CN113350303B - 紫叶丹滴丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，具体而言，涉及紫叶丹滴丸及其制备方法。以重量份计，紫叶丹滴丸包括1份提取物和2‑5份水溶性基质，其中，所述提取物为提取叶下珠、云芝、丹参和紫草得到的混合物。该紫叶丹滴丸中丹参酮IIA和丹酚酸B的稳定性好，该制剂溶散快，具有较高的生物利用度。

Description

紫叶丹滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体而言，涉及紫叶丹滴丸及其制备方法。
背景技术
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引起的一种严重的世界范围内危害人类健康的疾病。其临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。肝大，质地为中等硬度，有轻压痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可异常或持续异常。根据临床表现分为轻度、中度和重度。现有治疗乙型肝炎的药物主要分为2类，一类为注射用的干扰素，例如α1b和α2a，另一类为核苷类抗病毒药物，例如恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦酯、拉米夫定和替比夫定等，但是上述化学药物的疗效仍然不能令人满意，且副作用较明显，因此，寻找安全有效的抗 HBV药物已成为当今医药学界一项迫切任务。
中医认为乙肝病机多为肝肾阴虚，疫邪侵淫营血，胶结不化，使肝气郁结，肝失疏泻，损耗阴津，气血不调。目前，治疗乙肝的中成药为数不少，但疗效卓著的品种不多，其中，紫叶丹制剂被证实对于乙肝有一定疗效。具体地，形成紫叶丹制剂的主要活性成分的原料有丹参、叶下珠和紫草等，其中，紫叶丹制剂中的主要活性成分有丹参酮IIA、丹酚酸B、柯里拉京、木质素、云芝糖肽、多糖、紫草多糖和萘醌等物质，上述活性成分中丹参酮IIA 和丹酚酸B稳定性差，继而降低了紫叶丹的治疗效果，也容易增加紫叶丹的副作用。即使紫叶丹制备为具有一定剂型的制剂，例如紫叶丹胶囊，紫叶丹制剂中依然存在丹参酮IIA和丹酚酸B稳定性差的问题，同时，现有紫叶丹制剂，例如紫叶丹胶囊还存在溶散慢的问题，继而导致最终的紫叶丹制剂生物利用度低，影响紫叶丹制剂的治疗效果。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供紫叶丹滴丸及其制备方法。本实施例提供一种紫叶丹滴丸，该紫叶丹滴丸中丹参酮IIA和丹酚酸B的稳定性好，该制剂溶散快，具有较高的生物利用度。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种紫叶丹滴丸，以重量份计，其包括1份提取物和2-5份水溶性基质，其中，所述提取物为提取叶下珠、云芝、丹参和紫草得到的混合物。
在可选的实施方式中，所述水溶性基质包括聚乙二醇；
优选地，所述水溶性基质包括聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，所述聚乙二醇4000和所述聚乙二醇6000的质量比为1:2-2:1。
在可选的实施方式中，所述提取物包括叶下珠的水提物、叶下珠的醇提物、丹参的醇提物、紫草的醇提物、丹参的水提物、紫草的水提物和云芝的水提物。
在可选的实施方式中，以重量份计，形成所述提取物的原料包括18-22 份所述叶下珠、6-10份所述云芝、1-3份所述丹参和1-3份所述紫草。
第二方面，本发明提供一种前述实施方式所述的紫叶丹滴丸的制备方法，包括：将提取物和水溶性基质混合而后进行制剂形成所述紫叶丹滴丸。
在可选的实施方式中，包括：将所述水溶性基质在70-90℃条件下熔化后加入所述提取物混合均匀形成混合料，而后将所述混合料通入滴丸机内。
在可选的实施方式中，制剂的过程包括：采用冷凝液对从滴丸机中滴出的物料进行冷凝。
在可选的实施方式中，冷凝液包括液体石蜡或二甲基硅油，冷凝液的温度为3-11℃。
在可选的实施方式中，制剂的条件包括：温度为83-87℃、真空度-0.06～ -0.08MPa，滴头温度为78-82℃，滴头速度40-50滴/分钟。
