JP7426973B2 - B型肝炎ウイルス(HBV)iRNA組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2014年11月10日に出願された米国仮特許出願第62/077,799号明細書、及び2015年3月24日に出願された米国仮特許出願第62/137,464号明細書に対する優先権の利益を主張する。前述の特許出願の各々の内容は全て、参照により本明細書に援用される。
本願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は本明細書によって全体として参照により援用される。2015年11月5日に作成された前記ASCII複製物は、名称121301-02320_SL.txt、及びサイズ385,791バイトである。
センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及びアンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である。本発明はまた、前述のセンス及びアンチセンスヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のセンス及びアンチセンスヌクレオチド配列を含むRNAi剤も提供する。
5’-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3’(配列番号5)、
5’-GUGCACUUCGCUUCACCUCUA-3’(配列番号7)、
5’-CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU-3’(配列番号9)、
5’-CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU-3’(配列番号37)、
5’-GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA-3’(配列番号11)、及び
5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ第1及び第2のアンチセンス鎖は、各々独立して、
5’-UGAGAGAAGUCCACCACGAUU-3’(配列番号6)、
5’-UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU-3’(配列番号8)、
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG-3’(配列番号10)、
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU-3’(配列番号38)、
5’-UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC-3’(配列番号12)、及び
5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含む。
5’-uscsguGfgUfGfGfacuucucuca-3’(配列番号13)
5’-usGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu-3’(配列番号14);
5’-uscsguGfgUfGfGfacuucucuca-3’(配列番号15)
5’-PusGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu-3’(配列番号16);
5’-gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua-3’(配列番号17)
5’-usAfsgagGfugaagcgAfaGfugcacsusu-3’(配列番号18);
5’-gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua-3’(配列番号19)
5’-PusAfsgagGfugaagcgAfaGfugcacsusu-3’(配列番号20);
5’-csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu-3’(配列番号21)
5’-asAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg-3’(配列番号22);
5’-csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu-3’(配列番号23)
5’-PasAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg-3’(配列番号24);
5’-csgsuggudGgucdTucucuaaauu-3’(配列番号35)
5’-asdAsuugagagdAagudCcaccagcsusu-3’(配列番号36);
5’-gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua-3’(配列番号25)
5’-usAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc-3’(配列番号26);
5’-gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua-3’(配列番号27)
5’-PusAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc-3’(配列番号28);及び
5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca-3’(配列番号41)
5’-usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’(配列番号42)[式中、A、C、G、及びUは、リボースA、C、G又はUであり;a、g、c及びuは、2’-O-メチル(2’-OMe)A、U、C、又はGであり;Af、Cf、Gf又はUfは、2’-フルオロA、G、C又はUであり;dA、dC、dG、及びdTは、デオキシリボースA、C、G、及びTであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びPは5’-ホスフェート又は5’ホスフェート模倣体である]からなる群から選択される。
5’-uscsguGfgUfGfGfacuucucuca-3’(配列番号15)
5’-PusGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu-3’(配列番号16);
5’-csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu-3’(配列番号21)
5’-asAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg-3’(配列番号22)[式中、A、C、G、及びUは、リボースA、C、G又はUであり;a、g、c及びuは、2’-O-メチル(2’-OMe)A、U、C、又はGであり;Af、Cf、Gf又はUfは、2’-フルオロA、G、C又はUであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びPは5’-ホスフェート又は5’ホスフェート模倣体である]である。
5’-gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua-3’(配列番号25)
5’-usAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc-3’(配列番号26);及び
5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca-3’(配列番号41)
5’-usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’(配列番号42)[式中、A、C、G、及びUは、リボースA、C、G又はUであり;a、g、c及びuは、2’-O-メチル(2’-OMe)A、U、C、又はGであり;Af、Cf、Gf又はUfは、2’-フルオロA、G、C又はUであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びPは5’-ホスフェート又は5’ホスフェート模倣体である]である。
前記センス鎖は5’-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3’(配列番号5)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ前記アンチセンス鎖は5’-UGAGAGAAGUCCACCACGAUU-3’(配列番号6)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
前記センス鎖は5’-GUGCACUUCGCUUCACCUCUA-3’(配列番号7)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ前記アンチセンス鎖は5’-UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU-3’(配列番号8)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
前記センス鎖は5’-GUGCACUUCGCUUCACCUCUA-3’(配列番号7)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ前記アンチセンス鎖は5’-UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU-3’(配列番号8)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
前記センス鎖は5’-CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU-3’(配列番号9)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ前記アンチセンス鎖は5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG-3’(配列番号10)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
前記センス鎖は5’-CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU-3’(配列番号9)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ前記アンチセンス鎖は5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG-3’(配列番号10)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
