TW201628659A - Ｄ型肝炎病毒（ＨＤＶ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 - Google Patents

Ｄ型肝炎病毒（ＨＤＶ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於以D型肝炎病毒(HDV)基因組為靶向之RNAi劑，如雙股RNAi劑，及使用此等RNAi劑來抑制一種或多種HBV基因之表現的方法以及治療患有HDV感染及/或HDV相關病症之患者的方法。

Description

D型肝炎病毒(HDV)iRNA組成物及其使用方法 [相關申請]
本申請案主張於2014年11月10日遞交之第62/077,672號美國專利臨時申請案之優先權，該臨時申請案之整體內容係藉由引用而併入本文。
本申請案主張於2014年11月10日遞交之第62/077,799號美國專利臨時申請案及於2015年3月24日遞交之第62/137,464號美國專利臨時申請案之優先權。前述臨時申請案之整體內容係各自藉由引用而併入本文。
本申請案係與2015年11月10日遞交之題為「Hepatitis B Viris(HBV)iRNA Compositions and Methods of Use Thereof」之第PCT/US2015/XXXXX號國際專利申請案(Attorney Docket No.：121301-02320)相關，後者之整體內容係藉由引用而併入本文。
[序列表]
本申請案係含有序列表，該序列表業經以ASCII格式經由電子版形式繳交且藉由引用而一起整體併入本文。於2015年11月6日創建之所述ASCII副本係命名為121301-02820_SL.txt，其大小為774,780位元組。
本發明係關於以D型肝炎病毒(HDV)基因組為靶向之RNAi劑，使用此等RNA劑之方法及治療相關病症之方法。
D型肝炎病毒或丁型肝炎病毒(HDV)係人類病原體。事實上，HDV感染在若干非洲國家、亞馬孫地區及中東非常流行，而在除地中海地區外的工業化國家並不盛行。惟，該病毒有缺陷且依賴於B型肝炎病毒(HBV)提供之必須輔助功能來傳輸；事實上，HDV需要與HBV同時感染(合併感染)或與預先存在之HBV感染疊加(重複感染)以變得易感染且快速增長。特別地，HDV需要該含有B型肝炎之表面抗原的HBV病毒外殼。
在人類病毒性中，HDV是獨特的，其具有約1,700個鹼基之環狀RNA基因組(參見，如，Genbank Accession No.M21012.1(GI：329989))，因此係人類中最小致病原(infections agent)，且類似於類病毒及植物之衛星RNA。HDV係藉由未知於動物細胞之滾環機制而複製，具有自切性核糖酶，且藉由正常僅接受DNA模板之宿主RNA聚合酶而轉錄(Ciancio and Rizzetto,Nat.Rev.11：68-71,2014)。
HDV係環狀單股RNA病毒，具有之核苷酸範圍為1,672個(dFr45株，Genbank登錄號AX741144)至1,697個(dFr47，GenBank登錄號AX741149)。獨特之開讀 框係藉由肝細胞核內的修飾步驟來編碼小的及大的丁型肝炎(分別為sHD與1HD)之抗原。
HDV之基因多樣性係與隔離群之地理起源有關，存在有指稱為HDV-1至HDV-8之至少8種基因型。與分佈甚廣之HDV-1不同，HDV-2(先前記為HDV-IIa)僅於日本、台灣、及雅庫特，俄羅斯發現；HDV-4(先前記為HDV-IIb)僅於台灣及日本發現；HDV-3造成亞馬孫區域嚴重且猛暴性肝炎的流行(9)；以及，HDV-5、HDV-6、HDV-7、及HDV-8於非洲發現(LeGal et al.,Emerg.Infect.Dis.12：1447-1450,2006)。
全世界超過4億人慢性感染HBV。再者，1980年代末期，全球至少5%的B型肝炎表面抗原(HBsAg)帶原者(約1,500萬人)被評估為亦感染HDV。感染HBV之個體增加了發生嚴重肝病如慢性肝炎、肝硬化、肝臟衰竭、及肝細胞癌(HCC)的風險，據估計此等疾病每年造成600,000例死亡，此等個體體內之HDV感染(合併感染或重複感染)可導致與HBV相關之嚴重的急性及慢性肝病。實際上，HDV之重複感染及合併感染係導致比單獨感染HBV更嚴重的併發症。此等併發症係包括對於標準治療方法之抗性、在急性感染中出現肝臟衰竭之更大可能性、以及更快進展為肝硬化，且在慢性感染中發展為肝癌的機會增加。與B型肝炎病毒組合，D型肝炎病毒係具有全部肝炎感染中最高之20%致死率。
據此，該技術領域中存在有對於用於感染 HDV及/或患有HDV相關疾病之個體的替代療法及組合療法的需求。
本發明係提供一種iRNA組成物，其係影響D型肝炎病毒(HDV)基因之RNA轉錄本的RNA誘導沉默複合物(RISC)介導之裂解。該HDV基因可在細胞中，該細胞係個體如人體內之細胞。
本發明亦提供治療個體之方法及療法，該個體係患有從抑制或降低HDV基因之表現中獲益的疾病，如HDV感染及/或HDV相關疾病，如B型肝炎病毒感染、慢性B型肝炎感染(CHB)、慢性D型肝炎感染(CHD)、肝硬化、肝臟衰竭、及肝細胞癌(HCC)，係使用iRNA組成物來抑制HDV基因之表現，且該iRNA組成物係影響HDV基因之RNA轉錄本的RNA誘導沉默複合物(RISC)介導之裂解。由於HDV係依賴於HBV提供之必須輔助功能來傳輸，該治療HDV之方法可包含有用於治療HBV及/或HBV相關疾病如D型肝炎病毒感染、慢性D型感染感染(CHD)、慢性B型肝炎感染(CHB)、肝硬化、肝臟衰竭、及肝細胞癌(HCC)的藥劑及療法。
某些態樣中，本發明之RNAi劑業經設計為以HDV基因組中之保留區域為靶向，該區域存在於HDV之8種血清型(HDV-1、HDV-2、HDV-3、HDV-4、HDV-5、HDV-6、HDV-7、及HDV-8)的至少2者，較佳3者，或更多者內。
據此，一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含與SEQ ID NO：29之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，該反義股係包含與SEQ ID NO：30之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc。
另一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含與SEQ ID NO：31之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，該反義股係包含與SEQ ID NO：32之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc。
一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi 劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含與SEQ ID NO：33之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，該反義股係包含與SEQ ID NO：34之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc。
一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含與SEQ ID NO：35之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，該反義股係包含，與SEQ ID NO：36之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc。
另一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含與SEQ ID NO：37之核苷酸序列差異不多於3個核 苷酸的至少15個連續核苷酸，該反義股係包含與SEQ ID NO：38之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子接合之一個或多個GalNAc。
再一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含與SEQ ID NO：39之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，該反義股係包含與SEQ ID NO：40之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc。
一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含與SEQ ID NO：41之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，該反義股係包含與SEQ ID NO：42之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連 續核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc。
另一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含與SEQ ID NO：43之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，該反義股係包含與SEQ ID NO：44之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc。
一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含與SEQ ID NO：2551之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，該反義股係包含與SEQ ID NO：2552之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正 義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc。某些態樣中，該雙股RNAi劑之正義股係包含與SEQ ID NO：2551之核苷酸序列的核苷酸1451至1484、核苷酸1455至1480、核苷酸1455至1474、或核苷酸1417至1443相差不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
於一態樣中，該反義股之核苷酸序列中3個核苷酸差異中的一者或多者係該反義股中之誤配核苷酸。
於另一態樣中，該反義股之核苷酸序列中3個核苷酸差異中的一者或多者係該正義股中之誤配核苷酸。
於一態樣中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係經修飾之核苷酸。
於一態樣中，該正義股與該反義股係包含一互補性區域，該互補性區域係包含與表11、12、31、及32任一者中列述之任一核苷酸相差不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
於某些態樣中，該正義股與該反義股係包含一互補性區域，該互補性區域係包含與雙鏈AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、 AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、及AD-70275.1中任一者之正義股及反義股的核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。於其他態樣中，該正義股與反義股係包含一互補性區域，該互補性區域係包含，與雙鏈AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、及AD-70295.1中任一者之正義股及反義股的核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
於一態樣中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
於一態樣中，至少一股係包含至少1個核苷 酸之3’突出。於另一態樣中，至少一股係包含至少2個核苷酸之3’突出。
於一態樣中，該雙股區域之長度為15至30對核苷酸對。於另一態樣中，該雙股區域之長度為17至23對核苷酸對。於再一態樣中，該雙股區域之長度為17至25對核苷酸對。於一態樣中，該雙股區域之長度係23至27對核苷酸對。於另一態樣中，該雙股區域之長度係19至21對核苷酸對。於再一態樣中，該雙股區域之長度係21至23對核苷酸對。
於一態樣中，每一股係具有15至30個核苷酸。於另一態樣中，每一股係具有19至30個核苷酸。
於一態樣中，該配位子係
於一態樣中，該RNAi劑係如下方案所示接合至該配位子 其中，X係O或S。
於一態樣中，該RNAi劑係選自表11、12、31、及32任一者中列述之RNAi劑所組成之群組。
於一態樣中，該劑係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、及AD-70275.1所組成之群組。
一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現。該雙股RNAi劑係包括形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含來自表11、12、31、及32之任一正義序列，且該反義股係包含來自表11、12、31、及32之任一反義序列，其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義係接合 至附接於3’-末端之配位子，以及，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
於一態樣中，該正義股係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之正義股序列所組成的群組。
於另一態樣中，該反義股係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之反義股序列所組成的群組。
本發明亦提供包含正義及反義核苷酸序列之RNAi劑，於其整體長度中，該等核苷酸序列之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%係與前述正義及反義核苷酸序列一致。
於一態樣中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係包含修飾。
於一態樣中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
於一態樣中，該5’-磷酸酯模擬物係5’-乙烯基磷酸酯(5’-VP)。
於一態樣中，該配位子係
於一態樣中，該RNAi劑係如下方案所示接合至該配位子 其中，X係O或S。
一方面，本發明係提供組成物，其係包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係各自獨立包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該等正義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：29之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，該等反義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：30之核苷酸序列差異不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，每一正義股之實質上全部核苷酸及每一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該等正義股係各自獨立接合至附接於3’-末端之配位子；以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
另一方面，本發明係提供組成物，其係包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係各自獨立包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該等正義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：31之核苷酸序列差異不多於3 個核苷酸的至少15個連續核苷酸，及該等反義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：32之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，每一正義股之實質上全部核苷酸及每一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該等正義股係各自獨立接合至附接於3’-末端之配位子；以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
另一方面，本發明係提供組成物，其係包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係各自獨立包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該等正義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：33之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，及該等反義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：34之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，每一正義股之實質上全部核苷酸及每一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該等正義股係各自獨立接合至附接於3’-末端之配位子；以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
再一方面，本發明係提供組成物，其係包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係各自獨立包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該等正義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：35之核苷酸序列差異不多於3 個核苷酸的至少15個連續核苷酸，及該等反義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：36之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，每一正義股之實質上全部核苷酸及每一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該等正義股係各自獨立接合至附接於3’-末端之配位子；以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
一方面，本發明係提供組成物，其係包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係各自獨立包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該等正義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：37之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，及該等反義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：38之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，每一正義股之實質上全部核苷酸及每一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該等正義股係各自獨立接合至附接於3’-末端之配位子；以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
另一方面，本發明係提供組成物，其係包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係各自獨立包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該等正義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：39之核苷酸序列差異不多於3 個核苷酸的至少15個連續核苷酸，及該等反義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：40之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，每一正義股之實質上全部核苷酸及每一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該等正義股係各自獨立接合至附接於3’-末端之配位子；以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
另一方面，本發明係提供組成物，其係包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係各自獨立包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該等正義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：41之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，及該等反義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：42之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，每一正義股之實質上全部核苷酸及每一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該等正義股係各自獨立接合至附接於3’-末端之配位子；以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
一方面，本發明係提供組成物，其係包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係各自獨立包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該等正義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：43之核苷酸序列差異不多於3個 核苷酸的至少15個連續核苷酸，及該等反義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：44之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，每一正義股之實質上全部核苷酸及每一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該等正義股係各自獨立接合至附接於3’-末端之配位子；以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
另一方面，本發明係提供組成物，其係包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係各自獨立包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該等正義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：2551之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，及該等反義股係各自獨立包含與SEQ ID NO：2552之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；其中，每一正義股之實質上全部核苷酸及每一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸；其中，該等正義股係各自獨立接合至附接於3’-末端之配位子；以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
於某些態樣中，該第一及第二雙股RNAi劑之一者或兩者的正義股係包含來自SEQ ID NO：2551核苷酸序列之核苷酸1451至1484、核苷酸1455至1480、核苷酸1455至1474、或核苷酸1417至1443的至少15個連續核苷酸。
於一態樣中，該反義股之核苷酸序列中3個核苷酸差異的一者或多者係該反義股中之不匹配核苷酸。於另一態樣中，該反義股之核苷酸序列中3個核苷酸差異的一者或多者係該正義股中之誤配核苷酸。
於一態樣中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係經修飾之核苷酸。
於一態樣中，該正義股及該反義股係包含互補性區域，該互補性區域係包含與表11、12、31、及31任一者中列述之任一序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
於某些態樣中，該正義股及該反義股係包含互補性區域，該互補性區域係包含與雙鏈AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1任一者之正義股及反義股序列的核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
於其他態樣中，該正義股及該反義股係包含互補性區域，該互補性區域係包含與AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、或AD-70295.1任 一者之正義股及反義股序列的核苷酸序列差異不多於3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
於一態樣中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
另一方面，本發明係提供用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內表現的組成物，該組成物係包含：(a)第一雙股RNAi劑，係包括形成雙股區域之第一正義股及第一反義股，其中，該第一正義股之實質上全部核苷酸及該第一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第一正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；以及，(b)第二雙股RNAi劑，係包括形成雙股區域之第二正義股及第二反義股，其中，該 第二正義股之實質上全部核苷酸及該第二反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第二正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；其中，該第一及第二正義股係各自獨立包含選自由來自表11、12、31、及32之任一正義序列所組成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)，以及，其中，該第一及第二反義股係各自獨立包含選自由表11、12、31、及32之任一反義序列所組成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)。
於一態樣中，該第一及第二正義股係各自獨立包含選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一正義序列所組成群組之序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)。
於另一態樣中，該第一及第二反義股係各自獨立包含選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一反義序列所組成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)。
於一態樣中，該第一及第二正義股之全部核苷酸及/或該第一及第二反義股之全部核苷酸係包含修飾。
於一態樣中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核 苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
於一態樣中，該第一及第二RNAi劑係選自表11、12、31、及32中提供之任一序列所組成的群組。
於一態樣中，該第一及第二RNAi劑係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一者所組成的群組。
於一態樣中，該第一及第二RNAi劑係選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、或D-70295.1之任一者所組成的群組。
一方面，本發明係提供雙股RNAi劑，其係包含表11、12、31、32之任一者列述的任一RNAi劑。
於一態樣中，該劑係選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、 AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1所組成之群組。於另一態樣中，該劑係選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、或AD-70295.1所組成之群組。
本發明亦提供包含本發明之雙股RNAi劑的載體及細胞。
另一方面，本發明係提供包含本發明之雙股RNAi劑、本發明之組成物、或本發明之載體的醫藥組成物。
於一態樣中，該雙股RNAi劑係於非緩衝溶液中給藥。於一態樣中，該非緩衝溶液係生理鹽水或水。
於另一態樣中，該雙股RNAi劑係與緩衝溶液一起給藥。於一態樣中，該緩衝溶液係包含醋酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶蛋白(prolamine)、碳酸鹽、磷酸鹽、或其組合。於另一態樣中，該緩衝溶液係磷酸鹽緩衝溶液(PBS)。
一方面，本發明係提供抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之基因表現的方法。該方法係包括令該細胞與本發明之雙股RNAi劑、或本發明之組成物、或本發明之載體、或本發明之醫藥組成物接觸；以及，將所製造之細胞保持一段時間，該時間係足以獲得HDV基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制HDV基因於該細胞中之表現。
一方面，本發明係提供抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之複製的方法。該方法係包括令該細胞與本發明之雙股RNAi劑、或本發明之組成物、或本發明之載體、或本發明之醫藥組成物接觸；以及，將所製造之細胞保持一段時間，該時間係足以獲得HDV基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制HDV基因於該細胞中之複製。
於一態樣中，該細胞係位於個體體內。於一態樣中，該個體係人。
於一態樣中，該個體係患有HDV相關之疾病。
於一態樣中，HDV基因表現被抑制了至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或約100%。
於一態樣中，HDV於細胞內之複製被抑制了至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或約100%。
一方面，本發明係提供於感染有HDV之個體體內降低D型肝炎病毒(HDV)DNA之含量的方法。該方法係包括對該個體給藥治療有效量的本發明之雙股RNAi劑、或本發明之組成物、或本發明之載體、或本發明之醫藥組成物，從而降低HDV DNA於個體體內的含量。
另一方面，本發明係提供於感染有HDV之個體體內降低D型肝炎病毒(HDV)抗原之含量的方法。該方法係包括對該個體給藥治療有效量的本發明之雙股 RNAi劑、或本發明之組成物、或本發明之載體、或本發明之醫藥組成物，從而降低HDV抗原於個體體內的含量。大的HDV抗原之含量得以降低，小的HDV抗原之含量得以降低，或大的HDV抗原及小的HDV抗原兩者之含量皆得以降低。
另一方面，本發明係提供降低感染有HDV之個體體內之D型肝炎病毒(HDV)病毒載量的方法。該方法係包括對該個體給藥治療有效量的本發明之雙股RNAi劑、或本發明之組成物、本發明之載體、或本發明之醫藥組成物，從而降低個體體內之HDV載量。
一方面，本發明係提供治療患有D型肝炎病毒(HDV)感染之個體的方法。該方法係包括對該個體給藥治療有效量的本發明之雙股RNAi劑、或本發明之組成物、或本發明之載體、或本發明之醫藥組成物，從而治療該個體。
另一方面，本發明係提供治療患有D型肝炎病毒(HDV)相關疾病之個體的方法。該方法係包括對該個體給藥治療有效量的本發明之雙股RNAi劑、或本發明之組成物、或本發明之載體、或本發明之醫藥組成物，從而治療該個體。
於一態樣中，該HDV相關疾病係選自下列所組成之群組：B型肝炎病毒感染、急性B型肝炎、急性D型肝炎、急性猛暴型D型肝炎、慢性D型肝炎、肝纖維化、末期肝病、肝細胞癌。
一方面，本發明係提供治療患有D型肝炎病毒(HDV)感染之個體的方法。該方法係包括對該個體給藥治療有效量的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股之正義股及反義股，其中，該正義股係包含來自表11、12、31、及32任一者之任一正義序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)，且該反義股係包含來自表11、12、31、及32任一者之任一反義序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)，其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物，從而之治療該個體。
於一態樣中，該正義股係包含選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一正義序列所組成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)。
另一方面，該反義股係包含選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一反義序列所組成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)。
於一態樣中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係包含修飾。
於一態樣中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核 苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
於一態樣中，該5’-磷酸酯模擬物係5’-乙烯基磷酸酯(5’-VP)。
於一態樣中，該配位子係
於一態樣中，該RNAi劑係如下方案所示接合至該配位子 其中，X係O或S。
於一態樣中，該HDV相關之疾病係選自下列所組成之群組：B型肝炎病毒感染、急性B型肝炎、急性D型肝炎、急性猛暴型D型肝炎、慢性D型肝炎、肝纖維化、末期肝病、肝細胞癌。
一方面，本發明係提供治療患有D型肝炎病毒(HDV)感染之個體的方法。該方法係包括對該個體給藥治療有效量的用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內表現之組成物。該組成物係包括：(a)第一雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第一正義股及第一反義股，其中，該第一正義股之實質上全部核苷酸及該第一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第一正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；以及，(b)第二雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第二正義股及第二反義股，其中，該第二正義股之實質上全部核苷酸及該第二反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第二正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；其中，該第一及第二正義股係各自獨立包含選自表11、12、31、及32任一者中之任一正義股所組成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)，以及，其中，該第一及第二反義股係各自獨立包含選自表11、12、31、及32任一者中之任一反義股所組成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)，從而治療該個體。
於一態樣中，該第一及第二正義股係各自獨立包含選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一正義序列所組成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)。
於另一態樣中，該第一及第二反義股係各自獨立包含選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一反義序列所組成群組之序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)。
另一方面，本發明係提供治療患有D型肝炎病毒(HDV)相關疾病之個體的方法。該方法係包括對該 個體給藥治療有效量的用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內表現之組成物。該組成物係包括：(a)第一雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第一正義股及第一反義股，其中，該第一正義股之實質上全部核苷酸及該第一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第一正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；以及，(b)第二雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第二正義股及第二反義股，其中，該第二正義股之實質上全部核苷酸及該第二反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第二正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及，其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；其中，該第一及第二正義股係各自獨立包含選自表11、12、31、及32任一者中之任一正義股所成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)，以及，其中，該第一及第二反義股係各自獨立包含選自表11、12、31、及32任一者中之任一反義股所成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)，從而治療該個體。
於一態樣中，該第一及第二正義股係各自獨立包含選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、 AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一正義序列所組成群組的序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)。
於另一態樣中，該第一及第二反義股係各自獨立包含選自由AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一反義序列所組成群組之序列(或其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列一致的核苷酸序列)。
於一態樣中，該第一及第二正義股之全部核苷酸及該第一及第二反義股之全部核苷酸係包含修飾。
於一態樣中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT) 核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物核苷酸。
於一態樣中，該配位子係
於一態樣中，該RNAi劑係如下方案所示接合至該配位子 其中，X係O或S。
於一態樣中，該個體係人。
於一態樣中，該HDV相關疾病係選自下列所組成之群組：B型肝炎病毒感染、急性B型肝炎、急性D型肝炎、急性猛暴型D型肝炎、慢性D型肝炎、肝纖維化、末期肝病、肝細胞癌。
於某些態樣中，本發明之方法復包含治療個體體內之B型肝炎病毒(HBV)。治療方法包括該技藝中習知之任意方法。於某些態樣中，係使用本文所提供之一種或多種iRNA劑治療個體體內之HBV。
於某些態樣中，本發明之方法復包括用以調節，較佳為減少PD-L1表現的方法。舉例而言，用以降低PD-L1表現的組成物及方法係提供於第WO2011/127180號PCT申請案中，該申請案係藉由引用而併入本文。
於一態樣中，該雙股RNAi劑係以約0.01mg/kg至約10mg/kg或約0.5mg/kg至約50mg/kg之劑量給藥。
於一態樣中，該雙股RNAi劑係以約10 mg/kg至約30mg/kg之劑量給藥。於另一態樣中，該雙股RNAi劑係以約3mg/kg之劑量給藥。於一態樣中，該雙股RNAi劑係以約10mg/kg之劑量給藥。
於一態樣中，該雙股RNAi劑係以約0.5mg/kg之劑量每週給藥兩次。
於一態樣中，該雙股RNAi劑係以約50mg至200mg之固定劑量給藥。
於一態樣中，該雙股RNAi劑係經皮下給藥。於另一態樣中，該雙股RNAi劑係經靜脈注射給藥。於另一態樣中，該劑係經肌肉注射給藥。
於一態樣中，該RNAi劑係以兩劑或更多劑給藥。
於一態樣中，該RNAi劑係以選自下列所組成群組之間隔給藥：每約12小時一次、每約24小時一次、每約48小時一次、每約72小時一次、及每約96小時一次。
於一態樣中，該RNAi劑係每週給藥兩次。於另一態樣中，該RNAi劑係每兩週給藥一次。
於一態樣中，本發明之方法復包括對個體給藥額外之治療劑。
於一態樣中，該額外之治療劑係選自下列所組成之群組：抗病毒劑、逆轉錄酶抑制劑、免疫刺激劑、治療性疫苗、病毒進入抑制劑、抑制HbsAg之分泌或釋放的寡核苷酸、殼蛋白抑制劑、cccDNA抑制劑、以HBV為靶向之雙股iRNA劑、及前述任意者之組合。
於另一態樣中，本發明之方法復包括對個體給藥逆轉錄酶抑制劑。於再一態樣中，本發明之方法復包括對個體給藥逆轉錄酶抑制劑及免疫刺激劑。
