FI77230B - Foerfarande foer framstaellning av substituerade perhydroindoliminodisyror med antihypertensiv aktivitet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerade perhydroindoliminodisyror med antihypertensiv aktivitet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77230B FI77230B FI813034A FI813034A FI77230B FI 77230 B FI77230 B FI 77230B FI 813034 A FI813034 A FI 813034A FI 813034 A FI813034 A FI 813034A FI 77230 B FI77230 B FI 77230B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl group
- formula
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
77230
Menetelmä antihypertensiivisen aktiivisuuden omaavien subs-tituoitujen perhydroindoli-iminodihappojen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av substituerade perhydroindol-iminodisyror med antihypertensiv aktivitet Tämä keksintö koskee uusien substituoitujen perhydroindoli-iminodihappo jen, ja tarkemmin sanottuna substituoitujen atsabisykloalkaanidikarboksyylihappojen valmistusmenetelmää.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o 0 012 401 kuvataan eräitä monosyklisiä iminodihappoja, joilla on antihy-pertensiivisiä ominaisuuksia. Mainitun hakemuksen edullisimmilla yhdisteillä on sivuketjussa aryylialkyyliryhmä. Tämän keksinnön kohteena ovat uudet imino-bisykliset dihapot, joilla ei ole sivuketjussa aryylialkyyliryhmää: näiden uusien yhdisteiden aktiivisuus on parempi ja aktiivisuuden kesto pitempi kuin EP-patenttihakemuksen 0 012 401 mukaisilla yhdisteillä.
Tämän keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä yleisen kaavan I mukaisten antihypertensiivisen aktiivisuuden omaavien substituoitujen perhydroindoli-iminodihappojen valmistamiseksi \ CO —CH— NH— CH— R3 R, COOR2 jossa kaavassa Ri on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempialkyy-liryhmä, jossa voi olla aminoryhmä, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R3 on suora- tai haaraket-juinen alkyyliryhmä tai mono- tai disykloalkyylialkyyliryh-mä, jossa on kaikkiaan korkeintaan 9 hiiliatomia, tai seu-raavan kaavan mukainen substituoitu alkyyliryhmä 2 77230 -(CH2)p-S-CH-R5 R4 jossa R4 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alempialkyy-liryhmä, R5 on 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli- tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä tai R4 ja R5 tarkoittavat molemmat 3-6 hiiliatomia sisältävää syklo-alkyyliryhmää ja p = 1 tai 2.
Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään yhden karboksiryhmän tai kaksi, kun R2 on NH2-alkyyli. Niinpä keksintö koskee myös yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
Lisäksi keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden additiosuoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään 3 asymmetristä hiiliatomia. Subsituenttien asemista riippuen asym-metriakeskuksia on 3-6 kappaletta. Raseemiset yhdisteet voidaan erottaa diastereoisomeerisiksi tai epimeerisiksi seoksiksi tai enantiomeereiksi tunnetulla tavalla. Eri isomeerit ja raseemiset yhdisteet muodostavat osan tätä keksintöä.
Lisäksi ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet edullisia, joissa R3 on suora- tai haaraketjuinen 3-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 4-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyy-lialkyyliryhmä tai substituoitu alkyyliryhmä -CH2-S-CHR4R5, jossa R4 on vety tai alkyyliryhmä ja R5 on alkoksikarbonyyliryhmä ja alkyyliryhmissä ja alkoksiryhmissä on 1-4 hiili-atomia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne inhiboivat eräitä entsyymejä, kuten karboksipolypeptidaa-seja, enkefalinaaseja tai kininaasi II:ta. Muuntavaan entsyymiin vaikuttamalla ne inhiboivat varsinkin angiotensiini I:n, joka on dekapeptidi, muuttumista angiotensiini II:ksi, 3 77230 joka on oktapeptidi, ja joka on syyllinen tiettyihin liian korkeisiin valtimoverenpainearvoihin.
Näiden yhdisteiden avulla voidaan terapeuttisessa tarkoituksessa vähentää tai jopa eliminoida näiden korkeata verenpainetta tai sydänlihaksen vajaatoimintaa aiheuttavien entsyymien aktiivisuus. Kininaasi II:een kohdistuva vaikutus johtaa kiertävän bradykiniinin lisääntymiseen ja näin ollen valtimoverenpaineen alenemiseen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan muodostaa farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät vaikuttavana aineena vähintään yhtä yleisen kaavan I mukaista yhdistettä tai suolaa, joka on muodostunut epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen tai hapon kanssa, sekä inerttiä, myrkytöntä, farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.
Hoitotarkoituksessa käytettäviksi muodostetaan yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä tai niiden suoloista farmaseuttisia valmisteita, jotka voidaan antaa laskimonsisäisesti tai suun kautta. Vaikuttavan aineen lisäksi sisältävät keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset yhtä tai useampaa inerttiä, myrkkyvaikutuksetonta, farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta ja/tai sideainetta, aromiainetta, ha-jotusainetta, makeutusainetta, liukuainetta tai nestemäistä laimennusainetta laskimonsisäisesti tapahtuvaa antoa varten.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset voivat sisältää lisäksi jotakin toista vaikuttavaa ainetta, jolla on syn-ergistinen tai täydentävä vaikutus.
Viimeksimainittujen vaikuttavien aineiden joukosta voidaan mainita diureetit ja varsinkin saliureetit, kuten tiat-sidit, dihydrotiatsidit, kloorisulfamidit, dihydrobentsofu-raani-2-karboksyylihapot ja fenoksietikkahappojohdannaiset. Tällaisia yhdisteitä ovat esim. N-(3'-kloori-4'-sulfamoyyli-bentsamido)-2-metyyli-indoli, etakryynihappo ja furosemidi.
On myös mahdollista lisätä α-adrenolyyttisiä aineita, kuten pratsosiinia tai muita liian korkeata verenpainetta alentavia aineita.
4 77230
Vaikuttavan aineen annostus voi vaihdella suuresti riippuen potilaan iästä ja painosta, oireiden vakavuudesta ja antotavasta. Edullisinta on käyttää suun kautta annettavia an-nosmuotoja, mutta laskimonsisäinen antotapa sopii myös erittäin hyvin liian korkeata verenpainetta hoidettaessa. Yleisesti ottaen ovat alueella 5-100 mg olevat yksikköannokset edullisia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen testaus
Keksinnön mukaisia yhdisteitä testattiin antamalla niitä valvetilassa olevilla koirille i.v. tai p.o..
Koirien verenpaine mitattiin painemittarilla (Statham P 23 Db) asettamalla katetri aorttaan reisivaltimon kautta. Tulokset taltioitiin rekisteröintilaittella (Brush 400).
Angiotensiini I:ta ja angiotensiini II:ta annettiin eläimille laskimonsisäisesti 0,3 γ/kg. Sen jälkeen annettiin keksinnön mukaista yhdistettä suun kautta tai laskimonsisäisesti 1-5 mg/kg.