在可选的实施方式中，所述提取物的制备步骤包括：对所述叶下珠进行水提得到水提物，对所述叶下珠、丹参、云芝和紫草进行水提得到水提物，对所述叶下珠、丹参和紫草进行醇提得到醇提物，而后将叶下珠的水提物、叶下珠的醇提物、丹参的醇提物、紫草的醇提物、丹参的水提物、紫草的水提物和云芝的水提物混合得到浸膏。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例通过采用特定的配比将含有活性成分的提取物与水溶性基质制备得到紫叶丹滴丸，继而能够有效提升滴丸中丹参酮IIA和丹酚酸B的稳定性，提升滴丸的溶散速度，继而提升紫叶丹滴丸的生物利用度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实验例2提供的丹酚酸B的溶出度曲线图；
图2为本发明实验例2提供的柯里拉京的溶出度曲线图；
图3为本发明实验例2提供的丹参酮IIA的溶出度曲线图；
图4为本发明实验例3提供的丹酚酸B的药代曲线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种紫叶丹滴丸，以重量份计，其包括1份提取物和2-5份水溶性基质，其中，所述提取物为提取叶下珠、云芝、丹参和紫草得到的混合物。该紫叶丹滴丸中丹参酮IIA和丹酚酸B的稳定性好，该制剂溶散快，具有较高的生物利用度。
具体地，该水溶性基质包括聚乙二醇；具体地，包括聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，所述聚乙二醇4000和所述聚乙二醇6000的质量比为1:2- 2:1。水溶性基质采用上述配比的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000能够有利于保证顺利制备得到滴丸的硬度、圆整度以及重量差异等都符合要求。若更改二者的配比或者更改水溶性基质，可能不能制备得到滴丸或者制备得到的滴丸的硬度、圆整度以及重量差异等不符合要求，继而导致该滴丸不能正常上市或者售卖。
进一步地，形成所述提取物的原料包括18-22份所述叶下珠、6-10份所述云芝、1-3份所述丹参和1-3份所述紫草。例如，包括21份叶下珠、8份云芝、2份丹参和2份紫草或者包括18份叶下珠、10份云芝、2份丹参和 2份紫草或者包括22份叶下珠、6份云芝、1份丹参和1份紫草或者包括 21份叶下珠、10份云芝、2份丹参和3份紫草等，原料配比可以为18-22份所述叶下珠、6-10份所述云芝、1-3份所述丹参和1-3份所述紫草之间任意数值的配比。
进一步地，提取物包括叶下珠的水提物、叶下珠的醇提物、丹参的醇提物、紫草的醇提物、丹参的水提物、紫草的水提物和云芝的水提物。上述提取物采用原料不同的提取物继而有利于保证该紫叶丹滴丸的效果。可以理解的是，该提取物可以直接购买，也可以自行制备。
本发明实施例还提供一种上述紫叶丹滴丸的制备方法，包括：
制备提取物；
先按配比称取对应量的原料，而后利用水对叶下珠进行水提得到提取液和提取药渣，而后浓缩提取液，并利用大孔吸附树脂进行吸附，再利用30- 75％的乙醇洗脱完全，合并洗脱液，浓缩得浸膏I。需要说明的是，水提和浓缩的操作为本领域公知的操作，本实施例不再进行详述。对浓缩后的提取液进行纯化的方式，除了采用大孔吸附树脂进行吸附以外，现有技术中其他能够纯化浓缩后的提取液的方法也在本发明实施例的保护范围内。
而后对提取药渣进行醇提得到醇提物，醇提采用的醇溶剂为乙醇。需要说明的是，叶下珠可以是先进行醇提后进行水提，也可以是先进行水提而后进行醇提，并不限制二者的顺序，但本发明实施例采用先醇提后水提，更有利于提升制备得到的紫叶丹滴丸的效果。
对丹参和紫草进行醇提得到醇提物。对丹参和紫草的醇提可以是分别对二者进行醇提，也可以是二者混合后再进行醇提，醇提采用的溶剂也是乙醇，且醇提的操作也为本领域公知的操作，本发明实施例不再进行详述。
对上述叶下珠、丹参和紫草的醇提物进行浓缩得到浸膏II，也可以分别进行浓缩而后再进行混合。
对上述丹参和紫草进行醇提后得到的药渣以及云芝进行水提，得到水提取液，并浓缩得到浸膏III。上述丹参和紫草的醇提和水提可以不分先后，但是采用本实施例提供的顺序，更有利于保证提取物中有效成分的含量，继而提升制备得到的紫叶丹滴丸的效果。
而后将上述叶下珠的水提物、叶下珠的醇提物、丹参的醇提物和紫草的醇提物混合，即将上述浸膏I、II、III混匀，过100-200筛，喷雾干燥得到提取物。喷雾干燥的条件包括：进风口温度控制为170-200℃(例如170℃、 175℃、180℃、185℃、190℃、195℃以及200℃等170-200℃之间的任意数值)，出风口温度控制为70-80℃(例如为70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、 75℃、76℃、77℃、78℃、79℃以及80℃等70-80℃之间的任意数值)。
