WO2015003662A9 - 一种中药组合物及其制剂和用途 - Google Patents

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郑永锋
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a traditional Chinese medicine composition and a preparation thereof, and in particular to a traditional Chinese medicine composition having a cardiovascular therapeutic effect and a preparation thereof, particularly a micropellet preparation thereof, and the present invention also relates to the traditional Chinese medicine composition and The preparation method of the preparation, wherein the preparation method of the micro-drop pellet preparation of the invention can be used for preparing a high-drug dosage dropping pill, a coating dripping pill and a dropping pill capsule.
  • Angina is a clinical syndrome characterized by episodes of chest pain or chest discomfort caused by transient myocardial ischemia and hypoxia.
  • Coronary heart disease angina pectoris refers to angina caused by myocardial ischemia and hypoxia due to coronary arteriosclerosis or spasm, accounting for about 90% of patients with angina pectoris.
  • the method for treating angina pectoris is to dilate blood vessels, reduce blood viscosity, resist platelet aggregation, and resist blood coagulation.
  • the traditional western medicines used are nitrates, nitrites, ⁇ -blockers, calcium antagonists, etc., but all have large toxic side effects, which are not suitable for long-term use, mostly symptomatic treatment and no progress on the course of the disease. Great effect. For example, after taking nitroglycerin, there may be head swelling, jumping in the head, rapid heartbeat, and even fainting [see New Pharmacology (14th Edition), page 264].
  • Dropping pills are traditional dosage forms of traditional Chinese medicine preparations. They have the advantages of: reducing drug volatilization, increasing drug stability, high bioavailability, rapid onset, long-acting effects on local administration, short production cycle, no dust pollution and Easy to carry and store.
  • the conventional dropping pill is prepared by dropping the molten drug into a cooling medium which is immiscible with it, and is formed by the action of falling gravity, surface tension of the liquid and internal stress, so that the amount of the substrate is large, and the unit load is large.
  • the dosage is small (the main drug loading is generally only about 25%), which does not meet the international market limit for the maximum daily dose of PEG excipients not exceeding 700mg, which cannot meet the requirements of the international market.
  • the traditional dropping pill process is difficult to achieve a dropping pill of less than 2.5 mm in diameter.
  • the patient needs to take a large number of pills that are not easy to swallow each time, which does not meet the requirements of modern fast-paced, and is also prone to problems such as inaccurate dosage, which is not easy to be international.
  • Market consumers generally accept.
  • the frequency of dropping is low, the roundness is not enough, the weight of the pill and the size of the dropping pill are large.
  • a large amount of matrix is needed, resulting in a small drug loading amount and a large dosage;
  • the traditional dropping method the time is long, the speed is slow, and the drying is uneven, which may easily cause the volatilization of the volatile oil-containing product or the precipitation of ice tablets in the drying process of the borneol product.
  • Compound Danshen Dripping Pill is a traditional Chinese medicine for promoting blood circulation, relieving qi and relieving pain developed by Tianshili Company. It is used for chest pain and angina pectoris. Its main components are Danshen, Sanqi and Borneol. Its pharmacological effects include: increasing coronary blood flow; increasing myocardial tolerance Hypoxia, protection of ischemic myocardium; anti-platelet aggregation, prevention of thrombosis; and improvement of microcirculation. Although the prior art has been very mature for the preparation of the compound Danshen dropping pills, it still faces the problems of large use amount of the substrate mentioned above and small amount of drug per unit in the preparation process.
  • the object of the present invention is to provide a traditional Chinese medicine composition for treating acute myocardial infarction and acute myocardial ischemia, wherein the traditional Chinese medicine composition is from 50.0% to 99.9% of Salvia miltiorrhiza extract and 0.1% of borneol in weight percentage.
  • the composition of ⁇ 50.0%, wherein the extract of Salvia miltiorrhiza Bge. contains the following components, and the weight ratio of each component is:
  • Notoginsenoside R1 ginsenoside
  • Rgl ginsenoside Re: ginsenoside
  • Rbl ginsenoside
  • Rd ginsenoside
  • the traditional Chinese medicine composition of the present invention can be formulated into various preparations, for example, injections, tablets, capsules, dropping pills, and micropellets, and the like, preferably a micropellet.
  • the "microdroplet pellet” refers to a smaller volume of pellets than the existing pellets. Specifically, it refers to a dropping pellet having a particle diameter of 0.2 mm to 4 mm, and particularly refers to a dropping pellet having a particle diameter of 0.2 mm to 2 mm and preferably having a particle diameter of 1 mm to 2 mm.
  • Another object of the present invention is to provide a compound Danshen microdroplet in which the weight ratio of the drug to the matrix is 1:5-5:1, and the particle size of the micropellet is 0.2 mm ⁇ 4 mm.
  • the method for preparing the micropellet comprises the following steps:
  • Chemical step the drug and the dropping matrix are heated and melted to obtain a molten chemical solution
  • a dropping step conveying the molten chemical to a dripper, and dropping the molten drug by a vibration dropping method;
  • a condensation step the dropped drug droplet is cooled by a cooling gas to obtain a microdroplet.
  • the present invention includes the following technical solutions:
  • a traditional Chinese medicine composition comprising: 50.0% to 99.9% of Salvia miltiorrhiza extract, and 0.1% to 50.0% of borneol, wherein the extract of Salvia miltiorrhiza Bunge contains The following components, the weight ratio of each component is: Danshensu: salvianolic acid T: protocatechuic aldehyde: salvianolic acid D: rosmarinic acid: salvianolic acid B: salvianolic acid A:
  • Notoginsenoside R1 ginsenoside
  • Rgl ginsenoside Re: ginsenoside
  • Rbl ginsenoside
  • Rd ginsenoside
  • Notoginsenoside R1 ginsenoside
  • Rgl ginsenoside Re: ginsenoside
  • Rbl ginsenoside
  • Rd ginsenoside
  • Notoginsenoside R1 ginsenoside
  • Rgl ginsenoside Re: ginsenoside
  • Rbl ginsenoside
  • Rd ginsenoside
  • a pharmaceutical preparation comprising the traditional Chinese medicine composition according to any one of paragraphs 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a compound Danshen micro-drop pellet wherein the compound Danshen micro-drop pellet is made of a traditional Chinese medicine composition and a dropping pill matrix in a weight ratio of 1:5 to 5:1, and the traditional Chinese medicine composition is paragraph 1
  • the traditional Chinese medicine composition according to any one of the items -7.
  • the dropping matrix comprises PEG, sorbitol, xylitol, lactitol, maltose, starch, methylcellulose, carboxymethyl One or more combinations of sodium cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, gum arabic, alginic acid, dextrin, cyclodextrin, agar, lactose;
  • the preferred dropping matrix is a solid PEG, such as PEG- 1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000, PEG-8000, further preferably PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG- One or more combinations of 6000, PEG-8000, most preferably PEG-6000, PEG-4000 or a combination of PEG-4000 and PEG-6000.
  • the weight ratio of the drug to the pill matrix is 1:3 to 3:1, and the mixture is homogeneously mixed at 3000 to 5000 rpm. 10 ⁇ 60min, then homogenizing the material at 4000 ⁇ 9000rpm for 5 ⁇ 30min, during the process, the temperature is maintained at 70 ⁇ 90°C; preferably the weight ratio of the drug to the dropping matrix is 1 : (1 ⁇ 3), homogenize and mix at 3000 ⁇ 4000rpm for 10 ⁇ 30min, then homogenize the material at 4000 ⁇ 6000rpm for 6 ⁇ 30min. During the process, the temperature is maintained at 75 ⁇ 85°C. .
  • the dropping vibration frequency is 50 300 Hz, preferably 100 200 Hz, more preferably 90 200 Hz, more preferably 130-140 Hz, most preferably 137 Hz; acceleration 3.5 ⁇ 4.5G, preferably 4.0G;
  • the pressure is 1.0 to 3.0 Bar, preferably 1.8 Bar ;
  • the dropping speed is 10 to 40 kg/h, preferably 12 to 30 kg/h, and further preferably 15 to 25 kg/h.
  • preparation method further comprises the step of drying in the step (4), using a fluidized drying device to dry, at -20 to 100 ° C, preferably Dry at -20 ⁇ 90 °C for l ⁇ 4h, get the pill.
  • step (4) adopts a gradient heating method: forming a fluidized state at -20 to 30 ° C, and drying at 15 to 35 ° C for 10 to 120 minutes, at 35 Drying at ⁇ 55 ° C for 10 ⁇ 60min, drying at 55 100 °C for 0 ⁇ 60min; preferably, the gradient heating method is carried out as follows: forming a fluidized state at 0 ⁇ 20 °C, drying at 25 ° C for 60 min, Dry at 45 ° C for 30 min, dry at 55 ° C for 0 ⁇ 30 min.
  • the preparation method further comprises a coating step as the step (5), wherein the step is the granule obtained in the step (4)
  • the pill is coated at a temperature of 30 to 65 ° C; the concentration of the coating liquid is 5 to 25 wt%, preferably 18 to 20 wt%, wherein the coating material is selected from the group consisting of: shellac, Cellulose acetate phthalate, methyl acrylate, methyl methacrylate or Opadry; the weight ratio of the coating material to the pill is 1:50 ⁇ 1:10, preferably 1:50 ⁇ l:25o
  • preparation method may further comprise a material pre-mixing step, after the step (1), adding the water to the drug extract or powder, at 30 Stir at ⁇ 80 ° C for more than 10 min to obtain a drug premix.
  • Figure 1 is a high resolution mass spectrum of salvianolic acid T, A: (R salvianolic acid T; B: (S)-salvian acid T.
  • Figure 2 is a 1 H-NMR chart of barium salvianolate (500 MHz, DMSO), A: (R)-telluryl salicylate; ⁇ : (5 salicylic acid bismuth.
  • Figure 3 is 13 C-sodium salvianolate NMR chart (125 MHz, DMSO), A: (R)-salvian acid T; B: (S)-salvian acid T.
  • Figure 4 shows the DEPT spectrum of salvianolic acid T, A: (R)-salvianolic acid T; B: (S)-salvian acid T.
  • Figure 5 shows the COSY spectrum of salvianolic acid T, A: (R)-salvianolic acid T; B: (5 salvianolic acid T.
  • Figure 6 shows the ROESY spectrum of barium phenolate, A: (R)-salvian acid T; B: (S)-salvian acid hydrazine.
  • Figure 7 shows the HSQC spectrum of bismuth phenolate, A: (R)-sodium salvianolate; ⁇ : (5 salicylic acid hydrazine.
  • Figure 8 shows the HMBC spectrum of bismuth phenolate, A: (R)-sodium salvianolate; ⁇ : (5 salicylic acid hydrazine.
  • Figure 9 shows the CD spectrum of barium salvianolate, A: (R)-salvianolic acid T; B: (5 salvianolic acid T.
  • Figure 10 is a comparison of CD spectrum and ECD mimetic spectrum of barium salvianolate, A: (R)-salvianolic acid T; B: (5 salvianolic acid T.
  • Figure 11 is a chromatogram of phenolic acids and tanshinones (detection wavelength 281nm).
  • Figure 12 is a chromatogram of saponins.
  • the invention provides a traditional Chinese medicine composition.
  • the traditional Chinese medicine composition is composed of 50.0% to 99.9% of Salvia miltiorrhiza extract, 0.1% to 50.0% of borneol, wherein the extract of Salvia miltiorrhiza contains (parts by weight):
  • the preferred traditional Chinese medicine composition of the present invention is composed of 75.0% to 99.9% of Salvia miltiorrhiza extract and 0.1% to 25.0% of borneol.
  • a further preferred traditional Chinese medicine composition of the present invention is composed of 70.0% to 99.9% of Salvia miltiorrhiza extract and 0.1% to 10.0% of borneol.
  • the extract of Salvia miltiorrhiza Bunge preferably contains (parts by weight):
  • Rgl ginsenoside Re: ginsenoside RM: ginsenoside
  • the Salvia miltiorrhiza extract further preferably contains (parts by weight):
  • the above traditional Chinese medicine composition can be prepared by extracting and processing Danshen and Sanqi, and adding the borneol to mix.
  • the traditional Chinese medicine composition of the present invention is preferably prepared by the following method:
  • Salvia miltiorrhiza and Radix Notoginseng are decomposed in water under alkaline conditions, filtered in boiling water, and concentrated in alcohol filtrate. The supernatant is filtered, and ethanol is recovered to obtain extract (or further dry the extract).
  • Salvia miltiorrhiza and Radix Notoginseng are decomposed in water under alkaline conditions, filtered in boiling water, and concentrated in alcohol filtrate. The supernatant is filtered, and ethanol is recovered to obtain extract (or further dry the extract).
  • Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng can be boiled separately in water under the same alkaline conditions; or decomposed in water under the same alkaline conditions.
  • the Salvia miltiorrhiza extract can be prepared by the following method:
  • Step (1) The Danshen Panax notoginseng medicinal material is decomposed in an alkaline aqueous solution, the decoction liquid is filtered, the dregs are reserved, the filtrate is concentrated and alcohol-precipitated, and the supernatant is filtered, and the ethanol is recovered to obtain the extract I;
  • Step (2) extracting the dregs with ethanol, and extracting the ethanol to obtain the extract II;
  • Step (3) Dissolve the extract II in an aqueous ethanol solution, pass through a macroporous resin column, let stand, allow the resin to fully adsorb, and then elute with an aqueous ethanol solution to desorb the macroporous resin to the eluent. Colorless, collecting the eluent, recovering ethanol to obtain extract III;
  • Step (4) Mix the extracts I and III uniformly, that is, the extract of Salvia miltiorrhiza.
  • the extract of Salvia miltiorrhiza can be prepared by the following method:
  • Step (1) Decoction of Salvia miltiorrhiza Bge. in alkaline aqueous solution for 1 ⁇ 3 times, each time for 1 ⁇ 3 hours, filter to obtain filtrate I; Dregs I add water for 1 ⁇ 3 times, each time 1 ⁇ After 3 hours, filtration, filtrate II and dregs II are obtained; filtrates I and II are combined and concentrated, and the concentrate is added with 70%-100%, preferably 95% ethanol for alcohol precipitation, preferably alcohol precipitation to a concentration of 60%-75. %, rest, take the supernatant, filter, recover ethanol, concentrate to obtain extract I;
  • Step (2) Extracting the dregs II with ethanol 1 ⁇ 3 times, each time for 1 ⁇ 3 hours, filtering, recovering the ethanol to obtain the extract II;
  • Step (4) Mix the extracts I and III uniformly, that is, the extract of Salvia miltiorrhiza.
  • the alkaline aqueous solution in the step (1) includes, but is not limited to, one or more of sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and magnesium hydroxide aqueous solution;
  • the pH is from 7.5 to 9.0, and the amount of the alkali in the alkaline aqueous solution is from 1 to 4.5% by weight, preferably from 2.25 to 3% by weight, to ensure complete extraction of Danshensu sodium and salvianolic acid T.
  • Salvia miltiorrhiza extract of the present invention is prepared by the following method:
  • Step (1) Cut the Salvia miltiorrhiza medicinal material into l ⁇ 2cm segments, pulverize the medicinal materials of Panax notoginseng into 0.18cm granules, and weigh 2.25 ⁇ 3wt% of the total medicinal materials, and weigh the salvia miltiorrhiza.
  • Step (2) The dregs II are extracted twice with ethanol, each time for 2 hours, the extract is filtered, and the ethanol is recovered to obtain the extract II for use; step (3): the extract II is dissolved in 70% ethanol solution, After passing through the macroporous resin column, let stand for 5 hours, make the resin fully adsorbed, and then elute with 95% ethanol to desorb the macroporous resin until the eluent is colorless, collect the eluent, and recover the ethanol to obtain the extract. III;
  • Step (4) Mix the extracts I and III uniformly, that is, the extract of Salvia miltiorrhiza.
  • the 5-fold amount in the step (1) means 5 times the total weight of the medicinal material
  • the 4-fold amount in the step (2) means 4 times the total weight of the medicinal slag.
  • the macroporous resin is a non-polar resin such as HPD-100, HPD-400, HPD-700, preferably HPD-100.
  • the traditional Chinese medicine composition of the present invention is prepared from the original medicinal materials by weight of 75-90 parts of Salvia miltiorrhiza, 10 ⁇ 25 parts of Sanqi and 0.1-4 parts of borneol.
  • the preferred Chinese medicinal composition is prepared from the original medicinal materials by weight of 80-86 parts of Salvia miltiorrhiza, 15-18 parts of ginseng and 0.2-2 parts of borneol.
  • the most preferred traditional Chinese medicine composition is prepared from 82 to 84 parts by weight of Danshen, 16 to 17 parts of Sanqi and 0.4 to 1.2 parts of borneol.
  • the traditional Chinese medicine composition of the present invention may be an extract or a powder.
  • the salvianolate according to the present invention is a novel phenolic acid compound, and has physical and chemical properties, high resolution mass spectrometry (QFT-ESI), electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), 'H-NMi 13 C-NMR, DEPT Identification of maps such as COSY, HMBC:, HMQC:, CD, etc. (Fig. 1 - Fig. 10) confirms its structure.
  • the optical isomers of the two isomers of the present invention are: -157.5°, 196.6°.
  • the molecular structure was optimized for the C-8' absolute configuration of the compound set to the S/R configuration, and then the BPV86 method with TD-SCF was used, under the 6-31++G (2d, ⁇ ) basis group. The calculation was performed, and the calculated results were compared with the CD spectrum of the compound of the present invention. The final result was found to be substantially coincident with the experimental CD spectrum of the compound of the present invention, and the two isomers of the present invention were inferred.
  • the absolute configuration of -8' is the S configuration and the R configuration, respectively (see Figure 10).
  • the compounds of the invention are primarily related to HMBC Next:
  • Salvianolic acid T can be prepared by the following method:
  • Extraction Water is extracted from the mixture of Salvia miltiorrhiza medicinal herbs or Salvia miltiorrhiza medicinal herbs and other medicinal materials, and the filtrate is concentrated to a water extracting extract, followed by alcohol precipitation to concentrate the supernatant into an alcoholic immersion cream;
  • the extract obtained in step 2 is purified by high-pressure preparative liquid chromatography.
  • the chromatographic packing is C18 reversed-phase silica gel column.
  • the eluent is acetonitrile-water-formic acid, isocratic or gradient elution, detection wavelength 280 nm ; the elution process was monitored by high performance liquid chromatography, and the eluate containing salvianolic acid T was collected and concentrated to obtain the salvianolic acid tau.
  • the invention provides a pharmaceutical formulation of the traditional Chinese medicine composition comprising a traditional Chinese medicine composition of the invention and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the traditional Chinese medicine composition of the present invention may comprise from 0.1% to 99.9% by weight of the preparation, and the balance being a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is in the form of a unit dosage pharmaceutical preparation, and the unit dosage refers to a unit of the preparation, such as each tablet of the tablet, each capsule of the capsule, each bottle of the oral liquid, and each bag of the granule, etc. And it can be prepared by any method well known in the pharmaceutical art. All methods include the step of bringing into association a traditional Chinese medicine composition of the present invention with a carrier which constitutes one or more accessory ingredients.
