JP7369688B2 - 抗cd137分子及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年8月21日に出願された国際特許出願連続番号PCT/CN2017/098332の優先利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルに関する次の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる:配列表のコンピューター可読形式(CRF)(ファイル名:695402000341seqlist.txt、記録日:2018年8月20日、サイズ:542KB)。
本明細書で特に定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈で特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載の抗体工学、免疫療法、細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法及び技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
本開示は、CD137抗体、CD137抗体の抗原結合フラグメント、及びCD137抗体の誘導体を含む、ヒトCD137へと結合する単離された結合分子を提供する。いくつかの実施形態では、結合分子は、エピトープ結合に関連して記載された抗体、及びHVR、可変領域(VL、VH)、及びIgG(例えば、IgG4)軽鎖及び重鎖に関連して記載された抗体のうちの任意のものである。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトCD137に結合し、以下の機能的特性のうちの少なくとも1つ(例えば、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7、8、または9つ全て)を有する結合分子に関する:(a)500nM以下のKDでヒトCD137へと結合する;(b)ヒトCD137に対するアゴニスト活性を有する;(c)1000nMまでの濃度で、ヒトOX40、CD40、GITR、及び/またはCD27受容体に結合しない;(d)サル、マウス、ラット、またはイヌのCD137と交差反応性である;(e)ADCC効果を誘導しない;(f)腫瘍細胞の増殖を阻害できる;(g)がんに対する治療効果を有する;(h)CD137とCD137Lの間の結合を遮断する;ならびに(i)CD137を発現する細胞において、CD137Lによって刺激されるCD137シグナル伝達(例えば、CD137Lに刺激されるNF-κB依存性転写)を遮断する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体はまた、CD137とそのリガンドCD137Lとの間の結合を遮断、例えば完全に遮断することができる。また、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントの1つ以上とヒトCD137への結合について交差競合する1つ以上の抗CD137抗体または抗原結合フラグメントである。
いくつかの態様では、本開示は、配列番号1のアミノ酸残基34~108または34~93内のエピトープでヒトCD137に結合する単離された抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、表面プラズモン共鳴により測定されるとき、50nM以下のKDでヒトCD137に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌからなるリストから選択される少なくとも1つの非ヒト種と交差反応性であり得る。
他のいくつかの態様では、本開示は、本開示により提供されるCD137抗体のいずれかの抗原結合フラグメントを提供する。
いくつかのさらなる態様では、本開示は、本開示により提供されるCD137抗体のいずれかの誘導体を提供する。
本開示の別の態様は、本開示により提供される結合分子のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供する。ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列は、HVR、1、2、または3つのHVRを含む配列、重鎖の可変領域、軽鎖の可変領域などの抗体の任意の部分であってもよく、または全長の重鎖もしくは全長の軽鎖であってもよい。本開示の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであり得、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。典型的には、核酸はcDNA分子である。
他の態様では、本開示は、本開示により提供される結合分子を含む組成物を提供する。一の態様では、組成物は、結合分子と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。組成物は、当該技術分野において公知の慣用的な方法によって調製できる。
本開示により提供される結合分子及び医薬組成物は、免疫応答の調節、がんの治療、他のがん治療の効力の増強、ワクチンの効力の増強、または自己免疫疾患の治療など、治療、診断、または他の目的に有用である。したがって、他の態様では、本開示は、結合分子または医薬組成物を使用する方法を提供する。一態様では、本開示は、本開示により提供される治療有効量の結合分子を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の障害を治療する方法を提供する。結合分子はCD137アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。いくつかの実施形態では、結合分子はCD137アゴニストである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
ヒトCD137に特異的に結合する一次Fabの生成