制备紫叶丹滴丸；
称取对应用量的水溶性基质，而后加入熔料罐中，设定熔料罐油浴温度为80℃-110℃，此时水溶性基质的温度为70-90℃左右，使得该水溶性基质熔化，而后加入上述提取物搅拌均匀形成混合料，而后将混合料通入滴丸机内进行制剂，具体地，将上述混合料分多次加入滴丸机的料罐中，开启搅拌的同时，关闭各管路阀门，打开真空管路阀门，打开真空泵电源，控制真空度-0.06～-0.08MPa，进行抽真空2小时，并同时打开搅拌；且保持加热的温度为83-87℃。而后将物料滴出，滴头内径规格2.0-4.5mm，滴头温度为78- 82℃，滴速每滴头每分钟40～50滴，且从滴丸机中滴出的物料进行冷凝，继而得到符合要求形状的滴丸，该冷凝液包括液体石蜡或二甲基硅油，冷凝液的温度为3-11℃。
需要说明的是，上述滴丸机可以采用现有可以购买得到的能够制备滴丸的滴丸机，例如烟台百药泰中药科技有限公司，DWJ-2000D-2T。当然也可以现有技术中的其他滴丸机，只要能够实现本发明实施例的滴丸制剂的机械设备均可。
进一步地，而后收集滴丸，并依次进行离心脱油、筛丸工序，运转周期 360s，离心机频率40Hz，离心时间300s，筛选正转时间210s，筛选反转时间140s，室温晾丸12小时即得紫叶丹滴丸，紫叶丹滴丸药物制剂的单位剂量为30-50mg。上述工序中的参数可以根据情况进行调整，并不限于上述点值。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种紫叶丹滴丸，该紫叶丹滴丸包括提取物15千克，水溶性基质30千克(二者的质量比为1:2)，水溶性基质中聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的质量比为1:1，形成该提取物的原料中叶下珠、云芝、丹参和紫草的质量比为21:8:2:2。
本实施例提供一种紫叶丹滴丸的制备方法，包括：
将210千克的叶下珠和20倍量水混合在100℃下煎熬1.5小时，而后过滤得到水提液和药渣1，而后将水提液浓缩至1.0-1.1，在利用型号为H103 的大孔吸附树脂进行吸附，再利用30-60％的乙醇进行洗脱，合并洗脱液，并浓缩至1.1-1.2，得到浸膏I。
将上述药渣1与12倍量的95％乙醇混合在80-90℃下提取1.5小时得到醇提液1。
将20千克丹参、20千克紫草和10倍量的95％乙醇混合在80-90℃下提取1.5小时得到醇提液2和药渣2。
将醇提液1和醇提液2混合，并去除溶剂得到浸膏II。
将80千克云芝和药渣2与12倍量水混合在100℃下煎熬1.5小时，而后过滤得到水提液，而后浓缩去除溶剂得到浸膏III。
将浸膏I、II和III混匀，过100筛，喷雾干燥(条件为进风温度设定 160℃，出风温度控制在105-120℃左右，雾化器转速260-280HZ)得到提取物。
称取10千克聚乙二醇4000和10千克聚乙二醇6000，并加入熔料罐中，设定熔料罐油浴温度为90℃，此时水溶性基质的温度为80℃，水溶性基质熔化后，加入上述提取物形成混合料。
混合料分4次加入滴丸机的料罐中，料罐控温在85℃，开启搅拌的同时，关闭各管路阀门，打开真空管路阀门，打开真空泵电源，控制真空度- 0.06，进行抽真空2小时，并同时打开搅拌；且保持加热的温度为85℃，而后将物料滴出，滴头内径规格3mm，滴头温度为80℃，滴速每滴头每分钟 40滴，且从滴丸机中滴出的物料进行冷凝，继而得到符合要求形状的滴丸，该冷凝液为二甲基硅油，冷凝液的温度为3℃。而后收集滴丸，并依次进行离心脱油、筛丸工序，运转周期360s，离心机频率40Hz，离心时间300s，筛选正转时间210s，筛选反转时间140s，室温晾丸12小时即得紫叶丹滴丸，紫叶丹滴丸药物制剂的单位剂量为48-52mg。
实施例2-4
参照实施例1提供的制备方法制备紫叶滴丸，其配比和制备方法中的步骤以及参数等基本均与实施例1一致，区别仅在于聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的配比不同，具体见表1：
表1聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的配比考察
Figure BDA0003147205590000081
根据上述表格可知，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的配比1:2-2：1 时能够保证形成得到质量合格的紫叶丹滴丸，若更改二者的配比无法得到符合要求的紫叶丹滴丸。