  • the preparation process of the preparation is as follows: the combination of the traditional Chinese medicine composition of the present invention with a liquid carrier, or a finely pulverized solid carrier, or a combination thereof, is uniformly and tightly combined, and then, if necessary, the product is molded into The necessary preparations.
  • compositions of the present invention can be prepared by standard pharmaceutical techniques, i.e., the traditional Chinese medicine compositions of the present invention, and pharmaceutical carriers, including mixing, granulating, and compressing. It is well known to those skilled in the art that the form and nature of the pharmaceutically acceptable carrier or diluent will depend on the amount of active ingredient(s), the route of administration, and other known factors.
  • the pharmaceutical preparation form may be any pharmaceutically acceptable dosage form, and the dosage forms include: tablets, sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric coated tablets, capsules, hard capsules, soft capsules, oral liquids, mouths. Containing agents, granules, granules, pills, powders, ointments, dandruffs, suspensions, powders, solutions, injections, suppositories, ointments, plasters, creams, sprays, drops, patches.
  • the preparation of the present invention is preferably an oral dosage form such as a capsule, a tablet, an oral solution, a granule, a pill, a powder, an agent, a paste or the like.
  • the preparation for oral administration may contain conventional excipients such as a binder, a filler, a diluent, a tablet, a lubricant, a disintegrant, a coloring agent, a flavoring agent, and a wetting agent, if necessary, a tablet.
  • the agent is coated.
  • Suitable fillers include cellulose, mannitol, lactose and other similar fillers.
  • Suitable disintegrators include Powder, polyvinylpyrrolidone and starch derivatives, such as sodium starch glycolate.
  • Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate.
  • Suitable pharmaceutically acceptable wetting agents include sodium decyl sulfate.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional methods such as mixing, filling, tableting, and the like. Repeated mixing allows the active material to be distributed throughout those compositions that use large amounts of filler.
  • the oral liquid preparation may be in the form of, for example, an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup or elixir, or may be a dry product which may be formulated with water or other suitable carrier before use.
  • Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate or hydrogenated edible fats.
  • Emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate or gum arabic; nonaqueous vehicles (which may include edible oils), such as almond oil, tiller coconut oil, oily esters of esters such as glycerol, propylene glycol or ethanol; A preservative such as p-hydroxybenzyl or propylparaben or sorbic acid, and if desired, may contain conventional flavoring or coloring agents.
  • the liquid unit dosage form prepared contains the active substance of the invention and a sterile vehicle.
  • This compound can be suspended or dissolved depending on the carrier and concentration.
  • the solution is usually prepared by dissolving the active substance in a carrier, sterilizing it by filtration prior to charging it into a suitable vial or ampoule, and then sealing. Excipients such as a local anesthetic, preservative and buffer may also be dissolved in such a carrier.
  • the composition can be frozen after filling the vial and the water removed under vacuum.
  • a suitable pharmaceutically acceptable carrier may be optionally added in the preparation of the medicament, the pharmaceutically acceptable carrier being selected from the group consisting of: mannitol, sorbitol, sodium metabisulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate, hydrochloric acid Cysteine, thioglycolic acid, methionine, vitamin (, EDTA disodium, EDTA calcium sodium, monovalent alkali metal carbonate, acetate, phosphate or its aqueous solution, hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, amino acid, Sodium chloride, potassium chloride, sodium lactate, xylitol, maltose, glucose, fructose, dextran, glycine, starch, sucrose, lactose, mannitol, silicon derivatives, cellulose and its derivatives, alginate , gelatin, polyvinylpyrrolidone, glycerin, earth temperature 80, agar
  • the traditional Chinese medicine composition is preferably made into a dropping pill preparation, more preferably a micro-dropping preparation.
  • the present invention provides a compound Danshen microdroplet pellet, wherein the compound Danshen microdroplet pellet is made of a traditional Chinese medicine composition and a dropping pellet matrix having a weight ratio of 1:5 to 5:1;
  • the compound Danshen microdroplet of the present invention is prepared from a traditional Chinese medicine composition and a dropping matrix of a weight ratio of 1:3 to 3:1; most preferably, the compound Danshen microdroplet of the present invention is composed of a weight ratio of 1 : (1 ⁇ 3) of the traditional Chinese medicine composition and the dropping pill matrix.
  • the preparation method of the compound danshen micro-drop pellet of the invention comprises the following steps:
  • the preparation method of the compound danshen micro-drop pellet of the present invention comprises the following steps:
  • the weight ratio of the drug to the dropping matrix is 1: 3 ⁇ 3: 1;
  • the dropping matrix comprises PEG, sorbitol, xylitol, lactitol, maltose, starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose
  • preferred pellet base is solid PEG, such as PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG -4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000, PEG-8000, further preferably one or more of PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000 Combinations, most preferably PEG-6000, PEG-4000 or a combination of PEG-4000 and PEG-6000.
  • the weight ratio of the drug to the dropping matrix is 1:3 ⁇ 3:1, homogeneous mixing at 3000 ⁇ 5000rpm, time 10 ⁇ 60min, then, 4000 ⁇ 9000rpm Homogenizing material, time 5 ⁇ 30min, during the chemical process, the temperature is maintained at 70-90 ° C; most preferably, the weight ratio of the drug to the dropping matrix is 1: (1 ⁇ 3), The mixture is homogenized at 3000 ⁇ 4000rpm for 10-30min. Then, the material is homogenized at 4000 ⁇ 6000rpm for 6 ⁇ 30min. During the chemical process, the temperature is maintained at 75 ⁇ 85 °C.
  • the dripper temperature is 70 to 100 ° C, preferably 75 to 85 ° C;
  • the dropping vibration frequency is 50 300 Hz, preferably 100 200 Hz, more preferably 90 to 200 Hz, More preferably 130 140 Hz, most preferably 137 Hz; acceleration 3.5-4.5 G, preferably 4.0 G; dropping pressure 1.0-3.0 Bar, preferably 1.8 Bar; dropping speed 10-40 kg/h, preferably 12-30 kg/ h, further preferably 15 to 25 kg/h.
  • the gas cooling means that the falling drops are rapidly cooled by a low temperature cold trap to be solidified.
  • the temperature of the cooling gas is in the range of 0 ° C or lower, preferably 0 to -150 ° C, preferably -60 ° C to - 140 ° C, more preferably -80 ° C to 120 ° C, and preferably the cooling gas is air, nitrogen, Inert gas.
  • the particle diameter of the obtained micropellet is preferably 1.0 mm to 2.0 m m .
  • the method for preparing the microdroplet of the present invention further comprises the step of drying as the step (4), preferably drying by using a fluidized drying device, and drying at -20 to 100 ° C, preferably -20 to 90 ° C for 1 to 4 hours.
  • Desu pill Specifically, the low temperature dropping pills after the completion of the dropping in step (3) are dried in a fluidized bed having a temperature of 40 to 150 ° C and preferably a temperature of 40 to 60 ° C, and the drying time is 1 to 4 hours, preferably 1 to 3 hours. Most preferably 2h, it is a pill.
  • a fluidized state is formed at -20 to 30 ° C, and dried at 15 to 35 ° C. 10-120mm, dry at 35 ⁇ 55 °C for 10 ⁇ 60min, dry at 55 ⁇ 100°C for 0 ⁇ 60min; further preferably the following gradient heating method: form a fluidized state at 0 ⁇ 20°C at 25 °C Dry for 60 min, dry at 45 °C for 30 min, and dry at 55 °C for 0-30 min.
  • This step keeps the dropping pills in a fluidized state, solves the problem of dropping pills, and improves the efficiency.
  • the productivity can reach the above step (4), and the inventors perform screening from a large number of drying methods, and the result is that 3)
  • the pill is dried in a low-humidity environment, a drying method in a coating pan, a drying method in a vacuum drying oven, a drying method in a hot air circulating drying oven, a drying method in a crawler type microwave dryer, and a drying in a fluidized drying coater.
  • a coating pan drying method, a crawler type microwave dryer drying method, and a fluidized drying coater drying method are preferred.
  • a fluidized bed drying method is preferred, and a fluidized drying coater drying method is more preferred. Table 1 shows the pros and cons of different drying methods.
  • the method for preparing a microdroplet of the present invention further comprises a coating step as the step (5).
  • the pellets obtained in the step (4) are in a fluidized state, and the pellets are coated at a temperature of 30 to 65 ° C; the concentration of the coating liquid is 5 to 25 wt%, preferably 18 ⁇ 20wt%, wherein the coating material is selected from the group consisting of: shellac, cellulose acetate phthalate, acrylic acid Ester, methyl methacrylate or Opadry.
  • the weight ratio of the coating material to the pellets is 1:50 to 1:10, preferably 1:50 to 1:25.
  • the preparation method of the micro-droplet of the present invention it is preferred to have a material pre-mixing step before the step (1), and after the drug extract or powder is added with water, the mixture is stirred at 30-80 ° C for more than 10 minutes. , get the drug premix to ensure uniformity of water.
  • This step can make up for the shortcomings of dry powder feeding.
  • the dropping pills obtained by the method of the present invention may be packaged directly or may be enclosed in a capsule shell to form a capsule.
  • the step of weighing the capsules can be increased, and the filled capsules are weighed at a high speed and granulated before packaging to remove the defective capsules that may be present.
  • the above method of the present invention is characterized in that: the process of vibration dripping, gas cooling and fluidized drying coating treatment is creatively combined for the first time, and is applied to a dropping pill preparation and a dropping pill capsule preparation, thereby improving the dropping pill
  • the production rate and forming quality further simplify the pharmaceutical production process, and the specific advantages of the method of the present invention are as follows:
  • the dropping pills of mm can produce micro-dropping pills which can better meet the requirements of capsule filling; by adjusting the vibration parameters and fluidized drug-loading coating, the drug loading of traditional dropping pills can be increased from about 25wt% to 50wt. Above %, the dosage of the dropping matrix is also greatly reduced.
  • Increasing the fluidized drying coating process not only solves the problems of adhesion and analysis of the dropping pills in the storage process, but also reduces the volatile oil composition, and shortens the drying time (from 4 to 24 hours). Only 2h).
  • the use of a fluidized coating technique to spray a molten chemical solution for drug loading can further increase the drug loading of the dropping pills.
  • This procedure can also be used to spray the pellets to meet different process requirements (eg, slow release coating, film coating, sugar coating, etc.). Due to the milder fluidization treatment method, not only can the water content of the dropping pills reach a stable value, but also the uniformity of drug loading and coating can be improved, and the phenomenon of splitting pills and white spots appearing in the conventional dropping pills will not occur, and the product collection will be improved. rate.
  • microdroplets of the present invention are compared with the existing microdroplets in terms of physical and chemical parameters and are summarized in Table 2 below.
  • the diameter of the pellet of the present invention is smaller than that of the drug used in the gas-cooling technique, and the ultra-high-speed vibration of the medicinal substance and the matrix is small by a high-speed roundness, about 30% by weight (replace the original cold-drop device and The pressure homogenizing equipment is mixed, so that the 4 mg of the drug-lived pill product is left-eye extract pectin, which ensures the drip method, and can fully disperse the sexual components, which is beneficial to the medicine l ⁇ 2mm right, can be calculated).
  • the condensation setting effect of the pellet ensures the absorption of the stable supply of the liquid. At the same time, the pellet is reduced.
  • the preparation makes the capsules contain the fruit, eliminating the condensation, and speeding up the dropping speed can not only make the capsule volume more capable of dropping more semen. Residual disadvantages. Degree, greatly improved the accuracy, but also speed up the drug standard. Productivity. The release rate of the substance improves the clinical effect of 0.2 ⁇ 4mm.
  • Drop pills The commercially available pellet weight is more than the drug loading in the condensate. The dropping speed of the condensate is larger than the vibrating roundness. It is 18 ⁇ 20wt% (there is residual in the surface. The dropping is slow, and the treatment is good, the diameter of the pellet is 25mg. ⁇ 27 According to the condensate ratio of the surface of the extract is 3 ⁇ 4mm mg. The drying process is cumbersome, and the preparation time is longer. The method can not drip the l ⁇ 2mm dropping pills.
  • Example 1 The commercially available pellet weight is more than the drug loading in the condensate.
  • the dropping speed of the condensate is larger than the vibrating roundness. It
  • each component of each traditional Chinese medicine composition Danshensu, salvianolic acid T, protocatechuic aldehyde, salvianolic acid D, rosmarinic acid, salvianolic acid B, salvianolic acid A, dihydrogen
  • tanshinone I, tanshinone I, cryptotanshinone, tanshinone oxime, notoginsenoside Rl, ginsenoside Rgl, ginsenoside Re, ginsenoside Rbl, and ginsenoside Rd were measured by the following methods.
  • Reference solution accurately weigh a certain amount of reference Danshensu, salvianolic acid T, protocatechuic aldehyde, salvianolic acid D, rosmarinic acid, salvianolic acid B, salvianolic acid A, dihydrotanshinone I, tanshinone I.
  • Cryptotanshinone and tanshinone oxime are placed in a 10ml volumetric flask, dissolved in methanol and diluted to the mark.
  • Test solution Precisely weighed O. lg Danshen notoginseng extract sample was placed in a 10 ml volumetric flask, dissolved in pure water, diluted to the mark, and then filtered through a 0.22 ⁇ membrane to obtain a test solution.
  • Determination method respectively, accurately draw the reference solution and the test solution 10 ⁇ 1, and inject into the ultra performance liquid chromatograph to determine.
  • Preparation of the reference solution Take the notoginsenoside R1 reference substance, ginsenoside Rgl reference substance, ginsenoside Rbl reference substance, ginsenoside Re, ginsenoside Rd reference substance, accurately weighed, add methanol to make 0.5 per 1ml respectively A solution of mg, 2.0 mg, 1.0 mg, 0.5 mg, 0.5 mg, 0.5 mg, LOmg is obtained.
  • test solution Precisely weighed O. lg sample, dissolved in 10 ml of 4% ammonia solution, passed through a D101 type macroporous adsorption resin column (inner diameter 0.7 cm, column height 5 cm), eluted with 30 ml of water, Then, it was eluted with 30 ml of 30% methanol, and then eluted with 10 ml of methanol. The methanol solution was collected into a 10 ml volumetric flask and shaken to obtain.
  • Dilute II is extracted twice with ethanol, 2 hours each time, the extract is filtered, and ethanol is recovered to obtain extract II; the extract II is added with 70% ethanol solution, and the macroporous resin HPD-100 column is allowed to stand. 5 hours, the resin is fully adsorbed, and then eluted with 95% ethanol, the macroporous resin is desorbed, until the eluent is colorless, the eluent is collected, and the ethanol is recovered to obtain the extract III; III is evenly mixed, that is, the extract of Salvia miltiorrhiza.
  • the extract of Salvia miltiorrhiza Bge. was determined according to the above determination method.
  • Danshen Sanqi extract contains Danshensu 37mg/g, salvianolic acid T l lmg/g, protocatechuic aldehyde 17mg/g, salvianolic acid D 6mg/ g, rosmarinic acid 7 mg / g, salvianolic acid B 13 mg / g, salvianolic acid A 9 mg / g, notoginsenoside R 17 mg / g, ginsenoside Rgl 23mg / g, ginsenoside Re 3mg / g, ginseng Saponin Rb l 19mg/g, ginsenoside Rd 4mg/g, dihydrotanshinone I 0.3mg/g, tanshinone I 0.7mg/g, cryptotanshinone
  • Example 3 75 g of Salvia miltiorrhiza extract and 25 g of borneol prepared in Example 1 were mixed and uniformly mixed to obtain a traditional Chinese medicine composition.
  • Example 3 75 g of Salvia miltiorrhiza extract and 25 g of borneol prepared in Example 1 were mixed and uniformly mixed to obtain a traditional Chinese medicine composition.
  • the dregs II are extracted with ethanol once, each time for 1 hour, the extract is filtered, and the ethanol is recovered to obtain the extract II;
  • the extract of Salvia miltiorrhiza Bge. 99.9g and the borneol O. lg were uniformly mixed to obtain a traditional Chinese medicine composition.
  • the extract of Salvia miltiorrhiza Bge. is determined according to the above determination method. Among them, Salvia miltiorrhiza extract contains 3.2 g of Danshensu, T1.7 g of salvianolic acid, 2.5 g of protocatechuic aldehyde, 0.9 g of salvianolic acid, and rosemary.
  • Salvia miltiorrhiza extract 90 g of Salvia miltiorrhiza extract and 10 g of borneol were mixed uniformly to obtain a traditional Chinese medicine composition.
  • the extract of Salvia miltiorrhiza Bge. was determined according to the above determination method.
  • Danshen Sanqi extract contains danshensu 3.6g, salvianolic acid T l. lg, protocatechuic aldehyde 1.8g, salvianolic acid D 0.7g, and rosemary.
  • ginsenoside Rd 0.5g, Dihydrotanshinone I 0.04 g, tanshinone I 0.07 g, cryptotanshinone 0.07 g, and tanshinone IIA 0.3 g.
  • the dregs II are extracted once with ethanol for 3 hours, the extract is filtered, and the ethanol is recovered to obtain the extract II for use; the extract II is dissolved in 55% ethanol solution, and the HPD-100 column is passed through the macroporous resin. After 4.5 hours, the resin is fully adsorbed, and then eluted with 90% ethanol to desorb the macroporous resin until the eluent is colorless. The eluent is collected and the ethanol is recovered to obtain the extract III; And III is evenly mixed, which is the extract of Salvia miltiorrhiza.
  • the extract of Salvia miltiorrhiza contains danshensu L8g, salvianolic acid T 0.5g, protocatechuic aldehyde 0.9g, salvianolic acid D 0.3g, rosmarinic acid 0.4g, dansolic Acid B 0.7g, salvianolic acid A 0.5g, notoginsenoside Rl 0.4g, ginsenoside Rgl L2g, ginsenoside Re 0.2g, ginsenoside Rbl 0.9g, ginsenoside Rd 0.2g, dihydrotanshinone I 0.02g, tanshinone I 0.04 g, cryptotanshinone 0.03 g, and tanshinone Il A 0.1 g.
  • the extract of Salvia miltiorrhiza Bge. prepared in Example 6 and 84 g of borneol were uniformly mixed to obtain a traditional Chinese medicine composition.
  • the dregs II were extracted with ethanol three times, each time for 1 hour, the extract was filtered, and the ethanol was recovered to obtain the extract II; the extract II was added with a 65% ethanol solution, and the macroporous resin HPD-100 column was allowed to stand. 5.5 hours, the resin is fully adsorbed, and then 90% Ethanol elution, desorption of the macroporous resin, until the eluent is colorless, collecting the eluate, recovering the ethanol to obtain the extract III; and then mixing the extracts I and III uniformly, that is, the extract of Salvia miltiorrhiza.
  • the Salvia miltiorrhiza extract contains Danshensu, salvianolic acid tau, protocatechuic aldehyde, salvianolic acid D, rosmarinic acid, salvianolic acid B, salvianolic acid A, three
  • heptapeptide Rl, ginsenoside Rgl, ginsenoside Re, ginsenoside Rbl, ginsenoside Rd, dihydrotanshinone I, tanshinone I, cryptotanshinone, and tanshinone are 20 mg/g, 5 mg/g, l lmg/g, 2 mg, respectively.
