WO2004046115A1 - ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 - Google Patents

４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 Download PDF

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Hiroshi Kawakami
Yoshiharu Itoh
Hisashi Shinkai
Takahisa Motomura
Hisateru Aramaki
Yuji Matsuzaki
Wataru Watanabe
Shuichi Wamaki
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel 4-oxoquinoline compound useful as an anti-HIV agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a novel use of certain 41-oxoquinoline compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as anti-HIV agents. More specifically, the present invention relates to an anti-HIV agent comprising a 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that exhibits an anti-HIV action particularly by integrase inhibitory activity.
  • HIV Ha n Immu nodeficiency Virus (type 1): human immunodeficiency virus
  • AIDS Acquired Immu nodeficiency Syndrome: acquired immune deficiency syndrome
  • HIV targets a group of CD4 positive cells such as helper T cells, macrophages, and dendritic cells, destroys these immunocompetent cells, and causes immunodeficiency.
  • CD4 positive cells such as helper T cells, macrophages, and dendritic cells
  • drugs for eradicating or suppressing proliferation of HIV in the body are effective for the treatment or prevention of AIDS.
  • HIV has two RNA genes in the shell, and the shell is covered with a coat protein.
  • RNA encodes multiple enzymes (protease, reverse transcriptase, and integralase) peculiar to viruses.
  • protease Within the shell, translated reverse transcriptase and integrase force protease exist inside and outside the shell.
  • HI V contacts and enters the host cell, then undergoes shelling and releases a complex such as RNA and intercalase into the cytoplasm.
  • DNA is transcribed by reverse transcriptase to produce full-length DNA.
  • the DNA moves into the host cell nucleus and is integrated into the host cell DNA by integralase.
  • the integrated DNA is converted to mRNA by the host cell polymerase, and various proteins necessary for virus formation are synthesized from the mRNA by HIV protease, etc., and finally virus particles are formed, budding and releasing To do.
  • virus-specific enzymes are essential for the growth of HIV. It has attracted attention as a development target, and several anti-HIV agents have already been developed. For example, zidovudine, didanosine, lamivudine, etc. as reverse transcriptase inhibitors, and indinavir, nelfinavir, etc. are already commercially available as protease inhibitors.
  • multi-drug combination therapy that uses these drugs in combination is also used, for example, a combination of two reverse transcriptase inhibitors (zidovudine and didanosine), reverse transcriptase inhibitor (zidopudine and lamivudine) and protease inhibitor (
  • zidovudine and didanosine reverse transcriptase inhibitors
  • zidopudine and lamivudine reverse transcriptase inhibitor
  • protease inhibitor Three-drug combination with nelfinavir has been used in clinical practice, and these multi-drug combination therapy has become the mainstream of AIDS treatment (for example, Guidellnesforte Us eof An tiretroviral Ag entsin HIV— Infected Ad ultsad Ad olescent s. (See Au gust 1 3, 2001.)
  • WO 02Z0704865 describes the following compounds [A], [B] and the like as anti-HIV agents having integrase inhibitory activity (WO 02/070486, No. 5 (1 page 18 Example I-1 62) , Page 203, Example 1-1 52).
  • Compound [A] Compound [B] WO 02/36734 also discloses anti-HIV having integrase inhibitory activity. As the agent, the following compound [C] and the like are described (see WO 02/36 734 (page 106, Example 3)).
  • WO 02/55079 describes the following compound [D] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity (see WO 2/055079 (page 79, Example 1)). .
  • JP-A-48-26772 discloses the following compounds having antibacterial activity: Compound [F] and the like are described (for example, JP 48-26 772 A (page 6, Example 9); Kyushu Kyoritsu University Research Report, Faculty of Engineering, No. 14, 1 March 990, p. 21 — 32; see Memo irs Kyushu Inst. Tec h. (En g.) No. 14, 1 984, p. 13-16.
  • Compound Special Table 2002—53441 7 (Patent Family: WO 00-No. 40563, US 6,248,736, EP 1 14085 1) also includes the following as a synthetic intermediate of a compound having antiviral activity: Compound [J] and the like have been described (see Special Table 2 002-534417 (page 34, chemical formula 18)).
  • WOO 1/98275 Patent Family I: US 2001/103220
  • Patent Family I US 2001/103220
  • [K] and the like as a synthesis intermediate of a compound having antiviral activity (WO 0 1 / 98 27 5 (see page 39, line 29).)
  • Japanese Patent Laid-Open No. 4360872 (patent family: US 5,985,894 EP498721 B 1), as a compound having an antagonistic action against an anti-angiotensin II receptor, the following compound [L] and the like (See Japanese Patent Laid-Open No. Hei 41 36 0872 (page 64, Table 1).) .
  • anti-HIV drugs are effective in preventing and treating AIDS, and in particular, compounds having an integrase inhibitory action can be effective anti-HIV drugs.
  • an object of the present invention is to provide a drug having an anti-HIV action, particularly a drug having an integrase inhibitory action.
  • An anti-HIV agent comprising a 4-oxoquinoline compound represented by the following general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring including at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • R al ⁇ Pi R a2 are the same or different and each is a hydrogen atom, _ 4 alkyl group, or represents a benzyl group, R a3 represents a _ 4 alkyl group.
  • alkyl group which may be substituted with a halogen atom and 1 to 3 substituents selected from the following group B;
  • Heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from Group A above
  • R a4 and R 35 are the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom, a 4 alkyl group, or 1 to 5 substituents selected from Group A above.
  • R a6 is _ 4 alkyl group, the above Symbol Group It may be substituted by 1 to 5 substituents selected from a C 3 - 10 carbon ring group, or 1 to 5 substituents Hajime Tamaki optionally substituted by a group selected from the above-mentioned group a ( As defined above. ⁇
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 31 is a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a nitro group,
  • Halogen atom an alkyl group, _ 4 alkoxy group, _ 4 alkylsulfamoyl - group, halo (: Bok 4 alkyl group, or a halo Arukiruokishi group,
  • X is C—R 32 or a nitrogen atom
  • 'Y is C—R 33 or a nitrogen atom
  • R 32 and R 33 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, a halogen atom,
  • a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A (as defined above);
  • R a7 and R a8 are the same or different, and each may be substituted with a hydrogen atom, group B, or a halogen atom and 1 to 3 substituents selected from group B.
  • Alkyl. a group, R a9 is _ 4 alkyl group, R Alq ⁇ Pi R a11 are the same or different and each is (a ⁇ 4 alkyl group.) a hydrogen atom or a Ru der.]
  • R 4 and R 6 are the same or different and each is a substituent selected from the following group A;
  • Shiano group phenyl group, a nitro group, a halogen atom, _ 4 alkyl group,
  • R al and R a2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a _ 4 alkyl group, or a benzyl group, and R a3 represents ( 4 alkyl group.)
  • R 5 is a hydrogen atom and a substituent selected from group A, wherein R 4 and R 5 together with the benzene ring they substitute may form a condensed ring, and m is 0 Or an integer of 1 to 3, and when m is 2 or 3, each R 6 may be the same or different.
  • a 4-oxoquinoline compound represented by the following general formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the following general formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 and R 6 are the same or different and each is a substituent selected from Group A below.
  • Nono (b) (4 alkyl group, a halo _ 4 Arukiruokishi group,
  • R al ⁇ Pi R a2 are the same or different and each is hydrogen atom, - 4 alkyl group, or represents a benzyl group, R a3 represents a C 4 alkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom and a substituent selected from the above group A, wherein R 4 and R 5 together with the benzene ring they substitute may form a condensed ring, m Is 0 or an integer from 1 to 3, and when m is 2 or 3, each R 6 may be the same or different,
  • a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group A, wherein the heterocyclic group is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom A saturated or unsaturated ring containing at least one heteroatom.
  • R A4 ⁇ Pi R A5 are the same or different and each is hydrogen atom, - 4 alkyl group, may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned group A.
  • R A6 is _ 4 alkyl group, the above Symbol Group It may be substituted by 1 to 5 substituents selected from a C 3 _ 10 carbon ring group, or 1 to 5 substituents Hajime Tamaki optionally substituted by a group selected from the above-mentioned group a ( As defined above. ⁇
  • R 31 is a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a nitro group,
  • Halogen atom _ 4 alkyl group, _ 4 alkoxy group, CH alkylsulfanyl group, a halo CH alkyl group, statement is halo c 4 Arukiruokishi group,
  • R 32 and R 33 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, a halogen atom,
  • a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A (as defined above);
  • R A7 and R A8 are the same as or different from each other, and may be replaced by a hydrogen atom, a group B, or a halogen atom and 1 to 3 substituents selected from the above group B).
  • R A9 is a C 4 alkyl group
  • R AL ° and R a11 are the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • (6) The 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (5), wherein R 31 is a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxy group, or a C 4 alkoxy group.
  • a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group A, wherein the heterocyclic group is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom A saturated or unsaturated ring containing at least one heteroatom
  • R al ⁇ Pi R a2 are the same or different and each is a hydrogen atom, (4 Aruki group, or represents a benzyl group, R a3 is -. Showing a 4 alkyl group)
  • Heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from Group A above
  • R a4 and R a5 are the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom, ( 4 alkyl group, 1 to 5 substituents selected from group A above.
  • Carbocyclic group] or represents a Hajime Tamaki optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned group a (as defined above.)
  • R a6 is _ 4 alkyl group, selected from the top Symbol group a A carbocyclic group, or a heterocyclic group that may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A (as defined above).
  • R a7 ′ and R a8 are the same or different and may be substituted with a hydrogen atom, a group B, or a halogen atom and 1 to 3 substituents selected from the above group B. . an alkyl group, R a9 is _ 4 alkyl group, R al ° and R a11 are the same or different and each is a hydrogen atom or (4 alkyl group.) 4 above (5), wherein a A monooxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the above group A (wherein the heterocyclic group is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom)
  • a saturated or unsaturated ring containing at least one heteroatom
  • R a4 ⁇ Pi R a5 are the same or different and each is a hydrogen atom, _ 4 alkyl group, it may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned group A.
  • R 32 force hydrogen atom, _OR a7 or one NR a7 R a8 (where R a7 and R a8 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a group B, or a halogen atom, and the above group B) 4.
  • a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group A (wherein the heterocyclic group is a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a carbon atom); A saturated or unsaturated ring containing at least one heteroatom selected from ),
  • R a4 and R a5 are the same or different and each is a hydrogen atom, _ 4 alkyl group, it may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned group A.
  • a carbocyclic group or a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from group A above, wherein R a6 is ( 4 alkyl group, the above group It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from A.
  • R a7 and R a8 are the same or different and are each selected from a hydrogen atom, a group B, a halogen atom, and the group B above.
  • R a7 and R a8 are the same or different and are each selected from a hydrogen atom, a group B, a halogen atom, and the group B above.
  • an alkyl group which is a 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (8) above.
  • a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group A (wherein the heterocyclic group is a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a carbon atom); A saturated or unsaturated ring containing at least one heteroatom selected from ),
  • R a4 and R a5 are the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom, a C 4 alkyl group, or 1 to 5 substituents selected from Group A above.
  • Carbocyclic group or represents a Hajime Tamaki optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned group A (as defined above.)
  • R a6 is _ 4 alkyl group, the above Symbol Group It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from A.
  • a carbocyclic group or a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A above.
  • the 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (8) to (12) above.
  • Each is the same or different, and a cyano group, a phenyl group, a nitro group, a halogen atom, ( 4 alkyl group, halo ( 4 alkyl group, halo — 4 alkyloxy group, one OR al , — SR al , one NR al R a2 , one CONR al R a2 , 1 S0 2 NR al R a2 , 1 NR al COR a3 , -SO 2R a3 , _NR a2 COOR a3 , and _COOR al (where R al and R a2 are the same or Differently, a hydrogen atom, ( 4 alkyl group or benzyl group, R a3 ′ is a substituent selected from the group consisting of ( 4 alkyl group) is a 4-oxoquinoline described in (5) above A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R al and R a2 are the same or different and each is a hydrogen atom, _ 4 alkyl group, or represents a benzyl group, R a3 represents a _ 4 alkyl group.
  • R a4 and R a5 are the same or different, respectively, a hydrogen atom, (4 alkyl group, 1 to 5 substituents which may be substituted with a substituent C 3 _ 10 carbon selected from the above-mentioned group a A heterocyclic group, or a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the above group A (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom, an oxygen atom, Pi is a saturated or unsaturated ring comprising at least one heteroatom selected from sulfur atom.) indicates, R a6 is _ 4 alkyl group, by 1 to 5 substituents selected from the group a May be replaced. A carbocyclic group, or a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted with 1 to
  • a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group ⁇ (as defined above);
  • OOR a6 (wherein R a4 , R a5 and R a6 and group A are as defined above) are substituents selected from the group consisting of: ]
  • R 1 force C w optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and Group B.
  • An alkyl group [where group B is
  • a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from Group A above (wherein the heterocyclic group is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom)
  • a saturated or unsaturated ring containing at least one heteroatom A saturated or unsaturated ring containing at least one heteroatom.
  • R a4 ⁇ Pi R a5 are the same or different and each is a hydrogen atom, _ 4 alkyl group, it may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned group A.
  • a carbocyclic group or a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from group A above, wherein R a6 is ( 4 alkyl group, the above group It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from A.
  • the 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (20) above.
  • 6-1 (2-Chloro-3-funoleo benzoinole)-1-(2-Hydrochechinole)-4 1-oxo 1,4-dihydroquinoline 1 3_carboxylic acid (Example 1 1 6 6), 6 1 ( 1,3-Methyloresulphanylmethyl-1-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-1-3-carboxylic acid (Examples 1-6 8),
  • a pharmaceutical composition comprising the 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (5) to (22) above, and a pharmaceutically acceptable carrier, (24) ) An integrase inhibitor comprising, as an active ingredient, the 4-oxoquinoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (2 2) above.
  • An antiviral agent comprising, as an active ingredient, the 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (5) to (2 2) above.
  • An anti-HIV agent comprising, as an active ingredient, the 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (5) to (22) above.
  • (2 7) Contains 4 monooxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (2 2) above and one or more other anti-HIV active substances as active ingredients An anti-HIV composition.
  • (2 8) Contains 4-oxoquinoline compound according to any one of (1) to (2 2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for multi-drug combination therapy with other anti-HIV agents An anti-HIV agent.
  • (3 3) The method for preventing or treating HIV infection according to (3 2), further comprising administering one or more other anti-HIV active substances to the mammal.
  • a method for inhibiting intedarase comprising administering an effective amount of the 4-monoquinoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (5) to (2 2) to a mammal.
  • a viral infection comprising administering to a mammal an effective amount of a 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (5) to (2 2) above. For the prevention or treatment of symptoms.
  • An anti-HIV composition comprising the 4_oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (5) to (22) above, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An antiviral composition comprising the 41-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (5) to (22), and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition described in (3 6) above Description of the composition described in (3 6) above, and the composition described that the composition can or should be used for prevention or treatment of HIV infection Commercial package including things.
  • composition described in (3 8) above, and the composition described in that the composition can be used for or should be used for prevention or treatment of viral infections.
  • Commercial package including written items.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 32 , R 33 , RR 5 , R 6 , R 6> , R 6 ′ ′, R 6 ′ and group A are particularly preferably a fluorine atom and a chlorine atom, and more preferably chlorine atom as R 32 and R 5 R 31 , R 33 , R 4 , R 6 ′ and R 6 ′ ”and“ C 10 alkyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atom and group B ” More preferably, the halogen atom of the “group” is a fluorine atom.
  • CW alkyl group means a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec— Examples thereof include a ptyl group and a tert_ptyl group.
  • R ⁇ R 31 and R a6 are preferably a methyl group and a ethyl group, and R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ', R 6 ' ⁇ R 6 '"and Group A are preferably methyl.
  • R al and R a2 More preferably, they are a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group, more preferably a methyl group
  • R a3 , R a9 , R al R al1 and group A are preferably a methyl group
  • R a4 and R a5 are preferably a methyl group, an ethyl group and a tert-butyl group.
  • Halo _ 4 alkyl group 1 to 9, preferably 1 to 3 defined above
  • R 31 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′, R 6 ′ ⁇ R 6 ′ ”and Group A are preferably trifluoromethyl groups.
  • ( 4 alkoxy group” means an alkyloxy group whose alkyl moiety is “(: ⁇ alkyl group” as defined above, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group. Group, isoptyloxy group, tert-butyloxy group.
  • R 31 is preferably a methoxy group.
  • R 31 is preferably a methylsulfur group.
  • Halo Arukiruokishi group the haloalkyl portion is halo is "halo _ 4 alkyl group” defined above - is 4 Arukiruokishi group.
  • R 31 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′, R 6 ′ ′, R 6 ′ and Group A a trifluoromethyloxy group is preferable.
  • the “rc 3 — 10 carbocyclic group” is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and means an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or a condensed ring thereof.
  • aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, a pentarenyl group, an azureel group, and the like, preferably a phenyl group and a naphthyl group, and particularly preferably a phenyl group.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, an adamantyl group, a norbornanyl group, and the like, and preferably a cyclopropyl group A cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the “cycloalkenyl group” includes at least one, preferably 1 or 2 double bonds, specifically, a cyclopropenyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentale group, a cyclopentagel group, And cyclohexenyl group, cyclohexadenyl group '(2,4-cyclohexagen 1-yl group, 2,5-cyclohexagen 1-yl group, etc.), cycloheptyl group and cyclooctyl group, etc. .
  • condensed ring of these “aryl group”, “cycloalkyl group” and “cycloalkenyl group” include indul group, indanyl group, 1,4-dihydranaphthyl group, 1, 2, 3, 4 -Tetrahydranaphthyl group (1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydrol-2-naphthyl group, etc.), perhydronaphthyl group and the like.
  • Carbon ring group” means substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents selected from group A below. It may be "( ⁇ . Carbocyclic group” as defined above and eats an unsubstituted "( ⁇ . Carbocyclic group”.
  • one OR al include a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a tert-butoxy group, and the like.
  • one SR al include a mercapto group, a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, a propylsulfanyl group, an isopropylsulfaninol group, a tert-butylsulfanyl group, and the like.
  • one NR al R a2 include amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, tert-butylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, N-ethyl-1-N-methylamino group. N-methyl 1 N-propylamino group, N-isopropyl 1 N-methylamino group, N-benzyl 1 N-methylamino group, etc.
  • one CONR al R a2 include a strong rubamoyl group, a methylaminocarboyl group, an ethylaminocarbonyl group, a propylaminocarbonyl group, an isopropylaminocarbonyl group, a tert-butylaminocarbonyl group, And dimethylaminocarbonyl group, jetylaminocarbonyl group, N-methyl-1-N-ethylaminocarbonyl group, etc.
  • one S 0 2 NR al R a2 include sulfamoyl group, methylaminosulfonyl group, ethylaminos / lephonyl group, propylaminosulfonyl group, isopropylaminosulfonyl group, tert-butylaminosulfonyl group Group, dimethylaminos A sulfonyl group, a jetylaminosulfonyl group, a —N-methyl-1-N-ethylaminosulfonyl group, and the like.
  • one COR a3 includes a acetyl group, a propionyl group, a petityl group, an isoptylyl group, and a bivaloyl group.
  • one NR al COR a3 include an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isoptyrylamino group, a bivalloylamino group, an N-acetylethyl-N-methylamino group, and the like.
  • one S 0 2 R a3 include a methylsulfol group, an ethylsulfonyl group, a propinoles / lehoninole group, an isopropylenolesnorehoninore group, a tert-butinolesnorehoninore group, and the like.
  • one NR al S 0 2 R a3 include methylsulfo-lumino group, ethylsulphonylamino group, propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group, N-methyl-N— (Methylsulfonyl) amino group, etc.
  • one COOR al include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like.
  • one NR a2 COOR a3 include a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, a propoxycarbonylamino group, an isopropyloxy group, a rubonylamino group, and a tert-butoxycarbonylamino group. It is done.
  • Group A is preferably a cyan group, a fur group, a nitro group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethyloxy group, a hydroxy group.
  • group A is cyano group, phenyl group, nitro group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethyloxy group, hydroxy group, methoxy group, ethoxy Group, methylsulfanyl group, amino group, methylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-N-propylamino group, N-isopropyl-1-N-methylamino group, N-benzyl- N-methylamino group, dimethylaminocarbonyl group, methylaminosulfonyl group, 'dimethylaminosulfonyl group, acetylamino group, N monoacetyl-N-methylamino group, methylsulfonyl group, N-methyl-N- (methylsulfonyl) amino group A carboxyl group,
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, and when “C 3 — carbocyclic group” is a phenyl group, ring Cy is preferably 2-position monosubstituted, 3-position monosubstituted, 3-position di-substitution, 2, 4-position di-substitution, 2, 5-position di-substitution, 2,6-position di-substitution, 2, 3, 4-position tri-substitution, 2, 3, 5-position tri-substitution, 2, 3, 6-position Tri-substituted, particularly preferably di-substituted at the 2- and 3-positions.
  • Carbon ring group include phenyl group, naphthyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenol.
  • the ring Cy is preferably a phenyl group, a naphthyl group, a 2_black-opened phenyl group, a 3-single-opened phenol group, a 2-bromophenyl group, a 3-bromophenyl group, a 2-ethynole phenyl group.
  • 2-chlorophenyl group 2-bromophenyl group, 2-ethylphenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 2,3-difluorophenol group, 2, 3-Dichlorophenyl group, 2-Chloro 3-Fnorolelophenol group, 3-Chloro 2-Fonole group, L-Feninole group, 2-Chlo mouth, 4-Fonole group, L-Feninole group, 2 Monochloro group 5—Funole group, 2—Chloro 6—Funole group, 2—Bromo 2—Crocumenium, 2—Chlorochi 5—Hydroxyphenone group, 2— Chloro 5- (methinolesnolephenyl) phenyl, 2-chloro 1,3-6-fluorophenyl, 3-chloro 2,6-difluorophenyl, 2-chloro 3-methyl phenyl Group, 2-black mouth 3-meth
  • it is a 2,3-dichlorophenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2-chloro-3-fluorophenyl group or 3-chlorophenyl group.
  • R 1 and Group B are preferably 'phenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 2-biphenyl group, cyclopropyl group, 2-hydroxycyclopropyl group, cyclobutyl group, 2-hydroxycyclobutyl.
  • R 32 , R 3 R 1 and group B are preferably a phenyl group and a cyclohexyl group.
  • heterocyclic group means a saturated or unsaturated (partially unsaturated) containing at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, preferably 1 to 4 heteroatoms. (Including saturated and fully unsaturated) monocyclic 5-membered or 6-membered heterocycles, condensed rings of these heterocycles, or benzene, cyclopentane and cyclohexane. A condensed ring of a carbocycle and a heterocycle is meant.
  • saturated monocyclic heterocyclic group examples include a pyrrolidyl group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrochenyl group, an imidazolidinyl group, a virazolidinyl group, a 1,3-dioxorael group, a 1,3-oxathiolanyl group, Oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, tetrahydrobiranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, dioxaninole group, morpholin- / re group, thiomonorefrinyl group, 2-oxo-pyrrolidinyl group, 2-oxopiperidinyl group Nyl group, 4-oxopiperidinyl group, 2,6-dioxopiperidinyl group, and the like.
  • pyrrolidinyl group Preferred are pyrrolidinyl group, piperidinyl group and morpholinyl group.
  • the “unsaturated monocyclic heterocyclic group” include pyrrolyl group, furyl group, chenyl group, imidazolyl group, 1,2-dihydro_2-oxoimidazolyl group, pyrazolyl group, diazolyl group, oxazolyl group, Isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, tetrazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1, 3, 4-thiadiazolyl group, 1, 2, 4-thiadiazolyl group, furazanyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, 3,4-dihydro-1,4-oxopyrimidinyl group
  • heterocyclic group that is a condensed ring examples include an indolyl group (eg, 4-indolyl group, 7-indolyl group, etc.), isoindolyl group, 1,3-dihydro 1,3-diisoisoindolyl group, benzofuranyl Group (for example, 4 monobenzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, etc.), indazolyl group, isobenzofuranyl group, benzothiophenyl group (for example, 4-monobenzothiophenyl group, 7-benzothiophenyl group, etc.)
  • a benzoxazolyl group for example, 4-benzoxazolyl / le group, 7-benzoxazolyl group, etc.
  • a benzimidazolyl group for example, 4-monobenzimidazolyl group, 7-benzimidazolyl group, etc.
  • Benzothiazolyl group eg., 4-
  • it is a condensed ring of a monocyclic 5-membered or 6-membered heterocycle and a benzene ring, and specifically includes an indolinole group, a benzofuran / re group, a benzothiophenyl group, a benzimidazolyl group, a benzo group Xazolyl, benzothiazolyl, and benzo [1,3] dioxolyl groups.
  • Heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A means “1 to 5, preferably 1 to 3 substituents selected from group AJ” as defined above. It is a “heterocyclic group” as defined above which may be substituted, and includes an unsubstituted “heterocyclic group”.
  • heterocyclic group is preferably a monocyclic heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms, or a heterocycle which is a condensed ring of these with a benzene ring.
  • heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A include pyrrolidinyl group, piperidinyl group, morpholino group, pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, and 3-pyrrolyl group.
  • the ring Cy is preferably a 2-pyridyl group and a 4-monopyridyl group,
  • R 1 and Group B are preferably an imidazolyl group, a 2-pyridyl group, a 2-benzothiophenyl group, a morpholino group, and a 4-methylthiazole-15-yl group.
  • R 32 and R 33 are preferably pyrrolidinyl groups.
  • Alkyl group means “halogen atom” defined above and “group B” defined below. CH which may be substituted by a group. It is an alkyl group and may be an unsubstituted alkyl group.
  • the alkyl moiety represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, specifically a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert —Butyl group, pentyl group, isopentyl group, 1_methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, tert-pentyl group, hexyl Group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1 —Echil — 2-methylprop
  • Group B is defined above as “substituted with 1 to 5 substituents selected from group A. Carbocyclic group” as defined above, “1 to 5 substituents selected from group A” 1 OR a4 , 1 SR a4 , 1 NR a4 R a5 , 1 CONR a4 R a5 , — S ⁇ 2 NR a4 R a5 , 1 COR a6 , 1 NR a4 COR a6 1 S0 2 R a6 , 1 NR a4 S0 2 R a6 , 1 COOR a4 and 1 NR a5 COOR a6 .
  • R a4 and R a5 are the same or different and are each substituted with a hydrogen atom, “( 4 alkyl group)” as defined above, or “1 to 5 substituents selected from group A as defined above”.
  • R a6 represents“ ( 4 An alkyl group ”, which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group A as defined above. Or a carbocyclic group as defined above, or 1 to 5 groups selected from group A as defined above.
  • a heterocyclic group which may be substituted by a substituent.
  • Alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Isobutyl group, se c_butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 1-methylmethyl group, 1-ethylpropyl group, 2-1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group , Tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylinobutyl group, 1,3-dimethylbutynole group, 1-ethylbutyl group, 1-ethyl group 1 1-methylpropyl group, 1-ethylbutyl group, 1-ethyl group 1 1-methylpropyl group, 1-ethyl group 1 1-
  • R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2, 2, 2 monotrifluoroethyl group, a 2-hydroxy group. Droxychetyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group, 5-hydroxypentyl group.
  • R 32 and R 33 are preferably a methyl group, an ethyl group and a trifluoromethyl group
  • R a7 and R a8 are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a 2-hydroxychetyl group.
  • 3-hydroxypropyl group and cyclohexylmethyl group more preferably a methyl group, an ethyl group and an isopropyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the ring Cy is preferably the above-defined “optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A. carbocyclic group”, and more preferably,
  • m is preferably 0 or 1, and more preferably 0.
  • R FI ′, R 6 ′′ and R 6 ′ ′′ are a hydrogen atom and a substituent selected from “Group A” as defined above, and R 4 and R 5 are as defined above.) It is.
  • R 4 is preferably a phenol group, “halogen atom” as defined above, or as defined above.
  • halogen atom a "_ 4 alkyl group”, “halo (4 Arukiruoki sheet group”, “_OR al” ⁇ Pi "one NR al R a2”, particularly preferably "Ha androgenic atoms as defined above ”And
  • R 5 a hydrogen atom, Shiano group, Etro group, "halogen atom” defined above, the definition of "(: w alkyl group”, “halo ( ⁇ _ 4 alkyl group” defined above, above Symbol Definition “One OR al “, the above definition “one SR al “, the above definition “one NR al R a2 “, the above definition “one CONR al R a2 “, the above definition “one S 0 2 NR al R” a2 ”and“ one NR al COR a3 ”defined above,
  • halogen atom More preferred are a hydrogen atom, a “halogen atom” and a “( 4 alkyl group)”, and particularly preferred is a “halogen atom”.
  • R 6 halogen atom
  • _ 4 alkyl group defined above, "one S0 2 R a3" above Symbol definition, the definition of "_OR al” ⁇ Pi above defined “one SR al” And more preferably a “halogen atom”.
  • R 6 ′ and R 6 ′ are preferably the same or different from each other, and are a hydrogen atom and“ halogen atom ”as defined above, and R 6 ′′ is preferably a hydrogen atom, as defined above.
  • R 1 is preferably substituted with 1 to 5 substituents selected from group A as defined above.
  • “Carbocyclic group” as defined above, with 1 to 5 substituents selected from group A as defined above A heterocyclic group which may be substituted by a group ”,“ one OR a4 J as defined above ”(here, specifically, preferably a methoxy group),“ one NR a4 R a5 ”as defined above (here In particular, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, and a dimethylamino group.) “One NR a4 COR a6 ” defined above (here, specifically, an acetylamino group is preferable).
  • NR a4 S0 2 R a6 J (wherein the methylsulfonylamino group and N-methyl N— (methylsulfonyl) amino group. ),
  • one NR a5 COOR a6 J (here, specifically preferred is a methoxycarbonylamino group).”
  • “1 to 3 selected from halogen atom and group B An alkyl group ", more preferably” 1 to 5 substituents selected from dulp A as defined above. A carbocyclic group ".
  • optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and group B i. An alkyl group”, more preferably “halogen atom and a group B selected from the group 1 defined above”. It may be substituted with 3 to 3 substituents (( ⁇ () anoleki / le group ) .
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 31 is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a “halogen atom” as defined above, a hydroxy group, and a “c 4 alkoxy group” as defined above, more preferably a hydrogen atom, a cyano group, or “as defined above” halogen atom "and Ri '_ 4 alkoxy group” der defined above, more preferably hydrogen atom, Shiano group, and "defined above - an alkoxy group", particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 32 is preferably a hydrogen atom, a cyano group, the above-defined “halogen atom”, the above-defined “a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A”, the above definitions "may be substituted by 1 to 3 of location substituent selected from a halogen atom ⁇ Pi group B C w.
  • R 33 is preferably a hydrogen atom, as defined above, “optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atom group B — i. Alkyl group”, “_OR a7 as defined above” And “one NR a7 R a8 ” as defined above, more preferably a hydrogen atom, “—OR a7 ” as defined above, or “—NR a7 R a8 ” as defined above, and more preferably , A hydrogen atom or “_OR a7 ” as defined above, particularly preferably a hydrogen atom It is.
  • R 32 and R 33 is preferably a hydrogen atom and the other is “one OR a7 ” as defined above.
  • R 31 is a hydrogen atom and R 32 or R 33 is other than a hydrogen atom.
  • the “pharmaceutically acceptable salt thereof” may be any salt that forms a non-toxic salt with the compounds represented by the above general formulas [I] and [II], for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphorus Acids, inorganic acids such as hydrobromic acid; or oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, darconic acid, ascorbic acid, methylsulfone Acids, organic acids such as benzyl sulfonic acid; or inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide; or methylamine, jetylamine, triethylamine, triethanolamine, ethylenediamine Organic bases such as tris (hydroxymethyl)
  • E isomers and Z isomers exist as geometric isomers, and if an asymmetric carbon atom exists, enantiomers and diastereomers as stereoisomers based on these exist, and tautomerism There can be a body. Accordingly, the scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention is preferably isolated and purified from various isomers, by-products, metabolites, and prodrugs, and has a purity of 90. / 0 or more are preferred, 9 5. More preferable is 0 / zero or more.
  • prodrugs and metabolites of each compound are also included.
  • a “prodrug” is a derivative of a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically decomposed, and is restored to the original compound after administration to a living body and exhibits its original medicinal properties. Includes non-bonded complexes and salts.
  • Prodrugs are used, for example, to improve absorption in oral administration or to target sites.
  • modification sites include hydroxyl group, carboxyl group, amino group, and thio group in the compound of the present invention.
  • a highly reactive functional group such as a sulfur group.
  • hydroxyl-modifying group examples include acetyl group, propionyl group, isoptylyl group, bivaloyl group, benzoyl group, 4-methylbenzoyl group, dimethylcarbamoyl group, sulfo group and the like.
  • Specific examples of the modifying group of the carboxyl group include an ethyl group, a bivalyloxymethyl group, a 1- (acetyloxy) ethyl group, a 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, and a 1- (cyclohexyloxy group).
  • Xylcarbonyl) ethyl group strong loxylmethyl group, (5-methyl-1-oxo-1,3-dioxol-4yl) methyl, phenyl, o_tolyl, etc.
  • amino group-modifying group include a hexylcarbamoyl group, 3-methylthio-1- (acetylamino) propylcarboxyl group, 1-sulfo-1- (3-ethoxy 4-hydroxyphenyl).
  • a group such as (5-methyl-2-oxo1,3-dioxyl).
  • the compound of the present invention is used as an anti-HIV agent, integrase inhibitor, antiviral agent, etc. in mammals (eg, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, innu, ushi, sheep, monkeys). Can be administered.
  • mammals eg, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, innu, ushi, sheep, monkeys.
  • the compound of the present invention When used as a pharmaceutical preparation, it is usually a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, extender, disintegrant, stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, flavor, Colorants, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizers, other additives, specifically water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, ratatoose , Starch and other carbohydrates, magnesium stearate, talc, lanolin, vaginal serine, etc., mixed in a conventional manner, tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, troches , Aerosols, elixirs, suspensions, pills, syrups, etc., systemically or locally, orally Properly it is as possible out be administered parenterally.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient,
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, etc., but is usually in the range of 0.0 lmg to 1 g per adult, once to several times a day orally or It is administered in the form of an injection such as intravenous injection.
  • Anti-HIV drugs are generally not only used to temporarily It is necessary to maintain its effect so that it does not proliferate. Therefore, long-term administration is required, and in order to maintain the effect for a long time such as at night, it is often necessary to increase the dose at one time. These long-term / high doses increase the risk of side effects.
  • one of preferred embodiments is one having high absorbability by oral administration, and one in which the blood concentration of the administered compound is maintained for a long time. It is done.
  • Prevention of AIDS refers to the administration of drugs to people who have HIV detected by testing, etc. and have no AIDS symptoms, or the symptoms have improved after AIDS treatment.
  • “Other anti-HIV agents” and “other anti-HIV active substances” used in multi-drug therapy include anti-HIV antibodies, HIV vaccines, immune enhancers such as interferons, HIV ribozymes, HIV antisense agents , Reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, virus binding host cell binding receptors (CD 4, CXCR 4, CCR 5 etc.) and virus binding inhibitors.
  • HIV reverse transcriptase inhibitors include retrovir (R) (zidovudine), epivir (R) (lamivudine), zerit (R) (sanilvudine), videx (R) (didanocin), hibid (R) ( Zalcitabine), Ziagen (R) (Abalone Sulfate Building), Viramyun (R) (Nevirapin), Stockrin (R) (Efavirenz), Rescripter (R) (Delavirdin Mesylate), Combivir (R) (Zidovudine + Lamivudine), T rizi V ir (R) (Abatavir sulfate + Lamivudine + Zidovudine), C oactinon (R) (emivirin), Phosphonovir (R) ⁇ C oviraci 1 (R) N a 1 ovudine (3'-Fluoro 3, -deoxythymidine), Th iovir (
  • HIV protease inhibitors include tarixiban (R) (indinavirethanol sulfate adduct), saquinavir, inbilase (R) (saquinavir mesylate), novia (R) (ritonavir), viraccept (R) (Nelfinavir mesylate), Mouth pinavir, Prose (R) (Amprenavir), Kaletra (R) (Ritonabinole + Mouth pinabinor), and mo zenavirdi me sylate ([4R-(4a, 5a , 6i3)]-l, 3-bis [(3-aminophenol) methinole] hexahydro-1,5-dihydroxy 4,7 bis (phenylmethyl) 2H_ 1, 3-diazepine 1 2 —on ni Methanesnorephonate), tipranavir (3 '— [(1R) — 1 1 [(6R)
  • HIV integrase inhibitors S-1 360, L-870810, etc., DNA polymerase inhibitors or DNA synthesis inhibitors, Phos force building (R), A CH- 1 26443 (L 1 2 ', 3' —Didehidroxy 1-5—Fluorocitidine), Yente Power Building ((IS, 3S, 4S) —9 1 [4-Hydroxy 1-3— (Hydroxyme Chinore) 1—2-Methylenesyl pentyl] guanine), ca 1 ano 1 ide A ([10R- (10 ⁇ , 11] 3,12 ⁇ )]-1 1, 1 2—Dihydro 1 2—Hydroxy 1, 6, 6, 1 0, 1 1—Tetramethyl 1 4 1 Propyl 1 2 ⁇ , 6 ⁇ , 10H—Benzo [1, 2—b: 3, 4—b ,: 5, 6-b "] tripyran-2-one), calanolide B, NSC -6 744 4 7 (1, 1, azobisform
  • Anti-HIV antibodies or other antibodies include NM-01, PRO-3 6 7, KD-247, Cyto 1 in (R), TNX-3 5 5 (CD 4 antibody), AGT-1, PRO- 1 40 (CCR 5 antibody), Anti-CTLA-4 MAb, etc.
  • HIV vaccine or other vaccines such as ALV AC (R), AIDS VAX (R), Re mune (R) ⁇ HIV gp 4 1 vaccine HIV g 120 vaccine, HIV g 140 vaccine, HIV g 160 vaccine, HIV p 17 vaccine, HIV p 24 vaccine, HIV p 55 vaccine, Alha V ax V ector System, canarypoxg 160 vaccine , Anti-T at, MVA-F 6 N ef vaccine, HIV rev vaccine, C 4— V 3 peptide, p 2 24 9 f, VIR— 2 0 1, HGP — 30 W, TB C_ 3 B, PART I CLE — 3 B etc., An tiferon (interferon-alpha vaccine) etc.
  • Interferon or interferon agonist Sumiferon (R), Mu 1 ti Ferron (R), Interferon mouth, Reticulose human leukocyte interferon ⁇ , etc.
  • CCR 5 Antagonist as S CH-3 5 1 1 2 5 and so on, drugs acting on HI Vp 24, such as GPG-NH2 (glycyrrhizal tol-glycine amide) and other HIV fusion inhibitors FP— 2 1 3 9 9 (1, 4 and 1 bis [3 — [(2,4-Dichlorodiphenyl) carbonylamino] 1 2-Oxoso 5,8-dinaphthylsulfonyl] naphthyl 2,5-dimethoxyphenyl 2,4-dihydrazone), T_ 1 24 9, S ynthetic Pol yme ricconstruction ⁇ ⁇ ⁇ , pentafside, FP— 2 1 3 9 9, PRO— 542, Enfuvirtide etc., IL—2 (R), Mu
  • TNF As an antagonist, Tha 1 omid (R) (thalidomide), Remicade (R) (infliximab), Sulfated curdlan, etc.
  • a darcosidase inhibitor Bucast (R), etc.
  • purine nucleoside As a phosphorylase inhibitor, perdecin (2-amino-4-oxo-1 3H, 5H-7 _ [(3-pyridyl) medium
  • an apoptotic agonist or inhibitor such as Achill Z (R), Panavir (R), Coenz ym e Q 1 0 (2-deca (3-methyl-) 2-butenylene) 1,5,6-dimethyoxy-3-methyl- ⁇ -benzoquinone), etc.
  • cholinesterase inhibitors Cogne X (R), etc.
  • immune regulators I mu nox (R), prokine (R ) s Me t-enkeph 1 in (6— de— L-lanoreginine 1 — de— L
  • “Other anti-HIV agents” and “other anti-HIV active substances” used in the multi-drug combination therapy with the compound of the present invention are preferably reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors. Two or three simultaneous lj or more drugs can be used in combination. At this time, a combination of drugs having different action mechanisms is one of the preferred embodiments. It is also preferable to select drugs that do not have side effects.
  • Specific drug combinations include efavirenz, tenobuvir, emtricitabine, indinavir, nenorefinavir, atazanavir, ritonavir + indinabinole, ritonavir + oral pinavir, ritonavir + saquinavir, didanosin + ramipudine, zidovuddin , Zidovudine + lamivudine, stavudine + lamivudine, emtriva and 4-oxoquinoline compound of the present invention
  • a combination of products [I] (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-infected Adults and Adolescents. August 13, 2001).
  • efavirenz indinavir, nelfinavir, tenofovir, emtricitabine, zidovudine, lamivudine; combined use in combination with two drugs, and zidovudine + lamivudine, tenofovir + lamivudine, tenofovir + zidovofine, tenofovir + tenofovir + tenofovir + Nelfinavir, Tenofovir + Indinavir, Tenofovir + Emtricitabine, Emtricitabine + Lamivudine, Emtricitabine + Zidovudine, Emtricitabine + Efa Nelfinavir + Lamivudine, Ne / Lefinobifine Naviren + In combination with Zidovudine, Favirenz + Indinavir That is a three-drug combination.
  • the post-reaction treatment may be carried out by a conventional method, and isolation and purification can be performed by crystallization, recrystallization, distillation, liquid separation, silica gel chromatography, separation as necessary. Select a commonly used method such as HPLC and combine them.
  • Ha 1 is a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom
  • Ha 1 1 is a halogen atom such as a bromine atom and an iodine atom
  • R 1A is “halogen atom and group B as defined above.
  • optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from is also good ( ⁇ () Al kill group "R 2A is" defined above -. a 4 alkyl group ", wherein methyl Moto ⁇ beauty Echiru group
  • each R 2A may be different, but is preferably the same (R 3 ) n is a substituent of any one of R 31 , R 32 , and R 33.
  • n may be the same or different, and n is an integer of 1 to 3, where the substituent R 3 is not substituted at both * positions, and the other symbols are as described above.
  • the solvent is preferably an ether solvent such as 1,4-dioxane, jetyl ether, 1,2-dimethoxetane, or tetrahydrofuran (THF); a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, or xylene.
  • ether solvent such as 1,4-dioxane, jetyl ether, 1,2-dimethoxetane, or tetrahydrofuran (THF); a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, or xylene.
  • a ligand such as triphenylphosphine or tri (2-furyl) phosphine
  • Catalysts include bis (dibenzylideneaceton) palladium, tris (dibenzylideneaceton) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) paradium, dichlorobis (benzonitri / le) palladium, dioctyl ethylenediamine amine, acetic acid
  • Palladium catalysts such as palladium and tetrakis (triphenylphosphine) palladium, nickel catalysts and the like can be mentioned.
  • the solvent include ether solvents such as 1,4-dioxane, jetyl ether, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran (THF); hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Can be mentioned.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, jetyl ether, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran (THF); hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • the compound [5] can be obtained by reduction by a conventional method such as
  • compound [5] can be obtained by adding acetic acid and zinc powder to compound [4] under cooling and reacting at room temperature.
  • compound [5] can be obtained by adding palladium-carbon to a solution of compound [4] in a mixed solvent of THF and methanol in a hydrogen atmosphere and reacting at room temperature.
  • Solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • a halogen-based solvent such as 1,4-dioxane, jetyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • Compound [1-1] can be obtained by reacting compound [7] with compound [8] in the presence of a base in a solvent.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and the like, and potassium carbonate is preferable.
  • Solvents include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; ether solvents such as 1,4-dioxane, jetyl ether, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran; dimethylformamide , Polar solvents such as dimethyl sulfoxide and acetonitrile, or mixed solvents thereof.
  • Compound [1-1] is hydrolyzed in a solvent at room temperature or under heating, under basic conditions such as sodium hydroxide, hydroxy hydroxide, lithium hydroxide, or acidic conditions such as hydrochloric acid or sulfuric acid. By doing so, the compound [1-2] can be obtained.
  • Solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; and halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. Medium; ether solvents such as 1,4-dioxane, jetyl ether, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran; polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile; water or a mixed solvent thereof It is done. Instead of compound [3]
  • Compound [I] can be obtained by performing the same reaction as in Production Method 1-11, using Compound [20] represented by
  • Production method 1-2 Example of production method using compound [9] into which hydroxyl protecting group is introduced.
  • r is an integer of 1 to 6
  • R P1 is a hydroxyl-protecting group, and other symbols are as described above.
  • Compound [10] can be obtained by reacting compound [7] obtained in the same manner as in Production Method 1-11, and Compound [9] in the same manner as in Step 5 of Production Method 1-1. Second step
  • Compound [1-3] can be obtained by deprotecting compound [10] by a conventional method.
  • hydroxyl-protecting group examples include a acetyl group, a methyloxycarbonyl group, a methoxymethyl group, a methoxymethyl group, a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • R P1 is a acetyl group or a methyloxycarbonyl group
  • Deprotection can be achieved by reaction under heating in the presence of a base such as hum or potassium hydroxide.
  • a treatment such as heating by adding concentrated hydrochloric acid or heating in concentrated ammonia may be performed.
  • R P1 when R P1 is a tert-pentyldimethylsilyl group, it is treated with tetraptyl ammonium fluoride in THF at room temperature, or heat-treated in THF in the presence of sodium hydroxide, or Alternatively, deprotection may be performed using a method such as treatment with acetic acid monohydrate and THF at room temperature or under heating. In this process, R P1 deprotection and R 2A hydrolysis can be divided into two stages.
  • Ha 12 is a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • R C3 and R G4 are the same or different and are each a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group.
  • R 1B is as defined above, “which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and group B.
  • An alkyl group is as defined above, “which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and group B.
  • substituents which may be substituted with a substituent C 3 _ 10 carbons selected from “group A Ring group ”,“ heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A ”as defined above, or“ one OR a4 ”as defined above, and other symbols as described above. Where the substituent R 3 is not substituted at the * position. )
  • Ha 1 1 can be obtained is preferably bromine or iodine, the compound by halogenation of a conventional method [1 2].
  • compound [1 1] is heated at room temperature or under heating in a solvent such as trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, concentrated sulfuric acid or DMF, and a halogenating agent such as N-bromosuccinimide or N-odosuccinimide.
  • a solvent such as trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, concentrated sulfuric acid or DMF, and a halogenating agent such as N-bromosuccinimide or N-odosuccinimide.
  • a solvent such as trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, concentrated sulfuric acid or DMF
  • a halogenating agent such as N-bromosuccinimide or N-odosuccinimide.
  • Compound [1 2] is converted into hydrocarbons such as toluene and xylene; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; oxalyl chloride under heating in a solvent such as ethyl acetate.
  • An acid halide is obtained by a conventional method such as adding a halogenating agent such as thionyl chloride and reacting.
  • a catalytic amount of DMF may be added.
  • compound [13] is added and reacted in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, pyridine and the like in a solvent at room temperature to heating, and then compound [14] at room temperature to heating.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, pyridine and the like
  • compound [14] at room temperature to heating.
  • Compound [15] can be obtained by reacting with.
  • Solvents include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; 1,4-dioxane, jetyl ether, 1 , 2-dimethoxetane, tetrahydrofuran and other ether type solvents; acetonitrile, etc. polar solvents; ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane
  • 1,4-dioxane jetyl ether
  • 1 2-dimethoxetane
  • Compound [1 5] in a solvent sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-ptoxide, sodium hydride
  • Compound [16] can be obtained by reacting in the presence of a base such as hum or potassium hydride.
  • the compound [15] is reacted in a solvent in the presence of 1,8-diazacyclo [5.4.0] -17-undecene from room temperature to warming.
  • Compound [16] can also be obtained.
  • Solvents include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; 1,4-dioxane, jeti / leetenore, 1,2-dimethyl
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene
  • halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; 1,4-dioxane, jeti / leetenore, 1,2-dimethyl
  • ether solvents such as toxiethane and tetrahydrofuran
  • polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitryl, or a mixed solvent thereof.
  • Compound [1-4] can be obtained by reacting Compound [1 6] with Compound [2] in the same manner as in Production Process 1-11, Step 2. '
  • Compound [1-5] can be obtained by hydrolyzing compound [1-4] in the same manner as in Production Process 1-1, Step 6.
  • Production method 2-2 Example of production method including introduction / deprotection of hydroxyl protecting group.
  • the compound [19] can be obtained by introducing a protecting group into the hydroxyl group of the compound [18] by a conventional method and then cyclizing in the same manner as in the third step of production method 2-1.
  • compound [18] can be obtained by cyclizing compound [18] in the same manner as in Step 3 of production method 2-1, and then introducing a protecting group into the hydroxyl group by a conventional method.
  • R P1 is a tert-butyldimethylsilyl group
  • the compound [18] is dissolved in DMF or toluene solvent with imidazole and tert-butyldimethylsilyl group.
  • the lid may be reacted at room temperature.
  • R P1 is a methoxycarbonyl group
  • the compound [18] may be reacted with pyridine and methyl carbonate in a chloroform solvent at a temperature from room temperature to room temperature.
  • Compound [19] can be obtained by reacting compound [19] with compound [2] in the same manner as in the second step of production method 111.
  • Compound [1-7] can be obtained by hydrolyzing compound [1-6] in the same manner as in the second step of production method 1-2. In this process, R P1 deprotection and R 2A hydrolysis can be divided into two stages.
  • R a7 ′ may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and group B. It is an alkyl group, and other symbols are as described above.
  • Compound [1-8] can be obtained by introducing an alkoxy group into compound [21] by a conventional method.
  • the compound [I-8] can be obtained by reacting with a metal alkoxide under heating in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, or butanol, followed by hydrolysis.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, or butanol
  • the solvent and metal alkoxide corresponding to the desired alkoxy group may be selected.
  • a methoxy group sodium methoxide or potassium methoxide in a methanol solvent
  • an ethoxy group sodium ethoxide or I'll just react with the power rhetoroxyside.
  • Compound [1-9] can be obtained by aminating compound [21] by a conventional method.
  • compound [I-9] can be obtained by reacting with amine in an inert organic solvent such as THF, dioxane, chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol, pyridine and the like under heating.
  • an inert organic solvent such as THF, dioxane, chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol, pyridine and the like under heating.
  • compound [I-9] can also be obtained by reacting with amines in DMF by microwave irradiation.
  • Compound [23] can be obtained by introducing a protecting group into the carboxylic acid of compound [22] by a conventional method.
  • esterification it reacts with an alkylating agent such as methyl iodide in the presence of a base such as sodium carbonate, sodium carbonate, hydrogenated sodium, hydrogenated hydrogen, in a solvent such as DMF, THF, or toluene.
  • a base such as sodium carbonate, sodium carbonate, hydrogenated sodium, hydrogenated hydrogen, in a solvent such as DMF, THF, or toluene.
  • Compound [24] can be obtained by reducing compound [23] by a conventional method in the same manner as in Production Method 1-11, Step 3.
  • Compound [25] can be obtained by halogenating compound [24] by a conventional method in the same manner as in Production Process 2-1, Step 1.
  • Compound [27] can be obtained by deprotecting the hydroxyl group of compound [26] by a conventional method.
  • compound [27] when R P 1 is a methyl group, compound [27] can be obtained by reacting with boron tribromide in dichloromethane under cooling.
  • Compound [28] can be obtained by reacting compound [27] with compound [8] in the presence of a base in a solvent.
  • an alkylating agent such as tri-modified chill
  • examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and the like, and potassium carbonate is preferable.
  • Solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. 1,4-dioxane, jetyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and other ether solvents; dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and the like; water or a mixture thereof Solvent.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • dichloromethane chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloro
  • Compound [1 2 ′] can be obtained by hydrolyzing compound [28] by a conventional method in the same manner as in Production Process 11-11, Step 6.
  • Compound [30] can be obtained by halogenating compound [29] by a conventional method in the same manner as in Production Process 2-1.
  • Compound [31] can be obtained by reacting Compound [30] with Compound [13] and Compound [17] in the same manner as in Production Process 2-1, Step 2.
  • Compound [32] can be obtained by reacting Compound [31] in the same manner as in Step 3 of Production Method 2-1. 4th process
  • Compound [3 3] can be obtained by reacting Compound [3 2] in the same manner as in Step 2 of Production Method 2-2.
  • Compound [1-3] can be obtained by reacting compound [3 3] with compound [2] in the same manner as in production method 1-1, step 2.
  • Compound [I 1 1 1] can be obtained by hydrolyzing compound [I 1 1 0] in the same manner as in the second step of production method 1 1-2. .
  • Compound [1-12-1] can be obtained by introducing an alkoxy group into compound [1-1-11] in the same manner as in Production Method 3-1. ⁇
  • Step 2 4-1 Synthesis of (2,3-dichlorobenzyl) phenylamine
  • 1,2-Dichloro-3- (4-nitrobenzyl) benzene obtained in the first step was dissolved in acetic acid (400 ml), zinc powder (70 g, 1. lmol) was added in portions at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was filtered through celite and washed with ethanol.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the solid collected by filtration was washed with diethyl ether, dissolved in ethyl acetate (500 ml) and water (500 ml), and 4N aqueous sodium hydroxide solution was added to neutralize the aqueous layer.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the solid deposited in the middle was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with n-hexane and dried under reduced pressure to obtain the desired product (18. lg, yield 81%) as a light brown solid.
  • Step 3 61 (2,3-Dichloro-benzyl) — 1,4-dihydro 4-oxo-1 3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 (2-acetoxetyl)-6-(2,3-Dichloro-benzyl) 1 1,4-dihydro-4 1-oxo 1-quinolinecarboxylic acid ethyl ester
  • 2,3-Difunoleobenzoic acid (2,3-Difluorobenzoic Acid; 5.0g, 31.6mmol) is dissolved in trifluoromethanesulfonic acid (25ml), and N-Yodosuccinimid is at 0 ° C under an argon stream.
  • N-Iodosuccinimide 8.55 g, 38. Ommol
  • the reaction solution was poured into an ice water solution of sodium sulfite and stirred. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the desired product (7.5 g, yield 84%) as a pale pink solid.
  • Second Step 2 (2,3-Difluoro-5-iodobenzoyl) 1 3-— (2-Hydrochichetilamino) Synthesis of acrylic acid ethyl ester 2,3-Difluoro-5-odobenzoic acid (3.0 g, 10.6 mmol) obtained in the first step was dissolved in toluene, and thionyl chloride (3.0 ml, 41. lramol) and DMF (catalytic amount) were added. Heated to reflux for hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, THF (15 ml) was added to the residue and dissolved, and 3-dimethylaminoacrylic acid ethyl ester (Ethyl 3-Dimethylaminoacrylate, 1.66 g, 11.6 mmol) and triethylamine (1.77 ml 12.7 mmol) were added.
  • the solution was added dropwise to a THF (10 ml) solution, and stirred with heating at 50 ° C for 2.5 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was filtered and washed with THF (10 ml). Aminoethanol (Aminoethanol; 0.77ml, 12.7mmol) was added to the filtrate, and the mixture was heated and stirred at 40 ° C for 1 hour.
  • 2-Kokuguchi _3-Nitrobenzoic acid (6.00 g, 29.77 mmol) is dissolved in trifluoromethanesulfonic acid (40 ml), and N-odosuccinimide (7.37 g, 32.76 mmol) is added in portions at 0 ° C. I entered. After stirring at 40 ° C for 4 hours, the reaction solution was added to ice water and stirred, and then the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure. The obtained solid was dissolved in methanol (50 ml), concentrated sulfuric acid (catalytic amount) was added, and the mixture was heated to reflux for 5.5 hours.
  • Second step The compound obtained in the first step (5.35 g, 15.67 mmol) was dissolved in methanol (25 ml), 4N aqueous potassium hydroxide solution (10.00 ml, 4.00 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. After allowing to cool, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give white. A solid target product (4.99 g, yield 97%) was obtained.
  • the crude product (7.10 g) obtained in the fourth step was dissolved in tetrahydrofuran (70 ml), sodium hydride (731 mg, 18. 27 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 45 min. 1 Hydrochloric acid (18.3 ml) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine in that order and dried over sodium sulfate.
