JP4012819B2 - デアセチラーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

デアセチラーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4012819B2
JP4012819B2 JP2002526830A JP2002526830A JP4012819B2 JP 4012819 B2 JP4012819 B2 JP 4012819B2 JP 2002526830 A JP2002526830 A JP 2002526830A JP 2002526830 A JP2002526830 A JP 2002526830A JP 4012819 B2 JP4012819 B2 JP 4012819B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2002526830A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004509105A (ja
JP2004509105A5 (ja
Inventor
ケネス・ウォルター・ベア−
マイケル・エイ・グリーン
ローレンス・ビー・ペレス
ステイシー・ダブリュー・レミゼウスキー
リディア・サンブセッティ
リチャード・ウィリアム・バーセイス
スーシル・クーマー・シャルマ
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26923760&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4012819(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2004509105A publication Critical patent/JP2004509105A/ja
Publication of JP2004509105A5 publication Critical patent/JP2004509105A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4012819B2 publication Critical patent/JP4012819B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、ヒドロキサム酸誘導体に関する。この発明の化合物は増殖性疾患の処置のための医薬品として有用である。
【０００２】
(背景技術)
ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子のアクセシビリティを変えることにより作用する、遺伝子発現の主要調節体である。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡ)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼはともにヒストンのアセチル化のレベルを制御して、バランスを維持する。ＨＤＡの阻害は超アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、それは種々の細胞反応をもたらす。
【０００３】
ＨＤＡ阻害剤は、がん細胞に対する治療効果について研究されてきた。例えば、フェニル酪酸ナトリウムを含む、酪酸およびその誘導体は、ヒトの結腸がん、白血病および網膜芽腫細胞株中でインビトロでアポトーシスを誘導すると報告されている。しかしながら、酪酸およびその誘導体は、それらが迅速に代謝される傾向がありかつインビボでは非常に短い半減期を持つので、有用な薬理作用剤ではない。それらの抗がん活性について広く研究されている他のＨＤＡの阻害剤は、トリコスタチンＡおよびトラポキシンである。トリコスタチンＡは抗真菌薬および抗生物質であり、そして哺乳類のＨＤＡの可逆的阻害剤である。トラポキシンは、哺乳類のＨＤＡの不可逆的阻害剤である、環状テトラペプチドである。トリコスタチンおよびトラポキシンはそれらの抗がん活性について研究されているが、これらの化合物はインビボで不安定であるために抗がん薬剤として適していない。ここに、がん性腫瘍を含む、腫瘍を処置するのに適し、高度に効果的で安定であるところの活性化合物の必要性が残っている。
【０００４】
(概要)
本発明は、医薬品剤として有用な、効果的なデアセチラーゼ阻害剤化合物を提供するが、これらは、式Ｉ
【化１２】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル(特に、メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基が、アルキル置換基について以下に説明する一つもしくはそれ以上の置換基により非置換であるか置換されているところのメチル、エチルもしくはｎ−プロピル)であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル(例えば、メチル、エチルもしくは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ)、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表すか、またはＲ２はそれが結合する窒素と一緒でそしてＲ３はそれが結合する炭素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環を形成し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６であるときには、それぞれの炭素原子は任意におよび独立してＲ３および／もしくはＲ４と置換され得て；
ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３のようなＣ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ならびにＣ(Ｏ)−アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＣＦ３、から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)およびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり、ならびに
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【０００５】
本発明の化合物は、特に細胞増殖性病気を処置するのために有効である医薬組成物における活性剤として適している。医薬組成物は、他の薬学的に許容される添加物、キャリアー、賦形剤、希釈剤等と共に本活性剤の医薬的な有効量を有している。用語、医薬的な有効量とは、ここで用いる限り、宿主に投与して、治療結果、特に抗腫瘍効果、例えば、悪性がん細胞、良性腫瘍細胞もしくは他の増殖性細胞の増殖の阻害、を達成するのに必要な量を指す。
【０００６】
(詳細な説明)
本発明は、デアセチラーゼ阻害剤、好ましくはヒストンデアセチラーゼ阻害剤、である、ヒドロキサム酸化合物、例えばヒドロキサム酸類、を提供する。これらのヒドロキサム酸化合物は、がん性腫瘍を含む、腫瘍を処置するために高度に適している。本発明のヒドロキサム酸化合物は以下の構造Ｉ
【化１３】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル(特に、メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基が、アルキル置換基について以下に説明する一つもしくはそれ以上の置換基により非置換であるか置換されているところのメチル、エチルもしくはｎ−プロピル)であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル(好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルもしくは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ)、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表すか、またはＲ２はそれが結合する窒素と一緒でそしてＲ３はそれが結合する炭素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環を形成し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６であるときには、それぞれの炭素原子は任意におよび独立してＲ３および／もしくはＲ４と置換され得て；
ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３のようなＣ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ならびにＣ(Ｏ)−アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＣＦ３、から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)およびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり、ならびに
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の構造式、
またはそれらの薬学的に許容される塩を有する。
【０００７】
適切には、非置換は、置換基がないかもしくは唯一の置換基は水素であることを意味する。
ハロゲン置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロもしくはクロロ、から選択される。
【０００８】
アルキル置換基としては、特記事項が無い限り、直鎖状のおよび分岐したＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。適当な直鎖状のおよび分岐したＣ１〜Ｃ６アルキル置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。特記事項が無い限り、アルキル置換基としては、非置換アルキル基ならびに、不飽和(即ち、一つもしくはそれ以上の二重または三重のＣ−Ｃ結合である)、アシル、シクロアルキル、ハロゲン、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシ、を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により置換されているアルキル基の両方が挙げられる。アルキル基の好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルおよびアシルアミノが挙げられる。
【０００９】
シクロアルキル置換基としては、特記事項が無い限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル基が挙げられる。特記事項が無い限り、シクロアルキル置換基としては、非置換シクロアルキル基ならびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアルコキシのようなＯＲ１５を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により置換されているシクロアルキル基の両方が挙げられる。シクロアルキル基についての好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルが挙げられる。
【００１０】
アルキルおよびシクロアルキルの置換基について上の議論はまた、限定することなく、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等のような、他の置換基のアルキル部分に適用される。
【００１１】
ヘテロシクロアルキル置換基としては、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、脂肪族の４〜７員環のような、脂肪族の３〜９員環が挙げられる。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジアザパンおよび１,４−オキサチアパンが挙げられる。特記事項が無い限り、環は非置換であるかまたは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシ、を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上に置換されている。特記事項が無い限り、窒素へテロ原子は非置換であるかまたは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルにより置換されている。
【００１２】
シクロアルキルアルキル置換基としては、式中ｎ５は１〜６の数である、式−(ＣＨ２)ｎ５−シクロアルキルの化合物が挙げられる。適当なシクロアルキルアルキル置換基としては、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。そのような置換基は、非置換であるかまたはアルキルおよびシクロアルキルについて上で列挙したものを含む、適当な置換基によりアルキル部分においてもしくはシクロアルキル部分において置換されている。
【００１３】
アリール置換基としては、非置換フェニルならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、Ｏ ( ＣＯ)−アルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルおよびアルコキシのようなＯＲ１５を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により置換されているフェニルが挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アルコキシ、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアミノスルホニルが挙げられる。適当なアリール基の例としては、Ｃ1〜Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ1〜Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルシフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルベトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルが挙げられる。
【００１４】
芳香族ポリサイクルとしてはナフチルならびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびアルコキシのようなＯＲ１５を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により置換されているナフチルが挙げられる。
【００１５】
ヘテロアリール置換基としては、一つもしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子、を含む芳香族の５〜７員環を持つ化合物が挙げられる。典型的なヘテロアリール置換基としては、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン等が挙げられる。特記事項が無い限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはアルキル、上で確認したアルキル置換基およびもう一つのヘテロアリール置換基を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上において置換されている。窒素原子は、非置換であるかもしくは、例えばＲ１３、により置換されている；特に有用な窒素置換基としては、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが挙げられる。
【００１６】
アリールアルキル置換基としては、式中アリールおよびｎ５は上で規定する通りである、式−(ＣＨ)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨ−アリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールもしくは−(ＣＨ２)ｎ５−１ＣＨ(アリール)(アリール)を持つ基が挙げられる。そのようなアリールアルキル置換基としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５,５−ジメチル−３−フェニルペンチル等が挙げられる。アリールアルキル置換基は、非置換であるかまたはアルキルおよびアリール置換基について上述のような、アルキル部分もしくはアリール部分または両方において置換されている。
【００１７】
ヘテロアリールアルキル置換基としては、式中ヘテロアリールおよびｎ５は上で規定する通りでありそして架橋基はヘテロアリール部分の炭素もしくは窒素に連結している、式−(ＣＨ)ｎ５−ヘテロアリールを持つ基、例えば、２−,３−もしくは４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチル、が挙げられる。ヘテロアリール置換基は、非置換であるかもしくはヘテロアルキルおよびアリール置換基について上で議論したように、置換されている。
【００１８】
アミノアシル置換基としては、式中ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上述されている、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ５を持つ基が挙げられる。適当なアミノアシル置換基としては、グリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−もしくはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシルおよび±−３−アミノ−４−ヘキセノイルのような天然もしくは非天然のアミノ酸が挙げられる。
【００１９】
非芳香族ポリサイクル置換基としては、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつそれぞれの環はゼロ、１もしくはそれ以上の二重および／もしくは三重結合を含み得る、二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。適当な非芳香族ポリサイクルとしては、デカリン、オクタヒドロインデン、パーヒドロベンゾシクロヘプテンおよびパーヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンが挙げられる。そのような置換基は、非置換であるかもしくはシクロアルキル基について上で説明したように、置換されている。
【００２０】
混合アリールおよび非−アリールポリサイクル置換基としては、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつ少なくとも一つの環は芳香族である、二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。混合アリールおよび非−アリールポリサイクルの適当な例としては、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセンおよび９Ｈ−フルオレンが挙げられる。そのような置換基は、非置換であるかまたはニトロによりもしくはシクロアルキル基について上で説明したように、置換されている。
【００２１】
ポリヘテロアリール置換基としては、それぞれの環は独立して５もしくは６員環でありかつ一つもしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、縮合環システムが芳香族であるようにＯ、ＮもしくはＳから選択される、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子、を含み得る二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。ポリヘテロアリール環システムの適当な例としては、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンツインドール、ベンゾキサゾール、ピロロキノリン等が挙げられる。特記事項が無い限り、ポリヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはアルキル、上で確認したアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１〜３Ｈを持つ置換基を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上において置換されている。窒素原子は、非置換であるかもしくは、例えばＲ１３、により置換されている；特に有用な窒素置換基としては、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが挙げられる。
【００２２】
非−芳香族ポリ複素環式置換基としては、それぞれの環は４〜９員環であり、一つもしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子、を含みそしてゼロまたは一つもしくはそれ以上のＣ−Ｃ二重および／もしくは三重結合を含み得る、二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。非−芳香族ポリ複素環の適当な例としては、ヘキシトール、シス−パーヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニル、２,８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３,２−ｂ]チオフェン、パーヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、パーヒドロナフチリジンおよびパーヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランが挙げられる。特記事項が無い限り、非−芳香族ポリ複素環式置換基は、非置換であるかまたはアルキルおよび、上で確認したアルキル置換基を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上において置換されている。窒素原子は、非置換であるかもしくは、例えばＲ１３、により置換されている；特に有用な窒素置換基としては、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが挙げられる。
【００２３】
混合アリールおよび非−アリールポリ複素環置換基としては、それぞれの環は４〜９員環でありかつ、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される、一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み得て、そして少なくとも一つの環は芳香族であるべきである、二環式および三環式の縮合環システムが挙げられる。混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環の適当な例としては、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンツ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンツ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オンおよび１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンが挙げられる。特記事項が無い限り、混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環置換基は、非置換であるかまたは−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび、上で確認したアルキル置換基を含む、一つもしくはそれ以上の適当な置換基により炭素原子上において置換されている。窒素原子は、非置換であるかもしくは、例えばＲ１３、により置換されている；特に有用な窒素置換基としては、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルが挙げられる。
【００２４】
アミノ置換基としては、第一級、第二級および第三級アミンならびにその塩型、第四級アミンが挙げられる。アミノ置換基の例としては、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ等が挙げられる。
スルホニル置換基としては、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等が挙げられる。
【００２５】
アシル置換基としては、式中ＷがＲ１６、Ｈもしくはシクロアルキルアルキルである、式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４を持つ基が挙げられる。
アシルアミノ置換基としては、式中Ｒ１２およびＷが上に規定するようである、式−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗおよび−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨを持つ基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ２置換基のＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキルは、式
【化１４】
Figure 0004012819
〔式中、ｎ４は０〜３でありそしてＸおよびＹは上で規定する通りである。〕
を持つ基である。
