JP2002371015A - 血漿中の薬物レベルの初期上昇速度が急速な２４時間経口オピオイド製剤の投与による、疼痛の治療方法 - Google Patents

血漿中の薬物レベルの初期上昇速度が急速な２４時間経口オピオイド製剤の投与による、疼痛の治療方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】経口持続放出性オピオイド製剤の提供。 【解決手段】 患者を治療するにあたって、オピオイド
鎮痛薬の最低有効濃度がより速やかに得られるように、
投与したとき、早期に急速なオピオイド吸収をもたらす
２４時間経口持続放出性オピオイド製剤が用いられる。
こうした持続放出性オピオイド製剤は、ヒト患者への経
口投与後に少なくとも約２４時間にわたり鎮痛効果を発
現するのに効果的な速度でオピオイド鎮痛薬を放出させ
る、有効量の少なくとも１種の遅延物質を含有し、１時
間〜約８時間の吸収半減期を示す点に特徴がある。これ
らの持続放出性オピオイド製剤を利用してヒト患者をタ
イトレーションする方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景本発明は、鎮痛剤、特にオピオ
イド鎮痛剤の生体利用が可能な持続放出性医薬であっ
て、経口投与したときの効果が長期化された製剤に関す
るものである。
【０００２】すべての持続放出性製剤は、その薬剤の投
与後の薬理学的応答の期間を、急速放出投与剤の投与後
に通常経験される期間より長くすることを目的としてい
る。この応答期間の長期化は、対応する短期作用性の即
時放出製剤では達成できない多くの固有の治療上の利益
をもたらす。これは、激痛を緩和する治療が必要なガン
患者またはその他の患者の治療において、特にあてはま
ることである。なぜならば、この場合、疼痛を除去する
ために、オピオイド鎮痛薬の血中レベルを治療上効果の
ある値に維持しなければならないからである。薬剤の効
果的で安定した血中レベルを維持するためには、従来の
急速作用性の薬物治療を頻繁に注意深く実施しないと、
その化合物の急速な吸収と体排泄および代謝による不活
性化に起因して、活性薬物の血中レベルに高低差が生
じ、このため鎮痛効果の維持において重大な問題が生起
する。
【０００３】担体から活性化合物を持続放出させる組成
物の製造および使用に関する従来の技術報告は、基本的
に、消化管の生理液体への活性物質の放出に関するもの
である。しかし、活性物質が単に胃腸液中に存在するだ
けでは、生物学的利用能の確証にはならないことが一般
に認識されている。
【０００４】吸収されるためには、活性薬効物質が溶液
状態になければならない。投与剤１単位からある活性物
質が与えられた比率で溶解するのに必要な時間は、標準
化された条件下で実施された試験方法によって、特定の
基準時間内に投与剤１単位から放出される活性薬効物質
の量の比率によって決定される。胃腸管内の生理液体
が、溶解時間を決定する際の媒体である。当分野の現状
において、医薬組成物に関する溶解時間を測定するため
の多くの良好な試験操作法が認められており、これらの
試験操作法は世界中の薬局方の解説に記載されている。
【０００５】慢性疼痛の治療におけるオピオイド鎮痛薬
の使用を手引きする際の基本原則は、個々の患者の間で
異なる、および同一患者内で変化する、オピオイドの必
要量に合わせた、投与量の個別化である。疼痛治療の専
門家は、タイトレーション（titration)の重要性を強調
する。オピオイドのある投与量に対する各患者の応答に
おける、この患者別の大きな差異により、特定の患者に
対して適当な投与量を決定することが必要となる。オピ
オイド鎮痛薬に対する応答における患者別の差異には、
多くの要因が関わっているが、１つの重要な要因は、代
謝および薬物速度論における患者別の大きな変動に基づ
くものである。
【０００６】最も効果的に適量決定されるオピオイド類
は、長い（12〜72時間）、およびより変動しやすい半減
期を有する鎮痛薬（例えばメサドン(methadone) 、レボ
ルファノール(levorphanol) ）に比較して、３〜５時間
の比較的短い消失半減期を有するもの（例えば、モルヒ
ネ(morphine)、ヒドロモルフォン(hydromorphone) 、オ
キシコドン(oxycodone) ）である。半減期が短い方の薬
物は、数日から一週間またはそれ以上ということではな
く、約１日で定常状態濃度に到達する。定常状態におい
てのみ、一定の投与スケジュールにおける効能と副作用
間のバランスが持続することを予測し得る。患者が投与
開始後１日程度で大体定常状態になることが確実なら
ば、その投与量がこの場合適当であるかどうかをずっと
迅速に評価することができる。
【０００７】当業界で、１日１回用経口投与剤が開発さ
れ、市販されている。しかし、現在のところ、24時間持
続放出性オピオイド鎮痛製剤は市販されていない。けれ
ども、12時間持続放出性製剤での経験から、オピオイド
鎮痛薬治療を受けようとする患者に適量決定するために
は、非経口製剤、即時放出溶液または錠剤その他など
の、即時放出性オピオイド鎮痛投与剤を使用する必要が
あるという、医療界における一般認識が導かれている。
即時放出性オピオイド製剤を使用することによって、患
者を好適な定常状態値に到達させた後にのみ、患者を持
続放出性経口オピオイド製剤に移行させることができ
る。
【０００８】したがって、一般医にとっては、同一の投
与剤でオピオイド鎮痛治療を受ける患者の適量決定と、
この患者の適量決定後の長期維持治療の両方に使用する
ために、好適な薬物速度論指標（例えば吸収特性）およ
びそれに伴う患者の薬力学上の応答（例えば疼痛の除
去）を与える持続放出性オピオイド鎮痛製剤を利用でき
ることが非常に望まれると思われる。これによって、上
記のように、患者に対し、長期治療のための持続放出性
投与剤に移行する前に、最初に即時放出性オピオイド投
与剤を適量決定する必要がなくなる。好ましくは、患者
に投与する薬剤が１日に１回だけになるように、持続放
出性製剤の効力存続期間が約12時間よりも長いものがよ
い。好ましくは、持続放出性投与剤が約12時間以上の期
間疼痛の除去効果を与えるだけでなく、これに加えて、
オピオイド鎮痛治療を受ける患者に、同一の持続放出性
投与剤を適量決定にも長期治療にも使用し得るような、
薬物速度論的および薬力学的特性を与えるものがよい。
【０００９】現在入手できる経口オピオイド鎮痛製剤の
多くは、毎日４〜６時間毎に投与しなければならない。
限られた２、３種のみがより頻度の少ない12時間投与用
に製剤されている。
【００１０】また、オピオイド鎮痛治療を受けようとす
る患者の適量決定に好適な吸収特性を与え、しかも少な
くとも12時間の間鎮痛作用を与えるのに十分なオピオイ
ド鎮痛薬を持続して放出するような薬物製剤を開発する
必要がある。これによって、患者に最初、オピオイド鎮
痛薬の即時放出性投与剤（例えば、非経口、経口、直腸
内）で適量決定し、その後患者をオピオイド鎮痛薬の持
続放出性製剤に移行させる必要がなくなる。
【００１１】オピオイド鎮痛薬の始原型とされるモルヒ
ネは、１日２回用の制御放出剤に製剤化されている（す
なわち、Purdue Frederic Company から市販されてい
る、MS Contin （登録商標）錠剤;および F.H.Faulding
and Company から市販されている、Kapanol （登録商
標）；および Roxane から市販されている、以前にはRo
xanol （登録商標）SR と称された Oramorph （登録商
標）SR）。
【００１２】悪影響率が高まることなく鎮痛作用が長期
化された経口投与用オピオイド製剤は非常に望まれる。
このようなオピオイド鎮痛薬の経口持続放出性製剤と
は、生物学的利用能があり、経口投与したときに、約24
時間またはそれ以上の鎮痛作用期間が得られるほどの、
薬物の効果的な血中レベル（例えば血漿レベル）の定常
状態が得られるものである。
【００１３】発明の目的および要約 したがって、本発明の目的は、１日１回投与に好適な、
オピオイド鎮痛薬の経口投与薬剤によって、患者に激痛
の緩和治療をするための方法を提供することである。
【００１４】さらに別の本発明の目的は、好適なＱ12Ｈ
（12時間毎）鎮痛治療で得られる以上の鎮痛効果を与え
る１日１回用オピオイド鎮痛製剤によって、患者を治療
するための方法を提供することである。
【００１５】またさらに別の本発明の目的は、オピオイ
ドを持続して放出させ、同時にオピオイド鎮痛治療を受
ける患者に適量決定するのにも使用することができる、
オピオイド鎮痛投与剤を提供することである。
【００１６】上記およびその他の目的にともなって、本
発明は、オピオイド鎮痛薬の24時間投与剤を提供するた
めには、投与時に強くはなくとも測定し得る痛みを有す
る患者の多くにおいて最少の鎮痛作用濃度にすみやかに
到達させるための、初期に急速にオピオイドを放出する
鎮痛剤を使用して、疼痛用の持続放出性製剤を作製する
ことが重要であるという、驚くべき発見に、一部関連し
ている。本発明の投与剤の独特な放出特性によって、オ
ピオイド鎮痛治療を受ける患者に適量決定するための、
本発明の一種類の投与剤を使用して、１日１回持続放出
性経口投与用オピオイド製剤にオピオイド鎮痛薬の持続
性放出をさせることが可能である。この製剤は、オピオ
イド鎮痛薬と、ヒト患者への経口投与後に少なくとも約
24時間にわたり鎮痛効果を与えるのに効果的な速度でオ
ピオイド鎮痛薬を放出させる有効量の少なくとも１種の
遅延物質を含む。
【００１７】本発明の製剤は、ヒトに投与したとき、1.
