JP7132249B2 - キメラ抗原受容体(car)を含む細胞 - Google Patents
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Description
(i)抗原結合ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体(CAR);
(ii)第1の二量体化ドメインを含む膜テザリング成分;および
(iii)シグナル減弱ドメイン(SDD)と、膜テザリング成分の第1の二量体化ドメインに特異的に結合する第2の二量体化ドメインとを含むシグナル減弱成分(SDC)
を含む、細胞を提供する。
(i)本発明の第1の態様に定義されるキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列;
(ii)本発明の第1の態様に定義される膜テザリング成分(MTC)をコードする第2の核酸配列;および
(iii)本発明の第1の態様に定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする第3の核酸配列
を含む、核酸構築物を提供する。
(i)本発明の第1の態様に定義されるキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列;
(ii)本発明の第1の態様に定義される膜テザリング成分(MTC)をコードする第2の核酸配列;および
(ii)本発明の第1の態様に定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする第3の核酸配列
を含む、核酸配列のキットを提供する。
(i)本発明の第1の態様に定義されるキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む第1のベクター;
(ii)本発明の第1の態様に定義される膜テザリング成分(MTC)をコードする核酸配列を含む第2のベクター;および
(ii)本発明の第1の態様に定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする核酸配列を含む第3のベクター
を含む、ベクターのキットを提供する。
(i)細胞含有試料を単離するステップ;
(ii)本発明の第2の態様による核酸構築物、本発明の第3の態様による核酸配列のキット;本発明の第4の態様によるベクターまたは本発明の第5の態様によるベクターのキットで、細胞を形質導入またはトランスフェクトするステップ;および
(iii)(ii)からの細胞を被験体に投与するステップ
を含み得る。
(ii)シグナル減弱ドメイン(SDD)と、CARの第1の二量体化ドメインに特異的に結合する第2の二量体化ドメインとを含むシグナル減弱成分(SDC)
を含む、細胞。
(ii)任意の先行するパラグラフに定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする第2の核酸配列
を含む、核酸構築物。
AgBD-TM-DD1-endo-coexpr-SDD-DD2;
AgBD-TM-endo-DD1-coexpr-SDD-DD2;
SDD-DD2-coexpr-AgBD-TM-DD1-endo;
SDD-DD2-coexpr-AgBD-TM-endo-DD1;
AgBD-TM-DD1-endo-coexpr-DD2-SDD;
AgBD-TM-endo-DD1-coexpr-DD2-SDD;
DD2-SDD-coexpr-AgBD-TM-DD1-endo;および
DD2-SDD-coexpr-AgBD-TM-endo-DD1のうちの1つを有し、
AgBDは、CARの抗原結合ドメインをコードする配列であり、
TMは、CARの膜貫通ドメインをコードする配列であり、
DD1は、第1の二量体化ドメインをコードする配列であり、
Endoは、CARの細胞内シグナル伝達ドメインをコードする配列であり、
Coexprは、CARおよびSDCの共発現を可能とする配列であり、
SDDは、SDCのシグナル減弱ドメインをコードする配列であり、
DD2は、第2の二量体化ドメインをコードする配列である、
パラグラフ22に記載の核酸構築物。
(ii)パラグラフA1~A21のいずれかに定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする第2の核酸配列
を含む、核酸配列のキット。
(ii)パラグラフA1~A21のいずれかに定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする核酸配列を含む第2のベクター
を含む、ベクターのキット。
(ii)パラグラフA22またはA23に記載の核酸構築物、パラグラフA24に記載の核酸配列のキット;パラグラフA25に記載のベクターまたはパラグラフA26に記載のベクターのキットで、細胞を形質導入またはトランスフェクトするステップ;および
(iii)(ii)からの細胞を被験体に投与するステップ
を含む、パラグラフ28に記載の方法。