独自のファージミドライブラリー(参照により本明細書に組み込まれる、代理人整理番号69540-2000140として本明細書と同時に出願された、“Dynamic Human Antibody Light Chain Libraries”と題する、PCT国際出願を参照されたい;参照により本明細書に組み込まれる、代理人整理番号69540-2000240として本明細書と同時に出願された、“Dynamic Human Heavy Chain Antibody Libraries”と題する、PCT国際出願もまた参照されたい)を利用して、ヒトCD137抗原に対してパンニングされた。合計3回または4回のパンニングが実施された。パンニングの最終ラウンドの後、シングルコロニー上清ELISAを実施して、ヒトCD137を特異的に認識する一次ヒットを特定した。一次ヒットは、ELISAシグナルがバックグラウンドの少なくとも2倍であるものとして定義された。それらを配列決定し、固有のクローンを発現させ、ForteBio及びBiacoreによる親和性測定のために精製した。リストは、ELISA陽性ヒットと固有の配列の両方が含まれるFabで124に絞り込まれた。KD応答シグナルR>0.1、R2>0.9、及びアフィニティKD<100nMの基準に従って、リストはさらに60ヒットに絞り込まれた(表1a)。次いで、それらのうちの24個を詳細な生物物理学的及び機能的特性評価のためにIgGに変換した(表1b)。
表1a選択されたFabのヒトCD137及び対応するアミノ酸配列に対する親和性(配列番号)
表1b ヒトCD137に対するFabと対応するIgGの親和性
表1c:FabのCDR配列
マウスCD137と交差反応性であるFabヒットの選択
Fabヒットの種交差反応性は、ELISAを使用して決定された。簡潔に述べると、200μLの5μg/mLmの抗ヒトIgG(Fab特異的)(Sigma #I5260)を、Maxisorpμプレート(Thermo Scientific 446469)に4℃で一晩コーティングした。ブロッキング後、100μLのFab5310(5μg/mL)、5351(2.8μg/mL)及び5365(5μg/mL)を添加し、1時間インキュベートした。3回洗浄した後、ヒトFCフラグメントと融合したヒトまたはマウスCD137抗原の連続希釈液を添加し、1時間インキュベートした。洗浄後、HRP標識ヤギ抗ヒトFCをPBSで1:2000に希釈し、各ウェルに添加して1時間インキュベーションした。プレートを3回洗浄し、TMB基質とともに室温で20分間インキュベートした。反応停止後、450nmの吸光度を測定した。結果は図1bに示し、下パネルは、Fab5310及び5365がヒトとマウスの両方のCD137に結合するのに対し、Fab5351はヒトCD137に結合するが、マウスCD137には結合しないことを示す。
IgG変換と発現:AG10058、AG10059、及びAG10131
Fab5310、5351、及び5365の重鎖及び軽鎖は、哺乳類発現ベクターpCDNA3.3(Thermo Fisher Scientific)のS241P変異を含むIgG4アイソタイプ中に個別にクローン化された。2つの参照抗体の重鎖及び軽鎖も、pCDNA3.3のIgG4及びIgG2アイソタイプ中にそれぞれクローニングされた。
表2:IgGのリスト
ヒト、サル、マウスのCD137への結合親和性
IgGのヒト、サル、及びマウスのCD137に対する結合親和性は、BIAcore、ELISA、及びフローサイトメトリーによって測定された。結果を表3に要約した。
表3抗体のヒト、サル、マウスのCD137への結合親和性
製造者のガイドラインに従って、Biacore(商標)T200機器(Biacore AB, Uppsala, Sweden)を使用した表面プラズモン共鳴(SPR)分析により、ヒト、サル、及びマウスCD137タンパク質に対する抗体の結合親和性と動力学を調べた。Human Antibody Captureキット(GE BR-1008-39)の抗ヒトIgG(Fc)抗体は、Amine Couplingキット(GE Biacore #BR-1000-50)の取扱説明書に従って、そのアミン基をセンサーチップのカルボキシル化表面にカップリングすることにより、CM5チップに固定した。固定化された抗ヒトIgG(Fc)抗体を使用して、AG10058、AG10059、AG10131、AC1121、及びAC1097を捕捉した。最終的に、6の濃度(3.13、6.25、12.5、25、50、100)(nM)(ランニング緩衝液で希釈)のヒトCD137-His6(Sino Biological#10041-H08H)を流速30μI/ minで300秒間注入し、解離時間は300秒であった。使用したランニング緩衝液は、1×HBS-EP(10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005%v/v Surfactant P20、25℃でpH 7.4)であった。「バックグラウンド」減算のために、固定化されたタンパク質を含まないブランクフローセルを使用して、それぞれの場合に対応する対照を実施した。製造者のガイドラインに従って、Biacore T200評価ソフトウェア(Biacore AB, Uppsala, Sweden)を使用して、1:1Langmuir結合モデルに結合及び解離曲線を適合させた。表3に示すように、全ての抗体はヒトCD137に結合する。AG10058及びAG10059は、両方の参照抗体よりも高い親和性を示す。AC1121参照mAbを除き、全ての抗体はサルCD137に結合する。AG10058及びAG10131のみがマウス及びラットのCD137に結合する。AG10058は、AG10131(64.5nM)よりも高い親和性(15.2nM)を有する。
ヒトFCフラグメントと融合したヒト、サル、またはマウスのCD137の連続希釈液を調製し、37℃で1時間ELISAプレートをコーティングするために使用した。ブロッキング後、100μL IgG(5μg/mL)を添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄した後、HRPコンジュゲートタンパク質L(1:2000希釈)とともに37℃で1時間インキュベートした。プレートを再度3回洗浄し、TMB基質とともに室温で20分間インキュベートした。反応停止後、450nmの吸光度を測定した。データは、非線形フィッティングを備えたGraphpad Prism 6によって分析された。図2に示すように、全ての抗体は、同様のnM未満の親和性でヒトCD137(FC融合タンパク質)に結合する。AC1121参照mAbを除き、全ての抗体は同様のnM未満の親和性でサルCD137に結合する。Biacoreの結果と一致して、AG10058とAG10131のみがマウスCD137に結合する。AG10058は、AG10131(23.9nM)よりも高い親和性(0.3nM)を有する。