センス鎖は5’-CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU-3’(配列番号37)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つアンチセンス鎖は5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU-3’(配列番号38)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
前記センス鎖は5’-GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA-3’(配列番号11)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ前記アンチセンス鎖は5’-UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC-3’(配列番号12)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
前記センス鎖は5’-GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA-3’(配列番号11)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ前記アンチセンス鎖は5’-UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC-3’(配列番号12)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
前記センス鎖は5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ前記アンチセンス鎖は5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
前記センス鎖は5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ前記アンチセンス鎖は5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
5’-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3’(配列番号5)、
5’-GUGCACUUCGCUUCACCUCUA-3’(配列番号7)、
5’-CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU-3’(配列番号9)、
5’-CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU-3’(配列番号37)、
5’-GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA-3’(配列番号11)、及び
5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列のいずれかとその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ第1及び第2のアンチセンス鎖は、各々独立して、
5’-UGAGAGAAGUCCACCACGAUU-3’(配列番号6);
5’-UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU-3’(配列番号8);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG-3’(配列番号10);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU-3’(配列番号38)、
5’-UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC-3’(配列番号12)、及び
5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列のいずれかとその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、それによって対象を治療する。
5’-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3’(配列番号5)、
5’-GUGCACUUCGCUUCACCUCUA-3’(配列番号7)、
5’-CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU-3’(配列番号9)、
5’-CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU-3’(配列番号37)、
5’-GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA-3’(配列番号11)、及び
5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列のいずれかとその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ第1及び第2のアンチセンス鎖は、各々独立して、
5’-UGAGAGAAGUCCACCACGAUU-3’(配列番号6);
5’-UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU-3’(配列番号8);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG-3’(配列番号10);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU-3’(配列番号38)、
5’-UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC-3’(配列番号12)、及び
5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列のいずれかとその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、それによって対象を治療する。
5’-uscsguGfgUfGfGfacuucucuca-3’(配列番号13)
5’-usGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu-3’(配列番号14);
5’-uscsguGfgUfGfGfacuucucuca-3’(配列番号15)
5’-PusGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu-3’(配列番号16);
5’-gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua-3’(配列番号17)
5’-usAfsgagGfugaagcgAfaGfugcacsusu-3’(配列番号18);
5’-gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua-3’(配列番号19)
5’-PusAfsgagGfugaagcgAfaGfugcacsusu-3’(配列番号20);
5’-csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu-3’(配列番号21)
5’-asAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg-3’(配列番号22);
5’-csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu-3’(配列番号23)
5’-PasAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg-3’(配列番号24);
5’-csgsuggudGgucdTucucuaaauu-3’(配列番号35)
5’-asdAsuugagagdAagudCcaccagcsusu-3’(配列番号36);
5’-gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua-3’(配列番号25)
5’-usAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc-3’(配列番号26);
5’-gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua-3’(配列番号27)
5’-PusAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc-3’(配列番号28);及び
5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca-3’(配列番号41)
5’-usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’(配列番号42)[式中、A、C、G、及びUは、リボースA、C、G又はUであり;a、g、c及びuは、2’-O-メチル(2’-OMe)A、U、C、又はGであり;Af、Cf、Gf又はUfは、2’-フルオロA、G、C又はUであり;dA、dC、dG、及びdTは、デオキシリボースA、C、G、及びTであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びPは5’-ホスフェート又は5’ホスフェート模倣体である]からなる群から選択される。
5’-uscsguGfgUfGfGfacuucucuca-3’(配列番号15)
5’-PusGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu-3’(配列番号16);及び
5’-csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu-3’(配列番号21)
5’-asAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg-3’(配列番号22)[式中、A、C、G、及びUは、リボースA、C、G又はUであり;a、g、c及びuは、2’-O-メチル(2’-OMe)A、U、C、又はGであり;Af、Cf、Gf又はUfは、2’-フルオロA、G、C又はUであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びPは5’-ホスフェート又は5’ホスフェート模倣体である]である。
5’-gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua-3’(配列番号25)
5’-usAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc-3’(配列番号26);及び
5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca-3’(配列番号41)
