JP2022164843A - CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 - Google Patents
CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022164843A JP2022164843A JP2022138874A JP2022138874A JP2022164843A JP 2022164843 A JP2022164843 A JP 2022164843A JP 2022138874 A JP2022138874 A JP 2022138874A JP 2022138874 A JP2022138874 A JP 2022138874A JP 2022164843 A JP2022164843 A JP 2022164843A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- synthetic polynucleotide
- sgrna
- synthetic
- polynucleotide
- polynucleotides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 title claims abstract description 395
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 title claims abstract description 395
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 title claims abstract description 395
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 239
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 175
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 137
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 title claims abstract 47
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 32
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims abstract description 30
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 claims abstract 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 170
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 150
- -1 nucleoside sugars Chemical class 0.000 claims description 120
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 112
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 107
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 99
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 93
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 89
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 77
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 72
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 69
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 69
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 claims description 43
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 41
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 37
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 34
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 31
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims description 30
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 28
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 25
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 23
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 20
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 19
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 18
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 16
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 13
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 13
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- RVHYPUORVDKRTM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(2-hydroxydodecyl)amino]ethyl-[2-[4-[2-[bis(2-hydroxydodecyl)amino]ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]amino]dodecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)CN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCN1CCN(CCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CC(O)CCCCCCCCCC)CC1 RVHYPUORVDKRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 claims description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 7
- 108091007780 MiR-122 Proteins 0.000 claims description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 7
- NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N [(6z,9z,28z,31z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl] 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N 0.000 claims description 7
- 108091051828 miR-122 stem-loop Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 7
- UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 1-methylpseudouridine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 0.000 claims description 6
- LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 2-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CCN(C)C)O1 LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 0.000 claims description 6
- HXVVOLDXHIMZJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[2-[bis[3-(dodecylamino)-3-oxopropyl]amino]ethyl-[3-(dodecylamino)-3-oxopropyl]amino]ethylamino]ethyl-[3-(dodecylamino)-3-oxopropyl]amino]-n-dodecylpropanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(=O)CCN(CCC(=O)NCCCCCCCCCCCC)CCN(CCC(=O)NCCCCCCCCCCCC)CCNCCN(CCC(=O)NCCCCCCCCCCCC)CCC(=O)NCCCCCCCCCCCC HXVVOLDXHIMZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpseudouridine Natural products O=C1NC(=O)N(C)C=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 5
- 108091007420 miR‐142 Proteins 0.000 claims description 4
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 claims description 3
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 3
- 108091093082 MiR-146 Proteins 0.000 claims description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims 5
- 102100027188 Thyroid peroxidase Human genes 0.000 claims 4
- 101710113649 Thyroid peroxidase Proteins 0.000 claims 4
- 101001130171 Homo sapiens L-lactate dehydrogenase C chain Proteins 0.000 claims 3
- 102100031357 L-lactate dehydrogenase C chain Human genes 0.000 claims 3
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 2
- KPPPLADORXGUFI-KCRXGDJASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(1-hydroxyethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 KPPPLADORXGUFI-KCRXGDJASA-N 0.000 claims 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 claims 1
- 101150077103 TPO gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 abstract description 86
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 159
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 119
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 80
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 68
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 65
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 65
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 62
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 52
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 50
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 48
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 48
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 46
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 45
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 40
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 38
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 32
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 32
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 32
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 29
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 27
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 26
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 25
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 25
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 19
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 19
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 19
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 19
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 19
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 16
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 16
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 15
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 13
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 13
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 13
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 13
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 13
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 13
- 238000013461 design Methods 0.000 description 13
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 13
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 12
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 12
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 12
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 12
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 108020005176 AU Rich Elements Proteins 0.000 description 10
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 10
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 10
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 10
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 9
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 8
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 8
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 8
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 8
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 8
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 8
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 8
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 8
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 7
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 7
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 7
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 7
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 7
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 7
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical group C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 6
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 6
- 229920001165 Poly(4-hydroxy-l-proline ester Polymers 0.000 description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 6
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 6
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 6
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 6
- 102000028499 poly(A) binding Human genes 0.000 description 6
- 108091023021 poly(A) binding Proteins 0.000 description 6
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229920002796 poly[α-(4-aminobutyl)-L-glycolic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 5
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 5
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 5
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000003894 surgical glue Substances 0.000 description 5
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 5
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 4
- 102100034235 ELAV-like protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 4
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 4
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 4
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 4
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 108091046915 Threose nucleic acid Proteins 0.000 description 4
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 4
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 4
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 4
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 4
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 4
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 4
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 4
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 4
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 108091079001 CRISPR RNA Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 3
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 3
- 108091093094 Glycol nucleic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 3
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 description 3
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000106 RNA cap binding Proteins 0.000 description 3
- 102000028391 RNA cap binding Human genes 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 3
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 3
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 3
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- OMDMTHRBGUBUCO-IUCAKERBSA-N (1s,5s)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC1=CC[C@H](C(C)(C)O)C[C@@H]1O OMDMTHRBGUBUCO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KYJLJOJCMUFWDY-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-8-azidopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KYJLJOJCMUFWDY-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 1-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXUXMRMBWZCMEN-UHFFFAOYSA-N 2'-O-methyl uridine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SXUXMRMBWZCMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001779 2'-O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 2,3-di(tetradecoxy)propyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCO)OCCCCCCCCCCCCCC WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methyl-pseudouridine Chemical compound S=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- QUZQVVNSDQCAOL-WOUKDFQISA-N 4-demethylwyosine Chemical compound N1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C1=NC=2N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O QUZQVVNSDQCAOL-WOUKDFQISA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 5-hydroxyuridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(O)=C1 QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 2
- 102100031786 Adiponectin Human genes 0.000 description 2
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 2
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010040467 CRISPR-Associated Proteins Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 2
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 2
- 241000710127 Cricket paralysis virus Species 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N DOSPA trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCNC(=O)C(CCCNCCCN)NCCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N 0.000 description 2
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 2
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 2
- 108091027757 Deoxyribozyme Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 2
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 2
- 241001546602 Horismenus Species 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 2
- 101710172072 Kexin Proteins 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028066 Mir-126 Proteins 0.000 description 2
- 108091060568 Mir-133 microRNA precursor family Proteins 0.000 description 2
- 102100032970 Myogenin Human genes 0.000 description 2
- 108010056785 Myogenin Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 238000009004 PCR Kit Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 108091007412 Piwi-interacting RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 229920006022 Poly(L-lactide-co-glycolide)-b-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038946 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 6 Human genes 0.000 description 2
- 101710180552 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 6 Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102000007615 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Human genes 0.000 description 2
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 2
- 101710086015 RNA ligase Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108020003224 Small Nucleolar RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000042773 Small Nucleolar RNA Human genes 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 101001023030 Toxoplasma gondii Myosin-D Proteins 0.000 description 2
- 108091028113 Trans-activating crRNA Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- MVCRZALXJBDOKF-JPZHCBQBSA-N beta-hydroxywybutosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(CC(O)[C@H](NC(=O)OC)C(=O)OC)=C(C)N=C3N(C)C=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O MVCRZALXJBDOKF-JPZHCBQBSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000001818 capillary gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- FPUGCISOLXNPPC-IOSLPCCCSA-N cordysinin B Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FPUGCISOLXNPPC-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N dihydrouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)CC1 ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023663 let-7 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063478 let-7-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091049777 let-7-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 108091023685 miR-133 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091079658 miR-142-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091071830 miR-142-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- MAFHEURJBRFHIT-YEUCEMRASA-N n,n-dimethyl-1,2-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(C)C(N(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MAFHEURJBRFHIT-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- IWKAIWRFRAJTEM-MSUUIHNZSA-N n,n-dimethyl-1-[(z)-octadec-9-enoxy]-3-octoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC IWKAIWRFRAJTEM-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 2
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 2
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 2
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- 229940096913 pseudoisocytidine Drugs 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 2
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 238000005287 template synthesis Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- FWZOXUYXRMSMKT-AUGURXLVSA-N (12z,15z)-n,n-dimethyl-2-nonylhenicosa-12,15-dien-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(CN(C)C)CCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FWZOXUYXRMSMKT-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- SYPDLJYRMSBNEX-AUGURXLVSA-N (13z,16z)-n,n-dimethyl-3-nonyldocosa-13,16-dien-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(CCN(C)C)CCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC SYPDLJYRMSBNEX-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- BZZLBAMHZHKRFK-XVTLYKPTSA-N (14z,17z)-n,n-dimethyltricosa-14,17-dien-4-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(N(C)C)CCC BZZLBAMHZHKRFK-XVTLYKPTSA-N 0.000 description 1
- MRGAZQLDRACERW-HDXUUTQWSA-N (14z,17z)-n,n-dimethyltricosa-14,17-dien-6-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(N(C)C)CCCCC MRGAZQLDRACERW-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- NYRYVZIUPOHALZ-QGLGPCELSA-N (15z,18z)-n,n-dimethyltetracosa-15,18-dien-7-amine Chemical compound CCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NYRYVZIUPOHALZ-QGLGPCELSA-N 0.000 description 1
- FFEFKDZFCYQVMR-AUGURXLVSA-N (18z,21z)-n,n-dimethylheptacosa-18,21-dien-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FFEFKDZFCYQVMR-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- PQCKBHAUVIAIRC-QGLGPCELSA-N (18z,21z)-n,n-dimethylheptacosa-18,21-dien-8-amine Chemical compound CCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC PQCKBHAUVIAIRC-QGLGPCELSA-N 0.000 description 1
- POBBAOCNGBEZJQ-AUGURXLVSA-N (20z,23z)-n,n-dimethylnonacosa-20,23-dien-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC POBBAOCNGBEZJQ-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- YZSZLBRBVWAXFW-LNYQSQCFSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(2-amino-6-hydroxy-6-methoxy-3H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1(O)NC(N)=NC2=C1N=CN2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YZSZLBRBVWAXFW-LNYQSQCFSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JDQVUHMYUPHIKQ-OUVOGOSVSA-N (2r)-1-(3,7-dimethyloctoxy)-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-2-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC[C@@H](N(C)C)COCCC(C)CCCC(C)C JDQVUHMYUPHIKQ-OUVOGOSVSA-N 0.000 description 1
- GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-1-methylpurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(C)C2=N)=C2N=C1 DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- MQECTKDGEQSNNL-UMCMBGNQSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(14-aminotetradecoxyperoxyperoxyamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NOOOOOCCCCCCCCCCCCCCN)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MQECTKDGEQSNNL-UMCMBGNQSA-N 0.000 description 1
- UUDVSZSQPFXQQM-GIWSHQQXSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F UUDVSZSQPFXQQM-GIWSHQQXSA-N 0.000 description 1
- PHFMCMDFWSZKGD-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(methylamino)-2-methylsulfanylpurin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(SC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PHFMCMDFWSZKGD-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- ZXXMJVTUQDZVLT-JJQGGWDMSA-N (2s)-1-[(11z,14z)-icosa-11,14-dienoxy]-n,n-dimethyl-3-pentoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC ZXXMJVTUQDZVLT-JJQGGWDMSA-N 0.000 description 1
- RAUUWSIWMBUIDV-VTMHRMHWSA-N (2s)-1-[(13z,16z)-docosa-13,16-dienoxy]-3-hexoxy-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CCCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCCCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC RAUUWSIWMBUIDV-VTMHRMHWSA-N 0.000 description 1
- GFQUOOFKQHZXHF-WZCSSZMCSA-N (2s)-1-[(z)-docos-13-enoxy]-3-hexoxy-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCOC[C@@H](N(C)C)COCCCCCC GFQUOOFKQHZXHF-WZCSSZMCSA-N 0.000 description 1
- HAIDSQUTIAIJPL-DKMWFJCXSA-N (2s)-1-heptoxy-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-2-amine Chemical compound CCCCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HAIDSQUTIAIJPL-DKMWFJCXSA-N 0.000 description 1
- XUTPKVMBJILQJR-YSLTZPBHSA-N (2s)-1-hexoxy-3-[(11z,14z)-icosa-11,14-dienoxy]-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CCCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC XUTPKVMBJILQJR-YSLTZPBHSA-N 0.000 description 1
- QNHQHPALHHOYJN-QYZAPVBRSA-N (2s)-1-hexoxy-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-2-amine Chemical compound CCCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC QNHQHPALHHOYJN-QYZAPVBRSA-N 0.000 description 1
- DRHHGDVXDOGFPJ-GZEYTEAUSA-N (2s)-n,n-dimethyl-1-[(6z,9z,12z)-octadeca-6,9,12-trienoxy]-3-octoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC DRHHGDVXDOGFPJ-GZEYTEAUSA-N 0.000 description 1
- RSZMLBIJWSQOHJ-LXMBQAHYSA-N (2s)-n,n-dimethyl-1-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]-3-[(z)-oct-5-enoxy]propan-2-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCC\C=C/CC RSZMLBIJWSQOHJ-LXMBQAHYSA-N 0.000 description 1
- MYUOTPIQBPUQQU-CKTDUXNWSA-N (2s,3r)-2-amino-n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-methylsulfanylpurin-6-yl]carbamoyl]-3-hydroxybutanamide Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NC(=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MYUOTPIQBPUQQU-CKTDUXNWSA-N 0.000 description 1
- GPTUGCGYEMEAOC-IBZYUGMLSA-N (2s,3r)-2-amino-n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]-methylcarbamoyl]-3-hydroxybutanamide Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C(=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O GPTUGCGYEMEAOC-IBZYUGMLSA-N 0.000 description 1
- KHWUKFBQNNLWIV-KPNWGBFJSA-N (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 KHWUKFBQNNLWIV-KPNWGBFJSA-N 0.000 description 1
- OJHZNMVJJKMFGX-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.O=C([C@@H]1O2)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 OJHZNMVJJKMFGX-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- MISZWZHGSSSVEE-MSUUIHNZSA-N (z)-n,n-dimethylhentriacont-22-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MISZWZHGSSSVEE-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- SDJYFFRZEJMSHR-MSUUIHNZSA-N (z)-n,n-dimethylheptacos-18-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SDJYFFRZEJMSHR-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- DMKFBCRXSPDHGN-PFONDFGASA-N (z)-n,n-dimethylheptacos-20-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC\C=C/CCCCCC DMKFBCRXSPDHGN-PFONDFGASA-N 0.000 description 1
- YULDRMDDVGOLRP-MSUUIHNZSA-N (z)-n,n-dimethylhexacos-17-en-9-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCC YULDRMDDVGOLRP-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- GOSOKZSRSXUCAH-VXPUYCOJSA-N (z)-n,n-dimethylnonacos-17-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC GOSOKZSRSXUCAH-VXPUYCOJSA-N 0.000 description 1
- LHULGZVVKZHNIJ-MSUUIHNZSA-N (z)-n,n-dimethylnonacos-20-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LHULGZVVKZHNIJ-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- PKPFJIXXVGJSKM-NXVVXOECSA-N (z)-n,n-dimethylpentacos-16-en-8-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC PKPFJIXXVGJSKM-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- PPDDFVKQPSPFAB-MSUUIHNZSA-N (z)-n,n-dimethyltritriacont-24-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PPDDFVKQPSPFAB-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- 150000003920 1,2,4-triazines Chemical class 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- ZIZMDHZLHJBNSQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrophenazine Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=CCC3)C3=NC2=C1 ZIZMDHZLHJBNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-QNGWXLTQSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- JEJLGIQLPYYGEE-XIFFEERXSA-N 1,2-dipalmitoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC JEJLGIQLPYYGEE-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 1-Methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 1-Methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=O)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- POHAGFATDKEDLM-AUGURXLVSA-N 1-[(11z,14z)-icosa-11,14-dienoxy]-n,n-dimethyl-3-octoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC POHAGFATDKEDLM-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- ZNQBOVPOBXQUNW-UOCPRXARSA-N 1-[(1r,2s)-2-heptylcyclopropyl]-n,n-dimethyloctadecan-9-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCC[C@@H]1C[C@@H]1CCCCCCC ZNQBOVPOBXQUNW-UOCPRXARSA-N 0.000 description 1
- RVUPPLIHRLAJRN-RAVAVGQKSA-N 1-[(1s,2r)-2-decylcyclopropyl]-n,n-dimethylpentadecan-6-amine Chemical compound CCCCCCCCCC[C@@H]1C[C@@H]1CCCCCC(CCCCCCCCC)N(C)C RVUPPLIHRLAJRN-RAVAVGQKSA-N 0.000 description 1
- NPYMBZKQBLXICH-RAVAVGQKSA-N 1-[(1s,2r)-2-hexylcyclopropyl]-n,n-dimethylnonadecan-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCCC NPYMBZKQBLXICH-RAVAVGQKSA-N 0.000 description 1
- CIGFGRPIZLSWJD-HDXUUTQWSA-N 1-[(20z,23z)-nonacosa-20,23-dien-10-yl]pyrrolidine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(CCCCCCCCC)N1CCCC1 CIGFGRPIZLSWJD-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N(C)C(=O)C=C1 OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- BGOKOAWPGAZSES-RGCMKSIDSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCCC(C)=C)=C1 BGOKOAWPGAZSES-RGCMKSIDSA-N 0.000 description 1
- VGHXKGWSRNEDEP-OJKLQORTSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)N1C(=O)NC(=O)C(C(O)=O)=C1 VGHXKGWSRNEDEP-OJKLQORTSA-N 0.000 description 1
- KYEKLQMDNZPEFU-KVTDHHQDSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)N=C1 KYEKLQMDNZPEFU-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XIJAZGMFHRTBFY-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-$l^{1}-selanyl-5-(methylaminomethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound [Se]C1=NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XIJAZGMFHRTBFY-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- UTQUILVPBZEHTK-ZOQUXTDFSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UTQUILVPBZEHTK-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- HXVKEKIORVUWDR-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(methylaminomethyl)-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HXVKEKIORVUWDR-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- KJLRIEFCMSGNSI-HKUMRIAESA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(CNCCC(=C)C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KJLRIEFCMSGNSI-HKUMRIAESA-N 0.000 description 1
- HLBIEOQUEHEDCR-HKUMRIAESA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CNCCC(=C)C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HLBIEOQUEHEDCR-HKUMRIAESA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- BTFXIEGOSDSOGN-KWCDMSRLSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 BTFXIEGOSDSOGN-KWCDMSRLSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- QPHRQMAYYMYWFW-FJGDRVTGSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@]1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 QPHRQMAYYMYWFW-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 1
- VCIPXHMFKVGUAS-MSUUIHNZSA-N 1-[(z)-docos-13-enoxy]-n,n-dimethyl-3-octoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VCIPXHMFKVGUAS-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- NAOQDUDLOGYDBP-PFONDFGASA-N 1-[(z)-hexadec-9-enoxy]-n,n-dimethyl-3-octoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC NAOQDUDLOGYDBP-PFONDFGASA-N 0.000 description 1
