BG100346A - Опиатни състави за лечение на болка - Google Patents

Abstract

По метода пациентите се подлагат на 24-часово орално приложение на опиатни състави с продължително действие, които ускоряват първоначалната абсорбцияна опиатас цел по-бързо достигане на минималната ефективна аналгетична концентрация. Опиатните състави включват ефективно количество поне от един задържащ материал, който осигурява освобождаването наопиатния аналгетик с такава скорост, че да се постигне аналгетичен ефект след орален прием в продължение поне на 24 н, като се осигурява полупериод на абсорбция от 1 до 8 н. Изобретението се отнася идо метод за лечение чрез използването на опиатните състави.

Description

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до бионалични фармацевтични състави на обезболяващи лекарства с продължително действие, в частност опиатни аналгетици, осигуряващи продължителен ефект при орално администриране.

Предназначението на всички състави с продължително действие е да осигурят по-дълъг период на фармакологична реакция след администриране на лекарството отколкото обикновено се постига след администриране на бързо действащи дози. Та-

• · · · · · · · · •·· · · · · · ···· · • · · · · ♦ · ·· ·· · · · · · · · · кива дълги периоди на реакция се осигуряват при много специфични терапевтични случаи, които не се постигат със съответстващи кратко действащи състави, които веднага се освобождават. Това е особено вярно за лечението на пациенти, болни от рак или други пациенти, нуждаещи се от лечение за облекчаване на средна до тежка болка, където нивото на опиатния обезболяващ медикамент трябва да се поддържа на терапевтично ефективно ниво за да се постигне успокоение на болката. Освен това, при терапията с конвенционално бързо действащо ле-

карство, то се администрира внимателно на малки интервали за да се поддържа ефективно стабилно ниво на лекарството в кръвта, като се появяват пикове и спадове на нивото на активното лекарство в кръвта поради бързата абсорбция, системното освобождаване на съединението и чрез тивиране, при което се появяват специални метаболитно инакпроблеми при поддържане на ефикасността на аналгетика.

Предишните изследвания на получаването и приложението на съставите, осигуряващи продължително освобождаване на

активното съединение от носител, основно се отнася до освобождаване на активното вещество във физиологичната течност на храносмилателния тракт. Най-общо е установено, обаче, че простото присъствие на активно вещество в стомашно-чревните флуиди не осигурява по същество бионаличност.

За да се абсорбира, активното лекарствено вещество трябва да бъде в разтвор. Времето за разтваряне, необходимо за активното вещество от единичната доза, се определя като съотношение на количеството на активното лекарствено вещество освободено от единичната доза към специфичното базисно време при метода за изпитване, проведен при стандартни условия . Физиологичните течности на стомашно-чревния тракт са • · · · · · · • · · · · · · · el· · · · · · · · · · ·· ·· · · · · ·· · · среда за определяне на времето за разтваряне. Сегашното състояние на областта предлага редица задоволителни тестови процедури за измерване на времето за разтваряне на фармацевтичните състави и тези тестови процедури са описани в официалните съобщения по света.

Първият принцип, направляващ използването на опиатните аналгетици при управлението на хронична болка е индивидуали зирането на дозите за различни и променящи се изисквания

спрямо опиатите между и при всеки отделен пациент. При управлението на болката се набляга на важността на титруването. Титруването с подходяща доза на отделен пациент изисква ши роки индивидуални разлики в отговор на различните пациенти да получават дози от опиати. Докато редица фактори са необходими за широките индивидуални разлики като реакция на опиатните аналгетици, един важен фактор се корени в многообразието в метаболизма и фармакокинетиката.

Опиатите, които са най-ефикасно титрувани, са тези, с

относително кратко елиминиране на полупериода в границите от 3 до 5 часа (например, морфин, хидроморфон, оксикодон) в сравнение с дългия (12 до 72 часа) и по-променлив полупериод на аналгетиците (например, метадон, леворфанол). По-краткият полупериод на лекарствата осигурява стабилни концентрации приблизително за един ден, а не няколко дни до седмица или повече. Само при стабилно състояние може да се очаква баланс между ефективност и странични ефекти, които се проявяват при предписаните дози. При увереност, че пациентът е в приблизи телно стабилно състояние през деня или при последващо начално дозиране, се осигурява много по-бърза оценка дали дозата е подходяща за отделния пациент.

Дозаторните форми, администрирани орално веднъж на ден

досега са разработвани в областта и са търговски достъпни. Напоследък, обаче, опиатните обезболяващи състави с 24 часово продължително действие не са търговски продукти; но опитът със състави с 12 часово продължително действие води до общо разбиране в медицинските среди, че за да се титрува пациент, на който трябва да се приложи терапия с опиатен аналгетик, е необходимо да се използва веднага освобождаваща се опиатна аналгетична форма, като парентерален състав, веднага действащ разтвор или таблетка, или други подобни. Само след като се постигне подходящо стабилно ниво чрез използване на веднага освобождаващи се опиатни състави, пациентът може да се включи към орален опиатен състав с продължително действие .

Следователно, за практикуващите е желателно да имат в наличност опиатен обезболяващ състав с продължително действие, който осигурява подходящи фармакокинетични параметри (например, абсорбционен профил) и съответна фармакодинамична реакция при пациента (например, облекчаване на болка) така, че същата доза може да бъде използвана и за титруване на пациент, на когото е приложена опиатна аналгетична терапия, и за използване при постоянна хронична терапия след титруване на пациента. Това елиминира нуждата от титруване на пациента с веднага действаща опиатна дозаторна форма преди включването на пациента към дозаторна форма с продължително действие за хронична терапия, както е описано по-горе. За предпочитане е, съставите с продължително действие да осигуряват продължителност на ефекта, продължаващ по-дълго от около 12 часа, както действа лекарството, администрирано на пациент само веднъж дневно. За предпочитане е, дозаторната форма с продължително действие не само да осигурява ефективно облек чаване на болката продължително време, по-голямо от около 12 часа, но допълнително да осигурява фармакокинетичен и фармакодинамичен профил, който позволява на пациента, подложен на терапия с опиатен аналгетик да бъде титруван и хронично лекуван със същата дозаторна форма с продължително действие.

Много от оралните опиатни аналгетични състави, които са в наличност сега на пазара могат да бъдат администрирани на всеки четири или шест часа дневно; подбраните няколко са

приготвени за прилагане в дози по-често от 12 часа.

Съществува необходимост, също така, от разработване на лекарствен състав, който осигурява абсорбционен профил, под-

ходящ и за титруване на пациент, на когото е приложена опиатна аналгетична терапия, и който осигурява продължително действие на опиатния аналгетик, достатъчен да осигури обезболяване в продължение на поне около 12 часа. Това премахва нуждата от първоначално титруване на пациента с бързо действаща дозаторна форма (например парентерално, орално, ректално) на опиатния аналгетик и след това прилагане на опиатен аналгетик с продължително действие.

Морфинът, считан за прототип на опиатен аналгетик, се прилага в контролирано освобождаващи се два пъти на ден състави (например MS Cont in® таблетки, произвеждани от Purdue Frederick Company; и Kapanol®, произвеждан от F.H.Faulding и Company; и Oramorph® SR, преди известен като Roxanol® SR, произвеждан от Roxane).

Особено се желае орално прилаган опиатен състав, който осигурява продължителност на обезболяването без по-голяма честота на проява на неблагоприятни ефекти. Такъв орален състав на опиатен аналгетик с продължително действие е бионаличен и осигурява ефективно стабилно ниво в кръвта (напри мер, плазмено ниво) на лекарството при орално администриране, така че да се постигне продължителност на обезболяващата ефективност около 24 часа или повече.

Техническа същност на изобретението

Следователно обект на настоящето изобретение е да осигури метод за лечение на пациенти със средни до силни болки с орално администрирана фармацевтична дозаторна форма на

опиатен аналгетик, подходящ за администриране веднъж дневно.

Друг обект на настоящето изобретение е да осигури метод за лечение на пациенти с опиатен аналгетичен състав, прилаган веднъж дневно, който осигурява по-голяма аналгетична ефикасност, отколкото се получава при предпочитаната Q12H (всеки 12 часа) аналгетична терапия.

Обект на настоящето изобретение е и това, да осигури опиатна аналгетична дозаторна форма, с която се осъществява продължително освобождаване на опиата и, също така, да е

способна да се използва при титруване на пациент, подложен на опиатна аналгетична терапия.

В съответствие с гореописаните и други обекти, настоящето изобретение се отнася частично и до изненадващото откритие, че за да се осигури 24 часа действаща дозаторна фор ма на опиатния аналгетик е критично да се създаде състав с продължително действие, осигуряващ първоначално бързо освобождаване на опиата, така че минимум ефективна аналгетична концентрация може да подейства бързо при много пациенти, които изпитват измерима, ако не значителна болка по време на дозирането. Дължащо се на уникалния профил на освобождаване на дозаторната форма съгласно изобретението, възможно е да ··

се използва единична доза съгласно настоящето изобретение за титруване на пациента, подложен на опиатна аналгетична терапия, докато протичащото продължително освобождаване на опиатния аналгетик в оралния дозиран веднъж дневно опиатен състав с продължително действие, който включва опиатния аналгетик и ефективно количество на поне един задържащ материал, води до това, че опиатният аналгетик, който се освобождава с ефективна скорост, да осигури аналгетичен ефект след оралното администриране на човек в продължение поне на 24 часа.

Съставите съгласно изобретението, когато се прилагат върху човек, осигуряват първоначално бързо повишаване на концентрацията на опиата в плазмата, характеризирана чрез полупериода на абсорбция от 1.5 до около 8 часа. В предпочитаните аспекти, съставите с продължително действие, приемани орално веднъж на ден, съгласно изобретението, осигуряват полупериод на абсорбция от 2 до около 4 часа.

Настоящето изобретение се отнася, също така, до метод

за титруване на хора с орален опиатен състав с продължително действие. Първият етап на този метод включва администриране на пациент единична доза веднъж на ден на описания по-горе и в следващите параграфи опиатен състав с продължително действие, приеман орално веднъж дневно съгласно изобретението. Освен това, методът включва и следващ етап на регулиране на фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри, установени в пациента чрез споменатия състав и определяне дали споменатите фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри са подходящи за лечение на споменатия пациент на повтаряща се база. Пациентът се титрува чрез регулиране на дозата на споменатия опиатен аналгетик, администриран на пациента чрез администриране на единична доза на споменатия опиатен анал гетичен състав с продължително действие, съдържащ различно количество опиатен аналгетик, ако е определено, че споменатите фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри не са задоволителни или поддържането на доза от споменатия опиатен аналгетик в единичната доза в предишното администрирано количество, когато споменатите фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри не се считат за подходящи. Титруването продължава чрез по-нататъшно регулиране на дозата на опиат-

ния аналгетик, докато в пациента не се постигнат подходящи стабилни фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри.

След това, администрирането на доза опиатен аналгетик в оралния състав с продължително действие продължава на база веднъж дневно, докато завърши лечението.

Терминът бионаличност е дефиниран за целите на настоящето изобретение като степен, до която лекарството (на

пример, опиатен аналгетик) от единичната доза се абсорбира.

Терминът задържано освобождаване е дефиниран за целите на настоящето изобретение като освобождаване на лекарството (например, опиатен аналгетик) с такава скорост, че нивото в кръвта (например, плазмата) да се поддържа в терапев тични граници, но под токсичното ниво в период от време около 24 часа или по-дълъг.

Фразата бързо повишаване относно концентрацията на опиата в плазмата, е дефинирана за целите на настоящето изобретение като съобщение, че съставът осигурява

Т_1/2(абс), или полупериод на абсорбция, от около 1.5 часа до около 8 часа.

Терминът Т (абе) е дефиниран за целите на настоящето изобретение като количество време, необходимо за половината от абсорбируемата доза опиат да бъде пренесена до плазмата.

Тази стойност се изчислява като истинска стойност (която взима под внимание ефекта на процесите на елиминиране), а не като привиден полупериод на абсорбция.

Терминът стабилно състояние означава, че нивото на приетото лекарство в плазмата е достигнато и може да се под държа чрез следващи дози лекарство на ниво, което е на или над минималното ефективно терапевтично ниво и е под минимал ното токсично ниво на приетото лекарство в плазмата. За опи-

атните аналгетици, минималното ефективно терапевтично ниво се определя частично чрез силата на успокоение на болката, постигната при даден пациент. Трябва добре да се разбира от специалистите в медицината, че това измерване на болката е силно субективно и сред пациентите могат да възникнат големи индивидуални различия.

Термините поддържаща терапия и хронична терапия са дефинирани за целите на настоящето изобретение като лекарствена терапия, прилагана към пациент, след като пациентът е титруван с опиатен аналгетик до стабилно състояние, както е дефинирано по-горе.

Описание на приложените фигури

Следващите фигури илюстрират аспектите на изобретението, но не ограничават обхвата на изобретението, включен в патентните претенции.