5’-usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’(配列番号42)[式中、A、C、G、及びUは、リボースA、C、G又はUであり;a、g、c及びuは、2’-O-メチル(2’-OMe)A、U、C、又はGであり;Af、Cf、Gf又はUfは、2’-フルオロA、G、C又はUであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びPは5’-ホスフェート又は5’ホスフェート模倣体である]である。
[二本鎖RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
センス鎖は、配列番号29のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、且つ前記アンチセンス鎖は、配列番号30のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及びアンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である]を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
(a)二本鎖領域を形成する第1の鎖及び第1のアンチセンス鎖を含む第1の二本鎖RNAi剤であって、
第1のセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び第1のアンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
前記第1のセンス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及びリガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である、第1の二本鎖RNAi剤、及び、
(b)二本鎖領域を形成する第2のセンス鎖及び第2のアンチセンス鎖を含む第2の二本鎖RNAi剤であって、
第2のセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び第2のアンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
第2のセンス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及び
リガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である、第2の二本鎖RNAi剤
[第1のセンス鎖は、配列番号1のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、且つ前記第1のアンチセンス鎖は、配列番号2のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
第2のセンス鎖は、配列番号29のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、且つ第2のアンチセンス鎖は、配列番号30のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む]を含む組成物の治療有効量を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
5’-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3’(配列番号5)、
5’-GUGCACUUCGCUUCACCUCUA-3’(配列番号7)、
5’-CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU-3’(配列番号9)、
5’-CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU-3’(配列番号37)
5’-GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA-3’(配列番号11)、及び
5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ第2のアンチセンス鎖は、
5’-UGAGAGAAGUCCACCACGAUU-3’(配列番号6);
5’-UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU-3’(配列番号8);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG-3’(配列番号10);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU-3’(配列番号38);
5’-UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC-3’(配列番号12);及び
5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列とその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含む。
5’-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3’(配列番号5)、
5’-GUGCACUUCGCUUCACCUCUA-3’(配列番号7)、
5’-CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU-3’(配列番号9)、
5’-CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU-3’(配列番号37)、
5’-GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA-3’(配列番号11)、及び
5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)からなる群から選択される配列を含み、且つ第1及び第2のアンチセンス鎖は、各々独立して、
5’-UGAGAGAAGUCCACCACGAUU-3’(配列番号6);
5’-UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU-3’(配列番号8);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG-3’(配列番号10);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU-3’(配列番号38)、
5’-UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC-3’(配列番号12)、及び
5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)からなる群から選択される配列を含む]を含む組成物の治療有効量を対象に投与し、それによって対象を治療する工程を含む。
5’-uscsguGfgUfGfGfacuucucuca-3’(配列番号13)
5’-usGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu-3’(配列番号14);
5’-uscsguGfgUfGfGfacuucucuca-3’(配列番号15)
5’-PusGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu-3’(配列番号16);
5’-gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua-3’(配列番号17)
5’-usAfsgagGfugaagcgAfaGfugcacsusu-3’(配列番号18);
5’-gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua-3’(配列番号19)
5’-PusAfsgagGfugaagcgAfaGfugcacsusu-3’(配列番号20);
5’-csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu-3’(配列番号21)
5’-asAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg-3’(配列番号22);
5’-csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu-3’(配列番号23)
5’-PasAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg-3’(配列番号24);
5’-csgsuggudGgucdTucucuaaauu-3’(配列番号35)
5’-asdAsuugagagdAagudCcaccagcsusu-3’(配列番号36);
5’-gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua-3’(配列番号25)
5’-usAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc-3’(配列番号26);
5’-gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua-3’(配列番号27)
5’-PusAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc-3’(配列番号28);及び
5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca-3’(配列番号41)
5’-usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’(配列番号42)[式中、A、C、G、及びUは、リボースA、C、G又はUであり;a、g、c及びuは、2’-O-メチル(2’-OMe)A、U、C、又はGであり;Af、Cf、Gf又はUfは、2’-フルオロA、G、C又はUであり;dA、dC、dG、及びdTは、デオキシリボースA、C、G、及びTであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びPは5’-ホスフェート又は5’ホスフェート模倣体である]から選択される。
5’-uscsguGfgUfGfGfacuucucuca-3’(配列番号15)
5’-PusGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu-3’(配列番号16);及び
5’-csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu-3’(配列番号21)
