NO315147B1

NO315147B1 - Oral, opioid formulering med forlenget frigivelse til behandling av smerte

Info

Publication number: NO315147B1
Application number: NO19954925A
Authority: NO
Inventors: Richard S Sackler; Paul Goldenheim; Robert Kaiko
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1995-12-05
Publication date: 2003-07-21
Also published as: ATE327739T1; SK283544B6; US20100209514A1; US5478577A; DK0731694T3; BG63269B1; EP1023896A9; DE69434911D1; EP0731694A1; ES2279742T3; BG100346A; CN1134253C; EP0731694A4; EP1023896A3; AU693134B2; JP4908527B2; PL312587A1; FI121588B; IL111742A0; DK0731694T4

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår biotilgjengelige farmasøytiske formuleringer med forlenget frigivelse av analgetiske legemidler, nærmere bestemt opioidanalgetiske formuleringer som tilveiebringer en forlenget varighet av effekt når de administreres oralt.

Målet med alle preparater med forlenget frigivelse er å tilveiebringe en lengre periode med farmakologisk respons etter administrering av legemidlet enn som vanligvis oppleves etter administreringen av doseringsformer med hurtig frigivelse. Slike lengre perioder med respons tilveiebringer mange medfølgende terapeutiske fordeler som ikke oppnås med tilsvarende kortvarige preparater med umiddelbar frigivelse. Dette er spesielt tilfellet ved behandling av kreftpasienter eller andre pasienter med behov for behandling for lindring av moderat til alvorlig smerte, hvor blodnivåer av et opioidanalgetisk medikament må opprettholdes ved et terapeutisk effektivt nivå for å tilveiebringer smertelindring. Med mindre konvensjonell hurtigvirkende legemiddelterapi omhyggelig administreres ved hyppige intervaller for å opprettholde effektive stabile blodnivåer av legemidlet, oppstår topper og bunner i blodnivået av det aktive legemiddel pga. den hurtige absorpsjon, systemiske utskillelse av forbindelsen og via metabolsk inaktivering, og fremkaller derved spesielle problemer ved opprettholdelse av analgetisk virksomhet.

Den kjente lære vedrørende fremstillingen og bruk av preparater som tilveiebringer forlenget frigivelse av en aktiv forbindelse fra en bærer er hovedsakelig basert på frigivelse av den aktive substans i den fysiologiske væske i fordøyelses-kanalen. Imidlertid er det generelt erkjent at det blotte nærvær av en aktiv substans i de gastrointestinale væsker ikke i seg selv sikrer biotilgjengelighet.

For å bli absorbert må den aktive legemiddelsubstans foreligge i oppløsning. Oppløsningstiden som kreves for en gitt del av en aktiv substans fra en enhetsdoseringsform, bestemmes som den del av mengden av den aktive legemiddelsubstans som frigis fra en enhetsdoseringsform over en spesi-fisert tid basert på en testmetode utført under standardiserte betingelser. De fysiologiske væsker i den gastrointestinale traktus er media for bestemmelse av oppløsningstid. Den kjente teknikk omfatter mange tilfredsstillende testprosedyrer for å måle oppløsningstiden for farmasøytiske preparater og disse testprosedyrer er beskrevet i offisielle kompendier over hele verden.

Det primære prinsipp som styrer anvendelsen av opioidanalgetiske midler ved behandling av kronisk smerte, er individualisering av doser for å oppfylle de forskjellige og forandrende opioide krav blant og innen hver individuell pasient. Smertebehandlingsmyndigheter understreker betydningen av titrering. Titrering til den egnede doser for en bestemt pasient nødvendiggjøres av de brede interindividuelle diffe-ranser i responsen av forskjellige pasienter på gitte doser av opioider. Selv om et mangfold av faktorer er ansvarlig for brede interindividuelle forskjeller i responsen på opioide analgetiske midler, er én viktig faktor rotfestet i den brede interindividuelle variasjon i metabolisme og farmakokinetikk.

De opioider som mest effektivt titreres er de med relativ kort elimineringshalveringstider i området på 3 til 5 timer (f.eks. morfin, hydromorfon, oksykodon) sammenlignet med analgetiske midler med lang (12 til 72 t) og mere variable halveringstider (f.eks. metadon, levorfanol). Legemidlene med kortere halveringstid når stabile konsentrasjoner i løpet av tilnærmet én dag snarere enn i løpet av flere dager til en uke eller mer. Bare ved stabil tilstand kan man forvente at balansen mellom virksomhet og bieffekter vil vedvare ved en gitt doseringsplan. Sikkerhet for at pasienten er ved en tilnærmet stabil tilstand én dag eller så etter start av doser-ingen, muliggjør meget hurtigere bestemmelse av hvorvidt dosen er egnet for denne pasient.

Orale doseringsformer for administrering én gang pr. dag, har tidligere blitt utviklet innen faget og er kommersielt tilgjengelig. For tiden er det imidlertid ingen kommersielt tilgjengelige opioide analgetiske preparater med forlenget frigivelse over en 24 timers periode; men erfaring med preparater med forlenget frigivelse over en 12-timers periode har ført til en generell forståelse innen det medisinske sam-funn at for å titrere en pasient som skal motta en opioidanalgetisk behandling, er det nødvendig å anvende en opioidanalgetisk doseringsform med umiddelbar frigivelse, slik som en parenteral formulering, en oppløsning eller tablett med umiddelbar frigivelse eller lignende. Bare etter at et egnet stabilt nivå er oppnådd i pasienten ved anvendelse av opioide preparater med umiddelbar frigivelse, kan pasienten skiftes over til en oral opioid formulering med forlenget frigivelse.

Det følger derfor at det ville være meget ønskelig for praktiserende leger å ha tilgjengelig et opioidanalgetisk preparat med forlenget frigivelse som tilveiebringer egnede farmakokinetiske parametere (f.eks. absorpsjonsprofil) og med-følgende farmakodynamiske respons i pasienten (f.eks. lindring av smerte), slik at samme doseringsform kunne anvendes både til å titrere pasienten som mottar opioidanalgetisk terapi, og anvendes ved kronisk opprettholdelsesterapi etter titrering av pasienten. Dette ville eliminere behovet for først å titrere pasienten på en opioid doseringsform med umiddelbar frigivelse før pasienten skiftes over til en doseringsform med forlenget frigivelse for kronisk terapi, som beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis vil preparatene med forlenget frigivelse tilveie-bringe en effektvarighet som varer lenger enn 12 timer, slik at et legemiddel kan administreres til pasienten bare én gang pr. dag. Fortrinnsvis vil doseringsformen med forlenget frigivelse ikke bare tilveiebringe effektiv smertelindring med en varighet på mer enn 12 t, men vil i tillegg tilveiebringe en farmakokinetisk og farmakodynamiske profil som vil muliggjøre at en pasient som skal motta opioidanalgetisk terapi, kan titreres og kronisk behandles med den samme doseringsform med forlenget frigivelse.

Mange av de orale, opioide, analgetiske formuleringer som for tiden er tilgjengelig på markedet, må administreres hver fjerde til sjette time daglig og noen få utvalgte er formulert for mindre hyppig 12-timers dosering.

Det er også et behov for å utvikle en legemiddel-formulering som tilveiebringer en absorpsjonsprofil som er egnet for både titrering av en pasient som skal motta opioid analgetisk terapi og som også tilveiebringer en forlenget frigivelse av et opioidanalgetisk middel tilstrekkelig til å tilveiebringe smertelindring med minst 12-timers varighet. Dette vil eliminere behovet for først å titrere en pasient med doseringsformer med umiddelbar frigivelse (f.eks. parenteralt, oralt, rektalt) av opioide analgetiske midler og deretter skifte pasienten over på en form for forlenget frigivelse av det opioide analgetiske middel.

Morfin, som betraktes å være det prototypiske opioid-analgetiske middel, er blitt formulert i formuleringer med regulert frigivelse for administrering to ganger daglig (dvs. "MS Contin"-tabletter, kommersielt tilgjengelig fra Purdue Frederick Company; og "Kapanol", kommersielt tilgjengelig fra F. H. Faulding and Company; og "Oramorph SR", tidligere angitt som "Roxanol SR", kommersielt tilgjengelig fra Roxane).

En oralt administrerbar opioidformulering som vil tilveiebringe en forlenget varighet av smertelindring uten høyere forekomst av ugunstige effekter, vil være meget ønskelig. En slik oral formulering med forlenget frigivelse av et opioidanalgetisk middel, vil være biotilgjengelig og vil tilveiebringe effektive, stabile blodnivåer (f.eks. plasmanivåer) av legemidlet når det administreres oralt, slik at en varighet av effektiv smertelindring på 24 timer eller mer erholdes.

Mål og sammendrag av oppfinnelsen

Et mål med foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe en oral, opioid formulering med forlenget frigivelse, omfattende: en matriks som gir forlenget frigivelse, og som inneholder et opioidanalgetisk middel som er tramadol eller et salt derav, og en effektiv mengde av minst ett retarderende materiale for å bevirke at angitte opioid-analgetiske middel frigis i en effektiv grad for å tilveie-bringe en analgetisk effekt etter oral administrering til en human pasient i minst 24 t, hvilket retarderende materiale er valgt fra hydrofile polymerer, hydrofobe polymerer, fordøybare substituerte eller usubstituerte hydrokarboner som har fra 8 til 50 karbonatomer, polyalkylenglykoler, hvilken formulering, når den administreres til mennesker, gir en første hurtig stigningsgrad i plasmakonsentrasjonen av angitte opioid, kjennetegnet ved at den gir en absorpsjonshalveringstid på fra 1 til 8 t i fastet tilstand.

I henhold til de ovenfor angitte mål og andre mål, angår foreliggende oppfinnelse delvis den overraskende opp-dagelse at for å tilveiebringe en 24-timers doseringsform av et opioidanalgetisk middel er det kritisk å formulere en formulering med forlenget frigivelse ved smerter med et analgetisk preparat som tilveiebringer en første hurtige opioidfrigivelse, slik at den minimale effektive analgetiske konsentrasjon hurtig kan oppnås i mange pasienter som har målbar, om ikke signifikant, smerte ved doseringstidspunktet. Pga. den unike frigivelsesprofil av doseringsformen ifølge oppfinnelsen er det mulig å anvende en enkel doseringsform i henhold til foreliggende oppfinnelse for å titrere en pasient som mottar opioidanalgetisk terapi, mens det tilveiebringes forlenget frigivelse av et opioidanalgetisk middel med orale opioide doseringsformuleringer med forlenget frigivelse for administrering én gang pr. dag som omfatter et opioidanalgetisk middel og en effektiv mengde av minst ett retarderende materiale for å bevirke at det opioide analgetiske middel frigis i en effektiv grad for å tilveiebringe en analgetisk effekt etter oral administrering til en human pasient på minst 24 timer.