Havaittiin, että esiintyi 50-100-prosenttinen angiotensiini I:n verenpainetta kohottavan vaikutuksen inhiboitumi-nen, joka esiintyi 30-90 minuuttia annostamisen jälkeen ja joka pysyi arvossa 40-80 % yli 6 tuntia yhdisteiden antamisen jälkeen. Eräät yhdisteet säilyttivät aktiivisuutensa 24 tuntia, mikä ei ole ominaista millekään tähän mennessä tunnetulle yhdisteelle (eikä varsinkaan kaptopriilille, joka on ainoa kaupallisesti saatavissa oleva yhdiste). Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei myöskään näytä olevan myrkkyvaikutusta (LD50 > 500 mg/kg i.p. hiirillä).
Tulokset on esitetty taulukossa I, tekniikan tason mukaisena yhdisteenä kaptopriili.
5 77230
Taulukko I:
Keksinnön mukaisten yhdisteiden angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä inhiboiva vaikutus.
Yhdisteen annos inhibitio % inhibitio % n;o_mq/kg antotapa 1 h kuluttua 6 h kuluttua kaptopriili 5 i.v. 76 30 kaptopriili 5 p.o. 87 30 2 5 i.v. 73 38 3 5 i.v. 65 35 5 5 i.v. 77 47 6 (esim. 2) 5 i.v. 83 62 7 2 i.v. 100 48 1 p.o. 52 48 8 5 i.v. 92 67 5 p.o. 71 56 9 (esim. 3) 5 i.v. 65 40 10 5 i.v. 100 83 1 i.v. 94 53 11 5 i.v. 100 68 1 p.o. 91 72 12 1 i.v. 84 46 15 1 i.v. 79 41 1 i.v. 90 38 16 1 i.v. 84 52 18_1_p.o._90_65_
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan II mukainen atsabisykloalkaanidikarbok-syylihapon alkyyliesteri 6 77230 COR'
(XX
XX ^«ro - CH - NH„ R’i jossa kaavassa R'i on alempialkyyliryhmä tai aminoalkyyliryh-mä, jonka aminofunktio on suojattu bentsyylioksikarbonyyli-ryhmällä tai tert.-butoksikarbonyyliryhmällä, ja R’ on alem-pialkoksiryhmä tai hydroksiryhmä, alkyloidaan pelkistävästi yleisen kaavan III mukaisella yhdisteellä O = c (III) COOR2 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan yleisen kaavan IV mukainen amiini - R* (IV)
vJ-V
^ CO-CH-NH-CH-R.
I I
R*1 GOQR^ jossa R' ja R*i tarkoittavat samaa kuin kaavan II yhteydessä ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saadusta vä 7 77230 lituotteesta poistetaan tarvittaessa suojaryhmät kokonaan tai osittain, täydellisellä saippuoinnilla, osittaisella saip-puoinnilla tai hydraamalla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä ja niiden valmistusmenetelmiä on kuvattu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa, joka on julkaistu numerolla 0031741. Edellä mainitussa pelkistävässä alkyloinnissa käytetään menetelmää, joka on esitetty julkaisussa R.F.Borch, M.D.Bernstein ja H.Dupont Durst, JAOS 93, 2897 (1971). Menetelmä on edullista suorittaa alkoholiliuoksessa neutraalin vedenpoistoaineen ja orgaanisen tai epäorgaanisen syanoboorihydridin läsnäollessa. Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki: Kuvaa ainoastaan keksinnön mukaista menetelmää, siinä ei kuitenkaan saada keksinnön mukaista yhdistettä.
(3S)-2-[N-(1-karboksietyyli)-(S)-alanyyli]-3-karboksi-l,2,
3,4-tetrahydroisokinoliini Vaihe A
Vasemmalle kiertävä tetrahydroisokinoliini-3-karboksyy-lihappo.
Jäähdyttimellä varustettuun kolmikaulakolviin laitetaan ensin 15 g (S)-B-fenyylialaniinia ja sitten 34 ml 40 %:ista formaldehydiliuosta ja 105 ml väkevää suolahappoa.
Astiaa kuumennetaan 30 minuuttia kiehuvalla vesihauteella. Näin saadaan kirkas reaktioliuos, jonka annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen lisätään 15 ml formaldehydiä ja 30 ml väkevää suolahappoa. Seuraavaksi seosta palautusjäähdytetään 3 tuntia ja sitten sen annetaan 8 77230 jäähtyä. Sakka suodatetaan talteen, kuivataan ilman kuumennusta ja liuotetaan 200 ml:aan kiehuvaa vettä ja 400 ml:aan kuumaa etanolia. Liuokset yhdistetään ja neutraloidaan lisäämällä 10 %:ista ammoniakkiliuosta.
5 Tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo kiteytyy.
Kiteinen seos jätetään yön ajaksi jääkaappiin seisomaan ja sen jälkeen sakka suodatetaan talteen ja pestään etanolilla. Näin saadaan 17,3 g epäpuhdasta tuotetta. Tuote kuivataan tyhjössä fosforihapon päällä.
10 Analyysi C^qH^NC^ = 177
Laskettu C % 67,78 H % 6,26 N % 7,90 Saatu 66,87 6,20 7,96
Infrapunaspekti NH9 + kaista alueella 2800-2400 cm ^ 15 C00 karbonyylikaista 1630 cm
Kiertokyky aD = -108° (c = 2,2 N NaOH)
Vaihe B
(3S)-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksylaat-20 ti-hydrokloridi
Kolmikaulakolviin lisätään perättäisesti 5 g tetrahyd-roisokinoliini-3-karboksyylihappoa ja 30 ml metanolia. Näin saatuun suspensioon kaadetaan varovaisesti 6 g tionyyliklo-ridia niin, että lämpötila ei nouse 0 - +5°C:n yläpuolelle. 25 Lisäys kestää noin 10 minuuttia. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen palautusjäähdytetään 1,5 tuntia. Kun seos on liuennut kokonaan, kuumennus lopetetaan ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös uutetaan kolmeen kertaan metanolilla ja haihdute-30 taan kuiviin. Näin saadaan 8 g värittömiä kiteitä, jotka puhdistetaan hiertämällä eetteriin. Kiteet suodatetaan talteen, pestään eetterillä ja kuivataan. Näin saadaan 6,4 g metyylitetrahydroisokinoliini-3-karboksylaattihydrokloridia. Analyysi C1()H13N02C1H = 227,69 35 Laskettu C % 58,03 H % 6,20 N % 6,15 Cl % 15,57
Saatu 57,79 6,46 6,38 15,67 9 77230
Infrapunaspektri
Karbonyylikaista 1735 cm ^
NH2 + kaista 2800-2400 cm 1 Vaihe C
5 (3S)-2-((S)-tert.butoksikarbonyylialanyyli)-3-metoksikarbo- nyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini 6,01 g (0,0264 moolia) edellisessä vaiheessa valmistettua hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan vettä, saatu liuos tehdään emäksiseksi (pH 11) ammoniumhydroksidillä ja sen 10 jälkeen uutetaan rikkihappopitoisella eetterillä (2 x 50 ml). Yhdistetyt eetteriliuokset kuivataan kalsiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi saatu aminoesteri (5,04 g) liuotetaan 30 ml:aan dimetyyliformami-dia ja näin saatu liuos sekoitetaan välille 0 - +5°C jääh-15 dytettyyn liuokseen, jossa on 5 g (S)-tert.-butoksikarbo-nyylialaniinia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. 30 ml:aan kloroformia liuotetaan perättäisestä liuos, jossa on 3,6 g (0,0264 moolia) 1-hydroksibentsotriatsolia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja sen jälkeen 5,45 g (0,0264 moolia) di-20 sykloheksyylikarbodi-imidiä ja näin saatu liuos lisätään edellä saatuun liuokseen.
