SK99494A3 - Process for the preparation of clavulanic acid - Google Patents

Process for the preparation of clavulanic acid Download PDF

Info

Publication number
SK99494A3
SK99494A3 SK994-94A SK99494A SK99494A3 SK 99494 A3 SK99494 A3 SK 99494A3 SK 99494 A SK99494 A SK 99494A SK 99494 A3 SK99494 A3 SK 99494A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amine
formula
clavulanic acid
salt
substituted
Prior art date
Application number
SK994-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK278561B6 (en
Inventor
Michael Allen Cook
Robert Bennett Wilkins
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK99494(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929212379A external-priority patent/GB9212379D0/en
Priority claimed from GB929222841A external-priority patent/GB9222841D0/en
Priority claimed from GB929226061A external-priority patent/GB9226061D0/en
Priority claimed from GB929226282A external-priority patent/GB9226282D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK99494A3 publication Critical patent/SK99494A3/sk
Publication of SK278561B6 publication Critical patent/SK278561B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby kyseliny klavulanovej, jej použitia ako aj jej solí, najmä farmaceutický využiteľných solí.
Doterajší stav techniky
Kyselina klavulanová sa zvyčajne pripravuje fermentáciou mikroorganizmu, ktorý túto kyselinu produkuje. Ide napríklad o rôzne mikroorganizmy z čeľade Streptomyces, napríklad kmene S. clavuligerus NRRL 2585, S. jumoninesis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 a Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804 tak, ako boli opísané napríklad v zverejnenej japonskej patentovej prihláške č. Kokai 80-162993. Výhodné živné prostredie, zvyčajne vodné prostredie sa bežným spôsobom čistí a koncentruje, používa sa napríklad filtrácia a potom chromatografické čistenie, napríklad podľa GB 1 508 977 a JP Kokai 80-62993, potom sa vodný roztok extrahuje organickým rozpúšťadlom, čím sa získa roztok surovej kyseliny klavulanovej v organickom rozpúšťadle.
y
V GB 1 508 977 sa okrem iného opisuje, že soli kyseliny klavulanovej je možné pripraviť tak, že sa klavulanátový anión v prefiltrovanom živnom prostredí absorbuje na anionomeničovú živicu, potom sa elúcia vykonáva elektrolytom, výsledný roztok sa zbaví solí a rozpúšťadlo sa odstráni. Týmto spôsobom je možné získať prijateľné výťažky čistej látky, avšak použitie živíc znamená značné náklady a okrem toho môže predstavovať obmedzenie pri vykonávaní postupu vo veľkom meradle. Bolo by teda žiaduce navrhnúť iný postup bez použitia veľkého množstva živíc.
V GB patentovom spise č. 1 543 563 je opísaný spôsob výroby kyseliny klavulanovej a jej solí cez vyzrážanie kla2 vulanátu lítneho. V GB patentovom spise č. 1 578 739 sa opisujú rôzne soli kyseliny klavulanovej s amínmi ako látky, vhodné na farmaceutické použitie. EP č. 26 044 opisuje použitie soli kyseliny klavulanovej a soľ je uvádzaná ako cenný medziprodukt. Uvedená soľ bola opísaná v BE 862 211 ako vhodná zložka farmaceutických prostriedkov. PT.94.908 opisuje použitie soli kyseliny klavulanovej s nižšími trialkylamínmi a s dimetylamínom pri čistení kyseliny klavulanovej, postupuje sa tak, že sa pripraví soľ kyseliny klavulanovej s trietylamínom a táto soľ sa potom prevádza na silyldiester kyseliny klavulanovej. EP 887 178A opisuje spôsob čistenia kyseliny klavulanovej, pri ktorom je možné použiť organické amíny na tvorbu solí s amínmi, tieto soli sú medziprodukty v priebehu čistenia kyseliny klavulanovej zo znečisteného prostriedku.
Kyselinu klavulanovú je možné vyjadriť štruktúrnym vzorcom I
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočíva v použití soli kyseliny klavulanovej s amínom všeobecného vzorca II
R1 \
N - R3 (II) /
R2 kde
O *3
R , R a R sa volia podľa nasledujúcich pravidiel:
1) R3· znamená prípadne substituovanú cyklickú skupinu všeobecného vzorca
R - (CHR4)m kde m znamená nulu alebo celé číslo 1 až 5
R znamená pripadne substituovaný alifatický uhľovodíkový kruhový systém s 3 až 8 atómami uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka alebo alkyl, ďalej alkyl, substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou alebo skupinu toho istého všeobecného vzorca alebo R3 vyššie definované
R a R sa volia z tých istých skupín ako R alebo znamenajú atóm vodíka, alkyl, alkenyl, alkyl, substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alkenyl, substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl alebo alkenyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou, s výnimkou cyklohexylamínu alebo
2) Rl znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu všeobecného vzorca
CHR V kde
R4 znamená atóm vodíka alebo jeden alebo väčší počet substituentov a m znamená 0 alebo celé číslo 1 až 5,
R a R sa nezávisle volia zo skupiny atóm vodíka, alkyl, alkyl, substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou alebo skupiny toho istého vzorca ako R3 za predpokladu, že v prípade, že R je atóm vodíka a m = 0, potom R a R neznamenajú súčasne metylové skupiny, s výnimkou benzylterc.butylamínu alebo
3) R1 a R2 a prípadne R3 znamenajú spolu s atómom dusíka zvyšok prípadne substituovaného heterocyklického kruhového systému, obsahujúceho uvedený dusíkový atóm v kruhu a prípadne obsahujúceho jeden alebo väčší počet ďalších heteroatómov a v prípade, že R3 netvorí časť kruhového systému, volia sa nezávisle zo skupiny atóm vodíka, alkyl, alkyl, < substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou, s výnimkou piperidínu alebo
4) jeden zo symbolov R a R znamená atóm vodíka alebo oba tieto symboly znamenajú atómy vodíka a
R znamená zvyšok aminokyseliny, v ktorom karboxylová skupina môže byť esterifikovaná alebo môže byť vo forme amidu, ako medziproduktu pri výrobe kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľných soli a esterov.
Tam, kde sú uvádzané alkylové alebo substituované alkylové skupiny, obsahujú tieto skupiny v álkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ak nie je uvedené inak. Vhodnými substituentmi na aminoskupinách sú alkylové skupiny.
Podľa možnosti výberu 1) sú amíny vzorca II s výhodou odlišné od amínu, v ktorom R 3 znamená cykloalkylovú skupinu, 9 3 m = 0 a R aj R znamenajú cykloalkylové skupiny alebo atómy vodíka alebo CnH2n+l > kde n = 1 až 7.
Podľa možnosti výberu 1) môže byť cyklická skupina R s výhodou nasýtená, pričom m s výhodou znamená 0. Skupina R môže byť monocyklická alebo polycyklická, pričom každý kruh môže obsahovať 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka v kruhu, vrátane atómov, spoločných dvom kruhom v kondenzovaných alebo premostených kruhových systémoch. Cyklická skupina vo význame R je s výhodou nesubstituovaná.