5’-asAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg-3’(配列番号22)[式中、A、C、G、及びUは、リボースA、C、G又はUであり;a、g、c及びuは、2’-O-メチル(2’-OMe)A、U、C、又はGであり;Af、Cf、Gf又はUfは、2’-フルオロA、G、C又はUであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びPは5’-ホスフェート又は5’ホスフェート模倣体である]である。
5’-gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua-3’(配列番号25)
5’-usAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc-3’(配列番号26);及び
5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca-3’(配列番号41)
5’-usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’(配列番号42)[式中、A、C、G、及びUは、リボースA、C、G又はUであり;a、g、c及びuは、2’-O-メチル(2’-OMe)A、U、C、又はGであり;Af、Cf、Gf又はUfは、2’-フルオロA、G、C又はUであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びPは5’-ホスフェート又は5’ホスフェート模倣体である]である。
5’-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3’(配列番号5)、
5’-GUGCACUUCGCUUCACCUCUA-3’(配列番号7)、
5’-CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU-3’(配列番号9)、
5’-CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU-3’(配列番号37)、
5’-GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA-3’(配列番号11)、及び
5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)からなる群から選択される配列を含み、且つ
第2のアンチセンス鎖は、
5’-UGAGAGAAGUCCACCACGAUU-3’(配列番号6);
5’-UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU-3’(配列番号8);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG-3’(配列番号10);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU-3’(配列番号38)、
5’-UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC-3’(配列番号12)、及び
5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)からなる群から選択される配列を含む。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語がまず定義される。更に、変数の値又は値の範囲が記載されるときは常に、記載される値の中間の値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることに留意されたい。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオチド」という用語は、独立して、修飾された糖部分、修飾されたヌクレオチド間結合、及び/又は修飾された核酸塩基を有するヌクレオチドを指す。したがって、修飾ヌクレオチドという用語は、ヌクレオシド間結合、糖部分、又は核酸塩基に対する、例えば、官能基又は原子の置換、付加又は除去を包含する。本発明の剤に使用するのに好適な修飾は、本明細書に開示されるか又は当該技術分野において公知のあらゆるタイプの修飾を含む。siRNAタイプの分子に使用される際のいずれのこのような修飾も、本明細書及び特許請求の範囲の目的のために「RNAi剤」によって包含される。
本発明は、1つ又は複数のHBV遺伝子の発現を阻害するiRNAを提供する。一実施形態において、iRNA剤は、限定はされないが、慢性B型肝炎を含むHBVに関連する疾病又は障害に罹患している対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物内の細胞などの細胞内でのHBV遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。dsRNAは、HBV遺伝子の発現中に形成されるmRNAの少なくとも一部に対して相補性である相補性の領域を有するアンチセンス鎖を含む。相補性の領域は、約30ヌクレオチド長以下(例えば、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、又は18ヌクレオチド長以下)である。HBV遺伝子を発現する細胞と接触すると、iRNAは、例えば、PCR又は分岐DNA(bDNA)に基づいた方法、或いは例えば、ウエスタンブロット法又はフローサイトメトリー技術を用いた免疫蛍光分析などによるタンパク質に基づいた方法によってアッセイした際に少なくとも約10%、HBV遺伝子の発現を阻害する。
一実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、修飾されておらず、例えば、当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される化学的修飾及び/又はコンジュゲートを含まない。別の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、安定性又は他の有益な特性を向上させるために化学的に修飾される。本発明の特定の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本発明の他の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの全てが修飾される。「ヌクレオチドの実質的に全てが修飾される」本発明のiRNAは、大部分は修飾されるが、完全に修飾されるわけではなく、5つ以下、4つ以下、3つ以下、2つ以下、又は1つ以下の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
本発明の特定の態様において、本発明の二本鎖RNAi剤としては、例えば、それぞれ全内容が参照により本明細書に援用される、2012年11月16日に出願された国際公開第2013/075035号パンフレットに開示される化学的修飾を有する薬剤が挙げられる。本明細書及びPCT出願番号国際公開第2013/075035号パンフレットに示されるように、より優れた結果が、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つ又は複数のモチーフを、RNAi剤のセンス鎖及び/又はアンチセンス鎖中、特に、切断部位又はその近傍に導入することによって得られる。ある実施形態において、RNAi剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖は、或いは完全に修飾され得る。これらのモチーフの導入により、存在する場合、センス鎖及び/又はアンチセンス鎖の修飾パターンが中断される。RNAi剤は、例えば、センス鎖上で、GalNAc誘導体リガンドと任意選択でコンジュゲートされ得る。得られたRNAi剤は、より優れた遺伝子サイレンシング活性を示す。
5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’(I)
(式中:
i及びjがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p及びqがそれぞれ、独立して、0~6であり;
各Naが、独立して、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbが、独立して、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb及びYが、同じ修飾を有さず;
XXX、YYY及びZZZがそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。好ましくは、YYYが、全て2’-F修飾ヌクレオチドである。
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’(Ib);
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’(Ic);又は
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’(Id)。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’(Ia)。
5’nq’-Na’-(Z’Z’Z’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(X’X’X’)l-N’a-np’3’(II)
(式中:
k及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p’及びq’がそれぞれ、独立して、0~6であり;
各Na’が、独立して、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’が、独立して、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’及びY’が、同じ修飾を有さず;
X’X’X’、Y’Y’Y’及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-np’3’(IIb);
5’nq’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-np’3’(IIc);又は
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-Na’-np’3’(IId)。
5’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’3’(Ia)。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’
(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0~6であり;
各Na及びNa’が、独立して、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
ここで、
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np’、np、nq’、及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表される。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’
