TWI421495B - 微流體晶片 - Google Patents

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TWI421495B TW98136932A TW98136932A TWI421495B TW I421495 B TWI421495 B TW I421495B TW 98136932 A TW98136932 A TW 98136932A TW 98136932 A TW98136932 A TW 98136932A TW I421495 B TWI421495 B TW I421495B
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Song Bin Huang
Kang Yi Lien
Chen Hsun Weng
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Univ Nat Cheng Kung
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Description

微流體晶片
本發明係關於一種微流體晶片及其使用方法，更進一步地，本發明係關於一種聚合酶連鎖反應晶片及其使用方法。
液體混合及傳輸在生物化學領域的研究中是相當重要的程序，因此未來的生醫晶片發展中，如何在短時間內使液體達成簡單而有效率的混合及傳輸，就是現階段研究之重點。目前液體混合或傳輸裝置的設計大都設計以被動式操作，其利用重力使兩種以上不同物質於混合或傳輸裝置中流動，再輔以阻擋或彎曲結構造成液體混合或傳輸，但這種方式之混合或傳輸效率並不高，且要達完全混合或傳輸所需的時間較長，容易造成物質變性，而不適用於生醫領域的研究。
近年來微米、奈米空間尺度領域的探究為趨勢，生物、化學、醫學等領域對此格外重視，但現有混合及傳輸裝置大多為體積較大，在操作過程中需配合使用大型的盛裝器或攪拌設備等，也因其需使用大量物質方能達到有效的混合或傳輸效果，造成物質的消耗，且其混合或傳輸後的產物易有溫度分佈不平均的問題，在整體操作過程所需時間也較長。因此，開發一種可快速混合或傳輸微小體積物質功能的微流體晶片，係為一值得發展之課題。
有鑑於先前技術之缺失，本發明之主要目的係在提供一種微流體晶片及其使用方法，其可透過改變晶片中各氣室中氣壓的方式，驅動槽體頂部及閥門的變形，致使晶片中流體流動，而達到流體混合或傳輸的效果。
本發明之另一目的，係於在提供一種聚合酶連鎖反應晶片及其使用方法，其透過本發明微流體晶片之操作模式，於晶片中直接將樣品進行核酸萃取及放大反應，可減少樣品消耗及縮短反應所需時間。
為達上述目的，本發明係提供一種微流體晶片，其包含：一流體傳輸單元，係包含一流體傳輸槽及一流體傳輸氣室；一第一流體儲存槽；一第二流體儲存槽；一第一閥門單元，係包含一第一閥門及一第一閥門控制氣室；及一第二閥門單元，係包含一第二閥門及一第二閥門控制氣室；其中前述第一閥門單元係設置於前述第一流體儲存槽及前述流體傳輸單元之間，前述第二閥門單元係設置於前述第二流體儲存槽及前述流體傳輸單元之間，且前述流體傳輸槽之頂部及前述閥門係由可撓性材料所構成。
較佳地，前述晶片係由下列三層結構所構成，其包含：一基板；一流道層，其設置於前述基板上方；及一氣室層，其設置於前述流道層之上方；其中，前述流道層係由可撓性材料所構成。
較佳地，前述流體傳輸槽係由前述基板及前述流道層結合所構成。
較佳地，前述流體傳輸氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
較佳地，前述第一流體儲存槽及第二流體儲存槽係由前述基板、前述流道層及前述氣室層結合所構成。
較佳地，前述第一閥門及前述第二閥門係設置於前述流道層中。
較佳地，前述第一閥門控制氣室及前述第二閥門控制氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
本發明另提供一種利用本發明之微流體晶片混合流體的方法，其包含：(a)將一流體置入前述第一流體儲存槽中；(b)將前述流體傳輸槽中形成負壓，使前述流體傳輸槽之頂部向下變形；(c)將前述第一閥門控制氣室中形成負壓，使前述第一閥門向上變形；同時將前述流體傳輸氣室中形成負壓，使前述流體傳輸槽之頂部向上變形，使前述流體自第一流體儲存槽傳輸至前述流體傳輸槽中；(d)將前述流體傳輸氣室之負壓釋放，使前述流體傳輸槽之頂部恢復原狀，使前述流體自前述流體傳輸槽傳輸至前述第一流體儲存槽中；及(e)重複步驟(c)至步驟(d)，使前述流體於前述第一流體儲存槽及前述流體傳輸槽中往返，達到混合效果。
本發明再提供一種利用本發明之微流體晶片以傳輸流體的方法，其包含：(a)將流體置入前述第一流體儲存槽中；(b)將前述流體傳輸槽中形成負壓，使流體傳輸槽之頂部向下變形；(c)將前述流體傳輸氣室形成負壓，使前述流體傳輸槽之頂部向上變形；同時將前述第一閥門控制氣室形成負壓，使前述第一閥門向上變形，使前述流體自前述第一流體儲存槽流至前述流體傳輸槽中；(d)將前述第一閥門控制氣室之負壓釋放，使前述第一閥門恢復原狀；同時將前述第二閥門控制氣室形成負壓，使前述第二閥門向上變形，使前述流體自流體傳輸槽流至前述第二流體儲存槽中；(e)將前述流體傳輸氣室及前述第二閥門控制氣室所形成之負壓釋放，使前述流體傳輸槽之頂部及前述第二閥門恢復原狀；及(f)重複步驟(c)至步驟(e)，使前述流體由前述第一流體儲存槽傳輸至前述流體傳輸槽及前述第二流體儲存槽中。