Saatua reaktioseosta sekoitetaan 18 tuntia ja samalla sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Kun muodostunut disykloheksyyliurea suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan 25 kuiviin 0,1 mm Hg paineessa, saadaan jäännös, joka liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia ja siitä suodatetaan pois toinen erä disykloheksyyliureaa. Suodos pestään perättäi-sesti 80 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, 2 kertaa 40 ml:11a sitruunahapon 10 %:ista vesiliuosta, 80 ml: 30 11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, 2 kertaa 40 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja lopuksi neutraaliksi natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella.
Orgaaninen faasi kuivataan kalsiumsulfaatilla, suoda- 35 tetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Haihdutusjäännös on haluttu tuote.
10 77230
Paino: 9,1 g (95 %)
Sulamispiste: 98-100°C (Kofler)
Analyys l c19h26n2o5
Laskettu C % 62,97 H % 7,23 N % 7,73 5 Saatu 63,15 7,05 7,97
Vaihe D
(3S)-2- ( (S)-tert.butoksikarbonyylialanyvli)-3-karboksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini 1,45 g (0,004 moolia) edellisessä vaiheessa valmis-10 tettua yhdistettä liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja näin saatuun liuokseen lisätään 4,4 ml (0,004 moolia) natrium-hydroksidin 1N vesiliuosta.
Liuos jätetään huoneen lämpötilaan 20 tunniksi. Me-tanoli haihdutetaan vesisuihkupumpulla saadulla tyhjöllä ja 15 jäännös sekoitetaan 20 ml:aan vettä. Saippuoitumaton aine uutetaan etyyliasetaatilla ja vesifaasi tehdään happameksi 4,4 ml:11a 1N suolahappoa. Muodostunut sakka uutetaan 2 kertaa 20 ml :11a etyyliasetaattia, kuivataan kalsiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös on haluttu 20 tuote.
Paino: 1,3 g (93 %)
Analyysi cigH24N2°5
Laskettu C % 62,05 H % 6,94 N % 8,04 Saatu 61,54 6,93 7,78
25 Vaihe E
(3S)-2-((S)-alanyyli)-3-karboksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini 1,1 g (0,00316 moolia) edellisessä vaiheessa saatua johdannaista sekoitetaan kosteudelta suojattuna +5°C:ssa 30 4,5 ml:ssa trifluorietikkahappoa.
Saatu liuos haihdutetaan kuiviin 0,1 mm Hg paineessa. Kiteinen hygroskooppinen haihdutusjäännös on haluttu tuote, joka on trifluoriasetaattisolvaatin muodossa sisältäen 0,5 moolia trifluorietikkahappoa.
35 Paino: 1,3 g (98 %)
Analyysi C32H35F9N4°12
Laskettu C % 45,83 H % 4,21 N % 6,68 Saatu 45,99 4,62 6,55 77230 0/7 g (0/0019 moolia) edellä saatua trifluoriasetaat-tia muunnetaan 0,45 g:ksi (94 %) vastaavaa aminohappoa laskemalla sulfonoidun hartsin (50 g, Dowex 50W x 8 H+) ja pesemällä sen jälkeen 500 ml:11a 1N ammoniakkiliuosta.
5 Sulamispiste: 170°C (hajoaa).
Vaihe F
(3S)-2-((S)-N-(1-karboksietyyli)-alanyyli)-3-karboksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini 0,849 g (0,0034 moolia) 2-((S)-alanyyli)-3-karboksi-10 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia liuotetaan 25°C:ssa palory- pälehapon (1,9 g, 0,0216 moolia) läsnäollessa seokseen, jossa on 22 ml 1N natriumhydroksidiliuosta ja 50 ml pH 7-pus-kuria, joka on valmistettu sekoittamalla keskenään 50 ml 0,1 M mononatriumfosfaattiliuosta ja 29,1 ml 0,1 N natrium-15 hydroksidiliuosta. Sitten lisätään yhdellä kertaa 0,45 g (0,0072 moolia) natriumsyanoboorihydridiä. Reaktioseos jätetään 22 tunniksi huoneen lämpötilaan.
Ylimääräinen syanoboorihydridi hajotetaan lisäämällä 6 ml väkevää suolahappoa. Saatu liuos lasketaan ioninvaih-20 tohartsin (Dowex 50 H+) läpi. Hartsia pestään tislatulla vedellä kunnes kloridi-ioneja ei enää ole läsnä, ja sen jälkeen hartsiin kiinnittynyt tuote poistetaan pesemällä 1 litralla ammoniakin 1N vesiliuosta. Ammoniakkiliuos haihdutetaan kuiviin vesisuihkupumpulla aikaansaadulla tyhjöllä.
25 Haihdutusjäännös on halutun tuotteen monoammoniumsuola. Paino: 0,8 g /69,7 %)
Analyysi C-|6H23N3°5
Laskettu C % 56,96 H % 6,64 N % 12,95
Saatu 57,79 6,69 12,70 77230 12
Esimerkki 1: 1-{(S)-N-((1RS)-1-karboksietyyli)-alanyyli}-2-karboksiper- hydroindoli
Vaihe A
5 (2RS)-2-karboksi-indoliini 31.5 g (86 %) (2RS)-2-karboksi-indoliinia saadaan saip puoimalla 43 g (0,224 moolia) vastaavaa etyyliesteriä, joka on valmistettu menetelmällä E.J.Corey et ai. (J.Amer.Chem. Soc. 1970, 92, s. 2476), 8 tuntia huoneen lämpötilassa liuok- 10 sessa, jossa on 250 ml 1N natriumhydroksidiliuosta ja 150 ml etanolia.
Vesipitoinen alkoholiliuos haihdutetaan puoleen tilavuuteen, neutraloidaan 25 ml:11a 10N suolahappoa ja muodostunut sakka suodatetaan talteen, pestään vedellä ja kuiva-15 taan.
Epäpuhdas happo puhdistetaan laskemalla ioninvaihto-pylvään läpi (Dowex 50 W x 8H+) ja pesemällä ammoniakin 2N vesiliuoksella. Saatu ammoniumsuola liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä ja happo saostetaan teoreetti-20 sella määrällä suolahappoa. Sakka kuivataan, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa.
