CN1452624A - 氢化吡啶衍生物酸加成盐 - Google Patents

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CN1452624A CN01815108A CN01815108A CN1452624A CN 1452624 A CN1452624 A CN 1452624A CN 01815108 A CN01815108 A CN 01815108A CN 01815108 A CN01815108 A CN 01815108A CN 1452624 A CN1452624 A CN 1452624A
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Abstract

本发明的四氢噻吩并吡啶衍生物的酸加成盐，具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和处理稳定性，作为药物[优选血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物(特别是治疗药物)，更优选血栓形成或栓塞的预防或治疗药物(特别是治疗药物)是有用的。

Description

氢化吡啶衍生物酸加成盐
技术领域
本发明涉及包含具有良好口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用的、可用作血栓或栓塞引起的疾病的治疗药物或预防药物的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)的药物。
背景技术
具有血小板凝集抑制作用的氢化吡啶(hydropyridine)衍生物的例子有：EP-542411号公报(特开平6-411239号公报)中记载，腺苷二磷酸(以下简称ADP)受体拮抗剂2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶及其衍生物具有良好的血小板凝集抑制作用等，作为抗血栓剂或抗栓塞剂是有用的。
发明的公开
本发明者们以开发具有良好的血小板凝集抑制作用的化合物为目的，对各种氢化吡啶衍生物的药理活性进行了长年、深入的研究，结果发现2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和处理稳定性，作为药物[优选血栓或栓塞引起的疾病(特别优选血栓形成或栓塞)的预防或治疗药物(特别是治疗药物)]是有用的，从而完成了本发明。
本发明提供具有良好血小板凝集抑制作用的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)、其制法以及含有它们的药物[优选血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物(特别是治疗药物)，更优选血栓形成或栓塞的预防或治疗药物(特别是治疗药物)]。(发明的构成)
本发明涉及2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)，本发明的药物包含2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐(盐酸或马来酸盐)作为有效成分。
本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐的酸部分的例子有：硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等无机酸，或三氟乙酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，优选盐酸或马来酸。
本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的盐酸盐是具有下式结构的化合物。
Figure A0181510800061
此外，本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐是具有下式结构的化合物。
Figure A0181510800071
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐的分子内具有不对称碳原子，存在R构型和S构型的立体异构体，它们各自独立或以任意比例混合的化合物都包含在本发明中。这样的立体异构体例如可以用光学离析的原料化合物合成，或者可以将合成的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐根据需要用常规光学离析或分离法进行光学离析。
有时，本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐放置在空气中或通过再结晶，将会吸收水分产生吸附水形成水合物，含有这样水分的酸加成盐也包含在本发明中。
本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐可以如下制备：通过EP-542411号公报(特开平6-41139号公报)中记载的方法，将合成的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，在惰性溶剂中或溶剂不存在的条件下(优选在惰性溶剂中)，加入到酸[优选盐酸、氯化氢(气体)或马来酸，更优选浓盐酸或马来酸，最优选浓盐酸]中，或者将酸[优选盐酸、氯化氢(气体)或马来酸，更优选浓盐酸或马来酸，最优选浓盐酸]在惰性溶剂中或溶剂不存在的条件下(优选在惰性溶剂中)，分成一次或二次乃至数次滴加或添加到2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶中，使其发生反应，进行制备。在本方法中，可以根据需要添加晶种。
对于所使用的溶剂，只要不阻碍反应，对原料有一定的溶解度之外，没有什么特别的限定。可以是例如：己烷、环己烷、庚烷、挥发油或石油醚等脂肪族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮、丁酮或二乙基甲酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯类；乙酸或丙酸等羧酸类；或者乙腈或丙腈等腈类。在盐酸盐的情况下，优选醚类、酮类、酯类、羧酸类或腈类，更优选四氢呋喃、二噁烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特别优选四氢呋喃、二噁烷、乙酸或丙酮，最优选丙酮。另一方面，在马来酸盐的情况下，优选醚类、酮类、酯类或腈类，更优选四氢呋喃、二噁烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯或乙腈，特别优选四氢呋喃、二噁烷或丙酮，最优选丙酮。
反应温度虽然随试剂或溶剂等的变化而变化，但通常是-20℃到100℃，优选0℃到70℃。盐酸盐的场合，更优选温度是30℃到60℃，最优选40℃到55℃。
