmi žiaduce mať k dispozícii prípravok opiátového analgetika s plynulým uvoľňovaním, ktorý poskytuje primerané farmakokinetické parametre (t. j. profd vstrebávania) a sprievodnú farmakodynamickú odozvu u pacienta (t. j. úľavu bolesti) také, že tú istú dávkovú formu možno použiť aj na titrovanie pacienta, ktorý sa podrobuje terapii opiátovými analgetikami, aj na terapiu dlhodobého udržovania po titrovaní pacienta. Toto by vylúčilo potrebu najprv titrovať pacienta dávkovou formou opiátu s okamžitým uvoľňovaním pred preorientovaním pacienta na dávkovú formu s plynulým uvoľňovaním na dlhodobú terapiu, ako bolo opísané. Prípravky s plynulým uvoľňovaním budú výhodne zabezpečovať dobu účinku, trvajúcu dlhšie než asi 12 hodín, takže liek možno podávať pacientovi len raz denne. Dávková forma s plynulým uvoľňovaním výhodne nielen poskytne účinnú úľavu v bolesti dlhšie než asi 12 hodín, ale navyše vytvorí farmakokinetický a farmakodynamický profil, ktorý umožní pacienta, ktorý sa podrobuje terapii opiátovými analgetikami, titrovať a dlhodobo liečiť tou istou dávkovou formou s plynulým uvoľňovaním.
Mnohé z orálnych formulácií opiátových analgetík, ktoré sú v súčasnosti dostupné na trhu, sa musia podávať každé štyri až šesť hodín denne; niekoľko vybraných je formulovaných na menej časté 12-hodinové podávanie.
Existuje tiež potreba vyvinúť liekovú formuláciu, ktorá vytvára profil vstrebávania, ktorý' je vhodný na titrovanie pacienta, ktorý sa podrobuje terapii opiátovými analgetikami, a tiež zabezpečuje plynulé uvoľňovanie opiátového analgetika, dostatočné na vytvorenie analgézy s trvaním najmenej asi 12 hodín. To by vylúčilo potrebu najprv titrovať pacienta dávkovými formami opiátového analgetika s okamžitým uvoľňovaním (napríklad parenterálnymi, orálnymi, rektálnymi) a potom preorientovať pacienta na formu opiátového analgetika s plynulým uvoľňovaním.
Morfín, ktorý· sa považuje za prototypové opiátové analgetikum, sa formuluje do formulácií s riadeným uvoľňovaním na podávanie dvakrát denne (napríklad tabletky MS Contin®, komerčne dostupné od Purdue Frederick Company; a Kapanol®, komerčne dostupný od F. H. Faulding and Company; a Oramorph® SR, predtým označovaný ako Roxanol® SR, komerčne dostupný od Roxane).
Orálne podávateľná opiátová formulácia, ktorá by poskytla predĺžené trvanie analgézy bez väčšieho výskytu nežiaducich účinkov, by bola veľmi potrebná. Takáto orálna formulácia opiátového analgetika s plynulým uvoľňovaním by mala byť biologicky dostupná a mala by vytvoriť v ustálenom stave účinné hladiny liečiva v krvi (napríklad hladiny v plazme) po orálnom podaní tak, aby sa získalo trvanie analgetickej účinnosti okolo 24 hodín alebo viac.
Podstata vynálezu
V súlade s tým je cieľom tohto vynálezu poskytnúť orálnu opiátovú formuláciu s plynulým uvoľňovaním na liečenie pacientov so strednými až silnými bolesťami.
Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť dávkovú formu opiátového analgetika, ktorá zabezpečuje plynulé uvoľňovanie opiátu a je tiež vhodná na použitie pri titrovaní pacienta, ktorý sa podrobuje terapii opiátovými analgetikami.
V súlade s uvedenými a ďalšími cieľmi sa tento vynález čiastočne vzťahuje na prekvapujúci objav, že na vytvorenie 24-hodinovej dávkovej formy opiátového analgetika je kritické formulovať formuláciu proti bolesti s plynulým uvoľňovaním s analgetickým prípravkom, ktorý zabezpečuje počiatočné rýchle uvoľňovanie opiátu, takže možno rýchlo dosiahnuť minimálnu účinnú koncentráciu analgetika u mnohých pacientov, ktorí majú merateľnú, ak nie silnú bolesť v čase podávania. V dôsledku špecifického profilu uvoľňovania dávkovej formy podľa tohto vynálezu je možné použiť jedinú dávkovú formu podľa tohto vynálezu na titrovanie pacienta, ktorý sa podrobuje terapii opiátovými analgetikami, so súčasným zabezpečením plynulého uvoľňovania opiátového analgetika v orálnych dávkach opiátových formulácií s plynulým uvoľňovaním na podávanie raz denne, ktoré obsahujú opiátové analgetikum a účinné množstvo najmenej jedného retardačného materiálu, aby sa opiátové analgetikum uvoľňovalo účinnou rýchlosťou, aby sa zabezpečil analgetický účinok po orálnom podaní ľudskému pacientovi najmenej počas 24 hodín.
Konkrétnejšie sa predloženého vynálezu týka orálna opiátovej formulácia s plynulým uvoľňovaním, ktorá obsahuje matricu s plynulým uvoľňovaním obsahujúcu opiátové analgetikum, ktorým je tramadol alebo jeho soľ, a účinné množstvo najmenej jedného retardačného materiálu na uvoľňovanie uvedeného opiátového analgetika účinnou rýchlosťou na poskytnutie analgetického účinku po orálnom podaní ľudskému pacientovi počas 24 hodín, pričom retardačný materiál je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje hydrofilné polyméry, hydrofóbne polyméry, stráviteľné substituované alebo nesubstituované uhľovodíky s 8 až 50 atómami uhlíka, polyalkylénglykoly, pričom uvedená formulácia po podaní človeku spôsobí začiatočný rýchly vzrast koncentrácie uvedeného opiátu v plazme, a je charakteristická tým, že poskytuje polčas vstrebania od 1 do 8 hodín v stave nalačno.
Ak sa formulácie podľa tohto vynálezu podávajú ľuďom, zabezpečujú začiatočný rýchly vzrast koncentrácie opiátu v plazme, vyznačujúci sa tým, že polčas vstrebania je od 1,5 do 8 hodín. Vo výhodných uskutočneniach orálne formulácie podľa tohto vynálezu s plynulým uvoľňovaním na podávanie raz denne poskytujú polčas vstrebávania od 2 do 4 hodín.
Tento vynález sa týka aj spôsobu titrovania ľudských pacientov orálnou opiátovou formuláciou s plynulým uvoľňovaním. Prvý krok tohto spôsobu zahrnuje podávanie ľudskému pacientovi raz denne jednotkovej dávky orálnych opiátových formulácií podľa tohto vynálezu na podávanie raz denne, opísaných skôr a v nasledujúcich odsekoch. Potom spôsob zahrnuje ďalší krok monitorovania farmakokinetických a farmakodynamických parametrov, vyvolaných uvedenou formuláciou u uvedeného ľudského pacienta a určenie, či sú uvedené farmakokinetické a/alebo farmakodynamické parametre primerané na liečenie uvedeného pacienta na báze opakovania. Pacient sa titruje nastavovaním dávky uvedeného opiátového analgetika, podávaného pacientovi, podávaním jednotkovej dávky uvedenej formulá cie opiátového analgetika s plynulým uvoľňovaním, obsahujúcej rôzne množstvá opiátového analgetika, ak sa zistilo, že uvedené farmakokinetické a/alebo farmakodynamické parametre nie sú uspokojivé, alebo udržovaním dávky uvedeného opiátového analgetika v jednotkovej dávke na úrovni predtým podaného množstva, ak sa uvedené farmakokinetické a/alebo farmakodynamické parametre považujú za primerané. V titrovaní sa pokračuje ďalším nastavovaním dávky opiátového analgetika, kým sa u pacienta nedosiahnu primerané farmakokinetické/farmakodynamické parametre ustáleného stavu. Potom sa v podávaní dávky opiátového analgetika v orálnej formulácii s plynulým uvoľňovaním pokračuje na báze raz denne, až kým sa liečenie neskončí.
