WO2005026147A1

WO2005026147A1 - ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: WO2005026147A1
Application number: PCT/JP2004/013049
Authority: WO
Inventors: Yoshikazu Asahina; Masaya Takei
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-09-10
Filing date: 2004-09-08
Publication date: 2005-03-24
Also published as: US7514451B2; DK1666477T3; US8106072B2; CY1114476T1; US20090176824A1; US20060281779A1; CN100410249C; EP1666477A1; BRPI0413964A; BRPI0413964B8; EP1666477B1; CA2536429C; AU2004272414B2; BRPI0413964B1; AU2004272414A1; JP4639149B2; PT1666477E; NO20061050L; CN1849316A; NO333481B1

Abstract

　　【課題】　安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規なキノロンカルボン酸系化合物を提供する。　　【解決手段】　下記一般式（Ｉ）【化１】で示されるグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ，ＰＲＳＰ，ＶＲＥといった耐性菌に対し、強い抗菌活性を示しかつ安全性に優れた７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体（代表例：１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸）を提供する。

Description

明細書

7- (4一置換一 3—シクロプロピルアミノメチルー 1一ピロリジニル）キノロン力ルボン酸誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなぐ従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規 7— (4 置換 3—シクロプロピルアミノメチルー 1— ピロリジ -ル)キノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物に関する。背景技術

[0002] ノルフロキサシンの開発以来、ニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発が全世界で行われ、現在感染症の治療薬として重要な位置を占めるまでに発展している。

[0003] 近年になってグラム陽性菌を中心に各種抗菌剤に耐性を示すメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA)、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP)あるいはバンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)などが増加し、治療の大きな妨げになっている。従来のキノロン力ルボン酸系抗菌剤はグラム陽性菌に対する抗菌力が本質的に弱いため、これらの耐性菌に対する治療薬として十分な効力を有しているとは言い難い。さらにキノロン力ルボン酸系抗菌剤に対して耐性を示す黄色ブドウ球菌 (QRSA)の増カロも治療をさらに困難なものにしている。

[0004] 3—シクロプロピルアミノメチルー 1 ピロリジ-ル基を有するキノロンカルボン酸誘導体の例は知られている力耐性菌に対する抗菌力や安全性については明ら力となつていない（特許文献 1、 2)。また、 4—置換 3—シクロプロピルアミノメチルー 1—ピロリジ -ル基を有するキノロンカルボン酸誘導体については合成並びにその生物学的活性に関する報告はない。

[0005] 特許文献 1 :特開昭 59— 67269号公報

特許文献 2 :WO97Z400 ノンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題 [0006] 本発明が解決しょうとする課題は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなぐ従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規なキノロンカルボン酸系化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明はグラム陽性菌、特に MRSA, PRSP, VREといった耐性菌に対し、強い抗菌活性を示しかつ安全性に優れた 7— (4 置換 3—シクロプロピルアミノメチルピロリジ -ル)キノロンカルボン酸誘導体を提供する。

[0008] 即ち、本発明は

1) 一般式 (I)

[0009] [化 1]

[0010] (式中、 R1はハロゲン原子で 1または 2以上置換されていてもよい炭素数 1から 6のァルキル基、ハロゲン原子で 1または 2以上置換されて、てもよ、炭素数 3から 6のシク口アルキル基、またはハロゲン原子およびアミノ基力選択される同一または異なる置換基で 1または 2以上置換されていてもよいァリール基もしくはヘテロァリール基を、 R2は水素原子、炭素数 1から 3のアルキル基、医薬的に許容される陽イオンまたはプロドラッグとして容認できる基を、 R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基または炭素数 1から 3のアルキル基を、 R4は水素原子またはハロゲン原子を、 R5は炭素数 1から 3のアルキル基、フルォロメチル基、トリフルォロメチル基またはフッ素原子を、 R6は水素原子またはフッ素原子を、 Aは窒素原子または = C-X(Xは水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子で 1または 2以上置換されていてもよ、炭素数 1から 3のアルキル基または炭素数 1から 3のアルコキシ基を示す)を示す）

で表されるキノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物、

2) 前記一般式 (I)において R1がシクロプロピル基、 2—フルォロシクロプロピル基、ェチル基、 2 フルォロェチル基、 4 フルオロフェ-ル基または 2, 4—ジフルオロフェニル基である 1)に記載の化合物およびその塩並びに水和物、

3) 前記一般式 (I)において R1がシクロプロピル基、 2 フルォロシクロプロピル基、ェチル基、 2 フルォロェチル基、 4 フルオロフェ-ル基または 2, 4—ジフルオロフェニル基、 R4が水素原子またはフッ素原子である 1)に記載の化合物およびその塩並びに水和物、

4) 前記一般式 (I)において R1がシクロプロピル基、 2 フルォロシクロプロピル基、ェチル基、 2 フルォロェチル基、 4 フルオロフェ-ル基または 2, 4—ジフルオロフェニル基、 R4が水素原子またはフッ素原子および Aが窒素原子または = C-X (Xが水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基またはメチル基)である 1) に記載の化合物およびその塩並びに水和物、

5) 前記一般式 (I)において R1がシクロプロピル基、 2 フルォロシクロプロピル基、ェチル基、 2 フルォロェチル基、 4 フルオロフェ-ル基または 2, 4—ジフルオロフヱニル基、 R4が水素原子またはフッ素原子、 R5がフッ素原子またはメチル基および R6が水素原子またはフッ素原子、 Aが窒素原子または =C X(Xが水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基またはメチル基)である 1)に記載の化合物およびその塩並びに水和物、

6) 上記 1)な、し 5)に記載の化合物及びその塩並びに水和物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤、に関するものである。

[0011] 前記一般式 (I)において医薬的に許容される陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリゥムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンあるいはアンモ-ゥムイオンを、およびプロドラッグとして容認できる基としてはビバロイルォキシメチル基、ァセトキシメチル基、フタリジニル基、インダニル基、メトキシメチル基および 5—メチルー 2 ォキソ -1, 3—ジォキソレン 4 ィル基を示す。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。

[0012] また、炭素数 1から 6のアルキル基とはェチル基、プロピル基、 2 プロピル基、ブチル基、 2 -ブチル基、 1, 1ージメチルェチル基、ペンチル基およびへキシル基を示す。炭素数 3から 6のシクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべンチル基およびシクロへキシル基を示す。炭素数 1から 3のアルキル基とはメチル基、ェチル基、プロピル基、 2 -プロピル基およびシクロプロピル基を示す。炭素数 1から 3 のアルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 2—プロポキシ基およびシクロプロピルォキシ基を示す。ァリール基とはフエ-ル基およびナフチル基を示す。ヘテロァリール基とはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ピリダジ -ル基、チァゾリル基およびイミダゾィル基を示す。

発明の効果

[0013] 前記一般式で表される本発明化合物は新規な化合物であり、グラム陽性菌、特に MRSA, PRSP, VREといった耐性菌に対し、強い抗菌活性を示しかつ安全性に優れている。

発明を実施するための最良の形態

[0014] 前記一般式 (I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体としては、例えば 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4-フルォロ— 1—ピロリジ-ル]— 6—フルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4-フルォロ— 1 ピロリジ- ル]— 1, 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピル — 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4-フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6— フルオロー 8—ジフルォロメトキシー 1, 4ージヒドロー 4 ォキソー3 キノリンカルボン酸、 1 —シクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4-フルォロ一 1ーピ口リジニル]— 8—ジフルォロメトキシー 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピノレー 7— (trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1—ピロリジニルー 6 フルォロ— 1 , 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 1—シクロプロピル 7— (trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—トリフルォロメチルー 1—ピロリジニルー 6 フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチル —1 ピロリジ-ル]— 1, 4ージヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 1— シクロプロピル 7— [ (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1—ピロリジ-ル ]— 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ -ル] — 6 フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸、 1—シク口プロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル]—6—フルオロー 1, 4ージヒドロ— 8—メチルー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6 フルォロ— 1— [ (1R、 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ—8—メトキシー 3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルオロー 1—ピロリジ-ル]— 6 フルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8 —ジフルォロメトキシー 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S )—3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6 フルォロ— 1—[ ( 1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 8—メチルー 3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ-ル]— 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—8 ーメトキシ— 3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4— フルォロ— 1—ピロリジニル]— 1ーェチルー 6 フルォロ— 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーフルオロー 1—ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1— (2—フルォロェチル）—1, 4—ジヒドロ— 8— メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸、 1—シクロプロピル 7— [ (3S, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1—ピロリジニル]— 6 フルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ—3 キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4S)-3 —シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジニル]— 6 フルォロ— 1, 4 ジヒド口— 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピル 7— [ (3R, 4S) —3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジ -ル] 6—フルォロ— 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピル 7— [ (3R, 4 R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1—ピロリジ-ル]— 6 フルォロ— 1, 4— ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4R)— 3—シクロプ口ピルアミノメチルー 4ーメチルー 1—ピロリジ-ル]— 6 フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸、 7-[ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジ-ル]— 6—フルォ口— 1— [ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4— ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーフルォ口— 1—ピロリジ-ル]— 1—ェチル—6—フルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジニル]— 1ーェチルー 6, 8—ジフルォロ— 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ—3 キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ -ル ]—6 フルオロー 1— (2—フルォロェチル）—1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3 キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ -ル ]-6, 8—ジフルォロ— 1— (2—フルォロェチル）—1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ -ル]—6—フルオロー 1— (2, 4—ジフルオロフェ-ル）—1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ—1, 8 —ナフチリジン— 3—力ルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルオロー 1—ピロリジ-ル]— 6 フルオロー 1— (2, 4—ジフルオロフェ-ル）一1, 4—ジヒドロー 4ーォキソ— 3—キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1 ピロリジ -ル] 6—フルォロ— 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソ 1, 8 ナフチリジン 3—力ルボン酸、 1—シクロプロピル 7— [ (3S, 4S)-3- シクロプロピルアミノメチルー 4—フルオロー 1 ピロリジニル]— 6—フルオロー 1 , 4 ジヒドロー 4ーォキソ— 3—キノリンカルボン酸、 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1 ピロリジニル]— 6, 8—ジフルォロ— 1, 4—ジヒドロー 4一才キソー3 キノリンカノレボン酸、 8—クロロー 1ーシクロプロピノレー 7—[ (3S, 4S)- 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジニル]— 6 フルォロ— 1, 4—ジヒドロー 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1—ピロリジ-ル]— 6 フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—1, 8—ナフチリジン 3—力ルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1 -[ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ- ル] 6, 8—ジフルォロ— 1— [ (1R、 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 8—クロ口— 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1—ピロリジ-ル]— 6 フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸、 5—ァミノ一 1—シクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ- ル]— 6 フルオロー 1, 4ージヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 5— ァミノ一 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォ口— 1—ピロリジニル]— 6 フルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 8—メチルー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 5—アミノー 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1—ピロリジ-ル]— 6 フルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4— ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸、 5—ァミノ一 7— [ (3S, 4S)— 3 —シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1—ピロリジ-ル]— 6 フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ— 8—メチルー 4 ォキソ—3 キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ -ル]—6—フルオロー 1, 4ージヒドロ— 1— (1, 1—ジメチルェチル） 4 ォキソ—1, 8—ナフチリジン— 3—力ルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1—ピロリジ-ル]— 6 フルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 1— (1, 1—ジメチルェチル) 4— ォキソ—3—キノリンカルボン酸、 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーフルオロー 1—ピロリジ-ル]— 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ— 1— (1, 1 ジメチルェチル) 4一才キソー 3—キノリンカルボン酸、およびその塩並びに水和物等を挙げることができる。

[0015] 前記一般式 (I)で表される本発明化合物の製造方法の一実施形態を以下に示す。

[0016] 本発明化合物は、例えば一般式 (II) [0017] [化 2]

[0018] [式中 Rl、 R3、 R4および Aは一般式 (I)と同じ、 R7はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子を、 R8は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、ベンジル基または一般式 (III)

[0019] [化 3]

R9

— B (ΠΙ)

R10

[0020] (式中 R9および R10は同一または異なってフッ素原子または低級アルキルカルボ- ルォキシ基を示す。）を示す。 ]で表される化合物を一般式 (IV)

[0021] [化 4]

[0022] (式中 R5および R6は一般式（I)と同じ、 R11は水素原子あるいは tープトキシカルポ -ル基等の窒素原子の保護基を示す。 )で表される化合物あるいはその酸付加塩と反応させた後、必要ならばホウ素キレート、エステルあるいは窒素原子の保護基を除去すること〖こより製造することができる。

[0023] 一般式 (II)と一般式 (IV)で表される化合物との反応は無溶媒またはアルコール類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、脱酸剤の存在下で実施される。脱酸剤としてはアルカリ金属もしくはァルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩あるヽはトリエチルァミン、ジァザビシクロ— 7—ゥンデセン、ピリジンなどの有機塩基性物質等を使用することができる。反応温度は通常室温ないし 200°Cの温度範囲で実施でき、好ましくは 25°Cから 150°Cの範囲である。反応時間は 30分力も 48時間で、通常 30分から 15時間で完結する。

[0024] 一般式 (I)で表される化合物は所望ならば、常法に従ってその塩に変換することができる。塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、力ルシゥム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩があげられる。

[0025] さらに本発明化合物がヒトまたは動物へ投与される時は、従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用される。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シロップ剤、水剤、点眼剤、座薬等により経口または非経口的に使用される。

[0026] 本発明化合物およびその塩には、 2つ以上の不斉炭素に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明はこれらの光学異性体もしくはジァステレオ異性体の！/ヽずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体をも含むものである。

[0027] 実施例

次に本発明化合物の試験例及び製造方法を、実施例をもって詳細に説明する。

[0028] <参考例 1 >

trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルピロリジンの合成

第一工程：

trans— 1—べンジルー 4ーメチルー 3 ピロリジンカルボン酸（4. 04g)をジクロロメタン (50mL)に溶解し、 1, 1しカルボ-ルビス— 1H—イミダゾール（3. 58g)を加え、室温で 1時間撹拌した。この反応液に氷水冷下でシクロプロピルアミン（1. 53mL)のジクロロメタン（15mL)溶液を滴下した後、室温で 3時間撹拌した。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をへキサンジイソプロピルエーテル混液で結晶化させ、析出晶を濾取した。濾取した結晶をへキサンジイソプロピルェ一テル混液で洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の trans— 1—ベンジルー N—シクロプロピル 4ーメチルー 3 ピロリジンカルボキサミド (4. 07g)を得た。

融点： 81— 83°C.