反应时间虽然随试剂、溶剂或反应温度等的变化而变化，但通常是5分钟到10小时，优选10分钟到5小时。
在马来酸盐的制备方法中，优选的方式是将马来酸溶解在丙酮中，在0到70℃，添加2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，在相同温度下使其反应1到3小时。
此外，在盐酸盐的制备方法中，优选的方式是将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶解在丙酮中，在0℃到70℃(优选35到60℃)，向其中滴加或添加必要量的浓盐酸(通常相对于噻吩并吡啶体为等摩尔)的全部量，在相同温度下使其反应30分钟到3小时；更优选的方式是将噻吩并吡啶体溶解在丙酮中，在35℃到60℃(优选40到55℃)，在2分钟到10分钟内，向其中滴加必要量的浓盐酸(通常相对于噻吩并吡啶体为等摩尔)的一半，并根据需要添加晶种，在相同温度下使其反应30分钟到2小时，进而将浓盐酸剩下的必要量在30分钟到2小时内滴入，在相同温度下使其反应1小时到3小时。
反应结束后，本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐可以通过常规方法从反应混合物中分离出来。例如：反应结束后过滤得到析出的结晶，或反应结束后通过馏去溶剂得到目标化合物。得到的目标化合物，如果有必要可以通过常规方法例如再结晶、再沉淀或层析等进一步提纯。
本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和处理稳定性，作为药物[优选血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物(特别是治疗药物)，更优选血栓形成或栓塞的预防或治疗药物(特别是治疗药物)]是有用的。此外，上述的药物优选用于温血动物，更优选用于人。产业上的可利用性
本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐，在作为上述疾病的治疗药物或预防药物使用时，可以将其本身或与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂或栓剂非口服方式给药。
这些制剂可以通过已知方法用下述添加剂进行制造：赋形剂(如：乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；右旋糖酐；普鲁兰等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等的无机赋形剂)、润滑剂(如：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石、蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；反丁烯二酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物)、粘合剂(如：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物)、崩解剂(如：低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学改性的淀粉·纤维素类；上述的淀粉衍生物)、乳化剂(如：膨润土、V字胶等胶态粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂)，稳定剂(如：羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵、苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸)、矫味剂(如：通常使用的甜味料、酸味料、香料)、稀释剂等。
药物的使用量虽然随症状、年龄等不同而不同，但相对与成年人，可以每1-7日根据症状给药1-7次，在口服给药时，一次给药量的下限是0.1mg(优选1mg)、上限是1000mg(优选500mg)，在静脉给药时，一次给药量的下限是0.01mg(优选0.1mg)、上限是500mg(优选250mg)。
实施发明的最佳方式
以下通过展示实施例、参考例、试验例以及制剂例，更详细地说明本发明，而并非限定本发明的范围。实施例1
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(A结晶)
将参考例1得到的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(10g)溶解在丙酮(150ml)中，在室温(25℃)搅拌下滴加36％浓盐酸(2.71g)，加入少量晶种(通过其他途径制备的A结晶)，然后在相同温度下搅拌90分钟。过滤得到析出的结晶，用少量的丙酮清洗后，在减压、50℃下干燥4小时，得到白色结晶(A结晶)的标题化合物(8.1g，收率74％)。
熔点：133-136℃。
1H NMR(CDCl3)δppm：0.92-0.99(1H，m)，1.05-1.16(2H，m)，1.23-1.34(1H，m)，1.84-1.95(1H，m)，2.26(3H，s)，3.07-3.23(2H，m)，3.57-4.39(4H，m)，6.04(1H，s)，6.45(1H，brs)，7.37-7.57(3H，m)，7.66-7.75(1H，m)；
质谱(CI，m/z)：374(M++1)。
IR谱(KBr)νmaxcm-1：1762，1720。
实施例2
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐
将马来酸(4.43g)溶解在丙酮(60ml)中，接着向其中添加参考例1得到的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(15.0g)，在室温下搅拌2小时。过滤得到析出的结晶，用少量的丙酮清洗后，在减压、50℃下干燥4小时，得到白色结晶标题化合物(17.1g，收率92％)。
熔点：171-172℃。
1H NMR(CD30D)δppm：0.89-0.97(1H，m)，1.02-1.09(2H，m)，1.14-1.23(1H，m)，1.94-2.03(1H，m)，2.25(3H，s)，3.00-3.09(2H，m)，3.33-3.50(2H，m)，3.88(1H，d，J＝14.9Hz)，4.05(1H，d，J＝14.9Hz)，5.70(1H，s)，6.25(2H，s)，6.40(1H，s)，7.30-7.42(2H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.56-7.66(1H，m)；
质谱(CI，m/z)：374(M++1)。
IR谱(KBr)νmaxcm-1：1782，1713。
实施例3
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(B1结晶)