【００２７】
それぞれの置換基の優先例としては、以下のものが挙げられる：
Ｒ１はＨ、ハロゲンもしくは直鎖状Ｃ1〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、であるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され、ｎ１が１〜６であるときには、それぞれの炭素原子は非置換であるかまは独立してＲ３および／もしくはＲ４で置換され；
ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１ １であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；ならびに
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。
【００２８】
式Ｉの有用な化合物としては、式中、ｎ２およびｎ３の一つはゼロでありそしてその他は１であるもの、特に、式中Ｒ２はＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるものを含み、式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４のそれぞれがＨであるものが挙げられる。
【００２９】
ヒドロキサム酸化合物の一つの適当な属は式Ｉａ
【化１５】
Figure 0004012819
式中、
ｎ４は０〜３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環である；式を持つもの、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
ヒドロキサム酸化合物のもう一つの適当な属は式Ｉａ
【化１６】
Figure 0004012819
〔式中、
ｎ４は０〜３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はアリール、アリールアルキル)、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクルならびに混合アリールおよび非−アリールポリサイクル；特にｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニルのようなｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルおよびｐ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルのようなアリール；ならびに、ベンジル、オルト,メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト,メタもしくはパラ−クロロベンジル、オルト,メタもしくはパラ−モノ,ジもしくはトリ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルベンジルのような、オルト,メタもしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ,ｍ,ｐ−トリメトキシベンジル、そしてｐ−メチル,ｍ,ｍ−ジエチルフェニル、のようなオルト,メタもしくはパラ−モノ,ジ,トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルのような、アリールアルキルである。〕
で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
もう一つの興味深い属は式Ｉｂ
【化１７】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｒ２'はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)および、式中、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルである、−(ＣＨ２)２〜４ＯＲ２１から選択され；ならびに
Ｒ５''は非置換の１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルもしくはキノリン−３−イル、または、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルもしくは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、のような置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３２】
ヒドロキサム酸化合物のもう一つの興味深い属は式Ｉｃ
【化１８】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｚ１を含む環は芳香族または非−芳香族であるが、非−芳香族環は置換されているかもしくは非置換であり；
Ｚ１はＯ、ＳもしくはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換のフェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３により置換されたフェニル、または、２−フラニル、２−チオフェニルもしくは２−,３−もしくは４−ピリジルのような、ヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、Ｐロピオニル、ベンゾイル)もしくはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり；
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９、ハロゲン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロゲンもしくはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)であるところの１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１〜３Ｈから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
ｖは０，１もしくは２であり；
ｐは０〜３であり；ならびに
ｑは１〜５でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜５である。〕
で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上で規定する通りである。
【００３３】
式Ｉｃの特に有用な化合物は、式中Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ、特に、式中Ｒ１がＨであるもの；例えば、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるもの、ならびに特に、式中Ｚ１がＮ−Ｒ２０であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
【００３４】
ヒドロキサム酸化合物のもう一つの興味深い属は式Ｉｄ
【化１９】
Figure 0004012819
〔式中、
Ｚ１はＯ、ＳもしくはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換のフェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３により置換されたフェニル、または、ヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、Ｐロピオニル、ベンゾイル)もしくはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり；
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９もしくはハロゲンである、１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
ｐは０〜３であり；ならびに
ｑは１〜５でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜５である。〕
で表される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上で規定する通りである。
【００３５】
式Ｉｄの特に有用な化合物は、式中Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ、特に、式中Ｒ１がＨであるもの；例えば、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
【００３６】
本発明はさらに式Ｉｅ
【化２０】
Figure 0004012819
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。他の可変置換基は上で規定する通りである。
【００３７】
式Ｉｅの特に有用な化合物は、式中Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、もしくはパラ位に置換したフェニル、またはヘテロアリール(例えば、ピリジル)環である、ものである。
【００３８】
式Ｉｅの有用な化合物のもう一つのグループは、式中Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ、特に、式中Ｒ１がＨであるもの；例えば、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
【００３９】
式Ｉｅの有用な化合物のもう一つのグループは、式中Ｒ１８はＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、または、２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−,３−もしくは４−ピリジルの置換基が非置換であるかもしくはヘテロアリール基について上述のように置換されているところの、２−フラニル、２−チオフェニルまたは、２−,３−もしくは４−ピリジルであり；Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであるもの；特に、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
【００４０】
式中Ｒ２０がＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、特にＨ、である式Ｉｅのこれらの化合物は、上述の式Ｉｅの化合物の亜属のそれぞれについて重要なメンバーである。
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、式Ｉｅの重要な化合物である。
【００４１】
本発明はさらに式Ｉｆ
【化２１】
Figure 0004012819
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。他の可変置換基は上で規定する通りである。
【００４２】
式Ｉｆの有用な化合物は、式中Ｒ２がＨもしくは、ｐが１〜３である、−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ、特に、式中Ｒ１がＨであるもの；例えば、式中Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は好ましくは１である。
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩は、式Ｉｆの重要な化合物である。
【００４３】
上述の化合物はしばしば薬学的に許容される塩の剤型で使用される。薬学的に許容される塩としては、適宜、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類の金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩ならびにスルホン酸塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびに、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および酪酸塩のような有機酸付加塩が挙げられる。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩ならびに亜鉛塩である。アンモニウム塩類の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩としては、メシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
【００４４】
当業者に明白であるように、本発明のデアセチラーゼ阻害剤化合物の多くは不斉炭素原子を含む。それ故に、個々の立体異性体はこの発明の範囲内に含まれるとして意図されることを理解すべきである。
【００４５】
本発明のヒドロキサム酸化合物は公知の有機合成方法により生成され得る。例えば、４−ホルミルケイ皮酸メチルをトリプタミンと反応させ、それから反応物をヒドロキサム酸化合物へ変換することにより、ヒドロキサム酸化合物を生成することができる。一例としては、４−ホルミルケイ皮酸メチル２を４−ホルミルケイ皮酸３の酸触媒エステル化により調製する(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995； 68:2355-2362)。４−ホルミルケイ皮酸メチル２の代わりの調製は、アクリル酸メチル４の４−ブロモベンズアルデヒド５とのＰｄ−触媒カップリングである。
【化２２】
Figure 0004012819
【００４６】
さらに別の出発材料を４−カルボキシベンズアルデヒド６から調製することができて、そしてアルデヒド９の調製について一例の方法を、下記のごとく、示す。適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で塩化シリル(例えば、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル)および塩基(例えば、トリエチルアミン)との処理により、４−カルボキシベンズアルデヒド６のカルボン酸をシリルエステル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル)として保護することができる。ここで得るシリルエステル７は、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ))中で塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下でホスホネートエステル(例えば、２−ホスホノプロピオン酸トリエチル)とのオレヒン化反応(例えば、Hormer-Emmonsオレヒン化)を受けることができる。ここで得るジエステルを酸(例えば、塩酸水溶液)で処理するとシリルエステルの加水分解が起り、酸８を与える。例えば、溶媒(例えば、ＴＨＦ)中でボラン−ジメチルスルフィド複合体を用いる、８のカルボン酸の選択的還元は中間体アルコールを与える。この中間体アルコールを、Swern酸化、Dess-Martinパーヨージナン酸化、Moffatt酸化等を非限定的に含む、数多くの公知の方法により、アルデヒド９へ酸化することができた。
【化２３】
Figure 0004012819
【００４７】
アルデヒド出発材料の２もしくは９を還元的にアミノ化して、第二級もしくは第三級アミンを得ることができる。これは、溶媒としてジクロロメタン(ＤＣＥ)中で還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３)を用いる４−ホルミルケイ皮酸メチル２のトリプタミン１０との反応でアミン１１を与えることにより例示される。他の溶媒もしくは混合溶媒中で酸触媒(例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸)の存在もしくは不存在下で、他の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ４)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ３ＣＮ)、を用いることができる。適当な溶媒(例えば、塩基、例えばＮａＯＨ、の存在下でＴＨＦ)中で５０％水性ヒドロキシルアミンとの処理により、アミン１１をヒドロキサム酸１２へ直接に変換することができる。ヒドロキサム酸形成の他の方法は公知でありそして、適当な溶媒もしくは混合溶媒(例えば、メタノール、エタノールもしくはメタノール／ＴＨＦ)中で、エステルと塩酸ヒドロキシルアミンおよび塩基(例えば、水酸化ナトリウムもしくはナトリウムメトキシド)との反応が挙げられる。
【化２４】
Figure 0004012819
【００４８】
表１に示すものにより非限定的に例示される、種々のアミンで、アルデヒド２を還元的にアミノ化することができる。ここで得るエステルを、表示の方法により、目標のヒドロキサム酸へ変換することができる。
【表１】
Figure 0004012819
【００４９】
この発明の化合物の別合成は、例えば、還元剤としてＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４および触媒としてＨＯＡｃを用いて、４−ホルミルケイ皮酸３の、３−フェニルプロピルアミン１３との下に示す、還元的アミノ化により開始する。ここで得るアミノ酸１４の塩基性窒素を、例えば、二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応によるｔ−ブチルカルバメート(ＢＯＣ)として保護して、１５を与えることができる。
【化２５】
Figure 0004012819
【００５０】
適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ)中で、脱水剤(例えば、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤＣｌ))および触媒(例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ))を用いて、カルボン酸を保護したヒドロキシルアミン(例えば、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン)とカップリングさせて、１６を生成することができる。１６の強酸(例えば、とりフルオロ酢酸(ＴＦＡ))との処理は本発明のヒドロキサム酸１７を与える。この方法により調製することができるさらに別の化合物を以下に示す：
【化２６】
Figure 0004012819
【００５１】
数多くの方法により、第三級アミン化合物を調製することができる。ジクロロメタン中で還元剤としてＮａＢＨ３ＣＮおよび触媒としてＨＯＡｃを用いる、３０のニコチンアルデヒドとの還元的アミノ化はエステル３４を与える。他の溶媒もしくは混合溶媒中で酸触媒(例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸等)の存在もしくは不存在下で、他の還元剤、(例えば、ＮａＢＨ４およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３)を用いることができる。ＭｅＯＨ中でＨＯＮＨ２・ＨＣｌおよびＮａＯＨとエステル３４の反応はヒドロキサム酸３６を与える。
【化２７】
Figure 0004012819
【００５２】
この方法論により調製される第三級アミン化合物を表２に表示するものにより非限定的に例示する。
【表２】
Figure 0004012819
【００５３】
第三級アミンを調製する代わりの方法は、塩基の存在下に適当な溶媒中で第二級アミンをアルキル化剤と反応させることによる。例えば、(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔの存在下にアミン１１および臭化物４０のジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)溶液の加熱は第三級アミン４２を生じる。この第三級アミン４２をＭｅＯＨ中でＨＯＮＨ２・ＨＣｌおよびＮａＯＨと反応させると、ヒドロキサム酸４３が得られる。このシリル基は当業者に公知のいかなる方法によっても除去され得る。例えば、ヒドロキサム酸４３を酸、例えば、トリフルオロ酢酸もしくはフッ化物と処理して、ヒドロキシエチル化合物４４を生成することができる。
【化２８】
Figure 0004012819
【００５４】
ヒドロキサム酸化合物もしくはその塩は、医薬組成物、特に、デアセチラーゼ、特にヒストンデアセチラーゼ、を阻害する性質を有する医薬組成物の調製に適している。無胸腺マウスでの研究が実証することは、ヒドロキサム酸化合物はインビボでＨＤＡ阻害および増加したヒストンのアセチル化を引き起し、それが腫瘍成長阻害と相関する遺伝子発現中の変化の引き金となる。
【００５５】
本発明はさらに、有効成分として一つもしくはそれ以上の上述化合物の医薬的に有効な量を含む医薬組成物を含む。本発明にしたがう医薬組成物は、単独でまたは一つもしくはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーと組合せて、腫瘍の処置のために、ヒトを含む哺乳動物へ、経口もしくは直腸のような消化管内のおよび非経口性の投与に適している。
【００５６】
ヒドロキサム酸化合物は、消化管内のもしくは非経口性のどちらかの投与に適する添加物もしくはキャリアーと共同もしくは混合して化合物の有効量を有する医薬組成物の製造に有用である。好ましいものは、(ａ)希釈剤；(ｂ)滑沢剤；(ｃ)結合剤(錠剤)；望ましくは、(ｄ)崩壊剤；および／もしくは(ｅ)吸収剤、着色剤、香料および甘味剤と一緒に有効成分を含む、錠剤ならびにゼラチンカプセルである。注射組成物は好ましくは等張性の溶液もしくは懸濁液であり、そして坐剤は有利には脂肪性の乳化液もしくは懸濁液から調製される。組成物は滅菌してもよくおよび／または保存化、安定化、湿潤化もしくは乳化する試剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩および／もしくは緩衝剤のようなアジュバントを含有してもよい。加えて、組成物はまた他の治療的に貴重な物質を含有してもよい。組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒もしくはコーティングの方法にしたがって調製され、そして好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００５７】
適当な製剤はまた非経口性投与のための製剤を含むが、それらはとしては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図したレシピエントの血液と等張性にする溶質を含んでもよいところの水性および非水性の滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよいところの水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は単回投与用もしくは多回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、そして、使用直前に無菌液体キャリアー、例えば、注射用水の添加のみを必要とする、凍結して乾燥した(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。必要に応じて調合される注射液および懸濁液を、先に説明した種類の滅菌した散剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。
【００５８】
上で議論したように、本発明の化合物は増殖性疾患を処置するのに有用である。増殖性疾患は主に腫瘍性疾患(もしくは、がん)(および／もしくはいずれかの転移性病)である。この発明の化合物は腫瘍を処置するのに特に有用であり、それは、乳がん、泌尿生殖器がん、肺がん、消化器がん、類表皮がん、黒色がん、卵巣がん、膵臓がん、神経芽腫、頭部および／もしくは頚部のがんもしくは膀胱がん、またはさらに広い意味で、腎、脳もしくは胃のがん；特に、(ｉ)乳腫瘍；類表皮頭部および／もしくは頚部の腫瘍もしくは口の腫瘍のような類表皮腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞のもしくは非−小細胞の肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば結腸直腸の腫瘍；または泌尿生殖器腫瘍、例えば前立腺腫瘍(特に、ホルモン難治性前立腺腫瘍)；または(ｉｉ)他の化学療法剤との処置に難治性の増殖性疾患；または(ｉｉｉ)多剤耐性に因り他の化学療法剤との処置に難治性の腫瘍、である
【００５９】
この発明のさらに広い意味において、増殖性疾患はさらに、白血病、過形成症、繊維症(特に肺の、しかし腎繊維症のような、他のタイプの繊維症)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および、血管形成術後の狭窄症もしくは再狭窄のような、血管中での平滑筋増殖のような、超増殖性状態である。
【００６０】
腫瘍、腫瘍性疾患、がん腫もしくはがんが言及される場合には、また、元の臓器もしくは組織におけるおよび／またはいかなる他の部位における転移性病を、腫瘍および／もしくは転移性病の部位のいずれにしても、これに代えてもしくは加えて意味する。
【００６１】
化合物は選択的に毒性的であるかもしくは、特に、ヒトのがん細胞、例えば発ガン性腫瘍、において、正常細胞に対するより迅速に増殖する細胞に対してさらに毒性的であり、そして化合物は顕著な抗増殖効果を有しかつ分化、例えば細胞周期停止およびアポトーシス、を促進する。加えて、ヒドロキサム酸化合物は、種々の細胞株中でアポトーシスもしくはＧ１停止のどちらかを誘導する、ｐ２１、サイクリン−ＣＤＫ相互作用性タンパク質を誘導する。
【００６２】
以下の実施例はこの発明を例示するものであり、そしてこれについての限定であるとして解釈されるものではない。
【００６３】
実施例Ｐ１
