JP2019068822A - キメラ抗原受容体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2013年2月15日に出願された米国特許仮出願第61/765,585号の利益を主張するものである。
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金番号EY016546及びGM101782の下で、政府支援を得て行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
配列表は、2014年2月13日に作成され、153KBのサイズを有する、テキストファイル「UCSF−464WO SeqList_ST25.txt」として本明細書に提供される。テキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
細胞ベースの養子免疫療法では、患者から単離された免疫細胞は、後に細胞が患者に移し戻された後に新しい治療機能を行うことを可能にする合成タンパク質を発現するように改変され得る。かかる合成タンパク質の例は、キメラ抗原受容体(CAR)である。現在使用されるCARの例は、細胞外認識ドメイン(例えば抗原結合ドメイン)、膜貫通ドメイン、及び1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインの融合である。抗原係合の際に、CARの細胞内シグナル伝達部分は、免疫細胞において、腫瘍細胞の死を誘導するための細胞溶解分子の放出等の、活性化関連応答を開始させ得る。しかしながら、かかるCARは、薬理学的に制御される能力を有しない。当技術において、薬理学的に制御することのできる条件付で活性化可能なCARの必要性が存在する。
[本発明1001]
ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)であって、
a)第1のポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバーと、
ii)第1の調節ドメインと、
iii)二量体化対の第1のメンバーと、
iv)特異的結合対の前記第1のメンバーと前記第1の調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメインと
を含む、第1のポリペプチド;及び
b)第2のポリペプチドであって、
i)膜貫通ドメインと、
ii)第2の調節ドメインと、
iii)前記二量体化対の第2のメンバーと、
iv)細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む、前記第2のポリペプチド
を含むか、または
a)第1のポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバーと、
ii)調節ドメインと、
iii)二量体化対の第1のメンバーと、
iv)特異的結合対の前記第1のメンバーと前記調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメインと
を含む、第1のポリペプチド;及び
b)第2のポリペプチドであって、
i)前記二量体化対の第2のメンバーと、
ii)細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む、第2のポリペプチド
を含む、前記ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)。
[本発明1002]
前記第1のポリペプチドが、前記特異的結合対の前記第1のメンバーと前記膜貫通ドメインとの間に介在するヒンジ領域を含む、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1003]
前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、抗体もしくは抗体断片、リガンド、または受容体である、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1004]
前記ヒンジ領域が免疫グロブリンIgGヒンジ領域またはCD8由来のヒンジである、本発明1002のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1005]
前記第1及び第2の調節ドメインが、4−1BB(CD137)、CD28、ICOS、BTLA、OX−40、CD27、CD30、GITR、HVEM、DAP10、DAP12、及びCD28から選択される、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1006]
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ZAP70及びCD3−ゼータから選択される、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1007]
前記細胞内シグナル伝達ドメインが免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)を含む、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1008]
前記二量体化対の前記第1及び第2のメンバーが、小分子二量体化剤の存在下でホモ二量体を形成する、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1009]
前記二量体化対の前記第1及び第2のメンバーが、小分子二量体化剤の存在下でヘテロ二量体を形成する、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1010]
前記二量体化対の前記第1及び第2のメンバーが、
a)FK506結合タンパク質(FKBP)及びFKBP、
b)FKBP及びカルシニューリン触媒サブユニットA(CnA)、
c)FKBP及びシクロフィリン、
d)FKBP及びFKBP−ラパマイシン関連タンパク質(FRB)、
e)ジャイレースB(GyrB)及びGryB、
f)ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)及びDHFR、
g)DmrB及びDmrB、
h)PYL及びABI、
i)Cry2及びCIP、
j)GAI及びGID1
から選択される、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1011]
i)前記第1及び第2の調節ドメインが4−1BBに由来し、
ii)前記二量体化対の前記第1及び第2のメンバーがFKBP及びFRBであり、かつ
ii)前記シグナル伝達ドメインがITAMを含む、
本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1012]
前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、一本鎖Fvである、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1013]
前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、細胞上、固体表面上、または脂質二重層に存在するエピトープに結合する、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1014]
前記細胞が癌細胞である、本発明1013のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
[本発明1015]
本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CARを生成するように遺伝子改変された、哺乳類細胞。
[本発明1016]
幹細胞、前駆細胞、または幹細胞もしくは前駆細胞から誘導された細胞である、本発明1015の細胞。
[本発明1017]
Tリンパ球またはNK細胞である、本発明1015の細胞。
[本発明1018]
本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CARをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