- USYGWEGVUBMGKV-HDXUUTQWSA-N 1-[1-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]-3-octoxypropan-2-yl]azetidine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(COCCCCCCCC)N1CCC1 USYGWEGVUBMGKV-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- AVCZOJGYRPKDBU-HDXUUTQWSA-N 1-[1-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]-3-octoxypropan-2-yl]pyrrolidine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(COCCCCCCCC)N1CCCC1 AVCZOJGYRPKDBU-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- BNXGRQLXOMSOMV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-4-(methylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NC)C=CN1C1C(OC)C(O)C(CO)O1 BNXGRQLXOMSOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=O GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 1-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(=N)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- BNGVWAFGHGJATM-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-one Chemical class N1C(=O)N=CN2C=NC=C21 BNGVWAFGHGJATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical class OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPUGCISOLXNPPC-UHFFFAOYSA-N 2'-O-Methyladenosine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FPUGCISOLXNPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQJGFZUQFYRF-UHFFFAOYSA-N 2'-O-Methylcytidine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RFCQJGFZUQFYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYNGSFVYRPRCG-UHFFFAOYSA-N 2'-O-Methylguanosine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC(N)=NC2=O)=C2N=C1 OVYNGSFVYRPRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQJGFZUQFYRF-ZOQUXTDFSA-N 2'-O-methylcytidine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RFCQJGFZUQFYRF-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- OVYNGSFVYRPRCG-KQYNXXCUSA-N 2'-O-methylguanosine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1 OVYNGSFVYRPRCG-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HPHXOIULGYVAKW-IOSLPCCCSA-N 2'-O-methylinosine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 HPHXOIULGYVAKW-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- HPHXOIULGYVAKW-UHFFFAOYSA-N 2'-O-methylinosine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 HPHXOIULGYVAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUTGFETAXDTJ-OOJXKGFFSA-N 2'-O-methylpseudouridine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O WGNUTGFETAXDTJ-OOJXKGFFSA-N 0.000 description 1
- SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 2'-O-methyluridine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- YUCFXTKBZFABID-WOUKDFQISA-N 2-(dimethylamino)-9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=NC2=O)N(C)C)=C2N=C1 YUCFXTKBZFABID-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- IQZWKGWOBPJWMX-UHFFFAOYSA-N 2-Methyladenosine Natural products C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O IQZWKGWOBPJWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 2-Thio-1-methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 2-Thio-1-methylpseudouridine Chemical compound CN1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 2-Thiodihydropseudouridine Chemical compound C1C(C(=O)NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 1
- VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(N)=O)=C1 VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- GMOJQZRQEJVUSE-AWLASTDMSA-N 2-[3-(2-hydroxyethyl)-2-[(Z)-octadec-9-enyl]imidazolidin-1-ium-1-yl]ethyl (Z)-octadec-9-enoate chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCC1N(CCO)CC[NH+]1CCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GMOJQZRQEJVUSE-AWLASTDMSA-N 0.000 description 1
- NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 2-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CN(CC(O)=O)C(=O)NC1=O NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 0.000 description 1
- SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 2-[[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- VJKJOPUEUOTEBX-TURQNECASA-N 2-[[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCCS(O)(=O)=O)=C1 VJKJOPUEUOTEBX-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 2-[[5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- QZWIMRRDHYIPGN-KYXWUPHJSA-N 2-[[5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-4-sulfanylidenepyrimidin-1-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=S QZWIMRRDHYIPGN-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 2-amino-4-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 0.000 description 1
- SOEYIPCQNRSIAV-IOSLPCCCSA-N 2-amino-5-(aminomethyl)-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2C(CN)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SOEYIPCQNRSIAV-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- MPDKOGQMQLSNOF-GBNDHIKLSA-N 2-amino-5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MPDKOGQMQLSNOF-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- BIRQNXWAXWLATA-IOSLPCCCSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-oxo-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIRQNXWAXWLATA-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- OTDJAMXESTUWLO-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-oxolanyl]-3H-purine-6-thione Chemical compound C12=NC(N)=NC(S)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OTDJAMXESTUWLO-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JLYURAYAEKVGQJ-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-1-methylpurin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=C(N)N(C)C2=O)=C2N=C1 JLYURAYAEKVGQJ-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- IBKZHHCJWDWGAJ-FJGDRVTGSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-methylpurine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IBKZHHCJWDWGAJ-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 1
- HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-methyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(C)C(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 2-amino-9-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 0.000 description 1
- PBFLIOAJBULBHI-JJNLEZRASA-N 2-amino-n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]carbamoyl]acetamide Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)NC(=O)CN)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PBFLIOAJBULBHI-JJNLEZRASA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLZMYTZDQAVNIN-ZOQUXTDFSA-N 2-methoxy-4-thio-uridine Chemical compound COC1=NC(=S)C=CN1[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O RLZMYTZDQAVNIN-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- QCPQCJVQJKOKMS-VLSMUFELSA-N 2-methoxy-5-methyl-cytidine Chemical compound CC(C(N)=N1)=CN([C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)C1OC QCPQCJVQJKOKMS-VLSMUFELSA-N 0.000 description 1
- TUDKBZAMOFJOSO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 TUDKBZAMOFJOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STISOQJGVFEOFJ-MEVVYUPBSA-N 2-methoxy-cytidine Chemical compound COC(N([C@@H]([C@@H]1O)O[C@H](CO)[C@H]1O)C=C1)N=C1N STISOQJGVFEOFJ-MEVVYUPBSA-N 0.000 description 1
- WBVPJIKOWUQTSD-ZOQUXTDFSA-N 2-methoxyuridine Chemical compound COC1=NC(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WBVPJIKOWUQTSD-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC1=NCCN1 VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQZWKGWOBPJWMX-IOSLPCCCSA-N 2-methyladenosine Chemical compound C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IQZWKGWOBPJWMX-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 2-methylthio-N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- QEWSGVMSLPHELX-UHFFFAOYSA-N 2-methylthio-N6-(cis-hydroxyisopentenyl) adenosine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)CO)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O QEWSGVMSLPHELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMHLCXWYQVTLL-KVTDHHQDSA-N 2-thio-5-aza-uridine Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=S)NC(=O)N=C1 JUMHLCXWYQVTLL-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VRVXMIJPUBNPGH-XVFCMESISA-N 2-thio-dihydrouridine Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)N1CCC(=O)NC1=S VRVXMIJPUBNPGH-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- ZVGONGHIVBJXFC-WCTZXXKLSA-N 2-thio-zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)N=CC=C1 ZVGONGHIVBJXFC-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C=C1 GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 108020005065 3' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- PYSRRFNXTXNWCD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)furan-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 PYSRRFNXTXNWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXNIEZJFCGTDKV-JANFQQFMSA-N 3-(3-amino-3-carboxypropyl)uridine Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YXNIEZJFCGTDKV-JANFQQFMSA-N 0.000 description 1
- RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 3-Methylcytidine Natural products O=C1N(C)C(=N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 3-Methylpseudouridine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- UTQUILVPBZEHTK-UHFFFAOYSA-N 3-Methyluridine Natural products O=C1N(C)C(=O)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UTQUILVPBZEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEIPINIBKBXTJ-IDTAVKCVSA-N 3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4,6,7-trimethylimidazo[1,2-a]purin-9-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(C)=C(C)N=C3N(C)C=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOEIPINIBKBXTJ-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- BINGDNLMMYSZFR-QYVSTXNMSA-N 3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6,7-dimethyl-5h-imidazo[1,2-a]purin-9-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(C)=C(C)N=C3NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BINGDNLMMYSZFR-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 3-methylcytidine Chemical compound O=C1N(C)C(=N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCJCYSSTXNUED-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(N(C)C)C=C1 WFCJCYSSTXNUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIINYPBPQCZKU-BQNZPOLKSA-O 4-Methoxy-1-methylpseudoisocytidine Chemical compound C[N+](CC1[C@H]([C@H]2O)O[C@@H](CO)[C@@H]2O)=C(N)N=C1OC ZSIINYPBPQCZKU-BQNZPOLKSA-O 0.000 description 1
- FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxy-2-thiopseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxypseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=O)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=S)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 4-Thiouridine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBDRHCNZBVLGT-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=O)=C1 YBBDRHCNZBVLGT-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- OCMSXKMNYAHJMU-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OCMSXKMNYAHJMU-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2-thione Chemical compound S=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- PJWBTAIPBFWVHX-FJGDRVTGSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@](F)(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PJWBTAIPBFWVHX-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOICBOXHPCURMU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-pseudoisocytidine Chemical compound COC1NC(N)=NC=C1C(C1O)OC(CO)C1O LOICBOXHPCURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 4-thio-1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=S FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 4-thio-pseudoisocytidine Chemical compound NC(N1)=NC=C(C(C2O)OC(CO)C2O)C1=S SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 4-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- CNVRVGAACYEOQI-FDDDBJFASA-N 5,2'-O-dimethylcytidine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C)=C1 CNVRVGAACYEOQI-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 5,2'-O-dimethyluridine Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 5-(carboxymethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(O)=O)=C1 FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- VSCNRXVDHRNJOA-PNHWDRBUSA-N 5-(carboxymethylaminomethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VSCNRXVDHRNJOA-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 5-Hydroxymethylcytidine Chemical compound C1=C(CO)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYEWPVTXYBLWRT-UHFFFAOYSA-N 5-Uridinacetamid Natural products O=C1NC(=O)C(CC(=O)N)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZYEWPVTXYBLWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITGWEVGJUSMCEA-KYXWUPHJSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(C#CC)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITGWEVGJUSMCEA-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=S)NC1=O DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=S BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- IPRQAJTUSRLECG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(dimethylamino)purin-9-yl]-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(N(C)C)=C2N=C1 IPRQAJTUSRLECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 5-amino-2-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=NN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- LOEDKMLIGFMQKR-JXOAFFINSA-N 5-aminomethyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(CN)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LOEDKMLIGFMQKR-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- XUNBIDXYAUXNKD-DBRKOABJSA-N 5-aza-2-thio-zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)N=CN=C1 XUNBIDXYAUXNKD-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- OSLBPVOJTCDNEF-DBRKOABJSA-N 5-aza-zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CN=C1 OSLBPVOJTCDNEF-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- ZYEWPVTXYBLWRT-VPCXQMTMSA-N 5-carbamoylmethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZYEWPVTXYBLWRT-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 5-carboxymethylaminomethyl-2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- HLZXTFWTDIBXDF-PNHWDRBUSA-N 5-methoxycarbonylmethyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(CC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HLZXTFWTDIBXDF-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- YIZYCHKPHCPKHZ-PNHWDRBUSA-N 5-methoxycarbonylmethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YIZYCHKPHCPKHZ-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- KBDWGFZSICOZSJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrimidin-4-one Chemical compound N1CNC=C(C1=O)C KBDWGFZSICOZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNNBPMAXGYBMHM-JXOAFFINSA-N 5-methyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SNNBPMAXGYBMHM-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- RPQQZHJQUBDHHG-FNCVBFRFSA-N 5-methyl-zebularine Chemical compound C1=C(C)C=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RPQQZHJQUBDHHG-FNCVBFRFSA-N 0.000 description 1
- HXVKEKIORVUWDR-UHFFFAOYSA-N 5-methylaminomethyl-2-thiouridine Natural products S=C1NC(=O)C(CNC)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 HXVKEKIORVUWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQHKBUIXRFZBV-FDDDBJFASA-N 5-methylaminomethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXQHKBUIXRFZBV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-UHFFFAOYSA-N 6-(gamma,gamma-dimethylallylamino)purine riboside Natural products C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O USVMJSALORZVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTOEARQSSIFOG-MWKIOEHESA-N 6-Thio-7-deaza-8-azaguanosine Chemical compound Nc1nc(=S)c2cnn([C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]3O)c2[nH]1 OZTOEARQSSIFOG-MWKIOEHESA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWWNHLDHNSVSD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-7h-purin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 AFWWNHLDHNSVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBNRZZNSRJQZNT-IOSLPCCCSA-O 6-thio-7-deaza-guanosine Chemical compound CC1=C[NH+]([C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)C(NC(N)=N2)=C1C2=S CBNRZZNSRJQZNT-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- RFHIWBUKNJIBSE-KQYNXXCUSA-O 6-thio-7-methyl-guanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N(C)C=[N+]1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RFHIWBUKNJIBSE-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- MJJUWOIBPREHRU-MWKIOEHESA-N 7-Deaza-8-azaguanosine Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(N=C2)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)=O MJJUWOIBPREHRU-MWKIOEHESA-N 0.000 description 1
- ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=CC2=N1 ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2-aminopurine Chemical compound N1C(N)=NC=C2C=CN=C21 YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NN=CC2=N1 ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2C=NNC2=N1 SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2 LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 7-methylinosine Chemical compound C1=2NC=NC(=O)C=2N(C)C=[N+]1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- JSRIPIORIMCGTG-WOUKDFQISA-N 9-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-1-methylpurin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(C)C2=O)=C2N=C1 JSRIPIORIMCGTG-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- IGUVTVZUVROGNX-WOUKDFQISA-O 9-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-7-methyl-2-(methylamino)-1H-purin-9-ium-6-one Chemical compound CNC=1NC(C=2[N+](=CN([C@H]3[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C=2N=1)C)=O IGUVTVZUVROGNX-WOUKDFQISA-O 0.000 description 1
- OJTAZBNWKTYVFJ-IOSLPCCCSA-N 9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-(methylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(NC)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC OJTAZBNWKTYVFJ-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- ABXGJJVKZAAEDH-IOSLPCCCSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-(dimethylamino)-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)NC(N(C)C)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ABXGJJVKZAAEDH-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- ADPMAYFIIFNDMT-KQYNXXCUSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-(methylamino)-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)NC(NC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ADPMAYFIIFNDMT-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000009051 Ambrosia paniculata var. peruviana Nutrition 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101100274464 Arabidopsis thaliana CSY4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000719121 Arabidopsis thaliana Protein MEI2-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100311270 Arabidopsis thaliana STI gene Proteins 0.000 description 1
- 235000003097 Artemisia absinthium Nutrition 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 235000017731 Artemisia dracunculus ssp. dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000709750 Barley yellow dwarf virus-PAV Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101710186200 CCAAT/enhancer-binding protein Proteins 0.000 description 1
- TUUKUSGKPOXUEW-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NN(CC(=O)NCCCCNCCCN)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NN(CC(=O)NCCCCNCCCN)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC TUUKUSGKPOXUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031629 COP9 signalosome complex subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- UXIKLGDKPZOBCA-IOSLPCCCSA-N C[N+]1=CN([C@@H]([C@@H]2OC)O[C@H](COP([O-])(OP(O)(OP(O)(O)=O)=O)=O)[C@H]2O)C(N=C(N)N2)=C1C2=O Chemical compound C[N+]1=CN([C@@H]([C@@H]2OC)O[C@H](COP([O-])(OP(O)(OP(O)(O)=O)=O)=O)[C@H]2O)C(N=C(N)N2)=C1C2=O UXIKLGDKPZOBCA-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 102100034229 Citramalyl-CoA lyase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039259 Cytochrome c oxidase subunit 8A, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102220605874 Cytosolic arginine sensor for mTORC1 subunit 2_D10A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220607173 Cytosolic arginine sensor for mTORC1 subunit 2_D31A_mutation Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029764 DNA-directed DNA/RNA polymerase mu Human genes 0.000 description 1
- 101100481404 Danio rerio tie1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102220577240 Density-regulated protein_K93Y_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N Dihydropseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C(=O)NC(=O)NC1 YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016662 ELAV Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010053101 ELAV Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700037122 EWS-FLI fusion Proteins 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 101710091918 Eukaryotic translation initiation factor 4E Proteins 0.000 description 1
- 102100027304 Eukaryotic translation initiation factor 4E Human genes 0.000 description 1
- 101710126428 Eukaryotic translation initiation factor 4E-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710126416 Eukaryotic translation initiation factor 4E-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710126432 Eukaryotic translation initiation factor 4E1 Proteins 0.000 description 1
- 101710133325 Eukaryotic translation initiation factor NCBP Proteins 0.000 description 1
- 101710190212 Eukaryotic translation initiation factor isoform 4E Proteins 0.000 description 1
- 101710124729 Eukaryotic translation initiation factor isoform 4E-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 1
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000058061 Glucose Transporter Type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710183768 Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101100124982 Glycine max HOP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- JNPRQUIWDVDHIT-GYIPPJPDSA-N Herculin Chemical compound CCC\C=C\CCCC\C=C\C(=O)NCC(C)C JNPRQUIWDVDHIT-GYIPPJPDSA-N 0.000 description 1
- JNPRQUIWDVDHIT-UHFFFAOYSA-N Herculin Natural products CCCC=CCCCCC=CC(=O)NCC(C)C JNPRQUIWDVDHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000741048 Homo sapiens Alpha-S1-casein Proteins 0.000 description 1
- 101000940485 Homo sapiens COP9 signalosome complex subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000745956 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 8A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001082073 Homo sapiens Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001120822 Homo sapiens Putative microRNA 17 host gene protein Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000857677 Homo sapiens Runt-related transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000009617 Inorganic Pyrophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010009595 Inorganic Pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027353 Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108091064450 Ligase ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000186805 Listeria innocua Species 0.000 description 1
- 108091007460 Long intergenic noncoding RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004687 Malate Synthase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100025169 Max-binding protein MNT Human genes 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091028080 MiR-132 Proteins 0.000 description 1
- 108091092539 MiR-208 Proteins 0.000 description 1
- 108091007419 MiR-27 Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091062140 Mir-223 Proteins 0.000 description 1
- 108091093189 Mir-375 Proteins 0.000 description 1
- 108091080995 Mir-9/mir-79 microRNA precursor family Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 101100481406 Mus musculus Tie1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038379 Myogenic factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- RSPURTUNRHNVGF-IOSLPCCCSA-N N(2),N(2)-dimethylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N(C)C)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RSPURTUNRHNVGF-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- ZBYRSRLCXTUFLJ-IOSLPCCCSA-O N(2),N(7)-dimethylguanosine Chemical compound CNC=1NC(C=2[N+](=CN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C=2N=1)C)=O ZBYRSRLCXTUFLJ-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N N(2)-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(NC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N N(4)-acetylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- WVGPGNPCZPYCLK-WOUKDFQISA-N N(6),N(6)-dimethyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WVGPGNPCZPYCLK-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N N(6)-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- WVGPGNPCZPYCLK-UHFFFAOYSA-N N-Dimethyladenosine Natural products C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O WVGPGNPCZPYCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNUYMBPXEFMLNW-DWVDDHQFSA-N N-[(9-beta-D-ribofuranosylpurin-6-yl)carbamoyl]threonine Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UNUYMBPXEFMLNW-DWVDDHQFSA-N 0.000 description 1
- SLLVJTURCPWLTP-UHFFFAOYSA-N N-[9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]acetamide Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O SLLVJTURCPWLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N N4-Methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- GOSWTRUMMSCNCW-UHFFFAOYSA-N N6-(cis-hydroxyisopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O GOSWTRUMMSCNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- VZQXUWKZDSEQRR-UHFFFAOYSA-N Nucleosid Natural products C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)C)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O VZQXUWKZDSEQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNORPPTKDEAIZ-QOCRDCMYSA-N O-4''-alpha-D-mannosylqueuosine Chemical compound NC(N1)=NC(N([C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)C=C2CN[C@H]([C@H]3O)C=C[C@@H]3O[C@H]([C@H]([C@H]3O)O)O[C@H](CO)[C@H]3O)=C2C1=O JXNORPPTKDEAIZ-QOCRDCMYSA-N 0.000 description 1
- XMIFBEZRFMTGRL-TURQNECASA-N OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(CNCCS(O)(=O)=O)c(=O)[nH]c1=S Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(CNCCS(O)(=O)=O)c(=O)[nH]c1=S XMIFBEZRFMTGRL-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 108010079246 OMPA outer membrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100028200 Ornithine transcarbamylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710113020 Ornithine transcarbamylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000002508 Peptide Elongation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010068204 Peptide Elongation Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001144416 Picornavirales Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001257 Poly(D,L-lactide-co-PEO-co-D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001267 Poly(D,L-lactide-co-PPO-co-D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000463 Poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 102000015623 Polynucleotide Adenylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024055 Polynucleotide adenylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 241001112090 Pseudovirus Species 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026055 Putative microRNA 17 host gene protein Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 102000003661 Ribonuclease III Human genes 0.000 description 1
- 108010057163 Ribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000147 Styrene maleic anhydride Polymers 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 101710135785 Subtilisin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 240000000785 Tagetes erecta Species 0.000 description 1
- 108091046869 Telomeric non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- UGPMCIBIHRSCBV-XNBOLLIBSA-N Thymosin beta 4 Chemical compound N([C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O UGPMCIBIHRSCBV-XNBOLLIBSA-N 0.000 description 1
- 102100035000 Thymosin beta-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 1
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 1
- JCZSFCLRSONYLH-UHFFFAOYSA-N Wyosine Natural products N=1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C=1N(C)C=2N3C1OC(CO)C(O)C1O JCZSFCLRSONYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXNIEZJFCGTDKV-UHFFFAOYSA-N X-Nucleosid Natural products O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 YXNIEZJFCGTDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ISPNGVKOLBSRNR-DBINCYRJSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-[(3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C=NC=2C(=O)N=C(NC=21)N)C1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ISPNGVKOLBSRNR-DBINCYRJSA-N 0.000 description 1
- XEGNZSAYWSQOTR-TYASJMOZSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-[(3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)C1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O XEGNZSAYWSQOTR-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- TVGUROHJABCRTB-MHJQXXNXSA-N [(2r,3s,4r,5s)-5-[(2r,3r,4r,5r)-2-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxy-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C=NC=2C(=O)N=C(NC=21)N)[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O TVGUROHJABCRTB-MHJQXXNXSA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N 0.000 description 1
- YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=NC2=N1 YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTOCXIVQWDANEX-UXCYUTBZSA-M [Br-].CCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCC.CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C Chemical compound [Br-].CCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCC.CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C LTOCXIVQWDANEX-UXCYUTBZSA-M 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000001138 artemisia absinthium Substances 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 108010028263 bacteriophage T3 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 102220366036 c.196G>T Human genes 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- MPBRYMWMMKKRGC-UHFFFAOYSA-M carbocyanin DBTC Chemical compound [Br-].C1=CC=CC2=C([N+](=C(C=C(C)C=C3N(C4=C5C=CC=CC5=CC=C4S3)CC)S3)CC)C3=CC=C21 MPBRYMWMMKKRGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 101150066299 cas6f gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAKOZKUVZRMOFN-JDVCJPALSA-M dimethyl-bis[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UAKOZKUVZRMOFN-JDVCJPALSA-M 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000533 dornase alfa Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 108010092413 endoglucanase V Proteins 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002561 eprazinone Drugs 0.000 description 1
- BSHWLCACYCVCJE-UHFFFAOYSA-N eprazinone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCC)CN(CC1)CCN1CC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BSHWLCACYCVCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003262 erdosteine Drugs 0.000 description 1
- QGFORSXNKQLDNO-UHFFFAOYSA-N erdosteine Chemical compound OC(=O)CSCC(=O)NC1CCSC1=O QGFORSXNKQLDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002376 fluorescence recovery after photobleaching Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N glycerol dipalmitate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004870 letosteine Drugs 0.000 description 1
- IKOCLISPVJZJEA-UHFFFAOYSA-N letosteine Chemical compound CCOC(=O)CSCCC1NC(C(O)=O)CS1 IKOCLISPVJZJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000007169 ligase reaction Methods 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- HLZXTFWTDIBXDF-UHFFFAOYSA-N mcm5sU Natural products COC(=O)Cc1cn(C2OC(CO)C(O)C2O)c(=S)[nH]c1=O HLZXTFWTDIBXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N methyl 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetate Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(=O)OC)=C1 XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- AHIQDGXXLZVOGZ-UGKPPGOTSA-N methyl 3-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]prop-2-enoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=CC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 AHIQDGXXLZVOGZ-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- 108091055434 miR-124a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091082871 miR-124a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091050112 miR-124a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091054623 miR-124a-5 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091024680 miR-124a-6 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047577 miR-149 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091035696 miR-149-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031096 miR-149-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027943 miR-16 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091086416 miR-192 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091054642 miR-194 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027597 miR-1d stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031479 miR-204 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032382 miR-204-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091085803 miR-204-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091089766 miR-204-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073500 miR-204-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091053626 miR-204-5 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091063796 miR-206 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091062762 miR-21 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091041631 miR-21-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091044442 miR-21-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091092825 miR-24 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032978 miR-24-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064025 miR-24-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031881 miR-290 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091030789 miR-302 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091055059 miR-30c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091062637 miR-367 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091040651 miR-371 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091043953 miR-373 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047084 miR-9 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 101150084874 mimG gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 101150094258 mxi1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010084677 myogenic factor 6 Proteins 0.000 description 1
- KXGHNHVAHDWNBX-PEIRWHMSSA-N n,n-dimethyl-1-[(1s,2r)-2-octylcyclopropyl]hexadecan-8-amine Chemical compound CCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCCCCC KXGHNHVAHDWNBX-PEIRWHMSSA-N 0.000 description 1
- VMUOAVHMHREVQR-ZYWOQNTESA-N n,n-dimethyl-1-[(1s,2r)-2-octylcyclopropyl]nonadecan-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCCCCC VMUOAVHMHREVQR-ZYWOQNTESA-N 0.000 description 1
- NHKQLBKUKIHXPD-ANUFDVCNSA-N n,n-dimethyl-1-[(1s,2r)-2-octylcyclopropyl]pentadecan-8-amine Chemical compound CCCCCCCC[C@@H]1C[C@@H]1CCCCCCCC(CCCCCCC)N(C)C NHKQLBKUKIHXPD-ANUFDVCNSA-N 0.000 description 1
- QYLJZMBCGWWDCL-CYYMFWEFSA-N n,n-dimethyl-1-[(1s,2s)-2-[[(1r,2r)-2-pentylcyclopropyl]methyl]cyclopropyl]nonadecan-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC[C@H]1C[C@H]1C[C@@H]1[C@H](CCCCC)C1 QYLJZMBCGWWDCL-CYYMFWEFSA-N 0.000 description 1
- QWSJLMWNUFYNRE-AUGURXLVSA-N n,n-dimethyl-1-nonoxy-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC QWSJLMWNUFYNRE-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- SXIBBHQQGHVDTJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-octoxy-3-[8-(2-octylcyclopropyl)octoxy]propan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCCC1CC1CCCCCCCC SXIBBHQQGHVDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJNONWMYGRREY-CYYMFWEFSA-N n,n-dimethyl-1-octoxy-3-[8-[(1s,2s)-2-[[(1r,2r)-2-pentylcyclopropyl]methyl]cyclopropyl]octoxy]propan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCC[C@H]1C[C@H]1C[C@@H]1[C@H](CCCCC)C1 PNJNONWMYGRREY-CYYMFWEFSA-N 0.000 description 1
- FGGAMKCNRGGLKW-KQANOFOUSA-N n,n-dimethyl-21-[(1s,2r)-2-octylcyclopropyl]henicosan-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCCCCC FGGAMKCNRGGLKW-KQANOFOUSA-N 0.000 description 1
- XBEXBGJMPKDSDI-RENFASQQSA-N n,n-dimethyl-3-[7-[(1s,2r)-2-octylcyclopropyl]heptyl]dodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(CCN(C)C)CCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCCCCC XBEXBGJMPKDSDI-RENFASQQSA-N 0.000 description 1
- FZZRQGRMBHTCSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylheptacosan-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC FZZRQGRMBHTCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDFBLGNJUNSCC-QCNRFFRDSA-N n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(C)=O)C=C1 CYDFBLGNJUNSCC-QCNRFFRDSA-N 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229940079938 nitrocellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001245 poly(D,L-lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001253 poly(D,L-lactide-co-caprolactone-co-glycolide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000744 poly(arginines) Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001279 poly(ester amides) Polymers 0.000 description 1
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001197 polyacetylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001230 polyarylate Polymers 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920001228 polyisocyanate Polymers 0.000 description 1
- 239000005056 polyisocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001291 polyvinyl halide Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000012474 protein marker Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012340 reverse transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220198225 rs1057519923 Human genes 0.000 description 1
- 102220190200 rs139796716 Human genes 0.000 description 1
- 102200075811 rs587777233 Human genes 0.000 description 1
- 102220044582 rs587781412 Human genes 0.000 description 1
- 102220029418 rs62642053 Human genes 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K selenophosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=[Se] JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002109 single walled nanotube Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960000230 sobrerol Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000353 stepronin Drugs 0.000 description 1
- JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N stepronin Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002328 sterol group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010079996 thymosin beta(4) Proteins 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- OMDMTHRBGUBUCO-UHFFFAOYSA-N trans-sobrerol Natural products CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1O OMDMTHRBGUBUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 108010062760 transportan Proteins 0.000 description 1
- PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N transportan Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- YIZYCHKPHCPKHZ-UHFFFAOYSA-N uridine-5-acetic acid methyl ester Natural products COC(=O)Cc1cn(C2OC(CO)C(O)C2O)c(=O)[nH]c1=O YIZYCHKPHCPKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 108010027510 vaccinia virus capping enzyme Proteins 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- WQAJKOXBERTWBK-UHFFFAOYSA-N verdine Natural products CC1CNC2C(C1)OC3(CCC4C5CCC6(O)CC(O)CC(O)C6(C)C5C(=O)C4=C3C)C2C WQAJKOXBERTWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- JCZSFCLRSONYLH-QYVSTXNMSA-N wyosin Chemical compound N=1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C=1N(C)C=2N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JCZSFCLRSONYLH-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0066—Manipulation of the nucleic acid to modify its expression pattern, e.g. enhance its duration of expression, achieved by the presence of particular introns in the delivered nucleic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
- C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
- C12N15/907—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination in mammalian cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
- C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/20—Type of nucleic acid involving clustered regularly interspaced short palindromic repeats [CRISPRs]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本発明は、1つ以上のCRISPR関連タンパク質、例えば、dCAS9およびdCAS9融合タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドを提供する。用語「ポリヌクレオチド」は、最も広義で、ヌクレオチドのポリマーを含む任意の化合物および/または物質を含む。本発明の例示的なポリヌクレオチドとしては、限定されるものではないが、リボ核酸(RNA)、デオキシリボ核酸(DNA)、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GMA)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(locked nucleic acid)(LNA、例として、β-D-リボ立体構造を有するLNA、α-L-リボ立体構造を有するα-LNA(LNAのジアステレオマー)、2’-アミノ官能化を有する2’-アミノ-LNA、および2’-アミノ官能化を有する2’-アミノ-α-LNA)またはそれらのハイブリッドが挙げられる。
本発明の合成ポリヌクレオチドは、CRISPR関連タンパク質をコードする。用語「CRISPR関連タンパク質」は、限定されるものではないが、CAS9、CSY4、dCAS9、およびdCAS9エフェクタードメイン(アクチベータおよび/またはインヒビタードメイン)融合タンパク質を含む。CRISPR関連タンパク質ポリペプチド配列およびポリヌクレオチド配列の例は、以下の表に見出される。
別の実施形態において、CRISPR関連タンパク質は、dCAS9エフェクタードメイン融合タンパク質である。エフェクタードメインは、適用に応じて活性化ドメインまたは阻害ドメインであり得る。エフェクタードメインの例は当業者に周知であり、それとしては、例えば、KRAB、CSD、WRPW、VP64、またはp65ADが挙げられる。
本発明の修飾合成ポリヌクレオチドは野生型mRNAから、本明細書において証明されるとおり、核酸ベース治療物を使用する有効なポリペプチド産生の既存の問題を克服するように機能するそれらの機能的および/または構造的設計特性において区別される。
本発明によれば、合成ポリヌクレオチドは、翻訳適格性分子を生成してポリA結合タンパク質および5’末端結合タンパク質間の相互作用を支援するために環化またはコンカテマー化することができる。環化またはコンカテマー化の機序は、少なくとも3つの異なる経路:1)化学的経路、2)酵素的経路、および3)リボザイム触媒経路を介して生じ得る。新たに形成された5’/3’結合は、分子内または分子間であり得る。
本発明によれば、3’末端において修飾されているヌクレオチドを使用して3’末端を介して複数の区別される合成ポリヌクレオチドを一緒に結合させることができる。細胞中への送達の化学量論を制御するために化学的コンジュゲーションを使用することができる。例えば、細胞脂肪酸代謝を変更するためにグリオキシル酸回路酵素、イソクエン酸リアーゼおよびリンゴ酸シンターゼをHepG2細胞中に1:1の比において供給することができる。この比は、一方のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNA種上の3’-アジド末端ヌクレオチドおよび逆のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNA種上のC5-エチニルまたはアルキニル含有ヌクレオチドを使用してポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAを化学結合させることにより制御することができる。修飾ヌクレオチドは、末端トランスフェラーゼ(ニュー・イングランド・バイオラブズ(New England Biolabs)、イプスウィッチ、マサチューセッツ)を製造業者のプロトコルに従って使用して転写後に添加する。3’修飾ヌクレオチドの添加後、文献に記載のクリックケミストリー機序を介する新たな共有結合を形成するために2つのポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNA種を銅の存在または不存在下で水溶液中で合わせることができる。
タンパク質産生をさらに向上させるため、本発明の合成ポリヌクレオチドは、他のポリヌクレオチド、色素、インターカレート剤(例えば、アクリジン)、架橋剤(例えば、プソラレン、マイトマイシンC)、ポルフィリン(TPPC4、テキサフィリン、サフィリン)、多環式芳香族炭化水素(例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、人工エンドヌクレアーゼ(例えば、EDTA)、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、PEG(例えば、PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカ、酵素、ハプテン(例えば、ビオチン)、輸送/吸収促進剤(例えば、アスピリン、ビタミンE、葉酸)、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、例えば、糖タンパク質、またはペプチド、例えば、コリガンドについての特異的親和性を有する分子、または抗体、例えば、規定の細胞型、例えば、癌細胞、内皮細胞、または骨細胞に結合する抗体、ホルモンおよびホルモン受容体、非ペプチド種、例えば、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、または薬物にコンジュゲートするように設計することができる。
本発明の一実施形態は、二機能性ポリヌクレオチド(例えば、二機能性一次構築物または二機能性mmRNA)である。この名称が意味するとおり、二機能性ポリヌクレオチドは、少なくとも2つの機能を有し、または有し得るものである。これらの分子は、慣例により多機能性と称することもできる。
本明細書に記載されるとおり、部分的または実質的に翻訳不能な配列を有する、例えば、非コード領域を有するポリヌクレオチドおよび一次構築物が提供される。このような非コード領域は、一次構築物の「第1のフランキング領域」であり得る。あるいは、非コード領域は、第1の領域以外の領域であり得る。このような分子は一般に翻訳されないが、1つ以上の翻訳機序構成要素、例えば、リボソームタンパク質またはトランスファーRNA(tRNA)に対する結合およびそれらの封鎖の1つ以上によりタンパク質産生に対して効果を付与し得、それにより細胞中のタンパク質発現を有効に低減させ、または細胞中の1つ以上の経路もしくはカスケードをモジュレートし、これが次いでタンパク質レベルを変更する。ポリヌクレオチドまたは一次構築物は、1つ以上の長鎖非コードRNA(IncRNA、またはlincRNA)またはその一部、小分子核小体RNA(sno-RNA)、マイクロRNA(miRNA)、小分子干渉RNA(siRNA)またはPiwi相互作用RNA(piRNA)を含有またはコードし得る。
本発明によれば、合成ポリヌクレオチドは、1つ以上の目的ポリペプチドまたはその断片をコードするように設計される。目的ポリペプチドとしては、CRISPR関連タンパク質、例えば、CAS9、dCAS9、およびdCAS9エフェクタードメイン(アクチベータおよび/またはインヒビタードメイン)融合タンパク質が挙げられる。CRISPR関連タンパク質は、本明細書にさらに詳細に記載される。
「類似体」は、親または出発ポリペプチドの特性のうちの1つ以上を依然として維持する、1つ以上のアミノ酸変更、例えば、アミノ酸残基の置換、付加または欠失だけ異なるポリペプチドバリアントを含むことを意味する。
本明細書において使用され、ポリペプチドに言及する場合、用語「局所立体構造形状」は、タンパク質の限定された空間内に局在するタンパク質のポリペプチドベース構造の出現を意味する。
一実施形態において、本発明の合成ポリペプチドは、バリアントポリペプチド、例えば、参照ポリペプチド配列とのある同一性を有するバリアントCRISPR関連タンパク質をコードし得る。本明細書において使用される場合、「参照ポリペプチド配列」は、出発ポリペプチド配列を指す。参照配列は、野生型配列または別の配列の設計において参照される任意の配列であり得る。「参照ポリペプチド配列」は、例えば、CAS9、dCAS9、dCAS9-アクチベータドメイン融合タンパク質、dCAS9-インヒビタードメイン融合タンパク質、および/またはそれらのバリアントをコードする任意のものであり得る。
本明細書に記載のとおり、本発明の合成ポリヌクレオチドは、非翻訳領域を含む。遺伝子の非翻訳領域(UTR)は、転写されるが、翻訳されない。5’UTRが転写開始部位において始まり開始コドンに続くが、開始コドンを含まない一方、3’UTRは、終止コドンの直後に始まり、転写終結シグナルまで続く。核酸分子および翻訳の安定性に関してUTRが担う制御的役割についての報告が相次いでいる。分子の安定性を向上させるためにUTRの制御特徴部を本発明のポリヌクレオチド、一次構築物および/またはmmRNA中に取り込むことができる。それらが不所望な器官部位に誤指向される場合には転写物の下方制御の制御を確保するために規定の特徴部を取り込むこともできる。
2012年12月14日に出願された同時係属米国仮特許出願第61/737,130号明細書の表2および3は、本発明の一次構築物中でフランキング領域として利用することができる例示的UTRのリストを提供する。末端の1つ以上のヌクレオチド、例として、A、T、CまたはGが付加または除去された5’または3’UTRのバリアントを利用することができる。
for mRNA)に記載の非翻訳領域の1つ以上の全部または一部またはその断片を含み得、これらのそれぞれは参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本発明の合成ポリヌクレオチドは、典型的には5’UTRを含む。天然5’UTRは、翻訳開始についての役割を担う特徴部を担持する。これらは、リボソームが多くの遺伝子の翻訳を開始するプロセスに関与することが一般に公知のコザック配列のようなシグネチャーを保有する。コザック配列は、コンセンサスCCR(A/G)CCAUGG(配列番号126)を有し、Rは、開始コドン(AUG)の3塩基上流のプリン(アデニンまたはグアニン)であり、この後に別の「G」が続く。5’UTRは、伸長因子結合に関与する二次構造を形成することも公知である。
本発明の合成ポリヌクレオチドは、典型的には3’UTRを含む。3’UTRは、それらに埋め込まれるアデノシンおよびウリジンのストレッチを有することが公知である。これらのAUリッチなシグネチャーは、高代謝回転率を有する遺伝子において特に高頻度で見られる。これらの配列特徴部および機能的特性に基づき、AUリッチエレメント(ARE)は、3つのクラスに分類することができ(チェン(Chen)ら、1995年):クラスIのAREは、Uリッチ領域内のAUUUAモチーフのいくつかの分散したコピーを含有する。C-MycおよびMyoDは、クラスIのAREを含有する。クラスIIのAREは、2つ以上の重複するUUAUUUA(U/A)(U/A)ノナマーを有する。このタイプのAREを含有する分子としては、GM-CSFおよびTNF-aが挙げられる。クラスIIIのAREは、あまり明確にされていない。これらのUリッチ領域は、AUUUAモチーフを含有しない。c-Junおよびミオゲニンは、十分に研究されたこのクラスの例の2つである。AREに結合するほとんどのタンパク質がメッセンジャーを脱安定化することが公知である一方、ELAVファミリーのメンバー、特に注目すべきHuRがmRNAの安定性を増加させることが報告されている。HuRは、3つ全てのクラスのAREに結合する。HuR特異的結合部位を核酸分子の3’UTR中にエンジニアリングすることにより、HuR結合、したがってインビボでのメッセージの安定化をもたらす。
一部の実施形態において、本発明の合成ポリヌクレオチドは、3’UTR中のmiRNA結合部位を含む。マイクロRNA(またはmiRNA)は、核酸分子の3’UTRに結合し、核酸分子安定性を低減させること、または翻訳を阻害することのいずれかにより遺伝子発現を下方制御する19~25ヌクレオチド長の非コードRNAである。本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、1つ以上のマイクロRNA標的配列、マイクロRNA配列、マイクロRNA結合部位、またはマイクロRNAシードを含み得る。このような配列は、任意の公知のマイクロRNA、例えば、米国特許出願公開第2005/0261218号明細書および米国特許出願公開第2005/0059005号明細書に教示のもの、または2013年1月31日に出願された同時係属出願の米国特許出願第61/758,921号明細書(代理人整理番号2030.1039)の表7に列記のものに対応し得、これらの内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
マイクロRNA配列は、「シード」領域、すなわち、成熟マイクロRNAの2~8位の領域中の配列を含み、この配列は、miRNA標的配列に対して完全なワトソン・クリック相補性を有する。マイクロRNAシードは、成熟マイクロRNAの2~8位または2~7位を含み得る。一部の実施形態において、マイクロRNAシードは、7つのヌクレオチド(例えば、成熟マイクロRNAのヌクレオチド2~8)を含み得、対応するmiRNA標的中のこのシード相補的部位は、マイクロRNA1位と反対のアデニン(A)によりフランキングされる。一部の実施形態において、マイクロRNAシードは、6つのヌクレオチド(例えば、成熟マイクロRNAのヌクレオチド2~7)を含み得、対応するmiRNA標的中のシード相補的部位は、マイクロRNA1位と反対のアデニン(A)によりフランキングされる。例えば、グリムソン A.(Grimson A)、ファース KK(Farh KK)、ジョンストン WK(Johnston WK)、ガーレット-エンゲレ P)(Garrett-Engele P)、リム LP(Lim LP)、バーテル DP(Bartel DP)著、モレキュラー・セル(Mol Cell)、2007年、7月6日、第27巻(第1号)、p.91~105参照。マイクロRNAシードの塩基は、標的配列との完全な相補性を有する。マイクロRNA標的配列を本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAの3’UTR中にエンジニアリングすることにより、分解または翻訳低減のためにこの分子を標的化することができるが、但し、当該マイクロRNAが利用可能であることを条件とする。このプロセスは、核酸分子送達時のオフターゲット効果の危険を低減させる。マイクロRNA、マイクロRNA標的領域、およびそれらの発現パターンの同定、ならびに生物学におけるそれらの役割が報告されている(ボノエ(Bonauerら著、カレント・ドラッグ・ターゲッツ(Curr Drug Targets)、2010年、第11巻、p.943~949;アナンド(Anand)およびチェレシュ(Cheresh)著、カレント・オピニオン・イン・ヘマトロジー(Curr Opin Hematol)、2011年、第18巻、p.171~176;コントレラス(Contreras)およびラオ(Rao)著、リューケミア(Leukemia)、2012年、第26巻、p.404~413(2011年、12月20日.doi:10.1038/leu.201 1.356);バーテル(Bartel)著、セル(Cell)、2009年、第136巻、p.215~233;ランドグラフ(Landgraf)ら著、セル(Cell)、2007年、第129巻、p.1401~1414)。
追加のウイルス配列、例えば、限定されるものではないが、大麦縞萎縮ウイルス(BYDV-PAV)の翻訳エンハンサー配列をエンジニアリングし、本発明の合成ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAの3’UTR中に挿入することができ、インビトロおよびインビボで構築物の翻訳を刺激し得る。形質移入実験を関連細胞系において実施することができ、ELISAによりタンパク質産生を形質移入後12時間、24時間、48時間、72時間、および7日目においてアッセイすることができる。
本発明の合成ポリヌクレオチドは、5’キャッピング領域または5’キャップを含み得る。mRNAの5’キャップ構造は核外輸送に関与し、mRNAの安定性を増加させ、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP)に結合し、これはCBPとポリ(A)結合タンパク質との会合を介して細胞中のmRNA安定性および翻訳適格性を担い、成熟環状mRNA種を形成する。このキャップは、mRNAスプライシングの間に5’近位のイントロンの除去をさらに支援する。
さらに、内部リボソーム進入部位(IRES)を含有し得る合成ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAが提供される。最初に特徴的なピコルナウイルスRNAとして同定されたIRESは、5’キャップ構造の不存在下でタンパク質合成の開始における重要な役割を担う。IRESは、mRNAの唯一のリボソーム結合部位として作用し得、または複数のリボソーム結合部位の1つとして機能し得る。2つ以上の機能的リボソーム結合部位を含有する合成ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、リボソームにより独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(「ポリシストロン性核酸分子」)。ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAにIRESが提供される場合、第2の翻訳可能領域がさらに場合により提供される。本発明により使用することができるIRES配列の例としては、限定されるものではないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV)、ペストウイルス(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、古典的ブタコレラウイルス(CSFV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV)からのものが挙げられる。
一実施形態において、本発明の一次構築物は、3’非翻訳領域(UTR)の前に少なくとも2つの終止コドンを含み得る。終止コドンは、TGA、TAAおよびTAGから選択することができる。一実施形態において、本発明の一次構築物は、終止コドンTGAおよび1つの追加の終止コドンを含む。さらなる実施形態において、追加の終止コドンは、TAAであり得る。
シグナル配列
一次構築物またはmmRNAは、ポリペプチドの治療関連部位への輸送を容易にする追加の特徴部もコードし得る。タンパク質輸送を支援するそのような1つの特徴部は、シグナル配列である。本明細書において使用される場合、「シグナル配列」または「シグナルペプチド」は、それぞれ、コード領域またはコードされるポリペプチドの5’(またはN末端)において取り込まれる、それぞれ、約9~200ヌクレオチド長(3~60アミノ酸長)のポリヌクレオチドまたはポリペプチドである。これらの配列の付加は、1つ以上の分泌経路を通るコードされるポリペプチドの小胞体への輸送をもたらす。一部のシグナルペプチドは、タンパク質が輸送された後にシグナルペプチダーゼによりタンパク質から開裂される。
Biologics);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,866号明細書、表題、抗体の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Antibodies);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,647号明細書、表題、抗体の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of
Antibodies);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,134号明細書、表題、抗体の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Antibodies);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,868号明細書、表題、ワクチンの産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Vaccines); 2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,648号明細書、表題、ワクチンの産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Vaccines);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,135号明細書、表題、ワクチンの産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Vaccines);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,870号明細書、表題、治療タンパク質およびペプチドの産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for
the Production of Therapeutic Proteins and Peptides);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,649号明細書、表題、治療タンパク質およびペプチドの産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the
Production of Therapeutic Proteins and Peptides);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,139号明細書、治療タンパク質およびペプチドの産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Therapeutic Proteins and Peptides);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,873号明細書、表題、分泌タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Secreted Proteins);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,650号明細書、表題、分泌タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Secreted Proteins);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,147号明細書、表題、分泌タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Secreted Proteins);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,878号明細書、表題、細胞膜タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Plasma Membrane Proteins);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,654号明細書、表題、細胞膜タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Plasma Membrane Proteins);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,152号明細書、表題、細胞膜タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Plasma Membrane Proteins);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,885号明細書、表題、細胞質および細胞骨格タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Cytoplasmic and Cytoskeletal Proteins); 2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,658号明細書、表題、細胞質および細胞骨格タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Cytoplasmic
and Cytoskeletal Proteins);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,155号明細書、表題、細胞質および細胞骨格タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Cytoplasmic and Cytoskeletal Proteins);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,896号明細書、表題、細胞内膜結合タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Intracellular
Membrane Bound Proteins);2012年7月5日に出願された米国仮特許出願第61/668,157号明細書、表題、細胞内膜結合タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides
for the Production of Intracellular Membrane Bound Proteins);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,661号明細書、表題、細胞内膜結合タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Intracellular Membrane Bound Proteins);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,160号明細書、表題、細胞内膜結合タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Intracellular Membrane
Bound Proteins);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,911号明細書、表題、核タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Nuclear Proteins);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,667号明細書、表題、核タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Nuclear Proteins);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,168号明細書、表題、核タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Nuclear Proteins);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,922号明細書、表題、タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of
Proteins);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,675号明細書、表題、タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,174号明細書、表題、タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,935号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins Associated with
Human Disease);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,687号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins Associated with Human Disease);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,184号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for
the Production of Proteins Associated with Human Disease);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,945号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for
the Production of Proteins Associated with Human Disease);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,696号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins Associated with Human Disease);2012年12月14日に出願された米国仮特
許出願第61/737,191号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins Associated
with Human Disease);2012年4月2日に出願された米国仮特許出願第61/618,953号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins Associated
with Human Disease);2012年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/681,704号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins Associated with Human Disease);2012年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/737,203号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins Associated with Human Disease)、2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/030062号明細書、表題、生物製剤およびヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Biologics and Proteins Associated with Human Disease);2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/030063号明細書、表題、修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides);国際出願第PCT/US2013/030064号明細書、表題、分泌タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Secreted Proteins);2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/030059号明細書、表題、膜タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Membrane Proteins);2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/030066号明細書、表題、細胞質および細胞骨格タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Cytoplasmic and Cytoskeletal Proteins);2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/030067号明細書、表題、核タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Nuclear Proteins);2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/030060号明細書、表題、タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins);2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/030061号明細書、表題、ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Proteins Associated with Human Disease);2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/030068号明細書、表題、化粧タンパク質およびペプチドの産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Cosmetic Proteins and Peptides);および2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/030070号明細書、表題、癌関連タンパク質およびペプチドの産生のための修飾ポリヌクレオチド(Modified Polynucleotides for the Production of Oncology-Related Proteins and Peptides);2013年3月15日に出願された国際出願第PCT/US2013/031821号明細書、表題、タンパク質のインビボ産生(In Vivo Production of Proteins)、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAによるコードのために取り込むことができるタンパク質シグナル配列としては、α-1-抗トリプシン、G-CSF、第IX因子、プロラクチン、アルブミン、HMMSP38、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ、シトクロムCオキシダーゼサブユニット8A、III型、細菌、ウイルス、分泌シグナル、Vrg-6、PhoA、OmpA、STI、STII、アミラーゼ、アルファ因子、エンドグルカナーゼV、分泌シグナル、真菌、フィブロネクチンおよびインターロイキン(例えば、IL12)からのシグナル配列が挙げられる。
一実施形態において、本発明のポリペプチドは、少なくとも1つのタンパク質開裂部位を含有する少なくとも1つのタンパク質開裂シグナルを含み得る。タンパク質開裂部位は、N末端およびC末端間の任意の空間において、例えば、限定されるものではないが、N末端およびC末端間の中間、N末端および中間点間、中間点およびC末端間、ならびにそれらの組合せにおいてN末端、C末端において局在させることができる。
非限定的な例として、参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許第7,374,930号明細書および米国特許出願公開第20090227660号明細書は、フーリン開裂部位を使用して発現産物中のGLP-1のN末端メチオニンをその細胞のゴルジ装置から開裂する。一実施形態において、本発明のポリペプチドは、少なくとも1つのタンパク質開裂シグナルおよび/または部位を含むが、但し、ポリペプチドがGLP-1でないことを条件とする。
一実施形態において、本発明の一次構築物またはmmRNAは、少なくとも1つのコードされるタンパク質開裂シグナルおよび/または部位を含むが、但し、一次構築物もmmRNAもGLP-1をコードしないことを条件とする。
本発明の合成ポリヌクレオチドは、典型的には、3’テーリング配列、例えば、ポリAテールを含む。RNAプロセシングの間、長いアデニンヌクレオチド鎖(ポリAテール)は、安定性を増加させるためにポリヌクレオチド、例えば、mRNA分子に付加することができる。転写直後、転写物の3’末端が開裂されて3’ヒドロキシルを遊離させ得る。次いで、ポリAポリメラーゼは、アデニンヌクレオチド鎖をRNAに付加する。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、100から250残基長であり得るポリAテールを付加する。
一般に、本発明のポリAテールの長さは、30ヌクレオチド長を超える。別の実施形態において、ポリAテールは、35ヌクレオチド長を超える(例えば、少なくとも約35、40、45、50、55、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,500、および3,000ヌクレオチド長であり、またはそれらを超える)。一部の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAは、約30~約3,000個のヌクレオチド(例えば、30~50、30~100、30~250、30~500、30~750、30~1,000、30~1,500、30~2,000、30~2,500、50~100、50~250、50~500、50~750、50~1,000、50~1,500、50~2,000、50~2,500、50~3,000、100~500、100~750、100~1,000、100~1,500、100~2,000、100~2,500、100~3,000、500~750、500~1,000、500~1,500、500~2,000、500~2,500、500~3,000、1,000~1,500、1,000~2,000、1,000~2,500、1,000~3,000、1,500~2,000、1,500~2,500、1,500~3,000、2,000~3,000、2,000~2,500、および2,500~3,000個)を含む。
本発明はまた、合成小分子ガイドRNAまたはsgRNAを含む。合成sgRNAは、目的遺伝子、例えば、転写のモジュレーションが望まれる遺伝子を標的化する。合成sgRNAは、典型的には、転写開始部位上流の目的遺伝子の5’UTRの一方の鎖に相補的な20~25ヌクレオチド長の配列を含む。合成sgRNAは、ガイド足場配列も含む。典型的なガイド足場配列は、以下のとおりである。
sgRNA配列の例は、以下の表に見出すことができる。
sgRNAは、目的遺伝子を標的化し、合成ポリヌクレオチドによりコードされるCRISPR関連タンパク質を目的遺伝子と相互作用するように指向する。目的遺伝子は、適用に応じて選択される。目的遺伝子の例としては、VEGF、TPO、および/またはアポトーシス遺伝子もしくは老化遺伝子が挙げられる。
本発明の合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAは、任意の利用可能な技術、例として、限定されるものではないが、化学的合成;一般にインビトロ転写(IVT)と称される酵素的合成;またはより長い前駆体の酵素的もしくは化学的開裂などにより調製することができる。RNAを合成する方法は、当分野において公知である(例えば、ゲイト,M.J.(Gait,M.J.)編、「オリゴヌクレオチド合成:実践アプローチ(Oligonucleotide synthesis:a practical approach)」、オックスフォード[オックスフォードシャー]、ワシントンDC:IRLプレス、1984年;およびヘルデウィジン,P.(Herdewijn,P.)編、「オリゴヌクレオチド合成:方法および応用(Oligonucleotide synthesis:methods and applications)」、メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー(Methods in Molecular Biology)、v.288(クリフトン、ジュージャージ)、トトワ、ニュージャージ、ヒュマーナプレス、2005年参照;これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる)。