5 〜約８時間の吸収半減期を示すことにより特徴づけら
れるオピオイドの血漿濃度を早期に急速に上昇させる。
好適な実施態様において、本発明の１日１回用経口持続
放出性製剤は２〜約４時間の吸収半減期を示す。
【００１８】本発明はまた、持続放出性経口オピオイド
製剤を使用して、ヒト患者に適量決定するための方法を
も目指している。この方法の第一段階は、上記および以
下の節に記載した、本発明の１日１回用経口持続放出性
オピオイド製剤の単位用量を１日１回の基準でヒト患者
に投与することからなっている。その後、この方法は、
このヒト患者におけるその製剤により引き出された薬物
速度論的および薬力学的パラメーターをモニターし、そ
の薬物速度論的および／または薬力学的パラメーター
が、その患者の反復治療に適しているか否かを判定する
という、次の段階を含む。もしその薬物速度論的および
／または薬力学的パラメーターが満足のゆくものでない
と判定された場合には、異なる量のオピオイド鎮痛薬を
含有する単位用量の持続放出性オピオイド鎮痛製剤を投
与することによって、患者に投与するオピオイド鎮痛薬
の用量を調節するか、または、この薬物速度論的および
／または薬力学的パラメーターが適当であると考えられ
る場合には、単位用量中のオピオイド鎮痛薬の用量を先
に投与した量に維持することによって、患者の適量決定
を行なう。患者において適当な定常状態の薬物速度論的
／薬力学的パラメーターが達成されるまで、オピオイド
鎮痛薬の用量をさらに調節することによって、タイトレ
ーションを続ける。その後、治療が終了するまで、経口
持続放出性製剤中のオピオイド鎮痛薬のこの用量の投与
を、１日１回の基準で続ける。
【００１９】用語”生物学的利用能”は、本発明の意味
としては、薬物（例えばオピオイド鎮痛薬）が単位投与
剤から吸収される程度として定義される。
【００２０】用語”持続放出”は、本発明の意味として
は、約24時間またはそれ以上の期間にわたって、血液
（例えば、血漿）中レベルが治療範囲にあって、しかも
毒性レベルよりも低い範囲に維持されるような速度での
薬物（例えば、オピオイド鎮痛薬）の放出として定義さ
れる。
【００２１】オピオイド血漿濃度に関する用語”速やか
な上昇速度”は、本発明の意味としては、製剤が約1.5
〜約８時間のＴ1/2 (abs)、すなわち吸収半減期を示す
ことを意味するものとして定義される。
【００２２】用語Ｔ1/2 (abs)は、本発明の意味として
は、吸収可能なオピオイドの用量の１／２が血漿に移動
するのに必要な時間量として定義される。この値は、”
見かけの”吸収半減期ではなく、”真の”値（消失過程
の影響を考慮に入れる）として計算される。
【００２３】用語”定常状態”は、ある薬物の血漿レベ
ルが、その薬物について、治療効果のある最小またはそ
れ以上のレベルで最小血漿毒性レベルより低いレベルに
達成し、そして続く薬物の投与に際してこのレベルが維
持されることを意味する。オピオイド鎮痛薬に関して
は、最少治療効果レベルは、当該患者において疼痛の除
去が達成される量によって、部分的には決定される。疼
痛の測定は極めて主観的なものであり、患者間で大きな
個人差が生じ得ることは、医療分野での専門家にとっ
て、よく理解できるはずである。
【００２４】用語”維持治療”および”長期治療”は、
本発明の意味としては、患者がオピオイド鎮痛薬につい
て上記定義の定常状態となるように適量決定を受けた
後、患者に施される薬物治療として定義される。
【００２５】詳細な説明 オピオイド鎮痛薬の定常状態投与時においても、大部分
の患者は測定し得るかまたは有意の疼痛を有し続ける。
制御放出オピオイド治療への当業界の現状での試みは、
繰り返し投与に際して、ゼロオーダーの薬物速度論量を
示し、そしてオピオイドレベルにおける極大から極小へ
の変動が最小であるような製剤を提供することである。
このゼロオーダー放出は、極めて遅いオピオイドの吸収
と、時間に対し、大体において水平な血清濃度曲線を与
えるものである。水平な血清濃度曲線は、効果は得られ
るが、オピオイド鎮痛薬に通常伴う副作用が最小となる
ような、効果において見掛け上定常状態レベルになった
ことになるので、一般的に都合がよいと考えられる。し
かし、この方式によって持続放出性オピオイドを製剤す
ると、次のオピオイド経口投与を受ける時間に近ずいた
とき、患者がしばしば相当程度の不快感を体験すること
がわかっている。
【００２６】ここで、驚くべきことに、実質的に水平な
血清濃度曲線は示さないが、その代わりにオピオイドの
より速やかな早期放出を与え、そのため、投与時に強く
はなくとも測定可能な疼痛を有する患者の多くにおい
て、より速やかに最少鎮痛効果濃度に到達し得る、24時
間経口オピオイド製剤によって、より急速でより大きな
鎮痛効果が得られることが発見された。オピオイド経口
鎮痛薬の定常状態投与においても、大部分の患者は測定
可能なまたは強い疼痛を有し続けてきたことがわかって
いるので、ここで開示される経口オピオイド治療の新規
な手段での治療は極めて効果的であると思われる。本発
明の方法はより急速で大きな鎮痛効果が得られるのに、
より高い血漿濃度ピークが見られる場合に普通は予測さ
れる副作用の影響があまり大きくはないという事実もま
た、驚くべきことで、予測しなかったことである。
【００２７】オピオイド（例えばモルヒネ）鎮痛薬の効
果的な血漿レベルを定義することは、極めて難しい。し
かし、一般的には、ある特定のオピオイドについて、そ
れ以下では鎮痛作用を与えない、血漿中の”最少の鎮痛
効果濃度”（ＭＥＡＣ）がある。例えば血漿モルヒネレ
ベルと鎮痛作用は間接的な関係であるけれども、血漿レ
ベルがより高ければ、一般的により強い疼痛除去に結び
つく。血漿オピオイドレベルのピーク時間と薬物効果の
ピーク時間との間にはラグタイムまたはヒステリシスが
ある。これはオピオイド鎮痛薬による疼痛治療に関して
一般的にあてはまることである。
【００２８】本発明の持続放出性１日１回用製剤は、こ
の経口持続放出性製剤を絶食状態で（すなわち食物抜き
で）投与した場合に、約１〜約８時間の吸収半減期を示
すことにより特徴づけられるオピオイドの血漿濃度が、
早期に速やかな上昇速度を示すように、設定されるとい
う事実によって特徴づけられる。ある実施態様において
は、吸収半減期は好ましくは約１〜約６時間であり、よ
り好ましくは約１〜約３時間である。
【００２９】本発明の製剤は、驚くほど速い薬物の血漿
濃度のピークまでの時間（すなわちｔmax）を有するこ
とによってもさらに特徴づけられるといえる。本発明の
持続放出性製剤のｔmaxは約２〜約10時間程度となりう
る。ある好適な実施態様においては、これらの製剤によ
って与えられるｔmaxは約４〜約９時間程度でありう
る。
【００３０】本発明の24時間オピオイド経口持続放出性
製剤の投与により、鎮静化、呼吸速度、瞳孔径、および
／または各処置（すなわち経口投与剤の投与）後、継続
して被験者によって回答されるオピオイド効果の質問か
らの総合得点などの、ある種の薬効の到達点が、血漿濃
度曲線の早期の間（例えば経口投与後４〜８時間）ずっ
と強いことが示される。疼痛強度の差異（ＳＰＩＤ）と
総合疼痛除去（ＴＯＴＰＡＲ）の合計などの鎮痛効果の
他の尺度は、本発明の請求範囲の方法によると、すべて
においてより高い得点を与え、また一方において、多く
の場合、それに伴った悪影響（一般に、主として軽度ま
たは中度の傾眠、吐気および／またはめまい）もまたよ
り少ない。
【００３１】本発明において使用することができるオピ
オイド鎮痛薬化合物には以下の物質が含まれる；アルフ
ェンタニル(alfentanil)、アリルプロジン(allylprosin
e)、アルファプロジン(alphaprodine)、アニレリジン(a
nileridine) 、ベンジルモルフィン(benzyl-morphine)
、ベジトラミド(bezitramide) 、ブプレノルフィン(bu
prenorphine)、ブトルファノール(butorphanol) 、クロ
ニタゼン(clonitazene) 、コデイン(codeine) 、シクラ
ゾシン(cyclazocine) 、デソモルヒネ(desomorphine)、
デキストロモラミド(dextromoramide)、デゾシン(dezoc
ine)、ジアンプロミド(di-ampromide)、ジヒドロコデイ
ン(dihydrocodeine)、ジヒドロモルヒネ(dihydromorphi
ne) 、ジメノキサドール(dimenoxadol) 、ジメフェプタ
ノール(dimepheptanol) 、ジメチルチアンブテン(di-me
thylthiambutene)、ジオキサフェチルブチレート(dioxa
ohetylbutyrate)、ジピパノン(dipipanone)、エプタゾシ
ン(eptazocine)、エトヘプタジン(ethoheptazine) 、エ
チルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エ
チルモルヒネ(ethylmorphine) 、エトニタゼンフェンタ
ニル(etonitazene fentanyl)、ヘロイン(heroin) 、ヒ
ドロコドン(hydrocodone) 、ヒドロモルホン( hydromor
phone)、ヒドロキシペチジン(hydroxypethidine)、イソ
メタドン(isomethadone)、ケトベミドン(ketobemidon
e)、レバロルファン(levallorphane)、レボルファノー
ル(levorphanol)、レボフェナシルモルファン(levophen
acylmorphane)、ロフェンタニル(lofentanil)、メペリ
ジン(meperidine)、メプタジノール(meptazinol) 、メ
タゾシン(metazocine)、メタドン(methadone) 、メトポ
ン(metopon) 、モルヒネ(morphine)、ミロフィン(myrop
hine)、ナルブフィン(nalbuphine)、ナルセイン(narcei
ne)、ニコモルヒネ(nicomorphine)、ノルレボルファノ
ール(nor-levorphanol) 、ノルメタドン(normethadon
e)、ナロルフィン(nalorphine)、ノルモルヒネ(normorp
hine) 、ノルピパノン(norpipanone) 、オピウム(opiu
m) 、オキシコドン(oxycodone) 、オキシモルフォン(ox
ymorphone)、パパベレタム(papaveretum)、ペンタゾシ
ン(pentazocine)、フェナドキソン(phenadoxone)、フェ
ノモルファン(phenomorphan)、フェナゾシン(phenazoci
ne)、フェノペリジン(phenoperidine)、ピミノジン(pim
inodine)、ピリトラミド(piritramide)、プロフェプタ
ジン(propheptazine)、プロメドール(promedol)、プロ
ペリジン(properidine)、プロピラム(propiram)、プロ
ポキシフェン(propoxyphene)、スフェンタニル(sufenta
nil)、トラマドール(tramadol)、チリジン(tilidine)
、これらの塩類、前記のいずれかの混合物、ミューア
ゴニスト／アンタゴニストの混合物、ミューアゴニスト
の組合せ、およびこれらに類するもの。オピオイド鎮痛
薬は遊離塩基、塩、複合体その他の形態でよい。いくつ
かの好ましい実施態様において、オピオイド鎮痛薬は、
ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コ
デイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルヒ
ネ、前記のいずれかの塩、および前記のいずれかの混合
物からなる群から選択される。
【００３２】ある好ましい実施態様において、本発明の
持続放出性オピオイド経口投与剤は、治療薬効成分とし
て、ヒドロモルホン塩酸塩約４〜約64 mg の量のヒドロ
モルホンを含有する。別の好ましい実施態様において、
オピオイド鎮痛薬はモルヒネを含み、本発明の持続放出
性経口投与剤は重量約 5 mg 〜約800 mgのモルヒネを含
有する。あるいはまた、投与剤が他のヒドロモルホンま
たはモルヒネの塩または塩基の同モル量を含有してもよ
い。オピオイドがモルヒネであるいくつかの好ましい実
施態様において、モルヒネ硫酸塩用量 30 mgとした場
合、最大血漿濃度は約 2 ng/ml〜約 14 ng/ml であり、
好ましくは約 3 ng/ml〜約 8 ng/mlである。別の好まし
い実施態様において、オピオイド鎮痛薬はオキシコドン
を含み、本発明の持続放出性経口投与剤はオキシコドン
約 5 mg〜約400 mgを含有する。その他の好ましい実施
態様において、投与剤は実質的に同等の治療効果を与え
るのに適当な量のその他のオピオイド鎮痛薬を含有す
る。
【００３３】本発明の持続放出性投与剤は、一般的に、
オピオイド鎮痛薬の血中レベルが高い時によく伴われる