於一態樣中，該逆轉錄酶抑制劑係選自富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)、拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(Entecavir,ETV)、替比夫定(Telbivudine)、及AGX-1009所成之群組。
於一態樣中，該免疫刺激劑係選自聚乙二醇干擾素α 2a(PEG-IFN-α 2a)、干擾素α-2b、人類重組介白素-7、及類Toll受體7(TLR7)啟動子所組成之群組。
於一態樣中，該以HBV為靶向之雙股iRNA劑係表3、4、6、14、15、24、25、27、及28任一者中提供的任一劑。
於另一態樣中，該劑係AD-65403、AD-66810、或其組合。
本發明係提供iRNA組成物，其影響D型肝炎病毒(HDV)基因之RNA轉錄本的RNA誘導沉默複合物(RISC)介導之裂解。該基因可位於細胞內，該細胞係個體如人體內之細胞。使用此等iRNA可使哺乳動物體內相應基因(HDV基因)之靶向mRNA降解。
本發明之RNAi劑業經設計為以橫跨多個HDV支序群(clades)之HDV區域為靶向。
本文亦提供以HBV為靶向之RNAi劑，且業經設計為藉由抑制超過一種HBV基因之表現而抑制HBV生命週期之全部步驟，如病毒之複製、組裝、分泌，及次病毒抗原之分泌。特別地，由於HBV基因組之轉錄係產生多順反子、重疊RNA，本發明之以單一HBV基因為靶向的RNAi劑係對於大多數或全部HBV轉錄本產生顯著抑制。舉例而言，由於HBV基因組係轉錄為單個mRNA，本發明之以S基因為靶向的RNAi劑將不僅對S基因表現產生抑制，亦將對「下游」逆轉錄酶基因之表現產生抑制。再者，本發明之RNAi劑業經設計為藉由以HBV結構性基因為靶向而抑制HBV病毒複製，從而令HBV X基因容許個體之免疫系統偵檢並因應HBsAg之存在而製造抗HBV抗體，以清除HBV感染。
HDV感染係需要HB感染的存在，本發明證明以HDV為靶向之iRNA可強力地調節RNAi，產生對HDV基因表現的顯著抑制。再者，利用體外及體內試驗，本發明證明以HBV為靶向之iRNA可強力地調節RNAi，產生對於超過一種HBV基因表現的顯著抑制，對於治療HDV感染亦有效。因此，藉由給藥以HBV及HDV之一者或兩者為靶向的iRNA，包括此等iRNA之方法及組成物係有用於治療患有HDV感染及/或HDV相關疾病之個體。再者，本文所提供之組成物可用於患有HBV感染之個體，以防止 HDV感染之發展。
據此，本發明亦提供治療患有疾病之個體之方法，該個體將會受益於抑制或降低HBV基因之表現，如HDV感染；該方法係使用影響HBV基因之RNA轉錄本之RNA誘導沉默複合物(RISC)介導之裂解的iRNA組成物。
特別地，本發明之非常低劑量的iRNA可專一且有效地介導RNA干擾(RNAi)，產生對於相應基因(HDV基因)表現的顯著抑制。
本發明之iRNA係包括RNA股(反義股)，其係具有長度為約30個或更少核苷酸之區域，如其長度為15至30、15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22個核苷酸，該區域係實質上與HBV基因之mRNA轉錄本之至少一部分互補。
下述詳細說明書係揭露如何作成含有iRNA之組成物及使用該組成物抑制血管收縮素原基因之表現，以及用於治療患有將受益於抑制及/或降低HDV基因表現 之疾病之個體的組成物、用途及方法。
I. 定義
為了更容易理解本發明，首先定義某些術語。此外，應注意，無論何時，當引述參數值之數值或範圍時，係傾向於介於所引述數值之間的該等數值及範圍亦為本發明之一部分。
本文中使用之冠詞「一」係指稱該冠詞之語法賓語的一個或超過一個(亦即，至少一個)。舉例來說，「一元件」係意指一個元件或超過一個元件，如複數個元件。
本文中所用之術語「包括」係意指短語「包括，但不限於」，且可與後者互換使用。
除非上下文中明確指出者，本文中使用之術語「或」係意指術語「及/或」，且可與後者互換使用。
本文中，與術語「HDV」可互換使用之「D型肝炎病毒」係指稱習知之非細胞病變性肝促DNA病毒，屬於肝病毒科。參見，如，Ciancio and Rizzetto,Nat.Rev.11：68-71,2014；Le Gal et al.,Emerg.Infect.Dis.12：1447-1450,2006；以及，Abbas and afzal,World J.Hep.,5：666-675,2013，上述全部藉由引用而併入。除非明確指出者，HDV係指稱HDV之全部殼蛋白及其變種。
HDV係製造一種名為HDAg之蛋白質。其係呈現兩種形式：27kDa之大的HDAg(亦指稱為1HD及大 的HDV抗原)以及24kDa之小的HDAg(亦指稱為sHD及小的HDV抗原)。兩種形式之N-端一致，他們之區別在於大的HDAg之C-端多了19個胺基酸。兩種同功型係自相同之閱讀框製造，該閱讀框通常僅製造小HDAg。惟，藉由胞內酶腺苷去胺酶-1將該終止密碼子變為UCG，令其製造大HDAg。儘管其序列之90%均一致，這兩種蛋白質在感染進程之過程中扮演背離之角色。HDAg-S係於感染之早期被製造，且進入細胞核並支援病毒複製。反之，HDAg-L係於感染之晚期被製造，作為病毒複製之抑制劑，且為病毒粒子之組裝所需。
HDV mRNA序列之額外實例係可使用可公開獲取之資料庫如GenBank、UniProt、及OMIM輕易獲取。
本文中，術語「HDV」亦指稱該HDV基因組的天然產生DNA序列變異。
本文中，與術語「HBV」可互換使用之「B型肝炎病毒」係指稱習知之非細胞病變性肝促DNA病毒，屬於肝病毒科。
HBV基因組係部分雙股之環狀DNA，具有重疊之閱讀框。
存在有四種由HBC基因組編碼之習知基因，稱為C、X、P、及S。核心蛋白係藉由基因C編碼(HBcAg)。B型肝炎抗原(HBeAg)係由前核心(pre-C)蛋白質之蛋白水解處理而製造。DNA聚合酶係由基因P編碼。基因S係編碼表面抗原(HBsAg)之基因。HBsAg基因係一長的 開放閱讀框，但其含有三個「起始」(ATG)密碼子，該等密碼子將該基因分為三個節段，即pre-S1、pre-S2、及S。因為多個起始密碼子，製造了三個不同尺寸稱為大、中、及小(pre-S1+pre-S2+S、pre-S2+S、或S)之多肽。由基因X編碼之非結構性蛋白質的功能尚未得以完全理解，但該功能係與肝癌之發展相關且編碼有誘餌蛋白，而該誘餌蛋白係容許血液中的HBsAg隔絕抗HBsAg抗體並令感染性病毒粒子逃離免疫偵測。
由HBV基因組編碼之蛋白質係包括：外殼蛋白-i)小型，B型肝炎表面抗原(HBsAg)；ii)中型，preS2+HBsAg；iii)大型，preS1+preS2+HBsAg；核殼體蛋白，B型肝炎核心抗原(HBcAg)。B型肝炎e抗原(HBeAg)係於HBV複製過程中製造之非結構性蛋白質，其與該核殼體HBcAg共享90%胺基酸；以及，X蛋白係非結構性蛋白質(HBx)，其在細胞質中之功能係活化多種信號通路，該等通路之多數係藉由胞質溶質鈣之調節而控制，且其在細胞核中之功能係透過與不同轉錄因子之直接交互作用來調整轉錄，並於某些例子中提升其結合至特定之轉錄元件。
HBV係少數於複製進程中使用逆轉錄酶的DNA病毒之一，該進程係涵蓋多個階段，包括進入、脫殼、及將病毒基因組輸送至細胞核。最初，HBV基因組之複製係涵蓋生成RNA中間體，該中間體隨後經逆轉錄以製造DNA病毒基因組。
當以HBV感染細胞時，病毒基因組鬆環 DNA(rcDNA)係經輸送入細胞核中並轉變為附加型(episomal)共價閉環DNA(cccDNA)，其係作為病毒mRNA之轉錄模板。於轉錄及出細胞核後，細胞質病毒前基因組RNA(pgRNA)與HBV聚合酶及衣殼蛋白組裝以形成核殼體，於該核殼體內，聚合酶催化逆轉錄得到負股DNA，該負股DNA係接續拷貝為正股DNA以形成子代rcDNA基因組。隨後，成熟之核殼體以病毒包膜蛋白封裝以作為病毒體粒子排出，或穿入細胞核內透過細胞內cccDNA擴增途徑擴增cccDNA儲存器。cccDNA係HBV複製循環之主要成分，且負責感染及病毒持續感染之確立。
HBV感染係產生下述兩種不同粒子之製造：1)HBV病毒本身(或丹恩粒子(Dane particle))，其係包括自HBcAg組裝之病毒殼蛋白且由HBsAg覆蓋，並能再度感染細胞；以及2)亞病毒粒子(或SVP)，其係類高密度脂蛋白粒子，由脂質、膽固醇、膽固醇酯及非感染性之小型及中型B型肝炎表面抗原HBsAg組成。對於所製造之每一病毒粒子，1,000至10,000個SVP係釋放入血液中。此等SVP(及其所攜帶之HBsAg蛋白)代表血液中病毒蛋白之壓倒性多數。受HBV感染之細胞亦分泌一種稱為HBV e-抗原(HBeAg)之前核蛋白的可溶性蛋白質水解產物。
業經確認，記為A至H之8種基因型之HBV，係各自具有截然不同之地理分佈。該病毒係非細胞病變性病毒，且對於曝露於可能造成6個月肝病之HBV急性感染、或往往與進行性肝損傷相關之慢性HBV感染的結 果，病毒專一性細胞免疫係主要決定因素。
術語「HBV」係包括8種基因型之HBV(A至H)的任一者。HBV基因組之參考序列的胺基酸及完全編碼序列可於諸如GenBank編錄號GI：21326584(SEQ ID NO：1)及GI：3582357(SEQ ID NO：3)中找到。
HBV mRNA序列之額外實例可使用可公開獲取之資料庫如GenBank、UniProt、及OMIM輕易獲取。
本文中使用之術語「HBV」亦指稱HBV基因組之天然出現的DNA序列之變異體。
本文中，「靶標序列」係指稱於HDV基因轉錄過程中形成之mRNA分子之核苷酸序列的連續部分，包括為初級轉錄產物之RNA加工產物的mRNA。於一態樣中，該序列之靶標部分之長度係至少足以作為用於iRNA定向裂解之受質，該裂解係位於在HDV基因轉錄過程中形成之mRNA分子之核苷酸序列的部分或臨近該處。
該靶標序列之長度可為自約9至36個核苷酸，例如，約15至30個核苷酸。舉例而言，該靶標序列之長度可係自約15至30個核苷酸、15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、 20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22個核苷酸。處於上文引述之範圍及長度之間的範圍及長度亦可視為本發明之一部分。
本文中，術語「包含序列之股」係指稱包含核苷酸鏈之寡核苷酸，該核苷酸鏈係使用標準核苷酸命名法指稱之序列。
通常，「G」、「C」、「A」、「T」、及「U」係各自分別表示含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶及尿嘧啶作為鹼基之核苷酸。惟，應理解，術語「核苷核酸」或「核苷酸」亦可指稱經修飾之核苷酸，如下文進一步詳述者，或代理替換部分(參見，例如，表2)。具有該技藝之人士應很好理解，鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤及尿嘧啶可經其他部分替換，而本質上不改變包含承載此替換部分之核苷酸之寡核苷酸的鹼基配對特性。舉例而言，並不限於，包含肌苷作為其鹼基之核苷酸可與含有腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶之核苷酸進行鹼基配對。因此，本發明之特徵係可藉由含有諸如肌苷之核苷酸替換dsRNA核苷酸序列內的含有尿嘧啶、鳥嘌呤、或腺嘌呤之核苷酸。於另一實例中，該寡核苷酸任意位置之腺嘌呤及胞嘧啶可分別經鳥嘌呤及尿嘧啶替換，以形成與靶標mRNA之G-U擺動鹼基配對(Wobble base pairing)。含有此等替換部分之序列係適用於本發明提出之組成物及方法。
本文中可互換使用之術語「iRNA」、「RNAi劑」、「iRNA劑」、「RNA干擾劑」，係指稱含有RNA之劑，該RNA係如本文中定義之術語，且該劑係介導經由RNA誘發沉默複合物(RISC)途徑之RNA轉錄本的靶標裂解。iRNA係透過習知之RNA干擾(RNAi)途徑而主導mRNA的序列專一性降解。該iRNA調節，如抑制，HDV基因(如，一種或多種HDV基因)於個體如哺乳動物個體之細胞內的表現。
於一態樣中，本發明之RNAi劑係包括單股RNA，該單股RNA與靶標RNA序列如HDV靶標mRNA序列交互作用，以主導靶標RNA之裂解。不欲受縛於理論，咸信，導入細胞內之長的雙股RNA係藉由習知為切丁酶(Dicer)之III型核酸內切酶裂解為siRNA(Sharp et al.(2001)Genes Dev.15：485)。切丁酶係一種類核糖核酸酶-III酶，其將該dsRNA加工為具有19至23對鹼基對之特徵為鹼基3'突出的短干擾RNA(Bernstein,et al.,(2001)Nature 409：363)。該等siRNA係隨後併入RNA誘發沉默複合物(RISC)中，其中，一個或多個解旋酶解開該siRNA雙鏈，令互補性反義股能引導靶標識別(Nykanen,et al.,(2001)Cell 107：309)。一旦結合至適宜之靶標mRNA，RISC內之一個或多個核酸內切酶裂解靶標以誘發沉默(Elbashir,et al.,(2001)Genes Dev.15：188)。因此，於本發明之一方面，係關於細胞內產生之單股RNA(siRNA)且促進RISC複合物之形成，以影響靶標基因如HDV基因之沉默。據此，本文 中，術語「siRNA」亦用來指稱如上揭之RNAi。
於另一態樣中，該RNAi劑可係單股siRNA，其係引入細胞或有機體中以抑制靶標mRNA。單股RNAi劑係結合至RISC核酸內切酶Argonaute 2，其隨後裂解靶標mRNA。該單股siRNAs通常係經化學修飾的15至30個核苷酸。單股siRNA之設計及測試係揭示於美國專利第8,101,348號及Lima et al.,(2012)Cell 150：883-894中，各自之整體內容係藉由引用而併入本文。本文中揭示之任意反義核苷酸序列作為單股siRNA者可如本文中揭示者或如藉由Lima et al.,(2012)Cell 150：883-894中揭示之方法經化學修飾者。
於另一態樣中，本發明之組成物、用途及方法中使用之「iRNA」係雙股RNA，且於本文中指稱為「雙股RNAi劑」、「雙股RNA(dsRNA)分子」、「dsRNA劑」或「dsRNA」。術語「dsRNA」係指稱核糖核酸分子之複合物，具有包含兩個反平行且實質上互補之核酸股的雙鏈(duplex)結構，指稱為具有相對於靶標RNA即HDV基因的「正義」及「反義」取向。於本發明之某些態樣中，雙股RNA(dsRNA)係透過轉錄後基因沉默機制而觸發靶標RNA如mRNA之降解，本文中，該機制係指稱為RNA干擾或RNAi。
通常，dsRNA分子之每一股的大多數核苷酸係核糖核苷酸，但如本文中詳述者，每一股或兩股亦可包括一個或多個非核糖核苷酸，如去氧核糖核苷酸及/或經修 飾之核苷酸。此外，如本說明書中使用者，「RNAi劑」可包括具有化學修飾之核糖核苷酸；RNAi劑可包括位於多個核苷酸處之實質性修飾。本文中，術語「經修飾之核苷酸」係指稱獨立具有經修飾之糖部分、經修飾之中間核苷酸鏈結、及/或經修飾之核酸鹼基的核苷酸。因此，術語經修飾之核苷酸係涵蓋中間核苷酸鏈結、糖部分或核酸鹼基之官能基或原子的取代、加成或移除。適用於本發明之劑的修飾係包括本文中揭露或該技藝中習知之全部類型的修飾。任意此等修飾，如用於siRNA類型分子者，係為用於本說明書及申請專利範圍靶標之「RNAi劑」所涵蓋。
該雙鏈區域可係允許所欲之靶標RNA透過RISC途徑進行專一性降解的任意長度，且其長度範圍可係自約9至36對鹼基對，如，約15至30對鹼基對之長度，舉例而言，約9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36對鹼基對之長度，例如，約15至30、15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、 21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22對鹼基對之長度。介於上文引述範圍及長度之間的範圍及長度亦考慮為本發明之一部分。
形成該雙鏈結構之兩股可係一個更大RNA分子的不同部位，或該等可係獨立之RNA分子。若該兩個係一個更大分子之部分，並藉由介於一股之3’端與形成該雙鏈結構之另一股之5’端之間的不間斷核苷酸鏈而連結，則該連結RNA鏈係指稱為「髮夾環圈」。髮夾環圈可包含至少一個未配對之核苷酸。於某些態樣中，該髮夾環圈可包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少20、至少23或更多個未配對之核苷酸。
若獨立之RNA分子包含dsRNA之實質上互補的兩股，則彼等分子不需要共價連結，但可以共價連結。若兩股係以除藉由介於一股之3’端與形成該雙鏈結構之另一股之5’端之間的不間斷核苷酸鏈之外的方式連結，則該連結結構係指稱為「連結子」。該等RNA股可具有相同或不同數目之核苷酸。鹼基對之最大數目係該dsRNA之最短股中核苷酸數減去該雙鏈中存在之任意突出。RNAi除了包含該雙鏈結構外，亦可包含一個或多個核苷酸突出。
於一態樣中，本發明之RNAi劑係具有24至30個核苷酸之dsRNA，其係與靶標RNA序列如HDV靶標mRNA序列反應，以主導該靶標RNA之裂解。不欲受縛於理論，引入細胞中之長的雙股RNA係藉由認知為切丁酶 之III型核酸內切酶裂解為siRNA(Sharp et al.(2001)Genes Dev.15：485)。切丁酶係一種核糖核酸酶-III-類酶，將該sRNA加工為具有19至23對鹼基對之特徵為鹼基3'突出的短干擾RNA(Bernstein,et al.,(2001)Nature 409：363)。該等siRNA係隨後併入RNA誘發沉默複合物(RISC)中，其中，一個或多個解旋酶解開該siRNA雙鏈，令互補性反義股能引導靶標識別(Nykanen,et al.,(2001)Cell 107：309)。一旦結合至適宜之靶標mRNA，RISC內之一個或多個核酸內切酶裂解靶標以誘發沉默(Elbashir,et al.,(2001)Genes Dev.15：188)。
本文中，術語「核苷酸突出」係指稱自iRNA如dsRNA之雙鏈結構突出的至少一個未配對之核苷酸。舉例而言，當dsRNA之一股的3'端延伸超出另一股之5'端時，則存在核苷酸突出，反之亦然。dsRNA可包含至少一個核苷酸之突出；或者，該突出可包含至少兩個核苷酸、至少三個核苷酸、至少四個核苷酸、至少五個核苷酸、或更多。核苷酸突出可包含核苷酸/核苷酸類似物或由核苷酸/核苷酸類似物組成，該核苷酸/核苷酸類似物係包括去氧核苷酸/核苷酸。該(等)突出可位於正義股上、反義股上、或其任意組合上。再者，突出之該(等)核苷酸可存在於dsRNA之正義股或反義股之5'端、3'端、或兩端。
於一態樣中，dsRNA之反義股係具有突出於3’端及/或5’端之1至10個核苷酸，如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個核苷酸。 於一態樣中，dsRNA之正義股係具有突出於3’端及/或5’端之1至10個核苷酸，如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個核苷酸。於另一態樣中，該突出中之一個或多個核苷酸係經核苷酸硫代磷酸酯替換。
「鈍」或「鈍端」係意指，於該雙股RNAi劑之該端不存在未配對之核苷酸，亦即，無核苷酸突出。「鈍端化」之RNAi劑係指其整體長度皆為雙股之dsRNA，亦即，於該分子之每一端均無核苷酸突出。本發明之RNAi劑係包括於一端具有核苷酸突出之RNAi劑(亦即，具有一個突出及一個鈍端之劑)或於兩端皆具有核苷酸突出之RNAi劑。
術語「反義股」或「引導股」係指稱iRNA如dsRNA之股，其係包括實質上與靶標序列如HDV mRNA互補之區域。本文中，「互補之區域」係指稱，該反義股上之實質上與一序列互補的區域，該序列係，舉例而言，靶標序列如本文中定義之HDV核苷酸序列。若互補性之區域與該靶標序列不完全互補，則誤配可處於該分子之中間或末端區域。通常，容忍度最大之誤配係位於末端區域，如該iRNA之5’末端及/或3’末端的5、4、3、2、或1個核苷酸範圍內。於一態樣中，本發明之雙股RNAi劑係包括位於反義股中之核苷酸誤配。於另一態樣中，本發明之雙股RNAi劑係包括位於正義股中之核苷酸誤配。於一態樣中，該核苷酸誤配係位於，舉例而言，該iRNA之3’末端的5、4、3、2、或1個核苷酸範圍內。於另一態樣中， 該核苷酸誤配係位於，舉例而言，該iRNA之3’末端核苷酸中。
本文中，術語「正義股」或「隨從股」係指稱iRNA之股，其係包括實質上與反義股之區域互補的區域，該反義股係如本文中定義之術語者。
本文中，術語「裂解區域」係指稱位於緊鄰該裂解位點的區域。該裂解位點係靶標上裂解出現之位點。於某些態樣中，該裂解區域係包含位於該裂解位點末端或緊鄰該裂解位點的三個鹼基。於某些態樣中，該裂解區域係包含位於該裂解位點末端或緊鄰該裂解位點的兩個鹼基。於某些態樣中，該裂解位點具體係出現於以反義股之核苷酸10及11為界的位點，且該裂解區域係包含核苷酸11、12及13。
本文中，除非明確指出者，當術語「互補性」用以敘述第一核苷酸序列關於第二核苷酸序列互補時，其係指稱包含該第一核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸於特定條件下與包含該第二核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸雜交並形成雙鏈結構的能力，如熟識該技藝之人士所理解者。此等條件可例如為嚴苛條件，其中，嚴苛條件可包括：400mM NaCl、40mM PIPES pH 6.4、1mM EDTA、50℃或70℃、12至16小時，之後洗滌(參見，如，Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Sambrook,et al.(1989)冷泉港實驗室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press))。可施用其他條件，如可在有機體內遭遇之生理學有關條件。 熟識該技藝之人士應能根據雜合核苷酸之最佳應用來確定兩個序列互補性測試之最適合條件設定。
iRNA內的互補性序列，如本文揭示之dsRNA內，係包括包含第一核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸與包含第二核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸，於該第一或第二核苷酸序列之整體長度上，存在兩個寡核苷酸或多核苷酸鹼基配對。則此等序列可指稱為相對於彼此「完全互補」。惟，本文中，若第一序列係指稱為相對於第二序列「實質上互補」，則兩個序列可係完全互補；或他們可在雜交為最多30對鹼基對時形成一對或多對，但通常不超過5對、4對、3對或2對之誤配鹼基對，同時保留在與其根本應用最相關之條件下雜交的能力，該等應用係諸如抑制經由RISC途徑之基因表現。惟，若兩個寡核苷酸被設計為在雜交時形成一個或多個單股突出，則測定互補性時，此等突出不應視為誤配。舉例而言，對於包含長度為21個核苷酸之寡核苷酸及長度為23個核苷酸之寡核苷酸的dsRNA，其中，該較長之寡核苷酸係包含與該較短寡核苷酸完全互補之21個核苷酸的序列，就本文揭示之目標而言，該dsRNA仍可指稱為「完全互補」。
本文中，「互補」序列亦可包括或完全由非瓦特生-克里克(Watson-Crick)鹼基對及/或自非天然核苷酸及經修飾之核苷酸形成的鹼基對所構成，只要可滿足上述關於雜交能力之需求即可。此等非瓦特生-克里克鹼基對係包括，但不限於，鳥糞嘌呤-尿嘧啶搖擺(G：U Wobble)或胡 思町(Hoogstein)鹼基配對。
本文中，術語「互補」、「完全互補」及「實質上互補」可用於有關dsRNA之正義股與反義股之間或iRNA劑之反義股與靶標序列之間的鹼基配對，可從其用途之上下文所理解。
本文中，與信使RNA(mRNA)「至少部分地實質性互補」之多核苷酸，係指稱與該感興趣之mRNA(如，編碼HDV基因之mRNA)之鄰接部分實質性互補的多核苷酸。舉例而言，若序列係與編碼HDV基因之mRNA的非中斷部分實質上互補，則該多核苷酸係與HDV mRNA之至少一部分互補。
據此，於某些態樣中，本文中揭露之正義股多核苷酸及反義多核苷酸係與靶標HDV序列完全互補。於其他態樣中，本文中揭露之正義股多核苷酸及/或反義多核苷酸係與靶標HDV序列實質上互補，且係包含連續核苷酸序列，該連續核苷酸序列係於其整體長度之至少約80%與表11、12、31及32中任一序列之核苷酸序列的相對應區域互補或與表11、12、31及32中任一序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約% 91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於一態樣中，本發明之RNAi劑係包括正義股，該正義股係與靶標HDV序列實質上互補且係包含連續核苷酸序列，於其整體長度之至少約80%係與表11、12、 31及32中任一序列之核苷酸序列的相對應價區域或表11、12、31及32中任一序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於另一態樣中，本發明之RNAi劑係包括反義股，該反義股係與靶標HDV序列實質上互補且係包含連續核苷酸序列，於其整體長度上之至少約80%係與表11、12、31及32中任一序列之核苷酸序列的相對應區域或表11、12、31及32中任一序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於某些態樣中，本發明之RNAi劑係以HBV為靶標。於某些態樣中，該等劑係與靶標HBV序列完全互補。於其他態樣中，本文中揭露之正義股多核苷酸及/或反義多核苷酸係與靶標HBV序列實質上互補，且係包含連續核苷酸序列，該連續核苷酸序列係於其整體長度之至少約80%與本文中提供之以HBV為靶標之劑之任一核苷酸序列的相對應區域互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約%91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於一態樣中，用於本發明中之以HBV為靶標之RNAi劑係包括正義股，該正義股係與靶標HBV序列 實質上互補，且係包含連續核苷酸序列，該連續核苷酸序列係於其整體長度之至少約80%與本文中提供之以HBV為靶標之劑之任一核苷酸序列的相對應區域互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約% 91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
於另一態樣中，用於本發明中之以HBV為靶標之RNAi劑係包括反義股，該反義股係與靶標HBV序列實質上互補，且係包含連續核苷酸序列，該連續核苷酸序列係於其整體長度之至少約80%與本文中提供之以HBV為靶標之劑之任一核苷酸序列的相對應區域互補或與本文中提供之以HBV為靶標之劑之任一核苷酸序列的片段互補，如約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約% 91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、或約99%互補。
通常，每一股之大部分核苷酸係核糖核苷酸，但如本文中詳細揭示者，每一股或兩股亦可包括一個或多個非核糖核苷酸，如去氧核糖核苷酸及/或經修飾之核苷酸。此外，「iRNA」可包括具有化學修飾之核糖核苷酸。此等修飾可包括本文中揭露或該技術領域中之全部類型的修飾。就本說明書及申請專利範圍之目的，任意此等修飾係用於iRNA分子者，係為「iRNA」所涵蓋。
於本發明之一方面，用於本發明之方法及組成物之劑係單股反義RNA分子，其係經由反義抑制機制 抑制靶標mRNA。該單股反義RNA分子係與靶標mRNA中之序列互補。該單股反義寡核苷酸可藉由與mRNA進行鹼基配對並物理性妨礙轉譯機制而以化學計量學方式抑制轉譯，參見Dias,N.et al.,(2002)Mol Cancer Ther 1：347-355。該單股反義RNA分子之長度可係約15至約30個核苷酸且具有與靶標序列互補之序列。舉例而言，該當反義RNA分子可包含一序列，該序列係來自本文揭示之任一反義序列的至少約15、16、17、18、19、20個以上連續核苷酸。
本文中，「個體」係動物，如哺乳動物，包括靈長目動物(如人、非人靈長目動物如猴及黑猩猩)、非靈長目動物(如牛、豬、駱駝、駱馬、馬、山羊、兔、綿羊、倉鼠、豚鼠、貓、狗、大鼠、小鼠、馬及鯨)、或鳥(如，鴨或鵝)。於一態樣中，該個體係人，如正在治療或評估將會受益於HDV基因表現及/或複製下降之疾病、病症或症狀的人；處於將會受益於HDV基因表現及/或複製下降之疾病、病症或症狀風險下的人；患有將會受益於HDV基因表現及/或複製下降之疾病、病症或症狀的人；及/或正在接受對將會受益於HDV基因表現及/或複製下降之疾病、病症或症狀進行治療的人。
本文中，術語「治療」(treating或treatment)係指稱有益或所欲之結果，包括但不限於，與不希望之HDV基因表現及/或HDV複製相關之一種或多種症候的緩解或改良。「治療」亦可意指相較於沒有治療時之存活預期延長存活。
個體體內HDV基因表現及/或HDV複製、或疾病標記物、或症候之含量的上下文中，術語「較低」係指稱該含量之統計學顯著下降。該下降可係，舉例而言，至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或更多，且較佳係可降至不具有此病症個別個體之正常可接受範圍內的含量。於某些態樣中，係將該靶標之表現正規化，亦即，降至不具有此病症個別個體之正常可接受範圍內的含量，例如，如ALT或AST之疾病標記物之含量係降至不具有此病症個別個體之正常可接受範圍內的含量。
本文中，當術語「預防」(prevention或preventing)參照將會受益於HDV基因表現及/或複製下降的疾病、病症或其症狀而使用時，其係指稱個體將發展出與此疾病、病症或症狀相關之症候的可能性降低，該症候係諸如不希望的HDV感染之症候，如血清及/或肝臟HDV ccc DNA之存在、血清HDV DNA之存在、以及血清及/或肝臟HDV抗原之存在。
本文中，「D型肝炎病毒相關之疾病」或「HDV相關之疾病」係由HDV感染及/或複製造成或與其相關之疾病或病症。術語「HDV相關之疾病」係包括將會受益於HDV基因表現及/或複製之降低的疾病、病症或症狀。HDV相關疾病之非限制性實例係包括，舉例而言，B 型肝炎病毒感染、急性B型肝炎、急性D型肝炎、急性猛暴型D型肝炎、慢性D型肝炎、肝纖維化、末期肝病、肝細胞癌。
本文中，「治療有效量」係欲以包括下述RNAi劑之量，當給藥至患者用於治療患有HDV感染及/或HDV相關疾病之個體時，該量係足以有效治療該疾病(如，藉由削弱、改良或維持現有疾病或疾病之一種或多種症候)。該「治療有效量」可依據下列改變：該RNAi劑、該劑如何給藥、該疾病及其嚴重性、及病史、年齡、體重、家族病史、基因構成、由HDV基因表現介導之病理進程的階段、先前治療或聯合治療的類型、以及，若存在之待治療之個體的其他個別特徵。
本文中，「預防有效量」係欲以包括下述RNAi劑之量，當給藥至尚未經歷或呈現HDV感染及/或HDV相關疾病之症候但可能易罹患該疾病的個體時，該量係足以預防或改良該疾病或該疾病之一種或多種症候。改良該疾病係包括減緩該疾病之病程或降低以後疾病發展之嚴重性。該「預防有效量」可依據下列改變：該RNAi劑、該劑如何給藥、罹患該疾病風險程度、及病史、年齡、體重、家族病史、基因構成、先前治療或聯合治療的類型、以及，若存在，待治療之個體的其他個別特徵。
「治療有效量」或「預防有效量」亦可包括RNAi劑之量，其在合理之利弊比之可應用於任意治療之下，產生預期的局部或系統性效果。用於本發明之方法 的RNAi劑可以給藥足夠量以產生可應用於此類治療之合理利弊比。
本文中，術語「樣本」係分離自個體之類似流體、細胞或組織的集合，以及個體體內存在之流體、細胞或組織。生物流體之實例係包括血液、血清及漿膜液、血漿、腦脊髓液、眼液、淋巴液、尿液、唾液等。組織樣本可包括來自組織、器官或局部區域之樣本。舉例而言，樣本可源自特定之器官、器官之部分、或該等器官內之流體或細胞。於某些態樣中，樣本可源自肝臟(如，整個肝臟或肝臟某部分或肝臟中某種類型之細胞如肝細胞)、視網膜或視網膜之部分(如，視網膜色素上皮細胞)、中樞神經系統或中樞神經系統之部分(如，腦室或脈絡叢)、或胰臟或胰臟之某些細胞或部分。於某些態樣中，「源自個體之樣本」係指稱自該個體獲得之腦脊髓液。於較佳之態樣中，「源自個體之樣本」係指稱自該個體抽取之血液或血漿。於進一步之態樣中，「源自個體之樣本」係指稱源自該個體之肝臟組織(或其次組成成分)或視網膜組織(或其次組成成分)。
II. 本發明之iRNA
本發明係提供iRNA，其係抑制一種或多種HDV基因之表現。於一態樣中，該iRNA劑係包括雙股核糖核苷酸(dsRNA)分子，用於抑制HDV基因於細胞如個體如哺乳動物體內細胞中的表現，該哺乳動物係諸如患有HDV相關疾病如慢性D型肝炎的人。該dsRNA係包括具有互補性區域 之反義股，該互補性區域係與在HDV基因之表現中形成之mRNA的至少一部分互補。該互補性區域之長度係約30個核苷酸或更少(如，長度為約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、或18個核苷酸或更少)。當與表現HDV基因之細胞接觸時，該iRNA將HDV基因(如，人、靈長目動物、非靈長目動物、或鳥類HDV基因)之表現抑制至少約10%，如藉由諸如下述方法測試分析者：PCR或基於分支鏈DNA(bDNA)之方法、或基於蛋白質之方法如使用西方墨點法(Western Blotting)或流動細胞分析技術的免疫螢光分析。
dsRNA係包括兩股RNA，該兩股係互補並於該dsRNA之使用條件下雜交以形成雙鏈結構。dsRNA之一股(反義股)係包括互補性區域，該區域係與靶標序列實質上互補，且通常與後者完全互補。該靶標序列可選自在HDV基因之表現過程中形成的mRNA序列。另一股(正義股)係包括與該反義股互補之區域，故以適宜之條件合併該兩股時，兩股雜交並形成雙鏈結構。如本文中他處所揭示者及該技藝中習知者，亦包括dsRNA之互補序列作為單個核酸分子之自互補區域此點與分離之寡核苷酸相反。
通常，該雙鏈結構之長度係界於15至30對鹼基對之間，如，界於15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、 18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22對鹼基對之長度。處於上文引述範圍及長度之間的範圍及長度亦包括為本發明之一部分。
同樣，該靶標序列之互補區域的長度係界於15至30個核苷酸之間，如，界於15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22個核苷酸之長度。處於上文引述範圍及長度之間的範圍及長度亦包括為本發明之一部分。
於某些態樣中，該dsRNA之長度係界於約15與約20個核苷酸之間，或約25與約30個核苷酸之間。通常，該dsRNA之長度足以作為切丁酶之受質。舉例而言， 該技藝中係習知，長度超過約21至23個核苷酸之dsRNA可作為切丁酶之受質。具有該技藝通常知識者應知悉，靶標用於裂解之RNA區域最常為較大RNA分子之一部分，該較大RNA分子一般為mRNA分子。當述及時，mRNA靶標之「一部分」係mRNA靶標之連續序列，該連續序列之長度係足以作為RNAi所主導之裂解(亦即，透過RISC途徑之裂解)之受質。
熟識該技藝者亦應知悉，該雙鏈區域係dsRNA之主要功能部位，如約9至36鹼基對之雙鏈區域，如約10至36、11至36、12至36、13至36、14至36、15至36、9至35、10至35、11至35、12至35、13至35、14至35、15至35、9至34、10至34、11至34、12至34、13至34、14至34、15至34、9至33、10至33、11至33、12至33、13至33、14至33、15至33、9至32、10至32、11至32、12至32、13至32、14至32、15至32、9至31、10至31、11至31、12至31、13至32、14至31、15至31、15至30、15至29、15至28、15至27、15至26、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、15至20、15至19、15至18、15至17、18至30、18至29、18至28、18至27、18至26、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、18至20、19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、 21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23、或21至22鹼基對之雙鏈區域。因此，於一態樣中，就加工成以所欲之待裂解RNA為靶標且具有諸如15至30對鹼基對的功能性雙鏈而言，以具有大於30對鹼基對之雙鏈區域的RNA分子或RNA分子之複合物作為dsRNA。因此，具有該技藝通常知識者應知悉，於一態樣中，miRNA係dsRNA。於另一態樣中，dsRNA係非天然發生之miRNA。於另一態樣中，可用於靶標HDV基因表現之iRNA劑，並未藉由較大dsRNA之裂解而於靶標細胞中生成。
如本文中揭示之dsRNA可復包含一個或多個單股核苷酸突出，如，1、2、3、或4個核苷酸。相對於鈍端之dsRNA，具有至少一個核苷酸突出者可具有意外傑出之抑制特性。核苷酸突出可包含或其組成為核苷酸/核苷酸類似物，係包括去氧核苷酸/核苷酸。該突出可位於正義股、反義股或其任意組合。再者，突出之核苷酸可存在於dsRNA之反義股或正義股之任一者的5'-端、3'-端或兩端。
dsRNA可藉由如下文進一步討論之該技藝中習知之標準方法合成，如使用自動DNA合成儀如可自諸如生物研究公司(Biosearch)、應用生物系統公司(Applied Biosystems,Inc.)商購者。
本發明之iRNA化合物可使用兩步驟之製程製備。首先，獨立製備該雙股RNA分子之各股。隨後，黏合組成股。該siRNA化合物之各股可使用溶液相或固相有機合成法或兩者製備。有機合成法之優點係具有可輕易製 備包含非天然或經修飾之核苷酸之寡核苷酸股。本發明之單股寡核苷酸可使用溶液相或固相有機合成法或兩者製備。
一方面，本發明之dsRNA係包括至少兩個核苷酸序列，即正義序列及反義序列。該正義股係選自表11、12、31、及32任一者中提供之序列所組成的群組，且該正義股之對應反義股係選自表11、12、31、及32任一者中提供之序列所組成的群組。於此方面，兩個序列之一者係與該兩個序列之另一者互補，且該等序列之一者係與在HDV基因之表現中產生的mRNA序列實質上互補。如是，於此方面，dsRNA將包括兩個寡核苷酸，其中，一個寡核苷酸係揭示於表11、12、31、及32任一者中之正義股，且第二個寡核苷酸係揭示於表11、12、31、及32任一者中之正義股的對應反義股。於一態樣中，該dsRNA之實質上互補序列係包含於分離之寡核苷酸。於另一態樣中，該dsRNA之實質上互補序列係包含於同一寡核苷酸。
應理解，儘管表12及32中之某些序列係揭示為經修飾及/或接合序列，但本發明之iRNA的RNA，如本發明之dsRNA，可包含表11、12、31、及32任一者中詳述之任一序列，該序列係未經修飾、未經接合、及/或經不同於該等表中揭示者之修飾及/或接合。
熟識該技藝者應了解，具有界於約20至23對鹼基對如21對鹼基對之雙鏈結構dsRNAs業經被譽為在誘發RNA干擾中尤其有效(Elbashir et al.,EMBO 2001, 20：6877-6888)。惟，其他人業經發現更短或更長之RNA雙鏈結構亦有效(Chu and Rana(2007)RNA 14：1714-1719；Kim et al.(2005)Nat Biotech 23：222-226)。於上揭之態樣中，憑藉於表11、12、31、及32任一者中提供之寡核苷酸序列的性質，本文所揭示之dsRNA可包括至少一股長度至少為21個核苷酸的股。可合理預期，具有表11、12、31、及32任一者中一個序列僅在其一端或兩端減去少數核苷酸的更短雙鏈仍與上揭之dsRNA同樣有效。故，具有源自表11、12、31、及32任一者中一個序列之至少15、16、17、18、19、20以上連續核苷酸之序列，且其抑制HDV表現之能力與包含該完整序列之dsRNA相差不超過約5、10、15、20、25、或30%抑制性的dsRNA，係包括為本發明之範疇內。
此外，於表11、12、31、及32任一者中提供之RNA係在HDV轉錄中識別對RISC介導之裂解敏感的位點。如是，本發明之進一步特徵係其靶標處於此等位點之一者內的iRNA。本文中，若iRNA促進轉錄本於特定位點內之裂解，則稱該iRNA之靶標係處於RNA轉錄本之特定位點內。此iRNA通常將包括來自表11、12、31、及32任意中提供之一個序列的至少約15個連續核苷酸，且與取自與HDV基因中所選序列之連續區域的其他核苷酸序列偶合。
儘管靶標序列之長度通常為約15至30個核苷酸，但此範圍內具體序列對於定向任意指定靶標RNA之 裂解的適用性存在較大變動。本文中列出之多種套裝軟體及指南係提供鑒定對於指定基因靶標之最佳靶標序列的指引，但亦可採取實證途徑，係將指定尺寸(作為非限制性實例為21個核苷酸)之「窗」或「罩」事實上或象征性(包括，例如，經由電腦模擬)地置於靶標RNA序列上以鑒定該尺寸範圍內之序列可否作為靶標序列。藉由將該序列「窗」朝初始靶標序列位置之上游或下游漸進式移動一個核苷酸，可鑒定下一個潛在之靶標序列，直至對於任意所選擇之指定靶標尺寸鑒定可能序列之完整套組。本製程與系統性合成偶合並測試經鑒定之序列(使用本文中揭示或該技藝中習知之測試分析)以鑒定彼等序列，來鑒定當以iRNA劑進行靶向操作時，彼等最適合用於判別介導的靶標基因表現之最佳抑制性之RNA序列。因此，儘管所鑒定之表11、12、31、及32任一者中之序列，係表示有效之靶標序列，仍考慮藉在指定序列上游或下游逐一移動一個核苷酸來「移動窗」，可達成對於具有相同或更佳之抑制特徵之序列的鑒定。
再者，考慮到對於所鑒定之任意序列，如表11、12、31、及32任一者中者，可藉由系統性加入或移除核苷酸以生成更長或更短序列，並藉由令更長或更短尺寸之窗從靶標RNA之該點處向上游或下游前進而測試彼等序列，從而達成進一步之優化。再一次，將此生成新備選靶標的途徑與測試基於在該技藝中習知及/或本文中揭示之抑制測試分析中的彼等靶標序列之iRNA有效性測 試聯合，可進一步改善抑制效率。再者，藉由，例如，如本文中揭示或該技藝中習知者而引入經修飾之核苷酸、加入或改變突出、或其他該技藝中習知及/或本文中討論之修飾，可調節此等最優化序列以進一步優化該分子(如，增加血清安定性或循環半衰期、增加熱安定性、增強跨膜遞送、以特定位置或細胞類型為靶標、增加與沉默途徑酶之反應、增加自胞內體之釋放)為表現抑制劑。
本文中揭示之iRNA可含有一個或多個與該靶標序列之誤配。於一態樣中，本文中揭示之iRNA係含有不超過3個誤配。若該iRNA之反義股含有與靶標序列之誤配，則較佳係誤配區不位於互補區域之中心。若該iRNA之反義股含有與該靶標序列之誤配，則較佳係該誤配被限制為處於自互補區域之5’-端或3’-端起之最後5個核苷酸內。舉例而言，對於與HDV基因之區域互補的23個核苷酸之iRNA劑，通常係於中央13個核苷酸內不含有任何誤配。本文中揭示之方法或該技藝中習知之方法可用以確定，含有與靶標序列誤配之iRNA是否有效抑制HDV基因之表現。具有誤配之iRNA對於抑制HDV基因表現之效率考量係重要者，尤其若已知HDV基因中互補性之特定區域在該群落內之具有多形序列變異時。
III. 本發明之經修飾的iRNA
於一態樣中，本發明之iRNA的RNA如dsRNA係未經修飾，且並不包含例如該技藝中習知及本文中揭示之化學 修飾及/或接合。於另一態樣中，本發明之iRNA的RNA如dsRNA係經化學修飾以提升安定性或其它有益特性。於本發明之某些態樣中，本發明之iRNA的實質上全部核苷酸均經修飾。於本發明之態樣中，本發明之iRNA的全部核苷酸皆係本發明之經修飾之iRNA，其中，「實質上全部核苷酸係經修飾」指大多數但並非全部經修飾，且可包括不超過5、4、3、2、或1個未修飾之核苷酸。
