TW201106990A - Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids - Google Patents

Description

201106990 六、發明說明： ，其含有一於儲存安定性上經過改 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一藥品劑型 善之類稱片藥劑。 【先前技術】 得以尸㈣- 之潛在可能，因此較有利者 係以抗破壞樂品咖之形式作為提供之方心 物顯著之範例有類鶴片之藥劑。 头里上《舌Μ匕口 正如仙所知鋼者將含有賴片_之—般細壓碎以破壞延 =出讀膠囊，織以經口、鼻腔内、直腸等途徑或以注射之方式 攝取所產生之粉末。 各種不_止藥祕用之概念已經被發展出來4中有一種概念 係建立於1綱之機械特性上，尤其係增加破裂酸(抗粉碎強度）。 該等藥品劑型主要之優點為以—般常用之方法，諸如於研钵中研磨 或，利用棒槌擊碎之方式賴等劑型粉碎，尤其係研成粉末係不 可行的，或至少大體上係受到阻礙的。 該等藥品劑型於避免該劑型中所含有之藥理活性化合物被藥 物濫用方面係有助益的，因為該等劑型無法被一般之方法製成粉 末，因此無法以粉末之形式例如經由鼻腔之途徑施予該藥物。此 等藥品劑型之機械特性，尤其係高度之破裂強度賦予其等抗破壞 之能力。有關於此類抗破壞之藥品劑型，可例如參考w〇 2005/016313 > WO 2005/016314' WO 2005/ 063214' WO 2005/102286 ' WO 2006/002883 ' WO 2006/002884 ' WO 2006/002886 ' WO 2006/ 082097、WO 2006/082099 及 WO 2008/107149。 於製造含有類鸦片藥物，諸如經二氫嗎啡酮(〇Xym〇rpll〇ne)、氫嗎 啡酮(hydromorphone)、經氫可待因酮(OXyCOCi〇ne)等之藥品劑型上存在 一問題’即該等藥物對於氧化降解和分解之敏感性。由分子氧或由與 201106990 此等對於氧化敏感之類鴉片藥劑非常靠近之化合物所產生之自由基或 過氧化物可導致氧化作用之發生。藥用賦形劑，諸如聚乙二醇，可於 該等藥品劑型製造之過程中造成或催化氧化降解作用。此外，分子氧 可產生所言之自由基或過氧化物。 通苇，係於標準儲存安定性之試驗中，例如於加速儲存之條件下， 如40°C/75 %相對濕度，進行分解作用之監測。於該等條件之下，降 解及分解作用皆比於周圍環境之條件下進行的還要迅速。藥品核准主 管機關，如歐盟人用藥品委員會(CHMP)及美國食品藥物管理局 (FDA)，以及國際協調聯盟，如人用藥物註冊技術規範國際協調會議 (ICH)，已設定標準儲存安定性之門檻，其必須被滿足以取得藥品劑型 之許可。 當於製造之過程中，諸如於熱熔擠出、薄膜覆被以及類似之處理 過程中，對於氧化敏感之類鴉片藥劑需要被暴露於高溫下時，尤其會 產生問題。於該等條件之下，類鴉片藥劑甚至對於氧化作用更加敏感。 例如，有數種已知用於製造破裂強度經過增強之藥品劑型之方法要求 將一含有活性成份之藥品組成物置於一特定之壓力下及一特定之高溫 下一段特定之時間。取決於該藥品組成物之組成及其等之含量溫度、 壓力及時間可於某祕限之_改變。細，如果當未滿足最低:要 求時’則所得到藥品劑型之抗破裂強度會太低。 因此，有些常見用於製造藥品劑型，尤其係用於製造破裂強度經 過增強之藥品劑型之方法需要比較嚴苛之製程條件，所以到目前為止 皆無法適用於對氧錄感之_片製劑上。尤其賴賊糊，如聚· 氧化乙婦(polyethylene0Xide)，於熱熔方式擠出之過程中所發生之鏈斷 ： 裂會有生成自由基之風險，因此進一步增加氧化之壓力。 較鋪量之對氧化敏感之類鸦片細常常比其等較 更高百分比之氧化降解及分解作用。因此，就儲存安定性而言，含有 201106990 較低劑量對氧化敏感之類鴉片藥劑之藥品劑型需要特別之關注。 氧化作用機制和化學交互反應對於由熱熔法所產生非晶型么9_四 氫大麻驗(tetrahydrocannabinol)(—種非類鵠片藥劑)聚合物系統之作用 於 M. Munjal et al” J. Pharm. Sciences，95(11)，2006, 2473-85 中有所敘 述。此研究顯示該高度不安定之藥物所具有複雜交互反應之性質，包 括藥物和賦形劑之互容性、抗氧化劑之使用、聚合物基質中之交聯反 應、微環境之pH值及濕度之效應等。 K.C. Waterman et al.，Pharm. Develop. Tech. 7(1)，2002, 1-32 評論 使藥品產生對氧化降解作用之安定性。其中建議各種不同降低氧化作 用之方法。作者群之結論係最終每種藥物皆會呈現出一獨特之情況。 W0 2008/107149揭露破裂強度經過增加之口服劑型，其可含有氧 化還原之安定劑，如錯合劑，例如EDTA。 WO 2008/086804係關於控制釋出之組成物，其含有一基質組成 物，其包含a)聚合物或一聚合物之混合物、b)—活性藥物及依選擇c) 或數種製藥上可被接受之賦形劑’其等不會產生由酒精所誘發之劑 量傾釋現象’而且於藥物濫用方面具有極佳之特性。較佳者為，該組 成物可防止由粉碎、熔化及/或酒精萃取等方式將活性藥物從該組成物 中分離及/或〉谷解出來’藉此該組成物可防止樂物之濫用。檸檬酸可以 增味劑之形式存在。實施例2係關於一含有7個重量百分比之檸檬酸 之組成物。 W0 2008/148798揭露一用於長期效應之分層式延長釋出組成物 以及一種確保長期效應之方式，例如每日一次施藥之方式為確保活性 物質經由腸胃道，即由胃至直腸，最佳之吸收。 沒有通則性之概念可成功抑制藥品劑型中對氧化敏感藥物之氧化 降解作用。與某一特殊藥物有關之個別氧化作用複雜之機制以及許多 可能影響氧化作用過程之因素皆需要於每種考慮特殊情況之特殊案例 201106990 中做廣泛深入之研究。 备其所知藥品劑型之其他成份也會顯現岭定性上之問題， 乙烯於靜械於此紐私製轉件下時。例如’高分子量之聚氧化 產生二向於產生轉反應。然而，聚合物之祕反應會 化？ 制讀出曲線圖，尤其係當活性成份被埋置於一由聚氧 伽Ί〈基質中時，且此可能係活性成份遭受到自由基氧化降解 嫌 ，目。扑人輕之卿劑安S高分子量之聚氧化乙 合广生ΐ醇時，則應該將此因素納入考慮’即所言之賦賴可能 又曰對於該藥品触之其他紐，例如藥黯性化合物，之安定性產 生不良之作用0 【發明内容】 本發明之-目的為提供__含有類剌藥劑，尤其係 輯片_之抗破雜品_，其等具有比先前猶之藥品劑^多 之優點本發明之藥品劑型具有經過改善之儲存安定性，所以該等劑 型可含有甚至較低劑量之對氧化敏感之類鴉片藥劑。此外，應該可以 利用-般常用之方絲-般常用之條件下，如高溫及高壓下(例如於熱 熔擠出法之熱成型過程中)製備該藥品劑型。 本發明之目的已由本專利之申請專利範圍中之内容所完成。 本發明係關於一熱成型之藥品劑型，其具有至少300牛頓之 破裂強度且包含： •類鴉片藥劑(Α)， •游離型，於生理上可被接受之酸(Β)，其含量從0.001至5.〇個 重量百分比，係以該藥品劑型之總重量為依據，及 -聚亞烷基氧化物(C) ’其所具有之重量平均分子量mw至少為 200,000公克/莫耳。 於本發明意外發現有某些嗎啡喃(morphinan)之衍生物，如經二氫 201106990 嗎啡酮，於製造及儲存對應之劑型時會被氧化降解成氮氧化物 (N-oxide)(例如羥二氫嗎啡酮_氮氧化物，氮氧化物一般常被認為具有 毒性且可能具有致癌性），而且發現所言之氮氧化物及其他分解產物 之形成可由存在根據本發明藥品劑型中適當含量之酸(B)所抑制。 ； 雖然不想受到任何理論之束縛，然而酸(B)之安定性作用可能與 • 對氧化敏感之類鴉片藥劑之pKA值有關。羥二氫嗎啡酮之pKa值為8.3β .了般=見含羥二氫嗎啡酮之處方，其等係因破裂強度經過增加而具有 抗破壞性，但其等並未顯現出所想要之架儲期，當其等被均散於水中 時’產生大約7.5之PH值。於該等條件之下，一相當高含量之羥二氫 嗎啡酮係以游離鹼之形式存在(即未被質子化），其可能比〔經質子化)之 鹽類對氧化作用更具敏感性。此概念又被無酸⑻時，該劑型傾向於呈 現淡黃色或林，而有_)之餘啦生比翻，㈣紅錠劑之事 實所支持。因此’酸⑼之存在可能會降低該劑型内之值因而改 善藥物對氧化降解作用之抗拒能力。 然 —於本發明意外發現一般常被使用於改善藥物抗拒氧化降解作用之 藥用賦=劑’尤其係某些柷氧化劑，例如α_生育醇，可能不利於生產 且會使藥物抗拒氧化降解作用之能力變差而不會使其改呈。、 根據本發明之藥品細觀好_出之方賴朗，。料還 _他熱麵之方_造根據本發明之藥 2法或於第一步驟中加熱由一般常用之壓縮法 = :==度加熱至超過錠劑中所含有聚合物之_^^ 之祕此扣，熱魅之意_旨—物質於加熱 以熱t 較佳之實施例中’該藥品劑型由熱轉出法予 偏好==藥品劑型係為一單片整體式之物質。該藥品劑型較 好由熱輯出法所製備。溶融擠出之線形物較偏好被切割成許多ί 201106990 片整體《小片段’其等接著較偏好被塑造成鍵劑。有關於此方面，「鍵 劑」該術雜偏好不被_融粉末或職_壓賴成之劑型，而 係被理解為經過塑形之擠出物。 根據本發明之藥品劑型所含有之組成份(Α)係為一類鹤片藥劑 (Α)，較偏好為-對氧化敏感之類鸦片藥劑(Α)，最佳為經二氫嗎啡綱 或經氫可待_。更明確地說，類糾_(Α)該術辭亦包括其等之游 離鹼或於生理上可被接受之鹽類。 依據ATC索引，類鴉片藥劑可被分成天然之鴆片生物驗、苯基哌 啶(phenylpipendme)衍生物、二苯基丙胺(diphenyipr〇pyiamine)衍生物、 苯並嗎啡烷(benzomorphan)衍生物、奥列巴因(oripavine)衍生物、嗎啡 喃衍生物及其他等。天然鴉片生物鹼之範例有嗎啡(m〇rphine)、鴉片 (opium)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、菸鹼醯嗎啡(nicom〇rphine)、經氫 可待因酮(oxycodone)、二氫可待因（dihydr〇c〇deine)、二乙醯嗎啡 (diamorphine)、阿片全鹼(papaveretum)及可待因(c〇deine)。其他之類鸦 片藥劑（A)例如還有乙基嗎啡（ethylmorphine)、二氫可待因晒 (hydrocodone)、羥二氫嗎啡酮及其等生理上可被接受之其(等)衍生物或 化合物’較偏好為其等之鹽類及溶劑合物，較佳者為其等之氫氯酸鹽， 生理上可被接受之鏡像異構物、立體異構物、非鏡像異構物及消旋異 構物及其等生理上可被接受之衍生物，較偏好為酸類、酯類或醯胺類 等。 其他較偏好之類鴉片藥劑(A)還包含有Ν·(1-甲基_2_哌啶基乙基)-Ν-(2_° 比咬基)丙酿胺(N-(l -methyl-2-piperidinoethyl)-N-(2-pyridyl)propio-namide)、（lR，2R)-3-(3‘甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚((1氏211)-3· (3-dimethylamino-l -ethyl-2-methyl-propyl)phenol)、(11^211，48)-2-(二甲胺 基）曱基-4-(對-氟苯甲醯氧基)-1-(間-甲氧基苯基)環己醇(iR^RjS)-2-(dimethylamino)methyl-4-(p-fluorobenzyloxy)-l-(m-methoxyphenyl)- 201106990 cyclohexanol)、（lR，2R)-3-(2-二甲胺基甲基·環己基）苯酚（(1民_ 2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)phenol)、（lS，2S)-3-(3-二甲胺 基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酉分((18,28)-3-(3-(1丨11161:11713111丨11〇-1-技1154-2- methyl-propyl)phenol)、（2R，3R)-.l-二甲胺基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊 -3-醇（(2R，3R)-1 -dimethylamino-3(3_methoxyphenyl)-2-methyl_pentan-3-〇1)、（11«，31^，61^)-6-二甲胺基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環己燒-1，3-二醇 ((1 RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)-cyclo-hexane-l，3-diol)、較偏好為消旋異構物，2-(4-異丁基-苯基)丙酸3-(2-二甲胺基甲基-1-羧基-環己基）*^(3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxy-cyclohexyl)phenyl 2-(4-isobutyl-phenyl)propionate)、2-(6-曱氧基 -萘-2-基）丙酸3-(2-二甲胺基甲基-1-羥基環己基）苯酯 (3-(2-dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-cyclohexyl)phenyl 2-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)propionate)、2-(4-異丁基-苯基)丙酸(3-(2-二甲胺基曱基 環己-1 -烯基)-苯醋(3-(2-dimethylaminomethyl-cyclohex-l -enyl)-phenyl 2- (4-isobutyl-phenyl)propionate)、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸 3-(2-二甲胺 基曱基-環己-1-稀基）苯醋 O-P-dimethylaminomethyl-cyclohex-l-enyD-phenyl 2-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)propionate) 、 （RR-SS)-2- 乙酿 氧基-4-三氟甲基-苯曱酸3-(2-二甲胺基甲基-1-羥基-環己基)苯酯 ((RR-SS)-2-acetoxy-4-trifluoromethyl-benzoic acid 3-(2-dimethylamino-methyl-l-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester)、(RR-SS)-2-經基-4-三氟甲基 -苯曱酸3-(2-二甲胺基甲基-1-羥基-環己基)苯酯((RR-SS)-2-hydroxy-4-trifluoromethyl-benzoic acid 3 -(2-dimethy laminomethyl-1 -hydroxy- - cyclohexyl)-phenyl ester)、(RR-SS)-4-氯-2-經基-苯甲酸 3-(2-二甲胺基甲 基-1-短基-環己基）苯酿（(RR-SS)-4-chloro-2-hydroxy-benzoic acid 3- (2-dimethy laminomethy 1-1 -hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester)' (RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲胺基甲基-1-羥基-環己基）苯酯 201106990 ((RR-S S)-2-hydroxy-4-methyl-benzoic acid 3 -(2-dimethylaminomethy 1-1 -hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester)、（RR-SS)-2-經基-4-甲氧基-苯甲酸 3-(2-二甲胺基甲基-1-羥基-環己基)*，((RR-SS)-2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid 3-(2-dimethy laminomethy 1-1 -hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester)、（RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲胺基甲基-1-羥基·環己 基）苯酯（(收-88)-2-1^(11>〇\>^5-11也〇七61^〇丨〇&以<13-(2-<1丨11^115%111丨11〇-methyl-l-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester)、(RR-SS)-2’，4’_二|t-3-經基-聯苯基-4-羧酸3-(2-二甲胺基甲基小羥基-環己基）苯酯 ((RR-SS)-2,,4,-difluoro-3-hydroxy-biphenyl-4-carboxylic acid 3-(2-dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester)、1，1 -(3_二甲胺 基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1，3,4,9-四氫吡喃並[3,4-b]吲哚（1，1-(3-dimethylamino-3-phenylpentamethylen)-6-fluor-l,3,4,9-tetrahydropyrano- [3,4-b]indole)，尤其係其半檸檬酸鹽；l，l-[3-二甲胺基-3_(2售吩基)五 亞甲基]-1，3,4,9-四氫吼喃並[3,4-b]吲哚（1，1-[3-出!116%^111丨11〇-3- (2-thienyl)pentamethylen]-l，3,4,9-tetrahydropyrano[3,4_b]indole) ’ 尤其係 其檸檬酸鹽；以及1，1-[3-二甲胺基-3-(2·噻吩基)五亞甲基四氫 0比喃並[3,4-b]-6·氟-吲哚（l，l-[3-dimethylamino-3-(2-thienyl)penta_ methylen]-l，3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-6-fluoiO-indole)，尤其係其半 #•樣酸鹽，以及相對應之立體異構化合物，各自為其等相對應之衍生 物，生理上可被接受之鏡像異構物、立體異騎、非鏡像異構物及消 旋異構物及其等生理上可被接受之衍生物，例如_、義或酸胺類， ，各自為其等生理上可被接受之化合物，尤其係其等之鹽類及溶劑合 物’例如氫氯酸鹽。 較佳之類鴉片藥劑(A)具有下圖所示通式①之結構 201106990