Pojem „biologická dostupnosť “ je na účely tohto vynálezu definovaný ako rozsah, v akom sa liečivo (napríklad opiátové analgetikum) vstrebe z jednotkových dávkových foriem.
Pojem „plynulé uvoľňovanie“ je na účely tohto vynálezu definovaný ako uvoľňovanie liečiva (napríklad opiátového analgetika) takou rýchlosťou, že hladiny v krvi (napríklad v plazme) sa udržujú v terapeutickom rozsahu, ale pod toxickými hladinami, počas približne 24 hodín alebo dlhšie.
Výraz „rýchly vzrast“ je vzhľadom na koncentráciu opiátu v plazme na účely tohto vynálezu definovaný ako vyjadrujúci skutočnosť, že formulácia poskytuje T1/2 (vstrebania) alebo polčas vstrebania, od približne 1,5 do približne 8 hodín.
Pojem T]/2(vstrebanie) je na účely tohto vynálezu definovaný ako čas, nevyhnutný na to, aby sa polovica vstrebateľnej dávky opiátu preniesla do plazmy. Táto hodnota sa počíta ako „skutočná“ hodnota (ktorá zohľadňuje účinok eliminačných procesov) a nie ako „zdanlivý“ polčas vstrebania.
Pojem „ustálený stav“ znamená, že sa dosiahla hladina daného liečiva v plazme a udržuje sa následnými dávkami liečiva na hladine, ktorá je na alebo nad minimálnou účinnou terapeutickou hladinou a je pod minimálnou toxickou hladinou daného liečiva v plazme. Pre opiátové analgetiká sa minimálna účinná terapeutická hladina čiastočne urči mierou úľavy bolesti, ktorá sa dosiahla u daného pacienta. Odborníci v tejto oblasti medicíny veľmi dobre vedia, že miera bolesti je vysoko subjektívna a medzi pacientmi sa môžu vyskytnúť veľké individuálne rozdiely.
Pojmy „udržiavacia terapia“ a „dlhodobá terapia“ sú na účely tohto vynálezu definované ako terapia liečivom, aplikovaná u pacienta potom, čo bol túrovaný opiátovým analgetikom na ustálený stav, ako bolo definované.
Aj pri dávkach ustáleného stavu opiátových analgetík zostane u väčšiny pacientov mierna alebo značná bolesť. Prístup podľa súčasného stavu techniky k terapii opiátami s plynulým uvoľňovaním je vytvoriť formulácie, ktoré majú takmer nulové farmakokinetiky a majú minimálnu fluktuáciu medzi maximom a minimom hladín opiátu pri opakovanom podávaní. Toto uvoľňovanie nultého poriadku zabezpečuje veľmi pomalé vstrebávanie opiátu a vo všeobecnosti plochú krivku koncentrácie v sére v priebehu času. Plochá krivka koncentrácie v sére sa všeobecne považuje za výhodnú, pretože efektívne napodobí hladinu ustáleného stavu, kde je zabezpečená účinnosť, ale vedľajšie účinky, bežné pri opiátových analgetikách, sa minimalizujú. Ale formulovaním opiátov s plynulým uvoľňovaním týmto spôsobom sa zistilo, že pacienti často pociťujú ťažkosti približne v čase, keď sa podáva nasledujúca orálna dávka opiátu.
Prekvapujúco sa teraz zistilo, že rýchlejší a väčší analgetický účinok sa dosiahne 24-hodinovými orálnymi formuláciami opiátov, ktoré nemajú v podstate plochú krivku koncentrácie v sére, ale namiesto toho poskytujú rýchlejšie začiatočné uvoľňovanie opiátu, takže minimálnu účinnú koncentráciu analgetika možno dosiahnuť rýchlejšie u mnohých pacientov, ktorí majú mierne, ak nie silné bolesti v čase podávania. Zistilo sa, že dokonca pri dávkach ustáleného stavu orálnych opiátových analgetík u väčšiny pacientov zostávajú mierne alebo silné bolesti a bolo by pre nich výhodné liečenie novým prístupom k orálnemu liečeniu opiátmi, opísaným na tomto mieste. Tiež je prekvapujúcou a neočakávanou skutočnosť, že hoci formulácie podľa tohto vynálezu dosahujú rýchlejšiu a väčšiu analgetickú účinnosť, nedochádza k významne väčšiemu výskytu vedľajších účinkov, ktoré by sa normálne očakávali pri výskyte vyšších maximálnych koncentrácií v plazme.
Definovať účinné analgetické hladiny opiátu (napríklad morfínu) v plazme je veľmi zložité. Ale pre konkrétny opiát existuje vo všeobecnosti „minimálna účinná koncentrácia analgetika“ (MEAC) v plazme, pod ktorou nevzniká žiadna analgéza. Zatiaľ čo existuje nepriamy vzťah medzi napríklad hladinami morfínu v plazme a analgézou, vyššie hladiny v plazme sú vo všeobecnosti spojené s výraznou úľavou v bolesti. Existuje čas oneskorenia alebo hysterézia medzi časom maximálnych hladín opiátov v plazme a časom maximálnych účinkov liečiv. To platí pre liečenie bolesti opiátovými analgetikami vo všeobecnosti.
Formulácie s plynulým uvoľňovaním na podávanie raz denne podľa tohto vynálezu možno charakterizovať skutočnosťou, že sú vyvinuté tak, aby poskytli začiatočný rýchly vzrast koncentrácie uvedeného opiátu v plazme, vyznačujúci sa polčasom vstrebania od približne 1 do približne 8 hodín, ak sa orálna formulácia s plynulým uvoľňovaním podáva v stave nalačno (to jest bez stravy). Pri určitých uskutočneniach je polčas vstrebania výhodne od približne 1 do približne 6 hodín a výhodnejšie od približne 1 do približne 3 hodín.
Formulácie podľa tohto vynálezu možno ďalej charakterizovať tým, že majú maximálnu koncentráciu liečiva v plazme za prekvapujúco krátky čas (to jest ^). Tmax formulácií s plynulým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu môže byť od približne 2 do približne 10 hodín. V určitých výhodných uskutočneniach môže byť ktoré poskytujú tieto formulácie, od približne 4 do približne 9 hodín.
Podávanie 24-hodinových orálnych formulácií s plynulým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu odhalilo vyšší stupeň intenzity určitých farmakodynamických výstupných hodnôt v priebehu skorších častí plazmatickej koncentračnej krivky (napríklad 4 až 8 hodín po orálnom podaní), ako je pokojová frekvencia dýchania, veľkosť zreníc a/alebo kombinované výsledky z dotazníka o účinkoch opiátu, ktoré oznámili liečené subjekty v pravidelných časoch po každom liečení (to jest podaní orálnej dávkovej formy). Iné miery analgetickej účinnosti, ako je súčet rozdielov v intenzite bolesti (SPID) a celková úľava v bolesti (TOTPAR) udávajú konzistentne vyššie číselné výsledky prostredníctvom teraz nárokovaných metód, zatiaľ čo súčasne vytvárajú v mnohých prípadoch menej nepriaznivých účinkov (ako sú vo všeobecnosti prevládajúca mierna až stredná ospalosť, nevoľnosť a/alebo závrate). Opiátové analgetikum tramadol môže byť vo forme voľnej bázy alebo soli.