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの調製
４−ホルミルケイ皮酸メチルエステルを、ＭｅＯＨおよびＨＣｌ(６.７ｇ、０.１８モル)中に４−ホルミルケイ皮酸(２５ｇ、０.１４３モル)を加えて生成する。ここで得る懸濁液を加熱して３時間還流し、冷却しそして蒸発乾固する。ここで得る黄色の固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)そして蒸発して微黄色の固体(２５.０ｇ、９２％)を得るが、それはさらに精製することなく使用する。トリプタミン(１６.３ｇ、１００ミリモル)および４−ホルミルケイ皮酸メチルエステル(１９ｇ、１００ミリモル)のジクロロメタン溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２１ｇ、１００ミリモル)を加える。４時間後、混合液を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で希釈し、有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機抽出液を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して３−(４−{[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステルを生成する。ＭｅＯＨ(１００ｍＬ)中ＫＯＨ(１２.９ｇ、８７％、０.２モル)の溶液を、ＭｅＯＨ(２００ｍＬ)中ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ(１３.９ｇ、０.２モル)の溶液に加えると沈澱を生じる。１５分後、混合液をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、そしてろ液を約７５ｍＬに減圧下に蒸発する。
【００６４】
混合液をろ過し、そして容積をＭｅＯＨで１００ｍＬに調節する。ここで得る２Ｍ ＨＯＮＨ２溶液をＮ２下−２０℃で２週間まで保存する。それから、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＨＯＮＨ２(３０ｍＬ、６０ミリモル)へ３−(４−{[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステル(２.２０ｇ、６.５ミリモル)を加え引き続きＭｅＯＨ(５ｍＬ)中ＫＯＨ(４２０ｍｇ、６.５ミリモル)の溶液を加える。２時間後、ドライアイスを反応液に加えそして混合液を蒸発乾固する。残渣を熱いＭｅＯＨ(２０５ｍＬ)中溶解し、冷却しそして−２０℃で一夜貯蔵する。ここで得る懸濁液をろ過し、固体を氷冷したＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧下に乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ｍ／ｚ ３３６[ＭＨ＋])を生成する。
【００６５】
実施例Ｐ２
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの調製
ＤＭＳＯ(１００ｍＬ)中３−(４−{[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステル(１２.６ｇ、３７.７ミリモル)、(２−ブロモエトキシ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(１２.８ｇ、５３.６ミリモル)および(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ(７.４２ｇ、５７.４ミリモル)の溶液を５０℃に加熱する。８時間後、混合液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで分配する。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)そして蒸発する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、３−[４−({[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステル(１３.１ｇ)を生成する。実施例Ｐ１でヒドロキサム酸化合物の調製について説明した手順にしたがい、３−[４−({[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステル(５.４ｇ、１１ミリモル)をＮ−ヒドロキシ−３−[４−({[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−(２Ｅ)−２−プロペナミド(５.１ｇ)に変換し、そしてさらなる精製無しに使用する。それから、ヒドロキサム酸(５.０ｇ、１３.３ミリモル)を９５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中に溶解しそして４０〜５０℃で４時間加熱する。混合液を蒸発し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ｍ／ｚ ３８０[ＭＨ＋])をトリフルオロ酢酸塩として生成する。
【００６６】
実施例Ｐ３
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの調製
乾燥ＴＨＦ(１００ｍＬ)中ＬｉＡｌＨ４(１７ｇ、４４５ミリモル)の懸濁液を０℃に冷却し、そして２−メチルインドール−３−グリオキシルアミド(３０ｇ、１４８ミリモル)を分割して３０分かけて加える。混合液を室温で３０分間攪拌し、それから還流下３時間保持する。反応液を０℃に冷却しそしてＨ２Ｏ(１７ｍＬ)、１５％ＮａＯＨ(水溶液、１７ｍＬ)およびＨ２Ｏ(５１ｍＬ)で処理する。混合液をＭｇＳＯ４で処理し、ろ過し、そしてろ液を蒸発して２−メチルトリプタミンを得て、それをＭｅＯＨ中に溶解する。溶液に４−ホルミルケイ皮酸メチル(１６.９ｇ、８８.８ミリモル)を加え、続けてＮａＢＨ３ＣＮ(８.４ｇ)およびＡｃＯＨ(１当量)を加える。１時間後、反応液をＮａＨＣＯ３(水溶液)で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過しそして蒸発する。
【００６７】
残渣をクロマトグラフィーにより精製して、３−(４−{[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]−メチル}フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステルを得る。このエステルをＭｅＯＨに溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(１〜１.５当量)に続けてＥｔ２Ｏを加える。ここで得る沈澱をろ過し、そして固体をＥｔ２Ｏで洗浄しかつ完全に乾燥して、３−(４−{[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]−メチル}フェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸メチルエステルの塩酸塩を得る。１.０Ｍ ＮａＯＨ(水溶液、８５ｍＬ)をこのメチルエステル塩酸塩(１４.９ｇ、３８.６ミリモル)およびＨＯＮＨ２(５０％水溶液、２４.０ｍＬ、約３９１.２ミリモル)の氷冷した溶液に加える。６時間後、氷冷した溶液をＨ２ＯおよびＮＨ４Ｃｌ (水溶液、０.８Ｍ、１００ｍＬ)で希釈する。ここで得る沈澱をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄しそして乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ｍ／ｚ ３５０[ＭＨ＋])を得る。
【００６８】
実施例１〜２６５
実施例のＰ１、Ｐ２およびＰ３で開示されたものに類似する方法により以下の化合物を調製する：
【表３】
Figure 0004012819
【表４】
Figure 0004012819
【表５】
Figure 0004012819
【表６】
Figure 0004012819
【表７】
Figure 0004012819
【００６９】
【表８】
Figure 0004012819
【表９】
Figure 0004012819
【表１０】
Figure 0004012819
【表１１】
Figure 0004012819
【表１２】
Figure 0004012819
【００７０】
【表１３】
Figure 0004012819
【表１４】
Figure 0004012819
【表１５】
Figure 0004012819
【表１６】
Figure 0004012819
【表１７】
Figure 0004012819
【００７１】
【表１８】
Figure 0004012819
【表１９】
Figure 0004012819
【表２０】
Figure 0004012819
【表２１】
Figure 0004012819
【表２２】
Figure 0004012819
【００７２】
【表２３】
Figure 0004012819
【表２４】
Figure 0004012819
【表２５】
Figure 0004012819
【表２６】
Figure 0004012819
【表２７】
Figure 0004012819
【００７３】
【表２８】
Figure 0004012819
【表２９】
Figure 0004012819
【表３０】
Figure 0004012819
【表３１】
Figure 0004012819
【表３２】
Figure 0004012819
【００７４】
【表３３】
Figure 0004012819
【表３４】
Figure 0004012819
【表３５】
Figure 0004012819
【表３６】
Figure 0004012819
【表３７】
Figure 0004012819
【００７５】
【表３８】
Figure 0004012819
【表３９】
Figure 0004012819
【表４０】
Figure 0004012819
【表４１】
Figure 0004012819
【表４２】
Figure 0004012819
【００７６】
【表４３】
Figure 0004012819
【００７７】
実施例１〜２６５の化合物は、約０.００５〜０.５μＭの範囲でＨＤＡ酵素ＩＣ５０を示す。
【００７８】
実施例Ｂ１
細胞株Ｈ１２９９(ヒト肺がん腫細胞)およびＨＣＴ１１６(結腸腫瘍細胞)をAmerican Type Culture Collection, Rockville, MDから入手する。これらの細胞株はマイコプラズマ汚染(Gen-Probe, Inc., San Diego, CAによる迅速検出システム)およびウイルス汚染(MA BioServices, Inc., Rockville, MDによるＭＡＰ試験)をされていない。細胞株を、１０％熱−不活性化ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ １６４０(Life Technologies, Grand Island, NY)培地中で増殖しそして拡張する。内植のための細胞拡張を細胞生産工場(Fisher Scientific, Springfield, NJから購入したＮＵＮＣ)で実施する。細胞を５０〜９０％の密集度で収穫し、１０％ＦＢＳを含有するＨＢＳＳ(Hank's Balanced Salt Solution)で一回洗浄し、そして１００％ＨＢＳＳ中に懸濁する。
【００７９】
例えば、「ミクロ培養テトラゾリウムアッセイを用いるヒト腫瘍細胞株のパネルでのスクリーニングの実現可能性」、Alley MC, et al., Cancer Res. 1988； 48:589-601、に開示された文献の手順の適応法を用いて市販のＭＴＳキット(Promega, Madision, Wis.)アッセイで細胞の増殖を測定する。上部および下部の列を空のままにした９６−ウエル組織培養皿中で細胞を平板培養する。Ｈ１２９９およびＨＣＴ１１６の細胞を完全培地中で、それぞれ５.３×１０３個および３.６×１０３個の細胞／ｍＬの密度で懸濁させ、そしてウエル当り１９０μＬを加える。それぞれの細胞株をプレートの半分に加える。完全培地(２００μＬ)を上部および下部の列に加える。２４時間後、ＭＴＳ溶液１０μＬをプレートの一つに加えて、化合物添加の時間(Ｔ０)における活性を測定する。プレートを３７℃で４時間インキュベートし、そしてSoftmaxプログラムを用いて４９０ｎｍにおいてMolecular Devices Thermomax上でＯＤ４９０を測定する。
【００８０】
それぞれの化合物の５連続希釈を９６−ディープ・ウエルプレート中でプレートの端で最高濃度となるように行う。二つの細胞株をプレート当り二つの化合物で試験する。５回希釈液のそれぞれ１０μＬを三組で加え、そして完全培地のみを第６および第７段に加える。プレートを３７℃で７２時間インキュベートする。ＭＴＳ溶液を加え(Ｔ０プレートについて)そして４時間後に読み取る。
【００８１】
データを解析するために、平均バックグランド値(培地のみ)をそれぞれの実験ウエルから差し引く；三組の値をおのおのの化合物希釈液について平均化する。次式を用いて成長パーセントを計算する。
もしＸ＞Ｔ０ならば、成長パーセント＝((Ｘ−Ｔ０)/(ＧＣ−Ｔ０))×１００ もしＸ＜Ｔ０ならば、成長パーセント＝(Ｘ−Ｔ０)/Ｔ０)×１００
式中
Ｔ０＝(０時間における細胞生存率の平均値)マイナスバックグランド
ＧＣ＝未処理の細胞数の平均値(三組で)マイナスバックグランド
Ｘ＝化合物処理の細胞数の平均値(三組で)マイナスバックグランド
“成長パーセント”を化合物濃度に対してプロットしそして、５０％阻害における化合物の濃度を予測するために、データ点の間に線形回帰技法を使用してＩＣ５０を計算するのに使用する。
【００８２】
９５％以上の純度を有する、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ１)、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ２)、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ３)、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ４)およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(ＣＭＤ５)の酪酸塩を純粋なジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に溶解し、原液を創成する。添加する直前に、原液を５％デキストロース、米国薬局方、で希釈する。加えて、ＥＰ ０ ８４７ ９９２の実施例４８にしたがって、Ｎ−(２−アミノフェニル)−４−[Ｎ−(ピリジン−３−イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンツアミドを合成しそして対照化合物(ＣＭＤＣ)として使用する。化合物処理後７２時間の間の単一層中での細胞成長の阻止を三組の実験において測定しそしてＭＴＳアッセイによるＩＣ５０を得るために使用する。表Ｂ１に結果を示す。
【００８３】
【表４４】
Figure 0004012819
【００８４】
これらの結果は、本発明のヒドロキサム酸化合物は腫瘍細胞成長の阻止に高度に活性であることを示す。上の結果に加えて、化合物は、非−腫瘍性細胞中では最少の阻止活性を示す一方で、腫瘍細胞を選択的に阻止することが観察されている。
【００８５】
ヒドロキサム酸化合物で処理した細胞をまた、Ｇ１停止および分化の重要仲介体である、ｐ２１プロモーターの誘導について試験する。ヒドロキサム酸化合物は、Ｈ１２９９における単一層細胞成長阻止についてそれぞれのＩＣ５０の二倍内の濃度において、容易に検出可能なレベルでｐ２１プロモーターを活性化する。いかなる特定の理論に縛られないで、この相関は、ＨＤＡ阻止が、腫瘍細胞増殖を阻止する遺伝子の転写活性化に至ることを実証するように見える。
【００８６】
実施例Ｂ２
Ｈ１２９９、非−小細胞の肺がん腫細胞(American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852, USAから入手)、からＨＤＡを部分的に精製する。１０％ＦＣＳの存在下におけるＲＰＭＩ培地中で、細胞を７０〜８０％の密集度まで成長させ、収穫しそして超音波処理により溶菌させる。溶菌液を２３,４２０ｇで１０〜１５分間遠心分離し，上澄み液をHiload 26/10高速Ｑ−セファロースカラム(Amersham Pharmacia Biotech)に加え，そして、２０ｍＭトリス、ｐＨ８.０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、１ｍＭ β−メルカプトエタノール、５％グリセリン、２μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンおよび４００ｍＭ ＰＭＳＦを含む緩衝液で平衡化する。２.５ｍＬ／分の流速で上の緩衝液中０〜５００ｍＭ ＮａＣｌからの線形傾斜で、タンパク質を４ｍＬのアリコート毎に溶出する。部分的に精製したＨＤＡ酵素それぞれの試料を滴定して、少なくとも５対１のシグナル対ノイズ比を得るのに必要な最適量を測定する。一般的には、２０〜３０μＬの部分的に精製したＨＤＡ(５〜１０ｍｇタンパク質／Ｌ)を、ディープ・ウエルタイタープレート(Beckman)中で化合物のＤＭＳＯ溶液２μＬと混合する。
【００８７】
化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈して、アッセイ濃度の２０倍で原液を作成する。アッセイにおける化合物の最終濃度は、それぞれの酵素反応におけるＤＭＳＯの最終百分率を０.１％と同一にして、１０μＭ、２μＭ、４００ｎＭ、８０ｎＭおよび１６ｎＭである。化合物のそれぞれの濃度を二組でアッセイする。反応に使用する基質は、アミノ酸配列、SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRD、のペプチドであるが、これは、３Ｈ−アセテートを持つそれぞれのリシン残基において、Ｎ−末端でビオチン化されかつ５回アセチル化された、ヒトヒストンＨ４の２４個のＮ−末端アミノ酸に相当する。反応を開始するために、基質を１０μＬの緩衝液Ａ(１００ｍＭトリス、ｐＨ８.０，２ｍＭ ＥＤＴＡ)中で希釈し、酵素の混合液に加えそして、１５００ｒｐｍで５分間の遠心分離によりディープ・ウエルプレートの底に収集する。遠心分離に引き続いて、混合液を３７℃で１.５時間インキュベートする。反応を２０μＬの停止緩衝液(０.５Ｎ ＨＣｌ、０.０８Ｍ酢酸)の添加により停止させる。この時点で、アッセイ液をロボットの抽出段階へ進めるかもしくは−８０℃で数日間凍結させる。
【００８８】
反応混合液から酵素的に切断した３Ｈ−アセテートグループの抽出は、Tomtec Quadra 96ワークステーションを使用しＴＢＭＥ(ｔ−ブチルメチルエーテル)溶媒で達成される。９６個の“ディープ・ウエル”プレートにＴＢＭＥ２００μＬを加えるようにプログラムを書く。空気５０μＬに引き続きＴＢＭＥ２００μＬと最後に空気をさらに２５μＬ吸引し、それをプレートのそれぞれのウエル内に分配するようにワークステーションのプログラムを作成する。１６０μＬをピペットで１０回出し入れすることにより、ディープ・ウエルの内容物を完全に混合する。反応混合液にＴＢＭＥを添加する前に、ピペットの先端をＴＢＭＥで“予め湿らし”て、ディープ・ウエルプレートへ移す間に溶液がしたたるのを防ぐことが必要である。１５００ｒｐｍで５分間の遠心分離により、ディープ・ウエル中の有機層及び水層を分離する。Opti-Phase Supermix液体シンチレーションカクテル(２００μＬ)(Wallac)を９６−ウエルTriluxプレート(Wallac)のそれぞれのウエルへ加える。空気２５μＬをピペット先端内へ引き続きＴＢＭＥ上層１００μＬを吸引してそれをTriluxプレート内へ移すようにプログラムを作成したワークステーション上に、ディープ・ウエルおよびTriluxプレートを置き戻す。同じウエル内で５回、５０μＬをピペットで取りそして押し出すことにより溶液を混合する。Triluxプレートを透明なフイルムでカバーし、そして、カラー／化学クエンチおよびｄｐｍ補正を有するMicroBeta Trilux液体シンチレーションおよびルミネセンスカウンター(Wallac)上で読み取る。
【００８９】
ＩＣ５０値を測定するために、データを表計算ソフトで解析する。解析にはバックグランドルミネセンスについての補正を必要であるが、これは実験のウエルから３Ｈ基質の無いウエルのｄｐｍ値を差し引くことにより達成される。補正したｄｐｍ値を化合物の濃度と共に使用して、利用者定義スプライン関数を用いてＩＣ５０を計算する。この関数は、データ点の間で線形回帰技法を利用して、５０％阻害を作成する化合物の濃度を計算する。表Ｂ２に結果を示す。
【００９０】
【表４５】
Figure 0004012819
【００９１】
実施例Ｂ３
Ａ５４９非−小細胞肺ヒト腫瘍細胞株をAmerican Type Culture Collection, Rockville, MDから購入する。この細胞株はマイコプラズマ汚染(Gen-Probe, Inc., San Diego, CAによる迅速検出システム)およびウイルス汚染(MA BioServices, Inc., Rockville, MDによるＭＡＰ試験)をされていない。細胞株を、１０％熱−不活性化ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ １６４０(Life Technologies, Grand Island, NY)培地中で増殖しそして拡張する。内植のための細胞拡張を細胞生産工場(Fisher Scientific, Springfield, NJから購入したＮＵＮＣ)で実施する。細胞を５０〜９０％の密集度で収穫し、１０％ＦＢＳを含有するＨＢＳＳで一回洗浄し、そして１００％ＨＢＳＳ中に懸濁する。
【００９２】
異種交配無胸腺(ｎｕ／ｎｕ)雌マウス(Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, INからの“Hsd:Athymic Nude-nu”)をメトファン(Mallinckrodt Veterinary, Inc., Mundelein, IL)で麻酔し、そして１×1０７個の細胞を含有する細胞懸濁液１００μＬをそれぞれの動物の右腋生(側方の)領域内に皮下注射する。腫瘍を約２０日間で、約1００ｍｍ３の容積を得るまで、成長させる。この時点で、受け入れ可能な形態学およびサイズを持つ腫瘍を抱えるマウスをこの研究のための８グループに分類する。この分類プロセスにより、腫瘍サイズの平均および範囲に関してバランスの取れたグループを作成する。抗腫瘍活性は、ビークル対照群(Ｃ)に対する処理群(Ｔ)について腫瘍容積の差を比較する、％Ｔ／Ｃとして表される。回帰を式：(１−Ｔ／Ｔ０)×１００％、を用いて計算するが、式中Ｔは、実験終了時の処理群についての腫瘍容積であり、そしてＴ０は実験開始時の腫瘍容積である。
【００９３】
１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、一日１回、週５回、３週間、ＣＭＤ１を静脈投与する。最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である。それぞれの試験グループは８匹のマウスを有する。腫瘍を測定し、そして個々の動物の体重を記録する。４１日目の結果を表Ｂ３に示す。
【００９４】
【表４６】
Figure 0004012819
【００９５】
実施例Ｂ４
ＣＭＤ２を使用する以外は、実施例Ｂ３を繰り返す。結果を表Ｂ４に示す。
【表４７】
Figure 0004012819
【００９６】
実施例Ｂ５
Ａ５４９細胞株の代わりにＨＣＴ１１６結腸腫瘍細胞株を使用する以外は、実施例Ｂ３を繰り返す。このＨＣＴ１１６細胞株はまた、American Type Culture Collection, Rockville, MDから入手し、そしてこの細胞株はマイコプラズマ汚染およびウイルス汚染をされていない。３４日目に記録する結果を表Ｂ５に示す。
【００９７】
【表４８】
Figure 0004012819
【００９８】
実施例Ｂ６
Ａ５４９細胞株の代わりにＨＣＴ１１６結腸腫瘍細胞株を使用する以外は、実施例Ｂ３を繰り返す。このＨＣＴ１１６細胞株はまた、American Type Culture Collection, Rockville, MDから入手し、そしてこの細胞株はマイコプラズマ汚染およびウイルス汚染をされていない。３４日目に記録する結果を表Ｂ６に示す。
【００９９】
【表４９】
Figure 0004012819
【０１００】
実施例Ｂ７
アネキシンＶをアポトーシスの初期段階についてのマーカーとして使用した。Ａ５４９、ＨＣＴ１１６および正常皮膚ヒト繊維芽(ＮＤＨＦ)の細胞を４つの化合物(ＣＭＤ１、ＣＭＤ２、ＣＭＤ３およびＣＭＤ４)で別々に２４もしくは４８時間処理し、アネキシンＶで染色しそして、ビークル(ＤＭＳＯ)で同様に処理する細胞と比較する。細胞を蛍光顕微鏡検査法により検査する。アポトーシスを受けているものは緑色蛍光の膜染色を示す。生存率を対比染色剤、臭化プロピジウム、により評価する。赤色蛍光により検出される細胞は生存していない。低率のＡ５４９およびＨＣＴ１１６細胞の大部分は、４つの化合物のそれぞれの露出の２４時間後にアネキシンＶで染色する細胞表面を示す。２４時間処理後、Ａ５４９ならびにＨＣＴ１１６の大部分はアネキシンＶおよび／もしくは臭化プロピジウムで染色するが、これは化合物がアポトーシス細胞死を誘導することを示す。対照的に、ＮＤＨＦ細胞は２４時間露出後に顕著なアネキシンＶ染色を示さないで、そして４８時間後にＣＭＤ３での限定的アネキシンＶ染色を示す。これらのデータは、ＮＤＨＦ細胞が、細胞周期プロフィールと一致して、化合物処理に際して非−致命的成長停止を優先的に受けることを示す。
【０１０１】
この染色結果は、本発明のヒドロキサム酸化合物がアポトーシスにより腫瘍細胞を死に至らしめるが、一方では正常な繊維芽細胞には細胞周期停止を優先的に受けさせることを実証し、明らかに本化合物の選択的有効性を実証する。

