JP2017075164A - 4−1bb結合分子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】単離抗体又はその抗原結合部分であって:(a)特定の配列であるH−CDR1;(b)特定の配列であるH−CDR2;(c)特定の配列であるH−CDR3;(d)特定の配列であるL−CDR1;(e)特定の配列であるL−CDR2;及び(f)特定の配列であるL−CDR3を含む、前記抗体または抗原結合部分。好ましくは、IgG2である単離抗体。
【選択図】図1
Description
NP_001552)。完全ヒト4−1BBアミノ酸配列を、配列番号68に提供する。該タンパク質は、シグナル配列(アミノ酸残基1〜17)の後に、細胞外ドメイン(169アミノ酸)、膜貫通領域(27アミノ酸)、および細胞内ドメイン(42アミノ酸)を含む(Cheuk ATCら 2004 Cancer Gene Therapy 11: 215−226)。受容体は、単量体および二量体型で、細胞表面上に発現され、そして4−1BBリガンドと三量体化して、シグナルを伝達するようである。
1つの特定の側面において、単離抗体は、配列番号68のアミノ酸残基115〜156を含むエピトープで、ヒト4−1BBに結合する。いくつかの特定の態様において、該抗体は、配列番号29のH−CDR1アミノ酸配列、配列番号30のH−CDR2アミノ酸配列、および配列番号31のH−CDR3アミノ酸配列を含む。他の特定の態様において、該抗体は、配列番号34のL−CDR1アミノ酸配列、配列番号35のL−CDR2アミノ酸配列、および配列番号36のL−CDR3アミノ酸配列を含む。
(a)配列番号1に示すとおりのH−CDR1、配列番号2に示すとおりのH−CDR2、および配列番号3に示すとおりのH−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分;
(b)配列番号15に示すとおりのH−CDR1、配列番号16に示すとおりのH−CDR2、および配列番号17に示すとおりのH−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分;ならびに
(c)配列番号29に示すとおりのH−CDR1、配列番号30に示すとおりのH−CDR2、および配列番号31に示すとおりのH−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分
からなる群より選択される。
(a)配列番号6に示すとおりのL−CDR1、配列番号7に示すとおりのL−CDR2、および配列番号8に示すとおりのL−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分;
(b)配列番号20に示すとおりのL−CDR1、配列番号21に示すとおりのL−CDR2、および配列番号22に示すとおりのL−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分;
(c)配列番号34に示すとおりのL−CDR1、配列番号35に示すとおりのL−CDR2、および配列番号36に示すとおりのL−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分;ならびに
(d)配列番号34に示すとおりのL−CDR1、配列番号35に示すとおりのL−CDR2、および配列番号55に示すとおりのL−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分
からなる群より選択される、前記抗体またはその抗原結合部分を提供する。
(a)配列番号1に示すとおりのH−CDR1、配列番号2に示すとおりのH−CDR2、配列番号3に示すとおりのH−CDR3;配列番号6に示すとおりのL−CDR1、配列番号7に示すとおりのL−CDR2、および配列番号8に示すとおりのL−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分;
(b)配列番号15に示すとおりのH−CDR1、配列番号16に示すとおりのH−CDR2、配列番号17に示すとおりのH−CDR3;配列番号20に示すとおりのL−CDR1、配列番号21に示すとおりのL−CDR2、および配列番号22に示すとおりのL−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分;
(c)配列番号29に示すとおりのH−CDR1、配列番号30に示すとおりのH−CDR2、配列番号31に示すとおりのH−CDR3;配列番号34に示すとおりのL−CDR1、配列番号35に示すとおりのL−CDR2、および配列番号36に示すとおりのL−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分;ならびに
(d)配列番号29に示すとおりのH−CDR1、配列番号30に示すとおりのH−CDR2、配列番号31に示すとおりのH−CDR3;配列番号34に示すとおりのL−CDR1、配列番号35に示すとおりのL−CDR2、および配列番号55に示すとおりのL−CDR3を含む、抗体またはその抗原結合部分
からなる群より選択される。
さらなる特定の側面において、単離抗体は、配列番号9、配列番号23、配列番号37、配列番号45、配列番号51、配列番号56、配列番号60、または配列番号64に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む。
(a)配列番号4に示すとおりのVH鎖アミノ酸配列および配列番号9に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む抗体;
(b)配列番号18に示すとおりのVH鎖アミノ酸配列および配列番号23に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む抗体;
(c)配列番号32に示すとおりのVH鎖アミノ酸配列および配列番号37または配列番号56に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む抗体;ならびに
(d)配列番号43に示すとおりのVH鎖アミノ酸配列および配列番号45、配列番号51、配列番号60、または配列番号64に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む抗体からなる群より選択される。
3.2より選択される例示的抗体と、ヒト4−1BB上の同じエピトープに結合する、単離抗体を提供する。
a)ヒト4−1BBに結合する;
b)ヒトおよびカニクイザル(cynomolgus)4−1BBに結合する;
c)ヒト4−1BBまたはカニクイザル4−1BBに結合するが、ラットまたはマウス4−1BBには結合しない;
d)IgG、例えばIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である;および
e)ヒト抗体またはヒト化抗体である
の1またはそれより多くを有する。
いくつかの他の側面において、本開示は、ヒト4−1BBに結合する抗体またはその抗原結合部分のVH鎖をコードする単離核酸であって:
(i)配列番号4、配列番号18、配列番号32、または配列番号43に示すとおりのVH鎖アミノ酸配列をコードする核酸配列;
(ii)配列番号11、配列番号25、配列番号39、または配列番号47に示すとおりの核酸配列;あるいは
(iii)配列番号11、配列番号25、配列番号39、または配列番号47に示すとおりの核酸配列の相補鎖に、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸配列からなる群より選択される、前記核酸を提供する。
(i)配列番号9、配列番号23、配列番号37、配列番号45、配列番号51、配列番号56、配列番号60、または配列番号64に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列をコードする核酸配列;
(ii)配列番号12、配列番号26、配列番号40、配列番号48、配列番号53、配列番号58、配列番号62、または配列番号66に示すとおりの核酸配列;あるいは
(ii)配列番号12、配列番号26、配列番号40、配列番号48、配列番号53、配列番号58、配列番号62、または配列番号66に示すとおりの核酸配列の相補鎖に、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸配列
からなる群より選択される、前記核酸を提供する。
本開示はさらに、必要がある被験体において、異常な細胞増殖を治療するための方法であって、有効量の本開示の結合分子または本明細書記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。本開示は、被験体において、腫瘍細胞転移を減少させる方法であって、前記被験体に、有効量の本明細書記載の結合分子または薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
本明細書に別に定義しない限り、本開示と関連して用いられる科学的および技術的用語は、一般の当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、背景によって別に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、そして複数形の用語は単数形を含むものとする。一般的に、本明細書に記載する細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリダイゼーションと関連して用いられる用語、ならびにこれらの技術は、当該技術分野に周知であり、そして一般的に用いられるものである。
用語「4−1BB抗体」は、本明細書に定義するとおりの、ヒト4−1BB受容体に結合可能な抗体を指す。
はそれより多いジスルフィド結合によって互いに連結される。各重鎖は、N末端に、可変領域(本明細書において、VHと略する)を、その後に定常領域を有する。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3で構成される。各軽鎖は、N末端に、可変領域(本明細書において、VLと略する)を、その後、もう一方の端に定常領域を有する。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLで構成される。VLは、VHと整列し、そしてCLは、重鎖の最初の定常ドメイン(CH1)と整列する。VHおよびVLは一緒に対形成して、単一の抗原結合部位を形成する。IgM抗体は、5つの基本的ヘテロ四量体単位とともに、J鎖と呼ばれるさらなるポリペプチドからなり、そしてしたがって、10の抗原結合部位を含有する一方、分泌IgA抗体は、重合して、J鎖とともに2〜5の基本的4鎖単位を含む、多価集合体を形成することも可能である。
W.監修, 第2版 Raven Press, ニューヨーク州(1989))を参照されたい。
、薬学的剤または療法剤として使用するための有用性を有してもよい。抗体のアミノ酸配列は、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合、またはその他のものによってさらなる分子実体に付着しているかまたは連結されていてもよい。用語「抗体誘導体」はまた、キメラ抗体、ヒト化抗体、ならびに4−1BB抗体のアミノ酸配列の修飾、例えば保存的アミノ酸置換、付加、および挿入に由来する分子も含む。
341:544−546(1989));ならびに(vi)単離相補性決定領域(CDR)が含まれる。
用語「4−1BBに結合」、「4−1BBと結合する」、「4−1BBへの結合」、または「4−1BBに結合する」は、500nMまたはそれ未満のアフィニティ(KD)での、in vitroアッセイ、例えば実施例6に記載するようなBIAcoreにおける、本明細書に定義するとおりの結合分子のヒト4−1BBへの結合を指す。
用語「結合に関して競合する」は、結合ターゲットへの結合における2つの抗体の相互作用を指す。第一の抗体の同族(cognate)エピトープとの結合が、第二の抗体の非存在下での第一の抗体の結合に比較して、第二の抗体の存在下で検出可能に減少している場合、第一の抗体は、第二の抗体と、結合に関して競合する。反対に、エピトープへの第二の抗体の結合もまた、第一の抗体の存在下で検出可能に減少することもまたあってもよいが、そうである必要はない。すなわち、第二の抗体が第一の抗体のそれぞれのエピトープへの結合を阻害することなく、第一の抗体が、第二の抗体のそのエピトープへの結合を阻害してもよい。しかし、各抗体が、その同族エピトープと他の抗体の結合を、同じ度合いに、より高いまたは低い度合いでのいずれかで、検出可能に阻害する場合、抗体は、それぞれのエピトープ(単数または複数)の結合に関して、互いと「交差競合する」と言われる。
を競合的にスクリーニングすることが可能である。これを達成するためのアプローチは、互いに競合的に結合する抗体、すなわち抗原への結合に関して競合する抗体を発見する交差競合研究を実行することである。交差競合に基づいて、抗体を「ビニング」するためのハイスループットプロセスが、PCT公報第WO 03/48731号に記載される。
Gクラスの抗体は、いかなるサブクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4)であってもよい。したがって、上で同定するIgGサブクラスの各抗体は、VLおよびVH領域に関して同じアミノ酸配列を有する、すべての4つのサブクラスの抗体を含む。5つのクラス、ならびに4つのIgGサブクラスのヒト抗体の重鎖定常領域のアミノ酸配列は、当該技術分野に知られる。例えば、ヒトIgG1およびIgG2定常領域のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号69および71に提供される。例示的抗体各々のIgG2サブクラスに関する全長重鎖のアミノ酸配列を本開示中に提供する。
用語「KD」は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。これは、kd対kaの比(すなわちkd/ka)から得られ、そしてモル濃度(M)で表される。KDは、結合パートナーへの抗体の結合のアフィニティに関する測定値として用いられる。KDがより小さければ、抗体がより緊密に結合しているか、または抗体および抗原の間のアフィニティがより高い。例えば、ナノモル濃度(nM)解離定数を持つ抗体は、マイクロモル濃度(μM)解離定数を持つ抗体よりも、特定の抗原により緊密に結合する。抗体に関するKD値は、当該技術分野においてよく確立された方法を用いて決定可能である。抗体のKDを決定するための1つの方法は、典型的には、Biacore(登録商標)系などのバイオセンサー系を用いて、表面プラズモン共鳴を用いることによる。BIACORETM系を用いたアッセイ法(BIAcore)を、本開示の実施例セクションに記載する。
物または植物細胞において、組換えDNA法を用いて作製してもよい(例えば米国特許第4,816,567号を参照されたい)。また、例えば、Clacksonら, Nature, 352:624−628(1991)およびMarksら, J. Mol.