本發明中所述特徵之核苷酸可藉由該技藝中良好構建之方法合成及/或修飾，如Current protocols in nudeic acid chemistry,Beaucage,S.L.et al.(Edrs.),John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,USA中揭示者，該文獻係藉由引用而併入本文。修飾係包括，舉例而言，終端修飾如5’-端修飾(磷酸化、接合、反轉鏈結)或3’-端修飾(接合、DNA核苷酸、反轉鏈結等)；鹼基修飾，如以安定化之鹼基、去安定化之鹼基、或與配偶體之擴展鹼基配對的鹼基替換，鹼基移除(去鹼基核苷酸)、或接合之鹼基；糖修飾(如，於2’-位或4’-位)或糖替換；及/或骨幹修飾，包括磷酸二酯鏈結之修飾或替換。可用於本文中揭示之態樣中之iRNA化合物的具體事例係包括，但不限於，含有經修飾之骨幹或沒有天然核苷酸間鏈結的RNA。具有經修飾骨幹的RNA係包括，彼等於骨幹中並不具有磷原子者，以及其他。對於本說明書之目的，且該技藝中時有參考者，於其核苷酸間骨幹中並不具有磷原子之經修飾RNA亦可視為寡核苷酸。於某些態樣中，經修飾之iRNA將於其核 苷酸間骨幹中具有磷原子。
經修飾之RNA骨幹係包括，舉例而言，硫代磷酸酯類、對掌性硫代磷酸酯類、二硫磷酸酯類、磷酸三酯類、胺基烷基磷酸三酯類、包括3'-伸烷基磷酸酯類及對掌性磷酸酯類之甲基及其他烷基磷酸酯類、次磷酸酯類、包括3'-胺基磷醯胺類及胺基烷基磷醯胺類之磷醯胺類、硫磷醯胺類、硫代羰基烷基磷酸酯類、硫代羰基磷酸三酯類、及具有正常3'-5'鏈結之硼代磷酸酯類、此等2'-5'-鏈結之類似物、以及彼等具有反向極性者，其中相鄰之核苷酸單元對係鏈結為3'-5'連接5'-3'或2'-5'連接5'-2'。亦包括各種鹽類、混合鹽類及游離酸形式。
教示上揭含磷鏈結之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，第3,687,808號、第4,469,863號、第4,476,301號、第5,023,243號、第5,177,195號、第5,188,897號、第5,264,423號、第5,276,019號、第5,278,302號、第5,286,717號、第5,321,131號、第5,399,676號、第5,405,939號、第5,453,496號、第5,455,233號、第5,466,677號、第5,476,925號、第5,519,126號、第5,536,821號、第5,541,316號、第5,550,111號、第5,563,253號、第5,571,799號、第5,587,361號、第5,625,050號、第6,028,188號、第6,124,445號、第6,160,109號、第6,169,170號、第6,172,209號、第6,239,265號、第6,277,603號、第6,326,199號、第6,346,614號、第6,444,423號、第6,531,590號、第6,534,639號、第6,608,035號、第6,683,167號、第6,858,715號、第 6,867,294號、第6,878,805號、第7,015,315號、第7,041,816號、第7,273,933號、第7,321,029號、及第RE39464號美國專利，該等專利之各自整體內容係藉由引用而併入本文。
其內部不包括磷原子之經修飾的RNA骨幹係具有藉由短鏈烷基或環烷基核苷酸間鏈結、經混合之雜原子及烷基或環烷基核苷酸間鏈結、或一個或多個短鏈雜原子或雜環核苷酸間鏈結而形成的骨幹。此等係包括彼等具有下列者：N-嗎啉基鏈結(部分自核苷酸之糖部分體形成)；矽氧烷骨幹；硫醚、亞碸及碸骨幹；甲醯乙醯基及硫甲醯乙醯基骨幹；亞甲基甲醯乙醯基及硫甲醯乙醯基骨幹；含烯烴骨幹；胺基磺酸酯骨幹；亞甲基亞胺基及亞甲基肼基骨幹；磺酸酯及磺醯胺骨幹；醯胺骨幹；及其他具有混合N、O、S及CH2組成份者。
教示上揭寡核苷酸之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，第5,034,506號、第5,166,315號、第5,185,444號、第5,214,134號、第5,216,141號、第5,235,033號、第5,64,562號、第5,264,564號、第5,405,938號、第5,434,257號、第5,466,677號、第5,470,967號、第5,489,677號、第5,541,307號、第5,561,225號、第5,596,086號、第5,602,240號、第5,608,046號、第5,610,289號、第5,618,704號、第5,623,070號、第5,663,312號、第5,633,360號、第5,677,437號、及第5,677,439號美國專利，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
於其他態樣中，適宜之RNA模擬物係考慮 用於iRNA中，其中，核苷酸單元之糖及核苷酸間鏈結兩者即骨幹係經新穎基團替換。該等鹼基單元係經維持，用來與適合之核苷酸靶標化合物雜交。一種此類寡聚化合物，業經顯示為具有優異雜交特性之RNA模擬物，係指稱為肽核苷酸(PNA)。於PNA化合物中，RNA之糖骨幹係經含有醯胺之骨幹特別是胺基乙基甘胺酸替換。核酸鹼基被保留，且直接或間接鍵結至該骨幹之醯胺部分的氮雜氮原子。教示PNA化合物之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，美國專利案第5,539,082號、第5,714,331號及第5,719,262號，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。舉例而言，適用於本發明之iRNA中的額外之PNA化合物係揭示於Nielsen et al.,Science,1991,254,1497-1500中。
本發明中所述特徵之某些態樣係包括具有硫代磷酸酯骨幹之RNA及具有雜原子骨幹之寡核苷酸，該等骨幹尤其為上文引用之第5,489,677號美國專利之--CH2--NH--CH2-、--CH2--N(CH3)--O--CH2--[稱為亞甲基(甲基亞胺基)或MMI骨幹]、--CH2--O--N(CH3)--CH2--、--CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2--及--N(CH3)--CH2--CH2--[其中，天然磷酸二酯骨幹係以--O--P--O--CH2-為代表]，以及上文引用之第5,602,240號美國專利之醯胺骨幹。於某些態樣中，本文中所述特徵之RNA係具有上文引用之第5,034,506號美國專利的N-嗎啉基骨幹。
經修飾之RNA亦可含有一個或多個經取代 之糖部分。本文中所述特徵之iRNA，如dsRNA，包括在2'-位具有下列之一者：OH；F；O-、S-、或N-烷基；O-、S-、或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中，該烷基、烯基及炔基可為經取代或未經取代之C1至C10烷基或C2至C10烯基及炔基。例示性適宜之修飾係包括O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)-nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、及O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中，n及m係自1至約10。於其他態樣中，dsRNA係於2'-位置包括下列之一者：C1至C10低級烷基、經取代之低級烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、多烷基胺基、經取代之矽基、RNA裂解基、報導了基團、嵌入劑、用於改善iRNA之藥物動力學特性的基團、或用於改善iRNA之藥物動力學特性的基團、及其他具有相似特性之取代基。於某些態樣中，該修飾係包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O--CH2CH2OCH3，亦認知為2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin et al.,Helv.Chim.Acta,1995,78：486-504)，亦即，烷氧基-烷氧基。另一例示性修飾係2'-二甲基胺基氧基乙氧基，亦即，O(CH2)2ON(CH3)2基，亦認知為2'-DMAOE，其如下文實施例中揭示者；以及2'-二甲基胺基乙氧基乙氧基(該技藝中亦認知為2'-O-二甲基胺基乙氧基乙基或2'-DMAEOE)，亦即，2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2。
其他修飾係包括2'-甲氧基(2'-OCH3)、2'-胺 基丙氧基(2'-OCH2CH2CH2NH2)及2'-氟(2'-F)。亦可於iRNA之RNA之其他位置進行類似之修飾，特別是3'末端核苷酸上或2'-5'鏈結dsRNA中糖之3'位置，以及5'末端核苷酸之5'位置。iRNA亦可具有糖模擬物，如替代呋喃戊糖之環丁基。教示此等經修飾之糖之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，第4,981,957號；第5,118,800號；第5,319,080號；第5,359,044號；第5,393,878號；第5,446,137號；第5,466,786號；第5,514,785號；第5,519,134號；第5,567,811號；第5,576,427號；第5,591,722號；第5,597,909號；第5,610,300號；第5,627,053號；第5,639,873號；第5,646,265號；第5,658,873號；第5,670,633號；及第5,700,920號美國專利，該等專利之某些係通常與本申請共有。前述專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
iRNA亦可包括核酸鹼基(該技藝中一般簡稱為「鹼基」)修飾或取代。本文中，「未經修飾」或「天然」核酸鹼基係包括嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，以及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。經修飾之核酸鹼基係包括其他合成性及天然核酸鹼基，如去氧胸腺嘧啶(dT)；5-甲基胞嘧啶(5-me-C)；5-羥甲基胞嘧啶；黃嘌呤；次黃嘌呤；2-胺基腺嘌呤；腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物；腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物；2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶、及2-硫胞嘧啶；5-鹵尿嘧啶及胞嘧啶；5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶；6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶、及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)；4-硫尿 嘧啶；8-鹵、8-胺基、8-巰基、8-硫烷基、8-羥基及其他8-經取代之腺嘌呤及鳥嘌呤；5-鹵，特別是5-溴、5-三氟甲基及其他5-經取代之尿嘧啶及胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤；8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤；7-去氮雜鳥嘌呤及7-去氮雜腺嘌呤；及3-去氮雜鳥嘌呤及3-去氮雜腺嘌呤。進一步之核酸鹼基係包括彼等於美國專利案第3,687,808號中揭示者；彼等於Modified Nucleosides in Biochemistry,Biotechnology and Medicine,Herdewijn,P.ed.Wiley-VCH,2008中揭示者；彼等於The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,pages 858-859,Kroschwitz,J.L,ed.John Wiley & Sons,1990中揭示者；彼等由Englisch等人於Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613中揭示者；以及彼等由Sanghvi,Y S.於Chapter 15,dsRNA Research and Applications,pages 289-302,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Ed.,CRC Press,1993中揭露者。此等核酸鹼基之某些係特別有用於增加本發明中所述特徵之寡聚化合物的結合親和性。此等係包括5-經取代之嘧啶；6-氮雜嘧啶；及N-2、N-6及O-6經取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶。業經顯示，5-甲基胞嘧啶取代係將核酸雙鏈安定性增加0.6-1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,dsRNA Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,pp.276-278)，且為鹼基取代實例，特別是當與2'-O-甲氧基乙基糖修飾合併時，此效應尤其明 顯。
教示上文標註之某些經修飾之核酸鹼基以及其他經修飾之核酸鹼基之製備的代表性美國專利係包括，但不限於，上文標註之第3,687,808號；第4,845,205號；第5,130,30號；第5,134,066號；第5,175,273號；第5,367,066號；第5,432,272號；第5,457,187號；第5,459,255號；第5,484,908號；第5,502,177號；第5,525,711號；第5,552,540號；第5,587,469號；第5,594,121, 5,596,091號；第5,614,617號；第5,681,941號；第5,750,692號；第6,015,886號；第6,147,200號；第6,166,197號；第6,222,025號；第6,235,887號；第6,380,368號；第6,528,640號；第6,639,062號；第6,617,438號；第7,045,610號；第7,427,672號；及第7,495,088號美國專利，該等專利之各自整體內容係藉由引用而併入本文。
iRNA之RNA亦可經修飾以包括一個或多個雙環糖部分。「雙環糖」係藉由兩個原子之橋接而修飾之呋喃糖環。「雙環核苷」(「BNA」)係具有糖部分之核苷，該糖部分係包含連結該糖環之兩個碳原子的橋，從而形成雙環系統。於某些態樣中，該橋係鏈結該糖環之4’-碳與2’-碳。因此，於一些態樣中，本發明之劑可包括一個或多個鎖核苷酸(LNA)。鎖核苷酸係具有經修飾之核糖部分的核苷酸，其中，該核糖部分係包含連接2'與4'碳之橋連。換言之，LNA係包含具有4'-CH2-O-2'橋之雙環糖部分的核苷酸。此結構係有效地將該核糖「鎖」為3'-內結構構形。業 經顯示，將鎖核苷酸加至siRNA係增加siRNA於血清中之安定性，並降低脫靶效應(Elmen,J.et al.,(2005)Nucleic Acids Research 33(1)：439-447；Mook,OR.et al.,(2007)Mol Canc Ther 6(3)：833-843；Grunweller,A.et al.,(2003)核酸s Research 31(12)：3185-3193)。用於本發明之多核苷酸之雙環核苷的實例係包括而不限於，包含界於4’與2’核糖基環原子間之橋的核苷。於某些態樣中，本發明之反義多核苷酸劑係包括一個或多個包含4’至2’橋之雙環核苷。此等4’至2’橋雙環核苷的實例係包括，但不限於，4’-(CH2)-O-2’(LNA)；4’-(CH2)-S-2’；4’-(CH2)2-O-2’(ENA)；4’-CH(CH3)-O-2’(亦指稱為「約束性乙基」或「cEt」)及4’-CH(CH2OCH3)-O-2’(及其類似物；參見，例如美國專利案第7,399,845號)；4’-C(CH3)(CH3)-O-2’(及其類似物；參見，例如美國專利案第8,278,283號)；4’-CH2-N(OCH3)-2’(及其類似物；參見，例如美國專利案第8,278,425號)；4’-CH2-O-N(CH3)-2’(參見，例如美國專利公開案第2004/0171570號)；4’-CH2-N(R)-O-2’，其中，R係H、C1-C12烷基、或保護基(參見，例如美國專利案第7,427,672號)；4’-CH2-C(H)(CH3)-2’(參見，例如，Chattopadhyaya et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118-134)；以及4’-CH2-C(-CH2)-2’(及其類似物；參見，例如美國專利案第8,278,426號)。前述者各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
教示經鎖核酸核苷酸之製備的額外代表性 美國專利及美國專利公開案係包括，但不限於，下列：第6,268,490號；第6,525,191號；第6,670,461號；第6,770,748號；第6,794,499號；第6,998,484號；第7,053,207號；第7,034,133；7,084,125號；第7,399,845號；第7,427,672號；第7,569,686號；第7,741,457號；第8,022,193號；第8,030,467號；第8,278,425號；第8,278,426號；第8,278,283號；US 2008/0039618；及2009/0012281號美國專利，該等專利各自之整體內容係藉由引用併入本文。
前述雙環核苷之任意者可製備為具有一種或多種立體化學化學糖組態，該等組態係包括，舉例而言，α-L-呋喃核糖及β-D-呋喃核糖(參見，國際公開案案號WO 99/14226)。
iRNA之RNA亦可經修飾以包括一個或多個約束性乙基核苷酸。本文中，「約束性乙基核苷酸」或「cEt」係包含雙環糖部分之經核酸，該糖部分係包含4'-CH(CH3)-O-2'橋。於一態樣中，約束性核苷酸係S構形，本文中指稱為「S-cEt」。
本發明之iRNA亦可包括一種或多種「構形限定核苷酸」(「CRN」)。CRN係核苷酸類似物，其係具有連結核糖之C2’與C4’碳或核糖之C3與-C5’碳的連結子。CRN係將核糖環鎖定為適宜之構形，並增加mRNA之雜交親和性。該連結子之長度係足以將氧置於對於安定性及親和性最優的位置，導致核糖環更少起皺。
教示上文標註之某些CRN之製備的代表性 專利公開案係包括，但不限於，第2013/0190383號美國專利公開案；及第WO 2013/036868號，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
本發明之iRNA的一個或多個核苷酸亦可包括經羥甲基取代之核苷酸。「經羥甲基取代之核苷酸」係非環狀2’-3’-開環核苷酸，亦指稱為「未鎖之核酸」(「UNA」)修飾。
教示UNA之製備的代表性美國專利公開案係包括，但不限於，第8,314,227號美國專利；及第2013/0096289號；第2013/0011922號；及第2011/0313020號美國專利公開案，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
對於RNA分子末端之潛在安定化修飾可包括N-(乙醯基胺基己醯基)-4-羥基脯氨醇(Hyp-C6-NHAc)、N-己醯基-4-羥基脯氨醇(Hyp-C6)、N-乙醯基-4-羥基脯氨醇(Hyp-NHAc)、胸腺嘧啶-2'-O-去氧胸苷(醚)、N-(胺基己醯基)-4-羥基脯氨醇(Hyp-C6-胺基)、2-二十二碳醯基-尿苷-3"-磷酸酯、反轉鹼基dT(idT)等。本修飾之揭露可於第WO 2011/005861號PCT公開案中發現。
本發明之iRNA之核苷酸的其他修飾係包括5’磷酸酯或5’磷酸酯模擬物，如RNAi劑之反義股上的5’-末端磷酸酯或磷酸酯模擬物。適宜之磷酸酯模擬物係揭露於例如美國專利公開案第2012/0157511號中，其整體內容係藉由引用而併入本文。
A. 包含本發明之基序的經修飾之iRNA
於本發明之某些方面，本發明之雙股RNAi劑係包括具有在2012年11月16日遞交之第WO2013/075035號申請案中揭露之化學修飾的劑，該申請案之整體內容係藉由引用而併入本文。如本文及第WO2013/075035號PCT申請案中所示，可藉由將一個或多個位於三個連續核苷酸上之三種相同修飾的基序引入RNAi劑之正義股及/或反義股中，尤其是裂解位點或鄰近該裂解位點處，從而獲得傑出結果。於某些態樣中，RNAi劑之正義股及反義股可能經完全修飾。此等基序之引入干擾了正義股及/或反義股之修飾型態(若存在)。該RNAi劑可視需要與GalNAc衍生物配位子接合，例如在正義股上。所得RNAi劑係存在傑出之基因沉默活性。
更詳而言，業經令人驚奇地發現，當雙股RNAi劑之正義股及反義股經完全修飾以具有位於RNAi劑之至少一股之裂解位點或鄰近該裂解位點處的一個或多個位於三個連續核苷酸上之三種相同修飾的基序時，該RNAi劑之基因沉默活性得以顯著提升。
據此，本發明係提供一種能於活體內抑制靶標基因(亦即，HDV基因)表現的雙股RNAi劑。該RNAi劑係包含正義股及反義股。該RNAi劑之每一股的長度可係12至30個核苷酸之範圍。舉例而言，每一股之長度可係界於14至30個核苷酸之間，17至30個核苷酸之長度， 25至30個核苷酸之長度，27至30個核苷酸之長度，17至23個核苷酸之長度，17至21個核苷酸之長度，17至19個核苷酸之長度，19至25個核苷酸之長度，19至23個核苷酸之長度，19至21個核苷酸之長度，21至25個核苷酸之長度，或21至23個核苷酸之長度。
正義股及反義股典型係形成雙鏈雙股RNA(「dsRNA」)，本文中亦指稱為「RNAi劑」。RNAi劑之雙鏈區域的長度可係12至30對核苷酸。舉例而言，該雙鏈區域係界於14至30對核苷酸之長度，17至30對核苷酸之長度，27至30對核苷酸之長度，17至23對核苷酸之長度，17至21對核苷酸之長度，17至19對核苷酸之長度，19至25對核苷酸之長度，19至23對核苷酸之長度，19至21對核苷酸之長度，21至25對核苷酸之長度，或21至23對核苷酸之長度。於另一實例中，該雙鏈區域係選自15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、及27對核苷酸之長度。
於一態樣中，該RNAi劑可含有位於一股或兩股之3’-端、5’-端、或兩端的一個或多個突出區域及/或封端基。該突出可係1至6個核苷酸之長度，例如，2至6個核苷酸之長度、1至5個核苷酸之長度、2至5個核苷酸之長度、1至4個核苷酸之長度、2至4個核苷酸之長度、1至3個核苷酸之長度、2至3個核苷酸之長度、或1至2個核苷酸之長度。該突出可係一股長於另一股之結果，或係相同長度之兩股交錯之結果。該突出可與靶標 mRNA形成誤配，或其可與正在作為靶標之基因序列互補，或可係另一序列。該第一股及第二股亦可接合，例如，藉由額外之鹼基以形成髮夾圈，或藉由其他非鹼基連結子接合。
於一態樣中，該RNAi劑之突出區域中的核苷酸可各自獨立為經修飾或未經修飾之核苷酸，包括但不限於，2’-糖修飾，如2-F、2’-O甲基、胸苷(T)、2’-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷(Teo)、2’-O-甲氧基乙基腺苷(Aeo)、2’-O-甲氧基乙基-5-甲基胞苷(m5Ceo)、及其任意組合。舉例而言，TT可係任意股上任意末端之突出序列。該突出可與靶標mRNA形成誤配，或其可與正在作為靶標之基因序列互補，或可係另一序列。
RNAi劑之正義股、反義股或兩股上的5’-或3’-突出可經磷酸化。於某些態樣中，該突出區域係含有兩個核苷酸且於該兩個核苷酸之間具有硫代磷酸酯，其中，該兩個核苷酸可係相同或不同。於一態樣中，該突出係存在於正義股、反義股、或兩股之3’-末端。於一態樣中，此3’-突出係存在於反義股中。於一態樣中，此3’-突出係存在於正義股中。
該RNAi劑可僅含有一個突出，其可強化該RNAi之干擾活性，而不影響其整體安定性。舉例而言，單股突出可位於正義股之3'-末端或者反義股之3'-末端。該RNAi亦可於反義股之5’-末端具有鈍端(或正義股之3’-末端)，反之亦然。通常，該RNAi之反義股係具有位於3’- 末端之核苷酸突出，且5’-末端為鈍端。儘管不欲受縛於理論，位於反義股5’-末端之不對稱鈍端及反義股3’-末端之突出係有利於引導該股加載入RISC過程。
於一態樣中，該RNAi劑係長度為19個核苷酸之雙鈍端者，其中，正義股係含有至少一個位於自5’端起位置7、8、9三個連續核苷酸上之三個2’-F修飾的基序。反義股係含有至少一個位於自5’端起位置11、12、13三個連續核苷酸上之三個2’-O-甲基修飾的基序。
於另一態樣中，該RNAi劑係長度為20個核苷酸之雙鈍端者，其中，正義股係含有至少一個位於自5’端起位置8、9、10三個連續核苷酸上之三個2’-F修飾的基序。反義股係含有至少一個位於自5’端起位置11、12、13三個連續核苷酸上之三個2’-O-甲基修飾的基序。
於再一態樣中，該RNAi劑係長度為21個核苷酸之雙鈍端者，其中，正義股係含有至少一個位於自5’端起位置9、10、11三個連續核苷酸上之三個2’-F修飾的基序。反義股係含有至少一個位於自5’端起位置11、12、13三個連續核苷酸上之三個2’-O-甲基修飾的基序。
於一態樣中，該RNAi劑係包含21個核苷酸之正義股及23個核苷酸之反義股，其中，該正義股係含有至少一個位於自5’端起位置9、10、11三個連續核苷酸上之三個2’-F修飾的基序；該反義股係含有至少一個 位於自5’端起位置11、12、13三個連續核苷酸上之三個2’-O-甲基修飾的基序，其中，該RNAi劑之一端係鈍端，而另一端係包含2個核苷酸之突出。較佳地，該2個核苷酸之突出係位於該反義股之3’-末端。
當該2個核苷酸之突出位於反義股之3’-末端時，於末端三個核苷酸之間可存在兩個硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結，其中，該三個核苷酸中之兩個係突出核苷酸，且第三個核苷酸係與該突出核苷酸之下一個核苷酸配對。於一態樣中，該RNAi劑係於正義股之5’-末端及反義股之5’-末端兩處具有位於末端三個核苷酸之間的兩個硫磷酸酯類核苷酸間鏈結。於一態樣中，該RNAi劑之正義股及反義股中的每一個核苷酸，包括作為基序之一部分的核苷酸，皆係經修飾之核苷酸。於一態樣中，每一殘基係獨立經2’-O-甲基或3’-氟修飾，如，於交替基序中。視需要地，該RNAi劑係復包含配位子(較佳係GalNAc3)。
於一態樣中，該RNAi劑係包含正義股及反義股，其中，該正義股之長度係25至30個核苷酸殘基，其中，自第一股之5'末端核苷酸(位置1)位置1至位置23，係包含至少8個核糖核苷酸；該反義股之長度係36至66個核苷酸殘基，自3'末端核苷酸起始，於與正義股之位置1至23配對以形成雙鏈的位置，係包含至少8個核糖核苷酸；其中，至少反義股之3'末端核苷酸係未與正義股配對，且最多6個連續之3'末端核苷酸係未與正義股配對，從而形成具有1至6個核苷酸之3'單股突出；其中，反義股之 5'端係包含10至30個連續之未與正義股配對的核苷酸，從而形成具有10至30個核苷酸之單股5'突出；其中，當正義與反義股係依最大互補性進行對準時，至少該正義股之5'末端及3'末端核苷酸係與反義股之核苷酸進行鹼基配對，從而於正義股與反義股之間形成實質上雙鏈之區域；以及，當將該雙股之核酸引入哺乳動物細胞內時，反義股係沿著該反義股長度有至少19個核糖核苷酸與靶標RNA充分互補，以降低靶標基因表現；以及，其中，該正義股係含有至少一個位於三個接續核苷酸上之三個2’-F修飾的基序，其中，該等基序之至少一者係出現於裂解位點或鄰近該裂解位點處。該反義股係含有至少一個位於裂解位點或鄰近該裂解位點處之三個連續核苷酸上之三個2’-O-甲基修飾的基序。
於一態樣中，該RNAi劑係包含正義股及反義股，其中，該RNAi劑係包含長度為至少25個且至多29個核苷酸的第一股，以及長度為至多30個核苷酸的第二股，且具有至少一個位於自5’末端位置11、12、13三個接續核苷酸上之三個2’-O-甲基修飾的基序；其中，該第一股之3’末端及第二股之5’末端係形成鈍端，且該第二股係於其3’末端比該第一股長1至4個核苷酸，其中，該雙鏈區域之長度係至少25對核苷酸，且當將該RNAi劑引入哺乳動物細胞內時，該第二股係沿著該第二股長度之至少19個核苷酸與靶標mRNA充分互補，以降低靶標基因表現；以及，其中，切丁酶裂解RNAi劑係最佳產生包 含該第二股3’末端的siRNA，從而降低該靶標基因於哺乳動物體內的表現。RNAi劑係視需要復包含配位子。
於一態樣中，該RNAi劑之正義股係含有至少一個位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序，其中，該等基序之一者係出現於該正義股之裂解位點。
於一態樣中，該RNAi劑之反義股係含有至少一個位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序，其中，該等基序之一者係出現於該反義股之裂解位點。
對於具有長度為17至23個核苷酸之雙鏈區域的RNAi劑，反義股之裂解位點典型係位於自5’-末端起之10、11及12位置左右。因此，三個相同修飾之基序可出現於自反義股之9、10、11位置；10、11、12位置；11、12、13位置；12、13、14位置；或13、14、15位置，自反義股之5’-末端之第一個核苷酸開始計數，或於該雙鏈區域內自反義股5’-末端之第一對成對核苷酸開始計數。反義股中之裂解位點也可根據RNAi之雙鏈區域從5’-末端起之長度而改變。
該RNAi劑之正義股可含有至少一個位於該股裂解位點處三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序；且其反義股可具有至少一個位於該股裂解位點或鄰近該位點處三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序。當該正義股與該反義股形成dsRNA雙鏈時，可對準該正義股及該反義股，以令該正義股上三個核苷酸之一個基序與該反義股上三個核苷酸之一個基序係具有至少一個核苷酸重疊，亦 即，該正義股中基序之三個核苷酸的至少一者係與該反義股中基序之三個核苷酸的至少一者形成鹼基對。或者，至少兩個核苷酸可重疊，或全部三個核苷酸可重疊。
於一態樣中，該RNAi劑之正義股可含有超過一個位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序。第一基序可出現於該股之裂解位點或鄰近該位點處，其他基序可係翼修飾。本文中，術語「翼修飾」係指稱出現於同一股之另一部位的基序其與出現在該股之裂解位點或鄰近該裂解位點處之基序分開。翼修飾或可與第一基序相鄰，或藉由至少一個或多個核苷酸與後者分離。當該等基序彼此緊鄰時，則該等基序之化學性係彼此截然不同；而當該等基序係藉由一個或多個核苷酸分離時，則其化學性可係相同或不同。可存在兩種或更多種翼修飾。例如，當存在兩種翼修飾時，相對於位於裂解位點或鄰近裂解位點處之第一基序，每一翼修飾可出現於該第一基序之一端或該主基序之另一側。
與正義股相同，該RNAi劑之反義股可含有超過一個位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序，且該等基序之至少一者係出現於該股之裂解位點或鄰近裂解位點處。此反義股亦可含有一個或多個翼修飾，該等翼修飾之對準與可能存在於該正義股中之翼修飾類似。
於一態樣中，該RNAi劑之正義股或反義股上的翼修飾典型係不包括該股之3’-末端、5’-末端或兩端之第一個或兩個末端核苷酸。
於另一態樣中，該RNAi劑之正義股或反義股的翼修飾典型係不包括該股之3’-末端、5’-末端或兩端之雙鏈區域內之第一對或前兩對配對核苷酸。
當該RNAi劑之正義股與反義股各自含有至少一個翼修飾時，該翼修飾可落入雙鏈區域之同一端，且具有一、二或三個核苷酸之重疊。
當該RNAi劑之正義股與反義股各自含有至少兩個翼修飾時，可將該正義股與反義股對準，以令各自來自一股之兩個修飾落入該雙鏈區域之一端，且具有一、二或三核苷酸之重疊；令各自來自一股之兩個修飾落入該雙鏈區域之另一端，且具有一、二或三核苷酸之重疊；來自一股之兩個修飾各自落入該主基序之兩側，且於雙鏈區域中具有一、二或三核苷酸之重疊。
於一態樣中，該RNAi劑之正義股及反義股中的核苷酸，包括作為該等基序之一部分的核苷酸，皆可經修飾。每一核苷酸可經相同或不同之修飾方式進行修飾，該等修飾方式係包含一個或兩個非鏈結磷酸酯氧及/或一個或多個鏈結磷酸酯氧的一種或多種修改；核糖之組成如核糖上2’羥基之修改；以「去磷酸」連結子完全替換該磷酸酯基；天然出現之鹼基的修飾或替換；以及，核糖-磷酸酯骨幹之替換或修飾。
由於核酸係次單元之聚合物，故多個修飾係出現於核酸內之重複位置，如鹼基、或磷酸酯部分、或磷酸酯部分之非鏈結O之修飾。於某些例子中，該修飾將 出現於該核酸內全部個別位置，但許多例子中並不會如此。舉例而言，修飾可僅出現於3’或5’末端位置，可僅出現於末端區域，如一股之末端核苷酸或最末2、3、4、5、或10個核苷酸。修飾可出現於雙股區域中、單股區域中、或兩者中。修飾可僅出現於RNA之雙股區域中，或僅出現於RNA之單股區域中。舉例而言，於非鏈結O位置處之硫磷酸酯修飾可僅出現於一端或兩端，可僅出現於末端區域如一股之末端核苷酸位置處或最末2、3、4、5、或10個核苷酸位置處，或可出現於雙股區域及單股區域內尤其是末端。5’端或兩端可經磷酸化。
為了如提升安定性，可於突出中包括特定之鹼基、或在單股突出中如5’或3’突出或兩者中包括經修飾之核苷酸或核苷酸代替品。舉例而言，所欲者可能係於突出中包括嘌呤核苷酸。於某些態樣中，3’或5’突出中之全部或某些鹼基可經修飾，如以本文中揭示者修飾。修飾可包括，例如，使用該技藝中習知之修飾形式於核糖之2’位置進行修飾，如使用去氧核糖核苷酸、經2’-去氧-2’-氟(2’-F)或2’-O-甲基修飾者替代該核酸鹼基中之核糖、以及磷酸酯中之修飾如硫代磷酸酯修飾。突出並不需要與靶標序列同源。
於一態樣中，正義股及反義股之殘基係各自獨立經LNA、CRN、cET、UNA、HNA、CeNA、2’-甲氧基乙基、2’-O-甲基、2’-O-烯丙基、2’-C-烯丙基、2’-去氧、2’-羥基、或2’-氟修飾。該等股可含有超過一種 之修飾。於一態樣中，正義股及反義股之殘基係各自獨立經2’-O-甲基或2’-氟修飾。
該正義股及反義股係典型存在至少兩種不同之修飾。彼等兩種修飾可係2’-O-甲基或2’-氟修飾或其他。
於一態樣中，Na及/或Nb係包含交替修飾型態。本文中，術語「交替基序」係指稱具有一種或多種修飾之基序，且各修飾係於一股之交替核苷酸上出現。該交替核苷酸可指稱每隔一個核苷酸有一個修飾、或每隔三個核苷酸有一個修飾、或類似型態。舉例而言，若A、B及C係各自表示核苷酸的一種類型之修飾，則交替基序可係「ABABABABABAB…」、「AABBAABBAABB…」、「AABAABAABAAB…」、「AAABAAABAAAB…」、「AAABBBAAABBB…」、或「ABCABCABCABC…」等。
交替基序中含有之修飾的類型可係相同或不同。舉例而言，若A、B、C、D係各自表示核苷酸之一種類型的修飾，則交替模式，亦即，每隔一個核苷酸上之修飾，可相同，但正義股或反義股可各自選自交替基序中修飾的若干可能性，如「ABABAB…」、「ACACAC…」、「BDBDBD…」、或「CDCDCD…」等。
於一態樣中，本發明之RNAi劑係包含下述修飾型態，正義股上交替基序之修飾型態係相對於反義股上交替基序之修飾型態位移。該位移可係如下述者，正義股之核苷酸的經修飾群組係與反義股之核苷酸的經不同修 飾群組對應，反之亦然。舉例而言，當dsRNA雙鏈中之正義股與反義股配對時，正義股中之交替基序可從該股之5’-3’以「ABABAB」起始，而反義股中之交替基序可從雙鏈區域內從該股之5’-3’以「BABABA」起始。作為另一實例，正義股中之交替基序可從該股之5’-3’以「AABBAABB」起始，而反義股中之交替基序可從雙鏈區域內從該股之5’-3’以「BBAABBAA」起始，故該正義股與反義股之間的修飾模式為完全或部分位移。
於一態樣中，該RNAi劑係包含下述交替型態，正義股上之2’-O-甲基修飾及2’-F修飾的初始交替基序型態係具有相對於反義股上之2’-O-甲基修飾及2’-F修飾的初始交替基序模式的位移，亦即，正義股上之經2’-O-甲基修飾的核苷酸係與反義股上經2’-F修飾的核苷酸進行鹼基配對，反之亦然。正義股之位置1可起始於2’-F修飾，而反義股之位置1可起始於2’-O-甲基修飾。
將一個或多個位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序引入正義股及/或反義股，係干擾存在於該正義股及/或反義股中之初始修飾型態。藉由將一個或多個位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序引入正義股及/或反義股而造成的該正義股及/或反義股之修飾模式的這一干擾，令人驚奇地提升了對於靶標基因之基因沉默活性。
於一態樣中，當將位於三個連續核苷酸上 之三個相同修飾的基序引入該等股之任意者時，該基序之下一個核苷酸上的修飾係不同於該基序之修飾。舉例而言，含有基序之序列部位係「NaYYYNb…」，其中，「Y」表示位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾之基序的修飾，以及，「Na」及「Nb」表示位於基序「YYY」下一個核苷酸上的不同於Y之修飾的修飾，以及，其中，Na與Nb可係相同或不同之修飾。或者，當存在翼修飾時，Na及/或Nb可存在或不存在。
該RNAi劑可復包含至少一個代磷酸酯類或甲基磷酸酯類核苷酸間鏈結。該硫代磷酸酯類或甲基磷酸酯類核苷酸間鏈結修飾可出現於正義股或反義股或兩者之股中任意位置的任意核苷酸上。例如，該核苷酸間鏈結修飾可出現於正義股及/或反義股之每一個核苷酸上；核苷酸間鏈結修飾可各自出現於正義股及/或反義股之交替型態中；或正義股或反義股可於交替型態中含有兩種核苷酸間鏈結修飾。正義股上核苷酸間鏈結修飾之交替型態可與反義股相同或不同，且正義股上核苷酸間鏈結修飾之交替型態可具有相對於反義股上核苷酸間鏈結修飾之交替型態的位移。於一態樣中，雙股RNAi劑係包含6至8個硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結。於一態樣中，該反義股係包含兩個位於5’-末端之硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結以及兩個位於3’-末端之硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結，且該正義股係包含至少兩個或位於5’-末端或位於3’-末端的硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結。
於一態樣中，該RNAi係包含位於突出區域內之硫代磷酸酯類或甲基磷酸酯類核苷酸間鏈結修飾。舉例而言，該突出區域可含有兩個核苷酸，其在該兩個核苷酸之間具有硫代磷酸酯類或甲基磷酸酯類核苷酸間鏈結。亦可作成核苷酸間鏈結修飾以鏈結突出核苷酸與雙鏈區域內之末端配對核苷酸。舉例而言，至少2、3、4個或全部突出核苷酸可透過硫代磷酸酯類或甲基磷酸酯類核苷酸鏈結而鏈結，以及，視需要，可存在額外之硫代酯類或甲基磷酸酯類核苷酸間鏈結將突出核苷酸與處於該突出核苷酸下一個位置之配對核苷酸鏈結。例如，可能存在位於末端三個核苷酸之間的兩個硫代酯類核苷酸間鏈結，其中，該三個核苷酸中之兩者係突出核苷酸，而第三個係處於該突出核苷酸下一個位置之配對核苷酸。此等末端三個核苷酸可位於反義股之3’-端、正義股之3’-端、反義股之5’-端、及/或反義股之5’端。
於一態樣中，該2個核苷酸之突出係位於反義股之3’-端，且於該等末端三個核苷酸之間存在兩個硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結，其中，該等三個核苷酸之兩者係突出核苷酸，而第三個核苷酸係處於該突出核苷酸下一個位置之配對核苷酸。視需要，該RNAi劑可額外具有位於正義股5’-端及反義股5’-端兩處之末端三個核苷酸之間的兩個硫代磷酸酯類核苷酸間鏈結。
於一態樣中，該RNAi劑係包含一個或多個與靶標之誤配、雙鏈內之誤配、或其組合。該誤配可出現 於突出區域或雙鏈區域。該鹼基對可依據其促進解離或熔融之傾向排序(如，以特定配對之締合或解離的自由能為基準，最簡單之途徑係以單獨之鹼基對為基準而檢查該等鹼基對，但亦可使用下一相鄰者或類似之分析)。以促進解離之觀點而言：A：U係優於G：C；G：U係優於G：C；且I：C係優於G：C(I係肌苷)。誤配如非正則(non-canonical)配對或除正則配對以外之配對(如本文中他處揭示者)係優於正則(A：T、A：U、G：C)配對；且包括通用鹼基之配對係優於正則配對。
於一態樣中，該RNAi劑係包含，雙鏈區域內自反義股5’-端起前1、2、3、4、或5對鹼基對的至少一者係獨立選自A：U、G：U、I：C、及誤配鹼基對如非典型配對或典型配對以外之配對或包括通用鹼基之配對所成群組，以促進反義股於雙鏈之5’-端的解離。
於一態樣中，雙鏈區域內自反義股5’-端起位置1之核苷酸係選自A、dA、dU、U、及dT所組成之群組。或者，雙鏈區域內自反義股5’-端起前1、2、或3對鹼基對的至少一者係AU鹼基對。舉例而言，雙鏈區域內自反義股5’-端起的第一對鹼基對係AU鹼基對。
於另一態樣中，正義股3’-端之核苷酸係去氧胸腺嘧啶(dT)。於另一態樣中，反義股3’-端之核苷酸係去氧胸腺嘧啶(dT)。於一態樣中，正義股及/或反義股之3’-端係存在去氧胸腺嘧啶核苷酸之短序列，舉例而言，兩個dT核苷酸。
於一態樣中，正義股序列可藉由式(I)表示：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' (I)
其中：i與j係各自獨立為0或1；p與q係各自獨立為0至6；Na係各自獨立表示包含0至25個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列，各序列係包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；Nb係各自獨立包含0至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列；np與nq係各自獨立表示突出核苷酸；其中，Nb與Y並不具有相同修飾；以及XXX、YYY及ZZZ係各自獨立表示一個位於三個連續核苷酸上三個相同修飾的基序。較佳地，YYY皆係經2’-F修飾之核苷酸。
於一態樣中，Na及/或Nb係包含交替型態之修飾。
於一態樣中，該YYY基序係出現於正義股之裂解位點或鄰近該裂解位點處。舉例而言，當該RNAi劑具有長度為17至23個核苷酸之雙鏈區域時，該YYY基序可出現於正義股之裂解位點或該裂解位點周圍，如，可出現於位置6、7、8，7、8、9，8、9、10，9、10、11，10、11、12或11、12、13位置，自5’-端之第一個核苷酸開始計數；或視需要地，自雙鏈區域內5’-端之第一對配對核苷酸開始計數。
於一態樣中，i為1且j為0，或i為0且j為1，或i與j兩者均為1。正義股可因此藉由下式表示之：5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Ib)；5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' (Ic)；或5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Id)。
當正義股係藉由式(Ib)表示時，Nb係表示包含0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na可各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當正義股表示為式(Ic)時，Nb係表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na可各自獨立表示包含2至20、2至15，或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當正義股表示為時(Id)時，Nb係各自獨立表示包含0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。較佳地，Nb係0、1、2、3、4、5或6。Na可各自獨立表示包含2至20、2至15，或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
X、Y及Z之每一個可彼此相同或不同。
於其他態樣中，i為0且j為0，且正義股可藉由下式表示之：5' np-Na-YYY-Na-nq 3' (Ia).
