JPH0132239B2 - - Google Patents

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JPH0132239B2
JPH0132239B2 JP56157367A JP15736781A JPH0132239B2 JP H0132239 B2 JPH0132239 B2 JP H0132239B2 JP 56157367 A JP56157367 A JP 56157367A JP 15736781 A JP15736781 A JP 15736781A JP H0132239 B2 JPH0132239 B2 JP H0132239B2
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carbon atoms
alanyl
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Binsento Misheru
Rumondo Joruju
Raubii Misheru
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新しい置換イミノ二酸に関し、更に詳
しくは置換アザビシクロアルカンジカルボン酸、
その製造方法およびこれらを含有する医薬組成物
に関する。 本発明は、一般式 ｛式中、 環Ａは飽和され、ｎ＝０であり、 R1は１個から４個までの炭素原子を有し、ア
ミノ基を有し得る低級アルキル基を表し、 R2は水素原子または１個から４個までの炭素
原子を有するアルキル基を表し、 R3は総計９個より多くない炭素原子を有する
直鎖または枝分れアルキル基、モノまたはジシク
ロアルキルアルキル基、あるいは式 〔式中、R4はＨまたは低級アルキル基（C1か
らC4まで）、R5はアルコキシカルボニル（アルコ
キシ部分はC1からC4まで）、あるいはR4とＲは同
時にシクロアルキル基（C3からC6まで）を表わ
し、ＹはＳ、かつｐは１〕を有する置換アルキル
基を表し、しかもｑは０または１｝ を有する化合物に特に開する。 本発明の化合物は少なくとも１個のカルボキシ
基を含有し、すなわちR2がＨの場合は２個のカ
ルボキシ基を含有し、かつ１個の塩形成性アミノ
基を含有する。すなわち本発明はまた、治療的に
相容性の無機または有機塩基をもつて得られる、
一般式（）の化合物の塩にも関する。 本発明はまた、治療的に相容性の無機または有
機酸をもつて得られる。式（）の化合物の付加
塩にも関する。 式（）の化合物は少なくとも３個の不せい炭
素原子を含有する。置換基の位置および水素化度
によつて、３個から６個までの不せい中心があ
る。ラセミ化合物はそのジアステレオ異性体また
はエピマー混合物に分けることができるかあるい
は既知の方法でその鏡像異性体に分割できる。
種々の異性体は、ラセミ化合物と同様に、本発明
の一部を形成する。 好ましい化合物は式（）〔式中、R3は直鎖ま
たは枝分れ（C3からC8まで）―アルキル基、（C4
からC8まで）―シクロアルキルアルキル基、ま
たは置換アルキル基―CH2―Ｓ―CHR4R5（式中、
R4はＨまたはアルキル基かつR5はアルコキシカ
ルボニル基、前記アルキル基およびアルコキシ基
は１個から４個までの炭素原子を有する〕に相当
するものである。さらに、R1はメチル基が有利
である。 本発明による化合物、およびその塩はまた興味
深い薬理学的性質を有す。特に、これらはカルボ
キシポリペプチダーゼ、エンセフアリナーゼまた
はキニナーゼのようなある種の酵素に対して阻
害作用を有する。これらは変換酵素に作用してあ
る種の動脈高血圧症の症例の原因であるデカペプ
チドアンジオテンシンのオクタペプチドアンジ
オテンシンへの変換を特に阻害する。 すなわち、これらの化合物の治療的使用によつ
て高血圧症の原因であるこれらの酵素の活性を低
下させまたはまた除くことさえもできる。キニナ
ーゼに対する作用によつて循環ブラジキニンが
増大し、かつこの手段によつて動脈圧が低下す
る。 本発明はまた、活性成分として少なくとも１種
の一般式の化合物または無機あるいは有機塩基
または酸との付加塩の１種を、不活性、無毒の医
薬的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物
にも関する。 治療用途については、一般式の化合物または
その塩は静脈内投与または経口投与に適した医薬
製剤の形で製造される。活性成分のほかに、本発
明にる医薬組成物は医薬用に適した１種またはそ
れ以上の不活性、無毒の担体および（または）結
合剤、芳香剤、崩壊剤、甘味剤、潤滑剤または静
脈内投与に適した液体付形剤を含有する。 本発明による医薬組成物は、また相乗効果また
は相補効果を有する他の活性成分を含有してもよ
い。 挙げることのできる後者の活性成分の中には利
尿剤および特に、例えばサイアザイド、ジヒドロ
サイアザイド、クロロスルフアミド、ジヒドロベ
ンゾフラン―２―カルボン酸またはフエノキシ酢
酸の誘導体のような塩類利尿剤がある。このよう
な化合物の例はＮ―（3′―クロロ―4′―スルフア
モイルベンズアミド）―２―メチルインドリン、
エタクリン酸（ethacrynic acid）およびフロセ
ミド（furosemide）である。 また、プラゾシン（prazosin）のような抗α―
アドレナリン性物質または任意の他の抗高血圧性
物質を加えることもできる。 有利な薬量は患者の年令および体重、症状の激
しさおよび投与方法により広く変わる。経口投与
が好ましいが、しかしながら静脈内投与もまた高
血圧症の治療に特に適している。一般的に言つ