Biol., 222:581−597(1991)に記載される技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーからモノクローナル抗体を単離してもよい。
183:63−98(1990); Pearson, Methods Mol. Biol. 132:185−219(2000); Altschulら, J. Mol. Biol. 215:403−410(1990); Altschulら, Nucelic Acids Res. 25:3389−3402(1997)を参照されたい)。Bestfitまたは任意の他の配列整列プログラムを用いて、特定の配列が参照アミノ酸配列に、例えば95%同一であるかどうかを決定する場合、同一性パーセントが参照アミノ酸配列の全長に渡って計算され、そして参照配列中のアミノ酸残基の総数の最大5%までの相同性におけるギャップが許されるように、パラメータを設定する。ポリペプチド間で同一性パーセントを決定する際のこの前述の方法は、本明細書に開示するすべてのタンパク質、その断片、または変異体に適用可能である。
0で、ヒト4−1BBに結合する場合、ヒト4−1BBに選択的に結合すると言われる。
Press, ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(1990)が含まれる。製造者の規格にしたがって、当該技術分野において一般的に達成されるように、または本
明細書に記載されるように、酵素反応および精製技術を行う。本明細書記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医学的および薬学的化学と関連して用いられる専門用語、ならびにこうした化学の実験法および技術は、当該技術分野に周知であり、そして一般的に用いられるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、配合、および送達、ならびに患者の治療には、標準的技術を用いる。
本開示は、4−1BB抗体、4−1BB抗体の抗原結合断片、および4−1BB抗体の誘導体を含む、ヒト4−1BBに結合する単離結合分子を提供する。
いくつかの側面において、本開示は、配列番号68のアミノ酸残基115〜156内のエピトープで、ヒト4−1BBに結合する単離抗体を提供する。いくつかの態様において、単離抗体は、配列番号29のH−CDR1アミノ酸配列、配列番号30のH−CDR2アミノ酸配列、および配列番号31のH−CDR3アミノ酸配列を含む。いくつかの他の態様において、単離抗体は、配列番号34のL−CDR1アミノ酸配列、配列番号35のL−CDR2アミノ酸配列、および配列番号36のL−CDR3アミノ酸配列を含む。いくつかの他の態様において、上記の本明細書記載の抗体は、本明細書の以下に記載する1またはそれより多い生物学的特性を有する。
(a)配列番号1に示すとおりのH−CDR1、配列番号2に示すとおりのH−CDR2、および配列番号3に示すとおりのH−CDR3を含む抗体;
(b)配列番号15に示すとおりのH−CDR1、配列番号16に示すとおりのH−CDR2、および配列番号17に示すとおりのH−CDR3を含む抗体;ならびに
(c)配列番号29に示すとおりのH−CDR1、配列番号30に示すとおりのH−CDR2、および配列番号31に示すとおりのH−CDR3を含む抗体
からなる群より選択される。
(a)配列番号6に示すとおりのL−CDR1、配列番号7に示すとおりのL−CDR2、および配列番号8に示すとおりのL−CDR3を含む抗体;
(b)配列番号20に示すとおりのL−CDR1、配列番号21に示すとおりのL−CDR2、および配列番号22に示すとおりのL−CDR3を含む抗体;
(c)配列番号34に示すとおりのL−CDR1、配列番号35に示すとおりのL−CDR2、および配列番号36に示すとおりのL−CDR3を含む抗体;ならびに
(d)配列番号34に示すとおりのL−CDR1、配列番号35に示すとおりのL−CDR2、および配列番号55に示すとおりのL−CDR3を含む抗体
からなる群より選択される。
(a)配列番号1に示すとおりのH−CDR1、配列番号2に示すとおりのH−CDR2、配列番号3に示すとおりのH−CDR3;配列番号6に示すとおりのL−CDR1、配列番号7に示すとおりのL−CDR2、および配列番号8に示すとおりのL−CDR3を含む抗体;
(b)配列番号15に示すとおりのH−CDR1、配列番号16に示すとおりのH−CDR2、配列番号17に示すとおりのH−CDR3;配列番号20に示すとおりのL−CDR1、配列番号21に示すとおりのL−CDR2、および配列番号22に示すとおりのL−CDR3を含む抗体;
(c)配列番号29に示すとおりのH−CDR1、配列番号30に示すとおりのH−CDR2、配列番号31に示すとおりのH−CDR3;配列番号34に示すとおりのL−CDR1、配列番号35に示すとおりのL−CDR2、および配列番号36に示すとおりのL−CDR3を含む抗体;ならびに
(d)配列番号29に示すとおりのH−CDR1、配列番号30に示すとおりのH−CDR2、配列番号31に示すとおりのH−CDR3;配列番号34に示すとおりのL−CDR1、配列番号35に示すとおりのL−CDR2、および配列番号55に示すとおりのL−CDR3を含む抗体
からなる群より選択される。
配列番号45、配列番号51、配列番号56、配列番号60、または配列番号64に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む。
(a)配列番号4に示すとおりのVH鎖アミノ酸配列および配列番号9に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む抗体;
(b)配列番号18に示すとおりのVH鎖アミノ酸配列および配列番号23に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む抗体;
(c)配列番号32に示すとおりのVH鎖アミノ酸配列および配列番号37または配列番号56に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む抗体;ならびに
(d)配列番号43に示すとおりのVH鎖アミノ酸配列および配列番号45、配列番号51、配列番号60、または配列番号64に示すとおりのVL鎖アミノ酸配列を含む抗体からなる群より選択される。
領域をコードする配列を単離し、VH配列を、望ましいクラスまたはサブクラスの重鎖定常領域をコードする配列に連結し、軽鎖遺伝子および重鎖構築物を細胞において発現させ、そして4−1BB抗体を収集する工程を含む。
本開示が提供する特定の単離抗体の例には、以下の例示的抗体が含まれる:MOR−6032、MOR−7361、MOR−7480、MOR−7480.1、MOR−7480.2、MOR−7483、MOR−7483.1、およびMOR−7483.2。重鎖可変領域、IgG2サブクラスの全長重鎖、軽鎖可変領域、およびこれらの抗体の全長軽鎖のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を本開示に提供する;これらの配列の配列番号のインデックスを表1に提供する。これらの例示的抗体のCDRのアミノ酸配列を表2に示す。
う。XenoMouseTMマウスは、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子座の巨大断片を含み、そしてマウス抗体産生ができない、操作されたマウス株である。例えば、Greenら, Nature Genetics 7:13−21(1994)およびWO2003/040170を参照されたい。該動物を4−1BB抗原で免疫する。4−1BB抗原は単離され、そして/または精製された4−1BB、好ましくは4−1BBである。該抗原は、4−1BBの断片、例えば4−1BBの細胞外ドメイン、特に配列番号68のアミノ酸残基115〜156を含む4−1BB細胞外ドメイン断片であってもよい。当該技術分野に知られる任意の方法によって、動物の免疫を行ってもよい。例えば、HarlowおよびLane, Antibodies: A Laboratory Manual, ニューヨーク: Cold Spring Harbor Press,
1990を参照されたい。マウス、ラット、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、およびウマなどの非ヒト動物を免疫するための方法が、当該技術分野に周知である。例えば、HarlowおよびLane、上記、および米国特許第5,994,619号を参照されたい。4−1BB抗原をアジュバントとともに投与して、免疫反応を刺激してもよい。例示的なアジュバントには、完全または不完全フロイントアジュバント、RIBI(ムラミルジペプチド)またはISCOM(免疫刺激複合体)が含まれる。4−1BB抗原で動物を免疫した後、免疫動物から単離した細胞より、抗体を産生する不死化細胞株を調製する。免疫後、動物を屠殺し、そしてリンパ節および/または脾臓B細胞を不死化する。細胞を不死化する方法には、限定されるわけではないが、癌遺伝子でトランスフェクションする(transferring)方法、腫瘍ウイルスにこれらを感染させ(inflecting)、不死化細胞を選択する条件下で培養する方法、発癌性または突然変異誘発化合物にこれらを供する方法、不死化細胞、例えば骨髄腫細胞と融合させる方法、および腫瘍抑制遺伝子を不活性化する方法が含まれる。例えば、HarlowおよびLane、上記を参照されたい。骨髄腫細胞との融合を用いる場合、骨髄腫細胞は、好ましくは、免疫グロブリンポリペプチドを分泌しない(非分泌性細胞株)。4−1BB、その一部、または4−1BBを発現している細胞を用いて、不死化細胞をスクリーニングする。以下にさらに論じるように、4−1BB抗体産生細胞、例えばハイブリドーマを選択し、クローニングし、そして頑強な増殖、高い抗体産生および望ましい特性を含む、望ましい抗体特性に関してさらにスクリーニングする。ハイブリドーマは、in vivoで同系動物において、免疫系を欠く動物、例えばヌードマウスにおいて、あるいはin vitroで細胞培養において、拡大可能である。ハイブリドーマを選択し、クローニングし、そして拡大する方法は、一般の当業者に周知である。
and CDRs Randomized with Trinucleotides. J. Mol. Biol. (2000)296, 57−86を参照されたい。
いくつかの他の側面において、本開示は、本開示が提供する任意の4−1BB抗体の抗原結合断片を提供する。
いは(6)4−1BB抗体の軽鎖由来の3つのCDRおよび重鎖由来の3つのCDRのアミノ酸配列を含む。
(1988)Science 242:423−426およびHustonら, (1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879−5883。
いくつかのさらなる側面において、本開示は、本開示が提供する任意の4−1BB抗体の誘導体を提供する。
よび/または両親媒性において、類似性を有する。例えば、置換は、典型的には、以下の群の各々の中で実行可能である:(a)非極性(疎水性)アミノ酸、例えばアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびメチオニン;(b)極性中性アミノ酸、例えばグリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、およびグルタミン;(c)陽性荷電(塩基性)アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、およびヒスチジン;ならびに(d)陰性荷電(酸性)アミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸。
I.M.ら, J. Mol. Biol. 227:776−798(1992);およびCox, J.P.L.ら, Eur. J. Immunol. 24:827−836(1994))。抗体誘導体を構築する際に使用可能なフレームワーク配列には、本開示の例示的抗体によって用いられるフレームワーク配列と構造的に類似の、例えば本開示の例示的抗体によって用いられるVH 3−23フレームワーク配列および/またはVL λ3またはλ1−13フレームワーク配列に類似のものが含まれる。例えば、例示的抗体のH−CDR1、H−CDR2、およびH−CDR3配列、ならびにL−CDR1、L−CDR2、およびL−CDR3配列を、フレームワーク配列が由来する生殖系列免疫グロブリン遺伝子中で見られるものと同一の配列を有するフレームワーク領域内に移植してもよいし、あるいはCDR配列を、生殖系列配列と比較した際、1またはそれより多い突然変異を含有するフレームワーク領域上に移植してもよい。
つの態様において、抗体誘導体は、例示的抗体のアミノ酸配列に比較して、H−CDR領域において、1、2、3、または4つの保存的アミノ酸置換を有する。
33,368号に記載されるものがある。
