JP3298882B2 - 微細加工した検出構造体 - Google Patents

微細加工した検出構造体

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願の引用 本願は以下の同時係属出願：米国特許出願第07/877,7
01号（1992年５月１日出願）；米国特許出願第07/877,5
36号（1992年５月１日出願）；米国特許出願第07/877,6
62号（1992年５月１日出願）；および米国特許出願第07
/877,661号（1992年５月１日出願）と同時に出願されて
おり、これらの開示を出典明示により本明細書の一部と
みなす。
発明の背景 本発明は、一般に、分析方法および分析用装置に関す
る。さらに詳しくは、本発明は流体試料についての所定
の検定プロトコルを受け、かつ迅速に処理する能力を有
する小型の、典型的には、一回使用のモジュールの設計
および構築に関する。
近年の数10年間、技術は、種々の診断およびモニター
観察を目的とするために、生物学的試料を分析するため
の非常に多くのプロトコル、試験キット、およびカート
リッジを開発してきた。免疫検定、凝集検定、ポリメラ
ーゼ連鎖反応に基づく分析、多種のリガンド−レセプタ
ー相互作用、および複合試料中の種の分別移動は、すべ
て、種々の生物学的化合物または夾雑物の存在または濃
度、あるいは特定の型の細胞の存在を測定するのに用い
られてきた。
最近、生物学的試料を処理するための、およびある種
の臨床的試験を行うための小型の使い捨て装置が開発さ
れた。ショージ（Shoji）らは、シリコンウェーハー上
に加工された小型の血液ガス分析器の使用を報告した
［ショージら、センサーズ・アンド・アクチュエーター
ズ（Sensors and Actuators），15:101−107（198
8）］。サト（Sato）らは、微細機械加工シリコン装置
を用いる細胞融合法を報告した［サト（Sato）ら、セン
サーズ・アンド・アクチュエーターズ（Sensors and Ac
tuators）,A21−A23:948−953（1990）］。チバ・コー
ニング・ダイアグノスティックス・コーポレイション
（Ciba Corning diagnostics Corp.）（USA）は血餅検
出用のマイクロプロセッサ調整レーザー測光器を製造し
た。
微細機械加工技術はマイクロエレクトロニクスの産業
分野に端を発する［アンゲル（Angell）ら、サイエンテ
ィフィック・アメリカン（Scientific American），24
8:44−55（1983）］。微細機械加工技術は数十ミクロン
（生物学的細胞の大きさ）からナノメーター（ある生物
学上の高分子の大きさ）までの範囲の最小の構造エレメ
ントを有するマイクロエンジニア装置の製造を可能とし
た。このスケールを、本明細書にて「メソスケール」と
いう。メソスケールの構造に関連する大部分の実験は微
細機械加工、すなわち、機械的運動および流動特性の研
究を包含する。メソスケールの構造能力はライフサイエ
ンスの分野にて十分には活用されていない。
ブルネット（エクスペリメンタル・セル・リサーチ
（Exper.Cell Res.），167:203−217（1986）および16
4:11−26（1986））は、シリコン、チタン被覆ポリマー
などの溝中にて繊維芽細胞および上皮細胞の行動を研究
した。マッカートニー（McCartney）ら（カンサー・リ
サーチ（Cancer Res.），41:3046−3051（1981））は溝
を付したプラスチック基材中にて腫瘍細胞の行動を試験
した。ラセル（LaCelle）（ブラッド・セルズ（Blood C
ells），12:179−189（1986）はマイクロキャピラリー
中の白血球および赤血球の流動性を研究し、微小循環に
対する眼識を得た。ハングおよびワイスマン（Hungおよ
びWeissman）は微細機械加工されたチャネル中の流体力
学についての研究を報告したが、分析装置に関連するデ
ータを作成しなかった［ハング（Hung）ら、メディカル
・アンド・バイオロジカル・エンジニアリング（Med.an
d Biol.Engineering），９:237−245（1971）；および
ワイスマン（Weissman）ら、アム・インスト・ケム・エ
ング・ジェイ（Am.Inst.Chem.Eng.J.），17:25−30（19
71）］。コロンブス（Columbus）らは、生物学的流体の
毛管流動性の調整において２つの直交して配向したｖ字
溝を付したシートからなるサンドウィッチ部を、実験的
複数チャネル試験装置中の個々のイオン選択性電極に用
いた［コロンブス（Columbus）ら、クリニカル・ケミス
トリー（Clin.Chem.），33:1531−1537（1987）］。マ
スダ（Masuda）らおよびワシズ（Washizu）らは、細胞
を操作（例えば、細胞融合）するための流体流動チャン
バーの使用を報告している［マスダ（Masuda）ら、プロ
シーディングス・IEEE/IAS・ミーティング（Proceeding
s IEEE/IAS Meeting）,1549−1553頁（1987）；および
ワシズ（Washizu）ら、プロシーディングス・IEEE/IAS
・ミーティング,1735−1740頁（1988）］。該文献は生
物学的流体を分析するためのおよび微生物を検出するた
めのメソスケール装置の使用の可能性をそれほど探求し
ていない。
微生物の検出用に用いる近年の分析法は、自動化され
いているのが稀であり、通常、適当な培地中にてインキ
ュベートして微生物を増幅させ、必ず視覚的および／ま
たは化学的方法を用いてその菌株または亜種を同定する
必要がある。そのような方法における固有の遅れは、感
染症の性質を決定する前に、頻繁に医療介入を必要とす
る。産業、一般の健康または臨床的環境下、そのような
遅れは重大な結果をもたらすかもしれない。微生物を速
やかに検出するための都合のよいシステムについての要
求がある。
本発明の目的は、試料の微量を分析し、極く低濃度に
て存在する物質を検出し、速やかに分析結果を呈示でき
る最適反応環境を有する分析システムを提供することで
ある。もう一つ別の目的は、生物学的および他の適用範
囲にて、予め選択された分子または細胞分析物を迅速に
て自動的に分析可能なメソスケール機能性エレメントを
有する、量産が容易で、使い捨ての小型（例えば、容積
が1cc未満）の装置を提供することである。本発明のさ
らに別の目的は、個人で、一連の迅速な臨床試験、例え
ば細菌混入、ウイルス感染、精子運動性、血液パラメー
ター、食品、水または体液中夾雑物などについての試験
を行うのに用いることができるそのような一群の装置を
提供することである。
発明の要約 本発明は流体試料中の予め選択された分析物を検出す
るための方法および装置を提供する。該装置は、典型的
には、２ないし3mm厚のオーダーで、適当には0.2〜2.0
平方cmの、試料流入ポートおよびメソスケールの流動シ
ステムを形成するように微細加工された（microfabrica
ted）固体基材からなる。「メソスケール」なる語は、
本明細書中、0.1μｍ〜500μｍのオーダーの断面を有す
るチャンバーおよび流路を定義するのに用いる。メソス
ケールの流動チャネルおよび流体処理領域は、好ましい
深さが0.1μｍ〜100μｍ、典型的には２〜50μｍのオー
ダーである。該チャネルは、2.0μｍ〜500μｍ、さらに
好ましくは３〜100μｍのオーダーの好ましい幅を有す
る。多くの適用には、５〜50μｍ幅のチャネルが有用で
ある。基材中のチャンバーは、しばしば、より大きな寸
法、例えば２ないし3mmの寸法を有する。
該装置のメソスケールの流動システムは、流入ポート
から伸びる試料流動チャネルと、流動チャネルと流体連
絡している分析物検出領域とからなる。その分析物検出
領域は、分析物と特異的に結合するように、所望により
その間に固定されていてもよい、結合部を備えている。
その検出領域のメソスケールの寸法は、動力学的に結合
部と分析物の結合を容易にする。すなわち、検出領域
中、複数回の分子衝突が起こるように、反応体は限定さ
れた空間にて互いに密集した状態にある。該装置は、細
胞または高分子の分析を包含する、または反応もしくは
細胞増殖をモニター観察するための、種々の自動化され
た、感度良好かつ迅速な臨床試験を行うのに用いてもよ
い。
一般に、本明細書にて開示されているように、固体基
材は、メソスケールの流動システムを有するチップから
なる。該チップは機能的な幾何学的特徴と微量の分析物
の検出を行うのに臨床化学において周知の型を組み合わ
せて活用するように設計されている。メソスケールの流
動システムは、確立された微細機械加工法を用いてシリ
コンおよび他の固体基材から、またはポリマー材料を成
型することにより設計加工されていてもよい。装置中の
メソスケールの流動システムは、流動チャネル（複数）
および検出領域（複数）を基材の表面に微細加工し、つ
いでその表面上方にカバー、例えば透明ガラスカバーを
取り付けることにより組み立てられる。該チップの厚さ
を介するチャネルおよびチャンバーの断面は、三角形、
先端を切断した円錐形、正方形、方形、円形または他の
いずれの形状であってもよい。該装置は、典型的には、
微量（＜５μＬ）の試料を分析するのに適する大きさに
設計されており、例えば、基材を介するかまたは透明な
カバースリップを介する流動システムとの孔連絡によっ
て、形成された流入ポートを通って流動システム中に導
入される。微量の試料流体中に極低濃度（例、ナノグラ
ム量）にて存在する細胞または他の分析物を速やかに
（例えば、＜10分）分析できる。
チップは、典型的には、器具と一緒に用いられ、該器
具は該チップを保持するための嵌め合わせ部位を有し、
該チップ上の投入ポートを器具を流動ラインと接合させ
る。特定の分析物、細胞性夾雑物、またはトキシンを含
有すると考えられる生物学的流体、例えば血液、血漿、
血清、尿、痰、唾液または他の流体を基材の流入ポート
に加え、チップを器具に設置し、ポンプを作動させて試
料を流動システムを介して押しやる。また、試料を器具