.其中

Ri代表氫原子、羥基或含有1至6個碳原子之烷氧基； R2代表氫原子或含有1至6個碳原子之燒基； R3代表氫原子或羥基及R4代表氫原子；或R3及^共同代表 側氧基(=0);及 ~…代表一可依選擇之雙鍵； 或其等生理上可被接受之鹽類。 尤其較佳之類鴉片藥劑(A)還包括有羥二氫嗎啡酮、羥氫可待因 酉同、氫嗎啡酮’以及其等於生理上可被接受之鹽類。 本發明藥品劑型中類鴉片藥劑(A)之含量並未被限制。 較佳者為，其含量介於從0 01至8〇個重量百分比，更佳者為從 0.1至50個重量百分比，又更佳者為從】至25個重量百分比，其係 以本發明藥品劑型之總重量為依據之範圍内。於一較佳之實施例中， 類鴉片藥劑(A)之含量介於從7±6個重量百分比，更佳者為7±5個重量 .百刀比，又更佳者為5±4個重量百分比、7±4個重量百分比或9±4個 ·-重量百分比，最佳者為5±3個重量百分比' 7±3個重量百分比或9±3 個重量百分比’以及尤其5±2個重量百分比、7±2個重量百分比或9±2 個重量百分比，其係以本發賴品細之總重量為依據之細内。於 另—較佳之實施例中，類鴉片藥劑(A)之含量介於從11±1〇個重量百分 比，更佳者為1U9個重量百分比，又更佳者為9±6個重量百分比、11±6 201106990 個重量百分比、13±6個重量百分比或15±6個重量百分比，最佳者為 11土4個重量百分比、13±4個重量百分比或15±4個重量百分比，以及 尤其11±2個重量百分比、13±2個重量百分比或15±2個重量百分比， 其係以本發明藥品劑型之總重量為依據之範圍内。於又另一較佳之實 施例中，類鴉片藥劑(A)之含量介於從20±6個重量百分比，更佳者為 20±5個重量百分比，又更佳者為2〇±4個重量百分比，最佳者為2〇土3 個重量百分比，以及尤其20±2個重量百分比，其係以本發明藥品劑型 之總重量為依據之範圍内。 較佳者為’於本發明藥品劑型中所含有類牙鳥片藥劑(A)之總含量介 於從0.01至200毫克，較佳者為從(U至19〇毫克，又更佳者為從1〇 至180毫克，還更佳者為從h5至16〇毫克，最佳者為從2 〇至1〇〇毫 克以及尤其從2.5至80毫克之範圍内。 於一較佳之實施例中，於本發明藥品劑型中所含有類鴉片藥劑(A) 之含量為7.5±5毫克、1〇±5毫克、20±5毫克、30±5毫克、40±5毫克、 5〇±5毫克、伽5毫克、7G±5毫克、80±5毫克、9G±5毫克、1〇〇±5毫 克、11〇±5毫克、120±5毫克、13〇±5毫克、14〇±5毫克、15〇±5毫克、 或160±5毫克。於另一較佳之實施例中，於本發明藥品劑型中所含有 ，牙鳥片藥劑(A)之含量為5±2·5毫克、7.5±2.5毫克、1〇±25毫克、15±25 $克、20±2.5 毫克、25±2.5 毫克、30±2.5 毫克、35±2.5 毫克、4〇±2·5 ，克、45±2.5 *克、50±2·5 毫克、55±2·5 毫克、6〇±25 毫克、65±2 5 毫克、70±2.5 毫克、75±2.5 毫克、80±2.5 毫克、85±2.5 毫克、9〇±2 5 毫克、95±2·5毫克、1〇〇±2·5毫克、酿2.5毫克、_2 5毫克、ιι5士2 5 ^克、120±2.5 毫克、125±2.5 毫克、130±2.5 毫克、135±25 毫克、14〇±25 毫克、145±2.5毫克、150±2.5毫克、155±2 5毫克、或赃2 $毫克。 於-特別佳之實施例中，類鸦片藥劑(A)係為趣二氫嗎啡嗣，較佳 者為其氫_鹽，且_品侧適合於每日二次之祕。於該實施例 12 201106990 t ’類揭片藥劑(A)較佳者為被包含於該藥品劑型中之含量從5至4〇 毫克。於另一特別佳之實施例中，類牙鳥片藥劑(A)係為經二氫嗎啡画同， 較佳為其氫氣酸鹽，且該藥品劑型適合^每日—次之施藥。於該實施 例中’類鸦片藥劑(A)較佳者為被包含於該藥品劑型中之含量從⑴ 80毫克。 ·· 於另一特別佳之實施例中，類鴻片藥劑⑷係為經二氫嗎啡酮，較 '佳者為其氫氯酸鹽’且該藥品劑型適合於每日二次之施藥。於該實施 例中，類牙烏片藥劑(A)較佳者為被包含於該藥品劑型中之含量^ 5至 80毫克。於另-特別佳之實施例中’類鴆片藥劑(A)係為經二氫嗎啡 酮，較佳者為其統酸M，且簡品_適合於每日—次之施藥。於 該實施例中，類鸦片藥劑⑷較佳者為被包含於該藥品劑型中之本量從 10至320毫克。 口 於又另-特別佳之實施例巾，類捣片藥劑⑷係為氫嗎啡酮，較佳 者為其氫紐鹽’且鄕品劑魏合於每日二次之施I於該實施例 中，類鴉片藥劑(A)較佳者為被包含於該藥品劑型中之含量從2至幻 毫克。於另-特別佳之實施例中’類鴣片藥劑(A)係為氣嗎啡銅，較佳 者為其氫氯酸鹽，且該藥品劑型適合於每日一次之施藥。於該實施例 .中，類鴉片藥劑(A)較佳者為被包含於該藥品劑型中之含量從4至1〇4 毫克。 ' 娜本發明之·_，其概為具有_之儲存安定性。較佳 者為，於㈣及75 %相對濕度下齡4週之後，類鴣片藥劑(a)之含 •量為其儲存前原始含量之至少98.0 %，更佳者為至少呢5 %，又更佳 :者為至少".G%，還更佳者為至少".2%，最佳者為至少99.4%以及 尤其至少㈣％。測量本發鴨品_巾_片細(a)含量之適用方 法係為習知技術人娜熟悉。關於此方面，可參考歐顺典或美國藥 典，尤其係參考逆相HPLC分析方法。較佳者為，本發明之藥品劑型 13 201106990 被儲存於_，較佳者為密封之容財，難者為如該實驗部份所述， 最佳者為裝置有除氧器，尤其係裝置一甚至於低相對漁度下仍然有效 率之除氧器。 根據本發明之藥品劑型所含有之組成份⑼係為一游離型於生理 上:被接受之酸’其含量從〇·⑻！至5則_重量百分比，其係以本發 明藥品劑型之總重量為依據。該酸⑻可為有機或無機，液體或固體。 其中較佳者為固體酸，尤其係結晶之有機或無機酸。 酸(B)係為游離型之酸。此句話之意思係該酸⑼之酸性官能基並非 共同為片細(A)龍之組成份^如果賴片細⑷以某種酸 之鹽類存在時’例如以氫氯酸鹽存在時，則根據本發明之藥品劑型較 ，者為所含有之組成份⑻為另一種化學上不同之酸，其不以該類搗片 藥劑(A)鹽類之組成份存在。易言之，與類鴉片藥劑⑷形成鹽類之單 元酸於本發明之意義巾不被列人考慮為游離型之酸⑹。當酸⑻具有一 個以上之酸性官縣(例㈣酸)時，職⑻可以鋪刺細⑷鹽類 之組成份存在，如果馳⑼之數個雜官絲巾至少有—個沒有參與 該鹽類之軸，亦即麟_。然破佳為，酸(B)之每舰性官能 基皆沒有參與類搞片藥劑⑷鹽類之形成。但也有可能游離之酸⑼和與 類牙烏片藥劑(A)形成鹽類之酸係相同的。於該等情形下，酸⑼相較於類 鴉片藥劑(A)較佳以過量之莫耳數存在。 於一較佳之實施例中，該酸(B)含有至少一酸性之官能基(例如 -⑺迟、-S〇3H、-ΡΟ^2、-OH等），其所具有之pKa值介於2旅! 5〇， 更佳者為介於2.G0±1.25，又更佳介者為於2.GG±LG()，還更佳者為介於·· 2.00±0.75,最佳者為介於2 〇〇±〇 5〇以及尤其介於2 〇〇±〇乃之範園内。.· 於另一較佳之實施例中，該酸含有至少一酸性之官能基，其所具有 之pKA值介於2.25±1.5〇 ’更佳者為介於2.25±1·25，又更佳者為介於 2.25±1.〇〇，還更佳者為介於2 25±〇 75，最佳者為介於2 25进％以及 201106990 尤其介於2.25±0.25之範圍内。於又另一較佳之實施例中，該酸⑻含 有至少一酸性之官能基，其所具有之PKA值介於2.50±1.50，更佳者為 介於2.50±1.25，又更佳者為介於2.50±1.00，還更佳者為介於 2.50±0.75 ’最佳者為介於2.5〇±〇 5〇以及尤其介於2 5〇±〇 25之範圍内。 於又另一較佳之實施例中，該酸(B)含有至少一酸性之官能基，其所具 有之pKA值介於2.75±1.50，更佳者為介於2.75±1.25，又更佳者為介於 2.75±1.00，還更佳者為介於2 75±〇 75，最佳者為介於2 75±〇 5〇以及 尤其介於2.75±0.25之範圍内。於另一較佳之實施例中，該酸田)含有 至少一酸性之官能基，其所具有之pKA值介於3 〇〇±1 5〇，更佳者為介 於3.00±1.25，又更佳者為介於3.〇〇±1.〇〇，還更佳者為介於3 〇〇士〇 75， 最佳者為介於3.0〇±〇.5〇以及尤其介於3.〇〇±〇.25之範圍内。於又另一 較佳之實施例中，該酸(B)含有至少一酸性之官能基，其所具有之 值介於3.25±1.5G，更佳者為介於3.25±1.25，又更佳者為介^ 3.25±1.00 ’還更佳者為介於3.25±〇 75，最佳者為介於3 2s土〇 5〇以及 尤其介於3·25±0·25之範圍内。 於還更另-較佳之實施财，該_)含有至少—酸性之官能基， 其所具有之ΡΚΑ值介於4.50±1.50,更佳者為介於4 5〇±1 25，又更佳者 為介於4.5〇±1.〇〇 ’還更佳者為介於4 5_ 75，最佳者為介於4獅別 以及尤其介於4.獅.25之範_。於又更$ —齡之實補中，該酸 ⑼含有至少-酿之官絲，其所具有之*值介於4 75±ι.5〇，更佳 者為介於4.75±1.25，又更佳者為介於475±1加，還更佳者為介於 4.75±0.75，最佳者為介於4.75±G 5Q以及尤其介於4 75繼$之範圍内。 於又再更另-較佳之實施例中，該酸⑻含有至少—酸性之官能基，其 所具有< PKA值介於5·_.5〇，更佳者為介於5細&，又更佳 介於遍L00 ’還更佳者為介於5細％，最佳者為介於$陶％ 以及尤其介於5.00±0.25之範圍内。 15 201106990 較佳者為，該酸(B)係為一有機之羧酸或磺酸，尤其係一羧酸。其 中尤佳者為多元羧酸及/或羥基_羧酸。 就多元羧酸而言，其等之部分鹽類亦可被視為多元羧酸，例如部 份鈉鹽、鉀鹽或銨鹽等。例如，檸檬酸係為一多元之羧酸，其具有三 個羧基。只要至少一個羧基維持於質予化之狀態(例如檸檬酸二氫鈉 (sodium dihydrogen citrate)或檸檬酸氫二鈉(dis〇dium hydrogen citote)) 時，該鹽類仍可被視為一多元之羧酸。然而較佳者為，該多元羧酸之 所有羧基皆為質子化之官能基。 較佳者為，該酸(B)具有低分子量，亦即未經過聚合。通常，該酸 (B)之分子量低於500公克/莫耳以下。 酸之例包括有飽和及不飽和之單元幾酸、飽和及不飽和之二元 羧酸、三元羧酸、單元羧酸之α-羥基酸及β-羥基酸、二元羧酸之α-羥 基酸及β-經基酸、三元叛酸之α-經基酸及β_經基酸、多元叛酸之_酸、 α-酮酸、β-酮酸、多元羥基單元羧酸之酮酸、α_酮酸、β·酮酸、多元 經基一元竣酸之嗣酸、0C-嗣酸、β-嗣酸、多元幾基三元叛酸之酿|酸、CX-酮酸、β-晒酸。 較佳者為，該酸(Β)係由下列之組群中所選出，該組群由下列者所 組成：苯確酸(benzenesulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、α-葡庚糖酸 (α-gluco- heptonic acid)、D-葡萄糖酸(D-gluconic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、乳酸(lactic acid)、蘋果酸(malic acid)、丙二酸(malonic acid)、杏 仁酸(mandelic acid)、丙酸(propanoic acid)、丁二酸(succinic acid)、酒石 酸(右旋、左旋或消旋)、對甲苯橫酸(toluenesulfonic acid)、正戊酸(valeric acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、亞甲基雙(3-羥基-2-萘酸)(pamoic acid)、 癸二酸(sebacic acid)、硬脂酸(stearic acid)、月桂酸(lauric acid)、醋酸 (acetic acid)、己二酸(adipic acid)、戊二酸(glutaric acid) ' 4-氯苯磺酸 (4-chlorobenzenesulfonicacid)、乙烷二磺酸(ethanedisulfonicacid)、乙烷 201106990 丁二酸(ethylsuccinic acid)、反丁烯二酸(fUmaric acid)、半乳糖二酸 (galactaric acid)(黏酸(mucic acid))、D-葡萄糖醒酸(D-glucuronic acid)、 2-氧基-戊二酸(2-oxo-glutaric acid)、甘油鱗酸(glycerophosphoric acid)、 馬尿酸(hippuric acid)、2-輕基乙基續酸(isethionic acid)(乙醇續酸 . (ethanolsulfonic acid))、乳糖酸(lactobionic acid)、順丁締二酸(maleic acid)、馬來尼酸(maleinic acid)、1,5-萘-二績酸(l，5-naphthalene-disulfonic • acid)、2-萘-橫酸(2-naphthalene-sulfonic acid)、新戊酸(pivalic acid)、對 苯二曱酸(terephthalic acid)、硫氰酸(thiocyanic acid)、膽酸(cholic acid)、 正-十二燒基硫酸（n-dodeeyl sulfate)、3-經基-2-萘曱酸 (3-hydroxy-2-naphthoic acid)、1·經基-2-萘甲酸(l-hydroxy-2-naphthoic acid)、油酸(oleic acid)、Η—碳稀酸(undecylenic acid)、抗壞血病酸 (ascorbic acid)、（+)_ 樟腦酸（(+)-camphorie acid)、d-樟腦橫酸 (d-camphorsulfonic acid)、二氯乙酸(dichloroacetic acid)、乙基續酸 (ethanesulfonie acid)、甲酸(formic acid)、甲基磺酸(methanesulfonic acid)、癸鹼酸(nicotinic acid)、乳清酸(orotic acid)、草酸(oxalic acid)、 苦味酸（picric acid)、L-焦谷氨酸（L-pyroglutamic acid)、糖精 (saccharine)、水楊酸(salicylic acid)、龍膽酸(gentisic acid)、及/或 4_乙 酿胺基苯甲酸(4-acetamidobenzoic acid)。 該酸(B)之含量介於從0.001至5.0個重量百分比，較佳者為介於 0.005至2.5個重量百分比，更佳者為介於〇.〇1至2.〇個重量百分比， 又更佳者為介於0.05至1.5個重量百分比，最佳者為介於〇1至1〇個 重量百分比以及尤其介於0.2至0.9個重量百分比，其係以本發明藥品 劑型之總重量為依據，之範圍内。 較佳者為，該酸(B)係為一多元之羧酸。更佳者為，該多元羧酸係 由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：檸檬酸、順丁烯二 酸及反丁烯二酸。 17 201106990 其中尤佳者為檸檬酸。 物及酸：為 1權酸’可分別以其•之形式或_合 :較=::::=::之形式存在。_ =>.18個重量百分比，更佳者為介於〇 百::量:: 佳者為介於〇.2±〇.i2個重量百分比，、晋 百分比，最佳者騎於者輕於α2±_個重量 個重量百分比，其伽本發其介於咖说 ..s ^ ^ 木總重量為依據，之範圍内。 〇 Γ中，該酸⑼，較佳者為婷樣酸，之含量介於 佳更佳為介於G.3±G.15 百分比，又更 :職個重量百分*，還更佳者為介㈣遞9個重量 ^^ _量砂比，錢尤齡於_.〇3 個重量百》比，其伽本發品_之_量磁據，之範圍内。 於又另-較佳〈實施例中，該酸⑻，較佳者為檸檬酸之含量介 於〇.4土0.18個重量百分比，更佳者為介於_ u個重量百分比，又 更佳者為介於驗0.12個重量百分比，還更佳者4介於G刺的個重 量百分比，最佳者為介於〇剌.06個重量百分比，以及尤其介於 0.4細3健量百分比’其似树賴品_之總重量為依據之 範圍内。 於又更另-較佳之實施例中，該酸⑻，較佳者為棒樣酸，之含量 介於0.5±0.18個重量百分*，更佳者為介魏細5個重量百分比， 又更佳者為介於〇.5±0.12個重量百分比，還更佳者為介於〇 5±〇 〇9個\ 重量百分比’最佳者為介於〇.5±_個重量百分比，以及尤其介於： 0.5±0.03個重量百分比’其係以本發明藥品劑型之總重量為依據，之 範圍内。 於又更另-較佳之實施例中’該酸⑼，較佳者為檸檬酸，之含量 18 201106990 介於ο·.ΐ8個重量百分比’更佳者為介於Q姻ls個重量百分比， 又更佳介者為於0狐12個重量百分比，還更佳者為介於〇 6±〇 〇9個 重量百分It ’最佳者為介於G.6±G.G6個"t量百分比，从尤其介於 0.6±0.03個重量百分比，其係以心 範圍内。 於又更另-齡之實施辦，該_)，較佳者為秘檬酸之含 量介於0.7±0.18個重量百分比，更佳者為介於〇 7±〇 ^個重量百分比， 又更佳者齡於G.7±G.12個重量百分比，還更佳者為介利7雜個 重量百分比’最㈣騎於〇.7卿6個重量百分比，以及尤其介於 〇.7±0.03個《百分比，其係財發贿細型找重私之 範圍内。 於又更另-較佳之實施例中，擰檬酸之含量介於〇 8±〇18個重量 百分比’更佳者為介於〇純15個重量百㈣，又更佳者為介於 0純12個重量百分比，還更佳者為介於G8_個重量百分比，最 佳者為介於咖.06個重量百分比，以及尤其介於〇細〇3個重量百 分比，其伽本發鴨品_之總重量為依據，之範圍内。 於又更另-較佳之實施例中，該酸⑼，較佳 介於〇織18個重量百分比，更佳者為介於齡(us個^量百分比， 個重量百分比，還更佳者為介於〇.85士_ 個重量百u，最佳者齡於G綱G6個重 個重量百分比，翻以本發明藥品細之總重量 介於，難者聯猶，之含量 ==:0.12個重量百分比，還更佳者為介於_.〇9個 刀，最佳者為介於〇.9土_個重量百分比，以及尤其介於 201106990 0:9±0.03個重量百分比’其係林發明藥品劑狀触量為依據，之 範圍内。 於另-較佳之實施例中，該酸⑼，較佳者為檸檬酸，之含量介於 1.0^0.18個重量百分比，更佳者為介於10±015個重量百分比，又更 佳者為介於lOiO.U個重量百分比，還更佳者為介於1侧⑻個重量 百分比，最佳者為介於1._.06個重量百分比，以及尤其介於i細〇3 個重量百分比，其係以本發明藥品劑型之總重量為依據，之範圍内。 根據本發明之藥品劑赌包含之組成份(c)係為—聚亞垸基氧化 物(C)所具有之重量平均分子量Mw至少為2〇〇,〇〇〇公克/莫耳，較佳 者為至少為500,000公克/莫耳，更佳者為至少為75〇,〇〇〇公克/莫耳， 又更佳者為至少為1，000,000公克/莫耳，最佳者為至少為2,〇〇〇 〇〇〇公 克/莫耳以及尤其介於500,000至15,〇〇〇,〇〇〇公克/莫耳之範圍内。 較佳者為，該聚亞烷基氧化物係由下列之組群所選出該組群由 下列者所組成：聚氧化甲烯(p〇lymethylene 〇xide)、聚氧化乙烯 (polyethylene oxide)、聚乳化丙婦(p〇iypr〇pyiene 〇xide)及其等之共聚合 物及混合物。 聚亞；fe基氧化物(C)可包含單一具有特定平均分子量之聚亞燒基 氧化物，或不同聚合物之混合物，如二種、三種、四種或五種聚合物， 例如化學性質相同但平均分子量不同之聚合物、化學性質不同但平均 分子量相同之聚合物、或化學性質及分子量皆不同之聚合物所組成。 更明確地說，一聚亞烷基二醇所具有之分子量達到2〇,〇⑻公克/ 莫耳，而一聚亞烷基氧化物所具有之分子量則超過2〇,〇00公克/莫耳。 於一較佳之實施例中，於本發明藥品劑型中所含有所有聚亞燒基氧化 物之重量平均總分子量至少為200,000公克/莫耳。因此，聚亞烷基二 醇，如果有的話，較偏好不被列入考慮，當測定聚亞烷基氧化物(c)之 重量平均分子量時。 20 201106990 較佳者為’該聚亞纪基氧化物(〇之含量介於從至個重量百 分比’更佳者為介於從25至95個重量百分比，又更佳者為介於從3〇 至90個重量百分比，還更佳者為介於從30至85個重量百分比，最佳 者為j於從30至80個重量百分比以及尤其介於從至個重量百 ： 分比，其係以本發明藥品劑型之總重量為依據，之範圍内。於一較佳 . 之實施例中’該聚亞垸基氧化物(C)之含量至少為2〇個重量百分比， 更佳者為至少為25個重量百分比，又更佳者為至少為3〇個重量百分 比，還更佳者為至少為35個重量百分比以及尤其至少4〇個重量百分 比。 於一較佳之實施例中，聚亞烷基氧化物(c)之總含量介於25±2〇個 重量百分比，更佳者為介於25土15個重量百分比，最佳者為介於25±1〇 個重量百分比，以及尤其介於25±5個重量百分比之範圍内。於另一較 佳之實施例中，聚亞烷基氧化物(c)之總含量介於35±2〇個重量百分 比，更佳者為介於35±15個重量百分比，最佳者為介於35±ι〇個重量 百分比，以及尤其介於35±5個重量百分比之範圍内。於又另一較佳之 實施例中’聚亞燒基氧化物(〇之總含量介於45±20個重量百分比，更 佳者為介於45±15個重量百分比，最佳者為介於45±1〇個重量百分比， ； 以及尤其介於45士5個重量百分比之範圍内。於又再另一較佳之實施例 中，聚亞烷基氧化物(C)之總含量介於55±20個重量百分比，更佳者為 . 介於55±15個重量百分比，最佳者為介於55±1〇個重量百分比，以及 .尤其介於55±5個重量百分比之範圍内。於另一較佳之實施例中，聚亞 烷基氧化物(C)之總含量介於65±20個重量百分比，最佳者為介於 -65±15個重量百分比，最佳者為介於65±10個重量百分比，以及尤其 介於65±5個重量百分比之範圍内。於又另一較佳之實施例中，聚亞燒 基氧化物(C)之總含量介於75±20個重量百分比，更佳者為介於75±15 個重量百分比，最佳者為介於75±10個重量百分比，以及尤其介於75±5 21 201106990 Γα量糊内。於又触之f施财，聚亞燒基氧化 物(c)〈—量，丨相±ls個重量百分比，更佳者為介於_〇個重量 百分比’及最佳者為介於so 土5個重量百分比之範圍内。 、=-較佳I實糊巾，聚亞錄氧化物(C)均⑽分佈於根據本發 明之藥品_巾。難者為，聚亞氧條(C)形成-基質，於其中 有類鴆片藥劑(A)被埋置其間。於一特別佳之實施例中，類鸦片藥劑㈧ 與，亞燒基氧化物(Q緊密且均勻地分佈於本發明之藥品劑型中，使得 該藥品劑财、含有任何射财類制_(A)之餘而缺少聚亞燒 基氧化物(C) ’或其中僅有聚亞虎基氧化物(c)之存在而缺少類鴻片藥劑 (A)之任何部分。 如果藥品劑型被包覆膜衣時，則聚亞燒基氧化物(C)較佳者為被均 勻分佈於絲^細之裸财，亦即倾包覆之膜衣難不含有聚亞 烷基氧化物(C)。然而，所包覆之膜衣就本身而言當然可以含有一或數 種之聚合物，但是其等較佳者為不同於裸核中所含有之聚亞烷基氧化 物(C)。 聚亞燒基氧化物(C)可與一或數種由下列組群所選出之不同之聚 合物相互組合，該組群由下列者所組成：聚亞烷基氧化物，較佳者為 聚乳化甲晞、聚氧化乙烯 '聚氧化丙埽；聚乙婦^p〇lyethyiene)、聚丙 烯（poly- propylene)、聚氯乙烯(p〇iyVinyi chi〇ride)、聚碳酸酉旨 (polycarbonate)、聚苯乙埽(p〇iyStyrene)、聚乙婦各燒酉同^p〇lyvinyl_ pyrrolidone)、聚(燒基)丙缔酸酯(p〇iy(aik)acryiate)、聚(羥基脂肪酸）， 堵如聚（3-經基丁酸酿-共·3_經基戊酸醋）〇5〇iy(3_hyclroxy·-butyrate-co-3-hydroxyvalerate))(Bio- p〇l®)、聚（經基戊 酸)(poly(hydroxyvaleric acid));聚己内酯(pdycaprolactone)、聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol)、聚酯醯胺(polyestemmide)、聚 丁二酸乙二酯 (polyethylene succinate)、聚内酿（p〇lylact〇ne)、聚乙交酯 22 201106990 (polyglycolide)、聚氨基甲酸乙酯(polyurethane)、聚醯胺(p〇lyamide>、 聚丙交酯(polylactide)、聚縮醛(polyacetal)(例如聚多醣，其可依選擇改 變其支鏈)、聚丙交醋/乙交酯，聚内酯、聚乙交酯、聚原酸醋 ester)、聚酸酐(polyanhydride)、聚乙二醇(polyethylene glyc〇i)與聚對苯 二甲酸 丁二酿（polybutylene terephthalate)之塊狀共聚合物 active®)、聚酸肝(Polifeprosan) ’其等之共聚合物，其等之塊狀共聚入 物，以及至少二種以上所述之聚合物之混合物，或其他具有上述特徵 之聚合物。 較佳者為’聚亞烷基氧化物(c)分子量之分散性Mw/Mn介於 2.5±2.0，更佳者為介於2.5士h5，又更佳介於2.5±1 〇，還更佳者為介於 2·5±0·8，最佳者為介於2_5±〇·6，以及尤其介於2 5±〇 4之範園内。 聚亞烷基氧化物(C)較佳者為於25°C下所具有之黏稠度為3〇至 17,600 cP ’更佳者為55至17 6〇〇 cp，又更佳者為6〇〇至17 6〇〇设以 及最佳者為4,500至Π，600 cP，其係於5個重量百分比之水溶液中利 用一型號為RVF Brookfield之黏稠度測量計(2號測量軸/轉速為2 _) 所測得；或所具有之黏稠度為4〇〇至4 〇〇〇 eP，更佳者為4〇〇至⑽〇冲 或2,000至4,〇〇〇 cp ’其係於2個重量百分比之水溶液中利用上述之黏 _度測量st(l或3制量軸/轉速為1() φΐη)所測得；或所具有之黏铜 度為1，650至i〇，_ cP ’更佳者為165〇至5 5〇〇 cp、5 5〇〇至7 5⑽冲 或7,500至10,000 cP，其係於t個重量百分比之水溶液中利用上述之 黏稠度測量計(2酬錄/槪為2 rpm)所測得。 於-根據本發雜佳之實施财，聚亞絲氧錄(c)，其所具有 、量平句刀子量至少為2〇〇,〇〇〇公克/莫耳，組合至少另一聚合物， 其較佳(但非砂)#具註彡，_公克/莫耳之重量平均分子量 =w) ’係由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：聚乙締、 丙缔、聚氣乙烯、聚碳酸酿、聚苯乙締、聚丙浠酸醋、聚(經基脂肪 23 201106990 酸）、聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯醯胺、聚丁二酸乙二酯、聚内酯、聚 乙交酯、聚氨基甲酸乙酯、聚乙缔吡咯烷酮、聚醯胺、聚丙交酯、聚 丙交酯/乙交酯，聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇與 聚對苯二甲酸丁二酯之塊狀共聚合物、聚酸酐、聚縮醛、纖維素酯、 纖維素醚及其等之共聚合物。尤佳為纖維素酯及纖維素醚，例如甲基 纖維素(methylcellulose)、乙基纖維素(ethylcellulose)、羥基甲基纖維素 (hydroxymethylcellulose)、輕基乙基纖維素(hydroxyethylcellulose)、經 基丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)、羥基丙基甲基纖維素 (hydroxypropylmethylcellulose) 、幾基甲基纖維素 (carboxymethylcellulose)及類似之聚合物等。 於一較佳之實施例中，所言之另一聚合物既非一種聚亞烷基氧化 物，亦非一種聚亞烷基二醇。然而，本發明之藥品劑型仍可含有聚亞 烷基二醇，例如作為增塑劑，但本發明之藥品劑型較偏好為一由聚亞 烷基氧化物(C)+另一種聚合物+增塑劑組成之三元聚合物混合物。 於一特別佳之實施例中，所言之另一聚合物係為一親水性之纖維 素酯或纖維素醚，較佳者為幾基丙基甲基纖維素(jjPMC)、羥基丙基纖 維素(HPC)或羥基乙基纖維素(heC)，較佳者為其所具有之平均黏稠度 (較偏好由毛細管黏度測量法或旋轉式黏度測量法所測得)為丨，〇〇〇至 150,000毫帕·秒’更佳者為3,000至150,000毫帕.