  • the compound obtained in the fifth step (5.00 g, 9.15 ol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), and bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (105 mg, 0.18 mmol) and Tri (2-Frinole) phosphine (85 mg, 0.37 mmol) was added, and the bromide 3-chloro-2-2-fluo-bendylzinc bromide prepared as in Example 4 1 3 2 4 A (11.90 mmol) tetrahydrofuran solution was added dropwise at 60 ° C., and the mixture was heated to reflux for 4 hours after the completion of the addition.
  • Step 6 The compound obtained in Step 6 (l.OOg, 1.79 ⁇ ol) was dissolved in acetic acid (20ml), zinc dust (1.16g, 17.76 ⁇ .1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was filtered through celite, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated brine in that order, and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate). Then, the solution was subjected to solu- tion by adding jetyl ether, followed by filtration and drying under reduced pressure. (730 mg, 77% yield) was obtained.
  • the compound obtained in the first step (3.00 g, 7.06 mmol) is dissolved in dimethylformamide (15 ml), and imidazole (1.06 g, 15.52 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride are dissolved. (2.23 g, 14.82 ol) was added and stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • the compound obtained in the third step (1.00 g, 1.93 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and bis (dibenzylideneaceton) palladium (0) (22 mg, 0.039 ol) and tritri (2 -Furyl) phosphine (18 mg, 0.077 mmol) was added, and a solution of 3-chloro-2-fluoro-benzyl zinc bromide (2.89 mmol) tetrahydrofuran prepared as described above was added dropwise at 60 ° C. After completion, the mixture was heated to reflux for 1 hour.
  • the compound obtained in the fourth step (170 mg, 0.32 ol) was dissolved in tetrahydrofuran (lml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (4.00 ml, 2.OOmmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 3.5 hours. After allowing to cool, a 10% aqueous citrate solution was added to the reaction mixture, the precipitated solid was collected by filtration, washed with 50% ethanol water, and dried under reduced pressure to give the desired product (117 mg, yield 94) as a white solid. %).
  • the compound obtained in the fifth step (65 mg, 0.17 ol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2.5 ml) and irradiated with microwaves at 50 W for 20 minutes at 120 ° C. or lower. After standing to cool, 10% aqueous citrate solution was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the desired product as a pale yellow solid. (66mg, 96% yield) Got.
  • 2,4-Difluoro-5-iodobenzoic acid (5.00 g, 17.60 mol) is dissolved in toluene (25 ml), oxalyl chloride (2.00 ml, 22.93 mmol) and dimethylformamide (catalytic amount). ) And stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was filtered, concentrated under reduced pressure, toluene (20 ml) was added, and the insoluble material was filtered through celite. The filtrate obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was added tetrahydrofuran (20 ml) and dissolved, and a solution of 3,3-dimethylaminoethyl acrylate (3.28 g, 22.
  • Second step Dissolve the crude product (7.24g) obtained in the first step in tetrahydrofuran (20ml), add (S) -2-amino-1-butanol (1.89g, 21.24mmol), and heat at 60 ° C for 1.5 hours. Stir. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in dimethylformamide (20 ml), potassium carbonate (7.33 g, 53.02 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 1 hr. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (150 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • the precipitated solid was collected by filtration.
  • the compound obtained in the third step (5.06 g, 9.24 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (266 mg, 0.46 mmol) and tri (2- Furyl) phosphine (215 mg, 0.92 mmol) was added, and the 3-chloro-or 2-fluoro-orthobenzylzinc bromide (18.50 mmol) tetrahydrofuran solution prepared as described above was added dropwise. And stirred for 1 hour. After allowing to cool, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture and the mixture was stirred and separated.
  • 2-Fluoro-5-iodobenzoic acid (6.60 g, 24.81 mmol) is dissolved in Kokuguchi form (70 ml), and oxalyl chloride (4.30 ml, 49.29 mmol) and dimethylformamide (catalytic amount) are added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a solution obtained by adding black mouth form (35 ml) to the residue was dissolved in ethyl 3,3-dimethylaminoatalylate (4.26 g, 29.75 mmol) and triethylamine (5.19 ml, 37.24 mmol).
  • Second step The compound obtained in the first step (300 mg, 0.77 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (1.5 ml) and (S)-(+) -1; eri: -oral isinol (0.12 ml, 0.92 mmol) ) And heated and stirred at 60 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in dimethylformamide (1.2 ml), potassium carbonate (318 mg, 2.30 mmol) was added, and the mixture was heated with stirring at 70 ° C. for 5.5 hours.
  • the compound obtained in the second step (276 mg, 0.62 mmol) was dissolved in dimethylformamide (l ml), and imidazole (51 mg, 0.775 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (122 mg, 0.81 mmol) were dissolved. ) And stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and then with saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • the compound obtained in the third step (314 mg, 0.56 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1.2 ml), and bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (16 mg, 0.028 mmol) and tri (2- Frinole) phosphine (13 mg, 0.056 olol) was added, and the solution of 3-broth-2-fluorobenzoylzinc bromide (1.13 olol) tetrahydrofuran prepared as described above was added dropwise. The mixture was heated and stirred at C for 1.5 hours. After standing to cool, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and the insoluble material was filtered through Celite.
  • the compound obtained in the fourth step (283 mg, 0.49 mmol) was dissolved in ethanol (2 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.00 ml, 1.00 ol) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After standing to cool Acetic acid (0.35 ml) was added to the reaction solution and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration. The resulting solid was suspended in jetyl ether (10 ml). After filtration and drying under reduced pressure, the desired product (157 mg, yield 74%) was obtained as a white solid.
  • 2-Chloro-4-hydroxybenzoic acid (5.18 g, 30.02 mmol) is dissolved in trifluoromethanesulfonic acid (25 g), and 0 is N-odosuccinimide (6.75 g, 30. OO mmol) Were added in portions. After stirring at room temperature for 15 hours, trifluoromethanesulfonic acid (25 g) was further added, and N-odosuccinimide (2.02 g, 8.98 mmol) was added in portions at 0 ° C. After stirring at room temperature for 13.5 hours, the reaction solution was added to ice water (300 ml) and stirred for 2 hours.
  • the mixture obtained in the second step (4.08 g) was dissolved in ethanol (20 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (20.00 ml, 20.00 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After standing to cool, 1 hydrochloric acid (30 ml) was added to the reaction mixture and stirred, followed by extraction with ethyl acetate three times. The organic layer was washed with water and then saturated Japanese salt water, and dried with sodium sulfate. After filtration, concentration under reduced pressure gave the desired product as a mixture (3.40 g).
  • the mixture (300 mg) obtained in the fourth step was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), (S)-(+)-text mouth isinol (0.10 ml, 0.777 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 20 minutes. After standing to cool, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved in dimethylformamide (4 ml) to give imidazole (l lOmg, 1.61 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride. (214 mg, 1.42 mmol) was added and stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the mixture obtained in the fifth step (391 mg) was dissolved in toluene (5 ml), and sodium hydride (29 mg, 0.73 mmol) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • Dimethylformamide (3 ml), potassium carbonate (lOOmg, 0.72mraol) and thiol iodide (0.058ml, 0.73mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was added to ice water, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • step 7 The crude product (216 mg) obtained in step 7 was dissolved in a mixed solvent of ethanol (2 ml) and tetrahydrofuran (lml), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.00 ml, 2.OOmmol) was added. Heated to reflux for 1 hour. After standing to cool, 10% aqueous citrate solution was added to the reaction mixture and stirred. Thereafter, extraction with ethyl acetate was performed. The organic layer was washed with water and then saturated brine, and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with a mixed solvent of jetyl ether and hexane. The target product of white solid by drying under reduced pressure after filtration
  • 2,4-Difluoro-5_odobenzoic acid (650. 57 g, 2. 29 mol) is dissolved in toluene (1300 ml), and then thiol chloride (184 ml, 2.52 mol) and dimethylformamide (catalytic amount) And stirred at 90 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue dissolved in toluene (330 ml) was concentrated under reduced pressure, and this was repeated again.
  • Second step The crude product (1180 g) obtained in the first step was dissolved in dimethylformamide (2500 ml), and powdered carbonic acid rime (292.00 g, 1.06 mol) was added, followed by stirring at room temperature for 22 hours.
  • the reaction solution was added to ice water (about 10 L) and stirred for 30 minutes.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with water (2000 ml).
  • the obtained solid was dried under reduced pressure and then suspended in ethyl acetate (5000 ml). Filtration and drying under reduced pressure gave the desired product (774. 63 g, yield 82%) as a pale yellow solid.
  • Zinc powder 113.02 g, 1.73 mol was suspended in tetrahydrofuran (350 ml) under an argon stream, and 1,2-dibromoethane (1.207 ml, 14. OOmmol) and trimethylsilyl chloride (8 88 ml, 70. OOmmol) was added and stirred with heating for 30 minutes.
  • the extract was washed twice with aqueous ammonium chloride solution (710 ml) and twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (710 ml), and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a brown oily crude product (849.34 g).
  • the crude product (849.34g) obtained in the 4th step was dissolved in isopropanol (1100ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (1050ml, 4.20mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 50 ° C for 1.5 hours. .
  • Activated carbon 37 g was added to the reaction mixture, stirred at room temperature for 30 minutes, and filtered through celite. It was. 6N Hydrochloric acid (740 ml) and ethyl acetate (3650 ml) were added to the filtrate, and the mixture was stirred and separated, and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • 2,4-Difluorobenzoic acid (600.00 g, 3.80 mol) is dissolved in concentrated sulfuric acid (2400 ml), and N-odosuccinimide (854. 40 g, 3.60 mol) at 5 ° C or lower. Were added in portions. After completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water (about 10 L), then 10% aqueous sodium sulfite solution (40 ml) was added, and the mixture was stirred for 30 min. The precipitate was collected by filtration, suspended in water (about 3 L), and repeatedly filtered until the pH reached 3 or higher. The obtained wet crystal (1677 g) was recrystallized from 50% ethanol water (3000 ml) to obtain the desired product (824 ⁇ 70 g, yield 76%) as a white solid.
  • Second step The compound obtained in the first step (150.00 g, 0.53 mol) is dissolved in ethyl acetate (750 ml), and oxalyl chloride (51.0 ml, 0.581 mol) and dimethylformamide (catalytic amount) are added. Stir at warm for 3.5 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene (150 ml), concentrated under reduced pressure, and repeated again.
  • the compound obtained in the third step (150.OOg, 0.33 mol) was dissolved in dimethylformamide (600 ml), and imidazole (28.80 g, 0.42 mol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (28 80 g, 0.42 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • Water (1200 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (800 ml). The organic layer was washed 3 times with water and then with saturated brine, Dried over sodium sulfate.
  • the compound obtained in the fourth step (75.0 g, 0.13 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (580 ml), and bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (2.99 g, 5.20 mmol) and tri (2 -Furyl) phosphine (2.41 g, 10.38 mmol) was added, and a tetrahydrofuran solution of 3-chloroguchi-2-fluorobenzoylzinc bromide (0.17 mol) was added dropwise at 60 ° C. Heated to reflux.
  • Step 6 The compound obtained in the 5th step (2.41 g, 4.07 thigh ol) was dissolved in methanol (20 ml), 28% sodium methoxide in methanol (8.4 ml, 0.70 mmol) and water (0.15 ml). , 8. 14 mmol) and heated to reflux for 18 hours. Water (1.4 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (25 ml) and 2N hydrochloric acid (20 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred for 5 minutes and extracted with ethyl acetate.
  • Second step The crude product (23.90 g) obtained in the first step was suspended in a mixed solvent of tetrahydrofuran (150 ml) and methanol (50 ml), and 5% palladium-carbon (containing water) (2.30 g) was added. The mixture was stirred for 19.5 hours at room temperature under hydrogen atmosphere. Ethyl acetate (200 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the essence was removed azeotropically with toluene to give a crude product (18.80 g) as a brown oil. It was.
  • the compound obtained in the fifth step (63. 83 g, 0.25 mol) is dissolved in dimethylformamide (400 ml), and potassium carbonate (87. 70 g, 0.64 mol) and iodide til (81. 20 ml, 1.02 mol) are dissolved. ) was added and stirred at 50 ° C for 3 hours. Saturated aqueous ammonium chloride (600 ml) and ethyl acetate (400 ml) are added to the reaction mixture, and the mixture is separated.
  • Step 7 Dissolve the compound obtained in the 6th step (76. 38 g, 0.25 mol) in ethanol (250 ml), add 8N aqueous sodium hydroxide solution (62. 00 ml, 0.50 mol), and stir at 50 ° C for 30 minutes. did. 2N Hydrochloric acid (250 ml) was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred and extracted twice with ethyl acetate (350 ml). The organic layer was washed with water and then saturated brine and dried over sodium sulfate. After filtration, concentration under reduced pressure gave the desired product (68. 79 g, 99% yield) as a light brown solid.
  • the crude product obtained in the ninth step (131.30 g) was dissolved in dimethylformamide (400 ml), and imidazole (27.00 g, 0.40 mol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (41.30 g, 0 27 mol) was added and stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (500 ml). The organic layer was washed three times with water and then with saturated brine, and dried over sodium sulfate. After filtration, concentration under reduced pressure gives a crude oily brown product (159.80 g) was obtained.
  • the crude product (159.80 g) obtained in the 10th step was dissolved in toluene (1100 ml), sodium hydride (15.80 g, 0.40 mol) was added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 14 hours.
  • 1N Hydrochloric acid (400 ml) was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred and separated. The organic layer was washed with water and then saturated brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in dimethylformamide (500 ml).
  • the compound obtained in the 12th step (65.80 g, 0.1 mol) was dissolved in ethanol (200 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (640 ml, 0.64 mol) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
  • 2N Hydrochloric acid (350 ml) was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then saturated brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was added with jetyl ether (500 ml), subjected to a dissolution, and the resulting solid was collected by filtration.
  • the filtered solid was dissolved in ethyl acetate (250 ml) with heating, and hexane (50 ml) was added.
  • the crystallized solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the desired product (41.10 g, yield 81%) as a white solid.
  • Examples 1-1, 1-12, and in the same manner as the above-described examples 1-3-1-102, 2-1-2-8, 1-3-1-86, and 4-1-1-4 54 compounds were obtained. These chemical structural formulas are shown in Table 1, Table 2, Table 3 and Table 4, respectively.
  • the 185th phenylalanine of the full-length HIV integrase gene (J. Virol., 67, 425-437 (1993)) was replaced with histidine, and the restriction enzyme Nd of plasmid ⁇ ⁇ 21a (+) (Novagen)
  • the integrase expression vector pET21a-IN-F185H was constructed by inserting into the eI and XhoI sites.
  • the recombinant Escherichia coli BL 21 (DE 3) transformed with the plasmid p ET 2 1 a—IN—F 18 5 H obtained in (i) was prepared at 30 ° C. in a liquid medium containing ampicillin. After culturing with shaking, when the logarithmic growth phase was reached, the expression of the integrase gene was promoted by the addition of isopropyl-1-i8-D-thiogalactoviranoside (isopropyl-1-D-thioga-actopyranos-ide). Continue incubation for 3 hours to promote integrase protein accumulation and collect recombinant E. coli as pellets by centrifugation. Stored in C.
  • This E. coli is lysed with 1 M sodium chloride (2 OmM HEP Suspended in ES (pH 7.5), 5 mM DTT, 10 mM CHAP S, 10% glyceride), repeatedly crushed under pressure and reduced pressure, 4 ° C, 40,000 X g, The water-soluble fraction (supernatant) was collected by centrifugation at 60 minutes. This was diluted 10-fold with Lysis buffer without sodium chloride, mixed with SP-Sepharose (manufactured by Pharmacia), and stirred at 4 ° C for 60 minutes to absorb the integrase protein into the resin. I wore it. The resin was washed with Lysis buffer containing 10 OmM sodium chloride, and integrase protein was eluted with Lysis buffer containing 1M sodium chloride.
  • the eluted integrase protein solution was applied to a Superdex 75 (manufactured by Pharmacia) column and subjected to gel filtration.
  • the protein was eluted with Ly s buffer containing 1M sodium chloride.
  • the resulting integrase protein fractions were collected and stored at -80 ° C.
  • the following DNA synthesized in the liner is dissolved in TE buffer (10 mM Tris—hydrochloric acid (pH 8.0), 1 mM EDTA), donor DNA, target DNA, and their complementary strands (+ and one Chain) to ⁇ ⁇ , 9 minutes at 5 ° C, 10 minutes at 80 ° C, 10 minutes at 70 ° C, 10 minutes at 60 ° C, 10 minutes at 60 ° C, 10 at 50 ° C Min, 40. After warming at C for 10 minutes, it was kept at 25 ° C to obtain double-stranded DNA, which was used.
  • TE buffer 10 mM Tris—hydrochloric acid (pH 8.0), 1 mM EDTA
  • Target DNA (10, 3 for each strand, digoxigenin added at the end)
  • the HIV integrase inhibitory activity (IC 5Q ) of the compound of the present invention was calculated from the inhibition rate obtained from the following formula. The results are shown in Table 5, Table 6 and Table 7.
  • Inhibition rate (%) [1-(O b j e c t— B l a n k) / (C o n t r o l — B 1 a n k)] X 1 00
  • the combined use effect of the compound of the present invention and a known anti-HIV agent can be measured in the following manner.
  • nucleoside reverse transcriptase inhibitors for example, existing nucleoside reverse transcriptase inhibitors (zidovudine, lamivudine, tenofovir), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (efavirenz) or Efficacy of the combined use of oral thease inhibitors (Indinavir, Nelfinavir) and test substance A is evaluated by XTT method using CEM-SS cells infected with HIV-1 cells.

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Description

明細書
4—ォキソキノリン化合物及ぴその H I Vインテグラーゼ阻害剤としての利用 技術分野
本発明は、 抗 H I V剤として有用な新規な 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩に関する。 また本発明は、 ある種の 4一ォキソキノリン化合物又 は製薬上許容されるその塩の抗 H I V剤としての新規な用途に関する。 更に詳しく は、 特にインテグラーゼ阻害活性により抗 H I V作用を示す 4一ォキソキノリン化 合物又は製薬上許容されるその塩を含む抗 H I V剤に関する。
背景技術 · レ トロゥイノレスに属する H I V (Huma n I mmu n o d e f i c i e n c y V i r u s ( t y p e 1 ) ： ヒ ト免疫不全症ウィルス) は、 エイズ (A I D S ： Ac q u i r e d I mmu n o d e f i c i e n c y S y n d r ome ： 後天性免疫不全症候群） の原因ウィルスである。
H I Vは、 ヘルパー T細胞、 マクロファージ、 樹状細胞といった C D 4陽性細胞 群を標的とし、 これら免疫担当細胞を破壊し、 免疫不全症を引き起こす。
従って、 エイズの治療若しくは予防のためには、 生体内の H I Vを根絶する或い は増殖を抑制する薬剤が有効である。
H I Vは、 2分子の RNA遺伝子を殻内に有し、 更にその殻を外皮蛋白質で覆つ ている。 RNAにはウィルス特有の複数の酵素 （プロテアーゼ、 逆転写酵素、 イン テグラーゼ） 等がコードされ、 殻内には翻訳された逆転写酵素及びインテグラーゼ 力 殻内外にはプロテアーゼが存在する。
H I Vは宿主細胞内に接触 ·侵入後、 脱殻を起こし、 細胞質内に RNAとインテ ダラーゼ等の複合体を放出する。 該 RN Aからは逆転写酵素により DN Aが転写さ れ、 完全長のニ本鎮 DNAが生成される。 該 DNAは宿主細胞核内に移行し、 イン テグラーゼにより宿主細胞 DNAに組み込まれる。 組み込まれた DNAは宿主細胞 のポリメラーゼによって mRN Aに変換され、 該 mRNAからは H I Vプロテア一 ゼ等により、 ウィルス形成に必要な種々蛋白質が合成され、 最終的にウィルス粒子 が形成され、 出芽 ·遊離する。
H I Vの増殖にはこれらウィルス特異的酵素が必須とされており、 抗ウィルス剤 開発のターゲットとして注目され、 既に、 いくつかの抗 H I V剤が開発されている。 例えば、 逆転写酵素阻害剤として、 ジドブジン、 ジダノシン、 ラミブジン等、 プ 口テアーゼ阻害剤として、 インジナビル、 ネルフィナビル等が既に市販されている。 また、 これらの薬剤を併用する多剤併用療法も用いられ、 例えば、 逆転写酵素阻 害剤 （ジドブジンとジダノシン） の 2剤併用、 逆転写酵素阻害剤 （ジドプジンとラ ミブジン) とプロテアーゼ阻害剤 （ネルフィナビル） との 3剤併用等が臨床で用い られ、 これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている （例えば、 Gu i d e l l n e s f o r t e Us e o f An t i r e t r o v i r a l Ag e n t s i n H I V— I n f e c t e d Ad u l t s a d Ad o l e s c e n t s. Au g u s t 1 3， 2001参照。 ） 。
しかし、 これら薬剤には肝機能障害、 めまい等の中枢神経障害等の副作用が知ら れているものもあり、 薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。 そればかり力 \ 多剤併用療法に対する多剤耐性を示す H I Vの出現も知られている。
この様な状況下、 更なる新規の薬剤の開発、 特に新しいメカニズムによる抗 H I V剤の開発が望まれており、 レトロウイルスに特徴的なインテグラーゼぉ H I Vの 増殖に必須の酵素であることから、 インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤の 開発が期待されている。
しかしながら、 未だ有効なインテグラーゼ阻害剤は見出されていない。
次に本発明の抗 H I V剤に比較的類似の既知化合物について述べる。
WO 02Z0704865号には、 インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤 として、 下記化合物 [A] 、 [B] 等が記載されている （WO 02/070486 , 5号公報 （1 18頁実施例 I一 62、 203頁実施例 1—1 52) 参照。 ） 。
Figure imgf000004_0001
化合物 [A] 化合物 [B] また、 WO 02/36734号には、 インテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V 剤として、 下記化合物 [C] 等が記載されている （WO 02/36 734号公報 (106頁、 例 3) 参照。 ） 。
Figure imgf000005_0001
化合物 ] また、 WO 02/55079号には、 ィンテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V 剤として、 下記化合物 [D] 等が記載されている （WOO 2/055079号公報 ( 79頁、 例 1 ) 参照。 ） 。
Figure imgf000005_0002
化合物 】
しかし、 これら公報には本発明明細書中に開示の 4一ォキソキノリン化合物は含 まれず、 それを示唆する記載も見られない。
次に、 本発明の化合物に比較的類似の化合物について述べる。
US 3, 472, 859号には、 抗バクテリア剤又は抗菌剤として、 下記の化合 物 [E] 等が記載されている （US 3， 472, 859号公報 （カラム 1 1、 10 行） 参照。 ） 。
Figure imgf000005_0003
化合物 [E】 また、 特開昭 48 -26772号には、 抗菌活性を有する化合物として、 下記の 化合物 [F] 等が記載されている （例えば、 特開昭 48- 26 772号公報 （6頁、 実施例 9) ；九州共立大学研究報告 工学部， 第 14号， 1 990年 3月， p 21 — 32 ； Memo i r s Ky u s h u I n s t. T e c h. (En g. ) No. 14， 1 984, p p. 1 3- 16参照。 ） 。
Figure imgf000006_0001
化合物 [F] また、 脱水素酵素阻害剤として、 下記の化合物 [G] 等が薬理評価されている (J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y、 v o l . 1 5， No. 3， p. 235- 237, 1 972. t a b l e 1参照。 ） 。
Figure imgf000006_0002
化合物 [G] また、 特表 2002— 53441 6号 （特許フアミリ一： WO 00/40561 号、 US 6, 248, 739号、 E P 1 140850号） には、 抗ウィルス活性を 有する化合物の合成中間体として、 下記の化合物 [H] 等が記載されている （特表 2002-53441 6号公報 （頁 141、 ィ匕 60 ) 参照。 ） 。
Figure imgf000006_0003
化合物 特表 2002— 53441 7号 （特許フアミリー： WO 00ノ 40563号、 U S 6， 248, 736号、 EP 1 14085 1号） にもまた、 抗ウィルス活性を有 する化合物の合成中間体として、 下記の化合物 [J] 等が記載されている （特表 2 002— 53441 7号公報 （ 34頁、 化 1 8 ) 参照。 ） 。
Figure imgf000007_0001
また、 WOO 1/98275号 (特許ファミリ一： US 2001/103220 号） にもまた、 抗ウィルス活性を有する化合物の合成中間体として、 下記の化合物 [K] 等が記載されている （WO 0 1/98 27 5号公報 （ 39頁、 29行） 参 照。 ) 。
Figure imgf000007_0002
また、'特開平 4一 360872号 （特許ファミリー： US 5, 985, 894号 EP498721 B 1号） には、 抗アンジォテンシン II 受容体に対する拮抗作用 を有する化合物として、 下記の化合物 [L] 等が記載されている （特開平 4一 36 0872号公報 （ 64頁、 表 1 ) 参照。 ） 。 .
Figure imgf000008_0001
発明の開示
これまでの薬理研究及び臨床結果から得られた知見より、 抗 H I V剤はエイズ発 症の予防及び治療に有効であり、 特にインテグラーゼ阻害作用を有する化合物は有 効な抗 H I V剤に成り得る。
従って、 本発明は、 抗 H I V作用を有する薬剤、 特にインテグラーゼ阻害作用を 有する薬剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、 抗 H I V作用、 特にインテグラーゼ阻害作用を有する化合物を見 出すべく鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。
より詳しくは下記 （1 ) 乃至 （4 1 ) に示す通りである。
( 1 ) 下記一般式 [ I ] で表される 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容 されるその塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。
Figure imgf000008_0002
[式中、
環 C yは、
下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、 又は、
下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 であり、
(ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ）
グノレープ Aは、
シァノ基、 フエニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 （ 4アルキル基、
ハロ（ 4アルキル基、 ノヽロ c 4アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、 一 NRalRa2、
一 CONRalRa2、 一 S02NRalRa2、
一 CORa3、 _NRalCORa3、 — S02Ra3、 一 NRalS02Ra3、
— COORal、 及ぴ、 — NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、 Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 _4アルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 _4アルキル基を示す。 ）
R1は、
下記グループ Bから選ばれる置換基、 又は、
ハロゲン原子及ぴ下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い アルキル基であり、
グループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3—。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基
(上記定義の通り。 ） 、
— ORa4、 一 SRa4、 一 NRa4Ra5、
一 CONRa4Ra5、 一 S02NRa4Ra5、
— CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S02Ra6、 一 NRa4S02Ra6、
— COORa4、 及び、 一 NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、 Ra4及ぴ R35は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 Ra6は、 _4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3— 10炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
R2は、 水素原子又は アルキル基であり、
R31は、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、
ハロゲン原子、 アルキル基、 _4アルコキシ基、 _4アルキルスルファ-ル基、 ハロ（：卜4アルキル基、 又は、 ハロ アルキルォキシ基であり、
Xは、 C— R32又は窒素原子であり、
' Yは、 C— R33又は窒素原子であり、
ここで、 R32及ぴ R33は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 シァノ基、 二 トロ基、 ハロゲン原子、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3— i。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (上記定義の通り。 ） 、
ハロゲン原子及ぴ上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い 。アルキル基、
一 ORa7、 — SRa7、 一 NRa7Ra8、
— NRa7CORa9、 一 COORal°、 又は、
_N=CH— NRal0Ra11
(ここで、 Ra7及び Ra8は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置 換されても良い 。アルキル基であり、 Ra9は _4アルキル基であり、 RalQ及ぴ R a11は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又は （^4アルキル基である。 ） であ る。 ]
(2) Xが C— R32であり、 Yが C— R33である上記 （1) 記載の抗 H I V剤。
(3) 環 C yが、
Figure imgf000011_0001
[ここで、 R4及ぴ R6は、 それぞれ同一又は異なって、 下記グループ Aから選ばれ る置換基であり、
ここで、 グループ Aは、
シァノ基、 フエニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 _4アルキル基、
ハロ C 4アルキル基、 ハロ アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、 一 NRalRa2、
一 CONRalRa2、 一 S02NRalRa2、
一 CORa3、 一 NRalCORa3、 一 S02Ra3、 一 NRalS02Ra3、
— COORal、 及び、 一 NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、 Ral及び Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 _4ァルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 （ 4アルキル基を示す。 ）
R5は、 水素原子及びグループ Aから選ばれる置換基であり、 ここで、 R4と R5 は、 それらが置換するベンゼン環と一緒になつて縮合環を形成してもよく、 mは 0 又は 1乃至 3の整数であり、 mが 2又は 3のとき、 お互いの R6は、 それぞれ同一 又は異なっていてもよい。 ] である上記 （1) 記載の抗 H I V剤。
(4) R2が水素原子である上記 （1) 記載の抗 H I V剤。
(5) 下記一般式 [II] で表される 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許 容されるその塩。
Figure imgf000011_0002
[式中、
R4及ぴ R6は、 それぞれ同一又は異なって、 下記グループ Aから選ばれる置換基 であり、
ここでグループ Aは、
シァノ基、 フエニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 （ 4アルキル基、
ノヽロ（ 4アルキル基、 ハロ _4アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、
一 NRalRa2、 一 CONRalRa2、 一 S02NRalRa2、
一 CORa3、 一 NRalCORa3、 一 S02Ra3、 一 NRalS〇2Ra3、
一 COORal、 及ぴ、 — NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、 Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 4アルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 C 4アルキル基を示す。 ）
R5は、 水素原子及ぴ上記グループ Aから選ばれる置換基であり、 ここで、 R4と R5は、 それらが置換するベンゼン環と一緒になつて縮合環を形成してもよく、 mは 0又は 1乃至 3の整数であり、 mが 2又は 3のとき、 お互いの R6は、 それ ぞれ同一又は異なっていてもよく、
R1は、
下記グループ Bから選ばれる置換基、 又は、
ハロゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い 。アルキル基であり、 ，
グループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基、 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ）
一 ORa4、 一 SRa4、 一 NRA4RA5、 —CONRA4RA5、 一 S 02NRA4RA5、
一 CORA6、 一 NRA4CORA6、 一 S 02RA6、 一 NRA4S 02RA6、
一 COORA4、 及ぴ、 一 NRA5COORA6からなる群であり、
{ここで、 RA4及ぴ RA5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 -4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 RA6は、 _4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3_10炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
R31は、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、
ハロゲン原子、 _4アルキル基、 _4アルコキシ基、 CHアルキルスルファニル基、 ハロ CHアルキル基、 文は、 ハロ c 4アルキルォキシ基であり、
R32及び R33は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3— i。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (上記定義の通り。 ） 、
ハロゲン原子及ぴ上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い CH。アルキル基、
一 ORA7、 一 S RA7、 一 NRA7RA8、
一 NRA7CORA9、 一 COORALT)、 又は、
-N = CH-NRAL0RA11
(ここで、 RA7及ぴ RA8は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置 換されても良い 。アルキル基であり、 RA9は C 4アルキル基であり、 RAL°及ぴ R a11は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又は アルキル基である。 ） であ る。 ] (6) R31力 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 又は、 C 4アルコキシ基 である上記 （5) 記載の 4—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
(7) R31力 水素原子である上記 （6) 記載の 4 _ォキソキノリン化合物又 は製薬上許容されるその塩。
(8) R32及ぴ R33力 それぞれ同一又は異なって、
水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、
下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基、 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ）
ここでグノレープ Aは、
シァノ基、 フヱニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 C 4アルキル基、
ハロ（ 4アルキル基、 ハロ c 4アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、
— NRalRa2、 — CONRalRa2、 _S〇2NRalRa2、
一 CORa3、 一 NRalCORa3、 一 SO2Ra3、 一 NRalS02Ra3、
_COORal、 及び、 — NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、 Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4ァルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 — 4アルキル基を示す。 ）
ハロゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い Cw。アルキル基、
ここでグループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基
(上記定義の通り。 ） 、
一 ORa4、 一 SRa4、
一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 S〇2NRa4Ra5、 一 CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 SO2Ra6、 一 NRa4S〇2Ra6、
一 COORa4、 及ぴ、 一NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 Ra6は、 _4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
一 ORa7、 — SRa7、 一 NRa7Ra8、 一 NRa7CORa9、 一 COORal。、 又は、 一 N = CH-NRal0Ra11
(ここで、 Ra7'及ぴ Ra8は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置 換されても良い 。アルキル基であり、 Ra9は _4アルキル基であり、 Ral°及び R a11は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又は（ 4アルキル基である。 ） である 上記 （5) 記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
(9) R32が、
水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、
ハロゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い Cw。アルキル基、
ここでグノレープ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子か ら選ばれる少なく とも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ） 、
一 ORa4、 一 SRa4、
一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 S02NRa4Ra5、 一 CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S02Ra6、 一 NRa4S02Ra6、
— COORa4、 及ぴ、 一 NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 _4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 Ra6は、 C 4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
一 ORa7、 一 SRa7、 一 NRa7Ra8、 一 NRa7C ORa9及ぴー C OO Ral。 （ここで、 R a7及ぴ Ra8は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲ ン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良 い（ 1Qアルキル基であり、 Ra9は（ 4アルキル基であり、 Ral°は水素原子又は _4 アルキル基である。 ) である上己 (5) 記載の 4—ォキソキノリン化合物又は製薬 上許容されるその塩。
(1 0) R32力 水素原子、 _ORa7又は一 NRa7Ra8 (ここで、 Ra7及び Ra8 は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及ぴ 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い （ 10ァ ルキル基である。 ） である上記 （9) 記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩。
(1 1) R33が、
水素原子、
ハロゲン原子及ぴ下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い 。アルキル基、
ここでグループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3— i。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子か ら選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ） 、
一 ORa4、 一 SRa4、
一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 SO2NRa4Ra5、
一 CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S 02Ra6、 一 NRa4S02Ra6、
一 COORa4、 及ぴ、 一 NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、 Ra4及び Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 _4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 Ra6は、 （ 4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
一 ORa7、 又は、 _NRa7Ra8 (ここで、 Ra7及ぴ Ra8は、 それぞれ同一又は異なつ て、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い 。アルキル基である。 ） である上 記 （8) 記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
(1 2) R33力 S、 水素原子、 _ORa7又は一 NRa7Ra8 (ここで、 Ra7及ぴ Ra8 は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及び 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い Cw。テ ルキル基である。 ） である上記 （1 1) 記載の 4—ォキソキノリン化合物又は製薬 上許容されるその塩。
(1 3) Ra7及ぴ Ra8力、 それぞれ同一又は異なって、 ハロゲン原子及ぴ下記 グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い Cト lcアルキ ル基 [ここでグループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子か ら選ばれる少なく とも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ） 、
一 ORa4、 一 SRa4、
一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 S〇2NRa4Ra5、
一 CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S O2Ra6、 一 NRa4S02Ra6、
— COORa4、 及び、 一 NR35COORa6からなる群であり、
{ここで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C 4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 Ra6は、 _4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素 ¾基 （上記定義の通り。 ） を示す。 } ] である上記 （8) 乃至 （12) 記 載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
(14) R4及ぴ R5が、
それぞれ同一又は異なって、 シァノ基、 フエニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 ( 4アルキル基、 ハロ （ 4アルキル基、 ハロ — 4アルキルォキシ基、 一 ORal、 — S Ral、 一 NRalRa2、 一 CONRalRa2、 一 S02NRalRa2、 一 NRalCORa3、 -SO 2Ra3、 _NRa2COORa3、 及ぴ、 _COORal (ここで、 Ral及び Ra2は、 それぞ れ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3 'は、 （ 4アルキル基を示す。 ） からなる群から選ばれる置換基である上記 （5) 記 載の 4ーォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
(1 5) が、
フエニル基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロ （ 4アルキルォキシ基、 一OR al、 一 NRalRa2、 _CONRalRa2、 一 S〇2NRalRa2、 一 NRalCORa3、 一 S 02 Ra3、 一 NRalS02Ra3、 又は、 _COORal (ここで、 Ral及び Ra2は、 それぞれ 同一又は異なって、 水素原子、 _4アルキル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 _4アルキル基を示す。 ） である上記 （14) 記載の 4一ォキソキノリン化合物又 は製薬上許容されるその塩。 (1 6) R4力 ハロゲン原子である上記 （1 5) 記載の 4一ォキソキノリン 化合物又は製薬上許容されるその塩。
(1 7) R5が、
水素原子、 シァノ基、 フエニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 （^_4アルキル基、 ハ 口 —4アルキル基、 — ORal、 一 SRal、 一 NRalRa2、 一 CONRalRa2、 一 S 02N RalRa2、 及ぴ、 一 NRalCORa3 (ここで、 Ral及び Ra2は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 CHアルキル基、 又は、 ベンジル基を示し、 RA3は、 アルキ ル基を示す。 ) からなる群から選ばれる置換基である上記 （5) 記載の 4一ォキソ キノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
(1 8) R6力 S、 ハロゲン原子である上記 （5) 記載の 4一ォキソキノリン化 合物又は製薬上許容されるその塩。
(1 9) mが 0又は 1である上記 （5) 記載の 4—ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩。
(20) R1が、
下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 ここでグループ Aは、
シァノ基、 フヱニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 （ 4アルキル基、
ハロ CHアルキル基、 /、口 — 4アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、
一 NRalRa2、 一 CONRalRa2、 一 S02NRalRa2、
一 CORa3、 一 NRalCORa3、 — S〇2Ra3、 一 NRalS〇2Ra3、
— COORal、 及ぴ、 一 NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、 Ral及び Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 _4アルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 _4アルキル基を示す。 ）
_NRa4Ra5、 一 NRa4CORa6、 一 NRa4S〇2Ra6、 及ぴ、 一 NRa5COORa6 {こ こで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3_10炭 素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されて も良い複素環基 （ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子 及ぴ硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不 飽和環である。 ） を示し、 Ra6は、 _4アルキル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 （上記定義の 通り。 ） を示す。 } から選ばれる置換基である力 \ 又は
ハ口ゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても 良い 。アルキル基 [ここで、 グループ Bが、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3— j。炭 素 ί¾ 、
上記グループ Αから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (上記定義の通り。 ） 、
一 ORa4、 一 SRa4、 一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 S02NRa4Ra5、 一 CORa6、 _NRa4CORa6、 — S02Ra6、 — N Ra4 S 02Ra6、 —COORa4、 及ぴ、 _NRa5C
OORa6 (ここで、 Ra4、 Ra5及ぴ Ra6及ぴグループ Aは、 上記定義の通り。 ) から なる群から選ばれる置換基である。 ]である上記 （5) 記載の 4一ォキソキノリン 化合物又は製薬上許容されるその塩。
(21) R1力 ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換 基により置換されても良い Cw。アルキル基 [ここで、 グループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3—ェ。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基、 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ） .
一 ORa4、 一 SRa4、
一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 SO2NRa4Ra5、
一 CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S02Ra6、 — NRa4S02Ra6、 — COORa4、 及び、 一 NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 _4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 Ra6は、 （ 4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 } ] である上記 （20) 記載の 4ーォ キソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
(2 2) 6一 (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1— (2—ヒ ドロキシェチノレ)
— 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 1) 、 6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 8—フルオロー 1— (2—ヒ ドロキシェチ ル） —4—ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1— 2) 、 6— （2， 3—ジクロロベンジル) 一 1— (2—メタンスルホニルァミノエチル) ー4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 3) 、 6一 (2, 3—ジクロロべンジノレ) 一 1一 (2—イミダゾールー 1一ィルェチル） — 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1—4) 、 6一 (2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 1一ジメチノレカルパモイノレメチル一 4ーォキ ソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 5) 、
6— (2, 3—ジクロ口べンジノレ) - 1ーメチルカルバモイルメチル一 4—ォキソ — 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 6) 、
1一力ルバモイルメチル一 6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル） ー4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 1一 7) 、
6一 (2， 3—ジクロ口ベンジル） 一 1—イソプロピル一 4—ォキソー 1 , 4ージ ヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1一 8 ) 、
6一 (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 4—ォキソ一 1ースルファモイルメチノレ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 1— 9) 、
1— (2—カルボキシェチノレ) 一 4ーォキソ一 6— (2， 3—ジクロ口ベンジル) — 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 0) 、 1― (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 6—ナフタレン一 1—イノレメチノレー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 1 1) 、
6— (2, 3—ジクロ口ベンジル) - 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） - 4一ォキソ - 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 メチルエステル （実施例 1一 1 2) 、
1― (2—力ルバモイルェチル) - 6 - (2， 3—ジク口口ベンジル) ― 4—ォキ ソー 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1一 1 3 ) 、
6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 4—ォキソー 1一 (2 _ォキソプロピノレ) -
1 , 4—ジヒ ドロキノリンー 3—カルボン酸 (実施例 1一 1 4 ) 、
1一べンジルー 6 - (2, 3—ジクロ口べンジノレ) 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ド 口キ リン— 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 5) 、
6一 (2 , 3—ジクロ口ベンジル) 一 4一ォキソ _ 1—フエネチル— .1, 4ージヒ ド、口キノリンー 3—力ルボン酸 （実施例 1 - 1 6) 、
6 - (2 , 3—ジクロ口ベンジル) — 1— (3—フエ二ノレプロピル) 一 4一ォキソ 一 1 ， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 (実施例 1— 1 7) 、'
6一 (2 , 3—ジクロ口ベンジル) 一 1ーィソブチル一 4—ォキソー .1， 4ージヒ πキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 8) 、
6一 (2 , 3—ジク口口べンジノレ) — 1— (4一フエニノレブチル） 一 ■ 4一ォキソ一
1, 4一ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 9) 、
1一ビフェニルー 2—ィルメチル一 6 _ (2， 3—ジクロ口べンジル ') 一 4ーォキ ソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン— 3—カルボン酸 (実施例 1 - 20) 、
6 - (2 ， 3—ジクロ口.ベンジノレ) — 1一 (4 _ヒ ドロキシブチノレ) -4一ォキソ 一 1 ， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1 - 2 1) 、
1一べンゾ [ b ] チォフェン一 2—イノレメチル一 6― (2， 3—ジクロロべンジ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3—力ルボン酸 （実施例 1— 2 2) 、
6― (2， 3—ジク口口べンジノレ) 一 1一 (3, 4—ジク口口べンジノレ) _ 4一才 キソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 (実施例 1— 2 3) 、
6― (2， 3—ジクロ口べンジノレ) - 1 - ( 2—ジメチノレア ミノェチノレ) 一 4ーォ キソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 24) 、
6— (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1— (3—ヒ ドロキシプロピル) 一 4ーォキ ソー 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 2 5) 、
6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1 （2—メ トキシェチル） 一4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1— 2 6) 、
6— (2， 3—ジクロロベンジル) — 1一 (2， 2, 2—トリフルォロェチル) 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 2 7) 、 1一カノレポキシメチノレー 6— (2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 4—ォキソ一 1 , 4 ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 2 8) 、
6 - (2, 3ージク口口べンジノレ) — 1一 [2 - (4—メチノレチアゾーノレ一 5—ィ ル） ェチル] — 4_ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 1 - 2 9) 、
6— （2, 3ージクロロベンジル) — 1— (2—ヒ ドロキシプロピル） 一 4ーォキ ソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 30) 、
6— (2， 3ージク口口ベンジル) - 1 - (2—メチルスルファニルェチル） ― 4 一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 3 2) 、 6— （2—クロロー 6—フルォロベンジル） 一 1 _ (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4 —ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 3 3) 、 6— (2, 3—ジクロロベンジル） 一 1一 （5—ヒ ドロキシペンチル） 一4—ォキ ソー 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1一 34) 、
6— (2, 3—ジクロロべンジノレ） 一 1— (2一モノレフォリン一 4一イノレエチノレ) 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 3 5) 、 6— （2， 3—ジクロ口ベンジル） _ 1一メチル一 4 _ォキソ _ 1 , 4ージヒ ドロ キノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1一 3 6 ) 、
6— （2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 1ーェチノレ一 4 _ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロ キノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 3 7) 、
6— （2, 3—ジクロロべンジノレ） 一 4一ォキソ一 1—プロピノレー 1， 4—ジヒ ド 口キノリン _ 3—カルボン酸 （実施例 1— 3 8) 、
1ーブチノレー 6— (2, 3—ジクロロべンジノレ） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロ キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 3 9) 、
1ーシク口ペンチルメチル一 6— (2， 3—ジクロ口ベンジル） 一 4一ォキソ一 1 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1—40) 、
6一 (2, 3—ジク口口ベンジル) — 1— (2—メタンスルホニルェチル） - 4 - ォキソ _ 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1— 4 1) 、
1ーシク口へキシノレメチルー 6一 (2, 3—ジク口口ベンジル) — 4—ォキソ一 1 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1—4 2) 、
6 - (2， 3ージク口口ベンジル) — 1一 (2—ヒ ドロキシー 2 _フエニノレエチ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 (実施例 1一 4 3) 、
6 - (2, 3—ジクロロベンジル） 一 1— (2—フルォロェチル） 一4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1—44) 、
6 - (2， 3—ジク口口ベンジル) — 4—ォキソ一 1— (2—ピリジン一 2—ィノレ ェチル） _ 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1一 45) 、 1一 (2—アミノエチル) - 6 - (2, 3—ジク口口ベンジル) — 4一ォキソ一 1 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 1一 4 6 ) 、
6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル) — 1— (2—ヒ ドロキシ一 2—メチノレプロピ ル） - 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 4 7) 、
1― (2—ァセチノレアミノエチル） 一 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 4一才 キソー 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1 _48) 、
6 - (2， 3ージク口口ベンジル) — 1— ( 2—ェトキシカルボニルァミノェチ ル） — 4 _ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 （実施例 1— 4 9) 、
6― (2， 3—ジフルォロベンジル) 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチノレ) —4—ォキ ソー 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1一 50 ) 、
6― (2—クロ口一 4—フスレオ口べンジノレ) 一 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 4 一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3—力ルボン酸 (実施例 1一 5 1 ) 、 6― (2—クロ口ベンジル） - 4—ォキソ一 1ーフエネチル一 1 , 4ージヒ ドロキ ノリンー 3—力ルボン酸 （実施例 1— 6 5) 、
6一 (2—クロロー 3—フノレオ口べンジノレ) - 1 - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） - 4 一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1一 6 6) 、 6一 (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1—メチノレスルファニルメチル一 4—ォキソ 一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1— 6 8) 、
6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル) — 1一メタンスノレホニノレメチル _ 4ーォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 6 9) 、
1一 t e r t—プ、チノレスノレファモイノレメチノレー 6 - (2， 3—ジク口口べンジ /レ) — 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリンー 3—カルボン酸 （実施例 1— 70) 、 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） - 1—メチルスルファモイルメチルー 4ーォキ ソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 7 1) 、
6 - (2, 3—ジク口口ベンジル) - 1—ジメチノレス/レファモイノレメチノレー 4一才 キソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1一 7 2 ) 、
6一 (2—クロ口一 3 ， 6—ジフノレオ口べンジノレ) — 1— ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 （実施例 1 _ 7 3) 、
6一 (2， 3—ジクロ口べンジル) 一 1一 （2， 3—ジヒ ドロキシプロピノレ) 一 4 一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3—力ルボン酸 (実施例 1— 74) 、
6 - (2 _クロ口一 6 _フルォロベンジノレ） 一 1—スルファモイノレメチノレ一 4—ォ キソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 7 5) 、
6 - ( 2—クロ口一 6 _フルォロベンジル） 一 1—メチルスルファモイルメチルー 4一ォキソ _ 1， 4—ジヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 1— 7 6) 、 6― ( 2—クロロー 6—フノレオ口べンジノレ) ― 1ージメチノレスノレファモイノレメチノレ 一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 （実施例 1— 7 7) 、 6一 (2—クロロー 3—メチルベンジノレ) 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチノレ） -4- 才キソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 7 9) 、 6 - (2—ブロモベンジル） — 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4—ォキソー 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1 _ 8 0) 、
6一 (2—クロ口一 3—メ トキシベンジノレ) - 1 - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 4 一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 82) 、 1— (2—ヒ ドロキシェチル） - 6 - (2—メタンスルホ二ノレべンジノレ） 一4—ォ キソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1—85) 、
6—ビフエニノレー 2—イノレメチノレ一 1 _ (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1一 86),、
6一 (2—クロ口ベンジル) 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1—87) 、
6— (2—クロロー 5—メチノレスノレファ二ノレべンジノレ) — 1— (2—ヒ ドロキシェ チル） 一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン _3—力ルボン酸 （実施例 1一 9 2) 、
1 - (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 6— ( 2—トリフルォロメチルォキ シベンジル） 一 1, 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1—93) 、 6― (2—クロ口一 5—メチルベンジノレ) — 1— (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4— ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸„ (実施例 1— 97) 、
6― (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） ― 4 —ォキソー 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 99) 、 6 - (3—クロ口 _ 2， 6—ジフルォロベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチ ル） — 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1一 10
0) 、
6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） - 1 - (2—ヒ ドロキシェチル) — 7—メ トキ シー 4ーォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 0.