て、単位服用量は５mgと100mgの間の範囲にある
のが好ましい。 本発明には、一般式の化合物の製造方法が含
まれ、この製造方法は一般式 （式中、記号Ａ，ｎおよびｑの意味は前記と同
じであり、 R1′は低級アルキル基またはアミノ機能が、例
えばベンジルオキシカルボニルまたはtert―ブト
キシカルボニル基のような通常の基によつて保護
されているアミノアルキル基を表し、 かつR′は低級アルコキシまたはヒドロキシ基
を表す） のアザビシクロアルカンジカルボン酸のアルキル
エステルを、一般式 （式中、置換基R2およびR3の意味は前記と同
じ）の化合物によつて還元的アルキル化反応に供
して、一般式 （式中、R′およびR1′は式についての前記の
意味を有し、記号R2，R3，Ａ，ｎおよびｑは前
記の意味を保有する） のアミンを得、 次いで還元的アルキル化後、得られた中間体化
合物を、必要ならば、例えば全けん化または部分
けん化および（または）水素化分解のような通常
の脱保護基工程に供し、次いで式（）の化合物
に変換することを特徴とする。 一般式の化合物はヨーロツパ特許出願公告第
0031741号明細書に記載され、または前記明細書
により合成できる。前記還元的アルキル化におい
ては、R.F.BORCH，M.D.BERNSTEINおよび
H.DUPONT DURSTによりJACS 93，2897
（1971）に記載された方法が用いられる。この方
法はアルコール性媒質中において中性脱水剤およ
び有機または無機水素化シアノホウ素の存在下に
行うのが好ましい。下記の例は本発明を具体的に
説明する。 参考例 １ （3S）―２―〔Ｎ―（１―カルボキシエチル）
―（Ｓ）―アラニル〕―３―カルボキシ―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン 工程 Ａ 左旋性テトラヒドロイソキノリン―３―カルボ
ン酸 15ｇの（Ｓ）―β―フエニルアラニンを、凝縮
器を備えた三つ口フラスコに導入し、次いで34ml
の40％ホルムアルデヒド溶液および105mlの濃塩
酸を加える。 この容器を沸騰水浴上で30分加熱する。透明な
溶液が得られ、反応媒質を室温に放冷し、次いで
これに15mlのホルムアルデヒドおよび30mlの濃塩
酸を加える。次いでこの混合物を還流下に３時間
加熱し、その後に放冷する。次に、ろ過により沈
殿を分離する。加熱することなく乾燥後、この沈
殿を200mlの沸騰水および400mlの熱エタノールに
溶解する。溶液を一緒にして10％アンモニア溶液
を加えることによつて中和する。 テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸が
晶出する。結晶混合物を冷蔵庫内に１夜放置し、
次いで沈殿を分離、ろ過し、次にエタノールをも
つて洗浄する。17.3ｇの粗生成物が得られる。こ
の生成物をリン酸上で真空下に乾燥する。 分 析 C10H11NO2＝177 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.78 6.26 7.90 実測値 66.87 6.20 7.96 赤外スペクトル NH2 + バンド2800cm-1から 2400cm-1まで COO- カルボニルバンド1630cm-1。 旋光能 αD＝−108゜（Ｃ＝2.2規定NaOH）。 工程 Ｂ （3S）―メチル１，２，３，４―テトラヒド
ロイソキノリン―３―カルボキシレート塩酸塩 ５ｇのテトラヒドロイソキノリン―３―カルボ
ン酸および30mlのメタノールを三つ口フラスコに
続いて導入する。温度が０，＋５℃を越えないよ
うに注意しながら、慎重に注いで６ｇの塩化チオ
ニルをこの懸濁液に加える。この添加には約10分
かかる。この添加が完了した後、室温において２
時間撹拌を続け、次いで１1/2時間加熱還流する。
この混合物が完全に溶解すると直ちに、加熱を停
止し、次いでこの混合物を蒸発乾固する。残留物
をメタノール中に３回溶解し、次いで蒸発乾固す
る。最後に、８ｇの無色の結晶が得られ、エーテ
ルをもつて粉砕して精製される。この結晶をろ過
によつて分離し、エーテルをもつて洗浄し、次い
で乾燥する。6.4ｇのメチルテトラヒドロイソキ
ノリン―３―カルボキシレート塩酸塩が得られ
る。 分 析 C10H13NO2ClH＝227.69 Ｃ Ｈ Ｎ Cl％ 計算値 58.03 6.20 6.15 15.57 実測値 57.79 6.46 6.38 15.67 赤外スペクトル カルボニルバンド 1735cm-1 NH2 +バンド 2800cm-1から2400cm-1まで 工程 Ｃ （3S）―２―〔（Ｓ）―tert―ブトキシカルボ
ニルアラニル〕―３―メトキシカルボニル―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン 6.01ｇ（0.0264モル）の前工程で製造された塩
酸塩を50mlの水に溶解し、次いでこの溶液を
NH4OHをもつてPH11のアルカリ性にし、次いで
２×50mlの硫酸エーテルをもつて抽出する。一緒
にしたエーテル溶液を硫酸カルシウム上で乾燥、
ろ過し、次いで蒸発乾固する。残りのアミノエス
テル（5.04ｇ）を30mlのジメチルホルムアミドに
溶解し、次いでこの溶液を０、＋５℃に冷却され
た、30mlのジメチルホルムアミド中の５ｇ
（0.0264モル）の（Ｓ）―tert―ブトキシカルボニ
ルアラニンの撹拌されている溶液に加える。得ら
れた溶液に、40mlのジメチルホルムアミド中に溶
解された3.6ｇ（0.0264モル）の１―ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、次いで30mlのクロロホルム
