JP3207424B2 - 微細加工した分析装置における流体の取扱い - Google Patents

微細加工した分析装置における流体の取扱い

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    • C40B40/06—Libraries containing nucleotides or polynucleotides, or derivatives thereof

Description

【発明の詳細な説明】 関連出願の相互参照 本出願は、（出典明示して本明細書の一部とみなす）
以下の関連する同時係属出願:1992年、５月１日に出願
した米国特許出願第07/877,702号； 1992年、５月１日に出願した米国特許出願第07/877,701
号； 1992年、５月１日に出願した米国特許出願第07/877,622
号；および 1992年、５月１日に出願した米国特許出願第07/877,661
号 と同時に出願されているものである。
発明の背景 本発明は、一般に、分析を行うための方法および装置
に関する。さらに詳細には、本発明は流体試料を分析で
きる小型で、典型的には一回使用のモジュールのデザイ
ンおよび構成に関する。
最近の数十年間に、技術により生物試料の分析を行う
ための膨大な数のプロトコル、テキストキットおよびカ
ートリッジが、種々の診断およびモニターの目的で発展
してきた。イムノアッセイ、凝集アッセイ、およびポリ
メラーゼ鎖反応に基づく分析、種々のリガンド−受容体
相互作用、ならびに複合体試料種の分別移動、これらす
べては、種々の生物化合物もしくは汚染物の存在または
濃度、あるいは特定の細胞型の存在を検出するのに用い
られてきた。
最近、生物試料を取り扱い、ある種の臨床試験を行う
ための小型でディスポーザブルな装置が開発された。シ
ョージ（Shoji）らは、シリコーンウェハー上に加工さ
れた小型血液気体分析器（miniature blood gas analyz
er）の使用を報告している（ショージ（Shoji）ら、セ
ンサーズ・アンド・アクチュエイターズ（Sensors and
Actuators）、第15巻:101−107頁（1988年））。サト
（Sato）らは、マイクロ機械加工シリコン装置（microm
echanical sillicon device）を用いた細胞融合技術を
報告している。（サト（Sato）ら、センサーズ・アンド
・アクチュエイターズ（Sensors and Actuators）、Ａ2
1−Ａ23:948−953頁（1990）年））。チバ・コーニング
・ダイアグノースティクス・コーポレーション社（米
国）（Ciba Corning Diagnostics Corp.）は、凝血を検
出するためのマイクロプロセッサーで制御されたレーザ
ーフォトメーターを製造している。
マイクロ機械加工技術は、マイクロエレクトロニクス
産業に発祥するものである（アンゲル（Angell）ら、サ
イエンティフィック・アメリカン（Scientific America
n）、第248巻;44−55頁（1983年））。マイクロ機械加
工技術は、（生物細胞の寸法である）数十ミクロンない
し（生物のいくつかの巨大分子の寸法である）ナノメー
ターの最少寸法範囲の構造要素を有するマイクロ設計さ
れた装置の製造を可能とした。本明細書中においては、
この大きさを「メソスケール（mesoscale）」という。
メソスケール構造を包含するほとんどの実験は、マイク
ロ機械学、例えば、機械的動作および流動特性等の研究
を含有する。メソスケール構造の潜在的な可能性は、生
命科学分野においては、未だ、十分には開拓されていな
い。
ブルネッテ（Brunette）は、シリコン、チタン被覆し
たポリマー等の溝における繊維芽細胞および上皮細胞の
挙動を研究した（ブルネッテ（Brunette）、エクスペリ
メンタル・セル・リサーチ（Exper.Cell Res.）、第167
巻:203−217頁（1986年）および第164巻:11−26頁（198
6））。マッカートニー（McCartney）らは、溝を付けた
プラスティック基材中の腫瘍細胞の挙動を精査した（マ
ッカートニー（McCartney）ら、キャンサー・リサーチ
（Cancer Res.）、第41巻:3046−3051頁（1981年））。
ラセル（LaCelle）は、微小毛細管中の白血球および赤
血球の流動を研究して、微小循環中の洞察を行った。
（ラセル（LaCelle）、ブラッド・セルズ（Blood Cel
ls）、第12巻:179−189頁（1986年））。ハング（Hun
g）およびバイスマン（Weissman）は、マイクロ機械加
工したチャンネルにおける流体力学の研究を報告してい
るが、分析装置に関連するデータは得ていない（ハング
（Hung）ら、メディカル・アンド．バイオロジカル・エ
ンジニアリング（Med.and Biol.Engineering）、第９
巻:237−245頁（1971年）；およびバイスマン（Weissma
n）ら、アム・インスト・ケム・エング・ジェイ（Am.In
st.Chem.Eng.J.）、第17巻:25−30頁（1971年））。コ
ロンブス（Columbus）らは、生物流体の毛細管流動の制
御下に、２つの直交した向きのｖ−溝付きのエンボス加
工を施したシートよりなるサンドウィッチ構造物を利用
して、実験的なマルチ−チャンネルテスト装置におい
て、イオン選択性電極を離散させている（コロンブス
（Columbus）ら、クリニカル・ケミストリー（Clin.Che
m.）、第33巻:1531−1537頁（1987年））。
マスダ（Masuda）らおよびワシズ（Washizu）らは、
（例えば、細胞融合等の）細胞操作用の流体流動チャン
バーの使用を報告している（マスダ（Masuda）ら、プロ
シーディングズ・アイイーイーイー／アイエイエス・ミ
ーティング（Proceedings IEEE/IAS Meeting）、1549−
1553頁（1987年）；およびワシズ（Washizu）ら、プロ
シーディングズ・アイイーイーイー／アイエイエス・ミ
ーティング（Proceedings IEEE/IAS Meeting）、1735−