1) 、
1—シクロプロピル一 6— (2, 3—ジク口口ベンジル) — 4—ォキソ一 1， 4一 ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 102) 、
1一アミノー 6— (2, 3—ジクロロベンジル) 一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロ キノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 2— 1 ) 、
6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1ーメ トキシカルボニルアミノー 4—ォキソ
- 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 2— 2 ) 、
1ーァセチルァミノー 6— (2， 3—ジクロ口ベンジル) 一 4一ォキソ一 1， 4 - ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 2— 3) 、
6一 (2, 3—ジクロロベンジル） 一 1—メタンスルホニルァミノー 4—ォキソー 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 2— 4) 、
6一 (2, 3—ジク口口べンジノレ) - 1 - (N—メタンスルホニル一N—メチルァ ミノ） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 2— 5) 、
6一 (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1—ジメチルアミノ一4一ォキソ一 1， 4― ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 2— 6) 、
6 - (2， 3—ジク口口ベンジル) 一 1—メチルァミノ一 4—ォキソ一 1， 4—ジ ヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 (実施例 2— 7 ) 、
6― (2， 3—ジク口口ベンジル) - 1—ェチルァミノ _ 4—ォキソー 1， 4ージ ヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 2— 8) 、
6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル) 一 5—メ トキ シ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3 _カルボン酸 (実施例 3— 1 ) 、 6一 (3—クロ口一 2—メチルベンジル） — 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) - 4 - ォキソー 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 3 - 2). 、
6 - (3—クロ口一 2—メ トキシベンジル) - 1 - (2—ヒ ドロキシェチル) - 4 —ォキソー 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 (実施例 3— 3 ) 、
6一 (3—クロ口 _ 2—フルォロベンジル） — 1— (2—ヒ ドロキシェチル) 一 7 ーメ トキシ一 4—ォキソー 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3 _力ルボン酸 （実施例 3 -4) 、
6 - (2, 3ージク口口べンジノレ) 一 5—ヒ ドロキシー 1一 (2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4ーォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 (実施例 3— 5) . 6 - (2， 3—ジク口口ベンジル) 一 7—ヒ ドロキシー 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4ーォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 3— 6) . 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) - 6 - (2—メチノレアミノベンジル） 一 4一ォキソ ― 1 , 4—ジヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 (実施例 3— 7) 、
6― (2—ジメチルァミノベンジル） — 1— (2—ヒドロキシェチル） 一4—ォキ ソー 1, 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 （実施例 3— 8) 、 6 - (2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 4一ォキソ一 1—フエ-ノレ一 1， 4一ジヒ ド 口キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 9) 、
6 - (2， 3—ジクロ口ベンジル） _ 1_ [2—ヒ ドロキシ一 1— (ヒ ドロキシメ チル） ェチル ]— 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施 例 3 _ 10 ) 、
1—シクロプチノレ一 6— （2, 3—ジクロロべンジノレ） 一 4一ォキソ一 1， 4ージ ヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 12) 、
1ーシクロペンチノレ一 6— (2, 3—ジクロ口べンジノレ) 一 4ーォキソー 1， 4一 ジヒドロキノリン _ 3—カルボン酸 (実施例 3— 1 3 ) 、
6— (2, 3—ジク口口ベンジル) — 1— (2—ヒ ドロキシェチル) — 8—メ トキ シー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 3— 14) 、 6 - (2—ジメチノレスノレファモイルペンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4—ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 （実施例 3— 16) 、 6— （3—クロロー 2， 4—ジフ レオ口べンジノレ） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4ーォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 1 7) 、
6 - (2—カルボキシベンジノレ） - 1 - (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 4_ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3 _ 1 8) 、
1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一6— （2—メチルスルファモイルベンジル） 一4 一ォキソ _ 1， 4ージヒ ドロキノリン _3—力ルボン酸 （実施例 3_ 1 9) 、
6― (2， 3—ジクロ口ベンジル) 一 7—ェトキシー 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4ーォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 3— 2 0) 、
7—クロ口 _6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） — 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _3—力ルボン酸 （実施例 3— 21) 、 6一 (2， 3—ジクロ口ベンジル) - 1 - (2—ヒ ドロキシェチル) _4_ォキソ 一 7—トリフルォロメチル一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 3-22) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2—フルォロベンジノレ） 一 1一 （2—ヒ ドロキシ _ 1 ーメチルェチル) —4—ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリンー 3—カルボン酸 (実 施例 3— 2 3) 、
(R) 一 6— ( 3—クロロー 2—フルォ口べンジノレ) 一 1一 ( 2—ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実 施例 3— 24 ) 、
6一 (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） — 1— (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4 一ォキソ一 8—トリフノレオロメチノレー 1 , 4ージヒ ドロキノリンー 3—力ルボン酸
(実施例 3— 2 5 ) 、
6一 ( 3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) 一 1一 [2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ド 口キシメチル） ェチル] —4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3—カルボン 酸 （実施例 3— 2 6 ) 、
7—シァノ一 6— (2， 3—ジクロ口ベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチノレ） — 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 2 7) 、 6― (2—ェチルメチルァミノベンジル) - 1 - (2—ヒ ドロキシェチノレ） - 4 - ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 2 8) 、
6― [2 - (N—メチル一N—プロピルァミノ） ベンジル] — 1— ( 2—ヒ ドロキ シェチル） - 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 (実施例 3 - 2 9) ,
6 - [2— （N—ベンジル一N—メチルァミノ） ベンジル] - 1 - (2—ヒ ドロキ シェチル） 一 4—ォキソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 3 — 3 0) 、
6 - [2 - (N—メタンスルホニル一 N—メチルアミノ） ベンジル] — 1一 （2— ヒ ドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 3— 3 1 ) 、
6— [2— (N—イソプロピル一 N—メチルァミノ） ベンジル] 一 1— (2—ヒ ド 口キシェチル） — 4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施 例 3 _ 3 2 ) 、
1一 t e r t—ブチノレー 6 _ ( 3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) 一4一ォキソ - 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 3— 3 3) 、 6— （3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） ― 8 ーメ トキシ一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3
— 34) 、
8一アミノー 6— ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) - 1 - (2—ヒ ドロキシ ェチル） ー4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸 （実施例 3— 35) 、
7—カノレポキシー 6— ( 2 , 3—ジク口口べンジノレ) - 1 - (2—ヒドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 3— 3 6) 、
6― (3—クロ口一 2， 6ージフルォロベンジル) - 1 - ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） — 8—メ トキシー 4 _ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 3— 37 ) 、
6— （3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル） _ 8—ジメチルアミノー 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4ーォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実 施例 3— 38) 、
8—ァセチルァミノ一6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） - 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） - 4—ォキソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実 施例 3— 39) 、
5ーシァノー 6— (2, 3—ジクロ口べンジノレ) — 1— (2—ヒ ドロキシェチノレ） — 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 40) 、 6一 [2— (N—ァセチルー N—メチルアミノ） ベンジル] - 1 - (2—ヒ ドロキ シェチル） 一 4—ォキソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 3
— 41) 、
6— (2—ジェチノレアミノベンジル) — 1— (2—ヒ ドロキシェチル） - 4—ォキ ソ— 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 3— 42 ) 、
6一 (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) 一 1一 （1， 1一ジメチルー 2—ヒ ド 口キシェチル) — 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施 例 3— 43 ) 、
6― ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 7ーェトキシ一 1一 (2—ヒ ドロキ シェチル） 一 4_ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 3 — 44) 、
6一 ( 3—クロロー 2—フルォロベンジノレ) 一 7, 8—ジメ トキシー 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実 施例 3— 4 5 ) 、
6— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 8—エトキシー 1— (2—ヒ ドロキ シェチル） 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 3 -4 7) ,
6一 (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジ /レ） — 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） - 8 一メチルアミノ _4 _ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施 例 3— 4 8 ) 、
6一 ( 3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ） - 1 - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) - 4 一ォキソ一 7—プロピルォキシ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン _ 3 _カルボン酸 （実 施例 3— 4 9 ) 、
6— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) - 7 - (ジメチノレアミノメチレンアミ ノ） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3一力ルボン酸 （実施例 3— 50) 、
6— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） - 7 —メ トキシ一 4一ォキソ _ 1 , 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 メチルェ ステル (実施例 3— 5 1) 、
6― (3—クロロー 2—フルォロベンジノレ) - 1 - ( 2— .ヒ ドロキシェチノレ) ― 4 一ォキソ一 8—フエノキシ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 3 - 5 2) 、
6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） - 7 一イソプロピルォキシ一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 3 _ 5 3 ) 、
6— (3 _クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) — 1— (2—ヒ ドロキシェチル） - 4 —ォキソ一 8—プロピルァミノ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実 施例 3— 54 ) 、 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 8—ェチルアミノー 1一 （2—ヒド 口キシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施 例 3— 5.5) 、
(S) - 6 - (3一クロロー 2—フノレオ口ベンジル) — 1— (2—ヒドロキシ一 1 ーメチルェチル） 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3— カルボン酸 （実施例 3— 56) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2, 6—ジフ /レオ口ベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキ シ一 1ーメチルェチル） 一 8メ トキシー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 57) 、
6一 ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) — 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 4 一ォキソ一 8 _プロピルォキシ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 （実 施例 3— 58 ) 、
6 - ( 3—クロ口一 2—フノレオ口べンジ /レ） 一 1一 （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 8 ーィソプロピルォキシ一 4ーォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3—カルボン酸 (実施例 3— 59) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル) — 1一 [1— (ヒ ドロキシメ チル） プロピル] 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実 施例 3 _ 60 ) 、
(S) 一 6— （ 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） 一 7 _エトキシー 1— (2— ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル) — 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリンー 3 - カルボン酸 （実施例 3-6 1) 、
6一 ( 3—クロロー 2—フルォ口べンジノレ) 一 7—ジメチノレアミノー 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） —4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実 施例 3— 62 ) 、
6― (3 _クロ口一 2—フルォロベンジノレ) 一 7—シクロへキシ/レメ トキシー 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボ ン酸 （実施例 3— 63 ) 、
6一 ( 3—クロ口 _ 2—フノレオ口べンジノレ） 一 8—ジェチノレアミ ノー 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実 施例 3— 64) 、
6— ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) 一 7—メチノレアミノ一 1一 (2—ヒド 口キシェチル） 一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施 例 3 _ 6 5 ) 、
6— ( 3 _クロ口一 2—フ/レオ口べンジノレ) _ 1 _ (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4 —ォキソ一 7—ピロリジン一 1—ィル一 1， 4—ジヒ ドロキノ Vン一 3一力ルボン 酸 （実施例 3 _ 6 6 ) 、
(S) - 6 - ( 3—クロ口 _ 2—フノレオ口ベンジル) - 8—ェトキシー 1一 ( 2 - ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル） 一 4—ォキソー 1 , 4ージヒ ドロキノリン _ 3— カルボン酸 （実施例 3— 6 7) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 7—ェトキシ一 1一 [ 1一 (ヒ ドロキシメチル) プロピル] —4—ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3— 6 8) 、
6 - (3 _クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) 一 8—シクロへキシノレメ トキシ一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） 一4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボ ン酸 （実施例 3— 6 9) 、 +
(S) - 6 - (3 _クロロー 2—フルォロベンジル) - 1 - (1—ヒ ドロキシメチ ルー 2—メチルプロピル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボ ン酸 （実施例 3— 70 ) 、
(S) - 6 - ( 3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル) — 1— ( 1—ヒ ドロキシメチ ルー 3—メチルブチル) - 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ノレボン 酸 （実施例 3— 7 1 ) 、
(S) - 6 - (3—クロ口一 2， 6—ジフルォロベンジル) — 1— [1— (ヒ ドロ キシメチル） プロピル] — 7—イソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ド 口キノリン一 3—カルボン酸 (実施例 3— 7 2) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル) - 1 - [1— (ヒ ドロキシメ チル） プロピル] — 7—メ トキシ一 4一ォキソ _ 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3— 力ルポン酸 （実施例 3- 7 3) 、
(S) 一 6— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 1一 ( 2—ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル) 一 7—イソプロピル一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 3— 74) 、
(S) — 6— （ 3—クロロー 2—フスレオ口べンジノレ） _ 1一 [2, 2—ジメチノレー 1一 (ヒ ドロキシメチル) プロピル] 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 7 5) 、
6一 ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) — 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 7 - (2—ヒ ドロキシェチルォキシ） 一 4一ォキソ _ 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3 一力ルボン酸 （実施例 3— 7 6) 、
6― (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) - 1 - (2—ヒ ドロキシェチ.ル) 一 7 一 （3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一 4ーォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリンー 3—カルボン酸 （実施例 3— 7 7 ) 、
6一 ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 8 一 (2—ヒ ドロキシェチルァミノ） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3 一力ルボン酸 （実施例 3— 7 8) 、
(S) — 6— ( 3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ） — 1— [1一 (ヒ ドロキシメ チル） プロピル] 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3 - 7 9) 、
(S) — 6— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) 一 8ージメチノレアミノ一 1一
(2—ヒ ドロキシー 1ーメチルェチル]一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン 一 3—力ルポン酸 （実施例 3— 8 0) 、
(S) — 6— ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) 一 1一 （2—ヒドロキシー 1 一フエニルェチル） —4ーォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3一力ルボン酸
(実施例 3— 8 1 ) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1一 [ 1一 (ヒ ドロキシメ チル） プチル] 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリンー 3—カルボン酸 (実施 例 3— 8 2 ) 、
6一 (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1一 ( ( 1 S, 2 S) — 1ーヒ ドロ キシメチルー 2—メチルブチル) — 4_ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3— 8 3) 、 (S) 一 6— ( 3—クロロー 2—フルォロベンジノレ) 一 1— (2—ヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル) 一 7—メ トキシー 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3— 84 ) 、
(S) — 6— ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 1一 （1—ベンジノレー 2— ヒ ドロキシェチル） 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸
(実施例 3— 8 5) 、
6― (2—クロロー 5—メタンスノレホニノレべンジノレ) — 1— ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 4一 1 ) 、 6 - (2—ェチルベンジル） 一 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 4) 、
6— （2—クロ口一 5—メチルベンジル） 一 1 _ (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4 _ ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 4一 5) 、
6 - (2—クロロー 5—フルォロベンジル) — 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4 一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 6) 、
6— （ 5—ブロモ一 2—クロ口べンジノレ） — 1— ( 2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一 才キソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 4一 7 ) 、
6 - (2, 3—ジクロ口 ンジノレ） 一 7—フルオロー 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 9) 、 6― (2—クロ口一 5—ヒ ドロキシべンジノレ) — 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 4— 1 1 ) 、
6一 (2, 3—ジク口口ベンジル) - 5—フルオロー 1一 (2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 4一 1 2) 、
6— (2—ェトキシベンジル) 一 1— (2—ヒドロキシェチル） 一 4—ォキソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 4一 1 3 ) 、
6— ( 2—ヒ ドロキシベンジノレ) 一 1— (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 1 4) 、
6― (2, 3—ジクロロべンジル) - 7—メチルー 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) _ 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3一力ルボン酸 (実施例 4一 1 5) 、 (S) 一 6— (3 _クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) — 1— (2—ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） _ 8—イソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 1 6) 、
(S) 一 6— （3—クロ口一 2—フルォロベンジノレ） — 1一 [1一 （ヒ ドロキシメ チル） プロピル] 一 8—イソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノ リン一 3—カルボン酸 （実施例 4一 1 7) 、
(S) —6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル) _ 1一 (1—シクロへキシル _ 2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボ ン酸 （実施例 4一 1 8 ) 、
(S) —6— （ 3—クロロー 2—フルォロベンジル） — 1— (1—ヒ ドロキシメチ ルー 2—メチルプロピル) — 7 _イソプロピルォキシ一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 (実施例 4一 1 9 ) 、
(S) ー6— （ 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） — 1— [2， 2—ジメチノレ一 1― (ヒ ドロキシメチル) プロピル] — 7—ィソプロピルォキシ一 4—ォキソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 20) 、
(S) - 6 - (3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル) 一 8ーェトキシ一 1一 [ 1 - (ヒ ドロキシメチル) プロピル] 一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 4一 2 1) 、
(S) - 6 - ( 3—クロロー 2—フルォロベンジノレ) - 1 - [ 2—シク口へキシノレ — 1— (ヒ ドロキシメチノレ) ェチル] — 4_ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3一力ルボン酸 （実施例 4— 2 2) 、
(S) 一 6— (3—クロ口一 2—フルォ口-ベンジノレ) — 1— ( 1—ヒ ドロキシメチ ルー 3—メチルブチル) 一 7 _イソプロピノレオキシ一 4ーォキソ一 1， 4一ジヒ ド 口キノリン一 3—カルボン酸 (実施例 4— 2 3) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) 一 1一 （1ーヒ ドロキシメチ ルー 2—メチルプロピル) 一 8—ィソプロピノレオキシ一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 4一 24 ) 、
(S) 一 6— ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) — 1— (1ーヒ ドロキシメチ ルー 3—メチルブチル) _ 8—ィソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1， 4一ジヒ ド 口キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4^25) 、
(S) —6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル) - 1 - [ 2 , 2—ジメチルー
1— (ヒ ドロキシメチル） プロピル] — 8—イソプロピルォキシ一4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 26) 、
6一 (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) 一 1一 ( (I S, 2 S) — 1ーヒ ドロ キシメチノレ _ 2—メチノレブチル） 一 7—メ トキシー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロ ■ キノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 4一 27 ) 、
6一 (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) — 7—エトキシ一 1一 ( ( 1 S , 2 S) 一 1—ヒ ドロキシメチル一 2—メチルブチル) 一 4—ォキソ一 1, 4一ジヒ ド 口キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 28) 、
(S) - 6 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジノレ) — 1— [1— (ヒ ドロキシメ チル） プロピル] - 7—メチルスノレファニルー 4ーォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノ リン一 3—カルボン酸 （実施例 4— 29) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 7ーェトキシ一 1一 (1一 ヒ ドロキシメチノレ一 2—メチルプロピル） 一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリ ン— 3—力ルボン酸 （実施例 4 _ 30) 、
(S) —6— (3—クロ口一 2—フルォ口べンジノレ) 一 7—ェトキシ一 1一 [2，
2—ジメチル一 1一 (ヒ ドロキシメチル) プロピル] 一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 4 _ 31) 、
(S) - 6 - ( 3—クロロー 2 _フルォロベンジル） 一 1— ( 1—ヒ ドロキシメチ ルー 2—メチルプロピル) 一 7—メ小キシ一 4—ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4— 32) 、
(S) - 6 - (3—クロ口 _ 2—フルォロベンジル） 一 1— [2, 2—ジメチノレー 1 - (ヒ ドロキシメチル) プロピル] — 7—メ トキシ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 33) 、
(S) - 6 - ( 3—クロ口一 2—フルォロベンジル) 一 1一 [2， 2—ジメチノレー 1― (ヒ ドロキシメチル) プロピル] — 8—メ トキシ _4_ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 4一 34 ) 、
(S) - 6 - ( 3—クロ口一 2—フルォロベンジル) — 1— [1— (ヒ ドロキシメ チル） ブチル] 一 7—イソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4一 35 ) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 7—エトキシー 1一 [1一 (ヒ ドロキシメチル） ブチル] 一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力 ルボン酸 （実施例 4一 36) 、
(S) 一 6— （3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ） 一8—エトキシー 1— [2，
2—ジメチルー 1 _ (ヒ ドロキシメチル） プロピル] 一 4_ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 37) 、
(S) 一 6— (3—クロ口 _ 2—フノレオ口ベンジル） ー 1一 [1一 （ヒ ドロキシメ チル） ブチル] 一 7—メ トキシ一 4一ォキソ _ 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力 ルボン酸 （実施例 4一 38) 、
6 - (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） — 1— ( (1 S, 2 S ) 一 1ーヒ ド 口キシメチルー 2—メチルブチル） - 7- ソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 4— 39) 、
(S) - 6 - ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル) _ 1一 ( 1ーシクロへキシノレ 一 2—ヒ ドロキシェチル） 一 7 _イソプロピルォキシ一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 40) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1 _ (1 -シク口へキシノレ 一 2—ヒ ドロキシェチル） 一 8—エトキシ一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリ ンー 3 _カルボン酸 （実施例 4一 41) 、
(S) 一 6— (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) — 1一 (1—シク口へキシノレ 一 2—ヒ ドロキシェチル) — 7—メ トキシ一 4 _ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4一 42) 、
(S) — 6— ( 3—クロ口一 2—フルォロベンジノレ） 一 1一 （1一シク口へキシノレ — 2—ヒ ドロキシェチル） _ 7—エトキシー 4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4— 43) 、
(S) —6— ( 3—クロロー 2—フルォ口べンジ/レ） 一 1— (1 シク口へキシノレ —2—ヒ ドロキシェチル） _ 8—メ トキシ一 4一ォキソ一 1， 4 ジヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4一 44) 、 (S) 一 6— (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル) 8—ェトキシ一 1一 （1一 ヒ ドロキシメチルー 2—メチルプロピル） 一 4一ォキソ一 1 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルポン酸 （実施例 4一 4 5 ) 、
(S) - 6 - (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) 一 1 - (1ーヒ ドロキシメチ ノレ一 2—メチルプロピル) — 8—メ トキシー 4一ォキソ一 1 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—カルボン酸 （実施例 4一 4 6) 、
(S) 一 6— （3—クロ口 _ 2—フルォロベンジル） _ 1一 [1一 （ヒドロキシメ チル） ブチル] 一 8—イソプロピルォキシ一 4一ォキソ _ 1 4—ジヒドロキノリ ン— 3—力ルボン酸 （実施例 4 _ 4 7) 、
(S) 一 6— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) ― 8ーェトキシー 1一 [ (ヒ ドロキシメチル) ブチル] - 4—ォキソー 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3一力 ルボン酸 （実施例 4— 48) 、
(S) - 6 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) _ 1一 [ 1 - (ヒ ドロキシメ チル） プチル] 一 8—メ トキシ一 4 _ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3一力 ルボン酸 （実施例 4— 4 9) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フ/レオ口べンジノレ) 一 1— (1—シクロへキシル 一 2—ヒ ドロキシェチル） 一 8 _イソプロピルォキシ 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 50) 、 および
(S) - 6 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) 一 1一 [2, 2—ジメチルー 1 - (ヒ ドロキシメチル） プロピル] 一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリンー 3—力ルボン酸 （実施例 4一 5 2) からなる群から選択される上記 （5) 記載の 4 一才キソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
(2 3) 上記 （5) 乃至 （22). のいずれかに記載の 4—ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩と製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物, (24) 上記 (1) 乃至 (2 2) のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるインテグラーゼ阻害 剤。
(2 5) 上記 （5) 乃至 （2 2) のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗ウィルス剤。 (2 6) 上記 （5) 乃至 （22) のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。
(2 7) 上記 （1) 乃至 （2 2) のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩、 及び、 他の一種類以上の抗 H I V活性物質を有効 成分として含有してなる抗 H I V組成物。
(2 8) 他の抗 H I V剤との多剤併用療法のための、 上記 （1) 乃至 （2 2) のいずれかに記載の 4ーォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効 成分として含有してなる抗 H I V剤。
(2 9) 抗 H I V剤を製造するための上記 （5) 乃至 （2 2) のいずれかに記 載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
(30) インテグラーゼ阻害剤を製造するための上記 （5) 乃至 （2 2) のい ずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
(3 1) 抗ウィルス剤を製造するための上記 （5) 乃至 （2 2) のいずれかに 記載の 4—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
(3 2) 上記 (5) 乃至 (2 2) のいずれかに記載の 4—ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、 H I V 感染症の予防又は治療方法。
(3 3) 該哺乳動物に他の一種類以上の抗 H I V活性物質を投与することをさ らに含む、 上記 （3 2) 記載の H I V感染症の予防又は治療方法。
(34) 上記 （5) 乃至 （2 2) のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、 ィンテ ダラーゼの阻害方法。
(3 5) 上記 （5) 乃至 （2 2) のいずれかに記載の 4—ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ.とを含む、 ウィル ス感染症の予防又は治療方法。
(3 6) 上記 （5) 乃至 （22) のいずれかに記載の 4 _ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有する抗 H I V組 成物。
(3 7) 上記 （5) 乃至 （2 2) のいずれかに記載の 4 _ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有するインテグラ ーゼ阻害用医薬組成物。
( 3 8 ) 上記 （5 ) 乃至 （2 2 ) のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合 物又は製薬上許容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有する抗ウィルス 組成物。
( 3 9 ) 上記 （3 6 ) 記載の組成物、 及ぴ該組成物を H I V感染症の予防又は 治療用途に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した該組成物 に関する記載物を含む商業パッケージ。
( 4 0 ) 上記 （3 7 ) 記載の組成物、 及ぴ該'組成物をインテグラーゼの阻害用 途に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した該組成物に関す る記載物を含む商業パッケージ。
ズ 4 1 ) 上記 （3 8 ) 記載の組成物、 及ぴ該組成物をウィルス感染症の予防又 は治療用途に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した該組成 物に関する記載物を含む商業パッケージ。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、 次の通りである。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子である。
R32、 R33、 R R5、 R6、 R6>、 R6' '、 R6' 及びグループ Aとして特に好ましく はフッ素原子及び塩素原子であり、 R32及び R5として更に好ましくは塩素原子で あり、 R31、 R33、 R4、 R6 '及ぴ R6' "として、 また 「ハロゲン原子及ぴグループ B から選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い C 10アルキル基」 のハ ロゲン原子として更に好ましくはフッ素原子である。
「CWアルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブ チル基、 s e c—プチル基、 t e r t _プチル基が挙げられる。
R\ R31及び Ra6として好ましくは、 メチル基及ぴェチル基であり、 R4、 R5、 R 6、 R6'、 R6'\ R6' "及ぴグループ Aとして好ましくは、 メチル基、 ェチル基及 ぴイソプロピル基であり、 更に好ましくはメチル基であり、 Ral及び Ra2として好 ましくは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基及びイソプロピル基であり、 更に好ま しくはメチル基であり、 R a3、 R a9、 R al R al1及ぴグループ Aとして好ましくは、 メチル基であり、 Ra4及び Ra5 として好ましくは、 メチル基、 ェチル基及び t e r t—ブチル基である。
「ハロ _4アルキル基」 とは、 1乃至 9個、 好ましくは 1乃至 3個の上記定義の
「ハロゲン原子」 に置換された上記定義の 「 -4アルキル基」 である。
具体的には、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル基、 4一フルォロブチル基， 4ーク ロロブチル基、 トリフルォロメチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル基、 4 , 4， 4一トリフルォロブチル基、 ペンタフ ルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルオロー 1—トリフルォロメチル一ェチル基 等が挙げられる。
R 31、 R4、 R5、 R6、 R6'、 R6' \ R 6' "及びグループ Aとして好ましくは、 トリ フルォロメチル基である。
「( 4アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「(： ^アルキル基」 であるアルキルォキシ基であり、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、 イソプロピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソプチルォキシ基、 t e r t—ブチル ォキシ基が挙げられる。
R31において好ましくは、 メ トキシ基である。
rc アルキルスルファニル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「 —4ァ ルキル基」 であるアルキルスルファニル基であり、 具体的にはメチルスルファニル 基、 ェチルスルファニル基、 プロピルスルファニル基、 イソプロピルスルファニル 基、 プチルスルフ了ニル基、 ィソブチルスルファニル基、 t e r t—ブチノレスノレフ ァニル基が挙げられる。
R31において好ましくは、 メチルスルファ-ル基である。
「ハロ アルキルォキシ基」 とは、 そのハロアルキル部位が上記定義の 「ハロ _4アルキル基」 であるハロ —4アルキルォキシ基である。
具体的には、 2 _フルォロェチルォキシ基、 2—クロ口ェチルォキシ基、 2—ブ ロモェチルォキシ基、 3ーフノレオ口プロピルォキシ基、 3—クロ口プロピノレオキシ 基、 4一フルォロブチルォキシ基、 4—クロロブチルォキシ基、 トリフルォロメチ ルォキシ基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチルォキシ基、 3， 3， 3—トリフルォ 口プロピルォキシ基、 4， 4， 4一トリフルォロブチルォキシ基、 ペンタフルォロ ェチルォキシ基、 2， 2 , 2 _トリフルオロー 1一トリフルォロメチルーェチルォ キシ基等が挙げられる。
R31、 R 4、 R 5、 R 6、 R 6'、 R 6' '、 R 6 '及びグループ Aにおいて好ましくは、 ト リフルォロメチルォキシ基である。
rc3_10炭素環基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素 基であり、 ァリール基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 或いはそれらの 縮合環を意味する。
「ァリール基」 として具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 ペンタレニル基、 ァズレエル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基及ぴナフチル基であり、 特に好 ましくはフエニル基である。
「シクロアルキル基」 として具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 ァ ダマンチル基、 ノルボルナニル基等が挙げられ、 好ましくはシクロプロピル基、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基及ぴシクロへキシル基である。
「シクロアルケニル基」 とは、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重結 合を含み、 具体的にはシクロプロぺニル基、 シクロブテュル基、 シクロペンテ-ル 基、 シクロペンタジェ-ル基、 シクロへキセ-ル基、 シクロへキサジェニル基 '（2， 4ーシクロへキサジェン一 1—ィル基、 2， 5—シクロへキサジェンー 1一ィル基 等） 、 シクロヘプテュル基及びシクロォクテュル基等が挙げられる。
これら 「ァリール基」 、 「シクロアルキル基」 、 「シクロアルケ-ル基」 が縮合 した環として具体的には、 インデュル基、 インダニル基、 1， 4—ジヒ ドロナフチ ル基、 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチル基 （1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロ 一 2—ナフチル基、 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 2—ナフチル基等） 、 ペルヒ ドロナフチル基等が挙げられる。 好ましくはフエニル基とその他環の縮合環であり、 インデニル基、 インダニル基、 1， 4—ジヒ ドロナフチル基、 1 , 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロナフチル基等であり、 特に好ましくはインダニル基である。 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基」 とは、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個、 好ましくは 1乃至 3個の 置換基により置換されても良い上記定義の 「( ^。炭素環基」 であり、 無置換の 「(^。炭素環基」 を食む。
「グループ A」 とは、 シァノ基、 フエエル基、 ニトロ基、 上記定義の 「ハロゲン 原子」 、 上記定義の 「 — 4アルキル基」 、 上記定義の 「ハロ _4アルキル基」 、 上 記定義の 「ハロ （ 4アルキルォキシ基」 、 一〇Ral、 一 SRal、 一 NRalRa2、 一 C ONRalRa2、 一 S02NRalRa2、 一 CORa3、 一 NRalCORa3、 _ S〇2Ra3、 一 N RalS02Ra3、 一 COORal及び一 NRa2COORa3からなる群であり、 ここで、 R al及ぴ Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 上記定義の 「 — 4アルキル 基」 又はベンジル基を示し、 Ra3は、 上記定義の 「(^4アルキル基」 を示す。
「一 ORal」 として具体的には、 ヒ ドロキシ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t e r t—ブトキシ基等が挙げられ、
「一 SRal」 として具体的には、 メルカプト基、 メチルスルファニル基、 ェチル スルファニル基、 プロピルスルファニル基、 イソプロピルスルファニノレ基、 t e r tーブチルスルファニル基等が挙げられ、
「一 NRalRa2」 として具体的には、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ 基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 t e r t—プチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N—メチル 一 N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピル一 N—メチルァミノ基、 N—ベンジル 一 N—メチルァミノ基等が挙げられ、
「一 CONRalRa2」 として具体的には、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボ エル基、 ェチルァミノカルボニル基、 プロピルアミノカルボニル基、 イソプロピル ァミノカルボニル基、 t e r t一プチルァミノカルボニル基、 ジメチルァミノカル ボニル基、 ジェチルァミノカルボニル基、 N—メチル一N—ェチルァミノカルボ二 ル基等が挙げられ、
「一 S 02NRalRa2」 として具体的には、 スルファモイル基、 メチルアミノスル ホニル基、 ェチルァミノス /レホニル基、 プロピルァミノスルホ-ル基、 イソプロピ ルァミノスルホニル基、 t e r tーブチルァミノスルホニル基、 ジメチルァミノス ルホニル基、 ジェチルァミノスルホニル基、—N—メチル一N—ェチルァミノスルホ ニル基等が挙げられ、
「一 C O Ra3」 として具体的には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ビバロイル基等が挙げられ、
「一 N Ral C O Ra3」 として具体的には、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルアミ ノ基、 ブチリルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基、 N—ァセ チルー N—メチルァミノ基等が挙げられ、
「一 S 02Ra3」 として具体的には、 メチルスルホ -ル基、 ェチルスルホニル基、 プロピノレス/レホニノレ基、 イソプロピノレスノレホニノレ基、 t e r t—ブチノレスノレホニノレ 基等が挙げられ、
「一 N Ral S 02Ra3」 として具体的には、 メチルスルホ -ルァミノ基、 ェチルス ルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ 基、 t e r tーブチルスルホニルァミノ基、 N—メチルー N— (メチルスルホニ ル） アミノ基等が挙げられ、
「一 C O O Ral」 として具体的には、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロピルォキシカルボニル 基、 t e r t—ブトキシカルボニル基等が挙げられ、
「一 N Ra2 C O O R a3」 として具体的には、 メ トキシカルボニルァミノ基、 エト キシカルボニルァミノ基、 プロポキシカルボニルァミノ基、 イソプロピルォキシ力 ルボニルァミノ基、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。
グループ Aとして好ましくは、 シァノ基、 フエュル基、 ニトロ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 トリフルォロメチル 基、 トリフルォロメチルォキシ基、 ヒ ドロキシ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 メチルスルファ-ル基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—ェチル一 N— メチルァミノ基、 N _メチル一N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピル一N—メ チルァミノ基、 N—ベンジル一 N—メチルァミノ基、 力ルバモイル基、 メチルアミ ノカルボニル基、 ジメチルァミノカルボニル基、 スルファモイル基、 メチルァミノ スルホニル基、 ジメチルアミノスルホニル基、 ァセチル基、 ァセチルァミノ基、 N ーァセチル一 N—メチルァミノ基、 メチルスルホニル基、 メチルスルホニルァミノ 基、 N—メチル一 N— (メチルスルホ -ル） アミノ基、 カルボキシル基、 メ トキシ カルボニル基、 カルボキシァミノ基及びメ トキシカルボニルァミノ基である。
グループ Aとして特に好ましくは、 シァノ基、 フエニル基、 ニトロ基、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメチル ォキシ基、 ヒドロキシ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 メチルスルファニル基、 アミ ノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—ェチルー N— メチルァミノ基、 N—メチルー N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピル一N—メ チルァミノ基、 N—ベンジル— N—メチルァミノ基、 ジメチルァミノカルボニル基、 メチルアミノスルホニル基、'ジメチルアミノスルホニル基、 ァセチルァミノ基、 N 一ァセチルー N—メチルァミノ基、 メチルスルホニル基、 N—メチルー N— （メチ ルスルホニル） アミノ基及ぴカルボキシル基であり、 更に好ましくはフッ素原子及 ぴ塩素原子である。
置換基の個数は 1乃至 3個であることが好ましく、 「C3—ェ。炭素環基」 がフヱニル 基の場合、 環 C yにおいて好ましくは、 2位モノ置換、 3位モノ置換、 2， 3位ジ 置換、 2 , 4位ジ置換、 2 , 5位ジ置換、 2， 6位ジ置換、 2， 3 , 4位トリ置換、 2 , 3， 5位トリ置換、 2， 3， 6位トリ置換であり、 特に好ましくは 2， 3位ジ 置換である。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基」 として具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 2—ブロモフエ二ノレ基、 3—フノレオロフェニノレ基、 3—ク ロロフエ二ノレ基、 3 _ブロモフエエノレ基、 4—フノレオロフェニノレ基、 2—二トロフ ェニノレ基、 3—ニトロフエニル基、 2 _シァノフエニル基、 3—シァノフエ-ノレ基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチルフエニル基、 2—ェチ ルフエ二ノレ基、 3—ェチルフエニル基、 2—イソプロピルフエ二ノレ基、 3—イソプ 口ピルフエニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 3—トリフノレオロメチノレ フエエノレ基、 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 4—ヒ ドロ キシフエニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 2—ェトキ シフエ二ノレ基、 3—エトキシフエ-ル基、 2—プロポキシフエ二ノレ基、 3—プロボ キシフエニル基、 2 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 3 - (トリフルォロメ チル） フエニル基、 2— （トリフルォロメチルォキシ） フエニル基、 3— （トリフ ルォロメチルォキシ） フエニル基、 2
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ェニル基、 3—メ
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ェニル基、 2—ァミノフエニル基、 3—ァミノフエ二ル基、 2— (メチルアミノ） フエニル基、 3 - (メチノレアミノ） フエニル基、 2— （ジメ チルァミノ） フエニル基、 3 - (ジメチルァミノ） フエ-ル基、 2— (ァセチルァ ミノ） フエニル基、 3— (ァセチルァミノ） フエニル基、 2—ビフエニル基、 3— ビフエ二ル基、 2— (メチルスルホニル) フエニル基、 3 - (メチノレスノレホニ/レ） フエニル基、 2—スルファモイルフエ二ル基、 3—スルファモイルフエ二ル基、 2 一 （メチルアミノスルホニル） フエニル基、 3— （メチルアミノスルホニル） フエ ニル基、 2一 (ジメチルァミノスルホニル) フエニル基、 3― (ジメチルアミノス /レホニル） フエニル基、 2— （ジメチルスルホ -ル） フエニル基、 2— (メチルス ルホニルァミノ） フエニル基、 3— (メチノレスルホ -ルァミノ） フエニル基、 2一 力ルバモイルフエニル基、 3—力ルバモイルフエ二ル基、 2一 (メチルカルバモイ ル） フエニル基、 3 - (メチルカノレバモイル) フエニル基、 2一 (ジメチルカルバ モイノレ） フエ二ノレ基、 3 - (ジメチルカルバモイル) フエ二ノレ基、 2， 3—ジフノレ オロフェニノレ基、 2， 3—ジクロ口フエ二ノレ基、 2 , 3—ジブロモフエ二ノレ基、 2 4ージフノレオロフェニル基、 2， 4—ジクロロフエ二ノレ基、 2 , 5—ジクロ口フエ 二ノレ基、 2， 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 2—クロロー 3—フノレォロフエ-ノレ基、 2 —クロ口一 4ーフノレ才ロフエ二ノレ基、 2—クロ口一 5—フノレオロフェニノレ基、 2 - クロ口一 6—フノレ才ロフエ-ノレ基、 3—クロ口一 2—フノレ才ロフエ二ノレ基、 5—ク ロロ一 2—フノレ才ロフエエノレ基、 5—ブロモー 2—クロ口フエ二ノレ基、 2 _クロ口 一 5—ニトロフエニノレ基、 2—クロロー 3—メチノレフエ-ノレ基、 2—クロ口一 5— メチルフエニル基、 2—クロ口 _ 3— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—ク ロロ一 5— (トリフノレオロメチル） フエ-ノレ基、 2 _クロロー 3—ヒ ドロキシフエ ニル基、 2—クロ口一 5—ヒ ドロキシフエ-ル基、 2 _クロ口 _ 3—メ トキシフエ 二ノレ基、 2—クロ口一 5—メ トキシフエ二ノレ基、 2—クロ口一 3—メチルスルファ モイノレフエ二ノレ基、 2—クロ口 _ 5—メチノレスノレファモイノレフエ二ノレ基、 2—クロ ロー 3—ァミノフエニル基、 2—クロ口一 5—ァミノフエニル基、 2—クロロー 3 一 （メチルァミノ） フエニル基、 2—クロロー 5— (メチルァミノ） フエニル基、 2 _クロロー 3— (ジメチルアミノ） フエニル基、 2—クロロー 5— (ジメチルァ ミノ） フエニル基、 2—クロ口一 3— （ァセチノレアミノ） フエ二ノレ基、 2—クロ口 - 5 - (ァセチルァミノ） フエ-ノレ基、 2—クロロー 3— (メチノレスルホニル) フ ェニル基、 2—クロロー 5— （メチルスルホニル） フエ-ル基、 2—クロ口 _ 3— (メチ /レスノレホニルァミノ） フエニル基、 2—クロロー 5— (メチノレスノレホニ/レア ミノ） フエニル基、 2 , 3， 4一トリフルオロフェニル基、 2—クロロー 3 , 4— ジフノレオロフェ-ル基、 2—クロ口一 3， 5—ジフルオロフェニノレ基、 2—クロ口 — 3 , 6—ジフノレオロフェニノレ基、 2—クロロー 4， 5—ジフノレォロフエ-ノレ基、 2—クロ口一 4， 6—ジフノレオロフェニノレ基、 3—クロロー 2 , 4—ジフノレオロフ ェニノレ基、 3—クロロー 2， 5—ジフノレオロフェニノレ基、 3 _クロロー 2， 6—ジ フルオロフェニル基、 2 , 3—ジクロロー 4一フルオロフェニノレ基、 3—クロ口一 2—フルオロー 5—トリフノレオロメチルフエニル基、 2—クロ口一 3 , 5， 6—ト リ フノレオロフェ-ル基、 3—クロ口一 2， 4， 5— ト リ フノレオロフェニノレ基、 3— クロ口一 2， 4， 6—トリフルオロフヱ二ノレ基、 2， 3—ジクロロ一 4， 5 , 6一 トリフルオロフェニノレ基、 3， 5—ジクロ口一 3 , 4， 6—トリフルオロフェュノレ 基、 2， 6—ジクロ口一 3， 4， 5—トリフルオロフェ-ル基、 ペルフルオロフェ ニル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 2—ヒ ドロキシシクロプロピル基、 3—ヒ ドロキシシクロブチル基、 3—ヒ ド 口キシシク口ペンチノレ基、 2—ヒ ドロキシシクロへキシル基、 3—ヒ ドロキシシク 口へキシル基、 4ーヒ ドロキシシクロへキシル基、 4一インダニル基及ぴ 1 H—ィ ンデン一 4—ィル基が挙げられる。
環 C yとして好ましくは、 フエニル基、 ナフチル基、 2 _クロ口フエ二ル基、 3 一クロ口フエ二ノレ基、 2—ブロモフエ二ノレ基、 3—ブロモフエニル基、 2—ェチノレ フエ-ル基、 3—ェチルフエニル基、 2—ヒ ドロキシフエニル基、 2—エトキシフ ェニル基、 3一 (トリフルォロメチルォキシ) フエニル基、 3― (メチルスルホニ ノレ） フエ二ノレ基、 2， 3—ジフ /レオ口フエ二ノレ基、 2， 3—ジクロロフエ二ノレ基、 2—クロロー 3—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2—クロロー 4—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2 一クロ口一 5—フルォロフエ-ノレ基、 2—クロ口一 6—フノレオロフェニル基、 3— クロ,口一 2—フノレ才ロフエ二ノレ基、 5—ブロモー 2—クロ口フエニノレ基、 2 _クロ ロー 5—メチノレフエ二ノレ基、 2—クロロー 5—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 2—クロ口 - 5 - (メチノレス/レホニノレ) フエ-ノレ基、 2—クロロー 3， 6—ジフノレオロフェニ ル基、 3—クロロー 2， 4ージフルオロフェニル基、 3—クロロー 2， 6—ジフル オロフェニル基、 2—クロロー 3—メチルフエニル基、 3—クロロー 2—メチレフ ェ-ノレ基、 2—クロロー 3—メ トキシフエ二ル基、 3—クロロー 2—メ トキシフエ -ル基、 3—ニトロフエニル基、 3—シァノフエニル基、 4一メチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエュノレ基、 2一 (トリフルォロメチルォキシ） フエニル 基、 3—ヒ ドロキシフエニル基、 3—エトキシフエニル基、 3—ァミノフエニル基 2— （メチルァミノ） フエニル基、 2— （ジメチルァミノ） フエニル基、 2— (ジ ェチルァミノ） フエニル基、 2― (N—ェチル一N—メチルァミノ） フエニル基、 2 - ( N—ィソプロピル一 N—メチルアミノ） フエニル基、 2一 (N—ベンジルー N—メチルアミノ） フエニル基、 2一 (N—ァセチル一 N—メチルァミノ） フエ二 ル基、 2— （N—メチルー N—メチルスルホニルァミノ） フエニル基、 3— （メチ ルァミノ） フエニル基、 2—カルボキシフエニル基、 3— （ジメチルァミノカルボ ニル） フエニル基、 3— （ァセチルァミノ） フエニル基、 2—ビフエ二ル基、 2— (メチノレスルホニル） フエニル基、 2—クロロー 5—メチノレスノレファニノレフエ-ノレ 基、 2—クロ口一 5—メチノレフェ二ノレ基、 2一 (メチノレアミノスノレホニノレ） フエ二 ル基、 2— （ジメチルアミノスルホニル） フエニル基及ぴ 3 _ (ジメチルアミノス ルホニル） フエニル基であり、
特に好ましくは 2—クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエ-ル基、 2—ェチルフエ二 ル基、 2—ヒ ドロキシフエニル基、 2ーェトキシフエ二ル基、 2 , 3—ジフルォロ フエ二ノレ基、 2， 3—ジクロ口フエ二ノレ基、 2—クロロー 3—フノレオロフェニノレ基, 3—クロロー 2—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2—クロ口一 4—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2 一クロロー 5—フノレ才口フエ-ノレ基、 2—クロロー 6—フノレ才ロフエ二ノレ基、 5― ブロモ一 2—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 5—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 2—ク ロロ一 5— (メチノレスノレホニル） フエニル基、 2—クロ口一 3， 6ージフルォロフ ェニル基、 3—クロ口一 2， 6—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口一 3—メチル フエニル基、 2—クロ口一 3—メ トキシフエ二ル基、 2—トリフルォロメチルフエ ニル基、 2— （メチルスルホニル） フエニル基、 2—クロ口一 5—メチルスルファ 二ルフヱエル基、 2—クロロー 5 _メチルフエニル基及ぴ 2— (ジメチルァミノス ルホニル） フエュル基であり、
更に好ましくは、 2 , 3—ジクロ口フエ-ル基、 2 , 3—ジフルオロフェニル基、 2—クロロー 3—フルオロフェニル基及ぴ 3—クロ口一 2—フルオロフェニル基で
R 1及ぴグループ Bとして好ましくは、 'フエニル基、 3， 4ージクロロフェニル 基、 2—ビフエ-ル基、 シクロプロピル基、 2—ヒ ドロキシシクロプロピル基、 シ クロブチル基、 2—ヒドロキシシクロブチル基、 3—ヒ ドロキシシクロブチル基、 シクロペンチル基、 2—ヒ ドロキシシクロペンチル基、 3—ヒ ドロキシシクロペン チル基、 シク口へキシル基、 2—ヒ ドロキシシクロへキシル基、 3—ヒ ドロキシシ クロへキシル基及ぴ 4—ヒ ドロキシシクロへキシル基であり、 特に好ましくは、 フ ェニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 2—ビフエ-ル基、 シクロプロピノレ基、 シクロプチノレ基、 シク口ペンチル基及びシク口へキシノレ基である。
R32、 R3 R 1及ぴグループ Bとして好ましくは、 フエニル基及ぴシクロへキシ ル基である。
「複素環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ば れる少なくとも一つ、 好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を包含する飽和若しくは 不飽和 （部分的不飽和及び完全不飽和を含む） の単環の 5員或いは 6員の複素環、 またはそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 ベンゼン、 シクロペンタン及ぴシクロ へキサンから選ばれる 。炭素環と複素環との縮合環を意味する。
「飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリジ -ル基、 テトラヒ ドロフリル 基、 テトラヒ ドロチェニル基、 イミダゾリジニル基、 ビラゾリジニル基、 1， 3— ジォキソラエル基、 1， 3ーォキサチオラニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリ ジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 テトラヒ ドロチォピラニル基、 ジォキサニノレ基、 モルホリ -/レ基、 チォモノレホリニル基、 2 —ォキソピロリジニル基、 2—ォキソピペリジニル基、 4—ォキソピペリジニル基 2， 6—ジォキソピペリジニル基等が挙げられる。 好ましくは、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基及ぴモルホリニル基である。 「不飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 1 , 2—ジヒ ドロ _ 2—ォキソイミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ジァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾ リル基、 1， 2 , 4—トリアゾリル基、 1， 2， 3—トリアゾリル基、 テトラゾリ ル基、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 3 , 4ーチアジアゾリル基、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピリ ジル基、 ピリミジ-ル基、 3， 4ージヒドロ一 4ーォキソピリミジニル基、 ピリダ ジニル基、 ビラジニル基、 1， 3 , 5—トリアジニル基、 ィミダゾリエル基、 ビラ ゾリニル基、 ォキサゾリニル基 （2—ォキサゾリニル基、 3—ォキサゾリニル基、 4一ォキサゾリニル基） 、 ィソォキサゾリニル基、 チアゾリニル基、 イソチアゾリ エル基、 ビラ二ル基、 2—ォキソビラ二ル基、 2—ォキソ一 2， 5—ジヒ ドロフラ ニル基、 1， 1ージォキソ一 1 H—イソチアゾリル基が挙げられる。 好ましくは、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 ィソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ィソチアゾリル基、 ピリジル基、 2一 ォキソ一 2， 5—ジヒ ドロフラエル基及ぴ 1， 1ージォキソ一 1 H—イソチアゾリ ル基である。
「縮合環である複素環基」 としては、 インドリル基 （例えば、 4一インドリル基、 7—インドリル基等。 ) 、 イソインドリル基、 1， 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキ ソイソインドリル基、 ベンゾフラニル基 （例えば， 4一べンゾフラニル基、 7—べ ンゾフラニル基等。 ） 、 インダゾリル基、 イソべンゾフラニル基、 ベンゾチォフエ ニル基 （例えば、 4·一べンゾチオフェニル基、 7—ベンゾチォフエニル基等。 ） 、 ベンゾォキサゾリル基 (例えば、 4一べンゾォキサゾリ/レ基、 7一べンゾォキサゾ リル基等。 ） 、 ベンズイミダゾリル基 （例えば、 4一べンズイミダゾリル基、 7— ベンズイミダゾリル基等。 ) 、 ベンゾチアゾリル基 (例えば、 4一べンゾチアゾリ ル基、 7—べンゾチアゾリル基等。 ) 、 インドリジニル基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 1， 2—ジヒ ドロー 2—ォキソキノリル基、 キナゾリエル基、 キノキサリ ニル基、 シンノリニル基、 フタラジュル基、 キノリジニル基、 プリル基、 プテリジ ニル基、 インドリニル基、 イソインドリ-ル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキ ノリル基、 1 , 2 , 3， 4—テトラヒ ドロキノリル基、 2—ォキソ一 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロキノリル基、 ベンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソリル基、 3， 4ーメチレ ンジォキシピリジル基、 4 , 5—エチレンジォキシピリミジェル基、 クロメニル基、 クロマ-ル基、 イソクロマニル基等が挙げられる。
好ましくは、 単環の 5員或いは 6員の複素環とベンゼン環との縮合環であり、 具 体的には、 インドリノレ基、 ベンゾフラ二/レ基、 ベンゾチオフェニル基、 ベンズイミ ダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基及びべンゾ [ 1， 3 ] ジ ォキソリル基等である。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環 基」 とは、 上記定義の 「グループ A J から選ばれる 1乃至 5個、 好ましくは 1乃至 3個の置換基により置換されても良い上記定義の 「複素環基」 であり、 無置換の 「複素環基」 を含む。
当該 「複素環基」 として好ましくは、 1又は 2個のへテロ原子を含む単環の複素 環、 若しくはそれらとベンゼン環との縮合環である複素環である。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環 基」 として具体的には、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリノ基、 ピロリ ル基、 2—ピロリル基、 3—ピロリル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2—チェ ニル基、 3—チェエル基、 4， 5—ジクロロチォフェン一 3—^ ル基、 2—ォキソ 一 2， 5—ジヒ ドロフラン一 3—ィル基、 1 , 1—ジォキソ一 1 H—ィソチアゾー ルー 5—ィル基、 4ーメチルチアゾールー 5—ィル基、 イミダゾリル基、 2—イミ ダゾリル基、 3—イミダゾリル基、 4一^ f ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 2—ォキ サゾリル基、 3—イソォキサゾリル基、 2 _チアゾリル基、 3—イソチアゾリル基、 3—フルォロピリジン一 2—ィル基、 3—クロ口ピリジン一 2—ィル基、 3—クロ ロー 4一フルォロピリジン一 2—ィル基、 3 , 5—ジクロ口ピリジン一 2—ィル基、 3—ピリジル基、 2—フルォロピリジン一 3—ィル基、 2—クロ口ピリジン一 3— イノレ基、 2—クロロー 4ーフノレオ口ピリジン一 3—ィノレ基、 2—クロ口一 5—フノレ ォロピリジン一 3—^ fル基、 2， 5—ジクロ口ピリジン一 3—ィル基、 2—クロ口 一 6—フルォロピリジン一 3—ィル基、 2 , 6—ジクロ口ピリジン一 3—ィル基、 4一ピリジル基、 2—フルォロピリジン一 4 fル基、 2—クロ口ピリジン一 4一 ィル基、 2—クロ口一 3—フノレオ口ピリジン一 4ーィル基、 2 , 3—ジフルォロピ リジン一 4一イスレ基、 2 , 3—ジクロロピリジン一 4—イノレ基、 2 , 5—ジタロロ ピリジン一 4ーィル基、 2—クロロー 6—フルォロピリジン一 4ーィル基、 2， 6 —ジクロ口ピリジン一 4ーィル基、 2—クロロー 3， 6—ジフルォロピリジン一 4 ーィノレ基、 2—クロロー 3 , 5—ジフルォロピリジン一 4—ィル基、 2， 3 , 6― トリフルォロピリジン _ 4ーィル基、 2， 3 , 5 , 6—テトラフルォロピリジン一 4ーィル基、 2—インドリル基、 3—インドリル基、 4一^ f ンドリル基、 7—^ ン ドリル基、 2 _ベンゾフラニル基、 4一べンゾフラニル基、 7—べンゾフラニル基、 2—べンゾチオフェニル基、 4一べンゾチオフェニル基、 7—べンゾチオフェニル 基、 2—ベンズイミダゾリル基、 4一べンズイミダゾリル基、 2—べンゾォキサゾ リル基、 4一べンゾォキサゾリル基、 7一べンゾォキサゾリル基、 2—ベンゾチア ゾリル基、 4一べンゾチアゾリル基、 7—べンゾチアゾリル基、 2—べンゾ [ 1， 3 ] ジォキソリル基、 4一べンゾ [ 1， 3 ] ジォキソリル基及ぴ 5—ベンゾ [ 1， 3 ] ジォキソリル基等が挙げられる。
環 C yとして好ましくは、 2—ピリジル基及び 4一ピリジル基であり、
R 1及びグループ Bとして好ましくは、 イミダゾリル基、 2—ピリジル基、 2— ベンゾチオフェニル基、 モルホリノ基及ぴ 4ーメチルチアゾール一 5ーィル基であ り、
R32及ぴ R33として好ましくはピロリジニル基である。
「ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い 。アルキル基」 とは、 上記定義の 「ハロゲン原子」 及ぴ下記定義の 「グループ B」 から選ばれる置換基群により置換されても良い CH。アルキル基で あり、 無置換のアルキル基であっても良い。 当該アルキル部分は、 炭素数 1乃至 1 0の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1 _メチルブチル基、 1一ェチルプロピル 基、 2—ェチルプロピル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1， 2—ジメチルプロ ピル基、 t e r t一ペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1一メチルペンチ ル基、 1 , 1ージメチルプチル基、 1 , 2—ジメチルプチル基、 1 , 3—ジメチル ブチル基、 1—ェチルプチル基、 1ーェチル— 1一メチルプロピル基、 1—ェチル — 2—メチルプロピル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリ メチルプロピル基、 1ーェチルー 1一メチルプロピル基、 ヘプチル基、 ィソへプチ ル基、 1ーメチルへキシル基、 1 , 1ージメチルペンチル基、 1， 2 -ジメチルぺ ンチル基、 1， 3一ジメチルペンチル基、 1， 4一ジメチルペンチル基、 1, 1 , 2—トリメチルブチル基、 1 , 1 , 3—トリメチルブチル基、 1， 2， 2—トリメ チルブチル基、 1 , 2, 3—トリメチルブチル基、 1， 3, 3—トリメチルブチル 基、 1ーェチルペンチル基、 1ーェチルー 2—メチルブチル基、 1ーェチルー 3一 メチルブチル基、 2—ェチルー 1—メチルブチル基、 1一プロピルブチル基、 1― ェチル一2， 2—ジメチルプロピル基、 1一イソプロピル一 2—メチルプロピル基、 1 _イソプロピル _ 1一メチルプロピル基、 1， 1—ジェチルプロピル基、 1， 1, 2， 2—テトラメチルプロピル基、 1一イソプロピルブチル基、 1—ェチル _ 1一 メチルプチル基、 ォクチル基、 ノエル基、 デカニル基等が挙げられ、 好ましくは炭 素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 特に好ましくは炭素数 1乃至 6 の分岐鎖アルキル基である。
「グループ B」 とは、 上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基 により置換されても良い 。炭素環基」 、 上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」 、 一 ORa4、 一 SRa4、 一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 — S〇2NRa4Ra5、 一 CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S02Ra6、 一 NRa4S02Ra6、 一 COORa4及ぴ一 NRa5COORa6からなる群であ る。
ここで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 上記定義の 「( 4アルキル基」 、 上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基に より置換されても良い 。炭素環基」 、 又は、 上記定義の 「グループ Aから選ば れる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」 を示し、 Ra6は、 上記 定義の 「( 4アルキル基」 、 上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置 換基により置換されても良い 。炭素環基」 、 又は、 上記定義の 「グループ Aか ら選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」 を示す。
一 ORa4、 一 SRa4、 一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 SO2NRa4Ra5、 一 CO Ra6、 一 NRa4CORa6、 一 S02Ra6、 一 NRa4S〇2Ra6、 一 C O O Ra4及ぴー N Ra5 COORa6の具体例としては、 それぞれ 「グループ A」 の 「一 ORal」 、 「一 SR al」 、 「一 NRalRa2」 、 「一 CONRalRa2」 、 「― S 02N RalRa2」 、 「― COR a3」 、 「一 NRalCORa3」 、 「一 S〇2Ra3」 、 「一 NRalS 02Ra3J 、 「一 COO Ral」 及ぴ 「一 NRa2COORa3」 の定義の中で挙げられた置換基等が挙げられる。
「ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い （ i。アルキル基」 として具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c_ブチル基、 t e r t—ブチル 基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1一メチルプチル基、 1—ェチルプロピル基、 2一ェチルプロピル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1， 2—ジメチルプロピル 基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチノレブチル基、 1， 3—ジメチルブチノレ 基、 1—ェチルプチル基、 1—ェチルー 1一メチルプロピル基、 1—ェチルー 2 - メチルプロピル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1, 2， 2—トリメチル プロピル基、 1ーェチルー 1ーメチルプロピル基、 ヘプチル基、 ィソへプチル基、 1一メチルへキシル基、 1， 1―ジメチルペンチル基、 1 , 2—ジメチルペンチル 基、 1， 3—ジメチルペンチル基、 1， 4 _ジメチルペンチル基、 1， 1， 2—ト リメチルブチル基、 1， 1， 3—トリメチルブチル基、 1 , 2, 2—トリメチルブ チル基、 1， 2， 3—トリメチルブチル基、 1， 3, 3—トリメチルブチル基、 1 ーェチルペンチル基、 1―ェチルー 2—メチルブチル基、 1ーェチルー 3—メチル ブチル基、 2ーェチルー 1—メチルブチル基、 1一プロピルブチル基、 1一ェチル -2, 2—ジメチルプロピル基、 1ーィソプロピル一 2—メチルプロピル基、 1一 ィソプロピル一 1一メチルプロピル基、 1， 1ージェチルプロピル基、 1， 1， 2, 2—テトラメチルプロピル基、 1一イソプロピルブチル基、 1一ェチル一 1—メチ ルブチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 クロ口ェチル基、 2—フ ルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 3 _フルォロプロピル基、 2—クロ口プロ ピル基、 2， 2, 2—トリフルォロェチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 2—ヒ ド ロキシプロピノレ基、 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチノレ基、 2—ヒ ドロキシ一 1, 1ージメチルェチル基、 1— (ヒ ドロキシメチル） プロピル基、 3—ヒ ドロキシプ 口ピル基、 2—ヒドロキシブチル基、 4ーヒ ドロキシブチル基、 2—ヒ ドロキシぺ ンチル基、 5—ヒ ドロキシペンチル基,、 2 , 3—ジヒ ドロキシプ口ピル基、 2 , 3 ージヒ ドロキシブチル基、 2—ヒ ドロキシ一 1一 （ヒ ドロキシメチル） ェチル基、 2—ヒ ドロキシー 2—メチルプ口ピル基、 1一 （ヒ ドロキシメチル） ブチル基、 1 一 (ヒ ドロキシメチル) 一 2—メチルプロピル基、 1一 (ヒ ドロキシメチル) 一 2 2—ジメチルプロピル基、 1 - (ヒ ドロキシメチル) 一 2—メチルブチル基、 2 - ヒ ドロキシ一 1—フエニルェチル基、 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル基、 1 - (ヒ ドロキシメチル) 一 2—フエニルェチル基、 3—メチルー 1一 （ヒ ドロキシ メチル) ブチル基、 2—ェチル _ 1一 (ヒ ドロキシメチル) ブチル基、 3—ヒ ドロ キシ一 1一メチルプロピル基、 1， 1ージメチル _ 3—ヒ ドロキシプロピル基、 1 2—ジメチルー 3—ヒ ドロキシプロピル基、 1ーィソプロピル一 3—ヒ ドロキシプ 口ピル基、 2， 2—ジメチルー 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） プロピル基、 1—ェ チルー 3—ヒ ドロキシプロピル基、 2—ヒ ドロキシー 1—ィソプロピルプロピル基, 1—ェチルー 1一 (ヒ ドロキシメチル) プロピル基、 1， 1ージメチルー 2—ヒ ド ロキシプロピル基、 1， 2—ジメチルー 2—ヒ ドロキシプロピル基、 1ーェチルー 2—ヒ ドロキシプロピル基、 4ーヒ ドロキシ一 1—メチルブチル基、 2—ェチルー 1― (ヒ ドロキシメチル) —2—メチルブチル基、 3 , 3—ジメチルー 1— (ヒ ド 口キシメチル) ブチル基、 1 - (ヒ ドロキシメチル) ペンチル基、 4—メチル一 1 一 （ヒ ドロキシメチル） ペンチル基、 メ トキシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 メチルスルファエルメチル基、 2 - (メチルスルファニル） ェチル基、 2—ァミノ ェチル基、 2 - (ジメチルァミノ） ェチル基、 カルボキシメチル基、 2—カルボキ シェチル基、 2—カルボキシプロピル基、 3—カルポキシプロピル基、 力ルバモイ ルメチル基、 2一力ルバモイルェチル基、 メチルァミノカルボニルメチル基、 ジメ チルァミノカルボニルメチル基、 2一 (フエニルァミノカルボニル) ェチル基、 2 一ォキソプロピル基、 メチルスルホニルメチル基、 2一 (メチノレスルホニノレ) ェチ ル基、 スルファモイルメチル基、 メチルアミノスルホニルメチル基、 ジメチルアミ ノスルホニルメチル基、 t e r t—プチノレアミノスノレホニノレメチノレ基、 2 - (ァセ チノレアミノ ) ェチル基、 2— (メチルスルホニルァミノ ) ェチル基、 2 - (ェトキ シカノレポニルァミノ） ェチル基、 ベンジル基、 フエネチノレ基、 3—フエニルプロピ ノレ基、 4 _フエ二ルブチノレ基、 2—ビフエニルメチル基、 3 , 4—ジクロロべンジ ル基、 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルェチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロ へキシルメチル基、 2—シクロへキシルェチル基、 1ーシクロへキシル一 2—ヒ ド ロキシェチル基、 · 1ーシク口へキシノレメチノレー 2—ヒ ドロキシェチル基、 フエ二ノレ ァミノカルボニルメチル基、 2—ピリジン一 2—ィルェチル基、 2—イミダゾール 一 1ーィルェチル基、 2—ベンゾチォフェン一 2—イノレエチノレ基、 2一モルホリノ ェチル基、 2一 ( 4ーメチルチアゾリンー 5—ィル) ェチル基、 1一カルボキシェ チル基、 1一力ルパモイルェチル基、 1一力ルポキシー 2—メチルプロピル基、 1 一力ルバモイル一 2—メチルプロピル基、 2—ヒ ドロキシ一 1一 (ヒ ドロキシメチ ル） プロピル基、 1― (ヒ ドロキシメチル) 一 2 _メルカプトェチル基、 1一 (ヒ ドロキシメチル) — 3— （メチルスルファニル） プロピル基、 2—カルボキシー 1 一 (ヒ ドロキシメチル) ェチル基、 2一力ルバモイルー 1一 (ヒ ドロキシメチル) \ェチル基、 2— （インドール一 3一ィル) — 1一 (ヒ ドロキシメチル) ェチル基、 2― (ィミダゾールー 4一^ ίル) — 1一 (ヒ ドロキシメチル) ェチル基、 2— （4 ーヒ ドロキシフエ-ル） 一 1一 (ヒ ドロキシメチル) ェチル基、 3一力ルバモイル 一 1一 (ヒ ドロキシメチル) プロピル基、 5—アミノー 1— (ヒ ドロキシメチル) ペンチル基が挙げられる。 '
R 1 として好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プ チル基、 イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2 , 2 一トリフルォロェチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキシプロピル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基， 4ーヒ ドロキシブチル基、 5—ヒ ドロキシぺンチル基. 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル基、 2—ヒ ドロキシー 1 _メチルェチル基、 2—ヒ ドロキシー 1 , 1ージメチルェチル基、 2—ヒ ドロキシ一 1― (ヒ ドロキシメチ ル） ェチル基、 1一 （ヒ ドロキシメチル） プロピル基、 2—ヒ ドロキシ一 2—メチ ルプロピル基、 1一 (ヒ ドロキシメチル) プチル基、 1― (ヒ ドロキシメチル) 一 2—メチルプ口ピル基、 1 - (ヒ ドロキシメチル) 一 2， 2—ジメチルプ口ピル基. 1一 (ヒ ドロキシメチル) - 2—メチルブチル基、 1一 (ヒ ドロキシメチル) - 3 一メチルブチル基、 2—ヒ ドロキシー 1一フエ-ルェチル基、 2—ヒ ドロキシー 2 一フエニルェチル基、 1一 (ヒ ドロキシメチル） - 2—フエニルェチル基、 2—メ トキシェチル基、 メチルスルファニルメチル基、 2― (メチルスルファニル） ェチ ル基、 2—アミノエチル基、 2 - (ジメチルァミノ) ェチル基、 カルボキシメチル 基、 2—カルボキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 カルパモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、 メチルァミノカルボニルメチル基、 ジメチルァミノ力 ルポニルメチル基、 2— （フエニルァミノカルボ-ル） ェチル基、 2—ォキソプロ ピル基、 メチルスルホニノレメチル基、 2― (メチルスルホニル) ェチル基、 スルフ ァモイルメチル基、 メチルアミノスルホュルメチル基、 ジメチルアミノスルホニル メチル基、 t e r t—ブチルアミノスルホニルメチル基、 2— (ァセチルァミノ） ェチル基、 2— (メチノレスノレホニノレアミノ） ェチル基、 2― (ェトキシカルボ二ノレ ァミノ） ェチル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4—フ ェニルプチル基、 2—ビフエニルメチル基、 3， 4ージクロ口べンジル基、 シクロ ペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 1ーシクロへキシルー 2—ヒ ドロキ シェチル基、 1—シクロへキシルメチルー 2—ヒ ドロキシェチル基、 2—ピリジン 一 2—ィルェチル基、 2—イミダゾールー 1—ィルェチル基、 2一モルホリノェチ ル基、 2 - ( 4—メチルチアゾリン— 5—ィル) ェチル基、 ベンゾチォフェン一 2 ーィルメチル基であり、 特に好ましくは 1位で分岐するアルキル基であり、 及び Z 又はヒ ドロキシ基で置換されたアルキル基であり、 具体的には 2—ヒ ドロキシー 1 一メチルェチル基、 1一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—メチルプロピル基、 1 _ (ヒ ドロキシメチル） 一 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2 一メチルブチル基、 2—ヒ ドロキシー 1一 (ヒ ドロキシメチル) ェチル基及び 2— フエ二ルー 1一 （ヒ ドロキシメチル） ェチル基が挙げられる。 これら特に好ましい . 置換基が光学活性体である場合には、 S体であることがより好ましい。
R32及び R33 として好ましくは、 メチル基、 ェチル基及びトリフルォロメチル基 であり、 R a7及び Ra8 として好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基及ぴシク口へキ シルメチル基であり、 更に好ましくはメチル基、 ェチル基及びィソプロピル基であ り、 特に好ましくは、 メチル基である。
一般式 [ I ] において環 C yとして好ましくは、 上記定義の 「グループ Aから選 ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基」 であって、 更 に好ましくは、
Figure imgf000059_0001
(式中、 R4、 R5、 R6及ぴ mは上記定義の通り。 ） であり、 ここで更に好ましい 態様は、 一般式 [Π] で表される 4一ォキソキノリン化合物の場合と同じであつ て、 mとして好ましくは 0又は 1であり、 更に好ましくは 0である。
環 C yにおけるグループ Aとして好ましくは、 シァノ基、 フエ-ル基、 ニトロ基、 上記定義の 「ハロゲン原子」 、 上記定義の 「 _4アルキル基」 、 上記定義の 「ハロ アルキル基」 、 上記定義の 「ハロ _4アルキルォキシ基」 、 上記定義の 「一 O RAL」 、 上記定義の 「一 S RAL」 、 上記定義の 「一 NRALRA2」 、 上記定義の 「一 C ONRALRA2」 、 上記定義の 「一 S 02NRALRA2」 、 上記定義の 「― NRALC OR A3J 、 上記定義の 「一 S 02RA3」 及び上記定義の 「― NRALS 02RA3」 であり、 更に好ましくはシァノ基、 フエ-ル基、 ニトロ基、 「ハロゲン原子」 、 「 _4アル キル基」 、 「ハロ — 4アルキル基」 、 「ハロ CHアルキルォキシ基」 、 「一 OR al」 、 「一 S RAL」 、 「一 NRALRA2」 、 「一 S O2RA3J 、 「一 S O2NRALRA2」 及び 「一 NRALCORA3」 であり、 特に好ましくは上記定義の 「ハロゲン原子」 である。 ここで環 C yとして更に好ましくは、
Figure imgf000059_0002
(式中、 RFI'、 R6''及び R6'"は、 水素原子及び上記定義の「グループ A」から選ばれ る置換基であり、 R4及び R5は上記定義の通り。 ） である。
R4 として好ましくは、 フエ-ル基、 上記定義の 「ハロゲン原子」 、 上記定義の
「CHアルキル基」 、 上記定義の 「ハロ CWアルキルォキシ基」 、 上記定義の 「一 ORAL」 、 上記定義の 「一 NRALRA2」 、 上記定義の 「一 S 02NRALRA2」 、 上記定 義の 「一 NRalCORa3」 、 上記定義の 「一 S02Ra3」 、 上記定義の 「一 COOR alJ 及ぴ上記定義の 「一 NRalS02Ra3」 であり、
更に好ましくは 「ハロゲン原子」 、 「 _4アルキル基」 、 「ハロ （ 4アルキルォキ シ基」 、 「_ORal」 及ぴ 「一 NRalRa2」 であり、 特に好ましくは上記定義の 「ハ ロゲン原子」 であり、
R5として好ましくは、 水素原子、 シァノ基、 エトロ基、 上記定義の 「ハロゲン 原子」 、 上記定義の 「(： wアルキル基」 、 上記定義の 「ハロ （^_4アルキル基」 、 上 記定義の 「一 ORal」 、 上記定義の 「一 SRal」 、 上記定義の 「一 NRalRa2」 、 上 記定義の 「一 CONRalRa2」 、 上記定義の 「一 S 02NRalRa2」 及ぴ上記定義の 「一 NRalCORa3」 であり、
更に好ましくは、 水素原子、 「ハロゲン原子」 及ぴ 「( 4アルキル基」 であり、 特 に好ましくは 「ハロゲン原子」 である。
R6として好ましくは、 「ハロゲン原子」 、 上記定義の 「 _4アルキル基」 、 上 記定義の 「一 S02Ra3」 、 上記定義の 「_ORal」 及ぴ上記定義の 「一 SRal」 で あり、 更に好ましくは 「ハロゲン原子」 である。
R6'及ぴ R6'"として好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子及び上記 定義の 「ハロゲン原子」 であり、 R6''として好ましくは、 水素原子、 上記定義の
「ハロゲン原子」 、 上記定義の 「 _4アルキル基」 、 上記定義の 「一 S02Ra3」 、 上記定義の 「一 ORal」 及び上記定義の 「一 SRal」 であり、 更に好ましくは、 水 素原子、 「ハロゲン原子」 、 上記定義の 「 _4アルキル基」 及び上記定義の 「一 S Ral」 であり、 更に好ましくは水素原子である。
R1として好ましくは、 上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換 基により置換されても良い 。炭素環基」 、 上記定義の 「グループ Aから選ばれ る 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基」 、 上記定義の 「一 OR a4J (ここで、 具体的に好ましくは、 メ トキシ基である。 ） 、 上記定義の 「一 NR a4Ra5」 （ここで、 具体的に好ましくは、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルアミ ノ基及びジメチルァミノ基である。 ) 、 上記定義の 「一 NRa4CORa6」 （ここで. 具体的に好ましくは、 ァセチルァミノ基である。 ） 、 上記定義の 「一 NRa4S〇2R a6J (ここで、 具体的に好ましくは、 メチルスルホニルァミノ基及ぴ N—メチル一 N— （メチルスルホニル） アミノ基である。 ） 、 上記定義の 「一 NRa5COOR a6J (ここで、 具体的に好ましくは、 メ トキシカルボニルァミノ基である。 ） 及ぴ 上記定義の 「ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により 置換されても良い 。アルキル基」 であり、 更に好ましくは、 上記定義の 「ダル —プ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基」 及び 「ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換さ れても良い （ i。アルキル基」 であり、 更に好ましくは上記定義の 「ハロゲン原子 及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い （ ι()ァ ノレキ/レ基」 である。
R2として好ましくは、 水素原子である。
R31として好ましくは、 水素原子、 シァノ基、 上記定義の 「ハロゲン原子」 、 ヒ ドロキシ基及ぴ上記定義の 「c 4アルコキシ基」 であり、 更に好ましくは水素原子、 シァノ基、 上記定義の 「ハロゲン原子」 及び上記定義の 「 _4アルコキシ基」 であ り、 更に好ましくは、 水素原子、 シァノ基、 及び上記定義の 「 — 4アルコキシ基」 であり、 特に好ましくは、 水素原子である。
R32として好ましくは、 水素原子、 シァノ基、 上記定義の 「ハロゲン原子」 、 上 記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複 素環基」 、 上記定義の 「ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置 換基により置換されても良い Cw。アルキル基」 、 上記定義の 「一 ORa7」 、 上記定 義の 「一 SRa7」 、 上記定義の 「一 NRa7Ra8」 、 上記定義の 「一 COORal。」 及ぴ 上記定義の 「一 N = CH— NRal。Rall」 であり、 更に好ましくは、 水素原子、 上記 定義の 「一 ORa7」 、 上記定義の 「一 SRa7」 又は上記定義の 「一 NRa7Ra8」 であ り、 更に好ましくは、 水素原子又は上記定義の 「一 ORa7」 であり、 特に好ましく は、 「一 ORa7」 である。
R33として好ましくは、 水素原子、 上記定義の 「ハロゲン原子おょぴグループ B から選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い — i。アルキル基」 、 上 記定義の 「_ORa7」 及ぴ上記定義の 「一 NRa7Ra8」 であり、 更に好ましくは、 水 素原子、 上記定義の 「― ORa7」 又は上記定義の 「― NRa7Ra8」 であり、 更に好ま しくは、 水素原子又は上記定義の 「_ORa7」 であり、 特に好ましくは、 水素原子 である。
R32と R33は、 いずれか一方が水素原子、 他方が上記定義の 「一 O Ra7」 である 場合が好ましい。
R31が水素原子であって、 R32或いは R33が水素原子以外である場合が好ましい。 また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ I ] 及び [II] で示さ れる化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマ ル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 ト,リフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化 ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化ァ ンモニゥム等の無機塩基；又はメチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリエタノールァミン、 エチレンジアミン、 トリス (ヒ ドロキシメチル) メチルァ ミン、 グァニジン、 コリン、 シンコニン等の有機塩基；又はリジン、 アルギニン、 ァラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。 なお、 本発明に おいては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、 上記一般式 [ I ] 及び [II] で示される化合物においては、 種々の異性 体が存在する。 例えば、 幾何異性体として E体及ぴ Z体が存在し、 また、 不斉炭素 原子が存在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及ぴジァス テレオマーが存在し、 互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれら すべての異性体及びそれらの混合物が包含される。 本発明化合物においては、 種々 の異性体、 副産物、 代謝物、 プロドラッグから単離 ·精製されたものが好ましく、 純度が 9 0。/0以上のものが好ましく、 9 5。/0以上のものが更に好ましい。
なお、 本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。
「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与さ れた後、 元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共 有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部位 へのターゲテイングのために利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チォー ル基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
水酸基の修飾基として具体的には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 4一メチルベンゾィル基、 ジメチルカルバモイ ル基、 スルホ基等が挙げられる。 カルボキシル基の修飾基として具体的には、 ェチ ル基、 ビバロイルォキシメチル基、 1— (ァセチルォキシ） ェチル基、 1— (エト キシカルボニルォキシ) ェチル基、 1 - (シクロへキシルォキシカルボ二ルォキ シ） ェチル基、 力ルポキシルメチル基、 ( 5—メチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォ キソールー 4一ィル） メチル基、 フエニル基、 o _トリル基等が挙げられる。 アミ ノ基の修飾基として具体的には、 へキシルカルバモイル基、 3—メチルチオ一 1 _ (ァセチルァミノ） プロピルカルボ-ル基、 1一スルホ一 1— ( 3 —ェトキシー 4 ―ヒ ドロキシフエ二ノレ) メチノレ基、 ( 5—メチルー 2—ォキソー 1， 3—ジォキー ルー 4一ィル） メチル基等が挙げられる。
本発明化合物は、 抗 H I V剤、 インテグラーゼ阻害剤、 抗ウィルス剤等として、 哺乳動物 （ヒ ト、、マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッ ジ、 サル等） に投与することができる。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、 通常それ自体公知の製薬上許容され る担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳 香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的には 水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリエチレング リコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラタ トース、 デンプン等の炭 水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ヮセリン等と混合して、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 ¾剤、 シロップ剤等の形態と なすことにより、 全身的或いは局所的に、 経口若しくは非経口で投与することがで きる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成人 ひとり当たり、 1回に 0 . 0 l m g乃至 1 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が、 経口 或いは静脈注射等の注射剤の形等で投与される。
抗 H I V剤は、 一般に、 一時的なウィルス増殖の抑制のみでなく、 再びウィルス が増殖しない様にその効果を持続させることが必要である。 従って、 長期投与が必 要とされ、 また、 夜間等の長時間に渡り効果を持続させるためには一回の投与量を 多くせざるを得なくなる場合も多い。 これらの長期 ·大量投与は、 副作用が生じる 危険性を増加させる。
従って、 本発明の 4一ォキソキノリン化合物においては、 好ましい態様の一つと して経口投与による吸収性が高いものが挙げられ、 また、 投与された化合物の血中 濃度が長時間維持されるものが挙げられる。
「エイズの予防」 とは、 例えば検査等により H I Vが検出された人であってエイ ズの症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること、 或いはエイズの治療後、 その症状が改善された人であって H I Vが根絶されておらずエイズの再発が懸念さ れる人に対し薬剤を投与すること、 感染の危険性を危惧して H I V感染前に薬剤を 投与することが挙げられる。
多剤併用療法に用いられる 「他の抗 H I V剤」 及ぴ 「他の抗 H I V活性物質」 と しては、 抗 H I V抗体、 H I Vワクチン、 インターフェロン等の免疫増強剤、 H I Vリボザィム、 H I Vアンチセンス薬、 逆転写酵素阻害剤、 プロテアーゼ阻害剤、 ウィルスの認識する宿主細胞の結合レセプター （CD 4、 CXCR 4、 CCR 5 等） とウィルスとの結合阻害剤等が挙げられる。
H I V逆転写酵素阻害剤として具体的には、 レトロビル（R) (ジドブジン） 、 ェピビル（R) (ラミブジン) 、 ゼリット（R) (サニルブジン) 、 ヴアイデックス (R) (ジダノシン) 、 ハイビッ ド（R) (ザルシタビン) 、 ザィアジェン（R) (硫 酸アバ力ビル) 、 ビラミユーン（R) (ネビラピン) 、 ス トック リ ン（R) (エファ ビレンツ） 、 レスク リプター（R) (メシル酸デラビルジン） 、 コンビビル（R) (ジドブジン +ラミブジン） 、 T r i z i V i r (R) (硫酸アバ力ビル +ラミブ ジン +ジドブジン） 、 また、 C o a c t i n o n (R) (エミビリン） 、 P h o s p h o n o v i r (R)^ C o v i r a c i 1 (R)N a 1 o v u d i n e (3'—フ ルオロー 3，ーデォキシチミジン） 、 Th i o v i r (チォホスホノぎ酸） 、 カプ ラビリン （5— [(3, 5—ジクロ口フエニル）チォ ]一 4一^ f ソプロピル一 1 - (4 一ピリジルメチル）ィミダゾールー 2—メタノール 力ルバミン酸） 、 T e n o f o v i r d i s o p r o x i 1 フマル酸塩 （（R) _ [ [ 2—（ 6 _アミノー 9H—プ リン一 9一ィル） - 1ーメチルェトキシ]メチル]ホスホン酸 ビス（ィソプロポキシ カルボニルォキシメチル）エステル フマル酸塩） 、 D P C- 0 8 3 ( (4S) 一 6 —クロ口一 4一 [ (1E) ーシクロプロピルエテュノレ] 一 3， 4—ジヒ ドロー 4ート リフルォロメチルー 2 (1H) —キナゾリノン） 、 D P C— 9 6 1 ( (4S)一 6—ク ロロ一 4一（シク口プロピ 7レエチュル） - 3, 4ージヒ ドロー 4一（トリフ レオ口メ チル）一 2 (1H)—キナゾリノン） 、 DAPD ((—）一 /3—D— 2, 6—ジアミノブ リン ジォキソラン) 、 I mmu n o c a 1、 MS K- 0 5 5, MS A— 2 54、 MSH— 1 4 3、 NV— 0 1、 TMC— 1 20、 DP C— 8 1 7、 GS— 7 340 TMC- 1 2 5、 S PD— 7 54、 D— A4 FC， c a p r a v i r i n e, UC — 78 1、 em t r i c i t a b i n e ^ a l o v u d i n e、 P h o s p h a z i d、 UC_ 7 8 1、 B CH- 1 06 1 8, DP C— 0 8 3， E t r a v i r i n e、 BCH— 1 3 5 20、 M I V— 21 0、 Ab a c a v i r s u 1 f a t e/ l a m i v u d i n e、 GS— 7340、 GW— 5 6 34、 GW— 6 9 5 6 34等 が挙げられる。 ここで、 （R)は登録商標を示し （以下同様） 、 その他薬剤名称は 一般名を示す。
また、 H I Vプロテアーゼ阻害剤として具体的には、 タリキシバン（R) (硫酸 ィンジナビルェタノール付加物) 、 サキナビル、 インビラーゼ（R) (メシル酸サ キナビル） 、 ノービア（R) (リ トナビル） 、 ビラセプト（R) (メシル酸ネルフィ ナビル） 、 口ピナビル、 プローゼ（R) (アンプレナビル） 、 カレトラ（R) (リ ト ナビノレ +口ピナビノレ） 、 また、 mo z e n a v i r d i me s y l a t e ([4R -(4a,5a,6i3)]- l, 3—ビス [(3—ァミノフエ二ノレ）メチノレ]へキサヒ ドロ一 5, 6ージヒ ドロキシ一 4, 7一ビス（フエニルメチル）一2H_ 1 , 3—ジァゼピン一 2 —オン ニメタンスノレホン酸塩） 、 t i p r a n a v i r ( 3 ' — [(1R)— 1 一 [(6R)— 5, 6—ジヒ ドロ一 4ーヒ ドロキシー 2 _ォキソ一 6—フエニノレエチノレー 6一プロピル一2H—ピラン一 3—ィル]プロピル]一 5—（トリフルォロメチル）一 2—ピリジンスルホン酸アミ ド） 、 1 a s i n a V i r (N— [5 (S) - ( t e r t ーブトキシカルボニルァミノ）一 4 (S)—ヒ ドロキシ一 6—フエ二ルー 2 (R) - (2, 3, 4—トリメ トキシベンジル）へキサノィル] _ Lーパリン 2—メ トキシェチレ ンアミ ド） 、 KN 1— 2 7 2 ((R)_N— t e r tーブチルー 3— [(2S, 3S)— 2 ーヒ ドロキシー 3— N— [(R)— 2— N—(イソキノリン一 5—ィルォキシァセチ ル）ァミノ一 3—メチルチオプロパノィル]アミノー 4—フエ二ルブタノィル ]— 5 , 5—ジメチルー 1 , 3—チアゾリジン一 4一カルボキサミ ド) 、 GW- 433 90
8、 TMC- 1 26、 DPC— 68 1、 b u c km i n s t e r f u l l e r e n e、 MK- 944 A (MK 944 (N— ( 2 (R)—ヒ ドロキシー 1 (S)—ィンダニ ル）一 2 (R)—フエニルメチル _ 4 (S)—ヒ ドロキシ一 5 _ [4— (2—ベンゾ [b] フラニルメチル） - 2 (S) - ( t e r tーブチルカルバモイル）ピぺラジン一 1ーィ ル]ペンタナミ ド) +硫酸ィンジナビル) 、 J E- 2 147 (〔2(S)—ォキソ一 4 —フエニルメチル一 3 (S)一 [( 2—メチルー 3—ォキシ）フエ二ルカルポニルァミ ノ]一 1ーォキサブチル]—4— [(2—メチルフエニル）メチルアミノ]カルボニル 一 4 (R) - 5, 5―ジメチル一 1 , 3一チアゾール) 、 BMS - 2 3 2 6 3 2 ((3S, 8S, 9S, 12S)一 3, 1 2—ビス（ 1， 1—ジメチルェチル）一 8—ヒ ドロキシ一 4， 1 1—ジォキソ一 9— (フエニルメチル）一 6— [[4— (2—ピリジニル）フエ二 ル]メチル]一 2, 5, 6, 1 0, 1 3一ペンタァザテトラデカンジ力ルボン酸 ジメ チルエステル） 、 DMP— 8 50 ((4R， 5S， 6S, 7R)— 1— ( 3—アミノー 1H—イン ダゾール一 5—ィルメチル）一 4， 7—ジベンジルー 3—ブチルー 5， 6—ジヒ ドロ キシペルヒ ドロー 1， 3—ジァゼピン一 2—オン） 、 DMP— 851、 RO— 03 34649、 Na r— DG— 35、 R— 944、 VX_385、 TMC— 1 14、 T i p r a n a v i r t o s amp r e n a v i r s o d i um、 F o s a m p r e n a v i r c a l c i um^ D a r u n a v i r^ GW— 0385、 R―
944、 RO- 033-4649, AG— 1859等が挙げられる。
また、 H I Vインテグラーゼ阻害剤として、 S— 1 360、 L— 870810等、 DNAポリメラーゼ阻害剤或いは DNA合成阻害剤として、 ホス力ビル（R)、 A CH- 1 26443 (L一 2', 3'—ジデヒ ドロージデォキシ一 5—フルォロシチ ジン） 、 ェンテ力ビル ((IS, 3S,4S)— 9一 [4—ヒ ドロキシ一 3— (ヒ ドロキシメ チノレ）一 2—メチレンシク口ペンチル]グァニン） 、 c a 1 a n o 1 i d e A ([10R- (10α, 11]3,12α)]- 1 1， 1 2—ジヒ ドロ一 1 2—ヒ ドロキシ一 6, 6， 1 0, 1 1—テトラメチル一 4一プロピル一 2Η, 6Η, 10H—べンゾ [ 1 , 2— b： 3， 4 — b，： 5， 6 - b" ] トリピラン一 2—オン） 、 c a l a n o l i d e B、 NSC - 6 744 4 7 (1， 1，ーァゾビスホルムアミ ド） 、 I s c a d o r (v i s e urn a 1 u b m 抽出物） 、 R u b i t e c a n等、 H I Vアンチセンス薬とし て、 HGTV_43、 GEM— 9 2等、 抗 H I V抗体或いはその他の抗体として、 NM- 0 1、 PRO— 3 6 7、 KD— 24 7、 C y t o 1 i n (R)、 TNX- 3 5 5 (CD 4抗体） 、 AGT— 1、 PRO— 1 40 (CCR 5抗体） 、 An t i - CTLA— 4 MAb等、 H I Vワクチン或いはその他のワクチンとして、 ALV AC (R)、 A I D S VAX(R), R e mu n e (R)ヽ H I V g p 4 1 ワクチン H I V g 1 20 ワクチン、 H I V g 1 40 ワクチン、 H I V g 1 6 0 ワクチン、 H I V p 1 7 ワクチン、 H I V p 24 ワクチン、 H I V p 5 5 ワクチン、 A l h a V a x V e c t o r S y s t e m、 c a n a r y p o x g 1 6 0 ワクチン、 An t i T a t、 MVA-F 6 N e f ワクチン、 H I V r e v ワクチン、 C 4— V 3ペプチド、 p 2 24 9 f 、 V I R— 2 0 1、 HGP — 3 0W、 TB C_ 3 B、 PART I CLE— 3 B等、 An t i f e r o n (イン ターフェロン一 α ワクチン） 等、 インターフェロン或いはインターフェロンァゴ 二ストとして、 スミフエロン（R)、 Mu 1 t i F e r o n (R)、 インターフエ口 ン一て 、 R e t i c u l o s e ヒ ト白血球インターフェロン α等、 CCR 5アン タゴニストとして S CH— 3 5 1 1 2 5等、 H I Vp 24に作用する薬剤として、 GPG-NH2 (グリシループ口リル一グリシンアミ ド） 等、 H I V融合阻害剤と して、 F P— 2 1 3 9 9 (1， 4一ビス [3— [(2, 4—ジクロ口フエニル） カルボ ニルァミノ]一 2—ォキソー 5, 8ージナトリゥムスルホニル]ナフチルー 2, 5 - ジメ トキシフエ二ルー 1, 4—ジヒ ドラゾン） 、 T_ 1 24 9、 S y n t h e t i c P o l yme r i c c o n s t r u c t i o n Ν ο ό、 p e n t a f s i d e、 F P— 2 1 3 9 9、 PRO— 542、 E n f u v i r t i d e等、 I L— 2 ァゴニス ト或いはアンタゴニス トとして、 ィンターロイキン一 2、 ィムネース (R)、 P r o l e u k i n (R)、 Mu 1 t i k i n e (R)、 O n t a k (R)等、 TNF—ひ アンタゴニストとして、 T h a 1 o m i d (R) (サリ ドマイ ド） 、 レ ミケード（R) (インフリキシマブ） 、 硫酸化カードラン等、 ひ一ダルコシダーゼ 阻害剤として、 B u c a s t (R)等、 プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤 として、 ペルデシン （2—アミノー 4—ォキソ一 3H, 5H— 7 _[(3—ピリジル）メ チル]ピロ口 [ 3， 2— d]ピリ ミジン） 等、 アポトーシスァゴニスト或いは阻害剤 として、 アーキン Z (R)、 P a n a v i r (R)、 C o e n z ym e Q 1 0 (2 ーデカ（3—メチルー 2—ブテニレン）一 5 , 6—ジメ トキシー 3—メチルー ρ— ベンゾキノン） 等、 コリンエステラーゼ阻害剤として、 C o g n e X (R)等、 免 疫調節薬として、 I mu n o x (R)、 P r o k i n e (R)s Me t - e n k e p h 1 i n ( 6— de— Lーァノレギニン一 7— de— L一アルギニン一 8— de— L一 パリンアミ ドーアドレノルフィン） 、 WF— 1 0 (テトラクロロデカオキシドの 1 0倍希釈液） 、 P e r t h o n、 PRO— 5 4 2、 S CH— D、 UK- 4 2 7 8 5 7、 AMD— 0 7 0、 AK— 6 0 2等が挙げられる。
その他、 ノイロ トロピン（R)、 ライダコール（R)、 アンサー 2 0 (R)、 Amp l i g e n (R)、 An t i c o r t (R)、 I n a c t i v i n (R)等、 P RO— 2 0 0 0、 R e v Ml 0遺伝子、 H I V特異的細胞障害性 T細胞 （CT L免疫治 療、 ACTGプロトコール 0 8 0治療、 — 遺伝子治療） 、 S CA結合蛋 白、 RB C— CD 4複合体、 Mo t e x a f i n g a d o l i n i um, GEM — 9 2、 CN I — 1 4 9 3、 （±) —FTC、 U s h e r c e l l 、 D 2 S、 B u f f e r G e l (R) 、 V i v a G e l (R) s G l ym i n o x v a g i n a 1 g e 1、 ラウリル硫酸ナトリウム、 2 F 5、 2 F 5/2 G 1 2、 VRX— 4 9 6、 Ad 5 g a g 2、 B G— 7 7 7、 I G I V— C、 B I L R— 2 5 5等が挙げら れる。
本発明化合物との多剤併用療法に用いられる 「他の抗 H I V剤」 及び 「他の抗 H I V活性物質」 として好ましくは、 逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤であ る。 2剤若しくは 3斉 lj、 或いはそれ以上の薬剤を併用することができるが、 この時、 作用メカニズムの異なる薬剤の組合せは好ましい態様の一つである。 また、 副作用 の重複しない薬剤の選択が好ましい。
具体的な薬剤の組合せとしては、 エフアビレンツ、 テノブオビル、 ェムトリシタ ビン、 インジナビル、 ネノレフイナビル、 ァタザナビル、 リ トナビル +インジナビノレ、 リ トナビル +口ピナビル、 リ トナビル +サキナビル、 ジダノシン +ラミプジン、 ジ ドブジン +ジダノシン、 スタブジン +ジダノシン、 ジドブジン +ラミブジン、 スタ ブジン +ラミブジン、 ェムトリーバからなる群と本発明の 4—ォキソキノリン化合 物 [ I ] の組み合わせが挙げ られる （ Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-infected Adults and Adolescents. August 13, 2001) 。 特に好ましくは、 エフアビレンツ、 ィンジナビル、 ネルフィナビル、 テノフォビル、 ェムトリシタビン、 ジドブジン、 ラミブジンとの;且み合わせによる 2剤併用、 及ぴ、 ジドブジン +ラミブジン、 テノフォビル +ラミブジン、 テノフォ ビル +ジドブジン、 テノフォビル +エフアビレンツ、 テノフォビル +ネルフィナビ ル、 テノフォビル +インジナビル、 テノフォビル +ェムトリシタビン、 ェムトリシ タビン +ラミブジン、 ェムトリシタビン +ジドブジン、 ェムトリシタビン +エファ ネルフィナビル +ラミブジン、 ネ/レフイナビル +ジドブジン、 ネ/レフイナビノレ +ェ フアビレンツ、 ネルフィナビノレ +インジナビノレ、 エフアビレンツ +ラミブジン、 ェ フアビレンツ +ジドブジン、 エフアビレンツ +ィンジナビルとの組み合わせによる 3剤併用である。
次に、 本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明する。 しかしながら、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し、 後工程で脱保 護を行う、 官能基を前駆体として各工程に処し、 しかるべき段階で所望の官能基に 変換する、 各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造を実 施すればよい。
また、 各工程において、 反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、 単離精 製は、 必要に応じて、 結晶化、 再結晶化、 蒸留、 分液、 シリカゲルクロマトグラフ ィー、 分取 H P L C等の慣用される方法を適宜選択し、 また組み合わせて行えばよ レ、。
製法 1一 1
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0003
(式中、 Ha 1は塩素原子及ぴ臭素原子等のハロゲン原子であり、 Ha 11は臭素 原子及ぴヨウ素原子等のハロゲン原子であり、 R1Aは上記定義の 「ハロゲン原子及 ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い （ ΐ()アル キル基」 である。 R2Aは上記定義の 「 — 4アルキル基」 であり、 ここでメチル基及 びェチル基が好ましく、 化合物 [6] において、 各 R2Aは異なっていてもよいが、 同一であることが好ましい。 （R3)nは、 R31、 R32、 R33の何れかの置換基で あって、 それぞれ同一又は異なっていてもよく、 nは 1乃至 3の整数であり、 ここ で、 置換基 R3は *位置の両方同時には置換しない。 その他の記号は前述の通りで ある。 ）
第 1工程 アルゴン又は窒素気流下、 溶媒中、 加熱下、 亜鉛末と 1， 2—ジブロモェタンを 反応させた後、 トリメチルシリルクロリ ドを加え反応させる。 次いで、 反応液に化 合物 [1] 溶液を加え反応させることにより、 化合物 [2] を得ることができる。 溶媒として好ましくは、 1, 4一ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン （THF) 等のエーテル系溶媒；ベンゼン、 ト ルェン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。 '
第 2工程
化合物 [2] を溶媒中、 触媒の存在下、 必要に応じてトリフエニルホスフィン、 トリ （2—フリル） ホスフィン等の配位子の存在下、 アルゴン又は窒素気流下、 冷 却乃至加熱下で化合物 [3] と反応させることにより化合物 [4] を得ることがで さる。
触媒としては、 ビス (ジベンジリデンァセトン) パラジウム、 トリス (ジベンジ リデンァセトン) ジパラジウム、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム、 ジクロロビス （ベンゾニトリ/レ） パラジウム、 ジク口口エチレンジァミンパ ラジウム、 酢酸パラジウム、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等 のパラジウム触媒、 ニッケル触媒等が挙げられる。
溶媒として好ましくは、 1， 4一ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1, 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン （THF) 等のエーテル系溶媒；ベンゼン、 ト ルェン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。
第 3工程
化合物 [4] を、 中性又はアルカリ性で亜鉛又は鉄；鉄と酸；スズ又は塩化スズ (II) と濃塩酸；硫化アルカリ ； アルカリ性ハイ ドロサルファイ ト等により還元 する、 水素雰囲気下、 接触還元を行う等の常法により還元することにより化合物 [5] を得ることができる。
例えば、 化合物 [4] に、 冷却下、 酢酸及び亜鉛末を加え、 室温で反応させるこ とにより化合物 [5] を得ることができる。 又は、 THF及びメタノールの混合溶 媒中、 水素雰囲気下、 化合物 [4] の溶液にパラジウム一炭素を加え、 室温で反応 させることにより化合物 [5] を得ることができる。
第 4工程 化合物 [ 5 ] を溶媒中、 加熱下、 化合物 [ 6 ] と反応させる。
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール 等のアルコール系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系 溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等の ハロゲン系溶媒； 1 , 4一ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェ タン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒若しくはそれらの混合溶媒が挙げら れる。
次いで、 溶媒を留去後、 残渣をジフエニルエーテル、 ジフエ-ルエーテルとジフ ェニルとの混合物、 例えば D o w t h e r m A (商標登録名， F 1 u k a ) 等の 溶媒中、 加熱下で反応させることにより化合物 [ 7 ] を得ることができる。
第 5工程
化合物 [ 7 ] を、 溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 [ 8 ] と反応させることにより、 化合物 [ 1— 1 ] を得ることができる。
塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。
溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； 1 , 4一ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ド 口フラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァ セトニトリル等の極性溶媒若しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
第 6工程
化合物 [ 1— 1 ] を溶媒中、 室温乃至加熱下、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥ ム、 水酸化リチウム等の塩基性条件下、 或は、 塩酸、 硫酸等の酸性条件下で加水分 解することにより化合物 [ 1— 2 ] を得ることができる。
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール 等のアルコール系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系 溶媒； ジクロロメタン、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶 媒； 1 , 4一ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラ ヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等の極性溶媒；水若しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。 化合物 [3] に換えて
Figure imgf000073_0001
で表される化合物 [20] を用いて、 製法 1一 1と同様な反応を行うこと I 合物 [I] を得ることができる。
製法 1— 2 水酸基の保護基を導入した化合物 [9] を用いた製法例。
Figure imgf000073_0002
[I - 3〗
(式中、 rは 1乃至 6の整数であり、 RP1は水酸基の保護基であり、 その他の記号 は前述の通りである。 ）
第 1工程
製法 1一 1と同様にして得られる化合物 [7] と化合物 [9] を、 製法 1—1 の 工程 5と同様にして反応させることにより、 化合物 [10] を得るこ ：とができる。 第 2工程
化合物 [10] を常法により脱保護することにより、 化合物 [1—3] を得るこ とができる。
水酸基の保護基としては、 ァセチル基、 メチルォキシカルボニル基、 メ トキシメ チル基、 メ トキシェトキシメチル基、 トリメチルシリル基、 t e r t一プチルジメ チルシリル基、 t e r t—ブチルジフエニルシリル基等が挙げられる。
例えば、 RP1がァセチル基又はメチルォキシカルボニル基の場合、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下、 加熱下、 反応させることで脱保護するこ とができる。 濃塩酸を加え加熱する、 濃アンモニア中加熱する等の処理を施しても よい。
例えば、 RP1が t e r t一プチルジメチルシリル基の場合、 室温下、 T H F中、 テトラプチルアンモニゥムフルオライドで処理をする、 又は、 T H F中、 水酸化ナ トリウムの存在下、 加熱処理する、 或るいは室温乃至加温下、 酢酸一水一 T H Fで 処理をする等の方法を用い脱保護すればよい。 本工程では、 RP1の脱保護と R2Aの 加水分解を 2段階に分けることもできる。
Figure imgf000074_0001
(式中、 H a 1 2はハロゲン原子であり、 好ましくはフッ素原子又は塩素原子であ り、 RC3及ぴ RG4は、 それぞれ同一若しくは異なって、 メチル基、 ェチル基等の低 級アルキル基であり、 R1Bは、 上記定義の 「ハロゲン原子及びグループ Bから選ば れる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い 。アルキル基」 、 上記定義の
「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3_10炭素 環基」 、 上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換され ても良い複素環基」 又は上記定義の 「一 ORa4」 であり、 その他の記号は前述の通 りであり、 ここで、 置換基 R3は *位置には置換しない。 ）
第 1工程
ここで、 Ha 1 1は臭素或いはヨウ素であることが好ましく、 常法のハロゲン化 によって化合物 [1 2] を得ることができる。
例えば、 化合物 [1 1] を、 室温乃至加熱下、 トリフルォロメタンスルホン酸、 酢酸、 濃硫酸、 DMF等の溶媒中、 N—ブロモスクシンイミ ド、 N—ョードスクシ ンイミ ド等のハロゲン化剤と反応させることにより化合物 [1 2] を得ることがで きる。
第 2工程
化合物 [1 2] を、 トルエン、 キシレン等の炭化水素系； ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル 等の溶媒中、 加熱下、 塩化ォキサリル、 塩化チォニル等のハロゲン化剤を加え反応 させること等の常法により酸ハライ ドを得る。
ここで、 例えば、 ハロゲン化剤として塩化チォニルを用いる場合、 触媒量の DM Fを加えても良い。
次いで、 溶媒中、 室温乃至加熱下、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基の存在下、 化合物 [1 3] を加え反応させ、 次いで、 室温乃至加熱下、 化合物 [14] と反応させることにより化合物 [1 5] を得ることができる。
溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； ジクロロメタン、 クロロホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲ ン系溶媒； 1， 4—ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒；ァセトニトリル等の極性溶媒；酢酸ェチ ル若しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
第 3工程
化合物 [1 5] を、 溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 カリウム t e r t—プトキシド、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム等の塩基の存在下、 反応させることにより化合物 [1 6] を 得ることができる。
また、 好ましい製法のひとつとして、 化合物 [1 5] を、 溶媒中、 1， 8—ジァ ザシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセンの存在下、 室温から加温下で反応させる ことにより化合物 [16] を得ることもできる。
溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； ジクロロメタン、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4一ジォキサン、 ジェチ /レエーテノレ、 1， 2ージメ トキシエタン、 テトラヒ ドロフ ラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセト 二トリル等の極性溶媒若しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
第 4工程
化合物 [1 6] を、 製法 1一 1の第 2工程と同様にして、 化合物 [2] と反応さ せることにより化合物 [1—4] を得ることができる。 '
第 5工程
化合物 [1—4] を、 製法 1 _ 1の第 6工程と同様にして、 加水分解させること により化合物 [1—5] を得ることができる。
製法 2— 2 水酸基の保護基の導入 ·脱保護工程を含む製法例。
Figure imgf000077_0001
一 7】 （CH2)r— OH
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
第 1工程
製法 2— 1の第 1工程と同様にして得られる化合物 [12] を、 製法 2— 1の第 2工程と同様にして、 化合物 [13] 及び化合物 [1 7] と反応させることにより 化合物 [18] を得ることができる。
第 2工程
常法によって化合物 [18] の水酸基に保護基を導入し、 次いで製法 2— 1の第 3工程と同様にして環化することにより化合物 [1 9] を得ることができる。
また、 化合物 [18] を製法 2— 1の第 3工程と同様にして環化し、 次いで常法 によって水酸基に保護基を導入することにより化合物 [19] を得ることもできる。 例えば、 RP1が t e r t—ブチルジメチルシリル基の場合、 化合物 [18] を D MF又はトルエン溶媒中、 ィミダゾール及び t e r t—ブチルジメチルシリルク口 リ ドを室温で反応させればよい。
また、 RP1がメトキシカルボニル基の場合、 化合物 [18] をクロ口ホルム溶媒 中、 冷却乃至室温で、 ピリジン、 クロ口炭酸メチルと反応させればよい。
化合物 [1 7] に換えて、 NH2_R1A' (ここで R1 Α'は、 少なくとも 1つの 水酸基により置換されても良い 。アルキル基である。 ） であっても同様な製 法を用いることができる。
第 3工程
化合物 [19] を、 製法 1一 1の第 2工程と同様にして、 化合物 [2] と反応さ せることにより化合物 [I一 6] を得ることができる。
第 4工程
化合物 [1— 6] を、 製法 1— 2の第 2工程と同様にして、 加水分解させること により化合物 [1— 7] を得ることができる。 本工程では、 RP1の脱保護と R2Aの 加水分解を 2段階に分けることもできる。
製法 3
Figure imgf000078_0001
(式中、 Ra7'は、 ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基 により置換されても良い 。アルキル基であり、 その他の記号は前述の通りで ある。 ）
4一ォキソキノリン上のフッ素原子を、 常法の求核剤との反応により、 — ORa 一 SRa 7、 _NRa 7Ra 8に変換することができる。 またそれらを、 常法によ り、 更に一 NRa 7CORa 9、 一 N=CH— NRa l 0Ra 11に変換することもできる。 本製法は、 4 _ォキソキノリン上の 7位の位置に置換基を導入するのに適してい る。
製法 3— 1
化合物 [21] に、 常法でアルコキシ基を導入することにより化合物 [ 1—8] を得ることができる。
例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール等のアルコール溶 媒中、 加熱下で金属アルコキシドと反応させ、 次いで、 加水分解により化合物 [I —8] を得ることができる。
所望のアルコキシ基に対応する溶媒と金属アルコキシドを選択すればよく、 メ ト キシ基の場合、 メタノール溶媒中でナトリウムメ トキシド又はカリウムメ トキシド、 エトキシ基の場合、 エタノール溶媒中でナトリゥムエトキシド又は力リウムェトキ シドを反応させればよレ、。
製法 3— 2
化合物 [21] を、 常法でァミノ化することにより化合物 [1 -9] を得ること ができる。
例えば、 THF、 ジォキサン、 クロロホルム、 ジクロロメタン、 メタノール、 ェ タノール、 ピリジン等の不活性有機溶媒中、 加熱下、 ァミンと反応させることによ り化合物 [I一 9] を得ることができる。
また、 DMF中、 マイクロ波照射で、 ァミンと反応させることにより化合物 [I -9] を得ることもできる。
製法 4
中間体化合物 [12] の製法例を挙げる。
Figure imgf000080_0001
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
第 1工程
化合物 [22] のカルボン酸に、 常法で保護基を導入することにより化合物 [2 3] を得ることができる。
例えばエステル化の場合、 DMF、 THF、 トルエン等の溶媒中、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸力リゥム、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の塩基の存在下、 ョゥ化 メチル等のアルキル化剤と反応させることにより化合物 [23] を得ることができ る。
第 2工程
化合物 [23] を、 製法 1一 1め第 3工程と同様にして、 常法で還元することに より化合物 [24] を得ることができる。
第 3工程 '
化合物 [24] を、 製法 2— 1の第 1工程と同様にして、 常法でハロゲン化する ことにより化合物 [25] を得ることができる。
第 4工程
化合物 [25] を、 水、 或いは、 THF、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 クロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 メタノール、 エタノール、 ピリジン等の不活性有機溶媒中、 冷却乃至室温で、 亜硝酸ナトリウム及び、 塩酸又は硫酸によりジァゾ化し、 次いで、 冷却乃至加熱下、 塩化銅等のハロゲン化第一銅及び濃塩酸によりハロゲン化するこ とで化合物 [26] を得ることができる。 ここで Ha 12は、 塩素原子が好ましレ、。 第 5工程
化合物 [26] の水酸基を常法により脱保護することにより、 化合物 [27] を 得ることができる。
例えば、 RP 1がメチル基の時、 ジクロロメタン中、 冷却下、 三臭化ホウ素を用 い反応させることにより化合物 [27] を得ることができる。
第 6工程
化合物 [27] を、 溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 [8] と反応させることによ り化合物 [28] を得ることができる。
化合物 [8] として、 例えば、 3ゥ化工チル等のアルキル化剤が挙げられる。 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール 等のアルコール系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系 溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等の ハロゲン系溶媒； 1， 4一ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェ タン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 ァセトニトリル等の極性溶媒；水若しくはそれらの混合溶媒が挙げ られる。
第 7工程
化合物 [28] を、 製法 1一 1の第 6 工程と同様にして、 常法で加水分解する ことにより化合物 [1 2' ] を得ることができる。
第 8工程
化合物 [26] において： p lが所望の置換基であるとき、 第 7工程と同様にし て化合物 [1 2' ] を得るこどができる。
製法 5
Figure imgf000082_0001
[1-12]
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
第 1工程
化合物 [29] を、 製法 2— 1の第 1工程と同様にして、 常法でハロゲン化する ことにより化合物 [30] を得ることができる。
第 2工程
化合物 [30] を、 製法 2— 1の第 2工程と同様にして、 化合物 [13] 及び化 -合物 [1 7] と反応させることにより化合物 [31] を得ることができる。
第 3工程
化合物 [31] を、 製法 2— 1の第 3工程と同様に反応させることにより化合物 [32] を得ることができる。 第 4工程
化合物 [3 2] を、 製法 2— 2の第 2工程と同様に反応させることにより化合物 [3 3] を得ることができる。
第 5工程
化合物 [3 3] を、 製法 1— 1の第 2工程と同様にして、 化合物 [2] と反応さ せることにより化合物 [ 1— 1 0] を得ることができる。
第 6工程
化合物 [ I一 1 0] を、，製法 1一 2の第 2工程と同様にして、 加水分解させるこ とにより化合物 [ I一 1 1] を得ることができる。 .