将参考例1得到的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(10g)溶解在丙酮(100ml)中，在40℃搅拌下，在1分钟内滴加36％浓盐酸(2.71g)，在相同温度下搅拌60分钟(浓盐酸滴下后约10分钟，开始有结晶析出)。过滤得到析出的结晶，用丙酮(20ml)清洗后，在减压、60℃下干燥2小时，得到白色结晶(B1结晶)的标题化合物(9.72g，收率89％)。此B1结晶比实施例1得到的A结晶具有更好的保存稳定性。
熔点：166-174℃。
质谱(CI，m/z)：374(M++1)。
IR谱(KBr)νmaxcm-1：1758，1690。
实施例4
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(B2结晶)
将参考例1得到的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(50g)溶解在丙酮(750ml)中，在40℃搅拌下，在5分钟内滴加36％浓盐酸(6.78g)，加入实施例3得到的B1结晶(0.1g)作为晶种，在相同温度下搅拌60分钟。再在60分钟内滴加36％浓盐酸(6.10g)，在相同温度下搅拌120分钟。过滤得到析出的结晶，用丙酮(100ml)清洗后，在减压、70℃下干燥3小时，得到白色结晶(B2结晶)的标题化合物(47.8g，收率92％)。此B2结晶比实施例3得到的B1结晶具有更好的保存稳定性。
熔点：165-178℃。
质谱(CI，m/z)：374(M++1)。
IR谱(KBr)νmaxcm-1：1758，1690。
实施例5
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐
将马来酸(932g)溶解在丙酮(15L)中，接着加温到40℃。然后向其中添加参考例1得到的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(3000g)，在室温下搅拌2小时。过滤得到析出的结晶，用丙酮(4L)清洗后，在减压、60℃下干燥8小时，得到白色结晶的标题化合物(3538g，收率90％)。
熔点：172-173℃。
质谱(CI，m/z)：374(M++1)。
IR谱(KBr)νmaxcm-1：1782，1713。
实施例6
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(B2结晶)
将参考例1得到的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(50g)溶解在丙酮(750ml)中，在55℃搅拌下，在5分钟内滴加36％浓盐酸(6.78g)，加入实施例3得到的B1结晶(0.1g)作为晶种，在相同温度下搅拌60分钟。再在60分钟内滴加36％浓盐酸(6.08g)，在相同温度下搅拌120分钟。过滤得到析出的结晶，用丙酮(100ml)清洗后，在减压、70℃下干燥3小时，得到白色结晶(B2结晶)的标题化合物(46.2g，收率89％)。
熔点：164-178℃。
质谱(CI，m/z)：374(M++1)。
IR谱(KBr)νmaxcm-1：1758，1690。参考例1
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶
(a)环丙基2-氟苄基酮
向金属镁(7.2g)中加入无水二乙醚(60ml)，边搅拌边滴加2-氟苄基溴(30ml)的二乙醚(30ml)溶液，在室温下搅拌1小时。将反应溶液在100分钟内滴加到环丙基氰(18.2ml)的二乙醚(120ml)溶液中，在室温下搅拌30分钟后，再在回流下搅拌1小时。反应结束后，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液顺次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥有机层。减压下馏去溶剂，得到的残余物用硅胶柱层析(洗脱剂：甲苯)进行提纯，得到黄色液体的标题化合物(23g，含有溶剂)。
1H NMR(CDCl3)δppm：0.82-0.98(2H，m)，1.03-1.17(2H，m)，1.92-2.06(1H，m)，3.86(2H，s)，7.10-7.30(4H，m)。
质谱(CI，m/z)：179(M++1)。
(b)5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7 a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶
将上述(a)得到的环丙基2-氟苄基酮(8.7g)溶解在四氯化碳(80ml)中，添加N-溴丁二酰亚胺(9.6g)和过氧化苯甲酰(0.5g)，在回流下搅拌6小时。反应结束后，向反应溶液中加入甲苯，过滤分离析出的固体后，对滤液进行减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(洗脱剂：甲苯)进行提纯，得到α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(8.5g)黄色液体。
接着将得到的α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(6.0g)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，添加用EP-192535号公报(特开昭61-246186号公报)中记载的方法合成的2-氧-2，4，5，6，7.7 a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(4.8g)和碳酸氢钾(7.0g)，室温下搅拌2小时。然后向反应溶液中加水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下馏去溶剂，得到的残余物用硅胶柱层析(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯＝3/1)进行提纯后，用二异丙醚使其结晶，得到淡褐色结晶的标题化合物(2.6g，收率35％)。
熔点：123-125℃。
1H NMR(CDCl3)δppm：0.75-0.96(2H，m)，0.99-1.14(2H，m)，1.83-2.01(1H，m)，2.02-2.17(1H，m)，2.25-2.45和2.47-2.62(合计2H，各m)，2.85和3.10(合计2H，各d，J＝12.0Hz)，3.88-4.01和4.03-4.16(合计2H，各m)，4.85和4.89(合计1H，各s)，6.03和6.06(合计1H，各s)，7.10-7.45(4H，m)。
质谱(CI，m/z)：332(M++1)，262。
分析元素：C18H18FNO2S，计算值：C，65.23；H，5.48；N，4.23；
                            实测值：C，65.09；H，5.55；N，4.20。