MS (EI) m/z : 258 (M⁺) . [0029] 第二工程：

tarns— 1—べンジルー N—シクロプロピル 4ーメチルー 3 ピロリジンカルボキサミド（3 . 80g)を無水テトラヒドロフラン（85mL)に懸濁し、 1Mボラン'テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（58. 8mL)をカ卩えた後、 8時間加熱還流した。反応液に 2mol ZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（35mL)を加え、 4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（2 X lOOmL)で抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（50mL)に溶解し、ジ t ert プチルジカーボネート（3. 53g)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状の tarns— 1 ベンジル— 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル)ァミノ]メチル] 4 メチルピロリジン（3. 07g)を得た。

MS (FAB+) m/z : 345 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H N O (MH+)として

21 33 2 2

計算値 345. 2542

実測値 345. 2505.

[0030] 第三工程：

tarns— 1—べンジルー 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）アミノ]メチル] 4 メチルピロリジン（3. 00g)をエタノール（50mL)に溶解し、 7. 5%パラジウム炭素（300mg)をカ卩ぇ 3. 9 X 10⁵Paの水素圧下、室温で 6間撹拌した。反応液中の触媒を濾去し、濾去した触媒をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、残渣を減圧乾燥して淡褐色油状の trans— 3— [ [ (N tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル] 4 メチルピロリジン（2. 12g)を得た。

MS (FAB+) m/z : 255 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H N O (MH+)として

14 27 2 2

計算値 255. 2073

実測値 255. 2079.

[0031] 第四工程：

trans— 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル ]ー4— メチルピロリジン（2. 07g)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、氷水冷下でトリフルォ口酢酸（5mL)を加えた後、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (6mL)に溶解し、室温で 13時間放置した。析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥して trans-3-シクロプロピルアミノメチル -4-メチルピロリジントリフルォロ酢酸塩を 2. 47g得た。この塩（2. 37g)を水（5mL)に溶解し、 20%水酸化ナトリウム水溶液で pH14とした後、ジェチルエーテル（2 X 50mL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留で精製し、 trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（660mg)を得た。

¾ NMR(CDC1 )： δ 0.30-0.37 (m, 2H), 0.41-0.45(m, 2H),

3

1.04(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.66— 1.76(m, 4H), 2.08-2.13(m, 1H), 2.46(dd, J =7.3 Hz, 10.7 Hz, 1H), 2.57(dd, J = 8.3 Hz, 11.7 Hz, 1H), 2.63(dd, J =6.3 Hz, 10.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 5.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J =6.8 Hz, 10.7Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 7.3 Hz, 10.7 Hz, 1H).

元素分析値 (%)： C H N - 2CF COOHとして

9 18 2 3

計算値： C ; 40. 84, H ; 5. 27, N; 7. 33

実測値： C ; 40. 90, H ; 5. 47, N; 7. 37.

<参考例 2>

(3R. 4R)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルピロリジンの合成

第一工程：

(3R, 4R)—1—べンジルー 4ーメチルー 3—ピロリジンカルボン酸（6. 27g)をジクロロメタン（250mL)に懸濁し、シクロプロピルアミン（1. 76mL)次いで塩酸 1—ェチルー（3 ージメチルァミノプロピル)カルポジイミド（12. 2g)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、白色結晶の（3R, 4R)—1ーべンジルーN —シクロプロピル 4ーメチルー 3 ピロリジンカルボキサミド（3. 32g)を得た。

MS (EI) m/z : 258 (M+) .

元素分析値 (%) : C H N Oとして計算値： C ; 74. 38, H ; 8. 58, N; 10. 84

実測値： C ; 74. 46, H ; 8. 67, N; 10. 72.

[0033] 第二工程：

(3R, 4R)—1一べンジルー N—シクロプロピル 4ーメチルー 3—ピロリジンカルボキサミド（5. 52g)を用い、参考例 1の第二工程と同様に反応を行い淡褐色油状の（3R, 4 R)— 1—ベンジルー 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル] 4 メチルピロリジン (4. 16g)を得た。

MS (FAB+) m/z : 345 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H N O (MH+)として

21 33 2 2

計算値 345. 2542

実測値 345. 2585.

[0034] 第三工程：

(3R, 4R)— 1一べンジルー 3— [ [ (N—tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル ]ー4ーメチルピロリジン (4. 00g)を用い、参考例 1の第三工程と同様に反応を行い、 (3R, 4R)— 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル] 4 メチルピロリジン（2. 88g)を得た。

MS (FAB+) m/z : 255 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H N O (MH+)として

14 27 2 2

計算値 255. 2073

実測値 255. 2070.

[0035] 第四工程：

(3R, 4R)— 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル] 4 メチルピロリジン（2. 78g)を用い、参考例 1の第四工程と同様に反応を行い、 (3 R, 4R)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（730mg)を得た。

比旋光度： + 74. 6° (c = 0. 648、メタノール）.

元素分析値 (%)： C H N ' 2CF COOHとして

9 18 2 3

計算値： C ; 40. 84, H ; 5. 27, N; 7. 33

実測値： C ; 40. 73, H ; 5. 26, N; 7. 36. [0036] <参考例 3 >

(3S. 4S) 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジンの合成

第一工程：

(3S, 4S)—1—ベンジルー 4ーメチルー 3—ピロリジンカルボン酸（14. 5g)を用い、参考例 2の第一工程と同様に反応を行い、淡褐色結晶の（3S, 4S)— 1一べンジルー N— シクロプロピル 4ーメチルー 3—ピロリジンカルボキサミド（6. 33g)を得た。

MS (EI) m/z : 258 (M+) .

元素分析値 (%) : C H N Oとして

16 22 2

計算値： C ; 74. 38, H ; 8. 58, N; 10. 84

実測値： C ; 74. 64, H ; 8. 66, N; 10. 71.

[0037] 第二工程：

(3S, 4S)—1—ベンジルー N—シクロプロピル 4ーメチルー 3—ピロリジンカルボキサミド（6. 13g)を用い、参考例 1の第二工程と同様に反応を行い淡褐色油状の（3S, 4 S)— 1—ベンジルー 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル] 4 メチルピロリジン (4. 67g)を得た。

MS (FAB+) m/z : 345 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H N O (MH+)として

21 33 2 2

計算値 345. 2542

実測値 345. 2547.

[0038] 第三工程：

(3S, 4S)— 1—ベンジルー 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル] 4 メチルピロリジン (4. 47g)を用い、参考例 1の第三工程と同様に反応を行い、 (3S, 4S)— 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル] 4 メチルピロリジン（3. 05g)を得た。

MS (FAB+) m/z : 255 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H N O (MH+)として

14 27 2 2

計算値 255. 2073

実測値 255. 2075. [0039] 第四工程：

(3S, 4S)— 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル] 4 メチルピロリジン（2. 85g)を用い、参考例 1の第四工程と同様に反応を行い、 (3 S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジンを（1. 21g)を得た。比旋光度: 74. 5° (c = 0. 62、メタノール）.

元素分析値 (%)： C H N - 2CF COOHとして

9 18 2 3

計算値： C ; 40. 84, H ; 5. 27, N; 7. 33

実測値： C ; 40. 80, H ; 5. 18, N; 7. 39.

[0040] <参考例 4>

cis— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルピロリジンの合成

第一工程：

cis— 1—べンジルー 3—ヒドロキシー 4 メチルピロリジン（6. 81g)をジクロロメタン (70 mL)に溶解し、ドライアイス-アセトン浴上で冷却しながらトリェチルァミン（5. 21mL )をカ卩えた後、塩化メタンスルホニル（2. 89mL)を滴下し、さらに 1時間攪拌した。反応液に水（50mL)を加え、室温に戻した後、ジクロロメタン層を分取し、水層をジクロロメタン（50mL)で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をァセトニトリル（180mL)に溶解し、シァノテトラプチルアンモ -ゥム（23. 9g)を加え、 7時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチル（300mL)に溶解した。この溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、褐色油状の cis— 1—べンジルー 4ーメチルー 3 ピロリジンカルボ-トリル（4. 6 lg)を得た。 IR (neat)： 2240, 1496, 1454 cm"¹.

MS (EI) m/z : 200 (M+) .

[0041] 第二工程：

水素化リチウムアルミニウム（80%, 3. 89g)をジェチルエーテル（90mL)に懸濁し、 cis— 1—べンジルー 4ーメチルー 3 ピロリジンカルボ-トリル（4. l lg)のジェチルエーテル（25mL)溶液を氷水冷下で滴下した後、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (8mL)を氷水冷下で注意して滴下した。反応混合物をジェチルエーテル（lOOmL)で希釈したの値、不溶物を濾去、不溶物をジェチルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1→酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製して淡黄色油状の cis—1—べンジルー 4ーメチルー 3—ァミノメチルピロリジン（2. 35g)を得た。

¾ NMR(CDC1 )： δ 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.09—1.66 (br,

3

2H), 2.03(dd, J = 7.3 Hz, 9.3 Hz, 1H), 2.11-2.26 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.58 (dd, J= 8.3 Hz, 12.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 5.9 Hz, 12.2 Hz, 1H), 2.96—3.02 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 7.21-7.35 (m, 5H).

[0042] 第三工程：

cis—1—べンジルー 4ーメチルー 3—ァミノメチルピロリジン（lOOOmg)をメタノール（10 mL)に溶解し、氷水冷下でベンズアルデヒド（0. 50mL)を滴下した後、室温で 1時間攪拌した。反応液にシァノ水素化ホウ素ナトリウム（184mg)を加え、室温で 1. 5時間攪拌したのち、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（123mg)を追加し、さらに 5. 5時間攪拌した。反応液に 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5mL)を加え、 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（2 X 30mL)で抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、淡黄色油状の cis—1—べンジルー 3 ベンジルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（690mg)を得た。

MS (EI) m/z : 294 (M+) .

HRMS (EI) C H N (M+)として

20 26 2

計算値 294. 2096

実測値 294. 2110.

[0043] 第四工程

cis—1—べンジルー 3—べンジルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（680mg)をメタノール（7mL)に溶解し、モレキュラーシーブス 3A(700mg)、酢酸（1. 32mL)、 [1— ( エトキシシクロプロピル）ォキシ]トリメチルシラン（1. 85mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム (435mg)をカ卩え、 4時間加熱還流した。反応液中の不溶物を濾去、不溶物をメタノールで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣に水（5mL )を加え、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、トルエン（2 X 50m L)で抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、無色油状の cis— 1—べンジルー 3— (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 4ーメチルピ口リジン（648mg)を得た。

MS (EI) m/z : 334 (M+) .

HRMS (EI) C H N (M+)として

23 30 2

計算値 334. 2409

実測値 334. 2403.

[0044] 第五工程：

cis— 1—べンジルー 3— (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 4ーメチルピ口リジン（640mg)をエタノール（10mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（500mg)及びクロ口ホルム（0. 77mL)をカ卩え、 3. 9 X 10⁵Paの水素圧下、 50°Cで 7時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去し、濾去した触媒をエタノールで洗浄後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣に水（2mL)を加え、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、塩ィ匕ナトリウムをカ卩えて塩析した後、ジェチルエーテル（2 X 25mL) で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（へキサン：酢酸ェチル =4 : 1→ジクロロメタン:メタノール = 10： 1)で精製し、淡褐色油状の cis— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルビ口リジン（124mg)を得た。

MS (CI+) m/z : 155 (MH+) .

HRMS (CI+) C H N (MH+)として

9 19 2

計算値 155. 1548

実測値 155. 1553.

[0045] <参考例 5 >

(3R. 4S) 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジンの合成

第一工程：

(3R, 4S)—1—ベンジルー 3—ヒドロキシー 4 メチルピロリジン（4. 00g)をジクロ口メタン (40mL)に溶解し、ドライアイス-アセトン浴上で冷却しながらトリェチルァミン（3. 0 6mL)をカ卩えた後、塩化メタンスルホニル（1. 70mL)を滴下し、さらに 1時間攪拌した。反応液に水（40mL)をカ卩え、室温に戻した後、ジクロロメタン層を分取し、水層をジクロロメタン (40mL)で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（120mL)に溶解し、シァノテトラブチルアンモ -ゥム（5. 53g)及びシアン化ナトリウム（2. 05g)をカロえ、 80°Cで 13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（50mL)を加え、ジェチルエーテル（2 X 200mL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、褐色油状の（3R, 4S)— 1一べンジルー 4ーメチルー 3 ピロリジンカルボ-トリル（3. 32g)を得た。

¾ NMR(CDC1 )： δ 1.22 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.12 (dd, J =

3

8.3 Hz, 9.3 Hz, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 7.3 Hz, 9.3 Hz, 1H), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H).

MS (El) m/z : 200 (M+) .

[0046] 第二工程：

(3R, 4S)—1—ベンジルー 4ーメチルー 3—ピロリジンカルボ-トリル（3. 20g)を用い、参考例 4の第二工程と同様に反応を行い、 (3S, 4S)— 1一べンジルー 4ーメチルー 3— アミノメチルピロリジン（2. 98g)を得た。

¾ NMR(CDC1 )： δ 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.03 (dd, J =

3

7.3 Hz, 9.3 Hz, 1H), 2.11—2.26 (m, 2H), 2.31—2.43 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 8.3 Hz, 12.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 5.9 Hz, 12.2 Hz, 1H), 2.97—3.02 (m, 2H), 3.60 (s,2H), 7.22-7.33 (m, 5H).

[0047] 第三工程：

(3S, 4S)—1—ベンジルー 4ーメチルー 3—アミノメチルピロリジン（2. 80g)を用い、参考例 4の第三工程と同様に反応を行い、 (3R, 4S)— 1一べンジルー 3 ベンジルァミノメチルー 4 メチルピロリジン（3. 49g)を得た。

MS (EI) m/z : 294 (M+) . HRMS (EI) C H Nとして

20 26 2

計算値 294. 2096

実測値 294. 2072.

[0048] 第四工程：

(3R, 4S)—1—ベンジルー 3—ベンジルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（3. 40g)を用い、参考例 4の第四工程と同様に反応を行い（3R, 4S)— 1—べンジルー 3 (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 4 メチルピロリジン（3. 72g)を得た。 MS (FAB+) m/z : 335 (MH+) .

HRMS (EI) C H Nとして（MH+)

23 31 2

計算値 335. 2487

実測値 335. 2503.

[0049] 第五工程：

(3R, 4S)—1—ベンジルー 3— (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 4ーメチルピロリジン（3. 60g)を用い、参考例 4の第五工程と同様に反応を行い、 (3R, 4 S)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（ 1. 29g)を得た。

MS (CI+) m/z : 155 (MH+) .

