WO2007123193A1 - スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システム - Google Patents

スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システム Download PDF

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skin
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Taizou Kamishita
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Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a gel type skin / mucoadhesive preparation containing a pharmaceutically active substance and a viscous gel type skin / mucoadhesive preparation containing a pharmaceutically active substance.
  • the administration system can be used by arbitrarily setting the administration direction of the spray container. Especially for nasal sprays, the preparation can be sprayed into the nasal cavity using an nasal spray container with the spraying container set in any direction, and the gel base can be distributed and retained in the nasal cavity over a wide area.
  • the present invention relates to a possible preparation and an administration system using the preparation.
  • a drug administration means a method in which a liquid agent is filled in a spray container and sprayed onto a lumen and a mucous membrane and skin on the body surface has been widely used.
  • intranasal preparations are widely used.
  • the drugs used here are limited to those that are expected to have local effects such as rhinitis treatment, but recently they are also attracting attention as routes for administering drugs intended for systemic effects.
  • Intranasal preparations of low-molecular-weight drugs such as butorfano-luma sumatriptan and peptidic drugs such as calcitonin-desmopressin, which are expected to have systemic effects, are already on the market. Numerous nasal administration applications have been tried.
  • the merits of spray-type preparations to the mucous membrane, especially intranasal-type preparations are as follows: (1) Immediate absorption is expected due to rapid absorption, and (2) the degradation of the drug due to the first pass through the liver. The ability to avoid S, (3) The ability to avoid the degradation of drugs in the digestive tract such as gastric acid and digestive tract enzymes S, and (4) The high bioavailability makes it possible to reduce the dose of drugs. (5) It is a non-invasive route of administration compared to injection, (6) It can be treated by itself, (7) The drug directly reaches the blood circulation or central nervous system.
  • intranasal preparations are (1) administration to the nasal cavity Possible doses are limited to 25-200 ⁇ L at a time, (2) high molecular weight compounds above lkD are difficult to absorb by this route, (3) depending on the pathological condition of the nasal cavity Effects on absorption; (4) nasal cavity condition varies from individual to individual; (5) mucoserial clearance foreign body exclusion system affects drug absorption; (6) intranasal enzyme barrier exists. And (7) irritation to the nasal mucosa by drugs.
  • the nasal cavity is the first part that contacts the outside world together with the oral cavity, and has a very good foreign substance removal ability and infection prevention ability. Abnormal activation of these functions and their failure can cause rhinitis and nasal allergies. In particular, hay fever is a serious social problem. Many nasal drops containing vasoconstrictors, antiallergic agents, steroids, etc. are marketed for the purpose of treating these nasal local diseases.
  • nasal absorption preparations containing a physiologically active peptide having a molecular weight of 1000 to 3000 or a water-soluble peptide have been put on the market. These water-soluble polymer drugs are ineffective when administered orally and are effective only by injection. However, nasal administration provides a high bioavailability of several percent or more than a dozen percent. Yes. The main reason for this is that the permeability of the nasal mucosal epithelial layer, which is the absorption route of water-soluble polymer drugs, is much higher than that of the digestive tract and other mucous membranes. Thus, a nasal absorption type formulation of a water-soluble polymer drug that is expected to have a systemic action is very useful as a non-invasive dosage form replacing an injection.
  • a nasal absorption formulation has been designed.
  • Such a nasal absorption preparation containing a CNS-acting drug can be expected to have a pharmacological effect more quickly than an oral preparation and can be self-administered.
  • the nasal cavity contains NALT (nasopharyngeal related lymphoid tissue) similar to lymphoid tissue.
  • intranasal preparations are being designed * developed as vaccine administration routes against fluless vaccines such as influenza vaccines and diphtheria vaccines that utilize the high nasal immune response.
  • fluless vaccines such as influenza vaccines and diphtheria vaccines that utilize the high nasal immune response.
  • intranasal dosage forms that have the anatomical and physiological characteristics of the nasal cavity as described above, but in order to design and develop them, the nasal mucosa and its surrounding tissues You must understand the anatomical and physiological characteristics and design the drug product.
  • Formulation forms that have been developed include nasal ointment-type preparations, drop red (droplet) -type preparations, spray-type preparations, and powder-type preparations.
  • These preparations can increase dispersibility in the nasal cavity to increase the contact time between the active drug and the nasal mucosa, or increase the retention time (adhesion) to increase the contact time between the active drug and the nasal mucosa.
  • the active drug is designed and developed for the purpose of efficiently producing an effect in the nasal cavity and absorbing it from the nasal cavity (Patent Document 1).
  • nasal ointment type preparations are usually applied with fingers, they are not hygienic and do not reach the mucous membrane deep in the nasal cavity only by applying with fingers, making it difficult to administer a certain amount of active drug.
  • the spray formulation is better dispersible than the drop red formulation because the drug formulation is sucked up by a pump and atomized into the nasal cavity.
  • Powder-type preparations are used for drugs that are easily decomposed in solution and when retention in the nasal cavity is desired. However, there may be a sense of discomfort and mucosal damage when administered to the nose, making it difficult to design a formulation such as homogenizing the particle system.
  • the liquid spray device normally used here is a liquid spray type preparation in which the content chemical is sucked up with a tube by a pump, and its use is usually at an angle of about 0 to 25 °. Is often used in the range (see Figure 3). This is because it is necessary to keep the tip of the tube for sucking up the liquid mounted in the container always in contact with the drug solution, so use it with the head tilted forward and the administration angle of the spray container close to 0 °. It is because it becomes administration. However, with this method of administration, a normal or low-viscosity liquid with low viscosity will immediately sag into the nostril, while the head is tilted back and the spraying container angle is about 65-90.
  • the drug solution collides with the walls of the nasal turbinates and nasal septum in the nasal cavity, and because it does not adhere, it droops into the lower nasal passage and most of it is carried to the mouth It will be swallowed.
  • the drooping to the inferior nasal passage can be improved to some extent by adding an adhesive high molecule, which will be described later, as a formulation base.
  • the spray angle from the spray container becomes narrow, so it does not disperse in a wide range, and collides with the wall due to collision of particle diameters in the nasal cavity, and still a considerable part It is thought to be carried to the mouth and swallowed.
  • liquid spray apparatus is a system that takes in outside air, a certain amount of preservatives and the like have been used.
  • the particle size of the drug sprayed with a nasal spray device is one of the factors that should be considered in order to improve drug clearance. That is, the human nasal cavity has an area of approximately 150-18 Ocm 2 and the distance from the nostril to the nasopharynx is 12-14 cm measured linearly to protect the lower respiratory tract of the nasal cavity. In addition, it has an optimized narrow and complex geometric structure, and the narrow gap of the nasal valve in the nasal cavity corresponds to half of the total air resistance of the nasal cavity. In addition, the rear part of the nasal valve has a space partitioned in the form of slits by the turbinates, and the sprayed formulation particles slow down and come into contact with the nasal mucosa and disperse.
  • the sprayed formulation particles will immediately collide and deposit on the walls of the nasal cavity.
  • most of the formulation particles with a particle size of 5 xm or larger are trapped in the nasal cavity, and then collide with the nasal turbinate mucosa in the nasal cavity.
  • the attached drug particles are carried backward by the cilia movement of the cilia cells covering the mucous membrane, and finally swallowed or discharged from the oral cavity through the posterior nasal cavity and pharynx.
  • nebulizers For spraying nasal preparations, it is theoretically possible to use nebulizers to control the spray preparation particles to 50 ⁇ m or less and use them while spraying inhalation to deliver to the back of the nasal valve
  • fine particles of 50 / m or less are used, more than half of the particles reach the bronchi and lungs, and the drug trapped in the nasal cavity is lost. At the same time, undesirable side effects may appear.
  • a device such as a nebulizer is expensive, and an effective system with a particle size that can spread the drug throughout the entire nasal cavity is inexpensive and simple.
  • the present inventors have invented a sprayable gel base for spraying for application to the vaginal mucosa or skin to improve the retention of the spray-type drug in the nasal cavity.
  • a spray gel base that can be applied to the nasal cavity and can be used as a nasal spray type formulation with excellent spreadability, and a spray gel prepared by mixing an active drug with the base have already been proposed. (Patent Document 1).
  • the gel preparation for spraying has a high viscosity
  • when used as a spray-type preparation it usually adheres to the side wall of the spray container, and the residual rate at which the preparation remains in the container without being sprayed out of the container is usually.
  • Due to the particle size distribution there were also the disadvantages that the formulation particles did not easily reach the deep part of the nasal cavity by spraying, and that it was difficult to spray at a uniform density where the spray angle could not be adjusted.
  • the preparation to be administered by spraying on the skin has similar problems to the above-mentioned nasal preparation regarding the retention of the preparation, the administration angle of the spray container, and the like.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2011069
  • the present inventors have conducted further intensive studies. As a result, the gel type skin-mucosal adhesion preparation is different from a spray container used in a normal nasal preparation or the like.
  • a container upward exhaust airless spray container
  • an administration system that can be used by arbitrarily setting the administration direction of the spray container has been found, and the present invention has been completed.
  • a gel-type skin / mucoadhesive preparation that achieves the above purpose could be prepared by containing a certain amount of carboxybule polymer and / or dielan gum as a skin's mucoadhesive agent.
  • these gel type skin / mucoadhesive preparations are viscous / adhesive, and it is difficult to spray with a stable amount of spray, and it is difficult to use up the preparation in the container.
  • the residual rate after use was greatly improved with a stable amount of spray by using a spray container for gel preparation (upward discharge pressureless spray container).
  • the preparation can be spread over a wide area of the nasal turbinates.
  • the present invention provides a gel-type skin / mucosal-adhesive preparation for spraying, comprising a gel preparation containing a pharmaceutically active substance in a gel base containing a skin'-mucoadhesive agent.
  • the applied mucous membrane is the nasal cavity, eyes, ears, oral cavity, rectum, vagina, or urethra
  • the applied skin is the hand, finger, foot, body part, crotch part, scalp, perianal area.
  • the present invention provides a gel-type mucoadhesive preparation for nasal spray, which is a gel preparation containing a pharmaceutically active substance in a gel base containing a mucoadhesive agent for nasal drops.
  • the present invention also provides the above-mentioned gel-type skin-mucoadhesive preparation for spraying, which contains a carboxybule polymer and / or di ⁇ lang gum as a skin / mucosal adhesive. Furthermore, in the present invention, when the carboxybule polymer or dielan gum which is a skin / mucoadhesive agent is contained, the weight percentage thereof is from 0.1% to 2.0%, and both the carboxyvinyl polymer and gellan gum are contained. Provides the above-mentioned gel-type skin / mucosal-adhesive preparation for spraying, the total of which is from 0.2% to 4.0%.
  • the above gel type for spray containing 0.1% to 2.0% by weight of carboxybier polymer as a skin'mucoadhesive agent and adjusting the viscosity by applying a shearing force from the outside.
  • a skin 'mucoadhesive formulation is provided.
  • the adjusted viscosity is usually 50mPa's force to 5000mPa's, preferably OOmPa's force to 4000mPa's, and more preferably 5,000mPa's force to 3000mPa's, most preferably ⁇ MA 2000mPa's force and 2500mPa • s.
  • rupoxybule polymer 0.1% to 2.0% by weight of rupoxybule polymer is contained as the skin's mucosal adhesive, and comparison is made by applying a viscosity regulator and a shearing force from the outside.
  • Gel type skin for nasal spray as described above, where the viscosity of the formulation (eg lOOOOmPa's to 50000mPa's) is adjusted and the spray angle and spray density from the spray container are controlled to suit the purpose.
  • a mucoadhesive formulation is provided.
  • the injection angle tends to narrow. This narrow spray angle can be expanded by adding a viscosity modifier, so adjusting these two factors to suit your purpose. The injection angle can be managed.
  • the spray density that is biased toward the outer periphery when only the viscosity modifier is adjusted is sprayed evenly.
  • the spray density can be controlled to suit the purpose.
  • the viscosity modifier is preferably selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride and calcium chloride.
  • the adjusted viscosity is usually from 50 mPa's to 5000 mPa's, preferably from f to lOOmPa's force to 4000 mPa's, more preferably from f to 500 mPa's force, from 3000 mPa's, most preferably from 2000 mPa's force to 2500 mPa's.
  • a thickening agent for a carboxyvinyl polymer selected from neutral or basic water-soluble amino acids is used at a weight ratio of 1: 0.
  • the above-mentioned gel type skin 'mucoadhesive preparation for spraying which preferably contains in the range of 1: 1 to 1: 2).
  • the thickening agent for the carboxybule polymer is preferably arginine, lysine and / or ornithine.
  • the present invention provides the above-mentioned gel-type skin-mucoadhesive preparation for spraying, which is a gel preparation containing 0.001 to 10% by weight of a pharmaceutically active substance.
  • the present invention also provides the above-mentioned gel-type skin-mucoadhesive preparation for spraying, wherein the pharmaceutically active substance is in a dissolved state, a suspended state or an emulsified state.
  • the above-mentioned gel type skin 'mucoadhesive preparation for spraying is filled in a gel preparation spray container (upward exhaust pressure airless spray container), and the administration direction of the spray container is arbitrarily set.
  • the administration system is characterized in that the affected area can be sprayed and the gel base can be sprayed at all angles.
  • the above-mentioned gel type mucoadhesive preparation for nasal spray it is filled in a gel preparation spray container (upward exhaust airless spray container), sprayed into the nasal cavity with an arbitrary spray angle,
  • An administration system is provided that distributes and retains a gel base over a wide range in the nasal cavity.
  • the viscosity of the gel preparation is in the range of 50 mPa's to 5000 mPa's (preferably 100 mPa's to 4000 mPa's), and the viscosity retention of the sprayed preparation particles obtained by the spraying operation is 50% or more.
  • An administration system as described above is provided.
  • the gel formulation is sprayed by a spraying operation including a gel formulation in which the viscosity of the gel formulation is adjusted to a range of 50 mPa's to 500 OmPa's by an external shearing force.
  • a spraying operation including a gel formulation in which the viscosity of the gel formulation is adjusted to a range of 50 mPa's to 500 OmPa's by an external shearing force.
  • the above-mentioned administration system in which the viscosity retention of the preparation particles is 90% or more is provided.
  • the present invention also provides the above administration system wherein the average particle size of the sprayed preparation particles is in the range of 10 ⁇ m to 100 ⁇ m (preferably 50 ⁇ m force to 100 ⁇ m).
  • the spray container includes a gel preparation in which the viscosity of the gel preparation is adjusted to a range of 50 mPa's to 5000 mPa's by an external shearing force (a viscosity modifier is appropriately added).
  • the above administration system is adjusted so that the injection angle is within the range of 10 ° force and 70 ° and the injection density is uniformly or concentrated on the outer periphery, and is controlled to be suitable for the intended use.
  • the residual rate of the gel preparation in the container at the time when it is completely sprayed by use and can no longer be sprayed is 20% or less (preferably 15% or less, more preferably 10% or less).
  • the administration system described above is such that the spray rate within a range of ⁇ 10% of the set amount is 70% or more (preferably 80% or more).
  • the present invention also provides the above administration system, wherein the administration angle of the spray container is any angle or range of angles of 0 ° force 360 °. Furthermore, the present invention provides a nasal administration system as described above, wherein the administration angle is a dose angle or range of angles of any spray container having a 45 ° force of 180 °.
  • the present invention provides the above administration system characterized in that the preservative or preservative is not blended, or the amount is reduced to 50% or less of the usual blending amount.
  • a ring for removing a useless space is loaded in a gel formulation spray container (upward exhaust airless spray container), and the sliding bottom lid body is 5 to 30 ° (preferably Provide an administration system as described above, wherein the ring has the same angle.
  • FIG. 1 shows a spray container for gel preparation (upward exhaust airless spray container) used in the present invention.
  • the right half of the drawing shows a cross-sectional view so that the internal structure can be seen.
  • FIG. 2 An enlarged view of a main part of the cross-sectional view of the spray container for gel preparation (upward exhaust airless spray container) shown in FIG.
  • the right half is a container with a fixed angle (20 ° as an example in the drawing) of the sliding bottom lid body, which is a feature of the present invention
  • the left half is a conventional upper pressure relief.
  • An airless spray container is shown.
  • FIG. 3 shows a state in which the nasal spray formulation of the present invention is inserted into a human turbinate (nasal passage) and applied at a predetermined angle. 7 modes are shown in which the nasal spray preparation is administered at 25 °, 45 °, 65 °, 90 °, 135 ° and 180 °, with the vertical state being 0 °.
  • FIG. 4 Shows the stability of the spray amount by each spray container at viscosity lOOOmPa's (injection angle 0 °).