[本発明1019]
前記ヌクレオチド配列が、Tリンパ球特異的プロモーターまたはNK細胞特異的プロモーターに機能的に連結される、本発明1018の核酸。
[本発明1020]
インビトロ転写RNAである、本発明1018の核酸。
[本発明1021]
本発明1018の核酸を含む、組み換え発現ベクター。
[本発明1022]
Tリンパ球を二量体化剤及び特異的結合対の第2のメンバーと接触させる工程を含む、Tリンパ球を活性化する方法であって、前記Tリンパ球が、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CARを生成するように遺伝子改変され、前記二量体化剤及び特異的結合対の前記第2のメンバーの存在下で、前記ヘテロ二量体の条件付活性CARが二量体化して、前記Tリンパ球を活性化し、それにより活性化されたTリンパ球を生成する、前記方法。
[本発明1023]
特異的結合対の前記第2のメンバーが抗原である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記接触がインビボで生じる、本発明1022の方法。
[本発明1025]
前記活性化されたTリンパ球が標的細胞の死滅を媒介する、本発明1022の方法。
[本発明1026]
前記活性化されたTリンパ球が、IL−2及び/またはIFN−γを生成する、本発明1022の方法。
[本発明1027]
前記標的細胞が癌細胞である、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記ヘテロ二量体の条件付活性CARの前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、癌細胞上のエピトープに対して特異的な抗体である、本発明1022の方法。
[本発明1029]
本発明1015の細胞を作製する方法であって、哺乳類細胞を、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CARをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターで遺伝子改変する工程、または哺乳類細胞を、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CARをコードするヌクレオチド配列を含むRNAで遺伝子改変する工程を含む、前記方法。
[本発明1030]
前記遺伝子改変がエクスビボで実行される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記細胞が、Tリンパ球、幹細胞、NK細胞、前駆細胞、幹細胞由来の細胞、または前駆細胞由来の細胞である、本発明1029の方法。
[本発明1032]
個体における癌を治療する方法であって、
i)前記個体から得られたTリンパ球を、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CARをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターで遺伝子改変する工程であって、前記ヘテロ二量体の条件付活性CARの抗原結合ドメインが、前記個体における癌細胞上のエピトープに対して特異的であり、かつ前記遺伝子改変がエクスビボで実行される、工程;
ii)前記遺伝子改変されたTリンパ球を前記個体に導入する工程;ならびに
iii)前記個体に、有効量の二量体化剤を投与する工程であって、前記二量体化剤が前記ヘテロ二量体の条件付活性CARの二量体化を誘導し、前記二量体化が前記遺伝子改変されたTリンパ球の活性化及び前記癌細胞の死滅を提供し、それにより前記癌を治療する工程
を含む、前記方法。
[本発明1033]
前記二量体化剤がラパログである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
宿主細胞を二量体化剤及び特異的結合対の第2のメンバーと接触させる工程を含む、宿主細胞の活性を調節する方法であって、Tリンパ球が、本発明1001のヘテロ二量体の条件付活性CARを生成するように遺伝子改変され、かつ前記二量体化剤及び特異的結合対の前記第2のメンバーの存在下で、前記ヘテロ二量体の条件付活性CARが二量体化して、宿主細胞の少なくとも1つの活性を調節する、前記方法。
[本発明1035]
前記活性が、増殖、細胞生存、アポトーシス、遺伝子発現、または免疫活性化である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
特異的結合対の前記第2のメンバーが抗原である、本発明1034の方法。
本明細書で交換可能に使用される「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかの、任意の長さの、ポリマー形態のヌクレオチドを指す。したがって、この用語は、一本鎖、二本鎖、もしくは複数鎖DNAもしくはRNA、ゲノムDNA、cDNA、DNA−RNAハイブリッド、あるいは、プリン及びピリミジン塩基、または他の天然、化学もしくは生化学改変された、非天然もしくは誘導体化ヌクレオチド塩基を含むが、これらに限定されない。
本開示は、ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)、及び該CARをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本開示は、該CARを生成するように遺伝子改変された細胞を提供する。本開示のCARは、様々な方法において使用され得、これらも開示される。
本開示は、ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体を提供し、キメラ抗原受容体は簡素にするために本明細書で「CAR」と称される。
本開示のCARは、特異的結合対のメンバーを含む。特異的結合対は、抗原抗体結合対、リガンド受容体結合対等を含むがこれらに限定されない。よって、本開示のCARにおける使用に好適な特異的結合対のメンバーは、抗原、抗体、リガンド、及びリガンド結合受容体を含む。
本開示のCARにおける使用に好適な抗原結合ドメインは、任意の抗原結合ポリペプチドであり得、これの様々な種類が当業者に既知である。いくつかの例では、抗原結合ドメインは、一本鎖Fv(scFv)である。他の抗体ベースの認識ドメイン(cAb VHH(ラクダ科抗体可変ドメイン)及びヒト化版、IgNAR VH(サメ抗体可変ドメイン)及びヒト化版、sdAb VH(単一ドメイン抗体可変ドメイン)及び「ラクダ化」抗体可変ドメインが、使用に好適である。いくつかの例では、一本鎖TCR(scTv、VαVβ含有単鎖2ドメインTCR)等のT細胞受容体(TCR)ベースの認識ドメインも使用に好適である。
いくつかの場合では、本願のCARにおける使用に好適な特異的結合対のメンバーは、受容体のためのリガンドである。リガンドは、サイトカイン(例えばIL−13等)、成長因子(例えばヘレグリン、血管内皮成長因子(VEGF)等)、インテグリン結合ペプチド(例えば配列Arg−Gly−Aspを含むペプチド)等を含むが、これらに限定されない。
上記のように、いくつかの場合では、本願のCARに含まれる特異的結合対のメンバーは、受容体、例えばリガンドのための受容体、共受容体である。受容体は、受容体のリガンド結合断片であり得る。好適な受容体には、成長因子受容体(例えばVEGF受容体);キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーK、メンバー1(NKG2D)ポリペプチド(MICA、MICB、及びULB6のための受容体);サイトカイン 受容体(例えばIL−13受容体、IL−2受容体等);Her2;CD27;天然細胞毒性受容体(NCR)(例えばNKP30(NCR3/CD337)ポリペプチド( HLA−B関連転写物3(BAT3)及びB7−H6のための受容体);等);等が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの場合では、本願のCARの第1のポリペプチドは、ヒンジ領域(本明細書で「スペーサ」とも称される)を含み、ヒンジ領域は抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に介在する。いくつかの場合では、ヒンジ領域は免疫グロブリン重鎖ヒンジ領域である。いくつかの場合では、ヒンジ領域は、受容体に由来するヒンジ領域ポリペプチド(例えばCD8誘導ヒンジ領域)である。