Når formuleringene ifølge oppfinnelsen administreres til mennesker, tilveiebringer de en første hurtig grad av stigning i plasmakonsentrasjonen av det opioide middel som er karakterisert med at det tilveiebringer en absorpsjons-halveringstid på fra 1 til 8 timer. I foretrukne utførelses-former tilveiebringer de orale formuleringer med forlenget frigivelse for administrering én gang pr. dag, en absorpsjons-halveringstid på fra 1 til 3 t.

En metode for titrering av humane pasienter med en oral opioid formulering med forlenget frigivelse beskrives også. Det første trinn i denne metode omfatter administrering til en human pasient på éngangsbasis (once-a-day-basis) av en enhetsdose av de orale opioide éndagsformuleringer med forlenget frigivelse beskrevet ovenfor og i de etterfølgende avsnitt. Metoden innbefatter deretter det ytterligere trinn for overvåkning av de farmakokinetiske og farmakodynamiske parametere som fremkalles av angitte formulering i angitte humane pasient, og bestemmelse av hvorvidt angitte farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske parametere er egnet for å behandle angitte pasient på en gjentatt basis, pasienten titreres ved justering av dosen av angitte opioide analgetiske middel administrert til pasienten', ved administrering av en enhetsdose av angitte opioide analgetiske formulering med forlenget frigivelse inneholdende en forskjellig mengde av det opioide analgetiske middel hvis det fastslås at angitte farmakokinetiske og/eller angitte farmakodynamiske parametere ikke er tilfredsstillende eller opprettholdelse av dosen av angitte opioidanalgetiske middel i enhetsdosen ved en tidligere administrert mengde hvis angitte farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske parametere bedømmes som egnet. Titreringen fortsettes ved ytterligere justering av dosen av det opioidanalgetiske middel inntil egnede stabile farmakokinetiske/farmakodynamiske parametere oppnås i pasienten. Administreringen av dosen av det opioide, analgetiske middel i den orale formulering med forlenget frigivelse, fortsettes deretter på en éndagsbasis inntil behandlingen avsluttes, Uttrykket "biotilgjengelighet" er definert for oppfinnelsens formål som den grad til hvilken legemidlet (f.eks. opioidanalgetisk middel) absorberes fra enhetsdoserings-formene.

Uttrykket "forlenget frigivelse" er definert for opp-i finnelsens formål som frigivelsen av legemidlet (f.eks. opioidanalgetisk middel) i en slik grad at blod(f.eks. plasma)-nivåer opprettholdes innen det terapeutiske området, men under de toksiske nivåer, over en tidsperiode på

24 timer eller lenger,

i Uttrykket "hurtig grad av stigning" med hensyn til opioid plasmakonsentrasjon, er definert for oppfinnelsens formål for å angi at formuleringen tilveiebringer en Ti/2 (abs) eller halveringstid av absorpsjon på fra 1 time til 8 timer.

Uttrykket Ti/2 (abs) er definert for oppfinnelsens formål som den tidslengde som er nødvendig for at halvparten av den absorberbare dose av det opioide middel skal bli over-ført til plasma. Denne verdi beregnes som en "virkelig" verdi (som vil ta i betraktning effekten av elimineringsprosesser), snarere enn en "tilsynelatende" absorpsjonshalveringstid.

Uttrykket "stabil tilstand" betyr at et plasmanivå for et gitt legemiddel har blitt oppnådd som opprettholdes med etterfølgende doser av legemidlet ved et nivå som er ved eller over det minimale effektive terapeutiske nivå og som er under det minimale toksiske plasmanivå for et gitt legemiddel. For opioide analgetiske midler vil det minimale effektive terapeutiske nivå delvis være bestemt av graden av smertelindring som oppnås i en gitt pasient. Det vil bli lett forstått av fagmannen innen det medisinske fag at smertemåling er sterkt subjektivt og store individuelle variasjoner kan finne sted blant pasienter.

Uttrykkene "opprettholdelsesterapi" og "kronisk terapi" er definert for oppfinnelsens formål som den legemiddelterapi som administreres til en pasient etter at en pasient er titrert med et opioidanalgetisk middel til en stabil tilstand som definert ovenfor.

Kort beskrivelse av tegningene

De etterfølgende tegninger er illustrative for ut-førelsesformer av oppfinnelsen og er ikke ment å begrense oppfinnelsens ramme slik den er omfattet av kravene. Fig. 1 er en grafisk representasjon av den midlere sedatering vs. tidskurve for eksempel 1 (fastet). Fig. 2 er en grafisk representasjon av den midlere sedatering vs. tidskurve for eksempel 2 (fastet). Fig. 3 er en grafisk representasjon av den midlere respirasjonsgrad vs. tidskurve for eksempel 1 (fastet). Fig. 4 er en grafisk representasjon av den midlere respirasjonsgrad vs. tidskurve for eksempel 2 (fastet). Fig. 5 er en grafisk representasjon av den midlere pupillstørrelse v. tidskurve for eksempel 1 (fastet). Fig. 6 er en grafisk representasjon av den midlere

pupillstørrelse vs. tidskurve for eksempel 2 (fastet).

Fig. 7 er en grafisk representasjon av den midlere pasientmeningsmåling vs. tidskurve for eksempel 1 (fastet). Fig. 8 er en grafisk representasjon av den midlere pasientmeningsmåling vs. tidskurve for eksempel 2 (fastet). Fig. 9 er en grafisk representasjon av den midlere plasmamorfinkonsentrasjon-tidsprofil erholdt med sammen-ligningseksemplet (MS Contin, 30 mg) (fastet) sammenlignet med kapslene ifølge eksempel 1 (foret og fastet) og eksempel 2 (fastet). Fig. 10 er en grafisk representasjon av den midlere plasmamorfinkonsentrasjon-tidsprofil erholdt med sammen-ligningseksemplet (MS Contin, 30 mg) (fastet) sammenlignet med kapslene ifølge eksempel 3 (foret og fastet). Fig. 11 er en grafisk representasjon av den midlere sedatering vs. tidskurve for eksempel 3 (fastet). Fig. 12 er en grafisk representasjon av den midlere respirasjonsgrad vs. tidskurve for eksempel 3 (fastet). Fig. 13 er en grafisk representasjon av den midlere pupillstørrelse v. tidskurve for eksempel 3 (fastet). Fig. 14 er en grafisk representasjon av den midlere pasientmodifiserte, spesifikke, legemiddeleffektmeningsmåling vs. tidskurven for eksempel 2 (fastet).

Detaljert beskrivelse

Selv ved stabile doserer av opioide, analgetiske midler forblir de fleste pasienter i målbar eller signifikant smerte. Veien til opioid terapi med regulert frigivelse ifølge den kjente teknikk, er å tilveiebringe formuleringer som utviser nulte ordensfarmakokinetikk og som har minimal topp til bunnfluktuasjon i opioide nivåer med gjentatt dosering. Denne nulte ordensfrigivelse tilveiebringer meget langsom opioid absorpsjon og en generelt flat serumkonsentrasjonskurve over tid. En flat serumkonsentrasjonskurve betraktes generelt å være fordelaktig fordi den praktisk talt vil etterligne et stabilt nivå hvor virksomhet er tilveiebrakt, men hvor bieffekter som er vanlige for opioide analgetiske midler, er minimert. Ved formulering av opioide midler med forlenget frigivelse på denne måte er det imidlertid blitt oppdaget at pasientene ofte opplever betydelig besvær rundt tidspunktet hvor neste orale dose av opioidet administreres.

Det er nå overraskende blitt funnet at raskere og større analgetisk virksomhet oppnås med 24 timers orale opioidformuleringer som ikke utviser en hovedsakelig flat serumkonsentrasjonskurve, men som i stedet tilveiebringer en mer hurtig begynnelsesopioidfrigivelse, slik at den minimale, effektive, analgetiske konsentrasjon mer hurtig kan nås i mange pasienter som har målbar, om ikke betydelig, smerte ved doseringstidspunktet. Ved stabile doser av orale, opioide, analgetiske midler har de fleste pasienter blitt funnet å for-bli i målbar eller signifikant smerte og vil ha sterk nytte av behandling med den nye løsning for oral, opioid behandling som er angitt her. Også overraskende og uventet er det faktum at mens det med formuleringene ifølge oppfinnelsen oppnås hurtigere og større analgetisk virksomhet, er det ikke noen signifikant større forekomst av bieffekter som normalt vil kunne forventes når høyere topp-plasmakonsentrasjoner oppstår.

Definering av effektive, analgetiske plasmaopioid-(f.eks. morfin)-nivåer er meget kompleks. Det er imidlertid generelt en "minimal, effektiv, analgetisk konsentrasjon"

(MEAC) i plasma for et bestemt opioid, under hvilken ingen smertelindring tilveiebringes. Selv om det er et indirekte forhold mellom f.eks. plasmamorfinnivåer og smertelindring, er høyere plasmanivåer generelt assosiert med glimrende smertelindring. Det er en forsinkelse eller hysterese mellom tiden for topp-plasmaopioidnivåer og tiden for topplegemiddel-effekter. Dette gjelder for behandling av smerte med opioide, analgetiske midler generelt.

Éndagsformuleringene med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen er utformet for å tilveiebringe en første hurtig grad av stigning i plasmakonsentrasjonen av angitte opioid, kjennetegnet ved at den gir en absorpsjonshalveringstid på fra 1 til 8 timer når den orale formulering med forlenget frigivelse administreres i fastet tilstand {dvs. uten mat). I visse utførelsesformer er absorpsjonshalveringstiden fortrinnsvis fra 1 til 6 timer og mer fordelaktig fra 1 til 3

timer.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan ytterligere karakteriseres ved å ha en overraskende hurtig tid til topp-legemiddelplasmakonsentrasjon (dvs. tmaks) ■ Tmaka av formuleringene med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen, kan være fra 2 til 10 timer. I visse foretrukne utførelsesformer kan tmaks tilveiebrakt av disse formuleringer, være fra 4 til 9 timer.

