JP4753367B2 - 有機合成反応装置 - Google Patents

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Description

本発明は、有機合成反応装置に関し、特に反応機構や反応中間体構造の解析ができる有機合成反応装置に関する。
微小空間で複数の物質を混合・反応させる技術は、マイクロチップあるいはマイクロリアクターなどと呼ばれ、化学反応の高速化、高効率化などの観点から実用化が期待されている。
化学合成を行なうためのマイクロチップは、耐薬品性などの観点からガラスを材質とすることが多い。ガラス製マイクロチップの微小流路に合成試薬を導入するための配管を直接接続することは困難であるため、ホルダーでマイクロチップを固定した後、配管をコネクターでホルダーに接続する方法が採用されている。
液漏れを防ぐためにOリングが用いられることが多く、ゴムからの溶出物やデッドボリュームが問題となることが多い。ガラス表面に接着剤で固定する方法もあるが、使用する溶媒によっては、接着剤が溶け出すなどの問題が起こる可能性がある。さらに、液体クロマトグラフ装置の配管接続に用いられているねじ込み構造をガラスに作製することも可能であるが、加工に高い技術が必要であり、コストがかかる。
さらに、合成反応の種類によっては、粘度の高い試薬溶液を使用することがあり、試薬導入後の流路が試薬によって閉塞することがある。特に配管接続部付近の流路が閉塞しやすい。
化学合成に用いられるマイクロチップは、すでに幾つかの企業から製品が販売されている。材質は主としてガラスである。2試薬混合用の市販マイクロチップの写真を図7に示す。ガラス製のマイクロチップは2枚の板から構成され、1枚に微細流路、もう1枚に液体導入・排出孔を設け、両者を熱圧着により接着する。
マイクロチップをホルダーに固定し、コネクターを使用して試薬導入用配管を接続する。配管をシリンジポンプに接続し、試薬溶液をシリンジポンプよりマイクロチップに導入する。マイクロチップに導入された試薬は、流路のY字部分で合流・混合され、その後の流路で反応して生成物が合成される。
オンラインで生成物を検出できる方法としては、熱レンズ顕微鏡が良く知られている。生成物の構造解析を目的として質量分析装置(MS)や核磁気共鳴装置(NMR)で測定する場合には、マイクロチップ出口で生成物を捕集し、オフラインで試料をMSやNMRに導入しなければならない。
現在、さまざまな機能を付加したマイクロチップやマイクロリアクターと、定性解析能力の高いMSやNMRとを、オンラインで接続して分析に用いるという研究が盛んに行なわれている。以下のような研究例が報告されている。
(1)マイクロチップ−NMR
図8に示すように、マイクロチップの流路上に円形の液溜めを作製し、それにマイクロコイルを近接させ、微量試料を測定するという研究が論文レベルで報告されている。マイクロチップ専用のマイクロコイルやプローブの研究が行なわれている段階である。合成に応用した例はほとんどない。
(2)フローNMR
スタティックミキサーなどを用いて、反応試薬を混合・反応させ、反応液をラインを介してフローNMR用のプローブに導いてNMR測定を行なう。実用化レベルの研究である。この実験にはフローNMRプローブが必要であり、反応部からNMRマグネット内の高周波磁場照射位置までの距離が長くなるという欠点がある。
(3)マイクロチップ−MS
図9に示すように、マイクロチップ作製時に、ナノエレクトロスプレーノズルをチップと一体型で作製する。ノズルに高電圧を印加することで、質量分析が可能となる。合成化学よりバイオ分野への応用例が多い。
実開昭57−75558号公報 発明協会公開技報2004−502547 J. H. Walton et al., Analytical Chemistry, Vol.75, pp.5030-5036 (2003). J. Kameoka et al., Analytical Chemistry, Vol.74, pp.5897-5901 (2003).
