JP2023036590A - 抗ｃｄ１３７分子及びその使用 - Google Patents

抗ｃｄ１３７分子及びその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】ヒトＣＤ１３７に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント、それをコードする核酸、その治療用組成物、ならびに、Ｔ細胞機能を増強して細胞性免疫応答を上方制御し、腫瘍免疫などのＴ細胞機能不全障害を治療するため、およびがんを治療するためのそれらの使用を提供する。【解決手段】ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する単離された抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、１つ以上の特定のアミノ酸残基に結合する、前記抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月２１日に出願された国際特許出願連続番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９８３３２の優先利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表への参照
ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する次の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピューター可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：６９５４０２０００３４１ｓｅｑｌｉｓｔ．ｔｘｔ、記録日：２０１８年８月２０日、サイズ：５４２ＫＢ）。
本開示は、ヒトＣＤ１３７に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント、それをコードする核酸、その治療用組成物、及びそれらの抗腫瘍の使用に関する。
ＣＤ１３７（ＣＤ１３７受容体、４－１ＢＢ、ＴＮＦＲＳＦ９などとも呼ばれる）は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳ）の膜貫通タンパク質である。ＣＤ１３７の現在の理解は、その発現は一般に活性化依存であり、活性化ＮＫ及びＮＫＴ細胞、制御性Ｔ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、刺激性マスト細胞、分化性骨髄細胞、単球、好中球、及び好酸球を含む免疫細胞の広範なサブセットに存在することを示している（Ｗａｎｇ， ２００９， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２９：１９２－２１５）。ＣＤ１３７の発現はまた、腫瘍血管系（Ｂｒｏｌｌ， ２００１， Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａｔｈｏｌ． １１５（４）：５４３－５４９；Ｓｅａｍａｎ， ２００７， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １１：５３９－５５４）及び炎症またはアテローム性動脈硬化の内皮の部位（Ｄｒｅｎｋａｒｄ， ２００７ ＦＡＳＥＢ Ｊ． ２１：４５６－４６３；Ｏｌｏｆｓｓｏｎ， ２００８， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１７：１２９２－１３０１）でも実証されている。ＣＤ１３７を刺激するリガンド、すなわちＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）は、活性化抗原提示細胞（ＡＰＣ）、骨髄系前駆細胞、及び造血幹細胞に発現している。
ヒトＣＤ１３７は、２５５アミノ酸のタンパク質である（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１５６１；ＮＰ＿００１５５２；配列番号１）。タンパク質は、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）、それに続く細胞外ドメイン（１６９アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、及び細胞内ドメイン（４２アミノ酸）を含む（Ｃｈｅｕｋ ＡＴＣ ｅｔ ａｌ． ２００４ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １１：２１５－２２６）。受容体は細胞表面に単量体と二量体の形態で発現し、ＣＤ１３７リガンドと三量体化してシグナルを伝達し得る。
マウス及びヒトＴ細胞の多数の研究は、ＣＤ１３７が細胞の増殖の増大、生存、及びサイトカイン産生を促進することを示している（Ｃｒｏｆｔ， ２００９， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：２７１－２８５）。いくつかのＣＤ１３７アゴニストｍＡｂが共刺激分子の発現を増加させ、細胞溶解性Ｔリンパ球応答を著しく増強し、さまざまなモデルで抗腫瘍効果をもたらすことが研究により示されている。ＣＤ１３７アゴニストｍＡｂは、予防的及び治療的な環境において有効性を実証している。さらに、ＣＤ１３７単独療法及び組み合わせ療法の腫瘍モデルは、永続的な抗腫瘍保護Ｔ細胞記憶応答を確立している（Ｌｙｎｃｈ， ２００８， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ． ２２：２７７－２８６）。ＣＤ１３７アゴニストはまた、当該技術分野で認められているさまざまな自己免疫モデルで自己免疫反応を抑制することも示されている（Ｖｉｎａｙ， ２００６， Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ８４：７２６－７３６）。ＣＤ１３７のこの二面的な活性は、免疫寛容を破る免疫療法アプローチに関連する可能性のある自己免疫副作用を抑えながら、抗腫瘍活性を提供する可能性を提示する。
ヒトＣＤ１３７に結合し、ＣＤ１３７を介した応答を増加させ、それによってがん及び自己免疫疾患を含むさまざまな疾患及び状態の治療に有望な治療を提供する抗体に対する必要性は未だ満たされていない。さらに、動物モデル研究を可能にし、同時に治療候補を提供するために、ヒト及び実験動物（マウス、サル、イヌなど）などの異なる種間で交差反応する抗ＣＤ１３７抗体の必要性が存在する。
本開示の目的は、抗体またはその結合フラグメント、またはその誘導体などの、ヒトＣＤ１３７に結合する単離された結合分子を提供することである。本開示の別の目的は、ＣＤ１３７に結合する結合分子を含む組成物を提供することである。本開示の１つ以上の結合分子を使用することにより、ＣＤ１３７シグナル伝達に関連するまたは媒介される疾患及び／または状態を治療する方法を提供することも本開示の目的である。本開示のこれら及び他の目的は、本明細書でより完全に説明される。
したがって、一態様では、本明細書で提供されるのは、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合し、以下の機能特性のうち、１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０個全て）を含む、１つ以上の抗体（例えば、単離された抗体）、または１つ以上のその抗原結合フラグメントである：（ａ）配列番号１のアミノ酸残基３４～１０８内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する；（ｂ）配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０及び１５１内の１つ以上のアミノ酸残基に結合しない；（ｃ）１００ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７に結合する；（ｄ）ヒトＣＤ１３７に対するアゴニスト活性を有する；（ｅ）１０００ｎＭまでの濃度で、ヒトＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、及び／またはＣＤ２７受容体に結合しない；（ｆ）サル、マウス、ラット、及び／またはイヌのＣＤ１３７と交差反応性である；（ｇ）ＡＤＣＣ効果を誘発しない；（ｈ）腫瘍細胞増殖を阻害することができる；（ｉ）がんに対する治療効果を有する；及び／または（ｊ）ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌ間の結合を遮断する。
したがって、一態様では、本明細書で提供されるのは、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する抗体（例えば、単離された抗体）またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域はＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（Ｉ）：Ｘ１ＴＦＸ２Ｘ３ＹＸ４ＩＨＷＶ（配列番号２）、式中、Ｘ１はＦまたはＹであり、Ｘ２はＳまたはＴであり、Ｘ３はＧ、Ｎ、またはＳであり、及びＸ４は、Ａ、Ｇ、またはＷであり；式（ＩＩ）：ＹＳＩＸ１ＳＧＸ２Ｘ３ＷＸ４ＷＩ（配列番号３）、式中、Ｘ１はＳまたはＴであり、Ｘ２はＨまたはＹであり、Ｘ３はＨまたはＹであり、及びＸ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり；ならびに式（ＩＩＩ）：ＦＳＬＳＴＸ１ＧＶＸ２ＶＸ３ＷＩ（配列番号４）、式中、Ｘ１はＧまたはＳであり、Ｘ２はＡまたはＧであり、及びＸ３はＡ、Ｇ、Ｓ、またはＴであり；ＨＶＲ－Ｈ２は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（ＩＶ）：ＬＡＬＩＤＷＸ１Ｘ２ＤＫＸ３ＹＳＸ４ＳＬＫＳＲＬ（配列番号５）、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、またはＹであり、Ｘ２はＤまたはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、またはＹであり、及びＸ４はＰまたはＴであり；式（Ｖ）：ＩＧＸ１ＩＹＨＳＧＸ２ＴＹＹＸ３ＰＳＬＫＳＲＶ（配列番号６）、式中、Ｘ１はＤまたはＥであり、Ｘ２はＮまたはＳであり、及びＸ３はＮまたはＳであり；ならびに式（ＶＩ）：ＶＳＸ１ＩＳＧＸ２ＧＸ３Ｘ４ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号７）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、またはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ４はＳまたはＴであり；ならびにＨＶＲ－Ｈ３は、式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含む：ＡＲＸ１ＧＸ２Ｘ３Ｘ４ＶＸ５ＧＤＷＦＸ６Ｙ（配列番号８）、式中、Ｘ１はＥまたはＧであり、Ｘ２はＥまたはＳであり、Ｘ３はＤまたはＴであり、Ｘ４はＡ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、またはＶであり、及びＸ６はＡ、Ｄ、またはＧである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する抗体（例えば、単離された抗体）またはその抗原結合フラグメントであり、重鎖可変領域はＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（ＸＩＩ）：Ｘ１ＴＦＳＸ２ＹＷＩＨＷＶ（配列番号８５３）、式中、Ｘ１はＦまたはＹであり、及びＸ２はＮまたはＳであり；式（ＸＩＩＩ）：ＹＳＩＸ１ＳＧＸ２Ｘ３ＷＸ４ＷＩ（配列番号８５４）、式中、Ｘ１はＳまたはＴであり、Ｘ２はＨまたはＹであり、Ｘ３はＨまたはＹであり、及びＸ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、またはＳであり；ならびに式（ＸＩＶ）：ＦＳＬＳＴＸ１ＧＶＸ２ＶＸ３ＷＩ（配列番号８５５）、式中、Ｘ１はＧまたはＳであり、Ｘ２はＡまたはＧであり、及びＸ３はＡ、Ｇ、またはＳであり；ＨＶＲ－Ｈ２は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（ＩＶ）：ＬＡＬＩＤＷＸ１Ｘ２ＤＫＸ３ＹＳＸ４ＳＬＫＳＲＬ（配列番号５）、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、またはＹであり、Ｘ２はＤまたはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、またはＹであり、及びＸ４はＰまたはＴであり；ならびに式（ＸＶ）：ＶＳＸ１ＩＳＧＸ２ＧＸ３Ｘ４ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号８５６）、式中、Ｘ１はＧ、Ｓ、Ｖ、またはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ４はＳまたはＴであり；ならびにＨＶＲ－Ｈ３は、式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含む：ＡＲＸ１ＧＸ２Ｘ３Ｘ４ＶＸ５ＧＤＷＦＸ６Ｙ（配列番号８）、式中、Ｘ１はＥまたはＧであり、Ｘ２はＥまたはＳであり、Ｘ３はＤまたはＴであり、Ｘ４はＡ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、またはＶであり、及びＸ６はＡ、Ｄ、またはＧである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する抗体（例えば、単離された抗体）またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域はＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、式（ＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列番号９）、式中、Ｘ１はＱまたはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ３はＩまたはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、またはＹであり、Ｘ７はＬまたはＶであり、及びＸ８はＡ、Ｇ、またはＮであり；ＨＶＲ－Ｌ２は、式（ＩＸ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＸ６（配列番号１０）、式中、Ｘ１はＡまたはＤであり、Ｘ２はＮ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ３はＬまたはＲであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、またはＱであり、Ｘ５はＳまたはＴであり、及びＸ６はＩまたはＶであり；ならびにＨＶＲ－Ｌ３は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（Ｘ）：ＹＣＱＱＸ１ＹＸ２Ｘ３Ｘ４Ｔ（配列番号１１）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ２はＱ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ３はＩ、Ｌ、Ｔ、またはＹであり、及びＸ４はＩ、Ｓ、Ｖ、またはＷであり；ならびに式（ＸＩ）：ＹＣＸ１ＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＸ６Ｔ（配列番号１２）、式中、Ｘ１はＥまたはＱであり、Ｘ２はＰ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ４はＤ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ５はＤ、Ｌ、Ｔ、またはＷであり、及びＸ６はＬ、Ｐ、Ｒ、またはＶである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する抗体（例えば、単離された抗体）またはその抗原結合フラグメントであり、軽鎖可変領域はＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、式（ＸＶＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列番号８５７）、式中、Ｘ１はＱまたはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、またはＳであり、Ｘ３はＩまたはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、またはＹであり、Ｘ７はＬまたはＶであり、及びＸ８はＡまたはＧであり；ＨＶＲ－Ｌ２は、式（ＸＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＸ６（配列番号８５８）、式中、Ｘ１はＡまたはＤであり、Ｘ２はＮまたはＳであり、Ｘ３はＬまたはＲであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、またはＱであり、Ｘ５はＳまたはＴであり、及びＸ６はＩまたはＶであり；ならびにＨＶＲ－Ｌ３は、式（ＸＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：ＹＣＱＱＸ１ＹＸ２Ｘ３ＷＴ（配列番号８５９）、式中、Ｘ１はＡまたはＧであり、Ｘ２はＳまたはＹであり、及びＸ３はＩ、Ｌ、またはＴである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する抗体（例えば、単離された抗体）またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、以下のものであるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み：ＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３、ＶＨ４、ＶＨ５、ＶＨ６、ＶＨ７、ＶＨ８、ＶＨ９、ＶＨ１０、ＶＨ１１、ＶＨ１２、ＶＨ１３、ＶＨ１４、ＶＨ１５、ＶＨ１６、ＶＨ１７、ＶＨ１８、ＶＨ１９、ＶＨ２０、ＶＨ２１、ＶＨ２２、ＶＨ２３、ＶＨ２４、ＶＨ２５、ＶＨ２６、ＶＨ２７、ＶＨ２８、ＶＨ２９、ＶＨ３０、ＶＨ３１、ＶＨ３２、ＶＨ３３、ＶＨ３４、ＶＨ３５、ＶＨ３６、ＶＨ３７、ＶＨ３８、ＶＨ３９、ＶＨ４０、ＶＨ４１、ＶＨ４２、ＶＨ４３、ＶＨ４４、ＶＨ４５、ＶＨ４６、ＶＨ４７、ＶＨ４８、ＶＨ４９、ＶＨ５０、ＶＨ５１、ＶＨ５２、ＶＨ５３、ＶＨ５４、ＶＨ５５、ＶＨ５６、ＶＨ５７、ＶＨ５８、ＶＨ５９、もしくはＶＨ６０；ならびに／または、軽鎖可変領域は、以下のものであるＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む：ＶＬ１、ＶＬ２、ＶＨ３、ＶＬ４、ＶＨ５、ＶＬ６、ＶＬ７、ＶＬ８、ＶＬ９、ＶＬ１０、ＶＬ１１、ＶＬ１２、ＶＬ１３、ＶＬ１４、ＶＬ１５、ＶＬ１６、ＶＬ１７、ＶＬ１８、ＶＬ１９、ＶＬ２０、ＶＬ２１、ＶＬ２２、ＶＬ２３、ＶＬ２４、ＶＬ２５、ＶＬ２６、ＶＬ２７、ＶＬ２８、ＶＬ２９、ＶＬ３０、ＶＬ３１、ＶＬ３２、ＶＬ３３、ＶＬ３４、ＶＬ３５、ＶＬ３６、ＶＬ３７、ＶＬ３８、ＶＬ３９、ＶＬ４０、ＶＬ４１、ＶＬ４２、ＶＬ４３、ＶＬ４４、ＶＬ４５、ＶＬ４６、ＶＬ４７、ＶＬ４８、ＶＬ４９、ＶＬ５０、ＶＬ５１、ＶＬ５２、ＶＬ５３、ＶＬ５４、ＶＬ５５、ＶＬ５６、ＶＬ５７、ＶＬ５８、ＶＬ５９、もしくはＶＬ６０（表１ｃに示される）。