Analyysi (ammoniumsuola) C-|9H12N2°2
Laskettu C % 59,99 H % 6,71 N % 15,54
Saatu 60,22 6,71 15,06 25 59,93 6,71 15,29
Vaihe B
(2S)-2-karboksi-indoliini 60.5 g (0,37 moolia) vaiheessa A valmistettua (DL)-2-karboksi-indoliinia lisätään liuokseen, jossa on 44,9 g (0,37 30 moolia) (+)-a-metyylibentsyyliamiinia 400 ml:ssa vedetöntä etanolia. Muodostunut sakka suodatetaan talteen ja sitä digeroidaan palautusjäähdyttämällä 350 ml:ssa vedetöntä isopropanolia. Suspensio jäähdytetään ja suodatetaan ja sakka pestään pienellä määrällä isopropanolia ja kuivataan.
13 77230 (L) -2-karboksi-indoliinin ( + ) -a-metyylibentsyyli-aniinisuolaa saadaan 29,8 g.
otp1 = 5,3° (C = 1 % etanoli).
(2S)-2-karboksi-indoliini valmistetaan teoreettisella 5 saannolla liuottamalla 10 g edellä mainittua suolaa (0,029 moolia) 50 ml:aan vettä ja tekemällä liuos happameksi lisäämällä 29 ml 1N suolahappoa.
Sakka suodatetaan, pestään vedellä, tislataan ja kuivataan. Optinen puhtaus 96 % (kaasukromatografinen ana-10 lyysi (-)-kamfaanihappoamidiksi muuntamisen jälkeen).
(2S)-2-karboksi-indoliini saatiin samalla menetelmällä, kun lähdettiin (RS)-karboksi-indoliinista ja (-)-a-me-tyylibentsyyliamiinistä.
(S)- ja (R)-happojen absoluuttiset konfiguraatiot mää-15 ritettiin seuraavasti:
Analyyttiset määrät (noin 0,5 g) kumpaakin happoa muunnettiin etyyliestereiksi käsittelemällä tionyyliklori-dilla ja etanolilla vaiheessa C kuvatulla menetelmällä.
Esterit pelkistetään litiumalumiinihydridillä E.J.
20 Corey1 n (kts. mainittua viitettä) menetelmän mukaisesti vastaaviksi primäärisiksi alkoholeiksi, jotka identifioidaan kiertokykynsä perusteella vertaamalla E.J.Corey'n julkaisussa mainittuihin alkoholeihin, joiden kiertokyky on tunnettu.
25 Vaihe C
(2S)-2-etoksikarbonyyliperhydroindoli 11 g (0,032 moolia) (L)-2-karboksi-indoliinin (+)-a-metyylibentsyyliamiinisuolaa, joka on valmistettu vaiheen B mukaisella menetelmällä, liuotetaan 100 ml:aan vettä ja 30 muunnetaan vastaavaksi hapoksi lisäämällä 32 ml 1N suolahappoa. Happo kuivataan, pestään vedellä ja kuivataan ek-sikkaattorissa fosforihappoanhydridillä ja sen jälkeen se suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Suspensioon lisätään 10 minuutin kuluessa 0 - +5°C välillä olevassa läm-35 pötilassa 3,9 ml tionyylikloridia samalla sekoittaen, sekoitusta jatketaan vielä 1 tunti 25°C:ssa ja sen jälkeen vielä 1 tunti 50°C:ssa.
14 77230
Seos jätetään yön ajaksi seisomaan 25°Cteen, sitten se haihdutetaan kuiviin vesisuihkupumpulla aikaansaadussa tyhjössä 40°C:ssa ja jäännös sekoitetaan 50 mitään vedetön-tö bentseeniä ja suodatetaan.
5 (2S)-2-etoksikarbonyyli-indoliinihydrokloridi liuote taan 150 mitään vettä ja hydrataan 8 tuntia 45°Ctssa 5000 kPa paineessa käyttämällä apuna 2 g Pd/C-katalyyttiä.
Seos jäähdytetään, katalyytti suodatetaan pois ja suo-dos haihdutetaan kuiviin. Jäännös on haluttu tuote hydro-10 kloridimuodossa.
Painot 6,9 g (93 %)
Analyysi C^H2qC1 N02
Laskettu C % 56,52 H % 8,62 N % 5,99 Cl % 15,17
Saatu 55,52 8,53 5,96 15,16
15 Vaihe D
(2S)-N-((S)-tert.-butoksikarbonyyli-alanyyli)-2-etoksikarbo-nyyliperhydroindoli
Liuos, jossa on 3 g (0,0128 moolia) edellisessä vaiheessa C valmistettua (2S)-2-etoksikarbonyyliperhydroindo-20 li-hydrokloridia seoksessa, jossa on 15 ml kuivaa dimetyyli-formamidia (DMF) ja 1,8 ml trietyyliamiinia, lisätään +5°Ct een jäähdytettyyn ja sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,42 g (0,0128 moolia) L-tert.-butoksikarbonyylialaniinia 15 mlt ssa dimetyyliformamidia. Saatuun seokseen lisätään perät-25 täisesti liuos, jossa on 1,7 g (0,0128 moolia) N-hydroksi-bentstriatsolia 20 mltssa dimetyyliformamidia, ja liuos, jossa on 2,64 g (0,0128 moolia) disykloheksyylikarbodi-imi-diä 15 mltssa kuivaa kloroformia.
Seosta sekoitetaan 65 tuntia 25°Ctssa, muodostunut di-30 sykloheksyyliurea suodatetaan ja pestään etyyliasetaatilla.
Yhdistetyt suodokset pestään perättäisesti 80 ml tila natrium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta, 2 kertaa 40 mlt11a väkevää sitruunahappoliuosta, 2 kertaa 40 mlt11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja sen jälkeen 2 kertaa 35 40 mltlla natriumkloridiliuosta.
Orgaaninen liuos kuivataan kalsiumsulfaatilla, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin vesisuihkupumpulla aikaansaa 15 77230 dulla tyhjöllä ja jäännös sekoitetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia. Kun disykloheksyyliureajäännökset vielä suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin/ saadaan jäännökseksi haluttu tuote hyvin viskoosina öljynä.
5 Paino: 3,8 g (81 %).
Analyysi CigH32N205
Laskettu C % 61/93 H % 8,75 N % 7,60
Saatu 61,76 8,56 7,77
Vaihe E
10 (2S)-N-((S)-tert.-butoksikarbonyyli-alanyyli)-2-karboksiper- hydroindoli 3,6 g (0,0098 moolia) vaiheessa D saatua esteriä liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml metanolia ja 11 ml natrium-hydroksidin 1N vesiliuosta.
15 Seos pidetään 20 tuntia 25°C:ssa ja sen jälkeen meta- noli haihdutetaan vesisuihkupumpulla aikaansaadussa tyhjössä ja lisätään 60 ml vettä. Saippuoitumattoman materiaalin eliminoimiseksi liuos pestään 2 kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia ja sen jälkeen se tehdään happamaksi lisäämällä 11 20 ml 1N suolahappoa. Muodostunut valkoinen sakka uutetaan 2 kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia, uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan kalsiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös on haluttu tuote.
