JPH0442400B2 - - Google Patents

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JPH0442400B2
JPH0442400B2 JP1238330A JP23833089A JPH0442400B2 JP H0442400 B2 JPH0442400 B2 JP H0442400B2 JP 1238330 A JP1238330 A JP 1238330A JP 23833089 A JP23833089 A JP 23833089A JP H0442400 B2 JPH0442400 B2 JP H0442400B2
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alanyl
acid
water
product
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Ee Pachetsuto Aasaa
Ii Harisu Erubaato
Jee Waiuratsudo Mashuu
Daburyu Torisutoramu Edowaado
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Merck and Co Inc
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/80—Antihypertensive peptides

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は広い態様において転化酵素阻害剤およ
び抗高血圧剤として有用なカルボキシアルキルジ
ペプチドおよびその誘導体に関するものである。 本発明の化合物は次式： 〔式中、ＲおよびR6は同一または異なるもので
あつてヒドロキシまたは低級アルコキシのいずれ
かであり：R1はＨ、またはシクロ低級アルキル、
低級アルキルチオ、フエニル、ハロフエニル、フ
エノキシ、フエニルチオ、アミノもしくはインド
リルで置換されてもよい直鎖もしくは有枝低級ア
ルキルであり、R3はハロ、ヒドロキシ、フエニ
ルもしくはイミダゾリルで置換されてもよいメチ
ル、または３−アミノプロピルであり；Ｙは−
（CH2）3−、−（CH2）4−、−CH＝CHCH2−、−
CH2CH（OH）CH2−、−CH2CH（OCH3）CH2
−、−CH2SCH2−または−CH（CH3）SCH2−で
ある。ただしR1がフエニル低級アルキルでR3が
メチルであるとき、Ｙは−（CH2）3−ではない。〕
で表される。 また、製薬上許容し得る上記化合物の塩も本発
明に含まれる。特にことわらない限り、低級アル
キルとは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを
表す。 式（）の生成物は以下に詳述るように１種ま
たはそれ以上の方法によつて製造することができ
る。 当業者に明らかな通りそして実施例に示される
通り縮合に包含されない反応性基、例えばアミ
ノ、カルボキシ等はカツプリング反応に先立つペ
プチド化学において慣用の方法によつて保護さ
れ、次に希望する生成物を得るために脱保護され
る。 ケト酸（またはエステル） は水溶液、最適に
はほとんど中性の水溶液中または適当な有機溶媒
（例えばCH3CN）中でナトリウムシアノボロハイ
ドライドの存在下ジペプチド と縮合し を生成
する。あるいは中間シツフ塩基、エナミンまたは
アミノールを具体的には炭素上10％パラジウムま
たはラネーニツケルの存在下水素で触媒的に還元
し生成物を生成する。生成したジアステレオマ
ー生成物の割合は触媒の選択によつて変えること
ができる。 ＲおよびR6がアルコキシ等のようなカルボキ
シ保護基であるならばそれらは加水分解または水
素化のような公知の方法によつてＲおよび／また
はR6がヒドロキシである（）に転化すること
ができる。これは上記の状況が存在する以下の方
法すべてに当てはまる。 別法として、 はアミノ酸 を生成するために
同一条件下でアミノ酸 と縮合することができ
る。 次にアミノ酸誘導体 で公知の方法によるカツ
プリング を生じる。 公知の方法は例えばＮ−ホルミル、Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルおよびＮ−カルボベンジルオキ
シ基がカツプリング反応の間反応性基を保護し、
反応後にそれらが除去されてが生成される。さ
らに、Ｒ官能は、エチルまたはｔ−ブチルのよう
な除去できるエステル基を包含することができ
る。この合成経路における縮合剤はジシクロヘキ
シカルボジイミド（DCC）またはジフエニルフ
オスフオリルアジド（DPPA）のようなペプチド
化学に典型的に有用なものであり、また は１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導されるよ
うな活性エステルの中間体を経て活性化すること
ができる。 アミノ酸（またはエステル） は を得るため
に経路に対して記載した条件下でケトン と縮
合する。 別法として、アミノ酸 を生成するためにケト
ン酸 と を縮合することによつて段階方式で合
成を行なつてもよい。 上記において経路１で示した公知の方法によつ
て は を得るためにアミノ酸誘導体 で縮合す
ることができる。 ジペプチド は水または有機溶媒中塩基性条件
下適当なα−ハロ酸（エステル）またはα−スル
ホニルオキシ酸（エステル）でアルキル化する。 Ｘは塩素、臭素、ヨウ素またはアルキルスルホ
ニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであ
る。 別法として、段階方式で合成が行なわれる。 Ｘ＝Cl、Br、Ｉ、アルキルスルホニルオキシ
またはアリールスルホニルオキシ アミノ酸 は化合物 を生成するために塩基性
条件下α−ハロ酸（エステル）またはα−スルホ
ニルオキシ酸（エステル）XIによつてアルキル化
する。これは をもたらすためにアミノ酸（エス
テル）と経路１で示した標準方法によつて縮合す
る。 Ｘ＝Cl、Br、Ｉ、アルキルスルホニルオキシ
またはアリールスルホニルオキシ アミノ酸または誘導体 は式の化合物を得る
ために水または他の溶媒中で塩基性条件下適当に
置換したα−ハロアセチルまたはα−スルホニル
オキシアセチルアミノ酸XIIでアルキル化する。 別法として、中間体 を生成するためにアミノ
酸エステル を置換したα−ハロ酢酸またはα−
スルホニルオキシ酢酸（）と縮合することに
よつて段階方式で合成が行なわれる。 経路１で記載した公知の方法によつて、 は
を得るためにアミノ酸 または誘導体と結合する
ことができる。 所望に応じ保護基は公知の方法で除去すること
ができる。 ここで記載した上記の方法に対して必要な出発
材料は文献に公知であり、あるいは公知の出発材
料から公知の方法で生成することができる。 一般式 の生成物においてR1およびR3が付い
ている炭素原子は非対称であることができる。従
つて化合物はジアステレオマー形またはその混合
物として存在する。上記の記載した合成は出発材
料としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーを使用することができる。ジアス
テレオマー生成物が合成操作から生成する場合、
ジアステレオマー生成物は通常のクロマトグラフ
イまたは分別結晶化方法によつて分離することが
できる。一般に式（）のアミノ酸部分構造即
ち、
【式】
【式】お よび
【式】 はＳ−配置において好ましい。 本発明の化合物は種々の無機および有機酸で塩
を生成しそしてまた発明の範囲内で塩基を生成す
る。かかる塩はアンモニウム塩、ナトリウムおよ
びカリウム塩のような（これが好ましい）アルカ
リ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のよ
うなアルカリ土類金属、例えばジクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機
塩基を有する塩、アルギニン、リジンなどのよう
なアミノ酸を有する塩を包含する。また有機およ
び無機酸、例えばHCl、HBr、H2SO4、H3PO4、
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイ
ン酸、フマール酸、カンフアスルホン酸などを有
する塩が好ましい。他の塩も有用であるが、例え
ば生成物を分離または精製する間、無毒性の生理
学的に認められる塩が好ましい。 塩は溶媒または塩が不溶な媒質中でまたはさら
にまた真空内で除去される水のような溶媒中で適
当な塩基または酸１当量またはそれ以上の当量と
遊離酸または遊離塩基状態の生成物を反応するこ
とによつてまたは凍結乾燥することによつてまた
は適当なイオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオ
ンを他の陽イオンに交換することによつてするよ
うに通常の手段で生成することができる。 本発明の化合物はアンギオテンシン転化酵素の
作用すなわちデカペプチドアンギオテンシンの
アンギオテンシンへのブロツク転化を阻害する
ものである。アンギオテンシンは有力な昇圧物
質である。従つて高血圧症がアンギオテンシン
に相関している動物およびヒトにおいて特に血圧
低下がその生合成の阻害から生じる。さらにその
上転化酵素は血管拡張因子物質、ブラデイキニン
を劣化する。それ故アンギオテンシン転化酵素の
阻害剤はまたブラデイキニンの相乗作用によつて
血圧を低下することができる。これらのそして他
の可能な機構の相対的重要性は依然確立すべきで
あるがアンギオテンシン転化酵素の阻害剤は種々
の動物モデルにおいて有効な抗高血圧剤であり、
具体的には腎血管、悪性腫瘍および本態性高血圧
症を有する多くのヒトの患者において臨床上有効
である。具体的にはD.W.カシユマン等、生化学、
第16巻、第5484頁（1977年）を参照せよ。 転化酵素阻害剤の評価は試験管内の酵素阻害分
析によつて導かれる。例えば有用な方法としてカ
ルボベンジルオキシフエニルアラニルヒスチジニ
ルロイシンの加水分解を測定するY.ピクイラウ
ド、A.ラインハルツおよびM.ロス．Biochem.
Biophys.Acta第206巻、第136頁（1970年）があ
る。生体内における評価は具体的にはアンギオテ
ンシンで攻撃される常圧性のラツトにおいてはJ.
