JP5537704B2 - 2−(2,4,5−置換−アニリノ)ピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
and Biophysical Research Communications(2004)Vol.319,1-11に示されている。
Medicine[2004]Vol.350,2129-39)。最も一般的なEGF
R活性化変異体、L858R及びdelE746_A750は、ゲフィチニブ及びエルロチニブなどの小分子のチロシンキナーゼ阻害剤に対する親和性の上昇をもたらし、野生型(WT)EGFRと比べ、アデノシン三リン酸(ATP)に対する親和性の低下をもたらす。最終的に、ゲフィチニブ又はエルロチニブを用いた治療に対する獲得耐性は、例えば、ゲートキーパー残基T790Mの変異により発生し、伝えられるところによれば、臨床的耐性患者の50%において検出される。この変異は、単に、ATPに対する親和性を、野生型EGFRに匹敵するレベルに変化させるだけであり、ゲフィチニブ又はエルロチニブのEGFRへの結合を阻害するものとは考えられない。
R1は、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2は、メトキシ及びメチルから選択され;
R3は、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、[2−(メチルアミノ)エチル](メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4
−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2が、メトキシ及びメチルから選択され;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、上記に示す式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2が、メトキシ及びメチルから選択され;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、上記に示す式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
式(I)の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩である。例えば、酸付加塩は、無機又は有機酸を用いて形成することができる。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成することができる。酸付加塩は、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を用いて形成することができる。
一態様においては、N−(2−{2−ジメチルアミノ−エチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エンアミドのメシル酸塩が提供される。
a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編,(Elsevier,1985)、及びMethods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,K.Widderら編(Academic Press,1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard−Larsen及びH.Bundgaard編,第5章“Design and Application of Prodrugs”,H.Bundgaard p.113−191(1991);
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
d)H.Bundgaardら,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);及びN.Kakeyaら,Chem
Pharm Bull,32,692(1984)
本発明の一側面は、1種以上のEGFRの活性化又は耐性変異体、例えば、L858R活性化変異体、Exon19欠失EGFR活性化変異体及びT790M耐性変異体を阻害する、式(I)の化合物を提供する。好都合なことに、このような化合物は、発症しているか、又はEGFR阻害剤に基づく従来の治療法に対する一定の耐性を生じる恐れのある患者における癌の治療に有用であり得る。
Gが1H−インドール−3−イルから選択され;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(I)の化合物、又
はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが1H−インドール−3−イルから選択され;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−メチルピペリジン−1−イルから選択される、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが1−メチル−1H−インドール−3−イルであり;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが1−メチル−1H−インドール−3−イルであり;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ及び4−メチルピペリジン−1−イルから選択される、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gがピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルであり;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル及び4−[(2S)
−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gがピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルであり;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルであり;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イルから選択される、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルであり;
R1が水素であり;
R2がメトキシであり;
R3が、[2−(ジメチルアミノ)−エチル]−(メチル)アミノ、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イルから選択される、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イルであり;
R1が水素であり;
R2がメトキシであり;
R3が、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ又は[2−(メチルアミノ)エチル](メチル)アミノである、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
供するために本明細書において規定される定義、請求項、側面又は態様のいずれかと組み合わせて用いることができる:
Gは1H−インドール−3−イルである。
Gは1−メチル−1H−インドール−3−イルである。
Gはピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルである。
的に許容される塩に関する本発明の更なる態様においては、本出願の具体的な化合物の1つが放棄されるような請求項又は態様が提供される。疑いを回避するため、本明細書の実験の項において実施例1、実施例2等として、具体的な化合物を記載する。
Gが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2が、メトキシ及びメチルから選択され;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、[2−(メチルアミノ)エチル](メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(I)の化合物(式(I)の化合物はN−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチル−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エンアミド以外である)、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2が、メトキシ及びメチルから選択され;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(I)の化合物(式(I)の化合物はN−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチル−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エンアミド以外である)、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2が、メトキシ及びメチルから選択され;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(I)の化合物(式(I)の化合物はN−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチル−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エンアミド以外である)、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、N−(5−{[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−{(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル}−4−メトキシフェニル)プロパ−2−エンアミドが提供される。
ノ}フェニル)プロパ−2−エンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
れる。
Gが、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチル
アミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Gが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、[2−(メチルアミノ)エチル](メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様においては、中間体100、又はその塩が提供される。
R1は、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2は、メトキシであり;
R3は、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される)の化合物、又はその塩を提供する。
Gが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル、1−(N−保護基)−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−プロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(III)の化合物又はその塩が提供される。
Gが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル、1−(N−保護基)−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシであり;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、[2−(メチルアミノ)エチル](メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(III)の化合物又はその塩が提供される。
R1は、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2は、メトキシである)の化合物、又はその塩が提供される。
Gが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2がメトキシである、式(IV)の化合物、又はその塩が提供される。
Gは、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1は、水素、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2はメトキシである)の化合物、又はその塩が提供される。
Gが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2が、メトキシ及びメチルから選択され;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、[2−(メチルアミノ)エチル](メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(VI)の化合物、又はその塩が提供される。
Gが、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル及びピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルから選択され;
R1が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され;
R2が、メトキシ及びメチルから選択され;
R3が、(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(ジメチル−アミノ)ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル、[2−(ジメチルアミノ)エチル]−(メチル)アミノ、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル、(3aR,6aR)−5−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−イル、メチル[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ、メチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ、1−アミノ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル及び4−[(2S
)−2−アミノプロパノイル]ピペラジン−1−イルから選択される、式(VI)の化合物、又はその塩が提供される。
本明細書に言及される癌の治療法のために、式(I)の化合物が、哺乳動物、特にヒトに投与されるであろうことが認識される。同様に、本明細書に言及される癌の治療に式(I)の化合物を使用するために、式(I)の化合物が、哺乳動物、特にヒトに投与されるであろうことが想定される。
GFR変異体、及び/又はExon19欠失活性化変異体が有益である疾患は癌である。
一態様においては、癌は卵巣癌である。
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン)、並びにフィナステリドなどの5α−レダクターゼの阻害剤などの細胞増殖抑制剤;
(iii)抗浸潤剤[例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530(サラカチニブ);WO01/94341)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキシアミド(ダサチニブ、BMS−354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)及びボスチニブ(SKI−606)、及びマリマスタトなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体];
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体及び増
殖因子受容体抗体(例えば、抗−erbB2抗体のトラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体のパニツムマブ、抗−erbB1抗体のセツキシマブ[Erbitux、C225]、及びSternら、Critical reviews in
oncology/haematology,2005 Vol.54,pp11−29に開示されている、任意の増殖因子又は増殖因子受容体抗体)が含まれ;また、このような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI
1033)などのEGFRファミリーのチロキシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼ(例えば、Ras/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ(BAY 43−9006)、チピファルニブ(R115777)及びロナファルニブ(SCH66336))、MEK及び/又はAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528及びAX39459)並びにCDK2などのサイクリン依存キナーゼ阻害剤、及び/又はCDK4阻害剤も含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ(Avastin(商標))、及び例えば、バンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW786034)、及び4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212における実施例240)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354に開示されているような化合物、及び他のメカニズムにより作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4、並びにWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示されている化合物などの血管損傷剤;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン(ZD4054)又はアトラセンタン;
(viii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスなどの、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(ix)例えば、異常なp53又は異常なBRCA1若しくはBRCA2などの異常な遺伝子を置換する手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いるようなGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)手法、並びに多剤耐性遺伝子療法などの、化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を増強する手法を含む遺伝子治療方法;
(x)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなどの患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強させるためのエクスビボ及びインビボ手法、T細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトさ
れた免疫細胞を用いる手法、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を用いる手法、抗イディオタイプ抗体を使用する手法、調節性T細胞、骨髄由来サプレッサー細胞又はIDO(インドールアミン2,3−デオキシゲナーゼ)を発現する樹状細胞などの免疫抑制細胞の機能を低下させる手法、並びにNY−ESO−1、MAGE−3、WT1又はHer2/neuなどの、腫瘍関連抗原に由来するタンパク質又はペプチドからなる癌ワクチンを用いる手法を含む免疫治療方法。
は製剤原料にとって重要である。これは、商業的に実行可能な製造方法を得るという観点からだけでなく、それに続く、活性化合物を含む製剤処方(例えば、錠剤などの経口投与剤形)の製造の観点からも重要である。
、本発明の固体形状は、図に示すX線粉末回折パターンと同一のX線粉末回折パターンを与える結晶に限定されず、図に示すものと実質的に同一のX線粉末回折パターンを与えるいかなる結晶も本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。X線粉末回折の技術分野における当業者はX線粉末回折パターンの実質的同一性を判断することができる。
影響される場合があり、それが、試料の分析に影響するかもしれないということが分かっている。当業者は、反射の位置が回折計中の試料が位置する正確な高さ及び回折計のゼロ校正によって影響され得ることが分かっている。試料表面の平面状態もわずかに影響を及ぼす場合がある。従って、示される回折パターンデータを絶対値として解釈すべきではない。(Jenkins,R & Snyder,R.L.‘Introduction to X−Ray Powder Diffractometry’John Wiley & Sons 1996;Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London;Klug,H.P.& Alexander,L.E.(1974),X−Ray Diffraction Procedures)。
従って、本発明の更なる側面においては、化合物Xの多形Aが提供される。この多形は、CuKα照射を用いて測定した次の2θ値、すなわち7.8及び21.8のうちの少なくとも1つを与えることを特徴とする。
この多形についての10個のX線粉末回折ピークは、7.8(100%)、21.8(73.4%)、13.3(59.4%)、6.6(49.5%)、23.9(40.5%)、9.6(38.1%)、14.5(35.3%)、15.6(33.2%)、22.7(31.2%)及び19.1(29.8%)[角度2θ]である。
本発明の更なる側面においては、化合物Xの多形Bが提供される。この多形は、CuKα照射を用いて測定した次の2θ値、すなわち9.3及び23.4のうちの少なくとも1つを与えることを特徴とする。
この多形についての10個のX線粉末回折ピークは、9.3(100%)、23.4(75.0%)、10.5(63.6%)、17.7(54.3%)、21.0(48.1%)、16.1(46.4%)、26.1(44.2%)、18.6(41.8%)、26.7(32.2%)及び20.6(30.9%)[角度2θ]である。
本発明の更なる側面においては、化合物Xの多形Cが提供される。この多形は、CuKα照射を用いて測定した次の2θ値、すなわち6.0及び11.3のうちの少なくとも1つを与えることを特徴とする。
この多形についての10個のX線粉末回折ピークは、6.0(100%)、11.3(58.2%)、7.5(40.5%)、10.3(21.9%)、12.0(20.1%)、24.9(19.4%)、13.0(16.9%)、14.5(13.5%)、16.5(13.5%)及び18.3(11.8%)[角度2θ]である。
形Cが提供される。
本発明の更なる側面においては、一水和物の結晶形態であると考えられる化合物Xの多形Dが提供される。この多形は、CuKα照射を用いて測定した次の2θ値、すなわち9.3及び10.5のうちの少なくとも1つを与えることを特徴とする。
この多形についての10個のX線粉末回折ピークは、9.3(100%)、10.5(90.6%)、16.1(75.8%)、26.1(75.2%)、21.0(70.9%)、20.6(56.9%)、16.8(56.5%)、17.7(53.3%)、14.7(41.3%)及び9.7(38.3%)[角度2θ]である。
本発明の更なる側面においては、化合物Xの1.25化学量論的水和形態であると考え
られる、化合物Xの多形Eが提供される。この多形は、CuKα照射を用いて測定した次の2θ値、すなわち9.2及び22.9のうちの少なくとも1つを与えることを特徴とする。
この多形についての10個のX線粉末回折ピークは、9.2(100%)、22.9(84.0%)、14.6(80.3%)、12.7(77.8%)、16.5(66.4%)、26.9(60.3%)、9.7(95.6%)、14.0(52.3%)、10.4(49.9%)及び19.5(48.3%)[角度2θ]である。
本発明の更なる側面においては、化合物Xの0.25化学量論的水和形態であると考えられる、化合物Xの多形Fが提供される。この多形は、CuKα照射を用いて測定した次の2θ値、すなわち18.7及び8.9のうちの少なくとも1つを与えることを特徴とする。
この多形についての10個のX線粉末回折ピークは、18.7(100%)、8.9(8
7.7%)、15.1(80.3%)、25.4(74.6%)、14.5(72.3%)、22.9(69.6%)、9.9(51.1%)、28.2(42.0%)、8.2(24.2%)及び11.9(22.3%)[角度2θ]である。
本発明の更なる側面においては、化合物Xの多形Kが提供される。この多形は、CuKα照射を用いて測定した次の2θ値、すなわち8.4及び9.7のうちの少なくとも1つを与えることを特徴とする。
この多形についての10個のX線粉末回折ピークは、8.4(100%)、9.7(37.7%)、12.2(32.4%)、15.1(25.2%)、24.7(20.7%)、9.0(16.8%)、21.9(13.9%)、19.5(13.9%)、24.2(13.8%)及び18.3(11.8%).[角度2θ]である。
折パターンを有する化合物Xの多形Kが提供される。
本発明の更なる側面においては、メシル酸塩Yの多形Aが提供される。この多形は、CuKα照射を用いて測定した次の2θ値、すなわち5.6及び6.5のうちの少なくとも1つを与えることを特徴とする。
この多形についての10個のX線粉末回折ピークは、5.6(100%)、6.5(66.7%)、10.2(97.2%)、21.0(96.2%)、13.5(91.7%)、22.7(89.6%)、19.3(80.6%)、27.3(75.7%)、15.7(71.2%)及び19.9(66.7%)[角度2θ]である。
本発明の更なる側面においては、メシル酸塩Yの多形Bが提供される。この多形は、CuKα照射を用いて測定した次の2θ値、すなわち7.2及び8.6のうちの少なくとも1つを与えることを特徴とする。
この多形についての10個のX線粉末回折ピークは、7.2(50.2%)、8.6(55.2%)、15.3(100%)、10.4(92.6%)、25.7(74.0%)、26.1(63.9%)、16.4(55.2%)、9.5(47.5%)、22.1(46.9%)及び18.8(47.7%)[角度2θ]である。
以下の略語を用いた:略語:THF=テトラヒドロフラン;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;sat.=飽和水溶液;FCC=シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー;TFA=トリフルオロ酢酸;r.t.=室温;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DMA=N,N−ジメチルアセトアミド;EtOAc=酢酸エチル;h.=時間;プロトンNMR:特に示さない限り、(1H NMR)は、約20〜30°で、400又は500MHzで重水素化ジメチルスルホ
キシドを用いて測定した。標準的なNMRの略語(s=一重項;d=二重項;dd=複二重項;t=三重項;q=四重項;p=五重項;m=多重項;br=幅広;等)を用いた。鉄を試薬として述べる場合は325メッシュで水素還元された鉄粉である。所与の実施例についての引用されたアッセイ値(μm)はIC50値である。X線粉末回折(XRPD)は、Bruker D4装置を用いて実施した。X線粉末回折曲線は、結晶性材料の試料を、Bruker単シリコン結晶(SSC)ウェファー固定台に載せ、顕微鏡スライドによってその試料を薄層に広げることによって測定した。その試料を、30回転/分で回転させ(計数統計を改善する)、40kV及び40mAにおいて1.5418オングストロームの波長で操作される銅長高精度焦点管によって発生したX線を照射した(CuKα照射)。平行X線源を、V20で設定された自動可変発散スリットを経て通過させ、反射した放射線を、5.89mm散乱防止スリット及び9.55mm検出器スリットを介して方向づけた。試料を、θ−θモードで、2°から40°の2θの範囲にわたって0.00570°の2θ増加分(連続操作モード)あたり0.03秒間暴露した。運転時間は3分36秒であった。装置に、光位置センサー(Lynxeye)を装備した。対照及びデータ捕捉は、Diffract+ソフトウェアで操作する Dell Optiplex 686NT4.0 Workstationにより実施した。示差走査熱量測定(DSC)は、TA Instruments Q1000 示差操作熱量計を用いて実施した。典型的には、蓋を備えた標準的なアルミニウム製の浅い皿に含まれる5mg未満の材料を、1分あたり10℃の一定の加熱速度で25℃から300℃の範囲の温度まで加熱した。50mL/分の流速で、窒素パージガスを用いた。本明細書に開示されるものと実質的に同一のXRPD回折曲線又はDSCサーモグラムを与えるあらゆる結晶形態は、本発明の範囲内である。当業者は、回折曲線及びサーモグラムの実質的同一性を判断する能力を有するであろう。
米国培養細胞系統保存機関(American type Culture Collection)から、ヒトの肺細胞系PC9(Exon19欠失EGFR)を入手した。PC9は、10%ウシ胎児血清及び2mMグルタミンを含むRPMI1640内で維持した。細胞を、37℃で5%CO2を用いて加湿インキュベーター内で増殖させた。細胞溶解物中の内在性p−EGFRの細胞性リン酸化を測定するためのアッセイは、R&D Systems DuoSet IC Human Phospho−EGF R ELISA(R&D Systems カタログ番号#DYC1095)に開示されたプロトコールに従って実施した。Corning blackの底が透明な384ウェルプレート中の培地に、40μLの細胞を播種し(10000細胞/ウェル)、37℃で5%CO2を用いて一晩インキュベートした。100%DMSOで連続的に希釈した化合物を、Echo555を用い、細胞に音響的に投与した。プレートを更に2時間インキュベートし、
次いで培地を吸引した後、各ウェルに40μLの1×溶解緩衝液を加えた。Greiner black high bind384ウェルプレートを捕捉抗体でコーティングし、次いで3%BSAでブロッキングした。ブロックを取り除いた後、15μLの溶解物をGreiner black high bind384ウェルプレートに移し、2時間インキュベートした。吸引し、プレートをPBSで洗浄した後、20μLの検出抗体を加え、2時間インキュベートした。吸引し、プレートをPBSで洗浄した後、20μLのQuantaBlu蛍光性ペルオキシダーゼ基質(Thermo Fisher Scientificカタログ番号15169)を加え、1時間インキュベートした。20μLのQuantaBlu停止溶液をプレートに加え、352nmの励起波長及び460nmの発光波長を用い、Envisionプレートリーダーにより、蛍光を読み取った。各化合物を用いて得たデータを適切なソフトウェアパッケージ(例えば、Origin)に出力し、曲線適合分析を実施した。このデータから、50%の効果を与えるのに必要な化合物の濃度を計算することにより、IC50値を決定した。
米国培養細胞系統保存機関から、ヒトの肺細胞系NCI−H1975を入手した。NCI−H1975は、10%ウシ胎児血清及び2mMグルタミンを含むRPMI1640内で維持した。細胞を、37℃で5%CO2を用いて加湿インキュベーター中で増殖させた。
ELISA(R&D Systems カタログ番号#DYC1095)に開示されたプロトコールに従って実施した。Corning blackの底が透明な384ウェルプレート中の培地に、40μLの細胞を播種し(10000細胞/ウェル)、37℃で5%CO2を用いて一晩インキュベートした。100%DMSOで連続的に希釈した化合物を、Echo555を用い、細胞に音響的に投与した。プレートを更に2時間インキュベートし、次いで培地を吸引した後、各ウェルに40μLの1×溶解緩衝液を加えた。Greiner black high bind384ウェルプレートを捕捉抗体でコーティングし、次いで3%BSAでブロッキングした。ブロックを取り除いた後、15μLの溶解物をGreiner black high bind384ウェルプレートに移し、2時間インキュベートした。吸引し、プレートをPBSで洗浄した後、20μLの検出抗体を加え、2時間インキュベートした。吸引し、プレートをPBSで洗浄した後、20μLのQuantaBlu蛍光性ペルオキシダーゼ基質(Thermo Fisher Scientificカタログ番号15169)を加え、1時間インキュベートした。20μLのQuantaBlu停止溶液をプレートに加え、352nmの励起波長及び460nmの発光波長を用い、Envisionプレートリーダーにより、蛍光を読み取った。各化合物を用いて得たデータを適切なソフトウェアパッケージ(例えば、Origin)に出力し、曲線適合分析を実施した。このデータから50%の効果を与えるのに必要な化合物の濃度を計算してIC50値を決定した。
米国培養細胞系統保存機関から、ヒトの大腸細胞系LoVoを入手した。LoVoは、3%の活性炭処理をした(stripped)ウシ胎児血清及び2mMグルタミンを含むRPMI1640内で維持した。細胞を、37℃で5%CO2を用いて加湿インキュベーター中で増殖させた。
ELISA(R&D Systems カタログ番号#DYC1095)に開示されたプロトコールに従って実施した。Corning blackの底が透明な384ウェルプレート中の培地に、40μLの細胞を播種し(15000細胞/ウェル)、37℃で5%CO2を用いて一晩インキュベートした。100%DMSOで連続的に希釈した化合物を、Echo555を用い、細胞に音響的に投与した。プレートを更に2時間インキュベートし、次いで、100ng/mLで10分間刺激し、次いで培地を吸引した後、各ウェルに40μLの1×溶解緩衝液を加えた。Greiner black high bind384ウェルプレートを捕捉抗体でコーティングし、次いで3%BSAでブロッキングした。ブロックを取り除いた後、15μLの溶解物をGreiner black high bind384ウェルプレートに移し、2時間インキュベートした。吸引し、プレートをPBSで洗浄した後、20μLの検出抗体を加え、2時間インキュベートした。吸引し、プレートをPBSで洗浄した後、20μLのQuantaBlu蛍光性ペルオキシダーゼ基質(Thermo Fisher Scientificカタログ番号15169)を加え、1時間インキュベートした。20μLのQuantaBlu停止溶液をプ
レートに加え、352nmの励起波長及び460nmの発光波長を用い、Envisionプレートリーダーにより蛍光を読み取った。各化合物を用いて得たデータを適切なソフトウェアパッケージ(例えば、Origin)に出力し、曲線適合分析を実施した。このデータから、50%の効果を与えるのに必要な化合物の濃度を計算してIC50値を決定した。
−10℃で、N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.331mL、1M、THF溶液、0.33mmol)を、6−メトキシ−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−N1−[5−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体1、146mg、0.33mmol)とDIPEA(0.086mL、0.50mmol)のTHF(4mL)溶液に、1分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を、少量のCH3OHを加えたCH2Cl2(5mL)に溶解した。次いで、この溶液を飽和NaHCO3水溶液(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで減圧下に濃縮した。5〜25%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、適切な画分を減圧下に濃縮して物質を得、これをCH2Cl2:7Nメタノール性アンモニア100:8(1mL)に溶解し、1グラムのシリカプラグによりろ過した。得られた溶液を濃縮し、標題の化合物(70mg、38%)を、薄いオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.37 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.53-2.57 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.87 (3H, d), 5.66 (2H, d), 6.14 (1H, d), 6.39 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.07 (1H, t), 7.42 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.81 (1H, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 496。
−5℃、N2雰囲気下で、塩化アクリロイル(0.217mL、THF溶液、1M、0.22mmol)を、N’−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミ
ジン−2−イル]−4−メトキシ−6−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体7、100mg、0.22mmol)とDIPEA(0.057mL、0.33mmol)のTHF(3mL)スラリーに、1分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を、数滴のCH3OHを加えたCH2Cl2(5mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2mL)で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下にシリカに装填した。5〜25%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、適切な画分を減圧下に濃縮して残留物を得、これをCH3OH(0.3mL)で洗浄し、空気中で乾燥し、標題の化合物(37mg、31%)を、ベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.28 (3H, s), 2.38 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.98 (2H, d), 3.85 (3H, s), 5.6-5.72 (2H, m), 6.15 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.29 (1H, s), 11.86 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 515。
0℃、N2雰囲気下で、塩化アクリロイル(0.025mL、0.30mmol)を、N’−[4−(1H−インドール−3−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル]−4−メトキシ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体12、135mg、0.30mmol)とDIPEA(0.090mL、0.33mmol)をCH2Cl2(10mL)とDMF(2mL)混合溶媒に懸濁したものに滴下して加えた。得られた懸濁液を0℃で2時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水(15mL)で希釈し、CH2Cl2(40mL)で抽出した。得られた有機溶液を飽和Na2CO3(20mL)、次いで飽和食塩水(20mL)で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1〜5%の7Mメタノール性アンモニア/CH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、粗生成物を得た。徐々に極性を低下させながら水(0.1%ギ酸をを含む)とCH3CNの混合物で溶出する調製用HPLC(Waters SunFireカラム、5μシリカ、19mm径、100mm長)、次いで徐々に極性を低下させながら水(1%NH3を含む)とCH3CNの混合物で溶出するHPLC((Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、19mm直径、100mm長)により精製し、標題の化合物(23mg、15%)を白色の固形物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.48-2.57 (4H,
m), 2.87 (4H, t), 3.84 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.18 (1H, dd), 6.59 (1H, dd), 6.87 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.15 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.97 (1H, s), 11.68 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498.60。
塩化アクリロイル(0.042mL、0.51mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、N−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−4−[(3R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体18、245mg、0.51mmol)とDIPEA(0.097mL、0.56mmol)の混合物のCH2Cl2(10mL)溶液に滴下して加え、これを氷/水浴中で冷却した。混合物を2時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、減圧下に濃縮し、泡状生成物を得た。この泡状生成物をCH2Cl2及びジエチルエーテルを用いて粉砕し、得られた固形
物をろ過により集め、乾燥し、標題の化合物(157mg、58%)を、黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.68-1.83 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.64-2.76 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.36-3.47 (1H, m), 3.77 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.16
(1H, dd), 6.48 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.43 (1H, s), 8.28-8.46 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.37 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 533.5。
塩化アクリロイル(0.038mL、0.47mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、N−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体24、220mg、0.47mmol)とDIPEA(0.090mL、0.52mmol)のCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に滴下して加え、これを氷/水浴中で冷却した。混合物を3時間撹拌し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(221mg、90%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.09 (6H, s), 3.08 (1H, p), 3.55-3.62 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.97 (2H, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 7.10 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.39 (1H, dd), 8.25-8.40 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 519.56。
塩化アクリロイル(1.248mL、THF溶液、1M、1.25mmol)を、THF(20mL)に溶解したN4−[5−クロロ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−メトキシ−N1−メチルベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体33、530mg、1.13mmol)とDIPEA(0.244mL、1.36mmol)に滴下して加え、0℃に冷却した。混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、次いで、飽和NaHCO3(25mL)、水(25mL)、及び飽和食塩水(25mL)で連続して洗浄した。有機溶液を減圧下に濃縮した。0〜20%の2Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、0〜20%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、褐色のゴム状生成物を得た。LCMS分析は、不純物がまだ存在することが示した。0〜20%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより、更に精製することを試みた。適切な画分を濃縮し、標題の化合物を含む褐色のゴム状生成物を得た。粉砕してこのゴム状生成物を固形物にしようとしたが失敗した。CH3CN/水からの凍結乾燥も失敗したが、CH3OH/水からの凍結乾燥により褐色の半固形物が得られた。ジエチルエーテルをによる半固形物の粉砕、それに続くエーテルの蒸発により標題の化合物(191mg、32%)を、淡黄色のさらさらした固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.28 (6H, s), 2.32 (2H, t), 2.71 (3H, s), 2.84-2.92 (2H, m), 3.87 (3H,
s), 5.67 (1H, dd), 6.29 (1H, dd), 6.37 (1H, dd), 6.80 (1H, s), 6.89 (1H, td), 7.23-7.33 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.39 (1H, s), 10.09 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 521.29。
−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]−4−メトキシフェニル}プロパ−2−エンアミド
CH2Cl2(1mL)に溶解した塩化アクリロイル(THF溶液、1M、0.225mL、0.22mmol)を、4−[(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピロール−1−イル]−N−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体35、105mg、0.21mmol)とDIPEA(0.041mL、0.24mmol)の混合物のCH2Cl2(3mL)溶液に滴下して加え、これを氷/水浴中で冷却した。混合物を0.5時間撹拌し、食塩水で洗浄し、次いで減圧下に濃縮した。0〜2.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(60mg、52%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.77-1.81 (1H, m), 1.95-2.16 (5H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.86-2.90 (1H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.33-4.37 (1H, m), 5.68 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.51 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 7.10 (1H, dt), 7.33-7.41 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.3-8.4 (2H, m), 8.56
(1H, s), 8.81 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.38 (1H, s); m/z: ES+, MH+ 545.57。
塩化アクリロイル(5.71mg、0.006mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、CH2Cl2(5mL)に溶解したN’−(5−ックロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−4−メトキシ−6−(5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体45、31mg、0.06mmol)の混合物に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を3時間撹拌し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。0〜2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(21mg、61%)を黄色の泡状生成物として得た。1H
NMR: 1.70 (2H, dd), 1.98-2.11 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.62 (2H, t), 3.65 (2H, d), 3.76 (3H, s), 3.95 (2H, d), 5.67 (1H, d), 6.09-6.27 (2H, m), 6.43 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.34-7.45 (1H, m), 8.35 (2H, s), 8.44 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.20 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 545.5。