1740頁（1988年））。当該分野では、生物流体の分析お
よび微生物の検出を行うためのメソスケール装置を用い
る可能性が未だ十分には開拓されていない。
微生物の検出に利用されている最近の分析技術は、ほ
とんど自動化されておらず、通常、適当な培地中でイン
キュベートして生物数を増加させる必要があり、必ず視
覚的および／または化学的な方法を用いて菌株または亜
種を同定する。
かかる方法に固有の遅延は、しばしば、感染の性質の
確定的な同定の前に、医学的介在（medical interventi
on）を要する。産業、公衆の健康または臨床的な環境に
おいては、かかる遅延は重大な意義をもちうる。迅速な
微生物検出のための簡便なシステムに対する要望があ
る。
本発明の目的は、マイクロ容量の試料で分析でき、非
常に低温度で存在する物質を検出でき、分析結果を迅速
に出せる最適な反応条件を有する分析システムを提供す
ることにある。もう１つの目的は、生物的および他の適
用の範囲において、迅速に、自動化された分析が可能な
メソスケールの機能性要素を有し、容易に大量生産で
き、ディスポーザブルで（例えば、1cc容量より少な
い）小型の装置を提供することにある。本発明のさらな
る目的は、食品、水または体液中において、迅速な臨床
テスト、例えば、細菌の汚染、ウイルスの汚染、精子の
運動性、血液パラメーター、汚染物のテストを個々に行
うことができるかかる装置類を提供することにある。
発明の概要 本発明は、流体試料を分析するための方法および装置
を提供する。該装置は、試料流入ポートおよびメソスケ
ール流動システムを形成するために微細加工された、典
型的には、数ミリメーター単位の厚さであって、約0.2
ないし2.0平方センチメーターのオーダーの固体基材よ
りなる。該メソスケール流動システムは、流入ポートか
ら伸びる試料流動チャンネル、および、該流動チャンネ
ルに流体連絡した流体取扱い領域を含有する。本明細書
中においては、「メソスケール」なる語は、0.1μｍな
いし500μｍのオーダーの断面寸法を有するチャンバー
および流動経路を定義するのに用いる。該メソスケール
流動チャンネルおよび流体取扱い領域は、0.1μｍない
し100μｍ、典型的には２〜50μｍのオーダーの深さを
有するのが好ましい。そのチャンネルは、好ましくは2.
0ないし500μｍ、さらに好ましくは３ないし100μｍの
オーダーの幅を有するのが好ましい。多くの適用には、
５〜50μｍ幅のチャンネルが有用であろう。基材中のチ
ャンバーは、しばしば、さらに大きな寸法、例えば、数
ミリメーターとなろう。
一の具体例において、該装置は、細胞を含有する流体
試料を分析するのに利用してもよく、該流体取扱い領域
は細胞取扱い領域よりなっていてもよい。さらに、該装
置は、該メソスケール流動システムを通っての、試料中
の細胞の流動を誘起するための手段を含有していてもよ
い。該細胞取扱い領域は、細胞溶解手段よりなっていて
もよい。該流動誘起手段を利用して、細胞試料を該細胞
溶解手段に強制的に通して、細胞を破壊することができ
る。また、該装置内に、該細胞試料中の細胞の細胞内分
子成分の存在を検出するための手段を設けてもよい。該
細胞溶解手段は、例えば、細胞取扱い領域中に捕捉させ
た鋭いエッジのシリコン片、または該メソスケール流動
システムの該細胞取扱い領域の壁から伸びる細胞膜貫通
突起物よりなっていてもよい。別法として、減少した断
面積の領域は、該細胞溶解手段よりなっていてもよい。
該流動システムは、さらに、例えば、細胞内分析物の存
在を分析する前に、試料からの細胞夾雑物を濾過するた
めの微細加工されたフィルターよりなっていてもよい。
また、該細胞取扱い領域は、可逆的に細胞表面分子に
結合できて、細胞試料からの細胞集団を選択的に単離で
きる結合部位よりなる細胞捕捉領域よりなっていてもよ
い。また、試料中の細胞または細胞表面分子の存在を検
出するための手段を、該細胞捕捉領域の下流に設けても
よい。もう一つの具体例において、該細胞取扱い領域
は、大きさによって細胞を分別できる、該領域の壁から
伸びるポスト（post）のごとき不活性な遮蔽体よりなっ
ていてもよい。また、該ポストは、例えば、精子運動性
を査定できる精子試料の流動に対する遮蔽物よりなって
いてもよい。
一般的には、本明細書に開示するごとく、該固形基材
は、メソスケール流動システムを含有するチップよりな
る。該メソスケール流動システムは、確立されたマイク
ロ機械加工方法を用いて、シリコンおよび他の固形基材
から設計し加工することができる。装置中の該メソスケ
ール流動システムは、流動チャンネルおよび１またはそ
れを超える流体取扱い領域を該基材表面に微細加工し、
次いで、例えば、透明なガラスカバーのようなカバーを
表面にわたり付着させることによって組み立てることが
できる。典型的には、該装置は、例えば、該基材または
カバーを通って流動システムと連絡した孔によって形成
された流入ポートを通じて該流動システムに導入され
た、マイクロ容量（＜10μＬ）の試料を分析するのに適
した大きさに設計される。該メソスケール流動システム
の容量は、典型的には、＜５μｍであろうし、個々のチ
ャンネル、チャンバーまたは他の機能的要素の容量は、
しばしば１μｍより小さく、例えば、nLまたはpLの範囲
であろう。マイクロ容量の試料流体中に（例えば、ナノ
グラム量の）非常に低濃度で存在する細胞または他の成
分は、迅速に（例えば、＜10分で）分析できる。
典型的には、該チップは、該タップを保持するための
収容部位を含有する器具と共に用いられ、それは、チッ
プ上の１またはそれを超える投入ポートと該器具中の１
またはそれを超える流動ラインとかみ合う。特定の細胞
型または分子成分を含有すると予想される流体試料、例
えば、細胞を含有する流体試料を該基材の流入ポートに
適用した後、該チップを該器具に置き、例えば、器具中
のポンプを作動させて該試料を該流動システムに通す。
別法として、試料は、該器具によって該チップの中に注
射してもよい。また、該試料は、毛細管作用によって該
流動システムに注入させてもよい。
一の具体例において、細胞、細胞内または他の流体試
料成分のごとき流体試料中の分析物の存在を検出するた
めに、該装置の流体取扱いチャンバーは、該流体取扱い