抗体の親和性は、HEK293F細胞の表面に一過性に発現するヒト、サル、及びマウスのCD137に対しても評価された。簡潔に述べると、HEK293F細胞に、バイシストロンIRESベクターから完全長のヒト、サル、またはマウスのCD137を発現するプラスミドをトランスフェクトし、EGFPを使用してトランスフェクトした細胞を特定した。48時間後、トランスフェクトされた細胞を回収し、冷FACS緩衝液(1%BSAを補充したPBS)で1回洗浄した。次いで、細胞を様々なIgG(それぞれ100nM)と共に氷上で1時間インキュベートし、事前に冷却したFACS緩衝液で2回洗浄し、AlexaFluor(登録商標)647コンジュゲートマウス抗ヒトFC抗体と共に氷上で30分間インキュベートした。フローサイトメトリー(Beckman(登録商標)CytoFlex)による分析の前に、細胞を1回洗浄した。図3aに示すように、全ての抗体は細胞表面に発現したヒトCD137に低いnM親和性で結合する。AG10058、AG10059、及びAG10131は、両方の参照抗体よりわずかに優れている。AC1121参照mAbを除き、全ての抗体は低nM親和性でサルCD137に結合し、AG10058、AG10059、及びAG10131は、AC1097参照抗体よりもわずかに優れている。Biacore及びELISAの結果と一致して、AG10058とAG10131のみがマウス及びラットのCD137に結合する。AG10058は、マウスCD137に対してAG10131よりも高い親和性を有する。さらに、AG10058及びAG10131(それぞれ100nM)は、HEK293F細胞表面で過剰発現したラット及びイヌのCD137にも結合する(図3b)。
例示的な抗体の種交差反応性は、ヒト、サル、マウス、及びラットのPMA及びイオノマイシン刺激PBMCまたはT細胞を使用してさらに確認された。ヒト及びカニクイザルのPBMCは、Ficoll密度勾配遠心分離によって単離された。簡潔に述べると、健康なドナーまたはカニクイザル由来の新規に採取した全血を等量のPBSで希釈し、Histopaque1077(50mlの遠心管中に14ml)の頂部に慎重にロードした。ブレーキをオフにして、室温で30分間、1,200×gで遠心分離する。遠心分離後、単核細胞を含む不透明な界面の0.5cm以内まで上層を注意深くピペットで吸引する。上層を破棄する。不透明な界面(約3~5ml)を、清潔な50mlコニカル遠心管にピペットで慎重に移す。20mlのPBSで細胞を洗浄し、400×gで5分間遠心分離して細胞を収集し、細胞を20mlのPBSに再懸濁する。血球計算盤で細胞を計数し、400×gで5分間遠心分離して細胞を再度収集する。マウスまたはラットの脾細胞は、50mLのコニカルチューブに取り付けられた45μmのセルストレーナーに脾臓を通し、単一細胞懸濁液を取得し、PBSでストレーナーを通して細胞を洗浄することによって単離された。1600rpmで5分間遠心分離し、上清を破棄する。2mlの赤血球溶解液に細胞ペレットを2分間再懸濁する。10倍量を超えるPBSを添加し、1600rpmで5分間遠心して細胞を収集する。上清を破棄し、脾細胞をRPMI1640/10%FBSに再懸濁する。Pan-T細胞は、それぞれヒト、サル、マウス、及びラットに特異的な市販キット(Stemcell Technologies)の磁気ビーズによるネガティブ選択により、PBMC(ヒト/サル)または脾細胞(マウス/ラット)から濃縮された。ヒト/サルPBMC、またはマウス/ラット脾細胞の活性化は、細胞を50ng/ml PMA及び1μMイオノマイシンと共に、37℃、5%CO2で一晩インキュベートすることにより実施した。
CD137に対する抗体の結合選択性
CD137に対する抗体の選択性は、TNFRスーパーファミリーのメンバーへの結合能力のフローサイトメトリー分析を使用して評価された。CD137、OX40、CD40、GITR、及びCD27を含むTNFRSF受容体は、HEK293F細胞の表面上で一過性に過剰発現していた。トランスフェクトした細胞を事前に冷却した染色緩衝液(2%FBSを補充したPBS)で洗浄し、次いで氷上で1時間、100nMの試験抗体と共にインキュベートした。細胞を染色緩衝液で2回洗浄し、AlexaFluor(登録商標)647コンジュゲートマウス抗ヒトFC抗体を添加し、氷上で30分間インキュベートした。試料は、フローサイトメトリーによる分析の前に染色緩衝液で1回洗浄された。図5に示すように、AG10058、AG10059、及びAG10131は、CD137に特異的に結合するが、任意の他の試験されたファミリーメンバーまたは空のベクターをトランスフェクトした親細胞には結合しない。
ELISA及びフローサイトメトリーを使用したリガンド競合
ELISAとフローサイトメトリーアッセイの両方により、その同族リガンドCD137LへのCD137の結合を遮断する能力について抗体を試験した。図6a及び6bに示すように、試験した全ての抗体はCD137とCD137Lの結合を遮断する。
組換えヒトCD137(ヒトFc及びHisタグと融合)をPBSで1μg/mLに希釈し、Maxisorpプレートに4℃で一晩コーティングした。プレートを、37℃で1時間、3%脱脂乳を補充したPBSでブロッキングした。洗浄後、50μLのビオチン化CD137L(4μg/mL)とさまざまな濃度の試験抗体(500μg/mL~2μg/mLの範囲の8つの1:2連続希釈液)の合計量100uLの混合物をそれぞれのウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄し、100μLのHRPコンジュゲートニュートラアビジン(1:1000)を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートを前述のように洗浄し、50μLのTMB基質溶液を添加し、室温で20分間インキュベートした後、50μLのH2SO4で反応を停止した。図6aに示すように、全ての試験抗体AG10058、AG10059、及びAG10131は、CD137のCD137Lへの結合を遮断する。AG10131は、約uMの範囲で最も強いまたは完全な遮断能力を示し、>uMで顕著な遮断を示すAG10058、uM範囲で効果的に遮断するAG10059がそれに続く。これらのデータは、試験された条件下で、使用された試薬によって、幅広い種の交差反応性抗体AG10131及びAG10058が、CD137とそのリガンドCD137Lの間の相互作用の非常に効果的な阻害剤であるのに対し、AG10059がCD137及びそのリガンドCD137Lの間の相互作用の適度に効果的な遮断のみを示すことを示唆する。ヒトとサルの両方のCD137と交差反応性である参照抗体AC1097、ヒトCD137とのみ反応するAC1121は、ほとんど遮断を示さないことに留意されたい。