Amín všeobecného vzorca II môže obsahovať dva alebo väčší počet cyklických skupín RX alebo kondenzovaný kruhový systém R 3 alebo substituovaný kruhový systém R, ktorý napríklad obsahuje jeden alebo väčší počet alkylových skupín, 9 napríklad metylových skupín ako substituenty. Symboly R a a R sú s výhodou odlišné od atómu vodíka, jeden z nich ale bo obidva môžu znamenať alkyl alebo substituovaný alkyl.
Príkladom takýchto amínov môžu byť cyklopentylamin, cykloheptylamín, Ν,Ν-dimetylcyklohexylamín, dicyklohexylamin, adamantyl, Ν,Ν-dietylcyklohexylamíň, N-izopropylcyklohexylamin, N-metylcyklohexylamín, cyklopropylamín, cyklobutylamin, norbornylamin a dehydroabietylamín.
< Podlá možnosti výberu 2) má amín všeobecného vzorca II
3 s výhodou význam, odlišný od amínu, v ktorom R a R zname.* naj ú atómy vodíka alebo skupinu CnH2n+i, v ktorej n = 1 až
7, benzyl alebo substituovaný benzyl.
Podľa možnosti výberu 2) je vhodným významom pre skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako metyl, ďalej fenyl, prípadne substituovaný fenyl, zvyšok karboxylovej alebo sulfónovej kyseliny a deriváty týchto skupín, ako estery, napríklad alkylestery s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka a amidy, nitroskupiny a atómy halogénu, napríklad atóm brómu. Vhodným významom pre m je 0, 1 alebo 2 a môže zna2 3 menať atóm vodíka alebo metyl. R a R s výhodou znamenajú atómy vodíka alebo jeden z týchto symbolov znamená atóm vodíka a druhý aromatickú skupinu vo význame R^.
Príkladom takýchto amínov môžu byť 1-fenyletylamín, p-toluidín, kyselina p-aminobenzoová, p-brómanilín, etyl-4aminôbenzát, t.j. benzokaín, benzylamín, difenylamín, p-metylaminobenzénsulfónamid, n-nitroanilín, N,N’-dibenzyletyléndiamín, t.j. benzatín, difenylmetylamín, 4-metylbenzylamín a 4-fenylbutylamín.
Podľa možnosti výberu 3) môže byť kruhový systém aromatický alebo alifatický a monocyklický alebo polycyklický. Každý kruh v systéme môže obsahovať 5 alebo 6 atómov včítane atómov dusíka a atómov, ktoré sú spoločné dvom kruhom. Vhodnými prípadnými substituentmi na kruhu sú alkylové skupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, oxoskupiny a atómy halogénu. V prípade, že kruhový systém obsahuje okrem uvedeného atómu dusíka ešte ďalšie heteroatómy, sú vhodnými heteroatómami atómy dusíka a kyslíka.
Príkladom takýchto amínov môžu byť substituované piperidínové a prípadne substituované piperidínové deriváty, v ktorých substituenty sa volia zo skupiny alkyl, hydroxyalkyl, atóm halogénu, aminoskupina, substituovaná aminoskupina a alkyl, substituovaný aminoskupinou. Špecifickými príkladmi môžu byť N-etylpiperidin, 2,6-dimetylpiperidín, 2metyl-N-hydroxypropylpiperidín, to znamená cyklometycan, 4metylpiperazín, l-metyl-4-fenylpiperazin, N-etylmorfolamin, hexametylénimin, pyridin, 2-propylpyridin, 3-chlór-2-aminopyridín, morfolamín, 1,5-diazabicyklo[3.3.0]non-5-en, 1,4diazabicyklof2.2.2]oktán, pyrolidón, chinuklidín a xantinol.
Podľa možnosti výberu 4) môže byť aminoskupinou prírodné sa vyskytujúca aminokyselina. Estery aminokyselín môžu byť vytvorené s alkylovými skupinami alebo substituovanými alkylovými skupinami, ako je benzyl.
Príkladom týchto amínov môžu byť arginín, ornitín, histidín, lyzín, benzylglycín, kyselina 3-amino-3-metyl-butánová, L-etyllyzinát, L-metylhistidinát, metyl-N-karbobenzyloxy-L-lyzinát, metyl-L-fenylalanát, etylglycylglycinát, etylp-hydroxyfenylglycinát, etyl-p-hydroxyfénylglycinát, etylglycinát, etyl-L-tyrozinát, p-metoxybenzyl-alfa-aminofenylacetát , n-butyl-alfa-aminofenylacetát, metylarginát, benzylglycín, 1-nitrobenzylfenylglycín, n-butylfenylglycín, p-metoxybenzylfenylglycín, etylfenylglycín, p-nitrobenzyl-p-hydroxyfenylglycín, p-nitrobenzylserín, n-butylserín, metylarginín, dimetylglutamát, p-nitrobenzyltyrozinát, p-nitrobenzylglycinát, benzylglycinát, p-nitrobenzyl-alfa-amino-phydroxyfenylacetát, p-nitrobenzyl-alfa-aminofenylacetát, etyl-alfa-amino-p-hydroxyfenylacetát a etyl-L-tyrozinát.
V prípade, že amín všeobecného vzorca II obsahuje viac než jeden atóm dusíka, môže kyselina klavulanová tvoriť soli s jedným alebo väčším počtom dusíkových atómov, vzniká napríklad N,N’-diizopropyletyléndiamíndiklavulanát.
Z vyššie uvedených amínov sú výhodnými amínmi fenyletylamín, cyklopentylamín, cykloheptylamín, 1-adamantánamín, N-etylpiperidín a N,N-dimetylcyklohexylamín.
Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby a/alebo čistenia kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, tento postup spočíva v tom, že sa
i) nedostatočne čistá kyselina klavulanová alebo jej labilný derivát uvedie v roztoku v organickom rozpúšťadle do styku s amínom všeobecného vzorca II alebo jeho labilným derivátom , ii) soľ kyseliny klavulanovej s amínom všeobecného vzorca II, ktorá sa týmto spôsobom vytvorí sa izoluje a j iii) vzniknutá soľ sa prevedie ná kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu môže byť soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II použitá na čistenie kyseliny klavulanovej v priebehu jej výroby. Z tohto dôvodu môže byť táto soľ vytvorená v roztoku kyseliny klavulanovej alebo jej labilného derivátu s obsahom nečistôt, soľ môže byť z roztoku izolovaná ako oddelená fáza, napríklad ako tuhá zrazenina, takže zvyšné nečistoty zostávajú v roztoku, potom sa soľ prevádza späť na kyselinu klavulanovú alebo je možné vytvoriť farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester tejto kyseliny.
Vhodné labilné deriváty kyseliny klavulanovej zahrňujú soli, napríklad soli s alkalickými kovmi, ako klavulanát lítny alebo sodný a tiež estery, napríklad silylestery. Vhodnými labilnými derivátmi amínu vzorca II sú soli, ako fosfalát, boritán, chlorid, chlorečnan, chloristan, bromid, toluénsulfonát alebo alkanoáty, ako acetát alebo etylhexanoát. Vo výhodnom uskutočnení sa uvádza do styku s kyselinou klavulanovou, ktorá má byť čistená, amín vzorca II ako taký v roztoku v organickom rozpúšťadle.