中に溶解された5.45ｇ（0.0264モル）のジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを順次加える。 この反応混合物を、室温にもどしながら、18時
間撹拌する。生成したジシクロヘキシル尿素をろ
過し、次いで0.1mmHgの下で蒸発乾固したろ液か
ら残留物が得られ、この残留物を50mlの酢酸エチ
ル中に再溶解し、再びろ過して、ジシクロヘキシ
ル尿素の第２の収量を分離する。このろ液を80ml
の飽和NaCl水溶液、２×40mlの10％クエン酸水
溶液、再び80mlの飽和NaCl水溶液、２×40mlの
飽和NaHCO3水溶液をもつて順次洗浄し、最後
に中性まで飽和NaCl水溶液をもつて洗浄する。 有機相をCaSO4上で乾燥し、ろ過、次いで真空
下に蒸発乾固する。蒸発残留物は所望の生成物で
ある。 重量：9.1ｇ（95％） 融点：98゜から100゜まで （Kofler）。 分 析 C19H26N2O5 Ｃ Ｈ Ｎ％ 計算値 62.97 7.23 7.73 実測値 63.15 7.05 7.97 工程 Ｄ （3S）―２―〔（Ｓ）―tert―ブトキシカルボ
ニルアラニル〕―３―カルボキシ―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン 1.45ｇ（0.004モル）の前工程で製造された化
合物を20mlのメタノールに溶解し、次いで得られ
た溶液に4.4ml（0.004モル）の規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を加える。 溶液を室温において20時間放置する。メタノー
ルを水流ポンプにより真空下に蒸発し、次いで残
留物を20mlの水に溶解する。酢酸エチルによつて
未けん化物を抽出した後、水相を4.4mlの規定
HClをもつて酸性にする。形成する沈殿を、２×
20mlの酢酸エチルをもつて抽出し、次いでCaSO4
上で酢酸エチルを乾燥、ろ過し、次いで蒸発す
る。得られた残留物は所望の生成物である。 重量：1.3ｇ（93％） 分 析 C18H24N2O5 Ｃ Ｈ Ｎ％ 計算値 62.05 6.94 8.04 実測値 61.54 6.93 7.78 工程 Ｅ （3S）―２―〔（Ｓ）―アラニル〕―３―カル
ボキシ―１，２，３，４テトラヒドロイソキノ
リン 前工程で製造された1.1ｇ（0.00316モル）の誘
導体を湿度を防ぎながら4.5mlのトリフルオロ酢
酸と共に＋５℃において撹拌する。 得られた溶液を0.1mmHgの下に濃縮乾固する。
結晶性の吸湿性蒸発残留物は、0.5モルのトリフ
ルオロ酢酸によつて溶媒和されたトリフルオロ酢
酸塩の形の所望の生成物である。 重量：1.3ｇ（98％） 分 析 C32H35F9N4D12 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 45.83 4.21 6.68 実測値 45.99 4.62 6.55 0.7ｇ（0.0019モル）の前記トリフルオロ酢酸
塩を50ｇのスルホン化した樹脂（Dowex 50W×
8H+）上を通し、続いて500mlの規定アンモニア
溶液をもつて洗い流すことによつて、0.45ｇ（94
％）の相当する遊離アミノ酸に変換する。 融点：170℃（分解） 工程 Ｆ （3S）―２―〔（Ｓ）―Ｎ―（１―カルボキシ
エチル）―アラニル〕―３―カルボキシ―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン 0.849ｇ（0.0034モル）の２―〔（Ｓ）―アラニ
ル〕―３―カルボキシ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリンを25℃において1.9ｇ
（0.0216モル）のピルビン酸の存在下に22mlの規
定水酸化ナトリウム溶液および50mlの0.1モルリ
ン酸モノナトリウム溶液および29.1mlのＮ／10水
酸化ナトリウム溶液から製造した溶液から採取し
た50mlのPH７緩衝液中に溶解する。0.45ｇ
（0.0072モル）の水素化シアノホウ素ナトリウム
を一度に加える。反応混合物を室温において22時
間放置する。 ６mlの濃塩酸を加えることによつて、過剰の水
素化シアノホウ素ナトリウムを分解する。得られ
た溶液をイオン交換樹脂（Dowex 50H+）上を
通す。この樹脂を塩素イオンが存在しなくなるま
で蒸留水で洗い流した後、樹脂上に固定された生
成物を、１の規定アンモニア水溶液をもつて洗
い流すことによつて除く。アンモニア性溶液を、
水流ポンプによる真空下に濃縮乾固する。蒸発残
留物は所望の生成物のモノアンモニウム塩であ
る。得られた重量：0.8ｇ（69.7％）。 分 析 C16H23N3O5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 56.96 6.64 12.95 実測値 57.79 6.69 12.70 参考例 ２ （3S）―２―〔（2RS）―３―（１―カルボキ
シエチルアミノ）―２―メチルプロパノイル〕
―３―カルボキシ―１，２，３，４―テトラヒ
ドロイソキノリン （2RS）―３―tert―ブトキシカルボニルアミ
ノ―２―メチルプロパン酸および（3S）―３―
メトキシカルボニル―１，２，３，４―テトラヒ
ドロイソキノリンから出発して、参考例１（工程
Ｃ）のように製造した。 得られた（3S）―２―〔（2RS）―３―tert―
ブトキシカルボニルアミノ―２―メチルプロパノ