當正義股係藉由式(Ia)表示時，Na可各自獨 立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
於一態樣中，該RNAi之反義股序列可藉由式(II)表示之：5' nq'-Na'-(Z'Z'Z')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(X'X'X')l-Na'-np' 3' (II)
其中：k與l係各自獨立為0或1；p'與q'係各自獨立為0至6；Na'係各自獨立表示包含0至25個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列，每一序列係包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；Nb'係各自獨立表示包含0至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列；np'與nq'係各自獨立表示突出核苷酸；其中，Nb'與Y'並不具有相同之修飾；以及X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示一個位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序。
於一態樣中，Na'及/或Nb'係包含交替型態之修飾。
Y'Y'Y'基序係出現於反義股之裂解位點或鄰近該裂解位點處。舉例而言，當該RNAi劑具有長度為17至23個核苷酸之雙鏈區域時，該Y'Y'Y'基序可出現於反義股之位置9、10、11；10、11、12；11、12、13；12、13、14；或13、14、15，自5'-端之第一個核苷酸開始計數； 或視需要地，於雙鏈區域內自5'-之第一個配對核苷酸開始計數。較佳地，該Y'Y'Y'基序係出現於位置11、12、13。
於一態樣中，Y'Y'Y'基序皆係經2'-OMe修飾之核苷酸。
於一態樣中，k為1且l為0，或k為0且l為1，或k與l兩者均為1。
反義股因此可藉由下式表示之：5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-np' 3' (IIb)；5' nq'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-np' 3' (IIc)；或5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-Na'-np' 3' (IId)。
當該反義股係藉由式(IIb)表示時，Nb'係表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na'係各自獨立表示包含2至20、2至15，或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該反義股表示為式(IIc)時，Nb'係表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na'係各自獨立表示包含2至20、2至15，或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該反義股表示為式(IId)時，Nb'係各自獨立表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na'係各自獨立表示包含2至20、2至15，或2至10個經修飾之 核苷酸的寡核苷酸序列。較佳地，Nb係0、1、2、3、4、5或6。
於其他態樣中，k為0且1為0，且該反義股可藉由下式表示之：5' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 3' (Ia)。
當該反義股表示為式(IIa)時，Na'係各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
X'、Y'及Z'之每一個可彼此相同或不同。
正義股及反義股之核苷酸可各自經LNA、CRN、UNA、cEt、HNA、CeNA、2’-甲氧基乙基、2’-O-甲基、2’-O-烯丙基、2’-C-烯丙基、2’-羥基、或2’-氟修飾。舉例而言，正義股及反義股之核苷酸係各自獨立經2’-O-甲基或2’-氟修飾。特別地，X、Y、Z、X'、Y'及Z'之每一者可表示2’-O-甲基修飾或2’-氟修飾。
於一態樣中，當雙鏈區域為21nt時，該RNAi劑之正義股可含有出現於該股之9、10、11位置處的YYY基序，自5’-端之第一個核苷酸開始計數，或視需要地，於雙鏈區域內自5’-端之第一個配對核苷酸開始計數；且Y係表示2’-F修飾。該正義股可額外含有XXX基序或ZZZ基序作為雙鏈區域相反端的翼修飾；且XXX與ZZZ係各自獨立表示2’-OMe修飾或2’-F修飾。
於一態樣中，反義股可含有出現於該股之11、12、13位置處的Y'Y'Y'基序，自5’-端之第一個核苷 酸開始計數，或視需要，於雙鏈區域內自5’-端之第一個成對核苷酸開始計數；且Y'係表示2’-O-甲基修飾。該反義股可額外含有X'X'X'基序或Z'Z'Z'基序作為雙鏈區域相反端的翼修飾；且X'X'X'與Z'Z'Z'係各自獨立表示2’-OMe修飾或2’-F修飾。
藉由上式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及(Id)之任一者表示的正義股係分別與藉由式(IIa)、(IIb)、(IIc)、及(IId)之任一者表示的反義股形成雙鏈。
據此，用於本發明之方法的RNAi劑可包含正義股及反義股，各股係具有14至30個核苷酸，該RNAi雙鏈係藉由式(III)表示之：正義：5' np-Na-(X X X)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5'(III)
其中：i、j、k、及l係各自獨立為0或1；p、p’、q、及q’係各自獨立為0至6；Na與Na'係各自獨立表示包含0至25個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列，每一序列係包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；Nb與Nb'係各自獨立表示包含0至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列；其中，np'、np、nq'、及nq之每一者可存在或不存在，且係各自獨立表示突出核苷酸；以及 XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、及Z'Z'Z'係各自獨立表示一個位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序。
於一態樣中，i為0且j為0；或i為1且j為0；或i為0且j為1；或i及j兩者皆為0；或i及j兩者皆為1。於另一態樣中，k為0且l為0；或k為1且l為0；k為0且l為1；或k及l兩者皆為0；或k及l兩者皆為1。
形成RNAi雙鏈之正義股與反義股的例示性組合係包括下式：5' np-Na-YYY-Na-nq 3' 3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 5'(IIIa)
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' 3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na'-nq' 5'(IIIb)
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' 3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 5'(IIIc)
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' 3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na'-nq' 5'(IIId)
當該RNAi劑係藉由式(IIIa)表示時，Na係各自獨立表示包含2至20、2至15、或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該RNAi劑係藉由式(IIIb)表示時，Nb係各自獨立表示包含1至10、1至7、1至5或1至4個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na係各自獨立表示包含2至20、2至15，或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該RNAi劑表示為式(IIIc)時，Nb、Nb'係各自獨立表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na係各自獨立表示包含2至20、2至15，或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該RNAi劑表示為式(IIId)時，Nb、Nb'係各自獨立表示包含0至10、0至7、0至10、0至7、0至5、0至4、0至2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na、Na'係各自獨立表示包含2至20、2至15，或2至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na、Na'、Nb及Nb'係各自獨立包含交替模式之修飾。
式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)中每一X、Y及Z可係彼此相同或不同。
當該RNAi劑係藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、 (IIIc)、及(IIId)表示時，Y核苷酸之至少一個可與Y'核苷酸之一者形成鹼基對。或者，Y核苷酸之至少兩個與對應Y'核苷酸形成鹼基對；或Y核苷酸之全部三個皆與對應Y'核苷酸形成鹼基對。
當該RNAi劑係藉由式(IIIb)或(IIId)表示時，Z核苷酸之至少一個可與Z'核苷酸之一者形成鹼基對。或者，Z核苷酸之至少兩個與對應Z'核苷酸形成鹼基對；或Z核苷酸之全部三個皆與對應Z'核苷酸形成鹼基對。
當該RNAi劑表示為式(IIIc)或(IIId)時，X核苷酸之至少一個可與X'核苷酸之一者形成鹼基對。或者，X核苷酸之至少兩個與對應X'核苷酸形成鹼基對；或X核苷酸之全部三個皆與對應X'核苷酸形成鹼基對。
於一態樣中，Y核苷酸上之修飾係不同於Y'核苷酸上之修飾，Z核苷酸上之修飾係不同於Z'核苷酸上之修飾，及/或X核苷酸上之修飾係不同於X'核苷酸上之修飾。
於一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，Na修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾。於另一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，該等Na修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，以及，至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸。於再一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，該等Na修飾係2'-O-甲基或 2'-氟修飾，np'>0，以及，至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸，且正義股係接合至透過二價或三價分支鏈連結子(揭示於下)附接之一個或多個GalNAc衍生物。於另一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，該等Na修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，以及，至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸，該正義股係包含至少一個硫代磷酸酯鏈結，且該正義股係接合至透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
於一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIIa)表示時，該等Na修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，以及，至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸，該正義股係包含至少一個硫代磷酸酯鏈結，且該正義股係接合至透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
於一態樣中，該RNAi劑係含有至少藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)表示之兩個雙鏈的多聚體，其中，該等雙鏈係藉由連結子而連結。該連結子可係可裂解或不可裂解。該多聚體視需要復包含配位子。該等雙鏈各自可靶標相同基因或兩種不同基因；或該等雙鏈各自可靶標相同基因之兩個不同靶標位點。
於一態樣中，該RNAi劑係含有三個、四個、五個、六個或更多個藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)表示之雙鏈的多聚體，其中，該等雙鏈係藉由連結子 而連結。該連結子可係可裂解或不可裂解。視需要地，該多聚體復包含配位子。該等雙鏈各自可靶標相同基因或兩種不同基因；或該等雙鏈各自可靶標相同基因之兩個不同靶標位點。
於一態樣中，藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、及(IIId)表示之RNAi劑係於5’端與一個或兩個3’端彼此鏈結，且視需要接合至配位子。每一劑可以相同基因或兩個不同基因為靶標；或每一劑可以相同基因之兩個不同靶標位點為靶標。
多種不同文獻揭示了可用於本發明之方法中的多聚性RNAi劑。此等文獻係包括國際公開案第WO2007/091269號、美國專利案第7858769號、國際公開案第WO2010/141511號、國際公開案第WO2007/117686號、國際公開案第WO2009/014887號及國際公開案第WO2011/031520號，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
如下文更詳細揭示者，含有一個或多個碳水化合物部分與RNAi劑接合之RNAi劑可優化該RNAi劑的一種或多種特性。於很多例中，該碳水化合物部分將附接至該RNAi劑之經修飾的次單元。舉例而言，dsRNA劑之一個或多個核糖核苷酸次單元之核糖可經另一部分如其上附接有碳水化合物配位子之非碳水化合物(較佳環狀)載劑替換。本文中，其核糖經如此替換之核糖核苷酸次單元係指稱為核糖替換修飾次單元(RRMS)。環狀載劑可係碳環 狀環系，亦即，全部環原子皆為碳原子者；或係雜環狀環系，亦即，一個或多個環原子可係雜原子如氮、氧、硫。該環狀載劑可係單環狀環系，或可含有兩個或更多個環如稠合環。該環狀載劑可係完全飽和環系，或其可含有一個或多個雙鍵。
該配位子可經載劑附接至多核苷酸。該等載劑係包括(i)至少一個「骨幹附接點」，較佳兩個「骨幹附接點」，以及，(ii)至少一個「系鏈附接點」。本文中，「骨幹附接點」係指稱可用於且適用於將該載劑併入該骨幹之官能基如羥基或通常為鍵結，如磷酸酯或經修飾之磷酸酯如含硫者、核糖核酸之骨幹。於某些態樣中，「系鏈附接點」(TAP)係指稱該環狀載劑之連結所選部分的組成環原子，如碳原子或雜原子(不同於提供骨幹附接點之原子)。該部分可係，碳水化合物如單糖、二醣、三醣、四醣、寡醣及多醣。視需要，所選部分可藉由中介系鏈連結至該環狀載劑。因此，該環狀載劑一般將會包括官能基如胺基或通常提供一鍵結，其係適用於將另一化學個體如配位子合併或系鏈至組成環。
該RNAi劑可經由載劑接合至配位子，其中，該載劑可係環狀基團或非環狀基團；較佳地，該環狀基團係選自吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌基、[1,3]-二氧雜環戊烷、唑啶基、異唑啶基、嗎啉基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、喹啉基、嗒酮基(pyridazinonyl)、四氫呋喃基及十氫 萘；較佳地，該非環狀基團係選自絲胺醇骨幹或二乙醇胺骨幹。
於某些具體態樣中，用於本發明之方法中的RNAi劑係選自表11、12、31、及32任一者中列述之劑所組成的群組。此等劑可復包含配位子。於一態樣中，該劑係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1所組成之群組。於另一態樣中，該劑係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、或AD-70295.1所組成之群組。
IV.接合至配位子之iRNA
本發明iRNA之RNA的另一修飾係包括將一個或多個提升該iRNA之活性、細胞分佈或細胞吸收的配位子、部分或接合物鏈結至RNA。此等部分係包括，但不限於，脂質部分如膽固醇部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86：6553-6556)、膽酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4：1053-1060)、硫醚如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992, 660：306-309；Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765-2770)、巰基膽固醇(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20：533-538)、脂族鏈如十二烷二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10：1111-1118；Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259：327-330；Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75：49-54)、磷脂如二-十六烷基-外消旋甘油或1,2-二-O-十六烷基-外消旋甘油-3-磷酸三乙基銨鹽(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654；Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18：3777-3783)、聚胺或聚乙二醇鏈(Manoharan et al.,Nucleosides & Nucleotides,1995,14：969-973)、或金剛烷乙酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654)、棕櫚基部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229-237)、或十八烷基胺或己基胺基-羰基氧基膽固醇部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923-937)。
於一態樣中，配位子係改變該配位子所併入之iRNA劑的分佈、靶向或壽命。於較佳態樣中，相較諸如沒有此配位子者，該配子係提供提升對於所選靶標之親和性，該靶標係諸如分子、細胞或細胞類型、隔室如細胞或器官隔室、組織、器官或身體區域。較佳之配位子將不參與雙鏈核酸中的雙鏈配對。
配位子可包括天然產生物質，如蛋白質(如，人血清白蛋白(HSA)、低密度脂蛋白(LDL)、或球蛋 白)；碳水化合物(如，葡聚糖、聚三葡萄糖(pullulan)、幾丁質、幾丁聚醣、菊糖、環糊精、N-乙醯基半乳胺糖、或玻尿酸)；或脂質。該配位子亦可為重組或合成分子，如合成聚合物如合成聚胺基酸。聚胺基酸之實例係包括聚離胺酸(PLL)、聚L-天冬胺酸、聚L-麩胺酸、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、聚(L-乳交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯基醯胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-異丙基丙烯基醯胺聚合物、或聚膦(polyphosphazine)。聚胺之實例係包括：聚乙烯亞胺、聚離胺酸(PLL)、精四胺、精三胺、多胺、偽肽-多胺、擬肽多胺、樹枝狀多胺、精胺酸、脒、魚精蛋白、陽離子脂質、陽離子卟啉、多胺之四級鹽、或α螺旋肽。
配位子亦可包括靶向基團，如細胞或組織靶向劑，如凝集素、醣蛋白、脂質或蛋白質如抗體，其係結合至特定之細胞類型如腎細胞。靶向基團可係促甲狀腺素、促黑素、凝集素、醣蛋白、界面活性劑蛋白A、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳胺糖、N-乙醯基-葡萄糖胺多價甘露糖、多價海藻糖、糖基化聚胺基酸、多價半乳糖、運鐵蛋白、雙磷酸酯、聚麩胺酸鹽、聚天冬胺酸鹽、脂質、膽固醇、類固醇、膽酸、葉酸鹽、維他命B12、維他命A、生物素、或RGD肽或RGD肽擬似物。
配位子之其他實例係包括染料、螯合劑(如，吖啶)、交聯劑(如，補骨脂素、絲裂黴素C)、卟啉(TPPC4、德卟啉(texaphyrin)、噻啉(Sapphyrin))、多環芳烴類(如，啡、二氫啡)、人工核酸內切酶(如，EDTA)、親脂性分子(如，膽固醇、膽酸、金剛烷乙酸、1-芘丁酸、二氫睪固酮、1,3-雙-O(十六烷基)甘油、香葉基氧基己基、十六烷基甘油、冰片、薄荷腦、1,3-丙二醇、十七烷基、棕櫚酸、肉豆蔻酸、O3-(油醯基)石膽酸、O3-(油醯基)膽烯酸、二甲氧基三苯甲基、或啡)及肽接合物(如，觸角足肽、Tat肽)、烷基化劑、磷酸根、胺基、巰基、PEG(如，PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2、多胺基、烷基、經取代之烷基、放射性標記之標記物、酶、半抗原(如，生物素)、輸送/吸收促進劑(如，阿斯匹靈、維他命E、葉酸)、合成核糖核酸酶(如，咪唑、雙咪唑、組織胺、咪唑簇、吖啶-咪唑接合物、四氮雜大環之Eu3+錯合物)、二硝基苯基、HRP、或AP。
配位子可係蛋白質如醣蛋白，或肽如對於共配位子具有特別親和性之分子，或抗體如結合特定細胞類型如肝細胞之抗體。配位子亦可包括激素及激素受體。他們亦可包括非肽者，如脂質、凝集素、碳水化合物、維他命、輔因子、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳胺糖、N-乙醯基-葡萄糖胺多價甘露糖、或多價海藻糖。該配位子可係，舉例而言，脂質多醣、p38 MAP激酶之活化劑、或NF-κ B之活化劑。
該配位子可係一物質如藥物，其可增加iRNA劑至細胞內之吸收，舉例而言，藉由破壞該細胞之細胞骨架，如藉由破壞該細胞之微管、微絲、及/或中間絲。該藥物可係，舉例而言，紫杉醇(taxon)、長春新鹼、長春鹼、細胞鬆弛素、諾考達唑(nocodazole)、促進微絲聚合劑(japlakinolide)、微絲解聚劑(latrunculinA)、鬼筆環肽(phalloidin)、海洋苔蘚素(swinholide A)、印丹諾辛(indanocine)、或邁爾素(myoservin)。
於某些態樣中，本文所揭示之結合至iRNA的配位子係作為藥物動力學調節劑(PK調節劑)而作動。PK調節劑係包括親脂質體、膽酸、類固醇、磷脂質類似物、肽、蛋白質接著劑、PEG、維他命等。例示性PK調節劑係包括，但不限於，膽固醇、脂肪酸、膽酸、石膽酸、二烷基甘油酯、二醯基甘油酯、磷脂質、神經脂質、萘普生(naproxen)、伊布洛芬(ibuprofen)、維他命E、生物素等。亦已知，包含大量硫代磷酸酯鏈結之寡核苷酸可結合血清蛋白，故於骨幹中包含多個硫代磷酸酯鏈結之短寡核苷酸如約5個鹼基、10個鹼基、15個鹼基或20個鹼基之寡核苷酸，亦可作為適用於本發明之配位子(如，作為PK調節配位子)。此外，接合血清成分(如，血清蛋白)之適體亦適用於作為本文揭示之態樣中的PK調節配位子。
本發明之接合有配位子的寡核苷酸可使用承載有側鏈反應性官能度之寡核苷酸合成，該側鏈反應性 官能度係諸如衍生自鏈結分子於該寡核苷酸上之附接者(揭示於下)。此反應性寡核苷酸可直接與可商購之配位子、承載多種保護基之任一者的合成配位子、或其上附接有鏈結部分之配位子反應。
於本發明之接合物中使用之寡核苷酸可透過固相合成之習知技術便利且常規地製造。用於此合成之設備係由多個供應商販售，包括，舉例而言，應用生物系統(Applied Biosystems(Foster City,Calif.))。可額外或替代使用該技術領域中習知之用於此合成的任意其他手段。亦習知者係使用類似技術指標其他寡核苷酸，如該等硫代磷酸酯類及烷基化衍生物。
與本發明之接合有配位子之寡核苷酸及承載配位子分子之序列專一性鏈結的核苷酸中，可在合適之DNA合成儀上使用標準核苷酸或核苷前驅物、或已經承載有該鏈結部分之核苷酸或核苷接合物前驅物、已經承載有該配位子分子之配位子-核苷酸或核苷接合物前驅物、或承載有配位子之非核苷構成嵌段組裝成寡核苷酸及寡核苷。
當使用已經承載有鏈結部分之核苷酸-接合物前驅物時，通常係完成與該序列專一性鏈結之核苷的合成，且該配位子分子隨後與該鏈結部分反應以形成該接合有配位子之寡核苷酸。於某些態樣中，本發明之寡核苷酸或鏈結之核苷係藉由自動合成器自動合成，使用原料除了可商購且常規用於寡核苷酸合成之標準亞磷醯胺及非標準 亞磷醯胺外，亦使用衍生自配位子-核苷接合物的亞磷醯胺。
A. 脂質接合物
於一態樣中，該配位子或接合物係脂質或脂質系分子。此脂質或脂質系分子較佳係接合血清蛋白如人血清白蛋白(HSA)。HAS接著配位子係容許該接合物分佈在靶標組織如身體之非腎臟靶標組織。舉例而言，該靶標組織可係肝臟，包括肝臟之實質細胞。其他可接合HAS之分子亦可作為配位子。舉例而言，可使用萘普生或阿斯匹靈。脂質或脂質系配位子可(a)增加接合物對降解之抗性、(b)增加靶向或輸送至靶標細胞或細胞膜內，及/或(c)可用以調整至血清蛋白如HAS之結合性。
脂質系配位子可用以抑制，如控制接合物至靶標組織之結合。舉例而言，HAS與脂質或脂質系配位子之結合性越強時，將更不容易以腎臟為靶標，並因此更不容易自體內清除。與HAS結合性較低之脂質或脂質系配位子可用以令該接合物以腎臟為靶標。
於較佳之態樣中，該脂質系配位子係結合HAS。較佳地，其係以足夠之親和性結合HAS，故該接合物將較佳分佈至非腎臟組織。惟，較佳係該親和性並未強至令該HSA-配位子結合不可逆。
於另一較佳態樣中，該脂質系配位子係弱結合至HSA或完全未結合後者，故該接合物將較佳分佈至 腎臟。以腎臟細胞為iBaby之其他部分亦可用於替代該脂質系配位子，或除了使用該質子係配位子外亦使用該等其他部分。
於另一方面，該配位子係藉由靶標細胞如增殖細胞攝取之部分如維他命。此等係特別可用於治療以非所欲之細胞增殖如惡性或非惡性類型者為特徵的病症。例示性維他命係包括維他命A、E、及K。其他例示性維他命係包括B族維他命如葉酸、B12、核黃素、生物素、吡哆醛、或藉由靶標細胞如肝臟細胞攝取之其他維他命或營養素。亦包括HAS及低密度脂蛋白(LDL)。
B. 細胞滲透劑
於另一方面，該配位子係細胞滲透劑，較佳係螺旋細胞滲透劑。較佳地，該劑為兩親性。例示性劑係肽如tat或觸角足肽(antennopedia)。若該劑係肽，其可經修飾，包括肽模擬物、反演體(invertomer)、非肽或偽肽鏈結、以及D-胺基酸之使用。該螺旋劑較佳係α-螺旋劑，其較佳係具有親脂及疏脂相。
該配位子可係肽或肽模擬物。肽模擬物(本文中亦指稱為寡肽模擬物)係能折疊為所定義之類似天然肽的三維結構。肽及肽模擬物與iRNA劑之結合可藉由諸如提升細胞識別及吸收而影響該iRNA之藥物動力學分配。該肽或肽模擬物部分之長度可係約5至50個胺基酸，如長度為約5、10、15、20、25、30、35、40、45、或50 個胺基酸。
肽或肽模擬物可係，舉例而言，細胞滲透肽、陽離子肽、兩親性肽、或疏水性肽(如，主要由Tyr、Trp或Phe組成者)。該肽部分可係樹枝狀肽、約束性肽、或交聯肽。於另一備選中，該肽部分可包括疏水性膜轉位序列(MTS)。例示性疏水性含MTS之肽係具有胺基酸序列AAVALLPAVLLALLAP(SEQ ID NO：1831)的RFGF。含有疏水性MTS之RFGF類似物(如，胺基酸序列AALLPVLLAAP(SEQ ID NO：1832))亦可係靶向部分。該肽部分可係「遞送」肽，其可攜帶包括肽、寡核苷酸及蛋白質之極性大分子而越過細胞膜。舉例而言，業經發現，來自HIV Tat蛋白之序列(GRKKRRQRRRPPQ(SEQ ID NO：1833))及果蠅觸角足蛋白(Drosophila Antennapedia protein)(RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO：1834))能有遞送肽之功能。肽或肽模擬物可藉由DNA之隨機序列而編碼，如經噬菌體顯示庫或一珠一化合物(one-bead-one-compound)(OBOC)組合庫(Lam et al.,Nature,354：82-84,1991)鑒別者。經所併入之細胞靶向目標用單體單元而系鏈至dsRNA劑之肽或模擬物的實例係精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸(RGD)-肽或RGD模擬物。肽部分之長度可係約5個胺基酸至約40個胺基酸之範圍。該等肽部分可具有結構性修飾，如用以增加安定性或引導構形特性。可使用下文揭示之任意結構性修飾。
用於本發明之組成物及方法的RGD肽可係 線性或環狀，且可經修飾如經糖基化或甲基化，以促進對於具體組織之靶向。含有RGD之肽及肽模擬物可包括D-胺基酸以及合成性RGD模擬物。除了RGD外，亦可使用以整聯蛋白配位子為靶標之其他部分。此配位子之較佳接合物係以PECAM-1或VEGF為靶標。
「細胞滲透肽」係能滲透細胞如微生物細胞如細菌或真菌細胞、或哺乳動物細胞如人細胞。微生物細胞滲透肽可係，舉例而言，α-螺旋線性肽(如，LL-37或Ceropin P1)、含有二硫鍵之肽(如，α-防衛素、β-防衛素或牛抗菌肽(bactenecin))、或僅含有一種或兩種主要胺基酸之肽(如，PR-39或indolicidin)。細胞滲透肽亦可包括核定位訊號(NLS)。舉例而言，細胞滲透肽可係二分性兩親性肽如MPG，其係衍生自HIV-1 gp41之融合肽域及SV40大T抗原之NLS(Simeoni et al.,Nucl.Acids Res.31：2717-2724,2003)。
C. 碳水化合物接合物
於本發明之組成物及方法的某些態樣中，iRNA寡核苷酸復包含碳水化合物。如本文中揭示者，該接合有碳水化合物之iRNA於核酸之體內遞送以及使用於體內治療用途的組成物方面具有優勢。本文中，「碳水化合物」係指稱化合物，其為本身由一個或多個具有至少6個碳原子之單糖單元(其可係線性、分支鏈或環狀)作成的碳水化合物，且每一碳原子上鍵結有氧、氮或硫原子；或為其一部分係 由一個或多個各具有至少6個碳原子之單糖單元(其可係線性、分支鏈或環狀)作成之碳水化合物部分的化合物，且每一碳原子上鍵結有氧、氮或硫原子。代表性碳水化合物係包括糖類(單糖、二醣、三醣及含有約4、5、6、7、8、或9個單糖單元之寡醣)，以及多醣類如澱粉、肝醣、纖維素及多醣膠。具體之單糖係包括HDV及上述(如，C6、C7、或C8)糖類；二醣及三醣係包括具有兩個或三個單糖單元(如，C6、C7、或C8)之糖類。
於一態樣中，用於本發明之組成物及方法中的碳水化合物接合物係單糖。於一態樣中，該單糖係N-乙醯基半乳胺糖，如
於另一態樣中，用於本發明之組成物及方法中的碳水化合物接合物係選自下列所組成之群組：
用於本文揭示之態樣中的另一代表性碳水化合物接合物係包括，但不限於，
(式XXIII)，當X或Y之一者為寡核苷酸時，另一者為氫。
於某些態樣中，該碳水化合物接合物復包含如上文揭示之一個或多個額外之配位子，例如，但不限於，PK調節劑/或細胞滲透肽。
D. 連結子
於某些態樣中，本文揭示之接合物或配位子可經多種連結子結合至iRNA寡核苷酸，該等連結子可係可裂解或不可裂解。
術語「連結子」或「連結基」係意指連結化合物兩部分的有機部分，如將化合物之兩部分共價結合。連結子典型係包含直接鍵結；或諸如氧或硫之原子；諸如NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NH之單元；或原子之鏈，例如，但不限於，經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環基烷基、烷基雜環基烯基、烷基雜環基炔基、烯基雜環基烷基、烯基雜環基烯基、烯基雜環基炔基、炔基雜環基烷基、炔基雜環基烯基、炔基雜環基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其一個或多個亞甲基可藉由O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環中斷或終止；其中， R8係氫、醯基、脂族或經取代之脂族。於一態樣中，該連結子係界於約1至24個原子之間、2至24個原子之間、3至24個原子之間、4至24個原子之間、5至24個原子之間、6至24個原子之間、6至18個原子之間、7至18個原子之間、8至18個原子之間、7至17個原子之間、8至至17個原子之間、6至16個原子之間、7至16個原子之間、或8至16個原子之間。
可裂解連結基係於細胞外足夠安定者，但其進入靶標細胞時，則裂解以釋放該連結子握持在一起之兩部分。於一較佳之態樣中，該可裂解之連結基於靶標細胞內或第一參考條件(其可例如選擇為模擬或呈現細胞內條件)下的裂解比在個體血液中或第二參考條件(其可例如選擇為模擬或呈現於血液或血清中找到之條件)下快至少約10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或更快、或至少約100倍。
可裂解之連結基係對裂解劑如pH、氧化還原電位或可降解分子之存在敏感。通常，裂解劑於細胞內比血清或血液中更常見，或發現其在細胞內比血清或血液中的含量或活性更高。此等可降解劑之實例係包括，選擇用於特定受質或不具受質專一性之氧化還原劑，包括諸如細胞內存在之氧化性或還原性酶或還原劑如硫醇，其可藉由還原而降解可經氧化還原裂解之連結基；酯酶；可創製酸性環境之內體或劑，如彼等導致pH為5或更低者；可藉由作為一般性酸作動而水解或降解酸可裂解之連結基的 酶；肽酶(其可係受質專一性者)；以及，磷酸酯酶。
可裂解之連結基，如二硫鍵，可對pH敏感。人血清之pH為7.4，而細胞內平均pH略低，為約7.1至7.3之範圍。內體係具有酸性更強之pH，其範圍係5.5至6.0；而溶酶體則具有酸性甚至更強之pH，約為5.0。某些連結子將具有可裂解之連結基，該連結基在較佳之pH裂解，從而自配位子釋放陽離子脂質於細胞內或釋放入細胞之所欲隔室中。
連結子可包括可藉由特定酶裂解之可裂解連結基。併入連結子之可裂解連結基的類型可取決於待作為靶標之細胞。舉例而言，肝臟靶向配位子可透過包括酯基之連結子連結至陽離子脂質。肝臟細胞係富含酯酶，因此該連結子於肝臟細胞中將會比在酯酶不豐富之細胞類型中更有效裂解。其他富含酯酶之細胞類型係包括肺細胞、腎皮質細胞及睪丸細胞。
當靶向富含肽酶的細胞類型如係肝臟細胞及滑膜細胞時，可使用含有肽鍵之連結子。
通常，候選可裂解之連結基的適用性可藉由測試降解劑(或條件)裂解該候選連結基之能力而評估。亦所欲者係，亦測試該候選可裂解之連結基於血液中或當與其他非靶標組織接觸時抵抗裂解之能力。因此，可確定第一條件與第二條件之間的相對易感性，其中，該第一條件係經選擇以指示於靶標細胞中之裂解，而第二條件係經選擇以指示於其他組織或生物流體如血液或血清中之裂 解。該等評估可於無細胞之系統、細胞內、細胞培養物內、器官內或組織培養內、或於完整動物體內進行。可用者係於無細胞條件或培養條件下作出評估，並藉由在完整動物體內之進一步評估而證實之。於較佳之態樣中，可用之後續化合物於細胞中(或於選擇為模擬細胞內條件的體外條件下)之裂解係比在血液或血清中(或於選擇為模擬細胞外條件的體外條件下)快至少約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或約100倍。
i. 氧化還原可裂解之連結基
於一態樣中，可裂解之連結基係可經氧化還原裂解之連結基，該基團係於還原或氧化時裂解。還原性可裂解之連結基的實例係二硫連結基(-S-S-)。可依靠本文中揭示之方法來確定候選之可裂解之連結基是否為適宜之「還原性可裂解之連結基」，或舉例而言，是否為適用於與特定iRNA部分或特定靶向劑合用。舉例而言，候選者可藉由以二硫蘇糖醇(DTT)或使用該技藝中習知之還原劑培養，其係模擬會於細胞如靶標細胞中觀察到之裂解的速率。該等候選者亦可於選擇為模擬血液或血清條件的條件下評估之。於一態樣中，候選化合物係於血液中裂解最多約10%。於另一態樣中，可用之候選化合物於細胞中(或於選擇為模擬細胞內條件的體外條件下)之降解比血液中(或於選擇為模擬細胞外條件的體外條件下)快至少約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或約100倍。候選化合物之裂解速 率可使用標準酶動力學試驗於選擇為模擬細胞內介質之條件下測定，並與在選擇為模擬細胞外介質之條件下試驗者比較。
ii. 磷酸酯系可裂解之連結基
於另一態樣中，可裂解之連結子係包含磷酸酯系可裂解之連結基。磷酸酯系可裂解之連結基係藉由降解或水解該磷酸酯基團之劑裂解。於細胞內裂解磷酸酯基團之劑的實例係細胞內之酶，如磷酸酯酶。磷酸酯系連結基之實例係-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-。較佳之態樣係-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-。較佳之態樣係-O-P(O)(OH)-O-。此等候選者可使用類似於上揭彼等之方法評估。
iii. 酸可裂解之連結基
於另一態樣中，可裂解之連結子係包含酸可裂解之連結基。酸可裂解之連結基係於酸性條件下裂解之連結基。 於較佳之態樣中，酸可裂解之連結基係於pH位約6.5或更低(如，約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0、或更低)之酸性環境裂解，或藉由諸如可作為通常之酸而作動的酶裂解。於細胞內，特定之低pH胞器如內體及溶酶體可向酸可裂解之連結基提供裂解環境。酸可裂解之連結基的實例係包括，但不限於，腙類、酯類、及胺基酸之酯類。酸可裂解之基團可具有通式-C=NN-、C(O)O、或-OC(O)。當碳結合至酯(烷氧基)之氧時，較佳之態樣係芳基、經取代之烷基、或第三烷基，如二甲基苯基或第三丁基。此等候選者可使用類似於上揭之彼等的方法評估。
iv. 酯系連結基
於另一態樣中，可裂解之連結子係包含酯系可裂解之連結基。酯系可裂解之連結基係藉由細胞內之酶如酯酶及醯胺酶裂解。酯系可裂解之連結基的實例係包括，但不限於，伸烷基、伸烯基、及伸炔基之酯類。酯可裂解之連結基係具有通式-C(O)O-或-OC(O)-。此等候選者可使用類似於上揭之彼等的方法評估。
v. 肽系可裂解基團
於再一態樣中，可裂解之連結子係包含肽系可裂解之連結基。肽系可裂解之連結基係藉由細胞內之酶如肽酶及蛋白酶裂解。肽系可裂解之連結基係於胺基酸之間形成肽鍵以獲得寡肽(如，二肽、三肽等)及多肽。肽系可裂解之 基團並不包括醯胺基團(-C(O)NH-)。該醯胺基團可形成於任意伸烷基、伸烯基或伸炔基之間。肽鍵係特殊類型之醯胺鍵，其係形成於胺基酸之間以獲得肽及蛋白質。該肽系可裂解之基團通常係限制為形成於胺基酸之間以獲得肽之蛋白質的肽鍵(亦即，醯胺鍵)，且並不包括整體醯胺官能基。肽系可裂解之連結基係具有通式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-，其中，RA與RB係兩個相鄰的胺基酸之R基團。此等候選者可使用類似於上揭之彼等的方法評估。
於一態樣中，本發明之iRNA係透過連結子接合至碳水化合物。本發明之組成物及方法之具有連結子之iRNA-碳水化合物接合物的非限制性實例係包括，但不限於， 當X或Y之一者係寡核苷酸時，另一者係氫。
於本發明之組成物及方法的某些態樣中，配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接的一個或多個「GalNAc」(N-乙醯基半乳胺糖)衍生物。
於一態樣中，本發明之dsRNA係接合至選自式(XXXII)至(XXXV)中任一者顯示之結構所組成群組的二價或三價分支鏈連結子：
其中：q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及q5C於每次出現係獨立表示0至20，以及，該重複單元可係相同或不同；P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5C於每次出現係各自獨立為不存在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH或CH2O；Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5C於每次出現係各自獨立為不存在、伸烷基、經取代之伸烷基，其中，一個或多個亞甲基可藉由O、S、S(O)、SO2、N(RN)、 C(R')=C(R")、C≡C或C(O)中之一者或多者中斷或終止；R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C於每次出現係各自獨立為不存在、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、 NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、、 、、、或雜 環基；L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及L5C係表示配位子；亦即，於每次出現係各自獨立為單糖(如GalNAc)、二醣、三醣、四醣、寡醣、或多醣；且Ra係H或胺基酸側鏈。三價接合GalNAc衍生物係特別可用於與用於抑制靶標基因之表現的RNAi劑合用，如彼等具式(XXXV)者： 其中，L5A、L5B及L5C係表示單糖如GalNAc衍生物。
適宜之接合GalNAc衍生物之二價及三價分支鏈連結子的實例係包括，但不限於，上文如式II、VII、XI、X、及XIII引述之結構。
教示RNA接合物之代表性美國專利係包括，但不限於，第4,828,979號；第4,948,882號；第5,218,105 號；第5,525,465號；第5,541,313號；第5,545,730號；第5,552,538號；第5,578,717號；第5,580,731號；第5,591,584號；第5,109,124號；第5,118,802號；第5,138,045號；第5,414,077號；第5,486,603號；第5,512,439號；第5,578,718號；第5,608,046號；第4,587,044號；第4,605,735號；第4,667,025號；第4,762,779號；第4,789,737號；第4,824,941號；第4,835,263號；第4,876,335號；第4,904,582號；第4,958,013號；第5,082,830號；第5,112,963號；第5,214,136號；第5,082,830號；第5,112,963號；第5,214,136號；第5,245,022號；第5,254,469號；第5,258,506號；第5,262,536號；第5,272,250號；第5,292,873號；第5,317,098號；第5,371,241號；第5,391,723號；第5,416,203號；第5,451,463號；第5,510,475號；第5,512,667號；第5,514,785號；第5,565,552號；第5,567,810號；第5,574,142號；第5,585,481號；第5,587,371號；第5,595,726號；第5,597,696號；第5,599,923號；第5,599,928及5,688,941號；第6,294,664號；第6,320,017號；第6,576,752號；第6,783,931號；第6,900,297號；第7,037,646號；第8,106,022號，其各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
對於給定化合物之全部位置進行均勻修飾並非必需，事實上，超過一種前述修飾修飾可併入同一化合物中，或甚至iRNA內之同一核苷上。本發明亦包括作為嵌合化合物之iRNA。
於本發明之上下文中，「嵌合」iRNA化合物 或「嵌合體」係iRNA化合物，較佳係dsRNA，其係含有兩個或更多個化學上截然不同之區域，每一個區域由至少一個單體單元作成，亦即，於dsRNA化合物之例中的核苷酸。此等iRNA典型係含有至少一個區域，其中，該RNA係經修飾以賦予該iRNA增加之對於核酸酶降解之抗性、增加之細胞攝取、及/或增加之對於靶標核酸的親和性。iRNA之額外區域可作為能裂解RNA：DNA或RNA：RNA雜交物之酶的受質。舉例而言，RNase H係細胞核酸內切酶，其係裂解RNA：DNA雙鏈之RNA股。因此，RNase H之活化係導致RNA靶標之裂解，從而極大提升iRNA抑制基因表現之效率。所以，當使用嵌合dsRNA時，一般可使用較短之iRNA獲得與雜交至相同靶標區域之硫磷酸酯去氧dsRNA相當的結果。RNA靶標之裂解可藉由凝膠電泳常規偵檢之，且若需要，可與該技藝中習知之核酸雜交技術聯合。
於某些例子中，iRNA之RNA可藉由非配位子基團修飾。大量非配位子分子業經接合至iRNA，以提升iRNA之活性、細胞分配或細胞攝取，且用於施行此等接合之過程係可於科技文獻中獲得。此等非配位子部分業經包括脂質部分，如膽固醇(Kubo,T.et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.,2007,365(1)：54-61；Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86：6553)、膽酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4：1053)、硫醚如己基-S-三苯甲硫醇(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992, 660：306；Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765)、硫代膽固醇(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20：533)、脂肪族鏈如十二碳二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10：111；Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259：327；Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75：49)、磷脂質如二-十六烷基-外消旋甘油或1,2-二-O-十六烷基-外消旋甘油-3-H-磷酸三乙銨(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36：3651；Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18：3777)、多胺或聚乙二醇鏈(Manoharan et al.,Nucleosides & Nucleotides,1995,14：969)、或金剛烷乙酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36：3651)、棕櫚基部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229)、或十八烷基胺或己基胺基-羰基-氧膽固醇部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923)。教示此等RNA接合物之製備的代表性美國專利業經列述如上。典型之接合策略係涉及，於該序列之一個或多個位置承載胺基連結子之RNA的合成。該胺基隨後係與使用適宜之耦合劑或活化劑接合之分子反應。該接合反應可使用仍結合至固體支持之RNA或RNA於溶液相中之裂解後而施行。藉由HPLC進行之RNA接合物的純化典型係得到純接合物。
V. 本發明之iRNA的遞送
本發明之iRNA至細胞如個體如人類個體(如，由此需 要之個體，如患有與HDV感染相關之疾病、病症或症狀的個體)體內之細胞的遞送可使用一些同途徑達成。舉例而言，可藉由令細胞與本發明之iRNA與細胞於體外或體內接觸而施行。體內遞送亦可藉由給藥包含iRNA如dsRNA之組成物至個體而直接施行。或者，體內遞送可藉由給藥編碼且引導該iRNA之表現的一種或多種載體而間接施行。此等備選方案係進一步討論如下。
通常，遞送核酸分子(體外或體內)之任意方法可係適於與本發明之iRNA合用(參見，如，Akhtar S.and Julian RL.(1992)Trends Cell.Biol.2(5)：139-144及第WO94/02595號世界專利，其係藉由引用而以其整體併入本文)。對於體內遞送，為了遞送iRNA分子而考量之因素係包括，舉例而言，所遞送之分子之生物安定性、非專一性效果之防止、及所遞送之分子於靶標組織中之蓄積。iRNA之非專一性效果可藉由局部給藥而最小化，舉例而言，藉由直接注射或植入組織內或外用給藥該製劑。局部給藥至治療部位係最大化該劑之局部濃度；限制該劑向全身組織之暴露，該暴露係可藉由該劑而造成傷害或可降解該劑；以及，容許該iRNA分子以更低之總劑量給藥。若干研究業經顯示，當局部給藥iRNA時，顯示成功減量(knockdown)之基因產物。舉例而言，於年齡相關之黃斑點退化的實驗模型中，藉由玻璃體內注射而對馬來猴進行之VEGF dsRNA眼內遞送(Tolentino,MJ.,et al(2004)Retina 24：132-138)以及藉由視網膜下注射對小鼠進行之VEGF dsRNA眼內遞送 (Reich,SJ.,et al(2003)Mol.Vis.9：210-216)兩者皆顯示防止新血管生成。此外，於小鼠內進行之dsRNA的直接腫瘤內注射減小了腫瘤體積(Pille,J.,et al(2005)Mol.Ther.11：267-274)，且可延長有腫瘤之小鼠的存活壽命(Kim,WJ.,et al(2006)Mol.Ther.14：343-350；Li,S.,et al(2007)Mol.Ther.15：515-523)。RNA干擾亦顯示，藉由直接注射而成功局部遞送至CNS(Dorn,G.,et al.(2004)核酸s 32：e49；Tan,PH.,et al(2005)Gene Ther.12：59-66；Makimura,H.,et al(2002)BMC Neurosci.3：18；Shishkina,GT.,et al(2004)Neuroscience 129：521-528；Thakker,ER.,et al(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：17270-17275；Akaneya,Y.,et al(2005)J.Neurophysiol.93：594-602)，且藉由鼻腔內給藥而成功遞送至肺部(Howard,KA.,et al(2006)Mol.Ther.14：476-484；Zhang,X.,et al(2004)J.Biol.Chem.279：10677-10684；Bitko,V.,et al(2005)Nat.Med.11：50-55)。對於全身性給藥iRNA來治療疾病，該RNA可係經修飾或使用藥物遞送系統而遞送；兩種方法皆作動以防止體內之核酸內切酶及核酸外切酶對於dsRNA之快速降解。該RNA或藥學載劑之修飾亦可令該iRNA組成物以靶標組織為靶向，並防止非所欲之脫靶效應。iRNA分子可藉由化學接合至親脂性基團如膽固醇而修飾，以提升細胞攝取並防止其降解。舉例而言，定向為朝向接合至親脂性膽固醇部分之ApoB的iRNA係經全身性注射入小鼠體內，並造成對於肝臟及空腸兩者中apoB mRNA的減量(Soutschek, J.,et al(2004)Nature 432：173-178)。iRNA至適體之接合業經顯示，其在前列腺癌之小鼠模型內抑制腫瘤生長並介導腫瘤之退縮(McNamara,JO.,et al(2006)Nat.Biotechnol.24：1005-1015)。於一備選態樣中，該iRNA可使用藥物遞送系統如奈米粒子、樹枝狀聚合物、聚合物、脂質體或陽離子遞送系統進行遞送。帶正電之陽離子遞送系統係促進iRNA分子(帶負電)之接著，亦提升於帶負電之細胞膜處的相互反應以容許細胞對於iRNA之有效攝取。陽離子脂質、樹枝狀聚合物、或聚合物可鍵結至iRNA或經誘導以形成封裝iRNA之泡囊或微胞(參見，如，Kim SH.,et al(2008)Journal of Controlled Release 129(2)：107-116)。當進行全身性給藥時，泡囊或微胞之形成進一步防止iRNA之降解。作成並給藥陽離子iRNA錯合物之方法係處於熟識該技藝之人士的能力範圍內(參見，如，Sorensen,DR.,et al(2003)J.Mol.Biol 327：761-766；Verma,UN.,et al(2003)Clin.Cancer Res.9：1291-1300；Arnold,AS et al(2007)J.Hypertens.25：197-205，其係藉由引用而整體併入本文)。可用於iRNA之全身性遞送之藥物遞送系統的一些非限制性實例係包括DOTAP(上述Sorensen,DR.,et al(2003)；上述Verma,UN.,et al(2003))、Oligofectamine「固體核酸脂質粒子」(Zimmermann,TS.,et al(2006)Nature 441：111-114)、心磷脂(Chien,PY.,et al(2005)Cancer Gene Ther.12：321-328；Pal,A.,et al(2005)Int J.Oncol.26：1087-1091)、聚乙亞胺(Bonnet ME.,et al(2008)Pharm.Res.Aug 16 Epub ahead of print；Aigner,A.(2006)J.Biomed.Biotechnol.71659)、Arg-Gly-Asp(RGD)肽(Liu,S.(2006)Mol.Pharm.3：472-487)、及聚醯胺基胺(Tomalia,DA.,et al(2007)Biochem.Soc.Trans.35：61-67；Yoo,H.,et al(1999)Pharm.Res.16：1799-1804)。於某些態樣中，iRNA係與環糊精形成錯合物而用於全身性給藥。iRNA與環糊精之給藥方法及醫藥組成物可於第7,427,605號美國專利中找到，該專利係藉由引用方式而整體併入本文。
A. 編碼本發明之iRNA的載體
以HDV基因為靶向之iRNA可從插入DNA或RNA載體中之轉錄單位表現(參見，如，Couture,A,et al.,TIG.(1996),12：5-10；Skillern,A.,et al.，第WO 00/22113號國際PCT申請案；Conrad，第WO 00/22114號國際PCT申請案；以及，Conrad，第6,054,299號美國專利)。取決於所使用之具體建構及靶標組織或細胞類型表現可係暫時性(幾小時至幾週之級別)或持續性(幾週至幾個月或更長)。此等轉殖基因可作為直鏈建構、圓形質體或病毒載體而引入，該病毒載體可係整合型或非整合型載體。該轉殖基因亦可經構建以令其作為染色體外質體而遺傳(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92：1292)。
iRNA之獨立股或兩股可從位於表現載體上之啟動子轉錄。若兩股單獨之股係經表現以產生諸如dsRNA，可將兩種單獨之表現載體共同引入(如，藉由轉染 或感染)靶標細胞中。或者，dsRNA之各獨立股可藉由兩種皆位於相同表現質體上之啟動子而轉錄。於一態樣中，dsRNA係表現為藉由連結子多核苷酸序列結合在一起的逆序重複多核苷酸，故該dsRNA係具有莖稈及圈狀結構。
iRNA表現載體通常係DNA質體或病毒載體。可與真核細胞相容之表現載體，較佳係彼等與脊髓細胞相容者，可用以製造用於表現本文揭示之iRNA的重組建構。真核細胞表現載體係該技藝中習知者，且可自大量商業來源獲得。典型地，此等載體係提供為含有用於插入所欲核酸片段的便利限制位點。iRNA表現載體之遞送可係全身性，如藉由靜脈給藥或肌肉給藥、藉由給藥至來自患者之外植靶標細胞並隨之再次引入該患者體內、或藉由容許引入所欲之靶標細胞的任意其他手段。
iRNA表現質體可作為與陽離子脂質載劑(如，Oligofectamine)或非陽離子脂質系載劑(如，Transit-TKOTM)之錯合物而轉染入靶標細胞。本發明亦慮及多種脂質轉染，該等轉染係用於在一週或更長期間內以靶標RNA之不同區域為靶向的iRNA介導之減量。可使用多種習知方法來監控載體至宿主細胞中的成功引入。舉例而言，暫時性轉染可使用報導子(reporter)如螢光標記物如綠色螢光蛋白(GFP)發出信號報告。離體細胞之適宜轉染可使用標記物而確保之，該等標記物係向經轉染之細胞提供對於具體環境因素(如，抗生素及藥物)之抗性如對潮黴素B之抗性。
可與本文中揭示之方法及組成物合用的病毒載體系統係包括，但不限於，(a)腺病毒載體；(b)逆轉錄病毒載體，其包括，但不限於，慢病毒載體、莫洛尼鼠白血病病毒載體等；(c)腺伴隨病毒載體；(d)單純皰疹病毒載體；(e)SV 40載體；(f)多瘤病毒載體；(g)乳突瘤病毒載體；(h)小核糖核酸病毒載體；(i)痘病毒載體，如天花如牛痘病毒載體或鳥類痘病毒如金絲雀痘病毒或雞痘病毒；以及(j)依賴輔助病毒的腺病毒載體或裸腺病毒載體。複製缺陷性病毒亦可係較佳者。不同載體將被併入或不併入該細胞之基因組。若需要，該建構可包括用於轉染之病毒序列。或者，該建構可併入能進行附加型複製之載體內，如EPV載體及EBV載體。用於iRNA之重組表現的建構通常會需要調控元件如啟動子、強化子等，以確保iRNA於靶標細胞內之表現。考量載體及建構之其他方面係進一步揭示於下。
可用於遞送iRNA之載體將會包括足以滿足在所欲之靶標細胞或組織中表現該iRNA的調控元件(啟動子、增強子等)。該等調控元件可選擇為提供組成型表現或經調控/誘導型表現。
該iRNA之表現可精確調控之，舉例而言，藉由使用對於某些生理學調控物如循環葡萄糖含量或激素(Docherty et al.,1994,FASEB J.8：20-24)敏感的誘導型調控序列。此等適用於控制dsRNA於細胞或哺乳動物體內之表現的誘導型表現系統係包括，舉例而言，藉由蛻皮激素、 雌激素、黃體酮、四環素、二聚作用之化學誘導劑、及異丙基-β-D1-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)之調控。熟識該技藝之人士將能基於該iRNA轉殖基因之傾向用途而選擇適宜的調控/啟動子序列。
可使用含有編碼iRNA之核酸序列的病毒載體。舉例而言，可使用逆轉錄病毒載體(參見，Miller et al.,Meth.Enzymol.217：581-599(1993))。此等逆轉錄病毒載體係含有正確封裝該病毒基因組並將其整合至宿主細胞DNA內所必需之組分。該編碼iRNA之核酸序列係於一個或多個載體內選殖，這促進該核酸至患者體內之遞送。關於逆轉錄病毒載體之更詳細揭示可於諸如Boesen et al.,Biotherapy 6：291-302(1994)中找到，該文獻係揭露使用逆轉錄病毒載體來遞送mdr1基因至造血幹細胞，以令該肝細胞更能對抗化療。其他例示性說明逆轉錄病毒載體於基因療法中用途的參考文獻係：Clowes et al.,J.Clin.Invest.93：644-651(1994)；Kiem et al.,Blood83：1467-1473(1994)；Salmons and Gunzberg,Human Gene Therapy 4：129-141(1993)；以及Grossman and Wilson,Curr.Opin.in Genetics and Devel.3：110-114(1993)。慮及可用之慢病毒載體係包括，舉例而言，於第6,143,520號、第5,665,557號、及第5,981,276號美國專利中揭示之HIV系載體，該等專利係藉由引用方式而併入本文。
亦預期腺病毒用於遞送本發明之iRNA。腺病毒係尤其具有吸引力之運載劑，如用於遞送基因至呼吸 道上皮。腺病毒天然地感染呼吸道上皮，並於該處造成輕微疾病。腺病毒系遞送系統之其他靶標係肝臟、中樞神經系統、內皮細胞、及肌肉。腺病毒於能感染非分化細胞方面具有優勢。Kozarsky and Wilson,Current Opinion in Genetics and Development 3：499-503(1993)是一篇腺病毒系基因療法之綜述。Bout et al.,Human Gene Therapy 5：3-10(1994)說明腺病毒載體將基因轉移至恆河猴上皮細胞的用途。腺病毒於基因療法中用途的其他例子可於Rosenfeld et al.,Science 252：431-434(1991)；Rosenfeld et al.,Cell 68：143-155(1992)；Mastrangeli et al.,J.Clin.Invest.91：225-234(1993)；第WO94/12649號PCT公開案；及Wang,et al.,Gene Therapy 2：775-783(1995)中找到。用於表現本發明提出之iRNA的適當AV載體、構建該重組AV載體之方法、以及遞送該載體至靶標細胞內之方法，係揭示於Xia H et al.(2002),Nat.Biotech.20：1006-1010中。
腺伴隨病毒(AAV)載體亦可用以遞送本發明之iRNA(Walsh et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.204：289-300(1993)；第5,436,146號美國專利)。於一態樣中，該iRNA可從具有諸如U6或H1 RNA啟動子或巨細胞病毒(CMV)啟動子之重組AAV載體表現為兩股分離且互補之單股RNA分子。適用於表現本發明提出之dsRNA的AAV載體、構建該重組AV載體之方法、以及遞送該載體至靶標細胞內之方法係揭示於Samulski R et al.(1987),J.Virol.61：3096-3101；Fisher K J et al.(1996),J.Virol,70： 520-532；Samulski R et al.(1989),J.Virol.63：3822-3826；第5,252,479號美國專利；第5,139,941號美國專利；第WO 94/13788號國際專利申請案；及第WO 93/24641號國際專利申請案，該等文獻之整體揭露係藉由引用而併入本文。
適用於遞送本發明之iRNA的另一病毒載體係痘病毒如牛痘病毒，例如致弱疫苗如經修飾之痘病毒安卡拉株(Modified Virus Ankara)(MVA)或NYVAC，鳥類痘病毒如雞痘病毒或金絲雀痘病毒之載體。
