SK33993A3 - Process for synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl- -6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate - Google Patents

Process for synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl- -6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate Download PDF

Info

Publication number
SK33993A3
SK33993A3 SK33993A SK33993A SK33993A3 SK 33993 A3 SK33993 A3 SK 33993A3 SK 33993 A SK33993 A SK 33993A SK 33993 A SK33993 A SK 33993A SK 33993 A3 SK33993 A3 SK 33993A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
dimethyl
acetate
cis
Prior art date
Application number
SK33993A
Other languages
English (en)
Other versions
SK280938B6 (sk
Inventor
Alan Millar
Donald E Butler
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK33993A3 publication Critical patent/SK33993A3/sk
Publication of SK280938B6 publication Critical patent/SK280938B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spo3ôbu syntézy (4R-cis)-l,l-dimet.yletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetátu a medziproduktov pre túte syntézu.
Doterajší stav techniky (4R-cis)-1,1-dimetyle ty1-6-(2-amínoetyl)-2 ?2 —dimetyl1,3-dioxan-4-acetát je kľúčovým medziproduktom pri výrobe (2 R-trans) - 5 - (4 -ľ 1 u ó r f e ny 1) -2 - (1 -m e t y 1 e t y 1) -N, 4 -d i f e n y lj 1- 2-(tetrahydro-4-hydroxy-ó-exo-2H-pyran-2-yl)etyl] -1Hpyrrol-3-karboxamidu alebo 3oli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)J-2-(4-ľluorfenyl)-y3tí-dihydroxy-5(l-metyletyli-l-fenyl-á- [(f enylamín» )karbonyl] -lK-pyrroi1-heptanovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému laktánovéau kruhu;-hor, uvedenej zlúčeniny, ktorá je popísaná v US patentoch č. 4 647 576 a 4 631 393· Táto zlúčenina je užitočná ako inhibítor enzýmu 3-hydr«xy-3-»etylglutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) a je preto užitočná ako hypolipidemické a hypechelesterolemické činidlo.
(4R-CÍ3)-1,i-dimetylety1-6-(2-amínoetyl)-2,2-dimetyl1,3-dioxan-4-acetát 3a potom môže pripraviť z (4R-cis)-I,ldimetyl-6-kysnemety1-2,2-dimety1-i,3-dioxan-4-acetátu.
Syntetický postup pre prípravu (4R-cis)-l,I-dimetylety
5-kyanámety1-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetátu je uverejnený v dosial nevybavenej patentovej prihláške USA pod poradovým číslom 303 733· Hore uvedený postup zahŕňa lineárnu synteti kú desaťstupňovú dráhu, ktorej súčasťou je nízkotepiotná | (-85 až -95 /) reakcie, ktorá prehieha pri prísne regulovaných podmienkach. Touto reakciou je redukcia hydroxyketónu ,¾ aatriumbórhydrideín a trialkylboranom. Touto reakciou sa síce ¥; získa cieíová zlúčenina vo vysokom enantiomerickom nadbytku, ?, uskutočňuje sa však obtiažne vo veíkoin meritku a používajú sa / pri nej nákladné reakčné činidlá, s ktorými je ohtiažna ú; manipulácia.
Ý . * Vytesňovanie aulfonátov a halogenidov kyanidmi je dobre známa rakcia. V koaplexnýxh systémoch, hlavne v systémoch, obsahujúcich 1,3-dioxanový kruh, však reakcie tohoto typu neboli úspešné. Tak napríklad Sunay,U. a Fraser-Reid, B., ý Tetrahydron Letters, 27, atr.5 335 až 5 333 (198ó) uvádzajú, ý že vytesňovanie v systéme obsahujúcom 1,3-dioxanový kruh nebolo možná uskutočniť.
Podstata vynálezu
V súvislosti s vynálezom bolo prekvapivo a nečakane í zistené, že nitril podía vynálezu (4R-cis)-1,1-dimetyletyl6-(2-amín®etyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetát je možné získať postupom, pri ktorom sa pomocou kyanidu kovu uskutoční vytesňovanie aktivovaných sulfonátových 3kunín alebo halogenidov ý ch skupín v 1,3-dioxanových derivátoch. Spo'sob podía vynálezu je ekonomický, pretože sa vyhýba použitiu nákladnej nízkoteplotnej reakcie, ktorá je charakteristickým znakom spôsobu podía doterajšieho stavu techniky a je možné ho íahko realizovať vo veíkom meritku.
Podía prvého aspektu je teda predmetom vynálezu sposob výroby (4R-cis)-l,1-dimetyletyl-5-kyanometyl-2,2-dimetyll,3-dÍQxan-4-acetátu vzorca I
- 3 H3C. CH3 0^0
-HoC ΛΛ
CH? —
NC—H2C ch2 —co2CH3
I
-c-ch3
I ch3 (I) vyznačujúceho sa tým, že sa
a) na zlúčeninu vzorca IV
H3c. CH3 0^0
HO—H2C .’.A ch2 — C02 — ch3 l
c-ch3
I ch3 (IV) oosobí zlúčeninou všeobecného vzorca V
Ar-S-X o
(V) kde Ar predstavuje arylskupinu a X predstavuje halogén, pri prítomnosti bázi a rozpúšťadla, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II
H3C. CH3
0^0 CH3 Är_Í-O-B2c'I^CH2-COJ-C-CH3 (II)
II
O
CH3 kde Ar má hore uvedený význam; alebo sa alternatívne
b) na zlúčeninu všeobecného vzorca II pisobí alkalickým
ι cAvA1 y, ňK^i.jŕ.*/< y >„0·
./>ύΑ jodidom v rozpúšťadle pri teplote od asi 0° C do asi teploty spätného toku použitého rozpúšťadla,pri vzniku zlúčeniny vzorca III
H3C. ,CH3 0^0
I — H2C
Λ.Λ ch3
I
CH2 —c°2-C CH3
CH3 (III) a potom sa
c) na zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo na zlúčeninu vzorca III pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca VI
M-G N (VI) kde M predstavuje alkalický kov, striebro alebo jednomocnú med, v rozpúšťadle, pri teplote od asi 0 °0 do asi 100 °C, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Podlá druhého aspektu sú predmetom vynálezu nové medziprodukty všeobecného vzorca
H3C
CH 3
L—H2C
CH3 l
CH2-CO2—C-CH3
CH3 kde L predstavuje halogén alebo 3kupinu všeobecného vzorca
Ar-S-0V,,Tieto medziprodukty sú užitočné pri príprave zlúčeniny vzorca I.