イル〕―３―メトキシカルボキシル―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリンを参考例１
（工程Ｄ）に記載の方法を用いて水酸化ナトリウ
ム水溶液をもつてけん化する。 得られた（3S）―２―〔（2RS）―３―tert―
ブトキシカルボニルアミノ―２―メチルプロパノ
イル〕―３―カルボキシ―１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリンを参考例１（工程Ｅ）の方
法によりトリフルオロ酢酸をもつて処理して、
（3S）―２―〔（2RS）―３―アミノ―２―メトキ
シプロパノイル〕―３―カルボキシ―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリントリフルオロ
酢酸塩が得られ、次いで過剰の規定HCl中に溶解
し、濃縮乾固することによつて、塩酸塩に変換す
る。 分 析 C14H19ClN2O3 Ｃ Ｈ Ｎ Cl％ 計算値 56.28 6.41 9.38 11.87 実測値 56.44 6.59 9.04 11.94 56.94 6.62 8.97 11.87 前工程において得られた、1.3ｇ（0.005モル）
の（3S）―２―〔（2RS）―２―メチル―３―ア
ミノプロパノイル〕―３―カルボキシ―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリンを0.009モル
のHClおよび0.515ｇの94％（0.0055モル）のピル
ビン酸を含有する20mlのメタノール中に溶解す
る。この溶液を１ｇの10％のパラジウム処理した
木炭の存在下に0.5バールの圧力下で水素化する。
理論量の約半量の水素は１時間内に吸収される。
懸濁液をろ過し、次いでろ液に0.515ｇのピルビ
ン酸を加える。次いでトリエチルアミンをもつて
PH７から7.2までに中和する。１ｇの10％パラジ
ウム処理した木炭の添加後に、懸濁液を、出発第
一アミンが消失するまで、0.5バールの圧力下に
再び水素化する。これは前記アミンをニンヒドリ
ンによつて示すTLCにより調べられる。 反応混合物をろ過し、次いで濃縮したろ液を25
mlの水に溶解し、125mlのイオン交換樹脂
（Dowex 50H+）上を通す。樹脂上に固定した生
成物を500mlの規定アンモニア水溶液、次いで260
mlの蒸留水をもつて洗い流す。一緒にした洗液を
蒸発乾固する。蒸発残留物はモノアンモニウム塩
の形の所望生成物である。 得られた重量：0.6ｇ 分 析 C17H25N3O5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.11 7.17 11.43 実測値 58.91 6.93 11.96 実施例 １ １―｛（Ｓ）―Ｎ―〔（1RS）―１―カルボキシ
エチル〕―アラニル｝―２―カルボキシペルヒ
ドロインドール 工程 Ａ （2RS）―２―カルボキシインドール 31.5ｇの前記インドリン（86％）は、E.J.
COREYら（J.Am.Chem.Soc.1970 92，p.2476）
に従つて製造された相当するエチルエステル43ｇ
（0.224モル）を250mlの規定水酸化ナトリウム溶
液および150mlのエタノール中で室温において18
時間けん化することによつて得られる。 アルコール性水溶液を1/2に濃縮し、25mlの
10N塩酸をもつて中和し、次いで形成した沈殿を
ろ過、水洗し次いで乾燥する。 粗製酸をイオン交換樹脂カラム（Dowex50W
×8H+）を通し、2Nアンモニア水溶液をもつて
洗い流すことによつて精製する。得られたアンモ
ニウム塩を最少量の水に溶解し、理論量のHClに
よつて酸を沈殿する。この酸を乾燥、水洗し、次
いで風乾する。 分 析（アンモニウム塩）C9H12N2O2 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.99 6.71 15.54 実測値 60.22 6.71 15.06 59.93 6.71 15.29 工程 Ｂ （2S）―２―カルボキシインドリン 工程Ａにおいて製造された60.5ｇ（0.37モル）
の（DL）―２―カルボキシインドリンを400mlの
無水エタノール中の44.9ｇ（0.37モル）の（＋）
―α―メチルベンジルアミンの溶液に加える。得
られた沈殿をろ過し、次いで還流下に350mlの無
水イソプロパノール中で温浸する。冷却後、懸濁
液をろ過し、次いで沈殿を少量のイソプロパノー
ルをもつて洗浄し、次いで乾燥する。 得られた（Ｌ）―２―カルボキシインドリン、
（＋）―α―メチルベンジルアミン塩の重量29.8
ｇ α21 D＝5.3゜（Ｃ＝１％エタノール）。 （2S）―２―カルボキシインドリンは、10ｇ
の前記の塩（0.029モル）を50mlの水に溶解し、
次いで29mlの規定塩酸をもつて酸性にすることに
よつて、理論収量で得られる。 沈殿をろ過し、水洗、蒸留、次いで乾燥する。
光学純度：96％〔（−）―カンフアン酸アミドの
形に変換した後のVPC〕。 （2R）―２―カルボキシインドリンは、（RS）
―カルボキシインドリンおよび（−）―α―メチ
ルベンジルアミンから出発して、同じ方法によつ
て得られた。 （Ｓ）および（Ｒ）酸の絶対配置は下記のよう
に求めた。 酸の各々の分析量（約0.5ｇ）を工程Ｃに記載
の方法により塩化チオニルおよびエタノールをも
つて処理することによりエチルエステルに変換す
る。 このエステルを、E.J.COREY（前記引例中）に
従つて、水素化アルミニウムリチウムによつて相
当する第一アルコールに還元し、次いでこのアル
コールはその旋光能により、それぞれ絶対配置が