3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’nq’5’
(IIIa)
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’nq’5’
(IIIb)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’
3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’
(IIIc)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na-nq’5’
(IIId)
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布又は細胞取り込みを向上させる1つ又は複数のリガンド、部分又はコンジュゲートをRNAに化学的に結合することを含む。このような部分としては、限定はされないが、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86:6553-6556)、コール酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4:1053-1060)、チオエーテル、例えば、ベリル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306-309;Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20:533-538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール又はウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10:1111-1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259:327-330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75:49-54)、リン脂質、例えば、ジ-ヘキサデシル-rac-グリセロール又はトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651-3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777-3783)、ポリアミン又はポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14:969-973)、又はアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651-3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229-237)、又はオクタデシルアミン又はヘキシルアミノ-カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923-937)などの脂質部分が挙げられる。
一態様において、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質ベースの分子である。このような脂質又は脂質ベースの分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する。HSA結合リガンドは、身体の標的組織、例えば、非腎臓標的組織へのコンジュゲートの分配を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAに結合し得る他の分子も、リガンドとして使用され得る。例えば、ナプロキセン又はアスピリンが使用され得る。脂質又は脂質ベースのリガンドは、(a)コンジュゲートの分解に対する耐性を増大し、(b)標的細胞又は細胞膜への標的化又は輸送を増大し、及び/又は(c)血清タンパク質、例えば、HSAへの結合を調整するのに使用され得る。
別の態様において、リガンドは、細胞透過剤(cell-permeation agent)、好ましくは、らせん状細胞透過剤である。好ましくは、この剤は両親媒性である。例示的な剤は、tat又はアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。この剤がペプチドである場合、それは、ペプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又は擬ペプチド結合、及びD-アミノ酸の使用を含めて修飾され得る。らせん状剤は、好ましくはα-へリックス剤であり、これは、好ましくは、親油性及び疎油性相を有する。
本発明の組成物及び方法のある実施形態において、iRNAオリゴヌクレオチドは、炭水化物を更に含む。炭水化物コンジュゲートiRNAは、本明細書に記載されるように、インビボでの核酸の送達に有利であり、また組成物は、インビボでの治療的使用に好適である。本明細書で使用されるとき、「炭水化物」は、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物それ自体である化合物;又はその一部として、1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物部分を有し、単糖単位の各々が、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している化合物のいずれかを指す。代表的な炭水化物としては、糖(単糖、二糖、三糖及び約4、5、6、7、8、又は9つの単糖単位を含むオリゴ糖)、並びにデンプン、グリコーゲン、セルロース及び多糖ゴムなどの多糖が挙げられる。特定の単糖としては、HBV以上(例えば、HBV、C6、C7、又はC8)の糖が挙げられ;二糖及び三糖としては、2つ又は3つの単糖単位(例えば、HBV、C6、C7、又はC8)を有する糖が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載されるコンジュゲート又はリガンドは、切断可能又は切断不可能であり得る様々なリンカーを用いて、iRNAオリゴヌクレオチドに結合され得る。
一実施形態において、切断可能な結合基は、還元又は酸化後に切断される酸化還元切断可能な結合基である。還元的に切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(-S-S-)である。切断可能な候補結合基が好適な「還元的に切断可能な結合基」であるか、又は例えば特定のiRNA部分及び特定の標的化剤との使用に好適であるかを決定するために、本明細書に記載される方法に注目し得る。例えば、候補は、ジチオスレイトール(DTT)、又は当該技術分野において公知の試薬を用いた他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができ、これは、細胞、例えば標的細胞内で観察され得る切断の速度を模倣する。候補は血液又は血清条件を模倣するよう選択された条件下でも評価され得る。その1つにおいて、候補化合物は、血液中で約10%以下切断される。他の実施形態において、有用な候補化合物は、血液中(又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)と比較して、細胞内(又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)で少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は約100倍速く分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準的な酵素動力学アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、リン酸塩ベースの切断可能な結合基を含む。リン酸塩ベースの切断可能な結合基は、リン酸基を分解又は加水分解する薬剤によって切断される。細胞内でリン酸基を切断する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸塩ベースの結合基の例は、-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、酸切断可能な結合基を含む。酸切断可能な結合基は、酸性条件下で切断される結合基である。好ましい実施形態において、酸切断可能な結合基は、約6.5以下(例えば、約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0、又はそれ以下)のpHを有する酸性環境内で、又は一般的な酸として作用し得る酵素などの薬剤により、切断される。細胞内では、エンドソーム及びリソソームなどの特定の低pH小器官は、酸切断可能な結合基のための切断環境を提供し得る。酸切断可能な結合基の例には、限定はされないが、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式-C=NN-、C(O)O、又は-OC(O)で表され得る。好ましい実施形態は、エステルの酸素に結合した炭素(アルコキシ基)が、アリール基、置換アルキル基、又はジメチルペンチル若しくはt-ブチルなどの第三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能な結合基を含む。エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼ及びアミラーゼなどの酵素により切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例としては、限定はされないが、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステル切断可能な結合基は、一般式-C(O)O-、又は-OC(O)-で表される。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
更に別の実施形態において、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能な結合基を含む。ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される。ペプチドベースの切断可能な基は、アミノ酸間で形成されてオリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを与えるペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基(-C(O)NH-)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるアミド結合の特別なタイプである。ペプチドベースの切断基は、一般に、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるペプチド結合(即ち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全部は含まない。ペプチドベースの切断可能な結合基は、一般式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-で表され、式中、RA及びRBは、隣接する2つのアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