实施例5-8
参照实施例1提供的制备方法制备紫叶滴丸，其配比和制备方法中的步骤以及参数等基本均与实施例1一致，区别仅在于提取物和水溶性基质的配比不同，但是水溶性基质中聚乙二醇4000和6000的配比与实施例1 相同，具体见表2：
表2提取物和水溶性基质不同配比考察
Figure BDA0003147205590000082
Figure BDA0003147205590000091
根据上述表格可知，若更改提取物与水溶性基质之间的配比可能导致无法制备得到所需的紫叶丹滴丸。
对比例7：紫叶丹胶囊，该紫叶丹胶囊中提取物与实施例1中的提取物，区别仅在于将实施例1的水溶性基质更改为淀粉，且将其制备为胶囊，该紫叶丹胶囊的配比、单位制剂含量、提取物有效含量、提取物与该辅料的质量比等均与实施例1一致。
对比例8和对比例9：参照实施例5提供的制备方法制备紫叶滴丸，其配比和制备方法中的步骤以及参数等基本均与实施例5一致，区别仅在于水溶性基质的选择不同，但是提取物和水溶性基质的配比与实施例5相同，具体见表3：
表3水溶性基质的选择
Figure BDA0003147205590000092
实验例1稳定性对比
(1)将实施例1的紫叶丹滴丸和与对比例7的紫叶丹胶囊进行稳定性比较。长期稳定性的条件为25℃±2℃、RH60％±10％，加速稳定性的条件为 40℃±2℃、RH75％±5％，而后检测长期稳定性3个月、长期稳定性6个月、加速稳定性3个月和加速稳定性6个月后的丹参酮IIA及丹酚酸B的含量。
其中，(1)丹参酮IIA照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录 VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇 -水(75:25)为流动相:检测波长为270nm。理论板数按丹参酮IIA峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备：精密称取丹参酮IIA对照品10mg，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀；精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含丹参酮IIA 16μg)。
供试品溶液的制备：分别取实施例1和对比例7的内容物，研细，取 2.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率20kHz)20分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。取续滤液，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含丹参以丹参酮IIA(C19H18O3)计，不得少于0.20mg。
(2)丹酚酸B照高效液相色谱法(中国药典2005年版-部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，以乙腈 -1％甲酸(20:80)为流动相，检测波长为287nm，理论板数按丹酚酸B峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备：取丹酚酸B对照品适量，精密称定，加75％甲醇制成每1ml含丹酚酸B 0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：分别取实施例1和对比例7的内容物，研细，取0. 5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入75％甲醇25ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用75％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。取续滤液，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μ1，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含丹参以丹酚酸B(C36H30O16)计，不得少于3.0mg。
检测结果参见表4：
表4紫叶丹胶囊与紫叶丹滴丸稳定性对比表
Figure BDA0003147205590000111