Uvedený postup sa s výhodou vykonáva v organickom rozpúšťadle, ktoré je s výhodou v podstate bezvodé, napríklad obsahuje menej než 6 g, napríklad 0,25 až 0,6 g vody na liter, môže však obsahovať určité množstvo vody ako rozpúšťadlo pre kyselinu klavulanovú a pre amín vzorca II. Vodu je možné odstrániť bežným spôsobom, napríklad odstredením. Voda môže byť v rozpúšťadle rozpustená alebo môže byť prítomná vo forme kvapiek ako oddelená fáza.
Roztok kyseliny klavulanovej v organickom rozpúšťadle je možné získať tak, že sa extrahuje okyslený vodný roztok kyseliny klavulanovej, napríklad vo vyššie uvedenom fermentačnom prostredí. V prípade, že počiatočným zdrojom kyseliny klavulanovej je živné prostredie, získané fermentáciou produkčného mikroorganizmu pre kyselinu klavulanovú, tak ako boli tieto mikroorganizmy vyššie uvedené, je možné postupovať tak, že sa neextrahuje celé živné prostredie, ale sa pred extrakciou aspoň z časti odstráni z tohto prostredia tuhý podiel, napríklad filtráciou. Okrem toho môže byť žiaduce takto získaný vodný roztok kyseliny klavulanovej vopred koncentrovať tak, aby bol niekoľkokrát koncentrovanejší než východiskové živné prostredie a obsahoval 10 až 100, napríklad 10 až 40 alebo 10 až 25 g kyseliny klavulanovej v 1 litri koncentrovaného roztoku.
Vhodným postupom pre túto predbežnú koncentráciu je napríklad absorpcia kyseliny klavulanovej na anionomeničovú živicu s následnou elúciou kyseliny klavulanovej vodným roztokom elektrolytu, napríklad chloridom sodným s prípadným odstránením solí. Je tiež výhodné vodný roztok okysliť, okysliť je možné priamo živné prostredie alebo koncentrovaný vodný roztok pred extrakciou rozpúšťadlom, napríklad na pH 1 až 3, vhodné rozmedzie je pH 1,5 až 2,5. Je tiež výhodné extrakt organickým rozpúšťadlom vysušiť alebo zbaviť vody pred tvorbou soli s amínom vzorca II, napríklad na menej než 6 g vody/liter. Extrakcia sa s výhodou vykonáva pri teplote 5 až 15 ’C.
Vhodnými organickými rozpúšťadlami, v ktorých je možné kyselinu klavulanovú za účelom jej čistenia uvádzať do styku s amínom všeobecného vzorca II, sú napríklad uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako toluén a hexán, ďalej étery, ako tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter, halogenované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán alebo chloroform, ketóny, ako acetón a metylizobutylketón a tiež estery, ako etylacetát. Rozpúšťadlá, obsahujúce karbonylovú skupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca III
Ο
II
R8 - C - R9 (III) kde
R8 znamená alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka a
R9 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu byť príkladom podskupiny vhodných rozpúšťadiel, ide napríklad o organické ketóny alebo alkanoáty. Použiť je možné tiež zmes týchto rozpúšťadiel.
S výhodou sa ako organické rozpúšťadlo použije také rozpúšťadlo, ktoré je možné priamo použiť na extrakciu okyslenej vodnej zmesi, ide napríklad o organické alkylalkanoáty, ketóny a niektoré alifatické alkoholy alebo o zmesi týchto rozpúšťadiel, ako sú etylacetát, metylacetát, propylacetát, n-butylacetát, metylatylketón, metylizobutylketón, tetrahydrofurán, butanol a zmesi týchto rozpúšťadiel. Z uvedených látok sú veľmi vhodné metylizobutylketón, metyletylketón a etylacetát. Vhodné zmesi zahrňujú napríklad zmes mety letylketónu a metylizobutylketónu alebo zmes tetrahydrofuránu a metylizobutylketónu. Výhodným rozpúšťadlom je etylacetát .
Vhodným rozpúšťadlom pre amín vzorca II môže byť niektoré z rozpúšťadiel, uvedených pre kyselinu klavulanovú alebo pre jej extrakciu, napríklad acetón, etylacetát, metylizobutylketón a metyletylketón.
Zvlášť výhodné je použitie ketónu, napríklad acetónu v systéme rozpúšťadiel vzhľadom na to, že použitie ketónu zrejme bráni tvorbe soli kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II vo forme oleja.
Na prípravu soli kyseliny klavulanovej sa zvyčajne používa ekvivalentné množstvo amínu vzorca II alebo malý prebytok, vztiahnuté na 1 mol kyseliny klavulanovej. Roztoky kyseliny klavulanovej a amínu vzorca II je možné pomaly miešať za stáleho miešania, výsledná zmes sa ešte určitú dobu mieša po skončení pridávania. Reakcia medzi kyselinou klavulanovou a lebo jej labilným derivátom a amínom sa vykonáva pri tep10 lote nižšej než je teplota miestnosti, napríklad 0 až 15 °C, 0 až 10 alebo 0 až 5 ’C. Vhodná koncentrácia kyseliny klavulanovej alebo jej labilného derivátu v roztoku je aspoň 1,0 g na liter, napríklad 1,0 až 4,0 g na liter. Môže byť výhodné ďalej zahustiť extrakt v rozpúšťadle na vyššie než uvedené koncentrácie, napríklad na koncentrácie 20 g/liter.
Je tiež možné postupovať tak, že sa amín vzorca II privádza do prúdu roztoku kyseliny klavulanovej v rozpúšťadle tak, že k tvorbe soli dochádza v tomto prúde, pričom soľ zostáva v roztoku alebo sa tvoria častice kvapôčiek, ktoré zostávajú v roztoku v suspenzii. Amín je možné privádzať ako taký alebo v roztoku, napríklad v rovnakom organickom rozpúšťadle, v ktorom je rozpustená kyselina klavulanová.
Požadovanú soľ kyseliny klavulanovej s amínom všeobecného vzorca II je potom možné izolovať. Týmto spôsobom je možné oddeliť uvedenú soľ od väčšiny nečistôt alebo od všetkých nečistôt. Izoláciu je možné uskutočniť bežným spôsobom napríklad odstredením alebo filtráciou.
Je tiež možné postupovať tak, že sa soľ kyseliny klavulanovej a amínu vzorca II izoluje z organického rozpúšťadla, ktoré je celkom alebo z časti nemiešateľné s vodou tak, že sa toto rozpúšťadlo uvedie do styku s vodou, takže sa soľ, ktorá je v roztoku alebo v suspenzii z organického rozpúšťadla extrahuje a vznikne roztok soli vo vode. Vzhľadom na to, že soli uvedeného typu sú vo vode dobre rozpustné, môže byť získaný vodný roztok veľmi koncentrovaný, napríklad 20 až 30 % hmotnostných.
Týmto spôsobom zostane prevážna väčšina organických nečistôt v roztoku v organickom rozpúšťadle, ale kyselina klavulanová prechádza vo forme svojej soli s amínom vzorca II v pomerne čistom stave do vodného roztoku. Takto získaný vodný roztok kyseliny klavulanovej je možné ďalej spracovávať bežným spôsobom, napríklad rôznymi čistiacimi postupmi alebo je možné kyselinu klavulanovú previesť na farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester, ako bude ďalej podrobnejšie opísané.