式中:
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及びq5Cが、出現するごとに独立して、0~20を表し、繰返し単位は、同一又は異なっていてもよく;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH又はCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cが、出現するごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで1つ又は複数のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C又はC(O)のうちの1つ又は複数により中断又は終端されてもよく;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及びL5Cが、リガンドを表し;即ち、それぞれ、出現するごとに独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖であり;Raが、H又はアミノ酸側鎖である。三価コンジュゲートGalNAc誘導体は、RNAi剤とともに使用されて、式(XXXVI):
式中、L5A、L5B及びL5Cが、GalNAc誘導体などの単糖を表す。
細胞、例えば、ヒト対象(例えば、HBV感染に関連する疾病、障害、又は病態を有する対象などのiRNA剤を必要とする対象)などの対象中の細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつかの様々な方法で行うことができる。例えば、送達は、細胞を、本発明のiRNAとインビトロ又はインビボのいずれかで接触させることによって行われ得る。インビボ送達はまた、iRNA、例えば、dsRNAを含む組成物を対象に投与することによって直接行われ得る。或いは、インビボ送達は、iRNAの発現をコードし、それを導く1つ又は複数のベクターを投与することによって、間接的に行われ得る。これらの代替例は、以下に更に説明される。
HBV遺伝子を標的とするiRNAは、DNA又はRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えば、Couture,A,et al.,TIG.(1996),12:5-10;Skillern,A.らの国際PCT公開番号国際公開第00/22113号パンフレット、Conradの国際PCT公開番号国際公開第00/22114号パンフレット、及びConradの米国特許第6,054,299号明細書を参照)。発現は、使用される特定の構築物及び標的組織又は細胞型に応じて、一時的(およそ数時間から数週間)であるか又は持続され得る(数週間から数カ月又はそれ以上)。これらの導入遺伝子は、線状構築物、環状プラスミド、又はウイルスベクターとして導入することができ、これらは、組み込み又は非組み込みベクターであり得る。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継承されるのを可能にするように構築することもできる(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
本発明は、本発明のiRNAを含む医薬組成物及び製剤も含む。一実施形態において、本明細書に記載されるiRNAと、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物も本明細書に提供される。iRNAを含有する医薬組成物は、HBV遺伝子の発現又は活性に関連する疾病又は障害を処置するのに有用である。このような医薬組成物は、送達様式に基づいて製剤化される。一例は、非経口投与を介した、例えば、皮下(SC)又は静脈内(IV)送達による全身投与用に製剤化される組成物である。別の例は、例えば、持続性ポンプ注入などによる脳への注入による、脳実質への直接送達用に製剤化される組成物である。本発明の医薬組成物は、HBV遺伝子の発現を阻害するのに十分な投与量で投与され得る。
本発明の組成物及び方法に使用するためのiRNAは、膜分子集合体、例えば、リポソーム又はミセル中の送達用に製剤化され得る。本明細書で使用されるとき、「リポソーム」という用語は、少なくとも1つの二重層、例えば、1つの二重層又は複数の二重層に配置された両親媒性の脂質から構成される小胞を指す。リポソームは、親油性材料及び水性内部から形成される膜を有する単層及び多層小胞を含む。水性部分は、iRNA組成物を含有する。親油性材料は、水性外部から水性内部を分離し、通常、iRNA組成物を含まないが、場合によっては、含むことがある。リポソームは、作用部位への活性成分の移送及び送達に有用である。リポソーム膜は生体膜と構造が類似しているため、リポソームが組織に付着されると、リポソームの二重層が、細胞膜の二重層と融合する。リポソーム及び細胞の融合が進むにつれて、iRNAを含む内部の水性内容物が、細胞に送達され、ここで、iRNAは、標的RNAに特異的に結合することができ、iRNAを仲介することができる。場合によっては、リポソームはまた、例えば、iRNAを特定の細胞型に指向するように、特異的に標的化される。
本発明のiRNA、即ちdsRNAは、脂質製剤中、例えばLNP中に完全に封入されてもよく、又は他の核酸-脂質粒子を形成してもよい。
DPPC:ジパルミトイルホスファチジルコリン
PEG-DMG:PEG-ジジミリストイル(didimyristoyl)グリセロール(C14-PEG、又はPEG-C14)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG-DSG:PEG-ジスチリルグリセロール(C18-PEG、又はPEG-C18)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG-cDMA:PEG-カルバモイル-1,2-ジミリスチルオキシプロピルアミン(2000の平均分子量を有するPEG)
SNALP(l,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLinDMA))を含む製剤が、参照により本明細書に援用される、2009年4月15日に出願された国際公開第2009/127060号パンフレットに記載されている。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして、調製され、製剤化され得る。エマルションは、典型的に、1つの液体が、通常、直径が0.1μmを超える液滴の形態の別の液体中に分散された不均一系である(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照)。エマルションは、多くの場合、互いに親密に混合され及び分散された2つの非混和性液体相を含む二層系である。一般に、エマルションは、油中水(w/o)又は水中油(o/w)の種類のいずれかであり得る。水性相が微小液滴として塊の油相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。代替的に、油相が微小液滴として塊の水性相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相及び活性薬物に加えて追加の構成成分を含むことができ、その構成成分は、水性相、油相中の溶液として、又はそれ自体が別個の相として存在し得る。必要に応じてエマルション中に乳化剤、安定剤、染料、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も存在し得る。医薬エマルションは、例えば、油中水中油(o/w/o)及び水中油中水(w/o/w)エマルションの場合など、3つ以上の相からなる多エマルションであり得る。そのような複合製剤は、多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない所定の利点を提供する。o/wエマルションの個々の油小滴が小さい水小滴を囲い込む多エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、油の連続相中で安定化された水の小球中に囲い込まれた油小滴の系は、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態において、iRNA及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で且つ熱力学的に安定した液体溶液である、水、油及び両親媒性物質の系として定義され得る(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照)。典型的には、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液中に分散した後、十分な量の第四の構成成分、一般に中間の鎖長のアルコールを加えて透明系を形成することにより調製される。従って、マイクロエマルションは、表面活性分子の界面フィルムにより安定化されている2つの非混和性液体からなる熱力学的に安定な、等方的に透明な分散物として記載されている(Leung and Shah,in:Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pp.185-215)。マイクロエマルションは通常、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤及び電解質を含む3~5つの構成成分の組み合わせを用いて調製される。マイクロエマルションが油中水(w/o)タイプ又は水中油(o/w)タイプのいずれのものであるかは、使用される油及び界面活性剤の特性と、界面活性剤分子の極性頭部及び炭化水素尾部の構造及び幾何学的充填(geometric packing)とに依存する(Schott,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
本発明のiRNA剤は、粒子、例えば、微粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって生成され得るが、凍結乾燥、蒸発、流体床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技術の組み合わせを含む他の方法によって生成されてもよい。
一実施形態において、本発明は、動物の皮膚への、核酸、特にiRNAの効率的な送達を行うために様々な浸透促進剤を用いる。ほとんどの薬剤が、イオン化及び非イオン化の両方の形態で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断される膜が浸透促進剤で処理されている場合、非親油性薬剤でも細胞膜を横断することができることが発見されている。細胞膜をわたる非親油性薬剤の拡散の補助に加えて、浸透促進剤は、親油性薬剤の浸透性も向上させる。