によりチップ中に注入してもよく、または試料を毛管作
用により流入ポートを介してチップのメソスケールの流
動システムに入れてもよい。
装置中、分析物の結合部への結合は、試料中の分析物
の存在について陽性表示として供する。メソスケールの
検出領域は、予め選択された分析物に特異的に結合する
能力を有する結合部を備えている。結合部は、例えば、
溶液にて検出領域にデリバリーすることができる。ま
た、結合部は検出領域に固定化されていてもよい。特異
的流体試料構成物を検出または分離するために、装置の
メソスケールの検出領域の内面を固定結合部で被覆し、
その表面を流体試料と相互作用させることができる。抗
体またはポリヌクレオチドプローブを流動チャネルの表
面に固定し、メソスケールの流動システムを免疫検定ま
たはポリヌクレオチド雑種形成検定について使用するこ
とができる。結合部はまた、リガンドまたはレセプター
からなっていてもよい。細胞表面分子を介して細胞との
結合能を有する結合部を用いて、生物学的微小試料中の
細胞集団を単離または検出することができる。メソスケ
ールの流動システムはまた、突出部または断面積が減少
しているセクションからなっていてもよく、流動システ
ムを流れる微小試料中の細胞の分別または溶解を可能と
する。
検出領域中の結合部に結合する分析物は、例えば、検
出領域の上方にある透明カバーまたは基材それ自体が半
透明セクションであるような、透明または半透明のウイ
ンドーを介して、光学的に検出できる。分析物と結合部
の結合後、陽性検定を示す色相、蛍光、発光などの変化
は、視覚的にまたは機械によりいずれかで検出できる。
器具は、分析物が検出領域中の結合部に結合することに
よる光学特性の変化を、検出領域の上方に配置された透
明カバーを介して検出することができる分光光度計のよ
うな検知装置を有していてもよい。
該装置は、さらには、分析物に結合し、分析物の存在
を示す検出可能なシグナルを発する、標識化物質のよう
な試薬を検出領域にデリバリーするための手段を有して
いてもよい。所望により、チップ構造体中に利用される
プロトコルに依存して、器具はまた検定を終えるに必要
な試薬を注入するように、例えば、光学的に検出可能な
基で標識化した結合蛋白質、酵素との反応用の基質溶
液、または他の試薬を注入するように設計されていても
よい。
陽性検定はまた、分析物の結合後に検出可能な凝集ま
たは流動インピーダンスにより示される。流体試料中の
予め選択された分析物の存在は、流動システムの異なる
地点での、圧力または電気伝導度の変化のごとき、分析
物誘発の試料流体の流動特性における変化を検知するこ
とにより検出してもよい。一の具体例において、例え
ば、フラクタル（fractal）領域における、分析物誘発
のメソスケール流動システム中の流動性の制限または遮
断を、例えば、該装置と組み合わせて用いる器具中の圧
力検出器によって検出してもよい。もう一つ別の具体例
において、試料流体の導入により引き起こされる流動シ
ステムの領域における分析物誘発の伝導度の変化は、流
動システムと接触している電気伝導度検知機を介して容
易に検出することができる。例えば、分析物の存在は制
限された流路の目詰まりを引き起こし、該流路の向こう
にて、流体の無いことは伝導度を測定することにより検
出できる。器具はさらに、嵌め合わせて領域にて、例え
ば、流動システムの一部を加熱しまたは冷却する電気抵
抗を付与するのに、チップ構造体中に一体成型された接
触部と接合する電気接触部を、または流動システムのあ
る領域にて、分析物の存在について陽性表示としての流
動制限を示すのに、検知された圧力読み、伝導度などの
電気シグナルを受ける電気接触部を有していてもよい。
メソスケールの装置は広範な生物学的試験または他の
試験を行うのに用いることができる。装置は、例えば、
共通の流入ポートにより試料が送り込まれ、例えば種々
の検出領域にて種々の結合部を有する２またはそれ以上
の分離された流動システムからなっていてもよく、２ま
たはそれ以上の分析物を同時に検出できる。該装置はま
た、対照用流動システムからなっていてもよく、その結
果、試料領域および対照領域からのデータを検出し、か
つ比較できる。本質的に、分子または原子スケールの分
析物の存在または濃度あるいは特定の型の細胞の検出を
包含するいずれの試験もこのような構造体で有利に実行
することができる。このメソスケールの装置は病原性の
細菌またはウイルスの検出についての迅速な化学的試験
法を提供することができる。該装置はさらにホルモンの
ような血液構成物の存在または濃度についての迅速な試
験を提供することができる。限定されるものではない
が、他の適用としての血液型試験のような一群の他の生
物学的検定を包含する。
本明細書に開示されている装置はすべて、分子分析物
または細胞型のような分析成分と反応し、結合部を有す
るメソスケールの検出領域により特徴付けられ、分析物
の存在または濃度を検出するものである。該装置は検定
前に簡単に滅菌処理されていてもよい。検定は容易にな
され、その検定の終わりに、チップは廃棄でき、それは
有利には試料間の汚染を防止し、危険物質を廃棄し、処
分を要するほんの微量の流体が生じるだけの、安価な微
小試料分析を提供する。該装置のいくつかの特徴および
利点を表１に要約する。
図面の簡単な記載 図１は、固体基材（14）からなる装置であって、その
上に機械加工処理された流入ポート（16）が、基材表面
に取り付けた透明カバー（12）と、メソスケール流動チ
ャネル（20）によって連結されている、本発明に係る装
置の模式的縦方向断面図である。
図２は、図１の装置の斜視図である。
図３は、装置（10）から試薬または試料流体をデリバ
リーまたは除去するためのポート（32）を含む、装置
（10）を保持するための支持ブロック（30）の断面図で
ある。
図４は、基材上にて左右対称に配置された流動チャネ
ル（40）のフラクタル分岐状のシステムで加工された基
材（14）の模式的平面図である。
図５は、器具（50）中に嵌め合わせた分析装置（10）
の概略図であり、該器具は装置（10）を保持し、装置
（10）中の試料流体の圧力を調整し、検出するのに用い
られる。
図６は、流入ポート（16）および流動チャネル（20）
を有する一対のメソスケール流動システムを微細加工し
た基材（14）からなる装置の模式的上面図である。
図７は、流入ポート（16）、流動チャネル（20）およ
び試料検出チャンバー（22）を有するメソスケール流動
システムを加工した基材（14）からなる別の装置の模式
的上面図である。
図８は、３本の流路（20）を微細加工した固体基材
（14）であって、その流路の各々が一対の検出チャンバ
ー（22）および（24）を形成する固体基材の模式的上面
図である。チャンバー（22A）、（22B）および（22C）
は、各々、Ａ型血液抗原、Ｂ型血液抗原およびRh抗原に
対する抗体を含有するが、チャンバー（24A）、（24B）
および（24C）は対照用チャンバーである。
図９は、ビーズを含有する３本の試料検出チャンバー
（22A）、（22B）および（22C）を微細加工した固体基
材（14）であって、そのビーズ上に、各々、Ａ型血液抗
原、Ｂ型血液抗原およびRh抗原に対する抗体を固定した
固体基材（14）の模式的上面図である。
図10A−Ｄは、基材（14）中のメソスケール流動チャ
ネル（20）の一部の模式的断面図であって、その上に抗
体（103）が固定化されており、分析の間のシステムの
変化状態を示す。
図11A−Ｄは、基材（14）中のメソスケール流動チャ
ネル（20）の一部の模式的断面図であり、その上にDNA
結合プローブ（110）が固定化されており、分析の間の
システムの変化状態を示す。
図12は、流動チャネルの壁から伸びる、細胞または夾
雑物濾過突起部（122）を有する不活性基材（14）上の
流動チャネル（20）の断面斜視図である。
図13は、チャネルの壁から伸びる、細胞貫通突起部
（124）を有する不活性基材（14）上の流動チャネル（2
0）の断面図である。
図14は、本発明に従って構築した精子機能試験装置の
模式的平面図である。
図15は、本発明に従って構築したメソスケールのPCR
分析装置の模式的平面図である。
図16は、細胞分別、細胞溶解およびPCR分析を包含す
る種々の働きをするのに適当な一連のメソスケールのチ
ャンバーを用いて加工した分析装置の模式的上面図であ
る。
図17aは、装置中の流体の伝導度を測定するための電
気接触部（17）および（18）を有する本発明の装置の模
式的縦方向断面図である。
図17bは、図17aに示した装置の斜視図である。
図18は、一対のフラクタル分岐した流動チャネル（4
0）を微細加工した基材の模式的平面図である。
図19は、装置（10）の内容物を観察するために、装置
（10）と組み合わせて用いる装置（60）の模式的斜視図
である。
図20は、図19の装置（60）の模式的断面図である。
図21は、検定の間に検定成分の一定時間の添加および
混合を可能とする曲がりくねったチャネル（22A）およ
び（22B）を有するメソスケール流動システムを微細加
工した装置（10）の模式的平面図である。
詳細な記載 本発明は、流体微小試料中の特定の分析物を検出する
ための、小型の、量産される、典型的には一回使用の装
置を提供する。該装置は、典型的には、２ないし３ミリ
メートル厚のオーダーで、適当には0.2ないし2.0平方セ
ンチメートルの、すなわち、試料流入ポートとメソスケ
ール流動システムを形成するように微細加工された固体
基材からなる。該メソスケール流動システムは、該流入
ポートから伸びる少なくとも１本の試料流動チャネル
と、分析物と特異的に結合するための結合部を含有する
流動チャネルと流体連絡している少なくとも１つの分析
物検出領域からなる。所望により、該結合部は検出領域
内に固定化されていてもよい。本明細書に開示されてい
るように、メソスケール検出システムは、細胞または高
分子の分析を包含し、または反応もしくは細胞培養増殖
をモニター観察する、広範な迅速試験に用いることがで