Administrering av 24-timers orale, opioide formuleringer med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen, viser en større grad av intensitet av visse farmakodynamiske ende-punkter under de tidligere deler av plasmakonsentrasjonskurven (f.eks. 4-8 timer etter oral administrering), slik som sedasjonsrespirasjonsgrad, pupillstørrelse og/eller kombinerte betennelser fra en meningsmåling over opioide effekter rapportert av pasientene ved fortløpende tidspunkter etter hver behandling (dvs. administrering av den orale doseringsform) . Andre mål for analgetisk virksomhet, slik som summen av smerteintensitetsforskjell (SPID) og total smertelindring (TOTPAR), har jevnt over høyere numeriske, positive bedøm-melser via foreliggende krevde metoder, samtidig som det i mange tilfeller skapes færre ugunstige hendelser (som generelt i overveiende grad er mild eller moderat døsighet, kvalme og/eller svimmelhet).

Den opioide, analgetiske forbindelse som anvendes i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse, er tramadol eller salter derav.

Doseringsformene med forlenget frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse oppnår generelt og opprettholder terapeutiske nivåer hovedsakelig uten signifikant økning i intensiteten og/eller graden av medfølgende bieffekter, slik som kvalme, brekninger eller døsighet som ofte er assosiert med høye blodnivåer av opioide analgetiske midler. Det finnes også bevis for å anta at anvendelse av foreliggende doseringsformer fører til en redusert risiko for 1egemiddeltilvenning. Enn videre frigir fortrinnsvis doseringsformene med forlenget frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse det opioide, analgetiske middel i en grad som er uavhengig av pH, f.eks. mellom pH 1,6 og 7,2. Med andre ord unngår doseformene ifølge foreliggende oppfinnelse "dosenedsettelse" ved oral administrering .

I foreliggende oppfinnelse er de orale opioide, analgetiske midler blitt formulert for å tilveiebringe en for-øket varighet av analgetisk virkning som muliggjør dosering én gang pr. dag. Overraskende er disse formuleringer ved sammen-lignbare daglige doser av konvensjonelle legemidler med umiddelbar frigivelse, assosiert med en lavere forekomst av strenghet av ugunstige legemiddelreaksjoner og kan også administreres til en lavere daglig dose enn konvensjonell oral medikamentering, samtidig som smertekontroll opprettholdes.

Det retarderende materiale som anvendes i formuleringene med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen, kan være et som er kjent innen faget, innbefattende, men ikke begrenset til, akrylpolymerer, alkylcelluloser, skjellakk, zein, hydrogenert vegetabilsk olje, hydrogenert ricinusolje og blandinger av hvilke som helst av de foregående.

I visse foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse omfatter de opioide doseringsformer med forlenget frigivelse, et flertall av substrater omfattende den aktive bestanddel, hvilke substrater er belagt med et belegg med forlenget frigivelse omfattende et retarderende materiale. Beleggingsformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse skal være i stand til å danne en sterk, kontinuerlig film som er glatt og formfullendt, som er i stand til å understøtte pigmenter og andre belegningsadditiver og som er ikke-toksisk, inert og klebefri.

Preparatene med forlenget frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med ethvert multipartikkelsystem, slik som perler, sfæroider, mikrokuler, korn, pellets, ionebytterharpiksperler og andre multipartikkelsystemer, for å oppnå en ønsket forlenget frigivelse av det terapeutisk aktive middel. Perler, granuler, sfæroider eller pellets etc, kan presenteres i en kapsel eller i enhver annen egnet enhetsdoseringsform.

I visse foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er den hydrofobe polymer som utgjør belegget med forlenget frigivelse, en farmasøytisk akseptabel akrylpolymer, innbefattende, men ikke begrenset til, akrylsyre og metakryl-syrekopolymerer, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmet-akrylater, cyanoetylmetakrylat, aminoalkylmetakrylatkopolymer, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyre-alkylamid-kopolymer, poly(metylmetakrylat), poly(metakrylsyreanhydrid), metylmetakrylat, polymetakrylat, poly(metylmetakrylat)-kopolymer, polyakrylamid, aminoalkylmetakrylatkopolymer og glycidylmetakrylatkopolymerer.

I visse foretrukne utførelsesformer er akrylpolymeren sammensatt av én eller flere ammoniometakrylatkopolymerer. Ammoniometakrylatkopolymerer er vel kjent innen faget og er beskrevet i NF XVII som fullt ut polymeriserte kopolymerer av akryl og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper.

I én foretrukket utførelsesform er akrylbelegget en akrylharpikslakk anvendt i form av en vandig dispersjon, slik som den som er kommersielt tilgjengelig fra Rohm Pharma under varemerket "Eudragit". I ytterligere foretrukne utførelses-former omfatter akrylbelegget en blanding av to akrylharpikslakker kommersielt tilgjengelig fra Rohm Pharma under vare-merkene "Eudragit RL 30 D" og "Eudragit RS 30 D". "Eudragit RL 30 D" og "Eudragit RS 30 D" er kopolymerer av akryl og met-akrylestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, hvor molarforholdet mellom ammoniumgrupper og de gjenværende nøytrale (met)akrylestere er 1:20 i "Eudragit RL 30 D" og 1:40 i "Eudragit RS 30 D". Den midlere molekylvekt er 150 000. Kodebetegnelsene er RL (høy permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) refererer til permeabilitetsegenskapene av disse midler. "Eudragit RL/RS"-blandinger er uløselig i vann og i fordøyeIsesvæsker. Belegg dannet fra de samme, er imidlertid svellbare og permeable i vandige løsninger og fordøyelses-væsker.

"Eudragit RL/RS"-dispersjonene ifølge foreliggende oppfinnelse kan blandes sammen i ethvert ønsket forhold for sluttelig å oppnå en formulering med forlenget frigivelse med en ønskbar oppløsningsprofil. Ønskbare formuleringer med forlenget frigivelse, kan f.eks. erholdes fra et retarderende belegg avledet fra 100 % "Eudragit RL", 50 % "Eudragit RL" og 50 % "Eudragit RS", og 10 % "Eudragit RL":"Eudragit" 90 % RS. Selvsagt vil fagmannen erkjenne at andre akrylpolymerer også kan anvendes, slik som f.eks. "Eudragit L".

I andre foretrukne utførelsesformer er den hydrofobe polymer som kan anvendes for belegging av substratene ifølge oppfinnelsen, et hydrofobt alkylcellulosemateriale, slik som etylcellulose. Fagmannen vil erkjenne at andre cellulose-polymerer, innbefattende andre alkylcellulosepolymerer, kan anvendes i stedet for en del eller alt av etylcellulosen innbefattet i de hydrofobe polymerbelegger ifølge oppfinnelsen.

Én kommersielt tilgjengelig vandig dispersjon av etylcellulose er "Aquacoat" (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). "Aquacoat" fremstilles ved oppløsning av etylcellulosen i et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel hvoretter dette emulgeres i vann i nærvær av et overflate-aktivt middel og en stabilisator. Etter homogenisering for å danne submikrondråper, fordampes det organiske løsningsmiddel under vakuum for å danne en pseudolateks. Mykneren inkorpo-reres ikke i pseudolateksen under fremstillingsfasen. Før anvendelse av det samme som et belegg, er det således nødvendig å intimt blande "Aquacoat" med en egnet mykner før bruk.

En annen vandig dispersjon av etylcellulose er kommersielt tilgjengelig som "Surelease" (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Dette produkt fremstilles ved inkorporering av mykner i dispersjonen under fremstillings-prosessen. En varm smelte av en polymer, mykner (dibutylsebacat) og stabilisator (oljesyre) fremstilles som en homogen blanding, som deretter fortynnes med en alkalisk løsning for å oppnå en vandig dispersjon som kan påføres direkte på substrater.

I utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse hvor belegget omfatter en vandig dispersjon av en hydrofob polymer, vil innbefattelse av en effektiv mengde av en mykner i den vandige dispersjon av hydrofob polymer ytterligere forbedre de fysikalske egenskaper av filmen. Fordi etylcellulose har en relativ høy glassomvandlingstemperatur og ikke danner fleksible filmer under normale beleggingsbetingelser, er det f.eks. nødvendig å mykne etylcellulosen før anvendelse av denne som et beleggingsmateriale. Generelt er mengden av mykner innbefattet i en beleggingsløsning basert på konsentrasjonen av filmdanneren, eksempelvis som oftest fra 1 til 50 vekt-% av filmdanneren. Konsentrasjonen av mykneren kan imidlertid bare eksakt bestemmes etter omhyggelig eksperi-mentering med den bestemte beleggingsløsning og påførings-metode.

Eksempler på egnede myknere for etylcellulose innbefatter vann-uløselige myknere, slik som dibutylsebacat, dietylftalat, trietylsitrat, tributylsitrat og triacetin, selv om det er mulig at andre vann-uløselige myknere (slik som acetylerte monoglyserider, ftalatestere, kastorolje etc.) kan anvendes. Trietylsitrat er spesielt foretrukket.

Eksempler på egnede myknere for akrylpolymerene ifølge oppfinnelsen innbefatter sitronsyreestere, slik som trietylsitrat NF XVI, tributylsitrat, dibutylftalat og muligens 1,2-propylenglykol, polyetylenglykoler, propylenglykol, dietylftalat, kastorolje og triacetin, selv om det er mulig at andre vann-uløselige myknere (slik som acetylerte monoglyserider, ftalatestere, kastorolje etc.) kan anvendes. Trietylsitrat er spesielt foretrukket.

Den forlengede frigivelsesprofil av formuleringene ifølge oppfinnelsen kan forandres, f.eks. ved å variere tykk-elsen av det hydrofobe belegg, forandre det bestemte hydrofobe materiale som anvendes, eller forandre de relative mengder av f.eks. forskjellige akrylharpikslakker, forandre måten på hvilken mykneren tilsettes (f.eks. når belegget med forlenget frigivelse er avledet fra en vandig dispersjon av hydrofob polymer) ved variering av mengden av mykner i forhold til hydrofob polymer, ved innbefattelse av ytterligere bestanddeler eller eksipienser, ved forandring av fremstillings-metoden etc.

Sfæroider eller perler med forlenget frigivelse belagt med et opioid, kan fremstilles f.eks. ved oppløsning av det opioide, analgetiske middel i vann og deretter på-sprøytning av løsningen på substratet, f.eks. "nu pariel 18/20" perler under anvendelse av en Wurster-anordning. Eventuelt tilsettes også ytterligere bestanddeler før belegging av perlene for å hjelpe med opioid binding til substratene og/eller for å farge løsningen etc. Eksempelvis kan et produkt som innbefatter hydroksypropylmetylcellulose etc, med eller uten fargestoff, tilsettes til løsningen og løsningen blandes (f.eks. ilt) før påføring av den samme på perlene. Det resulterende belagte substrat, i dette eksempel perler, kan deretter eventuelt overbelegges med et barrieremiddel for å separere det terapeutisk aktive middel fra det hydrofobe belegg med forlenget frigivelse. Et eksempel på et egnet barrieremiddel er ett som omfatter hydroksypropylmetylcellulose. Imidlertid kan enhver filmdanner kjent innen faget, anvendes. Det foretrekkes at barrieremidlet ikke på-virker oppløsningsgraden av sluttproduktet.