52:328−337(2003); Payne, Cancer Cell 3:207−212(2003); Allen, Nat. Rev. Cancer 2:750−763(2002); Pastan, I.およびKreitman, Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089−1091(2002); Senter, P.D.およびSpringer, C.J.(2001)Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247−264を参照されたい。
性である基を有するヘテロ二官能性であるもの(例えば、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート、およびN−スクシンイミジルS−アセチルチオ−アセテート)、またはホモ二官能性であるもの(例えばスベリン酸ジスクシンイミジル)が含まれる。こうしたリンカーは、例えば、Pierce Chemical社、イリノイ州ロックフォードから商業的に入手可能である。当該技術分野に知られる組換えDNA技術を通じて、抗体を多量体化することもまた可能である。
本開示の別の側面は、本開示が提供する結合分子のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸分子を提供する。該ヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列は、抗体の任意の部分、例えばCDR、1、2または3のCDRを含む配列、重鎖の可変領域、軽鎖の可変領域であってもよいし、あるいは全長重鎖または全長軽鎖であってもよい。本開示の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであってもよく、そしてイントロン配列を含有してもまたはしなくてもよい。典型的には、核酸はcDNA分子である。
る。
U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91−3242を参照されたい)、そしてこれらの領域を含むDNA断片を標準的PCR増幅によって得ることも可能である。軽鎖定常領域は、カッパまたはラムダ定常領域であることも可能である。
nら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879−5883(1988);およびMcCaffertyら, Nature 348:552−554(1990)を参照されたい)。
Biol. 159:601−621(1982)に記載されるような、DHFR選択可能マーカーとともに用いる、UrlaubおよびChasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216−4220(1980)に記載されるdhfr−CHO細胞を含む)、NS0骨髄腫細胞、COS細胞およびSp2細胞が含まれる。特に、NS0骨髄腫またはCHO細胞で使用するための別の発現系は、WO 87/04462、WO 89/01036およびEP 338,841に開示されるようなGS(グルタミン・シンテターゼ)遺伝子発現系である。抗体遺伝子をコードする発現ベクターを哺乳動物宿主細胞内に導入する際、宿主細胞における抗体の発現、または宿主細胞を増殖させる培地内への抗体の分泌が可能になるのに十分な期間、宿主細胞を培養することによって、抗体が産生される。任意の適切なタンパク質精製法を用いて、培地から抗体を回収することも可能である。
他の側面において、本開示は、本開示が提供する結合分子を含有する組成物を提供する。1つの側面において、組成物は、結合分子および薬学的に許容されうるキャリアーを含む薬学的組成物である。当該技術分野に知られる慣用法によって、組成物を調製してもよい。
〜約5mg/ml、または約0.5mg/ml〜約1mg/mlの濃度で用いられる。L−ヒスチジン一塩酸塩緩衝剤は、一般的に、約0.1mg/ml〜約10mg/ml、約1mg/ml〜約5mg/ml、または約2mg/ml〜約4mg/mlの濃度で用いられる。
別の特定の態様において、本発明記載の組成物中に含まれる緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤、例えば、L−ヒスチジン/HCl緩衝剤、または酢酸緩衝剤または酢酸ナトリウム緩衝剤である。特定の態様において、緩衝剤は、L−ヒスチジン/HClである。
本発明の組成物のpHは、以下の範囲:3〜10または4〜9より選択可能である。特定の態様において、緩衝剤は、5.0〜6.0または5.5±0.3のpHを提供する。これらの範囲の内部または外部のルーチンのpH調整は、ポリペプチドまたは組成物の他の構成要素の可溶性または安定性を改善するために必要でありうる。
合を形成するキレート剤の能力とまったく関連しない機構を通じて、抗体安定性増進特性を達成してもよい。
切なキャリアー中に抗体を取り込み、その後、滅菌マイクロろ過することによって、無菌溶液を調製することも可能である。一般的に、塩基性分散媒体および他のキャリアーを含有する無菌ビヒクル内に抗体を取り込むことによって、分散物を調製する。無菌液体の調製のための無菌粉末の場合、調製法には、活性成分に、先に滅菌ろ過した溶液からの任意のさらなる望ましい成分が加わった粉末を生じる、真空乾燥およびフリーズドライ(凍結乾燥)が含まれる。当該技術分野に知られる慣用技術によって、組成物の多様な投薬型を調製することも可能である。
本開示が提供する結合分子および薬学的組成物は、療法、診断、または他の目的のために、例えば免疫反応の増進、癌の治療、他の癌療法の有効性の増進、ワクチン有効性の増進、または自己免疫疾患の治療に有用である。したがって、他の側面において、本開示は、結合分子または薬学的組成物を用いる方法を提供する。1つの側面において、本開示は、哺乳動物において障害を治療する方法であって、治療が必要な哺乳動物に、本開示が提供する結合分子の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。結合分子は、4−1BBアゴニストまたはアンタゴニストであってもよい。いくつかの態様において、結合分子は4−1BBアゴニストである。いくつかの態様において、哺乳動物はヒトである。
血病、急性骨髄性(骨髄細胞性、骨髄性、骨髄芽球性、骨髄単球性)白血病、慢性リンパ球性白血病(例えばセザリー症候群および毛様細胞白血病)、慢性骨髄球性(骨髄性(myeloid、myelogenous)、顆粒球性)白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、菌状息肉腫、および骨髄増殖性障害(真性多血症、骨髄線維症、血小板血症、および慢性骨髄球性白血病などの骨髄増殖性障害を含む);皮膚癌、例えば基底細胞癌、扁平細胞癌、黒色腫、カポジ肉腫、およびパジェット病;頭部および頸部の癌;目に関連する癌、例えば網膜芽腫および眼内悪性黒色腫;男性生殖系癌、例えば良性前立腺肥大、前立腺癌、および精巣癌(例えばセミノーマ、奇形腫、胚性癌、および絨毛癌);乳癌;女性生殖系癌、例えば子宮癌(子宮内膜癌)、子宮頸癌(子宮系癌腫)、卵巣の癌(卵巣癌)、外陰癌、膣癌、卵管癌、および胞状奇胎;甲状腺癌(乳頭状、濾胞、未分化、または髄様癌);褐色細胞腫(副腎);副甲状腺の非癌性増殖;膵臓癌;ならびに血液学的癌、例えば白血病、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、およびホジキンリンパ腫が含まれる。
を提供する。用語「さらなる療法」は、療法剤として、本開示が提供する結合分子を使用しない療法を指す。用語「さらなる療法剤」は、本開示が提供する結合分子以外の任意の療法剤を指す。1つの特定の側面において、本開示は、哺乳動物において癌を治療するための併用療法であって、哺乳動物に、本開示が提供する結合分子の療法的有効量を、1またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法を提供する。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばゲフィチニブ(IRESSA)、エルロチニブ(TARCEVA)、ボルテゾミブ(VELCADE)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)、ゲネフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、サリドマイド、スニチニブ(SUTENT)、アキシチニブ、リツキシマブ(RITUXAN、MABTHERA)、トラスツズマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ(ERBITUX)、ベバシズマブ(AVASTIN)、およびラニビズマブ(LUCENTIS)、lym−1(ONCOLYM)、WO2002/053596に開示される、インスリン様増殖因子−1受容体(IGF−1R)に対する抗体;(12)血管形成阻害剤、例えばベバシズマブ(AVASTIN)、スラミン(GERMANIN)、アンジオスタチン、SU5416、サリドマイド、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばバチマスタットおよびマリマスタット)、およびWO2002055106に開示されるもの;ならびに(13)プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ(VELCADE)が含まれる。
であってもよい。結合分子を、放射線療法の前に、放射線療法中に、または放射線療法後に投与してもよい。
本発明が提供する特定の抗体は、元来、ヒト4−1BBに結合するFabから生成された。Fabは、ファージディスプレイライブラリー、MorphoSys HuCAL GOLD(登録商標)ファージミドライブラリー、以下の4−1BB FCに対する交互パニング、およびヒト4−1BBを発現する細胞より選択された。これらのFabには、「Fab−6032」、「Fab−7361」、「Fab−7480」、および「Fab−7483」と称されるものが含まれる。本出願に開示する4−1BB抗体、MOR−6032、MOR−7361、MOR−7480、およびMOR−7483は、それぞれ「Fab−6032」、「Fab−7361」、「Fab−7480」、および「Fab−7483」から生成された。所定のFabの軽鎖可変領域および重鎖可変領域のアミノ酸配列は、Fabの名称と同じ数字を共有する名称の例示的抗体の、それぞれ軽鎖可変領域および重鎖可変領域のアミノ酸配列と同一である。例えば、Fab−7480および抗体MOR−7480は、それぞれ、軽鎖可変領域および重鎖可変領域に関して、同一のアミノ酸配列を有する。
Mol. Biol.(2008) 376, 1182−1200に詳細に記載される。
実施例2. Fabの性質決定
Flag/His−Tagを有するFabを含む一価Fab形式を用いて、以下に記載するアッセイにおいて、実施例1に記載する4つのFabの性質決定を行った。
Meso Scale Discovery(「MSD」)の装置を用い、SET法を用いて、4つのFabのアフィニティ(KDとして表す)を決定した。抗体タンパク質の単量体分画を用いた(少なくとも90%の単量体含量、分析SECによって分析;それぞれ、Fabに関して、Superdex75(Amersham Pharmacia)、またはIgGに関して、Tosoh G3000SWXL(Tosoh Bioscience))。
%BSAおよび0.02%Tween 20を含むPBS pH 7.4中で実験を行った。非標識ヒト4−1BBを、予期されるKDより少なくとも10倍高い濃度で出発して、一連の2nで希釈した。抗原を含まないウェルを用いて、Bmax値を決定した;アッセイ緩衝液を含むウェルを用いて、バックグラウンドを決定した。例えば、30pM Fab(60μL最終体積中の最終濃度)を添加した後、混合物を室温で一晩インキュベーションした。適用したFab濃度は、予期されるKDと類似であるかまたはそれより低かった。
x:適用総可溶性抗原濃度(結合部位)
Bmax:抗原を含まないFabの最大シグナル
KD:アフィニティ
結果を表3に示す。
KD決定のため、単量体Fab分画(少なくとも90%単量体含量、分析用SECによって分析;Superdex75、Amersham Pharmacia)を分析物として用いた。Biacore3000装置(Biacore、スウェーデン)を用いて、固定抗原への結合を分析した。
離期が続いた。再生のため、1回またはそれより多い5μlのグリシン/HCl pH2の注入を用いた。
2C. ELISAアッセイにおけるFabの結合
直接コーティングされたヒト4−1BB/Fcに対して、標準的ELISA技術を用いて、4つのFabの結合を決定した。結果を表3に示す。
ヒト4−1BBを安定トランスフェクションされ、そして発現しているHEK293細胞ならびに300.19(ネズミB細胞株)陰性対照細胞に対して、標準的FACSアッセイ技術を用いて、4つのFabの結合を決定した。結果を表3に示す。