(c)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶
将上述(b)得到的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(2.6g)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)和乙酸酐(5ml)的混合溶剂中，冰浴搅拌下加入氢化钠(60％矿物油分散体，0.35g)，在相同温度下搅拌30分钟后，在室温下搅拌3小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取反应溶液，萃取液用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥有机层。减压下馏去溶剂，得到的残余物用硅胶柱层析(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯＝3/1)进行提纯后，用二异丙醚使其结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.88g，收率65％)。
熔点：120-122℃。
1H NMR(CDCl3)δppm：0.80-0.95(2H，m)，0.99-1.16(2H，m)，2.27(3H，s)，2.21-2.34(1H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.47(1H，d，J＝15.0Hz)，3.57(1H，d，J＝15.0Hz)，4.83(1H，s)，6.27(1H，s)，7.10-7.55(4H，m)。
IR谱(KBr)νmaxcm-1：1758，1704。
质谱(CI，m/z)：374(M++1)，304。
分析元素：C20H20FNO3S，计算值：C，64.32；H，5.40；N，3.75；
                            实测值：C，64.46；H，5.39；N，3.73。试验例1
狗血浆中代谢物浓度
给雄性beagle狗(体重约10kg，加商和日本农产工业株式会社)口服试验化合物后，测定血浆中的代谢物浓度。比较对照的代谢物是(2Z)-[1-[α-环丙基羰基-2-氟苄基]-4-甲硫基-3-亚哌啶基(piperidinylidene)]乙酸(以下简称S-甲基体)。S-甲基体是2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在人、狗、大鼠的血浆中的主要代谢物。已有报告[三共研究所年报，第51卷，第1页(1999年)[Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.，51，1(1999)]]显示，因为S-甲基体是2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的药理活性代谢物经进一步的连续代谢而产生的，所以成为活性代谢物生成量的指标。
给狗喂食30分钟后，使狗口服装于胶囊中的试验化合物(10mg/kg)。在给药后15、30、45、60、90及120分钟，用经肝素处理过的注射器，通过上臂隐静脉采血，每次采血3ml。将得到的全血立即进行离心分离，得到血浆，得到的血浆在测试前进行-30℃冷冻保存。向解冻的血浆(0.5ml)中加入作为内标物的1μg/ml浓度的2-羟基苯乙酮(0.25ml)以及10mM磷酸钾缓冲液(pH4.5，0.25ml)和甲醇(0.5ml)，在20±3℃搅拌。向其中加入异丙醇/氯仿(1/9)混合液(8ml)后，振荡，将S-甲基体和内标物萃取到溶剂相。通过低速离心(1500g、15分钟)使水相与溶剂相分离，用氮气干燥适当量的下层溶剂相。再将其溶解在HPLC流动相(0.25ml)中。另外，将已知量的S-甲基体加到狗对照血浆中，进行同样的萃取操作。以试样中的S-甲基体和内标物的面积比为y轴，以添加的S-甲基体浓度为x轴，作出校准曲线。由该校准曲线算出试样中S-甲基体的浓度，从而定量。
HPLC条件
柱：    YMC A302(4.6×150mm)。
流动相：乙腈/异丙醇/水/三氟乙酸(10/12/78/0.01)。
流速：  1.0ml/min。
检测：  UV220nm。
注入量：30μl。
结果如表1所示。表中，作为药动学参数，成为机体内生成量指标的血浆中浓度-时间曲线下的面积值和最高血浆中浓度分别用AUC和Cmax省略表示。此外表中“盐酸盐”表示实施例1的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐，“自由体”表示2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。
表1狗口服给药后的血浆中S-甲基体的药动学参数(平均值±标准偏差)
试验化合物        n            AUC            Cmax(μg/ml)
                           (μg·min/ml)
盐酸盐            4        74.1±25.8         1.09±0.26
自由体            3        36.4±8.2          0.615±0.141
上述结果表示通过将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶变成盐酸盐，AUC和Cmax都变大。试验例2
血小板凝集抑制作用(喂食)
试验中使用雄性beagle狗(体重约10kg，加商和日本农产工业株式会社)，一组5或6只。修改J.Physiol.，168，178(1963)中记载的Bom等方法的部分内容，用自动血小板凝集测定仪(PAM-6C、Mebanix株式会社)测定血小板凝集。
喂食2.5和4.5小时后，用3.8％(w/v)柠檬酸钠(0.6ml)做抗凝剂，从狗的头静脉采血5.4ml。离心(240g、20分钟)得到的柠檬酸钠加血液，分离多血小板血浆(platelet-rich-plasma，以下简称PRP)和少血小板血浆(platelet-poor-plasma，以下简称PPP)。用自动血细胞测定仪(K-1000、Sysmex株式会社)测定PRP中的血小板数后，通过添加PPP调整到3×108/ml。将分散于试管中的PRP(240μl)安装在自动血小板测定仪上，在预先加热(37℃)1分钟后，加入10μl的ADP(最终浓度20μM)，引起血小板凝集。测定10分钟内的血小板凝集，求出最大凝集率并作为给药前的值。
第二天，喂食30分钟后，使狗口服装在胶囊中的试验化合物。给药2和4小时后采血，用PRP来测定血小板凝集，求出最大凝集率。试验化合物的凝集抑制率(％)通过与给药前的值比较计算得出。结果如表2和表3所示。
表中“盐酸盐”表示实施例1的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐，“自由体”表示2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，“马来酸盐”表示实施例2的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐。