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、以下のものであるＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む：ＶＨ１及びＶＬ１、ＶＨ２及びＶＬ２、ＶＨ３及びＶＬ３、ＶＨ４及びＶＬ４、ＶＨ５及びＶＬ５、ＶＨ６及びＶＬ６、ＶＨ７及びＶＬ７、ＶＨ８及びＶＬ８、ＶＨ９及びＶＬ９、ＶＨ１０及びＶＬ１０、ＶＨ１１及びＶＬ１１、ＶＨ１２及びＶＬ１２、ＶＨ１３及びＶＬ１３、ＶＨ１４及びＶＬ１４、ＶＨ１５及びＶＬ１５、ＶＨ１６及びＶＬ１６，ＶＨ１７及びＶＬ１７、ＶＨ１８及びＶＬ１８、ＶＨ１９及びＶＬ１９、ＶＨ２０及びＶＬ２０、ＶＨ２１及びＶＬ２１、ＶＨ２２及びＶＬ２２、ＶＨ２３及びＶＬ２３、ＶＨ２４及びＶＬ２４、ＶＨ２５及びＶＬ２５、ＶＨ２６及びＶＬ２６、ＶＨ２７及びＶＬ２７、ＶＨ２８及びＶＬ２８、ＶＨ２９及びＶＬ２９、ＶＨ３０及びＶＬ３０、ＶＨ３１及びＶＬ３１、ＶＨ３２及びＶＬ３２、ＶＨ３３及びＶＬ３３、ＶＨ３４及びＶＬ３４、ＶＨ３５及びＶＬ３５、ＶＨ３６及びＶＬ３６、ＶＨ３７及びＶＬ３７、ＶＨ３８及びＶＬ３８、ＶＨ３９及びＶＬ３９、ＶＨ４０及びＶＬ４０、ＶＨ４１及びＶＬ４１、ＶＨ４２及びＶＬ４２、ＶＨ４３及びＶＬ４３、ＶＨ４４及びＶＬ４４、ＶＨ４５及びＶＬ４５、ＶＨ４６及びＶＬ４６、ＶＨ４７及びＶＬ４７、ＶＨ４８及びＶＬ４８、ＶＨ４９及びＶＬ４９、ＶＨ５０及びＶＬ５０、ＶＨ５１及びＶＬ５１、ＶＨ５２及びＶＬ５２、ＶＨ５３及びＶＬ５３、ＶＨ５４及びＶＬ５４、ＶＨ５５及びＶＬ５５、ＶＨ５６及びＶＬ５６、ＶＨ５７及びＶＬ５７、ＶＨ５８及びＶＬ５８、ＶＨ５９及びＶＬ５９、またはＶＨ６０及びＶＬ６０（表１ｃに示される）。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する抗体（例えば、単離された抗体）またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、以下のものである重鎖可変領域を含み：ＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３、ＶＨ４、ＶＨ５、ＶＨ６、ＶＨ７、ＶＨ８、ＶＨ９、ＶＨ１０、ＶＨ１１、ＶＨ１２、ＶＨ１３、ＶＨ１４、ＶＨ１５、ＶＨ１６、ＶＨ１７、ＶＨ１８、ＶＨ１９、ＶＨ２０、ＶＨ２１、ＶＨ２２、ＶＨ２３、ＶＨ２４、ＶＨ２５、ＶＨ２６、ＶＨ２７、ＶＨ２８、ＶＨ２９、ＶＨ３０、ＶＨ３１、ＶＨ３２、ＶＨ３３、ＶＨ３４、ＶＨ３５、ＶＨ３６、ＶＨ３７、ＶＨ３８、ＶＨ３９、ＶＨ４０、ＶＨ４１、ＶＨ４２、ＶＨ４３、ＶＨ４４、ＶＨ４５、ＶＨ４６、ＶＨ４７、ＶＨ４８、ＶＨ４９、ＶＨ５０、ＶＨ５１、ＶＨ５２、ＶＨ５３、ＶＨ５４、ＶＨ５５、ＶＨ５６、ＶＨ５７、ＶＨ５８、ＶＨ５９、もしくはＶＨ６０；ならびに／または、軽鎖可変領域は、以下のものである軽鎖可変領域を含む：ＶＬ１、ＶＬ２、ＶＨ３、ＶＬ４、ＶＨ５、ＶＬ６、ＶＬ７、ＶＬ８、ＶＬ９、ＶＬ１０、ＶＬ１１、ＶＬ１２、ＶＬ１３、ＶＬ１４、ＶＬ１５、ＶＬ１６、ＶＬ１７、ＶＬ１８、ＶＬ１９、ＶＬ２０、ＶＬ２１、ＶＬ２２、ＶＬ２３、ＶＬ２４、ＶＬ２５、ＶＬ２６、ＶＬ２７、ＶＬ２８、ＶＬ２９、ＶＬ３０、ＶＬ３１、ＶＬ３２、ＶＬ３３、ＶＬ３４、ＶＬ３５、ＶＬ３６、ＶＬ３７、ＶＬ３８、ＶＬ３９、ＶＬ４０、ＶＬ４１、ＶＬ４２、ＶＬ４３、ＶＬ４４、ＶＬ４５、ＶＬ４６、ＶＬ４７、ＶＬ４８、ＶＬ４９、ＶＬ５０、ＶＬ５１、ＶＬ５２、ＶＬ５３、ＶＬ５４、ＶＬ５５、ＶＬ５６、ＶＬ５７、ＶＬ５８、ＶＬ５９、もしくはＶＬ６０（表１ｃに示される）。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、以下のものである重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む：ＶＨ１及びＶＬ１、ＶＨ２及びＶＬ２、ＶＨ３及びＶＬ３、ＶＨ４及びＶＬ４、ＶＨ５及びＶＬ５、ＶＨ６及びＶＬ６、ＶＨ７及びＶＬ７、ＶＨ８及びＶＬ８、ＶＨ９及びＶＬ９、ＶＨ１０及びＶＬ１０、ＶＨ１１及びＶＬ１１、ＶＨ１２及びＶＬ１２、ＶＨ１３及びＶＬ１３、ＶＨ１４及びＶＬ１４、ＶＨ１５及びＶＬ１５、ＶＨ１６及びＶＬ１６，ＶＨ１７及びＶＬ１７、ＶＨ１８及びＶＬ１８、ＶＨ１９及びＶＬ１９、ＶＨ２０及びＶＬ２０、ＶＨ２１及びＶＬ２１、ＶＨ２２及びＶＬ２２、ＶＨ２３及びＶＬ２３、ＶＨ２４及びＶＬ２４、ＶＨ２５及びＶＬ２５、ＶＨ２６及びＶＬ２６、ＶＨ２７及びＶＬ２７、ＶＨ２８及びＶＬ２８、ＶＨ２９及びＶＬ２９、ＶＨ３０及びＶＬ３０、ＶＨ３１及びＶＬ３１、ＶＨ３２及びＶＬ３２、ＶＨ３３及びＶＬ３３、ＶＨ３４及びＶＬ３４、ＶＨ３５及びＶＬ３５、ＶＨ３６及びＶＬ３６、ＶＨ３７及びＶＬ３７、ＶＨ３８及びＶＬ３８、ＶＨ３９及びＶＬ３９、ＶＨ４０及びＶＬ４０、ＶＨ４１及びＶＬ４１、ＶＨ４２及びＶＬ４２、ＶＨ４３及びＶＬ４３、ＶＨ４４及びＶＬ４４、ＶＨ４５及びＶＬ４５、ＶＨ４６及びＶＬ４６、ＶＨ４７及びＶＬ４７、ＶＨ４８及びＶＬ４８、ＶＨ４９及びＶＬ４９、ＶＨ５０及びＶＬ５０、ＶＨ５１及びＶＬ５１、ＶＨ５２及びＶＬ５２、ＶＨ５３及びＶＬ５３、ＶＨ５４及びＶＬ５４、ＶＨ５５及びＶＬ５５、ＶＨ５６及びＶＬ５６、ＶＨ５７及びＶＬ５７、ＶＨ５８及びＶＬ５８、ＶＨ５９及びＶＬ５９、またはＶＨ６０及びＶＬ６０（表１ｃに示される）。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する抗体（例えば、単離された抗体）またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基３４～１０８内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基３４～９３内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基３４～３６、５３～５５、及び９２～９３からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１の、アミノ酸残基３４～３６のうちの１つ以上、５３～５５のうちの１つ以上、及び９２～９３のうちの１つ以上に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０、及び１５１からなる群から選択されるアミノ酸残基のうちの１つ以上に結合しない。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０、及び１５１に結合しない。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザル、マウス、ラット、及び／またはイヌから選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性である。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザルＣＤ１３７に結合する。
いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号７１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または軽鎖可変領域は、配列番号７８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は配列番号４１のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号４２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は配列番号６１７のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖は配列番号６１８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号７１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または軽鎖可変領域は、配列番号７８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は配列番号６１のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号６２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は配列番号６１９のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖は配列番号６２０のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号７３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または軽鎖可変領域は、配列番号８０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は配列番号６５７のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖は配列番号６５８のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する抗体（例えば、単離された抗体）であり、重鎖可変領域はＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）；ＨＶＲ－Ｈ２は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（ＩＶ）、式（Ｖ）、及び式（ＶＩ）；ＨＶＲ－Ｈ３は式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み；ならびに／または軽鎖可変領域はＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は式（ＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含み；ＨＶＲ－Ｌ２は式（ＩＸ）によるアミノ酸配列を含み；ＨＶＲ－Ｌ３は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含む：式（Ｘ）及び式（ＸＩ）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する抗体（例えば、単離された抗体）であり、重鎖可変領域はＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（ＸＩＩＩ）及び式（ＸＶＩ）；ＨＶＲ－Ｈ２は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（ＩＶ）及び式（ＸＶ）；ＨＶＲ－Ｈ３は式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み；ならびに／または軽鎖可変領域はＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は式（ＸＶＩ）によるアミノ酸配列を含み；ＨＶＲ－Ｌ２は式（ＸＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み；ＨＶＲ－Ｌ３は式（ＸＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号２５３～３１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号３１３～３７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号３７３～４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号４３３～４９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号４９３～５５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号５５３～６１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、及び１３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または軽鎖可変領域は、配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、及び１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、及び式（ＸＩＶ）からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み；ＨＶＲ－Ｈ２１は、式（ＩＶ）または式（ＸＶ）によるアミノ酸配列を含み；ならびにＨＶＲ－Ｈ３は式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み；ならびに／または、ＨＶＲ－Ｌ１は式（ＸＶＩ）によるアミノ酸配列を含み；ＨＶＲ－Ｌ２は式（ＸＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み；ＨＶＲ－Ｌ３は式（ＸＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号７０９～７３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号７３３～７５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号７５７～７８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号７８１～８０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８０５～８２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８２９～８５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１５、１７、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５３、６１、６３、６５、６７、７１、７３、７５、７９、８３、８５、及び８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または軽鎖可変領域は、配列番号１６、１８、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５４、６２、６４、６６、６８、７２、７４、７６、８０、８４、８６、及び８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、配列番号６１３、６１５、６１７、６１９、６２１、６２３、６２５、６２７、６２９、６３１、６３３、６３５、６３７、６３９、６４１、６４３、６４５、６４７、６４９、６５１、６５３、６５５、６５７、及び６５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または、軽鎖は、配列番号６１４、６１６、６１８、６２０、６２２、６２４、６２６、６２８、６３０、６３２、６３４、６３６、６３８、６４０、６４２、６４４、６４６、６４８、６５０、６５２、６５４、６５６、６５８、及び６６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は配列番号７１１または７３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