全長ヒトCD137をコードするプラスミドは、HEK293F細胞で一時的に発現した。細胞を染色緩衝液(1%BSAを補充したPBS)で洗浄し、100nMの試験抗体を含む染色緩衝液に再懸濁した。氷上で30分間インキュベートした後、33nMのビオチン化CD137Lを各ウェルに添加し、氷上でさらに1時間インキュベートした。細胞を染色緩衝液で2回洗浄し、Alexa fluor 647コンジュゲートストレプトアビジンを含む50μLの染色緩衝液を添加し、氷上で30分間インキュベートした。細胞を1回洗浄し、CytoFlexフローサイトメトリーで分析した。図6bに示すように、試験した3つの抗体は全て、CD137とCD137Lの結合を濃度依存的に遮断できる。AG10131は最も強力な遮断能力を示し、顕著な遮断を有するAG10058、効果の低い遮断を有するAG10059が後に続く。これらのデータは、幅広い種の交差反応性抗体AG10131及びAG10058が、CD137とそのリガンドCD137Lの間の相互作用の遮断において非常に効果的であるのに対し、AG10059がCD137及びそのリガンドCD137Lの間の相互作用の部分的な遮断を示すことを示唆する。対照的に、ヒトとサルの両方のCD137と交差反応するAC1097参照抗体は、部分的な遮断のみを示すが、ヒトCD137とのみ反応するAC1121参照抗体は、遮断を示さない。
エピトープマッピング
試験した抗体の結合領域をアミノ酸残基レベルで決定するために、ヒトCD137の細胞外ドメインで一連の変異(表5)を作製した。これらのCD137変異プラスミドを使用して、HEK293F細胞をトランスフェクトした。ヒトCD137変異体への抗体の結合は、実施例5で以前に記載されるように、フローサイトメトリー分析により評価され、図7Aに示した。結果は、表5に要約するが、これらの抗体は、興味深い区別でヒト、サル、マウス、及びラットCD137との交差反応性とともに、Adageneライブラリーに由来するヒットからの洗練されたエピトープを示す。AG10131は4種全てに結合し、一方でAG10058は3種全てのCD137に結合するが、ラットCD137には結合しない。AG10058、AG10059、及びAG10131は、GFT34AAA、FSS53AAA、及びFH92AA変異への結合能力を失い、それらの結合エピトープがこれらの領域内、例えば、配列番号1のアミノ酸残基34~93または34~108(図7Bも参照されたい)にあることを示す。AG10058とAG10131は同一または非常に類似したエピトープに結合し得、AG10059はAG10058及びAG10131とは異なるエピトープに結合し得る。
表5 エピトープマッピング
NFκBルシフェラーゼレポーターアッセイにおける抗体のアゴニスト活性
抗体のアゴニスト活性はNFκBレポーターアッセイを使用して評価された。293T細胞に、NFκBルシフェラーゼレポータープラスミドとともに、ヒト、サル、またはマウスCD137を発現するプラスミドをトランスフェクトした。4時間後、50μLの細胞を0.4×106/mLの密度で96ウェルプレートの各アッセイウェルに播種した。試験抗体及び3:1の比率の架橋抗体(Fab’ヤギ抗ヒトIgG FC)を含む総容量50μLの抗体混合物を添加し、18時間インキュベートした。培地を除去した後、50μLのPassive Lysis Buffer(Promega E1980)を添加し、37℃で30分間インキュベートした。20μLの溶解物を白いプレートに移し、ルシフェラーゼ基質を添加した。ホタルとウミシイタケの発光シグナルを測定し、それらの比率をGraphPad Prism 6.0ソフトウェアによるデータ分析に使用した。図8に示すように、アイソタイプ対照抗体と比較して、ヒト及びサルのCD137が発現するとき、全ての試験抗体がNFκBレポーター遺伝子の発現を活性化する。マウスCD137が発現すると、AG10059ではなくAG10058及びAG10131がNFκBレポーター遺伝子の発現を活性化する。これは、AG10058とAG10131がマウスCD137に結合するのに対し、AG10059は結合しないという以前の観察と一致する。
T細胞活性化アッセイにおける抗体のアゴニスト活性
抗体のアゴニスト活性は、T細胞活性化アッセイにおいてさらに確認された。96ウェル細胞培養プレートを、1×PBS中の、50μLの抗CD3抗体(2μg/ml)単独で、または50μLの試験抗体(60μg/mL、20μg/mL、6μg/mL、2μg/mL、0μg/mL)と共に、4℃で一晩コーティングした。CD8+T細胞は、製造元の取扱説明書に従うプロトコールを使用して単離された。細胞は、10%FBSを補充したRPMI1640培地で1×107細胞/mLの密度で調製した。200μLの細胞を各アッセイウェルに播種し、37℃、5%CO2インキュベーターで4日間インキュベートした。増殖について細胞を毎日、顕微鏡下でチェックした。96時間のインキュベーション後、100μLの上清をIFN-γ検出用の新しい96ウェルプレートに移した。T細胞増殖は、Cell Titer Glowキット(Promega)を使用してアッセイした。図9に示すように、アイソタイプ対照抗体と比較して、試験した全ての抗体は、用量依存的にCD8+T細胞増殖とIFN-γ分泌の両方を誘発した。
マウス同系モデルにおける抗腫瘍活性