きる。該装置は、種々の分析物についての結合部を含有
する２またはそれ以上の異なる検出領域からなり、２ま
たはそれ以上の検定を同時に行うことを可能とする、２
またはそれ以上のメソスケール流動システムで加工され
ていてもよい。検定の終わりに、該装置は典型的には廃
棄される。
少なくとも１のメソスケールの寸法の流動チャネルお
よびチャンバーを有するメソスケール装置は、固体基材
物質より大量に設計されかつ加工され得る。正確かつ有
効な加工を可能とする技術のため、シリコンが好ましい
が、ポリテトラフルオロエチレンのようなポリマーを含
む他の材料を用いてもよい。試料流入ポート、試料流動
チャネル（複数）および分析物検出領域（複数）を含む
メソスケール流動システム、および他の機能エレメント
は、当業者に公知の種々の微細機械加工法のうちいずれ
かの方法によりシリコン基材より大量にて安価に加工さ
れる。使用できる微細機械加工法はスピンコーティング
および化学蒸着、レーザー加工または写真平板技法、例
えばUVまたはＸ−線法、または湿式化学プロセスまたは
プラズマプロセスを包含するエッチング法のようなフィ
ルム付着方法を包含する［例、マンズ（Manz）ら、トレ
ンズ・イン・アナリティカル・ケミストリー（Trends i
n Analytical Chemistry）10:144−149（1991）参
照］。種々の幅および厚みの流動チャネルが、メソスケ
ールの寸法で、すなわち、0.1ないし500μｍのオーダー
の断面寸法で加工できる。
加工されたメソスケール流動チャネルを含有するシリ
コン基材は、アノード結合した薄いガラスカバーで覆わ
れ、密封されていてもよい。他の透明または不透明カバ
ー材料を用いてもよい。また、２つのシリコン基材が２
枚のガラスカバーで挟まれていてもよく、または１のシ
リコン基材が挟まれていてもよい。透明カバーの使用
は、チャネル内容物の動的観察を容易にし、視覚または
機械により、いずれかの検出領域の光学プローブを可能
とする観察手段をもたらす。他の加工手段を用いてもよ
い。一の具体例において、循環ネットワークのような生
物学的構造の電子顕微鏡写真をマスクとして基材上のメ
ソスケール流動システムを加工するために用いてもよ
い。メソスケール流動システムは、一連の大きさおよび
立体配置にて加工してもよい。
図１および図２にて模式的に示した一の具体例にて、
装置（10）はメソスケール流動チャネル（20）を微細加
工したシリコン基材（14）を有し、この場合、その流動
チャネルはまた検出領域として供し、予め選択された分
析物との結合能を有する結合部を設けていてもよい。流
動チャネル（20）の末端にて加工されたポート（16）を
介する流動チャネル（20）より、試料または試薬流体を
添加してもよく、または回収してもよい。基材（14）は
ガラスまたはプラスチックウインドー（12）で覆われて
いる。分析の間、装置（10）を支持構造体（30）に設置
する（図３）。その支持構造体は装置（10）の流入ポー
トを介して試料流体をデリバリーおよび回収するための
内部流路（32）を備えている。シリコンメソスケール装
置中の微細チャネルの寸法は幅が約2.0μｍ〜500μｍ、
厚さが約0.1μｍ〜500μｍの範囲、細胞または高分子の
大きさに匹敵する範囲にて変化してもよい。流体と細胞
培養培地のような多相物質の流動性は組織的に研究され
ていない。該装置上の流入ポートはメソスケールの寸法
で、または別法としてより大きな寸法で微細加工されて
いてもよい。
該装置の容量は非常に小さく、従って、分析に要する
試料流体の量が減少する。例えば、1cm×1cmのシリコン
基材にて、その表面上に10μｍ幅×10μｍ厚×1cm（104
μｍ）長の500個のグルーブの配列を有する場合、各グ
ローブの容量は10-3μＬであり、500個のグルーブの全
容量は0.5μＬである。メソスケール流動システムの低
容量は、該装置にてなされる検定の反応速度を向上させ
る。例えば、質量作用の法則によって測定されるよう
に、固定化した結合部の表面コーティング部を有するメ
ソスケール検出チャンバーにて、メソースケール検出チ
ャンバーの容量が減少すればするほど、検出領域におけ
る結合部の容量に対する表面積の比率は増加し、その結
果、分析物と結合部の間の分子間反応の速度は増加す
る。本発明の装置のメソスケール流動システム全体は、
典型的には、10μＬよりも小さなオーダーの容量を有す
る。検出チャンバーは、高速動作に有利であるように、
少なくとも１の寸法にて十分に小さい寸法である。であ
る。該装置中のメソスケール流動システムはマイクロリ
ッター容量で、または別にナノリッター容量またはそれ
以下の容量で微細加工されていてもよく、それは、検定
に要する試料および／または試薬流体の量を制限し、有
利である。
メソスケール流動システムを含有する分析装置は、該
装置に流体をデリバリーし、および該装置から流体を受
けるための器具、図５に模式的に示されている器具（5
0）と組み合わせて用いることができ、それは、装置（1
0）を保持するための、および装置（10）上のポート、
例えばポート（16）を器具の流動ライン（56）と合致さ
せるための嵌め合わせ部位（58）と一体化している。該
器具は、試料が流動システムを押し進むように、図５に
て図示するポンプ（52）のような手段を有していてもよ
い。ある分析物を含有して懸濁させた生物学的流体試料
を器具の流入ポート（51）に加えた後、ポンプ（52）を
作動させ、該試料を装置（10）のポート（16）およびメ
ソスケール流動チャネル（20）に押しやる。また、試料
を器具によりチップ中に注入してもよく、または試料を
毛管作用により流入ポートを介して装置のメソスケール
流動システムに入れてもよい。もう一つ別の具体例にお
いて、器具を基材上に設置し、それは装置の流入ポート
と連絡する流動ラインを備えていてもよい。例えば、該
装置上、カバー不在の下で、器具を介して装置中に試料
を注入することができる。別の器具が、種々の装置によ
る種々の検定プロトコルにて用いるために本発明に従っ
て加工されていてもよい。該装置の流動システムは液圧
応用にて十分な容量まで満たされていてもよく、該器具
を用いて、例えば装置中または器具中に配置したバルブ
により、流動システムを介して流体の流れの向きを定め
るようにしてもよい。
該分析装置はまた、装置中のメソスケールチャネルの
内容物を調べるための器具と組み合わせて用いてもよ
い。一の具体例の器具は、装置中のメソスケールチャネ
ルの内容物を調べるための顕微鏡からなっていてもよ
い。もう一つ別の具体例において、図19および図20にお
いて模式的に示されている器具（60）にて説明されてい
るように、カメラが該器具に含まれていてもよい。器具
（60）はハウジング（62）、目視スクリーン（64）およ
びチップを該器具に挿入するためのスロット（66）を備
えている。図20の断面図にて示されているように、器具
（60）はまたビデオカメラ（68）、光学システム（7
0）、および装置（10）を保持し、装置（10）の配置お
よび角度を手動して調整できるようにするための傾斜機
構（72）からなる。光学システム（70）はチャネル内容
物を拡大するためのレンズシステム、ならびに光源を含
む。ビデオカメラ（68）およびスクリーン（64）は、試
料流体の特性、例えば流れ特性または色相における分析
物誘発の変化を視覚的にモニター観察できるようにし、
所望により器具を用いて記録してもよい。
結合部は検出領域と流体連絡している流入ポートを介
して溶液中のメソスケール検出領域に導入されてもよ
い。また、結合部を、例えば流動システムの表面に、ま
たは検出領域に配置したポリマービーズのような固相反
応体に物理的吸着または化学的結合させることにより、
製造後に分析装置のメソスケール検出領域に固定化され
ていてもよい。
シリコン基材中のメソスケール検出チャネルの表面
を、化学的に活性化し、蛋白質、脂質、多糖類または他
の高分子と反応させ、メソスケール流動チャネルにて被
覆表面を形成させてもよい。シリカ質表面を化学的に活
性化する方法は当該分野において利用可能である。（例
えば、ハラー（Haller）：ソリッド・フェース・バイオ
ケミストリー（Solid Phase Biochemistry），ダブリュ
・エッチ・スコウテン（W.H.Scouten），ジョン・ウィ
リー編（Ed.,John Wiley），ニューヨーク,535−597頁
（1983）；マンデニウス（Mandenius）ら、アナリティ
カル・バイオケミストリー（Anal.Biochem.），137:106
−114（1984）および170:68−72（1988）およびマンデ
ニウスら、メッソド・イン・エンザイモロジー（Method
s in Enzymology），137:388−394参照）。当該分野に
おいて生体分子をシリコンに結合させるための多数の方
法がある。例えば、酵素を光架橋可能なポリビニルアル
コール中の捕獲を介してシリコン装置上に固定化しても
よく（ホエ（Howe）ら、IEEE・トランザクションズ・エ
レクトロン・デバイセス（IEEE Transactions Electron
Devices）,ED33:499−506（1986））、または予備成形
膜を用いて間接的に結合させてもよい（ハナザト（Hana
zato）ら、IEEE・トランザクションズ・エレクトロン・
デバイセス,ED33:47−51（1986））。疎水性二層グリセ
ロールモノオレエートコーティングをシリコン基材上に
加工してもよい。フロムヘルツ（Fromherz）ら、バイオ
チム・バイオフィジ・アクタ（Biochem.Biophys.Act
a），1062:103−107（1991）。
当該分野において公知の蛋白質結合および固定化方法
が活性化シリカ質表面を用いるのに適している。ケネデ
ィー（Kennedy）ら、クリン・ケム・アクタ（Clin.Che
m.Acta），70:1−31（1976）；サンコルリ（Sankolli）
ら、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（J.