R.ウイークスおよびJ.A.ジヨーンズ、Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.、第104巻、第646頁（1960年）の
技法によつて行なわれあるいは高レニンラツトモ
デルにおいてはS.コレツスキー等、Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.、第125巻、第96頁（1967年）の
技法などによつて行なわれる。 従つて本発明の化合物はヒトに包含される高血
圧哺乳動物を治療する抗高血圧剤として有用であ
りそして経口投与として錠剤、カプセル剤または
エリキシル剤のような調剤でまたは非経口投与と
して無菌溶液剤または懸濁液剤で処方することに
よつて血圧を低下せしめるために利用することが
できる。本発明の化合物はかかる治療を必要とす
る患者（動物およびヒト）に対して患者当り５〜
500mgの用量範囲で一般に数回に分けて従つて１
日当り５〜2000mgの全日用量で投与することがで
きる。用量は病気の重さ、患者の体重および当業
者が認める他の因子によつて変化させる。 また本発明の化合物は他の利尿剤または抗高血
圧剤とともに与えることができる。典型的にはこ
れらは１日用量当りの１単位が最少限度にすすめ
られる臨床用量の1/5から単独で与えられる疾病
（entities）単位に対して最大限度にすすめられる
レベルまでの範囲である組合わせである。これら
の組合わせを具体的に示すと１日当り15〜200mg
の範囲で臨床上有効な本発明の抗高血圧剤の一種
は１日当りの服用範囲で次に示される抗高血圧剤
および利尿剤とともに１日当り３〜200mgのレベ
ル範囲で有効に併用することができる：ハイドロ
クロロチアジド（15〜200mg）、クロロチアジド
（125〜2000mg）、エタクリニツクアシツド（15〜
200mg）、アミロライド（５〜20mg）、フロセマイ
ド（５〜80mg）、プロパノール（20〜480mg）、チ
モロール（５〜50mg）およびメチルドーパ（65〜
2000mg）。さらにヒドロクロロチアジド（15〜200
mg）プラスアミロライド（５〜20mg）プラス本発
明の転化酵素阻害剤（３〜200mg）、またはヒドロ
クロロチアジド（15〜200mg）プラスチモール
（５〜50mg）プラス本発明の転化酵素阻害剤（３
〜200mg）の三種薬剤の併用が高血圧患者におけ
る血圧を制御するために有効な組合わせである。
上記の服用範囲は分割される一日の用量に可能で
ある必要に応じて単位ベースで調整される。また
用量は病気の重さ、患者の体重および当業者が認
める他の因子によつて変化させる。 上記で示した典型的な併用は下で検討される通
り製薬組成物に処方する。式の化合物または生
理学的に認められる塩の化合物または混和物約10
〜500mgは生理学的に認められるベヒクル、担体、
賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと
ともに一般に認められた製薬実施に要求される単
位用量形態で混和される。これらの組成物または
製剤における活性物質の量は指示された範囲の適
当な用量が得られるようにするものである。 錠剤、カプセル剤などに混和することができる
具体的な佐薬は次に示すものである：トラガン
ト、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチ
ンのような結合剤；微晶性セルロースのような賦
形剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デンプン、
アルギン酸などのような膨化剤；ステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤；シヨ糖、乳糖または
サツカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカ
モノ油またはチエリーのような香味剤。調剤単位
形態がカプセルである場合には上記のタイプの材
料にさらに油脂のような液状担体を含有すること
ができる。種々の他の材料は被覆剤としてまたは
調剤単位の物理的形態を別な方法で変化させるた
めに存在させることができる。例えば錠剤はシエ
ラツク、砂糖またはその両方で被覆することがで
きる。シロツプまたはエリキシルは活性化合物、
甘味剤としてシヨ糖、防腐剤としてメチルおよび
プロピルパラベン、色素およびチエリーまたはオ
レンジ香味のような香味剤を含有することができ
る。 注射のため無菌組成物は注射用水のようなペヒ
クル中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、
綿実油などのような天然産出植物油またはエチル
オレエートなどのような合成脂肪ベヒクルを溶解
または懸濁させる通常の製薬実施に従つて処方す
ることができる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤な
どが必要に応じて結合することができる。 次の実施例は本発明を具体的に示すものであり
特に好ましい態様をなすものものである。これら
の実施例の好ましいジアステレオマーはカラムク
ロマトグラフイまたは分別結晶によつて分離され
る。 実施例 １ Ｎ−（１−カルボキシエチル）−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリン 水中のＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（372mg）
とピルビル酸（881mg）の溶液をPH７に調節し、
室温でナトリウムシアノボロハライド377mgで反
応が完結するまで処理した。生成物を強酸イオン
−交換樹脂に吸収させ次いで水中の２％ピリジン
で溶離した。凍結乾燥でＮ−（１−カルボキシエ
チル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン472mgを得
た。NMRおよび質量スペクトルは構造と一致し
た。NMRスペクトルは4.5、3.7および2.2ppmが
中心の多重線および一対の二重線1.6ppmを示し
た。 実施例 ２ Ｎ−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエ
チル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン ３−シクロヘキシル−２−オキソプロピオン酸
（シクロヘキシルピルビン酸）（0.98ｇ）およびＬ
−アラニル−Ｌ−プロリン（0.22ｇ）を上記で記
載した通りナトリウムシアノボロハイドライド
（0.22ｇ）で処理した。白色がかつた固体のＮ−
（カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリンを0.31ｇを得た。クロマ
トグラフイで精製後、質量スペクトルは340（分子
イオン）、322、277、249および226でピークを示
した。NMRスペクトルは4.8〜3.6範囲で複合吸
収および2.2、1.7および1.2ppmでピークを示し
た。 実施例 ３ Ｎ−（１−カルボキシ−５−メチルヘキシル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン ６−メチル−２−オキソヘプタノイツクアシツ
ド（0.90ｇ）およびＬ−アラニル−Ｌ−プロリン
（0.21ｇ）を上記で示した通りナトリウムシアノ
ボロハイドライド（0.21ｇ）で処理した。白色の
ふわふわした固体Ｎ−（１−カルボキシ−５−メ
チルヘキシル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
（0.24ｇ）を得た。クロマトグラフイで精製後、
質量スペクトルは472でピークを示した（ジシリ
ル誘導体）。NMRスペクトルは4.5、3.65、2.0、
1.6、1.3および0.85ppmに中心のある吸収を示し
た。 実施例 ４ Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルブチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン ４−メチル−２−オキソペンタノイツクアシツ
ド（1.29ｇ）およびＬ−アラニル−Ｌ−プロリン
（0.32ｇ）をナトリウムシアノボロハイドライド
（0.32ｇ）で処理した。ふわふわした白色の固体、
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルブチル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリンを得た（0.40ｇ）。一部
をクロマトグラフイで精製した。質量スペクトル
は429でピークを示した（ジシリル誘導体マイナ
スメチルの分子イオン、445−15）。NMRスペク
トルは4.4、3.6、2.1、1.6および0.95ppmに中心の
ある共鳴を示した。 実施例 ５ Ｎ−（１−カルボキシプロピル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリン Ｏ−オキソラク酸（1.02ｇ）およびＬ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン（0.37ｇ）をナトリウムシアノ
ボロハイドライド（0.38ｇ）で上記に記載した通
り処理した。粗Ｎ−（１−カルボキシプロピル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.42ｇ）を得た。
一部をスペクトル分析でクロマトグラフした。質
量スペクトルは254（Ｍ−18）および210（Ｍ−62）
で突起ピークを示した。NMRスペクトルは4.5〜
3.4で複合吸収、2.0に中心のある多重線そして
1.55および0.95ppmに中心のあるメチル共鳴を展
開した。 実施例 ６ Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン ３−メチル−２−オキソラク酸ナトリウム塩
（1.46ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.40
ｇ）の混合液を上記に記載した通りナトリウムシ
アノボロハイドライド（0.41ｇ）処理した。粗Ｎ
−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン（0.45ｇ）をイオン交換
樹脂で溶離することによつて得た。生成物は131
〜142°で融解した。NMRスペクトルは4.6〜3.3領
域で複合吸収、2.2に中心のある広幅多重線およ
び1.65および1.1ppmで二重線を示した。 実施例 ７ Ｎ−（１，３−ジカルボキシプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン ２−オキソグルタル酸（1.46ｇ）およびＬ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン（0.37ｇ）を上記で記載し
た通りナトリウムシアノボロハイドライド（0.38
ｇ）で処理した。粗Ｎ−（１，３−ジカルボキシ
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.47
ｇ）、m.p.140〜160°を得た。シリル化物質の質量
スペクトルはトリシリル化誘導体マイナスメチル
（532−15）の分子イオンに対応する517ｍ／で
イオンを示した。NMRスペクトルは構造と一致
した。メチル共鳴は1.4ppmに中心があつた。 実施例 ８ Ｎ−（１，４−ジカルボキシメチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン ２−オキソアジピン酸（1.74ｇ）およびＬ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン（0.41ｇ）を上記に示した
通りナトリウムシアノボロハイドライド（0.42
ｇ）で処理した。粗Ｎ−（１，４−ジカルボキシ
ブチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.35
ｇ）、m.p.106〜132°を得た。質量スペクトルの最
高ピークは分子イオンマイナス水に対応する312
であつた。NMRスペクトルのメチル共鳴は
1.55ppmに中心のあるペアの二重線を示した。 実施例 ９ Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリン PH電極を付けた小フラスコ中でＬ−アラニル−
Ｌ−プロリン1.05ｇと4M NaOH1.2mlを結合さ
せた。2M NaOH中のクロロ酢酸0.53ｇを添加し
た。PHを８〜９に調節し、85°に加熱して必要が
あればNaOHを添加することによつて15分間PH
を８〜９に維持した。クロロ酢酸0.53ｇを３回充
填しPHを８〜９に15分間維持し、さらに15分85°
で熟成し、冷却した。反応混合液をダウエツクス
50（H+）のカラム上を通過させ、水で洗浄して水
中の２％ピリジンで溶離した。塩基性にニンヒド
リン反応を示す留分を結合させ、真空内で少量に
濃縮し凍結乾燥した。 この物質を水2.3mlに溶解し、ダウエツクス
（Na+）カラムに充填した。NaOHでPH3.3に調節
した0.5Mクエン酸で溶離した。希望する生成物
がまず現われ（ニンヒドリン試験）、未反応アラ
ニルプロリンからよく分解させた。生成物留分を
約300ｇの重量に真空内で濃縮した。 この溶液をダウエツクス50（H+）のカラムに充
填した。水で洗浄し、次いで生成物を水中の２％
ピリジンで溶離した。生成物留分を真空内で少量
に濃縮し凍結乾燥をした。Ｎ−カルボキシメチル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン417mgを生成した。 NMRスペクトル（D2、Ｏ、MeOH内部基
準）：1.53（ｄ、Ｊ＝６）で小さな一方を有する
1.58ppm（ｄ、Ｊ＝６）（全体3H）、1.77〜2.68（広
幅ｍ、4H）、3.28〜3.92（ｍ）上で3.63（ｓ）（全体
4H）、水で重複した4.05〜4.72（広幅ｍ、2H）は
4.68でピークであつた。 実施例 10 Ｎ−（１−カルボキシメチル）−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリン ベンジルピルベート45ｇとＬ−アラニン4.5ｇ
を水115mlとｐ−ジオキサン250mlの混合液中で溶
解した。PHをNaOHで5.5に調節した。ナトリウ
ムシアノボロハイドライド9.4ｇを添加し室温で
６日間撹拌した。PHを濃塩酸で１に調節した。 この溶液を50％ジオキサン−水で製造したダウ
エツクス50（H+）のカラムに充填した。生成物を
水中２％ピリジンで溶離し、生成物留分を結合さ
せ真空内で蒸発乾固した。水で固形分残渣を研和
し、濾過して、水で洗浄した。乾燥してＮ−（１
−カルボベンゾキシエチル）−Ｌ−アラニン6.8ｇ
をジアステレオマーの混合物として得た。第二番
目の生成物1.0ｇは母液固形分から得ることがで
きる。 上記の208mgとＬ−プロリンベンジルエステル
ハイドロクロライド217mgを乾燥DMF中に溶解し
た。0°に冷却した。DMF中に溶解したジフエニ
ルフオスフオリルアジド0.193mlに添加した。次
いでDMF中に0.24mlトリエチルアミン溶液を10
分間にわたつて滴加し温度0°に維持した。0°で３
時間、次いで室温で一晩撹拌した。 混合液をエチルアセテートで溶離し、水および
５％重炭酸ナトリウムで洗浄した。真空内で少量
に濃縮し、準備のシリカtlcプレート上でクロマ
トグラフ、エチルアセテートで展開した。rf＝
0.5〜0.6の広幅帯をこすり落し、エチルアセテー
トで溶離し、溶媒を取り去りＮ−（１−カルボベ
ンゾキシエチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステルのジアステレオマー混合物212
mgを得た。 メタノールおよび水の混合液中に上記の135mg
を溶解した。Ｃ触媒上の10％Pd50mgを添加し
40psiH2圧力および室温で水素添加した。濾過
し、真空内で濃縮し、凍結乾燥してＮ−（１−カ
ルボキシエチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
のジアステレオマー混合物95mgを得た。NMRス
ペクトルは実施例２におけるそれに匹敵しシリル
化誘導体の質量スペクトルは同一のフラグメント
パターンを示した。 実施例 11 Ｎ−（１−カルボキシエチル）−アラニル−Ｌ−
プロリン ピリジン中にＮ−（１−カルボキシベンゾキシ
エチル）−アラニン0.75ｇを溶解し、ピリジン中
1Mトリエチルアミン7.5mlを添加した。冷却し、
Ｌ−プロリンベンジルエステルハイドロクロライ
ド1.09ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
0.678ｇを添加した。０℃で20時間貯蔵した。濾
過し、次いで真空内で反応混合液を濃縮した。エ
チルアセテート中に残渣を溶解し、この溶液を飽
和K2CO3次いで鹹水で洗浄した。有機相を乾燥
し、真空内で濃縮し、次いでシリカゲル上エチル
アセテート−ヘキサンで残渣をクロマトグラフ
し、Ｎ−（１−カルボベンゾキシエチル）−アラニ
ル−Ｌ−プロリンのジアステレオマー混合物を分
離した。 水性エタノール中10％Pd／ｃで通常の方法で
水素添加し、操作を続け、凍結乾燥した後、白色
固体としてＮ−（１−カルボキシエチル）−アラニ
ル−Ｌ−プロリンを得た。 NMRスペクトル（D2O）：1.65ppm（ｄ、6H）、
1.9〜2.6（Ｍ、4H）、3.5〜4.2（Ｍ、3H）、4.3〜4.8
（Ｍ、2H）。 実施例 12 Ｎ−（１−カルボメトキシエチル）−アラニル−
Ｌ−プロリン ジオキサン−水混合液中メチルＬ−アラニネー
トHCl1.4ｇおよびα−ブロモプロピオン酸3.1ｇ
溶液を水酸化ナトリウムでPH９に中和した。70°
に暖め30分間維持し、必要があれば水酸化ナトリ
ウムの添加によつてPH８〜９に保持した。冷却
し、ダウエツクス50（H+）イオン交換樹脂のカラ
ムに適用し、水で洗浄してそして水中２％ピリジ
ンで溶離した。生成物留分を結合させ凍結乾燥し
た。この粗製物を0.5Mクエン酸ナトリウム緩衝
液PH3.3中ダウエツクス50（Na+）のイオン交換カ
ラム上でクロマトグラフイによつて精製した。生
成物留分を収集し、真空内で少量に濃縮し、ダウ
エツクス50（H+）クロマトグラフイを繰り返し
た。生成物留分を凍結乾燥し、純粋なＮ−（１−