マウスCD137との種交差反応性により、迅速なin vivo機能評価が可能になる。AG10058及びAG10131は、複数のマウス同系モデルで試験されている。BALB/cマウス(群あたりn=8)に2×106のH22肝癌細胞(Xiao et.al, Soluble PD-1 facilitates 4-1BBL-triggered antitumor immunity against murine H22 hepatocarcinoma in vivo. Clin Cancer Res. 2007;13(6):1823-30.)、5×105のCT26結腸癌細胞、または5×105のEMT6乳癌細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された(>50mm3)とき、腹腔内注射によるアイソタイプ対照抗体、AG10058、またはAG10131による処理が3週間まで週に2回、開始された。腫瘍増殖を週に2回モニターし、経時的に平均腫瘍体積±s.e.m.として報告した。図10~13に示すように、アイソタイプ対照抗体と比較して、AG10058とAG10131は両方とも、これらの異なる同系マウス腫瘍モデルで強力なin vivo抗腫瘍活性を示した。
最初に、AG10058またはAG10131を50mg/kgの用量で3週間にわたって週2回投与した。両方の分子はほぼ100%TGI(腫瘍増殖阻害)を示した(図10、パネルa)。CD4及びCD8マーカーの免疫組織化学染色により、AG10131はH22腫瘍(Xiao et.al, Soluble PD-1 facilitates 4-1BBL-triggered antitumor immunity against murine H22 hepatocarcinoma in vivo. Clin Cancer Res. 2007;13(6):1823-30.)微小環境におけるCD4+及びCD8+T細胞の浸潤を有意に増加させることが示された(図10、パネルb)。さらに3mg/kgまでの用量漸減でも、約100%TGIが示され、両方の分子が強力な抗腫瘍活性を有することが示唆された(図10、パネルc及びd)。AG10131の1mg/kg及び0.1mg/kgまでのさらなる用量漸減でも、0.1mg/kg及び1mg/kgで50%を超えるTGIが示された(図10、パネルe)。
図10に示すように、CT26マウス結腸癌モデル(Martinez-Forero et.al, T cell costimulation with anti-CD137 monoclonal antibodies is mediated by K63-polyubiquitin-dependent signals from endosomes. J Immunol. 2013;190(12):6694-706)でAG10058とAG10131の両方が50mg/kgの用量でほぼ100%のTGI(腫瘍増殖阻害)を示した(図11、パネルa)。AG10131のさらなる用量滴定(図11、パネルb)は、5mg/kg及び1mg/kgの用量でほぼ100%のTGIを示した。0.1mg/kgの用量で、約40%のTGIが達成され、用量依存性の抗腫瘍活性が示された。
抗腫瘍活性は、EMT6マウス乳癌同系モデルでさらに評価される(Shi and Siemann, Augmented antitumor effects of radiation therapy by 4-1BB antibody (BMS-469492) treatment. Anticancer Res. 2006;26:3445-53)(図12)。AG10058とAG10131は両方とも、約100%の腫瘍増殖阻害を示した。
CT26腫瘍モデルにおいてAG10058またはAG10131により3週間処理した後、完全な腫瘍退縮を伴うマウスは、処理なしでさらに1ヶ月間維持された。次いで、完全奏功を維持したマウスは、62日目に反対側腹部に5×105のCT26腫瘍細胞を皮下に再チャレンジし、腫瘍増殖についてモニターした。同数のCT26腫瘍細胞を接種したナイーブマウスで同時に再チャレンジ対照群を設定した。図13に示すように、AG10131での処理(1及び5mg/kgで、それぞれ図13の上パネル及び下パネルを参照されたい)は、CT26腫瘍モデルで強力な抗腫瘍活性を示し、AG10131(1mg/kg群)では5/8、AG10131(5mg/kg群)では6/8が、CT26腫瘍細胞に再チャレンジする前に60日間にわたって完全奏功を示した。さらに、これらのマウスは、同一の腫瘍細胞で再チャレンジした後も腫瘍フリーのままであり、特定の抗腫瘍記憶がこれらのマウスで発達したことを示唆している。
AG10131-IgG4はADCC効果を誘発しない
ヒトCD8+T細胞は、EasySepヒトCD8+T細胞濃縮キット(StemCell Technologies)によって健康なドナーの末梢血から単離され、PMA(50ng/ml)+イオノマイシン(1uM)で18時間、in vitroで刺激された。次いで、これらの活性化CD8+T細胞をCalcein-AMで標識し、標的細胞として機能させた。異なる健康なドナーからのNK細胞を、ヒトNK分離キット(StemCell Technologies)で分離し、エフェクター細胞として機能させた。抗体依存性細胞障害性(ADCC)アッセイでは、連続希釈抗体の非存在下及び存在下で、エフェクター(NK)及び標的(活性化CD8+T)細胞を5:1の比率で96ウェルプレートにおいて培養条件下で4時間混合した。次いで、各ウェルから上清を収集し、プレートリーダーSpectraMax i3x(Ex 488nm、Em 520nm)で蛍光シグナルを検出した。アイソタイプhIgG4 mAbを陰性対照として使用し、ヒト化OKT3(Novoproteinの抗CD3 hIgG1)を陽性対照として使用した。次いで、次の式を使用して溶解%を計算した。溶解%=[(実験的放出)-平均(標的+NK)]/[平均(標的最大)-平均(標的単独)]×100%(図15)。
抗体の開発プロファイル
開発可能性評価のために、精製されたAG10058、AG10059、AG10131、及びAC1097をPB緩衝液(20mM PB、150mM NaCl、pH7.0)に交換した。濾過、濃縮、加速ストレス試験を含む全ての実験は、PB緩衝液で実施された。全てのSEC-HPLC分析では、TSKgelカラム(Tosoh Bioscience G3000SWxl)を使用した。