塩化アクリロイル(0.026mL、0.32mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、N’−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−4−メトキシ−6−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体55、150mg、0.32mmol)とDIPEA(0.062mL、0.36mmol)の混合物のCH2Cl2(5mL)溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を3時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。2.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(120mg、72%)を、黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.28 (3H, s), 2.38 (2H, s), 2.54 (2H, t), 2.98 (2H, d), 3.81 (3H, s), 5.62-5.73 (2H, m), 6.14 (1H, dd), 6.43 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 7.12 (1H, dt), 7.39-7.47 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.41-8.50 (2H, m), 8.63 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.36 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 516.25。
塩化アクリロイル(0.030mL、0.37mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、2−(4−{2−アミノ−4−[(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メトキシフェニル}ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(中間体57,0.19g、0.35mmol)とDIPEA(0.067mL、0.39mmol)のCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に滴下して加えた。混合物を0.5時間撹拌し、次いでCH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和食塩水(2×25mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(0.157g、75%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.76
(4H, s), 2.90-2.96 (4H, m), 2.98 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.87 (3H,
s), 5.65-5.77 (1H, m), 6.18-6.37 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.90 (1H, t), 7.28 (1H,
d), 7.42 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.46-8.59 (3H, m), 8.93 (1H, s), 9.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 590.52。
塩化アクリロイル(10.2μL、0.13mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液を、(S)−tert−ブチルN−[1−(4−{2−アミノ−4−[(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メトキシフェニル}ピペラジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(中間体59、65mg)とDIPEA(0.75mL)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を0.75時間撹拌し、次いで水(10mL)及び2M Na2CO3(5mL)で反応を停止させた。層を分離し、有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2(3mL)に溶解し、次いでTFA(0.1mL)で処理した。0.25時間静置した後、TFAの第二の部分(0.2mL)を加えた。更に0.25時間後、減圧下に溶液を濃縮し、極性を徐々に低下させながら水(0.1%ギ酸を含む)とCH3CNで溶出するHPLC(Waters SunFireカラム、5μシリカ、19mm径、100mm長)により精製した。所望の化合物を含む画分を減圧下に濃縮し、標題の化合物(17mg、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミンから6%)を白色固形物として得た。1H NMR: 1.25 (3H, s), 2.83-2.96 (4H, m), 3.65-3.82 (7H, m), 4.14-4.23 (1H,
m), 5.73 (1H, d), 61.9 (1H, d), 6.64-6.70 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.08-7.12 (1H,
m) 7.30-7.37 (1H, m), 8.20-8.28 (2H, m), 8.35-8.41 (2H, m), 8.68 (1H, s), 8.80-8.84 (1H, m), 8.95 (1H, s), 9.11-9.15 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 576.60。
塩化アクリロイル(0.042mL、0.52mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、(S)−N1−[5−クロロ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体61、250mg、0.52mmol)とDIPEA(0.099mL、0.57mmol)の混合物のCH2Cl2(5mL)溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を3時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニア
を含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(194mg、70%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.69-1.83 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.19 (6H, s), 2.65-2.78 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.77 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.48 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.43 (1H, s), 8.3-8.46 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.37 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 533.5。
室温で、塩化アクリロイル(0.092mL、1.14mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、N’−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−4−メトキシ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体63、480mg、1.03mmol)とDIPEA(0.214mL、1.24mmol)の混合物のCH2Cl2(18mL)溶液に滴下して加えた。0.25時間後、追加の塩化アクリロイル(0.15mLのCH2Cl2に15mg)を加えた。混合物を0.5時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。2.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、CH3OHで粉砕した後、標題の化合物(390mg、73%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.53-2.61 (4H, m), 2.84-2.97 (4H, m), 3.77 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.61 (1H, dd), 6.89 (1H,
s), 7.11 (1H, t), 7.3-7.42 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.26-8.47 (2H, m), 8.70 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.96 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z: ES+ MH+519。
0℃で、塩化アクリロイル(0.017mL、0.21mmol)のCH2Cl2(0.6mL)溶液を、2−{[5−アミノ−2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−5−カルボニトリル(中間体65、87mg、0.19mmol)とDIPEA(0.063mL、0.38mmol)の混合物のCH2Cl2(1.5mL)溶液に加えた。次いで、混合物を0℃で4時間撹拌した(この間に、更に0.5当量の塩化アクリロイルを加えた)。次いで、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で2回、次いで水で洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。0〜6%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(67mg、69%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: (102°C) 2.30 (3H, s), 2.56-2.59 (4H, m), 2.93-2.96 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.67-5.7 (1H, m), 6.16 (1H, d), 6.44-6.51 (1H, m), 6.95
(1H, s), 7.11 (1H, t), 7.35 (1H, t), 8.20 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 8.76 (1H, d), 8.91 (1H, s), 8.96 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 510.5。
2℃で、N’−[4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−メトキシ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体66、96mg、0.22mmol)のCH2Cl2(15mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.039mL、0.22mmol)と塩化アクリロイル(0.018mL、0.22mmol)を加えた。得られた溶液を2℃で0.25時間撹拌し、次いで室温まで加
温し、更に3.5時間撹拌した。次いで、混合物をCH3OH(10mL)で希釈し、シリカに直接装填した。0〜10%CH3OHを含むCH2Cl2(1%濃アンモニア(水溶液)を含む)で溶出するFCCによる精製により、灰色がかった白色の固形物を得た。これは、NMR分析によりDIPEA.HCl塩を含んでいると推測された。次いで、この固形物をCH2Cl2/2−メチルテトラヒドロフランの1:1混合物(30mL)に溶解し、得られた溶液をNaOH溶液(2M、2×30mL)、水(2×30mL)、次いで飽和食塩水(30mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(2mg、2%)を白色固形物として得た。粉砕から得られた溶液を減圧下に濃縮し、標題の化合物の第二の試料(10mg、9%)を白色固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.55 (4H, s), 2.82-2.95 (4H, m), 3.84 (3H, d), 5.73 (1H, d), 6.24 (1H, dd), 6.62 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.07-7.21 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.01 (1H, s); m/z: ES+MH+ 484.62。
室温で、N2雰囲気下、(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)=プロパ−2−エノアート(0.030mL、0.19mmol)を、4−メトキシ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N’−(4−ピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体69、67mg、0.16mmol)のDMF(0.6mL)溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(9mL)で希釈した。この溶液を、乾燥充填したカートリッジ中をCH2Cl2で湿らせた1.5gのフラッシュシリカに加え、CH2Cl2を用いてシリカから粗生成物を溶出させた。2〜7%の2Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、物質を得、これを、5〜20%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製した。減圧下に適切な画分を濃縮し、粉砕し、結晶性固形物を得、これをTHF(0.1mL)で洗浄し、標題の化合物(23mg、28%)をベージュ色の結晶性固形物として得た。 1H NMR: 2.33-2.43 (3H, m), 2.62-2.81 (4H, m), 2.94 (4H, s), 3.85 (3H, s), 5.72 (1H, d), 6.18 (1H, m), 6.55-6.69 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.35-7.43 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.79 (1H, d), 8.80 (1H, s), 9.03 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 485。
0℃で、N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.621mL、THF溶液、1M、0.62mmol)を、N’−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−メトキシ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体74、288mg、0.62mmol)とDIPEA(0.119mL、0.68mmol)のTHF(15mL)懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水(15mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、CH2Cl2(20mL)とCH3OH(5mL)の混合物に溶解し、得られた溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1〜8%の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、粗生成物を薄茶色の乾燥フィルム状生成物として得た。この物質をCH2Cl2に溶解し、溶液からベージュ色の固形物を沈殿させた。溶液をジエチルエーテルで希釈し、次いで混合物をろ過した。集めた固形物を追加のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、標題の化合物(134mg、42%)をベージ
ュ色の固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.87-2.94 (4H, m), 3.79 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, dd), 6.60 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.01
(1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.96 (1H, s), 11.81 (1H, s); m/z: ES+MH+ 518.51。
0℃で、N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.358mL、THF溶液、1M、0.36mmol)を、4−メトキシ−N’−[5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体77、164mg、0.36mmol)とDIPEA(0.069mL、0.39mmol)の混合物のTHF(15mL)懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水(15mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた物質を、CH2Cl2(20mL)及びCH3OH(5mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1〜8%の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、適切な画分を減圧下に濃縮し、淡黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をCH2Cl2に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、この溶液からベージュ色の固形物を沈殿させた。この固形物をろ過で集めジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して標題の化合物(96mg、52%)を得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.51 (4H, s), 2.87 (4H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.00 (1H, s); m/z: ES+MH+ 512.46。
0℃で、N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.026mL、THF溶液、1M、0.32mmol)を、N1−(2−ジメチルアミノエチル)−5−メトキシ−N1−メチル−N4−[5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体81、147mg、0.32mmol)とDIPEA(0.061mL、0.35mmol)の混合物のTHF(15mL)懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を、0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水(15mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた物質を、CH2Cl2(20mL)とCH3OH(5mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1〜8%の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をCH2Cl2に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈した。これを、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物(93mg、57%)をベージュ色の固形物として得た。1H NMR: 2.21
(6H, s), 2.28-2.34 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.81 (3H,
s), 3.89 (3H, s), 5.72 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.38 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.18-7.23 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.75 (1H, s), 10.11 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 514.36。
−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エンアミド
0℃で、N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.043mL、THF溶液、1M、0.53mmol)を、4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−N−[5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体83,252mg、0.53mmol)とDIPEA(0.103mL、0.59mmol)の混合物のTHF(15mL)懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水(15mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた物質を、CH2Cl2(20mL)とCH3OH(5mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。CH2Cl2を用いて、水性洗浄物を3回再抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1〜8%のCH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をCH2Cl2に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し、標題の化合物(133mg、47%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.67-1.81 (1H, m), 2.09 (1H, s), 2.19 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.72 (1H, s), 3.20 (3H, t), 3.30-3.43 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.66 (1H, d), 6.16 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.55 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.40 (1H, d), 9.32 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 526.66。
0℃で、N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.459mL、THF溶液、1M、0.46mmol)を、N−[5−クロロ−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体85、226mg、0.46mmol)とDIPEA(0.088mL、0.51mmol)の混合物のTHF(15mL)懸濁液に滴下して加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を水(15mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。得られた物質を、CH2Cl2(20mL)とCH3OH(5mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1〜8%の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をCH2Cl2に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈した。この溶液から、黄色のゲル状の固形沈殿物が得られた。この混合物を減圧下に濃縮し、標題の化合物(142mg、57%)を、黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.68-1.81 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.64-2.75 (1H, m), 3.22 (3H, dd), 3.32-3.44 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.08
(1H, t), 7.23 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, s), 8.29-8.39 (3H, m), 8.53 (1H,
s), 9.35 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 546.57。
0℃で、N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.373mL、THF溶液、1M、0.37mmol)を、2−({5−アミノ−4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(中間体89、180mg、0.37mmol)とDIPEA(0.072mL、0.41mmol)の混合物のTHF(15mL)懸濁
液に滴下して加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで加温した。混合物を水(15mL)で希釈し、次いで減圧下に濃縮した。得られた物質を、CH2Cl2(20mL)とCH3OH(5mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1〜8%の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、黄色の乾燥フィルム状生成物を得た。この物質をCH2Cl2に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで希釈した。次いで、この溶液から、黄色のゲル状固形物が沈殿した。この混合物を減圧下に濃縮し、標題の化合物(91mg、46%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 1.82 (1H, dq), 2.04-2.11 (1H, m), 2.22 (6H, d), 2.85 (1H, dd), 3.20-3.39 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.62 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 6.45 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.25 (1H,
t), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 537.61。
塩化アクリロイル(39mg、0.43mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、2−{[5−アミノ−2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(中間体90、200mg、0.43mmol)とDIPEA(0.081mL、0.47mmol)のCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を1.5時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(25mL)で希釈した。次いで、この混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。水性洗浄物を、CH2Cl2(2×25mL)で更に抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、微量の残留出発材料を一緒に含む標題の化合物を得た。0〜5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、残留物を得た。この残留物を少量のCH2Cl2に溶解し、ジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧下に乾燥し、標題の化合物(106mg、48%)をクリーム色の固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.57 (4H, br s), 2.92 (4H, br s), 3.74 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.63
(1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.88 (1H, br s), 8.02 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.40 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 523.27。
塩化アクリロイル(0.044mL、0.54mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、N−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体93、258mg、0.54mmol)とDIPEA(0.103mL、0.59mmol)の混合物のCH2Cl2(5mL)溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を3時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。得られた残留物をCH3OHに懸濁し、ろ過し、いくらかの標題の化合物(67mg)を得た。次いで、ろ液を減圧下に濃縮し、2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製した。適切な画分を混合し、減圧下に濃縮して固形物を得、CH3OHに懸濁し、ろ過により集め、更に標題の化合物(64mg)を得た。2バッチの生成物を混合し、標題の化合物(131mg、
46%)を、黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.68-1.83 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.63-2.77 (1H, m), 3.15-3.29 (3H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.78 (3H, s), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.53 (1H, s), 8.23-8.4 (3H, m), 8.48 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.84 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 532.5。
塩化アクリロイル(0.027mL、0.33mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、N4−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N1−(2−ジメチルアミノエチル)−5−メトキシ−N1−メチルベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体95、155mg、0.33mmol)とDIPEA(0.063mL、0.37mmol)の混合物のCH2Cl2(5mL)溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を1時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(120mg、69%)を、白色の固形物として得た。1H NMR: 2.22 (6H, s), 2.34 (2H, br t),
2.75 (3H, s), 2.91 (2H, br t), 3.76 (3H, s), 5.73 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.39
(1H, dd), 6.96 (1H, t), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 8.26 (1H, d),
8.35 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.54 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 520.6。
0℃で、塩化アクリロイル(0.026mL、0.32mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、N4−[5−クロロ−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−メトキシ−N1−メチルベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体97、130mg、0.27mmol)とDIPEA(0.090mL、0.54mmol)の混合物のCH2Cl2(2mL)溶液に加えた。混合物を0℃で2.5時間撹拌した(この間、更に0.2当量の塩化アクリロイルを加えた)。次いで、この混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で2回、次いで水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。0〜5%のメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(111mg、77%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.26 (6H, s), 2.23-2.33 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.86-2.89 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.67 (1H, d), 6.25-6.44 (2H, m), 6.79 (1H, s), 7.20-7.37 (3H, m), 7.57 (1H, s), 8.36-8.45 (3H, m), 9.54 (1H, s), 10.11 (1H, s); m/z: ES+ MH+534, 536。
−10℃で、N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.100mL、THF溶液、1M、0.1mmol)を、2−{[5−アミノ−2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(中間体99、47mg、0.10mmol)とDIPEA(0.027mL、0.16mmol)のTHF(2mL)微粒子スラリー液に、2分間かけて滴下して加えた。次いで、混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで20分間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を再度−10℃に冷却し、追加の塩化アクリロイル(0.06m
L、THF溶液、1M0.06mmol)を滴下して加えた。混合物を、0℃で更に10分間撹拌し、次いで、20分間かけて室温まで加温した。次いで、減圧下に混合物を濃縮し、得られた残留物をCH2Cl2(2mL)に溶解した。この溶液を飽和NaHCO3(1mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1.5〜7%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、残留物を得、これをCH3OH(0.1mL)で洗浄し、空気中で乾燥し、標題の化合物(11mg、20%)をクリーム色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.28 (3H, s), 2.54-2.65 (4H, m), 2.93 (4H, s), 3.75 (3H, s), 5.71 (1H, d), 6.18 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 6.91 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.47 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.40 (1H, s), 11.99 (1H, s); m/z: ES+ MH+509。
7.15 (1H, t), 7.20-7.27 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.33
(1H, d), 8.68 (1H, s), 9.14 (1H, s), 10.22 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500.42。
3.35 (4H, s) 3.84 (3H, s) 3.91 (3H, s) 5.75 (1H, d) 6.28 (1H, d) 6.67 (1H, dd) 7.05-7.23 (2H, m) 7.29 (1H, t) 7.43 (1H, d) 7.56 (1H, d) 8.21 (2H, s) 8.81 (1H, s) 9.47 (1H, s) 9.52 (1H, s) ES+MH+ 500.26。
で一晩乾燥し、標題の塩(20.5g、94%)を、この塩について本明細書において多形Bとして定義する固体形状で得た。
メトキシ−5−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]プロパ−2−エンアミド(実施例28、5g、9.11mmol)のアセトン(45.5mL)と水(4.55mL)中の撹拌溶液に、メタンスルホン酸(0.893g、9.11mmol)をアセトン(4.55mL)溶液として加えた。得られた混合物を1.5時間撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、減圧下、80℃で一晩乾
燥し、標題の塩(4.9g、94%)を、この塩について本明細書において多形Bとして定義する固体形状で得た。1H NMR (acetone-d6): 2.72 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.01 (6H, s), 3.58 (3H, t), 3.87-3.90 (7H, m), 5.76 (1H, dd), 6.38-6.53 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, t), 7.29 (1H, s), 7.40 (2H, t), 8.07-8.16 (3H, m), 8.56 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.66 (1H, s ); m/z: ES+ MH+ 500.26。
−メトキシフェニル)プロパ−2−エンアミド
0℃で、塩化アクリロイル(0.035mL、0.44mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、2−{[5−アミノ−4−(2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ)−2−メトキシフェニル]−アミノ}−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(中間体102、171mg、0.36mmol)とDIPEA(0.120mL、0.73mmol)の混合物のCH2Cl2(3mL)溶液に加え、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で2回、次いで、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。0〜5%のメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(68mg、36%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 2.22 (6H, s), 2.40 (2H, t), 2.76 (3H, s), 2.98 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.90 (3H, s),
5.69 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 6.40 (1H, dd), 7.02-7.06 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.49 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 525.32。
塩化アクリロイル(53.4mg、0.59mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−N−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体103、270mg、0.59mmol)とDIPEA(0.112mL、0.65mmol)のCH2Cl2(10mL)中の撹拌混合物に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を1.5時間撹拌し、次いでCH2Cl2(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。水性洗浄物をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。次いで、一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。0〜4%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジアシル化物が一緒に含まれる標題の化合物を得た。この物質をCH2Cl2に溶解し、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた沈殿をろ過により集め、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、空気乾燥し、純粋でない生成物(120mg)を黄色の固形物として得た。この固形物を、CH3CNからの結晶化により精製し、標題の化合物(47mg、0.092mmol、16%)を黄色の固形物として得た。全ての残留物を混合し、減圧下に濃縮し、CH3CNから結晶化し、標題の化合物の第二の収穫物(26mg、0.051mmol、9%)を、黄色の個体として得た。標題の化合物の総収量=73mg、24%。1H NMR: (CDCl3) 1.87-1.99 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.83-2.95 (1H, m), 3-3.19 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.75 (1H, dd), 6.34 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.23-7.32 (2H, m) partially obscured by CDCl3peak, 7.37-7.42 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.38
(1H, d), 8.46 (1H, s), 9.00 (1H, s), 9.71 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512.26。
−10℃で、N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.413mL、THF溶液、1M0.41mmol)を、N4−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−5−メトキシ−N1−メチル−N1−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体105、298mg、0.59mmol)とDIPEA(0.153mL、0.88mmol)のTHF(5mL)スラリー溶液に、2分間かけて滴下して加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで20分間かけて室温まで加温した。混合物を再度−10℃まで冷却し、更に塩化アクリロ
イル(0.103mL、THF溶液、1M、0.103mmol)を滴下して加えた。スラリーを0℃で更に10分間撹拌し、次いで20分間かけて室温まで加温した。次いで、減圧下に混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(5mL)に溶解した。この溶液を飽和NaHCO3(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1.5〜7%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ゴム状生成物を得た。このゴム状生成物を酢酸エチル(1mL)に溶解し、ちょうどオイルアウトするまで、ジエチルエーテル(約1mL)を加えた。次いで、混合物を3日間撹拌し、ろ過し、集めた固形物を吸引によって直接乾燥し、標題の化合物を(193mg、59%)をクリーム色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.29-2.38 (4H, m), 2.41 (2H, t), 2.74 (3H, s), 3.03 (2H, t), 3.49-3.61 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.72 (1H, d), 6.18 (1H, m), 6.60 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.27-7.38 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.40 (2H, m), 8.65 (1H, s), 8.82 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.28 (1H, s);
m/z: ES+ MH+ 563。
N2雰囲気下、塩化アクリロイル(0.028mL、0.35mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、N4−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−5−メトキシ−N1−メチル−N1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体107、0.174g、0.33mmol)のCH2Cl2(2.5mL)撹拌混合液に滴下して加えた。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(25mL)で希釈した。この溶液を飽和NaHCO3(25mL)で洗浄し、水性洗浄溶液をCH2Cl2(20mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。0〜8%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(0.12g、63%)をベージュ色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.31
(3H, s), 2.35-2.6 (10H, m), 2.67 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.88 (3H, s), 5.64-5.82
(1H, m), 6.31-6.50 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, t), 7.29 (1H, t), 7.48 (1H,
s), 8.47 (1H, s), 8.54 (2H, t), 8.94 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.38 (1H, s); m/z: ES+MH+ 576.59。
塩化アクリロイル(58.4mg、0.64mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、4−メトキシ−N’−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体110、286mg、0.64mmol)とDIPEA(0.134mL、0.77mmol)の混合物のCH2Cl2(20mL)溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。追加のDIPEAを加え(30μL)、次いで追加の塩化アクリロイル(20mg)をCH2Cl2(1mL)溶液として滴下して加えた。この混合物を2時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(50mL)で希釈した。この溶液を飽和NaHCO3溶液(2×25mL)で洗浄し、次いで一緒にした水性洗浄物をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。得られたゴム状生成物をジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧下に濃縮した。0〜8%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテル(数滴のCH3OH含む)で粉砕した後、標題の化合物(55mg、17%)を薄い灰色の固形物として得た。1H NMR: 2.27 (3H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.85-2.91 (4H, m), 3.87 (3H
, s), 3.91 (3H, s), 5.75 (1H, d), 6.24 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.15-7.28 (3H, m), 7.53 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.07 (1H, s); m/z: ES+ MH+498.58。