HRMS (CI+) C H Nとして

9 19 2

計算値 155. 1548

実測値 155. 1539.

[0050] <参考例 6 >

(3S. 4R)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジンの合成

第一工程：

(3S, 4R)—1—ベンジルー 3—ヒドロキシー 4 メチルピロリジン（4. 62g)を用い、参考例 5の第一工程と同様に反応を行い、 (3S, 4R)—1—べンジルー 4ーメチルー 3 ピロリジンカノレボニトリノレ (3. 07g)を得た。

¾ NMR(CDC1 )： δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.13 (t,J = 9.3

3

Hz, 1Η),2.45-2.55 (m, IH), 2.61—2.65 (m, IH), 2.99 (dd, J = 6.8 Hz, 9.3 Hz, IH), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.27-7.34 (m, 5H). [0051] 第二工程：

(3S, 4R)—1—ベンジルー 4ーメチルー 3—ピロリジンカルボ-トリル（3. OOg)を用い、参考例 4の第二工程と同様に反応を行い、 (3R, 4R)— 1一べンジルー 4ーメチルー 3— アミノメチルピロリジン（ 1. 44g)を得た。

MS (El) m/z : 204 (M+) .

HRMS (EI) C H N (M+)として

13 20 2

計算値 204. 1626

実測値 204. 1614.

[0052] 第三工程：

(3R, 4R)—1—べンジルー 4ーメチルー 3—アミノメチルピロリジン（1. 06g)を用い、参考例 4の第三工程と同様に反応を行い、 (3S, 4R)—1—べンジルー 3 ベンジルァミノメチルー 4 メチルピロリジン（ 1. 20g)を得た。

MS (EI) m/z : 294 (M+) .

HRMS (EI) C H Nとして

20 26 2

計算値 294. 2096

実測値 294. 2106.

[0053] 第四工程：

(3S, 4R)—1—ベンジルー 3—ベンジルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（1. 40g)を用い、参考例 4の第四工程と同様に反応を行い（3S, 4R)— 1—べンジルー 3 (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 4 メチルピロリジン（ 1. 55g)を得た。 MS (FAB+) m/z : 335 (MH+) .

HRMS (EI) C H Nとして

23 31 2

計算値 335. 2487

実測値 335. 2498.

[0054] 第五工程：

(3S, 4R)—1—ペンジノレー 3— (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 4ーメチルピロリジン（700mg)を用い、参考例 4の第五工程と同様に反応を行い、 (3S, 4 R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（215mg)を得た。 MS (CI+) m/z : 155 (MH+) .

HRMS (CI+) C H Nとして

9 19 2

計算値 155. 1548

実測値 155. 1510.

[0055] <参考例 7>

trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—トリフルォロメチルピロリジンの合成

第一工程：

trans— 1—べンジルー 4—トリフルォロメチルー 3—ピロリジンカルボン酸（3. OOg)を用い、参考例 1の第一工程と同様に反応を行い、 trans— 1—べンジルー 4—トリフルォロメチルー 3 ピロリジンカルボキサミド（3. 32g)を得た。

¾ NMR(CDC1 )： δ 0.42-0.46 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 2H),

3

2.64-2.78 (m, 4H), 2.82—2.86 (m, 1H), 2.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.10-3.22

(m,lH), 3.59 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.34—6.53 (br, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H).

[0056] 第二工程：

trans— 1—べンジルー 4—トリフルォロメチルー 3—ピロリジンカルボキサミド（3. 21g) を用い、参考例 1の第二工程と同様に反応を行い、 trans-1-ベンジル -3-[ [ (N-t ert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル] 4—トリフルォロメチルピ口リジン（3. 37g)を得た。

MS (FAB+) m/z : 399 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H F N Oとして

21 30 3 2 2

計算値 399. 2259

実測値 399. 2254.

[0057] 第三工程：

trans— 1—べンジルー 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）アミノ]メチル] 4 トリフルォロメチルピロリジン（3. 27g)を用い、参考例 1の第三工程と同様に反応を行、、 trans— 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル) ァミノ]メチル ]ー4ートリフルォロメチルピロリジン（2. 38g)を得た。 MS (FAB+) m/z : 309 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H F N Oとして

14 24 3 2 2

計算値 309. 1790

実測値 309. 1783.

[0058] 第四工程：

trans— 3— [ [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチル ]ー4— トリフルォロメチルピロリジン (2. 30g)を用い、参考例 1の第四工程と同様に反応を行!、、 trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—トリフルォロメチルピロリジン（992mg )を得た。

¾ NMR(CDC1 )： δ 0.29-0.33 (m, 2H), 0.42-0.46 (m, 2H),

3

2.10-2.15 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.41-2.53 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 2.83 (dd, J= 6.3 Hz, 11.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (dd, J= 7.8 Hz, 11.7 Hz, 1H).

元素分析値 (%)： C H F N · 2CF COOHとして

9 15 3 2 3

計算値： C ; 35. 79, H ; 3. 93, N; 6. 42

実測値： C ; 35. 82, H ; 3. 90, N; 6. 59.

[0059] <参考例 8 >

(3R. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジンの合成（I法）第一工程：

(E)— 3—べンジルォキシプロべ-ルー（1R) カンホルスルタム（21. 6g)をトリフルォロ酢酸（0. 116mL)を含むジクロロメタン（300mL)に溶解し、室温で N—メトキシメチルー N (トリメチルシリル)ベンジルァミン（15. Og)を滴下した後、さらに 2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 X 200mL)次、で水（200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の淡黄色油状物をジェチルエーテル（150mL)に溶解し、室温で 18時間放置した。析出晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の N— [ [ (3S, 4R)—べンジルー 4 ベンジルォキシピロリジン 3 ィル]カルボ-ル ]ー（2 ' S) ボルナン 10, 2—スルタム（ 11 . 5g)を得た。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：シクロへキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、さらに N— [ [ (3S, 4R)—べンジル 4一べンジルォキシピロリジン 3 ィル]カルボ-ル ]ー（2' S)—ボルナン 10, 2—スルタム（8. 48g)を得た。

¾ NMR(CDC1 )： δ 0.95 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.32—1.45

3

(m, 2H), 1.86—1.96 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.57 (dd, J=9.3 Hz, 5.3 Hz), 2.69 (dd, J= 9.8 Hz, 3.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 10.3 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J=9.3Hz), 3.42-3.51 (m, 3H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.90 (d, J=11.7 Hz), 4.54 (d, J= 11.7 Hz), 4.63-4.66 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 10H).

[0060] 第二工程：

水素化リチウムアルミニウム（80%, 5. 56g)をテトラヒドロフラン（170mL)に懸濁し、食塩氷浴上で冷却しながら N— [ [ (3S, 4R)—べンジルー 4—ベンジルォキシピロリジン 3 ィル]カルボ-ル]— (2， S) ボルナン 10, 2—スルタム（19. 9g)のテトラヒドロフラン（300mL)溶液を滴下した後、 5°C以下で 1時間撹拌した。反応液に水（3 4mL)を注意して滴下した後、不溶物を濾取し、酢酸ェチル（2 X 400mL)で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ lmol,L塩酸（2 X 500mL)で抽出した。塩酸層を合わせ 30%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性 (pH14)とし、ジェチルエーテル（2 X 5 OOmL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、淡黄色油状の（3R, 4R) —(1一べンジルー 4一べンジルォキシピロリジン 3 ィル)メタノール（9. 91g)を得た。 ¾ NMR(CDC1 )： δ 2.29-2.34(m, 1H), 2.40 (dd, J=10.3 Hz,

3

4.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=9.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 9.8 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 9.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.65 (dd, J=10.3 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=10.3 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J= 6.3 Hz, 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 10H).

[0061] 第三工程：

A法：（3R, 4R)— (1—ベンジルー 4—ベンジルォキシピロリジン 3 ィル)メタノール（ 9. 80g)をエタノール（lOOmL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（2. 00g)を加え、 3 . 9 X 10⁵Paの水素圧下、 50°Cで 21時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒及びセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣をエタノール（lOOmL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（2. OOg)を加え、 3. 9 X 10⁵Paの水素圧下、 50°Cで 20時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒及びセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して淡褐色油状の（3R, 4R) - (4 —ヒドロキシピロリジン 3—ィル)メタノール (3. 77g)を得た。

¾ NMR(DMSO-d )： δ 1.96—2.03 (m, 1H), 2.61 (dd, J=11.6

6

Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=11.6 Hz, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J= 11.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 11.0 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=10.4 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=10.4 Hz, 6.1 Hz), 3.90—3.93 (m, 1H).

[0062] 水酸化ナトリウム（2. 70g)を水（25mL)に溶解し、ジォキサン（15mL)を加えた溶液に（3R, 4R)— (4—ヒドロキシピロリジン 3 ィル)メタノール（1. OOg)を溶解し、氷水浴上で冷却しながら塩ィ匕カルボベンゾキシ (0. 97mL)を滴下した。 5°C以下で 1 時間撹拌した後、塩ィ匕カルボベンゾキシ (0. 97mL)を滴下した。さらに 5°C以下で 1 時間撹拌した後、塩ィ匕カルボベンゾキシ (0. 97mL)を滴下し、 5°C以下で 1時間次いで室温で 1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（2 X lOOmL)で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1) で精製し、乳白色タール状の（3R, 4R)—[1—べンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン 3 ィル]メタノール（1. 18g)を得た。

MS (EI) m/z : 251 (M+) .

'Η NMR(CDC1 )： δ 2.08-2.40 (br +m, 2H), 2.58-2.79 (br,

3

1H), 3.20 (dd,J=11.0 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.32 (dt, J=ll.lHz, 5.5 Hz, 1H),

3.59-3.76 (m, 4H), 4.23-4.33 (br, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H).

[0063] B法：（3R, 4R)—[1—べンジルー 4一べンジルォキシピロリジン 3 ィル]メタノール（ 10. Og)をメタノーノレ（200mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（3. OOg)を水（60m L)に懸濁したもの、次いでギ酸アンモ-ゥム（21. 2g)をカ卩え、撹拌しながら 4時間加熱還流した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒及びセライトパッドをメタノール一水混液 (80： 20)で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣の淡褐色タール状物質を N, N -ジメチルホルムアミド（lOOmL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらトリェチルァミン（9. 40mL)を加えた後、塩化カルボベンゾキシ (6. OOmL)を滴下した。氷水冷下で 1. 5時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル (400mL)に溶解し、飽和食塩水（2 X lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)で精製し、乳白色タール状の（3R, 4R)— [1 —ベンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン 3—ィル]メタノール（7. 66g) を得た。

本ィ匕合物は A法で得た化合物と一致した。

[0064] 第四工程：

A法：（3R, 4R)— (1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン 3—ィル )メタノール（3. 19g)を N, N—ジメチルホルムアミド（9 lmL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらイミダゾール（6. 05g)次いで tert ブチルクロロジメチルシラン（5. 74g )を加えた。室温で 3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジェチルエーテル（400mL)に溶解した。ジェチルエーテル層を飽和食塩水（2 X lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、無色油状の（3R, 4R)—1—べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert—ブチルジメチルシリル）ォキシメチルー 4一（tert ブチルジメチルシリル)ォキシピロリジン (5. 46g)を得た。

MS (CI+) m/z :480 (MH+) .

'Η NMR(CDC1 )： δ 0.03 (s, 3Η), 0.05 (s, 3H), 0.06 (s,

3

3H), 0.07 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 2.17-2.27 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.48-3.67 (m, 4H), 4.21-4.28 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 5H).

[0065] (3R, 4R)—1一べンジルォキシカルボ-ルー 3 （tert—ブチルジメチルシリル）ォキシメチルー 4— (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシピロリジン（5. 46g)をテトラヒドロフラン（23mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながら水（23mL)次!、で酢酸（68mL)を加えた後、室温で 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル =4： 1→1： 1)で精製し、無色油状の（3R, 4R) 1 ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシメチルー 4—(tert—ブチルジメチルシリルォキシ)ピロリジン（2. 74g)を得た。

MS (CI+) m/z : 366 (MH+) .

'Η NMR(CDC1 )： δ 0.07-0.08 (m, 6Η), 0.88 (s, 9H),

3

2.23-2.35 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 4H), 4.17-4.25 (m, 1H), 5.128 (s, 1H), 5.135(s, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H).

[0066] (3R, 4R)—1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—ヒドロキシメチルー 4— (tert ブチルジメチルシリルォキシ）ピロリジン（2. 73g)をジクロロメタン（60mL)に溶解し、食塩氷浴上で冷却しながらトリェチルァミン（1. 21mL)を加えた後、塩化メタンスルホ- ル (0. 71mL)を 5°C以下で滴下した。 5°C以下で 1時間撹拌後、反応液を水洗（ 2 X 25mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を N, N -ジメチルホルムアミド（60mL)に溶解し、アジィ匕ナトリウム（1. 14g)をカ卩え、 100°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（30mL)を加え、ジェチルエーテル（2 X lOOmL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶

出溶媒:へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、無色油状の（3R, 4R)— 3 アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4一（tert—ブチルジメチルシリル）ォキシピロリジン（3. 06g)を得た。

MS (CI+) m/z : 391 (MH+) .

'Η NMR(CDC1 )： δ 0.07-0.09 (m, 3Η), 2.23-2.34 (m, 1H),

3

3.19-3.25 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.60—3.71 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 5H).

[0067] ( 3R, 4R)—3 アジドメチル— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4— (tert—ブチルジメチルシリル)ォキシピロリジン（3. 05g)をテトラヒドロフラン（50mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（ImolZLテトラヒドロフラン溶液、 13. 3mL)を滴下した後、さらに 1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（70mL)を加えた後、酢酸ェチル（150mL, lOOmL)で抽出した。酢酸ェチル層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル）で精製し、乳白色シロップ状の（3R, 4R)— 3 アジドメチルー 1 ベンジルォキシカルポ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン（2. Olg)を得た。

MS (CI⁺) m/z : 277 (MH+) .

'Η NMR (CDCl )： δ 2.18-2.30 (br, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H),

3

3.24 (dd, J=11.6 Hz, 6.1 Hz, 1H), 3.30—3.47 (m, 3H), 3.68—3.75 (m, 2H),

4.18-4.24 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 5H).