  • FIG. 5 Shows the stability of the spray amount by each spray container at a viscosity of 2000 mPa's (injection angle 0 °).
  • FIG. 6 Shows the stability of the spray amount with each spray container at a viscosity of 3600 mPa's (injection angle 0 °).
  • FIG. 7 Shows the stability of the spray amount in each spray container at an injection angle of 45 ° (viscosity 2000 mPa's).
  • FIG. 8 Shows the stability of the spray amount with each spray container at an injection angle of 65 ° (viscosity 2000 mPa's).
  • FIG. 9 Shows the stability of the spray amount with each spray container at an injection angle of 90 ° (viscosity 2000 mPa's).
  • FIG. 10 shows a jet density distribution diagram of Example 5 (a preparation in which the viscosity is adjusted to 2500 mPa's by 0% sodium chloride and external shearing force).
  • FIG. 11 shows an injection density distribution diagram of Example 6 (a preparation in which the viscosity is adjusted to 2500 mPa's by 0.125% sodium chloride and external shearing force).
  • FIG. 12 An injection density distribution diagram of Example 7 (a preparation in which the viscosity is adjusted to 2500 mPa's by an external shearing force of 0.25% sodium chloride).
  • FIG. 13 shows a jet density distribution diagram of Example 8 (a preparation in which the viscosity is adjusted to 2500 mPa's without sodium shear 0.50% and external shearing force).
  • FIG. 14 shows changes in viscosity due to artificial nasal discharge in Examples 4 to 10 and Comparative Example.
  • the gel base means a viscous base composed of a water-soluble polymer compound that is a mucoadhesive agent and water and / or alcohols.
  • Gel Symmetry IJ It may further contain preservatives, preservatives, tonicity agents, pH adjusters, colorants, and the like that are commonly used in products.
  • the water-soluble polymer compound used as a skin'mucoadhesive agent includes gum arabic, sodium alginate, propylene glycol ester alginate, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, xanthan gum.
  • Illustrative examples include dielan gum, gelatin, hydroxyethinoresolerose, hydroxypropenoresenorelose, hydroxypropylmethylcellulose, polybulualcohol, and methylcellulose. You may use the mucoadhesive agent which combined these two or more.
  • the attached ten-lived polymer may be a canolepoxyvininole polymer or dielan gum, or a force noreboxy bur polymer. It is preferable to use a gel base that simultaneously uses dielan gum.
  • a gel base using a strong lpoxivinyl polymer “a gel base for spraying and a gel agent using the same” (Patent Document 1) invented separately by the present inventor may be used.
  • the viscosity is adjusted by applying a shearing force to the carboxybule polymer from the outside, or the viscosity is adjusted by applying a shearing force to the carboxybule polymer from the outside and the viscosity is adjusted, and spraying from the spray container.
  • the gel base may be prepared so that the angle and jet density are controlled appropriately.
  • the operation for applying the shearing force is performed by a method known to those skilled in the art, and the device for specifically applying the shearing force is a high-speed rotary emulsifying device, a colloid mill type emulsifying device, a high pressure emulsifying device, or a roll mill type.
  • An emulsifier, an ultrasonic emulsifier, and a membrane emulsifier can be used.
  • homomixer type, comb type and intermittent jet flow type high speed rotating type emulsifiers are preferred.
  • the viscosity adjusted here is usually 50 mPa's force, et al. 5000 mPa's, preferably 100 mPa's force, et al. 4000 mPa's, and more preferably f up to 500 mPa's force, 3000 mPa's. Most preferred f is 2000 mPa's force, et al. 2500 mPa's.
  • the injection angle here is 0 ° for the preparation that is injected directly from the injection port, and from there This refers to the angle of the gel formulation sprayed out.
  • the spray density is an index indicating uniformity in the spread of the sprayed gel preparation. Specifically, it is expressed as spraying evenly and biased to the outer periphery.
  • the jet density was evaluated by visually observing the gel preparation adhering to the plate sprayed from the jet nozzle.
  • the carboxybulle polymer used as the adhesive polymer of the present invention is a hydrophilic polymer obtained by polymerizing acrylic acid as a main component, and is a normal polymer such as Carbopol commercially available from Noveon, USA. (Registered trademark) or the like can be used.
  • the concentration of the carboxyl polymer used is usually about 0.:! To 2.0% by weight.
  • Di ⁇ rangam is a polysaccharide produced outside the cell by a microorganism called Sphingomonas elodea and is widely used in various foods.
  • trade name Gellite (Gelrite (registered trademark)
  • Gellite which is a low acetylene type gellan gum
  • dielan gum The use concentration of dielan gum is usually about 0.:! To 2.0% by weight.
  • carboxyvinyl polymer and dillanglan gum are used at the same time, when they come into contact with nasal discharge (nasal mucus), their sensitivity to ions is reversed, so the base is determined by ionic strength (ion concentration).
  • ionic strength ion concentration
  • the total concentration of carboxyvinyl polymer and dielan gum used is usually 0.2 to 4.0% by weight, and the blending ratio depends on the change in viscosity when the formulation containing the active drug comes into contact with nasal discharge (nasal mucus). Adjusted.
  • the thickening agent used to thicken the carboxyvinyl polymer means that the carboxybule polymer is ionized and sterically increased by neutralizing the acidic carboxybule polymer.
  • the water-soluble base substance to be thickened by the following are: inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; amines such as diisopropanolanolamine, triethanolanolamine and tripropanolamine; Organic bases such as amino acids such as arginine, lysine and ornithine can be mentioned, and arginine, lysine and ornithine are preferred.
  • the amino acid thickener contained here is usually in a weight ratio of 1: 0.5 to 1: 3, preferably 1: 1 to 1: 2, with respect to the carboxybule polymer. These water-soluble basic substances neutralize the carboxybule polymer. It is also possible to adjust to the desired pH range.
  • a thickener may be used in combination of a plurality of the above substances.
  • the “pharmaceutical active substance” dissolved in the gel base refers to a drug usually used for the skin and / or mucosal site. Drugs that can be expected to have systemic effects due to transmucosal absorption are not limited to these.
  • Treatments Skin ulcer treatments such as aluminum chlorohydroxy allantoate, tretinointocopheryl, bucladecin sodium, alprostadil alpha detas, trafermin; vitamin B preparations such as cyanobalamine and mecobalamin;
  • Non-vitamin K preparations anti-plasmin drugs such as ipsilon mono-aminocaproic acid and tranexamic acid; antiepileptic drugs such as clonazepam, carbamazepine, and zonisamide; hypnotics such as triazolam, brotizolam, zolpidem tartrate, quazepam, nitrazepam, and diazepam; Antidepressants such as paroxetine hydrochloride hydrate, etizolam, fluvoxamine maleate, minorenacipran hydrochloride, imipramine hydrochloride; schizophrenia drugs such as olanzapine, risperidone, quetiapine fumarate; cognition such as donepezil hydrochloride, nicergoline, etc.
  • anti-plasmin drugs such as ipsilon mono-aminocaproic acid and tranexamic acid
  • antiepileptic drugs such as clonazepam,
  • Parkinson's disease drugs such as apomorphine, strength bergolin, pergolide mesylate, bromocriptine mesylate, amantadine hydrochloride and droxidopa
  • brain protective drugs such as edaborane
  • monolehine oxyco Painkillers
  • oxyco Painkillers such as nicotine, fentanyl, buprenorphine hydrochloride and butorphanol tartrate
  • smoking cessation aids such as nicotine
  • Migraine drugs vitamins such as cyanobalamine and mecobalamin
  • sex steroid hormones such as estradiol, estriol, progesterone, and testosterone
  • metal antidote such as defloroxamine mesinoleate
  • codin phosphate isoproterenol hydrochloride, etc.
  • Antitussive expectorant ondansetron hydrochloride, ramosetron hydrochloride, tropisetron hydrochloride, purelyisetron hydrochloride, metoclopramide, domperidone, Antiemetics such as supride; goserelin acetate, bicalutamide, tegafur, paclitaxel, tamoxifen citrate, gemcitabine hydrochloride, doxyfluridine, force pecitabine, imatinib mesylate, rituximab, gefitinib, trastuzumab, paclitaxel, docetaxel hydrate Cancer drugs: candesartan cilexetil, valsartan, oral sartan potassium, telmisartan, olmesartan medoxomil, amlodipine besylate, diphedipine, benidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, dirubadipine,
  • the resulting preparation of the present invention becomes cloudy, but there is no hindrance to normal administration as well as precipitation of the active drug.
  • a solubilizer or pre-load the active drug with a water-soluble organic solvent. It is preferable to dissolve it in a pharmaceutical preparation.
  • powerful water-soluble organic solvents include lower alcohols such as ethanol and isopropanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, and glycols such as polyethylene glycol having a molecular weight of 300 to 500.
  • the solubilizer various surfactants can be used according to the solubility of the active drug.
  • suspend the active drug by adding a suitable suspending agent.
  • suitable suspending agent include sucrose fatty acid ester, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hard castor.
  • Various surfactants such as oil 60, polysonoleate 80, glyceryl monostearate, sorbitan monostearate, sorbitan monopalmitate and the like can be exemplified.
  • an appropriate emulsifier can be added to emulsify the gel base, and the active drug can be blended therein, and the active drug itself can be emulsified.
  • An activator or the like can be used.
  • macosa used in the present invention refers to an epithelial layer derived from ectoderm covered with epithelial cells, specifically, nasal cavity, eye, ear, oral cavity, rectum, 3 nitrogen, genitals. , Urethra, anus Etc.
  • skin used in the present invention refers to a layer covering the body surface. Specifically, the hand, finger, foot, body, crotch, scalp, perianal area, genital area. And so on.
  • skin / mucosa used in the present invention means “skin and / or mucous membrane”, and can include, for example, affected areas where the skin and mucous membranes coexist and difficult to distinguish, such as around the anus and genital area.
  • the notation is as follows.
  • the viscosity defined in the present invention can be measured by, for example, a capillary viscometer method, a rotational viscometer method and the like mentioned in the viscosity measurement method of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
  • the viscosity is usually from 50 mPa's to 5000 mPa's, preferably 10000 mPa's force, preferably 4000 mPa's, and more preferably 500 mPa's force and 3000 mPa's force.
  • Yes, and most preferred f is 2000 mPa's force and 2500 mPa's.
  • the viscosity retention rate defined in the present invention refers to the ratio of the viscosity of the sprayed particles immediately after spraying to the viscosity of the gel preparation before spraying.
  • the viscosity retention rate of the sprayed preparation particles obtained by the spraying operation is preferably 0% or more.
  • the average particle diameter of the sprayed preparation particles used in the present specification can be measured using, for example, a laser light scattering type particle diameter measuring apparatus.
  • the average particle diameter is preferably in the range of 10 ⁇ m force to 100 ⁇ m, more preferably in the range of 50 ⁇ m force to 100 am.
  • the residual rate defined in the present invention means that a gel type mucoadhesive preparation for nasal spray is completely sprayed and cannot be sprayed using a spray container for gel preparation (upward exhaust airless type spray container).
  • the residual ratio is usually 20% or less, preferably 15% or less, and more preferably 10% or less.
  • the set value defined in the present invention refers to the overall force of the content preparation to be sprayed by one spray operation of the above-described nasal spray, the value of the predetermined amount or the range of the amount. More specifically, for example, it is stipulated that about 10 mg of the formulation is sprayed in one spraying operation. If so, lOOmg is the set value.
  • the spray rate within the range of ⁇ 10% of the set value is preferably 70% or more, more preferably 80% or more.
  • preservatives defined in the present invention include, but are not limited to, benzanolonium chloride, salted benzethonium and the like.
  • Preservatives include, but are not limited to, parabens such as methyl paraben and propyl paraben.
  • the normal compounding amount refers to, for example, the additive amount that is approved in the approval of pharmaceuticals, and is usually a value that can be easily inferred from the additive amount of an already approved pharmaceutical and the structure of the compound by those skilled in the art. It is.
  • the gel preparation spray container (upward exhaust airless spray container) used in the present invention is exemplified by a container as shown in Fig. 1 of the accompanying drawings.
  • the spray container removes the container hood, and pushes down the annular operation part of the pump mounted on the container head so that the content sucked into the pump suction chamber from the container is discharged from the injection hole to the outside.
  • a sliding bottom lid body that slides upward in conjunction with suction so that the air in the container is exhausted, and is in pressure contact with the inner peripheral surface of the container around the sliding bottom lid body
  • the spray container having the mechanism as described above has already been disclosed as an airless container with a pump, although the use is not particularly specified for use as a nasal nose (Japanese Patent Laid-Open No. 2003-212262).
  • a spray container upward exhaust airless type
  • a wasteful space that is not used for spraying is eliminated as much as possible. It was necessary to make it possible to perform a smooth replacement.
  • the retention gel preparation used in the present invention was poor in fluidity, and the amount of gel preparation remaining at the end of use was expected to be larger than that of a normal preparation.
  • the conventional airless spray container is further improved, and a ring for removing useless space is loaded as shown in the right half of FIG.
  • a ring for removing useless space is loaded as shown in the right half of FIG.
  • the air in the container can be easily released, and the same angle is also attached to the ring.
  • the sliding bottom lid body and the ring are almost completely attached to reduce the dead volume. It was found that the remaining amount at the end of use can be greatly reduced by removing almost completely. So Therefore, the spray container for gel preparations (upward exhaust airless spray container) used in this patent as exemplified in Fig. 1 and Fig. 2 having these features guarantees the accuracy of the spray amount as a normal pharmaceutical product. Has been.
  • the angle is preferably 5 to 30 °, more preferably 15 to 25 °.
  • the spray container for gel preparation (upward exhaust airless spray container) used in this patent is not a system that takes in outside air, and therefore is extremely useful as a pharmaceutical preparation that is less susceptible to microbial contamination by outside air.
  • This is a nasal administration system that is extremely superior in terms of safety and manufacturing cost because it does not require unnecessary preservatives and preservatives.
  • the administration angle of the spray container can be used at any angle or range of angles of 0 ° force and 360 °.
  • the above-mentioned spray type nasal preparation can be used by changing the administration position (head angle) and the administration angle between the spray container and variously as shown in FIG. 3 of the accompanying drawings. In other words, it is possible to spray from 45 ° to 90 °, where spraying was difficult, from 180 °, where spraying was difficult, and from 180 ° where spraying was impossible.
  • the turbinate (nasal passage) changes from the parallel direction to the vertical direction.
  • the tip of the turbinate It is thought that it can be reliably dispersed and attached to the part, and the preparation trapped and deposited in the nasal turbinate is carried backward by the flow of gravity and cilia movement of the cilia cells covering the mucous membrane, and the preparation spreads over a wide range of the nasal turbinate It will be.
  • the administration angle between the administration position and the spray container is 0. Any angle of ⁇ 180 ° is acceptable, preferably 45 ° ⁇ : 180 °, more preferably 65 ° ⁇ : 180 °, most preferably nasal turbinates (nasal passages) around 135 ° in the vertical direction The angle over which the formulation is spread over a wide range of nasal turbinates is most advantageous and desirable.
  • the nasal formulation of the present invention can be used at any administration angle, and the posture during administration can be any of standing, sitting, supine, recumbent, etc.
  • the viscosity was measured at 20 ° C. using a C-type viscometer.
  • Examples 1-3 are gel preparations prepared by adding the same amount of sodium chloride as a viscosity modifier without applying shear, and have viscosities of 1000, 2000 and 3000 mPa's, respectively. (In Examples 1-3, when the sodium chloride salt, which is a viscosity modifier, is not added, the viscosity is 31000 mPa's in Example 1, 35000 mPa's in Example 2, and 36000 mPa's in Example 3. is there.)
  • Examples 4 to 7 were gel preparations prepared by applying shear, and Examples 6 and 7 further increased the shear force by adding sodium chloride as a viscosity modifier. In both cases, the viscosity is adjusted to 2 500 mPa's. (In Example 4, when shear is not applied, the viscosity is 23000 mPa's, and in Examples 5-7, the shear is not applied (Example 5), or a viscosity modifier. When no sodium chloride is added and no shear is applied (Example 6 and Example 7), the viscosity is 34000 mPa's.)
  • Example 8 is a preparation having the same composition as in Examples 4 to 7, but without adjusting the shearing force, and using only a viscosity modifier, and adjusting the viscosity to 2500 mPa's. (The viscosity is 34000 mPa's when the salt modifier sodium chloride is not added.)
  • Example 1 Example 2 '' Example 3 Force Noreboxiviribolima 0.42 0, 53 0. 56
  • test container the following spray container loaded with a pump capable of spraying about lOOmg in one operation was used.