化学合成用マイクロチップ、マイクロリアクターの場合、
(1)一体型であり、部分交換ができないので、流路や配管接続部などの閉塞によって全体を交換しなければならず、ガラス製などではランニングコストがかかる。
(2)コネクター部の材質からの溶出物やデッドボリュームが問題となる。
(3)生成物のオンライン検出においては、検出器は分光光度計類に制限される。
(4)生成物の分析装置による構造解析には、通常、オフライン的な試料導入を要する。
という問題があった。
また、マイクロチップと分析装置との組み合わせによるオンライン検出では、マイクロチップ−NMRの場合、
(1)専用のNMRプローブを設計開発する必要があり、莫大な初期投資が必要である。
(2)マイクロチップのデザインがNMR専用であり、他の検出器にそのまま接続するのは困難である。
という問題があった。
また、フローNMRの場合、
(1)専用のフロープローブを設計開発する必要があり、莫大な初期投資が必要である。
(2)反応部をプローブ内に持ち込むことは困難であり、通常、マグネットの外に反応部を配置するため、反応から検出までにタイムラグがある。
という問題があった。
また、マイクロチップ−MSの場合、
(1)化学合成に応用されている例は少ない。
(2)マイクロチップのデザインがMS専用であり、他の検出器にそのまま接続するのは困難である。
という問題があった。
本発明の目的は、上述した点に鑑み、多くの分析装置と組み合わせて使用できるようなマイクロチップタイプの有機合成反応装置を提供することにある。
この目的を達成するため、本発明にかかる有機合成反応装置は、複数の試薬を複数の流路から導入し、必要があればそれを混合し反応させる導入部と、
該導入部と切り離し可能に接続され、該導入部から導入された試薬または反応液を更に別の試薬と混合し反応させる反応部と
から成り、流体を微細空間で混合し多段階反応させる柱状体の有機合成反応装置であって、
前記導入部は、
前記柱状体の一端の側面で試薬を導入する試薬導入孔を有し試薬を外部から前記反応部に導入する導入流路と、
前記側面と同一の側面で反応液を排出する反応液排出孔を有し前記反応部から排出される反応液を外部に排出する排出流路と
一方は上面側に他方は下面側に備え、
前記反応部は、
前記導入流路と連通し、該導入流路から送られてくる複数の試薬を混合し反応させる反応流路と、
前記反応流路と連通し、前記反応流路で生成する反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部流路と、
前記上面側と下面側とを貫通して前記検出部流路と前記排出流路に連通し、前記反応液を前記検出部流路から前記導入部に戻す反応液排出流路と
を備えていることを特徴としている。
また、前記導入部は、耐薬品性樹脂の基板に微小流路を配設したマイクロチップ、前記反応部は、ガラスまたは石英の基板に微小流路を配設したマイクロチップであることを特徴としている。
また、前記分析装置は、NMR、ESR、および熱レンズ顕微鏡のうちの少なくとも1つであることを特徴としている。
本発明の有機合成反応装置によれば、
複数の試薬を複数の流路から導入し、必要があればそれを混合し反応させる導入部と、
該導入部と切り離し可能に接続され、該導入部から導入された試薬または反応液を更に別の試薬と混合し反応させる反応部と
から成り、流体を微細空間で混合し多段階反応させる柱状体の有機合成反応装置であって、
前記導入部は、
前記柱状体の一端の側面で試薬を導入する試薬導入孔を有し試薬を外部から前記反応部に導入する導入流路と、
前記側面と同一の側面で反応液を排出する反応液排出孔を有し前記反応部から排出される反応液を外部に排出する排出流路と
一方は上面側に他方は下面側に備え、
前記反応部は、
前記導入流路と連通し、該導入流路から送られてくる複数の試薬を混合し反応させる反応流路と、
前記反応流路と連通し、前記反応流路で生成する反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部流路と、
前記上面側と下面側とを貫通して前記検出部流路と前記排出流路に連通し、前記反応液を前記検出部流路から前記導入部に戻す反応液排出流路と
を備えているので、
多くの分析装置と組み合わせて使用できるようなマイクロチップタイプの有機合成反応装置を提供することができる。
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。
図1は、本発明にかかる有機合成反応装置の一実施例である。図中2は、試薬導入・反応部である。試薬導入・反応部2は、接触部4において、接続用治具3を介して延長反応部1と接続される。