領域から下流にメソスケール検出領域を含有してもよ
い。該検出領域は、（出典明示して本明細書の一部とみ
なす）USSN［代理人ファイル番号UPA001（8261/2）］、
メソスケール・デテクション・ストラクチャーズ（Meso
scale Detection Structures）に従って構築できる。該
器具は、検出領域にて電子的または分光光度計的信号を
受けて、該細胞試料中の予め選択された成分の存在を示
すように設計してもよい。また、検出領域中の細胞、細
胞内または他の分析物の存在も、例えば、該検出領域上
の透明なカバーのごとき、透明もしくは半透明な窓を通
すか、あるいは、該基材自体の半透明部分を通して光学
的に検出することもできる。該器具は、該検出領域の中
の予め選択された分析物の存在を検出できる分光光度計
のごときセンサー器具を含有してもよい。一の具体例に
おいて、該検出領域は、検出すべき分析物に結合でき、
それによって検出を向上し容易にする結合部分よりなっ
ていてもよい。また、該検出領域は、フラクタル（frac
tal）領域、すなわち、出典明示して本明細書の一部と
みなすUSSN［代理人ファイル番号UPA002（8261/3）］、
アナライシス・ベースド・オン・フロー・レストリクシ
ョン（Analysis Based on Flow Restriction）に開示さ
れているごとき、流体試料の流動特性の変化に敏感な、
順次分岐する流動チャンネルの領域よりなっていてもよ
い。また、該領域には、当該ポートを開閉してメソスケ
ール流動システムを通っての流体流動の制御を可能とす
るために、該流動システムと流体連絡し、例えば、当該
装置と組み合わせて用いる器具中にバルブを設けた、少
なくとも３つの流入ポートを加工することができる。
該メソスケール装置は、広範な生物学的テストを行う
のに適する。該装置のいくつかの特徴および長所を表１
に要約する。
装置には、例えば、２またはそれを超える分析を同時
に行うことができるようにするために各システムに異な
る細胞取扱いチャンバーを有し、共通の流入ポートによ
って供給される、２またはそれを超える別々の流動シス
テムを包含させることもできる。該装置を利用して、例
えば、流体試料中の細胞成分または細胞内成分の存在を
検出する迅速なある範囲の試験を行うことができる。該
装置を利用して、例えば、病原性細菌もしくはウイルス
を検出でき、または細胞を分別することができる。本発
明は、広範な分析が可能である方法および装置を提供す
る。アッセイは迅速に完了し、そのアッセイの終了時に
は該チップは破棄してもよく、これは、試料間の汚染を
防止し、危険な物質を潜在的に排除する点で有利であ
り、安価なマイクロ試料分析を提供する。
図面の簡単な説明 図１は固形基材14を含有する本発明の装置の拡大平面
図であり、該固形基材には、流入ポート16、メソスケー
ル流動チャンネル20、細胞溶解チャンバー22およびフラ
クタル領域40が加工されており、該基材の表面には透明
カバー12が取り付けられている。
図２は図１に示した該装置の長手方向の断面図であ
る。
図３は図１に示した該装置の斜視図である。
図４は当該装置10を支持し、該装置10中の試料流体の
圧力を調整し検出するのに用いる器具50内に収容した分
析装置10の模式図である。
図５は該流動チャンネルの壁から伸びる細胞または細
胞夾雑物を濾過する突起物26を有する不活性基材14上の
流体取扱い領域22の断面斜視図である。
図６は該チャンネルの壁から伸びる細胞貫通突起物24
を有する不活性基材14上の流体取扱い領域22の断面図で
ある。
図７は細胞分別、細胞溶解およびPCR分析を含有する
種々の機能を行うのに適当な一連のメソスケールチャン
バーが加工された分析装置10の模式的な上面図である。
図８ないし図10はメソスケール流動チャンネル20中に
微細加工したフィルターの異なった具体例を図示する。
図11は装置10の内容物を観察するための、装置10と組
み合わせて用いる器具60の模式的な斜視図である。
図12は図11の器具60の模式的な断面図である。
各図面中の同様の参照記号は対応する部分を示す。
発明の詳細な説明 本発明は流体試料を分析するための方法および装置を
提供する。該装置は、試料流入ポートおよびメソスケー
ル流動システムを形成するように微細加工された固体基
材よりなる。該メソスケール流動システムは、該流入ポ
ートから伸びる試料流動チャンネルと、該流動チャンネ
ルと流体連結した流体取扱い領域とよりなる。一の具体
例において、該装置は細胞を含有する流体試料を分析す
ることができる。該装置は、例えば、細胞試料中の細胞
成分または細胞内成分の存在を検出するのに用いること
ができる。
メソスケール流動チャンネルおよび細胞取扱いチャン
バーを有する分析装置は、固形基材材料から設計でき、
大量に加工できる。それらは容易に滅菌できる。その正
確で効率的な加工が可能なよく発達した技術のため、シ
リコンが好ましい基材材料であるが、ポリテトラフルオ
ロエチレンのごときポリマーを含有する他の材料を用い
てもよい。該試料流入ポートおよび他のポート、試料流
動チャンネルおよび流体取扱い領域を含有する該メソス
ケール流動チャンネル、ならびに、他の機能性要素は、
当業者に公知のいずれの種々のマイクロ機構加工方法に
よっても、シリコン基材から大量で安価に加工すること
もできる。利用できる該マイクロ機械加工方法は、スピ
ンコーティング法および化学基質蒸着のごときフイルム
蒸着工程、レーザー加工またはUVもしくはＸ線工程のご
ときフォトリソグラフ技術、あるいは、湿式プロセスま
たはプラズマプロセスいずれかによるエッチング法を包
含する（例えば、マンズ（Manz）ら、トレンズ・イン・
アナリティカル・ケミストリー（Trends in Analytical
Chemistry）、第10巻:144−149頁（1991年）参照）。
変化する幅および深さの流動チャンネルをメソスケー
ル寸法で加工できる。加工されたメソスケール流動チャ
ンネルを含有する該シリコン基材は、薄くアノード的に
結合したガラスカバーで被覆または密閉されていてもよ
い。他の透明または不透明な被覆材料を用いてもよい。
別法として、２つのシリコン基材をサンドウィッチして