Paino 1,9 g (57 %).
25 Analyysi
Laskettu C % 59,98 H % 8,29 N % 8,23
Saatu 59,10 8,16 7,81
Vaihe F
(2S)-1- f(S)-alanyyli)-2-karboksiperhydroindoli 30 1,6 g (0,0047 moolia) edellisessä vaiheessa E valmis tettua happoa sekoitetaan välillä 0 - +5°C olevassa lämpötilassa 10 ml:ssa trifluorietikkahappoa 1 tunti ja sen jälkeen vielä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa.
Liuos haihdutetaan kuiviin keskipakopumpulla aikaan-35 saadussa tyhjössä, jäännös liuotetaan 15 ml:aan vettä ja lasketaan ioninvaihtopylvään läpi (Dowex W + 8H+). Pylväs pestään 1 litralla ammoniakin 2N vesiliuosta. Pesuliuokset 16 77230 haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saatu jäännös on haluttu tuote.
Paino 0,90 g (95 %).
Analyysi C12H20N2°3 5 Laskettu C % 59,98 H % 8,39 N % 11,10
Saatu 58,53 8,24 11,43
Vaihe G
(2S)-1-{ (S)-N- ((iRS)-l-karboksietyyli)-alanyyli}-2-karbok-siperhydroindoli 10 0,7 g (0,00291 moolia) edellisessä vaiheessa F valmis- tettya (2S)-N-((S)-alanyyli)-2-karboksiperhydroindolia ja 1,67 g (0,0183 moolia) palorypälehappoa liuotetaan seokseen, jossa on 18 ml natriumhydroksidin 1N vesiliuosta ja 40 ml pH 7 puskuria, ja saatu liuos pelkistetään lisäämällä 0,400 15 g (0,0064 moolia) natriumsyanoboorihydridiä esimerkin 1 vaiheessa F kuvatulla tavalla.
Kun seos käsitellään väkevällä suolahapolla, lasketaan ioninvaihtohartsin läpi (Dowex 50 H+) ja lopulliset ammoniakkipesuliuokset haihdutetaan kuiviin, saadaan 0,76 g 20 (79 %) jäännöstä, joka on haluttu tuote monoammoniumsuolan muodossa.
Analyysi C-|5H27N3°5
Laskettu C % 54,70 H % 8,26 N % 12,76 Saatu 54,10 7,78 12,77 25 Esimerkki 2: (2S) — 1 — {N—(2—((1 RS)-1-etoksikarbonyylietyylitio)- (1RS)-1-etoksikarbonyylietyyli)-(S)-alanyyli}-2-karboksiperhydro-indoli 1 g (4,17 mmoolia) esimerkin 1 vaiheessa F valmistet-30 tua (2S)-1-((S)-alanyyli)-2-karboksiperhydroindolia ja 4,72 g (19 mmoolia) etyyli-((1 RS)-1-etoksikarbonyylietyylitio)-pyruvaattia liuotetaan 50 mitään vedetöntä etanolia mole-kyyliseulan (15 g, 0,4 nm) läsnäollessa. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen siihen 35 lisätään 6 tunnin kuluessa liuos, jossa on 0,25 g natriumsyanoboorihydridiä 2,25 mltssa vedetöntä etanolia.
Molekyyliseula suodatetaan pois, suodos haihdutetaan 17 77230
kuiviin alipaineessa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan rikki-happopitoista eetteriä. Liuos uutetaan 2 x 100 ml:11a tislattua vettä, kuivataan kalsiumsulfaatilla, suodatetaan ja kromatografoidaan 200 g:11a silikageeliä (Merck F 254) käyt-5 tämällä eluenttina metyleenikloridi-metanoliseosta (180/20). Haluttua tuotetta saadaan 0,5 g (25 %) natriumsuolana. Analyysi C22H35N2Na O^S
Laskettu C % 53,43 H % 7,13 N % 5,66 S % 6,48 Saatu 53,28 7,09 5,19 5,92 10 Välituotteena käytetty etyyli-((1 RS)-1-etoksikarbo- nyylietyylitio)-pyruvaatti valmistetaan kondensoimalla etyy-libromipyruvaatti ja (RS)-etyylitiolaktaatti keskenään py-ridiinin läsnäollessa vastaaville johdannaisille kuvatulla menetelmällä: J. of Heter.Chem. (1973) 10/4, s. 679-681.
15 k.p.^ = 165-170°C, saanto 67 %.
Esimerkki 3: (2S)-1- (n-(2-etoksikarbonyylimetyylitio-(1 RS)-1-etoksikar-bonyylietyyli)-(S)-alanyyli)-2-karboksiperhydroindoli
Yhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti käyttä-20 mällä lähtöaineina 1 g (4,17 mmoolia) (2S)-1-((S)-alanyyli)- 2-karboksiperhydroindolia ja 4,45 g (1,9 moolia) etyylietok-sikarbonyylimetyylitiopyruvaattia ja 0,25 g natriumsyano-boorihydridiä.
Kromatografisen puhdistuksen jälkeen saadaan 0,26 g 25 (14 %) haluttua tuotetta.
Analyysi C21H34N2°7S
Laskettu C % 55,00 H % 7,47 N % 6,11 S % 6,99 Saatu 54,71 7,32 5,94 7,01 Välituotteena käytetty etyylietoksikarbonyylimetyyli-30 tiopyruvaatti valmistetaan kondensoimalla etyylibromipyru-vaatti ja etyylitioglykolaatti esimerkissä 2 mainitun viitteen mukaisella menetelmällä.
k.p.^5 = 165-175°C, saanto 50 %.
Esimerkki 4: 35 (2S)-1-{N-(3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-disyklopropyyli- metyyliamino)-1 RS)-1-etoksikarbonyylipropyyli)-(S)-alanyyli }-2-karboksiperhydroindoli 18 77230
Yhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisella menetelmällä käyttämällä lähtöaineina 0,6 g (2S)-1-((S)-alanyyli)- 2-karboksiperhydroindolia, 4,3 g etyyli-4-(n-(bentsyyliok-sikarbonyyli)-disyklopropyyliamino)-2-oksobutyraattia ja 5 0,15 g natriumsyanoboorihydridiä.
Kromatografisen puhdistuksen jälkeen saadaan 1 g (67 %) haluttua huotetta.
Analyysi C33H47N3°7
Laskettu C % 66,31 H % 7,93 N % 7,03 10 Saatu 66,11 7,83 7,22 Välituotteena käytetty etyyli-4-(n-(bentsyylioksikar-bonyyli)-disyklopropyyliamino)-2-oksobutyraatti valmistetaan kuudessa vaiheessa seuraavasti:
Vaihe 1: Bromiasetaldehydidietyyliasetaali ja etyyli-15 2-ditianyylikarboksylaatti kondensoidaan keskenään menetelmän E.D.Eliel, J.Org.Chem. (1972), voi 37, s. 505-506 mukaisesti. Saanto 57 %, k.p.^ ^ = 130-135°C.