延長反応部1は、厚さ1〜5mmのガラス板の両表面にウェットエッチング法やドリル加工法によって微細流路を作製し、表面の流路から裏面の流路に試薬溶液を流すための貫通孔12を開ける。
流路の幅、深さは50〜500μmである。流路のデザインや加工方法などは、使用目的に応じて変更できる。
その後、2枚のガラス板で流路を作製したガラス板を挟み込み、熱圧着によって接着し、切削加工などによって全体を円柱状に仕上げる。あるいは、最初から半円柱状に加工したガラスに微細流路などを作製しても良い。円柱の直径は2〜10mmが好ましい。
また、試薬導入・反応部2は、配管接続用のねじ穴加工と流路加工を施す。延長反応部1と試薬導入・反応部2を接続すると、両者の流路位置が合い、試薬溶液を通液することが可能になる。
接続用治具3は、延長反応部1と試薬導入・反応部2を容易に位置合わせできるよう、ガイド付の構造とする。また、接触部4は、液漏れを起こさないよう、表面処理やシール材を併用する。
試薬導入・反応部2には、3つの試薬導入孔5が設けられ、そのうちの2つは、試薬導入・反応部2内に設けられた第1反応部7の直前で交差し、1つの流路となって屈曲流路の第1反応部7を通り、ここで試薬間の1番目の反応が行なわれる。この流路は、延長反応部1内に設けられた第1反応液流路8に連通する。
残りの1つの試薬導入孔5から延びる試薬導入部流路6は、延長反応部1内に設けられた第2反応混合部9で前記第1反応液流路8と交差して1つの流路になり、屈曲流路の第2反応部10に連通し、ここで試薬間の2番目の反応が行なわれる。
第2反応部10は、さらに屈曲流路の検出部流路11に連通し、縦方向に穿設された貫通孔12を通って延長反応部1の裏側に移行し、反応液排出用流路13を通って反応液排出孔14に連通する。
なお、3つの試薬導入孔5と反応液排出孔14は、試薬導入・反応部2の同じ側面側に設けられている。
このように、本実施例では、マイクロチップの微細流路が、試薬導入・反応部2と延長反応部1の上面側と下面側の両面に設けられ、流路配置が2層構造となっている点に特徴がある。
有機合成反応装置の材質は、−70℃〜+200℃の温度範囲で使用できることが望ましい。試薬導入・反応部2の材質は、成形加工による量産を考えて、PEEKやテフロン(登録商標)、ダイフロンなどの耐薬品性樹脂、延長反応部1の材質は、ガラスや石英が望ましい。
粘度の高い試薬を使用する場合、試薬導入・反応部2内部の流路が特に目詰まりを起こしやすいため、この部分を延長反応部1の外付けにして交換可能とすることで、装置使用の際のランニングコストを低減させる効果が期待できる。
図2は、本発明にかかる有機合成反応装置の別の実施例である。図中22は、試薬導入部である。試薬導入部22は、接触部24において、接続用治具23を介して試薬反応部21と接続される。
試薬反応部21は、厚さ1〜5mmのガラス板の両表面にウェットエッチング法やドリル加工法によって微細流路を作製し、表面の流路から裏面の流路に試薬溶液を流すための貫通孔33を開ける。
流路の幅、深さは50〜500μmである。流路のデザインや加工方法などは、使用目的に応じて変更できる。
その後、2枚のガラス板で流路を作製したガラス板を挟み込み、熱圧着によって接着し、切削加工などによって全体を円柱状に仕上げる。あるいは、最初から半円柱状に加工したガラスに微細流路などを作製しても良い。円柱の直径は2〜10mmが好ましい。
また、試薬導入部22は、配管接続用のねじ穴加工と流路加工を施す。試薬反応部21と試薬導入部22を接続すると、両者の流路位置が合い、試薬溶液を通液することが可能になる。
接続用治具23は、試薬反応部21と試薬導入部22を容易に位置合わせできるよう、ガイド付の構造とする。また、接触部24は、液漏れを起こさないよう、表面処理やシール材を併用する。
試薬導入部22には、3つの試薬導入孔25が設けられ、試薬反応部21内に設けられた3本の反応液流路7に連通する。
そのうちの2本は、第1反応混合部28で交差し、1つの流路となって屈曲流路の第1反応部29に連通し、ここで試薬間の1番目の反応が行なわれる。その後、第2反応混合部30においてもう1本の反応液流路27と交差し、1つの流路となって屈曲流路の第2反応部31に連通し、ここで試薬間の2番目の反応が行なわれる。
第2反応部31は、さらに屈曲流路の検出部流路32に連通し、縦方向に穿設された貫通孔33を通って試薬反応部21の裏側に移行し、反応液排出用流路34を通って反応液排出孔35に連通する。