秒。於一較佳之實施 例中，平均黏稠度介於11〇,〇〇〇土50,000毫帕·秒，更佳者為介於 110’000±40,000毫帕·秒，又更佳者為介於110 0〇〇±3〇 〇〇〇毫帕秒，最 佳者為介於110,000±20,000毫帕.秒，以及尤其介於10〇,〇〇〇±1〇,〇〇〇毫 帕·秒之範圍内。 ’ 於一較佳之實施例中，所言之聚亞烷基氧化物(c)與所言之另一聚 合物之相對重量比係介於從2〇 :丨至Η 2〇，更佳者為從1〇 :丨至！： 10 ’又更佳者為從7 : 1至1 : 5，還更佳者為從5 : !至〗：丨，最佳者 24 201106990 至1,5:1以及尤其從3:1至2 :1之範園内。於-較佳之 : 言之聚魏基氧化物(C)與所言之另—聚合物之相對重量 比係介於從1G : 1至5 ]，又更佳者為從8 ，量 川至5·]之細内。 至5小最佳者為從 較佳者為，所言另-聚合物之含量計為Μ至％個重量百 更佳者為L0至2〇健量百分比，从佳麵2 G至22 5個 比，還更佳者為3.0至2〇個重量百分比以及最佳者為4 〇至口二 =::其為Μ至15個重量百分比’其係以本發明藥品劑型 趟，^佳^圭〈實施例巾該另一聚合物係為一纖維素醋或纖維素 =較佳者為HPMC，其所具有之含量介於1〇±8個重量百分比，更佳 者為介於胸個重量百分比，又更佳者為介於1〇±5個重量百分比， 還更佳者為介於腕㈣量百分比，最佳者為介於卿個重量百分 以及尤其介於腕财量百分比，其伽树_品触之總重 量為依據，之範圍内。 $另-較佳《實施例中，刻―聚合物係為_纖維細或纖維素 =’較佳者為HPMC，其所具有之含量介於_個重量百分比，更佳 者為介於14士6個重量百分比，又更佳者為介於Η±5個重量百分比， =更佳者為介於Μ±4個重量百分比，最佳者騎於阳個重量百分 ^ ’以及尤其介於14±2個重量百分比，其做本發鴨品劑型之總重 量為依據，之範圍内。 所有〈聚合物較佳者為以粉末之形銳使用。該等聚合物可被溶 解於水中。’ 類鴨片藥劑(Α)、酸⑼及聚亞絲氧化物(C)以外，根據本發明 ^实时劑型還可含有其他組成份，如—般常用之藥峨形劑。 較佳者為，本發明之藥品劑型包含有一抗氧化劑。適用之抗氧化 25 201106990 劑有抗壞血病酸(ascorbic acid)、α-生育醇(維他命E)、丁基幾基苯甲鍵 (butylhydroxyanisole)、丁基羥基甲苯(butylhydroxytoluene)、抗壞血病 酸(維他命(^)鹽、抗壞血病酸棕櫚酸醋(批£；〇1^1丨〇口&1111細6)、單硫代甘 油(monothioglycerine)、苯甲酸松柏醋(e〇niferylbenzoate)、去甲二氣疵· 創木酸(nordihydroguajaretic acid)、gallus acid esters、磷酸、及其等之 衍生物，如維他命E-丁二酸酯或維他命E_棕櫚酸酯及/或亞硫酸氫鈉 (sodium bisulphite)，更佳者為丁基羥基甲苯(BHT)或丁基經基苯甲醚 (BHA)及/或α-生育醇。 較佳者為’抗氧化劑之含量介於從0.001至5.0個重量百分比，更 佳者為介於從0.002至2.5個重量百分比，更佳者為介於從〇 〇〇3至i 5 個重量百分比，又更佳者為介於從〇 〇〇5至1〇個重量百分比，還更佳 者為介於從G.G1至G.5個重量百分比，最佳者為介缝Q仍至〇 4個 重量百分比，以及尤其介於從〇1至〇 3個重量百分比，其係以本發明 藥品劑型之總重量為依據，之範圍内。 同-‘、為特別佳之抗氧化劑。於本發明意外發現α_生育可 使聚亞燒基氧條更找，朗時使某些細彳軸(Α)，倾 啡酮’變得不安定。因此’於—較佳之實施例中，α生育醇之本量一 安定性及另，於_娜) 於一較佳之實施例中，α•生育醇之含量介於〇2±〇 18個重量 ^重介於α_個重量百分比，又更佳者為介於〇.2助 於0 ? Λ ^ ’還更佳者騎於G.2±_個重量百分比，最佳者為介 係以重妓糾，似尤其介於G.2_3個重量百分比，其 係以本發明樂品_之總重量為爾，之範園内。 佳者，邮），難者祕檬酸，触氧化劑，較 為生之姆重量比介於從1㈡至1:10,更佳者為介於 26 201106990 ，8 · 1至1 . 8 ’又更佳者為介於從6 :丨至丨：6，還更佳者為介於從 5.1至1:4’最佳者齡於從4:1至^3以及尤 1:2之範圍内。 $ 根據本發明之藥品趣柯含有—天然、半合成或合成之蝶質。 其中較佳者為具有軟化溫度至少為㈣，更佳者為至少為·之樣 質特別佳者有巴西棕櫚蠘及蜂蠘二種，其中又以巴西標觸特別受 偏好。 較佳者為’該類鸚片藥劑⑷之釋出曲線圖係為經由基質之作用而 使，出延緩之方式。較佳者為’該㈣片_(A)被埋£於包含聚亞燒 基氧化物之基質巾，所言之基質测賴鸦彳細(A)從本發明之藥品 劑型中釋出。 習知技術人士所熟悉於生理上可被接受之材料可被作為補充性之 基質材料使用。聚合物，尤其較佳者為纖維素醚、纖維素酯及/或丙稀 酸系樹脂，較佳者為被使用作為親水性之基質材料。乙基纖維素、幾 基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基曱基纖維素、羥基乙基纖 維素、聚(甲基)丙埽酸及/或其等之衍生物，諸如其等之鹽類、醯胺類 或酯類尤其極佳作為基質材料使用。同樣較佳者還有由疏水性之材 質，如疏水性之聚合物、蟻、脂肪、長鏈脂肪酸、脂肪醇及/或其等相 對應之酯類或醚類或其等之混合物，所製成之基質材料。由含12至 30個碳原子之脂肪酸及/或含12至30個碳原子之脂肪醇及/或蠟或其 等之混合物所形成之單甘油脂或二甘油脂尤佳被作為疏水性之材質使 用。此外，亦可使用由上述親水性和疏水性之材質所組成之混合物作 為基質使用。 較佳者為’該聚亞烷基氧化物與該類鴉片藥劑(A)之相對重量比 至少為0.5 : 1 ’更佳者為至少為1 : 1，至少為2 :卜至少為3 : 1， 至少為4 : 1，至少為5 : 1，至少為6 : 1，至少為7 : 1，至少為8 : 1 27 201106990 或至少為9 : 1 ;又更佳者為至少為10 : 1或至少為15 : 1，還更佳者 為至少為20 : 1 ’最佳者為至少為30 : 1以及尤其至少為40 : 1。於一 較佳之實施例中，該聚亞烷基氧化物與該類鴉片藥劑(A)之相對重量比 介於從3 : 1至50 : 1 ’更佳者為介於從3 :丨至4〇 :丨以及尤其介於 從3 : 1至30 : 1之範圍内。 根據本發明之藥品劑型較偏好含有一增塑劑。增塑劑使該聚亞曱 基氧化物之可加工性獲得改善。較佳之增塑劑有聚亞烷基二醇，如聚 乙一醇、二醋酸甘油脂(triacetin)、脂肪酸、脂肪酸醋、蠟質及/或微結 晶型蠟質。其中尤其較佳之增塑劑有聚乙二醇，如pEG6〇〇〇。 較佳者為，增塑劑之含量介於從〇1至25個重量百分比，更佳者 為介於從0.5至22.5個重量百分比，又更佳者為介於從ι 〇至2〇個重 量百分比’還更佳者為介於從2 5至17.5個重量百分比，最佳者為介 於從5.0至15個重量百分比以及尤其介於從7 5至μ健量百分 比，其係以本發明藥品劑型之總重量為依據，之範圍内。 、於-較佳之實施例中，該增塑劑係為—聚亞絲二醇，其所具有 《含量介於10±8個重量百分比，更佳者為介於胸健量百分比， =佳者騎於腕健量百糾，奴佳者齡於胸個重量百 勿比’最佳者為介於10±3個重量百分 u ^ , 里1曰刀比，以及尤其介於10±2個重量 百刀比，其係以本發明藥品劑型之總重量為依據，之範園内。 有之佳之實施财，騎細係為—聚亞縣二醇，其所具 個重量百糾’更料為祕I5補«百分1 更佳者為介於邱财量百分比 分比’最佳者為介S 15±3個重量百分比更==15±4個重量百 百分比，其係以本發明藥品劑型之物尤其介於况個重量 於-較心音如山 重量4依據’之範園内。 對重量比介於4.2±2 :卜更物與該聚亞燒基二醇之相 更佳者為介於4.2±1.5 : 1，又更佳者為介於 28 201106990 4.2±1 ]，還更佳者為介於4 2±q 5 :丨，最佳者為介於*㈣2 ]，以 及尤其介於4.2±0.1 : 1之範圍内。此比值滿足聚亞燒基氧化物相對較 高含量及良好之可擠出性之要求。 當由經切割擠出之線形物所取得之小片段製造藥品劑型時，小片 ，段^重量即決定所生成製劑之重量。明敝變該等小片段之重量會造 -成絲'^姻產生和目標重量之-雜重量偏差。小#段之重量偏差 .與擠出線形物之表面特㈣很強烈之關係。-表面十分平滑之線形物 可產生低重量偏差之小片段。相反地，一波紋狀或f、魚皮狀之線形物 會產生重量偏差較高之小片段，因此使被棄置之數目增加。 目前於本發明巾意外發職擠出線獅表面之特性可由聚亞絲 氧化物與聚亞垸基二醇之重量比所牽動。 /據本發_品劑型較佳之組成\至χ32被總結於下列諸列表之 重量-% — ---- γ 類鴉片藥劑(Α)(例如羥二氫嗎啡酮gj _碰 祐她描缺、 ----- ' 入1 1.50±1.25 x2 1.50±1.00 Xs 1.50±0.75 X4 1.50±0.50 敗Λ〇Λ例你得稼数) 0.5±0.30 0.5±0.25 0 5士0.20 0.5±0.15 聚亞烷基氧化物(c) — 77±22 77 士 20 77±15 77±10 纖維素酯或醚(例如羥基丙基甲某 12±10 12 土 7.5 12±5 12 士 2.5 增塑劑(例如聚乙二醇） -- 10±7.5 10士5 10±2.5 10±1.0 令几*年^ iuwj^ lyjUPiX" 宵辟、 0.2±0.12 0?±0 1 0 2士0.05 〇.2±〇.〇3 重量-% ------- Xs Xe Xr Χβ 顙揭片梁劑(A)(例如羥二 酸(BV例如傳搜齡、 ------- 2.33±1_25 2.33±1.00 2_33±0_75 2.33±0.50 聚亞按甚惫>ik私i/m ---- 0.85±0.60 0.85±0.50 0.85±0.25 0.85±0.15 70±25 7〇±20 70±15 70±10 纖維素酯或謎(例如羥某β其甲早—- 10±9.5 10±7.5 10±5 10±2.5 視塑哪认們如浓乙二酵） 16.6±7.5 16 6±5 16.6±2.5 16.6±1.〇 抗私化劑(例如α·生育薛） --- 0.2±0.12 0.2±0.1 0.2±0.05 0.2±0.03 重量-% ~~---- Xg Χίο Χΐ1 Χΐ2 3·50±1_25] 3 50±1 00 3.50±0.75 3.50±〇·50 酸(B)(例如檸檬酸） --- 35 35檢&苞彳卜你，7^ ' __ 0.85±0_60 0.85±0.50 0.85±0.25 0.85±〇·15 it- 45* -ηΚί Ί u τί7 J ^9±30 69±20 69±15 69±1〇 29 201106990 纖維素酯或醚(例如羥基丙基曱基纖維素） 10±9.5 10±7.5 10±5 10±2.5 增塑劑(例如聚乙二醇） 16.4±7.5 16.4±5 16.4±2.5 16.4±1.0 抗氧化劑(例如α-生育醇） 0.2±0.12 0.2±0.1 0.2±0.05 0.2±0.03 重量-% Χ13 Xu Xl5 Xl6 類鴉片藥劑(Α)(例如羥二氫嗎啡酮氫氣酸鹽） 4.65±1.25 4.65±1.00 4.65±0.75 4.65±0.50 酸(Β)(例如檸檬酸） 0.85±0.60 0.85±0.50 0.85±0.25 0.85±0.15 聚亞烷基氧化物(C) 68±30 68±20 68±15 68±10 纖維素酯或醚(例如羥基丙基甲基纖維素） 10±9.5 10±7.5 10±5 10±2.5 增塑劑(例如聚乙二醇） 16.2±7.5 16.2±5 16.2±2.5 16.2H.0 抗氧化劑(例如α-生育醇） 0.2±0.12 0.2±0.1 0.2±0.05 0.2±0.03 重量-% Xl7 Χιβ Χ19 Χ20 類鴉片藥劑(Α)(例如羥二氫嗎啡酮氫氯酸鹽） 6.98±1.25 6.98±1.00 6.98±0.75 6.98±0.50 酸(Β)(例如檸檬酸） 0.85±0.60 0.85±0.50 0.85±0.25 0.85±0.15 聚亞烷基氧化物(C) 66±30 66±20 66±15 66±10 纖維素酯或謎(例如羥基丙基甲基纖維素） 10±9.5 10±7.5 10±5 10±2.5 增塑劑(例如聚乙二醇） 15.8±7.5 15.8±5 15.8±2.5 15.8±1.0 抗氧化劑(例如α-生育醇） 0.2±0.12 0.2±0.1 0.2±0.05 0.2±0.03 重量-% Χ21 Χ22 Χ23 Χ24 類鴉片藥劑(Α)(例如經二氫嗎啡酮氫氣酸鹽） 9.30±1.25 9.30±1.00 9.30±0.75 9.30±0.50 酸(Β)(例如檸檬酸） 0.85±0.60 0.85±0.50 0.85±0.25 0.85±0.15 聚亞烷基氧化物(C) 64±30 64±20 64±15 64±10 纖維素酯或醚(例如羥基丙基甲基纖維素） 10 士9_5 10±7.5 10±5 10±2.5 增塑劑(例如聚乙二醇） 15.3±7.5 15.3±5 15.3±2.5 15.3±1.0 抗氧化劑(例如α-生育醇） 0.2±0.12 0.2±0.1 0.2±0.05 0.2±0.03 重量-% Χ25 Χ26 Χ27 Χ28 類鴉片藥劑(Α)(例如羥二氫嗎啡酮氫氣酸鹽） 13.95 士 1.25 13.95±1.00 13.95±0.75 13.95±0.50 酸(Β)(例如檸檬酸） 0.85±0.60 0.85±0.50 0.85±0.25 0.85±0.15 聚亞烷基氧化物(C) 60±30 60±20 60±15 60±10 纖維素酯或醚(例如羥基丙基甲基纖維素） 10±9.5 10±7.5 10±5 10±2.5 增塑劑(例如聚乙二醇） 13.9±7.5 13.9±5 13.9±2.5 13.9H.0 抗氧化劑(例如α-生育醇） 0.2±0.12 0.2±0.1 0.2±0.05 0.2±0.03 重量-% Χ29 Χ30 Χ31 Χ32 類鴉片藥劑(Α)(例如羥二氫嗎啡酮氫氣酸鹽） 18.60±1.25 18.60±1.00 18.60±0.75 18.60±0.50 酸(Β)(例如檸檬酸） 0.85±0.60 0.85±0.50 0.85±0.25 0.85±0.15 30 201106990 聚亞烷基氧化物(C)~~~~--- 57±30 57±20 57±15 57±10 纖維素酿或謎(例如趣基丙某甲其榆飧十、 10±9.5 1〇±7.5 10±5 1〇±2.5 增塑劑(例如聚乙二醇） 13.6±7.5 13.6±5 ~ 13.6±25 13 6±1 0 抗氧化劑(例如α-生育醇） 0.2±0.12 〇.2±0.1 〇.2±〇.〇5 0.2±0.03 β 〜q I · 术口卩w土 r/|丹喇 <、嗯直重介於 100±75毫克，更佳者為介於1〇〇±5〇毫克，最佳者為介於ι〇〇±25毫克 之範圍内。於另一較佳之實施例中，藥品劑型所具有之總重量介於 200=75毫克，更佳者為介於2〇〇±5〇毫克，最佳者為介於2〇〇±25毫克 之範圍内。於另-較佳之實施例中，藥品_所具有之總重量介於 25奴75毫克，更佳者為雜Μ㈣毫克，最⑽為介於25〇±25毫克 之範圍内。於又另-較佳之實施例中，藥品劑型所具有之總重量介於 3〇〇,75毫克，妓者為介於臟％冑克，最佳者為介於酿25毫克 (範圍内。,又再另—較佳之實施例中，藥品劑型所具有之總重量介 ，她75毫克’更佳者為介於她5()毫克最佳者為介於條μ 毫克之範圍内。 於-較佳之實施财’本發明藥品_所具有之總重量介於 毫克，更佳者射於5_G毫克，最佳者為雜5_0 ^克。於另-較佳之f施例中，藥品_所具有之總重量介 毫克’更佳者騎於搬·毫克，最佳者騎於細5〇 二^=毫者'藥品_所具有之總重量介 川± t者騎於1GG0±2(K)毫克，最佳者為介於 之總重難之_巾，_型所具有 為介於I25嶋槪侧辑嫩12細G毫克，最佳者 較^實施^ ’根據本發轉品卿_之總密度介於 1〇更佳者4介於u9勒公姐方公分，又 克/立方八 1;^公級私分’還更佳者為介於U9±0.15公 仏万公分，最_介於U9±aiG公級方公分収尤其介於 31 201106990 1.19±0.05公克/立方公分。較佳者為，根據本發明藥品劑型之總密度為 1.17±0.02公克/立方公分、U9±〇.〇2公克/立方公分或1.21±〇.〇2公克/ 立方公分。測量一劑型之密度之方法係為習知技術人士所熟悉。一劑 型之總密度例如可利用汞孔隙測量法或氦比重瓶測量法，如於歐洲藥 典中所述，進行測量。 較佳者為’根據本發明藥品劑型適合被使用於口服施藥。然而亦 可經由其他不同之途徑施予本發明之藥品劑型，因此本發明之藥品劑 型此外還可適合被使用細腔、舌頭、麵或陰道之祕。將本藥品 劑型植入體内亦係可行的。 於一較佳之實施例中，根據本發明藥品劑型適合被使用於每日一 /人I施藥。於另-較佳之實施例中，根據本發㈣品麵適合被使用 於每日一次於又另_較佳之實施例中，根據本發明藥品劑型 適合被使用於每日三次之施藥。 更明確地說 母一·^入」之意思係於各次施罙 < 阅間隔相等或幾 乎相等之時_隔，亦即大約每12小時，或不同之時間_，例如8 及16小時或1〇及14小時β 更明確地說’每日二次」之意思係於各次施藥之間間隔相 乎相等之時間間隔，亦即大約盔8, . a 戍 隔6、6及12小時;或二時或刪間間隔，例如間 緩或铺本發__造成_ _(A)至少部份被延 類延長釋出依據本發明較偏好被理解為-釋出曲線圖，其中 類鸦片樂劑(A)於減少服用之次數下 、中 出，其目的係於延長治療#，相對較長〈時間被釋 意係依據歐洲藥品劑型釋出曲二==釋出」該術辭之含 係由經π絲之方式被如tt()。此延長釋出尤其 達成至少部份被延緩或延長釋出」此句話根 32 201106990 據本發明係涵蓋任何藥品劑型，其確保以經過改變之方式釋 該藥品劑型中之類鸦片咖⑷。本藥品_較偏好包含有 去 經包覆之藥品劑型，其等係以特別之辅助劑或由特殊之方法或以組合 該-種可能之選項之方式所製成，其目的於改變釋出之速率或釋 位置。 、以根據本發明之藥品_為例’控制釋出形式之釋出時間 ^被修改如下：例如延緩釋出、重複個釋出、延長釋出及持續性釋 更明確地說，「控轉出」較偏好意指某一產物，於其中活性化人 :經過:段時間之釋出係由該處方之類型及組成所控制。更明碟二 二’，後釋出」較偏好意指某一產物，於其中活性化合物之釋出被延 ，一段有限之__ ’於此時狀後活性化合物之釋出即不再受到 阻撓。更明確地說，「重複作用釋出」較偏好意指某—產物，於其中活 性化合物之第-個部份於_始時即卿出，接著至少另一個部份之 2性化合魏舰釋出。更明確猶，「延紐出」較偏好意指某一產 =，於其中，於補之後，活性化合物從處方中釋出之速率經過一段 時間始終-直係降低的，其目的於維持治療之活性，減少毒性，或一 更明確地說，「持續性釋出」較佳意指某種配製 、:；’使得藥物於-段長時間穩定地被釋出至體内，因此減少 ^藥之頻率。欲知詳情，可例如參考K.H. Bauer，Lehrbuch der ^ armazeutschen Technologie, 6th edition, WVG Stuttgart, 1999 ； 樂典。 根據本侧之藥品咖可包含有—紐翻則藥雜)，其等至 另Γ㈣釋料形式’其中可藉助於f知技術人士所熟悉之 見材料和方法，例如將物質埋置於㈣釋出之基質中，或應用 一或數種控制釋出之包膜而達到控制釋出，而，物質之釋出必須被 33 201106990 控制i得添加延_出之㈣不會破壞所需之破㈣^根據本發 明之藥品劑雜偏好以將物f埋置於基質中之方式來達到控制釋出。 較佳者為’以聚亞絲氧化物(c)作為該種基質使用。可控制釋出者還 有具基質材料作用之輔賴。基質材料例如可為親水性且形成凝膠之 材料，從鱗材料巾之釋出主㈣以嫌方錢行，·疏水性之材 料’從該等材料中之釋出主要係以從基f中之小孔舰之方式進行。 較佳者為，該釋出曲線圖大體上係由基質所控制，較偏好以將類 鴉片藥劑(A)埋置於一含有聚亞烷基氧化物(c)及依選擇另一基質材料 之基質中之方式進行控制。較佳者為，該釋出曲線圖並非由滲透壓所 驅動。較佳者為，釋出動力學並非為零級反應。 較佳者為，於生理條件下，根據本發明之藥品劑型於3〇分鐘後已 釋出0.1至75 % ’於240分鐘後已釋出0.5至95 %，於480分鐘後已 釋出1.0至100 〇/〇以及於720分鐘後已釋出2.5至1〇〇 %之類鴉片藥劑 (A)。下表中總結其他較佳之釋出數據表Ri至^ [所有數據皆被已釋出 類鴉片藥劑(A)之個重量百分比表示]: 時間 R. r2 Ra R4 r5 _ 60分鐘 0-30 0-50 0-50 15-25 20-30 20-50 120分鐘 0-40 0-75 0-75 25-40 35-50 40-75 240分鐘 3-55 3-95 10-95 40-70 55-75 60-95 480分鐘 10-65 10-100 35-100 60-90 80-95 80-100 __ 720分鐘 20-75 20-100 55-100 70-100 90-100 90-100 960分鐘 30-88 30-100 70-100 >80 95-100 . __1440分鐘 50-100 50-100 >90 2160分鐘 >80 >80 其他較佳之釋出數據表艮至被總結於下表中[所有數據皆已被 釋出類鸦片藥劑(A)之個重量百分比表示]: 時間 r7 R* r9 Rio Rn Rl2 〜__30分鐘 17.5±7.5 17.5±6.5 17.5±5·5 17·5±4.5 17.5±3·5 17·5±2.5 60分鐘 27.0±8.0 27.0±7_0 27·0 土 6.0 27.0±5.0 27·0±4·0 27.0±3.0 120分鐘 41.5±9.5 ^41.5±8.5 41.5±7.5 41.5±6.5 41·5±5.5 41.5 土 4.5 240分鐘 64.5±12.5 64.5±11.5 64.5±10.5 64.5 士 9.5 64.5±8·5 64.5±7.5 34 201106990 480分鐘 88.0±12.0 720分鐘 96.0±9.0~~ 840 分鐘 97.5±7.5 88.0±10.0 88.0±9.0 88.0±8.0 88.〇±7.〇 96.0±7.0 96.0±6.0 96.0±5.0 96¾^ 97.5±5.5 |97.5±4ΐ~~ 97.5±3.5 97ϋ±2Τ ▲較佳者為’當輯本發_品__齡後，尤錢經 =溫度，例如於抓下，於密封之容器中儲存3個月之後，其釋出: 線圖係^㈣。於此，「安定」意指如果將最初之釋出鱗圖與經過於 任何指定時間點之儲存後之釋出曲線圖作比較，二者釋出曲線圖彼此 偏差不超過20 /。，更佳者為不超過^ %，又更佳者為*超過1〇 %， 還更佳者為不超過7.5 %，最佳者為不超過5 G %以及尤其不超過2 $ 較佳者為，於體外之條件下，根據本發明之藥品劑型於Μ小時 後已釋出1.0至35個重量百分比，於！小時後已釋出5 〇至衫個重 量百分比，於2小時後已釋出1〇至6〇個重量百分比，於4小時後已 釋出至少15個重量百分比，於6小時後已釋出至少、2〇個重量百分比， 於8小時後已釋出至少25個重量百分比，以及於丨2小時後已釋出至 少30個重量百分比之本發明之藥品劑型中起初所含有之類捣片藥劑 ㈧。 、 習知技術人士熟悉適合之體外試驗條件。有關於此，可參考例如 州樂典。較佳者為，釋出曲線圖係於下列之條件下所測得：附有錯 錘之轉槳裝置，轉速50 rpm，溫度37±5 °C，溶液為900毫升模擬小腸 液pH 6‘8 (鱗酸鹽緩衝溶液)或pH值4.5。於一較佳之實施例中，轉紫 之旋轉速度被增加至lOOrpm。 於一較佳之實施例中，於較佳口服施予根據本發明之藥品劑型之 後’體内平均高峰血漿濃度(cmax)平均達到之時間為於w 4.0±25小 時之後’更佳者為於tmax 4.0±2.0小時之後’又更佳者為於tmax 4.〇±1.5 小時之後’最佳者為於tmax4.0士 1.0小時之後以及尤其於tmax4.〇±〇.5小 時之後。於另一較佳之實施例中’於較偏好口服施予根據本發明之製 劑之後’體内平均高峰血漿濃度(Cmax)平均達到之時間為於w5.0;b2.5 35 201106990 小時l後’更佳者為於tmax 5.G±2.G小時之後，又更佳者為於w 5.0±1 5 小時之後，最佳者為於W 5槪〇小時之後以及尤其於w 5㈣5小 ，之後。於又另-較佳之實施例中，於較偏好口服施予根據本發明之 藥品劑型之後’制平均高峰錢濃度D平均被_之時間為於 w6.o±2.5小時之後’更佳者為於W0 〇±2 〇小時之後又更佳者為 於tmax6.〇士I.5小時之後’最佳者為於t咖6 〇±1 〇小時之後以及尤其於 tmax 6.0±0.5小時之後。 於-較佳之實補巾，於較偏好叫辭娜本發明之藥品劑型 之後’於體内一之平均值為4.0±2 5小時，更佳者為4 〇士2 〇小時，又 更佳者為4Ό±1·5 Φ時，最佳者為4G±1 M、時，以及尤其為4〇±〇5 小時。於另-雛之實酬巾’於較偏好口服針根據本發明之藥品 劑型之後’於_ tl，之平均值較佳者為5.G±2.5小時，更佳者為5 〇±2〇 小時’又更佳者為5.0±1.5小時，最佳者為5 〇±1〇小時，以及尤其為 5.0±0.5小時。於又另-較佳之實關巾，於較偏好口服施予根據本發 明之藥品劑型之後，於體内k之平均值較佳者為go土2.5小時，更佳 者為6.0±2.0小時，又更佳者為6.〇±1.5小時，最佳者為6 〇±1 〇小時， 以及尤其為6.0±0.5小時。 較佳者為，根據本發明藥品劑型含有一層覆被，較佳者為一層膜 衣覆被。適合使用之覆被材料係習知技術人士所知曉的。可由購買取 得之適用覆被材料例如有以商標名稱為0padiy®及Eudragit®之商品。 適用材料之範例包含有纖維素酯及纖維素趟，諸如甲基纖維素 (MC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素(HpC)、羥基乙 基纖維素(HEC)、叛基甲基纖維素鈉(Na-CMC)、乙基纖維素(ec)、鄰 苯二甲酸醋酸纖維素酯(CAP)、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素酯 (HPMCP);聚(甲基)丙婦酸酯(poly(meth)acrylates)，諸如甲基丙婦酸胺 基烷基酯(aminoalkylmethacrylate)共聚合物、丙埽酸乙酯與甲基丙烯酸 36 201106990 甲酯之共聚合物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚合物、甲基丙 烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚合物；乙烯聚合物，例如聚乙烯β比咯烷 酮、聚鄰本一甲酸酷酸乙婦酿(polyvinylacetatephthalate)、聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol)、聚醋酸乙缔酯(p〇iyvinylacetate);以及天然之薄膜 形成劑，諸如蟲膠清漆。 於一特別佳之實施例中，該覆被係水溶性之材質。於一較佳之實 施例中，該覆被係以聚乙稀if·為主要結構，例如聚乙婦醇_部份經水 解，及可另外再含有聚乙二醇，諸如macr〇g〇l 3350，及/或色素。於另 一較佳之實施例中，該覆被係以羥基丙基甲基纖維素為主要結構，較 佳者為型號2910之教基丙基甲基纖維素(hypromellose)，其所具有之 黏稠度為3至15毫帕·秒。 本發明藥品劑型之覆被可增加其儲存之安定性。 該覆被可抗拒胃液侵蝕，且其溶解係與釋出環境之pH值呈函數關 係。經由此覆被可確保根據本發明之藥品劑型通過胃時不被溶解，並 且活性化合物僅於小腸内被釋出。抗拒胃液侵蚀之覆被較偏好被溶解 於pH值介於5及7.5之間。用於延緩釋出活性化合物和用於施用抗拒 胃液侵蝕之覆被之相關材料及方法係為習知技術人士所知曉，且例如 得悉自於"Coated Pharmaceutical dosage forms · Fundamentals，

Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" by Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers ° 於一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型不含有會刺激鼻腔 通道及/或咽喉之物質，亦即不含有物質，其當經由鼻腔通道及/或咽喉 施藥時’會引起身體上之反應，其不係使患者感覺到如係之不舒服而 使他/她(指患者)不欲或無法繼續被施藥，例如灼傷，即係例如因為鼻 腔分泌增加或打喷嚏而造成生理上排斥使用相關之活性化合物。會引 37 201106990 起鼻腔通道及/或咽喉刺激之物質之其他範例還有彼等物質，其等引起 灼傷、搔癢、急促打喷嚏、分泌物形成增加或至少二種以上該等刺激 之組合。一般所使用與其有關之物質及其等之用量皆為習知技術人士 所知曉。有些會刺激鼻腔通道及/或咽喉之物質因此係源自於一種辛辣 物質藥材之一或數種組成份或一或數種植物之部位。相關之辛辣物質 藥材就本身而言對習知技術人士係熟悉的，且例如被敘述於 Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart_New York，1982, pages 82 etseq.。相關之敘述於此被引用作為 參考，而且被視為本揭露内容之其中一部分。 根據本發明之藥品劑型此外較佳者為不含有類鴉片藥劑(A)之拮 抗劑，較佳者為不含有抗治療精神異常物質之拮抗劑，尤其不含有抗 類鴉片藥物(A)之拮抗劑。適合作為特定類鴉片藥劑(A)之拮抗劑係為 習知技術人士所熟悉，且可以例如以其等相對應衍生物之形式，尤其 係酯類或醚類之形式存在，或各自以其等本身或其等相對應之生理上 可接受之化合物之形式，尤其係以其等之鹽類或溶劑合物之形式存 在。根據本發明之藥品劑型較佳者為不含有拮抗劑，其由下列之組群 中選出’該組群包含有納洛酮(nal〇xone)、納曲酮(naltrex〇ne)、納美芬 (nalmefene)、納利得(nalide)、納美綱(nalmexone)、納洛啡(nalorphine) 或那祿啡(naluphine)，其各自可依選擇以一相對應之生理上可接受之化 合物之形式，尤其係以一種鹼、鹽類或溶劑化合物之形式存在；且不 含有抗精神分裂症藥物，例如一化合物，其由下列之組群中選出，該 組群包含有氟旅淀醇(haloperidol)、普羅美沙辛(promethacine)、氟芬那 辛（fluphenazine)、培芬那辛、左美丙嗪 (levomepromazine)、甲硫達嗪(thi〇ridazine)、甲哌丙嗪(perazine)、氯丙 嘻（chlorpromazine)、氣普嘆嘲（chi〇rpr〇thixine)、珠氣售醇 38 201106990 (zuclopenthixol)、氟哌噻噸(flupentix〇1)、丙硫喷地^rothipend^)、絡篤 平(zotepine)、苯哌利酮(benperidol)、匹泮哌隆(pipamper〇ne)、美哌隆 (melperone)及溴哌利多(bromperidol)。 根據本發明之藥品劑型此外較佳者為不含有催吐劑。催吐劑為習 - 知技術人士所熟悉，且可例如以其等本身或其等相對應衍生物之形 式，尤其係酯類或醚類之形式存在，或各自以其等相對應之生理上可 • 接受之化合物之形式，尤其係以其等之鹽類或溶劑化合物之形式存 在。根據本發明之藥品劑型較佳者為不含有催吐劑，其源自於吐根 (ipecacuanha (ipecac) root)之一或數種組成份，例如源自於吐根鹼 (emetine)該種組成份，例如於”Pharmazeutisehe Bi〇1()gie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe» by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, austav Pisehei: Veriag，Stuttgart，New York，1982 中所述。相關之敘述於 此被引用作為參考，而且被視為本揭露内容之其中一部分。根據本發 明之藥。σ劑型亦較佳者為不含有阿朴嗎啡(ap〇m〇rphine)為催吐劑。 最後，根據本發明之藥品劑型亦較佳者為不含有苦味物質。苦味 物質及其有效之使用量可於US-2003/0064099A1中得悉，其等相關之 揭露内容應可被視為本申請案之揭露内容，因此被引用作為參考。苦 ，.=物質之範例例如有芳香烴油，如薄荷油、尤加利油、苦杏仁油、薄 何^、水果芳香物質、取自檸檬、柳燈、莱姆、葡萄柚之芳香物質或 其寺之/昆合物、及/或苯甲地那銨(denat〇njum benzoate)。 ； 根據本發明之藥品劑型因此較偏好不含有會刺激鼻腔通道及/或 咽喉之物質，亦不含有類鸦片藥劑(A)之拮抗劑，或不含有催吐劑或苦 、 味物質。 / 根據本發明之藥品劑型較偏好適合被使用於口服施藥。 通常，根據本發明之藥品劑型採用錠劑之形式。較偏好者為，本 發明之藥品劑型既非以膜衣之形式，亦非以多顆粒之形式存在。 39 201106990 根縣_之藥碑藏偏好减赠 破壞之特性絲於本發賴品_ &較偏好者為，抗 少大體上阻wl， 械特性所達成，故可避免或至 y大體上阻止劑型被粉碎。根據本發 . ▲碎」崎辭之意思係使用 女，其通常可被溢用者所取得，例如杵和研钵、鎚子、 型:般常用於施力之下將物品磨成粉末之方法將藥品劑 抗破壞之特性較佳之意思係避免或至少大體上阻 止樂抑剑型被一般常用之方法變成粉末。 較佳者為，«本發賴品_之機婦性，尤其㈣破裂強度， 大體上係依娜錢絲働(c)之縣及姻上之分佈，雜其獨自 之存在不足射之性f。根據本㈣之⑼細之有利的機械 ，質’不可能由·-般常賴備藥品_之方法簡單地僅將類鴻片 藥劑(A)、酸⑻、聚魏基氧化物(c)以及可依選擇之其他賦形劑等加 工而自動會達成。事實上，通常必須選擇適用之機械設備進行生產製 備，同時亦必須調整重要之加X製程參數，尤其係壓力/施力、溫度及 時間。所以，即使於使用一般之機械設備時，通常亦必須要調整製程 計畫書以符合所需要之要求。 根據本發明藥品劑型所具有之破裂強度至少為3〇〇牛頓，較偏好 至少為400牛頓’更偏好至少為500牛頓，又更偏好至少為75〇牛頓， 還更偏好至少為1000牛頓，最偏好至少為丨25〇牛頓以及尤其至少為 1500牛頓。 一藥品劑型之「破裂強度」（抗粉碎強度)係為習知技術人士所知 曉。有關於此，可例如參考 W.A. Ritschel，Die Tablette，2. Auflage，Edition Cantor Verlag Aulendorf，2002 ; H Liebermann et al.，Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 edition, 1990 ;及

Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edition。 201106990 更明確地說，破裂強度較偏好被定義為要破壞藥品劑型所需要之 施力大小(=破壞力）。因此，更明確地說’當其被破壞時，亦即被斷裂 成至少二個獨立’且彼此分開之部分’藥品劑型較偏好不表現出所要 之破裂強度。於另一較佳之實施例中，如果於測量時所施之力減少所 測得最大施力之25 % (閥值)時(請參閱下文），藥品劑型然而被視為被 破壞。 根據本發明之藥品劑型有別於一般之藥品劑型，係由於本發明劑 型之破裂強度，因此無法應用一般常用之方法，諸如杵和研妹、鎚子、 大頭槌、或其他普通將物品變成粉末之方法，尤其係針對此用途所發 展出之裝置(錠劑粉碎機)之施力將其研磨成粉末。於此，有關於「研磨 成粉末」意思係粉碎成將藥理活性化合物(A)立即釋出於一適當溶媒中 之小顆粒。避免被研磨成粉末事實上可將經由口服或不經腸胃道途 徑，尤其係經靜脈内或經鼻腔途徑之濫用加以排除。 一般製劑通常所具有之破裂強度於任何延伸之方向上皆低於2〇〇 牛頓以下。而根據下列之實驗上之公式可以估算出—般_鍵劑之破 裂強度.欢袭絲[以牛頓為單位]=心射y之差瘦[以毫米為單位卜 所以’依據此所言之實驗公式’ 一具有至少3⑻牛頓破裂強度之圓形 鉸劑將需要至少具有30絲之纽。然而，此種錠娜無法被呑服 的。所以上述之實驗公式較佳無法被應用於本發明之藥品劑型上，其 等係非一般之劑型，而係非常特殊之劑型。 、