カルボメトキシエチル）−アラニンを得た。 この中間体を実施例10で記載した通りジフエニ
ルフオスフオリルアジドを使用してＬ−プロリン
−ｔ−ブチルエステルと連鎖させ、次いで室温下
３時間トリフルオロ酢酸中に溶解することによつ
てｔ−ブチルエステルを除去し、TFAを留去し、
そして上述した通り、ダウエツクス50（H+）−29。
ピリジンカラム上で精製し、Ｎ−（１−カルボメ
トキシエチル）−アラニル−プロリンをジアステ
レオマーの混合物として得た。 実施例 13 Ｎ−（１−メトキシカルボニル）−３−メチルチ
オプロピル）−アラニル−Ｌ−プロリン メタノール20ml中ピルボイル−Ｌ−プロリン
（185mg）、Ｌ−メチオニンメチルエステル（600
mg）、およびナトリウムシアノボロハイドライド
（200ml）溶液を希メタノール性水酸化ナトリウム
で中和して調製した。室温で３時間放置した後、
生成物を強酸イオン交換樹脂に吸収させ、水中２
％ピリジンで溶離し、生成物80mgを生成した。
NMRスペクトルは3.95δでOCH3、2.2δで−CH3
および1.55および1.7δでCH−CH3を示した。シ
リル化物質の質量スペクトルは404ｍ／ｅで期待
した分子イオンを示した。 実施例 14 Ｎ−（１（ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプ
ロピル）−アラニル−Ｌ−プロリン 水２ml中のＮ−（１（ｓ）−メトキシカルボニル
−３−メチルチオプロピル）−DL−アラニル−Ｌ
−プロリン（127.5mg；0.384ｍＭ）溶液を窒素
下、0.100N水酸化ナトリウム7.82ml（0.782ｍＭ）
で処理し、室温で２〜1/2時間撹拌した。生成物
をダウエツクス50（H+）30ml上に反応混合液を吸
収させ、４％水性ピリジンで溶離し、73.5mgを生
成し、さらにLH−20カラム上で精製し、生成物
55.7mgを生成した。D2O中NMRスペクトルは2.1
でＳ−CH3；1.5および1.6δでCH−CH3を示し、
メチルエステルは示さなかつた。シリル化物質は
462ｍ／ｅで期待した分子イオンを示した。 実施例 15 Ｎ−〔１−メトキシカルボニル−２−（３−イン
ドリル）−エチル〕−アラニル−Ｌ−プロリン 実施例13と同様の方法でナトリウムシアノボロ
ハイドライドの存在下、トリプトフアンメチルエ
ステルをピルボイル−Ｌ−プロリンで縮合し、Ｎ
−〔１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリ
ル）−エチル〕−アラニル−Ｌ−プロリンを生成し
た。 CDCl3中NMRスペクトルは6.9〜7.7で芳香族プ
ロトン；2.8〜3.9で芳香核に隣接したそして窒素
に隣接したプロトン；1.4〜2.7で脂肪族メチレン
プロトンおよび1.0〜1.4でアラニンメチルを示し
た。シリル化物質上の質量スペクトルはCH3基を
失つたジシリル化物質に従つて516ｍ／ｅでイオ
ンを示した。 実施例 16 Ｎ−〔１（ｓ）−カルボキシ−２−（３−インドリ
ル）−エチル〕−DL−アラニル−Ｌ−プロリン 実施例14と同様な方法で上記の生成物を加水分
解して期待した二酸を生じた。D2O−d5ピリジン
中NMRスペクトルは期待した構造に従つて6.8〜
7.7で５芳香族プロトン；2.8〜7.4で芳香核に隣接
したそして窒素に隣接した７プロトンおよび1.0
〜2.2δで７脂肪族プロトンを示した。シリル化物
質での質量スペクトルはCH3基を失つたプロトン
化モノシリル化イオンとして解釈される431ｍ／
ｅでピークを示した。 実施例 17 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−４−チアゾリジンカルボ
ン酸 メチレンクロライド中tBOC−アラニン（1.8
ｇ）とＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸ベンジ
ルエステルハイドロクロライド（2.6ｇ）を結合
させた。０〜5°でトリエチルアミン（1.4ml）で
処理し、次いでメチレンクロライド中DCC（2.3
ｇ）で処理して一晩貯蔵した。濾過し、濾液を水
および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を除
きそしてエチルアセテートヘキサン中シリカＧ−
60（Ｅ、メルク（Merck）中でクロマトグラフし
た。結合させた生成物留分から真空内で溶媒を取
り去つた。PH13.5（NaOH）で１時間室温でアセ
トニトリル−水中のベンジルエステルを加水分解
した。HClでPH８に中和し、エーテルで洗浄して
水相を真空内で濃縮し、凍結乾燥した。エチルア
セテートにおける4M塩化水素中のｔ−ブチロキ
シカルボニル保護基を除去し生成物をエーテルで
沈澱させ、濾過して、乾燥し、Ｌ−アラニル−Ｌ
−チアゾリジン−４−カルボン酸を得た。この
0.385ｇを実施例１において記載した方法によつ
てナトリウムシアノボロハイドライド0.354ｇを
使用して水中２−オキソ−４−フエニル酪酸1.88
ｇで縮合し、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−４−チアゾリ
ジンカルボン酸のジアステレオマーの混合物0.53
ｇを得た。NMRスペクトル（D2O＋NaOD）は
1.2ppmで分割二重線（3H）、7.1で単線（5H）、
1.6〜2.0領域で広幅吸収（2H）そして2.2〜4.1範
囲で広幅多重吸収および4.6ppmで大きな水のピ
ークを含有した。シリル化物質の質量スペクトル
はｍ／ｅ＝556でジシリル化誘導体の分子イオン
を示した。 実施例 18 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ピペコリニツクアシツド 実施例17のチアゾリジンカルボン酸エステルを
Ｌ−ピペコリニツクアシツドメチルエステルハイ
ドロクロライド（1.8ｇ）に置き換えて、同実施
例に記載した方法によつてタイトルの化合物を製
造することができた。 NMRスペクトル（CD3OD）は1.3〜1.9ppm
（9H）で広幅多重線、7.22で単線（5H）そして
2.0〜4.8ppm範囲で一連の多重線を示した。シリ
ル化物質での質量スペクトルはジシリル化分子イ
オンに対してｍ／ｅ＝580でピークを示した。 参考例 １ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 水中の４−フエニル−２−オキソ酪酸（1.49
ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.31ｇ）の
混合液を苛性ソーダでPH7.5に調節しナトリウム
シアノボロハイドライド（0.32ｇ）で一晩処理し
た。生成物を強酸イオン交換樹脂で吸収し水中２
％ピリジンで溶離して粗ジアステレオマー生成
物、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.36ｇを得た。
一部を分光写真分析のゲル濾過（LH−20）によ
つて精製した。DMSO中NMRスペクトルは7.20
で芳香族水素、4.30で広幅単線3.0〜3.9、2.67お
よび1.94で広幅多重線および1.23と1.15で二重線
を示した。質量スペクトルはジトリメチルシリル
化化合物に対して492ｍ／ｅで分子イオンを示し
た。 参考例 ２ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン XAD−２−ポリスチレン樹脂（ロームアンド
ハース社）を粉砕しふるいにかけた。200〜400メ
ツシユ部分に限定し、440mlをクロマトグラフカ
ラムに充填した。95：５（Ｖ／Ｖ）水−メタノー
ル中0.1M NH4OHで平衡にした。Ｎ−（１−カ
ルボキシ−３−フエニル−プロピル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン350mgをカラムに充填し、調
製して参考例１に記載した通り精製し、同一溶媒
10mlに溶解した。この溶媒で溶離した。まず溶出
剤375〜400mlの容量範囲でカラムから異性体が生
じた。440〜480mlの範囲に異性体の混合液を含有
する中間体留分とともに第二の異性体が生じた。
第一番目の異性体を含有する留分を凍結乾燥して
白色固体130mgを得た。PH３に調節した水１mlで
再結晶させ、白色の針晶94mg、m.p.148〜151°dを
得た。これはさらに活性な異性体であり、Ｘ−線
分析で測定するとS.S.S配置を有した。P2O5上で
真空内で乾燥後〔α〕D＝−67.0°、（0.1M HCl）
であつた。NMR（DMSO）は1.22ppmでメチル
プロトンに対して一個の二重線を示した。第二の
異性体を凍結乾燥させ白色固体122mgを得た。PH
３に調節した水2.5mlで103mgを再結晶させ羽毛状
の白色結晶m.p.140〜145°d、64mg、乾燥後〔α〕D
＝101.6°（0.1M HCl）を得た。NMR（DMSO）は
1.77ppmでメチル二重線を示した。 参考例 ３ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン エチル２−オキソ−４−フエニルブチレート
（1.03ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.19
ｇ）を１：１エタノール−水溶媒中に溶解した。
エタノール−水中のナトリウムシアノボロハイド
ライド（0.19ｇ）溶液を２時間にわたつて室温で
滴加した。反応が完結した後、生成物を強酸イオ
ン−交換樹脂に吸収させ、水中２％ピリジンで溶
離した。生成物に富む留分を凍結乾燥して粗Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.25ｇが生じ
た。質量スペクトルはモノシリル化化合物に対し
て448ｍ／ｅで分子イオンを示した。クロマトグ
ラフイは希望する異性体を生じた。 実施例 19 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−４−ヒドロキシプロリン 参考例１で記載した方法で２−オキソ−４−フ
エニル酪酸とＬ−アラニル−Ｌ−４−ヒドロキシ
プロリンをナトリウムシアノボロハイドライドの
存在下で縮合しＮ−（１−カルボキシ−３−フエ
ニル−プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−４−ヒド
ロキシプロリンを生成した。 デユーテロメタノール中NMRスペクトルは
1.53ppmに中心のある二重線（3H）、7.13に単線
（5H）、そして2.0〜4.7ppmの範囲に一連の多重線
を示した。シリル化物質の質量スペクトルはｍ／
＝580でトリシリル化生成物の分子イオンを示
した。 実施例 20 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−セリニル−Ｌ−プロリン 参考例１に記載した方法で２−オキソ−４−フ
エニル酪酸とＬ−セリニル−Ｌ−プロリンをナト
リウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合し
Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−セリニル−Ｌ−プロリンを生成した。 質量スペクトルはトリシリル化化合物に対して
580ｍ／で分子イオンを示した。D2O中NMR
は構造と一致した。 実施例 21 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−プロリン 参考例１で記載した方法で２−オキソ−４−フ
エニル酪酸とＬ−フエニルアラニル−Ｌ−プロリ
ンをナトリウムシアノボロハイドライドの存在下
で縮合し、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−プロリ
ンを生成した。 質量スペクトルは分子イオンマイナス水（424
−18）に対して406ｍ／にイオンを示した。
D2O中NMRスペクトルは構造と一致した。 実施例 22 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−３，４−デヒドロプロリン ジオキサン−水混合液中で３，４−デヒドロプ
ロリン（2.3ｇ）、ｔ−Boc−Ｌ−アラニンＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル（7.2ｇ）と炭
酸ナトリウム（2.5ｇ）の混合液を0°で一晩撹拌
した。HClでPH８に中和した。真空内で少量に濃
縮して凍結乾燥した。通常の方法でトリフルオロ
酢酸でｔ−Boc保護基を除去した。そしてダウエ
ツクス−50（H+）でクロマトグラフし実施例１で
記載した通り水中２％ピリジンで溶離した。凍結
乾燥によつてジペプチドを分離した。参考例１に
記載した方法でこの生成物を２−ケト−４−フエ
ニル酪酸で連鎖しジアステレオマーの混合液とし
て生成物を得た。質量スペクトルはジシリル化化
合物に対して490ｍ／で分子イオンを示した。 上記で製造したジアステレオマー混合液（140
mg）を参考例２で記載した通りXAD−２樹脂で
クロマトグラフイによつてその成分に分離した。
大部分の成分（70mg）がまずカラムから離れたαD
−143°（Ｃ＝1.3メタノール）。各成分の質量スペ
クトルはジトリメチルシリル化化合物に対して
490ｍ／で分子イオンを示した。 参考例 ４ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン エタノール140ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン（7.7ｇ）とエチル２−オキソ−４−フエニル
ブチレート（42.6ｇ）溶液を室温で0.5時間粉末
化分子ふるいの64ｇと撹拌した。次いで40mlエタ
ノール中ナトリウムシアノボロハイドライド
（2.6ｇ）溶液を６時間にわたつて徐々に添加し
た。ふるいを濾過して取り去つた後、反応混合液
を真空下で少量に濃縮した。残渣をCHCl3と水に
分配した。PHを8.5に調節し、CHCl3相を分離し
た捨てた。水相をPH2.7に酸性にし、生成物をク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を
Na2SO4で乾燥し真空下で濃縮し、混合ジアステ
レオマー10.4ｇが生じた。HPLCは多量の生成物
が希望するＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリンであることを示した。 参考例 ５ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンマレエート塩 アセトニトリル69ml中Ｎ−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル−Ｌ−プロリン、
混合異性体（13.8ｇ）溶液をアセトニトリル69ml
中マレイン酸4.25ｇで処理した。室温で１時間撹
拌した後、固形分を濾過し、アセトニトリルで洗
浄して空気乾燥し、マレエート塩8.4ｇ、m.p.141
〜145°HPLCにより約96％純度を生成した。粗マ
レエート塩をアセトニトリルで再結晶させＮ−
（１（Ｓ）−エトキカルボニル−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレエート
塩、m.p.148〜150°、HPLCにより約99％％純度、
7.1ｇを生成した。 実施例 23 Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン エタノール５ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
（167mg）とベンジル２−オキソ−４−フエニルブ
チレート（1.20ｇ）溶液を粉末化分子ふるい、タ
イプ4Aとともに室温で撹拌した。次いでナトリ
ウムシアノボロハイドライド（75ml）を３時間に
わたつて分けて添加した。生成物を強カチオン交
換樹脂で吸収させそして水中２％ピリジンで溶離
することによつて精製した。ゲル濾過（LH−
20）カラムを通過させた後、Ｎ−（１−ベンジル
オキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン220mgを異性体の混合
物として得た。1EtOAC.1n−ブタノール、
1H2O、1HOACで溶離したシリカゲル上の薄層
クロマトグラフイは１個のメインスポツト、
Rf0.71を示した。異性体を反射相HpLCを使用し
て分離し、Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリンを生成した。 同様の方法でＮ−アセチルアミノエチル−２−
オキソ−４−フエニルブチレートとＬ−アラニル
−Ｌ−プロリンをナトリウムシアノボロハイドラ
イドで還元した場合、Ｎ−〔１−（２−アセチルア
ミノ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンを生じた。 同様にジメチルアミノエチル２−オキソ−４−
フエニル−ブチレートとＬ−アラニル−Ｌ−プロ
リンはＮ−〔１−（２−ジメチル−アミノ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリンを生じた。 同様にベンジル２−オキソ−５−メチルヘキサ
ノエートとＬ−アラニル−Ｌ−プロリンはＮ−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルペ
ンチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンを生じた。 実施例 24 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−4α−メトキシ−プロリ
ン E.アダムス等、J.Biol.Chem.第208巻、第573頁
（1954年）の方法によつてＬ−ヒドロキシプロリ
ンからメチル−Ｌ−4α−メトキシプロリネート
ハイドロクロライドを製造し、標準の方法でメタ
ノール性塩化水素でエステル化した。前述した通
りジシクロヘキシルカルボジイミドを有するメチ
レンクロライド中Boc−Ｌ−アラニンと連鎖し、
シリカゲル上クロマトグラフイによつて中間体
Boc−Ｌ−Ala−Ｌ−メトキシ−Pro−OMeを精
製しエチルアセテート：ヘキサン１：１で溶離し
た。アセトニトリル−水中水酸化ナトリウムでエ
ステルを加水分解し、PHを7.5に調節し、凍結乾
燥してそして通常の方法でエチルアセテートにお
