TW420617B - An oral sustained release opioid pharmaceutical composition and the method for preparing thereof - Google Patents

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Λ2061 « A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作衽印製 五、發明説明（/ ) 發明背景 本發明相闋於生物可利用性持鑲釋出之鎖痛_薄的K 藥配方類.待別是類鴉片鎮痛劑，其以口服施予後能提供 延長時效的效果。 所有持續釋出性製備物的目的均是為了施予_物後提 供較長期間的藥效反應，其在施予快速釋出爾童型式之後 往往會遭遇到。這種較長的反應期提供了相對應於短效活 性、立即釋出性裂碓物所無法達到之許多固有的治療效益 。這點在癌症病人的治療中或其它霈要治療以減輕中等至 鹺重疼痛之病人中持別顯得真確，他們的類鴉片鎮痛蕖劑 的血液中水平必須維持在一種有效治療的水平以提供疼痛 減輕。除非傅统的快速活性藥物治療能夠謹憤地在頻繁的 間隔施予，藉以維持藥物的血液中水平而成為有效的穩定 狀態，否則由於複合物的快速吸收、身體排泄以及經由代 謝去活化，活性藥物的血中含置會産生高峰期與谷底期， 因此在鎮痛效果的維持中製造待殊的難題。 早期技蓊所傳授的製備及使用由«劑提供活性揉合物 持鑲釋出之組成物基本上是與活性物質釋放進入消化道的 生理液體中有關係。然而一般的認知是，腸胃道液體中僅 僅存在一種活性物質的本身並不能保證其生物可利用性。 --------^-- <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ iv 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4206 1 了 經濟部中央棵準场貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（又） 為了能夠被吸收，活性蕖劑物質必須是在溶液中。自 一單位劑量型式中得到一既定部份活性物霣所霱的時間是 以標準化條件下進行之試驗方法為基礎，來決定經遇一指 定時間後由一單位薄[量型式所釋出的活性_薄物質量的比 例。賜潭道中的生理液鳢是用以決定解離時間之介質。此 技藉的目前情況是承認許多滿意的試驗程序來澍量製第組 成物之解離時間，並且這些試驗程序竇泛記述於全世界的 正式摘略中。 在處理慢性疼痛時指導使用類鴉片縝痛劑類的最初原 則在於劑量的個人化，以符合在値別病人之中不同且變化 之類鴉Μ需要。疼痛處理的權威人士強調滴定作用的重要 性。針對一特別的病人滴定至合適劑量對於施予類鴉片類 方劑是有蒲要的，因為不同病人的反應有個醱之間棰大的 差異性存在。雖然多種因子造成對類鴉片鎮痛劑的反醮中 有廣泛個體間的差異性，一個重要的因素立足於在代謝及 藥物動力待性之廣泛的值腰間變異現象。 那些被最有效滴定的類鴉Η類為那些與長時間（12至 72小時）且較有變化性半生期的鎮痛劑（例如，aetb ad one ,levcrpllanol)比較，具有相對性短時間在3到5小時範 園内之消除半生期者。較短半生期的藥物較能在約一天時 --------- t------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度it用中國國家操準（CNS )八#見格（210Χ29?公釐） 經濟部4-央標準局貝工消費合作杜印製 4 2 0 6 1 7 A7 _B7五、發明説明（3 ) 達到穩定狀態的濃度.勝於在數天至一週或更久。僅在播 定狀態可以期望效果及副作用之間的平衡将於一既定給藥 計剷中保持。對於病人在最初給藥後接近棰定狀態之一天 左右的信心可以達到對於該劑量是否合適該锢體之更快的 評估。 一天一次之口服可施用劑量型式己在此技藝中發展且 為商業化可用的。然而目前，並沒有商業化可用之持鑛性 -釋出24 -小時類鴉片鎮痛劑裂備物；然而*在翳療機構 中由12~小時持鑛性釋出袈備物的經驗己得到一般性瞭解 ，邸為了滴定一傾即將接受類鴉片鎮痛劑治療的病人，有 必要使用一種立卽釋出性類鴉片鎮痛劑置型式，如一種非 經腸道的配方，一種立即釋出性溶液或錠爾.或其類似物 。僅有在病人身上藉由使用立邸釋出性類鴉Η製備物而達 到一合適的穩定狀態之後，該病人才可以轉換成施用持緬 性釋出口服類鴉Η配方。 因而接下來的是對於實施者而言非常希望使得一種持 缠性-釋出類鴉Η鎮痛劑製備物成為可利用的，該勿裂備 物提供合適的藥物參數（例如，吸收態勢）及隨之而來在 病人身上的藥物動力學反應（例如，解除痛苦），使得同 樣的剤量型式可以同時用於滴定一接受類鴉Η鎮痛劑治療 及該病人於滴定後之慢性維持治療。此舉將滅少如上述將 ^------1Τ------i, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度通用中國國家橾率（CNS > Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 .4206 W A7 B7五、發明説明（仏） 病人轉換為一持鑛性一釋出_量型式供悝性治療之前對於 —種立即釋出類鴉Η剤量型式進行首次滴定的箱要。偏好 的是，該持鐮性-釋出製備物類將提供持鑛長於12小時左 右的時效，使得一種藥物每天僅需要施用至病人身上一次 。褊好的是，該持鐮性釋出劑鸶型式將不僅提供時效大於 12小時之有效疼痛解除，且將額外提供藥物動力學及蕖物 效力態勢使得將接受類鴉Η鎮痛劑治療的病人可以用相同 的持缠性-釋出劑量型式進行滴定及慢性治療。 許多目前在市場上可得到的類鴉Η鎖痛劑配方類必須 每天每四健到六値小時服用一次；一些經遘擇的産品則為 供少於頻率1 2小時之阐量進行調配。 亦有需要去發展一種_物配方，其提供一種鏟合滴定 正在接受類鴉片鎮痛劑治療的病人且亦提供類鴉Η鏔痛劑 之持鑛性釋出以提供至少約12小時之鎮痛時效的吸收態勢 。此舉將減少以立卽釋出劑童型式（例如非經腸道施用， 口服，直腸施用）之類鴉片鎮痛劑進行首次滴定並讁後將 病人耱換至一類鴉片鎮痛剤之持鑛釋出型式的必要性。 嗎啡被認為是類鴉片鎮痛劑的標準型，其已被譌劑成 為一天二次之控制釋出性配方（即liS Contin (商標）藥錠 ，商業上鼴用可得自Purdue Frederick Company ;及 —I 裝 訂 1 4m (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装

420 6 W A7 _B7 五、發明説明（夕）

Kapanol (商標），商業上窿用可得自F . H . Fa u 1 d i n g and Company ;及Oraaorph (商標）SR,先前被稱為 Roxanol (商標）SR ·商菜上應用可得自R0xane)。 一種可提供鎮痛的延畏時效而没有較高不良作用機率 的口服可施用之類鴉Η配方是有高度需要的。此種類»片 鎮痛劑之口服持鑛性-釋出配方為生物可利用的且當口服 施用時提供有效之穩定狀態血液水平（例如，血漿水平） 之時效，使得可以得到約24小時或更長之鎮痛效果。 發明目的及發明摘要 本發明之目的在於提供一種方法以一種口嚴施用之類 鴉Η鎮痛剤的路董型式，其合適作為一天一次的施用 ，來冶療中度至联重疼痛程度的病人。 本發明另一楢目的在於提供以一種一天一次之類鴉Η 鎮痛剤配方治療病人的方法，該配方提供大於福好之Q12H (每12値小時）鎮痛劑治療之鎮痛效杲。 本發明進一步之目的在於提供一種類鴉片鏔痛劑量型 式，其提供持缠性-釋出之類鴉片且能夠作為滴定一接受 類鴉片鎮痛劑治療之病人的用途。 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） $.------.*1------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 42π^ 1 Τ 經濟部中夹揉準局貝工消費合作社印犁 Α7 Β7五、發明説明（乙） 根據上述之目的以及其他，本發明部份相酯於令人驚 異的發現，卽為了提供一種類鴉片鎮痛_之24小時劑量型 式，很重要的是以一種提供最初快速類鴉片釋出之鎖痛劑 製備物去調製一種持鑛性择出配方，使得在許多病人身上 可以快速地找出最小有效之鎮痛劑濃度，疽些病人在給藥 時具有可測量之不明顯疼痛。由於本發明劑量型式之獨特 釋出態勢，當為了一天一次之持續性釋出口股爾量類鴉Μ 配方類而提供@鴉片之持绩性薄出時f有可能使用根據本 發明的單一劑S型式去滴定一傾接受類鴉片鎖痛劑治療的 病人，該配方類包括一種類鴉片鎮痛爾及一種有效置之至 少一種延遲性物質，該物質使得類鴉Η鎮痛劑以一有效速 率釋出以提供病人口服施用後至少約24小時之鎮痛效果。 當該發明性配方類施用於人類時，提供在曲漿中類鴉 Η漉度之昇高之最初快速比例，其特徽在於提供自1. 5至 約8小時的吸收半生期。在禳好的具醭事實中，發明性一天 一次之口服持绩性釋出配方類提供由2至約4小時之趿收半 生期。 本發明亦相藺於一種以一持鑛性釋出口服類鴉片配方 滴定病人的方法。該方法的第一步思包括基於一天一次的 原則，將一單位劑量之見述於本文内之本發明一天一次之 ^ 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^------1Τ------知· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 42061 Τ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Ί ) 口服持纊釋出類鴉片配方類施用至病人身上。此後，該方 法包括進一步去偵測由該配方在該病人身上産生之藥物動 力學及藥物效力參數，以及在一重複的基礎上決定該藥物 動力學及/或藥物效力參數是否適合治療該病人。該病人 藉由諝整該類鴉片鎮痛雨的劑量進行滴定，若經決定該蕖 物動力學及/或_物效力參數令人不祺意時，則該類鴉片 鎮痛剤以已述含有不同份量之類鴉Η鎮痛劑之持鑛性譯出 類鴉Η鎮痛繭配方之單位劑量施用於病人，或，若該槃物 動力學及/或蕖物效力參數被認為是合適的，則維持該類 鴉片鎮痛劑之薄量單位在先前施用份量。該滴定作用藉由 進一步諝整該類鴉片鎮痛劑的劑量而持鑛，直到在病人身 上逹到合適之穗定狀態之蕖物動力學物效力參數為止 。此後，以一天一次為基礎持鑛施用口服持餹性釋出配方 型式之類鴉Η鎮痛劑量，直到治療結束為止。 專有名詞〃生物可利用性〃就本發明之目的而言其定 義是_物（例如類鴉片鎮痛劑）自單位剤童型式被吸收並 在藥物作用位置成為可利用的。 專有名詞"持缠釋出〃就本發明之目的而言其定義是 在一種速度下釋出藥物（例如類鴉Η縯痛劑），使其在血 液（例如血漿）中的水平維持於治療範圃内但低於中骞程 度之期間超過2 4小時或更久。 -------- 參— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕

.ST 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 4206 17 A7 B7 五、發明説明（又） 相闕於類鴉Η血漿濃度之語句〃昇高的快速速率#在 本發明中的定義為強調該配方提供自約1. 5小時至約8小時 之Τ 1/2 ( abs),或吸收半生期。 名詞Tl/2 (abs)在本發明中的定義為類鴉Η之可吸 收劑量的一半被傅送到血漿所必霈的時間。此值經計算成 為一種〃真~值（其醮考盧消滅遇程中的影谨），而非一 種"明顯"的吸收半生期。 名謌#穩定狀態"意味以達到給予_物的一種血漿濃 度且以後纊該藥物的劑S維持於一水平，該水平大於該藥 物之最小有效治療水平且低於該藥物之最小毒性血漿水平 。對於類鴉片鎮痛劑類而言，最小有效治療水平籍由一病 人中所達到疼痛解除的程度而部份予以決定。將為熟習此 技蕕人士所充份瞭解的是，痛苦的拥量為髙度主戡性且在 病人之間有痕大的傾體間變異。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 名詞”維持性治療"及"慢性治療〃在本發明中的定 義為當一病人已以一種類鴉片鎮痛劑進行滴定至上述的穩 定狀態後施用至該病人之藥杨治療。 團式簡述 -10- 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 420617 A7 B7 五、發明説明（$ 限 算 打 不 並 且 明 説 範 。 示圈 之範 實的 事活 釀包 具所 明團 發範 本利 為專 示請 躇申 列明 下發 本 制 表 形 H 的 線 曲 間 時 對 值 均 平 用 作 靜 鎮 之 1 例 施； 實 > Ϊ性 為 G食 圖禁 /|\ 示 表 形 圖 的 線 曲 間 時 對 值 均 平. 用 作 酹 鎮 之 2 例旅.， 實 } Ϊ 性 為 Θ食 函禁 /|\ 示 示 表 形 圖 的 線 曲 間 時 對 值 均 平 率 吸 呼 之 1A 例 施 實ί) 為性 U食 圖禁 表 形 圏 的 線 曲 間 時 對 值. 均 平 率 吸 呼 之 2 例 施·· 資 } — 性 画禁 示 表 形 圖 的 線 曲 間 時 對 值 均 平 小 大 孔 曈 之 1* 例 施 實 為 5 圈 --------- 裝— (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 性 食 禁 /V 示 表 形 圖 的 線 曲 間 時 對 值 均 平 大 孔 瞳 之 2 例 施 資 } 性 S食 圔禁 /1 示 形 _ 的 線 曲 間 時 對 值 均 平 卷 問 性 觀 主 之 11 例 施 實 為 7 圈 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 420617 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印衷 A7 _B7_五、發明説明（P) 表示（禁食性）； 圈8為實施例2之主觀性問卷平均值對時間曲線的_形 表示（禁食性）； 圈9為比較性實施例（MSC(Jiitin30毫克）（禁食性）與 實施例1(進食性及禁食性）及實施例2(禁食性）的_囊 比較所得到的平均血漿瞟啡澳度-時間態勢的圈形表示； 圈10為比較性實施例（MSContin30毫克）（禁食性） 與實施例3 (進食性及禁食性）的謬囊比較所得到的平均血 漿嗎啡濃度-時間態勢的圔形表示； 圖11為實施例3之鎮靜作用平均值對時間曲線的圈形表 示（禁食性）； 圖12為實施例3之呼吸速率平均值對時間曲線的圔形表 示（禁食性）； 圈13為實施例3之瞳孔大小平均值對時間曲線的圖形表 示（禁食性）：且 圖14為實施例2之主觀修正式持異性築物效果問卷平均 -12- 本紙張尺度適用中國國家搮準（) A4規格（210x297公釐) 舍#^ (請先閲讀背面之注ί項再填寫本頁) 420617 經濟部中央揉準局員工消費合作社印袋 A7 B7五、發明説明（"） 值對時間曲線的圔形表示（禁食性）。 發明詳述 邸使在類鴉Μ鎮痛劑類之穩定狀態劑量，大部份的病 人仍然停留在可測董的或明顯的疼痛中。本技S狀態下對 經控制的釋出類鴉片治療的方法為重複給藥時提供表現零 级藥物動力學待性及具有至類鴉Η水平之下凹S通處之最 小波峰的配方類。此種零级釋出提供非常缓慢的類鴉片吸 收，以及若干時間後逹到一正常平穩血清濃度曲線。一平 穩血清濃度曲線通常被認為是有利的，因為其可以有效模 擬能提供療效但類鴉Η鎮痛劑類通常的副作用卻降至最低 的穩定狀態水平。然而，經由以此方式配製持鑛性釋出類 鴉片類，已經發現病人通常在施用下一類鴉片之口服薄1¾ 的時候會經歴相當的不舒服。 已經令人驚異地發現，《由24小畤口服類鴉Η配方類 可以達到更快及更大的鎮痛療效，該配方不會表現一基本 上平穩的血清濃度曲線，但是其可以提供一更快速的類鴉 片釋出，使得在許多病人身上可以更快達到最小有效之鎮 痛性濃度，這些病人在施藥時具有可測量但是不明顯的疼 痛。即使是在平穩狀態的口服類鴉片鎮痛劑類的劑量，已 發現大部份的病人仍維持有可測置或明顯的疼痛，且這些 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2丨0X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 42061 A7 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 B7五、發明説明（a ) 病人以在此掲示之口服類鴉片處理的新穎方法進行處理將 大為受益。亦令人驚異及未曾預料的事實是，雖然本發明 的方法達到較快及較大的鏔痛療效，當較高血漿濃度波峰 發生時，正常下可預料到的副作用並没有明顯較大的發生 率。 定義有效鎮痛性血漿類鴉片（例如嗎味）水平是非常 複雜的。然而，低於在血漿中針對一特定類鴉片之"最小 有效之鎮痛爾濃度# (MEAC)將無法提供鎮痛療效。随然 在，例如，血漿《I啡水平及縝痛療效之間存在有間接的鼸 瞄，較高的血漿濃度通常相闋於優異的疼痛解除效果。在 血漿類鴉Η水平波峰時間與藥物效果高峰時間之間有一段 延遲時間或滞後現象（Hysteresis)。此情形通常在針對 以類鴉片鎮痛劑類治療疼痛的狀況下為真。 發明性持鑛釋出一天一次配方類的特徽為，他們被設 計成可以提供該類鴉Η之血漿濃度昇高的最初快速比例， 其特徽為當該口服持鑛性釋出配方在禁食性狀態（即，没 有食物）施用時，可提供自約1至約8小畤之吸收半生期。 在特定的一些具體事實中，趿收半生期锡好自約1至約6小 時，且更锡好自約1至約3小時。 該發明性配方類進一步的待徴為具有令人的禁食時間 -14* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % *1Τ ·%· 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