は配列番号７３５または７５５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は配列番号７５９または７７９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は配列番号７８３または８０３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は配列番号８０７または８２７のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は配列番号８３１または８５１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は配列番号４１または７１のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域は配列番号４２または７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は配列番号６１７または６５７のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖は配列番号６１８または６５８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は配列番号７１２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は配列番号７３６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は配列番号７６０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は配列番号７８４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は配列番号８０８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は配列番号８３２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は配列番号６１のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖可変領域は配列番号６２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は配列番号６１９のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖は配列番号６２０のアミノ酸配列を含む。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、（例えば、表面プラズモン共鳴により測定されるとき）１００ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、（例えば、表面プラズモン共鳴により測定されるとき）５０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７に結合する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザル（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ遺伝子ＩＤ１０２１２７９６１）、マウス（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ遺伝子ＩＤ２１９４２）、ラット（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ遺伝子ＩＤ５００５９０）、及び／またはイヌ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ遺伝子ＩＤ６０８２７４）から選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性である。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザルＣＤ１３７に結合する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、（例えば、ヒト細胞などの細胞で発現するとき）ヒトＣＤ１３７の活性が低下する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＣＤ１３７のヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を遮断するための約１００ｎＭ以下の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、抗体または抗原結合フラグメントが約１μＭ以上の濃度で提供されると、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＣＤ１３７のヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を完全に遮断する。前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、（例えば、ヒト細胞などの細胞で発現するとき）ヒトＣＤ１３７の活性が上昇する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７（例えば、ヒト細胞に発現する）を抗体または抗原結合フラグメントと接触させると、ＮＦ－κＢ依存性転写が増加する。上述の実施形態のいくつかのいくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ＣＤ１３７を発現する細胞において、ＣＤ１３７Ｌにより刺激されるＣＤ１３７シグナル伝達の１つ以上の態様、例えばＣＤ１３７Ｌに刺激されるＮＦ－κＢ依存性転写を遮断する。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体はヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域を含む。前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域はＳ２４１Ｐ変異を含み、ここで付番はＫａｂａｔによる。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントはＡＤＣＣ効果を誘導しない。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、配列番号１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、２３９、２４１、２４３、２４５、２４７、２４９、及び２５１から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる抗体重鎖可変領域、ならびに／または、配列番号１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、２５０、及び２５２から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる抗体軽鎖可変領域である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、配列番号６６１、６６３、６６５、６６７、６６９、６７１、６７３、６７５、６７７、６７９、６８１、６８３、６８５、６８７、６８９、６９１、６９３、６９５、６９７、６９９、７０１、７０３、７０５、及び７０７から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる抗体重鎖、ならびに／または、配列番号６６２、６６４、６６６、６６８、６７０、６７２、６７４、６７６、６７８、６８０、６８２、６８４、６８６、６８８、６９０、６９２、６９４、６９６、６９８、７００、７０２、７０４、７０６、及び７０８から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる抗体軽鎖である。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲはＫａｂａｔによる。いくつかの実施形態では、抗体は、配列ＧＦＳＬＳＴＳＧＶＧＶＧ（配列番号８６６）を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列ＬＩＤＷＤＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号８６７）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＳＤＴＶＬＧＤＷＦＡＹ（配列番号８６８）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに／または、配列ＲＡＳＱＳＶＳＰＹＬＡ（配列番号８６９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号８７０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列ＱＱＧＹＳＬＷＴ（配列番号８７１）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変（ＶＨ）ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲはＫａｂａｔによる。いくつかの実施形態では、抗体は、配列ＧＹＳＩＴＳＧＨＹＷＡ（配列番号８７２）を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列ＳＩＳＧＹＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号８７３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＳＤＡＶＬＧＤＷＦＡＹ（配列番号８７４）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに／または、配列ＲＡＳＱＧＩＧＳＦＬＡ（配列番号８７５）を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号８７６）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列ＱＱＧＹＹＬＷＴ（配列番号８７７）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変（ＶＨ）ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲはＫａｂａｔによる。いくつかの実施形態では、抗体は、配列ＧＦＳＬＳＴＧＧＶＧＶＧ（配列番号８７８）を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列ＬＩＤＷＡＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号８７９）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＳＤＴＶＩＧＤＷＦＡＹ（配列番号８８０）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに／または、配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡ（配列番号８８１）を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号８８２）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列ＱＱＧＹＹＬＷＴ（配列番号８８３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変（ＶＨ）ドメインを含む。
上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、本開示の抗体は多量体抗体（例えば、二重特異性抗体）である。上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ＩｇＭ抗体であり、例えば、ＩｇＭ Ｆｃ領域（例えば、ヒトＩｇＭ Ｆｃ領域）を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントのいずれかをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、配列番号１３３～２５２から選択される配列を含むポリヌクレオチドである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、上述のポリヌクレオチドのいずれかを含むベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは発現ベクターである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、本書に記載のポリヌクレオチドまたはベクターのいずれかを含む宿主細胞（例えば、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞（ＣＨＯ細胞または２９３Ｔ細胞など）など）である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、抗体または抗原結合フラグメントを産生するのに適した条件下で宿主細胞を培養することを含む、抗体または抗原結合フラグメントを作製する方法である。いくつかの実施形態では、この方法は、宿主細胞によって産生された抗体または抗原結合フラグメントを回収することをさらに含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメント（またはその誘導体）のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象において異常な細胞増殖（例えば、がん）を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の抗体、抗原結合フラグメント、及び／または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象において腫瘍細胞転移を低減する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の抗体、抗原結合フラグメント、及び／または医薬組成物のいずれかを前記対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個など）の治療的有効量の追加の治療薬を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ウイルス遺伝子治療、免疫チェックポイント阻害薬、標的療法、放射線療法、及び化学療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ポマリスト、レブリミド、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＤＮＡアルキル化白金含有誘導体、シスプラチン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＣＤ１ｄ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥｒｂＢ－２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、セツキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ペンブロリズマブ、放射線療法、単回放射線照射、分割放射線照射、局所放射線照射、全臓器放射線照射、ＩＬ－１２、ＩＦＮα、ＧＭ－ＣＳＦ、キメラ抗原受容体、養子移入されたＴ細胞、抗がんワクチン、及び腫瘍溶解性ウイルスからなる群から選択される。本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする対象における、異常な細胞増殖（例えば、がん）の治療及び／または腫瘍細胞転移の低減のための、本明細書に記載の医薬組成物、抗体、及び／または抗原結合フラグメント（またはその誘導体）のいずれかの使用である。本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする対象における、異常な細胞増殖（例えば、がん）の治療及び／または腫瘍細胞転移の低減のための医薬の製造のための、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメント（またはその誘導体）のいずれかの使用である。
上述及び本明細書に記載の様々な実施形態の特性の１つ、いくつか、または全てを組み合わせて、本開示の他の実施形態を形成できることを理解されたい。本開示のこれら及び他の態様は、当業者に明らかになるであろう。本開示のこれら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明によってさらに説明される。