  • the extract of Salvia miltiorrhiza Bge. 90g and the borneol l Og are uniformly mixed to obtain a traditional Chinese medicine composition.
  • Dilute II was extracted with ethanol three times, each time for 2 hours, the extract was filtered, and ethanol was recovered to obtain extract II; the extract II was added with 55% ethanol solution, and the macroporous resin HPD-700 column was allowed to stand. 4.5 hours, the resin is fully adsorbed, and then eluted with 75% ethanol, the macroporous resin is desorbed, until the eluent is colorless, the eluent is collected, and the ethanol is recovered to obtain the extract III; III is evenly mixed, that is, the extract of Salvia miltiorrhiza.
  • the contents of notoginsenoside Rl, ginsenoside Rgl, ginsenoside Re, ginsenoside Rbl, ginsenoside Rd, dihydrotanshinone I, tanshinone I, cryptotanshinone, and tanshinone oxime are 50 mg/g, 19 mg/g, 30 mg/g, respectively.
  • the extract of Salvia miltiorrhiza Bge. 99.9g and the borneol O. lg were uniformly mixed to obtain a traditional Chinese medicine composition.
  • 0.5g of the traditional Chinese medicine composition according to any one of the embodiments 1-9 is uniformly mixed with PEG-6000 10.5g, heated and melted, and then transferred to a drip irrigation drip irrigation, and the liquid droplets are discharged to a liquid paraffin of 6-8 ° C. In the middle, in addition to oil, 400 pills were obtained.
  • the Chinese medicine composition prepared in Example 1 was 82.5 g, PEG-6000165 g.
  • Premixing step premixing the traditional Chinese medicine composition with water, stirring in a 40 ⁇ 10°C incubator for more than 60 minutes, so that the water content of the traditional Chinese medicine composition is 13.0% by weight, and obtaining the premix of the traditional Chinese medicine composition, and standby;
  • Drying step The dropping pill is fluidized and dried. After the material forms a better flow state in the bed, the temperature is raised to 25 ° C for 60 min, and then heated to 45 ° C for 30 min, and the temperature is raised to 55. Dry at °C for 30 min, then cool down to below 30 °C. The water content of the dropping pill is controlled at 3.0 to 7.0 wt% to obtain an intermediate pill;
  • Coating step Calculate the amount of coating powder according to the amount of coating and the dosage of the coating. Prepare a coating solution with a concentration of 18% by weight of 4% Opadry and stir for 45 minutes. Set the inlet air temperature to 25 °C. After the qualified pellets are put into the fluidized bed, raise the set inlet air temperature to 48 °C. After the material temperature reaches 38 °C, start coating. During the coating process, the temperature of the material is controlled at 35-45 °C. After the coating is completed, the temperature is lowered to below 30 °C, and the pellets are obtained to obtain the intermediate coated pellets. The weight gain of the intermediate coated pellets is controlled to 3.3 ⁇ 0.7wt%, and the moisture is controlled at 3.0 ⁇ 7.0wt%;
  • Capsules and packaging steps Capsules with a particle size of 1.0 mm to 2.0 m m are prepared for capsule filling, and 100% online weight check is performed by a capsule weighing machine, and then packaged into a final product.
  • the forming of the dropping pills can be monitored and adjusted in real time by stroboscopic irradiation and visual inspection; after the drug-loading coating, in order to improve the uniformity and roundness of the particle size of the dropping pills, a sieve can also be added. Pill granules step.
  • the compound salvia miltiorrhiza was prepared in the same manner as in Example 15 except that the weight ratio of the traditional Chinese medicine composition to PEG-6000 was 1:5. Micro drop pills.
  • Compound danshen microdroplets were prepared in the same manner as in Example 15 except that the weight ratio of the traditional Chinese medicine composition to PEG-6000 was 5:1.
  • Coating step the dried dropping pills are coated in a fluidized bed, the weight ratio of the coating material to the pellets is 1:25, the concentration of the coating liquid is 10% by weight, and the coating is carried out at a temperature of 40 ° C. Clothes, coated with pills, the coating material is Opadry.
  • Coating step the dried dropping pills are coated in a fluidized bed, the weight ratio of the coating material to the pellets is 1:25, the concentration of the coating liquid is 10% by weight, and the coating is carried out at a temperature of 40 ° C. Clothes, coated with pills, coated material shellac.
  • Example 1 The traditional Chinese medicine composition prepared in Example 1 (92 g, PEG-1000 270 g) was prepared into a compound danshen micro-drop pellet, and the preparation method was as follows:
  • Coating step the dried dropping pills are coated in a fluidized bed, the weight ratio of the coating material to the pellet is 1:25, the concentration of the coating liquid is 10% by weight, and the package is carried out at a temperature of 35 ° C.
  • the coating material is methyl acrylate.
  • the Chinese medicinal composition prepared in Example 1 was 600 g, borneol 5 g, and pelleted matrix xylitol 600 g.
  • Drying and coating step the cooled solid pellet is subjected to fluidized drying and drug-loading coating, and the drying temperature is 75 ° C to prepare a coated micro-droplet having a particle diameter of 0.2 mm to 1.0 mm;
  • the forming of the dropping pills can be monitored and adjusted in real time by stroboscopic irradiation and visual inspection; after the drug-loading coating, in order to improve the uniformity and roundness of the particle diameter of the dropping pills, Add the sieve pelleting step.
  • Example 25 Take the Chinese medicine composition prepared in Example 1 600g, borneol 5g, and PEG-6000 and PEG-4000 dropping pills matrix
  • a coated micro-droplet having a particle diameter of 0.5 mm to 1.0 mm at 150 ° C;
  • the forming of the dropping pills can be monitored and adjusted in real time by stroboscopic irradiation and visual inspection; after the drug-loading coating, in order to improve the uniformity and roundness of the particle diameter of the dropping pills, Add the sieve pelleting step.
  • the Chinese medicinal composition prepared in Example 1 was prepared in an amount of 600 g, borneol 5 g, and PEG-1000 dropping base 120 g.
  • the cooled solid pellets are fluidized and dried, and coated with a drug, formed into a fluidized state at 20 ° C, dried at 25 ° C for 60 min, dried at 45 ° C for 30 min, dried at 55 ° C. 30 min, a coated micro-droplet having a particle size of 3.0 mm to 4.0 mm;
  • the forming of the dropping pills can be monitored and adjusted in real time by stroboscopic irradiation and visual inspection; after the drug-loading coating, in order to improve the uniformity and roundness of the particle diameter of the dropping pills, Add the sieve pelleting step.
  • Drying and coating step the cooled solid pellet is subjected to fluidized drying and drug-loading coating, and the drying temperature is 150 ° C to prepare a coated micro-droplet having a particle diameter of 0.2 mm;
  • the traditional Chinese medicine composition prepared in Example 1 was 600 g, borneol 5 g and PEG-6000 dropping base 1800 g.
  • drying and coating step the cooled solid pellets are fluidized and dried and loaded with a drug, and the drying temperature is 150 ° C to prepare a coated micro-droplet having a particle diameter of 4.0 mm;
  • the Chinese medicinal composition prepared in Example 1 was prepared, 600 g, borneol 5 g, and PEG-4000 pellet base 2400 g.
  • the Chinese medicinal composition prepared in Example 1 was prepared, 600 g, borneol 5 g, and PEG-4000 pellet base 2400 g.
  • the dripping liquid is cooled into a solid drop pill
  • the Chinese medicinal composition prepared in Example 1 was prepared in an amount of 600 g, borneol 5 g, and PEG-6000 dropping base 2000 g.
  • the forming of the dropping pills can be monitored and adjusted in real time by stroboscopic irradiation and visual inspection; after the drug-loading coating, in order to improve the uniformity and roundness of the particle diameter of the dropping pills, Add the sieve pelleting step.
  • the micro-droplets obtained in Example 15-31 have similar curative effects, high bioavailability, small doses of patients, good compliance, and the like, compared with the existing compound Danshen dripping pills. Beneficial effect.
  • Example 32 Take Danshen decoction pieces, place them in Chinese medicine decoction, add 0.3 times (w/v) sodium bicarbonate solution with the mass of Danshen Decoction pieces, boil for 2.5h, filter; the filtrate is concentrated to a relative density of 1.22 (80 °C) ) water extract extract.
  • the elution process was monitored by high performance liquid chromatography, and the components having a retention time of 21.2 to 24.0 min were collected and concentrated to dryness by a rotary evaporator to obtain a salvianolic acid T sample.
  • the elution process was monitored by high performance liquid chromatography, and the retention time was 19.5-21.
  • Example 2 Two kinds of Salvia miltiorrhiza extract. Extract A (with borneol), extract B (without borneol). Chloral hydrate, triphenyltetrazolium chloride (TTC).
  • AA arachidonic acid: Specification 10mg/bottle, supplied by sigma, batch number 1001126252.
  • ADP (adenine nucleoside diphosphate monosodium salt): Shanghai Boao Biotechnology Co., Ltd. (imported packaging), batch number:
  • Collagen Specification 10mg/bottle, supplied by sigma, batch number 1001162038
  • mice were intragastrically administered for 1 week, as shown in Table 8.
  • animals were anesthetized intraperitoneally with 10% chloral hydrate (3 ml/kg).
  • the supine position was fixed on the rat plate, and the wire was inserted into the right forelimb and the hind limb of the rat.
  • the rat II electrocardiogram was recorded by the MedLab-U/8 C biosignal acquisition and processing system.
  • the left chest wall was shaved, intubated through the oral trachea, connected to the animal ventilator, respiratory rate 80 times / min, tidal volume 3ml / 100g, suction ratio of 1: 1.
  • the left anterior lateral incision was used to cut the third rib into the chest.
  • the pericardium was carefully lifted with tweezers and torn open. Most animals saw the left coronary vein trunk between the lower left atrial appendage and the pulmonary artery cone, and LAD was accompanied by it.
  • the LAD was sutured together with a small amount of myocardial tissue with a 4-0 medical suture thread at a distance of about 1-2 mm from the lower edge of the left atrial appendage, in the interventricular sulcus near the left coronary vein trunk. Then the chest was closed layer by layer, and the tracheal intubation was removed after the rat's spontaneous breathing resumed.
  • Detection index setting After 4 hours of ligation, the animals were sacrificed, the heart was removed, 0.9% sodium chloride injection was used to wash away the water, and the atrial sac was weighed along the coronary sulcus. The ventricle was cut into 1 mm thick myocardial slices (5 pieces) along the ventricle from the apex to the base of the heart. The myocardium was placed in the TTC stain and stained in a constant temperature water bath for 15 min at 37 °C. The normal myocardium was stained red. The infarcted myocardium was white, and the wet mass of each myocardial infarction area was accurately weighed. Then the percentage of wet weight of the infarct area to the ventricular wet mass (%;) was calculated to determine the infarct size.
  • Rabbits were randomly divided into 4 groups: model control group was given distilled water, aspirin 60 mg/ml group, extract A low, high dose group was administered at doses of 42, 84 mg/kg (1, 2 for clinical equivalent dose respectively) Double); intragastric administration, once a day for 7 consecutive days. The administration volume was 1 ml/kg body weight. On the 7th day, 60 minutes after intragastric administration, the carotid artery was exsanguinated under local anesthesia. Sodium citrate (3.9%) was anticoagulated 1:9, centrifuged at 1000r/min for 10 minutes, and platelet-rich plasma (PRP) was taken. The remaining part was 3000r.
  • Platelet aggregation rate in the control group - platelet aggregation rate in the drug-administered group
  • extract A has an inhibitory effect on ADP-induced platelet aggregation rate in rabbits, and is significantly different from the blank group. Extract A inhibited ADP-induced platelet aggregation and no significant difference in aspirin.
  • Extract A had an inhibitory effect on collagen-induced platelet aggregation rate in rabbits, and was significantly different from the blank group. Extract A inhibited collagen-induced platelet aggregation and had no significant difference in aspirin.
  • the Danshen Panax notoginseng extract plus borneol ( ⁇ group) was given for 7 consecutive days.
  • the myocardial infarction rate of this group of animals was significantly smaller than that of the group without borneol.
  • the platelet aggregation rate of rabbits induced by ADP, AA and collagen was significantly inhibited.
  • Test Example 2 Comparative experiment of two kinds of compound Danshen dripping pills samples on acute myocardial infarction in rats
  • the compound danshen micro-drop pellet of the present invention was prepared in accordance with Preparation Example 15 of Compound danshen Micro-droplet.
  • Comparative drugs Compound danshen Dripping Pills, Tianjin Tianshili Pharmaceutical Co., Ltd., which has been listed in China.
  • TTC triphenyltetrazolium chloride
  • Test rats were randomly divided into S group (sham operation group), M group (model group), Y group (positive drug group, metoprolol tartrate, lot number: 1201039) according to body weight, and F group (present invention) Compound Danshen micro-drop pills), Group G (domestic products, batch number: 2011 L16), 10 per group.
  • Modeling and administration methods After the animals were grouped, they were administered by intragastric administration for 7 days, as shown in Table 13. On the 8th day, rats were treated with 10% chloral hydrate.
  • Myocardial infarction rate (%) wet weight in infarct area / whole heart wet weight X 100%
  • Group IJ amount (mg/kg) Dosage amount Pre-dosing time group s (sham operation group) 110 lml/100g 7d
  • the results are shown in Table 15.
  • the rats in each group were ligated for 0 ⁇ lh within the observation time.
  • the heart rate of each group was F group, G group, M group, Y group, S group, lh, the heart rate of each group There is a downward trend.
  • the heart rate changes of group Y and group S were relatively stable. There was no significant difference in heart rate between the rats in each group.
  • each group had certain anti-acute myocardial infarction effects on coronary artery ligation rats, especially the myocardial infarction rate of the microdroplets of the present invention at a dose of 84 mg/kg was 3.12.
  • the effect of ⁇ 0.67% was similar to that of the domestic compound Danshen dropping pill product at a dose of 115 mg/kg of myocardial infarction of 3.38 ⁇ 0.49%.
  • the micro-droplet of the present invention can achieve the pharmacodynamic effect of the domestic compound Danshen dripping pill product at a dose of 115 mg/kg at a dose of 84 mg/kg, and the curative effect is superior to the existing compound Danshen dripping pill, and has bioavailability. High, patients take small doses of drugs, good compliance and other beneficial effects.