4206 1 T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7五、發明説明（) 至藥物血漿濃度高峰（即，Taax)。本發明之持鑛性釋出 配方類的T Bax可以自約2至約1G小時。在一些軀好的具體 事實中，這些配方所提供之T aax可自約4至約9小時。 本發明24-小時類鴉片口服持績釋出配方類的施用顯 示在血漿濃度曲線的較早部份（例如，口服施用後小 時）中待定_物效力性終點之較大的強度，如縯靜呼吸速 率，瞳孔大小，及/或來自每次處理（邸· 口限劑量之施 用）後連缠時間内傾暖對所報告之類鴉片效果間卷之綜合 評分。其他鎮痛劑效率的測暈，如疼痛強度差異之绝和（ SPID)及全部疼痛解除（T0TPAR).經由本發明的方法而 一致具有較高的評分，然而在多數病人身上亦産生少數副 作用（其通常主要為溫和的或中度的想睡，噁心及/或疲 倦的威凳）。 可以在本發明使用的類鴉片鎮痛劑化合物包括阿芬單 尼（alfentanil),烯丙基普羅汀（allylprodine),阿 爾法普羅汀（alphaprodine)，安奈樂汀（anileridine) ，苄基喁味（benzylaorphine)，貝玆托美（bezitra^ide )·布普諾芬（buprenorphine) ·布托菲諾（ b u t 〇 r p h a η ο 1),克隆尼塔嗪（c 1 ο n i t a z e n e)，可待因（ codeine),睡拉脞新（cyclazocine),戴索嗎啡（ d e s 〇 b (j r p h i η β),右旋嗎醯胺（（i e x t r t» a o r a * i d β),戴唑 -15- 11— X I i I . 111 ^ 11 n»^v {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標隼（CNS } A4規格（2丨0><297公釐） 420617 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（#) 新（d e ζ 〇 c i n e ),戴安普魯美（d i a b p r 〇 a i d β > ,二氫可待 因（i h y d r o c o d e i n e > ,二氣 Kl 味（d i h y d r o a o r p h i η θ ), 戴美諾沙拓（diaenoxadol),戴美菲塔諾（ dinepheptanol),二甲基暖安布汀（ difflethylthiaabutene) , 丁酸二時菲替 SS (dioxaphetyl butyrate),戴皮賓諾（dipipanone),艾他唑新（ e p t a ζ 〇 c i n e),艾索黑塔療（e t h 〇 h e p t a z i n e),乙基甲基 S 安丁烯（e t h y 1 m e t h y 11 h i a a b u t e n e),乙基嗎味（ e t h y 1 m ο r p h i n e),伊托尼塔嚷芬塔尼（e t c n i t a z e n e f e n t a n y 1),海洛英（h e r o i n),氫可 K ( h y d r o c o il ο η e) ，氫化嗎啡酮（hydroiorphone),羥儎新啶（ h y d r 〇 x y p e t h i d i n e),異美沙 _ ( i s o b e t h a d ο η 8),围貝 美 (ketobeBidone),列瓦洛芬（levallcrphiin)，列 瓦芬諾（1 e v o r p li a η c 1),噻瓦芬西嗎啡（ 1 e v o p h e n a c y 1 b o r p h a η},洛芬塔尼（1 〇 f e n t a n i 1)，美普 利症（meperidine)，美他之諾（neptazinol)，美他越 新（b e t a z o c i η 0),美沙酮（a β Ί h a d ο n e),麥托朋（ b e t o p ο η),噶琲（i 〇 r p h i n e),麥洛斐因（b y r o p h i n e) .那布斐因（nalbuphine),那碎因（narceine).尼柯 嗎啡（niconorphine),諾列瓦努諾（norlevorphanol) ，諾馬沙酮（noraethadone)，奈洛斐因（nalorphine) ，諾嗎味（noriorphine}，諾皮巴農（norpipanone), 鴉片（opiun),二氣可待因酮（oxycodone),氣化嗎啡 -1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） I. 裝------訂------& {詩先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 0 6 Α7 Β7 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（/夕） 酮（oxynorphone),柏帕芙疼（papaveretua)，潘他唑 新（pentazocine),非那杜松（pbenadoxone),非諾嗎 啡（phen〇B〇rphan),非那宗新（Phenazocine),非諾派 瑞箱（phenoperidine)，皮米諾难（piiinodine)，皮利 唑美（P i r i t r a b i d e),普芬塔新（P r 〇 p h e p t a z i n e),普 米杜（promedol),普派瑞定（properidine)，普皮瑞（ propiran),普帕西芬（propoxyphene) ·沙芬塔尼（ sufentanil),剔利定（tilidine),其鹽類，前述之任 一混合物，混合nu-刺激剤/拮抗劑，bu-掊抗劑組合· 及其類似物。類鴉Η鎮痛劑可以為一自由基，一鹽，一禊 合物等的型式。在待定偁好之具體事簧中，類鴉Η鎮痛劑 是選择自氬化嗎啡酮（hydr〇B〇rphone),氣可酮（ ο X y c 〇 d ο n e),二氫可待因（d i h y d r 〇 c 〇 d e i n e),可持因（ c o d e i n e),二 M 嗎味（d i li y d r t> b 〇 r p h i n e),嗎味（ morphine),布普諾芬（buprenorphine),前述任一種化 合物之《類，或前述化合物之混合物。 在一傾好的具醱事實中.本發明持鑛性一釋出類鴉Μ 口服劑蛋型式包括氫化暍啡嗣作為治療上活性成份，其劑 量約為4至約6 4毫克氫化噍啡嗣氫氣化物。在另一掴僱好的 具體事實中，該類鴉鎮痛劑包活嗎啡，且本發明之持鑛性 釋出口服劑量型式包括自約5毫克至約800毫克瞟啡。或者 另一艇選擇，該剤量型式可以包含相同莫耳當量之其他噶 •*17" (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 舡· 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4206 1 了 A7 ____B7_五、發明説明（A ) 啡酮或媽啡鹽或其自由基。在恃定的具體事實中，其中類 鴉片為《琲，基於30毫克劑量之媽啡硫酸鹽，最大血漿濃 度傣自約2微毫克/毫升至約14撤毫克/毫升，且褊好自約 3徹毫克/毫升至約8微毫克/毫升。在另一健籲好的具體 事實中，類鸦Η鎮痛薄I包括二氣可待因W (oxycodone), 本發明之持缠性釋出口服劑量型式包括自約5毫克至約400 毫克之二氣可待因睡（oxycodone)。在其他瘺好的具體事 實中，該劑量型式包含一合適量之另一種類鴉Η鎮痛劑頚 以提供基本上相同的治療性效果D 本發明之持續性釋出薄量型式通常所逢到的及維持的 冶療水平基本上在同時的副作用之強度及/或程度上上没 有明顯的增加，這些副作用如噁心，喔吐或疲倦，其經常 與血液中高程度的類鴉片鎮痛劑類相關。亦有證碜建議此 種劑量型式的使用導致橥物成鱷性降低。進而，本發明之 持鑲性釋出劑量型式偏好以一比率釋出類鸦片鎮痛剤而與 PH無關，例如，介於PH1. 6及7. 2之間。換句話說，本發 明之劑量型式在口服施用時避免"劑量傾出 在本發明之中，口服類鴉Η鎮痛劑類已被調製成提供 鎮痛作用之延長時效使得達到每日一次給蕖。令人驚異地 ，這些配方類，在傅統立即釋出藥物之可比的每日劑量時 ,相關於一較低的之不良蕖物反應之駸重性，且在維持疼 -18- 裝 訂^, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2丨0 X ：297公釐） 420 6 1 l 經濟部中央捸準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（η ) 痛控制時，亦可以一低於傅統口服翳第物之每日給藥董進 行施用。 使用在本發明之持缠性釋出配方類的延羥性物質可以 為一種此技g中已知的，包括但不限於丙烯性聚合物，烷 基纖維素類，蟲漆，玉蜀黍蛋白，氫化植物油，氫化蓖麻 油，及任何上述物質的混合物。 在本發明之待定《好之具醱事實中，該持纗性釋出類 鴉片劑霣型式包括活性成份之複數型基質，該基質以含有 一延涯性物質之持鑛釋出型包覆物進行包覆。本發明之包 覆物配方醮能夠製迪出一強力、連缠的薄膜，其平滑且雅 緻，能夠支持色素及其它包覆添加物，且為無毒性的，無 活性的，且無黏性的。 本發明之持缠釋出製備物可以與任何多微粒子条统同 時被使用，例如小珠、球狀體、微球饅、藥種、小蕖九、 離子交換樹指小珠，以及其它藉以得到想要的持續釋出治 療上的活性爾。小珠、费粒、球狀體、或小藥九等等，依 鐮本發明所製備者可以呈現於隳囊中或任何其它適當之單 位薄[量型式中。 當本發明之基質為無活性製_小珠時，該無活性製藥 -1 9- 本紙張尺度遗用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,?τ 4206 Π 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（π ) 小珠可以為约8網孔至50網孔。在待定傷好之具體事實中· 該小珠為，舉例來說，nupariel 18/20小珠。 在本發明之特定傾好具醱事實中，持鑛釋出類鴉片_ 量型式包含活性成份之複數型基質，該基質以持缠釋出型 包覆物進行包覆。本發明之包覆物配方應能夠製迪出一強 力、連鑲的薄膜.其平滑且雅緻•能夠支持色素以及其它 包覆添加物，且為無毒性的.無活性的，及且無黏性的。 為了得到本發明中所敘逑的足夠提供延長鎮痛效果期 間之持鑲釋出類鴉片，包含治療上之活性劑之基質可以被 包覆上足里之疏水性物質以得到增加自約2%至約3 0%之重 S水平，即使該外1披覆可能比較相_所使用之傾別的類 鴉片鎮痛劑化合物之物理性質以及想要的籌出速率。 為了得到本發明中所敘逑的足夠提供延長鎮痛效果期 間之持鑛釋出類鴉Μ，包含治療上之活性劑之基質可以被 包覆上足量之延涯性物質以得到增加自約2%至約30%之重 量水平，卽使該外層披覆可能比較相商所使用之悔別的類 鴉Η鎮痛劑化合物之物理性質以及想要的釋出速率。 用於做為延遲性物質的溶液，其為典型之厭水性，可 以為任何翳藥上可接受的溶劑.包括水，甲酵.乙酵，氩 -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} 420617 A7 經濟部中央標率局員工消費合作社印策 B7五、發明説明（/?) 甲烷及其混合物。然而«好的是，包覆物可基於厭水性物 質之分散性水溶液。 在本發明之特定鴒好之具體事實中，包含持鑛釋出包 覆物之疏水性聚合物為一製藥上可接受之丙烯性聚合物， 包括但不受限於丙烯酸以及甲基丙烯酸共聚物，甲基丙燦 酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氣基乙酯.甲基丙烯酸氛基 乙酯，甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物，聚（丙烯酸>,甲基 丙烯酸烷基醯胺共聚物，聚（甲基丙烯酸甲酯），聚（甲 基丙烯酸酑），甲基丙烯酸甲聚甲基丙烯酸酯•聚（ 甲基丙烯酸甲酯）共聚物，聚丙烯醯胺，甲基丙烯酸胺基 烷酯共聚物，以及甲基丙烯酸甘油酯共聚物。 在恃定饉好之具髏事實中，丙烯聚合物是由一雇或更 多個甲基丙烯酸氨_共聚物所組成。甲基丙烯酸氨酯共聚 物在此技藝中已為人所熟知，並且在NFXVII中被記述為具 有較低含量之四级胺基團的丙烯酸與甲基丙烯酸酯類之完 全聚合之共聚物。 在一偏好之具醭事實中，丙烯包覆物為以一種分散性 水溶液型式使用之丙烯樹脂蟲漆，例如商業上可採用來自 Rohn Pharaa之商品名Eudragit (商標）0在進一步之鴒 好具體事實中，丙烯包覆物包含有兩種丙烯樹脂蟲漆之混 -21- —I ^ I^1 訂.¾ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印装 420 6 ! / A7 _B7__ 五、發明説明（) 合物，其分別在商業上可採用來自Roha Pharsa之商品名 Eudragit (商擦）RL 30 D以及 Eudrag i t (商檫）RS 30 D0 Eudragit (商標）RL 30 D以及 Eudra« i t (商擦 > RS 30 D是具有較低含量之四级胺基圑的丙烯酸與甲基丙 烯酸酯之共聚物，氛基豳與剩餘之中性（甲基）丙烯_的 奠耳比在Eudragit (商標）RL 30 D是1: 20，在 Eudragit (商揉）RS 30 D是1 : 4 0。平均的分子量是約 150, 000。符號命名RL (高浸透性）以及RS (低浸透性） 顯示這些因子的浸透性質。Eudragit (商標）RL/RS混合 物不溶於水中以及消化性溶液中。不過，同樣來潁所形成 之包覆物在水溶液中以及消化性溶液中為可脹大的且可通 透的。 本發明之Eudragit (商標）RL/RS分散劑可以任何想 要的比例混合在一起，以便於最後得到具有想要的溶解情 況之持鑛釋出配方。想要的持缠釋出配方，舉例來説*可 以得自由 100%Eu<iragit (商標）RL, 50%Eudragit (商標 )R L 與 5 0 % E u d r a g i t (商標）R S ,以及 1 〇 % E u d r a g i t (商 檫）Rl: Eudragit (商標）9Q%RS所得到之延缓性包覆物 。當然，一偏 於此技経的人將認可其它的丙烯聚合物亦 可以被使用，舉例來説，例如Eudragit (商樣）L。 在其它的福好具體事實中，可以用來包覆本發明之基 -2 2 - 本紙張尺度適用肀國國家標準（仁奶）為4規格（210><297公釐） 裝------訂------.¾ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央摞率局貝工消费合作社印袋 A2061 T Α7 __Β7_五、發明説明（ >丨） 質的是疏水性聚合物一種疏水性繼維素的物質，例如乙基 繼維素。 於此技鏟者將會皤識到其它纖維素的聚合物， 包括其它烷基纖維素之聚合物，可以用來部分或全部替代 包含於本發明之疏水性聚合物包覆物中的乙基纖維素。 一種商業上可鼴用之乙基繼維素的分散性水溶液為 Aquactiat (商標）（FMC C o r p ·,費城，賓西法尼亞州， 美國）。Aquacoat (商標）的製備是將乙基鑛維素溶解於 一種與水不柑混合的有機溶剤中，然後将同樣的成份在表 面活化劑以及穩定劑存在下使之乳化於水中。在均一化作 用産生小於次撤米大小之液滴後，該有機溶爾在夷空下蒸 發而形成假乳液。在製造階段的期間並沒有將增塑劑纳入 假乳液中。因此，在使用同樣成份作為包覆物之前.必須 在使用前先將Aquacoat (商樣）與適當的增塑劑密切地混 合。 乙基繼雒素的另一分散性水溶液為商業上可應用之 Surelease (商檫）(Colorcon, Inc·，西點，賓西法尼 亞州，美國）。該産品的製備是在製进過程期間將可塑爾 納入分戢液中。熱溶解之聚合物，增塑劑（癸二酸二丁酯 )、以及穩定劑（油酸）製備成為均一化之混合物，然後 將其以一鹹性溶液稀釋而得到能夠直接應用於基質上之分 散性水溶液。 -23- 裝 n ~~訂~~ ^丨沐 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