既知のE.J.COREYによつて記載されたアルコー
ルと同定される。 工程 Ｃ （2S）―２―エトキシカルボニルペルヒドロ
インドール 工程Ｂで製造された11ｇの(L)―２―カルボキシ
インドリン、（＋）―α―メチルベンジル―アミ
ン塩（0.032モル）を100mlの水に溶解し、次いで
32mlのNHClを添加することにより相当する酸に
変換する。この酸を乾燥、水洗し、次いでデシケ
ーター中において無水リン酸上で乾燥し、次いで
50mlの無水エタノール中に懸濁する。０，＋５℃
の温度において撹拌しながら10分間に3.9mlの塩
化チオニルを加え、次いで25℃において１時間、
次に50℃において１時間撹拌を続ける。 この混合物を25℃において１夜放置し、次いで
40℃において水流ポンプにより真空下に濃縮乾固
し、次いで50mlの無水ベンゼンに溶解し、次にろ
過する。 得られた（2S）―２―エトキシカルボニルイ
ンドリン塩酸塩を50Kg／cm2の圧力下で45℃におい
て８時間２ｇのパラジウム処理した木炭の存在下
に150mlの水の溶液中で水素化する。 触媒の冷却およびろ過後、ろ液を蒸発乾固す
る。残留物は塩酸塩の形の所望の生成物である。 重量：6.9ｇ（93％） 分 析 C11H20ClNO2 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値 56.52 8.62 5.99 15.17 実測値 55.52 8.53 5.96 15.16 工程 Ｄ （2S）―Ｎ―〔（Ｓ）―tert―ブトキシカルボ
ニル―アラニル〕―２―エトキシカルボニルペ
ルヒドロインドール 前工程(C)において製造された３ｇ（0.0128モ
ル）の（2S）―２―エトキシカルボニルペルヒ
ドロインドール塩酸塩、15mlの乾燥ジメチルホル
ムアミド（DMF）および1.8mlのトリエチレンア
ミンを含む溶液を、15mlのDMF中の2.42ｇ
（0.0128モル）のＬ―tert―ブトキシカルボニル―
アラニンの＋５℃に冷却されかつ撹拌されている
溶液に加える。得られた混合物に、20mlのDMF
中の1.7ｇ（0.0128モル）のＮ―ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの溶液を加え、次いで15mlの乾い
たクロロホルム中の2.64ｇ（0.0128モル）のジシ
クロヘキシルカルボジイミドの溶液を順次加え
る。 25℃において65時間撹拌後形成したジシクロヘ
キシル尿素をろ過し、次いで酢酸エチルをもつて
洗浄する。一緒にしたろ液を80mlの飽和NaCl水
溶液、２×40mlの濃クエン酸溶液、２×40mlの飽
和NaHCO3水溶液、次いで再び２×40mlのNaCl
溶液をもつて順次洗浄する。 有機溶液をCaSO4上で乾燥、ろ過し、水流ポン
プにより真空下に濃縮乾固し、次いで残留物を
100mlの酢酸エチルに溶解する。この溶液をろ過
して、最後のこん跡のジシクロヘキシル尿素を除
き、次いでろ液を濃縮乾固して非常に粘ちような
油の形の所望生成物である残留物が得られる。 重量：3.8ｇ（81％） 分 析 C19H32N2O5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 61.93 8.75 7.60 実測値 61.76 8.56 7.77 工程 Ｅ （2S）―Ｎ―〔（Ｓ）―tert―ブトキシカルボ
ニル―アラニル〕―２―カルボキシペルヒドロ
インドール 工程Ｄで得られた3.6ｇ（0.0098モル）のエス
テルを11mlの規定水酸化ナトリウム水溶液の存在
下に30mlのメタノールに溶解する。 25℃において20時間後メタノールを水流ポンプ
により真空下に蒸発し、次いで60mlの水を加え
る。この溶液を２×50mlの酢酸エチルをもつて洗
浄して、未けん化物を除き、次いで11mlのＮ塩酸
をもつて酸性にする。形成した白色沈殿を２×50
mlの酢酸エチルをもつて抽出し、一緒にして水
洗、CaSO4上で乾燥、ろ過し、次いで濃縮乾固す
る。残留物は所望の生成物である。 重量：1.9ｇ（57％） 分 析 C17H28N2O5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.98 8.29 8.23 実測値 59.10 8.16 7.81 工程 Ｆ （2S）―１―〔（Ｓ）―アラニル〕―２―カル
ボキシペルヒドロインドール 前工程(E)において製造された1.6ｇ（0.0047モ
ル）の酸を10mlのトリフルオロ酢酸の溶液中で
０，＋５℃の温度において１時間撹拌し、次いで
室温においてさらに15分撹拌する。 水流ポンプにより真空下に蒸発乾固後、15mlの
水に溶解した残留物をイオン交換樹脂カラム
（Dowex Ｗ＋8H+）上を通す。このカラムを１
の2Nアンモニア水溶液をもつて洗い流す。洗
液を真空下濃縮乾固する。得られた残留物は所望
の生成物である。 重量：0.90ｇ（95％） 分 析 C12H20N2O3 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.98 8.39 11.10 分析値 58.53 8.24 11.43 工程 Ｇ （2S）―１―｛（Ｓ）―Ｎ〔（1RS）―１―カル
ボキシエチル〕―アラニル｝―２―カルボキシ
―ペルヒドロインドール 前工程(F)において製造された0.7ｇ（0.00291モ
ル）の（2S）―Ｎ―〔（Ｓ）―アラニル〕―２―
カルボキシペルヒドロインドールおよび1.67ｇ
（0.0183モル）のピルピン酸を18mlの規定水酸化
ナトリウム水溶液および40mlのPH７緩衝液に溶解