[0068] B法：（3R, 4R)—[ 1—べンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン— 3 ィル] メタノール（3. 00g)、アジ化ナトリウム（2. 32g)、トリフエ-ルホスフィン（3. 43g)及 ϊβΝ, Ν—ジメチルホルムアミド（60mL)を混合し、氷水浴上で冷却しながら四臭化炭素（4. 34g)のジクロロメタン（14mL)溶液を滴下した。室温で 25時間さらに 60°Cで 2時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（5mL)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル (200mL)に溶解し、飽和食塩水（2 X 50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:へキサン = 2 : 1)で精製し、淡褐色シロップ状の（3R, 4R)— 3 アジドメチルー 1 ベンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン（2. 94g)を得た。本化合物は A法で得た化合物と一致した。

[0069] C法：（3R, 4R)—[ 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4—ヒドロキシピロリジン 3—ィル ]メタノール（150mg)をジクロロメタン（12mL)に溶解し、 2, 4, 6—コリジン（0. 79m L)をカ卩えた後、氷水浴上で冷却しながら塩化メタンスルホニル (46. 2 μ L)を滴下した。氷水浴上で 2時間撹拌した後、冷蔵庫 (3°C)中で 15時間放置した。反応液を水 (2mL)、 ImolZL塩酸（2 X 2mL)、飽和食塩水（2 X 2mL)の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン：酢酸ェチル 1 : 2→酢酸ェチル）で精製し、淡黄色シロップ状の（3R, 4R)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—メタンスルホニルォキシー 4 メタンスルホニルォキシメチルピロリジンを 38. 7mg、白色シロップ状の（3R, 4R)—1—べンジルォキシカルボ-ルー 3—ヒドロキシー 4 メタンスルホ-ルォキシメチルピロリジン（133mg)を得た。

[0070] (3R, 4R)—1—べンジルォキシカルボ-ルー 3—ヒドロキシー 4 メタンスルホ-ルォキシメチルピロリジン（125mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、アジ化ナトリウム（50. Omg)を加え、 100°Cで 1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（5mL)に溶解し、水洗（2 X lmL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製し、乳白色シロップ状の（3R, 4R)— 3 アジドメチルー 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン（91. Omg)を得た。本ィ匕合物は A法で得た化合物と一致した。

[0071] 第五工程：

A法：（3R, 4R)— 3—アジドメチルー 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4—ヒドロキシピ口リジン（1. 20g)をジクロロメタン (40mL)に溶解し、食塩氷浴上で冷却しながらジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（1. 20mL)を滴下した後、室温で 3時間撹拌した。再度、反応容器を食塩氷浴上で冷却し、ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド (0. 57mL) を滴下した後、室温で 2時間撹拌した。氷水浴上で冷却しながら反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40mL)を滴下し、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 X 20mL)次ヽで水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、淡褐色油状の（3R, 4S)— 3 アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4—フルォロピロリジン（726mg)を得た。

MS (CI+) m/z : 279 (MH+) .

^XH NMR(CDC1 )： δ 2.34-2.54 (m, 1Η), 3.22 (dt, J=11.0 Hz,

3

2.4 Hz, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.54—3.69 (m, 2H), 3.73—3.91 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.16 (dt, J=53.2 Hz, 3.7 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 5H).

[0072] B法：（3R, 4R)— 3 アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン（1. 79g)をトルエン（56mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながら 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7—ェン（2. 03mL)をカ卩えた後、ペルフルォロ— 1 オタタンスルホ-ルフルオリド（2. 80mL)を滴下し、さらに 1時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をトルエンで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、淡褐色シロップ状の（3R, 4S)— 3 アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4 フルォロピロリジン（1. _58g)を得た。本ィ匕合物は A法で得た化合物と一致した。

[0073] 第六工程：

(3R, 4S)—3—アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4—フルォロピロリジン (1. 35g)をエタノール（30mL)に溶解し、酸化白金（IV) (190mg)を加え、水素気流 (風船）中室温で 2時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾取し、濾取した触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製して淡褐色油状の（3S, 4S)— 3 アミノメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4 フルォロピロリジン（ 1. 13g)を得た。

MS (CI+) m/z : 253 (MH+) .

[0074] 第七工程：

(3S, 4S)—3—アミノメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4—フルォロピロリジン（ 1. 10g)をメタノール（13mL)に溶解し、モレキュラーシーブス 4A(440mg)次いでベンズアルデヒド (0. 44mL)をカ卩えた。室温で 1時間撹拌した後、ボランピリジン錯体 (0. 44mL)をカ卩え、室温でさらに 3. 5時間撹拌した。反応混合物に 6molZL塩酸（7. 3mL)を加え、室温で 1時間撹拌した後、 30%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジェチルエーテル（2 X 1 OOmL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル =4 : 1→1： 1)で精製し、無色タール状の（3S, 4S)— 3—ベンジルアミノメチルー 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4 フルォロピロリジン（1. 1 8g)を得た。

MS (CI+) m,z : 343 (MH+) .

[0075] 第八工程：

(3S, 4S)—3—ベンジルアミノメチルー 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4 フルォロピ口リジン（1. 15g)をメタノール（21mL)に溶解し、モレキュラーシーブス 3A(1. 05g) 、酢酸（1. 92mL)、 [ (1 エトキシシクロプロピル）ォキシ]トリメチルシラン（2. 70mL )及びシァノトリヒドロほう酸ナトリウム（633mg)をカ卩え、撹拌しながら 2時間加熱還流した。反応液中の不溶物をセライトパッドを用いて濾去し、不溶物とセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、 2molZL水酸化ナトリウム水溶液でァルカリ性 (PH14)とした後、メタノールを減圧留去し、残留物をジェチルエーテル（2 X lOOmL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル =4 : 1) で精製して無色タール状の（3S, 4S)—3—(N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4—フルォロピロリジン（ 1. 26g)を得た。

MS (EI) m/z : 382 (M+) .

[0076] 第九工程：

(3S, 4S)—3— (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4—フルォロピロリジン（1. 22g)をエタノール（14mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（150mg)を加え、水素気流 (風船）中、室温で 4時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)で精製した。さらに溶出物を減圧蒸留し、無色油状の（3 R, 4S)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（414mg)を得た。 MS (CI+) m/z : 159 (MH+) .

HRMS (CI+) C H FNとして

8 16 2

計算値 159. 1298

実測値 159. 1316.

[0077] <参考例 9 >

(3R. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジンの合成（II法）第一工程：

(3R, 4R)— (4—ヒドロキシピロリジン— 3 ィル)メタノール（1. 18g)をエタノール（25 mL)に溶解し、トリェチルァミン（1. 40mL)をカ卩えた後、食塩-氷浴上で冷却しながら臭化べンジル（1. 10mL)を滴下した。室温で 1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)で精製し、乳白色シロップ状の（3R, 4R)— (1—べンジルー 4ーヒドロキシピロリジン 3 ィル）メタノール（1. 02g)を得た。 MS (EI+) m/z : 207 (M+) .

HRMS (EI+) C H NOとして

12 17 2

計算値 207. 1259

実測値 207. 1237.

[0078] 第二工程：

(3R, 4R) - ( 1一べンジルー 4—ヒドロキシピロリジン 3 ィル)メタノール ( 1. 36g)をジクロロメタン（14mL)に溶解し、ドライアイス-アセトン浴上で冷却しながらトリェチルァミン（0. 83mL)を加え、ついで塩化メタンスルホ-ル（0. 46mL)を滴下した後、さらに 30分間撹拌した。反応液に水（10mL)をカ卩えた後、室温に戻し、ジクロロメタン（ 20mL)で希釈してジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を水洗（2 X 10mL) し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→酢酸ェチル:メタノール = 20： 1)で精製した。へキサン：酢酸ェチル = 1： 1溶出部から乳白色シロップ状の（3R, 4R)—1—べンジルー 3 メタンスルホ -ルォキシー 4 メタンスルホ-ルォキシメチルピロリジン（585mg)を得た。

MS (EI+) m/z : 363 (M+) .

HRMS (EI+) C H NO Sとして

14 21 6 2

計算値 363. 0810

実測値 363. 0804.

[0079] 酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1溶出部より、白色結晶の（3R, 4R)—1—べンジルー 3 —ヒドロキシー 4 メタンスルホニルォキシメチルピロリジン（840mg)を得た。

MS (EI+) m/z : 285 (M+) .

HRMS (EI+) C H NO Sとして

13 19 4

計算値 285. 1035

実測値 285. 1045.

[0080] 第三工程：

(3R, 4R)—1一べンジルー 3—ヒドロキシー 4 メタンスルホ-ルォキシメチルピロリジン (835mg)、アジ化ナトリウム（381mg)及び N, N—ジメチルホルムアミド（12mL)を混合し、 120°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（10mL)を加え、ジェチルエーテル（2 X 30mL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)で精製し、淡褐色油状の（3R, 4R)— 3 アジドメチルー 1 —ベンジルー 4ーヒドロキシピロリジン（576mg)を得た。

MS (EI+) m/z : 232 (M+) .

HRMS (EI+) C H N Oとして

12 16 4

計算値 232. 1324

実測値 232. 1309.

[0081] 第四工程：

(3R, 4R)—3 アジドメチル— 1一べンジルー 4—ヒドロキシピロリジン（566mg)をジクロロメタン（9mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジェチルァミノ硫黄トリフルオリド (0. 39mL)を滴下した後、室温で 2時間撹拌した。反応容器を氷水浴上で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（9mL)をカ卩え、ジクロロメタン（15mL)をカ卩えて希釈した後、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL)次いで水（lOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製した。前半部より淡褐色油状の（3R, 4R)— 3 アジドメチルー 1一べンジルー 4 フルォロピロリジン（76. 7mg)を得た。

MS (EI+) m/z : 234 (M+) .

HRMS (EI+) C H FNとして

12 15 4

計算値 234. 1281

実測値 234. 1263.

[0082] 後半部から淡褐色油状の（3R, 4S)— 3 アジドメチルー 1一べンジルー 4 フルォロピ口リジン（220mg)を得た。

MS (EI+) m/z : 234 (M+) .

HRMS (EI+) C H FNとして

12 15 4

計算値 234. 1281

実測値 234. 1269. [0083] 第五工程：

(3R, 4S)— 3—アジドメチルー 1一べンジルー 4—フルォロピロリジン（215mg)をェタノール（3mL)に溶解し、酸ィ匕白金 (IV) (30. Omg)を加え、水素気流 (風船）中、室温で 5時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾去し、触媒とセライトノッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、減圧濃縮して褐色油状の（3 S, 4S)— 3 アミノメチルー 1一べンジルー 4 フルォロピロリジン（191mg)を得た。 MS (CI+) m/z : 209 (MH+) .

HRMS (CI+) C H FNとして

12 18 2

計算値 209. 1454

実測値 209. 1465.

[0084] 第六工程：

(3S, 4S)— 3—アミノメチルー 1一べンジルー 4—フルォロピロリジン（186mg)をメタノール（4mL)に溶解し、モレキュラーシーブス 4A (80. Omg)次いでべンズアルデヒド (90. 8 L)を加え、室温で 1時間撹拌した後、ボラン'ピリジン錯体（90. 2 L)を加え、室温でさらに 3時間撹拌した。反応混合物に 6molZL塩酸（1. 5mL)をカ卩えて 1 時間撹拌後、 6molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えてアルカリ性とし、ジェチルェ一テル（3 X 10mL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧能濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、淡褐色油状の（3S, 4S)—1—べンジルー 3—べンジルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（ 179mg)を得た。

MS (CI+) m/z : 299 (MH+) .

HRMS (CI+) C H FNとして

19 24 2

計算値 299. 1924

実測値 299. 1960.

[0085] 第七工程：

(3S, 4S)— 1—ベンジルー 3—ベンジルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（175mg )をメタノール（2mL)に溶解し、モレキュラーシーブス 3A(180mg)、酢酸（0. 36mL )、 [ (1 エトキシシクロプロピル)ォキシ]トリメチルシラン（0. 47mL)及びシァノトリヒドロほう酸ナトリウム（l lOmg)を加え、撹拌しながら 3時間加熱還流した。反応液中の不溶物をセライトパッドを用いて濾去し、不溶物とセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性 (pH14) とした後、メタノールを減圧留去し、残留物をジェチルエーテル（3 X 10mL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製して無色タール状の（3R, 4S) -3- (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 1一べンジルー 4—フルォロピロリジン（172mg)を得た。

MS (CI+) m/z : 339 (MH+) .

HRMS (CI+) C H FNとして

22 28 2

計算値 339. 2237

実測値 339. 2285.

[0086] 第八工程：

(3R, 4S) -3- (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 1—ベンジルー 4ーフルォロピロリジン（170mg)をエタノール（10mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（20 Omg)及びクロ口ホルム（0. 17mL)をカ卩え、 3. 9 X 10⁵Paの水素圧下、 50°Cで 23時間撹拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライトパッドを用いて濾去し、パラジウム炭素とセライトパッドをエタノールで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣に 30%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (約 lmL)を加え、塩ィ匕ナトリウムをカ卩えて飽和させた後、ジェチルエーテル（3 X 10ml)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡褐色油状の（3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（65. 4mg)を得た。本化合物は参考例 8 (1 法)で得た化合物と一致した。

[0087] <参考例 10 >

(3R. 4R)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジンの合成

第一工程：

(3R, 4R)—[1—べンジルォキシカルボ-ルー 4—ヒドロキシピロリジン 3 ィル]メタノール（2. 50g)、トリフエ-ルホスフィン（5. 74g)、安息香酸（2. 55g)をテトラヒドロフラン（60mL)に溶解し、食塩氷浴上で冷却しながらァゾジカルボン酸ジェチル (40 %トルエン溶液、 9. 53mL)を滴下した。 0°C以下で 1時間さらに室温で 2時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製した。溶出した淡褐色タール状物質をエタノール (60mL)に溶解し、炭酸カリウム (4. 07g)を水（30mL)に溶解したものをカロえ、撹拌しながら 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（200mL)に溶解した。このジクロロメタン溶液を飽和食塩水（2 X 50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、乳白色シロップ状の（3R, 4S)—[1—べンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン— 3 ィル]メタノール（2. 04g)を得た。

MS (EI) m/z : = 251 (M+) .

[0088] 第二工程：

(3R, 4S)—[1—べンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン 3 ィル]メタノール（2. 33g)、アジィ匕ナトリウム（1. 81g)、トリフエ-ルホスフィン（2. 67g)及び N, N—ジメチルホルムアミド (46mL)を混合し、氷水浴上で冷却しながら四臭化炭素（3 . 38g)のジクロロメタン（10mL)溶液を滴下した。室温で 13時間さらに 60°Cで 3時間撹拌した後、反応混合物にメタノール (3mL)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（200mL)に溶解し、飽和食塩水（2 X 50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、乳白色シロップ状の（3R, 4S)— 3 アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4—ヒドロキシピロリジン（2. 18g)を得た。

MS (FAB+) m/z : 277 (MH+) .