De opioide, HPMC-beskyttede (valgfritt) perler kan deretter overbelegges med hydrofob polymer, fortrinnsvis med en effektiv mengde av mykner.

Beleggingsløsningene inneholder fortrinnsvis i tillegg til filmdanneren, mykner og løsningsmiddelsystem (dvs. vann), et fargestoff for å tilveiebringe eleganse og produktdistinksjon. Farge kan i stedet tilsettes til løsningen av det terapeutisk aktive middel eller i tillegg til den vandige dispersjon av hydrofob polymer.

Den myknede vandige dispersjon av hydrofob polymer kan påføres på substratet omfattende det terapeutisk aktive middel ved sprøyting under anvendelse av ethvert egnet sprøyteutstyr kjent innen faget. I en foretrukket metode anvendes et Wurster-fluidisert sjiktsystem, hvori en luft-stråle, injisert fra undersiden, fluidiserer kjernematerialet og bevirker tørking mens akrylpolymerbelegget sprøytes på. En tilstrekkelig mengde av den vandige dispersjon av hydrofob polymer for å oppnå en på forhånd bestemt forlenget frigivelse av angitte terapeutisk aktive middel, når angitte belagte substrat eksponeres overfor vandige løsninger, f.eks. magevæske, påføres fortrinnsvis, idet det tas i betraktning de fysikalske karakteristika for det terapeutisk aktive middel, inkorporer-ingsmåten for mykner etc. Etter belegging med den hydrofobe polymer påføres eventuelt et ytterligere overbelegg av en filmdanner, slik som "Opadry<11->perlene. Dette overbelegg tilveiebringes, om overhodet i det hele, for hovedsakelig å redusere agglomerering av perlene.

De belagte perler herdes deretter for å oppnå en stabilisert frigivelsesgrad av det terapeutisk aktive middel.

Når belegget omfatter en vandig dispersjon av etylcellulose, underkastes det belagte substrat fortrinnsvis herding ved en temperatur som er høyere enn glassomvandlings-temperaturen for beleggingsløsningen (dvs. etylcellulose) og ved en relativ fuktighet på fra 60 % til 100 %, inntil herdeendepunktet nås, f.eks. 60°C og en relativ fuktighet på fra 60 % til 100 % i et tidsrom på fra 48 til 72 t, som beskrevet i US-patentskrift nr. 5 273 760.

I foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse med akrylbelegg, erholdes et stabilisert produkt ved å underkaste det belagte substrat en ovnherding ved en temperatur over Tg for den myknede akrylpolymer i den nødvendige tidsperiode, hvor de optimale verdier for temperatur og tid for den bestemte formulering bestemmes eksperi-mentelt. I visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse erholdes det stabiliserte produkt via en ovnherding utført ved en temperatur på 45°C i et tidsrom på fra 24 til 48 t eller lenger, som beskrevet i US-patentskrift nr. 5 286 493.

Frigivelsen av det terapeutisk aktive middel fra formuleringen med forlenget frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan ytterligere influeres, dvs. justeres til en ønsket grad, ved tilsetning av én eller flere frigivelsesmodifiserende midler eller ved å tilveiebringe én eller flere passasjer gjennom belegget. Forholdet mellom hydrofob polymer og vannløselige materiale bestemmes blant andre faktorer av den frigivelsesgrad som er nødvendig, og oppløselighets-karakteristikaene for de valgte materialer.

De frigivelsesmodifiserende midler som virker som poredannere, kan være organiske eller uorganiske og innbefatter materialer som kan oppløses, ekstraheres eller utlutes fra belegget i bruksmiljøet. Poredannerne kan omfatte én eller flere hydrofile polymerer, slik som hydroksypropylmetylcellulose. Beleggene med forlenget frigivelse kan også innbefatte erosjonsaktiverende midler, slik som stivelse og gummier. Beleggene med forlenget frigivelse kan også innbefatte materialer som er anvendbare for fremstilling av mikroporøse hinner i bruksmiljøet, slik som polykarbonater sammensatt av lineære polyestere av karbonsyre, hvori karbonatgrupper gjenoppstår i polymerkjeden. Det frigivelsesmodifiserende middel kan også omfatte en semipermeabel polymer. I visse foretrukne utførelsesformer er det frigivelsesmodifiserende middel valgt fra hydroksypropylmetylcellulose, laktose, metallstearater og blandinger av hvilke som helst av de foregående. Beleggene med forlenget frigivelse kan også innbefatte utløpsmidler omfattende minst én passasje, åpning eller lignende. Passasjen kan dannes ved slike metoder som de som er beskrevet i US-patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 og 4 088 864. Passasjen kan ha enhver form, slik som rund, trekantet, kvadratisk, elliptisk, uregelmessig etc.

I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan oppfinnelsen utnytte en multipartikkelformet matriks med forlenget frigivelse. Egnede materialer for innbefattelse i en matriks med forlenget frigivelse, er

(a) hydrofile polymerer, slik som gummier, celluloseetere, akrylharpikser og proteinavledede materialer. Blant disse polymerer er celluloseetere, spesielt hydroksy-alkylcelluloser og karboksyalkylcelluloser, foretrukne. Den orale doseringsform kan inneholde mellom 1 % og 80 % {på vektbasis) av minst én hydrofil eller hydrofob polymer. (b) fordøyelige, langkjedede (C8-C50, spesielt Ci2-C40), substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, slik som fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineral- og vegetabilske oljer og vokser. Hydrokarboner med et smeltepunkt på mellom 25 og 90°C er foretrukne. Blant disse langkjedede hydrokarbonmaterialer er fett (alifatiske) alkoholer foretrukne. Den orale doseringsform kan inneholde opp til 60 % (på vektbasis) av minst ett fordøyelig, langkj edet hydrokarbon. (c) polyalkylenglykoler. Den orale doseringsform kan inneholde opp til 60 % (på vektbasis) av minst én poly-

alkylenglykol.

Eksempelvis kan en egnet matriks være én som omfatter minst én vannløselig hydroksyalkylcellulose, minst én Ci2-C36, fortrinnsvis Ci4-C22* alifatisk alkohol og eventuelt minst én polyalkylenglykol. Den minst ene hydroksyalkylcellulose er fortrinnsvis en hydroksy{Ci til C6)alkylcellulose, slik som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og spesielt hydroksyetylcellulose. Mengden av den minst ene hydroksyalkylcellulose i foreliggende orale doseringsform, vil bli bestemt blant annet av den eksakte grad av opioidfrigiv-elsen som kreves. Den minst ene alifatiske alkohol kan f.eks. være laurylalkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol. I visse foretrukne utførelsesformer er den minst ene alifatiske alkohol cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mengden av den minst ene alifatiske alkohol i foreliggende orale doseringsform, vil bli bestemt som ovenfor angitt, av den eksakte grad av opioidfrigivelse som kreves. Den vil også være avhengig av hvorvidt minst én polyalkylenglykol er til stede eller er fra-værende i den orale doseringsform. I fraværet av minst én polyalkylenglykol inneholder den orale doseringsform fortrinnsvis mellom 20 % og 50 % (på vektbasis) av den minst ene alifatiske alkohol. Når minst én polyalkylenglykol er til stede i den orale doseringsform, utgjør den kombinerte vekt av den minst ene alifatiske alkohol og den minst ene polyalkylenglykol fortrinnsvis mellom 20 % og 50 % (på vektbasis) av den totale dose.

I én utførelsesform bestemmes forholdet av f.eks. den minst ene hydroksyalkylcellulose eller akrylharpiks og den minst ene alifatiske alkohol/polyalkylenglykol i en betydelig grad av frigivelsesgraden av opioidet fra formuleringen. Et forhold mellom den minst ene hydroksyalkylcellulose og den minst ene alifatiske alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:2 og 1:4 er foretrukket, med et forhold på mellom 1:3 og 1:4 som særlig foretrukket.

Den minst ene polyalkylenglykol kan f.eks. være poly-propylenglykol eller fortrinnsvis polyetylenglykol. Den antallsmidlere molekylvekt av den minst ene polyalkylenglykol er fortrinnsvis mellom 1 000 og 15 000, spesielt mellom 1 500 og 12 000.

En annen egnet matriks med forlenget frigivelse vil omfatte en alkylcellulose (spesielt etylcellulose), en C12 til C36-alif atisk alkohol og eventuelt en polyalkylenglykol.

I tillegg til de ovenfor angitte bestanddeler kan en matriks med forlenget frigivelse også inneholde egnede mengder av andre materialer, f.eks. fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjelpestoff, fargestoffer, smaks-givende midler og glidemidler, som er konvensjonelle innen det farmasøytiske fag.

Disse matrikser med forlenget frigivelse kan fremstilles f.eks. ved

(a) dannelse av granuler omfattende minst én vann-løselig hydroksyalkylcellulose og opioid eller et opioidsalt, (b) blanding av hydroksyalkylcellulosen inneholdende granuler med minst én Ci2-C36-alifatisk alkohol, og (c) eventuelt sammenpressing og forming av granulene. Fortrinnsvis formes granulene ved våt granulering av hydroksyalkylcellulose/opioid med vann. Mengden av vann til-satt under våtgranuleringstrinnet, kan f.eks. være mellom 1,5 og 5 ganger, spesielt mellom 1,75 og 3,5 ganger, av tørrvekten av opioidet.

I ytterligere andre alternative utførelsesformer kan et kuleformende middel, sammen med den aktive bestanddel, kuleformes for å danne sfæroider. Mikrokrystallinsk cellulose er foretrukket, selv om vandig laktose, usmakbar, fortrinnsvis anvendes for morfinsulfatformuleringer med forlenget frigivelse fremstilt ved pulver-påleggingsteknikker. En egnet mikrokrystallinsk cellulose er f.eks. materialet solgt som Avicel PH 101 (varemerke, FMC Corporation). I slike ut-førelsesf ormer kan sfæroidene også inneholde et bindemiddel i tillegg til den aktive bestanddel og det kuleformende middel. Egnede bindemidler, slik som lawiskøse, vannløselige polymerer, vil være vel kjent for fagmannen innen det farmasøytiske fag. Imidlertid er vannløselig hydroksy-laverealkylcellulose, slik som hydroksypropylcellulose, foretrukket. I tillegg (eller alternativt) kan sfæroidene inneholde en vannuløselig polymer, spesielt en akrylpolymer, en akrylkopolymer, slik som sn metakrylsyre-etylakrylatkopolymer, eller etylcellulose. I slike utførelsesformer vil belegget med forlenget frigivelse generelt innbefatte et vannuløselig materiale, slik som (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fettalkohol; eller (b) skjellakk eller zein.