ける4M塩化水素におけるアミンを脱保護した。
このＬ−アラニル−Ｌ−4α−メトキシプロリン
0.54ｇを水６ml中の２−オキソ−４−フエニル酪
酸2.0ｇで縮合し、参考例１で記載した方法でナ
トリウムシアノボロハイドライド0.43ｇを使用し
た。同実施例で記載したように分離し、Ｎ−（１
−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−4α−メトキシプロリンのジアステ
レオマー混合液0.92ｇを得た。D2O中NMRスペ
クトルは1.58ppmに中心のあるスプリツト二重線
（3H）、3.37（3H）および7.35ppm（5H）で単線、
1.9〜3.5領域で複合吸収そして4.0〜4.6ppmで広
幅多重線を示した。質量スペクトルはｍ／＝
360（Ｍ−18）および256（Ｍ−122）で突起したピ
ークを示した。 実施例 25 Ｎ−（１−ベンジルアミノカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン ２−オキソ−４−フエニル酪酸3.0ｇ、ベンジ
ルアミン2.4ml、およびジフエニルフオリルアジ
ド4.7mlを冷ジメチルホルムアミド60ml中に溶解
させ、DMF中トリエチルアミン2.6mlを滴加し、
約−10℃の温度を2.5時間維持することによつて
２−オキソ−４−フエニル酪酸のベンジルアミド
を製造した。室温で一晩貯蔵し、真空内でDMF
を除き、水とエチルアセテートで残渣を分離し
た。シリカゲル上有機相の含有物をクロマトグラ
フしエチルアセテート：ヘキサン１：４で溶離し
た。生成物留分から溶媒を蒸発させ結晶Ｎ−ベン
ジル−２−オキソ−４−フエニルブチルアミド
2.2ｇを得た。この1.26ｇを実施例23に記載した
方法でエタノール中ナトリウムシアノボロハイド
ライド0.125ｇを使用してＬ−Ala−Ｌ−Pro0.19
ｇと連鎖させた。粗生成物をゲル濾過（LH−
20）によつて精製しＮ−（１−ベンジルアミノカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリンのジアステレオマーの混合物を
得た。NMRスペクトル（CDCl3）は1.1ppmで二
重線（3H）、7.3で近接した一対の単線（10H）、
そして1.6〜2.3（6H）、2.3〜2.9（2H）、2.9〜3.8
（4H）および4.0〜4.6（3H）で複合吸収を示した。
シリル化物質の質量スペクトルはｍ／＝509（モ
ノシリル誘導体）および581（ジシリル誘導体）で
特記したピークを示した。 実施例 26 Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンアミ
ド ４：１のメチレンクロライド：DMF中ジシク
ロヘキシルカルボジイミドを使用する既定の方法
によつてｔ−Boc−Ｌ−アラニンをＬ−プロリン
アミドでカツプリングしてＬ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンアミドを製造した。中間体ｔ−Boc−Ｌ−
Ala−Ｌ−Pro−NH2をメタノール中LH−20で
クロマトグラフイによつて精製し、次いでエチル
アセテートの4MHClにおけるｔ−Boc保護基を
除去した。等量のトリエチルアミンで中和した無
水エタノール10ml中のこのＬ−Ala−Ｌ−Pro−
NH2・HCl0.5ｇを参考例４に記載した分子ふる
いおよびナトリウムシアノボロハイドライド0.30
ｇを使用してエチル２−オキソ−４−フエニルブ
チレート2.4ｇと連鎖した。この実施例において
は生成物はPH8.5のクロロホルム抽出物に見い出
されそれを真空内で濃縮し、50％エタノール−水
中に溶解させ、ダウエツクス50（H+）でのクロマ
トグラフイは50％エタノール−水中で行なわれ、
この溶媒中２％ピリジンで溶離した。生成物留分
を結合させ、さらにメタノール中LH−20でクロ
マトグラフイによつて精製した。真空内で溶媒を
除去しＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンア
ミド0.40ｇをジアステレオマーの混合物として得
た。NMRスペクトル（CDCl3）は1.1〜1.5ppmで
二重線に重なつた三重線（6H）、1.5〜4.7ppmの
範囲で一連の５個の多重線（15H）および
7.17ppmで単線（5H）を示した。シリル化物質
での質量スペクトルはｍ／＝477（モノシリル誘
導体）および519（ジシリル誘導体）で突起したピ
ークを示した。 実施例 27 Ｎ−（１（Ｓ）−ヒドロキシアミノカルボニル−
３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリン エタノール１ml中、参考例５の通り製造したＮ
−（１−エトキシ−カルボニル−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレエー
ト塩0.19ｇの冷却溶液にエタノール0.57ml中水酸
化カリウム0.85ｇを添加した。次いで水酸化カリ
ウム0.060ｇを含有するエタノール0.9ml中ヒドロ
キシルアミンヒドロイロライド0.07ｇの懸濁液を
滴加した。２時間永浴中に保持し次いで室温で一
晩保持した。上澄みを傾瀉し、水10mlで希釈し、
塩酸でPH2.5に調節し、クロロホルムで洗浄した。
中和し、水相を凍結乾燥し0.1M水酸化アンモニ
ウムメタノールの勾配のXAD−２樹脂でクロマ
トグラフイによつて精製した。Ｎ−（１（Ｓ）−ヒ
ドロキシアミノカルボニル３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンを得た。シリ
ル化物質の質量スペクトルはシリル化誘導体に対
してｍ／＝579でイオンを示し、NMRは構造
と一致した。 参考例 ６ Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルブチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−トリプトフアン 水中における４−メチル−２−オキソ吉草酸
（414mg）とＬ−アラニル−Ｌ−トリプトフアン
（150mg）のナトリウム塩溶液を苛性ソーダでPH７
に調節し室温で数日間ナトリウムシアノボロハイ
ドライド（103ml）で処理した。生成物を強酸イ
オン交換樹脂に吸収させ水中２％ピリジンで溶離
した。生成物に富む留分を凍結乾燥してふわふわ
した白色固定189mgを生じた。質量スペクトルは
389ｍ／で分子イオンを示し、各々
【式】および
【式】 を示すフラグメントに対して187ｍ／および158
ｍ／でピークを示した。D2O中NMRスペクト
ルは構造と一致した。 実施例 28 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−３−フルオロアラニル−Ｌ−プロリン アセトン−水（１：１）４ml中Ｌ−３−フルオ
ロアラニン（420mg）溶液にトリエチルアミン
（590mg）２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミ
ノ−２−フエニル−アセトントリル（1.060ｇ）
を添加した。混合液を2.5時間撹拌した。冷却５
％水性重炭酸カリウム溶液を添加しそして混合液
をエチルアセテートで抽出した。水相を冷却IN
塩酸で酸性化しエチルアセテートで抽出した。後
者の抽出物を飽和の水性塩化ナトリウムで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮乾固し
Ｌ−ｔ−BOC−３−フルオロアラニン（800mg）、
m.p.91〜93°を得た。 0°でメチレンクロライド（８ml）中後者（800
mg）およびプロリンベンジルエステル（1.5ｇ）
の撹拌溶液にメチレンクロライド（６ml）中のジ
シクロヘキシルカルボジイミド（845mg）を添加
した。そして混合液を0°で２時間さらに20°で18
時間維持した。混合液を濾過し、沈澱物をメチレ
ンクロライドで洗浄しそして結合し濾液と洗浄液
を冷却IN塩酸、冷却５％水性重炭酸カリウム、
飽和水性塩化ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮乾固した。クロロホルム中６
％アセトンで溶離するシリカゲルＨでの乾燥カラ
ムクロマトグラフイは純粋は保護ジペプチドを生
じた。 ｔ−BOC基を0°で１時間エチルアセテート中
4N塩化水素（８ml）で処理することによつて除
去した。エーテル（〜20ml）を添加し、沈澱Ｌ−
３−フルオロアラニル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステルハイドロクロライド（450mg）、m.p.158〜
161°を濾過して収集した。１空気圧下、20℃で90
分木炭の10％パラジウム60mg上で水６mlおよびエ
タノール２ml中で水素添加し、次に濾過して濃縮
乾固してＬ−３−フルオロアラニル−Ｌ−プロリ
ンハイドロクロライド（330mg）を生成した。質
量スペクトルはジトリメチルシリル化化合物に対
して348ｍ／で分子イオンを示した。 水３ml中における４−フエニル−２−オキソ酪
酸（375mg）とＬ−フルオロアラニル−Ｌ−プロ
リンハイドロクロライド（100mg）の混合液（水
酸化ナトリウムでPHを７に調節した）にナトリウ
ムシアノボロハイドライド（80mg）を添加した。
混合液を20時間撹拌し、参考例１で記載した通り
に行なつた。LH−20精製生成物の質量スペクト
ルはジトリメチルシリル化化合物に対して510
ｍ／で分子イオンを、tlc−シリカゲルプレー
ト１個のスポツトRF＝0.7−系１：１：１：１エ
チルアセテート：酢酸：ｎ−ブタノール：水を示
した。 ジアステレオマーを参考例２で記載した通り
XAD−２樹脂で分離した。 Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−３−フルオロアラニル−Ｌ−プ
ロリンを参考例３で記載した通り製造した。 実施例 29 Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−３，４−デヒ
ドロプロリン 参考例３の操作によつて実施例22の通り製造し
たＬ−アラニル−Ｌ−３，４−デヒドロプロリン
を２成分ジアステレオマー混合液としてＮ−（１
−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−３，４−デヒドロプロリ
ン、tlc−シリカゲルプレートRF0.82（多量）およ
びRf0.79（少量）、２展開系４：１：１−ｎ−ブタ
ノール：水：酢酸に転化した。質量スペクトルは
ジトリメチルシリル化化合物として518ｍ／で
分子イオンを示した。 実施例 30 Ｎ−〔１（Ｓ）−メトキシカルボニル−２−（1H
−イミダゾル−４−イル）−エチル〕−DL−ア
ラニル−Ｌ−プロリン 実施例13と同様の方法でＬ−ヒスチジンメチル
エステルをナトリウムシアノボロハイドライドの
存在下でピルボイル−Ｌ−プロリンと縮合させＮ
−〔１−メトキシ−カルボニル−２−（1H−イミ
ダゾル−４−イル）エチル〕−DL−アラニル−Ｌ
−プロリンを生成した。D2O中NMRスペクトル
は8.6および7.3でイミダゾールプロトン；３、７
でイミダゾールに隣接したプロトンおよびメチル
エステルプロトンおよび1.1〜1.38でアラニルメ
チルを示した。 実施例 31 Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−（1H−イミダ
ゾール−４−イル）−エチル〕−DL−アラニル
−Ｌ−プロリン 実施例15と同様の方法で実施例28からの生成物
を加水分解して期待した二酸を生じた。D2O中
NMRスペクトルは7.2および8.5でイミダゾール
プロトンをそして1.258でアラニンメチルを示し
た。 実施例 32 Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−アミ
ノペンチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン 水（10ml）中ε−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジンエチルエステルハイドロクロライド
（2.94ｇ）溶液を飽和水性重炭酸カリウム15mlで
塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。抽出物を
MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣、ε−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンエチルエ
ステルをTHF（20ml）およびピルボイルプロリン
（555mg）中に溶解し、粉末化No.4A分子ふるい
（1.0ｇ）を添加した。混合液を室温で４時間撹拌
した。CH3OH1ml中ナトリウムシアノボロハイ
ドライド（630mg）を２時間にわたつて添加し、
混合液を一晩撹拌した。次いで濾過し、濃縮乾固
して残渣を水（10ml）とCH2Cl2（15ml）に分配し
た。水相を強酸イオン交換樹脂に吸収させ、水中
４％ピリジンで溶離してＮ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノペンチル）−D.L−アラニル−Ｌ−プロリン470
mgを生成した。40psi下10％Pd／ｃ触媒でエタノ
ール水１：１中で水素添加することによつて保護
基を除去した。混合液を濾過し、濾液を乾固し
た。メタノール中の残渣をLH−20カラムでクロ
マトグラフし、希望するＮ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−５−アミノペンチル）−Ｄ、Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンを得た。トリメチルシリル
化に次ぐNMR（D2O）および質量スペクトルは
構造を確認した。 実施例 33 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−５−アミノペンチ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 実施例32で製造した通り、Ｎ−（１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−５−ベンジルオキシカルボニル
−アミノペンチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンを0.1MNaOHで室温下で一晩処理した。
強酸イオン交換樹脂に生成物を吸収させた後、水
中４％ピリジンで溶離し、Ｎ−（１（Ｓ）−カルボ
キシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペン
チル）−Ｄ、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、tlc
（薄層クロマトグラフイー）（Rf0.4−ブタノー
ル：水：ピリジン：酢酸10：４：３：１）で１個
のスポツトを生成した。実施例32と同様の方法で
保護基を水素添加によつて除去しＮ−（１（Ｓ）−
カルボキシ−５−アミノペンチル）−Ｄ、Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンを生成した。トリメチルシ
リル化生成物の質量スペクトルは531ｍ／質量
ピークを有する構造と一致した。クロマトグラフ
イは希望する異性体を生じた。 実施例 34 Ｎ−（１−カルボキシ−６−アミノヘキシル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン （ベンジル１、３−ジチアン−２−カルボキシ
レートを５−フタールイミドペンチルブロマイド
でアルキル化した次にＮ−ブロモサクシンイミド
でケトンに酸化転化することによつて製造した）
ベンジル−２−オキソ−７−フタールイミドヘプ
タノエートを過剰のNaBH3CNの存在下でＬ−
アラニル−Ｌ−プロリンで縮合した。縮合生成
物、50％水性エタノール25ml中Ｎ−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−６−フタールイミドヘキシ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（390mg）を木
炭上の10％パラジウムで40psi下水素添加した。
溶媒および触媒を除去して希望するスペクトルお
よびクロマトグラフイ特性を有するＮ−（１−カ
ルボキシ−６−フタールイミドヘキシル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン（320mg）を生成した。
エタノール２ml中の上記の中間体（152mg）の一
部をヒドラジン（32mg）で1.5時間還流した。フ
タールヒドラジンを濾過で除去し、エタノールを
真空下で除去し、残渣を強酸イオン交換樹脂に吸
収させた。２％水性ピリジンで溶離し凍結乾燥し
て希望するＮ−（１−カルボキシ−６−アミノヘ
キシル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（58mg）
を得た。スペクトルデータは構造と一致した。質
量スペクトルは分子イオンマイナス水（329−18）
に対して311でピークを示した。 実施例 35 Ｎ−（１−カルボキシ−２−フエノキシエチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 水10ml中のフエノキシピルビン酸（1.8ｇ）（エ
チルフエノキシアセテートをジエチルオキサレー
トで縮合し、次に酸触媒加水分解および脱カルボ
キシル化によつて製造した）、およびＬ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン（0.37ｇ）のスラリーを希
NaOHでPH７に調節した。混合液をNaBH3CN
（0.18ｇ）で処理し室温で５日間撹拌させておい
た。二日目および三日目さらにケト酸（0.9ｇ）
およびナトリウムシアノボロハイドライド（0.18
ｇ）を添加した。生成物を強酸イオン交換樹脂に
吸収させ水中２％ピリジンで溶離し、凍結乾燥
後、Ｎ−（１−カルボキシ−２−フエノキシエチ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.5ｇを生成し
た。NMRは構造と一致した。質量スペクトルは
シリル化分子イオンマイナスメチル（494−15）