本発明の所定の組成物は、製剤中に担体化合物も組み込んでいる。本明細書で使用される「担体化合物」又は「担体」は、不活性(即ち、生物学的活性perseを所有しない)であり得るが、例えば、生物学的に活性な核酸を分解し、又は循環からの核酸の除去を促進することによる、生物学的活性を有する核酸のバイオアベイラビリティを低下させるインビボでのプロセスによって、核酸であると認識される核酸又はその類似体を指すことができる。核酸及び担体化合物の共投与、典型的には過剰な後者の物質による共投与により、おそらくは共通の受容体に対する担体化合物と核酸との競合に起因して、肝臓、腎臓又は他の循環外リザーバ(extracirculatory reservoir)中で回収される核酸の量が実質的に低下し得る。例えば、肝組織内での部分的ホスホロチオエートの回収は、それがポリイノシン酸、デキストラン硫酸塩、ポリシチジル酸(polycytidic acid)又は4-アセトアミド-4’イソチオシアノ-スチルベン-2,2’-ジスルホン酸と共投与された際、低下され得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121;Takakura et al.,DsRNA&Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183。
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、動物に1つ又は複数の核酸を送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体又は固体とすることができ、計画された投与方法を考慮に入れて、核酸及び医薬組成物の他の所定の構成成分と組み合わされた際に、所望の嵩、稠度などを提供するように選択される。典型的な医薬担体には、非限定的に、結合剤(例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、乳糖及び他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート又はリン酸水素カルシウムなど);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、トウモロコシ澱粉、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);錠剤崩壊剤(例えば、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど);及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられる。
本発明の組成物は更に、医薬組成物中に従来見出される他の補助構成成分も、当技術分野にて確立されたそれらの使用レベルで含有し得る。それ故、例えば、組成物は、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬若しくは抗炎症薬剤など、更なる適合可能な医薬的に活性な材料を含有することができ、又は染料、風味剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料を含有することができる。しかしながら、それらの材料は、加えられた際、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨害しない必要がある。製剤は滅菌されてもよく、また所望の場合、製剤の核酸と有害に相互作用しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、調味料及び/又は芳香性物質などと混合される。
本発明は、HBV感染及び/又はHBV関連疾患、障害、及び/又は病態を有するか、又はHBV関連疾患、障害、及び/又は病態(例えばCHB)を発症し易い対象に対し、本発明のiRNA剤を含む組成物、又はiRNA剤を含む医薬組成物、又はiRNAを含むベクターを投与する工程を含む、治療及び予防方法を提供する。
5’-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3’(配列番号5)、
5’-GUGCACUUCGCUUCACCUCUA-3’(配列番号7)、
5’-CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU-3’(配列番号9)、
5’-CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU-3’(配列番号37)、
5’-GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA-3’(配列番号11)、及び
5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列のいずれかとその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、且つ第1及び第2のアンチセンス鎖は、各々独立して、
5’-UGAGAGAAGUCCACCACGAUU-3’(配列番号6);
5’-UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU-3’(配列番号8);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG-3’(配列番号10);
5’-AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU-3’(配列番号38)、
5’-UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC-3’(配列番号12)、及び
5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)からなる群から選択される配列(又は前述のヌクレオチド配列のいずれかとその全長にわたって少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一のヌクレオチド配列)を含み、それによって対象を治療する。
試薬の供給元
試薬の供給元が本明細書に具体的に示されない場合、かかる試薬は、任意の分子生物学試薬供給業者から分子生物学的適用の品質/純度基準で入手することができる。
siRNA設計
HBVを標的化するsiRNA設計の選択は、2つの主な要因、即ちa)効力、及びb)あらゆる既知の血清型(A~H)の多数の公開されているHBV配列のカバー率が90%超のほぼ完全に一致するsiRNAを用いたいという希望が動因となった。siRNA選択の座標は、NCBI HBV参照ゲノム配列NC_003977.1(GenBank受託番号GI:21326584(配列番号1)に対して決定した。表面抗原(HbSAg)及びHBVポリメラーゼをコードするHBVゲノムの2つの隣接領域を中心とした、様々な2’-O-メチル及び2’-フルオロ置換パターンを含む構造活性修飾を含有する第1のsiRNAセットを設計し、合成し、及びインビトロでスクリーニングした。HbSAg及びポリメラーゼに加えてX遺伝子をコードする配列番号1の位置1581~1599に特に注意して、更なる標的領域を標的化する第2のsiRNAセットを設計し、合成し、及びスクリーニングした。
固体支持体媒介ホスホラミダイト化学を用いてMermade 192シンセサイザー(BioAutomation)で1μmolスケールのHBV siRNA配列を合成した。固体支持体は、カスタムのGalNAcリガンドをロードしたコントロールド・ポア・グラス(controlled pore glass)(500A)又は汎用固体支持体(AM biochemical)であった。補助的合成試薬、2’-F及び2’-O-メチルRNA及びデオキシホスホラミダイトは、Thermo-Fisher(Milwaukee,WI)及びHongene(中国)から入手した。対応するホスホラミダイトを用いて2’F2’-O-メチル、GNA(グリコール核酸)、5’ホスフェート及び脱塩基修飾を導入した。3’GalNAcコンジュゲート一本鎖の合成は、GalNAc修飾CPG支持体で実施した。アンチセンス一本鎖の合成にはカスタムCPG汎用固体支持体を使用した。全てのホスホラミダイト(アセトニトリル中100mM)のカップリング時間を5分とし、5-エチルチオ-1H-テトラゾール(ETT)をアクチベータ(アセトニトリル中0.6M)として用いた。無水アセトニトリル/ピリジン(1:1v/v)中の3-((ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾール-3-チオン(DDTT、Chemgenes(Wilmington,MA,USA)から入手した)の50mM溶液を用いてホスホロチオエート結合を作成した。酸化時間は3分とした。配列は全て、最終的にDMT基を除去して合成した(「DMTオフ」)。
細胞培養及びトランスフェクション
10%FBSを補足したDMEM(ATCC)中5%CO2の雰囲気下37℃でCos7細胞(ATCC,Manassas,VA)をほぼコンフルエンスになるまで成長させた後、トリプシン処理によってプレートから剥がした。約1.1kbのHBVゲノム配列を含むpsiCHECK2プラスミドに作成したDual-Glo(登録商標)ルシフェラーゼ構築物を、Lipofectamine 2000(Invitrogen,Carlsbad CA.カタログ番号11668-019)を使用して約15×104細胞にトランスフェクトした。96ウェルプレートの各ウェルについて、0.2μlのLipofectamineを14.8μlのOpti-MEM中10ngのプラスミドベクターに添加し、室温で15分間複合体化させた。次に80μlの新鮮完全培地に再懸濁した細胞にこの混合物を加えた。約24時間後、培地を除去し、細胞にsiRNAを再びトランスフェクトした。siRNAについて完全一致を有するpsiCHECK2-HBVベクターが既にトランスフェクトしてある細胞に各siRNAをトランスフェクトした。siRNAトランスフェクションは、ウェル当たり14.8μlのOpti-MEM+0.2μlのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.カタログ番号13778-150)をウェル当たり5μlのsiRNA二本鎖に添加して96ウェルプレートに入れることにより行い、室温で15分間インキュベートした。次に、siRNA配列と完全一致を有するpsiCHECK2-HBVプラスミドが既にトランスフェクトしてある細胞にこの混合物を加えた。細胞を24時間インキュベートした後、ルシフェラーゼを計測した。