  • the present invention container gel preparation spray container (upward exhaust airless spray container) (lOOmg pump, filling amount 5g)
  • Control container (1) A commercial product spray container (lOOmg pump, filling amount 5 g) with a double-layered main body container and an inner bowl-shaped shape that takes into account the remaining amount in the container.
  • the usage distribution (%) of the filled drug in the container is within the range of the remaining amount (%) in the container at the time when spraying from the pump becomes impossible and the set amount (lOOmg) defined as the spray amount of the container ( “10 0 ⁇ 10 mg in range (%)”, which represents the ratio of the total amount of spray sprayed (within ⁇ 10%) to the total amount (5. Og), and a similar ratio sprayed outside the set range “100 ⁇ 10 mg out-of-range amount (%)” is expressed by the following formula, and the respective values are also shown in Table 1 and Table 2.
  • Remaining amount in container (%) Remaining amount in container (g) / Initial filling amount (g) X 100
  • the usage distribution (%) of the preparation filled in the container is almost independent of the viscosity and irrespective of the injection angle. It was a constant value, and the remaining amount (%) of the formulation in the container showed a low value (about 7.1%), and the amount (%) within the set value range also showed a high value (about 87.7%).
  • the control container (1) and the control container (2) depend on the viscosity as shown in Table 2 below. The amount within the specified range (%) decreased.
  • Tables 3 to 8 show the results of sorting and sorting by administration angle and type of preparation based on the results in Tables 1 and 2 above.
  • Table 3 Table 4 and Table 5 summarize the distribution of use (%) in each spray container using the formulation of each viscosity at an administration angle of 0 °. It was found that the system of the present invention using the container of the present invention was extremely excellent. As for the stability of the viscosity and spray amount for each spray container, it is clear from FIGS. 4, 5, and 6 that the results of Tables 3 to 5 are graphed, respectively. It was.
  • Table 5 Usage distribution (%) of in-contained preparations for each spray container by viscosity (3600 mPa's)
  • Table 6 to Table 11 summarize the usage distribution (%) in each spray container when the formulations of Example 2 and Example 7 were selected as the content formulations and the spray angle was variously changed. It has been proved that, at any spray angle, the system of the present invention using the container of the present invention enables extremely stable spraying with a low residual rate. As for the stability of the spray angle and spray amount for each spray container, as can be seen from FIGS. 7 to 9, which are graphs of the results in Table 6 to Table 8, respectively, at spray angles of 65 ° and 90 °. It became clear that only the present system could be used.
  • Table 6 Usage distribution of in-contained preparations in each mist container at viscosity (2000 mPa's), P spray angle 45 °.
  • Table 7 Viscosity (2000 mPa's), distribution of use of in-contained preparations in each spray container at an injection angle of 65 °
  • Table 8 Viscosity (2000 mPa's), Usage distribution of filled preparation in each fog container at spray angle 90 °
  • Table 9 Viscosity (2500 mPa-s), distribution of use of in-fill preparations in each spray container at an injection angle of 45 °,
  • Table 10 Usage distribution of filled preparations in each spray container at viscosity (2500 mPa's) and spray angle 65 °
  • Table 11 Viscosity (2500 mPa's), Usage distribution of filled preparations in each fog container at spray angle 90 °
  • the average particle size of the gel-type skin / mucoadhesive preparation of the present invention was compared with that of other gel-type skin / mucoadhesive preparations using a laser light scattering method particle size measuring device and compared (Table 12). All the containers used were the same gel formulation spray containers (upward exhaust airless spray containers).
  • the gel type skin'mucoadhesive preparation of the present invention exhibits a small particle diameter despite its high viscosity, and particularly has an average particle diameter (50 to 100 / im) ideal as an intranasal preparation. was found.
  • Examples 4 to 7 which are gel type mucoadhesive preparations in which the viscosity was adjusted by applying shear force
  • the spray angle tends to be narrow, and among the preparations of these examples, in Examples 6 and 7 to which sodium chloride sodium salt, a viscosity modifier, was added, the same composition was not added.
  • the injection angle tended to be wider.
  • the jet density was affected by applying shear force.
  • the viscosity of the gel preparation is controlled by the viscosity regulator and external shearing force so that the spray angle and spray density from the spray container are suitable for the purpose.
  • the viscosity regulator controls the spray angle and spray density from the spray container to be uniform only by the shearing force from the spray container.
  • a gel type skin / mucosal adhesion preparation containing the following ingredients was prepared, and the viscosity change of the preparation was compared with the artificial nasal discharge (composition is below) together with the preparations of Examples 4 to 8 and Comparative Example. It used for the test.
  • Artificial nasal discharge is a preparation containing the same ions as human nasal discharge in the same concentration, and after homogenization, the viscosity was measured after about 5 minutes. (The amount of artificial nasal discharge added is indicated by the amount (g) added to 10 g of the formulation)
  • FIG. 14 shows changes in the viscosity of the gel-type mucoadhesive preparation of the present invention using an artificial nasal discharge.
  • the same gel formulation spray container upward exhaust airless spray container
  • the container was used as the container. That is, in the comparative example in which neither the viscosity adjustment by the viscosity modifier nor the viscosity adjustment by the external shear force was performed, a significant decrease in the viscosity was observed due to the addition of the artificial nasal discharge. In Examples 4 to 10 where force was applied, the decrease in viscosity was significantly suppressed. Particularly noteworthy is that Examples 9 and 10 with the addition of dielan gum are less susceptible to changes in viscosity due to an increase in the amount of artificial nasal juice added than the other examples without the addition of dielan gum. all right.
  • EOG sterilized spray container for gel preparation upward exhaust airless type spray container
  • control container (2) are filled with 5 g of preparation, and the amount of the preparation is 50 After spraying 2.5g until it reached%, it was stored in a 37 ° C incubator at room temperature and observed over time to compare the stability against microorganisms (Table 15). It was suggested that the spray container for gel preparation of the present invention is superior to microorganisms in comparison with the conventional nasal container.
  • Instilled nasal administration once in both nostrils, total 200 mg
  • subjects (3 persons: A, B, C) at various angles using (upward exhaust airless spray container), and for a certain time after administration Later, the head position was vertical, and the time taken until the subject felt sweetness was measured and compared (Table 16 to Table 19).
  • Example 2 took much longer to feel sweeter than the normal aqueous solution, so the gel type skin's mucoadhesive preparation took longer time. It was suggested that the retention in the nasal cavity is sufficiently high.
  • preparation examples of preparations of the present invention that actually contain a pharmaceutically active substance are shown below as preparation examples. However, the present invention is not limited to these.
  • Blending amount (wt%) Oxymetazoline hydrochloride 0.05 Power lpoxybull polymer 0.40
  • Viscosity Adjustment Using a intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S), a shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rmp while cooling to adjust the viscosity to lOOOmPa's.
  • Tetrahydrozoline hydrochloride 0.10 Chlorfelamamine maleate 0.50 Lidocaine 0.30 Nitricium glycyrrhizinate 0.20 Benzethium chloride 0.01 strength ruxoxyvinyl polymer 0.55
  • Viscosity adjustment The viscosity was adjusted to 2000 mPa's by adding shearing force at a rotation speed of 20,000 to 111 while cooling with an intermittent jet flow generation type high speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S).
  • Formulation Example 03 Example 13: Formulation for Flutizone Propionate Vaginal Fistula
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 2200 mPa's.
  • a Doo 100% Viscosity Adjustment Using an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S), a shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rmp while cooling to adjust the viscosity to 2500 mPa's.
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 750 raPa's.
  • an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier model CLM-0.8S
  • Viscosity Adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 20,000 rmp while cooling with an intermittent jet flow generation type high speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 2700 mPa's.
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 2500 mPa's.
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 2500 mPa's.
  • Blending amount (% by weight) Sumatributane 2.00 Power ruboxybule polymer 0.50
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 2500 mPa's.
  • an intermittent jet flow generation type high speed rotation type emulsifier model CLM-0.8S
  • buserelin acetate in 10 parts by weight of purified water, mix and stir the remaining components, adjust the viscosity as described below, and add the buserelin acetate solution to the preparation to make it even.
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 1500 mPa's.
  • Viscosity adjustment The shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotating emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 3500 mPa's.
  • Viscosity adjustment Using a high-speed rotating emulsifier (intermittent jet flow type) (model CLM—0.8S), apply a shear force at 15,000 rpm while cooling to adjust the viscosity to 3000 mPa's.
  • CLM—0.8S rotating emulsifier
  • Viscosity adjustment Using a high-speed rotating emulsifier (intermittent jet flow type) (model CLM—0.8S), apply a shear force at 15,000 rpm while cooling to adjust the viscosity to 3000 mPa's.
  • Formulation Example ⁇ (Example 27): Chlorfuyuramin maleate skin—application)
  • Viscosity adjustment Intermittent jet flow type high-speed rotation type emulsifier (model C LM—0.8S) applies shear force at 15,000 rmp rotation while cooling to adjust viscosity to 5O00 mPa-s did.
  • Viscosity adjustment With a high-speed rotation type emulsifier (intermittent jet flow type) (model CLM-0.8S), the viscosity was adjusted to 2500 mPa's by adding a shear force at a rotational speed of 01 at 20,000 while cooling. [Table 38]
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 3500 mPa's.
  • Formulation Example 20 (Example 30): Preparation for terbinafine skin drops
  • Viscosity adjustment The shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 3000 mPa's. [Table 40]
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 10,000 rmp while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 3000 mPa's.
  • Viscosity adjustment The shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotating emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 3500 mPa's. [Table 42]
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 20,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotating emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 4500 mPa's.
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 20,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 3000 mPa's.
  • an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier model CLM-0.8S
  • Viscosity adjustment By using an intermittent jet flow type high-speed rotation type emulsifier (model C LM—0.8S), a shearing force is applied at a rotational speed of 15,000 rm ⁇ while cooling to a viscosity of 4000 mPa-s. It was adjusted.
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 3000 mPa's. [Table 46]
  • Viscosity adjustment The shearing force was applied at a rotational speed of 20,000 rmp while cooling with an intermittent jet flow generation type high speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S), and the viscosity was adjusted to 4000 mPa's. 47] Formulation Example 28 (Example 38): Formulation for ketotifun eyelids
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 15,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to lOQnPa's.
  • an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier model CLM-0.8S
  • Viscosity adjustment The viscosity was adjusted to 4000 mPa's by adding shearing force at a rotational speed of 20,000 to 111 while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotating emulsifier (model CLM-0.8S).
  • Viscosity adjustment A shear force was applied at a rotational speed of 20,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotation type emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 5000 mPa's.
  • Table 50 Formulation Example 31 (Example 41): Onorabifloxacin earlobe formulation for animals
  • Viscosity adjustment A shearing force was applied at a rotational speed of 20,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotating emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 50 CtaPa's.
  • Industrial applicability A shearing force was applied at a rotational speed of 20,000 rpm while cooling with an intermittent jet flow generation type high-speed rotating emulsifier (model CLM-0.8S) to adjust the viscosity to 50 CtaPa's.
  • the spray gel type skin mucoadhesive preparation of the present invention has improved retention compared to conventional chemicals, and is also of a type that is sucked up by a tube that has been widely used in containers.
  • a spray preparation suitable for the gel preparation of the present invention is made possible.
  • application to nasal sprays made it possible to administer nasal sprays above 45 °, which was difficult and impossible with conventional nasal preparations.
  • the nasal spray gel type skin mucoadhesive preparation of the present invention and the administration system using the same, absorption can be improved even in conventional rhinitis treatment and the like, and the strength is also used. It has the advantage that it can be administered at an angle as needed, and the force can be almost completely used up with a stable spray amount until the end, so that a more effective and useful nasal preparation can be made. It can also be a very useful administration system in the development of intranasal preparations as drug administration routes for systemic effects.