3つの抗体は全て、明白な沈殿なしにPB緩衝液で100mg/mlよりも高く濃縮できる(表6)。次いで、抗体をPB緩衝液で20mg/mlに調整した。次に、高分子量(HMW)凝集体の検出のために、試料(各10μg)をSEC-HPLCで分析した。クロマトグラム(図16)に示されているように、全ての試験抗体について、高濃度(20mg/ml)でHMW凝集体の増加は観察されなかった。
表6 抗体の溶解性
抗体の安定性も加速ストレス条件下で調べ、結果を表7にまとめる。凍結(-80℃)及び解凍(室温)の6サイクル後、全ての抗体は安定したままである(図17)。50℃で7日後、HMW凝集体またはLMWフラグメントの変化はほとんどなかった(図17)。長期の経時変化実験(40℃で28日間まで)では、全ての抗体が安定したままであり、HMW凝集体またはLMWフラグメントの顕著な増加はなかった(図17)。
表7 加速条件下でのHMWの変化
表8 DSCによる熱安定性
関連種の安全性プロファイル:マウスとカニクイザル
13a. 正常なC57BL/6マウスにおけるAG10131の反復投与毒性試験。
AG10131の反復投与毒性試験は、正常なC57BL/6マウスにおいて実施された。ビヒクル、AG10131(100mg/kg)を、1日目、4日目、8日目、及び11日目にi.p.投与した(10mL/kg)。5匹のメスマウス(7~8週齢)が各群に含まれていた。マウスに異常な行動や症状がないかどうかを毎日モニターし、食物摂取量と体重を毎日測定した。14日目に、死後検査及びその他の分析のために動物を安楽死させた。各動物から血液を採取し、群ごとに2つの血液試料を血液学に(RBC、血小板、WBC、WBC百分率検査)、群内の他の3つの血液試料を血液生化学に(AL、AST、ALB、GLB、A/G、TBIL、ALP、GGT、及びLDH)分析に使用した。各マウスから以下の臓器を収集し、FFPEに保存した:心臓、肺、胸腺、肝臓、脾臓、及び腎臓。肝臓組織のFFPEブロックを調製し、切片化し、組織病理学分析のためにH&E染色した。
AG10131の反復投与研究は、正常なカニクイザルにおいて実施された。ヒトIgG4アイソタイプ対照(10mg/kg)、AG10131(0.5及び10mg/kg)を、0日、7日、14日、及び22日にi.v.投与した(1mL/kg)。1匹のオスと1匹のメスのカニクイザル(3~5歳)が各群に含まれていた。動物に異常な行動や臨床徴候がないかどうかを毎日モニターし、食物摂取量を毎日測定した。体重は、投与前の(-15)日目、(-5)日目、ならびに投与後の6日目、13日目、18日目、及び26日目に測定された。血液学及び血液化学パラメーターは投与前の(-12)日目、(-5)日目、ならびに投与後の7日目、14日目、19日目、及び27日目(10mg/kg群のみ)に測定され、尿検査は投与前の(-12)日目、(-5)日目、及び投与後の6日目、13日目、18日目に実施された。10mg/kg群の動物は、27日目に死後検査及びその他の分析のために安楽死させた。主要な臓器を解剖し、秤量した。FFPE肝臓組織ブロックを調製し、切片化し、組織病理学分析のためにH&E染色した。
カニクイザルにおけるAG10131の薬物動態
14a. カニクイザルにおけるAG10131の薬物動態
AG10131の薬物動態研究は、ナイーブなカニクイザルにおいて実施された。AG10131の3つの用量レベル(10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg)は、サルの3つの群に静脈内ボーラス投与された。各群には、3匹のオスと3匹のメスが含まれる。血清試料は投与前、投与後0.083、0.25、0.5、1、2、6、12、24、36、48、72、96、120、144、168、240、336、408、504、672、及び840時間で収集された。AG10131の血清濃度はELISAによって決定された。
AG10131の薬物動態研究は、ナイーブなSDラットにおいて実施された。AG10131の3つの用量レベル(10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg)は、動物の3つの群に静脈内ボーラス投与された。各群には、15匹のオスと15匹のメスが含まれる。血清試料は、3匹の動物から、投与前、投与後0.083、0.25、0.5、1、2、6、12、24、36、48、72、96、120、144、168、240、336、408、504、672、及び840時間の各時点で収集された。AG10131の血清濃度はELISAによって決定され、データはPhoenix Professional V6.3によって分析された。
AG10131の薬物動態研究は、約8週齢のBALB/cマウスで実施された。投与群あたり3匹のメスBALB/cマウスに、尾静脈からAG10131を含む試験抗体を1mg/kgで静脈内注射した。投与後1時間、8時間、48時間、168時間、及び336時間に血液試料(試料あたり約100ul)を収集した。ブランクの対照血液は、抗体投与なしの3匹のナイーブメスマウスから収集された。AG10131を含む各試験抗体の血清濃度をELISAで決定し、抗ヒトIgG(Fc特異的)抗体を捕捉に、HRP標識抗ヒトIgG(Fab特異的)抗体を検出に使用した。
さらなるエピトープマッピング
Adagene及び他の参照抗体によって本明細書に示される抗体の結合エピトープを決定するために、ドメイン、モチーフ、及び残基の3つのレベルの解像度でエピトープを分析する体系的なアプローチを採用した。4つのCRDモチーフを含むCD137の細胞外ドメインと、ヒト、サル、マウス、及びラットのCD137などの4つの異なる種のCD137を使用した(表9)。一連のヒトCD137 CRDモチーフ(システインリッチドメイン)及び1、2、及び3ユニットのヒトCRDモチーフを含むそれらのコンストラクト(表9)が示された。低コピー数のCEN/ARSベースのベクターを使用して、酵母S. cerevisiaeの誘導性GAL1-10プロモーターの制御下でヒトCD137 CRDを発現させた(Boder and Wittrup (1997) Nat Biotechnol 15(6):553-7)。ヒトCD137 CRDへの抗体の結合は、実施例5で以前に記載されるように、フローサイトメトリー分析及び他の技術により評価され、図27に示した。
表9
表9B.