本發明之微流體晶片之另一實施態樣為該微流體晶片包含：一流體傳輸單元，係包含一流體傳輸槽及一流體傳輸氣室；一流體儲存槽；及一閥門單元，係包含一閥門及一閥門控制氣室；其中前述閥門單元係設置於前述流體儲存槽及前述流體傳輸單元之間，且前述流體傳輸槽之頂部及前述閥門係由可撓性材料所構成。
較佳地，前述晶片係由下列三層結構所構成，其包含：一基板；一流道層，其設置於前述基板上方；及一氣室層，其設置於前述流道層之上方；其中，前述流道層係由可撓性材料所構成。
較佳地，前述流體傳輸槽係由前述基板及前述流道層結合所構成。
較佳地，前述流體傳輸氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
較佳地，前述流體儲存槽係由前述基板、前述流道層及前述氣室層結合所構成。
較佳地，前述閥門係設置於前述流道層中。
較佳地，前述閥門控制氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
本發明另提供一種聚合酶連鎖反應晶片，其包含：一第一流體傳輸單元，係包含一第一流體傳輸槽及一第一流體傳輸氣室；一第二流體傳輸單元，係包含一第二流體傳輸槽及一第二流體傳輸氣室；複數個儲存槽；複數個聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction,PCR)槽；複數儲存槽閥門單元，其中前述每一儲存槽閥門單元係包含一儲存槽閥門及一儲存槽閥門控制氣室；其中前述每一儲存槽閥門單元係設置於前述第一流體傳輸單元及前述複數個儲存槽之間；複數個PCR閥門單元，其中前述每一PCR閥門單元係包含一PCR閥門及一PCR閥門控制氣室，其中前述每一PCR閥門單元係設置於前述第二流體傳輸單元及前述複數個PCR槽之間；一連接閥門單元，係包含一連接閥門及一連接閥門控制氣室，其係設置於前述第一流體傳輸單元及前述第二流體傳輸單元之間；一磁場產生單元，其係用以使前述第一流體傳輸單元產生磁場；及一溫度控制單元，其係用以使前述複數個PCR槽內產生溫度變化；其中前述各閥門、前述第一流體傳輸槽之頂部及第二流體傳輸槽之頂部係由可撓性材料所構成。
較佳地，本發明聚合酶連鎖反應晶片係由下列三層結構所構成，其包含：一基板；一流道層，其設置於前述基板上方；及一氣室層，其設置於前述流道層之上方；其中，前述流道層係由可撓性材料所構成。
較佳地，前述第一流體傳輸槽及前述第二流體傳輸槽係由前述基板及前述流道層結合所構成。
較佳地，前述第一流體傳輸氣室及前述第二流體傳輸氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
較佳地，前述儲存槽及前述PCR槽係由前述基板、前述流道層及前述氣室層結合所構成。
較佳地，前述儲存槽閥門、前述PCR閥門及前述連接閥門係設置於前述流道層中。
較佳地，前述儲存槽閥門控制氣室、前述PCR閥門控制氣室及前述連接閥門控制氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
較佳地，前述磁場產生單元係設置於前述第一流體傳輸單元之底部。較佳地，前述磁場產生單元係為一陣列式微環型磁場產生線圈、磁鐵、釹鐵硼磁鐵或其組合。
較佳地，前述溫度控制單元係包含一加熱器及一溫度感測器。較佳地，前述溫度控制單元係由白金、鋁、銅、陶瓷或其組合所構成。
較佳地，前述晶片中之基板及氣室層係以剛性材料或可撓性材料所構成。較佳地，前述剛性材料係為玻璃或剛性塑膠。較佳地，前述可撓性材料係為聚二甲基矽氧烷、食品級矽膠。
較佳地，前述各氣室係進一步包含一氣孔，其係為將氣體注入前述氣室或將氣體自前述氣室中抽出之開口。
較佳地，將前述流體傳輸槽形成負壓的方法係為透過將氣體自前述第二流體儲存槽及前述第二閥門控制氣室抽出。
較佳地，將前述第一流體傳輸槽或前述第二流體傳輸槽形成負壓的方法係為將氣體分別自前述第二流體傳輸槽及前述連接閥門控制氣室或自前述第一流體傳輸槽及連接閥門控制氣室中抽出。
較佳地，將前述流體傳輸槽形成負壓的方法，係為透過將氣體自前述流體儲存槽及前述閥門控制氣室抽出。
較佳地，將前述各氣室形成正壓之方法係為將氣體注入前述各氣室中。較佳地，前述負壓之形成方式係為將氣體自前述各閥門控制氣室中抽出。
如前所述，本發明提供之微流體晶片可藉由操作氣壓變化而混合或傳輸流體，且其體積小，僅需少量樣本體積即可達到所欲之傳輸或混合效果。而本發明之微流體晶片之基本結構設計，可讓使用者視其操作之需要，例如：單一組或組合複數組之流體傳輸單元、流體儲存槽或閥門，設計出適合的微流體晶片。本發明之聚合酶連鎖反應晶片，即是基於前述微流體晶片之基本概念所設計出專門用於操作PCR反應之晶片。而於該聚合酶連鎖反應晶片中，僅需短時間即可在同一晶片中完成核酸之萃取與放大反應，縮短反應所需時間，減低樣本因生化反應而變性之可能性。
本發明之微流體晶片100之構件可參第一圖及第二圖，其包含：一流體傳輸單元30，係包含一流體傳輸槽301及一流體傳輸氣室302；一第一流體儲存槽10；一第二流體儲存槽20；一第一閥門單元40，係包含一第一閥門401及一第一閥門控制氣室402；及一第二閥門單元50，係包含一第二閥門501及一第二閥門控制氣室502；其中前述第一閥門單元40係設置於前述第一流體儲存槽10及前述流體傳輸單元30之間，前述第二閥門單元50係設置於前述第二流體儲存槽20及前述流體傳輸單元30之間，且前述流體傳輸槽301之頂部及前述閥門401,501係由可撓性材料所構成。