Pod pojmom arylskupina rozumieme aromatickú skupinu, ktorou je fenylskupina substituovaná jedným alebo dvoma substituentami, ktorými môžu byť halogény a nitroskupina.
Pod pojmom halogén rozumieme jód, bróm, chlór a fluór
Pod pojmom alkalický kov rozumieme kov zo skupiny IA periodickej tabulky, ktorým je napríklad lítium, sodík, draslík a pod.
Spôsob podía tohto vynálezu predstavuje zlepšený, ekonomický a priemyslovo uskutočniteiný spôsob výroby (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxan
4-acetátu. Je možné ho znázorniť nasledujúcou reakčnou schémou· a
'Φ x:
o
X0
Λ4 (0 v
os
Zlúčenina všeobecného vzorca II, kde Ar predstavuje arylskupinu, 3a pripravuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV 30 zlúčeninou všeobecného vzorca V
O kde X predstavuje halogén, ako napríklad chlór, bróm, jód, fluór a pod. a Ar má hore uvedený význam, pri prítomnosti bázi, ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, 4-dimetylamínopyridín a pod. a rozpúšťadlá, ako je napríklad pyridín, toluén, metylénchlorid a pod., pri teplote od asi O °C do asi 40 °C, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II. Reakcia sa prednostne uskutočňuje za prítomnosti trietylamínu v metylénchloride pri teplote od asi O °C do asi 25 °C.
Zlúčenina vzorca III sa pripravuje pôsobením jodidu alkalického kovu, ako je napríklad jodid sodný alebo jodid draselný a pod., na zlúčeninu všeobecného vzorca II, v rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, 2-butanon a pod., pri teplote od asi O °C do asi teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, za vzniku zlúčeniny vzorca III. Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje za použitia jodidu sodného v
2-butanone pri teplote asi 55 °C.
Zlúčenina vzorca I sa pripravuje tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo na. zlúčeninu vzorca III posobí zlúčeninou všeobecného vzorca VI
M-CN (VI) kde M predstavuje alkalický kov, ako napríklad lítium, sodík, draslík a pod., striebro alebo jednomocnú meč, prípadne za prítomnosti kvartérnej amóniovej soli, ako je napríklad tetrabutylamóniumbromid, tetrabutylamóniunijodid, benzyltrietylamóniumchlorid a pod., v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylpropylénmoeovina, dimetyletylénmočovina, tetrametylmočovina, N-metylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, toluén, metylénchlorid a pod. alebo ich zmesi,ako i v akomkoľvek zhora uvedených rozpúšťadiel, nemiešateľných s vodou, v kombinácii 3 vodou, t.j. pri použití postupu s fázovým prenosom, pri prítomnosti kvartérnych amóniových solí, ako sú soli zhora popísané, pri teplote od asi 0 °C do asi teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Táto reakcia, ktorou sa pripravuje zlúčenina vzorca I, sa prednostne uskutočňuje v dimetylsulfoxide pri teplote od asi 20 do asi 50 °C.
Zlúčenina vzorca IV je popísaná v Európskej patentovej prihláške č.O 319 847. Zlúčeniny všeobecného vzorca V a VI sú buä známe alebo je ich možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú v tomto odbore známe.
V dosiaľ nevybavenej patentovej prihláške USA č.
303 733 je popísané použitie (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-5(kyanometyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu pri príprave (4R-cis)-l,1-dimetylety1-6-(2-amínoetyl) -2,2-dimetyll,3-dioxan-4-acetátu, ktorý sa šalej používa na prípravu (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl1 - [ 2-(tetrahydro-4-h,ydrox,y-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-etyl] lH-pyrrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)J -2-(4-fuórfenyl)-y3,ád ihydro xy-5-(1-me tyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamíno)karbonyl·]lK-pyrrol-l-heptanovej kyseliny, ktorá zodpovedá otvorenému lakto'novému kruhu v hare pvedenej zlúčenine, popísanej v patentoch USA Č. 4 647 576 a 4 681 893,ako užitočné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Nasledujúce príklady ilustratívne ukazujú spôsob podľa vynálezu, prípravu východiskových látok a použitie (4R-cis)-1,1-dimetylety1-6-kyanometyl-2 ,2-dimetyl-1,3dioxan-4-acetátu, získaného spôsobom podlá vynálezu pre prípravu klúčového medziproduktu, (4R-cis)-l,1-dimetyl6-(2-amínoetyl)-2 ,2-dimet.yl-l,3-dioxan-4-acetátu, pri syntéze (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-roetyletyl)-N,
-di f e n,y 1 -1 - £2 - (t et rah.ydro -4 -hydroxy -6 -oxo -2 -H-py.ran-2— yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu alebo soli hydroxykyseliny, vápenatej soli (2:1) £R-(R*,R* )J-2-(4-fluórfenyl),á,<f-dihydroxy-5-( 1-metyletyl) -3-fény 1-4- [(f e n,y lamí no) karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanovej kyseliny, ktorá zodpovedá •tvorenému laktónovému kruhu v .hore uvedenej zlúčenine, užitočnej ako hypolipideraické s hypocholesterolemické činidlo.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1 (4R-cis ) -1, Idimet.ylety 1-6-kyano mety 1-2 ,2 -dimetyl-1,3dioxan-4-acetát
Metóda A
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(4-brómbenzén)sulfonyloxy-2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu
X roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydroxymetyl-2,2dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Európska patentová prihláška č.0319 S47) (lOg, 3S jnmol) v metylénchloride (250 ml) obsahujúcom trietylamín (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá 4-brómbenzénsulfonylchlorid (15g,
57,5 mmol). V miešaní sa pokračuje po dobu 20 hodín pri teplote 20 až 25 °C, potom sa roztok naleje do 250 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml ·} met.ylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné odstránenie 4-brómbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok 3a vysuší síranom horečnatým a za vákua skoncentruje. Získa sa 26,3 g produktu vo forme svetlooranžovej tuhej látky.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl~6-(kyanometyl2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-ocetátu
K roztoku surového 4-brómbenzénsulfonátu (24,2 g, mmol) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Zmes sa 42 hodín mieša pri teplote 20 až 25 °C, potom sa pridajú Salšie 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v miešaní pri teplote 20 až 25 °C sa pokračuje 96 hodín. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú. Získa sa 11,3 g produktu vo forme červenohnedého oleja, ktorý stuhne v priebehu státia. Stípikovou chromatografiou (flash) na silikagele pri použití elúcie zmesou hexanu a etylacetátu (4:1) sa získa 9,5 g produktu vo forme svetložltých ihličiek s teplotou topenia 67,2 až 69,7°C.