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Abstract

　本発明では、皮膚・粘膜付着剤を含有するゲル基剤中に医薬活性物質を含むゲル製剤からなる、スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システムを提供する。

Description

明 細 書
スプレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与シ ステム
技術分野
[0001] 本発明は医薬活性物質を含むゲルタイプ皮膚'粘膜付着製剤、および医薬活性物 質を含む粘性のゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着製剤を、ゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧 エアレス式噴霧容器）を用いて、噴霧容器の投与方向を任意に設定して使用できる 投与システムに関する。特に点鼻用として、点鼻スプレー容器を用いて該製剤を、噴 霧容器の投与方向を任意に設定して鼻腔内に噴霧し、ゲル基剤を鼻腔内の広範囲 に分布させ滞留させることが可能な製剤および該製剤を用いた投与システムに関す る。
背景技術
[0002] 従前から薬物の投与手段として、液剤を噴霧容器に充填して、内腔および体表面 上の粘膜および皮膚に噴霧して投与する方法は広く利用されている。特に、鼻腔内 投与型製剤は広く利用されている。ここで用いられる薬物は、鼻炎治療等の局所作 用を期待するものに限られていたが、最近では全身作用を目的とした薬物の投与経 路としても注目されている。既に、全身作用を期待したブトルファノ一ルゃスマトリプタ ンなどの低分子薬物、並びにカルシトニンゃデスモプレシンなどのペプチド性薬物の 鼻腔内投与型製剤が市販されており、さらに吸収改善や速効性を期待した薬物の経 鼻投与応用が数多く試みられてレ、る。
[0003] 粘膜への噴霧投与型製剤、特に鼻腔内投与型製剤のメリットとしては、（1 )早い吸 収により即効性が期待できること、（2)肝臓の初回通過に起因する薬物の分解を回 避すること力 Sできること、（3)胃酸や消化管酵素などの消化管中での薬物分解を回避 すること力 Sできること、（4)高い生物学的利用率により薬物の低用量化が可能となるこ と、（5)注射と比較して非侵襲的投与ルートであること、（6)自分で治療することがで きること、（7)薬物を直接血液循環あるいは中枢神経系に到達させることができること 等を挙げることができ、一方、鼻腔内投与型製剤のデメリットとしては（1 )鼻腔に投与 できる投与量は 1回に 25〜200 μ Lに限られること、（2) lkD以上の高分子量の化 合物はこのルートでの吸収は困難であること、 (3)鼻腔の病理の状態により吸収に影 響を及ぼすこと、（4)鼻腔の状態は個体差があること、（5)ムコシリアリークリアランス の異物排除システムが薬物吸収に影響を及ぼすこと、 (6)鼻腔内酵素バリアーが存 在すること、（7)薬物により鼻粘膜への刺激があること等を挙げることができる。
[0004] 鼻腔は、 口腔と共に外界と接する最初の部位であり、非常に優れた異物除去能と 感染防御能を有している。これらの機能の異常な活性化やそれによる破綻は、鼻炎 、鼻アレルギーなどの原因となる。特に花粉症は、深刻な社会問題となっている。こ れらの鼻局所疾患の治療を目的に、血管収縮剤、抗アレルギー剤、ステロイド剤など を含有させた点鼻薬が多数市販されてレ、る。
[0005] 一方、分子量 1000〜3000の生理活性ペプチドや水溶性ペプチドを含有させた 経鼻吸収型製剤が、市販されるようになってきた。これら水溶性高分子薬物は、経口 投与では無効であり、注射剤でのみ有効な投与方法であつたが、経鼻投与では数％ 力 十数％ほどの高い生物学的利用率が得られている。この大きな理由は、水溶性 高分子薬物の吸収経路である鼻粘膜上皮層の透過性が消化管や他の粘膜のそれ よりも極めて高いことによる。このように全身作用を期待する水溶性高分子薬物の経 鼻吸収型製剤は、注射剤に代わる非侵襲的な投与剤形として非常に有用である。
[0006] 近年では、鼻粘膜上皮層の透過性が他部位の粘膜透過性よりも良好であることを 利用して、麻薬性鎮痛薬や偏頭痛薬のような急激な痛みの緩和を期待した経鼻吸 収型製剤が設計'開発されている。このような中枢神経作用型薬物を含有した経鼻 吸収製剤は、経口投与剤よりも速やかにその薬理効果が期待でき、かつ自己投与が 可能であるため、患者の QOLの向上に著しく貢献している。鼻腔はリンパ系組織類 似の NALT (鼻咽頭関連リンパ組織)が存在する。現在、鼻の免疫応答性が高いこと を利用したインフルエンザワクチンやジフテリアワクチンなどを空気感染するようなウイ ノレスに対するワクチン投与経路として鼻腔内投与型製剤が設計 *開発されている。こ のように鼻腔の解剖生理学的特徴を生力、した鼻腔内投与型製剤の開発には大きな 期待が寄せられているが、それを設計 '開発するためには、鼻粘膜とその周辺組織 の解剖生理学的特徴を理解し、製剤設計を行わなければならない。 [0007] 鼻腔内投与型製剤には、鼻腔からのクリアランスが大きいため、色々な工夫が必要 である。開発されている製剤剤型には、鼻腔軟膏型製剤、ドロップレッド (液滴)型製 剤、スプレー型製剤、パウダー型製剤などが含まれる。これらの製剤は、鼻腔内での 分散性を高めて活性薬物と鼻粘膜との接触時間の増大を計ることによって、もしくは 、滞留性 (付着性)を高めて活性薬物と鼻粘膜との接触時間の増大を計ることによつ て、活性薬物を効率的に鼻腔で効果を発現させ、鼻腔から吸収させることを目的に 設計'開発されている (特許文献 1)。
鼻腔軟膏型製剤は通例指で塗布するために衛生的ではなぐまた指で塗布するだ けでは鼻腔深部の粘膜まで到達せず、一定量の活性薬物を投与することが困難で ある。
ドロップレッド (液滴)型製剤は、過去にぉレ、て最もシンプルで簡便な方法だが、正 確な量を投与するのが難しいのに加え、ムコシリアリークリアランスによって速やかに 鼻腔から咽頭側へ除去されてしまう。
スプレー型製剤は薬液製剤をポンプによって吸い上げ、霧状にして鼻腔内に噴霧 するため、ドロップレッド (液滴）型製剤よりも分散性が良好である。
パウダー（粉末)型製剤は、溶液中で分解しやすい薬物や鼻腔内での滞留性を確 保したい場合に利用される。しかし、鼻に投与したときの違和感や粘膜障害性がみら れることもあり、粒子系の均一化等製剤設計が難しい。
[0008] これら鼻腔内投与型製剤のなかで、最も一般的に用いられている剤型がスプレー 型製剤であり、簡便であり使用感も良好であることによる。スプレー型製剤においても 、活性薬物と鼻粘膜への接触面積、接触時間を長くすることすなわち滞留性を改善 することで、薬効 ·吸収性の向上を計る種々の試みがなされてレ、る。
[0009] 通常のスプレー型製剤においては、鼻前庭で捕捉されてしまうこと又は鼻孔からた れることを避けるために、噴霧操作の際に鼻で吸気することを広く勧められているが、 実際には鼻弁の弾性組織がさらに狭くなり、大部分が鼻から口に運ばれ、嚥下され てしまうと考えられる。
[0010] ここで通常用いられている液体スプレー装置は、ポンプによって内容薬液をチュー ブで吸い上げる液剤スプレー型製剤であり、これの使用は、通常角度が約 0〜25° の範囲で使用されることが多い（図 3参照）。これは、容器中に装着されている液を吸 い上げるためのチューブの先端を常に薬液と接触させる必要があるために、頭を前 に倒し噴霧容器の投与角度を 0° 近くにして使用する投与となるためである。しかし、 この投与方法では、粘度がなぐ付着性を有しない通常の液剤又は低粘度の液剤で は直ちに外鼻孔へ垂れてしまう、一方、頭を後ろに倒し噴霧容器の投与角度を約 65 〜90° で使用した場合には、通常の液剤スプレー型製剤では鼻腔内の鼻甲介や鼻 中隔といった壁に薬液が衝突し、付着性がないために下鼻道に垂れ、大部分が口に 運ばれ、嚥下されてしまうことになる。この下鼻道に垂れてくるのは、後述の付着性高 分子を製剤基剤として添加することである程度改善を計ることができるが、付着性高 分子を用いることにより、噴霧製剤粒子の粒径が大きくなることと、噴霧容器からの噴 射角度が狭くなることから広範囲に分散しなくなり、鼻腔内での粒径同士の衝突によ りさらに大きな粒子となり壁に衝突し、やはりかなりの部分が口に運ばれ、嚥下されて しまうと考えられる。更に投与角度を上げて噴霧することにより、鼻甲介の広範囲に行 き渡らせることを図ることも期待できる力 通常のスプレー型製剤では吸レ、上げのた めのチューブの先端が薬液と接触できなくなり、頭を倒しての投与角度の調整につ いては一定の限界があった。
また、上記の液体スプレー装置は、外気を取り込むシステムとなっているため、一定 量の防腐剤等の使用を余儀なくされていた。
更に、点鼻スプレー装置で噴霧される製剤の粒子径も、薬物のクリアランスの改善 を図る上で考慮すべき要素の一つである。すなわち、ヒトの鼻腔は、およそ 150〜18 Ocm2の面積を有しており、外鼻孔から鼻咽頭までの距離は直線的に測定して 12〜 14cmもあり、鼻腔の下気道を保護するために、最適化された狭い複雑な幾何学的 構造となり、鼻腔内での鼻弁の狭い隙間は鼻腔の空気抵抗全体の半分に相当する 。更に鼻弁の後部には鼻甲介によりスリット状に仕切られた空間があり、ここで噴霧さ れた製剤粒子は速度を落とし、鼻粘膜と接触し分散する。しかし、複雑で曲がりくね つた鼻腔内では、噴霧された製剤粒子は直ちに鼻腔内の壁に衝突して捕捉沈着し てしまうことになる。つまり、鼻腔内に製剤が噴射されると、粒子径が 5 x m以上のほと んどの製剤粒子は鼻腔に捕捉され、そして、鼻腔内の鼻甲介粘膜に衝突し捕捉沈 着された製剤粒子は、粘膜を覆う繊毛細胞の繊毛運動により後方に運ばれ、後鼻腔 、咽頭を経て最終的に嚥下または口腔力 排出されることとなる。この繊毛と粘液に よる異物としての活性薬物の除去（ムコシリアリークリアランス）への対策は、鼻腔内投 与型製剤の設計上で極めて重要なポイントであり、鼻粘膜での薬物の効果'吸収性 は、鼻粘膜の捕捉部位での薬物の滞留性 (製剤の付着性)と透過性により主に決定 される。鼻腔内の有効捕捉部位に投与された薬物は、主にムコシリアリークリアランス による食道、気道方向への除去と鼻粘膜を介する鼻粘膜細胞側への吸収方向への 除去により、それらの併発反応として投与捕捉部位から消失する。有効捕捉部位から の食道、気道方向への除去速度が速いと、吸収方向へのクリアランスが低下し、生物 学的利用率は減少する。一方で、噴霧される製剤の粒子径を小さくすることで鼻腔内 到達部位を広範囲に改善できるが、肺に到達する危険性が高まるため、そのバラン スを考慮する必要があることは当業者によって知られている事実でもあった。従って、 吸収方向へのクリアランスを増大させるためには、最適な噴霧される製剤の粒子径で 適当な噴射角度で均等な密度で噴霧させて、更に薬物の滞留性、すなわち製剤の 鼻粘膜付着性を付加することが吸収を改善する上で重要であり、付着性高分子を製 剤基剤として添加し、その改善を計る必要があった。
[0012] 点鼻製剤の噴霧には、理論的にはネブライザ一を用いて噴霧製剤粒子を 50 μ m 以下にコントロールし、噴霧吸入しながら使用して鼻弁の後部まで送達できる可能性 があるが、 50 / m以下の微粒子を用いると、半分以上が気管支、肺まで到達し、鼻 腔内に捕捉される薬物が失われることになり、同時に好ましくない副作用も現れ得る 。しかもネブライザ一のような機器は高価であり、安価で簡便に広く鼻腔内全体に製 剤をいきわたらせるような粒子径の有効なシステムはな力、つた。
[0013] 本発明者らは、スプレー型製剤の薬物の鼻腔内での滞留性を改善すベぐ粘膜ま たは皮膚に適用するための噴霧可能な噴霧用ゲル基剤を発明し、粘膜部位である 鼻腔に適用し、展着性の優れた点鼻スプレー型製剤として使用することができる噴霧 用ゲル基剤および該基剤に活性薬物を混合してなる噴霧用ゲル剤を既に提案して いる (特許文献 1)。
しかし、滞留性を上げるために高粘度の噴霧用ゲル剤を調製しても、噴霧操作によ つてその粘度の低下があることも既に知られた問題点であった。
また、該噴霧用ゲル製剤は高粘度を有するために、スプレー型製剤として用いると スプレー容器の中の側壁に付着し、容器の外に噴射されず容器内に製剤が残存す る残存率が通常の液剤と比較して高ぐまた、内容製剤の液体力 Sスプレー容器内を 容易に素早く流動しないため、急激な噴射角度の変更等によっては、一定量の安定 した噴霧量を担保することが困難な場合があった。カロえて、その粒度分布から噴霧に より製剤粒子が鼻腔深部に到達しにくいことおよび噴射角度が調整できなぐ均等な 密度で噴霧させることが困難であるという欠点もあった。
[0014] また、皮膚に噴霧して投与する製剤においても、その製剤の滞留性、噴霧容器の 投与角度等に関する上記点鼻製剤と類似の問題点があった。
特許文献 1 :日本特許第 2011069号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0015] 上記のように、鼻腔、眼、耳、 口腔、直腸、膣、尿道等の粘膜への噴霧投与型製剤 、特に点鼻スプレー型製剤に関しては、薬液の滞留性を改善すベぐ薬液を噴霧用 ゲル基剤にすることで一定の改善は認められた力 なお既存の点鼻スプレーを用い て使用しても、その滞留性のため力 容器からの噴霧において上記のような高残存 率や不安定な噴霧量といった障害を伴っており、また薬液自身についても噴霧操作 により粘度の低下があり、その改善が必要であった。また、既存の点鼻スプレー装置 は、外気を取り込むシステムとなっているため、一定量の防腐剤等の使用が必要であ り、安全性や製造コスト等の面で改善の余地があった。
更に、複雑な鼻腔内の構造に対して、鼻甲介の広範囲に噴霧製剤を行き渡らせる には、スプレーの投与する角度を鼻腔内の構造に合わせて投与するなどの手法が 有効と考えられるが、従前の点鼻スプレー型製剤では、投与する角度にも一定の限 界があり、有効な角度で投与して鼻甲介の広範囲に噴霧製剤を行き渡らせる投与シ ステム、並びにそれを可能にする点鼻製剤の開発が必要であった。
また、手、指、足、体部、股部、頭皮、肛門周囲、性器周囲等の皮膚への噴霧投与 製剤においても、上記点鼻製剤と類似の問題点があった。 課題を解決するための手段
[0016] 本発明者らは上記状況に鑑み、さらに鋭意研究を重ねた結果、ゲルタイプ皮膚-粘 膜付着製剤を、通常の点鼻製剤などで用いられる噴霧容器とは異なるゲル製剤用噴 霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器）に充填することで、噴霧容器の投与方向を 任意に設定して使用できる投与システムを見出し、本発明を完成するに至った。具体 的には皮膚'粘膜付着剤として一定量のカルボキシビュルポリマーおよび/またはジ エランガムを含有することで、上記の目的に達するゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着製剤が 調製できた。特にジエランガムを加えることにより、鼻汁などによる本製剤の粘度低下 を著しく改善できることを見出した。
[0017] さらに、上記製剤に外部からせん断力を与えて比較的高粘度（例えば lOOOOmPa •sから 50000mPa ' s)となる製剤の粘度を調整することで均等な噴霧が可能となり、 また噴霧操作による粘度低下も完全に抑えることが可能であることを見出した。その 上、粘度調節剤および外部からせん断力を与えて粘度を調整することで、驚くべきこ とに噴霧容器からの噴射角度、噴射密度を目的に適するように管理できるということ を見出した。すなわち、せん断力を加えて粘度を調整したゲルタイプ粘膜付着製剤 では、噴霧容器からの噴射角度は狭くなる傾向にあり、粘度調節剤を加えてせん断 力をカ卩えると噴射角度は広くなる傾向にあることを見出した。この原理を利用すれば 、同一の噴霧容器であるにも拘わらず目的に適するように管理した噴霧角度が調整 可能となる。また噴霧密度についてもせん断力をカ卩えていない粘度調節剤のみの調 整によるゲルタイプ粘膜付着製剤では、噴霧容器力、らの噴霧が外周に偏る傾向があ つたが、せん断をカ卩えることで均等な噴霧が可能となることを見出したことから、これら のファクターを利用すれば、その噴射密度も目的に適するように管理することが可能 となる。
[0018] さらに、これらのゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着製剤は粘性 ·付着性があり、安定した噴 霧量で噴霧することは困難で、し力も容器内の製剤を使い切ることは困難であつたが 、ゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧ユアレス式噴霧容器)を用いることで、安定した噴 霧量で使用後の残存率が大幅に改善されることを見出した。
特にこの製剤およびシステムを用いた点鼻製剤においては、投与体位 (頭部の角 度）とスプレー容器を有効な角度でセットして鼻腔に噴霧したときに、鼻甲介の広範 囲に製剤を行き渡らせることができる。
[0019] 具体的に本発明では、皮膚'粘膜付着剤を含有するゲル基剤中に医薬活性物質 を含むゲル製剤からなる、スプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型製剤を提供する。
[0020] また本発明では、適用する粘膜が鼻腔、眼、耳、 口腔、直腸、膣、もしくは尿道、ま たは適用する皮膚が手、指、足、体部、股部、頭皮、肛門周囲、もしくは性器周囲で ある上記のスプレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤を提供する。特に本発明で は点鼻用として、粘膜付着剤を含有するゲル基剤中に医薬活性物質を含むゲル製 剤力 なる、点鼻スプレー用ゲルタイプ粘膜付着型製剤を提供する。
[0021] また本発明では、皮膚 ·粘膜付着剤としてカルボキシビュルポリマーおよび/また はジヱランガムを含有する上記のスプレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤を提 供する。さらに本発明では、皮膚 ·粘膜付着剤であるカルボキシビュルポリマーまた はジエランガムを含有する場合、その重量％が 0· 1 %から 2· 0%であり、カルボキシ ビニルポリマーおよびジェランガムの両方を含有する場合には、その合計が 0· 2%か ら 4. 0%である上記のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型製剤を提供する。
[0022] また本発明では、皮膚'粘膜付着剤として 0. 1重量％から 2. 0重量％のカルボキシ ビエルポリマーを含有し、外部からせん断力を与えて粘度を調整した上記のスプレー 用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤を提供する。調整される粘度は通常 50mPa ' s 力ら 5000mPa ' sであり、好ましく ίま lOOmPa ' s力ら 4000mPa ' sであり、更に望まし く ίま 500mPa ' s力ら 3000mPa ' sであり、最も好ましく ίま 2000mPa ' s力ら 2500mPa •sでめる。