遺伝子構築のステップは、限定されるものではないが、遺伝子合成、ベクター増幅、プラスミド精製、プラスミド線形化およびクリーンアップ、ならびにcDNAテンプレート合成およびクリーンアップを含み得る。
次いで、CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドまたはsgRNAをコードする一次構築物を含有するベクターを増幅させ、当分野において公知の方法、例えば、限定されるものではないが、インビトロジェン(Invitrogen)ピュアリンク(PURELINK)(商標)ハイピュア・マキシプレップキット(HiPure Maxiprep Kit)(カールスバッド、カリフォルニア)を使用するマキシプレップを使用してプラスミドを単離および精製する。
次いで、当分野において公知の方法、例えば、限定されるものではないが、制限酵素および緩衝液の使用を使用してプラスミドを線形化することができる。線形化反応物は、例えば、インビトロジェン(Invitrogen)のピュアリンク(PURELINK)(商標)PCRマイクロキット(PCR Micro Kit)(カールスバッド、カリフォルニア)、ならびにHPLCベース精製法、例えば、限定されるものではないが、強アニオン交換HPLC、弱アニオン交換HPLC、逆相HPLC(RP-HPLC)、および疎水性相互作用HPLC(HIC-HPLC)、ならびにインビトロジェン(Invitrogen)の標準ピュアリンク(PURELINK)(商標)PCRキット(PCR Kit)(カールスバッド、カリフォルニア)を含む方法を使用して精製することができる。精製法は、実施された線形化反応物のサイズに応じて改変することができる。次いで、線形化されたプラスミドは、インビトロ転写(IVT)反応のためのcDNAを生成するために使用する。
cDNAテンプレートは、線形化されたプラスミドをポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に供することにより合成することができる。2013年3月9日に出願された米国特許出願第13/791,922号明細書の表4は、本発明のPCR反応において有用であり得るプライマーおよびプローブの一覧を提供する。この一覧が網羅的ではなく、任意の増幅のためのプライマー-プローブ設計が当分野の技術の範囲内であることを理解されたい。プローブは、標的分子に対する塩基対合フィデリティおよび塩基対合強度を増加させるための化学修飾塩基も含有し得る。
mRNA産生
合成ポリヌクレオチドまたはsgRNA産生のプロセスとしては、限定されるものではないが、インビトロ転写、cDNAテンプレート除去およびRNAクリーンアップ、ならびにRNAキャッピング領域および/またはテーリング反応を挙げることができる。あるいは、合成ポリヌクレオチドまたはsgRNAは、化学合成することができる。
先のステップにおいて産生されたcDNAは、インビトロ転写(IVT)系を使用して転写させることができる。この系は、典型的には、転写緩衝液、ヌクレオチド三リン酸(NTP)、RNアーゼ阻害剤およびポリメラーゼを含む。NTPは、インハウスで製造することができ、供給業者から選択することができ、または本明細書に記載のとおり合成することができる。NTPは、限定されるものではないが、本明細書に記載のもの、例として、天然および非天然(修飾)NTPから選択することができる。ポリメラーゼは、限定されるものではないが、T7RNAポリメラーゼ、T3RNAポリメラーゼおよび突然変異ポリメラーゼ、例えば、限定されるものではないが、修飾核酸を取り込み得るポリメラーゼから選択することができる。転写系中に無機ピロホスファターゼを含めることができる。
本発明の一次構築物の設計において、任意の数のRNAポリメラーゼまたはバリアントを使用することができる。
cDNAテンプレートは、当分野において公知の方法、例えば、限定されるものではないが、デオキシリボヌクレアーゼI(DNアーゼI)による処理を使用して除去することができる。RNAクリーンアップとしては、精製法、例えば、限定されるものではないが、ベックマン・コールタ(Beckman Coulter)(ダンバース、マサチューセッツ)からのアジェンコート(AGENCOURT)(登録商標)CLEANSEQ(登録商標)システム;HPLCベース精製法、例えば、限定されるものではないが、強アニオン交換HPLC、弱アニオン交換HPLC、逆相HPLC(RP-HPLC)、および疎水性相互作用HPLC(HIC-HPLC)を挙げることもできる。
一次構築物またはmmRNAは、キャッピングおよび/またはテーリング反応に供することもできる。キャッピング反応は、5’キャップを一次構築物の5’末端に付加する当分野において公知の方法により実施することができる。キャッピングのための方法としては、限定されるものではないが、ワクシニアキャッピング酵素(ニュー・イングランド・バイオラブズ(New England Biolabs)、イプスウィッチ、マサチューセッツ)の使用が挙げられる。
合成ポリヌクレオチドまたはsgRNAの精製としては、限定されるものではないが、mRNAまたはmmRNAクリーンアップ、品質保証および品質管理を挙げることができる。RNAクリーンアップは、当分野において公知の方法、例えば、限定されるものではないが、アジェンコート(AGENCOURT)(登録商標)ビーズ(ベックマン・コールタ・ゲノミクス(Beckman Coulter Genomics)、ダンバース、マサチューセッツ);ポリTビーズ;LNA(商標)オリゴT捕捉プローブ(エキシクオン(EXIQON)(登録商標)社、ベスベック(Vedbaek)、デンマーク);HPLCベース精製法、例えば、限定されるものではないが、強アニオン交換HPLC、弱アニオン交換HPLC、逆相HPLC(RP-HPLC)、および疎水性相互作用HPLC(HIC-HPLC)またはRNAアーゼIII処理(RNAアーゼIIIによるmRNAの処理の非限定的な例は、メイス(Meis)ら、参照により全体として本明細書に組み込まれる国際公開第2013102203号パンフレットにより記載されている)により実施することができる。用語「精製された」、例えば、「精製されたRNA」は、ポリヌクレオチドに関して使用される場合、少なくとも1つの汚染物質から分離されるものを指す。本明細書において使用される場合、「汚染物質」は、別の物質を不適切、不純または劣性にする任意の物質である。したがって、精製されたポリヌクレオチド(例えば、DNAおよびRNA)は、天然に見出される形態もしくは環境とは異なる形態もしくは環境、またはそれを処理もしくは精製法に供する前に存在した形態もしくは環境とは異なる形態もしくは環境において存在する。
別の実施形態において、RNAは、限定されるものではないが、逆転写酵素PCRなどの方法を使用して配列決定することができる。
本発明の合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAは、典型的には修飾されている。本明細書において、ポリヌクレオチド(例えば、合成ポリヌクレオチドまたはsgRNA)において、用語「修飾」または適宜「修飾されている」は、A、G、UまたはCリボヌクレオチドに関する修飾を指す。一般に、本明細書において、これらの用語は、天然存在5’末端mRNAキャップ部分中のリボヌクレオチド修飾を指すものではない。修飾の例は、例えば、内容が全ての目的のために参照により組み込まれる2012年10月3日に出願された米国特許出願第13/644,072号明細書(米国特許出願公開第20130115272号明細書として公開)に見出すことができる。
Uses Thereof)に記載の式IからIXまたはそれらの任意の下位構造のものを有するn数の結合ヌクレオシドを含む。このような構造は、糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合に対する修飾、またはそれらの組合せを含む。
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は修飾ウラシルである。修飾ウラシルを有する例示的核酸塩基およびヌクレオシドとしては、シュードウリジン(ψ)、ピリジン-4-オンリボヌクレオシド、5-アザ-ウリジン、6-アザ-ウリジン、2-チオ-5-アザ-ウリジン、2-チオ-ウリジン(s2U)、4-チオ-ウリジン(s4U)、4-チオ-シュードウリジン、2-チオ-シュードウリジン、5-ヒドロキシ-ウリジン(ho5U)、5-アミノアリル-ウリジン、5-ハロ-ウリジン(例えば、5-ヨード-ウリジンまたは5-ブロモ-ウリジン)、3-メチル-ウリジン(m3U)、5-カルボキシメチル-ウリジン(cm5U)、1-カルボキシメチル-シュードウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウリジン(chm5U)、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウリジンメチルエステル(mchm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-ウリジン(mcm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオ-ウリジン(mcm5s2U)、5-アミノメチル-2-チオ-ウリジン(nm5s2U)、5-メチルアミノメチル-ウリジン(mnm5U)、5-メチルアミノメチル-2-チオ-ウリジン(mnm5s2U)、5-メチルアミノメチル-2-セレノ-ウリジン(mnm5se2U)、5-カルバモイルメチル-ウリジン(ncm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウリジン(cmnm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオ-ウリジン(cmnm5s2U)、5-プロピニル-ウリジン、1-プロピニル-シュードウリジン、5-タウリノメチル-ウリジン(τm5U)、1-タウリノメチル-シュードウリジン、5-タウリノメチル-2-チオ-ウリジン(τm5s2U)、1-タウリノメチル-4-チオ-シュードウリジン、5-メチル-ウリジン(m5U、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有するもの)、1-メチルシュードウリジン(m1ψ)、5-メチル-2-チオ-ウリジン(m5s2U)、1-メチル-4-チオ-シュードウリジン(m1s4ψ)、4-チオ-1-メチル-シュードウリジン、3-メチル-シュードウリジン(m3ψ)、2-チオ-1-メチル-シュードウリジン、1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、ジヒドロウリジン(D)、ジヒドロシュードウリジン、5,6-ジヒドロウリジン、5-メチル-ジヒドロウリジン(m5D)、2-チオ-ジヒドロウリジン、2-チオ-ジヒドロシュードウリジン、2-メトキシ-ウリジン、2-メトキシ-4-チオ-ウリジン、4-メトキシ-シュードウリジン、4-メトキシ-2-チオ-シュードウリジン、N1-メチル-シュードウリジン、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウリジン(acp3U)、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)シュードウリジン(acp3ψ)、5-(イソペンテニルアミノメチル)ウリジン(inm5U)、5-(イソペンテニルアミノメチル)-2-チオ-ウリジン(inm5s2U)、α-チオ-ウリジン、2’-O-メチル-ウリジン(Um)、5,2’-O-ジメチル-ウリジン(m5Um)、2’-O-メチル-シュードウリジン(ψm)、2-チオ-2’-O-メチル-ウリジン(s2Um)、5-メトキシカルボニルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(mcm5Um)、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(ncm5Um)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2’-O-メチル-ウリジン(cmnm5Um)、3,2’-O-ジメチル-ウリジン(m3Um)、5-(イソペンテニルアミノメチル)-2’-O-メチル-ウリジン(inm5Um)、1-チオ-ウリジン、デオキシチミジン、2’-F-アラ-ウリジン、2’-F-ウリジン、2’-OH-アラ-ウリジン、5-(2-カルボメトキシビニル)ウリジン、および5-[3-(1-E-プロペニルアミノ)ウリジンが挙げられる。
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は修飾アデニンである。修飾アデニンを有する例示的核酸塩基およびヌクレオシドとしては、2-アミノ-プリン、2、6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-ハロ-プリン(例えば、2-アミノ-6-クロロ-プリン)、6-ハロ-プリン(例えば、6-クロロ-プリン)、2-アミノ-6-メチル-プリン、8-アジド-アデノシン、7-デアザ-アデニン、7-デアザ-8-アザ-アデニン、7-デアザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-8-アザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-2,6-ジアミノプリン、7-デアザ-8-アザ-2,6-ジアミノプリン、1-メチル-アデノシン(m1A)、2-メチル-アデニン(m2A)、N6-メチル-アデノシン(m6A)、2-メチルチオ-N6-メチル-アデノシン(ms2m6A)、N6-イソペンテニル-アデノシン(i6A)、2-メチルチオ-N6-イソペンテニル-アデノシン(ms2i6A)、N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデノシン(io6A)、2-メチルチオ-N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデノシン(ms2io6A)、N6-グリシニルカルバモイル-アデノシン(g6A)、N6-トレオニルカルバモイル-アデノシン(t6A)、N6-メチル-N6-トレオニルカルバモイル-アデノシン(m6t6A)、2-メチルチオ-N6-トレオニルカルバモイル-アデノシン(ms2g6A)、N6,N6-ジメチル-アデノシン(m6 2A)、N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデノシン(hn6A)、2-メチルチオ-N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデノシン(ms2hn6A)、N6-アセチル-アデノシン(ac6A)、7-メチル-アデニン、2-メチルチオ-アデニン、2-メトキシ-アデニン、α-チオ-アデノシン、2’-O-メチル-アデノシン(Am)、N6,2’-O-ジメチル-アデノシン(m6Am)、N6,N6,2’-O-トリメチル-アデノシン(m6 2Am)、1,2’-O-ジメチル-アデノシン(m1Am)、2’-O-リボシルアデノシン(リン酸)(Ar(p))、2-アミノ-N6-メチル-プリン、1-チオ-アデノシン、8-アジド-アデノシン、2’-F-アラ-アデノシン、2’-F-アデノシン、2’-OH-アラ-アデノシン、およびN6-(19-アミノ-ペンタオキサノナデシル)-アデノシンが挙げられる。
Targeting Using RNA Constructs)に記載の修飾であり得る。
V.医薬組成物:製剤化、投与、送達および投薬
一実施形態において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤との組合せの合成ポリヌクレオチドおよび/またはsgRNA組成物および複合体を含む。医薬組成物は、場合により、1つ以上の追加の活性物質、例えば、治療的および/または予防的に活性な物質を含み得る。医薬剤の製剤化および/または製造における一般の考慮事項は、例えば、レミントン(Remington)著、「製薬の科学および実践(The Science and Practice of Pharmacy)、第21版、リッペンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott Williams
& Wilkins)、2005年(参照により全体として本明細書に組み込まれる)に見出すことができる。
一実施形態において、合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAが製剤化される。非限定的な例として、合成ポリヌクレオチドおよび/または合成sgRNAは、それぞれが参照により全体として本明細書に組み込まれる、2013年3月14日に出願された国際公開第2013090648号パンフレットおよび/または同時係属米国仮特許出願第61/821,406号明細書、表題、修飾ヌクレオシド、ヌクレオチド、および核酸組成物の製剤化および送達(Formulation and Delivery of Modified Nucleoside,Nucleotide,and Nucleic Acid Compositions)、2013年5月9日に出願された米国仮特許出願第61/821,406号明細書、表題、修飾ヌクレオシド、ヌクレオチド、および核酸組成物の製剤化および送達(Formulation and Delivery of Modified Nucleoside,Nucleotide,and Nucleic Acid Compositions)および2013年6月28日に出願された米国仮特許出願第61/840,510号明細書、表題、修飾ヌクレオシド、ヌクレオチド、および核酸組成物の製剤化および送達(Formulation and Delivery of Modified Nucleoside,Nucleotide,and Nucleic Acid Compositions)に記載の方法により製剤化することができる。
本発明の合成ポリヌクレオチドおよび/または合成sgRNAは、:(1)安定性を増加させ;(2)細胞形質移入を増加させ;(3)(例えば、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAのデポー製剤からの)持続放出もしくは遅延放出を可能とし;(4)生体分布を変更し(例えば、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAを規定の組織または細胞型に標的化する);(5)コードされるタンパク質の翻訳をインビボで増加させ;および/または(6)コードされるタンパク質の放出プロファイルをインビボで変更するために、1つ以上の賦形剤を使用して製剤化することができる。慣習的な賦形剤、例えば、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤に加え、本発明の賦形剤は、限定されるものではないが、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コア-シェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはmmRNA(例えば、対象中への移植のために)で形質移入された細胞、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子ミミックおよびそれらの組合せを含み得る。したがって、本発明の製剤は、1つ以上の賦形剤を含み得、それぞれは一緒にポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはmmRNAの安定性を増加させ、ポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはmmRNAによる細胞形質移入を増加させ、ポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはmmRNAによりコードされるタンパク質の発現を増加させ、および/またはポリヌクレオチド、一次構築物、もしくはmmRNAによりコードされるタンパク質の放出プロファイルを変更する量である。さらに、本発明の一次構築物およびmmRNAは、自己集合性核酸ナノ粒子を使用して製剤化することができる。
リピドイドの合成は詳細に記載されており、これらの化合物を含有する製剤は、ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAの送達に特に好適である(マホン(Mahon)ら著、バイオコンジュゲート・ケミストリー(Bioconjug Chem.)、2010年、第21巻、p.1448~1454;シュローダ(Schroeder)ら著、ジャーナル・オブ・インターナル・メディシン(J Intern Med.)、2010年、第267巻、p.9~21;アキンク(Akinc)ら著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nat Biotechnol.)、2008年、第26巻、p.561~569;ラブ(Love)ら著、米国科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci U.S.A.)、2010年、第107巻、p.1864~1869;ジークワルト(Siegwart)ら著、米国科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci U.S.A.)、2011年、第108巻、p.12996~3001参照;これらの全ては参照により全体として本明細書に組み込まれる)。
Sci U.S.A.)、2010年、第107巻、p.1864~1869;ロイシュナー(Leuschner)ら著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nat Biotechnol.)、2011年、第29巻、p.1005~1010参照;これらの全ては全体として本明細書に組み込まれる)、本開示は、一本鎖ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAの送達におけるそれらの製剤化および使用を記載する。これらのリピドイドを含有する複合体、ミセル、リポソームまたは粒子を調製することができ、したがって、局所および/または全身投与経路を介するリピドイド製剤の注射後に、コードされるタンパク質の産生により判断されるとおり、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAの有効な送達をもたらすことができる。ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAのリピドイド複合体は、種々の手段、例として、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、または皮下経路により投与することができる。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびmmRNAは、1つ以上のリポソーム、リポプレックス、または脂質ナノ粒子を使用して製剤化することができる。一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAの医薬組成物は、リポソームを含む。リポソームは、主に脂質二重層から構成され得、栄養素および医薬製剤の投与のための送達ビヒクルとして使用することができる人工的に調製された小胞である。リポソームは、様々なサイズのもの、例えば、限定されるものではないが、直径数百ナノメートルであり得、狭い水性の区画により分離される一連の同心状二重層を含有し得る多層小胞(MLV)、直径50nmより小さい場合がある小型単細胞小胞(SUV)、および直径50~500nmであり得る大型単層小胞(LUV)であり得る。リポソーム設計としては、限定されるものではないが、非健常組織へのリポソームの付着を改善するため、またはイベント、例えば、限定されるものではないが、エンドサイトーシスを活性化するための、オプソニンまたはリガンドを挙げることができる。リポソームは、医薬製剤の送達を改善するために低pHまたは高pHを含有し得る。
Therapy)、1999年、第6巻、p.1438~1447;ジェフズ(Jeffs)ら著、ファーマシューティカル・リサーチ(Pharm Res.)、2005年、第22巻、p.362~372;モリセイ(Morrissey)ら著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nat Biotechnol.)、2005年、第2巻、p.1002~1007;ジマーマン(Zimmermann)ら著、ネイチャー(Nature)、2006年、第441巻、p.111~114;ヘイエス(Heyes)ら著、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース(J Contr Rel.)、2005年、第107巻、p.276~287;センプル(Semple)ら著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nature Biotech.)、2010年、第28巻、p.172~176;ジャッジ(Judge)ら著、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(J Clin Invest.)、2009年、第119巻、p.661~673;ド・フジュロル(deFougerolles)著、ヒューマン・ジーン・セラピー(Hum Gene Ther.)、2008年、第19巻、p.125~132参照;これらの全ては参照により全体として本明細書に組み込まれる)。ホイーラ(Wheeler)らによる元の製造法は、洗浄剤透析法であり、それは後にジェフズ(Jeffs)らにより改善され、自発的小胞形成法と称される。リポソーム製剤は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAに加え、3~4つの脂質構成要素から構成される。例としてリポソームは、限定されるものではないが、ジェフズ(Jeffs)らにより記載されるとおり、55%のコレステロール、20%のジステロイルホスファチジル(disteroylphosphatidyl)コリン(DSPC)、10%のPEG-S-DSG、および15%の1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)を含有し得る。別の例として、あるリポソーム製剤は、ヘイエス(Heyes)らにより記載されるとおり、限定されるものではないが、48%のコレステロール、20%のDSPC、2%のPEG-c-DMA、および30%のカチオン性脂質を含有し得、このカチオン性脂質は、1,2-ジステアールオキシ(distearloxy)-N,N-ジメチルアミノプロパン(DSDMA)、DODMA、DLin-DMA、または1,2-ジリノレニルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)であり得る。
一実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物および/またはmmRNAは、脂質-ポリカチオン複合体中に製剤化することができる。脂質-ポリカチオン複合体の形成は、当分野において公知の方法により、および/または参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第20120178702号明細書に記載のとおり達成することができる。非限定的な例として、ポリカチオンとしては、カチオン性ペプチドまたはポリペプチド、例えば、限定されるものではないが、ポリリジン、ポリオルニチンおよび/またはポリアルギニンを挙げることができる。別の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物および/またはmmRNAは、中性脂質、例えば、限定されるものではないが、コレステロールまたはジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)をさらに含み得る、脂質-ポリカチオン複合体中に製剤化することができる。
一実施形態において、ナノ化学種、ポリマーおよび免疫原を含み得る脂質ナノ粒子を送達することにより免疫応答を誘発することができる(米国特許出願公開第20120189700号明細書および国際公開第2012099805号パンフレット;それぞれは参照により全体として本明細書に組み込まれる)。ポリマーは、ナノ化学種を封入しても、ナノ化学種を部分的に封入してもよい。
Ther)、2006年、第13巻、p.1222~1234;サンテル(Santel)ら著、ジーン・セラピー(Gene Ther)、2006年、第13巻、p.1360~1370;グトビエル(Gutbier)ら著、パルモナリー・ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(Pulm Pharmacol.Ther.)、2010年、第23巻、p.334~344;バシャ(Basha)ら著、モレキュラー・セラピー(Mol Ther.)、2011年、第19巻、p.2186~2200;フェンスケ(Fenske)およびクリス(Cullis)著、エキスパート・オピニオン・オン・ドラッグ・デリバリー(Expert Opin Drug Deliv.)、2008年、第5巻、p.25~44;ピア(Peer)ら著、サイエンス(Science)、2008年、第319巻、p.627~630;ピア(Peer)およびリーバーマン(Lieberman)、ジーン・セラピー(Gene Ther.)、2011年、第18巻、p.1127~1133;これらの全ては参照により全体として本明細書に組み込まれる)。肝臓細胞に対する製剤の受動的な標的化の一例としては、DLin-DMA、DLin-KC2-DMAおよびMC3ベースの脂質ナノ粒子製剤が挙げられ、それらはアポリポタンパク質Eに結合し、インビボでそれらの製剤の結合および肝細胞中への取り込みを促進することが示されている(アキンク(Akinc)ら著、モレキュラー・セラピー(Mol Ther.)、2010年、第18巻、p.1357~1364;参照により全体として本明細書に組み込まれる)。製剤は、限定されるものではないが、ホレート、トランスフェリン、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)、および抗体標的化アプローチにより例として示されるそれらの表面上の異なるリガンドの発現を介して選択的に標的化させることもできる(コルハトカル(Kolhatkar)ら著、カレント・ドラッグ・ディスカバリー・テクノロジーズ(Curr Drug Discov
Technol.)、2011年、第8巻、p.197~206;ムサッチオ(Musacchio)およびトルチリン(Torchilin)著、フロンティアズ・イン・バイオサイエンス(Front Biosci.)、2011年、第16巻、p.1388~1412;ユウ(Yu)ら著、モレキュラー・メンブレン・バイオロジー(Mol Membr Biol.)、2010年、第27巻、p.286~298;パチル(Patil)ら著、クリティカル・レビューズ・イン・セラピューティク・ドラッグ・キャリア・システム(Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.)、2008年、第25巻、p.1~61;ベノア(Benoit)ら著、バイオマクロモレキュールズ(Biomacromolecules)、2011年、第12巻、p.2708~2714 シャオ(Zhao)ら著、エキスパート・オピニオン・オン・ドラッグ・デリバリー(Expert Opin Drug Deliv.)、2008年、第5巻、p.309~319;アキンク(Akinc)ら著、モレキュラー・セラピー(Mol Ther.)、2010年、第18巻、p.1357~1364;スリニバサン(Srinivasan)ら著、メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー(Methods Mol Biol.)、2012年、第820巻、p.105~116;ベン-アリー(Ben-Arie)ら著、メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー(Methods Mol Biol.)、2012年、第757巻、p.497~507;ピア(Peer)、2010年、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース(J Control Release)、第20巻、p.63~68;ピア(Peer)ら著、米国科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci U.S.A.)、2007年、第104巻、p.4095~4100;キム(Kim)ら著、メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー(Methods Mol Biol.)、2011年、第721巻、p.339~353;スブラマンヤ(Subramanya)ら著、モレキュラー・セラピー(Mol Ther.)、2010年、第18巻、p.2028~2037;ソング(Song)ら著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nat.Biotechnol.)、2005年、第23巻、p.709~717;ピア(Peer)ら著、サイエンス(Science)、2008年、第319巻、p.627~630;ピア(Peer)およびリーバーマン(Lieberman)著、ジーン・セラピー(Gene Ther.)、2011年、第18巻、p.1127~1133;これらの全ては参照により全体として本明細書に組み込まれる)。
一実施形態において、治療ナノ粒子は、少なくとも1つのアミン含有ポリマー、例えば、限定されるものではないが、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(アミドアミン)デンドリマーおよびそれらの組合せを含み得る。
一実施形態において、治療ナノ粒子は、癌を標的化するために使用することができる水溶液中で製剤化することができる(国際公開第2011084513号パンフレットおよび米国特許出願公開第20110294717号明細書参照、それらのそれぞれは参照により全体として本明細書に組み込まれる)。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびmmRNAは、天然および/または合成ポリマーを使用して製剤化することができる。送達に使用することができるポリマーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ミルス(MIRUS)(登録商標)バイオ(Bio)(マディソン、ウィスコンシン)およびロシュ・マディソン(Roche Madison)(マディソン、ウィスコンシン)からのダイナミック・ポリコンジュゲート(Dynamic POLYCONJUGATE)(商標)製剤、ファゼルクス(PHASERX)(商標)ポリマー製剤、例えば、限定されるものではないが、スマート・ポリマー・テクノロジー(SMARTT POLYMER TECHNOLOGY)(商標)(シアトル、ワシントン)、DMRI/DOPE、ポロキサマー、ヴィカル(Vical)(サンディエゴ、カリフォルニア)からのヴァクスフェクチン(VAXFECTIN)(登録商標)アジュバント、キトサン、カランド・ファーマシューティカルズ(Calando Pharmaceuticals)(パサデナ、カリフォルニア)からのシクロデキストリン、デンドリマーおよびポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)ポリマー、ロンデル(RONDEL)(商標)(RNAi/オリゴヌクレオチドナノ粒子送達)ポリマー(アローヘッド・リサーチ・コーポレーション(Arrowhead
Research Corporation)、パサデナ、カリフォルニア)ならびにpH応答性コブロックポリマー、例えば、限定されるものではないが、ファゼルクス(PHASERX)(商標)(シアトル、ワシントン)が挙げられる。
U.S.A.)、2007年、第104巻、p.5715~21)。これらの送達戦略の両方は、標的化送達機構およびエンドソームからの脱出機序の両方を使用する合理的なアプローチを取り込む。
Rel.)、2010年、第142巻、p.416~421;リー(Li)ら著、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース(J Contr Rel.)、2012年、第158巻、p.108~114;ヤン(Yang)ら著、モレキュラー・セラピー(Mol Ther.)、2012年、第20巻、p.609~615)。この送達系は、siRNAの送達を改善するために標的化ナノ粒子と、エンドソームからの脱出を向上させるための構成要素リン酸カルシウムとの両方を組み合わせる。
本発明の合成ポリヌクレオチドおよび/または合成sgRNAは、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAによる細胞の形質移入を増加させるためにペプチドおよび/またはタンパク質とともに製剤化することができる。一実施形態において、医薬製剤を送達するため、ペプチド、例えば、限定されるものではないが、細胞透過性ペプチドならびに細胞内送達を可能にするタンパク質およびペプチドを使用することができる。本発明の医薬製剤とともに使用することができる細胞透過性ペプチドの非限定的な例としては、細胞内空間への送達を容易にする、ポリカチオンに付着している細胞透過性ペプチド配列、例えば、HIV由来TATペプチド、ペネトラチン、トランスポータン、またはhCT由来細胞透過性ペプチドが挙げられる(例えば、カロン(Caron)ら著、モレキュラー・セラピー(Mol.Ther.)、第3巻(第3号)、p.310~8、2001年、ランゲル(Langel)著、「細胞浸透ペプチド:プロセスおよび用途(Cell-Penetrating Peptides:Processes and Applications)」(CRCプレス、ボカラトン、フロリダ、2002年)、エルアンダロウシ(El-Andaloussi)ら著、カレント・ファーマシューティカル・デザイン(Curr.Pharm.Des.)、第11巻(第28号)、p.3597~611、2003年、およびデシャイエズ(Deshayes)ら著、セルラー・アンド・モレキュラー・ライフ・サイエンシズ(Cell.Mol.Life Sci.)、第62巻(第16号)、p.1839~49、2005年参照、それらの全ては参照により全体として本明細書に組み込まれる)。組成物は、組成物の細胞内空間への送達を向上させる細胞透過性薬剤、例えば、リポソームを含むように製剤化することもできる。本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびmmRNAは、細胞内送達を可能にするため、ペプチドおよび/またはタンパク質、例えば、限定されるものではないが、アイレロン・セラピューティクス(Aileron Therapeutics)(ケンブリッジ、マサチューセッツ)およびペルメオン・バイオロジクス(Permeon Biologics)(ケンブリッジ、マサチューセッツ)からのペプチドおよび/またはタンパク質に複合体形成することができる(クロニカン(Cronican)ら著、ACSケミカルバイオロジー(ACS Chem Biol.)、2010年、第5巻、p.747~752;マクノートン(McNaughton)ら著、米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)、2009年、第106巻、p.6111~6116;ソーヤ(Sawyer)著、ケミカル・バイオロジー・アンド・ドラッグ・デザイン(Chem Biol Drug Des.)、2009年、第73巻、p.3~6;ヴェルディン(Verdine)およびヒリンスキ(Hilinski)著、メソッズ・イン・エンジモロジー(Methods Enzymol.)、2012年、第503巻、p.3~33;それらの全ては参照により全体として本明細書に組み込まれる)。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびmmRNAは、エクスビボで細胞中に形質移入することができ、続いてそれを対象に移植する。非限定的な例として、医薬組成物は、修飾RNAを肝臓および骨髄細胞に送達するための赤血球、修飾RNAをウイルス様粒子(VLP)中で送達するためのビロソーム、ならびに修飾RNAを送達するためのエレクトロポレーション処理細胞、例えば、限定されるものではないが、マックスサイト(MAXCYTE)(登録商標)(ゲイザースバーグ、メリーランド)およびエリテック(ERYTECH)(登録商標)(リヨン、フランス)からの細胞を含み得る。mmRNA以外のペイロードを送達するための赤血球、ウイルス粒子およびエレクトロポレーション処理細胞の使用例が報告されている(ゴドフリン(Godfrin)ら著、エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー(Expert Opin Biol
Ther.)、2012年、第12巻、p.127~133;ファン(Fang)ら著、エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー(Expert Opin Biol Ther.)、2012年、第12巻、p.385~389;フウ(Hu)ら著、米国科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci U.S.A.)、2011年、第108巻、p.10980~10985;ランド(Lund)ら著、ファーマシューティカル・リサーチ(Pharm Res.)、2010年、第27巻、p.400~420;フックリード(Huckriede)ら著、ジャーナル・オブ・リポソーム・リサーチ(J Liposome Res.)、2007年、第17巻、p.39~47;クシ(Cusi)著、ヒューマン・ワクチン(Hum Vaccin)、2006年、第2巻、p.1~7;ド・ジョンジュ(de Jonge)ら著、ジーン・セラピー(Gene Ther.)、2006年、第13巻、p.400~411;それらの全ては参照により全体として本明細書に組み込まれる)。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAの筋肉内または皮下局所注射は、ヒアルロナンの加水分解を触媒するヒアルロニダーゼを含み得る。間質性の関門の構成物質であるヒアルロナンの加水分解を触媒することにより、ヒアルロニダーゼは、ヒアルロナンの粘度を低下させ、それにより組織透過性を増加させる(フロスト(Frost)著、エキスパート・オピニオン・オン・ドラッグ・デリバリー(Expert Opin.Drug Deliv.)、2007年、第4巻、p.427~440;参照により全体として本明細書に組み込まれる)。それらの分散および形質移入細胞により産生されるコードタンパク質の全身への分布を加速することが有用である。あるいは、筋肉内または皮下投与された本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAに曝露される細胞の数を増加させるため、ヒアルロニダーゼを使用することができる。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、ナノ粒子ミミック内に封入し、および/またはそれに吸収させることができる。ナノ粒子ミミックは、生物または粒子、例えば、限定されるものではないが、病原体、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫、プリオンおよび細胞の送達機能を模倣し得る。非限定的な例として、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、ウイルスの送達機能を模倣し得る非バイロン(non-viron)粒子中に封入することができる(参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際公開第2012006376号パンフレット参照)。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、少なくとも1つのナノチューブ、例えば、限定されるものではないが、ロゼットナノチューブ、リンカーを用いるツイン塩基(twin bases)を有するロゼットナノチューブ、カーボンナノチューブおよび/または単層カーボンナノチューブに付着またはそうでなければ結合させることができる。ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、力、例えば、限定されるものではないが、立体力、イオン力、共有結合力および/または他の力を介してナノチューブに結合させることができる。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物、およびmmRNAは、コンジュゲート、例えば、担体もしくは標的化基に共有結合している、または融合タンパク質を一緒に産生する2つのコード領域を含む(例えば、標的化基および治療タンパク質またはペプチドを担持する)、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAを含む。
ロックド核酸(LNA)、例えば、サンタリス(Santaris)からのものの調製を教示する代表的な米国特許としては、限定されるものではないが、それぞれが参照により全体として本明細書に組み込まれる、以下のもの:米国特許第6,268,490号明細書;同第6,670,461号明細書;同第6,794,499号明細書;同第6,998,484号明細書;同第7,053,207号明細書;同第7,084,125号明細書;および同第7,399,845号明細書が挙げられる。
自己集合性ナノ粒子は、核酸鎖が容易にリプログラミング可能であり得るように正確に制御することができる、明確に定義されたサイズを有する。例えば、20nm超の直径が向上した透過性および保持効果を介して腎クリアランスを回避し、ある腫瘍への送達を向上させるため、癌標的化ナノ送達担体のために最適な粒子サイズは20~100nmである。自己集合性核酸ナノ粒子を使用して、向上した送達のために癌標的化リガンドの正確に制御された空間配向および密度を有する、サイズおよび形が均一な単一の集団。非限定的な例として、オリゴヌクレオチドナノ粒子が、ショートDNA断片および治療siRNAのプログラミング可能な自己集合を使用して調製される。これらのナノ粒子は、制御可能な粒子サイズならびに標的リガンド局在および密度を有し、分子的に同一である。DNA断片およびsiRNAは、1ステップ反応に自己集合し、標的化インビボ送達のためにDNA/siRNA四面体ナノ粒子を生成した。(リー(Lee)ら著、ネイチャー・ナノテクノロジー(Nature Nanotechnology)、2012年、第7巻、p.389~393)。
医薬製剤は、本明細書において使用される場合、所望される特定の剤形に好適なありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。参照により全体として本明細書に組み込まれる、レミントン(Remington)著、「製薬の科学および実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro)、リッペンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott Williams & Wilkins)、ボルティモア、メリーランド、2006年参照;は、医薬組成物の製剤化において使用される種々の賦形剤およびそれらの調製のための公知の技術を開示する。例えば、任意の不所望な生体影響をもたらし、またはそうでなければ医薬組成物の任意の他の構成要素と有害な様式で相互作用することにより任意の慣用の賦形剤媒体が物質またはその誘導体と不適合性であり得る場合を除き、その使用が本開示の範囲内であることが企図される。
送達
本開示は、薬物送達の科学進展を考慮する可能性の高い任意の適切な経路による治療、薬学、診断、またはイメージングのいずれかのためのポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAの送達を包含する。送達は、ネイキッド送達でも製剤化送達でもよい。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、ネイキッドで細胞に送達することができる。本明細書において使用される場合、「ネイキッド」は、形質移入を促進する薬剤を用いずにポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAを送達することを指す。例えば、細胞に送達されるポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、修飾を含有し得ない。ネイキッドポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、当分野において公知であり、および本明細書に記載の投与経路を使用して細胞に送達することができる。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、本明細書に記載の方法を使用して製剤化することができる。製剤は、修飾および/または未修飾であり得るポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAを含有し得る。製剤は、限定されるものではないが、細胞透過剤、薬学的に許容可能な担体、送達剤、生体内分解性または生体適合性ポリマー、溶媒、および持続放出送達デポーをさらに含み得る。製剤化されたポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、当分野において公知であり、および本明細書に記載の投与経路を使用して細胞に送達することができる。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、治療有効アウトカムをもたらす任意の経路により投与することができる。これらとしては、限定されるものではないが、経腸、経胃腸、硬膜外、経口、経皮、硬膜外(硬膜上)、脳内(大脳の中へ)、脳室内(脳室の中へ)、皮膚上(皮膚上への適用)、皮内、(皮膚自体の中へ)、皮下(皮膚の下)、経鼻投与(鼻を介して)、静脈内(静脈中へ)、動脈内(動脈中へ)、筋肉内(筋肉中へ)、心臓内(心臓中へ)、骨内輸注(骨髄中へ)、鞘内(脊柱管中へ)、腹腔内(腹腔の中への輸注または注射)、膀胱内輸注、硝子体内(眼を介して)、空洞内注射(陰茎基部中へ)、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(全身への分布のための無傷の皮膚を介する拡散)、経粘膜(粘膜を介する拡散)、吸入(鼻からの吸引)、舌下、口唇下、浣腸、点眼(結膜上に)、または点耳におけるものが挙げられる。具体的な実施形態において、組成物は、それらが血液-脳関門、血管関門、または他の上皮関門を横断することを可能とするような手法で投与することもできる。本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAのための非限定的な投与経路は、以下に記載される。
経口および非経口投与のための液体剤形としては、限定されるものではないが、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、および/またはエリキシルが挙げられる。活性成分に加え、液体剤形は、当分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含み得る。不活性希釈剤の他、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、および/または着香剤を含み得る。非経口投与のためのある実施形態において、組成物は、可溶化剤、例えば、クレモホル(CREMOPHOR)(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および/またはそれらの組合せと混合される。
直腸または膣内投与のための組成物は、典型的に坐剤であり、それは組成物を、例えば、周囲温度において固体であるが、体温において液体であり、したがって直腸または膣腔中で溶解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、少なくとも1つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび/または充填剤もしくは増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸)、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア)、保湿剤(例えば、グリセロール)、崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム)、溶解遅延剤(solution retarding agents)(例えば、パラフィン)、吸収促進剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)、湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール)、吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイト粘土)、ならびに滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤を含み得る。
本明細書に記載のとおり、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAを含有する組成物は、局所投与のために製剤化することができる。皮膚は、それが容易に接近可能であるため、送達に理想的な標的部位であり得る。遺伝子発現は、皮膚に対して制限され、非特異的な毒性を潜在的に回避するだけでなく、皮膚内の特異的な層および細胞型に対しても制限され得る。
一実施形態において、局所および/または経皮投与の前に、透過性を増加させ得るデバイスおよび/または溶液に少なくとも1つの組織の区域、例えば、皮膚を供することができる。一実施形態において、組織は、皮膚の透過性を増加させるため、研磨デバイスに供することができる(参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第20080275468号明細書参照)。別の実施形態において、組織は、超音波強化デバイスに供することができる。超音波強化デバイスとしては、限定されるものではないが、それぞれが参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第20040236268号明細書ならびに米国特許第6,491,657号明細書および同第6,234,990号明細書に記載のデバイスを挙げることができる。組織の透過性を向上させる方法は、それぞれが参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第20040171980号明細書および同第20040236268号明細書ならびに米国特許第6,190,315号明細書に記載されている。
本明細書に記載のとおり、一部の実施形態において、組成物は、持続放出のためのデポー中に製剤化される。一般に、規定の器官または組織(「標的組織」)が、投与のために標的化される。
一実施形態において、本発明は、小型の使い捨て薬物リザーバまたはパッチポンプを使用して標的組織の付近で保持することができる。パッチポンプの非限定的な例としては、BD(登録商標)(フランクリン・レイクス、ニュージャージ)、インスレット・コーポレーション(Insulet Corporation)(ベドフォード、マサチューセッツ)、ステディメッド・セラピューティクス(SteadyMed Therapeutics)(サンフランシスコ、カリフォルニア)、メドトロニック(Medtronic)(ミネアポリス、ミネソタ)、ユニライフ(UniLife)(ヨーク、ペンシルベニア)、ヴァレリタス(Valeritas)(ブリッジウォータ、ニュージャージ)、およびスプリングリーフ・セラピューティクス(SpringLeaf Therapeutics)(ボストン、マサチューセッツ)により製造および/または販売されるものが挙げられる。
医薬組成物は、口腔を介する肺投与に好適な製剤中に調製し、パッケージングし、および/または販売することができる。このような製剤は、活性成分を含み、約0.5nm~約7nmまたは約1nm~約6nmの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好適には、粉末を分散させるように噴射剤の流れを向けることができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを使用し、および/または自己噴射溶媒/粉末分注容器、例えば、密封容器中の低沸点噴射剤中で溶解および/もしくは懸濁させた活性成分を含むデバイスを使用する投与のために、乾燥粉末の形態である。このような粉末は、粒子の少なくとも98重量%が0.5nm超の直径を有し、粒子の少なくとも95%(数基準)が7nm未満の直径を有する、粒子を含む。あるいは、粒子の少なくとも95重量%は、1nm超の直径を有し、粒子の少なくとも90%(数基準)は、6nm未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、固体微粉末希釈剤、例えば、糖を含み得、それは単位用量形態で好都合に提供される。
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約0.2μm~500μmの平均粒子を有する、粗粉である。このような製剤は、鼻からの吸入が行われる様式で、すなわち、鼻に近くに保持された粉末の容器からの鼻道を介する急速な吸入により投与される。
医薬組成物は、眼内投与に好適な製剤中に調製し、パッケージングし、および/または販売することができる。このような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中に、例えば、0.1/1.0(w/w)%の活性成分の溶液および/または懸濁液を含む、点眼剤の形態であり得る。このような液滴は、緩衝剤、塩、および/または本明細書に記載の任意の追加の成分のもう1つ以上をさらに含み得る。有用である他の眼内投与可能な製剤としては、微小結晶形態でおよび/またはリポソーム製剤中に活性成分を含むものが挙げられる。点耳および/または点眼剤は、本発明の範囲内であると企図される。
本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、物質(「ペイロード」)の生体標的への送達、例えば、標的の検出のための検出可能な物質の送達、または治療剤の送達が所望される多数の異なるシナリオにおいて使用することができる。検出方法としては、限定されるものではないが、インビトロおよびインビボイメージング法の両方、例えば、免疫組織化学、生物発光イメージング法(BLI)、磁気共鳴イメージング法(MRI)、ポジトロン放出断層撮影法(PET)、電子顕微鏡法、X線コンピュータ断層撮影法、ラマンイメージング、光干渉断層撮影法、吸収イメージング、熱イメージング、蛍光反射イメージング、蛍光顕微鏡法、蛍光分子トモグラフィーイメージング、核磁気共鳴イメージング、X線イメージング、超音波イメージング、光音響イメージング、研究室アッセイ、またはタグ付け/染色/イメージングが要求される任意の状況における方法を挙げることができる。
ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、1つ以上の他の治療剤、予防剤、診断剤、またはイメージング剤との組合せで使用することができる。「との組合せで」は、薬剤を同時に投与され、および/または一緒に送達するために製剤化しなければならないことを意味するものではないが、これらの送達法は、本開示の範囲内にある。組成物は、1つ以上の他の所望の治療物または医療処置と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、それぞれの薬剤は、その薬剤のために決定された用量において、および/または時間スケジュールに基づき投与される。一部の実施形態において、本開示は、医薬、予防、診断、またはイメージング組成物を、それらの生体利用能を改善し、それらの代謝を低減させ、および/もしくは改変し、それらの排泄を阻害し、および/またはそれらの体内分布を改変し得る薬剤との組合せで送達することを包含する。非限定的な例として、ポリヌクレオチド、一次構築物および/またはmmRNAは、癌の治療のためまたは過剰増殖性細胞を制御するための医薬剤との組合せで使用することができる。参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第7,964,571号明細書において、リポポリマーとともにインターロイキン-12をコードするDNAプラスミドを含む医薬組成物を使用し、少なくとも1つの抗癌剤または化学療法剤も投与する、原発性または転移性固形腫瘍の治療のための併用療法が記載される。さらに、抗増殖性分子をコードする本発明のポリヌクレオチド、一次構築物および/またはmmRNAは、リポポリマーとともに医薬組成物中に存在し得(例えば、抗増殖性分子をコードするDNAプラスミドおよびリポポリマーを含む医薬組成物を特許請求する、参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第20110218231号明細書参照)、それは少なくとも1つの化学療法剤または抗癌剤とともに投与することができる。
本発明は、本発明によるポリヌクレオチド、一次構築物および/またはmmRNAならびにそれらのコードされるタンパク質もしくは複合体を、それが必要とされる対象に投与することを含む方法を提供する。核酸、タンパク質もしくは複合体、またはその医薬、イメージング、診断、もしくは予防組成物は、疾患、障害、および/または病態(例えば、作業記憶障害に関連する疾患、障害、および/または状態)の予防、治療、診断、またはイメージングに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して対象に投与することができる。要求される正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与方式、その活性方式などに応じて対象ごとに変動する。本発明による組成物は、投与を容易にし、投薬量を均一にするために、典型的には、単位剤形に製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の総1日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医が決定することができることが理解される。任意の特定の患者の特定の治療有効、予防有効、または適切なイメージング用量レベルは、種々の要素、例として、治療される障害および障害の重症度;用いられる規定の化合物の活性;用いられる規定の組成物;患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食生活;投与時間、投与経路、および用いられる規定の化合物の排泄速度;治療の持続期間;用いられる規定の化合物との組合せで、またはそれと同時に使用される薬物;ならびに医学分野において周知の同様の要素に依存する。
本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の剤形、例えば、局所、鼻腔内、気管内、または注射用(例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下)に製剤化することができる。
非経口投与用の液体剤形としては、限定されるものではないが、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁液、シロップ剤、および/またはエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加え、液体剤形は、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例として、限定されるものではないが、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。非経口投与についてのある実施形態において、組成物は、可溶化剤、例えば、クレモホル(CREMOPHOR)(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および/またはそれらの組合せと混合することができる。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、公知技術に従って製剤化することができ、好適な分散化剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を含み得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤および/または溶媒、例えば、1,3-ブタンジオール溶液中の滅菌注射用溶液、懸濁液、および/またはエマルションであり得る。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、限定されるものではないが、水、リンゲル液、U.S.P.、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いられる。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いることができる。注射剤の調製において、脂肪酸、例えば、オレイン酸を使用することができる。