Substratene kan også fremstilles via en smeltepellet-iseringsteknikk. I slike omstendigheter kombineres opioidet i finoppdelt form med et bindemiddel (også i partikkelform) og andre eventuelle inerte bestanddeler, hvoretter blandingen pelletiseres, f.eks. ved mekanisk bearbeidelse av blandingen i en blander med høy skjærkraft for å danne pelletene (granuler, kuler). Deretter kan pelletene (granuler, kuler) siktes for å oppnå pellets med den krevde størrelse. Bindemiddelmaterialet er fortrinnsvis i partikkelform og har et smeltepunkt over ca. 4 0°C. Egnede bindesubstanser innbefatter f.eks. hydrogenert kastorolje, hydrogenert vegetabilsk olje, andre hydrogenerte fett, fettalkoholer, fettsyreestere, fettsyreglyserider og lignende.

I visse foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er en effektiv mengde av opioid i en form med umiddelbar frigivelse, innbefattet i den opioide enhetsdose-formulering med forlenget frigivelse for éndagsadministrering som skal administreres. Opioidet i form for umiddelbar frigivelse, er innbefattet i en mengde som er effektiv til å for-korte tiden til maksimal konsentrasjon av opioidet i blodet (f.eks. plasma). I slike utførelsesformer kan en effektiv mengde av opioidet i umiddelbar frigivelsesform belegges på substratene ifølge oppfinnelsen. Hvor f.eks. den opioide formuleringsform med forlenget frigivelse skyldes et belegg med regulert frigivelse, vil laget med umiddelbar frigivelse bli overbelagt på toppen av belegget med regulert frigivelse. På den annen side kan laget med umiddelbar frigivelse belegges på overflaten av substratene, hvori opioidet er inkorporert i en matriks med regulert frigivelse. Hvor et flertall av substrater med forlenget frigivelse omfattende en effektiv enhetsdose av opioidet (f.eks. multipartikkelsystemer innbefattende pellets, kuler, perler og lignende) er inkorporert i en hard gelatinkapsel, kan delene av opioiddosen med umiddelbar frigivelse være inkorporert i gelatinkapselen via innbefattelse av den tilstrekkelige mengde av opioid med umiddelbar frigivelse som et pulver eller granulat innen kapselen. Alternativt kan gelatinkapselen i seg selv belegges med et lag av opioidet med umiddelbar frigivelse. Fagmannen vil erkjenne ytterligere andre alternative måter for inkorporering av den opioide del med umiddelbar frigivelse i enhetsdosen. Slike alternativer anses å være omfattet av de medfølgende krav. Det er blitt funnet at ved innbefattelse av en slik effektiv mengde av opioid med umiddelbar frigivelse i enhetsdosen, kan opplevelsen av relativt høyere nivåer av smerte i pasienter signifikant reduseres.

Doseringsformen kan tilveiebringes ved fremstilling av en doseringsform i overensstemmelse med én av de ovenfor beskrevne metoder eller på annen måte kjent for fagmannen innen det farmasøytiske fag.

I tillegg til det ovenfor angitte kan de opioide formuleringer med forlenget frigivelse også fremstilles som

tabletter. I slike tilfeller kan tabletten inneholde i tillegg til opioidet og det retarderende materiale, egnede mengder av andre materialer, f.eks. fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjelpestoff, fargestoffer, smaks-givende midler og glidemidler, som er konvensjonelle innen det farmasøytiske fag i mengder opp til 50 vekt-% av det

partikkelformede materiale, om ønsket. Spesifikke eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og eksipienser som kan anvendes for å formulere orale doseringsformer, er beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical

Association (1986), inkorporert her ved referanse. Teknikker og sammensetninger for fremstilling av faste, orale doseringsformer er beskrevet i Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors), andre utgave, publisert av Marcel Dekker, Inc., inkorporert her ved referanse. Teknikker og sammensetninger for fremstilling av tabletter (sammenpressede og støpte), kapsler (hard og myk gelatin) og piller, er også beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593

(1980), inkorporert her ved referanse.

For å titrere en human pasient med de opioide formuleringer med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen, tas et flertall blodprøver fra pasienten under forløpet av ioseringsintervallet. De således erholdte prøver testes deretter for å bestemme plasmanivået av det opioidanalgetiske middel og enhver aktiv metabolitt derav. De således erholdte verdier kan deretter anvendes for å bestemme ytterligere farmakokinetiske parametere. En bestemmelse med hensyn til hvorvidt pasienten har oppnådd en riktig farmakodynamisk respons med angitte doseringsform, foretas deretter, f.eks. ved referanse til på forhånd bestemte blodnivåer, sammenligning av resultatene av subjektive smertetester på pasienten, den ugunstige effektprofil av legemidlet i pasienten eller lignende. En bestemmelse kan deretter foretas med hensyn til hvorvidt en oppoverrettet eller nedoverrettet justering av dosen er nødvendig.

Administreringen av enhetsdoseringsformen med forlenget frigivelse fortsettes over doseringsintervallet for enhetsdosen for å opprettholde en riktig farmakodynamisk respons med doseringsformen med forlenget frigivelse. Fortrinnsvis vil den riktige farmakodynamiske respons vare mellom 12 og 24 timer, fortrinnsvis rundt 24 timer eller mer.

Administreringen av enhetsdoseringsformen med forlenget frigivelse fortsettes over doseringsintervallet for enhetsdosen for å opprettholde angitte riktige farmakodynamiske respons med angitte doseringsform med forlenget frigivelse.

Om nødvendig gjentas de ovenfor angitte trinn inntil en bestemmelse av riktig farmakodynamisk respons erholdes med enhetsdoseringsformen med forlenget frigivelse.

I henhold til den ovenfor angitte metode kan en pasient titreres med en opioid, analgetisk doseringsform med forlenget frigivelse. Etterfølgende opprettholdelsesterapi kan deretter tilveiebringes med den samme doseringsform med forlenget frigivelse.

Detaljert beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer

De etterfølgende eksempler illustrerer forskjellige

utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1- 2

I eksempel 1 ble morfinsulfatperler med forlenget frigivelse med et 5 % w/w-belegg med forlenget frigivelse omfattende "Eudragit RS" fremstilt, innbefattende et 10 % morfinsulfatoverbelegg med umiddelbar frigivelse. I eksempel 2 ble morfinsulfatperler med forlenget frigivelse med et 8 % w/w belegg med forlenget frigivelse omfattende "Eudragit RS" fremstilt, innbefattende et 10 % morfinsulfatoverbelegg med umiddelbar frigivelse.

Morfinsulfatperlene ble først fremstilt under anvendelse av en rotorfremstillingsteknikk. Formuleringen for morfinsulfatperlene, på hvilke belegget med forlenget frigivelse ble påført, er angitt i tabell 1 nedenfor:

Et belegg med forlenget frigivelse ble deretter på-ført morfinsulfatperlene. Formuleringen for belegget med forlenget frigivelse ifølge eksempel 1 og 2, er angitt i tabell 2 nedenfor:

Belegget med forlenget frigivelse ble fremstilt som følger. Eudragit RS 30D ble myknet med trietylsitrat og talkum i tilnærmet 30 min. En mengde av morfinsulfatperlene ble anbrakt i en Wurster-anordning av en glatt apparatur utstyrt med en 1,2 mm sprøytedyse og perlene ble belagt til en vekt-økning på 5 % og 8 % for eksempel 1 og 2. Det sluttelige beskyttende Opadry-dispersjonsoverbelegg ble deretter påført i Wurster-anordningen. Etter fullførelse ble perlene herdet i to dager i en tørr ovn ved 45°C. De herdede perler ble deretter fylt i gelatinkapsler til 30 mg styrke.

Oppløsningstesting ble utført på gelatinkapslene via U.S.P. Apparatus II (røremetoden). Kapslene ble anbrakt i

700 ml simulert magevæske (uten enzymer), i den første time ved 100 o.p.m. og 3 7°C, og ble deretter anbrakt i 900 ml

simulert magevæske (uten enzymer) etter den første time. Resultatene av prosent oppløst morfinsulfat i relasjon til tiden for eksempel 1 og 2, er angitt i tabell 3 nedenfor:

Klinisk evaluering av eksempel 1- 2

10 normale, friske menn ble innført i en fireveis, vilkårlig, enkeltdose, farmakokinetisk/farmakodynamiske overkrysningsstudie for å karakterisere effekten av mat på den farmakokinetiske/farmakodynamiske profil av eksempel 1, sammenlignet med det samme produkt og med morfin CR 3 0 mg

tablett {"MS Contin"), hver i fastet tilstand, under anvendelse av plasmamorfinkonsentrasjon og farmakodynamiske parametere. En sammenligning av eksempel 2 med 30 mg morfintablett med regulert frigivelse ("MS Contin") ble også foretatt. Plasmamorfinkonsentrasjoner ble anvendt for kalkulering av farmakokinetiske parametere innbefattende: (a) absorpsjon og elimineringsgrader; (b) areal under kurven (AUC); (c) maksimal plasmakonsentrasjon (Cmaks) ; (d) tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmaks) ; (e) T±/ 2 (eliminering) . Farmakodynamisk effekt sammenlignet med plasmakonsentrasjoner av morfin, ble foretatt fra data erholdt fra følgende farmakodynamiske para-raetere: sinnsstemning, sedasjon, respirasjonsgrad, pupillometri og en adjektiv spørreundersøkelse.