病毒載體之趨向性可藉由以來自其他病毒之包膜蛋白或其他表面抗原假型化該載體、或藉由如適宜者取代不同之病毒殼蛋白而修飾。舉例而言，慢病毒載體可使用來自水泡型口炎病毒(VSV)、狂犬病病毒、埃博拉病毒(Ebola)、摩卡拉病毒(Mokola)等之表面蛋白予以假型化。可藉由操縱AAV載體以表現不同之衣殼蛋白血清型，而將該載體作成以不同細胞為靶標；參見，如，Rabinowitz J E et al.(2002),J Virol 76：791-801，其整體揭露係藉由引用而併入本文。
載體之藥學製劑可包括處於適宜稀釋劑內之載體，或可包括緩釋基質，且該基因遞送運載劑係包埋於該基質中。或者，若該完全基因遞送載體可自重組細胞如逆轉錄病毒載體完整無缺地產生，則該藥學製劑可包括一種或多種產生該基因遞送系統的細胞。
VI. 本發明之醫藥組成物
本發明亦包括包含本發明之iRNA的醫藥組成物及調配物。於一態樣中，本文所提供者係含有如本文揭示者之iRNA以及藥學可接受之載劑的醫藥組成物。該含有iRNA之醫藥組成物係有用於治療與HDV基因之表現或活性相關之疾病或病症。此等醫藥組成物係基於遞送模式而配製。一個實例係配製為用於經由非腸道遞送如藉由皮下(SC)、肌肉內(IM)、或靜脈(IV)遞送之全身性給藥的組成物。另一實例係配製為藉由輸液入腦如藉由連續泵輸液而直接遞送至腦實質的組成物。本發明之醫藥組成物可以足以抑制HDV基因表現之劑量給藥。
於一態樣中，本發明iRNA劑係作為體重為基準之劑量而給藥至個體。「體重為基準之劑量」(如以毫克(mg)/公斤(kg)計之劑量)係iRNA劑之劑量，其將會依據個體體重而改變。於另一態樣中，iRNA劑係作為固定劑量而給藥至個體。「固定劑量」(如以公克(mg)計之劑量)係意指，一劑量之iRNA劑係用於全部個體，而無需慮及任何有關於個體之具體因素如體重。於一特別態樣中，固定劑量之本發明之iRNA劑係以預先確定之體重或年齡為基準。
通常，本發明之iRNA的適當劑量將係每公斤接受者體重每天約0.001至約200.0毫克之範圍，通常係每公斤體重每天約1至50毫克。舉例而言，該dsRNA可以每單劑量約0.01mg/kg、約0.05mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、或約50mg/kg給 藥。
舉例而言，該dsRNA可以約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg之劑量給藥。處於限定值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
於另一態樣中，該dsRNA係以約0.1至約50mg/kg、約0.25至約50mg/kg、約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/kg、約1.5至約50mg/kg、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.1至約45mg/kg、約0.25至約45mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/kg、約1.5至約45 mg/kg、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約4.5至約45mg/kg、約5至約45mg/kg、約7.5至約45mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.1至約40mg/kg、約0.25至約40mg/kg、約0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/kg、約1.5至約40mg/kg、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.1至約30mg/kg、約0.25至約30mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/kg、約1.5至約30mg/kg、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.1至約20mg/kg、約0.25至約20mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75至約20mg/kg、約1至約20mg/kg、約 1.5至約20mg/kg、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg、或約15至約20mg/kg之劑量給藥。處於所載值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
舉例而言，該dsRNA可以約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg之劑量給藥。處於限定值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
於另一態樣中，該dsRNA係以約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/kg、約1.5至約50mg/kg、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、 約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/kg、約1.5至約45mg/kg、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約4.5至約45mg/kg、約5至約45mg/kg、約7.5至約45mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/kg、約1.5至約40mg/kg、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/kg、約1.5至約30mg/kg、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、 約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75至約20mg/kg、約1至約20mg/kg、約1.5至約20mg/kg、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg，或約15至約20mg/kg之劑量給藥。於一態樣中，該dsRNA係以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量給藥。處於所載值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
舉例而言，可對個體諸如經皮下、經肌肉或經靜脈給藥單一治療量的iRNA，該治療量係如約0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.225、0.25、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.5、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.725、0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875、0.9、0.925、0.95、0.975、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、 19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg。處於所載值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
於某些態樣中，係經諸如皮下、肌肉內或靜脈將多劑量之治療量的iRNA給藥至個體，該劑量係如約0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.225、0.25、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.5、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.725、0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875、0.9、0.925、0.95、0.975、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg 之劑量。多劑量策略可包括每天給藥治療量之iRNA，如給藥兩天、三天、四天、五天、六天、七天或更長時間。
於其他態樣中，係經由諸如皮下、肌肉內或靜脈將重複劑量之治療量的iRNA給藥至個體，如約0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.225、0.25、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.5、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.725、0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875、0.9、0.925、0.95、0.975、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg之劑量。重複劑量之策略可包括規律性給藥治療量之iRNA，如每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每週兩次、每週一次、每兩週一次、或每月一次。
於某些態樣中，舉例而言，當本發明之組成物包含本文所揭示之dsRNA以及脂質時，可對個體給藥治療量之iRNA，如約0.01mg/kg至約5mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.05mg/kg至約5mg/kg、約0.05mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約5mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg、約0.2mg/kg至約5mg/kg、約0.2mg/kg至約10mg/kg、約0.3mg/kg至約5mg/kg、約0.3mg/kg至約10mg/kg、約0.4mg/kg至約5mg/kg、約0.4mg/kg至約10mg/kg、約0.5mg/kg至約5mg/kg、約0.5mg/kg至約10mg/kg、約1mg/kg至約5mg/kg、約1mg/kg至約10mg/kg、約1.5mg/kg至約5mg/kg、約1.5mg/kg至約10mg/kg、約2mg/kg至約2.5mg/kg、約2mg/kg至約10mg/kg、約3mg/kg至約5mg/kg、約3mg/kg至約10mg/kg、約3.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約5mg/kg、約4.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約10mg/kg、約4.5mg/kg至約10mg/kg、約5mg/kg至約10mg/kg、約5.5mg/kg至約10mg/kg、約6mg/kg至約10mg/kg、約6.5mg/kg至約10mg/kg、約7mg/kg至約10mg/kg、約7.5mg/kg至約10mg/kg、約8mg/kg至約10mg/kg、約8.5mg/kg至約10mg/kg、約9mg/kg至約10mg/kg、或約9.5mg/kg至約10mg/kg。處於所載值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
舉例而言，該dsRNA可以約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、 1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg之劑量給藥。處於所載值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
於本發明之某些態樣中，舉例而言，當雙股RNAi劑包括修飾(如，一個或多個位於三個連續核苷酸上之三個相同修飾的基序(motif))且該包括位於該劑之裂解位點或鄰近該裂解位點處之一個此類基序、六個硫磷酸酯鏈結、及配位子時，該劑係以約0.01至約0.5mg/kg、約0.01至約0.4mg/kg、約0.01至約0.3mg/kg、約0.01至約0.2mg/kg、約0.01至約0.1mg/kg、約0.01mg/kg至約0.09mg/kg、約0.01mg/kg至約0.08mg/kg、約0.01mg/kg至約0.07mg/kg、約0.01mg/kg至約0.06mg/kg、約0.01mg/kg至約0.05mg/kg、約0.02至約0.5mg/kg、約0.02至約0.4mg/kg、約0.02至約0.3mg/kg、約0.02至約0.2mg/kg、約0.02至約0.1mg/kg、約0.02mg/kg至約0.09mg/kg、約0.02mg/kg至約0.08mg/kg、約0.02mg/kg至約0.07mg/kg、約0.02mg/kg至約0.06mg/kg、約0.02mg/kg至約0.05mg/kg、約0.03至約0.5mg/kg、約0.03至約0.4mg/kg、約0.03至 約0.3mg/kg、約0.03至約0.2mg/kg、約0.03至約0.1mg/kg、約0.03mg/kg至約0.09mg/kg、約0.03mg/kg至約0.08mg/kg、約0.03mg/kg至約0.07mg/kg、約0.03mg/kg至約0.06mg/kg、約0.03mg/kg至約0.05mg/kg、約0.04至約0.5mg/kg、約0.04至約0.4mg/kg、約0.04至約0.3mg/kg、約0.04至約0.2mg/kg、約0.04至約0.1mg/kg、約0.04mg/kg至約0.09mg/kg、約0.04mg/kg至約0.08mg/kg、約0.04mg/kg至約0.07mg/kg、約0.04mg/kg至約0.06mg/kg、約0.05至約0.5mg/kg、約0.05至約0.4mg/kg、約0.05至約0.3mg/kg、約0.05至約0.2mg/kg、約0.05至約0.1mg/kg、約0.05mg/kg至約0.09mg/kg、約0.05mg/kg至約0.08mg/kg、或約0.05mg/kg至約0.07mg/kg之劑量給藥。處於前述所載值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分，如，該RNAi劑可以約0.015mg/kg至約0.45mg/kg之劑量給藥至個體。
舉例而言，該RNAi劑，如醫藥組成物中之RNAi劑，可以約0.01mg/kg、0.0125mg/kg、0.015mg/kg、0.0175mg/kg、0.02mg/kg、0.0225mg/kg、0.025mg/kg、0.0275mg/kg、0.03mg/kg、0.0325mg/kg、0.035mg/kg、0.0375mg/kg、0.04mg/kg、0.0425mg/kg、0.045mg/kg、0.0475mg/kg、0.05mg/kg、0.0525mg/kg、0.055mg/kg、0.0575mg/kg、0.06mg/kg、0.0625mg/kg、0.065mg/kg、0.0675mg/kg、0.07mg/kg、0.0725mg/kg、0.075mg/kg、0.0775mg/kg、0.08mg/kg、0.0825mg/kg、0.085mg/kg、0.0875mg/kg、0.09 mg/kg、0.0925mg/kg、0.095mg/kg、0.0975mg/kg、0.1mg/kg、0.125mg/kg、0.15mg/kg、0.175mg/kg、0.2mg/kg、0.225mg/kg、0.25mg/kg、0.275mg/kg、0.3mg/kg、0.325mg/kg、0.35mg/kg、0.375mg/kg、0.4mg/kg、0.425mg/kg、0.45mg/kg、0.475mg/kg、或約0.5mg/kg之劑量給藥。處於前述所載值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
於某些態樣中，該RNAi劑係以界於約100mg至約900mg之間的固定劑量給藥，如，界於約100mg至約850mg之間、界於約100mg至約800mg之間、界於約100mg至約750mg之間、界於約100mg至約700mg之間、界於約100mg至約650mg之間、界於約100mg至約600mg之間、界於約100mg至約550mg之間、界於約100mg至約500mg之間、界於約200mg至約850mg之間、界於約200mg至約800mg之間、界於約200mg至約750mg之間、界於約200mg至約700mg之間、界於約200mg至約650mg之間、界於約200mg至約600mg之間、界於約200mg至約550mg之間、界於約200mg至約500mg之間、界於約300mg至約850mg之間、界於約300mg至約800mg之間、界於約300mg至約750mg之間、界於約300mg至約700mg之間、界於約300mg至約650mg之間、界於約300mg至約600mg之間、界於約300mg至約550mg之間、界於約300mg至約500mg之間、界於約400mg至約850mg之間、界於約400mg至約800mg之間、界於約400mg至約750mg之間、界於約400mg至約700mg之間、界於約 400mg至約650mg之間、界於約400mg至約600mg之間、界於約400mg至約550mg、或界於約400mg至約500mg之間。
於某些態樣中，該RNAi劑係以約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、或約900mg之固定劑量給藥。
該醫藥組成物可藉由靜脈輸液一段時間而給藥，如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、及21、22、23、24、或約25分鐘之時間段。該給藥可諸如規律性重複，如每週一次、隔週一次(亦即，每兩週一次)，給藥一個月、兩個月、三個月、四個月或更長時間。於初始治療策略後，給藥治療頻次可減少。舉例而言，於每週或每兩週給藥一次給藥三個月後，可每月重複一次給藥，持續時間為六個月或一年或更長時間。
該醫藥組成物可每天給藥一次，或該iRNA可作為兩個、三個或更多個亞劑量以適宜之時間間隔貫穿全天給藥，甚或使用連續輸液或透過控釋調配物遞送。於該例中，每一亞劑量中含有之iRNA必須相應較小，以達成日總劑量。該劑量單位亦可復配以在幾天內遞送，如使 用在幾天時間段內提供iRNA之持續釋放的傳統持續釋放調配物。持續釋放調配物係該技藝中周知者，且特別有用於特定位點之劑的遞送，如可與本發明之劑合用。於此態樣中，該劑量單位係含有相應之多重日劑量。
於其他態樣中，單劑之醫藥組成物可係長效，故後續量給藥之日間隔係不超過3、4、或5次，或週間隔係不超過1、2、3、或4次。於本發明之某些態樣中，單劑之本發明之醫藥組成物係每週給藥一次。於本發明之其他態樣中，單劑之本發明之醫藥組成物係每兩個月給藥。域本發明之某些態樣中，單劑之本發明之醫藥組成物係每月給藥一次、每兩個月給藥一次或每季度(亦即，每三個月)給藥一次。
技術人士將知悉，某些因素可影響有效治療個體所需之劑量及時間點，該等因素係包括，但不限於，疾病或病症之嚴重性、先前之治療、個體之一般健康狀況及/或年齡、以及其他存在之疾病。此外，使用治療有效量之組成物治療個體係包括單一治療或一系列治療。本發明所涵蓋之個體iRNA之有效劑量及體內半衰期的評估可使用傳統方法學或基於使用適宜動物模型之體內測試作出，如本文中他處所揭示者。
本發明之醫藥組成物可依據所欲者是否為局部或全身性治療以及待治療之面積而以多種途徑給藥。給藥可係外用給藥(如，藉由透皮貼劑)、肺部給藥如藉由粉末或氣溶膠之吸入或吹入包括藉由噴霧器給藥、氣管 內、鼻腔內、表皮及透皮給藥、口服或腸胃外給藥。腸胃外給藥係包括靜脈、動脈、皮下、腹膜或肌肉注射或輸液；表皮下給藥，如經由植入裝置；或顱內給藥，如藉由薄壁組織、鞘內或心室內給藥。
該iRNA可經以特定組織如肝臟(如，肝臟之肝細胞)為靶標之模式遞送。
外用給藥之醫藥組成物及調配物可包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳油、凝膠、滴劑、懸浮劑、噴霧劑、液體及粉劑。傳統藥學載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑等可係必需或所欲者。經塗覆之保險套、手套等亦可係有用。適當之外用調配物係包括彼等下述者，其中本發明提出之iRNA係與外用遞送劑如脂質、脂質體、脂肪酸、脂肪酸酯、類固醇、螯合劑及界面活性劑混合。適當之脂質及脂質體係包括中性(如，二油醯基磷脂醯基乙醇胺(DOPE)、二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼(DMPC)、二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼)、陰離子性(如，二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油(DMPG))及陽離子性(如，二油醯基四甲基胺基丙基(DOTAP)及二油醯基磷脂醯基乙醇胺(DOTMA))。本發明提出之iRNA可封裝於脂質體內或可與脂質體特別是陽離子性脂質體形成錯合物。或者，iRNA可與脂質特別是陽離子性脂質錯合。適當之脂肪酸及酯係包括，但不限於，花生四烯酸、油酸、花生酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、蘇子油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、甘油1-單癸酸酯、 1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、或C1-20烷基酯(如，肉豆蔻酸異丙酯(IPM))、單甘油酯、二甘油酯或其藥學可接受之鹽)。局部用調配物係詳細揭示於第6,747,014號美國專利中，該專利係藉由引用方式而併入本文。
A. 包含膜狀分子組裝體的iRNA調配物
用於本發明之組成物及方法的iRNA可配製為用於以膜狀分子組裝體如脂質體或微胞遞送。本文中，術語「脂質體」係指稱由兩親性脂質組成之運載劑，該等脂質係排列為至少一個雙層，如一個雙層或複數個雙層。脂質體係包括單層及多層運載劑，其係具有自親脂性材質及水性內部形成的膜。該水性部份係含有iRNA組成物。該親脂性材質係將該水性內部與水性外部分離開來，其典型係不包括該iRNA組成物，但於某些實例中可包含後者。脂質體係有用於將活性成分轉移並遞送至作動位點。因為脂質性膜係於結構上類似生物膜，當施加脂質體至組織時，該脂質性雙層與細胞膜之雙層融合。隨著該脂質體與細胞之合併的進行，包括該iRNA之內部水性內容物被遞送至細胞，於該處，該iRNA可專一性接著至靶標RNA並可介導iRNA。於某些例子中，該等脂質體亦為專一性靶向，如，將該iRNA引導至特定細胞類型。
含有iRNA劑之脂質體可藉由多種方法製備之。於一實例中，脂質體之脂質組分係溶解於洗滌劑中，令該脂質組分形成微胞。舉例而言，該脂質組分可係兩親 性陽離子脂質或脂質接合物。該洗滌劑可具有高臨界微胞濃度且可係非離子性。例示性洗滌劑係包括膽酸鹽、CHAPS、辛基葡萄糖苷、去氧膽酸鹽、及月桂醯基肌胺酸。隨後，該iRNA劑製劑係加入包括該脂質組分之微胞中。該脂質上之陽離子基團係與該iRNA劑相互作用，並縮合於iRNA劑周圍以形成脂質體。縮合之後，藉由諸如滲析而移除該洗滌劑以獲得iRNA劑之脂質性製劑。
若需要，輔助縮合之載劑化合物係於該縮合反應期間藉由諸如受控添加而加入。舉例而言，該載劑化合物可係除核酸之外的聚合物(如，精四胺或精三胺)。亦可調節pH以助縮合。
製造合併有多核苷酸/陽離子性脂質錯合物作為遞送運載劑之結構組分之適當多核苷酸運載劑的方法係進一步揭示於第WO 96/37194號世界專利中，其整體內容係藉由引用方式而併入本文。脂質體之形成亦可包括揭示於Felgner,P.L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987；第4,897,355號美國專利；第5,171,678號美國專利；Bangham,et al.M.Mol.Biol.23：238,1965；Olson,et al.Biochim.Biophys.Acta 557：9,1979；Szoka,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.75：4194,1978；Mayhew,et al.Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984；Kim,et al.Biochim.Biophys.Acta 728：339,1983；以及，Fukunaga,et al.Endocrinol.115：757,1984中之例示性方法的一個或多個方面。一般用於製備適合作為遞送運載劑之尺寸之脂質聚集體的技術係 包括音波震蕩及凍-融加上押出(參見，如，Mayer,et al.Biochim.Biophys.Acta 858：161,1986)。當所欲者係一致性的小(50 to 200nm)且相對均勻之聚集體時，可使用微流化(Mayhew,et al.Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984)。此等方法係輕易適用於將iRNA劑製劑封裝入脂質體中。
脂質體係落入兩個大類中。陽離子脂質體係帶正電荷之脂質體，其與帶負電荷之核酸分子反應以形成適當之錯合物。該帶正電荷之核酸/脂質體錯合物係接著至帶負電荷之細胞表面，並內化於內體中。由於內體內之酸性pH，該等脂質體破裂，將其內容為釋放入細胞質中(Wang et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1987,147,980-985)。
pH敏感或帶負電荷之脂質體更傾向於捕捉核酸，而非與其錯合。由於該核酸與脂質兩者皆帶相似電荷，更容易出現排斥，而非錯合物之形成。儘管如此，某些核酸係被捕捉入此等脂質體之水性內部中。pH敏感之脂質體業經用以於培養物中遞送編碼胸苷激酶之核酸至細胞單層。外源基因之表現係於靶標細胞中偵檢之(Zhou et al.,Journal of Controlled Release,1992,19,269-274)。
一種主要類型之脂質性組成物係包括除天然衍生之磷脂醯基膽鹼外的磷脂質。中性脂質體組成物，舉例而言，可自二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼(DMPC)或二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼(DPPC)形成。陰離子性脂質體組成物通常係自二肉豆蔻醯基磷脂醯基形成，而陰離子性促融脂 質體主要自二油醯基磷脂醯基乙醇胺(DOPE)形成。另一類型之脂質性組成物係自磷脂醯基膽鹼(PC)如，舉例而言，大豆PC及卵PC形成。另一類型係自磷脂及/或磷脂醯基膽鹼及/或膽固醇之混合物形成。
於體外及體內將脂質體引入細胞中之其他方法的實例係包括第5,283,185號美國專利；第5,171,678號美國專利；第WO 94/00569號世界專利；第WO 93/24640號世界專利；第WO 91/16024號世界專利；Felgner,J.Biol.Chem.269：2550,1994；Nabel,Proc.Natl.Acad.Sci.90：11307,1993；Nabel,Human Gene Ther.3：649,1992；Gershon,Biochem.32：7143,1993；及Strauss EMBO J.11：417,1992。
亦業經檢查非離子性脂質性系統以確定其在遞送藥物至皮膚中的應用性，尤其是包含非離子性界面活性劑及膽固醇之系統。包含NovasomeTM I(二月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)及NovasomeTM II(二硬脂酸甘油酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)之非離子性脂質性調配物係用以遞送環孢黴素-A至鼠皮之真皮。結果表明，此等非離子性脂質性系統係有效於促進環孢黴素A沉積入皮膚之不同層中(Hu et al.S.T.P.Pharma.Sci.,1994,4(6)466)。
脂質體亦包括「經空間安定化(sterically stabilized)」之脂質體，如本文中使用，該術語係指稱包含一種或多種專一化脂質，當將該等脂質併入脂質體中時，導致相對於缺乏此類專一化脂質之脂質體提升的循環壽 命。經空間安定化之脂質體之實例係下述彼等：其中，脂質體之形成運載劑之脂質部份的一部分係(A)包含一種或多種糖脂質，如單唾液酸神經節苷脂GM1，或(B)使用一種或多種親水性聚合物如聚乙二醇(PEG)節段衍生。儘管不欲受縛於任何特定理論，該技藝中認為，至少對於含有神經節苷脂、神經鞘磷脂、或PEG衍生之脂質的經空間安定化之脂質體，此等經空間安定化之脂質體的提升之循環壽命係源自網狀內皮細胞系統(RES)對其之攝取降低(Allen et al.,FEBS Letters,1987,223,42；Wu et al.,Cancer Research,1993,53,3765)。
包含一種或多種糖脂質之多種脂質體係該技藝中習知者。Papahadjopoulos等人(Ann.N.Y.Acad.Sci.,1987,507,64)報導了單唾液酸神經節苷脂GM1、硫酸半乳糖腦苷脂及磷脂醯基環己六醇改善脂質體之血液半衰期的能力。此等發現業經由Gabizon等人公佈(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1988,85,6949)。第4,837,028號美國專利及第WO 88/04924號世界專利(兩者皆授權予Allen等人)揭露了包含(1)神經鞘磷脂及(2)神經節苷脂GM1或半乳糖腦苷脂硫酸酯之脂質體。第5,543,152號美國專利(Webb等人)揭露了包含神經鞘磷脂之脂質體。包含1,2-sn-二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼之脂質體係揭露於第WO 97/13499號世界專利(Lim等人)中。
於一態樣中，係使用陽離子性脂質體。陽離子性脂質體係具有能融合至細胞膜之優勢。非陽離子性 脂質體儘管不能同樣有效地與漿膜融合，但其係藉由體內之巨噬細胞攝取，並用以遞送iRNA劑至巨噬細胞。
脂質體之進一步優勢係包括：自天然磷脂獲得之脂質體係生物可相容且生物可降解；脂質體可合併廣範圍之水及脂溶性藥物；脂質體可保護封裝於其內部隔室中之iRNA劑不被代謝或降解(Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,volume 1,p.245)。於製備脂質體調配物中之重要考量係脂質表面電荷、運載劑尺寸、及脂質體之水性體積。
帶正電荷之合成陽離子性脂質，N-[1-(2,3-二油基氧)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)可用以形成小脂質體，該小脂質體與核酸自發反應以形成脂質-核酸錯合物，該等錯合物能與組織培養細胞之細胞膜上帶負電荷之脂質融合，導致iRNA劑之遞送(參見，如，Felgner,P.L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987及第4,897,355號美國專利對於DOTMA及其與DNA合用之說明)。
DOTMA類似物(1,2-雙(油醯氧基)-3-(三甲基氨)丙烷(DOTAP))可用與磷脂質合用以形成DNA-錯合運載劑。LipofectinTM(Bethesda Research Laboratories,Gaithersburg,Md.)係遞送高度陽離子性核酸至活體組織培養細胞中之有效劑，其係包含帶正電荷之DOTMA脂質體，且該脂質體係與帶負電荷之多核苷酸自發反應以形成錯合物。當使用帶足夠正電荷之脂質體時，所得錯合物上之網 狀電荷亦為正。以此途徑製備之帶正電荷的錯合物係自發結合至帶負電荷之細胞表面，與漿膜融合，並有效遞送官能性核酸至諸如組織培養細胞內。另一可商購之陽離子性脂質，1,2-雙(油醯氧基)-3,3-(三甲基氨)丙烷(「DOTAP」)(Boehringer Mannheim,Indianapolis,Indiana)係與DOTMA區分開來，於前者中，油醯基部分係藉由酯鏈結而非醚鏈結而鏈結。
其他報導之陽離子性脂質化合物係包括彼等業經接合至多種部分者，其包括，舉例而言，業經接合至兩種類型脂質之一者的羧基精四胺且包括化合物如5-羧基精四胺甘胺酸二八油醯胺(carboxyspermylglycine dioctaoleoylamide)(「DOGS」)(TransfectamTM,Promega,Madison,Wisconsin)及二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺5-羧基精四胺基-醯胺(「DPPES」)(參見，如，第5,171,678號美國專利)。
另一陽離子性脂質接合物係包括使用膽固醇(「DC-Chol」)令該脂質衍生化，該接合物業經配製入與DOPE組合之脂質體中(參見，如，Gao,X.and Huang,L.,Biochim.Biophys.Res.Commun.179：280,1991)。業經報導，藉由將聚離胺酸接合至DOPE而作成之脂質聚離胺酸於血清之存在下係有效用於轉染(Zhou,X.et al.,Biochim.Biophys.Acta 1065：8,1991)。對於某些細胞株，此等含有經接合之陽離子性脂質的脂質體係稱為顯現較低毒性且提供比含DOTMA之組成物更有效的轉染。其他可商購之陽 離子脂質產品係包括DMRIE及DMRIE-HP(Vical,La Jolla,California)、以及Lipofectamine(DOSPA)(Life Technology,Inc.,Gaithersburg,Maryland)。其他適用於遞送寡核苷酸之陽離子脂質係揭示於第WO 98/39359號世界專利及第WO 96/37194號世界專利中。
脂質體調配物係特別適用於局部給藥，脂質體係相對於其他調配物存在若干優勢。此等優勢係包括，相對於所給藥之藥物之高全身性吸收，副效應降低、所給藥之藥物在所欲靶標處之累積增加、以及給藥iRNA劑至皮膚內之能力增加。於某些實作中，脂質體係用於遞送iRNA劑至表皮細胞且用以提升iRNA劑至真皮組織如皮膚內之滲透。舉例而言，該等脂質體可局部施加。業經有文獻記載，配製為脂質體之藥物至皮膚的外用遞送(參見，如，Weiner et al.,Journal of Drug Targeting,1992,vol.2,405-410 and du Plessis et al.,Antiviral Research,18,1992,259-265；Mannino,R.J.and Fould-Fogerite,S.,Biotechniques 6：682-690,1988；Itani,T.et al.Gene 56：267-276.1987；Nicolau,C.et al.Meth.Enz.149：157-176,1987；Straubinger,R.M.and Papahadjopoulos,D.Meth.Enz.101：512-527,1983；Wang,C.Y.and Huang,L.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：7851-7855,1987)。
亦檢查非離子性脂質體系統以測定其在遞送藥物至皮膚中的應用性，特別是包含非離子性界面活性劑及膽固醇之系統。包含Novasome I(二月桂酸甘油酯/膽 固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)及Novasome II(二月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-硬脂基醚)之非離子性脂質體調配物係用以遞送藥物至鼠皮之真皮。此等具有iRNA劑之調配物係用於治療皮膚病。
包括iRNA之脂質體可作成高度可變形。此變形能力能領該等脂質體透過小於該脂質體平均半徑之孔而滲透。舉例而言，傳遞體係一種類型之可變形脂質體。
可藉由加入表面邊緣活化劑(通常為界面活性劑)至標準脂質性組成物而作成傳遞體(transferosome)。為了遞送iRNA劑至皮膚中之角質細胞，舉例而言，可藉由感染而經皮下遞送包括iRNA劑之傳遞體。為了橫跨完好無缺哺乳動物皮膚，脂質運載劑必須在適宜之透皮梯度之影響下穿行透過一系列細孔，每一孔之直徑為小於50奈米(nm)。此外，由於脂質特性，此等傳遞體可自優化(適應諸如皮膚中孔之形狀)、自修復，且可頻繁到達其靶標而不碎裂且一般為自鎖定。
其他適合本發明之調配物係揭示於，舉例而言，第WO2008/042973號PCT申請案中，其整體內容係藉由引用方式而併入本文。
傳遞體係另一類型之脂質體，其係高度可變形之脂質聚集體(其係藥物遞送運載劑之有吸引力的備選)。傳遞體可揭示為脂質滴，其係高度可變形，故能輕易透過小於該滴之孔而滲透。傳遞體係可適應其所使用之環境，如，他們係自優化(適應皮膚中孔之形狀)、自修復， 頻繁到達其靶標而不碎裂且通常自鎖定。可係將表面邊緣活化劑(通常為界面活性劑)加入標準脂質性組成物中，以作成脂質體。傳遞體業經用以遞送血清白蛋白至皮膚。業經顯示，血清白蛋白之傳遞體介導的遞送係與含有血清白蛋白之溶液的皮下注射一樣有效。
界面活性劑於多種調配物如乳液(包括微乳液)及脂質體中可廣泛應用。歸類及評級多種不同類型之天然及合成性兩類界面活性劑的最常用途徑，係使用親水/親油平衡(HLB)。親水性基團(亦認知為「頭部」)之天性係提供將調配物中使用之不同界面活性劑分類的最有用手段(Rieger,in“Pharmaceutical Dosage Forms”,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
若該界面活性劑分子未離子化，其係歸類為非離子性界面活性劑。非離子性界面活性劑於藥物及化妝產品中具有廣泛應用且可於寬pH值範圍內使用。通常，取決於其結構，其HLB範圍係自2至約18。非離子性界面活性劑係包括非離子性酯類，如乙二醇酯類、丙二醇酯類、甘油酯類、聚甘油酯類、去水山梨醇酯類、蔗糖酯類、及乙氧基化酯類。非離子性烷醇醯胺類及醚類如脂肪醇乙氧基化物、丙氧基化醇類、及乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物亦包括於此類中。聚氧乙烯界面活性劑係該非離子性界面活性劑類別之最常見成員。
若當界面活性劑分子溶解或分散於水中時載有負電荷，則該界面活性劑係歸類為陰離子性。陰離子 性界面活性劑係包括羧酸酯類如皂類、醯基乳酸酯類、胺基酸之醯基醯胺類、硫酸之酯類如硫酸烷基酯類及乙氧基化硫酸烷基酯類、磺酸酯類如苯磺酸烷基酯類、磺酸醯基羥乙基酯類、酒石酸醯基酯類及磺醯基琥珀酸酯類、及磷酸酯類。陰離子性界面活性劑類別之最重要成員係烷基硫酸鹽類及皂類。
若當界面活性劑分子溶解或分散於水中時載有正電荷，則該界面活性劑係歸類為陽離子性。陽離子性界面活性劑係包括四級銨鹽類及乙氧基化胺類。該等四級銨鹽類係此類別之最常用成員。
若界面活性劑分子係具有載有正電荷或負電荷之能力，則該界面活性劑係兩性。兩性界面活性劑係包括丙烯酸衍生物、經取代之烷基醯胺類、N-烷基甜菜鹼類及磷脂類。
業經回顧界面活性劑於藥物產品、調配物及乳液中之用途(Rieger,in“Pharmaceutical Dosage Forms”,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
用於本發明之方法中的iRNA亦可提供為微胞調配物。本文中，「微胞」係定義為特定類型之分子組裝體，其中，兩性分子係排列為球狀結構，故該等分子之全部疏水性部分係朝向內層，留下親水性部分與周圍水性相接觸。若環境為疏水性，則存在逆向排列。
使用於透過透皮膜遞送之混合微胞調配物 可藉由混合siRNA組成物之水溶液、鹼金屬C8至C22烷基硫酸鹽、與微胞形成化合物而製備之。例示性微胞形成化合物係包括卵磷脂、玻尿酸、藥學可接受之玻尿酸鹽、乙醇酸、乳酸、洋甘菊提取物、黃瓜提取物、油酸、亞麻油酸、蘇子油酸、單油酸甘油酯、單油酸酯類、單月桂酸酯類、琉璃苣油、月見草油、薄荷醇、三羥基側氧基膽烷基甘胺酸及其藥學可接受鹽類、甘油、聚甘油、離胺酸、聚離胺酸、三油酸甘油酯、聚氧乙烯醚及其類似物、聚多卡醇烷基醚及其類似物、鵝去氧膽酸鹽、去氧膽酸鹽、及其混合物。該等微胞形成化合物可與鹼金屬烷基硫酸鹽同時加入或於鹼金屬烷基硫酸鹽之後加入。為了提供較小尺寸之微胞，混合微胞將使用除劇烈混合外之任意種類之混合將組分混合而得。
於一方法中，係製備第一微胞組成物，其係含有該siRNA組成物及至少該鹼金屬烷基硫酸鹽。隨後，該第一微胞組成物係與至少三種微胞形成化合物混合以形成混合微胞組成物。於另一方法中，該微胞組成物係藉由下述製備：混合該siRNA組成物、鹼金屬烷基硫酸鹽、及至少一種該微胞形成化合物，之後於劇烈攪拌下加入剩餘之微胞形成化合物。
可將苯酚及/或間甲酚加入該混合微胞組成物中，以安定化該調配物且防止細菌生長。或者，可與苯酚及/或間甲酚與該等微胞形成成分同時加入。亦可於形成該混合微胞組成物後，加入等滲劑如甘油。
對於作為噴霧遞送該微胞調配物，可將該調配物放入氣溶膠分配器中，且該分配器係填充有推進劑。該推進劑係處於壓力之下，且以液體形式位於該分配器中。調節該等成分之比，故水相與推進劑相變為一者，亦即，僅存在一相。若存在兩相，則必需在諸如透過如計量閥分散一部分該等內容物之前搖動該分配器。分配劑量之藥劑係以細小噴霧從該計量閥推進。
推進劑可包括含氫之氟氯碳化物、含氫之氟碳化合物、二甲基醚及二乙基醚。於某些態樣中，可使用HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)。
可藉由相對直接之實驗確定主成分之具體濃度。對於透過口腔之吸收，一般所欲者係將透過注射之劑量或透過胃腸道給藥之劑量增加至少兩倍或三倍。
B. 脂質粒子
本發明之iRNAs如dsRNA可完全封裝於脂質調配物如LNP中，或其他核酸-脂質粒子中。
本文中，術語「LNP」係指稱適宜之核酸-脂質粒子。LNP典型係含有陽離子脂質、非陽離子脂質、及防治該粒子聚焦之脂質(如，PEG-脂質接合物)。LNP係極其有用於全身性應用，蓋因其在靜脈(i.v.)注射後顯現延長之循環壽命且於遠端位點(如，與給藥位點物理上分離之位點)蓄積。LNP係包括「pSPLP」，其係包括經封裝之縮合劑-核酸錯合物，如第WO 00/03683號PCT申請案中詳述 者。本發明之粒子典型係具有約50nm至約150nm之平均直徑，更典型約60nm至約130nm，更典型約70nm至約110nm，最典型約70nm至約90nm，且係實質上無毒性。此外，當該等核酸存在於本發明之核酸-脂質粒子中時，其係於水溶液中具有對於核酸酶降解之抗性。核酸-脂質粒子及其製備方法係揭露於第5,976,567號、第5,981,501號、第6,534,484號、第6,586,410號及第6,815,432號美國專利中；第2010/0324120號美國專利申請案中；及第WO 96/40964號PCT申請案中。
於一態樣中，該脂質與藥物之比(質量/質量比)(如，脂質與dsRNA比)之範圍將係自約1：1至約50：1、自約1：1至約25：1、自約3：1至約15：1、自約4：1至約10：1、自約5：1至約9：1、或約6：1至約9：1。介於上文引述範圍內之範圍亦預期為本發明之一部分。
該陽離子脂質可係，舉例而言，N,N-二油基-N,N-二甲基氯化銨(DODAC)、N,N-二硬脂醯基-N,N-二甲基溴化銨(DDAB)、N-(I-(2,3-二油醯氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTAP)、N-(I-(2,3-二油氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)、N,N-二甲基-2,3-二油氧基)丙基胺(DODMA)、1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLenDMA)、1,2-二亞麻油基胺基甲醯氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-C-DAP)、1,2-二亞麻油氧基-3-(二甲基胺基)乙醯氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亞麻油氧基-3-嗎啉基丙烷 (DLin-MA)、1,2-二亞麻油醯基-3-二甲基胺基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亞麻油基硫基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亞麻油醯基-2-亞麻油氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亞麻油氧基-3-三甲基胺基丙烷氯鹽(DLin-TMA.Cl)、1,2-二亞麻油醯基-3-三甲基胺基丙烷氯鹽(DLin-TAP.Cl)、1,2-二亞麻油氧基-3-(N-甲基哌基)丙烷(DLin-MPZ)、或3-(N,N-二亞麻油基胺基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油基胺基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二油基氧基-3-(2-N,N-二甲基胺基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)、1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基甲基-[1,3]-二氧雜環戊烷(DLin-K-DMA)或其類似物、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)四氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烷-5-胺(ALN100)、4-(二甲基胺基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-酯(MC3)、1,1'-(2-(4-(2-((2-(雙(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)(2-經基十二烷基)胺基)乙基)哌-1-基)乙基氮烷二基)二十二烷-2-醇(Tech G1)、或其混合物。該陽離子脂質可於粒子中包含約20mol%至約50mol%或約40mol%之總脂質。
於另一態樣中，化合物2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷可用以製備脂質-siRNA奈米粒子。2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷之合成係揭示於2008年10月23日提交之第61/107,998號美國臨時專利申請案中，該申請案係 藉由引用併入本文。
於一態樣中，該脂質-siRNA粒子係包括40%之2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷、10%之DSPC、40%之膽固醇、10%之PEG-C-DOMG(分子百分比)，粒子尺寸為63.0±20nm，且具有0.027之siRNA/脂質比。
該可離子化之/非陽離子性脂質可係陰離子性脂質或中性脂質，其係包括，但不限於，二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼(DSPC)、二油醯基磷脂醯基膽鹼(DOPC)、二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯基甘油(DOPG)、二棕櫚醯基磷脂醯基甘油(DPPG)、二油醯基-磷脂醯基乙醇胺(DOPE)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基膽鹼(POPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基乙醇胺(POPE)、二油醯基-磷脂醯基乙醇胺4-(N-馬來醯亞胺基甲基)-環己烷-1-甲酸鹽(DOPE-mal)、二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷醯基乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯基-磷脂醯基-乙醇胺(DSPE)、16-O-單甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、1-硬脂醯基-2-油醯基-磷脂醯基乙醇胺(SOPE)、膽固醇、或其混合物。則該非陽離子性脂質可以總脂質之約5mol%至約90mol%、約10mol%、或約58mol%(若包括膽固醇)存在於粒子中。
抑制粒子之聚集的接合脂質可係，舉例而言，聚乙二醇(PEG)-脂質，其包括，而不限於，PEG-二醯基甘油(DAG)、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂質、PEG- 腦醯胺(Cer)、或其混合物。PEG-DAA接合物可係，舉例而言，PEG-二月桂基氧丙基(C12)、PEG-二肉豆蔻基氧丙基(C14)、PEG-二棕櫚基氧丙基(C16)、或PEG-二硬脂基氧丙基(C18)。防止粒子聚集之接合脂質可以總脂質之0mol%至約20mol%或約2mol%存在於粒子中。
於某些態樣中，該核酸-脂質粒子復包括膽固醇，如，以總脂質之約10mol%至約60mol%或約48mol%存在於該粒子中。
於一態樣中，類脂質ND98．4HCl(MW 1487)(參見，於2008年3月26日提交之第12/056,230號美國專利申請案，其係藉由引用方式而併入本文)、膽固醇(Sigma-Aldrich)、及PEG-Ceramide C16(Avanti Polar Lipids)可用以製備脂質-dsRNA奈米粒子(亦即，LNP01粒子)。可如下述者製備乙醇中之各原料溶液：ND98，133mg/ml；膽固醇，25mg/ml；PEG-Ceramide C16，100mg/ml。隨後，該ND98原料溶液、膽固醇原料溶液、及PEG-Ceramide C16原料溶液可以42：48：10之莫耳比合併。經合併之脂質溶液可與水性dsRNA(如，於pH 5之醋酸鈉水溶液中)混合，故最終乙醇濃度為約35至45%，且最終醋酸鈉濃度為約100至300mM。脂質-dsRNA奈米粒子典型係於混合時自發形成。依據所欲之粒子尺寸分佈，所得奈米粒子混合物可使用諸如熱筒押出器如Lipex押出器(Northern Lipids,Inc)透過聚碳酸酯膜(如，100nm截留)押出。於某些例中，該押出步驟可省略。可藉由諸如滲析或正切流動過濾實施乙醇 之移除及同步緩衝液交換。緩衝液可與諸如磷酸鹽緩衝液(PBS)於約pH 7，如，約pH 6.9、約pH 7.0、約pH 7.1、約pH 7.2、約pH 7.3、或約pH 7.4進行交換。
LNP01調配物係揭示於諸如第WO 2008/042973號國際申請公開案中，其係藉由引用方式而併入本文。
額外之例示性脂質-dsRNA調配物係揭示於表1中。
DSPC：二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼
DPPC：二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼
PEG-DMG：PEG-二肉豆蔻醯基甘油(C14-PEG或PEG-C14)(平均分子量為2000之PEG)
PEG-DSG：PEG-二桂皮基甘油(C18-PEG或PEG-C18)(平均分子量為2000之PEG)
PEG-cDMA：PEG-胺基甲醯基-1,2-二肉豆蔻基氧丙基胺(平均分子量為2000之PEG)
包含SNALP(1,2-二亞麻油烯基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA))之調配物係揭示於2009年4月15日提交之第WO2009/127060號國際專利申請案中，其係 藉由引用方式而併入本文。
包含XTC之調配物係揭示於第WO2010/088537號PCT申請案中，其整體內容係藉由引用方式而併入本文。
包含MC3之調配物係揭示於例如2010年6月10日提交之第2010/0324120號美國專利公開案中，其整體內容係藉由引用方式而併入本文。
包含ALNY-100之調配物係揭示於例如第WO2010/054406號PCT申請案中，其整體內容係藉由引用方式而併入本文。
包含C12-200之調配物係揭示於第WO2010/129709號PCT申請案中，其整體內容係藉由引用方式而併入本文。
用於經口給藥之組成物及調配物係包括粉劑或粒子劑、微粒劑、奈米粒子劑、於水或非水性介質中之懸浮劑或溶液、膠囊劑、凝膠膠囊劑、袋劑、片劑或迷你片劑。增稠劑、調香劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或接著劑可係所欲者。於某些態樣中，彼等經口調配物係下述者，其中，本發明提出之dsRNA係與一種或多種滲透增強界面活性劑及螯合劑聯合給藥。適宜之界面活性劑係包括脂肪酸類及/或其酯類或鹽類、膽汁酸類及/或其鹽類。適宜之膽汁酸類/鹽類係包括鵝去氧膽酸(CDCA)及烏索去氧鵝去氧膽酸(UDCA)、膽酸、去氫膽酸、去氧膽酸、葡萄糖膽酸、甘胺酸膽酸、糖去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧 膽酸、牛磺-24,25-二氫-褐黴酸鈉及糖二氫褐黴酸鈉。適宜之脂肪酸類係包括花生四烯酸、十一酸、油酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚樹、硬脂酸、亞麻油酸、蘇子油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、或甘油單酸酯、甘油二酸酯或其藥學可接受之鹽(如，鈉鹽)。於某些態樣中，係使用滲透增強劑之組合，舉例而言，脂肪酸類/鹽類與膽酸類/鹽類組合。一個例示性組合係月桂酸之鈉鹽、癸酸與UDCA。進一步之滲透增強劑係包括聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚。本發明提出之DsRNA可經口腔以包括噴霧乾燥粒子或錯合以形成微米粒子或奈米粒子之粒狀形式遞送。DsRNA錯合劑係包括聚胺基酸；聚亞胺；聚丙烯酸酯；聚丙烯酸烷基酯、聚氧乙烯乙烷(polyoxethanes)、聚氰基丙烯酸烷基酯；陽離子化明膠、白蛋白、澱粉、丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)及澱粉；聚氰基丙烯酸烷基酯；DEAE-衍生之聚亞胺、普魯蘭多糖(pollulans)、纖維素及澱粉。適宜之複合劑係包括幾丁聚醣、N-三甲基幾丁聚醣、聚-L-離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚精四胺、魚精蛋白、聚乙烯基吡啶、聚硫代二乙基胺基甲基乙烯P(TDAE)、聚胺基苯乙烯(如，對胺基苯乙烯)、聚(氰基丙烯酸甲酯)、聚(氰基丙烯酸乙酯)、聚(氰基丙烯酸丁酯)、聚(氰基丙烯酸異丁酯)、聚(氰基丙烯酸異己酯)、DEAE-甲基丙烯酸酯、DEAE-丙烯酸己酯、DEAE-丙烯醯胺、DEAE-白蛋白及DEAE-糊精、聚 丙烯酸甲酯、聚丙烯酸己酯、聚(D,L-乳酸)、聚(DL-乳酸-共-乙醇酸(PLGA))、海藻酸鹽、及聚乙二醇(PEG)。dsRNA之口服調配物及其製備係詳細揭示於第6,887,906號美國專利、第20030027780號美國專利公開案、及第6,747,014號美國專利中，各自係藉由引用而併入本文。
用於非經腸道、實質內(至腦內)、鞘內、心室內或肝內給藥之組成物及調配物可包括無菌水溶液，其亦可含有緩衝劑、稀釋劑及其他適宜之佐劑，例如但不限於，滲透增強劑、載劑化合物及其他藥學可接受之載劑或賦形劑。
本發明之醫藥組成物係包括，但不限於，溶液、乳液、及含脂質體之調配物。此等組成物可自多種成分產生，該等成分係包括，但不限於，預形成之液體、自乳化固體、及自乳化半固體。特佳者係，當治療肝病如肝癌時以肝臟為靶標之調配物。
本發明之藥物調配物，其可以單位劑量形式便利地存在，可根據藥學工業中習知之傳統技術製備。此等技術係包括將該等活性成分與藥物載劑或賦形劑帶至聯合之步驟。通常，該等調配物係藉由下述製備：將活性成分與液體載劑或精細分割之固體載劑或兩者均勻且密切地帶至聯合，隨後，若需要，令產品成型。
本發明之組成物可配製為多種可能劑量形式之任一者，係例如，但不限於，片劑、膠囊劑、凝膠膠囊劑、液體糖漿劑、軟凝膠劑、栓劑、及灌腸劑。本發明 之組成物亦可配製為於水性、非水性或混合介質中的懸浮液。水性懸浮液可復含有增加該懸浮液黏度的物質，包括，舉例而言，羧甲基纖維素鈉、山梨醇、及/或類糊精。該懸浮液亦可含有安定劑。
C. 其他調配物 i. 乳液
本發明之組成物可製備且配製為乳液。乳液典型係非均質之系統，其中一種液體係以一般為直徑超過0.1微米(μm)之液滴分散於另一液體中(參見如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245；Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335；Higuchi et al.,in Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301)。乳液一般係雙相系統，其係包含兩種密切混合且分散於彼此中的不互混液體相。通常，乳液可係油包水(w/o)或水包油(o/w)類型。當將水性精細分 割為小滴並分散於大體積油性相中時，所得組成物係稱為油包水(w/o)乳液。或者，當將油相精細分割為小滴並分散於大體積水性相中時，所得組成物係稱為水包油(w/o)乳液。乳液除了含有經分散之相外，亦可含有額外之組分，以及可作為溶液存在於該水性相中、油性相中或自身作為獨立相的活性藥物。如需要，藥學賦形劑如乳化劑、安定劑、染料及抗氧化劑亦可存在於乳液中。藥物乳液亦可係由超過兩相組成之復合乳液，例如，舉例而言，於油包水包油(o/w/o)及水包油包水(w/o/w)乳液之例中。此等複雜調配物往往提供簡單雙相乳液不具備之某些優勢。於o/w乳液之個體油滴封裝小水滴的復合乳液係構建w/o/w乳液。同樣，油滴被封裝在安定存在於油性連續相中之水球內的系統，係提供o/w/o乳液。
乳液之特徵在於極低或不具備熱力學安定性。通常，乳液之分散相或不連續相係良好分散於外部相或連續相中並透過乳化劑手段或該調配物之黏度而維持此形式。乳液之任一相可係半固體或固體，如乳液型軟膏基及乳油之例。安定化乳液之其他手段必需使用能併入該乳液任一相中之乳化劑。乳化劑可大略分為四類：合成性界面活性劑、天然乳化劑、吸收基劑、及精細分散之固體(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman, Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。
合成性界面活性劑(亦認知為表面活性劑)業經於乳液調配物中找到廣泛應用性且業經回顧於文獻中(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.285；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,volume 1,p.199)。界面活性劑典型係兩性，且係包含親水性及疏水性部分。界面活性劑之親水性與疏水性之比業經稱為親水/親脂平衡(HLB)，且係將界面活性劑酚類及在調配物之製備中選擇界面活性劑的有價值之工具。基於親水性基團之天性，界面活性劑可歸為不同類別：非離子性、陰離子性、陽離子性及兩性(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.285)。
用於乳液調配物之天然乳化劑係包括羊毛 脂、蜂蠟、磷脂、卵磷脂及阿拉伯膠。吸收基劑(如無水羊毛脂及親水性石蠟脂)係具備親水特性，故他們可吸水以形成w/o乳液，且仍保持其半固體稠度。精細分割之固體亦業經用作良好之乳化劑，尤其是與界面活性劑組合且用於黏性製劑中。此等係包括極性無機固體，如重金屬氫氧化物，非膨潤性黏土(如皂土、美鋁海泡石、水輝石、高嶺土、蒙脫石、膠體矽酸鋁、及膠體矽酸鎂鋁)，顏料以及，非極性固體如碳或三硬脂酸甘油酯。
大量非乳化性材質亦包括於乳液調配物中，並對乳液之特性有貢獻。此等係包括脂肪、油、蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯、保濕劑、親水性膠體、防腐劑及抗氧化劑(Block,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.335；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。
親水性膠體或水膠體係包括天然膠及合成性聚合物，如多醣(舉例而言，阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、卡拉膠、瓜爾膠、刺梧桐膠、及黃蓍膠)、纖維素衍生物(舉例而言，羧甲基纖維素及羧丙基纖維素)、及合成性聚合物(舉例而言，卡波姆(carbomer)、纖維素醚類、及羧基乙烯基聚合物)。此等係於水中分散或溶脹以形成膠體溶液，其藉由形成環繞分散相液滴之強界面間膜且藉由增加外部相 之黏度而安定化乳液。
由於乳液一般含有大量可輕易支持微生物生長之成分如碳水化合物、蛋白質、固醇及磷脂，此等調配物一般係合併有防腐劑。包括於乳液調配物中之常用防腐劑係包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、四級銨鹽、氯化芐烷銨、對羥基苯甲酸酯、及硼酸。通常係將抗氧化劑加入乳液調配物中以防止該調配物之劣化。所使用之抗氧化劑可包括自由基捕捉劑如生育酚、五倍子酸烷基酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯；或還原劑如抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉；以及抗氧化劑增效劑如檸檬酸、酒石酸、及卵磷脂。
乳液調配物經由皮膚、口腔及腸胃外途徑的應用即其製造方法業經回顧於文獻中(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。因為配製容易且自吸收及生物利用性觀點看來之效率，用於口腔遞送之乳液調配物業經非常廣泛使用(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman, Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。礦物油基輕瀉劑、油溶性維他命、及高脂肪營養性製劑係業經通常作為o/w乳液而經口給藥之材料。
ii. 微乳液
