JP4012819B2 - デアセチラーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

デアセチラーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、ヒドロキサム酸誘導体に関する。この発明の化合物は増殖性疾患の処置のための医薬品として有用である。
【０００２】
(背景技術)
ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子のアクセシビリティを変えることにより作用する、遺伝子発現の主要調節体である。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡ)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼはともにヒストンのアセチル化のレベルを制御して、バランスを維持する。ＨＤＡの阻害は超アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、それは種々の細胞反応をもたらす。
【０００３】
ＨＤＡ阻害剤は、がん細胞に対する治療効果について研究されてきた。例えば、フェニル酪酸ナトリウムを含む、酪酸およびその誘導体は、ヒトの結腸がん、白血病および網膜芽腫細胞株中でインビトロでアポトーシスを誘導すると報告されている。しかしながら、酪酸およびその誘導体は、それらが迅速に代謝される傾向がありかつインビボでは非常に短い半減期を持つので、有用な薬理作用剤ではない。それらの抗がん活性について広く研究されている他のＨＤＡの阻害剤は、トリコスタチンＡおよびトラポキシンである。トリコスタチンＡは抗真菌薬および抗生物質であり、そして哺乳類のＨＤＡの可逆的阻害剤である。トラポキシンは、哺乳類のＨＤＡの不可逆的阻害剤である、環状テトラペプチドである。トリコスタチンおよびトラポキシンはそれらの抗がん活性について研究されているが、これらの化合物はインビボで不安定であるために抗がん薬剤として適していない。ここに、がん性腫瘍を含む、腫瘍を処置するのに適し、高度に効果的で安定であるところの活性化合物の必要性が残っている。
【０００４】
(概要)
本発明は、医薬品剤として有用な、効果的なデアセチラーゼ阻害剤化合物を提供するが、これらは、式Ｉ
【化１２】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル(特に、メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基が、アルキル置換基について以下に説明する一つもしくはそれ以上の置換基により非置換であるか置換されているところのメチル、エチルもしくはｎ−プロピル)であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル(例えば、メチル、エチルもしくは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ)、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表すか、またはＲ２はそれが結合する窒素と一緒でそしてＲ３はそれが結合する炭素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環を形成し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６であるときには、それぞれの炭素原子は任意におよび独立してＲ３および／もしくはＲ４と置換され得て；
ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３のようなＣ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ならびにＣ(Ｏ)−アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＣＦ３、から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)およびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり、ならびに
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【０００５】
本発明の化合物は、特に細胞増殖性病気を処置するのために有効である医薬組成物における活性剤として適している。医薬組成物は、他の薬学的に許容される添加物、キャリアー、賦形剤、希釈剤等と共に本活性剤の医薬的な有効量を有している。用語、医薬的な有効量とは、ここで用いる限り、宿主に投与して、治療結果、特に抗腫瘍効果、例えば、悪性がん細胞、良性腫瘍細胞もしくは他の増殖性細胞の増殖の阻害、を達成するのに必要な量を指す。
【０００６】
(詳細な説明)
本発明は、デアセチラーゼ阻害剤、好ましくはヒストンデアセチラーゼ阻害剤、である、ヒドロキサム酸化合物、例えばヒドロキサム酸類、を提供する。これらのヒドロキサム酸化合物は、がん性腫瘍を含む、腫瘍を処置するために高度に適している。本発明のヒドロキサム酸化合物は以下の構造Ｉ
【化１３】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル(特に、メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基が、アルキル置換基について以下に説明する一つもしくはそれ以上の置換基により非置換であるか置換されているところのメチル、エチルもしくはｎ−プロピル)であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル(好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルもしくは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ)、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表すか、またはＲ２はそれが結合する窒素と一緒でそしてＲ３はそれが結合する炭素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環を形成し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６であるときには、それぞれの炭素原子は任意におよび独立してＲ３および／もしくはＲ４と置換され得て；
ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３のようなＣ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ならびにＣ(Ｏ)−アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＣＦ３、から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)およびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり、ならびに
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の構造式、
またはそれらの薬学的に許容される塩を有する。
【０００７】
適切には、非置換は、置換基がないかもしくは唯一の置換基は水素であることを意味する。
ハロゲン置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロもしくはクロロ、から選択される。
【０００８】
アルキル置換基としては、特記事項が無い限り、直鎖状のおよび分岐したＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。適当な直鎖状のおよび分岐したＣ１〜Ｃ６アルキル置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。特記事項が無い限り、アルキル置換基としては、非置換アルキル基ならびに、不飽和(即ち、一つもしくはそれ以上の二重または三重のＣ−Ｃ結合である)、アシル、シクロアルキル、ハロゲン、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシ、を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により置換されているアルキル基の両方が挙げられる。アルキル基の好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルおよびアシルアミノが挙げられる。
【０００９】
シクロアルキル置換基としては、特記事項が無い限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル基が挙げられる。特記事項が無い限り、シクロアルキル置換基としては、非置換シクロアルキル基ならびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアルコキシのようなＯＲ１５を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により置換されているシクロアルキル基の両方が挙げられる。シクロアルキル基についての好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルが挙げられる。
【００１０】
アルキルおよびシクロアルキルの置換基について上の議論はまた、限定することなく、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等のような、他の置換基のアルキル部分に適用される。
【００１１】
ヘテロシクロアルキル置換基としては、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、脂肪族の４〜７員環のような、脂肪族の３〜９員環が挙げられる。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジアザパンおよび１,４−オキサチアパンが挙げられる。特記事項が無い限り、環は非置換であるかまたは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシ、を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上に置換されている。特記事項が無い限り、窒素へテロ原子は非置換であるかまたは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルにより置換されている。
【００１２】
シクロアルキルアルキル置換基としては、式中ｎ５は１〜６の数である、式−(ＣＨ２)ｎ５−シクロアルキルの化合物が挙げられる。適当なシクロアルキルアルキル置換基としては、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。そのような置換基は、非置換であるかまたはアルキルおよびシクロアルキルについて上で列挙したものを含む、適当な置換基によりアルキル部分においてもしくはシクロアルキル部分において置換されている。
【００１３】
アリール置換基としては、非置換フェニルならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、Ｏ ( ＣＯ)−アルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルおよびアルコキシのようなＯＲ１５を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により置換されているフェニルが挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アルコキシ、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアミノスルホニルが挙げられる。適当なアリール基の例としては、Ｃ1〜Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ1〜Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルシフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルベトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルが挙げられる。
【００１４】
芳香族ポリサイクルとしてはナフチルならびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびアルコキシのようなＯＲ１５を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により置換されているナフチルが挙げられる。
【００１５】
ヘテロアリール置換基としては、一つもしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子、を含む芳香族の５〜７員環を持つ化合物が挙げられる。典型的なヘテロアリール置換基としては、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン等が挙げられる。特記事項が無い限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはアルキル、上で確認したアルキル置換基およびもう一つのヘテロアリール置換基を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上において置換されている。窒素原子は、非置換であるかもしくは、例えばＲ１３、により置換されている；特に有用な窒素置換基としては、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが挙げられる。
【００１６】
アリールアルキル置換基としては、式中アリールおよびｎ５は上で規定する通りである、式−(ＣＨ)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨ−アリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールもしくは−(ＣＨ２)ｎ５−１ＣＨ(アリール)(アリール)を持つ基が挙げられる。そのようなアリールアルキル置換基としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５,５−ジメチル−３−フェニルペンチル等が挙げられる。アリールアルキル置換基は、非置換であるかまたはアルキルおよびアリール置換基について上述のような、アルキル部分もしくはアリール部分または両方において置換されている。