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Abstract

一种中药组合物及其制剂，特别是微滴丸。所述中药组合物是由丹参三七提取物50.0%-99.9%和冰片0.1%-50.0%组成（以重量百分比计）。所述丹参三七提取物含有以下组分（以重量比计）：丹参素：丹酚酸T：原儿茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：三七皂苷R1：人参皂苷Rg1：人参皂苷Re：人参皂苷Rb1：人参皂苷Rd：二氢丹参酮I：丹参酮I：隐丹参酮：丹参酮IIΑ=（2-5）：（0.5-1.9）：（1.1-3）：（0.2-1.2）：（0.2-1）：（0.5-2）：（0.5-2）：（0.2-1）：（1.5-4）：（0.1-0.5）：（1-3.9）：（0.1-1）：（0.01-0.05）：（0.05-0.1）：（0.02-0.1）：（0.1-0.5）。所述微滴丸的制备方法包括振动滴制、气体冷却等。该方法可用于制造高载药量滴丸、包衣滴丸和滴丸胶囊。所述组合物具有治疗急性心肌缺血和急性心肌梗塞的作用。

Description

一种中药组合物及其制剂和用途
技术领域
本发明涉及一种中药组合物及其制剂， 具体而言， 本发明涉及具有心血管治疗作用的中药 组合物及其制剂、 特别是其微滴丸制剂， 本发明还涉及所述中药组合物及其制剂的制备方法， 其中， 本发明的微滴丸制剂制备工艺可用于制备高载药量滴丸、 包衣滴丸以及滴丸胶囊。 背景技术
随着生活水平的提高、 世界人口老龄化及发病群体的年轻化， 心脑血管患者逐年增加， 已 经成为危害人类健康的第二大疾病。 心绞痛是一种由心肌暂时缺血、 缺氧所引起的， 以发作性 胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症。 冠心病心绞痛是指由于冠状动脉硬化或痉挛导致心 肌缺血、 缺氧所引起的心绞痛， 约占心绞痛患者的 90%。
目前治疗心绞痛的方法以扩张血管、 降低血黏度、 抗血小板凝聚、 抗凝血为主。 应用的传 统西药为硝酸酯、 亚硝酸酯类、 β-受体阻滞剂、 钙拮抗剂等， 但是均存在较大的毒副作用， 不 宜长期服用， 多为症状性的治疗而对病程进展无较大作用。 例如服用硝酸甘油后有时会出现头 胀、 头内跳动、 心跳加快， 甚至昏厥 [参见新编药物学 （第 14版） 264页]， 近年来又发现有致 严重低血压 [参见中国现代医学杂志， 1997， 7 ( 4 )： 42； 陕西医学杂志， 1996， 25 ( 5 )： 315]、 易产生耐受性 [参见南方护理杂志 1996， 3 ( 5 )： 7〜9]等问题， 阻碍了其在临床上的应 用。
虽然亦有不少治疗心绞痛的中成药， 其中丸、 散、 膏、 丹、 汤剂早已成为古老的历史， 现 代人极少应用。 目前市场上有普通复方丹参片和胶囊等制剂出售， 但普通片剂、 胶囊生产工艺 落后， 有效成分含量低， 无质量控制指标， 需口服经胃肠道吸收， 在肝脏发生首过效应后吸收 入血， 生物利用度低， 吸收慢， 并不能适合心绞痛患者的急救之需。
滴丸是中药制剂的传统剂型， 它的优点在于： 能减小药物挥发、 增加药物稳定性、 生物利 用率高、 起效迅速、 局部给药有长效作用、 生产周期短、 无粉尘污染且便于携带和贮存。
但传统滴丸的制备工艺是将熔融药液滴至与其不相混溶的冷却介质中， 由于主要依靠下落 重力、 药液表面张力及内应力的作用成形， 所以基质的使用量大、 单位载药量小 （主药载药量 一般仅在 25%左右）， 不符合国际市场对于 PEG类辅料每日最高服用剂量不超过 700mg 的限 制， 无法满足国际市场要求。 而且， 传统滴丸工艺很难做到小于 2.5mm粒径的滴丸， 患者每次 需要服用大量不易吞咽的药丸， 不适应现代快节奏的要求， 也容易出现剂量不准等问题， 不易 为国际市场消费者普遍接受。 滴制频次较低、 圆度不够、 丸重及滴丸大小差异较大， 为保证滴 制效果需加入大量的基质， 导致单位载药量小、 服药量较大； 使用冷却液凝固滴丸， 需加入后 期除油工序， 且会有冷却液无法除尽而带来的有机溶剂残留问题。 用传统滴丸干燥方法， 时间 长、 速度慢、 干燥不均匀， 容易造成含挥发油产品的挥发、 或含冰片产品在干燥过程中析出冰 片等问题。
因此， 如何找到一种能够有效增加生产速率、 降低基质使用量、 提高载药量、 能制备小粒 径滴丸、 同时具备制备普通滴丸剂及滴丸胶囊能力的生产工艺， 是现代滴丸制备工艺需要发展 和探索的重要课题。
复方丹参滴丸为天士力公司开发的活血化瘀、 理气止痛的中药， 用于胸中憋闷、 心绞痛， 其主要成分为丹参、 三七和冰片， 其药理作用包括： 增加冠脉血流量； 增加心肌耐缺氧、 保护 缺血心肌； 抗血小板聚集、 防止血栓形成； 以及改善微循环。 尽管现有技术对于复方丹参滴丸 的制备已经非常成熟， 但在制备过程中仍然面临上面所提及的基质的使用量大、 单位载药量小 等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有治疗急性心肌梗塞和急性心肌缺血作用的中药组合物， 所述 中药组合物是由以重量百分比计的丹参三七提取物 50.0%~99.9%和冰片 0.1%~50.0%组成的， 其中， 所述丹参三七提取物含有以下组分， 各组分的重量比为：
丹参素:丹酚酸 T:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 B:丹酚酸 A:
三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 Rbl:人参皂苷 Rd:
二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ=
(2-5) ： (0.5-1.9) ： (1.1-3) ： (0.2-1.2) ： (0.2-1) ： (0.5-2) ： (0.5-2) ：
(0.2-1) ： (1.5-4) ： (0.1-0.5) ： (1-3.9) ： (0.1-1) ：
( 0.01-0.05) ： (0.05-0.1) ： (0.02-0.1) ： (0·1~0·5)。
本发明所述的中药组合物可以制成各种制剂， 例如： 注射剂、 片剂、 胶囊剂、 滴丸及微滴 丸等， 优选微滴丸剂。 所述 "微滴丸" 是指和现有的滴丸相比， 体积更小的滴丸。 具体而言， 是指粒径为 0.2mm~4mm的滴丸， 特别是指粒径为 0.2mm~2mm、 优选粒径为 lmm~2mm的滴 丸。
本发明的另一目的是提供一种复方丹参微滴丸， 在所述微滴丸中， 药物与基质的重量比为 1:5-5:1, 微滴丸的粒径为 0.2mm~4mm， 并且， 所述微滴丸的制备方法包括如下步骤：
化料步骤： 药物与滴丸基质加热熔融， 得到熔融药液；
滴制步骤： 将所述熔融药液输送到滴头， 通过振动滴制法使所述熔融药液滴出； 冷凝步骤： 滴出的药滴经过冷却气体冷却， 得到微滴丸。
具体而言， 本发明包括如下技术方案：
1. 一种中药组合物， 所述中药组合物是由以重量百分比计的丹参三七提取物 50.0%~99.9% 和冰片 0.1%~50.0%组成的， 其中， 所述丹参三七提取物含有以下组分， 各组分的重量比为： 丹参素:丹酚酸 T:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 B:丹酚酸 A:
三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 Rbl:人参皂苷 Rd:
二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ=
(2-5) ： (0.5-1.9) ： (1.1-3) ： (0.2-1.2) ： (0.2-1) ： (0.5-2) ： (0.5-2) ：
(0.2-1) ： (1.5-4) ： (0.1-0.5) ： (1-3.9) ： (0.1-1) ：
( 0.01-0.05) ： (0.05-0.1) ： (0.02-0.1) ： (0·1~0·5)。 2. 如段落 1所述的中药组合物， 其中， 所述中药组合物是由以重量百分比计的丹参三七提 取物 75.0%~99.9%和冰片 0.1%~25.0%组成的。
3. 如段落 1所述的中药组合物， 其中， 所述中药组合物是由以重量百分比计的丹参三七提 取物 90.0%~99.9%和冰片 0.1%~10.0%组成的。
4. 如段落 1-3 中任意一项所述的中药组合物， 其中， 所述丹参三七提取物含有以下组分， 各组分的重量比为：
丹参素:丹酚酸 T:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 B:丹酚酸 A:
三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 Rbl:人参皂苷 Rd:
二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ=
(3.1-4.2) ： (1.0-1.3) ： (1.5-1.9) ： (0.5-0.7) ： (0.5-0.9) ： (1.1-1.6) ： (0.7-1.2) ：
(0.5-0.9) ： (1.9-2.5) ： (0.2-0.4) ： (1.6-2.2) ： (0.2-0.6) ：
(0.03-0.04) ： (0.07-0.08) ： (0.05-0.06) ： (0·26~0·28)。
5. 如段落 4所述的中药组合物， 其中， 所述丹参三七提取物含有以下组分， 各组分的重量 比为：
丹参素:丹酚酸 Τ:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 Β:丹酚酸 Α;
三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 Rbl:人参皂苷 Rd:
二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ=
3.7： 1.1： 1.7： 0.6： 0.7： 1.3： 0.9： 0.7： 2.3： 0.3： 1.9： 0.4： 0.03： 0.07： 0.06： 0.27ο
6. 如段落 1-3 中任意一项所述的中药组合物， 其中， 所述丹参三七提取物是由原材料按以 下重量份制备得到的： 丹参 75~90份、 三七 10~25份。
7. 如段落 6所述的中药组合物， 其中， 所述丹参三七提取物是由原材料按以下重量份制备 得到的： 丹参 82~84份、 三七 16~17份。
8.一种药物制剂， 所述制剂包含段落 1-7 中任意一项所述的中药组合物及药学上可接受的 载体。
9. 如段落 8所述的药物制剂， 其中， 所述药物制剂为滴丸剂或微滴丸剂， 优选微滴丸剂， 所述微滴丸剂是由中药组合物与滴丸基质按照重量比 1:5~5:1制成的。
10. 一种复方丹参微滴丸剂， 其中， 所述复方丹参微滴丸是由重量比为 1:5~5:1的中药组合 物与滴丸基质制成， 所述中药组合物是段落 1-7中任一项所述的中药组合物。
11.段落 10所述的微滴丸剂的制备方法， 所述方法包括以下步骤：
(1) 化料步骤： 将药物与滴丸基质投入均质机中， 以 1000~5000rpm均质混合， 时间 l~200min, 然后， 以 3000~10000rpm均质化料， 时间 l~100min， 在化料过程中， 温度保持在 60-100 °C, 得熔融药液， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1:5~5:1；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70~300°C、 滴制振动频率 2-2000HZ, 滴制压力 0.5~4.0Bar、 加速度 1~20G 的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步 骤 （1) 化料速度匹配；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm固态滴 丸， 所述冷却气体的温度为 0°C以下。
12. 如段落 11所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （1) 中， 所述滴丸基质包括 PEG类、 山 梨醇、 木糖醇、 乳糖醇、 麦芽糖、 淀粉、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 阿拉伯胶、 海藻酸、 糊精、 环糊精、 琼脂、 乳糖中的一种或多种组合； 优选的滴丸基质为固体 PEG, 例如 PEG-1000、 PEG-2000、 PEG-3000、 PEG-4000、 PEG-5000、 PEG-6000、 PEG- 7000、 PEG-8000, 进一步优选 PEG-1000、 PEG-2000、 PEG-3000、 PEG-4000、 PEG-6000、 PEG-8000中的一种或多种组合， 最优选为 PEG-6000、 PEG-4000或 PEG-4000和 PEG-6000的 组合。
13.如段落 11或 12所述的制备方法， 其中， 所述方法包括如下步骤：
(1) 化料步骤： 将药物与滴丸基质投入均质机中， 以 1000~5000rpm均质混合， 然后， 以 3000~10000rpm均质化料， 时间 20~80min， 在化料过程中， 温度保持在 80~100°C， 得熔融药 液， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1:3~3:1；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70~200°C、 滴制振动频率
20-300HZ, 滴制压力 0.5~4.0Bar、 加速度 1~15G 的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步 骤 （1) 化料速度匹配；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm固态滴 丸， 所述冷却气体的温度为 0°C以下。
14. 如段落 12所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （1) 中， 所述药物与所述滴丸基质的重 量比为 1:3~3:1， 以 3000~5000rpm均质混合， 时间 10~60min， 然后， 以 4000~9000rpm均质 化料， 时间 5~30min， 在化料过程中， 温度保持在 70~90°C； 优选所述药物与所述滴丸基质的 重量比为 1:(1~3)， 以 3000~4000rpm均质混合， 时间 10~30min， 然后， 以 4000~6000rpm均质 化料， 时间 6~30min， 在化料过程中， 温度保持在 75~85°C。
15. 如段落 12所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （2) 中， 滴头温度为 70~100Τ：、 优选
75-85 °C； 滴制振动频率为 50 300 Hz、 优选 100 200 Hz、 更优选 90 200 Hz、 更优选 130-140 Hz、 最优选 137 Hz; 加速度 3.5~4.5G、 优选 4.0G; 滴制压力为 1.0~3.0Bar、 优选 1.8Bar; 滴制速度为 10~40 kg/h， 优选 12~30kg/h， 进一步优选 15~25 kg/h。
16. 如段落 12所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （3) 中， 所述气体为空气、 氮气、 惰性 气体； 冷却温度为 0— 150°C、 优选 -60— 140°C、 更优选 -80— 120°C ; 所述滴丸的直径为
1.0mm~2.0mm。
17. 如段落 11~16中任一项所述的制备方法， 其中， 所述制备方法还包括作为步骤 （4) 的 干燥步骤， 采用流化干燥设备干燥， 在 -20~100°C、 优选 -20~90°C干燥 l~4h， 得素丸。
18. 如段落 17 中任一项所述的制备方法， 其中， 经步骤 （3) 完成滴制后的低温滴丸， 经 过温度 40~150°C、 优选温度 40~60°C的流化床干燥， 干燥时间 l~4h、 优选 l~3h、 最优选为 2h， 得素丸。
19. 如段落 18所述的制备方法， 其中， 所述步骤 （4) 采用梯度升温干燥法： 于 -20~30°C 形成流化态， 于 15~35°C干燥 10~120min， 于 35~55°C干燥 10~60min， 于 55 100 °C干燥 0~60min; 优选地， 所述梯度升温干燥法如下进行： 于 0~20°C形成流化态， 于 25°C干燥 60min， 于 45°C干燥 30min， 于 55°C干燥 0~30min。
20. 如段落 11~19中任一项所述的制备方法， 其中， 所述制备方法还包括作为步骤 （5) 的 包衣步骤， 所述步骤是在所述步骤 （4) 得到的素丸处于流化状态下， 在 30~65°C温度下对所述 素丸进行包衣； 包衣液浓度为 5~25wt%， 优选 18~20wt%， 其中， 包衣材料选自： 虫胶、 苯二 甲酸醋酸纤维素、 丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸甲酯或欧巴代； 所述包衣材料与素丸的重量比为 1:50~1:10、 优选 l:50~l:25o
21. 如段落 11~20任一项所述的制备方法， 其中， 所述制备方法在步骤 （1) 前， 还可以具 有物料预混步骤， 将所述药物浸膏或粉末加水后， 于 30~80°C搅拌 lOmin以上， 得到药物预混 料。
22. 段落 1-7 所述的中药组合物在制备治疗急性心肌梗塞和急性心肌缺血的药物中的应 用。
附图说明
图 1为丹酚酸 T的高分辨质谱图， A: (R 丹酚酸 T; B: (S)-丹酚酸 T。
图 2为丹酚酸 Τ的 1 H-NMR图 （500MHz, DMSO)， A: (R)-丹酚酸 Τ; Β: (5 丹酚酸 Τ。 图 3为丹酚酸 Τ的 13C-NMR图 （125MHz， DMSO)， A: (R)-丹酚酸 T; B: (S)-丹酚酸 T。 图 4为丹酚酸 T的 DEPT谱， A: (R)-丹酚酸 T; B: (S)-丹酚酸 T。
图 5为丹酚酸 T的 COSY谱， A: (R)-丹酚酸 T; B: (5 丹酚酸 T。
图 6为丹酚酸 Τ的 ROESY谱， A: (R)-丹酚酸 T; B: (S)-丹酚酸 Τ。
图 7为丹酚酸 Τ的 HSQC谱， A: (R)-丹酚酸 Τ; Β: (5 丹酚酸 Τ。
图 8为丹酚酸 Τ的 HMBC谱， A: (R)-丹酚酸 Τ; Β: (5 丹酚酸 Τ。
图 9为丹酚酸 Τ的 CD谱， A: (R)-丹酚酸 T; B: (5 丹酚酸 T。
图 10为丹酚酸 Τ的 CD谱与 ECD模拟谱对照， A: (R)-丹酚酸 T; B: (5 丹酚酸 T。 图 11为酚酸类和丹参酮类色谱图 （检测波长 281nm)。
图 12为皂苷类色谱图。
具体实施方式
在一个实施方式中， 本发明提供一种中药组合物。 所述中药组合物是由以重量百分比计的 丹参三七提取物 50.0%~99.9%、 冰片 0.1%~50.0%组成的， 其中， 所述丹参三七提取物含有 (重量份）：
丹参素:丹酚酸 T:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 B:丹酚酸 A:三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 RM:人参皂苷 Rd:二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ= (2-5 ) ： (0.5-1.9) ： ( 1.1-3 ) ： (0.2-1.2) ： (0.2-1 ) ： (0.5-2) ： (0.5-2) ： (0.2-1 ) ： ( 1.5-4 ) ： ( 0.1-0.5 ) ： ( 1-3.9 ) ： ( 0.1-1 ) ： ( 0.01-0.05 ) ： ( 0.05-0.1 ) ： ( 0.02-0.1 ) ： (0·1~0·5)。
本发明优选的中药组合物是由以重量百分比计的丹参三七提取物 75.0%~99.9%、 冰片 0.1%~25.0%组成的。
本发明进一步优选的中药组合物是由以重量百分比计的丹参三七提取物 90.0%~99.9%、 冰 片 0.1%~10.0%组成的。
在上述中药组合物中， 所述丹参三七提取物优选含有 （重量份）：
丹参素:丹酚酸 Τ:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 Β:丹酚酸 Α:三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 RM:人参皂苷 Rd:二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ= (3-5 ) ： (0.8-1.5 ) ： ( 1.1-2.0) ： (0.5-1 ) ： (0.4-0.9) ： ( 1-2) ： (0.5-1.5 ) ： (0.4-1 ) ： ( 1.5-3 ) ： (0.1-0.5 ) ： ( 1.3-3 ) ： (0.1-0.8 ) ： (0.02-0.05 ) ： (0.05-0.1 ) ： (0.02-0.1 ) ： 在上述中药组合物中， 所述丹参三七提取物更优选含有 （重量份）：
丹参素:丹酚酸 Τ:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 Β:丹酚酸 Α:三七皂苷 R1:人参皂苷
Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 RM:人参皂苷 Rd:二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ= (3.1-4.2) ： ( 1.0-1.3 ) ： ( 1.5-1.9 ) ： (0.5-0.7) ： (0.5-0.9) ： ( 1.1-1.6 ) ： ( 0.7-1.2 ) ： (0.5-0.9) ： (1.9-2.5) ： (0.2-0.4) ： (1.6-2.2) ： (0.2-0.6) ： (0.03-0.04) ： (0.07-0.08) ： (0.05-0.06) ： (0·26~0·28)。