Fab−6032、Fab−7361、Fab−7480、およびFab−7483を含む、本明細書に記載するようなパニングから得たいくつかのFabを、本実施例に記載するようなさらなる性質決定のため、IgG1およびIgG4形式の全長抗体に変換するために選択した。本実施例に同定する4つの例示的抗体、すなわちMOR−6032、MOR−7361、MOR−7480、およびMOR−7483は、それぞれ、Fab−6032、Fab−7361、Fab−7480、およびFab−7483から変換された。IgG形式の抗体を発現し、そして精製し、そして次いで、ELISA、FACS、およびルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイにおいて性質決定した。
全長IgGを発現するため、重鎖(VH)および軽鎖(VL)の可変ドメイン断片をFab発現ベクターから、ヒトIgG1およびヒトIgG4用の適切なpMorph(登録商標)_hIgGベクター内にサブクローニングした。
1:1の比のIgG重鎖および軽鎖発現ベクターでトランスフェクションしたHKB11細胞において、全長ヒトIgGの一過性発現を行った。トランスフェクション後、細胞培養上清を採取し、そしてそれぞれ3倍トランスフェクション体積にアップスケールした。遠心分離およびろ過によって上清を清澄にし、そして次いで、標準的プロテインAアフィニティクロマトグラフィ(MabSelect SURE、GE Healthcare)に供した。タンパク質を溶出させ、そして中和した。さらなる下流プロセシングは、緩衝液交換および無菌ろ過を伴った。UV分光光度計によって、タンパク質濃度を決定した。SDS−PAGEにおいて、変性、還元および変性、非変性条件下で、あるいはAgilent BioAnalyzerを用いることによって、IgGの純度を分析した。HP−SECを行って、天然状態でのIgG調製を分析した。
直接コーティング設定で、ヒト4−1BB/Fcおよびマウス4−1BB/FcのELISA結合特性に関してIgGを用いた。以下の表4は、すべてIgG1形式の抗体MOR−6032、MOR−7361、MOR−7480、およびMOR−7483に関するELISA結合結果を示す。
4−1BBに対する抗体の選択性を、4−1BBおよびTNFRスーパーファミリーの他のメンバーの細胞外ドメインタンパク質に対して評価した。これらの受容体には、CD40(TNFRSF5)およびOX−40(CD134、TNFRSF4)が含まれた。陰性対照HEK293細胞、ならびにヒト4−1BBを安定トランスフェクションされ、そして発現しているHEK293T−h4−1BB、およびOX−40を発現している300.19安定トランスフェクション細胞、およびCD40を安定トランスフェクションされそして発現している300.19に対するFACS結合性質決定のために、IgGを用いた。すべてIgG1形式である抗体MOR−6032、MOR−7361、MOR−7480、およびMOR−7483に対するFACS結合結果を表5に示す。最大1000nMの濃度で、OX−40またはCD40への有意な結合は観察されず、該抗体が、試験した他の関連ファミリーメンバーに対して、4−1BBに対して少なくとも100倍より選択的であることが立証された。
プレート結合アッセイ、可溶性結合アッセイ、および架橋結合アッセイにおいて、HEK293T−h4−1BB細胞を用いたルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイにおける結合に関してもまた、IgGを性質決定した。表6は、すべてIgG1形式である抗体MOR−6032、MOR−7361、MOR−7480、およびMOR−7483に関するルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイの結果を示す。
実施例1〜3に上述する方法を用いて、「MOR−6032」、「MOR−7361」、「MOR−7480」、および「MOR−7483」と称される抗体を含む、いくつかの全長ヒト抗4−1BB IgG2抗体を産生した。標準的PCR技術を用いて、MOR−6032、MOR−7361、MOR−7480、およびMOR−7483モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードするcDNA配列を得て、そして標準的DNA配列決定技術を用いて配列決定した。
配列に比較すると、MOR−6032重鎖が、ヒト生殖系列VH 1−69由来のVHセグメント、ヒト生殖系列4−23由来のDセグメント、およびヒト生殖系列JH4a由来のJHセグメントを利用していることが立証された。
MOR−7480およびMOR−7483抗体の免疫原性を最小限にするため、以下の
ように、いくつかのアミノ酸残基を生殖系列配列にバック突然変異させた。重鎖可変鎖のFR1領域における2つのアミノ酸を生殖系列配列に戻すことによって、MOR−7480.1と称されるMOR−7480の生殖系列化バージョンを調製した。より具体的には、アミノ酸残基番号1のQを生殖系列のEに、そしてアミノ酸残基番号19のKをRに戻した。重鎖可変領域において変化させた2つのアミノ酸残基は、MOR−7480.1(配列番号43)とMOR−7480(配列番号32)のアミノ酸配列を比較することによってわかる。MOR−7480の軽鎖可変領域において、FR1領域中の5つのアミノ酸(D1S、I2Y、A13S、R19S、S21T)、FR2領域中の2つのアミノ酸(A42S、V45L)、およびFR3領域中の1つのアミノ酸(E80M)を生殖系列配列に戻した。軽鎖可変領域において変化させた8つのアミノ酸は、MOR−7480.1のもの(配列番号45)とMOR−7480のアミノ酸配列(配列番号37)を比較することによってわかる。
抗体の結合アフィニティ(BIAcoreアッセイ)
Biacore 3000装置(GE Healthcare)を用い、表面プラズモン共鳴(SPR)技術によって、ヒト4−1BBに結合する特定の抗体の結合動力学を測定した。配列番号68のアミノ酸24〜186を含む組換えヒト4−1BB/Fcキメラタンパク質を、R&D Systems Inc.より購入した(#838−4B)。R&D Systemsによって提供される、予測された分子量(44.8kDa)に基づいて、80nMの最終濃度まで、150mM NaCl、25mM HEPES pH8.0、6mM MgCl2、0.005%ポリソルベート20、および0.5mMアジ化ナトリウムを含有する緩衝液中に、凍結乾燥タンパク質を溶解した。3%因子Xa(100μg 4−1BBキメラあたり、3μgの因子Xa)との22℃で20時間のインキュベーションを用いて、150mM NaCl、25mM HEPES pH8.0、6mM MgCl2、0.005%ポリソルベート20、0.5mMアジ化ナトリウム中、ウシ因子Xa(Pierce、#32521)で処理することによって、分子のFc部分を
切断した。分子の4−1BB部分は、ヒト4−1BBタンパク質のアミノ酸残基24から186を含む。150mM NaCl、25mM HEPES pH8.0、6mM MgCl2、0.005%ポリソルベート20、および0.5mMアジ化ナトリウムを含む泳動緩衝液中、25℃で結合実験を行った。標準的アミンカップリングによって、10mM酢酸ナトリウムpH5.0中、抗体の0.1mg/mL溶液を用いて、抗体をCM5センサーチップ(GE Healthcare)に固定した。Biacore 3000装置のKinject機能を用いて、4−1BBを80nM〜0.16nMの濃度範囲で、50μL/分の流速で3.6分間注入し、その後、26分間の解離期間が続いた。水中の10mMリン酸の1分間のパルスによって、結合した複合体を再生した。Scrubber2ソフトウェア(BioLogic Software)を用いて、データ分析を行った。センサーグラムを単純1:1ラングミュア結合モデルに適合させた。抗体は、可逆的に組換えヒト4−1BBに結合することが示された。結果(平均値)を表7に示す。
0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)に、ヒト4−1BB IgG1Fcキメラ(R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)を0.2mg/mlまで再懸濁し、そしてDPBSで0.03μg/mlの最終濃度まで希釈した。Nunc−Immuno Maxisorp 96ウェルプレートをウェルあたり0.1mlの組換え4−1BBキメラでコーティングし、非特異的結合対照のため、空のウェルを残して、そして4℃で一晩インキュベーションした。4−1BB溶液を取り除き、そしてプレートを0.2ml洗浄緩衝液(DPBS中の0.05%Tween−20)で3回洗浄した。0.2mlブロッキング緩衝液(DPBS中、5%BSA、0.05%Tween−20)をすべてのウェルに添加し、そして混合しながら4℃で1時間インキュベーションした。ブロッキング緩衝液を取り除き、そしてプレートを0.2ml洗浄緩衝液で3回洗浄した。4−1BB試験抗体の連続希釈をDPBS中で調製し、そしてウェルあたり0.1mlの希釈Abを添加した。プレートを室温で1.5時間インキュベーションした。抗体溶液を取り除き、そしてプレートをウェルあたり0.2mlの洗浄緩衝液で3回洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ヒトIgG、F(ab’)2特異的F(ab’)2抗体(Jackson Immunoresearch #109−036−097、ペンシルバニア州ウェストグローブ)を、DPBSで1:5000に希釈し、そしてウェルあたり0.1ml添加した。プレートを室温で1時間インキュベーションし、そしてウェルあたり0.2mlの洗浄緩衝液で洗浄した。0.1mlのSureBlue TMBマイクロウェル・ペルオキシダーゼ基質(Kirkegaard & Perry Labs、メリーランド州ガイザーズバーグ)を添加し、そして室温で20分間インキュベーションした。等体積の2M H2SO4を添加することによって反応を停止し、そしてMolecular Devices Spectra Max 340(Molecular Devices、カリフォルニア州サニーベール)上、450nmで吸光度を読み取った。結果を表8に提示する。
プレートに結合した組換え4−1BBリガンド(4−1BBL)へのヒト4−1BB_IgG1Fcキメラの結合を遮断する能力に関して、抗体を試験した。DPBS+0.1%ウシ血清アルブミン中、組換えヒト4−1BBリガンド(Biosource/Invitrogen、カリフォルニア州カールスバッド)を0.2mg/mlまで再懸濁し、そして次いでDPBS中で1μg/mlまで希釈した。Nunc−Immuno Maxisorp表面96ウェルプレートを0.1ml/ウェルの4−1BBL溶液で、4℃で一晩コーティングした。翌日、4−1BBL溶液を取り除き、そして0.2mLブロッキング緩衝液(DPBS中、1%ウシ血清アルブミン、0.05%Tween−20)を添加し、そして室温で2時間インキュベーションした。ブロッキング工程中、抗体ストックを、DPBS中、8ng/mL〜6μg/mLの範囲で希釈した。組換えヒト4−1BB
_IgG1Fc(R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)を、DPBS+0.1%ウシ血清アルブミン中、0.2mg/mLに再懸濁し、そして次いで、DPBS中、0.02μg/mLに希釈した。ブロッキングした4−1BBLコーティングプレートを、0.2mL洗浄緩衝液(DPBS中の0.05%Tween20)で3回洗浄した。60μLの抗体希釈を60μL 4−1BB_IgG1Fcキメラと一緒に添加し、そして室温で1.5時間インキュベーションした。プレートを先に記載するように洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ抗6xヒスチジンタグ抗体(R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス #MAB050H)を、DPBS中、1:1000に希釈し、生じた溶液の50μLを洗浄したプレートのウェルに添加し、そして室温で1時間インキュベーションした。プレートを先に記載するように洗浄し、各ウェルに50μL TMB基質溶液を添加し、そして室温で20分間インキュベーションした。50μLの0.2N H2SO4で反応を停止し、そしてMolecular Devicesプレート読み取り装置を用いて、450nmの吸光度を読み取った。結果を表8に提示する。
植物性血球凝集素(PHA)で刺激したヒト、カニクイザル(cynomolgus monkey)(cyno)、イヌ、およびラットの初代末梢血単核細胞(PBMC)を用いて、例示的抗体の種交差反応性を測定した。以下に記載する方法にしたがって細胞を単離した。細胞(〜5.0x105細胞/試験管)を冷たい洗浄緩衝液(PBS、2%FBSおよび0.02%アジ化ナトリウム)中で洗浄し、そして100μl/試験管のAlexa Fluor 647コンジュゲート化対照または4−1BB反応性抗体15.5μg/mL(100nM)を、標識種特異的T細胞マーカー抗体とともに各試料に添加した。利用したT細胞マーカー抗体は以下の通りである。FITC抗ヒトCD3e(BD Pharmingen、#555332)、FITC抗ラットCD3e(BD Pharmingen、#559975)、FITC抗ウサギCD4+FITC抗ウサギCD8(AbD Serotec、#MCA799Fおよび#MCA 1576F)、FITC抗イヌCD3e(AbD Serotec、#MCA1774F)、およびPerCP抗ヒト/cyno CD3e(BD Pharmingen、#552851)。細胞を暗所中、蛍光色素抗体とともに、氷上で30分間インキュベーションし、3回洗浄し、そして分析のため、0.3ml洗浄緩衝液中に再懸濁した。抗体染色を測定し、そしてBecton Dickinson FACS CaliburおよびFlowJo8.8.2ソフトウェアを用いて分析した。
