JP2020532965A5

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Publication number: JP2020532965A5
Application number: JP2020510103A
Authority: JP
Filing date: 2018-08-21
Publication date: 2021-09-30
Anticipated expiration: 2038-08-21

Claims

ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する単離された抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、配列番号１のアミノ酸残基３４〜１０８内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
抗体または抗原結合フラグメントが、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸残基３４〜９３内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、
（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸残基３４〜３６、５３〜５５、及び９２〜９３からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基に結合する、
（ｉｉｉ）配列番号１の、アミノ酸残基３４〜３６のうちの１つ以上、アミノ酸残基５３〜５５のうちの１つ以上、及びアミノ酸残基９２〜９３のうちの１つ以上に結合する、
（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１２、１２５、１２６、１３５〜１３８、１５０、及び１５１からなる群から選択されるアミノ酸残基のうちの１つ以上に結合しない、かつ／または
（ｖ）配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１１２、１２５、１２６、１３５〜１３８、１５０、及び１５１に結合しない、
請求項１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌからなる群から選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性であり、任意選択的に、抗体または抗原結合フラグメントが、カニクイザルＣＤ１３７に結合する、請求項１または２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
（ｉ）抗体または抗原結合フラグメントが、表面プラズモン共鳴により測定されるとき、１００ｎＭ以下のＫ _ＤでヒトＣＤ１３７に結合し、任意選択的に、抗体または抗原結合フラグメントが、５０ｎＭ以下のＫ _ＤでヒトＣＤ１３７に結合する、
（ｉｉ）抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、ヒト細胞で発現するヒトＣＤ１３７の活性が低下する、
（ｉｉｉ）抗体または抗原結合フラグメントが、ｉｎｖｉｔｒｏでのヒトＣＤ１３７のヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を遮断するための約１００ｎＭ以下の半数阻害濃度（ＩＣ _５０）を有する、
（ｉｖ）抗体または抗原結合フラグメントが約１μＭ以上の濃度で提供されると、抗体または抗原結合フラグメントがｉｎｖｉｔｒｏでのヒトＣＤ１３７のヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を完全に遮断する、
（ｖ）抗体または抗原結合フラグメントが、ＣＤ１３７を発現する細胞において、ＣＤ１３７Ｌにより刺激されるＣＤ１３７シグナル伝達の１つ以上の態様を遮断する、
（ｖｉ）抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、ヒト細胞で発現するヒトＣＤ１３７の活性が上昇する、かつ／または
（ｖｉｉ）ＣＤ１３７を発現するヒト細胞と抗体または抗原結合フラグメントとを接触させると、ＮＦ−κＢ依存性転写が増加する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
抗体が、
（ｉ）ヒトＩｇＧ２Ｆｃ領域を含む、または
（ｉｉ）ヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域を含み、任意選択的に、ヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域がＳ２４１Ｐ変異を含み、付番がＫａｂａｔによる、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
（ｉ）
ａ）重鎖可変領域がＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含み、
ＨＶＲ−Ｈ１が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
式（Ｉ）：Ｘ_１ＴＦＸ_２Ｘ_３ＹＸ_４ＩＨＷＶ（配列番号２）、式中、Ｘ１はＦもしくはＹであり、Ｘ２はＳもしくはＴであり、Ｘ３はＧ、Ｎ、もしくはＳであり、及びＸ４は、Ａ、Ｇ、もしくはＷであり；
式（ＩＩ）：ＹＳＩＸ_１ＳＧＸ_２Ｘ_３ＷＸ_４ＷＩ（配列番号３）、式中、Ｘ１はＳもしくはＴであり、Ｘ２はＨもしくはＹであり、Ｘ３はＨもしくはＹであり、及びＸ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、もしくはＴであり；ならびに
式（ＩＩＩ）：ＦＳＬＳＴＸ_１ＧＶＸ_２ＶＸ_３ＷＩ（配列番号４）、式中、Ｘ１はＧもしくはＳであり、Ｘ２はＡもしくはＧであり、及びＸ３はＡ、Ｇ、Ｓ、もしくはＴであり；
ＨＶＲ−Ｈ２が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