塩化アクリロイル(0.049mL、0.60mmol)CH2Cl2(0.5mL)溶液を、N−[5−クロロ−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体112、260mg、0.54mmol)のCH2Cl2(9mL)混合液に滴下して加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでSCXカラムに載せた。カ
ラムをCH3OHで洗浄し、次いで、所望の生成物を、2Mメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出させた。減圧下に適切な画分を濃縮し、褐色のゴム状生成物を得た。1〜10%CH3OHを含むCH2Cl2(1%の濃アンモニア水溶液を含む)で溶出するFCCにより精製し、超音波洗浄機を用いて、2分間、CH3OH(0.5mL)で粉砕した後、標題の化合物(214mg、74%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.10 (6H, s), 3.03-3.14 (1H, m), 3.59 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.97 (2H, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 6.46 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.23 (1H, t), 7.44-7.54 (2H, m), 8.20-8.38 (3H, m), 8.51 (1H, s), 9.21 (1H, s); m/z: ES+ MH+532。
塩化アクリロイル(0.024mL、0.30mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−メトキシ−N−[5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体114、130mg、0.28mmol)のCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷/食塩水浴中で約0℃まで冷却した。混合物を1時間撹拌し、次いでCH2Cl2(50mL)及びCH3OH(形成される懸濁液を十分に溶解するため)で希釈した。次いで、この溶液を飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、水(10mL)で希釈した。次いで、水性洗浄溶液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、暗褐色の固形物を得た。この固形物をCH3CN中で加熱し、真空ろ過により分離し、標題の化合物(45mg、31%)を薄茶色の固形物として得た。減圧下に母液を濃縮し、標題の化合物の第二のバッチとして(30mg、21%)、暗褐色の固形物として保持した。標題の化合物の総収量=75mg、52%。1H NMR: 2.08 (6H, s), 2.34 (3H, s), 3-3.1 (1H, m), 3.55 (2H, t), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (2H, t), 5.65 (1H, dd), 6.15 (1H, dd), 6.24 (1H, s), 6.44 (1H, dd), 7.13 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, d), 9.19 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512.14。
塩化アクリロイル(0.044mL、0.54mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−メトキシ−N−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン
(中間体116、240mg、0.54mmol)とDIPEA(0.104mL、0.60mmol)の混合物のCH2Cl2(5mL)溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を1時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。0〜2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕し、得られた固形物を少量のCH3OHで洗浄した後、標題の化合物(38mg、14%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.10
(6H, s), 3.08 (1H, t), 3.56 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.69 (1H, dd), 6.18-6.29 (2H, m), 6.52 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.17-7.28 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.34 (2H, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498.44。
塩化アクリロイル(0.057mL、0.70mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、N−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体118、310mg、0.67mmol)とDIPEA(0.127mL、0.73mmol)のCH2Cl2(40mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷/水浴中で0℃まで冷却した。混合物を氷/水浴中で1時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次いで、混合物を室温に18時間維持し、次いでCH2Cl2(100mL)で希釈した。次いで、この溶液を飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、水性洗浄溶液をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、混入物を含む標題の化合物(172mg、50%)を黄色の固形物として得た。この物質120mgを、CH3CNからの結晶化により精製し、NMR分析による不純物の痕跡なしで、標題の化合物(85mg、0.164mmol)を黄色の固形物として得た。結晶化由来の母液及びFCC由来の更なる不純物画分(生成物:出発材料の75:25混合物を含む)を混合し、減圧下に濃縮し、CH3CNからの結晶化により精製し、更に標題の化合物(40mg、12%)を黄褐色の固形物として得た。1H NMR: 2.09 (6H, s), 3.03-3.12 (1H, m), 3.58 (2H, t), 3.78 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.66 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.46 (1H, dd), 7.07 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.48 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, br s), 8.31 (1H, s), 8.46 (1H, d), 9.22 (1H, s), 11.79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 518.23。
塩化アクリロイル(0.027mL、0.33mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、2−({5−アミノ−4−[(3R)−3−(ジメチルアミン)ピロリジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(中間体120、155mg、0.33mmol)とDIPEA(0.063mL、0.36mmol)の混合物のCH2Cl2(10mL)溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を2時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、泡状生成物を得た。CH3OH/CH2Cl2の混合物から濃縮し、固形物を得、ジエチルエーテル中で粉砕し、ろ過により集め、標題の化合物(95mg、55%)を、黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 1.82 (1H, dq), 2.08 (1H, ddd), 2.22 (6H, s), 2.8-2.89 (1H, m), 3.19-3.45 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.63 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 6.61 (1H,
s), 7.12 (1H, td), 7.34-7.46 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, d), 8.90 (2H, s), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524.57。
塩化アクリロイル(0.087mL、1M、HF溶液、0.09mmol)の溶液を、2−{[5−アミノ−4−(2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ)−2−メトキシフェニル]−アミノ}−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−5−カルボニトリル(中間体121、0.036g、0.08mmol)とDIPEA(0.017mL、0.09mmol)のTHF(5mL)混合物に滴下して加え、0℃まで冷却した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。0〜20%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、DIPEAの塩酸塩を含むと思われる粗生成物を得た。この物質をCH2Cl2(10mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(10mL)と一緒に撹拌した。層を分離し、減圧下に有機溶液を濃縮し、標題の化合物(24mg、60%)を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.22 (6H, s), 2.26 (2H, dd), 2.67 (3H, d), 2.77-2.86 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.61 (1H, dd), 6.16-6.35 (2H, m), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.50 (2H, dd), 8.59 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.28 (1H, s), 10.08 (1H, s); m/z: ES+MH+ 512.29。
塩化アクリロイル(0.025mL、0.31mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、2−{[5−アミノ−4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−5−カルボニトリル(中間体122、136mg、0.30mmol)のCH2Cl2(15mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷浴中で約0℃まで冷却した。混合物を1時間撹拌し、次いでCH2Cl2(50mL)及びメタノール(懸濁液を十分に溶解するため)で希釈した。次いで、この溶液を飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、水(10mL)で希釈した。次いで、水性洗浄溶液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し((MgSO4)、減圧下に濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(136mg、89%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.10 (6H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.62 (2H, t), 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.67 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 7.16 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 7.42 (1H, br s), 7.95 (1H, br s), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, br s), 8.91 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.32 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 510.18。
塩化アクリロイル(41.3mg、0.46mmol)のTHF(1mL)溶液を、4−[(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル]−6−メトキシ−N−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体123、195mg、0.42mmol)のTHF(3mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷/メタノール浴中で約−15℃まで冷却した。塩化アクリロイルをゆっくりと加えることにより
、ただちに沈殿が形成された。混合物を、ゆっくりと0℃まで加温しながら1時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。得られた水溶液をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、シリカ上で濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、減圧下に適切な画分を濃縮した後、粗固形生成物を得た。この固形物を最小量の熱CH2Cl2に溶解し、ジエチルエーテルで粉砕し、標題の化合物(115mg、53%)を白色の固形物として得た。1H
NMR (CDCl3) 1.77-1.96 (2H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.26-2.37 (1H, m), 2.73 (1H, d), 2.80 (1H, d), 2.83-2.90 (1H, m), 2.95 (1H, td), 3.21 (1H, t), 3.57-3.68 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.68-5.74 (1H, m), 6.45 (2H, d), 6.81 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.23-7.31 (2H, m) partially obscured under CDCl3 signal, 7.37-7.43 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.02-8.10 (1H, m), 8.38 (1H, d), 9.09 (1H,
s), 9.46 (1H, s), 9.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524.25。
塩化アクリロイル(0.354mL、4.35mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を、N1−(2−ジメチルアミノエチル)−5−メトキシ−N1−メチル−N4−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体125、1.9g、4.35mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に加え、氷/水浴中で冷却した。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。得られた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。1.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(1.069g、50%)を、油状生成物として得、これは静置することにより結晶化し、クリーム色の結晶性固形物が得られた。FCCから少し遅れて溶出する褐色を有する画分を濃縮し、再クロマトグラフ分析することにより、更に標題の化合物(334mg、16%)を薄茶色の油状生成物として得、これは静置することにより結晶化し、黄褐色の結晶性固形物が得られた。総収量:1.403g、66%。1H NMR: 1.69-1.77 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.29 (2H, t), 2.71 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.02 (2H, t), 3.84 (3H, s), 4.09
(2H, t), 5.74 (1H, dd), 6.24 (1H, dd), 6.40 (1H, dd), 6.97-7.02 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.85 (1H, s), 10.08 (1H, s); m/z: ES+MH+ 491.34。
塩化アクリロイル(26mg、0.29mmol)のTHF(1mL)溶液を、4−[(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル]−6−メトキシ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体132、120mg、0.26mmol)のTHF(3mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷/メタノール浴中で約−15℃まで冷却した。混合物を1時間撹拌し、ゆっくりと0℃まで加温した。次いで、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。得られた水性洗浄溶液を、CH2Cl2(2×25mL)で更に抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、シリカ上で減圧下に濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより部分的に精製し、純粋でない生成物を含む画分を混合し、減圧下
に濃縮した。0〜2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出し、次いで0〜3%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(19mg、14%)をクリーム色の泡状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.82-1.97 (4H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.13-2.24 (1H, s), 2.25-2.39 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.67-2.98 (4H, m), 3.17-3.26 (3H, m), 3.66 (1H, br s), 3.86 (3H, s), 4.18 (2H,
t), 5.64-5.71 (1H, m), 6.30-6.47 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.44 (1H,
s), 8.06 (1H, s), 8.34 (1H, d), 9.24 (1H, s), 9.40 (1H, s); m/z: ES+MH+ 515.15
。
塩化アクリロイル(32mg、0.36mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体134、152mg、0.34mmol)のCH2Cl2(15mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷/水浴で冷却した。氷浴で冷却しながら溶液を10分間撹拌し、次いで室温まで加温し、1時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、粗生成物(100mg)をベージュ色の固形物として得た。次いで、CH3CN(約3mL)を、粗生成物に加え、得られたスラリーを50℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁した固形物をろ過により集め、CH3CNで洗浄し、45℃で一晩乾燥し、標題の化合物(72mg、42%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.68-1.81 (3H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.17 (6H, s), 2.66-2.74 (1H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.13-3.21 (3H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.09 (2H, t), 5.70 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.48-6.56 (2H, m), 6.96 (1H, d), 7.72 (1H, s), 8.03
(2H, d), 8.27 (1H, d), 9.30 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 503.67。
塩化アクリロイル(30μL、0.37mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を、CH2Cl2(5mL)に溶解した4−メトキシ−6−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−N’−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体136、154mg、0.36mmol)に、5分間かけて滴下して加え、氷/CH3OH浴中で冷却した。次いで、混合物を0.5時間撹拌した。次いで、混合物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2で希釈し、得られた溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで減圧濃縮した。0〜10%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテル/ヘプタンで粉砕した後、標題の化合物(104mg、60%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.76-1.84 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.32-2.39 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 2.96-2.99 (2H, m), 3.08 (2H, t), 3.90 (3H, s), 4.11 (2H, t), 5.65-5.76 (2H, m), 6.21 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.32-8.37 (2H, m), 9.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486.73。
−5−{[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エンアミド
塩化アクリロイル(22.5mg、0.25mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−メトキシ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体139、108mg、0.25mmol)のCH2Cl2(12mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。前記浴で冷却しながら溶液を10分間撹拌し、室温まで加温し、次いで1時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(56mg、46%)を褐色の固形物として得た。1H NMR: 1.75-1.82 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.08 (6H, s), 2.98-3.09 (3H, m), 3.54 (2H, t), 3.85 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.09 (2H, t), 5.69 (1H, dd), 6.18-6.25 (2H, m), 6.49 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.26 (1H, d), 9.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 489.63。
塩化アクリロイル(42μL、0.52mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、CH2Cl2(10mL)に溶解した4−メトキシ−6−(8−メチル−2,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−N’−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体141、240mg、0.52mmol)とDIPEA(0.099mL、0.57mmol)に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を1時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、CH3CNで粉砕した後、標題の化合物(135mg、50%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.61-1.74 (2H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.03 (2H, t), 2.35 (3H, s),
2.61 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.60 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.89 (2H, d), 4.09 (2H,
t), 5.70 (1H, d), 6.14-6.30 (2H, m), 6.47 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.73 (1H, s),
7.83 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.26 (1H, d), 9.26 (1H, s); m/z: ES+ MH+515.7。
塩化アクリロイル(37μL、0.45mmol)のCH2Cl2(2.32mL)溶液を、CH2Cl2(5.8mL)に溶解した4−メトキシ−6−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−N’−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体143、189mg、0.43mmol)に、5分間かけて滴下して加え、氷/CH3OH浴中で冷却した。混合物を0.5時間撹拌し、次いで10%CH3OHを含むCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜20%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(67mg、32%)を、淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.29 (3H, s), 2.36-2.41 (2H, m), 2.53-2.58 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.69-5.73 (2H, m), 6.22 (1H, dd), 6.52 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 7.20-7.28 (3H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.33-8.37 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.34 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 495.70。
塩化アクリロイル(24μL、0.30mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、CH2Cl2(10mL)に溶解した4−メトキシ−6−(8−メチル−2,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−N’−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体146、140mg、0.30mmol)とDIPEA(57μL、0.33mmol)に滴下して加え、氷/水浴中で冷却した。混合物を1時間撹拌し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、CH3CNで粉砕した後、標題の化合物(43mg、28%)をベージュ色の固形物として得た。1H NMR: 1.63-1.76 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.63 (2H, t), 3.64 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (2H, d), 5.70 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.16-7.29
(2H, m), 7.51 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.31-8.39 (2H,
m), 9.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 524.7。
−10℃、N2雰囲気下で、塩化アクリロイル(CH2Cl2溶液、1M、0.36mL、0.36mmol)を、4−[(3S)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−N−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体148、183mg、0.40mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、2分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで20分間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を飽和NaHCO3(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。3〜25%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、油状生成物を得、これは後で結晶化した。この固形物を粉砕し、酢酸エチル(3mL)で洗浄し標題の化合物(67mg、33%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.77 (1H, m), 2.08 (1H, s), 2.18 (6H, s), 2.72 (1H, m), 3.17 (1H, s), 3.21 (2H, d), 3.32-3.45 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.22 (1H, d), 6.48-6.58 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.20 (3H, m), 7.51 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.39 (1H, s), 9.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 512.7。
−5℃、N2雰囲気下で、塩化アクリロイルの溶液(20μL、0.25mmol)を、THF(3mL)に溶解した4−メトキシ−6−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−N’−(4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体150、180mg、0.42mmol)とトリエチルアミン(73μL、0.53mmol)に、1分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を0℃で0.25時間撹拌した。反応が不完全であると判断されたので、更に塩化アクリロイル(10μL、0.125mmol)を滴下して加え、混合物を0℃で更に15分間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を、数滴のCH3OHを含むCH2Cl2(5mL)に溶解した。この溶液を飽和NaHCO3(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、1gのシリカパッドに通してろ過し、4:1のCH2Cl2−CH3OHで溶出した。所望の生成物を含む溶離液を減圧濃縮し
た。5〜20%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(31mg、14%)をクリーム色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.33 (3H, s), 2.40 (2H, s), 2.57 (2H, d), 3.03 (2H, s), 3.89 (3H, s), 5.70 (2H, m), 6.17 (1H, m), 6.46 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.47 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.81 (2H, m), 9.36 (1H, s); m/z: ES+MH+ 482。
塩化アクリロイル(64μL、0.79mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液を、CH2Cl2(11mL)に溶解した4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−6−メトキシ−N−(4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体153、336mg、0.76mmol)に、10分間かけて滴下して加え、氷/CH3OH浴中で冷却した。混合物を0.5時間撹拌し、次いで10%CH3OHを含むCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜5%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(296mg、79%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.70-1.81 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.68-2.76 (1H, m), 3.17-3.27 (3H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.67 (1H, dd), 6.17 (1H, dd),
6.51 (1H, dd), 6.56 (1H, s), 7.05 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.40-7.45 (1H, m), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.78 (1H, d), 9.35 (1H, s); m/z: ES+MH+ 499.69。
塩化アクリロイル(49μL、0.60mmol)のCH2Cl2(2.77mL)溶液を、CH2Cl2(8.3mL)に溶解した4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体156、246mg、0.57mmol)に、5分間かけて滴下して加え、氷/CH3OH浴中で冷却した。混合物を0.5時間撹拌し、次いで10%CH3OHを含むCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜5%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(182mg、66%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 2.09 (6H, s), 3.04-3.12 (1H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.67 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.48 (1H, dd), 7.05 (1H, td), 7.20 (1H, d), 7.41-7.46 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.43 (1H, br d), 8.75 (1H, s), 8.77 (1H, d), 9.29 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 485.69。
塩化アクリロイル(63μL、0.78mmol)のCH2Cl2(3.60mL)溶液を、N1−(2−ジメチルアミノエチル)−5−メトキシ−N1−メチル−N4−(4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体158、320mg、0.74mmol)のCH2Cl2(10.8mL)溶液に、5分間かけて滴下して加え、氷/CH3OH浴中で冷却した。混合
物を0.5時間撹拌し、次いで10%CH3OHを含むCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜5%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(228mg、63%)を淡いピンク色の固形物として得た。1H NMR: 2.22 (6H, s), 2.33 (2H, t), 2.74 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.82 (3H, s), 5.73 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.41 (1H, dd), 7.02-7.06 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.29-7.34 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.75-8.79 (2H, m), 8.82 (1H, s), 10.06 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 487.72。
塩化アクリロイル(13mg、0.14mmol)のTHF(1mL)溶液を、4−[(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル]−6−メトキシ−N−(4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体160、100mg、0.13mmol)のTHF(3mL)撹拌溶液に滴下して加え、氷/CH3OH浴中で約−15℃まで冷却した。混合物を1時間撹拌し、−0℃まで加温した。次いで、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、得られた溶液を飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。水溶液を、更にCH2Cl2(2×25mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、シリカ表面に減圧濃縮した。0〜3.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより部分的に精製し、いくらかの標題の化合物を得た。0〜1.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(33mg、49%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.77 (1H, s), 1.94-2.15 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.29 (1H, d), 2.39-2.48 (1H, m), 2.87 (1H, s), 3.11-3.20 (1H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.26-4.34 (1H, m),5.68 (1H, dd), 6.18 (1H, dd), 6.53 (1H, dd), 6.67 (1H, s), 7.04 (1H, td), 7.21 (1H, d), 7.36-7.43 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.73-8.79 (2H, m), 9.41 (1H, s); m/z: ES+ MH+
511.16。
塩化アクリロイルの溶液(0.766mL、0.77mmol、CH2Cl2中、1.0M)を、CH2Cl2(6mL)に溶解した4−メトキシ−6−(8−メチル−2,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−N’−(4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体162、333mg、0.73mmol)に、10分間かけて滴下して加え、氷/CH3OH浴中で冷却した。次いで、混合物を0.5時間撹拌し、10%CH3OHを含むCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜10%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(193mg、52%)をベージュ色の固形物として得た。1H NMR: 1.69 (2H, dt), 2.03-2.08 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.63 (2H, t), 3.65 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.94 (2H, d), 5.68 (1H, dd), 6.19 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 6.47 (1H, dd), 7.06 (1H, td), 7.19 (1H, d), 7.44 (1H, dd),
7.67 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.75 (1H, s), 8.78 (1H,
d), 9.25 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 511.34。
塩化アクリロイルの溶液(0.604mL、CH2Cl2溶液、1M、0.60mmol)を、CH2Cl2(10mL)及び10mLのDMAに溶解した4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−N−[4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体164、268mg、0.60mmol)に、滴下して加え、−5℃に冷却した。得られた混合物を−5℃で1時間撹拌し、次いでCH2Cl2(100mL)で希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3(25mL)、水(25mL)、次いで飽和食塩水(4×25mL)で洗浄し、減圧濃縮した。0〜30%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(135mg、45%)をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3) 1.98 (1H, s), 2.18 (1H, d), 2.94 (1H, s), 3.11 (4H, d), 3.88 (3H, s),
5.73 (1H, d), 6.40 (2H, d), 6.76 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.22-7.24 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.75 (1H,
s), 8.86 (1H, s), 9.56 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 498。
塩化アクリロイルの溶液(0.522mL、CH2Cl2溶液、1M、0.52mmol)を、CH2Cl2(10mL)に溶解した4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−N−[4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−6−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体166、224mg、0.52mmol)に滴下して加え、次いで、混合物を−5℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、得られた溶液を、飽和NaHCO3(25mL)、水(25mL)、次いで飽和食塩水(25mL)で洗浄し、次いで減圧濃縮した。0〜30%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(46mg、18%)をベージュ色の固形物として得た。1H NMR: 2.09 (6H, d), 3.09 (1H, s), 3.56
(2H, t), 3.85 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.68 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.26 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 7.14 (2H, dt), 7.18 (1H, t), 7.40-7.46 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.38 (1H, d), 9.34 (1H, s), 11.76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 484。
ol)に滴下して加え、次いで、混合物を−5℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、得られた溶液を、飽和NaHCO3(25mL)、水(25mL)、次いで飽和食塩水(25mL)で洗浄し、次いで減圧濃縮した。0〜30%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(76mg、27%)を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3) 2.25 (6H, s), 2.27-2.34 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.84-2.94 (2H, m), 3.87 (3H, s), 5.68 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 6.48 (1H, dd), 6.78 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.33 (1H, dd),
7.65 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, s), 9.97 (1H,
s), 10.24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 486。
6.99 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.21-7.27 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.24
(1H, d), 8.32 (1H, d), 8.66 (1H, s), 9.16 (1H, s), 10.33 (1H, s); m/z: ES+ MH+486.55。
N−[2−メトキシ−4−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−5−ニトロフェニル]−5−メチル−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体2、279mg、0.59mmol)と、鉄(198mg、3.55mmol)と、NH4Cl(22.16mg、0.41mmol)の混合物を、エタノール(10.5mL)及び水(3.50mL)中で、0.75時間還流して加熱した。次いで、更にNH4Cl(22.16mg、0.41mmol)及び鉄(198mg、3.55mmol)を加え、混合物を更に1.5時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却・ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。2〜10%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、THFで粉砕し、得られた固形
物をジエチルエーテルで洗浄した後、標題の化合物(150mg、57%)を、ベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.30 (3H, s), 2.40 (5H, m), 2.59 (2H, t), 3.01 (2H, d), 3.73 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.35-7.49 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.50-8.63 (2H, m), 8.81 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 442。