Фигура 1 представлява графично представяне на зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 1 (на гладно);

Фигура 2 представлява графично представяне на зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 2 (на гладно);

Фигура 3 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример (на гладно);

Фигура 4 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример (на гладно);

Фигура 5 представлява графично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно

Пример 1 (на гладно);

Фигура 6 представлява графично представяне на зависи мостта на средния размер на зеницата от времето съгласно

Пример 2 (на гладно);

Фигура 7 представлява графично представяне на зависи мостта на средните резултати от анкетата от времето съгласно

Пример 1 (на гладно);

Фигура 8 представлява графично представяне на зависи мостта на средните резултати от анкетата от времето съгласно

Пример 2 (на гладно);

Фигура 9 представлява графично представяне на зависимостта на средната концентрация на морфин в плазмата от вре мето профил съгласно Сравнителен пример (MS Cont in 30 mg) (на гладно) в сравнение с капсулите съгласно Пример 1 (след хранене и на гладно) и Пример 2 (на гладно);

Фигура 10 представлява графично представяне на зависимостта на средната концентрация на морфин в плазмата от времето профил, получен съгласно Сравнителен пример (MS Cont in 30 mg) (на гладно) в сравнение с капсулите съгласно Пример 3 (след хранене и на гладно);

Фигура 11 представлява графично представяне на зависи мостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 3 (на гладно);

Фигура 12 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример 3 (на гладно);

Фигура 13 представлява графично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 1 (на гладно); и

Фигура 14 представлява графично представяне на зависимостта на средните резултати от анкетата за модифицираното специфично лекарство от времето съгласно Пример 2 (на гладно ).

Подробно описание

Даже при стабилни дози опиатни аналгетици, много пациенти чувстват измерима или значителна болка. Установеният от специалистите начин за контролирано освобождаване на опи-

ати, е да се създадат състави, които показват фармакокинетика от нулев порядък и притежават минимум във флуктуациите на нивото на опиата при повтарящи се дози. Това освобождаване от нулев порядък осигурява много бавна абсорбция и обикновено хоризонтална крива на концентрацията на серум от времето. За предпочитане е постигането на хоризонтална крива на концентрацията на серум от времето, защото е в сила привидно стабилно състояние, при което се постига ефикасност, но страничните ефекти, обикновено проявяващи се при опиатните аналгетици се минимизират. При създаването на опиатни състави с продължително действие по този начин, обаче, е доказа но, че пациентите често изпитват значителен дискомфорт през времето, когато трябва да се администрира следващата орална

доза опиат.

Сега изненадващо е доказано, че по-бърза и по-голяма аналгетична ефикасност се постига чрез 24 часови орални опиатни състави, които не показват значително хоризонтална крива на концентрацията на серума, но които вместо това, осигуряват по-бързо първоначално освобождаване на опиата, така че минималната ефективна концентрация на аналгетика да подейства по-бързо на пациентите, които чувстват измерима, ако не значителна болка по време на дозирането. Даже при стабилни дози орални опиатни аналгетици, намерено е, че много пациенти чувстват измерима или значителна болка и имат голяма пол за от лечението по новия начин на орално опиатно лечение, описано тук. Също така изненадващ и неочакван е фактът, че докато методите съгласно настоящето изобретение осигуряват по-бърза и по-голяма ефикасност, не се проявява значително по-голяма честота на страничните ефекти, които нормално се очакват, когато се достигнат по-високи пикове на концентра

циите в плазмата.

Дефинирането на ефективни аналгетични нива на опиата (например, морфин) в плазмата е много сложно. Съществува, обаче, минимално ефективна аналгетична концентрация (МЕАК) за отделния опиат в плазмата, под която не се осъществява никакво обезболяване. Тъй като съществува индиректна връзка между, например, нивото на морфина в плазмата и обезболяването, по-високите плазмени нива обикновено се свързват с превъзходно облекчаване на болката. Съществува изоставане или хистерезис между времето на пика на нивото на опиата в плазмата и времето на пика на ефекта от лекарството. Това най-общо задържа истинския ефект от лечението на болката с • · · · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· · · • · ···· · · · I у ·· · · ···· · · ·· опиатни аналгетици.

Съставите с продължително действие, приемани веднъж дневно, съгласно изобретението, могат да се охарактеризират с факта, че осигуряват първоначално бързо повишаване на концентрацията в плазмата на споменатия опиат, характеризирано чрез осигуряване на полупериод на абсорбция от около 1 до около 8 часа, когато оралният състав с продължително действие се администрира на гладно (т.е. без храна). В някои аспекти се предпочита полупериодът на абсорбцията да е от около 1 до около 6 часа, като повече се предпочита от около 1 до около 3 часа.

Съставите съгласно изобретението могат да бъдат охарактеризирани и чрез изненадващо краткото време на достигане на максимум на концентрацията на лекарство в плазмата (т.е. t_Mv). t на съставите с продължително действие съгласно настоящето изобретение може да бъде от около 2 до около 10 часа. В някои предпочитани аспекти, t , постигнато с тези мв>х състави, може да бъде от около 4 до около 9 часа.

Администрирането на 24 часовите опиатни орални състави с продължително действие, съгласно настоящето изобретение, притежава по-висока степен на интензивност на отделни фармакодинамични крайни точки през време на по-ранните части на кривата на плазмената концентрация (например, 4-8 часа след оралното администриране), като успокоение, честота на дишане, размер на зеницата и/или комбинирани резултати от анкета за опиатните ефекти, съобщавани от пациентите в различни времена, следващи всяко лечение (т.е. администриране на орална доза). Други измервания на аналгетичната ефикасност, като сума от разликите в интензитета на болката (SPID) и общо успокоение на болката (TOTPAR), имат устойчив по-висок цифров израз от преди използваните методи, проявяващи се в много случаи в намалени странични неблагоприятни явления (които най-общо са преобладаващо слаби или средни сомноленция, гадене и/или световъртежи).

Опиатните аналгетични съединения, които могат да бъдат използвани в настоящето изобретение включват алфентанил, алилпродин, алфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазо-

цин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дихидрокодеин, дихидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, ептазоцин, етохептазин, етилметилтиамбутен, етилморфин, етонитазен фен танил, хероин, хидрокодон, хидроморфон, хидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, левалорфан, леворфанол, левофенацил морфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пимино-

дин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, трамадол, тилидин, техни соли, техни смеси, смесени mu-агонисти/антагонисти, комбинации на mu-антагонисти и други. Опиатните аналгетици могат да бъдат под формата на свободна база, сол, комплекс и т.н. В някои предпочитани аспекти, опиатните аналгетици се подбират от групата, съдържаща хидроморфон, оксикодон, дихидрокодеин, кодеин, дихидроморфин, морфин, бупренорфин, соли на някои от тях и смеси на някои от тях.

В един предпочитан аспект, опиатните орални дозични форми с продължително действие съгласно настоящето изобрете• · · · • ··· · · ние включват хидроморфон като терапевтично активен ингреди ент в количество от около 4 до около 64 mg хидроморфон хидрохлорид. В друг предпочитан аспект, опиатният аналгетик включва морфин и оралните дозични форми със задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение съдържат от около mg до около 800 mg морфин, тегловно. Или пък, дозичните форми могат да съдържат молни еквивалентни количества на други соли на хидроморфона или морфина или на базата. В ня кои предпочитани аспекти, където опиатът е морфин, максимал-

ната концентрация в плазмата е от около 2 ng/ml до около 14 ng/ml и за предпочитане, от около 3 ng/ml до около 8 ng/ml на базата на 30 mg доза от морфинсулфат. В друг предпочитан аспект, опиатният аналгетик включва оксикодон, като оралната дозична форма със задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение включва от около 5 mg до около 400 mg оксикодон. В други предпочитани аспекти, дозичната форма съдържа подходящо количество от друг опиатен аналгетик, който осигурява почти еквивалентен терапевтичен ефект.

Дозичните форми със задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение обикновено достигат и поддържат терапевтични нива, почти без значително повишаване на интензите та и/или степента на конкурентните странични ефекти като га дене, повръщане или сънливост, които често съпътстват високите нива на опиатни аналгетици в кръвта. Направен е също така опит за използване на дозичните форми съгласно настоящето изобретение, които намаляват риска от привикване към лекарството. Още повече, предпочита се, дозичните форми със задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение да освобождават опиатния аналгетик със скорост, която не зависи от pH, например, между pH 1.6 и 7.2. С други думи, с дозич···· ···· · · · ···· · · · · · ··· • · ··· · · · · · ··· · · • · ···· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ·· ните форми съгласно настоящето изобретение се избягва (натрупване) дъмпинг на дозата при орално администриране.

В настоящето изобретение, оралните опиатни аналгетици са формулирани да осигуряват повишено продължително действие на аналгетика, позволяващо дозиране веднъж дневно. Изненадващо е, че тези формулировки, сравнени с дневните дози на конвенциално бързо освобождаващо се лекарство, са свързани с по-ниска честота на усложненията при реакциите спрямо лекар-

ството и може да се администрират в по-ниска дневна доза от конвенционалното орално медицинско лечение при непрекъснат контрол на болката.

Използваният задържащ материал в съставите с продължително действие съгласно изобретението може да бъде известен на специалистите, включващ, но не лимитиращ акрилови поли мери, алкилцелулози, шеллак, зеин, хидрирано зеленчуково ма сло, хидрирано касторово масло и техни смеси.

В някои предпочитани аспекти на настоящето изобретение, опиатните дозични форми с продължително действие включват

множество субстрати, съдържащи активен ингредиент, като субстратите са покрити с покритие с продължително действие, съдържащ задържащ материал. Съставите за покрития съгласно настоящето изобретение трябва да могат да образуват здрав, непрекъснат филм, който е мек и елегантен, способен да задържа пигменти и други адитиви на покритието, нетоксичен, инертен и не се отлепва.

Съставите с продължително действие съгласно настоящето изобретение могат да бъдат използвани в съответствие с някои мултикомпонентни системи, като зърна, сфери, микросфери, семена, топчета, зърна от йонообменна смола и други многокомпонентни системи за да се получи желано задържано освобожда ване на терапевтично активния агент. Зърната, гранулите, сферите или топчетата и т.н., получени съгласно настоящето изобретение могат да присъствуват в капсула или в някаква друга дозична форма.

Когато субстратите съгласно настоящето изобретение са инертни фармацевтични зърна, инертните фармацевтични зърна могат да бъдат от около 8 mesh до около 50 mesh. В някои предпочитани аспекти, зърната са, например, nu pariel 18/20

зърна.

В някои предпочитани аспекти на настоящето изобретение, опиатните дозични форми с продължително действие включват множество субстрати, съдържащи активен ингредиент, като суб стратите са покрити с покритие с продължително действие, съдържащ задържащ материал. Съставите за покрития съгласно настоящето изобретение трябва да могат да образуват здрав, непрекъснат филм, който е мек и елегантен, способен да задържа пигменти и други адитиви на покритието, нетоксичен, инертен и не се отлепва.

За да се постигне задържано освобождаване на опиата, достатъчно да осигури аналгетичен ефект продължително време съгласно настоящето изобретение, субстратът, съдържащ терапевтично активния агент може да бъде покрит с достатъчно количество хидрофобен материал за да се получи тегловно коли чество от около 2 до около 30 процента, въпреки че покритието може по-силно да зависи от физичните свойства на отделно то използвано опиатно аналгетично съединение и от желаната скорост на освобождаване, наред с другите неща.

За да се постигне задържано освобождаване на опиата, достатъчно да осигури аналгетичен ефект продължително време съгласно настоящето изобретение, субстратът, съдържащ тера певтично активния агент може да бъде покрит с достатъчно количество задържащ материал за да се получи тегловно количество от около 2 до около 30 процента, въпреки че покритието може по-силно да зависи от физичните свойства на отделното използвано опиатно аналгетично съединение и от желаната скорост на освобождаване, наред с другите неща.

Разтворителят, който се използва за задържащия материал, който обикновено е хидрофобен, може да бъде всеки фарма цевтично приемлив разтворител, включващ вода, метанол, етанол, метиленхлорид и техни смеси.

критията да бъдат на основа водни

Предпочита се, обаче, подисперсии на хидрофобен материал.

В някои предпочитани аспекти на настоящето изобретение, хидрофобният полимер, включващ покритието със задържано освобождаване, е фармацевтично приемлив акрилов полимер, който може да бъде съполимер на акриловата киселина и мета криловата киселина, метилметакрилатни съполимери, етокси етилметакрилати, цианоетилметакрилат, аминоалкилметакрилатен

съполимер, полиакрилова киселина, полиметакрилова киселина, съполимер на метакрилова киселина и алкиламид, полиметилметакрилат, анхидрид на полиметакриловата киселина, метилме такрилат, полиметакрилат, полиметилметакрилатен съполимер, полиакриламид, аминоалкилметакрилатен съполимер и глицидил метакрилатни съполимери.

В някои предпочитани аспекти, акриловият полимер се състои от един или повече амониеви метакрилатни съполимери. Амониевите метакрилатни съполимери са добре известни на специалистите и са желани в NF XVII като естери на напълно полимеризирали съполимери на акрилова и метакрилова киселина с ниско съдържание на кватернерни амониеви групи.

