JP5808880B2 - Cd40l結合のための一価組成物および使用方法 - Google Patents
Cd40l結合のための一価組成物および使用方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、CD40Lに一価的に結合する抗体ポリペプチドに関する。抗体の産生において、CD40Lの明らかな重要性により、CD40/CD40Lの相互作用および経路は、不適切であるか、あるいは過剰な抗体反応と関連した疾患および障害、たとえば、自己免疫疾患の治療のための治療的アプローチの開発において重要なターゲットになる。CD40Lの結合に対して一価である抗体ポリペプチドは、CD40Lに二価または多価結合可能な抗体において発生し得る、潜在的かつ望ましくない効果は避けながら、B細胞表面上のCD40の結合および活性化、および下流効果を含んだCD40L活性を阻害することができる。一価の抗CD40L抗体ポリペプチドは、さらに、標準の二価抗体も用いられる多数の用途の中でいずれにも、たとえば、生体内の映像化および診断にも適用することができる。
本明細書において、用語「ヒト」は、抗体ポリペプチドまたは免疫グロブリン可変ドメインに適用される時、上記ポリペプチドがヒト免疫グロブリン由来の配列を有することを意味する。配列は、(a)ヒト個人から、またはヒト個人で取得した細胞または細胞株から分離されるか;(b)クローン化されたヒト抗体遺伝子配列のライブラリー(またはヒト抗体Vドメイン配列のライブラリー)から分離されるか;または、(c)クローン化されたヒト抗体遺伝子配列(またはクローン化されたヒトV領域配列(たとえば、生殖細胞V遺伝子断片を含む))が、1つ以上の多様な配列を生成することに使用され、次いで、該配列が所望の標的抗原への結合のために選択される場合に、ヒト免疫グロブリンコード配列に「由来する」。本明細書において抗体ポリペプチドまたは免疫グロブリン可変ドメインに適用されるような用語「ヒト」は、ヒト正常領域配列を抗体ポリペプチドに移植(すなわち、非ヒト正常領域をヒト正常領域で置換)することで、または、ヒトV領域フレームワーク配列を非ヒト哺乳類から取得した免疫グロブリン可変ドメインに移植(すなわち、Vドメインの非ヒトフレームワーク領域をヒトフレームワーク領域で置換)することで、「ヒト化」された他の種、たとえば、マウス、ラクダなどから取得した免疫グロブリンは含まない。
ポリペプチドに対して:
置換マトリクス:ブロサム62
ギャップ・スコアリング関数:−A−B*LG(ここで、A=11(ギャップ・ペナルティー)、B=1(ギャップ長さ・ペナルティー)、およびLGは、ギャップの長さ。
置換マトリクス:一致は10、不一致は0
ギャップ・スコアリング関数:−A−B*LG(ここで、A=50(ギャップ・ペナルティー)、B=3(ギャップ長さ・ペナルティー)、およびLGは、ギャップの長さ。
本発明は、CD40Lへの結合に対して一価である抗体ポリペプチドを提供する。CD40L結合に対する一価性(monovalency)は、先行技術の抗体で生じる架橋に対する可能性を除去し、抗CD40Lモノクローナル抗体にて観察される好ましくない副作用における役割を果たす。また、ある具体的な作用機序または理論に制限されることを望んではいないが、CD40Lに対して一価の抗体ポリペプチドは、CD40Lを架橋することができないため、架橋されたCD40Lが代わりに細胞表面のCD40を架橋し、CD40信号伝達活性のアゴニズムをもたらす可能性が排除される。従って、好ましい態様では、本明細書に開示された抗CD40L抗体は、CD40LのCD40への結合を阻害するか、あるいは拮抗するだけではなく、CD40および/またはCD40Lの活性を実質的にアゴナイズしない。
抗体の重鎖および軽鎖ポリペプチドは、抗原相互作用に直接的に参加する可変(V)領域、および免疫エフェクターとの非抗原特異的相互作用において構造的支持および機能を提供する正常(C)領域を含む。通常的な抗体の抗原結合ドメインは、2つの別のドメイン:重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL:VκまたはVλであり得る)からなる。抗原結合部位そのものは、6個のポリペプチドループ:VHドメインから3個(H1、H2およびH3)、およびVLドメインから3個(L1、L2およびL3)により形成される。生体内では、VHおよびVLドメインをコードするV遺伝子の多様な一次レパートリーが、遺伝子断片の組み合わせ再配列によって産生される。C領域は、軽鎖C領域(CL領域と呼ばれる)および重鎖C領域(CH1、CH2およびCH3領域と呼ばれる)を含む。自然発生抗体は一般的に2つの抗原結合ドメインを含み、従って二価である。
単一免疫グロブリン可変ドメインは、免疫グロブリン可変ドメインに特徴的な配列を含み、抗原に特異的に結合(たとえば、500nM以下の解離定数)し、単一可変ドメインとして抗原に結合する折り畳まれたポリペプチドドメインである;すなわち、一結合部位が何の相補性可変ドメインもなく、単一免疫グロブリン可変ドメインによって提供される。従って、単一免疫グロブリン可変ドメインは、完全な抗体可変ドメインを始めとして変形された可変ドメイン、たとえば1つ以上のループが、抗体可変ドメイン、または短縮(truncated)されたり、あるいは、N−またはC末端拡張を含む抗体可変ドメインに特徴的ではない配列によって置換されたもの、さらに、500nM以下(たとえば、450nM以下、400nM以下、350nM以下、300nM以下、250nM以下、200nM以下、150nM以下、100nM以下)の解離定数および全長ドメインの標的抗原特異性を保持した、可変ドメインの折り畳まれたフラグメントを含む。好ましくは、本発明に有用な抗体単一可変ドメインは、VkappaおよびVlambdaを含んだVHおよびVLの群から選ばれる。本明細書における単一免疫グロブリン可変ドメインは、好ましくは、本明細書に定義されるような「ヒト」のことである。
単一免疫グロブリン可変ドメインは、様々な方法によって製造することができる。各々のアプローチにおいては、公知の核酸配列の製造(たとえば、増幅、突然変異など)および操作方法が適用可能である。
ファージの表面上の1つのレパートリーの単一免疫グロブリン可変ドメインの発現後、上記ファージレパートリーを固定化標的抗原(たとえば、CD40Lおよび/またはDOM8−24によって結合されたエピトープ)と接触させ、洗浄して結合されないファージを除去し、結合されたファージを増殖することによって選択が行われる。このような全体工程をしばしば「選別(panning)」という。この工程は、単一免疫グロブリン可変ドメインのみならず、ディスプレイライブラリー上に発現され得るその他の抗体片、たとえばscFv、Fabなどの選別にも適用可能である。代案として、折り畳まれた構成員によってのみ結合される固定化された包括的リガンド(たとえば、タンパク質Aまたはタンパク質L)に対して選別することによって、ファージを適切に折り畳まれた構成員変異体の発現のために予備選択する。これは、非機能的構成員の割合を減少させることにより、標的抗原に結合することができる構成員の割合を増加させるという効果を奏する。包括的リガンドを用いた予備選択は、WO99/20749号に開示されている。ファージ抗体ライブラリーの選別に関しては、たとえばHarrison et al.,1996,Meth.Enzymol.267:83−109に全体的に記載されている。
原形質膜の周囲空間内にまたはバクテリアの培地内に分泌される単一免疫グロブリン可変ドメインポリペプチド、または他の一価抗体ポリペプチドは、公知の方法により獲得および精製される(Harrison et al.,1996,上記文献)。Skerra and Pluckthun(1988,Science240:1038)およびBreitling et al.(1991,Gene 104:147)は、原形質膜の周囲空間から抗体ポリペプチドの獲得について記載しており、Better et al.(1988,Science 240:1041)は、倍養液の上澄液からの獲得について記載している。一部の抗体ポリペプチドに対しては、包括的リガンド、たとえばタンパク質Aまたはタンパク質Lへの結合によって精製が行われる場合もある。代案として、可変ドメインが親和性クロマトグラフィーによる精製を容易にするペプチドタグ、たとえばMyc、HAまたは6X−Hisタグとともに発現されることができる。
本明細書に記載の分離された単一免疫グロブリン可変ドメイン含有ポリペプチドおよび抗体ポリペプチド含有ポリペプチドは、好ましくは親和性(解離定数、Kd、=Koff/Kon)が少なくとも500nM以下、および好ましくは少なくとも400nM〜50pM、300nM〜50pM、200nM〜50pM、およびより好ましくは少なくとも100nM〜50pM、75nM〜50pM、50nM〜50pM、25nM〜50pM、10nM〜50pM、5nM〜50pM、1nM〜50pM、950pM〜50pM、900pM〜50pM、850pM〜50pM、800pM〜50pM、750pM〜50pM、700pM〜50pM、650pM〜50pM、600pM〜50pM、550pM〜50pM、500pM〜50pM、450pM〜50pM、400pM〜50pM、350pM〜50pM、300pM〜50pM、250pM〜50pM、200pM〜50pM、150pM〜50pM、100pM〜50pM、90pM〜50pM、80pM〜50pM、70pM〜50pM、60pM〜50pMであるか、またはさらには50pMほど低い。
本発明は、抗CD40L抗体ポリペプチド、たとえばCD40L−結合単一免疫グロブリン可変ドメインクローン、および高親和性を有してさらに標的抗原に結合する、上記クローンに対する実質的配列の類似性または相同性を有するクローンを含む。本明細書における「実質的」配列の類似性または相同性は、85%以上の類似性または相同性を有することを意味する。
置換マトリックス:ブロサム62。
置換マトリックス:一致は10、不一致は0。
本明細書に記載の一価抗CD40L抗体ポリペプチドは、CD40Lに結合するが、CD40信号伝達は、実質的にアゴナイズしないことが好ましい。CD40L/CD40経路の活性化は、上記経路の活性に対して所与の一価抗CD40L抗体ポリペプチドの効果を評価するために測定できる複数の異なる結果を示す。しかし、本明細書に記載の一価抗CD40L抗体ポリペプチドのアンタゴニストまたはアゴニスト機能の評価のためには、次に記載のCD40L分析法のうちの少なくとも1つを使用することができる。
CD40Lを介したTリンパ球の刺激は、JNKの強い活性化を誘発する。一価抗CD40L抗体ポリペプチドの上記信号伝達経路を活性化する能力は、下記の方法により測定される。ヒト白血球Jurkat細胞を正の対照アゴニスト性抗CD40L抗体(2μg/mlの単一クローン抗ヒトまたは抗マウスgp39/CD40L抗体(ファーミンゲン社(Pharmingen)、米国カリフォルニア州のサンディエゴ)またはアイソタイプ一致ハムスターまたはマウス免疫グロブリン(ディアノーバ社(Dianova)、ドイツのハンブルク)、一価抗CD40L抗体ポリペプチド、または本明細書に参照により組み込まれたBrenner et al.,1997,FEBS Lett.417:301−306に記載されたような負の対照無関抗体により刺激する。上記細胞を溶解し、抽出物を比色分析(colorimetric assay)(たとえば、Titerzyme(商標))比色(EIA)スルホ−JNK1/2免疫分析キット、Assay Designs Inc.,カタログ番号900−106)によりリン酸化されたJNKに対して分析を行う。非刺激細胞に比べて抗CD40L−刺激細胞に対するスルホ−JNKの増加(たとえば、5%以上)は、上記抗体ポリペプチドによるCD40L活性のアゴニスト作用を示す。
T細胞を抗CD3Abおよび抗CD40Lで共同刺激する場合、上記細胞によるIL−10、IFN−γおよびTNF−αの産生が上向調節されることが示された。一価抗CD40L抗体ポリペプチドの上記信号伝達経路を活性化する能力は、次のように測定することができる。ヒト白血球Jurkat T細胞(または新たに分離したCD4+T細胞)を、固定化抗CD3抗体を含む96ウェルプレートで平板培養する。次いで、上記細胞を正の対照アゴニスト性抗CD40L抗体、CD40L、一価抗CD40L抗体ポリペプチド、またはBlair et al.,2000,J.Exp.Med.191:651−660に記載のような負の対照無関抗体の存在下で72時間培養する。次いで、上澄液中のIFN−γ(またはIL−10またはTNF−α)を、IFN−g標準を用いたサンドイッチELISAにより定量化し、全ての他の未知数が算出されることができる標準曲線を生成する。非刺激細胞に比べて抗CD40L刺激細胞に対するIFN−γの増加(たとえば、5%以上)は、上記抗体ポリペプチドによるアゴニスト作用を示す。
二価抗CD40L抗体は、血小板凝集を誘発する傾向があるが、血小板凝集は、先行技術によれば、二価抗CD40L抗体の臨床的試験で観察される血栓塞栓を伴いやすい。本明細書に記載の一価抗CD40L抗体ポリペプチドは、好ましくは、CD40L媒介血小板凝集を実質的に媒介したり、アゴナイズしない。このような「標準血小板凝集分析法」を以下に記載する。
本発明は、非PEG化抗体ポリペプチドに比べて増加した半減期および好ましくはさらに、活性(たとえば、結合親和性)の損失なしに分解に対する耐性を有するPEG化一価抗CD40L抗体ポリペプチドを提供する。
1 EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFRIS DEDMGWVRQA PGKGLEWVSS
51 IYGPSGSTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCASAL
101 EPLSEPLGFW GQGTLVTVSS
Vkダミーの一次アミノ酸配列(配列番号6)
1 DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSIS SYLNWYQQKP GKAPKLLIYA
51 ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ SYSTPNTFGQ
101 GTKVEIKR
さらに本発明は、それぞれ異なる特異性を有する免疫グロブリン単一可変ドメインを含む二重特異的リガンドを提供する。すなわち、二重特異的リガンドにより結合される第一および第二エピトープは、好ましくは互いに異なっている。本明細書で使用する「二重特異的リガンド」は、本明細書で定義されているような第一免疫グロブリン単一可変ドメインおよび第二免疫グロブリン単一可変ドメインを含むリガンドであって、上記可変領域が2つの互いに異なる抗原、または単一特異的免疫グロブリンによっては通常結合されない、同一の抗原の2つのエピトープに結合することができるリガンドを示す。たとえば、上記2つのエピトープは、同一のハプテン上にあることもできるが、同一のエピトープでなかったり、単一特異的リガンドにより結合するのに十分に隣接していないものである。本発明による二重特異的リガンドは、互いに異なる特異性を有し、同一の特異性を有する相互相補的可変ドメイン対を含まない可変ドメインで構成される。二重特異的リガンドは、天然発生であるか、合成であることができるポリペプチド、タンパク質または核酸やその一部であってもよい。この点において、本発明のリガンドは、1つのエピトープまたは抗原に結合し、アンタゴニストまたはアゴニスト(たとえば、EPO受容体アゴニスト)として作用することができる。一実施形態では、上記リガンドのエピトープ結合ドメインが同一のエピトープ特異性を有し、たとえば複数コピーのエピトープが同一の抗原上に存在する場合、そのエピトープに同時に結合されることができる。他の一実施形態では、このようなエピトープが互いに異なる抗原上に提供され、上記リガンドがエピトープに結合し抗原同士を架橋することができる。当業者は、エピトープおよび抗原を自由に多様に選択できることが理解されるであろう。これらは、たとえばヒトまたは動物タンパク質、サイトカイン、サイトカイン受容体、酵素のための酵素補助因子、またはDNA結合タンパク質であることができる。適当なサイトカインおよび成長因子としては、ApoE、Apo−SAA、BDNF、カルディオトロフィン−1、EGF、EGF受容体、ENA−78、エオタキシン、エオタキシン−2、エクソダス−2、EpoR、FGF−酸性、FGF−塩基性、繊維芽細胞成長因子−10、FLT3リガンド、フラクタルカイン(CX3C)、GDNF、G−CSF、GM−CSF、GF−1、インシュリン、IFN−γ、IGF−I、IGF−II、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8(72a.a.)、IL−8(77a.a.)、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18(IGIF)、インヒビンα、インヒビンβ、IP−10、ケラチノサイト成長因子−2(KGF−2)、KGF、レプチン、LIF、リンフォタクチン、ミュラー阻害物質、単核球集落阻害因子、単核球誘引タンパク質、M−CSF、MDC(67a.a.)、MDC(69a.a.)、MCP−1(MCAF)、MCP−2、MCP−3、MCP−4、MDC(67a.a.)、MDC(69a.a.)、MIG、MIP−1α、MIP−1β、MIP−3α、MIP−3β、MIP−4、骨髄系前駆細胞阻害因子−1(MPIF−1)、NAP−2、ニュールツリン(Neurturin)、神経成長因子、β−NGF、NT−3、NT−4、オンコスタチンM、PDGF−AA、PDGF−AB、PDGF−BB、PF−4、RANTES、SDF1α、SDF1β、SCF、SCGF、幹細胞因子(SCF)、TARC、TGF−α、TGF−β、TGF−β2、TGF−β3、腫瘍壊死因子(TNF)、TNF−α、TNF−β、TNF受容体I、TNF受容体II、TNIL−1、TPO、VEGF、VEGF受容体1、VEGF受容体2、VEGF受容体3、GCP−2、GRO/MGSA、GRO−β、GRO−γ、HCC1、1−309、HER1、HER2、HER3、HER4、TACE認識部位、TNF BP−IおよびTNF BP−IIとともに、本願の付録2または付録3に開示の任意の標的であって、付録に組合として記載されているものを異なる組合として、あるいは個別的に含む。しかし、これに限定されるものではない。サイトカイン受容体としては、上記サイトカイン、たとえばIL−1R1;IL−6R;IL−10R;IL−18Rに対する受容体を含めて、付録2または付録3に記載のサイトカインに対する受容体、およびさらに付録2および3に開示の受容体が含まれる。上記目録は、決して枯渇するものではないことを理解されるであろう。多重特異的リガンドが(同一であるか、互いに異なる抗原上の)2つのエピトープに結合される場合、その抗原は上記目録から選択されてもよい。
b)第二エピトープに結合する能力により第二エピトープ結合ドメインを選択する工程と;
c)上記エピトープ結合ドメインを合わせる工程と;
d)上記第一エピトープおよび第二エピトープに結合する能力により閉鎖構造多重特異的リガンドを選択する工程。
(a)標的上の第一エピトープに特異的な単一結合ドメインをコードする核酸配列を含むベクターを用意する工程と;
(b)上記標的上の第二エピトープに特異的な第二結合ドメインを含むレパートリーをコードするベクターを用意する工程であって、上記エピトープは、第一エピトープと互いに同一であるか、異なってもよく、上記第二エピトープは、上記第一エピトープに隣接したものである工程と;
(c)上記第一および第二結合ドメインを発現させる工程と;
(d)合わせられて標的−結合二量体を生産する第一および第二結合ドメインの組合を分離する工程。
本発明に有用なドメインは、上記のような方法により一旦選択されると、共有結合および非共有結合方法を含めて、当分野で知られている様々な方法により合わせられることができる。
二重特異的リガンドの特定抗体またはエピトープ(たとえば、CD40Lおよび/またはDOM8−24により結合されるエピトープ)への結合は、当業者によく知られており、ELISAを含む方法により試験を行うことができる。本発明の好適な一実施形態では、単一クローンファージELISAを用いて結合を試験する。
上記のように抗体は、本願において、1つ以上の重鎖および軽鎖可変ドメイン、2つ以上の重鎖可変ドメイン、または2つ以上の軽鎖可変ドメインを含む抗体(たとえば、IgG、IgM、IgA、IgA、IgE)または切片(Fab、Fv、二硫化物連結されたFv、scFv、ジアボディー(diabody))として定義される。これは少なくとも部分的には、自然に抗体を生産する任意の種から由来したり、血清、B細胞、ハイブリドーマ、トランスフェクトーマ、酵母またはバクテリアから分離されたり、組換えDNA技術により生成されることができる。
本発明の一態様によると、2つ以上の非相補性エピトープ結合ドメインは、本明細書に定義されているような閉鎖構造になるように連結される。有利なことに、上記ドメインは、代案例として、または本願に記載された連結基に付加するとき、互いに対しエピトープ結合部位の閉鎖構造の形成および/または保持を容易に行うことができる骨格にさらに取り付けられてもよい。代案的に、本発明のモノマー抗CD40L抗体の単一可変ドメインポリペプチドは、本願に記載されたような骨組または骨格フレームワークを利用して形成されることができる。
骨格は、兔疫グロブリン分子に基づくか、上述したような起源において非兔疫グロブリンであることができる。本明細書に定義されているような好ましい兔疫グロブリンには、下記から選択されたものの任意の1つ以上が含まれる:少なくとも(i)抗体のCL(κまたはλ下位部類)ドメイン;または(ii)抗体重鎖のCH1ドメインを含む兔疫グロブリン分子;抗体重鎖のCH1およびCH2ドメインを含む兔疫グロブリン分子;抗体重鎖のCH1、CH2およびCH3ドメインを含む兔疫グロブリン分子;またはサブセット(ii)のうち任意のものを抗体のCL(κまたはλ下位部類)ドメインとともに含むもの。ヒンジ領域ドメインもまた含まれることもできる。このようなドメインの組み合せは、たとえば天然抗体、たとえばIgGまたはIgM、またはその切片、たとえばFv、scFv、FabまたはF(ab’)2分子を模倣することができる。当業者には、このリストが枯渇することに意図されないことを理解されたい。
それぞれのエピトープ結合ドメインは、タンパク質の骨組、および1つ以上のエピトープを有するドメインの特定の相互作用に関連した1つ以上のCDRを含む。有利なことに、本発明によるエピトープ結合ドメインは、三つのCDRを含む。適当なタンパク質の骨組は、さらに、兔疫グロブリンドメインを基とするものなどに加えて、兔疫グロブリンドメイン以外のタンパク質の骨組、または骨格を基とすることができる。たとえば、SpAのような天然バクテリア受容体は、1つ以上のエピトープに特異的に結合するリガンドを生成するために、CDRの移植のための骨組として用いられてきた。この手続きの詳細事項は、米国特許第5,831,012号に記載されている。その他の適当な骨組には、フィブロネクチンおよびアフィボディ(Affibody、スウェーデンのブロマ(Bromma))に基づいたものなどが含まれる。適当な手続きの詳細事項は、WO98/58965号に記載されている。その他の適当な骨組には、van den Beuken et al.,J.Mol.Biol.(2001)310,591−601に記載されたような、リポカリンおよびCTLA4、およびWO0069907号(Medical Research Council)に記載されているような骨組が含まれるが、これらは、たとえばバクテリアGroELまたはその他のシャペロンポリペプチドの環構造に基づく。本発明により用いられるその他の非兔疫グロブリン基材骨組には、LDL受容体部類A、EGFドメインモノマーおよび多量体、およびBiorexis社(ペンシルベニア州、キング・オブ・プロシア(King of Prussia))またはAvidia社(カリフォルニア州、マウンテン・ビュー(Mountain View))から入手可能な骨組が含まれる。用いられるその他の非兔疫グロブリン骨組は、たとえば、WO05/040229号、WO04/044011号およびUS20050089932号に記載されている。
i.主鎖構造の選択
兔疫グロブリン上科(superfamily)の構成員は全て、そのポリペプチド鎖に対して類似したフォルドを共有する。たとえば、抗体は、その一次配列の観点において非常に多様であるが、配列および結晶学的構造の比較は、予想とは逆に、抗体の6個の抗原結合ループの中で5個(H1、H2、L1、L2、L3)が、限定された数の主鎖構造、または正準構造を採用する(Chothia and Lesk(1987)J.Mol.Biol.,196:901;Chothia et al.(1989)Nature、342:877)。したがって、ループの長さおよび主な残基の分析により、ヒト抗体の大部分において発見されるH1、H2、L1、L2およびL3の主鎖構造を予想することができるようになった(Chothia et al.(1992)J.Mol.Biol.,227:799;Tomlinson et al.(1995)EMBO J.,14:4628;Williams et al.(1996)J.Mol.Biol.,264:220)。H3領域は、配列、長さおよび構造(D断片の使用により)の面においてもっと多様であるが、ループおよび抗体フレームワーク内の主な位置における特定の残基の長さおよび存在、または残基の種類に依存する、制限された数の短いループの長さのための主鎖構造をさらに形成する(Martin et al.(1996)J.Mol.Biol.,263:800;Shirai et al.(1996)FEBS Letters,399:1)。
いくつかの公知された主鎖構造、または好ましくは、単一の公知の主鎖構造を選択したなら、本発明によるリガンドまたは本発明に用いられるライブラリを、構造的および/または機能的な多様性を有するレパートリーを生成するために、上記分子の結合部位を変異させることにより、構築することができる。これは、変異体が広範囲な活性を提供することができるようにするために、その構造および/またはその機能において十分な多様性を有するように生成されることを意味する。
本発明のリガンドの場合、標的の結合部位は、ほとんどの場合、抗原結合部位である。したがって、非常に好ましい態様においては、本発明は、抗原結合部位内の残基だけが、変化される抗体リガンドのライブラリ、または抗体リガンドの集合のためのライブラリを提供する。このような残基は、ヒト抗体レパートリーにおいて極めて多様であり、高分解能の抗体/抗原複合体に接触をするものと知られている。たとえば、L2においては、天然発生抗体では、50番および53番の位置が多様であり、抗原と接触することが観察される。一方、通常の接近法は、Kabat et al.(1991、上記文献)に定義されているような、相応する相補性決定領域(CDR1)内の全ての残基を多様化し、本発明により用いられるライブラリにおいては2つが多様化されるのに対し、7個の残基が多様化される。これは、一定の範囲の抗原結合特異性を生成するに必要な機能的多様性の観点から、相当な改善を示す。
生体内では、本明細書に記載されるようなPEG化一価の抗CD40L抗体が、非PEG化抗体ポリペプチドに比べて明らかなメリットを与え、PEG化抗体分子は、顕著に延長された生体内の半減期を有する。1つの特定理論に拘らず、本明細書に記載された分子の増加された半減期は、PEGポリマーの付着による抗体ポリペプチドの増加された流体力学的のサイズにより与えられるものと推定される。より具体的には、PEG化抗体ポリペプチドの血清半減期を決めるには、2つのパラメーターが重要な役目を果たすものと推定される。第一の基準は、PEG付着の性質および大きさ、すなわち使用されたポリマーが単に直鎖であるか、分枝/三分枝鎖の場合には、分枝/三分枝鎖が半減期をさらに長くする。第二は、最終形態における抗体ポリペプチド上のPEG部分、または部分の位置であり、上記分子がいくつの「自由」非変型PEG枝を有するかである。たとえば、大きさ排除クロマトグラフィーにより評価される、得られるPEG化抗体ポリペプチドの流体力学的なサイズは、分子の血清半減期を反映する。したがって、PEG化分子の流体力学的なサイズが大きいほど、血清半減期がさらに長い。
細胞外基質由来のタンパク質;たとえばコラーゲン、ラミニン、インテグリンおよびフィブロネクチン。コラーゲンは細胞外基質の主要タンパク質である。約15種のコラーゲン分子が現在知られており、身体の多くの部分に見られる。たとえば、タイプIコラーゲン(身体コラーゲンの90%を占める)は、骨、肌、筋、靭帯、角膜、内部臓器中に見られ、タイプIIコラーゲンは、軟骨、脊椎ディスク、脊索(notochord)、眼球の硝子体液中に見られる。
フィブリン、α−2マクログロブリン、血清アルブミン、フィブリノーゲンA、フィブリノーゲンB、血清アミロイドタンパク質A、ヘブタグロビン、プロフィリン、ユビキチン、ウテログロブリンおよびβ−2−マイクログルブリンのような血漿タンパク質を含み;
プラスミノーゲン、リゾチーム、シスタチンC、アルファ−1−アンチトリプシンおよび膵膓トリプシン阻害剤のような酵素および阻害剤。プラスミノーゲンは、トリプシン様セリンプロテアーゼプラスミンの不活性前駆体である。これは、普通血流を通じて循環することとして発見される。プラスミノーゲンが活性化され、プラスミンに切替えされると、これは、血塊で血液細胞を縺れさせるフィブリノーゲン纎維を溶解させる潜在的な酵素ドメインの折り畳みを広げる。これを纎維素溶解と言う。
HNF 1α
肺に偏在するタンパク質、たとえば分泌成分(IgAに結合する)。
LAG−3(リンパ球活性化遺伝子)、オステオプロテグリンリガンド(OPGL)、Nature 402、304−309(1999)参照、OX40(TNFレセプターファミリーの構成員;活性化T細胞で発現される、ヒトT細胞白血病ウイルスタイプ−I(HTLV−I)−生成細胞で特異的に上向き調節されることとして知られた、唯一の共刺激T細胞分子)J.Immunol.2000 Jul 1;165(1):263−70参照;メタロプロテアーゼ(関節炎/癌に伴う)、CG6512 ショウジョウバエ、ヒトパラプレジン(paraplegin)、ヒトFtsH、ヒトAFG3L2、マウスftsHを含み;血管生成成長因子、酸性線維芽細胞成長因子(FGF−1)、塩基性線維芽細胞成長因子(FGF−2)、血管内皮成長因子/血管透過因子(VEGF/VPF)、形質転換成長因子−a(TGF a)、腫瘍怪死因子−アルファ(TNF−α)、アンギオジェニン、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−8(IL−8)、血小板由来内皮成長因子(PD−ECGF)、胎盤成長因子(PIGF)、ミッドカイン血小板由来成長因子−BB(PDGF)、フラクタルカイン。
HSPは、普通細胞内で発見される。これらが細胞外で発見されると、これは細胞が死んで、その内容物が零れ落ちたことを現わすのである。このプログラムされていない細胞死(怪死)は、外傷、疾患または損傷の結果としてのみ起き、したがって生体内では細胞外HSPが感染および疾患と争う免疫体系からの反応を誘発する。細胞外HSPに結合する二重特異的リガンドは、疾患部位に局所化されることができる。
ブラムビル(Brambell)レセプター(FcRBとしても知らる):
このFcレセプターは、2つの機能を有しているが、いずれも伝達に潜在的に有用である。
(1)胎盤を通じた母体から子へのIgGの輸送
(2)IgGの分解を予防してIgGの血清半減期を延長させる。上記レセプターがIgGをエンドソームからリサイクルすることと推定される。
本発明のさらに別の長所は、本願に記載されたPEG化dAbおよびdAb多量体が、プロテアーゼの作用に対して増加された安全性を保有するということである。分析条件に応じて、dAbは、一般的にプロテアーゼの作用に本質的に安定している。しかし、ペプシンの存在下では、多くのdAbがpH2で完全に分解されるものの、その理由は、上記タンパク質が酸性条件下で折り畳みが広がって、上記タンパク質がプロテアーゼ酵素にさらに接触可能となるためである。本発明は、dAb多量体を含んでPE化dAb分子を提供するが、この時、PEGポリマーがポリペプチド骨格を物理的に覆って上記骨格を保護することにより、プロテアーゼが上記ポリペプチド骨格に接触して切断することを予防することと推定される。好適な一実施形態では、さらに大きい流体力学的な大きさ(たとえば、200〜500kDa)を有するPEG化dAbが本発明によって生成されるが、その理由は、流体力学的な大きさが大きいほど、流体力学的な大きさが小さいPEG化dAbに比べてプロテアーゼ分解からさらによく保護するためである。一実施形態では、PEGまたはその他ポリマー連結抗体単一可変ドメインモノマーまたは多量体は、ペプシン、トリプシン、エラスターゼ、カイモトリブシン、またはカルボキシペプチダーゼの中の何れか1つ以上に露出された時に10%以下分解されるが、この時、上記プロテアーゼがペプシンである場合には、露出がpH2.0で30分間なされ、上記プロテアーゼがトリプシン、エラスターゼ、カイモトリブシン、またはカルボキシペプチダーゼの場合には、露出がpH8.0で30分間なされる。好適な一実施形態では、PEGまたはその他ポリマー連結dAbモノマーまたは多量体は、pH2.0で30分間ペプシンに露出した時に10%以下、好ましくは5%以下分解され、好ましくは全く分解されない。さらに別の好ましい実施形態では、本発明のPEGまたはその他ポリマー連結dAb多量体(たとえば、異種または同種二量体、三量体、四量体、八量体など)は、pH2.0で30分間ペプシンの存在下で5%未満分解され、好ましくは全く全然分解されない。一好適な実施形態では、PEGまたはその他ポリマー連結dAbモノマーまたは多量体は、pH8.0で30分間トリプシン、エラスターゼ、カイモトリブシン、またはカルボキシペプチダーゼに露出された時、10%以下、好ましくは5%以下分解され、好ましくは全く分解されない。さらに別の好適な実施形態では、本発明のPEGまたはその他ポリマー連結dAb多量体(たとえば、異種または同種ニ量体、三量体、四量体、八量体など)はpH8.0で30分間トリプシン、エラスターゼ、カイモトリブシン、またはカルボキシペプチダーゼの存在下で5%未満分解され、好ましくは全く分解されない。
本発明の抗体ポリペプチドは、対象への投与に適当な薬学的組成物内に組み込むことができる。通常、上記薬学的組成物は、一価抗CD40L抗体ポリペプチドおよび薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書における「薬学的に許容可能な担体」には、生理学的に適合である全ての溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌剤、および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤等が含まれる。用語「薬学的に許容可能な担体」とは、ウシまたはウマ血清を含む組職培養培地は除く。薬学的に許容可能な担体の例には、水、食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等を含め、これらの組合せのうちの1つ以上が含まれる。多くの場合、等張化剤、たとえば、糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、または塩化ナトリウムを組成物に組み込むことが好適である。薬学的に許容可能な物質には、少量の湿潤剤または乳化剤のような補助物質、抗体ポリペプチドの寿命または效能を増進させる保存剤または緩衝剤が含まれる。
本明細書に記載されたのような一価抗CD40L抗体ポリペプチドは、CD40/CD40L信号伝逹が不適切に活性である自己免疫障害の治療に有用である。所与の一価抗CD40L抗体ポリペプチドを評価することができるいくつかの種類の動物モデルは以下に記載したとおりである。
抗CD40L抗体治療は、NZB/NZWおよびSNF1 SLEマウスで、ルプス様腎炎の発生を予防する。SNF1マウスを抗CD40L抗体で治療すると、進んだ腎炎が逆戦され、腎臓の機能が保存する。たとえば、Mohan et al.,1995,J.Immunol.154:1470−1480;Early et al.,1996,J.Immunol.157:3159−3164;Kalled et al.,1998,J.Immunol.160:2158−2165、およびChess,2001,「Blockade of the CD40L/CD40 Pathway」、Therapeutic Immunology 2nd Edition,Austen,Burakof,Rosen and Stromeds.、Blackwell Sciences(Pubs.),pp441−456参照。
免疫化時のCD40Lの特異的遮断は、ミエリン基本タンパク質またはPLPミエリン抗原によって誘発されたB10P1Lおよび(PLJxSJL)F1マウスで、実験的自己免疫脳脊髓炎(EAE)の発生率、死亡率、発病日、および臨床的点数を抑制する。たとえば、Gerritse,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:2494;Grewal et al.,1996,Science 273:186;Laman et al.,1998,Mult.Scler.4:14;およびChess,2001,上記文献、参照。
抗CD40Lは、コラーゲン誘発関節炎において、関節の炎症、コラーゲンに対する血清抗体力価、炎症性細胞の滑膜組織(synovial tissue)への浸透、および軟骨および骨の寝食発生を遮断する。たとえば、Durie et al.,1993,Science 261:132;およびChess,2001,上記文献、参照。
非肥満性糖尿病(NOD)マウスでは、T細胞依存性自己免疫糖尿病が自発的に発生する。3〜4週齢の雌性NOD(膵島炎が典型的に始まる年齢)の抗CD40Lモノクローナル抗体による治療は、膵島炎および糖尿病を完全に予防した。サイトカイン分析から、抗CD40L処理されたマウスからのIFN−gおよびIL−2の放出が、伴われるT細胞によるIL−4生成の増加なく、原著に減少したことが示された。たとえば、Balasa et al.,1997,J.Immunol.159:1420;およびChess,2001,上記文献、参照。
抗CD40Lは、マウスにおいて完全な同種間移植の腎臓拒絶反応の発生を予防する。さらに、腎摘出されたアカゲザル(rhesus monkey)に移植された腎臓同種移植片の生存は、通常、抗CD40L療法のみによっても延長される。同様に、抗CD40L療法は、げっ歯類において、肌、島細胞および心臓移植を含め、GVHDの移植拒絶を予防した。たとえば、Kirk et al.,1997,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94:8789−8794;Parker et al.,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.92:9560;Larsen et al.,1996,Transplantation 61:4;およびChess,2001,上記文献、参照。
本明細書に記載の抗CD40L抗体ポリペプチドは、CD40L/CD40媒介経路の不適切な活性化が関連された疾患または障害の治療または予防に有用である。特に、自己免疫疾患は、たびたびCD40L/CD40経路の不適切な調節または活性に係わる。本明細書に記載の抗CD40L抗体ポリペプチドを、上記のような疾患を患っている患者に投与すると、上記疾患の1つ以上の症状を減少することができる。本明細書に記載の抗体ポリペプチドが治療的に有効となる疾患の非制限的な例には、全身性エリテマトーデス(SLE)、イディオタイプ血小板減少性紫斑病(ITP)、移植拒絶反応、クローン病、炎症性大腸炎(IBD)、大腸炎、喘息/アレルギー、アテローム性動脈硬化症、重症筋無力症、血友病での組み換え薬物製品、たとえば、VII因子に対する免疫反応、多発性硬化症、乾癬、リュウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、冠状動脈性心臓病、およびタイプ1および/またはタイプ2糖尿病を含む糖尿病等が挙げられる。
実施例1:組み換えCD40Lのビオチン化
組み換えヒト可溶性CD40L(PeproTech社)をビオチン化させ、ファージ選択に用いた。試薬、装備およびこれらが入手可能な供給源を表1に提供した。
ドメイン抗体(dAb)ライブラリーは、VH(DP47およびJH4b)およびVK(DPK9およびJK1)のための単一ヒトフレームワークを基材とし、抗原結合部位内の、知られた分子構造の抗原と接触する位置に側鎖多様性が混入され、鏡状残基がヒト抗体レパートリー内で多様化された。上記抗体は、FdファージゲノムをコーディングするファージベクターpDOM4(Fd−Tet)を利用して、Fd−ファージタンパク質pIIIのN末端に共有結合的に連結された融合タンパク質で表示され、dAb発現は、遺伝子−IIIプローモーターの制御下でなされる。dAbカセットは、(5‘から3’へ):真核リーダー序列,dAb,mycタグ、gIIIで構成される。上記ベクターは、M13およびcolE1複製基点を全て含有し、テトラサイクリンを利用して選択可能である。VHおよびVKライブラリーは、それぞれ計算された大きさが1×1010分子を超える。試薬、装備およびこれらが入手可能な供給源が、表2に提供される。
第二および第三回の選択後、fd−ファージ集団を示す、補強されたdAbで感染された大腸菌細胞を収得した。この細胞の一部を用いてファージDNAを製造し、補強されたV遺伝子は、制限酵素SalIおよびNotIを用いた消化によって切断した。精製されたV遺伝子をpDOM5(pUC119から由来する発現ベクターとして、LacZプロモーター、真核リーダ、dAbクローニング部位、mycタグを有する)の相応部位内に結紮し、結紮されたDNAは、抗生剤であるカルベニシリンを含有する寒天プレート上で一晩中成長した大腸菌HB2151細胞を電子−形質変換させるのに用いた。収得されたコロニーは、dAbタンパク質を発現するように200μlの微細培養液または50mlの培養液として誘発された。収得されたdAbは、CD40L受容体結合分析を用いて阻害活性に対して分析された。
選択されたファージdAb結果物をpDOM5内にクローニングした後、個別的バクテリアコロニーをマイクロウェル培養液として接種し、IPTGを用いてdAbタンパク質を発現するように誘発した。dAbタンパク質は、CD40L受容体結合分析を用いて阻害活性に対して分析した。試薬、装備およびこれらが入手可能な供給源を表4に提供した。
一晩中増殖した後、96ウェル移送装置を用いて1〜5μlのバクテリア培養液を、0.1%グルコースおよび50μg/mlのカルベニシリンで補充された2xTYをウェル1つ当り100μl含有する96ウェル細胞培養プレートに移送した。
分析のために多量のdAbタンパク質を生成させるために、50mlの培養液を用いて誘発した。TYEプレート上で増殖された所望のdAb(たとえば、DOM−24)の単一コロニーを、30mlの万能チューブ内で5%のグルコースおよび50μg/mlのカルベニシリンで補充された10mlの2xTY中に接種し、250rpmで振盪しながら37℃で一晩中増殖させた。一晩中培養された培養液500μlを、0.1%のグルコースおよび50μg/mlのカルベニシリンで補充された50mlの2xTYに添加し、250rpmで振盪しながら37℃で増殖させた。前記培養液のOD600を規則的に殺菌2xTYと比較しながら観察し、OD600が0.9であるとき、前記培養液に1M IPTGを最終濃度1mMで添加することで誘発した。接種された培養液を250rpmで振盪しながら、30℃で一晩中インキュベーションした。翌日、前記培養液を4℃で15分間6000gで遠心分離し、澄んだ上清液を100μlのタンパク質−A流線またはタンパク質−Lアガロース(5mM MgSO4で予備洗浄する)と4℃で一晩中混合した。次いで、上清液/ビード混合物を4℃で2分間180gで遠心分離した。上清液を傾斜分離し、残されたビードを、0.5M NaClを含有する10mlのPBSで洗浄した。ビード溶液を96ウェルWhatmanフィルタープレートに移転し、ビードを0.5M NaCl含有PBS400μlで1回、引き続いて、400μlのPBSで1回洗浄した後、各洗浄段階後、180gで2分間遠心分離した。dAbタンパク質を、70μlの0.1Mグリシン(pH2.0)を用いて溶出し、前記溶液に40μlの1M Tris−HCl(pH8.0)を添加して中和させた。精製されたdAb濃度をOD280で求めた。
CD40L分析を用いて、下記に記載したように、また、図7に示すように、CD40LのCD40への結合、および結合個体(たとえば、dAbなどの一価抗体切片)の前記相互作用を遮断する能力を測定した。(R&D Systemsからの可溶性タンパク質は、CD40/Fc=同種二量体およびCD40L=同種三量体である)。
下記の対照が含まれた。
・3ng/mlのCD40L
・3ng/mlのCD40Lと1μg/mlの抗CD40L抗体
最も強力な阻害剤のための受容体結合データを、図2、図3および図4に、また、下記の表7に要約した。下記の表8は、受容体結合分析で、CD40LのCD40への結合を阻害するものとして同定された独特のdAbのDNA、および翻訳されたアミノ酸配列を提供する。
受容体結合分析で、CD40LのCD40への結合を阻害するものとして確認された独特のdAbのDNA、および翻訳されたアミノ酸配列を下記に記載する。
DOM-2 SEQ ID NO: 7
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S D Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCT GATTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAAGA CTAATACTCT
・ M W V R Q A P G K G L E W V S T I T S D G I S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGATGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTACTTCGG ATGGTATTTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTACACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGA TAATGAAGCC TACCATAAAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I F R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K S G
201 GTTCACCATC TTCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAAGTGGG
CAAGTGGTAG AAGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTTCACCC
R F F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGGTTTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 94)
TCCAAAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 95)
DOM-4 SEQ ID NO: 8
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F D N Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAT AATTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTA TTAATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I T S D G T S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTACGAGTG ATGGTACTTC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAATGCTCAC TACCATGAAG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P N
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTAAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGATTA
P P F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CCGCCGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 96)
GGCGGCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 97)
DOM-5 SEQ ID NO: 9
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F D G Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAT GGGTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTA CCCATACTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I T S D G T S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTACGAGTG ATGGTACGAG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAATGCTCAC TACCATGCTC ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCCC
L R F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CTGCGTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 98)
GACGCAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 99)
DOM-7 SEQ ID NO: 10
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F N L Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAT TTGTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATTA AACATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I T S D G V S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTACTAGTG ATGGTGTTTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAATGATCAC TACCACAAAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K A G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGCTGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTCGACCC
V I F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTGATTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 100)
CACTAAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 101)
DOM-8 SEQ ID NO: 11