Chromatografia v horúcej fázi ,(V?C): Tridsaťmetrová kapilárna kolona DB-5, 40 až 280 °C, rýchlosť zahrievania 15 °C/min., doba 18,63 min., 98,35^ (plocha).
Nukleárna magnetická rezonancia (^H-NMR): á 1,38 (3H,s),
1,45 (9H, s), 1,75 (1H, m), 2,39 (2H, dq), 2,51 (2H, d), 4,10 - 4,32 (2H, m).
Optická otáčavosť: [*<JD = 1,33° (0=1, CHCl-j).
Metóda Q • Stupeň A: Príprava (4R-cÍ3)-l,l-dimetyletyl-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxy-2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(hydroxymetyl2.2- dimet.yl-l,3-dioxan-4-acetátu (Európska patentová prihláška č. 0319 847) (lOg, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri O a2 5 °C pridá 4-chlórbenzénsulfonylchlorid (12,7 g, mmol). V miešaní sa 2,5 hodiny pokračuje pri 0 až 5 °C a vzniknutý roztok sa v priebehu 2 hodín pomaly zahreje na 20 až 25 °C. Roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného, aby bolo zaistené úplné odstránenie 4-chlórbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 21,5 g produktu vo forme svetložltej tuhej látky.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-1,1-dimetyletyl-ó-kyanometyl2.2- dimetyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 4-chlórbenzénsulfonátu (21,5 g, mmol) v dimetyl3ulfide (ICO ml) 3a za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol).
< Zmes aa 40 hodín mieša pri teplote 20 až 25 °C, potom sa pridajú áalšie 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v miešaní pri teplote 20 až 25 °C sa pokračuje 4,5 hodiny,potom nasleduje 24 hodinové miešanie pri teplote 48 až 52 °C. Zmes 3a naleje d· 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú. Získa sa 11,7 g produktu, vo forme žltooranžovej tuhej látky. Produkt má čistotu 90 % (podía VPC).
Metóda C
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2,5-dichlórben2én)sulfonyloxy-2 ,2 -dimetyl-1,3-dioxan-4~acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-ó-hydroxymetyl-2.2dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Európska patentová prihláška č. 0319 347) (10g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri teplote 0 až 5 °C pridá 2,5-dichlórbenzénsulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V miešaní sa 3,5 hodiny pokračuje pri 0 až 5 °C a vzniknutý roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia 3a vr3tvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 200 ml metalénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku hydrouhlieitanu sodného, aby bolo zaistené úplné odstránenie 2,5-dichlórbensénsulfonylchloridu a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua 3a získa
24,6 g produktu vo forme žlto-oranžového oleja.
Stupeň B: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyano.metyl2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 2,5-dichlórbenzénsulfonátu (24,6 g, mmol) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol).
Zmes sa 44 hodín mieša pri teplote 20 až 25 °C, potom sa pridá ňalší 1 g (20 mmol) kyanidu sodného a v miešaní pri teplote 20 až 25 °C sa pokračuje 24 hodín. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu. Spojené extrakty 3a premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu eodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú. ZÍ3ka sa 10,7 g produktu vo forme hnedého oleja, ktorý v priebehu státia stuhne. Produkt má čistotu 85 % (podlá VPC).
Metóda D
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyetyl-6«(2-nitrobenzén) sulfonyloxy-2 ,2 -dimetyl-1,3-dioxan-4--acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetylet.yl-6-hydroxymetyl2 ,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Európska patentová prihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol), v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (7ml, 50 mmol) sa za miešania pri 20 až 25 °C pridá 2-nitrobenzén3ulfonylchlorid (9,8 g, mmol). V miešaní 3a 24 hodín pokračuje pri 20 až 25 °C a potom sa pridá ňalšia dávka 2-nitrobenzénsulfonylchleridu (2,0 g, 9 mmol)a roztok sa 3alšie 4 hodiny mieša. Vzniknutý roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa vrstvy. Horná vodná vrstvasa extrahuje 250 ml raetylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného, aby bolo zaistené úplné odstránenie
2-nitrobenzénsulfonylchloridu a potom 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa zÍ3ka 20,3 g produktu vo forme zeleného oleja.
Stupeň B: Príprava (4R-cÍ3)-l,l-dimetyletyl-ó-kyanometyl2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 2-nitrobenzén3ulfonátu (19 g,
35,8 mmol) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °G pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol).
Zmes sa 17 hodín mieša pri teplote 20 až 25 °C., naleje do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného,nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú, Získa sa 10,8 g produktu vo forme červenohnedého oleja. Rychlau chromá tografiou (flash) na silikagele za použitia elúcie zmesou hexanu a etylacetátu (4:1) sa získa 8,1 g produktu vo forme žltého oleja, ktorý počas státia stuhne. Produkt má čistotu
97,4 °h (podía VPC).