第 7工程
化合物 [ 1— 1 1] を、 製法 3— 1と同様にして、 常法でアルコキシ基を導入す ることにより化合物 [ 1— 1 2] を得ることができる。 ·
実施例
次に、 本発明に係る一般式 [ I ] で表される 4一ォキソキノリン化合物又は製薬 上許容されるその塩及びその製造方法を実施例によって具体的に説明する。 しかし ながら、 本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
参考例 1 塩化 2, 3—ジクロ口べンジル亜鉛の THF溶液の調製
Figure imgf000083_0001
アルゴン気流下、 亜鉛末 （55. lg, 843腿 ol) のテトラヒ ド ロフラン (THF ; 56ml ) の懸濁夜に 1 ， 2 —ジブロモェタン （1， 2— Dibromoethane; 2.9ml, 33.8讓 ol) を加え 5 分間加熱還流した。 続いて 0。Cでトリメチルシリルクロリ ド (Trimethylsilyl chloride; 8.6ml, 67.5mmol) を加え 0°Cで 5 分間攪拌した後. 2， 3—ジクロロべンジノレクロライ ド （2， 3 - Dichlorobenzyl Chloride; 82.4g, 421.7mmol) の THF (330ml) 溶液を氷冷下滴下し、 滴下終了後室温まで上げ、 1 時間攪拌し塩化 2 , 3—ジクロ口べンジル亜鉛 （2, 3 - Dichlorobenzylzinc Chloride) の THF溶液を得た。 実施例 1— 1 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1, 4—ジヒ ドロー 1一
—ヒ ドロキシェチル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸の合成
第 1工程 1， 2—ジクロロー 3— (4—-トロベンジル） ベンゼンの合成
Figure imgf000084_0001
アルゴン気流下、 ビス （ジベンジリデンアセ トン） パラジウム （ 0 ) (Bis (dibenzylideneacetone)Palladium(O) , 3.2g, 5.6mmo丄 、 卜ジ (2——フジ ル） ホスフィン (Tri (2-furyl)phosphine, 2.6g, 11.2mraol) を THF (310ml) に溶解し、 参考例 1 で得られた塩化 2， 3 —ジク ロ 口べンジル亜鉛 (421.7mmol) の THF反応液を氷冷下力二ユラ一を通じて滴下し、 続いて 4ーョ 一 ドニ ト ロ ベンゼ ン ( 4-Iodonitrobenzene; 70.0g， 281mmol ) の T H F (700ml) 溶液を滴下した。 室温で 2 時間攪拌したのち、 反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加えセライ トでろ過した。 ろ液を減圧濃縮し、 残さに水を加え酢酸 ェチルで抽出し有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ 過後、 減圧濃縮しその途中で析出した固体をろ取した。 ろ液を再ぴ減圧濃縮しその 途中で析出した固体をろ取した。 ろ取した固体をあわせて n-へキサンで洗浄後減 圧乾燥することにより、 淡褐色固体の目的物 （60.2g, 収率 76%) を得た。
¾ NMR(CDC13 400ΜΗζ) (δ) ppm: 4.24 (2H, s), 7..09 (1H, d, J=7.7Hz) , 7.18 (1H, dd, J=7.8Hz, 7.9Hz), 7.32 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.40 (1H， d, J-8.0Hz) , 8.15 (2H, d, J=8.7Hz)
MS (ESI)： M - 280
第 2工程 4一 (2, 3—ジクロロベンジル） フエニルァミンの合成
Figure imgf000084_0002
第 1工程で得られた 1， 2—ジクロロー 3— （4—ニトロベンジル） ベンゼン (25. Og, 88. 6mmol) を酢酸 （400ml) に溶解し、 0°Cで亜鉛末 （70g, 1. lmol) を 分割投入し室温で 1 時間攪拌した。 反応液をセライトでろ過しエタノールで洗浄 後、 ろ液を減圧濃縮しその途中で析出した固体をろ取した。 ろ取した固体をジェチ ルエーテルで洗浄後、 酢酸ェチル （500ml) およぴ水 （500ml) に溶解し、 4N水酸 化ナトリウム水溶液を加え水層を中和した。 有機層を分離し、 水層を更に酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層をあわせて水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過後、 減圧濃縮しその途中で析出した固体をろ取した。 ろ取した固体を n - へキサンで洗浄後減圧乾燥することにより、 淡褐色固体の目的物 （18. lg, 収率 81%) を得た。
XH NMR (CDC13 400MHz ) ( δ ) ppm: 3. 52 (2H, brs) , 4. 01 (2H, s)， 6. 63 (2H, d, J=8. 2Hz) , 6. 97 (2H, d, J=8. 1Hz) , 7. 02 (1H, d, J=7. 6Hz) , 7. 09 (1H, dd: J=7. 8Hz, 7. 8Hz) , 7. 31 (1H, d, J=7. 8Hz)
MS (ESI)： M+ 252
第 3工程 6一 ( 2， 3—ジクロ口ベンジル) — 1 ， 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000085_0001
第 2工程で得られた 4一 （2 , 3—ジクロロベンジル） フエニルァミン （10. Og 39. 7mmol) をトルエン （100ml) に溶解し、 エトキシメチレンマロン酸ジェチルェ ステノレ (Diethyl Ethoxymethylenemalonate, 8. 8ml, 43. 7mmol) をカロえ、 3 時間 加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残さにジフエ二ルエーテル (Diphenyl Ether, 100ml) を加えて溶解し、 250°Cで 3 時間加熱攪拌した。 放冷後反応液に n-へキサンを加え析出した固体をろ取し、 クロ口ホルムで洗浄後減圧乾燥するこ とにより淡黄色固体の目的物 （10. lg, 収率 68%) を得た。
¾ NMR (DMS0-d6 400MHz) ( δ ) ppm : 1. 27 (3H, t, J=7. 1Hz) , 4. 20 (2H, q, J=7. 1Hz) , 4. 27 (2H, s) , 7. 34-7. 41 (2H, m)， 7. 55—7. 57 (3H, m) , 7. 90 (1H， s)， 8. 49 (1H, d, J=6. 6Hz) , 12. 26 (1H, brs) MS (ESI)： M+ 376
第 4工程 1一 (2—ァセトキシェチル） - 6 - ( 2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000086_0001
第 3工程で得られた 6 _ (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1， 4—ジヒ ドロ一 4 —ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル (価 mg， 1. lmmol) をジメチ ルホルムアミ ド（DMF； 8ml)に懸濁し、 2—ブロモェチルアセテート （2 - Bromoethyl Acetate; 152 μ ΐ, 1.4ramol ) およぴ炭酸カ リ ゥム （ 440mg, 3.2mmol) を加え、 80°Cで加熱攪拌した。 途中、 2—プロモェチルアセテート (152/zl, 1.4mmol) を 2 回追加し 80°Cで全 1.5 時間加熱攪拌した。 放冷後反応 液に飽和塩化アンモユウム水を加え、 析出した固体をろ取し、 水で洗浄後減圧乾燥 することにより白色固体の目的物 （468mg， 収率 95%) を得た。
¾ NMR(DMS0-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.25 (3H, t, J=9.3Hz) , 1.88 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=9.3Hz) , 4.27 (2H, s)， 4.33-4.41 (2H, m), 4.59—4.62 (2H, m), 7.32-7.41 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.9Hz， 10.2Hz), 7.64 (1H, dd, J=2.4Hz, 11.2Hz), 7.81 (1H, d， J=ll.7Hz), 7.88 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.57 (1H, s)
第 5工程 6 - (2， 3—ジクロ口ベンジル) — 1， 4ージヒ ドロ一 1 _ ( 2—ヒ ドロキシェチル) — 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸の合成
Figure imgf000086_0002
第 4工程で得られた 1一 (2—ァセトキシェチル) — 6— (2， 3—ジクロロべ ンジル) 一 1 , 4—ジヒ ドロ一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸ェチルエステ ル （6.0g, 13. Ommol) をエタノール （480ml) に懸濁し、 4N水酸化ナトリウム水 溶液 （84ml, 21mmol) を加え 30分間加熱還流した。 放冷後、 反応液を一部減圧濃 縮し、 塩酸を加え析出した固体をろ取し、 水およびエタノールで洗浄後減圧乾燥す ることにより白色固体の目的物 （4.5g， 収率 85%) を得た。
JH MR (DMS0 - 6400MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H, t, J=4.7Hz) , 4.36 (2H, s), 4.60 (2H， t, J=4.8Hz) , 4.98 (1H, brs), 7.37-7.39 (1H， m), 7.45 (1H, dd, J=l.4, 7.6Hz), 7.57 (1H, dd, J-l.5, 8.0Hz), 7.81 (1H, dd, J=2.1, 8.9Hz): 8.02 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.15 (1H, d, J=l.8Hz), 8.86 (1H， s), 15.18 (1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 392
m. p.： 247-249°C
実施例 1— 2 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1， 4ージヒ ドロー 8—フル オロー 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4—ォキソ一 3 _キノリンカルボン酸の合 成
第 1工程 2， 3—ジフルオロー 5—ョード安息香酸の合成
Figure imgf000087_0001
2， 3—ジフノレオ口安息香酸 （2， 3— Difluorobenzoic Acid; 5.0g, 31.6mmol) をトリフルォロメタンスルホン酸 （25ml) に溶解し、 アルゴン気流下、 0°Cで N— ョードスクシンイミ ド （N - Iodosuccinimide; 8.55g, 38. Ommol) を分割投入した 室温で 3 時間攪拌後、 反応液を亜硫酸ナトリゥムの氷水液に注ぎ攪拌した。 析出 した固体をろ取し、 水で洗浄後減圧乾燥することにより淡ピンク色固体の目的物 (7.5g, 収率 84%) を得た。
¾ NMR(CDC13 300MHz) (5) ppm: 7.74 (1H, m), 8.11 (1H, m)
MS (ESI)： M- 283
第 2工程 2— (2, 3—ジフルオロー 5—ョードベンゾィル） 一 3— (2—ヒ ド 口キシェチルァミノ） ァクリル酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000088_0001
第 1工程で得られた 2， 3—ジフルオロー 5—ョード安息香酸 （3.0g， 10.6mmol) をトルエンに溶解し、 塩化チォニル （3.0ml, 41. lramol) および DMF (触媒量） を加え、 3 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残さに THF (15ml) を加えて溶解し、 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルエステル （Ethyl 3-Dimethylaminoacrylate, 1.66g, 11.6mmol) およぴ卜リエチルァミン (1.77ml 12.7mmol) の THF (10ml) 溶液に滴下し、 50°Cで 2.5 時間加熱攪拌した。 放冷 後、 反応液をろ過し、 THF (10ml) で洗浄した。 ろ液にアミノエタノール (Aminoethanol； 0.77ml, 12.7mmol) を加え、 40°Cで 1 時間加熱攪拌した。 放冷 後、 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =2： 1) で精製することにより、 E, Z混合の 黄色固体の目的物 （3.8g, 収率 85%) を得た。
lR NMR(CDC13 400MHz) (δ) ppm: 0.91—1.09 (3Η, m), 1.80—1.89 (1H, m), 3.52-3.63 (2H， m)， 3.83-3.91 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 7.36-7.52 (2H, m)， 8.15 (1H, d, J=14.4Hz), 9.6 (0.22H, brs), 11.0 (0.78H, brs)
MS (ESI)： M+ 426
第 3工程 2— (2, 3—ジフルォロ一 5—ョードベンゾィル) —3— 「2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチノレアミノ] アクリル酸ェチルエステル の合成
Figure imgf000088_0002
第 2工程で得られた 2— (2, 3—ジフルオロー 5—ョードベンゾィル） 一3— (2—ヒ ドロキシェチルァミノ） ァクリル酸ェチルエステル (2.0g, 4.7匪 ol) を DMF (10ml) に溶解し、 イミダゾーノレ (imidazole; 705mg， 10.4mmol)およぴ t e r tーブチノレシメテノレシリノレクロリ ド (tert-Butyldimethylsilyl chloride; 1. 9g, 9.9mmol) を加え、 室温で 4 時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン = 1 : 4) で精製することにより、 白色固体の目的物 （2.3g, 収率 91%) を得た。
匪 R(CDC13 300MHz) (δ ) ppm: 0.07 (6H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.07 (3H, t, J=7.1Hz)， 3.45-3.55 (2H, m) , 3.70-3.80 (2H, m)， 4.04 (2H, q, J=7.1Hz) , 7.30-7.50 (2H， m)， 8.14 (1H, d, J=14.1Hz), 10.80 - 11.10 (1H, m)
MS (ESI)： M+ 540
第 4工程 1， 4—ジヒドロー 8—フルオロー 6—ョードー 1一 [2— （ t e r t 一プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] 一 4一ォキソ一 3—キノリンカノレボン酸 ェチルエステルの合成
Figure imgf000089_0001
第 3工程で得られた 2— (2, 3—ジフルオロー 5—ョードベンゾィル） 一3— [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ) ェチルァミノ] ァクリル酸ェチ ルエステル (2.3g， 4.3腿 ol) を THF (25ml) に溶解し、 氷冷下水素化ナトリウ ム (256mg, 6.4讓01) を加え、 0°Cで 1 時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 （6.4ml, 6.4mmol) を加えて中和し、 更に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 2 から酢酸ェ チル：へキサン =2： 1) で精製することにより、 白色固体の目的物 （2.0g， 収率 92%) を得た。 ¾ NMR(CDC13 300MHz) (8) ppm: —0.12 (6H， s), 0.79 (9H, s)， 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 3.90-4.00 (2H, m)， 4.37 (2H, q， J=7.1Hz) , 4.40-4.50 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J=2. OHz, 13.7Hz), 8.40 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=2. OHz) MS (ESI)： M+ 520
第 5工程 6一 (2， 3ージク口口ベンジル) 一 1 , 4ージヒ ドロー 8—フルォロ 一 1一 [2— ( t e r tーブチノレジメチノレシリルォキシ） ェチル] 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000090_0001
アルゴン気流下、 参考例 1と同様にして得られた塩化 2， 3—ジクロ口べンジ ル亜鉛の 1M THF 液 （2.9ml, 2.9mmol) を THF (20ml) に加え、 続いてビ ス (ジベンジリデンアセトン) パラジウム (0) (22mg, 0.039匪 ol) 、 トリ (2—フリル） ホスフィン （18mg, 0.077mmol) および第 4工程で得られた 1， 4 ージヒ ドロ一 8—フルォロ一 6—ョードー 1 _ [2 - ( t e r tーブチノレジメチノレ シリルォキシ) ェチル] 一 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル (l.Og, 1.9mmol) を加え、 室温で 17 時間攪拌し、 さらに塩化 2， 3—ジクロ 口べンジ.ル亜鉛の THF溶液 （1.0 ml， 1. Ommol) を加え、 1 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、 セライトで不溶物をろ過し た。 ろ液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン =1： 1) で粗精製し、 続いて PTLC (酢酸ェチル： クロ 口ホルム = 1 : 2) で精製することにより、 淡黄色油状の目的物 （562mg， 収率 53%) を得た。
¾ NMR(CDC13 300MHz) (6) ppm: —0.13 (6H， s), 0.79 (9H， s), 1.38 (3H， t， J=7.1Hz)， 3.90-4.00 (2H, m)， 4.23 (2H, s) , 4.37 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.40- 4.50 (2H, m), 7.10-7.50 (4H, m), 8.20—8.30 (1H, m), 8.39 (1H, s) MS (ESI)： M+ 552
第 6工程 6— （2， 3—ジクロ口ベンジル） · 1 4ージヒ ドロー 8—フノレオ口 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル) — 4—ォキソ' 3 キノリンカルボン酸ェチルェ ステルの合成
Figure imgf000091_0001
第 5工程で得られた 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1, 4—ジヒ ドロー 8 一フルオロー 1一 [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ) ェチル] - 4 —ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル （350mg， 0.63mmol) を THF ( 25ml ) に溶解 し、 テ ト ラ ブチルア ンモ ニ ゥ ム フルオラ ィ ド (Tetrabutylammonium fluoride; 1M THF溶液； 1.9ml, 1.9mmol)をカロえ、 室 温で 1 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取し、 水で洗浄した 後減圧乾燥することにより淡い黄色固体の目的物 （279mg, 収率 定量的） を得た。 ¾ NMR(DMS0-d6 300MHz) ( δ ) ppm: 1.27 (3H, t， J=7.1Hz), 3.65-3.80 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.40—4.50 (2H, m), 4.99 (1H， m)， 7.30—7.90 (5H, m), 8.47 (1H, s)
MS (ESI)： M+ 438
第 7 工程 6― (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1, 4—ジヒ ドロー 8—フスレ才 口— 1— (2—ヒ ドロキシェチル) - 4一ォキソ _ 3 .キノリンカルボン酸の合成
Figure imgf000091_0002
第 6工程で得られた 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1 , 4—ジヒ ドロー 8 一フルオロー 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) -- 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン 酸ヱチルエステル （80mg, 0.18mmol) をエタノール （2ml) および THF (1ml) の混合溶媒に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （1ml, 1. Ommol) を加え、 60°C で 1時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液に.10°/。クェン酸水溶液を加え、 析出した固 体を濾取し、 30% エタノール水で洗浄した後減圧乾燥することにより、 白色固体 の目的物 （70mg, 収率 93%) を得た。
¾ NMR (DMS0 - 300MHz) ( δ ) ppm: 3.78 (2H, m), 4.35 (2H, s) , 4.64 (2H, m), 5.00 (1H， m), 7.39 (2H, m) , 7.47 (1H, m) , 7.58 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.81 (1H, s), 14.80 (1H, s)
MS (ESI) ： M+409
実施例 3— 38
第 1工程
'C0。H
、GI
Figure imgf000092_0001
N0。 N0„
2 -ク口口 _3 -二トロ安息香酸（6.00g, 29.77mmol)をトリフルォロメタンスルホン 酸（40ml)に溶解し、 0°Cで N-ョードスクシンイ ミ ド（7.37g， 32.76mmol)を分割投 入した。 40°Cで 4時間攪拌後、 反応液を氷水に加え攪拌後、 析出した固体をろ取 し、 水で洗浄した後に減圧乾燥した。 得られた固体をメタノール（50ml)に溶解し、 濃硫酸 (触媒量）を加え、 5.5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残 さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1： 4)で精製するこ とにより、 淡黄色固体の目的物（5.35g, 収率 53%)を得た。
¾ N R(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: 3.98(3H， s), 8.11 (1H, d, J=2.1Hz), 8.24 (1H, d, J=2.1Hz)
第 2工程
Figure imgf000092_0002
第 1工程で得た化合物（5.35g, 15.67mmol)をメタノール（25ml)に溶解し、 4N水 酸化カリウム水溶液（10.00ml, 4.00mmol)を加え、 30 分間加熱還流した。 放冷後 反応液に 1N塩酸を加え、 析出した固体をろ取し、 減圧乾燥することにより、 白色 固体の目的物（4. 99g, 収率 97%)を得た。
¾· NMR (CDC13 300MHz) ( δ ) ppm : 8. 14 (1H, d, J=2. 0Hz) , 8. 39 (1H， d J=2. 1Hz)
第 3工程
Figure imgf000093_0001
第 2 工程で得た化合物（4. 99g, 15. 24mmol)をトルエン（50ml)に溶解し、 塩化チ ォニル（5. 00ml, 68. 54腿 ol)およぴジメチルホルムアミ ド（触媒量）を加え、 1 時間 加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残さにテトラヒドロフラン（80ml)を加えて 溶解した溶液を、 3, 3-ジメチルアミノアクリル酸ェチル（2. 29g, 16. OOmmol)およ びトリエチルァミン（2. 55ml， 18. 30mmol)のテトラヒ ドロフラン（50ml)溶液に滴下 し、 50°Cで 10 時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液にアミノエタノール（1. 10ml， 18. 23mmol)を加え、 40°Cで 1. 5 時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液に水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 2 ： 1)で精製することにより、 E体と Z体とが混合した黄色 固体の目的物（5. 35g,. 収率 75%)を得た。
¾ MR (CDC13 300MHz) ( δ ) ppm : 0. 82-1. 01 (3H， m)， 3. 63 (2H， br)， 3. 85- 4. 06 (4H, m)， 7. 65-7. 68 (1H, m) , 8. 02—8. 06 (1H, m) , 8. 21-8. 36 (1H, m)， 9. 78 (0. 16H, br)， 11. 15 (0. 84H, br)
第 4工程
Figure imgf000093_0002
第 3 工程で得た化合物（5. 35g, 11. 42mraol)をジメチルホルムアミ ド（50ml)に溶 解し、 イミダゾール (1. 71g, 25. 12mmol)および tert-ブチルジメチルシリルク口 リ ド（3. 62g， 24. 02mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 ろ過後、 減圧濃縮することにより、 淡黄色固体の粗生成物（7. 10g)を得た。 第 5工程
Figure imgf000094_0001
第 4工程で得た粗生成物（7. 10g)をテトラヒドロフラン（70ml)に溶解し、 氷冷下 水素化ナトリウム（731mg， 18. 27mmol)を加え、 0°Cで 45 分間攪拌した。 反応液に 1 塩酸（18. 3ml)およぴ水を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮しシ リカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4から 1 ： 2)で精製する ことにより、 黄色固体の目的物（5. 58g， 収率 84%)を得た。
JH NMR (CDC13 300MHz) ( δ ) ppm : -0. 14 (6Η, s)， 0. 73 (9H， s)， 1. 39 (3H， t, J=7. 1Hz)， 3. 74 (2H， t, J=4. 6Hz) , 4. 02 (2H, t, J=4. 6Hz) , 4. 39 (2H， q， J=7. 1Hz)， 8. 13 (1H， d, J=2. 2Hz) , 8. 50 (1H， s)， 9. 02 (1H, d， J=2. 2Hz) 第 6工程
Figure imgf000094_0002
第 5 工程で得た化合物（5. 00g, 9. 15讓 ol)をテトラヒドロフラン（100ml)に溶解 し、 アルゴン気流下、 ビス（ジべンジリデンァセ トン）パラジウム（0) (105mg, 0. 18mmol)およびトリ （2 -フリノレ）ホスフィン（85mg, 0. 37mmol)を加え、 実施例 4一 3 2の第 4工程の通り調製した臭化 3-クロ口- 2 -フルォ口べンジル亜鉛 (11.90mmol)テトラヒドロフラン溶液を 60°Cで滴下し、 滴下終了後 4時間加熱還流 した。 放冷後、 反応液に飽和塩化ァ.ンモニゥム水溶液を加え、 セライトで不溶物を ろ過した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマ トグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1： 2 から 1： 1)で精製することにより、 褐 色油状の目的物（2.67g, 収率 52%)を得た。
¾ NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: —0.19 (6H, s), 0.70 (9H, s) , 1.39 (3H, t, J=7.1Hz) , 3.73 (2H, t, J=4.6Hz) , 4.03 (2H, t, J=4.6Hz) , 4.14 (2H, s), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 7.02-7.14 (2H, m), 7.29—7.35 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=2.2Hz) , 8.50 (1H, s), 8.59 (1H, s)
第 7工程
Figure imgf000095_0001
第 6工程で得た化合物（l.OOg, 1.79匪 ol)を酢酸（20ml)に溶解し、 亜鉛末（1.16g， 17.76匪。1)を加え、 室温で 4 時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 ろ液に飽 和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 水、 飽和食塩水の 順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシ リカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製したのち、 ジェチルエーテルを 加えてソ-ケーションを行い、 ろ過後減圧乾燥することにより淡オレンジ色固体の 目的物（730mg， 収率 77%)を得た。
¾ NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: —0.06 (6H, s), 0.77 (9H, s)， 1.41 (3H, t, J=7.1Hz) , 4.01 (2H, s)， 4.08 (2H， t， J=4.7Hz) , 4.39 (2H， q, J=7.1Hz) , 4.50 (2H, brs), 4.75 (2H, t, J=4.7Hz) , 6.81 (1H, s), 6.94-7.08 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.91 (1H, s)， 8.34 (1H, s)
第 8工程
Figure imgf000096_0001
第 7 工程で得た化合物（lOOmg, 0.19mmol)をジメチルホルムアミ ド（2ml)に溶解 し、 ヨ ウ化メチル（0.029ml, 0.47mmol)および水素化ナ ト リ ゥム （23mg， 0.56mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加えて 攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =2： 1)を行い、 淡赤色固体の粗精製物（45mg)を得た。
¾ NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: —0.33——0.29 (6H, m), 0.64—0.69 (9H, m), 1.23-1.41 (3H, m), 2.66-2.70 (6H, m)， 3.55—3.59 (2H， m) , 4.36-4.4.2 (4H， m), 4.82-4.96 (2H， m), 6.96—7.11 (2H， m)， 7.23-7.30 (2H, m), 8.16-8.15 (1H, m), 8.40-8.66 (1H, ra)
第 9工程
Figure imgf000096_0002
第 8工程で得た粗精製物（45mg)をテトラヒドロフラン（1ml)に溶解し、 テトラブ チルアンモニゥムフルオリ ドの 1M THF溶液（1.00ml, 1. OOmmol)を加え、 室温 で 5分間攪拌した。 反応液にエタノール（lml)および 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (lml, l.OOmmol)を加え、 2 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に 10%クェン酸水 溶液を加えて攪拌後クロ口ホルムで 2 回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =10： 1： 0.1)に付すことにより粗精製物を得 た。 粗精製物にエタノール水を加えてソニケーシヨンを行い、 ろ過後減圧乾燥する ことによりベージュ色固体の目的物（22mg, 収率 27%)を得た。 ¾ NMR (DMS0-d6 300MHz) ( δ ) ppm : 2. 67 (6H, s)， 3. 39 (2H， m) , 4. 21 s) , 4. 72 (1H， t) , 4. 97 (2H, t) , 7. 20-7. 22 (1H, m) , 7. 40-7. 50 (2H:
7. 65 (1H, s)， 7. 84 (1H， s) , 15. 10 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 419
実施例 3— 6 2
第 1工程
Figure imgf000097_0001
後述の実施例 4一 3 3の第 1工程で得た 2， 4-ジフルォロ- 5-ョード安息香酸 (3. 00g， 10. 60mmol)を トルエン （10ml)に溶解し、 塩化チォニル（3. 00ml, 41. lOmmol)およぴジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残さにテトラヒ ドロフラン（15ml)を加えて溶解した溶液を、 3, 3 -ジメチルアミノアクリル酸ェチル（1. 66g， 11. 60讓 ol)およぴトリエチルアミ ン（1. 77ml, 12· 70mmol)のテトラヒ ドロフラン（10ml).溶液に滴下し、 50。Cで 2. 5時 間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液をろ過し、 テトラヒ ドロフラン（10ml)で洗浄し た。 ろ液にアミノエタノール（0. 77ml， 12. 76mmol)を加え、 40°Cで 1時間加熱攪拌 した。 放冷後、 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水 の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さを シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1)で精製することに より、 E体と Z体とが混合した黄色固体の粗精製物（3. 00g, 収率 67%)を得た。
第 2工程
Figure imgf000097_0002
第 1工程で得た化合物（3. 00g, 7. 06mmol)をジメチルホルムアミド（15ml)に溶解 し、 イミダゾール（1. 06g， 15. 52mmol)および tert -プチルジメチルシリルクロリ ド（2.23g， 14.82匪 ol)を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ チル：へキサン =1： 4)で精製することにより、 白色固体の目的物（3.22g， 収率 85%)を得た。
XH NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.08 (3H， t, J=7.1Hz) , 3.51 (2H, br)， 3.79 (2H, t, J=4.9Hz) , 4.05 (2H, q, J=7.1Hz), 6.78 (1H, dd, J=7.9, 9.4Hz) , 7.71 (1H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 8.11 (1H, d, J=14.0Hz), 10.91 (1H, br)
第 3工程
Figure imgf000098_0001
第 2工程で得た化合物（3.22g, 5.97讓 ol)をテトラヒドロフラン（35ml)に溶解し 氷冷下水素化ナトリウム（358mg, 8.95腿 ol)を加え、 0°Cで 2.5 時間攪拌した。 反 応液に 1N塩酸（8.90ml, 8.90mmol)および水（35ml)を加えて攪拌し、 析出した固体 をろ取し、 シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1： 2 から 2： 1)で精製することにより、 淡黄色固体の目的物（2.52g， 収率 81%)を得た。
¾ MR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: -0.11 (6H, s), 0.79 (9H， s)， 1.39 (3H， t, J=7.1Hz), 3.96 (2H, t， J=4.8Hz) , 4.23 (2H, t, J=4.8Hz) , 4.38 (2H, q, J=7.1Hz) , 7.14 (1H, d, J=9.3Hz) , 8.47 (1H， s)， 8.93 (1H， d， J=7.2Hz) 第 4工程
Figure imgf000098_0002
第 3工程で得た化合物（1.00g, 1.93mmol)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解し、 アルゴン気流下、 ビス （ジベンジリ デンァセ トン）パラジウム（0) (22mg, 0.039腿 ol)およぴトリ（2-フリル）ホスフィン（18mg， 0.077mmol)を力 Bえ、 前述の通 り調製した臭化 3 -クロ口- 2 -フルォ口ベンジル亜鉛（2.89mmol)テトラヒ ドロフラン 溶液を 60°Cで滴下し、 滴下終了後 1 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 セライトで不溶物をろ過した。 ろ液を酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過 後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へ キサン =2 : 1)で精製することにより、 淡黄色固体の目的物（573mg, 収率 55%)を得 た。
¾ MR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: -0.12 (6H, s), 0.78 (9H， s), 1.38 (3H, t， J=7.1Hz), 3.99 (2H, t), 4.13 (2H, s), 4.23 (2H, t) , 4.37 (2H, q, J=7.1Hz) , 6.96-7.13 (3H， m), 7.25-7.31 (1H, m)， 8.39 (1H, d)， 8.46 (1H, s)
第 5工程
Figure imgf000099_0001
第 4工程で得た化合物（170mg， 0.32讓 ol)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液（4.00ml, 2. OOmmol)を加え、 3.5 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 析出した固体をろ取し、 50% ェタノ ール水で洗浄した後減圧乾燥することにより、 白色固体の目的物（117mg, 収率 94%)を得た。
JH MR(DMS0-d6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.73 (2Η, br)， 4.25 (2H, s)， 4.58 (2H, br)， 4.96 (1H, br) , 7.19—7.22 (1H, ra) , 7.30—7.36 (1H， m) , 7.49-7.54 (1H, m), 8.03 (1H, d)， 8.30 (1H, d)， 8.88 (1H, s), 15.42 (1H, brs)
第 6工程
Figure imgf000100_0001
第 5工程で得た化合物（65mg, 0. 17匪 ol)をジメチルスルホキシド（2. 5ml)に溶解 し、 50Wで 20分間、 120°C以下でマイクロ波照射を行った。 放冷後、 反応液に 10% クェン酸水溶液を加え、 析出した固体をろ取し、 水で洗浄した後に減圧乾燥するこ とにより、 黄白色固体の目的物. (66mg， 収率 96%)を得た。
¾ 丽 R (DMS0-d6 300MHz) ( δ ) ppm: 2. 88 (6H, s)， 3. 70-3. 80 (2H; m) , 4. 22 (2H, s) , 4. 60-4. 70 (2H, m) , 5. 05 (1H, t) , 7. 20-7. 31 (3H， m) , 7. 50- 7. 60 (1H， m) , 7. 80 (1H, s) , 8. 78 (1H, s) , 15. 30-15. 40 (1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 419
実施例 3— 7 3
第 1工程
Figure imgf000100_0002
2, 4-ジフルォロ- 5-ョード安息香酸（5. 00g, 17. 60mol)をトルエン（25ml)に溶解 し、 塩化ォキサリル（2. 00ml， 22. 93mmol)およぴジメチルホルムアミ ド（触媒量）を 加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液をろ過後、 減圧濃縮してトルエン（20ml)を 加え、 不溶物をセライトろ過した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残さにテトラヒド 口フラン（20ml)を加えて溶解した溶液を 3, 3 -ジメチルアミノアクリル酸ェチル (3. 28g, 22. 91mmol)およびトリェチルァミン（3. 70ml, 26. 55mmol)のテ トラヒ ド 口フラン（20ml)溶液に滴下し、 1時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に水おょぴ酢 酸ェチル（50ml)を加えて撹拌した後に分液し、 有機層を 1 N塩酸（20ml)、 水 (200ml)および飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減 圧濃縮することにより、 褐色油状の粗生成物（7. 24g)を得た。
第 2工程
Figure imgf000101_0001
第 1工程で得た粗生成物（7.24g)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解し、 （S)-2- ァミノ- 1 -ブタノール（1.89g, 21.24mmol)を加え、 60°Cで 1.5時間加熱攪拌した。 放冷後反応液を減圧濃縮し、 得られた残さをジメチルホルムアミ ド（20ml)に溶解 し、 炭酸カリウム（7.33g， 53.02mmol)を加え、 70°Cで 1 時間加熱攪拌した。 放冷 後反応液を減圧濃縮し、 残さに水（150ml)を加え、 室温で 30 分間撹拌した後、 析 出した固体をろ取した。 得られた固体を水（50ml)、 続いてへキサン：ジェチルェ 一テル =7： 3の混合溶媒（50ml)で洗浄し、 減圧乾燥することにより、 白色'固体の目 的物（4.69g， 収率 61%)を得た。
¾ 丽 R(CDC13 300MHz) ( 5 ) ppm: 0.97 (3H, t， J=7.4Hz) , 1.40 (3H， t, J=7.1Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.11—2.21 (1H, m)， 4.05 (1H, br)， 4.34- 4.39 (5H, m), 5.59 (1H, br), -7.30 (1H, d, J=10.0Hz), 8.04 (1H, d, J=7.1Hz), 8.58 (1H, s)
第 3工程
Figure imgf000101_0002
OH OTBD S 第 2 工程で得られた化合物（4.69g, 10.82mmol)をジメチルホルムアミ ド（20ml) に溶解し、 ィミダゾール (950mg, 13.95mmol)および tert-プチルジメチルシリル クロリ ド（1.95g, 12.96mmol)を加え、 室温で 14.5時間攪拌した。 反応液に水を加 えて酢酸ェチル（50ml)で抽出し、 有機層を水で 3 回、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3： 7)で精製することにより、 黄色油状 の目的物（5.06g, 収率 86°/。）を得た。 ¾ MR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: -0.08 (3H, s), -0.05 (3H， s)， 0.77 (9H: s)， 0.98 (3H, t, 1=7.5Hz) , 1.40 (3H, t， J=7.2Hz) , 1.94-2.10 (2H, m): 3.90 (2H, br), 4.35-4.43 (3H, m) , 7.26 (1H, d, J=9.9Hz), 8.59 (1H, s): 8.95 (1H, d, J=7.2Hz)
第 4工程
Figure imgf000102_0001
第 3工程で得た化合物（5.06g, 9.24mmol)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解し、 アルゴン気流下、 ビス（ジベンジリデンァセ トン）パラジウム（0) (266mg, 0.46mmol)およびトリ（2-フリル）ホスフィン（215mg, 0.92mmol)を加え、 前述の通 り調製した臭化 3-クロ口- 2-フルォ口べンジル亜鉛（18.50mmol)テトラヒ ドロフラ ン溶液を滴下し、 滴下終了後 60°Cで 1 時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に水お よび酢酸ェチルを加えて攪拌した後に分液し、 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮して得ら れた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1 から 2 : 1)で精製することにより、 褐色油状の目的物（3.86g， 収率 74%)を得た。
¾ NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: _0.10 (3H, ' s)， — 0.06(3H， s) , 0.752 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.4Hz) , 1.403H, t, J=7.1Hz), 1· 90 - 2.12 (2H, m), 3.89 (2H, br), 4.12 (2H, s), 4.35-4.49 (3H, m), 6.97-7.08 (2H， m) , 7.22-7.29 (2H， m), 8.40 (1H， d， J=8.7Hz)， 8.58 (1H, s)
第 5工程
Figure imgf000102_0002
第 4工程で得た化合物（3.86g, 6.85mmol)に 28% ナトリウムメ トキシド メタノ ール溶液（40.00ml, 0.20mol)および水（2.00ml, 0. llmol)を加え、 5.5時間加熱還 流した。 放冷後反応液を減圧濃縮し、 得られた残さに 6N塩酸を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 ろ過した後、 減圧濃縮して得られた残さをエタノール（200ml)か ら再結晶することにより白色固体の目的物（2.03g， 収率 68%)を得た。
¾ NMR(DMS0-d6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.87 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.80-2.10 (2H， m), 3.70-3.90 (2H, m), 4.02 (3H， s), 4.11 (2H, s), 5.00-5.19 (2H, m),
7.16-7.24 (2H， m) , 7.44-7. 8 (2H, m), 8.04 (1H, s) , 8.78 (1H， s), 15.44
(1H， s) -
MS (ESI)： M+ 434
実施例 3— 75
第 1工程
Figure imgf000103_0001
2 -フルォロ- 5-ョード安息香酸（6.60g, 24.81mmol)をク口口ホルム（70ml)に溶解 し、 塩化ォキサリル（4.30ml, 49.29mmol)およぴジメチルホルムアミ ド（触媒量） を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残さにクロ口ホルム (35ml)を加えて溶解した溶液を、 3, 3 -ジメチルァミノアタリル酸ェチル（4.26g, 29.75mmol)およびトリェチルァミン（5.19ml, 37.24mmol)のクロロホルム（35ml) 溶液に滴下し、 室温で 15 時間攪拌した。 反応液に水を加えて分液し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮して得られた残 さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 2 から 1 : 1)で精 製することにより、 E体と Z体とが混合したオレンジ色固体の目的物（6.40g, 収率 .66%)を得た。
¾ NMR(CDC13 400MHz) ( δ ) ppm: 0.94 (3H, t， J=7.2Hz), 2.88 (3H, brs), 3.31 (3H, brs), 3.97 (2H, q), 6.78 (1H, dd, J=8. , 10.0Hz), 7.65-7.67 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7, 85 (1H, brs)
MS (ESI)： M+ 392
第 2工程
Figure imgf000104_0001
第 1工程で得た化合物（300mg， 0. 77mmol)をテトラヒ.ドロフラン（1. 5ml)に溶解 し、 （S) - (+) -1;eri: -口イシノール（0. 12ml, 0. 92mmol)を加え、 60°Cで 1時間加熱攪 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残さをジメチルホルムアミド（1. 2ml)に溶 解し、 炭酸カリウム（318mg, 2. 30mmol)を加え、 70°Cで 5. 5時間加熱攪拌した。 冷 却後反応液に 1N塩酸 （5ml)を加え、 氷冷下 30分間攪拌し析出した固体をろ取し た。 得られた固体を 30%エタノール水（6ml)、 続いてへキサン：ジェチルエーテル = 2 : 1 の混合溶媒（5ml)で洗浄したのち、 減圧乾燥することにより、 淡黄色固体の 目的物（276mg， 収率 81%)で得た。
¾ NMR (CDC13 300MHz) ( δ ) ppm : 0. 98 (9H, s) , 1. 41 (3H, t， J=7. 0Hz) , 4. 25-4. 41 (4H, m) , 4. 64-4. 70 (1H, m) , 5. 14 (1H, br) , 7. 6 (1H, d， J=9. 0Hz) , 7. 89 (1H, dd, J=2. 2, 9. lHz)， 8. 06 (1H, d， J=2. 1Hz) , 8. 69 (1H, s)
第 3工程
Figure imgf000104_0002
第 2 工程で得られた化合物（276mg, 0. 62mmol)をジメチルホルムアミ ド（lml)に 溶解し、 イミダゾール (51mg, 0. 75mmol)および tert -プチルジメチルシリルクロ リ ド（122mg, 0. 81mmol)を加え、 室温で 30 分間攪拌した。 反応液に水を加えて酢 酸ェチルで 2 回抽出し、 有機層を水で 2 回、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラ フィー（酢酸ェチル：へキサン = 3： 5)で精製することにより、 白色アモルファス の目的物（314mg， 収率 91%)を得た。 ¾ MR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: —0.09 (3H， s), -0.01 (3H, s), 0.
s), 1.04 (9H, s), 1. 1 (3H, t, J=7.2Hz)， 4.10-4.14 (2H, m) , 4.40
]=7.0Hz) , 4.58-4.63 (1H， m)， 7.39 (1H, d, J=9.3Hz) , 7.89 (1H, dd,
8.8Hz), 8.67 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=2.1Hz)
第 4工程
Figure imgf000105_0001
第 3 工程で得た化合物（314mg, 0.56mmol)をテトラヒ ドロフラン（1.2ml)に溶解 し、 アルゴン気流下、 ビス（ジベンジリデンアセ トン）パラジウム（0) (16mg, 0.028mmol)およびトリ（2-フリノレ）ホスフィン（13mg, 0.056賺 ol)を加え、 前述の通 り調製した臭化 3 -クロ口- 2 -フルォ口べンジル亜鉛（1.13讓 ol)テトラヒ ドロフラン 溶液を滴下し、 滴下終了後 50°Cで 1.5 時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に水お ょぴ酢酸ェチルを加えて攪拌し、 不溶物をセライトろ過した。 ろ液を分液し、 有機 層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮 して得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1)で精製することにより、 褐色アモルファスの目的物（283mg， 収率 87%)を得た。 ¾ NMR(CDC13 400MHz ) ( δ ) ppm: —0.11 (3H， s), -0.01 (3H， s)， 0.63 (9H, s)， 1.06 (9H, s), 1.41 (3H， t， J=7.0Hz), 4.08-4.16 (4H, m), 4.38 (2H， q J=7.0Hz) , 4.61-4.67 (1H, m) , 6.95-7.08 (2H, m) , 7.23-7.27 (1H, m) , 7.47- 7.49 (1H, m), 7.53-7.55 (1H， m) , 8.41 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.68 (1H, s) 第 5工程
Figure imgf000105_0002
第 4工程で得た化合物（283mg， 0.49mmol)をェタノール（2ml)に溶解し、 1N水酸 化ナトリウム水溶液（1.00ml, 1.00麵 ol)を加え、 1 時間加熱還流した。 放冷後反 応液に酢酸（0.35ml)を加えて攪拌し、 析出した固体をろ取した。 得られた固体を ジェチルエーテル（10ml)に懸濁させた。 ろ過後減圧乾燥することにより、 白色固 体の目的物（157mg， 収率 74%)を得た。
¾ NMR(DMS0-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.00 (9H， s), 4.07-4.12 (2H, m), 4.30 (2H, s), 5.12-5.14 (2H, m)， 7.20-7.25 (1H, ra), 7.40-7.45 (1H, m), 7.51- 7.53 (1H, m), 7.87 (1H, d), 8.25 (1H, s)， 8.41 (1H, d, J=9.2Hz) , 8.85 (1H, s), 15.20-15.21 (1H, br)
MS (ESI)： M+ 432
実施例 4— 20
第 1工程
Figure imgf000106_0001
2-クロ口- 4-ヒ ドロキシ安息香酸（5.18g, 30.02mmol)をトリフルォロメタンスル ホン酸（25g)に溶解し、 0 で N-ョードスクシンイミ ド（6.75g, 30. OOmmol)を分割 添加した。 室温で 15 時間攪拌後、 さらにトリフルォロメタンスルホン酸（25g)を 加え、 0°Cで N-ョードスクシンイミ ド（2.02g， 8.98mmol)を分割添加した。 室温で 13.5時間攪拌後、 反応液を氷水（300ml)に加え 2時間攪拌した。 析出した固体をろ 取し、 水で洗浄後、 減圧乾燥することにより 2-クロロ- 4 -ヒドロキシ -5-ョード安 息香酸と 2 -クロ口 - 3,5-ジョード- 4-ヒ ドロキシ安息香酸との混合物（8 ： 2) (5.76g)を得た。
第 2工程
Figure imgf000106_0002
第 1工程で得た混合物（3.89g)をジメチルホルムアミ ド（20ml)に溶解し、 炭酸力 リウム（8.97g， 64.90膽01)ぉょぴョゥ化ィソプロピル（6.501111， 65.15mmol)を加 え、 80°Cで 2.5時間加熱攪拌した。 反応液を 1N塩酸（100ml)に加え、 さらにトル ェン（100ml)を加え攪拌後、 不溶物をセライトろ過した。 ろ液を分液し、 有機層を 水で 3 回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し得られた残さ をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 9)で精製すること により、 目的物を混合物（4. 08g)として得た。
第 3工程
Figure imgf000107_0001
第 2工程で得た混合物（4. 08g)をエタノール（20ml)に溶解し、 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液（20. 00ml, 20. 00mmol)を加え、 24 時間加熱還流した。 放冷後反応液に 1 塩酸（30ml)を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで 3 回抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮することに より目的物を混合物（3. 40g)として得た。
第 4工程
Figure imgf000107_0002
第 3 工程で得た混合物（3. 40g)をトルエン（35ml)に溶解し、 塩化チォ -ル (3. 40ml, 46. 61mmol)およびジ チルホルムアミ ド（触媒量）を加え、 1. 5 時間加熱 還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残さにテトラヒドロフラン（25ml)を加えて溶解 した溶液を 3， 3 -ジメチルァミノアクリル酸ェチル（4. 29g, 30. 00讓 ol)およびト リ ェチルァミン（4. 17ml, 30. OOmmol)のテトラヒ ドロフラン（10ml)溶液に滴下し、 14 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に水および酢酸ェチルを加え、 攪拌した後に分 液した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過 後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へ キサン = 1： 1. 5から 1. 5 : 1)で精製することにより、 目的物を混合物（2. 71g)とし て得た。 第 5工程
Figure imgf000108_0001
第 4 工程で得た混合物（300mg)をテトラヒドロフラン（2ml)に溶解し、 （S) - (+) - text 口イシノール （0. 10ml, 0. 77mmol)を加え、 20 分間加熱還流した。 放冷後反 応液を減圧濃縮し、 得られた残さをジメチルホルムアミ ド（4ml)に溶解し、 イミダ ゾ一ル（l lOmg, 1. 61mmol)およぴ tert -プチルジメチルシリルク口リ ド (214mg, 1. 42mmol)を加え、 室温で 20 分間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサ ン = 1： 4)で精製することにより、 目的物を混合物（391mg)として得た。
第 6工程
Figure imgf000108_0002
第 5 工程で得た混合物（391mg)をトルエン（5ml)に溶解し、 氷冷下水素化ナトリ ゥム（29mg, 0. 73mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液にジメチルホルム アミ （3ml)、 炭酸カリ ウム（lOOmg, 0. 72mraol)およびヨウ化工チル（0. 058ml, 0. 73mmol)を加え、 60°Cで 30 分間加熱攪拌した。 放冷後反応液を氷水に加え、 さ らに 1N塩酸を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の 順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシ リカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4： 5 から 2： 1)で精製する ことにより、 淡黄白色固体の目的物（258mg， 収率 19%)を得た。
¾ NMR (CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: -0. 09 (3H, s)， 0. 00 (3H, s) , 0. 67 (9H, s) : 1. 05 (9H, s) , 1. 40 (3H, t， J=7. 1Hz) , 1. 46 (6H, d, J=6. 0Hz) , 4. 09 - 4. 20 (2H: m) , 4. 39 (2H, q, J=7. 1Hz) , 4. 43 - 4. 49 (1H, m) , 4. 61-4. 69 (1H, m) , 6. 87
(1H, s) , 8. 60 (1H, s) , 8. 94 (ΙΗ,' s)
第 7工程
Figure imgf000109_0001
第 6工程で得た 1， 4 -ジヒ ドロ- 1 - {2， 2-ジメチル- 1 - [ (tert -ブチルジメチルシリ ルォキシ）メチル]プロピル } - 6 -ョード- 7 -ィソプロピルォキシ -4-ォキソ -3-キノリ ンカルボン酸ェチルエステル（258mg， 0. 42mol)をテトラヒ ドロフラン（5ml)に溶解 し、 アルゴン気流下、 ビス（ジベンジリデンアセ トン）パラジウム（0) (9. 7mg, 0. 017mmol)およびトリ（2-フリル）ホスフィン（7. 8mg， 0. 034匪 ol)を加え、 前述の 通り調製した臭化 3 -クロ口- 2 -フルォロベンジル亜鉛（0. 63腿 ol)テトラヒ ドロフラ ン溶液を 60°Cで滴下し、 滴下終了後 1 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加えて攪拌し、 セライ トろ過した。 ろ液に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン = 1 : 1 から 2 ： 1)で粗精製することにより、 淡黄色油状の粗精 製物（216mg)を得た。
第 8工程
Figure imgf000109_0002
第 7 工程で得た粗精製物（216mg)をエタノール（2ml)およぴテトラヒ ドロフラン (lml)の混合溶媒に溶解し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液（2. 00ml， 2. OOmmol)を加 え、 1 時間加熱還流した。 放冷後反応液に 10% クェン酸水溶液を加え、 攪拌した 後、 酢酸ェチルで抽出'した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 残さをジェチルエーテルおよぴへキ サンの混合溶媒をで処理した。 ろ過後減圧乾燥することにより、 白色固体の目的物
(140mg, 収率 68%)を得た。
NMR (DMS0 - 300MHz) ( δ ) ppm : 0. 97 (9H, s) , 1. 18 (3H, d, J=5. 9Hz) , 1. 26 (3H, d, J=6. 0Hz) , 4. 04-4. 09 (4H, m) , 5. 09—5. 13 (3H， m) , 7. 12-7. 21 (2H, m) , 7. 43-7. 51 (2H, m)， 8. 19 (1H, s)， 8. 78 (1H, s) , 15. 46 (1H, s) MS (ESI)： M+ 490
実施例 4一 3 2
第 1工程
Figure imgf000110_0001
2， 4-ジフルォロ- 5_ョード安息香酸（650. 57g, 2. 29 mol)をトルエン（1300ml)に 溶解し、 塩化チォ -ル（184ml， 2. 52mol)およびジメチルホルムアミ ド（触媒量）を 加え、 90°Cで 2 時間攪拌した。 放冷後反応液を減圧濃縮した。 トルエン（330ml)に 溶解した残さを減圧濃縮し、 それを再度繰り返した。 残さをトルエン（690ml)に溶 解した溶液を、 3， 3 -ジメチルアミノアクリル酸ェチル（361. 52g， 2. 525mol)および ジィソプロピルェチルアミン（480ml, 2. 75mol)のトルエン（690ml)溶液に滴下し、 90°Cで 3 時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液に（S) - (+) -バリノール（260. 00g， 2. 52mol)を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液に水（2600ml)を加えて分液し、 水層をトルエン（680ml)で抽出後、 有機層を合わせて水（2000ml)で 2回洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮することにより褐色油状の粗生成物 (1180g)を得た。
第 2工程
Figure imgf000111_0001
第 1工程で得られた粗生成物（1180g)をジメチルホルムアミド（2500ml)に溶解し、 粉枠した炭酸力リゥム（292. 00g, 1. 06mol)を加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応 液を氷水（約 10L)に加えて 30分間攪拌後、 析出した固体をろ取し、 水（2000ml)で 洗浄した。 得られた固体を減圧乾燥後、 酢酸ェチル（5000ml)に懸濁した。 ろ過し て減圧乾燥することにより、 黄白色固体の目的物（774. 63g, 収率 82%)を得た。
¾ NMR (DMS0-d6 300MHz) ( δ ) ppm : 0. 72 (3H, d, J=6. 6Hz) , 1. 10 (3H， d， J=6. 6Hz) , 1. 28 (3H, t, J=7. 0Hz) , 2. 27 (1H, br) , 3. 77 (1H, br) , 3. 86 (1H, br) , 4. 23 (2H， q, J-7. 0Hz) , 4. 56 (1H， br) , 5. 12 (1H, t, J=4. 9Hz) , 8. 09 (1H, d, J=ll. 1Hz) , 8. 62 (1H, d, J=7. 5Hz) , 8. 68 (1H, s)
MS (ESI)： M+ 448
第 3工程
Figure imgf000111_0002
第 2 工程で得られた化合物（626. 15g， 1. 40mol)をクロ口ホルム（1250ml)に溶解 し、 ピリジン（433ml， 5. 60mol)および 4 -（ジメチルァミノ）ピリジン（17. 10g，
0. 14mol)を加えた。 10°C以下でクロロギ酸メチル（529. 30g， 5. 60mol)のクロロホ ルム（1250ml)溶液を滴下し、 滴下終了後同温で 30 分間攪拌した。 反応液を水
(1250ml)、 2N塩酸（1250ml)、 水（630ml)、 飽和重曹水（630ml)の順で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し褐色油状の粗生成物 （834. 02g)を 得た。
第 4工程
Figure imgf000112_0001
(臭化 3 -クロロ-2 -フルォ口べンジル亜鉛 テトラヒ ドロフラン溶液の調製）
アルゴン気流下、 亜鉛末（113. 02g， 1. 73mol)をテトラヒドロフラン（350ml)に懸 濁させ、 60°Cで 1, 2-ジブロモェタン（1. 207ml, 14. OOmmol)およびトリメチルシリ ルクロリ ド（8. 88ml, 70. OOmmol)を加え、 30分間加熱攪拌した。 臭化 3 -クロロ - 2 - フルォロベンジル（406. 73g, 1. 82mol)のテトラヒ ドロフラン（700ml)溶液を 60°C で滴下した。 その混合液を 1時間加熱下で攪拌し、 臭化 3-クロ口- 2-フルォロベン ジル亜鉛の溶液を得た。
(本工程）
第 3工程で得た粗生成物（834. 02g)をテトラヒドロフラン（1060ml)に溶解し、 ァ ルゴン気流下、 ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π ) (19. 65g, 28. OOmmol)を力 Dえ、 60°Cで臭化 3-クロ口- 2 -フルォロベンジル亜鉛（1. 82mol)の溶 液を滴下し、 滴下終了後 1. 5 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液にトルエン (2120ml)および 20%塩化アンモニゥム水溶液（1410ml)を加え、 攪拌した後に分液 した。 有機層を 20°/。塩化アンモニゥム水溶液（710ml)で 2 回、 飽和重曹水（710ml) で 2 回の順で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し褐色油 状の粗生成物 （849. 34g)を得た。
第 5工程
Figure imgf000112_0002
第 4 工程で得た粗生成物（849. 34g)をイソプロパノール（1100ml)に溶解し、 4N 水酸化ナトリウム水溶液（1050ml, 4. 20mmol)を加え、 50°Cで 1. 5 時間加熱攪拌し た。 反応液に活性炭（37g)を加え、 室温で 30 分間攪拌した後にセラィトでろ過し た。 ろ液に 6N塩酸（740ml)および酢酸ェチル（3650ml)を加え、 攪拌した後に分液 し、 有機層を減圧濃縮した。 残さをイソプロパノール（1070ml)に懸濁し、 60°Cで 1 時間攪拌し、 放冷後、 固体をろ取した。 得られた固体をイソプロパノール（740ml) で洗浄し、 減圧乾燥することにより、 淡黄色固体の目的物（446.51g， 収率 73%)を 得た。
¾ NMR(DMS0-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.71 (3H, d, J=6.5Hz) , 1.13 (3H, d, J=6.5Hz) , 2.36 (1H, br), 3.77 (1H, br), 3.94 (1H, br), 4.25 (2H, s) , 4.77 (1H, br), 5.16 (1H， t, J=2.4Hz) , 7.19- 7.23 (1H， m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 8.24-8.28 (2H, m), 9.00 (1H, s), 15.00 (1H, s) MS (ESI)： M+ 436
第 6工程
Figure imgf000113_0001
第 5工程で得た化合物（443.59g, 1.02mol)をメタノール（2400ml)に溶解し、 28% ナトリウムメ トキシド メタノール溶液 (2077ml, 10.17mol)および水 (44.30ml, 2.46mol)を加え、 17.5時間加熱還流した。 反応液に活性炭（22g)を加え、 室温で 1 時間攪拌した後にセライトでろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残さに水（1770ml) を 加え、 氷冷下で 1時間攪拌した後、 さらに 6N塩酸（1790ml)を加え、 室温で 2時間 攪拌した。 その後酢酸ェチル（1770ml)を加えて攪拌後に分液し、 有機層を 10% 食 塩水（890ml)で 2 回洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 残 さの一部を数回再結晶（最終再結晶溶媒はメタノール一水）することにより白色固 体の目的物（28.60g, 収率 67%)を得た。
XH NMR (DMS0— 400MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3H, d, J=6.5Hz) , 1.16 (3H, d, J=6.5Hz) , 2.30-2.50 (1H, m), 3.70-3.90 (1H, m)， 3.90-4.00 (1H, m), 4.03 (3H， s), 4.12 (2H, ' s), 4.80—4.90 (1H, m), 5.19 (1H, t， J=5.2Hz) , 7.19- 7.25 (2H， m), 7.46—7.51 (2H, m)， 8.04 (1H, s), 8.88 (1H， s), 15. 4 (1H, s) MS (ESI) M+ 448
実施例 4
第 1工程
Figure imgf000114_0001
2， 4 -ジフルォロ安息香酸（600. 00g， 3. 80mol)を濃硫酸（2400ml)に溶解し、 5°C以 下で N-ョードスクシンィミ ド（854. 40g, 3. 60mol)を分割添加した。 添加終了後同 温で 3時間攪拌した。 反応液を氷水（約 10L)に注ぎ込み、 次に 10%亜硫酸ナトリウ ム水溶液 (40ml)を加え、 30分間攪拌した。 析出物をろ取し、 水（約 3L)に懸濁し、 pH3以上になるまでろ過を繰り返し行った。 得られた湿晶（1677g)を 50% エタノー ル水（3000ml)より再結晶を行うことにより、 白色固体の目的物（824· 70g, 収率 76%)を得た。
¾ NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: 6. 94 (1H, dd, J=10. 3, 10. 3Hz) , 8. 46 (1H, d, J=7. 5Hz)
第 2工程
Figure imgf000114_0002
第 1工程で得た化合物（150. 00g, 0. 53mol)を酢酸ェチル（750ml)に溶解し、 塩化 ォキサリル（51. 0ml, 0. 581mol)およびジメチルホルムアミ ド（触媒量）を加え、 室 温で 3. 5 時間攪拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 残さをトルエン (150ml)に溶解後、 減圧濃縮し、 再度それを繰り返した。 残さにテトラヒドロフラ ン（300ml)を加えて溶解した溶液を、 3, 3 -ジメチルアミノアクリル酸ェチル（83. 2g, 0. 581mol)およびト リェチルァミン（96ml， 0. 686mol)のテ トラヒ ドロフラン (450ml)溶液に滴下し、 15時間加熱還流した。 放冷後、 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残さに酢酸ェチル（750ml)を加え溶解し、 塩化アンモニゥム水 (400ml)、 飽和重曹水（200ml)、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 ろ過後、 減圧濃縮することにより、 褐色油状の粗生成物（206. 50g)を得た。 第 3工程
Figure imgf000115_0001
第 2 工程で得た粗生成物（206. 50g)をテトラヒ ドロフラン（800ml)に溶解し、 (S) - (+) -tert-口イシノール塩酸塩（81. 10g, 0. 53mol)およびトリエチルアミン (74ml, 0. 53mol)を加え、 室温で 50 分間攪拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧 濃縮し、 得られた残さをジメチルホルムアミ ド（1000ml)に溶解し、 炭酸カリウム (146. 0g, 1. 06mol)を加え 90°Cで 3時間加熱攪拌した。 氷冷下反応液を水（700ml) に加え、 析出した固体をろ取し水で洗浄した。 ろ取した固体を 30% エタノール水 (1000ml)に懸濁させ、 ろ取した。 この操作をへキサン：エーテル = 1： 1 の混合液 で繰り返した。 ろ過後減圧乾燥することにより、 白色固体の目的物（184. 74g, 収 率 76%)を得た。
¾ NMR (DMS0-d6 400MHz) ( δ ) ppm : 0. 968 (9H, s) , 1. 27 (3H, t) , 3. 96-3. 98 (2H, m) , 4. 18-4. 27 (2H, m) , 4. 80 (1H， t， J=7. 0Hz) , 5. 05 (1H, br) , 8. 22 (1H， d, J=11. 2Hz) , 8. 60 (1H, s)， 8. 61 (1H, d, J=7. 2Hz)
第 4工程
Figure imgf000115_0002
第 3工程で得られた化合物（150. OOg, 0. 33mol)をジメチルホルムアミ ド（600ml) に溶解し、 ィミダゾール（28. 80g, 0. 42mol)および tert-プチルジメチルシリルク ロリ ド（28. 80g， 0. 42mol)を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に水（1200ml)を 加えて酢酸ェチル（800ml)で抽出し、 有機層を水で 3 回、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1： 3 から 1： 2)で精製することにより、 白色ァモルファスの目的物（164.30g, 収率 88%)を得た。
¾ NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: -0.08 (3H, s)， 0.00 (3H, s), 0.67 (9H, s) 1.06 (9H，s)， 1.41 (3H, t, J=7.1Hz) , 4.05-4.18 (2H, m), 4.36-4. 3 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=10.3Hz) , 8.65 (1H, s), 8.95 (1H, d， J=7. Hz)
第 5工程
Figure imgf000116_0001
第 4工程で得た化合物（75.0g， 0.13mol)をテトラヒドロフラン（580ml)に溶解し、 アルゴン気流下、 ビス（ジベンジリデンァセ トン）パラジウム（0) (2.99g, 5.20mmol)およびトリ（2-フリル）ホスフィン（2.41g， 10.38mmol)を加え、 臭化 3- クロ口- 2 -フルォ口べンジル亜鉛（0.17mol)のテトラヒ ドロフラン溶液を 60°Cで滴 下し、 滴下終了後 2 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチル（75ml)およ ぴ飽和塩化アンモユウム水^液（38ml)を加え、 室温で 30分間攪拌後、 分液した。 有機層を水（75ml)で 2回、 飽和食塩水（200ml)の順で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =1： 2.から 1： 1)で精製することにより、 褐色アモルファスの 目的物（66.80g， 収率 73%)を得た。
¾ NMR(CDC13 300腿 z) ( δ ) ppm: -0.10 (3H, s)， -0.01 (3H, s)， 0.64 (9H, s), 1.06 (9H, s)， 1. 0 (3H, t, J=7.1Hz) , 4.04-4.15 (4H, m), 4.35-4.46 (3H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 7.24-7.31 (2H, m)， 8.38 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.66 (1H， s)
第 6工程
Figure imgf000117_0001
第 5工程で得た化合物 (2. 41g, 4. 07腿 ol)をメタノール（20ml)に溶解し、 28% ナ トリ ウムメ トキシド メタノール溶液（8. 4ml, 0. 70mmol)および水（0. 15ml, 8. 14mmol)を加え、 18 時間加熱還流した。 反応液に水（1. 4ml)を加え、 室温で 1. 5 時間攪拌した後にセライトでろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残さに水（25ml)およ ぴ 2N塩酸（20ml)を加え、 5分間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮した。 残さを へキサン（20ml)でソニケーシヨンし、 静置後、 デカントでへキサンを除いた。 こ れを 3 回繰り返した。 残さにジェチルエーテル（30ml)を加えてソニケーシヨン後、 固体をろ取した。 得られた固体を酢酸ェチル（15ml)に加熱溶解し、 へキサン (15ml)を加えて再結晶することにより白色固体の目的物（1. 21g， 収率 64%)を得た。 JH MR (DMS0-d6 300MHz) ( δ ) ppm: 0. 99 (9Η, s) , 3. 99-4. 11 (7H, m)， 5. 11- 5. 20 (2H, m) , 7. 19-7. 25 (2H, m) , 7. 49-7. 52 (2H， m) , 8. 03 (1H, s) , 8. 78 (1H, s)， 15. 39 (1H, s)
MS (ESI)： M+ 462
実施例 4一 3 7
第 1工程
Figure imgf000117_0002
3-メ トキシ- 2-ニトロ安息香酸（20. 00g， 0. .10mol)をジメチルホルムアミ ド (100ml)に溶解し、 炭酸カリウム（28. 10g, 0. 20mol)およびヨウ化メチル（7. 60ml， 0. 12mol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を水（300ml)に加えて攪拌した。 析出した固体をろ取し、 水（200ml)で洗浄した後に減圧乾燥することにより白色固 体の粗生成物（23. 90g)を得た。
第 2工程
Figure imgf000118_0001
第 1工程で得た粗生成物（23. 90g)をテトラヒドロフラン（150ml)およびメタノー ル（50ml)の混合溶媒に懸濁させ、 5% パラジウム-炭素（含水）（2. 30g)を加えた。 混 合物を水素雰囲気下、 室温で 19. 5 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（200ml)を 加えてセライトでろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 永をトルエンと共沸的に除去するこ とにより、 褐色油状の粗生成物（18. 80g)を得た。
第 3工程
Figure imgf000118_0002
第 2工程で得た粗生成物（18. 80g)をジメチルホルムアミ ド（200ral)に溶解し、 N - ブロモスクシンイミ ド（17. 98g, 0. lOmol)を 5°Cで分割添加した。 添加終了後同温 で 30分間攪拌した。 反応液を水（500ml)に注ぎ込み、 酢酸ェチル（300ml)で 2回抽 出し、 有機層を水（300ml)、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム）で精製することにより、 黄色油状の目的物（25· l lg， 収率 95%)を得た。
¾ NMR (CDC13 300MHz) ( δ ) ppm : 3. 86 (6H, s)， 6. 02 (2H， brs) , 6. 90 (1H， s) , 7. 60 (1H, s)
第 4工程
Figure imgf000118_0003
第 3 工程で得た化合物（25. l lg， 96. 54mmol)を水（50ml)に懸濁させ、 濃塩酸 (25ml)を加え、 5。Cで亜硝酸ナトリウム（7. 33g, 106. 22mitiol)の水溶液（100ml)を滴 下した。 滴下終了後同温で 5 分間攪拌した。 この反応液を塩化第一銅（9. 55g， 96. 47mmol)の濃塩酸（75ml)溶液に室温で滴下した。 滴下終了後、 室温で 13時間攪 拌し、 反応液に水（200ml)を加え、 酢酸ェチル（400ml)で抽出した。 有機層を水 (400ml) , 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃 縮することにより、 オレンジ色固体の目的物（15. 18g， 収率 56%)を得た。
丽 R (CDC13 300MHz) ( δ ) ppm : 3. 92 (3H, s)， 3. 93 (3H, s) , 7. 16 (1H, d. J=2. 1Hz) , 7. 49 (1H, d， J=2. 2Hz)
第 5工程
Figure imgf000119_0001
第 4工程で得た化合物（74. 80g, 0. 27mol)をジク口ロメタン（300ml)に溶解し、 10t以下で 1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液（700ml, 0. 70mol)を滴下し、 滴 下終了後室温で 1. 5 時間攪拌した。 反応液を氷水（1500ml)に加え、 析出した固体 をろ取した。 ろ液を分層し、 水層を酢酸ェチル（200ml)で抽出し、 有機層を合わせ て減圧濃縮した。 ろ取した固体おょぴ残さをジェチルエーテル（1000ml)に溶解し、 1N 水酸化ナトリゥム水溶液（1000ml)を加えて抽出した。 水層に 2N塩酸（500ml) . を加えて攪拌した後、 酢酸ェチル (800ml)で抽出した。 混合液を分液し、 有機層を 水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、 減圧濃縮すること によりベージュ色固体の目的物（63. 83g, 収率 95%)を得た。
¾ NMR (DMS0-d6 300MHz) ( δ ) ppm: 7. 23 (1H, d, J=2. 4Hz) , 7. 28 (1H, d, J=2. 4Hz) , 10. 99 (1H, s) , 13. 55 (1H， brs)
第 6工程
Figure imgf000119_0002
第 5 工程で得た化合物（63. 83g, 0. 25mol)をジメチルホルムアミド（400ml)に溶 解し、 炭酸カリウム（87. 70g, 0. 64mol)およびヨウ化工チル（81. 20ml, 1. 02mol) を加え、 50°Cで 3 時間加熱攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水（600ml)お ょぴ酢酸ェチル（400ml)を加えて分液し、 水層を酢酸ェチル（400ml)で抽出し、 有 機層を合わせて食塩水（3 回）、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後 ろ過し、 減圧濃縮することにより褐色固体の目的物（76. 38g, 収率 98%)を得た。 ¾丽 R (CDC13 400MHz) ( δ ) ppm: 1. 39 (3H, t， J=7. 2Hz) , 1. 8 (3H, t) , 4. 11 (2H， q) , 4. 38 (2H, q, J=7. 2Hz) , 7. 12 (1H, d， J=2. 0Hz) , 7. 42 (1H, d, J=2. 0Hz)
第 7工程
Figure imgf000120_0001
第 6工程で得た化合物（76. 38g, 0. 25mol)をエタノール（250ml)に溶解し、 8N水 酸化ナトリゥム水溶液（62. 00ml, 0. 50mol)を加え、 50°Cで 30分間加熱攪拌した。 氷冷下反応液に 2N塩酸（250ml)を加えて攪拌した後、 酢酸ェチル（350ml)で 2 回 抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過 後、 減圧濃縮することにより淡褐色固体の目的物（68. 79g, 収率 99%)を得た。
¾ NMR (CDC13 400MHz) ( δ ) ppm: 1. 50 (3H, t, J=6. 8Hz) , 4. 12 (2H, q, J=6. 8Hz) , 7. 19 (1H, d, J=2. 4Hz) , 7. 65 (1H, d, J=2. 4Hz)
第 8工程
Figure imgf000120_0002
第 7工程で得た化合物（85. 17g, 0. 31mol)をトルェン（450ml)に溶解し、 塩化チ ォニル（44. 40ml， 0. 61mol)およぴジメチルホルムアミ ド（触媒量）を加え、 90。Cで 1 時間攪拌した。 放冷後反応液を減圧濃縮し、 残さをトルエンに溶解した後、 混合 液を減圧濃縮し、 これを数回繰り返した。 残さをテトラヒドロフラン（250ml)に溶 解した溶液を、 3， 3 -ジメチルアミノアクリル酸ェチル（43. 60g， 0. 31mol)およぴト リェチルァミン （50. 90ml, 0. 37mol)のテトラヒドロフラン（200ml)溶液に滴下し 15 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に水（300ml)および酢酸ェチル（500ml)を加 えて攪拌した後に分液し、 有機層を水（300ml)、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮することにより褐色油状の粗生成物 (124. 80g)を得た。
第 9工程
Figure imgf000121_0001
第 8工程で得た粗生成物（124. 80g)をテトラヒ ドロフラン（500ml)に溶解し、 (S) - (+) - tert-口イシノール塩酸塩（46. 80g, 0. 31mol)およぴトリエチルァミン (42. 50ml, 0. 31mol)を加え、 室温で 40分間攪拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減 圧濃縮し、 得られた残さを酢酸ェチル（800ml)に溶解し、 水で 2回、 飽和食塩水の 順で洗浄し、 硫酸ナ.トリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮することにより褐色油 状の粗生成物（131. 30g)を得た。
第 10工程
Figure imgf000121_0002
第 9 工程で得た粗生成物（131. 30g)をジメチルホルムアミ ド（400ml)に溶解し、 イミダゾール (27. 00g, 0. 40mol)および tert -プチルジメチルシリルクロリ ド (41. 30g, 0. 27mol)を加え、 室温で 14 時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェ チル（500ml)で 2回抽出し、 有機層を水で 3 回、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮することにより褐色油状の粗生成物 (159.80g)を得た
第 11工程
Figure imgf000122_0001
第 10 工程で得た粗生成物（159.80g)をトルエン（1100ml)に溶解し、 水素化ナト リウム（15.80g, 0.40mol)を加え、 100°Cで 14時間加熱攪拌した。 氷冷下反応液に 1N塩酸（400ml)を加えて攪拌した後に分液し、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗 浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮して得られた残さをジメチル ホルムアミ ド（500ml)に溶解し、 炭酸カリウム（42.10g, 0.31mol)およびヨウ化工 チル（24.40ml, 0.31mol)を加え、 50°Cで 1.5 時間加熱攪拌した。 氷冷下反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液（400ml)を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで 2 回抽出 した。 有機層を水、 食塩水で 2 回、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =1 : 3 から 2： 3)で精製することにより、 褐色油状の目的 物（76.50g, 収率 45%)を得た。
¾ NMR(CDC13 400ΜΗζ) (δ) ppm: —0.05 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.73 (9H, s): 0.98 (9H, s), 1.40 (3H, t), 1.53-1.59 (3H, m), 4.10-4.24 (4H, m)， 4.34- 4.44 (2H，m), 6.10—6.14 (1H, m), 7.22 (1H, s), 8.32 (1H, t， J=2.4Hz) , 8.70 (1H, s)
第 12工程
Figure imgf000122_0002
第 11工程で得た化合物 6.50g, 0.14mol)をテトラヒドロフラン（500ml)に溶解 し、 アルゴン気流下、 ビス（ジべンジリデンァセトン）パラジウム（0) (3.17g, 5.51mmol)およびトリ（2-フリル）ホスフィン（2.56g， 11.03mmol)を加え、 前述の通 り調製した臭化 3-クロ口- 2 -フルォロベンジル亜鉛（0. 28mol)テトラヒ ドロフラン 溶液を 60°Cで滴下し、 滴下終了後 2. 5 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に飽和 塩化アンモ-ゥム水溶液 (600ml)を加え、 室温で 1 時間攪拌後セライトろ過した。 分層後、 水層を酢酸ェチルで 2 回抽出した。 一方、 有機層は減圧濃縮後、 酢酸ェ チルに再溶解し、 先の抽出液と合わせた。 この有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水の順 で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥して濾過後、 減圧濃縮した。 得られた残さをジメ チルホルムアミ ド（400ml)に溶解し、 炭酸カリウム（19. 00g， 0. 14mol)およびヨウ 化工チル（11. 00ml， 0. 14mol)を加え、 50°Cで 1. 5 時間加熱攪拌した。 氷冷下反応 液に飽和塩化アンモ ウム水溶液（400ml)を加えて攪拌した後、 酢酸ェチル (500ml)で抽出した。 有機層を水、 食塩水（2 回）およぴ飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 得られた残さをシリカゲルクロマト グラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 2 から 1： 1)で精製することにより、 褐色 油状の目的物（72. 10g, 収率 85%)を得た。
XH NMR (CDC13 400MHz) ( δ ) ppm: —0. 07 (3Η, s) , 0. 00 (3H, s) , 0. 70 (9H, s) 1. 24 (9H, s) , 1. 39 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 51-1. 54 (3H, m)， 4. 05 (2H, s)， 4. 07-4. 19 (4H, m) , 4. 33 - 4. 45 (2H, m) , 6. 12—6. 15 (1H, m)， 6. 99-7. 02 (2H, m) , 7. 04-7. 09 (1H, m) , 7. 19—7. 25 (1H, ω)， 8. 06 (1H, d, J=2. 4Hz) , 8. 69 (1H, s)
第 13工程
Figure imgf000123_0001
第 12 工程で得た化合物（65. 80g， 0. l lmol)をエタノール（200ml)に溶解し、 1N 水酸化ナトリゥム水溶液（640ml， 0. 64mol)を加え、 2時間加熱還流した。 氷冷下反 応液に 2N塩酸（350ml)を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 残さにジェチルエーテル（500ml)を加え、 ソュケーシヨンを行い、 得られた固体を ろ取した。 ろ取した固体を酢酸ェチル（250ml)に加熱溶解し、 へキサン（50ml)を加 え、 晶析した固体をろ取し、 減圧乾燥することにより、 白色固体の目的物（41.10g, 収率 81%)を得た。
¾ NM (DMS0- 400MHz) ( δ ) ppm: 0.93 (9H, s) , 1.49 (3H, t， J=6.9Hz) , 4.00 (2H, t, J=6. Hz) , 4.20 (2H， s), 4.22-4.33 (2H， m), 5.12 (1H， t), 6.36 (1H, t, J=6.8Hz) , 7.21 (1H, m), 7.39-7.48 (2H， m), 7.54 (1H, s), 7.79 (1H, s)， 8.79 (1H, s), 15.04 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 476
実施例 1一 3〜1ー 102、 2— 1〜2— 8、 3— 1〜3— 86、 4一 1〜4一 5 4
実施例 1— 1、 1一 2及び上記の実施例と同様にして実施例 1— 3〜 1— 102、 2— 1〜2— 8、 3— 1〜3— 86及び 4一 1〜4一 54の化合物を得た。 これら の化学構造式をそれぞれ表 1、 表 2、 表 3及び表 4に示す。
試験例
次に、 本発明化合物の H I Vインテグラーゼ阻害活性の評価方法について説明す る。
(i) 組換え体インテグラーゼ遺伝子発現系の構築
H I Vインテグラーゼ全長遺伝子 （ J . V i r o l . , 67, 425 - 437 (1993) ) の 185番目のフエ二ルァラニンをヒスチジンに置き換え、 プラスミ ド ρ ΕΤ 21 a ( + ) (ノバゲン製） の制限酵素 Nd e Iと Xh o I部位に挿入し、 インテグラ ーゼ発現ベクター p ET 21 a - I N— F 1 85Hを構築した。
(ii) インテグラーゼタンパク質の生産と精製
(i) で得られたプラスミ ド p ET 2 1 a— I N— F 18 5 Hで形質転換した大 腸菌組換え体 B L 21 (DE 3) を、 アンピシリンを含む液体培地で、 30°C、 振 盪培養し、 対数増殖期になった時点で、 イソプロピル一 i8— D—チォガラクトビラ ノシド ( i s o p r o p y l一 一 D一 t h i o g a 丄 a c t o p y r a n o s ι d e) の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促した。 続けて 3 時間培養し、 インテグラーゼタンパク質の蓄積を促し、 遠心分離により組換え体大腸菌をペレツ トとして集め、 一 80。Cにて保存した。
この大腸菌を、 1M塩化ナトリウムを含む Ly s i s緩衝液 （2 OmM HEP E S (p H 7. 5)、 5 mM DTT、 1 0 mM CHAP S、 1 0%グリセ口 ール） に懸濁、 加圧 ·減圧処理を繰り返し破砕、 4°C, 40, 000 X g、 6 0分 の遠心分離により水溶性画分 （上清） を回収した。 これを、 塩化ナトリウムを含ま ない L y s i s緩衝液で 1 0倍希釈した後、 S P— S e p h a r o s e (フアルマ シァ製） と混合、 4°Cにて 6 0分撹拌し、 インテグラーゼタンパク質をレジンに吸 着させた。 レジンを、 1 0 OmM塩化ナトリゥムを含む L y s i s緩衝液で洗浄後、 1M塩化ナトリウムを含む L y s i s緩衝液でインテグラーゼタンパク質を溶出し た。
溶出したィンテグラーゼタンパク質溶液を S u p e r d e x 7 5 (フアルマシア 製） カラムに供し、 ゲル濾過を行った。 1M塩化ナトリウムを含む Ly s i s緩衝 液でタンパク質を溶出させた。
得られたインテグラーゼタンパク質の画分を集め、 _ 8 0°Cにて保存した。
(iii) DNA溶液の調製
グライナ一にて合成された以下に示す DNAを TE緩衝液 （1 0mM T r i s —塩酸 （pH8. 0) ， 1 mM EDTA) に溶解、 ドナー DNA、 ターゲット D NA、 それぞれの相補鎖 （+と一鎖） を Ι μΜとなるよう混合、 9 5°Cで 5分、 8 0°Cで 1 0分、 70°Cで 1 0分、 6 0°Cで 1 0分、 50°Cで 1 0分、 40。Cで 1 0 分加温した後、 2 5 °Cで保温することにより二本鎖 DNAとし、 これを用いた。
ドナー DNA (—鎖は 5， 末端にピオチン付加）
D o n o r +鎖： 5 ' — B i o t i n— ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA— 3 ' (配列番号 1 )
D o n o r—鎖： 5 ' —ACT GCT AGA GAT TTT CCA C A C TGA CTA AAA G— 3， （配列番号 2 )
ターゲット DNA (十、 一鎖共に 3， 末端にジゴキシゲニン付加）
T a r g e t +鎮： 5 ' — TGA CCA AGG GCT A AT TC A C T-D i g- 3 ' (配列番号 3)
T a r g e t一鎖： 5 ' —AGT GAA TTA GC C CTT GGT C A— D i g- 3 ' (配列番号 4) .