• ····· · · • · · · ·

В един предпочитан аспект, акриловото покритие представлява лак от акрилова смола, използван под формата на водна дисперсия, като тази, която е търговски продукт на Rohm Pharma под търговското наименование Eudragit®. В други предпочитани аспекти, акриловото покритие включва смес на два лака от акрилова смола, търговски продукти на Rohm Pharma под търговското наименование Eudragit® RL 30 D и Eudragit® RS 30 D, съответно. Eudragit® RL 30 D и Eudragit® RS 30 D представляват съполимери на акрилови и метакрилови естери с ниско съдържание на четвъртични амониеви групи, като молното съотношение на амониевите групи към останалите неутрални (мет)акрилови естери е 1:20 в Eudragit® RL 30 D и 1:40 в Eudragit® RS 30 D. Средното молекулно тегло е около 150,000. Означенията RL (висока проницаемост) и RS (ниска проницаемост) се отнасят до пропускливите свойства на тези агенти. Eudragit® RL/RS смесите са неразтворими във вода и в храносмилателните сокове. Обаче, покритията получени от тях са способни да набъбват и са пропускливи във водни разтвори и храносмилателни сокове.

Eudragit® RL/RS дисперсиите съгласно настоящето изобретение могат да бъдат смесени във всякакво желано съотношение за да се получи накрая състав със задържано освобождаване с желан профил на разтваряне. Желани състави със задържано освобождаване могат да бъдат получени, например, от задържащо покритие, получено от 100 % Eudragit®RL, 50 % Eudragit® RL и 50 % Eudragit® RS, и 10 % Eudragit® RL : Eudragit® 90 % RS. Разбира се, специалистът знае, че и други акрилови полимери могат също така да бъдат използвани, като, например, Eudragit® L.

В други предпочитани аспекти, хидрофобният полимер, • ·· · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· · · • · ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ·· който може да бъде използван за покритие на субстратите съгласно настоящето изобретение, е хидрофобен акрилов целулозен материал като етилцелулоза. Специалистите могат да оценят това, че други целулозни полимери, включващи други алкилцелулозни полимери, могат да бъдат заместени частично или изцяло от етилцелулозата, включена в хидрофобните полимерни покрития съгласно настоящето изобретение.

Една търговски налична водна дисперсия на етилцелулоза е Aquacoat⁸ (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat⁸ се получава при разтваряне на етилцелулоза в несмесващ се с вода органичен разтворител, след което се емулгира във вода в присъствие на повърхностно-активно вещество и стабилизатор. След хомогенизиране до получаване на капчици под микрон, органичният разтворител се изпарява под вакуум до получаване на псевдолатекс. Пластификаторът не се включва в псевдолатекса през време на фазата на получаване. Следователно, преди използването на споменатия като покритие, необходимо е Aquacoat⁸ интимно да се смеси с подходящ пластификатор преди употреба.

Друга водна дисперсия на етилцелулозата е търговски известна като Surelease⁸ (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Продуктът се получава чрез включване на пластификатор в дисперсията през време на процеса на получаване. Гореща стопилка на полимер, пластификатор (дибутилсебацат) и стабилизатор (олеинова киселина) се смесват в хомогенна смес, която след това се разрежда с алкален разтвор до получаване на водна дисперсия, която може директно да бъде положена върху субстратите.

При аспектите на настоящето изобретение, където покритието съдържа водна дисперсия на хидрофобен полимер, въвеж дането на ефективно количество пластификатор във водната дисперсия на водния полимер, ще подобри още повече физичните свойства на филма. Така например, тъй като етилцелулозата има относително висока температура на встъкляване и не образува гъвкави филми при нормални условия на покриване, необходимо е, етилцелулозата да се пластифицира преди използването и като покривен материал. Най-общо, количеството на пластификатора, въведен в разтвора за покритие се основава

на концентрацията на образувателя на филма, например, найчесто от около 1 до около 50 тегловни процента на образувателя на филма. Концентрацията на пластификатора, обаче, може да бъде определена както трябва само след внимателно експе риментиране с отделен покриващ разтвор и метод за прилагане.

Примери за подходящи пластификатори за етилцелулозата са неразтворими във вода пластификатори като дибутилсебацат, диетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, въ преки че е възможно да се използват и други неразтворими във вода пластификатори (като ацетилирани моноглицериди, фталат-

ни естери, касторово масло и т.н.). Особено се предпочита триетилцитрат.

Примери за подходящи пластификатори за акриловите поли мери съгласно настоящето изобретение включват естери на ли монената киселина като триетилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат и възможно 1,2-пропиленгликол, полиетиленгли коли, пропиленгликоли, диетилфталат, касторово масло и три ацетин, въпреки че е възможно да се използват и други неразтворими във вода пластификатори (като например, ацетилирани моноглицериди, фталатни естери, касторово масло и т.н.). Особено се предпочита триетилцитрат.

Задържано освобождаващият се профил на съставите съгла сно настоящето изобретение може да се променя, например чрез вариране на дебелината на хидрофобното покритие, променяне на отделния използван хидрофобен материал, или да се изменят относителните количества на, например, различни лакове от акрилова смола, променяне на начина на прибавяне на пластификатора (например, когато покритието със задържано освобождаване е получено от водна дисперсия на хидрофобен полимер), чрез вариране на количеството на пластификатора спрямо хидрофобния полимер, чрез въвеждане на допълнителни ингредиенти

и ексципиенти, чрез прилагане на друг метод на получаване и

т.н.

Могат да бъдат получени сфери, или зърна със задържано освобождаване, покрити с опиат, например, чрез разтваряне на опиатен аналгетик във вода и след това разпръскване на разтвора върху субстрата, например, nu pariel 18/20 зърна, при използване на Wurster insert. Възможно е, преди покриването на зърната да бъдат прибавени, също така, допълнителни ингредиенти, за да се подпомогне свързването на опиата със субстратите, и/или за да се оцвети разтвора, и т.н. Така на-

пример, продукт, който съдържа хидроксипропилметилцелулоза, и т.н. със или без оцветител може да бъде прибавен към раз твора и разтворът да се разбърква (например, в продължение на около 1 час) преди полагането му върху зърната. Получени ят субстрат с покритие, при този пример зърна, е възможно след това да бъде покрит отново със защитен агент, за да отдели терапевтично активния агент от хидрофобното покритие, осигуряващо задържано освобождаване. Пример за подходящ защитен агент е такъв, който съдържа хидроксипропилметилцелулоза. Може да се използва, обаче, някакъв известен филмообразувател. За предпочитане е, защитният агент да не влияе на ·· ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · · · · • ·· · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· · · ·· ···· · · · ·· · · ·· ···· ·· ·· скоростта на разтваряне на крайния продукт.

Опиатните, НРМС защитени (по възможност) зърна могат след това да бъдат покрити отново с хидрофобен полимер, за предпочитане с ефективно количество пластификатор.

Покриващите разтвори съгласно настоящето изобретение за предпочитане съдържат, като добавка към филмообразувателя, пластификатор и разтваряща система (т.е. вода) и оцветител за осигуряване на изящност и особеност на продукта. Оцвети-

телят може да бъде прибавен към разтвора на терапевтично активния агент вместо, или в допълнение на водната дисперсия на хидрофобния полимер.

Пластифицираната водна дисперсия на хидрофобен полимер може да се приложи върху субстрата, съдържащ терапевтично активния агент чрез пръскане чрез използване на подходящи известни на специалистите разпръскватели. При предпочитания метод се използва система с кипящ слой на Wurster, при която насочената отдолу въздушна струя флуидизира сърцевинния ма териал и действа изсушаващо докато се пръска покритието от

акрилов полимер. За предпочитане е да се използва достатъчно количество водна дисперсия на хидрофобен полимер, така се да се осигури предварително определеното задържано освобождава не на споменатия терапевтично активен агент, когато споменатият субстрат с покритие се постави във водни разтвори, например, стомашен сок, като се взимат под внимание физичните характеристики на терапевтично активния агент, начина на въвеждане на пластификатора и т.н. След нанасяне на покритието от хидрофобен полимер, е възможно нанасяне на външно допълнително покритие от филмообразувател, като Opadry^R върху зърната. Това покритие се прилага най-вече за намаляване на агломерирането на зърната.

• · • · · · • · · · · • · ·

След това, зърната с покритие се изпичат за да се оси гури постоянна скорост на освобождаване на терапевтично ак тивния агент.

Когато покритието съдържа водна дисперсия на етилцелулоза, покритият субстрат се подлага за предпочитане на изпи-

чане при температура по-висока от температурата на встъкляване на покриващия разтвор (т.е. етилцелулозата) и при относителна влажност от около 60 % до около 100 %, докато се достигне крайната точка на изпичането, например около 60°С и относителна влажност от около 60 % до около 100 % в продължение на период от време от около 48 до около 72 часа, както е описано в U.S. Pdtent No. 5,273,760, даден за сравнение.

В предпочитаните аспекти на настоящето изобретение, отнасящи се за акрилово покритие, стабилизираният продукт се получава чрез подлагане на покрития субстрат на изпичане в пещ при температура над температурата на встъкляване на пластифицирания акрилов полимер в продължение на определено време, като оптималните стойности на температурата и времето

за всеки отделен състав се определят експериментално. В някои аспекти на настоящето изобретение, стабилизираният продукт се получава при изпичане в пещ при температура около 45°С в продължение на от около 24 до около 48 часа или по дълго време, както е описано в U.S. Pdtent No. 5,286,493, даден за сравнение.

На освобождаването на терапевтично активния агент от съставите с продължително действие съгласно настоящето изобретение по-нататък може да се въздейства, т.е. да се регулира за желана скорост, чрез прибавяне на един или повече агенти, променящи освобождаването или чрез осигуряване на един или повече канали през покритието. Съотношението на хидрофобния полимер към водоразтворимия материал се определя в зависимост от, сред другите фактори, необходимата скорост на освобождаване и характеристиките на разтворимост на подбрания материал.

Агентите, променящи освобождаването, чиято функция е образуване на пори, могат да бъдат органични или неорганични

и включват материали, които могат да се разтварят, екстрахират или извличат от покритието при употреба. Порообразувателите могат да включват един или повече хидрофилни полимери като хидроксипропилметилцелулоза. Покритията, осигуряващи задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение мо гат да включват също така ерозиращи агенти като нишесте или смоли. Покритията, осигуряващи задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение могат да включват също така материали, които образуват микропорест слой при употреба, като поликарбонати, съставени от линейни полиестери на карбонова киселина, в които карбоновите групи се се намират в полимерната верига. Агентът, който променя освобождаването

може, също така, да включва полупроницаем полимер. В някои предпочитани аспекти, агентът, който променя освобождаването се подбира между хидроксипропилметилцелулоза, лактоза метал ни стеарати и техни смеси. Покритията, осигуряващи задържано освобождаване съгласно настоящето изобретение могат да включват също така изходи, съдържащи поне един канал, отвор и други. Каналът може да бъде оформен по методите, описани в U.S. Patent Nos. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 и 4,088,864 (всички дадени за сравнение). Каналът може да има всякаква форма като кръгла, триъгълна, квадратна, елиптична, несимет рична и т.н.

В други аспекти на настоящето изобретение може да се • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ·· използва мултипрахообразна матрица със задържано освобождаване . Подходящи материали за включване в матрицата със задържано освобождаване са:

(а) Хидрофилни полимери като смоли, целулозни етери, акрилови смоли и протеини. От тези полимери се предпочитат целулозните етери, по-специално хидроксиакрилцелулозите и карбоксиалкилцелулозите. Оралните дозични форми могат да съдържат между 1 % и 80 % (тегл.) от поне един хидрофилен или хидрофобен полимер.

(б) Лесно смилаеми, дълговерижни (С -С._п, по-специално ^С12^_С4О), заместени или незаместени въглеводороди като мастни киселини, мастни алкохоли, глицеринови естери на мастни киселини, минерални и растителни масла и восъци. Предпочитат се въглеводороди с температура на топене между 25°С и 90°С. От тези дълговерижни въглеводородни материали се предпочитат мастните (алифатни) алкохоли. Оралните дозични форми могат да съдържат до 60 % (тегл.) от поне един лесно смилаем дълговерижен въглеводород.

(в) Полиалкиленгликоли. Оралните дозични форми могат да съдържат до 60 % (тегл.) от поне един полиалкиленгликол.

Така например, подходяща матрица може да бъде тази, която включва поне една водоразтворима хидроксиалкилцелулоза, поне един ^с ₁₂~^Сзб’ ^{за п}Р^еД^{почитане} ^i4~^C22’ ^алифатен алкохол и по възможност, поне един полиалкиленгликол. Поне едната хидроксиетилцелулоза е за предпочитане хидрокси (С до С ) алкилцелулоза, като хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и, по-специално, хидроксиетилцелулоза. Количеството на поне едната хидроксиалкилцелулоза в оралната дозична форма съгласно настоящето изобретение може да бъде определено чрез скоростта на необходимото задържано освобож• · · · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ·· даване. Поне единият алифатен алкохол може да бъде, напри мер, лаурилов алкохол, миристилов алкохол и стеарилов алкохол. В някои предпочитани аспекти поне единият алифатен ал-

кохол е цетилов алкохол или цетостеарилов алкохол. Количеството на поне единия алифатен алкохол в оралната дозична форма съгласно настоящето изобретение може да бъде определено чрез скоростта на необходимото задържано освобождаване. То зависи също от това, дали поне един полиалкиленгликол присъства във или отсъства от оралната дозична форма. В отсъствие на поне един полиалкиленгликол, оралната дозична форма за предпочитане включва между 20 % и 50 % (тегл.) от поне един алифатен алкохол. Когато поне един полиалкиленгликол присъства в оралната дозична форма, общото тегло на поне единия алифатен алкохол и поне единия полиалкиленгликол е за предпочитане между 20 % и 50 % (тегл.) спрямо цялата доза.