に対して479でピークを示した。 実施例 36 Ｎ−（１−カルボキシ−２−フエニルチオエチ
ル）Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン H2O10mlのフエニルチオピルビン酸（1.96ｇ）
（エチルフエニルチオアセテートをジエチルオキ
サレートと縮合させることによつて製造し、次に
酸触媒加水分解および脱カルボキシル化した）お
よびＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.37ｇ）の混
合液を希NaOHでPH0.7に調節し、H2O2ml中
NaBH3CN（0.18ｇ）で処理した。一晩室温で撹
拌した後、生成物を強酸イオン交換樹脂に吸収さ
せ水中２％ピリジンで溶離してＮ−（１−カルボ
キシ−２−フエニルチオエチル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリン0.36ｇを生成した。NMRおよび
質量スペクトルは希望した構造を示した。348で
の質量ピークは分子イオン（366）−水（18）を示
した。 実施例 37 Ｎ−（２−アミノ−１−カルボキシ−４−メチ
ルペンチル）−Ｄ，Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン 粉末にする4A分子ふるい10ｇを含有する無水
エタノール20ml中、トランス−３−アミノ−４−
（２−メチルプロピル）−２−アゼチジノン0.731
ｇ（４−メチル−１−ペンテンにクロロスルホニ
ルイソシアネートを添加して製造し、得られたβ
−ラクタムをｔ−ブチルジメチルシリル誘導体と
して保護し次いでリチウムジイソプロピルアミ
ド、次にトシルアジドおよびクロロトリメチルシ
ランで処理した。酸性にし、シリカゲルクロマト
グラフイはトランス−３−アジド−４−（２−メ
チルプロピル）−２−アゼチジノンを生じそれを
アミノ誘導体に水素添加した（10％Pd／Ｃエタ
ノール）およびベンジルピルベート4.58ｇ溶液を
反応が完結するまで無水エタノール８ml中におけ
るナトリウムシアノボロハイドライド（0.65ｇ）
溶液で滴下処理した。反応混合液を濾過し、濾液
を濃縮した。残渣を水50ml中に溶解し1NHClで
PH＝３に酸性化した。混合液を10％炭酸ナトリウ
ム溶液でPH＝9.5に再調節した。水溶液を塩化ナ
トリウムで飽和しエチルアセテートで抽出した
（５×40ml）。結合した有機相を乾燥し（硫酸ナト
リウム）、濃縮してオイル（4.94ｇ）を得た。シ
リカゲル（エチルアセテート）でのクロマトグラ
フイは生成物1.11ｇを生じた。NMRおよび質量
スペクトルはＮ−〔トランス−４−（２−メチルプ
ロピル）−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−Ｄ、
Ｌ−アラニンベンジルエステル構造と一致した。
脱ベンジル化は触媒性水素添加（10％Pd／Ｃ、
２：１エタノール：水）によつて達成した。ジメ
チルホルムアミド５ml中における酸（428mg）と
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（377mg）の冷
却溶液（0°）をジメチルホルムアミド５ml中にお
けるジフエニルフオスフオリルアジド（605mg）
溶液で処理し、次いでトリエチルアミン溶液（ジ
メチルホルムアミド５ml中223mg）で20分にわた
つて処理した。３時間後、氷浴を除去し、反応混
合液を包囲温度で一晩撹拌したままにした。エチ
ルアセテート（100ml）を添加し、生成溶液を水
（２×40ml）５％炭酸ナトリウム溶液（３×30
ml）、そして水（１×50ml）で硫酸ナトリウムで
乾燥する前に処理した。濃縮してオイル0.78ｇを
生じた。そのNMRおよび質量スペクトルはＮ−
〔トランス−４−（２−メチル−プロピル）−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕−Ｄ，Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル構造と一致し
た。粗生成物をトリフルオロ酢酸25mlに溶解した
（０℃）。反応混合液を0°で20分間撹拌し、次いで
室温２ 1/2時間撹拌した。反応混合液を濃縮乾固
し残渣を1N NaOH（30ml）で4.5時間室温で処理
した。塩基性混合液を強酸イオン交換樹脂に徐々
に添加し、生成物を水中２％ピリジンで回収し
た。凍結乾燥して、クロマトグラフイで分離する
ことができる４つのジアステレオマー（Ｓ，Ｓ，
Ｓ，Ｓ；Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｓ；Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ；Ｒ，
Ｒ，Ｓ，Ｓ）からなるＮ−〔２−アミノ−１−カ
ルボキシ−４−メチルペンチル〕−Ｄ，Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン0.30ｇが生じた。NMRおよ
び質量スペクトルは構造と一致した。NMRスペ
クトルは4.5、3.85、2.3、1.79および1.16ppmに中
心のある多重線を示した。質量スペクトルは458
でピークを示した（ジシリル化分子イオン−15）。 実施例 38 Ｎ−α−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−ｐ−ク
ロロフエニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プ
ロリン 水５ml中におけるε−3°−ブトキシカルボニル
−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（0.36ｇ）と４−ｐ
−クロロフエニル−２−オキソブチル酸（1.1ｇ）
の溶液を希NaOHでPH７に調節し、数時間にわ
たつて水１ml中のNaBH3CN0.07ｇで処理した。
室温で一晩撹拌した後生成物を強酸イオン交換樹
脂に吸収させ、水中２％ピリジンで溶離して生成
物0.058ｇを生成した。NMRはｔ−Boc保護基が
完全に除去されないことを示した。生成物をエチ
ルアセテート中4.5NHClで処理し、イオン交換
分離を行ない、Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−
ｐ−クロロフエニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ
−プロリン0.048ｇを生成した。NMRと質量スペ
クトルは構造と一致した。シリル化分子イオンに
対して584でピークが見出された。クロマトグラ
フイは希望する異性体を提供した。 実施例 39 Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−４−メ
チルペンチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン エチル５−メチル−２−オキソヘキサノエート
（3.44ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.74
ｇ）を粉末化4A分子ふるい６ｇとともにエタノ
ール15ml中で撹拌した。エタノール中におけるナ
トリウムシアノボロハイドライド（0.23ｇ）を数
時間にわたつて滴加した。次いでエタノールを真
空下で除去し、生成物を強酸イオン交換樹脂に吸
収させ、水中２％ピリジンで溶離して、Ｎ−（１
−エトキシカルボニル−４−メチルペンチル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン1.08ｇを生成した。
一部をスペクトル分析のLH−20クロマトグラフ
イーによつて精製した。NMRは構造と一致し
た。質量スペクトルは414（シリル分子イオン−
15）でピークを示した。クロマトグラフイーは希
望する異性体を提供した。 実施例 40 Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−オルチニル−Ｌ−プロリン 参考例６に記載した方法でナトリウムシアノボ
ロハイドライドの存在下、Ｎ−δ−ｔ−Boc−Ｌ
−オルニチル−Ｌ−プロリンと２−オキソ−４−
フエニルブチル酸を縮合した。保護基を塩化水素
ガス中4Nのエチルアセテートを使用して生成物
から除去した。粗ジアステレオマーHCl塩を強酸
イオン交換樹脂に吸収させピリジン中２％水性溶
液で溶離した。質量スペクトルは生成物マイナス
36として355ｍ／で分子イオンを示した。
NMRスペクトルはこの構造と一致した。 実施例 41 Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｎ−ε−Ｎ−ε−ジメチル−Ｌ−シリ
ル−Ｌ−プロリン Ｎ−α−ｔ−Boc−Ｎ−ε−Cbz−Ｌ−リシル
−Ｌ−プロリンベンジルエステルをホルムアルデ
ヒド1.0％Pd−Ｃ、40spi H2で還元的にメチル化
した。α−ｔ−Boc保護基を塩化水素ガス中4N
のエチルアセテートで分裂させた。参考例６に記
載した方法で２−オキソ−４−フエニルブチル酸
とＮ−ε−Ｎ−ε−ジメチル−Ｌ−リシル−Ｌ−
プロリンハイドロクロライドをナトリウムシアノ
ボロハイドライドの存在下で縮合した。質量スペ
クトルは生成物マイナス18に対して415で分子イ
オンを示した。NMRスペクトルは構造と一致し
た。 実施例 42 Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｎ−ε−アセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−
プロリン 参考例６に記載した方法でナトリウムシアノボ
ロハイドライドの存在下、２−オキソ−４−フエ
ニルブチル酸とＮ−ε−アセチル−Ｌ−リシル−
Ｌ−プロリンを縮合させ、Ｎ−α−（１−カルボ
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｎ−ε−アセチ
ル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを生成した。
NMRスペクトルは構造と一致した。質量スペク
トルはトリシリル化合物として663で分子イオン
を示した。 実施例 43 Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリン 必要なジペプチドをＮ−α−ｔ−Boc−Ｎ−ω
−ニトロ−Ｌ−アルギニンとＬ−プロリンベンジ
ルエステルハイドロクロライド塩のDCC縮合に
よつて製造した。α−ｔ−Boc保護基を通常の方
法でエチルアセテート中4NHClで除去し、生成
Ｎ−ω−ニトロ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステルを参考例６に記載した方法で２
−オキソ−４−フエニルブチル酸で縮合した。 反応はかなり低い収率（25〜33％）のＮ−α−
（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｎ−
ω−ニトロ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリンベン
ジルエステルを与えた。この化合物（159mg）を
酢酸／水／メタノール（84％、８％、８％）の溶
液（2.5ml）に溶解させ、ω−ニトロおよびベン
ジルエステル保護基を同時に除去するために木炭
上10％パラジウム130mgで40psi、室温で水素添加
した。触媒を濾去し、濾液をガラスに蒸発させ
（94mg）、その水溶性部分を凍結乾燥してふわふわ
した白色固体（90mg）にした。この固体は希望し
た生成物のアセテート塩であり、強酸イオン交換
樹脂に吸収させることによつて遊離塩基に転化
し、水で洗浄し、次いで水中２％ピリジンで溶離
した。生成物に富む留分を凍結乾燥してＮ−α−
（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−
プロリン60mgを生じた。NMRスペクトルは構造
と一致した。質量スペクトルはペンタシリル化合
物に対して793で分子イオンを示した。 実施例 44 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン 参考例６で記載した方法で、２−オキソ−４−
フエニルブチル酸とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンをナトリウムシアノボロハイドライドの存在下
で縮合しＮ−（１−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンを生成
した。正物をメタノール中ゲル濾過クロマトグラ
フイー（LH−20）によつて精製した。NMRス
ペクトルは構造と一致した。質量スペクトルはジ
シリル化合物に対して657で分子イオンを示した。 実施例 45 Ｎ−α−〔１−カルボキシ−２−（３−インドリ
ル）−エチル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン 参考例６に記載した方法で、インドール−３−
ピルビン酸をナトリウムシアノボロハイドライド
の存在下でＮ−ε−ｔ−Boc−Ｌ−リシル−Ｌ−
プロリンと縮合させた。ε−ｔ−Boc保護基をエ
チルアセテート中4NHClで生成物から除去した。
生成塩化水素塩をダウエツクス50（H+）に吸収さ
せ水中２％ピリジンで溶離した。生成物に富む留
分を凍結乾燥して、淡褐色のふわふわした固体と
して遊離塩基を生成した。NMRスペクトルは構
造と一致した。質量スペクトルはテトラシリル化
化合物として718で分子イオンを示した。 実施例 46 Ｎ−α−（１−カルボエトキシ−４−メチルペ
ンチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン 粉末化4A分子ふるい16ｇを含有するエタノー
ル150ml中に２−オキソ−４−メチル−エチルペ
ンタノエート（2.75ｇ）とＮ−ε−ｔ−Boc−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（2.75ｇ）を溶解した。
40psi、室温で木炭上10％パラジウム１ｇで水素
添加した。水素１モルを溶解した後、濾過器で濾
過し、濾過物における触媒をエタノールで十分に
洗浄した。溶媒を蒸発させてオイル5.87ｇを得
た。水中にオイルを懸濁させ、PHを8.5に調節し
て、エチルアセテート（３×60ml）で抽出し中性
物質を除去した。水相をPH７に調節し、塩化ナト
リウムで飽和し、生成物をエチルアセテート（３
×100ml）で抽出した。生成物溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。エチルアセテートを蒸発
させ粗Ｎ−α−（１−カルボエトキシ−４−メチ
ルペンチル）−Ｎ−ε−ｔ−Boc−Ｌ−リシル−
Ｌ−プロリン4.38ｇを得た。通常の方法でエチル
アセテート中4NHClでｔ−Boc保護基を除去し
た。生成塩化水素塩を強酸イオン交換樹脂（水中
２％ピリジン溶離）で遊離塩基に転化した。生成
物に富む留分を凍結乾燥させハイドロスコピンの
もろい固体2.1ｇを得た。NMRはＮ−α−（１−
カルボエトキシ−４−メチルペンチル）−Ｌ−リ
シル−Ｌ−プロリンの構造と一致した。質量スペ
クトルはプラス１のモノシリル化分子として472
でピークを示した。 実施例 47 Ｎ−α−（１−カルボキシ−４−メチルペンチ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン 水酸化ナトリウム水溶液（2.5当量）中室温で
数日間撹拌することによつてＮ−α−（１−カル
ボエトキシ−４−メチルペンチル）−Ｌ−リシル
−Ｌ−プロリンを対応するカルボン酸に加水分解
した。反応混合液をPH５に酸性化し、強酸イオン
交換樹脂に吸収させ水中２％ピリジンで溶離し
た。生成物に富む留分を凍結乾燥したＮ−（１−
カルボキシ−４−メチルペンチル）−Ｌ−リシル
−Ｌ−プロリンを白色のふわふわした固体として
得た。NMRは構造と一致した。質量スペクトル
はジシリル化化合物として516で分子イオンを示
した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、ＲおよびR6は同一または異なるもので
    あつてそれぞれヒドロキシまたは低級アルコキシ
    のいずれかであり：R1はＨ、またはシクロ低級
    アルキル、低級アルキルチオ、フエニル、ハロフ
    エニル、フエノキシ、フエニルチオ、アミノもし
    くはインドリルで置換されてもよい直鎖もしくは
    有枝低級アルキルであり、R3はハロ、ヒドロキ
    シ、フエニルもしくはイミダゾリルで置換されて
    もよいメチル、または３−アミノプロピルであ
    り；Ｙは−（CH2）3−、−（CH2）4−、−CH＝
    CHCH2−、−CH2CH（OH）CH2−、−CH2CH
    （OCH3）CH2−、−CH2SCH2−または−CH
    （CH3）SCH2−である。ただしR1がフエニル低
    級アルキルでR3がメチルであるとき、Ｙは−
    （CH2）3−ではない。〕で表される化合物、および
    製薬上許容し得るその塩。
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Families Citing this family (386)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4595675A (en) * 1979-09-19 1986-06-17 Hoechst Aktiengesellschaft Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity
US4644008A (en) * 1979-12-07 1987-02-17 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616031A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616029A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616030A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5683483A (en) * 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