4 2 Ο 6 1 I Α7 Β7 五、發明説明（ 在本發明之具體事實中，當包覆物包含一疏水性聚合 物之分散性水溶液時，該包括有效董之增塑劑於疏水性聚 合物之分散性水溶液中將進一步改善薄膜的物理性質。舉 例來說，由於乙基纖維素具有一相酋高的玻璃態化溫度並 且在正常的包覆條件下不會形成可變形之薄膜.因此痛要 在使用同樣成份作為包復物質之前先使乙基纖維素加以塑 化。一般來説，包含於包覆溶液中之增塑劑的童是依據薄 膜形成剤之濃度，例如大多數通常自約1 %至約5 096重量 百分比的薄膜形成劑。然而增塑劑的濃度只能夠在以待定 的包覆溶液以及施用方法作謹憤的試驗後才加以決定。 適當的乙基纖維素之增塑劑的例子包括有非水溶性增 塑阐例如癸二酸二丁酯，苯二甲酸二乙酸二乙酯，檸檬酸 三乙酯，檸檬酸三丁酯，以及三醋脂，雖然有可能其它非 水溶性之增塑劑（例如乙醯化甘油一酸酯類.酞酸酯類， 蓖琛油等等）也可以使用。檸樺酸三乙酯特别受到偏好。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装

Hi - 1^1 ^^^1 n In n ^^1 HI (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之丙烯聚合物的適當增塑劑包括有檸樣酸酯例 如檸檬酸三乙酯NF XVI ,擰樣酸三丁 _，鄰苯二甲酸二丁 酯，以及可能的1, 2 —伸丙基二醇，聚乙二醇，丙二醇， 苯二甲酸二乙酸二乙酯，蓖蒱油，以及三醋脂，雖然有可 能其它的非水溶性增塑劑（例如乙醯化甘油一酸酯類，酞 - 2 4 一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榇率局貝工消費合作社印装

/j · '· . N ^ ^ 〇 ί A7 ____B7_ 五、發明説明（/ ) 酸酯類，蓖蒱油等等）也可以使用。檸檬酸三乙酯待別受 到僱好。 本發明配方之持鑲釋出情況可以加以改變，舉例來說 ，藉箸改變疏水性包覆物之厚度，改變使用的恃定疏水性 物質，或改變例如不同丙烯樹脂蟲驛的相對畺，改變加入 增塑劑的的方式（例如當持鑛釋出型包覆物是得自於疏水 性聚合物之分散性水溶液時），藉著改變增塑《相對於疏 水性聚合物的量，藉著放入附加的成份或賦形劑，藉著改 變製進方法等等。 被治療上的活性劑包覆之持續釋出型球狀醱或小珠， ,其製備是例如將類鴉Η鎮痛雨溶解於水中然後將溶液噴 在基質上，舉例來説，使用嵌入容器（Wurster Insert) 之 nu pariel 18 /20小珠。為了幫助氳化嗎啡酮（ hydrQBorphone)结合至基質上，以及/或使溶液染色等等 ,附加的成份亦可在包覆小珠前隨意地加入。舉例來說t 包括羥基丙基甲基纗維素等産品，不管有或無染色劑均可 以加到溶液中並且在施用該同樣成份於小珠上之前將溶液 混合（例如約1小時）。在該小珠簧例中所産生的被包覆基 質可以隨後遴擇性地額外包覆阻障劑，以將治療上的活性 劑與疏水性持鑛釋出之包覆物加以分開。一適笛阻障劑的 實钶是含有羥基丙基甲基纖維素者。不過，在此技藉中已 -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I¾、trSS (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 420617 A7 _B7五、發明説明（〆） 為人熟知的任何薄膜形成劑均可使用。較《好之阻障劑為 不會影響最終産物之溶解速率。 氫化媽啡姻（hydroBcrphone) , HPMC 保護（遘擇性 的）之小珠可以随後額外包覆疏水性聚合物，較镰好以有 效量之增塑劑加以包覆。 本發明之包覆溶液可以包含，除了薄膜形成剤外.尚 有增塑剤、以及溶剤条統（例如水）、染色爾用以提供美 觀和産品特異性。顔色可以加入治療上的活性劑溶液中來 取代或加諸於疏水性聚合物之分散性水溶液。 藉著使用此技藝中己熟知之任何適當的噴灑設備，疏 水性聚合物之增塑分散性水溶液可以噴灑方式施用於包含 治療上活性劑之基質上。在镉好之方法中，一 Wurster流 動層糸統被使用，其中一空氣噴射器自底部注入，當噴躧 上丙烯聚合物之包覆物時會將核心物質流體化並影W乾燥 。當被包覆基質曝露於水溶液中時，例如胃液，為了得到 預定的持鑛釋出治療上活性劑，在考量治療上活性劑之物 理特性，纳入增塑劑之方式等因素後，較偏好施用足夠量 的疏水性聚合物之分散性水溶液。以疏水性聚合物包覆後 ,進一步的額外包覆薄膜形成劑例如 Qpadry (商樺）為 選擇性地施用於小珠上。如果有額外包覆，該額外包覆是 _ 2 6 - ---------¾.------1T------f’ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4206 1 7 經濟部中央摞率局員工消费合作社印製 A7 ______B7_五、發明説明（〇 提供以實質上降低小珠的聚集成塊。 其次，使被包覆之小珠硬化藉以得到棰定釋出速率之 治療上活性劑。 當包覆物包含有乙基繼維素之分散性水溶液時，被包 覆之基質鴒好在比包覆溶液（例如乙基纖維素）之玻璃態 化溫度更高之ffi度中加以硬化，並且在相對溉度自約60% 至約 100%中直到達到硬化終點，例如約60 υ以及相對 濕度自約60%至約100%在約48至約72小時的期間内， 如同在此以參考資料形式併入之美國專利第5, 273, 760 號所敘逑者。 在本發明相關於丙烯包覆物之镉好具體事實中，穩定 的産品可铥由使被包覆之基質在高於增塑的丙烯聚合物Tg 之溫度下接受烘箱硬化處理一段所需時間來得到，該特殊 配方之最佳溫度與時間數值已實驗性地被決定。在本發明 之特定具驩事實中，穩定産品的製備可藉由烘箱硬化在約 451C溫度下處理一段期間自約 24至約48小時或更長時 間，如同在此以參考資料形式併入之美國專利第5, 28B, 4 9 3號所敍述者。 自本發明之持缠释出配方釋出治療上的活性_可以進 -27- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 42061 7 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 五、發明説明 一步被影瓛，例如藉箸加人一種或更多的釋出調節劑，或 藉由提供一種或更多穿過包覆物之通遒，可諏整至想要的 速率。疏水性聚合物與水溶性物質間比例之決定是藉箸， 其中特別是所選擇物質的所霈釋出速率與溶解度特性來決 定。 作為孔洞形成劑功能之釋出調節劑可以是有機的或無 機的，並旦包栝可以自使用琛境中的包覆物被溶解、萃取 或過濾之物質。該孔涧形成劑可以包含一種或更多的疏水 性聚合物例如羥基丙基甲基纗維素。本發明之持縯釋出型 包覆物亦可以包括浸蝕增進劑，例如澱粉以及樹謬。本發 明之持绩釋出型包覆物亦可以包括有肋於在使用璣境中製 進撤孔性薄層的物質，例如聚硪酸酯類其包含《酸類線性 聚酷，其中磺酸基再現於聚合物鏈中。該嫌出調節劑亦可 以包含一種半通透性聚合物。在待定镉好之具體事資中， 釋出調節劑是遴擇自羥基丙基甲基纖維素> 硬脂酸金羼， 以及上述之任一混合物。本發明之持鑛釋出型包覆物亦可 以包括一出口裝置其包含至少一翱通道、孔洞或類似物。 該通道可以藉箸例如美國專利號碼3, 84 5, 770; 3, 915 ,889; 4, 0 6 3. 0 64 ;以及 4. 088, 8S4 (所有這些因 此被纳入作為參考文獻）之方法來製備。該通道可以具有 任何的形狀，例如圓形、三角形、矩形、捕圓形、不規則 形等等。 -28" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^!iT^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 4206 1 7 A7 B7五、發明説明（β) 在本發明之其它具醱事實中，本發明可以使用一多撖 粒子持籀釋出型間質（matrix)。適合於包含在持鑛釋出 型間質（natrix)中的物質有 (a) 親水性聚合物•例如樹腠、鑛雒素黼類、丙烯樹 脂以及蛋白質延伸物。在這些聚合物中，繼維素醚類，特 別是羥基烷基雄維素以及羧基烷基鑛維素較為鶴好。其口 服劑量型式可以含有輿80%之間（重量比）的至少一 種親水性或疏水性聚合物。 (b) 可消化性，長鐽（Ca 0 ,特別是 C , 2 — C 4 〇 )取代或未取代之氫磺化物類，例如脂肪酸，脂肪酵 ，脂肪酸之甘油脂類，礦物油以及植物油以及廳。具有溶 點介於 251與9〇υ之氫碩化物類較為镲好。在這些長鐽 的氫硪化物中，脂肪（脂族）醇較為偏好。其口服爾量型 式可以含有高達60% (重量比）的至少一種消化性長鐽氳 硪化物。 (c) 聚伸烷基乙二醇類。其口服剤量型式可以包含高 達60% (重量比）之至少一種聚伸烷基乙二酵。 舉例來説，適當的間質（matrix)可以是含有至少一 -29- 11 ^裝— 訂 φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 42〇6\7 經濟部中央標準局員工消費合作社印釁 A7 ____B7五、發明説明（>s) 種水溶性羥基烷基繼維素.至少一種“ 2 — C3 6 ,鵪好 C i 4 - C 2 脂肪酵以及選揮性地至少一種聚伸烷基 乙二酵。該至少一種羥基烷基雄雒素槭好為一羥基（Ci至 C 6)烷基織維素，例如羥基丙基載維素，羥基丙基甲基 纖維素以及，特別地，羥基乙基縝維素。本口服薄量型式 中的至少一種羥基烷基纖維素的量將恃別地藉由類鴉片釋 出所需之精確速率來加以決定。該至少一種脂肪酵可以是 ，舉例來説，十二烷醯醇、+四烷睡醇、或硬脂酵醇。在 特定観好之具體事實中，該至少一種脂肪酵為十六醇或鯨 腊蠟醇。本口服剤量型式中的至少一種脂肪酵的量將如上 述一揉藉由類務Η釋出所霈之箱確速率來加以決定。其亦 將依賴至少一種聚伸烷基乙二醇是存在於或不存在口服劑 S型式中。在至少一種聚伸烷基乙二醇不存在下，其口腹 劑量型式儸好包含介於 20%與50% (重量比）間之至少 一種脂肪酵。當至少一種聚伸烷基乙二醇存在於口服薄量 型式中時，則該至少一種脂肪醇以及至少一種聚伸烷基乙 二醇的組合重量镰好介於組成總爾置之20%與50% (重* 比）間^ 在一具體事實中，舉例來説至少一種羥基垸基繼維素 或丙烯樹脂與至少一種脂肪醇/聚伸烷基乙二酵之比例在 相當水平上決定了類鴉片自配方释出的速率。至少一種羥 基烷基繼維素與至少一種脂肪醇/聚伸烷基乙二醇之比例 -30- —^1. :1 In -- m I I ! I HI {請先¾讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐）