表2狗口服给药后的血小板凝集抑制作用(平均值±标准误差)
试验化合物     给药量(mg/kg)       n          凝集抑制率(％)
                                              2小时         4小时
盐酸盐         0.3                 5          49.0±18.7    48.5±18.3
自由体         0.3                 5          25.8±10.9    28.6±14.2
表3狗口服给药后的血小板凝集抑制作用(平均值±标准误差)
试验化合物   给药量(mg/kg)      n     凝集抑制率(％)
                                      2小时        4小时
马来酸盐     0.3                6     50.9±14.5   58.6±15.7
自由体       0.3                6     21.7±9.8    23.8±12.6试验例3
血小板凝集抑制作用(禁食)
试验中使用雄性beagle狗(体重约10kg，加商和日本农产工业株式会社)一组3只。修改J.Physiol.第168卷，第178页(1963年)中记载的Bom等方法的部分内容，用自动血小板凝集测定仪(PAM-6C、Mebanix株式会社)测定血小板凝集。
用3.8％(w/v)柠檬酸钠(0.6ml)做抗凝剂，从禁食一晚的狗的头静脉采血5.4ml。离心(240g、20分钟)得到的柠檬酸钠加血液，分离多血小板血浆(platelet-rich-plasma，以下简称PRP)和少血小板血浆(platelet-poor-plasma，以下简称PPP)。用自动血细胞测定仪(K-1000、Sysmex株式会社)测定PRP中的血小板数后，通过添加PPP调整到3×108/ml。将分散于试管中的PRP(240μl)安装在自动血小板测定仪上，在预先加热(37℃)1分钟后，加入10μl的ADP(最终浓度20μM)，引起血小板凝集。测定10分钟内的血小板凝集，求出最大凝集率并作为给药前的值。
第二天，使狗口服装在胶囊中的试验化合物(10m/kg)。给药2和4小时后采血，用PRP来测定血小板凝集，求出最大凝集率。试验化合物的凝集抑制率(％)通过与给药前的值比较计算得出。结果如表4所示。
表中“马来酸盐”表示实施例2的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐，“自由体”表示2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。
表4狗口服给药后的血小板凝集抑制作用(平均值±标准误差)
试验化合物     给药量(mg/kg)      n      凝集抑制率(％)
                                        2小时        4小时
马来酸盐       1.0                3     63.4±22.9   88.5±5.7
自由体         1.0                3     27.9±24.8   28.7±24.4
试验例2和试验例3的结果显示，对于ADP引起的血小板凝集的抑制作用，2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐和马来酸盐比2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶强，而且2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐和马来酸盐比2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶具有更好的药理活性。制剂例1
硬胶囊剂
混合50mg粉末状的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐、128.7mg乳糖、70mg纤维素和1.3mg硬脂酸镁，通过60目筛后，将这些粉末装入250mg的3号明胶胶囊制成胶囊剂。制剂例2
片剂
混合50mg粉末状的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐、124mg的乳糖、25mg的纤维素和1mg的硬脂酸镁，通过压片机压片，制成1片200mg的片剂。
根据需要可以对该片剂进行包衣。制剂例3
硬胶囊剂
混合50mg粉末状的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐、128.7mg的乳糖、70mg的纤维素和1.3mg的硬脂酸镁，通过60目筛后，将这些粉末装入250mg的3号明胶胶囊制成胶囊剂。制剂例4
片剂
混合50mg粉末状的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐、124mg的乳糖、25mg的纤维素和1mg的硬脂酸镁，通过压片机压片，制成1片200mg的片剂。根据需要可以对该片剂进行包衣。

Claims (21)

1.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐。
2.权利要求1中记载的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐，其中酸加成盐是盐酸盐或马来酸盐。
3.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的盐酸盐。
4.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的马来酸盐。
5.含有权利要求1-4中任一项的盐化合物作为有效成分的药物。
6.权利要求5中记载的药物，其中药物是温血动物用的血栓或栓塞引起的疾病的预防药物或治疗药物。
7.权利要求5中记载的药物，其中药物是人用的血栓形成或栓塞的预防或治疗药物。
8.权利要求5中记载的药物，其中药物是人用的血栓形成或栓塞的治疗药物。
9.温血动物的血栓或栓塞引起的疾病的预防方法或治疗方法，该方法是通过给以权利要求1-4中任一项的盐化合物的有效量来进行的。
10.人的血栓形成或栓塞的预防方法或治疗方法，该方法是通过给以权利要求1-4中任一项的盐化合物的有效量来进行的。
11.人的血栓形成或栓塞的治疗方法，该方法是通过给以权利要求1-4中任一项的盐化合物的有效量来进行的。12.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐的制备方法，该方法如下进行：将酸溶解在惰性溶剂中，加入2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，并根据需要添加晶种进行反应。