吐気、嘔吐または眠気などの併発副作用の限度および／
または程度が実質的に有意に増大することなく、治療レ
ベルに到達し、それを維持する。また、本投与剤を使用
することによって、薬物嗜癖の危険が減少することを示
唆する証拠もある。さらに、好都合なことに、本発明の
持続放出性投与剤はｐＨ、例えば pH 1.6〜7.2、に無関
係に、ある速度でオピオイド鎮痛薬を放出する。言い換
えると、本発明の投与剤は、経口投与に際する”投与量
のダンピング(dumping) ”を回避する。
【００３４】本発明において、経口オピオイド鎮痛薬
は、１日１回用法を可能にするため、鎮痛作用期間が長
期化するように製剤された。驚くべきことに、これらの
製剤は、従来の即時放出性薬剤と比較し得る一日の投与
量において、薬剤の悪影響の程度が低くなり、また、疼
痛の制御を維持しながら、従来の経口薬物よりも少ない
１日当たりの量で投与できる。
【００３５】本発明の持続放出性製剤に使用する遅延物
質は当業界で既知の物質の１つでよく、アクリルポリマ
ー、アルキルセルロース、セラック、ゼイン、水素化植
物油、水素化ヒマシ油、および前記のいずれかの混合物
が含まれるが、これに限定されるものではない。
【００３６】本発明のいくつかの好ましい実施態様にお
いて、持続放出性オピオイド投与剤は、活性成分を含む
複数の支持体を含んでおり、これらの支持体が遅延物質
を含む持続放出性コーティング剤でコーティングされ
る。本発明のコーティング剤は、強くてなめらかできれ
いな連続フィルムを形成し得るもので、着色料およびそ
の他のコーティング添加剤を担持することができ、非毒
性、不活性、そして非粘着性でなければならない。
【００３７】本発明の持続放出性製剤は、目的とする治
療薬効剤の持続性放出を獲得するために、ヒーズ、長
球、微小球、シード、ペレット、イオン交換樹脂ビー
ズ、およびその他の多粒子系などの多粒子系とともに使
用されてもよい。本発明にしたがって調製したビーズ、
顆粒、長球またはペレットその他をカプセルに入れるか
その他のいずれかの好適な単位投与剤にすることができ
る。
【００３８】本発明中の支持体が不活性な薬理学的ビー
ズである場合は、この不活性な薬理学的ビーズは約 8メ
ッシュ〜50メッシュである。いくつかの好ましい実施態
様において、このビーズは、例えば nu pariel 18/20
ビーズである。
【００３９】本発明のいくつかの好ましい実施態様にお
いて、持続放出性オピオイド投与製剤は、活性成分を含
む複数の支持体を含み、これらの支持体が遅延物質を含
む持続放出性コーティング剤でコーティングされる。本
発明のコーティング剤は、強くてなめらかできれいな連
続フィルムを形成し得るもので、着色料およびその他の
コーティング添加剤を担持することができ、非毒性、不
活性、そして非粘着性でなければならない。
【００４０】本発明で述べるような長期間にわたって鎮
痛効果を与えるのに十分なオピオイドの持続放出を得る
ためには、治療薬効剤を含む支持体を、重量が約２〜約
30％増加するのに十分な量の疎水性物質でコーティング
してもよい。ただし、被覆は、使用する特定のオピオイ
ド鎮痛薬化合物の物理的特性と目的とする放出速度によ
ってとりわけ大きく左右されるものである。
【００４１】本発明で述べるような長期間にわたって鎮
痛効果を与えるのに十分なオピオイドの持続放出を得る
ためには、治療薬効剤を含む支持体を、重量が約２〜約
30％増加するのに十分な量の遅延物質でコーティングし
てもよい。ただし、被覆は、使用する特定のオピオイド
鎮痛薬化合物の物理的特性と目的とする放出速度によっ
てとりわけ大きく左右されるものである。
【００４２】この遅延物質（典型的には疎水性である）
のために使用される溶媒は、水、メタノール、エタノー
ル、メチレンクロライドおよびこれらの混合物を含む、
薬理学的に許容されるどんな溶媒でもよい。しかし、コ
ーティングは疎水性物質の水性分散物を基礎とするもの
が好ましい。
【００４３】本発明のいくつかの好ましい実施態様にお
いて、持続放出性コーティング剤を含む疎水性ポリマー
は、薬理学的に許容されるアクリルポリマーで、以下の
物質を含むがこれらに限定されるものではない；アクリ
ル酸とメタクリル酸の共重合体、メチルメタクリレート
共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチ
ルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレート共重
合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メ
タクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メチルメタ
クリレート）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メチルメ
タクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタ
クリレート）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノア
ルキルメタクリレート共重合体およびグリシジルメタク
リレート共重合体。
【００４４】いくつかの好ましい実施態様において、こ
のアクリルポリマーはアンモニオメタクリレート共重合
体の１つまたはそれ以上からなっている。アンモニオメ
タクリレート共重合体は当業界でよく知られており、低
割合の第４級アンモニウム基を含むアクリルおよびメタ
クリル酸エステルの完全に重合した共重合体として、Ｎ
Ｆ XVIIに記載されている。
【００４５】ある好ましい実施態様において、アクリル
コーティング剤は、水性分散物の形態で使用するアクリ
ル樹脂ラッカーで、例えばRohm Pharma から商品名 Eud
ragit （登録商標）で市販されているものがある。さら
に好ましい実施態様において、アクリルコーティング剤
は、Rohm Pharma からそれぞれ商品名 Eudragit （登録
商標）RL 30 D および Eudragit （登録商標）RS 30 D
で市販されている２種類のアクリル樹脂ラッカーの混合
物を含む。
【００４６】Eudragit（登録商標） RL 30 Dおよび Eud
ragit （登録商標）RS 30 D は低割合の第４級アンモニ
ウム基を含むアクリルおよびメタクリル酸エステルの共
重合体であり、中性のままの（メタ）アクリルエステル
に対するアンモニウム基のモル比は、Eudragit（登録商
標） RL 30 D においては１：20、および Eudragit
（登録商標）RS 30 D においては１：40である。平均分
子量はおよそ150,000 である。略号の区別 RL （高透過
性）および RS （低透過性）はこれらの樹脂剤の透過性
に関連するものである。
【００４７】Eudragit（登録商標）RL／RS混合物は水お
よび消化液に不溶性である。しかし、同一のもので形成
されたコーティングは水性溶液および消化液中で膨張性
があり、透過性がある。
【００４８】本発明の Eudragit （登録商標）RL／RS分
散物は、望ましい溶解特性を有する持続放出性製剤を最
終的に得るために必要とされる、どんな割合でも混合す
ることができる。例えば、100％ Eudragit （登録商
標）RL、50％ Eudragit （登録商標）RLと50％Eudragit
（登録商標）RS、および10％ Eudragit （登録商標）R
L：90％ Eudragit（登録商標）RSから製造した遅延化
コーティングによって、目的とする持続放出性製剤が得
られる。もちろん、当業者であれば、例えば Eudragit
（登録商標）L などの、他のアクリルポリマーを使用し
てもよいことを認識するであろう。
【００４９】他の好ましい実施態様において、本発明の
支持体をコーティングするのに使用し得る疎水性ポリマ
ーは、エチルセルロースなどの疎水性アルキルセルロー
ス物質である。当業者であれば、本発明の疎水性ポリマ
ーコーティングに含まれるエチルセルロースの一部また
は全部を、他のアルキルセルロースポリマーを含む他の
セルロースポリマーで置換してもよいことを察知するで
あろう。
【００５０】市販のエチルセルロース水性分散物とし
て、Aquacoat（登録商標）（FMC Corp.,Philadelphia,P
ennsylvania,U.S.A.）がある。Aquacoat（登録商標）
は、エチルセルロースを水に不混和性の有機溶媒中に溶
解し、これを界面活性剤および安定剤の存在下で水中エ
マルジョン化することによって調製する。ホモジナイズ
によってサブミクロンの(submicron) 小滴を生成させた
後、有機溶媒を真空蒸発させ、擬似ラテックスを形成さ
せる。製造段階では擬似ラテックス中に可塑剤は加えら
れていない。したがって、これをコーティング剤として
使用する前に、Aquacoat（登録商標）に好適な可塑剤を
あらかじめ十分混合することが必要である。
【００５１】別のエチルセルロース水性分散物が Surel
ease（登録商標）（Colorcon,Inc.,West Point,Pennsyl
vania,U.S.A.）として市販されている。この製品は、製
造過程において、分散物中に可塑剤を加え入れることに
よって調製される。ポリマーの高温溶融物、可塑剤（ジ
ブチルセバケート）および安定剤（オレイン酸）の均一
混合物を調製し、その後アルカリ溶液で希釈して、直接
支持体上に適用することができる、水性分散物を得る。
【００５２】コーティング剤が疎水性ポリマーの水性分
散物を含んでいる、本発明の実施態様において、疎水性
ポリマーの水性分散物中に可塑剤の有効量を含有させる
と、フィルムの物理的性質がさらに改善されることにな
る。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移
温度を有し、通常のコーティング条件下では、可とう性
フィルムを形成しないので、エチルセルロースをコーテ
ィング物質として使用する前に可塑化する必要がある。
一般に、コーティング溶液中に含まれる可塑剤の量は、
フィルム形成剤の濃度に基づくもので、例えば、最も普
通には、フィルム形成剤の約１〜約50重量％である。し
かし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および
適用方法について、注意深く実験した後にのみ、正確に
決めることができるものである。
【００５３】エチルセルロース用の好適な可塑剤の例と
して、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリ
エチルシトレート、トリブチルシトレート、およびトリ
アセチンなどの水不溶性可塑剤が含まれる。ただし、他
の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル
酸エステル、ヒマシ油その他など）を使用することも可
能である。トリエチルシトレートが特に好ましい。
【００５４】本発明のアクリルポリマー用の好適な可塑
剤の例として、トリエチルシトレート NF XVI 、トリブ
チルシトレートなどのクエン酸エステルやジブチルフタ
レートが含まれるが、１，２−プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエ
チルフタレート、ヒマシ油、およびトリアセチンも可能
である。ただし、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノ
グリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油その他など）
を使用することも可能である。トリエチルシトレートが
特に好ましい。
【００５５】本発明の製剤の持続放出特性を、例えば以
下のような方法によって変更することができる；疎水性
コーティングの厚さを変える；使用する特定の疎水性材
料を変えるか、または例えば異種のアクリル樹脂ラッカ
ーの割合を変える；可塑剤の添加方法を変える（例え
ば、持続放出性コーティングを疎水性ポリマーの水性分
散物から形成させる場合）；疎水性ポリマーに対する可
塑剤の割合を変える；さらに別の成分または賦形剤を含
有させる；製造方法を変える；その他。
【００５６】オピオイドで被覆した、持続放出性長球ま
たはビーズは、例えば水にオピオイド鎮痛薬を溶解し、
それからこの溶液を Wurster挿入を使用して、支持体、
例えば nu pariel 18/20ビーズ上に噴霧することによっ
て、調製することができる。オピオイドが支持体に結合
するのを助けるため、および／または溶液を着色するた
め、その他のため、ビーズをコーティングする前に、任
意に別の成分も添加される。例えば、着色料を含むかま
たは含まない、ヒドロキシプロピルメチルセルロースそ
の他を含む製造物を溶液に添加し、ビーズに適用する前
にこの溶液を混合する（例えば、約１時間）。形成され