【００１７】
ヘテロアリールアルキル置換基としては、式中ヘテロアリールおよびｎ５は上で規定する通りでありそして架橋基はヘテロアリール部分の炭素もしくは窒素に連結している、式−(ＣＨ)ｎ５−ヘテロアリールを持つ基、例えば、２−,３−もしくは４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチル、が挙げられる。ヘテロアリール置換基は、非置換であるかもしくはヘテロアルキルおよびアリール置換基について上で議論したように、置換されている。
【００１８】
アミノアシル置換基としては、式中ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上述されている、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ５を持つ基が挙げられる。適当なアミノアシル置換基としては、グリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−もしくはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシルおよび±−３−アミノ−４−ヘキセノイルのような天然もしくは非天然のアミノ酸が挙げられる。
【００１９】
非芳香族ポリサイクル置換基としては、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつそれぞれの環はゼロ、１もしくはそれ以上の二重および／もしくは三重結合を含み得る、二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。適当な非芳香族ポリサイクルとしては、デカリン、オクタヒドロインデン、パーヒドロベンゾシクロヘプテンおよびパーヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンが挙げられる。そのような置換基は、非置換であるかもしくはシクロアルキル基について上で説明したように、置換されている。
【００２０】
混合アリールおよび非−アリールポリサイクル置換基としては、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつ少なくとも一つの環は芳香族である、二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。混合アリールおよび非−アリールポリサイクルの適当な例としては、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセンおよび９Ｈ−フルオレンが挙げられる。そのような置換基は、非置換であるかまたはニトロによりもしくはシクロアルキル基について上で説明したように、置換されている。
【００２１】
ポリヘテロアリール置換基としては、それぞれの環は独立して５もしくは６員環でありかつ一つもしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、縮合環システムが芳香族であるようにＯ、ＮもしくはＳから選択される、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子、を含み得る二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。ポリヘテロアリール環システムの適当な例としては、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンツインドール、ベンゾキサゾール、ピロロキノリン等が挙げられる。特記事項が無い限り、ポリヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはアルキル、上で確認したアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１〜３Ｈを持つ置換基を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上において置換されている。窒素原子は、非置換であるかもしくは、例えばＲ１３、により置換されている；特に有用な窒素置換基としては、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが挙げられる。
【００２２】
非−芳香族ポリ複素環式置換基としては、それぞれの環は４〜９員環であり、一つもしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子、を含みそしてゼロまたは一つもしくはそれ以上のＣ−Ｃ二重および／もしくは三重結合を含み得る、二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。非−芳香族ポリ複素環の適当な例としては、ヘキシトール、シス−パーヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニル、２,８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３,２−ｂ]チオフェン、パーヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、パーヒドロナフチリジンおよびパーヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランが挙げられる。特記事項が無い限り、非−芳香族ポリ複素環式置換基は、非置換であるかまたはアルキルおよび、上で確認したアルキル置換基を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上において置換されている。窒素原子は、非置換であるかもしくは、例えばＲ１３、により置換されている；特に有用な窒素置換基としては、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが挙げられる。
【００２３】
混合アリールおよび非−アリールポリ複素環置換基としては、それぞれの環は４〜９員環でありかつ、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される、一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み得て、そして少なくとも一つの環は芳香族であるべきである、二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環の適当な例としては、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンツ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンツ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オンおよび１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンが挙げられる。特記事項が無い限り、混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環置換基は、非置換であるかまたは−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび、上で確認したアルキル置換基を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上において置換されている。窒素原子は、非置換であるかもしくは、例えばＲ１３、により置換されている；特に有用な窒素置換基としては、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが挙げられる。
【００２４】
アミノ置換基としては、第一級、第二級および第三級アミンならびにその塩型、第四級アミンが挙げられる。アミノ置換基の例としては、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ等が挙げられる。
スルホニル置換基としては、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等が挙げられる。
【００２５】
アシル置換基としては、式中ＷがＲ１６、Ｈもしくはシクロアルキルアルキルである、式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４を持つ基が挙げられる。
アシルアミノ置換基としては、式中Ｒ１２およびＷが上に規定するようである、式−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗおよび−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨを持つ基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ２置換基のＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキルは、式
【化１４】
Figure 0004012819
〔式中、ｎ４は０〜３でありそしてＸおよびＹは上で規定する通りである。〕
を持つ基である。
【００２７】
それぞれの置換基の優先例としては、以下のものが挙げられる：
Ｒ１はＨ、ハロゲンもしくは直鎖状Ｃ1〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、であるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６であるときには、それぞれの炭素原子は非置換であるかまは独立してＲ３および／もしくはＲ４で置換され；
ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１ １であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；ならびに
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。
【００２８】
式Ｉの有用な化合物としては、式中、ｎ２およびｎ３の一つはゼロでありそしてその他は１であるもの、特に、式中Ｒ２はＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるものを含み、式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４のそれぞれがＨであるものが挙げられる。
【００２９】
ヒドロキサム酸化合物の一つの適当な属は式Ｉａ
【化１５】
Figure 0004012819
式中、
ｎ４は０〜３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環である；式を持つもの、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
ヒドロキサム酸化合物のもう一つの適当な属は式Ｉａ
【化１６】
Figure 0004012819
〔式中、
ｎ４は０〜３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はアリール、アリールアルキル)、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクルならびに混合アリールおよび非−アリールポリサイクル；特にｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニルのようなｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルおよびｐ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルのようなアリール；ならびに、ベンジル、オルト,メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト,メタもしくはパラ−クロロベンジル、オルト,メタもしくはパラ−モノ,ジもしくはトリ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルベンジルのような、オルト,メタもしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ,ｍ,ｐ−トリメトキシベンジル、そしてｐ−メチル,ｍ,ｍ−ジエチルフェニル、のようなオルト,メタもしくはパラ−モノ,ジ,トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルのような、アリールアルキルである。〕
で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
もう一つの興味深い属は式Ｉｂ
【化１７】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｒ２'はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)および、式中、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルである、−(ＣＨ２)２〜４ＯＲ２１から選択され；ならびに
Ｒ５''は非置換の１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルもしくはキノリン−３−イル、または、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルもしくは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、のような置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３２】
ヒドロキサム酸化合物のもう一つの興味深い属は式Ｉｃ
【化１８】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｚ１を含む環は芳香族または非−芳香族であるが、非−芳香族環は置換されているかもしくは非置換であり；
Ｚ１はＯ、ＳもしくはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換のフェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３により置換されたフェニル、または、２−フラニル、２−チオフェニルもしくは２−,３−もしくは４−ピリジルのような、ヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、Ｐロピオニル、ベンゾイル)もしくはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり；