室温で20分間回転させた。試験管を4℃で一晩輸送した。PBMC分画をCPT試験管から収集し、そして5mM EDTAを含有するPBSで2回洗浄した。洗浄工程後、PBMCを計数し、そして組織培地(TCM)中、2x106細胞/mLに再調整した。TCMは、10%ウシ胎児血清(Sigma、ミズーリ州セントルイス)およびGibco(ニューヨーク州グランドアイランド)から購入したL−グルタミン(2mM)、HEPES(10mM)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(50μg/mL)を補充したRPMI1640(Sigma、ミズーリ州セントルイス)からなった。細胞を10μg/mL PHAで2〜3日間刺激して、4−1BBの発現を誘導した。
4−1BBアゴニスト抗体のエピトープ結合領域を決定するため、ヒト4−1BB細胞外ドメインに対して、公表されたイヌ4−1BB配列(参照配列番号XM_845243)への一連の突然変異(表9)を作製した。
Immunoresearch)を加えた1μg/mlポリクローナルヤギ抗ヒト4−1BB抗体(R&D Systems Inc)で染色することによって、ピューロマイシン選択プールによる4−1BB受容体の陽性発現を確認した。試験抗体による突然変異体4−1BB受容体の認識を決定するため、ピューロマイシン選択プールを非標識一次抗体の100nM希釈で染色し、その後、FACS緩衝液で2回洗浄し、そして1:200希釈した種特異的PE標識ロバ抗IgG(H+L)F(ab’)2を添加した。BD F
ACS CaliburおよびFlowJo8.8.6ソフトウェアを用いて細胞を分析した。
表10. 各細胞プールの相対的染色
衝液中、1μMから1:5希釈シリーズで8点、希釈し、そしてこれを用いて親300−19、hu4−1BB、hu4−1BB N&E.5、およびイヌ4−1BB細胞プールを染色した。BD FACS CaliburおよびFlowJo8.8.6ソフトウェアを用いて細胞を分析した。各受容体を発現しているプールの蛍光幾何平均を親細胞の染色に対して規準化し、そして倍染色として表し、そして用量反応に関するEC50を決定した。EC50要約を表11に示す。ヒト4−1BB突然変異体N&E.5に対するMOR_7480.2およびMOR_7480両方に対する結合の5倍より大きい減少が注目された。
安定に組み込まれたNFκBルシフェラーゼレポーターと一緒にヒト4−1BBを発現している293T細胞を調製した。細胞を採取し、洗浄し、そして0.6x106細胞/mLの密度で、フェノールレッド不含完全培地(10%ウシ胎児血清、HEPES緩衝液、非必須アミノ酸およびL−グルタミンを含有するDMEM)内に再懸濁した。50μlの細胞を、白色96ウェルプレート(PerkinElmer、マサチューセッツ州ウォルサム)の各アッセイウェル内にプレーティングした。2.5:1の比の架橋抗体Fab’ヤギ抗ヒトIgG Fc(Jackson ImmunoResearch、ペンシルバニア州ウェストグローブ)の存在下で、試験抗体を各ウェルに添加した。プレートを37℃で5時間インキュベーションした。75μlのBright−Gloルシフェラーゼ試薬(Promega、ウィスコンシン州マディソン)を添加し、そしてPackard
TopCount NXTシンチレーションカウンターを用いて、ルシフェラーゼ活性の量を測定した。
州ウェストグローブ)の存在下で、試験抗体を各ウェルに添加した。プレートを37℃で5時間インキュベーションした。75μlのルシフェラーゼアッセイ試薬を添加し、そしてPackard TopCount NXTシンチレーションカウンターを用いて、ルシフェラーゼ活性の量を測定した。さらに、75μlのStop & Glo試薬を添加して、レニラ属(renilla)ルシフェラーゼ活性を評価した。Packard TopCount NXTシンチレーションカウンターを用いて、レニラ属ルシフェラーゼ活性を測定した。結果を図2に示す。
Nunc Maxisorp 96ウェルプレートをプレートコーティングの前にUV滅菌した。試験抗体をPBS中で60μg/mlに希釈した。0.2mlの希釈Abをポリプロピレン96ウェルプレートの2つのウェルに分け、そして1:3で連続希釈した。50μlの希釈したAbを滅菌Maxisorp 96ウェルアッセイプレートに添加し、そして直ちに50μlの20μg/ml抗ヒトCD3εクローンUCHT1を添加した(Biolegend、カリフォルニア州サンディエゴ)。次いで、すべてのプレートを4℃で一晩インキュベーションした。翌日、Abコーティングしたプレートを、PBSで1回洗浄し、そして0.15ml RPMI完全培地をNunc Maxisorpプレートのウェルに添加した。先に本明細書の別の箇所に記載したようにヒトT細胞を単離し、そして50μlの精製T細胞を2x106細胞/ml(100,000細胞/ウェル)で各ウェルに添加した。細胞を37℃、5%CO2で3日間インキュベーションした。各ウェルからの上清を収集し、そして直接アッセイするかまたはアッセイ前に−20℃で保存した。IL−2 ELISAアッセイ(R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)前に、完全培地で上清を希釈した。結果を図3に提示する。
ネズミ4−1BBと4−1BB抗体の検出可能な交差反応性がなく、そしてヒト免疫細胞の存在が必要であったため、4−1BB抗体のin vivo機能評価のためのモデルを開発する必要があった。重症複合免疫不全(SCID)突然変異およびIL−2受容体共通ガンマ鎖(一般的にNSGと称される)不全を所持するNOD遺伝子バックグラウンドのマウスは、多数のヒト末梢血白血球(huPBL)の移植を支持し、そして少なくとも30日間移植を維持することが可能である(King, 2008, Clin. Immunol. 126:303−314)。huPBL−NSGモデルとしても知られるこのマウスモデルを用いて、ヒト免疫細胞に対する抗体のin vivo全身投与の機能的影響を評価した。具体的には、600万の新鮮に単離されたヒトPBMCを、静脈内注射を介して、NOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtmlWjl/SzJ(NSG)宿主マウスに養子移入した。PBMC注射の9日後、動物に単回1mg/kg用量のMOR7480、MOR7480.1またはIgG2アイソタイプ対照抗体を、腹腔内注射によって投与した。PBMC移植の24〜28日後、PBMCをヒトおよびネズミCD45に対する抗体で染色し、フローサイトメトリーを通じて評価した。前方および側方散乱プロファイルを用いて、リンパ球ゲートを決定した。図4に示すように、MOR7480およびMOR7480.1は、移植マウスの末梢血におけるヒトCD45+細胞の比率が増加していることによって明らかであるように、ヒト白血球の拡大を増進可能であった。各群に関して、n≧6マウスであった。
。データをCanto II(Beckton Dickinson)上で収集し、そしてDIVAソフトウェア(Becton Dickinson)を用いて分析した。CD8セントラルメモリー細胞を、CD3+、CD8+、CD28+およびCD95+として同定した。(用量レベル−動物数)として指定された個々の動物に対してデータを示し、そして研究前の数に比較した、Ki−67+細胞数の動物内変化として表す{[(示す研究日のKi−67+細胞数−投与前のKi−67+細胞数)/投与前のKi−67+細胞数]*100}。図5に示すように、研究の最初の7〜13日の間の増殖しているセントラルメモリーT細胞の1.5倍またはそれより多い増加が、0.3mg/kgまたはそれより多い用量で治療したすべての群の少なくとも1匹の動物で注目された。
PC3ヒト前立腺癌モデル
4−1BB抗体のげっ歯類交差反応性が欠けているため、抗体の抗ヒト腫瘍有効性の評価のために標準的ネズミ同系またはヒト異種移植片腫瘍モデルを使用することが出来なかった。したがって、ベージュ(Bg)突然変異を宿し、ネズミTおよびBリンパ球および機能するNK細胞を欠く、SCID−Bgマウス(CB.17/lcr.Cg PkrdcscidLystbg/Crl)を用いて、新規huPBL−SCID−Bg異種腫瘍マウスモデルを生成した。このモデルを用い、以下に記載するように、4−1BB抗体の抗ヒト腫瘍有効性を評価した。
ヒト4−1BBノックインマウスの生成
ネズミ4−1BBと交差反応しない抗ヒト4−1BBモノクローナル抗体の免疫調節活性によりよく取り組むため、マウス4−1BB遺伝子をヒト4−1BB遺伝子で置換したマウスモデルを生成した。ヒトまたはネズミ4−1BBゲノム断片を所持する細菌人工染色体(BAC)クローンをInvitrogen(カリフォルニア州カールスバッド)から注文し、そしてRed/ET組換え技術(Zhang, 1998, Nat Genet 20:123−128)に基づいて、4−1BBターゲティングベクターを構築した。まず、Xba1消化によって開いた際、2つのネズミ/ヒトキメラ相同性アーム(各400bp)が、エクソン2に位置する翻訳開始コドンATGで始まり、そしてエクソン8の停止コドンTGAで終わるヒト4−1BBゲノム配列の19,994bpを、ヒト4−1BB BACクローンから回収するように、pBR322バックボーン上で回収ベクターを組立てた。次に、PGK/EM7プロモーター調節下にあるネオマイシン発現カセットを組立て、そしてヒト4−1BB遺伝子のイントロン2配列に相同な配列の100塩基対(bp)を隣接させた。次いで、このネオマイシン発現カセットを、工程1で得た回収ヒト4−1BBゲノム断片内にターゲティングした。最後に、ネオマイシン発現カセットを所持する、回収されたヒト4−1BBゲノム断片を、ネズミBACクローン内にターゲティングして、ネズミ4−1BB遺伝子を、ATG開始コドンからTGA停止コドンまでの修飾ヒト4−1BBゲノム断片で置き換えた。
4−1BBアゴニストmAbがリンパ球増殖を誘導する能力を4−1BBノックインマウスで評価した。研究第0日、4−1BBノックインマウスに、腹腔内注射によって、30mg/kgのMOR7480.1を投与した(毎週の投薬に関しては、第0日および第7日に、動物に4−1BB mAbを注射した)。試料収集の24時間前、2mg BrdUを腹腔内注射した。投薬後の示す日に、心臓内穿刺によって末梢血試料を収集した。PBMCを、CD3、CD4、CD8、およびBrdUに対する抗体で染色し、そしてフ
ローサイトメトリーによって評価した。結果を図7パネルAに提示する。
オボアルブミン(OVA)モデル抗原およびルシフェラーゼ(luc)を発現するように操作されている黒色腫株B16−OVA/lucを用いて、4−1BBノックインマウスにおけるMOR7480.1の抗腫瘍有効性を評価した。100万の腫瘍細胞を4−1BBノックインマウスの脇腹に移植した。腫瘍が50〜100mm3に達した際(一般的に、腫瘍接種から7〜10日後)、腫瘍サイズに基づいて動物をランダム化し、そして4−1BB mAbの示す用量の単回注射を投与した。研究終了まで、週3回、ノギス測定を用いて腫瘍サイズを評価した。結果を図7パネルBに提示する。
配列番号1: MOR-6032抗体のH-CDR1
NSYAIS
配列番号2: MOR-6032抗体のH-CDR2
GIIPGFGTANYAQKFQG
配列番号3: MOR-6032抗体のH-CDR3
RKNEEDGGFDH
配列番号4: MOR-6032抗体のVHのアミノ酸配列
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFNSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKNEEDGGFDHWGQGTLVTVSS
配列番号5: MOR-6032抗体の全長重鎖(IgG2)のアミノ酸配列
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFNSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKNEEDGGFDHWGQGTLVTVSSastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
配列番号6: MOR-6032抗体のL-CDR1
SGDNLGDYYAS
配列番号7: MOR-6032抗体のL-CDR2
DDSNRPS
配列番号8: MOR-6032抗体のL-CDR3
QTWDGTLHFV
配列番号9: MOR-6032抗体のVLのアミノ酸配列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLGDYYASWYQQKPGQAPVLVIYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTWDGTLHFVFGGGTKLTVL
配列番号10: MOR-6032抗体の全長軽鎖のアミノ酸配列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLGDYYASWYQQKPGQAPVLVIYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTWDGTLHFVFGGGTKLTVLgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
配列番号11: MOR-6032抗体のVHの核酸配列
Caggtgcaattggttcagtctggcgcggaagtgaaaaaaccgggcagcagcgtgaaagtgagctgcaaagcctccggaggcacttttaattcttatgctatttcttgggtgcgccaagcccctgggcagggtctcgagtggatgggcggtatcattccgggttttggcactgcgaattacgcgcagaagtttcagggccgggtgaccattaccgcggatgaaagcaccagcaccgcgtatatggaactgagcagcctgcgtagcgaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtaagaatgaggaggatggtggttttgatcattggggccaaggcaccctggtgacggttagctca
配列番号12: MOR-6032抗体のVLの核酸配列
Gatatcgaactgacccagccgccttcagtgagcgttgcaccaggtcagaccgcgcgtatctcgtgtagcggcgataatcttggtgattattatgcttcttggtaccagcagaaacccgggcaggcgccagttcttgtgatttatgatgattctaatcgtccctcaggcatcccggaacgctttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcactcaggcggaagacgaagcggattattattgccagacttgggatggtactcttcattttgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgttctt
配列番号13: MOR-6032抗体の全長重鎖の核酸配列
caggtgcaattggttcagtctggcgcggaagtgaaaaaaccgggcagcagcgtgaaagtgagctgcaaagcctccggaggcacttttaattcttatgctatttcttgggtgcgccaagcccctgggcagggtctcgagtggatgggcggtatcattccgggttttggcactgcgaattacgcgcagaagtttcagggccgggtgaccattaccgcggatgaaagcaccagcaccgcgtatatggaactgagcagcctgcgtagcgaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtaagaatgaggaggatggtggttttgatcattggggccaaggcaccctggtgacggttagctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgctctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtagtgaccgtgccctccagcaacttcggcacccagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagacagttgagcgcaaatgttgtgtcgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
配列番号14: MOR-6032抗体の全長軽鎖の核酸配列
Gatatcgaactgacccagccgccttcagtgagcgttgcaccaggtcagaccgcgcgtatctcgtgtagcggcgataatcttggtgattattatgcttcttggtaccagcagaaacccgggcaggcgccagttcttgtgatttatgatgattctaatcgtccctcaggcatcccggaacgctttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcactcaggcggaagacgaagcggattattattgccagacttgggatggtactcttcattttgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgttcttggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
配列番号15: MOR-7361抗体のH-CDR1
SDYYMH
配列番号16: MOR-7361抗体のH-CDR2
VISGSGSNTYYADSVKG
配列番号17: MOR-7361抗体のH-CDR3
RLYAQFEGDF
配列番号18: MOR-7361抗体のVHのアミノ酸配列
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMHWVRQAPGKGLEWVSVISGSGSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLYAQFEGDFWGQGTLVTVSS
配列番号19: MOR-7361抗体の全長重鎖 (IgG2)のアミノ酸配列
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMHWVRQAPGKGLEWVSVISGSGSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLYAQFEGDFWGQGTLVTVSSastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
配列番号20: MOR-7361抗体のL-CDR1
SGDNIGSKYVS
配列番号21: MOR-7361抗体のL-CDR2
SDSERPS
配列番号22: MOR-7361抗体のL-CDR3
QSWDGSISRV
配列番号23: MOR-7361抗体のVLのアミノ酸配列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGSKYVSWYQQKPGQAPVLVIYSDSERPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQSWDGSISRVFGGGTKLTVL
配列番号24: MOR-7361抗体の全長軽鎖のアミノ酸配列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGSKYVSWYQQKPGQAPVLVIYSDSERPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQSWDGSISRVFGGGTKLTVLgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
配列番号25: MOR-7361抗体のVHの核酸配列
caggtgcaattggtggaaagcggcggcggcctggtgcaaccgggcggcagcctgcgtctgagctgcgcggcctccggatttaccttttctgattattatatgcattgggtgcgccaagcccctgggaagggtctcgagtgggtgagcgttatctctggttctggtagcaatacctattatgcggatagcgtgaaaggccgttttaccatttcacgtgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtctttatgctcagtttgagggtgatttttggggccaaggcaccctggtgacggttagctca
配列番号26: MOR-7361抗体のVLの核酸配列
gatatcgaactgacccagccgccttcagtgagcgttgcaccaggtcagaccgcgcgtatctcgtgtagcggcgataatattggttctaagtatgtttcttggtaccagcagaaacccgggcaggcgccagttcttgtgatttattctgattctgagcgtccctcaggcatcccggaacgctttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcactcaggcggaagacgaagcggattattattgccagtcttgggatggttctatttctcgtgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtcctaggtcag
配列番号27: MOR-7361抗体の全長重鎖の核酸配列
caggtgcaattggtggaaagcggcggcggcctggtgcaaccgggcggcagcctgcgtctgagctgcgcggcctccggatttaccttttctgattattatatgcattgggtgcgccaagcccctgggaagggtctcgagtgggtgagcgttatctctggtt
ctggtagcaatacctattatgcggatagcgtgaaaggccgttttaccatttcacgtgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtctttatgctcagtttgagggtgatttttggggccaaggcaccctggtgacggttagctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgctctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtagtgaccgtgccctccagcaacttcggcacccagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagacagttgagcgcaaatgttgtgtcgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
配列番号28: MOR-7361抗体の全長軽鎖の核酸配列
gatatcgaactgacccagccgccttcagtgagcgttgcaccaggtcagaccgcgcgtatctcgtgtagcggcgataatattggttctaagtatgtttcttggtaccagcagaaacccgggcaggcgccagttcttgtgatttattctgattctgagcgtccctcaggcatcccggaacgctttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcactcaggcggaagacgaagcggattattattgccagtcttgggatggttctatttctcgtgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtcctaggtcag
配列番号29: MOR-7480; MOR-7480.1; MOR 7480.2; MOR-7483; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体のH-CDR1
STYWIS
配列番号30: MOR-7480; MOR-7480.1; MOR 7480.2; MOR-7483; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体のH-CDR2
KIYPGDSYTNYSPSFQG
配列番号31: MOR-7480; MOR-7480.1; MOR 7480.2; MOR-7483; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体のH-CDR3
RGYGIFDY
配列番号32: MOR-7480; MOR 7483抗体のVHのアミノ酸配列
QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSTYWISWVRQMPGKGLEWMGKIYPGDSYTNYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGYGIFDYWGQGTLVTVSS
配列番号33: MOR-7480; MOR 7483抗体の全長重鎖 (IgG2)アミノ酸配列
QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSTYWISWVRQMPGKGLEWMGKIYPGDSYTNYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGYGIFDYWGQGTLVTVSSastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