等を含むがこれらに限定されない、アミノ酸配列を含み得る。
(例えば、Glaser et al.(2005)J.Biol.Chem. 280:41494を参照);
等のうちの1つを含み得る。
を含む;例えばYan et al.(2012)J.Biol.Chem.287:5891を参照されたい。
本開示のCARの第1及び第2のポリペプチドは、真核細胞膜への挿入のための膜貫通ドメインを含む。第1のポリペプチドの膜貫通ドメインは、抗原結合ドメインと共刺激ドメインとの間に介在する。第1のポリペプチドがヒンジ領域を含む場合、第1のポリペプチドが、アミノ末端(N末端)からカルボキシル末端(C末端)への順で、抗原結合ドメイン、ヒンジ領域、膜貫通ドメイン、第1の共刺激ドメイン、及び二量体化剤結合対の第1のメンバーを含むように、膜貫通ドメインはヒンジ領域と共刺激ドメインとの間に介在する。
が使用され得る。好適なTM配列の追加の非限定的な例には、a)CD8ベータ由来:
;b)CD4由来:
;c)CD3ゼータ由来:
;d)CD28由来:
;e)CD134(OX40)由来:
;及びf)CD7由来:
が挙げられる。
いくつかの場合では、本願のCARの第1のポリペプチドは、任意の2つの隣接するドメインの間にリンカーを含む。例えば、リンカーは、第1のポリペプチドの、膜貫通ドメインと第1の共刺激ドメインとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、第1のポリペプチドの、第1の共刺激ドメインと二量体化剤結合対の第1のメンバーとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、第2のポリペプチドの、膜貫通ドメインと第2の共刺激ドメインとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、第2のポリペプチドの、第2の共刺激ドメインと二量体化剤結合対の第2のメンバーとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、第2のポリペプチドの、二量体化剤結合対の第2のメンバーと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に配置され得る。
等を含むが、これらに限定されない。当業者は、リンカーが、可撓性リンカーならびにより可撓性の低い構造をもたらす1つ以上の部分を含み得るように、上記の任意の要素に結合されるペプチドの設計は、すべてまたは部分的に可撓性であるリンカーを含み得ることを認識するであろう。
本開示のCARにおける使用に好適な調節ドメインは、共刺激ドメインを含む。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。これらの実施形態のいくつかでは、第1及び第2のポリペプチド両方の共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸長を有する。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。これらの実施形態のいくつかでは、第1及び第2のポリペプチド両方の共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸長を有する。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。これらの実施形態のいくつかでは、第1及び第2のポリペプチド両方の共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸長を有する。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。これらの実施形態のいくつかでは、第1及び第2のポリペプチド両方の共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸長を有する。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。これらの実施形態のいくつかでは、第1及び第2のポリペプチド両方の共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸長を有する。
の連続した一続きの約100アミノ酸〜約110アミノ酸(aa)、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約160アミノ酸、または約160アミノ酸〜約185アミノ酸と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。これらの実施形態のいくつかでは、第1及び第2のポリペプチド両方の共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸長を有する。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。これらの実施形態のいくつかでは、第1及び第2のポリペプチド両方の共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸長を有する。
本願のCARにおける使用に好適な二量体対は、二量体化剤結合対を含む。本開示のCARにおける使用に好適な二量体化剤結合対は、いくつかの実施形態では、同じ分子の異なる部位に結合するポリペプチド(本明細書で「二量体化剤」と称される)である。二量体化剤の存在下で、二量体化剤結合対の両方のメンバーは、二量体化剤の異なる部位に結合し、よって互いと近接する。いくつかの実施形態では、二量体化剤への結合は、可逆的である。いくつかの実施形態では、二量体化剤への結合は、不可逆的である。いくつかの実施形態では、二量体化剤への結合は、非共有結合性である。いくつかの実施形態では、二量体化剤への結合は、共有結合性である。
a)FK506結合タンパク質(FKBP)及びFKBP、
b)FKBP及びカルシニューリン触媒サブユニットA(CnA)、
c)FKBP及びシクロフィリン、
d)FKBP及びFKBP−ラパマイシン関連タンパク質(FRB)、
e)ジャイレースB(GyrB)及びGryB、
f)ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)及びDHFR、
g)DmrB及びDmrB、
h)PYL及びABI、
i)Cry2及びCIB1、ならびに
j)GAI及びGID1。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
(または任意の有機体からのDNAジャイレースサブユニットB配列)の連続した一続きの約100アミノ酸〜約200アミノ酸(aa)、約200アミノ酸〜約300アミノ酸、約300アミノ酸〜約400アミノ酸、約400アミノ酸〜約500アミノ酸、約500アミノ酸〜約600アミノ酸、約600アミノ酸〜約700アミノ酸、または約700アミノ酸〜約800アミノ酸と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合では、二量体化剤結合対のメンバーは、上記の大腸菌からのGyrBアミノ酸配列のアミノ酸1〜220と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
Cry2(シロイヌナズナ)
の連続した一続きの約100アミノ酸〜約110アミノ酸(aa)、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約160アミノ酸、約160アミノ酸〜約170アミノ酸、約170アミノ酸〜約180アミノ酸、約180アミノ酸〜約190アミノ酸、または約190アミノ酸〜約200アミノ酸と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