(iii)シグナル減弱ドメイン(SDD)および不安定化ドメインを含む膜にテザリングされたシグナル減弱成分(SDC)
を含む、細胞。
(ii)任意の先行するパラグラフに定義される膜にテザリングされたシグナル減弱成分(SDC)をコードする第2の核酸配列
を含む、核酸構築物。
(ii)パラグラフB1~B16のいずれかに定義される膜にテザリングされたシグナル減弱成分(SDC)をコードする第2の核酸配列
を含む、核酸配列のキット。
(ii)パラグラフB1~B16のいずれかに定義される膜にテザリングされたシグナル減弱成分(SDC)をコードする核酸配列を含む第2のベクター
を含む、ベクターのキット。
(ii)パラグラフB17に記載の核酸構築物、パラグラフB18に記載の核酸配列のキット;パラグラフB19に記載のベクターまたはパラグラフB20に記載のベクターのキットで、細胞を形質導入またはトランスフェクトするステップ;および
(iii)(ii)からの細胞を被験体に投与するステップ
を含む、パラグラフB23に記載の方法。
図1に図式的に示す古典的なCARは、キメラI型膜貫通タンパク質であり、細胞外抗原認識ドメイン(結合因子)を細胞内シグナル伝達ドメイン(エンドドメイン)に接続する。結合因子は、典型的に、モノクローナル抗体(mAb)に由来する単鎖可変断片(scFv)であるが、抗体様抗原結合部位を含む他のフォーマットまたは標的抗原のリガンドに基づき得る。スペーサードメインは、膜から結合因子を単離し、好適な配向とさせるために必要なことがある。使用される一般的なスペーサードメインは、IgG1のFcである。抗原に応じて、より小型のスペーサー、例えば、CD8αからのストーク(stalk)およびさらにはIgG1ヒンジ単独でさえも充分なことがある。膜貫通ドメインは、細胞膜中にタンパク質を係留し、スペーサーをエンドドメインに接続する。
抗原結合ドメインは、抗原を認識する古典的なCARの部分である。
膜貫通ドメインは、膜を通過する古典的なCARの配列である。それは疎水性アルファヘリックスを含み得る。膜貫通ドメインは、CD28に由来するものであってよく、これは良好な受容体安定性を与える。
CARは、シグナルペプチドを含んでよく、それにより、T細胞のような細胞中で発現された時に、新生タンパク質は小胞体およびその後に細胞表面に方向付けられ、そこで発現される。
CARは、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインと接続するスペーサー配列を含み得る。柔軟なスペーサーは、抗原結合ドメインが異なる方向に配向して結合を促進することを可能とする。
細胞内シグナル伝達ドメインは、古典的なCARのシグナル伝達部分である。
成分である膜テザリング成分はアンカーとして作用し、第1の二量体化ドメインおよびしたがってシグナル減弱成分を細胞膜の細胞内表面にテザリングさせる。
本発明の細胞のシグナル減弱成分(SDC)は、シグナル減弱ドメイン(SDD)および第2の二量体化ドメインを含む。第2の二量体化ドメインは、膜テザリング成分の第1の二量体化ドメインに特異的に結合する。
T細胞活性化の最初のステップは、TCRによる標的細胞上のペプチドMHC複合体の認識である。この初期事象は、TCR複合体中のCD3-ゼータの細胞質テールとのLckキナーゼの密接な会合を引き起こす。次いで、Lckは、CD3-ゼータの細胞質テール中の免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)をリン酸化し、ZAP70の動員を可能とする。ZAP70は、TCRの係合後のT細胞活性化において極めて重要な役割を果たすSH2含有キナーゼである。ZAP70中のタンデムなSH2ドメインは、リン酸化されたCD3に結合して、ZAP70がリン酸化され、Lckまたは他のZAP70分子によりトランスで活性化されることを結果としてもたらす。次いで、活性のZAP70は、下流の膜タンパク質、その中でも特に重要なものとして活性化T細胞のリンカー(LAT)タンパク質をリン酸化することができる。LATはスキャフォールドタンパク質であり、複数の残基におけるそのリン酸化により、LATは、Grb2、PLC-gおよびGrapなどのいくつもの他のSH2ドメイン含有タンパク質と相互作用することができ、これらのタンパク質は、LATにおけるリン酸化ペプチドを認識してT細胞活性化シグナルを下流に伝達し、最終的に一連のT細胞応答を結果としてもたらす。このプロセスは図7Aに要約される。
シグナル減弱成分のシグナル減弱ドメインは、ITAMを脱リン酸化することができるホスファターゼのようなホスファターゼを含み得る。
CD148は、PLCγ1およびLATのリン酸化および機能に干渉することによりTCRシグナル伝達を負に調節する受容体様タンパク質チロシンホスファターゼである。
全ての造血細胞上に存在するCD45は、これもまたPLCγ1をリン酸化することにより、シグナル伝達および機能的な応答を調節することができるタンパク質チロシンホスファターゼである。