Claims (42)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｒ１はＨ、ハロゲンもしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表し；
    Ｒ５ はＣ ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
    ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され；
    ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
    Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
    Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    ｍは０〜６から選択される整数であり；ならびに
    ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される
    ｛ここで使用される用語は、以下の意味を有する；
    「アルキル」は、非置換であるか、または、不飽和 ( 即ち、一つもしくはそれ以上の二重または三重のＣ−Ｃ結合がある ) 、アシル、シクロアルキル、ハロゲン、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ １５ を含む、一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、直鎖状または分岐したＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
    「シクロアルキル」は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、Ｃ ３ 〜Ｃ ９ シクロアルキル基であり；
    「シクロアルキルアルキル」は、式− ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −シクロアルキル（式中ｎ５は１〜６の数である）の基であり、非置換であるか、または、アルキルおよびシクロアルキルについて上記で列挙した置換基によりアルキル部分においてもしくはシクロアルキル部分において置換されており；
    「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族の３〜９員環であり、非置換であるか、または、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ４ 〜Ｃ ９ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ １５ により炭素原子上に置換されており、窒素へテロ原子は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルにより置換されており；
    「アリール」は、フェニル、ならびに、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、Ｏ ( ＣＯ ) −アルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＯＲ １５ により置換されているフェニルであり；
    「アリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −アリール、− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ − ( ＣＨ−アリール ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −アリールもしくは− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ ＣＨ ( アリール )( アリール ) の基であり、ここで、ｎ５は１〜６の数であり、アリールアルキルは、非置換であるか、またはアルキルおよびアリールについて上記の通り、アルキル部分もしくはアリール部分または両方において置換されており；
    「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の５〜７員環であり、非置換であるか、または、アルキルおよびもう一つのヘテロアリール置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、もしくは、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「ヘテロアリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −ヘテロアリールの基であり、ここで、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で規定する通りでありそして架橋基はヘテロアリール部分の炭素もしくは窒素に連結しており；
    「芳香族ポリサイクル」は、ナフチルであるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロア ルキルアルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されているナフチルであり；
    「非芳香族ポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつそれぞれの環はゼロ、１もしくはそれ以上の二重および／もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非芳香族ポリサイクルは、非置換であるかまたはシクロアルキルについて上記した通りに置換されており；
    「アミノアシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｃ ( Ｈ )( ＮＲ １３ Ｒ １４ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｒ ５ の基であり；
    「混合アリールおよび非−アリールポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつ少なくとも一つの環は芳香族である、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリールポリサイクルは、非置換であるかまたはニトロによりもしくはシクロアルキル基について上記した通りに置換されており；
    「ポリヘテロアリール」は、それぞれの環は独立して５もしくは６員環であり得、縮合環システムが芳香族であるようにＯ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する二環式または三環式の縮合環システムであり、ポリヘテロアリールは、非置換であるかまたはアルキルおよび式−Ｏ− ( ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ( ＣＨ ３ )( ＣＨ ２ )) １〜３ Ｈの置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくは、Ｒ １３ 、特に、Ｃ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「非−芳香族ポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有し、そしてゼロまたは一つもしくはそれ以上のＣ−Ｃ二重もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非−芳香族ポリ複素環は、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の置換基アルキルにより炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくはＲ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「混合アリールおよび非−アリールポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして少なくとも一つの環は芳香族でなければならない、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環は、非置換であるか、または−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨおよびアルキルから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、または、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「アシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−ＯＣ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｃ ( Ｏ ) ＮＲ １３ Ｒ １４ の基であり、式中ＷはＲ １６ 、Ｈもしくはシクロアルキルアルキルであり；
    「アシルアミノ」は、式−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −ＮＨＯＨの基であり、式中Ｒ １２ およびＷは上記で規定する通りであり；
    「ＨＯＮ−Ｃ ( Ｏ ) −ＣＨ＝Ｃ ( Ｒ １ ) −アリール−アルキル−」は、式
    Figure 0004012819
     （式中、ｎ ４ は０〜３でありそしてＸおよびＹは上記で規定する通りである）
    の基である｝〕
    で表される化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎ２およびｎ３の一方が０でありそして他方が１である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. 式Ｉａ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    ｎ４は０〜３であり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ５'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環である。〕
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  6. 式中、
    ｎ４ が０〜３であり；
    Ｒ２ がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ５'がアリール、アリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクルもしくは混合アリールおよび非−アリールポリサイクルである、
    請求項５に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ５'がアリールもしくはアリールアルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ５'はｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、ｐ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、ベンジル、オルト、メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−クロロベンジル、または、オルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルベンジルである、請求項７に記載の化合物。
  9. 式Ｉｂ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｒ２'はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび−(ＣＨ２)２〜４ＯＲ２１から選択され、ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；そして
    Ｒ５''は非置換のまたは置換された１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルもしくはキノリン−３−イルである。〕
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ ５ '' が１Ｈ−インドール−３−イルもしくはキノリン−３−イルである、請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５''が置換された１Ｈ−インドール−３−イルもしくは置換されたベンゾフラン−３−イルである、請求項９に記載の化合物。
  12. 式Ｉｃ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｚ１を含む環は芳香族または非−芳香族であるが、非−芳香族環は置換されているかもしくは非置換であり；
    Ｚ１はＯ、ＳもしくはＮ−Ｒ２０であり；
    Ｒ１８はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシルもしくはスルホニルであり；
    Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９、ハロゲン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロゲンもしくはヘテロアリールアルキルであるところの１、２もしくは３個の置換基であり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
    ｖは０、１もしくは２であり；
    ｐは０〜３であり；ならびに
    ｑは１〜５でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜５である。〕
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  13. Ｚ１がＮ−Ｒ２０である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ２がＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は１である、請求項１２に記載の化合物。
  15. 式Ｉｄ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｚ１はＯ、ＳもしくはＮ−Ｒ２０であり；
    Ｒ１８はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、非置換のフェニル、置換されたフェニル、もしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ２０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシルもしくはスルホニルであり；
    Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９もしくはハロゲンである、１、２もしくは３個の置換基であり；
    Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１〜３Ｈから選択され；
    ｐは０〜３であり；ならびに
    ｑは１〜５でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜５である。〕
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２がＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は１である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 式Ｉｅ
    Figure 0004012819
    で表される、請求項１２に記載の化合物、
    もしくはそれらの薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２がＨであるか、もしくはｐが１〜３である−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニルまたは、２−,３−もしくは４−ピリジルである、請求項１７に記載の化合物。
  22. Ｒ２がＨもしくは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
  23. ｐが１〜３である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ２はＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は１である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ２０がＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  27. Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドである、請求項２７に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｎ−ヒドロキシ−３− [ ４− [[[ ２− ( ２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル ) エチル ] −アミノ ] メチル ] フェニル ] −２Ｅ−２−プロペンアミドである、請求項２７に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩。
  30. 式Ｉｆ
    Figure 0004012819
    で表される、請求項１２に記載の化合物、
    もしくはそれらの薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ２がＨもしくは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨでありそしてｐが１〜３である、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ１がＨでありかつＸおよびＹはそれぞれＨであり、そしてｑは１〜３でｒは０であるかもしくはｑは０でｒは１〜３である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ２はＨもしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨでありそしてｑおよびｒの和は１である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドである、請求項３０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  35. 式Ｉ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｒ１はＨ、ハロゲンもしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表し；
    Ｒ５ はＣ ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
    ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され；
    ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
    Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
    Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    ｍは０〜６から選択される整数であり；ならびに
    ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される
    ｛ここで使用される用語は、以下の意味を有する；
    「アルキル」は、非置換であるか、または、不飽和 ( 即ち、一つもしくはそれ以上の二重または三重のＣ−Ｃ結合がある ) 、アシル、シクロアルキル、ハロゲン、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ １５ を含む、一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、直鎖状または分岐したＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
    「シクロアルキル」は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、Ｃ ３ 〜Ｃ ９ シクロアルキル基であり；
    「シクロアルキルアルキル」は、式− ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −シクロアルキル（式中ｎ５は１〜６の数である）の基であり、非置換であるか、または、アルキルおよびシクロアルキルについて上記で列挙した置換基によりアルキル部分においてもしくはシクロアルキル部分において置換されており；
    「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族の３〜９員環であり、非置換であるか、または、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ４ 〜Ｃ ９ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ １５ により炭素原子上に置換されており、窒素へテロ原子は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルにより置換されており；
    「アリール」は、フェニル、ならびに、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、Ｏ ( ＣＯ ) −アルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＯＲ １５ により置換されているフェニルであり；
    「アリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −アリール、− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ − ( ＣＨ−アリール ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −アリールもしくは− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ ＣＨ ( アリール )( アリール ) の基であり、ここで、ｎ５は１〜６の数であり、アリールアルキルは、非置換であるか、またはアルキルおよびアリールについて上記の通り、アルキル部分もしくはアリール部分または両方において置換されており；
    「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の５〜７員環であり、非置換であるか、または、アルキルおよびもう一つのヘテロアリール置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、もしくは、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「ヘテロアリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −ヘテロアリールの基であり、ここで、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で規定する通りでありそして架橋基はヘテロアリール部分の炭素もしくは窒素に連結しており；
    「芳香族ポリサイクル」は、ナフチルであるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノ アルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されているナフチルであり；
    「非芳香族ポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつそれぞれの環はゼロ、１もしくはそれ以上の二重および／もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非芳香族ポリサイクルは、非置換であるかまたはシクロアルキルについて上記した通りに置換されており；
    「アミノアシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｃ ( Ｈ )( ＮＲ １３ Ｒ １４ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｒ ５ の基であり；
    「混合アリールおよび非−アリールポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつ少なくとも一つの環は芳香族である、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリールポリサイクルは、非置換であるかまたはニトロによりもしくはシクロアルキル基について上記した通りに置換されており；
    「ポリヘテロアリール」は、それぞれの環は独立して５もしくは６員環であり得、縮合環システムが芳香族であるようにＯ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する二環式または三環式の縮合環システムであり、ポリヘテロアリールは、非置換であるかまたはアルキルおよび式−Ｏ− ( ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ( ＣＨ ３ )( ＣＨ ２ )) １〜３ Ｈの置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくは、Ｒ １３ 、特に、Ｃ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「非−芳香族ポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有し、そしてゼロまたは一つもしくはそれ以上のＣ−Ｃ二重もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非−芳香族ポリ複素環は、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の置換基アルキルにより炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくはＲ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「混合アリールおよび非−アリールポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして少なくとも一つの環は芳香族でなければならない、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環は、非置換であるか、または−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨおよびアルキルから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、または、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「アシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−ＯＣ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｃ ( Ｏ ) ＮＲ １３ Ｒ １４ の基であり、式中ＷはＲ １６ 、Ｈもしくはシクロアルキルアルキルであり；
    「アシルアミノ」は、式−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −ＮＨＯＨの基であり、式中Ｒ １２ およびＷは上記で規定する通りであり；
    「ＨＯＮ−Ｃ ( Ｏ ) −ＣＨ＝Ｃ ( Ｒ １ ) −アリール−アルキル−」は、式
    Figure 0004012819
     （式中、ｎ ４ は０〜３でありそしてＸおよびＹは上記で規定する通りである）
    の基である｝〕
    で表される化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩、の医薬的な有効量を含む医薬組成物。
  36. 式Ｉの化合物が、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドからなる群から選択されるか、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 式Ｉの化合物がＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドであるか、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 式Ｉの化合物がＮ−ヒドロキシ−３− [ ４− [[[ ２− ( ２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル ) エチル ] −アミノ ] メチル ] フェニル ] −２Ｅ−２−プロペンアミドであるか、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の医薬組成物。
  39. 式Ｉの化合物がＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドであるか、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  40. 哺乳類における増殖性障害を処置するための医薬組成物を製造するための、式Ｉ
    Figure 0004012819
    〔式中、
    Ｒ１はＨ、ハロゲンもしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素と一緒でＣ＝ＳもしくはＣ＝ＮＲ８を表し；
    Ｒ５ はＣ ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族ポリサイクル、非−芳香族ポリサイクル、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環、ならびに混合アリールおよび非−アリールポリ複素環から選択され；
    ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同じもしくは異なりそして独立して０〜６から選択され；
    ＸおよびＹは同じもしくは異なりそして独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
    Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ９はＣ1〜Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
    Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非−アリールポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は同じもしくは異なりそして独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒でＣ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非−芳香族ポリ複素環もしくは混合アリールおよび非−アリールポリ複素環であり；
    Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
    Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族ポリサイクル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
    ｍは０〜６から選択される整数であり；ならびに
    ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される
    ｛ここで使用される用語は、以下の意味を有する；
    「アルキル」は、非置換であるか、または、不飽和 ( 即ち、一つもしくはそれ以上の二重または三重のＣ−Ｃ結合がある ) 、アシル、シクロアルキル、ハロゲン、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ １５ を含む、一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、直鎖状または分岐したＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
    「シクロアルキル」は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されている、Ｃ ３ 〜Ｃ ９ シクロアルキル基であり；
    「シクロアルキルアルキル」は、式− ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −シクロアルキル（式中ｎ５は１〜６の数である）の基であり、非置換であるか、または、アルキルおよびシクロアルキルについて上記で列挙した置換基によりアルキル部分においてもしくはシクロアルキル部分において置換されており；
    「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む脂肪族の３〜９員環であり、非置換であるか、または、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ４ 〜Ｃ ９ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ １５ により炭素原子上に置換されており、窒素へテロ原子は、非置換であるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルにより置換されており；
    「アリール」は、フェニル、ならびに、一つもしくはそれ以上の置換基Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、Ｏ ( ＣＯ ) −アルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＯＲ １５ により置換されているフェニルであり；
    「アリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −アリール、− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ − ( ＣＨ−アリール ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ５ −アリールもしくは− ( ＣＨ ２ ) ｎ５−１ ＣＨ ( アリール )( アリール ) の基であり、ここで、ｎ５は１〜６の数であり、アリールアルキルは、非置換であるか、またはアルキルおよびアリールについて上記の通り、アルキル部分もしくはアリール部分または両方において置換されており；
    「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の５〜７員環であり、非置換であるか、または、アルキルおよびもう一つのヘテロアリール置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、もしくは、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「ヘテロアリールアルキル」は、式− ( ＣＨ ) ｎ５ −ヘテロアリールの基であり、ここで、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で規定する通りでありそして架橋基はヘテロアリール部分の炭素もしくは窒素に連結しており；
    「芳香族ポリサイクル」は、ナフチルであるか、または、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルアルキル、オキシアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ １５ から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換されているナフチルであり；
    「非芳香族ポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつそれぞれの環はゼロ、１もしくはそれ以上の二重および／もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非芳香族ポリサイクルは、非置換であるかまたはシクロアルキルについて上記した通りに置換されており；
    「アミノアシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｃ ( Ｈ )( ＮＲ １３ Ｒ １４ ) − ( ＣＨ ２ ) ｎ −Ｒ ５ の基であり；
    「混合アリールおよび非−アリールポリサイクル」は、それぞれの環は４〜９員環であり得てかつ少なくとも一つの環は芳香族である、二環式または三環式の縮合環システムであり、混合アリールおよび非−アリールポリサイクルは、非置換であるかまたはニトロによりもしくはシクロアルキル基について上記した通りに置換されており；
    「ポリヘテロアリール」は、それぞれの環は独立して５もしくは６員環であり得、縮合環システムが芳香族であるようにＯ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する二環式または三環式の縮合環システムであり、ポリヘテロアリールは、非置換であるかまたはアルキルおよび式−Ｏ− ( ＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ( ＣＨ ３ )( ＣＨ ２ )) １〜３ Ｈの置換基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくは、Ｒ １３ 、特に、Ｃ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「非−芳香族ポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有し、そしてゼロまたは一つもしくはそれ以上のＣ−Ｃ二重もしくは三重結合を含む、二環式または三環式の縮合環システムであり、非−芳香族ポリ複素環は、非置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の置換基アルキルにより炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるかもしくはＲ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「混合アリールおよび非−アリールポリ複素環」は、それぞれの環は４〜９員環であり得、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして少なくとも一つの環は芳香族でなければならない、二環式または三環式の縮合環システムで あり、混合アリールおよび非−アリ−ルポリ複素環は、非置換であるか、または−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨおよびアルキルから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により炭素原子上において置換されており、窒素原子は、非置換であるか、または、Ｒ １３ 、特にＣ 1 〜Ｃ ４ アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルにより置換されており；
    「アシル」は、式−Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−ＯＣ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｃ ( Ｏ ) ＮＲ １３ Ｒ １４ の基であり、式中ＷはＲ １６ 、Ｈもしくはシクロアルキルアルキルであり；
    「アシルアミノ」は、式−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｗ、−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −Ｏ−Ｗおよび−Ｎ ( Ｒ １２ ) Ｃ ( Ｏ ) −ＮＨＯＨの基であり、式中Ｒ １２ およびＷは上記で規定する通りであり；
    「ＨＯＮ−Ｃ ( Ｏ ) −ＣＨ＝Ｃ ( Ｒ １ ) −アリール−アルキル−」は、式
    Figure 0004012819
     （式中、ｎ ４ は０〜３でありそしてＸおよびＹは上記で規定する通りである）
    の基である｝〕
    で表される化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  41. 式Ｉの化合物が、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の使用。
  42. 式Ｉの化合物が、Ｎ−ヒドロキシ−３− [ ４− [[[ ２− ( ２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル ) エチル ] −アミノ ] メチル ] フェニル ] −２Ｅ−２−プロペンアミドもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の使用。
JP2002526830A 2000-09-01 2001-08-30 デアセチラーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体 Expired - Lifetime JP4012819B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22994300P 2000-09-01 2000-09-01
US29223201P 2001-05-18 2001-05-18
PCT/EP2001/010037 WO2002022577A2 (en) 2000-09-01 2001-08-30 Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2004509105A JP2004509105A (ja) 2004-03-25
JP2004509105A5 JP2004509105A5 (ja) 2007-10-04
JP4012819B2 true JP4012819B2 (ja) 2007-11-21