В един аспект, съотношението на, например, поне една хидроксиалкилцелулоза или акрилова смола и поне един алифатен алкохол/полиалкиленгликол определя в значителна степен

скоростта на освобождаване на опиата от състава. За предпочитане е съотношението на поне една хидроксиалкилцелулоза и поне един алифатен алкохол/полиалкиленгликол да бъде между 1:2 и 1:4, като особено се предпочита съотношение между 1:3 и 1:4.

Поне единият полиалкиленгликол може да бъде, например, полипропиленгликол или, за предпочитане, полиетиленгликол. Средната бройна молекулна маса на поне единия полиалкиленгликол е за предпочитане между 1000 и 15000, по-специално между 1500 и 12000.

Друга подходяща матрица със задържано освобождаване включва алкилцелулоза (по-специално етилцелулоза), С до

С₃₆ алифатен алкохол и по възможност полиалкиленгликол.

В допълнение към горепосочените ингредиенти, матрицата със задържано освобождаване може да съдържа, също така, под ходящи количества от други материали, като например, разредители, смазки, свързващи вещества, агенти, подпомагащи гра

нулирането, оцветители, ароматизатори и агенти, улесняващи плъзгането, конвенционални във фармацията.

Тези матрици със задържано освобождаване могат да се получат, например, чрез:

(а) получаване на гранули, съдържащи поне една водоразтворима хидроксиалкилцелулоза и опиат или сол на опиат, (б) смесване на гранулите, съдържащи хидроксиалкилцелулоза с поне един С -CL алифатен алкохол, и

36 (в) по-възможност, компресиране и оформяне на гранулите. За предпочитане е гранулите да се получават чрез мокро гранулиране на хидроксиалкилцелулоза/опиат с вода. Количеството на прибавената през време на мокрото гранулиране вода може да бъде, например, между 1.5 и 5 пъти, по-специално между 1.75 и 3.5 пъти от сухото тегло на опиата.

В Други възможни аспекти, сферообразуващият агент, заедно с активният ингредиент, могат да образуват сфероиди. Микрокристалната целулоза е за предпочитане, въпреки че много фината водна лактоза се предпочита за използване в съставите с продължително действие, съдържащи морфин сулфат, получени по методи на прахово наслояване. Подходяща микро кристална целулоза е, например, материал, продаван като Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC Corporation). В тези случаи, в допълнение към активния ингредиент и сферообразуващия агент, сфероидите могат да съдържат, също така, и свързващ агент. Подходящи свързващи агенти, като водоразтворимите полимери с нисък вискозитет, са добре известни на фармацевтите. Предпочита се, обаче, водоразтворима хидрокси (нисш алкил) целулоза, като хидроксипропилцелулозата. Допълнително (или по възможност) сфероидите могат да съдържат неразтворим във вода полимер, по-специално акрилов полимер, акрилов съ полимер, като съполимера на метакриловата киселина и етилак рилата, или етилцелулоза. В такива случаи, покритието, осигуряващо задържано освобождаване най-общо включва неразтво-

рим във вода материал като (а) восък, или самостоятелно, или като смес с мастен алкохол; или (б) шеллак или зеин.

Субстратите съгласно настоящето изобретение могат да се получат, също така, по методите на пелетизиране в стопилка.

В такива случаи, фино разпределеният опиат се смесва със свързващ агент (също в прахообразна форма) и други възможни инертни ингредиенти, след което сместа се пелетизира, например, чрез механична обработка на сместа в миксер при срязване до образуване на топчета (гранули, сфери). След това топчетата (гранули, сфери) могат да се пресеят за да се получат топчета с необходим размер. Свързващият материал е за пред-

почитане в прахообразна форма и има температура на топене над 40°С. Подходящите свързващи вещества включват, например, хидрирано касторово масло, хидрирано растително масло, други хидрирани мазнини, мастни алкохоли, естери на мастните кисе лини, глицериди на мастните киселини и други.

В някои предпочитани аспекти на настоящето изобретение, ефективно количество опиат, който веднага се освобождава, се включва в администрираната 24 часова единична доза от опиатен състав с продължително действие. Веднага освобождаващата се форма на опиата се включва в количество, което е ефектив но да съкрати времето за достигане на максимална концентра-

ция на опиата в кръвта (например, в плазмата). В такива случаи, ефективното количество опиат, който веднага се освобождава, може да бъде нанесено върху субстратите съгласно настоящето изобретение. Така например, когато дългото освобож

даване на опиата от състава се дължи на покритието, осигуряващо контролирано освобождаване, слоят, който веднага се освобождава се нанася над покритието, осигуряващо контролирано освобождаване. От друга страна слоят, който веднага се освобождава може да бъде нанесен на повърхността на субстратите, където опиатът е въведен в матрицата с контролирано освобождаване. Когато множество субстрати със задържано освобождаване, включващи ефективна единична доза опиат (например, мултипрахообразни системи, включващи топчета, сфери, зърна и други), са включени в твърда желатинова капсула, частта от веднага освобождаващата се опиатна доза може да бъде включена в желатиновата капсула чрез въвеждане на ефективно количество от веднага освобождаващ се опиат под формата на прах или гранулат в капсулата. Или пък, самата желатинова капсула може да бъде покрита с веднага освобождаващ се опиатен слой. За специалистите е ясно, че съществуват и други възможни начини за въвеждане на веднага освобождаваща се опиатна част в единичната доза. Такива алтернативи се счита, че са включени в приложените патентни претенции. Открито е, че чрез въвеждане на такова ефективно количество от веднага освобождаващ се опиат в единичната доза, относително високите нива на болка при пациентите значително намаляват.

Дозичната форма може да бъде получена чрез приготвяне на дозична форма, съвместима с един от гореописаните методи или с други начини, известни на фармацевтите.

В допълнение на гореказаното, опиатните състави с про дължително действие могат да бъдат произведени също и като таблетки. В такива случаи таблетките могат да съдържат в допълнение на опиата и задържащия материал, подходящи количе ства от други материали, например, разредители, смазки, свързващи вещества, агенти, подпомагащи гранулирането, оцве-

тители, ароматизатори и агенти, осигуряващи плъзгане, които са конвенционални във фармацевтичната практика в количества до около 50 тегл. % от прахообразния материал, ако е необходимо. Специфични примери на фармацевтично приемливи носители и ексципиенти, които могат да бъдат използвани са съставяне на орални дозични форми са описани в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), даден за сравнение. Методите и съставите за получаване на твърди орални дозични форми са описани в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and

Schwartz, editors) Second Edition, published by Marcel

Dekker, Inc., дадено за сравнение. Методите и съставите за получаване на таблетки (пресовани и отляти), капсули (с твърда и мека желатинова обвивка) и хапчета са описани също в Remington’s Pharmaceutical Sciences, (arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), дадено за сравнение.

За да се лекува човек с опиатните състави с продължи телно действие съгласно настоящето изобретение, от пациента трябва да се вземат множество кръвни проби през време на интервала на дозиране. Така получените проби след това се тестват за определяне на нивото на опиатния аналгетик в плазмата и неговите активни метаболити. Така получените стойности след това могат да бъдат използвани за определяне на допълнителни фармакокинетични параметри. Определя се дали пациентът получава адекватна фармакодинамична реакция със • · · споменатата дозична форма, например, сравняване с предварително определените нива в кръвта, сравняване на резултатите от субективните тестове за болка, приложени на пациента, профила от неблагоприятните ефекти от лекарството върху мъже пациенти и други. От определението зависи след това дали е необходимо дозата да бъде променена нагоре или надолу.

Администрирането на единичната дозична форма с продължително действие продължава след интервал на дозиране на единичната доза за поддържане на адекватна фармакодинамична реакция при продължителното действие на дозичната форма. За предпочитане е адекватната фармакодинамична реакция да продължи между около 12 и около 24 часа, и най-вече около 24 часа или повече.

Администрирането на единичната дозична форма с продължително действие продължава след интервал на дозиране на единичната доза за поддържане на адекватна фармакодинамична реакция при продължителното действие на дозичната форма.

Ако е необходимо, гореописаните етапи се повтарят докато се постигне определяне на адекватна фармакодинамична реакция при прилагане на единичната дозична форма с продължително действие.

Съгласно гореописания метод, пациентът може да бъде титруван с опиатната аналгетична дозична форма с продължително действие (задържано освобождаване). Следващата поддържаща терапия може да се провежда със същата дозична форма с продължително действие.

• · « · · · · · · · · · • ······ · · · ···· · ·· ···· ··· • · ·· ·· ···· ·· ··

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират различни аспекти на настоящето изобретение. Те по никакъв начин не ограничават патентните претенции.

Примери 1-2

В Пример 1 са получени зърна с продължително действие от морфин сулфат с 5 % тегл./тегл. покритие, осигуряващо задържане на освобождаването, съдържащи Eudragit® RS, които включват покритие от 10 % бързо освобождаващ се морфин сулфат. В Пример 2 са получени зърна с продължително действие от морфин сулфат с 8 % тегл./тегл. покритие, осигуряващо задържане на освобождаването, съдържащи Eudragit® RS, които включват покритие от 10 % бързо освобождаващ се морфин сулфат.

Зърната от морфин сулфат най-напред се получават при използване на роторна обработка. Съставът на зърната от морфин сулфат, върху които се полага покритието, осигуряващо задържане на освобождаването е представен в Таблица 1 по долу:

Таблица 1

Ингредиент

Amt/единица Процент (mg) (%)

Прахообразен морфин сулфат 30 mg

14.3 %

Много фин прах хидролактоза 42.5 mg

20.2 %

Поливинилпиролидон

2.5 mg

1.2%

Ингредиент

Захар на зърна 18/20

Пречистена вода

Opadry Red YS-1-1841

Всичко » · · · · · ·· ·· · · ····

Таблица 1 (продължение)

Amt/единица

Процент (%)

125 mg

59.4 % qs mg

10.5 mg

210.5 mg

4.9 %

100.0 %

След това върху зърната от морфин сулфат се полага по критие, осигуряващо задържане на освобождаването. Съставът на покритието със задържано освобождаване съгласно Примери 1 и 2 е представен в Таблица 2 по-долу:

Таблица 2

Пример 2

Пример 1

Ингредиент

	(mg)	%	(mg)	%
Зърна на база морфин	189.45 mg	86.7%	189.5 mg	83.0%
	Задържащо покритие
Eudragit RS 30D	9.5 mg	4.3%	15.2 mg	6.7%
Триетилцитрат	1.9 mg	0.9%	3.0 mg	1.3%
Талк	3.8 mg	1 . 7%	6.1 mg	2.7%
Пречистена вода	qs	—	qs	—

• · ·

Таблица 2 (продължение)

Ингредиент

Пример 1

Пример 2 (mg) % (mg)

Външно покритие

Прахообразен морфин сулфат	3.0	mg	1.4%	3.0 mg	1 . 3%
Opadry Red YS-1-1841	10.8	mg	5.0%	11.4 mg	5.0%
Пречистена вода	qs		--	qs	__
Всичко	218.45	mg	100.0%	228.2 mg	100%

Покритието, осигуряващо задържане на освобождаването се получава по следния начин. Eudragit RS30D се пластифицира с

триетилцитрат и талк в продължение на приблизително 30 минути. Известно количество зърна от морфин сулфат се зареждат в Wurster Insert на Glatt, снабден с разпръскваща дюза 1.2 mm и зърната се покриват до тегло 5 % и 8 % за Примери 1 и 2, респективно. Крайната защитна Opadry дисперсия на външното покритие се поставя в Wurster Insert . След това зърната се изпичат в продължение на два дни в сушилня при 45°С. Изпече ните зърна след това се пълнят в желатинови капсули в доза 30 mg.

На желатиновите капсули се провежда тест за разтворимост при използване на U.S.P. Apparatus II (Paddle Method). Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 грт и 37°С, след което се поставят в 900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от процента на разтворения морфин сулфат с времето съгласно Примери 1 и 2 са представе·· ·· · · · · · · ·· • · · · · · · ····· • · ··· · · · · · ··· Ο · • · · · · · · · ♦ ·· ·· ······ ·· ·· ни в Таблица 3 по-долу:

Таблица 3

Време Процент разтворен морфин сулфат

Пример 1 Пример 2

1 час	11.9 %	10.2 %
2 часа	15.4 %	11.3 %
4 часа	28.1 %	12.8 %
8 часа	58.3 %	16.4 %
12 часа	7 9.2 %	29.6 %
18 часа	92.0 %	58.1 %
24 часа	96.6 %	73.2%

Клинична оценка на Примери 1-2

Десет нормални, здрави мъже се записват за фармакокинетично/фармакодинамично изследване по четири начина, произ-

волно, с единична доза за характеризиране на ефекта от храненето върху фармакокинетичния/фармакодинамичния профил съгласно Пример 1 в сравнение със същия продукт и с 30 mg таблетка морфин CR (MS Contin^R), и на гладно, при използване на концентрацията на морфин в плазмата и фармакодинамичните параметри. Направено е също и сравнение с Пример 2 с 30 mg таблетка морфин CR с контролирано освобождаване (MS Contin^R). Концентрациите на морфина в плазмата се използват за изчисляване на фармакокинетични параметри, включващи: (а) скорости на абсорбция и елиминиране; (б) площ на кривата (AUC); (в) максимална концентрация в плазмата (С_шау) ; (г) време за достигане на максималната концентрация в плазмата • · ··· · · · · · ··· · · ·· ···· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ·· (Т ); (д) Т , (елиминиране). Фармакодинамичен ефект, max 1/2 сравнен с концентрации на морфина в плазмата е описан от получените данни от следните фармакодинамични параметри: настроение, успокоение, скорост на дишане, пупилометрия и прилагана анкета.