[0023] 加えてさらに本発明では、皮膚'粘膜付着剤として 0. 1重量％から 2. 0重量％の力 ルポキシビュルポリマーを含有し、粘度調節剤および外部からせん断力を与えて比 較的高粘度となる製剤（例えば lOOOOmPa ' sから 50000mPa ' s)の粘度を調整し、 噴霧容器からの噴射角度、噴射密度を目的に適するように管理した上記の点鼻スプ レー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型製剤を提供する。外部力、らせん断力を加えること により、噴射角度が狭くなる傾向にある。この狭くなつた噴射角度は粘度調節剤を加 えることで広げられるので、この 2つのファクターを調整することで目的に適するように 噴射角度が管理できる。また、外部からせん断力を加えることにより、粘度調節剤の みの調整による場合の外周に偏った噴霧密度が均等に噴霧されるようになり、これに っレ、ても、外部からのせん断力によって目的に適するように噴射密度が管理できる。 ここで粘度調節剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩ィ匕カルシウムよりなる群 力、ら選ばれることが望ましレ、。調整される粘度は通常 50mPa'sから 5000mPa'sで あり、好ましく fま lOOmPa's力ら 4000mPa'sであり、更に望ましく fま 500mPa's力、ら 3000mPa'sであり、最も好ましくは 2000mPa's力も 2500mPa'sである。
[0024] また本発明では、中性または塩基性の水溶性アミノ酸から選ばれるカルボキシビ二 ルポリマーの増粘化剤を、カルボキシビュルポリマーに対する重量比で 1:0. 5力、ら 1 ： 3 (好ましくは 1： 1から 1： 2)の範囲で含有する上記のスプレー用ゲルタイプ皮膚'粘 膜付着型製剤を提供する。更に該カルボキシビュルポリマーの増粘化剤は、好ましく は、アルギニン、リジン、および/またはオル二チンである。
[0025] また本発明では、医薬活性物質が 0.001〜10重量％含まれるゲル製剤である、 上記のスプレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤を提供する。
[0026] また本発明では、医薬活性物質が溶解状態、懸濁状態または乳化状態にある、上 記のスプレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤を提供する。
[0027] 上記のスプレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤を、ゲル製剤用噴霧容器 (上 方排圧エアレス式噴霧容器）に充填して、噴霧容器の投与方向を任意に設定して処 置する患部に噴霧し、ゲル基剤をすベての角度に噴霧できることを特徴とする投与 システムを提供する。特に上記の点鼻スプレー用ゲルタイプ粘膜付着型製剤におい ては、ゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器）に充填して、噴射角度 を任意に設定して鼻腔内に噴霧し、ゲル基剤を鼻腔内の広範囲に分布させ滞留さ せることを特徴とする投与システムを提供する。
[0028] また本発明では、ゲル製剤の粘度が 50mPa'sから 5000mPa's (好ましくは 100m Pa'sから 4000mPa's)の範囲であり、噴霧操作によって得られる噴霧された製剤粒 子の粘度保持率が 50%以上である上記の投与システムを提供する。
また本発明では、ゲル製剤の粘度が外部からのせん断力により 50mPa'sから 500 OmPa'sの範囲に調整されたゲル製剤を含む、噴霧操作によって得られる噴霧され た製剤粒子の粘度保持率が 90%以上である上記の投与システムを提供する。
[0029] また本発明では、噴霧された製剤粒子の平均粒子径が 10 μ mから 100 μ m (好ま しくは 50 μ m力ら 100 μ m)の範囲である上記の投与システムを提供する。
[0030] また本発明では、ゲル製剤の粘度が外部からのせん断力（適宜粘度調節剤を加え る）により、 50mPa' sから 5000mPa' sの範囲に調整されたゲル製剤を含む、噴霧容 器からの噴射角度を 10° 力 70° の範囲にし、噴射密度を均等乃至外周に集中さ せて、使用目的に適するように管理するように調整された上記の投与システムを提供 する。
[0031] また本発明では、使用により完全に噴霧され噴霧ができなくなった時点での容器中 のゲル製剤の残存率が 20 %以下 (好ましくは 15 %以下、更に好ましくは 10 %以下） であり、設定量の ± 10%以内の範囲で噴霧される率が 70%以上（好ましくは 80%以 上)である上記の投与システムを提供する。
[0032] また本発明では、噴霧容器の投与角度が 0° 力 360° のいずれかの角度または 角度の範囲である、上記の投与システムを提供する。更に本発明では、投与角度が 45° 力 180° のいずれかの噴霧容器の投与角度または角度の範囲である上記の 点鼻用投与システムを提供する。
[0033] また本発明では、防腐剤または保存剤を配合しなレ、かもしくは通常配合量の 50% 以下に減量されていることを特徴とする上記の投与システムを提供する。
[0034] また本発明では、ゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器)の容器内 において、無駄なスペースを取り除くリングを装填し、摺動底蓋本体に 5〜30° (好ま しくは 15〜25° )の角度を持たせ、該リングも同じ角度を有する、上記の投与システ ムを提供する。
図面の簡単な説明
[0035] [図 1]本発明で用いられるゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器)を示 す。図面の右半面は内部の構造がわかるように断面図を示す。
[図 2]図面 1で示したゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器)断面図の 要部の拡大図を示す。ただし、右半面は本発明の特徴である摺動底蓋本体に一定 の角度（本図面では一例として 20° )を持たせた容器で、左半面は従前の上方排圧 エアレス式噴霧容器を示す。
[図 3]ヒトの鼻甲介 (鼻道）に本発明の点鼻スプレー製剤を挿入して所定の角度で投 与する様子を示す。点鼻スプレー製剤を垂直した状態を 0° とし、 25° 、45° 、 65 ° 、 90° 、 135° および 180° で投与する 7態様を示す。
[図 4]粘度 lOOOmPa's (噴射角度 0° )での各噴霧容器による噴霧量の安定性を示 す。
[図 5]粘度 2000mPa's (噴射角度 0° )での各噴霧容器による噴霧量の安定性を示 す。
[図 6]粘度 3600mPa's (噴射角度 0° )での各噴霧容器による噴霧量の安定性を示 す。
[図 7]噴射角度 45° (粘度 2000mPa's)での各噴霧容器による噴霧量の安定性を 示す。
[図 8]噴射角度 65° (粘度 2000mPa's)での各噴霧容器による噴霧量の安定性を 示す。
[図 9]噴射角度 90° (粘度 2000mPa's)での各噴霧容器による噴霧量の安定性を 示す。
[図 10]実施例 5 (塩化ナトリウム 0%、外部からのせん断力により粘度を 2500mPa's に調整した製剤）の噴射密度分布図を示す。
[図 11]実施例 6 (塩化ナトリウム 0. 125%、外部からのせん断力により粘度を 2500m Pa'sに調整した製剤）の噴射密度分布図を示す。
[図 12]実施例 7 (塩化ナトリウム 0. 25%、外部からのせん断力により粘度を 2500mP a'sに調整した製剤）の噴射密度分布図を示す。
[図 13]実施例 8 (塩化ナトリウム 0. 50%、外部からのせん断力なしに粘度を 2500mP a'sに調整した製剤）の噴射密度分布図を示す。
[図 14]実施例 4〜実施例 10および比較例の人工鼻汁による粘度変化を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、ゲル基剤とは、粘膜付着剤である水溶性高分子化合物と、水お よび/またはアルコール類からなる粘稠性を有する基剤をいう。ゲル基斉 IJには、医薬 品に通常用いられる防腐剤、保存剤、等張化剤、 pH調整剤、着色剤等を更に含ん でいてもよい。
[0037] 本発明において皮膚'粘膜付着剤 (付着性高分子)として用いられる水溶性高分子 化合物には、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールェ ステル、カルボキシビ二ルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、ジエラン ガム、ゼラチン、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、ポリビュルアルコール、メチルセルロース等が例示され る。これらを複数組み合わせた粘膜付着剤を用いてもよい。更に皮膚'粘膜付着性を 有し、スプレー操作により製剤の粘度変化が少なぐ高粘度のまま処置される患部（ 点鼻用においては鼻腔内）に到達し、噴霧後の製剤の平均粒子径が 10〜100 x m (好ましくは 50〜： 100 μ m)と十分に微細であることを同時に満足させるために、付着 十生高分子としてはカノレポキシビニノレポリマーもしくはジエランガム、または力ノレボキシ ビュルポリマーとジエランガムを同時に使用したゲル基剤を用いることが好ましい。力 ルポキシビ二ルポリマーを用いた基剤としては、本発明者が別に発明した「噴霧用ゲ ル基剤およびそれを用いたゲル剤」（特許文献 1)を使用してもよい。
[0038] また、カルボキシビュルポリマーに外部からせん断力を与えて粘度を調整するか、 またはカルボキシビュルポリマーに、粘度調節剤と外部からせん断力を与えて粘度を 調整して、噴霧容器からの噴射角度、噴射密度を目的に適するように管理されたゲ ル基剤に調製してもよい。
ここで行うせん断力を与える操作については、当業者に公知の方法で行われ、具 体的にせん断力を与える装置は、高速回転型乳化装置、コロイドミル型乳化装置、 高圧乳化装置、ロールミル型乳化装置、超音波式乳化装置および膜式乳化装置を 用いることができる。特にホモミキサー型、櫛歯型および断続ジェット流発生型の高 速回転型乳化装置が好ましレ、。
ここで調整される粘度は、通常 50mPa ' s力、ら 5000mPa ' sであり、好ましくは 100m Pa ' s力、ら 4000mPa ' sであり、更に望ましく fま 500mPa ' s力ら 3000mPa ' sであり、 最も好ましく fま 2000mPa ' s力、ら 2500mPa ' sである。
また、ここで噴射角度とは、噴射口からまつ直ぐ噴射される製剤を 0° とし、そこから 広がって噴射されたゲル製剤の角度をいう。また噴射密度は、噴射したゲル製剤の 広がりの中で均等さを示す指標をいう。具体的には均等に噴霧、外周に偏るなどと表 す。なおこの噴射密度の評価は、噴射口から板に向かって噴霧してそこに付着した ゲル製剤を目視で観察して判断した。
[0039] 本発明の付着性高分子として用いるカルボキシビュルポリマーは、アクリル酸を主 成分として重合して得られる親水性ポリマーであり、通常のもの、たとえば米国 Nove on社より市販されているカーボポール (登録商標）等を用いることができる。カルボキ シビュルポリマーの使用濃度は、通常約 0.：!〜 2. 0重量％で用いられる。ジヱランガ ムは Sphingomonas elodeaという微生物が菌体外に産出する多糖類であり、各種食品 等に幅広く利用されている。特に低ァセチルイ匕型のジヱランガムである商品名ゲルラ イト (ゲルライト（Gelrite (登録商標） ) )等が好適に用いられる。ジエランガムの使用濃 度は、通常約 0.：!〜 2. 0重量％で用いられる。このカルボキシビ二ルポリマーとジヱ ランガムを同時に使用した場合、鼻汁（鼻粘液）と接触した時、そのイオンに対する感 受性が逆行しているために、イオン強度 (イオン濃度）によりその基剤は鼻腔に噴霧さ れることにより、最初に粘度低下しいったん基剤が鼻腔に広くいきわたり、その後粘 度維持（上昇）することにより鼻腔に長く留まるには理想的なプロファイルを示すことと なる。カルボキシビ二ルポリマーとジエランガムの合計使用濃度は、通常 0. 2〜4. 0 重量％で用い、その配合比率は活性薬物を含む製剤が鼻汁（鼻粘液）と接触した時 の粘度変化に応じて調整される。
[0040] カルボキシビ二ルポリマーを増粘させるために用いる増粘化剤とは、酸性物質であ るカルボキシビュルポリマーを中和させることにより、カルボキシビュルポリマーがィォ ン化し立体的に増大することで増粘化させる水溶性塩基物質をいい、その具体例と しては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基；ジイソプロパノー ノレアミン、トリエタノーノレアミン、トリプロパノールァミンなどのアミン類、アルギニン、リ ジン、オル二チンなどのアミノ酸、等の有機塩基を挙げることができ、好ましくはアル ギニン、リジン、オル二チンである。ここで含まれるアミノ酸の増粘化剤は、カルボキシ ビュルポリマーに対して通常その重量比が 1 : 0. 5から 1 : 3の範囲であり、好ましくは 1： 1から 1： 2である。これら水溶性塩基物質は、カルボキシビュルポリマーを中和して 所望の pH範囲に調整することも可能にする。増粘化剤は上記の物質を複数組み合 わせて用いてもよい。
本発明においてゲル基剤に溶解した「医薬活性物質」とは、皮膚および/または粘 膜部位に通常用いられる医薬品をいい、例えば炎症、アレルギーを局所作用により 処置する薬物、経皮および経鼻等の経粘膜吸収により全身作用が期待できるような 薬物が挙げられるが、これらに限らなレ、。具体的に本発明の皮膚および/または粘 膜部位に投与することができる医薬活性物質の例示としては、例えば硝酸ナファゾリ ン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ォキシメタゾリン、塩酸トラマゾリンなどの局所血管収 縮薬；ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンァセトニド、リン酸デキサメタゾ ン、フノレニソリド、リン酸ベタメタゾン、プロピオン酸べクロメタゾンナトリウム、プロピオ ン酸フルチ力ゾン、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸フルチ力ゾン、ブデ ソニド、シクレソニド、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草産ジフルコルトロンなどのス テロイド薬；アスピリン、メフエナム酸、イブプロフェンピコノール、スプロフェン、ブフエ キサマク、ベンダザック、ゥフエナマート、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、フエ ノレビナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソ プロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ピロキシカム、メロキシカ ム、ロルノキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブなどの非ステロイド系鎮痛消炎薬； ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、塩酸トリプロリジン、塩酸イソチペンジル、 酒石酸ァリメマジン、マレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸プロメタジンなどの抗ヒスタミ ン薬；クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、アンレキサノクス、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、塩酸レボカバスチン、塩酸フヱキソフエナジン、塩酸 ェピナスチン、ェバスチン、塩酸セチリジン、べシル酸べポタスチン、塩酸ォロパタジ ン、口ラタジン、塩酸ォザダレル、セラトロダスト、プランルカスト水和物、ザフィルルカ スト、モンテルカストナトリウム、トシル酸スプラタストなどの抗アレルギー薬；ナジフロキ サシン、リン酸クリンダマイシン、レボフロキサシン、セフカペンピボキシル塩酸塩水和 物、クラリスロマイシン、セフジトレンピボキシル、塩酸バンコマイシン、メロぺネム水 和物、フロモキセフナトリウム、塩酸セフォチアムへキセチル、オルビフロキサシンな どの抗菌剤；ァシクロビル、塩酸バラシクロビル、ビダラビンなどの抗ヘルぺスウィルス 薬；ガンシクロビル、ホスカルネットナトリウム水和物などの抗サイトメガロウィルス薬；リ ン酸ォセルタミビル、ザナミビル水和物などの抗インフルエンザウイルス薬；アムホテリ シン B、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミカファンギンナトリウム、塩酸テルビナフ イン、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール、リラナフタート、塩酸ブ テナフィン、塩酸ァモロルフインなどの抗真菌薬；ポビドンョード、塩化ベンザルコユウ ム、塩化べンゼトニゥム、ダルコン酸クロルへキシンなどの消毒薬；リドカイン、ジブ力 インなどの局所麻酔薬;シクロスポリン、タク口リムス水和物などの免疫抑制薬;タカル シトール、カルシポトリオール、アルファカルシドール、カルシトリオール、マキサカノレ シトールなどの活性型ビタミン D製剤；ミノキシジル、塩化カルプロニゥムなどの脱毛
3
治療薬；アルミニウムクロロヒドロキシアラントィネート、トレチノイントコフェリル、ブクラ デシンナトリウム、アルプロスタジルアルファデタス、トラフエルミンなどの皮膚潰瘍治 療薬；シァノコバラミン、メコバラミンなどのビタミン B 製剤；フイトナジオン、メナテトレ
12