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に使用することもできる。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約0.2μm~500μmの平均粒子を有する粗粉であり得る。このような製剤は、鼻からの吸入が行われる様式で、すなわち鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻道を介する急速な吸入により投与することができる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤化分野において周知の他のコーティングにより調製することができる。これらは場合により、乳白剤を含み得、それらが腸管のある部分において、場合により、遅延様式で、活性成分のみを放出し、またはそれを優先的に放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、生物学的利用能、治療域および/または分布体積の1つ以上により特徴付けることができる。
ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、本明細書に記載の送達剤を用いて組成物に製剤化される場合、本明細書に記載の送達剤を欠く組成物と比較して、生物学的利用能の増加を示し得る。本明細書において使用される場合、用語「生物学的利用能」は、哺乳動物に投与されるポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAの所与の量の全身利用能を指す。生物学的利用能は、化合物を哺乳動物に投与した後に、未変化形態の化合物の曲線下面積(AUC)または最大血清または血漿濃度(Cmax)を計測することにより評価することができる。AUCは、縦座標(Y軸)に沿った化合物の血清または血漿濃度を横座標(X軸)に沿った時間に対してプロットする曲線下面積の決定である。一般に、特定の化合物についてのAUCは、当業者に公知の方法、および参照により本明細書に組み込まれるG.S.バンカー(G.S.Banker)著、「現代の薬学、薬物および薬科学(Modern Pharmaceutics,Drugs and the
Pharmaceutical Sciences)」、第72巻、マーセル・デッカー、ニューヨーク社(Marcel Dekker,New York)、1996年に記載の方法を使用して算出することができる。
ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、本明細書に記載の送達剤を用いて組成物に製剤化される場合、本明細書に記載の送達剤を欠く投与されたポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNA組成物の治療域と比較して、投与されたポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNA組成物の治療域の増加を示し得る。本明細書において使用される場合、「治療域」は、治療的効果を誘発する可能性の高い、血漿濃度の範囲、または作用部位における治療活性物質のレベルの範囲を指す。一部の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAの治療域は、本明細書に記載の送達剤と同時投与される場合、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%だけ増加し得る。
ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、本明細書に記載の送達剤を用いて組成物に製剤化される場合、本明細書に記載の送達剤を欠く組成物に対して分布体積(Vdist)の改善、例えば、低減または標的化を示し得る。分布体積(Vdist)は、体内の薬物の量を血液または血漿中の薬物の濃度と関連付ける。本明細書において使用される場合、用語「分布体積」は、血液または血漿中の濃度と同一の濃度において体内の薬物の総量を含有するために要求される液量を指し:Vdistは、体内の薬物の量/血液または血漿中の薬物の濃度に等しい。例えば、用量10mgおよび血漿濃度10mg/Lの場合、分布体積は1リットルである。分布体積は、薬物が血管外組織に存在する程度を反映する。大量の分布体積は、血漿タンパク質結合と比較して組織構成要素に結合する化合物の傾向を反映する。臨床現場において、負荷用量を決定し、定常状態濃度を達成するためにVdistを使用することができる。一部の実施形態において、ポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAの分布体積は、本明細書に記載の送達剤とともに同時投与される場合、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%減少し得る。
一実施形態において、動物に送達される修飾mRNAの生物学的効果は、動物におけるタンパク質発現を分析することにより分類することができる。リプログラミングされるタンパク質発現は、本発明の修飾mRNAを投与した哺乳動物から回収された生体試料を分析することにより決定することができる。一実施形態において、哺乳動物に投与される修飾mRNAによりコードされる少なくとも50pg/mlの発現タンパク質が好ましくあり得る。例えば、哺乳動物に送達される修飾mRNAによりコードされるタンパク質の50~200pg/mlのタンパク質発現が、哺乳動物における治療有効量のタンパク質とみなすことができる。
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、1つ以上の体液に由来するエキソソーム中で定量することができる。本明細書において使用される場合、「体液」は、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液(CSF)、痰、唾液、骨髄、滑液、房水、羊水、耳垢、乳汁、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液または尿道球腺液、汗、糞便物質、毛髪、涙液、嚢胞液、胸膜液および腹膜液、囲心腔液、リンパ液、び汁、乳び、胆汁、間質液、月経分泌物、膿汁、皮脂、嘔吐物、膣分泌物、粘膜分泌物、水様便、膵液、副鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、胚盤胞腔液、ならびに臍帯血を含む。あるいは、エキソソームは、肺、心臓、膵臓、胃、腸、膀胱、腎臓、卵巣、精巣、皮膚、結腸、乳房、前立腺、脳、食道、肝臓、および胎盤からなる群から選択される器官から回収することができる。
質量分析(MS)は、分子のイオン変換後の分子に関する構造質量および分子量/濃度情報を提供し得る分析技術である。分子は、最初にイオン化されて正または負電荷を得て、次いで、それらは質量分析器を通って移動して、それらの質量/電荷(m/z)比に従って検出器の異なる区域に到達する。
本発明の合成ポリヌクレオチドおよび/または合成sgRNAは、細胞の表現型を変更するために使用することができる。本発明のポリヌクレオチド、一次構築物およびmmRNAは、目的ポリペプチドを産生するためのペプチド、ポリペプチドまたは複数のタンパク質をコードし得る。目的ポリペプチドは、治療物および/または臨床および研究現場において使用することができる。非限定的な例として、目的ポリペプチドとしては、リプログラミング因子、分化因子および脱分化因子を挙げることができる。
本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNA、例えば、本明細書に記載の修飾核酸および修飾RNA、ならびにそれらから翻訳されるタンパク質は、治療または予防剤として使用することができる。これらは、医薬、治療法および予防的治療における使用のために提供される。例えば、本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNA(例えば、CRISPR関連ポリペプチドまたはタンパク質をコードする修飾mRNA)は、対象に投与することができ、このポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、インビボで翻訳されて治療または予防ポリペプチドを対象中で産生する。同様に、および場合により、上記との組合せにおいて、本明細書に記載のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNA(例えば、修飾sgRNAまたは複数のそれら)は、対象に投与することができ、このポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、CRISPR関連ポリペプチドまたはタンパク質により遺伝子編集をガイドする。)ヒトおよび他の哺乳動物における疾患または病態の診断、治療または予防のための組成物、方法、キット、および試薬が提供される。本発明の活性治療剤は、ポリヌクレオチド、一次構築物もしくはmmRNA、ポリヌクレオチド、一次構築物もしくはmmRNAを含有する細胞またはポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAから翻訳されるポリペプチドを含む。
本発明は、好都合におよび/または有効に本発明の方法を実施するための種々のキットを提供する。典型的には、キットは、使用者が対象の複数の治療を実施し、および/または複数の実験を実施し、ならびに細胞および/もしくは細胞の集団を少なくとも1回接触させることを可能とするために十分な量および/または数の構成要素を含む。
本明細書中の種々の箇所で、本開示の化合物の置換基が、群においてまたは範囲において開示される。本開示は、そのような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の下位組合せを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「C1~6アルキル」は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
組合せで投与される:本明細書において使用される場合、用語「組合せで投与される」または「組合せ投与」は、2つ以上の薬剤が、同時にまたは患者に対するそれぞれの薬剤の効果が重複し得るような間隔内で、対象に投与されることを意味する。一部の実施形態において、それらは、互いに約60、30、15、10、5、または1分以内に投与される。一部の実施形態において、薬剤の投与は、組合せ(例えば、相乗的)効果が達成されるように、互いに十分に近接して間隔を置かれる。
生物学的に活性:本明細書において使用される場合、語句「生物学的に活性」は、生体系および/または生物において活性を有する任意の物質の特徴を指す。例えば、生物に投与された場合、その生物に対して生物学的効果を有する物質は、生物学的に活性であるとみなす。特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAは、そのポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAの一部が生物学的に活性であり、または生物学的に関連するとみなされる活性を模倣する場合であっても、生物学的に活性とみなすことができる。
化学用語:化学用語は、特に本明細書において定義のない限り、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる2012年12月14日に出願された同時係属米国仮特許出願第61/737,130号明細書に提供される化学用語の定義に従う。
本明細書において使用される場合、薬剤の「有効量」は、有益なまたは所望の結果、例えば、臨床結果をもたらすのに十分な量であり、したがって、「有効量」は、それが適用されている状況に依存する。例えば、癌を治療する薬剤を投与する状況において、有効量の薬剤は、例えば、薬剤の投与なしで得られる応答と比較して、本明細書に定義される癌の治療を達成するのに十分な量である。
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る(例えば、1つ以上の立体中心を有する)。特に記載のない限り、全ての立体異性体、例えば、鏡像異性体およびジアステレオマーが意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離することができる。光学活性型を光学活性の出発物質からどのように調製するかに関する方法は、ラセミ混合物の分解により、または立体選択的合成によるものなど、当分野において公知である。オレフィンの多くの幾何異性体、C=N二重結合なども、本発明に記載の化合物中に存在し得、全てそのような安定な異性体が本開示において企図される。本開示の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それは異性体の混合物としてまたは分離した異性型として単離することができる。
方向付けされた:本明細書において使用される場合、用語「方向付けされた」は、細胞を指す場合、細胞が分化経路中に十分存在する場合、通常の環境下で、それが規定の細胞型または細胞型のサブセットに分化し続け、異なる細胞型に分化せず、より分化していない細胞型に戻ることもないことを意味する。
送達剤:本明細書において使用される場合、「送達剤」は、標的化される細胞へのポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAのインビボ送達を少なくとも部分的に容易にする任意の物質を指す。
発生能変更因子:本明細書において使用される場合、「発生能変更因子」は、細胞の発生能を変更し得るタンパク質またはRNAを指す。
障害:本明細書において使用される場合、用語「障害」は、身体の正常な機能または確立した系の破壊または干渉を指す。
用量分割係数(DSF)-用量分割治療のPUDを、総1日用量または単回単位用量のPUDにより割った比。この値は、投薬レジメンの群の比較から導出される。
封入する:本明細書において使用される場合、用語「封入する」は、密封し、包囲し、または包み込むことを意味する。
発現:本明細書において使用される場合、核酸配列の「発現」は、以下のイベントの1つ以上を指す:(1)DNA配列からのRNAテンプレートの産生(例えば、転写による);(2)RNA転写物のプロセシング(例えば、スプライシング、編集、5’キャップ形成、および/または3’末端プロセシングによる);(3)RNAのポリペプチドまたはタンパク質への翻訳;および(4)ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾。
製剤:本明細書において使用される場合、「製剤」は、少なくともポリヌクレオチド、一次構築物またはmmRNAおよび送達剤を含む。
相同性:本明細書において使用される場合、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子(例えば、DNA分子および/またはRNA分子)間および/またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。一部の実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%同一または類似である場合、互いに「相同的」とみなされる。用語「相同的」は、必然的に少なくとも2つの配列(ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列)間の比較を指す。本発明によれば、2つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが少なくとも約20アミノ酸の少なくとも1つのストレッチについて少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%、またはさらには99%である場合、相同的とみなされる。一部の実施形態において、相同的ポリヌクレオチド配列は、少なくとも4~5つのユニークに規定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力により特徴付けする。60ヌクレオチド長未満のポリヌクレオチド配列について、相同性は、典型的には、少なくとも4~5つのユニークに規定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力により決定する。本発明によれば、2つのタンパク質配列は、タンパク質が少なくとも約20アミノ酸の少なくとも1つのストレッチについて少なくとも約50%、60%、70%、80%、または90%同一である場合、相同的とみなされる。
複能性:本明細書において使用される場合、「複能性」または「部分分化細胞」は、細胞を指す場合、1つ以上の胚葉の細胞に分化するが、3つ全ての胚葉に分化しない発生能を有する細胞を指す。
非ヒト脊椎動物:本明細書において使用される場合、「非ヒト脊椎動物」は、ヒト(Homo sapiens)を除く全ての脊椎動物、例として、野生および飼育種を含む。非ヒト脊椎動物の例としては、限定されるものではないが、哺乳動物、例えば、アルパカ、バンテン、バイソン、ラクダ、ネコ、ウシ、シカ、イヌ、ロバ、ガヤル、ヤギ、モルモット、ウマ、ラマ、ラバ、ブタ、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、スイギュウ、およびヤクが挙げられる。
オープンリーディングフレーム:本明細書において使用される場合、「オープンリーディングフレーム」または「ORF」は、所与のリーディングフレーム中に終止コドンを含有しない配列を指す。
患者:本明細書において使用される場合、「患者」は、治療を求め得、もしくは必要とされ得、治療を要求し、治療を受けており、治療を受ける対象、または特定の疾患もしくは病態についての熟練専門家による治癒中の対象を指す。
多能:本明細書において使用される場合、「多能」は、様々な条件下で、3つ全ての胚葉を特徴とする細胞型に分化するための発生能を有する細胞を指す。
Delivery Systems)」、A.C.S.シンポジウムシリーズ(A.C.S.Symposium Series)の第14巻、および薬物設計における生体可逆性担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)、エドワード B.(Edward B.)編、ロシュ(Roche)、米国医薬協会(American Pharmaceutical Association)およびペルガモンプレス(Pergamon Press)、1987年において考察されている。
タンパク質開裂部位:本明細書において使用される場合、「タンパク質開裂部位」は、化学的、酵素的または光化学的手段によりアミノ酸鎖の制御された開裂が達成され得る部位を指す。
精製された:本明細書において使用される場合、「精製する」、「精製された」、「精製」は、実質的に純粋とし、または不所望な構成要素、物質の汚染物、混合物もしくは不完全物を取り除くことを意味する。
リプログラミング因子:本明細書において使用される場合、用語「リプログラミング因子」は、発現があまり分化していない状態または未分化状態への細胞のリプログラミングに寄与する発生能変更因子、例えば、タンパク質、RNAまたは小分子を指す。
単一単位用量:本明細書において使用される場合、「単一単位用量」は、1用量/1回/単一経路/単一の接触点で、すなわち、単一投与イベントで投与される任意の治療物の用量である。
体性多能性細胞:本明細書において使用される場合、「体性多能性細胞」は、発生能が多能状態に変更された体細胞を指す。
安定的:本明細書において使用される場合、「安定的」は、反応混合物から有用な純度の程度で単離後に残るほど十分にロバストであり、好ましくは、有効な治療剤に製剤化することができる化合物を指す。
幹細胞:本明細書において使用される場合、用語「幹細胞」は、自己再生の特性を有し、複数の細胞型に分化するための発生能を有し、規定の発生能を有さない未分化または部分分化状態の細胞を指す。幹細胞は、増殖し、より多くのそのような幹細胞を生じさせ得る一方、その発生能を維持する。
実質的に同時に:本明細書において使用される場合、および複数の用量に関する場合、この用語は、典型的には、2秒以内を意味する。
に対して感受性である:疾患、障害、および/または病態「に対して感受性である」個体は、その疾患、障害、および/または病態の症状が診断されておらず、および/またはそれを示し得ないが、疾患またはその症状を発症する傾向を保有する。一部の実施形態において、疾患、障害、および/または病態(例えば、癌)に対して感受性である個体は、以下の1つ以上により特徴付けすることができる:(1)その疾患、障害、および/または病態の発症に関連する遺伝子突然変異;(2)その疾患、障害、および/または病態の発症に関連する遺伝子多型;(3)その疾患、障害、および/または病態に関連するタンパク質および/または核酸の発現および/または活性の増加および/または減少;(4)その疾患、障害、および/または病態の発症に関連する習慣および/または生活様式;(5)その疾患、障害、および/または病態の家族の既往歴;ならびに(6)その疾患、障害、および/または病態の発症に関連する微生物への曝露および/またはそれによる感染。一部の実施形態において、疾患、障害、および/または病態に対して感受性である個体は、その疾患、障害、および/または病態を発症する。一部の実施形態において、疾患、障害、および/または病態に対して感受性である個体は、その疾患、障害、および/または病態を発症しない。
合成:用語「合成」は、手作業により産生、調製、および/または製造されることを意味する。本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドまたは他の分子の合成は、化学的または酵素的であり得る。
当業者は、単に定型的な実験を使用して、本明細書に記載の本発明による具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、または確認することができる。本発明の範囲は、上記の詳細な説明に限定されるものではなく、付属の特許請求の範囲に記載されるものである。
(実施例)
実施例1
合成ポリヌクレオチドおよびsgRNA産生のためのDNA構築物
本発明の合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAは、DNA構築物の作出;cDNAテンプレートのPCR増幅;cDNAテンプレートのインビトロ転写(一部の実施形態において、修飾ヌクレオチドを使用する);必要により、インビトロ転写後酵素的ポリAテーリングおよび/または5’キャッピング;ならびに精製および分析を介して産生する。
1.氷上のNEB5-アルファコンピテント大腸菌(E.coli)細胞のチューブを10分間解凍する。
2.1pg~100ngのプラスミドDNAを含有する1~5μlを細胞混合物に添加する。チューブを慎重に4~5回振り、細胞とDNAを混合する。ボルテックスしないこと。
3.混合物を氷上に30分間置く。混ぜないこと。
4.42℃において正確に30秒間熱ショックを与える。混ぜないこと。
5.氷上に5分間置く。混ぜないこと。
6.室温のSOCの950μlを混合物中にピペッティングする。
7.37℃において60分間置く。激しく振盪させ(250rpm)、または回転させる。
8.選択プレートを37℃に加温する。
9.チューブを振り、反転させることにより完全に細胞を混合する。
次いで、単一コロニーを使用し、適切な抗生物質を使用して5mlのLB成長培地を接種し、5時間成長させる(250RPM、37℃)。次いで、これを使用して200mlの培養培地を接種し、同一条件下で一晩成長させる。
cDNA産生のためのPCR
線形化プラスミド(CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドをコードし、またはsgRNAをコードする)は、cDNA、例えば、転写テンプレートの調製のためのPCRを使用して増幅させる。cDNAの調製のためのPCR手順は、カパ・バイオシステムズ(Kapa Biosystems)(ウォーバン、マサチューセッツ)による2×カパ ハイファイ(2×KAPA HIFI)(商標)ホットスタート・レディミックス(HotStart ReadyMix)を使用して実施する。この系は、2×カパ レディーミックス(KAPA ReadyMix)12.5μl;順方向プライマー(10uM)0.75μl;逆方向プライマー(10uM)0.75μl;テンプレートcDNA;100ng;および25.0μlに希釈したdH2Oを含む。反応条件は、95℃において5分間、98℃において20秒間を25サイクル、次いで58℃において15秒間、次いで72℃において45秒間、次いで72℃において5分間、次いで4℃において終了までである。
インビトロ転写(IVT)
合成ポリヌクレオチドおよび/または合成sgRNAを生成するためのインビトロ転写のためのテンプレートとして、増幅産物cDNAを使用する。インプットヌクレオチド三リン酸(NTP)混合物は、天然および非天然のNTPを使用してインハウスで作製する。インビトロ転写反応は、修飾合成ポリヌクレオチドおよび/またはsgRNAを生成する。
テンプレートcDNA 1.0μg
10×転写緩衝液(400mMのトリス-HCl pH8.0、190mMのMgCl2、50mMのDTT、10mMのスペルミジン)2.0μl
カスタムNTP(それぞれ25mM) 7.2μl
RNアーゼ阻害剤 20U
T7 RNAポリメラーゼ 3000U
dH2O 最大20.0μl
37℃における3時間~5時間のインキュベーション。
ポリAテーリング反応
一部の実施形態において、合成ポリヌクレオチドは、ポリAテールなしで合成し、すなわち、cDNA構築物は、ポリTなしで増幅させる。cDNA中にポリTがない場合、最終産物のクリーニング前にポリAテーリング反応を実施しなければならない。これは、キャッピングされたIVT RNA(100μl);RNアーゼ阻害剤(20U);10×テーリング緩衝液(0.5Mのトリス-HCl(pH8.0)、2.5MのNaCl、100mMのMgCl2)(12.0μl);20mMのATP(6.0μl);ポリAポリメラーゼ(20U);dH2O最大123.5μlを混合し、37℃において30分間インキュベートすることにより行う。ポリAテールが既に転写物中に存在する場合、テーリング反応を省略し、アンビオン(Ambion)のメガクリア(MEGACLEAR)(商標)キット(オースティン、テキサス)(最大500μg)によるクリーンアップを直接進行させることができる。ポリAポリメラーゼは、好ましくは、酵母中で発現される組換え酵素である。
合成ポリヌクレオチドの5’キャッピング
合成ポリヌクレオチド(修飾RNA)の5’キャッピングは、インビトロ転写反応の間に同時に完了させ、または転写後に酵素的にキャッピングすることができる。
合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを分析する方法
修飾RNAまたはRT PCR産物のアガロースゲル電気泳動:個々の修飾RNA(20μlの容量中200~400ng)または逆転写されたPCR産物(200~400ng)を、非変性1.2%アガロースE-ゲル(インビトロジェン(Invitrogen)、カールスバッド、カリフォルニア)のウェル中にロードし、製造業者のプロトコルに従って12~15分間ランする。
タンパク質発現をスクリーニングする方法
CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドによる細胞の形質移入後、タンパク質発現を分析する。
細胞または対象に投与された合成ポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質を含有し得る生体試料を調製し、1、2、3、または4つの質量分析器を使用して、エレクトロスプレーイオン化(ESI)のための製造業者のプロトコルに従って分析する。生体試料は、タンデムESI質量分析系を使用して分析することもできる。
B.マトリックス支援レーザ脱離/イオン化
細胞または対象に投与された合成ポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質を含有し得る生体試料を調製し、マトリックス支援レーザ脱離/イオン化(MALDI)のための製造業者のプロトコルに従って分析する。
C.液体クロマトグラフィー-質量分析-質量分析
合成ポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質を含有し得る生体試料は、トリプシン酵素により処理して、中に含有されるタンパク質を消化することができる。得られるペプチドは、液体クロマトグラフィー-質量分析-質量分析(LC/MS/MS)により分析する。ペプチドは断片化して質量分析計中に入れ、コンピュータアルゴリズムを介してタンパク質配列データベースとマッチさせることができる診断パターンを生じさせる。消化された試料は、希釈して所与のタンパク質について1ng以下の出発物質を得ることができる。単純な緩衝液のバックグラウンド(例えば、水または揮発性塩)を含有する生体試料は、直接的な溶液中消化に適しており;より複雑なバックグラウンド(例えば、界面活性剤、不揮発性塩、グリセロール)は、試料分析を容易にするための追加のクリーンアップステップを要求する。
実施例8
マイクロ生理学システム
CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドは、本明細書に記載の方法の1つを使用して、例えば、緩衝液、脂質ナノ粒子およびPLGA中で製剤化する。次いで、これらの製剤は、それぞれの内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる国際公開第2013086502号パンフレット、国際公開第2013086486号パンフレットおよび国際公開第2013086505号パンフレットに記載のとおり、臓器チップから作出されたマイクロ生理学システムに投与し、またはそれと接触させる。
Cas9およびdCas9エフェクタードメイン融合タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドのためのDNAテンプレートの設計
プラスミドは、本明細書に記載の化学合成ポリヌクレオチドを製造するためのインビトロ転写テンプレートとしての使用のために設計した。コング(Cong)およびマリ(Mali)によりそれぞれ記載されるコドン最適化Cas9を含有するように2つのプラスミドを設計した(サイエンス(Science)、2013年、第339巻、p.819~23およびサイエンス(Science)、2013年、第339巻、p.823~6)。第1のプラスミドはFLAGタグ付きCas9をコードし、第2のプラスミドはタグなしCas9をコードした。異なるエフェクタードメインに融合しているコドン最適化dcas9を含有するように2つのプラスミドを設計した(セル(Cell)、2013年、第154巻、p.442~51およびネイチャー・メソッズ(Nature Methods)、2013年、第10巻、p.977~979参照)。コード配列は、修飾mRNAのインビトロ転写のためのT7ポリメラーゼプロモータの制御下に置いた。
以下の5’UTRおよび3’UTR配列を使用した。
他の実施形態において、配列コードコドン最適化化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)dCas9遺伝子は、HAタグ、1つ以上のNLS(例えば、SV40NLS、例えば、1または2つのNLS、場合により、Nおよび/またはC末端において)および/または検出タグ(例えば、HAタグ、FLAGタグ、タグBFPなど)と融合することもできる。上記のいずれかは、例えば、上方または下方調節を容易にするために本発明のCas9構築物中で単独で、またはエフェクタードメイン(KRAB、CSD、WRPW、VP64、またはp65ADドメイン)との組合せで取り上げることができる)。種々のCas9、dCAS9遺伝子およびエフェクタードメインの配列は、以下の表中に見出される。
構築物1~4(DNAカセット)を合成し、ベクター(DNA2.0、メンロパーク、カリフォルニアからのpJ364)中に挿入した。プラスミドを上記のとおり大腸菌(E.coli)中に形質移入し、プラスミドDNAを精製し、制限酵素(XbaI)を使用して線形化した。線形化プラスミドをPCR増幅させ、インビトロ転写のためのテンプレートとして使用して本発明の合成ポリヌクレオチドを産生した。
VEGFを標的化する合成sgRNAのためのDNAテンプレートの設計。
インビトロ転写のためのテンプレートとして使用される、目的遺伝子、すなわち、VEGF遺伝子を標的化するsgRNAをそれぞれコードする4つの構築物を作出した。
VEGF V1 sgRNA構築物配列
インビトロ転写を介する合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの産生。
本明細書に記載の方法を使用して、上記の構築物のインビトロ転写を使用してCas9をコードする2つの合成ポリヌクレオチド、dCAS9エフェクター遺伝子融合タンパク質をコードする2つの合成ポリヌクレオチド、およびVEGFを標的化する4つの合成sgRNAを合成した。以下の配列を有する合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを合成した。
種々のタグ付きdCas9mRNAによりHeLa細胞を形質移入し、細胞抽出物をウエスタン、免疫沈降、およびLC/MS分析に供して前記RNAにより発現されたタンパク質の発現を検出した。
腹水)(図3)によりPBS+0.05%ツイーン(Tween)中で4℃において4時間一晩ブロットした。次いで、膜を洗浄し、HRPにコンジュゲートしている抗ウサギ(シグマ(Sigma))または抗マウス(シグマ(Sigma))と室温において45分間インキュベートし、ピエス・スーパ・シグナル・ウェスト・フェムト(Pierce
Super Signal West Femto)(ピエス(Pierce))により製造業者の指示書に従って検出した。
マウス(n=1)(8週齢雌BalbC)に、表3に記載の脂質DLin-MC3-DMAを含む脂質ナノ粒子中に製剤化された配列番号55_に記載のとおり、記載の0.04mg/mL(14μg)のFLAG-Cas9コング(Cong)mRNA(およそ140ヌクレオチドのポリAテールは配列中に示していない;5’キャップ、キャップ1;1-メチルシュードウリジンにより完全に修飾されている)を350ulまたは対照PBS(モック)を静脈内投与した。
プロテアーゼ阻害剤の存在下でティシュライザ(Tissue lyser)製剤中で、肝組織を溶解させた。タンパク質を抽出し、BCAタンパク質アッセイ(ピエス(Pierce))を使用して定量した。試料は、総タンパク質定量により正規化した。免疫沈降のためにM2アガロースビーズ(シグマ(Sigma))におよそ88mgのタンパク質抽出物を添加した。4℃において3~4時間穏やかに混合した後、ビーズを吸引し、RIPA緩衝液により洗浄して上清を除去した。200μg/mLの3×FLAGペプチド(シグマ(Sigma))が補給されたRIPA緩衝液をビーズに添加し、1100rpmにおいて振盪させながらサーモミキサ(thermomixer)中で4℃において30分間インキュベートした。次いで、ビーズを回転降下させ、上清を除去することによりペプチド溶出を実施した。プレステインドタンパク質スタンダード((ライフ・テック(LifeTech))とともにMESランニング緩衝液((ライフ・テック(LifeTech))を使用して試料を4~12%のビストリスゲル上で72℃において12分間インキュベートした。iBlot(商標)装置を製造業者の指示書に従って6分間使用してゲルをニトロセルロース上に転写した。膜を取り出し、ブロッティングに好適な容器中に置き、2×ddH2Oにより洗浄した。次いで、PBS中5%脱脂粉乳によりニトロセルロースを45分間ブロッキングした。次いで、抗M2HRPにより1:15,000において1%のミルクPBS0.05%のツイーン(Tween)中で室温においてニトロセルロースを30分間ブロッティングした。次いで、一次抗体溶液を除去し、ニトロセルロースをPBS00.05%のツイーン(Tween)により洗浄した。ピエス・スーパ・シグナル・フェムト(Pierce Super Signal Femto)(商標)によりFLAG-Cas9ペプチドを検出した。次いで、ニトロセルロース膜をイメージングのために露光した。
dCas9エフェクター融合タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAによる転写のインビトロモジュレーション
VEGF(血管内皮成長因子)は、最も強力な血管新生因子の1つであり、多くの腫瘍、例として、神経膠腫における血管新生の誘導因子として近年同定された。U-87MGおよびA-172は、2つの樹立された膠芽細胞腫細胞系統である。基底VEGF発現は、A-172と比較してU-87MGにおいて1桁大きかった(インターナショナル・ジャーナル・オブ・デベロップメンタル・ニューロサイエンス(Int J Dev Neurosci.)、1999年、8月~10月、第17巻(第5-6号)、p.565~77)。これは、VEGFの5’フランキングゲノム配列に指向されるsgRNAを用いるdCas9-KRABおよびdCas9-VP64による遺伝子調節を試験するための系を提供する。
ギルバート(Gilbert)、2013年は、dCas9-kRAB融合タンパク質を使用する遺伝子下方調節を記載している。KRABは、およそ400個のヒト亜鉛フィンガータンパク質ベース転写因子(KRAB亜鉛フィンガータンパク質)中に存在する転写抑制ドメインのカテゴリーである(ハントリー(Huntley)、2006年)。KRABドメインは、転写の有効なリプレッサーであることが示されている。
2.全ての形質移入は、リポフェクタミン(Lipofectamine)を使用し、参照により組み込まれる米国特許出願公開第2013/0259924号明細書(2013年3月9日に出願された米国特許出願第13/791,922号明細書)に記載の形質移入プロトコルを使用してトリプリケートで実施する。
3.形質移入前日に24ウェルプレート中に160,000個の細胞を播種する。
4.100ngのdCas9-KRAB mRNAおよびl00ngのVEGF V1~V4 sgRNAによりU-87MG細胞を形質移入する。相乗効果実験のため、100ngのdCas9-KRAB mRNAと、25ngのVEGF V1~V4 sgRNAのそれぞれ(合計100ngの4つの異なるVEGF sgRNA)を形質移入する
5.細胞を8時間インキュベートし、細胞を洗浄して形質移入剤を除去する。
6.DMEM中で細胞をインキュベートし続ける
7.形質移入0時間、12時間、24時間、48時間後、VEGFA標的化sgRNAおよびdCas9-KRABをコードするmRNAにより形質移入されたU-87MGの培養培地を回収した
8.ELISAによりVEGFAタンパク質発現を計測する。
dCas9-VP64による転写の活性化
メーダ(Maeder)、2013年およびペレ-ピネラ(Perez-Pinera)、2013年は、dCas9(D10A、H840A)をVP64トランス活性化ドメインに融合することにより作出されるRNAガイド型転写活性化因子を記載している。dCas9-VP64は、標的配列へのsgRNAのハイブリダイゼーションを介してゲノム標的部位を認識する。
1.10%のFBS、2mMのグルタミン、100単位/mlのストレプトマイシン、および100mg/mlのペニシリン中でダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中でHEK293を維持する。
2.全ての形質移入は、リポフェクタミン(Lipofectamine)を使用し、参照により組み込まれる米国特許出願公開第2013/0259924号明細書(2013年3月9日に出願された米国特許出願第13/791,922号明細書)に記載の形質移入プロトコルを使用してトリプリケートで実施する。
3.形質移入前日に24ウェルプレート中に160,000個の細胞を播種する。
4.100ngのdCas9-VP64 mRNAおよび100ngのVEGF V1~V4 sgRNAによりHEK293細胞を形質移入する。相乗効果実験のため、100ngのdCas9-VP64 mRNAと、25ngのVEGF V1~V4 sgRNAのそれぞれ(合計100ngの4つの異なるVEGF sgRNA)を形質移入する
5.細胞を8時間インキュベートし、細胞を洗浄して形質移入剤を除去する。
6.DMEM中で細胞をインキュベートし続ける。
7.形質移入0時間、12時間、24時間、48時間後、VEGFA標的化sgRNAおよびdCas9-VP64をコードするmRNAにより形質移入されたHEK293の培養培地を回収する
8.ELISAによりVEGFAタンパク質発現を計測する。
9.RT-PCRまたはタックマン(Taqman)またはQ-PCRによりVEGFA
mRNAを計測する
dCas9-VP64をコードする合成ポリヌクレオチドとVEGFゲノム配列を標的化するsgRNAの導入は、未処理細胞と比較してHEK293細胞中のVEGF転写を活性化する。
インビトロタンパク質発現の組織特異的モジュレーション
miR-122は初代ヒト肝細胞中に存在し、肝細胞癌腫細胞系、例えば、HepG2、Hep3B、およびSK-Hep-1細胞中には存在しない。miR-122は、初代肝細胞中で3’UTR中のmiR-122結合部位を含有するmRNAによりコードされるタンパク質産生を下方調節し得るが、HepG2およびHep3B中では下方調節し得ないことが示されている。
表4:一次肝細胞形質移入の結果
表5.HEpG2形質移入の結果
dCas9によるインビボタンパク質発現のモジュレーション
脂質-核酸粒子製剤を使用するdCAS9エフェクター融合タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび目的遺伝子を標的化する合成sgRNAの肝臓への送達は、米国特許出願公開第2013/0259924号明細書(2013年3月9日に出願された米国特許出願第13/791,922号明細書)に記載の手順に従って実施する。筋肉内注射を介するdCAS9エフェクター融合タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび目的遺伝子を標的化する合成sgRNAの筋肉細胞への送達は、米国特許出願公開第2013/0259924号明細書(2013年3月9日に出願された米国特許出願第13/791,922号明細書)に記載のとおり実施する。
トロンボポエチン(TPO)は、主として肝臓により産生される。dCas9-KRABまたはdCas9-KRAB-miR122をコードする合成ポリヌクレオチドは、トロンボポエチンの5’フランキング配列を標的化するsgRNAとともに、LNP製剤中で製剤化する。0.005mg/kg~0.5mg/kgのLNP製剤化dCas9-KRABおよびTPO sgRNAは、マウスに静脈内投与する。血液および肝試料は、投与8時間、24時間、48時間、72時間後において回収する。TPOタンパク質レベルはELISAにより計測し、TPO mRNAはRT-PCRまたはq-PCRにより計測する。
レポータ分子、例えば、ルシフェラーゼ、GFP、またはヒトVEGFおよび特異的5’フランキング配列含有VEGF V1~V4 sgRNA配列およびタンパク質発現をドライブするための構成的に活性なプロモータを含む外因性DNAプラスミドは、dCas9-KRAB/dCas9-KRAB-miR122をコードする合成ポリヌクレオチドと、およびVEGFを標的化する4つの合成sgRNAと同時投与する。ポリヌクレオチドはLNP製剤化し、本明細書に記載のとおり投与する。
dCas9-VP64をコードする合成ポリヌクレオチドを使用して転写の活性化およびタンパク質発現を決定するため、典型的には肝臓により発現されないタンパク質を標的化する。乳酸デヒドロゲナーゼC(LDHC)は、精巣特異的酵素である。dCas9-VP64をコードするLNP製剤化合成ポリヌクレオチドの、マウスLDHCの5’ゲノム配列を標的化する合成sgRNAと同時の投与は、肝臓中のLDHCの発現を誘導する。LDHC mRNA転写物はRT-PCRまたはqPCRにより計測し、タンパク質発現はELISAまたはウエスタンブロットにより計測する。dCas9-VP64-miR122をコードするLNP製剤化合成ポリヌクレオチドおよびマウスLDHCの5’ゲノム配列を標的化するsgRNAの投与は、肝細胞中のmiR-122の存在のためLDHC発現を活性化しない。
レポータ分子、例えば、ルシフェラーゼ、GFP、またはヒトVEGFおよび特異的5’フランキング配列含有VEGFV1~V4 sgRNA配列および構成的に不活性なプロモータを含む外因性DNAプラスミドは、dCas9-VP64/dCas9-VP64-miR122をコードする合成ポリヌクレオチドと、およびVEGFを標的化する合成sgRNAと同時投与する。dCas9-VP64/VEGF sgRNAにより処理された群においてレポータ分子の発現の増加が存在する。dCas9-VP64-mir122/VEGF sgRNAにより処理された群においてレポータ分子の発現の有意な増加は存在しない。
本明細書に記載のとおり、マイクロRNAは組織特異性を提供し得る。マイクロRNA122を使用してdCas9系の組織選択性を実証するため、マウスのある群に、dCas9-VP64-mir122をコードするLNP製剤化合成ポリヌクレオチドおよびLDHCを標的化する合成sgRNAを静脈内投与し、別の群に筋肉内投与する。肝細胞中のmiR-122の存在に起因して、dCas9-VP64をコードする合成ポリヌクレオチドは発現されず;したがって、dCas9-VP64はLDHC発現の活性化を媒介しない。筋肉細胞はmiR-122を含有しないため、dCas9-VP64-miR122およびLDHC sgRNAの筋肉内注射を受ける群は、精巣特異的タンパク質の発現を示す。
別の例は、dCas9-KRABの遺伝子抑制のための標的としてギルバート(Gilbert)らに記載のDNAプラスミドを同時投与することである。1)SV40-GFP DNAプラスミド(ギルバート(Gilbert)らに記載)、2)sgGFP-NT1 sgRNA(ギルバート(Gilbert)らに記載)、および3)dCas9-KRABまたはdCas9-KRAB-miR122のいずれかをコードするmRNAを担持する製剤化LNPは、IVを介してmiR-122を含有する肝臓に投与する。dCas9-KRABを受ける群は、フローサイトメトリまたは免疫組織化学検査による計測としてdCas9-KRAB mRNAを受けなかった対照群と比較して低減したGFP発現を示す。それというのも、dCas9-KRABの翻訳はmiR122により低減されないためである。dCas9-KRAB-miR122を受ける群は、dCas9-KRAB-miR122 mRNAを受けない対照群と類似のGFP発現を示す。それというのも、dCas9-KRAB-miR122 mRNAの翻訳を阻害する肝細胞中のmiR-122の存在のためである。miR-122を含有しない筋肉細胞へのIM送達を比較するため、1)SV40-GFP DNAプラスミド(ギルバート(Gilbert)らに記載)、2)sgGFP-NT1 sgRNA(ギルバート(Gilbert)らに記載)、および3)dCas9-KRABまたはdCas9-KRAB-miR122のいずれかをコードするmRNAを担持する製剤化LNPは、IM注射を介して投与する。本発明者らは、dCas9-KRABおよびdCas9-KRAB-miR122群の両方が、フローサイトメトリまたは免疫組織化学検査による計測として筋肉細胞中のGPF発現を示すことを確認することを予測する。
mRNAを受ける群がフローサイトメトリまたは免疫組織化学検査による計測としてGFP発現を示す一方、dCas9-VP64-miR122を受ける群は、GFP発現を示さない。それというのも、dCas9-VP64-miR122 mRNAの翻訳を抑制する肝細胞中のmiR-122の存在のためである。miR-122を含有しない筋肉細胞へのIM送達を比較するため、1)GAL4 UAS GFP DNAプラスミド(ギルバート(Gilbert)らに記載)、2)sgGAL4-1 sgRNA(ギルバート(Gilbert)らに記載)、および3)dCas9-VP64またはdCas9-VP64-miR12のいずれかをコードするmRNAを担持する製剤化LNPは、IM注射を介して投与する。本発明者らは、dCas9-VP64およびdCas9-VP64-miR122群の両方が、フローサイトメトリまたは免疫組織化学検査による計測として筋肉細胞中のGPF発現を活性化することを確認することを予測する。
3つの異なる送達系の使用
CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAを投与する場合に有意な安全域を可能とするため、標的化機序の組合せを使用する。
結果は、任意のタンパク質標的の転写活性化または阻害であり得る(本発明者らの最初のインビボ実験は、肝臓中のdCas9融合物の局在化を確認するためのIHCおよびレポータ、例えば、ルシフェラーゼおよび/またはGFPを使用する機能的リードアウトにフォーカスする。
使用されてきた単語は、限定するものではなく説明のための単語であり、広範な態様において本発明の真の範囲および趣旨から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲内で変更がなされ得ることを理解されたい。
(付記)
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、以下に記載する。
[項目1]
合成ポリヌクレオチドであって、(a)表6に見出されるCRISPR関連タンパク質からなる群から選択されるCRISPR関連タンパク質をコードする、結合ヌクレオシドの第1の領域;(b)表7に見出される5’非翻訳領域(UTR)からなる群から選択される結合ヌクレオシドの配列を含む前記第1の領域の5’末端に位置する第1のフランキング領域;
(c)表8に見出される3’非翻訳領域(UTR)からなる群から選択される結合ヌクレオシドの配列を含む前記第1の領域の3’末端に位置する第2のフランキング領域
を含む合成ポリヌクレオチド。
[項目2]
修飾RNAポリヌクレオチドである、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目3]
配列番号51~56から選択される配列からなる、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目4]
前記第1の領域が、ヒトコドン最適化dCAS9をコードする配列を含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目5]
前記第1の領域が、配列番号61をコードする、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目6]
前記第1の領域が、エフェクタードメインをさらにコードする、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目7]
前記第1の領域が、KRAB、VP64、p65ADおよびMxiからなる群から選択されるエフェクタードメインをさらにコードする、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目8]
前記第1の領域が、表6に開示のKRABまたはVP64をさらにコードする、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目9]
前記第1の領域が、エフェクタードメインをさらにコードし、表6に開示のエフェクタードメインからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目10]
前記第1のフランキング領域が、配列番号71を含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目11]
前記第2のフランキング領域が、配列番号81を含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目12]
前記第2のフランキング領域が、少なくとも1つのmiR結合部位または1つのmiR結合部位シードを含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目13]
前記第2のフランキング領域が、miR-122またはmiR-142またはmiR-146結合部位を含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目14]
前記第2のフランキング領域が、配列番号82のmIR-122結合部位からなるmiR-122結合部位を含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目15]
前記第2のフランキング領域が、配列番号82を含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目16]
前記第2のフランキング領域が、結合ヌクレオシドの3’テーリング配列を含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目17]
前記第2のフランキング領域が、ポリAテールを含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目18]
前記第2のフランキング領域が、80~140ヌクレオチド長のポリAテールを含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目19]
前記第2のフランキング領域が、100ヌクレオチドのポリAテールを含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目20]
項目1に記載の合成ポリヌクレオチドをコードする第2の合成ポリヌクレオチド。
[項目21]
DNAポリヌクレオチドである、項目20に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
[項目22]
ベクターをさらに含む、項目20に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
[項目23]
少なくとも1つの5’キャップ構造をさらに含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目24]
前記結合ヌクレオシドの第1の領域が、少なくとも第1の修飾ヌクレオシドを含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目25]
前記結合ヌクレオシドの第1の領域が、少なくとも1つの1-メチル-シュードウリジンを含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目26]
少なくとも2つの修飾を含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目27]
少なくとも1つの1-メチル-シュードウリジンおよび少なくとも1つの5’-メチルシチジンを含む、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目28]
a.前記少なくとも2つの修飾が、ヌクレオシドの1つ以上およびヌクレオシド間の骨格結合上の少なくとも一方に位置し;または
b.前記少なくとも2つの修飾が、ヌクレオシドおよび骨格結合上の両方に位置し;または
c.少なくとも1つの修飾が、骨格結合上に位置し;または
d.1つ以上の骨格結合が、1つ以上の酸素原子の置き換えにより修飾されており;または
e.少なくとも1つの修飾が、ホスホロチオエート結合による少なくとも1つの骨格結合の置き換えを含み;または
f.少なくとも1つの修飾が、1つ以上のヌクレオシド上に位置し;または
g.1つ以上の修飾が、1つ以上のヌクレオシドの糖上に存在し;または
h.少なくとも1つの修飾が、シトシン、グアニン、アデニン、チミンおよびウラシルからなる群から選択される1つ以上の核酸塩基上に位置する、
項目26に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目29]
インビトロ転写法を使用して、または化学合成法を使用して産生される、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目30]
実質的に精製されている、項目1に記載の合成ポリヌクレオチド。
[項目31]
項目1~30のいずれか一項に記載の合成ポリヌクレオチドを含む組成物。
[項目32]
薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、項目31に記載の組成物。
[項目33]
溶媒、水性溶媒、非水性溶媒、分散媒体、希釈剤、分散液、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、脂質、リピドイド リポソーム、脂質ナノ粒子、コア-シェルナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、ペプチド、タンパク質、細胞、ヒアルロニダーゼ、およびそれらの混合物からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、項目31に記載の組成物。
[項目34]
DLin-DMA、DLin-K-DMA、DLin-KC2-DMA、98N12-5、C12-200、DLin-MC3-DMA、reLNP、PLGA、PEG、PEG-DMAおよびPEG化脂質ならびにそれらの混合物から選択される脂質をさらに含む、項目31に記載の組成物。
[項目35]
脂質ナノ粒子をさらに含む、項目31に記載の組成物。
[項目36]
細胞または組織を、項目1に記載の合成ポリヌクレオチドまたは項目31に記載の組成物と接触させることを含む、CRISPR関連タンパク質を産生する方法。
[項目37]
生物に、項目1に記載の合成ポリヌクレオチドまたは項目31に記載の組成物を投与することを含む、CRISPR関連タンパク質を産生する方法。
[項目38]
1pg~1mgの総1日用量において前記合成ポリヌクレオチドを投与する、項目37に記載の方法。
[項目39]
単回用量で前記合成ポリヌクレオチドを投与する、項目37に記載の方法。
[項目40]
単回用量を超えて前記合成ポリヌクレオチドを投与する、項目37に記載の方法。
[項目41]
投与が、出生前投与、新生児投与および出生後投与からなる群から選択される、項目37に記載の方法。
[項目42]
投与が、経口投与、注射による投与、眼内投与による投与および鼻腔内投与による投与からなる群から選択される、項目37に記載の方法。
[項目43]
投与が、注射による投与であり、前記注射が、静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、皮下および筋肉内注射からなる群から選択される、項目37に記載の方法。
[項目44]
目的遺伝子を標的化するための合成sgRNAであって、
(a)前記目的遺伝子の5’UTRのいずれかの鎖に対して相補的な20~25結合ヌクレオシドの第1の領域;
(b)配列番号90に見出されるガイドRNA足場配列を含む、前記第1の領域の3’末端に位置する第2のフランキング領域を含む合成sgRNA。
[項目45]
配列番号91、92、93または94から選択される配列からなる、項目44に記載のsgRNA。
[項目46]
前記標的遺伝子が、VEGFを含む、項目44に記載のsgRNA。
[項目47]
前記第1の領域が、配列番号91、92、93または94に開示の標的配列を含む、項目44に記載のsgRNA。
[項目48]
配列番号90を含む、項目44に記載のsgRNA。
[項目49]
項目44に記載のsgRNAをコードする第2の合成ポリヌクレオチド。
[項目50]
DNAポリヌクレオチドである、項目49に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
[項目51]
ベクターをさらに含む、項目49に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
[項目52]
5’UTRをさらに含む、項目49に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
[項目53]
前記ポリヌクレオチドが、少なくとも1つの5’キャップ構造をさらに含む、項目44に記載のsgRNA。
[項目54]
前記結合ヌクレオシドの第1の領域が、少なくとも第1の修飾ヌクレオシドを含む、項目44に記載のsgRNA。
[項目55]
前記sgRNAが、少なくとも2つの修飾を含む、項目44に記載のsgRNA。
[項目56]
a.前記少なくとも2つの修飾が、ヌクレオシドの1つ以上およびヌクレオシド間の骨格結合上の少なくとも一方に位置し;または
b.前記少なくとも2つの修飾が、ヌクレオシドおよび骨格結合上の両方に位置し;または
c.少なくとも1つの修飾が、骨格結合上に位置し;または
d.1つ以上の骨格結合が、1つ以上の酸素原子の置き換えにより修飾されており;または
e.少なくとも1つの修飾が、ホスホロチオエート結合による少なくとも1つの骨格結合の置き換えを含み;または
f.少なくとも1つの修飾が、1つ以上のヌクレオシド上に位置し;または
g.1つ以上の修飾が、1つ以上のヌクレオシドの糖上に存在し;または
h.少なくとも1つの修飾が、シトシン、グアニン、アデニン、チミンおよびウラシルからなる群から選択される1つ以上の核酸塩基上に位置する、
項目55に記載のsgRNA。
[項目57]
血清中の安定化を増加させる少なくとも1つの非翻訳修飾を含む、項目44に記載のsgRNA。
[項目58]
インビトロ転写法を使用して、または化学合成法を使用して産生される、項目44に記載のsgRNA。
[項目59]
実質的に精製されている、項目44に記載のsgRNA。
[項目60]
項目44~59のいずれか一項に記載のsgRNAを含む組成物。
[項目61]
薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、項目60に記載の組成物。
[項目62]
溶媒、水性溶媒、非水性溶媒、分散媒体、希釈剤、分散液、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、脂質、リピドイド リポソーム、脂質ナノ粒子、コア-シェルナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、ペプチド、タンパク質、細胞、ヒアルロニダーゼ、およびそれらの混合物からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、項目60に記載の組成物。
[項目63]
DLin-DMA、DLin-K-DMA、DLin-KC2-DMA、98N12-5、C12-200、DLin-MC3-DMA、reLNP、PLGA、PEG、PEG-DMAおよびPEG化脂質ならびにそれらの混合物から選択される脂質をさらに含む、項目60に記載の組成物。
[項目64]
脂質ナノ粒子(LNP)をさらに含む、項目60に記載の組成物。
[項目65]
LNPを含まない、項目60に記載の組成物。
[項目66]
細胞中の目的遺伝子の転写をモジュレートする方法であって、項目1に記載のCRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび項目44に記載の合成sgRNAと、前記目的遺伝子の転写をモジュレートするために十分な条件下で前記細胞を接触させることを含み、前記合成ポリヌクレオチドの第1の領域が、エフェクタードメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含み、前記sgRNAの第1の領域配列が、前記目的遺伝子に対して相補的である方法。
[項目67]
前記合成ポリヌクレオチドおよび前記合成sgRNAが、単一ポリヌクレオチドでない、項目66に記載の方法。
[項目68]
前記合成ポリヌクレオチドが、項目1~30のいずれか一項に記載の合成ポリヌクレオチドである、項目66に記載の方法。
[項目69]
前記sgRNAが、項目44~59のいずれか一項に記載のsgRNAである、項目66に記載の方法。
[項目70]
前記目的遺伝子が、VEGF、TPO、およびLDHCからなる群から選択される、項目66に記載の方法。
[項目71]
項目1に記載の合成ポリヌクレオチドが、前記細胞に特異的なmiR配列を含む、項目66に記載の方法。
[項目72]