在上述中药组合物中， 所述丹参三七提取物进一步优选含有 （重量份）：
丹参素:丹酚酸 Τ:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 Β:丹酚酸 Α:三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 Rbl:人参皂苷 Rd:二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ=3.7 ： 1.1： 1.7： 0.6： 0.7： 1.3： 0.9： 0.7： 2.3： 0.3： 1.9： 0.4： 0.03： 0.07： 0.06： 0.27ο
上述中药组合物可以通过对丹参和三七进行提取加工得到提取物， 再加入冰片进行混合而 制备得到。
本发明的中药组合物优选通过下述方法制备：
(1) 丹参、 三七药材在碱性条件下， 用水煎煮， 煎煮液过滤， 滤液浓缩醇沉， 取上清液 滤过， 回收乙醇得浸膏 （或进一步将浸膏干燥）， 即为丹参三七提取物；
(2) 向丹参三七提取物中加入冰片， 进行混匀，
其中， 丹参和三七可以在相同碱性条件下的水中分别进行煎煮； 或在同一碱性条件下的水 中煎煮。
优选地， 所述丹参三七提取物可以通过下述方法制备：
步骤 （1): 将丹参三七药材在碱性条件水溶液中煎煮， 煎煮液过滤， 药渣备用， 滤液浓缩 醇沉， 取上清液滤过， 回收乙醇得浸膏 I； 步骤 （2): 将药渣用乙醇提取， 提取液回收乙醇得浸膏 II；
步骤 （3): 将浸膏 II在含水乙醇溶液中溶解， 过大孔树脂柱， 静置， 使树脂充分吸附， 再 用含水乙醇溶液洗脱， 对大孔树脂进行解吸附， 至洗脱液无色， 收集洗脱液， 回收乙醇得浸膏 III；
步骤 （4): 将浸膏 I、 III混合均匀， 即为丹参三七提取物。
进一步优选地， 所述丹参三七提取物可以通过下述方法制备：
步骤 （1): 将丹参三七在碱性下水溶液中煎煮 1~3次， 每次 1~3小时， 过滤， 得滤液 I； 药渣 I加水煎煮 1~3次， 每次 1~3小时， 滤过， 得滤液 II和药渣 II； 将滤液 I、 II合并浓缩， 浓缩液加入 70%~100%、 优选 95%的乙醇进行醇沉， 优选醇沉至浓度为 60%~75%， 静置， 取 上清液， 过滤， 回收乙醇， 浓缩得浸膏 I；
步骤 （2): 将药渣 II用乙醇提取 1~3次， 每次 1~3小时， 滤过， 回收乙醇得浸膏 II； 步骤 （3): 将浸膏 II在 50%~70%的乙醇溶液中溶解， 过大孔树脂柱， 静置 4~6小时， 使 树脂充分吸附， 再用 70%~95%的乙醇溶液洗脱， 对大孔树脂进行解吸附， 至洗脱液无色， 收 集洗脱液， 回收乙醇得浸膏 III；
步骤 （4): 将浸膏 I、 III混合均匀， 即为丹参三七提取物。
其中， 步骤 （1) 中的碱性水溶液包括， 但不限于碳酸氢钠、 碳酸钠、 磷酸氢钠、 磷酸二 氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化镁水溶液中的一种或几种， pH为 7.5~9.0， 上述碱性水溶 液中的碱的加入量为药材量的 1~4.5重量％、 优选 2.25~3重量％， 以保证丹参素钠和丹酚酸 T 提取完全。
更优选地， 本发明的丹参三七提取物通过下述方法制备：
步骤 （1): 将丹参药材切成 l~2cm的段， 将三七药材粉碎成 0.18cm的颗粒， 称取占总药 材量 2.25~3重量％的碳酸氢钠， 将称量好的丹参、 三七、 碳酸氢钠投入提取罐中， 每罐加 5倍 量工艺用水， 加热煮沸， 保持沸腾 2h±20min， 过滤， 得滤液 I和药渣 I； 对药渣 I进行第二次 提取， 加入 4倍量水， 加热煮沸， 保持沸腾 lh±15min， 过滤， 滤液 II和药渣 II； 将滤液 I、 II 合并， 减压浓缩至相对密度为 1.16~1.20 (80±5°C) 或相应 48%~52%的糖度， 得浓缩液； 将 浓缩液打入醇沉罐中， 加入适量乙醇调至含醇量为 65%~70%， 静止 12~24 小时， 至沉淀完 全， 分离上清液， 沉淀弃去； 上清液浓缩得浸膏 I；
步骤 （2): 药渣 II用乙醇提取 2次， 每次 2小时， 提取液滤过， 回收乙醇得浸膏 II备用； 步骤 （3): 所述浸膏 II加 70%的乙醇溶液溶解， 过大孔树脂柱， 静置 5小时， 使树脂充分 吸附， 再用 95%的乙醇洗脱， 对大孔树脂进行解吸附， 至洗脱液无色， 收集洗脱液， 回收乙醇 得浸膏 III；
步骤 （4): 将浸膏 I、 III混合均匀， 即为丹参三七提取物。
其中， 步骤 （1) 中的 5倍量是指药材总重量的 5倍量， 同样地， 步骤 （2) 中的 4倍量是 指药渣总重量的 4倍量。 所述大孔树脂为非极性树脂， 例如 HPD-100、 HPD-400、 HPD-700, 优选 HPD-100。 本发明中的中药组合物是由原药材按重量份丹参 75~90份、 三七 10~25份和冰片 0.1~4份 制成的。
优选的中药组合物由原药材按重量份丹参 80~86份、 三七 15~18份和冰片 0.2~2份制成。 最优选的中药组合物由原药材按重量份丹参 82~84份、 三七 16~17份和冰片 0.4~1.2份制 成。
本发明的中药组合物可以是浸膏也可以是粉末。
在对上述丹参三七提取物的有效成分进行检测的过程中， 首次发现其含有上述重量比例的 有效组分， 并首次从中分离得到新的化合物丹酚酸 T。
本发明所述的丹酚酸 Τ是酚酸类新化合物， 经过化合物的理化性质、 高分辨质谱 （QFT- ESI)、 电喷雾质谱 （ESI-MS)、 'H-NMi 13C-NMR、 DEPT、 COSY、 HMBC：、 HMQC：、 CD 等图谱的鉴定 （图 1-图 10)， 确证了其结构。
其结构式如下
Figure imgf000010_0001
结构式 （I)
H-NMR (氢谱） 提示分子中有 1个连氧次甲基质子信号 δ 4.93 (1H， dd, 8.0， 4.5 Hz);
11 个芳香质子信号 δ 6.85 (1H， d, 8.5 Ηζ)、 δ 7.31 (1H， d, 8.5 Hz)、 δ 7.41 (1H， d, 15.5 Hz)、 δ 6.27 (1H, d, 15.5 Hz)、 δ 6.62 (1H， s), δ 6.63 (1H, d, 8.0 Hz)、 δ 6.47 (1H， d, 8.0 Hz)、 δ 6.44 (1H， d, 2.0 Hz)、 δ 6.55 (1H， d, 8.5 Hz)、 δ 6.43 (1H， dd, 8.5, 2.0 Hz)、 δ 7.69 (1H， s); 2个脂肪族质子信号 δ 2.89 (2H， ddd, 14.0， 8.0， 4.5 Hz)。
C-NMR (碳谱） 给出 27个碳信号， 其中 1个脂肪碳信号 δ 36.0； 1个连氧次甲基碳信号 δ 72.8； 3 个羰基碳信号 δ 166.0、 δ 170.6、 δ 168.4； 22个双键碳信号 δ 123.7、 δ 126.4、 δ 142.9、 δ 147.7、 δ 115.0、 δ 118.4、 δ 143.7、 δ 113.9、 δ 127.1、 δ 116.5、 δ 143.9、 δ 144.8、 δ 115.5、 δ 120.0、 δ 126.0、 δ 117.3、 δ 144.8、 δ 147.2、 δ 115.3、 δ 122.9、 δ 141.1、 δ 123.4。
本发明化合物两种异构体的旋光分别为： -157.5°、 196.6°。 对 C-8'绝对构型设定为 S/R构 型的化合物分别进行了分子结构优化， 然后采用具有 TD-SCF 的 BPV86方法， 在 6-31++G (2d， ρ) 基组下进行计算， 读取其计算结果与本发明化合物 CD谱对照， 最终结果发现两种 构型化合物的计算结果与本发明化合物的实验 CD谱图基本重合， 推断本发明化合物两种异构 体的 C-8'的绝对构型分别为 S构型和 R构型 （参见图 10)。 本发明的化合物主要 HMBC相关如 下：
Figure imgf000011_0001
丹酚酸 T可以由下述方法制备得到：
1、 提取： 将丹参药材或丹参药材与其它药材的混合物进行水提， 滤液浓缩为水提浸膏， 然后醇沉， 使上清液浓缩为醇沉浸膏；
2、 分离： 将步骤 1 中所得醇沉浸膏经水稀释后， 过大孔吸附树脂， 用酸性水溶液冲洗除 去杂质， 然后用乙醇洗脱， 将乙醇洗脱液浓缩为浸膏；
3、 纯化： 将步骤 2所得浸膏使用高压制备液相色谱仪进行纯化， 色谱填料为 C18反相硅 胶柱， 洗脱液为乙腈 -水-甲酸， 等度洗脱或梯度洗脱， 检测波长 280nm; 用高效液相色谱监测 洗脱过程， 收集含有丹酚酸 T的洗脱液， 浓缩后得所述丹酚酸 τ。
在一个实施方式中， 本发明提供了所述中药组合物的药物制剂， 所述药物制剂包含本发明 的中药组合物和一种或多种药学上可接受的载体。 本发明的中药组合物在其制剂中所占重量百 分比可以为 0.1 %~99.9%， 其余为药学上可接受的载体。
本发明所述的药物制剂为单位剂量药物制剂形式， 所述单位剂量是指制剂的单位， 如片剂 的每片、 胶囊的每粒胶囊、 口服液的每瓶、 颗粒剂的每袋等， 并且可以通过用药学领域熟知的 任一种方法制备。 所有方法包括使本发明的中药组合物与载体结合的步骤， 该载体构成一种或 多种辅助成分。 一般来说， 该制剂的制备过程如下： 使本发明的中药组合物与液体载体、 或微 细粉碎的固体载体、 或二者的结合均匀而紧密的结合， 然后， 如果必要的话， 使产物成型为所 必须的制剂。 通常可使用标准的制药技术， 即可将本发明的中药组合物、 和药用载体制得本发 明的药物制剂， 这些方法包括混合、 制粒和压制。 本领域技术人员所熟知的是， 可药用载体或 稀释剂的形式和特性取决于与其混合的活性成分的量、 给药途径和其它已知因素。
其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型， 这些剂型包括： 片剂、 糖衣片剂、 薄膜衣片 剂、 肠溶衣片剂、 胶囊剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 口服液、 口含剂、 颗粒剂、 冲剂、 丸剂、 散 剂、 膏剂、 丹剂、 混悬剂、 粉剂、 溶液剂、 注射剂、 栓剂、 软膏剂、 硬膏剂、 霜剂、 喷雾剂、 滴剂、 贴剂。 本发明的制剂， 优选的是口服剂型， 如： 胶囊剂、 片剂、 口服液、 颗粒剂、 丸 剂、 散剂、 丹剂、 膏剂等。
其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂， 诸如粘合剂、 填充剂、 稀释剂、 压片剂、 润滑 剂、 崩解剂、 着色剂、 调味剂和湿润剂， 必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、 甘露糖醇、 乳糖和其它类似的填充剂。 适宜的崩解剂包括淀 粉、 聚乙烯吡咯垸酮和淀粉衍生物， 例如羟基乙酸淀粉钠。 适宜的润滑剂包括， 例如硬脂酸 镁。 适宜的药物可接受的湿润剂包括十二垸基硫酸钠。
可通过混合、 填充、 压片等常用的方法制备固体口服组合物。 进行反复混合可使活性物质 分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、 溶液、 乳剂、 糖浆剂或酏剂， 或者可 以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。 这种液体制剂可含有常规的添加 剂， 诸如悬浮剂， 例如山梨醇、 糖浆、 甲基纤维素、 明胶、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素、 硬 脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪， 乳化剂， 例如卵磷脂、 脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶； 非水性 载体 （它们可以包括食用油）， 例如杏仁油、 分熘椰子油、 诸如甘油的酯的油性酯、 丙二醇或 乙醇； 防腐剂， 例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸， 并且如果需要， 可含有常规 的香味剂或着色剂。
对于注射剂， 制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。 根据载体和浓度， 可以将此化合物悬浮或者溶解。 溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中， 在将其 装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒， 然后密封。 辅料例如一种局部麻醉剂、 防腐剂和缓冲 剂也可以溶解在这种载体中。 为了提高其稳定性， 可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻， 并在 真空下将水除去。
在制备成药剂时可选择性的加入适合的药学上可接受的载体， 所述药学上可接受的载体选 自： 甘露醇、 山梨醇、 焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 硫代硫酸钠、 盐酸半胱氨酸、 巯基乙酸、 蛋 氨酸、 维生素 （ 、 EDTA二钠、 EDTA钙钠， 一价碱金属的碳酸盐、 醋酸盐、 磷酸盐或其水溶 液、 盐酸、 醋酸、 硫酸、 磷酸、 氨基酸、 氯化钠、 氯化钾、 乳酸钠、 木糖醇、 麦芽糖、 葡萄 糖、 果糖、 右旋糖苷、 甘氨酸、 淀粉、 蔗糖、 乳糖、 甘露糖醇、 硅衍生物、 纤维素及其衍生 物、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯垸酮、 甘油、 土温 80、 琼脂、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 表面活性 剂、 聚乙二醇、 环糊精、 β—环糊精、 磷脂类材料、 高岭土、 滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁等。
本发明优选将中药组合物制成滴丸制剂， 更优选微滴丸制剂。
在另一个实施方式中， 本发明提供一种复方丹参微滴丸， 所述的复方丹参微滴丸是由重量 比为 1 :5~5 : 1 的中药组合物与滴丸基质制成； 优选地， 本发明的复方丹参微滴丸是由重量比为 1 :3-3 : 1 的中药组合物与滴丸基质制成； 最优选地， 本发明的复方丹参微滴丸是由重量比为 1 :(1~3)的中药组合物与滴丸基质组成。
本发明的复方丹参微滴丸的制备方法包括如下步骤：
( 1 ) 化料步骤： 将药物与滴丸基质投入均质机中， 以 1000~5000rpm均质混合， 时间 l~200min, 然后， 以 3000~10000rpm均质化料， 时间 l~100min， 在化料过程中， 温度保持在 60-100 °C , 得熔融药液， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :5~5 : 1；
( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70~300 °C、 滴制振动频率 2-2000HZ, 滴制压力 0.5~4.0Bar、 加速度 1 -20G的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 ( 1 ) 化料速度匹配； ( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm固态滴 丸， 所述冷却气体的温度为 0°C以下。
优选地， 本发明的复方丹参微滴丸的制备方法包括如下步骤：
( 1 ) 化料步骤： 将药物与滴丸基质投入均质机中， 以 1000~5000rpm均质混合， 时间 l~200min, 然后， 以 3000~10000rpm均质化料， 时间 l~100min， 在化料过程中， 温度保持在
80~100°C， 得熔融药液， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :3~3: 1；
( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70~200 °C、 滴制振动频率 20~300Hz、 滴制压力 0.5~4.0Bar、 加速度 1-15G的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤
( 1 ) 化料速度匹配；
( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm固态滴 丸， 所述冷却气体的温度为 o°c以下。
其中， 上述步骤 （1 ) 中， 所述滴丸基质包括 PEG类、 山梨醇、 木糖醇、 乳糖醇、 麦芽 糖、 淀粉、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 阿拉伯胶、 海藻酸、 糊精、 环 糊精、 琼脂、 乳糖中的一种或多种组合； 优选的滴丸基质为固体 PEG, 例如 PEG-1000、 PEG- 2000、 PEG-3000、 PEG-4000、 PEG-5000、 PEG-6000、 PEG-7000、 PEG-8000 , 进一步优选 PEG-1000、 PEG-2000、 PEG-3000、 PEG-4000、 PEG-6000、 PEG-8000 中的一种或多种组合， 最优选为 PEG-6000、 PEG-4000或 PEG-4000和 PEG-6000的组合。 步骤 （1 ) 的均质化可以提 高含量均匀性， 使含量均匀性由原来的 RSD=10%， 提高至 7%。
优选地， 上述步骤 （ 1 ) 中， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :3~3: 1， 以 3000~5000rpm 均质混合， 时间 10~60min， 然后， 以 4000~9000rpm 均质化料， 时间 5~30min, 在化料过程中， 温度保持在 70~90°C； 最优选地， 所述药物与所述滴丸基质的重量 比为 1 :(1~3)， 以 3000~4000rpm均质混合， 时间 10-30min， 然后， 以 4000~6000rpm均质化 料， 时间 6~30min， 在化料过程中， 温度保持在 75~85 °C。
其中， 优选地， 上述步骤 （2 ) 中， 滴头温度为 70~100°C、 优选 75~85 °C ; 滴制振动频率 为 50 300 Hz、 优选 100 200 Hz、 更优选 90~200 Hz、 更优选 130 140 Hz、 最优选 137Hz; 加 速度 3.5-4.5 G、 优选 4.0G; 滴制压力为 1.0~3.0Bar、 优选 1.8Bar; 滴制速度为 10-40 kg/h， 优选 12~30 kg/h， 进一步优选 15~25 kg/h。
上述步骤 （3 ) 中， 气体冷却是指利用低温冷阱对下落药滴快速冷却， 使其凝固成形。 冷 却气体的温度范围为 0°C以下， 优选 0〜- 150°C、 优选 -60°C〜- 140°C、 更优选 -80°C〜- 120°C， 优 选冷却气体为空气、 氮气、 惰性气体。 所得微滴丸的粒径优选 1.0mm~2.0mm。
进一步地， 本发明的微滴丸的制备方法还包括作为步骤 （4 ) 的干燥步骤， 优选采用流化 干燥设备干燥， 在 -20~100°C、 优选 -20~90°C干燥 l~4h， 得素丸。 具体而言， 经步骤 （3 ) 完成 滴制后的低温滴丸， 经过温度 40~150°C、 优选温度 40~60°C的流化床干燥， 干燥时间 l~4h、 优选 l~3h、 最优选为 2h， 得素丸。
上述步骤 （4 ) 中， 优选如下的梯度升温干燥法： 于 -20~30°C形成流化态， 于 15~35 °C干燥 10- 120mm, 于 35~55 °C干燥 10~60min， 于 55~100°C干燥 0~60min; 进一步优选如下的梯度升 温干燥法： 于 0~20°C形成流化态， 于 25 °C干燥 60min， 于 45 °C干燥 30min， 于 55 °C干燥 0~30min。 该步骤保持滴丸处于流化状态， 解决了滴丸粘连的问题， 还提高了效率， 产能可达 上述步骤 （4 ) 中， 发明人经过从大量的干燥方法中进行筛选， 结果是， 步骤 （3 ) 所述素 丸采用低湿度环境下晾晒法、 包衣锅干燥法、 真空干燥箱烘干法、 热风循环干燥箱烘干法、 履 带式微波干燥机干燥法、 流化干燥包衣机干燥法中一种。 从成品率及产能方面考虑， 优选包衣 锅干燥法、 履带式微波干燥机干燥法和流化干燥包衣机干燥法。 从产业化的角度考虑， 优选流 化床干燥法， 更优选流化干燥包衣机干燥法。 表 1示出了不同干燥方法的优劣。
表 1
Figure imgf000014_0001
进一步地， 本发明的微滴丸的制备方法还包括作为步骤 （5 ) 的包衣步骤。 该步骤是在所 述步骤 （4 ) 得到的素丸处于流化状态下， 在 30~65 °C温度下对所述素丸进行包衣； 包衣液浓度 为 5~25wt%、 优选 18~20wt%， 其中， 包衣材料选自： 虫胶、 苯二甲酸醋酸纤维素、 丙烯酸甲 酯、 甲基丙烯酸甲酯或欧巴代。 所述包衣材料与素丸的重量比为 1 :50~1 : 10、 优选 1 :50~1 :25。 为了更好地实施本发明的微滴丸的制备方法， 优选在步骤 （1 ) 前， 还可以具有物料预混 步骤， 将药物浸膏或粉末加水后， 于 30~80°C搅拌 l Omin以上， 得到药物预混料， 以保证水分 均一。 该步骤可以弥补干粉投料的缺点。
由本发明的方法制得的滴丸可以直接包装， 也可以装入胶囊壳后制成胶囊剂。 在制成胶囊 剂后， 还可增加逐粒胶囊称重的步骤， 灌装后的胶囊在包装之前进行高速逐粒称重， 以剔除可 能存在的不合格胶囊。