Kliniske laboratorieevalueringer

Blodprøver ble oppsamlet for hematologi (hemoglobin, hematocrit, rød blodcelletelling, hvit blodcelletelling med differensial blodplatetelling) og blodkjemisk analyse [kalsium, uorganisk fosfat, urinsyre, total protein, albumin, kolesterol, alkalisk fosfatase, laktatdehydrogenase (LDH), total bilirubin, serumglutamin oksaloeddiktransaminase (SGOT), serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT), fastende blod-glukose, blodureanitrogen (BUN), serumcreatinin], pre- og post-(72 timers)studie (dvs. 72 timer etter fase 4-dose). En urinprøve ble oppsamlet for urinanalyse (spesifikk vekt, glukose, albumin, galle, pH, aceton, mikroskopisk under-søkelse) pre- og post-(72 timers)studie (dvs. 72 timer etter fase 4-dose). En pre-studie urinalyse med hensyn til ulovlige legemidler, ble utført under screeningsprosessen og umiddel-bart før dosering ved hver administrering av studielegemidlet (dag 1 av fase 1-4).

Plasmamorfinkonsentrasjoner ble bestemt fra blod-prøver som ble trukket ut like før dosering (time 0) og deretter 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 og 72 timer etter hver dose. Blodprøver, hver på ca. 10 ml, ble trukket over i rørinneholdende etylendiamintetraeddiksyre-(EDTA)-løsning, en antikoagulant. Etter sentrifugering ble plasmaet pipettert i to 5 ml polypropylen, merkede rør og fryst ved -20°C. Ett sett av prøver ble fraktet til det angitte analyselaboratorium i tilstrekkelig tørris for å holde disse fryst i 2 dager og det andre sett ble bibeholdt fryst ved studieplassen som en reserve.

Farmakodynamiske målinger

Målinger av de etterfølgende farmakodynamiske parametere ble foretatt like før blodtakning ved grunnlinjen (innen 30 min før dosering) og deretter 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 og 72 timer etter hver dose.

Sinnsstemning (målt med en visuell analog skala (VAS) på et pasientdagbokark) - 10 min før blodtakning. VAS var forankret i én ende som den verste sinnsstemning og den andre ende som beste sinnsstemning.

Sedatering (målt med VAS på et pasientdagbokark) - 10 min før blodtakning. VAS var forankret i én ende som i søvn og den andre ende som våken.

Respirasjonsgrad (pustinger pr. min) - innen 5 min av blodtakning. (Dataene ble nedtegnet på et pasientdagbokark.)

Pupillstørrelse - målt ved pupillometri - innen 5 min av blodtagning. Bare venstre øye ble målt ved alle tidspunkter. (Dataene ble nedtegnet på et pasientdagboksark.)

Fig. 1 er en grafisk representasjon av den midlere sedatering vs. tidskurve for eksempel 1 (fastet). Fig. 2 er en grafisk representasjon for den midlere sedatering vs. tidskurve for eksempel 2 (fastet). Fig. 3 er en grafisk representasjon av den midlere respirasjonsgrad vs. tidskurve for eksempel 1 (fastet). Fig. 4 er en grafisk representasjon av den midlere respirasjonsgrad vs. tidskurve for eksempel 2 (fastet).

Plasmamorfinkonsentrasjoner ble bestemt ved en væske-kromatografisk prosedyre med høy ytelse. Arithmetrisk midlere Cmaks, Tmaks, AUC, halveringstider beregnet fra individuell plasmamorfinkonsentrasjon-vs-tid, og oral biotilgjengelighetsdata, er angitt i tabell 4 og 5 nedenfor:

Tabell 6 gir den midlere (± S.D.) plasmamorfin-konsentras jon (ng/ml) etter dosering med "MS Contin" og eksempel 1 og 2.

Tabell 7 angir de midlere (± S.D.) farmakokinetiske parametere etter dosering med "MS Contin" og eksempel 1-2.

Ved sammenligning av eksempel 1 (fastet) og "MS Contin" (fastet) var det en statistisk signifikant forskjell i Cmaits- Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom de to behandlinger i Tmakg, AUC (0,72), AUC (0, oo) og Ti/2 (elim) eller Ti/2 (abs). 90 %-sikkerhetsintervallene for alle farmakokinetiske parametere var utenfor 80-120 %-grensene.

Ved sammenligning av eksempel 1 (foret) og "MS Contin" (fastet) var det en statistisk signifikant forskjell i Cmaks- Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom de to behandlinger i Tmaks, AUC (0,72), AUC (0, oo) og Ti/2 (elim) eller Ti/2 (abs). 90 %-sikkerhetsintervallene for alle farmakokinetiske parametere var utenfor 80-12 0 %-grensene.

Ved sammenligning av eksempel 1 under forings- og fastebetingelser var det ingen statistisk signifikante forskjeller i Cmakg, Tnake, AUC (0,72), AUC (0, oo) og Ti/2 (elim) eller Ti/2 (abs). 90 %-sikkerhetsintervallene for alle farmakokinetiske parametere var utenfor 80-120 %-grensene.

Effekten av mat på absorpsjonen av eksempel 1 er kjennetegnet ved en større Qnaks- og forlengede TmakB- og Ti/2 (abs)-verdier. Graden av absorpsjon (basert på AUC) er imidlertid mindre enn 3 % forskjell under forings- og fastebetingelser.

Ved sammenligning av eksempel 2 (fastet) og "MS Contin" (fastet) var det statistisk signifikante forskjeller i Qnaks, Troake, AUC (0,72), AUC (0, oo) og Ti/2 (elim). Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom de to behandlinger i Ti/2 (abs). 90 %-sikkerhetsintervallene for alle farmakokinetiske parametere var utenfor 80-120 %-grensene.

Basert på 90 %-sikkerhetsintervallanalysen er hverken eksempel 1 under faste- eller foringsbetingelser, eller eksempel 2-perler ekvivalente med "MS Contin"-tabletter. Mens ingen av de eksperimentelle morfinformuleringer med regulert frigivelse er bioekvivalente med "MS Contin"-tabletter, gir begge en relativt lavere C^b- og forlenget Tmaks- og tydelige Ti/2 (elim) -verdier.

Lineær regresjon av hver farmakodynamiske parameter ved de log-omdannede konsentrasjoner for hver person og behandling, resulterte i 48 av 240 regresjoner (48/240; 20 %) med en R<2->verdi på 20 % eller høyere, blant hvilke 8 (8/240; 3 %) hadde en verdi på 50 % eller høyere. Analyserbare ved behandling var alle R<2->verdiene lavere enn 10 %. Disse verdier indikerer ingen signifikant lineær forbindelse mellom de farmakodynamiske målinger og logkonsentrasjonene.

Undersøkelse av de midlere hysteresiskurver åpenbarte en mulig forbindelse mellom pupillstørrelse og morfinkonsen-tras jon. For "MS Contin" og eksempel 1 var pupillstørrelsen tilbøyelig til å avta med en økning i morfinkonsentrasjon og deretter å øke ettersom morfinkonsentrasjonen avtok. Fig. 5 er en grafisk representasjon av den midlere pupillstørrelse v. tidskurve for eksempel 1 (fastet). Fig. 6 er en grafisk representasjon av den midlere pupillstørrelse vs. tidskurven for eksempel 2 (fastet). Ingen forbindelse ble observert mellom morfinkonsentrasjoner og noen av de andre parametere.

To personer (20 %) rapporterte seks ugunstige opplevelser mens de mottok "MS Contin". Tre personer (30 %) rapporterte seks ugunstige opplevelser mens de mottok morfin-perler med regulert frigivelse {eksempel 1; fastet). Én person i hver av følgende behandlingsgrupper rapporterte en enkel ugunstig opplevelse; eksempel 1 (foret) og eksempel 2 (fastet). Ingen klinisk signifikante forandringer i fysikalsk eksaminasjon eller EKG-resultater, kliniske laboratorieverdier eller vitale tegnmålinger oppstod under studiet.

Modifisert spesifikk legemiddeleffekt- spørreundersøkelse

Spørreundersøkelsen var en modifikasjon av den 22-punkters spørreundersøkelse som er anvendt av Jasinski, D. R.

(1977), Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (Methods Used in Man). In Drug Addiction I (Martin, W. R. utg.), s. 197-258. Springer-Verlag, New York; og Preston, K. L., Jasinski, D. R., og Testa, M. (1991), Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine. Drug and Alcohol Dependence 27:7-17. Spørreundersøkelsen bestod av 10 punkter som skulle graderes av person og observatør. Punkt-ene var relatert til tegn vedrørende opiat-agonistlegemidler og var som følger:

Spørsmål til person:

1. Føler du noen effekt av legemidlene?

2. Klør du på huden?

3. Er du avslappet?

4 . Er de søvnig?

5. Føler du deg påvirket?

6. Er du nervøs?

7. Føler du deg full av energi?

8. Har du behov for å snakke?

9. Har du vondt i magen?

10. Er du svimmel?

Personen graderte hver av disse spørsmål ved å anbringe en vertikal markør langs en 100 mm VAS forankret i én ende med "ikke i det hele tatt" og i den andre enden med "svært meget".

Spørsmål til observatør

1. Viser personen noen tegn på legemiddeleffekt?

2. Klør personen?

3. Er personen avslappet?

4. Er personen påvirket?

5. Er personen nervøs?

6. Snakker personen?

7. Er personen kvalm?

8. Er personen forvirret?

9. Er personen rastløs?

10. Svetter personen?

Observatøren graderte hver av disse spørsmål ved å anbringe en vertikal markør langs en 100 mm VAS forankret i én ende med "ikke i det hele tatt" og i den andre enden med "svært". Fig. 7 er en grafisk representasjon av den midlere personmeningsmåling vs. tidskurve for eksempel 1 (fastet). Fig. 8 er en grafisk representasjon av den midlere personmeningsmåling vs. tidskurve for eksempel 2 (fastet).

Ugunstige opplevelser

Ugunstige opplevelser, enten rapportert spontant eller fremkalt ved direkte spørsmål, ble nedtegnet og evaluert med en gang av den prinsipale undersøker for å bestemme strengheten, varigheten og start av korreksjoner, om dette var berettiget. Personene ble fulgt inntil de returnerte til grunnlinjestatus.

Analyser

Plasmamorfinanalyser ble utført under anvendelse av væskekromatografi med høy ytelse (HPLC). Kvantifiserings-grensen var 0,5 ng/nl. Appendiks V inneholder plasmamorfin-analyserapporten.

Statistiske og farmakometriske metoder

Parametere

De serievise plasmamorfinverdier, oppsamlet fra hver pasient og behandling, ble korrigert for nulltimeverdien ved subtraksjon av nulltimeverdien fra alle etterfølgende verdier i denne serie.