Je tiež možné postupovať tak, že sa kyselina klavulano11 vá a amín mieša v roztoku v prvom organickom rozpúšťadle, potom sa vytvorená sol vyzráža z roztoku pridaním druhého organického rozpúšťadla. Prvým rozpúšťadlom je s výhodou organický ester, ako etylacetát a druhým rozpúšťadlom môže byť halogenované rozpúšťadlo, ako chloroform, éter, ako dietyléter, uhľovodík, ako toluén, alkohol, napríklad etanol alebo rozpúšťadlo všeobecného vzorca III, ako acetón alebo metylizobutylketón.
Niektoré z vyššie uvedených solí kyseliny klavulanovej sú nové látky a tvoria taktiež súčasť podstaty vynálezu. Ide napríklad o soli kyseliny klavulanovej s fenyletylamínom, cyklopentylamínom, cyklohexylamínom, 1-adamantanamínom, Netylpiperidínom a N,N-dimetylcyklohexylamínom.
Jednom z možných uskutočnení vynálezu je možné použiť sol kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II vo forme solvátu v acetóne. Uvedené solváty majú v niektorých prípadoch výhodnejšiu stálosť a čistotu v porovnaní s čistou soľou kyseliny klavulanovej a amínu. Solváty tohto typu sú zvlášť vhodné aj vzhľadom na to, že je často možné ich izolovať ako veľmi čisté a stále kryštalické látky.
Solváty solí kyseliny klavulanovej a amínu vzorca II s acetónom tvoria taktiež súčasť podstaty vynálezu. V priebehu izolácie a/alebo sušenia môže byť určité množstvo acetónu stratené vzhľadom na nedostatočnú silu solvatácie, množstvo acetónu v produkte však nie je kritické.
Solváty uvedeného typu je možné vytvoriť tak, že sa kyselina klavulanová uvedie do styku s amínom vzorca II v prítomnosti acetónu. Zvyčajne sa postupuje tak, že sa roztok s obsahom kyseliny klavulanovej mieša s aspoň rovnakým objemom acetónu s amínom vzorca II pri zrážaní soli.
Amín vzorca II je možné rozpustiť v acetóne a získaný roztok miešať s roztokom kyseliny klavulanovej v organickom rozpúšťadle. Vhodné organické rozpúšťadlo zahrňuje etylacetát, tetrahydrofurán, metyletylketón, metylizobutylketón a zmesi týchto rozpúšťadiel, výhodným rozpúšťadlom je etyl acetátJe tiež možné postupovať tak, že sa vodný roztok soli kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II, získaný extrakciou vodou vyššie uvedeným spôsobom mieša s acetónom za vzniku solvátu. S výhodou sa mieša koncentrovaný vodný roztok soli s prebytkom acetónu za vzniku solvátu.
Prekryštalizovanie soli kyseliny klavulanovej alebo » solvátu s acetónom môže byť výhodné pre ďalšie zníženie množstva nečistôt. Vhodným rozpúšťadlom pre toto prekryšta* lizovanie je zmes vody a acetónu. Prekryštalizovanie je možné uskutočniť zvyčajným spôsobom, napríklad tak, že sa soľ alebo solvát rozpustí vo vode, pridá sa malé množstvo acetónu, zmes sa prefiltruje a potom sa pridá väčšie množstvo acetónu, prípadne za miešania a/alebo chladenia, čím sa získa prekryštalizovaný výsledný produkt.
Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľného esteru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý spočíva v tom, že sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II prevedie na kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester.
Farmaceutický prijateľné soli a estery kyseliny klavulanovej , ktoré je možné pripraviť spôsobom podľa vynálezu zahrňujú zlúčeniny, opísané v GB 1 508 977 a 1 508 978.
Zvlášť vhodnými sólami, prijateľnými z farmaceutického hľadiska sú soli s alkalickými kovmi a s kovmi alkalických zemín, napríklad soli sodné, draselné, vápenaté a horečnaté. Z týchto solí sú zvlášť výhodné soli sodné a draselné a najmä soli draselné.
Vhodné estery zahrňujú zlúčeniny, ktoré po rozštiepení dávajú vznik kyseline klavulanovej alebo jej soli, ide najmä o štiepenie chemickými postupmi, ako je hydrogenolýza alebo biologickými metódami.
Soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II je možno prípadne vo forme solvátu s acetónom previesť na kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo estery napríklad výmenou iónov v prípade voľnej kyseliny alebo soli alebo esterifikáciou.
Výmenu iónov je možné uskutočniť použitím ionomeničových živíc, napríklad tak, že sa roztok soli nechá prejsť vrstvou kationomeničovej živice v sodnej, draselnej alebo vápenatej forme. Vhodnou kationomeničovoú živicou je napríklad Amberlit IR 120 a podobné materiály.
Výmenu iónov je možné uskutočniť aj reakciou s protonovaným katiónom amínu a prekurzorom soli, môže ísť o bázu, napríklad uhličitan, hydrogénuhličitan alebo hydroxid farmaceutický prijateľného alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo o soľ organickej karboxylovej kyseliny s farmaceutický prijateľným katiónom, napríklad alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín, ide napríklad o soľ alkanovej kyseliny všeobecného vzorca IV
R10 - CO2H (IV) kde
R^-θ znamená alkylovú skupinu, obsahujúcú napríklad 1 až 20 atómov uhlíka, s výhodou 1 až 8 uhlíkových atómov.
Príkladom vhodných solí môžu byť acetáty, propionáty alebo etylhexanoáty, výhodný je 2-etylhexanoát draselný a 2-etylhexanoát sodný. Typicky sa postupuje tak, že sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II v roztoku uvedie do reakcie so soľou alkalického kovu s kyselinou všeobecného vzorca IV v roztoku alebo v suspenzii vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v organickom rozpúšťadle, vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, napríklad izopropanolu. Vo výhodnom uskutočnení sa postupuje tak, že sa mieša soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II a soľ prekurzorovej zlúčeniny, potom sa nechá kryštalizovať vzniknutá farmaceutický prijateľná soľ. Reakciu je možné vykonávať s výhodou pri teplote nižšej než je teplota miestnosti, napríklad 0 až 15 °C alebo é až +é °C, s výhodou 0 až 0,5 °C. S výhodou sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vytvorí vo vodnom roztoku alebo môže byť vyzrážaná zmiešaním vodného roztoku s prebytkom acetónu.
Esterifikáciu je možné uskutočniť niektorým z nasledujúcich postupov:
a) sol kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca Q-R11, kde
Q znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu a R znamená organickú skupinu,
b) soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II sa uvedie do reakcie s alkoholom alebo tiolom v prítomnosti kondenzačného činidla, napríklad karbodiimidu alebo
c) soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II sa uvedie do reakcie s diazozlúčeninou.