ノンなどのビタミン K製剤；ィプシロン一アミノカプロン酸、トラネキサム酸などの抗プラ スミン薬；クロナゼパム、カルバマゼピン、ゾニサミドなどの抗てんかん薬；トリァゾラム 、ブロチゾラム、酒石酸ゾルピデム、クァゼパム、ニトラゼパム、ジァゼパムなどの催眠 鎮静薬；塩酸パロキセチン水和物、ェチゾラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸ミノレ ナシプラン、塩酸イミプラミンなどの抗うつ薬；オランザピン、リスペリドン、フマル酸ク ェチアピンなどの統合失調症治療薬;塩酸ドネぺジル、ニセルゴリンなどの認知症治 療薬；アポモルヒネ、力べルゴリン、メシル酸ぺルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩 酸ァマンタジン、ドロキシドパなどのパーキンソン病薬；エダボランなどの脳保護薬；モ ノレヒネ、ォキシコドン、フェンタニル、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノールな どの鎮痛薬;ニコチンなどの禁煙補助薬;酒石酸エルゴタミン、スマトリブタン、ゾルミト リブタン、臭化水素酸エレトリブタン、安息香酸リザトリブタン、ナラトリブタン、フロバト リブタン、アルモトリブタン、アビトリブタンなどの偏頭痛薬;シァノコバラミン、メコバラミ ン等のビタミン剤；エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、テストステロン等 の性ステロイドホルモン薬;メシノレ酸デフヱロキサミンなどの金属解毒薬；リン酸コディ ン、塩酸イソプロテレノールなどの鎮咳去痰薬；塩酸オンダンセトロン、塩酸ラモセトロ ン、塩酸トロピセトロン、塩酸ダラニセトロン、メトクロプラミド、ドンペリドン、タエン酸モ サプリドなどの制吐薬；酢酸ゴセレリン、ビカルタミド、テガフール、パクリタキセル、ク ェン酸タモキシフェン、塩酸ゲムシタビン、ドキシフルリジン、力ぺシタビン、メシル酸 イマチニブ、リツキシマブ、ゲフイチニブ、トラスッズマブ、パクリタキセル、ドセタキセ ル水和物などの杭がん薬；カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、口サルタン カリウム、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、ベシル酸アムロジピン、二フエ ジピン、塩酸べニジピン、塩酸二カルジピン、二ルバジピン、ァゼルニジピン、塩酸マ ニジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸ェナラプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカ プリル、ぺリンドプリノレエルプミン、カルベジロール、フマル酸ピソプロロール、塩酸プ 口プラノロール、ァテノロールなどの降圧薬；塩酸タムスロシン、ナフトピジルなどの排 尿障害治療薬；シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジンなどの抗潰瘍 薬;塩酸ドパミン、塩酸ドブタミンなどの強心薬；臭化水素酸フヱノテロール、臭化イブ ラト口ピウム、臭化ォキシトロピウムなどの気管支拡張薬；マジンドール、ペプチド YY などの肥満治療薬;メチル硫酸ネオスチグミンなどの自律神経作用薬；ニトログリセリ ン、硝酸イソソルビド、ニコランジルなどの狭心症用薬；塩酸チクロビジン、シロスタゾ ール、塩酸サルポダレラート、ベラプロストナトリウムなどの血小板凝集抑制薬；ボグリ ボース、ァカルボース、グリメピリド、ナテグリニド、塩酸メトホルミン、塩酸ピオグリタゾ ン、ダリクラジドなどの糖尿病薬；プラバスタチンナトリウム、シンパスタチン、フルバス タチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ピタパスタチンカルシウム、ロス パスタチンカルシウム、ベザフイブラートなどの高脂血症治療薬;塩酸ピルジカイニド 、塩酸メキシレチン、リン酸ジソピラミドなどの不整脈用薬;バクロフェン、ピラセタム、 塩酸エペリゾン、塩酸チザニジンなどの筋弛緩薬；ブシラミン、メトトレキサート、インフ リキシマブ、フアルネシル酸プレドニゾロン、ァクタリットなどの抗リウマチ薬、さらにべ プチド Zタンパク質性薬物として、 LHRH (黄体形成ホルモン放出ホルモン)類；成 長ホルモン放出因子類；ソマトスタチン誘導体類;バソプレシン、酢酸デスモプレシン などの下垂体後葉ホルモン；ォキシトシン類；ヒルジン誘導体類；エンケフアリン類; A CTH (副腎皮質刺激ホルモン)誘導体類；ブラジキニン誘導体類；インスリン類；グノレ カゴン誘導体類；成長ホルモン類；成長ホルモン放出ホルモン類；黄体形成ホルモン 類;インスリン様成長因子類;カルシトニン遺伝子関連ペプチド類；心房性ナトリウム 利尿ペプチド誘導体類；インターフェロン類；インターロイキン類；エリスロポエチン；顆 粒球コロニー形成刺激因子；マクロファージ形成刺激因子；副甲状腺ホルモン類；副 甲状腺ホルモン放出ホルモン；プロラタチン；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン；お よびアンジォテンシン類等；カルシトニン類；酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン、 酢酸ナファレリンなどの Gn_RH (ゴナドロピン放出ホルモン)誘導体類；チソキナー ゼ、ァノレテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、ナサノレプラーゼなどの血栓溶 解薬;インフルエンザ HAワクチン、肺炎球菌ワクチン、組換え沈降 B型肝炎ワクチン 等のワクチン類を挙げることができる。該医薬活性物質の含量は、特に制限されるも のではないが、 0. 001〜： 10重量％含まれる。また、ゲル製剤中には複数の該医薬 活性成分を含んでレ、てもよレ、。
[0042] 水に不溶性の活性薬物を使用する場合には、得られる本発明の製剤は白濁する が、活性薬物が沈降するということはなぐ通常の投与に支障はない。しかし、活性薬 物が溶解している方が処置される患部（点鼻用では鼻粘膜）の吸収に良好である場 合は、溶解剤を使用するか、または活性薬物を前もって水溶性有機溶媒に溶解して 製剤化することが好ましい。力かる水溶性有機溶媒としては、エタノール、イソプロパ ノールなどの低級アルコール、プロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール、分 子量 300〜500のポリエチレングリコールなどのグリコール類が挙げられる。また、溶 解剤としては、活性薬物の溶解性に応じて各種界面活性剤などを用いることができる
[0043] また、適当な懸濁化剤を添加して活性薬物を懸濁させることもでき、かかる懸濁化 剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン 硬ィ匕ヒマシ油 60、ポリソノレべート 80、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソル ビタン、モノパルミチン酸ソルビタン等の各種界面活性剤等を例示することができる。
[0044] また、適当な乳化剤を添加して当該ゲル基剤を乳化させそこに活性薬物を配合す ること、および活性薬物自体を乳化させることもでき、力、かる乳化剤としては、各種の 界面活性剤などを用いることができる。
[0045] 本発明において用いられる用語「粘膜」とは、上皮細胞に覆われた外胚葉由来の 上皮層のことをいい、具体的には鼻腔、眼、耳、 口腔、直腸、 3窒、性器、尿道、肛門 などが挙げられる。また、本発明において用いられる用語「皮膚」とは、体表面を覆つ ている層のことをいい、具体的には手、指、足、体部、股部、頭皮、肛門周囲、性器 周囲などの層が挙げられる。
本発明において用いられる「皮膚 ·粘膜」とは、「皮膚および/または粘膜」であるこ とを意味し、例えば、肛門周囲や性器周囲のように皮膚と粘膜が共存し区別しにくい 患部も包含できるように表記する趣旨である。
[0046] 本発明において規定する粘度は、例えば、 日本薬局方一般試験法の粘度測定法 で挙げられている毛細管粘度計法、回転粘度計法などで測定することができる。 本発明のゲル製剤においては粘度が通常 50mPa' sから 5000mPa' sであり、好ま しく ίま lOOmPa' s力、ら 4000mPa' sであり、更に望ましく fま 500mPa' s力ら 3000mP a' sであり、最も好ましく fま 2000mPa' s力ら 2500mPa' sである。
[0047] 本発明において規定する粘度保持率とは、噴霧前のゲル製剤の粘度に対する、噴 霧直後の噴霧された粒子の粘度の割合をいう。
本発明においては、噴霧操作によって得られる噴霧された製剤粒子の粘度保持率 力 ¾0%以上であることが好ましレ、。
[0048] 本明細書において用いる噴霧された製剤粒子の平均粒子径は、例えば、レーザー 光散乱方式の粒子径測定装置を用いて測定できる。
ここで平均粒子径は 10 μ m力ら 100 μ mの範囲が好ましぐさらに好ましくは 50 μ m力ら 100 a mの範囲である。
[0049] 本発明において規定する残存率とは、ゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式 噴霧容器)を用いて、点鼻スプレー用ゲルタイプ粘膜付着型製剤を完全に噴霧され 噴霧ができなくなった時点での容器中に残っているゲル製剤の量の、使用前の全量 に対する割合をいう。
本発明においては、上記残存率が通常 20%以下であり、好ましくは 15%以下であ り、更に好ましくは 10%以下である。
[0050] 本発明において規定する設定値とは、上記の点鼻スプレーの 1回の噴霧操作で噴 霧される内容製剤のあら力、じめ定められている量の値または量の範囲をレ、い、具体 的には例えば、 1回の噴霧操作で約 lOOmgの内容製剤が噴霧されると定められて いれば、 lOOmgが設定値である。
本発明においては、上記設定値の ± 10%以内の範囲で噴霧される率が 70%以上 であることが好ましぐ更に好ましくは 80%以上である。
[0051] 本発明において規定する防腐剤の具体例としては、これらに限らないが、塩化ベン ザノレコニゥム、塩ィ匕べンゼトニゥムなどが挙げられる。また保存剤としては、これらに 限らないが、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラベン類が挙げられる。ここで 通常配合量とは、例えば医薬品の承認において認められている添加量をレ、い、通常 当業者であれば既承認の医薬品での添加量と化合物の構造等から容易に類推でき る値である。
[0052] 本発明で用いられるゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器）とは、添 付図面の図 1に示されるような容器が例示される。ここで該噴霧容器は、容器のフー ドを外し、容器の頭部に装着されたポンプの環状の操作部を押し下げることにより、 容器内からポンプの吸引室に吸引した内容物を噴射孔より外部に吐出させると共に 、容器内のエアを排気するように吸引に連動して上方へ摺動する摺動底蓋本体を備 え、その摺動底蓋本体の周囲に容器の内周面に圧接してシール状態で移動する環 状の外周面部が形成されているポンプ付エアレス容器である。
[0053] 上記のようなメカニズムの噴霧容器は、用途は特に点鼻用としてなどの明記はない ものの、ポンプ付エアレス容器として既に公開されている（特開 2003— 212262)。し 力 ながら、本発明のようなゲル製剤用の（上方排圧エアレス式)噴霧容器としては、 可能な限り噴霧に供されない無駄なスペースを排除し、製剤充てん時に容器内のェ ァと製剤をスムーズに置換させることを可能にする必要があった。特に本発明で用い られる滞留性のゲル製剤においては流動性が悪ぐ使用終了時に残存しているゲル 製剤の量が通常の製剤に比べ多くなることが予想された。そこで本発明においては、 従前のエアレス噴霧容器に更に改良をカ卩えて、図 2の右半面に示すように無駄なス ペースを取り除くためのリングを装填し、更に通常平らな摺動底蓋本体に一定の角度 を持たせることで、容器内のエアが抜けやすくし、更に同じ角度をリングにも付けて、 使用終了時には摺動底蓋本体とリングがほぼ完全に付合してデッドボリュームをほぼ 完全に取り除くことで、使用終了時の残存量を非常に少なくできることを見出した。そ して、これらの特徴を有する図 1および図 2に例示するような本特許に使用されるゲル 製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器)は、通常の医薬品としての噴霧量 精度が担保されている。この摺動底蓋本体の一定の角度は、小さいと製剤充てん時 、容器本体の肩部分に空隙が残り、大きいと摺動底蓋の裾野部分に空隙が残り、不 都合である。その角度は 5〜30° が好ましぐさらに好ましくは 15〜25° である。
[0054] また、本特許に使用されるゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器）は 、外気を取り込むシステムではないため、外気による微生物汚染を受けにくいという 医薬製剤として極めて有用な特性も有しており、必要以上の防腐剤や保存剤を要し ないという安全性や製造コストの面からも極めて優れた経鼻投与システムである。
[0055] 本発明では、噴霧容器の投与角度が 0° 力 360° のいずれの角度または角度の 範囲でも使用することができる。例えば点鼻用の場合、上記のスプレー型点鼻製剤 を、投与体位 (頭部の角度）とスプレー容器との投与角度を添付図面の図 3のように 種々変化させて使用することができる。すなわち、従前の点鼻スプレーでも噴霧可能 であった角度 0° 付近から、噴霧が困難であった 45° 〜90° 、更には噴霧が不可 能であった 180° まで噴霧可能である。
ここで、頭を後ろに倒し容器投与角度を 65〜： 180° で使用することにより、鼻甲介（ 鼻道）が平行方向から垂直方向へ変化していくことになり、最初に鼻甲介の先端部分 に確実に分散させて付着させることができると考えられ、鼻甲介に捕捉沈着した製剤 は、重力による流れと粘膜を覆う繊毛細胞の繊毛運動により後方に運ばれ、鼻甲介 広範囲に製剤がいきわたることになる。
したがって、投与体位とスプレー容器との投与角度としては、 0。 〜180° のいず れの角度でもよぐ好ましくは 45° 〜： 180° 、更に好ましくは 65° 〜： 180° 、最も好 ましくは 135° 付近の鼻甲介（鼻道）が垂直方向であり、鼻甲介の広範囲に製剤を行 き渡る角度が最も有利で望ましい。また投与の際の姿勢は、起立状態、座位、仰臥 位、横臥位等いずれでもよぐ本発明の点鼻製剤はいずれの投与角度でも使用する こと力 Sできる。
実施例
[0056] 次に、実施例および試験例に基づいて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明 はこれらに限られるものではない。実際に医薬活性物質を配合する本発明の製剤に ついては、製剤例として実施例を本明細書の後段で示す力 物性に関する各種試 験については、特に物理化学的性質に影響がないと考えられることから医薬活性物 質を配合せずに、粘度等の異なる下記の 9種類のゲルタイプ皮膚'粘膜付着製剤を 下記の成分を用いて作成し、各種物性に関する試験に供した。
なお、以下の実施例および試験例において、粘度は C形粘度計を用いて 20°Cで 測定した。
実施例 1〜3についてはせん断を加えずに粘度調節剤である塩化ナトリウムを同一 量加えて調製したゲル製剤で、それぞれ 1000、 2000および 3000mPa ' sの粘度を 有する。 （実施例 1〜3において粘度調節剤である塩ィ匕ナトリウムが添加されていない 場合、その粘度は実施例 1では 31000mPa ' s、実施例 2では 35000mPa ' s、実施 例 3では 36000mPa ' sである。）
実施例 4〜7につレ、てはせん断を加えて調製したゲル製剤で、実施例 6および 7は 更に粘度調節剤である塩化ナトリウムをカ卩えてせん断力をカ卩える。いずれも粘度は 2 500mPa ' sに調整する。 （実施例 4において、せん断が加えられていない場合、その 粘度は 23000mPa ' sであり、実施例 5〜7において、せん断が加えられていなレ、か（ 実施例 5)、粘度調節剤である塩化ナトリウムを添加せず、せん断も加えない場合 (実 施例 6、実施例 7)の粘度は 34000mPa ' sである。 )
実施例 8については実施例 4〜7と同様の組成で、せん断力をカ卩えずに、粘度調節 剤のみで、粘度を 2500mPa ' sに調整した製剤である。 （粘度調節剤である塩ィ匕ナト リウムを添加しない場合、その粘度は 34000mPa ' sである。 )
また、実施例 4〜8の対照として、粘度調節剤も外部からのせん断力による粘度調 整も行わない粘度が 2500mPa ' sの製剤を作成し、これを比較例とする。 配合量 （重量％)
成 分
実施例 1 実施例 2 」 実施例 3 力ノレボキシビ二ルボリマ一 0. 42 0, 53 0. 56
L—ァノレギニン 0. 74 0. 95 I , 0 エヂ ト酸ナ ト リ ウム 0. 05 0, 05 0. 05 ボリ ソノレべ一ト 80 0. 1 0. 1 0. 1 濃グリセリ ン 1. 0 1. 0 1.. 0 塩化ナ ト リ ウム 0. 5 0. 5 0. 5 精製水 97. 19 96. 87 96, 79
a 100 % 100 % 100 % 測定粘度 1000 mPa ' s 2000 rtiPa + s 3600 tnPa - s
Figure imgf000023_0001
試験容器としては 1回の操作で約 lOOmgを噴霧できるポンプを装填した次の噴霧 容器を使用した。
本発明容器：ゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器）（lOOmgポンプ 、充填量 5g)
対照容器 (1)：本体容器を 2重構造とし内側が擂鉢型の形状を有し、容器内残量に対 する配慮がなされている市販製品の噴霧容器（lOOmgポンプ、充填量 5g) 対照容器 (2)：汎用型噴霧容器（ 1 OOmgポンプ、充填量 5g)
容 歹¾量、親 節佣 tt ¾ び に する就験
空の重量を測定した本発明容器、対照容器 (1)および対照容器 (2)の 3種類の噴霧 容器に、実施例 1〜実施例 8の製剤をそれぞれ正確に約 5. Og充填し、表 1および表 2に示すように投与角度を 0° 〜： 180° まで変化させて、 1回噴霧する度に、前後の 質量差から 1回の噴霧量を求め、ほぼ完全に内容物が噴霧されるまで、噴霧操作を 繰り返して測定した結果を、本発明容器については表 1に、対照容器については表 2 に示す。
その際の容器内充填製剤の使用分布 (％)として、ポンプから噴霧ができなくなった 時点での容器内残量（％)、容器の噴霧量として規定された設定量（lOOmg)の範囲 内（±10%以内）で噴霧された噴霧量累計の全量（5. Og)に対する割合を表す「10 0± 10mg範囲内量（％)」、および設定量の範囲外で噴霧された同様の割合を表す 「100± 10mg範囲外量（％)」を以下の式により求め、それぞれの値も表 1および表 2 に示した。
容器内残量(％) =容器内残量 (g)/初期充填量 (g) X 100
100 ± 1 Omg範囲内（％) = 100 ± 1 Omg範囲内噴霧量累計（g) Z初期充填量 (g)
X100
100±1011^範囲外（％)=100±10111§範囲外噴霧量累計(§)/初期充填量(§) X100
さらに、 100±10mg範囲内で使用できた回数も示した。
[表 1]
表 1 ：本 ¾明容器での試験結果
Figure imgf000025_0001
[表 2]
表 2 ：対照容器 ( 1 )及び対照容器 ( 2 )での試験結果
Figure imgf000026_0001
本発明容器を用いた本発明のシステムであれば、高粘度を有する製剤であっても、 その粘度に関係なぐまた噴射角度に関係なく容器内充填製剤の使用分布 (％)はほ とんど一定の値であり、容器内製剤残量（％)は低い値 (約 7. 1%)を示し、設定値の 範囲内量（％)も高い値 (約 87. 7%)を示した。これに対し対照容器 (1)及び対照容 器 (2)では下記の表 2とおり粘度に依存し、容器内製剤残量(％)は高粘度になるほど 増加し、規定範囲内量(％)は減少した。
以下、上記の表 1および表 2の結果を基に、投与角度および製剤の種類ごとに分 類して、並べ替えた結果を、表 3〜表 8に示す。
まず、投与角度を 0° にし、各粘度の製剤を用いた各噴霧容器での使用分布 (％) を表 3、表 4及び表 5にまとめた。本発明容器を用いた本発明のシステムが極めて優 れていることがわかった。また各噴霧容器ごとに粘度と噴霧量の安定性についても、 表 3〜表 5の結果をそれぞれグラフにした図 4、図 5及び図 6からも本発明システムが 優れていることが明らかであった。
[表 3]
表 3 ：粘度（1000 mPa' s)別の各嚙霧容器の容器内充埴製剤の使用分布（％)について
Figure imgf000027_0001
[表 4]
表 4 ：粘度 (2000 mPa- s)別の各喷霧容器の容器内充填製剤の使用分布 (%)につ ヽて
Figure imgf000027_0002
[表 5] 表 5 ：粘度（3600 mPa ' s)別の各噴露容器の容器内充填製剤の使用分布（％)について
Figure imgf000028_0001
また、内容製剤を実施例 2と実施例 7の製剤を選択し、噴射角度を種々変化させた 、各噴霧容器での使用分布 (％)を表 6〜表 11にまとめた。いずれの噴射角度におい ても本発明容器を用いた本発明のシステムでは残存率も低ぐ極めて安定した噴霧 が可能であることがわ力 た。また各噴霧容器ごとに噴射角度と噴霧量の安定性に ついても、表 6〜表 8の結果をそれぞれグラフにした図 7〜図 9からもわかるように、噴 射角度 65° 及び 90° で使用可能なのは本発明システムのみであることが明らかに なった。
[表 6]
表 6 ：粘度（2000 mPa ' s)、 P賁射角度 45° での各嘖霧容器の容器内充填製剤の使用分布.
