KR20110111449A - 미세유체 칩을 갖는 기구 - Google Patents

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스테반 비. 조바노비치
윌리엄 디. 닐슨
마이클 레크너
메리 트라운스틴
마이클 밴 응우옌
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인터젠엑스 인크.
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Abstract

본 발명은 미세유체 채널을 갖는 유체 층, 및 채널에서 유체의 이동을 조절하는 하나 이상의 조절 층을 포함하는 미세유체 장치를 제공한다. 미세유체 장치는 하나 이상의 유체들을 혼합하는 데 이용될 수 있다. 유체 층의 적어도 일부분은 조절 층으로부터 예를 들어 쉘프의 형태로 분리될 수 있다. 이러한 분리부는 액체의 온도가 제어되는 영역으로서 사용될 수 있다. 또한 열 제어 장치가 분리부 내의 온도를 제어하도록 미세유체 장치가 맞물리는 열 제어 장치와, 집중 자장이 분리부 또는 미세유체 장치의 임의의 다른 부분에 인가되거나 철회될 수 있도록 하는 쉴드를 갖는 자석을 포함하는 이동가능 자기적 어셈블리를 포함하는 기구도 제공된다. 본 발명의 방법은 미세유체 채널에서 상이한 액체들의 복수의 교번하는 덩어리들을 적층하는 단계와, 채널을 통해 적층된 덩어리들을 이동시키는 단계를 포함한다. 다른 방법에서, 덩어리들은, 여러 덩어리들을 통합할 수 있는 부피를 가지며 밸브로부터 액체들을 펌핑하는 다이어프램 밸브 내로 이동된다.

Description

미세유체 칩을 갖는 기구{INSTRUMENT WITH MICROFLUIDIC CHIP}
본 발명은 미세유체 칩을 갖는 기구에 관한 것이다.
교차 참조
본 출원은, 2008년 12월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/204,179호, 2009년 1월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/205,534호, 2009년 3월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/162,080호 및 2009년 7월 21일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/227,382을 기초로 우선권을 주장한다.
연방정부의 지원을 받는 연구활동에 대한 진술
본 발명은 미국국립보건원(National Institutes of Health)에 의한 보조번호 5R01HG003583-04로 미연방정부의 지원을 받아 안출되었다.
이종 설계의 다양한 미세유체 장치(microfluidic devices)가 개발되고 있는데, 과거에는 종종 생분석 방법(bioanalytical methods)에서 샘플 부피(sample volume)의 요건을 감소시키고, 다수의 단계들을 자동 프로세스로 통합하고, 샘플의 준비 및 분석을 통합하고, 전체 부피의 샘플 및 절차와 연결하는 목적이 있었다.
외부 치수 형태 인자(external dimensional form factors)를 제어하는 표준의 부재 시, 업스트림 및 다운스트림 외부 인터페이스의 특성과, 미세유체 장치와 같은 내부 미세유체 경로의 길이, 단면 기하 구조 및 직경은 흔히 서로 양립하지 않고, 기존의 업스트림 정제 및 다운스트림 분석 장치와도 양립하지 않는 것을 검증받았다. 마이크로제조법의 진보에도 불구하고, 많은 생화학적 및 화학적 반응에 대한 처리, 반응, 및 샘플 크기 요건은, 핵산 서열화(nucleic acid sequencing)를 포함한 많은 분야에서 유용한 미세유체 장치의 창안에 장애물로서의 역할을 해 오고 있다. 따라서, 이러한 분야에서 순차적인 분석을 위해 생화학적 및 화학적 반응의 처리 및 복원 시에 사용하기 적합한 미세유체 장치가 필요하다.
본 발명은 미세유체 칩을 갖는 기구를 제공하는 것을 목적으로 한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은, (a) 유체 채널들(fluidic channels)을 포함하는 유체 층과, (b) 공압 채널들(pneumatic channels)을 포함하는 공압 층과, (c) 유체 층과 공압 층 사이에 배치되는 구동 층을 포함하되, 장치는 상기 유체 층, 공압 층 및 구동 층이 겹쳐진 구조물에 포함되는 적어도 하나의 다이어프램 밸브(diaphragm valve)를 포함하고, 밸브의 활성화는 유체 채널 내에서의 유체 흐름을 조절하며, 장치는 미세유체 채널을 포함하고 공압 층 및 선택적으로 구동 층에 의해 커버되지 않는 유체 층의 분리부를 더 포함하는 미세유체 장치를 제공한다. 일 실시예에서, 유체 층은 내부 채널을 포함하고, 분리부는 구동 층에 의해 커버되지 않는다. 다른 실시예에서, 유체 층은 유체 채널로서 기능하는 층의 표면에 그루브(grooves)를 포함하고, 분리부에서 그루브는 구동 층 또는 다른 물질 층에 의해 커버된다. 일 실시예에서, 분리부는 샌드위치 구조물의 에지를 넘어서 연장되는 쉘프(shelf)를 형성한다. 다른 실시예에서, 분리부 내의 유체 채널은 복수의 곡선부를 포함한다. 일 실시예에서, 분리부 내의 유체 채널은 구불구불한 형상을 형성한다. 다른 실시예에서, 유체 층의 분리부 내의 유체 채널은 0.2, 0.5, 0.75, 1, 또는 2보다 작은 높이 대 폭의 종횡비를 갖는다. 다른 실시예에서, 유체 층의 분리부는 전체 유체 층의 면적 중 약 1/2와 약 1/100 사이에 있다.
일 실시예에서, 유체 층은 유리로 구성된다. 다른 실시예에서, 구동 층은 PDMS를 포함한다.
다른 실시예에서, 복수의 유체 채널 내에서의 유체 흐름은 단일 공압 채널에 의해 조절된다. 또 다른 실시예에서, 미세유체 장치는 복수의 유체 회로를 포함한다.
다른 실시예에서, 미세유체 장치는 분리부와 열 접촉(thermal contact)하는 방열부(heat spreader)를 더 포함한다. 다른 실시예에서, 분리부는 적어도 제 1 열 조절기와 열 접촉한다. 일 실시예에서, 열 조절기는 하나 이상의 저항성 와이어를 포함한다. 다른 실시예에서, 분리부의 제 1 표면은 제 1 열 조절기와 열 접촉하고, 제 1 표면에 대향하는 제 2 표면은 제 2 열 조절기와 열 접촉한다. 다른 실시예에서, 분리부의 제 1 표면은 제 1 열 조절기와 열 접촉하고, 제 2 표면은 단열기(insulator)와 열 접촉한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은, (a) 유체 채널들을 포함하는 유체 층과, (b) 유체 층의 일부분과 접촉하는 구동 층을 포함하되, 구동 층은 유체 채널들 내에서의 유체 흐름을 조절하고, 유체 층은 구동 층과 접촉하지 않고 미세유체 채널들을 포함하는 부분을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은, 제 1, 제 2 및 제 3 유리 층과 탄성중합체 층(elastomeric layer)을 포함하는 미세유체 장치로서, (i) 제 1 유리 층은 제 2 유리 층과 연결되고, 제 1 및 제 2 유리 층은 하나 이상의 유체 채널들을 형성하며, (ii) 탄성중합체 층은 제 2 유리 층과 제 3 유리 층 사이에 배치되고, 제 2 유리 층 및 탄성중합체 층은 하나 이상의 유체 채널들과 유체를 교환하는 하나 이상의 챔버를 형성하며, (iii) 탄성중합체 층 및 제 3 유리 층은 하나 이상의 공압 채널을 형성하고, 제 1 유리 층 및 제 2 유리 층의 제 1 부분은 탄성중합체 층 및 제 3 유리 층으로부터 분리되는 미세유체 장치를 제공한다. 일 실시예에서, 미세유체 장치의 분리부는 탄성중합체 층 및 제 3 유리 층의 에지를 넘어 연장되어 쉘프를 형성한다. 다른 실시예에서, 미세유체 장치의 하나 이상의 챔버는 조절가능한 부피를 갖는다. 다른 실시예에서, 미세유체 장치의 하나 이상의 챔버는 밸브를 포함한다. 일 실시예에서, 미세유체 장치의 제 3 유리 층은 탄성중합체 층을 넘어 연장되지 않는다. 다른 실시예에서, 미세유체 장치의 제 1 유리 층의 일부분은 탄성중합체 층을 넘어 연장된다. 또 다른 실시예에서, 미세유체 장치의 탄성중합체 층을 넘어 연장되는 제 1 유리 층의 일부분은 열 조절기와 열 접촉한다. 일 실시예에서, 미세유체 장치의 하나 이상의 유체 채널들은 구불구불한 채널을 형성하는 미세유체 장치.
본 발명의 다른 양태은, 미세유체 채널에서 유체의 온도를 조절하는 방법으로서, (a) 유체 채널들(fluidic channels)을 포함하는 유체 층과, 공압 채널들(pneumatic channels)을 포함하는 공압 층과, 유체 층과 공압 층 사이에 배치되는 구동 층을 포함하되,
장치는 샌드위치 구조물에 포함되는 적어도 하나의 다이어프램 밸브(diaphragm valve)를 포함하고, 밸브의 활성화는 유체 채널 내에서의 유체 흐름을 조절하며, 장치는 미세유체 채널을 포함하고 공압 층 및 선택적으로 구동 층에 의해 커버되지 않는 유체 층의 분리부를 더 포함하는 미세유체 장치를 제공하는 단계와, (b) 액체를 분리부 내의 유체 채널의 세그먼트로 이동시키는 단계와, (c) 분리부 내의 유체 채널에 있는 동안 액체의 온도를 조절하는 단계를 포함하는 유체 온도 조절 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 미세유체 채널에서 유체의 온도를 조절하는 방법은 액체의 온도를 순환시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태은, (a) 열 조절기를 포함하는 기저부(base)와, (b) 유체 층의 분리부가 열 조절기와 열 접촉하도록 기저부와 맞물리되, 유체 채널들(fluidic channels)을 포함하는 유체 층과, 공압 채널들(pneumatic channels)을 포함하는 공압 층과, 유체 층과 공압 층 사이에 배치되는 구동 층을 포함하되, 장치는 샌드위치 구조물에 포함되는 적어도 하나의 다이어프램 밸브(diaphragm valve)를 포함하고, 밸브의 활성화는 유체 채널 내에서의 유체 흐름을 조절하며, 장치는 미세유체 채널을 포함하고 공압 층 및 선택적으로 구동 층에 의해 커버되지 않는 유체 층의 분리부를 더 포함하는 미세유체 장치를 포함하는 기구를 제공한다. 일 실시예에서, 기구의 열 조절기는 전압원에 접속되는 적어도 하나의 저항성 와이어를 포함한다. 일 실시예에서, 기구의 적어도 하나의 저항성 와이어는 와이어가 가열될 때 와이어 상에서 장력을 지속시키는 편향 소자를 통해 기저부에 부착된다. 다른 실시예에서, 기구의 열 제어 장치는 분리부를 향하거나 그로부터 멀어지도록 공기 바람이 불게 하는 하나 이상의 팬을 포함한다. 다른 실시예에서, 기구의 열 제어 장치는 펠티에(Peltier) 장치를 포함한다.
본 발명의 다른 양태은, (a) 미세유체 칩과 각각 맞물리도록 구성된 적어도 하나의 스테이션을 포함하되, 각각의 미세유체 칩이 복수의 미세유체 회로를 포함하고, 각각의 회로가 챔버를 포함하는 칩 스테이션 어셈블리와, (b) 자석 이동 어셈블리를 포함하되, 자석 이동 어셈블리는, (i) 각 스테이션에 대한 자석과, (ii) 스테이션에서 각각의 자석을 기능적 위치로 이동시켜, 스테이션과 맞물릴 때 미세유체 칩 내의 각 챔버에서 적어도 30 T2/m의 자기력을 가하도록 하기 위해 스테이션에서의 기능적 위치에 각각의 자석을 이동시키도록 구성된 액추에이터를 포함하는 기구를 제공한다. 기구의 기구 칩 스테이션 어셈블리는 복수의 스테이션을 포함한다. 일 실시예에서, 복수는 4개이다.
실시예에서, 자석은 긴 치수, 중간 치수 및 짧은 치수를 가지되, 긴 치수 및 짧은 치수는 자북극 및 자남극(north and south magnetic poles)을 정의하는 제 1 쌍의 면들을 규정하고, 제 1 쌍의 면들 중 하나의 면은 기능적 위치에서 맞물린 칩과 대면하여 자기력을 가한다. 일 실시예에서, 각각의 자석은 긴 치수 및 중간 치수에 의해 정의되는 자석의 제 2 면과 접촉하는 실드(shield)를 더 포함하되, 실드는 실질적으로 자석의 자기력의 방향을 지정한다. 다른 실시예에서, 실드는 또한 칩과 대면하지 않는 제 1 쌍의 면과도 접촉한다.
다른 실시예에서, 기구의 칩 스테이션 어셈블리는 복수의 스테이션을 포함하고, 자석은 실질적으로 서로 평행하며, 복수의 실드는 다른 자석과 대면하는 측면에서 제 2 면과 접촉한다. 일 실시예에서, 기구의 자석은 실질적으로 직사각형이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 기구의 각각의 스테이션은 미세유체 칩과 맞물린다. 일 실시예에서, 미세유체 칩의 챔버는 다이어프램 챔버이다. 다른 실시예에서, 각각의 칩 내의 챔버는 실질적으로 선형식으로 배열된다.
기구의 자석 이동 어셈블리는 자석을 홀딩하고 액추에이터에 의해 이동되는 자석 홀더를 포함한다. 일 실시예에서, 액추에이터는 전기 모터를 포함한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은, 미세유체 칩과 관련하여 기능적 위치로 자석을 이동시키는 단계를 포함하는 방법으로서, 칩은 챔버를 각각 포함하는 복수의 미세유체 회로를 포함하고, 자석은 기능적 위치에 있을 때 칩 내의 각각의 챔버에서 적어도 30 T/m의 자기력을 가하며, 자기력은 칩 내의 각 챔버에서 실질적으로 동일한 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 방법은, 자기력으로 각 회로에 흐르는 유체로부터 각 챔버 내의 자기 반응 입자를 포획하는 단계를 포함한다. 추가 실시예에서, 챔버는 다이어프램 챔버이고, 포획하는 단계는 다이어프램을 변형함으로써 챔버의 부피를 증가시키는 단계를 포함한다. 방법은 또한 자석을 기능 위치로부터 이동시켜 입자를 방출시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 다른 양태은, 제 1 액체와 제 2 액체를 혼합하는 방법으로서, (a) 제 1 액체의 제 1 덩어리(bolus)를 채널 내에서 제 2 액체의 제 2 덩어리와 하향 인접하게 배치하는 단계와, (b) 제 3 액체의 제 3 덩어리를 채널 내에서 제 2 액체의 제 2 덩어리와 상향 인접하게 배치하는 단계와, (c) 제 1 덩어리, 제 2 덩어리, 및 제 3 덩어리를 채널 내에서 층류 조건(laminar flow conditions) 하에서 제 1 방향으로 이동시키는 단계를 포함하되, 이에 의해, 이동이 제 1 액체, 제 2 액체, 및 제 3 액체의 혼합을 용이하게 하고, 하나 이상의 공압력 구동 다이어프램 펌프는 채널 내에서 제 1 덩어리, 제 2 덩어리, 및 제 3 덩어리의 위치 지정에 이용되며, 제 1 액체와 제 2 액체는 상이한 방법을 제공한다.
일부 실시예에서, 제 1 덩어리 및/또는 제 2 덩어리는 약 1000, 750, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 또는 1 ㎕보다 적은 부피를 갖는다. 일 실시예에서, 하나 이상의 다이어프램 펌프의 이동은 펌프 내에 난류(turbulent flow)를 야기한다. 하나 이상의 다이어프램 펌프는 채널 내에서 제 1 및 제 2 덩어리의 이동에 이용된다. 다른 실시예에서, 제 1 액체 및 제 2 액체는 수성 액체이다. 하나 이상의 다이어프램 펌프는 미세유체 다이어프램 펌프이다.
다른 실시예에서, 채널은 미세유체 채널이다. 일부 실시예에서, 미세유체 채널은 대략 20 제곱 마이크론과 대략 10,000,000 제곱 마이크론 사이의 단면적을 갖는다. 일부 실시예에서, 제 1 액체와 제 3 액체는 같다.
본 발명의 다른 양태은, 미세유체 혼합 채널에서 제 1 액체 및 제 2 액체를 조합하는 방법으로서, (a) 미세유체 혼합 채널에 각각 유체 상태로 접속되는 체 1 액체 채널 및 제 2 액체 채널을 장치에 제공하되, 제 1 다이어프램 밸브가 제 1 액체 채널 내에 배치되고, 제 2 다이어프램 밸브가 제 2 액체 채널 내에 배치되면, 제 3 다이어프램 밸브 및 제 4 다이어프램 밸브가 미세유체 혼합 채널 내에 배치되는 단계와, (b) 제 1 액체 및 제 2 액체의 복수의 덩어리를 형성하도록 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 다이어프램 밸브를 이용하여 제 1 액체 및 제 2 액체를 미세유체 혼합 채널 내에 순차적으로 펌핑하는 단계를 포함하되, 제 1, 제 3, 및 제 4 다이어프램 밸브는 제 1 액체를 미세유체 혼합 채널 내에 펌핑하는 데 이용되고, 제 2, 제 3, 및 제 4 다이어프램 밸브는 제 2 액체를 미세유체 혼합 채널 내에 펌핑하는 데 이용되며, 제 1 액체와 제 2 액체는 상이한 방법을 제공한다.
일부 실시예에서, 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 다이어프램 밸브들 중 하나 이상은 공압으로 구동된다. 일부 실시예에서, 덩어리들 중 하나 이상은 약 1000, 750, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 또는 1 ㎕보다 적은 부피를 갖는다. 일 실시예에서, 방법은 복수의 덩어리를 미세유체 혼합 채널 아래로 이동시켜, 복수의 덩어리가 미세유체 혼합 채널 아래로 이동함에 따라 인접 덩어리들 사이의 계면 면적의 양이 증가하게 하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예에서, 미세유체 혼합 채널은 단면적 및 길이를 가지며, 미세유체 혼합 채널의 단면적은 미세유체 혼합 채널의 길이를 따라서 증가하거나 감소한다. 일부 실시예에서, 다이어프램 밸브들 중 하나 이상의 다이어프램 밸브의 개방 또는 폐쇄는 다이어프램 밸브 내에 난류를 야기한다. 일부 실시예에서, 제 2 밸브는 관통 밸브이다. 다른 실시예에서, 제 1 액체 및 제 2 액체는 층류 조건 하에 미세유체 혼합 채널 내에서 이동한다. 일 실시예에서, 복수의 덩어리는 복수의 덩어리가 미세유체 혼합 채널 아래로 이동하는 것으로 인해 혼합된다. 제 1 액체 채널 및 제 2 액체 채널은 미세유체 채널이다.
본 발명의 일 양태은, 혼합 채널에 제 1 액체 및 제 2 액체를 제공하는 방법으로서, (a) 혼합 채널에 각각 유체 상태로 접속되며 서로 상이한 제 1 액체 채널 및 제 2 액체 채널을 장치에 제공하되, 제 1 밸브가 제 1 액체 채널 내에 배치되고, 제 2 밸브가 제 2 액체 채널 내에 배치되며, 펌핑 밸브가 혼합 채널 내에 배치되고, 배출 밸브가 혼합 채널 내에서 펌핑 밸브의 하류에 배치되는 단계와, (b) 제 1 액체를 제 1 액체 채널에 제공하고 제 2 액체를 제 2 액체 채널에 공급하는 단계와, (c) 제 1 밸브가 개방되고 제 2 밸브, 펌핑 밸브 및 배출 밸브가 폐쇄되도록 밸브들을 구성하는 단계와, (d) 펌핑 밸브를 개방하는 단계와, (e) 펌핑 밸브 및 배출 밸브가 개방되고 제 1 밸브 및 제 2 밸브가 폐쇄되도록 밸브들을 구성하는 단계와, (f) 펌핑 밸브를 폐쇄하는 단계와, (g) 제 1 밸브가 개방되고 제 1 밸브, 펌핑 밸브 및 배출 밸브가 폐쇄되도록 밸브들을 구성하는 단계와, (h) 펌핑 밸브를 개방하는 단계와, (i) 펌핑 밸브 및 배출 밸브가 개방되고 제 1 밸브 및 제 2 밸브가 폐쇄되도록 밸브들을 구성하는 단계와, (j) 펌핑 밸브를 폐쇄하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시예에서, 제 1 밸브, 제 2 밸브, 펌핑 밸브 또는 배출 밸브는 공압으로 구동된다. 다른 실시예에서, 단계(d)는 제 1 액체를 이동시키고, 단계 (h)는 제 2 액체를 이동시킨다. 다른 실시예에서, 이동되는 제 1 액체 및/또는 제 2 액체는 약 1000, 750, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 또는 1 ㎕보다 적은 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 단계(c) 내지 단계(j)는 반복된다. 다른 실시예에서, 제 2 밸브는 제 2 액체 채널을 혼합 채널에 결합시키는 관통 밸브이다.