本發明之微流體晶片100係由三層結構所構成，其可參考如第二圖及第三圖，其包含：一基板80；一流道層81，其設置於前述基板80上方；及一氣室層82，其設置於前述流道層81之上方；其中，前述流道層81係由可撓性材料所構成。其中前述流體傳輸槽301係由前述基板80及前述流道層81結合所構成；前述流體傳輸氣室302係由前述氣室層82及前述流道層81結合所構成；前述第一流體儲存槽10及第二流體儲存槽20係由前述基板80、前述流道層81及前述氣室層82結合所構成；前述第一閥門401及前述第二閥門501係設置於前述流道層81中；前述第一閥門控制氣室402及前述第二閥門控制氣室502係由前述氣室層82及前述流道層81結合所構成。
利用本發明微流體晶片100可進行流體混合及/或傳輸之操作，詳細操作方式如下：利用本發明微流體晶片100「混合流體」之方法可參考第四圖(a)至第四圖(d)。該方法其包含下列步驟：(a)將一流體置入前述第一流體儲存槽10中(如第四圖(a)所示)；(b)將前述流體傳輸槽301中形成負壓(其所形成負壓之方式描述於后文)，使前述流體傳輸槽301之頂部向下變形(如第四圖(b)所示)；(c)將前述第一閥門控制氣室402中形成負壓，使前述第一閥門401向上變形；同時將前述流體傳輸氣室302中形成負壓，使前述流體傳輸槽301之頂部向上變形，使前述流體自第一流體儲存槽10傳輸至前述流體傳輸槽301中(如第四圖(c)所示)；(d)將前述流體傳輸氣室302之負壓釋放，使前述流體傳輸槽301之頂部恢復原狀，使前述流體自前述流體傳輸槽傳輸301至前述第一流體儲存槽10中(如第四圖(d)所示)；及(e)重複步驟(c)至步驟(d)，使前述流體於前述第一流體儲存槽10及前述流體傳輸槽301中往返，達到混合效果。
在前述(c)與(d)步驟中，可進一步使第二閥門控制氣室502形成正壓，致使前述第二閥門501向下之驅動力變大而阻隔前述流體傳輸槽301及前述第二流體儲存槽20，以防止流體自前述流體傳輸槽301中流至前述第二流體儲存槽20。
利用本發明微流體晶片100「傳輸流體」之方法可參考第五圖(a)至第五圖(e)，其包含：(a)將流體置入前述第一流體儲存槽10中(如第五圖(a)所示)；(b)將前述流體傳輸槽301中形成負壓，使流體傳輸槽301之頂部向下變形(如第五圖(b)所示)；(c)將前述流體傳輸氣室302形成負壓，使前述流體傳輸槽301之頂部向上變形；同時將前述第一閥門控制氣室402形成負壓，使前述第一閥門401向上變形，使前述流體自前述第一流體儲存槽10流至前述流體傳輸槽301中(如第五圖(c)所示)；(d)將前述第一閥門控制氣室402之負壓釋放，使前述第一閥門401恢復原狀，同時將前述第二閥門控制氣室502形成負壓，使前述第二閥門501向上變形；使前述流體自流體傳輸槽301流至前述第二流體儲存槽20中(如第五圖(d)所示)；(e)將前述流體傳輸氣室302及前述第二閥門控制氣室402所形成之負壓釋放，使前述流體傳輸槽301之頂部及前述第二閥門501恢復原狀(如第五圖(e)所示)；及(f)重複步驟(c)至步驟(e)，使前述流體由前述第一流體儲存槽10傳輸至前述流體傳輸槽301及前述第二流體儲存槽20中。
在前述(d)步驟中，可進一步使第一閥門控制氣室402形成正壓，致使前述第二閥門401向下之驅動力變大而阻隔前述流體傳輸槽301及前述第一流體儲存槽10，以防止流體自前述流體傳輸槽301中迴流至前述第一流體儲存槽10。
本發明之聚合酶連鎖反應晶片200可參考第六圖，其包含：一第一流體傳輸單元31，係包含一第一流體傳輸槽及一第一流體傳輸氣室；一第二流體傳輸單元32，係包含一第二流體傳輸槽及一第二流體傳輸氣室；複數個儲存槽11；複數個聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction,PCR)槽21；複數儲存槽閥門單元41，其中前述每一儲存槽閥門單元41係包含一儲存槽閥門及一儲存槽閥門控制氣室；其中前述每一儲存槽閥門單元41係設置於前述第一流體傳輸單元31及前述儲存槽11之間；複數個PCR閥門單元51，其中前述每一PCR閥門單元51係包含一PCR閥門及一PCR閥門控制氣室，其中前述每一PCR閥門單元51係設置於前述第二流體傳輸單元32及前述PCR槽21之間；一連接閥門單元60，係包含一連接閥門及一連接閥門控制氣室，其係設置於前述第一流體傳輸單元31及前述第二流體傳輸單元32之間；一磁場產生單元(圖未顯示)，其係用以使前述第一流體傳輸單元31產生磁場；及一溫度控制單元(圖未顯示)，其係用以使前述複數個PCR槽21內產生溫度變化；其中前述各閥門、前述第一流體傳輸槽之頂部及第二流體傳輸槽之頂部係由可撓性材料所構成。
前述聚合酶連鎖反應晶片200係由三層結構所構成，其層狀結構相似於第二圖及第三圖，且該晶片之流體傳輸單元中之流體傳輸槽及流體傳輸氣室，以及閥門單元中之閥門及閥門控制氣室之結構設計，皆與前述微流體晶片相同，因此於第六圖中並未顯示，相對應之結構設計可參第二、三圖。