配列番号34: MOR-7480; MOR-7480.1; MOR 7480.2; MOR-7483; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体のL-CDR1
SGDNIGDQYAH
配列番号35: MOR-7480; MOR-7480.1; MOR 7480.2; MOR-7483; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体のL-CDR2
QDKNRPS
配列番号36: MOR-7480; MOR-7480.1; MOR 7480.2抗体のL-CDR3
ATYTGFGSLAV
配列番号37: MOR-7480抗体のVLのアミノ酸配列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQAPVVVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVL
配列番号38: MOR-7480抗体の全長軽鎖のアミノ酸配列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQAPVVVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVLgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
配列番号39: MOR-7480; MOR-7483抗体のVHの核酸配列
caggtgcaattggttcagagcggcgcggaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaattagctgcaaaggttccggatattccttttctacttattggatttcttgggtgcgccagatgcctgggaagggtctcgagtggatgggcaagatctatccgggtgatagctataccaattattctccgagctttcagggccaggtgactattagcgcggataaaagcattagcaccgcgtatcttcaatggagcagcctgaaagcgagcgatacggccatgtattattgtgcgcgtggttatggtatttttgattattggggccaaggcaccctggtcaccgtctcctca
配列番号40: MOR-7480抗体のVLの核酸配列
Gatatcgaactgacccagccgccttcagtgagcgttgcaccaggtcagaccgcgcgtatctcgtgtagcggcgataatattggtgatcagtatgctcattggtaccagcagaaacccgggcaggcgccagttgttgtgatttatcaggataagaatcgtccctcaggcatcccggaacgctttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcactcaggcggaagacgaagcggattattattgcgctacttatactggttttggttctcttgctgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtccta
配列番号41: MOR-7480; MOR-7483抗体の全長重鎖 (IgG2)の核酸配列
caggtgcaattggttcagagcggcgcggaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaattagctgcaaaggttccggatattccttttctacttattggatttcttgggtgcgccagatgcctgggaagggtctcgagtggatgggcaagatctatccgggtgatagctataccaattattctccgagctttcagggccaggtgactattagcgcggataaaagcattagcaccgcgtatcttcaatggagcagcctgaaagcgagcgatacggccatgtattattgtgcgcgtggttatggtatttttgattattggggccaaggcaccctggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgctctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtagtgaccgtgccctccagcaacttcggcacccagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagacagttgagcgcaaatgttgtgtcgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
配列番号42: MOR-7480抗体の全長軽鎖の核酸配列
gatatcgaactgacccagccgccttcagtgagcgttgcaccaggtcagaccgcgcgtatctcgtgtagcggcgataatattggtgatcagtatgctcattggtaccagcagaaacccgggcaggcgccagttgttgtgatttatcaggataagaatcgtccctcaggcatcccggaacgctttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcactcaggcggaagacgaagcggattattattgcgctacttatactggttttggttctcttgctgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtccta
配列番号43: MOR-7480.1; MOR-7480.2; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体のVHのアミノ酸配列EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTYWISWVRQMPGKGLEWMGKIYPGDSYTNYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGYGIFDYWGQGTLVTVSS
配列番号44: MOR-7480.1; MOR-7480.2; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体の全長重鎖 (IgG2)
のアミノ酸配列
evqlvqsgaevkkpgeslrisckgsgysfstywiswvrqmpgkglewmgkiypgdsytnyspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycargygifdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
配列番号45: MOR-7480.1抗体のVLのアミノ酸配列
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVLVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVL
配列番号46: MOR-7480.1抗体の全長軽鎖のアミノ酸配列
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVLVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVLgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
配列番号47: MOR-7480.1; MOR-7480.2; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体のVHの核酸配列
gaggtgcaattggttcagagcggcgcggaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaggattagctgcaaaggttccggatattccttttctacttattggatttcttgggtgcgccagatgcctgggaagggtctcgagtggatgggcaagatctatccgggtgatagctataccaattattctccgagctttcagggccaggtgactattagcgcggataaaagcattagcaccgcgtatcttcaatggagcagcctgaaagcgagcgatacggccatgtattattgtgcgcgtggttatggtatttttgattattggggccaaggcaccctggtcaccgtctcctca
配列番号48: MOR-7480.1抗体のVLの核酸配列
agctacgagctgacccagccccccagcgtgtccgtgagccctggccagaccgccagcatcacctgcagcggcgacaacatcggcgaccagtacgcccactggtatcagcagaagcccggccagagccccgtgctggtgatctaccaggacaagaaccggcccagcggcatccccgagcggttcagcggcagcaacagcggcaacaccgccaccctgaccatcagcggcacccaggccatggacgaggccgactactactgcgccacctacaccggcttcggcagcctggccgtgttcggcggagggaccaagctgaccgtccta
配列番号49: MOR-7480.1; MOR-7480.2; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体の全長重鎖 (IgG2)
の核酸配列
gaggtgcaattggttcagagcggcgcggaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaggattagctgcaaaggttccggatattccttttctacttattggatttcttgggtgcgccagatgcctgggaagggtctcgagtggatgggcaagatctatccgggtgatagctataccaattattctccgagctttcagggccaggtgactattagcgcggataaaagcattagcaccgcgtatcttcaatggagcagcctgaaagcgagcgatacggccatgtattattgtgcgcgtggttatggtatttttgattattggggccaaggcaccctggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcgccctgctccaggagca
cctccgagagcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgctctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtagtgaccgtgccctccagcaacttcggcacccagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagacagttgagcgcaaatgttgtgtcgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
配列番号50: MOR-7480.1抗体の全長軽鎖の核酸配列
agctacgagctgacccagccccccagcgtgtccgtgagccctggccagaccgccagcatcacctgcagcggcgacaacatcggcgaccagtacgcccactggtatcagcagaagcccggccagagccccgtgctggtgatctaccaggacaagaaccggcccagcggcatccccgagcggttcagcggcagcaacagcggcaacaccgccaccctgaccatcagcggcacccaggccatggacgaggccgactactactgcgccacctacaccggcttcggcagcctggccgtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
配列番号51: MOR-7480.2抗体のVLのアミノ酸配列
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVVVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVL
配列番号52: MOR-7480.2抗体の全長軽鎖のアミノ酸配列
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVVVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVLgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