3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体5、271mg、1.00mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(271mg、1.43mmol)及び2−メトキシ−4−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−5−ニトロアニリン(中間体3、250mg、0.95mmol)の溶液を、2−ペンタノール(12mL)中、N2雰囲気下に、30時間還流して加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物をCH3OHに溶解した。7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィー(SCXカラム)により精製し、CH3CNで粉砕した後、標題の化合物(283mg、63%)を、オレンジ色の粉末として得た。1H NMR: 2.28-2.36 (5H, m), 2.44 (3H, s), 2.60 (2H, t), 3.00 (2H,
d), 4.00 (3H, d), 5.64 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.13 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z: ES- MH- 470。
4−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(中間体4、1.112g、4.5mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン(1.004g、4.50mmol)及びK2CO3(2.488g、18.00mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(20mL)及び水(5mL)中で撹拌した。混合物をN2で0.25時間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.052g、0.05mmol)を加え、混合物を、2時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して水性混合物を得た。この混合物を酢酸エチル及び水に溶解し、層を分離した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。次いで、一緒にした有機溶液を2M濃度のHCl(40mL)で2回抽出した。2M濃度のNa2CO3(50mL)を用いて水溶液を塩基性にし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2及び2Nメタノール性アンモニアの混合物(10:1、10mL)に溶解し、溶液をシリカプラグに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、油状生成物を得、次いで結晶化させた。イソヘキサンとジエチルエーテル(1:1、5mL)で粉砕し、得られた固形物をろ過により集め、標題の化合物(1.093g、92%)を黄色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.23 (2H, dd), 2.27 (3H, s), 2.53 (2H, t), 2.93 (2H, d), 3.87 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.42-5.53 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.23 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 264。
98%硫酸(13mL)を慎重に氷(2g)に加えるて85%硫酸を調製した。硝酸グアニジン(1.221g、10.00mmol)を、4−ブロモ−2−メトキシアニリン(2.020g、10mmol)を85%硫酸(15.68mL、250.00mmol)に懸濁した冷却(0〜5℃)混合液に、10分間かけて少しずつ加えた。得られた紺青色の混合物を0〜5℃で0.75時間撹拌し、次いで50%NaOH水溶液(40mL)及び氷(120g)の十分に撹拌した混合物に非常にゆっくりと注ぎ入れた。オレンジ色
の沈殿をろ過により集め、水(4×50mL)で洗浄し、空気乾燥した。この物質をジエチルエーテル(100mL)に溶解し、シリカプラグに通してろ過した。得られた溶液をイソヘキサンで希釈し、ジエチルエーテル/イソヘキサンからの蒸発結晶化により精製し、標題の化合物(1.821 g, 74%)をオレンジ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 3.90 (3H, s), 5.52 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.32 (1H, s)。
室温で、K2CO3(10.60g、76.68mmol)を、4−[(E)−2−ブトキシエテニル]−2−クロロ−5−メチルピリミジン(中間体6、6.95g、30.67mmol)と1−アミノピリジニウムヨージド(9.19g、41.40mmol)をDMF(40mL)に混合したものに加えた。得られた紺青色の懸濁液を室温で3日間撹拌し(深紅色になった)、次いで110℃で3時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、少量のCH2Cl2を含む酢酸エチル(100mL)で希釈した。この溶液を水(100mL)で洗浄し、水性洗浄溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水(4×100mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をTHF(100mL)に溶解し、30gのシリカパッドに通してろ過した。溶出した溶液を減圧濃縮し、残留物を−70℃のCH3OHで洗浄し、標題の化合物(2.223g、30%)をベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.53 (3H, s), 7.22 (1H, m), 7.64 (1H, m), 8.53-8.59 (2H, m), 8.70 (1H, s), 8.90 (1H, d); m/z: ES+ MH+245。
N2雰囲気下、ジアセトキシパラジウム(0.482g、2.15mmol)を1−(ビニルオキシ)ブタン(11.91mL、92.02mmol)、2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(5g、30.67mmol)、及びトリエチルアミン(4.51mL、32.21mmol)を脱気ポリエチレングリコール200(25mL)と混合したものに一度に加えた。得られた混合物を80℃で18時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、ジエチルエーテル(3×75mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ヘプタン(115mL)で希釈し、75gのシリカプラグに通してろ過し、2:1のジエチルエーテル/ヘプタンで溶出し、標題の化合物(8.62g、124%)を黄色の油状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 0.92 (3H, t), 1.35-1.43 (2H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 2.17 (3H, d), 4.06 (2H, t), 5.93 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.33 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 226。
N2雰囲気下、室温で、NaOH(2M、1.488mL、2.98mmol)を、N’−{4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−クロロピリミジン−2−イル}−4−メトキシ−6−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体8、283mg、0.47mmol)のCH3OH(6mL)混合液に一度に加えた。得られた溶液を0.5時間、還流して撹拌した。次いで、ドライアイスを加え、得られた混合物を減圧濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2/CH3OH(4:1、20mL)で粉砕し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留物を得た。2〜10%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(102mg、47%)を、淡黄色の粉末として得た。1H
NMR: 2.30 (3H, s), 2.41 (2H, s), 2.60 (2H, t), 3.02 (2H, d), 3.70 (3H, s), 4.27
(2H, s), 5.73 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.17-7.23 (1H, m), 7.26 (1H,
s), 7.48 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.49 (1H, s), 11.85
(1H, s); m/z: ES+ MH+460。
4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−クロロ−N−[2−メトキシ−4−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−5−ニトロフェニル]ピリミジン−2−アミン(中間体9、349mg、0.47mmol)、鉄(157mg、2.82mmol)、及びNH4Cl(17.60mg、0.33mmol)をエタノール(9mL)と水(3mL)に混合したものを、1.5時間、還流して加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。次いで、CH2Cl2(20mL)及びCH3OH(2mL)を加え、混合物を5分間撹拌し、次いでろ過した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮し、標題の化合物(396mg、140%)を緑色の泡状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。m/z: ES+ MH+ 601。
1−(ベンゼンスルホニル)−3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)インドール(中間体10、384mg、0.95mmol)と、p−トルエンスルホン酸一水和物(271mg、1.43mmol)と、2−メトキシ−4−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−5−ニトロアニリン(中間体3、250mg、0.95mmol)の混合物の2−ペンタノール(12mL)溶液を、N2雰囲気下、24時間還流した。次いで、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.090g、0.48mmol)を更に加え、混合物を、更に6時間、還流して加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を、CH2Cl2、CH3OH及びEtOAcの混合液(10mL、3mL及び3mL)に溶解した。溶液をシリカ表面に減圧濃縮した。4〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(415mg、56%)を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.29 (1.95H, s), 2.52 (0.7H, m), 2.73 (2.6H, s), 3.18 (1.4H, m), 3.57 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.68 (1H, s), 7.00 (1H,
s), 7.11 (1.3H, d), 7.26 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.49 (1.3H, d), 7.64 (2H, t), 7.73 (1H, m), 8.01 (1H, d), 8.07-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.64 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.97 (1H, s)(スペクトルは、分子内の結合の回転の制限により発生する回転異
性体の混合物を示すように思われる)。m/z: ES+ MH+ 631。
N2雰囲気下、室温で、ナトリウムtert−ブトキシド(529mg、5.50mmol)を、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール(中間体11、1.321g、5.0mmol)と塩化ベンゼンスルホニル(0.645mL、5.00mmol)の混合物のDMF(30mL)溶液に、2分間かけて少しずつ加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。更に、塩化ベンゼンスルホニル(0.064mL、0.50mmol)とナトリウムtert−ブトキシド(0.053g、0.055mmol)を加え、混合物を室温で更に0.25時間撹拌した。CH3OH(6mL)を加えて反応を停止し、固形物のCO2ペレットを加えて、pH=7に達するまで中和した。次いで、溶媒を減圧除去し、得られた残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液を20gのシリカパッドに通してろ過し、溶出した溶液をイソヘキサン(50mL)で希釈した。この溶液を70mL容量まで減圧濃縮し、次いで冷却した。得られた結晶沈殿ををろ過により集め、イソヘキサン/CH2Cl2(4:1、50mL)で洗浄
し、吸引により乾燥し、標題の化合物(923mg、46%)を、灰色がかった白色の結晶性固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 7.39-7.53 (2H, m),
7.64 (2H, t), 7.75 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.11-8.17 (2H, m), 8.28 (1H, d), 8.79
(1H, s), 9.00 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 404。
0℃で、CH3MgBr(3.2M、2−メチルテトラヒドロフラン溶液、3.37mL、10.79mmol)を、インドール(1.28g、10.79mmol)のTHF(6mL)溶液に、10分間かけて滴下して加えた。次いで、溶液を0〜2℃で0.5時間撹拌した。次いで、2,4,5−トリクロロピリミジン(1g、5.40mmol)を滴下して加え、黄色の溶液を得た。氷浴を取り除き、次いで、溶液を室温で1時間撹拌し、赤い溶液を得た。混合物を60℃まで加熱し、次いで60℃で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸(634μL、11.06mmol)を滴下して加えた。水(9.90mL)及びTHF(2mL)を加え、次いで混合物を60℃で20分間撹拌し、二相溶液を得た。相を分離し、ヘプタン(11mL)を有機溶液に加え、固形物を結晶化させた。固形物をろ過により集め、ヘプタン(2mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、標題の化合物(1.015g、66%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 7.24-7.32 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.52-8.55 (1H, m), 8.71-8.73 (2H, m), 12.24 (1H, s); m/z: ES+MH+ 264, 266。
4−(1H−インドール−3−イル)−N−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]−5−メチルピリミジン−2−アミン(中間体13、157mg、0.33mmol)、鉄(111mg、1.99mmol)、およびNH4Cl(12.41mg、0.23mmol)の混合物を、エタノール(6mL)と水(2mL)中で、2時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮して粘度の高いスラリーを得た。次いで、CH2Cl2(100mL)及びCH3OH(10mL)を加え、混合物を0.25時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキをCH2Cl2(50mL)及びCH3OH(5mL)で洗浄し、一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜5%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(113mg、77%)を淡黄色のフィルム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 444.53。
2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロアニリン(中間体14、204mg、0.77mmol)と、p−トルエンスルホン酸一水和物(291mg、1.53mmol)と、3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール(中間体17、192mg、0.77mmol)の混合物を、2−ペンタノール(15mL)中、120℃で24時間加熱し、暗褐色の懸濁液を得た。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をCH2Cl2及びCH3OH(50mL及び5mL)の混合液に溶解し、この溶液をシリカ表面に減圧濃縮した。1〜5%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(157mg、43%)をオレンジ色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 474.24。
N−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]カルバミン酸tert−ブチル(中間体15、1.4g、3.82mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、次いでTFA(5mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物をCH3OHに溶解し、SCXカラムに吸収させ、CH3OHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出させた。生成物を含む画分を混合し、濃縮した。1.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2でで溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(0.6g、59%)をオレンジ色の油状生成物として得、これは静置することにより結晶化した。1H NMR: 2.22 (3H, s), 2.39-2.47 (4H, m), 2.87-2.97 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.20 (1H, s); m/z: ES+MH+ 267.5。
2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロ安息香酸(中間体16、1.5g、5.08mmol)を、t−ブタノール(20mL)及びDIPEA(1.318mL、7.62mmol)の混合物に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド(1.642mL、7.62mmol)を加えた。次いで、混合物を2時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(1.45g、78%)をオレンジ色の油状生成物として得、これは静置することにより結晶化した。1H NMR: 1.45 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.41-2.49 (4H, m), 2.99-3.07 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.74 (1H, s), 8.24-8.32 (2H, m); m/z: ES+MH+ 367.3。
1−メチルピペラジン(0.962mL、8.67mmol)を、2−メトキシ−4,5−ジニトロ安息香酸(2.0g、8.26mmol)の水(5mL)懸濁液に加えた。混合物を50℃で1.5時間、次いで75℃で3時間加熱した。更に0.5当量の1−メチルピペラジンを加え、混合物を一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、静置した。結晶性固形物が形成し、これをろ過により集め、水で洗浄し、次いでフィルター上で乾燥し、標題の化合物(1.87g、77%)を黄色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.25
(3H, s), 2.45-2.49 (4H, m), 3.13-3.21 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 8.32
(1H, s); m/z: ES+ MH+296.5。
0℃で、CH3MgBr(3.2M、2−メチルテトラヒドロフラン溶液、3.76mL、12.02mmol)を、インドール(1.42g、12.02mmol)のTHF(4.9mL)溶液に、10分間かけて滴下して加えた。次いで、溶液を0〜2℃で0.5時間撹拌した。次いで、前記溶液に、2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(1g、6.01mmol)のTHF(3mL)溶液を滴下して加えた。次いで、氷浴を取り除き、溶液を室温で1時間、次いで60℃で21時間撹拌した。60℃である間に、酢酸(708μL、12.32mmoles)、次いで水(10mL)を滴下して加えた。得られた二相懸濁液を60℃で0.5時間撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、水(5mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、標題の化合物(805mg、50%)を白色の固形物として得た。1H NMR: 2.49 (3H, s), 7.20-7.28 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.51-8.54 (1H, m), 12.10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 244。
5−クロロ−N−{4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル}−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体19、145mg、0.28mmol)と、鉄(95mg、1.71mmol)と、NH4Cl(11.4mg、0.21mmol)の混合物を、エタノール(6mL)及び水(2mL)中で1.5時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)を用いて15分間粉砕し、次いで、混合物をろ過した。10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)を用いて、残留物を再度粉砕し、混合物をろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(112mg、82%)を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.83-1.96 (1H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.82-2.92 (1H, m), 2.99-3.13 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.72 (1H, s), 6.96 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.52 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.55-8.60 (1H, m), 8.65 (1H,
dd), 8.94 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 479.5。
(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(90mg、0.48mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、200mg、0.48mmol)及びDIPEA(0.250mL、1.45mmol)のDMA(3mL)懸濁液に加えた。混合物をマイクロ波にて140℃で0.5時間加熱した。次いで、混合物をCH3OHで希釈し、SCXカラムに吸収させ、CH3OHで洗浄し、1:1メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出した。生成物を含む画分を混合し、減圧濃縮した。1.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(149mg、61%)をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.76-1.89 (1H, m), 2.14-2.25 (7H, m), 2.69-2.84 (1H, m), 3.12-3.27 (3H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.13 (1H, td), 7.26-7.38 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.40-8.43 (2H, m), 8.73 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+509.5。
3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体21、1.4g、5.28mmol)と、4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(中間体23、1.032g、5.55mmol)と、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.105g、5.81mmol)の混合物を、2−ペンタノール(40mL)中、125℃で18時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ろ過により固形物を集めた。固形物をCH3OH及びジエチルエーテルで洗浄し、次いでフィルター上で乾燥し、標題の化合物(1.73g、79%)を黄色の粉末として得た。1H NMR: 3.98 (3H, s), 7.16 (1H, td), 7.33-7.48 (2H, m), 8.49 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.86
(1H, d), 8.90 (1H, s), 8.96 (1H, s)。
室温で、K2CO3(20.82g、150.65mmol)及びKOH(16.91g、301.31mmol)を、(E)−4−(2−ブトキシビニル)−2,5−ジクロロピリミジン(中間体22、74.46g、301.31mmol)と1−アミノピリジニウムヨージド(66.9g、301.31mmol)の混合物のDMSO(1.415L)溶液に一度に加えた。混合物を室温で1.5時間、次いで90℃で4時間撹拌した。冷却した後、混合物を水(5L)で希釈し、0.5時間撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、水(5L)で洗浄した。0〜20%酢酸エチルを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(16.2g、20%)をクリーム色の固形物として得た。1H NMR: 7.29 (1H, td), 7.74 (1H, ddd), 8.58 (1H, dt), 8.82 (1H, s), 8.98 (1H, dt), 9.10 (1H, s). m/z: ES+, MH+ 264.89。
N2雰囲気下、脱気した1,4−ジオキサン(600mL)を、酢酸パラジウム(II)(4.80g、21.37mmol)に加えた。次いで、n−ブチルビニルエーテル(275mL、2.137mol)、2,4,5−トリクロロピリミジン(200g、1.069mol)、及びDIPEA(194mL、1.122mol)を加えた。混合物を80℃で22.5時間加熱し、次いで30℃まで冷却した。次いで、酢酸パラジウム(2.40g、10.68mmol)、n−ブチルビニルエーテル(138mL、1.068mol)、及びDIPEA(97mL、561mmol)を加えた。次いで、混合物を80℃で4時間加熱し、次いで、室温で一晩冷却した。次いで、混合物を水(2L)に加え、次いで飽和食塩水(2L)を加えた。相を分離し、水溶液をメチル−tert−ブチルエーテル(2×1L)で抽出した。一緒にした有機溶液を水で洗浄し、分離しないエマルションを得た。全てをろ過し、次いで2相を分離した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、褐色の油状生成物(240g)を得た。この物質を2バッチに分割し、それぞれを、0〜100%ヘプタン/CH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(130g、49%)を、黄色の油状生成物として得た。1H NMR: 0.89-0.97 (3H, t),
1.33-1.45 (2H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 4.13 (2H, t), 6.08 (1H, d), 8.06 (1H, d),
8.64 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 247.41。
氷/水浴中で冷却し、添加の間ずっと、15℃未満に温度を維持しながら、4−フルオロ−2−メトキシアニリン(2.4g、17.00mmol)を濃H2SO4(15mL)に少しずつ加えた。形成された全ての固形物が溶解するまで、混合物を撹拌した。温度を10℃未満に維持しながら、KNO3(0.815mL、17.00mmol)を少しずつ加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで氷/水に注ぎ入れた。濃NH4OHを用いて、混合物を塩基性にした。得られた固形物をろ過し、次いでCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、シリカ表面に濃縮した。50〜0%ヘプタン/CH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(2.450g、77%)を黄色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 3.91 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.35 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 187.4。
5−クロロ−N−[4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体25、265mg、0.54mmol)と、鉄(179mg、3.21mmol)とNH4Cl(20.05mg、0.37mmol)の混合物を、エタノール(6mL)及び水(2mL)中で、1時間、還流して加熱した。粗生成物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。7Mメタノール性アンモニ
アを用いたカラムから所望の生成物を溶出し、適切な画分を減圧濃縮し、標題の化合物(235mg、94%)を黄色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H
NMR: 2.13 (6H, s), 3.07 (1H, s), 3.50 (2H, t), 3.66 (3H, s), 4.00 (3H, t), 4.05
(2H, s), 6.28 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.3-7.39 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465.25。
DIPEA(0.341mL、1.96mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体20、254mg、0.61mmol)とN,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩(中間体26、106mg、0.61mmol)の混合物のDMA(4mL)溶液に加え、混合物を100℃で0.5時間加熱した。次いで、更にN,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン(35mg、0.19mmol)を加え、混合物を100℃で更に2時間加熱し、次いで室温に一晩静置した。SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより混合物を直接精製した。7Mメタノール性アンモニアを用い、カラムから所望の生成物を溶出し、シリカ表面に減圧濃縮した。0〜4%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(310mg、102%)をオンレジ色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた1H NMR: 2.14 (6H, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, dd), 3.89 (3H, s), 4.02-4.11 (2H, m), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.30-7.39 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.37 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.94 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 495.56。
HClのジエチルエーテル(200mL)溶液を、3−ジメチル−アミノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体27、62g、0.31mol)のジエチルエーテル(100mL)溶液にゆっくりと加え、混合物を室温で40分間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、標題の塩(50g、119%)を白色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.66 (6H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 2H)。
0℃で、N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン(中間体28、100g、1.0mol)とトリエチルアミン(487mL、3.5mol)のCH2Cl2(500mL)溶液に、炭酸tert−ブチル(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル(326g,1.5mol)を加えた。次いで混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、混合物を水(4×500mL)で洗浄し、有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。FCCにより精製し、標題の化合物を得た(62g、31%)。
1−クロロエチルカルボノクロリジン酸(118g、0.83mol)を、1−ベンズヒドリル−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン(中間体29、200g、0.75mol)のジクロロエタン(1L)溶液に加え、混合物を、100℃で2時間還流した。次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をCH3OH(1L)に溶解し、この混合物を、90℃で2時間還流した。次いで、混合物を濃縮し、標題の化合物を得、これは更に
精製することなく次の工程で用いた。
水性ジメチルアミン(1L、33%)を、メタンスルホン酸(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)(中間体30、260g、0.82mol)のCH3CN(1L)溶液に加え、混合物を100℃で一晩還流した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。混合物を、水(300mL)及びCH2Cl2(300mL)で分配し、相を分離した。水相をCH2Cl2(3×500mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。FCCにより精製し、標題の化合物(200g、92%)を褐色の固形物として得た。
0℃で、塩化メタンスルホニル(115g、1.01mol)のCH2Cl2(500mL)溶液を、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール(中間体31、200g、0.84mol)とトリエチルアミン(119g、1.17mmol)のCH2Cl2(2L)溶液に滴下して加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。NaHCO3水溶液を添加して反応を停止した。相を分離し、水溶液をCH2Cl2(3×500mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、標題の化合物(260g、98%)を白色の固形物として得た。
0℃で、DIPEA(129g、1mol)を、1−(ベンズヒドリルアミノ)−3−クロロプロパン−2−オール(中間体32、276g、1mol)のエタノール(2L)溶液に加え、次いで、混合物を90℃で一晩還流した。次いで、混合物を減圧濃縮し、標題の化合物(179g、75%)を得、これは、アセトン及び石油エーテルから再結晶することができた。
0℃で、2−(クロロメチル)オキシラン(92g、1mol)を、ジフェニル−メタンアミン(183g、1mol)のCH3OH(1L)溶液に滴下して加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、標題の化合物(201g、73%)を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
NH4Cl(45mg、0.85mmol)の水溶液(10mL)を、N−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−N’−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メトキシ−N’−メチル−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(中間体34、600mg、1.21mmol)と鉄(405mg、7.24mmol)をエタノール(30mL)に撹拌混合したものに一度に加えた。得られた混合物を105℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をDMF(10mL)と混合し、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物は、0.35Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2を用いるカラムから溶出し、純粋な画分を減圧濃縮し、標題の化合物(530mg、94%)を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR: 2.16 (6H, d), 2.38 (2H, t), 2.66 (3H, d), 2.92 (2H, t), 3.66 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.27-7.4 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.83 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 467。
N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(0.188mL、1.45mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、500mg、1.21mmol)とDIPEA(0.250mL、1.45mmol)をDMA(5mL)に混合したものに加え、混合物をマイクロ波にて140℃で0.5時間加熱した。次いで、混合物をCH3OHで希釈し、SCXカラムに吸収させた。カラムをCH3OHで洗浄し、1:1のメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出した。適切な画分を減圧濃縮し、標題の化合物(624mg、104%)をオレンジ色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.17 (6H, d), 2.89 (3H, d), 3.87-3.93 (3H, m), 6.84 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.31-7.38 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.39 (1H,
d), 8.44 (1H, d), 8.69 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+497。
N−[4−[(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピロール−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体36、155mg、0.30mmol)、鉄(100mg、1.79mmol)、及びNH4Cl(11.2mg、0.21mmol)をエタノール(12mL)と水(4mL)に混合したものを、2時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、デカライト(特定の珪藻土)に通してろ過し、ろ液を減圧濃縮し、褐色のゴム状生成物を得た。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(105mg、72%)をゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.76-1.80 (1H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.48 (1H, dd), 2.59-2.63 (2H, m), 2.76-2.98 (2H, m), 3.46 (1H, dt), 3.78 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.07-4.10 (1H, m), 6.73 (1H, s), 6.94 (1H, td), 7.36 (1H, ddd), 7.51 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 491.29。
(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピロール(中間体37、91mg、0.72mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、250mg、0.60mmol)とDIPEA(0.334mL、1.93mmol)の混合物の2,2,2−トリフルオロエタノール(3mL)溶液に加え、混合物を140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物をシリカに吸収させた。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、物質を得、これを減圧濃縮し、CH3OHに溶解した。得られた溶液をSCXカラムに吸収させ、カラムをCH3OHで洗浄し、次いで7Nメタノール性アンモニアで溶出した。適切な画分を減圧濃縮し、標題の化合物(155mg、49%)を、オレンジ色/赤色の粘着性固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.89 (1H, dd), 2.04-2.19 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.30-2.39 (1H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 2.68 (1H, t), 2.98-3.11 (1H, m), 3.23 (1H, t), 3.51-3.63 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.36-4.48 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.90-7.02 (1H, m), 7.31-7.43 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.48 (1H, dd), 8.53-8.57 (1H, m), 8.82 (1H, s), 8.93 (1H,
s); m/z: ES+ MH+ 521.45。
N2雰囲気下、パラジウム担持炭素(10g)を、(3aR,6aR)−5−メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピロール(中間体38、20g、0.087mol)のエタノール(500mL)溶液に加えた。得られた混合物を、70℃/45psiで、24時間水素添加した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物(10.9g、99%)を固形物として得た。1H NMR: 1.59-1.66 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.34 (2H, m), 2.46-2.47 (1H, m), 2.73 (2H, d), 3.00 (2H, m), 3.90 (2H, m)。
室温で、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.6L)を、(3aR,6aR)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,2−c]ピロール(中間体39、108g、0.5mol)のHCOOH(800mL)溶液に加え、混合物を70〜80℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、固形のNaOHを用いて、約pH13まで塩基性にした。次いで、この混合物をCH2Cl2(2×2L)で抽出した。一緒にした有機溶液を減圧濃縮した。2:1〜1:10のヘキサン/酢酸エチルで溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(80g、70%)を赤色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.36 (3H, d), 1.65 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.22 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.54 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.40 (1H, m), 7.21-7.33 (5H, m)。
(3aR,6aR)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]−ピロール−5−カルボン酸エチル(中間体40、300g、1.04mol)の濃HCl(4L、37%)溶液を一晩還流した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、CH2Cl2(1L×2)で抽出した。NaOH(固形物)を用いて、水性溶液をpH=12〜13に調整した。一緒にした有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して標題の化合物(150g、67%)を、黒っぽい油状生成物として得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。
N−(2−オキソエチル)−N−プロパ−2−エニルカルバミン酸エチル(中間体41、466g、2.7mol)と2−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}酢酸(中間体43A、490g、2.7mol)をトルエン(4L)に混合したものを一晩還流した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。10:1のガソリン−酢酸エチルで溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(300g、38%)を赤色の油状物質として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.10-1.40 (8H, m), 1.55 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.77 (1H, m), 3.20-3.65 (5H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 7.25-7.38 (5H, m)。
N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−プロパ−2−エニルカルバミン酸エチル(中間体42、1218g、2.79mol)のHCOOH(4.2L)溶液を、0.5時間還流した。次いで、粉砕した氷を加え、反応を停止し、混合物をCH2Cl2(2L×3
)で抽出した。一緒にした有機溶液を飽和NaHCO3(3L)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して標題の化合物(480g、50%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.15-1.32 (3H, m), 3.89-4.00 (4H, m), 4.07-4.16 (2H, m), 5.10 (2H, m), 5.73 (1H, m), 9.53 (1H, s)。