Dávkové formy s plynulým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu vo všeobecnosti dosahujú a udržujú terapeutické hladiny v podstate bez významného zvýšenia intenzity a/alebo stupňa spolupôsobiacich vedľajších účinkov, ako je nevoľnosť, zvracanie alebo malátnosť, ktoré sú často spo jené s vysokými hladinami opiátových analgetík v krvi. Existujú tiež dôvody na predpoklad, že použitie týchto dávkových foriem vedie k zníženému riziku návyku. Ďalej, dávkové formy s plynulým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu výhodne uvoľňujú opiátové analgetikum rýchlosťou, ktorá je nezávislá od pH, napríklad medzi pH 1,6 a 7,2. Inými slovami, dávkové formy podľa tohto vynálezu nevedú k „tlmeniu dávky“ pri orálnom podaní.
Podľa tohto vynálezu sa orálne opiátové analgetiká formulovali tak, aby sa zvýšil čas trvania analgetického účinku, čo umožňuje podávanie raz denne. Tieto formulácie sú prekvapujúco v porovnaní s dennými dávkami bežných liečiv s okamžitým uvoľňovaním spojené s nižším výskytom silných nepriaznivých reakcií na liečivo a možno ich tiež podávať v nižších denných dávkach než bežné orálne lieky, pričom sa zachová zvládanie bolesti.
Retardačným materiálom, použitým vo formuláciách s plynulým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu, môže byť jeden z tých, ktoré sú známe v stave techniky, vrátane, ale neobmedzujúc sa na akrylové polyméry, alkylcelulózy, šelak, zeín, hydrogenovaný rastlinný olej, hydrogenovaný ricínový olej a zmesi ktorýchkoľvek z nich.
Prípravky s plynulým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu možno použiť v spojení s ľubovoľným mnohočasticovým systémom, ako sú perličky, sféroidy, mikroguľôčky, zrnká, pelety, iónomeničové živicové perličky a iné mnohočasticové systémy, aby sa dosiahlo požadované plynulé uvoľňovanie terapeuticky účinného činidla. Perličky, granuly, sféroidy alebo pilulky, a tak ďalej, pripravené podľa tohto vynálezu, možno podávať v kapsule alebo v inej vhodnej jednotkovej dávkovej forme.
Ak sú substrátmi podľa tohto vynálezu inertné farmaceutické perličky, tieto inertné farmaceutické perličky môžu mať veľkosť asi 8 mesh až asi 50 mesh. V určitých výhodných uskutočneniach vynálezu sú inertnými farmaceutickými perličkami napríklad nupariel 18/20 perličky.
V uskutočneniach podľa tohto vynálezu sa môže využiť mnohočasticová matrica s plynulým uvoľňovaním. Vhodnými materiálmi na včlenenie do matrice s plynulým uvoľňovaním sú:
a) Hydrofilné polyméry, ako živice, étery celulózy, akrylové živice a materiály, odvodené od proteínov. Z týchto polymérov sú výhodné étery celulózy, najmä hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Orálna dávková forma môže obsahovať medzi 1 % a 80 % (hmotnostnými) najmenej jedného hydrofilného alebo hydrofóbneho polyméru.
b) Stráviteľné, substituované alebo nesubstituované uhľovodíky s dlhými reťazcami (C8-C50, najmä C|2-C4f)), ako sú mastné kyseliny, vyššie alkoholy, glycerylestery mastných kyselín, minerálne a rastlinné oleje a vosky. Výhodné sú uhľovodíky s teplotou topenia medzi 25 °C a 90 °C. Z týchto uhľovodíkových materiálov s dlhými reťazcami sú výhodné vyššie (alifatické) alkoholy. Orálna dávková forma môže obsahovať až do 60 % (hmotnostných) najmenej jedného stráviteľného uhľovodíka s dlhými reťazcami.
c) Polyalkylénglykoly. Orálna dávková forma môže obsahovať až do 60 % (hmotnostných) najmenej jedného polyalkylénglykolu.
Vhodnou matricou môže byť napríklad taká, ktorá obsahuje najmenej jednu vo vode rozpustnú hydroxyalkylcelulózu, najmenej jeden Ci2-C36, výhodne Ci4-C22, alifatický alkohol a voliteľne najmenej jeden polyalkylénglykol. Uvedenou najmenej jednou hydroxyalkylcelulózou je výhodne hydroxy(CrC6)alkylcelulóza, ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a najmä hydroxyetylcelulóza. Množstvo uvedenej najmenej jednej hydroxyalkylcelulózy v takejto orálnej dávkovej forme sa určí okrem
SK 283544 Β6 iného presnou požadovanou rýchlosťou uvoľňovania opiátu. Uvedeným najmenej jedným alifatickým alkoholom môže byť napríklad laurylalkohol, myristylalkohol alebo stearylalkohol. V určitých výhodných uskutočneniach uvedeným najmenej jedným alifatickým alkoholom je cetylalkohol alebo cetostearylalkohol. Množstvo uvedeného najmenej jedného alifatického alkoholu v takejto orálnej dávkovej forme sa určí, tak ako skôr, presnou požadovanou rýchlosťou uvoľňovania opiátu. Bude tiež závisieť od toho, či je v orálnej dávkovej forme prítomný alebo neprítomný najmenej jeden polyalkylénglykol. V neprítomnsti najmenej jedného polyalkylénglykolu orálna dávková forma výhodne obsahuje medzi 20 % a 50 % hmotnostnými uvedeného najmenej jedného alifatického alkoholu. Ak je v orálnej dávkovej forme prítomný najmenej jeden polyalkylénglykol, potom spoločná hmotnosť uvedeného najmenej jedného alifatického alkoholu a uvedeného najmenej polyalkylénglykolu výhodne tvorí medzi 20 % a 50 % hmotnostnými celkovej dávky.
V jednom uskutočnení pomer napríklad najmenej jednej hydroxyalkylcelulózy alebo akrylovej živice k najmenej jednému alifatickému alkoholu/polyalkylénglykolu určuje do značnej miery rýchlosť uvoľňovania opiátu z formulácie. Pomer uvedenej najmenej jednej hydroxyalkylcelulózy k najmenej jednému alifatickému alkoholu/polyalkylénglykolu medzi 1 : 2 až 1 : 4 je výhodný, pomer medzi 1 : 3 až 1 : 4 je zvlášť výhodný.
Najmenej jedným polyalkylénglykolom môže byť napríklad polypropylénglykol alebo výhodne polyctylénglykol. Číselný priemer molekulovej hmotnosti uvedeného najmenej jedného polyalkylénglykolu je výhodne medzi 1000 a 15000, najmä medzi 1500 a 12000.
Ďalšia vhodná matrica s plynulým uvoľňovaním bude obsahovať alkylcelulózu (najmä etylcelulózu), C12-C36 alifatický alkohol a voliteľne polyalkylénglykol.