本發明之聚合酶連鎖反應晶片200中，其儲存槽11、儲存槽閥門單元41、PCR槽21及PCR閥門單元51之個數可視情況而調整，於本發明之較佳實施態樣中，其如第六圖所示，儲存槽11及儲存槽閥門單元41各為六個，PCR槽21及PCR閥門單元51各為三個，其僅為示例性表示，而非用以限制本發明。
本發明之磁場產生單元係用於使前述第一流體傳輸單元31產生磁場，進而透過磁場產生單元的開啟/置入或關閉/移除而操控第一流體傳輸單元31中磁性物質的吸附或脫落，藉由此來篩選流體中的物質；前述磁場產生單元可設置於前述第一流體傳輸單元31之四周，例如：底部、外壁或頂部。於較佳實施例中，其設置於第一流體傳輸槽31之底部。前述磁場產生單元71為任何可產生磁場之裝置，例如，但不限於：陣列式微環型磁場產生線圈、磁鐵、釹鐵硼磁鐵或其組合。
本發明之溫度控制單元係用以改變前述PCR槽21之溫度，以執行PCR反應，其可包含一加熱器及一溫度感測器。其組成之材料例如，但不限於：白金、鋁、銅、陶瓷或其組合。有關於本發明之磁場產生單元及溫度控制單元部分之詳細描述，可參台灣申請專利第98115243號之說明書全文，於此不再贅述。
本發明之微流體晶片100或聚合酶連鎖反應晶片200中，基板80及氣室層82係以剛性材料或可撓性材料所構成，例如，但不限於：玻璃或剛性塑膠。
本發明之可撓性材料係為任何在壓力下可改變形狀之材料，例如，但不限於聚二甲基矽氧烷或食品級矽膠。
本發明所述之各氣室可進一步包含一氣孔70，用以將氣體注入前述氣室或將氣體自前述氣室中抽出，而使前述氣室產生壓力變化。當氣體注入前述各氣室中時，該氣室形成正壓；當氣體自前述氣孔70抽出時，該氣室則形成負壓。
控制本發明微流體晶片或聚合酶連鎖反應晶片之各閥門及各流體傳輸槽頂部向下或向上變形之方式，係透過控制其對應氣室之正壓或負壓所達成。其原理皆相同，當氣室形成正壓時，前述各閥門及各流體傳輸槽頂部會向下變形；相對的，當氣室形成負壓時，前述各閥門及各流體傳輸槽頂部則會向上變形。
本發明所述之將前述流體傳輸槽301形成負壓的方法之一，係為透過將氣體自前述第二流體儲存槽20及前述第二閥門控制氣室502抽出而達成。同理，前述聚合酶連鎖反應晶片200之第一流體傳輸槽31或前述第二流體傳輸槽形32成負壓的方法係為，將氣體分別自前述第二流體傳輸槽32及前述連接閥門控制氣室或自前述第一流體傳輸槽31及連接閥門控制氣室中抽出而達成。
實施例1：利用本發明微流體晶片混合流體
為判斷發明之微混合晶片的混合效果，係以60μl的紅墨水作展示，具體操作流程示意圖係可參考第四圖(a)~(d)所示，而其實際上紅墨水移動之影像圖如附件一(a)~(c)所示：(1)將待混合之紅墨水放入第一流體儲存槽10中，如第四圖(a)所示；接著，透過將氣體自前述第二流體儲存槽20及前述第二閥門控制氣室502抽出，將流體傳輸槽301中形成負壓而使前述流體傳輸槽301之頂部向下變形，如第四圖(b)所示，而該步驟所呈現之影像圖如附件一(a)所示；(2)透過氣孔70將前述第一閥門控制氣室402中氣體抽出，使前述第一閥門控制氣室402形成負壓，造成前述第一閥門401向上變形；且同時地，將前述流體傳輸氣室302中氣體自氣孔70中抽出，使之形成負壓，造成前述流體傳輸槽301之頂部向上變形，使紅墨水自第一流體儲存槽10傳輸至前述流體傳輸槽301中，其如第四圖(c)所示，而該步驟所呈現之影像圖如附件一(b)所示；(3)停止將氣體自前述流體傳輸氣室302中抽出，使其中負壓釋放，造成前述流體傳輸槽301之頂部恢復原狀，而紅墨水則自前述流體傳輸槽301傳輸至前述第一流 體儲存槽10中，如第四圖(d)所示，而該步驟所呈現之影像圖如附件一(c)所示；及重複第四圖(c)至第四圖(d)，使紅墨水於前述第一流體儲存槽10及前述流體傳輸槽301中往返，以達到混合液體之目的。
觀察附件一之(b)及(c)之第一流體儲存槽10上方管柱中的紅墨水高度，可見圖中(c)之高度較(b)為高，且，圖中(c)的流體傳輸槽301中之紅墨水顯然較圖中(b)少，此表示(b)之紅墨水由第一流體儲存槽10流至流體傳輸槽301，而(c)之紅墨水已由流體傳輸槽301流至第一流體儲存槽10中，藉由(b)與(c)步驟的反覆操作，使紅墨水往返兩槽體間而達到混合效果。
實施例2：利用本發明微流體晶片傳輸流體
為判斷發明之微混合晶片的傳輸效果，係以60μl的紅墨水作展示，具體操作流程示意圖係可參考第五圖(a)~(e)所示，而其實際上紅墨水移動之影像圖如附件二(a)~(c)所示：(1)將待傳輸之紅墨水放入第一流體儲存槽10中，如第五圖(a)所示；接著，透過將氣體自前述第二流體儲存槽20及前述第二閥門控制氣室502中抽出，將流體傳輸槽301中形成負壓而使前述流體傳輸槽301之頂部向下變形，如第五圖(b)所示，而該步驟所呈現之影像圖如附件二(a)所示；(2)將前述流體傳輸氣室302中氣體自氣孔70中抽出，使之形成負壓，造成前述流體傳輸槽301之頂部向上變形；同時將氣體由氣孔70自前述第一閥門控制氣室402中抽出，使第一閥門控制氣室402形成負壓，造成前述第一閥門401向上變形，而紅墨水則自前述第一流體儲存槽 10流至前述流體傳輸槽301中，如第五圖(c)所示，而該步驟所呈現之影像圖如附件二(b)所示；(3)停止將氣體自前述第一閥門控制氣室402中抽出，使其中負壓釋放，使前述第一閥門401恢復原狀；同時將氣體自前述第二閥門控制氣室502中抽出，使之形成負壓，造成前述第二閥門501向上變形，而紅墨水則前述流體自流體傳輸槽301流至前述第二流體儲存槽20中，其如第五圖(d)所示；接著，停止將前述流體傳輸氣室302及前述第二閥門控制氣室502之氣體抽出，使其中負壓釋放，造成前述流體傳輸槽301之頂部及前述第二閥門501恢復原狀其如第五圖(e)所示；重複前述第五圖(d)及第五圖(e)，使紅墨水由前述第一流體儲存槽傳輸至前述流體傳輸槽及前述第二流體儲存槽中，其所呈現之影像圖如附件二(c)所示。