Клинични лабораторни оценки

Взимат се кръвни проби за хематология (хемоглобин, центрофужно отделяне на плътната част на кръвта от плазмата, еритроцити, левкоцити с левкоцитна формула, тромбоцити) и кръвен химичен анализ (калций, неорганичен фосфат, пикочна киселина, общ белтък, албумин, холестерол, алкална фосфатаза, лактатна дехидрогеназа (LDH), общ билирубин, серумна глутаминова оксалооцетна трансаминаза (SGOT), серумна глутаминова пирогроздена трансаминаза (SGPT), кръвна захар, азот в карбамида на кръвта (BUN), серумен креатинин) изследване преди и след 72 часа (т.е. 72 часа след Фаза 4 доза). За анализ се взима урина (относително тегло, глюкоза, албумин, билирубин, pH, ацетон, микроскапско изследване) преди и след 72 часа (т.е. 72 часа след Фаза 4 доза). Предварителното изследване на урината за забранени лекарства се провежда през време на рентгеново изследване и непосредствено преди дозиране на всяко администриране на изследваното лекарство (Ден 1 от Фаза 1 през 4).

Концентрацията на морфин в плазмата се определя в кръвните проби, които се вземат точно преди дозиране (0 час) и след 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 и 72 часа след всяка доза. Кръвните проби, всяка приблизително 10 ml, се поставят в епруветки, съдържащи разтвор на етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA) като антикоагулант.

• ······ · · · ···· · ·· ···· ··· ·· · · · · ···· ·· ··

След центрофугиране, плазмата се пипетира в две 5 милилитрови, полипропиленови надписани епруветки и се замразяват при -20°С. Една серия проби се пренася в определената аналитична лаборатория в сух лед за да се запази замразяването в продължение на 2 дни, а втората серия се оставя замръзнала за резервно изследване.

Фармакодинамични измервания

Измерванията на следващите фармакодинамични параметри са направени непосредствено преди взимането на кръвна проба като база (в рамките на 30 минути преди дозиране) и след 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 и 72 часа след всяка доза.

Настроението (измерено по визуална аналогична скала (VAS) на листа на диетата на пациента) се определя 10 минути преди взимането на кръв. На VAS в единия край е отбелязано Най-лошо настроение, а в другия край Най-добро настроение.

Успокоението (измерено по VAS на листа на диетата на пациента) се определя 10 минути преди взимането на кръв. На

VAS в единия край е отбелязано Заспал, а в другия край

Буден.

Честотата на дишане (вдишвания в минута) се определя минути от взимането на кръв. (Данните се записват в листа на диетата на пациента).

Размерът на зеницата - измерен чрез пупилометрия - се определя 5 минути от взимането на кръв. През всичките периоди се измерва само лявото око. (Данните се записват в листа на диетата на пациента).

Фигура 1 представлява графично представяне на зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 1 (на гладно). Фигура 2 представлява графично представяне на

зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 2 (на гладно) Фигура 3 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример 1 (на гладно). Фигура 4 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример 2 (на гладно).

Концентрациите на морфина в плазмата се определят с високоефективна течна хроматография (HPLC). Аритметично усреднените С , Т , AUC, и полупериоди, изчислени за индивишах шах дуална концентрация на морфина в плазмата в зависимост от времето и данните за бионаличност са представени в Таблици 4 и 5 по-долу:

Таблица 4

	Фармакокинетични параметри	MS ContinR (на гладно)	Пример 2 (на гладно)(на гладно)	Пример (след хранене
	С шах	(ng/ml)	13.05	3.95*	5.42*	5.87*
	т	(часове)	2.45	15.05*	5.85	6.90
	шах
	AUC	(0.72)	101.11	136.10*	109.37	111.33
		(ч.-ng/ml)
	AUC	(0,00)	101.31	155.44*	117.77	114.45
		(ч.-ng/ml)
	Т 1/2	(елим; ч.)	2.81	89.68*	19.02	10.34
	т 1/2	(абе; ч.)	1.20	3.96	2.51	3.48

• ·· · • · · · ···· • · · · · ···· · • · · · · · · ·· ·· ···· · · ··

Таблица 5

	(A=MS Cont in; В=Пример 2 на гладно; С=Пример 1 след хранене и D=npHMep 1 на гладно)
Фармакокинетични параметри	Fo(%) 90% С.I. (В vs.А)	F„(X) 90% C.I. (В vs.А)	Fo(%) 90% С.I. (В vs.А)	Fo(%) 90% С.I. (В vs.A)
	С^ (ng/ml)	32.24	39.88	42.50	106.57
		(15.7-	(23.3-	(26.0-	(65.2-
		48.7)	56.5)	59.0)	148.0)
	Т (часове) шах	608.27	232.33	290.48	125.03
		(435.6-	(58.8-	(117.9-	(50.7-
		780.9)	405.8)	463.11)	199.3)
	AUC (0.72)	134.53	105.02	106.04	100.97
	(ч.-ng/ml)	(111.1-	(81.5-	(82.6-	(78.6-
		158.0)	128.6)	129.5)	123.3)
	AUC (0,00)	151.04	112.91	108.09	95.73
	(ч.-ng/ml)	(112.6-	(81.8-	(77. 1-	(68.3-
		189.4)	144.0)	139.0)	123.1)
	Т1/2 (елим; ч.)	3076.7	689.41	374.01	54.25
		(2256.7-	(24.9-	(-286.8-	(-41.6-
		3896.7)	1353.9)	1034.9)	150.1)
	Т1/2 (абе; ч.)	281.21	167.18	239.86	143.48
		(-123.1-	(-11.7-	(62.4-	(37.2-
		685.5)	346.0)	417.3)	249.8)

* Статистически в голяма степен (р<.0500), сравнен с MS

Contin^R (на база на нетрансформирани данни) квадрати) • · • ·

4Г • ο • · · • · ·· ····

Орална бионаличност (експериментални средни най-малки квадрати/сравнителни най-малки ции на

Таблица 6 морфина в и Примери и 2.

са представени средните (+ S.D.) плазмата (ng/ml) след дозиране с концентраMS Contin^R

Таблица 6

Средни ( + S.D.) концентрации на морфина плазмата (ng/ml) след дозиране с MS Contin^R и всеки състав със зърна морфин

Време (часове)	MS ContinR 30 mg (на гладно)	Пример 2 (на гладно)	Пример 1 (на гладно)	Пример 1 (след хране!
0.00	0.00+0.00	0.00±0.00	0.00+0.00	0.00+0.00
0.50	3.04+2.07	2.22+1.09	1.82+1.35	0.51±0.79
1.00	6.78 + 4. 19	1.89+0.54	2.09+1.07	1.46+0.95
2.00	11.43 + 5.70	1.60+0.69	2.33+0.98	2.46+0.91
2.50	10.30+6.46	1.78 + 1.16	2.22±0.88	2.51±0.88
3.00	9.40+5.41	1.54+0.97	2.61 + 1 . 12	3.47±1.77
3.50	8.09+4.48	1.34+0.98	2.82+1.39	3.03+1.26
4.00	7.11+3.78	1.06+0.49	3.60+2.50	3.41±1.82
5.00	7.25+4.71	1.54 + 1.21	4.09+2.24	3.80+1.29
6.00	5.27+3.31	1.20+0.77	4.11±1.74	4.23+1.68
8.00	3.19+1.99	1.58+1.00	3.80+1.46	4.46±1.51
10.0	1.87±1.00	2.62±1.05	3.57+1.44	4.16+1.37
12.0	1.70+0.76	3.10+1.64	2.83+0.64	4.33+2.20

) ·· • · ·· ·· ·· ·· ···· ···· · • ·· · · · · · · · ·· • · ··· · · · · · ··· · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ··

Таблица 6 (продължение)

Време (часов<	MS Cont in® з) 30 mg (на гладно)	Пример 2 (на гладно)	Пример 1 (на гладно)	Пример 1 (след хранене
18.0	1.23+0.67	3.04±1.11	2.40+1.13	1.85+1.12
24.0	1.38+0.96	2.54+0.55	1.82+1.01	1.71±0.73
36.0	0.85+0.64	2.58±1.04	1.35±0.70	1.19+0.40
48.0	0.22+0.47	1.48 + 0.48	0.69+1.08	0.73+0.56
72.0	0.05+0.16	0.54+0.66	0.16+0.33	0.22+0.46
В	Таблица 7 са представени средните (+ S.D	.) фармакоки-

нетични параметри след дозиране с MS Cont in® и Примери 1 и

2.

Таблица 7

Средни ( + S.D.) фармакокинетични

параметри след дозиране с MS Cont in® и всеки състав със зърна морфин

Параме- MS Cont in® Пример 2 Пример 1 Пример 1 тър 30 mg (на гладно) (на гладно) (след хранене) (на гладно)

С max	13.05	3.95	5.42	5.87
(ng/ml)	+ 5.22	+ 1.55	+ 2.26	+ 2.07
τ	2.45	15.05	5.85	6.90
шах
(часове)	+ 0.86	+ 9.51	+ 1.92	+ 3 . 18

Пример 1

Таблица 7 (продължение)

Параме- MS Cont in* Пример 2 Пример 1 тър mg (на гладно) (на гладно) (след хранене) (на гладно)

136.10

109.37

111.33 (ч.-ng/ml) +41.91 +34.58 +43.06 ±36.2

При сравняване на

Пример (на гладно)

MS Contin* (на гладно), има значителна разлика в С .Не съществуват знашах чителни разлики между двете лечения в Т , AUC (0,72), max

AUC (0,00) и Т (елим) или Т (абе). 90 % сигурност в интервалите за всички фармакокинетични параметри са извън границите от 80-120 %.

При сравняване на Пример 1 (след хранене) с MS Contin*

(на гладно), има значителна разлика в С^. Не съществуват значителни разлики между двете лечения в Т , AUC (0,72), max

AUC (0,00) и Т (елим) или Т (абе). 90 % сигурност в интервалите за всички фармакокинетични параметри са извън границите от 80-120 %.

При сравняване на Пример 1 след хранене и на гладно не съществуват значителни разлики С , Т , AUC (0,72), max max

AUC (0,00) и Т (елим) или Т (абе). 90 % сигурност в интервалите за всички фармакокинетични параметри са извън границите от 80-120 %.

Ефектът на храната върху абсорбцията съгласно Пример 1 се характеризира с по-високи стойности за С и удължени

Т и Т (абе). Степента на абсорбция (на база на AUC) , max 1/2 обаче, се различава с 3 % при условия след хранене и на гладно.

При сравняване на Пример 2 (на гладно) с MS Contin® (на гладно), има значителна разлика в С , Т , AUC (0,72), max max

AUC (0,00) и Т (елим). Не съществува статистически зна1/2 чителна разлика между двете лечения в Т (абе). 90 % си1/2 гурност в интервалите за всички фармакокинетични параметри са извън границите от 80-120 %.

На базата на 90 % сигурност в интервалите на анализ, нито Пример 1 на гладно или след хранене, нито зърната съгласно Пример 2 са еквивалентни на таблетките MS Cont in®, като и двата осигуряват относително по-ниска С и удължено max

Т и очевидни стойности на Т „ (елим). max 1/2

Линейната регресия на всеки фармакодинамичен параметър при логаритмично превърнати концентрации за всеки пациент и

лечение резултира в 48 за 240 регресии (48/240; 20 %) имаща R² стойност 20 % или по-висока, като всеки 8 (8/240; 3 %) имат стойност 50 % или по-висока. Когато анализирането е само чрез лечение, всички R² стойности са по-ниски от 10 %. Тези стойности не показват значителна линейна връзка между фармакодинамичните измервания и логаритмичните концентрации.

Разглеждането на средните хистерезисни криви показва възможна връзка между размера на зеницата и концентрацията на морфина. За MS Cont in® и Пример 1, тенденцията е към намаляване на размера на зеницата при повишаване на концентрацията на морфина и към повишаване, когато концентрацията на морфина намалява. Фигура 5 представлява графично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 1 (на гладно). Фигура 6 представлява гра фично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 2 (на гладно). Не се наблюдава връзка между концентрациите на морфина и някои от другите параметри.

Двама пациента (20 %) съобщават за шест неблагоприятни ефекта, докато получават MS Contin®. Трима пациента (30 %) съобщават за шест неблагоприятни ефекта, докато получават зърна морфин с контролирано освобождаване (Пример 1; на

гладно). Един пациент във всяка от следващите групи за лечение съобщава за един неблагоприятен ефект: Пример 1 (след хранене) и Пример 2 (на гладно). През време на изследването не се проявяват никакви клинични значителни изменения във физичното изследване или ЕКГ резултатите, клиничните лабораторни стойности или измерването на жизненото състояние.