일부 실시예에서, 방법은, 제 1 덩어리 및 제 2 덩어리를 혼합 채널 내에서 이동시키는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 제 1 덩어리 및 제 2 덩어리의 이동은 층류 조건 하에서 일어난다. 다른 실시예에서, 혼합 채널은 단면적 및 길이를 가지며, 채널의 단면적은 혼합 채널의 길이를 따라서 증가하거나 감소한다. 다른 실시예에서, 밸브들 중 하나 이상의 밸브의 개방 또는 폐쇄는 밸브 내에 난류를 야기한다. 다른 실시예에서, 제 1 액체 및 제 2 액체는 대략 0.001 ㎕/sec 내지 100㎕/sec 사이의 조합된 부피용적 유속(combined volumetric flow rate)을 갖는다. 다른 실시예에서, 제 1 액체 및 제 2 액체는 수성 유체이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은, 미세유체 장치에서 유체들을 혼합하는 방법으로서, (a) 미세유체 채널에 제 1 액체 및 제 2 액체의 교번하는 덩어리들을 적층하는 단계와, (b) 채널을 통해 덩어리들의 적층을 이동시키는 단계를 포함하되, 채널은 덩어리들을 이동시키는 것이 덩어리들 사이의 표면 접촉 면적을 증가시켜 제 1 액체 및 제 2 액체의 혼합을 촉진하게 하도록 구성되는 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 덩어리들은 미세유체 장치 상에서 3개의 다이어프램 밸브들을 포함하는 다이어프램 펌프의 연속적인 스트로크를 이용하여 생성된다. 다른 실시예에서, 채널은 액체의 층류를 위해 구성된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은, 미세유체 장치에서 유체들을 혼합하는 방법으로서, (a) 미세유체 채널에서 제 1 액체 및 제 2 액체의 교번하는 덩어리들을 적층하는 단계와, (b) 다이어프램 밸브의 챔버 내에서 덩어리들의 적층을 이동시키되, 챔버는 개방 시에 적어도 4개의 덩어리들의 부피보다 더 큰 부피를 갖는 단계와, (c) 다이어프램 밸브를 폐쇄하는 단계를 포함하되, 폐쇄 단계는 밸브로부터 액체들을 펌핑하여 유체들을 혼합하는 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 밸브는 유체들을 제 2 미세유체 채널 내로 펌핑한다. 특정 실시예에서, 적층에서 교번하는 덩어리들의 수는 적어도 4, 적어도 8 또는 적어도 12이다.
참조로서의 인용( INCORPORATION BY REFERENCE )
본 명세서에서 언급되는 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 공개, 특허, 또는 특허 출원이 참조로서 인용되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타내어지는 것과 동일한 정도로 본 명세서 내에 참조로서 인용된다.
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부한 특허청구범위에서 설명된다. 본 발명의 특징 및 이점의 보다 양호한 이해는 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시예를 설명하는 다음의 상세한 설명과 첨부한 도면을 참조하여 얻을 것이다.
도 1은 본 발명의 미세유체 칩의 대략도를 도시하고 있다. 도 1a는 제 1의 미세유체 샌드위치 영역 및 제 2의 연장 쉘프(extended shelf) 영역을 도시하는 측면도이다. 샌드위치 영역은 공압 채널(pneumatics channels)을 포함하는 상단 층, 변형가능 막(membrane)을 포함하는 제 2 층 하부(underneath), 및 2개의 미세유체 층을 구비하고 있다. 4층 구성에서, 미세유체 층은 비아(via) 층과 미세유체 채널을 갖는 층을 구비하고 있다. 이 구성에서, 연장 쉘프는 2개의 미세유체 층의 연장부라는 것이 주목될 것이다. 도 1b는 미세유체 샌드위치 영역, 연장 쉘프 영역, 및 구불구불한채널(serpentine channels)을 도시하는 상면도이다.
도 2는 유체 채널이 밸브에서 챔버로 열려 있는 MOVe 밸브의 실시예의 단면을 예시하고 있다. 이 실시예는 선택적 접착 층을 포함한다.
도 3a는 단일 채널 구동 밸브 또는 직렬(in-line) 밸브의 실시예를 예시하고 있다. 유체 흐름은 밸브가 닫힐 때 수평방향 채널을 통해 차단되거나 감소할 수 있다.
도 3b는 밸브가 닫힐 때 유체가 그 밸브를 통해 수직방향 채널을 따라 흐를 수 있고 밸브가 열릴 때 유체가 수평방향 채널에 연결되게 되는 2 채널 관통 밸브를 예시하고 있다.
도 4는 2 채널 MOVe 밸브의 실시예를 예시하고 있는 것으로, 도 4a는 채널 주입부(channel inlets) 및 비아의 밸브 시트(valve seat)를 예시하고 있다.
도 4b는 열린 상태에서 유체 흐름이 채널을 통하게 하는 막 및 시트를 갖는 MOVe 밸브를 예시하고 있다.
도 5는 3 채널 MOVe 밸브의 실시예를 예시하고 있는 것으로, 도 5a는 채널 주입부 및 비아의 밸브 시트를 예시하고 있다.
도 5b는 열린 상태에서 유체 흐름이 채널을 통하게 하는 막 및 시트를 갖는 MOVe 밸브를 예시하고 있다.
도 6은 (예컨대, 시약용) 제 1 포트(70), (예컨대, 샘플용) 제 2 포트(80), 밸브(10), 관통 밸브(20), 펌핑 밸브(30), 포획 챔버/밸브(40), 분리 영역의 구불구불한 채널(60), 밸브(50) 및 포트(90)(예컨대, 출구 포트)를 포함하는 미세유체 장치의 실시예의 개략도를 예시하고 있다.
도 7은 24개의 개별 회로들로 구성된 어레이 및 연장 쉘프 영역을 구비한 미세유체 칩의 실시예를 예시하고 있다. 칩(701)은 구불구불한 유체 채널을 포함하는 유체 층(702)과, 공압 층(pneumatics layer) 및 구동 층이 유체 층을 감싸는 샌드위치 섹션(703)의 분리부를 포함한다. 섹션(730)은 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 자기 응답 입자(magnetically responsive particles)의 포획을 위한 포획 챔버를 구비할 수 있다. 또한, 유체 층과 맞물리는 유체 다기관(manifold)(704)도 소속되어 있다.
도 8은 미세유체 장치를 구비한 제조 칩의 실시예를 예시하고 있다. 이 원형 칩은 도 7의 실시예를 제공하도록 다이싱될 수 있다.
도 9는 미세유체 칩 장치를 보호하기 위한 2개의 저항성 열 조절기 및 나사이음 홀(threaded holes)을 각각 구비한 4개의 온도 조절 구역을 갖추고 있는 열 조절기의 실시예를 예시하고 있다.
도 10은 온도 조절 구역 아래에 위치한 냉각팬을 보여 주는 절개 저면도(cut-away bottom view)로 열 조절의 실시예를 예시하고 있다.
도 11은 장치에 동력을 공급하고 제어하기 위한 전기적 입력/출력 접속부를 보여 주는 열 조절기의 실시예를 예시하고 있다.
도 12는 본 발명의 기구의 실시예를 예시하고 있다. 소자는 스프링 바이어스(1205)로 바이어스되는 열 조절기(1204, 저항성 와이어), 샌드위치 부분(1202) 및 분리부(1201, 연장 셀프 영역)를 포함한다. 유체 다기관(1203)은 로크(1206, 나사)를 구비한 기구의 기저에 끼워 맞추어진 칩과 맞물린다.
도 13은 직렬로 된 3개의 MOVe 밸브로 형성되는 MOVe 밸브 및 MOVe 펌프의 3차원 도식 뿐 아니라 MOVe 밸브의 실시예를 단면도로 예시하고 있다. 본 실시예는 비아를 통해 구동 층으로 통하는 내부 채널을 갖는 유체 층을 설명한다. 그러나, 밸브도 표면에 채널이 형성되고 구동 층에 의해 덮이는 유체 층을 이용하여 형성될 수 있다는 것은 명확하다. 유체 층(1301), 구동 층(1302) 및 공압 층(1303)은 함께 샌드위치된다. 미세유체 채널(1304)은 비아(1305)를 통해 구동 층으로 통한다. 비아 시트(1306)는 구동 층과 접촉하여, 밸브를 닫게 한다. 공압 층이 기동될 때, 구동 층(1307)은 공압 챔버(1308)로 변형된다. 이것은 밸브를 개방하여, 액체가 흐를 수 있는 경로(1309)를 생성한다.
도 14는 자석 어셈블리의 실시예를 예시하고 있다. 아이템(1401-1405): 기구 각부(chassis)(1401), 자석 리프트 메커니즘 구조적 브래킷(magnet lift mechanism structural bracket)(1402), 자석 어셈블리(1403), 자석 홀더 용접물(magnet holder weldment)(1404), 선형 운동 액추에이터(1405)
도 15는 자석이 장치에 의해 미세유체 칩과 관련되는 기능적 위치로 이동한 자석 어셈블리의 실시예를 예시하고 있다. 아이템(1501-1506): 기구 각부(1501), 선형 액추에이터(1502), 자석 리프트 메커니즘 구조적 브래킷(1503), 자석 어셈블리(1504), 마이크로칩 연장 쉘프 부분(1505), 마이크로칩 샌드위치 부분(1506)
도 16은 입/출 접속부(1605)에 접속된 열 조절기(1603)를 위한 전기 회로와 함께 기구에 부착된 4개의 미세유체 칩 어셈블리(1602)를 포함하는 본 발명의 기구(1601)의 실시예를 예시하고 있다. 공압 도관(1605)은 공압 포트(1606)를 통해 공압 액추에이터(1607)로 급전되어 미세유체 칩의 밸브 및 포트를 제어한다.
도 17은 칩 소재지와 관련하여 열 조절기를 통해 동작 가능하게 접속된 자석 어셈블리를 포함하는 기구의 실시예의 부분도를 예시하고 있다. 도면은 자석들 중 2개의 자석에 인접하게 위치하는 2개의 칩 소재지(1703)와 함께 브래킷(1702)에 의해 병렬 방향으로 보유되는 4개의 자석들로 구성된 어레이(1701)를 도시하고 있다. 자석 어셈블리의 연결봉(connecting rods)(1704)은 일부분이 참조기호(1705)로 도시되어 있는 열 조절기를 관통한다.
도 18은 자석 어셈블리의 자석 및 실드의 실시예를 예시하고 있다. 자석(1801)은 긴 치수(1802), 중간 치수(1803), 및 짧은 치수(1804)를 가지며, 실질적으로 형상이 정사각형이다. 긴 치수 및 짧은 치수는 자북극(1805) 및 자남극(1806)을 정의한 제 1의 입면 쌍을 정의한다. 실드(1807)는 긴 치수 및 짧은 치수에 의해 정의되는 자석의 제 2 입면과 접촉한다.
도 19는 기구의 실시예의 부분도로서, 다양한 콤포넌트의 상대적인 위치를 예시하고 있다. 기구는 부착된 3개의 유체 다기관 및 칩(1902)을 구비한 4개의 칩 소재지(1901)를 갖는 것으로 도시되어 있다. 가열 소자(1903)는 미세유체 칩의 연장 영역 또는 쉘프 아래에 위치하며, 제어되는 전기 회로에 의해 급전된다. 자석(1904)은 가열 소자에 인접하게 위치하며, 부착된 실드는 가열 소자에 대향하는 입면 상에서 방향이 정해진다. 이 예에서, 도면의 자석은 상측으로 향하는 북극을 갖는다. 이 실시예에서, 남은 3개의 자석은 순서상 남극, 북극 및 남극을 위로 향하게 하는 교번 방향으로 구성될 것이다.
도 20a는 부착된 자석 실드(2002) 및 최종 생성된 집중적 자기장(2003)을 갖는 자석(2001)을 예시하고 있다.
도 20b는 포획 챔버/밸브(2004), 미세유체 채널(2006), 및 탄성 중합체 막(elastomeric membrane)(2007)을 갖는 미세유체 칩(2005)을 예시하고 있다. 칩은 챔버가 집중적 자기장(2008)에 있는 기능적 위치에 있다.
도 21은 4개의 직렬 다이어프램 밸브(in-line diaphragm valves)를 구비한 3개의 유체 접속 마이크로채널의 도면을 도시하고 있다.
도 22는 3개의 직렬 다이어프램 밸브 및 1개의 관통 다이어프램 밸브를 구비한 3개의 유체 접속 마이크로채널의 도면을 도시하고 있다.
도 23은 마이크로채널 내에 배치되는 4개의 직렬 다이어프램 밸브 및 3개의 마이크로채널의 교차부에 배치되는 1개의 접합 다이어프램 밸브를 구비한 3개의 유체 접속 마이크로채널의 도면을 도시하고 있다.
도 24는 5개의 직렬 다이어프램 밸브를 구비한 4개의 유체 접속 마이크로채널의 도면을 도시하고 있다.
도 25는 마이크로채널에 배치되는 6개의 직렬 다이어프램 밸브 및 4개의 마이크로채널의 교차부에 배치되는 1개의 접합 다이어프램 밸브를 구비한 4개의 유체 접속 마이크로채널의 도면을 도시하고 있다.
도 26은 타원형 챔버를 갖춘 마이크로채널을 도시하고 있다.
도 27은 원형 챔버를 갖춘 마이크로채널을 도시하고 있다.
도 28은 직사각형 챔버를 갖춘 마이크로채널을 도시하고 있다.
도 29는 마이크로채널을 따라 증가하는 계면 영역을 갖는 2개의 유체를 도시하고 있다.
도 30은 본 발명의 다이어프램 밸브의 일 실시예의 클램쉘(clamshell)도를 도시하고 있다. 유체 층(101)은 밸브 시트(103)에 의해 인터럽트되는 유체 채널(102)을 포함하는 유체 도관(fluid conduit)을 포함한다. 이 실시예에서, 유체 채널은 유체 밸브 바디(104)로 통한다. 유체 층의 한쪽 면은 조립된 장치에서 구동 층(예컨대, 탄성 층)(105)과 접촉한다. 이 면은 구동 층이 밀봉될 수 있고, 기능 콤포넌트들 - 밸브 시트를 포함하는 유체 도관 - 의 표면을 노출시킨 밀봉 표면(106)을 포함한다. 공압 층(111)은 공압 채널(112)을 포함하는 공압 도관 및 밸브 시트와 대향하도록 배치된 공압 밸브 바디를 포함한다. 공압 층은 또한 실링 표면을 구비하고 기능 소자들의 표면을 노출시킨 조립 장치에서 구동 층과 접촉하는 면도 포함한다.
도 31은 어셈블리형 다이어프램 밸브를 3차원으로 도시하고 있다.
도 32a 및 도 32b는 "3개 층" 다이어프램 밸브의 닫힌 구성(도 32a) 및 열린 구성(도 32b)의 단면을 도시하고 있다.
도 33a 및 도 33b는 유체 층이 복수의 서브층을 포함하는 장치의 일부분을 분해 조립도 및 조립도로 도시하고 있다. 상측 서브층(121)은 "식각(etch)" 층이라고 지칭되고, 하측 서브층(122)은 "비아(via)" 층이라고 지칭된다. 이 예에서, 식각 층은 비아 층과 대면하는 표면 상에 닫힌 유체 채널을 형성하는 그루브(예컨대, 참조번호 123, 128)를 포함한다. 비아 층은 구동 층과 대면하는 표면 상에 그루브(예컨대, 참조번호 124)를 포함한다. 구동 층(예컨대, 탄성 층)이 비아 층에 매이거나 눌릴 때, 그것은 채널들을 커버하고, 누설에 대비하여 그것들을 밀봉한다. 비아 층은 또한 비아(홀 또는 보어(bores))를 포함하는데, 비아는 이 서브층을 횡단하며 일 측면에서는 구동 층과 통하고 다른 측면에서는 식각 층과 통한다. 이 방법으로, 식각 층 내의 채널에서 움직이는 유체는 구동 층과 대면하는 비아 층 내의 도관으로 흐를 수 있다.
I. 미세유체 칩 장치(Microfluidic Chip Device)
본 명세서는 미세유체 칩 장치 및 열 조절기를 포함하는 시스템과, 장치의 사용 방법을 제공한다. 본 명세서에 개시된 시스템은 생화학적 또는 화학적 시료를 처리하는 것을 포함하는 표적 분석물질(target analytes)의 준비 및 분석, 표적 분석물질의 분석, 또는 별도의 장치에서의 분석을 위한 처리된 생화학적 또는 화학적 시료의 복원(recovery)에서의 사용을 알아낸다. 일 양태에서, 미세유체 칩 장치는 제 1 영역 및 제 2 영역을 포함한다(도 1). 도 2에 도시되어 있는 바와 같이, 제 1 영역 또는 미세유체 샌드위치 영역은, 유체 채널, 공압 채널을 포함하는 공압 층, 및 유체 층과 공압 층 사이에 샌드위치된 구동 층(예컨대, 탄성중합체 층)을 포함하는 다수의 층을 구비하고 있는데, 이 때 샌드위치 구조물은 유체 채널에서의 유체 흐름을 조절하기 위한 마이크로-로봇식 온-칩 밸브 및 펌프 밸브(Micro- Robotic on-Chip Valve and Pump valves: MOVe)를 포함한다. 미세유체 장치의 제 2 영역(도 1a), 즉 이 경우에 있어서 연장된 쉘프 영역의 형태를 취하는 분리부는 샌드위치 층의 에지를 넘어 연장되어 쉘프를 형성하는 제 1 영역의 유체 층의 연장부를 포함한다. 다른 실시예에서, 분리 영역은 유체 층의 다른 부분과 배치되는 공압 층에 의해 둘러싸이는 영역이다. 일반적으로, 분리 영역은 채널 내에 도입되는 실료로부터 생화학적 또는 화학적 반응의 순차적인 복원 및 분석을 위한 충분한 부피의 유체 시료를 포함하도록 구성된 하나 이상의 미세유체 채널(도 1b 참조)를 포함한다. 일 실시예에서, 채널은 구불구불한 형상을 취한다. 미세유체 장치는, 쉘프 영역 및 이에 포함되는 유체 시료의 제어된 온도 조절을 위해 온도 조절 구역 내의 미세유체 장치의 연장된 쉘프 영역과 함께, 장치들 중 하나 이상의 장치가 열 조절기에 부착될 수 있도록 구성된다. 연장 쉘프는 온도 조절된 표면, 예컨대 펠티에(Peltier)와 물리적으로 접촉할 수 있고, 또는 비물리적 접촉, 예컨대 IR 가열, 복사 가열(radiant heating), 공기 냉각(air cooling)에 의해 가열 및 냉각될 수 있다. 공압 층은 일반적으로 온도 조절 구역 외부에 있다. 아래에서 더 충분히 설명되는 열 조절기는 장치 및 미세유체 칩 장치의 연장 쉘프 영역의 온도 및 온도 조절 시간을 조절하기 위해 장치, 마이크로프로세서, 또는 컴퓨터 제어부에 동작가능하게 접속되는 하나 이상의 열 조절기, 온도 센서, 온도 조절기, 팬, 및 전원을 포함하는 전기 장치일 수 있다.
본 발명의 유체 장치는 유체 흐름이 예를 들어 공압 또는 수압(hydraulics)에 의해 구동가능한 온-장치 다이어프램 밸브 또는 펌프에 의해 제어되는 적어도 하나 또는 복수의 유체 도관을 포함한다. 장치는 유체 층, 공압 층 및 이들 사이에 샌드위치된 구동 층을 포함한다. 일부 실시예에서, 3개의 층은 단일체로 함께 결합된다. 다른 실시예에서는, 유체 층 및 구동 층이, 예컨대 클램핑에 의해, 예를 들어 압력을 가하거나 해제함으로써 공압 층과 짝을 이루거나 그로부터 제거될 수 있는 단일체를 형성하도록 함께 결합될 수 있다. 유체 서브층이 유리를 포함할 때, 서브층은 단편들을 가열하여 그들이 융해되게 함으로써 함께 결합될 수 있다.
유체 도관 및 공압 도관은 유체 또는 공압 층의 표면에 고랑(furrows), 딤플(dimples), 컵, 개방 채널, 그루브, 트렌치, 리세스 등처럼 형성될 수 있다. 도관 또는 통로는 그들의 기능에 적합한 임의의 형상을 취할 수 있다. 이것은, 예를 들어 반원형, 둥근 직사각형(circular rectangular), 타원형 또는 다각형 단면을 갖는 채널을 포함한다. 원형이나 그 외의 형상을 갖고 접속하는 채널보다 더 큰 치수를 갖는 밸브, 저장고 및 챔버가 제작될 수 있다. 도관이 접속 통로보다 더 깊거나 작아지는 영역이 포함될 수 있다. 도관은 유체가 통과하여 흘러서 접촉하게 되는 표면 또는 벽을 포함한다. 유체 층의 유체는 액체 또는 기체일 수 있다.
유체 층 자체는 2개 이상의 서브층으로 구성될 수 있는데, 이 때 특정 서브층 내의 채널은 다른 채널 또는 구동 층과 통신하도록 다른 서브층의 관통 비아와 접속한다. 다수의 서브층의 경우, 유체 경로들은 교차지점에서 유체적으로 접속되는 일 없이 서로 교차할 수 있다.
다이어프램 및 펌프는 3개 층에서 기능 소자들로 구성된다. 다이어프램 밸브는 유체를 밸브의 내외로 흐르게 하도록 구성된 포트, 바디, 시트(선택적) 및 다이어프램을 포함한다. 바디는 구동 층과 대면하는 표면으로 통하는 공압 층 내의 캐비티 또는 챔버로 구성된다("공압 밸브 바디"). 선택적으로, 밸브 바디는 또한 구동 층과 대면하는 표면으로 통하고 공압 층 챔버에 대향하게 배치되는 유체 층 내의 챔버를 포함한다("유체 밸브 바디"). 공압 층 챔버는 통로, 예컨대 정압(positive pressure) 또는 부압(negative pressure)이 액체 또는 유체에 의해 전달될 수 있는 채널과 소통한다. 특정 실시예에서, 기체는 공기이다. 다른 실시예에서, 액체는 물, 기름, Fluorinert 등이다. 유체 층은 구동 층과 대면하는 밸브 시트를 포함한다. 밸브 시트는 유체 채널을 직접 인터럽트하거나 유체 층의 바디 챔버 내에 배치됨으로써 유체 채널을 인터럽트한다. 다이어프램은 구동 층에 포함된다. 밸브는, 다이어프램이 자연스럽게 밸브 시트 상에 놓여 밸브를 폐쇄하고, 시트로부터 멀어지도록 변형되어 밸브를 개방할 수 있도록 구성될 수 있다. 밸브는 또한 다이어프램이 자연스럽게 시트 시트 상에 놓이지 않고 시트를 향하도록 변형되어 밸브를 폐쇄하도록 구성될 수 있다. 다이어프램은, 밸브 시트에서 멀어질 때, 유체가 흐를 수 있는 유체 챔버 또는 통로를 생성한다. 채널은 밸브 포트를 통해 밸브 챔버와 유체 소통한다.