經濟部中央標準局WC工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（>?) 偏好介於1 : 2以及1 : 4之間，介於1 : 3以及1 : 4間之比例 尤其镐好。 至少一種聚伸烷基乙二酵可以是，舉例來説，聚伸丙 基乙二醇或較偏好的聚伸乙基乙二醇。該至少一種聚伸烷 基乙二酵的平均分子置數目為镉好介於1000以及1500 0間. 待別是介於15 0 0與1 2 00 0間。 另一適當的持绩釋出型間質（aatrix)含烷基雄_素 (尤其是乙基戡維素> ,Ci 2至C3 e脂肪醇以及蘧擇性 地包含聚伸烷基乙二醇。 除了上述成份以外，一持鑛釋出型間質（matrix)亦 可以包含適量的其它製藥技S中的習用物質，例如稀韉劑 、潤滑劑、黏附劑、顆粒形成輔助劑、染色劑、芳香劑以 及#動劑。 為了侬據在此提供之發明以幫助製備一固體的持鑛釋 出型口服剤量型式.在本發明之進一步方面•依鐮本發明 作為製備一固體的持鑲釋出型口服劑里型式之方法包括將 類鴉片或其鹽類納入一持鑲釋出型間質（》atrix)中。纳 人間質（latrix)中可能會被影轚，例如《著 -31- ---------参------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（210X2S7公釐） 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 4206 1 T Α7 _Β7_五、發明説明U°) (a) 形成顆粒其包含至少一種水溶性羥基烷基*維素 以及類鴉片或類鴉片鹽， (b) 將含有顆粒之羥基烷基鑼維素與至少一種2 至C3 e脂肪醇混合，並且 (Ο遘捧性地歷縮以及定形顆粒。較合宜的是以水使 羥基烷基纖維素潮湛形成頼粒來製備顆粒。在此方法之特 別«好具體事實中，潲濕形成顆粒步*期間加入的水量為 傾好介於 1. 5以及5倍間，尤其是介於1. 75以及 3. 5倍間的類鴉片乾燥重量。 在另一選擇性的具釀事實中，球化作用爾（ spheronizing agent)與活性成份能夠一起被球化形成球 狀醱。撤晶鑛維素較為镛好。一睡當的撖晶纖維素，舉钶 來說，可以是以Avicel PH 101 (商標，FMC股份有限公司 )出售之物霣。在造類具髏事資中，除了活性成份以及球 化作用劑以外，該球狀體亦可以含有黏附劑。適當的黏附 劑，例如低黏度水溶性之聚合物，將成為 於裂藥技藉者 所熟知。不過，水溶性羥基較小烷基纖維素.例如羥基丙 基纖維素，較為偏好。額外地（或羅擇性地），該球狀髏 可以包含一非水溶性聚合物，待別是丙烯聚合物，丙烯共 聚物.例如甲基丙烯酸一丙烯酸乙酯共聚物，或乙基雄維 -32- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 420617 A7 _B7_五、發明説明（d) 素。在道類具髏事實中，持壙釋出型包覆物通常将包括一 非水溶性物例如（a>蠘，可單獨或舆脂肪醇脖合；或（b )鑫腰或玉蜀黍蛋白質。 本發明之基質以藉由溶解泥化作用技術來製備。在這 樣的環境中.呈檝細分割形狀之類SIH舆黏附劑（亦為撤 粒子形狀）以及其它蓮擇性的無活性成份结合，並在之後 將混合物泥化，例如在高速切削攪拌器中以機械運轉混合 物而形成沉澱（顆粒，圔球）。之後為了得到沉澱之所需 大小，該沉澱（顆粒，圔球）可加以過濾。黏附劑材料偏 好為顆粒型式且具有高於約之溶點。適當的黏附劑物 質包括有，舉例來説，氫化蓖蔴油、氫化植物油、其它氫 化脂肪類、脂肪醇類、脂肪酸酯類、脂肪酸甘油類，以及 其類似物。 在本發明之特定具體事實中，立即鞾出型式類鴉片的 有效量被包括於含有本發明之2 4小時持鑛性釋出單位劑量 的基質中^類揭片的立即釋出型式被包括在一有效繡短時 間以逹到血液中（例如血漿）類鴉片最高濃度的量。在這 類具醱事實中，立即釋出型式之類鴉Μ有效量可以包覆於 本發明之基質上。舉例來說，當來自配方之延長釋出型類 鴉片是由於控制釋出之包覆物時，該立即釋出層將被過量 包覆於控制釋出之包覆物的頂端上。在另一方面，該立即 *33- ^^^1* am· 1^1^1 UK-0¾. 、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準< CNS ) A4規格（210X297公釐） 42061 7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（32) 釋出層可以被包覆在基質的表面上，其中類鴉片被纳入控 制釋出型間質（matrix)中。當包含有效單位薄最之類鴉 Μ的複數型持鑛釋出型基質被纳人一堅硬明謬_囊中時， 類鴉片劑量之立卽釋出部分可以經由將粉末或顙粒將足夠 量之立即釋出型類鸦Η以鏐囊包裹而被納入明隳隳囊中。 或者，明繆顧囊本身可以包覆類鴉片之立即樺出雇。 於 此技Μ者将承認仍有其它遘痒性的方式能將立即釋出型類 鴉Η部分纳入單位劑量中。這類選擇性被認為包含於附加 的申請專利範圍。已發琨的是，經由包含此種單位剤量型 式之有效量立卽釋出類鴉片，在病人中對於相對較高程度 的疼痛經歷會明顯地下降。 該蠲量型式的提供可以經由前述任一種方法或經由其 他為醑於製藥技S之人士所熟知的方式製備一劑量型式^ 上述以外，持續性釋出類鴉片配方類亦可被大量製造 成錠剤。在此種方式中，該綻劑可包含，除了類鴉片及延 遲性物質以外，合適份置之其他物質.例如.稀釋劑類， 趙滑劑類，醪黏劑類.颖粒形成辅劑，色素類，芳香劑類 及滑動劑類，瘥些物質在製_界為習知的，且在份懨上可 依喜好到達_粒重量之5 0%。可以用於親製口服爾量型式 之翳_上合適的載劑及賦形剤類則見述於 Handbook of Pharaaceut ical Excipients, A丨erican Pharvac eut i ca i -34- . 裝 訂------g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袋 420617 A7 __B7_五、發明説明（# ) Association ( 1 986),在此以參考資料型式併入。製造 固釀口服_量型式之技術及組成物則見述於 Pharmaceutical Dosage Forns ·' Tablets ( Liebernan, Lachnan and Sc huar t z , SB 者）第二販，Marcel Dekker , Inc.出版，在此以參考資料型式併入。製迪錠劑（壓 製或棋製），膠囊（硬明_及軟明膣> 及_片之技術及組 成物亦見述於 R e b i n q t ο η - s P h a r a c e u t i c a 1 S c i β n c e s， (Arthur Osol ,鏞者 > ,1 55 3 - 1593 ( 1980),在此以 參考資料型式併入。 為了以本發明持鑲性擇出類鴉片配方類滴定病人，在 給藥期間在病人採取許多血液檢體。這些得到的檢臁«後 進行測試以決定類鴉Μ鎮痛劑的血漿水平.及其活性代謝 物。得到的數值隨後被用於決定額外之藥物動力學參數。 關於病人是否以該劑S型式得到適當蕖物效力反應的決定 將參考，例如，預定之血液水平，給予病人主觀疼痛澜試 之比較，藥物在病人身上之副作用態勢，或類似者。稍後 則對於向上或向下調整是否為必要作一決定。 持績性釋出單位劑置型式在單位劑量給_期間持鑛施 用以維持一種對持缠性釋出劑量型式之適當藥物效力反應 。偏好的是，適當藥物效力反應將持绩約 12至約24小 時之間，最偏好為約24小時或更久。 -35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4规格（210Χ297公釐） 42061 7 A7 B7 五、發明説明（） 持鑲性釋出單位劑量型式在軍位爾量給藥期間持鑲施 用以維持此種對持鑛性釋出劑量型式之適當_物效力反駆 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 若有必要，重複上述步«直到決定適當的對持鑛性釋 出剤量型式之藥物效力反應。 根據上述的方法，病人可以用持缅性釋出類鴉Η鎮痛 劑量型式加以滴定^後纜的維持性治療可以用相同的持績 性釋出劑量型式予以提供。 軀好具體事實之詳細敘逑 以下實施例示範說明本發明之各方面。不論以任何方 式這些均不會被解釋為對申請專利範臛的限制。 實施例1— 2 在實施例1中，製備具有5% w/h含End r a git (商檩） RS之持缠性釋出包覆物之硫酸嗎咮持鑲性-釋出小珠.包 括一 10%立即釋出硫酸嗎啡包覆物。在實施例2,製備具有 8%w/w含Eudragit (商檩）RS之持鑛性釋出包覆物之硫酸 *35- 丨 裝 訂 亂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 之後砘酸瞧啡小珠以持鑛釋出型包覆物過量包覆之〇 實施例1及實施例2之持鑛釋出型包覆物的配方敘逑於下列 表2中： -37- 4 2 0 a ” A7 — ____B7_ 五、發明説明（jjr ) 嗎啡持缅性-釋出小珠，包括一 10%立卽釋出硫酸嗎啡包 覆物。 硫酸瞟啡小珠使用一旋轉器加工處理進行首次大量製 造。持續釋出型包覆物所施用之硫酸暍啡小珠的配方敘述 於下方之表1中： 表1 份量/單位 成份 (毫克） 百分比U) 硫酸嗎啡粉末 30 毫克 14.3¾ 極細撤的含水乳耱 42.5 毫克 20.2¾ PVP 2 . 5 毫克 1 .2% 糖珠 18/20 125 毫克 59.4¾ 純化水 qs 毫克 — Opadry Red YS-1-1841 10.5 毫克 4 . 9% 總計 210.5 毫克 100.0* 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS > A4規格（210X297公釐） ^1丨丨^丨#价 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 420617 B7 五、發明説明（) 表2 實例1 實例2 成份 (毫克） % (毫克） % «1啡主劑小珠 189.45毫克 86.7% 189.5毫克 83.02 延緩包覆物 Eudragit RS 30D 9.5毫克 4.32 15.2毫克 6.7¾ 檸檬酸三乙酯 1.9毫克 0.9¾ 3.0毫克 1.3¾ 滑石 3.8毫克 1.7% S.1毫克 2J% 純化水 qs -- qs -- 過量包覆物 嗎啡主剤粉末 3.0毫克 1.4% 3.0毫克 1.3% Opadry Red YS-1-1841 10,8毫克 5.0% 11.4毫克 5.0X 純化水 qs — qs — 缠計 218.45毫克 100.02 228.2毫克 100.02 -38* 1 裝 訂 咏 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 420617 A7 B7五、發明説明（π ) 持纗釋出型包覆物是以下列方法來製造：Eudragit RS 30D 以檸樣酸三乙酯及滑石粉增塑處理約30分鐘。K酸嗎 琲小珠被镇充至裝備有1. 2毫米噴灑管口之嵌入容器（ Wurster Insert of a Glatt) Insert of a Glatt中，該 小珠在實施例1及實施例2分別被包覆至比重5%及8%。最 後被保護之Opadry分散液随後加入嵌入容器（Wurster Insert )。完成後該小珠在乾燥爐中熟化兩天。熟化 的小珠随即以30毫克的份量充瑱入明__囊中。 溶解測試可經由 USP Apparatus II- (Paddle Method )施用於已完成的産品上。黷囊被放置入70(1毫升的模擬胃 液中（沒有酵素）在ΙΟΟγρβ以及37t：下處理第1®小時，然 後在第1小之時後放置入900毫升的模擬胄液（没有酵素） 中。實施例1及實施例2中相翮時間之已溶解硫酸嗎啡的百 分比的結果陳列於下列表3中： 表3