図１Ａは、例示的な重鎖可変領域（ＶＨ）（配列番号１３）及び例示的な軽鎖可変領域（ＶＬ）（配列番号１４）のＫａｂａｔによるＣＤＲ定義と比較した超可変領域（ＨＶＲ）定義を示す。図１Ｂは、マウスＣＤ１３７と交差反応性であるＦａｂヒットの選択を示す。 例示的な抗体の、ヒト、サル、及びマウスのＣＤ１３７へのＥＬＩＳＡ結合アッセイを示す。パネルの上部に示されているように、各パネルは異なる抗体に関するものである。 例示的な抗体の、ヒト、サル、マウス、及びラットのＣＤ１３７へのＦＡＣＳベースの結合アッセイを示す。パネルの上部に示されているように、各パネルは異なる抗原に関するものである。 例示的な抗体と参照抗体における、種の交差反応性の比較を示す。 活性化されたヒト及びサルＴ細胞に結合するがナイーブヒトＴ細胞には結合しない例示的な抗体を示す。 ＡＧ１０１３１の、活性化されたヒト、サル、マウス、及びラットＴ細胞への結合を示す。 例示的な抗体の、ＣＤ１３７に対する結合特異性を有するが、他のＴＮＦＲファミリーメンバーに対しては結合しないことを示す。 図６Ａ及び図６Ｂは、例示的な抗体がＥＬＩＳＡ（図６Ａ）及びフローサイトメトリーによるアッセイ（図６Ｂ）の両方によってＣＤ１３７とその同族リガンドＣＤ１３７Ｌの結合を遮断することを示す。 フローサイトメトリーによるエピトープマッピング結果を示す。 エピトープマッピング実験から同定されたＣＤ１３７配列／目的領域（注釈付き）と共に、ヒト（配列番号１）、カニクイザル（配列番号８６０）、及びマウス（配列番号８６１）のＣＤ１３７の一部の複数の配列アラインメントを示す。 ＮＦκＢレポーターアッセイにおける例示的な抗体のアゴニスト活性を示す。 ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖（上パネル）及びＩＮＦ－γ分泌（下パネル）における例示的な抗体のアゴニスト活性を示す。 Ｈ２２マウス肝癌モデルにおける、例示的な抗体の抗腫瘍効果、及び腫瘍へのＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を示す。 ＣＴ２６マウス結腸癌モデルにおける例示的な抗体の抗腫瘍効果を示す。 ＥＭＴ６マウス乳癌モデルにおける例示的な抗体の抗腫瘍効果を示す。 同一の腫瘍細胞で再チャレンジした後、例示的な抗体で処理したＣＴ２６マウスが腫瘍フリーを維持したことを示す。 腫瘍を拒絶した再チャレンジマウスの脾細胞による腫瘍細胞の殺傷を示す。 ＡＧ１０１３１がＡＤＣＣ効果を示さないことを示す。 例示的な抗体が高濃度で凝集の少ないことを示す。 加速ストレス条件下での例示的な抗体の安定性を示す。 熱安定性を示す。 ＡＧ１０１３１が、通常のマウスで隔週１００ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＷ）×２まで血液毒性がないことを示す。 ＡＧ１０１３１が、通常のマウスで隔週１００ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＷ）×２まで組織学的肝臓異常がないことを示す。 ＡＧ１０１３１が、１０ｍｇ／ｋｇ／週×４でカニクイザルに血液毒性がないことを示す。 ＡＧ１０１３１が、１０ｍｇ／ｋｇ／週×４でサルに肝臓毒性がないことを示す。 サルにおけるＡＧ１０１３１の薬物動態プロファイルを示す。 ラットにおけるＡＧ１０１３１の薬物動態プロファイルを示す。 マウスにおける様々な抗体の薬物動態プロファイルを示す。 ＣＤ１３７システインリッチドメイン（ＣＲＤ）が示されたヒトＣＤ１３７－ＣＤ１３７Ｌ複合体の結晶構造を示す。 フローサイトメトリーによる、示されたヒトＣＤ１３７ ＣＲＤへの示された抗ＣＤ１３７抗体結合のエピトープマッピングを示す。 抗ＣＤ１３７抗体ＡＧ１０１３１がＣＤ１３７Ｌに刺激されるＣＤ１３７シグナル伝達を遮断することを示す。結果は、ＮＦκＢルシフェラーゼレポーターを安定的に発現する２９３Ｔ細胞にヒトＣＤ１３７を発現するＤＮＡコンストラクトをトランスフェクトし、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞Ｄａｕｄｉ（上段）またはＲａｊｉ（下段）と、示された比率で共培養し、次いで、アイソタイプ対照（左の列）またはリガンド遮断抗ＣＤ１３７抗体（右の列）の連続希釈液（示されたとおり）とともに一晩インキュベートし、その後ルシフェラーゼ活性を測定した、細胞のＮＦκＢルシフェラーゼレポーターアッセイからのものである。 架橋抗体の存在下または非存在下で、抗ＣＤ１３７抗体ＡＧ１０１３１、ＡＣ１１２１、またはＡＣ１０９７によるヒトＣＤ１３７媒介ＮＦκＢシグナル伝達の活性化を示す。ＮＦκＢシグナル伝達活性化（架橋を有するかまたは有さない）に対する各抗体のＥＣ５０（ｎＭ）が示される。 ＡＧ１０１３１とそのヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照抗体が、試験した濃度範囲でヒト補体Ｃ１ｑ成分に結合する能力を欠いているのに対し、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体はＣ１ｑに結合できることを示す。 様々な腫瘍モデルにおけるＡＧ１０１３１処理による腫瘍浸潤性Ｔリンパ球の増強を示す。左上：処理後のＨ２２腫瘍におけるマウスＣＤ４＋（上パネル）及びＣＤ８＋（下パネル）Ｔ細胞の代表的なＩＨＣ染色画像。右上：処理後のＥＭＴ６腫瘍におけるマウスＣＤ４＋（上パネル）及びＣＤ８＋（下パネル）Ｔ細胞の代表的なＩＨＣ染色画像。下中央：処理後のＣＴ２６腫瘍におけるマウスＣＤ４＋（上パネル）及びＣＤ８＋（下パネル）Ｔ細胞の代表的なＩＨＣ染色画像。ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞は、ヘマトキシリンによる核の対比染色の背景で黒く染色された。ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞は黒い矢印で示されている。 図３１に示される実験からの腫瘍浸潤Ｔリンパ球の数を定量化する。Ｈ２２、ＥＭＴ６、及びＣＴ２６腫瘍試料の腫瘍におけるＣＤ４＋（上段）及びＣＤ８＋Ｔ細胞（下段）の％を、ビヒクルとＡＧ１０１３１処理群で比較した。＊＊，ｐ＜０．０１；＊＊＊，ｐ＜０．００１。 確立されたマウスＣＴ２６結腸癌同系モデルにおける、ＡＧ１０１３１及び抗ＰＤ－１抗体の単独及び組み合わせの抗腫瘍効果を示す。上パネル：各処理群の平均腫瘍増殖のプロット。下パネル：各群の個々の腫瘍増殖のスパイダープロット。
Ａ．定義
本明細書で特に定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈で特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載の抗体工学、免疫療法、細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法及び技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
本明細書で使用されるとき、以下の各用語は、このセクションでそれに関連する意味を有する。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的な対象の、１又は１を超えるもの（すなわち、少なくとも１）を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるアミノ酸、及び後で修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、ガンマ－カルボキシグルタミン酸、及びＯ－ホスホセリンである。「アミノ酸類似体」という用語は、天然に存在するアミノ酸と同一の基本化学構造を有するが、Ｃ末端カルボキシ基、Ｎ末端アミノ基、または側鎖官能基が別の官能基に化学修飾された化合物を指す。「アミノ酸模倣物」という用語は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を指す。
「抗体」という用語は、本明細書において最も広い意味で使用され、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメント（例えば、単鎖可変フラグメントまたはｓｃＦｖ）を具体的に包含する。
「抗体」という用語は、当該技術分野で認識されている用語であり、２つの同一の重（Ｈ）鎖及び２つの同一の軽（Ｌ）鎖からなる基本的な４ポリペプチド鎖構造を有する抗原結合タンパク質（すなわち免疫グロブリン）を指し得る。各々のＬ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結され、一方で２つのＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結される。各重鎖は、Ｎ末端に、可変領域（本明細書ではＶＨと略す）とそれに続く定常領域を有する。重鎖定常領域は３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、Ｎ末端に可変領域（本明細書ではＶＩと略す）とそれに続く他端の定常領域を有する。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＬは、ＶＨと並列し、ＣＬは、重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）と並列する。ＶＨとＶＬの対形成は、共に単一の抗原結合部位を形成する。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれるさらなるポリペプチドを伴って５つの基本的なヘテロ四量体単位からなり、したがって、１０の抗原結合部位を含むが、一方で分泌されたＩｇＡ抗体は、重合してＪ鎖と共に２～５個の基本的な４本鎖単位からなる多価集合体を形成することができる。
ＶＨ及びＶＬ領域は、構造解析及び配列解析に基づいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる超可変の領域にさらに細分化できる。ＨＶＲには、フレームワーク領域（ＦＷ）と呼ばれる、より保存された領域が散在している。比較のために、Ｙｖｏｎｎｅ Ｃｈｅｎ等によるＫａｂａｔ ＣＤＲ定義（Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ａｎｔｉ－ＶＥＧＦ Ａｎｔｉｂｏｄｙ：Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｎ Ａｆｆｉｎｉｔｙ－ｍａｔｕｒｅｄ Ｆａｂ ｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｇｅｎ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． （１９９９） ２９３， ８６５－８８１）を以下に列挙する（図１ａも参照）。各々のＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向けて以下の順番：ＦＷ１、ＨＶＲ１、ＦＷ２、ＨＶＲ２、ＦＷ３、ＨＶＲ３、ＦＷ４で配置された、３つのＨＶＲ及び４つのＦＷからなる。本開示を通じて、重鎖の３つのＨＶＲは、ＨＶＲ＿Ｈ１、ＨＶＲ＿Ｈ２、及びＨＶＲ＿Ｈ３と呼ばれる。同様に、軽鎖の３つのＨＶＲは、ＨＶＲ＿Ｌ１、ＨＶＲ＿Ｌ２、及びＨＶＲ＿Ｌ３と呼ばれる。
重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主の組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介することができる。軽鎖及び重鎖内では、可変領域と定常領域は約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域で結合され、重鎖は約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。概して、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ． ７ （Ｐａｕｌ， Ｗ．， ｅｄ．， ２ｎｄ ｅｄ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ． （１９８９））を参照されたい。
いずれかの脊椎動物由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプのうちの一方に割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、抗体は異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの抗体が存在する：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、それぞれα（アルファ）、δ（デルタ）、ε（イプシロン）、γ（ガンマ）、及びμ（ミュー）と呼ばれる重鎖を有する。抗体のＩｇＧクラスは、ガンマ重鎖Ｙ１～Ｙ４によって、それぞれ４つのサブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４にさらに分類できる。
抗体の「抗体誘導体」または「誘導体」という用語は、抗体が結合するのと同一の抗原（例えば、ＣＤ１３７）に結合することができ、追加の分子エンティティに連結された抗体のアミノ酸配列を含む分子を指す。抗体誘導体に含まれる抗体のアミノ酸配列は、抗体の、完全長重鎖、完全長軽鎖、完全長重鎖の任意の部分もしくは複数部分、完全長軽鎖の任意の部分もしくは複数部分、抗体の任意の他のフラグメント（複数可）、または完全抗体であり得る。追加の分子エンティティは、化学分子または生物学的分子であり得る。追加の分子エンティティの例には、化学基、アミノ酸、ペプチド、タンパク質（酵素、抗体など）、及び化合物が含まれる。追加の分子エンティティは、検出剤、標識、マーカー、医薬品、または治療薬としての使用など、任意の有用性を有し得る。抗体のアミノ酸配列は、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合、またはその他の方法により、追加の分子エンティティに結合または連結してもよい。「抗体誘導体」という用語はまた、キメラ抗体、ヒト化抗体、ならびに保存アミノ酸の置換、付加、及び挿入など、ＣＤ１３７抗体のアミノ酸配列の修飾に由来する分子を含む。
抗体の「抗原結合フラグメント」または「抗原結合部分」という用語は、抗体が結合する抗原（例えば、ＣＤ１３７）に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の部分を指す。抗体の「抗原結合フラグメント」の例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６ （１９８９））；（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。
「結合分子」という用語は、（１）抗体、（２）抗体の抗原結合フラグメント、及び（３）抗体の誘導体を包含し、それぞれ本明細書で定義されるとおりである。
「ＣＤ１３７に結合すること」、「ＣＤ１３７に結合する」、「ＣＤ１３７へと結合すること」、または「ＣＤ１３７へと結合する」という用語は、本明細書で定義される結合分子の、実施例４に記載されているようなビアコアアッセイなどのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、１００ｎＭ以下の親和性（ＫＤ）でのヒトＣＤ１３７への結合を指す。
「ＣＤ１３７」及び「ＣＤ１３７受容体」という用語は、本願において交換可能に使用され、ヒトＣＤ１３７受容体、ならびにその変異体、アイソフォーム、及び種相同体を含む。したがって、本明細書で定義及び開示される結合分子は、ヒト以外の種由来のＣＤ１３７にも結合し得る。他の場合、結合分子はヒトＣＤ１３７に完全に特異的であり得、種または他の種類の交差反応性を示さないものであり得る。
「ＣＤ１３７抗体」という用語は、本明細書で定義されるように、ヒトＣＤ１３７受容体に結合することができる抗体を指す。
「キメラ抗体」という用語は、ヒト抗体に由来する可変領域及びマウス免疫グロブリン定常領域を有するものなど、異なる動物種に由来するアミノ酸配列を含む抗体を指す。
「結合について競合する」という用語は、それらの結合標的への結合における２つの抗体の相互作用を指す。一次抗体とその同族エピトープとの結合が、二次抗体の非存在下の一次抗体の結合と比較して二次抗体の存在下で検出可能に減少する場合、一次抗体は結合について二次抗体と競合する。代替的に、二次抗体のそのエピトープへの結合もまた、一次抗体の存在下で検出可能に減少する場合は、必ずしもそうであることはないが、そうである可能性がある。すなわち、一次抗体のそれぞれのエピトープへの結合を二次抗体が阻害することなく、一次抗体は、二次抗体のそのエピトープへの結合を阻害することができる。しかしながら、各抗体が、他の抗体とその同族のエピトープとの結合を検出可能に阻害する場合、同程度、それ以上、またはそれ以下の範囲で、抗体はそれぞれのエピトープ（複数可）の結合について互いに「交差競合」すると言われる。
「エピトープ」という用語は、抗体（またはその抗原結合フラグメント）が結合する抗原の一部を指す。エピトープは、タンパク質の三次フォールディングによって並置された連続アミノ酸または非連続アミノ酸の両方から形成し得る。連続アミノ酸から形成されたエピトープは、典型的には、変性溶媒への暴露時に保持されるが、三次フォールディングによって形成されたエピトープは、典型的には、変性溶媒による処理で失われる。エピトープは、特有の空間的コンフォメーションでさまざまな数のアミノ酸を含むことができる。エピトープの空間的コンフォメーションを決定する方法には、例えば、Ｘ線結晶学、２次元核磁気共鳴、質量分析と組み合わせた重水素水素交換、または部位特異的変異導入、または抗原とその結合抗体及びその変異体との複合体構造の計算モデリングと組み合わせて使用される全ての方法が含まれる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ６６， Ｇ． Ｅ． Ｍｏｒｒｉｓ， Ｅｄ． （１９９６）を参照されたい。抗原の所望のエピトープが決定されると、例えば、本明細書に記載の技術を使用して、そのエピトープに対する抗体を生成することができる。抗体の生成と特性解析により、所望のエピトープに関する情報を解明できる。この情報から、同一のエピトープへの結合について競合的に抗体をスクリーニングすることができる。これを達成するためのアプローチは、相互競合研究を実施して、互いに競合的に結合する抗体、すなわち、抗原への結合について競合する抗体を見つけることである。相互競合に基づいて抗体を「ビニング」するためのハイスループットプロセスは、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／４８７３１に記載されている。