다른 실시예에서, 다이어프램 밸브는 밸브 시트 없이 공압 층 및 유체층에 챔버를 포함하는 바디로부터 형성된다. 이 실시예에서, 다이어프램을 공압 챔버 내로 변형하는 것은 유체를 허용하도록 하는 부피를 생성하고, 유체 챔버 내로 다이어프램을 변형하는 것은 펌프로부터 액체를 펌핑하거나 밸브를 실링한다. 이 구성에서, 다이어프램의 위치는 또한 유체 통로의 부피를 변화시킴으로서 펌프를 통과하는 흐름의 속도를 조절할 수 있다. 이러한 타입의 밸브는 유체 저장소 및 펌핑 챔버로서 유용하며, 펌핑 밸브라고 지칭될 수 있다.
층들 중 적어도 하나는 다른 층과 결합하는 평탄한 표면을 가질 수 있다. 평탄한 표면은 경식일 수도 있고, 가요적일 수도 있다. 기판은 일반적으로 평탄한, 예컨대 평평한 표면을 가질 수 있다. 다른 실시예에서는, 기판들 중 하나가 곡선이면, 다른 기판은 그것과 합치하도록 구성되는 물질일 수 있다.
방금 설명된 샌드위치 구성에 있어서, 구동 층과 대면하는 유체 또는 공압 층의 표면 또는 면은 일반적으로 만입(indentations), 함몰(depressions) 또는 식각이 이루어져 유체 층 및 공압 층의 기능적 소자, 예컨대, 채널, 챔버 및 밸브를 형성한 평평하거나 평탄한 표면을 포함한다. 구동 층과 접촉하는 표면(예컨대, 평탄한 표면 또는 평평한 표면)의 일부는 접촉 표면이라고 지칭된다. 구동 층과 대면하도록 만입, 함몰 또는 에칭된 표면들의 일부는 노출 표면이라고 지칭된다. 도관, 채널, 밸브 또는 펌프 바디, 밸브 시트, 저장소, 및 유사한 기능적 표면을 포함한 유체가 흐르는 표면
유체 장치의 구성에 있어서, 모든 접촉 표면 또는 일부의 접촉 표면에 대한 구동 층의 압력 또는 결합은, 노출된 도관을 커버하고, 유체 또는 공압 도관 내에 액체를 포함하도록 기능할 수 있다. 이러한 표면은 실링 표면이라고 지칭된다. 밸브 및 펌프의 기능에 있어서, 다이어프램은 밸브 시트 또는 접촉 표면으로 접근하거나 그로부터 떨어지도록 이동하며, 유체 또는 공압 층의 바디 챔버의 표면을 향하거나 멀어지도록 이동한다.
구동 층은 전형적으로 진공 또는 압력이 가해질 때 변형될 수 있고 진공 또는 압력의 제거 시에 변형되지 않은 상태로 되돌아갈 수 있는 재료, 예컨대 탄성중합체 재료로 형성된다. 변형 치수가 10 mm, 1 mm, 500 ㎛, 또는 100 ㎛보다 작은 측정치이기 때문에 요구되는 변형은 적어지고 다양한 물질이 이용될 수 있다. 일반적으로, 변형가능 물질은 약 0.001 GPa와 2000 GPa 사이, 바람직하게는 약 0.01 GPa와 5 GPa 사이의 범위를 갖는 영률을 갖느다. 변형가능 물질의 예는, 예를 들면 실리콘(예컨대, 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane: "PDMS"), 폴리이미드(polyimides)(예컨대, Kapton™, 울템(Ultem)), 사이클로 올레핀 공중합체(cyclic olefin co-polymers)(예컨대, Topas™, 제오노(Zeonor)), 고무(예컨대, 천연 고무, 부나(buna), EPDM), 스티렌 블록 공중합체(styrenic block co-polymers)(예컨대, SEBS), 우레탄(urethanes), 퍼플루오로 탄성중합체(perfluoro elastomers)(예컨대, 테프론(Teflon), PFPE, 카이나(Kynar)), 마일라(Mylar), 비톤(Viton), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 산토프렌(santoprene), 폴리에틸렌(polyethylene), 또는 폴리프로필렌(polypropylene)과 같은 열가소성 또는 가교 중합체(cross-linked polymers)를 포함하지만 이러한 것으로 제한되지 않는다. 구동 층으로 기능할 수 있는 다른 부류의 물질은, 예를 들어 금속 필름, 세라믹 필름, 유리 필름, 또는 단결정 필름 또는 다결정 필름을 포함하지만 이러한 것으로 제한되지 않는다. 또한, 구동 층은 금속 필름과 PDMS 층의 조합과 같은 상이한 물질들로 구성되는 다수의 층을 포함할 수 있다.
구동 층은 전형적으로 진공 또는 압력이 인가될 때 변형할 수 있는 PDMS와 같은 변형가능한 재질, 일반적으로 탄성중합체 재질로 형성된다. 유체 채널 또는 공압 채널이 통하거나 그와 달리 구동 층과 접촉하는 지점에는 밸브와 같은 기능 장치가 형성될 수 있다. 이러한 밸브는 도 13에서 단면도로 도시되어 있다. 유체 층 및 공압 층 양측 모두는 포트와 같이 채널을 외부 표면에 접속시키는 포트를 포함할 수 있다. 이러한 포트는 유체 다기관, 예컨대 카트리지, 또는 공압 다기관과 맞물리도록 적응될 수 있다.
일부 실시예에서, 마이크로채널은 서로 평행한 측벽을 갖는다. 일부 다른 실시예에서, 마이크로채널은 서로 평행한 상측 및 바닥측을 갖는다. 일부 다른 실시예에서, 마이크로채널은 상이한 단면을 갖는 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 마이크로채널은 치즈 웨지 형상의 단면을 갖는데, 웨지의 뾰족한 말단부는 하향 방향이다. 미세유체 장치는 일반적으로 주어진 프로세스 또는 분석을 위한 시료 및 시약을 조작하도록 설계되고 구성될 수 있는 다수의 마이크로채널 및 비아를 포함한다. 일부 실시예에서, 마이크로채널은 동일한 폭 및 깊이를 갖는다. 다른 실시예에서, 마이크로채널은 상이한 폭 및 깊이를 갖는다. 일 실시예에서, 마이크로채널은 마이크로구조에 전달되는 관심 시료의 분석물질의 평균 크기보다 넓은 채널을 갖는 것으로 특징지어진다. 다른 실시예에서, 마이크로채널은 시료와는 별개로 (최대 세포와 같은) 최대 분석물질과 동일한 폭 또는 그보다 넓은 폭을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 미세유체 칩 장치의 마이크로채널은 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 마이크론보다 넓은 폭을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 마이크로채널은 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 또는 20 마이크론에 달하거나 그보다 작은 폭을 갖는다. 일부 실시예에서, 마이크로구조의 마이크로채널은 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 마이크론보다 큰 깊이를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 마이크로채널은 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 또는 20 마이크론에 달하거나 그보다 작은 깊이를 갖는다.
장치의 미세유체 층은 보로시리케이트 유리(borosilicate glasses), 파이렉스(pyrex), 보로플로트 유리(borofloat glass), 코닝 1737(Corning 1737), 코닝 이글 2000(Corning Eagle 2000), 실리콘 아크릴(silicon acrylic), 폴리카보네이트(polycarbonate), 액정 중합체(liquid crystal polymer), 폴리메틸메톡시아크릴레이트(polymethylmethoxyacrylate: PMMA), 제오노(Zeonor), 폴리올레핀(polyolefin), 폴리스티렌(polystyrene), 폴리프로필렌(polypropylene) 및 폴리티올(polythiols)을 포함하지만 이러한 것으로 제한되지 않는 상이한 금속들로 제조될 수 있다. 물질의 선택에 따라, 상이한 제조 기법이 또한 이용될 수 있다. 장치는 핫 엠보싱(hot embossing) 기법을 이용하여 폴리스티렌과 같은 플라스틱으로 제조될 수 있다. 장애물 및 필수적인 다른 구조는 플라스틱 내로 엠보싱 가공되어 바득 표면을 생성한다. 그러면 상부 층이 바닥 층에 결합될 수 있다. 사출 성형은 그러한 장치를 생성하는 데 이용될 수 있는 다른 접근법이다. 소프트 리소그래피가 또한 플라스틱으로부터 전체 챔버를 생성하는 데 이용될 수도 있고 또는 단지 부분 마이크로구조만이 생성되고 나서 유리 기판에 결합되어 폐쇄된 챔버를 생성할 수도 있다. 또 다른 접근법은 의도된 구조의 음화 부본(negative replica)을 갖는 마스터 상에 UV 또는 온도 경화가능 에폭시의 사용을 통해 장애물을 생성하도록 하는 에폭시 주조 기법의 이용을 수반한다. 레이저 또는 다른 타입의 마이크로기계 가공 접근법이 또한 흐름 챔버를 생성하는 데 이용될 수 있다. 장치의 제조에 이용될 수 있는 다른 적합한 중합체는 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 및 폴리(메틸 메타클리레이트)이다. 또한, 강철 및 니켈과 같은 금속은, 예를 들어 통상적인 금속 기계가공에 의해 본 발명의 장치를 제조하는 데 사용될 수 있다. 3차원 제조 기법(예컨대, 스테레오리소그래피)은 장치를 일체형으로 제조하는 데 이용될 수 있다. 다른 제조 방법은 본 기술분야에서 알려져 있다.
일부 실시예에서, 채널 및 비아의 마이크로구조는 표준 포토리소그래피를 이용하여 형성된다. 예를 들어, 포토리소그래피는 유리 웨이퍼 또는 실린콘-온-인슐레이터(SOI) 웨이퍼 상에 포토레지스터 패턴의 장애물을 생성하는 데 이용될 수 있다. 일 실시예에서, 유리 웨이퍼는 500 ㎛ 두께 웨이퍼 상의 1 ㎛ 두께 유리 층 최상단에 100 ㎛ 두께 유리 층을 포함한다. 다른 실시예에서, SOI 웨이퍼는 500 ㎛ 두께 Si(100) 웨이퍼 상의 1 ㎛ 두께 SiO2 층 최상단에 100 ㎛ 두께 Si(100) 층을 포함한다. 포토레지스트 접착을 최적화하기 위해, 웨이퍼는 포토레지스트 코팅 이전에 헥사메틸다이실라제인(hexamethyldisilazane)의 고온 증기에 hcnf될 수 있다. UV-감응 포토레지스트는 웨이퍼 상에서 스핀-코팅되고, 90 ℃에서 30분 동안 베이킹되며, 크롬 접촉 마스크를 통해 300초 동안 UV 광에 노출되고, 현상액에서 5분 동안 현상되며, 90 ℃에서 30분 동안 사후-베이킹된다. 프로세스 파라미터는 포토레지스트의 특성 및 두께에 따라 변경될 수 있다. 접촉 크롬 마스크의 패턴은 포토레지스트에 전사되고, 마이크로구조의 기하학적 형상을 판정한다.
마이크로구조의 것과 동일한 포토레지스트 패턴의 형성 시, 식각이 개시된다. SiO2는 식각 프로세스에 대한 스토퍼로서 작용할 수 있다. 식각은 또한 스토퍼 층의 사용 없이도 주어진 깊이에서 중지하도록 제어될 수 있다. 포토레지스터 패턴은 플라즈마 식각제에서 100 ㎛ 두께 Si 층으로 전사된다. 다중화된 깊은 식각이 균일한 마이크로구조를 달성하는 데 이용될 수 있다. 예를 들어, 기판은 SF6를 흘리는 플루오르 풍부 플라즈마(fluorocarbon-rich plasma)에 15초 동안 노출되며, 시스템은 C4F8만을 흘리는 플루오르카본 풍부 플라즈마(fluorocarbon-rich plasma)에 10초 동안 스위칭되어, 모든 표면을 보호 필름으로 코팅한다. 후속 식각 사이클에서, 이온 충격(ion bombardment)으로의 노출은 중합체를 우선적으로 수평 표면으로부터 제거하며, 사이클은, 예컨대 SiO2 층에 도달할 때까지 다수 회 반복된다. 마이크로구조는, 전술한 바와 같이, 적합한 물질의 4 인치 직경 디스크 내로 에칭될 수 있고, 다수의 미세유체 장치는 도 8에 예시된 바와 같이 단일 디스크 내로 식각될 수 있다.
유체가 통과하고 구동 층과 접촉할 수 있는 유체 또는 공압 층의 밸브 시트 및 다른 표면은 구동 층에 고정시키거나 결합하는 것에 견디도록 더욱 소수성으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 귀금속, 예컨대 금과 같은 낮은 표면 에너지 물질 또는 테플론과 같은 퍼플루오로중합체(perfluoropolymer)가 이러한 표면을 코팅하는 데 사용될 수 있다. 물질은, 예를 들어 화학 증기 증착 또는 본 기술 분야에 알려져 있는 다른 방법에 의해 가해질 수 있다. 예를 들어, "Fluidic Devices With Diaphragm Valves"라는 명칭으로 2009년 7월 21일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/227,186호를 참조하라.
특정 실시예에서, 본 발명의 미세유체 장치는 모놀리식 장치이다. 모놀리식 장치에서, 복수의 회로는 단일 기판 상에 제공된다. 다이어프램 밸브를 포함하는 장치의 경우, 모놀리식 장치는 복수의 밸브에 대한 다이어프램으로서 기능하는 단일 구동 층(예컨대, 탄성 층)을 포함한다. 특정 실시예에서, 하나의 구동 채널은 모놀리식 장치 상에서 복수의 밸브, 예컨대 상이한 유체 회로들의 밸브를 동작시킬 수 있다. 이것은 많은 유체 회로의 병렬 활성화를 허용한다. 모놀리식 장치는 미세유체 회로들의 조밀한 어레이를 가질 수 있다. 이러한 회로는, 부분적으로는 각 회로의 채널이 독립적으로 제조되고 함께 조립된다기보다는 단일 기판 상에 동시에 제조될 수 있기 때문에, 높은 신뢰성을 갖고 기능한다.
이러한 장치의 유체 회로는 조밀하게 패킹될 수 있다. 회로는 개방 또는 폐쇄된 유체 도관을 포함한다. 특정 실시예에서, 장치는 1000 ㎟ 당 적어도 1개의 유체 회로, 1000 ㎟ 당 적어도 2개의 유체 회로, 1000 ㎟ 당 적어도 5개의 유체 회로, 1000 ㎟ 당 적어도 10개의 유체 회로, 1000 ㎟ 당 적어도 20개의 유체 회로, 1000 ㎟ 당 적어도 50개의 유체 회로, 1000 ㎟ 당 적어도 1개의 유체 회로를 포함할 수 있다. 대안으로, 장치는 10 ㎟ 당 적어도 1 mm의 채널 길이, 10 ㎟ 당 적어도 5 mm의 채널 길이, 10 ㎟ 당 적어도 10 mm의 채널 길이, 또는 10 ㎟ 당 적어도 20 mm의 채널 길이를 포함할 수 있다. 대안으로, 장치는 ㎠ 당 적어도 1개의 밀도의 (설치되거나 설치되지 않은) 밸브, ㎠ 당 적어도 4개의 밸브, 또는 ㎠ 당 적어도 10개의 밸브를 포함할 수 있다. 대안으로, 장치는 5 mm 이하, 2 mm 이하, 1 mm 이하, 500 마이크론 이하, 또는 250 마이크론 이하만큼 벌려진 에지-대-에지인 채널과 같은 특징부를 포함할 수 있다.
구동 층은 폴리(디메틸실록산)(poly(dimethylsiloxane: PDMS)과 같은 실리콘 중합체(폴리실록산)을 포함할 수 있다. 실리콘은 일반적으로 부분적으로는 그들의 표면 상에서 메틸기의 풍부함으로 인해 방수성이다. 하이드록실(예컨대, 유리)과 같은 반응기(reactive groups)를 포함하는 기판과 폴리실록산 사이의 결합 강도를 증가시키기 위해, 실록산은 UV 오존, 플라즈마 산화, 또는 표면 상에 실란기(Si-OH)를 위치시키는 다른 방법에 의해 더욱 친수성으로 될 수 있다. 활성화된 PDMS가 유리 또는 활성 하드록실기를 포함하는 다른 물질과 접촉하고 바람직하게는 열 및 압력에 영향을 받을 때, 축합 반응(condensation reaction)은 물을 생성하고, 예컨대 실론산 결합을 통해 2개의 층을 공유가로 결합시킬 것이다. 이것은 표면들 사이에 강한 결합을 생성한다. 그러나, 밸브가 기능적이기 위해, 구동 층(예컨대, 탄성 층)은 밸브 시트에 결합할 수 없고, 바람직하게는 구동 층(예컨대, 탄성 층)과 대면하는 유체 또는 구동 층(예컨대, 탄성 층)의 표면에서 밸브의 임의의 표면 또는 임의의 채널에 결합하지 않는다. 낮은 에너지 코팅은 결합을 방해하기 위한 일 실시예이다.
한 가지 방법에서, 층들은 공유 결합 또는 비공유 결합(예컨대, 수소 결합)으로 함께 결합됨으로써 실링된다. 이것은 유체 층, 구동 층 및 공압 층을 샌드위치로서 서로 짝이 되게 하고 압력 및 열을 가함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 구동 층이 상기와 같이 다루어져 표면을 더욱 친수성으로 만드는 PDMS와 같은 실리콘을 포함하고, 유체 층 및 공압 층은 노출된 표면을 더욱 소수성으로 만들도록 처리되는 유리이며, 조각들은 약 100 ㎏ 내지 500 ㎏, 예컨대 약 300 ㎏의 압력에서 함께 눌러질 수 있다. 그들은, 이용되는 온도 및 압력의 조합에 따라, 25 ℃와 100 ℃ 사이, 예컨대, 약 90 ℃에서 약 5분 내지 약 30분, 예컨대 약 10분 동안 베이킹될 수 있다. 이것은 구동 층(예컨대, 탄성 층)과 실링 표면 사이의 결합을 경화시킬 것이다.
다른 방법에서, 장치는 칩의 기능화 동안 압력 하에 조각들을 서로 보유하여 유체 층의 기능 영역을 누설로부터 실링함으로써 어셈블리될 수 있다. 이것은, 예컨대 층을 함께 클리핑 또는 클램핑함으로써 기계적으로 이루어질 수 있다.
유체 층 및 구동 층이 플라스틱을 포함할 때, 플라스틱은 비공유 결합을 통해 PDMS와 같은 폴리실록산에 고착될 수 있다. 예를 들어, 테이프 또는 풀과 같은 접착제는 플라스틱 및 실록산을 고착하는 데 이용될 수 있다. 특정 실시예에서, 접착제는 플라스틱의 표면 상의 선택된 위치로부터 제거된다. 이 경우, 폴리실록산은 선택된 위치에서 플라스틱으로의 고착을 면할 수 있다. 고착은, 예를 들어 전사 테이프(transfer tape), 실리콘계와 같은 접착성 코팅 테이프, 아크릴 또는 얇은 박판이나 필름에서의 다른 물질일 수 있다.
A. 마이크로-로보트 온-칩 밸브 및 펌프("MOVe") 기법
일부 경우, 미세유체 장치 또는 칩은 유체 흐름의 제어를 위한 다이어프램 밸브를 갖는다. 유체 흐름을 제어하는 다이어프램을 구비한 미세유체 장치는 미국 특허 제7,445,926호, 미국 특허 공개 공보 제2006/0073484호, 제2006/0073484호, 제2007/0248958호, 제2008/0014576호 및 제2009-0253181호, 및 PCT 공개공보 제WO2008/115626호에 설명되어 있다. 밸브는 공압 다기관을 통해 마이크로칩의 공압 층에 정압 또는 부압을 인가함으로써 제어될 수 있다.
밸브, 라우터 및 혼합기와 같은 MOVe 소자는 장치의 유체 층, 구동 층(예컨대, 탄성 층) 및 공압 층 내의 서브-소자로부터 형성된다. MOVe 밸브는 미세유체 칩의 유체 층, 구동 층 및 공압 층 내의 상호작용 소자로부터 형성된다(도 13). 다이어프램 밸브는 미세유체 채널 및 공압 채널이 서로 교차하고 구동 층으로 통하는 곳에 형성된다. 이 위치에서, 유체 채널의 공간 및 공압 채널의 공간 내로의 구동 층의 편향은 유체 채널의 공간을 변경하고 유체 채널 내의 유체 흐름을 조절할 것이다. 교차지점에서의 유체 채널 및 공압 채널은 상이한 형상을 가정할 수 있다. 예를 들어, 유체 채널은 구동 층에 대한 밸브위치로서 기능하는 인터럽트를 포함할 수 있다. 유체 채널은 밸브 내의 공간과 같은 챔버로 통할 수 있다. 공압 채널은 구동 층의 다른 부분에서의 채널보다 더 넓은 공간 및/또는 단면, 예를 들어 원형 챔버를 가정할 수 있다.