GR74635B (ja) * 1980-08-18 1984-06-29 Merck & Co Inc
IL63540A0 (en) * 1980-08-18 1981-11-30 Merck & Co Inc Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
PT73522B (en) * 1980-08-18 1983-07-14 Merck & Co Inc Process for preparing substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives
GR75019B (ja) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
GR75775B (ja) * 1980-10-06 1984-08-02 Merck & Co Inc
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4296110A (en) * 1980-10-28 1981-10-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
CY1406A (en) * 1980-12-18 1988-04-22 Schering Corp Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase
US4906615A (en) * 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
IE53315B1 (en) * 1980-12-18 1988-10-12 Schering Corp Substituted dipeptides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase
DE3260505D1 (en) * 1981-01-23 1984-09-13 Takeda Chemical Industries Ltd Alicyclic compounds, their production and use
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
EP0059966B1 (en) * 1981-03-09 1986-08-13 Merck & Co. Inc. Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
AU556932B2 (en) * 1981-03-30 1986-11-27 Usv Pharmaceutical Corp. Dipetide with heterocyclic groiup
US4510322A (en) * 1981-07-13 1985-04-09 Merck & Co., Inc. Indacrinone having enhanced uricosuric
US4454292A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4454291A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
CS226907B1 (en) * 1981-08-07 1984-04-16 Kasafirek Evzen Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0079521A1 (en) * 1981-11-09 1983-05-25 Merck & Co. Inc. Process for preparation of carboxyalkyldipeptide derivatives
US4410520A (en) * 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
EP0079522B1 (en) * 1981-11-09 1986-05-07 Merck & Co. Inc. N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents
EP0081094A1 (en) * 1981-11-12 1983-06-15 Merck & Co. Inc. Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents
EP0080822A1 (en) * 1981-11-27 1983-06-08 Beecham Group Plc Anti-hypertensive prolinol-based peptides
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3378266D1 (en) * 1982-01-11 1988-11-24 Merck & Co Inc Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives
US4555502A (en) * 1982-09-30 1985-11-26 Merck & Co., Inc. Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives
JPS58126851A (ja) * 1982-01-11 1983-07-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 抗高血圧剤として有用なアミノアシル含有ジペプチド誘導体
IE54551B1 (en) * 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
US4665087A (en) * 1982-02-22 1987-05-12 Ciba-Geigy Corporation 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives
DE3360065D1 (en) * 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4410807A (en) * 1982-03-26 1983-10-18 Kay Industries, Inc. Regulating device for polyphase electrical circuits
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
JPS58188847A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド誘導体
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
US4555503A (en) * 1982-05-05 1985-11-26 Merck & Co., Inc. N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
NZ204130A (en) * 1982-05-12 1986-03-14 Hoffmann La Roche Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
AU563196B2 (en) * 1982-05-18 1987-07-02 Smithkline Beckman Corporation Peptide prodrug transport system
JPS6058233B2 (ja) * 1982-05-24 1985-12-19 田辺製薬株式会社 ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法
US4442030A (en) * 1982-06-07 1984-04-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing carboxyalkyl dipeptides
EP0103077B1 (en) * 1982-06-17 1988-05-18 Schering Corporation Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
US4442089A (en) * 1982-07-06 1984-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions
US4473575A (en) * 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4736066A (en) * 1982-07-19 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediate for substituted peptide compounds
AU560285B2 (en) * 1982-07-19 1987-04-02 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclyl carbonyl sulphonamides
IL69136A0 (en) * 1982-07-19 1983-10-31 Squibb & Sons Inc Substituted peptide compounds
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4661515A (en) * 1982-07-21 1987-04-28 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity
US4742067A (en) * 1982-07-22 1988-05-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
US4487716A (en) * 1982-08-23 1984-12-11 American Home Products Corporation N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-dipeptides
US4439364A (en) * 1982-09-01 1984-03-27 E. I. Du Pont De Nemours & Company Process for preparing antihypertensive 1-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids and their derivatives
US4866173A (en) * 1982-09-22 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Therapeutic substituted semicarbazides
US4500713A (en) * 1982-09-23 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Therapeutic dipeptides
US4634716A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents
US4642315A (en) * 1982-11-18 1987-02-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4587234A (en) * 1982-11-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4482544A (en) * 1982-11-29 1984-11-13 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds for treating hypertension
US4456595A (en) * 1982-12-06 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy aroly peptides
US4826812A (en) * 1982-12-27 1989-05-02 Schering Corporation Antiglaucoma agent
US4496541A (en) * 1983-01-12 1985-01-29 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds for treating hypertension
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3302125A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
EP0115091A1 (en) * 1983-01-27 1984-08-08 ENI-Ente Nazionale Idrocarburi N-carboxyacyl derivatives of cyclic amino acids, useful as antihypertensives
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
US4659711A (en) * 1983-01-31 1987-04-21 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazine and hexahydropyridazine compounds for treating hypertension
US4711884A (en) * 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4666906A (en) * 1983-03-16 1987-05-19 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds for treating hypertension
US4596791A (en) * 1983-03-16 1986-06-24 Usv Pharmaceutical Corp. Compounds for treating hypertension
US4481191A (en) * 1983-03-30 1984-11-06 The Regents Of The University Of California Method for controlling blood pressure
GB8311286D0 (en) * 1983-04-26 1983-06-02 Searle & Co Carboxyalkyl peptide derivatives
US4585758A (en) * 1983-05-20 1986-04-29 Usv Pharmaceutical Corp. Angiotensin-converting enzyme inhibitors
ZA843899B (en) * 1983-05-23 1984-12-24 Usv Pharma Corp Compounds for treating hypertension
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4584285A (en) * 1983-06-02 1986-04-22 Schering Corporation Antihypertensive agents
US4840772A (en) * 1983-06-02 1989-06-20 Schering Corporation Antiglaucoma compositions and methods
US4783444A (en) * 1984-09-17 1988-11-08 Schering Corporation Antiglaucoma compositions and methods
US4472384A (en) * 1983-06-15 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypertensive composition
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
EP0137746A3 (en) * 1983-09-22 1986-01-08 FISONS plc Nitrogen substituted angiotensin converting enzyme inhibitors
US4642355A (en) * 1984-02-24 1987-02-10 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Proline derivatives
JPS61501565A (ja) * 1984-03-01 1986-07-31 ア−ク，バ−ノン 脊椎動物の高血圧治療方法
CA1254699A (en) * 1984-03-12 1989-05-23 Jasjit S. Bindra Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof
US4536501A (en) * 1984-03-30 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
US4568666A (en) * 1984-10-18 1986-02-04 G. D. Searle & Co. Carboxylalkyl peptide derivatives
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3482590D1 (de) 1984-04-12 1990-08-02 Searle & Co Carboxyalkyl-peptid-derivate.
US4500518A (en) * 1984-04-19 1985-02-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino thiol dipeptides