Uvedené postupy zahrňujú aj tie postupy, pri ktorých sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II najskôr prevedie na kyselinu klavulanovú alebo na inú soľ tejto kyseliny, ktorá sa potom prevádza na požadovaný ester. Ďalšie podrobnosti esterifikácie sú uvedené v GB 1 508 977 a 1 508 978, spôsob podľa vynálezu však dovoľuje získať soli a estery kyseliny klavulanovej ľahším spôsobom a v čistejšej forme.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V nasledujúcej tabuľke bol použitý ten istý postup, pri ktorom bol amín miešaný s kyselinou klavulanovou v tetrahydrofuránovom roztoku, tuhá soľ bola získaná rýchlou kryštalizáciou .
am í η forma soli sxálosť soli
D-(+)-alfa-fenylexylamin kryšXalická xuhá láxka sxála > 70 h, 20 °C, 50% RH
cyklopentylamín kryšXalická sol 50% RH, 20 °C, Xmavne po 72 h
cykloheptylamín kryšXalická soľ 50% RH, 20 °C, Xmavne po 72 h
1-adamantanamin kryšXalická soľ 50% RH, 20 °C, sxála > 70 h
N-exylpiperidin kryšXalická sol 50% RH, 20 ’C, Xmavne po >70 h
N,N-dimeXylcyklohexylamín kryšXalická sol 50% RH, 20 °C, sxála > 90 h
xanxinol biela xuhá láxka hydroskopická
p-meXoxybenzyl- -alfa-aminofenylacexáx Xuhá láxka biela po 16 h, suché aXm., XeploXa miesxnosxi, žlxá po 16 h, 50 % RH, XeploXa miesXnosxi
n-buXyl-alfaaminofenylacexáx Xuhá sol žlxá po 16 h, suché axm., XeploXa miesXnosXi, oranžová po 16 h, 50 % RH, xeploxa miesxnosxi
amín
- 16 forma soli stálosť soli metylarginát tuhá sol biela po 16 h, suché atm., teplota miestnosti, oranžová po 16 h, 50 % RH, teplota miestnosti
Príklad 2
Pri ďalej uvedených postupoch bola vytvorená sol klavulanovej kyseliny s amínom v roztoku v prvom organickom rozpúšťadle a potom bola z roztoku vyzrážaná vo forme tuhej zrazeniny pridaním druhého organického rozpúšťadla.
2a. Dicyklohexylamín
Zásobný roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte bol pripravený tak, že obsahoval 28 g kyseliny v nečistej fome na 1 liter, kyselina bola získaná extrakciou fermentačného prostredia S. clavuligerus etylacetátom. K 46 ml roztoku bolo pridaných 1,18 g dicyklohexylaminu. Vytvoril sa číry roztok. K podielu tohto roztoku bol pridaný acetón, čím vznikla jemná amorfná zrazenina.
2b. N,N-dimetylcyklohexylamin
K 500 ml zásobného roztoku z príkladu 2a bolo pridaných
6,7 ml N,N-dimetylcyklohexylamínu. Už na začiatku pridávania pridaných ešte 150 ml acetónu, K podielu tohto zakaleného čím došlo ku kryštalizácii. pridaných 100 ml dietyléteBolo získaných 13,4 sa vytvoril olej. Potom bolo čím došlo k zakaleniu roztoku, roztoku bol pridaný dietyléter, K väčšine zvyšného roztoku bolo ru, čím došlo k okamžitej kryštalizácii.
g kryštálov, ktoré boli odfiltrované a premyté acetónom. 2c. Benzatín
9,16 g bezatíndiacetátu bolo miešaných s 10,15 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodný roztok bol extrahovaný 55 ml etylacetátu a extrakt bol pridaný k 1,0 litru zásobného roztoku kyseliny klavulanovej z príkladu 2a. Najskôr sa vytvoril olej. Potom bolo pridaných 600 ml acetónu a vytvorili sa kryštáliky (pridaných bolo tiež 10 ml dietyléteru vo forme zvyšku z predbežného pokusu v skúmavke). Potom bolo pridaných ešte 200 ml metylizobutylketónu a zmes bola doplnená acetónom na objem 2 litre. Vytvorené kryštáliky boli odfiltrované a premyté acetónom. Bolo získaných 11,5 g produktu, čo znamená 59,1% výťažok kyseliny klavulanovej.
Príklad 3
0,012 M roztok benzylklavulanátu v THF bol katalytický hydrogenovaný za vzniku roztoku kyseliny klavulanovej v THF. K 100 ml tohto roztoku bolo pridaných 25 ml 0,012M roztoku
1-aminoadamantanu v THF pri laboratórnej teplote. Došlo k rýchlej kryštalizácii. Roztok bol miešaný 30 minút pri laboratórnej teplote a potom 2 hodiny pri teplote 5 °C. Potom bol roztok prefiltrovaný a kryštáliky boli premyté a vysušené. Výťažok bol 83 %, teplota topenia soli bola 190 až 192 “C za rozkladu.
Príklad 4
Benzylklavulanát, čistený chromatografiou na Sephadexe bol v množstve 20 g, 0,07 molu rozpustený v 400 ml tetrahydrofuránu, destilovaného v prítomnosti hydridu vápnika a bolo pridaných 5,7 g 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora. Zmes bola hydrogenovaná za miešania pri laboratäornej teplote a tlaku približne 0,1 MPa po dobu 20 až 30 minút. Stav reakcie bol stanovený chromatografiou na tenkej vrstve oxidu kremičitého za použitia etylacetátu, na vizualizáciu bol použitý trifenyltetrazóliumchlorid vo forme postreku. Kyselina klavulanová má Rf = 0,0, jej benzylester 0,4.
Reakčná zmes bola prefiltrovaná a filtračná vrstva dobre premytá. Bolo získaných približne 500 ml filtrátu s obsahom kyseliny klavulanovej. K filtrátu bolo za miešania 0,9 g, 0,003 molu benzylklavulanátu, výsledný roztok kyseliny klavulanovej bol spracovaný pridaním D(+) l-metylbenzylamínu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes bola uložená 2 dni pri teplote 5 C, v priebehu tejto doby došlo k pomalej kryštalizácii. Po filtrácii bolo vo výťažku 62 % získaných 0,6 g výslednej soli s teplotou topenia 125 °C za rozkladu.
Príklad5
Vodný roztok klavulanátu lítneho sa zmieša s vodným roztokom alkylamóniumfosfátu. Vyzrážaný fosfát lítny sa odfiltruje a soľ kyseliny klavulanovej s amínom sa vyzráža pridaním acetónu. Bolo zistené, že je možné použiť aj klavulanát sodný, v tomto prípade však bolo potrebné pridať ešte etanol, aby došlo k vylúčeniu fosforečnanu sodného, je možné použiť aj hydrochloridy amínu.
Uvedeným spôsobom bol klavulanát lítny použitý na výrobu N-etylpiperidínklavulanátu a klavulanát sodný bol použitý na výrobu N-etylpiperidínklavulanátu.
Príklad 6
Nečistý roztok kyseliny klavulanovej, surový extrakt fermentačného prostredia S. clavuligerus po prečistení na ionomeniči (500 ml, 21 mikrogramov/ml v etylacetáte) bol zmiešaný so 150 ml acetónu, potom bol postupne pridávaný roztok 6,7 ml N,N-dimetylcyklohexylamínu v 25 ml acetónu. Podiel roztoku bol oddelený a bol k nemu pridaný dietyléter, čím došlo k okamžitej kryštalizácii. K hlavnému podielu bol pridaný očkovací materiál, čím došlo k rýchlej kryštalizácii bielych doštičkových kryštálov, ktorých množstvo sa ešte zvýšilo po pridaní 110 ml éteru. Soľ kyseliny klavulanovej s amínom bola prefiltrovaná, premytá 3 x 100 ml acetónu a vysušená na vzduchu. Vo výťažku 82 % bolo získaných 13,4 g soli, 64,9 % pfa (teoretická hodnota 61,0 %).