於本發明之一態樣中，iRNA與核酸之組成物係配製為微乳液。微乳液可定義為水、油及兩親之系統，其係單一之光學上各向同性且熱力學上適宜之液體溶液(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245)。典型地，微乳液係藉由下述製備之系統：首先，將油分散於界面活性劑水溶液中，隨後，加入足量之第四組分以形成透明系統，該第四組分通常係中等鏈長之醇。因此，業經揭示微乳液係作為兩種不互混液體之熱力學安定、各向同性的澄清分散液，其係藉由表面活性分子之界面間膜而安定化(Leung and Shah,in：Controlled Release of Drugs：Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pages 185-215)。 微乳液一般係經由將三至五種組分包括油、水、界面活性劑、助界面活性劑及電解質組合而製備。微乳液是否為油包水(w/o)或水包油(o/w)類型，係取決於所使用之油及界面活性劑之特性以及該界面活性劑分子之極性頭部與烴尾部的結構及幾何填充(Schott,in Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
使用相圖之現象學途徑業經廣泛研究，且熟識該技藝者業經獲得如何配製微乳液之綜合知識(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245；Block,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.335)。與傳統乳液相比，微乳液提供將水不溶性藥物溶解於自發形成之熱力學適宜之液滴調配物中的優勢。
於微乳液之製備中使用的界面活性劑係包括，但不限於，離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑、Brij 96、聚氧乙烯油基醚、聚甘油脂肪酸酯、四甘油單月桂酸酯(ML310)、四甘油單油酸酯(MO310)、六甘油單油酸酯(PO310)、六甘油五油酸酯(PO500)、十二甘油單癸酸酯(MCA750)、十二甘油單油酸酯(MO750)、十二甘油倍半油 酸酯(SO750)、十二甘油十二油酸酯(DAO750)，單獨使用或與助界面活性劑合用。該助界面活性劑通常係短鏈醇如乙醇、1-丙醇及1-丁醇，其係用以藉由滲透如界面活性劑膜中，並因為在界面活性劑分子之間產生空洞空間而由此創製無序膜，從而增加界面間流動性。惟，微乳液可不使用助界面活性劑而製備，且無醇之自乳化的微乳液系統係該技藝中習知者。該水性相典型可係，但不限於，水、藥物之水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇類、及乙二醇之衍生物。該油可包括，但不限於，材質如Captex 300；Captex 355；Capmul MCM；脂肪酸酯；中鏈(C8-C12)單、二、及三甘油酯；聚氧乙基化甘油脂肪酸酯；脂肪醇；聚乙二醇化甘油酯；飽和聚乙二醇化C8-C10甘油酯；植物油；及矽油。
自藥物溶解及提升之藥物吸收觀點看來，微乳液係特別感興趣者。液體系微乳液(o/w及w/o兩者)業經提議以提升藥物包括肽之口服生物應用性(參見，如，第6,191,105號、第7,063,860號、第7,070,802號、及第7,157,099號美國專利；Constantinides et al.,Pharmaceutical Research,1994,11,1385-1390；Ritschel,Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.,1993,13,205)。微乳液係提供下述優勢：提升藥物溶解性、保護藥物不被酶水解、由於界面活性劑誘導之膜流動性及滲透性之改變而對藥物吸收的可能提升、容易製備、比固體劑量形式更容易口服給藥、改善之臨床潛力、及降低之毒性(參見，如，第6,191,105號、第 7,063,860號、第7,070,802號、及第7,157,099號美國專利；Constantinides et al.,Pharmaceutical Research,1994,11,1385；Ho et al.,J.Pharm.Sci.,1996,85,138-143)。當將微乳液之組分於周邊溫度帶至一起時，往往可自發形成微乳液。當配製熱不穩定藥物、肽或iRNA時，這可尤其具有優勢。在化妝品及藥學兩種應用中，業經發現微乳液係有有效的活性組分之經皮遞送。預期本發明之微乳液組成物及調配物將促進經胃腸道進行之iRNA及核酸之全身性吸收的增加，以及改善iRNA及核酸之局部細胞攝取。
本發明之微乳液亦可含有額外之組分及佐劑，如失水山梨醇單硬脂酸酯(Grill 3)、Labrasol、及滲透增強劑，以改善調配物之特性並提升對本發明之iRNA及核酸的吸收。於本發明之微乳液中使用的滲透增強劑可歸類為屬於五大類之一：界面活性劑、脂肪酸、膽鹽、螯合劑、及非螯合劑非界面活性劑(Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)。此等類別之每一者係探討如上。
iii. 微粒
本發明之iRNA劑可併入粒子如微粒中。微粒可藉由噴乾生產之，但亦可藉由其他方法包括凍乾、蒸發、流動床乾燥、真空乾燥、或此等技術之組合生產之。
iv. 滲透增強劑
於一態樣中，本發明係採用多種滲透增強劑以影響核酸特別是iRNA至動物皮膚之有效遞送。大多數藥物係以離子化形式及非離子化兩者形式存在於溶液中。惟，通常僅脂溶性或親脂性藥物可輕易跨越細胞膜。業經發現，若待跨越之細胞膜係經滲透增強劑處理，則甚至非親脂性藥物亦可跨越該膜。滲透爭強劑處理有助於非親脂性藥物跨越細胞膜之擴散外，亦可增強親脂性藥物之滲透性。
滲透增強劑可歸類為屬於五大類之一，亦即，界面活性劑、脂肪酸、膽鹽、螯合劑、及非螯合非界面活性劑(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)。上述滲透增強劑類別之每一者係更詳細揭示如下。
界面活性劑(或「表面活性劑」)係下述化學個體：當將其溶解於水溶液中時，其係降低該溶液之表面張力或該水溶液與另一液體之間的介面張力，結果為透過黏膜之iRNA吸收得以提升。此等滲透增強劑處理包括膽汁鹽及脂肪酸外，以包括，舉例而言，十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯-9-月桂基醚、及聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)；以及全氟化學乳液，如FC-43(Takahashi et al.,J.Pharm. Pharmacol.,1988,40,252)。
其滲透增強劑作用之多種脂肪酸及其衍生物係包括，舉例而言，油酸、月桂酸、癸酸(正癸酸)、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、蘇子油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯(1-單油醯基-外消旋-甘油)、二月桂酸甘油酯、辛酸、花生四烯酸、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、其C1-20烷基酯(如，甲酯、異丙酯及第三丁酯)、及其單-甘油酯及二甘油酯(亦即，油酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、亞麻油酸酯等)(參見，如，Touitou,E.,et al.Enhancement in Drug Delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；El Hariri et al.,J.Pharm.Pharmacol.,1992,44,651-654)。
膽汁之生理學角色係包括促進脂質及脂溶性維他命之分散及吸收(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Brunton,Chapter 38 in：Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Ed.,Hardman et al.Eds.,McGraw-Hill,New York,1996,pp.934-935)。多種天然膽汁鹽類及其合成性衍生物，係作為滲透增強劑。因此，術語「膽鹽類」係包括膽汁之天然出現組分及其任意合成性衍生物。適宜之膽鹽類係包括，舉例而言，膽酸(或其藥 學可接受之鈉鹽，膽酸鈉)、去氫膽酸(去氫膽酸鈉)、去氧膽酸(去氧膽酸鈉)、葡萄糖膽酸(葡萄糖膽酸鈉)、甘胺膽酸(甘胺膽酸鈉)、糖去氧膽酸(糖去氧膽酸鈉)、牛磺膽酸(牛磺膽酸鈉)、牛磺去氧膽酸(牛磺去氧膽酸鈉)、鵝去氧膽酸(鵝去氧膽酸鈉)、烏索去氧膽酸(UDCA)、牛磺-24,25-二氫-褐黴酸鈉(STDHF)、糖二氫褐黴酸鈉、及聚氧乙烯-9-月桂基醚(POE)(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92；Swinyard,Chapter 39 In：Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Gennaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990,pages 782-783；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Yamamoto et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,1992,263,25；Yamashita et al.,J.Pharm.Sci.,1990,79,579-583)。
用於本發明之螯合劑可定義為藉由與金屬離子形成錯合物而將該離子自溶液移除，結果為iRNA之透過黏膜的吸收得以提升之化合物。關於其在本發明中作為滲透增強劑之用途，螯合劑係具有亦作為DNase抑制劑之額外優勢，蓋因大多數經表征之DNA核酸酶係需要二價金屬離子進行催化且因此藉由螯合劑得以抑制(Jarrett,J.Chromatogr.,1993,618,315-339)。適宜之螯合劑係包括，但不限於，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、檸檬酸、柳酸鹽(如，柳酸鈉、5-甲氧基柳酸鹽及香蘭酸鹽(homovanilate))、膠原 之N-醯基衍生物、月桂醇聚醚(laureth-9)、及β-二酮之N-胺基醯基衍生物(烯胺類)(參見，如，Katdare,A.et al.,Excipient development for pharmaceutical,biotechnology,and drug delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Buur et al.,J.Control Rel.,1990,14,43-51)。
如本文所使用，非螯合非界面活性劑滲透增強化合物可定義為其顯示作為螯合劑或作為界面活性劑之活性不足，但儘管如此仍提升iRNA之透過消化道黏膜的吸收之化合物(參見，如，Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33)。此類滲透增強劑係包括，舉例而言，不飽和環狀脲、1-烷基-及1-烯基氮雜環-烷酮衍生物(Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92)；以及非類固醇性抗炎劑如雙氯滅痛(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin)及苯丁吡唑酮(phenylbutazone)(Yamashita et al.,J.Pharm.Pharmacol.,1987,39,621-626)。
於細胞含量提升iRNA攝取之劑亦可加入本發明之醫藥組成物及其他組成物中。舉例而言，亦已知陽離子性脂質如脂轉染物(Junichi et al,U.S.Pat.No.5,705,188)、陽離子性甘油衍生物、及聚陽離子性分子如聚離胺酸(Lollo et al.,PCT Application WO 97/30731)係提升 dsRNA之細胞攝取。可商購之轉染試劑的實例係包括，舉例而言，LipofectamineTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、Lipofectamine 2000TM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、293fectinTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、CellfectinTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、DMRIE-CTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、FreeStyleTM MAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM 2000 CD(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、iRNAMAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、OligofectamineTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、OptifectTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、X-tremeGENE Q2轉染試劑(Roche；Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOTAP脂質體性轉染試劑(Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOSPER脂質體性轉染試劑(Grenzacherstrasse,Switzerland)或Fugene(Grenzacherstrasse,Switzerland)、Transfectam®試劑(Promega；Madison,WI)、TransFastTM轉染試劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM-20試劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM-50試劑、(Promega；Madison,WI)、DreamFectTM(OZ Biosciences；Marseille,France)、EcoTransfect(OZ Biosciences；Marseille,France),TransPass a D1轉染試劑(New England Biolabs；Ipswich,MA,USA)、LyoVecTM/LipoGenTM(Invitrogen；San Diego,CA,USA)、PerFectin轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、NeuroPORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER 2轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA, USA)、Cytofectin轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、BaculoPORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、TroganPORTERTM轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、RiboFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、PlasFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、UniFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)、SureFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)、或HiFectTM(B-Bridge International,Mountain View,CA,USA)等。
其他劑可用以提升所給藥之核酸的滲透，包括二醇類如乙二醇及丙二醇、吡咯類如2-吡咯、氮酮類、及萜烯類如檸檬烯及薄荷酮。
v. 載劑
本發明之某些組成物係於調配物中合併有載劑化合物。如本文所使用，「載劑化合物」或「載劑」可指稱核酸或核酸類似物，核酸類似物係惰性(亦即，本身並不具有生物學活性)但被體內製程認定為核酸，該體內製程係藉由諸如降解生物上活性核酸或促進其自循環移除而降低具有生物學活性之核酸的生物利用性。將核酸與載劑化合物共同給藥且後者物質典型過量，可導致於肝臟、腎臟或循環系統外貯藏所中回收之核酸量的實質性下降，這大概是因為載劑化合物與核酸對於共同受體之競爭。舉例而言，當將部分硫磷酸酯dsRNA與聚肌苷酸、硫酸葡聚糖、聚皮質酸 (polycytidic acid)或4-乙醯胺基-4'-異硫氰基-二苯乙烯-2,2'-二磺酸共同給藥時，於肝臟組織中回收之部分硫磷酸酯dsRNA的量下降(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121；Takakura et al.,DsRNA & Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183。
vi. 賦形劑
相對於載劑化合物，「藥學載劑」或「賦形劑」係藥學可接受之溶劑、懸浮劑或用於遞送一種或多種核酸至動物之任意其他藥物動力學惰性運載劑。該賦形劑可係液體或固體，根據心中之計劃給藥方式選擇，以當與核酸及給定醫藥組成物之其他組分合併時提供所欲之整體性、一致性等。典型之藥學載劑係包括，但不限於，接著劑(如，預膠化玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素等)；填料(如，乳糖及其他糖類、微晶纖維素、果膠、明膠、硫酸鈣、乙基纖維素、聚丙烯酸酯類或磷酸氫鈣等)；潤滑劑(如，硬脂酸鎂、滑石、氧化矽、膠體二氧化矽、硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、氫化植物油、玉米澱粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、醋酸鈉等)；崩解劑(如，澱粉、澱粉二醇鈉等)；及潤濕劑(如，十二烷基硫酸鈉等)。
適用於非腸道給藥且不與核酸進行有害反應之藥物可接受的有機或無機賦形劑亦可用以配製本發明之組成物。適宜之藥學可接受的載劑係包括，但不限於，水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、支鏈澱粉、硬 脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
用於核酸之外用給藥的調配物可包括無菌及非無菌水性溶液；於常用溶劑如醇中之非水性溶液；或核酸於液體或固體油基質中之溶液。該等溶液亦可含有緩衝劑、稀釋劑及其他適宜之佐劑。可使用適用於非腸道給藥且不與核酸進行有害反應的藥學可接受之有機或無機賦形劑。
適宜之藥學可接受的賦形劑係包括但不限於，水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、支鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
vii. 其他組分
本發明之組成物可額外含有其他於醫藥組成物發現之傳統附屬組分，其用量為技藝中揭示之使用含量。因此，舉例而言，該等組成物可含有額外、相容、藥學上活性之材料，例如，舉例而言，止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或抗炎劑；或可含有可用於物理配製本發明組成物之多種劑型的額外材料，如染料、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑及安定劑。惟，當加入此類材料時，應不過度干擾本發明組成物之組分的生物學活性。該等調配物可經無菌化，以及，若需要，與不與該調配物之核酸進行有害反應之輔助劑混合，該輔助劑係諸如潤滑劑、防腐劑、 安定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、著色劑、調香劑及/或芳香物質等。
水性懸浮液可含有增加該懸浮液黏度之物質，該物質係包括，舉例而言，羧甲基纖維素鈉、山梨醇/或葡聚糖。該懸浮液亦可含有安定劑。
於某些態樣中，本發明提出之醫藥組成物係包括(a)一種或多種iRNA化合物及(b)一種或多種藉由非iRNA機制發揮功效且可用於治療HDV感染之劑。此等劑之實例係包括，但不限於，藉由感染並非複製而有助於壓制或摧毀HDV及/或HBV的抗病毒劑；以及有助於幫助人免疫系統安裝病毒防禦機制的免疫調節劑。反之，免疫調節劑如皮質類固醇(其係誘發病毒及病毒抗原之表現的提升以及T-淋巴細胞功能之壓制的增強)、或腺嘌呤阿糖胞苷、無環鳥苷或二去氧肌苷，對於慢性B型肝炎病毒及/或慢性D型肝炎病毒的治療並無益處。適宜之劑係更詳細探討如下。
此等化合物之毒性及療效可藉由標準藥學過程於細胞培養物或實驗動物體內測定，如測定LD50(將群落之50%致死的劑量)及ED50(對群落之50%產生療效的劑量)。毒性與療效之間的計量比係治療指數，且其可表現為LD50/ED50比。顯現高治療指數之化合物係較佳者。
自細胞培養分析及動物研究獲得之數據可用於配製用於人類之劑量範圍。本發明中本文提出的組成物劑量通常係處於包括具有低毒性或無毒性之ED50的循 環濃度範圍內。該劑量係依據所採用之劑型及所使用之給藥途徑而於此範圍內變化。對於本發明中提出之方法中使用的任意化合物，可從細胞培養分析實驗初步評估治療有效劑量。一劑藥可配製於動物模型中，以達成該化合物之循環血漿濃度範圍，或者，當適宜時，靶標序列之多肽產物之循環血漿濃度範圍(如，達成多肽濃度之降低)，該範圍包括於細胞培養中測得之IC50(亦即，達成症候之半最大抑制的測試化合物濃度)。此信息可用以更準確測定在人體內可用之劑量。舉例而言，可藉由高效液相色層分析術量測血漿中之含量。
除了上文探討之給藥外，本發明提出之iRNA亦可與其他有效於治療藉由HDV表現介導之病原製程的其他習知劑組合。無論如何，基於使用該技藝中習知或本文中揭示之標準效能量測所觀察的結果，給藥醫生可調節iRNA給藥之量及時機。
VII. 本發明之方法
本發明係提供治療及預防方法，其係包括對患有個體給藥包含本發明之iRNA劑的組成物、或包含iRNA劑之醫藥組成物的組成物、或包含iRNA之載體的組成物，該個體係患有HDV感染及/或HDV相關疾病、病症及/或症狀、或被證實正在發展出HDV相關疾病、病症及/或症狀(如，CHB)。
本發明之方法係可用於治療患有HDV感染 之個體，如，將受益於HDV基因表現及/或HDV複製之下降的個體。一方面，本發明係提供降低感染HDV之個體體內B型肝炎病毒ccc DNA含量的方法。另一方面，本發明係提供降低感染HDV之個體體內之HDV抗原如HBsAg及/或HBeAg之含量的方法。另一方面，本發明係提供降低感染HDV之個體體內HDV之病毒負載的方法。本發明亦提供降低感染HDV之個體體內丙胺酸轉胺酶(ALT)及/或天冬胺酸轉胺酶(AST)之含量的方法。一方面，本發明係提供增加感染HDV之個體之抗HDV抗體之含量的方法。另一方面，本發明係提供治療患有HDV感染之個體的方法。一方面，本發明係提供治療患有HDV相關疾病之個體的方法，該疾病係諸如急性D型肝炎；B型肝炎病毒感染、急性B型肝炎、急性爆發性D型肝炎；慢性D型肝炎；肝纖維化；晚期肝病；肝細胞癌。本發明之治療方法(及用途)係包括對個體如人給藥治療有效量之以HDV基因為靶向之本發明的iRNA劑、或包含以HDV基因為靶向之本發明之iRNA劑的醫藥組成物、或包含以HDV基因為靶向之iRNA劑的本發明之載體。
一方面，本發明係提供預防患有HDV感染之個體體內至少一種症候的方法。
另一方面，本發明係提供治療有效量之本發明之iRNA劑在治療個體中的用途，如，會受益於HDV基因表現之降低及/或抑制的個體。
再一方面，本發明係提供本發明之以HDV 基因為靶向之iRNA劑如dsRNA或包含在醫藥製造中以HDV基因為靶向之iRNA劑之醫藥組成物在治療個體中的用途，該個體係諸如將會受益於HDV基因及/或HDV複製之降低及/或抑制的個體，如患有將受益於HDV基因表現下降之病症如HDV相關疾病的個體。
另一方面，本發明係提供本發明之iRNA如dsRNA在預防個體體內至少一種症候的用途，該個體係患有將會受益於HDV基因表現及/或HDV複製之下降及/或複製的病症。
再一方面，本發明係提供本發明之iRNA劑在醫藥製造中用於預防個體體內至少一種症候的用途，該個體係患有將會受益於HDV基因表現及/或HDV複製之下降及/或複製的病症如HDV相關疾病。
於一態樣中，以HDV為靶向之iRNA劑係給藥至患有HDV感染及/或HDV相關疾病之個體，故當將該dsRNA劑給藥至個體時，該個體之細胞、組織、血液或其他組織或體液內一種或多種HDV基因之表現、HDV抗原含量、及/或HDV病毒負載含量被降低至少約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、62%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、 72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或更多。
於一態樣中，以HDV為靶向之iRNA劑係給藥至患有HDV感染及/或HDV相關疾病之個體，故當將該dsRNA劑給藥至個體時，該個體之細胞、組織、血液或其他組織或體液內之抗HDV抗體被增加至少約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、62%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或更多。
本發明之方法及用途係包括給藥本文所揭示之組成物，故靶標HDV基因之表現得以降低諸如約1、2、3、4 5、6、7、8、12、16、18、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、或約80小時。於一態樣中，靶標HDV基因之表現之降低持續延長的時間，如至少約2、3、4、5、6、7天或更長，如約1、2、3、或 約4週或更長。
根據本發明之方法及用途給藥dsRNA可導致患有HDV感染及/或HDV相關疾病之患者體內此等疾病或病症之嚴重性、表觀症狀、症候、及/或標記物之下降。本上下文中，「下降」係意指此含量之統計學顯著降低。該下降可係，舉例而言，至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或約100%。
舉例而言，可藉由量測疾病進程、疾病緩解、症候嚴重性、疼痛下降、生命品質、延續治療效果所需之藥劑量、疾病標記物或適用於待治療或作為預防靶向之給定疾病之任一其他可量測參數的含量，而評測疾病之治療或預防效能。藉由量測任一此等參數或參數之任意組合而監控治療或預防之效能，係完全處於熟識該技藝者之能力範圍內。舉例而言，可藉由諸如監控病毒堵在及轉胺酶含量而評估CHB之治療效能。將晚期讀取資料與初始讀取資料比較，係對醫生提供治療是否有效之指引。藉由量測任此等參數之一或參數之任意組合而監控治療或預防之效能，係完全處於熟識該技藝者之能力範圍內。對於給藥以HDV為靶向之iRNA或其醫藥組成物，「有效對抗」HDV相關之疾病係表明，以臨床適宜方式給藥係對至少統計學顯著分數之患者導致有益效果，如症候改善、治愈、疾病下降、生命延長、生命品質改善、或熟悉HDV感染及/或HDV相關疾病之治療及相關事件之醫療工作者通常認定 的正面效應。
當疾病狀態之一個或多個參數存在統計學顯著之改善、或症候未惡化或被預期之症候未發展時，證實具有治療或預防效果。作為一實例，疾病之可量測參數之順利改變至少10%，且較佳至少20%、30%、40%、50%或更多可係有效治療之指標。亦可使用該技藝中習知之對於給定疾病之實驗動物模型，判斷給定iRNA藥物之效能或該藥物之調配物。當使用實驗動物模型時，當觀察到標記物或症候之統計學顯著下降時，則證實治療之效能。
可對個體給藥治療量之iRNA，如約0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg dsRNA、2.6mg/kg dsRNA、2.7mg/kg dsRNA、2.8mg/kg dsRNA、2.9mg/kg dsRNA、3.0mg/kg dsRNA、3.1mg/kg dsRNA、3.2mg/kg dsRNA、3.3mg/kg dsRNA、3.4mg/kg dsRNA、3.5mg/kg dsRNA、3.6mg/kg dsRNA、3.7mg/kg dsRNA、3.8mg/kg dsRNA、3.9mg/kg dsRNA、4.0mg/kg dsRNA、4.1mg/kg dsRNA、4.2mg/kg dsRNA、4.3mg/kg dsRNA、4.4mg/kg dsRNA、4.5mg/kg dsRNA、4.6mg/kg dsRNA、4.7mg/kg dsRNA、4.8mg/kg dsRNA、4.9mg/kg dsRNA、5.0mg/kg dsRNA、5.1mg/kg dsRNA、5.2mg/kg dsRNA、5.3mg/kg dsRNA、5.4mg/kg dsRNA、5.5mg/kg dsRNA、5.6mg/kg dsRNA、5.7mg/kg dsRNA、5.8mg/kg dsRNA、5.9mg/kg dsRNA、6.0mg/kg dsRNA、6.1mg/kg dsRNA、6.2mg/kg dsRNA、6.3mg/kg dsRNA、6.4mg/kg dsRNA、6.5mg/kg dsRNA、6.6mg/kg dsRNA、6.7mg/kg dsRNA、6.8mg/kg dsRNA、6.9mg/kg dsRNA、7.0mg/kg dsRNA、7.1mg/kg dsRNA、7.2mg/kg dsRNA、7.3mg/kg dsRNA、7.4mg/kg dsRNA、7.5mg/kg dsRNA、7.6mg/kg dsRNA、7.7mg/kg dsRNA、7.8mg/kg dsRNA、7.9mg/kg dsRNA、8.0mg/kg dsRNA、8.1mg/kg dsRNA、8.2mg/kg dsRNA、8.3mg/kg dsRNA、8.4mg/kg dsRNA、8.5mg/kg dsRNA、8.6mg/kg dsRNA、8.7mg/kg dsRNA、8.8mg/kg dsRNA、8.9mg/kg dsRNA、9.0mg/kg dsRNA、9.1mg/kg dsRNA、9.2mg/kg dsRNA、9.3mg/kg dsRNA、9.4mg/kg dsRNA、9.5mg/kg dsRNA、9.6mg/kg dsRNA、9.7mg/kg dsRNA、9.8mg/kg dsRNA、9.9mg/kg dsRNA、9.0mg/kg dsRNA、10mg/kg dsRNA、15mg/kg dsRNA、20mg/kg dsRNA、25mg/kg dsRNA、30mg/kg dsRNA、35mg/kg dsRNA、40mg/kg dsRNA、45mg/kg dsRNA、或約50mg/kg dsRNA。處於所述值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
於某些態樣中，舉例而言，當本發明之組 成物係包含本文所揭示之dsRNA及脂質時，可對個體給藥治療量之iRNA，如約0.01mg/kg至約5mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.05mg/kg至約5mg/kg、約0.05mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約5mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg、約0.2mg/kg至約5mg/kg、約0.2mg/kg至約10mg/kg、約0.3mg/kg至約5mg/kg、約0.3mg/kg至約10mg/kg、約0.4mg/kg至約5mg/kg、約0.4mg/kg至約10mg/kg、約0.5mg/kg至約5mg/kg、約0.5mg/kg至約10mg/kg、約1mg/kg至約5mg/kg、約1mg/kg至約10mg/kg、約1.5mg/kg至約5mg/kg、約1.5mg/kg至約10mg/kg、約2mg/kg至約2.5mg/kg、約2mg/kg至約10mg/kg、約3mg/kg至約5mg/kg、約3mg/kg至約10mg/kg、約3.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約5mg/kg、約4.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約10mg/kg、約4.5mg/kg至約10mg/kg、約5mg/kg至約10mg/kg、約5.5mg/kg至約10mg/kg、約6mg/kg至約10mg/kg、約6.5mg/kg至約10mg/kg、約7mg/kg至約10mg/kg、約7.5mg/kg至約10mg/kg、約8mg/kg至約10mg/kg、約8.5mg/kg至約10mg/kg、約9mg/kg至約10mg/kg、或約9.5mg/kg至約10mg/kg。處於所述值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
舉例而言，該dsRNA可以約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、 2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg之劑量給藥。處於所述值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
於其他態樣中，舉例而言，當本發明之組成物係包含本文揭示之dsRNA及N-乙醯基半乳胺糖時，可對個體給藥治療量之iRNA，如約0.1至約50mg/kg、約0.25至約50mg/kg、約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/kg、約1.5至約50mg/kg、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.1至約45mg/kg、約0.25至約45mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/kg、約1.5至約45mg/kg、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約4.5至約45mg/kg、 約5至約45mg/kg、約7.5至約45mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.1至約40mg/kg、約0.25至約40mg/kg、約0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/kg、約1.5至約40mg/kg、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.1至約30mg/kg、約0.25至約30mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/kg、約1.5至約30mg/kg、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.1至約20mg/kg、約0.25至約20mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75至約20mg/kg、約1至約20mg/kg、約1.5至約20mg/kg、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20 mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg、或約15至約20mg/kg之劑量。於一態樣中，當本發明之組成物係包含本文揭示之dsRNA及N-乙醯基半乳胺糖時，可對個體給藥治療量之約10至約30mg/kg的dsRNA。處於所述值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
舉例而言，可對個體給藥治療量之iRNA，如約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg。處於所述值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
於本發明之某些態樣中，舉例而言，當雙股RNAi劑係包括修飾(如，一個或多個位於三個接續核苷 酸上之三個相同修飾的基序)且一個此基序係位於該劑之裂解位點或鄰近該裂解位點處、6個硫磷酸酯鏈結、以及配位子時，該劑係以約0.01至約0.5mg/kg、約0.01至約0.4mg/kg、約0.01至約0.3mg/kg、約0.01至約0.2mg/kg、約0.01至約0.1mg/kg、約0.01mg/kg至約0.09mg/kg、約0.01mg/kg至約0.08mg/kg、約0.01mg/kg至約0.07mg/kg、約0.01mg/kg至約0.06mg/kg、約0.01mg/kg至約0.05mg/kg、約0.02至約0.5mg/kg、約0.02至約0.4mg/kg、約0.02至約0.3mg/kg、約0.02至約0.2mg/kg、約0.02至約0.1mg/kg、約0.02mg/kg至約0.09mg/kg、約0.02mg/kg至約0.08mg/kg、約0.02mg/kg至約0.07mg/kg、約0.02mg/kg至約0.06mg/kg、約0.02mg/kg至約0.05mg/kg、約0.03至約0.5mg/kg、約0.03至約0.4mg/kg、約0.03至約0.3mg/kg、約0.03至約0.2mg/kg、約0.03至約0.1mg/kg、約0.03mg/kg至約0.09mg/kg、約0.03mg/kg至約0.08mg/kg、約0.03mg/kg至約0.07mg/kg、約0.03mg/kg至約0.06mg/kg、約0.03mg/kg至約0.05mg/kg、約0.04至約0.5mg/kg、約0.04至約0.4mg/kg、約0.04至約0.3mg/kg、約0.04至約0.2mg/kg、約0.04至約0.1mg/kg、約0.04mg/kg至約0.09mg/kg、約0.04mg/kg至約0.08mg/kg、約0.04mg/kg至約0.07mg/kg、約0.04mg/kg至約0.06mg/kg、約0.05至約0.5mg/kg、約0.05至約0.4mg/kg、約0.05至約0.3mg/kg、約0.05至約0.2mg/kg、約0.05至約0.1mg/kg、約0.05mg/kg至約0.09mg/kg、約0.05mg/kg至約0.08 mg/kg、或約0.05mg/kg至約0.07mg/kg之劑量給藥。處於所述值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分，如，該RNAi劑可以約0.015mg/kg至約0.45mg/kg之劑量給藥至個體。
舉例而言，該RNAi劑，如醫藥組成物中之RNAi劑，可以約0.01mg/kg、0.0125mg/kg、0.015mg/kg、0.0175mg/kg、0.02mg/kg、0.0225mg/kg、0.025mg/kg、0.0275mg/kg、0.03mg/kg、0.0325mg/kg、0.035mg/kg、0.0375mg/kg、0.04mg/kg、0.0425mg/kg、0.045mg/kg、0.0475mg/kg、0.05mg/kg、0.0525mg/kg、0.055mg/kg、0.0575mg/kg、0.06mg/kg、0.0625mg/kg、0.065mg/kg、0.0675mg/kg、0.07mg/kg、0.0725mg/kg、0.075mg/kg、0.0775mg/kg、0.08mg/kg、0.0825mg/kg、0.085mg/kg、0.0875mg/kg、0.09mg/kg、0.0925mg/kg、0.095mg/kg、0.0975mg/kg、0.1mg/kg、0.125mg/kg、0.15mg/kg、0.175mg/kg、0.2mg/kg、0.225mg/kg、0.25mg/kg、0.275mg/kg、0.3mg/kg、0.325mg/kg、0.35mg/kg、0.375mg/kg、0.4mg/kg、0.425mg/kg、0.45mg/kg、0.475mg/kg、或約0.5mg/kg之劑量給藥。處於前述所述值之間的值及範圍亦欲以作為本發明之一部分。
於某些態樣中，該RNAi劑可以界於約100mg至約900mg之間的固定劑量給藥，如界於約100mg至約850mg之間、界於約100mg至約800mg之間、界於約100mg至約750mg之間、界於約100mg至約700mg之間、界於約100mg至約650mg之間、界於約100mg至約600mg 之間、界於約100mg至約550mg之間、界於約100mg至約500mg之間、界於約200mg至約850mg之間、界於約200mg至約800mg之間、界於約200mg至約750mg之間、界於約200mg至約700mg之間、界於約200mg至約650mg之間、界於約200mg至約600mg之間、界於約200mg至約550mg之間、界於約200mg至約500mg之間、界於約300mg至約850mg之間、界於約300mg至約800mg之間、界於約300mg至約750mg之間、界於約300mg至約700mg之間、界於約300mg至約650mg之間、界於約300mg至約600mg之間、界於約300mg至約550mg之間、界於約300mg至約500mg之間、界於約400mg至約850mg之間、界於約400mg至約800mg之間、界於約400mg至約750mg之間、界於約400mg至約700mg之間、界於約400mg至約650mg之間、界於約400mg至約600mg之間、界於約400mg至約550mg之間、或界於約400mg至約500mg之間。
於某些態樣中，該RNAi劑可以約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、或約900mg之固定劑量給藥。
該iRNA可藉由一段時間之靜脈輸液給藥，如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或約25分鐘之時間。該給藥可定期重複，舉例而言，每週一次、每雙週一次(亦即，每兩週一次)，持續一個月、兩個月、三個月、四個月或更久。於初始治療方案後，該治療可減少給藥頻次。舉例而言，於每週或每雙週給藥一次治療三個月後，可每月給藥一次治療6個月或一年或更久。
該iRNA之給藥可降低血清及/或肝臟HDV DNA、血清及/或肝臟HDV抗原於諸如患者細胞、組織、血液、尿液或其他隔室中的存在，例如，降低至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或至少約99%或更多，至低於該試驗之偵檢含量。
於給藥全劑量之iRNA前，可對患者給藥較小劑量，如5%輸液，並監控副作用如過敏反應。於另一實 例中，可監控患者之非期望之免疫刺激效應，如增加之細胞介素(如，TNF-α或INF-α)含量。
該等治療HDV之方法可復包含使用該技藝中習知之任意方法治療HBV。於某些態樣中，治療HBV之方法係包含給藥iRNA化合物，如本文中提供之以HBV基因為靶向的iRNA劑。
因為對於HDV表現之抑制效應，根據本發明之組成物或由其製備之醫藥組成物可提升生命品質。
本發明之iRNA可以「裸」型給藥，其中，經修飾或未經修飾iRNA劑係直接懸浮於水性溶劑或適宜之緩衝劑中，作為「游離iRNA」。游離iRNA係於醫藥組成物之缺席下給藥。該游離iRNA可處於適宜之緩衝溶液中。該緩衝溶液可包含醋酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶蛋白(prolamine)、碳酸鹽、或磷酸鹽、或其任意組合。於一態樣中，該緩衝溶液係磷酸鹽緩衝溶液(PBS)。含有該iRNA之緩衝溶液的pH及滲透壓可經調解，以令該溶液適用於給藥至個體。
或者，本發明之iRNA係作為醫藥組成物給藥，如dsRNA脂質體性調配物。
將受益於HDV基因表現之下降及/或抑制的個體係彼等患有HDV感染及/或本文中揭示之HDV相關疾病或病症者。
對於將受益於HDV基因表現之下降及/或抑制之個體的治療係包括治療性及預防性治療。
本發明復提供iRNA劑或其醫藥組成物用於治療經受益於HDV基因表現之下降及/或抑制之個體如患有HDV相關疾病之個體的方法及用途，其係與其他藥劑及/或其它治療方法合用，如與習知藥劑及/或習知治療方法合用，例如，舉例而言，當前用於治療此等疾病者。
舉例而言，對經給藥以HDV為靶向之第一RNAi劑或第一及第二RNAi劑的個體，可進一步給藥一種或多種以HBV為靶向之iRNA劑及/或一種或多種藉由非iRNA機制而起作用且可用於治療HBV及/或HDV感染的劑。例示性劑係包括免疫調節劑，其係藉由諸如提升T-細胞輔助者活性、熟化B淋巴細胞、抑制T細胞壓制劑、及提升I型HLA表現而刺激免疫系統的免疫調節劑。適宜之免疫調節劑係包括干擾素，其係具有多種特性，包括抗病毒效應、免疫調節效應、及抗增殖效應。
舉例而言，當前對於慢性B型肝炎之治療係干擾素療法。干擾素療法係給藥至已證實患有HBV感染至少6個月且其血液中肝臟酶(AST及ALT)含量上升及分裂能力旺盛之病毒的含量上升(HBeAg及/或HBV DNA陽性測試)。干擾素-α療法係對約35%的患有慢性B型肝炎者產生長期且持續之疾病緩解，且肝臟酶正常化，活性感染之三種標記物(HBeAg、HBV DNA、及HBsAg)減少。患有急性HBV感染者、末期病人或其他主要醫療問題典型係不使用干擾素治療。
此外，對於患有HBV相關肝硬化之患者的 干擾素療法係顯著減少特別是具有較大量血清HBV DNA之患者的肝細胞癌(HCC)比率。對於患有HBeAg陽性補償性肝硬化的患者，於干擾素療法後產生與存活率改善相關聯的病毒學及生化學緩解。對於患有慢性HBV感染之患者，於使用干擾素-α治療後的HBeAg之清除係與改善之臨床結果相關聯。
療法之標準持續時間為16週。於標準方案結束時顯現低含量之病毒複製的患者從延長治療中獲得之益處最大。
因此，於某些態樣中，以一種或多種HDV基因為靶向之iRNA係與諸如可用於治療本文中他處揭示之HDV相關疾病的劑合用。
舉例而言，適用於治療將受益於HDV表現之下降之個體如患有HDV相關疾病之個體的額外治療劑及治療方法係包括，以HDV基因組之不同部分為靶向之iRNA劑、抗病毒劑、核苷酸類似物、核苷類似物、逆轉錄酶抑制劑(如，富馬酸替諾福韋酯(TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)、拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韋二匹伏酯(Adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(Entecavir)(ETV)、替比夫定(Telbivudine)、AGX-1009、恩曲他濱(emtricitabine)、克來夫定(clevudine)、利托那韋酯(ritonavir dipivoxil)、洛布卡韋(lobucavir)、泛昔洛韋(famvir)、FTC、N-乙醯基-半胱胺酸(NAC)、PC1323、theradigm-HBV、胸腺素-α、及更昔洛韋(ganciclovir))、免疫刺激劑(如，聚乙二醇化干擾素 α 2a(PEG-IFN-α 2a)、干擾素α-2b、重組人介白素-7、及類Toll受體7(TLR7)促效劑)、治療性疫苗(如，GS-4774、DV-601、及TG1050)、病毒進入抑制劑(如，Myrcludex)、抑制HbsAg之分泌或釋放的寡核苷酸(如，REP 9AC)、殼蛋白抑制劑(如，Bay41-4109及NVR-1221)、cccDNA抑制劑(如，IHVR-25)、或用於治療HBV相關疾病之其他治療劑及/或過程，如肝臟移植、化療、前述任意者之組合。
於某些態樣中，以一種或多種HDV基因為靶向之第一iRNA劑係與以該HDV基因組之不同部分為靶向之第二iRNA劑組合給藥。舉例而言，該第一RNAi劑係包含形成雙股區域之第一正義股及第一反義股，其中，該第一正義股之實質上全部核苷酸及該第一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第一正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，且該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；以及，該第二RNAi劑係包含形成雙股區域之第二正義股及第二反義股，其中，該第二正義股之實質上全部核苷酸及該第二反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第二正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，且該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；其中，該第一正義股係包含選自表11、12、31、及32任一者中任一正義序列所組成群組的序列(或，其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列相同的核苷酸 序列)，以及，該第一反義股係包含選自表11、12、31、及32任一者中任一反義序列所組成群組的序列(或，其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列相同的核苷酸序列)；其中，該第二正義股係包含選自表11、12、31、及32任一者中任一正義序列所組成群組的序列(或，其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列相同的核苷酸序列)，以及，該第一反義股係包含選自表11、12、31、及32任一者中任一反義序列所組成群組的序列(或，其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列相同的核苷酸序列)。
於一態樣中，該第一及第二正義股係各自獨立包含選自由來自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1中之任一正義序列所組成群組之序列(或，其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列相同的核苷酸序列)。
於另一態樣中，該第一及第二反義股係各 自獨立包含選自由來自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一反義序列所組成群組之序列(或，其整體長度之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%與前述核苷酸序列相同的核苷酸序列)。
於一態樣中，該第一及第二正義股之全部核苷酸及/或該第一及第二反義股之全部核苷酸係包含修飾。
於一態樣中，該等經修飾之核苷酸的至少一者係選自下列所組成之群組：3’-端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾核苷酸、2'-氟修飾核苷酸、2'-去氧修飾核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾核苷酸、2’-O-烯丙基修飾核苷酸、2’-C-烷基修飾核苷酸、2’-羥基修飾核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾核苷酸、2’-O-烷基修飾核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸 酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
對經給藥第一RNAi劑或第一及第二RNAi劑之個體可進一步給藥一種或多種以HBV為靶向之iRNA劑、抗病毒劑、逆轉錄酶抑制劑(如，富馬酸替諾福韋酯(TDF)、替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)、拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韋二匹伏酯(Adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(Entecavir)(ETV)、替比夫定(Telbivudine)及AGX-1009)、免疫刺激劑(如，聚乙二醇化干擾素α 2a(PEG-IFN-α 2a)、干擾素α-2b、重組人介白素-7、及類Toll受體7(TLR7)促效劑)、治療性疫苗(如，GS-4774、DV-601、及TG1050)、病毒進入抑制劑(如，Myrcludex)、抑制HbsAg之分泌或釋放的寡核苷酸(如，REP 9AC)、殼蛋白抑制劑(如，Bay41-4109及NVR-1221)、cccDNA抑制劑(如，IHVR-25)或用於治療HBV相關疾病之其他治療劑及/或過程，如肝臟移植、化療、前述任意之組合。
於一態樣中，本發明之方法係包括對患有HDV感染及/或HDV相關疾病之個體給藥逆轉錄酶抑制劑。於另一態樣中，本發明之方法係包含對患有HDV感染及/或HDV相關疾病之個體給藥逆轉錄酶抑制劑及免疫刺激劑。
該iRNA劑及額外治療劑及/或治療可同時給藥及/或於相同組合中給藥，如腸道外給藥，或該額外治療劑可作為獨立組成物之一部分而給藥或獨立給藥及/或藉由該技藝中習知或本文中揭示之方法給藥。
本發明亦提供使用本發明之iRNA劑及/或含有本發明之iRNA劑之組成物來降低及/或抑制細胞內HDV基因表現的方法。於其他方面，本發明係提供本發明之iRNA及/或含有本發明之iRNA之組成物於降低及/或抑制細胞內HDV基因表現中的用途。於再其他方面，係提供本發明之iRNA及/或包含本發明之iRNA之組成物於製造用於降低及/或抑制細胞內HDV基因表現之藥品中的用途。於又其他方面，本發明係提供本發明之iRNA及/或包含本發明之iRNA之組成物於降低及/或抑制細胞內HDV複製中的用途。於再其他方面，係提供本發明之iRNA及/或包含本發明之iRNA之組成物於製造用於降低及/或抑制細胞內HDV複製中的用途。該等方法及用途係包括令細胞與本發明之iRNA如dsRNA接觸，並將該細胞保持足夠時間以獲得HDV基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制細胞內HDV基因之表現或抑制細胞內HDV複製。
基因表現之下降可藉由該技藝中習知之任意方法評測之。舉例而言，可藉由下述方法測定HDV表現之下降：使用具有該技藝通常知識者習知之常規方法如北方墨點術、qRT-PCR測定HDV之mRNA表現含量；使用具有該技藝通常知識者習知之常規方法如西方墨點術、免疫學技術、流動式細胞量測方法、ELISA測定HDV之蛋白質含量；及/或測定HDV之生物學活性。
於本發明之方法及用途中，該細胞可於體外或體內接觸，亦即，該細胞可處於個體體內。
適用於使用本發明之方法治療的細胞可係表現HDV基因之任意細胞，如感染HDV之細胞或包含表現載體之細胞，該表現載體係包含HDV基因組或HDV基因之片段。適用於本發明之方法及用途的細胞可係哺乳動物細胞，如靈長類動物細胞(如，人細胞或非人靈長類動物細胞，如猴細胞或黑猩猩細胞)、非靈長類動物細胞(如，牛細胞、豬細胞、駱駝細胞、駱馬細胞、馬細胞、山羊細胞、兔細胞、綿陽細胞、倉鼠細胞、豚鼠細胞、貓細胞、狗細胞、大鼠細胞、小鼠細胞、獅細胞、虎細胞、熊細胞或水牛細胞)、鳥細胞(如，鴨細胞或鵝細胞)、或鯨細胞。於一態樣中，該細胞係人細胞，如人肝臟細胞。
細胞內HDV基因表現可被抑制至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或約100%，亦即，至低於試驗之偵檢含量。
細胞內HDV複製可被抑制至少約5%、6%、 7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或約100%，亦即，至低於試驗之偵檢含量。
本發明之體內方法及用途可包括對個體給藥含有iRNA之組成物，其中，該iRNA係包括核苷酸序列，該序列與待治療之哺乳動物之HDV基因之RNA轉錄本的至少一部分互補。當待治療之生物為人時，可藉由該技藝中習知之任意手段給藥，該等手段係包括，但不限於，皮下、靜脈內、經口、腹膜內、或腸道外途徑，包括顱內(如，心室內、薄壁組織內、及鞘內)、肌肉內、透皮、氣道(氣溶膠)、鼻腔內、直腸內、及外用(包括頰內及舌下)給藥。於某些態樣中，該等組成物係藉由皮下注射給藥。於某些態樣中，該等組成物係藉由靜脈輸液或注射給藥。於其他態樣中，該等組成物係藉由肌肉注射給藥。
於某些態樣中，係經由積存注射(depot injection)給藥。積存注射可在長時間段內以一致之途徑釋 放iRNA。因此，積存注射可降低獲得所欲效果如對於HDV之所欲抑制、或治療性或預防性效果所需之用藥頻率。積存注射亦可提供更一致之血清濃度。積存注射可包括皮下注射或肌肉注射。於較佳之態樣中，積存注射係皮下注射。
於某些態樣中，係經由泵給藥。該泵可係外加泵或經手術內植之泵。於某些態樣中，該泵係皮下內植之滲透泵。於其他態樣中，該泵係輸液泵。輸液泵可用於靜脈、皮下、動脈或硬膜輸液。於較佳之態樣中，輸液泵係皮下輸液泵。於其他態樣中，該泵係將iRNA遞送至肝臟的經手術內植之泵。
可基於所欲者為局部或全身性治療且基於待治療之區域而選擇給藥模式。可選擇給藥路徑及位點亦提升靶向。
一方面，本發明亦提供抑制哺乳動物如人體內之HDV基因表現的方法。本發明亦提供包含以哺乳動物細胞內HDV基因為靶向之iRNA如dsRNA的組成物，其係用於抑制該哺乳動物體內之HDV基因表現。另一方面，本發明係提供以哺乳動物細胞內HDV基因為靶向之iRNA如dsRNA在製造用於抑制哺乳動物體內HDV基因表現之藥品中的用途。
該等方法及用途係包括對哺乳動物如人給藥包含以該哺乳動物細胞內HDV基因為靶向之iRNA如dsRNA的組成物，並維持該哺乳動物足夠之時間以獲得該HDV基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制該哺乳動物體 內之HDV基因表現。
可藉由該技藝中習知之任意方法如本文中揭示之qRT-PCR，評估經給藥iRNA之個體之末梢血液樣本中基因表現的下降。可藉由該技藝匯總習知之任意方法，且藉由本文中揭示之方法如ELISA或西方墨點術，評估蛋白質生產之下降。於一態樣中，穿刺肝活組織檢查樣本係作為組織材料而用於監控HDV基因及/或蛋白質表現的下降。於另一態樣中，血液樣本係作為組織材料用於監控HDV基因及/或蛋白質表現的下降。
於一態樣中，藉由施行如該技藝中習知策略的5’-RACE或修飾，完成於給藥iRNA劑後之體內靶標之RISC介導之裂解的驗證(Lasham A et al.,(2010)Nucleic Acid Res.,38(3)p-e19)(Zimmermann et al.(2006)Nature441：111-4)。
本發明係藉由下述實施例進一步例示性說明，但該等實施例不應解釋為限制。本申請通篇所引用之全部參考文獻、專利及已公開之專利申請案的整體內容以及所列圖式及序列係藉由引用方式而併入本文。
[實施例] 實施例1：iRNA之合成 試劑之來源
本文中，若試劑之來源未具體提供，則該試劑可自任意分子生物學用試劑之供應商以用於分子生物學應用之品 質/純度而獲得。
轉錄本 siRNA設計
對於以HBV為靶向之siRNA設計的選擇係由兩個主要因素驅動：採用與全部已知血清型之大量公共HBV序列(A至H)之超過90%分數近乎完美匹配之siRNA的a)潛能及b)期望。對於siRNA選擇之備選者係關於NCBI HBV參考基因組序列NC_003977.1(GenBank Accession No.GI：21326584(SEQ ID NO：1)而確定。SEQ ID NO：1之反向互補係提供於SEQ ID NO：2中。設計、合成並體外篩選出含有結構活性修飾、包括多種2’-O-甲基及2’-氟取代方案、且以編碼表面抗原(HbSAg)及HBV聚合酶之HBV基因組之兩相鄰區域為中心的第一套siRNA。設計、合成並篩選第二套siRNA，其亦額外靶標區域為靶向，且尤其關注SEQ ID NO：1之位置1581至1599，該等位置係除了編碼HbSAg及聚合酶外，亦編碼X基因。
B型肝炎病毒基因組DNA之序列、完整序列、單離22Y04HCC(GenBank Accession No.,GI：3582357)及其反向互補係分別提供於SEQ ID NO.3及SEQ ID NO.4中。
未經修飾之HBV正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表3、14、24、及27中。
經修飾之HBV正義及反義股序列的詳細列 述係顯示於表4、6、15、25、及28中。
siRNA合成
使用固體支撐物介導之亞磷醯胺化學於Mermade 192合成器(BioAutomation)上以1微莫耳(μmol)規格合成HBV siRNA序列。該固體支撐物係載有訂製GalNAc配位子之控制孔玻璃(500埃(Å))或通用固體支撐物(AM biochemical)。輔助合成試劑2’-F RNA、2’-O-甲基RNA、及去氧亞磷醯胺係自Thermo-Fisher(Milwaukee,WI)及Hongene(China)獲得。2’-F、2’-O-甲基、GNA(二醇核酸)、5’-磷酸酯、及無鹼基修飾係採用相應亞磷醯胺而引入。接合單股之3’-GalNAc的合成係於經GalNAc修飾之CPG支撐物上施行。訂製CPG通用固體支撐物係用於反義單股之合成。全部亞磷醯胺(100mM乙腈溶液)之偶合時間係5分鐘(min)，採用5-乙基硫-1H-四唑(ETT)作為活化劑(0.6M乙腈溶液)。使用3-((二甲基胺基-亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(DDTT，自Chemgenes(Wilmington,MA,USA)獲得)於無水乙腈/吡啶(1：1 v/v)中之50mM溶液生成硫磷酸酯。氧化時間為3分鐘。全部序列係合成為最終DMT基團被移除(「DMT去除」)。
固相合成完成後，寡核糖核苷酸係自該固體支撐物裂解，並使用200微升(μL)水性甲胺試劑於60℃於密閉之96深孔盤中去保護20分鐘。於裂解及去保護步驟結束時，將該合成板帶至室溫，並藉由加入1毫升(mL) 之乙腈：乙醇混合物(9：1)而沈澱之。將該等板於-80℃冷卻2小時，於多通道移液管之輔助下小心傾析上清液。寡核苷酸團塊係再次懸浮於20mM NaOAc緩衝液中，使用5mL HiTrap尺寸排阻管柱(GE Healthcare)於配備A905自動取樣器及Frac 950分級收集器之AKTA純化器系統上脫鹽。於96孔板中收集經脫鹽之樣本。來自每一序列之樣本係藉由LC-MS分析以證實其本體，以UV(260nm)進行定量，且藉由IEX色層分析術分析所選套組之樣本以測定純度。
HBV單股之黏合(annealing)係於Tecan自動移液器上施行。正義單股與反義單股之等莫耳混合物係經合併，且於96孔盤中黏合。於合併該等互補性單股後，將該96孔板緊緊密封，於烘箱內於100℃加熱10分鐘，並令其在2至3小時內緩慢冷卻至室溫。每一雙鏈於1X PBS中之濃度係標準化至10μM。
實施例2. siRNA雙鏈之體外篩選 細胞培養及轉染