In 1^1 n^— ^^^1 ^^^1 tln 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局Μ工消費合作杜印製 媽味溶解百分比 時間 實例1 實例 1小時 11.9% 10. 2Ϊ 2小時 15.4Χ 11.3¾ -3 9 - 本紙張尺度適用尹國囷家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^2061 7 A7 ____ B7 . . _ 五、發明説明（兑） 4小時 28. Π 12.8¾ 8小時 58.3Ϊ 16.42 12小時 79.2¾ 29.62 18小時 92 . 0Ϊ 58.12 2 4小時 96.6% 73.2% 實施例1— 2之》床評估 十匍正常，健康之男性參與iour_«ay,随檐性，單一 劑量，交叉_物動力學/藥物效力研究來定性食物對於實 施例1之蕖物動力學/藥物效力態勢的影礬.並舆相同産物 及嗎啡 CR 30毫克錠商| ( HS Contin (商標）> 進行比較 ,這些資驗在禁食狀態下進行，使用血漿嗎啡濃度及第物 效力參數。亦進行實施例2與嗎啡控制釋出30毫克錠_ ( MS Con tin (商標>)的比較。血漿《I啡濃度被用於計算包 括下列之_物動力學參數：（a)吸收及消失速率；（b) 在（AUC)曲線下的區域；（c>最大血漿濃度（Ciiax ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;(d)至最大血漿蒺度之時間（Τ·3χ) ; (β) T1/2 (消失）。與血漿嗎味濃度進行比較之藥物動力學效果自 下列得到的藥物動力學參數資料進行描述：心倩，鎮靜， 呼趿速率，瞳孔_量及一附匾之間卷。 臨床實驗評估 -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐> 經濟部中央標率局員工消費合作杜印裝 420617 A7 ____B7五、發明説明（^) 收集血液檢體，在研究前及研究後（72小時）（卽， 給藥四次狀態後72小時）進行血液檢査（血紅素，血球容 積•紅血球計數，分化白血球計數，血小板計數）及血液 化學分析（鈣，無機磷酸鹽，尿酸，蛋白質總量.白蛋白 ,譫固醇，絵性磷酸酶，乳糖去筮酶（LDH),膽紅素缠量 ，血清麩胺酸草酸乙陲轉胺酶（SG0T),血清麩胺酸丙齲 酸轉胺釀（SGPT),禁食血液Μ萄耱，血液尿素氛（BUN) ，血清肌酑）。收集尿液檢醱，在研究前及研究後（72小 時）（即，給藥四次狀態後72小時）進行尿液分析（持異 性tfc重，插萄耱，白蛋白，膽汁，PH,丙_，顯微鏡檢） 。在餘選過程及在針對研究藥物每次施用之前給藥之後立 即對實驗之外的藥物進行尿液分析之前研究（第 1天第1 至第4狀態）。 血漿暍咮濃度由在給蕖前（0小時）及之後於每次給第 l^i ^^^1 In ^^^1 β^β— V V 0¾. τ·* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 後 0. 5， 1, 2, 2. 5, 3, 3.5， 4， 5, 6, 8t 10, 12, 18, 24. 36, 48 及7 2小時所 抽取的 血液 檢體決定。每傾約10毫升之血液檢體被放入含有抗凝固繭 伸乙基二胺四乙酸（EDTA)溶液。離心後，血漿被加入兩 支與標記之聚丙烯管中並冷凍於一201。一組檢髅在足夠 雒持冷凍兩天的乾冰之中被蓮到指定的分析實驗室，且第 二組被冷凍於研究所在地作為備份。 -41- 本紙朶尺度適用中画國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 420617 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印裝 A7 B7 _五、發明説明（江。） 藥物動力學測量 下列_物效力參數的搜I量於採血之前分別於底線（在 給藥前 30分鐘内）及之後於每次绐蕖後0. 5， 1， 2 ,2. 5, 3, 3. 5, 4. 5, 6. 8, 1〇, 12, 18, 24 , 36 , 48及72小時進行。 心情（於傾龌之每日計錄單上經由視覺類似規模（VAS )測量）_於採血前10分鐘。VAS於一關為最糟心情及另一 端為最佳心情之間錨定。 縯靜作用（經由 VAS於個醱之每日記錄單上测蛋）一 採血前1〇分_。 VAS於一端為沉睡及另一端為清醒之間錨 定。 呼吸速率（每分鐘呼吸）-在採血5分鐘内。（數據記 錄於β醱每日記錄單中） 睡孔大小_由_孔測量器加以濟!量一在採血内5分鐘。 在所有6期間内只測量左眼。（數據記錄於痼瞪每日記錄單 中） -42- II 裝 II 訂 —II 1 功 C請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 42061 ( A7 _B7五、發明説明（W ) 圖 1為實施例1之鎮靜作用平均值對時間曲線的圖形 表示（禁食性）；圖2為實施例2之鎮靜作用平均值對時間 曲線的_形表示（禁食性）；圖 3為實施例1之呼趿速率 平均值對時間曲線的圖形表示（禁食性）；圜4為資施例 2之呼吸速率平均值對時間曲線的圖形表示（禁食性）。 血漿嗎味濃度以高表現液體色層分析程序加以決定。 算術平均C Bax, T max, AUC ,自傾醱血漿暍味濃度一對 -畤間計算得到的半生期，及口服生物可利用性數據被記 載於下表4及表5 : 表 麵物動力學 MS Contin (R) 實例2 實例1 參數 （禁食） （禁食） （禁食） （進食） C«ax (ng/nl) 13.05 3.95* 5.42* .87* ^IT^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 T max (小時） AUC (0.72) (小時-ng/al) 2.45 15.05* 5.85 .90 101.11 136.m 109.37 111.33 •43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 4 2 0 6 1 Ί Α7 Β7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AUC (0,00) (小時-ng/Bl) 101. 31 155.44* 117.77 114.45 T 1/2 (elim;小時）2.81 89.68# 19.02 10.34 T 1/2 (abs;小時）1.20 3.96 2.51 3.48 表5 (A= MS contin; B=實例 2禁食；C=實例1進食；以及 D=實例 1禁食） 藥物動 Fo (¾) Fo⑴ Fo (¾) Fo CO 力學參 90% C.I. 90¾ C.I. 90¾ C.I. 90¾ C.I. 數 (B vs. A) (C vs. A) (D vs. A) CD vs. G) C nax 32.24 39.88 42.50 106.57 (ng/ml) (15.7- (23.3- (26.0- (65,2- 48.7) 56.5) 59.0) 148.0) T aax 608.27 232.33 290.48 125.03 (小時） (435.6- (58.8- (117.9- ¢50.7- -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 420617 A7 B7 五、發明説明（β) 780.9) 405.8) 463.11) 199.3) AUC 134.53 105.02 10S.04 100.97 (0.72) (111.1- (81.5- (82.6- (78.8- (小時-ng/il) 158.0) 128.6) 129.5) 123.3) AUC 151.04 112.91 108.09 95.73 ((MO) (112.6- (81.8- (77.1- (68.3- (小時-ng/nl) 189.4) 144.0) 139.0) 123.1) T 1/2 (el in;小時） 3076.7 689.41 374.01 54.25 (2256.7- (24.9- (-286.8- (-41.6- 3896.7) 1353.9) 1034.9) 150.1) T 1/2 (abs;小時） 281.21 167.18 239,8B 143.48 (-123.1- (-11.7- (62.4- (37.2- 685.5) 346.0) 417.3) 249.8) «與MS Contin (商標）比較之统計上明顯（p< . 05 0 0 )(基於未费動之數據） -45- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） I-------- 裝------訂------取 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 42061 7 A7 B7 五、發明説明（抑） Fo (%>=口服生換可利用性（試驗平方均數/參考 性最小平方均數） 表6提供在以MSContin (商標 > 及實旃例1及實施例2給 _後平均（士 S. D·)血漿嗎啡濃度（撤毫克/毫升）。 表6 服用HS Contin (商揉）以及瞧啡小珠之各種配方後之平 均 （士 S. D.) 血漿嗎味濃度（撖毫克/毫升） (請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 時間 MS Contin (Η) 實例2 *例1 實例1 (小時） 30 毫克（禁食） (禁食） (禁食） (進食） 0 .00 0 . 00+0.00 0.00+0.00 0.00+0.00 0.00+0.00 0.50 3. 04+2.07 2.22+1.09 1.82+1.35 0.51+0.79 1,00 6 . 78 + 4. 19 1.89+0.54 2.09+1.07 1.46+0.95 2.00 11. 43+5.70 1.60+0.69 2.33+0.98 2.46+0.91 2.50 10. 30+6.46 1.78+1.16 2.22+0.88 2.51+0,88 3,00 9. 40+5.41 1.54+0.97 2.61+1.12 3,47+1.77 3.50 8. 09+4.48 1 . 34 + 0.98 2.82+1.39 3.03+1.26 4.00 7 . 11+3.78 1. 06 + 0.49 3.60+2.50 3.41+1.82 5.00 7. 25+4.71 1.54+1.21 4.09+2.24 3.80+1.29 _ 4 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（cNs)A4規格（2丨0><297公嫠） 42Q61 ( A7 _ B7 五、發明説明uy) 6.00 5.27+3.31 1.20+0.7? 4.11+1.74 4.23+1.68 8.00 3.19+1.99 1.58+1.00 3.80+1.46 4.46+1.51 10.0 1.87+1.00 2.62+1.05 3.57+1.44 4.16+1.37 12.0 1.70 + 0.76 3.10+1.64 2.83 + 0.64 4.33+2.20 18.0 1.23+0.67 3.04+1.Π 2.40+1.13 1.85 + 1.12 24.0 1.38 + 0.96 2.54+0.55 1.82+1.01 1.71+0.73 36.0 0.85+0.64 2.58+1.04 1.35+0.70 1.19+0.40 48.0 0.22+0.47 1.48+0.48 0.69+1.08 0.73+0.56 72.0 0.05+0.16 0.54+0.66 0.16+0.33 0.22+0,46 表 7提供在以MS Contin (商標） 及實施例1及實施例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 2給蕖後平均（土 S. D. ) _物動力學參歎。 表7 服用KS ConUn (R)以及暍味小珠之各 種配方後之平均（+ S. D.)藥物動力學參數 MS Contin (R) 30毫克 實例2 實例1 實例1 參數 (禁食） (禁食） (禁食） (進食） C max 13.05 3.95 5.42 5.87 _ 4 7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 42061 7 A7 B7五、發明説明（4)

Cng/n 1) + 5.22 + 1.55 + 2.26 + 2.07 T max 2.45 15,05 5.85 6.90 (小時） + 0.86 + 9.51 + 1. 92 + 3.18 AUC(0,72) 101.11 136. 10 109.37 111.33 +41.91 + 3 4 5 8 +43,06 + 36.2 (小時-ng/Bl) 3 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印裝 在比較賁施例1 (禁食）及MS Contin (商標）（禁 食時）時，於Caax具有統計上明顯差異性。兩種處理在τ q a X, AUC (〇ι 72) t AUC(0, °°)，及 Tl/2 ( e 1 i )或Tl/2 (abs)方面设有統計上明顯的差異。對於所有 藥物動力學參數之30%信賴S間均位於 80 — 120%邊限外 Ο 在比較實施例1 (禁食）及1^(；〇1^>1(商嫌）（進 食時）時，於Caax具有統計上明顯差異性。兩種處理在Ϊ max, AUC (0,72), AUC ( 0，〇〇 ),及 T 1/2 ( e i i· )或Tl/2 (abs)方面沒有統計上明顧的差異。對於所有 藥物動力學參數之30%信賴匾間均位於 80 — 1 20%邊限外 Ο -48- 本紙張尺度^用_中:國國家棹準（<；:地>人4規格（210父297公釐） ' 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 420 6 1 T Α7 _Β7_五、發明説明U?) 實施例 1於禁食及進食的條件下所進行的比較中，於 C nax具有统計上明顯差異性。兩種處理在T eax, AUC ( 0，72) , AUC ( 0, 〇〇 ),及 T 1/2 (eli*)或 T1/2 ( abs)方面沒有統計上明顯的差異。對於所有藥物動力學參 數之90%信賴區間均位於80- 120%遴限外。 食物對於實施例1吸收的影》之持擞在於較大的Ciax 值及延長之T nax值及T 1/2 (abs)值。然而吸收的内容在 禁食及進食的條件下（基於AUCs)小於3%的差異。 在比較實施例1 (禁食）及MS Contin (商樣 > (禁 食時）時，於 C Bait，T lax , AUC ( 0, 72) . AUC ( 0, ,及Tl/2 ( elia)方面具有统計上明顯差異性。兩 種處理在Tl/2 (abs)方面没有統計上明顔的差異。對於 所有藥物動力學參數之90%信賴匾間均位於 8G — 120%邊 限外。 基於 9 0%信賴區間分析，實施例1於禁食條件或進 食條件下及實施例2小珠部不相等於K. S. contin (商樣 )綻劑。然而，雖然這些實驗性控制釋出嗎啡配方類舆 Contin (商標）錠剤之間不具有生物等同性，但俱提供一 相當低的C uax及延長之T nax及明顯的T 1/2 ( eli·)值 Ο -49- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國固家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐）

420 6 1 T Α7 __ Β7 五、發明説明（^ ) 每餹藥物效力參數對於毎傾《體及治療處理之leg -轉化濃度之練性迺歸得到240次遛歸中48次（48/240; 20 % )，而具有R2值20%或更高，其中8次（S/24 0 ; 3 %)具有數值50%或更高。當僅對於處理進行分析時，所 有的 R2值低於 10%。這些數值指出在藥物效力餚量及 log濃度之間沒有明顯的線性開係。 平均滞流曲線之檢査頋示介於瞳孔大小及暍啡濃度之 間的可能鼷偽。就 US Contin (商標）及實施例1而言， 睡孔大小傾向於隨著嗎味濃度的增加而減少，且随箸嗎琲 濃度之減少而增加。圏 5為實施例1之瞳孔大小平均值對 時間曲線的圃形表示（禁食性）：圔 6為竇施例2之瞳孔 大小平均值對時間曲線的圖形表示（禁食性）。在嗎啡濃 度及其他任何參數之間沒有發現有商聯性。 經濟部中央標準局男工消費合作社印装 土， U3. 、V5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當接受MS Contin (商榡）時，兩個傾體（2 0¾)報告 六種不良的經驗。當接受經控制的釋出嗎琲小株（實施例 1;禁食性），三個_體（3 0%)報告六種不良經驗。在下 列每一摘治療組中有一艏癎體報告單一不良經驗：實施例1 (進食性）及實施例2 (禁食性）。在研究當中於物理上 ，或EKG結果，臨床實驗數值或生命特擻溯量方面都沒有發 生臨床上明顯的改變。 -5 0- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 420 6 1 7 A7 _______B7___ 五、發明説明（岭） 修正待異性蕖物效果問卷 該問卷為一種 22-項間卷的修正，該22-項問卷為 Jas inski, D. R. ( 1 9 7 7 ) Assessment of the Abuse