Src相同性領域2ドメイン含有ホスファターゼ-1(SHP-1、PTPN6としても公知)は、タンパク質チロシンホスファターゼファミリーのメンバーである。
PTPN11、PTP-1DおよびPTP-2Cとしても公知のSHP-2は、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)ファミリーのメンバーである。PTPN6と同様に、SHP-2は、そのN末端における2つのタンデムなSH2ドメインおよびその後ろのタンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)ドメインからなるドメイン構造を有する。不活性状態において、N末端SH2ドメインは、PTPドメインに結合して活性部位への潜在的な基質の接近を遮断する。したがって、SHP-2は自己阻害される。標的ホスホチロシル残基に結合すると、N末端SH2ドメインはPTPドメインから解放され、自己阻害を緩和することにより酵素を触媒的に活性化させる。
シグナル減弱成分のシグナル減弱ドメインは、T細胞シグナル伝達を阻害する免疫調節分子のエンドドメインの全体または部分を含み得る。例えば、シグナル減弱ドメインは、T細胞活性化を阻害する免疫阻害受容体からのエンドドメインを含み得る。阻害性受容体は、CTLA4、PD-1、LAG-3、2B4、BTLA 1、CD28、ICOS、CD33、CD31、CD27、CD30、GITRまたはHVEMまたはシグレック-5、6、7、8、9、10もしくは11のようなCD28またはシグレックファミリーのメンバーであり得る。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞増殖、分化、有糸分裂サイクル、および発がん性形質転換などの様々な細胞プロセスを調節するシグナル伝達分子である。非受容体(または細胞質)PTKのN末端部分は、2つのタンデムなSrcホモログ(SH2)ドメインを含有し、これらは、タンパク質ホスホチロシン結合ドメインとして作用し、このPTKのその基質との相互作用を媒介する。チロシンプロテインキナーゼはプロテインキナーゼのサブクラスであり、リン酸基がタンパク質上のアミノ酸チロシンに取り付けられる。
シグナル減弱ドメインは、CARの細胞内シグナル伝達ドメインの完全または部分的な除去を引き起こすことによりCAR媒介性のCARシグナル伝達を妨げ得るか、低減させ得るかまたは遮断し得る。
プロテアーゼドメインは、例えば、特定の認識配列において切断することができる任意のプロテアーゼであり得る。そのため、プロテアーゼドメインは、特定の標的配列における切断を介して単一の標的ポリペプチドを2つの別個のポリペプチドに分離することを可能とする任意のプロテアーゼであり得る。
本発明の細胞において、膜テザリング成分は、第1の二量体化ドメインを含み、シグナル減弱成分は、第2の二量体化ドメインを含み、第1および第2の二量体化ドメインは、特異的に会合することができる。
第2の実施形態では、第1および第2の二量体化ドメインは、薬剤、すなわち、二量体化の「誘導因子」として作用する別個の分子の存在下でのみ二量体化することができる。
2095:K、P、TまたはA
2098:T、L、HまたはF
2101:WまたはF。
第3の実施形態では、第1および第2の二量体化ドメインは、薬剤の非存在下でのみ二量体化することができる。この実施形態では、第1の二量体化ドメインと第2の二量体化ドメインとの二量体化は、薬剤の存在により破壊される。したがって、薬剤は、膜テザリング成分およびシグナル減弱成分が解離することを引き起こす。
例えば、Tetリプレッサー(TetR)、TetR相互作用タンパク質(TiP)、テトラサイクリンシステムといった、ペプチドの共局在化を制御するための他の小分子システムが当該技術分野において公知である。
第1または第2の二量体化ドメインは、1つまたは複数のストレプトアビジン結合エピトープを含み得る。他の結合ドメインは、ビオチン模倣体を含み得る。
シグナル減弱成分はまた、不安定化ドメインを含む。タンパク質中の不安定化ドメインの存在は、タンパク質の安定性が小分子のような薬剤の存在に依存することを意味する。薬剤が存在する時にドメインは安定化され、タンパク質は正常なものとして発現される。薬剤の非存在下で、ドメインは不安定であり、タンパク質が不安定となることを引き起こし、それにより、それは崩壊し、かつ/または分解される。
本発明は、上記に定義されるようなキメラ抗原受容体(CAR);膜テザリング成分(MTC);およびシグナル減弱成分(SDC)のうちの1つまたは複数をコードする核酸配列を提供する。
AgB-スペーサー-TM-endo
(AgBは、抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサーは、スペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endoは、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列である。)
MLD-DD1;または
DD1-MLD
(MLDは、膜局在化ドメインをコードする核酸配列であり;