Cos7細胞(ATCC,Manassas,VA)係於37℃、5% CO2氣氛下、以10% FBS補充之DMEM(ATCC)中生長至接近合流，再藉由胰蛋白酶化作用自該板釋放。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 11668-019)，將在含有約1.1kb之HBV基因組序列之psiCHECK2質體中生成的Dual-Glo®螢光素酶構造轉染至15x104細胞內。對於96孔盤之每孔，係將0.2μl之Lipofectamine加入處於14.8μl 之Opti-MEM中的10ng質體載體中，將該複合物於室溫放置15分鐘。隨後將該混合物加入該等細胞中，該等細胞係再次懸浮於80μl之新鮮完整培養基中。約24小時後，移除培養基，以siRNA再次轉染該等細胞。每一siRNA係轉染至先前業經以psiCHECK2-HBV載體轉染的細胞中，該等載體係與該siRNA完美匹配。siRNA轉染係藉由下述者進行：將14.8μl之Opti-MEM加上0.2μl之Lipofectamine RNAiMax每孔(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 13778-150)加入5μl之siRNA雙鏈每孔，置於96孔盤中，並於室溫培育15分鐘。隨後，將該混合物加入先前業經以psiCHECK2-HBV質體轉染的細胞中，該質體係與該siRNA序列完美匹配。將細胞培育24小時，再進行螢光素酶量測。
以10nM及0.01nM最終雙鏈濃度施行單劑實驗。
Dual-Glo®螢光素酶試驗
將siRNA轉染24小時後，進行螢火蟲(轉染對照)及Rinella(融合至HBV靶標序列)螢光素酶量測。首先，自細胞移除培養基。隨後，藉由將等於培養基體積之75μl的Dual-Glo®螢光素酶試劑加入每一孔中並混合，而量測螢火蟲螢光素酶活性。該混合物係於室溫培育30分鐘後，於Spectramax(Molecular Devices)上量測發光(500nm)，以偵檢螢火蟲螢光素酶訊號。Renilla螢光素酶活性係藉由下述量測：將75μl之室溫Dual-Glo® Stop & Glo®試劑加入每一孔中，培育該盤10至15分鐘後，再次量測發光以測定 Renilla螢光素酶訊號。該Dual-Glo® Stop & Glo®試劑係淬滅螢火蟲螢光素酶訊號並維持Renilla螢光素酶反應之發光。藉由將每孔之Renilla(HBV)訊號與每孔之標準化螢火蟲(對照)訊號比較而測定siRNA活性。隨後，相對於以相同載體轉染但未經siRNA處理或以非靶向siRNA處理之細胞而評估siRNA活性之規模。全部轉染係以n為2或更大者進行。
基本上相同之方法係用以篩選以HDV為靶向之siRNA。
表5係顯示以經培育之HBV iRNA轉染之Cos7細胞的單劑篩選結果。資料係表現為剩餘mRNA相對於負對照之百分比。
實施例3. 額外之iRNA雙鏈的合成及體外篩選
如上揭者合成以HBV基因組為靶向之額外iRNA分子。額外經修飾之HBV正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表6中。
如上揭者，藉由將此等雙鏈轉染入HepG2.215及Hep3B細胞中並進行螢火蟲(轉染對照)及Rinella(融合至HBV靶標序列)螢光素酶量測而施行該等雙鏈之單劑篩選。於HepG2.2.15細胞中之試驗的結果係顯示於表7中，而於Hep3B細胞中之試驗的結果係提供於表8中。
亦使用兩種分析方法，即去污溶酶體(tritosome)安定性試驗及胞質液安定性試驗，來試驗此等雙鏈之子集的體外安定性。
對於去污溶酶體安定性試驗，係將大鼠肝臟去污溶酶體(Xenotech訂製產品PR14044)融化至室溫，並於20mM檸檬酸鈉pH 5.0緩衝液中稀釋至0.5單位/mL酸磷酸酯酶。藉由將100μL之0.5單位/mL酸磷酸酯酶去污溶酶體與25μL之0.4mg/mL siRNA樣本於微量離心管中混合，並於設定為37℃及300rpm之埃朋道夫熱混器(eppendorf Thermomixer)套件中培育24小時，而製備24小時樣本。於培育24小時後，將300μL之Phenomenex裂解加樣緩衝液(Cat.# ALO-8498)及12.5μL之0.4mg/mL內標siRNA加入每一樣本中。藉由將100μL之0.5單位/mL酸磷酸酯酶去污溶酶體與25μL之0.4mg/mL siRNA樣本、 300μL之Phenomenex裂解加樣緩衝液及12.5μL之0.4mg/mL內標siRNA混合，而製備時間0小時樣本。使用Phenomenex Clarity OTX啟動套組(Cat.# KSO-8494)自24小時樣本及0小時樣本萃取siRNA。該等樣本經萃取後，將該等樣本轉移至微量離心管，並使用Labconco CentriVap濃縮器(Cat.# 7810010)乾燥。隨後，將該等樣本再次懸浮於500μL之無核酸酶的水中。50μL之每一樣本係於具有安捷倫(Agilent Technologies)6130四極LC/MS之安捷倫1260親和雙相LC上運行。遵循下述時間表以0.400mL/min運行12.20分鐘之四泵方法：
遵循下述時間表以0.700mL/min運行12.20min之雙泵方法：
左右兩欄皆設定為75.00℃。UV訊號係於260nm波長量測。使用下述等式計算每股剩餘之百分比：%股剩餘=100*(峰面積股 24h/峰面積股 0h*(峰面積標準 24h/峰面積標準 0h))。
對於胞質液安定性試驗，係將雌性大鼠肝臟胞質液(Xenotech Cat.# R1500.C)融化至室溫，並於50mM Tris緩衝液：HCl pH 7.4、5mM MgCl2中稀釋至1mg/mL。藉由將100μL之1mg/mL胞質液與25μL之0.4mg/mL siRNA樣本於微量離心管中混合，並於設定為37℃及300rpm之埃朋道夫熱混器中培育24小時，製備24小時樣本。於培育24小時後，將300μL之Phenomenex裂解加樣緩衝液(Cat.# ALO-8498)及12.5μL之0.4mg/mL內標siRNA加入每一樣本中。藉由將100μL之1mg/mL胞質液與25μL之0.4mg/mL siRNA樣本、300μL之Phenomenex裂解加樣緩衝液、及12.5μL之0.4mg/mL內標siRNA混合，製備0小時樣本。使用Phenomenex Claritv OTX啟動套組(Cat.# KSO-8494)自24小時樣本及0小時樣本萃取siRNA。該等樣本經萃取後，將該等樣本轉移至微量離心管，並使用Labconco CentriVap濃縮器(Cat.# 7810010)乾燥。隨後，將該等樣本再次懸浮於500μL之無核酸酶的水中。50μL之每一樣本係於具有安捷倫6130四極LC/MS之安捷倫1260親和雙相LC上運行。遵循下述時間表以0.400mL/min運行12.20分鐘之四泵方法：
遵循下述時間表以0.700mL/min運行12.20min之雙泵方法：
左右兩欄皆設定為75.00℃。UV訊號係於260nm波長量測。使用下述等式計算每股剩餘之百分比：%股剩餘=100*(峰面積股 24h/峰面積股 0h*(峰面積標準 24h/峰面積標準 0h))。
24小時去污溶酶體安定性試驗之結果係提供於表9中，而24小時胞質液安定性試驗之結果係提供於表10中。
實施例4. 以HDV為靶向之iRNA雙鏈的合成及體外篩選
對於以HDV為靶向之siRNA設計的選擇係由兩個主要因素驅動：採用與全部已知血清型之大量公共HDV序列(I至VIII或1至8)之超過90%分數近乎完美匹配之siRNA的a)潛能及b)期望。惟，由於多個HDV支序群及小基因組之間的低含量保存，難以作出有效以多個HDV支序群為靶向之序列的選擇。用於多個HDV支序群1至8之例示性序列係提供於SEQ ID NO：29、31、33、35、37、39、41、及43中。其反向互補係提供於SEQ ID NO：30、32、34、36、38、40、42、及44中。
如上揭者合成以HDV基因組為靶向之iRNA分子。未經修飾之HDV正義及反義股序列的詳細列述係顯 示於表11中，而經修飾之HDV正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表12中。上揭之使用Dual-Glo®螢光素酶試驗對於此等劑之單劑篩選的結果係顯示於表13中。
實施例5. 以HBV為靶向之額外siRNA雙鏈的合成及體外篩選
如上揭者設計並合成以HBV基因組為靶向之額外iRNA分子。額外之未經修飾之HBV正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表14中，且經修飾之HBV正義及反義股序列係顯示於表15中。
如上揭者，使用Dual-Glo®螢光素酶試驗施 行此等iRNA雙鏈的初步單劑篩選。在以培育之HBV iRNA轉染之Cos7細胞中的此篩選結果係顯示於表16中。資料係表現為24小時剩餘mRNA相對於負對照之百分比。
ND-未測試
亦如上述者使用Dual-Glo®螢光素酶試驗分 析測試此等雙鏈對於令病毒RNA沉默之劑量響應。此等試驗中使用之雙鏈的劑量係50nM、8.333333333nM、1.388888889nM、0.231481481nM、0.038580247nM、0.006430041nM、0.001071674nM、0.000178612nM、2.97687 x 10-5nM、4.96145 x 10-6nM、8.26909 x 10-7nM、及1.37818E x 10-7nM，其係表示此等雙鏈自50nM起始之1比6倍逐級稀釋的12個劑量。在以指定之HBV iRNA轉染之Cos7細胞內的篩選結果係顯示於表17中。資料係表現為24小時剩餘mRNA相對於負對照的百分比。
1來自5至7個生物學副本之三次平行試驗的平均值
ND-未測試
亦試驗此等雙鏈之體外效能及潛力。特別地，測定此等雙鏈對於令經轉染之HepG2.2.15及Hep3B細胞溶解產物中病毒RNA沉默及令HepG2.2.15細胞上清液中HBsAg沉默的劑量響應。細胞係以自50nM至1 x 10-7nM範圍之12個獨立劑量轉染，於轉染72小時後，使用引物/探針對測定病毒RNA之含量以偵檢P ORF及/或S ORF。使用ELISA試驗測定HBsAg之含量。
使用指定之雙鏈令P ORF病毒RNA於HepG2.2.15細胞中沉默的結果係提供於表18中。使用指定之雙鏈令S ORF病毒RNA於HepG2.2.15細胞中沉默的結果係提供於表19中。HBsAg於HepG2.2.15中沉默的結果係提供於表20中。
使用指定之雙鏈令P ORF病毒RNA於Hep3B細胞中沉默的結果係提供於表21中。
ND-未測試
ND-未進行
ND-未測試
ND-未測試
如上揭者，亦使用兩種試驗，即去污溶酶體安定性試驗及胞質液安定性試驗，來分析測試此等雙鏈之體外安定性。此等試驗之結果係提供於表22中。
亦於HepG2.215細胞內施行此等雙鏈之多種組合的劑量響應篩選。用於此等試驗之該等雙鏈的劑量係50nM、8.333333333nM、1.388888889nM、0.231481481nM、0.038580247nM、0.006430041nM、0.001071674nM、0.000178612nM、2.97687 x 10-5nM、4.96145 x 10-6nM、8.26909 x 10-7nM、及1.37818E x 10-7nM，其係表示此等雙 鏈自50nM起始之1比6倍逐級稀釋的12個劑量。於此等雙鏈轉染72小時之後，如上揭者測定病毒RNA(P ORF及S ORF)之含量及所分泌之HBsAg的含量。此等試驗之結果係提供於表23中。
實施例6. 以HBV為靶向之額外siRNA雙鏈的合成及體外 篩選
如上揭者，設計且合成以HBV基因組之X ORF為靶向的額外iRNA分子。額外未經修飾之HBV正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表24中。額外經修飾之HBV正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表25中。
使用上揭之Dual-Glo®螢光素酶試驗於 Cos7細胞內以1nm及50nm施行此等雙鏈的單劑篩選。該等試驗之結果係提供於表26中。
基於此等試驗，選擇以HBV X ORF之5個 位點(GenBank登錄號NC_003977.1之核苷酸1551、1577、1580、1806及1812)為靶向的RNAi劑用於引導優化，且設計並合成額外之劑。如上揭者，於體外試驗中評估此等額外之劑。以HBV X ORF為靶向之額外未經修飾之正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表27中。以HBV X ORF為靶向之額外經修飾之正義及反義股序列的詳細列述係顯示於表28中。
亦使用AAV-HBV小鼠模型評估此等iRNA劑之體內效能(參見，如，Yang,et al.(2014)Cell and Mol Immunol 11：71)。該小鼠模型係在以攜帶可複製HBV基因組之重組腺伴隨病毒(AAV)感染後，顯現持續之HBV病毒血症。此等小鼠體內之HBV基因的肝臟表現係模擬人體內的HBV感染，且此等小鼠係顯現藉由ALT含量增加、纖維化及脂肪變性證明的顯著之肝臟炎症及肝臟損傷。
此等AAV-HBV小鼠係經皮下給藥劑量為3mg/kg之單劑AD-66808、AD-66809、AD-66810、AD-66811、AD-66812、AD-66813、AD-66814、AD-66815、AD-66816、及AD-66817，且測定給藥前以及給藥14/15天後動物血清內之HBsAg含量。此等實驗之結果係提供於表29中，該結果表明，在單獨給藥此等劑之後，HBsAg之血清含量下降。表29亦提供，使用上揭Dual-Glo®螢光素酶試驗在以指定之HBV iRNA轉染之Cos7細胞內進行相同RNAi劑的單劑篩選結果。資料係表現為24小時mRNA剩餘相對於負對照的百分比。
1被沉默之病毒RNA的數目
實施例6. iRNA雙鏈之體內篩選
使用上揭之AAV-HBV小鼠模型評估引導iRNA劑子集的體內效能。對AAV-HBV小鼠給藥3mg/kg之單劑AD-66019、AD-65375、AD-65047、AD-65377、AD-66111、AD-65421、或AD-66110，且於給藥前及給藥5天後及10天後，測定該等動物血清內之HBsAg含量。作為對照，對AAV-HBV小鼠給藥3mg/kg之以小鼠/大鼠轉甲狀腺素蛋白 (mrTTR)為靶向的單劑dsRNA。此等實驗之結果表明，在單獨給藥此等劑之後，HBsAg之血清含量下降。
在給藥3mg/kg之單劑5天及10天後，測定給藥前HBsAg剩餘的百分比。在給藥5天及10天後，皆觀察到HBsA之顯著下降，下降值為至少AD-65375、AD-65403、AD-65407、AD-65421、AD-66019、及AD-66111。
至少部分地基於上揭體外及體內試驗結果，係選擇令3HBV RNA沉默之AD-65403以及令X基因沉默之AD-66810，進一步分析其在HBV單一療法或組合療法中的用途。
於HBV感染之AAV-HBV小鼠模型中，3mg/kg之單劑AD-65403係達成潛力及對HBsAg之具體減量。特別地，3mg/kg之皮下單劑AD-65403係對HBsAg含量達成高達3.9 log10之降低，且在給藥單劑5至10天後，HBsAg平均降低1.8 log10。
於HBV感染之AAV-HBV小鼠模型中，0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、或9mg/kg單劑之AD-66810係達成潛力及對HBsAg之具體減量，尤其是較高劑量之AD-66810。
於HBV感染之AAV-HBV小鼠模型中，每週以3mg/kg給藥三次AD-66810，係於超過4個月之期間內達成潛力及對HBsAg之具體減量。
實施例7. 以HDV為靶向之額外iRNA雙鏈的體外篩選 體外篩選： 細胞培養及轉染：
Cos7細胞(ATCC,Manassas,VA)係於37℃、5% CO2氣氛下、以10% FBS補充之DMEM(ATCC)中生長至接近合流，再藉由胰蛋白酶化作用自該板釋放。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 11668-019)，將在含有HDV AY633627衍生序列(表30)之psiCHECK2質體中生成的Dual-Glo®螢光素酶建構物轉染至4 x 103細胞內。對於384孔板之每孔，0.15μl之Lipofectamine、4ng之載體、及適宜量之表32中提供之一種經修飾之siRNA劑混合於15μl最終體積的Opti-MEM中，並令該複合物於室溫放置15分鐘。接著，該混合物係隨後以細胞之懸浮液補充(35μl，於完全介質中)。於進行螢光素酶量測之前，細胞係經培育48小時。
提供於表32中的該等劑之未經修飾序列係提供於表3中，該等序列係如上揭者合成。
Dual-Glo®螢光素酶試驗
使用Dual-Glo®螢光素酶試驗(Promega,Madison,Wisconsin,#E2980)量測螢火蟲(轉染對照)及Renilla(融合至HBV靶標序列)螢光素酶。首先，自細胞移除培養基。隨後，藉由每孔加入10μl之完全培養基與10μl之Dual-Glo®螢光素酶試劑的混合物而量測螢火蟲螢光素酶活性。該混合物於室溫培育10至15分鐘，再於Spectramax (Molecular Devices)上量測發光(500nm)以偵檢螢火蟲螢光素酶訊號。藉由下述者量測Renilla螢光素酶活性：將10μl之室溫Dual-Glo® Stop & Glo®試劑加入每一孔中，並將該板培育10至15分鐘，再次量測發光以測定Renilla螢光素酶訊號。該Dual-Glo® Stop & Glo®試劑係淬滅螢火蟲螢光素酶訊號並維持Renilla螢光素酶反應之發光。藉由將每孔之Renilla(HDV)訊號與每孔之標準化螢火蟲(對照)訊號比較而測定siRNA活性。隨後，相對於以相同載體轉染但未經siRNA處理之細胞(假)而評估siRNA活性之規模。全部轉染係以n為2或更大者進行。藉由上揭方法測定，足以將相關Renilla螢光素酶表現抑制50%(IC50)之siRNA濃度係一定範圍之濃度(40fM至10nM)。
單劑量篩選之結果係提供於表33中，且劑量響應篩選之結果係提供於表34中。
[等效]
彼等熟識該技藝者應知悉或能使用不超出例行試驗者而探知多種等同於本文中揭示者之具體態樣及方法。此等等效者係傾向於為後附申請專利範圍之範疇所涵蓋。
<110> 阿尼拉製藥公司
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<213> B型肝炎病毒
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<221> 經修飾之鹼基
<222> (448)..(448)
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<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
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<212> DNA
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<221> 來源
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
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<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 581
<210> 582
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 582
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<210> 664
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列I
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<221> 來源
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<221> 來源
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<212> RNA
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<221> 來源
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 847
<210> 848
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 848
<210> 849
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 849
<210> 850
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 850
<210> 851
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 851
<210> 852
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 852
<210> 853
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 853
<210> 854
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 854
<210> 855
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 855
<210> 856
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 856
<210> 857
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 857
<210> 858
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 858
<210> 859
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 859
<210> 860
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 860
<210> 861
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 861
<210> 862
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 862
<210> 863
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 863
<210> 864
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 864
<210> 865
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 865
<210> 866
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 866
<210> 867
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 867
<210>868
<211>23
<212>RNA
<213〉人工序列
<220>
<221>來源
<223>/註二㊣。人工序列之說明：合成性寡核昔酸㊣”
<400>868
Uugugaggau uuuugucaac aag
<210>869
<211>23
<212>RNA
<213>人工序列
<220>
<221>來源
<223>/註二㊣。人工序列之說明：合成性寡核昔酸㊣”
<400>869
uaaaauugag agaaguccac cac
<210>870
<211>23
<212>RNA
<213>人工序列
<220>
<221>來源
<223>/註二(K人工序列之說明：合成性寡核苜酸㊣U
<400>870
ucgaauccac acuccaaaag aca
<210>871
(211>23
<212>RNA
<213>人工序歹I]
<220>
<221>來源
<223>/註二(K人工序列之說明：合成性寡核昔酸Jl
(400>R7]
<210> 872
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 872
<210> 873
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 873
<210> 874
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 874
<210> 875
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 875
<210> 876
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 876
<210> 877
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 877
<210> 878
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 878
<210> 879
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 879
<210> 880
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 880
<210> 881
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 881
<210> 882
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 882
<210> 883
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 883
<210> 884
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 884
<210> 885
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 885
<210> 886
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 886
<210> 887
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 887
<210> 888
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 888
<210> 889
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 889
<210> 890
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 890
<210> 891
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 891
<210> 892
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 892
<210> 893
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 893
<210> 894
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 894
<210> 895
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 895
<210> 896
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 896
<210> 897
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 897
<210> 898
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 898
<210> 899
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 899
<210> 900
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 900
<210> 901
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 901
<210> 902
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 902
<210> 903
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 903
<210> 904
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 904
<210> 905
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 905
<210> 906
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 906
<210> 907
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 907
<210> 908
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 908
<210> 909
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 909
<210> 910
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 910
<210> 911
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 911
<210> 912
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 912
<210> 913
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 913
<210> 914
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 914
<210> 915
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 915
<210> 916
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 916
<210> 917
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 917
<210> 918
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 918
<210> 919
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 919
<210> 920
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 920
<210> 921
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 921
<210> 922
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 922
<210> 923
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 923
<210> 924
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 924
<210> 925
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 925
<210> 926
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 926
<210> 927
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 927
<210> 928
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 928
<210> 929
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 929
<210> 930
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 930
<210> 931
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 931
<210> 932
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 932
<210> 933
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 933
<210> 934
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 934
<210> 935
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 935
<210> 936
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 936
<210> 937
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 937
<210> 938
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
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<221> 經修飾之鹼基
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<212> RNA
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
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<221> 來源
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<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
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<221> 經修飾之鹼基
<222> (21)..(21)
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<400> 1012
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1013
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (21)..(21)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<400> 1016
<210> 1017
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1017
<210> 1018
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1018
<210> 1019
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1019
<210> 1020
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1020
<210> 1021
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1021
<210> 1022
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1022
<210> 1023
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1023
<210> 1024
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1024
<210> 1025
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1025
<210> 1026
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1026
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1027
<210> 1028
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1028
<210> 1029
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1029
<210> 1030
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1030
<210> 1031
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1031
<210> 1032
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1032
<210> 1033
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1033
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1034
<210> 1035
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1035
<210> 1036
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1036
<210> 1037
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1037
<210> 1038
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1039
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1040
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1041
<210> 1042
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1042
<210> 1043
<211> 17
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1043
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1044
<210> 1045
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (23)..(23)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<400> 1045
<210> 1046
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1046
<210> 1047
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1047
<210> 1048
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1048
<210> 1049
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1049
<210> 1050
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1050
<210> 1051
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (21)..(21)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<400> 1051
<210> 1052
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1052
<210> 1053
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1053
<210> 1054
<211> 17
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1054
<210> 1055
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1055
<210> 1056
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (21)..(21)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<400> 1056
<210> 1057
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1057
<210> 1058
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1058
<210> 1059
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1059
<210> 1060
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1060
<210> 1061
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1061
<210> 1062
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1062
<210> 1063
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1063
<210> 1064
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1064
<210> 1065
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1065
<210> 1066
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1066
<210> 1067
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1067
<210> 1068
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1068
<210> 1069
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1069
<210> 1070
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<400> 1070
<210> 1071
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1071
<210> 1072
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1072
<210> 1073
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1073
<210> 1074
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1074
<210> 1075
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1075
<210> 1076
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1076
<210> 1077
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1077
<210> 1078
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1078
<210> 1079
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1079
<210> 1080
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1080
<210> 1081
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1081
<210> 1082
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1082
<210> 1083
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1083
<210> 1084
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1084
<210> 1085
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1085
<210> 1086
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1086
<210> 1087
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1087
<210> 1088
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1088
<210> 1089
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1089
<210> 1090
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1090
<210> 1091
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1091
<210> 1092
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1092
<210> 1093
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1093
<210> 1094
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1094
<210> 1095
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1095
<210> 1096
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1096
<210> 1097
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1183
<210> 1184
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1188
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-4-甲氧基-3-磷酸酯 (無甲基2’-OMe呋喃糖)
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<220>
<221> 來源
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1193
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
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<212> DNA
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<221> 來源
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<220>
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-4-甲氧基-3-磷酸酯 (無甲基2’-OMe呋喃糖)
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1198
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1200
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1201
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1202
<210> 1203
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-4-甲氧基-3-磷酸酯 (無甲基2’-OMe呋喃糖)
<400> 1203
<210> 1204
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1204
<210> 1205
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1205
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1206
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1207
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1208
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1210
<210> 1211
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1211
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1212
<210> 1213
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1213
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1214
<210> 1215
<211> 23
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1215
<210> 1216
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1216
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1217
<210> 1218
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1218
<210> 1219
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1219
<210> 1220
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1220
<210> 1221
<211> 23
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1224
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<211> 23
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1225
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 23
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1227
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1228
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1229
<210> 1230
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1230
<210> 1231
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1231
<210> 1232
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1232
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<211> 19
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<400> 1234
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1235
<210> 1236
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1236
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1237
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1238
<210> 1239
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1239
<210> 1240
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<400> 1240
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1241
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<400> 1242
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<221> 來源
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<212> RNA
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<221> 來源
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<400> 1244
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<221> 來源
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<400> 1245
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<220>
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<400> 1246
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<400> 1248
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<220>
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<220>
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<210> 1251
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<400> 1251
<210> 1252
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<213> 人工序列
<220>
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<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<210> 1253
<211> 23
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<221> 來源
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<210> 1255
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<220>
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<400> 1255
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
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<210> 1260
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<221> 來源
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1427
<210> 1428
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1428
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1429
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1430
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (21)..(21)
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<400> 1432
<210> 1433
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1433
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (23)..(23)
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
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<212> RNA
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<221> 來源
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<212> RNA
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<221> 來源
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<211> 21
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<221> 來源
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<212> RNA
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<220>
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<221> 來源
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<212> RNA
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<220>
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<221> 來源
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1459
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<211> 21