도 13은 MOVe 밸브 및 직렬인 3개의 MOVe 밸브로부터 형성되는 MOVe 펌프의 3차원도 뿐 아니라 MOVe 밸브의 단면 실시예를 도시하고 있다. 이 실시예는 비아를 통해 구동 층으로 통하는 내부 채널을 갖는 유체 층을 도시하고 있다. 그러나, 밸브는 또한 채널이 유체 층의 표면에 형성되고 구동 층에 의해 덮이는 그 유체 층을 이용하여 형성될 수 있다. 유체 층(1301), 구동 층(1302) 및 공압 층(1303)은 서로 샌드위치된다. 미세유체 채널(1304)는 비아(1305)를 통해 구동 층으로 통한다. 밸브 시트(1306)는 구동 층과 접촉하여, 폐쇄된 밸브를 가져온다. 공압 층이 활성화될 때, 구동 층(1307)은 공압 챔버(1308) 내로 변형된다. 이것은 밸브를 개방하여, 액체가 흐를 수 있는 경로(1309)를 생성한다. 미세유체 채널(1304)에 대해 상대적인 공압 챔버(1308) 내의 압력은 구동 층(1302)의 위치를 제어한다. 구동 층은 압력이 미세유체 채널(1304)에 대해 상대적으로 공압 챔버에서 더 낮을 때 공압 챔버(1308)를 향해 변형될 수 있다. 대안으로, 구동 층은 압력이 공압 챔버에 대해 상대적으로 미세유체 채널에서 더 낮을 때 미세유체 채널(1304)을 향해 변형될 수 있다. 압력이 미세유체 채널 및 공압 챔버에서 같거나 거의 같을 때, 밸브는 폐쇄 위치에 있을 수 있다. 이 구성은 밸브가 폐쇄될 때 시트와 탄성중합체 층 사이에 완전한 접촉을 허용할 수 있다. 대안으로, 압력이 미세유체 채널 및 공압 챔버에서 같거나 거의 같을 때, 밸브는 개방 위치에 있을 수 있다. 공압 구동 밸브는 진공 또는 정압(positive pressure) 하에 있는 주입 라인을 이용하여 구동될 수 있다. 진공은 거의 하우스 진공이거나 하우스 진공보다 더 낮은 압력일 수 있다. 정압은 대략 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 또는 35 psi일 수 있다. 소스로부터의 압력 또는 진공을 전달하는 유체는 액체 또는 기체와 같은 임의의 유체일 수 있다. 기체는 공기, 질소 또는 산소일 수 있다. 액체는 유기 액체 또는 수성 액체, 예컨대 물일 수 있다.
MOVe 마이크로-밸브, 마이크로-펌프 및 마이크로 라우터는 밸브를 개방하고 폐쇄하는 폴리디메틸 실록산(PDMS)과 같은 변형가능 막 층 및 공압(또는 탄성중합체) 층을 2개의 유리 미세유체 층과 조합하여, 막을 변형하고 밸브를 구동할 수 있다. 미세유체 층은 다중 구성을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 탄성중합체 막은, 도 2에 도시되어 있는 바와 같이, 적어도 2개의 미세유체 채널 또는 불연속부(discontinuities) 전역에서 유체 흐름을 동시에 변조하여, 도 3a 및 도 3b에 도시되어 있는 바와 같이 적어도 3개 채널 밸브를 형성한다. 일부 실시예에서, 개방 채널, 고랑 또는 그루브는 하나의 유리 층의 표면 내로 식각될 수 있다. 다른 실시예에서, 채널은, 예컨대 터널, 튜브 또는 비아의 형태로 층에 내재할 수 있다. 최상단 유리 층에 식각된 유체 채널은 불연속적일 수 있고, 최상측 유리 층의 넥서스에서 대향하는 불연속 채널들을 브리지하는 제 2 유리 층에서 비아 또는 포트를 가져올 수 있는데, 이 때 비아는 밸브 시트로서 작용한다. PDMS 막은 밸브 시트에 대항하여 놓이고, 일반적으로 2개의 비아들 사이의 유체 경로를 폐쇄한다. PDMS 막의 반대 측면 상에는, 층에서의 식각에 의해 형성된 공압 변위 챔버가 풀-스케일 진공 또는 압력 소스에 접속된다. 소형화된 오프-칩 솔레노이드를 제어함으로써 진공 또는 압력(대략 절반의 대기)은 가요적 막의 간단한 변형에 의해 밸브를 개방하거나 폐쇄하도록 PDMS 막에 적용될 수 있다. 예컨대, 막으로의 진공 적용은 밸브 시트로부터 막을 편향시켜, 밸브를 개방한다.
본 발명의 다이어프램 밸브는 정의된 부피의 액체의 배수량을 가질 수 있다. 밸브가 폐쇄 위치 또는 개방 위치로 이동할 때 다이어프램 밸브는 정의된 부피의 액체의 배수량을 가질 수 있다. 예를 들어, 밸브가 개방될 때 다이어프램 내에 포함된 유체는 밸브가 폐쇄될 때 다이어프램 밸브 외부로 이동한다. 유체는 마이크로채널, 챔버, 또는 기타 구조 내로 이동할 수 있다. 다이어프램 밸브는 약 1000, 750, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.25, 또는 0.1 ㎕이거나 대략 그 정도까지 또는 대략 그보다 적거나 많은 배수량을 가질 수 있다. 다이어프램 밸브는 도 3a 및 도 3b에 각각 도시된 바와 같이 인-라인 밸브 또는 관통 밸브일 수 있다. 도 3a에서, 다이어프램 밸브에서 밸브 시트의 위치는 수평 채널에서 수직 바에 의해 도시되어 있다. 밸브의 폐쇄는 탄성중합체 층과 밸브 시트와의 접촉에 의해 수평 채널을 따라 흐름을 감소시키거나 차단하는 것에 의한다. 도 3b에서, 밸브 시트는 수평 채널을 따라 배치된다. 중합탄성체 층과 밸브 시트와의 접촉에 의한 밸브의 폐쇄는 수평 채널을 따른 유체 흐름을 방해하거나 감소시킨다. 유체는 관통 밸브가 개방되거나 폐쇄될 때 수직 채널을 따라 흐를 수 있다. 도시된 관통 밸브는 도 4a 및 도 4b에 예시되어 있다. 도 4a는 2개의 채널들 사이의 접합점에 배치된 관통 밸브를 갖는 2개의 교차 채널을 도시하고 있다. 도 4a는 수평 채널의 유체가 수평 채널의 유체와 유체적으로 접속되지 않지만 액체는 밸브가 폐쇄될 때 수직 채널에서 관통 팰브를 지나 흐를 수 있도록 하는 폐쇄 위치에 있는 밸브를 도시하고 있다. 도 4b는 수직 채널이 수평 채널과 유체적으로 접속되도록 하는 개방 위치의 관통 밸브를 도시하고 있다.
도 5a 및 도 5b는 폐쇄 시 모든 3개의 채널들 사이에서 유체 흐름을 방해하거나 감소시키는 밸브에 의해 접속되는 3개의 채널을 도시하고 있다. 도 5a는 모든 채널이 차단되도록 하는 폐쇄 위치의 3-방향 밸브를 도시하고 있다. 도 5는 유체 교환이 모든 3개의 밸브들 사이에서 일어날 수 있도로 하는 개방 위치의 밸브를 도시하고 있다.
관통 밸브 및 인-라인 밸브 상에서의 변화는 2, 3, 4, 또는 그보다 많은 채널의 교차점에 위치하는 밸브를 포함할 수 있다. 밸브 시트 또는 그 밖의 구조는 밸브의 폐쇄가 채널 들 중 하나 이상의 채널에서의 흐름을 방해하거나 감소할 수 있는 한편 다른 채널들 중 하나 이상의 채널에서 유체가 흐르게 하도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 흐름은 5개의 채널 중 3개의 채널을 따라 차단될 수 있지만, 흐름은 5개의 채널 중 2개의 채널을 통해 계속될 수 있다. 관통 밸브는 또한 T-밸브라고 지칭될 수 있는데, 이것은 미국 특허 출원 제12/026,510호 및 제WO 2008/115626호에 설명되어 있으며, 이것들은 각각 본 명세서에서 그 전체가 참조로서 인용된다.
3개가 직렬로 놓일 때, 다이어프램 밸브는 양의 변위 펌프로서 기능하는 다이어프램 펌프로서 기능할 수 있다. 셀프-프라이밍(Self-priming) MOVe 펌프는 3개의 밸브(4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 밸브를 포함하지만 이러한 것으로 제한되지 않음)의 동작을 조화시킴으로써 이루어질 수 있으며, 어느 방향으로든 흐름을 생성할 수 있다. 다양한 유속은 구동 시퀀스의 타이밍, 다이어프램 크기, 변화하는 채널 폭, 및 그 밖의 온-칩 치수에 의해 달성될 수 있다. 라우터는 이러한 밸브 및 펌프로부터 유사하게 형성될 수 있다. 라우터는 중앙 다이어프램 밸브에 접속하는 별도의 채널 상에서 3개 이상의 밸브를 각각 이용하여 형성될 수 있다. 버스 구조도 또한 생성될 수 있다.
미세유체 채널을 따라 놓인 다이어프램 밸브들의 예는 도 21, 도 22, 도 3, 도 24 및 도 25에 도시되어 있다. 도 21은 혼합 채널(110)에 유체적으로 접속되는 제 1 채널(107) 및 제 2 채널(505)을 도시하고 있다. 제 1 인-라인 다이어프램 밸브(507)는 제 1 채널을 따라 놓인다. 제 2 인-라인 다이어프램 밸브(505)는 제 2 채널을 따라 놓인다. 2개의 인-라인 밸브(511, 513)는 혼합 채널을 따라 위치한다. 펌프는 흐름 경로를 따라 선형적으로 배치된 3개의 다이어프램 밸브에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 밸브(507, 511, 513)는 제 1 펌프를 형성할 수 있고, 밸브(505, 511, 513)는 제 2 펌프를 형성할 수 있다. 중앙에 위치한 밸브, 즉 밸브(511)는 펌핑 밸브일 수 있다. 펌핑 밸브는 본 명세서에서 설명된 바와 같이 바람직한 스트로크 또는 변위 부피를 가질 수 있다. 제 1 펌프는 제 1 채널로부터 혼합 채널로 또는 그 반대로 액체를 이동시킬 수 있다. 제 2 펌프는 제 2 채널로부터 혼합 채널로 또는 그 반대로 액체를 이동시킬 수 있다. 제 1 펌프는 제 2 채널에서의 유체 흐름이 밸브(505) 또는 제 2 채널이나 제 2 채널에 접속된 다른 채널 상에 배치된 다른 밸브의 폐쇄에 의해 차단되는 동안에 동작할 수 있다. 도 22는 혼합 채널(110)에 접속되는 제 1 채널(107) 및 제 2 채널(108)을 도시하고 있다. 제 1 채널을 통한 흐름은 인-라인 밸브(507)에 의해 제어될 수 있고, 제 2 채널을 통한 흐름은 관통 밸브(505)에 의해 제어될 수 있다. 도 21에 도시된 바와 유사하게, 혼합 채널은 2개의 인-라인 밸브(511, 513)를 가질 수 있다. 도 23은 3개의 채널을 따라 위치한 미세유체 밸브의 다른 배열을 도시하고 있다. 제 1 채널(107)은 2개의 인-라인 밸브(701, 703)를 가지며, 제 2 채널(108)은 2개의 인-라인 밸브(705, 707)를 가질 수 있다. 제 1 및 제 2 채널은 혼합 채널(110)에 접속될 수 있다. 접합 밸브(709)는 제 1 채널, 제 2 채널 및 혼합 채널 사이의 교차점에 배치될 수 있다. 접합 밸브의 폐쇄는 제 1 채널, 제 2 채널 및 혼합 채널에서의 유체 흐름을 방해하거나 감소시킬 수 있다. 접합 밸브(709)는 직사각형 형상 또는 도 5a에 도시된 바와 같은 형상으로 성형된 시트를 가질 수 있다. 도 24는 혼합 채널(807)에 접속된 제 1 채널(801), 제 2 채널(805) 및 제 3 채널(803)을 도시하고 있다. 밸브 및 채널은 도 21에 도시된 밸브 및 채널과 동일한 방법으로 동작할 수 있다. 도 24를 참조하면, 유체는 밸브(805, 803)의 폐쇄에 의해 제 2 채널 및 제 3 채널에서의 유체 흐름을 방해하거나 저지하면서 제 1 채널로부터 혼합 채널로 이동될 수 있다. 도 25는 혼합 채널(905)에 접속된 제 1 채널(903), 제 2 채널(902), 제 3 채널(904)을 도시하고 있다. 접합 다이어프램 밸브는 도 23에 도시된 접합 다이어프램 밸브와 유사하게 제 1 채널, 제 2 채널, 제 3 채널 및 혼합 채널 사이의 교차점에 배치될 수 있다. 밸브 및 채널은 도 23에 도시된 밸브 및 채널과 유사한 방법으로 동작할 수 있다.
도 26, 도 27 및 도 28에 도시되어 있는 바와 같이, 혼합 채널은 가변 단면적의 챔버를 가질 수 있다. 챔버의 형상은 장방형(201), 구형(110), 또는 직사각형(401)일 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 챔버는 챔버를 통과하는 유체의 혼합을 향상시키도록 불규칙적으로 성형될 수 있다. 탄성중합체 층은 챔버의 한쪽 벽을 형성할 수 있다. 탄성중합체 층은 챔버의 부피가 가변적이도록 변형될 수 있다. 탄성중합체 층은 챔버 내에서의 혼합이 향상되도록 하는 속도로 변형될 수 있다.
유체를 펌핑하는 데 다이어프램 밸브를 이용하는 것은 유체의 덩어리를 마이크로채널 내로 이동시킬 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 2개의 상이한 유체는 제 1 유체의 덩어리가 마이크로채널에서 제 2 유체의 덩어리에 대비하여 레이어되도록 마이크로채널 내에 펌핑될 수 있다. 제 1 유체 및 제 2 유체는 상이한 유체일 수 있다. 제 1 유체 및 제 2 유체는 상이한 콤포넌트를 포함할 수 있다. 유체는 반응제 및 시료 용액일 수 있다. 반응제는 자기 반응 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드를 포함하는 용액일 수 있다.
일부 실시예에서, 미세유체 칩 장치는 샘플 또는 반응제(예컨대, 라벨링돈 뉴클레오티드)를 포함할 수 있는 하나 이상의 저장소를 포함한다. 저장소는 바람직하게는 본 명세서에 개시된 마이크로채널들 또는 밸브들 중 하나 이상에 유체적으로 연결된다.
마이크로칩 또는 모세관 상에서 유체들을 혼합할 능력이 개시된다. 밸브의 적절한 조합을 구동함으로써 채널들 또는 저장소들 중 하나로부터의 용액이 중앙 다이어프램 밸브 내로 주입될 수 있고, 상이한 채널 내로 배출되어 유체 회로에서 액체를 루팅한다. 액체는 제한 없이 분석물질, 생화학적 시료, 화학적 및 생화학적 반응제, 완충제, 결합 모이어티, 비드, 자기 반응 입자, 검출 모이어티, 및 분석이나 생화학적 또는 화학적 반응의 성능에 이용되는 그 밖의 물질을 포함할 수 있다.
MOVe 밸브, 펌프 및 라우터는 영속적이고, 낮은 비용으로 쉽게 제조되며, 조밀한 어레이에서 동작할 수 있고, 낮은 불용 체적(dead volume)을 갖는다. MOVe 밸브, 펌프 및 라우터의 어레이들은 나노바이오프로세서 마이크로칩과 같은 마이크로칩 상에서 쉽게 제조된다. 일 실시예에서, 마이크로칩 상의 모든 MOVe 밸브, 펌프 및 라우터는 테슬론 박판과 같은 단일 막, 실리콘 탄성중합체, 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리이미드, 마이라, 라텍스, 비톤, 폴리카보네이트, 아크릴, 산타프렌, 폴리우레탄 또는 부나를 이용하여 간단한 제조 프로세스에서 동시에 생성된다. 칩 상에 5개의 MOVe 펌프를 제조하는 데에는 500개의 것을 생성하는 것과 동일한 비용이 든다. 이 기술은 마이크로칩 상에 복잡한 미세유체 및 나노유체 회로를 생성할 능력을 제공한다. 따라서, 본 명세서에서의 개시내용은 칩 상에 복잡한 마이크로-, 나노- 및 피코-유체 회로를 생성할 방법 및 능력을 제공하며, 칩 상에 가상의 임의의 반응 또는 분석의 구현을 허용한다. 일반적으로, 이 기술은 용액 이온 강도 및 표면 오염에서의 변화에 적어도 실질적으로 둔감할 수 있고, 인가된 전기장을 요구하지 않는다.
칩은 일반적으로 복수의 유체 회로를 포함할 것이다. 각각의 회로는 밸브, 라우터, 펌프(예컨대, 직렬로 3개의 독립적으로 동작가능한 밸브), 챔버 및 포트와 같은 기능 소자 및 미세유체 채널을 포함한다. 미세유체 장치의 미세유체 회로의 예시적인 개략도가 도 6에 도시되어 있다. 이것은 공통 포트(70)를 공유하는 3개의 회로를 도시하고 있다. 미세유체 회로는 시료 입력 영역 또는 저장소(70)로부터 유체를 이동시킬 수 있고, 이들을 밸브(20)에서 반응제 또는 그 밖의 물질과 혼합할 수 있으며, 이들을 미세유체 칩 장치(30, 40) 내의 다른 영역으로 전달할 수 있다. 2개 또는 3개 또는 그 이상의 유체 스트림은 적절한 수의 밸브, 펌프 및 채널의 구성에 결합될 수 있다. 스트림은 시료, 반응제, 완충제, 및 그 밖의 콤포넌트를 포함할 수 있다. 마이크로채널(70) 및 포트는 폭 또는 높이가 변할 수 있다. 일 실시예에서, 시료 및 반응제는 배양 및/또는 프로세싱을 위해 연장 쉘프 영역 내의 구불구불한 채널(60)에 전달되며, 이어서 게이트 벨브(50)를 통해 미세유체 장치(90) 내의 출력 영역으로 반환된다. 처리된 시료는 또한 자기 반응 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드(40)와 같은 분석물질 또는 그 밖의 콤포넌트의 제거를 위한 영역으로 이동될 수 있다. 개별 유체 흐름은 MOVe 밸브 또는 그 밖의 밸브(10)를 포함하는 3개 이상의 밸브를 포함하는 펌프에 의해 이동될 수 있다. 밸브는 변형가능 구조의 구동, 온도와 압력의 변화를 생성할 수 있다. 2개 이상의 스트림이 MOVe 및 그 밖의 마이크로밸브를 이용하여 조합될 수 있다. 일 실시예에서, MOVe 밸브는 셀프-프라이밍이고 컴퓨터 제어 하에 있으며, 그들은 어느 하나의 방향으로 구동될 수 있고, 단순히 2개의 공동 결합된 펌프를 구동하여 미세유체 칩 장치 내의 2개 영역으로 시료를 이동시킴으로써 시료를 2개의 스트림으로 분할하는 데 동일한 회로가 이용될 수 있다.
특정 실시예에서, 칩은 복수의 병렬 회로를 포함한다. 이러한 실시예는 24개의 시료를 위해 구성된 미세유체 칩을 예시하고 있는 도 7에 도시되어 있으며, 미세유체 칩 장치의 연장 쉘프 부분 상에 구불구불한 패턴으로 배열되는 24개의 유체 회로들의 어레이를 갖는다.
B. 유체 층의 분리부
미세유체 칩 장치는 유체 층이 유체 채널에서의 흐름을 제어하는 층으로부터 분리된 (예컨대, 커버되지 않은) 영역을 갖는다. 예를 들어, 유체 층은 공압 층에 의해 커버되지 않으며, 특정 실시예에서는 구동 층에 의해 커버되지 않는다. 특정 실시예에서, 이 분리부는 샌드위치 층의 에지를 넘어 연장하는 유체 층의 연장부의 형태를 취하는데, 쉘프는 하나 이상의 미세유체 채널을 선택적으로는 구불구불한 구성으로 포함한다. 다른 실시예에서, 유체 층은 공압 층 내에 홀을 갖는 샌드위치를 형성하는 것처럼 분리 영역을 둘러싸고, 그와 달리 커버된 유체 층을 노출시킬 수 있다.
일 실시예에서, 유체 채널이 유체 층 내부에 있고 일반적으로 비아를 통해 구동 층으로 통하도록 유체 층이 구성될 때, 연장부 또는 쉘프는 변형가능 막 또는 공압 층을 갖지 않는다. 따라서, 쉘프는 유체 채널을 정의하는 제 1 및 제 2 층을 포함할 수 있는 유체 층의 연장부를 포함한다. 연장부는 하나 이상의 미세유체 채널을 선택적으로는 구불구불한 구성으로 포함한다.
다른 실시예에서, 유체 채널은 유체 층의 표면 내의 그루브를 구동 층과 중첩시켜 형성된다. 이 경우, 분리부 또는 쉘프는, 유리 층 또는 상측 표면을 제공하고 연장부 내의 미세유체 채널을 실링하는 다른 적합한 물질과 중첩될 수 있다. 대안으로, 이 커버링은 구동 층의 물질일 수 있다. 일 실시예에서, 분리부는 제 1 영역의 채널로부터 나오고, 구불구불한 구성의 분리부 내에서 연장되며, 제 1 영역의 상이한 채널로 되돌아간다. 다른 실시예에서, 분리부는, 제 1 영역으로부터 나오고, 구불구불한 또는 다른 조밀한 패턴 구성으로 분리부 내에 연장되며, 제 1 영역으로 되돌아가는 복수의 인접 채널을 포함한다. 일부 실시예에서, 분리부는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24개 또는 그보다 많은 인접 유체 채널을 포함한다(도 7).