もよく、あるいは、シリコン基材を２つのガラスカバー
間に挟み込んでもよい。透明なカバーを用いることによ
り、該チャンネル内容物の動的な観察が容易となる窓が
得られ、該メソスケール流動システムを光学的に厳密に
調べることが目視または機械的に可能となる。他の加工
アプローチを用いることもできる。
該装置の容量は非常に小さく、従って、分析に要する
試料流体の容量は小さい。例えば、10ミクロン幅×10ミ
クロン深さ×1cm（104ミクロン）長さである500個の溝
のアレイをその表面に有する1cm×1cmのシリコンにおい
て、各溝の容量は10-3μＬであって500個本の溝の全容
量は0.5μＬとなる。小容量の該メソスケール流動シス
テムにより、非常に小さな容量（５μＬ）の液体試料で
アッセイを行うことが可能となる。該装置のメソスケー
ル流動システムは、マイクロリッター容量、あるいはナ
ノリットルまたはそれ未満にて微細加工することがで
き、これにより該アッセイに要する試料および／または
試薬流体の容量が有利に限定される。一の具体例におい
て、循環ネットワークのごとき生物学的構造の電子顕微
鏡写真を、該基材上のメソスケール流動システムを加工
するためのマスクとして使用することができる。メソス
ケール流動システムは、このような大きさおよび立体配
置の範囲にて加工することができる。
一の具体例において、該装置は細胞を含有する流体試
料を分析するのに利用することができる。該流体取扱い
領域は、一の具体例において、mRNAまたはDNA分子のご
とき細胞内分子の分析前に流体試料中の細胞を溶解でき
る細胞溶解手段よりなっていてもよい。図６に示すよう
に、該細胞溶解手段は、細胞取扱い領域22の表面から伸
びる細胞膜貫通突起物24よりなっていてもよい。該装置
は、該流動システムを通っての流動を誘起するためのポ
ンプのごとき手段を含有してもよい。流体流動が貫通突
起物24を通して押し込まれると細胞が破壊される。細胞
夾雑物は、該細胞溶解手段から下流の該流動システム中
に微細加工されたフィルターを用いて濾別することがで
きる。また、該細胞溶解領域は、該細胞取扱い領域に捕
捉された、例えば、シリコンから加工した鋭いエッジの
粒子よりなっていてもよい。加えて、該細胞溶解手段
は、制限された断面寸法の領域よりなっていてもよく、
これにより十分な流動圧の適用で細胞溶解を行える。も
う一つの具体例において、該細胞溶解手段は、細胞溶解
剤よりなっていてもよい。
該装置は、細胞試料中の選択された細胞内分子成分と
結合できる結合部位よりなる、細胞溶解領域と流体連絡
した、メソスケール流動システム中に微細加工されたメ
ソスケール検出領域を包含させることもできる。結合部
分は、該検出領域と流体連絡した流入ポートを介して該
検出領域中に導入することができる。別法として、結合
部分は、該チャンネル表面上への物理的吸着、または、
該チャンネル表面もしくはポリマービーズのごとき固層
反応物への共有結合のいずれかにより該検出領域中に固
定化することができる。当該分野で利用できる技術を利
用して、珪質表面を化学的に活性化し、続いて結合部位
を該表面へ結合させてもよい（例えば、ソリッド・フェ
ーズ・バイオケミストリー（Solid Phase Biochemistr
y）ダブリュ・エイチ、コウテン（W.H.Scouten）編、ジ
ョン・ワイリー（John Wiley）、ニュー・ヨーク（New
York）中のハーラー（Haller）、535−597頁（1983
年）；およびマンデニアス（Mandenius）ら、アナリテ
ィカル・バイオケミストリー（Anal.Biochem.）、第137
巻:106−114頁（1984年）、およびアナリティカル・バ
イオケミストリー（Anal.Biochem.）、第170巻:68−72
頁（1988年）参照）。
該検出領域中の結合部位は、例えば、抗原結合タンパ
ク質、DNAプローブ、あるいはリガンド／受容体対のう
ちの一方よりなるものでよく、抗原、ポリヌクレオチド
または細胞表面分子のごとき予め選択された細胞、細胞
内または他の分析物を検出することができる。検出領域
中で利用されうる当該分野で用いられる該結合アッセイ
は、イムノアッセイ、酵素的なアッセイ、リガンド／バ
インダー・アッセイおよびDNAハイブリダイゼーション
アッセイを含有する。特定の細胞内分析物の検出は、検
出領域中の適当な結合部位を選択することにより行うこ
とができる。該検出領域は、（出典明示して本明細書の
一部とみなす）USSN［代理人ファイル番号UPA001（8361
/2）］、メソスケール・ディテクション・ストラクチャ
ー（Mesoscale Detection Structures）に開示されてい
る方法に従って加工することができる。
また、該メソスケール検出領域は、該流体試料中の予
め選択された細胞、細胞内または他の分析物の存在によ
り誘起される流動性質の変化に敏感な領域からなるもの
とすることができる。該流動感受性領域は、例えば、複
数の第二の流動チャンネルに至る分岐部よりなるフラク
タル領域からなっていてもよい。該流動感受性領域、例
えば、該フラクタル領域は、（出典明示して本明細書の
一部とみなす）関連する係属出願、米国特許番号［代理
人ファイル番号UPA002（8261/3）］アナリシス・ベース
ト・オン・フロウ・リストリクション（Analysis Based
on Flow Restriction）により構築することができる。
該装置は、例えば、細胞を含有する流体試料中の予め
選択された細胞内または細胞表面の部位を検出すること
ができる複数の流体取扱い領域からなるものとすること
もできる。一の具体例において、該メソスケール流動シ
ステムには細胞溶解手段、細胞夾雑物を濾過するための
フィルター、および、検出領域を微細加工することがで
きる。該フィルターは、該細胞溶解手段および該検出領
域の間の該流動システム中に微細加工されていてもよ
く、該検出領域中での細胞内分析物の検出前に、試料か
らの溶解された細胞膜および他の細胞夾雑物を除去する
ことができる。該流動システム中に該微細加工されてい
てもよいフィルターは、図８ないし図10に示したフィル
ター80を含有する。図８ないし図10に示した該装置10に