Okrem uvedených zložiek matrica s plynulým uvoľňovaním môže tiež obsahovať vhodné množstvá iných materiálov, napríklad riedidiel, mastív, spojív, granulačných prostriedkov, farbív, aromatizačných prostriedkov a prostriedkov na zvýšenie klzkosti, ktoré sú bežné vo farmaceutickom stave techniky.
Tieto matrice s plynulým uvoľňovaním možno pripraviť napríklad
a) vytvorením granúl, obsahujúcich najmenej jednu vo vode rozpustnú hydroxyalkylcelulózu a opiát alebo soľ opiátu,
b) zmiešaním hydroxyalkylcelulózu obsahujúcich granúl s najmenej jedným C12.C36 alifatickým alkoholom a
c) voliteľne, stlačením a vytvarovaním granúl. Granuly sa výhodne vytvoria mokrou granuláciou hydroxyalkylcelulózy/opiátu s vodou. Množstvo vody, pridanej v priebehu kroku mokrej granulácie, môže byť napríklad medzi 1,5 a 5-násobkom, najmä medzi 1,75 a 3,5-násobkom suchej hmotnosti opiátu.
V ešte ďalších alternatívnych uskutočneniach sféroidizačné činidlo môže byť sféroidizované spolu s účinnou zložkou na sféroidy. Mikrokryštalická celulóza je výhodná, hoci výhodne sa na formulácie morfínsulfátu s plynulým uvoľňovaním použije veľmi jemná vodná laktóza, pripravená metódami práškového vrstvenia. Vhodnou mikrokryštalickou celulózou je napríklad materiál, ktorý sa predáva ako Avicel PH 101 (ochranná známka, FMC Corporation). V takýchto uskutočneniach môžu sféroidy okrem účinnej zložky a sféroidizačného činidla obsahovať ešte spojivo. Vhodné spojivá, akými sú vo vode rozpustné polyméry s nízkou viskozitou, budú odborníkom z oblasti farmácie dobre známe. Ale výhodná je vo vode rozpustná hydro xy(nižší alkyljcelulóza, ako je hydroxypropylcelulóza. Navyše (alebo alternatívne) sféroidy môžu obsahovať vo vode nerozpustný polymér, najmä akrylový polymér, akrylový kopolymér, ako je kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, alebo etylcelulózu. V takýchto uskutočneniach bude povlak s plynulým uvoľňovaním vo všeobecnosti obsahovať vo vode nerozpustný materiál, ako je a) vosk, buď samotný, alebo v zmesi s vyšším alkoholom; alebo b) šelak alebo zeín.
Substráty podľa tohto vynálezu možno tiež pripraviť spôsobom taveninovej peletizácie. Za týchto okolností sa opiát v jemne práškovej forme zmieša so spojivom (tiež v časticovej forme) a ďalšími inertnými prísadami a zmes sa potom peletizuje, napríklad mechanickým spracovaním zmesi v miešači s vysokým strihom, aby vznikli pelety (granuly, guľôčky). Potom možno pelety (granuly, guľôčky) preosiať, aby sa získali pelety potrebnej veľkosti. Materiál spojiva je výhodne v časticovej forme a má teplotu topenia nad asi 40 °C. Vhodné spojivové látky zahrnujú napríklad hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný rastlinný olej, iné hydrogenované tuky, vyššie alkoholy, estery mastných kyselín, glyceridy mastných kyselín a podobne.
V určitých výhodných uskutočneniach tohto vynálezu je do 24-hodinovej jednotkovej dávky formulácie opiátu s plynulým uvoľňovaním, určenej na podávanie, včlenené účinné množstvo opiátu vo forme s okamžitým uvoľňovaním. Forma opiátu s okamžitým uvoľňovaním je zahrnutá v množstve, ktoré je účinné na skrátenie času na dosiahnutie maximálnej koncentrácie opiátu v krvi (napríklad v plazme). V takýchto uskutočneniach účinné množstvo opiátu vo forme s okamžitým uvoľňovaním možno naniesť na substráty podľa tohto vynálezu. Napríklad tam, kde sa predĺžené uvoľňovanie opiátu z formulácie dosiahne riadeným uvoľňovaním povlaku, vrstva s okamžitým uvoľňovaním by bola nanesená na povrch povlaku s riadeným uvoľňovaním. Na druhej strane, vrstva s okamžitým uvoľňovaním môže byť nanesená na povrch substrátov, kde opiát je včlenený do matrice s riadeným uvoľňovaním. Tam, kde sú viaceré substráty s plynulým uvoľňovaním, obsahujúce účinnú jednotkovú dávku opiátu (napríklad mnohočasticové systémy, vrátane peliet, guľôčok, perličiek a podobne), včlenené do kapsuly z tvrdej želatíny, časť opiátovej dávky' s okamžitým uvoľňovaním môže byť včlenená do želatínovej kapsuly prostredníctvom včlenenia dostatočného množstva opiátu s okamžitým uvoľňovaním ako prášku alebo granulám do vnútra kapsuly. Alternatívne môže byť želatínová kapsula samotná potiahnutá vrstvou opiátu s okamžitým uvoľňovaním. Odborník v tejto oblasti bude poznať ešte ďalšie alternatívne spôsoby včlenenia podielu opiátu s okamžitým uvoľňovaním do jednotkovej dávky. Takéto alternatívy sa považujú za zahrnuté do priložených nárokov. Zistilo sa, že zahrnutím takéhoto účinného množstva opiátu s okamžitým uvoľňovaním do jednotkovej dávky sa pocity relatívne vyšších úrovní bolesti u pacientov významne znížili.
Dávková forma sa môže pripraviť prípravou dávkovej formy, konzistentnou s jedným z opísaných spôsobov, alebo inými prostriedkami, známymi odborníkom v oblasti farmácie.
Navyše k uvedenému možno formulácie opiátov s plynulým uvoľňovaním vyrábať aj ako tabletky. V takomto prípade tabletka môže obsahovať okrem opiátu a retardačného materiálu vhodné množstvá iných materiálov, napríklad riedidiel, mastív, spojív, granulačných prostriedkov, farbív, aromatizačných prostriedkov a prostriedkov na zvýšenie klzkosti, ktoré sú bežné vo farmácii, v množstvách až do asi 50 % hmotnostnej konkrétnej zložky, ak je to pot rebné. Konkrétne príklady farmaceutický prijateľných nosičov a excipientov, ktoré možno použiť na formulovanie orálnych dávkových foriem, sú opísané v príručke „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ (Príručka farmaceutických excipientov), Američan Pharmaceutical Association (1986), ktoráje sem zahrnutá odkazom. Spôsoby a receptúry na prípravu tuhých orálnych dávkových jednotiek sú opísané v práci „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets“ (Farmaceutické dávkové formy tabletky) (Lieberman, Lachman and Schwartz, editori), druhé vydanie, vydané Marcel Dekker, Inc., ktoráje sem zahrnutá odkazom. Spôsoby a receptúry na prípravu tabliet (stlačených a tvarovaných), kapsúl (tvrdá a mäkká želatína) a piluliek sú tiež opísané v práci „Remington’s Pharmaceutical Sciences“ (Remingtonove farmaceutické vedy) (Arthur Osol, editor), 1553 až 1593 (1980), ktoráje sem zahrnutá odkazom.