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q F I D T S L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTTTATTGAT ACGTCGTTAG
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CAAATAACTA TGCAGCAATC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D G S H L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT GGGTCCCATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
TCACCATAGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATACTA CCCAGGGTAA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D L A T Y Y C Q Q Y W V L P L T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTAG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATTGGGTTC TTCCTCTGAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAATC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATAACCCAAG AAGGAGACTG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 102)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 103)
DOM-10 SEQ ID NO: 12
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F I A Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTAGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTATT GCTTATGATA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AATCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATAA CGAATACTAT
・ S W V R Q A P G K G L E W V S W I D E W G L Q T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCATGG ATTGATGAGT GGGGTCTGCA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTCAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTACC TAACTACTCA CCCCAGACGT CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K K T
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAAAGACG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTTTCTGC
P E E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CCTGAGGAGT TTGACTACTG GGGTCAGGGA ACCCTGGTCA CCGTCTCGAG C (SEQ ID NO: 104)
GGACTCCTCA AACTGATGAC CCCAGTCCCT TGGGACCAGT GGCAGAGCTC G (SEQ ID NO: 105)
DOM-11 SEQ ID NO: 13
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G D Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGT GATTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACCA CTAATACTCT
・ S W V R Q A P G K G L E W V S G I D G E G S D T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGGG ATTGATGGTG AGGGTTCTGA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTCAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTCCC TAACTACCAC TCCCAAGACT ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCCC
R S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGGAGTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 106)
TCCTCAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 107)
DOM-12 SEQ ID NO: 14
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F R L Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGG TTGTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATCC AACATACTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S G I D I L G S R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGGG ATTGATATTT TGGGTTCGAG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTCCC TAACTATAAA ACCCAAGCTC CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K D L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGATCTG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTCTAGAC
S W Q G F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TCGTGGCAGG GTTTTGACTA CTGGGGTCAG GGAACCCTGG TCACCGTCTC GAGC (SEQ ID NO: 108)
AGCACCGTCC CAAAACTGAT GACCCCAGTC CCTTGGGACC AGTGGCAGAG CTCG (SEQ ID NO: 109)
DOM-13 SEQ ID NO: 15
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S Y Y S M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCT TATTATTCGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAAGA ATAATAAGCT
・ Y W V R Q A P G K G L E W V S S I S P F G W G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTATTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCG ATTTCGCCTT TTGGTTGGGG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACATAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGC TAAAGCGGAA AACCAACCCC ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K D T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K Y G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGGA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATATGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCCT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTATACCC
E T S G P I S E N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGACGAGTG GTCCGATTTC TGAGAATTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID NO: 110)
CTCTGCTCAC CAGGCTAAAG ACTCTTAAAA CTGATGACCC CAGTCCCTTG GGACCAGTGG CAGAGCTCG (SEQ ID NO: 111)
DOM-14 SEQ ID NO: 16
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F W S Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTGG TCTTATGATA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAACC AGAATACTAT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I M A S G D D T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTATGGCTT CGGGTGATGA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAATACCGAA GCCCACTACT ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K W D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATGGGAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTACCCTA
R D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGGGATTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 112)
GCCCTAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 113)
DOM-15 SEQ ID NO: 17
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E E Y V M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GAGTATGTTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC CTCATACAAT
・ S W V R Q A P G K G L E W V S T I S P I G L T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAACT ATTTCTCCTA TTGGTCTGAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACAGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTTGA TAAAGAGGAT AACCAGACTG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A E F P
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GGAATTTCCT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CCTTAAAGGA
L I I L P D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TTGATTATTC TTCCTGATTT TGACTACTGG GGTCAGGGAA CCCTGGTCAC CGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 114)
AACTAATAAG AAGGACTAAA ACTGATGACC CCAGTCCCTT GGGACCAGTG GCAGAGCTCG (SEQ ID NO: 115)
DOM-16 SEQ ID NO: 18
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F M E Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC CTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTATG GAGTATGCGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG GACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATAC CTCATACGCT
・ I W V R Q A P G K G L E W V S I I S P L G L S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGATTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAATT ATTTCTCCGC TTGGTTTGTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTAAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTAA TAAAGAGGCG AACCAAACAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K Y Q
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATATCAG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTATAGTC
D S S D S Q Y T N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GATTCGTCTG ATAGTCAGTA TACGAATTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID NO: 116)
CTAAGCAGAC TATCAGTCAT ATGCTTAAAA CTGATGACCC CAGTCCCTTG GGACCAGTGG CAGAGCTCG (SEQ ID NO: 117)
DOM-17 SEQ ID NO: 19
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E D Y G M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GATTATGGGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC CTAATACCCT
・ G W A R Q A P G K G L E W V S S I G P L G L W T Y Y A D S A K G R ・
101 TGGGGTGGGC CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTGGTCCTC TGGGTCTTTG GACATACTAC GCAGACTCCG CGAAGGGCCG
ACCCCACCCG GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTCA TAACCAGGAG ACCCAGAAAC CTGTATGATG CGTCTGAGGC GCTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K S P
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATCTCCG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTAGAGGC
L E G L I T N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CTTGAGGGTT TGATTACGAA TTTTGACTAC TGGGGTCAGG GAACCCTGGT CACCGTCTCG AGC (SEQ ID NO: 118)
GAACTCCCAA ACTAATGCTT AAAACTGATG ACCCCAGTCC CTTGGGACCA GTGGCAGAGC TCG (SEQ ID NO: 119)
DOM-18 SEQ ID NO: 20
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F P E Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTCCT GAGTATGATA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAGGA CTCATACTAT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S Y I S S D G Y S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCATAT ATTAGTTCTG ATGGTTATTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTATA TAATCAAGAC TACCAATAAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P H
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGCAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCGTA
G S P R E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GGGAGTCCGC GGGAGTTTGA CTACTGGGGT CAGGGAACCC TGGTCACCGT CTCGAGC (SEQ ID NO: 120)
CCCTCAGGCG CCCTCAAACT GATGACCCCA GTCCCTTGGG ACCAGTGGCA GAGCTCG (SEQ ID NO: 121)
DOM-19 SEQ ID NO: 21
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F P F P Q Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CCCCTTTCCG CAGTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GGGGAAAGGC GTCATAGTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S M I T S D G L D T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAATG ATTACTTCTG ATGGTCTTGA TACATATTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTAC TAATGAAGAC TACCAGAACT ATGTATAATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P E
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGAG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACTC
P L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CCTCTTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 122)
GGAGAAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 123)
DOM-20 SEQ ID NO: 22
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S G Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCG GGTTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAAGC CCAATAGTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S G I S S E G L T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGGT ATTAGTTCGG AGGGTCTTAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTCCA TAATCAAGCC TCCCAGAATG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K L G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATTGGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTAACCCC
R R F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTAGGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 124)
GCATCCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 125)
DOM-21 SEQ ID NO: 23
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A N Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG AATTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACGC TTAATACTCT
・ G W A R Q A P G K G L E W V S V I S E W G Y S T Y Y A D S A K G R ・
101 TGGGGTGGGC CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGTT ATTTCTGAGT GGGGTTATTC TACATACTAC GCAGACTCCG CGAAGGGCCG
ACCCCACCCG GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTCAA TAAAGACTCA CCCCAATAAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC GCTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K L V
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACTTGTG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGAACAC
G G T Q Y E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GGTGGGACTC AGTATGAGTT TGACTACTGG GGTCAGGGAA CCCTGGTCAC CGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 126)
CCACCCTGAG TCATACTCAA ACTGATGACC CCAGTCCCTT GGGACCAGTG GCAGAGCTCG (SEQ ID NO: 127)
DOM-22 SEQ ID NO: 24
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F H N Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTCAT AATTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAGTA TTAATACTCT
・ S W V R Q A P G K G L E W V S S I S S G G S S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTTCTTCGG GTGGTTCTTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACAGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTCA TAAAGAAGCC CACCAAGAAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCCC
V K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTTAAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 128)
CAATTCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 129)
DOM-23 SEQ ID NO: 25
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G L Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC CGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGG CTGTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG GCCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACCC GACATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I T G D G I S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTACGGGTG ATGGTATTTC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTCA TAATGCCCAC TACCATAAAG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S R N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K A G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAGGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGCTGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTCCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTCGACCC
R K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGGAAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 130)
TCCTTCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 131)
DOM-24 SEQ ID NO: 26
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S N Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGT AATTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATCA TTAATAGTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I T S E G G S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTACTAGTG AGGGTGGTTC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTCA TAATGATCAC TCCCACCAAG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACACTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGTGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCCA
K N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AAGAATTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 132)
TTCTTAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 133)
DOM-25 SEQ ID NO: 27
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F D N Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAT AATTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTA TTAATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S T I T S Q G T S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTACGTCGC AGGGTACTAG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGA TAATGCAGCG TCCCATGATC ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACTA
R S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTTCTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 134)
GCAAGAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 135)
DOM-26 SEQ ID NO: 28
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F R S Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTCGT AGTTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAGCA TCAATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I T S D G G T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCATCT ATTACGTCGG ATGGTGGTAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTAGA TAATGCAGCC TACCACCATG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACTA
K T F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AAGACGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 136)
TTCTGCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 137)
DOM-27 SEQ ID NO: 29
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F N L Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAT TTGTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATTA AACATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I T S D G V S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTACTAGTG ATGGTGTTTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAATGATCAC TACCACAAAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCTA
S P F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TCTCCGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 138)
AGAGGCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 139)
DOM-28 SEQ ID NO: 30
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G H Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGG CATTATGATA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACCC GTAATACTAT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S T I S D N G N G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTAGTGATA ATGGTAATGG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGA TAATCACTAT TACCATTACC CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCCC
R D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTGATTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 140)
GCACTAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 141)
DOM-29 SEQ ID NO: 31
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G R Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGT CGTTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACCA GCAATAGTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I S S D G G G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTTCTTCTG ATGGTGGGGG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAAAGAAGAC TACCACCCCC CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACCC
R A F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGGGCGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 142)
GCCCGCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 143)
DOM-30 SEQ ID NO: 32
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A R Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG AGGTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACGC TCCATAGTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S T I S D D G D S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAACT ATTTCTGATG ATGGTGATTC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTTGA TAAAGACTAC TACCACTAAG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K L D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACTGGAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGACCTA
K L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AAGTTGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 144)
TTCAACAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 145)
DOM-31 SEQ ID NO: 33
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E E Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GAGTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC CTCATAGTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S T I S D D G S S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTTCGGATG ATGGTTCTTC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGC TAAAGCCTAC TACCAAGAAG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACTA
L Y F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CTTTATTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 146)
GAAATAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 147)
DOM-32 SEQ ID NO: 34
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E V Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GTGTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC CACATAGTCT
・ G W V R Q A P G K G L E W V S F I V P G G D L T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATTT ATTGTGCCTG GGGGTGATTT GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCCAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAAA TAACACGGAC CCCCACTAAA CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A E T W
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GGAAACGTGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CCTTTGCACC
P E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CCGGAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 148)
GGCCTCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 149)
DOM-33 SEQ ID NO: 35
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q T I G E S L H ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GACGATTGGG GAGAGTTTAC
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CTGCTAACCC CTCTCAAATG
・ W Y Q Q K P G K A P R L L I Y F A S L L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 ATTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAGGCTCCT GATCTATTTT GCTTCCCTGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCG CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
TAACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATCCGAGGA CTAGATAAAA CGAAGGGACA ACGTTTCACC CCAGGGTAGC GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q H H M L P S T F G Q
201 TGGGACAGAT TTTACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG CATCATATGC TTCCTTCTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAATGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC GTAGTATACG AAGGAAGATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 150)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 151)
DOM-34 SEQ ID NO: 36
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q W I G D S L S ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGT GATAGTTTAT
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CACCTAACCA CTATCAAATA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y F A S Y L Q S G V P T R F S G S G S ・
101 CTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTTT GCTTCCTATT TGCAAAGTGG GGTCCCAACA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
GAACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATAAAA CGAAGGATAA ACGTTTCACC CCAGGGTTGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y F E N P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATTTTGAGA ATCCTGTTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATAAAACTCT TAGGACAATG CAAGCCGGTT
G T K V G I K R
301 GGGACCAAGG TGGGAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 152)
CCCTGGTTCC ACCCTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 153)
DOM-35 SEQ ID NO: 37
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q F I G D S L S ・
1 GACATCCAAA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTTTATTGGT GATTCTTTAT
CTGTAGGTTT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CAAATAACCA CTAAGAAATA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y F S S I L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 CTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTTT TCTTCCATTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
GAACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATAAAA AGAAGGTAAA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y M D I P I T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATATGGATA TTCCTATTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATATACCTAT AAGGATAATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 154)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 155)
DOM-36 SEQ ID NO: 38
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I D H N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGAT CATAATTTAG
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CCTATAACTA GTATTAAATC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D S S M L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT AGTTCCATGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
TCACCATAGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATACTA TCAAGGTACA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H S I P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATTCTA TTCCTGTTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATAGTAAGAT AAGGACAATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 156)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 157)