DD1は、第1の二量体化ドメインをコードする核酸配列である。)
SDD-DD2;または
DD2-SDD
(SDDは、シグナル減弱ドメインをコードする核酸配列であり;
DD2は、第2の二量体化ドメインをコードする核酸配列である。)
(i)キメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列;
(ii)膜テザリング成分(MTC)をコードする第2の核酸配列;および
(iii)シグナル減弱成分(SDC)をコードする第3の核酸配列
を含む、核酸構築物を提供する。
CAR-MTC-SDC;
CAR-SDC-MTC;
MTC-CAR-SDC;
MTC-SDC-CAR;
SDC-CAR-MTC;または
SDC-MTC-CAR
で存在してよい。
SFGmR.V5_タグ-CD22(2Ig)-CD19tm-RL-FRB-2A-FKBP12-L-CD148endo-2A-CAR
(「SFGmR」は、配列:
「V5_タグ-」は、配列:
「CD22(2Ig)」は、配列:
「CD19tm」は、配列:
「RL」は、配列:
「FRB」は、配列:
「2A」は、配列:
「FKBP12」は、配列:
「L」は、配列:
「CD148endo」は、配列:
「2A」は、配列:
「CAR」は、CD28-ゼータエンドドメインを有する第二世代抗CD19 CARであり、CARは、配列:
SFG.TIP-L(16aa)-CD148endo-2A-V5-タグ-CD22(2Ig)-CD19tm-RL-TetRB-2A-CAR
(「SFG」は、配列:
「TIP」は、配列:
「L」は、配列:
「CD148endo」は、配列:
「2A」は、配列:
「V5_タグ-」は、配列:
「CD22(2Ig)」は、配列:
「CD19tm」は、配列:
「RL」は、配列:
TetRBは、配列:
「2A」は、配列:
「CAR」は、CD28-ゼータエンドドメインを有する第二世代抗CD19 CARであり、CARは、配列:
本発明はまた、本発明の1つまたは複数の核酸配列を含むベクター、またはベクターのキットを提供する。そのようなベクターは、宿主細胞が上記に定義されるようなCAR、MTCおよび/またはSDCを発現するように宿主細胞中に核酸配列を導入するために使用され得る。
本発明は、減弱可能なCARシステムを含む細胞に関する。
(i)上記にリストされる被験体または他の供給源からの細胞含有試料を単離するステップ;および
(ii)上記に定義されるような1つまたは複数の核酸配列または核酸構築物で、細胞を形質導入またはトランスフェクトするステップ
により製造され得る。
本発明はまた、本発明の複数の細胞を含有する医薬組成物に関する。医薬組成物は、追加的に、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含み得る。医薬組成物は、必要に応じて、1つまたは複数のさらなる薬学的に活性のポリペプチドおよび/または化合物を含み得る。そのような処方物は、例えば、静脈内注入のために好適な形態であり得る。
本発明は、(例えば、上記されるような医薬組成物中の)本発明の細胞を被験体に投与するステップを含む、疾患を処置および/または予防するための方法を提供する。
(i)細胞含有試料を単離するステップ;
(ii)そのような細胞を、本発明により提供される核酸配列またはベクターで形質導入またはトランスフェクトするステップ;
(iii)(ii)からの細胞を被験体に投与するステップ
を伴い得る。
3シストロン性の構築物を、構造:
SFGmR.V5_タグ-CD22(2Ig)-CD19tm-RL-FRB-2A-FKBP12-L-CD148endo-2A-CAR
を有する単一の転写物として発現させる。
3シストロン性の構築物を、構造:
SFG.TIP-L(16aa)-CD148endo-2A-V5-タグ-CD22(2Ig)-CD19tm-RL-TetRB-2A-CAR
を有する単一の転写物として発現させる。
3シストロン性の構築物を、構造:
SFGmR.V5_タグ-CD22(2Ig)-TM-FRB-2A-FKBP12-CD148endo-2A-CAR
を有する単一の転写物として発現させた。
3シストロン性の構築物を、構造:
SFGmR.V5_タグ-CD22(2Ig)-TM-FRB-2A-FKBP12-CD148endo-2A-CAR
を有する単一の転写物として発現させた。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
(i)抗原結合ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体(CAR);
(ii)第1の二量体化ドメインを含む膜テザリング成分;および
(iii)シグナル減弱ドメイン(SDD)と、前記膜テザリング成分の前記第1の二量体化ドメインに特異的に結合する第2の二量体化ドメインとを含むシグナル減弱成分(SDC)
を含む、細胞。
(項目2)
前記SDDが、前記CARの前記細胞内シグナル伝達ドメインを阻害する、項目1に記載の細胞。
(項目3)