Na titrovanie ľudského pacienta opiátovými formuláciami s plynulým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu odoberú sa v priebehu intervalu podávania viaceré vzorky krvi. Takto získané vzorky sa testujú, aby sa stanovila hladina opiátového analgetika v plazme a jeho aktívne metabolity. Takto získané hodnoty potom možno použiť na určenie ďalších farmakokinetických parametrov. Zistenie, či u pacienta vznikla adekvátna farmakodynamická odozva na uvedenú dávkovú formu, sa vykoná napríklad porovnaním s vopred určenými hladinami v krvi, porovnaním výsledkov subjektívnych testov bolesti u pacienta, profilom nepriaznivých účinkov liečiva na pacienta alebo podobne. Potom možno zistiť, či je nevyhnutné nastavenie dávky smerom nahor alebo nahor.
V podávaní jednotkovej dávkovej formy s plynulým uvoľňovaním sa pokračuje v priebehu intervalu podávania jednotkovej dávky, aby sa udržala primeraná farmakodynamická odozva s dávkovou formou s plynulým uvoľňovaním. Primeraná farmakodynamická odozva bude výhodne trvať asi 12 až asi 24 hodín, najvýhodnejšie asi 24 hodín alebo viac.
Podávanie jednotkovej dávkovej formy s plynulým uvoľňovaním pokračuje počas dávkovacieho intervalu jednotkovej dávky, aby sa udržala farmakodynamická odozva adekvátna s dávkovou formou s plynulým uvoľňovaním.
Ak je to nevyhnutné, uvedené kroky sa opakujú, až kým sa nedosiahne stanovenie primeranej farmakodynamickej odozvy s jednotkovou dávkovou formou s plynulým uvoľňovaním.
Podľa uvedeného spôsobu možno pacienta titrovať dávkovou formou opiátového analgetika s plynulým uvoľňovaním. Následnú udržiavaciu terapiu možno uskutočňovať tou istou dávkovou formou s plynulým uvoľňovaním.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Referenčný príklad
Nasledujúci príklad je poskytnutý ako referenčný príklad na ilustráciu princípov, ktoré sú súčasťou predloženého vynálezu, keď sa aplikuje na iné liečivá.
Príklad 1
Matricové perličky
Vyrobili sa matricové perličky s vyššou dávkou morfmsulfátu použitím práškovej vrstviacej techniky v Glatt rotor processore. Formulácia s vyššou dávkou matricových perličiek je uvedená v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zložka Množstvo v perličke mg /jednotka Percentá %
Morfínsulfátový prášok 60,0 mg 46,0 %
Laktóza 12,0 mg 9,2 %
Eudragit RS30D 29,10 mg 22,4 %
Povidón C-30 5,8 mg 4,5 %
Sacharidové perličky 16,80 mg 12,9 %
Opadry 6,50 mg 5,0 %
Purifikovaná voda gs -
Spolu 130,20 mg 100,0%
Matricová zložka je zložená z etylcelulózového polyméru (t. j. Aquacoat ECD 30). Na ďalšie posilnenie stability' sa zahrnul aj HPMC ochranný povlak na vodnej poťahovej vrstve.
Matricové perličky sa vyrábali nasledovne. Aquacoat ECD 30 sa plastifikoval tributylcitrátom približne 30 minút. Morfínsulfátový prášok a laktóza sa miešali približne 5 minút v hobartovom mixéri. Dávka sacharidových perličiek sa naplnila do rotorovej vložky Glattu vybaveného zostavou obsahujúcou 1,2 mm rozstrekovaciu dýzu a dávkovač prášku. Presný dávkovač prášku sa umiestnil nad zostavu obsahujúcu rozstrekovaciu dýzu a dávkovač prášku a naplnil sa zmesou morflnsulfátu a laktózy. Zmes morfínusulfátu a laktózy sa potom navrstvila na sacharidové perličky použitím plastifikovanej hydrofóbnej polymérovej disperzie (tzn. Aquacoat ECD 30 a tributylcitrátu) ako väzobného činidla. Po ukončení vrstviaceho procesu sa aplikoval konečný vrchný ochranný Opadry disperzný povlak. Perličky sa potom konzervovali jeden deň v sušiarni pri 60 °C. Vysušené perličky sa potom naplnili do želatínových kapsúl s hmotnosťou 60 mg.
Kapsuly sa potom podrobili testom rozpúšťania. Testy rozpúšťania sa uskutočňovali na konečných produktoch prostredníctvom USP aparatúry II (metóda miešania). Kapsuly sa umiestnili do 700 ml simulovaných tráviacich štiav (bez enzýmov) na prvú hodinu pri 100 ot./min. a 37 °C, a potom sa umiestnili do 900 ml simulovaných tráviacich štiav (bez enzýmov) po prvej hodine. Výsledky testovania rozpúšťania sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Čas % rozpusteného morfínsulfátu
1 hodina 32,4 %
2 hodiny 44,8 %
4 hodiny 59,6 %
8 hodín 76,6 %
12 hodín 88,0 %
18 hodín 97,6 %
24 hodín 102,2 %
Klinické vyhodnotenie príkladu 1
Desať normálnych, zdravých subjektov bolo zahrnutých do krížovej, randomizovanej, otvorenej značkovacej štúdie na stanovenie účinku stravy na farmakokinetiky a farmakodynamiky jednej dávky podľa príkladu 1, s alebo bez stravy. Analyzovali sa hladiny morfínu v plazmatických vzorkách a vypočítali sa nasledujúce farmakokinetické výsledky, ktoré sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Farmakokinetické parametre na 60mg dávku
Číslo príkladu AUC (ng/ml.hod) Cmax. (ng/ml) (hodiny)
1, nalačno 154 14,3 1,8
1, po najedení 154 12,7 2,8
dávky opiátu je zahrnutá vo formulácii vo forme s okamžitým uvoľňovaním prostredníctvom potiahnutia matrice s riadeným uvoľňovaním časťou dávky uvedeného opiátu.
12. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. Orálna opiátová formulácia s plynulým uvoľňovaním, ktorá obsahuje matricu s plynulým uvoľňovaním obsahujúcu opiátové analgetikum, ktorým je tramadol alebo jeho soľ, a účinné množstvo najmenej jedného retardačného materiálu na uvoľňovanie uvedeného opiátového analgetika účinnou rýchlosťou na poskytnutie analgetického účinku, po orálnom podaní ľudskému pacientovi, počas 24 hodín, pričom retardačný materiál je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje hydrofilné polyméry, hydrofóbne polyméry, stráviteľné substituované alebo nesubstituované uhľovodíky' s 8 až 50 atómami uhlíka, polyalkylénglykoly, pričom uvedená formulácia, po podaní ľuďom, poskytuje začiatočný rýchly vzrast koncentrácie uvedeného opiátu v plazme, vyznačujúca sa tým, že poskytuje polčas absorpcie od 1 do 8 hodín v stave nalačno.
2. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedené orálne plynulé uvoľňovanie poskytuje polčas absorpcie od 1 do 6 hodín.
3. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedené orálne plynulé uvoľňovanie poskytuje polčas absorpcie od 1 do 3 hodín.
4. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že poskytuje maximálnu hladinu uvedeného opiátu v plazme in vivo od 2 do 10 hodín po podaní.
5. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje viaceré substráty obsahujúce opiát, pričom každý substrát má priemer od 0,1 mm do 3 mm.
6. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že retardačným materiálom je akrylová živica.
7. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nárokov laž5, vyznačujúca sa tým, že uvedeným retardačným materiálom je alkylcelulóza, výhodne etylcelulóza.
8. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že stráviteľné substituované alebo nesubstituované uhľovodíky retardačného materiálu sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselín, minerálne oleje, rastlinné oleje, vosky a ich zmesi.
9. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že mastný alkohol je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje lauiylalkohol, myristylalkohol a stearylalkohol.
10. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že retardačný materiál je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje akrylové polyméry, šelak, zeín, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný rastlinný olej a zmesi ktorýchkoľvek z nich.
11. Formulácia s plynulým uvoľňovaním podľa nárokov lažlO, vyznačujúca sa tým, že časť
SK1538-95A 1993-11-23 1994-11-22 Orálna opiátová formulácia s plynulým uvoľňovaním SK283544B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/156,468 US5478577A (en) 1993-11-23 1993-11-23 Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
PCT/US1994/013606 WO1995014460A1 (en) 1993-11-23 1994-11-22 Opioid formulations for treating pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK153895A3 SK153895A3 (en) 1996-06-05
SK283544B6 true SK283544B6 (sk) 2003-09-11

Family

ID=22559696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1538-95A SK283544B6 (sk) 1993-11-23 1994-11-22 Orálna opiátová formulácia s plynulým uvoľňovaním

Country Status (23)

Country Link
US (10) US5478577A (sk)
EP (4) EP0731694B2 (sk)
JP (5) JPH09505602A (sk)
KR (1) KR100201767B1 (sk)
CN (1) CN1134253C (sk)
AT (3) ATE212831T1 (sk)
AU (1) AU693134B2 (sk)
BG (1) BG63269B1 (sk)
CZ (1) CZ292936B6 (sk)
DE (3) DE69434911T2 (sk)
DK (3) DK1023896T3 (sk)
ES (3) ES2279742T3 (sk)
FI (1) FI121588B (sk)
HK (1) HK1029927A1 (sk)
HU (1) HUT73976A (sk)
IL (1) IL111742A (sk)
NO (1) NO315147B1 (sk)
NZ (3) NZ508526A (sk)
PL (1) PL312587A1 (sk)
PT (3) PT1023896E (sk)
SK (1) SK283544B6 (sk)
TW (1) TW420617B (sk)
WO (1) WO1995014460A1 (sk)

Families Citing this family (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5460972A (en) * 1991-04-08 1995-10-24 Research Foundation Of The State University Of New York Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) † 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
DE59305805D1 (de) * 1992-10-26 1997-04-17 Goedecke Ag Tilidin-dihydrogenorthophosphat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
SE9301057L (sv) † 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US7740881B1 (en) * 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
EP0672416A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-20 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical composition comprising diamorphine
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US6077533A (en) * 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US7060293B1 (en) 1994-05-25 2006-06-13 Purdue Pharma Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US20020006438A1 (en) * 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
JPH11507667A (ja) * 1995-06-09 1999-07-06 アール ピー シーラー コーポレーション 粒状物質を含有する軟ゼラチンカプセル
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US6486177B2 (en) * 1995-12-04 2002-11-26 Celgene Corporation Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
US5922736A (en) * 1995-12-04 1999-07-13 Celegene Corporation Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
WO1997020561A1 (en) * 1995-12-07 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
HU226595B1 (en) * 1996-03-08 2009-04-28 Nycomed Danmark As Modified release multiple-units dosage composition
GB9614902D0 (en) * 1996-07-16 1996-09-04 Rhodes John Sustained release composition
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
BE1010803A3 (fr) * 1996-12-16 1999-02-02 Therabel Research Sa Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee a base de tramadol et leur preparation.
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US6962997B1 (en) 1997-05-22 2005-11-08 Celgene Corporation Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers
US6306438B1 (en) * 1997-07-02 2001-10-23 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
AU9062998A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
TW477702B (en) 1997-10-23 2002-03-01 Dev Center Biotechnology Controlled release tacrine dosage form
ME00527B (me) 1997-12-22 2011-10-10 Euro Celtique Sa Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
EP0928610A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-14 Development Center For Biotechnology Controlled release tacrine dosage form
FR2774910B1 (fr) 1998-02-16 2001-09-07 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de fabrication et preparations pharmaceutiques
JP2002504505A (ja) * 1998-02-25 2002-02-12 アボット・ラボラトリーズ ブトルファノール持続放出性製剤
US8524277B2 (en) * 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
EP1067910B1 (en) * 1998-04-03 2004-05-26 Egalet A/S Controlled release composition
CO5070568A1 (es) 1998-05-22 2001-08-28 Eurand Internatrional Spa Proceso de aplicacion de capas y aparato para efectuarlo
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US8545880B2 (en) * 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US6765010B2 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
FR2794646B1 (fr) * 1999-06-09 2001-09-21 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant
CN1248689C (zh) * 1999-08-27 2006-04-05 南方研究所 可注射的美沙酮、丁丙诺啡微粒组合物及其用途
MXPA02002193A (es) * 1999-08-31 2002-09-30 Gr Nenthal Gmbh Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
US6339105B1 (en) * 1999-10-12 2002-01-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Analgesic regimen
US10179130B2 (en) * 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP1623703B1 (en) 1999-10-29 2011-10-05 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
PT2277521E (pt) 2000-02-08 2015-07-01 Euro Celtique Sa Formulações orais de agonistas de opióides resistentes a adulteração
HU230686B1 (en) 2000-10-30 2017-08-28 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone compositions
US6749867B2 (en) 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
US20030065002A1 (en) 2001-05-11 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US20030064122A1 (en) * 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
US7276250B2 (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
KR20030034171A (ko) * 2001-07-06 2003-05-01 엔도 파마슈티걸즈, 인크. 옥시모르폰 제어 방출 제형
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
PT1416842E (pt) 2001-07-18 2009-03-31 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de oxicodona e naloxona
SI1414451T1 (sl) 2001-08-06 2009-10-31 Euro Celtique Sa Formulacije opioidnega agonista s sproščanja sposobnim in sekvestriranim antagonistom
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
EP1429728A1 (en) * 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Sustained release preparations
US20040253310A1 (en) * 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) * 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US7854230B2 (en) * 2001-10-22 2010-12-21 O.R. Solutions, Inc. Heated medical instrument stand with surgical drape and method of detecting fluid and leaks in the stand tray
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
NZ532589A (en) * 2001-11-07 2005-02-25 Synthon Bv Tamsulosin tablets
US8128957B1 (en) * 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
LT2425824T (lt) * 2002-04-05 2017-07-25 Euro-Celtique S.A. Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono
US20030224051A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-04 Fink Tracy A. Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
RU2004134594A (ru) * 2002-04-29 2005-06-27 Алза Корпорейшн (Us) Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7736665B2 (en) 2002-05-31 2010-06-15 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CA2498798A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sustained-release opioid formulations and methods of use
EP2422772A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
CA2810477C (en) 2002-12-13 2013-09-17 Durect Corporation Oral drug delivery system
DE10300325A1 (de) 2003-01-09 2004-07-22 Hexal Ag Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette
US7648981B2 (en) * 2003-02-28 2010-01-19 Ym Biosciences Inc. Opioid delivery system
US7648982B2 (en) * 2003-02-28 2010-01-19 Ym Biosciences Inc. Opioid delivery system
EP1905435A3 (en) * 2003-03-11 2008-05-14 Euro-Celtique S.A. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
US7413749B2 (en) * 2003-03-11 2008-08-19 Purdue Pharma L.P. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
EP1974726B1 (en) * 2003-03-26 2010-01-13 Egalet A/S Matrix compositions for controlled delivery of drug substances
US8877241B2 (en) * 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
DE602004031512D1 (de) 2003-03-31 2011-04-07 Titan Pharmaceuticals Inc Polymeres implantat zur verzögerten freisetzung von dopamin antagonisten
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
WO2004093819A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
WO2005030182A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
KR20120106757A (ko) * 2003-09-26 2012-09-26 알자 코포레이션 오피오이드 및 비오피오이드 진통제의 제어 방출 제제
EP1663145B1 (en) * 2003-09-26 2011-04-06 ALZA Corporation Oros-push-stick for controlled delivery of active agents
AU2004314693B2 (en) 2003-09-26 2011-04-07 Alza Corporation Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
CA2541371C (en) * 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
KR101053558B1 (ko) 2004-03-30 2011-08-03 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
US20050226929A1 (en) * 2004-04-12 2005-10-13 Jianbo Xie Controlled release opioid analgesic formulation
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
AU2005329255B2 (en) * 2004-04-15 2010-09-30 Chiasma, Inc. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20050239830A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Vikram Khetani Methods of diminishing co-abuse potential