Potential of Morphine - Like Drugs ( He thods Use in Man) In Drug Addiction I ( Hart in, W. R‘ ， ed • ) PP. 1 9 7 - 2 5 8· Springer - Verlag, He» York; 及 Preston, K. L. , Jasinski, D. R. , and Testa , M. ( 1991) Abuse Potential and Phar*aco- 1 ogical comparison of Tramadol and Morphine. Drug and Alcohul Dependence 27 : 7 — 17所使用。該間卷包括 10項而分別由掴體及觀察者進行評鐽。這些項目相鼷於鴉 片-檄發性藥物之表德[且表示如下： 餾體的問題 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ........... -I - m n ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 你（妳）是杏感霣到逭些藥物的任何效果？ 2. 你（妳）的皮虜威覺癢嗎？ 3. 你（妳）威覺放鬆鵰？ 4. 你（妳）昏昏欲睡瞟？ 5. 你（妳）醉了嗎？ 6. 你（妳）有神經質_ -5卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 42061 7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（如） 7. 你（妳）充谋活力嗎？ 8. 你（妳）需要交談暍？ 9. 你（妳）的胃口不好嗎？ 10. 你（妳）®覺晕眩嗎？ 镝體經由在一 100毫米VAS垂直Μ記來評鑑每項問題， 該VAS —端結束為Λ並非如此#且在另一端结束為〃全然 如此〃。 觀察者的問題 1. 該傾體是否顯示任伺_物效果？ 2. 該齒髎是否抓搔？ 3. 該餡體是否放鬆？ 4. 該傾體醉了嗎？ 5. 該偏體神經質嗎？ 6. 該個體在談話嗎？ 7. 該個體在嘔吐嗎？ 8. 該鍤體是慌亂的嗎？ 9. 該緬體是坐立不安的？ 10. 該個體在出汗瞧？ 觀察者經由在一 100毫米VAS垂直劃記來評鑑每項問題,-5 2 -本紙張尺度適用中國國家標率("cNsTa4規格"Γ210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P. 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（jri ) 該VAS —端結束為#並非如此〃且在另一端結束為"捶是 "。匾 7為實施例1之主觀性問卷平均值對時間曲線的圖 形表示（禁食性）；圈 8為資施例2之主觀性問卷平均值 對時間曲線的圖形表示（禁食性）。 不良的經驗 不良的經驗，不論是自發性的報告或是直接詢問時所 産生的，均被記錄以及由主要調査者立即進行評估以決定 駸重性，期間且，若認為有根據的，決定修正性潮量的閨 始。個睦將被追蹤諏査直到他們恢復到基準狀態為止。 分析 血漿嗎啡分析使用高表現液體色層分析（HPLC)進行 。定量的基準底限為0. 5撤毫克/毫升。附錄V包含血漿 嗎_分析性報告。 統計及藥物學測量方法 參數 由每楠餡體及治療處理所收集的条列ώ漿嗎琲值俱經 -53- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐） I. - n . ^ ~~ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦)

4206 U A7 ____ B7 五、發明説明（±r) 由自此&列中所有後續數值中抽出零一小時值針對零一小 時進行校正。 任何条列之數據組中，如前所述，若零一小時數值超 過最小測試莪敏度，則被認為不醞參與數值分析。針對每 掴備鑤及治療處理使用基準_校正行血漿水平去估計下列 參數： C max (撤毫克/毫升）一最大血漿嗎啡觀察值 T nax (小時）一 C nax發生時間相鼷於給藥時間 T 1/2 ( eliB ;小時 > 一根據下式所計算之血漿嗎琲 消失之明顯半生期： T 1/2 (eli«) - 0. 693/Ke 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 nfl^ KB—P MHEI n -¾ 、vi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 Ke 為最終一级明顯消失速率常數，經由PROC NLIN 在 SAS Release 6. 07 ( SAS Institute, Cary, NC)計算。

Tl/2 (abs; brs) —根據下式所計算之血漿噍琲趿 收之明顯半生期： -5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 420617 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（奶） T 1/2 ( eli·) - 0. 693/Ra 圈 9為比較性實施例（KS Contin 30毫克）（禁食 性）與實施例1 (進食性及禁食性）及實施例2 (禁食性 )的膠*比較所得到的平均血漿嗎咮醻度一時間態勢的圏 形表示。 由上述的結果，可見實施例1之配方比實施例2的配方 逹到較高及較早的C Bax 但是一稍撖較低瞟琲吸收的程度 。相關於鎮靜作用，呼吸速率，瞌孔大小及來自於達鑛時 間内膣膿對類鴉Η效果問卷報告的綜合評分之時間一作用 數據的觀察，顯示在時間_作用曲線之早期部份（例如，4 _ 8小時）每傾藥物效力性終黏之較大程度的強度。 實施例3 具有硫酸瞟啡較高承載童之小珠在GiaU旋轉處理器（ G1 a 11: R 〇 t c r P r 〇 c e s s 〇 r)中使用粉末叠软（1 a y e r i n g)技 術進行製造。該高承載小珠的配方敘逑於下表8。 表8 -55- ---------^-- (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) -- 本紙張Μ適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 42061 7 A7 B7 五、發明説明（μ ) 高負載 小珠 百分比 成份 毫克/單位 (2) 硫酸嗎啡粉末 30.0 毫克 63.35； 乳糖 6.0 毫克 12.7¾ Povidone C-30 1.25 毫克 2 . 6% 糖珠 7,75 毫克 16.4Ϊ 0 pad ry 2.37 毫克 5 . 0% 純化水 q s — 總計 47.37 毫克 100.0% 該持缠一釋出包覆物包含丙烯性聚合物（邸， Eudragit (商標） RU 。一 HPMC保護性包覆物亦被包括 於 Eudragit層及嗎琲立即釋出層以進而增加穩定度。實 施例1之持續性釋出包覆物敘述於下表9: 表9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T "** 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 伤量/單位 百分比 成份 (毫克） ⑴ 瞩啡（高負載）主劑小珠 4 2 . 63毫克 78.8% 延緩包覆物 -5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42061 Α7 Β7 五、發明説明（β)

Eudragit RS 30D 2 . 1 毫克 3.9% Eudragit RL 30D 0 .05 毫克 0 . IX 檸檬酸三乙酯 0.45 毫克 0.8% 滑石 過麗包覆物 0.85 毫克 1.62 Opadry Blue YS-1-10542A 2.45 毫克 4.5¾ 純化水 qs — 碕酸噶琲粉末 3.0 毫克 5.52 Opadry Blue YS-1-10542A 2.55 毫克 4,8% 純化水 qs --- 總計 54.08 毫克 100.02 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L·^.

'1T 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 持鑛釋出及立邸釋出型包覆物以下列方式應用。 Eudragit RS 30D以檸欉酸三乙酯及滑石粉增塑處理约30 分鐘。硫酸皤_小珠被埔充至裝備有1. 2毫米喷鼸管口之 嵌入容器（Wurster Insert of a Glatt)中，該小珠被包 覆至比重5%。最後被保護之Ofadry分散液隨後加人嵌人容 器（Wurster Insert)。完成後該小珠在乾燥鳒45t：中熟 化兩天。熟化的小珠随即以30毫克的份量充填入明謬醪囊 中。 溶解剷試可經由 USP Apparatus II— (Paddle Method -57- 本紙張尺適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 420617 A7 -------B7_ 五、發明説明（jK ) )施用於已完成的産品上。匾囊被放置入700¾升的棋擬胃 液中（没有酵素）在l〇〇rpe以及37t：下處理第1健小時，然 後在第1小之時後放置入900毫升的模擬爾液（沒有薄素） 中。結果陳列於下列表1〇中： 表10 硫酸嗎啡 溶解百分比 I--------'装------訂------♦ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 實施例3之臨床評估 十三餹正常，健康之男性參與five — nay交叉，随機性 ，開放式標示研究來定性食物對於實施例3之單一 30—毫克 給藥（膠囊）之藥物動力學/蕖物效力態勢的影轡。在瘡 -5 8 - 1小時 11. 7% 2小時 12 . 196 4小時 22. 096 8小時 45. 396 1 2小時 63 . 796 18小畤 81 . B96 2 4小時 92. 596 本紙張尺度逋用中圃圉家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 420 们 7 A7 B7 五、發明説明（Jr]) 些禁食狀態及進食狀態之個體中延長釋出配方類之蕖物動 力學及蕖物效力的結果亦與（MS Contin (商楗））30毫 克錠劑在禁食狀態掴體的结果進行比較。血漿嗎啡濃度被 用於計算包括下列之_物動力學參數：（a)吸收及消失速 率；（b>在（AUC)曲線下的區域；（c)最大血漿濃度（ Ciiax) ; (d)至最大血漿濃度之時間（Tnax) ; (e) ΤΙ /2 (消失）。藥物效力效果基於對心情，鑛靜，呼吸 速率，瞳孔測量及痼體附屬問卷之評估進行拥量。 血漿嗎咮濃度以高表現液體色層分析程序加以決定。 所有個體均完成該研究且被包括在生物藥學性分析。算術 平均C aax, T max, AUC ,自傾體血漿嗎咮濃度一對一時 間計算得到的半生期，及口服生物可利用性數據被記載於 下表11及表12 : 表11 --------- 袭------訂------缘’ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印装 _物動力 學參數 C max (ng/il) T max (小時） 實例 3 實例 3 MS Contin (R) (進食）（禁食） （禁食） .45 •03 11.65 8,04 12.92 2.77 59- 本紙張尺度適用中國國家椹準（CNS >A4規格（210X297公釐） 4206 1 7 A7 B7 五、發明説明（w AUE： (0.72)(小時-ng/Bl) 1 18.1 2 14 0.79 1 14.05 AUC (0,00)(小時-ng/Bl) 13 7.6 7 1 6 6.1 9 1 1 4 . 05 T 1/2 (el in;小時） 21.19 54.5 1.26 T 1/2 (abs;小時） 1 2 2. 44 3.34 表12 _物勤力 學參數 C max (ng/Bl)

Fo (%) 90% C.L 實例3對 MS Contin (R) (實例3·進食對禁食）（皆禁食） 164.36 29.54 (113.1-215.6) (14.3-44 .7) I--------:裝------訂------,¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 T ffl&X (小時） 53.49 (13.3-93.7) 514.28 (306.8-721.7) AUC (0.72) (小時-ng/inl) 89.93 (64.8-115.1) -60_ 119.35 (89.2-149.5) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 420617 A7 B7 五、發明説明（ AUC (0,00) (小時- ng/nl) 86,56 (62.5-110.6) 143.48 (108.6- 178. 1 T 1/2 (el in; hrS) 34.53 (7.4-61.7) 1609.0 (1170-2048) T 1/2 (abs ; hrS) 135.27 (83.5-187.0) 191.45 (92 . 0-2 9 0 . 9) F〇 ( % ) =口服生栴可利用性（試驗平方均數/參考 性最小平方均數） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 表 13提供在以MS Contini商標）及實施例3給藥後 平均（士 S. D.)血漿睡啡濃度（微毫克/毫升）。 表13 施用後之平均血漿嗎啡應度土標準差 時間 實例 實例 *61- HS Contin (R) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐） 42061 7 A7 B7 五、發明説明（P ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 (小時） 30毫克進食 毫克禁食 30毫克禁食 0.00 〇.0 OiO.00 0 . 00 + 0.00 0.00+0.00 0.50 0.201t〇‘447 2.00+1.48 3.42+1.82 1.00 0.3 3 1±〇 .479 2 . 27±0.799 6.09+2,03 2.00 1·65土1.5 3 2. 1 9太〇·936 8.β2 + 2 . 61 2.50 3.06土1.04 2 . 20±0 . 798 9.12+2.97 3. 00 3.53+1.82 2 . 24±1 .05 9.91+6.32 3.50 3.06+1.16 2 . 87il.94 8.83+3.58 4.00 3.23+1.04 2 . 33il . 13 8.12+3.26 mm 5.00 4 . Olil .50 2 . 9 U0 . 93 3 7.79+3.47 6.00 4.〇〇土2.09 2 . 96±1 .24 6.07+3.69 8.00 4.03tl.90 2.58il.24 4 . 68 + 3.88 10.0 3.95±1.89 1 . 95t0.965 2.61+1.43 12.0 3 . 20+1 .47 2 . 18ί0.983 1 . 58 + 0.815 18.0 2.06i 1 . 02 2.75*1.53 1 . 4 6 + 0 . 7 45 24.0 2.101+0.963 2 . 72i0.97 1 1.34+0.890 36.0 1.66+1.05 2 . 65±1 . 18 1.08+0.971 48.0 0.87210.681 1.53*0,851 0.528+0.831 72.0 0.30010.529 0 . 468i〇.650 0.00 + 0.00 表 14提供在以MS Cont in (商標） 及實施例3給_後 平均（土 S. D.)藥物動力學參數。 -6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） I-------1 ' 裝------訂------腺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4206]7 A7 B7 五、發明説明Ui ) 表14 施予各種配方後之平均II物動力學參數土標準差 實例3 實例3 Ms Contin (R) 參數 30毫克進食 30毫克禁食 30毫克禁食 C aax (ng/«l) 5.45H.68 4.03tl.55 ll.65i4.82 T iax (小時） 8_ 04*8.31 12.92±14.66 2.77t〇.927 AUC(0,72) (小時-ng/al) 118.12土36.77 140.79土51.23 114.05+42.42 I-------- 赛------、玎------^ (請先閲绩背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 在進食及禁食條件下實施例3之30毫克謬囊之平均AUC 最小平方數的吐例指出在進食狀態下的AUC值在那些禁食條 件下得到的數值的±2 0%。C nax 值超過進食條件下數值 的 64%。在進食條件下的T max值為禁食條件下得到的數 值的5096。明顯吸收率約超過進食條件下得到數值達35% ,且在進食條件下的明顯消失率約為禁食條件下得到數值 的35%,此指出媽咮的吸收因為食物的存在而減緩.但消 — 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42〇61 7 A7 _B7__ 五、發明説明“工） 失速率增加。 實施例3之30毫克膠囊之平均AUC最小平方數與MS Contin (商檫）30毫克錠劑的比例指出實施例之 AUC (0 ,72)值在NS Corttin (商標）所得到數值的土 20%之内， 且AUC (0, 00)值超過實施例3達44%。實施例3之Caax 值為MS Contin (商標）所得到數值的23. 5%。在進食條 件下的T aax值超過實施例 3逹5倍。明顯吸收率約超遇實 施例3達9 1%,實施例3的明顯消失率約為MS Contin (商檫 )所得到數值的16倍，此指出嗎啡的吸收及消失在實施例3 中均較慢。 毎傾藥物效力參數對於每鎢傾體及治療處理之一 轉化灌度之線性迺歸得到315次迺歸中74次（24%> ，而具 有 R2值 20%或更高，且其中12次（4% )具有值50 %或更高。當僅對於處理進行分析時，所有的 R2值低於 10 9^在超過20%之植別Rz數值中， 在修正特異性藥 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物效果厢卷評分對於log濃度之63 次迺歸中21次（33¾) ，且 63次中的7次（11% )高於 50妬。這些數值指出在 log濃度及傾體MSDEQ評分之間有可能的的線性辟你。針對 毎種配方，値體修正特異性藥物效果問卷評分傾向當暍_ 濃度的增加時增加，且當暍啡濃度減少畤降低。在嗎味濃 度輿其他蕖物效力參數之間沒有觀察到任何關聯。 -6 4 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 42〇61 7 A7 -^___ 五、發明説明（6,） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圔 10為比較性實施例（MS Contin 30毫克）（禁食 性）與賓施例3 (進食性及禁食性）的朦囊比較所得到的 平均血漿暍琲濃度-時間態勢的團形表示。圖 11為實施 例3 之縝靜作用平均值對時簡曲線的圖形表示（禁食性） 。圏12為實施例3之呼吸速率平均值對時間曲線的圃形表 示（禁食性）。圏13為實施例3之鼈孔大小平均值對時間 曲線的團形表示（禁食性）。鬮14 為實施例2之主觀修正 式特異性藥物效果問卷平均值對時間曲線的画形表示（禁 食性）。 實施例4 具有硫酸嗎琲較高承載蛋之小珠在Glatt旋轉《理器（ G 1 a 11 R 〇 t 〇 r P r 〇 c e s s 〇 r)中使用粉末蜃篇（1 a y e r i n g)技術 進行製造。該高承載小珠的配方敘敘於下表15: 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 表 15 高負載 百分比 成份 小珠 毫克/單位 ⑴ 硫酸嗎啡粉末 60.0 毫克 56 · U 乳糖 12.0 毫克 11.33! -65- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4206) 7 Α7 Β7 五 、發明说明（α)