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９、ハロゲン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロゲンもしくはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)であるところの１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１〜３Ｈから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
ｖは０，１もしくは２であり；
ｐは０〜３であり；ならびに
ｑは１〜５でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜５である。〕
で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上で規定する通りである。
【００３３】
式Ｉｃの特に有用な化合物は、式中Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ、特に、式中Ｒ１がＨであるもの；例えば、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるもの、ならびに特に、式中Ｚ１がＮ−Ｒ２０であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
【００３４】
ヒドロキサム酸化合物のもう一つの興味深い属は式Ｉｄ
【化１９】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｚ１はＯ、ＳもしくはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換のフェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３により置換されたフェニル、または、ヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、Ｐロピオニル、ベンゾイル)もしくはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり；
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９もしくはハロゲンである、１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
ｐは０〜３であり；ならびに
ｑは１〜５でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜５である。〕
で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上で規定する通りである。
【００３５】
式Ｉｄの特に有用な化合物は、式中Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ、特に、式中Ｒ１がＨであるもの；例えば、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
【００３６】
本発明はさらに式Ｉｅ
【化２０】
Figure 0004012819
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。他の可変置換基は上で規定する通りである。
【００３７】
式Ｉｅの特に有用な化合物は、式中Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、もしくはパラ位に置換したフェニル、またはヘテロアリール(例えば、ピリジル)環である、ものである。
【００３８】
式Ｉｅの有用な化合物のもう一つのグループは、式中Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ、特に、式中Ｒ１がＨであるもの；例えば、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
【００３９】
式Ｉｅの有用な化合物のもう一つのグループは、式中Ｒ１８はＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、または、２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−,３−もしくは４−ピリジルの置換基が非置換であるかもしくはヘテロアリール基について上述のように置換されているところの、２−フラニル、２−チオフェニルまたは、２−,３−もしくは４−ピリジルであり；Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであるもの；特に、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
【００４０】
式中Ｒ２０がＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特にＨ、である式Ｉｅのこれらの化合物は、上述の式Ｉｅの化合物の亜属のそれぞれについて重要なメンバーである。
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、式Ｉｅの重要な化合物である。
【００４１】
本発明はさらに式Ｉｆ
【化２１】
Figure 0004012819
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。他の可変置換基は上で規定する通りである。
【００４２】
式Ｉｆの有用な化合物は、式中Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ、特に、式中Ｒ１がＨであるもの；例えば、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩は、式Ｉｆの重要な化合物である。
【００４３】
上述の化合物はしばしば薬学的に許容される塩の剤型で使用される。薬学的に許容される塩としては、適宜、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類の金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩ならびにスルホン酸塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびに、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および酪酸塩のような有機酸付加塩が挙げられる。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩ならびに亜鉛塩である。アンモニウム塩類の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩としては、メシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
【００４４】
当業者に明白であるように、本発明のデアセチラーゼ阻害剤化合物の多くは不斉炭素原子を含む。それ故に、個々の立体異性体はこの発明の範囲内に含まれるとして意図されることを理解すべきである。
【００４５】
本発明のヒドロキサム酸化合物は公知の有機合成方法により生成され得る。例えば、４−ホルミルケイ皮酸メチルをトリプタミンと反応させ、それから反応物をヒドロキサム酸化合物へ変換することにより、ヒドロキサム酸化合物を生成することができる。一例としては、４−ホルミルケイ皮酸メチル２を４−ホルミルケイ皮酸３の酸触媒エステル化により調製する(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995； 68:2355-2362)。４−ホルミルケイ皮酸メチル２の代わりの調製は、アクリル酸メチル４の４−ブロモベンズアルデヒド５とのＰｄ−触媒カップリングである。
【化２２】
Figure 0004012819
【００４６】
さらに別の出発材料を４−カルボキシベンズアルデヒド６から調製することができて、そしてアルデヒド９の調製について一例の方法を、下記のごとく、示す。適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で塩化シリル(例えば、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル)および塩基(例えば、トリエチルアミン)との処理により、４−カルボキシベンズアルデヒド６のカルボン酸をシリルエステル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル)として保護することができる。ここで得るシリルエステル７は、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ))中で塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下でホスホネートエステル(例えば、２−ホスホノプロピオン酸トリエチル)とのオレヒン化反応(例えば、Hormer-Emmonsオレヒン化)を受けることができる。ここで得るジエステルを酸(例えば、塩酸水溶液)で処理するとシリルエステルの加水分解が起り、酸８を与える。例えば、溶媒(例えば、ＴＨＦ)中でボラン−ジメチルスルフィド複合体を用いる、８のカルボン酸の選択的還元は中間体アルコールを与える。この中間体アルコールを、Swern酸化、Dess-Martinパーヨージナン酸化、Moffatt酸化等を非限定的に含む、数多くの公知の方法により、アルデヒド９へ酸化することができた。
【化２３】
Figure 0004012819
【００４７】
アルデヒド出発材料の２もしくは９を還元的にアミノ化して、第二級もしくは第三級アミンを得ることができる。これは、溶媒としてジクロロメタン(ＤＣＥ)中で還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３)を用いる４−ホルミルケイ皮酸メチル２のトリプタミン１０との反応でアミン１１を与えることにより例示される。他の溶媒もしくは混合溶媒中で酸触媒(例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸)の存在もしくは不存在下で、他の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ４)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ３ＣＮ)、を用いることができる。適当な溶媒(例えば、塩基、例えばＮａＯＨ、の存在下でＴＨＦ)中で５０％水性ヒドロキシルアミンとの処理により、アミン１１をヒドロキサム酸１２へ直接に変換することができる。ヒドロキサム酸形成の他の方法は公知でありそして、適当な溶媒もしくは混合溶媒(例えば、メタノール、エタノールもしくはメタノール／ＴＨＦ)中で、エステルと塩酸ヒドロキシルアミンおよび塩基(例えば、水酸化ナトリウムもしくはナトリウムメトキシド)との反応が挙げられる。
【化２４】
Figure 0004012819
【００４８】
表１に示すものにより非限定的に例示される、種々のアミンで、アルデヒド２を還元的にアミノ化することができる。ここで得るエステルを、表示の方法により、目標のヒドロキサム酸へ変換することができる。
【表１】
Figure 0004012819
【００４９】
この発明の化合物の別合成は、例えば、還元剤としてＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４および触媒としてＨＯＡｃを用いて、４−ホルミルケイ皮酸３の、３−フェニルプロピルアミン１３との下に示す、還元的アミノ化により開始する。ここで得るアミノ酸１４の塩基性窒素を、例えば、二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応によるｔ−ブチルカルバメート(ＢＯＣ)として保護して、１５を与えることができる。
【化２５】
Figure 0004012819
【００５０】
適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ)中で、脱水剤(例えば、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤＣｌ))および触媒(例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ))を用いて、カルボン酸を保護したヒドロキシルアミン(例えば、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン)とカップリングさせて、１６を生成することができる。１６の強酸(例えば、とりフルオロ酢酸(ＴＦＡ))との処理は本発明のヒドロキサム酸１７を与える。この方法により調製することができるさらに別の化合物を以下に示す：
【化２６】
Figure 0004012819
【００５１】
数多くの方法により、第三級アミン化合物を調製することができる。ジクロロメタン中で還元剤としてＮａＢＨ３ＣＮおよび触媒としてＨＯＡｃを用いる、３０のニコチンアルデヒドとの還元的アミノ化はエステル３４を与える。他の溶媒もしくは混合溶媒中で酸触媒(例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸等)の存在もしくは不存在下で、他の還元剤、(例えば、ＮａＢＨ４およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３)を用いることができる。ＭｅＯＨ中でＨＯＮＨ２・ＨＣｌおよびＮａＯＨとエステル３４の反応はヒドロキサム酸３６を与える。
【化２７】
Figure 0004012819
【００５２】
この方法論により調製される第三級アミン化合物を表２に表示するものにより非限定的に例示する。
【表２】
Figure 0004012819
【００５３】