「生殖系列」という用語は、生殖細胞を介して親から子孫に渡されるときの抗体遺伝子及び遺伝子セグメントのヌクレオチド配列を指す。生殖系列配列は、Ｂ細胞成熟過程での組換え及び高頻度変異事象により変化した成熟Ｂ細胞の抗体をコードするヌクレオチド配列とは区別される。
「グリコシル化部位」という用語は、真核細胞により糖残基の付加位置として認識されるアミノ酸残基を指す。オリゴ糖などの炭水化物が付加するアミノ酸は、典型的には、アスパラギン（Ｎ結合）、セリン（Ｏ結合）、及びトレオニン（Ｏ結合）残基である。特定の付加部位は、典型的には、本明細書で「グリコシル化部位配列」と呼ばれるアミノ酸配列によって示される。Ｎ－結合型グリコシル化のグリコシル化部位配列は次のとおりである：－Ａｓｎ－Ｘ－Ｓｅｒ－または－Ａｓｎ－Ｘ－Ｔｈｒ－、式中、Ｘは、プロリン以外の標準的なアミノ酸のいずれでもよい。「Ｎ結合」及び「Ｏ結合」という用語は、糖分子とアミノ酸残基の間の付加部位として機能する化学基を指す。Ｎ結合型糖はアミノ基を介して付加し、Ｏ結合糖は、ヒドロキシル基を介して付加する。「グリカン占有」という用語は、グリコシル化部位に連結された（すなわち、グリカン部位が占有されている）糖部分の存在を指す。ポリペプチド上に少なくとも２つの潜在的なグリコシル化部位がある場合、なし（０－グリカン部位占有）、１つ（１－グリカン部位占有）、または両方（２－グリカン部位占有）のいずれかの部位が、糖部分によって占有され得る。
「宿主細胞」という用語は、目的のタンパク質、タンパク質フラグメント、またはペプチドを生成するように遺伝子操作できる細胞系を指す。宿主細胞には、非限定的に、例えばＣＨＯ、ＢＨＫ、ＮＳＯ、ＳＰ２／０、ＹＢ２／０などのげっ歯類（ラット、マウス、モルモット、もしくはハムスター）、またはヒト組織もしくはハイブリドーマ細胞に由来する哺乳動物培養細胞、酵母細胞、昆虫細胞、及びトランスジェニック動物または培養組織内に含まれる細胞などの培養細胞が含まれる。この用語は、特定の対象細胞だけでなく、そのような細胞の子孫も包含する。変異や環境の影響により、特定の修飾が後続の世代で発生する可能性があるため、このような子孫は親細胞と同一ではないかもしれないが、なおも「宿主細胞」という用語の範囲内に含まれる。
「ヒト抗体」という用語は、軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列全体がヒト免疫グロブリン遺伝子に由来する抗体を指す。マウス、マウス細胞、またはマウス細胞由来のハイブリドーマで産生される場合、ヒト抗体はマウス糖鎖を含み得る。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な方法で調製され得る。
「ヒト化抗体」という用語は、ヒト抗体配列に由来するアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ヒト化抗体は、非ヒト動物または合成抗体由来のＣＤＲまたはＨＶＲの一部または全てを含むことができ、抗体のフレームワーク及び定常領域は、ヒト抗体配列に由来するアミノ酸残基を含む。
「例示的抗体」という用語は、本開示に記載され、表１ａ及び１ｂに列挙されたものとして指定された抗体のいずれか１つを指す。これらの抗体は、どのクラスのものでもよい（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ）。したがって、上述で特定された各抗体は、ＶＬ及びＶＨ領域に対して同一のアミノ酸配列を有する５つのクラス全ての抗体を包含する。さらに、ＩｇＧクラスの抗体は、任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）のものであり得る。したがって、上述で特定されたＩｇＧサブクラスの各抗体は、ＶＬ及びＶＨ領域に対して同一のアミノ酸配列を有する４つのサブクラス全ての抗体を包含する。５つのクラス及び４つのＩｇＧサブクラスのヒト抗体の重鎖定常領域のアミノ酸配列は、当該技術分野で公知である。表１ｂに示される例示的な抗体のそれぞれのＩｇＧ４サブクラスの全長重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、本開示で提供される。
「単離された抗体」または「単離された結合分子」という用語は、本明細書で定義されるような抗体または結合分子を指し、（１）天然状態においてそれと付随する天然で関連付けられた成分と関連付けられていない；（２）同一種に由来する他のタンパク質を含まない；（３）異なる種の細胞によって発現される；または（４）天然に存在しない。単離された抗体の例には、ＣＤ１３７を使用してアフィニティ精製されたＣＤ１３７抗体、ｉｎ ｖｉｔｒｏでハイブリドーマまたは他の細胞株によって生成されたＣＤ１３７抗体、及びトランスジェニック動物に由来するＣＤ１３７抗体が含まれる。
「単離された核酸」という用語は、核酸の天然源に存在する他の核酸分子から分離された、ゲノム、ｃＤＮＡ、もしくは合成起源、またはそれらの組み合わせの核酸分子を指す。例えば、ゲノムＤＮＡに関して、「単離された」という用語には、ゲノムＤＮＡが天然で関連している染色体から分離された核酸分子が含まれる。好ましくは、「単離された」核酸は、天然で核酸に隣接する配列（すなわち、目的の核酸の５’及び３’末端に位置する配列）を含まない。
「ｋａ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度定数を指し、「ｋｄ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度定数を指す。
「ＫＤ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。これは、ｋｄのｋａに対する比（すなわちｋｄ／ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）で表される。ＫＤは、結合パートナーに結合する抗体の親和性の尺度として使用される。ＫＤが小さければ小さいほど、抗体はより強く結合するか、または抗体と抗原の間の親和性が高くなる。例えば、ナノモル濃度（ｎＭ）の解離定数を持つ抗体は、マイクロモル濃度（μＭ）の解離定数を持つ抗体よりも特定の抗原により強く結合する。抗体のＫＤは、当該技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することができる。抗体のＫＤを決定する１つの方法は、典型的には、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用して、表面プラズモン共鳴を使用することによる。ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）システム（ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ）を使用するアッセイ手順は、本開示の実施例セクションに記載されている。
「哺乳動物」という用語は、哺乳綱の任意の動物種を指す。哺乳動物の例には以下が含まれる：ラット、マウス、サル、及びモルモットなどの実験動物；ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、及びブタなどの家畜；ならびにライオン、トラ、ゾウなどの飼育下の野生動物。
哺乳動物の特定の疾患状態に関して「予防する」または「予防すること」という用語は、疾患の発症を予防または遅延させること、またはその臨床的または無症状症状の発現を予防することを指す。
本明細書で使用されるとき、２つのポリペプチド配列間の「配列同一性」は、配列間で同一であるアミノ酸のパーセンテージを示す。ポリペプチドのアミノ酸配列同一性は、Ｂｅｓｔｆｉｔ、ＦＡＳＴＡ、またはＢＬＡＳＴなどの公知のコンピュータープログラムを使用して従来どおりに決定できる（例えば、Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ． １８３：６３－９８ （１９９０）；Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １３２：１８５－２１９ （２０００）；Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３－４１０ （１９９０）；Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｅｌｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３３８９－３４０２ （１９９７）を参照されたい）。Ｂｅｓｔｆｉｔまたは他の配列アライメントプログラムを使用して、特定の配列が、例えば参照アミノ酸配列と９５％同一であるかどうかを決定するとき、パラメーターは、同一のパーセンテージが参照アミノ酸配列の全長にわたって計算され、参照配列内のアミノ酸残基の総数の最大５％の相同性のギャップが許容されるように設定される。ポリペプチド間の同一性のパーセンテージを決定するこの前述の方法は、本明細書に開示される全てのタンパク質、フラグメント、または変異体に適用可能である。
本明細書で定義されるとき、結合分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との相互作用に関して、「特異的に結合する」または「～へと特異的に結合する」という用語は、所定の条件下で、動物種からの目的の抗原と、異なる動物種からの抗原オーソログとを識別する結合分子の能力を指す。ＣＤ１３７結合分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで決定されるとき、ラットまたはマウスのＣＤ１３７に結合するＥＣ５０の５０％未満のＥＣ５０でヒトＣＤ１３７に結合する場合、ヒトＣＤ１３７に特異的に結合すると言われる。抗体の結合特異性は、当該技術分野で公知の方法を使用して決定できる。そのような方法の例には、ＰＨＡ刺激一次細胞を使用するＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、ＩＲＭＡ試験、及びペプチドスキャンが含まれる。
本明細書で定義されるとき、結合分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との相互作用に関して、「選択的に結合する」または「～へと選択的に結合する」という用語は、所定の条件下で、動物種からの目的の抗原（ヒトＣＤ１３７など）と、同一の動物種からの異なる抗原（ヒトＣＤ４０など）とを識別する結合分子の能力を指す。ＣＤ１３７結合分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで決定されるとき、ヒトＣＤ４０またはヒトＣＤ１３４に結合するＥＣ５０の１０％未満のＥＣ５０でヒトＣＤ１３７に結合する場合、ヒトＣＤ１３７に選択的に結合すると言われる。
哺乳動物の特定の疾患状態に関して「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患状態を有する哺乳動物に望ましいまたは有益な効果を引き起こすことを指す。望ましいまたは有益な効果には、疾患の１つ以上の症状の頻度または重症度の低下（すなわち、腫瘍増殖及び／もしくは転移、または免疫細胞の数及び／もしくは活性などによって媒介される他の効果）、あるいは疾患、状態、または障害のさらなる進行の停止または阻害が含まれ得る。哺乳動物におけるがん治療の文脈において、望ましいまたは有益な効果には、がん細胞のさらなる増殖または拡散の阻害、がん細胞の死滅、がんの再発の阻害、がんに関連する疼痛の軽減、または哺乳動物の生存率の改善が含まれ得る。効果は主観的または客観的のいずれかであり得る。例えば、哺乳動物がヒトである場合、ヒトは、活力またはバイタリティーの改善、または疼痛の減少を、治療の改善または応答の自覚症状として指摘する場合がある。代替的に、臨床医は、身体検査、検査値、腫瘍マーカー、またはＸ線所見に基づいて、腫瘍サイズまたは腫瘍量の減少を指摘する場合がある。臨床医が治療に対する応答について観察する可能性のあるいくつかの臨床検査の兆候には、白血球数、赤血球数、血小板数、赤血球沈降速度、及びさまざまな酵素レベルなどの検査の正常化が含まれる。さらに、臨床医は、検出可能な腫瘍マーカーの減少を観察する場合がある。あるいは、ソノグラム、核磁気共鳴試験、及び陽電子放出試験など、他の試験を使用して客観的な改善を評価することができる。
「ベクター」という用語は、外来核酸分子を輸送することができる核酸分子を指す。外来核酸分子は、連結または組換えなどの組換え技術によりベクター核酸分子に連結されている。これにより、宿主細胞または生物において外来核酸分子を増殖、選択、さらに操作または発現させることができる。ベクターは、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、染色体、ウイルス、またはビリオンであり得る。ベクターの１つの種類は、宿主細胞への導入の際、宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それによって、宿主ゲノムと共に複製される（例えば、非エピソーム哺乳類ベクター）。ベクターの別の種類は、それが導入された宿主細胞において自律的複製が可能である（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。それらが作動可能に連結されている発現可能な外来核酸の発現を誘導することができる別の特定のタイプのベクターは、一般に「発現ベクター」と呼ばれる。発現ベクターは一般に、発現可能な外来核酸の発現を駆動する制御配列を有する。「転写ベクター」として知られるより単純なベクターは、転写のみが可能で、翻訳はできない：それらは、標的細胞で複製できるが、発現しない。「ベクター」という用語は、その機能に関係なく、全てのタイプのベクターを包含する。それらが作動可能に連結されている発現可能な核酸の発現を誘導することができるベクターは、一般に「発現ベクター」と呼ばれる。
本開示の方法及び技術は、一般に、当該技術分野で周知の方法に従って実施され、特に明記しない限り、本明細書を通して引用及び議論される様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載される。そのような参考文献は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ． （２００１）， Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ （２００２）、及びＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ． （１９９０）を含む。酵素反応及び精製技術は、当該技術分野で一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように、製造業者の仕様に従って実施される。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬化学及び薬学化学に関連して使用される命名法、ならびに実験室手順及び技術は、当該技術分野で周知であり一般的に使用されるものである。標準的な手法は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、送達、及び患者の治療に使用される。
本明細書で使用されるとき、２０個の従来のアミノ酸及びそれらの略語は標準的な使用法に従う。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ－Ａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅ． Ｓ． Ｇｏｌｕｂ ａｎｄ Ｄ． Ｒ． Ｇｒｅｎ， Ｅｄｓ．， Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ， Ｍａｓｓ． （１９９１））を参照されたい。
Ｂ． ヒトＣＤ１３７に結合する結合分子