Metoda E
Stupeň A: Prípra a (4R-cÍ3)-l,l-dimetyletyl-ó-(4-nitrobenzén) sulfon.yloxy-2 ,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cÍ3)-l,l-dimet,yletyl-6-hydroxymetyl-.
2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4 acetátu (Európska patentová prihláška č.0319 847) (10 g. 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s obsahom trietylamínu (7 ml, 50 mmol) sa za miešania pri teplote 20 až 25 °C pridá 4-nitrobenzénsulfonylchlorid (10,5 g 43 mmol). V miešaní sa 22 hodín pokračuje pri 20 až 25 °C a potom sa roztok naleje do 200 ml vody a oddelia 3a vrstvy. Horná vodná vrstva sa extrahuje 250 ml metylénchloridu a spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrouličitanu sodného, aby bolo zaistené úplné odstránenie 4-nitrobenzénsulfonylchloridu a potom 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa 18,8 g produktu vo forme hnedého oleja, ktorý ihneá stuhne.
Stupeň B: Príprava (4R-cÍ3)-l,l-dimet.ylet.yl-6-k.yanometyl2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 4-nitrob5nzén3UÍľonátu (12,7 g,28,5 mmol) v dimetylsulfoxide (ICO ml) sa za miešania pri teplote 40 až 45 °C pridá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 40 až 45 °C, naleje do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa ' premyjú 100 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného,
100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranom horečnatým) a za vákua skoncentrujú. Získa ga 8 g produktu vo forme červenohnedého oleja. Rýchlau chromatagrafieu (flash)na silagele za použitia elúcie zmesou hexanu a etylacetátu (4:1) sa zíeka 2,8 g produktu vo forme žltého oleja, ktorý počas státia stuhne. Produkt má čistotu 93,0 %(podlá VPC).
Metóda F
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dinietylet.yl-(S-(4-chlórbenzén) 3ulfonylox.y-2 ,2-dimetyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-hydrox.ymetyl2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Európska patentová prihláška č.0319 347) (10 g, 38 mmol) v metylénchloride (250 ml) s •bsaham .trietylaminu (10 ml, 72 mmol) sa za miešania pri i 0 až 5 cC pridá 4-chlórbenzán3ul.fonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V miešaní sa 2,5 hodiny pokračuje pri 0 až 5°C a potom sa roztok v priebehu dvoch hodín pomaly zahreje na 20 až 25 °C. Roztok sa naleje do 200 ml vody a oddelia sa
I vrstvy. Horná vodná vrstva 3a extrahuje 200 ml metylénchlo1 ridu a spojené organická vrstvy sa premyjú 200 ml nasýtenéj ho roztoku hydrouhličitanu sodného, aby sa zaistilo úplné z
j odstránenie 4-chlorbenzénsulfonylchloridu a potom 200 ml •j nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku u
síranom horečnatým a skoncentrovaní za vákua sa získa
21,5 g produktu vo forme svetložltej tuhej látky.
Stupeň B: Príprava (4R-cÍ3)-l,l-dimetyletyl-6-jodmetyl2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetatu
K suspenzii (4R-cis)-l,l-diinetyletyl-6-(4-chlórbenzén)sulfonyloxy-2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4- acetátu (21,5 g, 38 mmol) v 2-butanone (100 ml) s obsahom uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) sa za miešania pri 55 až 60 °C pridá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V miešaní sa pokračuje 30 minút pri 55 °C. Potom sa zmes zahrieva k miernemu spätnému toku po dobu 18 hodín, tuhá látka 3a odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 14 g produktu vo forme oleja.
Stupeň. C: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového jodidu (14 g, 33 mmol) v dimetylsulfoxide (150 ml) sa za miešania pri teplote 20 až 25°C pridá kyanid sodný (3,8g, 77 mmol). Zmes sa 5 dní mieša pri 20 až 25 °C, naleje sa do 300 ml vody a extrahuje 2 x 25O ml etylacetátu.Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a za vákua akoncentrujú. Získa sa 10 g produktu vo forme svetložltého oleja, ktorý v priebehu státia stuhne» Čistota produktu je 82,4 % (podía VPC).
Príklad 2 (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2-amínoetyl)-2,2-dimetyll,3“dioxan-4-acetát
Na roztok (4R-cia)-l,l-dimetyletyl-6-kyanometyl2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetátu (príklad 1) (5,63 g,
0,048 mol) v 100 ml metanolu, nasýteného plynným amoniakom, sa pôsobí 0,5 g Raneyovho niklu č.30 a plynným vodíkom v trepacom autokláve pri tlaku 343,5 kPa a pri teplote 40 °C. Po 16 hodinách ukazuje chromatografia na tenkej vrstve, že už nie je prítomný žiadny východzí nitril. Suspenzia sa ochladí, prefiltruje cez pomocný filtračný prostriedok a j skoncentruje: na olej^urový olej sa prečistí flash chromatografiou na silikogele. pri použití zmesi etylacetát : metanol : hydroxid amónny (30:20:1), ako elučné činidlo.
Získa sa 4,93 g (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-(2-amínoet.yl)-2,
2-dimetyl-l,3-dioxan-4-acetátu (93,2 % plochy) vo forme číreho oleja.
200 MHz 1H-NMR (CDClg) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H),
1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J =
15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (v substancii)951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3;
314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8;
980,9; 3 382,2 cm-1.
i •1 !
J i
j
Príklad 3 ( + )4-fluor-/-[2-metyl-l-oxcpropyil -gamma-oxo-N-/~difenylbenzénbutanamidová zmes (R-(R* ,R*)J, [R-(R*,S*)J , [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] izomérov
Stupeň Λ: Príprava 4-metyl-3-oxo-N-feny-2-(fenylmetylén)pentamidu
K suspenzii 100 kg 4-metyl-3-oxo-N-fenylpentamidu (príklad A) v 660 kg hexanovej zmesi sa za miešania pod dusíkom pridá 8 kg /?-alanínu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg Iadov?j kyseliny octov·j.Výsledná suspenzia sa zahrieva na teplotu spätného toku p® dobu 20 hodín,pri čom sa odstraňuje voda. Pridá sa ďalších 396 kg hexanovej zmesi a 3 kg ladovej kyseliny octovej a v refluxovaní s odstraňovaním vedy sa pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes 3a ochladí na 20 až 25*0 a produkt sa odfiltruje. Produkt sa prečistí suspendovaním v hexanovej zmeei pri 50 až 60 *0, pričom suspenzia sa ©chladí a prefiltruje. Odfiltrovaný produkt sa 2 x suspenduje v® vode pri 20 až 25 °C, odfiltruje a za vákua vysuší. Získa 3a 110 kg 4-metyl-3-oxoN-fenyl-2-(fenylmetylén)pentanamidu s teplotou topenia
143,7 až 154,4 ®C.