此外’實際上平均嗎碎之力量大約為22〇牛頓(請比較：例如pA

Proeschel et al” J Dent Res，2GG2, 81(7)，464-468)。此句話之意思係具有 破1^金度S 200牛頓以下之一般鍵劑可以被自然之p且脅所粉碎，而根 據本發明之藥品劑酬無法經自然之”㈣而被粉碎。 再者、’當應用大约9.81公尺/秒2之重力加速度，3〇〇牛頓相當於 超過30么斤《重力’亦即根據本發明之藥品劑型可較偏好耐得住超過 201106990 3〇公斤以上之重量而不會被粉碎成粉末。 習知技術人士知曉測量藥品劑型破裂強度之方法。適合使用之裝 置可由購買取得。 例如’破裂強度(抗粉碎強度)可依據歐洲藥典5〇, 298或6〇, 2.09.08「錠劑抗粉碎之強度」之方法加以測量。此試驗之目的係於明 確定義之條件下測定錠劑之抗粉碎強度，其係測量以粉碎方式破壞該 鍵劑時所需要之力量該裝置係由二片彼此相對之夾綺組成，其中 一片朝著另一片之方向移動。二片夾鉗平坦之表面與移動之方向互相 垂直。二片夾鉗夾碎物品之表面為平坦之平面且比和錠劑接觸之區域 面積更大。此裝置之校正係使用一具有精確性為〗牛頓之系統所完 成。錠劑被放置於二片夾鉗之間，如果可行時，並將形狀、破裂點及 刻印之文字考慮在内；每次測量時，錠劑皆以相同之方式朝向施力之 方向(以及被測量破裂強度之延伸之方向該測量係以1〇顆錠劑為進 行之對象，並於每次測定之前注意所有錠劑之碎片皆已完全清除完 畢。測量之結果皆以所測得施力之平均值、最小值及最太值表示之， 且所有數據皆以牛頓為單位表示。 於美國藥典中亦可找到類似有關於破裂強度(破壞力)之敘述^破裂 強度亦可依據美随典巾所述之方法進行測定，其中述及：破裂強度 係造成-錠劑於-特殊之平面中無法通過測試(亦即破裂)所需要之施 力。、錠劑-般被放置於二片壓板之間，其中—片移動並施加足夠之力 於錠劑1上並造成其之破裂。對於-般_形(圓職切面)之錠劑而言， 所施之力係發生於橫跨其等之直徑上(有時候亦稱之為直徑方向施 力），且破聽發生於平面巾。細之破壞力於製藥之文獻巾通常被稱 為硬度；但是使麟會造成誤導。於材料科學中，硬度該術辭係 指-表硫拒-小支探針穿透相痕之能力嗜碎錢贿辭亦常被 使用於敘述錠偷拒所施予壓縮力之能力，然該麟於描述該試驗 42 201106990 真實之性質方面比硬舰要更加正確，但是其卻意味著細於測試期 間確實被粉碎，而時常情形卻非如此。 或者，破裂強度(抗粉碎強度)可依據wo 2〇〇5/ 〇16313、w〇 屬編14及W0 200通2099戶斤述之方法進行測量，其亦可被視為 歐洲藥典情述方法之修舰。賴啦所仙之設賴騎為一種 ”ZwickZ2.5”之材質測試機，其F随=2,5什牛頓且最大之拉支為115〇 毫米’其應由一支圓柱及一支心轴，於1〇〇毫米後面之間隙以及一可 於0.1及800毫米/分鐘之間進行碉整之測試速度，以及連同測試監控 軟等體建構而成。此測量係於使用一含有旋入式插入物及一圓柱體 (直徑10毫米)之壓力活塞及一力傳感器下進行，其巾F麵為1什牛頓， 直徑—8毫米，〇.5級由10牛頓起，1級由2牛頓至ISO 7500-1，具有 依據DIN 55350-18之製造商測試證明M (Zwick之總力Fmax = 145仟 牛頓X所有设備皆來自於德國，uim，Zwic股份有限公司），測試機 之訂貨編號為BTC_FR 2.5 TH. D09，力傳感器之訂貨編號為BTC-LC 0050N. P01 ’定心裝置之訂貨編號為B〇 7〇〇〇〇 s〇6。 於一較佳之實施例中，破裂強度係利用破裂強度測試機，例如

Sotax ’型號 HT100 或型號HT1 (瑞士，Allschwil)所測量。Sotax® HT100 及Sotax®HTl二者可依據二種不同之測量原理進行破裂強度之測量： 怪定之速度(其中測試夾鉗以恆定之速度，可於5至200毫米/分鐘之間 作調整’作移動)或恆定之施力(其中測試夾鉗以線性方式增加施力，可 於5至100牛頓/秒鐘之間作調整）。原則上，此二種測量之原理皆適合 用於測量根據本發明藥品劑型之破裂強度。較佳者為，破裂強度係於 怔定之速度，較佳者為12()毫米/分鐘之恆定速度下所測得。 於一較佳之實施例中，如果該劑型被斷裂成至少二個分離之碎塊 時’藥品劑型被视為係破裂。 根據本發明之藥品劑型於一大範圍之溫度下表現出其機械強度， 43 201106990 除破裂強度(抗粉碎強度)之外，依選擇還有足夠之硬度、耐撞性、撞擊 彈性、張力強度及/或彈性模數，依選擇亦於低溫之下(例如於_24Χ之 下’於-40°C之下或於液態氮下），使本發明之劑型實際上無法以自然 咀嚼、於研姊中研磨及搗碎等方式被磨成粉末❶因此，根據本發明之 藥品劑型甚至於低溫或非常低之溫度下仍維持相對較高之破裂強度， 例如當劑型於剛開始時被冷凍至例如_25 之下，於_4〇 〇c之下或甚至 於液態氮下以增加其脆性。 根據本發明之藥品劑型之特徵係具有某種程度之破裂強度。此句 話之意思並不係本發明之藥品劑型必須也要展現出某種程度上之硬 度。硬度和破裂強度係為不同之物理特性。因此，藥品劑型之抗破壞 性未必取決於藥品劑型之硬度。例如，由於劑型個別之破裂強度、撞 擊強度、彈性鎌及張力強度，當例如使用槌子施加外力時，藥品劑 型可較偏好變形(例如塑膠變形），卻無法將其變成粉末，亦即使其破碎 成許多小碎片。易言之，根據本發明之藥品劑型之特徵係具有某種程 度之破裂強度，但未必亦具有某種程度之型態安定性之特徵。 因此 於該說明之0意下，一樂品劑型，弄嘗暴露於某一特定延 伸万向上之施力時’會發生變形’但卻沒有破裂(塑性變形或塑性流 動）’較偏好被視為具有於所言之延伸方向上所要求之破裂強度。 本發明之一特別佳之實施例係關於一抗破壞之藥品劑型，其具有 至少300牛頓之破裂強度且經由熱賴出法所熱成型，所言品 型包含 -一_片藥劑(A)，其係由以下之組群中所選出，該組群由羥二氮 嗎啡酮、趣氫可待_、氫嗎啡酮及其等於生理上可被接受之鹽類 所組成； 1 一游㈣，於生理上可被接受之多元羧酸⑼，較偏好為棒樣酸， 其中該酸⑻之含量介於從〇顧至5.0個重量百分比，其係以本發 201106990 明藥品劑型之總重量為依據，之範圍内； _ 一抗氧化劑，其中該抗氧化劑，較偏好為α_生育醇，之含量介於從 0.001至5.G個重量百分比’其伽本發明藥品細之總重量為依 據，之範圍内；及 --聚魏基氧化物(C)，其所具有之重量平均分子量Mw至少為 • 200,000公克/莫耳； 一 其中 _該類鵪片藥劑(A)被埋置於一含有聚亞燒基氧化物(〇之基質中，所 言之基質控制該類鴉片藥劑(A)從該藥品劑型中之釋出；及 -經過於4〇。(：及75。/〇相對濕度下儲存4週之後，該類鴉片藥劑(A) 之含量至少為其儲存前原始含量之98 〇 %。 根據本發明之紅細可由許多不同之方輯製造，而其中特別 佳之方法被詳細說明於下文之中。於先前之技術中已敘述過數種適用 之方法。有關於此，可例如參考w〇 2〇〇5/ 〇16313、w〇 2〇〇5/〇16314、 WO 2005/063214 ' WO 2005/102286 > WO 2006/002883 ' WO 2006/ 002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097 及 WO 2006/082099。 本發明亦關於由任何於下文中所述之方法所製得之藥品劑型。 * 一般而言，製造根據本發明之藥品劑型之方法較佳者包含下列之 " 步驟： - (a)將所有成份混合； (b) 依選擇將由步驟(a)取得到之混合物預成型，較偏好以施加熱及/或 力於由步驟(a)取得到之混合物之方式，所提供之熱量較偏好不足以 - 將該聚亞燒基氧化物(C)加熱達至其軟化溫度； (c) 以加熱及施力之方式將混合物硬化，可於施力期間及/或施力之前 提供熱量，且所提供之熱量足以將該聚亞烷基氧化物(Q加熱至少 高達至其軟化溫度； 45 201106990 (d) 依選擇將硬化之混合物分割成小片段； (e) 依選擇將本發明之藥品劑型塑造成型；及 (f) 依選擇提供膜衣覆被。 熱可例如以接觸之方式，或_熱氣體，如齡氣，或 音波之方式直接錄供。可例诚由讀打狀方錢藉助於—適去 =擠出機，尤其_用-裝備錢螺桿之霄式擠蝴(雙螺桿擠' 或利用-行星錄㈣機之对施加力及/或將藥㈣趣造成型。 藥品劑型之最終形狀可於使該混合物硬化時以加熱及施力（步驟 ⑼《方式或於一後續之步驟(步驟⑻)中賦予之。於二種情形中含有 所有組成份之混合物較偏好於被塑化之狀態下，亦即較佳者為，塑型 係於至少於超過聚亞烷基氧化物(c)軟化溫度以上之溫度下進行。然 而’亦可於較低溫度下’例如於周圍環境溫度下進行擠出之程序，而 且亦可為較佳者。 塑造成型可例如於使用包含有適當形狀之模具及沖模之打鍵機下 進行。 一製造本發明藥品劑型特別佳之方法涉及熱熔擠出法。於此方法 中，根據本發明之藥品劑型係藉助於擠出機以熱成型之方式製造而 成，較佳者為擠出物沒有任何可被觀察到因熱熔而產生變色之情形。 於本發明中意外發現酸(B)能夠抑制變色之發生。於無酸田)存在時，擠 出物傾向於呈現米色至淡黃色，而於有酸(B)之存在下，擠出物則大體 上為無色，亦即為白色。 該方法之特徵為 a) 混合所有之組成份， b) 將所產生之混合物於擠出機中加熱至少高達至聚亞烷基氧化物 (C)之軟化溫度並施加壓力使混合物從擠出機之出口擠出， c) 將仍具有塑性之擠出物分割成小片段並將其等塑造成藥品劑型 46 201106990 或 d)將經過冷卻及依選擇再經過加熱之齡割之㈣物塑造成藥品 劑型。 混合依據製程步驟a)中之組成份亦可於擠出機中進行。 亦可將各組成份於習知技術人士所知曉之混合機中加以混合。混 合機例如可為滾筒式混合機、震紅混合機、剪力式混合機或 混合機。 於進行剩餘組成份之混合前，聚亞燒基氧化物(c)根據本發明較偏 好被添加-種減鋪，較偏好為α_生育^此步驟可以混合二種組 成份，聚亞絲氧錄(C)及抗氧鋪之方式進行，其愤偏好將抗氧 化劑溶解或懸浮於一高度揮發之溶劑中，並將此溶液或懸浮液與聚亞 垸基氧化物(C)均勻地齡’錄以錢之方式，較騎於—惰性氣體 之下，將溶劑移除。 . 將該較偏好被脉之齡物，其已於擠域巾被至少加熱高達至 聚亞烷基氧化物(C)之軟化溫度’從擠出機通過一具有至少一個鑽孔之 模具擠出。 根據本發明之方㈣钱„#之擠出機，麵者為使用螺桿式 =機。其中特別佳使用者為配備二支螺桿之螺桿式擠出機(雙軸螺桿 擠出機）。 擠出之步驟較偏好如係進行，使得線形物因擠出 =齡。，亦即細，，其具有_如為6絲==不 t〈線形物應該具有之餘祕過8毫米。更佳者為，該線形物 膨服不超過25 %，又更佳不超過2G %，最佳不超過15 %，以及 其不超過1〇 %。 較佳者為，擠出步驟係於無水，亦即沒有添加水之情況下進行。 …、而，微量之水(例如因大氣之濕度所造成)係可以存在的。 201106990 、擠出機較偏好包含至少二種溫度之區域，於第一悔域中所進行 之工作係將齡物至少域高達絲亞絲氧化物⑹之軟化溫度，該 區域位為一給料區域及可依選擇混合區域之下游位置。混合^之產^ 較偏好從1.0公斤至15公斤/小時。於一較佳之實施例中，產出從工公 斤至3.5公斤/小時。於另一較佳之實施例中，產出從4公斤至工$公斤 /小時。 於-較佳之實施财，該模具頂部之壓力介於2S至1〇〇巴之範圍 内。該模具頂部之壓力還可經由模具幾何形狀、溫度分佈曲線及擠出 之速度進行調整。 ^模具之幾何形狀或模具鑽孔之幾何形狀係可自由選擇的。因此， 模具或觀可具有_、橢_或㈣形之橫切面，其中_之橫切 雜偏^具有(U毫米至15絲之纽且橢_之橫切面較偏好具有 一 21毫米之最大縱長上之延伸及一 1〇毫米之橫向延伸。較偏好者為， 該f具及其鑽孔皆具有-_之橫域。根據本發衝使用擠出機之 ，殼可被加減冷卻。減之溫度控制，神加減冷卻，被如係之 女排’使彳于該待擠出之混合物呈現出至少一相應於聚亞烷基氧化物(c) 軟化皿t平均溫度(產物溫度)，且不升高超過可能會猶該待加工之 類鹆。片藥劑(A)之溫度。較偏好者為，將該待擠出混合物之溫度調整至 180 C以下’較偏好至15〇〇c以下，但至少至聚亞烷基氧化物⑹之軟 化溫度。通常擠出之溫度為12〇 〇c及13〇 〇c。 於一較佳之實施例中’擠出機之轉矩介於從3〇至95 %之範圍内。 擠出機之轉矩還可經由模具幾何形狀、溫度分佈曲線及擠ώ之速度進 行調整。 於擠出熔融之混合物及依選擇進行冷卻擠出之線形物或擠出之線 形物束<後，較偏好將該等擠出物分割成小片段。分刻成小片段之步 驟較偏好以_旋轉式切刀或迴旋式切刀、噴射式水刀、線絲、刀片、 48 201106990 或藉助於雷射刀將擠出物切割之方式進行。 較偏好者為，於中期或後期儲存依選擇經分割之擠出物戈根據本 發明藥品劑型最後之塑造成型係於無氧之氣體下進行，其可 除氧劑達成。 、•冰利用 ' 經分割成小片段之擠出物可被壓塑成錠劑以賦予該藥品劑】夂 ’之形狀。 i敢，、 ' 擠出機中施加於至少經塑化之混合物上之力經由控制擠出機輸送 裝置之旋轉速度和其幾何形狀，以及經由調整出口之尺寸等方式:係 之調整，使得擠出經塑化之混合物所需之壓力被形成於擠出機;，π較 偏好直接於擠出之前。針對於每種特殊組成產生具有所要求機械特= 之藥品劑型所需要之擠出參數可利用簡單之預試驗加以建立。 例如但不偈限，擠出之程序可於利用一型號為ZSE 18或zse27 之雙螺桿擠出機(德國，紐倫堡，Leistritz)，螺桿直徑為18或27毫米， 下進行。可使用具有偏心端點之螺桿。可使用可加熱，具有直徑為7、 8或9毫米圓型鑽孔之模具。擠出之參數可被調整例如至下列^數值： 螺桿旋轉速度：120 Upm ;輸送速度·· ZSE 18為2公斤/小時，ZSE27 為8公斤/小時；產物溫度：模具前125〇c，模具後13代；及外 度：110。〇 /Jm - 健好者為，擠⑽於雙螺獅域或行星触擠峨下進 . 行，其中又以雙螺桿擠出機(同向旋轉或反向旋轉)特別佳。 ‘ 根據本發明之藥品_較佳係藉助於擠域下以減型之方式製 I造而成’而裨出物沒有任何可被觀察到因熱溶而產生變色之情形。 ， 類根據本發·品_之方法較偏好錢續進行的。較偏好者 為’該方法與擠出-由所有組成份組成之均句混合物有關。如果所得 到之中間產物，例如由擠出所取得之線形物，呈現出均—之特性時， 此方法尤其有利。尤其想要之特性有均—之密度、活性化合物均一之 49 201106990 分佈、均一之機械特性、均一之多孔性、均一之表面外觀等。唯有於 該等情況下，藥理特性之均一性，諸如釋出曲線圖之穩定性，纔可以 被確保，且棄置量纔可以保持於低量。 本發明之另一方面係關於一包裝，其含有根據本發明之藥品劑型 及除氧劑等。適當之包裝包括有泡罩包裝及瓶子，諸如玻璃瓶或由熱 塑性聚合物所製成之瓶子。 適當除氧劑係為習知技術人士所知曉。該等除氧劑可為任何先前 技術中已知之除氧之清除劑。可使用有機及無機之除氧劑。 於一實施例中，除氧劑為任何展現除氧活性之金屬錯合物。該等 範例包括有含銘、銘梦鐵、録、銷、硬躬、錦、姑、嫁、給、鐵、鎂 合金、鎳催化劑、硒、矽、銀、鳃、鈦、鋅及/或錯之一或多者之錯合 物。 於又另一實施例中，一或數種由週期表IA族選出之元素及其等之 合金及化合物可被作為除氧劑使用。IA族元素之範例包括有铯、鋰、 鉀、鈉。其他無機除氧劑之範例包含有氮化鈉@必3)、亞硫酸鈉 (Na2S〇3)、聯胺(hydrazine)及經基胺(hydroxylamine)之一或多者。 於一實施例中，該除氧劑係為一有機化合物。其範例包括有聚萜 類、抗壞血病酸、胺基多元羧酸、環己烷二酮(cyd〇_ hexanedi〇ne)、四 甲基派淀酮(tetramethyl piperidone)及具有N取代胺基之雜環化合物之 一或多者。 習知技術人士知曉除氧劑及其於藥品封裝上之應用。於一較佳之 實施例中，除氧_由下列之組群情選出，該組群由金屬催化可氧 化之有機聚合物及抗氧化劑所減4佳者為彼等除制，其能夠於 低於60 %相對濕度以下’較佳者為低於3〇 %相對濕度以下之乾燥環境 下進行除氧，且其結合-除濕乾燥劑。滿足該等條件之市鎌氧劑範 例包括有 Pharmakeep® KD10 及 KD20。 50 201106990 於本發明意外發現：如果將封裝容器内空氣中之含氧量維持於低 量時，則可增加本發明藥品劑型之儲存安定性。封裝本發明藥品劑型 之方法及適當除氧劑之應用係為習知技術人士所知曉。有關於此方 面，可例如參考 D.A. Dean，Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1st ed. ； F.A. Paine et al., Packaging Pharmaceutical and