DOM-37 SEQ ID NO: 39
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q Q I E T N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GCAGATTGAG ACGAATTTAG
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CGTCTAACTC TGCTTAAATC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D G S W L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT GGTTCCTGGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
TCACCATAGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATACTA CCAAGGACCA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H S L P A T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATAGTT TGCCTGCTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATAGTATCAA ACGGACGATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 158)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 159)
DOM-38 SEQ ID NO: 40
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I G N N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGGT AATAATTTAG
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CCTATAACCA TTATTAAATC
・ W Y Q Q K P G K A P R L L I Y H G S W L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAGGCTCCT GATCTATCAT GGGTCCTGGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCG CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
TCACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATCCGAGGA CTAGATAGTA CCCAGGACCA ACGTTTCACC CCAGGGTAGC GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y D F N P T T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTTA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATGATTTTA ATCCTACTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAAT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATACTAAAAT TAGGATGATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 160)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 161)
DOM-39 SEQ ID NO: 41
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D C V T I T C R A S Q N I D G L L W ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CTGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GAATATTGAT GGTCTGTTAT
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GACACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CTTATAACTA CCAGACAATA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y A G S G L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGCG GGGTCCGGGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
CCACCATAGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATACGC CCCAGGCCCA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q K A F E P F T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG AAGGCTTTTG AGCCTTTTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC TTCCGAAAAC TCGGAAAATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 162)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 163)
DOM-40 SEQ ID NO: 42
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F K A Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAG GCGTATGATA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATTC CGCATACTAT
・ G W V R Q A P G K G L E W V S Q I G R D G S F T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCACAG ATTGGGAGGG ATGGTTCTTT TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCCAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTGTC TAACCCTCCC TACCAAGAAA ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P R
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTCGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGAGCA
R Y A I F T F D R G Q G T L V T V S S
301 CGGTATGCTA TTTTTACTTT TGATCGGGGT CAGGGAACCC TGGTCACCGT CTCGAGC (SEQ ID NO: 164)
GCCATACGAT AAAAATGAAA ACTAGCCCCA GTCCCTTGGG ACCAGTGGCA GAGCTCG (SEQ ID NO: 165)
DOM-41 SEQ ID NO: 43
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F F E Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTTT GAGTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAAAA CTCATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I A N D G S T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTGCGAATG ATGGTTCGAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAACGCTTAC TACCAAGCTG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACTA
R Q F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGGCAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 166)
GCCGTCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 167)
DOM-42 SEQ ID NO: 44
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G P Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGT CCGTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACCA GGCATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I V G D G L D T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCG ATTGTTGGTG ATGGTCTGGA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGC TAACAACCAC TACCAGACCT ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCTA
R V F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGGGTTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 168)
GCCCAAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 169)
DOM-43 SEQ ID NO: 45
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A S Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCT TCTTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACGA AGAATACTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I G S D G G P T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCG ATTGGTAGTG ATGGTGGGCC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGC TAACCATCAC TACCACCCGG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D S A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC TCCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG AGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACTA
R A F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGGGCTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 170)
TCCCGAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 171)
DOM-44 SEQ ID NO: 46
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F T S Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTACG TCTTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATGC AGAATACTCT
・ G W V R Q A P G K G L E W V S S I E P T G I T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTGAGCCTA CTGGTATTAC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCCCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAACTCGGAT GACCATAATG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P H
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTCAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGAGTA
F T E L G F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TTTACTGAGC TTGGTTTTGA CTACTGGGGT CAGGGAACCC TGGTCACCGT CTCGAGC (SEQ ID NO: 172)
AAATGACTCG AACCAAAACT GATGACCCCA GTCCCTTGGG ACCAGTGGCA GAGCTCG (SEQ ID NO: 173)
DOM-45 SEQ ID NO: 47
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G N Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGT AATTATGCGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACCA TTAATACGCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S K I G A Q G L H T Y Y A G S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAAG ATTGGGGCGC AGGGTCTTCA TACATACTAC GCAGGCTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTTC TAACCCCGCG TCCCAGAAGT ATGTATGATG CGTCCGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K Q T
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACAGACG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGTCTGC
T M D Y E R F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACGATGGATT ATGAGAGGTT TGACTACTGG GGTCAGGGAA CCCTGGTCAC CGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 174)
TGCTACCTAA TACTCTCCAA ACTGATGACC CCAGTCCCTT GGGACCAGTG GCAGAGCTCG (SEQ ID NO: 175)
DOM-46 SEQ ID NO: 48
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E L Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG TTGTATGCTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC AACATACGAT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S G I G A V G E T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGGT ATTGGTGCTG TGGGTGAGAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTCCA TAACCACGAC ACCCACTCTG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K E A
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGAGGCT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTCTCCGA
N N L S D N L V F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AATAATCTTT CTGATAATCT TGTGTTTGAC TACTGGGGTC AGGGAACCCT GGTCACCGTC TCGAGC (SEQ ID NO: 176)
TTATTAGAAA GACTATTAGA ACACAAACTG ATGACCCCAG TCCCTTGGGA CCAGTGGCAG AGCTCG (SEQ ID NO: 177)
DOM-47 SEQ ID NO: 49
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q W I G D S L S ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG GATTCGTTAA
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CACCTAACCC CTAAGCAATT
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y F G S Y L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTTT GGTTCCTATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
CAACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATAAAA CCAAGGATAA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y L H T P S T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATTTGCATA CTCCTTCGAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATAAACGTAT GAGGAAGCTG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 178)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 179)
DOM-48 SEQ ID NO: 50
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q W I G D S L S ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG GATTCGTTAA
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CACCTAACCC CTAAGCAATT
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y F G S Y L Q N G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTTT GGTTCCTATT TGCAAAATGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
CAACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATAAAA CCAAGGATAA ACGTTTTACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y M I T P T T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATATGATTA CTCCTACTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATATACTAAT GAGGATGATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 180)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 181)
DOM-49 SEQ ID NO: 51
D V Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q W I G D S L S ・
1 GACGTCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG GATTCGTTAA
CTGCAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CACCTAACCC CTAAGCAATT
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y F G S Y L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTTT GGTTCCTATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
CAACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATAAAA CCAAGGATAA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y M S A P S T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATATGAGTG CTCCTTCTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATATACTCAC GAGGAAGATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 182)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 183)
DOM-50 SEQ ID NO: 52
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q W I G D S L S ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG GATTCGTTAA
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CACCTAACCC CTAAGCAATT
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y F G S Y L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTTT GGTTCCTATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
CAACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATAAAA CCAAGGATAA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D S A T Y Y C Q Q Y Q Y V P S T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTCTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCAGTATG TTCCTTCTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAGAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATAGTCATAC AAGGAAGATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K Q
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACAG (SEQ ID NO: 184)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGTC (SEQ ID NO: 185)
DOM-51 SEQ ID NO: 53
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q P I V D E L D ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GCCTATTGTT GATGAGTTAG
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CGGATAACAA CTACTCAATC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y A A S I L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 ATTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGCT GCGTCCATTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
TAACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATACGA CGCAGGTAAA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C H Q W S T Y P T T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCATCAG TGGTCTACTT ATCCTACGAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTAGTC ACCAGATGAA TAGGATGCTG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATTAA ACGG (SEQ ID NO: 186)
CCCTGGTTCC ACCTTTAATT TGCC (SEQ ID NO: 187)
DOM-52 SEQ ID NO: 54
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I G S A L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGTGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGGG TCTGCGTTAA
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCACT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CCTATAACCC AGACGCAATT
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y L G S D L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTTG GGTTCCGATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
CCACCATAGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATAAAC CCAAGGCTAA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q T Q Y F P T T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG ACGCAGTATT TTCCTACGAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC TGCGTCATAA AAGGATGCTG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 188)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 189)
DOM-53 SEQ ID NO: 55
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q A I Y G G L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGCGATTTAT GGGGGGTTAC
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CCGCTAAATA CCCCCCAATG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y G E S M L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGGG GAGTCCATGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
CCACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATACCC CTCAGGTACA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L H P E D F A T Y Y C Q Q V Y H K P F T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCATCCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG GTTTATCATA AGCCTTTTAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTAGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC CAAATAGTAT TCGGAAAATG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 190)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 191)
DOM-54 SEQ ID NO: 56
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F T A Y R M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTACG GCGTATAGGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATGC CGCATATCCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S W I S P S G S G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATGG ATTTCGCCTT CTGGTTCGGG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTACC TAAAGCGGAA GACCAAGCCC CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K T L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAACTTTG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTTGAAAC
T D S P S G H Y E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACGGATTCGC CGTCGGGGCA TTATGAGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID NO: 192)
TGCCTAAGCG GCAGCCCCGT AATACTCAAA CTGATGACCC CAGTCCCTTG GGACCAGTGG CAGAGCTCG (SEQ ID NO: 193)
DOM-55 SEQ ID NO: 57
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A R Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG CGGTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACGC GCCATACTCT
・ G W V R Q A P G K G L E W V S R I T A Q G L G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCACGG ATTACTGCTC AGGGTCTTGG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCCCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTGCC TAATGACGAG TCCCAGAACC CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K Y L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ACTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATATCTT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TGAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTATAGAA
T D F S S G H Q E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACTGATTTTA GTAGTGGGCA TCAGGAGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID NO: 194)
TGACTAAAAT CATCACCCGT AGTCCTCAAA CTGATGACCC CAGTCCCTTG GGACCAGTGG CAGAGCTCG (SEQ ID NO: 195)
DOM-56 SEQ ID NO: 58
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F N D Y T M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAT GATTATACTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATTA CTAATATGAT
・ G W V R Q A P G K G L E W V S W I H G T G G Q T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATGG ATTCATGGGA CTGGTGGTCA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCCAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTACC TAAGTACCCT GACCACCAGT CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K A L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGCTTTG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTCGAAAC
A D R S G G V V E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GCTGATAGGA GTGGGGGGGT TGTTGAGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID NO: 196)
CGACTATCCT CACCCCCCCA ACAACTCAAA CTGATGACCC CAGTCCCTTG GGACCAGTGG CAGAGCTCG (SEQ ID NO: 197)
DOM-57 SEQ ID NO: 59
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S E Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCT GAGTATGATA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAAGA CTCATACTAT
・ Y W V R Q A P G K G L E W V S W I D T D G G D T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTATTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATGG ATTGATACTG ATGGTGGGGA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACATAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTACC TAACTATGAC TACCACCCCT ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACCA
L K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CTGAAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 198)
GACTTCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 199)
DOM-58 SEQ ID NO: 60
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E V Y T M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GTTTATACTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC CAAATATGAT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S T I D E S G R D T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAACG ATTGATGAGT CTGGTCGTGA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTTGC TAACTACTCA GACCAGCACT ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACCA
V W F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTTTGGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 200)
CAAACCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 201)
DOM-59 SEQ ID NO: 61
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F L D Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTCTG GATTATGCGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAGAC CTAATACGCT
・ G W V R Q A P G K G L E W V S T I S P M G M G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAACT ATTTCTCCGA TGGGTATGGG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCCAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTTGA TAAAGAGGCT ACCCATACCC ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K S S
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATCGAGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTAGCTCA
A I S F T S D I S N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GCTATTTCGT TTACTTCTGA TATTTCTAAT TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC (SEQ ID NO: 202)
CGATAAAGCA AATGAAGACT ATAAAGATTA AAACTGATGA CCCCAGTCCC TTGGGACCAG TGGCAGAGCT CG (SEQ ID NO: 203)
DOM-61 SEQ ID NO: 62
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A A Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCT GCTTATGCTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACGA CGAATACGAT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S Y I S P N G T A T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATAT ATTAGTCCGA ATGGTACGGC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTATA TAATCAGGCT TACCATGCCG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A E Y V
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GGAATATGTG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CCTTATACAC
G M R W N S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GGGATGCGTT GGAATTCTTT TGACTACTGG GGTCAGGGAA CCCTGGTCAC CGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 204)
CCCTACGCAA CCTTAAGAAA ACTGATGACC CCAGTCCCTT GGGACCAGTG GCAGAGCTCG (SEQ ID NO: 205)
DOM-62 SEQ ID NO: 63
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S S Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCG AGTTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAAGC TCAATACTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I T S L G T S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTACGAGTC TTGGTACTTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAATGCTCAG AACCATGAAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCCA
R K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGGAAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 206)
TCCTTCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 207)
DOM-65 SEQ ID NO: 64
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F N E Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAT GAGTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATTA CTCATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S T I T S E G S G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTACTAGTG AGGGTAGTGG GACATACTAC GCAGACTCCG TAAAGGGCCG
ACTGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGC TAATGATCAC TCCCATCACC CTGTATGATG CGTCTGAGGC ATTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P N
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTAAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGATTA
G K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GGTAAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 208)
CCATTCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 209)
DOM-66 SEQ ID NO: 65
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S D Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCT GATTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAAGA CTAATACTCT
・ L W V R Q A P G K G L E W V S T I T S E G H S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTTGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAACT ATTACTAGTG AGGGTCATTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACAACACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTTGA TAATGATCAC TCCCAGTAAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACCC
T S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACTTCGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 210)
TGAAGCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 211)
DOM-67 SEQ ID NO: 66
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S D Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGT GATTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATCA CTAATACTCT