粉砕したKOH(1417g、25.3mol)を、N−(2,2−ジメトキシエチル)カルバミン酸エチル(中間体43、1123g、6.3mol)のトルエン(5L)溶液に分けて加えた。次いで、室温で、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(14.0g、0.06mol)及び臭化アリル(532g、4.4mol)を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をろ過し、反応混合物を食塩水(2L)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、標題の化合物(1218g、89%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.23 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.36 (6H, s), 3.92 (2H, d), 4.12 (2H, s), 4.47 (1H, d), 5.08 (2H, d), 5.73 (1H, s)。
NaOH(578.4g、14.46mol)のH2O(2L)溶液を、2,2−ジメトキシエタンアミン(800g、7.6mol)のトルエン(2L)溶液に加え、氷浴を用いて、得られた混合物を0℃まで冷却した。温度を約10℃に維持しながら、クロロギ酸エチル(825g、7.6mol)を滴下して加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、相を分離し、水性溶液を固形のNaClで飽和した。次いで、この溶液をトルエン(1.25L×3)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、標題の化合物(1.123kg、83%)を無色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.17 (3H, t), 3.14 (2H, s), 3.32 (6H, s), 4.02-4.07 (2H, m),
4.30 (1H, t)。
2−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}酢酸メチル(中間体44、587.0g、3.0mol)を、KOH水溶液(3.36g、0.06mol、2.5Lの水溶液)中で一晩還流した。次いで、相を分離し、水性溶液を酢酸エチル(3×1L)で洗浄した。一緒にした有機溶液を減圧濃縮し、標題の化合物(490g、90%)を白色の固形物として得た。1H NMR: 1.48 (3H, d), 2.89 (1H, d), 3.00 (1H, d), 4.20 (1H, m), 7.37-7.43 (5H, m)。
室温で、2−ブロモ酢酸メチル(621g、4.1mol)を、(1R)−1−フェニルエタンアミン(410g、3.4mol)とトリエチルアミン(377g、3.7mol)を酢酸エチル(4.5L)に混合したものに滴下して加えた。次いで、混合物を50〜60℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物を水(800mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、標題の化合物(587g、90%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.29 (3H, d), 3.13-3.24 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.68-3.71 (1H, m), 7.13-7.26 (5H, m)。
5−クロロ−N−[2−メトキシ−4−(5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体46、95mg、0.18mmol)、鉄(
61mg、1.09mmol)及びNH4Cl(7.32mg、0.14mmol)を、エタノール(10.5mL)と水(3.5mL)に混合したものを2時間還流して加熱した。混合物を冷却し、珪藻土(Celite(商標))を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶解した。この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。2〜6%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(30mg、34%)を、褐色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 491.5。
5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン二塩酸塩(中間体47、400mg)の混合物のCH3OH/水溶液を、SCXカラムに吸収させた。カラムをCH3OHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。生成物を含む画分を混合し、濃縮した(注意:生成物は揮発性である)。5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、250mg、0.60mmol)と、5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン(91mg、0.72mmol)とDIPEA(0.365mL、2.11mmol)のDMA(3mL)との混合物を、マイクロ波にて140℃で0.5時間加熱した。次いで、混合物をCH3OHで希釈し、SCXカラムに吸収させた。カラムをCH3OHで洗浄し、1:1のメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出した。生成物を含む画分を混合し、濃縮して固形物を得た。固形物をCH3OHに懸濁し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、標題の化合物(267mg、85%)を赤色の固形物として得た。1H NMR: 1.63-1.78 (2H, m), 2-2.12 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.69 (2H, t), 3.77 (2H, d), 3.90 (3H, s), 4.13 (2H, d), 6.30 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.34 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.41-8.46 (2H, m), 8.74 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 521.46。
塩化アセチル(34mL)をエタノール(28mL)及び酢酸エチル(58mL)の溶液に加えることにより、4M濃度のHClの酢酸エチル(120mL)溶液を調製した。次いで、この溶液を、2−ベンジル−5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン(中間体48、48g、221.89mmol)とPd(OH)2(34g、炭素に20%担持)の混合物のCH3OH(1.5L)溶液に加えた。次いで、混合物を55psiのH2雰囲気下、30℃で24時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題の塩(42.7g,96%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (d4-methanol) 1.98-2.11 (2H, m), 2.53 (2H, t), 3.02 (3H, s), 3.38 (2H, t), 4.17 (2H,
d), 4.68 (2H, d)。
パラホルムアルデヒド(70.91g、787mmol)とトリエチルアミン(119.5g、1.18mol)を、2−ベンジル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン二塩酸塩(中間体49、65g、236.2mmol)と1,2−ジクロロエタン(700mL)の混合物に加え、混合物を10℃で1時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(110.8g、1.18mol)を加え、混合物を15℃で12時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケーキをCH2Cl2(3×500mL)で洗浄した。一緒にした有機溶液を食塩水(500mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮し、標題の化合物(51.1g、94%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) 1.75 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.64 (2H, d),
3.10 (2H, d), 3.28 (2H, d), 3.66 (2H, s), 7.22-7.62 (5H, m)。
4M濃度のHClの酢酸エチル(2L)溶液を、2−ベンジル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボン酸tert−ブチル(中間体50、195g、644.8mmol)の酢酸エチル(0.5L)溶液に加え、混合物を12時間撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、tert−ブチルメチルエーテル(2L)で洗浄し、標題の塩(170g、96%)を白色の固形物として得た。1H NMR: (d4-methanol) 2.04-2.11 (2H, m), 2.41 (2H, t), 3.39 (2H, t), 4.33 (2H, s), 4.81-4.88 (2H, m), 7.49-7.58 (5H, m)。
0℃で、CBr4(369.5g、1.115mol)のCH2Cl2(1L)溶液を、2−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体51、178.5g、555mmol)とトリフェニルホスフィン(292g、1.115mol)のCH2Cl2(1.8L)溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を、CH3CN(2L)及びトリエチルアミン(563.5g、5.57mol)の混合物に懸濁し、80℃で24時間還流した。次いで、混合物を減圧濃縮した。1:1のガソリン−酢酸エチルで溶出するFCCにより精製し、標的化合物(97.5g、58%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) 1.47-1.72 (11H, m), 2.30 (2H, m), 3.19 (2H, d), 3.31-3.47 (2H, m), 3.82-4.12 (4H, m), 7.22-7.28 (5H, m)。
ボラン−ジメチルスルフィド(170mL、1.7mol)を、2−ベンジル−3−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボン酸tert−ブチル(中間体52、179g、567mmol)のTHF(1.8L)溶液に加え、混合物を80℃で12時間還流した。次いで、CH3OH(1L)及び水(1.5L)を加えて反応を停止した。次いで、相を分離し、水性溶液を酢酸エチル(3×1L)で抽出し、次いで一緒にした有機溶液を食塩水(3×1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮し、標題の化合物(119g、66%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.47 (10H, m), 1.55-1.78 (3H, m), 2.06 (1H, m), 2.57 (2H, d), 3.17 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 7.23-7.40 (5H,m)
中間体52:2−ベンジル−3−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボン酸tert−ブチル
−70℃、N2雰囲気下で、n−ブチルリチウム(268.7mL、0.672mmol、2.5M濃度のヘキサン溶液)を、ジイソプロピルアミン(70g、691.7mmol)の乾燥THF(1.5L)溶液に加え、次いで混合物を−70℃で1時間撹拌した。次いで、−70℃で、2−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル(中間体53、140g、610mmol)の無水THF(360mL)溶液を滴下して加えた。−70℃で1時間撹拌した後、2−(ベンジルアミノ)−アセトニトリル(中間体54、45.9g、305.7mmol)の無水THF(360mL)溶液を−70℃で1時間かけて滴下して加えた。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、次いで12時間撹拌した。次いで、飽和NH4Cl(1.5L)を加え、得られた相を分離した。水相を、酢酸エチル(3×1L)で抽出した。一緒にした水性溶液を酢酸(3×1L)で抽出した。一緒にした有機溶液を食塩水(3×1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。2:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(75.5g、76%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.44 (9H, m), 1.77 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.37 (1H, m), 3.00 (1H, m)
, 3.40-3.67 (3H, m), 3.95 (1H, m), 4.25-4.89 (1H, m), 7.21-7.36 (5H, m)。
室温で、K2CO3(1.1kg、8.0mol)とCH3I(659g、4.65mol)を、1−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸(500g、2.32mol)のDMF(2.5L)溶液に加え、混合物を12時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(2L)に溶解し、水(2×1L)、食塩水(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮し、標題の化合物(417.8g、96%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.37 (9H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.15 (1H, m), 3.26-3.51 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.17 (1H, m)。
ClCH2CN(316g、4.19mol)の酢酸エチル(200mL)溶液を、混合物を激しく撹拌しながら、ベンジルアミン(900g、8.40mol)に滴下して加えた。混合物を0.5時間かけて徐々に45℃まで加温し、ろ過により白色の沈殿を除去した。ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物(606g、99%)を黄色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 3.56 (2H, s), 3.94 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m)。
5−クロロ−N−[2−メトキシ−4−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体56、470mg、0.96mmol)、鉄(320mg、5.73mmol)及びNH4Cl(35.8mg、0.67mmol)をエタノール(19mL)と水(6.33mL)に混合したものを4時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度の高いスラリーを得、これを、10%CH3OHを含むCH2Cl2(50mL)で15分間粉砕した。次いで、混合物をろ過し、少量の飽和NaHCO3をろ液に加えた。得られた相を分離し、水性溶液を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(50mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。2.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(387mg、88%)を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.31 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 2.61 (2H, t),
3.02 (2H, dd), 3.68 (3H, s), 4.33 (2H, d), 5.72-5.76 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.14 (1H, td), 7.35-7.43 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.84 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+462.5。
3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体21、575mg、1.86mmol)と2−メトキシ−4−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−5−ニトロアニリン(中間体3、490mg、1.86mmol)の混合物を、THF(30mL)中で撹拌し、氷/水浴中で冷却した。次いで、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.10mL、4.10mmol,1M濃度のTHF溶液)を滴下して加え、混合物を1時間撹拌した。CH3OHを加え、混合物を減圧濃縮した。粗製物質をCH3OHに懸濁し、混合物をろ過した。集めた固形物をCH3OH及びジエチルエーテルで洗浄し、フィルター上で乾燥し、標題の化合物(660mg、72%)を黄色の粉末として得た。1H NMR: 2.29 (3H, s), 2.30-2.38
(2H, m), 2.58 (2H, t), 2.97 (2H, dd), 3.96 (3H, s), 5.60-5.68 (1H, m), 7.00 (1H,
s), 7.16 (1H, td), 7.36-7.45 (1H, m), 8.49-8.56 (3H, m), 8.87 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.97 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 492.4。
2−(4−{4−[(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メトキシ−2−ニトロフェニル}ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(中間体58、0.234g、0.41mmol)、鉄(0.139g、2.48mmol)及びNH4Cl(0.015g、0.29mmol)をエタノール(10mL)と水(3.33mL)に混合したものを、4時間還流して加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。SCXカラムを用い、1Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を濃縮した後褐色のゴム状生成物を得た。0〜5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(0.19g、86%)を、黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.72 (4H, s), 2.93-3.01 (7H,
m), 3.13 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.65-3.83 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.96 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, dt), 8.61-8.68 (1H, m), 8.94 (1H, s); m/z: ES+ MH+536.53。
DIPEA(0.105mL、0.60mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、207mg、0.5mmol)とN,N−ジメチル−2−ピペラジン−1−イルアセトアミド(86mg、0.50mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール(2.5mL)に混合したものに加えた。混合物を、マイクロ波にて140℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより、混合物を直接精製し、適切な画分を濃縮した後、粗生成物を得た。0〜5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(234mg、83%)をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.71-2.78 (4H, m), 2.97 (3H, s),
3.09 (3H, s), 3.11-3.18 (4H, m), 3.26 (2H, s), 3.99 (3H, s), 6.66 (1H, s), 6.97
(1H, td), 7.35-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.92 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z: ES+ MH+566.52。
N−(S)−[1−(4−{4−[(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]−5−メトキシ−2−ニトロフェニル}ピペラジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(中間体60、100mg、0.15mmol)、鉄(51.4mg、0.92mmol)及びNH4Cl(5.74mg、0.11mmol)をエタノール(3mL)と水(1mL)に混合したものを1時間還流して加熱した。
フィーにより精製して物質を得、これを、0〜5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(65mg、68%)を黄色の固形物として得た。m/z: ES+ MH+ 622.58。
DIPEA(0.105mL、0.60mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、207mg、0.5mmol)と(S)−1−オキソ−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(129mg、0.50mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール(2.5mL)に混合したものに加えた。混合物を、マイクロ波にて140℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオ
ン交換クロマトグラフィーにより、混合物を直接精製し、粗製物質を得た。0〜5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(110mg、34%)を固形物/ゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 552.59。
5−クロロ−N−[4−[(3S)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体62、295mg、0.58mmol)、鉄(194mg、3.48mmol)及びNH4Cl(23mg、0.43mmol)をエタノール(12mL)と水(4mL)に混合したものを、1.5時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(25mL)中で15分間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、再度10%CH3OHを含むCH2Cl2(25mL)中で粉砕し、ろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(260mg、94%)を、黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: 1.73-1.86 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.81-2.91 (1H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.16 (1H, dd), 3.2-3.27 (1H, m), 3.67 (3H,
s), 4.25 (2H, d), 6.71 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.12 (1H, td), 7.3-7.37 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.38-8.46 (2H, m), 8.82 (1H, dt), 8.94 (1H, s); m/z: ES+MH+ 479.5
。
(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(0.092mL、0.72mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、250mg、0.60mmol)とDIPEA(0.125mL、0.72mmol)のDMA(3mL)懸濁液に加え、混合物をマイクロ波にて140℃で0.5時間加熱した。次いで、混合物をCH3OHで希釈し、SCXカラムに吸収させた。カラムをCH3OHで洗浄し、1:1の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出した。適切な画分を濃縮し、2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(300mg、98%)をオレンジ色の泡状生成物とし
て得た。1H NMR: 1.75-1.95 (1H, m), 2.09-2.30 (7H, m), 2.72-2.87 (1H, m), 3.11-3.27 (3H, m), 3.42-3.56 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.26-7.41 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.28-8.50 (2H, m), 8.67 (1H, s), 8.84 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 509.5。
5−クロロ−N−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体64、775mg、1.57mmol)、鉄(525mg、9.40mmol)及びNH4Cl(62.8mg、1.17mmol)をエタノール(21mL)と水(7mL)に混合したものを、2時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、珪藻土(Celite(商標))を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、次いでCH2Cl2に溶解した。この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。2〜6%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(480mg、66%)を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.52 (4H+DMSO, m), 2.89 (4H, t), 3.68 (3H, s), 4.35 (2H, d), 6.73 (1H, s),
6.99 (1H, d), 7.13 (1H, td), 7.28-7.39 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.39-8.46 (2H, m), 8.82 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 465.5。
1−メチルピペラジン(0.267mL、2.41mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、500mg、1.21mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(6mL)懸濁液に加えた。混合物を、マイクロ波にて140℃で1時間加熱した。次いで、混合物をSCXカラムに載せ、カラムをCH3OHで洗浄した。次いで、カラムを2Mメタノール性アンモニアで溶出し、適切な画分を混合し、減圧濃縮した。0〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(596mg、100%)をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.57-2.68 (4H, m), 3.08-3.14 (4H, m), 4.00
(3H, s), 6.64 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.34-7.43 (1H, m), 7.53 (1H, s), 8.41 (1H,
s), 8.49 (1H, d), 8.53-8.6 (1H, m), 8.93 (1H, s), 9.04 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 495。
N2雰囲気下、N’−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−4−メトキシ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体63、157mg、0.34mmol)、亜鉛(2.209mg、0.03mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30.9mg、0.03mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(「XPhos」、32.2mg、0.07mmol)、及びジシアノ亜鉛(23.8mg、0.20mmol)の混合物を反応試験管に入れ、次いで、脱気したDMA(0.9mL)を加えた。得られた懸濁液を95℃で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で5回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をジエチルエー
テルで粉砕し、得られた固形物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物をCH2Cl2とCH3OHの混合液に溶解し、溶液を重力によりストラトスフェアSPEカートリッジPL−Thiol MP SPE(Polymer Laboratoriesから入手可能)に通過させた。得られた溶液を減圧濃縮し、標題の化合物(87mg、57%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 2.28 (3H, s), 2.49-2.58 (4H, m), 2.90-2.98 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.28 (2H, br s), 6.77 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.37 (1H, t), 8.37 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.85 (1H, s), 8.92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 456.4。
NH4Cl(0.021g、0.38mmol)の水溶液(3mL)を、4−(1H−インドール−3−イル)−N−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]ピリミジン−2−アミン(中間体67、0.235g、0.51mmol)と鉄(0.171g、3.07mmol)のエタノール(9mL)撹拌懸濁液に一度に加え、混合物を105℃で18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をDMF(20mL)に溶解した。SCXカラムを用い、0.35Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を濃縮し、標題の化合物(0.206g、94%)を黄色の固形物として得た。m/z: ES+ MH+ 430.51。
1−メチルピペラジン(148mg、1.48mmol)、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体68、224mg、0.59mmol)及びトリフルオロエタノール(5mL)の混合物をマイクロ波管内に密封し、マイクロ波反応装置内で、120℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物を減圧濃縮した。得られた褐色のゴム状生成物を、エタノール、次いでジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物(89mg、33%)を薄茶色の固形物として得た。1H NMR: 3.02-3.13 (4H, m), 4.00 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.33 (2H, dd), 8.82 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: ES+ MH+460.5。
ノール(5mL)で洗浄し、減圧乾燥して黄色の固形物を得た。固形物をCH3CNで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物(224mg、55%)を黄色の固形物として得た。m/z: ES+ MH+ 380.21。
N2雰囲気下、室温で、[(Z)−3−(ジメチルアミノ)−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−プロパ−2−エニリデン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(中間体70、116mg、0.3mmol)の2−メトキシエタノール(2mL)溶液を、1−(5−アミノ−2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)グアニジン(中間体72、84mg、0.30mmol)と1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.056mL、0.45mmol)の2−メトキシエタノール(2mL)撹拌溶液に滴下して加えた。得られた溶液をマイクロ波管内に密封し、120℃で0.25時間加熱し、次いで室温まで冷却した。更に1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.056mL、0.45mmol)を加え、混合物を120℃で0.25時間、次いで140℃で0.25時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄した。水溶液を酢酸エチル(5mL)で抽出し、有機溶液を水(2×3mL)で洗浄した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1.5〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(69mg、53%)を、黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.25 (3H, d), 2.51 (4H, m), 2.87 (4H, t), 3.73 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.07 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d); m/z: ES+
MH+ 431。
N2雰囲気下、室温で、ジメチルアミン(24.0mL、48.0mmol、2MのTHF溶液)を、ヘキサフルオロリン酸(Z)−N−(3−クロロ−3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)アリリデン)−N−メチルメタンアミニウム(中間体71、6.07g、16mmol)のCH3OH(40mL)懸濁液に一度に加えた。得られた溶液を室温で0.25時間撹拌し、次いで冷凍庫内に一晩保管した。結晶が生成し、それを集め、−50℃でCH3OH及びTHFで洗浄し、次いでN2流雰囲気下で吸引により乾燥した。2個の結晶収穫物を集め、標題の化合物(5.29g、85%)をベージュ色の結晶性固形物として得た。m/z: ES+ M+ 244。
20℃(氷/水冷却を用い)、N2雰囲気下で、POCl3(0.951mL,10.20mmol)を(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(2.153g、10mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、3分間かけて加えた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を最小量のCH3OH(100mL)に溶解した。この溶液を、ヘキサフルオロリン酸ナトリウム(V)(3.36g、20.00mmol)のCH3OH(40mL)溶液に、2分間かけて加えた。5分後、ろ過により沈殿を集め、−50℃に冷却したCH3OHで十分に洗浄し、N2流雰囲気下に吸引により乾燥し、標題の化合物(3.40g、90%)を黄色の粉末として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 3.63 (6H, d), 7.36 (2H, m), 7.71-7.90 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.8
1 (1H, d), 9.05 (2H, d); m/z: ES+ M+234。
1−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]グアニジン(中間体73、1.47g、4.58mmol)と10%Pd担持炭素(0.146g、0.14mmol)の混合物のエタノール(30mL)溶液を、H2雰囲気下、室温で18時間撹拌した。混合物を珪藻土(Celite(商標))に通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を、10%Pd担持炭素(0.146g、0.14mmol)と一緒に、CH3OH(60mL)中で、H2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を、珪藻土(Celite(商標))に通してろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物(1.253g、94%)を褐色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.24 (3H, s), 2.51 (4H, m), 2.86 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.30 (3H, s); m/z: ES+MH+ 279。
室温で、メタンスルホン酸(0.508mL、7.83mmol)を、2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロアニリン(中間体14、1.39g、5.22mmol)を含むブタン−1−オール(10mL)及び水(0.5mL)のスラリーに加えた。得られたスラリーを90℃まで加熱し、この温度でシアナミド(0.439g、10.44mmol)の水溶液(0.22mL)を1分間かけて滴下して加えた。混合物を90℃で0.5時間加熱し、次いでメタンスルホン酸(0.339mL、5.22mmol)を滴下して加えた。10分間隔で、追加のシアナミド(0.219g、5.22mmol)、追加のメタンスルホン酸(0.339mL、5.22mmol)、追加のシアナミド(0.329g、7.83mmol)、及び追加のメタンスルホン酸(0.339mL、5.22mmol)を連続して加えた。混合物を冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン(75mL)及びジエチルエーテル(75mL)で希釈した。次いで、この溶液を、5M濃度のNaOHを用いて、約pH13まで塩基性にした。得られた相を分離し、水溶液を2−メチルテトラヒドロフラン(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。生成物は乾燥剤表面に沈殿したので、MgSO4をろ過した後、熱CH2Cl2/CH3OH(5:1)(5×100mL)で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧濃縮した。残留物を熱2−プロパノール(80mL)に溶解し、熱いうちにろ過し、次いで減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2(50mL)に溶解し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物(1.49g、89%)をオレンジ色の泡状生成物として得た。生成物は、2−プロパノールろ液から無定形で沈殿するだけであるが、最終生成物の38mgの試料をエタノール(約100μL)から結晶化し、ろ過により集め、−70℃のエタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、標題の化合物(11mg、28%)を黄色の粉末として得た。1H NMR: 2.25 (3H, s), 2.44-2.49 (4H, m), 2.99-3.16 (4H, m), 3.91 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.38 (3H, s), 7.67 (1H, s); m/z: ES+MH+ 309。
5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)−N−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]ピリミジン−2−アミン(中間体75、350mg、0.71mmol)、鉄(237mg、4.25mmol)及びNH4Cl(26.5mg、0.50mmol)をエタノール(24mL)と水(8mL)に混合したものを、2時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮して粘
度が高いスラリーを得た。CH2Cl2(100mL)及びCH3OH(10mL)を加え、混合物を0.25時間撹拌した後ろ過した。ろ過ケーキを追加のCH2Cl2及びCH3OHで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜5%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(288mg、88%)を、黄色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.47-2.56 (4H, m), 2.88 (4H, t), 3.70 (3H, s), 4.29 (2H, d), 6.72 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.35 (2H, d), 8.48 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 464.49。
1−メチルピペラジン(492μL、4.44mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体76、612mg、1.48mmol)の懸濁液に加えた。混合物を120℃で1時間加熱し、次いで減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2(25mL)に溶解し、水(2×25mL)及び飽和食塩水(25mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物をオレンジ色のゴム状生成物として得た。このゴム状生成物をエタノール(25mL)に溶解し、固形物を沈殿させた。この固形物をろ過により集め、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物(365mg、50%)を黄色/オレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.47-2.55 (4H, m), 3.07-3.13 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.16-7.22 (1H, m), 7.48 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.88 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 494.46。
3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−インドール(中間体11、391mg、1.48mmol)、4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(中間体23、289mg、1.55mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(310mg、1.63mmol)の混合物を2−ペンタノール(25mL)中で、125℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、更に精製することなく次の工程で用いた。m/z: ES+
MH+ 414.12。
N−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]−5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体78、408mg、0.84mmol)、鉄(280mg、5.02mmol)及びNH4Cl(31.3mg、0.59mmol)をエタノール(24mL)と水(8.00mL)に混合したものを、3時間、還流して加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度が高いスラリーを得た。CH2Cl2(100mL)及びCH3OH(10mL)を加え、混合物を0.25時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを追加のCH2Cl2及びCH3OHで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜7%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(163mg、43%)を黄色のゴム状生成物として得、これは静置により結晶化した。1H NMR: (CDCl3) 2.36 (6H, s), 2.53 (3H, dd), 2.94 (4H, t), 3.69-3.79 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, dd)
, 7.33 (1H, dd), 7.36-7.40 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, d); m/z: ES+MH+ 458.37。
1−メチルピペラジン(0.453mL、4.08mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体79、554mg、1.36mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(10mL)懸濁液に加えた。混合物を120℃で1時間マイクロ波加熱した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留物をCH2Cl2(50mL)に溶解した。この溶液を、水(2×50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、オレンジ色のゴム状生成物を得た。このゴム状生成物をエタノール(25mL)に溶解し、固形物を沈殿させた。この固形物をろ過により集め、エタノールで洗浄し、標題の化合物(413mg、62%)を黄色/オレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.25 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.45-2.54 (4H, m), 3.03-3.10 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.06 (1H, dd), 7.22-7.28 (1H, m), 7.51
(1H, d), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.26-8.30 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.69 (1H,
s); m/z: ES+ MH+ 488.29。
3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール(中間体80、350mg、1.36mmol)、4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(中間体23、265mg、1.43mmol)及びp−トルエンスルホン酸(284mg、1.49mmol)の混合物を2−ペンタノール(25mL)中で、125℃で24時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られたゴム状生成物は更に精製することなく用いた。m/z: ES+ MH+ 240.13。