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP3326617A1 (en) 2004-06-12 2018-05-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
US20060014677A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Isotechnika International Inc. Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds
WO2006013431A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-09 Pfizer Limited Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan
US20070043100A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
KR20080046751A (ko) 2004-09-01 2008-05-27 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 용량 비례적 정상 상태 Ｃａｖｅ및 ＡＵＣ를 갖고, 용량비례적 단일 용량 Ｃｍａｘ보다 작은 오피오이드성 제형
SI2767292T1 (sl) 2004-09-17 2017-01-31 Durect Corporation Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
AU2005313887B2 (en) * 2004-12-09 2011-10-27 Celgene Corporation Treatment using D-threo methylphenidate
TWI432196B (zh) * 2005-01-18 2014-04-01 Euro Celtique Sa 內臟痛的治療
EP2289491A1 (en) * 2005-01-28 2011-03-02 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
CN101188999B (zh) * 2005-06-03 2012-07-18 尹格莱特股份有限公司 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统
UA89684C2 (ru) 2005-07-20 2010-02-25 Панасеа Биотек Лтд. Двухслойная фармацевтическая дозированная форма с модифицированным высвобождением нимесулида
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
KR20170005888A (ko) 2005-07-27 2017-01-16 뉴로반스, 인크. 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로［3.1.0］헥산：제조 방법 및 신경 정신 질환 치료를 위한 용도
US8394812B2 (en) 2005-08-24 2013-03-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release formulations of nalbuphine
PT2402005T (pt) * 2005-08-24 2021-04-14 Endo Pharmaceuticals Inc Formulações de libertação sustentada de nalbufina
DK1940467T3 (da) 2005-09-09 2017-02-13 Paladin Labs Inc Lægemiddelsammensætning med langvarig frigivelse
US20070160960A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-12 Laser Shot, Inc. System and method for calculating a projectile impact coordinates
AP3071A (en) 2005-11-28 2014-12-31 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the makingand use thereof
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
EP1810678A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
KR101486228B1 (ko) 2006-06-19 2015-01-26 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 약제학적 조성물
AU2007280471B2 (en) * 2006-08-04 2012-10-18 Ethypharm Multilayer orally disintegrating tablet
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US9744137B2 (en) 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2124556B1 (en) 2006-10-09 2014-09-03 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
ES2388355T3 (es) 2006-11-03 2012-10-11 Durect Corporation Sistemas de suministro transdémico que comprenden bupivacaína
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
ES2312308T3 (es) 2006-11-17 2013-03-26 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
WO2008066899A2 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
ES2645719T3 (es) * 2006-12-04 2017-12-07 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de topiramato de liberación inmediata mejoradas
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20090069374A1 (en) * 2007-06-06 2009-03-12 Phil Skolnick Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
CN105534936B (zh) * 2007-08-13 2020-07-31 Ohemo 生命科学股份有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
CN101827590A (zh) * 2007-10-16 2010-09-08 莱博法姆公司 用于持续释放对乙酰氨基酚和曲马多的双层组合物
EP3326621A1 (en) 2007-12-06 2018-05-30 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
CA2707980C (en) 2007-12-17 2015-05-12 Labopharm Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2905541C (en) 2008-01-09 2020-02-11 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8377453B2 (en) 2008-03-11 2013-02-19 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
KR101683314B1 (ko) 2008-09-17 2016-12-06 키아스마 인코포레이티드 약제학적 조성물 및 연관된 투여방법
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
WO2010069050A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 Labopharm Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
DK2405915T3 (en) 2009-03-10 2019-02-11 Euro Celtique Sa PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH IMMEDIATE RELEASE INCLUDING OXYCODON AND NALOXON
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
EP3311667A1 (en) 2009-07-08 2018-04-25 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
BR112012004525A2 (pt) * 2009-08-31 2016-03-22 Depomed Inc composição farmacêuticas gástrico-rententivas para liberação imediata ou prolongada de acetaminofeno
BR112012008317A2 (pt) 2009-09-17 2016-03-22 Upsher Smith Lab Inc produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
JP5819680B2 (ja) * 2010-09-03 2015-11-24 帝人ファーマ株式会社 塩酸アンブロキソールの小型徐放性製剤
MY166034A (en) 2010-12-22 2018-05-21 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
CA2822769C (en) 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
WO2013156850A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
CA2877183A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2014011830A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
US10322120B2 (en) 2012-07-31 2019-06-18 Persion Pharmaceuticals Llc Treating pain in patients with hepatic impairment
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
AU2014233453A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
EP2799009A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-05 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Non-invasive method for prediction of opioid-analgesia and opioid-blood-concentrations
ES2718211T3 (es) 2013-05-24 2019-06-28 Rhodes Tech Compuestos cetales opioides y usos de los mismos
EP3024461B1 (en) 2013-07-23 2020-05-13 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
CA2936748C (en) 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
MA41462A (fr) 2015-02-03 2021-05-12 Chiasma Inc Méthode de traitement de maladies
US9145420B1 (en) 2015-03-27 2015-09-29 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of morphine sulfate
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
CA3055170A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
DE102016014603A1 (de) 2016-06-30 2018-01-04 Thomas Herkenroth Synthetisches Ayahuasca
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
CN106266068A (zh) * 2016-09-18 2017-01-04 遵义师范学院 一种速释‑缓控释型对坐叶微丸胶囊及其制备方法
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019165298A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Rhodes Technologies Novel opioid compounds and uses thereof
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
CN114728012A (zh) 2019-08-05 2022-07-08 马瑞纳斯制药公司 用于治疗癫痫持续状态的加奈索酮
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US2806033A (en) * 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
IL26896A (en) * 1966-01-19 1970-11-30 Endo Lab 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3684584A (en) * 1971-03-15 1972-08-15 Driver Co Wilbur B Thermocouple extension wire
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4034758A (en) * 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4162753A (en) * 1978-07-13 1979-07-31 Brown William R Necktie hanger
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
DE3024416C2 (de) * 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
US4366159A (en) * 1981-09-08 1982-12-28 Michael Richard Magruder Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia
DE3208791A1 (de) * 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) * 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
AU1873783A (en) * 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
US4466646A (en) * 1983-02-25 1984-08-21 General Motors Corporation Energy absorbing bumper assembly for vehicles
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) * 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
DE3403329A1 (de) * 1984-02-01 1985-08-01 Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
US4569937A (en) * 1985-02-11 1986-02-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
EP0204951B1 (en) * 1985-05-13 1993-01-20 Miles Inc. Use of calcium channel blockers in the production of compositions for withdrawal symptoms
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
GB8519310D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
GB8601204D0 (en) * 1986-01-18 1986-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB2186485B (en) * 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
IT1191674B (it) * 1986-03-07 1988-03-23 Eurand Spa Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale
US4756911A (en) * 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) † 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US4994276A (en) * 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
JP2643222B2 (ja) † 1988-02-03 1997-08-20 エーザイ株式会社 多重層顆粒
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4983730A (en) * 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
US5135757A (en) * 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
US5128143A (en) * 1988-09-19 1992-07-07 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient and tablet formulation
US5178868A (en) * 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) * 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5330766A (en) * 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5326572A (en) * 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5122384A (en) * 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
DK161743C (da) * 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
DE415693T1 (de) * 1989-08-28 1991-10-17 Arizona Technology Development Corp., Tucson, Ariz., Us Zusammensetzung und verfahren zur selektiven verstaerkung der opiat-wirkung und verminderung von opiat-toleranz und abhaengigkeit.