Príklad 7 liter nečistého roztoku kyseliny klavulanovej, obsahujúci 10,14 mikrogramov/ml v etylacetáte, získaný extrakciou fermentačného prostredia S. clavuligerus etylacetátom a predčistením na ionomeniči bol zmiešaný so 600 ml acetónu, . potom bolo pridaných 6,15 g benžatínu v 55 ml etylacetátu.
Hneď ako bolo pridávanie benžatínu takmer ukončené, začali ·* sa vytvárať kryštáliky. Potom bolo pridaných ešte 200 ml metylizobutylketónu na dovŕšenie kryštalizácie. Kryštáliky boli prefiltrované a premyté 3 x 100 ml acetónu. Vo výťažku 67,0 % bolo získaných 11,5 g soli.

Claims (18)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 2
1) R3 znamená prípadne substituovanú cyklickú skupinu všeobecného vzorca
R - (CHR4)m kde m znamená nulu alebo celé číslo 1 až 5
R znamená prípadne substituovaný alifatický uhľovodíkový kruhový systém s 3 až 8 atómami uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka alebo alkyl, ďalej alkyl, substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou alebo skupinu toho istého všeobecného vzorca alebo R3 vyššie definované o □ 1
R a RJ sa volia z tých istých skupín ako R alebo znamenajú atóm vodíka, alkyl, alkenyl, alkyl, substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alkenyl, substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl alebo alkenyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou, s výnimkou cyklohexylamínu alebo
1. Použitie soli kyseliny klavulanovej s aminom vše- obecného vzorca II
R1 \
N - R3 (II) /
R2 kde ~í O Q
R , R a R sa volia podlá nasledujúcich možností výberu:
2 3 pinu, m = 0 a R a R znamenajú cykloalkyl, atóm vodíka alebo skupinu CnH2n+l ’ v n = 1 až 7.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m, že sa použije amín vzorca II podľa možnosti výberu 1, odlišný od amínu, v ktorom R1 znamená cykloalkylovú sku-
2) R3- znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu všeobecného vzorca
CHR4 tr kde
R3 4, znamená atóm vodíka alebo jeden alebo väčší počet substituentov a m znamená 0 alebo celé číslo 1 až 5,
3, odlišný od amínu, v ktorom R a R znamenajú atómy vodíka alebo skupinu CnH2n+^, v ktorej n = 1 až 7, benzyl alebo substituovaný benzyl.
3. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že amín vzorca II obsahuje dve alebo väčší počet cyk22 lických skupín Rb alebo kondenzovaný kruhový systém R3 alebo 9 3 z substituovaný kruhový systém R alebo majú R a R význam, odlišný od atómu vodíka.
3) Rx a a prípadne RJ znamenajú spolu s atómom dusíka zvyšok prípadne substituovaného heterocyklického kruhového systému, obsahujúceho uvedený dusíkový atóm v kruhu a prípadne obsahujúceho jeden alebo väčší počet ďalších heteroatómov a v prípade, že R netvorí časť kruhového systému, volia sa nezávisle zo skupiny atóm vodíka, alkyl, alkyl, substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou, s výnimkou piperidínu alebo
4-fenylbutylamín.
P
4. Použitie podlá nároku 2 alebo 3, vyznačuj ú ce sa tým, že ako amín vzorca II sa použije cyklopen- * tylamín, cykloheptylamín, Ν,Ν-dimetylcyklohexylamín, dicyklohexylamín, adamantylamín, Ν,Ν-dietylcyklohexylamín, N-izo- * propylcyklohexylamín, N-metylcyklohexylamín, cyklopropylamín, cyklobutylamín, norbornylamín a dehydroabietylamín.
4) jeden zo symbolov R a R znamená atóm vodíka alebo oba tieto symboly znamenajú atómy vodíka a
Ί
R znamená zvyšok aminokyseliny, v ktorom karboxylová skúpiŕ na môže byť esterifikovaná alebo môže byť vo forme amidu, ako medziproduktu pri výrobe kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľných solí a esterov.
5. Použitie podlá nároku 1, vyznačujúce sa t ý m, že sa použije amín vzorca II podlá možnosti výberu
73 f
6. Použitie podľa nároku 5, vyzhačujúce sa tým, že sa amín II volí zo skupiny 1-fenyletylamín, p-toluidín, kyselina p-aminobenzoová, p-brómanilín, etyl-4-aminobenzoát, t.j. benzokaín, benzylamín, difenylamín, p-metylaminobenzénsulfónamid, m-nitroanilín, N,N’-dibenzyletyléndi- amín, t·j. benzatín, difenylmetylamín, 4-metylbenzylamín a
7. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa použije amín vzorca II podľa možnosti výberu 3, ktorý sa volí zo substituovaných piperidínov a prípadne substituovaných piperidínov.
8. Použitie podlá nároku 7, vyznačuj úce sa tým, že sa amín všeobecného vzorca II volí zo skupiny amínov N-etylpiperidín, 2,6-dimetylpiperidín, 2-metyl-Nhydroxypropylpiperidín, to znamená cyklometycan, 4-metylpiperazín, l-metyl-4-fenyIpiperazín, N-etylmorfolamín, hexametylénimín, pyridín, 2-propylpyridin, 3-chlór-2-aminopyridín, morfolamín, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyk23
Ιο[2.2.2]oktán, pyrolidín, chinuklidín a xantinol.
9. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa ako amin použije arginin, ornitin, histidin, lyzin, benzylglycin, kyselina 3-amino-3-metyl-butánová, Letyllyzinát, L-metylhistidinát, metyl-N-karbobenzyloxy-L-ly-
f. zinát, metyl-L-fenylalänát, etylglycylglycinát, etyl-p-hydroxyfenyľlglycinát, etyl-p-hydroxyfenylglycinát, etylglyci* nát, etyl-L-tyrozinát, p-metoxybenzyl-alfa-aminofenylacetát, n-butyl-alfa-aminofenylacetát, metyl-arginát, benzylglycin, benzylglycin, benzylfenylglycín, 1-nitrobenzylfenylglycín, n-butylfenylglycín, p-metoxybenzylfenylglycín, etylfenylglycín, p-nitrobenzyl-p-hydroxyfenylglycín, p-nitrobenzylserín, n-butylserín, metylarginín, dimetylglutamát, p-nitrobenzyltyrozinát, p-nitrobenzylglycinát, benzylglycinát, p-nitrobenzyl-alfa-amino-p-hydroxyfenyl-acetát, p-nitrobenzyl-alfaaminofenylacetát, etyl-alfa-amino-p-hydroxyfenylacetát a etyl-L-tyrozinát.
9 o
R a sa nezávisle volia zo skupiny atóm vodíka, alkyl, alkyl, substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou ale» bo skupiny toho istého vzorca ako R1 za predpokladu, že v prípade, že R je atóm vodíka a m = 0, potom R a R nez* namenajú súčasne metylové skupiny, s výnimkou benzylterc.butylamínu alebo
10. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa amin vzorca II volí zo skupiny fenyletylamín, cyklopentylamín, cykloheptylamín, 1-adamantanamín, N- ' etylpiperidín, a N,N-dimetylcyklohexylamín.