US4558150A (en) * 1984-04-19 1985-12-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for preparing amino thiol dipeptides
AU569789B2 (en) * 1984-05-03 1988-02-18 Brigham And Women's Hospital A.c.e. inhibitors to treat renal diseases
US4558037A (en) * 1984-06-04 1985-12-10 Merck & Co., Inc. Cardiovascular composition
EP0168769A3 (en) * 1984-07-16 1989-02-08 Merck & Co. Inc. Process for preparing carboxyalkyl dipeptides
US4801721A (en) * 1984-08-16 1989-01-31 Ryan James W Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides
USH642H (en) 1984-08-20 1989-06-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted urido amino and imino acids and esters
US4626545A (en) * 1984-08-27 1986-12-02 Merck & Co., Inc. Amino acid derivatives as enzyme inhibitors
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
GB8422165D0 (en) * 1984-09-01 1984-10-03 Wellcome Found Compounds
US4746676A (en) * 1984-09-12 1988-05-24 Rorer Pharmaceutical Corporation Carboxyalkyl dipeptide compounds
IT1176983B (it) * 1984-10-16 1987-08-26 Zambon Spa Dipeptidi ad attivita' farmacologica
DE3437917A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln
FR2575163B1 (fr) * 1984-12-20 1987-03-20 Sanofi Sa Tri- et tetrapeptides reduits inhibiteurs de la secretion gastrique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
CS250699B2 (en) * 1984-12-21 1987-05-14 Pfizer Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
CA1309805C (en) * 1985-04-16 1992-11-03 Naoki Higuchi Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
ES8604609A1 (es) * 1985-07-02 1986-02-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 1-(n-(1(r,s)-(etoxi- carbonil)-3-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina
EP0217519B1 (en) 1985-08-31 1992-02-05 FISONS plc 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors
DE3532036A1 (de) * 1985-09-09 1987-03-26 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des bluthochdrucks
US5256687A (en) * 1985-09-09 1993-10-26 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
GB2182938B (en) * 1985-11-13 1989-11-08 Otsuka Pharma Co Ltd Antihypertensive proline peptides
JPH0653757B2 (ja) * 1985-12-06 1994-07-20 味の素株式会社 プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩
JPH0662671B2 (ja) * 1986-01-17 1994-08-17 株式会社大塚製薬工場 プロリン誘導体
US4771037A (en) * 1986-01-21 1988-09-13 Ici Americas Inc. N-carboxyalkyl compounds
PT84378B (en) * 1986-02-28 1989-01-24 Wellcome Found New compounds
EP0237239A3 (en) * 1986-02-28 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited New compounds
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
EP0239306B1 (en) 1986-03-27 1993-06-02 Merck Frosst Canada Inc. Tetrahydrocarbazole esters
US4738850A (en) * 1986-05-27 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation and method
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
AT395012B (de) * 1986-06-27 1992-08-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen
DE3627613A1 (de) * 1986-08-14 1988-02-18 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
DE3774975D1 (de) * 1986-09-10 1992-01-16 Syntex Inc Selektive amidinierung von diaminen.
US5948939A (en) * 1986-09-10 1999-09-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Selective amidination of diamines
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
CA1313724C (en) * 1987-02-19 1993-02-16 Shizuo Saito Aminoacid derivatives as antihypertensives
JPH075633B2 (ja) * 1987-02-19 1995-01-25 アサヒビール株式会社 アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤
US4837354A (en) * 1987-02-26 1989-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
FR2619813B1 (fr) * 1987-08-28 1991-05-03 Adir Nouveaux derives de l'acide aza - 2 bicyclooctane carboxylique - 3, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
USH734H (en) 1988-03-07 1990-02-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
US5110927A (en) * 1987-12-31 1992-05-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prazosin analog with increased selectivity and duration of action
DE3803225A1 (de) * 1988-02-04 1989-08-17 Hoechst Ag Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
US5136044A (en) * 1988-04-04 1992-08-04 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha N2 -carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysine derivative and process of producing lysinolpril using the compound
IL90189A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical compositions containing a benzazepine-type calcium channel blocker
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
SE506179C2 (sv) * 1989-01-23 1997-11-17 Ciba Geigy Ag Farmaceutisk lågkomposition av benazepril och ett tiaziddiuretikum
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
DE3915236A1 (de) * 1989-05-10 1990-11-15 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5110799A (en) * 1989-07-28 1992-05-05 Merck & Co., Inc. Antiherpetic agents
DE3926606A1 (de) * 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5212165A (en) * 1989-10-23 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor
CA2069112A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
KR970005839B1 (ko) 1990-05-11 1997-04-21 화이자 인코포레이티드 상승 치료효과를 얻기 위한 조성물 및 방법
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
US5166143A (en) * 1990-05-31 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor
US6300361B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
TW197945B (ja) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
EP0490379A3 (de) * 1990-12-13 1992-06-24 BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
US5124152A (en) * 1991-01-07 1992-06-23 Fisons Corporation Parenteral formulation of metolazone
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
US5530161A (en) * 1991-07-08 1996-06-25 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
US5589499A (en) * 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
EP0634175B1 (de) * 1993-07-15 2001-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
CA2186606A1 (en) * 1994-03-29 1995-10-05 Edward B. Nelson Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles
AU2394795A (en) * 1994-04-28 1995-11-29 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
AU2942495A (en) * 1994-07-13 1996-02-16 Lek Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process
US5562921A (en) * 1994-07-15 1996-10-08 Sherman; Bernard C. Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
US5601801A (en) * 1994-08-02 1997-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Radiolabelled angiotensin converting enzyme inhibitors
CN1065860C (zh) * 1994-08-27 2001-05-16 王隶书 提取盐酸甜菜碱工艺
DE4431530C2 (de) * 1994-09-03 2002-01-31 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
WO1996032468A2 (en) 1995-04-11 1996-10-17 Merck & Co., Inc. Bioprocess for production of dipeptide based compounds
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
CN1053437C (zh) * 1995-07-19 2000-06-14 五洲药厂 赖诺普利合成方法
US5573780A (en) * 1995-08-04 1996-11-12 Apotex Usa Inc. Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof
US5550127A (en) * 1995-09-07 1996-08-27 Pantano; James A. Method of treatment for eiph in racing stock
EP0863764A4 (en) * 1995-09-15 1999-04-07 Merck & Co Inc METHOD FOR THE ANALYSIS OF ISOMERS OF ENALAPRIL AND ENALAPRILATE
US5670655A (en) * 1995-09-15 1997-09-23 Merck & Co. Inc. Method for analyzing isomers of enalapril and enalaprilat
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
ATE216881T1 (de) * 1996-06-24 2002-05-15 Merck & Co Inc Zusammensetzung auf basis von enalapril und losartan
CA2182258C (en) * 1996-07-29 2001-04-17 K.S. Keshava Murthy Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) * 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US7378506B2 (en) * 1997-07-21 2008-05-27 Ohio University Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins
US6639050B1 (en) 1997-07-21 2003-10-28 Ohio University Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins
US6570062B1 (en) * 1997-07-21 2003-05-27 Ohio University Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins
US6548642B1 (en) * 1997-07-21 2003-04-15 Ohio University Synthetic genes for plant gums
IN184759B (ja) 1997-07-22 2000-09-23 Kaneka Corp
IT1299341B1 (it) * 1998-02-09 2000-03-16 Pfc Italiana Srl Processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi intermedi nella sintesi del lisinopril.