前記目的遺伝子が、VEGFであり、前記細胞が、U-97MG細胞、HEK293細胞、一次ヒト肝細胞、またはHepG2細胞であり、項目2に記載の合成ポリヌクレオチドの1つおよび項目45に記載のsgRNAの1つと、前記VEGF遺伝子の転写をモジュレートするために十分な条件下で前記細胞を接触させることを含む、項目66に記載の方法。
[項目73]
対象中の目的遺伝子の転写をモジュレートする方法であって、前記対象に、第1の投薬量の項目1に記載の合成ポリヌクレオチドおよび第2の投薬量の項目44に記載の合成sgRNAを、前記目的遺伝子の転写をモジュレートするために十分な条件下で投与することを含み、前記合成ポリヌクレオチドの第1の領域が、エフェクタードメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含み、前記sgRNAの第1の領域配列が、前記目的遺伝子に対して相補的である方法。
[項目74]
前記合成ポリヌクレオチドが、項目1~30のいずれか一項に記載の合成ポリヌクレオチドである、項目73に記載の方法。
[項目75]
前記sgRNAが、項目44~59のいずれか一項に記載のsgRNAである、項目73に記載の方法。
[項目76]
前記対象がヒトである、項目73に記載の方法。
[項目77]
前記合成ポリヌクレオチドおよび前記合成sgRNAの少なくとも一方が、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されている、項目73に記載の方法。
[項目78]
前記合成ポリヌクレオチドが、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されており、前記sgRNAが、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されていない、項目73に記載の方法。
[項目79]
前記目的遺伝子が、VEGF、TPO、およびLDHCからなる群から選択される、項目73に記載の方法。
[項目80]
項目1に記載の合成ポリヌクレオチドが、前記細胞に特異的なmiR配列を含む、項目73に記載の方法。
[項目81]
項目73に記載の方法であって、
a.前記第1の投薬量が、0.0005/mg/kg~0.5mg/kgの合成ポリヌクレオチドであり;ならびに
b.前記第2の投薬量が、0.0005/mg/kg~0.5mg/kgのsgRNAであり;ならびに
c.前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAを一緒に投与し、もしくは別個に投与し;ならびに
d.単回用量で、もしくは複数回用量で前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を投与し;ならびに
e.1日1回もしくは1日2回以上、前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を投与し;ならびに
f.前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を、出生前、新生児、出生後、経口、眼内、鼻腔内投与、および、静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、皮下もしくは筋肉内注射の少なくとも1つにより投与する
の少なくとも1つである、方法。
[項目82]
前記目的遺伝子がTPOであり、前記対象がマウスであり、前記マウスに、配列番号51を含む0.0005/mg/kg~0.5mg/kgの合成ポリヌクレオチドおよび前記TPO遺伝子の5’UTRの一方の鎖に対して相補的な配列を含む第1の領域を含む0.0005/mg/kg~0.5mg/kgのsgRNAを投与することを含む、項目73に記載の方法。
[項目83]
対象中の疾患を治療する方法であって、前記対象に、第1の投薬量の項目1に記載の合成ポリヌクレオチドおよび第2の投薬量の項目44に記載の合成sgRNAを、目的遺伝子の転写をモジュレートするために十分な条件下で投与することを含み、前記合成ポリヌクレオチドの第1の領域が、エフェクタードメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含み、前記sgRNAの第1の領域配列が、前記目的遺伝子5’UTRの一方の鎖に対して相補的であり、前記遺伝子の発現が、前記疾患に結び付く方法。
[項目84]
前記疾患が癌であり、前記遺伝子が、アポトーシスまたは老化遺伝子である、項目83に記載の方法。
[項目85]
前記合成ポリヌクレオチドが、項目1~30のいずれか一項に記載の合成ポリヌクレオチドである、項目83に記載の方法。
[項目86]
前記sgRNAが、項目44~59のいずれか一項に記載のsgRNAである、項目83に記載の方法。
[項目87]
前記対象が、ヒトである、項目83に記載の方法。
[項目88]
前記合成ポリヌクレオチドおよび前記合成sgRNAの少なくとも一方が、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されている、項目83に記載の方法。
[項目89]
前記合成ポリヌクレオチドが、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されており、前記sgRNAが、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されていない、項目83に記載の方法。
[項目90]
前記目的遺伝子が、VEGF、TPO、およびLDHCからなる群から選択される、項目83に記載の方法。
[項目91]
項目1に記載の合成ポリヌクレオチドが、miR配列を含む、項目83に記載の方法。
[項目92]
a.前記第1の投薬量が、0.0005/mg/kg~0.5mg/kgの合成ポリヌクレオチドであり;ならびに
b.前記第2の投薬量が、0.0005/mg/kg~0.5mg/kgのsgRNAであり;ならびに
c.前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAを一緒に投与し、もしくは別個に投与し;ならびに
d.単回用量で、もしくは複数回用量で前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を投与し;ならびに
e.1日1回もしくは1日2回以上、前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を投与し;ならびに
f.前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を、出生前、新生児、出生後、経口、眼内、鼻腔内投与し、および静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、皮下もしくは筋肉内注射の少なくとも1つにより投与する
の少なくとも1つである、項目83に記載の方法。
表5.CRISPR関連タンパク質
Claims (92)
- 合成ポリヌクレオチドであって、
(a)表6に見出されるCRISPR関連タンパク質からなる群から選択されるCRISPR関連タンパク質をコードする、結合ヌクレオシドの第1の領域;
(b)表7に見出される5’非翻訳領域(UTR)からなる群から選択される結合ヌクレオシドの配列を含む前記第1の領域の5’末端に位置する第1のフランキング領域;
(c)表8に見出される3’非翻訳領域(UTR)からなる群から選択される結合ヌクレオシドの配列を含む前記第1の領域の3’末端に位置する第2のフランキング領域
を含む合成ポリヌクレオチド。 - 修飾RNAポリヌクレオチドである、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 配列番号51~56から選択される配列からなる、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第1の領域が、ヒトコドン最適化dCAS9をコードする配列を含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第1の領域が、配列番号61をコードする、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第1の領域が、エフェクタードメインをさらにコードする、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第1の領域が、KRAB、VP64、p65ADおよびMxiからなる群から選択されるエフェクタードメインをさらにコードする、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第1の領域が、表6に開示のKRABまたはVP64をさらにコードする、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第1の領域が、エフェクタードメインをさらにコードし、表6に開示のエフェクタードメインからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第1のフランキング領域が、配列番号71を含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が、配列番号81を含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が、少なくとも1つのmiR結合部位または1つのmiR結合部位シードを含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が、miR-122またはmiR-142またはmiR-146結合部位を含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が、配列番号82のmIR-122結合部位からなるmiR-122結合部位を含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が、配列番号82を含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が、結合ヌクレオシドの3’テーリング配列を含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が、ポリAテールを含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が、80~140ヌクレオチド長のポリAテールを含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が、100ヌクレオチドのポリAテールを含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 請求項1に記載の合成ポリヌクレオチドをコードする第2の合成ポリヌクレオチド。
- DNAポリヌクレオチドである、請求項20に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
- ベクターをさらに含む、請求項20に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
- 少なくとも1つの5’キャップ構造をさらに含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記結合ヌクレオシドの第1の領域が、少なくとも第1の修飾ヌクレオシドを含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 前記結合ヌクレオシドの第1の領域が、少なくとも1つの1-メチル-シュードウリジンを含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 少なくとも2つの修飾を含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 少なくとも1つの1-メチル-シュードウリジンおよび少なくとも1つの5’-メチルシチジンを含む、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- a.前記少なくとも2つの修飾が、ヌクレオシドの1つ以上およびヌクレオシド間の骨格結合上の少なくとも一方に位置し;または
b.前記少なくとも2つの修飾が、ヌクレオシドおよび骨格結合上の両方に位置し;または
c.少なくとも1つの修飾が、骨格結合上に位置し;または
d.1つ以上の骨格結合が、1つ以上の酸素原子の置き換えにより修飾されており;または
e.少なくとも1つの修飾が、ホスホロチオエート結合による少なくとも1つの骨格結合の置き換えを含み;または
f.少なくとも1つの修飾が、1つ以上のヌクレオシド上に位置し;または
g.1つ以上の修飾が、1つ以上のヌクレオシドの糖上に存在し;または
h.少なくとも1つの修飾が、シトシン、グアニン、アデニン、チミンおよびウラシルからなる群から選択される1つ以上の核酸塩基上に位置する、
請求項26に記載の合成ポリヌクレオチド。 - インビトロ転写法を使用して、または化学合成法を使用して産生される、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 実質的に精製されている、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチド。
- 請求項1~30のいずれか一項に記載の合成ポリヌクレオチドを含む組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項31に記載の組成物。
- 溶媒、水性溶媒、非水性溶媒、分散媒体、希釈剤、分散液、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、脂質、リピドイド リポソーム、脂質ナノ粒子、コア-シェルナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、ペプチド、タンパク質、細胞、ヒアルロニダーゼ、およびそれらの混合物からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項31に記載の組成物。
- DLin-DMA、DLin-K-DMA、DLin-KC2-DMA、98N12-5、C12-200、DLin-MC3-DMA、reLNP、PLGA、PEG、PEG-DMAおよびPEG化脂質ならびにそれらの混合物から選択される脂質をさらに含む、請求項31に記載の組成物。
- 脂質ナノ粒子をさらに含む、請求項31に記載の組成物。
- 細胞または組織を、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチドまたは請求項31に記載の組成物と接触させることを含む、CRISPR関連タンパク質を産生する方法。
- 生物に、請求項1に記載の合成ポリヌクレオチドまたは請求項31に記載の組成物を投与することを含む、CRISPR関連タンパク質を産生する方法。
- 1pg~1mgの総1日用量において前記合成ポリヌクレオチドを投与する、請求項37に記載の方法。
- 単回用量で前記合成ポリヌクレオチドを投与する、請求項37に記載の方法。
- 単回用量を超えて前記合成ポリヌクレオチドを投与する、請求項37に記載の方法。
- 投与が、出生前投与、新生児投与および出生後投与からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 投与が、経口投与、注射による投与、眼内投与による投与および鼻腔内投与による投与からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 投与が、注射による投与であり、前記注射が、静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、皮下および筋肉内注射からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 目的遺伝子を標的化するための合成sgRNAであって、
(a)前記目的遺伝子の5’UTRのいずれかの鎖に対して相補的な20~25結合ヌクレオシドの第1の領域;
(b)配列番号90に見出されるガイドRNA足場配列を含む、前記第1の領域の3’末端に位置する第2のフランキング領域
を含む合成sgRNA。 - 配列番号91、92、93または94から選択される配列からなる、請求項44に記載のsgRNA。
- 前記標的遺伝子が、VEGFを含む、請求項44に記載のsgRNA。
- 前記第1の領域が、配列番号91、92、93または94に開示の標的配列を含む、請求項44に記載のsgRNA。
- 配列番号90を含む、請求項44に記載のsgRNA。
- 請求項44に記載のsgRNAをコードする第2の合成ポリヌクレオチド。
- DNAポリヌクレオチドである、請求項49に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
- ベクターをさらに含む、請求項49に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
- 5’UTRをさらに含む、請求項49に記載の第2の合成ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、少なくとも1つの5’キャップ構造をさらに含む、請求項44に記載のsgRNA。
- 前記結合ヌクレオシドの第1の領域が、少なくとも第1の修飾ヌクレオシドを含む、請求項44に記載のsgRNA。
- 前記sgRNAが、少なくとも2つの修飾を含む、請求項44に記載のsgRNA。
- a.前記少なくとも2つの修飾が、ヌクレオシドの1つ以上およびヌクレオシド間の骨格結合上の少なくとも一方に位置し;または
b.前記少なくとも2つの修飾が、ヌクレオシドおよび骨格結合上の両方に位置し;または
c.少なくとも1つの修飾が、骨格結合上に位置し;または
d.1つ以上の骨格結合が、1つ以上の酸素原子の置き換えにより修飾されており;または
e.少なくとも1つの修飾が、ホスホロチオエート結合による少なくとも1つの骨格結合の置き換えを含み;または
f.少なくとも1つの修飾が、1つ以上のヌクレオシド上に位置し;または
g.1つ以上の修飾が、1つ以上のヌクレオシドの糖上に存在し;または
h.少なくとも1つの修飾が、シトシン、グアニン、アデニン、チミンおよびウラシルからなる群から選択される1つ以上の核酸塩基上に位置する、
請求項55に記載のsgRNA。 - 血清中の安定化を増加させる少なくとも1つの非翻訳修飾を含む、請求項44に記載のsgRNA。
- インビトロ転写法を使用して、または化学合成法を使用して産生される、請求項44に記載のsgRNA。
- 実質的に精製されている、請求項44に記載のsgRNA。
- 請求項44~59のいずれか一項に記載のsgRNAを含む組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項60に記載の組成物。
- 溶媒、水性溶媒、非水性溶媒、分散媒体、希釈剤、分散液、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、脂質、リピドイド リポソーム、脂質ナノ粒子、コア-シェルナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、ペプチド、タンパク質、細胞、ヒアルロニダーゼ、およびそれらの混合物からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項60に記載の組成物。
- DLin-DMA、DLin-K-DMA、DLin-KC2-DMA、98N12-5、C12-200、DLin-MC3-DMA、reLNP、PLGA、PEG、PEG-DMAおよびPEG化脂質ならびにそれらの混合物から選択される脂質をさらに含む、請求項60に記載の組成物。
- 脂質ナノ粒子(LNP)をさらに含む、請求項60に記載の組成物。
- LNPを含まない、請求項60に記載の組成物。
- 細胞中の目的遺伝子の転写をモジュレートする方法であって、請求項1に記載のCRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび請求項44に記載の合成sgRNAと、前記目的遺伝子の転写をモジュレートするために十分な条件下で前記細胞を接触させることを含み、前記合成ポリヌクレオチドの第1の領域が、エフェクタードメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含み、前記sgRNAの第1の領域配列が、前記目的遺伝子に対して相補的である方法。
- 前記合成ポリヌクレオチドおよび前記合成sgRNAが、単一ポリヌクレオチドでない、請求項66に記載の方法。
- 前記合成ポリヌクレオチドが、請求項1~30のいずれか一項に記載の合成ポリヌクレオチドである、請求項66に記載の方法。
- 前記sgRNAが、請求項44~59のいずれか一項に記載のsgRNAである、請求項66に記載の方法。
- 前記目的遺伝子が、VEGF、TPO、およびLDHCからなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 請求項1に記載の合成ポリヌクレオチドが、前記細胞に特異的なmiR配列を含む、請求項66に記載の方法。
- 前記目的遺伝子が、VEGFであり、前記細胞が、U-97MG細胞、HEK293細胞、一次ヒト肝細胞、またはHepG2細胞であり、請求項2に記載の合成ポリヌクレオチドの1つおよび請求項45に記載のsgRNAの1つと、前記VEGF遺伝子の転写をモジュレートするために十分な条件下で前記細胞を接触させることを含む、請求項66に記載の方法。
- 対象中の目的遺伝子の転写をモジュレートする方法であって、前記対象に、第1の投薬量の請求項1に記載の合成ポリヌクレオチドおよび第2の投薬量の請求項44に記載の合成sgRNAを、前記目的遺伝子の転写をモジュレートするために十分な条件下で投与することを含み、前記合成ポリヌクレオチドの第1の領域が、エフェクタードメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含み、前記sgRNAの第1の領域配列が、前記目的遺伝子に対して相補的である方法。
- 前記合成ポリヌクレオチドが、請求項1~30のいずれか一項に記載の合成ポリヌクレオチドである、請求項73に記載の方法。
- 前記sgRNAが、請求項44~59のいずれか一項に記載のsgRNAである、請求項73に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項73に記載の方法。
- 前記合成ポリヌクレオチドおよび前記合成sgRNAの少なくとも一方が、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されている、請求項73に記載の方法。
- 前記合成ポリヌクレオチドが、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されており、前記sgRNAが、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されていない、請求項73に記載の方法。
- 前記目的遺伝子が、VEGF、TPO、およびLDHCからなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 請求項1に記載の合成ポリヌクレオチドが、前記細胞に特異的なmiR配列を含む、請求項73に記載の方法。
- 請求項73に記載の方法であって、
a.前記第1の投薬量が、0.0005/mg/kg~0.5mg/kgの合成ポリヌクレオチドであり;ならびに
b.前記第2の投薬量が、0.0005/mg/kg~0.5mg/kgのsgRNAであり;ならびに
c.前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAを一緒に投与し、もしくは別個に投与し;ならびに
d.単回用量で、もしくは複数回用量で前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を投与し;ならびに
e.1日1回もしくは1日2回以上、前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を投与し;ならびに
f.前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を、出生前、新生児、出生後、経口、眼内、鼻腔内投与、および、静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、皮下もしくは筋肉内注射の少なくとも1つにより投与する
の少なくとも1つである、方法。 - 前記目的遺伝子がTPOであり、前記対象がマウスであり、前記マウスに、配列番号51を含む0.0005/mg/kg~0.5mg/kgの合成ポリヌクレオチドおよび前記TPO遺伝子の5’UTRの一方の鎖に対して相補的な配列を含む第1の領域を含む0.0005/mg/kg~0.5mg/kgのsgRNAを投与することを含む、請求項73に記載の方法。
- 対象中の疾患を治療する方法であって、前記対象に、第1の投薬量の請求項1に記載の合成ポリヌクレオチドおよび第2の投薬量の請求項44に記載の合成sgRNAを、目的遺伝子の転写をモジュレートするために十分な条件下で投与することを含み、前記合成ポリヌクレオチドの第1の領域が、エフェクタードメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含み、前記sgRNAの第1の領域配列が、前記目的遺伝子5’UTRの一方の鎖に対して相補的であり、前記遺伝子の発現が、前記疾患に結び付く方法。
- 前記疾患が癌であり、前記遺伝子が、アポトーシスまたは老化遺伝子である、請求項83に記載の方法。
- 前記合成ポリヌクレオチドが、請求項1~30のいずれか一項に記載の合成ポリヌクレオチドである、請求項83に記載の方法。
- 前記sgRNAが、請求項44~59のいずれか一項に記載のsgRNAである、請求項83に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項83に記載の方法。
- 前記合成ポリヌクレオチドおよび前記合成sgRNAの少なくとも一方が、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されている、請求項83に記載の方法。
- 前記合成ポリヌクレオチドが、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されており、前記sgRNAが、脂質ナノ粒子製剤中で製剤化されていない、請求項83に記載の方法。
- 前記目的遺伝子が、VEGF、TPO、およびLDHCからなる群から選択される、請求項83に記載の方法。
- 請求項1に記載の合成ポリヌクレオチドが、miR配列を含む、請求項83に記載の方法。
- a.前記第1の投薬量が、0.0005/mg/kg~0.5mg/kgの合成ポリヌクレオチドであり;ならびに
b.前記第2の投薬量が、0.0005/mg/kg~0.5mg/kgのsgRNAであり;ならびに
c.前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAを一緒に投与し、もしくは別個に投与し;ならびに
d.単回用量で、もしくは複数回用量で前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を投与し;ならびに
e.1日1回もしくは1日2回以上、前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を投与し;ならびに
f.前記合成ポリヌクレオチドおよびsgRNAの少なくとも一方を、出生前、新生児、出生後、経口、眼内、鼻腔内投与し、および静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、皮下もしくは筋肉内注射の少なくとも1つにより投与する
の少なくとも1つである、請求項83に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361844890P | 2013-07-11 | 2013-07-11 | |
US61/844,890 | 2013-07-11 | ||
US201361886545P | 2013-10-03 | 2013-10-03 | |
US61/886,545 | 2013-10-03 | ||
JP2020028500A JP7136826B2 (ja) | 2013-07-11 | 2020-02-21 | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020028500A Division JP7136826B2 (ja) | 2013-07-11 | 2020-02-21 | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022164843A true JP2022164843A (ja) | 2022-10-27 |
JP2022164843A5 JP2022164843A5 (ja) | 2022-11-17 |
Family
ID=52280736
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016525829A Active JP7019233B2 (ja) | 2013-07-11 | 2014-07-11 | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
JP2020028500A Active JP7136826B2 (ja) | 2013-07-11 | 2020-02-21 | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
JP2022072839A Active JP7225456B2 (ja) | 2013-07-11 | 2022-04-27 | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
JP2022138874A Pending JP2022164843A (ja) | 2013-07-11 | 2022-09-01 | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016525829A Active JP7019233B2 (ja) | 2013-07-11 | 2014-07-11 | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
JP2020028500A Active JP7136826B2 (ja) | 2013-07-11 | 2020-02-21 | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
JP2022072839A Active JP7225456B2 (ja) | 2013-07-11 | 2022-04-27 | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11027025B2 (ja) |
EP (2) | EP3019619B1 (ja) |
JP (4) | JP7019233B2 (ja) |
AU (2) | AU2014287009B2 (ja) |
CA (1) | CA2917348A1 (ja) |
CY (1) | CY1124740T1 (ja) |
DK (1) | DK3019619T3 (ja) |
ES (1) | ES2896755T3 (ja) |
HR (1) | HRP20211563T1 (ja) |
HU (1) | HUE056760T2 (ja) |
LT (1) | LT3019619T (ja) |
PL (1) | PL3019619T3 (ja) |
PT (1) | PT3019619T (ja) |
RS (1) | RS62529B1 (ja) |
SI (1) | SI3019619T1 (ja) |
WO (1) | WO2015006747A2 (ja) |
Families Citing this family (173)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL3338765T3 (pl) | 2009-12-01 | 2019-06-28 | Translate Bio, Inc. | Pochodna steroidowa dla dostarczania mrna w ludzkich chorobach genetycznych |
WO2012019168A2 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
CA2821992A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US8853377B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-10-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA for use in treatment of human genetic diseases |
DE12722942T1 (de) | 2011-03-31 | 2021-09-30 | Modernatx, Inc. | Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren |
CN111671918A (zh) | 2011-06-08 | 2020-09-18 | 川斯勒佰尔公司 | Mrna递送的脂质纳米颗粒组合物和方法 |
EP3336082B1 (en) | 2011-06-08 | 2020-04-15 | Translate Bio, Inc. | Cleavable lipids |
WO2013066438A2 (en) | 2011-07-22 | 2013-05-10 | President And Fellows Of Harvard College | Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity |
JP2015501844A (ja) | 2011-12-16 | 2015-01-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | 修飾ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸組成物 |
CA2868030C (en) | 2012-03-29 | 2021-05-25 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Lipid-derived neutral nanoparticles |
AU2013237873B2 (en) | 2012-03-29 | 2017-12-14 | Translate Bio, Inc. | Ionizable cationic lipids |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
EP2833923A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-02-24 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS |
WO2013163628A2 (en) | 2012-04-27 | 2013-10-31 | Duke University | Genetic correction of mutated genes |
US20150267192A1 (en) | 2012-06-08 | 2015-09-24 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof |
AU2013271392B2 (en) | 2012-06-08 | 2018-02-15 | Ethris Gmbh | Pulmonary delivery of mRNA to non-lung target cells |
EP2885419A4 (en) | 2012-08-14 | 2016-05-25 | Moderna Therapeutics Inc | ENZYMES AND POLYMERASES FOR RNA SYNTHESIS |
LT2922554T (lt) | 2012-11-26 | 2022-06-27 | Modernatx, Inc. | Terminaliai modifikuota rnr |
BR112015013784A2 (pt) | 2012-12-12 | 2017-07-11 | Massachusetts Inst Technology | aplicação, manipulação e otimização de sistemas, métodos e composições para manipulação de sequência e aplicações terapêuticas |
EP2931892B1 (en) | 2012-12-12 | 2018-09-12 | The Broad Institute, Inc. | Methods, models, systems, and apparatus for identifying target sequences for cas enzymes or crispr-cas systems for target sequences and conveying results thereof |
EP3919505B1 (en) | 2013-01-16 | 2023-08-30 | Emory University | Uses of cas9-nucleic acid complexes |
US20160024181A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
EA201591293A1 (ru) | 2013-03-14 | 2016-02-29 | Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. | Способы и композиции для доставки антител, кодируемых мрнк |
EP2971010B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-06-10 | ModernaTX, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
AU2014236305B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-01-17 | Ethris Gmbh | CFTR mRNA compositions and related methods and uses |
ES2708561T3 (es) | 2013-03-14 | 2019-04-10 | Translate Bio Inc | Métodos para la purificación de ARN mensajero |
EP4279610A3 (en) | 2013-03-15 | 2024-01-03 | ModernaTX, Inc. | Ribonucleic acid purification |
EP3757570B1 (en) | 2013-03-15 | 2023-10-11 | Translate Bio, Inc. | Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations |
US10077439B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | Modernatx, Inc. | Removal of DNA fragments in mRNA production process |
EP2971033B8 (en) | 2013-03-15 | 2019-07-10 | ModernaTX, Inc. | Manufacturing methods for production of rna transcripts |
EP2983804A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-01 | Moderna Therapeutics, Inc. | Ion exchange purification of mrna |
KR20160034901A (ko) | 2013-06-17 | 2016-03-30 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 서열 조작에 최적화된 crispr-cas 이중 닉카아제 시스템, 방법 및 조성물 |
CN105793425B (zh) | 2013-06-17 | 2021-10-26 | 布罗德研究所有限公司 | 使用病毒组分靶向障碍和疾病的crispr-cas系统和组合物的递送、用途和治疗应用 |
EP3011029B1 (en) | 2013-06-17 | 2019-12-11 | The Broad Institute, Inc. | Delivery, engineering and optimization of tandem guide systems, methods and compositions for sequence manipulation |
CN107995927B (zh) | 2013-06-17 | 2021-07-30 | 布罗德研究所有限公司 | 用于肝靶向和治疗的crispr-cas系统、载体和组合物的递送与用途 |
WO2014204727A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | The Broad Institute Inc. | Functional genomics using crispr-cas systems, compositions methods, screens and applications thereof |
JP7019233B2 (ja) | 2013-07-11 | 2022-02-15 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
US20150044192A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for identifying a target site of a cas9 nuclease |
EP3036334A1 (en) * | 2013-08-22 | 2016-06-29 | E. I. du Pont de Nemours and Company | A soybean u6 polymerase iii promoter and methods of use |
US9359599B2 (en) | 2013-08-22 | 2016-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof |
US9322037B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-04-26 | President And Fellows Of Harvard College | Cas9-FokI fusion proteins and uses thereof |
US9340799B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-05-17 | President And Fellows Of Harvard College | MRNA-sensing switchable gRNAs |
US9526784B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-12-27 | President And Fellows Of Harvard College | Delivery system for functional nucleases |
DE202014010413U1 (de) | 2013-09-18 | 2015-12-08 | Kymab Limited | Zellen und Organismen |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
EP3052511A4 (en) | 2013-10-02 | 2017-05-31 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
CN105658800A (zh) | 2013-10-22 | 2016-06-08 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | Mrna的cns递送及其用途 |
NZ718817A (en) | 2013-10-22 | 2020-07-31 | Massachusetts Inst Technology | Lipid formulations for delivery of messenger rna |
JP6506749B2 (ja) | 2013-10-22 | 2019-04-24 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | フェニルケトン尿症のためのmRNA療法 |
CN106413811A (zh) | 2013-10-22 | 2017-02-15 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 精氨基琥珀酸合成酶缺乏症的mrna疗法 |
JP2016536021A (ja) | 2013-11-07 | 2016-11-24 | エディタス・メディシン,インコーポレイテッド | CRISPR関連方法および支配gRNAのある組成物 |
US9068179B1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-30 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for correcting presenilin point mutations |
WO2015089364A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | The Broad Institute Inc. | Crystal structure of a crispr-cas system, and uses thereof |
CA2932472A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods of use of crispr-cas systems in nucleotide repeat disorders |
KR20160089527A (ko) | 2013-12-12 | 2016-07-27 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 게놈 편집을 위한 crispr-cas 시스템 및 조성물의 전달, 용도 및 치료적 응용 |
WO2015089486A2 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | The Broad Institute Inc. | Systems, methods and compositions for sequence manipulation with optimized functional crispr-cas systems |
EP4063503A1 (en) | 2014-02-11 | 2022-09-28 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | Crispr enabled multiplexed genome engineering |
SG10201912038TA (en) | 2014-04-23 | 2020-02-27 | Modernatx Inc | Nucleic acid vaccines |
ES2750661T3 (es) | 2014-04-25 | 2020-03-26 | Translate Bio Inc | Métodos para la purificación de ARN mensajero |
ES2750686T3 (es) | 2014-05-30 | 2020-03-26 | Translate Bio Inc | Lípidos biodegradables para la administración de ácidos nucleicos |
WO2015196128A2 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
PE20171238A1 (es) | 2014-06-24 | 2017-08-24 | Shire Human Genetic Therapies | Composiciones enriquecidas estereoquimicamente para administracion de acidos nucleicos |
WO2016004318A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Encapsulation of messenger rna |
US10407683B2 (en) | 2014-07-16 | 2019-09-10 | Modernatx, Inc. | Circular polynucleotides |
WO2016022363A2 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-11 | President And Fellows Of Harvard College | Cas9 proteins including ligand-dependent inteins |
WO2016090262A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Messenger rna therapy for treatment of articular disease |
EP3985115A1 (en) | 2014-12-12 | 2022-04-20 | The Broad Institute, Inc. | Protected guide rnas (pgrnas) |
BR112017017810A2 (pt) | 2015-02-23 | 2018-04-10 | Crispr Therapeutics Ag | materiais e métodos para tratamento de hemoglobinopatias |
WO2016135559A2 (en) * | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies |
EP3064587B1 (en) | 2015-03-06 | 2019-08-14 | Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) | Library of synthetic promoters for coordinated gene expression in eukaryotic cells or organisms |
US10172924B2 (en) | 2015-03-19 | 2019-01-08 | Translate Bio, Inc. | MRNA therapy for pompe disease |
EP3274454B1 (en) * | 2015-03-25 | 2021-08-25 | Editas Medicine, Inc. | Crispr/cas-related methods, compositions and components |
CA2981715A1 (en) * | 2015-04-06 | 2016-10-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chemically modified guide rnas for crispr/cas-mediated gene regulation |
EP3087974A1 (en) * | 2015-04-29 | 2016-11-02 | Rodos BioTarget GmbH | Targeted nanocarriers for targeted drug delivery of gene therapeutics |
US11390884B2 (en) | 2015-05-11 | 2022-07-19 | Editas Medicine, Inc. | Optimized CRISPR/cas9 systems and methods for gene editing in stem cells |
US10117911B2 (en) | 2015-05-29 | 2018-11-06 | Agenovir Corporation | Compositions and methods to treat herpes simplex virus infections |
US10626393B2 (en) * | 2015-06-04 | 2020-04-21 | Arbutus Biopharma Corporation | Delivering CRISPR therapeutics with lipid nanoparticles |
US20180245074A1 (en) | 2015-06-04 | 2018-08-30 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Treating hepatitis b virus infection using crispr |
MX2017016289A (es) | 2015-06-18 | 2018-08-15 | Broad Inst Inc | Mutaciones de la enzima crispr que reducen los efectos fuera del blanco. |
WO2016205759A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | The Broad Institute Inc. | Engineering and optimization of systems, methods, enzymes and guide scaffolds of cas9 orthologs and variants for sequence manipulation |
EP3313989A4 (en) | 2015-06-29 | 2018-12-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified crispr rna and modified single crispr rna and uses thereof |
WO2017024047A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Emendobio Inc. | Compositions and methods for increasing nuclease induced recombination rate in cells |
CN105002198B (zh) * | 2015-08-07 | 2018-07-06 | 北京蛋白质组研究中心 | 用于培育表达人血清白蛋白的转基因猪的成套产品及其应用 |
US11434486B2 (en) | 2015-09-17 | 2022-09-06 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides containing a morpholino linker |
AU2016324463B2 (en) | 2015-09-17 | 2022-10-27 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides containing a stabilizing tail region |
EP3352795B1 (en) * | 2015-09-21 | 2020-08-12 | The Regents of The University of California | Compositions and methods for target nucleic acid modification |
US20170087225A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-03-30 | Agenovir Corporation | Compositions and methods for latent viral transcription regulation |
JP6990176B2 (ja) | 2015-10-05 | 2022-02-03 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | メッセンジャーリボ核酸薬物の治療投与のための方法 |
EP4089175A1 (en) | 2015-10-13 | 2022-11-16 | Duke University | Genome engineering with type i crispr systems in eukaryotic cells |
US10144942B2 (en) | 2015-10-14 | 2018-12-04 | Translate Bio, Inc. | Modification of RNA-related enzymes for enhanced production |
JP7059179B2 (ja) | 2015-10-20 | 2022-04-25 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 遺伝子操作のための方法及び製品 |
HUE059127T2 (hu) | 2015-10-22 | 2022-10-28 | Modernatx Inc | Légúti vírusok elleni vakcinák |
IL294014B2 (en) | 2015-10-23 | 2024-07-01 | Harvard College | Nucleobase editors and their uses |
EP3371306B8 (en) | 2015-11-04 | 2023-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
WO2017106414A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Danisco Us Inc. | Methods and compositions for polymerase ii (pol-ii) based guide rna expression |
WO2017131237A1 (ja) * | 2016-01-30 | 2017-08-03 | 株式会社ボナック | 人工単一ガイドrna及びその用途 |
EP3219799A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-20 | IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH | Conditional crispr sgrna expression |
WO2017173411A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | Research Institute At Nation Wide Children's Hospital | Modified u6 promoter system for tissue specific expression |
EP3825400A1 (en) | 2016-04-08 | 2021-05-26 | Translate Bio Ma, Inc. | Multimeric coding nucleic acid and uses thereof |
JP2019522047A (ja) | 2016-06-13 | 2019-08-08 | トランスレイト バイオ, インコーポレイテッド | オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症治療のためのメッセンジャーrna療法 |
JP7160465B2 (ja) | 2016-06-20 | 2022-10-25 | キージーン ナムローゼ フェンノートシャップ | 植物細胞における標的化dna変更のための方法 |
LT3474669T (lt) | 2016-06-24 | 2022-06-10 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Barkodu pažymėtų kombinatorinių bibliotekų generavimo būdai |
JP7362097B2 (ja) * | 2016-06-27 | 2023-10-17 | 国立大学法人京都大学 | 細胞特異的にヌクレアーゼを制御する方法 |
US10927383B2 (en) * | 2016-06-30 | 2021-02-23 | Ethris Gmbh | Cas9 mRNAs |
JP2019520829A (ja) | 2016-07-07 | 2019-07-25 | ルビウス セラピューティクス, インコーポレイテッド | 外来性rnaを発現する治療的細胞系に関連する組成物及び方法 |
CA3032699A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | President And Fellows Of Harvard College | Adenosine nucleobase editors and uses thereof |
AU2017308889B2 (en) | 2016-08-09 | 2023-11-09 | President And Fellows Of Harvard College | Programmable Cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof |
WO2018034554A1 (ko) * | 2016-08-19 | 2018-02-22 | 주식회사 툴젠 | 인위적으로 조작된 신생혈관형성 조절 시스템 |
US11542509B2 (en) | 2016-08-24 | 2023-01-03 | President And Fellows Of Harvard College | Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing |
US11566237B2 (en) * | 2016-09-23 | 2023-01-31 | University Of Massachusetts | Silencing of DUX4 by recombinant gene editing complexes |
WO2018057946A2 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Tuning crispr/cas9 activity with chemically modified nucleotide substitutions |
WO2018071868A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | President And Fellows Of Harvard College | Aav delivery of nucleobase editors |
US10925958B2 (en) | 2016-11-11 | 2021-02-23 | Modernatx, Inc. | Influenza vaccine |
WO2018115389A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Keygene N.V. | Methods of targeted genetic alteration in plant cells |
US10745677B2 (en) | 2016-12-23 | 2020-08-18 | President And Fellows Of Harvard College | Editing of CCR5 receptor gene to protect against HIV infection |
TW201839136A (zh) | 2017-02-06 | 2018-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 治療血色素異常症之組合物及方法 |
JP2020505937A (ja) | 2017-02-15 | 2020-02-27 | キージーン ナムローゼ フェンノートシャップ | 植物細胞における標的遺伝子変化の方法 |