예시적인 실시예에서, 미세유체 장치의 분리 쉘프 부분의 채널은, 생화학적 또는 화학적 반응의 개시, 배양, 열 사이클링 또는 종료를 위해, 열 조절기로부터 구불구불한 채널 내에 포함된 유체 시료로의 효율적인 열 전달을 촉진하기 위한 최대 0.2, 0.5, 0.75, 1, 또는 2이거나 이보다 작은 높이 대 폭의 종횡비를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 채널은 일정한 종횡비를 갖는다. 다른 실시예에서, 채널은 채널의 길이를 따라 가변 종횡비를 갖는다. 분리된 쉘프 부분의 채널은 상이한 패턴, 예컨대, 구불구불한, 곡선, 지그-재그 등을 가져, 채널의 증가된 길이 및 표면 면적을 제공하도록 생성될 수 있고, 높은 밀도의 개별 채널이 미세유체 장치의 연장된 쉘프 부분 내에 콤팩트 어레이로서 통합되게 할 수 있다. 분리 부분에서 채널의 그러한 구성에 의해 전달되는 긴 경로의 우수한 부피-대-표면 비율은 시료와 도입된 반응제와의 혼합 및 시료 혼합물에 대한 열 전달이나 냉각 또는 온도의 조절 모두에 이득을 갖는다. 채널의 부피 대 표면 비율 때문에, 연장된 쉘프 영역의 각 채널 내에 포함된 작은 시료(0.01-10 ㎕)의 온도는 열 조절기의 온도에 따라 급속하게 평형을 유지한다. 다른 실시예에서는, 낮은 표면 대 부피 비율을 갖는 넓은 챔버가 사용될 수 있다.
더 많은 제어를 허용하기 위해, 다른 실시예에서, 분리부의 한 쪽 또는 양쪽 표면은 방열부를 포함한다. 이들은, 예를 들어 노출된 모든 부분 또는 일부 부분을 커버하고 발열기의 다른 쪽 측면으로부터 제공된 열을 스프레드하는 금속 스트립 또는 그래파이트 스트립을 포함한다. 다른 실시예에서, 열 인슐레이터는 분리된 부분의 적어도 일부분과 열 접촉하여 분리된 영역 위에서 공기원(ambient air)의 효과를 줄이도록 제공된다.
C. 유체 및 공압 다기관
특정 실시예에서, 칩은 유체 및/또는 공압 다기관과 짝을 이룬다. 이러한 다기관은 칩의 유체 층 또는 공압 층 내의 개구와 짝을 이루는 개구를 포함하여 칩의 미세유체 회로 내로의 시료 또는 반응제의 도입을 허용하거나 유체 회로로부터 반응 생성물과 같은 물질을 제거하게 한다. 유체 다기관은 도 7에 도시되어 있다(704).
II. 기구(instrument)
A. 열 조절기(thermal regulator)
본 발명의 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 미세유체 채널을 포함하는 분리부는 열 조절기와 열 접촉한다. 열 조절기는 온도를 조절하는 임의의 장치일 수 있다. 이것은, 예를 들어 전압이 인가될 때 가열하는 저항성 와이어, 저항성 히터, 분리된 부분을 향해 뜨겁거나 차가운 공기를 보내는 팬, 펠티에 장치, 프로젝션 전구와 같은 IR 열원, 포함된 장치 내의 순환 액체 또는 기체, 및 마이크로파 가열을 포함한다.
분리된 부분과 열 조절기 사이의 열 접촉은 분리된 부분의 열 조절 및 그에 포함된 유체 시료를 생화학적 또는 화학적 반응의 배양 및/또는 조절을 위해 제공한다. 열 조절기와 열 접촉하는 연장된 쉘프 영역의 미세유체 채널 내로의 시료, 반응물 및 그 밖의 반응제의 도입을 제어하는 능력과 함께 상이한 온도 및 배양 시간을 위해 프로그래밍될 열 조절기의 능력은 미세유체 채널 내에서 반응 시간, 온도 및 반응 조건을 제어할 능력을 제공한다. 일 실시예에서, 미세유체 칩 장치의 분리된 부분의 제 1 표면 사이의 열 접촉은 미세유체 칩 장치를 열 조절기의 제 1 표면 또는 방열부에 대해 안전하게 함으로써 설정된다. 미세유체 칩 장치가 방열부에 부착되는 경우, 미세유체 칩 장치의 분리된 부분과 열 조절기의 가열 소자 사이에는 에어 갭이 있을 수 있다. 미세유체 장치는 하나 이상의 볼트, 스크류, 핀, 클립, 브래킷, 또는 그 밖의 안정 장치에 의해 열 조절기에 고정될 수 있다(도 12). 일 실시예에서, 미세유체 장치의 분리된 부분의 제 1 표면은 하나 이상의 열 조절기를 커버하는 열 조절기의 평평한 표면 또는 압반(platen)과 열 접촉한다. 다른 실시예에서, 분리된 부분의 제 1 표면은 열 조절기의 슬롯 표면 또는 방열부와 열 접촉한다(도 12). 후자의 실시예에서, 하나 이상의 열 조절기는 슬롯 표면에서 하우징되고, 분리된 부분의 제 1 표면은 미세유체 칩 장치가 열 조절기에 고정될 때 방열부의 슬롯 부분을 실질적으로 커버하거나 브리지한다. 다른 실시예에서, 미세유체 장치의 분리된 부분의 제 1 표면은 열 조절기의 제 1 표면과 열 접촉하고, 분리된 부분의 제 2 표면은 제 2 열 조절기와 열 접촉한다. 다른 실시예에서, 분리된 부분의 제 1 표면은 열 조절기의 제 1 표면과 열 접촉하고, 분리된 부분의 제 2 표면은 인슐레이터와 열 접촉한다.
열 조절기는 부착된 미세유체 칩 장치의 분리된 부분을 온도 조절, 배양 또는 열 사이클링하기 위해 구성된 하나 이상의 온도 센서, 예컨대, 열전쌍(thermocouples), 서미스터(thermistors), RTDs, 및 하나 이상의 조절기를 포함하는 전기 장치일 수 있다. 이번에는, 미세유체 장치의 분리된 부분 내로 도입된 유체 생물학적 또는 화학적 시료는 다수의 생화학적 또는 화학적 절차나 프로세스 중 하나 이상의 것을 실행하기 위해 반복적인 방법으로 가열, 배양, 냉각 또는 열 순환된다. 일 실시예에서, 열 조절기는 열 조절기의 폭을 실질적으로 횡단하는 2개의 병렬 금속 저항성 온도 조절 봉, 와이어 또는 코일을 포함한다. 열 조절기는 열 조절기가 확장되는 것처럼 수축하도록 구성되는 집적된 저항성 스프링 소자를 갖는 인슐레이터에 의해 각각의 말단에 존속될 수 있다. 따라서, 장치는 와이어가 실질적으로 직진인 방향을 유지하도록 바이어싱될 수 있도록 편향 소자를 포함할 수 있다. 예컨대, 도 12의 1205를 참조하라. 열 조절기는 니크롬, 백금, 티타늄과 같은 본 기술 분야에 알려져 있는 표준 저항 금속으로부터 제조될 수 있으며, 선택적으로 실리콘 카바이드로 코팅될 수 있다. 열 조절기는 장치 내에서 서로 평행하게 또는 다른 기하학적 형상으로 배향되는 1, 2, 3 또는 4개 이상의 개별 열 조절기를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 하나 이상의 열 조절기는 단일 조절기의 제어 하에 있다. 다른 실시예에서, 각각의 열 조절기는 개별 조절기의 제어 하에 있다. 열 조절기와 관련하여 조절기 및 온도 센서의 사용은 설정 지점뿐 아니라 온도 변화의 비율의 제어를 허용한다. 예를 들어, 온도 변화 비율은 1 ℃/sec보다 크거나, 2 ℃/sec보다 크거나, 3 ℃/sec보다 크거나, 또는 더 높은 온도 변화율일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예는 4개의 전원공급되고 제어되는 열 조절기를 포함한다. 일반적으로, 열 조절기는 미세유체 장치의 분리된 영역의 제 1 표면과 접촉하는 열 조절기의 제 1 표면 아래에 위치하거나 그 표면 내에 리세스된다. 실시예에서, 열 조절기는 미세유체 장치의 열 전사 표면 또는 분리된 영역과 직접 접촉하지 않는다. 일 실시예에서, 열 조절기는 온도 전도성 압반 아래 또는 내부에 위치한다. 다른 실시예에서, 열 조절기는 전도성 방열부의 리세스되거나 슬롯된 부분에 위치한다. 압반 또는 방열부는 높은 열 전도성을 갖지만 구리, 은, 알루미늄, 강철 또는 이들의 합금과 같은 낮은 열 용량을 갖는 금속으로 구성될 수 있는데, 이러한 것으로 제한되지는 않는다. 압반 또는 방열부는 열 조절기의 제 1 표면과 접촉할 때 미세유체 장치의 분리된 영역에 인접하게 구성된 압반 또는 방열부에 부착되거나 내장되는 하나 이상의 온도 센서를 더 포함한다. 일 실시예에서, 열 조절기는 열 조절기의 제어를 위한 조절기에 동작 가능하게 접속되는 하나의 온도 센서를 포함한다. 다른 실시예에서, 열 조절기는 대응하는 열 조절기 및 미세유체 장치의 부착된 분리 영역의 근접부에서 온도를 검출하는 각각의 열 조절기에 대해 하나의 온도 센서를 포함하고, 각 열 조절기의 제어를 위해 하나 이상의 조절기에 동작가능하게 접속된다. 열 조절기는 압반 또는 방열부의 기분 및 소자 도처에서 공기를 배출함으로써 장치를 급속하게 냉각시키도록 하는 하나 이상의 열 조절기 아래에 위치하는 하나 이상의 냉각 팬, 및 장치 외부로 공기를 배출하여 원하지 않은 열을 취하게 하는 수단을 더 포함할 수 있다(도 10). 실시예는 시료의 온도 조절 및 냉각이 신속하고 균일하게 일어나도록 하게 한다. 일 실시예에서, 하나 이상의 냉각 팬은 전체 장치에 냉각을 제공한다.
다른 실시예에서, 열 조절기는 별도의 열 구역, 또는 스테이션으로 구성되는데, 각각의 구역은 개별적인 열 조절기, 하나 이상의 온도 센서, 하나 이상의 팬, 및 해당 구역의 개별적인 열 제어를 위해 각 구역에 전용되는 조절기, 그 구역 위의 개별적인 압반 또는 방열부를 포함하며, 열 조절기는 또한 미세유체 장치의 분리된 영역이 열 구역과 접촉하도록 미세유체 장치를 부착시키고 접속시키도록 구성된다. 본 발명의 바람직한 실시예는 4개의 개별적으로 제어되는 열 구역을 포함하는데(도 9), 각각의 구역은 열 구역 또는 스테이션의 대응 표면과 물리적 접촉하는 분리된 영역과 부착된 미세유체 칩 장치를 허용하도록 구성된다(도 12).
본 발명의 교시는, 예를 들어 마이크로프로세서 또는 컴퓨터 제어 시스템과 같은 자동 제어를 포괄한다는 것이 이해될 것이다. 조절기, 온도 센서, 열 조절기, 냉각 팬 및 전기 전원은, 기록 매체 또는 입력 장치를 이용하여, 바람직한 시간 대 온도 프로파일을 통해 장치를 동작시키고 일정한 온도를 유지시키며, 온도 센서에 의해 생성된 신호에 대한 응답으로 온도를 조절 또는 교정하도록 프로그래밍될 수 있는 마이크로프로세서 또는 컴퓨터에 대한 기술 분야에 알려져 있는 표준 커넥터와 동작 가능하게 접속된다(도 11). 일 실시예에서, 마이크로프로세서는 장치의 개별적인 열 구역을 별도로 제어하도록 프로그래밍될 수 있다.
다른 실시예에서, 열 조절기는 열전기 펌프, 또는 펠티에 모듈을 포함하는데, 펠티에 모듈의 하나의 표면은 분리된 영역의 제 1 표면과 접촉하는 압반의 제 1 표면으로서 기능한다. 모듈은 펠티에 모듈의 제어를 위해 조절기에 동작가능하게 접속되도록 압반에 부착되거나 내장된 하나 이상의 온도 센서들을 더 포함한다. 펠티에 모듈이 그것을 통과하는 전류의 직접적인 제어에 의해 온도 조절 및 냉각 표면 모두로서 기능할 수 있기 때문에 장치는 미세유체 장치의 대응하는 분리 영역에서의 반응이 고정밀도로 제어될 수 있도록 압반의 일정한 온도 제어를 가능하게 한다. 조절기, 온도 센서 및 펠티에 모듈은 바람직한 시간 대 온도 프로파일을 통해 장치를 동작시키고, 온도 센서에 의해 생성된 신호에 대한 응답으로 온도를 조절하거나 교정하도록 프로그래밍될 수 있는 마이크로프로세서에 동작가능하게 접속된다.
B. 자석 어셈블리
다른 양태에서, 본 발명은 자석 어셈블리(1401)를 제공한다(도 14). 자석 어셈블리는 본 발명의 기구의 콤포넌트일 수 있다. 자석 어셈블리는 본 발명의 미세유체 칩 어셈블리의 하나 이상의 챔버 또는 영역에 자기장을 제공하는 데 이용될 수 있다. 예를 들어, 자석 어셈블리는 본 명세서에 개시된 포획 챔버에 자기장을 제공하는 데 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 자석 어셈블리는 하나 이상의 자석(1403)을 포함하는 자석 이동 장치(1402)를 포함한다. 자석 어셈블리는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그보다 많은 자석을 포함할 수 있다. 자석 어셈블리는 하나 이상의 자석을 고정하는 홀더(1404)를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 자석 어셈블리는 하나 이상의 자석을 고정하는 슬롯을 포함한다. 다른 실시예에서, 자석 어셈블리는 하나 이상의 자석을 고정하는 브래킷을 포함한다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 자석은 하나 이상의 평판, 볼트, 스크류, 핀, 클립, 브래킷, 또는 하나 이상의 자석을 어셈블리에 부착하도록 하는 고정 장치들의 조합에 의해 자석 어셈블리에 고정된다. 일부 실시예에서, 자석 어셈블리는 이동 가능하고, 기구에 대해 상대적으로 이동될 수 있다. 일 실시예에서, 자석 어셈블리는 칩 스테이션 어셈블리에 동작가능하게 접속되며, 액추에이터 또는 다른 기계적 장치에 의해 칩 스테이션 어셈블리 내에서 이동될 수 있다.
도 15에 일 실시예로서 예시되었지만, 자석 어셈블리(1501)는 액추에이터(1502)를 더 포함할 수 있다. 액추에이터는 칩 스테이션 어셈블리 및 미세유체 장치에 대해 상대적으로 자석 어셈블리의 주어진 위치에서 위치, 이동 및 시간을 조절하기 위한 마이크로프로세서 또는 컴퓨터 제어일 수 있는 제어 장치 및 전원에 동작가능하게 접속될 수 있다.
액추에이터는 모터 및 기계적 장치(1502), 예컨대 레버, 회전 스크류, 로드, 스프링, 쉘프, 브래킷, 또는 자석 어셈블리를 이동시키도록 접속되고 동작가능하게 구성되는 플랫폼(1503)을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 액추에이터는 선형 액추에이터이다. 일 실시예에서, 하나 이상의 자석(1504)을 포함하는 어셈블리는 하나 이상의 미세유체 칩(1506)을 홀딩하는 스테이션에서 기능적 위치(1505) 내로 또는 그로부터 멀어지도록 이동될 수 있다. 일 실시예에서, 기능적 위치 내로의 이동은 자석이 미세유체 칩 스테이션(1505)의 영역에 가까운 근접부 내로 이동되도록 액추에이터에 의해 달성될 수 있다. 일 실시예에서, 액추에이터는 하나 이상의 미세유체 칩 장치, 예컨대 포획 챔버/밸브의 분리된 영역과 관련하여 기능적 또는 포획 위치로 자석 어셈블리를 이동시킬 수 있다. 예를 들어, 자석은 그것이 미세유체 흐름 조건 하에서 칩 내의 상자성 마이크로입자를 포획하거나 움직이지 못하게 할 정도로 충분한 힘을 가하도록 하는 위치 내로 이동될 수 있다. 다른 실시예에서, 액추에이터는 기능적 위치로부터 해제 위치로 자석 어셈블리를 이동시킬 수 있다. 액추에이터는 또한 열 조절기 장치 상의 칩 스테이션에 접속되는 하나 이상의 미세유체 칩의 이산 위치와 관련하여 자석 어셈블리의 위치를 가변적으로 조절할 수 있다.
도 16은 입력/출력 커넥션(1605)에 접속된 열 조절기(1603)용 전기 회로와 함께, 기구에 접착된 4개의 미세유체 칩 어셈블리(1602)를 포함하는 본 발명의 기구(1601)의 실시예를 예시하고 있다. 공압 도관(1605)은 공압 포트(1606)를 통해 공압 액추에이터(1607)로 급전되어 미세유체 칩의 포트 및 밸브를 제어한다. 4개의 미세유체 칩 어셈블리는 서로 병렬로 배치된 것으로 도시되어 있다. 미세유체 칩 어셈블리는 수동 스크류, 레버, 또는 래치에 의해 기구(161)에 고정될 수 있다.
도 17은 칩 스테이션과 관련하여 열 조절기를 통해 동작 가능하게 접속된 자석 어셈블리를 포함하는 기구의 실시예의 부분도를 예시하고 있다. 장치는 브래킷(1702)에 의해 병렬 방향으로 홀딩된 4개의 자석들(1701)의 어레이 및 자석들 중 2개의 자석에 인접하게 위치한 2개의 칩 스테이션(1703)을 가질 수 있다. 자석 어셈블리의 접속 봉(1704)은, 열 조절기(1705)를 거쳐 자석을 홀딩하는 브래킷으로 통하여, 액추에이터에 대한 응답으로 미세유체 칩에 대해 상대적인 기능 위치 내로 또는 그로부터 멀어지도록 자석을 이동시킨다. 자석 어셈블리는 마이크로칩의 평면에 대해 수직으로 및/또는 상하 방향으로 이동할 수 있다.
기구는 액추에이터를 동작시켜 기구에 부착된 하나 이상의 미세유체 장치 내로 또는 그로부터 멀어지게 자석을 이동시키도록 프로그래밍될 수 있다. 액추에이터는 기구의 마이크로프로세서, 컴퓨터 또는 스위치로부터의 명령에 대한 응답으로 이동될 수 있다. 실시예에서, 기구는 상이한 분석 프로파일로 프로그래밍되어, 수행될 분석에 따라 시간의 함수 또는 분석 단계로서 자석 어셈블리를 다양한 위치 구성 내로 이동시킬 수 있다. 다른 실시예에서, 자석 어셈블리는 오퍼레이터에 의해 마이크로프로세서, 컴퓨터 또는 스위치 장치로의 입력을 통해 직접 제어될 수 있다.
1. 자석 어셈블리의 자석
자석 어셈블리의 자석은 영구 자석, 전자석 또는 희토 자석일 수 있다. 자석은 실드를 더 포함할 수 있다(도 18). 자석은 그것이 칩에 복수의 유체 회로, 예컨대 기하학적 형상으로 병렬 배치된 회로들 도처에 자기장을 인가하도록 하는 치수를 가질 수 있다(예컨대, 도 7). 자석(1801)은 긴 치수(1802), 중간 치수(1803) 및 짧은 치수(1804)를 가지며, 실질적으로 직사각형의 형상이다. 짧은 치수 및 긴 치수는 자북극(1805) 및 자남극(1806)을 정의하는 면들의 쌍을 정의한다. 실드(1807)는 자석의 2개의 면들과 접촉하여 진 치수와 짧은 치수를 브리지한다. 자석은, 일 실시예에서는 북극이 칩 스테이션에 대해 상대적으로 면하고 남극이 아래로 면하며, 다른 실시예에서는 남극이 위로 면하고 북극이 아래로 면하도록 자석 어셈블리 내에서 방향지어질 수 있다.
자석은, 영구 자석 또는 희토 자석의 경우에는 일정할 수 있고 또는 전자석의 경우에는 자석에 전기력의 인가에 의해 유도될 수 있는 자기력을 인가한다. 실드(2002)는 자기장(2003) 또는 부착된 자석(2001)의 플럭스를 왜곡하거나 그의 방향을 지시하는 물질을 포함한다. 실드는 자기장에 공기보다 더 높은 투자율을 갖는 물질로 구성되어, 자기장 라인이 보다 높은 투자율 실드 물질을 통해 최소 저항의 경로를 움직이고, 주변 공기에 보다 적은 자기장을 남길 수 있게 한다. 실드는 니켈, 철, 강철, 또는 이들의 다양한 합금으로 구성될 수 있다. 일 실시예에서, 실드는 스테인레스 강철을 포함한다(1010). 또한, 실드는 알니코(Alnico) 및 퍼말로이(Permalloy)를 포함하지만 이러한 것으로 제한되지 않는 철, 니켈 및 코발트의 다양한 합금을 포함할 수 있다. 한 가지 실험에서, 강철 실드를 N42 자석에 부착하는 효과가 테스트되었다. N42 자석은 16.6 T2/m (테슬라2/미터)의 평균 자기력 밀도 및 27.7 T2/m의 최대 자기력 밀도를 갖는다. 0.050" 두께의 강철 실드가 N42 자석에 부착될 때, 평균 자기력 밀도는 67.3 T2/m로 증가했고, 최대 자기력 밀도는 138.9 T2/m였다.