Eudragit RS30D 4 . 16毫克 3 . U Povidone C-30 8 . 31毫克 7 . 8Ϊ 糖珠 16. 80毫克 15.8% 0 pad ry 5 . 06毫克 4.8 % 純化水 缌計 1 0 6 . 3 3毫克 1002 這些立即釋出性小珠使用粉末疊鞣技術在Glatt旋轉處 理器（Glatt Rotor Processor)中大量製迪。 該持缠性釋出包S物包括乙基鐵維丙烯性聚合物（邸 , Aquacoat E C D 3 0) ^ — HPKC保護性包覆物亦被包括 Muaeoat層後以進而增加穩定度。實施例1之持鑛性釋出E 方被敘述於下表16: 表16 ---------，赛------ΤΓ------i. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成份 噶啡（高負載） 主爾小珠

Aquacoat ECD 30 份置/單位（毫克） 百分比（ί!) 106 . 33毫克

73 . U 延鍰包覆物 23 . 13毫克 -6 6 - 15.95： 本紙張尺度適用中國固家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 420617 A7 _____B7_五、發明説明（) Hethocel E5 Preiiu· 3.46 毫克 2.4% 檸檬酸三乙酯 5· 32毫克 3.65； 純化水 --- 最終包覆物 Opadry Blue YS-1-10542A 7.28 毫克 5·〇ί 純化水 q S --- 绝計 54.08毫克 100.〇ί 持績稼出及最終包S物以下列方式Κ用。Aquacoat E C D 3 0及Μ e t h <1 c e 1 E 5 P r e 1 i u 之組合以擰檬酸三乙酯及 滑石粉增塑處理約3 0分鐘。碕酸晡啡小珠被缜充至装備有1 • 2毫米流髅管口之嵌入容器（Wurster Insert of a Glatt)中，該小珠被包覆至比重25%。延遲M作用完成後 該小珠在溫度/濕度箱中6〇υ /80% ΒΗ的條件下熟化三天 。熟化的小珠睡即在乾燥觼601C中進行乾燥一天。熟化乾 燥的小珠被缜充至装備有1. 2毫米嚷灌管口之嵌入容器（ burster Insert o f a (ϊ 1 a 11)中且隨後以最後被保護之 Opadry分散液施用其上。完成之持纗釋出小珠及低承載立 邸釋出硫酸媽味小珠以聯合之60毫克的份量館別被充填入 明_瞜囊中。充填人明醪膠囊中。持鐮性釋出小珠包括 %或54 毫克份董且立即釋出小珠包括1〇炻或6毫克之_囊 份量。 -67- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X2W公釐） 4206 1 ^ Α7 Β7五、發明説明u〇 該謬囊隨後進行溶解潮試。溶解澜試可經由USP A p p a r a t u s 11 — ( P a d d 1 e M e t h 〇 d)施用於己完成的産品上 。膠囊被放置入700毫升的模擬胃液中（沒有酵素）在 l〇〇rp·以及37t：下處理第1韬小時，然後在第1小之時後放 置入900 毫升的模擬胃液（没有酵素）中。溶解測試的結 果陳列於下列表1 7中： 表17 時間 ％碕酸晦啡溶解 n.^i ^^^1 1-ii 1^1 i n^i n Hi "r6J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 小時 10. 4% 2 小時 11. A96 4 小時 1?. 596 8 小時 31 . 896 12 小畤 54 . 096 18 小時 88 . 696 24 小時 102 ‘ 396 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實施例5 具有硫酸媽味較高承載量之小珠在GUtt旋轉處理器（ G1 a 11 R 〇 t 〇 r P r 〇 c e s s 〇 r)中使用粉末疊揉（1 a y e r i n g)技 —6 8 _ 本紙張尺度速用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 420617 A7 B7 五、發明説明（叫） 術進行製造。該离承載小珠的配方敘述於實施例5之表18。 該持缠性釋出包覆物包括乙基繼維丙烯性聚合物（即 . Eudragit (商標） RS/8L) 。 一 HPMC 保護性包覆物 亦被包括Eudragit層後以進而增加播定度。 實施例5之持缠 性釋出配方被敘逑於下表18。 表18 成份 份量/單位（毫克） 百分比U) 暍啡（高負載） 主剤小珠 106.33毫克 87,96X 延缓包覆物 Eudragit RS 30 D 5. 05毫克 4. m Eudragit RL 30 D 0. 27毫克 0 . UX 檸樣酸三乙酯 1.06毫克 0.88ϋ； 路計 2. 13毫克 1.76¾ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 最终包覆物

opadry Blue YS- 1- 1 054 2 A 6.04 毫克 5.0X 純化水 --- 绝計 120.88毫克 100.02 -6 9 — 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 42061 ^ A7 _B7__五、發明説明（G) 持鑛釋出及最终包覆物以下列方式應用。Eudragit RS /RL 30D以檸檬酸三乙酯及滑石粉增塑處理約30分鐘。 硫酸嗎啡小珠被《充至裝備有1. 2毫米喷灑管口之嵌入容 器（Wurster Insert of a Glatt)中，該小珠被包覆至比 重5%。最後被保護之Opailry分散液隨後加入嵌入容器（ Wurster Insert)。完成後該小珠在乾燥爐45*0中熟化兩 天。熟化的小珠隨即以毫克的份量充缜入明膠膠囊中。 該謬囊随後進行溶解澜試。溶解澜試可經由USP A p p a r a t u s II - ( P a d d 1 e M e t h 〇 d)施用於已完成的産品上 。驪囊被放置入70 0毫升的模擬胃液中（沒有酵素）在 lOOrPH以及37Γ下處理第1儸小時，然後在第1小之時後放 置入90 0毫升的模擬胃液（沒有酵素）中。溶解拥試的結果 陳列於下表1 9中。 表19 (請先閲讀背面之注^►項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 時 間 怎硫酸嗎啡溶解 1 小 時 10 . 4% 1 小 時 11 _ 4% 4 小 時 17· 5% 8 小 時 31 . 8% -70- 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

4206 1 T Β7 五、發明説明U?) 12小時 54.0% 18小時 88 . 24小時 102.3¾ 實施例6 間質（n a t r i X)小珠 具有硫酸嗎啡較高承載量之間質（aat irix) 小珠在 Glatt旋轉處理器 (Glatt Rotor Processor) 中使用粉末 疊鞣（layering) 技術進行製造。該高承載小珠的配方敘 述於下表20。 表 20 高負載 百分比 成份 小珠毫克/單位 (X) 硫酸嗎啡粉末 6 0 . 0毫克 46.0% 乳糖 12.0毫克 9 . 2X Eudrag i t RS3 0 D 29 . 10毫克 2 2.4% Povidone C-30 5 . 80毫克 4 . 5% 耱珠 1S.80毫克 12 . 9X Opadry 6 . 50毫克 5 . 0X -7 1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 420 6 1 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（T ) 純化水 qs --- 總計 1 3 0 . 2 0毫克 100Ϊ 該間質（latrix)成份包括乙基繼維丙烯性聚合物（ 即，Aquacoat ECD 30) 。一 HPMC保護性包覆物亦被包括 Aquacoat層後以進而增加穩定度。 間質（natr ix)小珠以下列方式製造。Aquacoat ECD 30以檸檄酸三乙醋增塑處理約30分鐘。碕酸嗎_粉末及 乳糖於一 hobart混合器中進行混合5分鏟。小耱珠被《充 至裝備有1 . 2毫米噴灑管口 /粉末進料之組合之嵌入容器 (Wurster Insert of a Glatt)中。一累積式粉末進料機 (Accurate Powder Feeder )被置於該噴灌管口 /粉末送 入口之組合之上且將硫酸瞟味/乳糖混合物埔入。随後使 用塑化厭水性聚合物分散液（即 Aquaccat ECD 30及掙嫌 酸三乙酯）作為黏附劑將該硫酸嗎啡/乳糖混合物璺鞣 至小糖珠上。叠鞣作用完成後以最後被保護之Opadry分敢 液外覆物施用其上。小珠随後在SO υ的乾燥爐中熟化一天 。熟化的小珠以60毫克的份量被充埔入明鏐臞囊中。 該驂囊隨後進行溶解澜試。溶解澜試可經由USP Apparatus II— (Paddle Hethod)施用於已完成的産品上 。膠囊被放置人70 0«升的模擬胃液中（没有酵素）在 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐) ~ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4206 1 了 A7 _B7_五、發明説明（V ) lOOrp·以及37t：下廉理第1鋇小時，然後在第1小之時後放 置入900毫升的模擬爾液（沒有酵素）中。溶解測試的結果 陳列於下列表2 1中。 表21 時間 ％溶解硫酸碼啡 1小時 32.4% 2小時 44.8%4小時 59.6% 8小時 7 6.6% 12 小時 8 8.0% 18 小時 97.6% 24 小時 102.2% 實施例4, 5以及6之臨床評估 十四個正常，健康之男性參與six — way交叉，播檐性 •開放式標示研究來定性食物對於實施例1, 2或3之軍一給 藥，於有食物及沒有食构的條件下，對於藥物動力學/_ 物效力的影«。血漿檢醱針對嗎琲水平進行分析且計算下 列藥物動力學結果，遣些結果示於下表22。 -73- ^^1- >l^i ml ^^^1 Λ3. 、τ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本莨) 本紙張尺度適用中國國家橾準{ CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央椋準局貝工消費合作社印策 420 61 7 A7 B7 五、發明説明（ 表22 每60毫克給_之蕖物動力學參》 實例 AUC C sax T ia 碼號 (拥t毫克/毫升·小時） (微毫克/毫升） (小時） 禁食 120 6,1 5.5 進食 13 1 8.3 8.8 禁食 149 11.3 6.7 進食 159 11.5 6.4 禁食 154 14.3 1.8 進食 154 12.7 2.8 實施例7 氳化嗎啡銅HC18毫克一天一次膠囊 蘗物承載 氫化嗎啡醑小珠之製備經由將氫化嗎啡鬭HC1 溶於水 中，加人Opadry Y— 5 — 1442且混合約1小時得到一 20% h/w 懸浮液。此懸浮液随後使用嵌入容器（Wurster

Insert )噴踴到Nu-Pareil 18/20網孔小珠上。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 1 I I ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標準局舅工消费合作社印製 B7五、發明説明（73) 第一層外覆物 f 承載氩化嗎啡銅的小珠以一 5% w/w Opadry Light Pink使用一嵌人容器（Wurster Insert)進行被覆。此外 覆物被施用作為一種保護性包覆物。 延遲性包覆物 第一層包覆之後，氫化嗎味酮小珠隨後以 5%重量之 E u d r a g i t R S 3 0 D 及 E u d r a g i t R L 3 0 D 以 9 0 : 1 0 之比例， RS 對RL,的延遲性包覆混合物進行包覆。將檸嫌酸三乙 基酯（一種增塑劑）及滑石粉（抗黏劑）加入Eudragit懸 浮液。使用嵌入容器（Wurster I n s e r t)施用包覆性懸浮 液。 第二層外覆物 一旦完成延涯性包覆，該氫化嚅啡酮小珠使用嵌入容 器（W u r s t e r I n s e r t)給予 0 p a d r y L i g h t P i n k 最後包覆物 至5%重量。此外覆物議被施用作為一種保護性包覆物。 熟化作用 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2S»7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 420 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明说明（#) 最後的外覆物完成後，該氫化媽琲酮小珠在45υ爐中 進行熟化兩天。 装填騮囊 小珠以8毫克氫化嗎琲酮的份量被裝填入#2尺寸之澄清 明謬醪囊中》 實施例7的配方示於下表23: 表23氩化嗎啡S HC1每天一次8毫克®囊 成扮 毫克/繆囊 負載 氬化嗎味闕HC1 8.00 Opadry Light Pink (Y-5-1442) 4,00 鈍化水1 q , s . 18/20網眼糖球 148.00 -76- 裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

S^T 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

42061 T Α7 Β7 五、發明説明（ 包覆物

Opadry Light Pink (Y-5-1442) 8.40 純化水 q . s . 延緩包覆物

Eudraqit RS 30D2 7,60 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Eudragit RL 30D2 .80 檸檬酸三乙酯 1. 滑石 .36 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 純化水1 二次包覆物