Imm.Methods），104:191−194（1987）；クリッカ（Kri
cka）ら、クリニカル・ケミストリー（Clin.Chem.），2
6:741−744（1980）；およびデルカ（Deluca）ら、アー
カイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオ
フィジックス（Arch.Biochem.Biophys.），225:285−29
1（1983）。当該分野における公知化学技法は生体分子
を被覆または非被覆シリコンチャネル表面に結合させる
のに適している。抗原結合蛋白質、ポリヌクレオチド、
プローブ、またはリガンド／レセプター対の一方のよう
な結合部をシリコンチャネル表面に付着させてもよい。
表面被覆されたメソスケール流動システムは、免疫検
定、酵素検定、リガンド／バインダー検定、ポリヌクレ
オチド雑種形成検定、および細胞表面結合検定のよう
な、当該分野において公知の利用できる広範な結合検定
にて用いることができる。細胞または高分子分析の検出
は、検出領域の表面に被覆された適当な結合部を選択す
ることにより行うことができる。
加えて、磁性ビーズを装置中に用いてもよく、それ
は、例えば、該装置と組み合わせて用いられる器具中に
位置する磁性源から、外部より加えられる磁場を用いて
メソスケール流動システムを介して移動させることがで
きる。検定に要する結合部または他の試薬を磁性ビーズ
上に固定化し、例えば、該結合部を検出領域にデリバリ
ーし、分析物に結合させることもできる。分析物を磁性
ビーズに取り付けた結合部に結合させた後、例えば、該
分析物をさらに精製してもよく、または外部磁場を介し
て別の分析物についての流動システム中の別の検出領域
に移動させてもよい。
分析物の検出領域における結合部への結合は、本明細
書中に開示されているように、装置中の試料流体の圧力
または電気伝導度をモニターすることを包含する種々の
方法のいずれかにて、または視覚的もしくは機械により
透明カバーを介する光学検定により検出できる。バル
ブ、メソスケール圧力センサー、および他の機械センサ
ーのような装置はシリコン基材上に直接加工でき、かつ
十分に確立された技法に従って量産できる。アンゲル
（Angell）ら、サイエンティフィック・アメリカン（Sc
ientific American）248:44−55（1983）。
分析物の検出領域中の結合部への結合は光学的に検出
できる。最も簡単な具体例は、陽性結果が粒子の凝塊形
成または凝集作用により、または色相の発色もしくは変
化により示されるものであり、それは最適には顕微鏡の
助成を得て、視覚的に観察できる。分析物のメソスケー
ル検出チャンバー中の結合部への結合を検出する光学検
定は、蛍光または発光分子のような検出可能な標識また
はポリマー支持体、例えばビーズを、自体公知の検定プ
ロトコルを用いて分析物または結合部のいずれかに付着
させることにより実行できる。検出領域中の発光または
蛍光標識は基材上に配置された透明ウインドーを介して
光学顕微鏡により検出できる。分析物の結合後に結合部
により発せられる発光または蛍光シグナルにより分析物
を検出できる。別法として、蛍光標識化抗体のような別
の標識化物質を流動システムを介してデリバリーし、検
出領域中の結合した分析物／結合部の複合体に結合さ
せ、その存在が分析物の存在を示す、光学的に検出でき
る部分を含む「サンドウィッチ」を生成できる。例え
ば、先行文献に報告されている免疫金または免疫蛍光標
識を用いてもよい。［例えば、ローゼンバーグ（Rosenb
erg）ら、クリニカル・ケミストリー（Clin.Chem.）30:
1462−1466（1984）；ローゼンバーグら、クリニカル・
ケミストリー31:1444−1448（1985）；およびゴイン（G
oin）ら、クリニカル・ケミストリー32:1655−1659（19
86）参照］。
液体生物学的流体試料中の分析物が検出領域中の結合
部に結合することはまた、装置内のある領域での電気伝
導度を検知することにより検出してもよい。検出領域中
の結合部に結合している分析物についての電気特性の変
化を検出するために、メソスケール流路中の液体の伝導
度を測定することができる。例えば、図17aおよび図17b
にて模式的に示されている装置（10）にて伝導度を測定
してもよい。装置（10）はシリコン基材（14）からな
り、その上に流入ポート（16）および流動チャネル（2
0）が微細加工されている。該基材は透明ウインドー（1
2）によりカバーされている。電気伝導度測定は、メソ
スケール試料流動チャネル（20）と接触して、基材の頂
面上に加工されており、基材の底面に伸びる接触部（1
7）に連結している電気接触部（18）を用いてなされ
る。接触部（17）は公知の熱勾配帯溶融法により加工で
きる［ゼメル（Zemel）ら、ファンダメンタズ・アンド
・アプリケーションズ・オブ・ケミカル・センサーズ
（Fundamentals and Applications of Chemical Sensor
s）,D.SchuetzleおよびR.Hammerle編,ACS・シンポジウ
ム・シリーズ・309,ワシントン,DC,1986,p.2参照］。装
置（10）は、接触部（17）を介して伝導度変化を検出す
る能力を有する、図５に示される器具（50）のような器
具に嵌め合わせられる。伝導度変化は、検出領域中に結
合している分析物により誘発される、流体圧のような流
体特性の変化と相関させることができる。
分析物の検出領域中の結合部への結合はまた、メソス
ケール流路のある特別に設計された領域中の試料流体の
圧力をモニターすることにより検出できる。例えば、試
料流体の流入するまたは存在するメソスケール流動シス
テムに連結した圧力検出器は、分析物が結合し、その結
果得られる目詰まりまたは流動制限により引き起こされ
る圧力低下の検出を可能とする。図５は、例示的に、器
具（50）内に嵌め合わせられる装置（10）を模式的に示
しており、それはポート（16）を介して装置（10）に入
るおよび存在する流体の流圧を検出するための２つの圧
力検出器（54）からなる検定の間に、粒子が凝塊形成
し、または分子が化学的に相互作用してネットワークを
形成し、流路を塞ぐかまたは流体粘度を増加させると、
その変化は陽性結果として圧力変化として検出できる。
メソスケール圧力検出器はまた、シリコン基材上に直接
加工してもよい。アンゲル（Angell）ら、サイエンティ
フィック・アメリカン（Scientific American）248:44
−55（1983）。
検出領域中の結合部に結合している分析物のこの形態
の検出は、流動システム中の流動制限に敏感な幾何学的
構造により強化することができる。一の具体例におい
て、装置中のメソスケール流動チャネルは「フラクタ
ル」パターン、すなわち、連続的に分岐した流動チャネ
ルのパターンで構築されていてもよい。図18は、２つの
フラクタル流動システム（40）を微細加工した構造体
（14）からなる装置（10）の一具体例を模式的に説明す
るものである。フラクタル状に分岐するチャネルは、図
４にて模式的に説明されているように、逐次狭くした流
動チャネルを提供し、各分岐で寸法を減少させながらシ
リコン基材上に加工してもよい。図４は、ポート（16）
に連結した流動チャネル（40）のフラクタル状に分岐し
たシステムで加工された基材（14）の模式的平面図であ
る。この具体例におけるチャネルは対称的に配置されて
おり、基材の中心に向かって逐次径が狭くなる。これら
のフラクタル状に構築された流動システムにおける流体
流動性は、流体粘度および、例えば、細胞の増殖または
細胞、粒子もしくは試料中に存在するかもしれない高分
子複合体の凝集により引き起こされる流動制限の発生に
対して非常に敏感である。流動制限に基づく分析物の存
在の検出は米国特許出願［Attorney Docket No.UPA002
（8261/3）］に記載されている。その開示を出典明示に
より本明細書の一部とみなす。
フラクタル状に設計した微細チャネルは、例えば、基
材上の透明カバーを介して光学的に検出することができ
る流体粘度の変化により、流動インピーダンスを基礎と
して、例えば、培養基中の微生物の増殖を容易にモニタ
ー観察することを可能とする。試料中の微生物の存在お
よび増殖はフラクタル内の流動特性に影響を与えるであ
ろう。１またはそれ以上の圧力センサーを用いて、フラ
クタル流路中またはその向こうに存在する分析物によっ
て引き起こされる流体特性の変化により圧力変化を検出
してもよい。分析物の結合後の伝導度の変化は、流動領
域と接触している電気伝導度検知機を介して容易に検出
できる。例えば、図４において、装置（10）のフラクタ
ル領域（40）の目詰まりは、投入ポート（16A）から排
出ポート（16B）への分析物の流れを遮断し、通常の伝
導度プローブ（17）により検出され、その出力は流出チ
ャネル中の水性流体の存在または不在を表す。結合部
は、フラクタル領域に、例えばフラクタル流路の表面
に、またはビーズのような固相反応体上に固定化して設
けられ、分析物に結合し、フラクタル流路中の流動制限
を強化してもよい。
当該分野において公知の多数の結合検定方法が本発明
のメソスケール検出システムにて活かすことができる。
分析物と結合部の検出領域における反応は凝集により
検出できる。検出領域中、分析物または分析物／結合部
複合体との結合能を有する蛍光または発光標識化分子ま
たはビーズを用い、検出領域上の透明カバーを介し、光
学顕微鏡により結合部と分析物の凝集を検出することが
できる。例えば、メソスケール検出チャンバー中の血液
細胞の凝集は、試料の血液型についての陽性試験として
供することができる。化学的にまたは吸着により、抗体
を検出領域の表面に被覆し、血液型について陽性試験を
示す凝集を誘発してもよい。血液試料を蛍光染料と混合
し、血液細胞を標識化し、凝集反応の光学検定を行うこ
とができる。蛍光ビーズに結合させた抗体もまた用いる
ことができる。種々の抗体を有する複数の検出領域をメ
ソスケール流路にて加工し、一の装置にて、例えばＡ
型、Ｂ型およびRh型の血液を同時に検定できる。
抗体サンドイッチ検定および酵素免疫法のような当該
分野において公知の免疫化学検定技法を該装置のメソス
ケール検出領域にて活用し、予め選択された分析物を検
出してもよい。［イムノアッセイについての論文とし
て、ボルトン（Bolton）ら、ハンドブック・オブ・エク
スペリメンタル・イムノロジー（Handbook of Experime
ntal Immunology）,Weir,D.M.編，ブラックウェル・サ
イエンティフィック・パブリケーションズ（blackwell