た被覆支持体、この例ではビーズは、その後、治療薬効
剤と疎水性持続放出性コーティングを分断するため、任
意に障壁剤でオーバーコートされてもよい。好適な障壁
剤の例はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むも
のである。しかし、当分野で知られているどんなフィル
ム形成剤を使用してもよい。障壁剤は最終生成物の溶解
率に影響しないものが望ましい。
【００５７】その後、このＨＰＭＣ保護された（任意）
オピオイドのビーズを、好ましくは効果的な量の可塑剤
を含む疎水性ポリマーでオーバーコートすることができ
る。
【００５８】本発明のコーティング溶液は、好ましく
は、フィルム形成剤、可塑剤、および溶媒系（すなわち
水）に加えて、美化のためと生成物を識別するための着
色剤を含有する。色素は、疎水性ポリマーの水性分散物
にではなく、またはこれに添加すると共に、治療薬効剤
の溶液に、添加してもよい。
【００５９】可塑化された疎水性ポリマーの水性分散物
を、当分野で知られた任意の好適な噴霧装置を使用し
て、噴霧によって、治療薬効剤を含む支持体上に適用す
ることができる。好ましい方法として、Wurster 流動床
系が使用される。この方法において、アクリルポリマー
のコーティング剤が噴霧される間、下部から注入される
空気の噴出によって、核物質が流動化され、乾燥作用を
受ける。治療薬効剤の物理的性質、可塑剤の組み入れ方
法、その他を考慮して、コーティングされた支持体が水
性溶液、例えば胃液にさらされたときに、治療薬効剤の
あらかじめ定めた持続放出を得るのに十分な量の疎水性
ポリマーの水性分散物を、好適に適用する。疎水性ポリ
マーでコーティングした後、ビーズにOpadry（登録商
標）などのフィルム形成剤によるさらなるオーバーコー
トを任意に適用する。このオーバーコートは、一部にお
いて、ビーズの凝集を実質的に減少させるためになされ
る。
【００６０】次に、治療薬効剤の安定した放出速度を得
るため、このコーティングされたビーズを硬化させる。
【００６１】コーティング剤がエチルセルロースの水性
分散物を含む場合、コーティングされた支持体は、好ま
しくは、ここに参考として引用する、米国特許第5,273,
760号の記載にしたがって、コーティング溶液（すなわ
ちエチルセルロース）のガラス転移温度よりも高い温度
において、また硬化終点、例えば約60℃に達するまでは
約60％〜約100％の相対湿度において、そして約48〜約7
2時間、約60％〜約100％の相対湿度において、硬化を行
う。
【００６２】アクリルコーティングを目指す、本発明の
好ましい実施態様において、可塑化したアクリルポリマ
ーのＴｇより高い温度で、必要な時間、コーティングさ
れた支持体を加熱（oven）硬化させることによって、安
定化した生成物を得る。このとき、特定の製剤に関する
最適温度および時間は、実験で定められる。本発明のい
くつかの実施態様において、ここに参考として引用す
る、米国特許第5,286,493 号の記載にしたがって、約45
℃の温度で約24〜約48時間またはそれ以上の時間、加熱
硬化することによって、安定化した生成物が得られる。
【００６３】本発明の持続放出性製剤からの治療的に活
性な薬剤の放出は、１種若しくはそれ以上の放出改変剤
により、またはコーティングを介して１個若しくはそれ
以上の経路を提供することにより、さらに影響し得る。
すなわち所望の速さに調節できる。水溶性物質に対する
疎水性ポリマーの割合は、他の因子のなかでも、必要な
放出速度と選んだ材料の溶解性特性により決定される。
【００６４】細孔の形成剤として機能する、放出改変剤
は、有機または無機であってもよく、そして使用する環
境においてコーティング剤から溶解され、抽出され、ま
たは濾過され得る物質を含む。細孔の形成剤は、１種ま
たはそれ以上の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
のような親水性ポリマーを含有できる。本発明の持続放
出性被覆剤は、澱粉およびゴムのような侵食を促進する
試薬もまた含むことができる。本発明の持続放出性被覆
剤は、ポリマー鎖中に炭酸塩群が再出現する炭酸の線状
ポリエステルを含むポリカーボネートのような、使用す
る環境で微小孔のある薄片を作りだすのに有用な物質も
また含むことができる。放出改変剤は半透性ポリマーも
また含有できる。ある好ましい実施態様では、放出改変
剤は、ヒドロキプロピルメチルセルロース、ラクトー
ス、金属ステアリン酸塩および前記の混合物から選ばれ
る。本発明の持続放出性コーティング剤は、少なくとも
１つの経路、オリフィスまたは同様のものを含む出口の
手段もまた含むことができる。経路は、米国特許第3,84
5,770 号; 第3,916,889 号; 第4,063,064 号; および第
4,088,864 号( 全てを参照によりここに引用する) に開
示されている方法により形成できる。経路は円形、三角
形、四角形、楕円、不規則などのいずれの形もとること
ができる。
【００６５】本発明の他の実施態様では、本発明は多微
粒子持続放出性マトリックスを利用できる。持続放出性
マトリックスに含まれる適切な材料は、 (a) ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタ
ンパク質由来物質の如き親水性ポリマー。これらのポリ
マーの中で、セルロースエーテル、特にヒドロキシアル
キルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが
好ましい。経口剤形では１〜80重量% の少なくとも１種
の親水性または疎水性のポリマーを含むことができる。
【００６６】(b) 脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグ
リセリルエステル、鉱油および植物油並びにワックスの
如き、消化可能な、長鎖(C8〜C50特にC12〜C40)、置換
または非置換の炭化水素。25〜90℃の融点を有する炭化
水素が好ましい。これらの長鎖の炭化水素物質の中で、
脂肪(脂肪族) アルコールが好ましい。経口剤形では少
なくとも１種の消化可能な長鎖の炭化水素を(重量で)60
%まで含有できる。
【００６７】(c) ポリアルキレングリコール。経口剤形
では少なくとも１種のポリアクキレングリコールを60重
量%まで含有できる。
【００６８】例えば、適切なマトリックスは少なくとも
１種の水溶性のヒドロキシアルキルセルロース、少なく
とも１種のC12〜C36、好ましくはC14〜C22の脂肪族アル
コール、および、場合により少なくとも１種のポリアル
キレングリコールを含むものにできる。少なくとも１種
のヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよび特にヒドロキシエチルセルロースの如き
ヒドロキシ(C1〜C6) アルキルセルロースである。本経
口剤形の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロー
スの量は、とりわけ、必要なオピオイド放出の正確な速
度により決定されるであろう。少なくとも１種の脂肪族
アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチ
ルアルコールまたはステアリルアルコールにできる。あ
る好ましい実施態様では、少なくとも１種の脂肪族アル
コールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコ
ールである。本経口剤形の少なくとも１種の脂肪族アル
コールの量は、上記のように、必要なオピオイド放出の
正確な速度により決定されるであろう。それはまた少な
くとも１種のポリアルキレングリコールが経口剤形に存
在するか存在しないかにも依存するであろう。少なくと
も１種のポリアルキレングリコールが存在しない場合
は、経口剤形は好ましくは20〜50重量%の少なくとも１
種の脂肪族アルコールを含む。少なくとも１種のポリア
ルキレングリコールが経口剤形に存在している場合は、
少なくとも１種の脂肪族アルコールおよび少なくとも１
種のポリアルキレングリコールを合わせた量は好ましく
は総用量の20〜50重量% を構成する。
【００６９】１つの実施態様では、例えば、少なくとも
1 種のヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹
脂の、少なくとも１種の脂肪族アルコール/ポリアルキ
レングリコールに対する比により、かなりの程度、製剤
からのオピオイドの放出速度が決定される。少なくとも
１種のヒドロキシアルキルセルロースの、少なくとも１
種の脂肪族アルコール/ポリアルキレングリコールに対
する比は1:2 と1:4 との間が好ましく、1:3 と1:4 との
間が特に好ましい。
【００７０】少なくとも１種のポリアルキレングリコー
ルは、例えばポリプロピレングリコールまたは好ましく
はポリエチレングリコールにできる。少なくとも１種の
ポリアルキレングリコールの平均分子量は、好ましくは
1000〜15000、特に1500〜12000である。
【００７１】もう１つの適切な持続放出性マトリックス
はアルキルセルロース( 特にエチルセルロース) 、C12
〜C36脂肪族アルコールおよび場合によりポリアルキレ
ングリコールを含有するであろう。
【００７２】上記の成分に加えて、持続放出性マトリッ
クスは適切な量の他の材料、例えば、製剤学の分野では
慣用されている希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、
着色剤、香味剤およびグライダント(glidant) も含むこ
とができる。
【００７３】これらの持続放出性のマトリックスは、例
えば、以下により製造できる: (a) 少なくとも１種の水溶性のヒドロキシアルキルセル
ロースおよびオピオイドまたはオピオイド塩を含有する
顆粒を形成する、(b) 顆粒を含むヒドロキシアルキルセ
ルロースを少なくとも１種のC12-C36 脂肪族アルコール
と混合し、そして(c) 場合により、圧縮し、そして顆粒
を成形する。好ましくは、水を用いるヒドロキシアルキ
ルセルロース/オピオイドを湿潤造粒により顆粒を形成
する。湿潤造粒工程中に添加する水の量は、例えば、オ
ピオイドの乾燥重量の1.5〜5 倍、特に1.75〜3.5倍にで
きる。
【００７４】さらに他の別の実施態様では、球状化剤は
活性成分と共に球状化して回転楕円体を形成できる。微
細含水ラクトースが、粉末層化技術により製造される硫
酸モルヒネ持続放出性製剤に好ましく利用されるが、微
結晶質セルロースが好ましい。適切な微結晶質セルロー
スは、例えば、Avicel PH 101 (登録商標、FMC 株式会
社) として販売されている物質である。このような実施
態様では、活性な成分および球状化試薬に加えて、回転
楕円体は結合剤もまた含むことができる。粘性が低く水
溶性ポリマーのような適切な結合剤は製剤学の当業者に
は公知であろう。しかしながら、ヒドロキシプロピルセ
ルロースのような水溶性のヒドロキシ低級アルキルセル
ロースが好ましい。さらに(またはこれとは別に) 、回
転楕円体は水不溶性ポリマー、メタクリル酸エチルアク
リレートコポリマーまたはエチルセルロースの如き、特
にアクリルポリマー、アクリルコポリマーを含むことが
できる。このような実施態様では、持続放出性コーティ
ング剤は一般に、(a) ワックス、単独で、または脂肪ア
ルコールと混合してのいずれかで; または(b) セラック
またはゼイン、のような水不溶性物質を含むであろう。
【００７５】本発明の基質は溶融造粒技術により製造す
ることもできる。このような状況では、微細に分割した
形態のオピオイドを(これも微粒子形態である) 結合剤
そして他の任意の不活性成分と組み合わせ、その後、例
えば、高剪断混合機で混合物を機械によりペレット(顆
粒、球体) を形成させることにより、混合物を球状にす
る。その後、ペレット(顆粒、球体) を、必要な大きさ
のペレットを得るために篩にかけることができる。結合
物質は好ましくは微粒子形態で、そして約40℃以上の融
点を有する。適切な結合物質は、例えば、水素化ひまし
油、水素化植物油、他の水素化脂肪、脂肪アルコール、
脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリドなどを含む。
【００７６】本発明のある好ましい実施態様では、即時
放出形態での有効量のオピオイドが、投与する24時間持
続放出性一回量オピオイド製剤に含まれる。即時放出形
態のオピオイドは、血液(例えば、血漿) 中のオピオイ
ドの最大濃度に達する時間を短縮するのに有効な量が含
まれている。このような実施態様では、即時放出形態の
有効量のオピオイドにより本発明の基質をコーティング
できる。例えば、製剤からの持続的なオピオイドの放出
が制御放出コーティングによるものである場合は、即時
放出層により制御放出コーティングの表面がオーバーコ
ートされるであろう。一方、オピオイドが制御放出マト