し、次いで得られた溶液を例１、工程Ｆに記載の
ように0.400ｇ（0.0064モル）の水素シアノホウ
素ナトリウムで還元する。 濃塩酸をもつて処理し、次いでイオン交換樹脂
（Dowex50H+）上に通した後、最終アンモニア
性洗液は蒸発乾固するとモノアンモニウム塩の形
の所望の生成物である0.76ｇ（79％）の残留物が
得られる。 分 析 C15H27N3O5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 54.70 8.26 12.76 実測値 54.10 7.78 12.77 実施例 ６ （2S）―１―｛Ｎ―〔２―（（1RS）―１―エ
トキシカルボニルエチルチオ）―（1RS）―１
―エトキシカルボニルエチル〕―（Ｓ）―アラ
ニル｝―２―カルボキシペルヒドロインドール 実施例１、工程Ｆに記載のように製造した１ｇ
（4.17ミリモル）の（2S）―１―〔（Ｓ）―アラニ
ル〕―２―カルボキシ―ペルヒドロインドールお
よび4.72ｇ（19ミリモル）の〔（1RS）―１―エ
トキシカルボニルエチルチオ〕―ピルビン酸エチ
ルを15ｇのモレキユラーシーブ４Åの存在下に50
mlの無水エタノールに溶解する。室温において45
分撹拌後、2.25mlの無水エタノールの溶液中の
0.25ｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを６時間
で加える。 ろ過によつて、モレキユラーシーブを分離した
後、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、次いで残留物を
100mlの硫酸エーテルに溶解する。この溶液を２
×100mlの蒸留水をもつて抽出し、次いで硫酸カ
ルシウム上で乾燥して、ろ過した後、200ｇのシ
リカ（メルク F254）上でクロマトグラフを行
い、180/20塩化メチレン／／メタノール混合物を
もつて洗い流す。ナトリウム塩の形の所望の生成
物0.5ｇ（25％）が得られる。 分 析 C22H35N2NaO7S Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 53.43 7.13 5.66 6.48 実測値 53.28 7.09 5.19 5.92 中間体の〔（1RS）―１―エトキシカルボニル
エチル―チオ〕―ピルビン酸エチルは、関連誘導
体についてJ.of Heter.Chem.（1973）10／4p.679
―681に記載の方法により、ピリジンの存在下に、
ブロモピルビン酸エチルを（RS）―チオ乳酸エ
チルと縮合することによつて製造する。 b.p.15＝165℃から170℃まで 収率 67％。 実施例 ９ （2S）―１―〔Ｎ―（２―エトキシカルボニ
ルメチルチオ―（1RS）―１―エトキシカルボ
ニルエチル）―（Ｓ）―アラニル〕―２―カル
ボキシペルヒドロインドール １ｇ（4.17ミリモル）の（2S）―１―〔（Ｓ）
―アラニル〕―２―カルボキシペルヒドロインド
ール、4.45ｇ（1.9ミリモル）のエトキシカルボ
ニルメチルチオピルビン酸エチルおよび0.25ｇの
水素化シアノホウ素ナトリウムから出発して実施
例６におけるように製造する。 クロマトグラフイーによつて精製後、0.26ｇ
（14％）の所望の生成物が得られる。 分 析 C21H34N2O7S Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 55.00 7.47 6.11 6.99 実測値 54.71 7.32 5.94 7.01 中間体のエトキシカルボニルメチルチオピルビ
ン酸エチルは、実施例６に挙げられた引例に記載
された方法により、ブロモピルビン酸エチルをチ
オグリコール酸エチルと縮合することによつて製
造する。 b.p.15＝165℃から175℃まで 収率 50％。 参考例 ４ （2S）―１―｛Ｎ―〔３―（Ｎ―ベンジルオ
キシカルボニル―Ｎ―ジシクロプロピルメチル
アミノ）―（1RS）―１―エトキシカルボニル
プロピル〕―（Ｓ）―アラニル｝―２―カルボ
キシペルヒドロインドール 0.6ｇの（2S）―１―〔（Ｓ）―アラニル〕―２
―カルボキシペルヒドロインドール、4.3ｇの４
―〔Ｎ―（ベンジルオキシカルボニル）―ジシク
ロプロピルアミノ〕―２―オキソ酪酸エチルおよ
び0.15ｇの水素化シアノホウ素ナトリウムから出
発して、実施例６におけるように製造する。 クロマトグラフイーにより精製した後、１ｇ
（67％）の所望の生成物が得られる。 分 析 C33H47N3O7 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.31 7.93 7.03 実測値 66.11 7.83 7.22 中間体の４―〔Ｎ―（ベンジルオキシカルボニ
ル）―ジシクロプロピルアミノ〕―２―オキソ酪
酸エチルを下記の方法で６工程で製造する。 工程 １ E.D.ELIEL，J.Org.Chem.（1972）vol.372p.505
〜506による、ブロモアセトアルデヒドジエチ
ルアセタールと２―ジチアニルカルボン酸エチ
ルの縮合 収率 57％ b.p.0.07＝130℃から135℃まで。 工程 ２ 得られた２―（２，２―ジエトキシ―１―エチ
ル）―２―エトキシカルボニル―１，３―ジチア
ンを、室温において24時間セミカルバジド塩酸塩
の水溶液と撹拌することによつて２―（２―オキ
ソ―１―エチル）―２―エトキシカルボニル―
１，３―ジチアンのセミカルバゾンに変換する。
収率88％で得られたセミカルバゾンは融点
（Kofler）183℃を有す。 工程 ３ 前記セミカルバゾンを、R.E.BEYLERら〔J.