第三級アミンを調製する代わりの方法は、塩基の存在下に適当な溶媒中で第二級アミンをアルキル化剤と反応させることによる。例えば、(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔの存在下にアミン１１および臭化物４０のジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)溶液の加熱は第三級アミン４２を生じる。この第三級アミン４２をＭｅＯＨ中でＨＯＮＨ２・ＨＣｌおよびＮａＯＨと反応させると、ヒドロキサム酸４３が得られる。このシリル基は当業者に公知のいかなる方法によっても除去され得る。例えば、ヒドロキサム酸４３を酸、例えば、トリフルオロ酢酸もしくはフッ化物と処理して、ヒドロキシエチル化合物４４を生成することができる。
【化２８】
Figure 0004012819
【００５４】
ヒドロキサム酸化合物もしくはその塩は、医薬組成物、特に、デアセチラーゼ、特にヒストンデアセチラーゼ、を阻害する性質を有する医薬組成物の調製に適している。無胸腺マウスでの研究が実証することは、ヒドロキサム酸化合物はインビボでＨＤＡ阻害および増加したヒストンのアセチル化を引き起し、それが腫瘍成長阻害と相関する遺伝子発現中の変化の引き金となる。
【００５５】
本発明はさらに、有効成分として一つもしくはそれ以上の上述化合物の医薬的に有効な量を含む医薬組成物を含む。本発明にしたがう医薬組成物は、単独でまたは一つもしくはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーと組合せて、腫瘍の処置のために、ヒトを含む哺乳動物へ、経口もしくは直腸のような消化管内のおよび非経口性の投与に適している。
【００５６】
ヒドロキサム酸化合物は、消化管内のもしくは非経口性のどちらかの投与に適する添加物もしくはキャリアーと共同もしくは混合して化合物の有効量を有する医薬組成物の製造に有用である。好ましいものは、(ａ)希釈剤；(ｂ)滑沢剤；(ｃ)結合剤(錠剤)；望ましくは、(ｄ)崩壊剤；および／もしくは(ｅ)吸収剤、着色剤、香料および甘味剤と一緒に有効成分を含む、錠剤ならびにゼラチンカプセルである。注射組成物は好ましくは等張性の溶液もしくは懸濁液であり、そして坐剤は有利には脂肪性の乳化液もしくは懸濁液から調製される。組成物は滅菌してもよくおよび／または保存化、安定化、湿潤化もしくは乳化する試剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩および／もしくは緩衝剤のようなアジュバントを含有してもよい。加えて、組成物はまた他の治療的に貴重な物質を含有してもよい。組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒もしくはコーティングの方法にしたがって調製され、そして好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００５７】
適当な製剤はまた非経口性投与のための製剤を含むが、それらはとしては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図したレシピエントの血液と等張性にする溶質を含んでもよいところの水性および非水性の滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよいところの水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は単回投与用もしくは多回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、そして、使用直前に無菌液体キャリアー、例えば、注射用水の添加のみを必要とする、凍結して乾燥した(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。必要に応じて調合される注射液および懸濁液を、先に説明した種類の滅菌した散剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。
【００５８】
上で議論したように、本発明の化合物は増殖性疾患を処置するのに有用である。増殖性疾患は主に腫瘍性疾患(もしくは、がん)(および／もしくはいずれかの転移性病)である。この発明の化合物は腫瘍を処置するのに特に有用であり、それは、乳がん、泌尿生殖器がん、肺がん、消化器がん、類表皮がん、黒色がん、卵巣がん、膵臓がん、神経芽腫、頭部および／もしくは頚部のがんもしくは膀胱がん、またはさらに広い意味で、腎、脳もしくは胃のがん；特に、(ｉ)乳腫瘍；類表皮頭部および／もしくは頚部の腫瘍もしくは口の腫瘍のような類表皮腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞のもしくは非−小細胞の肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば結腸直腸の腫瘍；または泌尿生殖器腫瘍、例えば前立腺腫瘍(特に、ホルモン難治性前立腺腫瘍)；または(ｉｉ)他の化学療法剤との処置に難治性の増殖性疾患；または(ｉｉｉ)多剤耐性に因り他の化学療法剤との処置に難治性の腫瘍、である
【００５９】
この発明のさらに広い意味において、増殖性疾患はさらに、白血病、過形成症、繊維症(特に肺の、しかし腎繊維症のような、他のタイプの繊維症)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および、血管形成術後の狭窄症もしくは再狭窄のような、血管中での平滑筋増殖のような、超増殖性状態である。
【００６０】
腫瘍、腫瘍性疾患、がん腫もしくはがんが言及される場合には、また、元の臓器もしくは組織におけるおよび／またはいかなる他の部位における転移性病を、腫瘍および／もしくは転移性病の部位のいずれにしても、これに代えてもしくは加えて意味する。
【００６１】
化合物は選択的に毒性的であるかもしくは、特に、ヒトのがん細胞、例えば発ガン性腫瘍、において、正常細胞に対するより迅速に増殖する細胞に対してさらに毒性的であり、そして化合物は顕著な抗増殖効果を有しかつ分化、例えば細胞周期停止およびアポトーシス、を促進する。加えて、ヒドロキサム酸化合物は、種々の細胞株中でアポトーシスもしくはＧ１停止のどちらかを誘導する、ｐ２１、サイクリン−ＣＤＫ相互作用性タンパク質を誘導する。
【００６２】
以下の実施例はこの発明を例示するものであり、そしてこれについての限定であるとして解釈されるものではない。
【００６３】
実施例Ｐ１
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの調製
４−ホルミルケイ皮酸メチルエステルを、ＭｅＯＨおよびＨＣｌ(６.７ｇ、０.１８モル)中に４−ホルミルケイ皮酸(２５ｇ、０.１４３モル)を加えて生成する。ここで得る懸濁液を加熱して３時間還流し、冷却しそして蒸発乾固する。ここで得る黄色の固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)そして蒸発して微黄色の固体(２５.０ｇ、９２％)を得るが、それはさらに精製することなく使用する。トリプタミン(１６.３ｇ、１００ミリモル)および４−ホルミルケイ皮酸メチルエステル(１９ｇ、１００ミリモル)のジクロロメタン溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２１ｇ、１００ミリモル)を加える。４時間後、混合液を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で希釈し、有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機抽出液を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して３−(４−{[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステルを生成する。ＭｅＯＨ(１００ｍＬ)中ＫＯＨ(１２.９ｇ、８７％、０.２モル)の溶液を、ＭｅＯＨ(２００ｍＬ)中ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ(１３.９ｇ、０.２モル)の溶液に加えると沈澱を生じる。１５分後、混合液をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、そしてろ液を約７５ｍＬに減圧下に蒸発する。
【００６４】
混合液をろ過し、そして容積をＭｅＯＨで１００ｍＬに調節する。ここで得る２Ｍ ＨＯＮＨ２溶液をＮ２下−２０℃で２週間まで保存する。それから、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＨＯＮＨ２(３０ｍＬ、６０ミリモル)へ３−(４−{[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステル(２.２０ｇ、６.５ミリモル)を加え引き続きＭｅＯＨ(５ｍＬ)中ＫＯＨ(４２０ｍｇ、６.５ミリモル)の溶液を加える。２時間後、ドライアイスを反応液に加えそして混合液を蒸発乾固する。残渣を熱いＭｅＯＨ(２０５ｍＬ)中溶解し、冷却しそして−２０℃で一夜貯蔵する。ここで得る懸濁液をろ過し、固体を氷冷したＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧下に乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ｍ／ｚ ３３６[ＭＨ＋])を生成する。
【００６５】
実施例Ｐ２
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの調製
ＤＭＳＯ(１００ｍＬ)中３−(４−{[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステル(１２.６ｇ、３７.７ミリモル)、(２−ブロモエトキシ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(１２.８ｇ、５３.６ミリモル)および(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ(７.４２ｇ、５７.４ミリモル)の溶液を５０℃に加熱する。８時間後、混合液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで分配する。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)そして蒸発する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、３−[４−({[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステル(１３.１ｇ)を生成する。実施例Ｐ１でヒドロキサム酸化合物の調製について説明した手順にしたがい、３−[４−({[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステル(５.４ｇ、１１ミリモル)をＮ−ヒドロキシ−３−[４−({[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−(２Ｅ)−２−プロペナミド(５.１ｇ)に変換し、そしてさらなる精製無しに使用する。それから、ヒドロキサム酸(５.０ｇ、１３.３ミリモル)を９５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中に溶解しそして４０〜５０℃で４時間加熱する。混合液を蒸発し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ｍ／ｚ ３８０[ＭＨ＋])をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【００６６】
実施例Ｐ３
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの調製
乾燥ＴＨＦ(１００ｍＬ)中ＬｉＡｌＨ４(１７ｇ、４４５ミリモル)の懸濁液を０℃に冷却し、そして２−メチルインドール−３−グリオキシルアミド(３０ｇ、１４８ミリモル)を分割して３０分かけて加える。混合液を室温で３０分間攪拌し、それから還流下３時間保持する。反応液を０℃に冷却しそしてＨ２Ｏ(１７ｍＬ)、１５％ＮａＯＨ(水溶液、１７ｍＬ)およびＨ２Ｏ(５１ｍＬ)で処理する。混合液をＭｇＳＯ４で処理し、ろ過し、そしてろ液を蒸発して２−メチルトリプタミンを得て、それをＭｅＯＨ中に溶解する。溶液に４−ホルミルケイ皮酸メチル(１６.９ｇ、８８.８ミリモル)を加え、続けてＮａＢＨ３ＣＮ(８.４ｇ)およびＡｃＯＨ(１当量)を加える。１時間後、反応液をＮａＨＣＯ３(水溶液)で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過しそして蒸発する。
【００６７】
残渣をクロマトグラフィーにより精製して、３−(４−{[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]−メチル}フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステルを得る。このエステルをＭｅＯＨに溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(１〜１.５当量)に続けてＥｔ２Ｏを加える。ここで得る沈澱をろ過し、そして固体をＥｔ２Ｏで洗浄しかつ完全に乾燥して、３−(４−{[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]−メチル}フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステルの塩酸塩を得る。１.０Ｍ ＮａＯＨ(水溶液、８５ｍＬ)をこのメチルエステル塩酸塩(１４.９ｇ、３８.６ミリモル)およびＨＯＮＨ２(５０％水溶液、２４.０ｍＬ、約３９１.２ミリモル)の氷冷した溶液に加える。６時間後、氷冷した溶液をＨ２ＯおよびＮＨ４Ｃｌ (水溶液、０.８Ｍ、１００ｍＬ)で希釈する。ここで得る沈澱をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄しそして乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ｍ／ｚ ３５０[ＭＨ＋])を得る。
【００６８】
実施例１〜２６５
実施例のＰ１、Ｐ２およびＰ３で開示されたものに類似する方法により以下の化合物を調製する：
【表３】
Figure 0004012819
【表４】
Figure 0004012819
【表５】
Figure 0004012819
【表６】
Figure 0004012819
【表７】
Figure 0004012819
【００６９】
【表８】
Figure 0004012819
【表９】
Figure 0004012819
【表１０】
Figure 0004012819
【表１１】
Figure 0004012819