リックスに組み込まれている基質の表面上に、即時放出
層をコーティングできる。オピオイドの有効一回量を含
む多数の持続放出性基質(例えば、ペレット、球体、ビ
ーズなどを含む多微粒子系) が硬質ゼラチンカプセルに
組み込まれている場合は、オピオイド用量の即時放出部
分を、カプセル内の粉末または顆粒として十分量の即時
放出オピオイドを含有させることにより、ゼラチンカプ
セルに組み込むことができる。これとは別に、ゼラチン
カプセル自体をオピオイドの即時放出層でコーティング
できる。当業者はさらにオピオイドの即時放出部分を一
回量に組み込む他の別法に気がつくであろう。このよう
な別法は、添付された請求の範囲により包括されるもの
とみなす。このような有効量の即時放出オピオイドを一
回量に含むことにより、患者の比較的高度の苦痛体験が
有意に減少されることが見いだされた。
【００７７】剤形は上記の方法のいずれかと一致する剤
形を調製するか、または製剤学の分野の当業者に既知の
他の方法により提供できる。 上記に加えて、持続放出
性オピオイド製剤は錠剤としても製造できる。このよう
な例では、錠剤はオピオイドおよび遅延物質に加えて、
製剤学の分野で慣用されている適切な量の他の物質、例
えば、希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、
香味剤およびグライダントを所望により微粒子の約50重
量% までの量を含むことができる。経口剤形を製剤する
ために使用できる製剤学的に許容しうる担体および賦形
剤の特定の例は、製剤学的賦形剤の便覧(Handbook of P
harmaceutical Excipients) 、AmericanPharmaceutical
Association (1986)に記載されており、参照によりこ
こに引用する。固体経口剤形を製造するための技術およ
び組成物は、製剤学的剤形: 錠剤(Pharmaceutical Dosa
ge Forms: Tablets)(Lieberman, Lachman and Schwart
z,editors) Second Edition, published by Marcel Del
ker, Inc. に記載されており、参照によりここに引用す
る。錠剤(圧縮および成形) 、カプセル(硬質および軟質
ゼラチン) および丸剤の製造のための技術および組成物
もまたレミングトンの製剤学科学(Remington's Pharmac
eutical Science)(Arthur Osol, editor), 1553-1593(1
980)に記載されており、参照によりここに引用する。
【００７８】本発明の持続放出性オピオイド製剤を用い
てヒト患者をタイトレーションするために、投薬間隔の
過程にわたって多数の血液試料を患者から採取する。そ
の後、このようにして得られた試料を試験し、オピオイ
ド鎮痛剤の血漿レベル、およびそれらの活性な代謝物を
測定する。その後、このようにして得られた値を利用し
て別の薬物速度論的パラメーターを測定できる。患者が
十分な薬効反応を前記の剤形で得ているかどうかの決定
は、例えば、予備測定した血液値との参照、患者に与え
た主観的痛感試験の結果、患者の薬物の副作用のプロフ
ィールなどによりなされるであろう。その後、用量をよ
り高く、またはより低く調節することが必要であるかど
うかを決定できる。
【００７９】持続放出性単位製剤の投与を、持続放出性
製剤での十分な薬効反応を維持するために、一回量の投
薬間隔で続ける。好ましくは、十分な薬効反応が約12〜
約24時間、最も好ましくは約24時間またはそれ以上持続
するであろう。
【００８０】持続放出性単位製剤の投与を、前記の持続
放出性製剤での前記の十分な薬効反応を維持するため
に、一回量の投与間隔で続ける。
【００８１】必要であれば、上記の工程を、持続放出性
単位製剤により十分な薬効反応が測定されるまで繰り返
す。
【００８２】上記の方法に従って、持続放出性オピオイ
ド鎮痛製剤を用いて患者のタイトレーションを測定でき
る。その後の維持治療を、同様の持続放出性製剤を用い
て提供できる。
【００８３】好ましい実施態様の詳細な説明 以下の実施例は本発明の種々の態様を説明するものであ
る。特許請求の範囲をいかようにも制限するものではな
い。
【００８４】実施例 1〜2 実施例１において、Eudragit(登録商標) RSを含む5% W/
W持続放出性コーティングの硫酸モルヒネ持続放出性ビ
ーズを、10% 即時放出硫酸モルヒネオーバーコートを含
めて製造した。実施例２では、Eudragit(登録商標) RS
を含む8%W/W 持続放出性コーティングの硫酸モルヒネ持
続放出性ビーズを、10% 即時放出硫酸モルヒネオーバー
コートを含めて製造した。
【００８５】硫酸モルヒネビーズをまず、ロータープロ
セシング(rotor processing)技術を使用して製造した。
持続放出性コーティングを施す硫酸モルヒネビーズの製
剤を以下の表１に示す。
【００８６】
【表１】
【００８７】その後、持続放出性コーティングを硫酸モ
ルヒネビーズに施した。実施例１および２の持続放出性
コーティングの製剤を以下の表２に示す。
【００８８】
【表２】
【００８９】持続放出性コーティングを以下の通りに製
造した。Eudragit RS30Dをクエン酸トリエチルおよびタ
ルクを用いて約30分間可塑化した。多量の硫酸モルヒネ
ビーズを、1.2 mmの噴霧ノズルを装備したGlattaのWurs
ter Insertに装入し、そしてビーズを実施例 1および2
でそれぞれ5%および8%の重量増加までコーティングし
た。その後、最終保護Opadry分散オーバーコートをWurs
ter Insert中で施した。完了後、ビーズを45℃の乾燥炉
中で2 日間硬化した。その後、硬化ビーズを30 mg の強
度でゼラチンカプセルに充填した。
【００９０】溶解試験を、ゼラチンカプセルについてU.
S.P.装置(Apparatus) II (パドル(Paddle)法) により実
施した。カプセルを最初の1時間100 rpm 37℃で類似胃
液(酵素不含) 700 ml中に入れ、そして最初の１時間の
後に、類似胃液( 酵素不含)900ml 中に入れた。実施例
１および２における時間に関しての溶解した硫酸モルヒ
ネの割合の結果を以下の表３に示す:
【００９１】
【表３】
【００９２】実施例１〜２の臨床評価 10人の正常で健康な男子被験者を、四様式の無作為の、
単回投与、クロスオーバー薬物速度論的/薬力学的研究
に登録し、同一の製品およびモルヒネ CR 30 mgの錠剤
(MS Contin(登録商標))と比較して、それぞれ絶食状態
で、血漿モルヒネ濃度と薬力学的のパラメーターを使用
して、実施例１の薬物速度論的/薬力学的プロフィール
に対する食物の影響を特徴づけした。実施例２とモルヒ
ネ制御放出30 mg錠剤 (MS Contin(登録商標))との比較
も実施した。血漿モルヒネ濃度を、以下を含む薬物速度
論的パラメーターの計算に使用した: (a) 吸収および消
失速度; (b) 曲線下面積(AUC); (C) 最大血漿濃度 (C
max); (d)最大血漿濃度までの時間 (Tmax); (e) T1/2
(消失) 。モルヒネの血漿濃度と比較した薬力学的効果
を以下の薬力学的パラメーターから得られたデータから
記載する: 生理的気分、鎮静作用、呼吸速度、瞳孔測定
および間接質問票。 臨床実験評価 血液試料を、血液学( ヘモグロビン、ヘマトクリット、
赤血球計算、鑑別白血球計算、血小板計算) および血液
化学分析( カルシウム、無機リン酸塩、尿酸、総タンパ
ク質、アルブミン、コレステロール、アルカリホスファ
ターゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH) 、総ビリルビン、
血清グルタミン酸- オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(S
GOT)、血清グルタミン酸- ピルビン酸トランスアミナー
ゼ (SGPT) 、絶食血中グルコース、血中尿素窒素(BUN)
、血清クレアチン事前および事後(72 時間) 実験(すな
わち、第４相投薬の72時間後) のために採血した。尿検
体を、尿検査(比重、グルコース、アルブミン、胆汁、p
H, アセトン、鏡検試験、事前および事後(72 時間) 研
究(すなわち、第４相投薬の72時間後)のために採取し
た。禁制の薬物のための予備試験尿検査をスクリーニン
グ過程中および該薬物の各投与の投与直前( 第１相から
第４相までの一日目) に実施した。
【００９３】血漿モルヒネ濃度を、投薬の直前(0時間)
およびその後、各投薬後0.5 、1 、2 、2.5 、3 、3.5
、4 、5 、6 、8 、10、12、18、24、36、48および72
時間後に採血した血液試料から測定した。それぞれ約10
ml の血液試料を抗凝固剤であるエチレンジアミン四酢
酸(EDTA)溶液を含有している管に入れた。遠心分離後、
血漿を2 本の５mlのラベルを付けたポリプロピレンの管
に分注し、−20℃で凍結した。試料の片方を2 日間凍結
しておくのに十分なドライアイス中で指名の分析研究所
に輸送し、そしてもう一方を予備として実験場所で凍結
して保有した。 薬力学的測定 以下の薬力学的パラメーターの測定を基準として採血の
直前(投薬前30分以内)およびその後、各投薬の0.5 、1
、2 、2.5 、3 、3.5 、4 、5 、6 、8 、10、12、1
8、24、36、48および72時間後に実施した。
【００９４】生理的気分(被験者日誌票の可視的アナロ
グスケール(VAS) により測定) −採血の10分前。VAS は
一端を最悪の気分(Worst Mood)に、そして他端を最良の
気分(Best Mood) に設定した。
【００９５】鎮静作用(被験者日誌票のVAS により測定)
−採血の10分前。VAS は一端を睡眠(Asleep)に、そし
て他端を覚醒(Awake) に設定した。
【００９６】呼吸速度(1分間当たりの呼吸) −採血の５
分以内。(データを被験者日誌票に記録した) 瞳孔の径−瞳孔計により測定−採血の５分以内。全期間
において左眼のみ測定した。(データを被験者日誌票に
記録した) 図１は実施例１(絶食) の時間に対する平均鎮静曲線を
グラフに表したものである。図２は実施例２(絶食) の
時間に対する平均鎮静曲線をグラフに表したものであ
る。図３は実施例１(絶食) の時間に対する平均呼吸速
度曲線をグラフに表したものである。図４は実施例２
(絶食) の時間に対する平均呼吸速度曲線をグラフに表
したものである。
【００９７】血漿モルヒネ濃度を高性能液体クロマトグ
ラフィーにより測定した。個々の時間に対する血漿モル
ヒネ濃度から計算した算術平均 Cmax 、Ｔmax 、AUC 、
半減期および経口生物学的利用能を以下の表４および表
５に示した:
【００９８】
【表４】
【００９９】
【表５】
【０１００】＊ MS Contin(登録商標) と比較して、
統計的に有意( p ＜.0500)(未変換データに基づく) F0 (%)=経口生物学的利用能( 試験薬の最小自乗平均/
対照の最小自乗平均) 表６は MS Contin(登録商標) 並びに実施例１および２
の投薬後の平均(±S.D.) 血漿モルヒネ濃度(ng/ml) を
提供する。
【０１０１】
【表６】
【０１０２】表７は MS Contin(登録商標) および実施
例１〜２の投薬後の平均(±S.D.) 薬物速度論的パラメ
ーターを提供する。
【０１０３】
【表７】
【０１０４】実施例１(絶食) と MS Contin(登録商標)
(絶食) とを比較すると、Cmaxに統計的な有意差が見ら
れた。Tmax、AUC(0,72)、AUC(0,00) およびT1/2 (elim)
またはT1/2 (abs) では２つの処置の間で統計的な有意
差はなかった。すべての薬物速度論的パラメーターの90
% 信頼区間は80〜120%信頼限界からはみ出していた。
【０１０５】実施例１(摂食) と MS Contin(登録商標)
(絶食) とを比較すると、Cmax に統計的に有意な差が見
られた。Tmax、AUC (0,72)、AUC (0,00)およびT1/2(eli
m)またはT1/2 (abs) では２つの処置の間で統計的に有
意な差はなかった。すべての薬物速度論的パラメーター
の90% 信頼区間は80〜120%信頼限界からはみ出してい
た。
【０１０６】実施例１の摂食状態と絶食状態とを比較す
ると、Cmax、Tmax、AUC (0,72)、AUC (0,00)およびT1/2
(elim) またはT1/2 (abs) において統計的に有意な差
はなかった。すべての薬物速度論的パラメーターの90%
信頼区間は80〜120%信頼限界からはみ出していた。
【０１０７】実施例１の吸収に対する摂食の影響はより
大きな Cmaxおよび延長したTmaxおよびT1/2 (abs) の値
により特徴付けられる。しかしながら、吸収の程度 (AU
Cを基にして) は絶食および摂食状態では3%以下の差で