の連続した一続きの約100アミノ酸〜約110アミノ酸(aa)、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約160アミノ酸、約160アミノ酸〜約170アミノ酸、約170アミノ酸〜約180アミノ酸、約180アミノ酸〜約190アミノ酸、または約190アミノ酸〜約200アミノ酸と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
二量体化剤結合対の第1のメンバー及び二量体化剤結合対の第2のメンバーの二量体化を提供することができる、二量体化剤(dimerizer)(「二量体化剤」(dimerizing agent))は、例えば、以下を含む(二量体化剤は、二量体化剤結合対に続いて括弧内にある)。
a)FKBP及びFKBP(ラパマイシン);
b)FKBP及びCnA(ラパマイシン);
c)FKBP及びシクロフィリン(ラパマイシン);
d)FKBP及びFRG(ラパマイシン);
e)GyrB及びGyrB(クーママイシン);
f)DHFR及びDHFR(メトトレキサート);
g)DmrB及びDmrB(AP20187);
h)PYL及びABI(アブシジン酸);
i)Cry2及びCIB1(青色光);ならびに
j)GAI及びGID1(ジベレリン)。
式中、nは1または2であり;R28及びR43は、独立して、H、または置換されたもしくは非置換の脂肪族もしくはアシル部分であり;R7a及びR7bのうちの一方がHであり、他方がハロ、RA、ORA、SRA、−OC(O)RA、−OC(O)NRARB、−NRARB、−NRBC(OR)RA、NRBC(O)ORA、−NRBSO2RA、もしくはNRBSO2NRARB'であるか、またはR7a及びR7bは、一緒になって、以下のテトラエン部分内のHであり:
式中、RAは、Hまたは置換されたもしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール部分であり、かつ、式中RB及びRB'は、独立して、H、OH、または置換されたもしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール部分である。
本開示のCARにおける使用に好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、CARの活性化(すなわち、抗原及び二量体化剤によって活性化される)に応答して、明確で検出可能なシグナル(例えば、細胞による1つ以上のサイトカインの生成の増加;標的遺伝子の転写における変化;タンパク質の活性における変化;細胞挙動における変化、例えば細胞死;細胞増殖;細胞分化;細胞生存;細胞シグナル伝達応答の調節等)を提供する任意の所望のシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、下記のように、少なくとも1つ(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ等)の、ITAMモチーフを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、DAP10/CD28型のシグナル伝達鎖を含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、膜結合CARに共有結合されないが、代わりに細胞質内で拡散される。
本開示のCARにおける使用に好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)含有細胞内シグナル伝達ポリペプチドを含む。ITAMモチーフは、YX1X2L/Iであり、式中X1 及びX2は独立して任意のアミノ酸(SEQ ID NO:130)である。いくつかの場合では、本願のCARの細胞内シグナル伝達ドメインは、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのITAMモチーフを含む。いくつかの場合では、ITAMモチーフは細胞内シグナル伝達ドメイン内で2度反復され、ITAMモチーフの第1及び第2のインスタンスは、6〜8アミノ酸で互いから分離され、例えば(YX1X2L/I)(X3)n(YX1X2L/I) であり、式中nは6〜8の整数であり、6〜8X3のそれぞれは、任意のアミノ酸(SEQ ID NO:131)であり得る。いくつかの場合では、本願のCARの細胞内シグナル伝達ドメインは、3つのITAMモチーフを含む。
のうちのいずれかと、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
のうちのいずれかの連続した一続きの約100アミノ酸〜約110アミノ酸(aa)、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約150アミノ酸、または約150アミノ酸〜約170アミノ酸と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字の下線が引かれている。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、式中、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
の連続した一続きの約100アミノ酸〜約110アミノ酸(aa)、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約205アミノ酸と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
の連続した一続きの約100アミノ酸〜約110アミノ酸(aa)、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約150アミノ酸、または約150アミノ酸〜約180アミノ酸と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
のうちのいずれかの連続した一続きの約100アミノ酸〜約110アミノ酸(aa)、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約150アミノ酸、または約150アミノ酸〜約160アミノ酸と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
のうちのいずれかと、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
のうちのいずれかの連続した一続きの約100アミノ酸〜約110アミノ酸(aa)、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約200アミノ酸、または約200アミノ酸〜約220アミノ酸と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
と、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ITAMモチーフには、太字で下線が引かれている。
本開示のCARにおける使用に好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、DAP10/CD28型シグナル伝達鎖を含む。
である。いくつかの実施形態では、好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、アミノ酸配列:
の全長と、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
である。いくつかの実施形態では、好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、アミノ酸配列:
の全長と、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
本開示のCARにおける使用に好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、ZAP70ポリペプチド、例えば、次のアミノ酸配列:
の連続した一続きの約300アミノ酸〜約400アミノ酸、約400アミノ酸〜約500アミノ酸、または約500アミノ酸〜619アミノ酸と、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
本願のCARの第1及び/または第2のポリペプチドは、1つ以上の追加のポリペプチドドメインをさらに含み得、かかるドメインは、シグナル配列、エピトープタグ、親和性ドメイン、及び検出可能なシグナルを生成するポリペプチドを含むがこれらに限定されない。