[0089] 第三工程：

(3R, 4S)—3—アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4—ヒドロキシピロリジン（300mg)をジクロロメタン（6mL)に溶解し、食塩氷浴上で冷却しながらジェチルァミノ硫黄トリフルオリド (0. 43mL)を滴下した。室温で 4時間撹拌した後、反応容器を氷水浴上で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（6mL)をカ卩え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和食塩水（2 X 2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、 (3R, 4R)— 3—アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4 フルォロピロリジンと 3 アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3 ピロリンの混合物（211mg)を得た。

[0090] 第四工程：

酸ィ匕白金 (IV) (50. Omg)をエタノール（7mL)に懸濁し、水素気流 (風船）中、室温で 30分間撹拌した。これに（3R, 4R)— 3 アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4 フルォロピロリジンと 3 アジドメチルー 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ピ口リンの混合物（55 lmg)のエタノール（3mL)溶液をカ卩え、水素気流（風船）中、室温で 5時間撹拌した。反応液中の触媒を濾去し、触媒をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：酢酸ェチル→ 酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、 (3S, 4R)— 3 アミノメチルー 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4 フルォロピロリジンと 3 アミノメチルー 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ピロリンの混合物（313mg)を得た。

[0091] 第五工程：

(3S, 4R)—3—アミノメチル— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4—フルォロピロリジンと 3 アミノメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3 ピロリンの混合物（310mg)をメタノール（4mL)に溶解し、モレキュラーシーブス 4A(130mg)次いでべンズアルデヒド (0. 13mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物にボラン'ピリジン錯体 (0 . 19mL)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。次いで反応混合物に 6molZL塩酸（2mL )を加え、室温で 1時間撹拌した後、 30%水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジェチルエーテル（3 X 10mL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール = 10 : 1)で精製し、淡黄色油状の（3S, 4R)— 3—べンジルアミノメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ル 4 フルォロピロリジン（ 177mg)を得た。

MS (FAB+) m/z : 343 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H FN Oとして

20 24 2 2

計算値 343. 1822 実測値 343. 1815.

[0092] 第六工程：

(3S, 4R)—3—ベンジルアミノメチルー 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4 フルォロピ口リジン（170mg)をメタノール（5mL)に溶解し、モレキュラーシーブス 3A(160mg) 、酢酸（0. 29mL)、 [ (1 エトキシシクロプロピル）ォキシ]トリメチルシラン（0. 40mL )及びシァノトリヒドロほう酸ナトリウム（93. 5mg)をカ卩え、撹拌しながら 3時間加熱還流した。反応液中の不溶物をセライトパッドを用いて濾去し、不溶物とセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性 (pH> 12)とした後、メタノールを減圧留去し、残留物をジェチルエーテル（3 X 10mL)で抽出した。ジェチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1 )で精製して無色タール状の（3S, 4R)— 3— (N—べンジルー N—シクロプロピル）ァミノメチルー 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4—フルォロピロリジン（166mg)を得た。 MS (FAB+) m/z : 383 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H FN Oとして

23 28 2 2

計算値 383. 2135

実測値 383. 2119.

[0093] 第七工程

(3S, 4R)—3— (N—べンジルー N—シクロプロピル）アミノメチルー 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4—フルォロピロリジン（160mg)をエタノール（3mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（20. Omg)を加え、水素気流 (風船）中室温で 5時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 20： 1→ジクロロメタン:メタノール = 10： 1)で精製し、無色油状の（3R, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（50. 7mg)を得た。

MS (FAB+) m/z : 159 (MH+) .

HRMS (FAB+) C H FNとして計算値 159. 1298

実測値 159. 1286.

[0094] <参考例 11 >

(3R. 4S)— 3—「（N— tert ブトキシカルボ二ルー N—シクロプロピル）ァミノ Ίメチルー 4 第一工程：

(IS, 5R)— 7— [ (1R)—1—フエ-ルェチル]— 3 ォキサ—7—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン 2 オン（7. 73g, 33. 4mmol)をエタノール（92mL)に溶解し、シクロプロピルアミン (46. 3ml)を加え、 80°Cで 44時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（300mL)に溶解し、水洗（2 X 50mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル（300mL)を加え、加熱して結晶化させた後、約 1Z2まで濃縮し析出晶を濾取した。濾取した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の（3R, 4S)— N—シクロプロピル 4ーヒドロキシメチルー 1—[ (1S)—1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボキサミド（4. 41g)を得た。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1→酢酸ェチル）で精製し、さらに（3R, 4S)— N—シクロプロピル 4—ヒドロキシメチルー 1—[ (1S)—1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボキサミド（1. 50g)を得た。

MS (EI) m/z : 288 (M+) .

元素分析値 (%)： C H N O ·0. 2Η Οとして

17 24 2 2 2

計算値： C ; 69. 93, Η ; 8. 42, Ν; 9. 59

実測値： C ; 70. 16, Η ; 8. 32, Ν; 9. 60.

[0095] 第二工程：

(3R, 4S)— Ν—シクロプロピル 4—ヒドロキシメチルー 1— [ (IS)— 1—フエ-ルェチル ]ピロリジン— 3 カルボキサミド（7. 54g)を Ν, N—ジメチルホルムアミド（180mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらイミダゾール（2. 67g)次いで tert ブチルクロロジメチルシラン (4. 72g)を加え、室温で 90分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（300mL)に溶解し、水洗（2 X lOOmL)し、無視硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製し、淡黄色タール状の（3R, 4S)— N—シクロプロピル 4—(tert—ブチルジメチルシリル）ォキシメチルー 1 [ (1S)—1 フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボキサミド（7. 05g)を得た

MS (EI) m/z :402 (M+) .

[0096] 第三工程：

(3R, 4S) N—シクロプロピル 4 (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシメチルー 1 [ (1S)—1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボキサミド（7. OOg)をトルエン（70m L)に溶解し、ボラン'硫ィ匕ジメチル錯体（2. 20mL)を加え、撹拌しながら 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、 10 %炭酸ナトリウム水溶液 (42mL)を加え、 100°Cで 1時間撹拌した後、トルエン層を分取した。トルエン層を水洗（2 X 30m L)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、無色油状の（3S, 4S)— 4 (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシメチルー 3—シクロプロピルアミノメチルー 1—[ (1S)—1 フエ- ルェチル]ピロリジン (4. 78g)を得た。

[0097] 第四工程：

(3S, 4S) 4— (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシメチルー 3—シクロプロピルアミノメチルー 1— [ (IS)—1—フエ-ルェチル]ピロリジン（4. 70g)をジクロロメタン (70mL) に溶解し、ジ tert—ブチルジカーボネート（2. 77g)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル =4： 1→1： 1)で精製し、無色油状の（3R, 4S)— 3— [ (N— tert ブトキシカルボ- ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチルー 4— (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシメチル — 1 [ (IS)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン（5. 28g)を得た。

[0098] 第五工程：

A法：（3R, 4S)— N—シクロプロピル 4—ヒドロキシメチルー 1— [ (IS)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボキサミド（1. 49g)をトルエン（15mL)に溶解し、ボラン' 硫ィ匕ジメチル錯体 (0. 65mL)を加え、撹拌しながら 6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、 10%炭酸ナトリウム水溶液（12. 4mL)をカ卩え、 100°Cで 1時間撹拌した後、トルエン層を分取した。トルエン層を水洗（10mL)し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、ジ tert—ブチルジカーボネート（1. 13g)を加え、室温で 30分間撹拌し、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、淡褐色結晶の（3R, 4S)-3-[ (N-tert —ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチルー 4—ヒドロキシメチルー 1—[ (1 S)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン（1. 50g)を得た。

[0099] B法：（3R, 4S)— 3— [ (N tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチルー 4 tert—ブチルジメチルシリル）ォキシメチルー 1 [ ( 1 S)—1 フエ-ルェチル ]ピロリジン（3. 02g)をテトラヒドロフラン (45mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（ImolZLテトラヒドロフラン溶液、 7. 42ml)を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水（60mL)を加え、酢酸ェチル（2 X 150mL)で抽出した。酢酸ェチル層を合わせ、飽和食塩水（2 X lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（lOmL)に溶解し、析出した結晶を濾取し、少量の酢酸ェチルで洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の (3R, 4S)— 3— [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチルー 4 —ヒドロキシメチルー 1— [ (IS)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン（781mg)を得た。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、さらに（3R, 4S)— 3— [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N— シクロプロピル）ァミノ]メチルー 4—ヒドロキシメチルー 1—[ (1S)—1—フエ-ルェチル]ピ口リジン（1. 43g)を得た。

MS (EI) m/z : 374 (M+) .

元素分析値 (%) : C H N Oとして

22 34 2 3

計算値： C ; 70. 55, H ; 9. 15, N; 7. 48

実測値： C ; 70. 56, H ; 9. 29, N; 7. 52

[0100] 第六工程：

(3R, 4S)— 3— [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチルー 4—ヒドロキシメチルー 1—[ (1S)—1 フエ-ルェチル]ピロリジン（2. 66g)をジクロロメタン (40mL)に溶解し、食塩氷浴上で冷却しながらトリェチルァミン（1. 05mL)を加えた後、塩化メタンスルホニル (0. 58mL)を滴下した。—5°C以下で 30分間撹拌した後、反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（21mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモ -ゥム（ImolZLテトラヒドロフラン溶液、 21. 3mL)を加え、撹拌しながら 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチル（200mL)に溶解した。この酢酸ェチル溶液を水洗（2 X 50m L)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン：酢酸ェチル =4 : 1→1： 1)で精製し、淡褐色タール状の（3R, 4S)-3- [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチルー 4—フルォロメチルー 1— [ (IS)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン（1. 13g)を得た。

MS (EI) m/z : 376 (M+) .

[0101] 第七工程：

(3R, 4S)— 3— [ (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチルー 4—フルォロメチルー 1—[ (IS)—1—フエ-ルェチル]ピロリジン（ 1. 10g)をメタノール ( 20mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（230mg)を水（4mL)に懸濁したもの次！、でギ酸アンモ-ゥム（921mg)をカ卩え、撹拌しながら 90分間加熱還流した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾去、触媒とセライトパッドを 20%含水メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、残渣に水（20mL)を加えた後、氷水冷下、 30%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性 (pH14)とし、ジクロロメタン（50mL X 2)で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ水洗（2 X 20mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:ジクロロメタン:メタノール = 20 : 1)で精製し、淡褐色タール状の（3R, 4S) 3— [ (N— tert ブトキシカルボ- ルー N—シクロプロピル）ァミノ]メチルー 4 フルォロメチルピロリジン（684mg)を得た。 MS (EI) m/z : 272 (M+) .

[0102] <参考例 14 >

(3R. 4R)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン ·トリフルォロ酢酸塩の第一工程：

1一べンジルー 4— (R)ーメチルー 3— (R) - [ (4一（S)—フエ-ルー 2 ォキサゾリジノン 3 ィル）カルボ-ル]ピロリジン（ 150g)をシクロプロピルアミン（650mL)に溶解し、室温で 23h撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル (80 OmL)を加え、室温で 70分撹拌した後、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をジクロロメタン（800mL)に溶解し、 ImolZL塩酸（2 X 400mL)で抽出した。 ImolZL 塩酸層を合わせ、氷水浴上で冷却しながら、 30%NaOH水溶液でアルカリ性 (pHl 3)とした。析出した結晶を濾取し、水次いでジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の（3R, 4R)—1—ベンジルー N—シクロプロピル 4ーメチルー 3—ピ口リジンカルボキサミド（52. 2g)を得た。

[0103] 第二工程：

(3R, 4R)—1一べンジルー N—シクロプロピル 4ーメチルー 3—ピロリジンカルボキサミド（70. Og)をトルエン（700mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらボラン'硫ィ匕ジメチル錯体 (90%, 34. 3mL)を滴下し、さらに 15分撹拌した後、反応混合物を加熱還流した。室温まで冷却後、 10%Na CO水溶液 (400mL)をカ卩え、 100°Cで 2h撹

2 3

拌した。室温まで冷却後、トルエン層を分取し、水洗（2 X 250mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留で精製し、無色油状の（3S, 4R) - 1—ベンジルー 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（62. lg)を得た。

[0104] 第三工程：

(3S, 4R)—1—ベンジルー 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（25. Og)をエタノール（200mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（15. 7mL)及び 10%パラジゥム炭素（12. 5g)をカ卩え、 3. 9 X 10⁵Paの水素圧下、室温で 9時間撹拌した。反応液中の触媒を濾去、濾去した触媒を 25%含水エタノール（300mL)で洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣の淡褐色結晶をテトラヒドロフラン（lOOmL) で懸濁して濾取した。濾取した結晶をテトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の（3R, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン'トリフルォロ酢酸塩 (34. lg)を得た。

[0105] <参考例 15 >

(3R. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジンの合成（III法）第一工程 A法：（3R, 4S)—デォキシー 3— C—(N—べンジルォキシカルボ-ル）アミノメチルー 1 , 2 : 5, 6—ジー O イソプロピリデンー α—D—ァロフラノース（14. lg)をテトラヒドロフラン（150mL)に溶解し、 ImolZL塩酸（150mL)をカ卩え、 60°Cで 1. 5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色泡状物質 (10. lg)を得た。

[0106] 上記の褐色泡状物質（9. 64g)とジクロロメタン（lOOmL)を混合し、トリェチルシラン（9. 40mL)及び三フッ化ほう素 *ジェチルエーテル錯体（3. 80mL)を加え、室温で 2時間撹拌し、さらに 1時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール（300mL)と水（lOOmL)の混液に溶解し、過よう素酸ナトリウム（13. 9g) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をエタノール（3 OmL)で洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、水素化ほう素ナトリウム（1. 33g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水素化ほう素ナトリウム (0. 61g)を追加し、室温でさらに 1. 5時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、不溶物をエタノール（30mL)で洗浄した後、濾液と洗浄液をあわせ減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル (300mL)に溶解し、飽和食塩水（2 X lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 2 0 : 1)で精製し、淡黄色タール状の（3R, 4R)—（1一べンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン 3 ィル)メタノール (5. 07g)を得た。

[0107] B法：（3R, 4S)— 4 [ (IS, 2R)— 1, 2, 3—トリヒドロキシプロピル]ピロリジン— 3—才ール（0. 76g)及びトリェチルァミン（0. 60mL)を N, N—ジメチルァセトアミド（12mL )に溶解し、氷水浴上で冷却しながらクロ口ぎ酸べンジル (0. 58mL)を滴下した後、さらに 1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（12mL)を加え、さらに 30分撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、不溶物を N, N—ジメチルァセトアミドーテトラヒドロフラン（1 : 1)混液で洗浄した後、濾液と洗浄液をあわせ減圧濃縮した。残渣をエタノール（32mL)と水（7mL)の混液に溶解し、過よう素酸ナトリウム（1. 85g) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、水素化ほう素ナトリウム（242mg)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物にアセトン（2mL)を加えた後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（lOOmL)に溶解し、飽和食塩水（2 X 20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル：メタノール = 20 : 1)で精製し、乳白色シロップ状の（3R, 4R)— (1—べンジルォキシカルボ二ルー 4—ヒドロキシピロリジン 3 ィル)メタノール (828mg)を得た。

[0108] 第二工程：

(3R, 4R) - ( 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4—ヒドロキシピロリジン 3 ィル)メタノール（503mg)及びトリフエ-ルホスフィン（577mg)を N、 N—ジメチルァセトアミド（1 OmL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらし四臭化炭素（730mg)のジクロロメタン（ 2mL)溶液を滴下した。室温で 5時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（lmL)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（50mL)に溶解し、飽和食塩水（2 X 10mL )で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、乳白色シロップ状の（3S、 4R)— 1— ベンジルォキシカルボ-ルー 3—ブロモメチルー 4ーヒドロキシピロリジン（503mg)を得た。

MS (FAB⁺) :m/z = 314 (M+ +H) .