式（ＩＶ）：ＬＡＬＩＤＷＸ_１Ｘ_２ＤＫＸ_３ＹＳＸ_４ＳＬＫＳＲＬ（配列番号５）、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、もしくはＹであり、Ｘ２はＤもしくはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、もしくはＹであり、及びＸ４はＰもしくはＴであり；
式（Ｖ）：ＩＧＸ_１ＩＹＨＳＧＸ_２ＴＹＹＸ_３ＰＳＬＫＳＲＶ（配列番号６）、式中、Ｘ１はＤもしくはＥであり、Ｘ２はＮもしくはＳであり、及びＸ３はＮもしくはＳであり；ならびに
式（ＶＩ）：ＶＳＸ_１ＩＳＧＸ_２ＧＸ_３Ｘ_４ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号７）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ４はＳもしくはＴであり；ならびに
ＨＶＲ−Ｈ３が、式（ＶＩＩ）：ＡＲＸ _１ＧＸ _２Ｘ _３Ｘ _４ＶＸ _５ＧＤＷＦＸ _６Ｙ（配列番号８）によるアミノ酸配列を含み、式中、Ｘ１はＥもしくはＧであり、Ｘ２はＥもしくはＳであり、Ｘ３はＤもしくはＴであり、Ｘ４はＡ、Ｔ、もしくはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、もしくはＶであり、及びＸ６はＡ、Ｄ、もしくはＧであり；ならびに／または
ｂ）軽鎖可変領域がＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含み、
ＨＶＲ−Ｌ１が、式（ＶＩＩＩ）：Ｘ _１ＡＳＱＸ _２Ｘ _３Ｘ _４Ｘ _５Ｘ _６Ｘ _７Ｘ _８（配列番号９）によるアミノ酸配列を含み、式中、Ｘ１はＱもしくはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ３はＩもしくはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ７はＬもしくはＶであり、及びＸ８はＡ、Ｇ、もしくはＮであり；
ＨＶＲ−Ｌ２が、式（ＩＸ）：Ｘ _１ＡＳＸ _２Ｘ _３Ｘ _４Ｘ _５ＧＸ _６（配列番号１０）によるアミノ酸配列を含み、式中、Ｘ１はＡもしくはＤであり、Ｘ２はＮ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ３はＬもしくはＲであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、もしくはＱであり、Ｘ５はＳもしくはＴであり、及びＸ６はＩもしくはＶであり；ならびに
ＨＶＲ−Ｌ３が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含む：
式（Ｘ）：ＹＣＱＱＸ_１ＹＸ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｔ（配列番号１１）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ２はＱ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＩ、Ｌ、Ｔ、もしくはＹであり、及びＸ４はＩ、Ｓ、Ｖ、もしくはＷであり；ならびに
式（ＸＩ）：ＹＣＸ_１ＱＸ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５ＰＸ_６Ｔ（配列番号１２）、式中、Ｘ１はＥもしくはＱであり、Ｘ２はＰ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、もしくはＹであり、Ｘ４はＤ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＤ、Ｌ、Ｔ、もしくはＷであり、及びＸ６はＬ、Ｐ、Ｒ、もしくはＶである、または
（ｉｉ）
ａ）重鎖可変領域がＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含み、
ＨＶＲ−Ｈ１が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
式（ＸＩＩ）：Ｘ _１ＴＦＳＸ _２ＹＷＩＨＷＶ（配列番号８５３）、式中、Ｘ１はＦもしくはＹであり、及びＸ２はＮもしくはＳであり；
式（ＸＩＩＩ）：ＹＳＩＸ _１ＳＧＸ _２Ｘ _３ＷＸ _４ＷＩ（配列番号８５４）、式中、Ｘ１はＳもしくはＴであり、Ｘ２はＨもしくはＹであり、Ｘ３はＨもしくはＹであり、及びＸ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、もしくはＳであり；ならびに
式（ＸＩＶ）：ＦＳＬＳＴＸ _１ＧＶＸ _２ＶＸ _３ＷＩ（配列番号８５５）、式中、Ｘ１はＧもしくはＳであり、Ｘ２はＡもしくはＧであり、及びＸ３はＡ、Ｇ、もしくはＳであり；
ＨＶＲ−Ｈ２が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
式（ＩＶ）：ＬＡＬＩＤＷＸ _１Ｘ _２ＤＫＸ _３ＹＳＸ _４ＳＬＫＳＲＬ（配列番号５）、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、もしくはＹであり、Ｘ２はＤもしくはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、もしくはＹであり、及びＸ４はＰもしくはＴであり；ならびに
式（ＸＶ）：ＶＳＸ _１ＩＳＧＸ _２ＧＸ _３Ｘ _４ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号８５６）、式中、Ｘ１はＧ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ４はＳもしくはＴであり；ならびに
ＨＶＲ−Ｈ３が、式（ＶＩＩ）：ＡＲＸ _１ＧＸ _２Ｘ _３Ｘ _４ＶＸ _５ＧＤＷＦＸ _６Ｙ（配列番号８）によるアミノ酸配列を含み、式中、Ｘ１はＥもしくはＧであり、Ｘ２はＥもしくはＳであり、Ｘ３はＤもしくはＴであり、Ｘ４はＡ、Ｔ、もしくはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、もしくはＶであり、及びＸ６はＡ、Ｄ、もしくはＧであり；ならびに／または