なお、3つの試薬導入孔25と反応液排出孔35は、試薬導入部22の同じ側面側に設けられている。
このように、本実施例では、マイクロチップの微細流路が、試薬導入部22と試薬反応部21の上面側と下面側の両面に設けられ、流路配置が2層構造となっている点に特徴がある。
有機合成反応装置の材質は、−70℃〜+200℃の温度範囲で使用できることが望ましい。試薬導入部22の材質は、成形加工による量産を考えて、PEEKやテフロン(登録商標)、ダイフロンなどの耐薬品性樹脂、試薬反応部21の材質は、ガラスや石英が望ましい。
粘度の高い試薬を使用する場合、試薬導入部22内部の流路が特に目詰まりを起こしやすいため、この部分を試薬反応部21の外付けにして交換可能とすることで、装置使用の際のランニングコストを低減させる効果が期待できる。
図3は、本発明にかかる有機合成反応装置の別の実施例である。図中52は、試薬導入部である。試薬導入部52は、接触部54において、接続用治具53を介して試薬反応部51と接続される。接続にはネジ55が用いられる。
試薬反応部51は、厚さ1〜5mmのガラス板の両表面にウェットエッチング法やドリル加工法によって微細流路を作製し、表面の流路から裏面の流路に試薬溶液を流すための貫通孔64を開ける。
流路の幅、深さは50〜500μmである。流路のデザインや加工方法などは、使用目的に応じて変更できる。
その後、2枚のガラス板で流路を作製したガラス板を挟み込み、熱圧着によって接着し、細長く且つ片方の端部をT字型に切断する。試薬反応部51の端部をT字型に加工するのは、接続用治具53でT字部分を試薬導入部52に圧着させて接続させるためである。また、試薬反応部51と試薬導入部52とを接続する際、両者の向きを間違えないよう、試薬反応部51端部のT字加工は、左右非対称の構造としている。また、接続用治具53に、その非対称部分を認識する構造(非対称の嵌め合い部)を設けている。
また、試薬導入部52には、配管接続用のネジ穴加工と流路加工を施す。試薬反応部51と試薬導入部52を接続すると、両者の流路位置が合い、試薬溶液を通液することが可能になる。
接触部54は、液漏れを起こさないよう、表面処理やシール材を併用する。
試薬導入部52には、3つの試薬導入孔56が設けられ、3本の試薬導入部流路57を介して、試薬反応部51内に設けられた3本の反応液流路58に連通する。
そのうちの2本は、第1反応混合部59で交差し、1つの流路となって屈曲流路の第1反応部60に連通し、ここで試薬間の1番目の反応が行なわれる。その後、第2反応混合部61においてもう1本の反応液流路と交差し、1つの流路となって屈曲流路の第2反応部62に連通し、ここで試薬間の2番目の反応が行なわれる。
第2反応部62は、さらに屈曲流路の検出部流路63に連通し、縦方向に穿設された貫通孔64を通って試薬反応部62の裏側に移行し、反応液排出用流路65を通って反応液排出孔66に連通する。
なお、3つの試薬導入孔56と反応液排出孔66は、試薬導入部52の同じ側面側に設けられている。
このように、本実施例では、マイクロチップの微細流路が、試薬導入部52と試薬反応部51の上面側と下面側の両面に設けられ、流路配置が2層構造となっている点に特徴がある。
有機合成反応装置の材質は、−70℃〜+200℃の温度範囲で使用できることが望ましい。試薬導入部52の材質は、成形加工による量産を考えて、PEEKやテフロン(登録商標)、ダイフロンなどの耐薬品性樹脂、試薬反応部1の材質は、ガラスや石英が望ましい。
粘度の高い試薬を使用する場合、試薬導入部52内部の流路が特に目詰まりを起こしやすいため、この部分を試薬反応部51の外付けにして交換可能とすることで、装置使用の際のランニングコストを低減させる効果が期待できる。
このような有機合成反応装置を各種分析装置に実装した一実施例を示したのが図4である。図中、36、37、38は、キャピラリなどの配管で有機合成反応装置に接続された、シリンジポンプなどの送液モジュールである。
送液モジュール36、37から送液された試薬溶液は、流路の混合部28で混合され、第1反応部29で反応する。第1反応部で反応した試薬溶液は、直後の混合部30において、送液モジュール38から導入された試薬と混合され、第2反応部31において2段階目の反応を起こす。送液モジュール38からは、試薬の代わりに、反応停止剤や希釈溶媒などを導入しても良い。第2反応部31において得られた反応液は、検出部流路32に導入され、熱レンズ顕微鏡39によって生成物が検出される。その後、反応液は、貫通孔33および裏面の反応液排出用流路34を通って反応液排出孔35から有機合成反応装置の外に排出され、回収される。