【表１２】
Figure 0004012819
【００７０】
【表１３】
Figure 0004012819
【表１４】
Figure 0004012819
【表１５】
Figure 0004012819
【表１６】
Figure 0004012819
【表１７】
Figure 0004012819
【００７１】
【表１８】
Figure 0004012819
【表１９】
Figure 0004012819
【表２０】
Figure 0004012819
【表２１】
Figure 0004012819
【表２２】
Figure 0004012819
【００７２】
【表２３】
Figure 0004012819
【表２４】
Figure 0004012819
【表２５】
Figure 0004012819
【表２６】
Figure 0004012819
【表２７】
Figure 0004012819
【００７３】
【表２８】
Figure 0004012819
【表２９】
Figure 0004012819
【表３０】
Figure 0004012819
【表３１】
Figure 0004012819
【表３２】
Figure 0004012819
【００７４】
【表３３】
Figure 0004012819
【表３４】
Figure 0004012819
【表３５】
Figure 0004012819
【表３６】
Figure 0004012819
【表３７】
Figure 0004012819
【００７５】
【表３８】
Figure 0004012819
【表３９】
Figure 0004012819
【表４０】
Figure 0004012819
【表４１】
Figure 0004012819
【表４２】
Figure 0004012819
【００７６】
【表４３】
Figure 0004012819
【００７７】
実施例１〜２６５の化合物は、約０.００５〜０.５μＭの範囲でＨＤＡ酵素ＩＣ５０を示す。
【００７８】
実施例Ｂ１
細胞株Ｈ１２９９(ヒト肺がん腫細胞)およびＨＣＴ１１６(結腸腫瘍細胞)をAmerican Type Culture Collection, Rockville, MDから入手する。これらの細胞株はマイコプラズマ汚染(Gen-Probe, Inc., San Diego, CAによる迅速検出システム)およびウイルス汚染(MA BioServices, Inc., Rockville, MDによるＭＡＰ試験)をされていない。細胞株を、１０％熱−不活性化ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ １６４０(Life Technologies, Grand Island, NY)培地中で増殖しそして拡張する。内植のための細胞拡張を細胞生産工場(Fisher Scientific, Springfield, NJから購入したＮＵＮＣ)で実施する。細胞を５０〜９０％の密集度で収穫し、１０％ＦＢＳを含有するＨＢＳＳ(Hank's Balanced Salt Solution)で一回洗浄し、そして１００％ＨＢＳＳ中に懸濁する。
【００７９】
例えば、「ミクロ培養テトラゾリウムアッセイを用いるヒト腫瘍細胞株のパネルでのスクリーニングの実現可能性」、Alley MC, et al., Cancer Res. 1988； 48:589-601、に開示された文献の手順の適応法を用いて市販のＭＴＳキット(Promega, Madision, Wis.)アッセイで細胞の増殖を測定する。上部および下部の列を空のままにした９６−ウエル組織培養皿中で細胞を平板培養する。Ｈ１２９９およびＨＣＴ１１６の細胞を完全培地中で、それぞれ５.３×１０３個および３.６×１０３個の細胞／ｍＬの密度で懸濁させ、そしてウエル当り１９０μＬを加える。それぞれの細胞株をプレートの半分に加える。完全培地(２００μＬ)を上部および下部の列に加える。２４時間後、ＭＴＳ溶液１０μＬをプレートの一つに加えて、化合物添加の時間(Ｔ０)における活性を測定する。プレートを３７℃で４時間インキュベートし、そしてSoftmaxプログラムを用いて４９０ｎｍにおいてMolecular Devices Thermomax上でＯＤ４９０を測定する。
【００８０】
それぞれの化合物の５連続希釈を９６−ディープ・ウエルプレート中でプレートの端で最高濃度となるように行う。二つの細胞株をプレート当り二つの化合物で試験する。５回希釈液のそれぞれ１０μＬを三組で加え、そして完全培地のみを第６および第７段に加える。プレートを３７℃で７２時間インキュベートする。ＭＴＳ溶液を加え(Ｔ０プレートについて)そして４時間後に読み取る。
【００８１】
データを解析するために、平均バックグランド値(培地のみ)をそれぞれの実験ウエルから差し引く；三組の値をおのおのの化合物希釈液について平均化する。次式を用いて成長パーセントを計算する。
もしＸ＞Ｔ０ならば、成長パーセント＝((Ｘ−Ｔ０)/(ＧＣ−Ｔ０))×１００ もしＸ＜Ｔ０ならば、成長パーセント＝(Ｘ−Ｔ０)/Ｔ０)×１００
式中
Ｔ０＝(０時間における細胞生存率の平均値)マイナスバックグランド
ＧＣ＝未処理の細胞数の平均値(三組で)マイナスバックグランド
Ｘ＝化合物処理の細胞数の平均値(三組で)マイナスバックグランド
“成長パーセント”を化合物濃度に対してプロットしそして、５０％阻害における化合物の濃度を予測するために、データ点の間に線形回帰技法を使用してＩＣ５０を計算するのに使用する。
【００８２】
９５％以上の純度を有する、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ１)、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ２)、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ３)、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ４)およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ５)の酪酸塩を純粋なジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に溶解し、原液を創成する。添加する直前に、原液を５％デキストロース、米国薬局方、で希釈する。加えて、ＥＰ ０ ８４７ ９９２の実施例４８にしたがって、Ｎ−(２−アミノフェニル)−４−[Ｎ−(ピリジン−３−イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンツアミドを合成しそして対照化合物(ＣＭＤＣ)として使用する。化合物処理後７２時間の間の単一層中での細胞成長の阻止を三組の実験において測定しそしてＭＴＳアッセイによるＩＣ５０を得るために使用する。表Ｂ１に結果を示す。
【００８３】
【表４４】
Figure 0004012819
【００８４】
これらの結果は、本発明のヒドロキサム酸化合物は腫瘍細胞成長の阻止に高度に活性であることを示す。上の結果に加えて、化合物は、非−腫瘍性細胞中では最少の阻止活性を示す一方で、腫瘍細胞を選択的に阻止することが観察されている。
【００８５】
ヒドロキサム酸化合物で処理した細胞をまた、Ｇ１停止および分化の重要仲介体である、ｐ２１プロモーターの誘導について試験する。ヒドロキサム酸化合物は、Ｈ１２９９における単一層細胞成長阻止についてそれぞれのＩＣ５０の二倍内の濃度において、容易に検出可能なレベルでｐ２１プロモーターを活性化する。いかなる特定の理論に縛られないで、この相関は、ＨＤＡ阻止が、腫瘍細胞増殖を阻止する遺伝子の転写活性化に至ることを実証するように見える。
【００８６】
実施例Ｂ２
Ｈ１２９９、非−小細胞の肺がん腫細胞(American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852, USAから入手)、からＨＤＡを部分的に精製する。１０％ＦＣＳの存在下におけるＲＰＭＩ培地中で、細胞を７０〜８０％の密集度まで成長させ、収穫しそして超音波処理により溶菌させる。溶菌液を２３,４２０ｇで１０〜１５分間遠心分離し，上澄み液をHiload 26/10高速Ｑ−セファロースカラム(Amersham Pharmacia Biotech)に加え，そして、２０ｍＭトリス、ｐＨ８.０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、１ｍＭ β−メルカプトエタノール、５％グリセリン、２μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンおよび４００ｍＭ ＰＭＳＦを含む緩衝液で平衡化する。２.５ｍＬ／分の流速で上の緩衝液中０〜５００ｍＭ ＮａＣｌからの線形傾斜で、タンパク質を４ｍＬのアリコート毎に溶出する。部分的に精製したＨＤＡ酵素それぞれの試料を滴定して、少なくとも５対１のシグナル対ノイズ比を得るのに必要な最適量を測定する。一般的には、２０〜３０μＬの部分的に精製したＨＤＡ(５〜１０ｍｇタンパク質／Ｌ)を、ディープ・ウエルタイタープレート(Beckman)中で化合物のＤＭＳＯ溶液２μＬと混合する。
【００８７】
化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈して、アッセイ濃度の２０倍で原液を作成する。アッセイにおける化合物の最終濃度は、それぞれの酵素反応におけるＤＭＳＯの最終百分率を０.１％と同一にして、１０μＭ、２μＭ、４００ｎＭ、８０ｎＭおよび１６ｎＭである。化合物のそれぞれの濃度を二組でアッセイする。反応に使用する基質は、アミノ酸配列、SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRD、のペプチドであるが、これは、３Ｈ−アセテートを持つそれぞれのリシン残基において、Ｎ−末端でビオチン化されかつ５回アセチル化された、ヒトヒストンＨ４の２４個のＮ−末端アミノ酸に相当する。反応を開始するために、基質を１０μＬの緩衝液Ａ(１００ｍＭトリス、ｐＨ８.０，２ｍＭ ＥＤＴＡ)中で希釈し、酵素の混合液に加えそして、１５００ｒｐｍで５分間の遠心分離によりディープ・ウエルプレートの底に収集する。遠心分離に引き続いて、混合液を３７℃で１.５時間インキュベートする。反応を２０μＬの停止緩衝液(０.５Ｎ ＨＣｌ、０.０８Ｍ酢酸)の添加により停止させる。この時点で、アッセイ液をロボットの抽出段階へ進めるかもしくは−８０℃で数日間凍結させる。
【００８８】
反応混合液から酵素的に切断した３Ｈ−アセテートグループの抽出は、Tomtec Quadra 96ワークステーションを使用しＴＢＭＥ(ｔ−ブチルメチルエーテル)溶媒で達成される。９６個の“ディープ・ウエル”プレートにＴＢＭＥ２００μＬを加えるようにプログラムを書く。空気５０μＬに引き続きＴＢＭＥ２００μＬと最後に空気をさらに２５μＬ吸引し、それをプレートのそれぞれのウエル内に分配するようにワークステーションのプログラムを作成する。１６０μＬをピペットで１０回出し入れすることにより、ディープ・ウエルの内容物を完全に混合する。反応混合液にＴＢＭＥを添加する前に、ピペットの先端をＴＢＭＥで“予め湿らし”て、ディープ・ウエルプレートへ移す間に溶液がしたたるのを防ぐことが必要である。１５００ｒｐｍで５分間の遠心分離により、ディープ・ウエル中の有機層及び水層を分離する。Opti-Phase Supermix液体シンチレーションカクテル(２００μＬ)(Wallac)を９６−ウエルTriluxプレート(Wallac)のそれぞれのウエルへ加える。空気２５μＬをピペット先端内へ引き続きＴＢＭＥ上層１００μＬを吸引してそれをTriluxプレート内へ移すようにプログラムを作成したワークステーション上に、ディープ・ウエルおよびTriluxプレートを置き戻す。同じウエル内で５回、５０μＬをピペットで取りそして押し出すことにより溶液を混合する。Triluxプレートを透明なフイルムでカバーし、そして、カラー／化学クエンチおよびｄｐｍ補正を有するMicroBeta Trilux液体シンチレーションおよびルミネセンスカウンター(Wallac)上で読み取る。
【００８９】
ＩＣ５０値を測定するために、データを表計算ソフトで解析する。解析にはバックグランドルミネセンスについての補正を必要であるが、これは実験のウエルから３Ｈ基質の無いウエルのｄｐｍ値を差し引くことにより達成される。補正したｄｐｍ値を化合物の濃度と共に使用して、利用者定義スプライン関数を用いてＩＣ５０を計算する。この関数は、データ点の間で線形回帰技法を利用して、５０％阻害を作成する化合物の濃度を計算する。表Ｂ２に結果を示す。
【００９０】
【表４５】
Figure 0004012819
【００９１】
実施例Ｂ３
Ａ５４９非−小細胞肺ヒト腫瘍細胞株をAmerican Type Culture Collection, Rockville, MDから購入する。この細胞株はマイコプラズマ汚染(Gen-Probe, Inc., San Diego, CAによる迅速検出システム)およびウイルス汚染(MA BioServices, Inc., Rockville, MDによるＭＡＰ試験)をされていない。細胞株を、１０％熱−不活性化ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ １６４０(Life Technologies, Grand Island, NY)培地中で増殖しそして拡張する。内植のための細胞拡張を細胞生産工場(Fisher Scientific, Springfield, NJから購入したＮＵＮＣ)で実施する。細胞を５０〜９０％の密集度で収穫し、１０％ＦＢＳを含有するＨＢＳＳで一回洗浄し、そして１００％ＨＢＳＳ中に懸濁する。
【００９２】
異種交配無胸腺(ｎｕ／ｎｕ)雌マウス(Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, INからの“Hsd:Athymic Nude-nu”)をメトファン(Mallinckrodt Veterinary, Inc., Mundelein, IL)で麻酔し、そして１×1０７個の細胞を含有する細胞懸濁液１００μＬをそれぞれの動物の右腋生(側方の)領域内に皮下注射する。腫瘍を約２０日間で、約1００ｍｍ３の容積を得るまで、成長させる。この時点で、受け入れ可能な形態学およびサイズを持つ腫瘍を抱えるマウスをこの研究のための８グループに分類する。この分類プロセスにより、腫瘍サイズの平均および範囲に関してバランスの取れたグループを作成する。抗腫瘍活性は、ビークル対照群(Ｃ)に対する処理群(Ｔ)について腫瘍容積の差を比較する、％Ｔ／Ｃとして表される。回帰を式：(１−Ｔ／Ｔ０)×１００％、を用いて計算するが、式中Ｔは、実験終了時の処理群についての腫瘍容積であり、そしてＴ０は実験開始時の腫瘍容積である。
【００９３】