Opadry Light Pink (Y-5-1442) .60 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 42061 7 A7 B7 五、發明説明（W) 純化水1 3 · s . 裝入膠嚢 12尺寸之澄淸硬明醪膠囊 n/a 全部《滿重量 U1.44毫克 1 -用於加工處理中且僅維持_餘溼度。 2 -乾重。 溶解澍試 上述醪囊使用USP BethodQlogy進行測試且被發現具 有下列結果= I.-------裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 時間 初期 1小時 17 . 2小時 48. 4小時 7 7· -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）

42061 T Α7 Β7五、發明説明（γ) 6 小時 93 . 3 12 小時 97. 2 18 小時 98. 8 24 小時 98. 8 使用上逑8毫克控制釋出型氫化醪囊進行箪 一劑量随機性，交叉生物可利用性的研究，並使用兩種立 邸釋出4毫克錠爾（Dilaudid (商標）> 作為進食及禁食 狀態下的參考。血漿檢體針對噶味水平進行分析且計算下 列藥物動力學結果，這些結果示於下表24值。 表24 ^^^1 —^n I tn^i fl^i^i —^^1 I. 一flJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 群 組 AUC % IR T aax C ·βχ T 1/2 (pg/il/hr) (hr) (Ρ8/·1) (abs) CR 禁食 2 1059 101 4.9 1259 2.56 CR 進食 2 5 83 3 106 4,6 172 1 3.9 IR 禁食 2 0 9 0 3 100 0.85 3816 0 . 18 IR 進食 2 44 6 0 100 1.15 3 7 66 0.32 *R =實施例 7 IR = Dilaudid *7 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） /> ·、 八彳ΰ 1 A7 B7 五、發明説明（ 以上提供之寅施例並非意欲具有排他性。本發明之許 多其它不同黏對於 於此技Μ者將是明顯的，並且被預期 是在附屬申請專利範圍之範疇中。 — kn^i ^^^1 1 ^^^1 - i I - in— (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -β 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 08 卞备，f s； 89. ί〇- - 5 Μ ί , 六、申請專利範圍 1. 一棰□服持續性釋出類鴉片醫_組成物，其a括一 襌w —鎮頮育效量之歯稹Η鎮猫劑或其鹽類包覆之複数型 憤性S ·絕小珠（b e a d s )，該惰性醫藥小珠外覆一有效量之 至少一掩選自醫藥_h可接受丙烯酸聚合物、疏水性織雄素 物《及其组合物所組成之族詳中之Μ水性聚合物*此劑量 彩式可提供一種可-天一次為基礎之□服疵用的鎮痛效果 *當該醫藥組成拘筢用於人時，可提供約 2至約 8小時 最大血锻濃度之時間 （T in a X )及最大Μ错濃度（C ns a X) ，該最大血镇濃度（C at a X )為在拖用該劑量形式約2 4小時 後於恩者中之該類1片血漿含量之約2 . 5至約3, 4倍。 2 .如串請專利範圍第1項之口服持續性釋出類鴉Η醫 藥組成抅*其中該最大血漿濃度（C is a X )為在葩用該劑畺彤 式约2 i小時後於患者中之該類鴉Η血漿含量之约2 . S倍。 3 .诎申請專利範圍第i項之口服持績性釋出類捣片S 轉組成物，其中該最大血凝濃度（C Hi a X )為在施用該劑童形 式約2 4小時後於患者中之該頷鴉片血槳含量之約3 . 4倍： i .如申Μ專利範圍第1項之口眼持續牲釋出類搗Η齧 藥組成物，其中該最大血漿濃度（C nsax)為在拖用該劑量形 式約24小時後於患者中之該類鴉片血漿含量之約3 . ϋ倍。 如甲請專利範圍第i至4頂中ίΐ 一項之口服持續性釋 出類槙Η翳蓽組成物，其提供在禁食状態約i至約8小時的 吸收ΐ ΐ間_ ^ .如屯請專利範阑第5項之口服持滇忭釋出類鴉Μ齧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格CilO X 297公笼） ------------ ^ --------訂--------I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 420617 ^ C8 D8六、申請專利範圍 藥組成物 > 其中該α服持湞性釋出提供自1至約6小時的吸 收半生期、 ΐ.如申請專利範圍第5項之口服持讓性釋出類鴉片醫 藥組成物，其中該口服持缜性釋出提供自1至約3小時的吸 牧半生期。 3,如审請專利範圍第1項之口嘏持缡性釋出類鴉Η醫 藥組成物，其中該丙烯酸聚合物除選自丙烯酸及甲基丙铺 酸共聚物，甲基丙烯酸甲酷共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙 酯，甲基丙烯酸氰基乙龍，甲基丙烯酸胺基烷_共聚物， 聚（丙烯酸），聚（甲基丙Μ酸），甲基丙烯酸烷基醢駿 共聚物，聚（甲基丙烯酸甲酯），聚（甲基丙烯酸酐）， 甲基丙烯酸申酯，聚甲基丙烯酸酯，聚（甲基丙烯酸甲酷 )共聚物，聚丙烯藹胺，甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物，甲 基丙烯酸縮水甘油酯共聚物S其混合物所组成之族群中： 9 .如申請專利範圍第i至4 項中圧一項之口服持讀性 擇出類鴉片S藥組成物，其中該類鴉Η鎮痛劑是選自氫化 嗎啡 ϋ ( h y d r 〇 m 〇 in〕h ο n e j ，氧可'1¾ ί υ X y c 〇 ii ο n e ;，二® 可待因(d i ίΐ .y d r o c o d e i n e ) ，可待因(codeine) ，二氫 嗎啡{ d i h y d r o in or p h i n e )，嗎啡（in o r p h i n e )，布普諾 Vt ( buprenorphine)，前述任一種化合物之盟類，或前 述任一種化合物之混《物所組成之族群中 1 ϋ,如申請專利範園第1至4項中任一頂之口服持镇性 鏢出類槙片睡藥組成物，其中該類鴉Η鎭痛劑1選自阿齐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（21〇Χ2<)7公釐} 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消费合作社印 a fg l a i f e n t a n i ί )，铺丙基普羅汀（a i 1 y 1 p r o d i n e )， 例爾法普羅汀（a i p h a p r o d i n e) •安奈樂汀（a n i 1 e r i d i π e } ，宁基鸣排（b e n z y i ® o r p h i n e )，貝 H 托美（b e z i t r a m i d e) ，布晋薛芬 ('〇 u p r e η o r p h i n e ) > 布托菲諾 ί iiuturphanoi)，克隆尼塔嗪（c 1 ο n i t eu e π e)，可待因 ίο ϋ d e ί n e ) ，暖泣哗新（e y c 1 a z o c i n e;，戴索嗎啡ί d e s o a o r ρ h i n e )，右腚嗎 _ 胺 ί d e >; t r o m o r a m ί d e )，戴啤 新 ί ii e z o c i n e ) * 載安普魯美 ί d i a m p r o ir i d e i ，二氯可 ί存因 ί d i h y u r o c o d e i q e ) ，二氫嗎排 i d i h y d r o ra o r p h i n e )，_美諾沙拓（d i !〇 e η o x a d o 1)，戴美菲塔諾（ ii i μ e p h e p t a η ο 1)，二申基睡安布汀（ # ' d i in e I h y 11 h i a m b u t. e π e ) ，丁 酸二聘菲替酷（d i o x a p ii e t _y ί butyrate)，戴皮買諾ί d i p i p a η ο n e)，艾他哩新（ eptazocine) ，'Z 索黑塔 s秦（.e t h o h e p t a 2 i n e)，乙基甲 基罐安丁铺 ί, e t h :v 1 in e t h y i t h i a ai b u t e η e.)，乙基嗎啡（ e t h .v i iti o r ο h i n e ί ，讲托尼塔 _ 芬塔尼（e t ο π 11 a 2 e n e Γ e n i a n y [ i ， i每洛英（heroin) ，氫可網(hydrocodone )，氫化嗎啡_ ( h y d r o m o r ρ h ο n e )，羥佩新啶（ h y d r o x y p e t h i d i n e _丨，異美沙乘i ( i s o in e t h a d ο π e )，嗣貝 美銅丨 k e t o b t? m i d ο π (?) ，列瓦洛；（1 e v a 1 i o r p h a η)，列 瓦芬諾ί i e v o r p h ίΐ η ο 1 > ，皞瓦芬西嗎啡（ i ¢ :- ν η [ ί η e n a c y l ra 〇 r μ h a η )，洛芬塔尼（1 o f e n t a n i 1).，美 普利ΐ? ί m e丨】e [‘ i cU n e )，美他之諾（m e p t a z t η ο Π ，美他 -3 - <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n n I-I n n-，I t— n n n I sw?,· I 言 本紙張尺度適用中舀@家標準（CNS)A-!規格（lilO X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 420617 韶 C8 D8六、申請專利範圍 哔妍（metazocine!，美沙 _ (methadone)，麥托明（ πι e t ο ρ 〇 n )，嗎啡 i a 〇 r p h i n e )，麥洛斐因 i in y r ο P h i n e ) ，那布斐因（nalbuphine) *耶碎因（narceiiie丨* fg柯 嗎啡（n i c o m o r p h i n e )，諾列瓦芬諾（η o r 1 e v o r p h a η o U ，諾馬沙 _] ( η o r ra e t_ h a d ο π e ) * 奈洛斐因（n a ]_ o r p h i n e ) ，諾嗎徘（n ot' la o r p h i η e )，諾皮巴農 ί η ΰ r p i ρ a π ο n e } * 稱H ( ο P i u瓜丨，二氧可待因酮（o x y c o d ο n e )，氧it；嗎啡 顯1 ( o x y m o r p h o ti e )，帕帕关这（p a p a v e r e t u ra )，潘他唑 新（P e η i a z o c i n e i ，非那杜松（.p h e n a d ◦ x ο n e )，非諾嗎 啡(phenomorphan)，非那耒新（piienazocine)，非諾 派瑞嗤（phenopericiine)，皮米諾啶（piminodinej ， 皮利哩美（piritranide)，普芬塔新 iprophepta2ine) ，普米杜（P r 〇 m e d ο 1 _)，普派瑞定（p !· 〇 p e i' i d i n e )，普 皮瑞（P r o p i r a is)，普帕西 5ί i p r 〇 p 〇 x y P h e n e )，沙芬塔 尼（s u f e n t a n i 1 > * 查馬杜 ί t r a in a d ο 1)，剔利定（ t U i d i ne )，其鹽類或其溫含物所組成之族群中： 1 ί .如申請專利範圍Μ 1至4項中任一項之口服持讀性 釋出類鴉Η醫藥組成物，其中該類鴉片為嗎啡且該類鴇片 之最大血漿濃度為自約2微毫克/毫升至約U徽毫克/毫升 ，其係基於3 0毫克劑量之碲酸嗎啡 i2.如申請專利範園第1至4項中任一項之口服捋缜性 愕出類鴉Η豁举組成物，其中該類II Η為喁啡a該頌辑Η 之鳋大血漿濃度為自約：)徹噶克/毫升至約8微奄克/Ί扑， n n n n n n n- n I n n _ ^ * I n .^1 n K n^flJ_ I— n n n —L I I #^^1 l (請先闓讀背面之注意事項再填冩本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規络（210 X 297公t ) 42061 T 經濟部智总財是局工Α費合作钍印製 AS Β8 C8 D8六、申請專利範圍 其读基於3 〇鼍克_量之硫酸嗎啡 1 3 .如胃申請專利範圍第1至4項中任一項之口服捋鑛性 鞺出類糖片S _組成物•其中該類賴Η鎮痛劑包括自约2 毫克至約6 4笔，克氫化嗎排 i 4 .如串請專利範圍第i至4項中庄一項之口服捋瀆性 釋a類鴉Η齧藥組成拘，其中該類鴉Η鎮痛劑包拮自約5 毫克至約3 0 0毫克嗎啡。_ i 5.如申請專利範園第i至4項甲任一項之口服持_性 釋岀類鴇Η餒藥組成物，其中該類鸱片鎮痛劑包栝自約5 毫克至約4 0 0毫克氧ib嗎啡酮ώ i S .如申請專利範園第i至4項中任一項之口服持_性 釋出類鴉片II藥組成物，其於施用後提供該類鴉片在體内 自约2至約1 fl小時之血獎水平高綠。 1 7 .如申請專利範圍第1至4項中圧一項之口服持鑛性 釋出類搆Η醫_組成拘 > 其中該類鴉Μ給_之部份係被包 含於立即II出堅式之該ϋ藥組成掏。 i 8 .如$請專利範圍第1至4項中任一項之口服持_性 釋出類鴉Η翳藥組成物，其於施用後提供該類鴉Η在體内 目约2至约小時之血漿水平高峰。 1夂一種製餚如串請專利範圍第1項之口菔持續性釋出 類鴉Η凿藥組成物的方法*其特激在於W、一鎮痛有效量之 類犓片搏痛劑或其鹽顇包覆·一搏祷教1:彳惯ft 1铎小珠a w —有效鼉之至少一Μ選目留鲈上可痠受丙烯酸聚合物、疏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A206 ^ * 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 水性纖維素物質及其組含物所組成之族詳中之疏水性聚合 构外覆該搐性ϋ _小姝μ形成該翳_組成物，其中此劑量 形式可提供一種可·一天一次為基礎之口服葩用的鎮痛效果 ，當該醫藥組成物拖兩於人時，可提棋約2至约8小時之 最大血獎濃度之時間（T in a X )及最大血駿濃度（C m a X〉， 該聶大血锻濃度 (C m a _x )為在®用該劑量肜式约2 4小時後 於患者中之該類鴉片血槳含量之約2 . 6至約3 . 4倍： 2 ◦.如申請專利範圍第1 9項之方法，其中該口服持續 性釋出類鴉Η醫藥組成物提供在禁食狀態约1至约M、時的 的吸收半生期。 2 i .如申請專利範園第2 0項之方法，其中該口服持壤 性釋出類鴉Η齧藥組成物提供自1至約6小時之吸收半生期 〇 2 2 .如申請專利範圍第2 Q項之方法，其中該口腺捋績 性釋出類鴉片豁藥組成物提洪自1至約3小時之吸收半生 期： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財是局具工沩費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4洗格U10X297公釐）