本開示は、ＣＤ１３７抗体、ＣＤ１３７抗体の抗原結合フラグメント、及びＣＤ１３７抗体の誘導体を含む、ヒトＣＤ１３７へと結合する単離された結合分子を提供する。いくつかの実施形態では、結合分子は、エピトープ結合に関連して記載された抗体、及びＨＶＲ、可変領域（ＶＬ、ＶＨ）、及びＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ４）軽鎖及び重鎖に関連して記載された抗体のうちの任意のものである。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＣＤ１３７に結合し、以下の機能的特性のうちの少なくとも１つ（例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７、８、または９つ全て）を有する結合分子に関する：（ａ）５００ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７へと結合する；（ｂ）ヒトＣＤ１３７に対するアゴニスト活性を有する；（ｃ）１０００ｎＭまでの濃度で、ヒトＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、及び／またはＣＤ２７受容体に結合しない；（ｄ）サル、マウス、ラット、またはイヌのＣＤ１３７と交差反応性である；（ｅ）ＡＤＣＣ効果を誘導しない；（ｆ）腫瘍細胞の増殖を阻害できる；（ｇ）がんに対する治療効果を有する；（ｈ）ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの間の結合を遮断する；ならびに（ｉ）ＣＤ１３７を発現する細胞において、ＣＤ１３７Ｌによって刺激されるＣＤ１３７シグナル伝達（例えば、ＣＤ１３７Ｌに刺激されるＮＦ－κＢ依存性転写）を遮断する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体はまた、ＣＤ１３７とそのリガンドＣＤ１３７Ｌとの間の結合を遮断、例えば完全に遮断することができる。また、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントの１つ以上とヒトＣＤ１３７への結合について交差競合する１つ以上の抗ＣＤ１３７抗体または抗原結合フラグメントである。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基３４～１０８内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基３４～９３内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基３４～３６、５３～５５、及び９２～９３からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１の、アミノ酸残基３４～３６のうちの１つ以上、５３～５５のうちの１つ以上、及び９２～９３のうちの１つ以上に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０、及び１５１からなる群から選択されるアミノ酸残基のうちの１つ以上に結合しない。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０、及び１５１に結合しない。標的抗原に結合する抗体または抗原結合フラグメントの能力を測定する方法は、例えば、表面プラズモン共鳴、ＥＬＩＳＡ、等温滴定熱量測定、フィルター結合アッセイ、ＥＭＳＡなどを含む、当該技術分野に公知の任意の方法を使用して実施してもよい。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントの標的抗原へと結合する能力は、表面プラズモン共鳴によって測定される（例えば、以下の実施例１を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、約５００ｎＭ以下のＫＤ（例えば、約５００ｎＭ以下、約４００ｎＭ以下、約３００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１５０ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約９０ｎＭ以下、約８０ｎＭ以下、約７５ｎＭ以下、約７０ｎＭ以下、約６０ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約３０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約０．１ｎＭ以下など）で、ヒトＣＤ１３７へと結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、約１００ｎＭ以下のＫＤで、ヒトＣＤ１３７へと結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、約５０ｎＭ以下のＫＤで、ヒトＣＤ１３７へと結合する。抗体または抗原結合フラグメントのＫＤを測定する方法は、例えば、表面プラズモン共鳴、ＥＬＩＳＡ、等温滴定熱量測定、フィルター結合アッセイ、ＥＭＳＡなどを含む、当該技術分野に公知の任意の方法を使用して実施してもよい。いくつかの実施形態では、ＫＤは表面プラズモン共鳴によって測定される（例えば、以下の実施例１を参照されたい）。
抗ＣＤ１３７抗体は、アゴニストになるために架橋する必要がある。例えば、Ｆｃガンマ受容体を介してｉｎ ｖｉｖｏで架橋が達成されるが、典型的には、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞ベースの実験ではポリクローナル抗Ｆｃ抗体が使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ１３７に対してアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ１３７を発現する細胞（例えば、ヒト細胞）が、抗体または抗原結合フラグメントと接触するとき、ヒトＣＤ１３７の１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上など）の活性を誘発する。様々なＣＤ１３７活性が当該技術分野で公知であり、非限定的に、ＮＦ－κＢ依存性転写の誘導、Ｔ細胞増殖の誘導、Ｔ細胞生存の延長、活性化Ｔ細胞の共刺激、サイトカイン分泌（ＩＬ－２など）の誘導、及び単球活性化の誘導を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ１３７活性はそのリガンドへのＣＤ１３７結合ではない。ＣＤ１３７活性（例えば、ＮＦ－κＢ依存性転写及び／またはＴ細胞増殖などの誘導）を測定する方法は、当該技術分野に公知であり、例えば以下の実施例８及び９に記載の方法によるものを含む。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ１３７を発現する細胞（例えば、ヒト細胞）でＮＦ－κＢ依存性転写を増加させる。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢ依存性転写は、抗体または抗原結合フラグメントと接触するＣＤ１３７を発現する細胞（例えば、ヒト細胞）において、抗体または抗原結合フラグメントと接触していない対応する細胞（例えば、抗体と接触していない、またはアイソタイプ対照抗体と接触する対応する細胞）と比較して、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９９％以上増加する。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢ依存性転写は、抗体または抗原結合フラグメントと接触するＣＤ１３７を発現する細胞（例えば、ヒト細胞）において、抗体または抗原結合フラグメントと接触していない対応する細胞（例えば、抗体と接触していない、またはアイソタイプ対照抗体と接触する対応する細胞）と比較して、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１００倍、１０００倍、またはそれ以上増加する。
いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、サル（例えば、カニクイザル）、マウス、ラット、及び／またはイヌＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、サルＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、マウスＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ラットＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、イヌＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、サルとマウスのＣＤ１３７；サルとラットのＣＤ１３７；サルとイヌのＣＤ１３７；マウスとラットのＣＤ１３７；マウスとイヌのＣＤ１３７；ラットとイヌのＣＤ１３７；サルとマウスとラットのＣＤ１３７；サルとマウスとイヌのＣＤ１３７；サルとラットとイヌのＣＤ１３７；マウスとラットとイヌのＣＤ１３７；またはサルとマウスとラットとイヌのＣＤ１３７と交差反応性である。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、約１００ｎＭ（例えば、約１ｎＭ、約１０ｎＭ、約２５ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ）で交差反応性である。非限定的に、表面プラズモン共鳴、ＥＬＩＳＡ、等温滴定熱量測定、フィルター結合アッセイ、ＥＭＳＡなどを含む、抗体の交差反応性を測定する方法は、当該技術分野に公知である。いくつかの実施形態では、交差反応性はＥＬＩＳＡによって測定される（例えば、以下の実施例２を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、抗体はＡＤＣＣ効果を誘発しない。非限定的に、以下の実施例１１に記載される方法を含む、ＡＤＣＣ効果を測定する方法（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ方法）は、当該技術分野に公知である。いくつかの実施形態では、抗体は、対照と比較して、約１０％を超えるＡＤＣＣ効果を誘導しない（約１０％を超える、約５％を超える、約１％を超える、約０．１％を超える、約０．０１％を超える、ＡＤＣＣを誘導しない）。
いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）／増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を阻害することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）／増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）は、抗体または抗原結合フラグメントと接触するとき、抗体または抗原結合フラグメントと接触していない対応する腫瘍細胞と比較して、少なくとも約５％（例えば、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％）、阻害される。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、抗体または抗原結合フラグメントが対象に投与されると、対象の腫瘍体積を低減することができる。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、対象における初期の腫瘍体積（例えば、抗体または抗原結合フラグメントの投与前）と比較して、少なくとも約５％（例えば、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％）、低減する。腫瘍細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）／増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、腫瘍体積、及び／または腫瘍阻害をモニタリングする方法は、例えば、以下の実施例１０に記載の方法によるものを含んで、当該技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、がんに対して治療効果を有する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、がんの１つ以上の徴候または症状を軽減する。いくつかの実施形態では、がんに罹患している対象は、抗体または抗原結合フラグメントを投与すると部分的または完全に寛解する。
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ１３７への結合についてＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及び／またはＡＧ１０１３１などの本開示の例示的な抗体のいずれかと競合または交差競合する単離された抗体を提供する。特定の実施形態では、本開示は、本開示の例示的な抗体のいずれかとヒトＣＤ１３７上の同一のエピトープへの結合について競合または交差競合する単離された抗体を提供する。別の抗体との結合について競合または交差競合する抗体の能力は、ＢＩＡｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの当技術分野で公知の標準的な結合アッセイを使用して決定することができる。例えば、本開示の例示的な抗体が飽和条件下でヒトＣＤ１３７へと結合することを可能にし、次いでＣＤ１３７へと結合する試験抗体の能力を測定することができる。試験抗体が例示的な抗体と同時にＣＤ１３７へと結合できる場合、試験抗体は例示的な抗体とは異なるエピトープへと結合する。しかしながら、試験抗体がＣＤ１３７へと同時に結合できない場合、試験抗体は同一のエピトープ、重複するエピトープ、または例示的な抗体が結合するエピトープにごく近接したエピトープへと結合する。この実験は、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＦＡＣＳ、または表面プラズモン共鳴などのさまざまな方法を使用して実施できます。
いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ＣＤ１３７とそのリガンド（例えば、ヒトＣＤ１３７とヒトＣＤ１３７Ｌ）間の結合を遮断する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ１３７とそのリガンド間の結合を遮断する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ＣＤ１３７のそのリガンドの結合の遮断について、約５００ｎＭ以下（例えば、約５００ｎＭ以下、約４００ｎＭ以下、約３００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下など）の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ＣＤ１３７のそのリガンドの結合を遮断について、約１００ｎＭ以下の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、約１００ｎＭ以上（例えば、約１００ｎＭ以上、約５００ｎＭ以上、約１μＭ以上、約１０μＭ以上など）の濃度で提供されるとき、ヒトＣＤ１３７のそのリガンドへの結合を完全に遮断する。本明細書で使用するとき、「完全に遮断すること」または「完全に遮断する」という用語は、抗体または抗原結合フラグメントの、第１タンパク質と第２タンパク質の間の結合を少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％など）、低減する能力を指す。抗体または抗原結合フラグメントが第１タンパク質（例えばＣＤ１３７）及び第２タンパク質（例えばＣＤ１３７Ｌ）の結合を遮断する能力を測定する方法は、ＢＩＡｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びフローサイトメトリーを非限定的に含み、当該技術分野において公知である（例えば、以下の実施例６を参照されたい）。
Ｂ－１．ＣＤ１３７抗体
いくつかの態様では、本開示は、配列番号１のアミノ酸残基３４～１０８または３４～９３内のエピトープでヒトＣＤ１３７に結合する単離された抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、表面プラズモン共鳴により測定されるとき、５０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌからなるリストから選択される少なくとも１つの非ヒト種と交差反応性であり得る。