・ S W V R Q A P G K G L E W V S T I D S D G S F T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTGATTCTG ATGGTAGTTT TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTCAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGC TAACTAAGAC TACCATCAAA ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCCA
V K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTGAAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 212)
CACTTCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 213)
DOM-68 SEQ ID NO: 67
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F K D Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAG GATTATGAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATTC CTAATACTCT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I S S T G Q S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTTCTTCTA CTGGTCAGTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAAAGAAGAT GACCAGTCAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCCA
N K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AATAAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 214)
TTATTCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 215)
DOM-69 SEQ ID NO: 68
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F L D Y G M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTCTT GATTATGGTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAGAA CTAATACCAT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S A I S P L G L S T Y Y A D S V K S R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGCT ATTTCGCCTC TTGGTCTTAG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGAGCCG
ACCGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTCGA TAAAGCGGAG AACCAGAATC ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCTCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K E V
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGAGGTG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTCTCCAC
R V G R G V H P P K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGGGTGGGTA GGGGTGTTCA TCCTCCGAAG TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC (SEQ ID NO: 216)
TCCCACCCAT CCCCACAAGT AGGAGGCTTC AAACTGATGA CCCCAGTCCC TTGGGACCAG TGGCAGAGCT CG (SEQ ID NO: 217)
DOM-70 SEQ ID NO: 69
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E N Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG AATTATGCTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC TTAATACGAT
・ S W V R Q A P G K G L E W V S T I A P L G V P T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTGCTCCGC TGGGTGTTCC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACAGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGC TAACGAGGCG ACCCACAAGG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K K K
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAAAGAAG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTTTCTTC
V G A W L Q S R S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTTGGGGCGT GGCTGCAGTC GCGGAGTTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID NO: 218)
CAACCCCGCA CCGACGTCAG CGCCTCAAAA CTGATGACCC CAGTCCCTTG GGACCAGTGG CAGAGCTCG (SEQ ID NO: 219)
DOM-71 SEQ ID NO: 70
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E G Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GGTTATCCTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC CCAATAGGAT
・ S W V R Q A P G K G L E W V S T I S P L G P D T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTAGTCCTT TGGGTCCTGA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACAGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGA TAATCAGGAA ACCCAGGACT ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K L L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACTGTTG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGACAAC
M G E Y L N S R T F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ATGGGGGAGT ATTTGAATTC TAGGACGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID NO: 220)
TACCCCCTCA TAAACTTAAG ATCCTGCAAA CTGATGACCC CAGTCCCTTG GGACCAGTGG CAGAGCTCG (SEQ ID NO: 221)
DOM-72 SEQ ID NO: 71
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E A Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GCGTATCCTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC CGCATAGGAT
・ S W V R Q A P G K G L E W V S S I S P L G L W T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTTCCCCTC TTGGTTTGTG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACAGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTCA TAAAGGGGAG AACCAAACAC CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K L S
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACTTAGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGAATCA
A G A E T H V Y R L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GCTGGGGCGG AGACTCATGT TTATCGGCTT TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC (SEQ ID NO: 222)
CGACCCCGCC TCTGAGTACA AATAGCCGAA AAACTGATGA CCCCAGTCCC TTGGGACCAG TGGCAGAGCT CG (SEQ ID NO: 223)
DOM-73 SEQ ID NO: 72
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S K Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCT AAGTATGATA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAAGA TTCATACTAT
・ S W V R Q A P G K G L E W V S T I L E D G L T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTCTGGAGG ATGGTCTGAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACAGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGA TAAGACCTCC TACCAGACTG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCCCC
R L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTTTGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 224)
GCAAACAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 225)
DOM-74 SEQ ID NO: 73
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S D Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCG GATTATCCTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAAAGC CTAATAGGAT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S T I L S P G T E T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAACT ATTCTGTCTC CGGGTACGGA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACTGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTTGA TAAGACAGAG GCCCATGCCT CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K A E
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGCTGAG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTCGACTC
K D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AAGGATTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 226)
TTCCTAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 227)
DOM-75 SEQ ID NO: 74
AvaI
~~~~~~
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F L Q Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCGGGATT CACCTTTTTG CAGTATCCGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGCCCTAA GTGGAAAAAC GTCATAGGCT
・ G W V R Q A P G K G L E W V S T I S P V G L T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTTCTCCTG TTGGTTTGAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCCAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGA TAAAGAGGAC AACCAAACTG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K L F
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATTGTTT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTAACAAA
E G S R I Q R D V G F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGGGGTCGA GGATTCAGCG TGATGTGGGT TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC (SEQ ID NO: 228)
CTCCCCAGCT CCTAAGTCGC ACTACACCCA AAACTGATGA CCCCAGTCCC TTGGGACCAG TGGCAGAGCT CG (SEQ ID NO: 229)
DOM-77 SEQ ID NO: 75
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E E Y G M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GAGTATGGTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC CTCATACCAT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S T I S P L G I S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTTCTCCGC TGGGTATTTC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGA TAAAGAGGCG ACCCATAAAG CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K H A
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACATGCT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGTACGA
T S Q E S L R S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACGTCTCAGG AGTCTTTGCG GTCTTTTGAC TACTGGGGTC AGGGAACCCT GGTCACCGTC TCGAGC (SEQ ID NO: 230)
TGCAGAGTCC TCAGAAACGC CAGAAAACTG ATGACCCCAG TCCCTTGGGA CCAGTGGCAG AGCTCG (SEQ ID NO: 231)
DOM-78 SEQ ID NO: 76
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E R Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG AGGTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC TCCATAGTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S T I S S D G G G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCGGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTAGTTCTG ATGGTGGGGG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGCCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGC TAATCAAGAC TACCACCCCC CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACCA
H R F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CATCGGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 232)
GTAGCCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 233)
DOM-80 SEQ ID NO: 77
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G R Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGT CGTTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACCA GCAATAGTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I S S D G G G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTTCTTCTG ATGGTGGGGG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGA TAAAGAAGAC TACCACCCCC CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P S
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGTCT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGCAGA
R R F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTCGGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 234)
GCAGCCAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 235)
DOM-81 SEQ ID NO: 78
E V Q L L E S G G G L V Q P G G F L R L S C A A S G F T F E L Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTT CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG TTGTATCCGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAA GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACTC AACATAGGCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I S P V G F L T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCATCG ATTTCTCCGG TTGGTTTTCT GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTAGC TAAAGAGGCC AACCAAAAGA CTGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K G H
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGGCAT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTA TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTCCCGTA
E G S Y T P R S A F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGGGGTCGT ATACTCCGCG GTCGGCTTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID NO: 236)
CTCCCCAGCA TATGAGGCGC CAGCCGAAAA CTGATGACCC CAGTCCCTTG GGACCAGTGG CAGAGCTCG (SEQ ID NO: 237)
DOM-82 SEQ ID NO: 79
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F V A Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGTG GCGTATCCTA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACAC CGCATAGGAT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S T I A P L G G N T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAACT ATTGCGCCTC TGGGTGGTAA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGCACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGACCTCAC CCAGAGTTGA TAACGCGGAG ACCCACCATT ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K R P
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACGGCCG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGCCGGC
E G L Q I D S Q N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGGGGCTGC AGATTGATTC TCAGAATTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID NO: 238)
CTCCCCGACG TCTAACTAAG AGTCTTAAAA CTGATGACCC CAGTCCCTTG GGACCAGTGG CAGAGCTCG (SEQ ID NO: 239
DOM-83 SEQ ID NO: 80
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A L Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG TTGTATCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAACGC AACATAGTCT
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I D S S G S D T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCG ATTGATTCTT CTGGTAGTGA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGAACCCA GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTAGC TAACTAAGAA GACCATCACT ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P E
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGAG
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTGGACTC
R D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTGATTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 240)
GCACTAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 241)
DOM-84 SEQ ID NO: 81
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F R Q Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGG CAGTACCAGA
CTCCACGTCG ACAACCTCAG ACCCCCTCCG AACCATGTCG GACCCCCCAG GGACGCAGAG AGGACACGTC GGAGGCCTAA GTGGAAATCC GTCATGGTCT
・ A W A R Q A P G K G L E W V S T I A S D G V S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGC CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTGCGTCGG ATGGTGTTTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
ACCGAACCCG GGCGGTCCGA GGTCCCTTCC CAGATCTCAC CCAGAGTTGC TAACGCAGCC TACCACAAAG ATGTATGATG CGTCTGAGGC ACTTCCCGGC
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K V G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGTTGGT
CAAGTGGTAG AGGGCGCTGT TAAGGTTCTT GTGCGACATA GACGTTTACT TGTCGGACGC ACGGCTCCTG TGGCGCCATA TAATGACACG CTTTCAACCA
R D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTGATTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC (SEQ ID NO: 242)
GCACTAAAAC TGATGACCCC AGTCCCTTGG GACCAGTGGC AGAGCTCG (SEQ ID NO: 243)
DOM-116 SEQ ID NO: 82
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q P I G P D L L ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GCCTATTGGT CCTGATTTAC
CTGTAGGTCT ACTGGGTCAG AGGTAGGAGG GACAGACGTA GACATCCTCT GGCACAGTGG TAGTGAACGG CCCGTTCAGT CGGATAACCA GGACTAAATG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y Q T S I L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 TGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCAG ACGTCCATTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
ACACCATGGT CGTCTTTGGT CCCTTTCGGG GATTCGAGGA CTAGATAGTC TGCAGGTAAA ACGTTTCACC CCAGGGTAGT GCAAAGTCAC CGTCACCTAG
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y W A F P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATTGGGCTT TTCCTGTGAC GTTCGGCCAA
ACCCTGTCTA AAGTGAGAGT GGTAGTCGTC AGACGTTGGA CTTCTAAAAC GATGCATGAT GACAGTTGTC ATAACCCGAA AAGGACACTG CAAGCCGGTT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG (SEQ ID NO: 244)
CCCTGGTTCC ACCTTTAGTT TGCC (SEQ ID NO: 245)--
DOM-85 SEQ ID NO.: 246
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E Q Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG CAGTATGATA
・ R W V R Q A P G K G L E W V S W I D E A G H E T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATGG ATTGATGAGG CGGGTCATGA GACATACTAT GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S R N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K G M
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAGGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGGATG
D G F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GATGGGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 361
DOM-86 SEQ ID NO.: 247
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I G D A L F ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGGG GATGCTTTAT
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y Y S S M L Q S G V P S R F S G G G S ・
101 TTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTAT TCTTCCATGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCGGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q R H S T P A T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG CGGCATAGTA CTCCTGCTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 362
DOM-87 SEQ ID NO.: 248
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I D E S L M ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGAT GAGTCTTTAA
・ W Y Q Q K P G K A P R L L I Y G V S Y L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 TGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAGGCTCCT GATCTATGGG GTGTCCTATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q R W K A P F T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTCG CTACGTACTA CTGTCAACAG CGGTGGAAGG CTCCTTTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R ? SEQ ID NO.: 363
DOM-88 SEQ ID NO.: 249
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q E I V E D L Y ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTTACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGAGATTGTG GAGGATTTAT
・ W Y Q Q K P G K A A K L L I Y G A S W L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 ATTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCG CTAAGCTCCT GATCTATGGT GCGTCCTGGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q T R R R P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG ACGCGTAGGC GTCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 364
DOM-89 SEQ ID NO.: 250
D I Q M T Q S P A S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I D P M L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCAGCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGAT CCTATGTTAA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y A G S I L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGCG GGTTCCATTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q T L V T P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG ACGCTGGTGA CTCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 365
DOM-90 SEQ ID NO.: 251
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q S I S D A L F ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTCGATTTCG GATGCGTTAT
・ W Y Q Q K P G K A P R L L I Y Y G S V L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 TTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAGGCTCCT GATCTATTAT GGTTCCGTTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q R F Q E P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG CGTTTTCAGG AGCCTGTGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 366
DOM-91 SEQ ID NO.: 252
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q Q I S D E L N ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCCGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GCAGATTAGT GATGAGTTAA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y A V S I L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 ATTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGCT GTGTCCATTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q W L S F P S T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TGGTTGAGTT TTCCTTCGAC GTTTGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 367
DOM-92 SEQ ID NO.: 253
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F V D Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGTT GATTATCCGA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S T I S T G G F S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTTCTACGG GGGGTTTTTC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K A R
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGCGCGG
Y Y Y L S Q I K N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TATTATTATC TTAGTCAGAT TAAGAATTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 368
DOM-93 SEQ ID NO.: 254
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F D I Y G M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAT ATTTATGGGA
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I S P L G L V T Y Y A D P V K G R ・
101 TGACTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAAGT ATTTCGCCTC TTGGTCTTGT TACATACTAC GCAGACCCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K L K
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACTGAAG
E H G D V P F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGCATGGGG ATGTTCCTTT TGACTACTGG GGTCAGGGAA CCCTGGTCAC CGTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 369
DOM-94 SEQ ID NO.: 255
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E L Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG CTTTATCCGA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S T I S P T G L L T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTTCTCCTA CGGGTTTGTT GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K F K
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATTTAAG
R S G K T D D T N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGGAGTGGGA AGACTGATGA TACTAATTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 370
DOM-95 SEQ ID NO.: 256
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F R E Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTCGG GAGTATGATA
・ L W V R Q A P G K G L E W V S T I V G D G N G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGCTGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTGTGGGGG ATGGTAATGG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K Q D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACAGGAT
R Q F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTCAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 371
DOM-96 SEQ ID NO.: 257
E V Q P L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F T D Y K M ・
1 GAGGTGCAGC CGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTACT GATTATAAGA
・ L W V R Q A P G K G L E W V S S I S P S G R W T Y Y A D S V K G R ・
101 TGCTTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTTCTCCTA GTGGTCGTTG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K S L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAAGTCTT
F E G S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TTTGAGGGTA GTTTTGACTA CTGGGGTCAG GGAACCCTGG TCACCGTCTC GAGC ? SEQ ID NO.: 372
DOM-97 SEQ ID NO.: 258
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E E Y G M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GAGTATGGTA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S T I S P I G V T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTTCGCCTA TTGGTGTTAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K N A
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAAATGCT
Y D R K S N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TATGATCGGA AGTCTAATTT TGACTACTGG GGTCAGGGAA CCCTGGTCAC CGTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 373
DOM-98 SEQ ID NO.: 259
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F D R Y V M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAT CGGTATGTGA
・ V W V R Q A P G K D L E W V S G I T P S G R R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGTGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG ATCTAGAGTG GGTCTCAGGT ATTACTCCGA GTGGTAGGAG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K D T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K V L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGGA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGTGTTG
G R H F D P L L P S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GGGCGTCATT TTGATCCTCT TCTGCCTTCG TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC ? SEQ ID NO.: 374
DOM-99 SEQ ID NO.: 260
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E D Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GATTATGCTA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S T I T P G G F W T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTACTCCGG GTGGTTTTTG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K T S
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAACGTCT
S G E L Q L V E D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGTGGGGAGT TGCAGTTGGT TGAGGATTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 375
DOM-100 SEQ ID NO.: 261
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q N I K H S L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GAGCAAGTCA GAATATTAAG CATTCGTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P R L L I Y H R S Q L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAGGCTCCT GATCTATCAT CGTTCCCAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q V R H R P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG GTTAGGCATC GTCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 376
DOM-101 SEQ ID NO.: 262
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q A I G H R L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCT CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGCTATTGGG CATCGGTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H R S K L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCAT CGGTCCAAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q V A L F P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG GTTGCTTTGT TTCCCTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 377
DOM-102 SEQ ID NO.: 263
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q H I G H H L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GCATATTGGT CATCATTTAA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H R S H L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CCAAGCTCCT GATCTATCAT AGGTCCCATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D S A T Y Y C Q Q W D R P P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTCTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TGGGATAGGC CGCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 378
DOM-103 SEQ ID NO.: 264
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q A I G H R L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC CCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGCTATTGGG CATCGGTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H R S K L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCAT CGGTCCAAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q V R A V P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG GTGCGGGCTG TGCCTTATAC GTTTGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATTAA ACGG ? SEQ ID NO.: 379
DOM-104 SEQ ID NO.: 265
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q A I G H R L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGCTATTGGG CATCGGTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H R S K L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCAT CGGTCCAAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q V R F S P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG GTTCGTTTTT CTCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 380
DOM-105 SEQ ID NO.: 266
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q A I G H R L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGCTATTGGG CATCGGTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H R S K L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCAT CGGTCCAAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q S Y A R P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TCTTATGCTA GGCCTGTGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 381
DOM-106 SEQ ID NO.: 267
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q S I N H R L Y ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA AAGTATTAAT CATAGGTTAT
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H R S R L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 ATTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCAT CGGTCCAGGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y K V R P N T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAGGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATAAGGTTA GGCCTAATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 382
DOM-107 SEQ ID NO.: 268
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q A I G H R L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGCTATTGGG CATCGGTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H R S K L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATTTATCAT CGGTCCAAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q T Y S S P H T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG ACTTATTCGT CTCCTCATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 383
DOM-108 SEQ ID NO.: 269
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q A I G H R L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGCTATTGGG CATCGGTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H R S K L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCAT CGGTCCAAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q R A V R P F T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTACAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG AGGGCGGTGA GGCCTTTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAAG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 384
DOM-109 SEQ ID NO.: 270
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q A I G H R L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGCTATTGGG CATCGGTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H R S K L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCAT CGGTCCAAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q T Y Y R P L T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG ACTTATTATC GTCCTCTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 385
DOM-110 SEQ ID NO.: 271
D I Q M T Q S P A S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I D P M L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCAGCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGAT CCTATGTTAA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y A G S I L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGCG GGTTCCATTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q T S I R P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG ACTAGTATTA GGCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 386
DOM8-111 SEQ ID NO.: 272
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E R Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG CGTTATCCTA
・ T W V R Q A P G K G L E W V S T I H G S G S A T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTCATGGTT CTGGTAGTGC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K G P
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGGCCG
Y T S R H N S L G H F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TATACTAGTC GGCATAATAG TCTTGGGCAT TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC ? SEQ ID NO.: 387
DOM-112 SEQ ID NO.: 273
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F M D Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTATG GATTATCCTA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S S I G P V G M S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTGGGCCTG TTGGTATGAG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K Y G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATATGGG
G T S G R H N T K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GGGACTAGTG GTAGGCATAA TACTAAGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 388
DOM-113 SEQ ID NO.: 274
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F T E Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTACT GAGTATCCTA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S V I S P L G F T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGTT ATTTCTCCTC TTGGTTTTAC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K W T
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATGGACT
G G S G I L N S S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GGTGGGAGTG GTATTTTGAA TTCTTCTTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 389
DOM-114 SEQ ID NO.: 275
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F R V S N Y D L ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT TAGGGTTAGC AATTACGATT
・ T W V R Q A P G K G L E W V S T I S A T N G S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACCTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTATCAACC ATTAGTGCCA CAAACGGTAG CACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A A V T
201 GTTCACCATC TCCCGTGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTATTGCGC GGCAGTGACG
W W L L R H N D N L G F W G Q G T L V T V S S
301 TGGTGGTTGT TGCGTCATAA CGACAACTTG GGGTTTTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 390
DOM-115 SEQ ID NO.: 276
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F S I S Y K N M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT TAGCATTAGC TATAAGAATA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S A I K A A N G S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCCTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTATCAGCC ATTAAGGCGG CAAACGGTAG CACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A T G S
201 GTTCACCATC TCCCGTGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTATTGCGC GACAGGGAGT
Q K K R T Y T F D F W G Q G T L V T V S S
301 CAGAAGAAGC GGACCTACAC GTTCGACTTT TGGGGTCAGG GAACCCTGGT CACCGTCTCG AGC ? SEQ ID NO.: 391
DOM-120 SEQ ID NO.: 277
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F R S Y T M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGG TCTTATACGA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S S I N P M G Y Q T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTAATCCTA TGGGTTATCA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K H G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACATGGG
V G K G T K P H N F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTGGGGAAGG GTACTAAGCC GCATAATTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 392
DOM-121 SEQ ID NO.: 278
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E L Y R M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG CTGTATAGGA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S E I S G S G F P T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGAG ATTAGTGGTA GTGGTTTTCC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K S L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAAGTCTG
H D K T Q H H Q E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CATGATAAGA CTCAGCATCA TCAGGAGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 393
DOM-123 SEQ ID NO.: 279
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F I E Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTATT GAGTATCCTA
・ R W V R Q A P G K G L E W V S L I S P S G V F T Y Y A D S V K G R ・
101 TGCGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCACTT ATTTCTCCGT CTGGTGTGTT TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K G D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGGGAT
E S S T F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGTCTAGTA CTTTTGACTA CTGGGGTCAG GGAACCCTGG TCACCGTCTC GAGC ? SEQ ID NO.: 394
DOM-124 SEQ ID NO.: 280
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F K R Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAG CGGTATGATA
・ D W V R Q A P G K G L E W V S T I G S S G Y P T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGATTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTGGGAGTT CGGGTTATCC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A E R M
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GGAAAGGATG
P G Y F P G F A R Q F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CCTGGTTATT TTCCTGGGTT TGCTCGGCAG TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC ? SEQ ID NO.: 395
DOM-125 SEQ ID NO.: 281
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F W R Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTGG CGGTATGCTA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S T I N D E G R E T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTAATGATG AGGGTCGGGA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K K R
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAAAGCGG
V S S S V N A P Y E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTGTCTAGTT CTGTGAATGC TCCGTATGAG TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC ? SEQ ID NO.: 396
DOM-126 SEQ ID NO.: 282
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A N Y S M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG AATTATAGTA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S S I D R L G T H T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGTTGGGT CCGCCAGGCC CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCG ATTGATCGTC TTGGTACGCA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K V L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA TACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGTGCTG
A D L I A G H A E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GCTGATCTTA TTGCTGGGCA TGCGGAGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 397
DOM-127 SEQ ID NO.: 283
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F P S Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTCCG TCGTATGATA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S G I S R S G S M T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGGG ATTTCGAGGT CTGGTTCTAT GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K G V
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT TTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGTGTT
D A H V Y Y M E P F F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GATGCGCATG TTTATTATAT GGAGCCTTTT TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC ? SEQ ID NO.: 398
DOM-128 SEQ ID NO.: 284
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E R Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG AGGTATCAGA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S T I S S D G G G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTAGTTCTG ATGGTGGGGG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGT
T V F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACTGTTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 399
DOM-129 SEQ ID NO.: 285
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F P K Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACATTTCCG AAGTATGAGA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I D G D G K S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTGATGGTG ATGGTAAGTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGAT
Q F F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CAGTTTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 400
DOM-130 SEQ ID NO.: 286
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C T A S G F T F A G Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTACAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG GGTTATCAGA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S S I T N E G V S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTACTAATG AGGGTGTTTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGG
K Y F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AAGTATTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 401
DOM-131 SEQ ID NO.: 287
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G E Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGG GAGTATGAGA
・ V W V R Q A P G K G L E W V S S I T S D G L S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGTGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCATCT ATTACGTCGG ATGGTCTGAG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCTGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGT
I R F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ATTCGTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 402
DOM-132 SEQ ID NO.: 288
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A D Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCT GATTATGATA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S G I V D D G L M T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGGT ATTGTTGATG ATGGTCTTAT GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGAT
V A F D Y W G Q G T L V T V S N
301 GTTGCTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGGACC CTGGTCACCG TCTCGAAC ? SEQ ID NO.: 403
DOM-133 SEQ ID NO.: 289
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F I G Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTATT GGTTATGCTA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I G P L G A T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTGGTCCTT TGGGTGCGAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K L P
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATTGCCT
A G T S S H S V D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GCTGGTACGA GTAGTCATAG TGTGGATTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 404
DOM-134 SEQ ID NO.: 290
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A D Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG GATTATGAGA
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I T S D G V S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTACTAGTG ATGGTGTTTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P S
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGTCG
V Q F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTTCAGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 405
DOM-135 SEQ ID NO.: 291
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F R R Y V M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTCGT AGGTATGTTA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S W I E A D G R T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATGG ATTGAGGCTG ATGGTCGTAC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K G L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGGCTT
T D Q H V I E F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACGGATCAGC ATGTTATTGA GTTTGACTAC TGGGGTCAGG GAACCCTGGT CACCGTCTCG AGC ? SEQ ID NO.: 406
DOM-136 SEQ ID NO.: 292
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F D G Y R M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAT GGTTATCGTA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S S I A P D G N Y T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCG ATTGCTCCGG ATGGTAATTA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K F W
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATTTTGG
G M Q F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GGGATGCAGT TTGACTACTG GGGTCAGGGA ACCCTGGTCA CCGTCTCGAG C ? SEQ ID NO.: 407
DOM-137 SEQ ID NO.: 293
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A S Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCT TCGTATCCGA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S S I G P I G F T T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTGGTCCTA TTGGTTTTAC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A E M K
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GGAAATGAAG
S P Y K P Q F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TCGCCTTATA AGCCGCAGTT TGACTACTGG GGTCAGGGAA CCCTGGTCAC CGTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 408
DOM-138 SEQ ID NO.: 294
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F L A Y W M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTTG GCTTATTGGA
・ V W V R Q A P G K G L E W V S S I S P S G T H T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGTTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTTCTCCGT CGGGTACGCA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R V E D T A V Y Y C A K Y T
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGTCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATATACT
E P G L G S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGCCGGGGT TGGGTTCTTT TGACTACTGG GGTCAGGGAA CCCTGGTCAC CGTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 409
DOM-139 SEQ ID NO.: 295
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S N Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCG AATTATGAGA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S V I S E V G S L T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGTG ATTTCTGAGG TGGGTTCTCT GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P H
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTCAT
D S S I G F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GATAGTTCGA TTGGGTTTGA CTACTGGGGT CAGGGAACCC TGGTCACCGT CTCGAGC ? SEQ ID NO.: 410
DOM-141 SEQ ID NO.: 296
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q W I G D T L T ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG GATACGTTAA
・ W Y Q Q K L G K A P K L L I Y G G S E L Q S G V P P R F S G S G S ・
101 CGTGGTACCA GCAGAAACTA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGGT GGTTCCGAGT TGCAAAGTGG GGTCCCACCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q C I S S P C T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TGTATTAGTA GTCCTTGTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 411
DOM-142 SEQ ID NO.: 297
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q F I G D S L S ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTTTATTGGT GATTCTTTAT
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y F S S I L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 CTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTTT TCTTCCATTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H T S P T T F G R
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATACTT CGCCTACTAC GTTCGGCCGA
G T K V K I K R
301 GGGACCAAGG TGAAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 412
DOM-143 SEQ ID NO.: 298
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q T I E T N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCCGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GACTATTGAG ACTAATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D S S Q L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT TCTTCCCAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D L A T Y Y C Q Q Y H G Y P T T F G Q
201 TGGGACAGAT TTTACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTAG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATGGGT ATCCTACGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 413
DOM-144 SEQ ID NO.: 299
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q M I D Q D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GATGATTGAT CAGGATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y N A S W L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATAAT GCGTCCTGGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGCG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H G Y P I T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATGGTT ATCCTATTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 414
DOM-145 SEQ ID NO.: 300
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q T I Y T S L S ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GACGATTTAT ACTTCGTTAA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I H Y G S V L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GTTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCCATTAT GGTTCCGTGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D S A T Y Y C Q Q V H Q A P T T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTCTG CTACGTACTA CTGTCAACAG GTTCATCAGG CTCCTACGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 415
DOM-146 SEQ ID NO.: 301
D I R M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q W I G D S L A ・
1 GACATCCGGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG GATTCTTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y G I S E L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 CGTGGTACCA GCAGAAGCCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGGT ATTTCCGAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D S A T Y Y C Q L S S S M P H T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTCTG CTACGTACTA CTGTCAACTG TCTAGTAGTA TGCCTCATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 416