觀察附件二之(b)及(c)之第一流體儲存槽10上方管柱中的紅墨水滿度，可見圖中(b)之紅墨水較(c)為滿，此表示(c)之紅墨水已由第一流體儲存槽10流至第二流體儲存槽20中。
實施例3：利用本發明聚合酶連鎖反應晶片進行PCR反應
本實施例取人體口水作為DNA來源，並藉由本發明聚合酶連鎖反應晶片進行PCR反應後，再將產物進行二維電泳，以觀察其PCR放大之結果。
1.萃取DNA並以PCR反應放大之： 試驗材料：
檢體：本測試取人體口水作為試驗檢體。
磁珠：表面修飾有矽質體(silica)之磁珠，其於高濃 度之鹽類溶液中會與DNA進行高度專一性之接合，廠牌為Dynabeads ® DNA-DIRECTTM -Universal,Invitrogen Corporation,USA。
清洗液：將pH=7.5的100mM Tris-HCl稀釋十倍，其廠牌為Invitrogen Corporation,USA。
洗脫液：一低濃度之鹽類溶液(1×phosphate buffer saline)，其廠牌為Invitrogen Corporation,USA
PCR試劑：2μl of S1/S2 primers,2.5μl of 10×reaction buffer(Promega,USA),1μl of 0.2mM deoxynucleotide triphosphate(dNTP,Promega,USA)and 0.5μl of 1.5 units of DNA polymerase(Promega,USA)。
2.利用本發明聚合酶連鎖反應晶片以放大前述DNA的操作流程
本實施例利用本發明之聚合酶連鎖反應晶片進行PCR反應之操作流程，可參考第六圖。其中，操作此晶片之混合功能時，其詳細操作流程係同於實施例1，而操作此晶片之傳輸功能時，其詳細操作流程同於實施例2。
第六圖之聚合酶連鎖反應晶片200中，如前所述之其實為三層結構所組成，其中第一流體傳輸單元31包含一第一流體傳輸槽及一第一流體傳輸氣室，因第一流體傳輸槽係為第一流體傳輸單元之下方，而圖未顯示此細部構件，為求說明清楚，本實施例中暫時以元件符號「31」表示為第一流體傳輸槽；同理，將第二流體傳輸單元32之元件符號「32」表示為第二流體傳輸槽、連接閥門單元60之元件符號「60」表示為連接閥門、儲存槽閥門單元41之元件符號「41」表示為儲存槽閥門及PCR閥門單元51之元件符號「51」表示為PCR閥門，特此說明。
(1)將磁珠、核酸萃取試劑及檢體分別置於儲存槽11a、11b及11c中，並將PCR試劑置於PCR槽21g、21h、21i中；(2)將儲存槽11f、儲存槽閥門控制氣室f及連接閥門控制氣室通入負壓，使儲存槽閥門f及連接閥門60向上變形，致使第一流體傳輸槽31之頂部及第二流體傳輸槽32之頂部向下變形(其可參考如實施例2之步驟(1))；(3)將儲存槽11a、11b、11c之磁珠、核酸萃取試劑及檢體依序傳輸進入第一流體傳輸槽31中(參考實施例2之步驟(2))，並於儲存槽11c與第一流體傳輸槽31間往返而達到混合效果(參考實施例1之步驟(3))；此往返動作不僅可造成液體混合，並且可打破口水檢體中的白血球，打破其中的DNA，而使DNA與磁珠上所修飾矽質體(silica)做連結；再將一磁鐵置於第一流體傳輸槽31之底部，使前述磁珠吸附於前述第一流體傳輸槽31之底部；再將第一流體傳輸槽31及儲存槽11c中的核酸萃取試劑及檢體殘液傳輸至前述儲存槽11f(即作為廢液儲存槽)中(參考實施例2之步驟(3))；接著，將前述磁鐵移除；(4)將清洗液置入儲存槽11d中，並將清洗液自儲存槽11d傳輸進入第一流體傳輸槽31中(參考實施例1之步驟(3))，並於儲存槽11b與第一流體傳輸槽31間往返而達到混合效果(參考實施例1之步驟(3))；再將一磁鐵置於第一流體傳輸槽31之底部；再將第一流體傳輸槽31及儲存槽11b中的液體傳輸到儲存槽11f中(參考實施例2之步驟(3))接著，將前述磁場移除；；(5)將洗脫液置入儲存槽11e中，並將洗脫液自儲存槽11e傳輸進入第一流體傳輸槽31中(參考實施例1之步驟(3))，並於儲存槽11e與第一流體傳輸槽31間往返而 達到混合效果(參考實施例1之步驟(3))；此往返動作不僅可造成液體混合，並且可打斷DNA與磁珠上所修飾矽質體之連結，釋放DNA；(6)再將一磁鐵置於第一流體傳輸槽31之底部，使磁珠吸附於前述第一流體傳輸槽31之底部；再將連接閥門控制氣室形成負壓，使連接閥門60向上變形，並於第二流體傳輸氣室形成負壓，使第二流體傳輸槽32之頂部向上變形，驅使第一流體傳輸槽31中的液體(包含DNA)傳輸進入第二流體傳輸槽32中(參考實施例2之步驟(3))，再釋放連接閥門控制氣室之負壓，使連接閥門60恢復原狀，阻隔第一流體傳輸槽31及第二流體傳輸槽32；接著，將前述磁鐵移除；(7)在PCR閥門控制氣室中形成一負壓，使PCR閥門51g、51h、51i向上變形，並同時釋放第二流體傳輸氣室之負壓，使第二流體傳輸槽32之頂部恢復原狀，擠壓第二流體傳輸槽32中的液體(包含DNA)，使之傳輸至PCR槽21g、21h、21i中；再釋放PCR閥門控制氣室中的負壓，使PCR閥門51g、51h、51i恢復原狀，阻隔PCR槽21g、21h、21i與第二流體傳輸槽32；(8)藉由操控溫度控制單元，使PCR槽21g、21h及21i中的DNA進行PCR反應；收集前述PCR反應後的產物。