11. Spôsob výroby a/alebo čistenie kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľného esteru, vyznačujúci sa tým, že sa
i) nedostatočne čistá kyselina klavulanová alebo jej labilný derivát uvedie v roztoku v organickom rozpúšťadle do styku s amínom všeobecného vzorca II alebo jeho labilným derivátom, ii) soľ kyseliny klavulanovej s amínom všeobecného vzorca II, ktorá sa týmto spôsobom vytvorí sa izoluje a iíi) vzniknutá soľ sa prevedie na kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester.
12. Soľ kyseliny klavulanovej s fenyletylamínom, cyklopentylamínom, cyklohexylamínom, 1-adamantanaminom, N- etylpiperidínom alebo N,N-dimetylcyklohexylamínom.
12 z
13. Soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II podľa nároku 12 vo forme solvátu s acetónom.
14. Spôsob výroby kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľného esteru, vyznačujúci sa tým, že sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II prevedie na kyselinu klavulanovú alebo na farmaceutický prijateľné soli alebo estery.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II prevádza na farmaceutický prijateľnú soľ s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín.
16. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m, že sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca II prevádza na klavulanát draselný.
17. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17, vyznačuj úc i sa tým, že sa farmaceutický prijateľná soľ vytvorí reakciou protonovaného katiónu amínu s prekurzorovou zlúčeninou pre soľ.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že prekurzorovou zlúčeninou je soľ organickej karboxylovej kyseliny s farmaceutický prijateľným katiónom, napríklad katiónom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad soli alkánovej kyseliny všeobecného vzorca IV r· kde znamená
19. Spôsob
R10 - C02H alkyl s 1 až (IV)
20 atómami uhlíka.
s a volí podlá nároku zlúčenina t y m, z 2-etylhexanoátu draselného ze sa
18, vyznačuj úc všeobecného vzorca IV alebo sodného.
SK994-94A 1992-06-11 1993-06-07 Process for the production and/or purification of clavulanic acid and intermediate product SK278561B6 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212379A GB9212379D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Novel process
GB929222841A GB9222841D0 (en) 1992-10-31 1992-10-31 Novel process
GB929226061A GB9226061D0 (en) 1992-12-14 1992-12-14 Novel process
GB929226282A GB9226282D0 (en) 1992-12-17 1992-12-17 Novel process
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for the preparation of clavulanic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK99494A3 true SK99494A3 (en) 1995-04-12
SK278561B6 SK278561B6 (en) 1997-10-08

Family

ID=27450891

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1533-94A SK278367B6 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for preparation and/or purification of clavulanic acid and intermediate products
SK994-94A SK278561B6 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for the production and/or purification of clavulanic acid and intermediate product
SK1532-94A SK278520B6 (en) 1992-06-11 1993-06-07 A process for the preparation and/or purification of clavulane acid and its salt

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1533-94A SK278367B6 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for preparation and/or purification of clavulanic acid and intermediate products

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1532-94A SK278520B6 (en) 1992-06-11 1993-06-07 A process for the preparation and/or purification of clavulane acid and its salt

Country Status (35)

Country Link
EP (7) EP0644887B1 (sk)
JP (3) JPH07507324A (sk)
KR (1) KR0162264B1 (sk)
CN (3) CN1037967C (sk)
AP (3) AP474A (sk)
AT (3) ATE146180T1 (sk)
AU (3) AU4342793A (sk)
BG (3) BG60999B1 (sk)
CA (2) CA2160768A1 (sk)
CS (1) CS202194A3 (sk)
CY (1) CY1895A (sk)
CZ (5) CZ267594A3 (sk)
DE (6) DE4345286A1 (sk)
DK (5) DK0672669T3 (sk)
ES (3) ES2095059T3 (sk)
FI (7) FI944031A (sk)
GB (2) GB2287026B (sk)
GR (4) GR950300070T1 (sk)
HK (4) HK6996A (sk)
HU (3) HUT69374A (sk)
IL (1) IL105966A (sk)
LU (1) LU88567A1 (sk)
MA (1) MA22907A1 (sk)
MX (1) MX9303441A (sk)
MY (1) MY131501A (sk)
NL (1) NL9320037A (sk)
NO (3) NO943093L (sk)
PT (2) PT101711A (sk)
RO (3) RO111193B1 (sk)
RU (1) RU2081121C1 (sk)
SE (5) SE9404290L (sk)
SI (1) SI9300296B (sk)
SK (3) SK278367B6 (sk)
UY (1) UY24154A1 (sk)
WO (1) WO1993025557A1 (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
PL306371A1 (en) * 1993-03-26 1995-03-20 Gist Brocades Nv Diamine salts of clavulanic acid
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
ATE198892T1 (de) 1993-11-17 2001-02-15 Biochemie Gmbh Trennung von cephalosporinisomeren
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
EP0729961B1 (en) * 1995-02-25 2001-12-19 Spurcourt Limited Clavulanic acid salt
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ZA975198B (en) * 1996-06-13 1997-12-15 Smithkline Beecham Corp Improved process for preparing potassium clavulanate.
PL333247A1 (en) * 1996-11-11 1999-11-22 Gist Brocades Bv Method of manufacturing of salts and esters of clavulan acid
AT404728B (de) * 1996-11-27 1999-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen
DZ2456A1 (fr) * 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
EP1095046A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-02 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
US6440708B1 (en) 1998-09-29 2002-08-27 Dsm N.V. Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia
DE19917428A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Clariant Gmbh Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001087891A1 (en) 2000-05-13 2001-11-22 Smithkline Beecham P.L.C. Process for the purification of a salt of clavulanic acid
ITMI20011764A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
GB201010439D0 (en) * 2010-06-21 2010-08-04 Arch Timber Protection Ltd A method
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
US11603582B2 (en) 2017-04-19 2023-03-14 Nippon Light Metal Company, Ltd. Al—Si—Fe-based aluminum alloy casting material and method for producing the same
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法