DOM-147 SEQ ID NO.: 302
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q E I E T N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGAGATTGAG ACGAATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D S S H L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT TCGTCCCATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H Q N P P T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATCAGA ATCCTCCGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGAACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 417
DOM-149 SEQ ID NO.: 303
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q W I G R Q L V ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG AGGCAGTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y G A T E L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 TTTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGGG GCGACCGAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTTAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Q S K G P L T F G H
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG CAGTCGAAGG GTCCTCTTAC GTTCGGCCAT
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 418
DOM-150 SEQ ID NO.: 304
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q G I G T D L N ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGGGATTGGT ACTGATTTAA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y M G S Y L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 ATTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATATG GGTTCCTATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q I Y S F P I T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG ATTTATTCTT TTCCTATTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 419
DOM-154 SEQ ID NO.: 305
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I E E M L H ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGAG GAGATGTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y F G S L L Q S G V P S R F S G S R S ・
101 ATTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTTT GGTTCCCTGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTAGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q H H T R P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG CATCATACTC GTCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 420
DOM-155 SEQ ID NO.: 306
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I G M D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGGG ATGGATTTAG
・ W Y Q Q I P G K V P K L L I Y D A S Y L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGATACCA GGGAAAGTCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT GCGTCCTATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H K L P A T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATAAGC TTCCTGCGAC GTTTGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 421
DOM-156 SEQ ID NO.: 307
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I M D N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTATG GATAATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y A A S W L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGCG GCGTCCTGGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H K L P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATAAGT TGCCTGTGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 422
DOM-157 SEQ ID NO.: 308
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q N I G E D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GAGCAAGTCA GAATATTGGG GAGGATTTAG
・ W Y Q Q K P G N A P K L L I Y S A S H L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAATGCCC CTAAGCTCCT GATCTATAGT GCGTCCCATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y S S Y P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATTCTAGTT ATCCTGTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 423
DOM-158 SEQ ID NO.: 309
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q P I D E D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CCGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GCCGATTGAT GAGGATTTAG
・ W Y Q Q K P G N A P K L L I Y S A S Y L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAATGCCC CTAAGCTCCT GATCTATAGT GCGTCCTATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S R L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H L L P A T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG ACTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATCTTC TGCCTGCTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 424
DOM-159 SEQ ID NO.: 310
D I Q M I Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I N E D L E ・
1 GACATCCAGA TGATCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTAAT GAGGATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y N A S M L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATAAT GCTTCCATGT TGCAAAGCGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P K D F A T Y Y C Q Q Y H T N P T T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT AAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATACTA ATCCTACTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 425
DOM-160 SEQ ID NO.: 311
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I E A D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGAG GCGGATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y H S S E L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCAT TCTTCCGAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GAAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H M S P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATATGT CGCCTGTGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 426
DOM-161 SEQ ID NO.: 312
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I D S D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGAT AGTGATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P M L L I Y S S S D L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTATGCTCCT GATCTATTCT TCGTCCGATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H S L P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATAGTC TGCCTGTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 427
DOM-162 SEQ ID NO.: 313
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I S D D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTTCG GATGATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y N S S F L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATAAT TCGTCCTTTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G A D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H S L P V T F G Q
201 TGGGGCAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATAGTT TGCCTGTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 428
DOM-163 SEQ ID NO.: 314
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I E G N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGAG GGTAATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D S S Q L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT TCGTCCCAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGGTC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H H L P T T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATCATC TTCCTACGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 429
DOM-164 SEQ ID NO.: 315
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q S I D T D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GAGTATTGAT ACGGATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D G S W L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT GGGTCCTGGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y R W I P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTTACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCGGTGGA TTCCTGTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 430
DOM-165 SEQ ID NO.: 316
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q S I S T D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GAGTATTAGT ACTGATTTAG
・ W Y Q Q K L G K A P K L L I Y D A S L L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACTA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT GCTTCCCTTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y S S L P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATTCGAGTC TGCCTGTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 431
DOM-166 SEQ ID NO.: 317
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q P I T T S L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GCCTATTACG ACGTCTTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D A S M L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT GCGTCCATGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y W V T P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATTGGGTTA CGCCTGTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 432
DOM-167 SEQ ID NO.: 318
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q N I H T N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACCTGCC GGGCAAGTCA GAATATTCAT ACGAATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D G S M L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT GGTTCCATGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y S A N P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATTCGGCTA ATCCTGTTAC GTTCGGCCAA
G T K V G I K R
301 GGGACCAAGG TGGGAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 433
DOM-168 SEQ ID NO.: 319
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q W I H T D L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTCAT ACGGATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y D G S M L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT GGTTCCATGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y S V S P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATAGTGTGT CGCCTGTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 434
DOM-169 SEQ ID NO.: 320
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q S I D N N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GAGTATTGAT AATAATTTAG
・ W Y Q Q K P G E A P K L L I Y D G S L L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGGAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT GGGTCCCTTT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y H L H P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTTA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATCATCTTC ATCCTGTTAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 435
DOM-170 SEQ ID NO.: 321
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q D I D T N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGATATTGAT ACGAATTTAG
・ W Y Q Q K P G E A P K L L I Y D R S T L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTATCA GCAGAAACCA GGGGAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAT CGTTCCACGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q Y D S Y P V T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATGATTCTT ATCCTGTGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 436
DOM-171 SEQ ID NO.: 322
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q S I E S N L E ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTCTATTGAG TCTAATTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y N A S E L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 AGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATAAT GCGTCCGAGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L R P E D F A T Y Y C Q Q Y D Q W P T T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCGACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG TATGATCAGT GGCCTACGAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 437
DOM-172 SEQ ID NO.: 323
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q A I G N T L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACT ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GGCTATTGGT AATACTTTAC
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y L S S R L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATCTT AGTTCCAGGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q L K K P P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTTACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG CTGAAGAAGC CTCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 438
DOM-173 SEQ ID NO.: 324
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q K I K N R L A ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GAAGATTAAG AATCGGTTAG
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y E V S H L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 CGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGAG GTTTCCCATT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I G S L Q P E D F A T Y Y C Q Q R R Q S P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCGGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG AGGAGGCAGT CGCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 439
DOM-174 SEQ ID NO.: 325
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S E D I G E E L F ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTGA GGATATTGGG GAGGAGTTAT
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y S A S T L Q S E V P S R F S G S G S ・
101 TTTGGTATCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTCG GCGTCCACGT TGCAAAGTGA GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q H E D F A T Y Y C Q Q V Y E W P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACAT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG GTTTATGAGT GGCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 440
DOM-175 SEQ ID NO.: 326
D I Q M T Q S P S S L S A S V G D R V T I T C R A S Q P I S G G L R ・
1 GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGTCACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GCCTATTTCT GGGGGTTTAA
・ W Y Q Q K P G K A P K L L I Y S T S M L Q S G V P S R F S G S G S ・
101 GGTGGTACCA GCAGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATTCT ACTTCCATGT TGCAAAGTGG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC
・ G T D F T L T I S S L Q P E D F A T Y Y C Q Q L Y S A P Y T F G Q
201 TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTCAACAG CTTTATTCTG CTCCTTATAC GTTCGGCCAA
G T K V E I K R
301 GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG ? SEQ ID NO.: 441
DOM-176 SEQ ID NO.: 327
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F D A Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAT GCGTATGAGA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S I I D W D G N S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAATT ATTGATTGGG ATGGTAATTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGGG
D N V G I F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GATAATGTTG GTATTTTTGA CTACTGGGGT CAGGGAACCC TGGTCACCGT CTCGAGC ? SEQ ID NO.: 442
DOM-177 SEQ ID NO.: 328
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S N Y Y M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGT AATTATTATA
・ V W V R Q A P G K G L E W V S A I D E W G F A T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGTGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGCG ATTGATGAGT GGGGTTTTGC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K H W
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACATTGG
E F T S D T S R F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGTTTACGT CTGATACGTC GCGTTTTGAC TACTGGGGTC AGGGAACCCT GGTCACCGTC TCGAGC ? SEQ ID NO.: 443
DOM-178 SEQ ID NO.: 329
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E D F D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG GATTTTGATA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I N D Q G S L T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTAATGATC AGGGTTCTCT GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGAT
Q F F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CAGTTTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 444
DOM-179 SEQ ID NO.: 330
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S A Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGT GCTTATGATA
・ M W V R Q A P G K G L E W V S R I S P Q G Q R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGATGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCACGG ATTAGTCCTC AGGGTCAGCG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K I R
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAATTCGT
G Q S R I P M R F D Y W G Q G T L V
301 GGGCAGTCGC GGATTCCTAT GAGGTTTGAC TACTGGGGTC AGGGAACCCT GGTC ? SEQ ID NO.: 445
DOM-180 SEQ ID NO.: 331
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F T D Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTACG GATTATGAGA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S T I T S L G E S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTACTAGTT TGGGTGAGAG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGGT
R I F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTATTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 446
DOM-181 SEQ ID NO.: 332
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A F Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCT TTTTATCCTA
・ M W V R Q A P G K G L E W V S W I D A T G T R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGATGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATGG ATTGATGCTA CGGGTACGAG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A E G N
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GGAAGGTAAT
Y G S S Y T M G V F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TATGGGAGTT CGTATACTAT GGGGGTTTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 447
DOM-182 SEQ ID NO.: 333
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F D E Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAT GAGTATCCGA
・ Y W V R Q A P G K G L E W V S S I G P S G P N T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTATTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCG ATTGGTCCTT CTGGTCCGAA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K S P
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATCTCCG
Y F D V I P S Y F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TATTTTGATG TTATTCCTAG TTATTTTGAC TACTGGGGTC AGGGAACCCT GGTCACCGTC TCGAGC? SEQ ID NO.: 448
DOM-183 SEQ ID NO.: 334
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A D Y G M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG GATTACGGTA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S S I Q S S G L R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTCAGTCGT CGGGTTTGCG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K R A
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACGGGCT
N S R R G F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AATTCTCGTA GGGGTTTTGA CTACTGGGGT CAGGGAACCC TGGTCACCGT CTCGAGC ? SEQ ID NO.: 449
DOM-184 SEQ ID NO.: 335
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S D Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCT GATTATGAGA
・ M W V R Q A P G K G L E W V S S I T S H G G S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGATGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTACTAGTC ATGGTGGGTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGAT
K D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AAGGATTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 450
DOM-185 SEQ ID NO.: 336
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A H Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG CATTATCCGA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S S I G R L G N R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCG ATTGGTAGGC TGGGTAATCG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K R A
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACGTGCT
T P V P I K G L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACGCCTGTGC CGATTAAGGG TTTGTTTGAC TACTGGGGTC AGGGAACCCT GGTCACCGTC TCGAGC ? SEQ ID NO.: 451
DOM-186 SEQ ID NO.: 337
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G L T F G R Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGACT CACCTTTGGG AGGTATGAGA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I D S D G W V T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTGATTCGG ATGGTTGGGT GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A Q P D
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GCAACCGGAT
S L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TCGTTGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 452
DOM-187 SEQ ID NO.: 338
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S S Y S M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCT AGTTATTCTA
・ V W V R Q A P G K G L E W V S G I N R G G T R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGTGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGGT ATTAATCGGG GTGGTACTCG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K G W
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGTTGG
R R G F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGGAGGGGGT TTGACTACTG GGGTCAGGGA ACCCTGGTCA CCGTCTCGAG C ? SEQ ID NO.: 453
DOM-188 SEQ ID NO.: 339
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F T R Y R M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTACG CGTTATAGGA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S G I S R D G Y R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAGGG ATTTCGAGGG ATGGTTATCG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K G M
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGTATG
T A S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACTGCGTCGT TTGACTACTG GGGTCAGGGA ACCCTGGTCA CCGTCTCGAG C ? SEQ ID NO.: 454
DOM-189 SEQ ID NO.: 340
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F Q M Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTCAG ATGTATCCGA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S M I E P A G D L T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAATG ATTGAGCCGG CTGGTGATCT TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K Y Q
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATATCAG
E Q P W F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGCAGCCTT GGTTTGACTA CTGGGGTCAG GGAACCCTGG TCACCGTCTC GAGC ? SEQ ID NO.: 455
DOM-190 SEQ ID NO.: 341
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S M Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGT ATGTATGATA
・ H W V R Q A P G K G L E W V S T I L S D G T D T Y Y A D S V K G R ・
101 TGCATTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTTTGTCTG ATGGTACGGA TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K Y G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATATGGG
A M F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GCTATGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 456
DOM-191 SEQ ID NO.: 342
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F K L Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAG TTGTATCCGA
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I D A G G H E T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTGATGCGG GGGGTCATGA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K D W
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGATTGG
W D Y L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TGGGATTATC TGTTTGACTA CTGGGGTCAG GGAACCCTGG TCACCGTCTC GAGC ? SEQ ID NO.: 457
DOM-192 SEQ ID NO.: 343
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S R Y P M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTTCG CGGTATCCGA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S S I N R S G M R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGAGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTAATCGTT CGGGTATGCG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A E G H
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GGAAGGGCAT
Q A P F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CAGGCGCCGT TTGACTACTG GGGTCAGGGA ACCCTGGTCA CCGTCTCGAG C ? SEQ ID NO.: 458
DOM-193 SEQ ID NO.: 344