配列番号53: MOR-7480.2抗体のVLの核酸配列
agctacgagctgacccagccccccagcgtgtccgtgagccctggccagaccgccagcatcacctgcagcggcgacaacatcggcgaccagtacgcccactggtatcagcagaagcccggccagagccccgtggtggtgatctaccaggacaagaaccggcccagcggcatccccgagcggttcagcggcagcaacagcggcaacaccgccaccctgaccatcagcggcacccaggccatggacgaggccgactactactgcgccacctacaccggcttcggcagcctggccgtgttcggcggagggaccaagctgaccgtccta
配列番号54: MOR-7480.2抗体の全長軽鎖の核酸配列
agctacgagctgacccagccccccagcgtgtccgtgagccctggccagaccgccagcatcacctgcagcggcgacaacatcggcgaccagtacgcccactggtatcagcagaagcccggccagagccccgtggtggtgatctaccaggacaagaaccggcccagcggcatccccgagcggttcagcggcagcaacagcggcaacaccgccaccctgaccatcagcggcacccaggccatggacgaggccgactactactgcgccacctacaccggcttcggcagcctggccgtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
配列番号55: MOR-7483; MOR-7483.1; MOR-7483.2抗体のL-CDR3
STYTFVGFTTV
配列番号56: MOR-7483抗体のVLのアミノ酸配列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQAPVVVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCSTYTFVGFTTVFGGGTKLTVL
配列番号57: MOR-7483抗体の全長軽鎖のアミノ酸配列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQAPVVVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCSTYTFVGFTTVFGGGTKLTVLgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
配列番号58: MOR-7483抗体のVLの核酸配列
Gatatcgaactgacccagccgccttcagtgagcgttgcaccaggtcagaccgcgcgtatctcgtgtagcggcgataatattggtgatcagtatgctcattggtaccagcagaaacccgggcaggcgccagttgttgtgatttatcaggataagaatcgtccctcaggcatcccggaacgctttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcactcaggcggaagacgaagcggattattattgctctacttatacttttgttggttttactactgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtccta
配列番号59: MOR-7483抗体の全長軽鎖の核酸配列
Gatatcgaactgacccagccgccttcagtgagcgttgcaccaggtcagaccgcgcgtatctcgtgtagcggcgataatattggtgatcagtatgctcattggtaccagcagaaacccgggcaggcgccagttgttgtgatttatcaggataagaatcgtccctcaggcatcccggaacgctttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcactcaggcggaagacgaagcggattattattgctctacttatacttttgttggttttactactgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtcctaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
配列番号60: MOR-7483.1抗体のVLのアミノ酸配列
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVLVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCSTYTFVGFTTVFGGGTKLTVL
配列番号61: MOR-7483.1抗体の全長軽鎖のアミノ酸配列
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVLVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCSTYTFVGFTTVFGGGTKLTVLgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
配列番号62: MOR-7483.1抗体のVLの核酸配列
Agctacgagctgacccagccccccagcgtgtccgtgagccctggccagaccgccagcatcacctgcagcggcgacaacatcggcgaccagtacgcccactggtatcagcagaagcccggccagagccccgtgctggtgatctaccaggacaagaaccggcccagcggcatccccgagcggttcagcggcagcaacagcggcaacaccgccaccctgaccatcagcggcacccaggccatggacgaggccgactactactgctctacttatacttttgttggttttactactgtgttcggcggagggaccaagctgaccgtccta
配列番号63: MOR-7483.1抗体の全長軽鎖の核酸配列
agctacgagctgacccagccccccagcgtgtccgtgagccctggccagaccgccagcatcacctgcagcggcgacaacatcggcgaccagtacgcccactggtatcagcagaagcccggccagagccccgtgctggtgatctaccaggacaagaaccggc
ccagcggcatccccgagcggttcagcggcagcaacagcggcaacaccgccaccctgaccatcagcggcacccaggccatggacgaggccgactactactgctctacttatacttttgttggttttactactgtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
配列番号64: MOR-7483.2抗体のVLのアミノ酸配列
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVVVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCSTYTFVGFTTVFGGGTKLTVL
配列番号65: MOR-7483.2抗体の全長軽鎖のアミノ酸配列
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVVVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCSTYTFVGFTTVFGGGTKLTVLgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
配列番号66: MOR-7483.2抗体のVLの核酸配列
agctacgagctgacccagccccccagcgtgtccgtgagccctggccagaccgccagcatcacctgcagcggcgacaacatcggcgaccagtacgcccactggtatcagcagaagcccggccagagccccgtggtggtgatctaccaggacaagaaccggcccagcggcatccccgagcggttcagcggcagcaacagcggcaacaccgccaccctgaccatcagcggcacccaggccatggacgaggccgactactactgctctacttatacttttgttggttttactactgtgttcggcggagggaccaagctgaccgtccta
配列番号67: MOR-7483.2抗体の全長軽鎖の核酸配列
agctacgagctgacccagccccccagcgtgtccgtgagccctggccagaccgccagcatcacctgcagcggcgacaacatcggcgaccagtacgcccactggtatcagcagaagcccggccagagccccgtggtggtgatctaccaggacaagaaccggcccagcggcatccccgagcggttcagcggcagcaacagcggcaacaccgccaccctgaccatcagcggcacccaggccatggacgaggccgactactactgctctacttatacttttgttggttttactactgtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
配列番号68: ヒト4-1BBのアミノ酸配列
mgnscynivatlllvlnfertrslqdpcsncpagtfcdnnrnqicspcppnsfssaggqrtcdicrqckgvfrtrkecsstsnaecdctpgfhclgagcsmceqdckqgqeltkkgckdccfgtfndqkrgicrpwtncsldgksvlvngtkerdvvcgpspadlspgassvtppaparepghspqiisfflaltstallfllffltlrfsvvkrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcel
配列番号69: ヒトIgG1定常領域のアミノ酸配列
astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
配列番号70: ヒトIgG1定常領域の核酸配列
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTG
CCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTAGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
配列番号71: ヒトIgG2定常領域のアミノ酸配列
astkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
配列番号72: ヒトIgG2定常領域の核酸配列
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTAGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
配列番号73: ヒトラムダ軽鎖定常領域のアミノ酸配列
gqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
配列番号74: ヒトラムダ軽鎖定常領域の核酸配列
GGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
Claims (7)
- 単離抗体またはその抗原結合部分であって:
(a)配列番号29に示すH−CDR1;
(b)配列番号30に示すH−CDR2;
(c)配列番号31に示すH−CDR3;
(d)配列番号34に示すL−CDR1;
(e)配列番号35に示すL−CDR2;および
(f)配列番号36に示すL−CDR3
を含む、前記抗体または抗原結合部分。 - 配列番号43に示すVH領域アミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体または抗原結合ドメイン。
- 配列番号45に示すVL領域アミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体または抗原結合ドメイン。
- 配列番号43に示すVH領域アミノ酸配列および配列番号45に示すVL領域アミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体または抗原結合ドメイン。
- 配列番号44に示す重鎖アミノ酸配列を含み、そして配列番号46に示す軽鎖アミノ酸配列をさらに含み、但し配列番号44のC末端リジン残基が場合によって存在しない、単離抗体。
- IgG2である、請求項1〜5のいずれか記載の単離抗体。
- 請求項1〜6記載の抗体またはその抗原結合部分、および薬学的に許容されうるキャリアーを含む、薬学的組成物。
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