Chromatografia v parnej fázi (VPC): Tridsaťmetrová kapilárna kalona DB-5, teplota 50 až 270 °C, rýchlosť zahrievania 15 °C/min.,doba 19,33 min., 99,7 % (plocha).
Plynová chromatografia (hmotnostné 3pektrometria (3C/MC): M/Z 293 M +.
Nukleárna magnetická rezonancia (^-h-nmr): (CDC13) δ 1,16 (6H,
d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H,
m), 8,01 (lH,brs).
Stupeň B: Príprava (t)4-fluor~Z.’C 2-metyl-l-«xopropyl]gamm»-exo-N-,£-difenylhenzénbutananiidovej zmesi [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)j , [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)J izomérov
Roztok 17,5 kg 3-etyl-5-(2“hydr©xyetyl)-4-metyl-tiazeliumbrooidu v 300 1 bezvodého etanolu sa skoncentruje oddestilovaním 275 1 etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá pod argónovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-metyl-3-©xo-N-fenyl-2-(fen.ylmetylén)pentamidu, 47,5 1 (340 mol) trietylamínu a 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehydu. Výsledný roztok sa 23 hodín mieša a zahrieva na 75 až 80 *C.Produkt sa začne tvoriť ako tuhá látka približne po 1,5 hodine, ale pre úplnú konverziu je potrebné približne 24 hodín. Suspenzia 3a rozpustí v 600 1 izopropylalkoholu pri 30 °C.Výsledný roztok sa pomaly ochladí a filtráciou; sa izoluje (+) 4-fluór-z- f2-met.yl-loxopropylj -gamma-oxo-N-/-difenylbenzénbutanamidovej zmesi [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)] , [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S* )J izomérov.
Zrazenina sa premyje izopropylalkoholom a za vákua vysuší.
Získa sa 99 kg (£ )4-fluor -ý? [2 -metyl-l-oxoprepylj -gamma-exoN-^-difenylbenzénbutanamidovej zmesi [R-(R*,R*)] , [R-(R*,S*)J , [S-(R*,R*)j a [S-(R*,5*)] isomérov 3 teplotou topenia 206 až
207,6 °C.
(1H-NMR): (CDC13) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (lH,brs.)
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC): elučné činidlo - acetonitril : tetrahydrofuran : voda (40 : 25 : 55), Econosil 0^θ5 u 25 cm, 1,0 ml/min., 254 nm, 16,77 min.,
99,2 % (plocha).
Príklad 4 (2R-trans )-5-(4-f luórf enyl. )-2-(1-m-tyle tyl )-N, 4-difenyl-1[2 -(t etrahydro-4-hydroxy-ó-ox«-2H-py ran-2-yl)ety1-1Hpyrrol-3-karboxamid
PÄetoda A
Stupeň A: Príprava (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-6-j2-^(4-fluerfenyl)-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4- (fenylamíno)karbonylj-lH-pyrrol-l-yl]-2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4acetátu
Roztok (4R-cis)-l,1-dime tyle ty 1-6-(2-amínoetyl)-2,2dimetyl-1,3-dioxan-4 acetátu, (príklad 2), 1,36 g,(4,97 mmol) a (+) 4-fluor-/-[2-met.yl-l-oxopropylj -ganana-oxo-N/?-dif enylbenzénbutanamidove j zmesi (R-(R*,R*)] , [R-(R*,S*)] [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)] izomérov, príklad 3) 1,60 g (3,83mmol) v 50 ml zmesi heptan : toluén (9:1) sa 24 hodín varí pod spätným chladičom. Roztok sa mierne ©chladí a pridá sa 15 ml 2-propanolu. Zmes 3a nechá schladnúť na 25 °C a prefiltruje sa. Získa sa 1,86 g (4R-cis)-l1l-dinietylet.yl-6L2-[2-(4-fluórfenyl)-5-(metyletyl)-3-fenyl-4-J(fenylamíno) karbonyl] -lH-pyrrol-l-yl] etyl] -2 ,2-dimetyl-1,3-dioxan-4acetátu vo forme žltej tuhej látky.
1H-NMR: (CDCl3, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 HZ, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz), 3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H),
6,8 až 7,3 (m, 14H).
13C-NMR (CDClj, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36
126,44, 123,21, 128,31, 123,52, 128,75, 130,43, 133,01,
133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Stupeň B: Príprava (2R-trans)-5-(4-fluérfenyl) --2-(1-metyl e tyl·) N, 4 -dif e ny 1 -1 - [2 -t e trahydro -4 -hy dro xy -ó -oxo-2H-pyra n-2 -y 1) etyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (4R-cxs)-l,l-dimetyletyl-D-f2-f2-(4-fluozrfenyl)-5(l-metyletyl)-3-fenyl-4- fenylamíno )karbonyl] -lH-pyrol-l-.yí] etyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetát, (4,37 g, 6,68ľommol) sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuranu a pridá sa 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa vzniknutý roztok 15 hodín mieša. X tomuto roztoku sa pridá hydroxid 30dný (3,5 g) a zmes sa 30 hodín mieša. Reakcia sa zastaví pridaním 150 ml vody, pridá 3a 90 ml hexánu a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa okyslí zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, mieša 3a po dobu 3 hodín a extrahuje 3« 150 ml etylacetátu. K etylacetátovému roztoku sa pridá kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa nechá 18 hodín stáť. Potom sa tento roztok za vákua skoncentruje a koncentrát sa znova rozpustí v 50 ml etylacetátu. K roztoku sa pridá 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa tento roztok 2 hodiny mieša a za vákua skoncentruje Zbytok 3a rozpustí v 3,0 ml toluénu. (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4-hydroxy6-oxo-2H-pyran-2-yl)etylj-lH-pyrrol-3-karboxamid (3,01g) sa izoluje vo dvoch frakciách.