일 실시예에서, 도 20에 도시된 바와 같이, 본 발명의 자석 및 실드는 자기장이 왜곡되도록 구성되며, 필드 라인은 실질적으로 실드 내에 집중되고 압축되며, 다른 필드 라인은 실드 위에서 그로부터 멀어지도록 방출되고 반대 극으로 돌아간다. 따라서, 실시예에서, 실드된 자석은, 기능 위치에 놓일 때 자기력의 최대 밀도가 미세유체 칩의 영역 내에서 집중될 수 있도록 기구에 의해 배치될 수 있고, 또한 미세유체 칩 상의 자기장의 영향을 실질적으로 제거하도록 축소될 수 있다.
자석 및 부착된 실드는 기능 위치 내에서 적어도 약 15 T2/m , 적어도 약 20 T2/m, 적어도 약 25 T2/m, 적어도 약 30 T2/m, 적어도 약 50 T2/m, 적어도 약 140 T2/m 또는 적어도 약 160 T2/m의 집중된 자기장 밀도를 제공하도록 구성될 수 있다.
2. 자석 어셈블리 및 미세유체 장치
본 발명의 기구는 자석 어셈블리, 열 조절기, 및 동작가능하게 부착된 미세유체 칩을 구비한 미세유체 칩 스테이션을 포함할 수 있다. 도 19는 다양한 콤포넌트의 상대적인 위치의 비제한적 예를 예시하는 기구의 실시예의 부분도이다. 이 예의 기구는 3개의 다기관을 갖는 4개의 칩 스테이션(1901) 및 부착된 칩(1902)를 갖는 것으로 도시되어 있다. 열 조절기의 가열 소자(1903)는 미세유체 칩의 연장된 영역 또는 쉘프 아래에 위치하며, 제어된 전기 회로에 의해 급전된다. 자석(1904)은 가열 소자에 대향하는 자석 면 상에 방향이 정해진 부착된 실드와 함께 가열 소자에 인접한 슬롯에 위치한다. 자석 어셈블리는 슬롯에서 자석을 상하로 이동시켜, 그들을 기능 위치에 놓거나 그로부터 제거하게 할 수 있다. 이 예시(도 19)에서, 도면의 자석은 북극이 위로 향하게 한다. 이 실시예에서, 자석 어셈블리의 자석은 순서대로 칩 스테이션을 위로 아래로 향하도록 면하게 하는 북극, 남극, 북극 및 남극의 교번하는 방위를 갖도록 구성될 것이다. 다른 실시예에서, 제 1 스테이션은 남극이 위로 향하고, 나머지 자석들은 순서대로, 북극, 남극, 북극으로 향하게 구성될 수 있다.
본 발명은 자석 어셈블리의 자석이 하나 이상의 포획 챔버/밸브를 포함하는 미세유체 스테이션의 영역에 근접하게 원거리 위치로부터 기능적 위치 또는 포획 위치 내로 이동될 수 있음을 제공한다(도 6의 40 참조). 일 실시예에서, 자석 어셈블리는 미세유체 스테이션의 포획 챔버/밸브 영역의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.7, 1, 2, 4, 6, 또는 8 mm 내에 있는 가까운 위치로 자석을 이동시키도록 구성된다. 다른 실시예에서, 자석 어셈블리는 복수의 인접 포획 챔버/밸브를 포함하는 부착된 미세유체 칩을 갖는 복수의 각 미세유체 스테이션의 영역의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.7, 1, 2, 4, 6, 또는 8 mm 내에 있는 가까운 위치로 자석을 이동시키도록 구성된다. 다른 실시예에서, 자석 어셈블리는 집중된 자기장력 또는 플러스를 스테이션에 부착된 각각의 미세유체 칩 도처의 실질적으로 선형인 영역에 제공하는 위치로 자석을 이동시키도록 구성되며, 미세유체 칩은 하나 이상의 포획 챔버/밸브를 각각 갖는 복수의 인접한 유체 채널을 포함한다. 일 실시예에서, 각각의 미세유체 칩은 각 회로에서 적어도 하나의 포획 챔버/밸브를 갖는 24개의 인접 유체 회로를 포함한다. 다른 실시예에서, 자석 어셈블리는 각 칩 스테이션의 미세유체 칩의 하나 또는 복수의 미세유체 회로의 포획 챔버/밸브에서 집중된 자기력을 실질적으로 제거하거나 감소시키는 원거리 또는 방출 위치로 기능 위치 또는 포획 위치로부터 자석을 이동시키도록 구성된다.
일 실시예에서, 자석 어셈블리는 기구의 칩 스테이션에 각각 동작가능하게 부착된 4개의 미세유체 칩들의 영역으로 집중된 자기력 또는 플럭스를 제공하는 위치로 자석을 이동시키도록 구성된다. 다른 실시예에서, 자석 어셈블리는 복수의 미세유체 칩의 기능 위치로부터 집중된 자기력 또는 플럭스를 실질적으로 제거하는 위치로 자석을 이동시키도록 구성된다. 다른 실시예에서, 자석 어셈블리는 분석 파라미터에 의해 요구되는 바와 같인 칩 스테이션과 관련한 가변 위치로 자석을 이동시키도록 구성된다.
3. 자석 어셈블리 및 마이크로 유체 장치의 사용
자석 어셈블리는, 예를 들어 미세유체 칩 장치 및 기구를 채용하는 분석 및 절차에서 사용되는 입자, 예를 들어 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자와 관련하여 반응제, 시료 및 분석물질의 이동, 포획, 누출, 및 배출에 이용될 수 있다. 자석 어셈블리는 미세유체 칩의 포획 챔버/밸브(40) 내에서 입자의 포획, 누출 및 방출에 특히 유용하다(도 6). 포획 챔버/밸브는 폴리디메틸 실록산(PDMS)와 같은 변형가능 막 층을 갖지만 밸브 시트를 갖지 않는 2개의 유리 미세유체 층 내에 dudd역 또는 개구로서 생성될 수 있다. 미세유체 칩은 미세유체 칩의 각 마이크로회로에서 2개 이상의 미세유체 채널에 접속되는 포획 챔버/밸브를 포함할 수 있다. 변형가능 층은 3개의 위치, 즉 제 1 변형 위치, 중립 위치, 및 제 2 변형 위치 중 하나에 있을 수 있다. 밸브를 제어하는 채널에 정의 공압력 또는 부의 공압력의 인가에 의함. 밸브를 스패닝하는 공압(또는 탄성중합체) 층은 제 1 또는 제 2 변형 위치 내로 변형된다. 막이 제 1 방향으로 변형될 때, 챔버의 부피 영역은 챔버 도처의 액체의 유속이 챔버에 접속된 미세유체 채널에서의 것에 대해 상대적으로 감소하도록 증가한다. 일 실시예에서, 막이 제 1 방향으로 변형되고 자석 어셈블리가 기능적 또는 포획 위치 내로 이동될 때, 챔버에 진입하는 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자는 챔버 내의 보다 느린 유속 및 집중된 자기장으로 인해 챔버 내에서 실질적으로 유지된다. 다른 실시예에서, 공압력이 인가될 때, 막은 중립 또는 비변형 위치로 되돌아가 챔버 도처의 유체의 유속이 증가하여 비드를 유지시키는 자기 저항력을 상회할 수 있다. 다른 실시예에서, 공압력이 인가되고(막을 중립 위치로 되돌리고), 자석 어셈블리가 원거리 또는 방출 위치로 되며, 유체 흐름이 챔버 내로 도입될 때, 비드는 챔버 내에서 유지되지 않고 유체 흐름과 함께 미세유체 칩의 다른 영역으로 이동한다. 다른 실시예에서, 자석 어셈블리가 방출 또는 원거리 위치로 이동되고, 포획 챔버/밸브의 막이 공압력에 의해 제 1 변형 위치로 변형될 때, 밸브는 펌프로서 작용하여 챔버 내에 있을 수 있는 유체 및 임의의 비드를 미세유체 채널 내로 이동시킨다.
포획 챔버/밸브는 비드와 연관된 물질 또는 분석물질의 후속 프로세싱과 비드 또는 입자의 포획를 위해 자석 어셈블리와 관련하여 사용될 수 있다. 이에 따라, 비드는 먼저 미세유체 채널에서의 제어된 유체 흐름에 의한 막의 변형, 기능 또는 포획 위치 내로의 자석 어셈블리의 이동, 및 챔버 내로의 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자의 도입에 의해 포획될 수 있다. 일 실시예에서, 포획된 비드 및 임의의 부착된 분석물질 또는 기판은 포획 챔버 내에서 비드를 홀딩하는 자기장의 억제력을 상회하지 않는 챔버 내로의 유체 도입에 의해 세척될 수 있다. 다른 실시예에서, 반응물, 라벨 또는 다른 분석 물질 또는 반응제는 비드와 연관된 분석물질, 반응물 또는 기판의 반응에 대해 포획된 비드를 억제하는 포획 챔버 내로 도입될 수 있다. 다른 실시예에서, 분석물질, 라벨 또는 다른 반응물은, 미세유체 칩의 다른 영역 또는 저장소로부터 포획된 비드를 갖는 포획된 챔버 내로의 그 밖의 물질, 액체 또는 온도 제어된 용액의 도입에 의해 포획되거나 억제된 비드로부터 해리될 수 있다. 본 발명은 포획 챔버/밸브의 공압 제어, 자석 어셈블리의 위치, 및 미세유체 채널로부터의 유체 흐름에 대한 다양한 순열에 의해 용액 및 반응제의 포획, 도입, 및 결합되거나 결합되지 않은 분석물질의 방출 에 대한 다양한 실시예의 조합을 제공한다.
일부 실시예에서, 비드는 항체, Fc 프라그먼트, Fab 프라그먼트, 렉틴, 폴리사카라이드, 수용체 리간드, DNA 서열, PNA 서열, siRNA 서열, 또는 RNA 서열을 포함하지만 이러한 것으로 제한되지 않는 기판에 링크된 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 마이크로구조의 하나 이상의 영역은 자기 응답 비드와 같은 비드 또는 입자를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 비드는 항체, Fc 프라그먼트, Fab 프라그먼트, 렉틴, 폴리사카라이드, 수용체 리간드, DNA 서열, PNA 서열, siRNA 서열 또는 RNA 서열을 포함하지만 이러한 것으로 제한되지 않는 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 자기 응답 입자는 590 nm, 580 nm, 570 nm, 560 nm, 550 nm, 540 nm, 530 nm, 520 nm, 510 nm, 500 nm, 490 nm, 480 nm, 470 nm, 460 nm, 450 nm, 440 nm, 430 nm, 420 nm, 410 nm, 400 nm, 390 nm, 380 nm, 370 nm, 360 nm, 350 nm, 340 nm, 330 nm, 320 nm, 310 nm, 300 nm, 290 nm, 280 nm, 270 nm, 260 nm, 250 nm, 240 nm, 230 nm, 220 nm, 210 nm, 200 nm, 190 nm, 180 nm, 170 nm, 160 nm, 150 nm, 140 nm, 130 nm, 120 nm, 110 nm, 100 nm, 90 nm, 80 nm, 70 nm, 60 nm, 50 nm, 40 nm, 30 nm, 20 nm, 또는 10 nm와 같은 600 nm보다 작은 치수를 갖는다. 일부 실시예에서, 자기 응답 비드는 철 화합물을 포함한다. 일 실시예에서, 자기 응답 비드는 페라이트 비드이다.
일부 실시예에서, 자기 응답 입자, 예컨대, 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자는 10-1000 nm, 20-800 nm, 30-600 nm, 40-400 nm, 또는 50-200 nm 사이의 직경을 갖는다. 일부 실시예에서, 자기 반응 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자는 10 nm, 50 nm, 100 nm, 200 nm, 500 nm, 1000 nm, 또는 5000 nm보다 큰 직경을 갖는다. 자기적 또는 상자기적 비드는 건조성일 수 있거나 액체에 부유될 수 있다. 유체 시료와 자기적 또는 상자기적 비드를 함유하는 제 2 용액 배지와의 혼합은 "Methods and Systems for Fluid Delivery"라는 명칭의 미국 특허 출원 제11/227,469호에서 설명된 것을 포함하여 본 분야에 알려져 있는 임의의 수단에 의해 일어날 수 있다.
일부 실시예에서, 시료의 분석물질(예컨대, 관심 분석물질 또는 비관심 분석물질)이 강자석이거나 그와 달리 자성을 가질 때, 그러한 분석물질은 하나 이상의 다른 분석물질(예컨대, 관심 분석물질 또는 비관심 분석물질)로부터 또는 자기장을 이용한 분석물질 공핍 시료로부터 분리되거나 제거될 수 있다. 예를 들어, 제 1 분석물질은 구체적으로 제 1 분석물질과 결합하는 항체에 연결되며, 항체는 자기 응답 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자에도 연결된다. 제 1 분석물질 - 자기적 또는 상자기적 비드 화합물 및 제 2 분석물질을 포함하는 분석물질들의 혼합물이 자기장 내로 전달될 때, 제 1 분석 물질- 자기적 또는 상자기적 비드 화합물은 포획될 것이고, 다른 셀은 계속해서 필드를 통해 이동한다. 그러면 제 1 분석물질은 자기장을 제거함으로써 방출될 수 있다.
일부 실시예에서, 분리될 것으로 희망되는 분석물질(예컨대, 관심 분석물질 또는 비관심 분석물질)이 강자성이 아니거나 자성을 갖지 않을 때, 자기 응답 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자는 그러한 분석물질과 선택적으로 결합하는 결합 모이어티에 연결될 수 있다. 결합 모이어티의 예는, 렉틴, 폴리펩티드, 항체, 핵산 등을 포함하지만 이러한 것으로 제한되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 결합 모이어티(적혈 세포, 암세포, 정자, 세포핵, 크로솜, 백혈 세포, 상피 세포, 박테리아, 바이러스 또는 균류와 같은)는 관심 분석불질과 선택적으로 결합하는 (Fab, Fc, sfv와 같은) 항체 또는 항체 프라그먼트이다. 따라서, 일부 실시예에서, 자기 반응 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자는 항체(바람직하게는 단일클론 항체)로 데코레이션될 수 있다.
자기 응답 입자는 시료와 접촉하기 전에 본 명세서에 개시된 마이크로구조들 중 임의의 하나 이상의 마이크로구조와 연결될 수도 있고, 또는 장치(들)로의 시료 전달 이전에 시료와 혼합될 수도 있다.
일부 실시예에서, 본 명세서의 시스템은 포획되거나 포획되지 않은 분석물질의 자성을 변경할 수 있는 반응제(예컨대, 자기적 또는 상자기적 비드)를 포함하는 저장소를 포함한다. 저장소는 바람직하게는 본 명세서에 개시된 마이크로구조들 중 하나 이상의 마이크로구조에 유체적으로 연결된다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 자기적 저장소는 크기-마이크로채널에 연결되고, 다른 실시예에서, 자기적 저장소는 포획 영역에 연결된다. 일 실시예에서, 시료는 웰(80)과 자기 반응 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자 및 도입된 결합 모이어티로 이동될 수 있고, 이어서 자기 응답 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자를 갖는 포획 챔버 영역(40)으로 더 이동되고, 자석 어셈블리가 기능 위치 내로 이돌될 때 자기장의 인가에 의해 포획된다. 온-칩 MOVe 펌프, 예컨대 10, 20, 30은 연장된 영역의 구불구불한 채널 내로 비드를 이동시키는 것과 가열 소자의 사용에 의해 제거 포트들(90) 중 하나로부터 제거되거나 국부적인 가열에 의해 방출될 수 있는 결합된 분석물질, 예컨대 정제된 핵산을 갖는 비드를 이동시킨다.
일단 분석물질의 자성이 변경되었다면, 그것은 시료의 다른 구성에 대해 상대적인 분석물질의 분리 또는 농축을 이루도록 하는 데 사용될 수 있다. 분리 또는 농축은 바람직한 분석물질을 자기장에 끌어당기는 데 자기장을 이용함으로써 정의 선택을 포함할 수 있고, 또는 비관심 분석물질을 끌어당기는 데 부의 선택을 이용할 수 있다. 어느 경우이든, 바람직한 분석물질을 포함하는 분석물질들의 개체군은, 분석 절차의 적절한 단계에서 기능적 위치 내로 자기적 어셈블리를 이동시킴으로써 포획 챔버/밸브에서 비드 또는 입자에 부착되는 물질을 먼저 또는 순차적으로 집중시킴으로써 분석 또는 추후 프로세싱을 위해 수집될 수 있다. 자석 어셈블리는 기능 위치로부터 제거되어, 비드 또는 입자를 방출할 수 있다. 연관된 분석물질을 갖는 비드 또는 입자는 미세유체 장치의 펌핑 밸브의 동작에 의해 수집 저장소로 이동된다. 다른 실시예에서, 비드 또는 입자는 다른 반응제의 추가 및 혼합을 위한 미세유체 장치의 영역 내로 이동될 수 있고, 추후 프로세싱 또는 화학적 반응 단계, 예컨대 PCR를 위해 연장된 영역의 반응 구역 내로 이동될 수 있다. 최종 생성 반응물은, 원하는 데로, 유체 장치로부터 유체 압력의 적절한 인가 및/또는 자석 어셈블리로부터 자기장력의 적절한 인가에 의해 수집되거나 분리될 수 있다.
III. 사용 방법
본 발명의 장치는 하나 이상의 반응을 수행하는 데 사용될 수 있다. 반응은 혼합, 가열, 자석 포획, 또는 다양한 다른 작용을 요구할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 미세유체 장치는 미세유체 채널에서 하나 이상의 시료 및 하나 이상의 반응물을 조합하는 데 사용될 수 있다. 시료 및 반응제는 본 발명의 장치 및 방법을 이용하여 혼합될 수 있고, 이어서 바람직한 온도에서 배양되어 특정 반응, 예컨대 효소 반응을 수행할 수 있다. 그러면, 반응 절차는 자기 응답 입자, 예컨대 자석에 의해 주변 용액으로부터 분리될 수 있는 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자에 고정된다.
A. 혼합
본 명세서에서 설명된 장치는 하나 이상의 유체를 혼합하는 데 사용될 수 있다. 혼합될 유체는 수성 액체 및/또는 자기적 또는 상자기적 비드와 같은 유리 비드 또는 자기적 비드와 같은 고체 입자를 포함하는 용액과 같은 액체일 수 있다. 유체는 채널, 미세유체 채널, 마이크로채널, 챔버, 밸브 또는 그 밖의 구조물에서 혼합될 수 있다.
필드는 대류력 및/또는 확산력에 의해 혼합될 수 있다. 예를 들어, 밸브는 2개의 유체 혼합물이 혼합되게 되도록 난류 조건을 도입하는 데 이용될 수 있다. 이것은, 밸브 내에 포함되어 난류 조건에 충분한 속도로 이동하는 유체의 속도 및 밸브 내에 있거나 그에 근접하여 포함된 2개의 유체의 속도가 대류력에 의해 혼합되도록, 예컨대 밸브를 폐쇄 및/또는 개방하는 방법으로 밸브를 구동함으로써 달성될 수 있다. 확산 혼합은 2개 이상의 유체들 사이에서 배양 시간을 증가시키거나 2개 이상의 유체 사이의 계면 영역을 증가시킴으로써 향상될 수 있다. 배양 시간은 장치를 통하는 유속을 감소시키는 것에 의하거나 구불구불한 채널 또는 다른 챔버의 사용에 의해 증가할 수 있다.
2개의 유체들 사이의 계면 영역은 2개의 유체의 덩어리를 채널 내에 택일적으로 주입함으로써 설립될 수 있다. 이것은 도 29에 도시된 바와 같은 적층된 덩어리의 배열을 생성하르 수 있는데, A는 제 1 유체의 덩어리를 나타내고, B는 제 2 유체의 덩어리를 나타내며, 계면 영역은 A와 B에 의해 나타내어지는 영역들 사이에 있다. 덩어리는 혼합될 하나 이상의 유체들의 불러스일 수 있다. 덩어리는 약 1000, 750, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.175, 0.1, 또는 0.08 ㎕이거나, 대략 그 정도에 달하거나, 대략 그보다 적거나, 대략 그보다 큰 부피를 가질 수 있다. 유체의 덩어리의 계면 영역들의 거리는 대략 1000, 500, 250, 200, 150, 100, 75, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 2, 1 또는 0.1 마이크론이거나, 그 정도에 달하거나, 대략 그보다 적을 수 있다. 유체의 덩어리의 계면 영역들 사이의 거리는 확산으로 인해 0.1, 1, 10, 또는 100 초에서 용액 내에 포함된 분자의 예상 변위 거리의 대략 0.1, 1, 10, 100, 또는 1000배에 달하거나 그보다 적을 수 있다. 덩어리는 본 명세서에 설명된 바와 같이 바람직한 변위 부피를 갖는 다이어프램 밸브의 이동에 의해 혼합 채널 내로 주입될 수 있다.
마이크로채널 내의 유체의 이동은 층류 조건 하에서 있을 수 있다. 층류 조건은 레이놀드 수를 판정함으로써 평가될 수 있다. 마이크로채널은 층류를 허용하는 치수를 가질 수 있다. 마이크로채널의 직경은 대략 5000, 2000, 1000, 750, 500, 400, 300, 200, 100, 75, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 2, 1, 0.5, 또는 0.25 마이크론이거나, 그 정도에 달하거나, 그보다 적을 수 있다. 마이크로채널은 대략 10 내지 20,000,000, 20 내지 10,000,000, 40 내지 5,000,000, 80 내지 2,500,000, 또는 100 내지 1,000,000 제곱 마이크론 사이의 단면적을 가질 수 있다.