Ethvert serievist datasett hvori nulltimeverdien overskred den minimale prøvesensibilitet, ble som ovenfor angitt dømt for å være uanvendelig for dataanalyse. Følgende parametere ble bestemt for hver person og behandling under anvendelse av grunnlinjekorrigerte plasmanivåer: Cmaka (ng/ml) -største observerte plasmamorf i nve rdi Tmaks timer) -tid til forekomst av Cmaksf i forhold

til tid for dosering

Ti/2 (elim; timer) - tilsynelatende halveringstid for plasmamorfineliminering beregnet i henhold til:

Ti/a (elim) - 0,693/Ke

hvor Ke er den terminale førsteordens tilsynelatende eliminer-ingsgradkonstant beregnet av PROC NLIN i SAS Release 6,07 (SAS Institute, Cary, NC).

Ti/2 (abs; timer) - tilsynelatende halveringstid av absorpsjon beregnet i henhold til:

Ti/3 (abs) - 0,693/Ka

Fig. 9 er en grafisk representasjon av den midlere plasmamorfinkonsentrasjon-tidsprofil erholdt med sammen-ligningseksemplet (30 mg "MS Contin") (fastet) sammenlignet med kapslene ifølge eksempel 1 (foret og fastet) og eksempel 2 (fastet).

Fra resultatene angitt ovenfor kan det ses at formuleringen ifølge eksempel 2 når en høyere og tidligere Cmaka/ men en svakt lavere grad av morfinabsorpsjon enn formuleringen ifølge eksempel 2. Visuell eksaminering av tid-virkningsdata med hensyn til sedasjon, respirasjonsgrad, pupillstørrelse og de kombinerte graveringer fra spørreskjema vedrørende opioid-effekter rapportert av personene ved serievise tidspunkter etter hver behandling, åpenbarer en større grad av intensitet av hvert farmakodynamiske endepunkt under den tidligere (f.eks. 4-8 timer) del av tids-virkningskurvene.

Eksempel 3

Perler med en høyere konsentrasjon av morfinsulfat ble fremstilt under anvendelse av pulverpåleggingsteknikken i the Glatt Rotor Processor. Formuleringen for perlene med høy konsentrasjon er angitt i tabell 8 nedenfor:

Den forlengede frigivelse omfattet en akrylpolymer {dvs. "Eudragit RL"). Et HPMC-beskyttende belegg ble også innbefattet mellom Eudragit-laget og morfinlaget med umiddelbar frigivelse for ytterligere å øke stabiliteten. Formuleringen for belegget med forlenget frigivelse ifølge eksempel 1 er angitt i tabell 9 nedenfor:

Beleggene med forlenget frigivelse og umiddelbar frigivelse ble påført som følger. Eudragit RL 3OD ble myknet med trietylsitrat og talkum i 30 min. En mengde av morfin-sulf atperlene ble anbrakt i en Wurster-anordning av en glatt apparatur utstyrt med en 1,2 mm sprøytedyse og perlene ble belagt til en vektøkning på 5 %. Det sluttelige beskyttende Opadry-dispersjonsoverbelegg ble deretter påført i Wurster-anordningen. Etter fullførelse ble perlene herdet i to dager i en tørr oven ved 4 5°C. De herdede perler ble deretter fylt i harde gelatinkapsler til en styrke på 3 0 mg.

Kapslene ble deretter underkastet oppløsningstesting. Oppløsningstesting ble utført på de ferdige produkter via USP

Apparatus II-(Paddle Method). Kapslene ble anbrakt i 700 ml simulert magevæske (uten enzymer) i den første time ved 100 o.p.m. og 37°C, og ble deretter anbrakt i 900 ml simulert magevæske (uten enzymer) etter den første time. Resultatene av oppløsningstestingen er angitt i tabell 10 nedenfor:

Klinisk evaluering av eksempel 3

13 normale, friske mannlige personer ble innført i denne femveis vilkårlige umerkede overkrysningsstudie som fastslo effekten av mat på farmakokinetikken og farmako-dynamikken av enkle 30 mg doser (kapsler) av eksempel 3. De farmakokinetiske og farmakodynamiske resultater av formuleringene med forlenget frigivelse i disse forede og fastede personer ble også sammenlignet med de av "MS Contin" 30 mg

tabletter i fastede personer. Plasmamorfinnivå ble anvendt for å beregne farmakokinetiske parametere innbefattende: (a) tilsynelatende absorpsjons- og elimineringsgrader; (b) areal-under-kurven (AUC) ; (c) maksimal plasmakonsentras jon (Cmaks) ; (d) tid til maksimal plasmakonsentras jon (TmakS) ; (e) Ti/2 (abs) og (f) Ti/2 (elim) . Farmakodynamiske effekter ble bestemt basert på evalueringer av sinnsstemning, sedasjon, respirasjonsgrad, pupillometri og personsadjektiv spørreundersøkelse.

Plasmamorfinkonsentrasjoner ble bestemt ved en væske-kromatisk prosedyre med høy ytelse. Alle personer fullførte studien og ble innbefattet i den biofarmasøytiske analyse. Arimetriske midlere Cmaka» TmakS, AUC, halveringstider beregnet fra individuelle plasmamorfinkonsentrasjons-vs-tider og orale biotilgjengelighetsdata, er angitt i tabell 11 og 12 nedenfor:

Tabell 13 angir de midlere (± S.D.) plasmamorfin-konsentras jone r (ng/ml) etter dosering med "MS Contin" og eksempel 3.

Tabell 14 angir de midlere (± S.D.) farmakokinetiske parametere etter dosering med "MS Contin" og eksempel 3.

Forholdene mellom minste kvadraters middelverdi for AUC for 30 mg kapslene ifølge eksempel 3 gitt under forede og fastede betingelser, indikerer at AUC-verdier under forede betingelser, er innen +20 % av de under fastede betingelser. Verdien for Cmaks var 64 % større under forede betingelser. Verdien for TmakS under forede betingelser, var tilnærmet 50 % av den når det blir gitt under fastede betingelser. Den tilsynelatende absorpsjonsgrad var tilnærmet 35 % større under forede betingelser og den tilsynelatende elimineringsgrad under forede betingelser var tilnærmet 35 % av den under fastede betingelser, hvilket indikerer at absorpsjonen av morfin nedsettes ved nærvær av mat og elimineringsgraden økes.

Forholdene mellom minste kvadraters middelverdi for AUC for 30 mg kapslene ifølge eksempel 3 og 30 mg "MS Contin"-tabletten, indikerer at AUC(0,72)-verdiene for eksempel 3 er innen ±20 % av de for "MS Contin" og AUC(0,00)-verdiene er 44 % større for eksempel 3. Verdien for Cmaks for eksempel 3 var 2 9,5 % av den for "MS Contin". Verdien for Tmakg under forede betingelser, var over fem ganger den for eksempel 3. Den tilsynelatende absorpsjonsgrad var tilnærmet 91 % større for eksempel 3, og den tilsynelatende elimineringsgrad for eksempel 3 var over 16 ganger den for "MS Contin", hvilket indikerer at absorpsjonen og eliminering av morfin var lang-sommere for eksempel 3.

Lineær regresjon av hver farmakodynamiske parameter på de log-omdannede konsentrasjoner for hver person og behandling, resulterte i 74 av 315 regresjoner (24 %) med en R<2->verdi på 20 % eller høyere og 12 av 315 (4 %) med en verdi på 50 % eller høyere. Analysert bare ved behandling, var det ingen R<2->verdier høyere enn 10 %. Av de individuelle R<2->verdier over 20 % oppstod 21 i de 63 regresjoner (33 %) av personens modifiserte spesifikke legemiddeleffekt-utspørringsgravering på log-konsentrasjonen og 7 av de 63 (11 %} var over 50 %. Disse verdier indikerer et mulig lineært forhold mellom log-konsentrasjonen og personens MSDEQ-bedømmelser. Eksaminering av den midlere hysteresis-kurve åpenbarer også et mulig forhold mellom morfinkonsentrasjon og personens MSDEQ-bedøm-melser. For hver formulering var personens modifiserte, spesifikke legemiddeleffektspørreundersøkelsesgraveringer til-bøyelige til å øke med en økning i morfinkonsentrasjonen og deretter avta ettersom morfinkonsentrasjonen avtok. Ikke noe forhold ble observert mellom morfinkonsentrasjonen og noen av de andre farmakodynamiske parametere.

Fig. 10 er en grafisk representasjon av den midlere plasmamorfinkonsentrasjons-tidsprofil erholdt med sammen-ligningseksemplet (30 mg MS Contin) (fastet) sammenlignet med kapslene ifølge eksempel 3 (foret og fastet). Fig. 11 er en grafisk representasjon av den midlere sedatering vs. tidskurve for eksempel 3 (fastet). Fig. 12 er en grafisk representasjon for den midlere respirasjonsgrad vs. tidskurve for eksempel 3 (fastet). Fig. 13 er en grafisk representasjon av den midlere pupillstørrelse v. tidskurve for eksempel 3 (fastet). Fig. 14 er en grafisk representasjon av persons midlere, modifiserte, spesifikke legemiddeleffektutspørringsbedømmelse vs. tidskurve for eksempel 2 (fastet).

Eksempel 4

Perler med en høyere konsentrasjon av morfinsulfat ble fremstilt ved anvendelse av pulverpåleggingsteknikken i the Glatt Rotor Processor. Formuleringen av perlene med høy

Disse basisperler med umiddelbar frigivelse ble fremstilt under anvendelse av pulverpåleggingsteknikken i the Glatt Rotor Processor.

Belegget med forlenget frigivelse omfattet en etyl-celluloseakrylpolymer (dvs. Aquacoat ECD 30). Et HPMC-beskyttende belegg ble også innbefattet etter Aquacoatbelegget for ytterligere å øke stabiliteten. Formuleringen av belegget med forlenget frigivelse ifølge eksempel 1 er angitt i tabell 16 nedenfor.

Belegget med forlenget frigivelse og det sluttelige overbelegg ble påført som følger: Kombinasjonen av Aquacoat ECD 30 og Methocel E5 Premium ble myknet med trietylsitrat i 30 min. En mengde av morfinsulfatperler ble fylt i en Wurster-anordning i en glatt apparatur utstyrt med en 1,2 mm sprøytedyse og perlene ble belagt til en vektøkning på 25 %. Etter fullførelse av det retarderende belegg ble perlene herdet i tre dager i et temperatur/fuktighetskammer på 60°C/80 % relativ fuktighet. De herdede perler ble deretter tørket én dag i en tørr ovn ved 60°C. De tørkede, herdede perler ble fylt i en Wurster-anordning i en Glatt-apparatur utstyrt med en 1,2 mm sprøytedyse og det sluttelige beskyttede Opadry-dispersjonsoverbelegg ble deretter påført. De ferdige perler med forlenget frigivelse sammen med perler med lav morfin-sulf at konsentrasjon og umiddelbar frigivelse, ble individuelt fylt i samme gelatinkapsler til en kombinert styrke på 60 mg. Perlene med forlenget frigivelse omfattet 90 % eller 54 mg av styrken og perlene med umiddelbar frigivelse omfattet 10 %

eller 6 mg av kapselstyrken.