Healthcare Products，Springer，1st ed.;及 O.G. Piringer et al.，Plastic

Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals, Wiley-VCH, 2nd ed。 就該封裝之谷器而§ ’較佳者為使用由聚婦烴b〇ly〇lefms)所製成 之圓形瓶器，較佳者為高密度聚乙埽(HDPE)。該瓶壁之厚度較偏好至 少為0.25毫米’更佳至少為〇.5毫米，否則該瓶器會產生塌陷之情形。 就該封裝容器之封蓋而言’較偏好贿雜利用感應封口或加熱 封口之方式將該封裝容器進行封口。 ;發明意外發現.藉由選擇一適當形狀之封裝容器並將其封 口’由除氧劑效果所產生之真空(低壓大約2〇，_巴=2牛頓/平方公幻 可被處理科會造絲雜絲之顧。較·之方式有感應封口(例 如3秒鐘之能量）。當使用銘紐將_乃毫升，具有開口為直徑】英 叶之瓶器封口時因除氧作用而產生2〇,〇〇〇巴之低壓造成一大約川 牛頓之力量’其相料1公斤重量所產生之力。 該封口於機械性質上之安定性可藉由於瓶中加入適當量之除氣 劑，將其封口並等候一段足9 並產吐以on _ 時間，例如2天，使得氧氣被清除 並產生-大約20，_巴之之核餅峨 沒有於其_加人除氧狀下加崎 賴將減器於 公斤之重量，因此促灸該力產生。封並於外部《銘賴上放置1 本發明之另一方面係關於一類德 上所述之藥卿⑽細。_(A)H _於製造如 51 201106990 本發明之另-方面侧於—如上所述之藥品姻之，其用於 避免或防止該劑型中所含有類鴉片藥劑(A)被濫用。 本發明《另-万面係關於一如上所述之藥品劑型之用途，其用於 避免或防止該_中所含有類鴆片藥劑⑷非賴之㈣過量。 於此方面，本發明亦侧於—如上所述之_片細(A)及/或一如 上所述之聚魏絲錄(Q之用途，翻於製造娜本發明之藥品劑 型以預防及/或轉-疾病，藉此防止㈣片_⑷之劑量過量，尤其 係因該藥品劑型被機械性之動作所粉碎所致者。 此外，本發明係關於一用於預防及/或治療一疾病之方法，其包含 有施予根據本發明之藥品_，藉雜止類糾細(A)之劑量過量， 尤其係因該藥品_被機械性之動作所粉碎所致者，佳者為，該機 械性之動作係由下列之組群中所選出，該組群由下列者組成：㈣、 於研钵中研磨、搗碎、及使職—般之藥品綱磨成粉末之設備。 【實施方式】 以下諸實補進-步對本㈣断綱，但並不顏解為限制其 範圍。 實施例1 糊係以熱溶擠出法由各種均勻組成份之混合物於下列相同之擠 出條件下所製備而成： θ擠出機型號：Leistritz擠出機ZSE18PH 40D，配備有高剪力之螺 桿及一直徑為9毫米之模具

產出：1.0公斤/小時 旋轉速度：lOOrpm 筒溫：i〇〇〇e 擠出物溫度：120 0C 出物被切割成325毫克之小片段，其含有大約5毫克之幾二氫 52 201106990 嗎啡酮氫氯酸鹽。 擠出混合物之各個組成份及於加速儲存條件下儲存之前和之後之 分解產物總量被總結於下表中： 範 例 組成份(重量-%) 其他成份(重量-%) 分解產物 (重量·％) (A) PEO PEG HPMC a-toc. oNo1 0N02 Σ1 Σ2 Αι 1.5 76.9 10.0 10.0 1.5 / 0.06 0.58 0.41 1.93 A2 1.5 77.5 10.0 10.0 1.0 / 0.09 0.49 0.58 1.81 A3 1.5 78.0 10.0 10.0 0.5 / 0.08 0.36 0.56 1.64 A4 1.5 78.3 10.0 10.0 0.2 / 0.08 0.26 0.63 1.51 A5 1.5 78.5 10.0 10.0 0.0 / 0.07 0.17 0.81 1.69 B, 1.5 76,9 10.0 10.0 1.5 / 0.06 0.58 0.41 1.93 b2 1.5 40.0 10.0 46.9 1.5 / 0.09 0.55 0.64 1.76 b3 1.5 50.0 10.0 36.9 1.5 / 0.00 0.52 0.29 1.64 b4 1.5 50.0 36.9 10.0 1.5 / 0.11 0.76 0.36 1.74 c, 1.5 76.9 10.0 10.0 1.5 / 0.06 0.58 0.41 1.93 c2 1.5 76.9 / 10.0 1.5 10.00 Lutrol® F68 0.05 0.53 0.65 1.83 C3 1.5 50.0 10.0 10.0 1.5 26.90甘露醇 0.08 0.82 0.39 2.72 C4 1.5 76.9 / 10.0 1.5 10.00巴西棕櫊蟻 0.12 0.53 0.39 1.03 D, 1.5 76.9 10.0 10.0 1.5 / 0.06 0.58 0.41 1.93 d2 1.5 76.8 10.0 10.0 1.5 0.10反丁烯二酸 0.05 0.48 0.52 1.70 d3 1.5 76.8 10.0 10.0 1.5 0.10Na-EDTA 0.07 0.51 0.48 1.77 d4 1.5 76.8 10.0 10.0 1.5 0.10檸檬酸 0.07 0.48 0.37 1.45 E, 1.5 76.9 10.0 10.0 1.5 / 0.06 0.58 0.41 1.93 e2 1.5 76.8 10.0 10.0 1.5 0.10檸檬酸 0.07 0.48 0.37 1.45 e3 1.5 76.7 10.0 10.0 1.5 0.20檸檬酸 ~ 0.00 0.40 0.20 1.13 E4 1.5 76.4 10.0 10.0 1.5 0.50檸檬酸 ~ 0.00 0.06 0.12 0.17 (A):羥二氫嗎啡酮氫氯酸鹽 PEO :聚氧化乙烯Mw7百萬公克/莫耳 PEG :聚乙二醇6000 HPMC :羥基丙基甲基纖維素1〇〇,〇〇〇帕*秒 α-toc. : α-生育醇 οΝο :羥二氫嗎啡酮-氮氧化物(混合物） Σ:所有不純物之總和 1 :於擠出之後，於儲存之前