本願のCARにおける、例えば本願のCARの第1のポリペプチドにおける、使用に好適なシグナル配列は、自然発生シグナル配列、合成(例えば人工)シグナル配列等を含む、任意の真核生物シグナル配列を含む。
好適なエピトープタグは、赤血球凝集素(HA;例えばYPYDVPDYA(SEQ ID NO:122);FLAG(例えばDYKDDDDK(SEQ ID NO:123);c−myc(例えばEQKLISEEDL;SEQ ID NO:4)等を含むがこれらに限定されない。
親和性ドメインは、結合相手と相互作用し得るペプチド配列、例えば、識別または精製に有用な固体支持体上で固定化されるもの等、を含む。ヒスチジン等の、複数の連続的単一アミノ酸をコードするDNA配列は、発現タンパク質に融合されると、ニッケルセファロース等の樹脂カラムへの高親和性結合による、組み換えタンパク質の一工程精製に使用され得る。例示的な親和性ドメインは、His5(HHHHH)(SEQ ID NO:124)、HisX6(HHHHHH)(SEQ ID NO:125)、C−myc(EQKLISEEDL)(SEQ ID NO:4)、Flag(DYKDDDDK)(SEQ ID NO:123)、Strepタグ(WSHPQFEK)(SEQ ID NO:126)、赤血球凝集素、例えばHAタグ(YPYDVPDYA)(SEQ ID NO:122)、GST、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、RYIRS(SEQ ID NO:127)、Phe−His−His−Thr(SEQ ID NO:128)、キチン結合ドメイン、S−ペプチド、T7ペプチド、SH2ドメイン、C−end RNAタグ、
;カルシウム結合タンパク質、例えばカルモジュリン、トロポニンC、カルシニューリンB、ミオシン軽鎖、レコベリン、S−モジュリン、ビジニン、VILIP、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、S100タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンD9K、カルビンジンD28K、及びカルレチニンからのもの等の、例えば亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメインのような、金属結合ドメイン;インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、MyoD、Id、ロイシンジッパー配列、及びマルトース結合タンパク質を含む。
好適な検出可能シグナル生成タンパク質は、例えば、蛍光タンパク質、検出可能シグナルを生成物として生成する反応を触媒する酵素等を含む。
特定の例では、CARのポリペプチド、例えばCARドメインの配列は、部位特異的組み換え技術の使用を通して、細胞内で再配置または欠失させ得る。特定の実施形態では、特定のCARへの細胞活性化関連応答は、部位特異的組み換えによって変更され得、例えば、第1の活性化関連応答を誘発するCARの第1の細胞内シグナル伝達ドメインは、第2の活性化関連応答を誘発する第2の細胞内シグナル伝達ドメインと交換され得る。特定の例では、CARの特定の二量体化剤への応答は、部位特異的組み換えによって変更され得、例えば、第1の二量体化剤の存在下でCARの二量体化を引き起こす第1の二量体化剤結合対は、第2の二量体化剤の存在下でCARの二量体化を引き起こす第2の二量体化剤結合対と交換され得る。当業者には明確であるように、部位特異的組み換えは、CARの任意のドメインまたは配列を、本明細書に開示される任意の他のドメインまたは配列と交換するために、細胞内で使用され得る。さらに、当業者に明確であるように、部位特異的組み換えは、CARの任意のドメインまたは配列を欠失させるために細胞内で使用され得る。配列及びドメインのかかる交換及び切除は、当業者に既知であり、例えば、Tone et al.(2013)Biotechnology and Bioengineering,3219−3226に記載されるシグナロボディ内のドメイン切り替えを参照されたく、該文献の開示は参照により本明細書で開示される。インビボで部位特異的組み換えを行うための機構及び要件は、当業者に既知であり、例えば、Grindley et al.(2006)Annual Review of Biochemistry,567−605及びTropp(2012)Molecular Biology(Jones&Bartlett Publishers,Sudbury,MA)を参照されたく、該文献の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、本開示のヘテロ二量体の条件付活性CARの第1及び/または第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本開示のヘテロ二量体の条件付活性CARの第1及び/または第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、いくつかの実施形態では、例えば組み換え発現ベクターを含む、DNAであり得る。本開示のヘテロ二量体の条件付活性CAR の第1及び/または第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、いくつかの実施形態では、RNA、例えばインビトロ合成RNAであり得る。
本開示は、本開示のヘテロ二量体の条件付活性CARを生成するように遺伝子改変された哺乳類細胞を提供する。
本開示は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボで、免疫細胞を活性化する方法を提供する。本方法は、概して、免疫細胞(インビトロ、インビボ、またはエクスビボ)を二量体化剤及び抗原と接触させることを含み、免疫細胞は本開示のヘテロ二量体の条件付活性CARを生成するように遺伝子改変される。二量体化剤及び抗原の存在下で、ヘテロ二量体の条件付活性CARは二量体化して、免疫細胞を活性化し、それにより活性化された免疫細胞を生成する。免疫細胞は、例えば、細胞毒性Tリンパ球、NK細胞、CD4+T細胞、T制御性(Treg)細胞等を含む。
本開示は、条件付で活性化可能な細胞を生成する方法を提供する。本方法は、概して、哺乳類細胞を、本開示のヘテロ二量体の条件付活性CARをコードするヌクレオチド配列を含む、発現ベクターまたはRNA(例えばインビトロ転写RNA)で遺伝子改変することを含む。遺伝子改変され多細胞は、a)CARの第1のポリペプチドが結合する抗原、及びb)二量体化剤(dimerizer)(二量体化剤(dimerizing agent))の存在下で、条件付で活性化可能である。遺伝子改変は、インビボ、インビトロ、またはエクスビボで実行され得る。細胞は、免疫細胞(例えば、Tリンパ球またはNK細胞)、幹細胞、前駆細胞等であり得る。
本開示は、本願のCARを使用する様々な治療方法を提供する。
本開示のCARは、Tリンパ球またはNK細胞内に存在する場合、標的細胞に対する細胞毒性を媒介することができる。本開示のCARは、標的細胞上に存在する抗原に結合し、それにより、CARを生成するように遺伝子改変されたTリンパ球またはNK細胞による標的細胞の死滅を媒介する。CARの抗原結合ドメインは、標的細胞の表面に存在する抗原に結合する。
本願の方法は、炎症状態及び自己免疫疾患を治療するためにも使用することができる。本願のCARは、免疫調節方法における使用のために、Tヘルパー細胞またはTregにおいて発現される。免疫調節方法は、例えば、哺乳類対象における病原体に対する免疫応答を強化すること、免疫無防備状態の対象における免疫応答を強化すること、炎症応答を低減させること、例えば自己免疫疾患を治療するために、哺乳類対象における自己抗原への免疫応答を低減すること、臓器または組織拒絶反応を低減するために、哺乳類対象における移植された臓器または組織への免疫応答を低減させること、を含む。
上記のように、本開示の治療方法は、それを必要とする個体への二量体化剤の有効量の投与を含み、かつ、抗原の投与も含み得る。