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F T G Y A M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTACG GGGTATGCTA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S T I N A N G I R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTAATGCGA ATGGTATTCG GACATACTAC GCCGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N G L R A E D T A V Y Y C A K G G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACGGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGGGGG
V W R W G T G H K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTTTGGAGGT GGGGGACTGG GCATAAGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 459
DOM-194 SEQ ID NO.: 345
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F K Q Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAG CAGTATGATA
・ R W V R Q A P G K G L E W V S T I S Q N G T K T Y Y A D S V K G R ・
101 TGCGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACG ATTTCGCAGA ATGGTACTAA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K S R
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATCGAGG
T G R Y F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ACTGGTAGGT ATTTTGACTA CTGGGGTCAG GGAACCCTGG TCACCGTCTC GAGC ? SEQ ID NO.: 460
DOM-195 SEQ ID NO.: 346
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G T Y D M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGG ACTTATGATA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S R I N W Q G D R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGG ATTAATTGGC AGGGTGATCG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K A G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGCGGGG
F G H Y V D G L G F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TTTGGTCATT ATGTTGATGG TCTTGGGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 461
DOM-196 SEQ ID NO.: 347
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S G Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGT GGGTATGAGA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S S I T D M G D S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTACTGATA TGGGTGATTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGGG
T A F D Y W G P G T L V T V S S
301 ACTGCGTTTG ACTACTGGGG TCCGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 462
DOM-197 SEQ ID NO.: 348
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A K Y K M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCG AAGTATAAGA
・ W W V R Q A P G K G L E W V S S I T P K G H S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTACTCCGA AGGGTCATTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K R P
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAAGGCCG
M T P F D Y W G Q G T L V T V S S
301 ATGACTCCGT TTGACTACTG GGGTCAGGGA ACCCTGGTCA CCGTCTCGAG C ? SEQ ID NO.: 463
DOM-198 SEQ ID NO.: 349
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E R Y N M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG CGGTATAATA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S S I R P R G G K T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTCGGCCGC GGGGTGGGAA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K W R
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAATGGCGG
R E G Y T G S K F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGGGAGGGGT ATACTGGTTC TAAGTTTGAC TACTGGGGTC AGGGAACCCT GGTCACCGTC TCGAGC ? SEQ ID NO.: 464
DOM-199 SEQ ID NO.: 350
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F E R Y G M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGAG AGGTATGGTA
・ T W V R Q A P G K G L E W V S S I W P R G Q K T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAAGT ATTTGGCCGA GGGGTCAGAA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K G N
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGGGAAT
S R Y V F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGTCGGTATG TTTTTGACTA CTGGGGTCAG GGAACCCTGG TCACCGTCTC GAGC ? SEQ ID NO.: 465
DOM-200 SEQ ID NO.: 351
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F T N Y S M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTACT AATTATAGTA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S T I R P N G T K T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAACT ATTCGTCCTA ATGGTACTAA GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K R S
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACGGTCG
S A H L Q R F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TCTGCGCATC TTCAGAGGTT TGACTACTGG GGTCAGGGAA CCCTGGTCAC CGTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 466
DOM-201 SEQ ID NO.: 352
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F G N Y S M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGGT AATTATTCGA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S S I G R H G G R T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCG ATTGGTCGTC ATGGTGGGCG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K K G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAAAGGGG
S T Y P R F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGTACTTATC CTAGGTTTGA CTACTGGGGT CAGGGAACCC TGGTCACCGT CTCGAGC ? SEQ ID NO.: 467
DOM-202 SEQ ID NO.: 353
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C T A S G F T F S H Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTACAG CCTCCGGATT CACCTTTTCG CATTATGAGA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S S I E P F G G G T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTGAGCCTT TTGGTGGTGG GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K V Y
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGTGTAT
P Q G S F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CCTCAGGGTT CTTTTGACTA CTGGGGTCAG GGAACCCTGG TCACCGTCTC GAGC ? SEQ ID NO.: 468
DOM-203 SEQ ID NO.: 354
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F S N Y T M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAGT AATTATACTA
・ G W V R Q A P G K G L E W V S S I R P D G K I T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGGGTGGGT CCGTCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCATCT ATTCGGCCTG ATGGTAAGAT TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A E V Y
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GGAAGTTTAT
S S C A M C T P L L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TCTTCGTGTG CGATGTGTAC TCCGCTTTTG TTTGACTACT GGGGTCAGGG AACCCTGGTC ACCGTCTCGA GC ? SEQ ID NO.: 469
DOM-204 SEQ ID NO.: 355
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F K R Y S M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGGGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTAAG CGGTATTCGA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S D I G P R G F S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGAT ATTGGGCCGA GGGGTTTTTC GACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K V G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGTGGGT
R G Q R D T S Q P F D Y W G Q G T L V T V S S
301 CGTGGTCAGC GTGATACTAG TCAGCCGTTT GACTACTGGG GTCAGGGAAC CCTGGTCACC GTCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 470
DOM-205 SEQ ID NO.: 356
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A S Y Q M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCT TCTTATCAGA
・ A W V R Q A P G K G L E W V S G I T S G G L S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGGCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGGG ATTACTTCGG GTGGTCTTAG TACGTACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGG
R G F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AGGGGTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 471
DOM-206 SEQ ID NO.: 357
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A S Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGTGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCT TCTTATGAGA
・ T W V R Q A P G K G L E W V S G I S S D G L S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGACTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGGG ATTTCTTCTG ATGGTCTGTC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCGGGG
V L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GTGTTGTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 472
DOM-207 SEQ ID NO.: 358
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F D K Y L M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCTGGATT CACCTTTGAT AAGTATTTGA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S G I E P L G D V T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTGGAGTG GGTCTCAGGT ATTGAGCCTC TGGGTGATGT TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K E A
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGAGGCT
S G D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 TCGGGGGATT TTGACTACTG GGGTCAGGGA ACCCTGGTCA CCGTCTCGAG C ? SEQ ID NO.: 473
DOM-208 SEQ ID NO.: 359
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F T E Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGGTT CACCTTTACT GAGTATGAGA
・ S W V R Q A P G K G L E W V S S I D N V G S S T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTCTTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAAGT ATTGATAATG TGGGTAGTAG TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAGGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K P G
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAT ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAACCTGGG
K L F D Y W G Q G T L V T V S S
301 AAGCTTTTTG ACTACTGGGG TCAGGGAACC CTGGTCACCG TCTCGAGC ? SEQ ID NO.: 474
DOM-209 SEQ ID NO.: 360
E V Q L L E S G G G L V Q P G G S L R L S C A A S G F T F A D Y E M ・
1 GAGGTGCAGC TGTTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCTC TCCTGTGCAG CCTCCGGATT CACCTTTGCT GATTATGAGA
・ W W V R Q A P G K G L E W V S A I S R Q G F A T Y Y A D S V K G R ・
101 TGTGGTGGGT CCGCCAGGCT CCAGGGAAGG GTCTAGAGTG GGTCTCAGCG ATTTCTAGGC AGGGTTTTGC TACATACTAC GCAGACTCCG TGAAAGGCCG
・ F T I S R D N S K N T L Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A K D L
201 GTTCACCATC TCCCGCGACA ATTCCAAGAA CACGCTGTAT CTGCAAATGA ACAGCCTGCG TGCCGAGGAC ACCGCGGTAT ATTACTGTGC GAAAGATCTG
E R D D F D Y W G Q G T L V T V S S
301 GAGCGGGATG ATTTTGACTA CTGGGGTCAG GGAACCCTGG TCACCGTCTC GAGC ? SEQ ID NO.: 475
DOM8−24の部位特異的マレイミド−PEG化は、溶媒と接触可能なシステインがタンパク質の表面上に、この実施例ではC末端に提供される必要がある。前記システイン残基は、一旦遊離チオールを生成するように還元されると、マレイミドまたは他のチオールなどの二硫化物を生成する広範囲な化学を通して、前記タンパク質をPEGに特異的に接合させるのに用いられる。多様な大きさおよび分岐形態を有する広範囲な化学的に変形されたPEGがNektar社(以前にShearwater Corpとして知られた)で入手可能である。これは、塩基性のdAb−cysモノマーが多様な方式、たとえば、PEG化モノマー、二量体、三量体および四量体などに構成されるようにする。PEGの大きさは、kDaに表示されるか、Kに表示される(すなわち、「40K PEG」=40 kDa PEG)。
PEGのための付着部位は、標的化されたアミノ酸が溶媒に接触可能であり、収得されるPEG化タンパク質が依然として抗原結合を維持する限り、dAbの表面上の他の箇所に位置する。したがって、前記cysをPEG化のためのdAbのフレームワーク1〜4のうち任意のものに操作しても、依然として一部の抗原結合を維持することができる。下記のオリゴヌクレオチドを用いてSalIおよびBamHIクローニング部位を有するDOM8−24を特異的にPCRし、C末端システイン残基を導入した。
SalI
~~~~~~~~
Ala Ser Thr Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
1 GCG TCG ACG GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA
CGC AGC TGC CTC CAC GTC GAC AAC CTC AGA CCC CCT CCG AAC CAT
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
46 CAG CCT GGG GGG TCC CTG CGT CTC TCC TGT GCA GCC TCC GGA TTC
GTC GGA CCC CCC AGG GAC GCA GAG AGG ACA CGT CGG AGG CCT AAG
Thr Phe Ser Asn Tyr Gln Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
91 ACC TTT AGT AAT TAT CAG ATG GCG TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG
TGG AAA TCA TTA ATA GTC TAC CGC ACC CAG GCG GTC CGA GGT CCC
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Thr Ser Glu Gly Gly Ser
136 AAG GGT CTA GAG TGG GTC TCA AGT ATT ACT AGT GAG GGT GGT TCG
TTC CCA GAT CTC ACC CAG AGT TCA TAA TGA TCA CTC CCA CCA AGC
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
181 ACA TAC TAC GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC CGC
TGT ATG ATG CGT CTG AGG CAC TTC CCG GCC AAG TGG TAG AGG GCG
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
226 GAC AAT TCC AAG AAC ACA CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG CGT
CTG TTA AGG TTC TTG TGT GAC ATA GAC GTT TAC TTG TCG GAC GCA
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Pro Gly Lys Asn
271 GCC GAG GAC ACC GCG GTA TAT TAC TGT GCG AAA CCG GGT AAG AAT
CGG CTC CTG TGG CGC CAT ATA ATG ACA CGC TTT GGC CCA TTC TTA
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Cys ***
316 TTT GAC TAC TGG GGT CAG GGA ACC CTG GTC ACC GTC TCG TGC TAA
AAA CTG ATG ACC CCA GTC CCT TGG GAC CAG TGG CAG AGC ACG ATT
BamHI
~~~~~~~
*** Gly Ser (SEQ ID NI: 85)
361 TAA GGA TCC (SEQ ID NO: 83)
5’−AGTGCGTCGACGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCT−3’(配列番号86)
後進プライマー
5’−AAAGGATCCTTATTAGCACGAGACGGTGACCAGGGTTCCCTG−3’(配列番号87)。
DOM8−24ベクターをHB2151電気有能細胞内に形質変換させた。100μg/mlのカルベニシリンを用いて、dAbプラスミドを有する細胞を選択した。培養液を、500mlのテリフィックブロス(terrific broth)(Sigma−Aldrich社)および100μg/mlのカルベニシリンを含有する2Lバッフルフラスコに入れた。培養液を30℃および200rpmで1〜1.5のO.D.600で増殖させた後、1mM IPTG(イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド、Melford Laboratories社)で誘発された。dAbの発現を30℃で12〜16時間の間持続させた。dAbのほとんどが培地に存在するものとして発見された。したがって、細胞を培地から遠心分離(8,000xg、30分間)によって分離し、上清液を用いてdAbを精製した。上清液1リットル当り、10mlの流線型タンパク質A(Amersham Biosciences社)を添加し、dAbを室温で3時間の間、または4℃で一晩中攪拌してバッチ結合(batch bind)させた。次いで、前記樹脂を1時間の間重力によって沈降させた後、上清液を除去した。次いで、アガロースをXK16コラム(Amersham Pharmacia)内に充填させ、10コラム体積の2xPBSで洗浄した。結合されたdAbを100mMグリシンpH3.0で溶出させた後、タンパク質含有分画に1/5体積の1M Tris pH8.0を添加して中和させた。
モノマーPEG化
VH dAbの表面上に導入されたシステイン残基を単一線形または分岐型PEG−MALで特異的に変形させ、モノマー性変形タンパク質を生成した。mPEG−MALは、モノマー性VHまたはVK dAbをPEG化させるのに用いられる構成である。PEGは、分子量が500〜60,000(たとえば、2,000〜40,000)の大きさである。
前記タンパク質の等電点が(pI)が約8であるので、前記PEG化dAbを陽イオン交換クロマトグラフィーを通して精製した。前記30Kまたは40K PEG DOM8−24cys反応液1ml当り40μLの40%氷醋酸を添加し、pHを〜4に低下させた。次いで、サンプルを1ml Resource S 陽イオン交換コラム(Amersham Pharmacia)に適用したが、前記コラムは、50mMアセト酸ナトリウムpH4.0で予備平衡化されたものである。0〜500mMの線形塩化ナトリウム勾配を20コラム体積だけ流し、前記PEG化物質を非変型dAbから分離した。SDS−PAGEを用いてPEG化dAbのみを含有する分画を確認した後、溜まるようにし、1/5体積の1M Tris pH8.0を添加してpHを8に上昇させた。
図7に示すように、CD40L分析を用いて、CD40LのCD40への結合、および結合個体(dAbなどの一価抗体切片を含む)の前記相互作用を遮断する能力を測定した。
実施例9:二重特異的dAb二量体(DOM7h−26−−DOM−24)の生成および発現
二重特異的dAb二量体を、基本的にWO2004/003019号に記載したように、そして、下記に記載したように建造した。
二重特異的dAbが機能的であり、同時に2つの抗原に結合可能であることを証明するために、抗原結合ELISAを行った。PBS中100μg/mlヒト血清アルブミンをウェル1つ当り50μlにし、Maxisorb ELISAプレート(Nunc)上に4℃で一晩中コーティングした。前記プレートを、0.1%(v/v)Tween20(Sigma社)で補充された250μl/ウェルのPBSで3回洗浄した。次いで、プレートを室温で1時間の間200μl/ウェルのPBSM(2%(w/v)低脂肪粉ミルクで補充されたPBS)で遮断させた。プレートを上述したように洗浄した後、PBSM中、二量体dAbの二重希薄物を50μl/ウェルで添加し、室温で1時間の間インキュベーションした。前記プレートを上述したように洗浄した後、PBSM中、ビオチン化CD40Lの5nM溶液を50μl/ウェルで添加し、室温で1時間の間インキュベーションした。プレートを上述したように洗浄した後、PBSM中に1:4000で希薄させたストレプトアビジン−HRP(Amersham Biosciences社)を50μl/ウェルで添加し、室温で1時間の間インキュベーションした。プレートを250μl/ウェルの0.1%(v/v)Tween20で補充されたPBSで4回洗浄した後、250μl/ウェルのPBSで2回洗浄した。50μl/ウェルのSureBlue 1成分TMBマイクロウェルペルオキシダーゼ溶液(KPL、メリーランド州 Gaithersberg)を添加してELISAを進行し、室温で数分間、所望の色相の強度が収得されるまでインキュベーションした。100μlの1M塩酸を添加して反応を停止させ、450nmで判読した(図10)。
二重特異的Fabを生産するために用いられた方法は、DOM7h−2およびDOM−24dAbのDNAを、それぞれヒトCKまたはヒトCH1ドメインを含有する別途のpPICz−アルファに基づくベクター内にクローニングしたことを除けば、二重特異的dAb二量体(DOM7h−26−−DOM−24)に対して記載したことと本質的に同一の方法であった。2つのベクターは、それぞれCH1またはCKドメインが適切なdAbの3’末端側にフレームに融合されてなる単一ポリペプチドの発現を可能にするように考案された。正常なFab切片の発現を収得するために、コンピテントピキアパストリス菌株X33を2つの線形化ベクターで共同形質変換させた。精製は、二量体Fabに対して記載した通りに行った。
二重特異的Fabの同時抗原結合を、前記二重特異的dAb二量体に対して記載した通りの分析法を用いて行った。その結果を図11に示した。
モノマー性dAb分子を、その細胞が伴ったCD40LのCD40への結合を妨害する能力に対して分析した。これは、グループ1 Burkittリンパ腫細胞株 L3055上でFACSによるCD40媒介CD54上向調節の阻害水準を測定することで判断した。L3055細胞に示されたCD40を、以前にGarroneなど、1995によって記述されたように、CD40L遺伝子にトランスファクションされた繊維亜細胞(通常、マウスL−細胞)の表面上に発現されたCD40Lとして刺激した(Garrone P.,Neidhardt E.V.,Garcia E.,Galibert L.,van Kooten C.,Banchereau J.(1995)J Exp Med 182,1265−1273)。
KLH免疫化に対する一次免疫反応に対する抗CD40L療法の効果を示すために、Gobburu,J.V.S.et al.,1998に記載されたような研究を行える(Gobburu,J.V.S.,Tenhoor,C.,Rogge,M.C.,Frazier,D.E.,Thomas,D.,Benjamin,C.,Hess,D.M.,and Jusko,W.J.(1998)JPET,286,925−930)。
LEKREVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFDEYNMSWVRQAPGKGLEWVSTILPHGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKQDPLYRFDYWGQGTLVTVSSAAAEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYQMAWVRQAPGKGLEWVSSITSEGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPGKNFDYWGQGTLVTVSS(配列番号88)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQKIATYLNWYQQKPGKAPKLLIYRSSSLQSAVPSRFSGSGSGTVFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYAVPPTFGQGTKVEIKR(配列番号89)
アルファ−1−グリコプロテインGlycoprotein (Orosomucoid) (AAG)
アルファ−1−アンチキモトリプシンAntichyromotrypsin (ACT)
アルファ−1−アンチトリプシンAntitrypsin (AAT)
アルファ−1−ミクログロブリンMicroglobulin (Protein HC) (AIM)
アルファ−2−マクログロブリンMacroglobulin (A2M)
アンチスロンビンIII Antithrombin III (AT III)
アポリポプロテインA-1 Apolipoprotein A-1 (Apo A-1)
アポリプロテインB Apoliprotein B (Apo B)
ベータ−2−ミクログロブリン Beta-2-microglobulin (B2M)
セルロプラズミン Ceruloplasmin (Cp)
補体第三成分C3 Complement Component (C3)
補体第四成分C4 Complement Component (C4)
C1エステラーゼ抑制物質 C1 Esterase Inhibitor (C1 INH)
C-反応性プロテイン C-Reactive Protein (CRP)
シスタチンC Cystatin C (Cys C)
フェリチン Ferritin (FER)
フィブリノゲン Fibrinogen (FIB)
フィブロネクチン Fibronectin (FN)
ハプトグロビン Haptoglobin (Hp)
ヘモペキシン Hemopexin (HPX)
イミュノグロブリンA Immunoglobulin A (IgA)
イミュノグロブリンD Immunoglobulin D (IgD)
イミュノグロブリンE Immunoglobulin E (IgE)
イミュノグロブリンG Immunoglobulin G (IgG)
イミュノグロブリンM Immunoglobulin M (IgM)
イミュノグロブリン軽鎖 Immunoglobulin Light Chains (kapa/lambda)
リポプロテイン(a) Lipoprotein(a) [Lp(a)]
マンノース−バインディング・プロテイン Mannose-binding protein (MBP)
ミオグロビン Myoglobin (Myo)
ネオネータルFc Neonatal Fc (FcRn)
プラスミノゲン Plasminogen (PSM)
プリアルブミン(トランスチレチン) Prealbumin (Transthyretin) (PAL)
レチノール−バインディング・プロテイン Retinol-binding protein (RBP)
レオマトイド因子 Rheomatoid Factor (RF)
セラムアミロイド Serum Amyloid A (SAA)
溶解性トランフェリン受容体 Soluble Tranferrin Receptor (sTfR)
トランスフェリン Transferrin (Tf)
組合せ:治療的に関連する参照
TNFα/TGFβ:
・コラーゲン誘発関節炎モデルの足首関節に注入したときTGF-bとTNFは顕著に関節炎を改善した。非コラーゲン投与マウスでは効果がなかった。
TNFα/IL-1:
・TNFとIL-1はブドウ膜炎の病状に相乗作用を発揮する。
・TNFとIL-1はマラリア(低血糖症,NO)の病状に相乗作用を発揮する。
・TNFとIL-1の相乗作用により炎症内への多形核白血球(PMN)細胞移動を誘発する。
・IL-1 とTNF の相乗作用によりPMNを腹膜内に浸潤させる。
・IL-1 とTNFは内皮細胞によるIL-1分泌を誘発する相乗作用を発揮する。炎症において重要。
・IL-1 またはTNFは単独である種の細胞が膝滑液に浸潤することを誘発した。IL-1はPMNs, TNF単核細胞を誘発した。これらは一緒になって増大したPMNsに起因するより顕著な浸潤を誘発した。
・心筋抑制物質(敗血症に存在)の循環はIL-1とTNFの相乗作用が低レベルである。
TNFα/IL-2:
・多くはキラーT細胞の相乗的作用に関連する。
TNFα/IL-3:
・急性骨髄性白血病ブラストのクローン増殖を刺激することにおけるインターリューキン3と腫瘍壊死因子αの相乗作用は、腫瘍壊死因子αによる二次的造血サイトカインの誘発効果である。
・Cancer Res. 1992 Apr 15;52(8):2197-201.
TNFα/IL-4:
・IL-4とTNFの相乗作用により内皮細胞上へのVCAM発現を誘発する。喘息における役割を暗示している。滑膜に対すると同様−RAに関連。
・TNFとIL-4の相乗作用によりケラチン生成細胞におけるIL-6の発現を誘発する。
・培養された繊維芽細胞状滑膜細胞におけるVCAM-1のレベル(sustained elevated lever)は、TNF-αをIL-4またはIL-13のいずれかと組み合わせて用いることにより、mRNAの増大された安定性を通じて実現可能である。 Am J Pathol. 1999 Apr;154(4):1149-58
TNFα/IL-5:
・大人とその子供の気管支過敏性における腫瘍壊死因子システムと血清インターリューキン-4,インターリューキン-5,インターリューキン-8,エオシン好性陽性たんぱく,および免疫グロブリンEのレベルとの関係。Allergy Asthma Proc. 2003 Mar-Apr;24(2):111-8.
TNFα/IL-6:
・TNFとIL-6は新規ヒト骨髄腫細胞株であるOH-2に対する有効増殖因子である。Eur J Haematol. 1994 Jul;53(1):31-7.
TNFα/IL-8:
・TNFとIL-8 はPMNsとの相乗作用により血小板を活性化する。急性呼吸器症候群に関係する。
・IL-5/TNF (喘息)を参照。好中球により惹起される血小板活性化におけるインターリューキン-8と腫瘍壊死因子αとの相乗作用。Eur Cytokine Netw. 1994 Sep-Oct;5(5):455-60. (成人呼吸促迫症候群ARDS)
TNFα/IL-9:
TNFα/IL-10:
・IL-10 はTNFとの相乗作用により慢性的感染T細胞におけるHIV発現を誘発する。
TNFα/IL-11:
・サイトカインは相乗的に破骨細胞分化を誘発する。不滅化または正常頭蓋細胞によるサポート。Am J Physiol Cell Physiol. 2002 Sep;283(3):C679-87. (骨損失)
TNFα/IL-12:
TNFα/IL-13:
・培養された繊維芽細胞状滑膜細胞におけるVCAM-1のレベル(sustained elevated lever)は、TNF-αをIL-4またはIL-13のいずれかと組み合わせて用いることにより、mRNAの増大された安定性を通じて実現可能である。 Am J Pathol. 1999 Apr;154(4):1149-58
・インターリューキン-13と腫瘍壊死因子αとの相乗作用によりヒト鼻繊維芽細胞においてエオタキシン(eotaxin)の産生を誘発する。Clin Exp Allergy. 2000 Mar;30(3):348-55.
・インターリューキン-13と腫瘍壊死因子αとの相乗作用によりヒト鼻繊維芽細胞においてエオタキシン(eotaxin)の産生を誘発する。Clin Exp Allergy. 2000 Mar;30(3):348-55 (アレルギー性炎症)
・小児突発性ネフローゼ症候群の治療反応における血清TNF-βとIL-13のインプリケーション(implication)。 Cytokine. 2003 Feb 7;21(3):155-9.
TNFα/IL-14:
・軽度喘息について侵入した腫瘍壊死因子αの効果。Thorax. 2002 Sep;57(9):774-8.
TNFα/IL-15:
・軽度喘息について侵入した腫瘍壊死因子αの効果。Thorax. 2002 Sep;57(9):774-8.
TNFα/IL-16:
・腫瘍壊死因子αが誘発する気道上皮細胞におけるインターリューキン-16の合成。セロトニン刺激に対するプライミング。Am J Respir Cell Mol Biol. 2003 Mar;28(3):354-62. (気管支炎)
・関節リウマチ患者における循環インターリューキン-16と炎症性サイトカインとの相関性。Rheumatology (Oxford). 2001 Apr;40(4):474-5. 要約は入手不能。
・インターリューキン-16はクローン病においてアップレギュレートされ(up-regulated)、マウスのTNBS大腸炎に参入する。Gastroenterology. 2000 Oct;119(4):972-82.
TNFα/IL-17:
・インターリューキン-17の抑制作用はボレリア・バーグドルフェリー(Borrelia burgdorferi)に攻撃された予防接種マウスの関節炎の成長を予防する。Infect Immun. 2003 Jun;71(6):3437-42.
・インターリューキン-17は腫瘍壊死因子αとの相乗作用によりin vitro軟骨破壊を誘発する。Ann Rheum Dis. 2002 Oct;61(10):870-6.
・インターリューキン-17とTNFαによって生ずる気道内好中球蓄積におけるGM-CSF の役割。Eur Respir J. 2003 Mar;21(3):387-93. (気管支炎)
・要約:インターリューキン-1、腫瘍壊死因子αおよびインターリューキン-17は相乗作用的にヒト膝関節半月板のエクスプラント(explants)における酸化窒素およびプロスタグランジン(prostaglandin) E2 の産生をアップグレードする。Arthritis Rheum. 2001 Sep;44(9):2078-83.
TNFα/IL-18:
・関節リウマチ患者の膝滑液組織におけるインターリューキン-18の発現と、インターリューキン-1βおよび腫瘍壊死因子αの両方の増大レベルとのアソシエーション。Arthritis Rheum. 2003 Feb;48(2):339-47.
・2型糖尿病患者の血清において抽出される高レベルのインターリューキン-18と腫瘍壊死因子α。糖尿病腎症と関連。Metabolism. 2003 May;52(5):605-8.
TNFα/IL-19:
・要約:IL-19はIL-6とTNFαの産生を誘発し、TNFαを通じて細胞アポトーシスを生じさせる。J Immunol. 2002 Oct 15;169(8):4288-97.
TNFα/IL-20:
・要約:サイトカイン: IL-20 ? 皮膚炎における新規エフェクタ。Curr Biol. 2001 Jul 10;11(13):R531-4
TNFα/補体:
・敗血症患者に対する炎症と凝固の影響。Clin Infect Dis. 2003 May 15;36(10):1259-65. Epub 2003 May 08. Review.
TNFα/IFNγ:
・脳内のMHC誘発
・抗ウイルス反応/IFNβ誘発における相乗作用
・好中球活性化/呼吸バースト
・内皮細胞活性化
・抗ウイルス療法としてTNF/IFNγで患者を治療したときに毒性が認められた。
・ヒトアストロサイトによるフラクタルカイン
・炎症反応について多くの文献、すなわちLPS、さらにマクロファージ活性化
・抗TNF および抗IFNγは相乗作用によりマウスを致死性エンドトキセミアから保護する。
TGFβ/IL-1:
・骨芽細胞によるプロスタグランジン(prostaglndin)合成
・腸管上皮細胞によるIL-6産生(炎症モデル)
・肺繊維芽細胞においてIL-11およびIL-6 を刺激(炎症モデル)
・網膜におけるIL-6とIL-8の産生
TGFβ/IL-6:
・軟骨性カルコーマの増殖
IL-1/IL-2:
・B細胞活性化
・LAK細胞活性化
・T細胞活性化
・活性化リンパ球の産生におけるIL-1のIL-2との相乗作用はTNFαおよびβ(リンフォトキシン)によりメディエートされる。Cytokine. 1992 Nov;4(6):479-87.
IL-1/IL-3:
IL-1/IL-4:
・B細胞活性化
・IL-4は内皮細胞活性化においてIL-1発現を誘発する。
IL-1/IL-5:
IL-1/IL-6:
・B細胞活性化
・T細胞活性化(前駆細胞と置換し得る)
・IL-1はIL-6発現を誘発
・C3および and 血清アミロイドの発現(急性相反応)
・HIV発現
・軟骨コラーゲンの分解
IL-1/IL-7:
・IL-7はIL-1に誘発された胸腺細胞増殖に必須である。顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子または腫瘍壊死因子αのIL-1との相乗作用的効果におけるIL-7の影響。J Immunol. 1992 Jan 1;148(1):99-105.
IL-1/IL-8:
IL-1/IL-10:
IL-1/IL-11:
・サイトカインは相乗的に破骨細胞分化を誘発する。不滅化または正常頭蓋細胞によるサポート。Am J Physiol Cell Physiol. 2002 Sep;283(3):C679-87. (骨損失)
IL-1/IL-16:
・関節リウマチ患者における循環インターリューキン-16と炎症性サイトカインとの相関性。Rheumatology (Oxford). 2001 Apr;40(4):474-5. 要約は得られず。
IL-1/IL-17:
・インターリューキン-17の抑制作用はボレリア・バーグドルフェリー(Borrelia burgdorferi)に攻撃された予防接種マウスの関節炎の成長を予防する。Infect Immun. 2003 Jun;71(6):3437-42.
・変形性関節症におけるヒト軟骨破壊および滑液炎症に対するインターリューキン-17の貢献Osteoarthritis Cartilage. 2002 Oct;10(10):799-807.
・要約:インターリューキン-1、腫瘍壊死因子αおよびインターリューキン-17は相乗作用的にヒト膝関節半月板のエクスプラント(explants)における酸化窒素およびプロスタグランジン(prostaglandin) E2 の産生をアップグレードする。Arthritis Rheum. 2001 Sep;44(9):2078-83.
IL-1/IL-18:
・関節リウマチ患者の膝滑液組織におけるインターリューキン-18の発現と、インターリューキン-1βおよび腫瘍壊死因子αの両方の増大レベルとのアソシエーション。Arthritis Rheum. 2003 Feb;48(2):339-47.
IL-1/IFN-g:
IL-2/IL-3:
・T細胞増殖
・B細胞増殖
IL-2/IL-4:
・B細胞増殖
・T細胞増殖
・(CD8 およびNK リンパ球の活性化を選択的に誘発して)IL-2Rβ作用物質P1-30は相乗的にIL-2, IL-4, IL-9およびIL-15と作用する。生物学的および分子レベルの効果。J Immunol. 2000 Oct 15;165(8): 4312-8.
IL-2/IL-5:
・B細胞増殖/Ig分化
・IL-5はB細胞上にIL-2レセプタを誘発する。
IL-2/IL-6:
・細胞毒T細胞の増殖
IL-2/IL-7:
IL-2/IL-9:
・IL-2/IL-4参照 (NK細胞)
IL-2/IL-10:
・B細胞増殖
IL-2/IL-12:
・IL-12はIL-2と相乗作用してフレッシュなヒトNK細胞におけるリンフォカイン活性細胞毒とパーフォリンとグランザイム遺伝子発現を誘発する。Cell Immunol. 1995 Oct 1;165(1):33-43. (T-cell activation)
IL-2/IL-15:
・IL-2/IL-4参照 (NK細胞)
・(T細胞の活性化および増殖) IL-15 およびIL-2:in vivo でのT細胞の生死問題。Nat Med. 2001 Jan;7(1):114-8.
IL-2/IL-16:
・IL-16およびIL-2によるCD4+ T細胞の相乗作用的活性化。J Immunol. 1998 Mar 1;160(5):2115-20.
IL-2/IL-17:
・経験的なヒト同種移植腎拒絶においてインターリューキン-17が早期に伴うことに対する証拠。J Pathol. 2002 Jul;197(3):322-32.
IL-2/IL-18:
・インターリューキン-18 (IL-18)はIL-2と相乗的に作用してマウスに致死性肺障害を誘発する。間質性肺炎の病原においてサイトカイン、ケモカインおよびナチュラルキラー細胞に対する潜在的役割。Blood. 2002 Feb 15;99(4):1289-98.
IL-2/TGFβ:
・CD4エフェクター細胞運命の制御:成長因子β1およびインターリューキン-2を変質して相乗作用的にアポトーシスを予防し、エフェクター細胞の増殖を促進する。J Exp Med. 1995 Sep 1;182(3):699-709.
IL-2/IFNγ:
・B細胞によるIg分化
・IL-2はT細胞によるIFN-γ発現を誘発する。
IL-2/IFNα/β:
・なし
IL-3/IL-4:
・肥満細胞の成長に相乗作用
・IL-4とGM-SCFまたはIL-3のいずれかとの相乗作用でIFNαおよびIFNγのヒト単球細胞調整効果によりCD23の発現を誘発する効果がある。Cytokine. 1994 Jul;6(4):407-13.