Am.Chem.Soc.（1960）82p.175〕に従つて、酢酸
水溶液中のピルビン酸と撹拌することによつて相
当するアルデヒドに変換する。 b.p.0.8＝140℃から145℃まで 収率：50％。 工程 ４ 前記のアルデヒドをジシクロプロピルメチルア
ミンと縮合し、次いで得られたイミンをJ.W.
LOWNおよびS.ITOH〔Can.J.Chem.（1975）53
p.960〕により記載された方法によつて、還元し、
収率65％で２―〔２―（ジシクロプロピルメチル
アミノ）―エチル〕―２―エトキシカルボニル―
１，３―ジチアンを得る。その塩酸塩は150゜(K)で
融解する。 工程 ５ 前工程において得られた誘導体を、
GREENSTEINおよびWINITZ（Wiley編集者）
による「ケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシ
ツズ（Chemistry of the amino acids）」
Vol.2p.895に記載された方法によりクロロギ酸ベ
ンジルの作用に供する。２―｛２―〔Ｎ―（ベン
ジルオキシカルボニル）―ジシクロ―プロピルメ
チルアミノ〕―１―エチル｝―２―エトキシカル
ボニル―１，３―ジチアンは収率93％で得られた
粘ちような油である。 工程 ６ アセトン水溶液中のＮ―ブロモスクシンイミド
の作用により、前工程において得られた誘導体
を、E.J.COREY〔J.Org.Chem.（1971）36，3553
―60〕に記載された方法により、収率70％で４―
〔Ｎ―（ベンジル―オキシカルボニル）―ジシク
ロプロピルアミノ〕―２―オキソ酪酸エチルに変
換する。 前例において製造された化合物および同様の方
法で製造された式（）の他の化合物もまた下記
の表にまとめた。便宜上、記号ＡおよびｎはＡが
ベンゼン環でありｎが１の場合の値につい記載さ
れているのみである。他の全化合物については、
Ａは飽和環を意味しかつｎは０（式′のペルヒド
ロインドール）である。 表は赤外（1R）および核磁気共鳴（NMR）に
関して、化合物の特性値を示す。 ｓは一重線 ｄは二重線 ｑは四重線 ｍは多重線
【表】
【表】
【表】
【表】 本発明の化合物の薬理学的研究 本発明による化合物を、意識のある犬に静脈内
または経口投与することによつて試験した。 犬の血圧を、圧力検出器（Statham P23 Db）
によつて大たい動脈を通して大動脈のカテーテル
そう入後に測定した。測定結果は記録装置
（Brush400）によつて記録した。 アンジオテンシンおよびアンジオテンシン
を用量0.3γ／Kgにおいて動物に静脈内注射した。
次いで本発明による化合物を１mg／Kgから５mg／
Kgまでの用量において経口または静脈内投与し
た。 50％から100％までの範囲のアジジオテンシン
の高血圧性作用の阻害があり、この阻害は投与
後30分から90分までに起こり、かつ投与後６時間
より長く40％から80％までであることが認められ
た。ある種の化合物は24時間後も活性であり、こ
れは従来既知のどのような化合物〔特に唯一の市
販化合物であるカプトプリル（captopril）〕には
見られない。さらに本発明の化合物は毒性作用が
ないと思われる（LD0＞500mg／Kgマウス腹こう
内）。 上記薬理試験の結果の詳細は下記表の通りであ
る。
【表】
【表】 製剤の例 １錠について （2S）―１―｛Ｎ―〔２―（（1S）―１―エト
キシカルボニルエチルチオ）―（1RS）―１―
エトキシカルボニルエチル〕―（Ｓ）―アラニ
ル｝―２―カルボキシペルヒドロインドール （マレイン酸塩） ……10mg 小麦デンプン ……120mg コーンスターチ ……115mg ホルムアルデヒド処理カゼイン ……20mg ステアリン酸マグネシウム ……15mg タルク ……20mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミ形または光学異性体としての一般式 ｛式中、 環Ａは飽和され、ｎ＝０であり、 R1は１個から４個までの炭素原子を有し、ア
    ミノ基を有し得る低級アルキル基を表し、 R2は水素原子または１個から４個までの炭素
    原子を有するアルキル基を表し、 R3は総計９個より多くない炭素原子を有する
    直鎖または枝分れアルキル基、モノまたはジシク
    ロアルキルアルキル、あるいは式 〔式中、R4はＨまたは低級アルキル基（C1か
    らC4まで）、 R5はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部
    分はC1からC4まで）、あるいはR4とR5は同時にシ
    クロアルキル基（C3からC6まで）を表わし、 ＹはＳ、かつ ｐは１を表わす〕 を有する置換アルキルを表し、しかもｑは０｝ を有する化合物、および治療的に適合性の無機ま
    たは有機塩基により得られたその塩、あるいは医
    薬的に適合性の無機または有機酸により得られた
    その付加塩。 ２ 式（）においてR3は直鎖または枝分れ
    （C3からC8まで）―アルキル基、（C4からC8まで）
    ―シクロアルキルアルキル基、または式 ―CH2―Ｓ―CHR4R5 （式中、R4はＨまたはアルキル基かつR5はア
    ルコキシカルボニル基、該アルキル基およびアル
    コキシ基は１個から４個までの炭素原子を有す
    る） の置換アルキル基である化合物 に相当する、特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ３ 式（）において、R1はメチル基である化
    合物に相当する、特許請求の範囲第１項又は第２
    項に記載の化合物。 ４ （2S）―１―｛Ｎ―〔２―（（1RS）―１―
    エトキシカルボニルエチルチオ）―（1RS）―１