)について
Figure imgf000028_0002
[表 7] 表 7 ：粘度（2000 mPa' s)、 噴射角度 65° での各噴霧容器の容器内充填製剤の使用分布
1%)について
Figure imgf000029_0001
[表 8]
表 8 ：粘度（2000 mPa' s)、 噴射角度 90° での各嘖霧容器の容器内充填製剤の使用分布 ί%)について
Figure imgf000029_0002
[表 9]
表 9 ：粘度（2500 mPa- s) , 噴射角度 45° での各噴霧容器の容器内充填製剤の使用分布,
)について
Figure imgf000029_0003
[表 10] 表 10：粘度（2500 mPa ' s)、 噴射角度 65° での各噴霧容器の容器内充填製剤の使用分布
1%)について
Figure imgf000030_0001
[表 11]
表 11：粘度（2500 mPa ' s)、 噴射角度 90° での各嘖霧容器の容器内充填製剤の使用分布 ί%)について
Figure imgf000030_0002
平均粒子径の比較
本発明ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着製剤と他のゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着製剤の噴 霧による平均粒子径をレーザー光散乱方式による粒子径測定装置を用いて測定し 比較した (表 12)。容器はすべて同一のゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴 霧容器)を使用した。本発明ゲルタイプ皮膚'粘膜付着製剤は、高粘度であるにも拘 らず、小さな粒子径を示し、特に鼻腔内投与型製剤として理想的な平均粒子径（50 〜100 /i m)であることが見出された。
[表 12] 表 1 2 ：平均粒子径の比較
Figure imgf000031_0001
口 tt霧による ィ呆 の比
本発明ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着製剤と他のゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着製剤の噴 霧による粘度の変化を噴霧前と噴霧直後を測定することにより比較した (表 13)。容器 はすべて同一のゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器)を使用した。 本発明ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着製剤のみが、極めて高い粘度保持率を有すること が見出された。特に、せん断力をカ卩えて粘度を調整した製剤である実施例 4〜7にお いては、噴射前後で粘度の変化は全くなぐ極めて高い粘度保持率であった。
[表 13]
表 1 3 ：噴霧による粘度保持の比較
Figure imgf000032_0001
嗜霧による嗜射角度と嚙射密度の比較
上記で調製した粘度、調製方法が異なる各ゲルタイプ皮膚'粘膜付着製剤の噴霧 による噴射角度と噴射密度を測定し、比較した (表 14)。容器はすべて同一のゲル製 剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器)を使用した。
粘度の違いにより噴射角度が影響を受けることはなかったが（例えば、実施例：!〜 3 を比較）、せん断力を加えて粘度を調整したゲルタイプ粘膜付着製剤である実施例 4 〜7では、噴射角度は狭くなる傾向にあり、またこれらの実施例の製剤の中でも、粘 度調節剤である塩ィ匕ナトリウムを加えた実施例 6および実施例 7においては、それを 加えていない同一組成の実施例 5と比較して噴射角度は広くなる傾向にあった。 また、噴射密度に関してもせん断力を加えることによって影響を受けた。すなわち、 せん断力を加えていない実施例 1〜3および実施例 8の製剤では外周に偏って噴霧 されたが、せん断力をカ卩えた実施例 4〜7の製剤では噴射密度が均等に噴霧される ことがわかった（図 10〜： 13参照）。
これらの知見より、本発明ゲルタイプ皮膚'粘膜付着製剤は、ゲル製剤の粘度を粘 度調節剤と外部からのせん断力により、噴霧容器からの噴射角度、噴射密度を目的 に適するようにコントロールすることが可能であるということであり、例えば、医薬活性 物質力 Sイオン性であり溶解状態にある場合、粘度調節剤と同じ役割を担うため、外部 からのせん断力のみにより、噴霧容器からの噴射角度と噴射密度を均等となるように 調整することが可能となる。
[表 14]
表 1 4 ：噴霧による噴射角度と噴射密度の比較
Figure imgf000033_0001
人工鼻汁による製剤の粘度変化の比較
下記の成分を用レ、てジエランガムを配合したゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着製剤を作成 し、実施例 4〜実施例 8および比較例の製剤とともに人工鼻汁（組成は下記）による 製剤の粘度変化の比較試験に供した。
人工鼻汁はヒトの鼻汁と同様のイオンを同様の濃度で配合した調製液であり、添カロ 後均一化し、約 5分後に粘度を測定した。 （人工鼻汁の添加量は製剤 10gに対して 添加した量 (g)で示した）
Figure imgf000033_0002
〔人工鼻汁の組成〕 N a C I 6. 81 g
K C I 1. 91 g
C a C 1 2 · 2 H 2 O 0. 59 g
M g C 1 2 · 6 H 2 0 0. 13 g
全 1000 mL 上記、人工鼻汁は、佐分利保雄ら「鼻汁によるスギ花粉の破裂」（日本公衆衛生 誌 1992年 第 39卷 第 6号 P341〜P346に記載されている組成を基に調製したもの である。
本発明ゲルタイプ粘膜付着製剤の人工鼻汁による製剤の粘度変化を図 14に示す 。容器はすべて同一のゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器)を使用 した。すなわち、粘度調節剤による粘度調整及び外部からのせん断力により粘度調 整のいずれも行っていない比較例では人工鼻汁の添加によって著しく粘度の低下が 観察されたのに対し、これらの粘度調整のいずれ力を行った実施例 4〜： 10では、粘 度の低下がかなり抑えられた。特に注目すべきは、ジエランガムを配合した実施例 9 および 10では、ジエランガムを配合していない他の実施例よりも人工鼻汁の添カロ量 の増加によって、粘度の変化に影響を受けにくいということがわかった。
微生物に対する安定性の比較
0. 2%ジエランガム溶液を加熱滅菌し内容製剤とし、 EOG滅菌処理したゲル製剤 用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器)及び対照容器 (2)に製剤 5gを充填し、 内容製剤量が 50%になるまで 2. 5g噴霧し、 37°Cの恒温器、室温に保存し経時的 に観察し微生物に対する安定性を比較した (表 15)。本発明のゲル製剤用噴霧容器 の方が従前の点鼻用容器に比べ、微生物に対する安定性が優れていることが示唆さ れた。
[表 15] 表 1 5 ：微生物に対する安定性の比較
Figure imgf000035_0001
実施例 2の製剤に 0. 5%の濃度になるように甘みを有するサッカリンナトリウムを添 加した製剤と 0. 5 %サッカリンナトリウム水溶液を 1 OOmgを噴霧できるポンプを装填 した点鼻用ゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器)を用いて色々な角 度で被験者（3名：A、 B、 C)に点鼻投与（両鼻孔に 1回、合計 200mg)し、投与後一 定の時間後に頭位を垂直にして、投与後被験者が甘みを感じるまでの時間を種々 測定し、比較した (表 16〜表 19)。いずれの場合においても、実施例 2のゲルタイプ 皮膚'粘膜付着製剤の方が、ゲルタイプではなレ、通常の水溶液よりも甘みを感じるま でに大幅に時間を要したことから、ゲルタイプでは鼻腔内での滞留性が十分に高い ことが示唆された。
[表 16]
表 1 6 ：サッカリン製剤を利用した鼻腔内滞留性の比較
(投与 ·直後に頭位を S直とした場合)
Figure imgf000036_0001
[表 18] 表 1 8 ：サッカリン製剤を利用した轟腔内滞留性の比較
(投与 30秒後に頭位を垂直とした場合）
Figure imgf000037_0001
[表 19]
表 19 ：サッカリン製剤を利用した鼻腔内滞留性の比較
(仰臥位（1 35" )で投与し、 5分間仰 ^位を維持した場合)
Figure imgf000037_0002
以下に、実際に医薬活性物質を含有する本発明の製剤について、製剤例として実 施例を示す。但し、本発明はこれらに限られるものではない。
[表 20] 製剤例 01 (実施例 11) ： ォキシメタゾリン鼻腔谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) 塩酸ォキシメタゾリン 0.05 力ルポキシビュルポリマー 0.40
L一アルギニン 0.30 塩ィ匕ベンザノレコユウム 0.01 精製水 99.24
合計 100% 粘度調整 ： 断続ジヱット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM—0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を lOOOmPa'sに調整した。
[表 21] 製剤例 02 (実施例 12) ： テトラヒ ドロゾリン鼻腔谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) 塩酸テトラヒ ドロゾリン 0.10 マレイン酸クロルフエ-ラミン 0.50 リ ドカイン 0.30 グリチルリチン酸ニ力リウム 0.20 塩化べンゼト ウム 0.01 力ルボキシビニルポリマー 0.55
L—アルギニン 0.35 水酸化ナトリウム 0.05 マクロゴーノレ 400 3.00 精製水 94.94
100% 粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら20，000て 111 の回転数でせん断カを加ぇ、 粘度を 2000mPa'sに調整した。 [表 22] 製剤例 03 (実施例 13) ： プロピオン酸フルチ力ゾン轟腔谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) プ口ピオン酸フルチ力ゾン 0.51 力ルボキシビュルポリマー 0.53
L—アルギニン 0.95 ポリソルベート 8◦ 0.10 濃グリセリン 2.00 塩化ナトリウム 0.125 精製水 95.785
a 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM—0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 2200mPa'sに調整した。
[表 23] 製剤例 04 (実施例 14) ： プロピオン酸フルチカゾン鼻腔谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) プ口ピオン酸フルチ力ゾン 0.51 力 ボキシビ レポリ 0.35 ジェランガム 0.15
L アルギ ン 0.55 ポリソルベート 80 0.10 濃グリセリン 1.00 塩化ナトリウム 0.25 精製水 97.09
A斗 100% [表 24] 製剤例 05 (実施例 15) ： フランカルボン酸モメタゾン袅腔滴用製剤
成 分 配合量 (重量0 /。) フランカルボン酸モメタゾン 0.50 力 /レポキシビ二/レポリ 0.56
L—アルギニン 1.00 ポリソルベート 8◦ 0.10 濃グリセリン 2.00 塩化ナトリウム 0.25 精製水 95.59
A斗 100% 粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 2500mPa'sに調整した。
[表 25]
製剤例 06 (実施例 16) ： インスリン鼻腔適用製剤 （50 UZg)
成 分 配合量 (重量％) インスリ ン 0.1887 力ルボキシビ ルポリマー 0.30
L—アルギニン 0.55 濃グリセリン 1.00 塩化ナトリウム 0.125 精製水 97.8363
α π1 100% インスリ ンを 10重量部の精製水に混和しておき、 残余の成分を混合攪拌し、 下記の要領 で粘度調整を行い、 その調製物にィンスリン液を添加し均一に製する。
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 750raPa'sに調整した。 [表 26] 製剤例 07 (実施例 17) ： レボカバスチン鼻腔滴用製剤
配合量 (重量％) 塩酸レポ力バスチン 0.027 力ルボキシビュルポリマー 0.50
L—アルギニン 1.05 ショ糖脂肪酸エステル 0.10 濃グリセリン 2.00 塩化ナトリウム 0.125 精製水 96.198
H 100% 粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 20,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 2700mPa'sに調整した。
[表 27] 製剤例 08 (実施例 18) ： クロモグリク酸ナトリウム鼻腔谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) クロモグリク酸ナトリウム 1.00 マレイン酸クロノレフヱユラミン 0.25 塩酸ナファゾリン 0.025 力 /レポキシビ二/レポリマー 0.65
L一アルギニン 0.65 塩化ナトリウム 0.05 ェデト酸ナトリゥム 0.10 塩ィ匕ベンザノレコユウム 0.01 精製水 97.265
合計 100% 粘度調整 ： 断続ジヱット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM—0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 2000mPa'sに調整する。 [表 28] 製剤例 09 (実施例 19) ： フヱンタ ル鼻腔谪用製剤
成 分 配合量 (重量。/。) クェン酸フェンタ二ノレ 0.157 力 /レポキシビ二/レポリマー 0.55
L一アルギニン 0.50 ポリ ソルベート 80 0.10 濃グリセリン 1.00 塩ィ匕ベンザノレコユウム 0.01 塩化ナトリウム 0.125 精製水 97.558
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15，000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 2500mPa'sに調整した。
[表 29] 製剤例 10 (実施例 20) ： フ ンタニル鼻腔滴用製剤
成 分 配合量 (重量。/。) クェン酸フェンタニル 0.157 力ノレボキシビニノレポリマー 0.175 ジェランガム 0.175
L アルギ ン 0.155 ポリソルベート 80 0.10 濃グリセリン 1.00 塩ィ匕ベンザ/レコユウム 0.01 精製水 98.228
A斗 100% [表 30] 製剤例 11 (実施例 21) ： フェンタニル袅腔谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) クェン酸フェンタニル 0.628 力ルポキシビニルポリマー 0.55
L—アルギニン 0.50 ポリソルベート 8〇 0.10 濃グリセリン 1.00 塩ィ匕ベンザ/レコユウム 0.01 精製水 97.212
α π1 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 2500mPa'sに調整した。
[表 31]
製剤例 12 (実施例 22) ： スマトリブタン鼻腔滴用製剤
配合量 (重量％) スマトリブタン 2.00 力ルボキシビュルポリマー 0.50
L—アルギニン 0.50 ポリソルベート 8◦ 0.10 濃グリセリン 1.00 塩ィ匕ベンザノレコユウム 0.01 精製水 95.89
H 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 2500mPa'sに調整した。 [表 32] 製剤例 13 (実施例 23) ブセレリン鼻腔谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) 酢酸ブセレリン 0. 1575 力ノレボキシビエノレポリマー 0. 50
L—アルギ ン 0. 45 塩化ナトリウム 0. 25 濃グリセリン 1. 50 塩ィ匕ベンザノレコユウム 0. 01 精製水 97. 1325
合計 100%
酢酸ブセレリンを 10重量部の精製水に混和しておき、 残余の成分を混合攪拌し、 下記の 要領で粘度調整を行い、 その調製物に酢酸ブセレリン液を添加し均一に製する。
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15，000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 1500mPa'sに調整した。
[表 33] 製剤例 14 (実施例 24) ： デスモプレシン鼻腔谪用製剤
配合量 (重量％) 酢酸デスモプレシン 0.01 力ルボキシビュルポリマー 0.50
L—アルギニン 0.40 塩化ナトリウム 0.125 濃グリセリン 1.50 塩ィ匕ベンザノレコユウム 0.01 精製水 97.455
H 100%
酢酸デスモプレシンを 10重量部の精製水に混和しておき、 残余の成分を混合攪拌し、 下 記の要領で粘度調整を行 \ その調製物に酢酸デスモプレシン液を添加し均一に製する 粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 2000mPa'sに調整した。 [表 34]
製剤例 15 (実施例 25) ： ロキソプロフ ンナトリウム皮膚適用製剤
成 分 配合量 (重量％) ロキソプロフェンナトリウム 1.134 力ルボキシビュルポリマー 1.00 トリエタノールァミン 1.30 ェタノール 20.00
1， 3 ブチレングリコール 5.00 精製水 71.566
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 3500mPa'sに調整した。
[表 35] 製剤例 16 (実施例 26) ： ロキソプロフ ンナトリウム皮膚滴用製剤
成 分 配合量 (重量％) ロキソプロフェンナトリウム 1.134
N—メチルー 2—ピロリ ドン 2.50
力/レポキシビ二/レポリマー 1.00
ォクチルドデカノール 10.00
ステアリン酸ポリオキシル 40 1.00
モノステアリン酸グリセリン 1.00
水酸化ナトリ ゥム 0.40
1,3—ブチレングリコール 5.00
精製水 77.966
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によつ て、 冷却しながら 15， 000 r m pの回転数でせん断力を加え、 粘度を 3000mPa' sに調整す る。 [表 36] 製剤例 Π (実施例 27) ： マレイン酸ク ロルフユユラミ ン皮膚—適用 )