HRMS (FAB+) C H BrNO (M+ + H)として

13 17 3

計算値 314. 0392

実測値 314. 0346.

[0109] 第三工程

A法：（3S、 4R)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3—ブロモメチルー 4—ヒドロキシピ口リジン（2. 70g)をジクロロメタン（60mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（2. 30mL)を滴下した後、室温で 20時間攪拌した。反応混合物に氷水冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL)を加え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL)次いで飽和食塩水（30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、黄褐色タール状の（3S、 4S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3—ブロモメチルー 4—フルォロピロリジン（2. 20g)を得た。

[0110] B法：（3S、 4R)—1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—ブロモメチルー 4ーヒドロキシピ口リジン（492mg)をトルエン（13mL)に溶解し、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7—ェン（0. 35mL)を加えた後、氷水浴上で冷却しながらペルフルオロー 1ーォクタンスルホ-ルフルオリド (0. 42mL)を滴下した。反応混合物を 2°Cで 30分、さらに室温で 5時間攪拌した後、シリカゲルパッド上にあけ、酢酸ェチル (80mL)で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1で精製し、乳白色シロップ状の（3S、 4S)—1—べンジルォキシカルボ-ルー

3—ブロモメチルー 4 フルォロピロリジン（421mg)を得た。

MS (FAB⁺) :m/z = 316 (M+ +H) .

HRMS (FAB+) C H BrFNO (M+ + H)として

13 16 2

計算値 316. 0348

実測値 316. 0362.

[0111] 第四工程：

(3S、 4S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3—ブロモメチルー 4 フルォロピロリジン (415mg)とシクロプロピルァミン（0. 91mL)及びァセトニトリル（3mL)を混合し、 80 °Cで 6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にシクロプロピルアミン (4. 55 mL)を加え、 80°Cで 6時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（15mL)に溶解し、飽和食塩水（2 X 5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、淡褐色油状の（3S、 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—シクロプロピルアミノメチルー

4—フルォロピロリジン（239mg)を得た。

MS (FAB⁺) :m/z = 293 (M+ +H) .

HRMS (FAB+) C H FN O (M+ + H)として

16 22 2 2

計算値 293. 1665

実測値 293. 1698.

[0112] 第五工程：

(3S、 4S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（2. 29g)をエタノール（25mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（229 mg)を加え、水素気流中、室温で 1. 5時間攪拌した。反応混合物中の触媒を濾去し、触媒をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し、無色油状の（3R、 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（1. 14g)を得た。

本化合物は参考例 8 (I法)で得た化合物と一致した。

[0113] <参考例 16 >

(3R. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジンの合成（IV法）第一工程：

(3R, 4R) - ( 1 tert ブトキシカルボ-ルー 4—ヒドロキシピロリジン— 3 ィル)メタノール（3. 64g)及びトリフエ-ルホスフィン（4. 4 lg)を N、 N—ジメチルァセトアミド（84 mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながら四臭化炭素（5. 57g)のジクロロメタン（16 mL)溶液を滴下した。室温で 13時間撹拌した後、反応混合物にメタノール (8mL)を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（300mL)に溶解し、水（lOOmL)次いで飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、乳白色シロップ状の（3S、 4R)— 3—ブロモメチルー 1 tert ブトキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン（3. 17g)を得た。

MS (EI⁺) :m/z = 279 (M+) .

HRMS (EI+) C H BrNO (M+)として

10 18 3

計算値 279. 0470

実測値 279. 0471.

[0114] 第二工程

A法：（3S、 4R)— 3—ブロモメチルー 1 tert ブトキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピロリジン（1. 97g)をジクロロメタン（50mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（1. 90mL)を滴下した後、室温で 19時間攪拌した。反応混合物に氷水冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40mL)を加え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)次いで飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、黄褐色タール状の（3S、 4S)— 3—ブロモメチルー 1 tert ブトキシカルボ-ルー 4 フルォロピロリジン（ 1. 64g)を得た。

[0115] B法：（3S、 4R)—3—ブロモメチルー 1 tert ブトキシカルボ-ルー 4—ヒドロキシピロリジン（561mg)をトルエン（20mL)に溶解し、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7—ェン（0. 50mL)をカ卩えた後、氷水浴上で冷却しながらペルフルオロー 1 オタタンスルホ-ルフルオリド (0. 93mL)を滴下した。反応混合物を 2°Cで 1時間攪拌した後、シリカゲルパッド上にあけ、酢酸ェチル（lOOmL)で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、黄色油状の（3S、 4S)— 3—ブロモメチルー 1 tert ブトキシカルボ-ルー 4 フルォロピロリジン (447mg)を得た。

MS (EI+) :m/z = 281 (M+) .

HRMS (EI+) C H BrFNO (M+)として

10 17 2

計算値 281. 0427

実測値 281. 0470.

[0116] 第三工程：

(3S、 4S)—3—ブロモメチルー 1 tert ブトキシカルボ-ルー 4 フルォロピロリジン（ 1. 91g)とシクロプロピルアミン（23. 6mL)を混合し、 80°Cで 23時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（lOOmL)に溶解し、飽和食塩水（2 X 20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒: へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、淡褐色油状の（3S、 4S)— 1— tert ブトキシカルボ-ルー 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（ 1. 67g)を得た。 MS (EI+) :m/z = 258 (M+) .

HRMS (EI+) C H FN O (M+)として

13 23 2 2

計算値 258. 1744

実測値 258. 1756.

[0117] 第四工程：

(3S、 4S)—1 tert ブトキシカルボ-ルー 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォ口ピロリジン（1. 81g)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（5. 40 mL)を加え、室温で 4時間攪拌後、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトリフルォロ酢酸（10. 8mL)に溶解し、室温で 1. 5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルーテトラヒドロフラン混液を加え、析出晶を濾取した。濾取した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、（3R、 4S)-3- シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン二トリフルォロ酢酸塩（2. 19g)を得た。

[0118] (3R、 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン二トリフルォロ酢酸塩（2. 09g)を水（5mL)に溶解し、 30%水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、ジクロロメタン（3 X 15mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し、無色油状の（3R、 4S)-3 —シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（785mg)を得た。本化合物は参考例 8で得たィ匕合物と一致した。

実施例 1

[0119] 1—シクロプロピル 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ一 1 ピロリジニル，一 6—フルォロ一 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソ 3—キノリンカルボキシラト— O³, O⁴)ボロン（73. Omg)、 (3R, 4S)— 3— シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（30. Omg)、トリエチルァミン（29. O /z L)およびァセトニトリル（2mL)を混合し、 60°Cで 3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (酢酸ェチル:メタノール = 5 : 1)で精製した。溶出物を 5%酢酸水溶液（2mL)に溶解し、 80°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル（2 X lmL)で洗浄後、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した。析出した固体を濾取し、少量の水で洗浄後、減圧乾燥し、淡褐色固体の 1ーシクロプロピルー 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6 —フルォロ— 1, 4ージヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ—3 キノリンカルボン酸（31. 6mg) を得た。

MS (FAB⁺) m/z :434 (MH+) HRMS (FAB+) C H F N Oとして

22 26 2 3 4

計算値 434. 1891

実測値 434. 1913

実施例 2

[0120] 1—シクロプロピル 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ一 1 ピロリジ -ル 1—1. 4ージヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸の合成ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 7—フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4— ォキソ—3 キノリンカルボキシラトー O³, O⁴)ボロン（70. Omg) , (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（30. Omg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡褐色固体の 1ーシクロプロピル 7—[ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジニル]— 1, 4ージヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸 (41. Omg)を得た。

MS (EI) m/z :415 (M+)

HRMS (EI) C H FN Oとして

22 26 3 4

計算値 415. 1907

実測値 415. 1881

実施例 3

[0121] 1—シクロプロピル 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ一 1 ピロリジ -ル 1—6—フルォロ— 8—ジフルォロメトキシー 1. 4ージヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ— 8—ジフルォロメトキシー 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボキシラト— O³, O⁴)ボロン（79. 4mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（30. Omg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、白色固体の 1—シクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1 ピロリジニル]— 6—フルオロー 8—ジフルォロメトキシー 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（33. 4mg)を得た。

MS (EI) m/z :469 (M+)

HRMS (EI) C H F N Oとして計算値 469. 1625

実測値 469. 1642

実施例 4

[0122] 1—シクロプロピル 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ一 1 ピロリジ-ル，一 8—ジフルォロメトキシー 1. 4—ジヒドロー 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 7—フルォロ— 8—ジフルォロメトキシー 1, 4—ジヒドロー 4ーォキソ— 3—キノリンカルボキシラトー O³, O⁴)ボロン（76. 4mg)、 (3R, 4S) —3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（30. Omg)を用い、実施例 1 と同様に反応を行い、白色固体の 1ーシクロプロピル 7—[ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルオロー 1 ピロリジニル]— 8—ジフルォロメトキシー 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（55. 4mg)を得た。

MS (EI) m/z :451 (M+)

HRMS (EI) C H F N Oとして

22 24 3 3 4

計算値 451. 1719

実測値 451. 1681

実施例 5

[0123] 1—シクロプロピノレー 7— (trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルー 1—ピロリジ -ル） 6—フルオロー 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸のビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラト一 O³, O⁴)ボロン（300mg)、 trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（135mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行、、淡黄色結晶の 1ーシクロプロピル 7— (trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチル 1—ピロリジ -ル) 6—フルォロ一 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソ 3—キノリンカルボン酸（208mg)を得た。

MS (EI) m/z :429 (M⁺)

元素分析値 (%) : C H FN Oとして計算値： C ; 64. 32, H ; 6. 57, N; 9. 78

実測値： C ; 63. 95, H ; 6. 57, N; 9. 69

実施例 6

[0124] 1—シクロプロピル 7— (trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—トリフルォロメチルー 1—ピロリジ-ル)一 6 フルォロ一 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラト一 O³, O⁴)ボロン（300mg)、 trans— 3—シクロプロピルアミノメチル -4-トリフルォロメチルピロリジン（177mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、白色結晶の 1ーシクロプロピル 7— (trans— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—トリフルォロメチルー 1—ピロリジニル)—6 フルォロ— 1 , 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（ 129mg)を得た。

MS (EI) m/z :483 (M+)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

23 25 4 3 4

計算値： C ; 57. 14, H ; 5. 21, N; 8. 69

実測値： C ; 56. 95, H ; 5. 25, N; 8. 64

実施例 7

[0125] 1—シクロプロピノレー 7—「 (3S. 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルー 1ーピロリジニル) 1. 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4ーォキソー 3 キノリンカルボン酸の合成ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 7—フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4— ォキソ—3 キノリンカルボキシラトー O³, O⁴)ボロン（300mg)、 (3R, 4R)— 3—シクロプ口ピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（137mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、黄色結晶の 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 ーメチルー 1—ピロリジニル]— 1, 4ージヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（181mg)を得た。

MS (EI) m/z :411 (M+)

元素分析値 (%) : C H N Oとして

23 29 3 4

計算値： C ; 67. 13, H ; 7. 10， N; 10. 21 実測値： C ; 67. 11, H ; 7. 11, N; 10. 24

実施例 8

[0126] 1—シクロプロピノレー 7—「 (3R. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルー 1ーピロリジニル) 1. 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4ーォキソー 3 キノリンカルボン酸の合成ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 7—フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4— ォキソ—3 キノリンカルボキシラトー O³, O⁴)ボロン（300mg)、 (3S, 4S)— 3—シクロプ口ピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（137mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、黄色プリズム晶の 1ーシクロプロピル 7— [ (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジニル]— 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸（162mg)を得た。

MS (EI) m/z :411 (M⁺)

元素分析値 (%) : C H N Oとして

23 29 3 4

計算値： C ; 67. 13, H ; 7. 10, N; 10. 21

実測値： C ; 67. 04, H ; 7. 15, N; 10. 28

実施例 9

[0127] 1—シクロプロピル 7—「 (3S. 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ一 1 ピロリジ-ル，一 6—フルォロ一 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4ーォキソ一 3 キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソ 3—キノリンカルボキシラト— O³, O⁴)ボロン（73. Omg)、 (3R, 4R)— 3— シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（30. Omg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、白色結晶の 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジニル]— 6 フルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 8—メトキシ 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸 (45. 9mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :434 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

22 25 2 3 4

計算値： C ; 60. 96, H ; 5. 81, N; 9. 69

実測値： C ; 60. 76, H ; 5. 72, N; 9. 32 実施例 10

[0128] 1—シクロプロピノレー 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フ

ルォ口一 1—ピロリジ -ル 1—6—フルォロ一 1. 4—ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 8 メチル 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラト— O³, O⁴)ボロン（200mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（85. 4mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、黄色結晶の 1ーシクロプロピル 7—[ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジニル]— 6 フルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 8—メチルー 4— ォキソ—3—キノリンカルボン酸（57. lmg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :418 (MH+)