(iv) 酵素 （H I Vインテグラーゼ） 阻害活性の測定 ドナー DNAを TE緩衝液で 1 0 nMとなるように希釈し、 5 0 1を、 ストレ プトアビジンをコートしたマイクロタイタープレート（ロシュ製）の各ゥエルに加 え、 3 7 °Cで 6 0分吸着させた。 次いで、 0. 1 %ツイーン 20を含むリン酸緩衝 液 （ダルベッコ PB S、 三光純薬製） 及びリン酸緩衝液で洗浄した後、 下記組成の 反応液 （ 70 μ 1 ) 、 反応液で希釈した被験物質 （ 1 0 μ 1 ) 及ぴ 1 00 g Zm 1インテグラーゼタンパク質 （1 0 ^ 1 ) を各ゥエルに加え、 3 7 °Cで 6 0分間 反応きせた。
次いで、 50 nMターゲット DNA ( 1 0 1 ) を加え、 3 7°C、 1 0分間反応 させた後、 0. 1 %ツイーン 20を含むリン酸緩衝液で洗浄し、 反応を停止させた。 次いで、 1 0 OmUZm 1パーォキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液 （口 シュ製、 1 0 0 / l ) を加え、 3 7 °Cで 6 0分反応させた後、 0. 1 %ツイーン 20を含むリン酸緩衝液で洗浄した。
次いで、 パーォキシダーゼ呈色溶液 （バイオラッド、 1 00 μ 1 ) を加え、 室温 で 4分間反応させた後、 11^硫酸 （1 00 1 ) を加え発色を停止させた後、 45 , 0 nmにおける吸光度を測定した。
本発明化合物の H I Vインテグラーゼ阻害活性 （I C5Q) は、 以下に示す計算式 から求めた阻害率より算出した。 結果を表 5、 表 6及び表 7に示す。
阻害率 （％) =[1 - (O b j e c t— B l a n k) /(C o n t r o l — B 1 a n k) ] X 1 00
Ob j e c t ;被検化合物存在下ゥエルの吸光度
C o n t r o l ；被検化合物非存在下ゥ-ルの吸光度
B l a n k ；被検化合物非存在下、 インテグラーゼタンパク質非存在下ゥエルの吸 光度 抗ウィルス活性の評価
本発明化合物と既知の抗 H I V剤の併用効果は、 以下の要領で測定することがで きる。
例えば、 既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 （ジドブジン、 ラミブヂン、 テ ノフォビル） 、 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 （エフアビレンツ） あるいはプ 口テアーゼ阻害剤 （インジナビル、 ネルフィナビル） と被験物質 Aとの 2剤併用効 果等を、 H I V— 1 ΙΠΒに感染した CEM— S S細胞を用いて XTT法により評 価する。
また、 被験物質 A、 ジドプジン、 ラミブヂンとの 3剤併用、 又は、 被験物質 A、 テノフォビル、 ラミプヂンとの 3剤併用効果等を評価する。
併用試験の前に、 各薬剤単独の I c5。および CC5Qを測定する。 この結果から 決定された、 5濃度の薬剤 Aと 9濃度の薬剤 Bを組み合わせ、 2剤併用効果を評価 する。 また、 3剤併用では、 高濃度の薬剤 Bおよび薬剤 Cを混合し、 薬剤 Aと濃度 を組み合わせ評価する。
被験物質及ぴ併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、 Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01および Delta graph version 1.5 のアロ グラムにより、 解析する。 3回の実験から得られた、 組み合わせた各薬剤の濃度に おける阻害率より 95 % (もしくは 68 %、 99%) 信頼限界で三次元プロットを 作成し、 そこから算出される μΜ2%の数値から併用効果を判断する。 判断基準を 以下に示す。
相互作用の定義 ， Μ2%
強い相乗作用 〉100
わずかな相乗作用 +51〜+100
相加作用 +50〜- 50
わずかな拮抗作用 -51〜- 100
強い拮抗作用 く- 100
9ZL
Figure imgf000128_0001
£LL lO/£OOZdT/13d 19請 OOZ OAV
Figure imgf000129_0001
 QZl
Figure imgf000130_0001
£ίίΡ10/£00Ζάΐ/13ά 19請 ΟΟΖ OAV 621-
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£LL l0/£00ZdT/13d 19請 00Z OAV οεΐ·
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£LL l0/£00ZdT/13d 19請 00Z OAV
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£LL lO/£OOZdT/13d 19請 ΟΟΖ OAV
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£LL l0/£00ZdT/13d 19請 00Ζ OAV
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£LL l0/£00ZdT/13d 19請 00Ζ OAV 9ε I.
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£LL lO/£OOZdT/13d 19請 OOZ OAV 92i
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£LL l0/£00ZdT/13d 19請 00Ζ OAV
Figure imgf000139_0001
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£LLtlO/£QOZd£/13d Sll9r0/ 00∑; OAV
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/〇AVささ SU9vu/fcldHOsoz pz-
ϋ
Figure imgf000143_0001
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£LL lO/£OOZdT/13d 19請 ΟΟΖ OAV
Figure imgf000146_0001
£LL lO/£OOZdT/13d 19請 OOZ OAV 9 I
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£LL l0/£00ZdT/13d 19請 00Z OAV 9 I
Figure imgf000148_0001
fZ,Z,1-T0/C00Zdf/X3d 19請 00Z OAV LH
Figure imgf000149_0001
LLPl0/£00Zd£/lOd 19 00 OAV 8
Figure imgf000150_0001
£LL lO/£OOZdT/13d 19請 OOZ OAV 実施例 酵素活性 I c 5 0 実施例 酵素活性 I c 5 0 番号 ( μ Μ) 番号 ( β Μ)
1-1 0.029 1-2 0.033
1-3 0.36 1-4 0.24
1-6 0.14 1-7 0.067
1-8 0.046 1-9 0.017
1-10 0.072 1-11 0.18
1-12 0.71 1-13 0.14
1-14 0.075 1-15 0.23
1-16 0.032 1-17 0.084
1-18 0.12 1-19 0.081
1-20 0.69 1-21 0.074
1-22 0.11 1-23 0.19
1-24 0.29 1-25 0.16
1-26 0.18 1-27 0.076
1-28 0.059 1-29 0.24
1-30 0.14 1-31 0.17
1-32 0.068 1-33 0.14
1-34 0.35 1-36 0.18
1-37 0.11 1-38 0.17
1-39 0.18 1-40 0.11
1-41 0.21 1-42 0.13
1-43 0.024 1-44 0.051 /vossfcl ε/./.ォ l
Figure imgf000152_0001
実施例 酵素活性 I c 5 0 実施例 酵素活性 I C 5 0 番号 ( μ Μ) 番号 ( fi U)
3-1 0.47 3-2 0.2
3-3 0.19 3-4 0.011
3-5 0.024 3-6 0.011
3-8 0.34 3-9 0.084
3-10 0.018 3-12 0.016
3-13 0.029 3-14 0.014
3-17 0.013 3-20 0.01
3-21 0.03 3-22 0.79
3-23 0.0072 3-24 0.039
3-25 0.069 3-26 0.011
3-27 0.075 3-33 0.0087
3-34 0.011 3-35 0.011
3-36 0.051 3-37 0.011
3-38 0.015 3-39 0.049
3-42 0.72 3-43 0.018
/vD/ O pz-HOssfcId SU9ささ sAV
Figure imgf000154_0001
表 7
Figure imgf000155_0001
以下に、 上記表 1から表 4に示した実施例化合物の NM Rおよび M Sデータを記 載する。
実施例 1一 1
!H NMR (DMS0— 400MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H, t, J=4.7Hz) , 4.36 (2H, s), 4.60 (2H, t， J=4.8Hz) , 4.98 (1H, brs), 7.37— 7.39 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=l.4, 7.6Hz)， 7.57 (1H, dd, J=l.5, 8.0Hz), 7.8l(lH, dd, J=2.1, 8.9Hz), 8.02(1H, d, J=8.8Hz) , 8.15 (IH, d, J=1.8Hz), 8.86 (1H, s), 15.18 (1H, brs) MS (ESI) ： M+ 392
実施例 1一 2
¾ NMR (DMSO - 6300丽 z) ( δ ) ppm: 3.78 (2Η, m), 4.35 (2H, s)， 4.64 (2H, m)， 5.00 (IH, m)， 7.39 (2H, m), 7.47 (IH, m), 7.58 (1H， m), 8.00 (IH, m)， 8.81 (1H， s), 14.80 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 409
実施例 1—3 '
¾ NMR (DMSO— 400MHz) (δ) ppm: 2.85 (3H, s)， 3.41 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.63 (2H, t, J=5.6Hz), 7.25-7.29 (IH, m), 7.39 (IH, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.47 (IH, dd, J=l.5， 7.7Hz) , 7.58 (IH, dd, J=l.5, 7.8Hz) , 7.84 (IH, dd, J=2.0, 8.9Hz) , 8.00 (IH, d, J=8.9Hz) , 8.15 (IH, d, J=l.8Hz) , 8.91 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 469
実施例 1一 4
¾ NMR (DMS0-i630QMHz) (5) ppm: 4.38 (2H, s), 4.46 (2H, t, J= 5.9 Hz), 4.90 (2H, t, J= 5.9 Hz), 6.84 (IH s), 7.14 (IH, s), 7.37-7.47 (3H， 7.59 (IH, m)， 7.82 (1H， m), 8.01 (1H， m), 8.15 (IH, s), 8.66 (IH, 14.99 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 441
'実施例 1一 5
¾ NMR (DMSO- 6300MHz) ( δ ) ppm: 2.87 (3H, s), 3.12 (3H s)， 4.35 (2H, s)， 5.59 (2H, s), 7.38-7.45 (2H, m), 7.57 (IH, m i), 7.71-7.76 (2H, m)， 8.12 (1H， s), 8.94 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 432
実施例 1一 6
¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: ,2.64 (3H, d， J= 4.4), 4.35 (2H， s), 5.24 (2H， s)， 7.35-7.47 (2H， ra) , 7.56-7.65 (2H, m), 7.80 (IH, m), 8.13 (IH, s), 8.32 (IH, q, J= 4.4 Hz), 9.00 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 418
実施例 1一 7
¾ NMR (DMSO— 6300MHz) ( δ ) ppm: 4.36 (2H, s), 5.23 (2H， s)， 7.35-7.45 (2H, m), 7.54-7.65 (3H, m)， 7.83—7.88 (2H, m), 8.13 (1H， s), 9.01 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 404
実施例 1一 8
¾ NMR (DMSO— 300MHz) (δ) ppm: 1.57 (6H, d, J= 6.5 Hz), 4.37 (2H, s), 5.24 (IH, m), 7.38 (1H， dd, J= 7.7, 7.7 Hz) 7. 6 (IH, dd, J= 1.6, 7.7 Hz), 7.58 (IH, dd, J= 1.6, 7.7 Hz), 7.85 (IH, dd, J= 2.1, 8.9 Hz), 8.15—8.18 (2H, m), 8.86 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 389
実施例 1一 9
NMR (DMSO— 300MHz) (δ ) ppm: 4.35 (2H， s), 5.98 (2H, s) , 7.37-7.44 (4H, m -)， 7.57 (IH, m), 7.83 (IH, m)， 8.10-8.12 (2H, m), 8.99 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 440
実施例 1一 1 0
lR NMR (DMSO - 300MHz) ( δ' ) ppm: 2.85 (2H, m), 4.36 (2H, s)， 4.74 (2H, m)， 7.38-7.46 (2H, m)， 7.58 (IH, m), 7.85 (IH, m)， 8.00 (1H， m), 8.14 (IH, s)， 9.00 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 419
実施例 1一 1 1
NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 3.74 (2H， dt, J= 4.8， 5.6 Hz), 4.59
(2H, t, J= 4.9 Hz), 4 66 (2H, s), 4.98 (IH, t, J= 5.6 Hz), 7.48—7.53 (4H, m), 7.85-8.08 (5H, m), 8.18 (IH, m), 8.83 (IH, s), 15.24 (1H， brs)
MS (ESI) ： M+ 373
実施例 1一 1 2
¾ NMR (DMSO— 6300MHz) ( δ ) ppm: 3.70 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.38 (2H, m)， 4.96 (IH, br) , 7.32-7.41 (2H, m) , 7.54 (1H， dd, J= 1.8， 7.3 Hz), 7.61 (IH, dd, J= 2. 2, 8.8 Hz), 7.76 (IH, d, J= 8.8 Hz), 8.00 (IH, d, J= 2.2 Hz), 8.55 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 405
実施例 1一 1 3
¾ NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 2.67 (2H, m), 4.37 (2H， s)， 4.73 (2H, m)， 6.97 (IH, br), 7.38-7.48 (3H, m), 7.58 (IH, m) , 7.87 (IH, m), 8.01 (1H， m), 8.15 (IH, s), 8.93 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 418
実施例 1一 14
XH NMR (DMSO - 400MHz) ( δ ) ppm: 2.30 (3Η, s), 4.34 (2Η, s), 5.62 (2H, s), 7.37 (IH, m), 7. 4 (1Η， m), 7.55 (1Η， m), 7.72-7.78 (2H, m), 8.10 (1H， s), 8.90 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 403
実施例 1一 15
JH NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 4.31 (2H， s), 5.84 (2H, s), 7.26-7.41 (7H, m), 7.55 (IH, m), 7.73 (IH, m), 7.83 (IH, m), 8.13 (1H， m), 9.23 (IH, s), 15.18 (1H， brs)
MS (ESI) ： M+ 437
実施例 1一 1 6
¾ NMR (DMS0-i6300MHz) (δ) ppm: 3.12 (2H, t, J= 7.3 Hz), 4.38 (2H， s) 4.78 (2H, t， J= 7.3 Hz), 7.20-7.28 (5H, m) 7.37-7.47 (3H, m), 7.58 (1R m)， 7.85 (IH, m), 8.09 (IH, m), 8.15 (IH, s), 8.79 (IH, s), 15.07 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 451
実施例 1一 1 7
¾ NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 2.13 (2H, tt， J= 7.3, 7.6 Hz), 2.70 (IH, t, J= 7.6 Hz), 4.36 (2H, s), 4.58 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.15-7.24 (5H, m)， 7.38-7.44 (3H, m), 7.57 (IH, m)， 7.82 (IH, m), 7.96 (IH, m), 8.13 (IH, s), 8.98 (IH, s)， 15.14 (1H， brs)
MS (ESI) ： M+ 465
実施例 1一 18
¾ NMR (厘 SO - 300MHz) (δ) ppm: 0.89 (6H, d, J= 6.7 Hz), 2.16 (IH, tq, J= 6.7, 7.6 Hz), 4.37 (2H， s)， 4.39 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.58 (IH, m)， 7.83 (IH, dd， J= 2.0, 8.9 Hz), 8.02 (1H， d, J= 8.9Hz) , 8.14 (IH, d, J= 2.0 Hz) , 8.97 (IH, s), 15.15 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 403
実施例 1一 1 9
NMR (DMS0-i 6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.61-1.64(2H, m), 1.76-1.8 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.5Hz) , 4.36 (2H, s), 4.56 (2H, t, J=7.2Hz) , 7.15-7.17 (3H, m)， 7.22-7.24 (2H, m), 7.38-7.40 (IH, m)， 7.44(1H, m), 7.56— 7.59 (1H， m),
7.82 (IH, d, J=2Hz) , 7.96 (IH, d, J=8.9Hz) , 8.14(1H, d, J=1.8Hz), 9.01(1
H, s), 15.15 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 514
実施例 1一 20
匪 R (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 4.28 (2H, s)， 5.73 (2H, s), 7.02 (IH, d,
J=7.6Hz) , 7.27-7.43(11H, m) , 7.55 (IH, d， J=7.6Hz) , 7.60-7.62 (IH, m)，
8.08 (IH, d, J=l.6Hz), 8.92 (IH, s), 14.97 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 502
実施例 1— 2 1
JH NMR (DMS0-i/6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.45-1.49 (2H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 3.42 (2H, t, J=6.3Hz) , 4.36 (2H, s), 4.56 (2H, t, J=7.4Hz) , 7.38 (IH, dd, J=7.7, 7.8Hz)， 7.44-7.46 (IH, m) , 7.57 (IH, dd, J=l.4, 7.8Hz), 7.83 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz) , 8.0(1H, d, J=8.9Hz) , 8.14 (IH, d, J=1.8Hz), 9.0l(lH, s)， 15.18 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 420
実施例 1一 2 2
XH NMR (DMSO- 300MHz) (δ ) ppm: 4.32 (2H, s), 6.16 (2H, s) , 7.32-7.42 (4H, m)， 7.51-7.55 (2H, m), 7.77-7.89 (3H, m), 8.06-8.12 (2H, m), 9.31 (IH, s), 15.02(1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 494
実施例 1一 23
XH NMR (DMSO- 300MHz) (8) ppm: 4.31 (2H, s), 5.83 (2H, s)， 7.19-7.21 (IH, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.68-7.79 (3H, m) , 8.12 (IH, s), 9.25 (IH, s), 15.05(1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 508
実施例 1一 24
¾ NMR (DMSO - 400MHz) ( δ ) ppm: 2.18 (6H, s), 2.64(2H, br), 4.36 (2H, s)， 4.63 (2H, br), 7.38— 7.40 (IH, m)， 7.45 (IH, d, J=l.3Hz), 7.56— 7.58 (1H， m), 7.84(1H, m), 8.00 (IH, d, J=8.9Hz) , 8.14(1H, d, J=1.7Hz), 8.90 (IH, s)， 15.15 (IH, brs) .
MS (ESI) ： M+ 419
実施例 1一 2 5
¾ NMR (DMSO - 400MHz) (δ) ppm: 1.93-1.98 (2H, m), 3.45 (2H, t， J=5.6Hz), 4.36 (2H, s), 4.59 (2H, t, J=7. OHz) , 4.68 (IH, br), 7.37 (IH, dd, J=7.7,
7.8Hz) , 7.44-7.468 (IH, m), 7.57 (IH, d, J=7.8Hz) , 7.83-7.99 (IH, m),
8.00 (IH, d, J=8.9Hz) , 8.14 (IH, s)， 8.96 (IH, s), 15.16 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 406
実施例 1一 26
顧 R (DMSO- 300腿 z) ( δ ) ppm: 3.21 (3H, s), 3.70 (2H, t, J-4.8Hz) , 4.36 (2H, s), 4.75 (2H, t, J=4.8Hz) , 7.38 (IH, dd, ]=7.7, 7.7Hz), 7.44-
7.47 (IH, m), 7.58 (IH, dd, J=l.6, 7.8Hz) , 7.83 (IH, dd, J=2.1, 8.9Hz) , 8.04(1H, d, J=8.9Hz) , 8.14 (IH, d, J=2. OHz) , 8.89(1H, s) , 15.14(1H, brs) MS (ESI) ： M+ 406
実施例 1— 27
XH NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 4.36 (2H, s), 5.68 (2H, q, J=8.7Hz) , 7.38 (IH, dd, J=7.7, 7.7Hz) , 7. 6 (IH, dd, J=l.7, 7.7Hz), 7.89(1H, dd, J=2.1, 8.9Hz), 8.13-8.16 (2H, m), 9.11 (IH, s), 14.71 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 430
実施例 1一 28
NMR (DMSO- 6300丽 z) ( δ ) ppra: 4.34 (2H, s), 4.78 (2H, s)， 7.34-7.44 (2H, m)， 7.55-7.57 (IH, m), 7.69 (IH, d, J=8.7Hz) , 7.76 (IH, d, J=9. OHz) ,
8.09 (IH, s)， 8.85 (IH, s), 15.37(1H, brs) 691
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£LLnO/£OOZdT/lDd 19請 OOZ OAV MS (ESI) ： M+ 390
実施例 1一 3 9
JH NMR (DMSO— 6300MHz) (δ) ppm: 0.90 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.30-1.37 (2H, m)， 1.74-1.79 (2H, m), 4.36 (2H, s), 4.54 (2H, t, J=7.3Hz) , 7.38 (1H, dd, J=7.6, 7.8Hz), 7.46 (1H, dd, J=l.7, 7.6Hz)， 7.58 (1H, dd, J=l.7, 7.8Hz), 7.83 (1H, dd, Jこ 2.1， 8.9Hz) , 8.00 (1H, d， J=8.9Hz) , 8.14 (1H, d, J=2. OHz) , 9.01(1H， s), 15.18 (1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 404
実施例 1一 40
lE NMR (DMSO- 6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.27- 1.29 (2H, m), 1.47-1.50 (2H, m), 1.59-1.66 (4H, m) , 2.31-2.40 (IH, m), 4.36 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=7.6Hz) , 7.38-7.47 (2H, m), 7.57 (IH, dd， . J=l.5， 7.8Hz), 7.82 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.05(1H, d, J=8.9Hz) , 8.14 (IH, d, J=1.8Hz), 9.028 (IH, s), 15.16 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 430
実施例 1一 4 1
¾ NMR (DMS0-c/6300MHz) (8 ) ppm: 3.11 (3H, s)， 3.77 (2H, t)， 4, 37(2H, s), 4.99 (2H, t)， 7.35-7.41 (IH, m)， 7.47 (IH, d)， 7.58 (IH, d， J=7.8Hz) , 7.83- 7.92(2H, m), 8.16 (IH, s)， 9.05 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 454
実施例 1一 4 2
¾ NMR (DMS0-i6 300MHz) ( δ ) ppm: 1.10 (4H, br), 1.54-1.65 (4H, br), 1.83(1H, br), 4.36 (2H, s)， 4. 0 (2H, d, J=7.4Hz) , 7.38 (IH, dd, J=7.7, 7.8Hz), 7.45-7.48 (IH, m), 7.58 (IH, dd, J=l.6, 7.8Hz), 7.81-7.84 (IH, m), 8.02(1H, d, J=8.9Hz) , 8.13 (IH, s), 8.93 (IH, s)， 15.17 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 444
実施例 1一 4 3
¾ NMR (DMSO— 4300MHz) ( δ ) ppm: 4.37 (2H, s), 4.49-4.56 (IH, m)， 4.77- 4.82 (IH, m), 4.91-4.97 (IH, m) , 5.81 (IH, d, J=4.7Hz) , 7.30-760 (8H, m)， Z91
2 +i ： (isa) SM
(s ¾T)08 '8 '(ω 'H^)ST -8-18 "Z 'HS)09 "Z-8S ' ' 'HS)9S'
'(s ¾2)9S -f '( Έ '(S ¾ε)89 Ί ：∞ （ § ) (ζ匪 οοε - OSTO) M
8 ^- 1 ΗΜ
OZf +ίϊ ： (I S3) SM 3
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!HT)2S"ST '(s ΉΤ)88·8 '( 0·6=Γ 'Ρ 'ΗΤ)6Ι Έ '(s 'ΗΤ)0Τ "8 ' (ZHT Ί=[ 'Ρ 'ΗΤ)8 Ί '(ΖΗΖ· =Γ 'Ρ 'ΕΙ) L2 "Ζ '(ω 'UZ)9f 'Z-SS '(s-iq 'HT)06 ' '(s ¾S) 09 - '(s '（s ¾9)ST Ί (9) (ZHIOOB -OSM) HMN HT
T6S +M ： (isa) SM
(s ¾I)Z6'8 '(s 'HI)SI ·8 ' (ZHT *6=Γ 'P 'Ηΐ)20 '8 '(Ρ 'ΗΙ)28 " ' (ΖΗ 'Ζ=Γ 'Ρ ¾T)ZS ' ' ·9=Γ 'Ρ ' l)9f 'Ι ' (^ L Ί Ί "Ζ=Γ 'ΡΡ ¾T)8S 'Ζ '(s ¾2) 8^ -f '(s ¾2) 38 - ' ¾2) S6 '2 ： (§) (ZRIOOS -OSMO) HIN Hx est +M ： (isa) sw
(s ¾ΐ)29 '8 '(s 'Ηΐ)03·8 '(s 'HI) SO '8 '( ·8=Γ 'Ρ ΉΙ)ΖΖ Ί '(« 'Η9)0 · -½ · 'H2) "[ ー · ' '1Κ)8Ζ· — ' (
¾2)S9' '(s "ϊ' '(Jq ¾2)TZ "S ^W ( § ) (2¾M00S - OS顧） HMN Ht
\W oi +w ： (isa) si
(s ΉΤ)86 '8 '(s ¾T)8Z *8
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ψψ-ι u ^
89， +Μ ： (I S3) SM
'(s ¾I)S6 "8 '(P ¾I)2J'¾ ' (ZH6
Figure imgf000164_0003
£LLnO/£OOZdT/lDd 19請 ΟΟΖ OAV 実施例 1一 4 9
¾ MR (DMS0 - 6 300MHz) ( δ ) ppm: 1.00(3H, t, J=7.0Hz) , 3.4l(2H, br), •3.82 (2H, q), 4.36 (2H, s)， 4.57 (2H, br), 7.24 (1H, m), 7.38 (1H, m) , 7. 6 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.83 (1H, m), 8.03(1H， m), 8.13 (1H, s), 8.82 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 463
実施例 1一 50
¾ NMR (OMSO-d6300MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.61 (2H, t, J=4.8Hz) , 5.00(1H, br) , 7.17— 7.36 (3H, m), 7.83(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=8.9Hz), 8.21 (1H, s), 8.87 (1H, - s), 15.22 (1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 360
実施例 1一 5 1
¾ NMR (DMSO- 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.28 (2H, s) , 4.6l(2H, t, J=4.8Hz) , 5.00(1H, br), 7.24-7.28 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J=2.1, 8.8Hz), 8.02(1H, d, J=8.9Hz) , 8.13 (1H, d, J=l.9Hz) , 8.86 (1H, s) , 15.22 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 376
実施例 1一 5 2
XH NMR (CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: 1.42 (3H, t, J=7.1Hz) , 4.05 (2H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 5.35 (2H, s)， 7.13— 7.28 (8H， m) , 7.33-7.35 (2H, m), 8.41(1H, d, J=2.0Hz) , 8.58 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 398
実施例 1一 5 3
lH NMR (CDCI3 300MHz) ( δ ) ppm: 4.10 (2H, s)， 5.48 (2H, s)， 7.13 - 7.50 (12H， m), 8.41(1H, d， J=l.9Hz) , 8.87 (1H, s)， 14.96 (1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 370
実施例 1一 54
XH NMR (DMSO - c6300MHz) (δ) ppm: 4.16 (2H, s), 5.44 (2H, s), 7.19-7.34 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.83 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz), 8.22 (1H, d, J=1.9Hz), 9.08 (IH, s), 13.58 (IH, brs), 15.13 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 338
実施例 1一 5 5
¾ NMR (DMSO - 6300MHz) (δ ) ppm: 0.89(3H, t, J=7.3Hz) , 1.25-1.35 (5H, m) 1.66-1.76 (2H, m)， 4.09 (2H, s)， 4.21 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.34 (2H, t, J=7.2Hz) , 7.20-7.33 (5H, m)， 7.66 (IH, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.74 (IH, d, J=8.7Hz) , 8.06 (IH, d, J=1.9Hz), 8.6 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 364
実施例 1一 5 6
¾ NMR (CDC13300MHz) (δ) ppm: 0.99 (3H, t, ]=7.3Hz) , 1.43 (2H, m), 1.84- 1.94 (2H, m)， 4.15 (2H, s), 4.28 (2H, t， J=7.4Hz) , 7.20-7.34 (5H, m),
7.52 (IH, d, J=8.8Hz) , 7.65(1H, dd, ]=2.1, 8.8Hz) , 8.42(1H， d, J=1.9Hz),
8.72(11-1, s), 15.04(111, brs)
MS (ESI) ： M+ 336
実施例 1一 5 7
¾ NMR (CDCI3 300MHz) ( δ ) ppm: 1.41(3H, t, J=7.2Hz) , 3.85(3H, s),
4.11 (2H, s)， 4.39 (2H, q, J=7.2Hz) , 7.17-7.35 (6H, m) , 7.51 (IH, dd, J=2.4
8.4Hz), 8.42 (IH, d, J= 1.8Hz), 8.45 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 322
実施例 1一 5 8
¾ NMR (CDClg 300MHz) ( δ ) ppm: 3.99 (3H, s)， 4.16 (2H, s)， 7.19— 7.33 (5H， m), 7.52 (IH, d, J=8.7Hz)， 7.68 (IH, dd, J=2.0, 8.7Hz), 8.41 (IH, s),
8.72(11-1, s)
MS (ESI) ： M+ 294
実施例 1一 5 9
¾ NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 2.08-2.15 (2H, m)， 2.69 (2H, t, J=7.8Hz)
4.16 (2H, s), 4.57 (2H, t, J=7.3Hz) , 7.15-7.31(10H, m), 7.81(1H, dd,
J=2.0, 8.8Hz), 7.92 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.20 (IH, d, J=l.9Hz) , 8.96 (IH, s),
15.21 (IH, brs) MS (ESI) ： M+ 398
実施例 1一 60
¾ MR (DMSO— 400MHz) ( δ ) ppm: 3.11 (2H, t, J=7.3Hz) , 4.18 (2H, s), 4.77 (2H, t, J=7.4Hz) , 7.19 - 7.35 (10H, m) , 7.86 (IH, d, J=8.7Hz) , 8.06 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.22 (IH, s) , 8.76 (IH, s), 15.14(1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 384
実施例 1一 6 1
¾ NMR (DMSO- 300MHz) (δ) ppm: 1.99-2.03 (2H, m)， 2.37 (2H, t, J=7.1Hz) , 4.17 (2H, s), 4.54 (2H, t, J=7.3Hz), 7.21-7.34 (5H, m), 7.87 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz) , 8.05(1H, d, J=8.8Hz) , 8.21 (IH, d， J=l.9Hz), 8.98(1H, s), 12.01 (IH, brs), 15.28 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 366
実施例 1— 62
αΗ NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 4.15 (2H, s)， 5.48 (2H, s)， 7.06-7.10 (IH, m), 7.20-7.22 (IH, m)， 7.28-7.34 (6H, m), 7.56— 7.58 (2H， m)， 7.74 (IH, d, J=8.8Hz), 7.848.9Hz) , 8.23 (IH, s)， 9.10 (IH, s)， 10.63 (IH, brs), 15.18 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 413
実施例 1一 63
XH NMR (DMSO— 6300MHz) ( δ ) ppm: 3.72 (2H, m), 4.26 (2H, s)， 4.35 (2H, m), 5.23 (1H， br)， 7.32-7. 1 (2H, m), 7.53-7.58 (2H, m)， 7.72 (IH, m) , 8.05 (1H， s), 8.63 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 391
実施例 1一 64
¾ NMR (DMS0- 6300MHz) (S) ppm: 3.72 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.35 (2H, m), 5.24 (1H， br)， 7.25-7.40 (3H, m), 7.57 (IH, m)， 7.72 (1H， m)， 8.03 (IH, s), 8.63 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 375
実施例 1一 65 NMR (DMSO - 400MHz) (δ) ppm: 3.12 (2H, t， J= 7.3 Hz), 4.31 (2H, s), 4.78 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.20-7.36 (7H, m), 7.46-7.48 (2H, m), 7.86 (IH, m), 8.09 (1H， m), 8.15 (IH, s), 8.78 (IH, s)， 15.08 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 417
実施例 1一 66
¾ NMR (DMS0-c6300MHz) (δ ) ppm: 3.79 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.65 (2H, m), 5.04 (IH, m), 7.31 - 7.47 (3H, m), 7.88 (IH, m)， 8.07 (IH, m) , 8.19 (IH, m), 8.90 (IH, s)， 15.25 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 375
実施例 1一 67
¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 3.74 (2H, m), 4.35 (2H, s)， 4.62 (2H, m), 5.00 (IH, br), 7.62 (IH, m), 7.81 (IH, m), 7.90 (IH, m), 8.02-8.13 (2H, m), 8.23 (IH, m), 8.32 (IH, m)， 8.87 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 368
実施例 1一 68
¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 2.09 (3H, s)， 4.35 (2H, s)， 5.75 (2H, s), 7.37 (IH, m), 7.44 (IH, m), 7.55 (IH, m), 7.83 (IH, m), 8.01 (IE m)， 8.12 (IH, m), 9.10 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 407
実施例 1一 69
¾ NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 3.20 (3H, s)， 4.36 (2H, s)， 6.22 (2H, s)， 7.36-7.47 (2H, m) , 7.58 (IH, m), 7.86 (IH, m), 8.12—8.15 (2H， m),
9.04 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 439
実施例 1一 70
¾ NMR (DMS0-i6300MHz) ( δ ) ppm: 1.22 (9H, s), 4.36 (2H, s)， 5.99 (2E s), 7.35-7. 6 (3H， m)， 7.58 (IH, m), 7.84 (1H， ra), 8.08—8.11 (2H, m): 8.95 (IH, s), 14.75 (IH, br)
MS (ESI) ： M+ 496 実施例 1一 71
XH NMR (DMSO - 300MHz) (δ) ppm: 2.62 (3H， d， J= 4.7 Hz), 4.36 (2H, s)， 6.11 (2H， s), 7.36-7. 7 (2H, m)， 7.54—7.60 (2H， m)， 7.84 (1H, m)， 8.10-8.13 (2H, m), 8.98 (1H, s), 14.79 ' (1H, br)
MS (ESI) ： M+ 454
実施例 1一 7 2
¾ NMR (DMSO- 300MHz) (δ) ppm: 2.77 (6H, s), 4.37 (2H, s)， 6.20 (2H, s), 7.39 (1H, dd， J= 7.8, 7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 1.7, 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 1.7, 7.8 Hz), 7.89 (1H, m)， 8.11-8.14 (2H, m)， 9.04 (1H, s)， 14.69 (1H, br)
MS (ESI) ： M+ 468
実施例 1一 7 3
¾ NMR (DMSO— 300MHz) ( δ) ppm: 3.75 (2H, br), 4.36 (2H, s), 4.60 (2H, m), 5.00 (1H， br), 7.39-7. 9 (2H， m), 7.82 (1H, m), 8.04 (1H, m)， 8.11 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.14 (1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 393
実,施例 1一 74
NMR (DMS0 - 6300MHz) ( δ ) ppm: 3.41 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.82 (1H, ra), 4.26 (1H, m)， 4.36 (2H, s) , 4.79 (1H, m), 4.93 (lH, m), 5.19 (1H， m), 7.38 (1H, m), 7.46 (1H, m) , 7.58 (1H, ra), 7.84 (1H， m) , 7.97 (1H, m), 8.15 (1H, m), 8.84 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 421
実施例 1一 7 5 .