Family

ID=26923760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002526830A Expired - Lifetime JP4012819B2 (ja) 2000-09-01 2001-08-30 デアセチラーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6552065B2 (ja)
EP (2) EP1318980B1 (ja)
JP (1) JP4012819B2 (ja)
KR (1) KR100585484B1 (ja)
CN (1) CN1300110C (ja)
AR (1) AR035057A1 (ja)
AT (1) ATE376999T1 (ja)
AU (2) AU8212901A (ja)
BE (1) BE2015C062I2 (ja)
BR (1) BRPI0113669B8 (ja)
CA (1) CA2420899C (ja)
CY (2) CY1107839T1 (ja)
CZ (1) CZ302707B6 (ja)
DE (1) DE60131179T2 (ja)
DK (1) DK1318980T3 (ja)
EC (1) ECSP034492A (ja)
ES (1) ES2292610T3 (ja)
FR (1) FR15C0086I2 (ja)
HU (2) HU229796B1 (ja)
IL (2) IL154574A0 (ja)
LU (1) LU92890I2 (ja)
MX (1) MXPA03001832A (ja)
MY (1) MY136892A (ja)
NL (1) NL300778I2 (ja)
NO (2) NO324942B1 (ja)
NZ (1) NZ524365A (ja)
PE (1) PE20020354A1 (ja)
PL (1) PL221738B1 (ja)
PT (1) PT1318980E (ja)
RU (1) RU2302408C3 (ja)
SI (1) SI1318980T1 (ja)
SK (1) SK287609B6 (ja)
TW (1) TWI286544B (ja)
WO (1) WO2002022577A2 (ja)
ZA (1) ZA200301423B (ja)