本願の方法において、二量体化剤は、所望の治療効果または診断効果をもたらすことができる任意の便利な手段を使用して、宿主に投与することができる。よって、二量体化剤は治療的投与のための様々な製剤に組み込まれ得る。より具体的には、二量体化剤は、適切で医薬的に容認可能なキャリアまたは希釈剤との組み合わせにより医薬組成物に製剤され得、かつ、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射剤、吸入剤、及びエアロゾル等の、固体、半固体、液体、または気体形態の調製物に製剤され得る。
好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づき、主治医または他の有資格医療従事者によって判断され得る。医療当業者に公知であるように、任意の1人の患者に対する用量は、患者の大きさ、体の表面積、年齢、投与される具体的な二量体化剤、患者の性別、投与の時間及び経路、健康状態、ならびに同時に投与されている他の薬品を含む、多くの因子に依存する。二量体化剤は、投与1回当たり1 ng/kg体重〜20mg/kg体重、例えば0.1mg/kg体重〜10mg/kg体重、例えば0.5mg/kg体重〜5mg/kg体重の量で投与され得るが、しかしながら、特に前述の因子を考慮すると、この例示的な範囲未満またはこれを超える用量が想定される。投与計画が持続注入である場合、これは、1分につき体重1キログラム当たり1μg〜10mgの範囲でもあり得る。
二量体化剤は、インビボ及びエクスビボ方法、ならびに全身及び局所の投与経路を含む、任意の使用可能な方法及び薬品送達に好適な経路を使用して個体に投与される。
いくつかの実施形態では、二量体化剤は、標準的な癌療法にアジュバント療法として投与される。標準的な癌療法は、手術(例えば癌組織の手術による除去)、放射線療法、骨髄移植、化学療法による治療、抗体治療、生物学的応答改変物質治療、及び前述のものの特定の組み合わせを含む。
様々な対象が、癌を治療する本願の方法を用いた治療に好適である。好適な対象は、癌を有する、癌と診断された、癌を発症する危険性のある、癌を有したことがあり癌の再発の危険性がある、癌について二量体化剤以外の物質で治療されたことがありかかる治療に応答することができなかった、または癌について二量体化剤以外の物質で治療されたことがあるがかかる治療への初期応答の後に再発した、任意の個体、例えばヒトまたは非ヒト動物を含む。
材料及び方法
設計最適化プロセスを通して、抗ヒトCD19scFVが、CAR内の抗原認識ドメインとして選択された。図18A及び18Bは、数的に識別される2つのポリペプチドから成るそれぞれのCARの分子構造をまとめる。すべての膜アンカーポリペプチドは、ジスルフィド結合したホモ二量体である。膜アンカーポリペプチドは、図面を単純にするためにモノマーとして描写される。
非ヒトCD19scFVをコードする配列は、一構築物からクローン化された。ヒト4−1BB共刺激及びCD3ゼータITAMシグナル伝達鎖は、Open Biosystemsによって提供されたcDNAからクローン化した。FKBP及びFRBコード配列は、Addgeneによって提供されたプラスミドからクローン化された。
ヒト初代CD8+T細胞を、University Institutional Review Boardによって承認された通り、RosetteSep Human CD8+T Cell Enrichment Cocktail(STEMCELL Technologies、番号15063)を使用する負の選択によって、アフェレーシス(カリフォルニア州サンフランシスコのBlood Centers of the PacificからのTrima残差)の後に、匿名のドナーの血液から単離した。細胞は、X−VIVO15(Lonza、番号04−418Q)、5%のヒトAB血清(Valley Biomedical Inc.、番号HP1022)、10mMのN−アセチルL−システイン(Sigma−Aldrich、番号A9165)、及び100IU/mLの組み換えヒトIL−2(NCI/BRB Preclinical Repository)、から成るヒトT細胞培地において培養された。NFAT活性化の際に緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するジャーカット細胞株を、10%のウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン、及びストレプトマイシンを添加したRPMI−1640培地中で維持した。U.PennからのK562標的細胞を、10%のFBSを添加したIMDM中で培養した。
汎親和性VSV−G偽型レンチウイルスを、pHR'SIN:CSW導入遺伝子発現ベクター、ウイルスパッケージングプラスミド、pCMVdR8.91、及びpMD2.Gと、同時形質移入された、Lenti−X293T細胞(Clontech Laboratories、番号632180)から、Lipofectamine LTX(Life Technologies、番号15338)を使用して、生成した。感染培地上清を形質移入の48時間後に採取し、導入に直接使用した。
CARを発現するジャーカットCD4+T細胞を、U.Pennからのコグネイトまたは非コグネイトK562標的細胞と、1:2のエフェクター:標的比で混合した。ラパログA/C Heterodimerizer(Clontech Laboratories、番号635055)を連続的に培地中で希釈し、反応混合物に加えた。20〜24時間インキュベートした後、培地上清を採取し、BD OptEIA Human IL−2 ELISA Set(BD Biosciences、番号555190)で分析した。フローサイトメトリーを行い、CAR活性の別個のインジケータとして、ジャーカット細胞におけるNFAT依存性GFPレポーター発現を定量化した。
コグネイト及び非コグネイトK562標的細胞を、混合物中の両方の種類の細胞がフローサイトメトリーによって同時に定量化され得るように、明確な蛍光タンパク質を発現するように操作した。標的細胞種類を、1:1比で混合し、ヒト初代CD8+エフェクターT細胞と、5:2のエフェクター:標的比で同時インキュベートした。100IU/mLのヒトIL−2及び様々な量のラパログ(Clontech Laboratories、番号635055)を、反応混合物に加えた。24時間インキュベートした後、試料を400gで5分間遠心分離した。ペレット状の細胞を、洗浄緩衝剤(PBS+0.5%のBSA+0.1%のアジ化ナトリウム)中で再懸濁し、フローサイトメトリーの前に、同等の量のBD Cytofix(BD cat、番号554655)で固定した。エフェクター細胞の方向付け直された細胞毒性活性を列挙するために、生存するコグネイト標的細胞と非コグネイト標的細胞との比をそれぞれの試料について計算した。
様々なCAR構築物によって引き出されたIL−2生成を評価した。データは図12に提供される。
材料及び方法
複数のキメラ抗原受容体構築物が作製され試験された。ここに示される構築物は、3つの異なる抗ヒトメソテリンscFvを抗原認識ドメインとしてコードする。図19A、19B、及び19Cは、それぞれのCARが2つのポリペプチドを含む、それぞれの抗ヒトメソテリンCARの分子構造をまとめる。それぞれの抗ヒトメソテリンCARの細胞内部分は、2つの4−1BB共刺激ドメイン、FKBP及びFRB二量体化剤結合対、ならびにITAM細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ここに示される3つの異なる抗原認識ドメインは、抗メソテリンHN1scFv、SS1scFv、及びm912scFvである。すべての膜アンカーポリペプチドは、ジスルフィド結合したホモ二量体である。
抗メソテリンをコードする配列は、構築物からクローン化したか、またはPCRによって遺伝子アセンブリを介して合成した。ヒト4−1BB共刺激及びCD3ゼータITAMシグナル伝達鎖は、Open Biosystemsによって提供されたcDNAからクローン化した。HN1scFvコード配列、SS1scFvコード配列、及びm912scFvコード配列は、PCRによって合成され、いくつかの場合では、コドン最適化された。FKBP及びFRBコード配列は、Addgeneプラスミドからクローン化した。
NFAT活性化の際にGFPを発現するジャーカット細胞株を、10%のFBS、ペニシリン、及びストレプトマイシンを添加したRPMI−1640培地中で維持した。K562標的細胞を、10%のウシ胎児血清(FBS)を添加したIMDM中で培養した。