    ―エトキシカルボニルエチル〕―（Ｓ）―アラニ
    ル｝―２―カルボキシペルヒドロインドール、そ
    の（Ｓ）異性体およびそれらのマレイン酸塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ （2S）―１―｛Ｎ―〔（1RS）―１―エトキ
    シカルボニル―３―メチルブチル〕―（Ｓ）―ア
    ラニル｝―２―カルボキシペルヒドロインドー
    ル、その（Ｓ）異性体およびそれらのナトリウム
    塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ６ （2S）―１―｛Ｎ―〔（1RS）―１―エトキ
    シカルボニルペンチル〕―（Ｓ）―アラニル｝―
    ２―カルボキシペルヒドロインドール、その
    （Ｓ）―異性体およびそれらのナトリウム塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ （2S）―１―｛Ｎ―〔（1RS）―１―エトキ
    シカルボニルブチル〕―（Ｓ）―アラニル｝―２
    ―カルボキシペルヒドロインドール、その（Ｓ）
    ―異性体およびそれらのナトリウム塩である、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ （2S）―１―｛Ｎ―〔（1RS）―１―エトキ
    シカルボニル―２―シクロプロピルエチル〕―
    （Ｓ）―アラニル｝―２―カルボキシペルヒドロ
    インドール、その（Ｓ）異性体およびそれらのナ
    トリウム塩である、特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ９ 一般式 ｛式中、 環Ａは飽和され、ｎ＝０であり、 そしてｑ＝０であり、R1′は１個から４個まで
    の炭素原子を有し、アミノ基を有し得る低級アル
    キル基、または該アミノ基がベンジルオキシカル
    ボニルまたはtert―ブトキシカルボニルによつて
    保護されているアミノアルキル基を表し、 かつR′は低級アルコキシまたはヒドロキシ基
    を表す） のアザビシクロアルカンジカルボン酸のアルキル
    エステルを、一般式 〔式中、R2は水素原子または１個から４個ま
    での炭素原子を有し得る低級アルキル基を表し、 R3は総計９個より多くない炭素原子を有する
    直鎖または枝分れアルキル基、モノまたはジシク
    ロアルキルアルキルあるいは式 ｛式中、R4はＨまたは低級アルキル基（C1か
    らC4まで）、 R5はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部
    分はC1からC4まで）、あるいはR4とR5は同時にシ
    クロアルキル基（C3からC6まで）を表わし、 ＹはＳ、かつ ｐは１を表わす｝ を有する置換アルキルを表わす。〕 の化合物によつて還元的アルキル化反応に供し
    て、一般式 （式中、R′およびR1′は式についての前記の
    意味を有し、かつ記号R2，R3，Ａ，ｎおよびｑ
    は前記の意味を保有する） のアミンを得、 次いで必要ならば、全けん化または部分けん化
    および（または）水素化分解による脱保護基工程
    に供し、次式： （式中、R1は１個から４個までの炭素原子を
    有し、アミノ基を有し得る低級アルキル基を表
    し、Ａ，ｎ，ｑ，R2及びR3は前記の意味を表わ
    す。）の化合物に変換することを特徴とする式
    で表わされる化合物の製造方法。 １０ ラセミ形または光学異性体としての一般式 ｛式中、 環Ａは飽和され、ｎ＝０であり、 R1は１個から４個までの炭素原子を有し、ア
    ミノ基を有し得る低級アルキル基を表し、 R2は水素原子または１個から４個までの炭素
    原子を有するアルキル基を表し、 R3は総計９個より多くない炭素原子を有する
    直鎖または枝分れアルキル基、モノまたはジシク
    ロアルキルアルキル、あるいは式 〔式中、R4はＨまたは低級アルキル基（C1か
    らC4まで）、 R5はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部
    分はC1からC4まで）、あるいはR4とR5は同時にシ
    クロアルキル基（C3からC6まで）を表わし、 ＹはＳ、かつ ｐは１を表わす〕 を有する置換アルキル基を表し、しかもｑは０｝
    を有する化合物、および治療的に相容性の無機ま
    たは有機塩基により得られたその塩、あるいは医
    薬的に適合性の無機または有機酸により得られた
    その付加塩の少なくとも１種の化合物を活性成分
    とし、これを不活性、無毒の治療的に適合性の担
    体または付形剤と共に含有する高血圧症治療用医
    薬組成物。
JP56157367A 1980-10-02 1981-10-02 Imino diacid compound, manufacture and medicinal composition containing same as active component Granted JPS5791974A (en)

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FR8106916A FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1981-04-07 Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme

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