前記SDDが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を脱リン酸化することができるホスファターゼドメインを含む、項目2に記載の細胞。
(項目4)
前記SDDが、CD148またはCD45のエンドドメインを含む、項目3に記載の細胞。
(項目5)
前記SDDが、SHP-1またはSHP-2のホスファターゼドメインを含む、項目3に記載の細胞。
(項目6)
前記SDDが、免疫受容体チロシン阻害モチーフ(ITIM)を含む、項目2に記載の細胞。
(項目7)
前記SDDが、以下の阻害性受容体:PD1、BTLA、2B4、CTLA-4、GP49B、Lair-1、Pir-B、PECAM-1、CD22、シグレック7、シグレック9、KLRG1、ILT2、CD94-NKG2AおよびCD5のうちの1つからのエンドドメインを含む、項目6に記載の細胞。
(項目8)
前記SDDが、Srcプロテインキナーゼを阻害する、項目2に記載の細胞。
(項目9)
前記SDDが、Lckを阻害する、項目8に記載の細胞。
(項目10)
CSKのキナーゼドメインを含む、項目8または9に記載の細胞。
(項目11)
前記SDDが、前記CARの前記細胞内シグナル伝達ドメインの除去を引き起こす、項目1に記載の細胞。
(項目12)
前記SDDが、プロテアーゼを含み、前記CARが、プロテアーゼ切断部位を含む、項目11に記載の細胞。
(項目13)
前記SDDが、タバコエッチウイルスプロテアーゼ(TeV)を含む、項目12に記載の細胞。
(項目14)
前記第1の二量体化ドメインと前記第2の二量体化ドメインとの結合が、薬剤の存在または非存在により制御可能である、先行するいずれかの項目に記載の細胞。
(項目15)
前記第1の二量体化ドメインと前記第2の二量体化ドメインとの結合が、二量体化の化学的誘導剤(CID)の存在により誘導される、項目14に記載の細胞。
(項目16)
一方の二量体化ドメインが、FK506結合タンパク質(FKBP)を含み、他方の二量体化ドメインが、mTORのFRBドメインを含み、前記CIDが、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログである、項目15に記載の細胞。
(項目17)
前記第1の二量体化ドメインおよび前記第2の二量体化ドメインが、FK506結合タンパク質(FKBP)を含み、前記CIDが、FK1012である、項目15に記載の細胞。
(項目18)
前記第1の二量体化ドメインおよび前記第2の二量体化ドメインが、GyrBを含み、前記CIDが、クーママイシンまたはその誘導体である、項目15に記載の細胞。
(項目19)
一方の二量体化ドメインが、GAIを含み、他方の二量体化ドメインが、GID1を含み、前記CIDが、ジベレリンまたはその誘導体である、項目15に記載の細胞。
(項目20)
前記薬剤が、前記第1の二量体化ドメインと前記第2の二量体化ドメインとの結合を破壊する、項目14に記載の細胞。
(項目21)
一方の二量体化ドメインが、Tetリプレッサー(TetR)を含み、他方の二量体化ドメインが、TetR相互作用タンパク質(TiP)を含み、前記薬剤が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンまたはこれらのアナログである、項目20に記載の細胞。
(項目22)
前記膜テザリング成分が、膜貫通ドメインまたはミリストイル化配列を含む、先行するいずれかの項目に記載の細胞。
(項目23)
(i)先行するいずれかの項目に定義されるキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列;
(ii)先行するいずれかの項目に定義される膜テザリング成分(MTC)をコードする第2の核酸配列;および
(iii)先行するいずれかの項目に定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする第3の核酸配列
を含む、核酸構築物。
(項目24)
(i)項目1~22のいずれかに定義されるキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列;
(ii)項目1~22のいずれかに定義される膜テザリング成分(MTC)をコードする第2の核酸配列;および
(ii)項目1~22のいずれかに定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする第3の核酸配列
を含む、核酸配列のキット。
(項目25)
項目23に記載の核酸構築物を含む、ベクター。
(項目26)
(i)項目1~22のいずれかに定義されるキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む第1のベクター;
(ii)項目1~22のいずれかに定義される膜テザリング成分(MTC)をコードする核酸配列を含む第2のベクター;および
(ii)項目1~22のいずれかに定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする核酸配列を含む第3のベクターを含む、ベクターのキット。