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5198203A (en) * 1990-01-25 1993-03-30 Mobil Oil Corp. Synthetic mesoporous crystalline material
WO1992001446A1 (en) * 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
EP0472502B1 (de) * 1990-08-24 1995-05-31 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Verfahren zur Herstellung von Pellets
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
US5431922A (en) * 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
US5132142A (en) * 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
NO300197B1 (no) * 1991-09-06 1997-04-28 Mcneilab Inc Preparater omfattende tramadol og et opioid
SG80535A1 (en) * 1991-09-06 2001-05-22 Mcneilab Inc Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
US5223541A (en) * 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
US5226331A (en) * 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
GB9121204D0 (en) * 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5407686A (en) * 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5478577A (en) † 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5167964A (en) * 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
SE9200858L (sv) * 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
SE9202250D0 (sv) 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
EP0665010B1 (en) * 1992-10-16 2002-09-11 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing wax matrices
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
PT621032E (pt) * 1993-04-23 2001-01-31 Novartis Ag Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco
DE4315525B4 (de) † 1993-05-10 2010-04-15 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zusammensetzung
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL109944A (en) * 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5358269A (en) * 1993-08-30 1994-10-25 Jakeman Walter L Trailer hitch
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
EP1442745A1 (en) * 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) * 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5529787A (en) * 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
FR2729857B1 (fr) * 1995-01-27 1997-04-04 Rhone Poulenc Chimie Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire
US5716631A (en) * 1995-09-29 1998-02-10 Rdn Therapeutics Inc. Long acting narcotic analgesics and antagonists
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
EP0998271B3 (en) * 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
US6391336B1 (en) * 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
US6193991B1 (en) * 1997-10-29 2001-02-27 Atul J. Shukla Biodegradable delivery systems of biologically active substances
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6085954A (en) * 1998-07-15 2000-07-11 Graber Products, Inc. Pivoting extensible rear hitch attachment for equipment carrier
KR20000011247A (ko) * 1998-07-23 2000-02-25 김윤 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제
US6736434B2 (en) * 2000-03-22 2004-05-18 Meridian Automotive Systems, Inc. Vehicle and bumper assembly therefor having an integral fascia and energy absorber, and method for making the same
US7276250B2 (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
KR20030034171A (ko) * 2001-07-06 2003-05-01 엔도 파마슈티걸즈, 인크. 옥시모르폰 제어 방출 제형
AU2002337686B2 (en) * 2001-09-26 2008-05-15 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse

Also Published As

Publication number Publication date
EP1023896A9 (en) 2007-05-23
BG100346A (bg) 1996-07-31
NZ508526A (en) 2004-12-24
WO1995014460A1 (en) 1995-06-01
US20100209514A1 (en) 2010-08-19
CZ321795A3 (en) 1996-07-17
US20080031963A1 (en) 2008-02-07
JP2006290901A (ja) 2006-10-26
US20100209351A1 (en) 2010-08-19
DK1023896T3 (da) 2007-05-14
HK1029927A1 (en) 2001-04-20
BG63269B1 (bg) 2001-08-31
ATE350022T1 (de) 2007-01-15
JP2004323536A (ja) 2004-11-18
JP2009102376A (ja) 2009-05-14
KR100201767B1 (ko) 1999-06-15
HU9503468D0 (en) 1996-01-29
JP4368562B2 (ja) 2009-11-18
ATE327739T1 (de) 2006-06-15
ES2170136T5 (es) 2006-04-01
NO954925L (no) 1996-05-23
DK0731694T3 (da) 2002-05-13
NO315147B1 (no) 2003-07-21
AU693134B2 (en) 1998-06-25
KR960703004A (ko) 1996-06-19
EP1776950A1 (en) 2007-04-25
US20070237832A1 (en) 2007-10-11
DE69429826T2 (de) 2002-09-05
DE69434911D1 (de) 2007-02-15
FI121588B (fi) 2011-01-31
IL111742A0 (en) 1995-01-24
US5478577A (en) 1995-12-26
FI955782A0 (fi) 1995-12-01
DE69434752D1 (de) 2006-07-06
HUT73976A (en) 1996-10-28
TW420617B (en) 2001-02-01
CZ292936B6 (cs) 2004-01-14
PT731694E (pt) 2002-06-28
AU1331395A (en) 1995-06-13
US20030035837A1 (en) 2003-02-20
JP4908527B2 (ja) 2012-04-04
EP0731694A4 (sk) 1996-10-02
US20020058050A1 (en) 2002-05-16
DE69434752T2 (de) 2007-05-16
EP0731694B2 (en) 2005-09-07
EP1023896A2 (en) 2000-08-02
EP1470815B1 (en) 2006-05-31
CN1134253C (zh) 2004-01-14
EP0731694B1 (en) 2002-02-06
EP1470815A1 (en) 2004-10-27
FI955782A (fi) 1996-01-30
NZ336055A (en) 2001-01-26
PT1470815E (pt) 2006-09-29
JP4425093B2 (ja) 2010-03-03
JP4767772B2 (ja) 2011-09-07
US5672360A (en) 1997-09-30
NZ277917A (en) 1998-04-27
US20060269604A1 (en) 2006-11-30
DK1470815T3 (da) 2006-10-02
ES2279742T3 (es) 2007-09-01
DE69429826T3 (de) 2006-08-03
DE69434911T2 (de) 2007-08-30
US20070237833A1 (en) 2007-10-11
NO954925D0 (no) 1995-12-05
EP0731694A1 (en) 1996-09-18
DE69429826D1 (de) 2002-03-21
ES2266951T3 (es) 2007-03-01
JPH09505602A (ja) 1997-06-03
EP1023896A3 (en) 2003-05-02
JP2002371015A (ja) 2002-12-26
EP1023896B1 (en) 2007-01-03
IL111742A (en) 2004-02-19
ATE212831T1 (de) 2002-02-15
PL312587A1 (en) 1996-04-29
DK0731694T4 (da) 2005-12-19
CN1130352A (zh) 1996-09-04
SK153895A3 (en) 1996-06-05
PT1023896E (pt) 2007-03-30
ES2170136T3 (es) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283544B6 (sk) Orálna opiátová formulácia s plynulým uvoľňovaním
KR0140492B1 (ko) 방출억제성 오피오이드 제형
HU218673B (hu) Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
CH705273B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon.
AU2006200783B2 (en) Opioid formulations for treating pain
AU735113B2 (en) Opioid formulations for treating pain
NZ329908A (en) Sustained release formulations for opioid medicaments