汎親和性VSV−G偽型レンチウイルスを、pHR'SIN:CSW導入遺伝子発現ベクター、ウイルスパッケージングプラスミド、pCMVdR8.91、及びpMD2.Gと、同時形質移入された、Lenti−X293T細胞(Clontech Laboratories、番号632180)から、Lipofectamine LTX(Life Technologies、番号15338)を使用して、生成した。感染培地上清を形質移入の48時間後に採取し、導入に直接使用した。
CARを発現するジャーカットCD4+T細胞を、コグネイトまたは非コグネイトK562標的細胞と、1:2のエフェクター:標的比で混合した。ラパログA/C Heterodimerizer(Clontech Laboratories、番号635055)を連続的に培地中で希釈し、反応混合物に加えた。20〜24時間インキュベートした後、培地上清を採取し、BD OptEIA Human IL−2 ELISA Set(BD Biosciences、番号555190)で分析した。
抗メソテリンCAR構築物によって引き出されたIL−2生成を評価した。データは図19D〜Fに提供される。
材料及び方法
図20Aは、本願のジベレリン酸二量体化剤CARの分子構造をまとめる。抗原結合部分は、抗ヒトCD19scFvを含む。細胞内部分は、2つの4−1BB共刺激ドメイン、GID1及びGAI二量体化剤結合対、ならびにITAM細胞内シグナル伝達ドメインを含む。すべての膜アンカーポリペプチドは、ジスルフィド結合したホモ二量体である。
ジベレリン酸二量体化剤CARをコードする配列を構築物からクローン化した。抗CD19scFvをプラスミドからクローン化した。ヒト4−1BB共刺激及びCD3ゼータITAMシグナル伝達鎖は、Open Biosystemsによって提供されたcDNAからクローン化した。GID1及びGAIコード配列を、Addgeneプラスミドからクローン化した。標準的な分子クローン化技術(ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、制限消化、結紮等)が、レンチウイルス発現プラスミドを生成するために適用された。
NFAT活性化の際にGFPを発現するジャーカット細胞株を、10%のFBS、ペニシリン、及びストレプトマイシンを添加したRPMI−1640培地中で維持した。K562標的細胞を、10%のウシ胎児血清(FBS)を添加したIMDM中で培養した。
汎親和性VSV−G偽型レンチウイルスを、pHR'SIN:CSW導入遺伝子発現ベクター、ウイルスパッケージングプラスミド、pCMVdR8.91、及びpMD2.Gと、同時形質移入された、Lenti−X293T細胞(Clontech Laboratories、番号632180)から、Lipofectamine LTX(Life Technologies、番号15338)を使用して、生成した。感染培地上清を形質移入の48時間後に採取し、導入に直接使用した。
CARを発現するジャーカットCD4+T細胞を、コグネイトまたは非コグネイトK562標的細胞と、1:2のエフェクター:標的比で混合した。エタノール(Toronto Research Chemicals、番号G377500)中で予め溶解させたジベレリン酸−3アセトキシメチルエステル(ジベレリン酸−3AM) を成長培地中で希釈し反応混合物に加えた。ジベレリン酸(ジベレリン酸−3AM)を10mMで使用した。20〜24時間インキュベートした後、培地上清を採取し、BD OptEIA Human IL−2 ELISA Set(BD Biosciences、番号555190)で分析した。
ジベレリン酸二量体化剤CAR構築物によって引き出されたIL−2生成を評価した。データは図20に提供される。
材料及び方法
複数のキメラ抗原受容体構築物を、4−1BB共刺激ドメインを様々な他の共刺激ドメインで交換したことを除き、本質的に実施例1について記載した通りに作製した。図21A及び21Bは、ここに記載されるCARの分子構造をまとめる。
抗ヒトCD19scFvをコードする配列を、プラスミドからクローン化した。ヒトCD3ゼータITAMシグナル伝達鎖、ならびにヒト共刺激ドメインCD28及びOX−40コード配列を、Open Biosystemsによって提供されたcDNAからクローン化した。FKBP及びFRBコード配列は、Addgeneからのプラスミドからクローン化された。
エフェクター及び標的細胞を、CD28及びOX−40共刺激ドメインを含む記載されるオンスイッチCAR構築物(図21A〜B、それぞれ構築物「365+367」及び「399+400」)、ならびに対応する従来のCAR対照物(図21C〜D、それぞれ構築物「366」及び「398」)を使用して、実施例1に従って培養及び形質移入した。IL−2生成、NFAT活性アッセイ、及びフローサイトメトリーベースのアッセイも、実施例1について記載されるように、構築物を含むCD28共刺激ドメイン及び構築物を含むOX−40共刺激ドメインを用いて、行うことができる。あるいは、CD28及びOX−40共刺激ドメインを含むオンスイッチCAR構築物のサブユニットは、実施例1からの構築物のサブユニットと対になり得る(例えば「197+367」、「365+206」、「197+400」、「399+206」等)。
オンスイッチCARは、標的腫瘍細胞の死滅をインビボで媒介する能力について評価され得る。オンスイッチCARを発現するT細胞の注射によって引き出されるインビボでの腫瘍細胞の死滅を評価する。インビトロでコグネイト抗原を発現することが確認されており、かつ、対応するCARを発現するCD8+T細胞によって死滅し得る腫瘍細胞株を使用する。生物発光撮像によりインビボで腫瘍量を定量化することを可能にするために、ホタルまたはウミシイタケルシフェラーゼのいずれかを発現するように操作された腫瘍細胞を使用することができる。腫瘍細胞を、免疫無防備状態のマウス(例えば6〜10週齢の雌のNOD 重症複合免疫不全ガンマ(NSG)マウス)に、皮下腫瘍モデルについては皮下に、または全身腫瘍モデルについては静脈内に、のいずれかで注入する。腫瘍移植の方法及び移植する腫瘍細胞の最適数は、使用される腫瘍細胞株に最適な条件に基づき得る。腫瘍量は、生物発光撮像によって、及び適用可能であればキャリパー測定によって、一週間に2回モニタすることができる。腫瘍量が検出可能になったらただちに、オンスイッチCARを発現する合計0.5〜2.5×10^7のT細胞(1:1のCD4+:CD8+)を、マウスに静脈内注入し、治療を開始する。二量体化小分子薬(例えばラパログ)をビヒクル配合物中で腹腔内投与する。オンスイッチCARを発現するT細胞を、抗腫瘍効果を増強するために、実験の間繰返し注入することができる。インターロイキン−2(IL−2)を、抗腫瘍効果を増強するために投与することができる。
Claims (36)
- ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)であって、
a)第1のポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバーと、
ii)第1の調節ドメインと、
iii)二量体化対の第1のメンバーと、
iv)特異的結合対の前記第1のメンバーと前記第1の調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメインと
を含む、第1のポリペプチド;及び
b)第2のポリペプチドであって、
i)膜貫通ドメインと、
ii)第2の調節ドメインと、
iii)前記二量体化対の第2のメンバーと、
iv)細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む、前記第2のポリペプチド
を含むか、または
a)第1のポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバーと、
ii)調節ドメインと、
iii)二量体化対の第1のメンバーと、
iv)特異的結合対の前記第1のメンバーと前記調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメインと
を含む、第1のポリペプチド;及び
b)第2のポリペプチドであって、
i)前記二量体化対の第2のメンバーと、