Kapslene ble deretter underkastet oppløsningstesting. Oppløsningstesting ble utført på de ferdige produkter via USP Apparatus II-(Paddle Method). Kapslene ble anbrakt i 700 ml simulert magevæske (uten enzymer) i den første time ved 100 o.p.m. og 37°C, og ble deretter anbrakt i 900 ml simulert intestinal væske (uten enzymer) etter den første time. Resultatene av oppløsningstesting er angitt i tabell 17 nedenfor:

Eksempel 5

Perler med en høyere konsentrasjon av morfinsulfat ble fremstilt ved anvendelse av pulverpåleggingsteknikken i the Glatt Rotor Processor. Formuleringen for perlene med høy konsentrasjon er angitt i tabell 18 i eksempel 5.

Belegget med forlenget frigivelse omfattet en akrylpolymer (dvs. "Eudragit RS/RL"). Et HPMC-beskyttende belegg ble også innbefattet etter Eudragit-laget for ytterligere å øke stabiliteten. Formuleringen for belegget med forlenget frigivelse ifølge eksempel 5 er angitt i tabell 18 nedenfor.

Beleggene med forlenget frigivelse og sluttbelegget ble påført som følger: Eudragit RS/RL 3OD ble myknet med trietylsitrat og talkum i 3 0 min. En mengde av morfinsulfatperler ble fylt i en Wurster-anordning i en glatt apparatur utstyrt med en 1,2 mm sprøytedyse og perlene ble belagt til en vektøkning på 5 %. Det sluttelige beskyttende Opadry-dispersjonsoverbelegg ble deretter påført i Wurster-anordningen. Etter fullførelsen ble perlene herdet i to dager i en tørrovn ved 45°C. De herdede perler ble deretter fylt i gelatinkapsler til en styrke på 60 mg.

Kapslene ble deretter underkastet oppløsningstesting. Oppløsningstestingen ble utført på de ferdige produkter via USP Apparatus II-(Paddle Method). Kapslene ble anbrakt i

700 ml simulert magevæske (uten enzymer) i den første time ved 100 o.p.m. og 37°C, og ble deretter anbrakt i 900 ml simulert intestinal væske (uten enzymer) etter den første time. Resultatene av oppløsningstesting er angitt i tabell 19 nedenfor:

Eksempel 6

Matriksperler

Matriksperler med en høyere konsentrasjon av morfinsulfat ble fremstilt under anvendelse av pulverpåleggingsteknikken i the Glatt Rotor Processor. Formuleringen for matriksperlene med høy konsentrasjon er angitt i tabell 20 nedenfor.

Matrikskomponenten var sammensatt av en etyl-cellulosepolymer (dvs. Aquacoat ECD 30). Et HPMC-beskyttende belegg ble også innbefattet etter aquacoatbelegget for ytterligere å øke stabiliteten.

Matriksperlene ble fremstilt som følger. Aquacoat ECD 30 ble myknet med tributylsitrat i 30 min. Morfinsulfatpulver i og 1aktose ble blandet i 5 min i en Hobart-blander. En mengde av sukkerperler ble fylt i rotoranordningen av en Glatt apparatur utstyrt med en 1,2 mm sprøytedyse/pulvermate-håndtering. En nøyaktig pulvermater var anordnet over sprøyte-dysen/pulvermatemonteringen og ble fylt med morfinsulfat/- ! laktoseblandingen. Morfinsulfat/laktoseblandingen ble deretter lagt på sukkerperlene under anvendelse av den myknede hydrofobe polymerdispersjon (dvs. Aquacoat ECD 30 og tributylsitrat) som bindemiddel. Etter fullførelse av påleggings-prosessen ble det sluttelige beskyttende Opadry-dispersjons-i overbelegg deretter påført. Perlene ble deretter herdet i én dag i en tørr ovn ved 60°C. De herdede perler ble deretter fylt i gelatinkapsler til en styrke på 60 mg.

Kapslene ble deretter underkastet oppløsningstesting.

Oppløsningstestingen ble utført på de ferdige produkter via USP Apparatus II-{Paddle Method). Kapslene ble anbrakt i

700 ml simulert magevæske (uten enzymer) i den første time ved 100 o.p.m. og 37°C, og ble deretter anbrakt i 900 ml simulert intestinal væske (uten enzymer) etter den første time. Resultatene av oppløsningstestingen er angitt i tabell 21 nedenfor:

Klinisk evaluering av eksempel 4, 5 og 6

14 normalt friske, mannlige personer ble innført i en seksveis vilkårlig, umerket overkrysningsstudie som målte effekten av mat på de farmakokinetiske og farmakodynamiske verdier av en enkeltdose av hver av eksempel 1, 2 eller 3, med eller uten mat. Plasmaprøver ble analysert med hensyn til morfinnivåer og følgende farmakokinetiske resultater ble beregnet og resultatene er angitt i tabell 22 nedenfor.

Eksempel 7

8 mg endags hydromorfon HC1- kapsler

Legemiddeloppfyl1ing

Hydromorfonperler ble fremstilt ved oppløsning av hydromorfon HCl i vann, tilsetning av Opadry Y-5-1442 og blanding i lt under dannelse av en 20 % w/w-suspensjon. Denne suspensjon ble deretter sprøytet på Nu-Pareil 18/20 mesh perler under anvendelse av en Wurster-anordning.

Første overbelegg

De fylte hydromorfonperler ble deretter overbelagt med en 5 % w/w økning av Opadry Light Pink under anvendelse av en Wurster-anordning. Dette overbelegg ble påført som et beskyttende belegg.

Retarderende belegg

Etter det første overbelegg ble hydromorfonperlene deretter belagt med en 5 % vektøkning av en retarderende beleggingsblanding av Eudragit RS 3OD og Eudragit RL 3OD i et forhold på 90:10, RS til RL. Tilsetning av trietylsitrat (en mykner) og talkum (antiklebemiddel) ble også innbefattet i Eudragit-suspensjonen. Wurster-anordningen» ble anvendt for å påføre beleggingssuspensjonen.

Andre overbelegg

Så snart den retarderende belegging var fullført ble hydromorfonperlene gitt et sluttelig overbelegg av Opadry Light Pink til en 5 % vektøkning under anvendelse av en Wurster-anordning. Dette overbelegg ble også påført som et beskyttende belegg.

Herding

Etter fullførelse av det sluttelige overbelegg ble hydromorf onperlene herdet i en 4 5°C oven i 2 dager.

Innkapsling

Perlene ble håndfylt i klare gelatinkapsler størrelse #2 til en 8 mg styrke av hydromorfon HCl.

Formuleringen for eksempel 7 er angitt i tabell 23 nedenfor:

Oppløsningstesting

De ovenfor angitte kapsler ble testet under anvendelse av USP-metodikken og ble funnet å ha følgende resultater:

En enkeltdose, vilkårlig, overkryssningsbio-tilgjengelighetsstudie ble utført med de ovenfor angitte 8 mg hydromorfon HC1-kapsler med regulert frigivelse, og to 4 mg tabletter med umiddelbar frigivelse ("Dilaudid") som referanse ved forede og fastede betingelser. Blodprøver ble bestemt med hensyn til hydromorfonnivåer og følgende farmakokinetiske parametere ble beregnet. Resultatene er angitt i tabell 24 nedenfor:

Claims

1. Oral, opioid formulering med forlenget frigivelse, omfattende: en matriks som gir forlenget frigivelse, og som inneholder et opioidanalgetisk middel som er tramadol eller et salt derav, og en effektiv mengde av minst ett retarderende materiale for å bevirke at angitte opioid-analgetiske middel frigis i en effektiv grad for å tilveie-bringe en analgetisk effekt etter oral administrering til en human pasient i minst 24 t, hvilket retarderende materiale er valgt fra hydrofile polymerer, hydrofobe polymerer, fordøybare substituerte eller usubstituerte hydrokarboner som har fra 8 til 50 karbonatomer, polyalkylenglykoler, hvilken formulering, når den administreres til mennesker, gir en første hurtig stigningsgrad i plasmakonsentrasjonen av angitte opioid, karakterisert ved at den gir en absorpsjons-halveringstid på fra 1 til 8 t i fastet tilstand.

2. Formulering med forlenget frigivelse ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte orale forlengede frigivelse tilveiebringer en absorpsjonshalveringstid på fra 1 til 6 t.

3. Formulering med forlenget frigivelse ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte orale forlengede frigivelse tilveiebringer en absorpsjonshalveringstid på fra l til 3 t.

4 . Formulering med forlenget frigivelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at den tilveiebringer et topp-plasmanivå av angitte opioid in vivo på fra 2 til 10 t etter administrering.

5. Formulering med forlenget frigivelse ifølge krav 1-4, karakterisert ved at den omfatter et flertall av substrater innbefattende angitte opioid, hvor hver av substratene har en diameter på fra 0,1 mm til 3 mm.

6 . Formulering med forlenget frigivelse ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at angitte retarderende materiale er en akrylharpiks.

7. Formulering med forlenget frigivelse ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at angitte retarderende materiale er en alkylcellulose, fortrinnsvis etylcellulose.

8. Formulering med forlenget frigivelse ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at angitte fordøybare substituerte eller usubstituerte hydrokarboner av angitte retarderende materiale, er utvalgt fra gruppen bestående av fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineraloljer, vegetabilske oljer, voks og blandinger derav.

9. Formulering med forlenget frigivelse ifølge krav 8, karakterisert ved at angitte fettalkohol er utvalgt fra gruppene bestående av laurylalkohol, myristylalkohol og stearylalkohol.

10. Formulering med forlenget frigivelse ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at angitte retarderende materiale er utvalgt fra gruppen bestående av akrylpolymerer, skjellakk, zein, hydrogenert ricinusolje, hydrogenert vegetabilsk olje og blandinger av enhver av de foregående.

11. Formuleringer med forlenget frigivelse ifølge kravene 1-10, karakterisert ved at hvori en del av dosen av angitte opioid er innbefattet i angitte formulering i en form med umiddelbar frigivelse ved å belegge angitte matriks for kontrollert frigivelse med en andel av dosen av angitte opioid.

12. Formulering med forlenget frigivelse ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at den er i tablettform.