おいて、該フィルター80は、該流動チャンネル20Aおよ
び20Bの間に微細加工され、チャンネル20A中の試料流体
が該フィルター80を通過するのを可能にする。その濾液
は、例えば、メソスケール検出領域中での、続く下流で
の分析の前に、フィルター80を通ってチャンネル20Bに
出て行く。フィルター80は、チャンネル20に比して小さ
な直径のメソスケール流動チャンネルであり、0.1ない
し20μｍのオーダーの深さおよび幅で微細加工する。対
照的に、該流動チャンネル20Aおよび20Bは、最大約500
μｍのオーダーの大きな幅および深さを有する。フィル
ター80の小さな直径により、該試料からの剪断された細
胞膜および他の細胞夾雑物を濾過することができる。図
５に示す該流動チャンネル20の壁から伸びるポスト26の
ごとく、他のフィルター手段を用いることもできる。
該検出領域における分析物の存在は、該装置中の流動
システムの選択された領域における試料流体の圧力また
は電気電導度をモニターすることを包含する数多くの方
法か、あるいは、視覚的または機械により透明なカバー
または基材自体の半透明な部分のいずれかを通じて光学
的な検出によって検出できる。該検出領域中の分析物の
検出は、（出典明示して本明細書の一部とみなす）関連
する係属出願USSN［代理人ファイル番号UPA001（8261/
2）］、メソスケール・ディテクション・ストラクチャ
ーズ（Mesoscale Detection Structures）、およびUSSN
［代理人ファイル番号UPA002（8261/3）］、アナリシス
・ベースト・オン・フロー・リストリクション（Analys
is Based on Flow Restriction）に開示されているごと
くに行う。バルブ、メソスケール圧力センサー、および
他の機械的なセンサーのごとき装置は、シリコン基材に
直接加工することができ、確立された技術に従って大量
生産することができる（アンゲル（Angell）ら、サイエ
ンティフィック・アメリカン（Scientific America
n））、第248号:44−55頁（1983年））。また、圧力セ
ンサーおよび他の検出手段も、該装置と組み合わせて利
用する器具中に設けることができる。
もう一つの具体例において、該流体取扱い領域は、細
胞を含有する流体試料からの予め選択された細胞集合を
分離するための細胞捕捉領域よりなっていてもよく、細
胞上または細胞内の巨大分子、あるいは細胞外流体中の
成分の下流での分析ができる。該細胞捕捉領域は、タン
パク質のごとき特徴的な細胞表面分子を介して標的細胞
に可逆的に結合できる結合部位よりなっていてもよい。
一の具体例において、該細胞捕捉領域は、細胞を含有す
る流体試料から予め選択された細胞集団を単離するのに
利用できる。この具体例において、該装置には、ポンプ
のごとき該流動システムを通っての該試料の流動を誘起
するための手段を設ける。低流動圧では、細胞は該細胞
捕捉領域中で該結合部位に結合する。次いで、流動を続
けて、例えば、緩衝液の流動で該細胞を洗浄する。高流
速かつ高流動圧では、洗浄した細胞が該分離領域から放
出され、分析のために下流に、例えば、メソスケール検
出領域へと移動する。もう一つの具体例において、細胞
外流体が下流へと流動し、例えば、メソスケール領域中
で分析される間に、該細胞は固定されたままである。ま
た、該細胞を該細胞捕捉領域の壁から脱着できる特異的
溶媒を流動システムを通して流動させることにより、該
結合している細胞を該細胞捕捉領域から除去できる。
該細胞捕捉領域で、例えば、細胞表面分子を介して細
胞に結合することができる該結合領域は、該チャンネル
表面への物理的吸着、または、表面の化学的な活性化お
よびそれに続く生体分子の活性化表面への結合によっ
て、該メソスケール流動チャンネルの表面上に固定化す
ることができる。珪質のチャンネル表面の化学的な活性
化、およびそれに続く結合部位の該表面への結合部位の
結合には、当該分野で用いることができる技術を利用で
きる（例えば、ソリッド・フェーズ・バイオケミストリ
ー（Solid Phase Biochemistry）、ダブリュ・エイチ、
コウテン（W.H.Scouten）編、ジョン・ワイリー（John
Wiley）、ニュー・ヨーク（New York）,535−597頁（19
83年）中のハーラー（Haller）；およびマンデニアス
（Mandenius）ら、アナリティカル・バイオケミストリ
ー（Anal.Biochem.）、第137巻:106−114頁（1984
年）、およびアナリティカル・バイオケミストリー（An
al.Biochem.）、第170巻:68−72頁（1988年）参照）。
該結合部位は、（出典明示して本明細書の一部とみな
す）USSN［代理人ファイル番号:UPA001（8261/2）］、
メソスケール・デテクション・ストラクチャーズ（Meso
scale Detection Structures）に開示されているごと
く、該メソスケール流動システムの該細胞捕捉領域中に
設けることもできる。特定の細胞型の捕捉は、適当な結
合部位を選択することによって行うことができる。
図５に図示したごとく、該細胞取扱い領域22は、大き
さにより細胞を分離するための細胞ふるい（cell seiv
e）を構成する突起物26よりなっていてもよい。典型的
には、低圧下で細胞試料を該流動チャンネルを通して流
動させると、該突起物26の間を通ることができる細胞の
みが該流動チャンネルを通って流動することができる。
該装置は、１の装置の該メソスケール流動システム中
のいくつかの異なった細胞取扱い領域よりなっていても
よい。一の具体例において、図１、２および３に模式的
に図示した該装置10は、メソスケール流動チャンネル2
0、細胞溶解チャンバー22、およびフラクタル検出領域4
0を微細加工したシリコン基板14を含有してもよい。該
装置は細胞試料の予め選択された細胞内成分の存在を検
出するのに用いることができる。該細胞溶解チャンバー
22には、細胞膜を貫通する突起物24を設ける。試料流体
は流入ポート16Aを通して該流動システムに添加するこ
とができる。次いで、該装置のポンプを用いて、細胞試
料を流動チャンネル22Aを通して細胞溶解チャンバー22