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
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<221> 來源
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
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<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
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<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
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<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1488
<210> 1489
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
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<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1489
<210> 1490
<211> 21
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1490
<210> 1491
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
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<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1491
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<211> 21
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<400> 1492
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<400> 1493
<210> 1494
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<400> 1494
<210> 1495
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<210> 1496
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<210> 1498
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<400> 1499
<210> 1500
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<213> 人工序列
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<221> 來源
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<400> 1775
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1776
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1795
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 21
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<220>
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<221> 來源
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<213> 人工序列
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<221> 來源
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<221> 來源
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<400> 1808
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 來源
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<400> 1823
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<210> 1825
<211> 23
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1825
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1826
<210> 1827
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1827
<210> 1828
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1828
<210> 1829
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1829
<210> 1830
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 1830
<210> 1831
<211> 16
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 來源
<223> /註=“未知之說明：RFGF肽”
<400> 1831
<210> 1832
<211> 11
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 來源
<223> /註=“未知之說明：RFGF類似肽”
<400> 1832
<210> 1833
<211> 13
<212> PRT
<213> 人類免疫缺失症病毒
<400> 1833
<210> 1834
<211> 16
<212> PRT
<213> Drosophila sp.
<400> 1834
<210> 1835
<211> 1692
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列之說明：合成性多核苷酸"
<400> 1835
<210> 1836
<211> 1692
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列之說明：合成性多核苷酸"
<400> 1836
<210> 1837
<211> 105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列之說明：合成性多核苷酸"
<400> 1837
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<221> 經修飾之鹼基
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<221> 經修飾之鹼基
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<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 2-羥基甲基-四氫呋喃-5-磷酸酯
<400> 2265
<210> 2266
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 經修飾之鹼基
<222> (1)..(1)
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<400> 2266
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
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<222> (1)..(1)
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<212> RNA
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<220>
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
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<221> 經修飾之鹼基
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<221> 來源
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2284
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2285
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2287
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2290
<210> 2291
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2294
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2295
<210> 2296
<211> 19
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
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<212> RNA
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2301
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2304
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2305
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2306
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<211> 19
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2307
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2308
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2309
<210> 2310
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2310
<210> 2311
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2311
<210> 2312
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2312
<210> 2313
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2313
<210> 2314
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2314
<210> 2315
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2315
<210> 2316
<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2316
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2317
<210> 2318
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2318
<210> 2319
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2319
<210> 2320
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2320
<210> 2321
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2321
<210> 2322
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2322
<210> 2323
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2323
<210> 2324
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2324
<210> 2325
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2325
<210> 2326
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2326
<210> 2327
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2327
<210> 2328
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2328
<210> 2329
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2329
<210> 2330
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2330
<210> 2331
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2331
<210> 2332
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2332
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2333
<210> 2334
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2334
<210> 2335
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2335
<210> 2336
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2336
<210> 2337
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2337
<210> 2338
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2338
<210> 2339
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2339
<210> 2340
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2340
<210> 2341
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2341
<210> 2342
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2342
<210> 2343
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2343
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2344
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2356
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<400> 2357
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<220>
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<400> 2361
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<212> RNA
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<212> RNA
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<220>
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<400> 2365
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<400> 2370
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2373
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2374
<210> 2375
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2376
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2377
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2380
<210> 2381
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2381
<210> 2382
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2382
<210> 2383
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2383
<210> 2384
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2384
<210> 2385
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2385
<210> 2386
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2386
<210> 2387
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2387
<210> 2388
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2388
<210> 2389
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2389
<210> 2390
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2390
<210> 2391
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2391
<210> 2392
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2392
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2394
<210> 2395
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2395
<210> 2396
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<212> RNA
<212> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<210> 2397
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<400> 2399
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2402
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
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<212> RNA
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<220>
<221> 來源
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<220>
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<220>
<221> 來源
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<212> RNA
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<220>
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<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2513
<210> 2514
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2514
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<400> 2515
<210> 2516
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<400> 2516
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<212> RNA
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<220>
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<211> 21
<212> RNA
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<220>
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<400> 2528
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<211> 21
<212> RNA
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<221> 來源
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<400> 2529
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<220>
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<400> 2530
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
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<220>
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<400> 2531
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<212> RNA
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<220>
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<400> 2532
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2533
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<211> 21
<212> RNA
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<220>
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<400> 2534
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<212> DNA
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2548
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<220>
<221> 來源
<223> /註=“組合DNA/RNA分子之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2549
<210> 2550
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=“人工序列之說明：合成性寡核苷酸”
<400> 2550
<210> 2551
<211> 1676
<212> DNA
<213> D型肝炎病毒
<400> 2551
<210> 2552
<211> 1676
<212> DNA
<213> D型肝炎病毒
<400> 2552

Claims (111)

  1. 一種雙股RNAi劑，係用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之選自下列所組成群組的正義股及反義股：(a)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：29之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：30之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(b)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：31之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：32之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(c)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：33之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：34之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(d)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：35之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：36之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(e)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：37之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：38之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸； (f)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：39之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：40之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(g)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：41之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：42之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(h)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：43之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：44之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；以及(i)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：2551之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：2552之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；其中，該正義股的實質上全部之核苷酸及該反義股的實質上全部之核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該反義股之核苷酸序列中3個核苷酸差異之一者或多者係該反義股中之誤配核苷酸。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該反義股之核苷酸序列中3個核苷酸差異之一者或多者係該正義股中之誤配核苷酸。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係經修飾之核苷酸。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該正義股及該反義股係包含互補性區域，該區域係包含至少15個連續核苷酸，其與表11、12、31及32任一者中列述之任一序列差異不多於3個核苷酸。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該正義股及該反義股係包含互補性區域，該區域係包含至少15個連續核苷酸，其與AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、及AD-70275.1之任意一個正義股及反義股差異不多於3個核苷酸。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該正義股及該反義股係包含互補性區域，該區域係包含至少15個連續核苷酸，其與AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、 AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、及AD-70295.1之任意一個正義股及反義股差異不多於3個核苷酸。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之雙股RNAi劑，其中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，至少一股係包含至少1個核苷酸之3’突出。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，至少一股係包含至少2個核苷酸之3’突出。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該雙股區域之長度係15至30對核苷酸對。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該雙股區域之長度係17至23對核苷酸對。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該雙股區域之長度係17至25對核苷酸對。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該雙股區域之長度係23至27對核苷酸對。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該雙股區域之長度係19至21對核苷酸對。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該雙股區域之長度係21至23對核苷酸對。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，每一股係具有15至30個核苷酸。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，每一股係具有19至30個核苷酸。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該配位子係
  20. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該RNAi劑係如下方案所示者接合至該配位子 其中，X係O或S。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該RNAi劑係選自表11、12、31及32之任一者中列述之RNAi劑群組。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該RNAi劑係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一者所組成之群組。
  23. 一種雙股RNAi劑，係用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內之表現，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含表11、12、31及32之任一者中提供之任一正義序列，該反義股係包含表11、 12、31及32之任一者中提供之任一反義序列，其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接的一個或多個GalNAc衍生物。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之雙股RNAi劑，其中，該RNAi劑係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一者所組成的群組。
  25. 如申請專利範圍第23項所述之雙股RNAi劑，其中，該RNAi劑係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、及AD-70295.1之任一者所組成的群組。
  26. 如申請專利範圍第23項所述之雙股RNAi劑，其中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係包含修飾。
  27. 如申請專利範圍第23項所述之雙股RNAi劑，其中， 該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之雙股RNAi劑，其中，該5’-磷酸酯模擬物係5’-乙烯基磷酸酯(5’-VP)。
  29. 如申請專利範圍第23至28項中任一項所述之雙股RNAi劑，其中，該配位子係
  30. 如申請專利範圍第29項所述之雙股RNAi劑，其中， 該RNAi劑係如下方案所示者接合至該配位子 其中，X係O或S。
  31. 一種組成物，其包含兩種或更多種用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現的雙股RNAi劑，其中，每一雙股RNAi劑係獨立包含形成雙股區域之選自下列所組成群組的正義股及反義股：(a)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：29之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：30之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(b)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：31之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：32之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(c)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：33之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：34之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸； (d)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：35之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：36之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(e)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：37之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：38之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(f)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：39之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：40之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(g)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：41之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：42之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；(h)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：43之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：44之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；以及(i)正義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：2551之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸；且反義股係包含至少15個連續核苷酸，與SEQ ID NO：2552之核苷酸序列差異不多於3個核苷酸； 其中，該每一正義股的實質上全部之核苷酸及該每一反義股的實質上全部之核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該每一正義股係獨立接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之組成物，其中，該反義股之核苷酸序列中3個核苷酸差異的一者或多者係該反義股中之誤配核苷酸。
  33. 如申請專利範圍第31項所述之組成物，其中，該反義股之核苷酸序列中3個核苷酸差異的一者或多者係該正義股中之誤配核苷酸。
  34. 如申請專利範圍第31項所述之組成物，其中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係經修飾之核苷酸。
  35. 如申請專利範圍第31項所述之組成物，其中，該正義股及該反義股係包含互補性區域，該區域係包含至少15個連續核苷酸，其與表11、12、31及32之任一者中提供之任一序列差異不多於3個核苷酸。
  36. 如申請專利範圍第31項所述之組成物，其中，該RNAi劑係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、 AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一者所組成的群組。
  37. 如申請專利範圍第31項所述之組成物，其中，該RNAi劑係選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、及AD-70295.1之任一者所組成的群組。
  38. 如申請專利範圍第31至37項中任一項所述之組成物，其中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
  39. 一種組成物，係用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中之表現，該組成物係包含： (a)第一雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第一正義股及第一反義股，其中，該第一正義股之實質上全部核苷酸及該第一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第一正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；以及(b)第二雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第二正義股及第二反義股，其中，該第二正義股之實質上全部核苷酸及該第二反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第二正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；其中，該第一正義股及第二正義股係各自獨立包含選自表11、12、31及32之任一者中提供之任一正義序列所組成群組的序列，以及其中，該第一反義股及第二反義股係各自獨立包含選自表11、12、31及32之任一者中提供之任一反義序列所組成群組的序列。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之組成物，其中，該第一正義股及第二正義股係各自獨立包含選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、 AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一正義序列所組成群組的序列。
  41. 如申請專利範圍第39項所述之組成物，其中，該第一反義股及第二反義股係各自獨立包含選自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一反義序列所組成群組的序列。
  42. 如申請專利範圍第39項所述之組成物，其中，該第一及第二正義股之全部核苷酸及/或該第一及第二反義股之全部核苷酸係包含修飾。
  43. 如申請專利範圍第39項所述之組成物，其中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’ -O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
  44. 一種雙股RNAi劑，係包含表11、12、32及32之任一者中提供之RNAi劑。
  45. 一種載體，用於表現申請專利範圍第1項或第23項所述之雙股RNAi劑。
  46. 一種細胞，係含有申請專利範圍第1項或第20項所述之雙股RNAi劑。
  47. 一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第1及23項中任一項所述之雙股RNAi劑，或申請專利範圍第31及39項之任一項之組成物，或申請專利範圍第45項之載體。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之醫藥組成物，其中，該雙股RNAi劑係以非緩衝溶液形式給藥。
  49. 如申請專利範圍第48項所述之醫藥組成物，其中，該非緩衝溶液為生理鹽水或水。
  50. 如申請專利範圍第47項所述之醫藥組成物，其中，該雙股RNAi劑係與緩衝溶液一起給藥。
  51. 如申請專利範圍第50項所述之醫藥組成物，其中，該緩衝溶液係包含醋酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶蛋白、碳酸鹽、或磷酸鹽、或其任意組合。
  52. 如申請專利範圍第51項所述之醫藥組成物，其中，該緩衝溶液係磷酸鹽緩衝液(PBS)。
  53. 一種抑制D型肝炎病毒(HDV)基因於細胞內表現的方法，該方法係包含：(a)令該細胞與申請專利範圍第1項及第23項任一者所述之雙股RNAi劑、或申請專利範圍第31項及第39項任一者之組成物、或申請專利範圍第45項之載體、或申請專利範圍第47至52項任一者所述之醫藥組成物接觸；以及(b)將步驟(a)中製造之細胞保持一段時間，該時間係足以獲得HDV基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制HDV基因於該細胞中之表現。
  54. 如申請專利範圍第53項所述之方法，其中，該HDV係選自HDV-1、HDV-2、HDV-3、HDV-4、HDV-5、HDV-6、HDV-7、HDV-8、及其組合所組成之群組。
  55. 如申請專利範圍第53或54項所述之方法，復包含抑制HBV基因於細胞中之表現。
  56. 如申請專利範圍第55項所述之方法，其中，該細胞係與表3、4、6、14、15、24、25、27、及28任一者中提供之雙股iRNA劑接觸。
  57. 一種抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中複製的方法， 該方法係包含：(a)令該細胞與申請專利範圍第1項及第23項任一者所述之雙股RNAi劑、或申請專利範圍第31項及第39項任一者所述之組成物、或申請專利範圍第45項之載體、或申請專利範圍第47至52項任一者所述之醫藥組成物接觸；以及(b)將步驟(a)中製造之細胞保持一段時間，該時間係足以獲得HDV基因之mRNA轉錄本的降解，從而抑制HDV基因於該細胞中之複製。
  58. 如申請專利範圍第57項所述之方法，其中，該HDV係選自HDV-1、HDV-2、HDV-3、HDV-4、HDV-5、HDV-6、HDV-7、HDV-8、及其組合所組成之群組。
  59. 如申請專利範圍第57項或第58項所述之方法，復包含抑制HBV於細胞中之複製。
  60. 如申請專利範圍第57項所述之方法，其中，該細胞係與表3、4、6、14、15、24、25、27、及28任一者中提供之雙股iRNA劑接觸。
  61. 如申請專利範圍第54項或第57項所述之方法，其中，該細胞係位於個體體內。
  62. 如申請專利範圍第61項所述之方法，其中，該個體係人。
  63. 如申請專利範圍第54項所述之方法，其中，該HDV基因表現係被抑制至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或 約100%。
  64. 如申請專利範圍第57項所述之方法，其中，該HDV於細胞中之複製被抑制至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或約100%。
  65. 一種降低感染有D型肝炎病毒(HDV)之個體體內HDV抗原含量的方法，係包含對該個體給藥治療有效量之申請專利範圍第1項或第23項任一項所述之雙股RNAi劑、或申請專利範圍第31項及第39項任一項所述之組成物、或申請專利範圍第45項所述之載體、或申請專利範圍第47項至第52項任一項所述之醫藥組成物，從而降低該個體體內HBV抗原之含量。
  66. 一種降低感染有HBV之個體體內D型肝炎病毒(HDV)之病毒負載的方法，係包含對該個體給藥治療有效量之申請專利範圍第1項或第23項任一項所述之雙股RNAi劑、或申請專利範圍第31項及第39項任一項所述之組成物、或申請專利範圍第45項所述之載體、或申請專利範圍第47項至第52項任一項所述之醫藥組成物，從而降低該個體體內HDV抗原之病毒負載。
  67. 如申請專利範圍第65項或第66項所述之方法，其中，該HDV係選自HDV-1、HDV-2、HDV-3、HDV-4、HDV-5、HDV-6、HDV-7、HDV-8、及其組合所組成之群組。
  68. 如申請專利範圍第65項至第67項中任一項所述之方 法，復包含抑制HBV於細胞中之複製。
  69. 如申請專利範圍第68項所述方法，其中，該細胞係與表3、4、6、14、15、24、25、27、及28任一者中提供之雙股iRNA劑接觸。
  70. 一種治療患有D型肝炎病毒(HDV)感染之個體的方法，係包含對該個體給藥治療有效量之申請專利範圍第1項或第23項任一項所述之雙股RNAi劑、或申請專利範圍第31項及第39項任一項所述之組成物、或申請專利範圍第45項所述之載體、或申請專利範圍第47項至第52項任一項所述之醫藥組成物，從而治療該個體。
  71. 一種治療患有D型肝炎病毒(HDV)感染之個體的方法，係包含對該個體給藥治療有效量之雙股RNAi劑，從而治療該個體，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含表11、12、31及32任一者中提供之正義序列的任一者，且該反義股係包含表11、12、31及32任一者中提供之反義序列的任一者，其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子 附接之一個或多個GalNAc衍生物。
  72. 如申請專利範圍第71項所述之方法，其中，該HDV係選自HDV-1、HDV-2、HDV-3、HDV-4、HDV-5、HDV-6、HDV-7、HDV-8、及其組合所組成之群組。
  73. 如申請專利範圍第71項或第72項所述之方法，復包含抑制HBV於細胞內之複製。
  74. 如申請專利範圍第73項所述之方法，其中，該細胞係與表3、4、6、14、15、24、25、27、及28任一者中提供之雙股iRNA劑接觸。
  75. 如申請專利範圍第71項至第74項中任一項所述之方法，其中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係包含修飾。
  76. 如申請專利範圍第71項至第74項中任一項所述之方法，其中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基 之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
  77. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中，該5’-磷酸酯模擬物係5’-乙烯基磷酸酯(5’-VP)。
  78. 如申請專利範圍第71項至第74項中任一項所述之方法，其中，該配位子係
  79. 如申請專利範圍第78項所述之方法，其中，該RNAi劑係如下方案所示接合至該配位子 其中，X係O或S。
  80. 一種治療患有D型肝炎病毒(HDV)感染之個體的方法，係包含對該個體給藥治療有效量之用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞中表現的組成物，從而治療該 個體，所述組成物係包含：(a)第一雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第一正義股及第一反義股，其中，該第一正義股之實質上全部核苷酸及該第一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第一正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；以及(b)第二雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第二正義股及第二反義股，其中，該第二正義股之實質上全部核苷酸及該第二反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第二正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；其中，該第一正義股及第二正義股係各自獨立包含選自表11、12、31、及32任一者中提供之任一正義序列所組成群組的序列，以及其中，該第一反義股及第二反義股係各自獨立包含選自表11、12、31、及32任一者中提供之任一反義序列所組成群組的序列。
  81. 一種治療患有D型肝炎病毒(HDV)相關病症之個體的 方法，該方法係包含對該個體給藥治療有效量之用於抑制D型肝炎病毒(HDV)於細胞內表現的組成物，從而治療該個體，該組成物係包含(a)第一雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第一正義股及第一反義股，其中，該第一正義股之實質上全部核苷酸及該第一反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第一正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；以及(b)第二雙股RNAi劑，係包含形成雙股區域之第二正義股及第二反義股，其中，該第二正義股之實質上全部核苷酸及該第二反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，其中，該第二正義股係接合至附接於3’-末端之配位子，以及其中，該配位子係透過二價或三價分支鏈連結子附接之一個或多個GalNAc衍生物；其中，該第一正義股及第二正義股係各自獨立包含選自表11、12、31、及32任一者中提供之任一正義序列所組成群組的序列，以及其中，該第一反義股及第二反義股係各自獨立包含選自表11、12、31、及32任一者中提供之任一反 義序列所組成群組的序列。
  82. 如申請專利範圍第80項及第81項中任一項所述之方法，其中，該第一及第二正義股之全部核苷酸及該第一及第二反義股之全部核苷酸係包含修飾。
  83. 如申請專利範圍第80項及第81項中任一項所述之方法，其中，該經修飾之核苷酸之至少一者係選自下列所組成之群組：3’-末端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、未鎖核苷酸、構形限定之核苷酸、約束性乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、2’-胺基修飾之核苷酸、2’-O-烯丙基修飾之核苷酸、2’-C-烷基修飾之核苷酸、2’-羥基修飾之核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾之核苷酸、2’-O-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、磷醯胺酯、包含非天然鹼基之核苷酸、四氫吡喃修飾之核苷酸、1,5-脫水己糖醇修飾之核苷酸、環己烯基修飾之核苷酸、包含硫代磷酸酯基之核苷酸、包含甲基磷酸酯基之核苷酸、包含5’-磷酸酯之核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物之核苷酸。
  84. 如申請專利範圍第80項及第81項中任一項所述之方法，其中，該配位子係
  85. 如申請專利範圍第84項所述之方法，其中，該RNAi劑係如下方案所示接合至該配位子 其中，X係O或S。
  86. 如申請專利範圍第80項及第81項所述之方法，其中，該個體係人。
  87. 如申請專利範圍第80項或第81項所述之方法，其中，該HDV係選自HDV-1、HDV-2、HDV-3、HDV-4、HDV-5、HDV-6、HDV-7、HDV-8、及其組合所組成之群組。
  88. 如申請專利範圍第80項或第81項所述之方法，其中，該第一及第二正義股係各自獨立包含選自由來自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、 AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1之任一正義序列所組成群組的序列。
  89. 如申請專利範圍第80項或第81項所述之方法，其中，該第一及第二反義股係各自獨立包含選自由來自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、or AD-70275.1之任一反義序列所組成群組的序列。
  90. 如申請專利範圍第80項或第81項所述之方法，復包含抑制HBV於細胞中之複製。
  91. 如申請專利範圍第90項所述之方法，其中，該細胞係與表3、4、6、14、15、24、25、27、及28任一者中提供之任一雙股iRNA劑接觸。
  92. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，其中，該雙股RNAi劑係以約0.01mg/kg至約10mg/kg或約0.5mg/kg至約50mg/kg之劑量給藥。
  93. 如申請專利範圍第92項所述之方法，其中，該雙股RNAi劑係以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量給藥。
  94. 如申請專利範圍第92項所述之方法，其中，該雙股RNAi劑係以約3mg/kg之劑量給藥。
  95. 如申請專利範圍第92項所述之方法，其中，該雙股RNAi劑係以約10mg/kg之劑量給藥。
  96. 如申請專利範圍第92項所述之方法，其中，該雙股RNAi劑係以約0.5mg/kg之劑量每週給藥二次。
  97. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，其中，該雙股RNAi劑係以約50mg至200mg之固定劑量給藥。
  98. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，其中，該雙股RNAi劑係經皮下給藥。
  99. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，其中，該雙股RNAi劑係經靜脈給藥。
  100. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，其中，該RNAi劑係以兩劑或更多劑給藥。
  101. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，其中，該RNAi劑係以選自下述所組成群組之間隔給藥：每約12小時一次、每約24小時一次、每約48小時一次、每約72小時一次、及每約96小時一次。
  102. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項 所述之方法，其中，該RNAi劑係每週給藥兩次。
  103. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，其中，該RNAi劑係每兩週給藥一次。
  104. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，復包含對該個體給藥額外之治療劑。
  105. 如申請專利範圍第104項所述之方法，其中，該額外之治療劑係選自抗病毒劑、逆轉錄抑制劑、免疫刺激劑、治療性疫苗、病毒進入抑制劑、抑制HbsAg之分泌或釋放的寡核苷酸、殼蛋白抑制劑、共價閉合環狀(ccc)HBV DNA抑制劑、以HBV為靶向之雙股iRNA劑、及前述任意者之組合所組成之群組。
  106. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，復包含對該個體給藥逆轉錄抑制劑。
  107. 如申請專利範圍第71項、第80項或第81項中任一項所述之方法，復包含對該個體給藥逆轉錄抑制劑及免疫刺激劑。
  108. 如申請專利範圍第106項或第107項所述之方法，其中，該逆轉錄抑制劑係選自富馬酸替諾福韋酯(TDF)、替諾福韋艾拉酚胺、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋(ETV)、替比夫定、及AGX-1009所組成之群組。
  109. 如申請專利範圍第107項所述之方法，其中，該免疫刺激劑係選自聚乙二醇化干擾素α 2a(PEG-IFN-α 2a)、干擾素α-2b、重組人介白素-7、及類Toll受體7(TLR7)促進劑所組成之群組。
  110. 如申請專利範圍第105項所述之方法，其中，該以HBV為靶向之雙股iRNA劑係表3、4、6、14、15、24、25、27、及28任一者中提供的任一劑。
  111. 如申請專利範圍第110項所述之方法，其中，該劑係AD-65403、AD-66810、或其組合。
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