あった。
【０１０８】実施例２(絶食) を MS Contin(登録商標)
(絶食) と比較すると、Cmax、Tmax、AUC (0,72)、AUC
(0,00)およびT1/2 (elim) に統計的に有意な差が見られ
た。２つの処置の間でT1/2 (abs)には統計的に有意な差
がなかった。すべての薬物速度論的パラメーターの90%
信頼区間は80〜120%信頼限界からはみ出していた。
【０１０９】90%信頼区間分析に基づくと、絶食または
摂食状態での実施例１も実施例２のビーズも MS Contin
(登録商標) 錠剤と同等ではなかった。しかしながら、
いずれの試験的な制御放出モルヒネ製剤も MS Contin
(登録商標) 錠剤と生物学的同等製剤ではなかったが、
両者とも、比較的低いCmax及び延長した Tmaxおよび明
白なT1/2 (elim)値を提供した。
【０１１０】各被験者および処置のlog変換濃度に対す
る各薬物力学的パラメーターの線形回帰は、R2値が20%
またはそれ以上を有する240のうち48回帰(48/240; 20%)
となり、そのうちの8(8/240; 3%)が50% またはそれ以
上の値を有していた。処置のみで分析すると、すべての
R2値が10% 以下となった。これらの値により、薬物力学
的測定とlog濃度との間の有意な線形関係は示されなか
った。
【０１１１】平均ヒステリシス曲線を検討することによ
り、瞳孔の径とモルヒネの濃度との間に関係がある可能
性が示唆された。 MS Contin(登録商標) および実施例
１では、瞳孔の径はモルヒネの濃度が増加するにつれて
減少し、その後、モルヒネの濃度が減少するにつれて増
加する傾向があった。図 5は実施例 1(絶食) の時間に
対する平均瞳孔径の曲線をグラフに表したものである。
図 6は実施例２(絶食)の時間に対する平均瞳孔径の曲線
をグラフに表したものである。モルヒネ濃度と他のいず
れのパラメーターとの間にも関係は見いだされなかっ
た。
【０１１２】２人の被験者(20%) により、 MS Contin
(登録商標) の投与中に６種の副作用が報告された。3
人の被験者(30%) により、制御放出モルヒネビーズ(実
施例１;絶食) の投与中に６種の副作用が報告された。
以下の各処置群の１人の被験者により、１種の副作用が
報告された: 実施例１(摂食) および実施例２(絶食) 。
試験中に、理学的検査またはEKG 結果、臨床実験値また
はバイタル・サイン(Vital sign)の測定での臨床的に重
大な変化は生じなかった。
【０１１３】修正した特定薬物作用のアンケート アンケートはDrug Addiction I(Martin, W.R. 編集) p
p. 197-258, Springer-Verlag, New York中の Jasinsk
i, D.R. (1977) Assessment of the Abuse Potential o
f Morphine-Like Drugs (Methods Used in Man) 〔モル
ヒネ様薬物の濫用性の評価（ヒトに用いる方法）〕並び
にDrug and Alcohol Dependence 27:7-17中の Preston,
K.L., Jasinski, D.R.および Testa, M. (1991) Abuse
Potential and Pharmacological Comparison of Trama
dol and Morphine 〔トラマドールとモルヒネの濫用性
および薬理学的比較〕において採用されたアンケートを
修正したものであった。このアンケートは被験者と観察
者によって評価される１０の項目から成るものであっ
た。これらの項目はアヘン剤−アゴニスト薬物の徴候に
関係したもので、以下のとおりであった。被験者への質問 １．薬物のなんらかの作用を感じますか？ ２．肌がかゆいですか？ ３．リラックスしていますか？ ４．眠いですか？ ５．酔っていますか？ ６．神経質になっていますか？ ７．精力に満ちていますか？ ８．話したいですか？ ９．吐き気がありますか？ 10. めまいがしますか？ 被験者は、一端が「全然なし」、他端が「非常にある」
により固定された100-mmＶＡＳに沿って縦印をつけるこ
とにより各質問に答えた。観察者への質問 １．被験者はなんらかの薬物作用を示していますか？ ２．被験者は肌をかいていますか？ ３．被験者はリラックスしていますか？ ４．被験者は酔っていますか？ ５．被験者は神経質になっていますか？ ６．被験者は話をしていますか？ ７．被験者は吐いていますか？ ８．被験者は混乱していますか？ ９．被験者は落ち着きがないですか？ 10. 被験者は汗をかいていますか？ 観察者は、一端が「全然なし」、他端が「非常にある」
により固定された100-mmＶＡＳに沿って縦印をつけるこ
とにより各質問に答えた。図７は、実施例１（絶食）に
ついての平均被験者アンケート対時間曲線をグラフによ
り表したものである。図８は、実施例２（絶食）につい
ての平均被験者アンケート対時間曲線をグラフにより表
したものである。副作用体験 直接質問した際に自発的に報告されたり誘導された副作
用の体験を記録し、容認される場合は、すぐに主だった
研究者が検討して、重症度、持続期間および中和措置の
開始を決定した。被験者は基線状態に戻るまで監視され
ることになっていた。分析 血漿モルヒネの分析は高性能液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）を使って実施した。測定限界は０．５ｎｇ
／ｍＬであった。付録Ｖは血漿モルヒネの分析記録を含
んでいる。
【０１１４】統計的および薬物測定的方法 パラメーター 各被験者および処置から集めた連続血漿モルヒネ値は、
その系列のすべての数値からゼロ時間値を差し引くこと
によりゼロ時間値に関して補正した。
【０１１５】ゼロ時間値が最低アッセイ感度を越えた連
続データセットは、上記のように、データ解析に受け入
れがたいと考えた。基線補正を行った血漿濃度を用い
て、それぞれの被験者および処置について次のパラメー
ターを概算した。
【０１１６】Ｃmax（ｎｇ／ｍｌ）−最大観察血漿モル
ヒネ値； Ｔmax （hours ）−投薬時間に対するＣmax の発生時
間； Ｔ1/2 （elim; hours ）−Ｔ1/2 elim）−０．６９３／
Ｋe 〔ここでＫe は SAS Release 6.07 (SAS Institute, Ca
ry, NC)中のPROC NLIN により計算した最終一次見掛け
排出速度定数である〕に従って計算した血漿モルヒネ排
出の見掛け半減期； Ｔ1/2 （abs; hours）−Ｔ1/2(abs)−０．６９３／Ｋa に従って計算した吸収の見掛け半減期。
【０１１７】図９は、実施例１（摂食、絶食）および実
施例２（絶食）のカプセルと比べたときの、比較例（MS
Contin 30mg）（絶食）により得られた平均血漿モルヒ
ネ濃度−時間プロフィールをグラフにより表したもので
ある。
【０１１８】上記の結果から、実施例１の製剤は、実施
例２の製剤と比べて、より早期により高いＣmax に達す
るが、モルヒネの吸収度はやや低いことがわかる。鎮
静、呼吸速度、瞳孔の大きさに関する時間−作用データ
の視覚的検討、並びにそれぞれの処置後に連続して被験
者により記録されたアンケートのスコアの合計からは、
時間−作用曲線の早期（例えば４〜８時間）における各
薬力学的終点の強度がより大きいことが明らかである。
【０１１９】実施例３ 硫酸モルヒネの比較的高い負荷を有するビーズは Glatt
Rotor Processorで粉末重層法を用いて製造した。高負
荷ビーズの処方を下記の表８に示す。
【０１２０】
【表８】
【０１２１】持続放出性コーティングはアクリルポリマ
ー（すなわち、Eudragit（登録商標） RL）を含むもの
であった。安定性をさらに高めるために、Eudragit層と
モルヒネ即時放出層の間にＨＰＭＣ保護コートも加え
た。実施例３の持続放出性コーティングの処方を下記の
表９に示す。
【０１２２】
【表９】
【０１２３】持続放出性コーティングと即時放出性コー
ティングは次のようにして被覆した。Eudragit RL 30D
をクエン酸トリエチルおよびタルクで約３０分間可塑化
した。１．２ｍｍのスプレーノズルを備えた Glattの W
urster Insert に１回量の硫酸モルヒネビーズを入れ、
５％の重量増加となるまでビーズをコーティングした。
次に、Wurster Insertで最終保護Opadry分散体オーバー
コートを施した。完了時に、４５℃の乾燥オーブン内で
２日間ビーズを硬化させた。その後、硬化ビーズを３０
ｍｇの含量でゼラチンカプセルに充填した。
【０１２４】次に、これらのカプセルを溶解試験に付し
た。溶解試験は USP Apparatus II（Paddle法）を用い
て完成品に対して実施した。カプセルを最初の１時間は
１００ｒｐｍ、３７℃で７００ｍｌの擬似胃液（酵素不
含）の中に入れ、その後９００ｍｌの擬似腸液（酵素不
含）に入れた。溶解試験の結果を下記の表１０に示す。
【０１２５】
【表１０】
【０１２６】実施例３の臨床評価 １３人の正常で健康な男性被験者が、実施例３の１回３
０ｍｇ量（カプセル）の薬物速度論並びに薬力学に及ぼ
す食物の影響を調べる５通りのクロスオーバー、ランダ
ム化、オープンラベル実験に登録した。これらの摂食お
よび絶食被験者における持続放出性製剤の薬物速度論的
並びに薬力学的結果はまた、絶食被験者におけるMS Con
tin（登録商標）30mg 錠剤の結果と比較された。血漿モ
ルヒネ濃度を用いて次の薬物速度論的パラメーターを計
算した：（ａ）見掛けの吸収および排出速度、（ｂ）曲
線下面積（area-under-the-curve: ＡＵＣ）、（ｃ）最
大血漿濃度（Ｃmax ）、（ｄ）最大血漿濃度に対する時
間（Ｔmax ）、（ｅ）Ｔ1/ 2 (abs) および（ｆ）Ｔ1/2
(elim)。薬力学的作用は気分、鎮静、呼吸速度、瞳孔測
定および被験者の付随的アンケートの評価により判定し
た。
【０１２７】血漿モルヒネ濃度は高性能液体クロマトグ
ラフィー法により測定した。すべての被験者がこの実験
を終えて、生体薬物学的分析に加わった。個々の血漿モ
ルヒネ濃度−時間から算出した算術平均Ｃmax 、Ｔ
max 、ＡＵＣ、半減期、並びに経口生物学的利用能のデ
ータを下記の表１１および１２に示す。
【０１２８】
【表１１】
【０１２９】
【表１２】
【０１３０】表１３は、MS Contin（登録商標）および
実施例３を投与した後の平均（±ＳＤ）血漿モルヒネ濃
度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【０１３１】
【表１３】
【０１３２】表１４は、MS Contin（登録商標）および
実施例３を投与した後の平均（±ＳＤ）薬物速度論的パ
ラメーターを示す。
【０１３３】
【表１４】
【０１３４】摂食および絶食条件下で投与した実施例３
の３０ｍｇカプセルの最小自乗法による平均ＡＵＣの比
は、摂食条件下のＡＵＣ値が絶食条件下のＡＵＣ値の±
２０％以内であることを示す。Ｃmaxの値は摂食条件下
において６４％大きかった。摂食条件下のＴmax の値は
絶食条件下で投与した時のほぼ５０％であった。見掛け
吸収速度は摂食条件下で約３５％大きく、そして摂食条
件下の見掛け排出速度は絶食条件下のそれの約３５％で
あり、このことはモルヒネの吸収が食物の存在によって
遅くなり、排出速度が高まることを示している。
【０１３５】実施例３の３０ｍｇカプセルとMS Contin
（登録商標）３０ｍｇ錠剤の最小自乗法による平均ＡＵ
Ｃの比は、実施例３のＡＵＣ（０，７２）値が MS Cont
in（登録商標）のそれの±２０％以内であり、ＡＵＣ
（０，００）値が実施例３の場合に４４％大きいことを
示す。実施例３のＣmax の値は MS Contin（登録商標）
のそれの２９．５％であった。摂食条件下のＴmax の値
は実施例３のそれの５倍以上であった。実施例３の見掛
け吸収速度は約９１％大きく、そして実施例３の見掛け
排出速度は MS Contin（登録商標）のそれの１６倍以上
であり、このことはモルヒネの吸収および排出が実施例
３の場合により遅いことを示している。
【０１３６】それぞれの被験者および処置についてのｌ
ｏｇ変換濃度に対する各薬力学的パラメーターの直線回
帰の結果から、３１５の回帰のうち７４（２４％）が２
０％以上のＲ2値を有し、３１５のうち１２（４％）が
５０％以上の値を有していた。処置のみで分析した場
合、１０％より高いＲ2値はゼロであった。２０％以上
の各Ｒ2値に関しては、ｌｏｇ濃度に対する被験者のＭ
ＳＤＥＱ〔Modified Specific Drug Effect Questionna
ire （修正特定薬物作用アンケート）〕スコアの６３の
回帰のうち２１（３３％）に見いだされ、そして６３の
うち７（１１％）が５０％以上であった。これらの値
は、ｌｏｇ濃度と被験者のＭＳＤＥＱスコアの間の可能
な直線関係を示している。また、平均ヒステリシス曲線