Families Citing this family (470)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
KR20020070285A (ko) 1999-11-23 2002-09-05 메틸진, 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
EP1335898B1 (en) 2000-09-29 2005-11-23 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
EP1443928B1 (en) 2001-10-16 2011-07-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
CA2461373A1 (en) * 2001-11-06 2003-05-15 Novartis Ag Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
WO2003075839A2 (en) 2002-03-04 2003-09-18 Aton Pharma, Inc. Methods of inducing terminal differentiation
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
CA2479906C (en) 2002-04-03 2011-02-08 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
WO2003087066A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Sk Chemicals, Co., Ltd. α,β-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
CN100566711C (zh) * 2002-04-15 2009-12-09 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗癌症的化合物及其用途
EP2179745A1 (en) * 2002-06-10 2010-04-28 Novartis AG Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050272647A1 (en) * 2002-08-20 2005-12-08 Noboru Yamaji Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor
JP2006501267A (ja) * 2002-09-13 2006-01-12 バージニア コモンウェルス ユニバーシティー 白血病の処置のためのａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよびｂ）ヒストンデアセチラーゼインヒビターの組合せ剤
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2506735A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Hidenori Abe Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
AU2003296310A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
TW200418806A (en) * 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7465719B2 (en) 2003-01-17 2008-12-16 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
AU2003900608A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
AU2003900587A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7652036B2 (en) 2003-02-25 2010-01-26 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors
CA2518318A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN1791396A (zh) * 2003-05-21 2006-06-21 诺瓦提斯公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂与化疗剂的组合
WO2005011598A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 University Of South Florida Leukemia treatment method and composition
US20060270730A1 (en) * 2003-08-07 2006-11-30 Andreas Katopodis Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants
BRPI0413439A (pt) * 2003-08-08 2006-10-17 Novartis Ag combinações compreendendo estaurosporinas
KR100924737B1 (ko) 2003-08-26 2009-11-04 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 Ｈｄａｃ 억제제를 이용한 암의 치료 방법
CA2535889A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
JP2007505860A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と細胞死受容体リガンドの組み合わせ
PT1673349E (pt) * 2003-09-22 2010-09-28 S Bio Pte Ltd Derivados benzimidazole: preparação e aplicações farmacêuticas
PL1673349T3 (pl) * 2003-09-22 2010-11-30 Mei Pharma Inc Pochodne benzimidazolu: wytwarzanie i zastosowania farmaceutyczne
BRPI0414698A (pt) * 2003-09-23 2006-11-28 Novartis Ag combinação de um inibidor receptor de vegf com um agente quimioterapêutico
US20070167499A1 (en) * 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
DK1696898T3 (en) * 2003-12-02 2016-02-22 Univ Ohio State Res Found ZN2 + -CHELATING DESIGN-BASED SHORT-CHAIN FAT ACIDS AS AN UNKNOWN CLASS OF HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
EP1541549A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
US20050137234A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005065681A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer
US20050197336A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
US7345043B2 (en) * 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
RS52545B (sr) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
JP2008506776A (ja) * 2004-07-19 2008-03-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
KR20070057822A (ko) * 2004-08-09 2007-06-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 히스톤 디아세틸라제 (ｈｄａｃ) 억제제 활성을 갖는히드록시아미드 화합물
ITMI20041869A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Dac Srl Nuovi inibitori delle istone deacetilasi
US8242175B2 (en) 2004-10-01 2012-08-14 Dac S.R.L. Class of histone deacetylase inhibitors
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CA2596015A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Sampath K. Anandan Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
US7666880B2 (en) * 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
CN101495116A (zh) 2005-03-22 2009-07-29 哈佛大学校长及研究员协会 蛋白降解病症的治疗
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US7642253B2 (en) 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
WO2007016532A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
AU2006278718B2 (en) 2005-08-03 2010-10-07 Secura Bio Inc. Use of HDAC inhibitors for the treatment of myeloma
JP2009504656A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト デアセチラーゼ阻害剤の使用法
RU2008108911A (ru) * 2005-08-11 2009-09-20 Новартис АГ (CH) Комбинация органических соединений
EP1940805A4 (en) * 2005-08-26 2009-11-11 Methylgene Inc BENZODIAZEPIN AND BENZOPIPERAZINANALOGA AS INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007030455A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac10
WO2007030454A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac9
WO2007038073A2 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac11
JP2009510073A (ja) 2005-09-27 2009-03-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト カルボキシアミン化合物およびその使用方法
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
WO2007047998A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac2
AU2006306240A1 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Novartis Ag Combination of histone deacetylase inhibitors and radiation
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007053502A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac5
WO2007058992A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac6
RU2487711C2 (ru) 2005-11-21 2013-07-20 Новартис Аг Лечение нейроэндокринных опухолей
US20070207950A1 (en) * 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007084390A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
KR20080091297A (ko) 2006-02-07 2008-10-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 Ｎ-히드록시아크릴아미드 화합물
AU2007345292B2 (en) * 2006-02-14 2013-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
EP2606890A1 (en) 2006-04-05 2013-06-26 Novartis AG Combinations comprising BCR-ABL/C-KIT/PDGF-R TK inhibitors for treating cancer
EP2450437B1 (en) 2006-04-14 2017-05-17 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
WO2007145704A2 (en) 2006-04-24 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
US20090018142A9 (en) * 2006-05-02 2009-01-15 Zhengping Zhuang Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
MX2008014292A (es) 2006-05-09 2008-11-18 Novartis Ag Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US8957027B2 (en) 2006-06-08 2015-02-17 Celgene Corporation Deacetylase inhibitor therapy
CA2654230C (en) * 2006-06-12 2012-09-11 Novartis Ag Process for making a lactate salt of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
KR101540194B1 (ko) * 2006-06-12 2015-07-28 노파르티스 아게 Ｎ-히드록시-3-［4-［［［2-(2-메틸-1ｈ-인돌-3-일)에틸］아미노］메틸］페닐］-2ｅ-2-프로펜아미드 및 이의 출발 물질의 제조 방법
EP2086930A2 (en) * 2006-06-12 2009-08-12 Novartis AG Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
CA2654439C (en) * 2006-06-12 2014-08-05 Novartis Ag Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
CN101466672B (zh) * 2006-06-12 2012-05-16 诺瓦提斯公司 N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐
RU2009102275A (ru) * 2006-06-26 2010-08-10 Новартис АГ (CH) Органические соединения
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008036046A1 (en) 2006-09-20 2008-03-27 S*Bio Pte Ltd IMIDAZO[l,2-a]PYRIDINE HYDROXYMATE COMPOUNDS THAT ARE INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
WO2008042146A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-10 Merck & Co., Inc. Amine base salts of saha and polymorphs thereof
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
GB0619753D0 (en) * 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US8962825B2 (en) 2006-10-30 2015-02-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
WO2008058287A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Syndax Pharmaceuticals, Inc. COMBINATION OF ERα+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
MY148893A (en) * 2006-12-04 2013-06-14 Novartis Ag Combination of an hdac inhibitor and an antimetabolite
JP2010513223A (ja) * 2006-12-15 2010-04-30 アステラス製薬株式会社 Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド化合物
US20100292291A1 (en) * 2007-01-10 2010-11-18 Thitiwan Buranachokpaisan Formulations of deacetylase inhibitors
BRPI0806365B8 (pt) 2007-02-06 2021-05-25 Lixte Biotechnology Holdings Inc composto, uso do composto, composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica
BRPI0807812A2 (pt) 2007-02-15 2020-06-23 Novartis Ag Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer
EP2135620A4 (en) 2007-03-28 2010-12-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd AGAINST OKULAR HYPOTONIA CONNECTED TO HISTONE DEACETYLASE INHIBITION AS AN ACTIVE SUBSTANCE
CA2683557C (en) * 2007-04-09 2016-10-18 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR20100016171A (ko) * 2007-05-04 2010-02-12 노파르티스 아게 위장관암의 치료를 위한 ｈｄａｃ 억제제의 용도
KR20100016376A (ko) * 2007-05-11 2010-02-12 노파르티스 아게 흑색종의 치료를 위한 ｈｄａｃ 억제제의 용도
DK2162129T3 (da) * 2007-05-30 2019-06-11 Novartis Ag Anvendelse af hdac-hæmmere til behandling af knogledestruktion
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
US20090035292A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-05 Kovach John S Use of phosphatases to treat neuroblastomas and medulloblastomas
CL2008002786A1 (es) * 2007-09-20 2009-05-15 Novartis Ag Torta farmceuticamente aceptable, formada por liofilizacion, que comprende: n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il]-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida o una sal, un regulador de ph seleciondo de lactato o acidop lactico, fodfato o acido fosforico o una combinacion y un agente de volumen; proceso de elaboracion.
JP5730575B2 (ja) * 2007-10-01 2015-06-10 リクスト・バイオテクノロジー，インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害剤
EP2209765A4 (en) * 2007-10-22 2010-12-01 Orchid Res Lab Ltd HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
CN101417967A (zh) * 2007-10-26 2009-04-29 浙江海正药业股份有限公司 组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用
WO2009067453A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
US20110044952A1 (en) * 2007-11-27 2011-02-24 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
ITFI20070288A1 (it) 2007-12-21 2009-06-22 A I L Firenze Sezione Autonoma Inibitori delle deacetilasi istoniche
EP2100879A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
WO2009118292A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
NZ588069A (en) * 2008-03-26 2012-06-29 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
BRPI0915927A2 (pt) * 2008-07-18 2016-06-07 Novartis Ag uso de inibiodores de hdac para o tratamento da doença de hodgkin
RU2515611C2 (ru) 2008-07-23 2014-05-20 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж Ингибиторы деацетилазы и их применение
US8227473B2 (en) * 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
WO2010147612A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lixte Biotechnology, Inc. Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53
WO2010014141A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
WO2010014220A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
ES2473792T3 (es) 2009-04-03 2014-07-07 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Compuestos cin�micos y derivados de los mismos para la inhibición de la histona desacetilasa
US7994357B2 (en) 2009-04-03 2011-08-09 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
US8901337B2 (en) 2009-07-16 2014-12-02 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and DNA-binding activity
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
WO2011019393A2 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
WO2011023677A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
US20110053925A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Novartis Ag Hydroxamate-Based Inhibitors of Deacetylases
JP5466767B2 (ja) 2009-11-04 2014-04-09 ノバルティス アーゲー Ｍｅｋ阻害剤として有用なヘテロ環式スルホンアミド誘導体
AU2010321533A1 (en) 2009-11-23 2012-05-31 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CA2781218A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
EP2638009A4 (en) * 2010-01-08 2014-06-11 Harvard College FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF
CN103221047B (zh) 2010-01-13 2014-12-17 坦颇罗制药股份有限公司 化合物和方法
JP2013517281A (ja) 2010-01-13 2013-05-16 テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 化合物及び方法
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2407164A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 Dublin Institute of Technology Intellectual Property Ltd Copper II complexes of phenanthroline and their use in cancer treatment
WO2012025701A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Chroma Therapeutics Ltd. Alpha, alpha - di substituted glycine ester derivatives and their use as hdac inhibitors
WO2012025155A1 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases
EP2609078A1 (en) * 2010-08-27 2013-07-03 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
US20130266590A1 (en) 2010-12-13 2013-10-10 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
US8703941B2 (en) 2011-01-10 2014-04-22 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
TW201245115A (en) 2011-01-24 2012-11-16 Chdi Foundation Inc Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2866333C (en) 2011-03-09 2020-12-29 Cereno Scientific Ab Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
BR112013031201A2 (pt) 2011-06-09 2017-01-31 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos, composição farmacêutica os compreendendo, uso, processo para a fabricação de (r)-n-(4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)benzofuran-7-il)-1-(2,3-di-idroxipropil)ciclopropano-5 1-sulfonamida e kit
ES2595407T3 (es) 2011-06-14 2016-12-29 Novartis Ag Combinación de panobinostat y ruxolitinib en el tratamiento de cáncer, tal como una neoplasia mieloproliferativa
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
JP2014518256A (ja) 2011-06-27 2014-07-28 ノバルティス アーゲー テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の固体形態および塩類
US12194002B2 (en) 2011-08-17 2025-01-14 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
EA026655B1 (ru) 2011-09-15 2017-05-31 Новартис Аг 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-(ХИНОЛИН-6-ИЛТИО)[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-MET ТИРОЗИНКИНАЗЫ
CN108542906A (zh) 2011-11-11 2018-09-18 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
ES2695099T3 (es) 2011-11-23 2019-01-02 Array Biopharma Inc Formulaciones farmacéuticas
CN103130673B (zh) * 2011-11-28 2017-05-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿戈美拉晶型i的制备方法
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
JP5903499B2 (ja) 2011-12-22 2016-04-13 ノバルティス アーゲー ジヒドロ−ベンゾ−オキサジンおよびジヒドロ−ピリド−オキサジン誘導体
BR112014015442A8 (pt) 2011-12-23 2017-07-04 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
EP2794588A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
JP2015503518A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
MX2014007732A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los mismos componentes de enlace.
EP2794592A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
WO2013101600A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Pharmacyclics, Inc. Cinnamic acid hydroxyamides as inhibitors of histone deacetylase 8
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
AR092790A1 (es) * 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
JP2015512425A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用
ES2670667T3 (es) 2012-05-15 2018-05-31 Novartis Ag Derivados de benzamida para inhibir la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1
PT2861579T (pt) 2012-05-15 2018-04-27 Novartis Ag Derivados de benzamida para inibir a atividade de abl1, abl2 e bcr-abl
KR20150008406A (ko) 2012-05-15 2015-01-22 노파르티스 아게 Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 벤즈아미드 유도체
WO2013171641A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
AR091773A1 (es) 2012-07-16 2015-02-25 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la histona desacetilasa y composiciones y sus metodos de uso