3.測量PCR反應產物的濃度
收集前述PCR後的產物進行濃度檢測，測量前述產物在分光光度計下260nm及280nm下的讀值，並以其比值A260 /A280 作濃度表示，當值越接近2時，其純度越高。所得結果如下表：
此表中顯示三個PCR反應槽21g、21h、21i中產物的A260 /A280 值，相當接近2，可見得直接將檢體經由本晶片萃取出DNA並進行放大，且其放大後之濃度相當高。一般而言，用市售之PCR放大DNA所得之A260 /A280 約為1.8~1.9，因此本發明提供之聚合酶連鎖反應晶片，除了可於單一晶片中完成檢體萃取及PCR放大外，其產物放大之濃度相當接近市售之產物濃度，更重要的是，整體實驗所需之時間約為40分鐘，相較於傳統過程需耗時2.5小時，因此，使用本發明之聚合酶連鎖反應晶片可將PCR反應時間大幅縮短約為傳統反應1/4之時間。
4.以二維電泳測試PCR反應產物 實驗材料：
將其中二個PCR產物A和C進行二維凝膠電泳測試，所得結果如第七圖所示，其中L係為含有不同長度之DNA的標示物，而1和2各代表前述產物A和C的電泳結果。由圖可見在287bp處，產物A及D皆有一明顯之粒線體DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)的分布，表示經由本發明聚合酶連鎖反應晶片在不同PCR槽所萃取並放大之產物經電泳測試後確實呈現相同之結果，因此。本發明晶片係可應用於生醫產業上之核酸萃取及放大。
綜上所述，本發明微流體晶片可藉由操作氣壓變化而 混合或傳輸流體，且因其體積小而僅需少量樣本體積即可達到所欲之傳輸或混合效果。此外，本發明聚合酶連鎖反應晶片僅需短時間即可在同一晶片中完成核酸之萃取與放大反應，減低樣本因生化反應而變性之可能性，因此，本發明提供之各種晶片設計，可廣泛適用於各種生醫/化學檢測之領域。
其他實施態樣
在本說明書中所揭露的所有特徵都可能與其他方法結合，本說明書中所揭露的每一個特徵都可能選擇性的以相同、相等或相似目的特徵所取代，因此，除了特別顯著的特徵之外，所有的本說明書所揭露的特徵僅是相等或相似特徵中的一個例子。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟悉此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。
10‧‧‧第一流體儲存槽
11‧‧‧儲存槽a、b、c、d、e、f
20‧‧‧第二流體儲存槽
21‧‧‧PCR槽g、h、i
30‧‧‧流體傳輸單元
301‧‧‧流體傳輸槽
302‧‧‧流體傳輸氣室
31‧‧‧第一流體傳輸單元
32‧‧‧第二流體傳輸單元
40‧‧‧第一閥門單元
401‧‧‧第一閥門
402‧‧‧第一閥門控制氣室
41‧‧‧儲存槽閥門單元a、b、c、d、e、f
50‧‧‧第二閥門單元
501‧‧‧第二閥門
502‧‧‧第二閥門控制氣室
51‧‧‧PCR閥門單元g、h、i
60‧‧‧連接閥門單元
601‧‧‧連接閥門
602‧‧‧連接閥門控制氣室
70‧‧‧氣孔
80‧‧‧基板
81‧‧‧流道層
82‧‧‧氣室層
100‧‧‧微流體晶片
200‧‧‧聚合酶連鎖反應晶片
第一圖顯示本發明微流體晶片之俯視示意圖。
第二圖顯示本發明微流體晶片之三層層狀結構示意圖。
第三圖顯示本發明微流體晶片之結構剖面示意圖。
第四圖(a)~(d)顯示利用本發明微流體晶片混合流體之流程示意圖。
第五圖(a)~(e)顯示利用本發明微流體晶片傳輸流體之流程示意圖。
第六圖顯示本發明聚合酶連鎖反應晶片之結構示意圖。
第七圖顯示利用本發明聚合酶連鎖反應晶片所得產物的二維電泳圖。
10．．．第一流體儲存槽
20．．．第二流體儲存槽
30．．．流體傳輸單元
301．．．流體傳輸槽
302．．．流體傳輸氣室
40．．．第一閥門單元
401．．．第一閥門
402．．．第一閥門控制氣室
50．．．第二閥門單元
501．．．第二閥門
502．．．第二閥門控制氣室
70．．．氣孔
80．．．基板
81．．．流道層
82．．．氣室層
100．．．微流體晶片

Claims (38)