本发明的上述方法的特点在于： 首次将振动滴制、 气体冷却与流化干燥包衣处理的工艺创 造性地结合在一起， 并应用于滴丸制剂和滴丸胶囊制剂， 由此提升了滴丸的生产速率和成形质 量， 更简化了药品生产工序， 本发明的方法的具体优点如下：
1.将传统滴丸制备 （自然滴制 /压力滴制 +冷却液冷却） 改变为振动滴制 +气体冷却 气体冷却的工艺满足了滴丸制备中对高速滴制、 制备滴丸能力 （粒径 2.5mm以下） 以及提 高载药量的要求， 成倍地提高滴丸的载药量， 大幅降低了滴丸基质的用量和服用剂量。 另外， 从产能方面考虑， 从传统滴制的 1~2丸 /秒提升到 1000~1250丸 /秒， 极大地提高了产能； 滴制 丸径的范围从 2mm~4mm扩大到 0.2mm~4mm的滴丸， 可生产出能更好地满足胶囊灌装要求的 微滴丸； 通过调节振动参数和流化载药包衣， 可将传统滴丸的载药量从 25wt%左右提高至 50wt%以上， 滴丸基质的用量也大幅减少。
2. 由于采用低温空气、 氮气或惰性气体进行冷却， 避免了传统的采用液体石蜡、 硅油等液 体冷凝方式的后续残留溶剂处理工序 （如后续脱油处理步骤）， 因而简化了操作工序， 完全无 有机溶剂残留， 并降低了滴丸制备的成本；
3. 增加流化干燥包衣工艺， 不仅解决了空气冷却方法制备滴丸在存放过程中可能出现的粘 连及成分析出、 挥发油成分降低等问题， 还能够缩短干燥时间 （从 4~24h缩短到仅需 2h)。 使 用流化包衣技术， 喷射熔融药液进行载药包衣， 可进一步提高滴丸的载药量。 也可使用该工序 喷射进行滴丸包衣， 以满足不同工艺要求 （如缓释包衣、 薄膜包衣、 糖包衣等）。 由于流化处 理方式较温和， 不仅可确保滴丸水分达到稳定值， 也提高了载药及包衣的均匀性， 不会出现传 统滴丸发生裂丸和出现白点的现象， 同时提高了产品收率。
本发明的微滴丸 （以由实施例 15 所制备的复方丹参微滴丸为例） 与现有的微滴丸在理化 参数方面的比较汇总与下表 2中。
表 2
圆整度、 丸重体积 载药量 外观 制备效率 释放速度
丸径 本发明 丸 重 较 载药量在 采用气体冷却技 采用超高速振动 药用物质与基质经过高速 圆整度好 的微滴 小， 约为 30wt%( 按 术取代原来的冷 滴制设备和加压 均质设备混合， 使药物活 丸 径 丸产品 4mg 左 照浸膏折 凝液， 保证了滴 滴制方式， 可以 性成分充分分散， 利于药 l~2mm 右， 可以 干计算)。 丸的冷凝定型效 保证料液供应稳 物的吸收， 同时， 丸重减 ， 制备方 使胶囊装 果， 消除了冷凝 定， 加快滴制速 小不仅可以使胶囊装量更 法能够滴 量更加精 液残留的缺点。 度， 大大提高了 加精准， 而且还加快了药 制 准。 生产效率。 物释放速度， 提高了临床 0.2〜4mm 疗效。 滴丸。 市售的 丸 重 较 载药量在 冷凝液在滴丸表 滴制速度较振动 圆整度较 滴丸产 大 ， 18~20wt%( 面存在残留。 滴制慢， 且处理 好， 丸径 25mg〜27 按照浸膏 表面的冷凝液比 3~4mm mg。 折 干 计 较繁琐， 工序时 ， 制备方 间较长。 法不能滴 制 l〜2mm 的滴丸 实施例
以下通过实施例对本发明的工艺进一步加以详细说明。 该实施例仅用于说明本发明， 而没 有意图对本发明构成限制。
丹参三七提取物各组分的含量测定方法
在以下实施例中， 各中药组合物的各组分： 丹参素、 丹酚酸 T、 原儿茶醛、 丹酚酸 D、 迷 迭香酸、 丹酚酸 B、 丹酚酸 A、 二氢丹参酮 I、 丹参酮 I、 隐丹参酮、 丹参酮 ΠΑ、 三七皂苷 Rl、 人参皂苷 Rgl、 人参皂苷 Re、 人参皂苷 Rbl、 人参皂苷 Rd 的含量按照下述方法进行测 定。
酚酸类和丹参酮类组分的检测：
对照品及供试品溶液的配制
对照品溶液： 精密称取一定量对照品丹参素、 丹酚酸 T、 原儿茶醛、 丹酚酸 D、 迷迭香 酸、 丹酚酸 B、 丹酚酸 A、 二氢丹参酮 I、 丹参酮 I、 隐丹参酮、 丹参酮 ΠΑ置于 10ml量瓶 中， 用甲醇溶解后稀释至刻度， 根据需要进行稀释、 摇匀， 分别制成以下浓度的溶液： 丹参素 0.0315mg/ml、 丹酚酸 T 0.04596mg/ml、 原儿茶醛 0.07556mg/ml、 丹酚酸 D 0.04385mg/ml、 迷 迭香酸 0.04263mg/ml、 丹酚酸 B 0.04248mg/mK 丹酚酸 A 0.1118mg/ml、 二氢丹参酮 I 0.02098mg/ml、 丹参酮 I 0.02085mg/ml、 隐丹参酮 0.02442mg/ml、 丹参酮 ΠΑ 0.01992mg/ml， 经 0.22μηι膜过滤， 即得对照品溶液。
供试品溶液： 精密称取 O. lg丹参三七提取物样品放置于 10ml量瓶中， 用纯水溶解后， 稀 释至刻度， 然后经 0.22μηι膜过滤， 即得供试品溶液。
测定方法： 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 10μ1， 注入超高效液相色谱仪， 测 定。
色谱柱： Agilent Zorbax SB CI 8 (4.6 X 250mm， 5μηι )
流 速： 0.5 mL/min
柱 温： 30°C
检测波长： 281nm， 洗脱条件如下表 3 :
表 3
Figure imgf000016_0001
其中， 丹参素、 丹酚酸 T、 原儿茶醛、 丹酚酸 D、 迷迭香酸、 丹酚酸 B、 丹酚酸 A、 二氢 丹参酮 I、 丹参酮 I、 隐丹参酮、 丹参酮 ΠΑ在 281nm波长下的保留时间见图 11和表 4。
表 4
Figure imgf000017_0001
皂苷类组分的检测:
对照品溶液的制备： 取三七皂苷 R1 对照品、 人参皂苷 Rgl 对照品、 人参皂苷 Rbl 对照 品、 人参皂苷 Re、 人参皂苷 Rd对照品适量， 精密称定， 加甲醇制成每 1ml分别含 0.5mg、 2.0mg、 1.0mg、 0.5mg、 0.5mg、 0.5mg、 LOmg的溶液， 即得。
供试品溶液的制备： 精密称定 O. lg样品， 加 4%的氨水溶液 10ml溶解， 通过 D101型大孔 吸附树脂柱 （内径为 0.7cm， 柱高为 5cm)， 用 30ml水洗脱， 然后用 30ml 的 30%的甲醇洗 脱， 再用 10ml甲醇洗脱， 收集甲醇溶液至 10ml量瓶中， 摇匀， 即得。
色谱条件与系统适用性试验： 以十八垸基硅垸键合的硅胶为填充剂； 乙腈为流动相 A， 水 为流动相 B， 按照下表 5 进行梯度洗脱； 流速为每分钟 1.0ml ; 检测波长为 203nm ; 柱温 30°C ; 记录时间为 75分钟。
表 5流动相梯度洗脱参照表
Figure imgf000017_0002
测定： 分别精密吸取对照品溶液、 供试品溶液各 10μ1， 注入液相色谱仪， 按上述条件进行 测定， 各组分保留时间见图 12。
本发明中药组合物的制备
实施例 1
将丹参药材 820g切成 l~2cm的段， 将三七药材 160g粉碎成 0.18cm的颗粒， 称取占总药 材量 2.25~3重量％的碳酸氢钠， 将称量好的丹参、 三七、 碳酸氢钠投入提取罐中， 每罐加 5倍 量工艺用水， 加热煮沸， 保持沸腾 2h， 过滤， 得滤液 I和药渣 I； 对药渣 I进行第二次提取， 加入 4倍量水， 加热煮沸， 保持沸腾 lh， 过滤， 滤液 II和药渣 II； 将滤液 I、 II合并， 减压浓 缩至相对密度为 1.16~1.20 ( 80 ± 5 °C ) 或相应 48%~52%的糖度， 得浓缩液； 将浓缩液打入醇 沉罐中， 加入适量乙醇调至含醇量为 65%~70%， 静止 12小时， 至沉淀完全， 分离上清液， 沉 淀弃去； 上清液浓缩得浸膏 I；
药渣 II用乙醇提取 2次， 每次 2小时， 提取液滤过， 回收乙醇得浸膏 II； 将述浸膏 II加 70%的乙醇溶液溶解， 过大孔树脂 HPD-100柱， 静置 5小时， 使树脂充分吸附， 再用 95%的乙 醇洗脱， 对大孔树脂进行解吸附， 至洗脱液无色， 收集洗脱液， 回收乙醇得浸膏 III； 再将浸膏 I、 III混合均匀， 即为丹参三七提取物。
丹参三七提取物按上述测定方法进行测定， 其中， 丹参三七提取物中含有丹参素 37mg/g、 丹酚酸 T l lmg/g、 原儿茶醛 17mg/g、 丹酚酸 D 6mg/g、 迷迭香酸 7 mg/g、 丹酚酸 B 13mg/g、 丹酚酸 A 9mg/g、 三七皂苷 R 17mg/g、 人参皂苷 Rgl 23mg/g、 人参皂苷 Re 3mg/g、 人参皂苷 Rb l 19mg/g、 人参皂苷 Rd 4mg/g、 二氢丹参酮 I 0.3mg/g、 丹参酮 I 0.7mg/g、 隐丹参酮
0.6mg/g、 丹参酮 ΠΑ 2.7mg/g。
取丹参三七提取物 90g、 冰片 9g混合均匀， 即得中药组合物。
实施例 2
取实施例 1中制备的丹参三七提取物 75g、 冰片 25g， 混合均匀匀， 既得中药组合物。 实施例 3
将丹参药材 800.0g、 三七药材 150.0g在碱性条件下 （pH=9 ) 的水中煎煮 3次， 每次煎煮 1小时， 过滤， 得滤液 I和药渣 I； 药渣 I加水煎煮 3次， 每次 1小时， 滤过， 得滤液 II和药渣 II； 将滤液 I、 II合并， 减压浓缩得浓缩液； 将浓缩液打入醇沉罐中， 加入适量乙醇调至含醇量 为 70%， 静止， 取上清液， 上清液浓缩得浸膏 I；
药渣 II用乙醇提取 1次， 每次 1 小时， 提取液滤过， 回收乙醇得浸膏 II； 将述浸膏 II加
50%的乙醇溶液溶解， 过大孔树脂 HPD-400柱， 静置 4小时， 使树脂充分吸附， 再用 70%的乙 醇洗脱， 对大孔树脂进行解吸附， 至洗脱液无色， 收集洗脱液， 回收乙醇得浸膏 III； 再将浸膏
1、 III混合均匀， 即为丹参三七提取物。
取丹参三七提取物 99.9g、 冰片 O. lg混合均匀， 即得中药组合物。 丹参三七提取物按上述 测定方法进行测定， 其中， 丹参三七提取物中包括丹参素 3.2g、 丹酚酸 T 1.7g、 原儿茶醛 2.5g、 丹酚酸 D 0.9g、 迷迭香酸 L2g、 丹酚酸 B 2.1g、 丹酚酸 A L5g、 三七皂苷 Rl 1.2g、 人 参皂苷 Rgl 3.3g、 人参皂苷 Re 0.5g、 人参皂苷 Rbl 2.9g、 人参皂苷 Rd 0.8g、 二氢丹参酮 I
0.05g、 丹参酮 I 0.1g、 隐丹参酮 0.08g、 丹参酮 IIA 0.4g。
实施例 4
取实施例 3制备的丹参三七提取物 90g、 冰片 10g， 混合均匀， 既得中药组合物。
实施例 5
丹参 750g、 三七 250g在碱性条件下 （pH=7.5 ) 的水中煎煮 2次， 每次煎煮 2 小时， 过 滤， 得滤液 I和药渣 I， 药渣 I加水煎煮 2次， 每次 2小时， 过滤， 得滤液 II和药渣 II， 将滤液
1、 II合并浓缩， 向浓缩液中加入乙醇至醇浓度 70%， 静置， 取上清液， 过滤， 回收乙醇得浸膏 I； 药渣 II用乙醇提取 3次， 每次 1小时， 提取液滤过， 回收乙醇得浸膏 II备用； 所述浸膏 II 加 60%的乙醇溶液溶解， 过大孔树脂 HPD-700柱， 静置 6小时， 使树脂充分吸附， 再用 80% 的乙醇洗脱， 对大孔树脂进行解吸附， 至洗脱液无色， 收集洗脱液， 回收乙醇得浸膏 III； 再将 浸膏 I、 III混合均匀， 即为丹参三七提取物。
取丹参三七提取物 90g、 冰片 10g混合均匀， 即得中药组合物。 丹参三七提取物按上述测 定方法进行测定， 其中， 丹参三七提取物中含有丹参素 3.6g、 丹酚酸 T l . lg、 原儿茶醛 1.8g、 丹酚酸 D 0.7g、 迷迭香酸 0.8g、 丹酚酸 B L4g、 丹酚酸 A l . lg、 三七皂苷 Rl 0.9g、 人参皂苷 Rgl 2.5g、 人参皂苷 Re 0.4g、 人参皂苷 Rbl 1.9g、 人参皂苷 Rd 0.5g、 二氢丹参酮 I 0.04g、 丹 参酮 I 0.07g、 隐丹参酮 0.07g、 丹参酮 IIA 0.3g。
实施例 6
丹参 82g、 三七 16g在碱性条件下 （pH=7.5 ) 的水中煎煮 2次， 每次煎煮 2小时， 过滤， 得滤液 I和药渣 I， 药渣 I加水煎煮 3次， 每次 3小时， 过滤， 得滤液 II和药渣 II， 将滤液 I、 II合并浓缩， 向浓缩液中加入乙醇至醇浓度 70%， 静置， 取上清液， 过滤， 回收乙醇得浸膏 I；
药渣 II用乙醇提取 1次， 每次 3小时， 提取液滤过， 回收乙醇得浸膏 II备用； 所述浸膏 II 加 55%的乙醇溶液溶解， 过大孔树脂 HPD-100柱， 静置 4.5小时， 使树脂充分吸附， 再用 90% 的乙醇洗脱， 对大孔树脂进行解吸附， 至洗脱液无色， 收集洗脱液， 回收乙醇得浸膏 III； 再将 浸膏 I、 III混合均匀， 即为丹参三七提取物。
取丹参三七提取物 50g、 冰片 50g混合均匀， 即得中药组合物。 按上述测定方法进行测 定， 其中， 丹参三七提取物中含有丹参素 L8g、 丹酚酸 T 0.5g、 原儿茶醛 0.9g、 丹酚酸 D 0.3g、 迷迭香酸 0.4g、 丹酚酸 B 0.7g、 丹酚酸 A 0.5g、 三七皂苷 Rl 0.4g、 人参皂苷 Rgl L2g、 人参皂苷 Re 0.2g、 人参皂苷 Rbl 0.9g、 人参皂苷 Rd 0.2g、 二氢丹参酮 I 0.02g、 丹参 酮 I 0.04g、 隐丹参酮 0.03g、 丹参酮 Il A 0.1g。
实施例 7
取实施例 6制备的丹参三七提取物 84g、 冰片 18g， 混合均匀， 既得中药组合物。
实施例 8
将丹参药材 400g切成 l~2cm 的段， 将三七药材 80g粉碎成颗粒， 称取占总药材量 3重 量％的碳酸氢钠， 将称量好的丹参、 三七、 碳酸氢钠投入提取罐中， 每罐加 5 倍量工艺用水， 加热煮沸， 保持沸腾 2h， 过滤， 得滤液 I和药渣 I； 对药渣 I进行第二次提取， 加入 4倍量 水， 加热煮沸， 保持沸腾 lh， 过滤， 滤液 II和药渣 II； 将滤液 I、 II合并， 减压浓缩至相对密 度为 1.16~1.20 ( 80 ± 5 °C ) 或相应 50%的糖度， 得浓缩液； 将浓缩液打入醇沉罐中， 加入适量 乙醇调至含醇量为 68%， 静止 20 小时， 至沉淀完全， 分离上清液， 沉淀弃去； 上清液浓缩得 浸膏 I；
药渣 II用乙醇提取 3次， 每次 1 小时， 提取液滤过， 回收乙醇得浸膏 II； 将述浸膏 II加 65%的乙醇溶液溶解， 过大孔树脂 HPD-100柱， 静置 5.5小时， 使树脂充分吸附， 再用 90%的 乙醇洗脱， 对大孔树脂进行解吸附， 至洗脱液无色， 收集洗脱液， 回收乙醇得浸膏 III； 再将浸 膏 I、 III混合均匀， 即为丹参三七提取物。
按照上述测定方法进行测定， 其中， 丹参三七提取物中含有丹参素、 丹酚酸 τ、 原儿茶 醛、 丹酚酸 D、 迷迭香酸、 丹酚酸 B、 丹酚酸 A、 三七皂苷 Rl、 人参皂苷 Rgl、 人参皂苷 Re、 人参皂苷 Rbl、 人参皂苷 Rd、 二氢丹参酮 I、 丹参酮 I、 隐丹参酮、 丹参酮 ΠΑ含量分别 为 20mg/g、 5mg/g、 l lmg/g、 2mg/g、 2mg/g、 5mg/g、 5mg/g、 2mg/g、 5mg/g、 lmg/g、 lmg/g、 lmg/g、 0.1mg/g、 0.5mg/g、 0.2mg/g、 lmg/g。
取丹参三七提取物 90g、 冰片 l Og混合均匀， 即得中药组合物。
实施例 9
将丹参药材 500g切成 l~2cm的段， 将三七药材 102g粉碎成颗粒， 称取占总药材量 2.5重 量％的碳酸氢钠， 将称量好的丹参、 三七、 碳酸氢钠投入提取罐中， 每罐加 6倍量工艺用水， 加热煮沸， 保持沸腾 2h， 过滤， 得滤液 I和药渣 I； 对药渣 I进行第二次提取， 加入 6倍量 水， 加热煮沸， 保持沸腾 lh， 过滤， 滤液 II和药渣 II； 将滤液 I、 II合并， 减压浓缩至相对密 度为 1.16~1.20 ( 80 ± 5 °C ) 或相应 48%的糖度， 得浓缩液； 将浓缩液打入醇沉罐中， 加入适量 乙醇调至含醇量为 65%， 静止 24 小时， 至沉淀完全， 分离上清液， 沉淀弃去； 上清液浓缩得 浸膏 I；
药渣 II用乙醇提取 3次， 每次 2小时， 提取液滤过， 回收乙醇得浸膏 II； 将述浸膏 II加 55%的乙醇溶液溶解， 过大孔树脂 HPD-700柱， 静置 4.5小时， 使树脂充分吸附， 再用 75%的 乙醇洗脱， 对大孔树脂进行解吸附， 至洗脱液无色， 收集洗脱液， 回收乙醇得浸膏 III； 再将浸 膏 I、 III混合均匀， 即为丹参三七提取物。
按照上述测定方法进行测定， 其中， 丹参三七提取物中含有的丹参素、 丹酚酸 τ、 原儿茶 醛、 丹酚酸 D、 迷迭香酸、 丹酚酸 B、 丹酚酸 A、 三七皂苷 Rl、 人参皂苷 Rgl、 人参皂苷 Re、 人参皂苷 Rbl、 人参皂苷 Rd、 二氢丹参酮 I、 丹参酮 I、 隐丹参酮、 丹参酮 ΠΑ的含量分 别为 50mg/g、 19mg/g、 30mg/g、 12mg/g、 10mg/g、 20mg/g、 20mg/g、 10mg/g、 40mg/g、 5mg/g、 39mg/g、 10mg/g、 0.5mg/g、 lmg/g、 lmg/g、 5mg/g。
取丹参三七提取物 99.9g、 冰片 O. lg混合均匀， 即得中药组合物。
本发明药物制剂的制备
实施例 10
取实施例 1 -9任意一项所述的中药组合物 0.5g与 PEG-6000 10.5g混合均匀， 加热熔融， 化料后移至滴丸滴灌中， 药液滴至 6~8 °C液体石蜡中， 除油， 制得滴丸 400粒。
实施例 11
取实施例 1 -9任意一项所述的中药组合物 0.5g、 葡萄糖 4.5g、 硫代硫酸钠 0.9g和蒸熘水 lml, 上述组分混合均匀后， 冷冻干燥， 分装 500支， 即得。
实施例 12
取实施例 1 -9任意一项所述的中药组合物 0.5g、 甘露醇 5.5g、 依地酸钙钠 0.9g和蒸熘水 2ml, 上述组分混匀后， 冷冻干燥， 分装 300支， 即得。
实施例 13
取实施例 1-9任意一项所述的中药组合物 0.5g、 淀粉 50g、 蔗糖 50g， 上述组分混匀后， 制粒， 压片即得片剂。
实施例 14
取实施例 1-9任意一项所述的中药组合物 0.5g、 淀粉 50g、 蔗糖 50g， 上述组分混匀后， 制粒， 装胶囊即得胶囊剂。
本发明复方丹参微滴丸的制备
实施例 15
取实施例 1制得的中药组合物 82.5g、 PEG-6000165g。
(1) 预混步骤： 将中药组合物加水预混， 40±10°C保温罐内搅拌 60min以上， 使中药组合 物的含水量为 13.0wt%， 得到中药组合物预混料， 备用；
(2) 化料步骤： 先将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入中药组 合物预混料， 采用低速均质 （3200rpm) 混合物料， 混合完成后， 提高均质速度至 5000rpm进 行化料， 时间 6min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 80±5 °C。 由此， 得到熔融药液。
(3) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 调节滴头的振动频率为 137Hz, 滴头温度 控制在 80°C， 药液通过加压方式 （滴制压力 L8Bar) 流入滴头， 并从滴头底部振动滴出， 滴制 速度与步骤 （1) 化料速度匹配；
(4) 冷凝步骤： 滴出的药滴到冷却管道中， 采用低温惰性气体冷却， 冷却温度- 115±5°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；
(5) 干燥步骤： 将所述滴丸进行流化干燥， 待物料在床体内形成较好的流态后， 升温至 25°C干燥 60min， 再升温至 45°C干燥 30min， 继续升温至 55°C干燥 30min， 然后降温至 30°C 以下出料。 将滴丸水分控制在 3.0~7.0wt%， 得到中间体素丸；
(6) 包衣步骤： 按照包衣投料量和处方计算包衣粉用量， 取素丸重量的 4%的欧巴代配制 成浓度为 18wt%的包衣液， 搅拌 45min。 设定进风温度为 25°C， 将合格素丸投入流化床后， 提 高设定进风温度至 48°C， 待物料温度达到 38°C后， 开始包衣。 包衣过程中物料温度控制在 35-45 °C, 包衣完成后降温至 30°C以下出料， 筛丸， 得到中间体包衣丸。 将中间体包衣丸的增 重控制在 3.3±0.7wt%， 水分控制在 3.0~7.0wt%;
(7) 制胶囊、 包装步骤： 将制成粒径为 1.0mm~2.0mm滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检 重机完成 100%在线检重， 然后包装成最终产品。
其中， 滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在 载药包衣后， 为提高滴丸粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。
实施例 16
除所述中药组合物与 PEG-6000的重量比为 1:5外， 其它与实施例 15相同， 制备复方丹参 微滴丸。
实施例 17
除所述中药组合物与 PEG-6000的重量比为 5:1外， 其它与实施例 15相同， 制备复方丹参 微滴丸。
实施例 18
取实施例 1制得的中药组合物 82.5g， 环糊精和琼脂 1:1 的混合物 165g， 制备成微滴丸， 制备方法如下：
(1) 化料步骤： 将中药组合物与作为滴丸基质的环糊精和琼脂 1:1的混合物投入到均质机 中， 以 lOOOrpm均质混合， 时间 lmin， 然后， 以 3000rpm均质化料， 时间 lmin， 在化料过程 中， 物料的温度保持在 60°C， 由此得到熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70°C、 滴制振动频率 50Hz、 滴 制压力为 0.5Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1) 化料速度匹配；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm 的滴丸素丸， 所述冷却气体的温度为 0°C。