１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、一日１回、週５回、３週間、ＣＭＤ１を静脈投与する。最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である。それぞれの試験グループは８匹のマウスを有する。腫瘍を測定し、そして個々の動物の体重を記録する。４１日目の結果を表Ｂ３に示す。
【００９４】
【表４６】
Figure 0004012819
【００９５】
実施例Ｂ４
ＣＭＤ２を使用する以外は、実施例Ｂ３を繰り返す。結果を表Ｂ４に示す。
【表４７】
Figure 0004012819
【００９６】
実施例Ｂ５
Ａ５４９細胞株の代わりにＨＣＴ１１６結腸腫瘍細胞株を使用する以外は、実施例Ｂ３を繰り返す。このＨＣＴ１１６細胞株はまた、American Type Culture Collection, Rockville, MDから入手し、そしてこの細胞株はマイコプラズマ汚染およびウイルス汚染をされていない。３４日目に記録する結果を表Ｂ５に示す。
【００９７】
【表４８】
Figure 0004012819
【００９８】
実施例Ｂ６
Ａ５４９細胞株の代わりにＨＣＴ１１６結腸腫瘍細胞株を使用する以外は、実施例Ｂ３を繰り返す。このＨＣＴ１１６細胞株はまた、American Type Culture Collection, Rockville, MDから入手し、そしてこの細胞株はマイコプラズマ汚染およびウイルス汚染をされていない。３４日目に記録する結果を表Ｂ６に示す。
【００９９】
【表４９】
Figure 0004012819
【０１００】
実施例Ｂ７
アネキシンＶをアポトーシスの初期段階についてのマーカーとして使用した。Ａ５４９、ＨＣＴ１１６および正常皮膚ヒト繊維芽(ＮＤＨＦ)の細胞を４つの化合物(ＣＭＤ１、ＣＭＤ２、ＣＭＤ３およびＣＭＤ４)で別々に２４もしくは４８時間処理し、アネキシンＶで染色しそして、ビークル(ＤＭＳＯ)で同様に処理する細胞と比較する。細胞を蛍光顕微鏡検査法により検査する。アポトーシスを受けているものは緑色蛍光の膜染色を示す。生存率を対比染色剤、臭化プロピジウム、により評価する。赤色蛍光により検出される細胞は生存していない。低率のＡ５４９およびＨＣＴ１１６細胞の大部分は、４つの化合物のそれぞれの露出の２４時間後にアネキシンＶで染色する細胞表面を示す。２４時間処理後、Ａ５４９ならびにＨＣＴ１１６の大部分はアネキシンＶおよび／もしくは臭化プロピジウムで染色するが、これは化合物がアポトーシス細胞死を誘導することを示す。対照的に、ＮＤＨＦ細胞は２４時間露出後に顕著なアネキシンＶ染色を示さないで、そして４８時間後にＣＭＤ３での限定的アネキシンＶ染色を示す。これらのデータは、ＮＤＨＦ細胞が、細胞周期プロフィールと一致して、化合物処理に際して非−致命的成長停止を優先的に受けることを示す。
【０１０１】
この染色結果は、本発明のヒドロキサム酸化合物がアポトーシスにより腫瘍細胞を死に至らしめるが、一方では正常な繊維芽細胞には細胞周期停止を優先的に受けさせることを実証し、明らかに本化合物の選択的有効性を実証する。

Claims (42)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｒ１はＨ、ハロゲンもしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表し；
    Ｒ５ はＣ ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
    ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され；
    ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
    Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
    Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    ｍは０〜６から選択される整数であり；ならびに
    ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される
    ｛ここで使用される用語は、以下の意味を有する；
    「アルキル」は、非置換であるか、または、不飽和 ( 即ち、一つもしくはそれ以上の二重または三重のＣ−Ｃ結合がある ) 、アシル、シクロアルキル、ハロゲン、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ １５ を含む、一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、直鎖状または分岐したＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
    「シクロアルキル」は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、Ｃ ３ 〜Ｃ ９ シクロアルキル基であり；
    「シクロアルキルアルキル」は、式− ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −シクロアルキル（式中ｎ５は１〜６の数である）の基であり、非置換であるか、または、アルキルおよびシクロアルキルについて上記で列挙した置換基によりアルキル部分においてもしくはシクロアルキル部分において置換されており；
    「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族の３〜９員環であり、非置換であるか、または、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ４ 〜Ｃ ９ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ １５ により炭素原子上に置換されており、窒素へテロ原子は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルにより置換されており；
    「アリール」は、フェニル、ならびに、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、Ｏ ( ＣＯ ) −アルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＯＲ １５ により置換されているフェニルであり；
    「アリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −アリール、− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ − ( ＣＨ−アリール ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −アリールもしくは− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ ＣＨ ( アリール )( アリール ) の基であり、ここで、ｎ５は１〜６の数であり、アリールアルキルは、非置換であるか、またはアルキルおよびアリールについて上記の通り、アルキル部分もしくはアリール部分または両方において置換されており；
    「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の５〜７員環であり、非置換であるか、または、アルキルおよびもう一つのヘテロアリール置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、もしくは、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「ヘテロアリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −ヘテロアリールの基であり、ここで、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で規定する通りでありそして架橋基はヘテロアリール部分の炭素もしくは窒素に連結しており；
    「芳香族ポリサイクル」は、ナフチルであるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロア ルキルアルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されているナフチルであり；
    「非芳香族ポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつそれぞれの環はゼロ、１もしくはそれ以上の二重および／もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非芳香族ポリサイクルは、非置換であるかまたはシクロアルキルについて上記した通りに置換されており；
    「アミノアシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｃ ( Ｈ )( ＮＲ １３ Ｒ １４ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｒ ５ の基であり；
    「混合アリールおよび非−アリールポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつ少なくとも一つの環は芳香族である、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリールポリサイクルは、非置換であるかまたはニトロによりもしくはシクロアルキル基について上記した通りに置換されており；
    「ポリヘテロアリール」は、それぞれの環は独立して５もしくは６員環であり得、縮合環システムが芳香族であるようにＯ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する二環式または三環式の縮合環システムであり、ポリヘテロアリールは、非置換であるかまたはアルキルおよび式−Ｏ− ( ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ( ＣＨ ３ )( ＣＨ ２ )) １〜３ Ｈの置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくは、Ｒ １３ 、特に、Ｃ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「非−芳香族ポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有し、そしてゼロまたは一つもしくはそれ以上のＣ−Ｃ二重もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非−芳香族ポリ複素環は、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の置換基アルキルにより炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくはＲ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「混合アリールおよび非−アリールポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして少なくとも一つの環は芳香族でなければならない、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環は、非置換であるか、または−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨおよびアルキルから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、または、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「アシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−ＯＣ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｃ ( Ｏ ) ＮＲ １３ Ｒ １４ の基であり、式中ＷはＲ １６ 、Ｈもしくはシクロアルキルアルキルであり；
    「アシルアミノ」は、式−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −ＮＨＯＨの基であり、式中Ｒ １２ およびＷは上記で規定する通りであり；
    「ＨＯＮ−Ｃ ( Ｏ ) −ＣＨ＝Ｃ ( Ｒ １ ) −アリール−アルキル−」は、式
    Figure 0004012819
     （式中、ｎ ４ は０〜３でありそしてＸおよびＹは上記で規定する通りである）
    の基である｝〕
    で表される化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎ２およびｎ３の一方が０でありそして他方が１である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. 式Ｉａ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    ｎ４は０〜３であり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ５'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環である。〕
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  6. 式中、
    ｎ４ が０〜３であり；
    Ｒ２ がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ５'がアリール、アリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクルもしくは混合アリールおよび非−アリールポリサイクルである、
    請求項５に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ５'がアリールもしくはアリールアルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ５'はｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、ｐ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、ベンジル、オルト、メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−クロロベンジル、または、オルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルベンジルである、請求項７に記載の化合物。