  1. 一種微流體晶片，其包含：一流體傳輸單元，係包含一流體傳輸槽及一流體傳輸氣室；一第一流體儲存槽；一第二流體儲存槽；一第一閥門單元，係包含一第一閥門及一第一閥門控制氣室；及一第二閥門單元，係包含一第二閥門及一第二閥門控制氣室；其中前述第一閥門單元係設置於前述第一流體儲存槽及前述流體傳輸單元之間，前述第二閥門單元係設置於前述第二流體儲存槽及前述流體傳輸單元之間，前述流體傳輸槽之頂部及前述閥門係由可撓性材料所構成，且前述各氣室係進一步包含一氣孔，其係為將氣體注入前述氣室或將氣體自前述氣室中抽出之開口。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之晶片，其係由下列三層結構所構成，其包含：一基板；一流道層，其設置於前述基板上方；及一氣室層，其設置於前述流道層之上方；其中，前述流道層係由可撓性材料所構成。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之晶片，其中前述流體傳輸槽係由前述基板及前述流道層結合所構成。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之晶片，其中前述流體傳輸氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之晶片，其中前述第一流體儲存槽及第二流體儲存槽係由前述基板、前述流道層及前述氣室層結合所構成。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之晶片，其中前述第一閥門及前述第二閥門係設置於前述流道層中。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之晶片，其中前述第一閥門控制氣室及前述第二閥門控制氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
  8. 一種利用申請專利範圍第1項之微流體晶片混合流體之方法，其包含：(a)將一流體置入前述第一流體儲存槽中；(b)將前述流體傳輸槽中形成負壓，使前述流體傳輸槽之頂部向下變形；(c)將前述第一閥門控制氣室中形成負壓，使前述第一閥門向上變形；同時將前述流體傳輸氣室中形成負壓，使前述流體傳輸槽之頂部向上變形，使前述流體自第一流體儲存槽傳輸至前述流體傳輸槽中；(d)將前述流體傳輸氣室之負壓釋放，使前述流體傳輸槽之頂部恢復原狀，使前述流體自前述流體傳輸槽傳輸至前述第一流體儲存槽中；及(e)重複步驟(c)至步驟(d)，使前述流體於前述第一流體儲存槽及前述流體傳輸槽中往返，達到混合效果。
  9. 一種利用申請專利範圍第1項之微流體晶片以傳輸流體之方法，其包含：(a)將流體置入前述第一流體儲存槽中；(b)將前述流體傳輸槽中形成負壓，使流體傳輸槽之頂部向下變形；(c)將前述流體傳輸氣室形成負壓，使前述流體傳輸槽之頂部向上變形；同時將前述第一閥門控制氣室形 成負壓，使前述第一閥門向上變形，使前述流體自前述第一流體儲存槽流至前述流體傳輸槽中；(d)將前述第一閥門控制氣室之負壓釋放，使前述第一閥門恢復原狀；同時將前述第二閥門控制氣室形成負壓，使前述第二閥門向上變形，使前述流體自流體傳輸槽流至前述第二流體儲存槽中；(e)將前述流體傳輸氣室及前述第二閥門控制氣室所形成之負壓釋放，使前述流體傳輸槽之頂部及前述第二閥門恢復原狀；及(f)重複步驟(c)至步驟(e)，使前述流體由前述第一流體儲存槽傳輸至前述流體傳輸槽及前述第二流體儲存槽中。
  10. 如申請專利範圍第8項或第9項所述之方法，其中將前述流體傳輸槽形成負壓的方法，係為透過將氣體自前述第二流體儲存槽或前述流體儲存槽及前述第二閥門控制氣室或前述閥門控制氣室抽出。
  11. 一種微流體晶片，其包含：一流體傳輸單元，係包含一流體傳輸槽及一流體傳輸氣室；一流體儲存槽；及一閥門單元，係包含一閥門及一閥門控制氣室；其中前述閥門單元係設置於前述流體儲存槽及前述流體傳輸單元之間，前述流體傳輸槽之頂部及前述閥門係由可撓性材料所構成，且前述各氣室係進一步包含一氣孔，其係為將氣體注入前述氣室或將氣體自前述氣室中抽出之開口。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之晶片，其係由下列三層 結構所構成，其包含：一基板；一流道層，其設置於前述基板上方；及一氣室層，其設置於前述流道層之上方；其中，前述流道層係由可撓性材料所構成。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之晶片，其中前述流體傳輸槽係由前述基板及前述流道層結合所構成。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之晶片，其中前述流體傳輸氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之晶片，其中前述流體儲存槽係由前述基板、前述流道層及前述氣室層結合所構成。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之晶片，其中前述閥門係設置於前述流道層中。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之晶片，其中前述閥門控制氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
  18. 一種利用申請專利範圍第11項之微流體晶片以混合及/或傳輸流體的方法，其步驟包含：(a)將流體質置入前述流體儲存槽中；及(b)藉由選擇性地將前述流體傳輸槽、前述流體傳輸氣室及前述閥門控制氣室中形成正壓或負壓，以控制前述流體傳輸槽之頂部及前述閥門變形，使前述流體在前述流體儲存槽及前述流體傳輸槽中往返，達到混合及/或傳輸之效果。
  19. 如申請專利範圍第18項中所述之方法，其中將前述流體傳輸槽形成負壓的方法，係為透過將氣體自前述流體儲存槽及前述閥門控制氣室抽出。