13.权利要求12的酸加成盐的制备方法，其中惰性溶剂是丙酮，酸是马来酸。
14.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成盐的制备方法，该方法如下进行：将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶解在惰性溶剂中，然后将酸分成一次或二次乃至数次进行滴加或添加，并根据需要添加晶种，使其反应。
15.权利要求14的酸加成盐的制备方法，其中惰性溶剂是丙酮，酸是浓盐酸。
16.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的盐酸盐的制备方法，该方法如下进行：将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶解在惰性溶剂中，加热，然后滴加必要量的浓盐酸的一半，并根据需要添加晶种，在相同温度下使其反应，进而滴加浓盐酸剩下的必要量，再在相同温度下使其反应。
17.权利要求16中记载的盐酸盐的制备方法，其中加热温度是35到60℃。
18.权利要求16中记载的盐酸盐的制备方法，其中加热温度是40到55℃。
19.权利要求16-18中记载的盐酸盐的制备方法，其中浓盐酸必要量的一半的滴加时间是2分钟到10分钟。
20.权利要求16-19中记载的盐酸盐的制备方法，其中浓盐酸必要量的一半的滴加后的反应时间是30分钟到2小时。
21.权利要求16-20中记载的盐酸盐的制备方法，其中浓盐酸剩下的必要量的滴加时间是15分钟到2小时。
22.权利要求16-21中记载的盐酸盐的制备方法，其中浓盐酸剩下的必要量的滴加后的反应时间是1小时到3小时。
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1318428C (zh) * 2005-02-23 2007-05-30 天津药物研究院 噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物
WO2010111951A1 (zh) 2009-03-31 2010-10-07 上海医药工业研究院 普拉格雷氢溴酸盐的晶体
CN102199163A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
WO2011124124A1 (zh) * 2010-04-08 2011-10-13 上海医药工业研究院 普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物及其结晶和制备方法
CN101594864B (zh) * 2006-12-07 2012-04-18 第一三共株式会社 生产固体制剂的方法
CN102424686A (zh) * 2007-03-02 2012-04-25 第一三共株式会社 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法
CN102532157A (zh) * 2010-12-16 2012-07-04 瑞阳制药有限公司 普拉格雷的可药用酸加成盐化合物及其制备方法
CN102746318A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 上海信谊药厂有限公司 用于制备普拉格雷盐酸盐的方法
WO2012175031A1 (zh) * 2011-06-22 2012-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型
CN103102355A (zh) * 2011-11-09 2013-05-15 丁克 具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物
CN102076699B (zh) * 2008-04-25 2013-11-13 桑多斯股份公司 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶硫酸氢盐及其制备
CN104479502A (zh) * 2014-12-31 2015-04-01 江阴市天邦涂料股份有限公司 一种水性防腐涂料
US9034860B2 (en) 2006-12-07 2015-05-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropyl cellulose
CN106632391A (zh) * 2016-12-23 2017-05-10 山东鲁抗医药股份有限公司 一种盐酸普拉格雷化合物及其制备方法和含有盐酸普拉格雷的药物组合物

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2262933C2 (ru) 2000-12-25 2005-10-27 Санкио Компани, Лимитед Медицинские композиции, содержащие аспирин
RU2005104432A (ru) * 2002-07-18 2005-08-10 Санкио Компани, Лимитед (Jp) Лекарственная композиция для лечения артериосклероза
JP2006525328A (ja) * 2003-05-05 2006-11-09 イーライ リリー アンド カンパニー 心疾患の治療方法
US20060099261A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Biokey, Inc. Methods and formulations for making controlled release oral dosage form
US20060099262A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Biokey, Inc. Methods and formulations for making controlled release oral dosage form
US8586085B2 (en) * 2004-11-08 2013-11-19 Biokey, Inc. Methods and formulations for making pharmaceutical compositions containing bupropion
TWI318571B (en) * 2005-06-10 2009-12-21 Lilly Co Eli Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor
MX2007015430A (es) * 2005-06-17 2008-02-21 Lilly Co Eli Regimen de dosificacion para prasugrel.