ネイティブCD137Lシグナル伝達はAG10131によって遮断される
ELISAによるin vitro結合アッセイは、AG10131が組換えCD137とそのリガンドとの相互作用を遮断できることを実証した。AG10131のこのリガンド遮断活性をさらに機能的に検証するために、細胞NFκBルシフェラーゼレポーターアッセイを実施した。簡潔に述べると、NFκBルシフェラーゼレポーターを安定して発現する293T細胞に、ヒトCD137を発現するDNAコンストラクトをトランスフェクトし、細胞を異なる比率でヒトB細胞リンパ腫細胞DaudiまたはRajiと共培養した。細胞混合物を、アイソタイプ対照またはリガンド遮断抗CD137抗体の連続希釈液とともに一晩インキュベートし、製造者の取扱説明書に従ってPromegaルシフェラーゼアッセイキットを使用してルシフェラーゼ活性を測定した。相対ルシフェラーゼ単位(RLU)は、抗体処理のない293T細胞で発現したルシフェラーゼのレベルに対して計算された。
NFκBレポーターアッセイにおける抗CD137抗体架橋
機能的な細胞NFκBレポーターアッセイを使用して、3つの抗CD137抗体(AG10131、AC1121、及びAC1097)を試験した。図29に示すように、架橋したとき、3つの抗CD137抗体は全て、同等のレベルで用量依存的にヒトCD137受容体シグナル伝達を刺激することができた。抗体誘導NFκBシグナル伝達活性化応答のEC50は、3つの抗CD137抗体全てについて同様の範囲であった。しかしながら、AC1121はAG10131及びAC1097とは異なる特有のプロパティを示した。AC1121は架橋の非存在下でヒトCD137受容体シグナル伝達を顕著に活性化できたが、AG10131及びAC1097は活性化できなかった。CD137受容体シグナル伝達の刺激における架橋を伴うかまたは伴わないAC1121のEC50は、同様のレベルであることが判明した。
AG10131はCDCを誘発しない
AG10131のCDC活性は、ELISAによるAG10131とヒト補体の精製C1q成分との直接結合により判定された。図30に示すように、AG10131とそのヒトIgG4アイソタイプ対照抗体は、試験した濃度範囲でヒト補体C1q成分に結合する能力を欠いているのに対し、ヒトIgG1アイソタイプ対照抗体はC1qに結合できる。この結果は、AG10131も補体依存性細胞毒性を誘導する可能性が低く、IgG4アイソタイプフレームワークと一致していることを示唆している。
抗CD137抗体AG10131は、腫瘍浸潤性Tリンパ球を増強する
実施例10に示す同系マウスH22肝癌、EMT6乳癌、及びCT26結腸癌モデルにおけるin vivo抗腫瘍効果試験は、AG10131処理が腫瘍増殖を強く阻害することを実証した。AG10131はT細胞を活性化するアゴニスト抗体であるため、AG10131処理は腫瘍浸潤T細胞を腫瘍微小環境に入るよう刺激し、それによりin vivoで抗腫瘍効果を媒介すると予想される。腫瘍浸潤リンパ球に対するAG10131処理の効果を評価するために、マウスH22、EMT6、及びCT26がんモデルにおけるAG10131のin vivo抗腫瘍効果試験の腫瘍を試験終了時に収集した。
CT26結腸癌モデルにおける、抗CD137抗体AG10131と抗PD1抗体を組み合わせることによる抗腫瘍効果の向上
次に、抗CD137抗体AG10131と抗PD1抗体を組み合わせた効果を、CT26結腸癌モデルで試験した。腫瘍発生のために、各々のメスBALB/cマウスの右下腹部領域にCT26腫瘍細胞(3×105)を皮下接種した。平均腫瘍体積が98mm3に達したとき、10匹のマウスを各実験群に割り当てた。これらの群には、ビヒクル(PBS)、5もしくは10mg/kgのAG10131、10mg/kgの抗PD-1、または5もしくは10mg/kgのAG10131と10mg/kgの抗PD-のmAbの組み合わせが、3週間、週2回のip注射によって投与された。腫瘍体積を測定し、腫瘍が2000mm3の終点体積に達したとき、または最終日(42日目)のいずれか早いほうに達したときに各マウスを安楽死させた。
Claims (18)
- ヒトCD137の細胞外ドメインに結合する単離された抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、
抗体または抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
(1)
(i)重鎖可変領域が、配列番号711のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号735のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号759のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、ならびに
(ii)軽鎖可変領域が、配列番号783のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号807のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号831のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
(2)
(i)重鎖可変領域が、配列番号712のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号736のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号760のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、ならびに
(ii)軽鎖可変領域が、配列番号784のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号808のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号832のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、または
(3)
(i)重鎖可変領域が、配列番号731のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号755のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号779のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、ならびに
(ii)軽鎖可変領域が、配列番号803のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号827のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号851のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌからなる群から選択される少なくとも1つの非ヒト種由来のCD137ポリペプチドと交差反応性である、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- (i)抗体または抗原結合フラグメントが、表面プラズモン共鳴により測定されるとき、100nM以下のKDでヒトCD137に結合し、任意選択的に、抗体または抗原結合フラグメントが、50nM以下のKDでヒトCD137に結合する、
(ii)抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、ヒト細胞で発現するヒトCD137の活性が低下する、
(iii)抗体または抗原結合フラグメントが、in vitroでのヒトCD137のヒトCD137Lへの結合を遮断するための約100nM以下の半数阻害濃度(IC50)を有する、
(iv)抗体または抗原結合フラグメントが約1μM以上の濃度で提供されると、抗体または抗原結合フラグメントがin vitroでのヒトCD137のヒトCD137Lへの結合を完全に遮断する、