(項目27)
項目1~22のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
(項目28)
疾患の処置および/または予防において使用するための、項目27に記載の医薬組成物。
(項目29)
項目27に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、疾患を処置および/または予防するための方法。
(項目30)
(i)細胞含有試料を単離するステップ;
(ii)項目23に記載の核酸構築物、項目24に記載の核酸配列のキット;項目25に記載のベクターまたは項目26に記載のベクターのキットで、前記細胞を形質導入またはトランスフェクトするステップ;および
(iii)(ii)からの前記細胞を被験体に投与するステップ
を含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
被験体において項目1~22のいずれかに記載の細胞の活性化を制御するための方法であって、第1の二量体化ドメインと第2の二量体化ドメインとの結合または解離を制御する薬剤を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目32)
項目1~22のいずれかに記載の細胞を含む、被験体においてCAR関連毒性を処置するための方法であって、第1の結合ドメインと第2の結合ドメインとの結合を誘導する薬剤を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目33)
前記CAR関連毒性が、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、または神経毒性である、項目32に記載の方法。
(項目34)
疾患の処置および/または予防のための医薬の製造における、項目27に記載の医薬組成物の使用。
(項目35)
前記疾患ががんである、項目28に記載の使用のための医薬組成物、項目29または30に記載の方法、あるいは項目34に記載の使用。
(項目36)
項目1~22のいずれかに記載の細胞を製造するための方法であって、項目23に記載の核酸構築物、項目24に記載の核酸配列のキット;項目25に記載のベクターまたは項目26に記載のベクターのキットを細胞に導入するステップを含む、方法。
(項目37)
前記細胞が、被験体から単離された試料からのものである、項目36に記載の方法。
Claims (30)
- (i)抗原結合ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体(CAR);
(ii)第1の二量体化ドメインを含む膜テザリング成分;および
(iii)前記CARの前記細胞内シグナル伝達ドメインを阻害するシグナル減弱ドメイン(SDD)と、前記膜テザリング成分の前記第1の二量体化ドメインに特異的に結合する第2の二量体化ドメインとを含むシグナル減弱成分(SDC)
を含む、細胞であって、
前記第1の二量体化ドメインと前記第2の二量体化ドメインとの結合が、二量体化の化学的誘導剤(CID)の存在により誘導され、
その結果、前記CIDの非存在下では、前記SDCが、前記細胞内を自由に動き、CAR媒介性細胞シグナル伝達に影響しない一方で、前記CIDの存在下では、前記第1の二量体化ドメインと前記第2の二量体化ドメインとが結合して、前記SDCを細胞膜に運び、前記SDDは、前記CARの前記細胞内シグナル伝達ドメインを阻害し、かつ、CAR媒介性細胞シグナル伝達を減弱させる、細胞。 - 前記SDDが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を脱リン酸化することができるホスファターゼドメインを含む、請求項1に記載の細胞。
- 前記SDDが、CD148またはCD45のエンドドメインを含む、請求項2に記載の細胞。
- 前記SDDが、SHP-1またはSHP-2のホスファターゼドメインを含む、請求項2に記載の細胞。
- 前記SDDが、免疫受容体チロシン阻害モチーフ(ITIM)を含む、請求項1に記載の細胞。
- 前記SDDが、以下の阻害性受容体:PD1、BTLA、2B4、CTLA-4、GP49B、Lair-1、Pir-B、PECAM-1、CD22、シグレック7、シグレック9、KLRG1、ILT2、CD94-NKG2AおよびCD5のうちの1つからのエンドドメインを含む、請求項5に記載の細胞。
- 前記SDDが、Srcプロテインキナーゼを阻害する、請求項1に記載の細胞。
- 前記SDDが、Lckを阻害する、請求項7に記載の細胞。
- CSKのキナーゼドメインを含む、請求項7または8に記載の細胞。
- 一方の二量体化ドメインが、FK506結合タンパク質(FKBP)を含み、他方の二量体化ドメインが、mTORのFRBドメインを含み、前記CIDが、ラパマイシンまたはラパマイシンアナログである、請求項1に記載の細胞。