IL-3/IL-5:
IL-3/IL-6:
IL-3/IFNγ:
・IL-4とIFN-γは相乗作用的にヒト腸管表皮細胞における全ポリIgAレセプターレベルを増大させる。タンパク質チロシンキナーゼの役割。J Immunol. 1996 Jun 15;156(12):4807-14.
IL-3/GM-CSF:
・サイトカインによるヒトエオシン好性IL-3、IL-5およびGM-CSFレセプターα鎖の発現の分化制御。IL-3、IL-5およびGM-CSFはIL-5の反応性損失と共にIL-5レセプターα鎖の発現ををダウンレギュレートするが、IL-3レセプターα鎖の発現をアップレギュレートする。J Immunol. 2003 Jun 1;170(11):5359-66. (アレルギー性の炎症)
IL-4/IL-2:
・IL-4 はハツカネズミのNK細胞においてIL-2-とIL-12の両方に誘発されたIFNγ発現を相乗作用的に増大させる。Blood. 2003 Mar 13 [Epub ahead of print]
IL-4/IL-5:
・IgEに応答して肥満細胞ヒスタミンなどの分化が促進される。
・水疱性類天疱瘡においてTh2のようなサイトカイン反応が関与する。病原におけるIL-4とIL-5の役割。Int J Immunopathol Pharmacol. 1999 May-Aug;12(2):55-61.
IL-4/IL-6:
IL-4/IL-10:
IL-4/IL-11:
・マウスにおいてプリミティブな造血原腫細胞の増殖をサポートする、インターリューキン-11とインターリューキン-4との間の相互影響。Blood. 1991 Sep 15;78(6):1448-51.
IL-4/IL-12:
・樹皮状突起細胞によるIL-12依存IFNγの産生に対するIL-4とIL-18の相乗作用的効果。J Immunol. 2000 Jan 1;164(1):64-71. (Th1/Th2分化を促進)
・IL-4 はハツカネズミのNK細胞においてIL-2-とIL-12の両方に誘発されたIFNγ発現を相乗作用的に増大させる。Blood. 2003 Mar 13 [Epub ahead of print]
IL-4/IL-13:
・要約:インターリューキン-4とインターリューキン-13はコネクションマップを信号伝達する。Science. 2003 Jun 6;300(5625):1527-8. (アレルギー、喘息)
・IL-4/IL-13レポーターシステムの抑制作用により、アレルギー性喘息のマウスモデルの罹患アレルギーを悪化させることなしに、アレルギー性感作を予防する。J Allergy Clin Immunol. 2003 Jun;111(6):1361-1369.
IL-4/IL-16:
・(喘息)IL-4/IL-9および 外因性IL-16はBEAS-2B細胞、気管支表皮細胞によるIL-16産生を誘発する。Cell Immunol. 2001 Feb 1;207(2):75-80
IL-4/IL-17:
・IL-4とIL-17はヒト結腸繊維芽細胞において相乗作用的にIL-6の分化を励起する。Int J Mol Med. 2002 Nov;10(5):631-4. (腸炎)
IL-4/IL-24:
・IL-24 はラットおよびヒトのマクロファージによって発現する。Immunobiology. 2002 Jul;205(3):321-34.
IL-4/IL-25:
・要約:抽出新規IL-17ファミリーメンバーは新規サイトカインIL-25のin vivo作用におけるTh1またはTh2の肺内反応を促進する。J Immunol. 2002 Jul 1;169(1):443-53. (アレルギー性の炎症)
・要約:肥満細胞はFcepsilon RI-mediated activation を通じてインターリューキン-25を産生する。Blood. 2003 May 1;101(9):3594-6. Epub 2003 Jan 02. (アレルギー性の炎症)
IL-4/IFNγ:
・要約:インターリューキン-4は内皮細胞によりインターリューキン-6の産生を誘発する。インターフェロンγとの相乗的作用。Eur J Immunol. 1991 Jan;21(1):97-101.
IL-4/SCF:
・幹細胞因子およびIL-4によるヒト腸管肥満細胞の制御Immunol Rev. 2001 Feb;179:57-60. Review.
IL-5/IL-3:
・サイトカインによるヒトエオシン好性IL-3、IL-5およびGM-CSFレセプターα鎖の発現制御。IL-3、IL-5およびGM-CSFはIL-5の反応性損失と共にIL-5レセプターα鎖の発現ををダウンレギュレートするが、IL-3レセプターα鎖の発現をアップレギュレートする。J Immunol. 2003 Jun 1;170(11):5359-66. (アレルギー性の炎症、要約を参照)
IL-5/IL-6:
IL-5/IL-13:
・デクサメタゾーンによるマウスのアレルギー性気管支炎と気道過敏性の抑制。エオシン好性細胞、IL-5、エオタキシンおよびIL-13の役割。J Allergy Clin Immunol. 2003 May;111(5):1049-61.
IL-5/IL-17:
・インターリューキン-17はアレルギー性喘息のマウスモデルにおいてアレルギー吸入後に気道への顆粒球の内向き流束(influx)を形成する。Am J Respir Cell Mol Biol. 2003 Jan;28(1):42-50.
IL-5/IL-25:
・要約:抽出新規IL-17ファミリーメンバーは新規サイトカインIL-25のin vivo作用におけるTh1またはTh2の肺内反応を促進する。J Immunol. 2002 Jul 1;169(1):443-53. (アレルギー性の炎症)
・要約:肥満細胞はFcepsilon RI-mediated activation を通じてインターリューキン-25を産生する。Blood. 2003 May 1;101(9):3594-6. Epub 2003 Jan 02. (アレルギー性の炎症)
IL-5/IFNγ:
IL-5/GM-CSF:
・サイトカインによるヒトエオシン好性IL-3、IL-5およびGM-CSFレセプターα鎖の発現制御。IL-3、IL-5およびGM-CSFはIL-5の反応性損失と共にIL-5レセプターα鎖の発現ををダウンレギュレートするが、IL-3レセプターα鎖の発現をアップレギュレートする。J Immunol. 2003 Jun 1;170(11):5359-66. (アレルギー性の炎症、要約を参照)
IL-6/IL-10:
IL-6/IL-11:
IL-6/IL-16:
・インターリューキン-16はヒト単核細胞による炎症性サイトカインの発現と産生を刺激する。Immunology. 2000 May;100(1):63-9.
IL-6/IL-17:
・IL-6パラクリン/オートクリンループを通じてIL-17による気道ムチン遺伝子の発現を刺激。J Biol Chem. 2003 May 9;278(19):17036-43. Epub 2003 Mar 06. (気管支炎、喘息)
IL-6/IL-19:
・要約:IL-19はIL-6とTNFαの産生を誘発し、TNFαを通じて細胞アポトーシスを生じさせる。J Immunol. 2002 Oct 15;169(8):4288-97.
IL-6/IFN-g:
IL-7/IL-2:
・インターリューキン-7は移植片対宿主病を悪化させる。Blood. 2002 Oct 1;100(7):2642-9.
IL-7/IL-12:
・IL-7とIL-12のヒトT細胞活性化に対する相乗作用効果。J Immunol. 1995 May 15;154(10):5093-102.
IL-7/IL-15:
・インターリューキン-7とインターリューキン-15は皮膚T細胞リンパ腫におけるbcl-2とc-myb遺伝子の発現を制御する。Blood. 2001 Nov 1;98(9):2778-83. (成長因子)
IL-8/IL-11:
・真性多血症におけるIL-11とIL-8の異常産生。Cytokine. 2002 Nov 21;20(4):178-83.
IL-8/IL-17:
・関節破壊におけるIL-17の役割。Drug News Perspect. 2002 Jan;15(1):17-23. (arthritis)
・要約:インターリューキン-17はヒト気管支上皮細胞によりインターリューキン-8、成長関連発癌遺伝子αおよび顆粒球コロニー刺激因子の発現を刺激する。Am J Respir Cell Mol Biol. 2002 Jun;26(6):748-53. (気管支炎)
IL-8/GSF:
・インターリューキン-8:ヒト造血前駆細胞に対するオートクリン/パラクリン成長因子であり、コロニー刺激因子-1と相乗的に作用して単核細胞マクロファージ成長および分化を促進させる。Exp Hematol. 1999 Jan;27(1):28-36.
IL-8/VGEF:
・原発性および再発性の悪性グリオーマにおける腔内VEGF, bFGF, IL-8, IL-12レベル。J Neurooncol. 2003 May;62(3):297-303.
IL-9/IL-4:
・抗インターリューキン-9抗体治療はマウス喘息モデルにおいて気管支の炎症および過敏性を抑制する。Am J Respir Crit Care Med. 2002 Aug 1;166(3):409-16.
IL-9/IL-5:
・IL-9の肺での過剰発現はTh2サイトカイン発現を誘発し、免疫病を引き起こす。J Clin Invest. 2002 Jan;109(1):29-39.
・Th2サイトカインおよび喘息。インターリューキン-9は喘息に対する治療ターゲットとして。Respir Res. 2001;2(2):80-4. Epub 2001 Feb 15. Review.
・要約:インターリューキン-9はインターリューキン-5レセプター発現、分化およびエオシン好性ヒト細胞の生存を促進させる。Blood. 2000 Sep 15;96(6):2163-71 (asthma)
IL-9/IL-13:
・抗インターリューキン-9抗体治療はマウス喘息モデルにおいて気管支の炎症および過敏性を抑制する。Am J Respir Crit Care Med. 2002 Aug 1;166(3):409-16.
・インターリューキン-13の上皮細胞に対する直接的効果は喘息において気道の過敏性および粘液の過剰生成をもたらす。Nat Med. 2002 Aug;8(8):885-9.
IL-9/IL-16:
・IL-4/IL-16を参照。
IL-10/IL-2:
・体液免疫反応におけるインターリューキン-10 (IL-10)とインターリューキン-2 (IL-2) との相互作用:IL-10はIL-2と相互作用して、CD25発現のアップレギュレーションとは異なるメカニズムでヒトBリンパ球の反応を促進させる。Cell Immunol. 1994 Sep;157(2):478-88.
IL-10/IL-12:
IL-10/TGFβ:
・IL-10とTGFβは正常免疫および特定免疫療法における粘膜アレルギーに対する制御性T細胞の反応において協働する。Eur J Immunol. 2003 May;33(5):1205-14.
IL-10/IFNγ:
IL-11/IL-6:
・インターリューキン-6とインターリューキン-11はRANKLに依存しないメカニズムによってヒトの破骨細胞形成を支援する。Bone. 2003 Jan;32(1):1-7. (bone resorption in inflammation)
IL-11/IL-17:
・IL-11とIL-17のin vivoでの発現は急性と慢性の皮膚病で対極的である。J Allergy Clin Immunol. 2003 Apr;111(4):875-81. (アレルギー性皮膚炎)
・IL-17はハツカネズミのコラーゲン誘発関節炎においてNF-κBリガンド/オステオプロテジェリンのバランスのレセプター活性化の逸失を通じて骨糜爛を促進させる。 J Immunol. 2003 Mar 1;170(5):2655-62.
IL-11/TGFβ:
・IL-11とIL-17のin vivoでの発現は急性と慢性の皮膚病で対極的である。J Allergy Clin Immunol. 2003 Apr;111(4):875-81. (アレルギー性皮膚炎)
IL-12/IL-13:
・インターリューキン-12とインターリューキン-13の関係は全身性エリテマトーデスにおける特定クラスのリウマチ因子と抗カルジオリピン抗体と不均衡。Clin Rheumatol. 2003 May;22(2):107-11.
IL-12/IL-17:
・活性炎症性腸疾患におけるインターリューキン-12と-17のアップレギュレーション。Scand J Gastroenterol. 2003 Feb;38(2):180-5.
IL-12/IL-18:
・インターリューキン-12およびインターリューキン-18による相乗作用的なナチュラルキラー細胞の増殖と活性化。Cytokine. 1999 Nov;11(11):822-30.
・IL-12とIL-18によって惹起される 炎症性肝脂肪症。J Interferon Cytokine Res. 2003 Mar;23(3):155-62.
IL-12/IL-23:
・自己免疫性脳脊髄炎に対してはインターリューキン-12よりむしろインターリューキン-23がクリティカルなサイトカインである。Nature. 2003 Feb 13;421(6924):744-8.
・要約:細胞性免疫の促進におけるIL-23の特異的役割。J Leukoc Biol. 2003 Jan;73(1):49-56. Review.
IL-12/IL-27:
・要約:IL-27, EB13とp28プロテインからなるヘテロジメリック(heterodimeric)サイトカインはナイーブCD4(+)T細胞の増殖を誘発する。Immunity. 2002 Jun;16(6):779-90.
IL-12/IFNγ:
・IL-12は免疫性刺激の一部としてBおよびT細胞によるIFNγの発現を誘発する。
IL-13/IL-5:
・IL-5/IL-13を参照。
IL-13/IL-25:
・要約:抽出新規IL-17ファミリーメンバーは新規サイトカインIL-25のin vivo作用におけるTh1またはTh2の肺内反応を促進する。J Immunol. 2002 Jul 1;169(1):443-53. (アレルギー性の炎症)
・要約:肥満細胞はFcepsilon RI-mediated activation を通じてインターリューキン-25を産生する。Blood. 2003 May 1;101(9):3594-6. Epub 2003 Jan 02. (アレルギー性の炎症)
IL-15/IL-13:
・子宮内膜症の女性と正常妊婦のEctopicおよびeutopic子宮内膜におけるIL-13およびIL-15の増殖発現。Am J Reprod Immunol. 2003 Feb;49(2):75-83.
IL-15/IL-16:
・皮膚T細胞リンパ腫におけるIL-15 とIL-16の過剰発現: 筋状息肉症の進行における段階依存的増殖。Exp Dermatol. 2000 Aug;9(4):248-51.
IL-15/IL-17:
・要約:リンパ球および好中球により産生されるIL-17は, リポ多糖に誘発される気道好中球増多症に対して必要である。IL-15は潜在的トリガーとして。J Immunol. 2003 Feb 15;170(4):2106-12. (気管支炎)
IL-15/IL-21:
・IL-21はIL-15またはIL-18と相乗的に作用してヒトNKおよびT細胞におけるIFNγ産生を促進する。J Immunol. 2003 Jun 1;170(11):5464-9.
IL-17/IL-23:
・インターリューキン-23はインターリューキン-17の産生によって特徴付けられる明確なCD4-T細胞活性化状態を促進する。J Biol Chem. 2003 Jan 17;278(3):1910-4. Epub 2002 Nov 03
IL-17/TGFβ:
・IL-11とIL-17のin vivoでの発現は急性と慢性の皮膚病で対極的である。J Allergy Clin Immunol. 2003 Apr;111(4):875-81. (アレルギー性皮膚炎)
IL-18/IL-12:
・インターリューキン-12およびインターリューキン-18による相乗作用的なナチュラルキラー細胞の増殖と活性化。Cytokine. 1999 Nov;11(11):822-30.
・要約:ハリネズミの慢性移植片対宿主病においてIL-12はin vitroでの免疫グロブリン産生を抑制。IL-18との相乗的作用。Eur J Immunol. 1998 Jun;28(6):2017-24.
IL-18/IL-21:
・IL-21はIL-15またはIL-18と相乗的に作用してヒトNKおよびT細胞におけるIFNγ産生を促進する。J Immunol. 2003 Jun 1;170(11):5464-9.
IL-18/TGFβ:
・副腎皮質ホルモンで治療しているグラーブ眼症患者の血清中にインターリューキン-18と増殖因子TGF-βが存在。Int Immunopharmacol. 2003 Apr;3(4):549-52.
IL-18/IFNγ:
抗TNFα/抗CD4:
・DBA/1関節炎マウスに相乗作用的治療効果。
ターゲット/疾患/ペアリング
CD89*/細胞毒性細胞リクルーター(cytotoxic cell recruiter)として使用/すべて
CD19/B細胞リンパ腫/HLA-DR,CD5
HLA-DR/B細胞リンパ腫/CD89,CD19,CD5
CD38/多発性骨髄腫/CD138,CD56,HLA-DR
CD138/多発性骨髄腫/CD38,CD56,HLA-DR
CD138/肺ガン/CD56,CEA
CD33/急性脊髄リンパ腫/CD34,HLA-DR
CD56/肺ガン/CD138,CEA
CEA/Panカルシノーマ/METレセプター
VEGF/Panカルシノーマ/METレセプター
VEGFレセプター/Panカルシノーマ/METレセプター
IL-13/喘息,肺炎/IL-4,IL-5,Eotaxin(s),MDC,TARC,TNFα,IL-9,EGFR,CD40L,IL-25,MCP-1,TGF-β
IL-4/喘息/IL-13,IL-5,Eotaxin(s),MDC,TARC,TNFα,IL-9,EGFR,CD40L,IL-25,MCP-1,TGFβ
Eotaxin/喘息/IL-5,Eotaxin-2,Eotaxin-3
EGFR/ガン/HER2/neu,HER3,HER4
HER2/ガン/HER3,HER4
TNFR1/RA,クローン病/IL-1R,IL-6R,IL-18R
TNFα/RA,クローン病/IL-1α/β,IL-6,IL-18,ICAM-1,IL-15,IL-17
IL-1R/RA,クローン病/IL-6R,IL-18R
IL-18R/RA,クローン病/IL-6R
Claims (17)
- CD40L(gp39)に結合する一価の抗体ポリペプチドであって、該抗体ポリペプチドは、CD40および/またはCD40Lの活性を実質的にアゴナイズすることなくCD40Lに特異的に結合してその活性を阻害する単量体である単一免疫グロブリン可変ドメインからなり、配列番号26のアミノ酸配列からなる単一免疫グロブリン可変ドメインのCD40Lとの結合を阻害し、200pM〜50nMの範囲のIC50でCD40LのCD40に対する結合を阻害する、抗体ポリペプチド。
- 前記抗体ポリペプチドはCD40のCD40Lに対する結合を阻害する、請求項1の抗体ポリペプチド。
- 前記抗体ポリペプチドのCD40Lとの結合は、JurkatT細胞におけるJNKリン酸化を実質的に誘発しない、請求項1または2の抗体ポリペプチド。
- 前記抗体ポリペプチドのCD40Lとの結合は、抗CD3抗体で共同刺激されたJurkatT細胞によるIFN−γ分泌を実質的に誘発しない、請求項1ないし3のいずれか一の抗体ポリペプチド。
- 前記抗体ポリペプチドがヒト抗体ポリペプチドである、請求項1ないし4のいずれか一の抗体ポリペプチド。
- 前記単一免疫グロブリン可変ドメインがV H ドメインである、請求項1ないし5のいずれか一の抗体ポリペプチド。
- 前記単一免疫グロブリン可変ドメインが、配列番号26のアミノ酸配列のCDR1、CDR2および/またはCDR3を含む、請求項1ないし6のいずれか一の抗体ポリペプチド。
- 前記単一免疫グロブリン可変ドメインが、配列番号26のアミノ酸配列からなる、請求項1ないし7のいずれか一の抗体ポリペプチド。
- 前記抗体ポリペプチドがPEGに連結されている、請求項1ないし8のいずれか一の抗体ポリペプチド。
- 前記抗体ポリペプチドがヒト血清アルブミンに連結されている、請求項1ないし9のいずれか一の抗体ポリペプチド。
- 前記抗体ポリペプチドが、CD40L以外のリガンドと結合する第二の抗体ポリペプチドと融合している、請求項1ないし10のいずれか一の抗体ポリペプチド。
- 前記第二の抗体ポリペプチドが、HSA、TNFα、IL−1、IL−2、IL−4、IL−6、IL−8、IL−12、IL−18、IFN−γ、CD2、CD4、CD8、LFA1、LFA3、VLA4、CD80、B7−1、CD28、CD86、B7−2、CTLA−4、誘発性共同刺激分子(ICOS)、CD27、CD30、OX40、CD45、CD69、CD3、CD70、誘発性共同刺激分子リガンド(ICOSL)、OX40L、HVEM(ヘルペスウイルス誘入媒体)およびLIGHTよりなる群から選ばれるリガンドと結合する、請求項11の抗体ポリペプチド。
- 前記抗体ポリペプチドはFcドメインを有しない、請求項1ないし12のいずれか一の抗体ポリペプチド。
- 請求項1ないし13のいずれか一の抗体ポリペプチドと、薬学的に許容可能な担体とからなる薬剤組成物。
- CD40Lによって媒介される疾患または障害を治療するための調剤のための、請求項1ないし13のいずれか一の抗体ポリペプチドの使用。
- CD40Lによって媒介される疾患または障害が自己免疫疾患である、請求項15の使用。
- CD40Lによって媒介される疾患または障害が、全身性エラステマトーデス(SLE)、多発性硬化症、リュウマチ性関節炎、同種移植拒絶、異種移植拒絶および糖尿病よりなる群から選ばれる、請求項15または16の使用。
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