C 53 201106990 2 :於琥珀色玻璃瓶，塑膠蓋，4週，4〇 〇c，75 %相對濕度下儲存之 後0 上述之分解產物係以高效能液體層析_紫外光之方法所分析。挪一 氫嗎啡酮_氮氧化物之沖提料不能夠和-未知降解產物(稱為”服 0.83”)讀峰於絲上分職開。因此將二者之料合併齡。從比較 4至As之範例之結果明顯可見：羥二氫嗎啡酮-氮氧化物於儲存前= 含量(oNo1)大體上沒有改變，當抗氧化劑①生育醇之含量從I』個重量 百分比下降至1.0個重量百分比、〇 5個重量百分比' Μ個重量百分 比及甚至G個重量百分比時。然而當儲存時轉。2)，幾二氫嗎啡嗣^ 氧化物之含量與α-生育醇之含量成正比。此係最令人驚訏之處，因為 經二氫嗎啡酮-氮氧化物係為一氧化產物，而一般預期抗氧 手 於抑制，而非支持氧化產物之形成。 吊係 但是，完全將抗氧化劑(α_生育醇)省略會出現不利之缺點。其可由 黏網度之測量親岭，即高分子之聚氧化⑽於無抗氧化劑存在下 〈擠出時及/或儲存時出現降解現象。於本發明意外發現大約Μ個重 量百分比ΚΧ-生育醇即足以使聚氧化乙缔具有安定之性質；較高含量 生育賴不能產錄高糊度之聚亞絲氧錄，因此無法防止 聚氧化乙婦更加明顯之降解作用。所以，抗氧化劑(α_生育醇)之含量較 偏好處於平衡狀態下，使得-方面足触定高分子量之化乙埽， 且於另一方面，於儲存期間將不想要之羥二氫嗎啡酮_氮氧化物之生 維持於低量。 此外，從比較氐至氏之範例及(^至(:4之範例之結果明顯可見：： =另一種增塑劑部份取代該高分子量之聚氧化乙烯或全部取代聚乙二： 醇並未造成不想要之m啡酮_氮氧化物之含量大幅度之下降。此 係令人驚訝之處，因為原本預期聚氧化乙晞及聚乙二醇為潛在過氧化 物之載體且其等之還原將造成氧化之過程(如羥二氫嗎啡酮被氧化成 54 201106990 羥二氫嗎啡酮-氮氧化物)減少。 再者’從比較D!至D5之範例及Ei至E4之範例之結果明顯可見： 加入生理上可被接受之酸，尤其係檸檬酸，造成羥二氫嗎啡酮·氮氧化 物之生成下降。當增加該酸之含量時，此效果更加明顯。當濃度於 - 個重量百分比時，該效果比較微弱，但是當濃度於0.2個重量百分比 _ 時’該效果變得比較強烈，且當增加檸檬酸之濃度時，其效果又更進 一步被增強。不僅幾二氫嗎啡酮-氮氧化物之量減少，而且分解產物之 總量亦同樣減少，尤其係彼等具有HPLC高度滯留時間之分解產物總 量亦同樣減少。 實施例2 依照上述範例A!、、Q、D!及E!之方法所製成之錠劑被封装 於不同之封裝材質中，並儲存於4〇。(：及75 %之相對濕度下。於加速 儲存條件下進行儲存之前及之後之分解產物被總結於下表之中： 55 201106990 密閉式琥珀色玻璃 +氬氣 8週 324.30 毫克 92.50 % 98.04 % 92.18% 0.30 % 0.00 % 0.30 % 0.34 % 1.88% wi 寸 324.62 毫克 94.60 % 98.36 % 93.51 % 0.17% 0.00 % 0.17% 0.46 % 1.55% 密閉式琥珀色玻璃+ 乾燥劑 00 322.69 毫克 92.50 % 97.98 % 88.23 % 0.24 % 0.77 % 1.01 % 0.77 % 1.94% 4週 321.27 毫克 94.60 % 98.59 % 90.56 % 0.15% 0.32 % 0.37 % 0.32 % 1.33% 密閉式琥珀色玻璃+除 氧劑 8週 322.65 毫克 94.80 % 98.62 % 93.62 % 0.04 % 0.08 % 0.12% 0.18% 0.95 % 4週 325.23 毫克 96.70 % 99.10% 94.52 % 0.03 % 0.06 % 0.09 % 0.16% 0.82 % 開放式之琥珀色玻璃 8週 337.25 毫克 88.50 % 94.50 % 79.94 % 0.53 % 2.15% 2.63 % 2.15% 5.44 % 4週 323.56 毫克 93.70% 98.03 % 93.51 % 0.19% 0.36 % 0.55 % 0.45 % 1.88% tJ D •1Φ墟 吡韦 雖4 8週 325.57 毫克 89.40 % 96.70 % 90.89 % 1.16% 0.00 % 1.16% 0.43 % 3.21 % 〜n_j y〇 1 4週 323.64 | 324.05 毫克| 毫克 96.30% | 92.90 % 99.18% | 97.70 % 91.69% | 91.51% 0.09% | 0.64 % 0.00% | 0.00 % 0.09% | 0.64 % 0.13% | 0.38 % 0.73% \ 2.22 % 短二氫嗎啡酮含量 輕二氫嗎啡嗣純度 α-生育醇含量 經二氫嗎钟萌-氮氧化物 UK 0.83 ^ S? f S3 於 Ο ψ U M硪 主要之未知 不純物之總和 201106990 於本發明意外發現：將除氧劑包入封裝容器中造成本發明劑型更 加安定，其使得分解產物之生成被侷限至非常低之數值。 實施例3 : 依據實施例1所述之方法製造錠劑，然後將其連同除氧劑結合乾 燥劑(Pharmake印20 KD)—起封裝進容積為75毫升之高密度聚乙烯 瓶器中，再以感應封口方式將其瓶口以一塑膠蓋封住。 擠出混合物之各個組成份及於加速儲存條件下儲存之前和之後 之分解產物總量被總結於下表中: 範例 組Θ !<份(重 量-%) 分解產物(重量 (A) PEO PEG HPMC a-toc. 擰檬酸 oNo1 oNo2 oNo3 Σ' Σ* Σ3 F! 1.5 73.8 10.0 14.0 0.2 0.5 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 0.05 f2 1.5 77.8 10.0 10.0 0.2 0.5 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 0.05 0.10 (A):經二氫嗎啡酮氫氯酸鹽 ΡΕΌ :聚氧化乙烯mw7百萬公克/莫耳 PEG :聚乙二醇6000 HPMC :羥基丙基甲基纖維素1〇〇,〇〇〇帕*秒 oc-toc. : α-生育醇 oNo :羥二氫嗎啡酮-氮氧化物(混合物） Σ·所有不純物之總和 .於擠出之後，於儲存之前 2 、 .於高密度聚乙烯瓶’以感應封口之塑膠蓋，除氧劑，4週，40oC， 75 %相對濕度下儲存之後 .於高密度聚乙軌，以祕封口之娜蓋，除氧劑，8週，4 75 %相對濕度下儲存之後 。結果顯示產物於製造後之純度非常高，且產物於加速儲存條件， 4〇°C/75 %相對濕度下儲存g週期間呈現非常安定之現象。 實施例4 : 57 201106990 依據實施例1所述之方法製造錠劑，但將其切割成許多215毫克 之小片段’其代表5毫克或40毫克之羥二氫嗎啡酮氫氯酸鹽，於塑 造成型之後，將每顆錠劑覆被上大約6.5毫克之一般常用之Opacity Π 膜衣覆被’其含有聚乙烯醇為膜衣形成賦形劑，然後將鍵劑連同除氧 劑結合乾燥劑(Pharmakeep 20 KD)—起封裝進容積為75毫升之高密 度聚乙烯瓶器中，再以感應封口方式將其瓶口以一塑膠蓋封住。 擠出混合物之各個組成份及於加速儲存條件下儲存之前和之後 之分解產物總量被總結於下表中： 範例 组成 份(重量-%) 分解產物(重量-%) ㈧ PEO PEG HPMC a-toc. 檸檬酸 oNo1 oNo2 Σ' Σ1 Gi 2.33 70.0 16.63 10.0 0.2 0.84 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 g2 18.6 56.8 13.56 10.0 0.2 0.84 未檢出 未檢出 0.05 0.05 (A):經二氫嗎啡酮氫氯酸鹽 PE0 :聚氧化乙烯Mw7百萬公克/莫耳 PEG :聚乙二醇6000 HPMC :羥基丙基甲基纖維素1〇〇,〇〇〇帕*秒 α-toc. : α-生育醇 〇Νο :羥二氫嗎啡酮-氮氧化物(混合物） Σ:所有不純物之總和 1 :於擠出之後，於儲存之前 2:於高密度聚乙烯瓶，以感應封口之塑膠蓋，除氧劑，丨個月，40〇c， 75 %相對濕度下儲存之後 實施例5 : 依據實施例3最佳之劑型亦適合於使幾氫可待因酮呈安定狀 態。此可由一依據實施例1所製成含有8〇毫克羥氫可待因酮氫氯酸 鹽之處方所證明，但擠出物被切割成許多400毫克之小片段： 58 201106990 範例 組成份(重量-%) 分解產物(重量-%) ㈧ PEO PEG HPMC α-toc. 棒樣酸 οΝο1 οΝο2 Σ1 Σ2 Hi 20 54.3 15 10 0.2 0.5 0.06 0.07 0.22 0.13 (A):羥氫可待因酮 PEO :聚氧化乙烯]^7百萬公克/莫耳 PEG :聚乙二醇6000 HPMC :羥基丙基甲基纖維素i〇〇,〇〇〇帕*秒 α-toc. : α-生育醇 οΝο :羥氫可待因酮-氣氧化物(不純物D+E) 1 :於擠出之後，於儲存之前 .於琥ίό色玻璃瓶’塑膠蓋，除氧劑加乾燥劑(pharmakeep 20KD)， 1個月，40°C，75 %相對濕度下儲存之後 實施例6 : 於一單一劑量(40毫克羥二氫嗎啡酮氫氯酸鹽，實施例4之錠 劑），治療與治療之間1週進行隨機，三方式交叉研究，治療對象整 夜不進食，且供餐係於按劑量施藥之後4及10小時進行。於按劑量 施藥之後± 1小時之内不供應水。所有錠劑皆以24〇毫升之水服用之 (範例T)。 取樣藥物代謝動力學上之樣本作為羥二氫嗎啡酮及6_經基_經二 氫嗎啡酮之預劑量並持續於按劑量施藥之後達48小時》 生物等效性與OpanaER® (參考R)做比較。 結果被總結於下表中: 治療 平均值 標準偏差 變異係數 Cmax [皮克/毫升] T 2147 989 46% R 2671 1163 44% AUCT [皮克*小時/毫升] T 38695 13836 36% R 38171 14652 38% 59 201106990 AUC [皮克*小時/毫升] T 42575 15836 37% R 41296 15242 37% 點估計T/R 90%CI下限 90%CI上限 Cmax 79.37 71.69 87.87 AUCT 101.98 95.17 109.29 AUC 102.24 95.48 109.48 CI=信賴區間 ,很明顯可看出破裂強度經過增強之根據本發明藥品劑型與一般 常見之劑型(OpanaER®)具有生物等效性。 實施例7 鍵劑係於相同之條件下以熱溶擠出之方式由二種均質之組成份 混合物1!及12製備而成: Ιι 11.1 Cl 11.1 68.2 63.2 ji二氫嗎啡酮氫氯酸鹽丨〇/〇! 聚氧化乙烯丨 聚乙二醇Γ〇/〇| 基丙基甲基纖維素Shin Etsu f%] α_生育醇丨％1 檸檬酸，無水丨％1 鍵劑重量「ηπ 聚氧化乙嫌：聚乙二醇 於下列相同之擠出條件下： 40 D，配備有中 擠出機型號：Leistritz擠出機型號Mier〇 27沉 型剪力螺桿及一直徑為8毫米之模具 產出：10公斤/小時 旋轉速度：120rpm 製造時間：30分鐘 加熱測試加熱區域溫度：l〇0〇c 模具溫度：130。(：。 其等含有大約40毫克 擠出物被切割成許多360毫克之小片段 之喪·一氫嗎啡鲷敷氯酸鹽。 201106990 _將1〇〇個小片段各自秤重並計算出重量之標準偏差。組成 乳化乙婦.聚乙二醇=6.82 :丨)之小片段顯示具有2 3 %之標準偏差， 而組成I2 (聚氧化冰聚乙二醇=4.21: D之小片段顯示僅具有i 6 % 之標準偏差。 由該等比較性試驗之結果可_看出，令人很餅，擠出物質之 可加工性可、纟础调整聚氧化乙缔與聚乙二醇之比例而獲得改善。 實施例8 ° ^研究係否除檸檬酸之外還有其他多元誠可抑制幾二氮嗎啡 酮-氮氧化物之形成，依據實施例1所述之方法製造含有順丁缔二酸 及反丁婦二酸之錠劑。為進行比較，亦同時製造含有無機鹽，磷酸二 氫鈉(NaHJO4)，之錠劑。樣本被置於開放之盤式器皿中並於4〇〇c及 75 %之相對濕度下儲存4週。 擠出混合物之各個組成份及於加速儲存條件下儲存之前和之後 之分解產物總量被總結於下表中: 範 例 組成份(重量-%) 其他組成(重量-%) 分解產物(重量-%) (A) PEO PEG HPMC α-toc. oNo1 oNo2 Σ1 Σ1 Jl 1.5 76.0 10.0 10.0 1.5 順丁雄二酸1.0% 未檢出 未檢出 0.20 h 1.5 76.0 10.0 10.0 1.5 反丁烯二酸1.0% 未檢出 未檢出 0.17 0.30 h 1.5 76.0 10.0 10.0 卜1.5 t磷酸二氫鈉1.0%* 未檢出 0.18 0.06 0.75 (A):羥二氫嗎啡酮氫氯酸鹽 PEO :聚氧化乙缔Mw7百萬公克/莫耳 PEG :聚乙二醇6000 HPMC :羥基丙基甲基纖維素100,〇〇〇帕*秒 α-toc. : α-生育醇 *磷酸二氫鈉：使用之形式為1 3〇/〇之二水合物 οΝο :羥二氫嗎啡酮-氮氧化物(混合物） Σ:所有不純物之總和；順丁烯二酸、反丁晞二酸及相關之化合物 從不純物之總和中扣除 201106990 :於擠出之後，於儲存之前 2:於開放式盤式器皿，4週，4〇°C，75 %相對濕度下儲存之後 就順丁烯二酸及反丁婦二酸，該等化合物，及就順丁晞二酸，另 一相關之化合物於測試純度時係被偵測為不純物(達到大約4〇%)。其 等之數值已由不純物之總和中扣除。 從比較1及I之範例及Al及Βι之範例之結果明顯可見:順丁缔 -酸及反T烯二叙存在完全保龜二氫嗎啡酮不被氧化成氮氧化 物’且大幅度祕護其不發生其他之降解作用，雖然該等樣本皆储存 於開放之盤式H中，而不係於細之瓶时。此等結果可與彼等由 檸檬酸所取得之結果(實施例1，!)4及E2_E4)相互比較。含有鱗酸二氣 鈉⑹之樣本，當與不含任何酸性化合物之處方㈧及B〇之製劑相比 較時，展現出保護使不形成氮氧化物及不發生其他降解之作用，但比 多元之舰，如檸檬酸、順丁#二酸及反獨二酸具有較小幅度之保 護作用。 實施例9 為研究檸檬酸之存在係否亦保護除經二氫嗎啡酮以外之其他對 氧化敏感之_片藥劑不受N-氧化作用，含妨氫可待_氮氯酸 鹽之錠劑係依據實施例1之方法所製備。 、為進行比較，亦製造含有少量α_生育醇之鍵劑。樣本被置於開放 讀式器皿中並於概：及75 %之相龍度下儲存4週。 擠出混合物之各個組成份及於加速儲存條件下儲存之前和之後 之分解產物總量被總結於下表中:

62 201106990 PEO :聚氧化乙烯Mw7百萬公克/莫耳 PEG :聚乙二醇6000 HPMC :羥基丙基曱基纖維素〗〇〇,〇〇〇帕*秒 α-toc. : α-生育醇 — 〇Νο :幾氫可待因酮-氮氧化物 -- Σ :所有不純物之總和 ^ 1 :於擠出之後，於儲存之前 2:於開放式盤式器狐’ 4週，40〇C，75%相_度下儲存之後 孩等結果顯示麟酸完全保護織可待目町、魏化成氣氧化 物，且大幅度地賴料發生纽之轉制，雜該雜本皆儲存 於開放之盤式器皿中，而不係於密閉之瓶器中。當使用不含檸檬酸之 處方時，減少a-生育醇之量造成降解作用降低》此等結果可與彼等由 羥二氫嗎啡酮所取得之結果相互比較。 63

Claims (1)

1. 201106990 七、申請專利範圍： 1. 一種熱成型之藥品劑型，其所具有之破裂強度至少為300牛頓， 且包含： -類鴉片藥劑(A)， -游離型，於生理上可被接受之酸(B)，其含量從〇 〇〇1至5.0個 重量百分比’其係以該藥品劑型之總重量為依據，及 -聚亞烷基氧化物(〇，其所具有之重量平均分子量Mw至少為 200,000公克/莫耳。 2.根據申請專利範圍第1項所述之藥品劑型，其中該酸出)為多元 之羧酸。 3.根據申請專利範圍第2項所述之藥品劑型，其中該多元之叛酸 係由下列之組群所選出，該組群由順丁缔二酸、反丁烯二酸、 戊二酸、丙二酸及檸檬酸所組成。 4’根據則述申請專利範圍中任一項所述之藥品劑型，其中該酸出) 之含量介於從0.005至2.5個重量百分比，其係以該藥品劑型之 總重量為依據，之範園内。 5. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之藥品劑型，其包含聚亞 烷基二醇，其中該聚亞烷基氧化物與該聚亞烷基二醇之相對重 量比介於4.2±2 : 1之範圍内。 6. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之藥品劑型，其包含一抗

   根據申請專利範圍第6項所述之藥品綱，其中該抗氧化劑係 為α-生育醇。 . ，據申請專娜㈣6項或第7傭述之藥品触，其中該抗 氧化劑之含量介於瞧至5.〇健量百分比，其細該藥^劑 型<總重量為依據，之範圍内。 64 8. 201106990 9. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之藥品劑型，其中於4〇〇c 及75J/。相對濕度下儲存4週之後，類鴉片藥劑之含量為其 儲存則原始含量之至少98.0 %。 10. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之藥品劑型，其中該類牙鳥 - 片藥劑(A)被埋置於包含聚亞烷基氧化物(C)之基質，所述之基 二 質控制類鴉片藥劑從該藥品劑型之釋出。 ’ U.根據前述巾請專利翻巾任-項所述之藥品劑型，其中該類牙鳥 片藥劑(A)係由下列之組群所選出，該組群由羥二氫嗎啡酮、羥 氣可待因酮、氫嗎啡酮及其等於生理上可被接受之鹽類所組成。 12. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之藥品劑型，其中該聚亞 烷基氧化物(C)與該類鴉片藥劑(A)之相對重量比至少為丨：工。 13. 根據"t述申請專利範圍中任一項所述之藥品劑型，其適合被使 用作為每曰一次或每曰二次之施藥。 14. 根據麵巾料鄕圍巾任-項所述之藥品趣，其所具有之 破裂強度至少為5〇〇牛頓。 15· 7包裝’其含有根據中請專利範圍第1項至第14項中任一項所 述之藥品劑型及除氧劑。 65 201106990 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   2