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
RS55764B1 (sr) 2012-10-02 2017-07-31 Gilead Sciences Inhibitori histonskih demetilaza
PT2914254T (pt) 2012-10-30 2020-04-02 Mei Pharma Inc Terapias de combinação para tratar cancros quimiorresistentes
CA2888803A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Jooeun Bae Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
AU2013343425A1 (en) 2012-11-08 2015-06-11 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising a B-Raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CA2901022C (en) 2013-02-27 2021-05-04 Epitherapeutics Aps Substituted pyridine compounds as inhibitors of histone demethylases
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
KR20160004299A (ko) 2013-04-09 2016-01-12 릭스트 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 옥사바이시클로헵탄류 및 옥사바이시클로헵텐류의 제형
US9878986B2 (en) 2013-04-29 2018-01-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
CN105764501A (zh) 2013-07-26 2016-07-13 现代化制药公司 改善比生群治疗效益的组合物
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9657007B2 (en) 2013-09-22 2017-05-23 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN103467359B (zh) * 2013-09-27 2015-04-22 山东大学 一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN103664734B (zh) * 2013-12-10 2015-09-23 广州康缔安生物科技有限公司 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
ES2704704T3 (es) 2013-12-12 2019-03-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Nuevos derivados de azaindol como inhibidores selectivos de la histona desacetilasa (HDAC) y composiciones farmacéuticas que los comprenden
KR101685639B1 (ko) 2014-01-03 2016-12-12 주식회사 종근당 신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
SG10201900002QA (en) 2014-01-24 2019-02-27 Dana Farber Cancer Institue Inc Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP3099717B1 (en) 2014-01-31 2019-03-27 Novartis AG Antibody molecules to tim-3 and uses thereof
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US20150259420A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
EP3126345A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
KR20160132496A (ko) 2014-04-03 2016-11-18 인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디. 초분자 조합 치료제
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
AU2015247817C1 (en) 2014-04-14 2022-02-10 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
EP4578865A3 (en) 2014-08-12 2025-07-30 Monash University Lymph directing prodrugs
SG11201701182VA (en) 2014-08-27 2017-03-30 Gilead Sciences Inc Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
EP2995630A1 (en) 2014-09-09 2016-03-16 Dublin Institute of Technology Hybrid compounds formed from ionic liquids and uses thereof in ion selective electrodes
ES2771926T3 (es) 2014-09-13 2020-07-07 Novartis Ag Terapias de combinación
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
JP6882978B2 (ja) 2014-10-29 2021-06-02 バイスクルアールディー・リミテッド Ｍｔ１−ｍｍｐに特異的な二環性ペプチドリガンド
EP3262049B1 (en) 2015-02-27 2022-07-20 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
HK1248603A1 (zh) 2015-03-10 2018-10-19 Aduro Biotech, Inc. 用於活化"干扰素基因的刺激剂"依懒性信号传导的组合物和方法
US9745253B2 (en) 2015-03-13 2017-08-29 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors
US10730870B2 (en) 2015-03-18 2020-08-04 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
JP6507267B2 (ja) 2015-05-22 2019-04-24 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
WO2017024318A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
WO2017032281A1 (zh) * 2015-08-21 2017-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 帕比司他乳酸盐的新晶型
EP4327809A3 (en) 2015-09-02 2024-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA2997106C (en) 2015-09-08 2024-06-04 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
HUE061437T2 (hu) 2015-10-23 2023-06-28 Navitor Pharm Inc A Sestrin-GATOR2 kölcsönhatás modulátorai és ezek alkalmazásai
AU2016349781A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Yale University Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
WO2017106332A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CN109069426B (zh) 2015-12-14 2021-10-29 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
US11370792B2 (en) 2015-12-14 2022-06-28 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of MTHFD2 and uses thereof
PL3393468T3 (pl) 2015-12-22 2023-01-23 X4 Pharmaceuticals, Inc. Metody leczenia niedoboru odporności
CN105732467A (zh) * 2016-01-13 2016-07-06 深圳市康立生生物科技有限公司 一种panobinostat(帕比司他)的制备方法
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
LT3426243T (lt) 2016-03-09 2021-08-10 Raze Therapeutics, Inc. 3-fosfogliceratdehidrogenazės inhibitoriai ir jų panaudojimas
CN109462980B (zh) 2016-03-15 2022-02-08 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤的lsd1抑制剂的组合
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
AU2017280099A1 (en) * 2016-06-21 2019-01-17 The University Of Melbourne Activators of HIV latency
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
WO2017223243A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
WO2018015493A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having therapeutic applications
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
EP3848370B1 (en) 2016-10-14 2025-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
EP4035659A1 (en) 2016-11-29 2022-08-03 PureTech LYT, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
EP4324477A3 (en) 2016-12-08 2024-05-22 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes for modulation of immune response
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
BR112019015484A2 (pt) 2017-01-31 2020-04-28 Arvinas Operations Inc ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
EP3580212A4 (en) 2017-02-08 2021-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. REGULATION OF CHEMERIC ANTIGEN RECEPTORS
JP7160824B2 (ja) 2017-03-08 2022-10-25 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤、使用およびその製造のための方法
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN107141244B (zh) * 2017-05-08 2019-11-19 潍坊医学院 吲哚丁酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
KR102717819B1 (ko) 2017-07-28 2024-10-14 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Tyk2 억제제 및 이의 용도
KR101977970B1 (ko) 2017-08-04 2019-05-14 중원대학교 산학협력단 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN111183147B (zh) 2017-08-04 2024-07-05 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
EP3675838A4 (en) 2017-08-29 2021-04-21 PureTech LYT, Inc. LIPID PRODRUGS DIRECTED TO THE LYMPHATIC SYSTEM
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3700575A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP3700901A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Genentech, Inc. (4-hydroxypyrrolidin-2-yl)-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3746071A4 (en) 2018-01-29 2021-09-01 Merck Patent GmbH GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES
KR20200116481A (ko) 2018-01-29 2020-10-12 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
ES2985591T3 (es) 2018-02-12 2024-11-06 Inimmune Corp Ligandos de receptores tipo Toll
JP2021514953A (ja) 2018-02-23 2021-06-17 バイスクルテクス・リミテッド 多量体二環式ペプチドリガンド
KR20260028873A (ko) 2018-02-27 2026-03-04 아텍스 바이오파마 인코포레이티드 Tcr-nck 상호 작용의 억제제로서의 크로멘 유도체
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
CA3095912A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
ES2969982T3 (es) 2018-04-24 2024-05-23 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
ES2919572T3 (es) 2018-04-24 2022-07-27 Merck Patent Gmbh Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
JP2021527137A (ja) 2018-06-13 2021-10-11 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド Ｒｐｎ１１を標的化するための二機能性分子
KR20210020107A (ko) 2018-06-13 2021-02-23 암피스타 테라퓨틱스 엘티디 UchL5 표적화를 위한 이중작용성 분자
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
IL279489B2 (en) 2018-06-22 2025-10-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
CN108752255A (zh) * 2018-07-19 2018-11-06 重庆医科大学 一种帕比司他及其关键中间体的制备方法
WO2020023628A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
JP7619951B2 (ja) 2018-10-15 2025-01-22 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN109574936B (zh) * 2018-11-23 2022-02-22 沈阳药科大学 一种具有hdac6抑制活性的异羟肟酸类化合物及其应用
JP7530360B2 (ja) 2018-11-30 2024-08-07 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
CN113365624A (zh) 2018-12-18 2021-09-07 萌蒂制药国际有限公司 用于治疗淋巴瘤或t-细胞恶性疾病的化合物
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
US12551567B2 (en) 2018-12-21 2026-02-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
JP2022514618A (ja) 2018-12-21 2022-02-14 バイスクルテクス・リミテッド Ｐｄ－ｌ１に特異的な二環式ペプチドリガンド
CN120865208A (zh) 2019-01-23 2025-10-31 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20220184222A1 (en) 2019-04-02 2022-06-16 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
TWI875749B (zh) 2019-04-05 2025-03-11 美商凱麥拉醫療公司 Stat降解劑及其用途
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
JP7842684B2 (ja) 2019-09-11 2026-04-08 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
CN114945366B (zh) 2019-09-13 2025-01-07 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
EP3798250A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 University College Dublin Hyperbranched cationic polymers useful as nucleic acid delivery vectors for transfecting
EP4034152A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 University College Dublin Nanoparticle compositions for gene therapy
AU2020380333A1 (en) * 2019-11-06 2022-04-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective histone deacetylase (HDAC) degraders and methods of use thereof
KR20220128345A (ko) 2019-12-05 2022-09-20 아나쿠리아 테라퓨틱스, 인코포레이티드 라파마이신 유사체 및 이의 용도
US12551564B2 (en) 2019-12-10 2026-02-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021127190A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CA3165168A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
BR112022012410A2 (pt) 2019-12-23 2022-08-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores smarca e usos dos mesmos
WO2021133917A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115348864A (zh) 2020-02-05 2022-11-15 纯技术Lyt股份有限公司 神经甾体的脂质前药
IT202000004075A1 (it) * 2020-02-27 2021-08-27 Flamma Spa Processo per la preparazione di panobinostat
AU2021230289A1 (en) 2020-03-03 2022-09-29 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
CA3171250A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 E. Lynne KELLEY Methods for treating neutropenia
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
US12528785B2 (en) 2020-03-19 2026-01-20 Kymera Therapeutics, Inc. MDM2 degraders and uses thereof
EP4136228A4 (en) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
IL300248A (en) 2020-08-03 2023-03-01 Bicycletx Ltd peptide-based linkers
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022038158A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
US20240115711A1 (en) 2020-12-18 2024-04-11 Amphista Therapeutics Limited Novel Bifunctional Molecules For Targeted Protein Degradation
GB202020359D0 (en) 2020-12-22 2021-02-03 Midatech Pharma Wales Ltd Pharmaceutical compositions and use thereof in combination therapy for brain cancer
PH12023500015A1 (en) 2020-12-30 2024-03-11 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP4288427A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
WO2022174268A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
AU2022256074A1 (en) 2021-04-09 2023-11-02 Nimbus Clio, Inc. Cbl-b modulators and uses thereof
JP2024514879A (ja) 2021-04-16 2024-04-03 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤及びその使用
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
JP2024534127A (ja) 2021-08-25 2024-09-18 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
EP4405680A1 (en) 2021-09-20 2024-07-31 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
GB2611043A (en) 2021-09-22 2023-03-29 Univ Dublin City A cis-platinum(II)-oligomer hybrid
US12187744B2 (en) 2021-10-29 2025-01-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and synthesis thereof
WO2023089183A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Branca Bunus Limited A composition comprising a therapeutically active agent packaged within a drug delivery vehicle
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4472967A4 (en) 2022-01-31 2026-04-15 Kymera Therapeutics Inc Iraqi Degradation Agents and Their Uses
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4504165A1 (en) 2022-04-05 2025-02-12 Istituto Nazionale Tumori IRCCS - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer
GB2617409B (en) 2022-04-27 2024-06-26 Cancertain Ltd Method for predicting responsiveness to therapy
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
IL316768A (en) 2022-05-25 2025-01-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their uses
CN119384408A (zh) 2022-06-16 2025-01-28 安菲斯塔治疗有限责任公司 用于靶向蛋白降解的双功能分子
IL318575A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Liminal Biosciences Ltd HETEROARYL CARBOXAMIDE AND GPR84-RELATED ANTAGONISTS AND USES THEREOF
CN120051456A (zh) 2022-08-02 2025-05-27 里米诺生物科学有限公司 取代的吡啶酮gpr84拮抗剂及其用途
US20260041767A1 (en) 2022-08-02 2026-02-12 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
JP2025527247A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド アリール－トリアゾリル及び関連するｇｐｒ８４アンタゴニストならびにそれらの使用
EP4577210A1 (en) 2022-08-26 2025-07-02 Biodexa Ltd. Combination therapy for brain cancer
US20240208961A1 (en) 2022-11-22 2024-06-27 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024184266A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Ionctura Sa Combination of roginolisib and hdac inhibitor in the treatment of haematological malignancy
IL321486A (en) 2023-06-23 2025-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraqi joints and their uses
WO2025026925A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Ospedale San Raffaele S.R.L. Gtf2i inhibitors and uses thereof
CN119490449B (zh) * 2023-08-16 2025-11-21 沈阳药科大学 含n-苄基-2-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺的异羟肟酸类化合物及制备方法和应用
WO2025062372A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025078542A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Technological University Dublin Coumarin-metal complexes and uses thereof
CN118027033A (zh) * 2024-01-26 2024-05-14 四川大学 一种hdac6抑制剂及其制备方法和在抗炎和溃疡性结肠炎中的用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
KR100236806B1 (ko) 1991-12-10 2000-01-15 시오노 요시히코 방향족 설폰아미드계 하이드록삼산 유도체
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
US5569668A (en) * 1995-03-29 1996-10-29 Webster; John M. Indole derivatives with antibacterial and antimycotic properties
US5722242A (en) * 1995-12-15 1998-03-03 Borealis Technical Limited Method and apparatus for improved vacuum diode heat pump
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
JPH10182583A (ja) 1996-12-25 1998-07-07 Mitsui Chem Inc 新規ヒドロキサム酸誘導体
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
US6127392A (en) * 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
AU8684598A (en) 1997-08-05 1999-03-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
ATE275956T1 (de) 1998-10-19 2004-10-15 Methylgene Inc Veränderung der dns methyltransferase durch kombinationstherapie
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
UA74781C2 (en) 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
EA200601252A1 (ru) 1999-09-08 2006-10-27 Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисёч Новый класс веществ, вызывающих дифференцировку клеток и являющихся ингибиторами гистондеацетилазы, и способы их применения
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20020070285A (ko) * 1999-11-23 2002-09-05 메틸진, 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
AU1959001A (en) 1999-12-08 2001-06-18 Axys Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase-8 proteins, nucleic acids, and methods of use
TW427572U (en) * 1999-12-17 2001-03-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Electrical connector
EP2093292A2 (en) * 2000-03-24 2009-08-26 Methylgene, Inc. Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
AU2001248701A1 (en) 2000-03-24 2001-10-03 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20040029928A1 (en) * 2000-08-31 2004-02-12 Terukage Hirata Novel propenohydroxamic acid derivatives
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
PL362546A1 (en) 2000-10-05 2004-11-02 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
WO2003016270A2 (en) 2001-08-11 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
US6706686B2 (en) * 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
DE10152764A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Linde Ag Ventil für kryogene Medien