Анкета за ефекта на модифицирано специфично лекарство

Анкетата представлява модификация на анкета от 22 точки, използвана от Jasinski, D.R. (1977) Assessment of the

Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (Methods Used in

Man), в Drug Addict ion I. (Martin, W.R., ed.) pp.197-258,

Springer-Verlag, New York; и Preston, K.L., Jasinski, D.R., и Testa, M. (1991) Abuse Potential and Pharmacological

Comparison of Tramadol and Morphine. Drug and A1 coho 1

Dependence 27:7-17, Анкетата, състояща се от 10 въпроса, се отнася до пациента и до наблюдателя. Въпросите се отнасят до признаците на лекарствата опиат-агонисти и са следните:

Въпроси към пациента . Чувствате ли някакъв ефект от лекарството?

2. Сърби ли Ви кожата?

3. Отпочинал ли се?

4. Сънлив ли сте?

5. Пиян ли сте?

6. Нервен ли сте?

7. Енергичен ли сте?

8. Имате ли нужда да разговаряте?

9. Боли ли Ви стомаха?

10. Замаян ли сте?

Пациентът отговаря на всеки от тези въпроси посредством поставяне на вертикален маркер по дължината на 100 mm VAS, означена в единия край с ни най-малко, а в другия с ужас но много.

Въпроси към наблюдателя

1. Показва ли пациентът някакъв ефект от лекарството?

2.	Пациентът	чеше ли се?
3.	Пациентът	отпочинал	ли	е?
4.	Пациентът	пиян ли е?
5 .	Пациентът	нервен ли	е?
6.	Говори ли	му се на пациента
7 .	Пациентът	повръща ли?
8.	Пациентът	смутен ли	е?
9 .	Пациентът	неспокоен	ли	е?
10	. Пациентът	изпотява	ли	се?

Пациентът отговаря на всеки от тези въпроси посредством поставяне на вертикален маркер по дължината на 100 mm VAS, означена в единия край със съвсем не, а в другия край с извънредно. Фигура 7 представлява графично представяне на • · · · · • · · зависимостта на средните резултати от анкетата от времето съгласно Пример 1 (на гладно). Фигура 8 представлява графично представяне на зависимостта на средните резултати от анкетата от времето съгласно Пример 2 (на гладно).

Неблагоприятни явления

Неблагоприятните явления, било спонтанно съобщени или извлечени от директната анкета, незабавно се докладват и

оценяват от изследователите, за да се определи тежестта, продължителността и инициирането на коригирани измервания, ако има основание за това. Състоянието на пациентите трябва да се следи докато се върне на базисния статус.

Аналитично определение

Анализите на морфина в плазмата се провеждат при използване на високоефективна течна хроматография (HPLC). Количествената граница е 0.5 ng/ml. Приложение V съдържа аналитични данни за морфина в плазмата.

Статистически и фармакометрични методи

Параметри

Серийните стойности на морфина в плазмата, получени от всеки пациент и лечение, се коригират към стойността в нуле вия час чрез изваждане на стойността в нулевия час от всички следващи стойности в серията.

Някои серийни данни, при които стойността в нулевия час превишава минималната чувствителност на опита, както е отбе лязано по-горе, се считат недопустими за анализа на данните. Следващите параметри се оценяват за всеки пациент и лечение при използване на коригираните базисни нива на плазмата:

I

С (ng/ml) max фина в плазмата

Т шах (часове) шение на т

1/2 • · · ♦ · • · · · · • · • · · · най-голяма наблюдавана стойност на морвремето за достигане на С , по отноmax времето на дозиране (елим; часове) реален полупериод на елиминиране на морфина в плазмата, изчислен съгласно:

Т (елим) - 0.693/К

1/2 е

където К_е е крайната реална скорост на елиминиране от първи ред, постоянно изчислявана чрез PROC NLIN в SAS Release 6.07 (SAS Institute, Cary, NC).

T (абе; часове) - реален полупериод на абсорбция, 1/2 изчислен съгласно:

Т (елим) - 0.693/К

1/2 а

Фигура 9 представлява графично представяне на зависи

мостта на средната концентрация на морфин в плазмата от времето профил съгласно Сравнителен пример (MS Cont in 30 mg) (на гладно) в сравнение с капсулите съгласно Пример 1 (след хранене и на гладно) и Пример 2 (на гладно).

От резултатите, представени по-горе, може да се види, че при състава съгласно Пример 1 се достига по-висока и по ранна С^*, но в малко по-ниска степен абсорбция на морфина в сравнение със състава съгласно Пример 2. Визуалната оценка на данните, зависещи от времето, по отношение на успокояването, скоростта на дишане, размера на зеницата и комбинираните резултати от анкетата за опиатните ефекти, съобщени от пациентите в серии от времена, последващи всяко лечение, по·· ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · ···· • ······ · · · ··· · · • · · · · ♦ ··· ·· · · · · ···· ·· ·· казва по-висока степен на интензивност на всяка фармакодинамична крайна точка през време на по-ранните части (например, 4-8 часа) на кривите от времето.

Пример 3

Зърна с висока концентрация на морфин сулфат се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслоя ване в Glatt Rotor Processor. Съставът на зърната с висока

концентрация е представен в Таблица 8 по-долу:

Таблица 8

Ингредиент

Зърно с висока Процент доза опиат (%) mg/единица

Прахообразен морфин сулфат	30.0	mg	63.3	%
Лактоза	6.0	mg	12.7	%
Povidone С-40	1.25	mg	2.6	%
Зърна захар	7.75	mg	16.4	%
Opadry	2.37	mg	5.0	%
Пречистена вода	qs		—
Всичко	47.37	mg	100.0	%

Покритието, осигуряващо задържано освобождаване съдържа акрилов полимер (т.е. Eudragit^R RL). Влючено е, също така, НРМС защитно покритие между слоя от Eudragit и слоя от бързо освобождаващ се морфин за допълнително повишаване на стабилността. Съставът на покритието, осигуряващо задържано осво• · · · • · · • · · · бождаване съгласно Пример 1 е представен в Таблица 9 подолу:

Таблица 9

Ингредиент	Amt/единица	Процент
	(mg)	(%)

Зърна на база морфин (висока доза)	42.63 mg	78.8 %
	Задържащо покритие
Eudragit RS 30D	2.1 mg	3.9 %
Eudragit RL 30D	0.05 mg	0.1%
Триетилцитрат	0.45 mg	0.8 %
Талк	0.85 mg	1.6%

Външно покритие

Opadry Blue YS-1-10542A	2.45	mg	4.5	%
Пречистена вода	qs		—
Прахообразен морфин сулфат	3.0 ;	mg	5.5	%
Opadry Blue YS-1-10542A	2.55	mg	4.8	%
Пречистена вода	qs		--
Всичко	54.08	mg	100.0	%

Покритията, осигуряващи задържане на освобождаването и бързо освобождаване се получават по следния начин. Eudragit RL 30D се пластифицира с триетилцитрат и талк в продължение на приблизително 30 минути. Известно количество зърна от морфин сулфат се зареждат в Wurster Insert на Glatt, снабден • · ·· • · · · • · · · « · · · · • · · • · ·· ·· ·· ·· « · · · ···· • · · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· с разпръскваща дюза 1.2 mm и зърната се покриват до тегло

%. Крайната защитна Opadry дисперсия на външното покритие се поставя в Wurster Insert.

След това зърната се изпичат в продължение на два дни в сушилня при 45°С. Изпечените зърна след това се пълнят в желатинови капсули с вместимост 30 mg.

Изпечените зърна след това се пълнят в желатинови капсули с вместимост 30 mg.

На желатиновите капсули се провежда тест за разтворимост. Тестът за разтворимост на крайния продукт се провежда при използване на USP Apparatus

II (Paddle

Method).

Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 гргп и 37°С, след което се поставят в

900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от теста за разтворимост са представени в Таблица 10 по-долу:

Таблица 10

Време	Процент разтворен морфин сулфат
1	час	11.7	%
2	часа	12.1	%
4	часа	22.0	%
8	часа	45.3	%
12	часа	63.7	%
18	часа	81.8	%
24	часа	92.5	%

• · · · · · · ····· • · ··· · · · · · ··· · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ··

Клинична оценка на Пример 3

Тридесет нормални, здрави мъже се записват за изследва не на оценката на ефекта на храненето върху фармакокинетиката и фармакодинамиката по пет начина, произволно, открито, с

единична доза от 30 mg (капсули) съгласно Пример 3. Фармакокинетичните и фармакодинамичните резултати на съставите с продължително освобождаване след хранене и на гладно са сравнени с тези на таблетка (MS Contin^R) 30 mg при гладуващите пациенти. Нивото на морфина в плазмата се използва за изчисляване на фармакокинетични параметри, включващи: (а) скорости на абсорбция и елиминиране; (б) площ на кривата (AUC);

(в) максимална концентрация в плазмата (С ); (г) време за шах достигане на максималната концентрация в плазмата (Т );

шах (д) Т (абе) и Т (елим). Фармакодинамичните ефекти се оценяват на база на резултатите от настроението, успокоение то, скоростта на дишане, пупилометрията и прилаганата на па

циентите анкета.

Концентрациите на морфина в плазмата се определят чрез методите на високоефективната течна хроматография. Всички пациенти, подложени на изследване, се включват в биофармацевтичния анализ. Средноаритметичните С , Т , AUC и поmax max лупериодите, изчислени от индивидуалните концентрации на морфин в плазмата в зависимост от времето и данните за оралната бионаличност са представени в Таблици 11 и 12 по-долу:

Таблица 11

Фармакокинетични параметри	Пример 3 (след хранене)	Пример 3 (на гладно)	MS Cont in (на гладно
С	(ng/ml)	5.45	4.03	11.65
max
т	(часове)	8.04	12.92	2.77
max
AUC	(0.72) (ч.-ng/ml)	118.12	140.79	114.05
AUC	(0,00) (ч.-ng/ml)	137.67	166.19	114.05
т 1/2	(елим; ч. )	21.19	54.51	1.26
т 1/2	(абе; ч.)	3.12	2.44	3.34

Таблица 12

Фармакокинетични	Fo (%)	Пример 3
параметри	90 % С.I.	vs . MS Contin8
	(Пр.3:след хранене	(и двете на
	vs . на гладно)	гладно)

С max	(ng/ml)	164.36	29.54
		(113.1-215.6)	(14.3-44.7)
т	(часове )	53.49	514.28
max	( 13.3-93.7)	(306.8-721.7)
AUC	(0.72)	89.93	119.35
	(ч.-ng/ml)	(64.8-115.1)	(89.2-149.5)
AUC	(0,00)	86.56	143.48
	(ч.-ng/ml)	(62.5-110.6)	( 108.6-178.1 )

• · · · · ···· • · · · · · ···· · • · · · · · · • · ···· ·· ··

Таблица 12 (продължение )

Фармакокинетични F_o (%) параметри 90 % C.I.

Пример 3 vs . MS Contin® (Пр.3:след хранене (и двете на vs. на гладно) гладно)

	Т1/2 (елим; ч. )	34.53	1609.0
		(7.4-61.7)	(1170-2048)
	Т1/2 (абе; ч.)	135.27	191.45
		(83.5-187.0)	(92.0-290.9)

F_q (%) = Орална бионаличност (Средна опитна/средна сравнителна)

В Таблица 13 са представени средните ( + S.D.) концентрации на морфина в плазмата (ng/ml) след дозиране с MS Contin® и Пример 3.

Таблица 13

Средни концентрации на морфина в плазмата + стандартно отклонение следващо администрирането

Време	Пример 3	Пример 3	MS Contin®
(часове)	30 mg	30 mg	30 mg
	(след хранене)	(на гладно)	(на гладно)

0.00

0.00+0.00

0.00±0.00

0.00+0.00 • · ·

Таблица 13 (продължение)

Време Пример 3 Пример 3 MS Contin^R (часове) 30 mg 30 mg 30 mg (след хранене) (на гладно) (на гладно)

	0.50	0.201+0.447	2.00+1.48	3.42+1.82
	1.00	0.331+0.479	2.27+0.799	6.09+2.03
ф	2.00	1.65 + 1.53	2.19±0.936	8.82+2.61
	2.50	3.06+1.04	2.20+0.798	9.12±2.97
	3.00	3.53+1.82	2.24+1.05	9.91+5.32
	3.50	3.06+1.16	2.87+1.94	8.83+3.58
	4.00	3.23+1.04	2.3 3±1.13	8.12+3.26
	5.00	4.01 + 1.50	2.91±0.933	7.79+3.47
	6.00	4.00+2.09	2.96+1.24	6.07+3.69
	8.00	4.03+1.90	2.58±1.24	4.68+3.88
	10.0	3.95+1.89	1.95+0.965	2.61+1.43
	12.0	3.20+1.47	2.18+0.983	1.58+0.815
ф	18.0	2.06+1.02	2.75+1.53	1.46+0.745
	24.0	2.10+0.963	2.72±0.971	1.34+0.890
	36.0	1.66+1.05	2.65+1 . 18	1.08+0.971
	48.0	0.872+0.681	1.53+0.851	0.528+0.831
	72.0	0.300+0.529	0.468+0.650	0.00+0.00

В Таблица 14 са представени средните ( + S.D.) фармакокинетични параметри след дозиране с MS Contin^R и Пример 3.