US6296871B1 (en) 1998-04-12 2001-10-02 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
AU770459B2 (en) * 1998-06-03 2004-02-19 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
EA200001247A1 (ru) 1998-06-03 2001-08-27 Джи Пи Ай Нил Холдингс, Инк. N-связанные сульфонамиды n-гетероциклических карбоновых кислот или изостеры карбоновых кислот
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
ATE295184T1 (de) * 1998-06-05 2005-05-15 Warner Lambert Co Stabilisierung von zusammensetzungen enthaltend ace-hemmer durch magnesiumoxid
SI20211A (sl) 1998-07-21 2000-10-31 Kaneka Corporation Postopek za kristaliziranje maleatne soli N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6191144B1 (en) 1998-08-17 2001-02-20 Warner-Lambert Company Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
CN1324234A (zh) 1998-09-25 2001-11-28 格利科克斯有限公司 果糖胺氧化酶,拮抗剂和抑制剂
CA2343357A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Glycox Corporation Limited Fructosamine oxidase assay: methods and materials
NZ333206A (en) 1998-12-08 2000-07-28 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions comprising a stable magnesium salt of quinapril that acts as a ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitor
US6048874A (en) * 1999-01-26 2000-04-11 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing, Inc. Parenteral metolazone formulations
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
EP1216037A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-26 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents
US20030113330A1 (en) * 1999-11-08 2003-06-19 Uhal Bruce D. Methods for treating pulmonary fibrosis
US6569456B2 (en) 2000-01-13 2003-05-27 Osmotica Corp. Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic
DE60138535D1 (de) * 2000-02-04 2009-06-10 Children S Hospital Res Founda Verwendung von lysosomal acid lipase zur behandlung von atherosklerose und ähnlichen krankheiten
US6635277B2 (en) 2000-04-12 2003-10-21 Wockhardt Limited Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture
ES2375268T3 (es) 2000-12-14 2012-02-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Marcadores inflamatorios para la detección y prevención de diabetes mellitus.
US6627760B1 (en) 2001-06-25 2003-09-30 Astrazeneca Ab Amorphous compound
US6458769B1 (en) 2001-06-25 2002-10-01 Astrazeneca Ab Amorphous compound
US6462174B1 (en) 2001-06-25 2002-10-08 Astrazeneca Ab Amorphous compound
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
SI21101A (sl) * 2001-11-26 2003-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Koncentriranje vodnih frakcij lisinoprila z reverzno osmozo
ES2386782T3 (es) 2002-03-08 2012-08-30 Philera New Zealand Limited Prevención y/o tratamiento de la enfermedad cardiovascular y/o la insuficiencia cardíaca asociada
US20030215526A1 (en) * 2002-03-08 2003-11-20 Scott Stofik Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
US7670769B2 (en) 2002-05-09 2010-03-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. IL1RL-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
ATE335757T1 (de) * 2002-06-19 2006-09-15 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Verfahren zur herstellung von lisinopril
ATE502635T1 (de) 2002-08-19 2011-04-15 Pfizer Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen
US20060100278A1 (en) 2002-08-20 2006-05-11 Cooper Garth J S Dosage forms and related therapies
JP4263692B2 (ja) * 2002-09-11 2009-05-13 トーアエイヨー株式会社 プロリンエステル類及びそれを含有する経皮投与製剤
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
CA2510320C (en) 2002-12-20 2012-10-09 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
US20060252120A1 (en) * 2003-05-09 2006-11-09 Kieliszewski Marcia J Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
US20060089374A1 (en) * 2003-07-17 2006-04-27 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
WO2005077344A2 (en) 2003-08-29 2005-08-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Hydantoin derivatives as inhibitors of cellular necrosis
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20050153885A1 (en) * 2003-10-08 2005-07-14 Yun Anthony J. Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7781219B2 (en) 2003-12-05 2010-08-24 The Cleveland Clinic Foundation Risk markers for cardiovascular disease
EP1694317A4 (en) * 2003-12-19 2010-05-12 Protemix Corp Ltd COPPER ANTAGONIST COMPOUNDS
WO2005069845A2 (en) * 2004-01-14 2005-08-04 Ohio University Methods of producing peptides/proteins in plants and peptides/proteins produced thereby
US8623812B2 (en) * 2004-04-19 2014-01-07 Ohio University Cross-linkable glycoproteins and methods of making the same
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
EP1778618B1 (en) 2004-07-19 2013-12-25 PhilERA New Zealand Limited Synthesis of triethylenetetramines
EP2343553A1 (en) 2004-10-06 2011-07-13 The Brigham and Women's Hospital Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
SG175477A1 (en) * 2005-01-31 2011-11-28 Mylan Lab Inc Hydroxylated nebivolol metabolites
EP1899365B1 (en) * 2005-05-27 2012-09-12 University of Cape Town Angiotensin i-converting enzyme (ace) inhibitors
AU2005332300B2 (en) 2005-05-31 2011-07-07 Mylan Laboratories, Inc. Compositions comprising nebivolol
WO2007008708A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Ohio University Methods of predicting hyp-glycosylation sites for proteins expressed and secreted in plant cells, and related methods and products
US20090297496A1 (en) * 2005-09-08 2009-12-03 Childrens Hospital Medical Center Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20080293724A1 (en) * 2006-02-17 2008-11-27 Nitromed, Inc. Methods Using Hydralazine Compounds and Isosorbide Dinitrate or Isosorbide Mononitrate
AU2007227202B2 (en) * 2006-03-21 2013-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
EP2302395B1 (en) 2006-06-07 2015-04-15 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
DK2147315T3 (da) 2007-04-18 2013-09-23 Tethys Bioscience Inc Diabetesrelaterede biomarkører og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8598314B2 (en) * 2007-09-27 2013-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same
US20090118258A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-07 Bruce Damiano Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
GB2462022B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
SI23149A (sl) 2009-09-21 2011-03-31 Silverstone Pharma Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
US8119817B2 (en) * 2009-09-29 2012-02-21 Degussa-Huels Ag Process for separating the diastereomers of RSS-and SSS-N- α [1-carboxy-3-phenylpropyl] lysylproline
TW201201764A (en) 2010-02-01 2012-01-16 Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis
WO2011121402A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
US9393025B2 (en) 2010-04-08 2016-07-19 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
EA027787B1 (ru) 2010-06-23 2017-09-29 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2817368C (en) 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2651900B1 (en) 2010-12-15 2015-08-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
SI2654729T1 (sl) 2010-12-24 2016-08-31 Krka, D.D., Novo Mesto Homogene farmacevtske oralne dozirne oblike, ki obsegajo lerkanidipin in enalapril ali njune farmacevtsko sprejemljive soli skupaj z organsko kislino
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959065B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
CN103748070B (zh) 2011-05-31 2015-06-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
WO2012166390A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
PL2734222T3 (pl) 2011-07-18 2017-03-31 Critical Care Diagnostics, Inc. Sposoby leczenia chorób układu krążenia i prognozowania skuteczności terapii ruchowej
US9446032B2 (en) 2011-08-26 2016-09-20 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
WO2013170186A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
WO2013181332A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance, Inc. Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
WO2013184934A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2858650B1 (en) 2012-06-08 2018-11-14 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
WO2014022195A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Tavakoli Zahra Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
SI2882716T1 (sl) 2012-08-08 2017-04-26 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Zaviralci neprilizina
US8568747B1 (en) 2012-10-05 2013-10-29 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril compositions
US8901169B2 (en) 2013-03-05 2014-12-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9987233B2 (en) 2013-03-21 2018-06-05 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EP3099668B1 (en) 2014-01-30 2022-05-04 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
ES2718239T3 (es) 2014-01-30 2019-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
ES2705610T3 (es) 2014-07-31 2019-03-26 Pharmathen Sa Composición de película orodispersable que comprende enalapril para el tratamiento de la hipertensión en una población pediátrica
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MY187899A (en) 2015-02-11 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
RU2715241C2 (ru) 2015-02-19 2020-02-26 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи (2r,4r)-5-(5′-хлор-2′-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(5-метилоксазол-2-карбонил)амино]пентановая кислота
EP3206672B1 (en) 2015-10-27 2018-03-14 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Sustained release formulations of local anesthetics
US9463183B1 (en) 2015-10-30 2016-10-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Lisinopril formulations
RU2756223C2 (ru) 2016-03-08 2021-09-28 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Кристаллическая (2s,4r)-5-(5'-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-(этоксиметил)-4-(3-гидроксиизоксазол-5-карбоксамидо)-2-метилпентановая кислота и ее применения
US9669008B1 (en) 2016-03-18 2017-06-06 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril formulations
US11124498B2 (en) 2016-11-23 2021-09-21 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating protease activity
CA3080193A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 Southern Research Institute Dipeptide analogs as tgf-beta inhibitors
CN109734775A (zh) * 2018-12-31 2019-05-10 辰欣药业股份有限公司 一种马来酸依那普利的精制方法
US11248001B2 (en) 2019-01-18 2022-02-15 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
GB2595203A (en) 2020-03-03 2021-11-24 Alkaloid Ad Skopje Formulation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2256445C3 (de) * 1972-11-17 1981-11-05 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INVEST OPHTHALMAL=1966 *
J.CHEM.SOC.,C=1968 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ192312A (en) 1984-07-31
YU42655B (en) 1988-10-31
DK165455B (da) 1992-11-30
IE792382L (en) 1980-06-11
YU43533B (en) 1989-08-31
RO85072A (ro) 1984-08-17
DD148770A5 (de) 1981-06-10
MA18664A1 (fr) 1980-07-01
US4374829A (en) 1983-02-22
BG39293A3 (en) 1986-05-15
CA1300313C (en) 1992-05-05
DE2966767D1 (en) 1984-04-12
EP0012401B1 (en) 1984-03-07
ES494300A0 (es) 1981-07-16
KR840005084A (ko) 1984-11-03
NL930008I2 (nl) 1997-05-01
AR231971A1 (es) 1985-04-30
RO85071A (ro) 1984-09-24
NO1995007I1 (no) 1995-08-02
YU256682A (en) 1983-02-28
NL970022I1 (nl) 1997-09-01
JPH032878B2 (ja) 1991-01-17
PL220298A1 (ja) 1981-11-13
KR850000847B1 (ko) 1985-06-17
AU5346179A (en) 1980-06-19
RO80264A (ro) 1982-12-06
RO85073A (ro) 1984-09-24
IE48922B1 (en) 1985-06-12
JPH02131496A (ja) 1990-05-21
RO85071B (ro) 1984-10-30
JPH02131430A (ja) 1990-05-21
NL930007I1 (nl) 1993-04-01
ES8101540A1 (es) 1980-12-16
NL930006I2 (nl) 1997-03-03
IL58849A0 (en) 1980-03-31
DK165455C (da) 1993-04-13
NO794010L (no) 1980-06-12
YU300079A (en) 1983-02-28
KR840005083A (ko) 1984-11-03
DK523579A (da) 1980-06-12
NO151622B (no) 1985-01-28
ZA796688B (en) 1981-07-29
FI793799A (fi) 1980-06-12
NO1996004I1 (no) 1996-02-23
HK27487A (en) 1987-04-16
LU90173I2 (fr) 1998-01-27
EP0012401A1 (en) 1980-06-25
NO151622C (no) 1985-05-08
KR850000846B1 (ko) 1985-06-17
NL930007I2 (nl) 1997-03-03
CA1276559C (en) 1990-11-20
BG38787A3 (en) 1986-02-28
NL930008I1 (nl) 1993-04-01
EG14182A (en) 1983-09-30
FI68405C (fi) 1985-09-10
BG39467A3 (en) 1986-06-16
PL126126B1 (en) 1983-07-30
FI68405B (fi) 1985-05-31
AU530380B2 (en) 1983-07-14
DE19375005I2 (de) 2000-07-13
HU182902B (en) 1984-03-28
CS237311B2 (en) 1985-07-16
BG39295A3 (en) 1986-05-15
ES486786A0 (es) 1980-12-16
US4472380A (en) 1984-09-18
SU1287756A3 (ru) 1987-01-30
RO85072B (ro) 1984-09-30
ZW24479A1 (en) 1981-07-15
CA1302005C (en) 1992-05-26
YU43532B (en) 1989-08-31
PL131140B1 (en) 1984-10-31
JPH0480009B2 (ja) 1992-12-17
NL930006I1 (nl) 1993-04-01
BG39294A3 (en) 1986-05-15
CA1275349C (en) 1990-10-16
GR72251B (ja) 1983-10-05
JPS5581845A (en) 1980-06-20
PT70542A (en) 1980-01-01
RO85073B (ro) 1984-10-30
PH24268A (en) 1990-05-29
YU256782A (en) 1983-02-28
IL58849A (en) 1983-03-31
ES8106134A1 (es) 1981-07-16
BG39466A3 (en) 1986-06-16

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