0℃で、N2雰囲気下、NaH(0.862g、21.54mmol、30%鉱油懸濁液)を、3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール(中間体17、5.0g、20.5mmol)のTHF(200mL)溶液に加えた。得られた溶液を0℃で0.25時間撹拌した。次いで、CH3I(1.347mL、21.54mmol)を加え、混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。混合物を、氷浴中で再度冷却し、追加のNaH(0.862g、21.54mmol、30%鉱油懸濁液)を加えた。得られた懸濁液を0℃で10分間撹拌した。次いで、CH3I(1.347mL、21.54mmol)を加え、混合物を更に1時間撹拌した。次いで、混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機溶液を水(75mL)で洗浄し、溶媒の界面でいくらかの固形物が形成した。ろ過により固形物を集め、水と酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥し、標題の化合物を白色の固形物として得た。相を分離し、有機溶液を、更に水で洗浄し、更に固形物が形成されたので、これもろ過により集め、水と酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、追加の標題の化合物を白色の固形物として得た。(ここまでの総量:3.82g、72%)。次いで、有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物(0.883g、17%)をベージュ色の固形物として得た。 (全体で4.71 g, 89%); 1H NMR: 2.48 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.24-7.36 (2H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 258.12
中間体81:N 1 −(2−ジメチルアミノエチル)−5−メトキシ−N 1 −メチル−N 4 −[5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,2,4−トリアミン
N’−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メトキシ−N’−メチル−N−[5−メチル−4−(1−メチル−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(中間体82、202mg、0.41mmol)、鉄(138mg、2.48mmol)及びNH4Cl(15.45mg、0.29mmol)をエタノール(16mL)と水(5.33mL)に混合したものを、3時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度が高いスラリーを得た。次いで、CH2Cl2(100mL)とCH3OH(10mL)を加え、混合物を0.25時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを、CH2Cl2及びCH3OHで更に洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜8%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(147mg、78%)を黄色の乾燥フィルム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 460.36。
N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(221mg、2.16mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体79、400mg、0.98mmol)のDMA(4mL)懸濁液に加えた。混合物を140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解した。この溶液を、水(2×100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜8%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(202mg、42%)をオレンジ色の乾燥フィルム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 444.55。
N−{4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル}−5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体84、325mg、0.65mmol)、鉄(217mg、3.89mmol)及びNH4Cl(24.26mg、0.45mmol)をエタノール(16mL)と水(5.33mL)に混合したものを、3時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度が高いスラリーを得た。次いで、CH2Cl2(100mL)とCH3OH(10mL)を加え、混合物を0.25時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを、追加のCH2Cl2及びCH3OHで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜8%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(257mg、84%)を黄色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: 1.76 (1H, td), 2.03 (1H, dt), 2.18 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.79-2.87 (1H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.25 (1H, t), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.46 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 472.35。
(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(255mg、2.24mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体79、414mg、1.02mmol)のDMA(4mL)懸濁液に加え、混合物を140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解した。SCXカラムを用い、0.35Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を減圧濃縮した後、半精製物質を得た。1〜8%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(330mg、65%)を、オレンジ色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: 1.75-1.86 (1H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.75 (1H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.21-7.26 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.39 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 502.33。
5−クロロ−N−{4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル}−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体86、747mg、1.43mmol)、鉄(479mg、8.59mmol)及びNH4Cl(53.6mg、1.00mmol)をエタノール(48mL)と水(16mL)に混合したものを、3時間、還流した加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮し、粘度が高いスラリーを得た。次いで、CH2Cl2(100mL)とCH3OH(10mL)を加え、混合物を0.25時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを、追加のCH2Cl2及びMeOHで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。1〜9%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し(2バッチに分割)、標題の化合物(230mg、33%)を黄色のゴム状生成物として得、これは静置により結晶化し、また、(第2のバッチ)の更なる標題の化合物(329mg、47%)を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 1.87 (1H, ddt), 2.13 (1H, dtd), 2.29 (6H, s), 2.86 (1H, dq), 2.98-3.09 (2H, m), 3.20 (2H, dd), 3.66 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.32 (1H,
s), 8.66 (1H, dd); m/z: ES+MH+ 492.27。
(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(126mg、1.11mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体87、215mg、0.50mmol)のDMA(5mL)懸濁液に加え、混合物を140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、精密分析のための以下の反応からの物質と一緒にした。(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(276mg、2.42mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体87、470mg、1.10mmol)のDMA(10mL)懸濁液に加え、混合物を140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。混合物を減圧濃縮し、精密分析のために、上記の最初の手順由来の物質と一緒にした。一緒にした残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、得られた溶液を水(2×100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、1〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより
精製し、標題の化合物(747mg、89%)をオンレジ色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ M+ 522.30。
3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−メチルインドール(中間体88、1281mg、4.60mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(964mg、5.07mmol)及び4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(中間体23、900mg、4.84mmol)の混合物を、2−ペンタノール(50mL)中で、125℃で18時間加熱した。冷却により、溶液から沈殿が形成した。沈殿をろ過により集め、CH3OH(10mL)及びジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、フィルター上で乾燥し、標題の化合物(1.42g、72%)を、黄褐色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.05 (1H, t), 7.23-7.3 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 428.10。
0℃で、N2雰囲気下、NaH(0.795g、19.88mmol)を、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−インドール(中間体11、5.0g、18.9mmol)のTHF(200mL)溶液に加え、混合物を0℃で0.25時間撹拌した。次いで、CH3I(1.243mL、19.88mmol)を加え、混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。混合物を、氷浴中で再度冷却し、追加のNaH(0.795g、19.88mmol)を加えた。懸濁液を0℃で10分間撹拌し、次いでCH3I(1.243mL、19.88mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。次いで、混合物を水(100mL)で希釈し、いくらかの固形物を形成させた。固形物をろ過により集め、水及び酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥し、標題の化合物(3.67g、70%)を、ベージュ色の固形物として得た。有機溶液を更に水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物(477mg、9%)を褐色の固形物として得た。この物質はわずか71%の純度であったので、これより前のバッチとは別にした。1H NMR: 3.97 (3H, s), 7.34 (2H, dtd), 7.59-7.65 (1H, m), 8.56 (1H, dd), 8.73 (1H, s), 8.79 (1H, s); m/z: ES+ MH+278.06。
N2雰囲気下、N−[5−クロロ−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−[(3R)−3−ジメチル−アミノピロリジン−1−イル]−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体85、324mg、0.66mmol)、亜鉛粉末(4.3mg、0.07mmol)、トリル(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(60.3mg、0.07mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(「XPhos」、62.8mg、0.13mmol)及びジシアノ亜鉛(46.4mg、0.40mmol)を反応管に入れ、次いで、脱気したDMA(1.75mL)を加えた。得られた懸濁液を95℃まで加熱し、2時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で5回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をCH3OHに溶解し、重力によりストラスフェアSPEカートリッジPL−Thiol MP
SPE(Polymer Laboratoriesから入手可能)に通過させた。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物(184mg、58%)
を黄色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 1.8-1.88 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.92-2.99 (1H, m), 3.01-3.05 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.20 (2H,
ddd), 3.69 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.17 (2H, br s), 6.73 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.26 (1H, t), 7.50 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.62 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 483.31。
N2雰囲気下、N’−[5−クロロ−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−メトキシ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体91、344mg、0.72mmol)、亜鉛粉末(4.71mg、0.07mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(65.9mg、0.07mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(「XPhos」、68.6mg、0.14mmol)、及びジシアノ亜鉛(50.7mg、0.43mmol)を反応管に入れ、次いで、脱気したDMA(1.91mL)を加えた。得られた懸濁液を95℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で5回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をCH3OHに溶解し、重力により、ストラスフェアSPEカートリッジPL−Thiol MP SPE(Polymer
Laboratoriesから入手可能)を通した。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物(208mg、62%)を黄色の固形物として得た。1H
NMR: 2.28 (3H, s), 2.51-2.58 (4H, m), 2.89-2.95 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.23 (2H, br s), 6.75 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.09-7.12 (1H, m), 7.26 (1H, ddd), 7.50 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.64 (1H, s); m/z:
ES+ MH+ 469.33。
5−クロロ−N−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体92、750mg、1.48mmol)、鉄(495mg、8.86mmol)及びNH4Cl(55.3mg、1.03mmol)の混合物をエタノール(12mL)及び水(4mL)中で、4時間、還流して加熱した。SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、一部精製された物質を得、これをシリカ表面で減圧濃縮した。0〜4%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(367mg、52%)を黄色の固形物として得た。所望の生成物を含む、純粋でない画分を減圧濃縮し、得られた残留物を、CH2Cl2/ジエチルエーテルで粉砕し、更に標題の化合物(230mg、33%)を黄色の固形物として得た。全体で: 597 mg, 85%。1H NMR: (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, br s), 2.95 (4H, br t), 3.75 (2H, br s), 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.27-7.36 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63-8.69 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 478.55。
1−メチルピペラジン(0.50mL、4.51mmol)を、5−クロロ−N−(4
−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体87、750mg、1.75mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(15mL)懸濁液に加え、混合物を120℃で1時間、次いで140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解した。この有機溶液を飽和NaHCO3(100mL)、水(2×100mL)、次いで食塩水(100mL)で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し(MgSO4)、シリカ表面で減圧濃縮した。0〜4%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(772mg、87%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.37 (3H, s), 2.59-2.65 (4H, m), 3.07-3.14 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.25-7.3 (1H, m)クロロホルムピークにより一部不鮮明, 7.31-7.36 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.56 (1H, s), 8.22 (1H, s),
8.39 (1H, s), 8.47 (1H, d), 9.18 (1H, s); m/z: ES+MH+ 508.19。
5−クロロ−N−{4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル}−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体94、350mg、0.69mmol)、鉄(231mg、4.13mmol)及びNH4Cl(27.6mg、0.52mmol)の混合物を、エタノール(15mL)及び(5mL)中で1.5時間、還流して加熱した。次いで混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)中、0.25時間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)で再度粉砕し、次いでろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。3%CH3OHを含むCH2Cl2で、次いで2〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(261mg、79%)を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.73-1.86 (1H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.81-2.91 (1H, m), 2.97 (2H, ddd), 3.12-3.26 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, d), 6.71 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.07 (1H, s), 7.14-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.3-8.39 (2H, m), 8.48 (1H, s), 11.81 (1H, s); m/z: ES+MH+ 478.5。
(R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン(0.111mL、0.87mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体76、300mg、0.73mmol)とDIPEA(0.151mL、0.87mmol)のDMA(3mL)懸濁液に加え、混合物を140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物をCH3OHで希釈し、SCXカラムに吸収させた。カラムをCH3OHで希釈し、1:1のメタノールアンモニアを含むCH2Cl2で溶出した。適切な画分を濃縮し、1.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(353mg、96%)をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.78-1.91 (1H, m), 2.16-2.27 (7H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.12-3.29 (3H, m), 3.41-3.55 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.57 (1H, s), 6.95 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.46 (1H,
d), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.54 (1H, s), 11.88 (1H, s); m/z: ES+MH+ 508.5。
2−イル]−N 1 −(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−メトキシ−N 1 −メチルベンゼン−1,2,4−トリアミン
N−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N’−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メトキシ−N’−メチル−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(中間体96、350mg、0.71mmol)、鉄(236mg、4.23mmol)及びNH4Cl(28.3mg、0.53mmol)の混合物を、エタノール(15mL)及び水(5mL)中で1.5時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)で0.25時間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)で再度粉砕し、次いでろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。5%CH3OHを含むCH2Cl2で、次いで2〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物を(159mg、48%)を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.18 (6H, s), 2.38 (2H, t), 2.66 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.68 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.30-8.40 (2H, m), 8.49 (1H, d), 11.85 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 466.6。
N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(0.113mL、0.87mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体76、300mg、0.73mmol)とDIPEA(0.151mL、0.87mmol)のDMA(3mL)懸濁液に加え、混合物を140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物をCH3OHで希釈し、SCXカラムに吸収させた。カラムをCH3OHで洗浄し1:1のメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出した。適切な画分を濃縮し、2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(354mg、98%)をオンレジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.16 (6H, s), 2.52 (2H+DMSO, m), 2.87 (3H, s), 3.30 (2H, t), 3.89 (3H, s), 6.84 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.13-7.23 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.23 (1H, br d), 8.40 (1H,
s), 8.51 (1H, d), 8.55 (1H, s), 11.89 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 469.5。
N−[5−クロロ−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N’−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−メトキシ−N'−メチル−5−ニトロベ
ンゼン−1,4−ジアミン(中間体98、553mg、1.08mmol)、鉄(363mg、6.51mmol)及びNH4Cl(43.5mg、0.81mmol)の混合物を、エタノール(23mL)及び水(7.67mL)中で、1.5時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2(100mL)とCH3OH(10mL)に溶解し、この混合物を0.25時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを追加のCH2Cl2及びCH3OHで洗浄し、一緒にした有機物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜5%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、固形物を得た。この固形物をジエチルエーテルに溶解し、ろ過により少量の褐色の沈殿を取り除いた。ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物(409mg、79%)を褐色のガラス状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.26 (6H, s), 2.38-2.43 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.94-2.98 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.26-7.36 (2H, m), 7.40 (1H, d), 7.63 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.21
(1H, s), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 480.32。
N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(0.189mL、1.49mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体87、700mg、1.24mmol)とDIPEA(0.431mL、2.48mmol)のDMA(5mL)懸濁液に加えた。次いで、混合物を、140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。混合物をCH3OHで希釈し、SCXカラムに吸収させた。カラムをCH3OHで洗浄し、約1Mのメタノール性アンモニアで溶出した。適切な画分を濃縮し、0〜5%のメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCで更に精製し、標題の化合物(561mg、89%)を、オレンジ色の油状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.26 (6H, s), 2.53-2.58 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.26-7.3 (1H, m), 7.31-7.4 (2H, m), 7.50 (1H, s), 8.23
(1H, s), 8.39 (1H, s), 8.47 (1H, d), 9.07 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 510.27。
N2雰囲気下、N’−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−4−メトキシ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体74、268mg、0.58mmol)、亜鉛粉末(3.78mg、0.06mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(52.9mg、0.06mmol)、ジシクロ−ヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(「XPhos」、55.1mg、0.12mmol)及びジシアノ亜鉛(40.7mg,0.35mmol)を、フラスコに入れ、次いで、脱気したDMA(3mL)を加えた。得られた懸濁液を95℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で5回、次いで食塩水で洗浄した。次いで溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、粗製の生成物を得た。この粗製の生成物を、CH2Cl2を含むCH3OHに溶解し、シリカ表面で減圧濃縮した。1.5〜8%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、固形物を得、これをCH3OH(0.2mL)で洗浄し、標題の化合物(48mg、18%)をベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 2.53 (4H, m), 2.91 (4H, s), 3.65 (3H, s), 4.38 (2H, d), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.21 (1H, s), 11.97 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 455。
m/z: ES+ MH+446.32。
(1H, s), 8.36 (1H, d), 8.62 (1H, s); m/z: ES+ MH+476.40。
N2雰囲気下、N4−[5−クロロ−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N1−(2−ジメチルアミノエチル)−5−メトキシ−N1−メチルベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体97、250mg、0.52mmol)、亜鉛(3.41mg、0.05mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(47.7mg、0.05mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(「XPhos」、49.7mg、0.10mmol)及びジシアノ亜鉛(36.7mg、0.31mmol)を、反応管に入れ、次いで脱気したDMA(1.38mL)を加えた。得られた懸濁液を95℃で3.5時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で5回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をCH3OH/CH2Cl2に溶解し、溶液を、重力によりストラストフェアSPEカートリッジPL−Thiol MP SPE(Polymer Laboratoriesから入手可能)を通した。得られた溶液を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物(80mg)を黄色の固形物として得た。水性の作業溶液を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7Mメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を減圧濃縮し、褐色の油状生成物(126mg)を得た。0〜5%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(94mg)を黄色の固形物として得た。生成物の両バッチを一緒にし、黄色の固形物として得た(174mg、71%)。m/z: ES+ MH+ 471.33。
(N−{4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル}−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体104、360mg、0.74mmol)、鉄(247mg、4.43mmol)及びNH4Cl(27.6mg、0.52mmol)を、エタノール(12mL)と水(4mL)に混合したものを、2時間還流して加熱した。粗製の混合物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7Mメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出し、適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(280mg、83%)をベージュ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.69-1.83 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.78-2.87 (1H,
m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.11 (1H, dd), 3.15-3.22 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.29 (2H, br s), 6.70 (1H, s), 7.1-7.19 (2H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458.35。
(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(107mg、0.94mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体129(中間体87について開示された方法により製造することができる)、0.372mL、2.13mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(5mL)懸濁液に加え、混合物を140℃で1時間マ
イクロ波加熱した。冷却した混合物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7Mメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出し、適切な画分を一緒にし、シリカ表面に減圧濃縮した。0〜4%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(364mg、87%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.74-1.87 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.70-2.81 (1H, m), 3.10-3.21 (2H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.21-7.27 (1H, m), 7.51 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.54 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488.31。
NH4Cl(28.1mg、0.53mmol)水溶液(13.00mL)を、N−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−2−メトキシ−N’−メチル−N’−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(中間体106、426mg、0.75mmol)と鉄(251mg、4.50mmol)のエタノール(39mL)撹拌溶液に一度に加えた。得られた混合物を2時間、還流して撹拌した。追加の鉄(251mg、4.50mmol)とNH4Cl(28.1mg、0.53mmol)を加え、混合物を、更に0.5時間、還流して撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をDMF(5mL)と混合し、次いで、SCXを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2を用いてカラムから溶出し、適切な画分を混合し、減圧濃縮した。1.5〜7%の2Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(304mg、80%)を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.43 (4H, m), 2.45 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.51-3.61 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.12 (1H, m),
7.34 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.84 (1H, d), 8.95 (1H,
s); m/z: ES+ MH+ 509。
5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、311mg、0.75mmol)、N−メチル−2−モルホリノエタンアミン(130mg、0.90mmol)及びDIPEA(0.157mL、0.90mmol)をDMA(3mL)に溶解し、マイクロ波管内に密封した。混合物を、140℃で0.75時間マイクロ波加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで混合物をCH3OHで希釈し、SCXカラムを用い、1:1の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮し、標題の化合物(429mg、106%)を、オレンジ色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.36 (4H, s), 2.54 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.49 (4H, m), 3.91 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.35 (1H, t), 8.16 (1H, s), 8.45 (2H, m), 8.76 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.96 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 539。
N−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−
イル)−2−メトキシ−N’−メチル−N’−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(0.182g、0.33mmol)、鉄(0.110g、1.98mmol)及びNH4Cl(0.012g、0.23mmol)をエタノール(10mL)と水(3.33mL)に混合したものを、1.5時間還流して加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。SCXカラムを用い、1Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を濃縮した後、褐色のゴム状生成物(162mg)を得た。2〜7%の1Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(0.148g、86%)を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.28 (3H, s), 2.32-2.63 (10H, m), 2.70 (3H, s), 2.98 (2H, t), 3.84 (3H, s), 4.05 (2H, d), 6.71 (1H, s), 6.95 (1H, td), 7.38 (1H, ddd), 7.52 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.93 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 522.57。
DIPEA(0.105mL、0.60mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体20、0.207g、0.5mmol)とN−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン(中間体109、0.079g、0.50mmol)をDMA(5mL)に混合したものに加えた。混合物を、140℃で3時間マイクロ波加熱した。追加分のN−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン(8mg、0.05mmol)を加え、混合物を140℃で更に1時間マイクロ波加熱し、室温まで冷却した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物をCH3OHに溶解した。SCXカラムを用い、1Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を減圧濃縮した後、未精製物質を得た。2〜8%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(0.186g、67%)をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.26 (3H, s), 2.32-2.45 (4H, m), 2.45-2.57 (4H, m), 2.61 (2H, t), 2.89 (3H, s), 3.29 (2H, t), 3.98 (3H, s), 6.65 (1H, s), 6.93-7.00 (1H, m), 7.38 (1H, ddd), 7.44 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.91 (2H, d); m/z: ES+ MH+552.59。
0℃で、N2雰囲気下、カルボノクロリド酸エチル(8.14mL、85.14mmol)を、N−メチル−2−ピペラジン−1−イルエタンアミン(5.0g、38.7mmol)とトリエチルアミン(12.95mL、92.88mmol)のTHF(40mL)溶液に、10分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。得られた白色の懸濁液をろ過し、THF(2×20mL)に通して洗浄した。ろ液を
減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(75mL)に溶解した。この溶液を飽和Na2CO3(50mL)で洗浄した。次いで、水性溶液を酢酸エチル(50mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮し、粗製の中間体(10.55g)を得た。これを、THF(60mL)に溶解し、0℃まで冷却した。N2雰囲気下、LiAlH4(101mL、100.6mmol、1M濃度のTHF溶液)を滴下して加えた。得られた混合物を、一晩還流して撹拌し、次いで0℃まで冷却し、水(3.8mL)、15%NaOH水溶液(3.8mL)及び水(11.4mL)で急速に撹拌しながら連続的に(滴下して)処理した。珪藻土(Celite(商標))及びMgSO4を加え、混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、無色の油状生成物(3.35g)を得た。ろ過ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄し、70℃まで加熱し、
次いでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物の追加のバッチ(1.023g)を得た。全体で4.37g、72%。1H NMR: (CDCl3) 2.28 (3H, s), 2.33-2.6 (13H, m), 2.67 (2H, t)。
N−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体111、329mg、0.69mmol)、鉄(233mg、4.17mmol)及びNH4Cl(26.0mg、0.49mmol)をエタノール(12mL)及び水(4mL)に混合したものを、3時間、還流して加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。SCXカラムを用い、0.7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を減圧濃縮した後、褐色のゴム状生成物を得た。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(287mg、93%)を薄茶色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.37 (3H, br s), 2.59 (4H, s), 2.92-2.99 (4H, m), 3.79-3.86 (5H, m), 3.87 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.27-7.34 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.47-8.53
(1H, m); m/z: ES+ MH+444.54。
1−メチルピペラジン(89mg、0.89mmol)、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体129(中間体87について開示された方法によって製造することができる)、350mg、0.89mmol)及びDIPEA(0.186mL、1.07mmol)をDMA(6mL)に懸濁し、マイクロ波管内に密封した。反応物を140℃で1時間マイクロ波加熱し、次いで室温まで冷却した。CH3OHを加え、溶液からオレンジ色の固形物を沈殿させた。固形物をろ過により集め、CH3OH、次いでジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物を乾燥し、標題の化合物(339mg、80%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.26 (3H, s), 3.06-3.11 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.23-7.29 (2H, m), 7.53 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.32-8.38 (3H, m), 8.81 (1H, s); (4つのプロトンのシグナルは認められず、DMSOピークに妨害されたらしい); m/z: ES+ MH+ 474.56。