Scientific publications），オックスフォード,1986,
第１巻，第26章参照］。一の具体例において、分析物が
抗原であり、結合部は標識化された抗原結合蛋白質、例
えば蛍光標識化抗体である。また、サンドイッチ免疫検
定を行うことができ、この場合、蛍光標識化抗体のよう
な標識化した結合分子を用い、検出領域にて形成された
分析物／結合部複合体に検出可能なように結合する。サ
ンドイッチ免疫検定の一例が図10A−Ｄにて模式的に説
明されており、この場合、基材（14）におけるメソスケ
ール流動チャネル（20）の表面は分析物（104）との結
合能を有する抗体（103）で被覆されている。図10Bおよ
び10Cは、流動チャネルにおける分析物（104）の抗体
（103）への結合を示している。ついで、図10Dに図示す
るように、その後、結合分析物と複合体を形成する蛍光
標識化抗体（105）の添加により、結合分析物を検出す
る。蛍光標識化複合体は蛍光計を用いて検定領域上の透
明ウインドーを介して検出できる。
例えば、フルオレセイン標識化結合部より放出される
発光が、装置のメソスケール流動システムにて容易に検
出される。一の具体例において、発光放出は、例えば、
光電子増倍管、またはカメラルミノメーターを包含す
る、マイクロプレート・リーダーを用いてメソスケール
流動システムにて容易に検出できる。一の具体例におい
て、分析物との結合能を有する２種の抗体からなる結合
部を用いることにより分析物を検出してもよい。この場
合、一の抗体は光を放出するフルオレセインで標識化さ
れており、他方は光を吸収するローダミンで標識化され
ている。ローダミンおよびフルオレセイン標識化抗体が
夫々分析物に結合すると、分析物の存在を示す、フルオ
レセインのクエンチが観察できる。ナカムラ（Nakamur
a）ら,eds.,イムノケミカル・アッセイズ・アンド・バ
イオセンサー・テクノロジー・フォー・ザ・ナインティ
ーンナインティーズ（Immunochemical Assays and Bios
ensor Technology for the 1990s），アメリカン・ソサ
イエティー・オブ・ミクロバイオロジー（American Soc
iety of Microbiology），ワシントン,DC,pp.205−21
5。一の具体例において、フルオレセイン標識化抗体を
検出領域に固定化する。ついで、分析物およびローダミ
ン標識化抗体を検出領域にデリバリーし、分析物の存在
を示すフルオレセインのクエンチが観察される。もう一
つ別の具体例において、細菌性磁性粒子に連結し、被覆
するフルオレセイン標識化抗体を免疫検定にて用いても
よい。この場合、該抗体は分析物との結合能を有する。
ナカムラ（Nakamura）ら、アナリティカル・ケミストリ
ー（Anal.Chem.）63:268−272（1991）。この具体例に
おいて、フルオレセイン標識化抗体に連結した細菌性磁
性粒子の凝集は、分析物についての陽性検定を示す、蛍
光性のクエンチを引き起こす。凝集およびその結果生じ
るクエンチは、例えば、器具と組み合わせて用いられ
る、器具に配置した磁性源を介して、磁場をメソスケー
ル検出領域に加えることにより強化される。
別の具体例において、当該分野において公知のポリヌ
クレオチド雑種形成検定を行ってもよい［マニアティス
（Maniatis）ら、モレキュラー・クローニング：ア・ラ
ボラトリー・マニュアル（Molecular Cloning:A Labora
tory Manual），第２版，コールド・スプリング・ハー
バー・プレス（Cold Spring Harbor Press）,1989］。
図11にて模式的に説明されているように、基材（14）の
流動チャネル（20）の表面はポリヌクレオチドプローブ
（110）で被覆されていてもよい。補相的分析物のポリ
ヌクレオチド（104）を固定されたポリヌクレオチドプ
ローブ（110）に結合させた後、別の検出可能な、例え
ば、蛍光標識化高分子プローブ（105）を加えて試料の
ポリヌクレオチドに結合させることができる。蛍光発光
の検出は陽性検定を示す。
別の具体例において、メソスケール流動システムは、
細胞上または細胞内の高分子あるいは細胞外流体中の成
分を下流分析するための、調製物中、生体流体試料から
の選択された細胞集団を分離するためのチャンバーを有
していてもよい。メソスケール分離領域は蛋白質のよう
な特徴的な細胞表面分子を介して標的細胞と可逆的に結
合する能力を有する固定化された結合部を有する。メソ
スケールの分離領域は、動力学的に細胞と結合部の結合
を強化する。一の具体例において、細胞は固定化された
ままであるが、細胞外流体は下流に流れて分析される。
他方、例えば、バッファー流で細胞を洗浄するために、
流動を続けてもよい。高速流および高速圧で、洗浄され
た細胞が分離領域より放出され、分析のために下流に移
動させる。
本発明の装置はまた、メソスケール流動チャネルと流
体連絡し、mRNAのような細胞内分子について分析する前
に、細胞を溶解させる細胞溶解手段からなっていてもよ
い。図13に示されているように、細胞溶解手段は、流動
チャネル（20）の表面から伸びる、細胞膜を貫通する突
起部（124）からなっていてもよい。流体流は該貫通突
起部（124）を通しとおるため、細胞が破壊される。細
胞残骸を濾去し、細胞内分析物を分析する。シリコンの
ような物質の鋭角片を用い、メソスケール流動システム
でトラップし、十分な流動圧を加えて細胞を溶解させ
る。もう一つ別の具体例において、流動チャネルは、簡
単には、十分な流動圧を加えた場合に細胞溶解を実行す
る制限された断面の領域からなる。これらの装置は、典
型的には、細胞含有試料を細胞溶解手段に押し進め、十
分な流動圧を加えた場合に細胞溶解を生じさせるための
手段、例えばポンプ手段を有する器具と連結して用いら
れる。加えて、該細胞溶解手段は、細胞溶解剤からなっ
ていてもよい。当該分野において知られている細胞溶解
剤を用いてもよい。
図12に示されているように、流動チャネル（20）の表
面はまた、大きさにより細胞を分離するためのモレキュ
ラーシーブを構成要素とする突起部（122）を有してい
てもよい。典型的には、細胞試料が、低圧下で流動チャ
ネルを介して流れると、突起部（122）の間を通過でき
る細胞だけが流動チャネルを通り抜けて流れることがで
きる。
メソスケール装置はまた、酵素反応を行うのに用いて
もよい。基材中に加工されたメソスケール酵素反応チャ
ンバーは、酵素反応についての最適温度を得るように温
度調整されていてもよい。酵素反応チャンバーと流体連
絡している、流入ポートが設けられていてもよく、試薬
および酵素検定に必要な他の成分を添加または取り出す
ことができる。そのようなチャンバーを組み入れている
検定装置は、図５に模式的に示されている、酵素反応チ
ャンバーの温度を調整し、器具（50）の流動チャネル
（56）および装置（10）のポート（16）を通って検定成
分をデリバリーまたは回収するための手段を有する、器
具（50）のような器具に収められている。該器具を用い
て、試料または試薬流体を装置に添加する時間を設定し
てもよい。反応チャンバーの温度を調節するために、該
装置を該装置と組み合わせて用いる器具中の嵌め合わせ
部位にて用いてもよい。該装置の反応チャンバーを加熱
または冷却するために、電気加熱または冷却エレメント
を嵌め合わせ部位に設けてもよい。別法として、電気接
触部を基材中に設け、器具中の電気接触部と接合させ、
反応チャンバーを加熱または冷却する電気抵抗を付与し
てもよい。
一の具体例において、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）
をメソスケール反応チャンバーにて行い、試料中のポリ
ヌクレオチドを検出することができる。反応チャンバー
と流体連絡している流入ポートより、核酸、プライマー
およびTaqポリメラーゼのような必要な試薬の添加が可
能である。連鎖反応は、当該分野において確立されてい
る方法［マニアティス（Manoatis）ら、モレキュラー・
クローニング：ア・ラボラトリー・マニュアル（Molecu
lar Cloning:A Laboratory Manual），コールド・スプ
リング・ハーバー・ラボラトリー・プレス（Cold Sprin
g Harbor Laboratory Press）,1989］に従って行っても
よい。図15にて図示されている一の具体例は、シリコン
基材（14）中に微細加工された一対のメソスケールPCR
反応チャンバー（164）および（166）を有するPCRチッ
プ（10）である。増幅させるべきポリヌクレオチド含有
溶液を、流入部（16A）から、流路（20）を介して反応
チャンバー（164）および（166）にデリバリーする。そ
れらチャンバーは、各々、例えば、電気的に94℃および
65℃に加熱されている。ポンプをポート（16B）を介し
て取り付け、流体をチャンバー（164）（ポリヌクレオ
チド脱雑種形成が生じる）とチャンバー（166）（重合
が起こる）の間で循環運動させる。ポート（16C）は該
システムを排出するのに用いることができ、所望により
また、Taqポリメラーゼ、ヌクレオシド三リン酸、プラ
イマー、およびポリメラーゼ反応に必要な他の試薬をデ
リバリーするのに用いてもよい。検出チャンバー（22）
を、ビーズ上に固定化された標識化ポリヌクレオチドプ
ローブのような標識化結合部を含有する、メソスケール
流動システムに設け、増幅されたポリヌクレオチド産生
物の存在を検出する。
操作では、PCRチップ（10）を、図５に図示する器具
（50）のような、チップを保持するための嵌め合わせ部
位を含有する、器具と組み合わせて用いる。器具（50）
はポート（16A−Ｄ）に接合した流路（56）を備えてい
る。該器具はまた、ポート（16A−Ｄ）を機械的に開閉
させるようにバルブを有する。器具（50）を用いて生物
学的試料の流体を流入ポート（16A）からフィルター（1
68）を介して反応チャンバー（164）および（166）にデ
リバリーする。流入ポート（16A）を介してデリバリー
する前に、プライマー、ヌクレオシド三リン酸、および
Taqポリメラーゼのような試薬をポリヌクレオチド試料
に加えてもよく、または所望により、器具により、ポー
ト（16C）を介して試料チャンバー（164）および（16
6）中の試料にデリバリーしてもよい。試料をPCR反応チ
ャンバー（164）および（166）にデリバリーした後、該
器具を用いてポート（16A）および（16D）を閉鎖する。
ポート（16C）は排出口として開いたままである。つい
で、器具（50）に配置されたポンプを用いて、ポリヌク
レオチド脱雑種形成のために94℃に加熱したチャンバー