に入れてもよい。次いで、溶解された細胞試料をフィル
ター28を通して濾過し、フラクタル検出領域40を通して
ポート16Bに向かって流動させる。該基材14は、ガラス
またはプラスチックの窓12で被覆されている。細胞内分
析物の存在は、特定の細胞内分析物により誘導される該
フラクタル検出領域40の流動制限を、例えば、光学的に
検出することにより示される。該フラクタル領域は、フ
ラクタル領域40における流動制限を増強するために、分
析物に結合できる結合部位を包含さそせることができ
る。
該メソスケール流動システムを含有する分析装置は、
該装置に流体をデリバリーし、該装置から流体を受ける
ため、図４に模式的に示す器具50のごとき器具と組み合
わせて用いることができる。その器具には、装置10を保
持し、装置上の、例えば、ポート16のようなポートと合
わせるための収容部位58を該器具中の流動ラインと共に
組み込む。該器具は、該細胞を含有する試料を細胞溶解
手段へ押し込み、十分な流動圧を付して細胞溶解を起こ
させるポンプのごとき手段を含有してもよい。特定の細
胞分析物を含有すると予想される細胞を含有する流体試
料を、該器具の流入ポート51に適用した後に、ポンプ52
を作動させて試料を装置10の該流動システム20を通して
押し込む。別方法として、用いる分析装置に応じて、該
試料は装置に注射してもよいし、あるいは、毛細管現象
によって単純に該流動システムに注入してもよい。一の
具体例において、該装置の該流動システムは、水力学的
に十分な用量まで満たしてもよく、該器具を利用して該
流動システムを通る流体流動を方向付けてもよい。
また、該分析装置は、該装置中の該メソスケールチャ
ンネルの内容物を観察するための器具と組み合わせて用
いることもできる。一の具体例において、該器具は、当
該装置中のメソスケールチャンネルの内容物を観察する
ための顕微鏡よりなるものとすることができる。もう一
つの具体例において、図11および12に模式的に示す器具
60のように、該器具はカメラを含有してもよい。該器具
60には、ハウジング62、観察スクリーン64およびチップ
を該器具に挿入するためのスロット66を設ける。図12の
断面図に示すごとく、該器具60には、ビデオカメラ68、
光学システム70、および装置10を保持し、装置10の位置
および角度を手動で調整できる傾斜機構72も含有させ
る。該光学システム70は、該チャンネル内容物を拡大す
るためのレンズシステム、ならびに光源を含有していて
もよい。該ビデオカメラ68およびスクリーン64は、流動
特性または色調のごとき試料流体特性における分析物誘
起変化が、視覚的にモニターでき、所望により器具を用
いて記録できるようにする。
本発明の装置は、種々の自動化された、敏感で迅速な
流体試料の分析を行うのに用いることができる。該装置
は、１つの流動システム中に一連の流体取扱い領域を加
工してもよく、マイクロ容量スケールの流体細胞含有試
料の迅速かつ効率的な多段分析を可能とする。また、該
装置は、例えば、共通の流入ポートを有する、２または
それを超える別々の流動システムを含有させることがで
き、そこでは、分析の間に得られたデータを対照流動シ
ステムからのデータと比較できるように一つの流動シス
テムが対照として適用される。かくして、一定範囲の分
析を１つの装置で行うことができる。
一の具体例において、本発明の装置は、３もしくはそ
れを超える流入ポートおよび該ポートに流体連絡した分
岐流動チャンネルよりなるものとすることができる。該
装置には、ポートを開閉して流動システムを通って流体
の流動を制御するためのバルブを器具中に設けることが
できる。図７に模式的に示す装置10に示すごとく、ポー
ト16A、16B、16Cおよび16Dは、例えば、該装置と組み合
わせて用いる器具の中のバルブ手段により独立して開閉
し、該流動システム中の流体を、例えば、ポート口16を
介して、外へ向けるか、または、別法として、該フラク
タル検出領域40およびポート16Dに向ける。
本発明は、以下の限定されない実施例からさらに理解
されよう。
実施例１ （図５の断面図に図示する）７μｍ間隔を有する遮蔽
物26を含有するチャンネルを、HTF−BSA培地で満たし、
精液試料を流入ポートに適用する。遮蔽物を通る精子の
進行を精子の運動性の指標として供し、対照試料と比較
する。
実施例２ 図７は、生物学的な流体試料の混合物中の細胞の亜集
団から核酸を分離し検出するのに用いる基材14を含有す
る装置10を模式的に図示する。装置10上には、細胞分離
チャンバー22A、細胞溶解チャンバー22B、濾過領域28、
セクション22Cおよび22Dよりなるポリメラーゼ鎖反応
（PCR）チャンバー、およびフラクタル検出領域40を包
含するメソスケール流動経路20を微細加工する。また、
該メソスケール流動システム20には、流入ポート／排出
ポート16A、16B、16Cおよび16Dを設ける。該装置は、図
４に示す器具50のごとき器具と組み合わせて用いる。該
器具には、該装置中のポート16に通ずる流動経路、およ
び該ポート16を機械的に開閉するバルブを設ける。ま
た、該器具には、該装置を通る試料流体の流動を調整す
るためのポンプ52も含有させる。該取付具には、さら
に、該装置中のPCR反応チャンバー部分22Cおよび22Dを
加熱するための手段も含有させる。
最初に、器具中のバルブを用いてポート16Cおよび16D
を閉じる一方で、該ポート16Aおよび16Bを開ける。該器
具中のポンプ52によって、細胞混合物を含有する試料を
試料流入ポート16Aに向け、該メソスケール流動経路20
を通して分離チャンバー22Aに流動させる。チャンバー2
2Aは、該チャンバーの壁に固定化された結合部位を含有
し、これは該試料中の所望の型の細胞上の表面分子に選
択的に結合する。残りの細胞成分は、ポート16Bを介し
て該基材から排出される。所望の細胞集団がチャンバー
22A中に結合した後に、緩衝液を流し続け、洗浄して、
該細胞集団の単離を確実とする。次に、ポート16Bを閉
め、16Cを開ける。次いで、流動を十分に増加させて、
該固定化された細胞を追い出す。流動を続け、細胞を膜
貫する通突起物24を通して細胞をチャンバー22Bへ押し
込み、これによって該細胞が破れて細胞内物質が放出さ