  20. 一種聚合酶連鎖反應晶片，其包含：一第一流體傳輸單元，係包含一第一流體傳輸槽及一第一流體傳輸氣室；一第二流體傳輸單元，係包含一第二流體傳輸槽及一第二流體傳輸氣室；複數個儲存槽；複數個聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction,PCR)槽；複數儲存槽閥門單元，其中前述每一儲存槽閥門單元係包含一儲存槽閥門及一儲存槽閥門控制氣室；其中前述每一儲存槽閥門單元係設置於前述第一流體傳輸單元及前述複數個儲存槽之間；複數個PCR閥門單元，其中前述每一PCR閥門單元係包含一PCR閥門及一PCR閥門控制氣室，其中前述每一PCR閥門單元係設置於前述第二流體傳輸單元及前述複數個PCR槽之間；一連接閥門單元，係包含一連接閥門及一連接閥門控制氣室，其係設置於前述第一流體傳輸單元及前述第二流體傳輸單元之間；一磁場產生單元，其係用以使前述第一流體傳輸單元產生磁場；及一溫度控制單元，其係用以使前述複數個PCR槽內產生溫度變化；其中前述各閥門、前述第一流體傳輸槽之頂部及第二流體傳輸槽之頂部係由可撓性材料所構成。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之晶片，其係由下列三層結構所構成，其包含： 一基板；一流道層，其設置於前述基板上方；及一氣室層，其設置於前述流道層之上方；其中，前述流道層係由可撓性材料所構成。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之晶片，其中前述第一流體傳輸槽及前述第二流體傳輸槽係由前述基板及前述流道層結合所構成。
  23. 如申請專利範圍第21項所述之晶片，其中前述第一流體傳輸氣室及前述第二流體傳輸氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
  24. 如申請專利範圍第21項所述之晶片，其中前述儲存槽及前述PCR槽係由前述基板、前述流道層及前述氣室層結合所構成。
  25. 如申請專利範圍第21項所述之晶片，其中前述儲存槽閥門、前述PCR閥門及前述連接閥門係設置於前述流道層中。
  26. 如申請專利範圍第21項所述之晶片，其中前述儲存槽閥門控制氣室、前述PCR閥門控制氣室及前述連接閥門控制氣室係由前述流道層及前述氣室層結合所構成。
  27. 如申請專利範圍第21項所述之晶片，其中前述磁場產生單元係設置於前述第一流體傳輸單元之底部。
  28. 如申請專利範圍第21項所述之晶片，其中前述磁場產生單元係為一陣列式微環型磁產產生線圈、磁鐵、釹鐵硼磁鐵或其組合。
  29. 如申請專利範圍第21項所述之晶片，其中前述溫度控制單元係包含一加熱器及一溫度感測器。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之晶片，其中前述溫度控 制單元係由白金、鋁、銅、陶瓷或其組合所構成。
  31. 如申請專利範圍第2項、第11項或第21項中任一項所述之晶片，其中前述基板及前述氣室層係以剛性材料或可撓性材料所構成。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之晶片，其中前述剛性材料係為玻璃或剛性塑膠。
  33. 如申請專利範圍第31項所述之晶片，其中前述可撓性材料係為聚二甲基矽氧烷、食品級矽膠。
  34. 如申請專利範圍第1項、第2項、第11項、第12項、第20項或第21項中任一項所述之晶片，其中前述可撓性材料係為聚二甲基矽氧烷、食品級矽膠。
  35. 一種利用申請專利範圍第20項之聚合酶連鎖反應晶片以放大核酸的方法，其包含：(a)將核酸萃取試劑、檢體及磁珠分別置於前述複數個儲存槽中，並將PCR試劑置於前述複數個PCR槽中；(b)藉由選擇性地將前述第一流體傳輸槽、前述第一流體傳輸氣室及前述儲存槽閥門控制氣室形成正壓或負壓，以控制前述第一流體傳輸槽之頂部及前述儲存閥門變形，使前述核酸萃取試劑、前述檢體及前述磁珠在前述各儲存槽及前述第一流體傳輸槽之間傳輸；(c)操作前述磁場產生單元，藉此於前述第一流體傳輸槽中獲得前述檢體中的核酸；(d)藉由將前述連接閥門控制氣室形成正壓或負壓，以控制前述連接閥門變形，使前述核酸自前述第一流體傳輸槽傳輸至前述第二流體傳輸槽；及 (e)藉由將前述第二流體傳輸槽、前述第二流體傳輸氣室及前述PCR閥門控制氣室形成正壓或負壓，以控制前述第二流體傳輸槽之頂部及前述PCR閥門變形，使前述核酸自前述第二流體傳輸槽傳輸至前述各PCR槽中；(f)操控前述溫度控制單元，使前述核酸在前述各PCR槽中進行放大反應；及(g)收集前述各PCR槽中放大後之產物。
  36. 如申請專利範圍或第35項所述之方法，其中將前述第一流體傳輸槽或前述第二流體傳輸槽形成負壓的方法係為將氣體分別自前述第二流體傳輸槽及前述連接閥門控制氣室或自前述第一流體傳輸槽及連接閥門控制氣室中抽出。
  37. 如申請專利範圍第8項、第9項、第18項或第35項中任一項所述之方法，其中將前述各氣室形成正壓之方法係為將氣體注入前述各氣室中。
  38. 如申請專利範圍第8項、第9項、第18項或第35項中任一項所述之方法，其中前述負壓之形成方式係為將氣體自前述各閥門控制氣室中抽出。
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