유체의 덩어리가 서로 인접하게 배치되기 때문에, 유체의 덩어리들 사이의 계면 영역은 도 29에 도시된 바와 같이 덩어리가 마이크로채널 아래로 이동할 때 증가할 수 있다. 도 29에서, 제 1 유체의 덩어리 A와 제 2 유체의 덩어리 B 사이의 계면 영역은 101, 103, 104, 105, 및 106으로 나타내어지는데, 이는 덩어리가 아래 방향으로 이동될 때 계면 면적의 양적 변화를 나타낸다. 이론적으로 제한되는 일 없이, 마이크로채널의 벽 근거에서 유체 흐름 속도는 마이크로채널의 벽으로부터 더 멀리 떨어진 곳, 예컨대 마이크로채널의 중심에서의 유체 흐름의 속도보다 더 느릴 수 있다. 덩어리의 형상은 그들이 마이크로채널 아래로 이동하고 계면 면적이 증가할 수 있기 때문에 변할 수 있다.
이에 따라, 2개의 용액은, 채널에서 서로 인접한 액체의 교버하는 덩어리를 적층하고 적층된 액체를 채널을 통해 이동시킴으로써 혼합될 수 있다. 다른 실시예에서, 덩어리의 적층은 펌핑 챔버, 예컨대 덩어리의 아래로 넓은 밸브 챔버를 갖는 다이어프램 밸브 내로 유입되고 이어서 밸브로부터 펌핑될 수 있다. 덩어리가 밸브의 부피보다 적을 때, 여러 덩어리들의 적층은 밸브에 진입하고, 펌프 스트로크와 더 혼합된다.
특정 실시예에서, 밸브는 300 nℓ보다 적은, 예컨대 약 250 nℓ의 부피를 펌핑하고, 채널은 500 nm보다 적은, 예컨대 약 350 nm의 직경을 갖는다. 예를 들어, 1 ㎖의 각 유체가 혼합된다면, 그들은 전체 부피가 소비될 때까지 다이어프램 밸브의 교번하는 펌프 스트로크 시에 펌핑될 수 있다.
비교 시, 2개의 유체는, 2개의 유체가 마이크로채널 내에서 하향 방향으로 층류 조건 하에서 이동될 때 2개의 유체들 사이의 계면 면적이 변하지 않을 수 있도록 마이크로채널 내에 동시에 주입될 수 있다.
마이크로채널은, 본명세서에 개시된 바와 같이, 마이크로채널의 상향 부분의 단면 면적이 마이크로채널의 하향 부분의 것과 상이하거나, 그에 비해 증가하거나 감소하도록 규칙적이거나 불규칙한 형상을 가질 수 있다. 마이크로채널 형상은 마이크로채널 내에서의 혼합을 용이하게 할 수 있다. 일부 실시예에서, 마이크로채널은 탄성중합체 층의 구동이 채널의 가변 단면 면적을 허용할 수 있도록 벽과 같은 탄성중합체 층을 가질 수 있다. 탄성중합체 벽의 이동은 난류를 유도하거나 그와 달리 혼합될 유체들 사이의 계면 면적을 증가시킬 수 있다.
다양한 액체의 덩어리는 본 발명의 장치를 이용하여 미세유체 채널에서 서로 인접하게 배치될 수 있다. 예를 들어, 도 21에 도시된 채널 및 밸브의 배열은 미세유체 칩 내에 포함될 수 있고, 2개의 유체를 혼합하는 데 이용될 수 있다. 도 21을 참조하면, 제 1 채널(107)은 제 1 유체 및 제 1 밸브(505)를 포함할 수 있고, 제 2 채널(108)은 제 2 유체 및 제 2 밸브(505)를 포함할 수 있으며, 2개의 유체는 2개의 밸브(511, 513)를 갖는 혼합 채널(110)에서 조합될 수 있다. 밸브(511)는 펌핑 밸브일 수 있고, 밸브(513)는 배출 밸브일 수 있다. 밸브(507, 511, 513)는 밸브(505)가 폐쇄되는 동안 제 1 유체를 혼합 채널 내로 펌핑하는 데 사용될 수 있고, 밸브(505, 511, 513)는 밸브(507)가 폐쇄되는 동안 제 2 유체를 혼합 채널 내로 펌핑하는 데 이용될 수 있다.
미세유체 채널에서 제 2 유체에 인접한 제 1 유체의 덩어리를 위치지정하기 위한 펌핑 시퀀스는 다음과 같을 수 있다. 초기에, 밸브는 폐쇄될 수 있으며, 제 1 채널은 제 1 유체를 포함하는 제 1 소스에 유체적으로 접속될 수 있고, 제 2 채널은 제 2 유체를 포함하는 제 2 소스에 유체적으로 접속될 수 있다. 제 1 유체 및 제 2 유체는 상이할 수 있다. 제 1 유체는 밸브(507)(제 1 밸브)를 개방하고 나서 밸브(511)(펌핑 밸브)를 개방함으로써 배출 밸브를 향해 및/또는 혼합 채널 내로 이동될 수 있다. 펌핑 밸브의 변위 부피는 제 1, 제 2 또는 배출 밸브의 1, 1.5, 2, 5, 10, 20, 또는 50배일 수 있다. 제 1 밸브는 배출 밸브의 개방과 동시에 폐쇄될 수 있다. 대안으로, 제 1 밸브 및 배출 밸브는 거의 동시에 또는 순차적으로 구동될 수 있다. 펌핑 밸브는 폐쇄되어 배출 밸브를 향해 제 1 액체를 이동시킬 수 있다. 이어서 배출 밸브가 폐쇄될 수 있다. 제 2 유체는 제 2 밸브가 제 1 밸브가 펌핑 밸브 및 배출 밸브와 조합하여 사용되는 대신에 배출 밸브 및 펌핑 밸브와 조합하여 사용된다는 점을 제외하면 제 1 유체의 이동과 유사한 방법으로 혼합 채널 내로 이동될 수 있다. 제 2 밸브는 관통 밸브일 수 있다. 본 명세서에 개시된 밸브의 개방 및 폐쇄는 난류를 야기할 수 있다. 본 명세서에 설명된 방법 및 장치를 이용하는 유체의 총 체적 흐름은 대략 0.0001 내지 1000, 0.001 내지 100, 또는 0.01 내지 10 ㎕/sec 사이에 있을 수 있다.
유체 층의 분리부는 유체 채널 내의 유체 온도가 조절될 수 있는 가열 및/또는 냉각 영역으로서 사용성을 찾는다. 이것은 PCR과 같은 프로세스를 위한 열 순환 또는 사이클 시퀀스와 순환 순차를 포함할 수 있다.
미세유체 장치 및 열 조절기는 생화학적 또는 화학적 반응이 수행되는 시료의 준비, 프로세싱 및 복원에 활용성을 갖는다. 본 발명의 장치의 사용은 열 제어가 요망되는 유체 시료의 생화학적 및 화학적 조절을 허용한다. 열 조절기의 프로그래밍가능 특징 및 미세유체 장치의 연장된 쉘프 영역의 반응 구역들의 어레이와 부착하고 그에 열 접촉하는 능력은 본 기술 분야에 알려져 있는 많은 분석 및 절차에 유용한 조건 및 부피를 갖는 다수의 시료의 프로세싱을 허용한다.
일부 실시예에서, 다양한 칩은 내부 표준을 포함하는 PCR 마스터 혼합과 같은 반응제를 추가하고 MOVe 라우터를 사용하여 (달성된 다중화 정도에 따라) 입력 시료를 적절한 수의 반응으로 분리할 수 있다. 기록(archive) 및 재검사(retest)를 위한 시료는 입력 MOVe 라우터를 사용하여 부분 표본화(aliquot)될 수 있고, 그 후 임의의 정의 실시간 PCR 반응으로부터의 시료가 선택 및 검출될 수 있다.
B. 생화학적 반응
본 발명의 시스템은 DNA 서열화, 마이크로어레이 시료 준비, 유전자형, 유전자 발현, 생체방어(biodefense), 식품 모니터링(food monitoring), 포렌식(forensics), 단백질체학(proteomics) 및 세포 생물학(cell biology)과 같은 많은 분야를 포함하지만 제한되는 것은 아닌 다양한 분야에서 시료 준비 및 분석에서 활용성을 갖는다.
일 실시예에서, 미세유체 칩 장치 및 열 조절기를 포함하는 시스템은 생어(Sanger) 서열화와 같은 방법에 의해 분석을 위한 클린업과, 자동 사이클 핵산 서열화를 위한 시료를 준비하는 데 이용될 수 있다. 미세유체 장치는 분석 시료, 반응 반응제, 결합 모이어티, 검출 라벨을 수신하도록 구성될 수 있고, 시료 및 반응제의 측정된 부분 표본을 전달하도록 프로그래밍될 수 있으며, 이어서 배양 및 열 사이클링을 위해 본 명세서에 개시된 분리 영역의 마이크로채널 내로 펌핑될 수 있다. 열 조절기는 미세유체 장치의 분리 영역 및 내부의 채널 내에 위치하는 시료를 열적으로 조절하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 유체 시료는 연속 생화학적 또는 화학적 반응의 종료 또는 열 사이클링을 포함하는 다양한 열 조건 하에서 개시, 배양을 위한 반응제 또는 분석물질의 추가 또는 제거 후에 제 1 영역으로부터 분리 영역 내로 재도입될 수 있다.
열 조절기는 중합효소-의존 반응(polymerase-dependent reaction) 시에 변성, 어닐링, 및 신장 단계에 대응하는 사전결정된 온도 사이클을 통과하도록 프로그래밍될 수 있는데, 이러한 것은 PCR에서 DNA의 확장을 위해 또한 후속 분석을 위해 DNA의 사이클 서열화 준비를 위해 본 분야에서 사용된다. 열 조절기는 미세유체 칩 장치의 분리 영역 내의 온도를 변경하는 데 사용될 수 있으며, 이는 미세유체 칩 장치 내에서 온도 제어 반응을 허용할 수 있다. 예를 들어, 열 변성 단계에서, 마이크로프로세서는 이중 가닥 DNA가 단일 가닥 DNA로 변성되도록 열 조절기를 제어하여 온도 조절 전사 장치와 접촉하는 미세유체 장치의 대응하는 분리 영역 및 장치의 온도를 약 95 ℃로 상승시키는 신호를 조절기에 발신하도록 프로그래밍될 수 있다. 후속 어닐링 단계에서, 열 조절기 및/또는 냉각 팬은 프리머가 단일 가닥 DNA로 하여금 그것의 상보성 염기 서열에 결합하게 하기 위해 장치의 온도를 약 55 ℃로 낮추도록 설정된다. DNA 확장 단계에서, 열 조절기는 DNA 합성의 시작점으로서 프리머를 사용하여 DNA 중합효소 반응이 상보적 DNA를 확장하게 처리하기 위해 각각의 반응 영역의 내부 온도를 약 72 ℃로 상승시키도록 설정된다. 사용 시, 본 발명의 장치는 각 단계에서의 온도들 사이의 단축된 시간 주기(램프 시간)를 허용하여, 시료의 프로세싱을 위한 급속한 사이클 시간을 허용하게 한다.
일 실시예에서, 미세유체 장치는 시료 및 반응제를 분리 여역 내로 도입하고 이어서 반응이 완료되어 후속 분석을 위해 시료의 제거를 허용한 후에 복원 영역 내로 이들을 이동시키도록 프로그래밍될 수 있다. 다른 실시예에서, 미세유체 장치는 반응 시료를 저장소 또는 유체 구역 내로 이동시키고, 추가 반응의 반응물을 추가하고 시료를 추가 반응을 위한 분리 영역 내로 재도입하도록 프로그래밍될 수 있다. 다른 실시예에서, 미세유체 장치는 반응 시료를 저장소 또는 유체 구역 내로 이동시키고 반응제를 포획하고, 이어서, 예컨대 결합 모이어티로 코팅된 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자를 포획하도록 하는 자기장의 사용을 통해, 관심 분석물질의 물리적 분리를 위해 포획 영역 내로 시료를 이동시키도록 프로그래밍될 수 있다. 다른 실시예에서, 미세유체 장치는 반응 시료를 저장소 또는 유체 스트림 내로 이동시키고 검출 반응제 또는 모이어티를 추가하며, 이어서 후속 분석을 위해 시료의 제거를 허용하도록 시료를 복원 영역 내로 이동시키도록 프로그래밍될 수 있다. 본 분야에 알려져 있는 레이저 유도 형광성 라만, 플라스몬 공진, 면역포획 및 DNA 분석 장치는 MOVe 밸브에서 또는 쉘프 영역의 채널 내에서, 또는 미세유체 장치의 다른 부분 내에서 시료의 정보를 얻는 데 사용될 수 있다. 예컨대, WO 2008/115626 (Jovanovich)를 참조하라. 모놀리식(즉, 단일) 막을 갖는 미세유체 장치는 칩 상에 검출 시스템을 구현하기 위한 특별히 적합한 장치의 일례이다. 다양한 실시예에 따르면, 검출 시스템은 또한 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction: PCR)과 같은 면역 포획 및 DNA 분석 메커니즘 및 모세관 전기이동(capillary electrophoresis: CE) 메커니즘을 포함할 수 있다.
도 6은 사이클 서열화 핵산 분석용 시료를 준비하는 데 이용될 수 있는 미세유체 장치의 예를 도시하고 있다. 이 설계에서, 웰(80) 내에 도입되는 핵산 시료는 MOVe 밸브(20)에서 이동되고, 웰(70)에 도입된 사이클 서열화 반응제 및 효소와 혼합될 수 있으며, 밸브(10, 20, 30, 40)의 구동에 의해 분리 영역의 구불구불한 채널(6) 내로 펌핑될 수 있다. 대안으로, 밸브(10, 20, 30, 50)가 펌핑에 이용될 수 있다. 반응제와 시료의 혼합은 본 명세서에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다. 반응제 및 시료의 복수의 덩어리는 반응제를 이동시키는 펌핑 밸브들(밸브(10, 30, 40))의 세트 및 시료를 이동시키는 펌핑 밸브들(밸브(20, 30, 40))의 세트를 택일적으로 사용하여 마이크로칩의 미세유체 채널 내로 순차적으로 및/또는 교번하여 이동될 수 있다. 반응제 및 시료는 밸브(20)에서 조합될 수 있고, 밸브(40)에 도달하기 전에 혼합될 수 있다. 혼합된 반응제 및 시료는 미세유체 장치의 분리 영역 상에 위치하는 구불구불한 채널(60) 내로 펌핑될 수 있다. 분리 영역이 열 조절기와 열 접촉하기 때문에, 쉘프의 반응 영역 내로 도입되는 샘플은 오퍼레이터에 의해 선택된 제어 조건 하에서 가열 또는 냉각될 수 있다. 반응제 및 시료는 사이클 서열화를 위한 열 조건을 겪을 수 있다. 일 실시예에서, 시료는 쉘프 영역 내로 밸브를 통해 도입될 수 있고, 챔버를 둘러싼 밸브, 예컨대(40, 50)는 열 조절기에 의해 시료의 열 순환 또는 그 밖의 열 제어 반응 조건 동안 폐쇄될 수 있다. 우수한 부피-대-표면 비 및 대략 100-폴드 더 긴 경로길이는 더 높은 부피-대-표면 비율에 의한 시료 준비 생화학 및 온도 조절에 이롭다. 사이클 서열화 후, 시료 및/또는 반응 혼합물은 웰(80)로 이동될 수 있다. 결합 모이어티를 가질 수 있는 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자와 같은 자기 응답 입자는 시료 및/또는 반응 혼합물이 자기 응답 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자와 혼합되도록 웰(80)에 도입될 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 자기 응답 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자는 카복실기로 코팅되고, 핵산을 흡착할 수 있다. 흡착된 핵산을 갖는 자기 응답 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자는 포획 영역(40)으로 더 이동될 수 있고, 자기장의 인가에 의해 포획될 수 있다. 자기장에 의한 비드의 포획는 포획 밸브의 변형에 의해 달성될 수 있다. 자기장에 의한 비드의 포획는 포획 밸브의 변형에 의해 달성될 수 있다. 자기장은 본 명세서에 설명된 자석 어셈블리의 구동에 의해 인가될 수 있다. 포획 밸브는 챔버 크기가 증가하도록 변형될 수 있다. 자기 응답 입자, 예컨대 자기적 또는 상자기적 비드 또는 입자는 비드가 자기장에 의해 포획되는 동안에 세척될 수 있다. 온-칩 MOVe 펌프, 예컨대 10, 20, 30, 40은 완충제로 세척될 수 있는 비드를 결합된 정제 핵산과 함께 이동시킬 수 있다. 비드는 제거 포트들(90) 중 하나로 이동될 수 있다. 대안으로, 핵산은 열의 국부적 인가에 의해 비드로부터 방출되거나 물 또는 완충제로 용출될 수 있다. 비드는 챔버 내에서 홀딩될 수 있고, 용출된 생성물은 제거 포트들(90) 중 하나로 이동된다.
다른 실시예에서, 장치는 DNA 서열화 애플리케이션을 위한 반응의 다중 단계들을 통합하도록 프로그래밍된다. 공통 반응제 저장소(70)는 일 실시예에서 PCR, 플라스미드, 또는 서열화될 다른 핵산 확장 생성물인 시료와 함께 시료 저장소(80) 내로 로딩되는 시료를 포함하는 DNA와 혼합되는 사이클 서열화 반응제와 함께 로딩된다. 시료 및 사이클 서열화 반응제를 포함하는 혼합물은 마이크로밸브를 사용하여 프로그래밍가능 유체에 의해 사이클 서열화 반응이 열 사이클링을 이용하여 수행되는 장치의 연장 쉘프 영역 상에 위치한 반응 챔버(60)로 이동될 수 있다. 사이클 서열화 생성물은 추후 프로세싱을 위해 장치로부터 떨어지는 이동을 위해 생성물 저장소(90)로 이동될 수 있거나, 바람직한 실시예에서 사이클 서열화 생성물은 저장소로 이동되고, Agencourt SPRI 비드와 같은 비드는 염(salts) 및 통합되지 않은 염료 라벨 종결자 또는 프리머로부터 생성물을 분리하기 위해 적절한 화학품을 갖는 사이클 서열화 생성물에 추가된다. 사이클 서열화 생성물을 비드에 결합하는 경우의 역은 사이클 서열화 생성물이 용액에 남겨지고 염 및 통합되지 않은 염료가 비드에 결합되는 경우에 수행될 수 있다는 것은 본 기술분야의 숙련자에게는 명백하다. 용어 비드는 입자, 상자기적 입자, 나노입자, 모노리식, 젤, 친화도 포획 특성 또는 비특정 특성을 갖는 젤을 포함하는 데 대한 제한 없이 사용된다.
비드 및 사이클 서열화 생성물이 저장소(80)에 포함되었다면, 조합된 혼합물은 개방될 수 있고, 마이크로밸브(20, 30)를 통해 고정되거나 이동가능한 자석을 근접부에 가질 수 있는 마이크로밸브(40)로 펌핑된다. 상자기적 SPRI 비드와 같은 비드는 개방된 마이크로밸브에서 느려지고 비드가 자기장에서 포획될 때 포획된다. 예를 들어, 밸브는 개방될 수 있고, 본 발명의 자석 어셈블리에 포함된 것과 같은 자석은 챔버로 통하는 비드가 자석에 의해 인가되는 자기력에 의해 포획되도록 밸브에 가까운 기능 위치 내로 이동될 수 있다.
에탄올과 같은 유체는 저장소에 추가되어, 염 및 통합되지 않은 염료 라벨링된 반응물과 같은 희망하지 않는 불순물을 제거할 수 있다. 자석은 비드에 대해 힘을 방출하도록 제거될 수 있다. 비드는 저장소(90)를 생성하도록 펌핑될 수 있고, 또는 사이클 서열화 생성물은 저장소(90)를 생성하도록 펌핑되는 물에 용출될 수 있다. 사이클 서열화에 대해, 용출된 생성물은 CAE 또는 독립적인 마이크로칩과 같은 별도의 장치에 대해 분석될 준비가 된다. 상이한 저장소가 다른 구성을 가질 수 있고, 단일 시료가 저장소(70)에 추가될 수 있으며, 다수의 반응제가 저장소(80)에 추가되어 단일 시료에 대해 3개의 상이한 반응을 수행하게 할 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다.
본 발명의 바람직한 실시예가 본 명세서에 도시되고 설명되어 있지만, 그러한 실시예가 단지 예로서 제공된다는 것은 본 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 본 기술분야의 숙련자라면 본 발명으로부터 벗어나지 않고서도 수많은 변형, 변경, 및 치환이 연상될 것이다. 본 명세서에 설명된 본 발명의 실시예들에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 다음의 특허청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고, 이러한 청구범위의 범주 내에 있는 방법 및 구조와 그들의 등가물이 그에 의해 덮이는 것이 의도된다.