siRNAのトランスフェクション後24時間に、ホタルルシフェラーゼ(トランスフェクション対照)及びウミシイタケ(Rinella)ルシフェラーゼ(HBV標的配列に融合している)を計測した。初めに、細胞から培地を除去した。次に、各ウェルに培養培地容積と等しい75μlのDual-Glo(登録商標)ルシフェラーゼ試薬を添加してホタルルシフェラーゼ活性を計測し、混合した。この混合物を室温で30分間インキュベートした後、Spectramax(Molecular Devices)でルミネセンス(lunimescense)(500nm)を計測してホタルルシフェラーゼシグナルを検出した。各ウェルに75μlの室温のDual-Glo(登録商標)Stop&Glo(登録商標)試薬を添加してウミシイタケルシフェラーゼ活性を計測し、プレートを10~15分間インキュベートした後、ルミネセンスを再び計測してウミシイタケルシフェラーゼシグナルを決定した。Dual-Glo(登録商標)Stop&Glo(登録商標)試薬はホタルルシフェラーゼシグナルをクエンチし、ウミシイタケルシフェラーゼ反応のルミネセンスを維持する。各ウェル内でウミシイタケ(HBV)シグナルをホタル(対照)シグナルで正規化することにより、siRNA活性を決定した。次に、同じベクターをトランスフェクトしたがsiRNAで処理しなかったか又は非標的化siRNAで処理した細胞と比べて、siRNA活性の大きさを評価した。全てのトランスフェクションはn=2以上で行った。
HBVゲノムを標的化する更なるiRNA分子を上記のとおり合成した。更なる非修飾HBVセンス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表6に示し、修飾HBVセンス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表7に示す。
%残存鎖=100×(ピーク面積鎖24時間/ピーク面積鎖0時間×(ピーク面積鎖24時間/ピーク面積鎖0時間))。
%残存鎖=100×(ピーク面積鎖24時間/ピーク面積鎖0時間×(ピーク面積鎖24時間/ピーク面積鎖0時間))。
HBVゲノムを標的化する更なるiRNA分子を設計し、上記に記載したとおり合成した。更なる非修飾HBVセンス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表12に示し、修飾HBVセンス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表13に示す。
HBVゲノムのX ORFを標的化する更なるiRNA分子を設計し、上記に記載したとおり合成した。更なる非修飾HBVセンス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表22に示す。更なる修飾HBVセンス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表23に示す。
一部のリードiRNA剤について、上記に記載したAAV-HBVマウスモデルを使用してインビボ有効性を評価した。AAV-HBVマウスに単回3mg/kg用量のAD-66019、AD-65375、AD-65047、AD-65377、AD-66111、AD-65421、又はAD-66110を投与し、投与前、並びに投与後5日目及び10日目の動物の血清中HBsAgレベルを決定した。対照として、AAV-HBVマウスに、マウス/ラットトランスサイレチン(transtherytin)(mrTTR)を標的化する3mg/kg用量のdsRNAを投与した。これらの実験の結果は図3に示し、これらの剤の単回投与後にHBsAgの血清レベルが低下することを実証している。
本発明の一部のiRNA剤について、上記に記載したAAV-HBVマウスモデルを使用してインビボ有効性を評価する。AAV-HBVマウスにAD-65403及びAD-66810の1つ以上の用量を、一方を単独で、又は互いを併用して投与する。例示的投与レジメンには、単回3mg/kg総iRNA用量のAD-65403、AD-66810、又はAD-65403とAD-66810との併用(即ち、混合物又は2つの別個の用量として投与される合計3mg/kgのiRNAに対する1.5mg/kgの各iRNA剤);又は単回用量の0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、又は9mg/kg総iRNA剤用量のAD-65403、AD-66810、又はAD-65403とAD-66810との併用が含まれる。例示的複数回用量レジメンには、例えば、例示的単回用量レジメンに提供される投薬量レベルのいずれかを使用した、週1用量で3回の毎週の投与が含まれる。当該技術分野のルーチンのとおり、適切な対照iRNA剤もまた対照として投与される。
デルタ型肝炎ウイルス(HDV)は、その複製及び新しいビリオンの構築にHBVの助けが必要な欠損RNAウイルスである。従って、HDVは活動性HBV感染の存在下においてのみ感染性である。HDVゲノムは、D型肝炎δ抗原の2つのアイソフォームをコードする能動的に転写されるオープンリーディングフレームを1つのみ含む。それぞれリン酸化及びイソプレニル化を含むスモール及びラージδ抗原(S-HDAg及びL-HDAg)の翻訳後修飾が、これらの抗原にその特異的特性を付与する。有効なHBV治療はHDV感染もまた改善する。
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態及び方法の多くの均等物を認識するか、又は単なる日常的な実験を用いて確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (13)
- D型肝炎ウイルス(HDV)感染に感染した対象を治療することにおいて使用するための、二本鎖RNAi剤を含む医薬組成物であって、前記対象は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染およびHDV感染の両方を有し、前記二本鎖RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、5’-GUGUGCACUUCGCUUCACA-3’(配列番号39)を含み、且つ前記アンチセンス鎖が、5’-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3’(配列番号40)を含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾ヌクレオチドであり、
前記センス鎖は、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされ、及び
前記リガンドは、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である、医薬組成物。 - 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つが、デオキシヌクレオチド、3’末端デオキシチミン(dT)ヌクレオチド、2’-O-メチル修飾ヌクレオチド、2’-フルオロ修飾ヌクレオチド、2’-デオキシ修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非固定ヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、2’-アミノ修飾ヌクレオチド、2’-O-アリル修飾ヌクレオチド、2’-C-アルキル修飾ヌクレオチド、2’-メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’-O-アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5-アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5’-ホスフェートを含むヌクレオチド、または5’-ホスフェート模倣体を含むヌクレオチドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記5’-ホスフェート模倣体が5’-ビニルホスフェート(5’-VP)である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記センス鎖が5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca-3’(配列番号41)を含み、且つ前記アンチセンス鎖が5’-usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’(配列番号42)を含む[式中、a、g、c及びuは、それぞれ、2’-O-メチル(2’-OMe)A、2’-OMeG、2’-OMeC及び2’-OMeUであり;Af、Cf、Gf及びUfは、それぞれ、2’-フルオロA、2’-フルオロC、2’-フルオロG及び2’-フルオロUであり;及びsはホスホロチオエート結合である]、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記センス鎖が5’-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3’(配列番号1275)を含み、且つ前記アンチセンス鎖が5’-usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu-3’(配列番号1285)を含む[式中、a、c、g及びuは、それぞれ、2’-O-メチル(2’-OMe)A、2’-OMeC、2’-OMeG及び2’-OMeUであり;Af、Cf、Gf及びUfは、それぞれ、2’-フルオロA、2’-フルオロC、2’-フルオロG及び2’-フルオロUであり;sはホスホロチオエート結合であり;及びL96は、N-[トリス(GalNAc-アルキル)-アミドデカノイル)]-4-ヒドロキシプロリノールである]、請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体をさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体が非緩衝液または緩衝液である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が、約0.01mg/kg~約10mg/kg又は約0.5mg/kg~約50mg/kgの体重に基づく用量;約10mg/kg~約30mg/kgの体重に基づく用量;約3mg/kgの体重に基づく用量;約10mg/kgの体重に基づく用量;または約50mg~200mgの一定用量で投与される、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が皮下または静脈内投与される、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が更なる治療剤を投与される、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記更なる治療剤が、抗ウイルス剤、逆転写酵素阻害薬、免疫賦活剤、治療ワクチン、ウイルス侵入阻害薬、HbsAgの分泌又は放出を阻害するオリゴヌクレオチド、カプシド阻害薬、共有結合閉環状(ccc)HBV DNA阻害薬、または前述のいずれかの組み合わせである、請求項12に記載の医薬組成物。
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