Metoda B
Roztok (4R-cis)-l.l-dimetylety1-6-(2-amínoetyl)2,2dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu (príklad 2), (2,56 g, 9,36 mmol) a (+) 4-fluer-/-(2-metyl-l-oxopropyíJ -gamma-oxo22
N-Z?-difenylbenzénbutanamidovej zmesi [R-(R*,R*)J , [R-(R*,S*^» [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*) izomérov (príklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml zme3i heptan : toluén (9:1) sa zahrieva pod refluxom 24 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí a naleje do 300 ml tetrahydrefuranu a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amonného. Oddelia sa vrstvy a organická vrstva s» pridá k 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa výsledný roztok mieša 15 hodín.K tomuto roztoku sa pridá hydrox sodný (3,6 g) a zmes sa 30 hodín mieša. Reakcia sa zastaví pri daním..-.150 ml vody, pridá sa 90 ml hexanu a oddelia'sa vrstvy. Vodná vrstva sa okyslí zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, mieša po dobu 3 hodín a extrahuje. 150 ml etylacetátu.
K vzniknutému etylacetátovému roztoku sa pridá kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa nechá 18 hodín stál. Potom sa roztok za vákua skoncentruje, koncentrát sa znovu rozpustí v 50 ml etylacetátu a ku vzniknutému roztoku sa pridá 1 kvapkajkoncentrevane.j kyseliny ..ehlorovadikovej. Získaný roztok 3a 2 hodiny mieša, za vákua skoncentruje a zbytok sa rozpustí v 3,0 ml toluénu.izoluje sa (2R-trans)-5(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro4-h.ydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) etyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu (2,92 g) vo dvoch frakciách.
Príprava východiskových látak
Príklad A
Príprava 4-metyl-3-oxo-N-fenylpentamidu
Do trojhrdlovej 12-litrov·j banky s guíatým dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a zostavou pre destilá ciu, sa predloží 2,6 1 toluénu, 1,73 kg (12 mol) metyl-4metyl-3-oxopentanoátu a 72 g (1,13 mol) etyléndiamínu. Zme3 sa zahreje na 80 °C a pridá ss k nej 0,49 kg anilínu. Potom sa privedie zmes do varu pod 3pätným chladičom a začne sa destilácia. Po 40 minútach sa pridá äalších 0,245 kg anilínu a potom v 4C-minutových intervaloch ešte äalšie dve dávky anilínu (0,245 a 0,25 kg). V destilácii sa pokračuje äalších 1 až 5 hodín tak dlho, pokiaľ sa neoddelí celkove 985 ml rozpúšťadla. Vzniknutý roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a vákuovou destiláciou sa oddelí äalších 550 ml rozpúšťadla (pri tlaku približne 11,33 kPa). Zmes sa ochladí, pridajú 3-a 2 1 vody a pritom sa vylúči olej. Zmes sa zahreje na 40°C a pridá sa äalších 1,0 1 vody. Vákuovou destiláciou (pri tlaku 2,7 kPa) sa oddelí 700 ml zmesi toluénu a vody. Pridajú sa 2 1 vody a zmes sa nechá 10 dní stáť.
Produkt sa odfiltruje a premyje troma dávkami hexanu. Vákuovým vysušením 3a získa 1,7 kg 4-mety1-3-oxo-N-fenylpentanamidu, vo forme hydrátu 3 teplotou topenia 46, 5 až
58,8 °C.
HPLC: 98,8 %, retenčná doba 3,56 min, zmes acetonitril/voda (65:35), vo vzťahu k sušine.
VPC: 37,6 %, retenčná doba 12,43 min., tiež 10,3 % anilínu ( rozklad).

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sposob syntézy (4R-cis)-l,l-dimetyletyl-5-kyan®met.yl·
2,2-dimetyl-1,3-dio;can-4-ace tatu vzorca I
H3Ca ,CH3 <X
CH3 (I)
NC — H2C
CH2 — CO2 — c ch3 ch3 vyznačujúci všeobecného vzorca A a a t ý m, že sa na zlúčeninu h3C. CH3
Λ
L —H2C
A A ch2—co2—
CH3
I c-ch3
I ch3 (A) kde L predstavuje halogén alebo skupinu všeobecného vzorca
O
II Ar-S-0kde Ar predstavuje arylskupinu, posobí zlúčeninou všeobecného vzorca VI
M-CN (VI) kde M predstavuje alkalický kov, striebro alebo jednomocnú me3, v rozpúšťadle, pri teplote od asi O do asi 10CeC.
2. Sposob syntézy (4R-cis)-l,l~dimetyletyl-6-kyan« metyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-acetátu vzorca I
H3C CH3 0^0
CH3 'CH2 — CO2—C-CH3
I ch3 podlá nároku 1,vyznačujúci sa sa
NC —H2C
CH, — CO2-C “ <
(I) tým, že
a) na zlúčeninu vzorca IV
H3c. ,ch3 0^0 — H.r'’L/''cH2 — CO2HO—H2C ch3
I •c-ch3
I ch3
XIV) poeobí zlúčeninou všeobecného vzorca V
Ar-S-X (V) kde Ar predstavuje arylakupinu a X predstavuje halogén, pri prítomnosti bázi a rozpúšťadla, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II h3c ch3 0^0 » ΛΛ — S—O—H,C CH,—
Ar-S-O —H2C II O
CH2 —C02ch3
I c-ch3
I ch3 (II) kde Ar má hors uvedený význam, alebo sa alternatívne.·
b) na zlúčeninu všeobecného vzorca II pôsobí alkalickým jodidom v rozpúšťadle pri teplote ©d asi 0 °C á« asi teploty 3pätného toku použitého rozpúšťadla pri vzniku zlúčeniny verca III
H3C. ch3 0^0
I —h2c
CH2—C02ch3
I •c-ch3
I ch3 (III) a potom sa
c) na vzorca III zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo na zlúčeninu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca VI
M-CN (’ZI) kde M predstavuje alkalický kov, striebro albo jednomocnú med v rozpúšťadle, pri teplote od asi 0°C do asi 100 °C, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že sa báza v stupni a) volí zo súboru, obsahujúceho trietylamín, diizopropyletylamín a 4-dimetylaminopyridín.