由上述表格可知，紫叶丹滴丸中聚乙二醇基质相比于紫叶丹胶囊(每粒胶囊质量为0.5g)中常规辅料可以明显降低紫叶丹不稳定性成分丹酚酸B及丹参酮IIA的降解，说明本发明实施例提供的紫叶滴丸能够有效提升丹酚酸B及丹参酮IIA的稳定性，减少其降解，提升紫叶丹滴丸的生物利用度。
(2)检测实施例5和对比例8-9的紫叶丹滴丸在高湿75％和高温60℃下存放后丹参酮IIA和丹酚酸B的含量，检测结果参见表5和表6：
表5丹参酮IIA的稳定性考察结果
Figure BDA0003147205590000112
表6丹酚酸B的稳定性考察结果
Figure BDA0003147205590000121
根据上述表5和表6可知，采用不同的水溶性基质，对滴丸的稳定性有较大影响，且无论是丹参酮IIA还是丹酚酸B在聚乙二醇4000/6000的稳定性中明显好于其他水溶性基质。
实验例2溶出试验
按《中国药典》2020年四部附录0931项下规定,采用转篮法进行测定。量取经脱气处理的人工胃液900ml，注人圆底烧杯中，加温，使介质温度保持在(37±0.5)℃,调整转速至75r/min,取实施例1的紫叶丹滴丸3g。投人转篮中计时。分别在0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、30.0、45.0、60.0min时, 在规定取样点吸取溶出液10ml。同时补加介质10ml，立即用0.45μm的微孔薄膜过滤，分别测定柯里拉京、丹参酮IIA、丹酚酸B含量。采用上述相同方法对对比例7的紫叶丹胶囊进行检测。检测结果参见表7-9和图1-图 3。
表7紫叶丹胶囊与紫叶丹滴丸中丹酚酸B累计溶出度(％)对比表
Figure BDA0003147205590000122
Figure BDA0003147205590000131
表8紫叶丹胶囊与紫叶丹滴丸柯里拉京累积溶出度(％)对比表
Figure BDA0003147205590000132
表9紫叶丹胶囊与紫叶丹滴丸丹参酮IIA累积溶出度(％)对比表
Figure BDA0003147205590000133
Figure BDA0003147205590000141
实验例3药代实验
样品：实施例1的紫叶丹滴丸，对比例7的紫叶丹胶囊。
动物：比格犬，体重(11.00±1.00kg)，购买于北京沙河通利试验动物养殖场。雌雄各半，各三只，采用双周期交叉实验设计，见表10：
表10双周期交叉实验设计表
Figure BDA0003147205590000142
实验前禁食12h，给药前取空白血，然后将两种血塞通胶囊或阿司匹林肠溶胶囊分别分次直接塞入会厌部，每次使Beagle犬自动吞咽并注入50ml 清水送下，给药2h后统一进水，8h后统一进食。
空白血浆：比格犬禁食12h，前肢静脉取血，取血量3ml，5000r/min 离心10min，取上层血浆，储存于-80℃冰箱备用。
含药血浆：于0min、15min、30min、45min、60min、1.5h、2h、3h、 4h、5h、6h、8h、12h、18h、24h和前肢静脉取血，全血加入一次性使用真空采血管中，立即加入冰浴中处理，5000rpm离心10min，取上层血浆，分成两份，一份500μL加20μL稀盐酸备用。
液相色谱条件：Nexera X2 LC-30AD，色谱柱为ACQUITY
Figure BDA0003147205590000143
BEH C18(1.7μm2.1×100mm Column)，柱温30℃，流速为0.3ml·min-1，流动相为A-0.1％磷酸水溶液、B-0.1％磷酸乙腈溶液，梯度洗脱，洗脱梯度见下表，进样量10μL，分析时间12min。
表11丹酚酸B血药浓度测定—流动相梯度表
Figure BDA0003147205590000151
AB SCIEX QTRAP4500，数据采集采用MRM，4500QTRAP-LC/MS/MS system，离子源为ESI，数据采集采用正离子模式的多反应监测(MRM)扫描模式检测紫叶丹制剂中丹酚酸B。针对液相条件优化CUR，GS1，GS2， IS，CAD，TEMP等离子源参数，结果如下：气帘气(CUR)＝10psi，雾化器(GS1)＝60psi，辅助加热器(GS2)＝60psi，离子源电压(IS)＝-4500，温度(TEMP)＝600℃。对各种cNMP分别优化，即去簇电压(DP)、入射电压(EP)、碎裂能量(CE)和碰撞室射出电压(CXP)等化合物参数，选取信号最强的MRM离子对用于丹参中丹酚酸B成分定量，结果见表12。