实施例 19
取实施例 1制得的中药组合物 82.5g， 阿拉伯胶和乳糖 =1:1的混合物 165g， 制备成复方丹 参微滴丸， 制备方法如下：
(1) 化料步骤： 将中药组合物与作为滴丸基质的阿拉伯胶和乳糖 1:1的混合物投入到均质 机中， 以 5000rpm均质混合， 时间 200min， 然后， 以 lOOOOrpm均质化料， 时间 lOOmin, 在 化料过程中， 物料的温度保持在 100°C， 由此得到熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 300°C、 滴制振动频率为 300Hz, 滴制压力为 4.0Bar 的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1) 化料速度匹 配；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 4.0mm 的滴丸素丸， 所述冷却气体的温度为 -150°C。
实施例 20
取实施例 1制得的中药组合物 82.5g， 乳糖醇 165g， 制备成复方丹参微滴丸， 制备方法如 下：
(1) 化料步骤： 将中药组合物与作为滴丸基质的乳糖醇投入到均质机中， 以 2500rpm均 质混合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 50min， 在化料过程中， 物料的温 度保持在 80°C， 由此得到熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 150°C、 滴制振动频率 150Hz、 滴制压力为 2Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1) 化料速度匹配；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -100°C。
(4) 干燥步骤： 将所述滴丸采用流化干燥设备进行流化干燥， 于 50°C干燥 2h， 得干燥滴 丸素丸。
(5) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料与素丸重量比为 1:25， 包 衣液浓度为 10wt%， 于温度 40°C进行包衣， 得包衣滴丸， 包衣材料为欧巴代。
实施例 21
取实施例 1制得的中药组合物 82.5g， PEG8000 165g， 制备成复方丹参微滴丸， 制备方法 如下：
将上述中药组合物粉末加水后， 于 60°C搅拌 lOmin以上， 得到中药组合物预混料。
(1) 化料步骤： 将上述中药组合物预混料与 PEG-8000投入到均质机中， 以 2500rpm均 质混合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 50min， 在化料过程中， 物料的温 度保持在 80°C， 得熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 150°C、 滴制振动频率 150Hz、 滴制压力为 2Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1) 化料速度匹配；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -100°C。
(4) 干燥步骤： 将所述滴丸采用流化干燥设备进行流化干燥， 于 50°C干燥 2h， 得干燥滴 丸素丸。
(5) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料与素丸重量比为 1:25， 包 衣液浓度为 10wt%， 于温度 40°C进行包衣， 得包衣滴丸， 包衣材料虫胶。
实施例 22
取实施例 1 制得的中药组合物 92g、 PEG- 1000 270g， 制备成复方丹参微滴丸， 制备方法 如下：
将中药组合物粉末加水后， 于 30°C搅拌 lOmin以上， 得到药物预混料。
(1) 化料步骤： 将上述中药组合物与 PEG-1000 投入到均质机中， 以 2500rpm均质混 合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 20min， 在化料过程中， 物料的温度保 持在 100°C， 得熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70°C、 滴制振动频率 100Hz、 滴制压力为 1.0Bar、 加速度 1G， 滴制速度 10Kg/h的条件下， 经滴头振动滴制， 上述滴制速度 与步骤 （1) 化料速度匹配；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -80°C。
(4) 干燥步骤： 将所述滴丸采用梯度升温干燥法干燥， -20Ό形成流化态， 于 15°C干燥 10min， 于 35°C干燥 10min， 于 55°C干燥 30min， 得干燥滴丸素丸。 (5) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料与素丸重量比为 1:25， 包 衣液浓度为 10wt%， 于温度 40°C进行包衣， 得包衣滴丸， 包衣材料为苯二甲酸醋酸纤维素。 实施例 23
取实施例 1制得的中药组合物 105g、 PEG-4000和 PEG-6000 1:1的组合 35g， 制备成复方 丹参微滴丸， 制备方法如下：
将中药组合物粉末加水后， 于 80°C搅拌 lOmin以上， 得到中药组合物预混料。
(1) 化料步骤： 将中药组合物预混料与 PEG-4000和 PEG-6000 1:1的组合投入到均质机 中， 以 2500rpm均质混合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 80min， 在化料 过程中， 物料的温度保持在 80°C， 得熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 100°C、 滴制振动频率 200Hz、 滴制压力为 3.0Bar、 加速度 20G、 滴制速度 40Kg/h的条件下， 经滴头振动滴制， 上述滴制速 度与步骤 （1) 化料速度匹配；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -120°C。
(4) 干燥步骤： 将所述滴丸采用梯度升温干燥法干燥， 30°C形成流化态， 于 35°C干燥
120mm, 于 55°C干燥 60min， 于 100°C干燥 60min， 得干燥滴丸素丸。
(5) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料与素丸重量比为 1:25， 包 衣液浓度为 10wt%， 于温度 35°C进行包衣， 得包衣滴丸， 包衣材料是丙烯酸甲酯。
实施例 24
取实施例 1制得的中药组合物 600g、 冰片 5g以及滴丸基质木糖醇 600g。
(1) 化料步骤： 先将木糖醇加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入中药组合 物， 混合均匀成熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 40°C、 滴制振动频率为 50Hz的条件下， 使所述熔融药液流入滴头， 并从滴头底部 滴出；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进行冷却， 冷却温度 -20°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；
(4) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣， 干燥温度为 75 °C， 制成粒径为 0.2mm~1.0mm的包衣微滴丸；
(5) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品， 滴丸粒径 0.2~1.0mm。
其中， 在滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在载药包衣后， 为提高滴丸的粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。
实施例 25 取实施例 1 制得的中药组合物 600g、 冰片 5g 以及 PEG-6000 和 PEG-4000 滴丸基质
(1) 化料步骤： 先将 PEG-6000和 PEG-4000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入中药组合物， 混合均匀成熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 80°C、 滴制振动频率为 20Hz的条件下， 使所述熔融药液流入滴头， 并从滴头底部 滴出；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进行冷却， 冷却温度 -80°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；
(4) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣， 干燥温度为
150°C， 制成粒径为 0.5mm~1.0mm的包衣微滴丸；
(5) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。
其中， 在滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在载药包衣后， 为提高滴丸的粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。
实施例 26
取实施例 1制得的中药组合物 600g、 冰片 5g以及 PEG-1000滴丸基质 120g。
(1) 化料步骤： 先将 PEG-1000加入化料罐中， 加热至 40°C， 预先熔融， 再加入中药组 合物， 混合均匀成熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 40~60°C， 滴制振动频率为 200Hz的条件下， 使所述熔融药液流入滴头， 并从滴头 底部滴出；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进行冷却， 冷却温度- 100°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；
(4) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣， 20°C形成流化 态， 25°C干燥 60min， 45°C干燥 30min， 55°C干燥 30min， 制成粒径为 3.0mm~4.0mm的包衣 微滴丸；
(5) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。
其中， 在滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在载药包衣后， 为提高滴丸的粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。
实施例 27
取实施例 1 制得的中药组合物 600g、 冰片 5g 以及 PEG-6000、 PEG-4000 滴丸基质 ( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG-6000和 PEG-4000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入中药组合物， 投入均质机中， 以 l OOOrpm均质混合， 时间 lmin， 然后， 以 3000rpm均 质化料， 时间 lmin, 在化料过程中， 物料的温度保持在 60°C， 得熔融药液；
( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 70°C， 滴制振动频率为 50Hz、 滴制压力为 0.5Bar的条件下， 使所述熔融药液流入 滴头， 并从滴头底部滴出；
( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进行冷却， 冷却温度 0°C， 使 滴出的药液冷却成固态滴丸；
( 4 ) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣， 干燥温度为 150°C， 制成粒径为 0.2mm的包衣微滴丸；
( 5 ) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。
实施例 28
取实施例 1制得的中药组合物 600g、 冰片 5g以及 PEG-6000滴丸基质 1800g。
( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入中药组 合物， 投入均质机中， 以 5000rpm均质混合， 时间 200min， 然后， 以 l OOOOrpm均质化料， 时 间 lmin, 在化料过程中， 物料的温度保持在 100°C， 得熔融药液；
( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 300°C， 滴制振动频率为 300Hz、 滴制压力为 4.0Bar的条件下， 使所述熔融药液流 入滴头， 并从滴头底部滴出；
( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进行冷却， 冷却温度- 150°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；
( 4 ) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣， 干燥温度为 150°C， 制成粒径为 4.0mm的包衣微滴丸；
( 5 ) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。
实施例 29
取实施例 1制得的中药组合物 600g、 冰片 5g以及 PEG-4000滴丸基质 2400g。
( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG-4000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入中药组 合物， 以 3000rpm均质混合， 时间 10min， 然后， 以 4000rpm均质化料， 时间 5min， 在化料 过程中， 物料的温度保持在 70~90°C， 得熔融药液；
( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 70°C， 滴制振动频率为 90Hz、 滴制压力为 LOBar的条件下， 使所述熔融药液流入 滴头， 并从滴头底部滴出； (3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进行冷却， 冷却温度- 140°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；
(4) 干燥步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥， 干燥温度为 150°C， 制成粒径为 1.0mm的微滴丸素丸。
实施例 30
取实施例 1制得的中药组合物 600g、 冰片 5g以及 PEG-4000滴丸基质 2400g。
(1) 化料步骤： 先将 PEG-4000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入中药组 合物， 以 4000rpm均质混合， 时间 60min， 然后， 以 9000rpm均质化料， 时间 30min， 在化料 过程中， 物料的温度保持在 90°C， 得熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 100°C， 滴制振动频率为 200Hz、 滴制压力为 3.0Bar的条件下， 使所述熔融药液流 入滴头， 并从滴头底部滴出；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进行冷却， 冷却温度-
140°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；
(4) 干燥步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥， 干燥温度为 150°C， 制成粒径为
2.0mm的微滴丸素丸。
实施例 31
取实施例 1制得的中药组合物 600g、 冰片 5g以及 PEG-6000滴丸基质 2000g。
(1) 化料步骤： 先将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入中药组 合物， 混合均匀成熔融药液；
(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 80°C， 滴制振动频率为 50Hz， 使所述熔融药液流入滴头， 并从滴头底部滴出；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进行冷却， 冷却温度 -20°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；
(4) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣， 干燥温度为
75 °C， 制成粒径为 L0~2.0mm的包衣微滴丸；
(5) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。
其中， 在滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在载药包衣后， 为提高滴丸的粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。
经过发明人的研究发现， 比现有复方丹参滴丸产品而言， 实施例 15-31 得到的微滴丸同样 具有疗效好、 生物利用度高、 患者服用药物剂量小、 依从性好等类似的有益效果。
本发明丹酚酸 T及其制剂的制备
实施例 32 取丹参饮片， 置中药煎煮器中， 加入丹参饮片质量 6倍量的 0.3% (w/v) 的碳酸氢钠水溶 液， 煎煮 2.5h， 滤过； 滤液浓缩至相对密度 1.22 (80°C) 的水提浸膏。
在上述浸膏中加入 95% (v/v) 乙醇进行醇沉至醇含量 60% (v/v) (25°C)， 静置 24h; 取 上清液减压浓缩至相对密度 1.32 (60°C) 的醇沉浸膏。
将上述醇沉浸膏用水溶解， 过 AB-8大孔吸附树脂， 用 pH=3.0的盐酸水溶液冲洗至洗脱液 近乎无色， 然后， 用柱体积 5 倍量的 95% (v/v) 乙醇进行洗脱， 洗脱液浓缩为无醇味的浸 膏。
将前一步骤得到的浸膏用流动相溶解 （乙腈：水：甲酸 （体积比） =15:85:1)， 使用法国 NOVASEP LC80-600 动态轴向高压制备液相色谱仪进行纯化， 色谱填料为 C18 反相硅胶柱 (ΙΟμιη, YMC公司）； 用乙腈：水:甲酸 （体积比） =15:85:1进行等度洗脱； 流速 300mL/min; 检测波长 280nm。 使用高效液相色谱法监测洗脱过程， 收集保留时间在 21.2-24.0min的组分， 用旋转蒸发仪浓缩至干， 得到丹酚酸 T样品。
将上述丹酚酸 T样品用流动相 （乙腈：水：甲酸 （体积比） =17:83:1) 溶解， 使用 Waters Prep 400制备液相色谱仪进行手性异构体分离， 色谱柱为 CHIRALCEL® OD-RH反相手性色谱 柱 （250x20mm， 5μηι); 用乙腈：水:甲酸 （体积比） =17:83:1进行等度洗脱； 流速 25mL/min; 检测波长 280nm。 使用高效液相色谱法监测洗脱过程， 收集保留时间在 19.5-21. Imin 的 (5 丹 酚酸 T组分、 23.9-25.3min的 (R 丹酚酸 T组分， 先用旋转蒸发仪在 30°C下浓缩洗脱液， 然后 再冻干， 得到 (S)-丹酚酸 T和 (R 丹酚酸 T纯品。
高分辨质谱给出准分子离子峰 [M-H]- (5 丹酚酸 T m/Z=537.1033 ; (R)-丹酚酸 T /z=537.1032。
(S)-丹酚酸 T和 (R 丹酚酸 T的核磁共振图谱数据归属见下表：
表 6 (R)-丹酚酸 T的核磁共振数据（DMSO， J Hz)
Figure imgf000028_0001
9' - 170.6 H-7' , H-8'
1 " - 126.0 H-2"
2" 6.44 (1H， d, 2.0 Hz) 117.3 H-6" H-6" , H-7"
3" - 144.8 H-2" , H-5"
4" - 147.2 H-2" , H-5" , H-6"
5" 6.55 (1H， d, 8.5 Hz) 115.3 H-6"
6" 6.43 (1H， dd, 8.5， 2.0 Hz) 122.9 H-2" , 5" H-2" , H-7"
7" 7.69 (1H， s) 141.1 H-6"
8" - 123.4 H-7"
9" - 168.4 H-7"
表 7 (S)-丹酚酸 T的核磁共振数据（DMSO， J Hz)
Figure imgf000029_0001
为了更好的证明本发明的有益效果， 通过下述试验来说明。
试验实施例 1
1实验材料
1.1动物