CN116283498A (zh) * 2023-03-07 2023-06-23 国药集团威奇达药业有限公司 从克拉维酸钾生产废液中回收有机溶剂的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508977A (en) 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1507978A (en) 1974-03-28 1978-04-19 Dunlop Ltd Pneumatic tyre and wheel rim assemblies
GB1543563A (en) 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1508978A (en) 1975-04-11 1978-04-26 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
EP0002312B1 (en) * 1977-11-26 1982-02-03 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them
BE862211A (fr) 1977-12-22 1978-06-22 Beecham Group Ltd Agents antibacteriens
JPS5562993A (en) 1978-11-07 1980-05-12 Idemitsu Petrochem Co Ltd Operation of olefin manufacturing equipment
JPS55162993A (en) 1979-06-07 1980-12-18 Sanraku Inc Preparation of culavulanic acid
EP0026044B1 (en) 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
AU600655B2 (en) * 1984-10-27 1990-08-23 Beecham Group Plc Preparation of clavulanic acid and its salts and esters
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
FR2644543A1 (sk) 1989-03-17 1990-09-21 Renault
PT94908B (pt) 1990-08-03 1998-05-29 Portela & Ca Lda Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
PL306371A1 (en) * 1993-03-26 1995-03-20 Gist Brocades Nv Diamine salts of clavulanic acid
EP0887178A1 (de) 1997-06-27 1998-12-30 Pamag Ag Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
SE9500718D0 (sv) 1995-02-27
DE69301571D1 (de) 1996-03-28
CA2160768A1 (en) 1993-12-12
HK1007311A1 (en) 1999-04-09
KR950700914A (ko) 1995-02-20
DE4392664T1 (de) 1995-06-01
AU665159B2 (en) 1995-12-14
EP0801069A1 (en) 1997-10-15
CA2117538A1 (en) 1993-12-23
MX9303441A (es) 1994-03-31
SE504220C2 (sv) 1996-12-09
NO951725L (no) 1994-12-09
NO178499C (no) 1997-04-01
CZ267694A3 (en) 1997-08-13
AU1471697A (en) 1997-05-22
MA22907A1 (fr) 1993-12-31
HU212583B (en) 1996-08-29
HK1003222A1 (en) 1998-10-16
GB9508496D0 (en) 1995-06-14
HU9501214D0 (en) 1995-06-28
FI980631A (fi) 1998-03-20
BG60999B1 (en) 1996-08-30
DK0672670T3 (da) 1996-03-25
GB2287026B (en) 1995-11-01
ES2080710T3 (es) 1996-05-16
DK0672669T3 (da) 1997-12-22
HUT68775A (en) 1995-07-28
DK140694A (da) 1994-12-08
JPH08157480A (ja) 1996-06-18
ES2106615T3 (es) 1997-11-01
LU88567A1 (fr) 1995-06-01
SK153394A3 (en) 1995-05-10
SE9501544L (sv) 1995-04-26
GR3024666T3 (en) 1997-12-31
CZ19396A3 (en) 1997-08-13
AU1786595A (en) 1995-07-06
BG99640A (bg) 1996-02-28
CN1112928A (zh) 1995-12-06
DE69301571T2 (de) 1996-07-18
DE69306574D1 (de) 1997-01-23
FI944031A (fi) 1994-10-24
JPH07507324A (ja) 1995-08-10
EP0672670A1 (en) 1995-09-20
AU4342793A (en) 1994-01-04
SE9501544D0 (sv) 1995-04-26
SE9404290D0 (sv) 1994-12-09
FI96952C (fi) 1998-05-20
AP471A (en) 1996-03-06
GB2287025B (en) 1997-02-26
AU681569B3 (en) 1997-08-28
HUT69374A (en) 1995-09-28
EP0672670B1 (en) 1996-02-14
EP0644887A1 (en) 1995-03-29
SE9500718L (sv) 1995-02-27
NO951725D0 (no) 1995-05-03
NO943093D0 (no) 1994-08-22
DK170569B1 (da) 1995-10-23
HU9500610D0 (en) 1995-04-28
CN1095069A (zh) 1994-11-16
SE9600797L (sv) 1996-02-29
BG61306B1 (en) 1997-05-30
SE9404290L (sv) 1995-01-16
BG61190B1 (bg) 1997-02-28
WO1993025557A1 (en) 1993-12-23
CZ125495A3 (en) 1996-06-12
NO943093L (no) 1994-12-09
SK278367B6 (en) 1997-01-08
SE9600797D0 (sv) 1996-02-29
FI104488B (fi) 2000-02-15
AP474A (en) 1996-03-06
CZ54495A3 (en) 1997-08-13
GB2287025A (en) 1995-09-06
ES2080710T1 (es) 1996-02-16
HU9402405D0 (en) 1994-10-28
DE4345311C1 (de) 1996-02-01
NO950758D0 (no) 1995-02-27
FI961739A0 (fi) 1996-04-22
SI9300296A (en) 1993-12-31
SE9704244D0 (sv) 1997-11-19
FI103973B1 (fi) 1999-10-29
ATE157981T1 (de) 1997-09-15
BG99131A (bg) 1995-08-28
RU95112522A (ru) 1997-02-10
FI952820A (fi) 1995-06-08
ES2095059T3 (es) 1997-02-01
DE4345286A1 (de) 1995-09-21
AP473A (en) 1996-03-06
RU2081121C1 (ru) 1997-06-10
CN1041934C (zh) 1999-02-03
JPH08134072A (ja) 1996-05-28
CZ281102B6 (cs) 1996-06-12
FI952820A0 (fi) 1995-06-08
SK153294A3 (en) 1995-05-10
NO950758L (no) 1994-12-09
FI980630A (fi) 1998-03-20
GR3019006T3 (en) 1996-05-31
CN1036592C (zh) 1997-12-03
FI980630A0 (fi) 1998-03-20
DK68595A (da) 1995-06-15
SI9300296B (sl) 1998-06-30
EP0747383A3 (en) 1996-12-18
EP0672669B1 (en) 1997-09-10
EP0699682A1 (en) 1996-03-06
FI951414A (fi) 1995-03-24
FI944031A0 (fi) 1994-09-02
ATE134192T1 (de) 1996-02-15
FI982790A0 (fi) 1998-12-23
FI982790A (fi) 1998-12-23
UY24154A1 (es) 1996-07-23
PT101710A (pt) 1995-12-29
FI961739A (fi) 1996-04-22
FI96952B (fi) 1996-06-14
FI980631A0 (fi) 1998-03-20
CY1895A (en) 1996-09-27
CS202194A3 (cs) 1994-12-15
KR0162264B1 (ko) 1998-12-01
EP0672669A1 (en) 1995-09-20
EP0747383A2 (en) 1996-12-11
EP0806426A1 (en) 1997-11-12
IL105966A0 (en) 1993-10-20
DK0644887T3 (da) 1997-06-02
GR3022006T3 (en) 1997-03-31
PT101711A (pt) 1995-12-29
RO111191B1 (ro) 1996-07-30
GR950300070T1 (en) 1996-01-31
RO111193B1 (ro) 1996-07-30
DE69306574T2 (de) 1997-04-30
IL105966A (en) 1997-09-30
SK278561B6 (en) 1997-10-08
BG99639A (bg) 1996-02-28
GB9508497D0 (en) 1995-06-14
SK278520B6 (en) 1997-08-06
AP9300537A0 (en) 1993-07-31
GB2287026A (en) 1995-09-06
CZ267594A3 (en) 1997-08-13
SE503077C2 (sv) 1996-03-18
FI103973B (fi) 1999-10-29
HK6996A (en) 1996-01-19
NO178499B (no) 1996-01-02
HK1003245A1 (en) 1998-10-16
NL9320037A (nl) 1995-06-01
AU680099B2 (en) 1997-07-17
CN1113244A (zh) 1995-12-13
AU1473795A (en) 1995-06-22
DE69313869T2 (de) 1998-01-29
ATE146180T1 (de) 1996-12-15
EP0644887B1 (en) 1996-12-11
FI951414A0 (fi) 1995-03-24
DE69313869D1 (de) 1997-10-16
MY131501A (en) 2007-08-30
CN1037967C (zh) 1998-04-08
RO111192B1 (ro) 1996-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK99494A3 (en) Process for the preparation of clavulanic acid
MX2011009532A (es) Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc.
EP0594099B1 (en) Process for the purification of crude clavulanic acid
US5726170A (en) Clavulanic acid salts
SK64098A3 (en) Production of a salt of clavulanic acid
RU2105768C1 (ru) Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с аминокислотой
KR0165179B1 (ko) 클라불란산의 제조 방법
SI9500072A (sl) Postopek za pripravo in/ali čiščenje klavulanske kisline ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov
NZ270557A (en) Process for the preparation/purification of clavulanic acid or salts thereof using tertiary octylamine