表12丹酚酸B测定—质谱条件
Figure BDA0003147205590000152
表13不同采血时间丹酚酸B血药浓度表
Figure BDA0003147205590000153
Figure BDA0003147205590000161
表14丹酚酸B药代动力学数据
Figure BDA0003147205590000162
Fr(％)＝AUC0-t(ng/ml·h，滴丸)/AUC0-t(ng/ml·h，胶囊)
通过药时曲线可以直观看出紫叶丹滴丸制剂可以明显提高丹酚酸B进入体内血液的量，对比药代数据Tmax的平均值，紫叶丹滴丸制剂吸收速度明显快于紫叶丹胶囊，并且组间差异相对较小；对比药代数据Cmax及AUC0-t的平均值，紫叶丹滴丸制剂吸收量明显高于紫叶丹胶囊，并且组间差异相对较小；Fr值表明紫叶丹滴丸的吸收明显好于紫叶丹胶囊。
实验例4对鸭乙肝的治疗作用
样品：实施例1的紫叶丹滴丸，对比例7的紫叶丹胶囊。
动物：北京雏鸭，1日龄。鸭乙肝病毒(DHBV)，新鲜分离的阳性麻鸭血清。
操作：1日龄北京雏鸭跖静脉取血，检测鸭乙肝病毒抗原，筛选去除先天阳性鸭，将阴性鸭静脉感染病毒血清30μl后7-9天，静脉取血检测并留样(D0)，检测鸭乙肝病毒抗原，根据抗原阳性结果去除未感染的阴性鸭，将感染后的阳性鸭分成7组，分别为病毒对照组，紫叶丹胶囊高、中、低(2，4，8g/kg)3个剂量组，紫叶丹滴丸高、中、低(2，4，8g/kg)3个剂量组。按体质量口服给药，每日1次，病毒对照组给予等体积溶媒对照。连续给药10天，停药3天后，实验终止，剖鸭，采血，取肝留样。期间分别在给药后第5、10天，取鸭血分离血清留样，用DOTblot法检测血清DHBV- DNA，并计算抑制率。采用商业试剂盒(ELISA法)检测血清乙肝病毒表面抗原(DHBsAg)和鸭乙肝病毒e抗原(DHBeAg)的水平，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。结果参见表15-表17。
表15对体内DHBV-DNA的影响
Figure BDA0003147205590000171
与模型组相比较**P＜0.01，***P＜0.001；与同等剂量紫叶丹胶囊比较#P＜0.05。
由上述表格可知，模型组鸭在感染鸭乙肝病毒后HBV-DNA维持在一个较为稳定的水平，并呈现出一定的上升趋势。两种剂型的紫叶丹均能呈现出一定的抑制作用，但同等浓度下紫叶丹滴丸药效优于紫叶丹胶囊。
表16对体内DHBsAg的水平的影响
Figure BDA0003147205590000172
Figure BDA0003147205590000181
与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01；与同等剂量紫叶丹胶囊组比较#P＜0.05
表17对体内DHBeAg的水平的影响
Figure BDA0003147205590000182
与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01；与同等剂量紫叶丹胶囊组比较#P＜0.05
根据表16和表17可知，与模型组比较，紫叶丹胶囊高剂量组和紫叶丹滴丸中、高剂量组用药5d后，均可使鸭血清DHBsAg及DHBeAg的滴度明显降低，且随着药物浓度和作用时间的增加，其抑制作用逐渐增强，呈现明显的量效和时效反应关系；停药3d后，紫叶丹胶囊高剂量组和紫叶丹滴丸中、高剂量组仍持续有效，但同等剂量下滴丸组效果明显优于胶囊组。
综上可知，紫叶丹滴丸能够有效抑制的鸭体内HBV-DNA的复制，并且能够降低乙肝病毒表面抗原(DHBsAg)和鸭乙肝病毒e抗原(DHBeAg) 的水平，同等剂量下作用效果优于胶囊剂型。
实验例5对非酒精性脂肪肝的治疗作用
样品：实施例1的紫叶丹滴丸，对比例7的紫叶丹胶囊。
动物：80只SPF级SD雄性大鼠，体重(200±20)g，由北京维通利华有限公司提供。饲养环境符合清洁级动物环境标准，室内安静，自然采光，通风良好，温度湿度保持恒定。
建模：采用88％普通饲料加10％猪油、2％胆固醇的高脂饲料喂养SD 大鼠，建立高脂性早期脂肪肝模型，并按非酒精性脂肪肝病诊疗指南进行评价。
给药：脂肪肝大鼠随机分为模型组，紫叶丹胶囊高、中、低剂量(1.6、 0.8和0.4g/kg)，紫叶丹滴丸高、中、低共7组，每组10只，另外正常对照组10只，每天给予药物灌胃，模型组和对照组给予等体积纯水，药物干预 8周后，主动脉取血，分离血清检测甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)含量，并摘取肝脏，计算肝脏指数。参见表18-20。