ｂ）軽鎖可変領域がＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含み、
ＨＶＲ−Ｌ１が、式（ＸＶＩ）：Ｘ _１ＡＳＱＸ _２Ｘ _３Ｘ _４Ｘ _５Ｘ _６Ｘ _７Ｘ _８（配列番号８５７）によるアミノ酸配列を含み、式中、Ｘ１はＱもしくはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ３はＩもしくはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ７はＬもしくはＶであり、及びＸ８はＡもしくはＧであり；
ＨＶＲ−Ｌ２が、式（ＸＶＩＩ）：Ｘ _１ＡＳＸ _２Ｘ _３Ｘ _４Ｘ _５ＧＸ _６（配列番号８５８）によるアミノ酸配列を含み、式中、Ｘ１はＡもしくはＤであり、Ｘ２はＮもしくはＳであり、Ｘ３はＬもしくはＲであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、もしくはＱであり、Ｘ５はＳもしくはＴであり、及びＸ６はＩもしくはＶであり；ならびに
ＨＶＲ−Ｌ３が、式（ＸＶＩＩＩ）：ＹＣＱＱＸ _１ＹＸ _２Ｘ _３ＷＴ（配列番号８５９）によるアミノ酸配列を含み、式中、Ｘ１はＡもしくはＧであり、Ｘ２はＳもしくはＹであり、及びＸ３はＩ、Ｌ、もしくはＴである、
抗体またはその抗原結合フラグメント。
ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号２５３〜３１２及び７０９〜７３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号３１３〜３７２及び７３３〜７５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号３７３〜４３２及び７５７〜７８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号４３３〜４９２及び７８１〜８０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号４９３〜５５２及び８０５〜８２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号５５３〜６１２及び８２９〜８５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
（ｉ）重鎖可変領域が、配列番号１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、及び１３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに軽鎖可変領域が、配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、及び１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
任意選択的に、重鎖可変領域が、配列番号１５、１７、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５３、６１、６３、６５、６７、７１、７３、７５、７９、８３、８５、及び８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに軽鎖可変領域が、配列番号１６、１８、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５４、６２、６４、６６、６８、７２、７４、７６、８０、８４、８６、及び８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、または
（ｉｉ）重鎖可変領域が、配列番号１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、２３９、２４１、２４３、２４５、２４７、２４９、及び２５１からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされ、ならびに、軽鎖可変領域が、配列番号１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、２５０、及び２５２からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
抗体が重鎖及び軽鎖を含み、
（ｉ）重鎖が、配列番号６１３、６１５、６１７、６１９、６２１、６２３、６２５、６２７、６２９、６３１、６３３、６３５、６３７、６３９、６４１、６４３、６４５、６４７、６４９、６５１、６５３、６５５、６５７、及び６５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに、軽鎖が、配列番号６１４、６１６、６１８、６２０、６２２、６２４、６２６、６２８、６３０、６３２、６３４、６３６、６３８、６４０、６４２、６４４、６４６、６４８、６５０、６５２、６５４、６５６、６５８、及び６６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、または
（ｉｉ）重鎖が、配列番号６６１、６６３、６６５、６６７、６６９、６７１、６７３、６７５、６７７、６７９、６８１、６８３、６８５、６８７、６８９、６９１、６９３、６９５、６９７、６９９、７０１、７０３、７０５、及び７０７からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされ、ならびに、軽鎖が、配列番号６６２、６６４、６６６、６６８、６７０、６７２、６７４、６７６、６７８、６８０、６８２、６８４、６８６、６８８、６９０、６９２、６９４、６９６、６９８、７００、７０２、７０４、７０６、及び７０８からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