の検討からも、モルヒネ濃度と被験者のＭＳＤＥＱスコ
アの間に存在しうる関係が明らかである。それぞれの製
剤について、被験者のＭＳＤＥＱスコアはモルヒネ濃度
の上昇とともに増加し、その後モルヒネ濃度が低下する
につれて減少する傾向があった。モルヒネ濃度とその他
の薬力学的パラメーターの間には何の関係も観察されな
かった。
【０１３７】図１０は、実施例３（摂食、絶食）のカプ
セルと比較したときの、比較例（MSContin 30 mg）（絶
食）により得られた平均モルヒネ濃度−時間のプロフィ
ールをグラフで表してある。図１１は、実施例３（絶
食）についての平均鎮静対時間曲線をグラフにより表し
てある。図１２は、実施例３（絶食）についての平均呼
吸速度対時間曲線を示すグラフである。図１３は、実施
例３（絶食）についての平均瞳孔寸法対時間曲線を示す
グラフである。図１４は、実施例２（絶食）についての
平均被験者ＭＳＤＥＱ対時間曲線を示すグラフである。
【０１３８】実施例４ 硫酸モルヒネの比較的高い負荷を有するビーズは Glatt
Rotor Processorで粉末重層法を用いて製造した。高負
荷ビーズの処方を下記の表１５に示す。
【０１３９】
【表１５】
【０１４０】これらの即時放出性基体ビーズは Glatt R
otor Processorで粉末重層法を用いて製造した。
【０１４１】持続放出性コーティングはエチルセルロー
スアクリルポリマー（すなわち、Aquacoat ECD 30 ）を
含むものであった。安定性をさらに高めるために、Aqua
coat層の後にＨＰＭＣ保護コートも含めた。実施例４の
持続放出性コーティングの処方を下記の表１６に示す。
【０１４２】
【表１６】
【０１４３】持続放出性コーティングと最終オーバーコ
ートは次のようにして被覆した。Aquacoat ECD 30 とMe
thocel E5 Premium の混合物をクエン酸トリエチルで約
３０分間可塑化した。１．２ｍｍのスプレーノズルを備
えた Glattの Wurster Insert に１回量の硫酸モルヒネ
ビーズを入れ、２５％の重量増加となるまでビーズをコ
ーティングした。遅延コーティングの完了時に、６０℃
／８０％ＲＨの温度／湿度チャンバーに入れてビーズを
３日間硬化させた。その後、硬化ビーズを６０℃の乾燥
オーブン内で１日乾燥させた。乾燥した硬化ビーズを
１．２ｍｍのスプレーノズルを備えた Glattの Wurster
Insert に入れ、最終保護Opadry分散体オーバーコート
を施した。完成した持続放出性ビーズは低負荷即時放出
性硫酸モルヒネビーズとともに６０ｍｇの合計含量で同
一のゼラチンカプセルに個々に充填した。持続放出性ビ
ーズは９０％つまり５４ｍｇのカプセル含量を占め、そ
して即時放出性ビーズが１０％つまり６ｍｇのカプセル
含量を占めていた。
【０１４４】次に、これらのカプセルを溶解試験に付し
た。溶解試験は USP Apparatus II（Paddle法）を用い
て完成品に対して実施した。カプセルを最初の１時間は
１００ｒｐｍ、３７℃で７００ｍｌの擬似胃液（酵素不
含）の中に入れ、その後９００ｍｌの擬似腸液（酵素不
含）に入れた。溶解試験の結果を下記の表１７に示す。
【０１４５】
【表１７】
【０１４６】実施例５ 硫酸モルヒネの比較的高い負荷を有するビーズは Glatt
Rotor Processorで粉末重層法を用いて製造した。高負
荷ビーズの処方を下記の表１８に示す。
【０１４７】持続放出性コーティングはアクリルポリマ
ー（すなわち、Eudragit（登録商標） RS/RL）を含むも
のであった。安定性をさらに高めるために、Eudragit層
の後にＨＰＭＣ保護コーティングも含めた。実施例５の
持続放出性コーティングの処方を下記の表１８に示す。
【０１４８】
【表１８】
【０１４９】持続放出性コーティングと最終コーティン
グは次のようにして被覆した。Eudragit RS/RL 30Dをク
エン酸トリエチルおよびタルクで約３０分間可塑化し
た。１．２ｍｍのスプレーノズルを備えた Glattの Wur
ster Insert に１回量の硫酸モルヒネビーズを入れ、５
％の重量増加となるまでビーズをコーティングした。次
に、Wurster Insertで最終保護 Opadry 分散体オーバー
コートを施した。完了時に、４５℃の乾燥オーブン内で
２日間ビーズを硬化させた。その後、硬化ビーズを６０
ｍｇの含量でゼラチンカプセルに充填した。
【０１５０】次に、これらのカプセルを溶解試験に付し
た。溶解試験は USP Apparatus II（Paddle法）を用い
て完成品に対して実施した。カプセルを最初の１時間は
１００ｒｐｍ、３７℃で７００ｍｌの擬似胃液（酵素不
含）の中に入れ、その後９００ｍｌの擬似腸液（酵素不
含）に入れた。溶解試験の結果を下記の表１９に示す。
【０１５１】
【表１９】
【０１５２】実施例６ マトリックスビーズ 硫酸モルヒネの比較的高い負荷を有するマトリックスビ
ーズはGlatt Rotor Processor で粉末重層法を用いて製
造した。高負荷マトリックスビーズの処方を下記の表２
０に示す。
【０１５３】
【表２０】
【０１５４】マトリックス成分はエチルセルロースポリ
マー（すなわち、Aquacoat ECD 30）を含むものであっ
た。安定性をさらに高めるために、Aquacoat層の後にＨ
ＰＭＣ保護コートも含めた。
【０１５５】マトリックスビーズは次のごとく製造し
た。Aquacoat ECD 30をクエン酸トリブチルで約３０分
間可塑化した。硫酸モルヒネ粉末とラクトースをホバー
トミキサーで約５分間ブレンドした。１回量の糖ビーズ
を１．２ｍｍスプレーノズル／粉末供給アセンブリーを
備えた Glattのローターインサートに入れた。スプレー
ノズル／粉末供給アセンブリーの上に精密粉末供給装置
を配置し、硫酸モルヒネ／ラクトースブレンドを入れ
た。その後、結合剤として可塑化疎水性ポリマー分散体
（すなわち、Aquacoat ECD 30とクエン酸トリブチル）
を用いて糖ビーズに硫酸モルヒネ／ラクトースブレンド
を重層した。重層法の完了後、最終保護Opadry分散体オ
ーバーコートを施した。次に、６０℃の乾燥オーブン内
でビーズを１日硬化させた。最後に、硬化ビーズを６０
ｍｇの含量でゼラチンカプセルに充填した。
【０１５６】次に、これらのカプセルを溶解試験に付し
た。溶解試験は USP Apparatus II（Paddle法）を用い
て完成品に対して実施した。カプセルを最初の１時間は
１００ｒｐｍ、３７℃で７００ｍｌの擬似胃液（酵素不
含）の中に入れ、その後９００ｍｌの擬似腸液（酵素不
含）に入れた。溶解試験の結果を下記の表２１に示す。
【０１５７】
【表２１】
【０１５８】実施例４、５および６の臨床評価 １４人の正常で健康なヒト被験者が、食物の存在下また
は不在下で実施例１、２または３の１回量の薬物速度論
および薬力学に及ぼす食物の影響を調べる６通りのクロ
スオーバー、ランダム化、オープンラベル実験に登録し
た。血漿サンプルのモルヒネ濃度を分析し、次の薬物速
度論的結果を算出した。その結果を下記の表２２に示
す。
【０１５９】
【表２２】
【０１６０】実施例７ 塩酸ヒドロモルホンの８ｍｇ１日１回カプセル 薬物負荷 ヒドロモルホンビーズを調製するにあたって、塩酸ヒド
ロモルホンを水に溶かし、Opadry Y-5-1442 を加え、約
１時間混合して２０ｗ／ｗ％懸濁液を得た。その後、こ
の懸濁液を Wursterインサートを使って Nu-Pareil 18/
20メッシュビーズにスプレーした。
【０１６１】第一のオーバーコート ヒドロモルホン負荷ビーズを Wursterインサートを使っ
て Opadry Light Pinkの５ｗ／ｗ％増量で被覆した。こ
のオーバーコートは保護コーティングとして施した。
【０１６２】遅延コート 第一のオーバーコートの被覆後、Eudragit RS 30D と E
udragit RL 30Dの遅延コーティング混合物（ＲＳ対Ｒ
Ｌ、９０：１０）の５重量％増量でヒドロモルホンビー
ズを被覆した。Eudragit懸濁液にはクエン酸トリエチル
（可塑剤）とタルク（粘着防止剤）も添加した。Wurste
r インサートを使ってこのコーティング懸濁液を施し
た。
【０１６３】第二のオーバーコート 遅延コーティングの被覆が完了したら、ヒドロモルホン
ビーズを５重量％の増量となるまでWurster インサート
を使って Opadry Light Pinkの最終オーバーコートで被
覆した。このオーバーコートも保護コーティングとして
施した。
【０１６４】硬化 最終オーバーコートの被覆後、ヒドロモルホンビーズを
４５℃のオーブン内で２日間硬化させた。
【０１６５】カプセル封入 ビーズは塩酸ヒドロモルホンの８ｍｇ含量でサイズ＃２
透明ゼラチンカプセルに手で充填した。
【０１６６】実施例７の処方を下記の表２３に示す。
【０１６７】
【表２３】
【０１６８】溶解試験 上記のカプセルをＵＳＰの方法論を用いて試験し、次の
結果を有することがわかった。
【０１６９】時間 開始 １時間 17.2 ２時間 48.4 ４時間 77.4 ８時間 93.3 12時間 97.2 18時間 98.8 24時間 98.8 １回量のランダム化、クロスオーバー生物学的利用能実
験は、上記の８ｍｇ制御放出性塩酸ヒドロモルホンカプ
セルと対照としての２つの即時放出性４ｍｇ錠剤（Dila
udid（登録商標））を用いて摂食および絶食条件下で実
施した。血液サンプルのヒドロモルホン濃度を検査し、
次の薬物速度論的パラメーターを算出した。結果を下記
の表２４に示す。
【０１７０】
【表２４】
【０１７１】上述した実施例は排他的であることを意味
するものではない。当業者には本発明の多くの他の変更
が自明であり、これらも特許請求の範囲に含まれるもの
とする。
【０１７２】以下の図面は本発明の実施態様を図示する
ものであり、請求の範囲に包含される本発明の範囲を限
定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１（絶食）の時間対平均鎮静化
曲線を図示するものである。
【図２】図２は、実施例２（絶食）の時間対平均鎮静化
曲線を図示するものである。
【図３】図３は、実施例１（絶食）の時間対平均呼吸速
度曲線を図示するものである。
【図４】図４は、実施例２（絶食）の時間対平均呼吸速
度曲線を図示するものである。
【図５】図５は、実施例１（絶食）の時間対平均瞳孔径
曲線を図示するものである。
【図６】図６は、実施例２（絶食）の時間対平均瞳孔径
曲線を図示するものである。
【図７】図７は、実施例１（絶食）の時間対平均被験者
質問曲線を図示するものである。
【図８】図８は、実施例２（絶食）の時間対平均被験者
質問曲線を図示するものである。
【図９】図９は、実施例１（摂食および絶食）および実
施例２（絶食）のカプセルと比較した、比較例（MS Con
tin 30 mg ）（絶食）を使用して得られた、時間対平均
血漿モルヒネ濃度曲線を図示するものである。
【図１０】図10は、実施例３（摂食および絶食）のカプ
セルと比較した、比較例（MS Contin 30 mg ）（絶食）
を使用して得られた、時間対平均血漿モルヒネ濃度曲線
を図示するものである。
【図１１】図11は、実施例３（絶食）の時間対平均鎮静
化曲線を図示するものである。
【図１２】図12は、実施例３（絶食）の時間対平均呼吸
速度曲線を図示するものである。
【図１３】図13は、実施例３（絶食）の時間対平均瞳孔
径曲線を図示するものである。
【図１４】図14は、実施例２（絶食）の時間対平均被験
者の改変した特別の薬物効果についての質問曲線を図示
するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゴールデンハイム、ポール アメリカ合衆国、06897 コネチカット州 ウィルトン、ボールド ヒル プレイス ４番地 (72)発明者 カイコ、ロバート アメリカ合衆国、06883 コネチカット州 ウェストン、ノースフィールド ウッズ ロード10番地 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC01 DD67 EE09 EE16 EE31 EE49 FF31 4C084 AA17 MA34 MA52 NA12 ZA08 4C086 AA01 AA02 CB23 MA02 MA03 MA05 NA12 ZA08

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 鎮痛有効量のオピオイド鎮痛薬が塗布さ
    れている複数の不活性医薬ビーズを含有する経口持続放
    出性オピオイド医薬製剤であって、前記不活性医薬ビー
    ズは、有効量の医薬的に許容可能な、アクリル系ポリマ
    ー、疎水性セルロース物質、およびそれらの組合せから
    なる群から選ばれる少なくとも１種の疎水性ポリマーが
    上塗り（オーバーコート）されており、前記製剤は1日1
    回の経口投与で鎮痛効果をもたらし、前記医薬製剤の１