  9. 式Ｉｂ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｒ２'はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび−(ＣＨ２)２〜４ＯＲ２１から選択され、ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；そして
    Ｒ５''は非置換のまたは置換された１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルもしくはキノリン−３−イルである。〕
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ ５ '' が１Ｈ−インドール−３−イルもしくはキノリン−３−イルである、請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５''が置換された１Ｈ−インドール−３−イルもしくは置換されたベンゾフラン−３−イルである、請求項９に記載の化合物。
  12. 式Ｉｃ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｚ１を含む環は芳香族または非−芳香族であるが、非−芳香族環は置換されているかもしくは非置換であり；
    Ｚ１はＯ、ＳもしくはＮ−Ｒ２０であり；
    Ｒ１８はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシルもしくはスルホニルであり；
    Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９、ハロゲン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロゲンもしくはヘテロアリールアルキルであるところの１、２もしくは３個の置換基であり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
    ｖは０、１もしくは２であり；
    ｐは０〜３であり；ならびに
    ｑは１〜５でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜５である。〕
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  13. Ｚ１がＮ−Ｒ２０である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ２がＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は１である、請求項１２に記載の化合物。
  15. 式Ｉｄ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｚ１はＯ、ＳもしくはＮ−Ｒ２０であり；
    Ｒ１８はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、非置換のフェニル、置換されたフェニル、もしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシルもしくはスルホニルであり；
    Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９もしくはハロゲンである、１、２もしくは３個の置換基であり；
    Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１〜３Ｈから選択され；
    ｐは０〜３であり；ならびに
    ｑは１〜５でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜５である。〕
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２がＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は１である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 式Ｉｅ
    Figure 0004012819
    で表される、請求項１２に記載の化合物、
    もしくはそれらの薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２がＨであるか、もしくはｐが１〜３である−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニルまたは、２−,３−もしくは４−ピリジルである、請求項１７に記載の化合物。
  22. Ｒ２がＨもしくは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
  23. ｐが１〜３である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ２はＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は１である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ２０がＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  27. Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドである、請求項２７に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｎ−ヒドロキシ−３− [ ４− [[[ ２− ( ２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル ) エチル ] −アミノ ] メチル ] フェニル ] −２Ｅ−２−プロペンアミドである、請求項２７に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩。
  30. 式Ｉｆ
    Figure 0004012819
    で表される、請求項１２に記載の化合物、
    もしくはそれらの薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ２がＨもしくは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨでありそしてｐが１〜３である、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ２はＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は１である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドである、請求項３０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  35. 式Ｉ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｒ１はＨ、ハロゲンもしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表し；
    Ｒ５ はＣ ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
    ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され；
    ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
    Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
    Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    ｍは０〜６から選択される整数であり；ならびに
    ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される
    ｛ここで使用される用語は、以下の意味を有する；
    「アルキル」は、非置換であるか、または、不飽和 ( 即ち、一つもしくはそれ以上の二重または三重のＣ−Ｃ結合がある ) 、アシル、シクロアルキル、ハロゲン、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ １５ を含む、一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、直鎖状または分岐したＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
    「シクロアルキル」は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、Ｃ ３ 〜Ｃ ９ シクロアルキル基であり；
    「シクロアルキルアルキル」は、式− ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −シクロアルキル（式中ｎ５は１〜６の数である）の基であり、非置換であるか、または、アルキルおよびシクロアルキルについて上記で列挙した置換基によりアルキル部分においてもしくはシクロアルキル部分において置換されており；
    「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族の３〜９員環であり、非置換であるか、または、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ４ 〜Ｃ ９ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ １５ により炭素原子上に置換されており、窒素へテロ原子は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルにより置換されており；
    「アリール」は、フェニル、ならびに、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、Ｏ ( ＣＯ ) −アルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＯＲ １５ により置換されているフェニルであり；
    「アリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −アリール、− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ − ( ＣＨ−アリール ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −アリールもしくは− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ ＣＨ ( アリール )( アリール ) の基であり、ここで、ｎ５は１〜６の数であり、アリールアルキルは、非置換であるか、またはアルキルおよびアリールについて上記の通り、アルキル部分もしくはアリール部分または両方において置換されており；
    「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の５〜７員環であり、非置換であるか、または、アルキルおよびもう一つのヘテロアリール置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、もしくは、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「ヘテロアリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −ヘテロアリールの基であり、ここで、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で規定する通りでありそして架橋基はヘテロアリール部分の炭素もしくは窒素に連結しており；
    「芳香族ポリサイクル」は、ナフチルであるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノ アルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されているナフチルであり；
    「非芳香族ポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつそれぞれの環はゼロ、１もしくはそれ以上の二重および／もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非芳香族ポリサイクルは、非置換であるかまたはシクロアルキルについて上記した通りに置換されており；
    「アミノアシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｃ ( Ｈ )( ＮＲ １３ Ｒ １４ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｒ ５ の基であり；
    「混合アリールおよび非−アリールポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつ少なくとも一つの環は芳香族である、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリールポリサイクルは、非置換であるかまたはニトロによりもしくはシクロアルキル基について上記した通りに置換されており；