抗体または抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
（１）
（ｉ）重鎖可変領域が、配列番号７１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号７３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号７５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに
（ｉｉ）軽鎖可変領域が、配列番号７８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号８０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号８３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、
（２）
（ｉ）重鎖可変領域が、配列番号７１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号７３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号７６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに
（ｉｉ）軽鎖可変領域が、配列番号７８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号８０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号８３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、または
（３）
（ｉ）重鎖可変領域が、配列番号７３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号７５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号７７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに
（ｉｉ）軽鎖可変領域が、配列番号８０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号８２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号８５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
（１）重鎖可変領域が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域が配列番号４２のアミノ酸配列を含む、
（２）重鎖可変領域が配列番号６１のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域が配列番号６２のアミノ酸配列を含む、または
（３）重鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
抗体が重鎖及び軽鎖を含み、
（１）重鎖が配列番号６１７のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖が配列番号６１８のアミノ酸配列を含む、
（２）重鎖が配列番号６１９のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖が配列番号６２０のアミノ酸配列を含む、または
（３）重鎖が配列番号６５７のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖が配列番号６５８のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチド。
配列番号１３３〜２５２からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチド。
請求項１３または１４に記載のポリヌクレオチドを含むベクターであって、任意選択的に発現ベクターである、ベクター。
請求項１５に記載のベクターを含む宿主細胞。
抗体または抗原結合フラグメントを産生するのに適した条件下で請求項１６に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体または抗原結合フラグメントを作製する方法であって、任意選択的に、細胞によって産生された抗体または抗原結合フラグメントを回収することをさらに含む、方法。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
請求項１８に記載の医薬組成物を含む、それを必要とする対象のがんを治療するための医薬であって、任意選択的に、医薬組成物が少なくとも１つの追加の治療薬との組み合わせで投与され、ここで、
（ｉ）少なくとも１つの追加の治療薬が、ウイルス遺伝子治療、免疫チェックポイント阻害薬、標的療法、放射線療法、及び化学療法からなる群から選択される、かつ／または
（ｉｉ）少なくとも１つの追加の治療薬が、ポマリスト、レブリミド、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＤＮＡアルキル化白金含有誘導体、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＣＤ１ｄ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥｒｂＢ−２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、セツキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ペンブロリズマブ、放射線療法、単回放射線照射、分割放射線照射、局所放射線照射、全臓器放射線照射、ＩＬ−１２、ＩＦＮα、ＧＭ−ＣＳＦ、キメラ抗原受容体、養子移入されたＴ細胞、抗がんワクチン、及び腫瘍溶解性ウイルスからなる群から選択される、医薬。