Vaihe 2: Saatu 2- (2,2-dietoksi-1-etyyli)-2-etoksikar-bonyyli-1,3-ditiaani muunnetaan 2-(2-okso-1-etyyli)-2-etok-20 sikarbonyyli-1,3-ditiaanin semikarbatsoniksi sekoittamalla semikarbatsidihydrokloridin vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Saadun semikarbatsonin saanto on 88 % ja sulamispiste (Kofler) on 183°C.
Vaihe 3: Edellä saatu semikarbatsoni muunnetaan vas-25 taavaksi aldehydiksi sekoittamalla palorypälehapon kanssa etikkahapon vesiliuoksessa menetelmän R.E.Beyler et ai. (J. Ann.Chem.Soc. (1060), 82, s. 175) mukaisesti. k.p.n 0 = - U f o 140-145°C, saanto 50 %.
Vaihe 4: Edellä saatu aldehydi kondensoidaan disyklo-30 propyylimetyyliamiinin kanssa ja saatu imiini pelkistetään menetelmän J.W.Lown ja S.Itoh (Can.J.Chem. (1975), 53, s. 960) mukaan ja näin saadaan tuotteeksi 2-(2-(disyklopropyy-limetyyliamino)-etyyli)-2-etoksikarbonyyli-1,3-ditiaani 65 % saannolla. Sen hydrokloridin sulamispiste on 150°C (K).
35 Vaihe 5: Saatu johdannainen saatetaan reagoimaan bent- syyliklooriformiaatin kanssa menetelmän "Chemistry of the amino acids", voi. 2, s. 895, Greenstein and Winitz (Wiley 19 77230
Editor) mukaan. Näin saadaan 2-{2-[n-(bentsyylioksikarbo-nyyli ) -disyklopropyylimetyyliamino)-1-etyyli}-2-etoksikar-bonyyli-1,3-ditiaania viskoosisena öljynä 93 % saannolla.
Vaihe 6: Kun edellisessä vaiheessa saatu johdannainen 5 saatetaan reagoimaan N-bromisukkiini-imidin kanssa asetonin vesiliuoksessa, saadaan tuotteeksi 4- (n-(bentsyylioksikar-bonyyli)-disyklopropyyliamino)-2-oksobutyraattia 70 % saannolla (menetelmä: E.J.Corey, J.Org.Chem. (1971), 36, 3553-60) .
10 Edellä olevissa esimerkeissä valmistetut yhdisteet ja myös muita samoilla menetelmillä valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä on koottu seuraavaan taulukkoon.
Taulukossa on merkitty yhdisteille infrapunamäärityk-sessä (IR) ja ydinmagneettisessa resonanssimäärityksessä 15 (NMR) saadut karakteristiset arvot: s on singletti, d on dupletti, q on kvadrupletti ja m on multipletti.
20 7 72 30
Taulukko
Yhdiste R2 R3 muoto (suola) 1 Esim. 1 CH3 H CH3 ammoniumsuola 2 CH3 C2H5 -CH2-S-CH M), 3 CH3 C2H5 -CH2-CH2-CH happomaleaatti 4 CH3 C2H5 CH3 happomaleaatti 5 CH3 C2H5 -CH2-S-Ch(-Q)2 natriumsuola
! I (RS) I
6 Esim. 2 CH3 ! C2H5 -CH2-S-CH-COOC2H5 natriumsuola ' i ' ch3 ί 1 I (S) 7 CH3 : C2H5 -CH2-S-CH-COOC2H5 happomaleaatti CH3 8 CH3 C2H5 -CH2-CH(CH3)2 natriumsuola 9 Esim. 3 CH3 C2H5 -CH2-S-CH2-COOC2H5 10 CH3 C2H5 n-C4H9 natriumsuola CH3COONa 11 CH3 C2H5 n-C3H7 12 CH3 C2H5 -CH2 —<^J natriumsuola 13 CH3 C2H5 1-C3H7 natriumsuola 14 CH3 C2H5 C2Hs natriumsuola 15 CH3 C2H5 n-C5Hn natriumsuola 16 CH3 C2H5 n-CgHi3 17 CH3 C2H5 n-Cgtiu trif luoriase- taatti 18 (CH2)4~NH2 C2H5 n-C3H7 bis-trifluori- ___asetaatti_ I :· 21 77230 ! £ 'r «* ^ I * * 4 %
I SO «0 10 M
to I ~*· jj Σ I 3! X X g, H · ** <M M ,2 ^ ! -- 2
7 H
a ' · 5 a I · * ? Γ ' x ±ί I 7 ίΰ I _ »n
G I rv I
>· I f" ** -P I — w Λ
Mil »λ - : Ä
-H I tO w M
-m i « X — Z w
(Λ I N * X
I ** 1 IN LO
+J I X CM
<D I co — ~ ~ - ..
tn » *-· m o» r· •H ***** * ·
_, I Π M rt Ä M
3 l il I IN n -O Ό λ I m« VO - » h « -fcj * * *** ° ε j a ::- 2 I 'd x x x x x Ά t £ ιβη ie« « ! «— Z C « « in Π I ® " — ** O' N .
— I — * * ~ * -- * —» r* — n -» in rx U I » oo —o — rv rv -. ill» » ,
Oli I I I I I I I I in r. m - Λ U I co voi^r^er-r'· r»m , . » * T * I v — o INC in «C ΓΜ
! - *ac aa aa a a * X XX XX
I X *ί3*Ε“ Ϊϊ — n oi in «e o I m f* o - ~ o vo ο o\ -, Γ4 in r, I — — in - in n _ • I ·· ·· ** ·· ·· ··
Z I
• ί £ 3 £ 3 3 3 £ • J &&§.§. BiC.S, • y ‘3 '3 '3 '3 '3 ‘3 • e . ¢5 a ® δ . s £· e -1 ’ o I o o ££ I pooo^o ΓίΓ? I J! mo 0^2 ·"“ « I Η «Ί» «ΙηηΛΟ ~ ~· ! S----H p! 2 tjä 8 j g M S ί- SS"* c!S 8 § o 3 2 oo
Ai I in _ U (Q E U
II O O 0) <3 _ *> i oo o O 2 > ' «n o o 2
i ir*0 rv o U M
~ I l w V
I O O o • I ·· ** o o o x i r· rv vo • I O rv rv rv
*-* I X* X XX
» Zt> _Z » g-
Ji ' rH I CO »N ® ϋ oi i ** cm n *<r in >h -M ; - 77230 22 «——— ' -- I ·» _ I % <0 e, w > ' J <0 <e §!51 s \ I -5 to
—.1*7] -P
e · « £ +j Q» · ^ φ
α I — -S
— I I _r I — IN * » <n i2 +J I W 5 :(0 I--— — ? S I <»2 ^ ® (0 X (0 I s x (N ιβ — £ ^ — ω » j ' " H N ™ a! m Srg
43 * * £ i Λ. S ^ Q
2 ! * 2 « 3 Ί I — n * > „ ” I m «n a 7j ί ί in X X 2 5 I in <n ^ « d ί * ε ί γί ί * — -- --- -rrr in I γί in f-<» m >λ ό vor» - -
*· I » — * * — — ·— --- * * OfO
I mm o m o m m very in r~ m γί ..