    「ポリヘテロアリール」は、それぞれの環は独立して５もしくは６員環であり得、縮合環システムが芳香族であるようにＯ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する二環式または三環式の縮合環システムであり、ポリヘテロアリールは、非置換であるかまたはアルキルおよび式−Ｏ− ( ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ( ＣＨ ３ )( ＣＨ ２ )) １〜３ Ｈの置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくは、Ｒ １３ 、特に、Ｃ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「非−芳香族ポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有し、そしてゼロまたは一つもしくはそれ以上のＣ−Ｃ二重もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非−芳香族ポリ複素環は、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の置換基アルキルにより炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくはＲ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「混合アリールおよび非−アリールポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして少なくとも一つの環は芳香族でなければならない、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環は、非置換であるか、または−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨおよびアルキルから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、または、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「アシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−ＯＣ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｃ ( Ｏ ) ＮＲ １３ Ｒ １４ の基であり、式中ＷはＲ １６ 、Ｈもしくはシクロアルキルアルキルであり；
    「アシルアミノ」は、式−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −ＮＨＯＨの基であり、式中Ｒ １２ およびＷは上記で規定する通りであり；
    「ＨＯＮ−Ｃ ( Ｏ ) −ＣＨ＝Ｃ ( Ｒ １ ) −アリール−アルキル−」は、式
    Figure 0004012819
     （式中、ｎ ４ は０〜３でありそしてＸおよびＹは上記で規定する通りである）
    の基である｝〕
    で表される化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩、の医薬的な有効量を含む医薬組成物。
  36. 式Ｉの化合物が、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドからなる群から選択されるか、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 式Ｉの化合物がＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドであるか、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 式Ｉの化合物がＮ−ヒドロキシ−３− [ ４− [[[ ２− ( ２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル ) エチル ] −アミノ ] メチル ] フェニル ] −２Ｅ−２−プロペンアミドであるか、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の医薬組成物。
  39. 式Ｉの化合物がＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドであるか、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  40. 哺乳類における増殖性障害を処置するための医薬組成物を製造するための、式Ｉ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｒ１はＨ、ハロゲンもしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表し；
    Ｒ５ はＣ ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
    ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され；
    ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
    Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
    Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    ｍは０〜６から選択される整数であり；ならびに
    ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される
    ｛ここで使用される用語は、以下の意味を有する；
    「アルキル」は、非置換であるか、または、不飽和 ( 即ち、一つもしくはそれ以上の二重または三重のＣ−Ｃ結合がある ) 、アシル、シクロアルキル、ハロゲン、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ １５ を含む、一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、直鎖状または分岐したＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
    「シクロアルキル」は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、Ｃ ３ 〜Ｃ ９ シクロアルキル基であり；
    「シクロアルキルアルキル」は、式− ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −シクロアルキル（式中ｎ５は１〜６の数である）の基であり、非置換であるか、または、アルキルおよびシクロアルキルについて上記で列挙した置換基によりアルキル部分においてもしくはシクロアルキル部分において置換されており；
    「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族の３〜９員環であり、非置換であるか、または、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ４ 〜Ｃ ９ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ １５ により炭素原子上に置換されており、窒素へテロ原子は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルにより置換されており；
    「アリール」は、フェニル、ならびに、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、Ｏ ( ＣＯ ) −アルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＯＲ １５ により置換されているフェニルであり；
    「アリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −アリール、− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ − ( ＣＨ−アリール ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −アリールもしくは− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ ＣＨ ( アリール )( アリール ) の基であり、ここで、ｎ５は１〜６の数であり、アリールアルキルは、非置換であるか、またはアルキルおよびアリールについて上記の通り、アルキル部分もしくはアリール部分または両方において置換されており；
    「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の５〜７員環であり、非置換であるか、または、アルキルおよびもう一つのヘテロアリール置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、もしくは、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「ヘテロアリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −ヘテロアリールの基であり、ここで、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で規定する通りでありそして架橋基はヘテロアリール部分の炭素もしくは窒素に連結しており；
    「芳香族ポリサイクル」は、ナフチルであるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されているナフチルであり；
    「非芳香族ポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつそれぞれの環はゼロ、１もしくはそれ以上の二重および／もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非芳香族ポリサイクルは、非置換であるかまたはシクロアルキルについて上記した通りに置換されており；
    「アミノアシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｃ ( Ｈ )( ＮＲ １３ Ｒ １４ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｒ ５ の基であり；
    「混合アリールおよび非−アリールポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつ少なくとも一つの環は芳香族である、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリールポリサイクルは、非置換であるかまたはニトロによりもしくはシクロアルキル基について上記した通りに置換されており；
    「ポリヘテロアリール」は、それぞれの環は独立して５もしくは６員環であり得、縮合環システムが芳香族であるようにＯ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する二環式または三環式の縮合環システムであり、ポリヘテロアリールは、非置換であるかまたはアルキルおよび式−Ｏ− ( ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ( ＣＨ ３ )( ＣＨ ２ )) １〜３ Ｈの置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくは、Ｒ １３ 、特に、Ｃ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「非−芳香族ポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有し、そしてゼロまたは一つもしくはそれ以上のＣ−Ｃ二重もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非−芳香族ポリ複素環は、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の置換基アルキルにより炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくはＲ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「混合アリールおよび非−アリールポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして少なくとも一つの環は芳香族でなければならない、二環式または三環式の縮合環システムで あり、混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環は、非置換であるか、または−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨおよびアルキルから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、または、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「アシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−ＯＣ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｃ ( Ｏ ) ＮＲ １３ Ｒ １４ の基であり、式中ＷはＲ １６ 、Ｈもしくはシクロアルキルアルキルであり；
    「アシルアミノ」は、式−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −ＮＨＯＨの基であり、式中Ｒ １２ およびＷは上記で規定する通りであり；
    「ＨＯＮ−Ｃ ( Ｏ ) −ＣＨ＝Ｃ ( Ｒ １ ) −アリール−アルキル−」は、式
    Figure 0004012819
     （式中、ｎ ４ は０〜３でありそしてＸおよびＹは上記で規定する通りである）
    の基である｝〕
    で表される化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  41. 式Ｉの化合物が、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の使用。
  42. 式Ｉの化合物が、Ｎ−ヒドロキシ−３− [ ４− [[[ ２− ( ２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル ) エチル ] −アミノ ] メチル ] フェニル ] −２Ｅ−２−プロペンアミドもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の使用。
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