Also Published As

Publication number Publication date
CA2420899C (en) 2011-03-08
JP2004509105A (ja) 2004-03-25
NZ524365A (en) 2004-11-26
DE60131179D1 (en) 2007-12-13
US20040024067A1 (en) 2004-02-05
HUP0300880A2 (hu) 2003-08-28
US20050085507A1 (en) 2005-04-21
US6833384B2 (en) 2004-12-21
LU92890I2 (fr) 2016-02-01
ZA200301423B (en) 2004-04-21
DE60131179T2 (de) 2008-03-06
BE2015C062I2 (ja) 2021-01-28
MXPA03001832A (es) 2003-06-04
SK287609B6 (sk) 2011-04-05
CN1300110C (zh) 2007-02-14
WO2002022577A3 (en) 2002-09-06
RU2302408C3 (ru) 2018-06-01
US20060189674A1 (en) 2006-08-24
IL154574A0 (en) 2003-09-17
DK1318980T3 (da) 2008-02-11
HUP0300880A3 (en) 2010-03-29
PE20020354A1 (es) 2002-06-12
AU2001282129B2 (en) 2005-08-25
WO2002022577A2 (en) 2002-03-21
CY2015053I1 (el) 2016-06-22
ES2292610T3 (es) 2008-03-16
NO20030867L (no) 2003-02-25
MY136892A (en) 2008-11-28
NO324942B1 (no) 2008-01-07
NL300778I2 (ja) 2016-06-30
RU2302408C2 (ru) 2007-07-10
AU8212901A (en) 2002-03-26
BRPI0113669B1 (pt) 2017-06-06
KR100585484B1 (ko) 2006-06-07
US7067551B2 (en) 2006-06-27
AR035057A1 (es) 2004-04-14
CZ302707B6 (cs) 2011-09-14
HUS1500068I1 (hu) 2018-05-02
BRPI0113669B8 (pt) 2021-05-25
IL154574A (en) 2010-02-17
SI1318980T1 (sl) 2008-08-31
PT1318980E (pt) 2008-01-17
PL221738B1 (pl) 2016-05-31
US6552065B2 (en) 2003-04-22
FR15C0086I1 (ja) 2016-01-15
EP1318980B1 (en) 2007-10-31
US20030018062A1 (en) 2003-01-23
FR15C0086I2 (fr) 2016-06-03
NO2015026I2 (no) 2015-12-28
HK1057746A1 (en) 2004-04-16
PL361408A1 (en) 2004-10-04
US20080176849A1 (en) 2008-07-24
HU229796B1 (en) 2014-07-28
CZ2003573A3 (cs) 2003-06-18
EP1870399A1 (en) 2007-12-26
CN1450991A (zh) 2003-10-22
ATE376999T1 (de) 2007-11-15
ECSP034492A (es) 2003-04-25
KR20030031986A (ko) 2003-04-23
BR0113669A (pt) 2003-06-03
TWI286544B (en) 2007-09-11
CA2420899A1 (en) 2002-03-21
CY2015053I2 (el) 2016-06-22
NO2015026I1 (no) 2015-12-10
EP1318980A2 (en) 2003-06-18
CY1107839T1 (el) 2013-06-19
NO20030867D0 (no) 2003-02-25
SK2422003A3 (en) 2003-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4012819B2 (ja) デアセチラーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体
AU2001282129A1 (en) Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
PL205853B1 (pl) Kombinacja zawierająca inhibitor COX-2 oraz inhibitor deacetylazy histonów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor COX-2 oraz inhibitor deacetylazy histonów, zastosowanie tej kombinacji oraz opakowanie handlowe lub produkt handlowy obejmujący inhibitor COX -2 oraz inhibitor deacetylazy histonów
CN113387938A (zh) 一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用
JP2009504656A (ja) デアセチラーゼ阻害剤の使用法
CN101253167A (zh) 作为ksp抑制剂的取代的咪唑化合物
WO2023061368A1 (zh) 一类羟肟酸衍生物及其应用
HK1057746B (en) Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
CN111548286B (zh) 一种具有hdac3抑制活性的psa衍生物及其应用
WO2025242233A1 (zh) 一种酰胺吲嗪类化合物及其制备方法和应用
CN102336740B (zh) 一类咪唑类化合物及其用途
JP2010526149A (ja) 消化管がんの処置のためのｈｄａｃ阻害剤の使用

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070501

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20070510

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20070726

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070904

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070910

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4012819

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100914

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100914

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110914

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120914

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130914

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250