WO2018157154A2 (en) | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Translate Bio, Inc. | Novel codon-optimized cftr mrna |
EP3592853A1 (en) | 2017-03-09 | 2020-01-15 | President and Fellows of Harvard College | Suppression of pain by gene editing |
JP2020510439A (ja) | 2017-03-10 | 2020-04-09 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | シトシンからグアニンへの塩基編集因子 |
US11752206B2 (en) | 2017-03-15 | 2023-09-12 | Modernatx, Inc. | Herpes simplex virus vaccine |
IL269458B2 (en) | 2017-03-23 | 2024-02-01 | Harvard College | Nucleic base editors that include nucleic acid programmable DNA binding proteins |
US11739335B2 (en) * | 2017-03-24 | 2023-08-29 | CureVac SE | Nucleic acids encoding CRISPR-associated proteins and uses thereof |
JP2020515258A (ja) | 2017-03-31 | 2020-05-28 | アジェノビア コーポレーション | 抗ウイルス治療剤 |
KR101852718B1 (ko) * | 2017-04-04 | 2018-05-18 | 주식회사 제네웰 | 외과수술 후 절개부위 통증 감소를 위한 키트 |
WO2018187590A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Modernatx, Inc. | Reduction or elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins |
WO2018209320A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Aptazyme-embedded guide rnas for use with crispr-cas9 in genome editing and transcriptional activation |
EP3624824B1 (en) | 2017-05-16 | 2024-07-10 | Translate Bio, Inc. | Codon-optimized mrna encoding cftr for use in treating cystic fibrosis |
US11786607B2 (en) | 2017-06-15 | 2023-10-17 | Modernatx, Inc. | RNA formulations |
US10011849B1 (en) | 2017-06-23 | 2018-07-03 | Inscripta, Inc. | Nucleic acid-guided nucleases |
US9982279B1 (en) | 2017-06-23 | 2018-05-29 | Inscripta, Inc. | Nucleic acid-guided nucleases |
JP2020534795A (ja) | 2017-07-28 | 2020-12-03 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ファージによって支援される連続的進化(pace)を用いて塩基編集因子を進化させるための方法および組成物 |
US11866696B2 (en) | 2017-08-18 | 2024-01-09 | Modernatx, Inc. | Analytical HPLC methods |
MA49922A (fr) | 2017-08-18 | 2021-06-02 | Modernatx Inc | Procédés pour analyse par clhp |
JP7408098B2 (ja) | 2017-08-18 | 2024-01-05 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | Rnaポリメラーゼバリアント |
US11319532B2 (en) | 2017-08-30 | 2022-05-03 | President And Fellows Of Harvard College | High efficiency base editors comprising Gam |
WO2019046809A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Modernatx, Inc. | METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES |
WO2019048618A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Keygene N.V. | BALANCED INDELS |
KR20200079497A (ko) * | 2017-09-29 | 2020-07-03 | 인텔리아 테라퓨틱스, 인크. | 제제 |
WO2019067910A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Intellia Therapeutics, Inc. | POLYNUCLEOTIDES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR GENOMIC EDITION |
US11795443B2 (en) | 2017-10-16 | 2023-10-24 | The Broad Institute, Inc. | Uses of adenosine base editors |
US20240229096A1 (en) | 2017-10-31 | 2024-07-11 | Hub Biotech Co., Ltd. | Recombinant cell and method for producing endogenous polypeptide |
US20210180053A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Synthetic rnas and methods of use |
EP3724355A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Novartis AG | Polya tail length analysis of rna by mass spectrometry |
CA3084061A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Translate Bio, Inc. | Improved composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
WO2019148101A1 (en) | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Modernatx, Inc. | Rsv rna vaccines |
MA51788A (fr) | 2018-02-05 | 2020-12-16 | Vertex Pharma | Substances et méthodes pour traiter des hémoglobinopathies |
KR20200124702A (ko) | 2018-02-23 | 2020-11-03 | 파이어니어 하이 부렛드 인터내쇼날 인코포레이팃드 | 신규한 cas9 오르소로그 |
WO2019204750A1 (en) * | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Cellino Biotech, Inc. | Directed cell fate specification and targeted maturation |
CN108642055B (zh) * | 2018-05-17 | 2021-12-03 | 吉林大学 | 能有效编辑猪miR-17-92基因簇的sgRNA |
EP3820503A4 (en) * | 2018-07-13 | 2022-07-13 | Allele Biotechnology & Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF ACHIEVING HIGH SPECIFICITY OF GENOMIC EDITING |
US20210275569A1 (en) * | 2018-07-17 | 2021-09-09 | Aronora, Inc. | Methods for safely reducing thrombopoietin |
CN118421617A (zh) | 2018-08-24 | 2024-08-02 | 川斯勒佰尔公司 | 用于纯化信使rna的方法 |
EP3852728B1 (en) | 2018-09-20 | 2024-09-18 | ModernaTX, Inc. | Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof |
US20220010321A1 (en) | 2018-11-01 | 2022-01-13 | Keygene N.V. | Dual guide rna for crispr/cas genome editing in plants cells |
JP2022514493A (ja) | 2018-12-14 | 2022-02-14 | パイオニア ハイ-ブレッド インターナショナル, インコーポレイテッド | ゲノム編集のための新規なcrispr-casシステム |
US20220098621A1 (en) | 2019-02-05 | 2022-03-31 | Emendobio Inc. | Crispr compositions and methods for promoting gene editing of ribosomal protein s19 (rps19) gene |
EP3938379A4 (en) | 2019-03-15 | 2023-02-22 | ModernaTX, Inc. | HIV RNA VACCINE |
DE112020001342T5 (de) | 2019-03-19 | 2022-01-13 | President and Fellows of Harvard College | Verfahren und Zusammensetzungen zum Editing von Nukleotidsequenzen |
US11827926B2 (en) | 2020-03-23 | 2023-11-28 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of COVID 19 |
KR20230002943A9 (ko) | 2020-04-22 | 2024-04-26 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 핵산 검출을 위한 등온 방법, 조성물, 키트, 및 시스템 |
DE112021002672T5 (de) | 2020-05-08 | 2023-04-13 | President And Fellows Of Harvard College | Vefahren und zusammensetzungen zum gleichzeitigen editieren beider stränge einer doppelsträngigen nukleotid-zielsequenz |
WO2022004765A1 (ja) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | 公益財団法人川崎市産業振興財団 | ゲノム編集用組成物 |
CN112877368B (zh) * | 2021-01-25 | 2023-05-16 | 华中农业大学 | 一种用于成熟植物的基因编辑系统及基因编辑方法 |
WO2022171783A1 (en) | 2021-02-11 | 2022-08-18 | Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen | Curing disease by transcription regulatory gene editing |
EP4355882A2 (en) | 2021-06-15 | 2024-04-24 | Modernatx, Inc. | Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression |
WO2023185697A2 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Accuredit Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd. | Compositions and methods for treatment of transthyretin amyloidosis |
WO2023250511A2 (en) | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Tune Therapeutics, Inc. | Compositions, systems, and methods for reducing low-density lipoprotein through targeted gene repression |
WO2024023067A1 (en) | 2022-07-25 | 2024-02-01 | Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen | Curing disease by transcription regulatory gene editing |
TW202412818A (zh) | 2022-07-26 | 2024-04-01 | 美商現代公司 | 用於暫時控制表現之經工程化多核苷酸 |
WO2024061296A2 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Accuredit Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd. | Compositions and methods for treatment of hypercholesterolemia and/or cardiovascular disease |
Family Cites Families (399)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5927900A (ja) | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
FR2540122B1 (fr) | 1983-01-27 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application |
US4605735A (en) | 1983-02-14 | 1986-08-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Oligonucleotide derivatives |
US4948882A (en) | 1983-02-22 | 1990-08-14 | Syngene, Inc. | Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis |
US4824941A (en) | 1983-03-10 | 1989-04-25 | Julian Gordon | Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems |
US4587044A (en) | 1983-09-01 | 1986-05-06 | The Johns Hopkins University | Linkage of proteins to nucleic acids |
US5118802A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5430136A (en) | 1984-10-16 | 1995-07-04 | Chiron Corporation | Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites |
US5258506A (en) | 1984-10-16 | 1993-11-02 | Chiron Corporation | Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains |
US4828979A (en) | 1984-11-08 | 1989-05-09 | Life Technologies, Inc. | Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US4762779A (en) | 1985-06-13 | 1988-08-09 | Amgen Inc. | Compositions and methods for functionalizing nucleic acids |
US5317098A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Hiroaki Shizuya | Non-radioisotope tagging of fragments |
JPS638396A (ja) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体 |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
US5585481A (en) | 1987-09-21 | 1996-12-17 | Gen-Probe Incorporated | Linking reagents for nucleotide probes |
US5525465A (en) | 1987-10-28 | 1996-06-11 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same |
DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1989-05-24 | Max Planck Gesellschaft | Modifizierte oligonukleotide |
US5082830A (en) | 1988-02-26 | 1992-01-21 | Enzo Biochem, Inc. | End labeled nucleotide probe |
US5109124A (en) | 1988-06-01 | 1992-04-28 | Biogen, Inc. | Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine |
US5262536A (en) | 1988-09-15 | 1993-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides |
US5759802A (en) | 1988-10-26 | 1998-06-02 | Tonen Corporation | Production of human serum alubumin A |
US5512439A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-30 | Dynal As | Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof |
US5599923A (en) | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
US5457183A (en) | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
US5391723A (en) | 1989-05-31 | 1995-02-21 | Neorx Corporation | Oligonucleotide conjugates |
US4958013A (en) | 1989-06-06 | 1990-09-18 | Northwestern University | Cholesteryl modified oligonucleotides |
US5451463A (en) | 1989-08-28 | 1995-09-19 | Clontech Laboratories, Inc. | Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides |
US5254469A (en) | 1989-09-12 | 1993-10-19 | Eastman Kodak Company | Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
ES2118066T3 (es) | 1989-10-05 | 1998-09-16 | Optein Inc | Sintesis y aislamiento, exentos de celulas, de nuevos genes y polipeptidos. |
ATE269870T1 (de) | 1989-10-24 | 2004-07-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | 2'-modifizierte oligonukleotide |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5292873A (en) | 1989-11-29 | 1994-03-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe |
US5486603A (en) | 1990-01-08 | 1996-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide having enhanced binding affinity |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US7037646B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-05-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
WO1993013121A1 (en) | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5578718A (en) | 1990-01-11 | 1996-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Thiol-derivatized nucleosides |
US6783931B1 (en) | 1990-01-11 | 2004-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
AU7579991A (en) | 1990-02-20 | 1991-09-18 | Gilead Sciences, Inc. | Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers |
US5214136A (en) | 1990-02-20 | 1993-05-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anthraquinone-derivatives oligonucleotides |
CA2028849A1 (en) | 1990-03-08 | 1991-09-09 | Michinao Mizugaki | Monoclonal antibodies, assay method, reagent kit, sarching method and drug missiles using them |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
EP0745689A3 (en) | 1990-05-11 | 1996-12-11 | Microprobe Corporation | A dipstick for a nucleic acid hybridization assay |
US5637459A (en) | 1990-06-11 | 1997-06-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: chimeric selex |
US5138045A (en) | 1990-07-27 | 1992-08-11 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5688941A (en) | 1990-07-27 | 1997-11-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5218105A (en) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5245022A (en) | 1990-08-03 | 1993-09-14 | Sterling Drug, Inc. | Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides |
US5512667A (en) | 1990-08-28 | 1996-04-30 | Reed; Michael W. | Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides |
KR930702373A (ko) | 1990-11-08 | 1993-09-08 | 안토니 제이. 페이네 | 합성 올리고누클레오티드에 대한 다중 리포터(Reporter)그룹의 첨합 |
US5426180A (en) | 1991-03-27 | 1995-06-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Methods of making single-stranded circular oligonucleotides |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5719262A (en) | 1993-11-22 | 1998-02-17 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having amino acid side chains |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
US5371241A (en) | 1991-07-19 | 1994-12-06 | Pharmacia P-L Biochemicals Inc. | Fluorescein labelled phosphoramidites |
US5437976A (en) | 1991-08-08 | 1995-08-01 | Arizona Board Of Regents, The University Of Arizona | Multi-domain DNA ligands bound to a solid matrix for protein and nucleic acid affinity chromatography and processing of solid-phase DNA |
DE59208572D1 (de) | 1991-10-17 | 1997-07-10 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5595726A (en) | 1992-01-21 | 1997-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Chromophore probe for detection of nucleic acid |
US5565552A (en) | 1992-01-21 | 1996-10-15 | Pharmacyclics, Inc. | Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
ES2149768T3 (es) | 1992-03-25 | 2000-11-16 | Immunogen Inc | Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065. |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5272250A (en) | 1992-07-10 | 1993-12-21 | Spielvogel Bernard F | Boronated phosphoramidate compounds |
ATE198253T1 (de) | 1992-09-17 | 2001-01-15 | Dsm Nv | Hefederivate und verfahren zum verbessern der brotqualität |
US5574142A (en) | 1992-12-15 | 1996-11-12 | Microprobe Corporation | Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery |
WO1994022864A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Sterling Winthrop Inc. | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
DE4311944A1 (de) | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Degussa | Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen |
US6294664B1 (en) | 1993-07-29 | 2001-09-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of oligonucleotides |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5597696A (en) | 1994-07-18 | 1997-01-28 | Becton Dickinson And Company | Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5580731A (en) | 1994-08-25 | 1996-12-03 | Chiron Corporation | N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith |
US5795587A (en) | 1995-01-23 | 1998-08-18 | University Of Pittsburgh | Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
FR2733762B1 (fr) | 1995-05-02 | 1997-08-01 | Genset Sa | Methode de couplage specifique de la coiffe de l'extremite 5' d'un fragment d'arnm et preparation d'arnm et d'adnc complet |
US5808039A (en) | 1995-10-18 | 1998-09-15 | Beckman Instruments, Inc. | 2'-OMe CAC phosphoramidite and methods for preparation and use thereof |
US5871697A (en) | 1995-10-24 | 1999-02-16 | Curagen Corporation | Method and apparatus for identifying, classifying, or quantifying DNA sequences in a sample without sequencing |
US6022737A (en) | 1995-11-02 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs |
US5789578A (en) | 1996-01-11 | 1998-08-04 | Massey University | Methods for the preparation of resins with ligands attached thereto through a linking group comprising sulfide, sulfoxide or sulfone functionality |
US7291463B2 (en) | 1996-01-23 | 2007-11-06 | Affymetrix, Inc. | Nucleic acid labeling compounds |
EP0925088A2 (en) | 1996-06-28 | 1999-06-30 | Sontra Medical, L.P. | Ultrasound enhancement of transdermal transport |
US6475388B1 (en) | 1996-11-13 | 2002-11-05 | Transgenomic, Inc. | Method and system for RNA analysis by matched ion polynucleotide chromatography |
US6576752B1 (en) | 1997-02-14 | 2003-06-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Aminooxy functionalized oligomers |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
GB2324370B (en) | 1997-04-14 | 1999-03-03 | Stuart Harbron | Detection of hybrid double-stranded DNA with antibody after enzyme degradation of excess single-standed DNA |
US5989911A (en) | 1997-05-09 | 1999-11-23 | University Of Massachusetts | Site-specific synthesis of pseudouridine in RNA |
US20030073640A1 (en) | 1997-07-23 | 2003-04-17 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions for the delivery of negatively charged molecules |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
JP2001520889A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | バレンティス,インコーポレイティド | ポリヌクレオチドトランスフェクション複合体を調製する方法 |
US6548633B1 (en) | 1998-12-22 | 2003-04-15 | Genset, S.A. | Complementary DNA's encoding proteins with signal peptides |
US6267987B1 (en) | 1997-12-12 | 2001-07-31 | Samyang Corporation | Positively charged poly[alpha-(omega-aminoalkyl) glycolic acid] for the delivery of a bioactive agent via tissue and cellular uptake |
US6517869B1 (en) | 1997-12-12 | 2003-02-11 | Expression Genetics, Inc. | Positively charged poly(alpha-(omega-aminoalkyl)lycolic acid) for the delivery of a bioactive agent via tissue and cellular uptake |
US6320017B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-11-20 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyamide oligomers |
CA2317777C (en) | 1998-01-08 | 2005-05-03 | Sontra Medical, Inc. | Sonophoretic enhanced transdermal transport |
US8287483B2 (en) | 1998-01-08 | 2012-10-16 | Echo Therapeutics, Inc. | Method and apparatus for enhancement of transdermal transport |
US5955310A (en) | 1998-02-26 | 1999-09-21 | Novo Nordisk Biotech, Inc. | Methods for producing a polypeptide in a bacillus cell |
TR200003441T2 (tr) | 1998-05-20 | 2001-04-20 | Expression Genetics, Inc. | Hepatositi hedefleyen polietilen gliko-ekli poli-l-lisin polimerik bir gen taşıyıcı |
WO2000002950A1 (en) | 1998-07-13 | 2000-01-20 | Expression Genetics, Inc. | Polyester analogue of poly-l-lysine as a soluble, biodegradable gene delivery carrier |
US6248268B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-06-19 | Xc Corporation | Process of making microparticles of a thermally-gelled polysaccharide |
US20040171980A1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-02 | Sontra Medical, Inc. | Method and apparatus for enhancement of transdermal transport |
AU776150B2 (en) | 1999-01-28 | 2004-08-26 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Composition and method for (in vivo) and (in vitro) attenuation of gene expression using double stranded RNA |
US8410248B2 (en) | 1999-03-12 | 2013-04-02 | Human Genome Sciences Inc. | HWBAO62 polypeptides |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
US7053207B2 (en) | 1999-05-04 | 2006-05-30 | Exiqon A/S | L-ribo-LNA analogues |
US6270970B1 (en) | 1999-05-14 | 2001-08-07 | Promega Corporation | Mixed-bed solid phase and its use in the isolation of nucleic acids |
CA2311201A1 (en) | 1999-08-05 | 2001-02-05 | Genset S.A. | Ests and encoded human proteins |
EP1083232B1 (en) | 1999-09-09 | 2005-02-23 | CureVac GmbH | Transfer of mRNA using polycationic compounds |
EP1992634A1 (en) | 1999-09-10 | 2008-11-19 | Geron Corporation | Oligonucleotide n3'- p5' thiophosphoramidates: their synthesis and use |
US6511832B1 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-28 | Texas A&M University System | In vitro synthesis of capped and polyadenylated mRNAs using baculovirus RNA polymerase |
CA2325169A1 (en) | 1999-12-03 | 2001-06-03 | Ndsu Research Foundation | Somatostatins and method |
CA2392757A1 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
CA2395811A1 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US7833992B2 (en) | 2001-05-18 | 2010-11-16 | Merck Sharpe & Dohme | Conjugates and compositions for cellular delivery |
AU2001249727A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for detecting and quantifying gene expression |
WO2002000677A1 (en) | 2000-06-07 | 2002-01-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
CA2421122A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-07 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
US20040142474A1 (en) | 2000-09-14 | 2004-07-22 | Expression Genetics, Inc. | Novel cationic lipopolymer as a biocompatible gene delivery agent |
US6696038B1 (en) | 2000-09-14 | 2004-02-24 | Expression Genetics, Inc. | Cationic lipopolymer as biocompatible gene delivery agent |
US6521411B2 (en) | 2000-09-28 | 2003-02-18 | Transgenomic, Inc. | Method and system for the preparation of cDNA |
JP4413493B2 (ja) | 2000-10-04 | 2010-02-10 | サンタリス ファーマ アー/エス | プリンlna類似体の改善された合成方法 |
AU2002236524A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Rosetta Inpharmatics, Inc. | In vitro transcription method for rna amplification |
US20020130430A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-09-19 | Castor Trevor Percival | Methods for making polymer microspheres/nanospheres and encapsulating therapeutic proteins and other products |
US20040142433A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-07-22 | Padgett Hal S. | Polynucleotide sequence variants |
US6652886B2 (en) | 2001-02-16 | 2003-11-25 | Expression Genetics | Biodegradable cationic copolymers of poly (alkylenimine) and poly (ethylene glycol) for the delivery of bioactive agents |
US7211654B2 (en) | 2001-03-14 | 2007-05-01 | Regents Of The University Of Michigan | Linkers and co-coupling agents for optimization of oligonucleotide synthesis and purification on solid supports |
US20050235369A1 (en) | 2001-03-28 | 2005-10-20 | Yen Choo | Gene regulation II |
EP1383556B9 (de) | 2001-04-21 | 2008-03-19 | Curevac GmbH | INJEKTIONSGERÄT FÜR mRNA APPLIKATION |
US20020164635A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-11-07 | Rensselaer Polytechnic Institute | Novel methods of directed evolution |
US20030170891A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-09-11 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated inhibition of epidermal growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
EP2305699B1 (de) | 2001-06-05 | 2014-08-13 | CureVac GmbH | Stabilisierte mRNA mit erhöhtem G/C-Gehalt und optimierter Codon Usage für die Impfung gegen Schlafkrankheit, Leishmaniose und Toxoplasmose |
US7235358B2 (en) | 2001-06-08 | 2007-06-26 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
US6586524B2 (en) | 2001-07-19 | 2003-07-01 | Expression Genetics, Inc. | Cellular targeting poly(ethylene glycol)-grafted polymeric gene carrier |
US20040142325A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-07-22 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
EP2428571B1 (en) | 2001-09-28 | 2018-07-18 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | MicroRNA molecules |
WO2003039523A2 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Exiqon A/S | OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES |
EP1444347B1 (en) | 2001-11-05 | 2005-11-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | METHOD FOR THE IN VITRO SYNTHESIS OF SHORT DOUBLE STRANDED RNAs |
US20040076978A1 (en) | 2001-11-14 | 2004-04-22 | Catherine Verfaillie | Method to identify genes associated with chronic myelogenous leukemia |
AU2002359732A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies |
DE10162480A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
AU2002366713A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Incyte Genomics, Inc. | Nucleotide polymorphisms associated with osteoarthritis |
US20050222064A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-10-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides |
EP1487999B1 (en) | 2002-03-15 | 2006-12-27 | Epigenomics AG | Discovery and diagnostic methods using 5-methylcytosine dna glycosylase |
US7374930B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-05-20 | Expression Genetics, Inc. | GLP-1 gene delivery for the treatment of type 2 diabetes |
WO2004020575A2 (en) | 2002-06-24 | 2004-03-11 | Exiqon A/S | Methods and systems for detection and isolation of a nucleotide sequence |
WO2004015085A2 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | California Institute Of Technology | Method and compositions relating to 5’-chimeric ribonucleic acids |
US7700758B2 (en) | 2002-08-12 | 2010-04-20 | New England Biolabs, Inc. | Methods and compositions relating to gene silencing |
WO2004020576A2 (en) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Cj Corp. | Glycosylated human granulocyte colony-stimulating factor (g-csf) isoform |
WO2004029196A2 (en) | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods of determining the effect of an agent on diploid cells and/or on the pattern of expression of polypeptides expressed therewith |
WO2004042054A1 (ja) | 2002-10-23 | 2004-05-21 | Hubit Genomix, Inc. | 歯周疾患に関連する遺伝的多型 |
CA2504481A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Pointilliste, Inc. | Systems for capture and analysis of biological particles and methods using the systems |
CA2512484A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-05-08 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by utilizing modified immunostimulatory dinucleotides |
WO2004082703A1 (ja) | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Keiichi Fukuda | G-csfと血管新生作用を有する因子の併用 |
US8158354B2 (en) | 2003-05-13 | 2012-04-17 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for rapid purification of nucleic acids for subsequent analysis by mass spectrometry by solution capture |
WO2004108883A2 (en) | 2003-06-10 | 2004-12-16 | Toolgen, Inc. | Transducible dna-binding proteins |
US7683036B2 (en) | 2003-07-31 | 2010-03-23 | Regulus Therapeutics Inc. | Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs |
EP1660685A4 (en) | 2003-09-12 | 2008-07-02 | Cedars Sinai Medical Center | ANTISENSE INHIBITION OF LAMINININ-8 EXPRESSION FOR THE INHIBITION OF HUMAN GLIOMES |
US7615539B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-11-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid-lipophilic conjugates |
HUE045953T2 (hu) | 2003-12-03 | 2020-01-28 | Ocunexus Therapeutics Inc | Connexin 43 elleni gátló vegyületek és azok alkalmazási eljárásai szem szaruhártya trauma kezelésében |
WO2005068664A2 (en) | 2004-01-09 | 2005-07-28 | The Regents Of The University Of California | Cell-type-specific patterns of gene expression |
US8957034B2 (en) | 2004-01-28 | 2015-02-17 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
US20080103053A1 (en) | 2005-11-22 | 2008-05-01 | Helicos Biosciences Corporation | Methods and compositions for sequencing a nucleic acid |
US7527947B2 (en) | 2004-06-14 | 2009-05-05 | Novozymes A/S | Signal peptide for producing a polypeptide |
DE102004035227A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Curevac Gmbh | mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen |
EP2990410A1 (en) | 2004-08-10 | 2016-03-02 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Chemically modified oligonucleotides |
EP1789094B1 (en) | 2004-08-13 | 2014-12-10 | MARSHALL, Barry J. | Bacterial delivery system |
US8168601B2 (en) | 2004-08-16 | 2012-05-01 | Immune Disease Institute, Inc. | Method of delivering RNA interference and uses thereof |
US7361903B2 (en) | 2004-09-01 | 2008-04-22 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Image system with non-circular patient aperture |
EP2338994B1 (en) | 2004-09-02 | 2014-03-19 | Yale University | Regulation of oncogenes by microRNAs |
US8057821B2 (en) | 2004-11-03 | 2011-11-15 | Egen, Inc. | Biodegradable cross-linked cationic multi-block copolymers for gene delivery and methods of making thereof |
CA2590245A1 (en) | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Modular Genetics, Inc. | Ladder assembly and system for generating diversity |
US7964571B2 (en) | 2004-12-09 | 2011-06-21 | Egen, Inc. | Combination of immuno gene therapy and chemotherapy for treatment of cancer and hyperproliferative diseases |
ES2407979T3 (es) | 2004-12-10 | 2013-06-17 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizados |
FR2880345A1 (fr) | 2004-12-30 | 2006-07-07 | Adisseo Ireland Ltd | Synthese et applications de l'acide 2-oxo-4-methylthiobutyrique, ses tels et ses derives |
JP5042863B2 (ja) | 2005-02-14 | 2012-10-03 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 生物学的に活性な分子をデリバリーするための脂質ナノ粒子系組成物および方法 |
US7404969B2 (en) | 2005-02-14 | 2008-07-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules |
US8101385B2 (en) | 2005-06-30 | 2012-01-24 | Archemix Corp. | Materials and methods for the generation of transcripts comprising modified nucleotides |
CA2613442C (en) | 2005-06-30 | 2016-08-23 | Archemix Corp. | Materials and methods for the generation of fully 2'-modified nucleic acid transcripts |
US20070068573A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-29 | Applera Corporation | Device and method for microfluidic control of a first fluid in contact with a second fluid, wherein the first and second fluids are immiscible |
SI3611266T1 (sl) | 2005-08-23 | 2023-02-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modificirani nukleozidi, ki vsebujejo RNA, in postopki za njihovo uporabo |
US9012219B2 (en) | 2005-08-23 | 2015-04-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA preparations comprising purified modified RNA for reprogramming cells |
DE102005046490A1 (de) | 2005-09-28 | 2007-03-29 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen |
US9157066B2 (en) | 2005-12-13 | 2015-10-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Transcriptome transfer produces cellular phenotype conversion |
US20070161031A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Functional arrays for high throughput characterization of gene expression regulatory elements |
JP2009524430A (ja) | 2006-01-26 | 2009-07-02 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ | 治療的使用のためのrna干渉剤 |
EP2314594B1 (en) | 2006-01-27 | 2014-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007238624B2 (en) | 2006-04-14 | 2012-05-31 | Cellscript, Llc | Kits and methods for generating 5' capped RNA |
US8163535B2 (en) | 2006-06-26 | 2012-04-24 | Blood Cell Storage, Inc. | Devices and processes for nucleic acid extraction |
DK2037899T3 (da) | 2006-07-07 | 2011-05-09 | Univ Aarhus | Nanopartikler til nukleinsyreafgivelse |
EP2049665A2 (en) | 2006-07-28 | 2009-04-22 | Applera Corporation | Dinucleotide mrna cap analogs |
SI2056845T1 (en) | 2006-08-08 | 2018-02-28 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitaet Bonn | STRUCTURE AND USE 5 'PHOSPHATE OF OLIGONUCLEOTES |
DE602007012559D1 (de) | 2006-09-08 | 2011-03-31 | Univ Johns Hopkins | H die schleimhaut |
GB2445441B (en) | 2006-09-26 | 2010-06-30 | Ge Healthcare Bio Sciences | Nucleic acid purification method |
EP2081442B1 (en) | 2006-10-10 | 2016-08-10 | TrovaGene, Inc. | Compositions, methods and kits for isolating nucleic acids from body fluids using anion exchange media |
DE102006051516A1 (de) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Curevac Gmbh | (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins |
EP2207891B1 (en) | 2006-12-22 | 2012-07-25 | Archemix LLC | Materials and methods for the generation of transcripts comprising modified nucleotides |
DE102006061015A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curevac Gmbh | Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC |
DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
EP2131848A4 (en) | 2007-02-16 | 2012-06-27 | Merck Sharp & Dohme | COMPOSITIONS AND METHODS FOR POTENTIATING THE ACTIVITY OF BIOLOGICALLY ACTIVE MOLECULES |
EP2135080A4 (en) | 2007-03-08 | 2010-12-01 | Switchgear Genomics | FUNCTIONAL ARRAYS FOR CHARACTERIZATION WITH HIGH PASSAGE OF REGULATORY ELEMENTS IN NONTRANSLATED SURFACES OF GENES |
GB0706243D0 (en) | 2007-03-30 | 2007-05-09 | Univ Southampton | Modified nucleic acids |
NZ580997A (en) | 2007-04-27 | 2011-08-26 | Echo Therapeutics Inc | Dermal abrasion device with feedback electrode to deliver data on skin thickness and removable abrasion heads |
US7682789B2 (en) | 2007-05-04 | 2010-03-23 | Ventana Medical Systems, Inc. | Method for quantifying biomolecules conjugated to a nanoparticle |
US20080311140A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-18 | Baylor College Of Medicine | Antigen specific immunosuppression by dendritic cell therapy |
US20090042825A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Majed Matar | Composition, method of preparation & application of concentrated formulations of condensed nucleic acids with a cationic lipopolymer |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
HUE031422T2 (en) * | 2007-09-26 | 2017-07-28 | Intrexon Corp | Artificial 5'UTRs, expression vectors, and methods for increasing transgene expression |
EP2644594B1 (en) | 2007-09-28 | 2017-08-23 | Pfizer Inc | Cancer Cell Targeting Using Nanoparticles |
WO2009058911A2 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Applied Biosystems Inc. | Preparation and isolation of 5' capped mrna |
AU2008335202A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of Factor VII gene |
WO2009074968A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Method for predicting the efficacy of cancer therapy |
AU2009210266B2 (en) | 2008-01-31 | 2015-01-29 | CureVac SE | Nucleic acids comprising formula (NuGlXmGmGnNv)a and derivatives thereof as an immunostimulating agents/adjuvants |
US20100004313A1 (en) | 2008-02-29 | 2010-01-07 | Tbd | Modified Poloxamers for Gene Expression and Associated Methods |
AU2009223313A1 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Egen, Inc. | Biodegradable cross-linked branched poly (alkylene imines) |
WO2009142822A2 (en) | 2008-03-26 | 2009-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2-f modified rna interference agents |
HUE034483T2 (en) | 2008-04-15 | 2018-02-28 | Protiva Biotherapeutics Inc | New lipid preparations for introducing a nucleic acid |
WO2009127230A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Curevac Gmbh | MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION |
US20110177054A1 (en) | 2008-06-06 | 2011-07-21 | Derrick Gibbings | Use of endo-lysosomal system and secreted vesicles (exosome-like) in treatments and diagnostics based on small rna and experimental study of small rna |
PL215513B1 (pl) | 2008-06-06 | 2013-12-31 | Univ Warszawski | Nowe boranofosforanowe analogi dinukleotydów, ich zastosowanie, czasteczka RNA, sposób otrzymywania RNA oraz sposób otrzymywania peptydów lub bialka |
EP2309991B1 (en) | 2008-06-16 | 2019-03-06 | Pfizer Inc | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same |
WO2010005726A2 (en) | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same |
ES2462090T5 (es) | 2008-06-16 | 2017-07-12 | Pfizer Inc. | Nanopartículas poliméricas cargadas de fármaco y procedimientos de fabricación y uso de las mismas |
JP2011525180A (ja) | 2008-06-16 | 2011-09-15 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 治療的標的化ナノ粒子の製作に用いるためのジブロックコポリマーで官能化された標的薬の製造方法 |
US20100009424A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-14 | Natasha Forde | Sonoporation systems and methods |
US8557550B2 (en) | 2008-07-24 | 2013-10-15 | Meija Seika Pharma Co., Ltd. | Pyripyropene a biosynthetic gene |
TW201004658A (en) | 2008-07-31 | 2010-02-01 | Enzon Pharmaceuticals Inc | Nanoparticle compositions for nucleic acids delivery system |
CN103585107A (zh) | 2008-08-01 | 2014-02-19 | 协和发酵麒麟株式会社 | 组合物在制备癌症或炎症疾病的治疗剂中的应用 |
US20110201103A1 (en) | 2008-08-07 | 2011-08-18 | University Of Southern California | System For Synergetic Expression Of Multiple Small Functional RNA Elements |
WO2010021865A1 (en) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel lipid nanoparticles and novel components for delivery of nucleic acids |
US20100087337A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-04-08 | Bind Biosciences, Inc. | High Throughput Fabrication of Nanoparticles |
US20100075072A1 (en) | 2008-09-25 | 2010-03-25 | Tsung-Wei Chen | Decorative structure of tree-shaped bells |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
CA2742954C (en) | 2008-11-07 | 2018-07-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Aminoalcohol lipidoids and uses thereof |
JP2012512175A (ja) | 2008-12-15 | 2012-05-31 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 |
US8367330B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-02-05 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Methods for detecting TCR-gamma gene rearrangement |
WO2010080724A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel lipid nanoparticles and novel components for delivery of nucleic acids |
US8669085B2 (en) | 2009-02-05 | 2014-03-11 | Ut-Battelle, Llc | Transformation of gram positive bacteria by sonoporation |
AU2010226434A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-13 | Egen, Inc. | Polyamine derivatives |
WO2010109289A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of agarose polymer from seaweed extractive |
CN102448977A (zh) | 2009-04-09 | 2012-05-09 | 加州理工学院 | 用于聚合物合成的多路复用位点 |
EP2421561A2 (en) | 2009-04-21 | 2012-02-29 | Selecta Biosciences, Inc. | Immunonanotherapeutics providing a th1-biased response |
EP2421563B1 (en) * | 2009-04-22 | 2017-04-12 | Massachusetts Institute of Technology | Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules |
WO2010127029A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Ophthotech Corporation | Methods for treating or preventing ophthalmological diseases |
SG10201402054UA (en) | 2009-05-05 | 2014-09-26 | Muthiah Manoharan | Lipid compositions |
US8629151B2 (en) | 2009-05-27 | 2014-01-14 | Selecta Biosciences, Inc. | Immunomodulatory agent-polymeric compounds |
HUE056773T2 (hu) * | 2009-06-10 | 2022-03-28 | Arbutus Biopharma Corp | Továbbfejlesztett lipid készítmény |
US8765370B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-07-01 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Inhibition-based high-throughput screen strategy for cell clones |
US20120164189A1 (en) | 2009-07-07 | 2012-06-28 | Balu-Iyer Sathy V | Lipidic Compositions for Induction of Immune Tolerance |
US9512164B2 (en) | 2009-07-07 | 2016-12-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide end caps |
AU2010273220B2 (en) | 2009-07-13 | 2015-10-15 | President And Fellows Of Harvard College | Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof |
EP3581197A1 (de) | 2009-07-31 | 2019-12-18 | ethris GmbH | Rna mit einer kombination aus unmodifizierten und modifizierten nucleotiden zur proteinexpression |
US8598327B2 (en) | 2009-08-18 | 2013-12-03 | Baxter International Inc. | Aptamers to tissue factor pathway inhibitor and their use as bleeding disorder therapeutics |
EP2467357B1 (en) | 2009-08-20 | 2016-03-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | Novel cationic lipids with various head groups for oligonucleotide delivery |
GB2473814B (en) | 2009-09-16 | 2014-06-11 | Spheritech Ltd | Hollow particulate support |
EP2485770A4 (en) | 2009-10-08 | 2013-04-10 | Merck Sharp & Dohme | NEW CATIONIC LIPIDS WITH SHORT LIPID CHAINS FOR ADMINISTRATION OF OLIGONUCLEOTIDES |
CN107028886A (zh) | 2009-11-04 | 2017-08-11 | 不列颠哥伦比亚大学 | 含有核酸的脂质粒子及相关的方法 |
PL3338765T3 (pl) | 2009-12-01 | 2019-06-28 | Translate Bio, Inc. | Pochodna steroidowa dla dostarczania mrna w ludzkich chorobach genetycznych |
SI3112467T1 (en) | 2009-12-07 | 2018-06-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA preparations comprising purified modified RNA for reprogramming cells |
ES2721898T3 (es) | 2009-12-11 | 2019-08-06 | Pfizer | Formulaciones estables para liofilizar partículas terapéuticas |
JP5898627B2 (ja) | 2009-12-15 | 2016-04-06 | バインド セラピューティックス インコーポレイテッド | エポチロンを含む治療用ポリマーナノ粒子ならびにそれを製造および使用する方法 |
EA201290497A1 (ru) | 2009-12-15 | 2013-01-30 | Байнд Байосайенсиз, Инк. | Терапевтические полимерные наночастицы, включающие кортикостероиды, и способы получения таковых |
EA201290499A1 (ru) | 2009-12-15 | 2013-01-30 | Байнд Байосайенсиз, Инк. | Композиции терапевтических полимерных наночастиц с высокой температурой стеклования и высокомолекулярными сополимерами |
JP5804459B2 (ja) | 2009-12-21 | 2015-11-04 | 国立大学法人広島大学 | 癌疾患用細胞老化促進剤 |
JP2011130725A (ja) | 2009-12-25 | 2011-07-07 | Contig I:Kk | Lnaオリゴヌクレオチドとそれを含有する化粧品 |
WO2011085231A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Selecta Biosciences, Inc. | Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines |
US20130116419A1 (en) | 2010-01-22 | 2013-05-09 | Daniel Zewge | Post-synthetic chemical modification of rna at the 2'-position of the ribose ring via "click" chemistry |
CA2790941C (en) | 2010-02-26 | 2018-10-23 | Qiagen Gmbh | Method for isolating rna from a rna and dna containing sample |
US20110218170A1 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-08 | Southern Research Institute | Use of 2'-deoxy-4'-thiocytidine and its analogues as dna hypomethylating anticancer agents |
WO2011115862A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Endosomolytic poly(amidoamine) disulfide polymers for the delivery of oligonucleotides |
WO2011127255A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparation of lipid nanoparticles |
US20110262491A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-27 | Selecta Biosciences, Inc. | Emulsions and methods of making nanocarriers |
LT2558577T (lt) | 2010-04-16 | 2019-03-12 | Nuevolution A/S | Bifunkciniai kompleksai ir tokių kompleksų gamybos ir naudojimo būdai |
EP2377938A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-19 | Eukarys | Capping-prone RNA polymerase enzymes and their applications |
WO2011130624A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Immune Disease Institute, Inc. | Sustained polypeptide expression from synthetic, modified rnas and uses thereof |
US20130260460A1 (en) | 2010-04-22 | 2013-10-03 | Isis Pharmaceuticals Inc | Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides |
JP2013531634A (ja) | 2010-05-24 | 2013-08-08 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | オリゴヌクレオチド送達のための新規なアミノアルコールカチオン性脂質 |
EP2576580B1 (en) | 2010-05-28 | 2016-09-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Decreasing lactate level and increasing polypeptide production by downregulating the expression of lactate dehydrogenase and pyruvate dehydrogenase kinase |
JP5957646B2 (ja) | 2010-06-04 | 2016-07-27 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | オリゴヌクレオチド送達のための新規な低分子量カチオン性脂質 |
SI4005592T1 (sl) | 2010-07-06 | 2023-03-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Virionom podobni dostavni delci za samopodvojene molekule RNA |
WO2012019168A2 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
DK2611461T3 (da) | 2010-08-31 | 2022-05-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pegylerede liposomer til afgivelse af RNA, der koder immunogen |
US9669097B2 (en) | 2010-09-20 | 2017-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery |
CN103260611A (zh) | 2010-09-30 | 2013-08-21 | 默沙东公司 | 用于寡核苷酸递送的低分子量阳离子脂质 |
CA2821992A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US10078075B2 (en) | 2011-12-09 | 2018-09-18 | Vanderbilt University | Integrated organ-on-chip systems and applications of the same |
US8898864B1 (en) | 2010-10-08 | 2014-12-02 | David Porter | Integrated rockably released leverage snap fastening system |
JP2013545727A (ja) | 2010-10-21 | 2013-12-26 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | オリゴヌクレオチド送達用の新規低分子量カチオン性脂質 |
EP2629760A4 (en) | 2010-10-22 | 2014-04-02 | Bind Therapeutics Inc | THERAPEUTIC NANOPARTICLES CONTAINING COPOLYMERS OF HIGH MOLECULAR WEIGHT |
AU2011323250B2 (en) | 2010-11-05 | 2015-11-19 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion |
WO2012061259A2 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel low molecular weight cyclic amine containing cationic lipids for oligonucleotide delivery |
US8987377B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-03-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides |
WO2012082574A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Membrane lytic poly(amido amine) polymers for the delivery of oligonucleotides |
WO2012092552A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Selecta Biosciences, Inc. | Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents |
US10364440B2 (en) | 2011-01-04 | 2019-07-30 | Brown University | Nanotubes as carriers of nucleic acids into cells |
EP3202760B1 (en) | 2011-01-11 | 2019-08-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Pegylated lipids and their use for drug delivery |
DE102011082231A1 (de) | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Robert Bosch Gmbh | Zündspule, insbesondere für kleinbauende Motoren |
US20120189700A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Zoraida Aguilar | Nanoparticle Based Immunological Stimulation |
DE12722942T1 (de) | 2011-03-31 | 2021-09-30 | Modernatx, Inc. | Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren |
WO2012138530A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | 2'-o-aminooxymethyl nucleoside derivatives for use in the synthesis and modification of nucleosides, nucleotides and oligonucleotides |
AU2012255913A1 (en) | 2011-05-17 | 2013-11-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof for non-human vertebrates |
US8691750B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-04-08 | Axolabs Gmbh | Lipids and compositions for intracellular delivery of biologically active compounds |
US20140113376A1 (en) | 2011-06-01 | 2014-04-24 | Rotem Sorek | Compositions and methods for downregulating prokaryotic genes |
US20130046083A1 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Tom Brown | Oligonucleotide ligation |
US8846883B2 (en) | 2011-08-16 | 2014-09-30 | University Of Southhampton | Oligonucleotide ligation |
WO2013036296A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-03-14 | Selecta Biosciences, Inc. | Compositions and methods for producing antigen-specific induced tolerogenic dendritic cells with synthetic nanocarriers |
EP2753607B1 (en) | 2011-09-09 | 2016-04-13 | Berry And Associates, Inc. | Bicyclo[6.1.0]non-4-yne reagents for chemical modification of oligonucleotides |
EP3384938A1 (en) | 2011-09-12 | 2018-10-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
WO2013039857A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | modeRNA Therapeutics | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP3492109B1 (en) | 2011-10-03 | 2020-03-04 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
CN103906503B (zh) | 2011-11-04 | 2016-12-14 | 日东电工株式会社 | 用于无菌制备脂质-核酸颗粒的单次使用系统 |
US9579338B2 (en) * | 2011-11-04 | 2017-02-28 | Nitto Denko Corporation | Method of producing lipid nanoparticles for drug delivery |
WO2013071047A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Children's Medical Center Corporation | Compositions and methods for in vitro transcription of rna |
US8450107B1 (en) | 2011-11-30 | 2013-05-28 | The Broad Institute Inc. | Nucleotide-specific recognition sequences for designer TAL effectors |
CA3165769A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
US10087422B2 (en) | 2011-12-09 | 2018-10-02 | President And Fellows Of Harvard College | Organ chips and uses thereof |
US9725687B2 (en) | 2011-12-09 | 2017-08-08 | President And Fellows Of Harvard College | Integrated human organ-on-chip microphysiological systems |
KR20140116095A (ko) | 2011-12-12 | 2014-10-01 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | Mrsa pbp2a 및 이의 단편들을 포함하는 단백질, 이를 인코딩한 핵산, 및 mrsa 감염을 예방 및 치료하기 위한 조성물 및 그의 용도 |
WO2013090186A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | modeRNA Therapeutics | Modified nucleic acids, and acute care uses thereof |
US20140378538A1 (en) | 2011-12-14 | 2014-12-25 | Moderma Therapeutics, Inc. | Methods of responding to a biothreat |
WO2013090897A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Using adaptive immunity to detect drug resistance |
JP2015501844A (ja) | 2011-12-16 | 2015-01-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | 修飾ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸組成物 |
AU2012358384A1 (en) | 2011-12-21 | 2014-07-31 | Moderna Therapeutics, Inc. | Methods of increasing the viability or longevity of an organ or organ explant |
US20140371302A1 (en) | 2011-12-29 | 2014-12-18 | Modema Therapeutics, Inc. | Modified mrnas encoding cell-penetrating polypeptides |
CA2862377A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Cellscript, Llc | Making and using in vitro-synthesized ssrna for introducing into mammalian cells to induce a biological or biochemical effect |
WO2013103659A1 (en) | 2012-01-04 | 2013-07-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Stabilizing rna by incorporating chain-terminating nucleosides at the 3'-terminus |
US20150030576A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-01-29 | Moderna Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for targeting agents into and across the blood-brain barrier |
WO2013113326A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen |
WO2013113325A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
CN103325662B (zh) | 2012-03-21 | 2016-03-30 | 清华大学 | 半导体性单壁碳纳米管的制备方法 |
AU2013243949A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
EP2833923A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-02-24 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US20150050354A1 (en) | 2012-04-02 | 2015-02-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the treatment of otic diseases and conditions |
EP2647426A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-09 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Replication of distributed nucleic acid molecules with preservation of their relative distribution through hybridization-based binding |
WO2013184976A2 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Northwestern University | Compositions and methods for antigen-specific tolerance |
AU2013271392B2 (en) | 2012-06-08 | 2018-02-15 | Ethris Gmbh | Pulmonary delivery of mRNA to non-lung target cells |
EP2885419A4 (en) | 2012-08-14 | 2016-05-25 | Moderna Therapeutics Inc | ENZYMES AND POLYMERASES FOR RNA SYNTHESIS |
US20150307542A1 (en) | 2012-10-03 | 2015-10-29 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleic acid molecules and uses thereof |
LT2922554T (lt) | 2012-11-26 | 2022-06-27 | Modernatx, Inc. | Terminaliai modifikuota rnr |
BR112015013784A2 (pt) | 2012-12-12 | 2017-07-11 | Massachusetts Inst Technology | aplicação, manipulação e otimização de sistemas, métodos e composições para manipulação de sequência e aplicações terapêuticas |
MX2015007549A (es) * | 2012-12-12 | 2017-01-20 | Broad Inst Inc | Modificaciones de sistemas, métodos y composiciones guía optimizadas para la manipulación de secuencias. |
WO2014093574A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for altering cell phenotype |
WO2014113089A2 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
EP2964234A4 (en) | 2013-03-09 | 2016-12-07 | Moderna Therapeutics Inc | NON-TRANSLATED HETEROLOGOUS REGIONS FOR MRNA |
ES2797974T3 (es) | 2013-03-14 | 2020-12-04 | Translate Bio Inc | Acidos ribonucleicos con nucleótidos modificados con 4-tio y procedimientos relacionados |
US20160030527A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and Methods for Treatment of Stroke |
EP2971010B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-06-10 | ModernaTX, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
US20160032316A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Purification and Purity Assessment of RNA Molecules Synthesized with Modified Nucleosides |
EP2983804A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-01 | Moderna Therapeutics, Inc. | Ion exchange purification of mrna |
EP2971033B8 (en) | 2013-03-15 | 2019-07-10 | ModernaTX, Inc. | Manufacturing methods for production of rna transcripts |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
EP4279610A3 (en) | 2013-03-15 | 2024-01-03 | ModernaTX, Inc. | Ribonucleic acid purification |
US10077439B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | Modernatx, Inc. | Removal of DNA fragments in mRNA production process |
WO2014144711A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Analysis of mrna heterogeneity and stability |
US20140273230A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Sigma-Aldrich Co., Llc | Crispr-based genome modification and regulation |
US20160032273A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Characterization of mrna molecules |
CN105518146B (zh) | 2013-04-04 | 2022-07-15 | 哈佛学院校长同事会 | 利用CRISPR/Cas系统的基因组编辑的治疗性用途 |
JP2016528890A (ja) | 2013-07-09 | 2016-09-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | CRISPR/Cas系を用いるゲノム編集の治療用の使用 |
JP7019233B2 (ja) | 2013-07-11 | 2022-02-15 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
MX2016002044A (es) | 2013-08-16 | 2016-08-17 | Rana Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para modular el acido ribonucleico. |
WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
EP3041934A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
EP3043826A4 (en) | 2013-09-13 | 2017-05-24 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide compositions containing amino acids |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
GB201317301D0 (en) | 2013-09-30 | 2013-11-13 | Linnarsson Sten | Method for capturing and encoding nucleic acid from a plurality of single cells |
US20160264614A1 (en) | 2013-10-02 | 2016-09-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
EP3052511A4 (en) | 2013-10-02 | 2017-05-31 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
US20160243221A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-08-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for tolerizing cellular systems |
WO2015070413A1 (zh) | 2013-11-14 | 2015-05-21 | 深圳智慧能源技术有限公司 | 陶瓷热屏蔽片及耐热结构 |
US20170173128A1 (en) | 2013-12-06 | 2017-06-22 | Moderna TX, Inc. | Targeted adaptive vaccines |
US20150167017A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
CN111304231A (zh) | 2013-12-30 | 2020-06-19 | 库瑞瓦格股份公司 | 人工核酸分子 |
WO2015105926A1 (en) | 2014-01-08 | 2015-07-16 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides for the in vivo production of antibodies |
SG10201912038TA (en) | 2014-04-23 | 2020-02-27 | Modernatx Inc | Nucleic acid vaccines |
US20170136132A1 (en) | 2014-06-19 | 2017-05-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
WO2015196128A2 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
WO2015196130A2 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
WO2016011226A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
US10407683B2 (en) | 2014-07-16 | 2019-09-10 | Modernatx, Inc. | Circular polynucleotides |
US10342761B2 (en) | 2014-07-16 | 2019-07-09 | Novartis Ag | Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host |
WO2016036902A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Tolerogenic compositions and methods |
WO2016077125A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof |
EP3247363A4 (en) | 2015-01-21 | 2018-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
EP3247398A4 (en) | 2015-01-23 | 2018-09-26 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
WO2016180430A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Curevac Ag | Method for producing rna |
WO2017070613A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
HUE059127T2 (hu) | 2015-10-22 | 2022-10-28 | Modernatx Inc | Légúti vírusok elleni vakcinák |
-
2014
- 2014-07-11 JP JP2016525829A patent/JP7019233B2/ja active Active
- 2014-07-11 WO PCT/US2014/046434 patent/WO2015006747A2/en active Application Filing
- 2014-07-11 PL PL14823392T patent/PL3019619T3/pl unknown
- 2014-07-11 EP EP14823392.7A patent/EP3019619B1/en active Active
- 2014-07-11 HU HUE14823392A patent/HUE056760T2/hu unknown
- 2014-07-11 HR HRP20211563TT patent/HRP20211563T1/hr unknown
- 2014-07-11 LT LTEPPCT/US2014/046434T patent/LT3019619T/lt unknown
- 2014-07-11 CA CA2917348A patent/CA2917348A1/en active Pending
- 2014-07-11 PT PT148233927T patent/PT3019619T/pt unknown
- 2014-07-11 EP EP21192530.0A patent/EP3971287A1/en active Pending
- 2014-07-11 DK DK14823392.7T patent/DK3019619T3/da active
- 2014-07-11 SI SI201431887T patent/SI3019619T1/sl unknown
- 2014-07-11 RS RS20211363A patent/RS62529B1/sr unknown
- 2014-07-11 ES ES14823392T patent/ES2896755T3/es active Active
- 2014-07-11 US US14/903,869 patent/US11027025B2/en active Active
- 2014-07-11 AU AU2014287009A patent/AU2014287009B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-21 JP JP2020028500A patent/JP7136826B2/ja active Active
-
2021
- 2021-01-27 AU AU2021200486A patent/AU2021200486B2/en active Active
- 2021-05-25 US US17/329,368 patent/US20220111079A1/en active Pending
- 2021-11-05 CY CY20211100957T patent/CY1124740T1/el unknown
-
2022
- 2022-04-27 JP JP2022072839A patent/JP7225456B2/ja active Active
- 2022-09-01 JP JP2022138874A patent/JP2022164843A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7136826B2 (ja) | 2022-09-13 |
AU2014287009A1 (en) | 2016-02-11 |
EP3971287A1 (en) | 2022-03-23 |
JP2022115896A (ja) | 2022-08-09 |
AU2021200486B2 (en) | 2023-08-31 |
JP7019233B2 (ja) | 2022-02-15 |
CA2917348A1 (en) | 2015-01-15 |
US20220111079A1 (en) | 2022-04-14 |
PL3019619T3 (pl) | 2022-01-10 |
HRP20211563T1 (hr) | 2022-01-07 |
DK3019619T3 (da) | 2021-10-11 |
RS62529B1 (sr) | 2021-11-30 |
WO2015006747A3 (en) | 2015-04-23 |
JP2020108379A (ja) | 2020-07-16 |
SI3019619T1 (sl) | 2021-12-31 |
EP3019619A4 (en) | 2017-01-11 |
CY1124740T1 (el) | 2022-07-22 |
WO2015006747A2 (en) | 2015-01-15 |
HUE056760T2 (hu) | 2022-03-28 |
JP7225456B2 (ja) | 2023-02-20 |
LT3019619T (lt) | 2021-12-10 |
US20160367702A1 (en) | 2016-12-22 |
ES2896755T3 (es) | 2022-02-25 |
US11027025B2 (en) | 2021-06-08 |
PT3019619T (pt) | 2021-11-11 |
AU2014287009B2 (en) | 2020-10-29 |
JP2016523564A (ja) | 2016-08-12 |
EP3019619B1 (en) | 2021-08-25 |
AU2021200486A1 (en) | 2021-02-25 |
EP3019619A2 (en) | 2016-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7225456B2 (ja) | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 | |
JP7047002B2 (ja) | 化学修飾mRNA | |
EP2970987B1 (en) | Compositions and methods of altering cholesterol levels | |
US9790531B2 (en) | Enzymes and polymerases for the synthesis of RNA | |
US20180291335A1 (en) | Modified polynucleotides for altering cell phenotype | |
US20160244501A1 (en) | Polynucleotides Encoding Low Density Lipoprotein Receptor | |
US20170210788A1 (en) | Modified polynucleotides for the production of intrabodies | |
WO2013106496A1 (en) | Methods and compositions for targeting agents into and across the blood-brain barrier | |
AU2014329452A1 (en) | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220930 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230704 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230929 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240305 |