mi — ί - ii ii ί— -ί — ί «ί · · min — I — m ·» »ia ιλιλ nw »o imn “·« » Ä U I ί * · -*·*-· ·*ι-·* _* * rg rg
Q I nv n iN^iN^^riNmomo—oniO
° ! I X I XX XX XX II I* Ιχ * * I cd v vo Nriemmm— mm mo *o ** r\i I— IN IN IN fM rr> I M M «· ·« It ·* ·· ·· ·· ·· r ί y y y y y y y y y y • I ‘3 '3 '3 '3 '3 ‘3 ‘d ‘3 '3 | βίΚΕΚΧΧΕ as® ffi I o m O C ii; T^. ld I O o m o m — vo lommomomom m— c* — i- i r- ^ ^ I (N n in in nn in — in mm mm —o — • r-mmmmmmmm -- —« —« in ,-rt | _t M — — — _*·* — — T-llO'H -^H 5-1 ->—j |.H Ή Ή ,, ·Η 0.H d„ I" $3 111 ! 8¾ Hi Sjd Sd jäd S3 S3 fid || B 8 i -- isslssi si si si *8 ,soSoo ?oo I I o o o o » » * u Λ Λ
E ΙΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ n* * n U O U U UU
UI«»»»H»M**IUUUU It o ιυυυουυυυυυ ouc o ei o o c rn V ί o o o » fi rg -B I o o m in in ί ’ I m — in ί I <—j I in m ί o o 0 — ii ί c Ο σ o oo o ~n iooOOOOom«n • loo m m m n> m m m
Ximiommmmm r\j • l-mm ♦ in ♦ n« 4- —
Mixxxxxx XX X φ IZZZZZZ z z z ^ τι-
d I
^ J οι o ·; 2 cn ^ into ς- oo
Claims (2)
- 77230 Patenttivaatimus: Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten antihypertensiivi-sen aktiivisuuden omaavien substituoitujen perhydroindoli-iminodihappojen valmistamiseksi L>—\ CO — CH — NH— CH— R3 I I R, COOR2 jossa kaavassa on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempialkyy-liryhmä, jossa voi olla aminoryhmä, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R3 on suora- tai haaraket-juinen alkyyliryhmä tai mono- tai disykloalkyylialkyyliryh-mä, jossa on kaikkiaan korkeintaan 9 hiiliatomia, tai seu-raavan kaavan mukainen substituoitu alkyyliryhmä -(CH2)d-S-CH-R5 ^ I r4 jossa R4 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alempialkyy-liryhmä, R5 on 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli- tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä tai R4 ja R5 tarkoittavat molemmat 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää ja p = 1 tai 2, raseemisessa muodossa tai optisina isomeereinä, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa muodostettujen suolojen tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukainen atsabisyk-loalkaanidikarboksyylihapon alkyyliesteri 77230 ^ COR' rr2y ^ "N* - ch - nh2 R' R 1 jossa kaavassa R'i on alempialkyyliryhmä tai aminoalkyyliryh-mä, jonka aminoryhmä on suojattu bentsyylioksikarbonyyli-ryhmällä tai tert.-butoksikarbonyyliryhmällä, ja R' on alem-pialkoksiryhmä tai hydroksiryhmä, alkyloidaan pelkistävästi yleisen kaavan III mukaisella yhdisteellä
- 0. C ^ (III) C00R2 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan yleisen kaavan IV mukainen amiini " R’ (rv) . J_N ^CO -CH-NH-CH-R^ I I ^ R* 1 COORj jossa R1 ja R'i tarkoittavat samaa kuin kaavan II yhteydessä ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saadusta välituotteesta poistetaan tarvittaessa suojaryhmät kokonaan tai osittain, täydellisellä saippuoinnilla, osittaisella saip-puoinnilla tai hydraamalla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. 25 7 7 2 3 0 Förfarande för framställning av substituerade perhydro-indol-iminodisyror med antihypertensiv aktivitet och med den allmänna formeln I Li”\ CO — CH — NH — CH— R3 R, COOR2 i vilken formel Ri är en lagalkylgrupp med 1-4 kolatomer, som kan innehälla en aminogrupp, R2 är väte eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R3 är en rak eller förgrenad alkylgrupp eller en mono- eller dicykloalkylalkylgrupp, som har totalt högst 9 kolatomer, eller en substituerad alkylgrupp med formeln -(CH2)p—S-CH-R5 r4 1 vilken R4 är väte eller en lagalkylgrupp med 1-4 kolatomer, R5 är en cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer eller en alkoxi-karbonylgrupp med 1-4 kolatomer eller R4 och R5 bäda betecknar en cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer och p = 1 eller 2, i racemisk form eller som optiska isomerer, och deras salter med farmaceutiskt godtagbara oorganiska eller organis-ka baser eller deras additionssalter med farmaceutiskt godtagbara oorganiska eller organiska syror, känneteck-n a t därav, att en alkylester av en azabicykloalkandikar-boxylsyra med den allmänna formeln II
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8021095A FR2491469A1 (fr) | 1980-10-02 | 1980-10-02 | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR8021095 | 1980-10-02 | ||
| FR8106916A FR2503155A2 (fr) | 1980-10-02 | 1981-04-07 | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR8106916 | 1981-04-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813034L FI813034L (fi) | 1982-04-03 |
| FI77230B true FI77230B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77230C FI77230C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=26222007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813034A FI77230C (fi) | 1980-10-02 | 1981-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade perhydroindoliminodisyror med antihypertensiv aktivitet. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0049658B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5791974A (fi) |
| KR (1) | KR860001875B1 (fi) |
| AR (1) | AR242949A1 (fi) |
| AT (1) | ATE7910T1 (fi) |
| AU (1) | AU542611B2 (fi) |
| CA (1) | CA1341196C (fi) |
| DD (1) | DD201783A5 (fi) |
| DE (1) | DE3164201D1 (fi) |
| DK (1) | DK157011C (fi) |
| EG (1) | EG15361A (fi) |
| ES (1) | ES8305723A1 (fi) |
| FI (1) | FI77230C (fi) |
| FR (1) | FR2503155A2 (fi) |
| GE (1) | GEP19970943B (fi) |
| GR (1) | GR75016B (fi) |
| HU (1) | HU185147B (fi) |
| IE (1) | IE51821B1 (fi) |
| IL (1) | IL63940A (fi) |
| LU (1) | LU88262I2 (fi) |
| MD (1) | MD381C2 (fi) |
| NL (1) | NL930046I2 (fi) |
| NO (1) | NO160780C (fi) |
| NZ (1) | NZ198535A (fi) |
| OA (1) | OA06914A (fi) |
| PH (1) | PH17516A (fi) |
| PT (1) | PT73755B (fi) |
| SU (1) | SU1153827A3 (fi) |
| UA (1) | UA6308A1 (fi) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4479963A (en) * | 1981-02-17 | 1984-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| IN156096B (fi) * | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| EP0065301A1 (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-24 | Merck & Co. Inc. | Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| SU1327787A3 (ru) * | 1981-11-05 | 1987-07-30 | Хехст Аг (Фирма) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
| CA1341296C (en) * | 1981-12-29 | 2001-09-25 | Hansjorg Urbach | 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| ATE25244T1 (de) * | 1981-12-29 | 1987-02-15 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung. |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| HU191120B (en) * | 1983-01-31 | 1987-01-28 | Hoechts Ag,De | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3408923A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| GB8422165D0 (en) * | 1984-09-01 | 1984-10-03 | Wellcome Found | Compounds |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US4693996A (en) * | 1985-12-23 | 1987-09-15 | Warner-Lambert Company | Method of treating heart failure and medicaments therefor |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| TW197945B (fi) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| DE59706273D1 (de) | 1996-03-20 | 2002-03-21 | Hoechst Ag | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