HRMS (EI) C H F N Oとして

22 26 2 3 3

計算値 418. 1942

実測値 418. 1974

実施例 11

[0129] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6—フルォ口— 1—「（1R、 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4ージヒドロー 4ーォキソー 8—メトキシ -3-キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) [6、 7—ジフルォロ— 1— [ (1R、 2S)— 2 フルォロシクロプロピル] -1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラトー O³, O⁴]ボロン（3 00mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（118mg) を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色固体の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6 フルォロ— 1—[ (1R、 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—8—メトキシー 3 キノリンカルボン酸 (145mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :452 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N O -0. 5H Oとして

22 24 3 3 4 2

計算値： C ; 57. 39, H ; 5. 47, N; 9. 31 実測値： C ; 57. 45, H ; 5. 28, N; 9. 06

実施例 12

[0130] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6—フルオロー 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8—ジフルォロメトキシー 1. 4— ジヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) [6, 7—ジフルォロ— 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル] —8—ジフルォロメトキシー 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラト一 O³, O⁴ ]ボロン（334mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン (122mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色固体の 7— [ (3S, 4S)—3— シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6—フルォロ— 1—[ (1R, 2 S)—2—フルォロシクロプロピル]—8—ジフルォロメトキシー 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソ 3 —キノリンカルボン酸（84. Omg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :488 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

22 22 5 3 4

計算値： C ; 54. 21, H ; 4. 55, N; 8. 62

実測値： C ; 53. 90, H ; 4. 51, N; 8. 55

実施例 13

[0131] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ一 1—ピロリジ

-ル Ί— 6—フルオロー 1—「（1R. 2S)— 2—フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4ージヒドロー 4— ォキソ 8—メチルー 3—キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) [6, 7—ジフルォロ— 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル] -1, 4—ジヒドロ一 8—メチルー 4 ォキソ 3—キノリンカルボキシラトー O³, O⁴]ボロン（21 3mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（94. 9mg) を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色アモルファス状の 7— [ (3S, 4S)— 3— シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6—フルォロ— 1—[ (1R, 2 S)—2—フルォロシクロプロピル]—1 , 4—ジヒドロー 4 ォキソ 8—メチルー 3—キノリンカルボン酸（15. 8mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :436 (MH+) HRMS (EI) C H F N Oとして

22 25 3 3 3

計算値 436. 1848

実測値 436. 1878

実施例 14

[0132] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί—1—Γ (

1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4ージヒドロー 4ーォキソ一 8—メトキシー3—キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) [7 フルオロー 1 [ (1R, 2S)—2—フルォロシクロプロピル ]ー1, 4 —ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボキシラトー O³, O⁴]ボロン（199mg )、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（81. 7mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色固体の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1—ピロリジ-ル]— 1—[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ 8—メトキシー 3—キノリンカルボン酸（11 lmg)を得た

MS (FAB⁺) m/z :434 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N O -0. 5H Oとして

22 25 2 3 4 2

計算値： C ; 59. 72, H ; 5. 92, N; 9. 50

実測値： C ; 59. 87, H ; 5. 71, N; 9. 40

実施例 15

[0133] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί—1ーェチルー 6 フルオロー 1. 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) [1—ェチルー 6, 7—ジフルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4ーォキソー 3 キノリンカルボキシラトー O³, O⁴]ボロン（288mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（122mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡褐色結晶の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 1—ェチルー 6 フルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（135mg)を得た。 MS (FAB⁺) m/z :422 (MH⁺)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

21 25 2 3 4

計算値： C ; 59. 85, H ; 5. 98, N; 9. 97

実測値： C ; 59. 89, H ; 5. 90, N; 9. 97

実施例 16

[0134] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6—フルォ口一 1— ( 2 フルォロェチル) 1. 4—ジヒドロ一 8—メトキシー4 ォキソー3—キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) [6, 7—ジフルォロ— 1— (2—フルォロェチル)—1, 4—ジヒドロ— 8— メトキシー 4 ォキソ—3 キノリンカルボキシラト— O³, O⁴]ボロン（300mg)、 (3R, 4S) —3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（122mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡褐色結晶の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 —フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1— (2—フルォロェチル） 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（ 112mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :440 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N O ·0. 25H Oとして

21 24 3 3 4 2

計算値： C ; 56. 82, H ; 5. 56, N; 9. 47

実測値： C ; 56. 90, H ; 5. 40, N; 9. 37

実施例 17

[0135] 1—シクロプロピノレー 7—「 (3S. 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルー 1ーピ口リジ-ル，一 6 フルォロ一 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4ーォキソ一 3 キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラト— O³, O⁴)ボロン（212mg)、 (3R, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（84. 8mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色固体の 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジニル]— 6—フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4— ォキソ—3 キノリンカルボン酸（ 123mg)を得た。 MS (FAB⁺) m/z :430 (MH+)

元素分析値 (%) : C H FN Oとして

23 28 3 4

計算値： C ; 64. 32, H ; 6. 57, N; 9. 78

実測値： C ; 64. 04, H ; 6. 53, N; 9. 72

実施例 18

[0136] 1—シクロプロピノレー 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルー 1 ピロリジ-ル 1—6 フルォロ一 1. 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラト— O³, O⁴)ボロン（212mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（84. 8mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色固体の 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジニル]— 6—フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4— ォキソ 3 キノリンカルボン酸（106mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :430 (MH+)

元素分析値 (%)： C H FN O ·0. 75Η Οとして

23 28 3 4 2

計算値： C ; 62. 36, H ; 6. 71, N; 9. 48

実測値： C ; 62. 65, H ; 6. 53, N; 9. 44

実施例 19

[0137] 1—シクロプロピノレー 7—「 (3R. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルー 1ーピ口リジ-ル，一 6 フルォロ一 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4ーォキソ一 3 キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラト— O³, O⁴)ボロン（212mg)、 (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（84. 8mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色粉末の 1ーシクロプロピル 7— [ (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジニル]— 6—フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4— ォキソ—3 キノリンカルボン酸（ 13 lmg)を得た。 MS (FAB⁺) m/z :430 (MH+)

元素分析値 (%)： C H FN O ·0. 25H Oとして

23 28 3 4 2

計算値： C ; 63. 65, H ; 6. 62, N; 9. 68

実測値： C ; 63. 77, H ; 6. 54, N; 9. 64

実施例 20

[0138] 1—シクロプロピル 7—「 (3R. 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルー 1ーピ口リジ-ル，一 6 フルォロ一 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4ーォキソ一 3 キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) (1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラト— O³, O⁴)ボロン（212mg)、 (3S, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（84. 8mg)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色粉末の 1ーシクロプロピル 7— [ (3R, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジニル]— 6—フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4— ォキソ—3 キノリンカルボン酸（85. 3mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :430 (MH+)

元素分析値 (%)： C H FN O ·0. 5Η Οとして

23 28 3 4 2

計算値： C ; 63. 00, H ; 6. 67, N; 9. 58

実測値： C ; 62. 89, H ; 6. 43, N; 9. 58

実施例 21

[0139] 7—「（3S. 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルー 1 ピロリジ -ル Ί— 6 フルォロ一 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー4ーォキソ -3-キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) [6、 7—ジフルォロ— 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル] -1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラトー O³, O⁴]ボロン（1 30mg)、 (3R, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（50. Omg) を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色固体の 7— [ (3S, 4R)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（4 5. 7mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :448 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N O ·0. 5H Oとして

23 27 2 3 4 2

計算値： C ; 60. 52, H ; 6. 18, N; 9. 21

実測値： C ; 60. 57, H ; 6. 01, N; 9. 17

実施例 22

[0140] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—メチルー 1 ピロリジ -ル Ί— 6 フルォロ一 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー4ーォキソ -3-キノリンカルボン酸の合成

ビス（ァセタト O) [6、 7—ジフルォロ— 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル] -1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボキシラトー O³, O⁴]ボロン（1 30mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 メチルピロリジン（50. Omg) を用い、実施例 1と同様に反応を行い、淡黄色固体の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4ーメチルー 1 ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（6 1. 4mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :448 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N O ·0. 25H Oとして

23 27 2 3 4 2

計算値： C ; 61. 12, H ; 6. 13, N; 9. 30

実測値： C ; 61. 08, H ; 6. 04, N; 9. 18

実施例 23

[0141] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί—1ーェチルー 6 フルオロー 1. 4ージヒドロー 4 ォキソー3—キノリンカルボン酸の合成

1ーェチルー 6, 7—ジフルォロ— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（25 3mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（174mg)、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0. ]ゥンデ力— 7—ェン（164 L)およびァセトニトリル（5 mL)を混合し、撹拌しながら 3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（3mL)を加えて析出物を濾取した。濾取した析出物を水洗後、エタノールで再結晶し、白色結晶の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1ーピ口リジニル]— 1—ェチルー 6—フルォロ— 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（248mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z : 392 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

20 23 2 3 3

計算値： C ; 61. 37, H ; 5. 92, N; 10. 74

実測値： C ; 61. 13, H ; 6. 10, N; 10. 63

実施例 24

[0142] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί—1ーェチルー 6. 8—ジフルオロー 1. 4ージヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸の合成

1ーェチルー 6, 7, 8 トリフルオロー 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸 (200mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（128m g)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色結晶の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1 ピロリジニル]— 1—ェチルー 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（ 140mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :410 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

20 22 3 3 3

計算値： C ; 58. 68, H ; 5. 42, N; 10. 26

実測値： C ; 58. 59, H ; 5. 33, N; 10. 22

実施例 25

[0143] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6—フルオロー 1ー（2 フルォロェチル）ー1. 4ージヒドロー 4ーォキソー3 キノリンカルボン酸の

6, 7—ジフルォロ— 1— (2—フルォロェチル）—1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（271mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（174mg)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色粉末の 7— [ (3S, 4S) —3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6 フルオロー 1— (2 —フルォロェチル)—1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（186mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :410 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N O ·0. 4H Oとして

20 22 3 3 3 2

計算値： C ; 57. 66, H ; 5. 52, N; 10. 09

実測値： C ; 57. 82, H ; 5. 31, N; 10. 04

実施例 26

[0144] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6. 8 —ジフルォロ— 1— (2—フルォロェチル） 1. 4ージヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸の合成

6, 7, 8—トリフルォロ— 1— (2—フルォロェチル)—1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（200mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（120mg)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色結晶の 7— [ (3S, 4 S)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6, 8—ジフルォロ — 1— (2—フルォロェチル) 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（98. 0 mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :428 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

20 21 4 3 3

計算値： C ; 56. 21, H ; 4. 95, N; 9. 83

実測値： C ; 55. 81, H ; 4. 77, N; 9. 80

実施例 27

[0145] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6—フルォ口— 1— (2. 4—ジフルオロフェ-ル）—1. 4—ジヒドロー 4ーォキソ— 1. 8 ナフチリジンー 3—力ルボン酸の合成

7—クロ口一 6—フルォロ一 1— (2, 4—ジフルオロフェ-ル）一1, 4—ジヒドロ一 4一才キソ一 1, 8 ナフチリジン 3—力ルボン酸（355mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（190mg)を用い実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色粉末の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルオロー 1 ピロリジ -ル] —6 フルォロ— 1— (2, 4—ジフルオロフェ-ル）—1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 1, 8—ナフチリジン 3—力ルボン酸（229mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :477 (MH⁺)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

23 20 4 4 3

計算値： C ; 57. 98, H ; 4. 23, N; 11. 76

実測値： C ; 57. 80, H ; 4. 10, N; 11. 67

実施例 28

[0146] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6—フルオロー 1— (2. 4—ジフルオロフェ-ル）—1. 4—ジヒドロー 4ーォキソ— 3—キノリンカルボン酸の合成

6, 7—ジフルォロ— 1— (2, 4—ジフルオロフェ-ル）—1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（337mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（174mg)を用い実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色粉末の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1 -(2, 4—ジフルオロフェ-ル）—1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（30 9mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :476 (MH⁺)

元素分析値 (%)： C H F N O ·0. 25H Oとして

24 21 4 3 3 2

計算値： C ; 60. 06, H ; 4. 52, N; 8. 76

実測値： C ; 60. 18, H ; 4. 35, N; 8. 84

実施例 29

[0147] 1—シクロプロピル 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ一 1 ピロリジ-ル，— 6—フルォロ— 1. 4ージヒドロー 4ーォキソー 1. 8 ナフチリジン 3—カルボン酸の合成

7—クロロー 1ーシクロプロピノレー 6—フノレ才ロー 1, 4ージヒドロ一 4—才キソ 1, 8—ナフチリジン 3—力ルボン酸（283mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（ 190mg)を用、実施例 23と同様に反応を行、、白色粉末の 1—シクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ- ル]— 6 フルオロー 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 1, 8—ナフチリジン 3—力ルボン酸（79 . 4mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :405 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N O ·0. 25H Oとして

20 22 2 4 3 2

計算値： C ; 58. 74, H ; 5. 55, N; 13. 70

実測値： C ; 58. 98, H ; 5. 34, N; 13. 70

実施例 30

[0148] 1—シクロプロピル 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ一 1 ピロリジニル 1 6 フルオロー 1. 4ージヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸の合成 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルォロ一 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸（199mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（1 31mg)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色結晶の 1ーシクロプロピル 7 — [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6—フルォ口— 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（ 148mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :404 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

21 23 2 3 3

計算値： C ; 62. 52, H ; 5. 75, N; 10. 42

実測値： C ; 62. 14, H ; 5. 65, N; 10. 29

実施例 31

[0149] 1—シクロプロピル 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ一 1 ピロリジ-ル，— 6. 8—ジフルォロ— 1. 4ージヒドロー 4ーォキソ— 3 キノリンカルボン酸の

1ーシクロプロピル一 6, 7, 8—トリフルォロ一 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸（212mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロピロリジン（ 142mg)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色結晶の 1ーシクロプロピル 7-[ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6, 8 —ジフルォロ— 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ—3 キノリンカルボン酸（157mg)を得た。 MS (FAB⁺) m/z :422 (MH⁺)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして計算値： C ; 59. 85, H ; 5. 26, N; 9. 97

実測値： C ; 59. 53, H ; 5. 25, N; 9. 76

実施例 32

[0150] 8—クロ口一 1ーシクロプロピル 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1 ピロリジ -ル Ί— 6—フルオロー 1. 4ージヒドロー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸の合成