4. Spôsob podľa nároku 3,vyznačujúci sa t ý m, že sa ako báza použije trietylamín.
5. Spôsob podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa rozpúšťadlo v. stupni a) volí zo súboru,obsahujúceho pyridín, toluén 8 metylénchlorid.
6. Spôsob podľa nároku 5,vyznačujúci t ý m, že sa ako rozpúšťadlo použije metylénchlorid.
7. Spôsob podlá nároku 2, vyznačujúci 3a t ý m, že sa rozpúšťadlo v stupni b) volí zo súboru, obsahujúceho acetón a 2-butanon.
3. Spo3obr podlá nároku 7,vyznačujúci sa t ý m, že ako rozpúšťadlo sa použije 2-butanon.
9. Spôsob pódia nároku 2,vyznačujúci sa t ý m, že alkalický jodid v stupni b) sa volí zo súboru,obsahujúceho jodid 3odný a jodid draselný.
10. Spôsob podlá náreku 9,vyznačujúci sa t ý m, že ako alkalický jodid 3a použije jodid sodný.
11. Spôsob podlá nároku 2,vyznačujúci sa t ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI v stupni c) volí zo súboru, obsahujúceho kyanid lítny, kyanid sodný, kyanid draselný, kyanid strieborný a kyanid meôny.
12. Spôsob podlá nároku 11, vyznačujúci sa t ý m, že sa ako zlúčenina všeobecného vzorca VI použije kyanid sodný.
13« Sposob podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa rozpúšťadlo v atupni c) volí zo súboru,obsahujúceho etanol, dimetylsulfoxid, dimet.ylformamid, dimetylpropylénmočovinu, dimetyletylénmoČovinu, tetrametylmočovinu, N-metylpyrrolidinon, tetrah.ydrofuran, metylénchlorid, zmee metylánchloridu a vody s prísadou. kvartérnej _a.moniove j soli, toluén a zmes toluénu a vody g prísadou kvartérnej amóniovej soli.
14. Spôsob podlá nároku 13,vyznačujúci sa t ý m, že sa ako rozpúšťadlo použije dimetylsulfoxid.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca A H3CvCH3
0^0 ch3 l__H2c'^X^CH2-CO2 — C-CH3 (A)
CH3 kde L predstavuje halegén alebe skupinu všeobecného vzorca í
Ar-S-0ll
O kde Ar predstavuje arylskupinu
16. Zlúčenina podlá nároku 15, zvolená zo súboru obsahujúceho (4R-cis) -1, l-dimetyletyl-6-( 4-'.bróabenzén) sulf onyloxy2.2- dimetyl-1,3-dioxan-4-acetát ;
(4R-cis)-l,1-dimetylety1-6-(4-chlórbenzén) aulfonyloxy
2.2- dimetyl-l,3-dioxan-4 acetát ;
(4R-cis)-l,l-dimetyletyl-ó-(2,5-dichlórbenzén) sulf ony i ox.y-2 ,2-dimetyl-1,3-di®xan-4-acetát ;
(4R-cis)-l,1-dimetylety1-6-(2-nitrobenzén)sulfony1oxy-2,2-dimetyl-l,3-diox-jn-4-acetát ;
(4R-cis)-l,l-diíuetylet.yl-ó-(4-nitr9benzén)sulfonyIoxy2.2- dimetyl-1,3-dioxan-4-acetát ; a (4R-cis)-1,1-dimetylety1-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-i,3dioxan-4-acetát.
SK339-93A 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu SK280938B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/599,521 US5103024A (en) 1990-10-17 1990-10-17 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) 1990-10-17 1991-09-11 Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK33993A3 true SK33993A3 (en) 1993-10-06
SK280938B6 SK280938B6 (sk) 2000-09-12

Family

ID=24399962

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK502-98A SK280939B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK505-98A SK280942B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu
SK504-98A SK280941B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy
SK503-98A SK280940B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK339-93A SK280938B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK502-98A SK280939B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
SK505-98A SK280942B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu
SK504-98A SK280941B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-arylsulfonyloxymetyl-2,2-dimetyl- -1,3-dioxán-4-acetáty a spôsob ich syntézy
SK503-98A SK280940B6 (sk) 1990-10-17 1991-09-11 Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5103024A (sk)
EP (1) EP0553213B1 (sk)
JP (1) JP3105923B2 (sk)
KR (1) KR0166385B1 (sk)
AT (1) ATE118772T1 (sk)
AU (1) AU646311B2 (sk)
CA (1) CA2092997C (sk)
CZ (5) CZ283003B6 (sk)
DE (1) DE69107622T2 (sk)
DK (1) DK0553213T3 (sk)
ES (1) ES2070519T3 (sk)
FI (1) FI108539B (sk)
HK (1) HK1005026A1 (sk)
HU (2) HU213731B (sk)
IE (1) IE62940B1 (sk)
NO (1) NO301588B1 (sk)
PT (1) PT99244B (sk)
RU (1) RU2067580C1 (sk)
SK (5) SK280939B6 (sk)
WO (1) WO1992006968A1 (sk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
ES2207202T3 (es) * 1998-04-30 2004-05-16 Kaneka Corporation Procedimiento para producir derivados de acido 6-cianometil-1, 3-dioxano-4-acetico.
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
IN191236B (sk) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
DE60026737T2 (de) 1999-12-17 2006-09-21 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium
MXPA02004078A (es) 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino.