SD 大鼠， 雄性， 体重 200g， 北京维通利华实验动物技术有限公司， 动物合格证号： SCXK (京） 2007-0001。
家兔， 体重 1.7-2.0kg， 雄性， 由南京江宁县汤山青龙山动物繁殖场提供， 实验动物生产许 可证： SCXK (苏） 2007-2008， 实验动物使用许可证： SCXK (苏） 2007-2008。
1.2药物与试剂 按照实施例 1制备： 丹参三七提取物 2种。 提取物 A (加冰片）、 提取物 B (无冰片）。 水 合氯醛， 氯化三苯基四氮唑 (TTC)。
阿司匹林肠溶片： 南京白敬宇制药有限责任公司， 批号： 111001。
AA (花生四烯酸）： 规格 10mg/瓶， sigma公司提供， 批号 1001126252。
ADP (腺嘌呤核苷二磷酸单钠盐）： 上海伯奥生物科技有限公司 （进口分装）， 批号：
990527；
胶原： 规格 10mg/瓶， sigma公司提供， 批号 1001162038
2.实验方法
2.1大鼠急性心肌梗死实验
32 只动物按体重随机分为正常组， 模型组、 提取物 A组 （加冰片）、 提取物 B 组 （无冰 片）， 每组 8只。
动物分组后， 灌胃给药 1周， 见表 8。 第 8天， 动物以 10%水合氯醛 （3ml/kg ) 腹腔内麻 醉。 麻醉后仰卧位固定于鼠板上， 将导线插入大鼠右前肢和双后肢皮下， 接 MedLab-U/8C生物 信号采集处理系统记录大鼠 II导心电图。 左胸前壁剃毛， 经口腔气管插管， 接动物呼吸机， 呼 吸频率 80次 /min， 潮气量 3ml/100g， 吸呼比 1 : 1。 胸部以左前外侧切口剪断第三肋进胸， 用镊 子小心提起心包膜并撕开， 大部分动物在左心耳下缘与肺动脉圆锥间可以看见左冠状静脉主干 走行， LAD与之伴行。 用 4-0医用缝合丝线在距左心耳下缘约 l -2mm处， 左冠状静脉主干附 近的室间沟内， 将 LAD连同少量心肌组织一起缝扎。 然后逐层关胸， 待大鼠自主呼吸恢复后 拔除气管插管。
检测指标设定： 结扎 4 小时后， 动物处死， 将心脏取下， 0.9%氯化钠注射液冲洗吸去水 分， 沿冠状沟剪去心房称心室湿质量。 沿心室沟从心尖到心基部平行将心室切成 1 mm厚的心 肌片 （5片）， 将心肌置于 TTC染色剂中， 在 37 °C恒温水浴中染色 15 min， 正常心肌被染为红 色， 梗死区心肌为白色， 精密称取每片心肌梗死区湿质量， 然后计算梗死区湿重量占心室湿质 量的百分率(％；)判断梗死范围。
表 8分组及给药
Figure imgf000030_0001
2.2家兔血小板聚集率实验
家兔随机分为 4组： 模型对照组给予蒸熘水、 阿司匹林 60mg/ml组， 提取物 A低、 高剂量 组给药剂量为 42、 84mg/kg (分别为临床等效剂量的 1、 2倍）； 灌胃给药， 每日 1次， 连续 7 天。 给药容积为 1ml/ kg体重。 于第 7 天灌胃给药后 60min局麻下颈动脉放血， 枸橼酸钠 ( 3.8% ) 1 :9抗凝， 以 1000r/min离心 10min， 取富血小板血浆 （PRP)， 剩余部分以 3000r/min 离心， 取贫血小板血浆 （PPP )， 聚集诱导剂用 ADP (终浓度 3μ§/ηι1 )， AA (终浓度 80μ§/Γη1), 胶原 （5μ§/ιη1)。 用 STEELIEX血小板聚集及凝血因子分析仪测定血小板 max聚集 率， 并按下述公式计算抑制率。
对照组血小板聚集率-给药组血小板聚集率
血小板聚集抑制率 （％) = X100
对照组血小板聚集率
3.实验结果
3.1 大鼠心肌梗塞实验结果
结果见表 9， 在预给药 7 天后， 提取物 A、 B 组， 心肌梗死部分重量 （0.070 ±0.020， 0.089±0.021) 与模型组 （0.122±0.018g) 比较明显减少， 且有统计学意义。 根据组间比较数 据， A组的心梗比例相较 B组有显著的降低， 且两组间数据存在显著性差异 （p<0.05)。
表 9丹参三七提取物对大鼠心肌梗死重量的影响 （n=6)
Figure imgf000031_0001
注： 和模型组相比， *: ρ<0.05; 和 Α组相比， #： p<0.05
3.2 对家兔血小板聚集率的影响结果
由表 10可见， 提取物 A对 ADP诱导的家兔血小板聚集率、 有抑制作用， 与空白组比较差 异有显著性。 提取物 A抑制 ADP诱导的血小板聚集作用和阿斯匹林无显著性差异。
表 10.提取物 A对 ADP诱导家兔血小板聚集率的影响 （ ±s， n=8)
Figure imgf000031_0002
*Ρ<0·05 ** P<0.01， 与模型对照组比较。
由表 12可见， 提取物 A对胶原诱导的家兔血小板聚集率、 有抑制作用， 与空白组比较差 异有显著性。 提取物 A抑制胶原诱导的血小板聚集作用和阿斯匹林无显著性差异。
表 12.提取物 A对胶原诱导家兔血小板聚集率的影响 （ ±s， n=8 )
Figure imgf000032_0001
*Ρ<0·05 ** Ρ<0.01， 与模型对照组比较。
4.讨论
根据本实验结果， 仅用丹参三七提取物 （Β组）， 连续给予 7天， 即可起到抗大鼠结扎性心 肌梗塞的药效作用。
丹参三七提取物加上冰片 （Α组） 连续给予 7天， 该组动物的心梗率明显小于不含冰片的 Β组。 而且对 ADP、 AA、 胶原诱导的家兔血小板聚集率均有显著抑制作用。
初步结论为在抗心肌梗塞的药效中， 增加冰片具有一定加强药效作用。
试验实施例 2 : 两种复方丹参滴丸样品对大鼠急性心肌梗死影响的比较试验
1.实验动物：
SD大鼠， 雄性， 体重 340~360g， 购自北京维通利华实验动物技术有限公司， 动物合格证 号： SCXK (京） 2007-0001。
2.药物、 试剂和仪器：
本发明的复方丹参微滴丸按照复方丹参微滴丸制备例 15进行制备。
对比药物： 国内已经上市的复方丹参滴丸， 天津天士力制药股份有限公司。
麻醉用水合氯醛、 氯化三苯基四氮唑 （TTC )。
实验仪器： MedLab-U/8C生物信号采集处理系统， 南京美易公司。
3.实验方法
动物分组： 将试验大鼠按照体重随机分为 S组 （假手术组）、 M组 （模型组）、 Y组 （阳性 药组， 酒石酸美托洛尔， 批号： 1201039 )、 F 组 （本发明的复方丹参微滴丸）、 G组 （国内产 品， 批号： 2011 L16 ) , 每组 10只。
造模及给药方法： 动物分组后， 灌胃给药 7d， 见表 13。 第 8d， 大鼠以 10%水合氯醛
( 3ml/kg ) 腹腔内麻醉。 麻醉后仰卧位固定于小木板上， 以大头针插入大鼠右前肢和双后肢皮 下， 连接 MedLab-U/8C生物信号采集处理系统， 记录大鼠心电图。 左胸前壁剃毛， 经口腔气管 插管， 连接动物呼吸机， 呼吸频率 80次 /min， 潮气量 3 ml/100g， 吸呼比 1 : 1。 胸部以左前外 侧切口剪断第三肋进胸， 用镊子小心提起心包膜并撕开， 大部分动物在左心耳下缘与肺动脉圆 锥间可以看见左冠状静脉主干走行， LAD 与之伴行。 用 4-0 医用缝合丝线在距左心耳下缘约 l~2mm处， 左冠状静脉主干附近的室间沟内， 将 LAD连同少量心肌组织一起缝扎。 观察见心 电图有 J点升高 O. lmV以及左心室前壁变苍白者表示模型建立成功。 然后逐层关胸， 待大鼠自 主呼吸恢复后拔除气管插管。 连续记录心电图 4h， 动物麻醉状态下剪取心脏， 切片染色， 计算 心肌梗死率； 取动物血清， 备用。
心肌梗死率 （％) =梗死区湿重 /全心湿重 X 100%
表 13分组及给药
组别 齐 IJ量 (mg/kg ) 给药量 预给药时间 s组 （假手术组） 110 lml/100g 7d
M组 （模型组） 223 lml/100g 7d
Y组 （阳性药组， 酒石酸美托洛尔） 4.5 lml/100g 7d
G组 （国内复方丹参滴丸） 115 lml/100g 7d
F组 （本发明药物） 84 lml/l OOg 7d
4.实验结果
4.1对心肌梗死率的影响
结果见表 14。 由表 14可见， 在预给药 7天后， M组 （模型组） 心肌梗死率显著高于 S组 (假手术组）， 说明模型成功。 G组、 F组的心肌梗死率分别为 3.38%、 3.32%， 显著低于模型 组 （5.07% )， 且有显著性差异 （p<0.01 )， 说明两样品均具有一定的抗急性心肌梗死作用。 但 是， G组和 F组相比， 心肌梗死率无统计学上的差异 （p>0.05 )。
表 14复方丹参滴丸各组对大鼠心肌梗死率的影响
组别 动物数 全心平均湿重 （g ) 梗死区平均湿重 （g ) 心肌梗死率 （％)
S组 8 0.8254±0.0294 0.0000±0.0000 0.00±0.00
M组 10 0.8207±0.0447 0.0414±0.0051 5.07±0.75
Y组 9 0.8783±0.0571 0.0233±0.0038 2·65±0·33*
G组 10 0.8493±0.0641 0.0288±0.0052 3.38±0.49*#
F组 10 0.8242±0.0651 0.0257±0.0044 3.12±0.67*# 注： 与 Μ组 （模型组） 相比， * : ρ<0.01 ; 与 Υ组 （阳性药组） 相比， #·· ρ<0.01
4.2对心梗大鼠心率的影响
结果见表 15， 各组大鼠在观测时间内， 结扎 0~lh 内， 各组大鼠心率大小依次为 F组， G 组、 M组、 Y组、 S组， lh后， 各组心率均出现下降趋势。 在观察时间内， Y组、 S组的心率 变化较平稳。 各组大鼠间心率无显著性差异。
表 15复方丹参滴丸样品对大鼠心率的影响 （次 /min)
Figure imgf000033_0001
5. 结论： 在本实验设定的剂量下， 各组对冠状动脉结扎大鼠均具有一定的抗急性心肌梗死 作用， 尤其是本发明的微滴丸在剂量 84mg/kg时的心肌梗死率 3.12±0.67%与国内的复方丹参滴 丸产品在剂量 115mg/kg的心肌梗死率 3.38±0.49%的疗效相似。 由此可见， 本发明的微滴丸在 剂量 84mg/kg就能达到国内复方丹参滴丸产品在剂量 115mg/kg的药效作用， 其疗效优于现有 复方丹参滴丸， 且具有生物利用度高、 患者服用药物剂量小、 依从性好等有益效果。

Claims

权利要求书
1. 一种中药组合物， 所述中药组合物是由以重量百分比计的丹参三七提取物 50.0%~99.9%和冰片 0.1%~50.0%组成的， 其中， 所述丹参三七提取物含有以下组分， 各组分 的重量比为：
丹参素:丹酚酸 T:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 B:丹酚酸 A:
三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 Rbl:人参皂苷 Rd:
二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ=
(2-5) ： (0.5-1.9) ： (1.1-3) ： (0.2-1.2) ： (0.2-1) ： (0.5-2) ： (0.5-2) ：
(0.2-1) ： (1.5-4) ： (0.1-0.5) ： (1-3.9) ： (0.1-1) ：
( 0.01-0.05) ： (0.05-0.1) ： (0.02-0.1) ： (0·1~0·5)。
2. 如权利要求 1所述的中药组合物， 其中， 所述中药组合物是由以重量百分比计的丹参三 七提取物 75.0%~99.9%和冰片 0.1%~25.0%组成的。
3. 如权利要求 1所述的中药组合物， 其中， 所述中药组合物是由以重量百分比计的丹参三 七提取物 90.0%~99.9%和冰片 0.1%~10.0%组成的。
4. 如权利要求 1-3 中任意一项所述的中药组合物， 其中， 所述丹参三七提取物含有以下组 分， 各组分的重量比为：
丹参素:丹酚酸 Τ:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 Β:丹酚酸 Α:
三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 Rbl:人参皂苷 Rd:
二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ=
(3-5) ： (0.8-1.5) ： (1.1-2) ： (0.5-1) ： (0.4-0.9) ： (1-2) ： (0.5-1.5) ：
(0.4-1) ： (1.5-3) ： (0.1-0.5) ： (1.3-3) ： (0.1-0.8) ：
(0.02-0.05) ： (0.05-0.1) ： (0.02-0.1) ： (0.15-0.4)；
优选地， 所述丹参三七提取物含有以下组分， 各组分的重量比为：
丹参素:丹酚酸 Τ:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 Β:丹酚酸 Α:
三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 Rbl:人参皂苷 Rd:
二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ=
(3.4-4.2) ： (1.0-1.3) ： (1.5-1.9) ： (0.5-0.7) ： (0.5-0.9) ： (1.1-1.6) ： (0.7-1.2) ： (0.5-0.9) ： (1.9-2.5) ： (0.2-0.4) ： (1.6-2.2) ： (0.2-0.6) ：
(0.03-0.04) ： (0.07-0.08) ： (0.05-0.06) ： (0·26~0·28)。
5. 如权利要求 4所述的中药组合物， 其中， 所述丹参三七提取物含有以下组分， 各组分的 重量比为：
丹参素:丹酚酸 Τ:原儿茶醛:丹酚酸 D:迷迭香酸:丹酚酸 Β:丹酚酸 Α;
三七皂苷 R1:人参皂苷 Rgl:人参皂苷 Re:人参皂苷 Rbl:人参皂苷 Rd: 二氢丹参酮 I：丹参酮 I：隐丹参酮:丹参酮 ΠΑ=
3.7: 1.1 : 1.7:0.6:0.7:1.3 :0.9:0.7:2.3:0.3: 1.9:0.4:0.03:0.07:0.06:0.27ο
6. 如权利要求 1-3 中任意一项所述的中药组合物， 其中， 所述丹参三七提取物是由原材料 按以下重量份制备得到的： 丹参 75~90份、 三七 10~25份；
优选地， 所述丹参三七提取物是由原材料按以下重量份制备得到的： 丹参 80~86份、 三七
15-18份。
7. 如权利要求 6所述的中药组合物， 其中， 所述丹参三七提取物是由原材料按以下重量份 制备得到的： 丹参 82~84份、 三七 16~17份。
8.一种药物制剂， 所述制剂包含权利要求 1-7 中任意一项所述的中药组合物及药学上可接 受的载体。
9. 如权利要求 8所述的药物制剂， 其中， 所述药物制剂为滴丸剂或微滴丸剂， 优选微滴丸 剂， 所述微滴丸剂是由中药组合物与滴丸基质按照重量比 1 :5~5: 1制成的。
10. 一种复方丹参微滴丸剂， 其中， 所述复方丹参微滴丸是由重量比为 1 :5~5: 1的中药组合 物与滴丸基质制成， 所述中药组合物是权利要求 1-7中任一项所述的中药组合物。
11.权利要求 10所述的微滴丸剂的制备方法， 所述方法包括以下步骤：
( 1 ) 化料步骤： 将药物与滴丸基质投入均质机中， 以 1000~5000rpm均质混合， 时间 l~200min, 然后， 以 3000~10000rpm均质化料， 时间 l~100min， 在化料过程中， 温度保持在 60-100 °C , 得熔融药液， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :5~5: 1；
( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70~300 °C、 滴制振动频率 2~2000Hz、 滴制压力 0.5~4.0Bar、 加速度 1~20 G的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步 骤 （1 ) 化料速度匹配；
( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm固态滴 丸， 所述冷却气体的温度为 0°C以下。
12. 如权利要求 11 所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （1 ) 中， 所述滴丸基质包括 PEG 类、 山梨醇、 木糖醇、 乳糖醇、 麦芽糖、 淀粉、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤 维素、 阿拉伯胶、 海藻酸、 糊精、 环糊精、 琼脂、 乳糖中的一种或多种组合； 优选的滴丸基质 为固体 PEG , 例如 PEG-1000、 PEG-2000、 PEG-3000、 PEG-4000、 PEG-5000、 PEG-6000、 PEG-7000、 PEG-8000 , 进一步优选 PEG-1000、 PEG-2000、 PEG-3000、 PEG-4000、 PEG- 6000、 PEG-8000中的一种或多种组合， 最优选为 PEG-6000、 PEG-4000或 PEG-4000和 PEG- 6000的组合。
13.如权利要求 11或 12所述的制备方法， 其中， 所述方法包括如下步骤：
( 1 ) 化料步骤： 将药物与滴丸基质投入均质机中， 以 1000~5000rpm均质混合， 然后， 以 3000~10000rpm均质化料， 时间 20~80min， 在化料过程中， 温度保持在 80~100°C， 得熔融药 液， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :3~3: 1；
( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70~200 °C、 滴制振动频率 20~300Hz、 滴制压力 0.5~4.0Bar、 加速度 1~15G 的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步 骤 （1) 化料速度匹配；
(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm固态滴 丸， 所述冷却气体的温度为 0°C以下。
14. 如权利要求 12所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （1) 中， 所述药物与所述滴丸基质 的重量比为 1:3~3:1， 以 3000~5000rpm均质混合， 时间 10~60min， 然后， 以 4000~9000rpm 均质化料， 时间 5~30min， 在化料过程中， 温度保持在 70~90°C； 优选所述药物与所述滴丸基 质的重量比为 1:(1~3)， 以 3000~4000rpm均质混合， 时间 10-30min， 然后， 以 4000~6000rpm 均质化料， 时间 6~30min， 在化料过程中， 温度保持在 75~85 °C。
15. 如权利要求 12所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （2) 中， 滴头温度为 70~100°C、 优 选 75~85°C; 滴制振动频率为 50 300 Hz、 优选 100 200 Hz、 更优选 90 200 Hz、 更优选 130-140 Hz、 最优选 137Hz; 加速度 3.5-4.5 G、 优选 4.0 G; 滴制压力为 1.0~3.0Bar、 优选 1.8Bar; 滴制速度为 10~40 kg/h， 优选 12~30kg/h， 进一步优选 15~25 kg/h。
16. 如权利要求 12所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （3) 中， 所述气体为空气、 氮气、 惰性气体； 冷却温度为 0— 150°C、 优选 -60— 140°C、 更优选 -80— 120°C ; 所述滴丸的直径为
1.0mm~2.0mm。
17. 如权利要求 11~16 中任一项所述的制备方法， 其中， 所述制备方法还包括作为步骤
(4) 的干燥步骤， 采用流化干燥设备干燥， 在 -20~100°C、 优选 -20~90°C干燥 l~4h， 得素丸。
18. 如权利要求 17 中任一项所述的制备方法， 其中， 经步骤 （3) 完成滴制后的低温滴 丸， 经过温度 40~150°C、 优选温度 40~60°C的流化床干燥， 干燥时间 l~4h、 优选 l~3h、 最优 选为 2h， 得素丸。
19. 如权利要求 18 所述的制备方法， 其中， 所述步骤 （4) 采用梯度升温干燥法： 于- 20~30°C形成流化态， 于 15~35°C干燥 10~120min， 于 35~55°C干燥 10~60min， 于 55~100°C干 燥 0~60min; 优选地， 所述梯度升温干燥法如下进行： 于 0~20°C形成流化态， 于 25°C干燥 60min， 于 45°C干燥 30min， 于 55°C干燥 0~30min。
20. 如权利要求 11~19 中任一项所述的制备方法， 其中， 所述制备方法还包括作为步骤
(5) 的包衣步骤， 所述步骤是在所述步骤 （4) 得到的素丸处于流化状态下， 在 30~65°C温度 下对所述素丸进行包衣； 包衣液浓度为 5~25wt%， 优选 18~20wt%， 其中， 包衣材料选自： 虫 胶、 苯二甲酸醋酸纤维素、 丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸甲酯或欧巴代； 所述包衣材料与素丸的重 量比为 1:50 1:10、 优选 1:50 1:25。
21. 如权利要求 11~20任一项所述的制备方法， 其中， 所述制备方法在步骤 （1) 前， 还可 以具有物料预混步骤， 将所述药物浸膏或粉末加水后， 于 30~80°C搅拌 lOmin以上， 得到药物 预混料。
22. 权利要求 1-7所述的中药组合物在制备治疗急性心肌梗塞和急性心肌缺血的药物中的 应用。
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