• · • · · • · · • · · ·

Таблица 14

Средни фармакокинетични параметри + стандартно отклонение след администриране на всеки състав

Параметър

Пример 3 mg (след хранене)

Пример 3 mg (на гладно)

MS Contin^R mg (на гладно)

с max	(ng/ml)	5.45+1.68	4.03 + 1 .55	11.65+4.82
т	(часове)	8.04+8.31	12.92±14.66	2.77+0.927
шах AUC	(0.72) (ч.	-ng/ml) 118.12+36.77	140.79+51.23	114.05+42.42

Стойностите на средните най-малки квадрати AUC за кап сули с вместимост 30 mg съгласно Пример 3, получени след

хранене и при гладуване показват, че AUC стойностите след хранене са +20 % от тези, получени след гладуване. Стойността на С е 64 % по-голяма при условия след хранене. Стойmax ността на Т след хранене е приблизително 50 % от тази, получена след гладуване. Скоростта на абсорбция е приблизително 35 % по-голяма след хранене, а скоростта на елиминиране след хранене е приблизително 35 % от тази, получена при гладуване, което показва, че абсорбцията на морфина намалява в присъствие на храна, а скоростта на елиминиране се увели чава.

Стойностите на средните най-малки квадрати AUC за капсули с вместимост 30 mg съгласно Пример 3 и таблетка 30 mg MS Contin^R показват, че стойностите за AUC (0,72) съгласно Пример 3 са +20 %от тези за MS Contin^R, а стойностите за i

AUC (0,00) са 44 % по-големи за Пример 3. Стойността на С max за Пример 3 е 29.5 % от тази за MS Contin^R. Стойността на

Т след хранене е над пет пъти от тази за Пример 3. Скошах ростта на абсорбция е приблизително 91 % по-висока за Пример

3, а скоростта на елиминиране за Пример 3 е над 16 пъти от тази за MS Contin^R, което показва, че абсорбцията и елимини рането на морфина са по-ниски за Пример 3.

Линейната регресия на всеки фармакодинамичен параметър при логаритмично превърнати концентрации за всеки пациент и

лечение резултира в 74 за 315 регресии (24 %) имаща R² стой ност 20 % или по-висока, като всеки 12 от 315 имат стойност % или по-висока. Когато анализирането е само чрез лечение, всички R² стойности са по-ниски от 10 %. От тези индивидуални стойности на R² над 20 %, 21 се проявяват в 63 регресии (33 %) на Subject’s Modified Specific Drug Effect

Questionnaire върху логаритмичната концентрация и 7 от 63 (11 %) са над 50 %. Тези стойности показват възможна линейна връзка между логаритмичните концентрации и Subject’s MSDEQ.

Разглеждането на средните хистерезисни криви също така по-

казва възможна връзка между концентрацията на морфина и

Subject’s MSDEQ. За всеки състав Subject’s Modified Specific

Drug Effect Questionnaire клони към повишаване c повишаване на концентрацията на морфина и към понижаване, когато концентрацията на морфина намалява. Не се наблюдава връзка между концентрацията на морфина и някои от другите фармакодина мични параметри.

Фигура 10 представлява графично представяне на зависимостта на средната концентрация на морфин в плазмата от времето профил, получен съгласно Сравнителен пример (MS Contin 30 mg) (на гладно) в сравнение с капсулите съгласно Пример 3

A (след хранене и на гладно). Фигура 11 представлява графично представяне на зависимостта на средното успокоение от времето съгласно Пример 3 (на гладно). Фигура 12 представлява графично представяне на зависимостта на средния брой вдишвания от времето съгласно Пример 3 (на гладно). Фигура 13 представлява графично представяне на зависимостта на средния размер на зеницата от времето съгласно Пример 1 (на гладно).

Фигура 14 представлява графично представяне на зависимостта

на средните резултати от анкетата за модифицираното специфично лекарство от времето съгласно Пример 2 (на гладно).

Пример 4

Зърна с висока концентрация на морфин сулфат се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслояване в Glatt Rotor Processor. Съставът на зърната с висока концентрация е представен в Таблица 15 по-долу:

Ингредиент

Таблица 15

Зърно с висока Процент доза опиат (%) mg/единица

Прахообразен морфин сулфат	60.0	mg	56.4
Лактоза	12.0	mg	11.3
Eudragit RS30D	4.16	mg	3.9
Povidone С-30	8.31	mg	7.8
Зърна захар	16.80	mg	15.8
Opadry	5.06	mg	4.8

Таблица 15 (продължение)

Ингредиент Зърно с висока Процент доза опиат (%) mg/единица

Пречистена вода qs

Всичко 106.33 mg 100.0 %

Тези основни зърна с бързо освобождаване се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслояване в Glatt Rotor Processor.

Покритието, осигуряващо задържано освобождаване съдържа етилцелулозен акрилов полимер (т.е. Aquacoat ECD 30). Влючено е, също така, НРМС защитно покритие след слоя от Aquacoat за допълнително повишаване на стабилността. Съставът на покритието, осигуряващо задържано освобождаване съгласно Пример 1 е представен в Таблица 16 по-долу:

	Таблица 16
Ингредиент	Amt /единица	Процент
	(mg)	(%)
Зърна на база морфин	106.33 mg	73.1%
(висока доза)
	Задържащо покритие
Aquacoat ECD 30	23.13 mg	15.9 %
Methocel Е5 Premium	3.46 mg	2.4 %

• ·· · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· · · ·· ···· ··· • · · · ·· ···· ·· ··

Таблица 16 (продължение)

Ингредиент

Amt/единица Процент (mg) (%)

Триетилцитрат

5.32 mg

3.6 %

Пречистена вода qs

Крайно външно покритие

Opadry Blue YS-1-10542A

7.28 mg

5.0 %

Пречистена вода

Всичко qs

54.08 mg

100.0 %

Покритията, осигуряващи задържане на освобождаването и външните покрития се получават по следния начин. Смес на

Aquacoat ECD 30 и Methocel Е5 Premium се пластифицира с триетилцитрат в продължение на приблизително 30 минути. Извест

но количество зърна от морфин сулфат се зареждат в Wurster

Insert на Glatt, снабден с разпръскваща дюза 1.2 mm и зърната се покриват до тегло 25 %. След завършване на задържането зърната се изпичат в продължение на три дни в камера с температура/влажност 60°С/80 % RH. Изпечените зърна се сушат в продължение на един ден в сушилня при 60°С. Изпечените сухи зърна след това се зареждат в Wurster Insert на Glatt, снаб ден с разпръскваща дюза 1.2 mm и върху тях се полага крайното защитно покритие от дисперсия на Opadry. Така получените зърна със задържано освобождаване заедно със зърна от Low

Load Immediate Release Morphine Sulfate след това се пълнят в същите желатинови капсули в доза 60 mg. Зърната със задържано освобождаване представляват 90 % или 54 mg от теглото на капсулата, а зърната с бързо освобождаване са 10 % или 6 mg от теглото на капсулата.

На желатиновите капсули се провежда тест за разтворимост. Тестът за разтворимост на крайния продукт се провежда при използване на USP Apparatus II (Paddle Method). Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 грт и 37°С, след което се поставят в 900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от теста за разтворимост са

представени в Таблица 17 по-долу:

Таблица 17

Време	Процент морфин	разтворен сулфат
1 час	10.4	%
2 часа	11.4	%
4 часа	17.5	%
8 часа	31.8	%
12 часа	54.0	%
18 часа	88.6	%
24 часа	102.3	%

Пример 5

Зърна с висока концентрация на морфин сулфат се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслояване в Glatt Rotor Processor. Съставът на зърната с висока концентрация е представен в Таблица 18 на Пример 5.

··· · · · · · · · · • · · · · · · ·· ···· ·· ··

Покритието, осигуряващо задържано освобождаване съдържа акрилов полимер (т.е. Eudragit® RS/RL). Влючено е, също така, НРМС защитно покритие след слоя от Eudragit за допълнително повишаване на стабилността. Съставът на покритието, осигуряващо задържано освобождаване съгласно Пример 5 е представен в Таблица 18 по-долу:

Таблица 18

Ингредиент

Amt/единица Процент (mg) (%)

Зърна на база морфин (висока доза)	106.33 mg	87.96 %
	Задържащо покритие
Eudragit RS 30D	5.05 mg	4.18 %
Eudragit RL 30D	0.27 mg	0.22 %
Триетилцитрат	1.06 mg	0.88 %
Талк	2.13 mg	1.76 %

Крайно външно покритие

Opadry Blue YS-1-10542A

6.04 mg

5.0 %

Пречистена вода

Всичко qs

120.88 mg 100.0 %

Покритието, осигуряващо задържане на освобождаването и крайното външно покритие се полагат по следния начин. Eudragit RS/RL 30D се пластифицира с триетилцитрат и талк в продължение на приблизително 30 минути. Известно количество зърна от морфин сулфат се зареждат в Wurster Insert на Glatt, снабден с разпръскваща дюза 1.2 mm и зърната се покриват до тегло 5 %. Крайната защитна Opadry дисперсия на външното покритие се поставя в Wurster Insert. След това зърната се изпичат в продължение на два дни в сушилня при 45°С. Изпечените зърна след това се пълнят в желатинови капсули в доза 60 mg.

След това капсулите се подлагат на тест за разтвори мост. Тестът за разтворимост на крайните продукти се провеж да при използване на U.S.P. Apparatus II (Paddle Method).

Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 rpm и 37°С, след което се поставят в 900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от теста за разтворимост са представени в Таблица 19 по-долу:

Таблица 19

Време	Процент морфин	разтворен сулфат
1 час	10.4	%
2 часа	11.4	%
4 часа	17.5	%
8 часа	31.8	%
12 часа	54.0	%
18 часа	88.6	%
24 часа	102.3	%

·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · • · · · · · ······ • ο ··· · · · · · ··· ·· • · ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ··

Пример 6

Основни зърна

Основни зърна с висока концентрация на морфин сулфат се получават при прилагане на технологията на прахообразното наслояване в Glatt Rotor Processor. Съставът на основните зърна с висока концентрация е представен в Таблица 20 по долу :

Таблица 20

Ингредиент

Зърно с висока доза опиат mg/единица

Процент (%)

Прахообразен морфин сулфат	60.0 ;	mg	46.0	%
Лактоза	12.0	mg	9.2	%
Eudragit RS30D	29.10	mg	22.4	%
Povidone С-30	5.80	mg	4.5	%
Зърна захар	16.80	mg	12.9	%
Opadry	6.50	mg	5.0	%
Пречистена вода	qs		--
Всичко	130.20	mg	100.0	%

Основният компонент се състои от етилцелулозен полимер (т.е. Aquacoat ECD 30). За повишаване на стабилността над слоя от Aquacoat се нанася защитно НРМС покритие.

Основните зърна се получават по следния начин. Aquacoat ECD 30 се пластифицира с трибутилцитрат в продължение на приблизително 30 минути. Прахообразен морфин сулфат и лактоза се смесват в продължение на 5 минути в смесител. Извест65

но количество зърна захар се зареждат в ротора на апарата на Glatt, снабден с разпръскваща дюза 1.2 mm и захранваща батерия. Над разпръскващата дюза/захранващата батерия е поставен Accurate Powder Feeder, който е зареден със сместа морфин сулфат/лактоза. Сместа морфин сулфат/лактоза след това се наслоява върху захарните зърна при използване на пластифицирана дисперсия от хидрофобен полимер (т.е. Aquacoat ECD 30 и трибутилцитрат) като свързващ агент. След завършване на процеса на наслояване се нанася крайното защитно покритие от Opadry дисперсия. След това зърната се изпичат в продължение на един ден в сушилня при 60°С. Изпечените зърна след това се пълнят в желатинови капсули в доза 60 mg.

След това капсулите се подлагат на тест за разтвори мост. Тестът за разтворимост на крайните продукти се провежда при използване на U.S.P. Apparatus II (Paddle Method).

Капсулите се поставят в 700 ml имитирана стомашна течност (без ензими) за един час при 100 грш и 37°С, след което се поставят в 900 ml имитирана стомашна течност (без ензими) след този първи час. Резултатите от теста за разтворимост

са представени в Таблица 21 по-долу:

Таблица 21

Време	Процент морфин	разтворен сулфат
1 час	32.4	%
2 часа	44.8	%
4 часа	59.6	%
8 часа	76.6	%

• ······ · · • · · · · · •· ·· ·· ····

Таблица 21 (продължение)

Време

Процент разтворен морфин сулфат

часа часа часа

88.0 %

97.6 %

102.2 %

Клинична оценка на Примери 4, 5 и 6

Четиридесет нормални, здрави пациенти се записват за изследване по шест начина, произволно, открито за оценяване на ефекта от храненето върху фармакокинетиката и фармакодинамиката при единична доза или съгласно Примери 1, 2 или 3, или при гладуване. Плазмените проби се анализират за нивото на морфина и се изчисляват фармакокинетичните параметри, като резултатите са представени в Таблица 22 по-долу.