¾ NMR (DMSO - 6300MHz) ( δ ) ppm: 4.32 (2H, s)， 5.98 (2H, s): 7.31-7.43 (5H, m), 7.80 (1H, m)， 8.06 (1H， m), 8.12 (1H, m) , 8.99 (IE m)， 14.81 (1H, brs)
MS (ESI) ： M+ 424
実施例 1一 76
¾ NMR (DMSO— 300MHz) (δ) ppm: 2.62 (3H, d, J= 4.4 Hz) , 4.32 (2H, s), 6.11 (2H, s), 7.30-7.43 (3H, m), 7.53 (IH, q, J= 4.4 Hz), 7.84 (IH, m) 8.06 (IH, s), 8.12 (1H， m) , 8.98 (1H， m), 14.74 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 438
実施例 1一 77
JH 醒 R (DMSO- 300MHz) ( 5 ) ppm: 2.77 (6H, s) , 4.33 (2H, s) , 6.19 (211 s)， 7.27-7. 4 (3H, m), 7.89 (1H， m), 8.06-8.14 (2H, m), 9.03 (IH, s) : 14.64 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 452
実施例 1—78
¾ NMR (DMSO- 6400MHz) ( δ ) ppm: 3.74 (2H, dt, J= 4.8， 5.6 Hz), 4.17 (2H, s)， 4.60 (2H, t， J= 4.8 Hz), 4.99 (IH, t, J= 5.6 Hz), 7.20-7.32 (5H, m), 7.82 (IH, m)， 7.99 (1H， m), 8.21 (IH, m), 8.84 (IH, s), 15.27 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 323
実施例 1一 79
¾ NMR (DMSCH/6300MHz) (δ) ppm: 2.34 (3H， s), 3.75 (2H, br), 4.30 (2H, s)， 4.61 (2H, t, J= 4.7 Hz) , 5.00 (IH, br), 7.21-7.31 (3H, m), 7.81 (IH, dd， J= 2.0， 8.9 Hz), 8.01 (IH, d, J= 8.9 Hz), 8.15 (IH, d, J二 2.0 Hz), 8.86 (IH, s), 15.23 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 371
実施例 1一 80
¾ NMR (DMS0—i6300MHz) ( δ ) ppm: 3.76 (2H, m)， 4.31 (2H, s), 4.61 (2H, m), 5.01 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7.36-7.47 (2H, m)， 7.65 (1H， m), 7.81 (IH, m)， 8.02 (IH, m)， 8.14 (1H， m)， 8.86 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 401
実施例 1一 8 1
¾ NMR (DMS0-i/6300MHz) ( 8 ) ppm: 2.26 (3H, s), 3.75 (2Η,' m), 4.12 (2H, s), 4.60 (2H， m), 4.99 (1H， m), 7.10—7.18 (4H, m), 7.80 (IH, m) , 7.99 (1H， m), 8.20 (IH, m) , 8.85 (1H， s), 15.29 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 337
実施例 1一 8 2
JH NMR (DMSO— 400MHz) ( δ ) ppm: 3.73 (2H, dt， J- 4.8, 5.2 Hz), 3.84 (3H， s)， 4.28 (2H, s)， 4.60 (2H, t, J= 4.8 Hz), 5.00 (1H， t, J= 5.2 Hz), 7.04-7.07 (2H， m), 7.30 (IH, m)， 7.79 (IH, m), 8.00 (IH, m), 8.11 (1H， m), 8.84 (IH, s), 15.22 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 387
実施例 1一 8 3
¾ 丽 R (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H, m): 4.50 (2H, s), 4.62 (2H, m), 7.60-8.15 (5H, m), 8.35 (IH, s), 8.68 (1H: m), 8.87 (IH, s), 15.25 (IH, br)
MS (ESI) ： M+ 324
実施例 1一 84
JH NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.62 (2H， m), 7.57 (2H, d, J= 6.3 Hz), 7.89 (IH, dd， J= 2.1， 8.7 Hz), 8.07 (IH, d, J= 8.7 Hz), 8.32 (IH, d, J= 2.1 Hz), 8.62 (IH, d, J= 6.3 Hz), 8.88 (2H, s)
MS (ESI) ： M+ 324
実施例 1一 8 5
¾ NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 3.21 (3H, s)， 3.77 (2H, m), 4.61 (2H， m)， 4.66 (2H， s)， 5.02 (IH, m), 7.38 (IH, m), 7.55 (IH, m), 7.68 (IH, m), 7.81 (IH, m)， 8.00-8.05 (2H, m), 8.19 (IH, m), 8.87 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 401
実施例 1— 8 6
NMR (DMSO - 6300MHz) ( δ ) ppm: 3.73 (2H, m), 4.15 (2H, s)， 4.58 (2H, m), 5.00 (IH, m), 7.23-7.50 (10H, m), 7.88-7.92 (2H, m), 8.83 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 399
実施例 1一 8 7
¾ NMR (DMS0-i6300MHz) ( S ) ppm: 3.75 (2H, m)， 4.30 (2H, s)， 4.61 (2H, m), 5.00 (IH, br)， 7.26—7.38 (2H, m), 7.43—7.49 (2H， m), 7.82 (IH, m) , 8.02 (1H， m)， 8.14 (IH, m)， 8.86 (IH, s), 15.32 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 357
実施例 1一 88
¾ NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 3.74 (2H, ra), 4.25 (2H, s), 4.60 (2H， m), 4.98 (IH, br), 7.25—7.53 (6H, ra), 7.59—7.66 (3H, m), 7.87 (IH, ra), 8.10 (IH, m), 8.29 (IH, m), 8.85 (IH, s), 15.30 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 399
実施例 1一 89
¾ NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 3.79 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.64 (2H, m), 5.03 (IH, m), 7.57-7.65 (3H， m), 7.76 (IH, m) , 7.91 (lH,m), 8.06 (IH, ra), 8.32 (IH, ra), 8.90 (IH, s), 15.31 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 391
実施例 1一 90
ln NMR (DMSO - 400MHz) ( δ ) ppm: 1.30 (3H, t, J= 6.8 Hz), 74 (2H, m), 3.98 (2H, q, J= 6.8 Hz), 4.12 (2H, s)， 4.60 (2H, m)， 5.01 LH, m), 6.76 (IH, m), 6.82-6.84 (2H, m), 7.20 (IH, m), 7.82 (IH, m), 99 (IH,- m), 8.22 (1H， m), 8.85 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 367
実施例 1一 9 1
XH NMR (DMSO - c/6300MHz) (δ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.25 (2Ii s)， 4.61 (2H, m), 7.53 (IH, m)， 7.66 -7.71 (2H, m), 7.83-7.89 (2H， m), 8.02 (1H， m)， 8.28 (IH, m), 8.87 (IH, )
MS (ESI) ： M+ 348
実施例 1一 92
XH NMR (DMSO- 400MHz) ( 5 ) ppm: 2.48 (3H, m)， 3.74 (2R 4.26 (2H, s), 4.61 (2H, m), 5.09 (IH, br) , 7.19 (IH, m) , 7.39 (2H, 7.82 (IH, m), 8.04 (1H， m), 8.13 (IH, s), 8.85 (IH, s), 15.22 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 403 実施例 1一 93
¾ NMR (DMS0- 300MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.24 (2H, s)， 4.61 (2H, m), 5.02 (IH, br), 7.38-7.47 (4H, m), 7.80 (1H， m) , 8.03 (IH, m), 8.16 (IH, m), 8.86 (IH, s), 15.23 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 407
実施例 1一 94
NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 3.76 (2H, m), 3.99 (2E 4.61 (2H, m)， 5.01 (3H, m), 6.41 (3H， m), 6.93 (IH, m)， 7.78 (IH,
Figure imgf000173_0001
8.00 (IH, m), 8.20 (IH, m), 8.86 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 338
実施例 1一 95
¾ 雇 R (DMS0- 6300MHz) (δ) ppm: ： 1.00 (3H, s), 3.76 (2H, m), 4. 13 (2H， s), 4.61 (2H, m), 5.01 (IH, m) , 6.98 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7. 43 (2H, m), 7.81 (IH, m), 8.01 (1H， m), 8.21 (IH, m), 8.86 (IH, s), 9. 87 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 380
実施例 1一 96
¾ NMR (DMSO - 6300MHz) ( δ ) ppm: 3.73 (2H: 4.59 (2H, m)， 4.98 (IH, br), 7.26 (1H， s) , 7.29 (IH,
Figure imgf000173_0002
7.53 (IH, m), 7.99 (IH, s)， 8.24 (1H， m), 8.85 (IH, s), 15.25 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 401
実施例 1一 97
¾ NMR (DMS0- 6300MHz) ( 5 ) ppm: 2.28 (3H， s)， 3.75 (2H, m), 4.25 (2H, s)， 4.61 (2H, m), 5.04 (1H， br), 7.13 (IH, s), 7.29—7.36 (2H, m), 7.81 (IH, m), 8.03 (1H， m) , 8.13 (IH, s), 8.86 (1H， s) , 15.24 (1H，. s)
MS (ESI) ： M+ 371
実施例 1一 98
lE NMR (DMS0-i/6400MHz) ( δ ) ppm: 2.59 (6H， s), 3.75 (2H, m) , 4.33 (2H, s)， 4.61 (2H， m), 5.00 (1H， m), 7.59-7.64 (3H, m), 7.73 (1H， m), 7 87 (IH, m)， 8.03 (IH, m)， 8.27 (IH, s)， 8.86 (IH, s), 15.27 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 430
実施例 1一 9 9
XH NMR (DMS0-i/6300MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.26 (2H， s), 4.61 (2H, m), 5.00 (1H， br), 7.21 (IH, m), 7.38-7.51 (2H, m), 7.83 (IH, m), 8.03 (IH, m)， 8.22 (IH, s)， 8.87 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 375
実施例 1— 1 00
XH NMR (DMSO- 300MHz) (δ) ppm: 3.76 (2H， ra), 4.26 (2H, s), 4.61 (2H, m), 4.99 (IH, m), 7.25 (IH, m), 7.61 (IH, m), 7.81 (IH, m), 8.04 (IH, m), 8.16 (IH, m)， 8.87 (IH, s) , 15.16 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 393 . 実施例 1一 1 0 1
NMR (匿 SO- 6400MHz) (δ ) ppm: 3.79 (2H, m), 4.01 (3H, s)， 4.19 (2H, s) , 4.64-4.65 (2H, ra) , 5.02 (IH, t, J=5.5Hz) , 7.25 (IH, d， J=l. GHz), 7.31- 7.35 (2H, m)， 7.56 - 7.58 (IH, m), 7.82 (IH, s)， 8.78 (IH, s)， 15.38 (IH, brs) MS (ESI) ： M+ 422
実施例 1— 1 0 2
丽 R (厦 SO- 6400MHz) ( 5 ) ppm: 1.19 (2H, m), 1.30 (2H， m), 3.83 (IH, m), 4.37 (2H, s) , 7.38 (1H， m), 7. 6 (IH, m) , 7.57 (IH, m)， 7.89 (IH, m)， 8.12 (IH, m), 8.24 (IH, m), 8.73 (1H， s), 15.05 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 387
実施例 2— 1
¾ NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 4.37 (2H, s), 6.88 (2H， brs), 7.35- 7. 7 (2H, m)， 7.58 (IH, m), 7.87 (IH, dd， J= 2.1, 8.9 Hz), 8.08 (IH, d, J= 2.1 Hz), 8.16 (IH, d, J= 8,9 Hz), 8.86 (IH, s) , 15.24 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 362
実施例 2— 2
'Η NMR (DMSO- 400MHz) (S) ppm: 3.75 (3H, brs), 4.36 (2H, s), 7.35 (IH, m), 7.42 (IH, m), 7.54 (1H， m), 7.72 (IH, m), 7.85 (1H， m), 8.10 (IE s), 9.03 (IH, s), 11.61 (1H， brs)
MS (ESI) ： M+ 420
実施例 2— 3
¾ NMR (DMSO- 300MHz) (6) ppm: 2.16 (3H, s), 4.36 (2H, s) 7.35-7.45 (2H: m), 7.58(1H, dd, J=l.8, 7.8Hz) , 7.76— 7.85 (2H, m), 8.10 (IH s)， 8.96 (IH, s), 12.02 (IH, brs), 14.77 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 405
実施例 2— 4
¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 3.32 (3H, s) , 4.37 (2H, s), 7.38 (IH, m), 7.46 (IH, m) , 7.58 (IH, m), 7.86 (IH, m) , 8.06-8.10 (2H, m), 8.82 (IH, s), 14.60 (IH, br)
MS (ESI) ： M+ 440
実施例 2— 5
¾ NMR (DMS0-i6300MHz) ( δ ) ppm: 3.46 (3H, s) , 3.53 (3H: s)， 4.37 (2H， s), 7.38 (IH, dd, J= 7.8， 7.8 Hz), 7.47 (IH, dd, J= 2.1, 7.8 Hz), 7.58 (IH, dd, J= 2.1， 7.8 Hz), 7.88 (IH, dd, J= 1.8， 8.7 Hz), 7.97 (IH, d， J= 8.7 Hz), 8.12 (1H， d， J= 1.8 Hz), 9.11 (1H， s)， 15.54 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 454
実施例 2— 6
¾ NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 2.96 (6H, s), 4.36 (2H， s)， 7.38 (IH, dd, J= 7.8， 7.8 Hz), 7. 6 (1H， dd, J= 2.0, 7.8 Hz), 7.57 (IH, dd, J= 2.0, 7.8 Hz), 7.86 (IH, dd, J= 2.2, 8.8 Hz), 8.12 (1H， d， J= 2.2 Hz), 8.25 (IH, d, J= 8.8 Hz), 9.25 (1H， s), 15.14 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 390
実施例 2- 7
¾ NMR (DMSO 400MHz) ( δ ) ppm: 2.84 (3H, d)， 4.35 (2H， s)， 7.19 (IH, q), 7.38 (1H， m) , 7.45 (IH, m), 7.55 (IH, m)， 7.85 (IH, m), 8.09—8.11 (2H, m)， 8.99 (IH, m) MS (ESI) ： M+
実施例 2— 8
'•J ■
!H NMR (DMSO- 300MHz) (δ) ppm: 1.09 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.13 (2H, dq,
J= 6.1， 7.1 Hz), 4.36 (2H， s), 7.19 (IH, t, J= 6.1 Hz), 7.38 (IH, dd, J= 7.7, 7.7 Hz), 7.46 (IH, dd, J= 1.7, 7.7 Hz), 7.58 (IH, dd, J= 1.7，
7.8 Hz), 7.85 (IH, dd, J= 2.1， 8.8 Hz), 8.10 (IH, d, J= 2.1 Hz)， 8.15
(IH, d, J- 8.8 Hz), 8.99 (IH, s)， 15.14 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 390
実施例 3— 1
NMR (DMS0-c6300MHz) (δ) ppm: 3.75 (2H, m)， 3.79 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.57 (2H， m), 5.02 (IH, m), 7.17 (IH, m), 7.32 (IH, m), 7.57 (2H, m), 7.76 (IH, m) , 8.83 (IH, m), 15.75 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 421
実施例 3— 2
¾ NMR (DMSO— 6400MHz) ( δ ) ppm: 2.24 (3H， s), 3.77 (2H, dd, J= 5.2， 5.6Hz) , 4.27 (2H， s)， 4.61 (2H， t, J= 5.2Hz) , 5.05 (IH, t, J= 5.6Hz)， 7,23 (2H, m), 7.34 (1H， m) , 7.76 (1H， m) , 8.03 (IH, m) , 8.08 (IH, m), 8.86 (IH, s), 15.23 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 371
実施例 3— 3
¾ NMR (DMS0-f/6400MHz) ( δ ) ppm: 3.73 (5H， s), 4.21 (2H, s)， 4.61 (2H， t, J= 4.8Hz) , 5.01 (1H， t, J= 5.2Hz), 5.02 (IH, m), 7.12 (IH, m)， 7.25 (IH, m), 7.37 (IH, m), 7.81 (IH, m) , 8.01 (IH, m) , 8.19 (IH, ra), 8.86 (1H， s), 15.26 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 387
実施例 3— 4
¾ NMR (DMSO- 6300MHz) (δ) ppm: 3.80 (2H, m), 4.01 (3H, 4.12 (2H， s)， 4.65 (2H, m), 5.02 (IH, m), 7.17-7.50 (4H, m)， 8.03 s), 8.81 (IH, s)， 15.45 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 405
実施例 3— 5
¾ 丽 R (DMSO - 300MHz) (δ) ppm: 3.74 (2Η, t), 4.17 (2H, s) , 4.56 (2H, t), 5.02 (IH, br)， 7.20 (IH, m), 7.31 (IH, m), 7.38 (IH, m), 7.52-7.56 (2H, m), 8.86 (IH, s)， 13.63 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 407
実施例 3— 6
¾ NMR (DMSO - 6400MHz) ( δ ) ppm: 3.78 (2H, t), 4.18 (2H, s), 4.44-4.49
(2H, m), 5.08 (IH, t), 7.20-7.25 (2H, m)， 7.34-7.40 (IH, m), 7.56 (III, d), 7.82 (IH, s)， 8.77 (IH, s), 11.10-11.30 (1H， br), 15.49 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 408
実施例 3— 7
¾ NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 2.68 (3H, d, J=4.4Hz) , 3.74 (2H， t,
J=4.8Hz) , 4.04 (2H, s), 4.60 (2H， t, J=4.8Hz) , 5.01 (IH, t), 5.27 (IH, q, J=5.2Hz) , 6.51—6.56 (2H， m), 6.95 (IH, d)， 7.07—7.09 (1H， m), 7.78
(IH, d, J=9.2Hz) , 7.98 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.21 (IH, s) , 8.84 (IH, s),
15.33 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 353
実施例 3— 8
¾ NMR (DMSO - 6400MHz) ( δ ) ppm: 2.62 (6H, s)， 3.74 (2H, t), 4.24 (2H, s), 4.60 (2H, t, J=4.8Hz) , 5.01 (1H， t)， 6.97-7.05 (2H, m), 7.21 (2H, in), 7.77 (IH, d, J=ll.2Hz), 7.97 (IH, d), 8.16 (IH, s) , 8.85 (IH, s) , 15.29 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 367
実施例 3— 9
¾ NMR (DMSO- 400MHz) ( 5 ) ppra: 4.35 (2H， s)， 7.11 (1H， d, J=8.8Hz) , 7.37—7.40 (1H， m), 7.44 (IH, d), 7.56 (IH, d), 7.69-7.74 (6H， m) , 8.19 (IH, s)， 8.68 (IH, s), 14.99 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 424 実施例 3— 1 0
XH NMR (dMS0-d6400MHz) ( δ ) ppm: 3.84—3.95 (4H, m), 4.36 (2H, s)， 5.11- 5.19 (3H, m), 7.38 (IH, m)， 7. 5 (IH, d), 7.57 (IH, d)， 7.82 (IH, d， J=9.2Hz) , 8.15 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.90 (IH, s), 15.21 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 422
実施例 3— 1 1
¾ NMR (DMS0-i 6400MHz) ( δ ) ppm: 3.76 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.59 (2H， t), 5.00 (IH, t), 6.61 (IH, d), 6.64 (IH, s), 6.70 (IH, d, J=8. OHz) , 7.09-7.11 (IH, m), 7.81 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.00 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.21 (IH, s), 8.86 (IH, s), 9.30 (IH, s), 15.30 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 340
実施例 3— 1 2
¾ NMR (DMSO - 6400MHz) ( δ ) ppm: 1.80· - 1.90 (2H, m), 2.45. - 2.50 (2H, m),
2.60-2.70 (2H, m), 4.36 (2H, s), 5.11- -5.16 (IH, m), 7.38- -7.40 (IH, m) ,
7.45 (1H， d)， 7.57 (1H， d), 7.81 (1H, d， J=8.8Hz) , 7.93 (IH, d)， 8.14
(IH, s), 8.68 (IH, s), 15.16 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 402
実施例 3— 1 3
¾ NMR (DMSO- 6400MHz) (δ ) ppm: 1.70 -1.90 (4H，. m), 1.91· -2.00 (2H, m),
2.20-2.30 (2H, m), 4.37 (2H, s), 5.20- -5.30 (IH, m)， 7.38- -7.40 (IH, m),
7. 5 (IH, d), 7.57 (IH, d)， 7.86 (1H, d), 8.16 (IH, d), 8.19 (IH, s),
8.75 (1H， s)， 15.16 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 416
実施例 3— 1 4
¾ NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 3.70- -3.80 (2H, m)， 3.96 (3H， s), 4.32
(2H, s), 4.81 (2H, t)， 4.90 (IH, t), 7.35-7.43 (2H, m)， ' 7.54-' 7.59 (2H, m), 7.69 (IH, s), 8.69 (IH, s)， 15.16 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 422
実施例 3— 1 5 W 200
JH NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 2.88 (3H， s), 2.95 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, m), 4.21 (2H， s), 4.61 (2H, t), 4.99 (1H, t), 7.20-7.23 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.37-7.38 (2H, dx2) 7.86 (1H, d), 8.02 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.26 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.30 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 395
実施例 3— 16
¾ 丽 R (DMSO- c6400MHz) ( δ ) ppm: 2.71 (6H, s), 3.70-3.76 (2H, m), 4.58 (2H, s)， 4.60 (2H, t, J=5.2Hz), 5.02 (1H, t), 7.42 (1H, d)， 7.51 (1H, m)， 7.64 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.01 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.11 (1H， s), 8.86 (1H, s), 15.25 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 431
実施例 3— 1 7
lR NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 3.73-3.75 (2H， m), 4.24 (2H, 4.61 (2H， t), 5.00 (1H, t， J=5.6Hz) , 7.31 (1H, m), 7.48—7.51 (1H， 7.84 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.87 (1H， s)， 15.22 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 394
実施例 3— 18
XH NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 3.70-3.80 (2H， m), 4.56 (2H, s), 4.60 (2H, t), 5.00 (1H, t), 7.38-7.43 (2H, m)， 7.52-7.54 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.87 (1H, d， J=7.8Hz) , 7.98 (1H, d, J=8.9Hz) , 8.11 (1H, s), 8.84 (1H, s), 12.60-13.00 (1H， br), 15.29 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 368
実施例 3— 1 9
¾ NMR (DMSO - 6400MHz) ( δ ) ppm: 3.74-3.77 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.61 (2H, t), 5.02 (1H, t, J=5.6Hz) , 7.29 (1H, d)， 7.46 (1H， m), 7.56 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.01 (1H, s) , 8.18 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.27 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ .417
実施例 3— 20 XH NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 1.37 (3H， t, J=6.9Hz) , 3.70-3.80 (2H, m)， 4.22 (2H, s)， 4.28 (2H， q, J=6.9Hz) , 4.65 (2H， t), 5.00 (IH, t) , 7.30-7.34 (3H， m), 7.60 (IH, d), 7.92 (IH, s)， 8.80 (IH, s) , 15. 4 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 436
実施例 3— 21
JH NMR (DMS0-i/6400MHz) (δ') ppm: 3.76 (2H, m)， 4. 0 (2H, s)， 4.63 (2H， t, J=5.1Hz), 5.02 (IH, t, J=5.6Hz), 7.20 (1H， d, J=6.3Hz) , 7.35-7.39 (IH, m), 7.62 (IH, d, J=6.3Hz) , 8.00 (IH, s), 8.32 (IH, s), 8.89 (IH, s), 15.87 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 426
実施例 3— 22
NMR (DMSO— 400MHz) ( 5 ) ppm: 3.80 (2H, t, J=5.3Hz) , 4. 8 (2H, s), 4.75 (2H, t, J-4.6Hz) , 5.06 (IH, t, J=5.6Hz) , 7.24 (IH, d， J=6.3Hz) , 7.39-7.42 (IH, m), 7.65 (IH, d, J=6.7Hz) , 7.95 (IH, s)， 8.40 (1H， s), 9.00 (IH, s)， 14.62 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 460
実施例 3 _ 23
¾ NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 1.53 (3H， d, J=6.4Hz) , 3.76—3.83 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.19-5.23 (2H, m), 7.20—7.22 (IH, m), 7.41-7.49 (2H, m)， 7.86 (IH, d)， 8.17 (IH, d， J=8.8Hz), 8.24 (IH, s), 8.88 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 390
実施例 3 _ 24
XH NMR (DMSO - 400MHz) ( δ ) ppm: 1.53 (3H, d, J=6.8Hz)， 3.76—3.82 (2H, m), 4.26 (2H， s), 5.19-5.23 (2H， m), 7.22-7.24 (1H， m), 7.41-7.49 (2H, m)， 7.86 (IH, d), 8.17 (IH, d， J=9.2Hz) , 8.24 (IH, s)， 8.88 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 390
実施例 3— 25
XH NMR (DMS0-i/6400MHz) ( δ ) ppm: 3.40-3.50 (2H, m) , 4.34 (2H, s)， 4.57 (2H, t), 4.89 (IH, t), 7.24-7.27 (IH, m) , 7.45-7.51 (2H, m)， 8.35 (IE s), 8.45 (IH, s)， 9.00 (1H， s), 14.30-14.40 (IH, br)
MS (ESI) ： M+ 444
実施例 3— 26
¾ R (DMSO-^e 400MHz) ( δ ) ppm: 3.84-3.96 (4Η, m), 4.26 (2H， s)， 5.13- 5.18 (3H, m), 7.19-7 21 (1H， m)， 7.40-7.48 (2H， m), 7.84 (1H， d, J=9.2Hz) , 8.15 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.23 (IH, s), 8.90 (1H， s)， 15.24 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 406
実施例 3— 27
¾ NMR (OMS0-d6400MHz) (δ ) ppm: 3.77 (2H, t, J=5.2Hz) , 4.53 (2H, s)， 4.68 (2H, t, J=4.8Hz) , 5.01 (IH, t, J=5.6Hz) , 7.32 (IH, d, J=6. OHz) , 7.39-7.43 (IH, m), 7.64 d， J=6.4Hz) , 8.07 (1H， s), 8.79 (IH, s)， 8.96 (IH, s), 14.61 (IE
MS (ESI) ： M+ 417
実施例 3— 28
XH NMR (DMSO - 400MHz) ( δ ) ppm: 0.97 (3H, t， J=7.2Hz) , 2.58 (3H, s), 2.84 (2H, q, J=7.2Hz) , 3.77 (2H, t)， 4.21 (2H, s), 4.60 (2H, t), 5.00 (IH, t), 7.00-7.02 (IH, m)， 7.12 (IH, d)， 7.20-7.24 (2H, m), 7.78 (IH, d, J=8.8Hz) , 7.98 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.17 (1H， . s), 8.84 (IH, s), 15.31 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 381
実施例 3— 29
¾ NMR (DMSO- 400MHz) ( 8 ) ppm: 0.78 (3H, t, J-7.2Hz), 1.42 (2H, m), 2.56 (3H, s)， 2.76 (2H t, J=6.8Hz) , 3.74 (2H, t) , 4.23 (2H， s), 4.60 (2H， t, J=4.8Hz) , 5.02 (IH, t, J=5.6Hz) , 7.00-7.03 (IH, m)， 7.09 (IH, d), 7.20-7.21 (2H, m), 7.77 (IH, d， J=9.2Hz) , 7.99 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.15 (IH, s)， 8.85 (IH, s), 15.30 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 395 実施例 3— 30
應 R (画 SO - 400fflz) ( δ ) ppm: 2.52 (3H, s), 3.77 (2H, t, J=4.8Hz) , 4.01 (2H， s), 4.30 (2H， s), 4.61 (2H, t), 4.90—5.10 (IH, br)， 7.03—7.09 (2H, m), 7.20-7.26 (7H, m)， 7.76 (IH, d)， 7.98 (IH, d), 8.17 (IH, s) , 8.85 (IH, s)， 15.30 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 443
実施例 3— 3 1 '
JH NMR (DMSO - 400MHz) (δ) ppm: 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.75 (2H, m), 4.13-4.18 (IH, m), 4.44-4.48 (IH, m), 4.61 (2H, t) , 5.02 (1H， t, J=5.6Hz) , 7.33-7.37 (3H， m), 7.52 (IH, d， J=9.2Hz) , 7.81 (1H， d), 8.01 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.15 (1H， s), 8.86 (IH, s), 15.27 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 431
実施例 3— 32
丽 R (DMS0 - 6400MHz) ( δ ) ppm: 1.01 (6H， d), 2.52 (3H, s), 3.12-3.19 (IH, m), 3.73-3.75 (2H, m), 4.20 (2H， s)， 4.60 (2H, t)， 5.02 (IH, t) , 7.00-7.02 (1H， m)， 7.11 (1H， d), 7.19—7.22 (2H, m)， 7.77 (IH, d, J=8.8Hz) , 7.98 (IH, d, J=9.2Hz) , 8.18 (IH, s), 8.84 (IH, s), 15.31 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 395
実施例 3— 33
¾ NMR (DMSO— 400MHz) ( δ ) ppm: 1.86 (9H, s), 4.26 (2H, s)， 7.22-7.24 (1H， m)， 7.42-7.49 (2H, m) , 7.79 (1H， d， J=9.2Hz) , 8.28 (IH, s), 8.39 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.98 (IH, s), 15.16 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 388
実施 !j 3-34
NMR (DMS0-i6300MHz) ( 8 ) ppm: 3.71 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.81 (2H, t), 4.89 (1H， t), 7.19—7.24 (IH, m)， 7. 0-7.52 (3H, m)， 7.77 (1H， s), 8.68 (1H， s), 15.17 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 406 実施例 3— 35
丽 R (DMS0-4300MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.83 (2H, t), 5.33 (1H， t), 5.81 (2H, s), 7.15 (IH, s), 7.15-7.24 (IH, m)， 7.36 (IH, m), 7.48 (IH, m), 7.57 (IH, s)， 8.77 (IH, s), 15.37 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 391 '
実施例 3— 36
¾ NMR (DMSO - 400MHz) ( δ ) ppm: 3.79 (2H, t) , 4.60 (2H， s), 4.68 (2H, t), 5.05 (1H， t), 7.11 (IH, d, J=6. OHz) , 7.30—7.34 (IH, m), 7.57 (IH, d, J-6.8Hz)， 8.02 (IH, s), 8.38 (IH, s)， 8.95 (IH, s), 13.60-14.00 (IH, br), 14.88 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 436
実施例 3— 37
¾ 丽 R (腹 SO- 300MHz) ( δ ) ppm: 3.70-3.72 (2H, 4.98 (3H， s), 4.23 (2H, s), 4.81 (2H， t)， 4.89 (1H， t), 7.20-7.26 ra), 7.50 (1H， s), 7.62-7.67 (2H, m), 8.68 (1H， s), 15.10 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 424
実施例 3— 38
¾ 丽 R (DMS0- 300MHz) ( δ ) ppm: 2.67 (6H， s), 3.39 (2H, m) , 4.21 (2H, s), 4.72 (1H， t), 4.97 (2H, t), 7.20-7.22 (1H: m)， 7.40-7.50 (2H, m), 7.65 (IH, s), 7.84 (IH, s), 15.10 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 419
実施例 3— 39
JH NMR (厘 SO- 300MHz) ( δ ) ppm: 2.10 (3H, s), 4.50- ■4.60 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.65 (2H, t), 5.00 (IH, t), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.65 (IH, s)， 8.20 (IH, s)， 8.83 (IH, s)， 10
s)
MS (ESI) ： M+ 433
実施例 3— 40
XH NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 3.74-3.75 (2H， 281- s ー ε \m
ozf +M ： (isa) sn
(s ¾T)
02 ·9ΐ '(s ΉΤ) 08 -8 '(s ¾T) Zl *8 '(ω 'ΗΤ) OS ' -O^ 'L '(ω ¾S) 2 -Z-9I Ί
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(s 'ΗΤ) ST '(s ¾T) 8 ·8 '(s 'Ηΐ) 9T "8 ' (ZH8 '8=Γ 'Ρ 91 ΉΙ) 86 · '(Ρ 'ΗΤ) LL 'L Ήε) -ί~η 'ΐ ¾τ) 90 'ζ-οο · '(2Η9 "9=Γ '% 'Ηΐ) ΖΟ' ' 'ΗΖ) 09 -f '(s ¾2) 82 'ΕΖ) L "S ' (2Η8 "9=Γ & 'Η ） 16 -Ζ ' ( z Ί=£ ^ 'Η9) 88 ·0 :«idd ( § ) (ΖΗΙΪΟΟ^ -OSM) HWM Ητ
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£LLPlO/£OOZdr/13d SII O/WOZ OAV ¾ NMR (DMSO - 6300MHz) ( δ ) ppm: 3.70-3.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.19 (2H, s)， 4.75 (2H, t)， 4.92 (IH, t, J=5.6Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 7. 5-7.50 (IH, m), 7.95 (IH, s)， 8.75 (IH, s)， 15.09 (1H， s) MS (ESI) ： M+ 436
実施例 3— 46
NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 2.62 (3H， s), 3.74 (2H, m), 4.02 (2H, s)， 4.61 (2H, t), 5.01 (IH, t), 5.50-5.60 (IH, m) , 6.30-6.43 (3H， m)， 6.95-7.01 (IH, m), 7.82 (IH, d), 7.99 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.21 (IH, s), 8.85 (IH, s)， 15.33 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 353
実施例 3— 4 7
' ¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 1.42 (3H， t, J=6.8Hz) , 3.70-3.80 (2H, m), 4.20-4.23 (4H, m), 4.84-5.00 (3H, m)， 7.20—7.30 (IH, m), 7. 0-7. 9 (3H， m), 7.77 (IH, s), 8.67 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 420
実施例 3— 48
NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 2.78 (3H, s), 3.60-3.70 (2H, m), 4.16 (2H, s), 4.75-4.79 (2H, m)， 5.38 (IH, t), 6.20-6.27 (IH, m), 7.07 (IH, s)， 7.20-7.23 (IH, m)， 7.39-7.49 (3H， m), 8.80 (IH, s), 15.32 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 405
実施例 3— 49
¾ NMR (DMSO - 6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.94 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.72-1.78 (2H, m)， 3.77 (2H, m)， 4.13-4.14 (4H, m)， 4.62 (2H， t), 5.00 (IH, br), 7.12 - 7.18 (2H, m)， 7.26 (IH, s)， 7.44-7.46 (IH, m) , 8.13 (IH, s)， 8.79 (IH, s)， 15.49 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 434
実施例 3— 50
¾ NMR (DMSO - 6400MHz) ( δ ) ppm: 3.00 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.75—3.77 (2H, m), 4.16 (2H, s), 4.57 (2H, t), 5.00 (IH, t, J=5.6Hz) , 7.09—7.18 (2H, m), 7.24 (IH, s)， 7.40-7.41 (IH, m)， 7.85 (IH, s), 8.01 (IH, s), 8.72 (IH, s), 15.67 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 446 .
実施例 3— 51
NMR (DMS0-i6300MHz) ( δ ) ppm: 3.72 (3H, s), 3.72—3.80 (2H， m), 3.95 (3H, s), 4.06 (2H， s), 4.40-4.50 (2H, m), 5.00 (IH, t), 7.12 (1H， s), 7.15—7.19 (2H, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.88 (IH, s)， 8.51 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 420 "
実施例 3— 52
¾ NMR (DMSO - 6400MHz) ) ppm: 3.77 (2H, 4.17 (2H, s), 4.72 (2H, t, J=4.8Hz) , 4.97 (1H， J=5.6Hz) , 7.08 d, J=7.6Hz) , 7.09-7.25 (2H, m), 7.31-7.36 (2H， 7.43-7.49 (3H， 8.04 (IH, s), 7.76 (1H， s)， 15.02 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 468
実施例 3— 53
JH NMR (DMS0-c6400fflz) ppm: 1.24 (6H, J=7.2Hz) , 3.75 (2H, t) , 4.08 (2H， s)， 4.61 (2H, 4.99-5.04 (2H， m 7.11-7.20 (2H, m), 7.28
(1H， s), 7.43-7.45 (IH, m), 8.17 (IH, s)， 8.79 (IH, s), 15.52 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 434
実施例 3— 54
¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 0.99 (3H， t, J=7.3Hz) , 1.60—1.70 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m) , 3.70-3.80 (2H, m) , 4.15 (2H, s), 4.82 (2H， t) , 5.50 (IH, t), 6.20 (1H， t)， 7.08 (IH, s)， 7.10-7.20 (IH, m)， 7.40-7.51 (3H, m)， 8.78 (IH, s), 15.30 - 15.40 (IH, br)
MS (ESI) ： M+ 433
実施例 3— 55
¾ NMR (DMS0— 6300MHz) ( δ ) ppm: 1.24 (3H， t, J=6.9Hz), 3.08 (2H, m)， 3.71-3.80 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.83 (2H, t), 5.43 (1H， t), 6.21 (1H， t), 7.10 (IH, s)， 7.17-7.23 (1H， m), 7.36-7.52 (3H， ra), 8.78 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 419
実施例 3— 5 6
¾ NMR (DMSO-o's 300MHZ) ( δ ) ppm: 1.53 (3Η， d, J=6.8Hz) , 3.72 (2H, m)， 3.99 (3H, s), 4, 21 (2H: s), 5.12 (IH, t), 5.70-5.90 (1H， m), 7.20-7.21 (1H， m), 7.40-7.55 (3H, m), 7.76 (1H， s), 8.85 (IH, s)， 15.00—15.20 (IE br)
MS (ESI) ： M+ 420
実施例 3— 5 7
¾ NMR (DMSO - 6300MHz) ( δ ) ppm: 1.52 (3H, d, J=6.8Hz) , 3.71 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.23 (2H s), 5.10 (IH, t), 5.80-5.90 (1H， m)， 7.20-7.30 (IH, m), 7.51 (IH, s)， 7.60-7.67 (2H, m), 8.85 (IH, s)， 14.90 - 15.10 (IH, br)
MS (ESI) ： M+ 438
実施例 3— 5 8
¾ NMR (DMS0-i6400MHz) ( δ ) ppm: 1.03 (3H, d, J=8.4Hz) , 1.78- (2H， ra), 3.73-3.75 (2H, m), 4.12 (2H, t), 4.20 (2H, s), 4.85 (2H, 4.92
(IH, t), 7.20 (IH, m), 7.39-7.51 (3H, m), 7.76 (1H， s), 8.68 s),
15.17 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 434
実施例 3— 5 9
XH NMR (DMSO - 6400MHz) ( δ ) ppm: 1.35 (6H, s)， 3.72 - 3.75 (2H, m), 4.20
(2H, s)， 4.83-4.91 (4H， m)， 7.20 (IH, m), 7.39-7.49 (3H, m)， 7.74 (IH, s)， 8.66 (IH, s), 15.18 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 434
実施例 3— 60
JH NMR (厘 SO- 6300MHz) ( δ ) ppm: 0.86 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.80-2.10 (2H, m), 3.70-3.90 (2H， m), 4.26 (2H, s)， 5.00-5.10 (IH, m), 5.17 (IH, t,
J=5.4Hz), 7.19-7.24 (IH, m), 7.39—7.51 (2H, m), 7.84 (1H， d, J=8.8Hz) ,
8.20 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.23 (IH, s), 8.86 (IH, s)， 15.24 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 404
実施例 3— 61
JH NMR (DMSO - 6300皿 z) ( δ ) ppm: 1.36 (3H, t, J=6.9Hz), 1.52 (3H, d, J=6.6Hz) , 3.78-3.80 (2¾ m) , 4.12 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J 7. OHz) , 5.21- 5.30 (2H, m), 7.16-7.24 (2H， m), 7.40-7. 6 (2H, m), 8.14 (IH, s), 8.81 (IH, s)， 15.40-15.60 (IH, br)
MS (ESI) ： M+ 434
実施例 3 _ 62
¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 2.88 (6H, s), 3.80 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.60-4, 70 (2H, m), 5.05 (IH, t), 7.20-7.31 (3H, m)， 7.50-7.60 (IH, m), 7.80 (IH, s), 8.78 (IH, s)， 15.30-15.40 (IH, br)
MS (ESI) ： M+ 419
実施例 3— 63
NMR (DMSO— 400MHz) (δ) ppm: 0.90-1.29 (5H, m), 1.62-1.80 (6H, m): 3.75-3.78 (2H， m) , 3.96 (2H, d, J=10.8Hz) , 4.13 (2H, s), 4.60-4.62 (2H: m), 5.02 (IH, t), 7.06-7.24 (2H, m), 7.14 (IH, s), 7.42-7.44 (IH, m): 8.16 (IH, s), 8.79 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 488
実施例 3— 64 .
¾ NMR (DMSO - 400MHz) ( δ ) ppm: 0.85マ 0.89 (6H, m), 2.96-3.00 (2H, m) ,
3.10-3.20 (2H, m), 3.33-3.40 (2H， m), 4.22 (2H, s)， 4.74 (IH, t), 5.09 -
5.10 (2H, m), 7.20 (IH, m), 7.38-7.47 (2H， m)， 7.59 (1H， s), 7.89 (IH, s), 8.72 (IH, s), 15.08 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 447
実施例 3— 65
¾ NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 2.91 (3H, d, J=4.7Hz) , 3.75—3.81 (2H, m), 4.01 (2H， s)， 4.50-4.55 (2H， m), 5.04 (IH, t, J=5.5Hz) , 6.59 (IH, s) 6.60-6.68 (1H， m) , 7.15-7.24 (2H, m) , 7.51—7.55 (IH, m) , 7.63 (IH, s), 8.65 (1H， s), 15.90 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 405
実施例 3— 6 6
¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 1.91-2.00 (4H, m), 3.40-3.50 (4H, m),
3.70- 3.81 (2H, m), 4.30 (2H, s)， 4.50-4.55 (2H, m), 5.05 (IH, t)， 6.87 (IH, s), 7.10-7.12 (IH, m), 7.18-7.21 (IH, m), 7.49-7.52 (IH, m), 7.72
(1H， s), 8.69 (IH, s), 15.65 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 445
実施例 3— 6 7
¾ NMR (DMSO— 400MHz) (δ ) ppm: 1.44 (3H, t), 1.55 (3H, d), 3.70—3.77, (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=8.8Hz) , 5.14 (IH, t), 5.83—5.90 (IH, m), 7.20 (IH, m), 7.39—7.40 (IH, m), 7.48-7.50 (2H, m), 7.75 (IH, s)， 8.86 (1H， s), 15.13 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 434
実施例 3— 6 8
腿 R (DMS0-c/6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.86 (3H, t， J=7.3Hz) , 1.37 (3H， t， J=6.9Hz) , 1.80-2.00 (2H, m), 3.70-3.90 (2H， m), 4.12 (2H, s), 4.20-4.28 (2H, m)， 5.00-5.17 (2H, m), 7.14-7.30 (2H， m), 7.42-7.49 (2H, m)， 8.14 (IH, s), 8.78 (1H， s), 15.50 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 448
実施例 3— 6 9
¾ 丽 R (DMS0-i/6400MHz) ( δ ) ppm: 1.09-1.27 (5H, m), 1.68-1.82 (6H, m)，
3.71- 3.73 (2H, m) , 3.99 (2H, d, J=5.6Hz) , 4.20 (2H, s) , 4.80—4.85 (2H, m), 4.92 (1H， t, J=5.6Hz) , 7.20 (1H， m), 7.38—7.40 (1H， m), 7.40—7.53 (2H， m), 7.75 (IH, s)， 8.68 (IH, s)， 15.16 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 488
実施例 3— 70
¾ NMR (DMS0-i/6400MHz) ( δ ) ppm: 0.70 (3H, d， J=6. Hz) , 1.12 (3H， d, J=6.4Hz) , 2.30-2. 0 (IH, m), 3.75-3.78 (IH, m), 3.95—4.00 (IH, m), 4.25 (2H， s), 4.80-4.85 (1H， m), 5.18 (IH, t), 7.20—7.21 (IH, m), 7.41-7.48 881
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MS (ESI) ： M+ 432
実施例 3— 7 6
¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 3.70-3.81 (4H, 4.15 (2H, s)， 4.24 (2H, t, J=5.0Hz) , 4.60-4.62 (2H, m)， 5.00-5.02 m), 7.15-7.20 (IH, m)， 7.32-7.34 (2H， m), 7.44-7.49 (IH, m), 8.06 s)， 8.79 (IH, s)， 15.48 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 436
実施例 3— 7 7
¾ NMR (DMS0-i/6300MHz) ( δ ) ppm: 1.90-1.92 (2H, m)， 3.53-3.54 (2H, m)， 3.70-3.80 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.20-4.30 (2H， m), 4.60-4.70 (3H， m), 5.02 (IH, t), 7.16-7.22 (2H, m)， 7.30 (IH, s), 7.40- 7.50 (1H， m), 8.11 (IH, s)， 8.80 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 450
実施例 3— 78
¾ 丽 R (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 3.10-3.20 (2H, m) 3.60—3.80 (4H, m) 4.15 (2H， s), 4.78-4.85 (3H, m), 5.30-5.40 (IH, m) 6.10—6.20 (IH, m) 7.15-7.20 (2H, m), 7.30-7.52 (3H, m), 8.77 (IH, s) , 15.33 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 435
実施例 3— 7 9
¾ NMR (DMS0- 6300MHz) ( δ ) ppm: 0.89 (3H, t， J=7.4Hz) , 1.90-2.00 (2H, m), 3.70-3.80 (2H， m), 3.99 (3H， s)， 4.22 (2H, s)， 5.15 (1H， t, J=5.4Hz) , 5.70—5.80 (1H， m) , 7.19-7.24 (IH, m), 7.38—7.52 (2H, m) , 7.55 (1H， s), 7.77 (IH, s), 8.86 (1H， s), 15.12 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 434
実施例 3— 8 0
¾ NMR (DMSO - 6400MHz) ( δ ) ppm: 1.59 (3H, d, J=7.2Hz) , 2.61 (3H， s)， 2.80 (3H， s)， 4.20 (2H, s), 4.96 (1H， t, J=5.6Hz), 6.50—6.60 (1H， m), 7.19-7.23 (1H， m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.60 (IH, s)， 7.80 (IH, s), 8.81 (IH, s), 15.06 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 433
実施例 3— 8 1
¾ NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 4.10-4.40 (4H, m), 5.50—5.60 (IH, m), 6.20-6.30 (IH, m), 7.19-7.22 (IH, m), 7.30-7.40 (6H, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.77 (IH, d), 8.00 (IH, d) , 8.21 (IH, s)， 9.03 (IH, s) , 15.11 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 452
実施例 3— 8 2
丽 R (MS0~d6400MHz) (δ) ppm: 0.86 (3H, t), 1.18-1.34 (2H, m), 1.87- 1.98 (2H, m), 3.73—3.84 (2H, m), 4.25 (2H, s), 5.13—5.17 (2H, m)， 7.21 (IH, m)， 7.41-7.48 (2H， m), 7.83 (IH, d, J=8.0Hz) , 8.19 (1H， d)， 8.22 (IH, s), 8.85 (IH, s)， 15.22 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 418
実施例 3— 8 3
¾ NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3H, t, J=7.3Hz) , 0.90—1.20 (5H， m), 2.10-2.30 (IH, m)， 3.70—3.80 (IH, m), 3.90—4.10 (IH, m), 4.26 (2H, s), 4.90-5.00 (IH, m), 5.10-5.20 (IH, m) , 7.20-7.25 (IH, m), 7.40-7.52 (2H, m)， 7.84 (IH, d, J=7.8Hz) , 8.23 (1H， s), 8.26 (IH, d), 8.92 (IH, s), 15.22 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 432
実施例 3— 84
匪 R (DMS0— 300MHz) (. δ ) ppm: 1.54 (3H, d, J=6.6Hz), 3.81-3.82 (2H， m), 4.02 (3H， s)， 4.12 (2H, s), 5.22 (IH, t, J=5.4Hz) , 5.23—5.40 (IH, m), 7.15-7.26 (2H, m), 7.44—7.50 (2H, m), 8.05 (IH, s), 8.82 (IH, s), 15.46 (1H， s)
MS (ESI) ： M- 418 実施例 3 _ 8 5
¾ NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 3.25-3.38 (2H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 4.21 (2H， s)， 5.27 (IH, t), 5.40-5.50 (IH, m)， 7.10—7.21 (6H, m), 7.30- 7. 0 (IH, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.77 (1H， d), 8.14 (IH, d)， 8.14 (IH, s), 8.96 (IH, s), 15.15 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 466
実施例 3— 8 6
¾ NMR (DMSO - 6300MHz) ( δ ) ppm: 3.70-3.80 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.69 (2H, t), 4.95 (IH, t), 7.37-7.42 (IH, m)， 7.51 (IH, d, J=6.2Hz) , 7.59 (IH, d， J=7.9Hz) , 8.48 (1H， s), 8.99 (IH, s)， 9.04 (IH, s) , 14.68 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 393
実施例 4一 1
NMR (DMSO- ) 400MHz) ( δ ) ppm: 3.26 (3H， s), 3.74 (2H， m), 4.42 (2H， s), 4.61 (2H， m), 5.09 (IH, br)， 7.78 (IH, m), 7.84 (2H, m), 8.04—8.07 (2H, m), 8.18 (IH, m)， 8.86 (IH, s), 15.19 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 435
実施例 4- 2
丽 R (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 3.73 (2H, m)， 4.23 (2H, s), 4.59 (2H, m), 4.99 (IH, br), 7,20 (1H， m), 7.31-7.34 (2H, m), 7.44 (1H， m)， 7.85 (1H， m), 8.01 (IH, s), 8.26 (IH, m) , 8.85 (IH, s), 15.27 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 407
実施例 4一 3
¾ NMR (DMSO— 400MHz) ( δ ) ppm: 1.15 (3H, t, J= 7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J= 7.6 Hz), 3.73 (2H， m)， 4.13 (2H, s) , 4.59 (2H, m), 4.99 (IH, m), 7.05 (2H, m), 7.13 (IH, m), 7.20 (IH, m)， 7.81 (IH, m) , 7.98 (1H， m)， 8.21 (1H， s), 8.84 (IH, s)， 15.28 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 351
実施例 4一 4 NMR (DMSO— 300MHz) (δ) ppm: 1.07 (3H, t, J= 7.53 Hz), 2.58 (2H, q, J= 7.53 Hz), 3.76 (2H， m), 4.22 (2H, s)， 4.61 (2H, m), 5.02 (IH, m), 7.19-7.23 (4H, m), 7.76 (IH, m), 8.01 (IH, m), 8.09 (IH, s), 8.86 (IH, s)， 15.26 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 351
実施例 4一 5
¾ NMR (DMSO - 300MHz) ( 5 ) ppm: 2.28 (3H, s), 3.75 (2H, m)， 4.24 (2H, s), 4.61 (2H, m), 5.04 (IH, br), 7.13 (IH, d, J=8.1Hz) , 7.28—7.36 (2H, m), 7.81(1H, d, J=6.7Hz) , 8.03(1H, d, J=8.9Hz), 8.13 (IH, s)， 8.86(1H, s)， 15.24 (IH, brs)
MS (ESI) ： M+ 372
実施例 4一 6
¾ NMR (DMSO- 6300MHz) (δ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.62 (2H, m), 5.07 (IH, m), 7.19 (IH, m), 7.40 (IH, m), 7.52 (IH, m), 7.84 (IH, m)， 8.05 (1H， m), 8.19 (IH, s), 8.87 (IH, s), 15.20 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 375.
( δ ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.29 (2H, s)， 4.61 (2H, t, J=5.4Hz) , 7.45 (IH, d), 7.51 (IH, d, J=11.2Hz), dd), 8.01 (IH, d), 8.15 (IH, s), 8.86 (IH, s)，
ppm: 3.76 (2H, m), 4.34 (2H, s)， 4.59 (2H; m), 7.62 (IH, m), 8.07 (2H, m) , 8.88 (IH: ¾ NMR (DMSO - 300MHz) (δ ) ppm: 3.20 (3H, s), 3.74(2H, m) , 4.3l(2H, s) , 4.61(2H, t), 5.00 (IH, t) , 7.55-7.66 (2H, m) , 7.78(1H, d) , 7.84— 7.89 (2H, m), 8.03 (IH, d， J=8.9Hz) , 8.30 (IH, s)， 8.86 (IH, s), 15.27 (IH, brs) MS (ESI) ： M+ 402
実施例 4一 1 1
¾ R (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H， m) 4.18 (2H, s): 4. 61 (2H, m), 5.02 (IH, m)， 6.69 (1H， m), 6.77 (IH, m), 7.23 (1H， m), 7. 80 (1H， m), 8.02 (1H， ra), 8.15 (IH, s)， 8.86 (IH, s), 9.66 (1H， s) 15. 24 (1H， s)
w
MS (ESI) ： M+ 373
実施例 4— 1 2
¾ NMR (DMSO- 6300MHz) ( 8 ) ppm: 3.75 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.58 (2H， m), 5.00 (IH, s), 7.31 (IH, m), 7.35 (IH, m)， 7.58 (IH, m), 7.71 (1H， m), . 7.82 (IH, m) , 8.86 (IH, s) .
MS (ESI) ： M+ 409
実施例 4一 1 3 '
¾ 丽 R (MS0 - 400MHz) ( 8 ) PPm- L.34 (3H， t, J=6.8Hz)， 3.73 (2H, m),
4.00 (2H， q, J=6.8Hz) , 4.09 (2H, s), 4.59 (2H, m) , 5.00 (IH, m), 6.89
(IH, m)， 6.95 (IH, m), 7.19 (1H， m), 7.27 (1H， m), 7.83 (IH, m), 7.97 (IH, m)， 8.24 (IH, s), 8.84 (IH, (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 367
実施例 4一 1 4
¾ 丽 R (DMS0- 400MHz) ( δ ) ppm: 3.73 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.60 (2H, m), 5.05 (IH, m), 6.74 (IH, m), 6.85 (IH, m)， 7.05 (IH, ra), 7.14 (IH, m)， 7.82 (1H， m), 7.99 (IH, m), 8.19 (IH, s)， 8.84 (IH, s), 9.55 (IH, s), 15.34 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 339
実施例 4一 1 5
XH NMR (DMSO- 00MHz) (δ ) Pm: 2.49 (3H， s), 3.77 (2H, m)， 4.27 (2H， s), 4.60 (2H, m)， 5.01 (IH, s)， 7.17 (IH, m)， 7.35 (IH, m)， 7.59 (IH, m)， 7.78 (IH, s)， 7.95 (IH, s) , 8.81 (IH, s), 15.22 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 406 .