5−クロロ−N−[4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体113、285mg、0.56mmol)、鉄(188mg、3.37mmol)及びNH4Cl(22.51mg、0.42mmol)をエタノール(9mL)と水(3mL)に混合したものを、2時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、珪藻土(Celite(商標))に通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をCH2Cl2に溶解した。この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。1〜20%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(263mg、98%)を褐色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.21 (6H, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.30 (2H, br s), 3.58 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (2H, t), 6.38 (1H, s), 7.2-7.42 (3H
, m, クロロホルムのシグナルにより一部不鮮明), 7.50 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.63 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 478。
DIPEA(0.408mL、2.33mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン.0.8トルエン−4−スルホン酸塩(中間体87、330mg、0.58mmol)をDMA(3mL)に混合したものに加えた。次いで、N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩(中間体26、121mg、0.70mmol)を一度に加えた。混合物を100℃で0.5時間マイクロ波加熱し、次いで、混合物を冷却し、CH3OHで希釈し、SCXカラムに吸収させた。カラムをCH3OHで洗浄し、1:1のメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出した。適切な画分を減圧濃縮した。1〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し標題の化合物(295mg、100%)を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.18 (6H, s), 3.13-3.24 (1H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.13 (2H, t), 6.04 (1H, s), 7.21-7.29 (1H, m,クロロホルムのシグナルにより一部不鮮
明), 7.29-7.41 (3H, m), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.46 (1H, d), 9.05 (1H, s); m/z: ES+MH+ 508。
N−[4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体115、210mg、0.43mmol)、鉄(144mg、2.58mmol)及びNH4Cl(16.13mg、0.30mmol)をエタノール(6mL)と水(2mL)に混合したものを、2時間還流して加熱した。SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィー−により、粗製の混合物を精製した。適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、適切な画分を減圧濃縮した後、褐色の泡状生成物を得た。SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより更に精製して物質を得、シリカ表面で減圧濃縮した。0〜4%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(135mg、69%)を褐色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.11 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.04 (1H, p), 3.44 (2H, t), 3.89 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.9-3.97 (2H, m), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 7.2-7.26 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.55 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458.31。
N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン(中間体26、113mg、0.65mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メチル−4−(1−メチルインドール−3−イル)−ピリミジン−2−アミン(中間体79、250mg、0.61mmol)とDIPEA(0.374mL、2.15mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(5mL)懸濁液に加えた。混合物を、140℃で1時間マ
イクロ波加熱した。冷却した混合物を、SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニ
アで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。0〜4%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(213mg、71%)をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 2.13 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.09-3.16 (1H, m), 3.72 (2H, dd), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4-4.08 (2H, m), 6.27 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.20-7.26 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.46 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 488.63。
N−[4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体117、160mg、0.34mmol)、鉄(113 mg、2.03mmol)及びNH4Cl(13.56mg、0.25mmol)をエタノール(5mL)と水(1.67mL)に混合したものを、2時間、還流して加熱した。冷却した混合物を、SCXカラムを用い、1:1の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(120mg、80%)を褐色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 444.61。
N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩(中間体26、79mg、0.46mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体129(中間体87について開示された方法により製造することができる)、150mg、0.38mmol)とDIPEA(0.264mL、1.53mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(3mL)懸濁液に加えた。混合物を、140℃で1時間マイクロ波加熱した。次いで
、混合物を、SCXカラム(50g)を用い、1:7の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより直接精製した。適切な画分を減圧濃縮し、赤れんが色の固形物を得た。この固形物をCH3OHに懸濁し、固形物をろ過により集め、CH3OH(10mL)で洗浄し、減圧乾燥し、標題の化合物(160mg、89%)を赤色の固形物として得た。m/z: ES+ MH+ 474.61。
5−クロロ−N−[4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体119、347mg、0.70mmol)、鉄(235mg、4.22mmol)及びNH4Cl(26.3mg、0.49mmol)をエタノール(9mL)と水(3mL)に混合したものを、1時間還流して加熱した。次いで、混合物を、SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。0〜5%の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(323mg、99%)を黄褐色の固形物として得た。1H NMR: 2.12 (6H, s), 3.06 (1H, p), 3.48 (2H, t), 3.68 (3H, s), 3.92-4.02 (4H, m), 6.28 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.04
(1H, dd), 7.12-7.19 (1H, m), 7.44 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H,
d), 8.46 (1H, s), 11.77 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 464.21。
N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン(中間体26、144mg、0.83mmol)を、5−クロロ−N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体76、312mg、0.75mmol)とDIPEA(0.460mL、2.64mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(5mL)懸濁液に加えた。混合物を、140℃で1時間マイクロ波加熱した。冷却した混合物を、SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、シリカ表面で減圧濃縮した。0〜4%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(347mg、93%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.14 (6H, s), 3.09-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, dd), 3.89 (3H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.13-7.20 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.84 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 494.16。
N−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体18、250mg、0.52mmol)、シアン化亜鉛(36.8mg、0.31mmol)、亜鉛粉末(3.41mg、0.05mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(「XPhos」49.8mg、0.10mmol)の混合物をDMA(2mL)中で撹拌し、N2で0.25時間パージした。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(47.8mg、0.05mmol)を加え、混合物を95℃で2時間加熱した。次いで、冷却した混合物をSCXカラムに吸収させ、CH3OHで洗浄し、7Mメタノール性アンモニア溶液で溶出した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮した。得られた残留物をCH3OHに懸濁し、次いで混合物をろ過した。集めた固形物をフィルター上で乾燥し、標題の化合物(160mg、65%)を黄褐色の粉末として得た。1H NMR: (100°C) 1.78-1.92 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.95-3.02 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.68 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.13 (1H, td), 7.33-7.43 (1H, m), 8.37 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, dt), 8.84 (1H, s), 8.91 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 470.60
。
N4−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−N1−(2−ジメチルアミノエチル)−5−メトキシ−N1−メチルベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体33、120mg、0.26mmol)、ジシアノ亜鉛(18.11mg、0.15mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(24.50mg、0.05mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23.5mg、0.03mm
ol)及び亜鉛粉末(1.681mg、0.03mmol)を、脱気したDMA(1.1mL)に懸濁し、マイクロ波管内に密封した。次いで、混合物を、95℃で1時間マイクロ波加熱した。次いで、冷却した混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)及び飽和食塩水(10mL)で洗浄した。次いで、有機溶液を減圧濃縮した。0〜20%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(36mg、31%)を黄色のゴム状生成物として得た。1H NMR: (CDCl3) 2.41 (6H, s), 2.60 (2H, s), 2.72 (3H, s), 3.07 (2H, t), 3.86 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.02 (1H, t), 7.41-7.53 (1H, m), 7.80 (2H, d), 8.60 (2H, d), 8.70 (1H, d), 9.09 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 458.30。
N2雰囲気下、N−(5−クロロ−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)−4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミン(中間体24、297mg、0.64mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14.62mg、0.02mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(「XPhos」、30.5mg、0.06mmol)及びジシアノ亜鉛(45.0mg、0.38mmol)をマイクロ波管に入れた。次いで、ポリ(メチルヒドロシロキサン)(12mg、0.06mmol)を、脱気したDMA(1.92mL)に加えた。次いで、得られた混合物を、120℃で2時間マイクロ波加熱した。粗製の混合物をSCXカラムに載せた。カラムを水、次いでCH3OHを含むCH2Cl2で洗い流した。7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2を用いて、カラムから所望の生成物を溶出し、純粋な画分を一緒にし、減圧濃縮した。残留物を、CH3OHを含むCH2Cl2に溶解し、重力によりストラトスフェアSPEカートリッジPL−Thiol
MP SPE(Polymer Laboratoriesから入手可能)を通した。得られた溶液を減圧濃縮した。0〜5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(139mg、48%)を褐色の固形物として得た。1H NMR: (100°C) 2.18 (6H, s), 3.17 (1H, t), 3.60 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.87 (2H, br s), 4.00 (2H, t), 6.32 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.11
(1H, t), 7.34-7.46 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 8.76 (1H, d), 8.90 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 456.23。
N−[4−[(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体124、256mg、0.51mmol)、鉄粉(172mg、3.07mmol)及びNH4Cl(19.19mg、0.36mmol)の混合物を、エタノール(3mL)と水(1mL)中で、18時間、還流して加熱した。次いで、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより、粗製の混合物を精製した。7Mメタノール性アンモニアを用い、カラムから所望の生成物を溶出し、減圧濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(198mg、82%)を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR (CDCl3) 1.78 (1H, td), 2.07-2.13 (1H, m), 2.15 (1H, dd), 2.29 (3H, s), 2.47 (1H, dd), 2.57-2.65 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.45 (1H, dt), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (1H, ddd), 6.74 (1H, s)
, 7.01 (1H, d), 7.27-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.45-8.52 (1H, m); m/z: ES+MH+ 470.29。
DIPEA(0.411mL、2.36mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体129、425mg、0.94mmol)と(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピロール(中間体37、250mg、1.98mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(4mL)懸濁液に加えた。混合物を、140℃で1時間マイクロ波加熱した。次いで、冷却した混合物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。7Mメタノール性アンモニアを用いて、カラムから所望の生成物を溶出し、減圧濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、不純物を含む標題の化合物(396mg、84%)をオレンジ色/赤色の固形物として得た。この固形物を最小量のCH2Cl2に溶解し、得られた溶液をメタノールで粉砕した。得られた固形物をろ過により集め、標題の化合物(272mg、58%)を赤色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 1.86 (1H, dd), 1.94-2.06 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (1H, dd), 2.36-2.45 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m) DMSOピークにより一部不鮮明, 2.91-3.04 (1H, m), 3.18 (1H, t), 3.49 (1H, td), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.40 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.51 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.27-8.31 (2H, m), 8.34 (1H, d), 8.51 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500.17。
N’−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メトキシ−N’−メチル−5−ニトロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,4−ジアミン(中間体126、3.7g、7.93mmol)、鉄(2.66g、47.58mmol)及びNH4Cl(0.318g、5.95mmol)の混合物を、エタノール(120mL)と水(40mL)中で2.5時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。固形物を、5%CH3OHを含むCH2Cl2(100mL)中で15分間粉砕し、次いでろ過した。ろ液を、濃縮及びろ過した反応混合物と一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。0〜2.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(2.50g、72%)を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.90-1.99 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.37-2.42 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.25 (2H, t), 3.83 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.21 (2H, t), 6.70 (1H, s), 6.79 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.97 (2H, d), 8.30 (1H, d); m/z: ES+ MH+437.39。
N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体127、3.0g、7.81mmol)、N,N’,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(1.190mL、9.37mmol)及びDIPEA(1.620mL、
9.37mmol)をDMA(45mL)に混合したものを、100℃で1.5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、SCXカラムに吸収させ、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を食塩水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、標題の化合物(3.70g、102%)をオレンジ色の油状生成物として得た。1H
NMR (CDCl3): 1.90-1.98 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.51-2.60 (2H,
m), 2.87 (3H, s), 3.21-3.30 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.67 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.31 (1H, d), 9.00 (1H, s); m/z: ES+ MH+467.63。
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体128、3.6857g、15.70mmol)、4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(中間体23、2.92g、15.70mmol)及びp−トルエンスルホン酸水和物(3.29g、17.28mmol)を2−ペンタノール(100mL)に混合したものを、N2雰囲気下、85℃で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をCH2Cl2(250mL)に溶解した。この溶液を、飽和NaHCO3(2×100mL)、水(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄した。オレンジ色の溶液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。0〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、オレンジ色の固形物を得た。この物質をCH3OHで粉砕して固形物を得これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物(2.26g、37%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.75-1.86 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 3.09 (2H, t), 4.02 (3H, s), 4.12 (2H, t), 7.13 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.42 (1H, d), 9.02 (1H, d); m/z:
ES+ MH+385。
N2雰囲気下、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(1.284g、1.81mmol)を、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(9g、36.27mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(5.40g、36.27mmol)及び2M濃度のNa2CO3溶液(39.9mL、79.80mmol)のジメトキシエタン(250mL)溶液に一度に加えた。得られた混合物を85℃で4時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物をCH2Cl2(500mL)に溶解した。この溶液を水(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で洗浄した。有機溶液を減圧濃縮した。0〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(7.91g、93%)をオレンジ色の油状生成物として得、これは静置により凝固した。1H NMR: 1.86 (2H, dt), 1.93-2.00 (2H, m), 3.11 (2H, t), 4.13 (2H, t), 7.68 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.57 (1H, d); m/z: ES+MH+ 235。
NaH(1.707g、42.68mmol、40%鉱油懸濁液)を、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1H−インドール(中間体131、8.168g、35.57mmol)のTHF(250mL)冷却混合液(0℃)に少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いでCH3I(2.67mL、42.68mmol)を加え、混合物を0℃で更に3時間撹拌した。飽和NaHCO3(25mL)を加えて反応を停止した。次いで、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、得られた溶液を飽和NaHCO3(50mL)、水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄した。次いで、有機用溶液を減圧濃縮した。0〜20%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(8.35g、96%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 3.90 (3H, s), 7.30 (2H, pd), 7.54-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.38-8.44 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, d); m/z: ES+MH+ 244。
温度を30℃より低く維持しながら、AlCl3(197g、1.477mol)を、2,4−ジクロロピリミジン(200g、1342mmol)のジメトキシエタン(2L)溶液に少しずつ加え、混合物を10分間撹拌した。次いで、1−メチルインドール(0.172L、1.342mol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで一晩かけて冷却した。次いで、混合物を撹拌水(20L)に注ぎ入れ、次いで更に1時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、得られた固形物を水(3L)で洗浄した。次いで、固形物を16時間空気乾燥し、ピンク色の固形物(315g)を得た。次いで、この固形物を、還流CH3CN(6.3L)中で1.5時間撹拌し、この時点で水(630mL)を加えた。次いで、混合物を室温まで冷却し、18時間撹拌した。次いで、混合物を5℃で0.5時間撹拌し、次いで、得られた固形物をろ過により集めた。次いで固形物を冷却した10%CH3CN/水(2×1L)で洗浄し、次いで乾燥し、標題の化合物(220g、6
7%)をクリーム色の固形物として得た。
0℃で、N2雰囲気下、CH3MgBr(3M濃度のジエチルエーテル溶液、22.68mL、68.03mmol)を、1H−インドール(7.97g、68.03mmol)の1,2−ジクロロエタン(250mL)撹拌溶液に、10分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、次いで2,4−ジクロロピリミジン(15.00g、100.69mmol)を一度に加えた。得られた溶液を室温まで加温し、更に16時間撹拌した。CH3OH(25mL)を加えて反応を停止し、混合物を減圧濃縮し、シリカに吸収させた。0〜20%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(7.17g、46%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 7.20-7.28 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.53 (1H,
d), 12.06 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 230。
N−{4−[(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル}−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体133、400mg、0.82mmol)、鉄(273mg、4.89mmol)及びNH4Cl(30.5mg、0.57mmol)をエタノール(12mL)と水(4mL)に混合したものを、4時間、還流して加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製し、粗製の物質を得、シリカ表面に減圧濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、不純物を含む生成物を褐色のゴム状生成物を得た。0〜2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(123mg、33%)を褐色のゴム状生成物として得た。m/z: ES+ MH+ 461.26。
DIPEA(0.583mL、3.35mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体127、515mg、1.34mmol)と(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピロール(中間体37、186mg、1.47mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(5mL)懸濁液に加え、混合物を、140℃で1時間マイクロ波加熱した。冷却後、SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより混合物を部分精製し、次いでシリカ表面に減圧濃縮した。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(400mg、61%)をオレンジ色/赤色の泡状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.87 (1H, dd), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.14 (3H, m), 2.20 (3H, s), 2.28 (1H, dd), 2.45 (2H, ddd), 2.60-2.67 (1H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.18-3.34 (3H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.20 (2H, t), 4.40 (1H, ddd), 6.43 (1H, s), 6.86 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.92 (1H, s); m/z: ES+MH+ 491.15。
N−{4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル}−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体135、198.7mg、0.42mmol)、鉄(139mg、2.49mmol)及びNH4Cl(15.6mg、0.29mmol)をエタノール(15mL)と水(5mL)に混合したものを、2.5時間還流して加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。SCXカラムを用い、0.7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製し、粗製物質を黄色のゴム状生成物として得た。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(159mg、85%)を褐色の泡状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.83-1.97 (3H,
m), 2.05-2.17 (3H, m), 2.29 (6H, s), 2.83-2.91 (1H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.24 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.69 (1H,
s), 6.78 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.97 (2H, d), 8.29 (1H, d); m/z: ES+MH+ 449.65
。
(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(64mg、0.56mmol)、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体127、267mg、0.53mmol)及びDIPEA(0.186mL、1.07mmol)をDMA(2mL)に懸濁し、マイクロ波管内に密封し、次いでマイクロ波反応装置内で、140℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより、混合物を部分精製した。カラムを、最初にCH3OHで洗浄し、次いで0.7Mメタノール性アンモニアで溶出した。不純物のない画分を減圧濃縮し、粗製物質をオレンジ色のゴム状生成物として得た。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(201mg、79%)をオンレジ色のゴム状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.89-1.98 (3H,
m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.78-2.87 (1H, m), 3.14-3.37 (5H, m), 3.54 (1H, td), 3.96 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.34 (1H, s), 6.85 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z: ES+MH+ 479.60。
1,1ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(16.7mg、0.03mmol)を、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(139mg、0.62mmol)、4−ブロモ−6−メトキシ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体137、215mg、0.52mmol)及びK3PO4(220mg、1.04mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)及び水(1.5mL、使用20分前に脱気)の溶液に加えた。次いで、混合物を100℃で1時間加熱し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水で3
回、次いで食塩水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜10%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後に、標題の化合物(160mg、72%)を黄褐色の固形物として得た。1H NMR: 1.79-1.87 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.34-2.40 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.98-3.02 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.75 (3H, s), 4.12 (2H, t), 4.32 (2H, br s), 5.67-5.71 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.32 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 432.72。
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体138、944mg、2.12mmol)、鉄(710mg、12.7mmol)及びNH4Cl(85mg、1.59mmol)を、エタノール(40mL)と水(13mL)中で、1.5時間還流して加熱した。次いで混合物を冷却し、ろ過した。残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(30mL)中で15分間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、再度10%CH3OHを含むCH2Cl2(30mL)で粉砕し、ろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(814mg、92%)を褐色の固形物として得た。1H NMR: 1.80-1.87 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 3.13 (2H, t), 3.77 (3H, s), 4.12 (2H, t), 4.82 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, d); m/z: ES+MH+ 415/417。
N2雰囲気下、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体128、0.893g、3.80mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.034g、5.43mmol)及び4−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(中間体4、0.895g、3.62mmol)の2−ペンタノール(35mL)溶液を、16時間、還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を、黄色い沈殿が形成されるまでCH3CNで粉砕した。固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2に溶解し、得られた溶液を飽和NaHCO3、次いで水で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残留物をCH3CNで粉砕し、得られた固形物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで空気乾燥して標題の化合物(0.946g、59%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.80-1.87 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 3.11 (2H, t), 4.04 (3H, s), 4.13 (2H, t), 7.17 (1H, d), 7.50 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.45 (1H, d), 9.10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 445/447。
N−[4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体140、130mg、0.28mmol)、鉄(94mg、1.68mmol)及びNH4Cl(10.48mg、0.20mmol)
をエタノール(12mL)と水(4mL)に混合したものを、2.5時間、還流して加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。SCXカラムを用い、0.7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製し、粗製物質を褐色のゴム状生成物として得た。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(111mg、91%)を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.90-1.98 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.20 (6H, s), 3.08-3.16 (1H, m), 3.23 (2H, t), 3.35 (1H, s), 3.56 (2H, t),
3.84 (3H, s), 3.93 (2H, dd), 4.20 (2H, t), 6.37 (1H, s), 6.76 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.28 (1H, d); m/z: ES+MH+ 435.58。
N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩(中間体26、109mg、0.63mmol)、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体127、300mg、0.60mmol)、DIPEA(0.386mL、2.22mmol)及びDMA(4mL)をマイクロ波管内に密封し、マイクロ波反応装置内で、140℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製した。カラムを、最初にCH3OHで洗浄し、次いで0.7Mメタノール性アンモニアを用いてカラムから所望の生成物を溶出した。不純物のない画分を減圧濃縮し、オレンジ色のゴム状生成物を得た。0〜5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(140mg、50%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.90-1.98 (2H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.20 (6H, s), 3.15-3.23 (1H, m), 3.28 (2H, t), 3.69 (2H, dd), 3.96 (3H, s), 4.18 (4H, dt), 6.03 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.31 (1H, d), 9.02 (1H, s); m/z: ES+ MH+465.61。
N−[2−メトキシ−4−(8−メチル−2,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−5−ニトロフェニル]−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体142、320mg、0.65mmol)、鉄(219mg、3.91mmol)及びNH4Cl(26.2mg、0.49mmol)を、エタノール(18mL)及び水(6mL)の溶液中で、4時間、還流して加熱した。次いで混合物を冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)で15分間粉砕し、次いで混合物をろ過した。残留物を、再度10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)で粉砕し、次いで混合物をろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(251mg、84%)を褐色のゴム状生成物として得、これは静置により結晶化した。1H NMR: 1.64-1.76 (2H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.08 (2H, dd), 2.39 (3H, s), 2.63 (2H, t), 3.06 (2H, t), 3.56 (2H, d), 3.72 (3H, s), 3.82 (2H, d), 4.01 (2H, s), 4.10 (2H, t), 6.25 (1H, s), 6.91 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.23 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 461.37。
ロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体127、300mg、0.78mmol)、8−メチル−2,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン(中間体47、118mg、0.94mmol)及びDIPEA(0.162mL、0.94mmol)を、DMA(4mL)中、100℃で1.75時間加熱した。次いで、混合物をSCXカラムに吸収させ、次いで、カラムをCH3OHで洗浄し、次いで1:1の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧濃縮した。2.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(321mg、84%)をオレンジ色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.62-1.74 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (2H, t), 3.03 (2H, t), 3.71 (2H, d), 3.95 (3H, s), 4.04-4.15 (4H, m), 6.27 (1H, s), 7.01 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.54 (1H, s); m/z: ES+MH+ 491.6。
1,1ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(16.74mg、0.03mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(139mg、0.62mmol)、4−ブロモ−6−メトキシ−N−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体144、220mg、0.52mmol)及びK3PO4(220mg、1.04mmol)を含む1,4−ジオキサン(6mL)及び水(1.5mL、使用20分前に脱気)の溶液に加えた。混合物を100℃で1時間加熱し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水(×3)、食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜10%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(191mg、84%)を黄褐色の固形物として得た。1H NMR: 2.31 (3H, s), 2.37-2.43 (2H, m), 2.61 (2H, t), 3.01-3.04 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.37 (2H, br s), 5.70-5.73 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.46 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 441.57。