US20080214599A1 (en) * 2005-08-19 2008-09-04 John Thomas Brandt Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases
US8056072B2 (en) 2005-10-31 2011-11-08 Microsoft Corporation Rebootless display driver upgrades
SG170826A1 (en) 2006-04-04 2011-05-30 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
TWI392681B (zh) * 2006-04-06 2013-04-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法
AU2007264030B2 (en) 2006-06-27 2012-04-05 Sandoz Ag New method for salt preparation
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
CN101594863B (zh) * 2006-12-07 2011-12-07 第一三共株式会社 具有改进稳定性的涂膜制剂
US20100280064A1 (en) * 2006-12-07 2010-11-04 Tomoyuki Watanabe Pharmaceutical composition having improved storage stability
US20100004279A1 (en) * 2006-12-07 2010-01-07 Tomoyuki Watanabe Solid medicinal preparation containing mannitol or lactose
ES2855700T3 (es) 2007-04-27 2021-09-24 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso
CZ302135B6 (cs) * 2007-07-09 2010-11-10 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
US20100261908A1 (en) * 2007-11-09 2010-10-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs
HU230261B1 (hu) * 2007-11-27 2015-11-30 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására
CN101177430A (zh) * 2007-12-11 2008-05-14 鲁南制药集团股份有限公司 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法
WO2010015144A1 (zh) 2008-08-02 2010-02-11 鲁南制药集团股份有限公司 普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用
US20110003847A1 (en) * 2008-02-06 2011-01-06 Helm Ag Prasugrel Salts with Improved Properties
WO2009129983A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same
US20090281136A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Sandeep Mhetre Prasugrel pharmaceutical formulations
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
SI2398468T1 (sl) 2009-02-17 2017-03-31 Krka, D.D., Novo Mesto Farmacevtske sestave, ki obsegajo prasugrel ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in postopek za njihovo pripravo
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
HUE047755T2 (hu) * 2009-05-13 2020-05-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra
EP2451816A4 (en) * 2009-07-06 2013-02-27 Glenmark Generics Ltd CRYSTALLINE FORM OF PRASUGREL HYDROBROMIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
DE102009036646A1 (de) 2009-08-07 2011-02-10 Ratiopharm Gmbh Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
CN101993447A (zh) 2009-08-26 2011-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种人工合成普拉格雷的方法
WO2011036533A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising prasugrel and triflusal
SI2498731T1 (sl) 2009-11-11 2020-05-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Postopki zdravljenja ali preprečevanja tromboze stenta
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CZ2009762A3 (cs) 2009-11-16 2011-05-25 Zentiva, K. S. Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby
CZ2009763A3 (cs) 2009-11-16 2011-05-25 Zentiva, K. S. Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí.
CZ2009828A3 (cs) 2009-12-09 2011-06-22 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B
HU229035B1 (en) * 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel
WO2011092720A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Msn Laboratories Limited Pharmaceutical composition of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
EP2360159A1 (de) * 2010-02-11 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
EP2545059A1 (en) 2010-03-09 2013-01-16 Synthon BV A process for making prasugrel
KR101184915B1 (ko) 2010-03-11 2012-09-21 한미사이언스 주식회사 고순도 프라수그렐의 제조방법
WO2011117782A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of prasugrel hcl salt
EP2377520A1 (de) 2010-03-24 2011-10-19 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels
CN102212068A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 噻吩衍生物及其制备方法和在药物上的应用
ES2533681T3 (es) 2010-04-08 2015-04-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formas cristalinas de sales de Prasugrel
WO2011132201A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
WO2012001486A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-05 Mayuka Labs Pvt. Ltd. An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates
TR201005900A1 (tr) 2010-07-19 2012-02-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Geliştirilmiş stabiliteye sahip prasugrel granülleri.
TR201006802A1 (tr) * 2010-08-17 2012-03-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Prasugrelin oral yolla dağılan formülasyonları.
EP2409685A3 (en) 2010-07-19 2012-02-01 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally-disintegrating formulations of prasugrel
TR201007926A1 (tr) 2010-07-19 2012-02-21 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Prasugrel tablet formülasyonları.
WO2012023145A2 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Hetero Research Foundation Prasugrel hydrochloride crystalline particles
HUP1000565A2 (en) 2010-10-22 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers
CN101985450B (zh) * 2010-11-02 2012-07-11 北京赛科药业有限责任公司 普拉格雷盐及其制备方法
CZ305314B6 (cs) * 2010-12-30 2015-07-29 Zentiva, K.S. Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby
CA2835434A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Velico Medical, Inc. Improved platelet storage using a sialidase inhibitor
US9788539B2 (en) 2011-05-17 2017-10-17 Velico Medical, Inc. Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors
WO2013014295A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing prasugrel
CZ2011872A3 (cs) 2011-12-22 2013-07-03 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
CA2887083A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor
WO2014060560A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Solid oral formulations of prasugrel
WO2014060554A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Prasugrel formulations
PL402028A1 (pl) 2012-12-12 2014-06-23 Instytut Farmaceutyczny Sposób wytwarzania postaci polimorficznej B chlorowodorku prasugrelu o czystości farmaceutycznej
HU230649B1 (hu) 2013-01-24 2017-05-29 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására
WO2014120886A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide
KR102235732B1 (ko) 2013-12-26 2021-04-02 에스케이플래닛 주식회사 쿠폰 관리 시스템 및 방법, 그리고 이를 위한 장치 및 컴퓨터 프로그램이 기록된 기록매체
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
EP2979693A1 (en) 2014-08-01 2016-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation
WO2016122421A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Pharmactive Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base
EP3106151A1 (en) 2015-06-19 2016-12-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of prasugrel hydrobromide
EP3156049A1 (en) 2015-10-15 2017-04-19 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of prasugrel
EP3158993A1 (en) 2015-10-22 2017-04-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof
HU231079B1 (hu) 2016-06-23 2020-06-29 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával
EP3528790A1 (en) 2016-10-21 2019-08-28 Laboratorios Lesvi S.L. Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof
CA3060345A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis
KR102063862B1 (ko) 2018-08-09 2020-01-08 한국기술교육대학교 산학협력단 Qr코드 기반의 공유시점관리 시스템
KR102485021B1 (ko) 2020-11-18 2023-01-05 효성중공업 주식회사 델타구조 반도체변압기 기반 에너지 저장장치의 SoC 균등제어 장치 및 방법
KR102491932B1 (ko) 2020-11-18 2023-01-27 현대엠시스템즈 주식회사 통신 방식 가변형 원격 모니터링 제어 시스템 및 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4141894A (en) * 1976-11-02 1979-02-27 Eli Lilly And Company Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines
FR2576901B1 (fr) 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JP2506376B2 (ja) * 1987-07-16 1996-06-12 三菱化学株式会社 ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
US5342851A (en) * 1992-10-07 1994-08-30 Mcneil-Ppc, Inc. Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
JPH07188168A (ja) * 1993-12-28 1995-07-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン化合物およびその製造方法
RU2262933C2 (ru) * 2000-12-25 2005-10-27 Санкио Компани, Лимитед Медицинские композиции, содержащие аспирин
CZ2009762A3 (cs) 2009-11-16 2011-05-25 Zentiva, K. S. Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby
CZ305314B6 (cs) 2010-12-30 2015-07-29 Zentiva, K.S. Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1318428C (zh) * 2005-02-23 2007-05-30 天津药物研究院 噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物
CN101594864B (zh) * 2006-12-07 2012-04-18 第一三共株式会社 生产固体制剂的方法
US9034860B2 (en) 2006-12-07 2015-05-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropyl cellulose
CN102424686A (zh) * 2007-03-02 2012-04-25 第一三共株式会社 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法
CN102076699B (zh) * 2008-04-25 2013-11-13 桑多斯股份公司 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶硫酸氢盐及其制备
WO2010111951A1 (zh) 2009-03-31 2010-10-07 上海医药工业研究院 普拉格雷氢溴酸盐的晶体
WO2011124124A1 (zh) * 2010-04-08 2011-10-13 上海医药工业研究院 普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物及其结晶和制备方法
CN102532157A (zh) * 2010-12-16 2012-07-04 瑞阳制药有限公司 普拉格雷的可药用酸加成盐化合物及其制备方法
CN102199163A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN102746318A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 上海信谊药厂有限公司 用于制备普拉格雷盐酸盐的方法
WO2012175031A1 (zh) * 2011-06-22 2012-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型
CN103562209A (zh) * 2011-06-22 2014-02-05 广东东阳光药业有限公司 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型
CN103562209B (zh) * 2011-06-22 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型
CN103102355A (zh) * 2011-11-09 2013-05-15 丁克 具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物
CN104479502A (zh) * 2014-12-31 2015-04-01 江阴市天邦涂料股份有限公司 一种水性防腐涂料
CN106632391A (zh) * 2016-12-23 2017-05-10 山东鲁抗医药股份有限公司 一种盐酸普拉格雷化合物及其制备方法和含有盐酸普拉格雷的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03000031A (es) 2003-10-15
CY1110395T1 (el) 2015-04-29
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ATE346071T1 (de) 2006-12-15
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EP1298132B1 (en) 2006-11-22
KR20090033917A (ko) 2009-04-06
ES2308633T3 (es) 2008-12-01
HUP0301645A3 (en) 2006-05-29
PT1728794E (pt) 2008-07-15
EP1728794B1 (en) 2008-06-18
ES2276801T3 (es) 2007-07-01
IL153546A (en) 2007-03-08
PT1298132E (pt) 2007-01-31
KR20130118395A (ko) 2013-10-29
AU2001267916B2 (en) 2004-09-09
HU230762B1 (hu) 2018-03-28
HUP0301645A2 (hu) 2003-09-29
CY2009011I2 (el) 2010-07-28
IL153546A0 (en) 2003-07-06
CN1214031C (zh) 2005-08-10
KR20100105763A (ko) 2010-09-29
DE60124712D1 (de) 2007-01-04
DK1298132T3 (da) 2007-03-12
AU6791601A (en) 2002-01-21
BR0112168A (pt) 2003-09-02
CA2415558C (en) 2010-09-14
EP1728794A1 (en) 2006-12-06
CA2703697A1 (en) 2002-01-17
NO328651B1 (no) 2010-04-19
WO2002004461A1 (fr) 2002-01-17
US20030134872A1 (en) 2003-07-17
CA2703697C (en) 2012-09-04
KR20120062906A (ko) 2012-06-14
NO20030022L (no) 2003-03-05
NO20030022D0 (no) 2003-01-03
PL359393A1 (en) 2004-08-23
TWI290927B (en) 2007-12-11
HU227746B1 (en) 2012-02-28
CY2009011I1 (el) 2010-07-28
CY1107554T1 (el) 2010-07-28
EP1298132A1 (en) 2003-04-02
PL208386B1 (pl) 2011-04-29
NZ523416A (en) 2004-10-29
DE60134508D1 (de) 2008-07-31
DK1728794T3 (da) 2008-09-22
KR20030014294A (ko) 2003-02-15
HK1096684A1 (en) 2007-07-20
KR20080021152A (ko) 2008-03-06
HUP1100350A2 (en) 2003-09-29

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