    服をヒトの患者に投与したとき、約１時間〜約８時間の
    吸収半減期（吸収可能なオピオイドの用量の１／２が血
    漿に移動するのに必要な時間量）、約２時間〜約１０時
    間以内に最高血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、および患
    者への製剤投与から６時間後の血漿濃度が、患者への製
    剤投与から約２４時間後の前記オピオイド血漿水準に対
    し、少なくとも約２．２６倍の血漿濃度を与え、前記投
    薬製剤が、患者に投与した後、約２４時間またはそれ以
    上にわたり効果的な鎮痛治療を提供する、経口持続放出
    性オピオイド医薬製剤。
  2. 【請求項２】 経口持続放出性オピオイド医薬製剤は、
    前記投薬製剤を経口投与した後、約２時間〜約８時間以
    内に最高血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を与える、請求
    項１に記載の経口持続放出性オピオイド医薬製剤。
  3. 【請求項３】 経口持続放出製剤が約１時間〜約６時間
    の吸収半減期をもたらす、請求項２に記載の経口持続放
    出性オピオイド医薬製剤。
  4. 【請求項４】 オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルホン、
    オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロ
    モルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの塩、
    および前記のものの任意の混合物より成る群から選ばれ
    る、請求項１〜３のいずれかに記載の経口持続放出性オ
    ピオイド医薬製剤。
  5. 【請求項５】 オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニ
    ル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジ
    ン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィ
    ン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シク
    ラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシ
    ン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモル
    ヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチ
    ルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパ
    ノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチ
    アンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニ
    ル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロ
    キシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロル
    ファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファ
    ン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メ
    タゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィ
    ン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレ
    ボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモ
    ルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシ
    モルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソ
    ン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジ
    ン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プ
    ロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフ
    ェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、これ
    らの塩、およびこれらの混合物より成る群から選ばれ
    る、請求項１〜３のいずれかに記載の経口持続放出性オ
    ピオイド医薬製剤。
  6. 【請求項６】 前記オピオイドがモルヒネであり、前記
    オピオイドの最大血漿濃度が、３０ｍｇ用量の硫酸モル
    ヒネに基づいて、約２〜１４ｎｇ／ｍｌである、請求項
    １〜３のいずれか１つに記載の経口持続放出性オピオイ
    ド医薬製剤。
  7. 【請求項７】 前記オピオイドがモルヒネであり、前記
    オピオイドの最大血漿濃度が、３０ｍｇ用量の硫酸モル
    ヒネに基づいて、約３〜８ｎｇ／ｍｌである、請求項６
    に記載の経口持続放出性オピオイド医薬製剤。
  8. 【請求項８】 オピオイド鎮痛薬が約２〜６４ｍｇのヒ
    ドロモルホンからなる、請求項１〜３のいずれかに記載
    の経口持続放出性オピオイド医薬製剤。
  9. 【請求項９】 オピオイド鎮痛薬が約５〜８００ｍｇの
    モルヒネからなる、請求項１〜３のいずれかに記載の経
    口持続放出性オピオイド医薬製剤。
  10. 【請求項１０】 オピオイド鎮痛薬が約５〜４００ｍｇ
    のオキシコドンからなる、請求項１〜３のいずれかに記
    載の経口持続放出性オピオイド医薬製剤。
  11. 【請求項１１】 前記オピオイドの容量の一部が即時放
    出形態で前記製剤中に含まれている、請求項１〜１０の
    いずれかに記載の経口持続放出性オピオイド医薬製剤。
  12. 【請求項１２】 前記患者への製剤投与から６時間後の
    血漿濃度が、前記患者への製剤投与から約２４時間後の
    前記オピオイド血漿水準の、約２．２６倍から約２．４
    ７倍である、請求項１〜１１のいずれかに記載の経口持
    続放出性オピオイド医薬製剤。
  13. 【請求項１３】 経口持続放出性製剤が、約１．５時間
    〜約８時間の吸収半減期をもたらす、請求項１〜１１の
    いずれかに記載の経口持続放出性オピオイド医薬製剤。
  14. 【請求項１４】 疎水性ポリマーが医薬的に許容可能な
    アクリル系ポリマーである、請求項１〜１３のいずれか
    に記載の経口持続放出性オピオイド医薬製剤。
  15. 【請求項１５】 アクリル系ポリマーが、アクリル酸と
    メタクリル酸の共重合体、メタクリル酸メチル共重合
    体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノ
    エチル、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、メタク
    リル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、ポリ
    （アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸
    アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチ
    ル）、ポリ（無水メタクリル酸）、メタクリル酸メチ
    ル、ポリメタクリレート、ポリ（メタクリル酸メチル）
    共重合体、ポリアクリルアミド、グリシジルメタクリル
    酸共重合体およびそれらの混合物から成る群から選ばれ
    る、請求項１４に記載の経口持続放出性オピオイド医薬
    製剤。
  16. 【請求項１６】 （ａ）トラマドールまたはその塩であ
    るオピオイド鎮痛薬を含む経口持続放出性マトリック
    ス、および（ｂ）前記オピオイド鎮痛薬をヒト患者に経
    口投与後２４時間にわたり鎮痛効果をもたらすに有効な
    速度で放出する、少なくとも1種の有効量の遅延物質を
    含有する経口持続放出性オピオイド製剤であって、前記
    遅延物質は、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、８〜５
    ０炭素原子を有する置換または非置換の消化性炭化水
    素、およびポリアルキレングリコールから選ばれ、前記
    医薬製剤はヒトに投与したとき、速やかにオピオイド血
    漿濃度の初期上昇をもたらし、空腹状態で１〜８時間の
    吸収半減期を与える、経口持続放出性オピオイド医薬製
    剤。
  17. 【請求項１７】 有効量のオピオイド鎮痛薬または医薬
    的に許容可能なその塩、および前記オピオイド鎮痛薬を
    取り囲む持続放出性コーティングを含有する経口持続放
    出性医薬製剤であって、前記持続放出性コーティング
    は、製剤をヒトの患者に1日1回投与とするために有効な
    量の疎水性ポリマーを含み、前記持続放出性コーティン
    グには通路が設けられ、前記製剤はヒトの患者に１製剤
    を投与したとき、約１時間〜約８時間の吸収半減期（吸
    収可能なオピオイドの用量の１／２が血漿に移動するの
    に必要な時間量）をもたらし、前記患者への製剤投与後
    約２時間〜約１０時間以内に最高血漿濃度到達時間（Ｔ
    ｍａｘ）をもたらし、前記製剤がヒトの患者に対し１日
    １回の投与に適した、経口持続放出性オピオイド医薬製
    剤。
  18. 【請求項１８】 前記オピオイド鎮痛薬が、約２ｍｇ〜
    約６４ｍｇのヒドロモルホンである、請求項１７に記載
    の経口持続放出性オピオイド医薬製剤。
  19. 【請求項１９】 鎮痛有効量のオピオイド鎮痛薬が塗布
    されている複数の不活性医薬ビーズを含有する、１日１
    回投与用の経口持続放出性オピオイド医薬製剤の調整方
    法であって、前記オピオイドをヒトに投与したときに、
    約２時間〜約１０時間以内の最高血漿濃度到達時間（Ｔ
    ｍａｘ）を与え、および患者への製剤投与から６時間後
    の血漿濃度が、患者への製剤投与から約２４時間後の前
    記オピオイド血漿水準に対し、少なくとも約２．２６倍
    の血漿濃度を有する有効速度で放出されるために有効な
    速度で前期オピオイドが放出されるように前記不活性医
    薬ビーズには、医薬的に許容可能なアクリル系ポリマ
    ー、疎水性セルロース物質、およびそれらの組合せから
    なる群から選ばれる少なくとも1種の疎水性ポリマーの
    有効量が上塗り（オーバーコート）されていて、前記製
    剤は、投与後約２４時間またはそれ以上にわたり効果的
    な治療を提供する、方法。
  20. 【請求項２０】 経口持続放出性製剤が１時間〜約６時
    間の吸収半減期を示す、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 経口持続放出性製剤が、１．５時間〜
    約８時間の吸収半減期を示す、請求項１９に記載の方
    法。
  22. 【請求項２２】 経口持続放出性製剤が、約２時間〜約
    ８時間の最高血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を与える請
    求項１９に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 患者への製剤投与から６時間後の血漿
    濃度が患者への製剤投与から約２４時間後の前記オピオ
    イド血漿水準に対し少なくとも約２．２６倍から約２．
    ４７倍の血漿濃度である請求項１９に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 経口持続放出性製剤が、約２時間〜約
    ８時間の最高血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を与える請
    求項１７に記載の経口持続放出性オピオイド医薬製剤。
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