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体145、1.074g、2.36mmol)、鉄(0.792g、14.19mmol)及びNH4Cl(95mg、1.77mmol)を、エタノール(39mL)及び水(13mL)中で1.5時間還流して加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(30mL)中で15分間粉砕し、次いで混合物をろ過した。残留物を、再度10%CH3OHを含むCH2Cl2(30mL)で粉砕し、次いで混合物をろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。CH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(0.937g、93%)をクリーム色の泡状生成物として得た。1H NMR: 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.06
(1H, s), 7.18-7.30 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.33 (1H,
d), 8.35 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+424/426。
N−[2−メトキシ−4−(8−メチル−2,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−5−ニトロフェニル]−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体147、200mg、0.40mmol)、鉄(134mg、2.40mmol)及びNH4Cl(16mg、0.30mmol)、エタノール(18mL)及び水(6mL)を混合したものを、1時間、還流して加熱し、次いで、混合物を冷却した。次いで、混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)中で15分間粉砕し、次いで、混合物をろ過した。残留物を、再度10%CH3OHを含むCH2Cl2(15mL)中で粉砕し、次いで混合物をろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。2%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(144mg、77%)を暗緑色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.66-1.80 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.66 (2H, t), 3.59 (2H, d), 3.75 (3H, s), 3.83-3.91 (5H, m), 4.01 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.21-7.28 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 470.7。
N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体129、300mg、0.76mmo
l)、8−メチル−2,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン(中間体47、115mg、0.92mmol)、DIPEA(0.158mL、0.92mmol)及びDMA(4mL)を混合したものを100℃で1時間加熱した。次いで、混合物をSCXカラムに吸収させ、カラムをCH3OHで洗浄した。次いで、カラムを1:1のメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出し、所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧濃縮した。1.5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(209mg、55%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.71 (2H, dt), 2.00-2.10 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.67 (2H, t), 3.74 (2H, d), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.11 (2H, d), 6.31 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.28-8.34 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.63 (1H, s); m/z: ES+MH+ 500.6。
N−[4−[(3S)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体149、230mg、0.47mmol)、鉄(158mg、2.83mmol)、NH4Cl(17.7mg、0.33mmol)、エタノール(9mL)及び水(3mL)を混合したものを、50分間、還流して加熱した。反応が不完全であると判断されたので、追加の鉄(158mg、2.83mmol)とNH4Cl(17.7mg、0.33mmol)を加え、混合物を更に0.5時間、還流して加熱した。冷却後、混合物をろ過し、減圧濃縮した。1.5〜7%の7Mメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(187mg、87%)を灰色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.78 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.86 (1H, d), 2.90-3.01 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.15-7.21 (1H, m), 7.22-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.74 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.43 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 458.75。
N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体129、295mg、0.75mmol)、(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(103mg、0.90mmol)及びDIPEA(0.196mL、1.13mmol)をDMA(3mL)に溶解し、マイクロ波チューブ内に密封した。マイクロ波反応装置内で、混合物を100℃で45分間加熱し、次いで室温まで冷却し、CH3OHで希釈し、SCXカラムに吸収させた。カラムをCH3OHで洗浄し、次いで1:1のメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧濃縮した。2〜7%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(235mg、64%)を赤色の固形物として得た。1H NMR: 1.83 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.72-2.86 (1H, m), 3.17 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.21-7.31 (1H, m), 7.52 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.23-8.33 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.58 (1H, s); m/z: ES- MH+ 488.35。
−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン
N−[2−メトキシ−4−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体151、285mg、0.56mmol)、鉄(188mg、3.36mmol)、NH4Cl(21mg、0.39mmol)、エタノール(10.5mL)及び水(3.5mL)を混合したものを、1.5時間、還流して加熱した。反応が不完全であると判断されたので、追加のNH4Cl(21mg、0.39mmol)と鉄(188mg、3.36mmol)を加え、混合物を、更に1.5時間、還流して加熱した。冷却後、混合物をろ過し、減圧濃縮した。2〜10%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(183mg、69%)をオレンジ色のゴム状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.30 (3H, s), 2.36-2.45 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.98-3.06 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.73 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.09 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.38-7.49 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.80 (2H, m); m/z: ES+ MH+ 427。
N2雰囲気下、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体152、256mg、1.00mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(271mg、1.43mmol)及び2−メトキシ−4−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−5−ニトロアニリン(中間体3、250mg、0.95mmol)の2−ペンタノール(12mL)溶液を、4時間、還流して加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残留物をCH3OHに溶解した。この溶液を、SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を減圧濃縮し、残留物を得、これを熱DMF(10mL)に溶解した。この溶液をろ過し、減圧濃縮し、ゴム状生成物を得、これをCH3CN(10mL)で粉砕し、標題の化合物(285mg、66%)を黄色の粉末として得た。1H NMR: 2.36 (5H, s), 2.67 (2H, s), 3.07 (2H, s), 4.02 (3H, s), 5.66 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.41 (1H, m), 7.45 (1H, m), 8.45 (2H, t), 8.59 (1H, d), 8.83 (2H, t), 8.90 (1H, s); m/z: ES- M-H- 456。
25℃で、K2CO3(5.18g、37.50mmol)を、1−アミノピリジニウムヨージド(4.50g、20.25mmol)と(E)−2−クロロ−4−(2−エトキシビニル)ピリミジン(中間体153、2.77g、15mmol)のDMF(20mL)溶液に加えた。得られた紺青色の懸濁液を25℃で15時間撹拌し(深い血の色になった)、次いで110℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を水(100mL)に加え、得られた褐色の固形物をろ過して集め、水で洗浄し、吸引して乾燥した。水性ろ液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を、水(100mL×4)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄した。次いで、溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残留物を、前に集めた褐色の固形物と一緒にし、THF(100mL)に溶解した。この溶液を30gのシリカパッドに通してろ過した。溶出液を濃縮し、得られた残留物を−70℃のCH3OHで洗浄し、標題の化合物(1.274g、37%)をベージュ色の結晶性固形物として得た。1H NMR: 7.19 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, m), 8.61 (1H, d), 8.85-8.91 (1H, m), 8.92 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 231。
トキシ−N−(4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン
N−[4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体154、440mg、0.93mmol)、鉄(311mg、5.56mmol)、NH4Cl(37.2mg、0.70mmol)、エタノール(15mL)及び水(5mL)を混合したものを、1.5時間、還流して加熱した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。得られた残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(20mL)中で15分間粉砕し、次いでろ過した。残留物を、再度10%CH3OHを含むCH2Cl2(10mL)で粉砕した後ろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜10%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(339mg、82%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.73-1.83 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.81-2.90 (1H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.17-3.24
(1H, m), 3.73 (3H, s), 4.28 (2H, br s), 6.71 (1H, s), 7.07 (1H, td), 7.20 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 445.33。
(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(0.166mL、1.31mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体155、415mg、1.09mmol)とDIPEA(0.227mL、1.31mmol)のDMA(3.2mL)懸濁液に加え、混合物を85℃で1時間加熱した。SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製を実施した。不純物のない画分を一緒にし、濃縮した。0〜7%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(443mg、86%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.77-1.88 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.75-2.84 (1H, m), 3.14-3.26 (3H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.08 (1H, td), 7.27 (1H, d), 7.34-7.39 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.78 (1H, s), 8.80 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 475.31。
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体152、1.476g、6.40mmol)、4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(中間体23、1.310g、7.04mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.339g、7.04mmol)及び2−ペンタノール(45mL)を混合したものを125℃で22時間加熱した。冷却後、混合物をろ過した。固形物をCH3OH、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでフィルター上で乾燥し、褐色の固形物を得た。固形物をCH2Cl2に溶解し、この溶液を飽和NaHCO3(3回)、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残留物を、沸騰したCH3CN中で粉砕し、次いで冷却した。得られた固形物をろ過により集め、空気乾燥し、標題の化合物(1.29g、53%)を褐色の固形物として得た。1H NMR: 4.03 (3H, s), 7.11 (1H, td), 7.37 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.43-7.48 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.82-8.84 (2H, m), 9.00 (1H, d); m/z: ES+ MH+381.54。
−(4−ピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン
N−[4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体157、355mg、0.77mmol)、鉄(258mg、4.63mmol)、NH4Cl(30.9mg、0.58mmol)、エタノール(12.6mL)及び水(4.2mL)を混合したものを、1.5時間還流して加熱した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。得られた残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(20mL)中で15分間粉砕し、次いで混合物をろ過した。残留物を、再度10%CH3OHを含むCH2Cl2(20mL)で粉砕し、次いでろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜10%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(249mg、75%)を褐色の固形物として得た。1H NMR: 2.12 (6H, s), 3.02-3.09 (1H, m), 3.47 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.98 (2H, t), 4.04 (2H, br s), 6.28 (1H, s), 7.05
(1H, td), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.36-7.41 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.77 (1H, d); m/z: ES+ MH+431.35。
N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩(中間体26、227mg、1.31mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体155、415mg、1.09mmol)とDIPEA(0.755mL、4.36mmol)のDMA(3.2mL)懸濁液に加え、混合物を85℃で1時間加熱した。
7.08 (1H, td), 7.28 (1H, d), 7.36-7.41 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.45-8.49 (2H, m), 8.78 (1H, s), 8.80 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 461.33。
N’−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メトキシ−N’−メチル−5−ニトロ−N−(4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(中間体159、440mg、0.95mmol)、鉄(319mg、5.71mmol)、NH4Cl(38.2mg,0.71mmol)、エタノール(15mL)及び水(5mL)を混合したものを、1.5時間、還流して加熱した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。得られた残留物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2(20mL)中で15分間粉砕し、次いで混合物をろ過した。残留物を、再度10%CH3OHを含むCH2Cl2(20mL)で粉砕し、次いでろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜10%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(321mg、78%)を褐色のゴム状生成物として得た。1H NMR: 2.18 (6H, s), 2.37 (2H, t), 2.65 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.72 (3H, s), 4.57 (2H, br s), 6.77 (1H, s), 7.07 (1H, td), 7.22 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.97 (1H,
s), 8.31 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.77-8.80 (1H, m); m/z: ES+ MH+433.36。
N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(138mg、1.35mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体155、428mg、1.13mmol)とDIPEA(0.234mL、1.35mmol)のDMA(3.3mL)懸濁液に加え、混合物を85℃で1.5時間加熱した。SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製を実施した。不純物のない画分を一緒にし、減圧濃縮した。0〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(444mg、85%)をオレンジ色の油状生成物として得た。1H NMR: 2.18 (6H, s), 2.50-2.53 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.26-3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, td), 7.30 (1H, d), 7.35-7.40 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.47-8.51 (2H, m), 8.79 (1H, s), 8.79-8.82 (1H, m); m/z: ES+ MH+ 463.33。
N−[4−[(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体161、190mg、0.39mmol)、鉄(131mg、2.34mmol)、NH4Cl(14.62mg、0.27mmol)、エタノール(6mL)及び水(2mL)を混合したものを、4時間、還流して加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。SCXカラムを用い、7Nメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製を実施した。次いで、適切な画分を、シリカ表面で減圧濃縮した。0〜5%の7N
メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、純粋でない物質を得た。所望の生成物を含む画分を一緒にし、0〜2.5%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(100mg、56%)を得た。m/z: ES+ MH+ 457.21。
DIPEA(0.343mL、1.97mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体155、300mg、0.79mmol)と(3aR,6aR)−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピロール(中間体37、109mg、0.87mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(5mL)の懸濁液に加え、混合物を、140℃で1時間マイクロ波加熱した。冷却後、混合物を、SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより、部分精製した。次いで、適切な画分をシリカ表面で減圧濃縮した。0〜4%の7Nメタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(198mg、52%)を、わずかに不純物を含むオ
レンジ色/赤色の固形物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3): 1.89 (1H, dd), 2.06-2.18 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.31 (1H, dd), 2.47 (2H, ddd),
2.65 (1H, t), 2.99-3.10 (1H, m), 3.26 (1H, t), 3.51-3.60 (1H, m), 3.98 (3H, s),
4.39-4.46 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.93 (1H, td), 7.04 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.43 (1H, ddd), 8.36 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, m), 8.58 (1H, m), 8.98 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 487.15。
N−[2−メトキシ−4−(8−メチル−2,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−5−ニトロフェニル]−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピリミジン−2−アミン(中間体163、404mg、0.83mmol)、鉄(278mg、4.98mmol)、NH4Cl(33.3mg、0.62mmol)、エタノール(15mL)及び水(5mL)を混合したものを、1.5時間、還流して加熱した。冷却後、混合物をろ過し、残留物を1:10CH3OH−CH2Cl2(20mL)で洗浄した。一緒にしたろ液を、シリカ表面で減圧濃縮した。1〜10%メタノール性アンモニアを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(338mg、89%)を黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.72 (2H, dt), 2.11 (2H, dd), 2.42 (3H, s), 2.66 (2H, t), 3.63 (2H, d), 3.72 (3H, s), 3.87 (2H, d), 4.03 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.06 (1H, td), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.35-7.42 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.77 (1H, t); m/z: ES+MH+ 457.36。
8−メチル−2,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン(中間体47、133mg、0.88mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−アミン(中間体155、280mg、0.74mmol)とDIPEA(0.153mL、0.88mmol)のDMA(3mL)懸濁液に加え、混合物を100℃で1時間加熱した。次いで,混合物を、SCXカラムを用い、7Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製した。不純物のない画分を一緒にし、減圧濃縮した。1〜8%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより更に精製し、標題の化合物(300mg)をオレンジ色の乾燥フィルム状生成物として得た。1H NMR: 1.71 (2H, dt), 2.05 (2H, dd), 2.40 (3H, s), 2.67 (2H, t), 3.75 (2H, d), 3.95 (3H, s), 4.11 (2H, d), 6.31 (1H, s), 7.09 (1H, td), 7.28 (1H, d), 7.35-7.41 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.36
(1H, d), 8.47 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.79 (1H, s), 8.79-8.82 (1H, m); m/z: ES+MH+ 487.30。
水(4mL)を、N−{4−[(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロフェニル}−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体165、286mg、0.60mmol)、鉄(202mg、3.62mmol)、NH4Cl(22.6mg、0.42mmol)及びエタノール(24mL)の撹拌混合液に加えた。得られた混合物を105℃で3時間加熱し、次いで、珪藻土(Celite(商標))に通してろ過し、減圧濃縮した。SCXカラムを用い、0.35Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精
製し、標題の化合物(312mg、116%)を褐色のゴム状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。1H NMR: 2.13 (2H, d), 2.32 (2H, d), 2.80 (6H, d), 2.87-2.98 (2H, m), 3.19 (2H, d), 3.77 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.17 (4H, ddd), 7.46 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.28 (2H, dd), 8.43 (1H, d), 11.76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 444。
(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(92mg、0.81mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体68、404mg、0.73mmol)とDIPEA(0.256mL、1.46mmol)を3mLのDMAに混合したものに
加えた。次いで、混合物を140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。SCXカラム(20g)を用い、0.35Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製を実施した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮し、オレンジ色/褐色のゴム状生成物を得た。このゴム状生成物をエタノール(15mL)で粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物(291mg、84%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.82 (1H, dt), 2.12-2.20 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.73-2.83 (1H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.22-3.27 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.97
(3H, s), 6.58 (1H, s), 7.07 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.28-8.31 (2H, m), 8.35 (1H, d), 8.57 (1H, s), 11.78 (1H, s); m/z:
ES+ MH+ 474.30。
水(4mL)を、N−[4−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体167、240mg、0.52mmol)、鉄(175mg、3.13mmol)、NH4Cl(19.56mg、0.37mmol)及びエタノール(24mL)を混合したものに加えた。得られた混合物を105℃で3時間撹拌し、次いで珪藻土(Celite(商標))に通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、SCXカラムを用い、0.35Mメタノール性アンモニアで溶出するイオンクロマトグラフィーにより部分精製した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮し、標題の化合物(241mg、107%)を褐色のゴム状生成物として得、これは更に精製することなく用いた。m/z: ES+ MH+ 430。
N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩(中間体26、140mg、0.81mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体68、406mg、0.74mmol)とDIPEA(0.514mL、2.94mmol)のDMA(3mL)懸濁液に加えた。混合物を、140℃で0.5時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を、SCXカラム(20g)を用い、0.35Mメタノール性アンモニアで溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製した。適切な画分を一緒にし、減圧濃縮し、オレンジ色/褐色のゴム状生成物を得た。このゴム状生成物をエタノール(15mL)で粉砕し、固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物(245mg、72%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.15 (6H, s), 3.17 (1H, dd), 3.76 (2H,
dd), 3.97 (3H, s), 4.03-4.10 (2H, m), 6.29 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.14-7.21 (1H, m), 7.27 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.28-8.37 (3H, m), 8.64 (1H, s),
11.79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 460.32。
のゴム状生成物を得た。このゴム状生成物をエタノール(15mL)で粉砕し固形物を得、これをろ過により集め、減圧乾燥し、標題の化合物(275mg、80%)をオンレジ色の固形物として得た。1H NMR: 2.18 (6H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.97 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.08 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.46 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.33 (3H, dd), 8.66 (1H, s), 11.80 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 462.34。
塩化アクリロイル(0.069mL、0.85mmol)のCH2Cl2(2.5mL)溶液を、氷/メタノール浴で冷却したN−[2−[[2−アミノ−5−メトキシ−4−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−メチルアミノ]エチル]−N−メチルカルバミン酸tert−ブチル(中間体171、377mg、0.71mmol)とDIPEA(0.234mL、1.42mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に5分間かけて滴下して加えた。混合物を0.5時間撹拌した。次いで、混合物を、10%CH3OHを含むCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで減圧濃縮した。0〜3%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(325mg、78%)を黄色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.38 (9H, s), 2.71 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.73-5.78 (1H, m), 6.27 (1H, dd), 6.67 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, t), 7.21-7.27 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.10 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 584.73。
N−[2−[[5−メトキシ−4−[[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−ニトロフェニル]−メチルアミノ]エチル]−N−メチルカルバミン酸tert−ブチル(中間体172、428mg、0.76mmol)、鉄(255mg、4.57mmol)及びNH4Cl(30.6mg、0.57mmol)をエタノール(16mL)と水(5.33mL)に混合したものを、1.5時間還流して加熱し(100℃の加熱ブロック)、次いで混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を10%CH3OH/CH2Cl2(30mL)中で粉砕し、ろ過した。残留物を10%CH3OH/CH2Cl2(30mL)で粉砕し、ろ過した。一緒にしたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜5%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(380mg、94%)を薄茶色の泡状生成物として得た。1H NMR: 1.41 (9H, s), 2.64 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.34 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.28
(1H, d), 8.29 (1H, s), 8.42 (1H, d); m/z: ES+MH+ 532.37。
N−メチル−N−(2−メチルアミノエチル)カルバミン酸tert−ブチル(中間体173、300mg、1.59mmol)を、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチル−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体129、522mg、1.33mmol)とDIPEA(0.462mL、2.
65mmol)のDMA(5mL)懸濁液に加えた。混合物を100℃で4時間マイクロ波加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水(5回)、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜2%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、ジエチルエーテルで粉砕した後、標題の化合物(431mg、58%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR: 1.37 (9H, s), 2.79 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.29-3.36 (2H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.85 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.21-7.28 (2H, m), 7.53 (1H, br d), 8.04 (1H, s), 8.31-8.38 (3H, m), 8.72 (1H, br s); m/z: ES+ MH+ 562.35。
二炭酸ジ−tert−ブチル(4.95g、22.69mmol)のCH2Cl2(240mL)溶液を、N,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(4g、45.38mmol)のCH2Cl2(80mL)撹拌溶液に、20時間かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を、飽和Na2CO3(2×100mL)、水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で連続的に洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。0〜10%CH3OHを含むCH2Cl2で溶出するFCCにより精製し、標題の化合物(2.177g、51%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR: 1.40 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.57 (2H, t), 2.79 (3H, s), 3.20 (2H, t)。
−ベンゼン−1,4−ジアミン
3.31 (2H, t), 3.96 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.30-7.38
(2H, m), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, d), 9.59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476.23。
中間体176:N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)−ピリミジン−2−アミン
60℃で、2,4−ジクロロピリミジン(70.5g、463.76mmol)のジメ
トキシエタン(900mL)撹拌溶液に、FeCl3(77.16g、459.12mmol)と1−メチルインドール(68.28g)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却後、メタノール(345mL)と水(900mL)を加えて固形物を沈殿させた。得られたスラリーを3時間撹拌した。固形物をろ過により集め、CH3OH(1.38L)で洗浄し、50℃で一晩乾燥し、標題の化合物(138.7g、81.5%)を紫色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3) 3.89 (3H, s), 7.36-7.41 (3H, m), 7.49
(1H, s), 7.96 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.45 (1H, s); m/z: ES+MH+ 244.05。
化合物Xの多形A
最初に製造した化合物Xは非晶質固形物であることがわかった。そこで、この非晶質化合物Xの一部(約20mg)を取り、磁気撹拌子で約4日間撹拌しながら、シクロヘキサン(約2mL)中、50℃でスラリー状にすることによって化合物Xの結晶多形Aを調製した。次いで、試料を冷却し、バイアル瓶から蓋を取り外し、試料を室温条件下で乾燥させ、化合物Xの多形Aを得た。化合物Xの多形AのX線粉末回折パターンを図1に示す。化合物Xの多形AのDSCサーモグラムを図2に示すが、35.1℃で初期事象が始まり、ピークが50.1℃にあり、その後80.2℃で融解吸熱が始まり、ピークが88.3℃にある。
最初に製造した化合物Xは非晶質固形物であることがわかった。そこで、この非晶質化合物Xの一部(約20mg)を取り、最小要求量の酢酸エチルに溶解して完全に溶解することによって化合物Xの結晶多形Bを調製した。次いで、この溶液を室温条件下で蒸発乾燥させ、化合物Xの多形Bを得た。化合物Xの多形BのX線粉末回折パターンを図3に示す。化合物Xの多形BのDSCサーモグラムを図4に示すが、94.1℃で融解吸熱が始まり、ピークが113.6℃にある。
最初に製造した化合物Xは非晶質固形物であることがわかった。そこで、この非晶質化合物Xの一部(約20mg)を取り、最小要求量のジエチルエーテルに溶解して完全に溶解することによって化合物Xの結晶多形Cを調製した。次いで、この溶液を室温条件下で蒸発乾燥させ、化合物Xの結晶多形Cを得た。化合物Xの多形CのX線粉末回折パターンを図5に示す。化合物Xの多形CのDSCサーモグラムを図6にすが、91.1℃で融解吸熱が始まり、ピークが103.8℃にある。
化合物Xの結晶性一水和物形態であると考えられる化合物Xの多形Dは、実施例28−別の合成1及び2について前述した方法により製造した。化合物Xの多形DのX線粉末回折パターンを図7に示す。化合物Xの多形CのDSCサーモグラムを図8に示すが、108.8℃で融解吸熱が始まり、ピークが117.7℃にある。熱重量分析は、約3.3%の重量の損失を示し、これは、一水和形態であることを示す(理論的な一水和物=3.5%)。TGAサーモグラムを図9に示す。
化学量論的に化合物Xの1.25水和形態であると考えられる化合物Xの多形Eを、メタノール(150mL)と水(600mL)の混合物中で、化合物X[(塩化アクリロイルを用い)実施例28について開示されたようにして調製したもの、154g]をスラリ
ー状にすることにより製造した。10gの化合物X(多形D)を加え、スラリーを室温で4日間撹拌した。次いで、得られた固形物をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥した。化合物Xの多形EのX線粉末回折パターンを図10に示す。化合物Xの多形EのDSCサーモグラムを図11に示すが、66.1℃で初期事象が始まり、ピークが77.2℃にあり、次いで93.6℃で更なる事象が始まり、ピークが101.5℃にあり、その後130.9℃で融解吸熱が始まり、ピークが135.3℃にある。熱重量分析は、約4.7%の重量の損失を示し、これは、化学量論的に1.25水和物に等しい水和形態であることを示す(理論的な1.25水和物=4.3%)。TGAサーモグラムを図12に示す。
化学量論的に化合物Xの0.25水和形態であると考えられる化合物Xの多形Fを、化合物Xの多形Eの一部を取り、真空オーブン中、室温で、一定重量になるまで乾燥することによって製造した。化合物Xの多形FのX線粉末回折パターンを図13に示す。化合物Xの多形FのDSCサーモグラムを図14に示すが、80.9℃で初期事象が始まり、ピークが92.8℃にあり、その後130.7℃で融解吸熱が始まり、ピークが135.7℃にある。熱重量分析は、約0.7%の重量の損失を示し、これは、化学量論的に0.25水和物に等しい部分的水和形態であることを示す(理論的な0.25水和物=0.89%)。TGAサーモグラムを図15に示す。
化合物Xのこの多形は、以下の方法によって製造した。
(1H, m), 7.03 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.23 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.68 (1H, s), 9.18 (1H, s), 10.16 (1H, s)。
メシル酸塩Yの多形Aは、既に記載した方法(実施例28A、手順3)により調整した
。メシル酸塩Yの多形AのX線粉末回折パターンを図18に示す。メシル酸塩Yの多形AのDSCサーモグラムを図19に示すが、28.1℃で初期事象が始まり、ピークが62.2℃にあり、その後258.8℃で融解吸熱が始まり、ピークが262.0℃にある。
メシル酸塩Yの多形Aは、既に記載した方法(実施例28A、手順1及び2)により調整した。メシル酸塩Yの多形AのX線粉末回折パターンを図20に示す。メシル酸塩Yの多形AのDSCサーモグラムを図21に示すが、245.0℃で融解吸熱が始まり、ピークが246.5℃にある。
Claims (5)
- CuKα照射を用いて測定して、2θ=7.2°±0.2°に少なくとも1つの特異的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する、N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エンアミドのメシル酸塩の多形。
- CuKα照射を用いて測定して、2θ=8.6°±0.2°に少なくとも1つの特異的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する、N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エンアミドのメシル酸塩の多形。
- CuKα照射を用いて測定して、2θ=7.2°および8.6°(各値が±0.2°であってもよい)に少なくとも2つの特異的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1又は2に記載の多形。
- CuKα照射を用いて測定して、2θ=7.2、8.6、15.3、10.4、25.7、26.1、16.4、9.5、22.1及び18.8°(各値が±0.2°であってもよい)に特異的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の多形。
- CuKα照射を用いて測定した場合、図20に示すX線末回折パターンと実質的に同じX線末回折パターンを有する、N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エンアミドのメシル酸塩の多形。
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