一態様では、本開示は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体を提供し、ａ）重鎖可変領域はＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（Ｉ）：Ｘ１ＴＦＸ２Ｘ３ＹＸ４ＩＨＷＶ（配列番号２）、式中、Ｘ１はＦもしくはＹであり、Ｘ２はＳもしくはＴであり、Ｘ３はＧ、Ｎ、もしくはＳであり、及びＸ４は、Ａ、Ｇ、もしくはＷであり；式（ＩＩ）：ＹＳＩＸ１ＳＧＸ２Ｘ３ＷＸ４ＷＩ（配列番号３）、式中、Ｘ１はＳもしくはＴであり、Ｘ２はＨもしくはＹであり、Ｘ３はＨもしくはＹであり、及びＸ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、もしくはＴであり；ならびに式（ＩＩＩ）：ＦＳＬＳＴＸ１ＧＶＸ２ＶＸ３ＷＩ（配列番号４）、式中、Ｘ１はＧもしくはＳであり、Ｘ２はＡもしくはＧであり、及びＸ３はＡ、Ｇ、Ｓ、もしくはＴであり；ＨＶＲ－Ｈ２は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（ＩＶ）：ＬＡＬＩＤＷＸ１Ｘ２ＤＫＸ３ＹＳＸ４ＳＬＫＳＲＬ（配列番号５）、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、もしくはＹであり、Ｘ２はＤもしくはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、もしくはＹであり、及びＸ４はＰもしくはＴであり；式（Ｖ）：ＩＧＸ１ＩＹＨＳＧＸ２ＴＹＹＸ３ＰＳＬＫＳＲＶ（配列番号６）、式中、Ｘ１はＤもしくはＥであり、Ｘ２はＮもしくはＳであり、及びＸ３はＮもしくはＳであり；ならびに式（ＶＩ）：ＶＳＸ１ＩＳＧＸ２ＧＸ３Ｘ４ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号７）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ４はＳもしくはＴであり；ならびにＨＶＲ－Ｈ３は、式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含む：ＡＲＸ１ＧＸ２Ｘ３Ｘ４ＶＸ５ＧＤＷＦＸ６Ｙ（配列番号８）、式中、Ｘ１はＥもしくはＧであり、Ｘ２はＥもしくはＳであり、Ｘ３はＤもしくはＴであり、Ｘ４はＡ、Ｔ、もしくはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、もしくはＶであり、及びＸ６はＡ、Ｄ、もしくはＧであり；ならびに／またはｂ）軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は式（ＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列番号９）、式中、Ｘ１はＱもしくはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ３はＩもしくはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ７はＬもしくはＶであり、及びＸ８はＡ、Ｇ、もしくはＮであり；ＨＶＲ－Ｌ２は、式（ＩＸ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＸ６（配列番号１０）、式中、Ｘ１はＡもしくはＤであり、Ｘ２はＮ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ３はＬもしくはＲであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、もしくはＱであり、Ｘ５はＳもしくはＴであり、及びＸ６はＩもしくはＶであり；ならびにＨＶＲ－Ｌ３は、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：式（Ｘ）：ＹＣＱＱＸ１ＹＸ２Ｘ３Ｘ４Ｔ（配列番号１１）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ２はＱ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＩ、Ｌ、Ｔ、もしくはＹであり、及びＸ４はＩ、Ｓ、Ｖ、もしくはＷであり；ならびに式（ＸＩ）：ＹＣＸ１ＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＸ６Ｔ（配列番号１２）、式中、Ｘ１はＥもしくはＱであり、Ｘ２はＰ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、もしくはＹであり、Ｘ４はＤ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＤ、Ｌ、Ｔ、もしくはＷであり、及びＸ６はＬ、Ｐ、Ｒ、もしくはＶである。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２５３～３１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３１３～３７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ２、配列番号３７３～４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ３、配列番号４３３～４９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ１、配列番号４９３～５５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５５３～６１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ３を含み得る。
ある特定の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１３３～２５２からなる群から選択されるＤＮＡ配列によってコードされることが好ましい配列番号１３－１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ及び／またはＶＨを含み得る。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７０９～７３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７３３～７５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ２、配列番号７５７～７８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ３、配列番号７８１～８０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８０５～８２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８２９～８５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ３を含み得る。
ある特定の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号６６１～７０８からなる群から選択されるＤＮＡ配列によってコードされることが好ましい配列番号６１３－６６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖及び／または重鎖（例えば、ＩｇＧ４などのＩｇＧのもの）を含み得る。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲはＫａｂａｔによる。いくつかの実施形態では、抗体は、配列ＧＦＳＬＳＴＳＧＶＧＶＧ（配列番号８６６）を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列ＬＩＤＷＤＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号８６７）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＳＤＴＶＬＧＤＷＦＡＹ（配列番号８６８）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに／または、配列ＲＡＳＱＳＶＳＰＹＬＡ（配列番号８６９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号８７０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列ＱＱＧＹＳＬＷＴ（配列番号８７１）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変（ＶＨ）ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲはＫａｂａｔによる。いくつかの実施形態では、抗体は、配列ＧＹＳＩＴＳＧＨＹＷＡ（配列番号８７２）を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列ＳＩＳＧＹＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号８７３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＳＤＡＶＬＧＤＷＦＡＹ（配列番号８７４）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに／または、配列ＲＡＳＱＧＩＧＳＦＬＡ（配列番号８７５）を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号８７６）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列ＱＱＧＹＹＬＷＴ（配列番号８７７）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変（ＶＨ）ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＶＲはＫａｂａｔによる。いくつかの実施形態では、抗体は、配列ＧＦＳＬＳＴＧＧＶＧＶＧ（配列番号８７８）を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列ＬＩＤＷＡＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号８７９）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＳＤＴＶＩＧＤＷＦＡＹ（配列番号８８０）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに／または、配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡ（配列番号８８１）を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号８８２）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列ＱＱＧＹＹＬＷＴ（配列番号８８３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変（ＶＨ）ドメインを含む。
本明細書に記載のＣＤ１３７抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、またはＩｇＤなどの任意のクラスのものであり得る。ＣＤ１３７抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４サブクラスなどのＩｇＧクラスのものであることが好ましい。ＣＤ１３７抗体は、当該技術分野で公知の方法を使用して、１つのクラスまたはサブクラスから別のクラスまたはサブクラスに変換され得る。所望のクラスまたはサブクラスで抗体を産生するための例示的な方法は、ＣＤ１３７抗体の重鎖をコードする核酸及びＣＤ１３７抗体の軽鎖をコードする核酸を単離するステップと、ＶＨ領域をコードする配列を単離するステップと、ＶＨ配列を所望のクラスまたはサブクラスの重鎖定常領域をコードする配列に連結するステップと、細胞内で軽鎖遺伝子及び重鎖コンストラクトを発現させるステップと、ＣＤ１３７抗体を収集するステップとを含む。
さらに、本開示により提供される抗体はモノクローナルまたはポリクローナルであり得るが、好ましくはモノクローナルである。
本開示により提供される特定の単離された抗体の例には、表１ａ及び１ｂに列挙されるものが含まれる。これらの抗体の重鎖可変領域、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４サブクラスの全長重鎖、軽鎖可変領域、及び全長軽鎖のヌクレオチド及びアミノ酸配列もまた、以下に提供される。
本開示の抗体は、従来のモノクローナル抗体方法論、例えば、標準体細胞ハイブリダイゼーション技術（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ， Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５ （１９７５）を参照されたい、Ｂリンパ球のウイルスまたは腫瘍遺伝子による形質転換、または本明細書で以下に詳細に記載される組換え抗体技術などを含む、当該技術分野で公知の技術によって産生できる。
ハイブリドーマ産生は非常によく確立された手順である。ハイブリドーマを調製するための一般的な動物システムは、マウスシステムである。免疫化プロトコール及び融合のための免疫脾細胞の単離のための技術は、当該技術分野で公知である。融合パートナー（例えば、マウス骨髄腫細胞）及び融合手順も公知である。本開示により提供されるヒトＣＤ１３７抗体を作製するために使用され得る１つの周知の方法は、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）動物システムの使用を含む。ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）マウスは、ヒト免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子座の大きなフラグメントを含み、マウス抗体の産生が欠失する、遺伝子操作されたマウス系統である。例えば、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１ （１９９４）及びＷＯ２００３／０４０１７０を参照されたい。動物はＣＤ１３７抗原で免疫される。ＣＤ１３７抗原は、単離及び／または精製されたＣＤ１３７、好ましくはＣＤ１３７である。それは、ＣＤ１３７の細胞外ドメインなどのＣＤ１３７のフラグメント、特に配列番号１のアミノ酸残基３４～１０８または３４～９３を含むＣＤ１３７細胞外ドメインフラグメントであってもよい。動物の免疫化は、当該技術分野で公知の任意の方法により実施され得る。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ， １９９０を参照されたい。マウス、ラット、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、及びウマなどの非ヒト動物を免疫化する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、前出のＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、及び米国特許第５，９９４，６１９号を参照されたい。ＣＤ１３７抗原は、免疫応答を刺激するためにアジュバントとともに投与してもよい。例示的なアジュバントには、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ（ムラミルジペプチド）、またはＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）が含まれる。ＣＤ１３７抗原で動物を免疫化した後、免疫動物から単離された細胞から抗体産生不死化細胞株を調製する。免疫後、動物を屠殺し、リンパ節及び／または脾臓Ｂ細胞を不死化する。細胞を不死化する方法には、非限定的に、それらに癌遺伝子を導入すること、それらに腫瘍ウイルスを感染させること、不死化細胞を選択する条件下でそれらを培養すること、それらを発がん性または変異化合物に供すること、不死化細胞、例えば骨髄腫細胞と融合すること、及び腫瘍抑制遺伝子を不活性化することが含まれる。例えば、前出のＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅを参照されたい。骨髄腫細胞との融合が使用される場合、骨髄腫細胞は免疫グロブリンポリペプチドを分泌しないことが好ましい（非分泌細胞株）。不死化細胞は、ＣＤ１３７、その一部、またはＣＤ１３７を発現する細胞を使用してスクリーニングされる。ＣＤ１３７抗体産生細胞、例えばハイブリドーマは、以下でさらに議論されるように、強力な増殖、高い抗体産生、及び望ましい抗体特性を含む望ましい特性について選択され、クローン化され、さらにスクリーニングされる。ハイブリドーマは、同系動物、免疫系を欠く動物、例えばヌードマウス内でｉｎ ｖｉｖｏで、またはｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞培養で増殖させることができる。ハイブリドーマを選択、クローニング、及び増殖する方法は、当業者に周知である。
本開示の抗体は、ファージディスプレイ法または酵母ディスプレイ法を使用して調製することもできる。ヒト抗体を単離するためのそのようなディスプレイ方法は、Ａｃｈｉｍ Ｋｎａｐｐｉｋ， ｅｔ ａｌ．， “Ｆｕｌｌｙ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ （ＨｕＣＡＬ） Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ ａｎｄ ＣＤＲｓ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｒｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．” Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． （２０００） ２９６， ５７－８６；及びＭｉｃｈａｅｌ Ｊ． Ｆｅｌｄｈａｕｓ， ｅｔ ａｌ， “Ｆｌｏｗ－ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ａ ｎｏｎ－ｉｍｍｕｎｅ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｙ” Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ （２００３） ２１：１６３－１７０などのように、当該技術分野で確立されている。
Ｂ－２．抗原結合フラグメント
他のいくつかの態様では、本開示は、本開示により提供されるＣＤ１３７抗体のいずれかの抗原結合フラグメントを提供する。
抗原結合フラグメントは、抗体の任意の配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは以下のアミノ酸配列を含む：（１）ＣＤ１３７抗体の軽鎖；（２）ＣＤ１３７抗体の重鎖；（３）ＣＤ１３７抗体の軽鎖由来の可変領域；（４）ＣＤ１３７抗体の重鎖由来の可変領域；（５）ＣＤ１３７抗体の１つ以上のＨＶＲ（２、３、４、５、または６つのＨＲＶ）；または（６）ＣＤ１３７抗体の軽鎖由来の３つのＨＶＲと重鎖由来の３つのＨＶＲ。