| AU2007203451B2 (en) * | 2000-07-06 | 2010-09-02 | Les Laboratoires Servier | Pharmaceutical composition containing a crystalline form of perindopril tert-butylamine salt |
| FR2811320B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| DE60220877T2 (de) * | 2002-01-30 | 2008-04-10 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Herstellung von hochreinem Perindopril und Zwischenverbindungen nützlich in der Synthese |
| FR2838648B1 (fr) * | 2002-04-18 | 2004-05-21 | Servier Lab | Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| GB2395195A (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| DK1636185T3 (da) | 2003-06-24 | 2012-05-07 | Servier Lab | Nye krystalformer af Perindopril erbumin |
| ATE315043T1 (de) * | 2003-06-30 | 2006-02-15 | Servier Lab | Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren salzen |
| ES2272922T3 (es) * | 2003-08-29 | 2007-05-01 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| ES2334900T3 (es) * | 2003-09-01 | 2010-03-17 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion a la sintesis de perindopril. |
| SI21703A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| EP1679072B9 (en) | 2005-01-06 | 2009-09-02 | IPCA Laboratories Limited | Process for for synthesis of (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanyl-octahydro-1H-indole-2- carboxylic acid derivatives and use in the synthesis of perindopril |
| EP1815857A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-08 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A pharmaceutical composition comprising perindopril |
| FR2897866B1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
| GB0910692D0 (en) | 2009-06-20 | 2009-08-05 | Teva Pharma | Compound |
| PT105315B (pt) | 2010-09-29 | 2013-01-16 | Inst Superior Tecnico | Uma nova forma cristalina hidratada de erbumina de perindopril, métodos para a sua preparação e sua utilização em preparações farmacêuticas |
| FR2985511B1 (fr) | 2012-01-05 | 2014-01-03 | Servier Lab | Forme cristalline delta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2985512B1 (fr) | 2012-01-05 | 2014-06-20 | Servier Lab | Procede de preparation du sel de l-arginine du perindopril |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
| EP3842035A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | KRKA, d.d., Novo mesto | Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4461896A (en) * | 1979-02-07 | 1984-07-24 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
| DE3063420D1 (en) * | 1979-03-26 | 1983-07-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| GB2048863B (en) * | 1979-05-16 | 1983-06-15 | Morton Norwich Products Inc | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4303583A (en) * | 1979-08-13 | 1981-12-01 | American Home Products Corporation | 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2470767A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Science Union & Cie | Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzymes |
| ZA811493B (en) * | 1980-04-02 | 1982-03-31 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4251444A (en) * | 1980-04-07 | 1981-02-17 | American Home Products Corporation | Thiazepino-[4,3-b]-isoquinoline-1,5-dione derivatives and precursors |
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
-
1981
- 1981-04-07 FR FR8106916A patent/FR2503155A2/fr active Granted
- 1981-09-25 IL IL63940A patent/IL63940A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-29 LU LU88262C patent/LU88262I2/xx unknown
- 1981-09-29 DE DE8181401501T patent/DE3164201D1/de not_active Expired
- 1981-09-29 IE IE2257/81A patent/IE51821B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-09-29 AT AT81401501T patent/ATE7910T1/de active
- 1981-09-29 EP EP81401501A patent/EP0049658B1/fr not_active Expired
- 1981-09-30 EG EG556/81A patent/EG15361A/xx active
- 1981-09-30 AR AR81286934A patent/AR242949A1/es active
- 1981-09-30 FI FI813034A patent/FI77230C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 UA UA3344196A patent/UA6308A1/uk unknown
- 1981-10-01 DK DK434381A patent/DK157011C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 PH PH26297A patent/PH17516A/en unknown
- 1981-10-01 CA CA000387093A patent/CA1341196C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-01 NO NO813339A patent/NO160780C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 HU HU812838A patent/HU185147B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 OA OA57509A patent/OA06914A/xx unknown
- 1981-10-01 DD DD81233794A patent/DD201783A5/de unknown
- 1981-10-01 PT PT73755A patent/PT73755B/pt unknown
- 1981-10-01 GR GR66179A patent/GR75016B/el unknown
- 1981-10-01 AU AU75949/81A patent/AU542611B2/en not_active Expired
- 1981-10-01 SU SU813344196A patent/SU1153827A3/ru active
- 1981-10-02 JP JP56157367A patent/JPS5791974A/ja active Granted
- 1981-10-02 NZ NZ198535A patent/NZ198535A/en unknown
- 1981-10-02 KR KR1019810003709A patent/KR860001875B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1981-10-02 ES ES505999A patent/ES8305723A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-06-01 NL NL930046C patent/NL930046I2/nl unknown
-
1994
- 1994-05-16 GE GEAP19941926A patent/GEP19970943B/en unknown
- 1994-12-29 MD MD95-0107A patent/MD381C2/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77230B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade perhydroindoliminodisyror med antihypertensiv aktivitet. | |
| US4508729A (en) | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI68405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider | |
| US4477464A (en) | Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
| US4634689A (en) | Phosphinylalkanoyl imino acids | |
| DE69725354T2 (de) | Intermediate zur Herstellung von Thrombininhibitoren als Anticoagulantien | |
| FI81087C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. | |
| EP0051020B1 (fr) | Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2487829A2 (fr) | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| FI113965B (fi) | 8-okso-4-oksa-1,7-diatsatrisyklo-oktadekatetraen-9-yylikarbamoyylijohdannaiset matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreina | |
| FI89498C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider | |
| HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| CA1054151A (fr) | Derives de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2491469A1 (fr) | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
| DE69819539T2 (de) | Antithrombotische mittel | |
| FR2631625A1 (fr) | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4565819A (en) | Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
| PT94818A (pt) | Processo de preparacao de compostos de peptidil aminodoiol e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4556655A (en) | Antihypertensive compounds having both diuretic and angiotensin converting enzyme inhibitory activity | |
| FR2470767A1 (fr) | Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzymes | |
| JP4903187B2 (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤とｎｏドナー酸との新規な付加塩、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| WO1999055355A1 (en) | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors | |
| US4616030A (en) | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L26 Extension date: 20030622 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: ADIR |