Таблица 22

Фармакокинетични параметри за доза 60 mg

Пример	AUC	С max	Т max
номер	(ng/ml.час)	(ng/ml)	(часове)

1 на гладно	120	6.1	5 . 5
1 след хранене	131	8.3	8.8
2 на гладно	149	11.3	6.7
2 след хранене	159	11.5	6.4

• · • · ·· ·· ·· ·· • · · · « · · ····· • ······ · · · ···· · • · ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ··

Таблица 22 (продължение)

Пример	AUC	С max	Т шах
номер	(ng/ml.час)	(ng/ml)	(часове)

3 на гладно	154	14.3	1.8
3 след хранене	154	12.7	2.8

Пример 7

Хидроморфон НС1 8 mg капсули веднъж дневно

Включване на лекарството

Зърната от хидроморфон се получават чрез разтваряне на хидроморфон хидрохлорид във вода, прибавяне на Opadry Y-5-1442 и смесване в продължение на 1 час до получаване на 20 % тегл./тегл. суспензия. Тази суспензия след това се пръска върху зърната Nu-Pareil 18/20 mesh при използване на Wurster insert.

Първо покритие

Зърната със зареден хидроморфон след това се покриват с

Opadry Light Pink 5 % тегл./тегл. при използване на Wurster insert. Това покритие се нанася като защитно покритие.

Задържащо покритие

Върху първото покритие, на зърната от хидроморфон се нанася в количество 5 тегл. % задържащо покритие от смес на

Eudragit RS 30D и Eudragit RL 30D в съотношение 90:10, RS

• · · · · · · • · · · •· ·· ···· към RL. В суспензията на Eudragit се прибавят също така триетилцитрат (като пластификатор) и талк (антилеплив агент).

За нанасяне на суспензията на покритието се използва Wurster insert.

Второ покритие

След нанасяне на задържащото покритие, върху зърната хидроморфон след това се нанася външно покритие от Opadry Light Pink 5 тегл.% при използване на Wurster insert. Това покритие се нанася също като защитно покритие.

Изпичане

След нанасяне на външното покритие, зърната хидроморфон се изпичат при 45°С в сушилня в продължение на два дни.

Капсулиране

Зърната се пълнят ръчно в чисти желатинови капсули с размер #2 при доза 8 mg хидроморфон НС1.

Съставът съгласно Пример 7 е представен в Таблица 23 по-долу:

Таблица 23

Хидроморфон НС1 8 mg капсули веднъж дневно

Ингредиент mg/капсула

В капсулата

Хидроморфон НС1

Opadry Light Pink (Y-5-1442)

8.00

4.00 • · • · · ·

Таблица 23 (продължение)

Ингредиент mg/капсула

Пречистена вода¹q.s.

Захарни сфери 18/20 Mesh 148.00

Покритие

Opadry Light Pink (Y-5-1442)8.40

Пречистена вода¹q.s.

Задържащо покритие

Eudragit RS 30D²7.60

Eudragit RL 3OD²0.80

Триетилцитрат1.68

Талк3.36

Пречистена вода¹q.s.

Второ покритие

Opadry Light Pink (Y-5-1442)9.60

Пречистена вода¹q.s.

Капсулиране

Твърди желатинови капсули с размер #2п/а

Общо тегло 191.44mg

Използва се при получаването и остава само като остатъчна влага.

²- Сухо тегло.

Тест за разтворимост

Горните капсули се тестват при използване на USP мето дика и са получени следните резултати:

Време

Начална стойност

1	час	17.2
2	часа	48.4
4	часа	77.4
8	часа	93.3
12	часа	97.2
18	часа	98.8
24	часа	98.8

Изследването с единична доза за бионаличност се провежда с гореописаните 8 mg капсули от хидроморфон хидрохлорид с контролирано освобождаване и 4 mg таблетки (Dilaudid*) с бързо освобождаване за сравнение след хранене и след гладуване. Кръвните проби се изследват за ниво на хидроморфона и се изчисляват по-долу показаните параметри. Резултатите са представени в Таблица 24 по-долу:

Таблица 24

Група	AUC	% IR	т	С	Т
				max	max	1/2
		(pg/ml/ч.;	1	(ч. )	(pq/ml)	(абе
CR	на гладно*	21059	101	4.9	1259	2.56
CR	след хранене*	25833	106	4.6	1721	3.92
IR	на гладно“	20903	100	0.85	3816	0.18
IR	след хранене**	24460	100	1 .15	3766	0.32

* CR = Пример 7 ** IR = Di laud id ·· ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · · · · ···· · · · ····· • · ··· · · · · · ··· · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··

Представените по-горе примери не трябва да се смятат за единствени. За специалистите е очевидно, че съществуват много други варианти на настоящето изобретение, които са вклю чени в приложените патентни претенции.

Claims (26)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1. (1) администриране на човек на база веднъж на ден на единична доза орален опиатен състав с продължително действие, съдържащ доза опиатен аналгетик и ефективно количество на поне един задържащ материал, който причинява освобождаването с ефективна скорост на споменатия опиат за постигане на аналгетичен ефект след оралното администриране» на човек в продължение поне на 24 часа, като споменатият съ- став, когато е администриран на човек, осигурява първоначално, бързо повишаване на концентрацията на споменатия опиат в плазмата, охарактеризирана чрез постигане на полупериод на абсорбция от 1 до около 8 часа на гладно;

   1-17, характеризиращ се с това, че осигурява максимално ниво в плазмата на споменатия опиат in-vivo от около 2 до около

   1-16, характеризиращ се с това, че част от дозата на споменатия опиат е включена в споменатия състав като форма, която веднага се свобождава.

   1-12, характеризиращ се с това, че съдържа множество субст рати, включващи споменатия опиат, като всеки от споменатите субстрати е с диаметър от около 0.5 mm до около 2 mm.

   1-11, характеризиращ се с това, че споменатият задържащ материал е подбран от групата, състояща се от акрилов полимер, акрилцелулоза, шеллак, зеин, хидрирано зеленчуково масло, хидрирано касторово масло и техни смеси.

   1-3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик се състои от около 5 mg до около 800 mg морфин.

   1-3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик се състои от около 2 mg до около 64 mg хидроморфон.

   1-3, характеризиращ се с това, че споменатият опиат е морфин и максималната концентрация в плазмата на споменатия опиат е от около 3 ng/ml до около 8 ng/ml на базата на 30 mg доза от морфин сулфат

   1-3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик е подбран от групата, състояща се от алфентанил, алил• · · · продин, алфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дихидрокодеин, дихидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, ептазоцин, етохептазин, етилметилтиамбутен, етилморфин, етонитазен фентанил, хероин, хидрокодон, хидроморфон, хидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, левалорфан, леворфанол, левофенацил морфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, трамадол, тилидин, техни соли и техни смеси.

   1-3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик е подбран от групата, състояща се от хидроморфон, оксикодон, дихидрокодеин, кодеин, дихидроморфин, морфин, бупренорфин, соли на всеки от тях и техни смеси.

   1, характеризиращ се с това, че споменатото орално продължително освобождаване осигурява полупериод на абсорбция от 1 до около 3 часа.

   1, характеризиращ се с това, че споменатото орално продължително освобождаване осигурява полупериод на абсорбция от 1 до около 6 часа.

   1. Орален опиатен състав с продължително действие, съ държащ:

   опиатен аналгетик, ефективно количество на поне един задържащ материал, който причинява освобождаването с ефективна скорост на споменатия опиатен аналгетик за постигане на аналгетичен ефект след оралното администриране на човек в продължение поне на
2. (2) контролиране на фармакокинетичните и фар- макодинамичните параметри, предизвикани от прилагането на споменатия състав в споменатия човек и определяне дали споменатите фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри са подходящи за лечение на споменатия пациент при повторно прилагане;

   2. Състав с продължително действие съгласно претенция
3. (3) титруване на пациента чрез регулиране на дозата от споменатия опиатен аналгетик, администриран на па циента чрез администриране на единична доза на споменатия опиатен аналгетичен състав с продължително действие, съдържащ различно количество опиатен аналгетик, ако е установено, че споменатите фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри не са задоволителни, или поддържане на дозата на споменатия опиатен аналгетик в споменатата единична доза в предишното администрирано количество, ако споменатите фармакокинетични и/или фармакодинамични параметри се считат за подходящи;

   3. Състав с продължително действие съгласно претенция
4. (4) продължаване на титруването съгласно етап (3) чрез регулиране на дозата на споменатия опиатен аналге тик, докато при споменатия пациент не се постигнат подходящи стабилни фармакокинетични/фармакодинамични параметри; и (5) продължаване на администрирането на доза от споменатия опиатен аналгетик в споменатия орален състав с продължително действие на база веднъж на ден, докато завърши лечението.

   4. Състав с продължително действие съгласно претенции
5. 5. Състав с продължително действие съгласно претенции
6. 6. Състав с продължително действие съгласно претенции 1-3, характеризиращ се с това, че споменатият опиат е морфин и максималната концентрация в плазмата на споменатия опиат е от около 2 ng/ml до около 14 ng/ml на базата на 30 mg доза от морфин сулфат
7. 7. Състав с продължително действие съгласно претенции
8. 8. Състав с продължително действие съгласно претенции
9. 9. Състав с продължително действие съгласно претенции • · · · · • · · · · · • · · • · · ·
10. 10 часа след администриране.

    10. Състав с продължително действие съгласно претенции 1-3, характеризиращ се с това, че споменатият опиатен аналгетик се състои от около 5 mg до около 400 mg оксикодон.
11. 11. Състав с продължително действие съгласно претенции 1-10, характеризиращ се с това, че осигурява максимално ниво в плазмата на споменатия опиат in-vivo от около 2 до около 10 часа след администриране.
12. 12. Състав с продължително действие съгласно претенции
13. 13, характеризиращ се с това, че споменатите субстрати съдържат матрици от в значителна степен еднородна смес на спо• · • · · · менатия опиатен аналгетил и споменатия задържащ материал.

    13, характеризиращ се с това, че споменатите субстрати съдържат инертни зърна, покрити със споменатия опиатен аналгетик, като споменатите субстрати притежават и външно покритие, осигуряващо продължителното освобождаване на споменатия състав и съдържащо споменатия задържащ материал.

    13, характеризиращ се с това, че повърхността на споменатия задържащ материал е покрита със споменатите субстрати.

    13. Състав с продължително действие съгласно претенции
14. 14. Състав с продължително действие съгласно претенция
15. 15. Състав с продължително действие съгласно претенция
16. 16. Състав с продължително действие съгласно претенция
17. 17. Състав с продължително действие съгласно претенции
18. 18. Състав с продължително действие съгласно претенции
19. 19. Метод за титруване на хора с помощта на орален опиатен състав с продължително действие, включващ:
20. 20. Метод за получаване на орален опиатен състав с про- дължително действие за администриране веднъж на ден, включващ доза опиатен аналгетик и ефективно количество на поне един задържащ материал, който причинява освобождаването с ефективна скорост на споменатия опиат за постигане на анал гетичен ефект след оралното администриране на човек в продължение поне на 24 часа, като споменатият състав, когато е администриран на човек, осигурява първоначално, бързо пови шаване на концентрацията на споменатия опиат в плазмата, охарактеризирана чрез постигане на полупериод на абсорбция от 1 до около 8 часа, когато се администрира на пациента на гладно.
21. 21. Метод съгласно претенции 19-20, характеризиращ се с • · • · това, че споменатият орален състав с продължително действие осигурява полупериод на абсорбция от 1 до около 6 часа.
22. 22. Метод съгласно претенции 19-20, характеризиращ се с това, че споменатият орален състав с продължително действие осигурява полупериод на абсорбция от 1 до около 3 часа.
23. 23. Метод за лечение на пациенти с бионалична опиатно аналгетична доза с продължително действие за орално администриране веднъж на ден, включващ получаване на редица суб- страти, съдържащи единична доза опиатен аналгетик, като всеки от споменатите субстрати има диаметър от около 0.1 mm до около 3 mm, като споменатите субстрати са получени за продължително освобождаване за да се осигури терапевтично ефективно ниво на споменатия опиатен аналгетик в кръвта за около
24. 24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това че споменатите субстрати са получени под форма, под брана от групата, съдържаща сфероиди, зърна, микросфери, се- мена, топчета, зърна от йонообменна смола, гранули и техни смеси.

    24 часа или повече като администрирането на споменатата единична доза на пациент облекчава средна до тежка болка за около 24 часа или повече.

    24 часа, като споменатият състав, когато е администриран на човек, осигурява първоначално, бързо повишаване на концент рацията на споменатия опиат в плазмата, охарактеризирана чрез постигане на полупериод на абсорбция от 1 до около 8 часа на гладно.
25. 25. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че споменатите субстрати са получени чрез покриване на инертните зърна със споменатия опиатен аналгетик и, след това покриване с хидрофобен материал, подбран от групата, съдържаща акрилов полимер, акрилцелулоза, шеллак, зеин, хид рирано зеленчуково масло, хидрирано касторово масло и техни смеси.
26. 26. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че споменатите субстрати са получени като матрици от значително еднородна смес на споменатия опиатен аналгетик и хидрофобния материал.