成 分 配合量（重量％) マレイ ン酸クロ フエニラミ ン 1. 00 リ ドカイン 0. 50 α —メ ン ト一 5. 00 d n 一カンフル 2, 00 力ルポキシビュルポリマ一 1. 20 卜 リエタノールァミ ン 1. 68 エタノー 50. 00
1, 3—ブチレングリ コール 10. 00 精製水 28. 62
t! S十 1.00%
粘度調整 ： 断続ジ. ッ ト流発生型高速回転型乳化装置 （型式 C LM— 0.8S) に よって、 冷却しながら 15, 000 r m pの回転数でせん断力を加え、 粘度を 5O00mPa-s に調整した。
[表 37] 製剤例 18 (実施例 28) ： ァシクロビル皮膚滴用製剤
成 分 配合量 (重量0/。) ァシクロビル 5.00
ポリソルべ一ト 80 1.00
力ルボキシビニルポリマー 1.20
ォクチルドデカノール 5.00
ステアリン酸ポリオキシル 40 0.50
モノステアリン酸グリセリン 0.50
L—アルギニン 0.75
1,3—ブチレングリコール 5.00
精製水 81.05
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら20，000で 01 の回転数でせん断カを加ぇ、 粘度を 2500mPa'sに調整した。 [表 38]
製剤例 19 (実施例 29) ： リ ドカイン皮膚谪用製剤
成 分 酉 5合量 (重量％) リ ドカイン 7.00
力ルボキシビエルポリマー 1.20
ォクチルドデカノール 10.00
ステアリン酸ポリオキシル 40 1.00
モノステアリン酸グリセリン 1.00
水酸化ナトリ ウム 0.48
1， 3—ブチレングリコール 5.00 精製水 74.32
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジヱット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM—0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 3500mPa'sに調整した。 39] 製剤例 20 (実施例 30) ： テルビナフイン皮膚滴用製剤
成 分 配合量 (重量0/。) 塩酸テルビナフィン 1.00
クロタミ トン 5.00
力ルボキシビュルポリマー 0.60
ォクチルドデカノー/レ 5.00
ステアリン酸ポリオキシル 40 0.50
モノステアリン酸グリセリン 0.50
水酸化ナトリウム 0.40
1,3—ブチレングリコール 5.00
精製水 82.00
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 3000mPa'sに調整した。 [表 40]
製剤例 21 (実施例 31) ： ラノコナゾール皮膚滴用製剤
成 分 配合量 (重量％) ラノコナゾ一ル 1.0
クロタミ トン 5.0
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 4◦ 1.0
力ルボキシビュルポリマー 1.0
トリエタノールアミン 1.0
エタノー/レ 55.0
1 , 3-ブチレングリコール 10.0
精製水 26.0
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM—0.8S) によって 、 冷却しながら 10,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 3000mPa'sに調整した。
[表 41] 製剤例 22 (実施例 32) ： ラノコナゾール皮膚滴用製剤
成 分 配合量 (重量％) ラノコナゾ一/レ 1.00
クロタミ トン 5.00
力 /レボキシビニ Λ<·ポリマー 1.00
ォクチル'ドデカノール 10.00
ステアリン酸ポリオキシル 40 0.50
モノステアリン酸グリセリン 0.50
水酸化ナトリ ウム 0.40
1,3—ブチレングリコール 5.00
精製水 76.60
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 3500mPa'sに調整した。 [表 42]
製剤例 23 (実施例 33) ： 酪酸プロピオン酸べタメタゾン皮膚谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン 0.05
クロタミ トン 5.00
力ルボキシビ ルポリマー 1.00
ォクチルドデカノール 10.00
マクロゴ'一ノレ 400 5.00
ステアリン酸ポリォキシル 45 0.50
モノステアリン酸グリセリン 0.50
水酸化ナトリ ウム 0.25
ェデト酸ナトリゥム 0.01
精製水 77.69
a 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM—0.8S) によって 、 冷却しながら 20, 000 r m pの回転数でせん断力を加え、 粘度を 4500mPa'sに調整した。
[表 43] 製剤例 24 (実施例 M) ： マキサカルシトール皮膚 ¾用製剤
成 分 配合量 (重量％) マキサカルシトール 0.0025 力ルボキシビ ルポリマー 0.85
ォクチ/レドデカノール 10.00
濃グリセリン Π 5.00
ステアリン酸ポリオキシル 45 0.50
モノステアリン酸グリセリン 0.50
水酸化ナトリ ウム 0.25
ェデト酸ナトリゥム 0.005
精製水 82.8925
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM—0.8S) によって 、 冷却しながら 20,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 3000mPa' sに調整した。 [表 44] 製剤例 25 (実施例 35) ： プレドニゾロン肛門周 B適用製剤
成 分 配合量（重量％) 酢酸プレドニゾロン 0. 10 ジブ力イン 0. 50 塩化べンザル 0. 10 β —メントール 0. 10 ポリ ソノレべ一 卜 8 0 I. 00 力 /レポキシビニノレポリマー 0. 95
L—アルギニン 0. 35 ェデト酸ナ ト リ ウム 0. 05 精製水 96. 85
α Β十 100%
粘度調整 ： 断続ジ-ッ ト流発生型高速回転型乳化装置 （型式 C LM— 0.8S) に よって、 冷却しながら 15， 000 r m ρの回転数でせん断力を加え、 粘度を 4000mPa-s に調整した。
[表 45] 製剤例 26 (実施例 36) ： 吉草酸ジフルコルトロン肛門周囲適用製剤
成 分 配合量 (重量％) 吉草酸ジフルコルトロン 0.01
リ ドカイン 2.00
力ルボキシビニルポリマー 0.85
L アルギェン 0.55
ォクチルドデカノール 5.00
ポリソルベート 80 1.00
ステアリン酸ポリオキシル 45 1.00
モノステアリン酸グリセリン 1.00
精製水 88.59
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM—0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 3000mPa'sに調整した。 [表 46]
製剤例 27 (実施例 37) ： ミノキシジル頭皮谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) ミノキシジル 1.00
力ルボキシビュルポリマー 0.50
トリエタノールァミン 0.50
ェタノ一ノレ 55.00
1， 3-ブチレングリコール 10.00
精製水 33.00
合計 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 20， 000 r m pの回転数でせん断力を加え、 粘度を 4000mPa'sに調整した。 47] 製剤例 28 (実施例 38) ： ケトチフ ン眼谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) フマル酸ケトチフヱン 0.069 ポリソルベート 80 0.005 力 /レポキシビ二/レポリマー 0.25
L アルギ ン 0.20
濃グリセリン 1.00
ェデト酸ナトリゥム 0.005 塩ィ匕ベンザ/レコユウム 0.005 精製水 98.466
H 100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 15,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を lOQnPa'sに調整した。 [表 48] 製剤例 29 (実施例 39) ： トリアムシノ口ンァセトェドロ g 商用製斉 lj
成 分 配合量 (重量％) トリアムシノロンァセトニド 0.025 ポリソルベート 80 0.050 力 /レポキシビ二/レポリマー 0.50
L—アルギ ン 0.45
濃グリセリン 1.00
ェデト酸ナトリゥム 0.01
塩ィ匕ベンザ/レコユウム 0.01
精製水 97.955
100%
粘度調整 ： 断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら20，000て 111 の回転数でせん断カを加ぇ、 粘度を 4000mPa'sに調整した。
[表 49] 製剤例 30 (実施例 40) ： 動物用オノレビフロキサシン体都谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) オルビフロキサシン 1. 00
硝酸ミコナゾール 1. 00
トリアムシノロンァセ トニド 0. 10
クロタミ トン 5. 00
濃グリセリン 5. 00
力ルボキシビニルポリマ'一 0. 64
ォクチルドデカノール 10. 00
ステアリン酸ポリオキシル 45 0. 50
モノステアリン酸グリセリン 0. 50
水酸化ナトリウム 0. 10
ェデト酸ナトリゥム 0. 005 精製水 76. 155
A斗 100%
粘度調整 ： 断続ジヱット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM—0.8S) によって 、 冷却しながら 20， 000 r m pの回転数でせん断力を加え、 粘度を 5000mPa'sに調整した。 表 50] 製剤例 31 (実施例 41) ： 動物用オノレビフロキサシン耳谪用製剤
成 分 配合量 (重量％) オ^/レビフロキサシン 1. 00
硝酸ミコナゾール 1. 00
クロタミ トン 5. 00
濃グリセリン 5. 00
力ルボキシビニルポリマー 0. 55
ォクチルドデカノール 10. 00
ステアリン酸ポリオキシル 45 0. 50
モノステアリン酸グリセリン 0. 50
水酸化ナトリウム 0. 086 ェデト酸ナトリゥム 0. 005 精製水 76. 359
100%
粘度調整 ： 断続ジ ット流発生型高速回転型乳化装置 （型式 CLM— 0.8S) によって 、 冷却しながら 20,000 r mpの回転数でせん断力を加え、 粘度を 50CtaPa'sに調整した。 産業上の利用可能性
以上のように、本発明のスプレー用ゲルタイプ皮膚.粘膜付着型製剤は、従前の薬 液に比べ滞留性が改善されており、更に容器においても従前広く用いられてきてい るチューブで吸い上げるタイプのスプレー容器ではなぐ上方排圧エアレス式噴霧容 器を用いることによって、本発明のゲル製剤にも適したスプレー製剤を可能にした。 特に、点鼻薬に適用することで従前の点鼻製剤では困難であり、不可能であった 45 ° 以上での点鼻スプレーの投与を可能とした。
更に、上方排圧エアレス式噴霧容器においても、容器内の摺動底蓋本体を改良す ることで、残存率が低ぐしかも噴霧量が安定であることを可能とする噴霧容器を考案 し、安全でしかも製造コスト面でも経済的なゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型点鼻スプレ 一製剤を可能とした。
したがって、本発明の点鼻スプレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤およびそれ を用いた投与システムを用いることで、従来の鼻炎治療等においても吸収ゃクリアラ ンスの改善が図れ、し力も使用の際必要に応じた角度での投与が可能となり、し力も 最後まで安定した噴霧量でほぼ使い切れるという利点を有することから、より効果的 で有用な点鼻製剤などを可能とする。また、全身作用を目的とした薬物の投与経路と しての鼻腔内投与型製剤の開発においても、大いに有用な投与システムとなり得るも のである。

Claims

請求の範囲
[1] 皮膚'粘膜付着剤を含有するゲル基剤中に医薬活性物質を含むゲル製剤からなる
、スプレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤。
[2] 適用する粘膜が鼻腔、眼、耳、 口腔、直腸、膣、もしくは尿道、または適用する皮膚 が手、指、足、体部、股部、頭皮、肛門周囲、もしくは性器周囲である請求項 1に記載 のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型製剤。
[3] 適用する粘膜が鼻腔である請求項 1に記載のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付 着型製剤。
[4] 皮膚'粘膜付着剤としてカルボキシビ二ルポリマーおよび/またはジエランガムを含 有する請求項 1から請求項 3のいずれかに記載のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜 付着型製剤。
[5] 皮膚'粘膜付着剤として 0. 1重量％から 2. 0重量％のカルボキシビ二ルポリマーま たはジエランガムを含有する、請求項 4に記載のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付 着型製剤。
[6] 皮膚'粘膜付着剤としてその合計が 0. 2重量％から 4. 0重量％のカルボキシビ二 ルポリマーおよびジヱランガムを含有する、請求項 4に記載のスプレー用ゲルタイプ 皮膚 ·粘膜付着型製剤。
[7] 皮膚'粘膜付着剤として 0. 1重量％から 2. 0重量％のカルボキシビュルポリマーを 含有し、外部からせん断力を与えて粘度を調整した請求項 1から請求項 3のいずれ 力、に記載のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型製剤。
[8] 皮膚'粘膜付着剤として 0. 1重量％から 2. 0重量％のカルボキシビュルポリマーを 含有し、外部力、らせん断力を与えて粘度を 50mPa ' sから 5000mPa ' sに調整した請 求項 7に記載のスプレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤。
[9] 皮膚'粘膜付着剤として 0. 1重量％から 2. 0重量％のカルボキシビュルポリマーを 含有し、粘度調節剤および外部からせん断力を与えて粘度を 50mPa ' sから 5000m Pa ' sに調整した請求項 1から請求項 3のいずれかに記載のスプレー用ゲルタイプ皮 膚*粘膜付着型製剤。
[10] 粘度調節剤が、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウムおよび塩ィ匕カルシウムよりなる群から 選ばれた請求項 9に記載のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型製剤。
[11] 中性または塩基性の水溶性アミノ酸から選ばれるカルボキシビュルポリマーの増粘 化剤を、カルボキシビ二ルポリマーに対する重量比で 1 : 0. 5から 1 : 3の範囲で含有 する請求項 4から請求項 10のいずれかに記載のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付 着型製剤。
[12] 増粘化剤がアルギニン、リジン、および/またはオノレニチンである請求項 11に記載 のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型製剤。
[13] 医薬活性物質が 0. 001〜： 10重量％含まれるゲル製剤である、請求項 1から請求 項 12のいずれかに記載のスプレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型製剤。
[14] 医薬活性物質が溶解状態にある、請求項 1から請求項 13のいずれかに記載のス プレー用ゲルタイプ皮膚 ·粘膜付着型製剤。
[15] 医薬活性物質が懸濁状態にある、請求項 1から請求項 13のいずれかに記載のス プレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤。
[16] 医薬活性物質が乳化状態にある、請求項 1から請求項 13のいずれかに記載のス プレー用ゲルタイプ皮膚'粘膜付着型製剤。
[17] 請求項 1から請求項 16に記載のいずれかのスプレー用ゲルタイプ粘膜付着型製 剤を、ゲル製剤用噴霧容器 (上方排圧エアレス式噴霧容器）に充填して、噴霧容器 の投与方向を任意に設定して処置する患部に噴霧し、ゲル基剤をすベての角度に 噴霧できることを特徴とする投与システム。
[18] ゲル製剤の粘度が 50mPa ' sから 5000mPa ' sの範囲であり、 P賁霧操作によって得 られる噴霧された製剤粒子の粘度保持率が 50%以上である請求項 17に記載の投 与システム。
[19] 粘度が外部からせん断力を与えられて 50mPa ' sから 5000mPa ' sの範囲に調整さ れたゲル製剤を含む、噴霧操作によって得られる噴霧された製剤粒子の粘度保持率 力 0%以上である請求項 17に記載の投与システム。
[20] 噴霧された製剤粒子の平均粒子径が 10 μ m力、ら 100 μ mの範囲である請求項 17 から請求項 19に記載の投与システム。
[21] 粘度が外部からせん断力を与えられて 50mPa ' sから 5000mPa ' sの範囲に調整さ れたゲル製剤を含む、噴霧容器からの噴射角度を 10° 力 70° の範囲にし、噴射 密度を均等乃至外周に集中させた請求項 17に記載の投与システム。
[22] 使用により完全に噴霧され噴霧ができなくなった時点での容器中のゲル製剤の残 存率が 20%以下であり、設定量の ± 10%以内の範囲で噴霧される率が 70%以上 である請求項 17から請求項 21のいずれかに記載の投与システム。
[23] 使用により完全に噴霧され噴霧ができなくなった時点での容器中のゲル製剤の残 存率が 15%以下であり、設定量の ± 10%以内の範囲で噴霧される率が 80%以上 である請求項 17から請求項 21のいずれかに記載の投与システム。
[24] 噴霧容器の投与角度が 0° 力も 360° のいずれかの角度または角度の範囲である 、請求項 17から請求項 23のいずれかに記載の投与システム。
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