JP2017538679A5 - - Google Patents

Description

Claims (24)

1. 細胞におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の発現を阻害するための二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖は、配列番号１のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、且つ前記アンチセンス鎖は、配列番号２のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、
   前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
   前記センス鎖は、３’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及び
   前記リガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された１つ又は複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である、二本鎖ＲＮＡｉ剤。
2. 前記アンチセンス鎖が、５’−ＵＧＵＧＡＡＧＣＧＡＡＧＵＧＣＡＣＡＣＵＵ−３’（配列番号４０）のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含む、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
3. 前記センス鎖が、５’−ＧＵＧＵＧＣＡＣＵＵＣＧＣＵＵＣＡＣＡ−３’（配列番号３９）を含み、且つ前記アンチセンス鎖が、５’−ＵＧＵＧＡＡＧＣＧＡＡＧＵＧＣＡＣＡＣＵＵ−３’（配列番号４０）を含む、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
4. 前記センス鎖のヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾ヌクレオチドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
5. 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、デオキシヌクレオチド、３’末端デオキシチミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非固定ヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、２’−アミノ修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−アリル修飾ヌクレオチド、２’−Ｃ−アルキル修飾ヌクレオチド、２’−ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｌｙ）修飾ヌクレオチド、２’−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、１，５−アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、５’−ホスフェートを含むヌクレオチド、または５’−ホスフェート模倣体を含むヌクレオチドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
6. 前記５’−ホスフェート模倣体が５’−ビニルホスフェート（５’−ＶＰ）である、請求項５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
7. 前記センス鎖が５’−ｇｓｕｓｇｕＧｆｃＡｆＣｆＵｆｕｃｇｃｕｕｃａｃａ−３’（配列番号４１）を含み、且つ前記アンチセンス鎖が５’−ｕｓＧｆｓｕｇａＡｆｇＣｆＧｆａａｇｕＧｆｃＡｆｃａｃｓｕｓｕ−３’（配列番号４２）を含む［式中、ａ、ｇ、ｃ及びｕは、それぞれ、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、２’−ＯＭｅＧ、２’−ＯＭｅＣ及び２’−ＯＭｅＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ及びＵｆは、それぞれ、２’−フルオロＡ、２’−フルオロＣ、２’−フルオロＧ及び２’−フルオロＵであり；及びｓはホスホロチオエート結合である］、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
8. 少なくとも１つの鎖が少なくとも１つのヌクレオチドの３’オーバーハングを含むか、または少なくとも１つの鎖が少なくとも２つのヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
9. 前記二本鎖領域が１５〜３０ヌクレオチド対長、１７〜２３ヌクレオチド対長、１７〜２５ヌクレオチド対長、２３〜２７ヌクレオチド対長、または２１〜２３ヌクレオチド対長である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
10. 各鎖が１５〜３０のヌクレオチドまたは１９〜３０のヌクレオチドを有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
11. 前記リガンドが、
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
12. 前記ＲＮＡｉ剤が、以下の概略図
    

    

    に示されるリガンドにコンジュゲートされ、式中、ＸはＯ又はＳである、請求項１１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
13. 細胞におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の発現を阻害するための二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
    （ｉ）前記センス鎖は５’−ＧＵＧＵＧＣＡＣＵＵＣＧＣＵＵＣＡＣＡ−３’（配列番号３９）を含み、且つ前記アンチセンス鎖は５’−ＵＧＵＧＡＡＧＣＧＡＡＧＵＧＣＡＣＡＣＵＵ−３’（配列番号４０）を含み、
    （ｉｉ）前記センス鎖は５’−ＧＧＵＧＧＡＣＵＵＣＵＣＵＣＡＡＵＵＵＵＡ−３’（配列番号１１）を含み、且つ前記アンチセンス鎖は５’−ＵＡＡＡＡＵＵＧＡＧＡＧＡＡＧＵＣＣＡＣＣＡＣ−３’（配列番号１２）を含み、
    （ｉｉｉ）前記センス鎖は５’−ＵＣＧＵＧＧＵＧＧＡＣＵＵＣＵＣＵＣＡ−３’（配列番号５）を含み、且つ前記アンチセンス鎖は５’−ＵＧＡＧＡＧＡＡＧＵＣＣＡＣＣＡＣＧＡＵＵ−３’（配列番号６）を含み、
    （ｉｖ）前記センス鎖は５’−ＧＵＧＣＡＣＵＵＣＧＣＵＵＣＡＣＣＵＣＵＡ−３’（配列番号７）を含み、且つ前記アンチセンス鎖は５’−ＵＡＧＡＧＧＵＧＡＡＧＣＧＡＡＧＵＧＣＡＣＵＵ−３’（配列番号８）を含み、
    （ｖ）前記センス鎖は５’−ＣＧＵＧＧＵＧＧＡＣＵＵＣＵＣＵＣＡＡＵＵ−３’（配列番号９）を含み、且つ前記アンチセンス鎖は５’−ＡＡＵＵＧＡＧＡＧＡＡＧＵＣＣＡＣＣＡＧＣＡＧ−３’（配列番号１０）を含み、または
    （ｖｉ）前記センス鎖は５’−ＣＧＵＧＧＵＧＧＵＣＵＵＣＵＣＵＡＡＡＵＵ−３’（配列番号３７）を含み、且つ前記アンチセンス鎖は５’−ＡＡＵＵＧＡＧＡＧＡＡＧＵＣＣＡＣＣＡＧＣＵＵ−３’（配列番号３８）を含み、
    前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
    前記センス鎖は、３’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及び
    前記リガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された１つ又は複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である、二本鎖ＲＮＡｉ剤。
14. 表３、４、６、７、１２、１３、２２、２３、２５、及び２６のいずれか１つに列挙されるＲＮＡｉ剤を含む二本鎖ＲＮＡｉ剤。
15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤を含む細胞。
16. （ａ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤および（ｂ）薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
17. 細胞におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）遺伝子発現をインビトロで阻害する方法であって、
    （ａ）前記細胞を、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤又は請求項１６に記載の医薬組成物と接触させる工程と、
    （ｂ）工程（ａ）で生じた前記細胞を、ＨＢＶ遺伝子のｍＲＮＡ転写物の分解を達成するのに十分な時間にわたって維持し、それによって前記細胞における前記ＨＢＶ遺伝子の発現を阻害する工程と、を含むインビトロでの方法。
18. Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染した対象の、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のウイルス負荷を低減する、ＨＢＶ共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡレベルを低減する、ＨＢＶ抗原レベルを低減する、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを低減する、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルを低減する、または抗ＨＢＶ抗体レベルを増加させることにおいて使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤又は請求項１６に記載の医薬組成物。
19. Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染またはＨＢＶ関連障害を治療することにおいて使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤又は請求項１６に記載の医薬組成物。
20. Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染またはＨＤＶ関連障害を治療することにおいて使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤又は請求項１６に記載の医薬組成物。
21. 前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ又は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量；約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量；約３ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量；約１０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量；または約５０ｍｇ〜２００ｍｇの一定用量で投与される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
22. 前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が皮下または静脈内投与される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
23. 前記対象が更なる治療剤を投与される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
24. 前記更なる治療剤が、抗ウイルス剤、逆転写酵素阻害薬、免疫賦活剤、治療ワクチン、ウイルス侵入阻害薬、ＨｂｓＡｇの分泌又は放出を阻害するオリゴヌクレオチド、カプシド阻害薬、共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＨＢＶ ＤＮＡ阻害薬、または前述のいずれかの組み合わせである、請求項２３に記載の組成物。