Claims (88)

  1. 미세유체 장치에 있어서,
    (a) 유체 채널들을 포함하는 유체 층;
    (b) 공압 채널들을 포함하는 공압 층; 및
    (c) 상기 유체 층과 상기 공압 층 사이에 배치되는 구동 층을 포함하되,
    상기 미세유체 장치는 상기 유체 층, 공압 층 및 구동 층이 겹쳐진 구조물에 포함되는 적어도 하나의 다이어프램 밸브를 포함하며,
    상기 다이어프램 밸브의 작동은 유체 채널 내의 유체 흐름을 조절하며,
    상기 미세유체 장치는, 미세유체 채널을 포함하고 상기 공압 층 및 선택적으로 상기 구동 층에 의해 덮이지 않는 상기 유체 층의 분리부를 더 포함하는 미세유체 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체 층은 내부 채널을 포함하고,
    상기 분리부는 상기 구동 층에 의해 커버되지 않는 미세유체 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체 층은 유체 채널로서 기능하는 층의 표면에 그루브(grooves)를 포함하고,
    상기 분리부에서 상기 그루브는 상기 구동 층 또는 다른 물질 층에 의해 덮이는 미세유체 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 분리부는 상기 유체 층, 공압 층 및 구동 층이 겹치진 구조물의 에지를 넘어서 연장되는 쉘프(shelf)를 형성하는 미세유체 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 분리부 내의 상기 유체 채널은 복수의 곡선부를 포함하는 미세유체 장치.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 분리부 내의 상기 유체 채널은 구불구불한 형상을 형성하는 미세유체 장치.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체 층의 상기 분리부 내의 상기 유체 채널은 0.2, 0.5, 0.75, 1 또는 2보다 작은 높이 대 폭의 종횡비를 갖는 미세유체 장치.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체 층의 상기 분리부는 전체 유체 층의 면적 중 약 1/2 내지 약 1/100 인 미세유체 장치.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체 층은 유리로 구성되는 미세유체 장치.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 구동 층은 PDMS를 포함하는 미세유체 장치.
  11. 제 1 항에 있어서,
    복수의 유체 채널 내에서의 유체 흐름은 단일 공압 채널에 의해 조절되는 미세유체 장치.
  12. 제 1 항에 있어서,
    복수의 유체 회로를 포함하는 미세유체 장치.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 분리부와 열 접촉하는 방열부를 더 포함하는 미세유체 장치.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 분리부는 적어도 제 1 열 조절기와 열 접촉하는 미세유체 장치.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 열 조절기는 하나 이상의 저항성 와이어를 포함하는 미세유체 장치.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 분리부의 제 1 표면은 상기 제 1 열 조절기와 열 접촉하고,
    상기 제 1 표면에 대향하는 제 2 표면은 제 2 열 조절기와 열 접촉하는 미세유체 장치.
  17. 제 14 항에 있어서,
    상기 분리부의 제 1 표면은 상기 제 1 열 조절기와 열 접촉하고,
    제 2 표면은 단열기와 열 접촉하는 미세유체 장치.
  18. 미세유체 장치에 있어서,
    (a) 유체 채널들을 포함하는 유체 층; 및
    (b) 상기 유체 층의 일부분과 접촉하는 구동 층을 포함하되,
    상기 구동 층은 상기 유체 채널들 내의 유체 흐름을 조절하고,
    상기 유체 층은, 상기 구동 층과 접촉하지 않고 미세유체 채널들을 포함하는 부분을 포함하는 미세유체 장치.
  19. 제 1, 제 2 및 제 3 유리 층과 탄성중합체 층을 포함하는 미세유체 장치에 있어서,
    (i) 상기 제 1 유리 층은 상기 제 2 유리 층과 연결되고, 상기 제 1 및 상기 제 2 유리 층은 하나 이상의 유체 채널들을 형성하며,
    (ii) 상기 탄성중합체 층은 상기 제 2 유리 층과 상기 제 3 유리 층 사이에 배치되고, 상기 제 2 유리 층 및 상기 탄성중합체 층은 상기 하나 이상의 유체 채널들과 유체를 교환하는 하나 이상의 챔버를 형성하며,
    (iii) 상기 탄성중합체 층 및 상기 제 3 유리 층은 하나 이상의 공압 채널을 형성하고,
    상기 제 1 유리 층 및 상기 제 2 유리 층의 제 1 부분은 상기 탄성중합체 층 및 상기 제 3 유리 층으로부터 분리되는 미세유체 장치.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 분리부는 상기 탄성중합체 층 및 상기 제 3 유리 층의 에지를 넘어 연장되어 쉘프를 형성하는 미세유체 장치.
  21. 제 19 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 챔버는 조절 가능한 부피를 갖는 미세유체 장치.
  22. 제 19 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 챔버는 밸브를 포함하는 미세유체 장치.
  23. 제 19 항에 있어서,
    상기 제 3 유리 층은 상기 탄성중합체 층을 넘어 연장되지 않는 미세유체 장치.
  24. 제 19 항에 있어서,
    상기 제 1 유리 층의 일부분은 상기 탄성중합체 층을 넘어 연장되는 미세유체 장치.
  25. 제 19 항에 있어서,
    상기 탄성중합체 층을 넘어 연장되는 상기 제 1 유리 층의 일부분은 열 조절기와 열 접촉하는 미세유체 장치.
  26. 제 19 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 유체 채널들은 구불구불한 채널을 형성하는 미세유체 장치.
  27. 미세유체 채널에서 유체의 온도를 조절하는 방법에 있어서,
    (a) 제 1항에 따른 장치를 제공하는 단계;
    (b) 액체를 상기 분리부 내의 유체 채널의 세그먼트로 이동시키는 단계; 및
    (c) 상기 분리부 내의 상기 유체 채널에 있는 동안 상기 액체의 온도를 조절하는 단계를 포함하는 유체 온도 조절 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 조절하는 단계는 상기 액체의 온도를 순환시키는 단계를 포함하는 유체 온도 조절 방법.
  29. (a) 열 조절기를 포함하는 기저부; 및
    (b) 유체 층의 분리부가 상기 열 조절기와 열 접촉하도록 상기 기저부와 맞물리는 제 1항에 따른 마이크로칩을 포함하는 기구.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 열 조절기는 전압원에 접속되는 적어도 하나의 저항성 와이어를 포함하는 기구.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 저항성 와이어는, 상기 와이어가 가열될 때 상기 와이어 상에서 장력을 지속시키는 편향 소자를 통해 상기 기저부에 부착되는 기구.
  32. 제 29 항에 있어서,
    상기 열 조절기는 상기 분리부를 향하거나 그로부터 멀어지는 방향으로 바람이 불게 하는 하나 이상의 팬을 포함하는 기구.
  33. 제 29 항에 있어서,
    상기 열 조절기는 펠티에(Peltier) 장치를 포함하는 기구.
  34. (a) 미세유체 칩과 각각 맞물리도록 구성된 적어도 하나의 스테이션을 포함하고, 각각의 미세유체 칩은 복수의 미세유체 회로를 포함하고, 각각의 회로가 챔버를 포함하는 칩 스테이션 어셈블리; 및
    (b) 자석 이동 어셈블리를 포함하되,
    상기 자석 이동 어셈블리는:
    (i) 각 스테이션에 대한 자석; 및
    (ii) 상기 스테이션과 맞물릴 때 상기 미세유체 칩 내의 각 챔버에서 적어도 30 T2/m의 자기력을 작용하기 위해, 상기 스테이션에서의 기능적 위치에 각각의 자석을 이동시키도록 구성된 액추에이터를 포함하며,
    상기 자기력은 상기 복수의 미세유체 회로의 각 챔버에서 실질적으로 동일한 기구.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 칩 스테이션 어셈블리는 복수의 스테이션을 포함하는 기구.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 복수는 4개인 기구.
  37. 제 34 항에 있어서,
    각각의 자석은 긴 치수, 중간 치수 및 짧은 치수를 가지되, 상기 긴 치수 및 상기 짧은 치수는 자북극 및 자남극을 정의하는 제 1 쌍의 면들을 정의하고, 상기 제 1 쌍의 면들 중 하나의 면은 상기 기능적 위치에서 상기 맞물린 칩과 대면하여 상기 자기력을 작용하는 기구.
  38. 제 37 항에 있어서,
    각각의 자석은 상기 긴 치수 및 상기 중간 치수에 의해 정의되는 상기 자석의 제 2 면과 접촉하는 실드(shield)를 더 포함하되, 상기 실드는 실질적으로 상기 자석의 자기력의 방향을 지정하는 기구.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 실드는 상기 칩과 대면하지 않는 상기 제 1 쌍의 면과도 접촉하는 기구.
  40. 제 37 항에 있어서,
    상기 칩 스테이션 어셈블리는 복수의 스테이션을 포함하고,
    상기 자석은 실질적으로 서로 평행하며, 복수의 실드는 다른 자석과 대면하는 측면에서 상기 제 2 면과 접촉하는 기구.
  41. 제 34 항에 있어서,
    각각의 자석은 실질적으로 직사각형인 기구.
  42. 제 34 항에 있어서,
    각각의 스테이션은 미세유체 칩과 맞물리는 기구.
  43. 제 34 항에 있어서,
    상기 챔버는 다이어프램 챔버인 기구.
  44. 제 34 항에 있어서,
    각각의 칩 내의 상기 챔버는 실질적으로 선형으로 배열되는 기구.
  45. 제 34 항에 있어서,
    상기 자석 이동 어셈블리는, 상기 자석을 보유하고 상기 액추에이터에 의해 이동되는 자석 홀더를 포함하는 기구.
  46. 제 34 항에 있어서,
    상기 액추에이터는 전기 모터를 포함하는 기구.
  47. 미세유체 칩과 관련하여 기능적 위치로 자석을 이동시키는 단계를 포함하는 방법에 있어서,
    상기 미세유체 칩은 각각 챔버를 포함하는 복수의 미세유체 회로를 포함하고,
    상기 자석은 상기 기능적 위치에 있을 때 상기 미세유체 칩 내의 각각의 챔버에서 적어도 30 T2/m의 자기력을 작용하고,
    상기 자기력은 상기 칩 내의 각 챔버에서 실질적으로 동일한 방법.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 자기력으로 각 회로에 흐르는 유체로부터 각 챔버 내의 자기 반응 입자를 포획하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서,
    상기 챔버는 다이어프램 챔버이고,
    상기 포획하는 단계는 다이어프램을 변형함으로써 상기 챔버의 부피를 증가시키는 단계를 포함하는 방법.
  50. 제 47 항에 있어서,
    상기 자석을 상기 기능적 위치로부터 이동시켜 상기 입자를 방출시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  51. 제 1 액체와 제 2 액체를 혼합하는 방법에 있어서,
    (a) 상기 제 1 액체의 제 1 덩어리를 채널 내에서 상기 제 2 액체의 제 2 덩어리와 하향(downstream) 인접하게 배치하는 단계;
    (b) 제 3 액체의 제 3 덩어리를 채널 내에서 상기 제 2 액체의 상기 제 2 덩어리와 상향(upstream) 인접하게 배치하는 단계; 및
    (c) 상기 제 1 덩어리, 상기 제 2 덩어리 및 상기 제 3 덩어리를 상기 채널 내에서 층류 조건 하에서 제 1 방향으로 이동시키는 단계를 포함하되,
    상기 이동은 상기 제 1 액체, 상기 제 2 액체 및 상기 제 3 액체의 혼합을 용이하게 하고,
    하나 이상의 공압 구동 다이어프램 펌프는 상기 채널 내에서 상기 제 1 덩어리, 상기 제 2 덩어리 및 상기 제 3 덩어리의 위치 지정에 이용되며,
    상기 제 1 액체와 상기 제 2 액체는 상이한 액체 혼합 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 제 1 덩어리 및/또는 상기 제 2 덩어리는 약 1000, 750, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 ㎕보다 적은 부피를 갖는 액체 혼합 방법.
  53. 제 51 항에 있어서,
    상기 채널은 단면적 및 길이를 가지며, 상기 채널의 단면적은 상기 채널의 길이를 따라 증가하거나 감소하는 액체 혼합 방법.
  54. 제 51 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 다이어프램 펌프의 이동은 상기 펌프 내에 난류를 야기하는 액체 혼합 방법.
  55. 제 51 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 다이어프램 펌프는 상기 채널 내에서 상기 제 1 및 제 2 덩어리의 이동에 이용되는 액체 혼합 방법.
  56. 제 51 항에 있어서,
    상기 제 1 액체 및 상기 제 2 액체는 수성 액체인 액체 혼합 방법.
  57. 제 52 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 다이어프램 펌프는 미세유체 다이어프램 펌프인 액체 혼합 방법.
  58. 제 55 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 다이어프램 펌프는 미세유체 다이어프램 펌프인 액체 혼합 방법.
  59. 제 51 항에 있어서,
    상기 채널은 미세유체 채널인 액체 혼합 방법.
  60. 제 59 항에 있어서,
    상기 미세유체 채널은 약 20 제곱 마이크론 내지 약 10,000,000 제곱 마이크론의 단면적을 갖는 액체 혼합 방법.
  61. 제 51 항에 있어서,
    상기 제 1 액체와 상기 제 3 액체는 동일한 액체 혼합 방법.
  62. 미세유체 혼합 채널에서 제 1 액체 및 제 2 액체를 조합하는 방법에 있어서,
    (a) 상기 미세유체 혼합 채널에 각각 유체가 교환되도록 연결되는 제 1 액체 채널 및 제 2 액체 채널을 장치에 제공하되, 제 1 다이어프램 밸브가 상기 제 1 액체 채널 내에 배치되고, 제 2 다이어프램 밸브가 상기 제 2 액체 채널 내에 배치되고, 제 3 다이어프램 밸브 및 제 4 다이어프램 밸브가 상기 미세유체 혼합 채널 내에 배치되는 단계; 및
    (b) 상기 제 1 액체 및 상기 제 2 액체의 복수의 덩어리를 형성하도록, 상기 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 다이어프램 밸브를 이용하여 상기 제 1 액체 및 상기 제 2 액체를 상기 미세유체 혼합 채널 내에 순차적으로 펌핑하는 단계를 포함하되,
    상기 제 1, 제 3 및 제 4 다이어프램 밸브는 상기 제 1 액체를 상기 미세유체 혼합 채널 내에 펌핑하기 위해 이용되고, 상기 제 2, 제 3 및 제 4 다이어프램 밸브는 상기 제 2 액체를 상기 미세유체 혼합 채널 내에 펌핑하기 위해 이용되며,
    상기 제 1 액체와 상기 제 2 액체는 상이한 액체 조합 방법.
  63. 제 62 항에 있어서,
    상기 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 다이어프램 밸브들 중 하나 이상은 공압으로 구동되는 액체 조합 방법.
  64. 제 62 항에 있어서,
    상기 덩어리들 중 하나 이상은 약 1000, 750, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 ㎕보다 적은 부피를 갖는 액체 조합 방법.
  65. 제 62 항에 있어서,
    상기 복수의 덩어리를 상기 미세유체 혼합 채널 아래로 이동시켜, 상기 복수의 덩어리가 상기 미세유체 혼합 채널 아래로 이동함에 따라 인접 덩어리들 사이의 계면 면적의 양을 증가시키는 단계를 더 포함하는 액체 조합 방법.
  66. 제 62 항에 있어서,
    상기 미세유체 혼합 채널은 단면적 및 길이를 가지며, 상기 미세유체 혼합 채널의 단면적은 상기 미세유체 혼합 채널의 상기 길이를 따라 증가하거나 감소하는 액체 조합 방법.
  67. 제 62 항에 있어서,
    상기 다이어프램 밸브들 중 하나 이상의 다이어프램 밸브의 개방 또는 폐쇄는 상기 다이어프램 밸브 내에 난류를 야기하는 액체 조합 방법.
  68. 제 62 항에 있어서,
    상기 제 2 밸브는 관통 밸브인 액체 조합 방법.
  69. 제 62 항에 있어서,
    상기 제 1 액체 및 상기 제 2 액체는 층류 조건 하에서 상기 미세유체 혼합 채널 내에서 이동하는 액체 조합 방법.
  70. 제 62 항에 있어서,
    상기 복수의 덩어리는 상기 복수의 덩어리가 상기 미세유체 혼합 채널 아래로 이동하는 것으로 인해 혼합되는 액체 조합 방법.
  71. 제 62 항에 있어서,
    상기 제 1 액체 채널 및 상기 제 2 액체 채널은 미세유체 채널인 액체 조합 방법.
  72. 혼합 채널에 제 1 액체 및 제 2 액체를 제공하는 방법에 있어서,
    (a) 상기 혼합 채널에 각각 유체가 교환되도록 연결되고 서로 상이한 제 1 액체 채널 및 제 2 액체 채널을 장치에 제공하되, 제 1 밸브가 상기 제 1 액체 채널 내에 배치되고, 제 2 밸브가 상기 제 2 액체 채널 내에 배치되고, 펌핑 밸브가 상기 혼합 채널 내에 배치되고, 배출 밸브가 상기 혼합 채널 내에서 상기 펌핑 밸브의 하류에 배치되는 단계;
    (b) 상기 제 1 액체를 상기 제 1 액체 채널에 제공하고, 상기 제 2 액체를 상기 제 2 액체 채널에 공급하는 단계;
    (c) 상기 제 1 밸브가 개방되고 상기 제 2 밸브, 상기 펌핑 밸브 및 상기 배출 밸브가 폐쇄되도록 상기 밸브들을 구성하는 단계;
    (d) 상기 펌핑 밸브를 개방하는 단계;
    (e) 상기 펌핑 밸브 및 상기 배출 밸브가 개방되고 상기 제 1 밸브 및 상기 제 2 밸브가 폐쇄되도록 상기 밸브들을 구성하는 단계;
    (f) 상기 펌핑 밸브를 폐쇄하는 단계;
    (g) 상기 제 1 밸브가 개방되고 상기 제 1 밸브, 상기 펌핑 밸브 및 상기 배출 밸브가 폐쇄되도록 상기 밸브들을 구성하는 단계;
    (h) 상기 펌핑 밸브를 개방하는 단계;
    (i) 상기 펌핑 밸브 및 상기 배출 밸브가 개방되고 상기 제 1 밸브 및 상기 제 2 밸브가 폐쇄되도록 상기 밸브들을 구성하는 단계; 및
    (j) 상기 펌핑 밸브를 폐쇄하는 단계를 포함하는 액체 제공 방법.
  73. 제 72 항에 있어서,
    상기 제 1 밸브, 상기 제 2 밸브, 상기 펌핑 밸브 또는 상기 배출 밸브는 공압으로 구동되는 액체 제공 방법.
  74. 제 72 항에 있어서,
    상기 단계 (d)는 상기 제 1 액체를 이동시키고, 상기 단계 (h)는 상기 제 2 액체를 이동시키는 액체 제공 방법.
  75. 제 73 항에 있어서,
    이동되는 상기 제 1 액체 및/또는 상기 제 2 액체는 약 1000, 750, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 ㎕보다 적은 부피를 갖는 액체 제공 방법.
  76. 제 72 항에 있어서,
    상기 단계 (c) 내지 단계 (j)는 반복되는 액체 제공 방법.
  77. 제 72 항에 있어서,
    상기 제 2 밸브는 상기 제 2 액체 채널을 상기 혼합 채널에 결합시키는 관통 밸브인 액체 제공 방법.
  78. 제 72 항에 있어서,
    상기 제 1 덩어리 및 상기 제 2 덩어리를 상기 혼합 채널 내에서 이동시키는 단계를 더 포함하는 액체 제공 방법.
  79. 제 78 항에 있어서,
    상기 제 1 덩어리 및 상기 제 2 덩어리의 이동은 층류 조건 하에서 일어나는 액체 제공 방법.
  80. 제 72 항에 있어서,
    상기 혼합 채널은 단면적 및 길이를 가지며, 상기 혼합 채널의 단면적은 상기 혼합 채널의 길이를 따라 증가하거나 감소하는 액체 제공 방법.
  81. 제 72 항에 있어서,
    상기 밸브들 중 하나 이상의 밸브의 개방 또는 폐쇄는 상기 밸브 내에 난류를 야기하는 액체 제공 방법.
  82. 제 72 항에 있어서,
    상기 제 1 액체 및 상기 제 2 액체는 약 0.001 ㎕/sec 내지 100㎕/sec 사이의 조합된 부피용적 유속(combined volumetric flow rate)을 갖는 액체 제공 방법.
  83. 제 72 항에 있어서,
    상기 제 1 액체 및 상기 제 2 액체는 수성 유체인 액체 제공 방법.
  84. 미세유체 장치에서 유체들을 혼합하는 방법으로서,
    (a) 미세유체 채널에 제 1 액체 및 제 2 액체의 교번하는(alternating) 덩어리들을 적층하는 단계; 및
    (b) 상기 미세유체 채널을 통해 덩어리들의 적층을 이동시키는 단계를 포함하되,
    상기 미세유체 채널은, 상기 덩어리들을 이동시키는 것이 상기 덩어리들 사이의 표면 접촉 면적을 증가시켜 상기 제 1 액체 및 상기 제 2 액체의 혼합을 촉진시키도록 구성되는 유체 혼합 방법.
  85. 제 84 항에 있어서,
    상기 덩어리들은 상기 미세유체 장치 상에서 3개의 다이어프램 밸브들을 포함하는 다이어프램 펌프의 연속적인 스트로크를 이용하여 생성되는 유체 혼합 방법.
  86. 제 84 항에 있어서,
    상기 채널은 액체의 층류를 위해 구성되는 유체 혼합 방법.
  87. 미세유체 장치에서 유체들을 혼합하는 방법에 있어서,
    (a) 미세유체 채널에서 제 1 액체 및 제 2 액체의 교번하는 덩어리들을 적층하는 단계;
    (b) 다이어프램 밸브의 챔버 내에서 덩어리들의 적층을 이동시키되, 상기 챔버는 개방 시 적어도 4개의 덩어리들의 부피보다 더 큰 부피를 갖는 단계;
    (c) 상기 다이어프램 밸브를 폐쇄하는 단계를 포함하되,
    상기 폐쇄하는 단계는 상기 다이어프램 밸브로부터 상기 액체들을 펌핑하여 상기 유체들을 혼합하는 유체 혼합 방법.
  88. 제 87 항에 있어서,
    상기 다이어프램 밸브는 상기 유체들을 제 2 미세유체 채널 내로 펌핑하는 유체 혼합 방법.
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