れる。
試料流動をフィルター28を通過させて継続し、これに
より、大きな細胞膜成分および多の夾雑物を濾去して、
流動チャンネル20BによってPCRチャンバー部分22Dに結
合した該メソスケールPCRチャバーセクション22Cまで至
らしめる。次いで、該PCRアッセイに要するTaqポリメラ
ーゼ、プライマーおよび他の試薬を、該器具中に対合す
るポートおよび流動経路からポート16Cを通してセクシ
ョン22Dへ添加し、細胞の分離された亜集団からの細胞
内可溶性成分およびPCR試薬が混合される。ポート16Aを
閉じて、ポート16Bを介して結合した該器具中のポンプ
を用いて、該PCR試料および試薬を、それぞれ94℃およ
び65℃に設定したセクション22Cおよび22Dの間に、流動
チャンネル22Bを通して循環させて、複数のポリヌクレ
オチド融解および重合サイクルを行い、生成物ポリヌク
レオチドが増幅される。該メソスケールPCR分析は、
（出典明示して本明細書の一部とみなす）USSN［代理人
ファイル番号UPA004（8261/5）］、メソスケール・ポリ
ヌクレオチド・アンプリフィケーション・アナリシス
（Mesoscale Polynucleotide Amplification Analysi
s）に開示されている方法により行う。
次いで、該器具中のバルブを用いてポート16Cを閉
じ、ポート16Dを開く。次いで、ポート16Bに結合した器
具中のポンプを用いて、該細胞集団から単離した増幅ポ
リヌクレオチドをフラクタル検出領域40へ向ける。該フ
ラクタル検出領域40中の流動制限を、増幅されたポリヌ
クレオチド生成物の存在の陽性指標として供し、該検出
領域にわたって設けられたガラスカバーを通して光学的
に検出する。
前記したものは模式的な方法により記載されているも
ので、本発明が、本明細書中に記載した構造および方法
の意図の範囲内の他の形態をとりうることは理解されよ
う。当業者なら変形および修飾が思い付であろうし、か
かる全ての変形および修飾は請求の範囲に定義したごと
く本発明の一部分と考えられよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８７７，６６２ (32)優先日 平成４年５月１日(1992．5．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ８７７，７０１ (32)優先日 平成４年５月１日(1992．5．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ８７７，７０２ (32)優先日 平成４年５月１日(1992．5．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ゼメル，ジェイ・エヌ アメリカ合衆国19046ペンシルベニア州、 ジェンキンタウン、ミーティングハウ ス・ロード223番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12M 1/00 - 1/34 C12M 3/08

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】流体の、細胞を含有する試料を分析するた
    めの装置であって、 試料注入ポートと； 約0.1−500μｍの断面寸法を有するチャンバーおよび流
    動経路によって形成されたメソスケール流動システムと
    を形成するように微細加工された固体基材を含み、ここ
    に、該基材中のチャンバーは数ミリメーターのより大き
    な寸法を有することもでき：該メソスケール流動システ
    ムが、 該流入ポートから伸びる試料流動チャンネル；および 該流動チャンネルと流体連絡して設けられた細胞を処理
    するための細胞取扱い領域を含み：該細胞取扱い領域
    が、 細胞溶解構造物； 該メソスケール流動チャンネルおよび該細胞取扱い領域
    を通して該試料中の細胞の流動を誘起して該試料中の細
    胞を該細胞溶解構造物と接触させ、それによって、該試
    料中の細胞を溶解させる手段；および該溶解された細胞
    試料中の分析物を検出するための該細胞溶解構造物の下
    流にある手段を含む該装置。
  2. 【請求項２】該細胞溶解構造物が： （ａ） その壁から伸びる細胞膜貫通突起物を有する流
    動チャンネルの部分； または （ｂ） 該細胞取扱い領域内に捕捉された鋭いエッジの
    粒子；または （ｃ） 細胞の通過を禁止しつつ、細胞内分子を通過さ
    せるのに十分な、制限された断面寸法の領域を含む請求
    項１記載の装置。
  3. 【請求項３】検出するための該手段が、該試料中の細胞
    の細胞内分子成分の存在を検出するための、該細胞溶解
    構造物の下流にある手段を含む請求項１または２記載の
    装置。
  4. 【請求項４】不溶性の細胞夾雑物を収集するための、該
    細胞溶解構造物の下流に設けられた手段をさらに含む請
    求項１ないし３のいずれか１記載の装置。
  5. 【請求項５】さらに、該細胞溶解構造物の下流に設けら
    れたフィルター手段を含む請求項１ないし４いずれか１
    記載の装置。
  6. 【請求項６】該細胞取扱い領域が、さらに、 細胞含有流体試料中の細胞集団の予め選択された細胞表
    面分子と可逆的に結合する固定化された結合部位を含む
    細胞捕捉領域を含み； ここに、流動を誘起するための該手段が、 該結合部位によって該細胞集団中の細胞の捕捉を可能と
    し；それにより、該試料から該細胞集団を分離するのに
    十分遅い第１の流速にて；および 該第１の流速より速く、かつ該分離された細胞を該捕捉
    領域から放出し、該分離された細胞を該細胞溶解構造物
    に送達するのに十分な第２の流速にて、 該細胞含有試料の流動を誘起するための該手段 を含む請求項１ないし５いずれか１記載の装置。
  7. 【請求項７】該検出手段が、該試料の細胞外成分の存在
    を検出するための該細胞捕足領域の下流にある手段を含
    む請求項６記載の装置。
  8. 【請求項８】該検出手段が該捕足細胞中の細胞内成分の