実施例 4一 1 6
JH NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 1.35 (3H， d), 1.40 (3H, d), 1.54 (3H, d, J=6.8Hz) , 3.72 (2H， m), 4.20 (2H, s)， 4.86-4.92 (IH, m), 5.12 (IH, t
J=5.2Hz) , 5.80-5.90 (IH, m), 7.20 (IH, m), 7.39-7.52 (3H， m), 7.74 (IH, s)， 8.84 (IH, s)， 15.13 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 448
実施例 4一 1 7
¾ NMR (DMSO - 400MHz) ( δ ) ppm: 0.89 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.35-1.37 (6H, d), 1.88-2.06 (2H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.20 s)， 4.80-5.00 (1H， m)， 5.16 (IH, t), 5.81-5.84 (1H， m), 7.20 (IH,
Figure imgf000196_0001
7.40-7.53 (3 m),
7.75 (1H， s), 8.83 (IH, s)， 15.09 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 462
実施例 4一 1 8
¾ 丽 R (DMSO- 6300MHz) ( δ ) ppm: 0.80-1. 0 (6H: m)， 1.40-1.60 (2H: m), 1.70-1.80 (IH, m), 1.80-2.10 (2H, m), 3.70-3.80 (1H， m), 3.90-4.00 (IH, m), 4.26 (2H, s)， 4.80-5.00 (IH, m)， 5.19 (IH, t), 7.22-7.25 (IH, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.85 (IH, d), 8.22 (1H， s), (IH, d, J=9.1Hz)， 8.95 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 458
実施例 4一 1 9
丽 R (DMS0 - 300MHz) ( δ ) ppm: 0.70 (3Η, d, J=6.6Hz), 1.14 (3H， d, J=6.4Hz) , 1.21-1.24 (6H， m), 2.20-2.40 (IH, m), 3.70-3.80 (IH, m), 3.90-4.00 (IH, m), 4.09 (2H， s)， 4.80-4.90 (1H， m), 5.00—5.20 (2H， m), 7.12-7.22 (2H， m), 7.43-7.47 (2H, m)， 8.19 (1H， s), 8.87 (IH, s), 15.51 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 476 実施例 4一 20
¾ NMR (DMS0 - 300MHz) ( δ ) ppm: 0.97 (9Η， s), 1.18 (3Η， d, J=5.9Ηζ)， 1.26 (3H， d, J=6.0Hz) , 4.04—4.09 (4H, m), 5.09-5.13 (3H， m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.43-7.51 (2H, m)， 8.19 (IH, s), 8.78 (1H， s), 15.46 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 490
実施例 4一 2 1
丽 R (DMS0-i6400MHz) ( δ ) ppm: 0.89 (3H, t, J=7.6Hz) , 1.44 (3H, t), 1.92-2.06 (2H, m), 3.78 (2H， m)， 4.19 (2H, s), 4.25 (2H, q) , 5.17 (IH, t， 5.6Hz) , 5.78-5.83 (IH, m), 7.20 (IH, m), 7.39—7.51 (3H， m), 7.76 (IH, s), 8.85 (IH, s), 15.11 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 448
実施例 4一 2 2
¾ NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 0.80-1.30 (6H, m)， 1.50-1.80 (5H:
1.80—1.90 (2H， m), 3.60—3.80 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.10-5.20 (2H, 7.22 (1H， m), 7.30—7.50 (2H, m), 7.85 (IH, d)， 8.23 (IH, d), 8.23 s)， 8.84 (IH, s), 15.20 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 472
実施例 4一 2 3
¾ 匪 R (DMS0- 400MHz) ppm: 0.85 (3H， d)， 0.91 (3H, 1.24-1.27 (6H, m), 1.35-1.43 (1H， 1.70-1.80 (IH, m), 1.91—1.95 m)， 3.75-
3.80 (2H, m), 4.08 (2H, 5.00-5.10 (IH, m), 5.16-5.19 m) , 7.14-
7.21 (2H, m), 7.43-7.44 m), 8.18 (IH, s), 8.79 (1H， s
MS (ESI) ： M+ 490
実施例 4一 24
¾ NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3H, d), 1.09 (3H， d), 1.37-1.40 (6H, m), 2.35-2.38 (IH, m), 3.77-3.79 (IH, m)， 3.91-3.94 (1H， m), 4.20 (2H， s), 4.92-4.96 (IH, m), 5.23 (1H， t), 5.74—5.76 (IH, m), 7.21 (IH, m), 7. 0-7.53 (3H, m), 7.75 (IH, s), 8.88 (IH, s)， 15.08 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 476 実施例 4一 2 5 '
¾ NMR (MS0-d6400MHz) ( δ ) ppm: 0.84 (3H, d, J=6.8Hz) , 0.87 (3H, d,
J=6.4Hz) , 1.37 (3H, d， J=ll.2Hz), 1.42 (3H， d， J=10.8Hz), 1.83-1.87 (2R m), 3.79-3.80 (2H, m)， 4.20 (2H, s)， 4.90-4.96 (1H， m), 5.20 (1H， t), 6.08-6.10 (IH, m) , 7.21 (IH, m) , 7.39-7.55 (3H, m)， 7.75 (IH, s) , 8.78 (IH, s), 15.08 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 490
実施例 4一 2 6
¾ NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 0.91 (9H， s), 1.35 (3H, d)， 1.44 (3H, d)， 4.02-4.03 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.92-4.95 (IH, m), 5.15 (1H， t)， 6.43 (1H， t), 7.19-7.21 (IH, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.55 (IH, s), 7.79 (IH, s), 8.80 (IH, s), 15.05 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 490
実施例 4 - 2 7
丽 R (DMS0-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.76 (3H, t), 0.97-1.03 (2H, m), 1.12 (3H, d), 2.10-2.20 (IH, m)， 3.75—3.80 (IH, m), 3.98—4.02 (IH, m), 4.02 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.92-4.95 (IH, m), 5.19 (1H， t), 7.16-7.25 (2H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.02 (IH, s), 8.87 (IH, s), 15.40 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 462
実施例 4一 2 8
NMR (DMSO— 400MHz) ( 6 ) ppm: 0.74 (3H, t， J=7.6Hz) , 0.99—1.03 (2H, m), 1.11 (3H, d), 1.37 (3H, t, J=6.8Hz) , 2.10-2.20 (IH, m), 3.70-3.80 (IH, m), 3.96-4.00 (IH, m), 4.11 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.2Hz) , 4.92- 5.00 (IH, m), 5.18 (IH, t)， 7.14-7.18 (IH, m), 7.24-7.25 (IH, m), 7. 0 (IH, s)， 7.44-7.46 (IH, m), 8.12 (IH, s), 8.86 (IH, s), 15. 6 (IH, s) MS (ESI) ： M+ 476
実施例 4— 2 9
¾ NMR (DMSO - d6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.98-2.01 (2H, m)， 2.70 (3H, s)， 3.80-3.90 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.10—5.21 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.49-7.51 (IH, m), 7.65 (IH, s), 8.04 (1H， s), 8.84 (IH, s), 15.25 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 450
実施例 4一 30
XH NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 0.70 (3H， d, J=6.5Hz) , 1.15 (3H， d J=6.5Hz) , 1.37 (3H, t, J=6.9Hz) , 2.30-2.40 (IH, m), 3.70—3.80 (1H， m): 3.90-4.00 (IH, m)， 4.11 (2H, s) , 4.20-4.30 (2H, m), 4.80-4.90 (IH, m): 5.18 (1H， t), 7.14-7.20 (IH, m), 7.24—7.26 (IH, m), 7.43-7.49 (2H, m): 8.13 (IH, s), 8.87 (IH, s), 15.49 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 462
実施例 4一 3 1
XH NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 0.97 (9H, s), 1.37 (3H， t, J=6.9Hz) , 4.02-4.11 (4H, m)， 4.25-4.31 (2H, m), 5.10-5.20 (2H, ra)， 7.14-7.26 (2H, m), 7.44-7.49 (2H， m) , 8.12 (IH, s), 8.78 (1H， s)， 15.43 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 476
実施例 4-32
丽 R (厦 SO - 300MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3Η, d， J=6.5Hz) , 1.16 (3H, d, J=6.5Hz) , 2.30-2.50 (1H， m), 3.70—3.90 (IH, m), 3.90-4.00 (IH, m)， 4.03 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.80-4.90 (1H， m), 5.19 (IH, t), 7.19—7.25 (2H, m)， 7.46-7.51 (2H, m) , 8.04 (IH, s), 8.88 (1H， s)， 15.44 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 448
実施例 4一 33
丽 R (DMSO - 6300丽 z) ( δ ) ppm: 0.99 (9H, s)， 3.99-4.11 (7H, m), 5.11- 5.20 (2H, m), 7.19—7.25 (2H, m), 7.49—7.52 (2H， m), 8.03 (IH, s)， 8.78 (IH, s), 15.39 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 462
実施例 4一 34
NMR (DMSO- 300MHz) ( δ ) ppm: 0.93 (9H, s), 3.90-4.03 (5H, m), 4.22 (2H, s), 5.10 (IH, t), 6.20 (IH, t), 7.20-7.30 (IH, m) , 7.40-7.57 (2H, m)， 7.60 (IH, s), 7.79 (IH, s), 8.78 (IH, s), 15.05 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 462
実施例 4一 3 5
JH NMR (DMSO— 400MHz) ( δ ) ppm: 0.86 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.19—1.29 (8H， m), 1.90—1.93 (2H, m)， 3.72—3.80 (2H, m), 4.08 (2H, s), 5.02-5.04 (IH, m), 5.10-5.20 (2H， m)， 7.11-7.22 (2H， m), 7.43-7.46 (2H, m), 8.18 (IH, s)， 8.78 (IH, s)， 15.51 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 476
実施例 4一 3 6
JH NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 0.88 (3H, t， J=7.2Hz) , 1.20-1.35 (2H, m), 1.36 (3H, t, J=6.8Hz) , 1.80—2.00 (2H, m), 3.70—3.80 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz) , 5.17 (1H， t， J=5.6Hz) , 7.14—7.18 (IH, m)， 7.24-7.26 (IH, m)， 7.41 (IH, s), 7.41—7.45 (IH, m), 8.13 (IH, s), 8.78 (IH, s)， 15.48 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 462
実施例 4- 3 7
¾ NMR (DMS0—i/6400MHz) ( 8 ) ppm: 0.93 (9H, s), 1.49 (3H, t), 4.00 (2H， t, J=6.4Hz) , 4.20 (2H, s)， 4.22-4.33 (2H, m), 5.12 (IH, t), 6.36 (1H， t, J=6.8Hz) , 7.21 (IH, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.54 (1H， s), 7.79 (IH, s), 8.79 (1H， s)， 15.04 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 476
実施例 4一 3 8
¾ NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 0.89 (3H, t, J=8.0Hz) , 1.23-1.40 (2H, m), 1.80-2.00 (2H， m)， 3.75-3.90 (2H, m)， 4.02 (3H， s)， 4.11 (2H, s)， 5.10-5.21 (2H， m), 7.16-7.24 (2H, m)， 7.44-7.49 (2H, m), 8.03 (IH, s), 8.80 (IH, s)， 15.44 (IH, br)
MS (ESI) ： M+ 448
実施例 4一 3 9
¾ NMR (DMSO- 300MHz) (δ) ppm: 0.74 (3H, t, J=7.1Hz) , 0.84-1.24 (11H, 661
Ή2) Lf 'L-lf 'L ¾S) 9Z 'L-Ll 'L ' 'ΗΤ) 81 '9 'ΗΤ) 00 -3-08 'f
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MS (ESI) ： M+ 502
実施例 4— 44
JH NMR (DMSO— 300MHz) ( δ ) ppm: 0.80-1.00 (IH, m) , 1.00-1.40 (5H， m) , 1.50-1.70 (2H, m), 1.70—1.80 (IH, m), 1.90—2.10 (2H, m), 3.70—3.80 (IH, m), 3.90-4.00 (1H， m), 3.98 (3H, s), 4.21 (2H, s), 5.20 (1H， m), 5.60— 5.70 (IH, m), 7.19—7.25 (IH, m)， 7.39-7.54 (3H, m)， 7.77 (IH, s)， 8.92 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 488
実施例 4一 4 5
]H NMR (DMSO- 400MHz) ( δ ) ppm: 0.74 (3H, d, J=4.0Hz) , 1.08 (3H, d, J=8.0Hz) , 1.45 (3H, t, J=8.0Hz) , 2.36-2.40 (2H, m), 3.70—3.80 (IH, m), 3.89-3.93 (IH, m) , 4.19 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J=8.0Hz) , 5.20 (1H， t, J=8.0Hz) , 5.69-5.73 (IH, m), 7.17-7.20 (1H， m), 7.39 (IH, m)， 7.48-7.51 (2H, m), 7.76 (IH, s), 8.89 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 462
実施例 4一 46
¾ NMR (DMSO— 400MHz) ( δ ) ppm: 0.73 (3H, d， J=6.8Hz) , 1.08 (3H， d， J=6.8Hz) , 2.20-2.40 (2H, m), 3.81-3.91 (1H， m), 3.91—3.99 (IH, m)， 3.99 (3H, s)， 4.22 (2H, s), 5.20 (1H， m), 5.55—5.58 (IH, m), 7.10—7.22 (IH, m), 7.41-7.55 (3H， m), 7.77 (IH, s)， 8.91 (IH, s), 15.09 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 448
実施例 4一 4 7
NMR (DMSO - 300MHz) ( δ ) ppm: 0.85 (3H, d， J=7.3Hz) , 1.10-1.34 (2H, m), 1.33 (6H, d, J=6.0Hz) , 1.70—2.00 (2H， m), 3.75 (2H, m)， 4.17 (2H, s), 4.80-4.90 (1H， m), 5.14 (1H， m)， 5.80—6.00 (IH, m), 7.10—7.20 (IH, m), 7.30-7.50 (3H, m) , 7.72 (IH, s)， 8.80 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 476
実施例 4一 48 NMR (DMS0-i/6400MHz) ( 5 ) ppm: 0.89 (3H, t), 1.20-1.40 (2H， m), 1.44 (3H, t), 1.80-2.00 (2H, m), 3.78 (2H， m), 4.20 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=6.8Hz) , 5.16 (1H， t, J=5.6Hz) , 5.90—5.92 (1H， m), 7.15—7.21 (IH, m)， 7.39-7.52 (3H, m), 7.76 (IH, s), 8.84 (IH, s), 15.10 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 462
実施例 4一 4 9
¾ NMR (DMS0-i/6400MHz) ( δ ) ppm: 0.89 (3H, t)， 1.23-1.35 (2H, m)， 1.87— 1.96 (2H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.21 (2H， s), 5.15 (IH, t, J=5.2Hz) , 5.85—5.88 (1H， m), 7.15—7.21 (IH, m), 7.39-7.48 (2H, m) , 7.54 (1H， s)， 7.76 (IH, s)， 8.85 (IH, s), 15.10 (1H， s)
MS (ESI) ： M+ 448
実施例 4一 5 0
¾ NMR (DMSO— 400MHz) ( δ ) ppm: 0.80-1.00 (1H， m)， 1.11—1.20 (4H, m) , 1.20-1.30 (IH, m), 1.35 (3H, d), 1.40 (3H, d)， 1.55—1.70 (2H, m) , 1.72— 1.80 (IH, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.77-3.79 (IH, m), 3.95-3.98 (IH, m), 4.20 (2H， s), 4.91-4.94 (IH, m), 5.24 (IH, t), 5.81-5.83 (IH, m)， 7.15- 7.21 (IH, m), 7.39—7.50 (2H, m), 7.53 (IH, s), 7.74 (1H， s)， 8.89 (IH, s), 15.09 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 516
実施例 4一 5 1
NMR (DMSO— 300MHz) ( S ) ppm: 0.91 (9H, s), 1.48 (3H, t， J=6.9Hz) , 3.90-4.00 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz) , 4.90-5.00 (IH, m), 6.10-6.20 (IH, m), 7.17—7.22 (IH, m), 7.34—7.36 (2H， m)， 7.45-7.50 (IH, m) , 7.77 (1H， s), 8.75 (IH, s)
MS (ESI) ： M+ 476
実施例 4 _ 5 2
JH NMR (DMSO - 400MHz) ( δ ) ppm: 0.93 (9H, s) , 3.90-4.02 (2H, m)， 4.15 (2H, s), 4.80-4.81 (IH, m), 5.05 (IH, m), 7.19—7.21 (1H， m), 7.35-7.40 (IH, m), 7.43-7.45 (1H， m), 7.57 (IH, d), 8.01—8.03 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.12 (1H, s), 8.76 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 432
実施例 4一 53
¾ NMR (DMSO- 400MHz) (δ) ppm: 0.81 (3Η, d)， 1.20 (3H, d), 2.28-2.41 (1H， m)， 3.98 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.08 (2H, s), 4.51-4.60 (1H, m)， 7.02-7.08 (2H, m), 7.19 (1H, s)， 7.28-7.30 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.60 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 448
実施例 4— 54·
¾ NMR (DMSO - 300MHz) (δ) ppm: 0.95 (9H, s), 3.96 (3H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 4.83 (1H, m), 5.17 (1H, m) , 7.13-7.23 (2H， m), 7.28 (1H, s)， 7.42-7.47 (1H, m), 7.80 (1H， s), 8.73 (1H, s)
MS (ESI) ： M+ 462
配列表のフリーテキスト
配列番号 1 ： H I Vィンテグラーゼの活性決定用 D o n o r +鎖
配列番号 2 ： H I Vィンテグラーゼの活性決定用 D o n o r—鎖
配列番号 3 ： H I Vィンテグラーゼの活性決定用 T a r g e t +鎖
配列番号 4 ： H I Vィンテグラーゼの活性決定用 T a r g e t—鎖
産業上の利用可能性
上記結果から明らかな様に、 本発明の化合物は H I Vインテグラーゼに対し高い 阻害活性を示す。
よって、 これら化合物は、 H I Vインテグラーゼ阻害活性を有する抗 H I V剤と して、 エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。 また、 プロテアーゼ阻 害剤、 逆転写酵素阻害剤等の他の抗 H I V剤との併用により、 更に有効な抗 H I V 剤となり得る。 また、 インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、 人 体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
本出願は、 日本で出願された特願 2002— 336843、 特願 2003- 65 807および特願 2003- 139616を基礎としており、 その内容は本明細書 にすベて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 [ I ] で表される 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容される その塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。
Figure imgf000205_0001
[式中、
環 Cyは、
下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3_1C)炭 素環基、 又は、
下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 であり、
(ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及ぴ硫黄原子 から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ）
グループ Aは、
シァノ基、 フエ二ル基、 ュトロ基、 ハロゲン原子、 CHアルキル基、
-ハロ -4アルキル基、 ハロ _4アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、 一 NRalRa2、
一 CONRalRa2、 一 S 02NRalRa2、
一 CORa3、 一 NRalCORa3、 一 S 02Ra3、 — NRALS 02Ra3、
一 COORal、 及ぴ、 一 NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、 RAL及ぴ RA2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4ァルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 RA3は、 CHアルキル基を示す。 ）
R1は、
下記グループ Bから選ばれる置換基、 又は、 ハ口ゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い Cト 1()アルキル基であり、
グノレープ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3—1()炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基
(上記定義の通り。 ） 、
一 ORa4、 一 SRa4、 一 NRa4Ra5、
一 CONRa4Ra5、 一 S02NRa4Ra5、
一 CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S 02Ra6、 一 NRa4S〇2Ra6、
一 COORa4、 及ぴ、 一 NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 Ra6は、 （ 4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
R2は、 水素原子又は _4アルキル基であり、
R31は、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、
ハロゲン原子、 （ 4アルキル基、 _4アルコキシ基、 _4アルキルスルファニル基、 ハロ C 4アルキル基、 又は、 ハロ CHアルキルォキシ基であり、
Xは、 C一 R32又は窒素原子であり、
Yは、 C一 R33又は窒素原子であり、
ここで、 R32及ぴ RS3は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 シァノ基、 二 トロ基、 ハロゲン原子、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (上記定義の通り。 ） 、
ハ口ゲン原子及ぴ上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い 。アルキル基、
一 ORa7、 一 SRa7、 一 NRa7Ra8、
一 NRa7CORa9、 一 COORalQ、 又は、
-N=CH-NiRal0Ra11
(ここで、 Ra7及び RaSは、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原午及ぴ上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置 換されても良い 。アルキル基であり、 Ra9は（ 4アルキル基であり、 Ral。及ぴ R a11は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又は _4アルキル基である。 ） であ る。 ]
2. Xが C一 R32であり、 Yが C一 R33である請求項 1記載の抗 H I V剤。
3. 環 Cyが、
Figure imgf000207_0001
[ここで、 R4及び R6は、 それぞれ同一又は異なって、 下記グループ Aから選ばれ る置換基であり、
ここで、 グループ Aは、
シァノ基、 フエ-ル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 — 4アルキル基、
ハロ。 4アルキル基、 ハロ（ 4アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、 一 NRalRa2、
— CONRalRa2、 一 SO2NRalRa2、
一 CORa3、 一 NRalCORa3、 一 S〇2Ra3、 一 NRalS〇2Ra3、
一 COORal、 及び、 一 NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、 Ral及び Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 _4アルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 （ 4アルキル基を示す。 ） R5は、 水素原子及ぴグループ Aから選ばれる置換基であり、 ここで、 R4と R5 は、 それらが置換するベンゼン環と一緒になつて縮合環を形成してもよく、 mは 0 又は 1乃至 3の整数であり、 mが 2又は 3のとき、 お互いの R6は、 それぞれ同一 又は異なっていてもよい。 ] である請求項 1記載の抗 H I V剤。
4. R2が水素原子である請求項 1記載の抗 H I V剤。 .
5. 下記一般式 [II] で表される 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容され るその塩。
Figure imgf000208_0001
[式中、
R4及ぴ R6は、 それぞれ同一又は異なって、 下記グループ Aから選ばれる置換基 であり、
ここでグループ Aは、
シァノ基、 フエ-ル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 （ 4アルキル基、
ハロ（： 4アルキル基、 ハロ アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、
一 NRalRa2、 一 CONRalRa2、 一 S02NRalRa2、
一 CORa3、 一 NRalCORa3、 一 S〇2Ra3、 _NRalS02Ra3、
一 COORal、 及び、 一 NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、 Ral及び Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 Cwアルキル基を示す。 ）
R5は、 水素原子及び上記グループ Aから選ばれる置換基であり、 ここで、 R4と R5は、 それらが置換するベンゼン環と一緒になつて縮合環を形成してもよく、 mは 0又は 1乃至 3の整数であり、 mが 2又は 3のとき、 お互いの R6は、 それ ぞれ同一又は異なっていてもよく、 R1は、
下記グループ Bから選ばれる置換基、 又は、 '
ハロゲン原子及ぴ下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い Cw。アルキル基であり、
グループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基、 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ）
一 ORA4、 一 S RA4、
一 NRA4RA5、 一 CONRA4RA5、 一 S 02NRA4RA5、
一 C ORA6、 一 NRA4C O RA6、 一 S 02RA6、 _NRA4S 02RA6、
一 C OORA4、 及び、 一 NRA5C OORA6からなる群であり、
{ここで、 RA4及ぴ RA5ば、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C 4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 RA6は、 CHアルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3— i。炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
R31は、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、
ハロゲン原子、 d_4アルキル基、 C 4アルコキシ基、 アルキルスルファニル基、 ハロ CHアルキル基、 又は、 ハロ _4アルキルォキシ基であり、
R32及び R33は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基
(上記定義の通り。 ） 、
ハロゲン原子及ぴ上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い 。アルキル基、
-OR37, 一 SRa7、 一 NRa7Ra8、
— NRa7CORa9、 一 COORal°、 又は、
-N=CH-NRal0Ra11
(ここで、 Ra7及び Ra8は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及ぴ上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置 換されても良い Cw。アルキル基であり、 Ra9は（ 4アルキル基であり、 Ral。及ぴ R aliは、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又は （ 4アルキル基である。 ） であ る。 ]
6. R31力 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 又は、 _4アルコキシ基である 請求項 5記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
7. R31が、 水素原子である請求項 6記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩。
8. R32及ぴ R33が、 それぞれ同一又は異なって、
水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、
下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基、 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 )
ここでグループ Aは、
シァノ基、 フエニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 '
ハロ（ 4アルキル基、 ハロ _4アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、
— NRalRa2、 一 CONRalRa2、 — SO2NRalRa2、
一 CORa3、 一 NRalCORa3、 一 S〇2Ra3、 一 NRalS02Ra3、
— COORal、 及ぴ、 一 NRa2COORa3 からなる群であり、
(ここで、 Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 4アルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 アルキル基を示す。 ）
ハ口ゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され 5 ても良い 。アルキル基、
ここでグループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
' 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 0 (上記定義の通り。 ） 、
一 ORa4、 一 SRa4、
一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 - S02NRa4Ra5 s
_CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S02Ra6、 一 NRa4S02Ra6、
_COORa4、 及び、 一 NRa5COORa6からなる群であり、
5 (ここで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 Ra6は、 アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3—10炭素 0 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
一 ORa7、 一 SRa7、 一 NRa7Ra8、 _NRa7CORa9、 一 COORal。、 又は、 一 N = CH— NRal0Ra11
(ここで、 Ra7及び Ra8は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 5 又は、 ハロゲン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置 換されても良い 。アルキル基であり、 Ra9は C 4アルキル基であり、 Ral。及ぴ R a11は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又は —4アルキル基である。 ）' である 請求項 5記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
9. R32が、 水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、
ハ口ゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い 。アルキル基、
ここでグループ Bは、
· 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子か ら選ばれる少なく とも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ） 、
一 ORA4、 一 S RA4、
一 NRA4RA5、 一 C ONRA4RA5、 一 S〇2NRA4RA5、
一 C ORA6、 一 NRA4CORA6、 一 S 02RA6、 一 NRA4S O2RA6、
一 COORA4、 及ぴ、 一 NRA5COORA6からなる群であり、
{ここで、 RA4及び RA5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3_i。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 RA6は、 C 4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3— 10炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
一 ORA7、 一 S RA7、 一 NRA7RA8、 一 NRA7C ORA9及び一 C OORA10 (ここで、 R a7及ぴ RA8は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲ ン原子及び上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良 い CW。アルキル基であり、 RA9は（ 4アルキル基であり、 RAL は水素原子又は CH アルキル基である。 ） である請求項 5記載の 4一ォキソキノリン化合物又は 薬上 許容されるその塩。
1 0. R32力 水素原子、 一 ORA7又は一 NRA7RA8 (ここで、 RA7及ぴ RA8は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及び上記グ ループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い 1()アルキル 基である。 ） である請求項 9記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容され るその塩。
1 1. R33が、
水素原子、
ハ口ゲン原子及び下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され ても良い 。アルキル基、
ここでグループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子か ら選ばれる少なく とも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ） 、
_ORA4、 _ S RA4、
一 NRA4RA5、 一 CONRA4RA5、 一 S 02NRA4RA5、
一 CORA6、 一 NRA4CORA6、 一 S 02RA6、 一 NRA4S 02RA6、
一 C OO RA4、 及ぴ、 一 NRA5C OORA6からなる群であり、
{ここで、 RA4及び RA5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ) を示し、 RA6は、 CMアルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3_10炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により g換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 }
_O RA7、 又は、 一 NRA7RA8 (ここで、 RA7及び RA8は、 それぞれ同一又は異なつ て、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及ぴ上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い 。アルキル基である。 ） である請 求項 8記載の 4—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
1 2. R33力 水素原子、 一 ORa7又は一 NRa7Ra8 (ここで、 Ra7及ぴ Ra8は、 そ れぞれ同一又は異なって、 水素原子、 グループ B、 又は、 ハロゲン原子及ぴ上記グ ループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い ,アルキノレ 基である。 ） である請求項 1 1記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
1 3. Ra7及ぴ Ra8力 それぞれ同一又は異なって、 ハロゲン原子及ぴ下記グルー プ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても良い （ 1()アルキル基
[ここでグループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子か ら選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ） 、
-ORa 一 SRa4、
一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 S02NRa4Ra5、
一 CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S02Ra6、 一 NRa4S02Ra6、
— COORa4、 及び、 一 NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、 Ra4及び Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキ ル基、 上記グループ Αから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ) を示し、 Ra6は、 _4アルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 } ] である請求項 8乃至 1 2記載の 4
—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
1 4. R4及ぴ R5が、
それぞれ同一又は異なって、 シァノ基、 フエニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 ( 4アルキル基、 ハロ Cwアルキル基、 ハロ アルキルォキシ基、 一 ORal、 一 S RAL、 一 NRALRA2、 一 CONRALRA2、 一 S02NRALRA2、 一 NRALCORA3、 一 S O 2RA3、 一 NRA2COORA3、 及ぴ、 一COORAL (ここで、 RAL及ぴ RA2は、 それぞ れ同一又は異なって、 水素原子、 — 4アルキル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3 は、 アルキル基を示す。 ） からなる群から選ばれる置換基である請求項 5記載 の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
1 5. R4が、
フエニル基、 ハロゲン原子、 （ 4アルキル基、 ハロ CHアルキルォキシ基、 一OR AL、 — NRALRA2、 — CONRALRA2、 _S02NRALRA2、 一 NRALCORA3、 一 S 02 RA3、 一 NRALS〇2RA3、 又は、 一 COORAL (ここで、 RAL及ぴ RA2は、 それぞれ 同一又は異なって、 水素原子、 （ 4アルキル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 アルキル基を示す。 ） である請求項 14記載の 4一ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩。
1 6. R4力 ハロゲン原子である請求項 1 5記載の 4一ォキソキノリン化合物又 は製薬上許容されるその塩。
1 7. R5が、
水素原子、 シァノ基、 フエニル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 — 4アルキル基、 ハ 口 CHアルキル基、 一 ORAL、 一 S RAL、 一 NRALRA2、 一 CONRALRA2、 - S 02N RALRA2、 及ぴ、 _NRALCORA3 (ここで、 RAL及び RA2は、 それぞれ同一又は異 なって、 水素原子、 （ 4アルキル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 C 4ァルキ ル基を示す。 ） からなる群から選ばれる置換基である請求項 5記載の 4ーォキソキ ノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
18. R6力 ハロゲン原子である請求項 5記載の 4 _ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩。
1 9. mが 0又は 1である請求項 5記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上許 容されるその塩。
20. R1が、
下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
ここでグループ Aは、 シァノ基、 フエエル基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 _4アルキル基、
ハロ Cwアルキル基、 ハロ アルキルォキシ基、
一 ORal、 一 SRal、
一 NRalRa2、 一 CONRalRa2、 一 S02NRalRa2、
一 CORa3、 一 NRalCORa3、 一 S O2Ra3、 一 NRalS02Ra3、
— COORal、 及ぴ、 一 NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、 Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 < 4アルキ ル基、 又は、 ベンジル基を示し、 Ra3は、 CMアルキル基を示す。 ）
— NRa4Ra5、 一 NRa4CORa6、 一 NRa4S02Ra6、 及ぴ、 一 NRa5CO〇Ra6 {こ こで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C 4アルキル基、 上記グループ Αから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い C3— i。炭 素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されて も良い複素環基 .（ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子 及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不 飽和環である。 ） を示し、 Ra6は、 CHアルキル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 （上記定義の 通り。 ） を示す。 } から選ばれる置換基であるか、 又は
ハロゲン原子及びグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても 良い 。アルキル基 [ここで、 グループ Bが、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭. 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基 (上記定義の通り。 ） 、
_ORa4、 一 SRa4、 — NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 S02NRa4Ra5、 — CORa6、 — NRa4CORa6、 — S02Ra6、 一 NRa4S02Ra6、 — COORa4、 及ぴ、 一 NRa5C OORa6 (ここで、 Ra4、 Ra5及ぴ Ra6及ぴグループ Aは、 上記定義の通り。 ） から なる群から選ばれる置換基である。 ]である請求項 5記載の 4一ォキソキノリン化 合物又は製薬上許容されるその塩。
2 1. R1力 ハロゲン原子及ぴグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基によ り置換されても良い 。アルキル基 [ここで、 グループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭 素環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い複素環基、 (ここで、 当該複素環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれる少なくとも一つのへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環であ る。 ）
— ORa4、 一 SRa4、
一 NRa4Ra5、 一 CONRa4Ra5、 一 S〇2NRa4Ra5、
一 CORa6、 一 NRa4CORa6、 一 S02Ra6、 — NRa4S02Ra6、
一 COORa4、 及ぴ、 一 NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、 Ra4及ぴ Ra5は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 アルキ ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 されても良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示し、 Ra6は、 Cwアルキル基、 上 記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても良い 。炭素 環基、 又は、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても 良い複素環基 （上記定義の通り。 ） を示す。 } ] である請求項 20記載の 4ーォキ ソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
2 2. 6一 (2, 3—ジクロロベンジル） — 1— (2—ヒ ドロキシェチル) - 4 - 才キソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1一 1 ) 、
6— (2, 3—ジク口口ベンジル) ― 8—フルオロー 1― ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 2) 、 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1一 （2—メタンスルホニルアミノエチル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1一 3) 、 6一 (2, 3—ジクロ口ベンジル） — 1— ( 2—イ ミダゾーノレ一 1一イノレエチノレ) 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1—4) 、 6一 (2, 3—ジク口口べンジノレ) 一 1—ジメチノレ力ルバモイノレメチノレ一 4ーォキ ソー 1, 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 1— 5) 、
6— (2, 3—ジクロロベンジル） 一 1—メチルカルパモイルメチルー 4 _ォキソ — 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 6) 、
1一力ルバモイルメチル一 6— (2， 3—ジクロ口ベンジル） 一 4—ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1一 7) 、
6— (2 , 3—ジク口口べンジノレ) ― 1 ソプロピノレ一 4—ォキソ一 1， 4ージ ヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 8) 、
6一 (2, 3—ジク口口べンジノレ) 一 4—ォキソ一 1—スノレファモイノレメチノレー 1 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1一 9 ) 、
1一 （2—力ルポキシェチル） 一4—ォキソ一 6 _ (2, 3—ジクロロべンジノレ） — 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1 _ 1 0) 、
1— (2—ヒ ドロキシェチル) _ 6 _ナフタレン一 1—ィルメチル一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 1) 、
6— (2, 3 _ジク口口べンジノレ) — 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） - 4一ォキソ 一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 メチルエステル （実施例 1一 1 2) 、
1一 （2—力ルバモイルェチル） - 6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル) - 4—ォキ ソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3一力ルボン酸 （実施例 1 - 1 3) 、
6— （2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 4一ォキソ一 1— (2—ォキソプロピル） 一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 4) 、
1一べンジノレ一 6― (2， 3—ジク口口べンジノレ) - 4一ォキソ一 1 , 4一ジヒ ド 口キノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1一 1 5) 、
6一 (2， 3ージク口口べンジノレ) _ 4—ォキソ一 1—フエネチノレー 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 1 6) 、
6— （2， 3—ジクロ口べンジノレ） 一 1一 （ 3—フエ二ノレプロピノレ） 一4一ォキソ — 1, 4—ジヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 （実施例 1— 1 7) 、
6— （2， 3—ジクロ口べンジノレ） 一 1一イソプチノレ一 4一ォキソ _ 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 8) 、 6一 (2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 1一 （4一フエニノレブチノレ） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 9) 、
1ービフエ二ルー 2—ィルメチル一 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 4—ォキ ソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルポン酸 （実施例 1— 20) 、
6 - (2, 3—ジクロロべンジノレ） - 1 - (4—ヒ ドロキシブチノレ) 一 4一ォキソ - 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1 _ 2 1) 、
1一べンゾ [ b ] チォフエン一 2—イノレメチノレー 6一 (2, 3—ジクロ口べンジ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1— 2 2) 、
6 - (2, 3—ジクロロべンジノレ） 一 1一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一4ーォ キソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1一 2 3) 、
6一 (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1一 (2—ジメチルアミノエチル） 一 4ーォ キソー 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルポン酸 （実施例 1— 24) 、
6— （2， 3—ジクロ口べンジノレ） - 1 - (3—ヒ ドロキシプロピノレ） 一4—ォキ ソー 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 2 5) 、
6― (2， 3—ジク口口ベンジル) 一 1一 （2—メ トキシェチル） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリンー 3—力ルボン酸 （実施例 1— 26) 、
6― (2， 3—ジクロ口ベンジル) 一 1一 (2, 2, 2—トリフルォロェチル） - 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 2 7) 、 1一カルボキシメチル一 6— (2, 3—ジクロロベンジル） 一 4一ォキソ一 1 , 4 ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 1— 2 8) 、
6— (2, 3—ジクロ口べンジノレ) - 1 - [2 - (4—メチルチアゾーノレ一 5—ィ ル） ェチル] 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 1 - 29) 、
6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1一 （2—ヒ ドロキシプロピゾレ） 一4—ォキ ソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 30) 、
6一 (2， 3ージク口口べンジノレ) 一 1一 （2—メチルスルファニルェチル） 一 4 一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 3 2) 、 6― (2—クロ口一 6—フノレオ口べンジノレ) 一 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 4 一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 3 3) 、 6一 (2, 3—ジクロロベンジル) _ 1— (5—ヒ ドロキシペンチル) 一 4—ォキ ソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 34) 、
6一 (2， 3—ジク口口べンジノレ) — 1— ( 2一モノレフォ リ ンー 4—イノレエチノレ) —4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 （実施例 1— 3 5) 、 6— （2， 3—ジクロ口べンジノレ） 一 1ーメチノレー 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロ キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1 3 6) 、
6一 (2, 3—ジクロロベンジル） 一 1ーェチノレー 4—ォキソー 1 , 4—ジヒ ドロ キノリン一 3一力ルボン酸 （実施例 1 - 3 7) 、
6— （2， 3—ジクロ口ベンジル) 一 4—ォキソ一 1一プロピル一 1， 4—ジヒ ド 口キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 3 8) 、
1ーブチノレ一 6 - (2, 3—ジク口口ベンジル) 一 4ーォキソ一 1 , 4ージヒ ドロ キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 3 9) 、
1—シクロペンチルメチル _ 6— (2， 3—ジクロ口ベンジル） 一 4—ォキソ一 1 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1一 40) 、
6― (2， 3—ジクロロべンジノレ) — 1— ( 2 _メタンスノレホニ/レエチノレ) — 4 - ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1—4 1) 、
1ーシク口へキシルメチル一 6— (2， 3—ジクロ口ベンジル) 一 4一ォキソ一 1 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 1一 42) 、
6— （2， 3—ジクロ口べンジノレ） 一 1一 (2—ヒ ドロキシ _ 2—フエニノレエチ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 4 3) 、
6— (2, 3ージクロロベンジル) — 1— (2—フルォロェチル) 一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1—44) 、
6— （2， 3—ジクロロベンジル） 一 4一ォキソ一 1— (2—ピリジン一 2—ィル ェチル) — 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 1—4 5) 、 1― (2—ァミノエチル) 一 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル) ― 4—ォキソー 1 : 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1— 46) 、
6一 (2， 3ージク口口ベンジル) 一 1— ( 2—ヒ ドロキシ一 2—メチノレプ口ピ ル） 一 4一ォキソ一 i， 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1一 4 7) 、
1一 ( 2ーァセチルァミノェチル) - 6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル） - 4ーォ キソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 4 8) 、
6— (2， 3—ジクロ口ベンジル） 一 1一 （ 2—エトキシカルポニルアミノエチ ル） 一 4—ォキソー 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1— 4 9) 、
6一 (2, 3—ジフルォロベンジル) — 1一 (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4—ォキ ソー 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1一 5 0) 、
6― ( 2—クロ口一 4一フノレオ口べンジノレ) _ 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 4 一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリ ン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 5 1) 、 6一 (2—クロ口ベンジル) - 4一ォキソ一 1—フエネチノレー 1， 4ージヒ ドロキ ノリンー 3—力ルボン酸 （実施例 1— 6 5) 、
6 - (2—クロロー 3—フノレオ口べンジノレ) - 1 - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 4 一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 1— 6 6) 、
6一 (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1ーメチノレスノレファニノレメチノレー 4一ォキソ — 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 1一 6 8) 、
6— （2， 3—ジクロロべンジノレ） 一 1一メタンスノレホニノレメチノレー 4ーォキソ一 Γ, 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 1— 6 9). 、
1一 t e r t—ブチルスルファモイルメチルー 6— （2， 3ージクロロベンジル) 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 70) 、 6― (2, 3—ジクロロベンジル) - 1ーメチルスルファモイルメチルー 4—ォキ ソー 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 7 1) 、
6— （2, 3—ジクロロべンジノレ） 一 1ージメチルスルファモイルメチル一 4—ォ キソ _ 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 1一 72) 、
6― ( 2—クロロー 3 ， 6 _ジフノレオ口べンジノレ） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 1一 7 3) 、
6一 (2, 3—ジクロロべンジル) — 1一 (2, 3—ジヒ ドロキシプロピル） 一 4 —ォキソー 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 74) 、 6— ( 2—クロ口一 6—フノレオ口べンジノレ) 一 1—ス,レファモイ/レメチノレー 4ーォ キソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 75) 、
6一 (2—クロロー 6—フルォロベンジル） 一 1ーメチルスルファモイルメチルー 4一ォキソ _ 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 76) 、
6— （2—クロ口一 6—フノレオ口ベンジ/^レ） 一 1 _ジメチ 7レスノレファモイノレメチノレ 一 4_ォキソ _ 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1一 77) 、 6― (2—クロ口 _3—メチルべンジノレ) — 1 - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) — 4 - ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 79) 、 6— ( 2—ブロモベンジノレ) - 1 - (2—ヒドロキシェチノレ） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 80) 、
6一 (2—クロ口一 3—メ トキシベンジノレ) _ 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 4 一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1 _82) 、
1 - (2—ヒ ドロキシェチノレ） - 6 - (2—メタンスルホニルベンジル) 一 4ーォ キソ _ 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1ー85) 、
6—ビフエ二ルー 2—^ fルメチルー 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 4—ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1—86) 、
6 - (2—クロ口ベンジル) 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) _ 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1—87) 、
6 - (2—クロロー 5—メチルスノレファニルベンジノレ） 一 1— (2—ヒドロキシェ チル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1—9 2) 、
1― ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4—ォキソー 6— ( 2—トリフルォロメチルォキ シベンジル） 一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 1— 93) 、 6— （2—クロロー 5—メチルベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一4一 才キソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1一 97) 、 6一 (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) _ 1一 (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4 —ォキソー1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 99) 、 6 - (3—クロロー 2， 6—ジフルォロベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリ ン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 0 0) 、
6 - (2, 3—ジクロロベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 7—メ トキ シー 4ーォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリ ン一 3一力ルボン酸 （実施例 1 - 1 0 1) 、
1ーシクロプロピノレー 6— （2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 4一ォキソ一 1， 4一 ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 1— 1 0 2) 、
1一アミノー 6— (2, 3ージク口口ベンジル) 一 4一才キソー 1 , 4ージヒ ドロ キノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 2— 1) 、
6― (2， 3—ジクロ口ベンジル) 一 1ーメ トキシカルボニルアミノー 4一ォキソ 一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 2— 2) 、
1—ァセチルァミノ一 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 4一ォキソ _ 1， 4一 ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 2— 3) 、
6― (2， 3—ジク口口ベンジル) 一 1一メタンスノレホェルァミノ一 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 2— 4) 、
6 - (2, 3—ジクロロべンジノレ） 一 1一 (N—メタンスノレホニノレ一 N—メチノレア ミノ） 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 2— 5) 、
6— (2, 3—ジク口口ベンジル) _ 1—ジメチノレアミノ一 4一ォキソ一 1， 4一 ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 2— 6) 、
6 - (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1一メチルアミノー 4一ォキソ一 1， 4—ジ ヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 2— 7 ) 、
6— （2， 3—ジクロロベンジル） 一 1ーェチノレアミノー 4一ォキソ一 1 , 4ージ ヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 2— 8) 、
6- (2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 5—メ トキ シー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 1) 、 6一 (3—クロロー 2—メチノレべンジノレ) 一 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4一 才キソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 (実施例 3— 2 ) 、
6 - (3—クロロー 2—メ トキシベンジル) 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一4 一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 3) 、
6 - ( 3—クロ口一 2—フ /レオ口べンジノレ） 一 1一 （ 2—ヒドロキシェチノレ） - 7 —メ トキシ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 3 -4) 、
6— (2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 5—ヒ ドロキシ _ 1一 （2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 5) 6 - (2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 7—ヒドロキシー 1一 （2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 6) 1一 （2—ヒ ドロキシェチノレ） - 6 - (2—メチノレアミノベンジル） 一 4一ォキソ 一 1, 4ージヒ ドロキノリン— 3—力ルボン酸 （実施例 3— 7) 、
6— （2—ジメチノレアミノベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一4ーォキ ソ一 1, 4ージヒ ドロキノリ ン一 3—カルボン酸 （実施例 3— 8) 、
6— （2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 4一ォキソ一 1一フエニノレー 1， 4—ジヒ ド 口キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 9) 、
6 - (2, 3—ジクロ口べンジノレ） _ 1一 [2—ヒ ドロキシ _ 1一 （ヒ ドロキシメ チル) ェチル ]ー 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3—カルボン酸 (実施 例 3— 1 0 ) 、
1ーシクロブチルー 6— (2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 4一ォキソ一 1， 4ージ ヒドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 3— 1 2) 、
1ーシク口ペンチノレ一 6一 (2, 3ージク口口べンジノレ) 一 4一才キソー 1， 4一 ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 1 3) 、 '
6— （2, 3—ジクロ口べンジノレ） - 1 - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 8—メ トキ シー 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 1 4) . 6— （2—ジメチルスルファモイルペンジル） ー 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 3— 1 6) 、
6— （3—クロロー 2， 4一ジフルォ口ベンジル) 一 1— (2—ヒ ドロキシェチ ル） 一4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 1 7) 、
6一 ( 2—力ノレボキシベンジノレ） — 1一 (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 18) 、
1一 (2—ヒ ドロキシェチル) — 6— (2—メチルスルファモイルベンジル） - 4 —ォキソー 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 1 9) 、 6 - (2, 3—ジクロ口べンジノレ） 一 7—エ トキシ一 1— (2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4 _ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 2 0) 、
7—クロロー 6— (2， 3ージク口口べンジノレ) 一 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 21) 、 6— (2 , 3—ジクロ口ベンジル) — 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一ォキソ 一 7—トリフルォロメチルー 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3-22) 、
(S) 一 6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1一 （2—ヒドロキシー 1 ーメチルェチル） ー4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実 施例 3— 23) 、
(R) 一 6— （3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実 施例 3— 24 ) 、
6— （3—クロロー 2—フルォ口べンジノレ） - 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4 一ォキソ _8_トリフ /レオロメチノレー 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ノレボン酸 (実施例 3— 25 ) 、
6— （ 3 _クロ口一 2—フルォロベンジノレ） 一 1一 [2—ヒ ドロキシー 1一 （ヒ ド 口キシメチル） ェチル] — 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン 酸 （実施例 3— 26 ) 、
7—シァノー 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル) 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 27) 、 6— (2—ェチルメチルァミノベンジル) 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一 ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 28) 、
6— [2— (N—メチル一N—プロピルァミノ） ベンジル] 一 1一 （2—ヒ ドロキ シェチル） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3 — 29) 、
6― [2 - (N—ベンジル一 N—メチルァミノ） ベンジル] — 1一 (2—ヒ ドロキ シェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3
— 3 0) 、
6— [2— (N—メタンスルホエル一 N—メチルアミノ） ベンジル] — 1— (2— ヒ ドロキシェチノレ） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ノレボン酸 (実施例 3— 3 1 ) 、
6— [2— (N—イソプロピル一N—メチルァミノ） ベンジル] 一 1一 （2—ヒ ド 口キシェチル） 一 4—ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施 例 3— 3 2) 、
1— t e r t一ブチルー 6 - (3—クロロー 2—フクレオ口べンジノレ) 一4一ォキソ 一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 3— 3 3) 、
6― (3—クロ口一 2—フルォロベンジノレ) — 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 8 ーメ トキシー 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施例 3— 34) 、
8—アミノ一 6— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) — 1— (2—ヒ ドロキシ ェチル） 一 4_ォキソ _ 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 3 5) 、
7—力ルポキシー 6— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 1— (2—ヒドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 3— 3
6) 、
6 - ( 3—クロ口— 2， 6—ジフルォロベンジル) 一 1— ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 (実施例 3— 3 7) 、
6一 ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 8—ジメチノレアミノー 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） _ 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—カルボン酸 （実 施例 3— 3 8) 、
8—ァセチルアミノー 6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） ー1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実 施例 3— 39 ) 、
5—シァノー 6— (2, 3—ジク口口ベンジル) 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） _ 4ーォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3—力ルボン酸 （実施例 3— 40) 、 6— [2 - (N—ァセチルー N—メチルァミノ） ベンジル] 一 1一 （2—ヒ ドロキ シェチル） 一4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3 一 41) 、
6 - (2—ジェチルァミノベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4ーォキ ソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 42) 、
6— (3—クロ口一 2—フルォロベンジノレ) 一 1一 （1， 1—ジメチル一 2—ヒ ド 口キシェチル） ー4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施 例 3— 43 ) 、
6 - ( 3—クロロー 2—フルォ口べンジノレ） 一 7_エトキシ一 1— (2—ヒ ドロキ シェチル） _4ーォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 3 — 44) 、
6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジノレ） - 7, 8—ジメ トキシー 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実 施例 3— 45 ) 、
6— （3—クロ口一 2 _フルォロベンジノレ） 一 8—エトキシー 1一 （2—ヒ ドロキ シェチル） 一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 3 —47) 、
6— （3—クロ口 _ 2—フノレオ口べンジノレ） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 8 一メチルアミノー 4ーォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施 例 3— 48 ) 、
6— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） - 4 一ォキソ一 7—プロピルォキシ _ 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実 施例 3— 49 ) 、
6― (3—クロロー 2—フルォロベンジノレ) - 7 - (ジメチルアミノメチレンアミ ノ） 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキソリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 50) 、 6一 ( 3—クロロ-- 2—フノレオ口べンジノレ) 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 7 ーメ トキシ一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリンー 3—力ノレボン酸 メチノレエ ステル （実施例 3一 5 1) 、
6 - (3—クロロー 2—フ /レオ口ベンジル） - 1 - (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 4 —ォキソ一 8—フエノキシ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 3 - 5 2) 、
6一 (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル) 一 7 —ィソプロピルォキシ一4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3—力^/ボン酸 (実施例 3— 5 3 ) 、
6― ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) — 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 4 一ォキソ一 8—プロピルアミノー 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実 施例 3— 54 ) 、
6一 ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 8ーェチルァミノー 1一 (2—ヒ ド 口キシェチル） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施 例 3— 5 5) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシー 1 一メチルェチル) 一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3— 5 6) 、
(S) — 6 - (3—クロ口一 2, 6—ジフルォロベンジル） 一 1一 （2—ヒ ドロキ シー 1ーメチルェチル） 一 8メ トキシ一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 3— 5 7) 、
6一 ( 3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル) 一 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 4 一ォキソ一 8—プロピルォキシ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実 施例 3— 5 8) 、
6— ( 3—クロ口一 2—フスレオ口べンジノレ） - 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ― 8 一^ {ソプロピルォキシ一 4一ォキソ一- 1 , 4—ジヒ ドロキノリンー 3一力ノレボン酸 (実施例 3— 5 9 ) 、
(S) — 6— (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） 一 1一 [1一 （ヒ ドロキシメ チル） プロピル] 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実 施例 3— 60) 、
(S) 一 6— ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 7—エトキシ _ 1一 （2— ヒ ドロキシー 1ーメチルェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3— カルボン酸 （実施例 3— 6 1 ) 、
6一 (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル) 一 7—ジメチノレアミノー 1一 （2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実 施例 3— 62) 、
6— (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル） 一 7—シクロへキシルメ トキシ一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルポ ン酸 （実施例 3— 63) 、
6― ( 3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル) 一 8—ジェチノレアミノ一 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） — 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン _ 3—力ルボン酸 （実 施例 3— 64) 、
6— （ 3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 7—メチルアミノー 1— (2—ヒ ド 口キシェチル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 (実施 例 3 _ 65 ) 、
6一 ( 3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル) — 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4 一ォキソ一 7 _ピロリジン一 1ーィルー 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン 酸 （実施例 3— 66 ) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 8—エトキシ一 1— (2 - ヒ ドロキシー 1ーメチノレエチノレ） 一 4 _ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン _ 3— カルボン酸 （実施例 3— 6 7) 、
(S) 一 6— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 7—エトキシ一 1一 [1一
(ヒ ドロキシメチル) プロピル] - 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3— 68) 、
6一 (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル) 一 8—シクロへキシノレメ トキシ一 1一
(2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボ ン酸 （実施例 3— 69 ) 、
(S) - 6 - ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル） — 1一 ( 1—ヒ ドロキシメチ ノレ一 2 _メチルプロピノレ) 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボ ン酸 （実施例 3— 70 ) 、
(S) - 6 - ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1一 (1ーヒ ドロキシメチ ルー 3ーメチルブチル) 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリンー 3—力ノレボン 酸 （実施例 3— 7 1 ) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2， 6—ジフルォロベンジル） 一 1— [1一 （ヒ ドロ キシメチル) プロピル] 一 7一^ f ソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1， 4一ジヒ ド 口キノリン _ 3—力ルボン酸 （実施例 3— 72) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1一 [1一 （ヒ ドロキシメ チル） プロピル] 一 7—メ トキシー 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3— 7 3) 、
(S) - 6 - ( 3—クロ口一 2—フルォロベンジル） — 1一 (2—ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） 一 7—イソプロピル一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3一力ルボン酸 （実施例 3— 74) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2—フルォロベンジル） ー 1一 [2， 2—ジメチル一 1— (ヒ ドロキシメチル） プロピル] 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3一力ルボン酸 （実施例 3— 7 5) 、
6— （ 3—クロ口 _ 2—フ /レオ口べンジノレ） - 1 - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） - 7 一 （2—ヒ ドロキシェチルォキシ） 一 4—ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリン一 3 一力ルボン酸 （実施例 3— 76) 、
6 - ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） — 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 7' 一 （3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3一力ルボン酸 （実施例 3— 7 7 ) 、
6一 ( 3—クロロ ー 2—フノレオ口べンジノレ) - 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） ― 8 - (2—ヒ ドロキシェチルアミノ） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3 一力ルボン酸 （実施例 3— 7 8 ) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） - 1 - [1一 （ヒ ドロキシメ チル） プロピル] 一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3— 7 9 ) 、 (S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 8—ジメチルアミノー 1— (2—ヒ ドロキシー 1一メチルェチル ]— 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン 一 3—カルボン酸 （実施例 3— 8 0) 、
(S) 一 6— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシー 1 一フエ-ルェチノレ） 一 4—ォキソー 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルポン酸 (実施例 3— 8 1 ) 、
(S) —6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 1— [1— (ヒ ドロキシメ チル） プチル] 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリンー 3—力ルボン酸 (実施 例 3— 8 2 ) 、
6― (3—クロロー 2—フルォロベンジル) 一 1一 ( ( 1 S, 2 S) — 1ーヒ ドロ キシメチルー 2—メチノレブチノレ) — 4_ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3— 8 3) 、
(S) _ 6— （3—クロロー 2—フルォロベンジノレ） — 1— (2—ヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル) — 7—メ トキシー 4 _ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 3 _ 8 4)'、 ■
(S) — 6— (3—クロロー 2—フルォロべンジノレ) — 1— ( 1一ペンジノレー 2一 ヒ ドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 3— 8 5) 、
6一 (2—クロロー 5—メタンスルホニルベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 1) , 6― (2—ェチルベンジル) 一 1一 (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 4) 、
6— （ 2—クロロー 5—メチノレべンジノレ) _ 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 4一 才キソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 4一 5) 、
6— ( 2—クロロー 5—プノレオ口ベンジル) 一 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4 一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 (実施例 4一 6 ) 、
6— ( 5—ブロモー 2—クロ口べンジノレ) — 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4— 才キソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 7) 、
6一 (2， 3—ジクロ ロべンジノレ） - 7—フノレオロー 1一 (2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 9) 6— (2—クロ口一 5—ヒ ドロキシベンジノレ) — 1一 （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 1 1 ) 、 6— (2, 3—ジクロロべンジノレ） 一 5—フノレオロー 1一 （2—ヒ ドロキシェチ ル） ー4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 1 2) 、
6 - (2—エトキシベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一ォキソ一 1 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 1 3) 、
6 - (2—ヒ ドロキシベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 4一 1 4) 、
6一 (2, 3—ジクロロべンジノレ） 一 7—メチノレ一 1一 (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 4一 1 5) 、 (S) - 6 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジノレ) - 1 - (2—ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） 一 8—イソプロピルォキシ一 4 _ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リン一 3—力ルポン酸 （実施例 4一 1 6) 、
(S) — 6— (3—クロ口一 2—フルォ口べンジノレ) - 1 - [ 1 - (ヒ ドロキシメ チル） プロピル] — 8—イソプロピルォキシ一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 1 7) 、
(S) - 6 - ( 3—クロ口一 2—フゾレオ口べンジノレ) 一 1一 ( 1ーシク口へキシノレ 一 2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—カルボ ン酸 （実施例 4— 1 8) 、
(S) - 6 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジノレ） 一 1一 （1ーヒ ドロキシメチ ルー 2—メチノレプロピル） 一 7—イソプロピルォキシ一 4 _ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 1 9) 、
(S) — 6— (3—クロ口一 2—フルォロベンジノレ) — 1— [2 , 2—ジメチル一 1一 (ヒ ドロキシメチル) プロピル] 一 7—ィソプロピルォキシ一 4 _ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 20) 、
(S) - 6 - (3 _クロロー 2—フルォロベンジル） 一 8—エトキシー 1一 [1一
(ヒ ドロキシメチル） プロピル] 一 4_ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボン酸 （実施例 4一 2 1 ) 、
(S) 一 6— ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） 一 1一 [2—シクロへキシノレ 一 1— (ヒ ド πキシメチル） ェチル] 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 22) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1— (1ーヒ ドロキシメチ ノレ一 3—メチルプチル） 一 7—^ f ソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1， 4一ジヒ ド 口キノリン一 3—カルボン酸 （実施例 4一 2 3) 、
(S) - 6 - (3—クロロ一 2—フルォロベンジル) 一 1— ( 1ーヒ ドロキシメチ ノレ一 2—メチルプロピル) 一 8—イソプロピノレオキシ一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 24) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2—フルォロベンジル） ー 1一 （1ーヒドロキシメチ ルー 3—メチルプチル） 一 8—ィソプロピノレオキシー 4一ォキソ一 1 , 4ージビド 口キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 2 5) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） - 1 - [2， 2—ジメチノレー 1 - (ヒ ドロキシメチル) プロピル] 一 8—ィソプロピルォキシ一 4ーォキソ一 1： 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 2 6) 、
6一 (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) — 1一 ( ( 1 S, 2 S) 一 1—ヒ ドロ キシメチノレー 2—メチノレブチル） 一 7—メ トキシー 4一ォキソ一 1 , 4―ジヒ ドロ キノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 2 7) 、
6— （ 3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） 一 7—エトキシー 1 _ ( (1 S， 2 S) 一 1ーヒ ドロキシメチルー 2—メチルブチル） 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ド 口キノリン一 3 _カルボン酸 （実施例 4一 2 8) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） - 1 - [ 1 - (ヒ ドロキシメ チル） プロピル] 一 7ーメチルスノレファニノレー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リン一 3—カルボン酸 （実施例 4一 2 9) 、
(S) — 6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 7—エトキシー 1一 （1一 ヒ ドロキシメチノレー 2—メチルプロピル) 一 4_ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4— 30) 、
(S) — 6— （3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 7—エトキシー 1 _ [2， 2—ジメチル一 1一 （ヒ ドロキシメチル） プロピル] 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 （実施例 4一 3 1) 、
(S) — 6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル) — 1— (1ーヒ ドロキシメチ ルー 2 _メチルプロピル) 一 7—メ トキシー 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4一 3 2) 、
(S) 一 6— (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ) — 1— [ 2 , 2—ジメチノレー 1一 （ヒ ドロキシメチル） プロピル] 一 7—メ トキシ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 3 3) 、
(S) - 6 - (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1 _ [2， 2—ジメチルー 1一 （ヒ ドロキシメチル） プロピル] 一 8—メ トキシ一 4 _ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 34) 、
(S) 一 6— （3—クロ口 _ 2—フノレオ口べンジノレ） - 1 - [1一 （ヒ ドロキシメ チル） ブチル] ― 7 f ソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリ ン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 3 5) 、
(S) 一 6— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル) 一 7ーェトキシ一 1― [ 1一
(ヒ ドロキシメチル） ブチル] — 4—ォキソ一 1 , 4一ジヒ ！ ^口キノリン一 3—力 ルボン酸 （実施例 4一 3 6) 、
(S) - 6 - ( 3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) — 8—エトキシー 1一 [2， 2—ジメチルー 1一 (ヒ ドロキシメチル) プロピル] 一 4—ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4— 3 7) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 1一 [1— (ヒ ドロキシメ チル） プチル] 一 7—メ トキシー 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力 ルボン酸 （実施例 4一 38) 、
6— （3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ） 一 1— ( (1 S, 2 S ) 一 1—ヒ ド 口キシメチルー 2—メチルブチル) 一 7一^ {ソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3一力ルボン酸 （実施例 4一 3 9) 、
(S) - 6 - (3—クロ口一 2 _フルォロベンジル) - 1 - (1ーシクロへキシル 一 2—ヒ ドロキシェチル) 一 7—ィソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 40) 、 (S) - 6 - (3—クロロー 2 -フノレオ口ベンジスレ) 一 1一 (1ーシクロへキシル — 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 8 -ェトキシ一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4 ■4 1) 、
(S) - 6 - (3—クロ口— 2 フスレオ口べンジ/レ） 一 1 ― ( 1ーシク口へキシノレ 一 2—ヒドロキシェチノレ） - 7 メ トキシー 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルポン酸 （実施例 4 .4 2) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2 フルォロベンジル) ― 1 ― (1ーシクロへキシノレ 一 2—ヒ ドロキシェチル） 一 7 エトキシー 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4 .4 3) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2 フ レオ口べンジノレ) 一 1一 ( 1ーシ'クロへキシル 一 2—ヒ'ドロキシェチル） 一 8 メ トキシー 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4 44) 、
(S) 一 6— （3—クロロー 2 フルォ口ベンジル) 一 8 ェトキシー 1一 （1一 ヒ ドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 一 4ーォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4— 4 5) 、
(S) — 6— (3—クロロー 2—フノレオ口べンジノレ） 一 1 - (1ーヒ ドロキシメチ ルー 2—メチルプロピル） 一 8—メ トキシー 4ーォキソ一 1 4ージヒ ドロキノリ ン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 46) 、
(S) 一 6— ( 3—クロロー 2—フスレオ口べンジノレ) 一 1— [1一 （ヒドロキシメ チル） ブチル] 一 8—イソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1 4—ジヒ ドロキノリ ンー 3—力ルボン酸 （実施例 4一 4 7) 、
(S) — 6— (3—クロロー 2—フノレオ口ベンジル) — 8—エトキシー 1
(ヒ ドロキシメチル) プチル] 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン ルボン酸 （実施例 4一 48) 、
(S) 一 6— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 1一 [ 1一 (ヒ ドロキシメ チル) ブチル] 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 1 , 4 ジヒ ドロキノリン一 3—力 ルボン酸 （実施例 4一 49) 、
(S) 一 6一 ( 3—クロロー 2—フノレオ口 1一 （1ーシクロへキシノレ 一 2—ヒ ドロキシェチル) 一 8—ィソプロピルォキシ一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 5 0 ) 、 および
( S ) 一 6— （3—クロロー 2—フルォロベンジル） — 1— [ 2 , 2—ジメチルー 1一 （ヒ ドロキシメチル） プロピル] 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （実施例 4一 5 2 ) からなる群から選択される請求項 5記載の 4一 ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。
2 3 . 請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩と製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
2 4 . 請求項 1乃至 2 2のいずれかに記載の 4—ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩を有効成分として含有してなるインテグラーゼ阻害剤。
2 5 . 請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4 _ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗ウィルス剤。
2 6 . 請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩を有効成分として含有してなる抗 H I V剤。
2 7 . 請求項 1乃至 2 2のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩、 及び、 他の一種類以上の抗 H I V活性物質を有効成分として含 有してなる抗 H I V組成物。
2 8 . 他の抗 H I V剤との多剤併用療法のための、 請求項 1乃至 2 2のいずれかに 記載の 4 _ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含 有してなる抗 H I V剤。
2 9 . 抗 H I V剤を製造するための請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4—ォキ ソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
3 0 . インテグラーゼ阻害剤を製造するための請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載 の 4—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
3 1 . 抗ウィルス剤を製造するための請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4ーォ キソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
3 2 . 請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、 H I V感染症の予防 又は治療方法。
3 3 . 該哺乳動物に他の一種類以上の抗 H I V活性物質を投与することをさらに含 む、 請求項 3 2記載の H I V感染症の予防又は治療方法。
3 4 . 請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、 インテグラーゼの阻 害方法。
3 5 . 請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、 ウィルス感染症の予 防又は治療方法。 , ' 3 6 . 請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有する抗 H I V組成物。
3 7 . 請求項 5乃至 2 2のいずれかに記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有するインテグラーゼ阻害用医 薬組成物。
3 8 . 請求項 5乃至 2 2のいずれかに.記載の 4一ォキソキノリン化合物又は製薬上 許容されるその塩、 及ぴ製薬上許容される担体を含有する抗ウイルス組成物。 3 9 . 請求項 3 6記載の組成物、 及ぴ該組成物を H I V感染症の予防又は治療用途 に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した該組成物に関する 記載物を含む商業パッケージ。
4 0 . 請求項 3 7記載の組成物、 及び該組成物をインテグラーゼの阻害用途に使用 することができる、 又は使用すべきであることを記載した該組成物に関する記載物 を含む商業パッケージ。
4 1 . 請求項 3 8記載の組成物、 及ぴ該組成物をウィルス感染症の予防又は治療用 途に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した該組成物に関す る記載物を含む商業パッケージ。
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