（164）と、重合反応のために65℃に加熱したチャンバ
ー（166）の間で流体を循環させる。
チャンバー（164）と（166）の温度は、例えば、反応
チャンバーの下方にて基材中に一体成型された電気接触
部により調整され、その電気接触部は器具中の電気接触
部と接合することができる。また、光学レーザーを用
い、例えば基材上に配置されたガラスカバーを介して、
または基材それ自体の透明領域を介して該反応チャンバ
ーを加熱してもよい。ポリメラーゼ循環反応が完了した
ら、ポート（16A）および（16C）を閉じ、ポート（16
D）を開いて反応生成物を、標識化されたポリヌクレオ
チドプローブ、例えば蛍光ビーズ上に固定化されたプロ
ーブを含有する、検出チャンバー（22）にデリバリーす
る。重合生成物は、例えば、検出領域上に配置した透明
カバーを介して、視覚的に、標識化プローブと重合した
ポリヌクレオチド生成物の凝集を観察することにより検
出される。メソスケールPCR分析に関する方法および装
置は米国特許出願［Attorney Docket No.UPA004（8261/
5）］に記載されており、その開示を出典明示により本
明細書の一部とみなす。
もう一つ別の具体例にて、該装置を用いて酵素反応を
行ってもよく、図21に模式的に示されている装置（10）
で説明されているように、それでは試料と試薬成分の混
合および添加の時間が設定される。装置（10）の基材
（14）は、流入ポート（16）、流動チャネル（20）、反
応チャンバー（22A）および（22B）ならびに検出チャン
バー（22C）で微細加工されている。反応チャンバー（2
2A）および（22B）は、各々、曲がりくねったメソスケ
ール流動チャネルからなる。該曲がりくねったチャネル
の通路流は、試料および試薬成分の混合および添加時間
を設定するように設計できる。該装置は器具と組み合わ
せてポートを該装置のポートに接合させて用いてもよ
く、それで該装置の流動システムを介して流体をデリバ
リーおよび受容することができ、所望により検出チャン
バーにて陽性結果の光学的に検出することができる。一
の具体例として、試料のコレステロール含有量を検定す
ることができる。コレステロールエステラーゼを流入ポ
ート（16A）を介して加え、バッファーおよび試料を流
入ポート（16B）および（16C）を介して加える。つい
で、該混合物をチャネル（20D）を介して曲がりくねっ
た混合／反応チャネル（22A）に流す。混合および反応
の時間は適当な長さの曲がりくねったチャネルを微細加
工することにより予め決定することができる。コレステ
ロールオキシダーゼをポート（16D）を介して加え、チ
ャネル（20G）を介して曲がりくねったチャネル（22B）
に流し、それで一定時間のオキシダーゼとチャネル（22
A）からの流体の混合および反応が生じる。基材上に配
置された光学ウインドーを介して検出チャンバー（22
C）を観察することにより陽性結果が視覚的に検出でき
る。検出チャンバー（22C）は酵素反応の生成物と検出
できるように反応する能力を有する結合部を備えていて
もよい。該装置は一連の臨床酵素反応および他の反応に
用いてもよい。
所望により、チップの構造体にて活用されているプロ
トコルに依存して、さらに検定を完了するのに必要な試
薬を注入するように、例えば光学的に検出可能な基で標
識化した結合蛋白質、基質溶液または他の試薬を注入す
るように器具を設計してもよい。装置（10）中のメソス
ケール流動チャネル（20）における流体流の圧力は、器
具中に設けた圧力検出器（54）により検出できる。一の
検定または一連の検定についてのデータ収集を助成する
ように、マイクロプロセッサが器具中に設けられていて
もよい。検定の精度を増すために、流動システム中に対
照領域、例えば、結合部を有しない領域を含めるように
基材を加工してもよく、それで、試料は検出領域および
対照領域の両方に向けられる。対照領域を介して流れる
試料流体由来のデータを取り出し、試料検出領域より得
られるデータと比較して、該検定の精度を向上させるこ
とができる。
上述した記載は例示であり、本発明は本明細書に記載
の構造体および方法の範囲内に含まれる別の形態とする
ことができる。当業者であれば変形および修飾を行うで
あろうし、そのような変形および修飾は請求の範囲にて
定義したのと同様に本発明の一部であると考えられる。
次に例示である実施例を用いて本発明をさらに詳しく
説明する。
実施例１ 幅が変化する流動チャネル（20）を用いて加工した一
連のシリコン基材（14）（第６図に概略示した）におい
て、赤血球および固定された抗−Ａ抗血清の毛管凝集を
試験した。シリコン基材１〜５は、深さ10μｍおよび幅
20〜300μｍを有する流動チャネル（20A）および（20
B）を含む（第２表）。まず、該チャネルに抗体を充填
し（毛管作用）、次いで、それを乾燥させることによっ
て、該チャネルの内側の表面に抗−Ａ（1:10希釈）を塗
布した。次いで、毛管作用によって流入ポート（16）か
らチャネル（20）中にＡ型血液（1:5に希釈した）を導
入し、該チャネルを顕微鏡を使用して視覚的に観察した
（ライツ・アリストメット（Leitz Aristomet））。結
果を第２表に示す。
実施例２ チャネルの両側の流入ポート（16）および中央検出チ
ャンバー（22）を有する流動チャネル（20）を用いて微
細加工したシリコン基材（14）（第７図に概略示した）
上にプラスチック（3M透過性シート）カバーを装着する
ことによって、プラスチック−シリコンハイブリッドを
加工した。抗−Ａ（0.05M炭酸水素ナトリウム（pH9.6）
中）の希釈液および食塩水中Ａ型血液の1:10希釈液を、
ホルダーを使用して注射器を介してチャネル（20）の両
端の流入ポート（16）中に導入した。中央チャンバー
（22）中で該溶液を一緒に混合させ、プラスチックカバ
ーを通して、光学顕微鏡によって凝集を観察した。結果
を第３表に示す。
実施例３ チャネルの両端に微細加工した流入ポート（16）およ
びメソスケール中央混合チャンバー（22）を有するメソ
スケール流動チャネル（20）でエッチングされたシリコ
ン基材（14）（第７図に概略示した）の上に一片のプラ
スチック（3M透過性シート）を装着させることによっ
て、プラスチック−シリコンハイブリッドを加工した。
マウスIgGの溶液（0.05M炭酸水素ナトリウム（pH9.6）
中50μg/mL）（SIGMA Cat.no.1−5381）およびヤギ抗−
マウスIgG（Ｈ＆Ｌ）−蛍光カルボキシレートビーズ
（ポリサイエンシズ，インコーポレイテッド（Polyscie
nces,Inc.））のPBSバッファー中1:20希釈液を、ホルダ
ーを使用して注射器を介して、チャネルの両端の流入ポ
ート中に導入した。中央チャンバー（22）中で該溶液を
一緒に混合させ、透明プラスチックカバーを通して、光
学顕微鏡によって凝集を観察した。
実施例４ 血液試料の血液型の判定のために、流入ポート（16）
から広がる３組のメソスケール対照チャンバー（24A〜
Ｃ）に連結した３組のメソスケール分析チャンバー（22
A〜Ｃ）を有する分析素子（14）を使用する（第８図に
概略示した）。チャンバー（22A）の表面は、血液型Ａ
抗原に対する抗体で感作されており、チャンバー（22
B）は、血液型Ｂ抗原に対する抗体で感作されており、
チャンバー（22C）は、アカゲザル抗原に対する抗体で
感作されている。チャンバー（24A）、（24B）および
（24C）の表面は、未処理であり、陰性の対照として使
用される。指を刺して採取した血液試料を、注射器を使
用してポート（16）を通して装置中に引き込む。３つの
チャンバー（22A〜Ｃ）の表面への赤血球の結合を観察
する。個々のチャンバー（22A、22Bおよび／または22
C）の表面上の赤血球の存在は、血液型抗原に対する陽
性の結果を示す。次に、試料を含む分析装置を廃棄す
る。
実施例５ 血液試料の血液型の判定のために、流入ポート（16）
から広がるチャネル（20）によって連結した３つのチャ
ンバー（22A、22Bおよび22Cを有する分析素子（14）
（第９図に概略示す）を使用する。チャンバー（22A）
は、血液型Ａ抗原に対する抗体で感作されたビーズを含
有しており、チャンバー（22B）は、血液型Ｂ抗原に対
する抗体で感作されたビーズを含有しており、チャンバ
ー（22C）は、アカゲザル抗原に対する抗体で感作され
たビーズを含有している。指刺血液試料を、注射器を使
用して装置中に引き込む。赤血球のビーズへの結合およ
び結果としてのチャンバー中での凝集を観察する。個々
のチャンバー中の凝集した赤血球の存在は、血液型抗原
に対する陽性の結果を示す。次に、試料を含む分析装置
を廃棄する。
実施例６ 血液試料の血液型の判定のために、流入ポート（16）
から広がるチャネル（20）によって連結した３組のチャ
ンバー（22A、22Bおよび22C）を有する分析素子（14）
（第８図に概略示した）を使用する。該素子は、対照チ
ャンバー（24A、24Bおよび24C）をも含む。チャンバー
（22A）の表面は、血液型Ａ抗原に対する抗体で感作さ
れており、チャンバー（22B）は、血液型Ｂ抗原に対す
る抗体で感作されており、チャンバー（22C）は、アカ
ゲザル抗原に対する抗体で感作されている。チャンバー
（24A〜Ｃ）の表面は、未処理であり、陰性の対照とし
て作用する。指刺血液試料を蛍光色素と混合し、次い
で、注射器を使用して流入ポート（16）中に引き込む。
３つのチャンバー（22A、22Bおよび／または22Cにおけ
る蛍光赤血球の表面への結合は、微量蛍光計を使用して
迅速に観察され、血液型抗原に対する陽性の結果を示
す。次に、試料を含有する分析装置を廃棄する。
実施例７ 第４図に概略示される装置において、微生物の増殖を
モニターする。基材（14）におけるフラクタルメソスケ
ール流路（40）に、流入ポート（16A）を介して、試験
標本の試料を接種した増殖培地の混合物２μＬを充填す
る。該装置を密封し、37℃で60分間インキュベートす
る。顕微鏡を使用して視覚的に検査することによって、
または、チャネルシステムの流れ特性を、例えば、導電
率プローブ（17）を介して測定することによって、増殖
を検出する。流れがないことは、増殖を示し、結果とし
て、チャネルシステムの封鎖を示す。
実施例８ 第14図に示す微細加工固体基材（14）で精子機能を試
験する。精子試料を流入ポート（16）に添加し、次い
で、メソスケール流動チャネル（20）を通して、各々試
薬添加部（140）を有する検出チャンバー（22A〜Ｄ）ま
で流す。検出チャンバー（22a）は、白血球に関する試
験を提供し、一般的な白血球抗原に対する固定された抗
体を含有するビーズを含む。検出チャンバー（22B）