表18对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏指数的影响
Figure BDA0003147205590000191
与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与对照组比较aaaP＜0.001；与同等剂量紫叶丹胶囊组比较#P＜0.05
根据表18可知，模型组肝脏指数显著增加，两种剂型紫叶丹给药组中、高剂量明显降低大鼠肝脏指数，其中紫叶丹滴丸效果明显优于紫叶丹胶囊组。
表19对甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)的影响
Figure BDA0003147205590000201
与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与对照组比较aaaP＜0.001；与同等剂量紫叶丹胶囊比较#P＜0.05
表20对谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的影响
Figure BDA0003147205590000202
与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与对照组比较aaaP＜0.001；与同等剂量紫叶丹胶囊比较#P＜0.05
根据表19和表20可知，紫叶丹能明显降低非酒精性脂肪肝血清中甘油三酯及总胆固醇的含量，滴丸组明显优于胶囊组。紫叶丹滴丸对肝功能的结果如表4所示，紫叶丹滴丸能够明显降低大鼠血清中谷草转氨酶(AST) 和谷丙转氨酶(ALT)的含量，滴丸组药效明显优于胶囊组。
综上，叶丹能够明显降低非酒精性脂肪肝大鼠肝脏指数，并能明显降低大鼠血清中甘油三酯和总胆固醇的浓度，还能够降低血清中谷草转氨酶和谷丙转氨酶含量，起到护肝的作用。其中，同等剂量下滴丸药效明显优于胶囊剂。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种紫叶丹滴丸，其特征在于，以重量份计，其包括1份提取物和2-5份水溶性基质，其中，所述提取物为提取叶下珠、云芝、丹参和紫草得到的混合物，其中，所述水溶性基质为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，所述聚乙二醇4000和所述聚乙二醇6000的质量比为1:2-2:1；
以重量份计，形成所述提取物的原料为18-22份所述叶下珠、6-10份所述云芝、1-3份所述丹参和1-3份所述紫草；
所述提取物的制备方法为：
先按配比称取对应量的原料，而后利用水对叶下珠进行水提得到提取液和提取药渣，而后浓缩提取液，并利用大孔吸附树脂进行吸附，再利用30-75%的乙醇洗脱完全，合并洗脱液，浓缩得浸膏I；
而后对提取药渣进行醇提得到醇提物，醇提采用的醇溶剂为乙醇；
对丹参和紫草进行醇提得到醇提物；
对上述叶下珠、丹参和紫草的醇提物进行浓缩得到浸膏II；
对上述丹参和紫草进行醇提后得到的药渣以及云芝进行水提，得到水提取液，并浓缩得到浸膏III；
而后将上述浸膏I、II、III混匀，过100-200筛，喷雾干燥得到提取物。
2.一种权利要求1所述的紫叶丹滴丸的制备方法，其特征在于，包括：将提取物和水溶性基质混合而后进行制剂形成所述紫叶丹滴丸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括：将所述水溶性基质在70-90℃条件下熔化后加入所述提取物混合均匀形成混合料，而后将所述混合料通入滴丸机内。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制剂的过程包括：采用冷凝液对从滴丸机中滴出的物料进行冷凝。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，冷凝液包括液体石蜡或二甲基硅油，冷凝液的温度为3-11℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制剂的条件包括：温度为83-87℃、真空度-0.06～-0.08MPa，滴头温度为78-82℃，滴头速度40-50滴/分钟。
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