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
JP3844112B2 (ja) 2000-08-23 2006-11-08 高砂香料工業株式会社 ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法
EP1734034A3 (en) 2001-01-09 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
EE200300597A (et) 2001-06-29 2004-02-16 Warner-Lambert Company Llc [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenüül)-beeta, delta-dihüdroksü-5-(1-metüületüül)-3-fenüül-4-[fenüülamino)karbonüül]-1H-pürrool-1-hepta anhappe kaltsiumsoola (2:1) (atorvastatiini) kristallilised vormid
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
CZ2004126A3 (cs) 2001-07-30 2004-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Krystalické formy VI. A VII. vápenaté soli atorvastatinu
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
CA2456095C (en) * 2001-08-31 2010-05-11 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
WO2003106415A2 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
CN100357289C (zh) * 2002-08-06 2007-12-26 沃尼尔·朗伯有限责任公司 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
KR100529703B1 (ko) * 2002-09-23 2005-11-17 임광민 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
KR100780984B1 (ko) * 2003-04-14 2007-11-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법
CA2523808A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
EP2522656A3 (en) 2003-07-25 2013-03-20 Redx Pharma Limited Process and Intermediate Compounds Useful in the Preparation of Statins, Particularly Atorvastatin
CN101318923A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CA2627940A1 (en) 2004-03-17 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
MXPA06011987A (es) * 2004-04-16 2007-01-16 Pfizer Prod Inc Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa.
EP1745020A2 (en) 2004-05-05 2007-01-24 Pfizer Products Incorporated Salt forms of atorvastatin
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
CA2573771C (en) * 2004-07-20 2011-05-10 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
JP2008510798A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
BRPI0519996A2 (pt) 2004-10-28 2009-04-07 Warner Lambert Co processo para formar atorvastatina amorfa
AU2005305460B2 (en) * 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
EP1819319A1 (en) * 2004-12-02 2007-08-22 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
US20090221839A1 (en) * 2005-09-09 2009-09-03 Pfizer Inc. Preparation of an Atorvastatin Intermediate
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DE602006014193D1 (de) 2005-11-21 2010-06-17 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
EP2115153B1 (en) 2007-03-01 2013-06-05 BP Corporation North America Inc. Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
HUE025861T2 (en) * 2010-09-09 2016-05-30 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Salts of 7-amino-3,5-dihydroxy-heptanoic acid esters
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
WO2016056031A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Council Of Scientific & Industrial Research Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid
CN106008251A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 河南豫辰药业股份有限公司 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
CZ124697A3 (en) 1997-12-17
CA2092997A1 (en) 1992-04-18
JPH06502162A (ja) 1994-03-10
SK280942B6 (sk) 2000-09-12
PT99244B (pt) 1999-04-30
SK280939B6 (sk) 2000-09-12
CZ124797A3 (en) 1997-12-17
CZ282922B6 (cs) 1997-11-12
AU8848091A (en) 1992-05-20
EP0553213A1 (en) 1993-08-04
PT99244A (pt) 1992-09-30
NO301588B1 (no) 1997-11-17
CZ282992B6 (cs) 1997-12-17
RU2067580C1 (ru) 1996-10-10
ES2070519T3 (es) 1995-06-01
HU219237B (en) 2001-03-28
IE913629A1 (en) 1992-04-22
DE69107622D1 (de) 1995-03-30
DE69107622T2 (de) 1995-07-06
CZ209495A3 (en) 1997-12-17
DK0553213T3 (da) 1995-07-17
EP0553213B1 (en) 1995-02-22
NO931421D0 (no) 1993-04-16
HU9301122D0 (en) 1993-08-30
US5103024A (en) 1992-04-07
FI931680A0 (fi) 1993-04-14
SK280938B6 (sk) 2000-09-12
HU9701183D0 (en) 1997-09-29
AU646311B2 (en) 1994-02-17
KR0166385B1 (en) 1999-01-15
IE62940B1 (en) 1995-03-08
FI108539B (fi) 2002-02-15
NO931421L (no) 1993-06-16
KR930702328A (ko) 1993-09-08
WO1992006968A1 (en) 1992-04-30
CZ282994B6 (cs) 1997-12-17
ATE118772T1 (de) 1995-03-15
CZ124597A3 (en) 1997-12-17
HU213731B (en) 1997-09-29
CZ61493A3 (en) 1994-02-16
HUT64049A (en) 1993-11-29
JP3105923B2 (ja) 2000-11-06
SK280940B6 (sk) 2000-09-12
CA2092997C (en) 2002-05-14
FI931680A (fi) 1993-04-14
HK1005026A1 (en) 1998-12-18
CZ282993B6 (cs) 1997-12-17
SK280941B6 (sk) 2000-09-12
CZ283003B6 (cs) 1997-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK33993A3 (en) Process for synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl- -6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
SU657744A3 (ru) Способ получени производных 3,4-диметил-5-оксо-2,5дигидропиррола
PT100943B (pt) Processo aperfeicoado para a sintese de (5r)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoato de 1,1-dimetiletilo
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
Wang Syntheses of some N-alkylmaleimides
KR100481570B1 (ko) 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체
KR20170078033A (ko) 신규한 스타틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
JP2579532B2 (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
JPH0625221A (ja) ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
JPH0717598B2 (ja) ３―フェニルピロール誘導体の製造方法
US5153330A (en) Thiapentanamide derivatives
KR100212636B1 (ko) 제초성 피리미딜옥시벤조산 옥심에스테르 유도체의 신규한 제조방법
JP2005126340A (ja) 置換ピリドン類の製造法、その原料化合物及びその製造方法
JP4040719B2 (ja) ５−アルコキシヒダントイン化合物の製造方法
CZ2005388A3 (cs) Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu
JPH08310996A (ja) 安息香酸基を有する（メタ）アクリル酸エステルの製造方法
JP2004099505A (ja) ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド及びその製造方法並びに光学活性β置換ラクトンの製造方法
JPH051032A (ja) カルバゾール−６−オール誘導体およびその製造方法
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
JPH05320136A (ja) ４−ヒドロキシメチルピラゾール類の合成法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090911