は、精子抗体に関する試験を提供し、ヒトIgGに対する
抗体を固定したビーズ（例えば、バイオ−ラッド（Bio
−Rad）、イムノビーズ（immunobead）Cat.No.170−510
0）を含有する。チャンバー（22C）は、アクロソーム反
応に関する試験を提供し、フルオレセイン標識レクチン
を含有する。チャンバー（22D）は、精子−子宮頸部相
互作用に関する試験を提供し、ヒアルロン酸またはウシ
子宮頸部粘液を含有する。チャンバーにおける凝集は、
視覚的に手動で、または機械によって、検出される。フ
ラクタル流動チャネル（40）を使用して、試料の流れ特
性を試験する。精子試料がフラクタル流路に沿って移動
する距離は、精子運動性の指示因子として供される。別
法としては、枝分かれしない流動チャネルなどの別の形
態で加工されたメソスケール流動システムを利用するこ
ともできる。
実施例９ 第15図に概略示す装置において、ポリメラーゼ連鎖反
応を行って、流体試料中のポリヌクレオチドの存在を検
出する。第15図に示す装置（10）は、メソスケール流動
チャネル（20）に接続した流入ポート（16A〜ｄ）を用
いて微細加工した固体基材（14）を含む。メソスケール
流動チャネル（20）は、PCR反応チャンバー（164および
166）、フィルター（168）および検出チャンバー（22）
も装備している。装置（10）は、例えば第５図における
器具（50）のように、器具と共同で使用され、すなわ
ち、流路、流動ポンプならびに反応チャンバー（164お
よび166）の温度を制御するための温度制御素子を装備
している。器具は、また、ポート（16A、16B、16Cおよ
び16D）と流動的に連絡している、アッセイの間にポー
トを可逆的に開閉させるバルブを有する流体流路も含
む。
PCR分析を行って細胞中のポリヌクレオチドを検出す
るために、Taqポリメラーゼ、ヌクレオシド三リン酸、
ポリヌクレオチドプライマーおよびPCRアッセイに必要
な他の試薬の緩衝化溶液に試料細胞溶解物を添加する。
該試料細胞溶解物は、器具を介し、流入ポート（16A）
を通してPCR反応チャンバー（164および166）に運搬さ
れる。ポート（16Aおよび16D）は、器具中に含まれるバ
ルブによって閉じられ、一方、ポート（16Bおよび16C）
は、開いている。反応チャンバー（164および166）の温
度を調節するために、器具中に電気的手段などの手段が
含まれている。ポート（16B）を通して接続される器具
中のポンプを使用して、ポリヌクレオチドデハイブリダ
イゼーションのための94℃に設定した反応チャンバー
（164）と、ポリメラーゼ反応のための65℃に設定した
反応チャンバー（166）との間で試料流体を循環させ
る。ポート（16C）は、ベントとして供される。ポリメ
ラーゼ連鎖反応が終了した後、ポート（16C）は、閉じ
られ、（16D）は、開けられ、ポート（16B）に接続して
いる器具中のポンプを使用して、PCR反応チャンバー（1
64および166）から検出チャンバー（22）に試料を運搬
する。検出チャンバー（22）は、増幅したポリヌクレオ
チドを結合する能力を有するポリヌクレオチドプローブ
を固定している蛍光標識ビーズを装備している。増幅し
たポリヌクレオチドの標識ポリヌクレオチドプローブと
の凝集は、検出領域（22）一面に配置された窓を通して
検出可能であり、増幅したポリヌクレオチド生成物の存
在に関する試験を提供する。
実施例10 第16図に概略示されている基材（14）を含むマルチ試
験装置（10）を使用して、生物細胞含有流体試料中の細
胞内ポリヌクレオチドの存在を検出する。該装置は、第
５図に示される器具（50）のように、器具と共同で使用
される。器具は、可逆的に開閉されるバルブを含む、装
置（10）におけるポートと合致するポートを有する流路
を含んでおり、アッセイの間に該装置におけるポートを
機械的に開閉させる。該器具は、反応チャンバー（164
および166）の温度を調節するために、基材（14）に埋
め込まれた接触部と合致する電気的接触部などの手段も
含む。器具は、さらに、装置（10）を通して流体の流れ
を制御するためのポンプを含む。
まず、器具中のバルブを使用して、ポート（16Cおよ
び16D）を閉じ、一方、ポート（16Aおよび16B）は、開
いたままである。器具中のポンプによって試料を試料流
入ポート（16A）に向かわせ、メソスケール流路（20A）
を通して、所望の細胞固体群上の表面分子に選択的に結
合させるためのチャンバーの壁に固定された結合部分を
含有するチャンバー（22A）に流す。チャンバー（22A）
における所望の細胞固体群の結合後、バッファーを有す
る流れは、ポート（16B）を通して排出されつつ、細胞
固体群を精製および単離し続ける。次いで、ポート（16
B）は、閉じられ、ポート（16C）は、開けられる。次
に、流れを充分に増大させて、単離した細胞をチャンバ
ー（22A）の表面からチャンバー（22B）に転移させる。
ここで、チャンバー（22B）における膜貫通用突出部（1
24）が細胞を破り、細胞内物質を放出させる。
試料の流れは、大きな細胞膜および他の残骸を濾去す
るフィルター（168）を通ってメソスケールPCRチャンバ
ー（164および166）まで続く。器具中のバルブを使用し
て、ポート（16B）を開け、ポート（16A）を閉じる。Ta
qポリメラーゼ、プライマーおよびPCRアッセイに必要な
他の試薬を、器具中の合致するポートおよび流路からポ
ート（16C）を通してチャンバー（164および166）に添
加する。ポート（16B）を介して接続された器具中のポ
ンプを使用して、各々、94℃および65℃に設定されたチ
ャンバー（164および168）間でPCR試料および試薬を循
環させて、ポリヌクレオチドデハイブリダイゼーション
および重合サイクルを行い、ポリヌクレオチド生成物の
生成および単離を行う。器具中のバルブを使用して、ポ
ート（16C）を閉じ、ポート（16D）を開ける。ポート
（16B）に接続された器具中のポンプを使用して、細胞
固体群から単離された重合ポリヌクレオチドを、相補ポ
リヌクレオチドプローブなどの固定用結合部分を含有す
るフラクタル検出領域（40）に向かわせる。フラクタル
領域（40）における流れ制限は、細胞ポリヌクレオチド
についての陽性のアッセイを示す。
実施例11 メソスケール流動チャネルにおいて、化学発光ペルオ
キシオキシレート有機相反応を行った。シアルム（Cyal
umeTM）ライトスティック（ウイスコンシン州ミルウォ
ーキーのアルドリッチ（Aldrich））を開け、ペルオキ
シオキシレートおよびフルオロフォアの混合物（成分
Ａ）を試験管中にしたたり落とした。オキシダントを含
有するガラスバイアルを取り出し、アルコールで洗浄し
た。該バイアルの内容物（成分Ｂ）を試験管に移した。
成分Ａの100μＬ試料および成分B50μＬを一緒に混合し
て、化学発光反応を開始させた。
蛍光溶液の試料を、幅812μｍ、深さ400μｍおよび長
さ5.2mmの大きさのチャンバーを装備したチップ＃６の
中央流入ポート中に導入した。いずれの過剰の試料もチ
ップの表面から取り去り、該チップを、変形したマイク
ロウエルストリップホルダー中に置いた。アマーライト
（Amerlite）マイクロプレートリーダー（イギリス、ア
マーシャムのアマーシャム・ダイアグノスティクス・リ
ミテッド（Amersham Diagnostics Ltd.））を使用し
て、メソスケール流動チャネルからの発光を測定した。
チップ＃５において幅300μｍ、深さ20μｍのメソスケ
ール流動チャネル（容量70.2pL）を使用して、同様の実
験を行った。発光（ペルオキシオキシレートケミルミネ
センス）を検出し、ルミネセンス・マイクロプレート・
リーダーを使用して、種々のチップにおけるメソスケー
ル流動チャネルからRLU（比光単位）の単位で測定した
（第４表）。
実施例12 水性相反応において、イソルミノールの、化学発光ホ
ースラディッシュペルオキシダーゼ触媒化酸化を試験し
た。以下のとおり、ルミノール−過酸化水素試薬を調製
した：ナトリウムルミノール（12.5mg）をトリスバッフ
ァー（0.1mol/L、pH8.6）50mLに溶解させた。過酸化水
素（30％w/v）15.5μＬをトリスバッファー（0.1mol/
L、pH8.6）0.5mLと混合これらの２つの溶液を合わせ、
光から保護した。ルミノール過酸化水素試薬（100μ
Ｌ）、４−ヨードフェノール（（アルドリッチ）、トリ
スバッファー0.1mol/L中1mg/mL、pH8.6）、およびホー
スラディッシュペルオキシダーゼ（VIA型、1mg/mL）の
トリスバッファー（0.1mol/l、pH8.6）中の希釈液10μ
ｇを一緒に混合した。この溶液の試料をチップ＃６にお
ける中央チャンバーまたはチップ＃５の300μｍチャネ
ル中に導入した。次いで、アマーライト・マイクロプレ
ート・リーダーを使用して、発光を測定した。
ルミネセンス・マイクロプレート・リーダーを使用し
て、種々のメソスケールチャネルにおけるルミノールの
ホースラディッシュペルオキシダーゼ触媒化酸化による
発光を検出した。ペルオキシダーゼ母液の希釈を使用し
たペルオキシダーゼアッセイによって、投与量に依存す
る関係が判明した（第５表）。
実施例13 メソスケール流動チャネルにおける化学発光反応を写
真によって検出した。実施例11および12の記載に従っ
て、チップ＃６のメソスケールチャネルにペルオキシオ
キシレートまたはホースラディッシュペルオキシダーゼ
（10μg/mL）−ルミノール−過酸化物反応混合物を充填
した。該チップを、カメラルミノメーター（イギリス、
バーミンガムのウルフソン・アプライド・テクノロジー
（Wolfson Applied Technology））中でインスタント写
真用フィルム（ポラロイド（polaroid）、タイプ612）
と接触させることによって、発光を検出した。高速イン
スタント写真用フィルムを使用して、メソスケール流動
チャネルにおける種々の化学発光反応による発光を検出
した（第６表）。ペルオキシダーゼ反応からの低い光度
は、より長い露光時間を必要とした。
実施例14 メソスケール流動システムを使用して、種々の殺精子
薬を試験する実験を行った。ノンオキシノール（nonoxy
nol）−９およびC13−Ｇ（ペンシルベニア州のバイオシ
ン，インコーポレイテッド（Biosyn,Inc.））の殺精子
活性の同時試験のために、各末端でチャネル（長さ3.25
mm、幅100μｍ、深さ20μｍ）によって流入口に各々連
結している２つのチャンバー（長さ5.2mm、幅750μｍ、
深さ1.5mm）からなるチップを使用した。４つのチャネ
ルに、各々、HTF−BSA溶液（チャネル＃１、対照）、0.
