JP2019068822A5

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Publication number: JP2019068822A5
Application number: JP2018230498A
Authority: JP
Filing date: 2018-12-10
Publication date: 2019-06-27
Anticipated expiration: 2034-02-14

Claims

ａ）
ｉ）特異的結合対の細胞外の第１のメンバーと、
ii）二量体化対の第１のメンバーと、
iii）膜貫通ドメインと
を含む、第１のポリペプチド；及び
ｂ）
ｉ）前記二量体化対の第２のメンバーと、
ii）細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む、第２のポリペプチド
を含み、第１のポリペプチド及び／または第２のポリペプチドが細胞内共刺激ドメインを含む、ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、第１及び第２のポリペプチドが、二量体化剤の存在下でヘテロ二量体を形成し、かつヘテロ二量体が、特異的結合対の第２のメンバーの存在下で活性化される、前記ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
前記特異的結合対の前記第１のメンバーが、抗体もしくは抗体断片、リガンド、または受容体である、請求項１に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記特異的結合対の前記第１のメンバーが、一本鎖Ｆｖである、請求項２に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記共刺激ドメインが、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＯＸ−４０、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、及びＣＤ２８から選択される、請求項１に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＺＡＰ７０及びＣＤ３−ゼータから選択される、請求項１に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記細胞内シグナル伝達ドメインが免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む、請求項１に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記二量体化対の前記第１及び第２のメンバーが、
ａ）ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）及びＦＫＢＰ、
ｂ）ＦＫＢＰ及びカルシニューリン触媒サブユニットＡ（ＣｎＡ）、
ｃ）ＦＫＢＰ及びシクロフィリン、
ｄ）ＦＫＢＰ及びＦＫＢＰ−ラパマイシン関連タンパク質（ＦＲＢ）、
ｅ）ジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）及びＧｒｙＢ、
ｆ）ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）及びＤＨＦＲ、
ｇ）ＤｍｒＢ及びＤｍｒＢ、
ｈ）ＰＹＬ及びＡＢＩ、
ｉ）Ｃｒｙ２及びＣＩＰ、ならびに
ｊ）ＧＡＩ及びＧＩＤ１
から選択される、請求項１に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
請求項１に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含むように遺伝子改変された、哺乳類細胞。
免疫細胞である、請求項８に記載の細胞。
細胞毒性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｔヘルパー細胞、またはＴ制御性細胞である、請求項９に記載の細胞。
請求項１に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸または組み換え発現ベクター。
ａ）
ｉ）ＣＤ１９またはＢ細胞によって発現される抗原に特異的に結合する、一本鎖抗体可変領域を含む細胞外抗原結合ドメインと、
ii）二量体化対の第１のメンバーと、
iii）膜貫通ドメインと
を含む、第１のポリペプチド；及び
ｂ）
ｉ）膜貫通ドメインと
ii）前記二量体化対の第２のメンバーと、
iii）細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む、第２のポリペプチド
を含み、第１のポリペプチド及び／または第２のポリペプチドが細胞内共刺激ドメインを含む、ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、第１及び第２のポリペプチドが、二量体化剤の存在下でヘテロ二量体を形成し、かつヘテロ二量体が、ＣＤ１９またはＢ細胞によって発現される抗原の存在下で活性化される、前記ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
請求項１２に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含むように遺伝子改変された、哺乳類細胞。
免疫細胞である、請求項１３に記載の細胞。
請求項１２に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸または組み換え発現ベクター。
ａ）
ｉ）ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３８、ＣＤ３０、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＥＲＢＢ２、ＣＡ１２５、ＭＵＣ−１、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＣＤ４４表面接着分子、メソテリン、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、血管内皮成長因子受容体−２（ＶＥＧＦＲ２）、高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＩＬ−１３Ｒ−ａ２、およびＧＤ２からなる群より選択される抗原に特異的に結合する、一本鎖抗体可変領域を含む細胞外抗原結合ドメインと、
ii）二量体化対の第１のメンバーと、
iii）膜貫通ドメインと
を含む、第１のポリペプチド；及び
ｂ）
ｉ）膜貫通ドメインと
ii）前記二量体化対の第２のメンバーと、
iii）細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む、第２のポリペプチド
を含み、第１のポリペプチド及び／または第２のポリペプチドが細胞内共刺激ドメインを含む、ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、第１及び第２のポリペプチドが、二量体化剤の存在下でヘテロ二量体を形成し、かつヘテロ二量体が、前記抗原の存在下で活性化される、前記ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
請求項１６に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含むように遺伝子改変された、哺乳類細胞。
免疫細胞である、請求項１７に記載の細胞。
請求項１６に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸または組み換え発現ベクター。
ａ）
ｉ）特異的結合対の細胞外の第１のメンバーと、
ii）第１の細胞内共刺激ドメインと、
iii）二量体化対の第１のメンバーと、
iv）膜貫通ドメインと
を含む、第１のポリペプチド；及び
ｂ）
ｉ）膜貫通ドメインと
ii）第２の細胞内共刺激ドメインと、
iii）前記二量体化対の第２のメンバーと、
iv）細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む、第２のポリペプチド
を含む、ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、第１及び第２のポリペプチドが、二量体化剤の存在下でヘテロ二量体を形成し、かつヘテロ二量体が、特異的結合対の第２のメンバーの存在下で活性化される、前記ヘテロ二量体の条件付活性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
前記第１及び第２の細胞内共刺激ドメインが、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＯＸ−４０、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、及びＣＤ２８から選択される、請求項２０に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＺＡＰ７０及びＣＤ３−ゼータから選択される、請求項２１に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記第１の細胞内共刺激ドメインと前記第２の細胞内共刺激ドメインが同じである、請求項２０に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記第１のポリペプチドが、アミノ末端からカルボキシル末端への順で、特異的結合対の細胞外の第１のメンバー、膜貫通ドメイン、第１の細胞内共刺激ドメイン、及び二量体化対の第１のメンバーを含み、かつ
前記第２のポリペプチドが、アミノ末端からカルボキシル末端への順で、膜貫通ドメイン、第２の細胞内共刺激ドメイン、二量体化対の第２のメンバー、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、
請求項２３に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記第１及び第２の細胞内共刺激ドメインが、両方４−１ＢＢドメインであるか、両方ＣＤ２８ドメインであるか、または両方ＯＸ−４０ドメインである、請求項２４に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３−ゼータドメインである、請求項２５に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲ。
請求項１に記載のヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターで遺伝子改変されたＴ制御性細胞またはＴヘルパー細胞を含み、二量体化剤と組み合わせて使用される、個体における自己免疫疾患を治療するための医薬組成物であって、
前記ヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲの前記特異的結合対の第１のメンバーが、前記個体における自己抗原に特異的であり、
前記Ｔ制御性細胞またはＴヘルパー細胞が前記個体に由来し、
前記二量体化剤が前記ヘテロ二量体の条件付活性ＣＡＲの二量体化を誘導し、前記二量体化および特異的結合対の第１のメンバーの前記自己抗原への結合が、前記遺伝子改変されたＴ制御性細胞またはＴヘルパー細胞の活性化を提供する、
前記医薬組成物。
前記二量体化剤がラパログである、請求項２７に記載の医薬組成物。