図5は、本有機合成反応装置をNMR装置に実装した一実施例を示したものである。本有機合成反応装置は、標準的な構成のNMR装置40に対して、そのまま付属させることができる。有機合成反応装置と送液モジュールをキャピラリなどの配管で接続し、5mmφのNMR試料管用ホルダーとローターに有機合成反応装置を固定し、最も汎用的な5mmφ用NMRプローブに挿入して、NMR試料管の代わりに使用する。なお、同様の方法によって、電子スピン共鳴装置(ESR)と組み合わせることも可能である。
図6は、本有機合成反応装置をMS装置に実装した一実施例を示したものである。本有機合成反応装置は、反応液排出孔35にナノエレクトロスプレー用ノズル41を接続するだけで、容易にMS検出が可能になる。試薬の導入に関する動作は実施例3、4と同じである。この実施例では、反応液はナノエレクトロスプレー用ノズルから排出され、高電圧の印加によるエレクトロスプレーイオン化によって、反応液中の生成物のマススペクトルを測定することができる。
有機合成反応の研究に広く利用できる。
本発明にかかる有機合成反応装置の一実施例を示す図である。 本発明にかかる有機合成反応装置の別の実施例を示す図である。 本発明にかかる有機合成反応装置の別の実施例を示す図である。 本発明にかかる有機合成反応装置を熱レンズ顕微鏡に応用した例を示す図である。 本発明にかかる有機合成反応装置をNMRに応用した例を示す図である。 本発明にかかる有機合成反応装置をMSに応用した例を示す図である。 市販マイクロチップを示す図である。 マイクロチップをNMRに応用した従来例を示す図である。 マイクロチップをMSに応用した従来例を示す図である。
符号の説明
1:延長反応部、2:試薬導入・反応部、3:接続用治具、4:接触部、5:試薬導入孔、6:試薬導入部流路、7:第1反応部、8:第1反応液流路、9:第2反応混合部、10:第2反応部、11:検出部流路、12:貫通孔、13:反応液排出流路、14:反応液排出孔、21:試薬反応部、22:試薬導入部、23:接続用治具、24:接触部、25:試薬導入孔、26:試薬導入部流路、27:反応部流路、28:第1反応混合部、29:第1反応部、30:第2反応混合部、31:第2反応部、32:検出部流路、33:貫通孔、34:反応液排出流路、35:反応液排出孔、36:送液モジール、37:送液モジュール、38:送液モジュール、39:熱レンズ顕微鏡、40:NMR装置、41:ナノエレクトロスプレー用ノズル、51:試薬反応部、52:試薬導入部、53:接続用治具、54:接触部、55:ネジ、56:試薬導入孔、57:試薬導入部流路、58:反応液流路、59:第1反応混合部、60:第1反応部、61:第2反応混合部、62:第2反応部、63:検出部流路、64:貫通孔、65:反応液排出用流路、66:反応液排出孔

Claims (3)

  1. 複数の試薬を複数の流路から導入し、必要があればそれを混合し反応させる導入部と、
    該導入部と切り離し可能に接続され、該導入部から導入された試薬または反応液を更に別の試薬と混合し反応させる反応部と
    から成り、流体を微細空間で混合し多段階反応させる柱状体の有機合成反応装置であって、
    前記導入部は、
    前記柱状体の一端の側面で試薬を導入する試薬導入孔を有し試薬を外部から前記反応部に導入する導入流路と、
    前記側面と同一の側面で反応液を排出する反応液排出孔を有し前記反応部から排出される反応液を外部に排出する排出流路と
    一方は上面側に他方は下面側に備え、
    前記反応部は、
    前記導入流路と連通し、該導入流路から送られてくる複数の試薬を混合し反応させる反応流路と、
    前記反応流路と連通し、前記反応流路で生成する反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部流路と、
    前記上面側と下面側とを貫通して前記検出部流路と前記排出流路に連通し、前記反応液を前記検出部流路から前記導入部に戻す反応液排出流路と
    を備えていることを特徴とする有機合成反応装置。
  2. 前記導入部は、耐薬品性樹脂の基板に微小流路を配設したマイクロチップ、前記反応部は、ガラスまたは石英の基板に微小流路を配設したマイクロチップであることを特徴とする請求項1記載の有機合成反応装置。
  3. 前記分析装置は、NMR、ESR、および熱レンズ顕微鏡のうちの少なくとも1つであることを特徴とする請求項1または2記載の有機合成反応装置。
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