    存在を検出するための手段を含む請求項７記載の装置。
  9. 【請求項９】該試料から細胞夾雑物を濾過するための、
    該細胞溶解手段および該検出手段の間に設けられたフィ
    ルター手段をさらに含む請求項８記載の装置。
  10. 【請求項１０】該フィルターに隣接して設けられた、不
    溶性の夾雑物を収集するための排水溜を含む請求項９記
    載の装置。
  11. 【請求項１１】該細胞取扱い構造物が、十分に小さい直
    径の細胞のみを通過させる制限された大きさの複数の流
    動経路を形成する手段を含む細胞ふるいをさらに含む請
    求項１ないし10いずれか１記載の装置。
  12. 【請求項１２】該基材が、微細加工されたシリコンを含
    む請求項１ないし11いずれか１記載の装置。
  13. 【請求項１３】該基材と組み合せて用いるための器具を
    さらに含み、該器具が： 該基材を保持するための手段；および 該基材上の流入ポートと適合する流体投入手段を含み； ここに、流動を誘起するための該手段が、流体が該保持
    手段に保持される場合に、該流体を該基材の流動システ
    ムに通すために該器具に設けられたポンプ手段を含む請
    求項１ないし12いずれか１記載の装置。
  14. 【請求項１４】検出するための該手段が、該基材と組み
    合せて用いるための器具を含み、該器具が： 該基材を保持するための手段；および 該基材中の該メソスケール流動システムの内容物を観察
    するための光学的手段を含む請求項１ないし13いずれか
    １記載の装置。
  15. 【請求項１５】該光学的手段が、拡大する光学機器およ
    びビデオカメラを含み、該器具がさらに： 該装置の角度および位置を手動で調整するための傾斜機
    構；および 該流動システムの内容物を観察するためのビデオスクリ
    ーンを含む請求項14記載の装置。
  16. 【請求項１６】該メソスケール流動システムがさらに： 該流動チャンネルと流体連絡した分岐チャンネル；およ
    び 各々が、該流動チャンネルおよび該分岐チャンネルの
    間、ならびに該流動システムの外部に連絡する少なくと
    も２つのさらなるポートを含み、 ここに、該装置が該流動システムを通って該さらなるポ
    ートのうち選択された１つに流動を向けるためのバルブ
    手段をさらに含む請求項１ないし15いずれか１記載の装
    置。
  17. 【請求項１７】該基材と組み合せて用いる器具をさらに
    含み、該器具が： 該基材を保持する手段； 該基材が該保持する手段中で保持される場合に、少なく
    とも２つの該ポートと適合する流体流動チャンネルを含
    み； ここに、流動を誘起するための該手段が、該流動システ
    ム内に流動を誘起するための該流入ポートと流体連絡し
    て該器具内に設けられたポンプ手段を含む請求項16記載
    の装置。
  18. 【請求項１８】該バルブ手段が、該器具内に設けられた
    請求項16または請求項17記載の装置。
  19. 【請求項１９】該検出手段が： 該細胞取扱い構造物と流体連絡した、該流動システム中
    の少なくとも２つの分析物検出領域を含み、該検出領域
    のうち１つが、試料を分析するように適合され、他方が
    対照として適合され； ここに、流動を誘起するための該手段が、該細胞取扱い
    構造物を通って、次いで双方の該検出領域まで試料の流
    動を誘起し、検出領域からのデータを比較するための手
    段を含む請求項１ないし18いずれか１記載の装置。
  20. 【請求項２０】該検出手段が、該流動システム内に含ま
    れた試料中の分析物の存在または濃度を表示するデータ
    を光学的または電気的に収集するための、該メソスケー
    ル流動システム内の検出領域を含む請求項１ないし19い
    ずれか１記載の装置。
  21. 【請求項２１】流体の、細胞を含有する試料を分析する
    ための装置であって、 試料注入ポートと； 約0.1−500μｍの断面寸法を有するチャンバーおよび流
    動経路によって形成されたメソスケール流動システムと
    を形成するように微細加工された固体基材を含み、ここ
    に、該基材中のチャンバーは数ミリメーターのより大き
    な寸法を有することもでき：該メソスケール流動システ
    ムが、 該流入ポートから伸びる試料流動チャンネル；および 該流動チャンネルと流体連絡して設けられた細胞を処理
    するための細胞取扱い領域を含み：該細胞取扱い領域
    が、 細胞溶解剤； 該メソスケール流動チャンネルおよび該細胞取扱い領域
    を通して該試料中の細胞の流動を誘起して該試料中の細
    胞を該細胞溶解剤と接触させ、それによって、該試料中
    の細胞を溶解させる手段；および該溶解された細胞試料
    中の分析物を検出するための該細胞取扱い領域の下流に
    ある手段を含む該装置。
  22. 【請求項２２】（ａ）約0.1ないし500μｍの断面寸法を
    有し、標的の細胞集団に特徴的である細胞膜結合タンパ
    ク質に特異的な結合蛋白がその上に固定化された固体壁
    を含むメソスケール試料流動経路を供し； （ｂ）可逆的な細胞表面タンパク質−固定化タンパク質
    結合により、細胞標的亜集団の膜は捕捉できるが、他の
    細胞はそれを通過させる条件下において細胞含有液体試
    料を該経路に通し；次いで、 （ｃ）該標的の細胞亜集団を放出させるために該流動経
    路における条件を変化させる工程を含むことを特徴とす
    る細胞含有流体試料中の標的の細胞亜集団を分離する方
    法。
  23. 【請求項２３】該流動経路中の流体の該流動速度を工程
    （ｃ）で増大させて、該固体壁から細胞を剪断により除
    く請求項22記載の方法。
  24. 【請求項２４】工程（ｃ）が、該細胞を該固体壁から脱
    着させる溶媒を、該流動チャンネルに導入することによ
    って行われる請求項22記載の方法。
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