005％（チャネル＃２）、0.0125％（チャネル＃３）お
よび0.05％（チャネル＃４）ノンオキシノール−９（ま
たはC13−Ｇ）を充填した。精液試料を各チャンバー中
に置き、顕微鏡を使用して、精子の接続したチャネル中
への進行をモニターした。チャネル中で観察された精子
の数は、精子数の減少する順番で以下のとおりであっ
た：チャネル＃１＞＃２＞＃３＞＃４。対照チャネル中
には、ほとんどの精子が見られ、殺精子作用のための最
適濃度のノンオキシノール−９またはC13−Ｇを含有し
たチャネル＃４中では全く見られなかった。
実施例15 各末端でチャネル（長さ3.25mm、幅100μｍ、深さ20
μｍ）によって流入口に各々連結している２つのチャン
バー（長さ5.2mm、幅750μｍ、深さ1.5mm）からなるチ
ップにおいて、メソスケール流動システムにおける精子
試料の子宮粘液との相互作用を試験した。該チャネルHT
F−BSA溶液を充填し、子宮粘液試料（患者の月経周期の
約14日目に採取した）を各中央チャンバー中に置いた。
子宮粘液は、月経周期のこの時点で精子に敵対すること
が知られているので、予想されるように、精子は、子宮
粘液中に移行せず、浸透しなかったものは死んだ。モヒ
ッシ（Moghissi）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・
オブステトリクス・アンド・ガインコロジー（Am.J.Obs
tet.Gynecol.）、114:405（1972）。
実施例16 ヒアルロン酸の精子試料との相互作用の試験を行っ
て、精子試料の子宮相互作用特性を評価した。該試験
は、各末端でメソスケール流動チャネル＃１、＃２、＃
３および＃４（長さ3.25mm、幅100μｍ、深さ20μｍ）
によって流入口に各々連結している２つのチャンバー
（長さ5.2mm、幅750μｍ、深さ1.5mm）からなるチップ
中で行った。チャネル＃１は、対照チャネルであった・
チャネルに、HTF−BSA溶液およびヒアルロン酸（シグマ
（Sigma））のHTF−BSA中溶液を充填した（チャネル＃
２、＃３、＃４、各々、5mg/mL、2.5mg/mLおよび1.3mg/
mL）。各中央チャンバー中に精子試料を置いた。精子
は、5mg/mLのヒアルロン酸を含有するチャネル＃２中に
移行しなかったが、チャネル＃３および＃４中でヒアル
ロン酸の濃度が低下するにしたがって、移行度が増大し
た。
実施例17 精子試料中のIgG抗体の存在についてのイムノビーズ
試験を行った。ヒトIgGに対する抗体を塗布したマイク
ロビーズであるイムノビーズ（カリフォルニア州リッチ
モンドのバイオラッド（BioRAD））をHTF−BSA溶液（カ
リフォルニア州サンタナのアーヴィン・サイエンティフ
ィク（Irvine Scientific））中で1mg/mLに希釈した。
ガラス−シリコンチップ中のマイクロチャネル（幅250
μｍ、深さ20μｍ、長さ10mm）にイムノビーズ溶液の試
料を充填し、該チャネル入口に精液試料（約1.2μＬ）
を添加した。該チャネル中で、精子試料中の抗体の存在
によるイムノビーズによる精子の凝集が観察された。対
照として、より多量のイムノビーズ試薬および精液試料
を使用して顕微鏡スライドガラス上で実験を行い、これ
も、陽性であった（凝集が観察された）。
前記の記載は、説明のためになされたものであり、本
発明は、本明細書中に記載した構造および方法の意図す
る範囲内で別の形態を取り得ると解される。変形および
修飾は、当業者が考えつくであろし、このような変形お
よび修飾の全ては、請求の範囲に定義されている本発明
の一部であると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/543 ５８１ Ｇ０１Ｎ 33/543 ５８１Ｚ (31)優先権主張番号 ８７７，６６２ (32)優先日 平成４年５月１日(1992．5．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ８７７，７０１ (32)優先日 平成４年５月１日(1992．5．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ８７７，７０２ (32)優先日 平成４年５月１日(1992．5．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ゼメル，ジェイ・エヌ アメリカ合衆国19046ペンシルベニア州、 ジェンキンタウン、ミーティングハウ ス・ロード223番 (56)参考文献 特開 昭62−129759（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−223674（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−67171（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−70165（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／9596（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 33/483 B01L 3/00 C12M 1/34 C12M 3/08 C12Q 1/68 G01N 33/543 581

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】分析物が分析物特異的結合部との特異的結
    合能を有する、含細胞流体試料中の分析物を検出するた
    めの装置であって、 試料流入ポート；および 該流入ポートから伸びる試料流動チャネルと； 該分析物と特異的に結合する該分析物特異的結合部から
    なる該流動チャネルと流体連絡している分析物検出領域
    とからなり、該検出領域の少なくとも一部が0.1〜500μ
    ｍの範囲における幅または深さの少なくとも１つの断面
    寸法を有する メソスケール流動システム を形成するように 加工された固体基材； 細胞分離領域に固定化された該流体試料中の細胞集団の
    細胞表面分子を結合させるための細胞特異的結合部から
    なる、該検出領域の上流にある、細胞分離領域； 該試料の該分離領域への流れを誘導する手段；および 分析物の分析物特異的結合部への結合を検出し、それに
    より、試料中の分析物の存在を決定するための手段 からなる該装置。
  2. 【請求項２】該分析物特異的結合部が該検出領域に固定
    化されている請求項１記載の装置。
  3. 【請求項３】装置が、さらに、 該試料流入ポートと流体連絡した対照領域を含み、該検
    出手段が、 該基材の該検出領域上に配置された該検出領域を光学的
    に観察するためのウインドーと； 該対照領域を光学的に観察するための該基材の該対照領
    域上に配置された対照領域ウインドーとからなる 請求項１記載の装置。
  4. 【請求項４】該分析物が含細胞液体生物学的試料中の細
    胞内分子成分であって、装置がさらに、 該流動チャネルと流体連絡している該メソスケール流動
    システム中の細胞溶解手段と、 該基材中の該含細胞 試料中の細胞を該細胞溶解手段に
    押し進め、それにより該細胞内分子成分を放出させる手
    段と からなる請求項１記載の装置。
  5. 【請求項５】該細胞溶解手段が流動チャネルの壁から伸
    びている細胞膜貫通突起部を有する該流動チャネルの一
    部からなる請求項４記載の装置。
  6. 【請求項６】該細胞溶解手段が、細胞の通過を阻止しつ
    つ、細胞内分子を通過させるのに十分な制限された断面
    寸法の領域からなる請求項５記載の装置。
  7. 【請求項７】さらに、該基材と組み合わせて用いるため
    の器具からなり、 該器具が： 該基材を保持するための手段と、 該基材中の該メソスケール流動システムの内容物を観察
    するための光学手段とからなる請求項１記載の装置。
  8. 【請求項８】該光学手段が拡大オプティックスと ビデ
    オカメラとからなる装置であって、ここに該器具が、さ
    らに、 該装置の角度および位置を手動調整するための傾斜機構
    と、 該流動システムの内容物を観察するためのビデオスクリ
    ーンと からなる請求項７記載の装置。
  9. 【請求項９】さらに、分析装置と一緒に用いるための器
    具からなる装置であって、該器具が： 該基材を保持するための手段と、 該基材上の流入ポートと相互適合する流体投入手段と、 該保持手段に保持されている場合、流体を該基材の流動
    システムを通過させるためのポンプ手段と からなる請求項１記載の装置。
  10. 【請求項１０】該器具が、さらに、 該試料中の分析物との結合能を有する標識化結合部を含
    有する貯槽と、 標識化結合部を該流動システムにデリバリーするための
    手段と からなる請求項９記載の装置。
  11. 【請求項１１】該検出領域が、さらに、曲がりくねった
    メソスケール流動チャネルからなり、該曲がりくねった
    チャネルが、該チャネルを流れる流体の混合 の時間を
    設定するような長さに微細加工されている請求項１記載
    の装置。
  12. 【請求項１２】流体試料中の分析物の存在を検出するた
    めの方法であって、 （ｉ）請求項１〜11のいずれか１項記載の装置を供し； （ii）該装置において、試料を該流入ポートへと、次い
    で、該流動システムを介して該検出領域へとデリバリー
    し；次いで、 （iii）該装置における該検出手段を用いて、該検出領
    域における該分析物特異的結合部への 分析物の結合を
    検出し、それにより、該試料中の分析物の存在を決定す
    る 工程からなることを特徴とする該検出方法。
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