8 クロ口一 1—シクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸（300mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（174mg)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色固体の 8 クロロー 1 —シクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ一 1—ピ口リジ-ル]— 6—フルォロ— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（218mg )を得た。

MS (FAB⁺) m/z :438 (MH+)

元素分析値 (%)： C H C1F N O -0. 2H Oとして

21 22 2 3 3 2

計算値： C ; 57. 13, H ; 5. 11, N; 9. 52

実測値： C ; 57. 19, H ; 4. 97, N; 9. 49

実施例 33

[0151] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6—フルオロー 1—「（1R. 2S)— 2—フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4—ジヒドロ— 4ーォキソ— 1. 8 ナフチリジン 3—力ルボン酸の合成

7—クロ口— 6—フルォロ— 1— [ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ 4 ォキソ 1, 8—ナフチリジン 3—力ルボン酸（200mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（116mg)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色結晶の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4一才キソ— 1, 8 ナフチリジン 3—力ルボン酸（lOlmg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :423 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N O ·0. 25H Oとして計算値： C ; 56. 27, H ; 5. 08, N; 13. 35

実測値： C ; 56. 40, H ; 4. 88, N; 13. 05

実施例 34

[0152] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6—フルオロー 1—「（1R. 2S)— 2—フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4—ジヒドロ— 4ーォキソ— 3— キノリンカルボン酸の合成

6, 7—ジフルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロー 4— ォキソ 3 キノリンカルボン酸（283mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（190mg)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色結晶の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ —3 キノリンカルボン酸（203mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :422 (MH⁺)

元素分析値 (%)： C H F N O ·0. 25H Oとして

21 22 3 3 3 2

計算値： C ; 59. 22, H ; 5. 32, N; 9. 87

実測値： C ; 59. 17, H ; 5. 09, N; 9. 78

実施例 35

[0153] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6、 8 —ジフルオロー 1—「（1R. 2S)— 2—フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4—ジヒドロー 4ーォキソ -3-キノリンカルボン酸の合成

6, 7, 8—トリフルォロ— 1— [ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（30 lmg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（190mg)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、淡黄色結晶の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ- ル] 6, 8—ジフルォロ— 1— [ (1R、 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（231mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :440 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N O ·0. 25H Oとして計算値： C ; 56. 82, H ; 4. 88, N; 9. 47

実測値： C ; 56. 91, H ; 4. 67, N; 9. 35

実施例 36

[0154] 8—クロ口一 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ一 1 ピロリジ- ル Ί— 6 フルオロー 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4—ジヒドロー 4ーォキソ -3-キノリンカルボン酸の合成

8 クロ口— 6, 7—ジフルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4ーォキソ— 3—キノリンカルボン酸（318mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルァミノメチルー 4 フルォロピロリジン（174mg)を用い、実施例 23と同様に反応を行い、黄色固体の 8 クロ口— 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1 —ピロリジ-ル]— 6 フルォロ— 1— [ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（93. 6mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :456 (MH+)

元素分析値 (%)： C H C1F N O -0. 5H Oとして

21 21 3 3 3 2

計算値： C ; 54. 26, H ; 4. 77, N; 9. 04

実測値： C ; 54. 36, H ; 4. 54, N; 8. 88

実施例 37

[0155] 5—アミノ一 1ーシクロプロピル 7—「（3S. 4S)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ一 1 ピロリジ -ル Ί— 6—フルォロ一 1. 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸の合成

5—ァミノ一 1ーシクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4ーォキソ— 3 キノリンカルボン酸（250mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4— フルォロピロリジン（190mg)、トリェチルァミン（0. 17mL)およびジメチルスルホキシド (4mL)を混合し、 100°Cで 9時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラム (溶出溶媒:ジクロロメタン:メタノール =40 : 1)で精製した。溶出した黄色固体をエタノールで再結晶し、黄色結晶の 5—ァミノ— 1ーシクロプロピル 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（248mg)を得た。 MS (FAB⁺) m/z :449 (MH+)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

22 26 2 4 4

計算値： C ; 58. 92, H ; 5. 84, N; 12. 49

実測値： C ; 58. 60, H ; 5. 74, N; 12. 39

実施例 38

[0156] 5—アミノ一 1ーシクロプロピル 7—「（3S. 4S)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ一 1—ピロリジ -ル Ί—6—フルォロ一 1. 4—ジヒドロ一 8—メチル 4—ォキソ 3—キノリンカルボン酸の合成

5—ァミノ一 1ーシクロプロピル 6, 7—ジフルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メチルー 4ーォキソ— 3—キノリンカルボン酸（79. Omg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（51. Omg)を用い、実施例 36と同様に反応を行い、黄色固体の 5 アミノー 1ーシクロプロピノレー 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォ口— 1—ピロリジ-ル]— 6 フルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 8—メチルー 4 ォキソ—3 キノリンカルボン酸 ( 9. 6mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :433 (MH+)

HRMS (EI) C H F N Oとして

22 27 2 4 3

計算値 433. 2051

実測値 433. 2086

実施例 39

[0157] 5—ァミノ一 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ一 1 ピロリジ- ル Ί— 6 フルオロー 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4ーォキソー3—キノリンカルボン酸の合成

5 アミノー 6, 7—ジフルォロ— 1— [ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（240mg)、 (3R, 4S)— 3—シク口プロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（174mg)を用い、実施例 36と同様に反応を行い、黄色固体の 5—アミノー 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 —フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6—フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ— 8—メトキシー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（204mg)を得た。 MS (FAB⁺) m/z :467 (MH⁺)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

22 25 3 4 4

計算値： C ; 56. 65, H ; 5. 40, N; 12. 01

実測値： C ; 56. 63, H ; 5. 31, N; 11. 84

実施例 40

[0158] 5—ァミノ一 7—「 (3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ一 1 ピロリジ- ル Ί— 6 フルオロー 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 1. 4—ジヒドロ— 8—メチルー 4 ォキソ 3—キノリンカルボン酸の合成

5 アミノー 6, 7—ジフルォロ— 1— [ (1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ— 8—メチルー 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸（20. Omg)、 (3R, 4S)— 3—シク口プロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（15. 2mg)を用い、実施例 36と同様に反応を行い、黄色固体の 5—アミノー 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチル 4 フルオロー 1—ピロリジ-ル]— 6 フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ— 8—メチルー 4 ォキソ—3 キノリンカルボン酸（9. 6mg)を得た

MS (FAB⁺) m/z :451 (MH+)

HRMS (EI) C H F N Oとして

22 26 3 4 3

計算値 451. 1957

実測値 451. 1996

実施例 41

[0159] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6—フルォ口— 1. 4—ジヒドロ— 1— (1. 1—ジメチルェチル) 4ーォキソ— 1. 8 ナフチリジン 3—力ルボン酸の合成

7—クロロー 6—フノレオロー 1, 4—ジヒド、ロー 1ー（1, 1ージメチノレエチノレ）一 4—ォキソ 1, 8—ナフチリジン 3—力ルボン酸ェチル（327mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（174mg)、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0. ]ゥンデ力 — 7—ェン（160mg)およびァセトニトリル（5mL)を混合し、 80°Cで 1時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（30mL)に溶解し、水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム

で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:ジクロロメタン:アセトン

= 2 : 1→1： 1→ジクロロメタン:メタノール = 10 : 1)で精製した。溶出した淡黄色固体をエタノール (4mL)に溶解し、 10%水酸化ナトリウム水溶液 (4mL)をカ卩えた後、 60 °Cで 70分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（10mL)を加えて希釈し、 ImolZL塩酸で中和（pH7. 5)した後、ジクロロメタン（2 X 30mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:ジクロロメタン:メタノール = 10 : 1) で精製し、白色結晶の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 —ピロリジ-ル]— 6 フルォロ— 1, 4ージヒドロ— 1— (1, 1ージメチルェチル） 4 ォキソ -1, 8 ナフチリジン 3—力ルボン酸（ 14 lmg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :421 (MH⁺)

元素分析値 (%)： C H F N O -0. 5H Oとして

21 26 2 4 3 2

計算値： C ; 58. 73, H ; 6. 34, N; 13. 05

実測値： C ; 58. 83, H ; 6. 10, N; 13. 00

実施例 42

7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジニル Ί— 6—フルォ口— 1, 4—ジヒドロ— 1— (1. 1—ジメチルェチル) 4ーォキソ— 3 キノリンカルボン酸の合成

6, 7—ジフルォロ— 1, 4ージヒドロ— 1— (1, 1ージメチルェチル) 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸ェチル（309mg)、 (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（174mg)を用い、実施例 40と同様に反応を行い、淡黄色結晶の 7— [ (3S, 4S)—3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルオロー 1 ピロリジ-ル]— 6 フルォ口— 1, 4—ジヒドロ— 1— (1, 1ージメチルェチル) 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（91 . 3mg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :420 (MH⁺)

元素分析値 (%)： C H F N Oとして

22 27 2 3 3

計算値： C ; 62. 99, H ; 6. 49, N; 10. 02 実測値： C ; 63. 31, H ; 6. 47, N; 9. 95

実施例 43

[0161] 7—「（3S. 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロ— 1—ピロリジ -ル Ί— 6. 8 —ジフルオロー 1. 4ージヒドロ— 1— (1. 1ージメチルェチル) 4ーォキソー 3 キノリンカルボン酸の合成

6, 7, 8—トリフルォロ— 1, 4ージヒドロ— 1— (1, 1ージメチルェチル) 4 ォキソ—3—キノリンカルボン酸ェチル（50. Omg) , (3R, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4 フルォロピロリジン（29. Omg)を用い、実施例 40と同様に反応を行い、淡黄色粉末の 7— [ (3S, 4S)— 3—シクロプロピルアミノメチルー 4—フルォロ— 1 ピロリジ-ル]— 6, 8—ジフルォロ— 1, 4—ジヒドロ— 1— (1, 1—ジメチルェチル) 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸（25. lmg)を得た。

MS (FAB⁺) m/z :438 (MH+)

HRMS (EI) C H F N Oとして

22 27 3 3 3

計算値 438. 2005

実測値 438. 2015

[0162] <抗菌活性 >

<試験例：インビトロ抗菌力 >

本発明化合物のインビトロ抗菌力（最小発育阻止濃度、 MIC)を NCCLS法 [ National Committee for Clinical ests for Bacteria thatgrow Aerobically-J-¹ orth Edition: Approved Standardm7— A4. NCCLS,

Villanova, Pa.]に準じて Mueller- Hinton寒天培地を用いた寒天平板希釈法により測定した。ただし、肺炎球菌および腸球菌に対しては、馬脱繊維血を 5%含む mueller-Hinton寒天培地を用い MICの測定を行った。その結果を表 1に示す。

[0163] [表 1] 表 1. インピ卜ロ抗菌力

菌株 MIC (mg/mL)

実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5

S. aureus Sni th 0.008 0.008 0.008 0.016 0.008

S. aureus MR5867 0.008 0.016 0.008 0.031 0.008

S. aureus MS 16401 0.004 0.031 0.008 0.063 0.016

S. pneumoniae Type III ≤0.008 0.031 0.016 0.063 0.031

E. faeca/is IID682 0.063 0.125 0.125 0.5 0.125 菌株 MIC (mg/mL)

実施例 6 実施例 7 実施例 8 実施例 9

S. aureus Sni th 0.031 0.031 0.031 ≤0.008

S. aureus R5867 0.008 0.063 0.031 ≤0.008

S. aureus MS 16401 0.063 0.125 0.063 0.016

S. pneumoniae Type III 0.063 0.063 0.125 ≤0.008

E. faecalis IID682 0.25 0.25 0.5 0.063 aureus MR5867: methici 11 in-resistant

aureus S16401： quinolone-resistant 産業上の利用可能性

[0164] 本発明の新規な 7—（3—シクロプロピルアミノメチルー 1 ピロリジ -ル)キノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効である。

[0165] 従来の抗菌剤が効力を示しにく、耐性菌に対して有効な新規なキノロンカルボン酸系抗菌剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)

[化 1]

(式中、 R1はハロゲン原子で 1または 2以上置換されていてもよい炭素数 1から 6のァルキル基、ハロゲン原子で 1または 2以上置換されて、てもよ、炭素数 3から 6のシク口アルキル基、またはハロゲン原子およびアミノ基力選択される同一または異なる置換基で 1または 2以上置換されていてもよいァリール基もしくはヘテロァリール基を、 R2は水素原子、炭素数 1から 3のアルキル基、医薬的に許容される陽イオンまたはプロドラッグとして容認できる基を、 R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基または炭素数 1から 3のアルキル基を、 R4は水素原子またはハロゲン原子を、 R5は炭素数 1から 3のアルキル基、フルォロメチル基、トリフルォロメチル基またはフッ素原子を、 R6は水素原子またはフッ素原子を、 Aは窒素原子または = C-X(Xは水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子で 1または 2以上置換されていてもよ、炭素数 1から 3のアルキル基または炭素数 1から 3のアルコキシ基を示す)を示す）

で表されるキノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物。

[2] 前記一般式 (I)にお、て R1がシクロプロピル基、 2—フルォロシクロプロピル基、ェチル基、 2—フルォロェチル基、 4—フルオロフェ-ル基または 2, 4—ジフルオロフェ- ル基である請求項 1に記載の化合物およびその塩並びに水和物。

[3] 前記一般式 (I)にお、て R1がシクロプロピル基、 2—フルォロシクロプロピル基、ェチル基、 2—フルォロェチル基、 4—フルオロフェ-ル基または 2, 4—ジフルオロフェ- ル基、 R4が水素原子またはフッ素原子である請求項 1に記載の化合物およびその塩並びに水和物。

[4] 前記一般式 (I)にお、て R1がシクロプロピル基、 2—フルォロシクロプロピル基、ェチル基、 2 フルォロェチル基、 4—フルオロフェ-ル基または 2, 4—ジフルオロフェ- ル基、 R4が水素原子またはフッ素原子および Aが窒素原子または = C-X (Xが水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基またはメチル基)である請求項 1に記載の化合物およびその塩並びに水和物。

[5] 前記一般式 (I)にお、て R1がシクロプロピル基、 2—フルォロシクロプロピル基、ェチル基、 2 フルォロェチル基、 4—フルオロフェ-ル基または 2, 4—ジフルオロフェ- ル基、 R4が水素原子またはフッ素原子、 R5がフッ素原子またはメチル基および R6 が水素原子またはフッ素原子、 Aが窒素原子または =C X(Xが水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基またはメチル基)である請求項 1に記載の化合物およびその塩並びに水和物。

[6] 請求項 1ないし 5に記載の化合物及びその塩並びに水和物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。