- 前記第1の二量体化ドメインおよび前記第2の二量体化ドメインが、FK506結合タンパク質(FKBP)を含み、前記CIDが、FK1012である、請求項1に記載の細胞。
- 前記第1の二量体化ドメインおよび前記第2の二量体化ドメインが、GyrBを含み、前記CIDが、クーママイシンまたはその誘導体である、請求項1に記載の細胞。
- 一方の二量体化ドメインが、GAIを含み、他方の二量体化ドメインが、GID1を含み、前記CIDが、ジベレリンまたはその誘導体である、請求項1に記載の細胞。
- 前記膜テザリング成分が、膜貫通ドメインまたはミリストイル化配列を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の細胞。
- (i)請求項1~14のいずれか一項に定義されるキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列;
(ii)請求項1~14のいずれか一項に定義される膜テザリング成分(MTC)をコードする第2の核酸配列;および
(iii)請求項1~14のいずれか一項に定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする第3の核酸配列
を含む、核酸構築物。 - (i)請求項1~14のいずれかに定義されるキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列を含む第1の核酸;
(ii)請求項1~14のいずれかに定義される膜テザリング成分(MTC)をコードする第2の核酸配列を含む第2の核酸;および
(ii)請求項1~14のいずれかに定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする第3の核酸配列を含む第3の核酸
を含む、核酸のキット。 - 請求項15に記載の核酸構築物を含む、ベクター。
- (i)請求項1~14のいずれかに定義されるキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む第1のベクター;
(ii)請求項1~14のいずれかに定義される膜テザリング成分(MTC)をコードする核酸配列を含む第2のベクター;および
(ii)請求項1~14のいずれかに定義されるシグナル減弱成分(SDC)をコードする核酸配列を含む第3のベクター
を含む、ベクターのキット。 - 請求項1~14のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
- 疾患の処置および/または予防において使用するための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 疾患を処置および/または予防するための方法において使用するための、請求項19に記載の医薬組成物であって、前記方法が、被験体に前記医薬組成物を投与するステップを含むものである、医薬組成物。
- 前記方法が、
(i)細胞含有試料を単離するステップ;
(ii)請求項15に記載の核酸構築物、請求項16に記載の核酸のキット;請求項17に記載のベクターまたは請求項18に記載のベクターのキットで、前記細胞を形質導入またはトランスフェクトするステップ;および
(iii)(ii)からの前記細胞を被験体に投与するステップ
を含む、請求項21に記載の医薬組成物。 - 被験体において請求項1~14のいずれかに記載の細胞の活性化を制御するための薬剤を含む組成物であって、前記薬剤が、第1の二量体化ドメインと第2の二量体化ドメインとの結合を制御するものである、組成物。
- 請求項1~14のいずれかに記載の細胞を含む被験体において、CAR関連毒性を処置するための薬剤を含む組成物であって、前記薬剤が前記被験体に投与されることを特徴とし、前記薬剤が第1の二量体化ドメインと第2の二量体化ドメインとの結合を誘導するものである、組成物。
- 前記CAR関連毒性が、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、または神経毒性である、請求項24に記載の組成物。
- 疾患の処置および/または予防のための医薬の製造における、請求項19に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患ががんである、請求項20~22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記疾患ががんである、請求項26に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1~14のいずれかに記載の細胞を製造するためのin vitroまたはex vivoの方法であって、請求項15に記載の核酸構築物、請求項16に記載の核酸のキット;請求項17に記載のベクターまたは請求項18に記載のベクターのキットを細胞に導入するステップを含む、方法。
- 前記細胞が、被験体から単離された試料からのものである、請求項29に記載の方法。
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