ii)細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む、第2のポリペプチド
を含む、前記ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)。 - 前記第1のポリペプチドが、前記特異的結合対の前記第1のメンバーと前記膜貫通ドメインとの間に介在するヒンジ領域を含む、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、抗体もしくは抗体断片、リガンド、または受容体である、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記ヒンジ領域が免疫グロブリンIgGヒンジ領域またはCD8由来のヒンジである、請求項2に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記第1及び第2の調節ドメインが、4−1BB(CD137)、CD28、ICOS、BTLA、OX−40、CD27、CD30、GITR、HVEM、DAP10、DAP12、及びCD28から選択される、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ZAP70及びCD3−ゼータから選択される、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)を含む、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記二量体化対の前記第1及び第2のメンバーが、小分子二量体化剤の存在下でホモ二量体を形成する、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記二量体化対の前記第1及び第2のメンバーが、小分子二量体化剤の存在下でヘテロ二量体を形成する、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記二量体化対の前記第1及び第2のメンバーが、
a)FK506結合タンパク質(FKBP)及びFKBP、
b)FKBP及びカルシニューリン触媒サブユニットA(CnA)、
c)FKBP及びシクロフィリン、
d)FKBP及びFKBP−ラパマイシン関連タンパク質(FRB)、
e)ジャイレースB(GyrB)及びGryB、
f)ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)及びDHFR、
g)DmrB及びDmrB、
h)PYL及びABI、
i)Cry2及びCIP、
j)GAI及びGID1
から選択される、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。 - i)前記第1及び第2の調節ドメインが4−1BBに由来し、
ii)前記二量体化対の前記第1及び第2のメンバーがFKBP及びFRBであり、かつ
ii)前記シグナル伝達ドメインがITAMを含む、
請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。 - 前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、一本鎖Fvである、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、細胞上、固体表面上、または脂質二重層に存在するエピトープに結合する、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 前記細胞が癌細胞である、請求項13に記載のヘテロ二量体の条件付活性CAR。
- 請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CARを生成するように遺伝子改変された、哺乳類細胞。
- 幹細胞、前駆細胞、または幹細胞もしくは前駆細胞から誘導された細胞である、請求項15に記載の細胞。
- Tリンパ球またはNK細胞である、請求項15に記載の細胞。
- 請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CARをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 前記ヌクレオチド配列が、Tリンパ球特異的プロモーターまたはNK細胞特異的プロモーターに機能的に連結される、請求項18に記載の核酸。
- インビトロ転写RNAである、請求項18に記載の核酸。
- 請求項18に記載の核酸を含む、組み換え発現ベクター。
- Tリンパ球を二量体化剤及び特異的結合対の第2のメンバーと接触させる工程を含む、Tリンパ球を活性化する方法であって、前記Tリンパ球が、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CARを生成するように遺伝子改変され、前記二量体化剤及び特異的結合対の前記第2のメンバーの存在下で、前記ヘテロ二量体の条件付活性CARが二量体化して、前記Tリンパ球を活性化し、それにより活性化されたTリンパ球を生成する、前記方法。
- 特異的結合対の前記第2のメンバーが抗原である、請求項22に記載の方法。
- 前記接触がインビボで生じる、請求項22に記載の方法。
- 前記活性化されたTリンパ球が標的細胞の死滅を媒介する、請求項22に記載の方法。
- 前記活性化されたTリンパ球が、IL−2及び/またはIFN−γを生成する、請求項22に記載の方法。
- 前記標的細胞が癌細胞である、請求項25に記載の方法。
- 前記ヘテロ二量体の条件付活性CARの前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、癌細胞上のエピトープに対して特異的な抗体である、請求項22に記載の方法。
- 請求項15に記載の細胞を作製する方法であって、哺乳類細胞を、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CARをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターで遺伝子改変する工程、または哺乳類細胞を、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CARをコードするヌクレオチド配列を含むRNAで遺伝子改変する工程を含む、前記方法。
- 前記遺伝子改変がエクスビボで実行される、請求項29に記載の方法。
- 前記細胞が、Tリンパ球、幹細胞、NK細胞、前駆細胞、幹細胞由来の細胞、または前駆細胞由来の細胞である、請求項29に記載の方法。
- 個体における癌を治療する方法であって、
i)前記個体から得られたTリンパ球を、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CARをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターで遺伝子改変する工程であって、前記ヘテロ二量体の条件付活性CARの抗原結合ドメインが、前記個体における癌細胞上のエピトープに対して特異的であり、かつ前記遺伝子改変がエクスビボで実行される、工程;
ii)前記遺伝子改変されたTリンパ球を前記個体に導入する工程;ならびに
iii)前記個体に、有効量の二量体化剤を投与する工程であって、前記二量体化剤が前記ヘテロ二量体の条件付活性CARの二量体化を誘導し、前記二量体化が前記遺伝子改変されたTリンパ球の活性化及び前記癌細胞の死滅を提供し、それにより前記癌を治療する工程
を含む、前記方法。 - 前記二量体化剤がラパログである、請求項32に記載の方法。
- 宿主細胞を二量体化剤及び特異的結合対の第2のメンバーと接触させる工程を含む、宿主細胞の活性を調節する方法であって、Tリンパ球が、請求項1に記載のヘテロ二量体の条件付活性CARを生成するように遺伝子改変され、かつ前記二量体化剤及び特異的結合対の前記第2のメンバーの存在下で、前記ヘテロ二量体の条件付活性CARが二量体化して、宿主細胞の少なくとも1つの活性を調節する、前記方法。
- 前記活性が、増殖、細胞生存、アポトーシス、遺伝子発現、または免疫活性化である、請求項34に記載の方法。
- 特異的結合対の前記第2のメンバーが抗原である、請求項34に記載の方法。
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