(v)抗体または抗原結合フラグメントが、CD137を発現する細胞において、CD137Lにより刺激されるCD137シグナル伝達の1つ以上の態様を遮断する、
(vi)抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、ヒト細胞で発現するヒトCD137の活性が上昇する、かつ/または
(vii)CD137を発現するヒト細胞と抗体または抗原結合フラグメントとを接触させると、NF-κB依存性転写が増加する、
請求項1または2に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 抗体が、
(i)ヒトIgG2 Fc領域を含む、または
(ii)ヒトIgG4 Fc領域を含み、任意選択的に、ヒトIgG4 Fc領域がS241P変異を含み、付番がKabatによる、
請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - (1)重鎖可変領域が配列番号41のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域が配列番号42のアミノ酸配列を含む、
(2)重鎖可変領域が配列番号61のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域が配列番号62のアミノ酸配列を含む、または
(3)重鎖可変領域が配列番号71のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域が配列番号72のアミノ酸配列を含む、
請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 抗体が重鎖及び軽鎖を含み、
(1)重鎖が配列番号617のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖が配列番号618のアミノ酸配列を含む、
(2)重鎖が配列番号619のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖が配列番号620のアミノ酸配列を含む、または
(3)重鎖が配列番号657のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖が配列番号658のアミノ酸配列を含む、
請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - (i)重鎖可変領域が、配列番号711のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号735のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号759のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、ならびに
(ii)軽鎖可変領域が、配列番号783のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号807のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号831のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - (i)重鎖可変領域が、配列番号712のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号736のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号760のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、ならびに
(ii)軽鎖可変領域が、配列番号784のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号808のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号832のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - (i)重鎖可変領域が、配列番号731のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号755のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号779のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、ならびに
(ii)軽鎖可変領域が、配列番号803のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号827のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号851のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変領域が配列番号41のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域が配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変領域が配列番号61のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域が配列番号62のアミノ酸配列を含む、
請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変領域が配列番号71のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域が配列番号72のアミノ酸配列を含む、
請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項13に記載のポリヌクレオチドを含むベクターであって、任意選択的に発現ベクターである、ベクター。
- 請求項14に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 抗体または抗原結合フラグメントを産生するのに適した条件下で請求項15に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体または抗原結合フラグメントを作製する方法であって、任意選択的に、細胞によって産生された抗体または抗原結合フラグメントを回収することをさらに含む、方法。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- 請求項17に記載の医薬組成物を含む、それを必要とする対象のがんを治療するための医薬であって、任意選択的に、医薬組成物が少なくとも1つの追加の治療薬との組み合わせで投与され、ここで、
(i)少なくとも1つの追加の治療薬が、ウイルス遺伝子治療、免疫チェックポイント阻害薬、標的療法、放射線療法、及び化学療法からなる群から選択される、かつ/または
(ii)少なくとも1つの追加の治療薬が、ポマリスト、レブリミド、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、DNAアルキル化白金含有誘導体、シスプラチン、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CD20抗体、抗CD40抗体、抗DR5抗体、抗CD1d抗体、抗TIM3抗体、抗SLAMF7抗体、抗KIR受容体抗体、抗OX40抗体、抗HER2抗体、抗ErbB-2抗体、抗EGFR抗体、セツキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ペンブロリズマブ、放射線療法、単回放射線照射、分割放射線照射、局所放射線照射、全臓器放射線照射、IL-12、IFNα、GM-CSF、キメラ抗原受容体、養子移入されたT細胞、抗がんワクチン、及び腫瘍溶解性ウイルスからなる群から選択される、医薬。
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