いくつかの特定の実施形態では、本開示は、表１ａ及び１ｂに列挙されたものから選択される抗体の抗原結合フラグメントを提供する。
他の特定の実施形態では、ＣＤ１３７抗体の抗原結合フラグメントには、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；ならびに（ｖｉｉ）抗体のＶＨ領域に連結された抗体のＶＬ領域を含むポリペプチドである単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、が含まれる。Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， （１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， （１９８８） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３。
いくつかの特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、表１ａに列挙されたものから選択されるＦａｂフラグメントである。
Ｂ－３．抗体誘導体
いくつかのさらなる態様では、本開示は、本開示により提供されるＣＤ１３７抗体のいずれかの誘導体を提供する。
一態様では、抗体誘導体は、本開示の例示的な抗体（「親抗体」）のアミノ酸配列の修飾に、親抗体のアミノ酸配列の全体的な分子構造を保存しながら、由来する。フレームワーク領域、ＨＶＲ領域、または定常領域など、親抗体鎖の任意の領域のアミノ酸配列を修飾してもよい。修飾の種類には、親抗体の１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、欠失、またはそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号１３～１３２に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＶＬまたはＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号２５３～３１２に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＨＶＲ＿Ｈ１アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号３１３～３７２に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＨＶＲ＿Ｈ２アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号３７３～４３２に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＨＶＲ＿Ｈ３アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号４３３～４９２に見出すことができる、表１ａに示される全てのＦａｂヒットのＨＶＲ＿Ｌ１アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号４９３～５５２に見出すことができる、表１ａに示される全てのＦａｂヒットのＨＶＲ＿Ｌ２アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号５５３～６１２に見出すことができる、表１ａに示される全てのＦａｂヒットのＨＶＲ＿Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの特定の実施形態では、誘導体は、配列番号１３～１３２、及び２５３～６１２のいずれかに記述されているアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５個の保存的もしくは非保存的置換、及び／または、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の付加及び／または欠失を含む。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号６１３～６６０に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、軽鎖または重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号７０９～７３２に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＨＶＲ＿Ｈ１アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号７３３～７５６に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＨＶＲ＿Ｈ２アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号７５８～７８０に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＨＶＲ＿Ｈ３アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号７８１～８０４に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＨＶＲ＿Ｌ１アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号８０５～８２８に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＨＶＲ＿Ｌ２アミノ酸配列領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、配列番号８２９～８５２に記述されるアミノ酸配列に対して、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である、ＨＶＲ＿Ｌ３アミノ酸配列領域を含む。いくつかの特定の実施形態では、誘導体は、配列番号６１３～６６０、及び７０９～８５２のいずれかに記述されているアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５個の保存的もしくは非保存的置換、及び／または、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の付加及び／または欠失を含む。
アミノ酸置換には、保存的置換と非保存的置換の両方が包含される。「保存的アミノ酸置換」という用語は、２つのアミノ酸が、関係する残基の極性、電荷、溶解性、疎水性、親水性、及び／または両親媒性などの特定の物理化学的特性において類似性を有する場合に、１つのアミノ酸を別のアミノ酸で置き換えることを意味する。例えば、置換は典型的には、以下の群の各々内でなされる：（ａ）アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニンなどの非極性（疎水性）アミノ酸；（ｂ）グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、及びグルタミンなどの極性中性アミノ酸；（ｃ）アルギニン、リジン、及びヒスチジンなどの正荷電（塩基性）アミノ酸；（ｄ）アスパラギン酸とグルタミン酸などの負荷電（酸性）アミノ酸。
修飾は、ＨＶＲ、フレームワーク領域、または定常領域を含む、抗体のアミノ酸配列の任意の位置で実施してもよい。一実施形態では、本開示は、本開示の例示的な抗体のＶＨ及びＶＬ ＨＶＲ配列を含むが、例示的な抗体のものとは異なるフレームワーク配列を含む抗体誘導体を提供する。そのようなフレームワーク配列は、生殖細胞系抗体遺伝子配列を含む公的なＤＮＡデータベースまたは公開された参考文献から入手できる。例えば、ヒト重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系ＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋデータベースまたは「ＶＢａｓｅ」ヒト生殖細胞系配列データベースに見出すことができる（Ｋａｂａｔ， Ｅ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ９１－３２４２ （１９９１）；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ， Ｉ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２７：７７６－７９８ （１９９２）；及びＣｏｘ， Ｊ． Ｐ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２４：８２７－８３６ （１９９４））。抗体誘導体の構築に使用できるフレームワーク配列には、本開示の例示的な抗体によって使用されるフレームワーク配列と構造的に類似するもの、例えば本開示の例示的な抗体によって使用される、ＶＨ３－２３フレームワーク配列及び／またはＶＬλ３もしくははλ１－１３フレームワーク配列に類似するものが含まれる。例えば、例示的な抗体のＨＶＲ＿Ｈ１、ＨＶＲ＿Ｈ２、及びＨＶＲ＿Ｈ３配列、ならびにＨＶＲ＿Ｌ１、ＨＶＲ＿Ｌ２、及びＨＶＲ＿Ｌ３配列は、フレームワーク配列が由来する生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子に見られるものと同一の配列を有するフレームワーク領域に移植することができ、または、ＨＶＲ配列は、生殖系列配列と比較して１つ以上の変異を含むフレームワーク領域に移植できる。
特定の実施形態では、抗体誘導体は、本開示の例示的な抗体のアミノ酸配列を含むキメラ抗体である。一例において、１つ以上の例示的なヒト抗体由来の１つ以上のＨＶＲは、マウスまたはラットなどの非ヒト動物由来の抗体からのＨＶＲと組み合わされる。別の例において、キメラ抗体の全てのＨＶＲは、１つ以上の例示的な抗体に由来する。いくつかの特定の実施形態では、キメラ抗体は、例示的な抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域由来の１、２、または３つのＨＶＲを含む。キメラ抗体は、当該技術分野で公知の従来の方法を使用して生成され得る。
別の種類の修飾は、ＶＨ及び／またはＶＬ鎖のＨＲＶ領域内のアミノ酸残基を変異させることである。部位特異的変異導入またはＰＣＲ媒介変異導入を実施して変異（複数可）を導入し、抗体結合または他の目的の機能特性に対する効果を、当該技術分野で公知のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイで評価できる。典型的には、保守的な置換が導入される。変異は、アミノ酸の付加及び／または欠失であり得る。さらに、典型的には、ＨＶＲ領域内の１、２、３、４、または５残基以下が変更される。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、重鎖ＨＶＲ及び／または軽鎖ＨＶＲに１、２、３、または４個のアミノ酸置換を含む。別の実施形態では、アミノ酸置換は、抗体中の１つ以上のシステインを、非限定的にアラニンまたはセリンなどの別の残基に変更することである。システインは、標準的または非標準的なシステインであり得る。一実施形態では、抗体誘導体は、例示的な抗体のアミノ酸配列と比較して、重鎖ＨＶＲ領域に１、２、３、または４個の保存的アミノ酸置換を有する。
修飾は、ＶＨ及び／またはＶＬ領域内のフレームワーク残基でもなし得る。典型的には、そのようなフレームワーク変異体は、抗体の免疫原性を低下させるために作製される。１つのアプローチは、１つ以上のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「逆変異」させることである。体細胞変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含み得る。そのような残基は、抗体のフレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することにより同定できる。フレームワーク領域配列をそれらの生殖系列構成に戻すために、体細胞変異は、例えば、部位特異的変異導入またはＰＣＲ媒介変異導入により生殖系列配列に「逆変異」することができる。
さらに、典型的には血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、及び／または抗原依存性細胞傷害性のような抗体の１つ以上の機能的特性を変更するために、例示的な抗体のＦｃ領域内で修飾を行ってもよい。一例では、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域のシステイン残基の数が変化するように、例えば増加または減少するように修飾される。このアプローチについては、米国特許第５，６７７，４２５号にさらに記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖及び重鎖のアセンブリを促進するために、または抗体の安定性を増加または減少させるために変更される。別の場合には、抗体の生物学的半減期を減少させるために、抗体のＦｃヒンジ領域が変異される。
さらに、本開示の抗体は、当該技術分野で公知の日常的な実験に従って、潜在的なグリコシル化部位またはパターンを変更するために修飾され得る。別の態様では、本開示は、可変領域のグリコシル化のパターンを変化させる軽鎖または重鎖の可変領域に少なくとも１つの変異を含む本開示のＣＤ１３７抗体の誘導体を提供する。そのような抗体誘導体は、抗原に結合について、増加した親和性及び／または修飾された特異性を有し得る。変異により、Ｖ領域に新規のグリコシル化部位が追加されたり、１つ以上のＶ領域のグリコシル化部位（複数可）の位置が変更されたり、既存のＶ領域のグリコシル化部位が削除されたりする。一実施形態では、本開示は、重鎖可変領域のアスパラギンに潜在的なＮ結合型グリコシル化部位を有するＣＤ１３７抗体の誘導体を提供し、１つの重鎖可変領域の潜在的なＮ結合型グリコシル化部位が除去される。別の実施形態では、本開示は、重鎖可変領域のアスパラギンに潜在的なＮ結合型グリコシル化部位を有するＣＤ１３７抗体の誘導体を提供し、両方の重鎖可変領域の潜在的なＮ結合型グリコシル化部位が除去される。抗体のグリコシル化パターンを変更する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第６，９３３，３６８号に記載されているものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
別の態様では、本開示は、追加の分子エンティティに連結された、本明細書に記載のＣＤ１３７抗体またはその抗原結合フラグメントを含む抗体誘導体を提供する。追加の分子エンティティの例には、医薬品、ペプチドまたはタンパク質、検出剤または標識、及び抗体が含まれる。
いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、医薬品に連結された本開示の抗体を含む。医薬品の例には、細胞毒性薬または他のがん治療薬、及び放射性同位体が含まれる。細胞毒性薬の具体例には、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン、ならびにそれらの類似体または同族体が含まれる。治療薬にはまた、例えば、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（従前のダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（従前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）が含まれる。診断的または治療的に使用するために抗体に結合させることができる放射性同位体の例には、ヨウ素１３１、インジウム１１１、イットリウム９０、及びルテチウム１７７が含まれるが、これらに限定されない。様々なリンカー技術を使用するなどの抗体を医薬品に連結する方法は、当該技術分野で公知である。リンカーの種類の例には、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、及びペプチド含有リンカーが含まれる。治療薬を抗体に連結する方法の詳細については、Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． Ｒｅｖ． ５５：１９９－２１５ （２００３）；Ｔｒａｉｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２：３２８－３３７ （２００３）；Ｐａｙｎｅ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７－２１２ （２００３）；Ａｌｌｅｎ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ ２：７５０－７６３ （２００２）；Ｐａｓｔａｎ， Ｉ． ａｎｄ Ｋｒｅｉｔｍａｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ ３：１０８９－１０９１ （２００２）；Ｓｅｎｔｅｒ， Ｐ． Ｄ． ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｃ． Ｊ． （２００１） Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． Ｒｅｖ． ５３：２４７－２６４も参照されたい。
特定の実施形態において、抗体誘導体はＣＤ１３７抗体多量体であり、これは抗体二量体、三量体、または単量体抗体の高次多量体などのＣＤ１３７抗体の多量体形態である。抗体多量体内の個々のモノマーは同一でも異なっていてもよい。さらに、多量体内の個々の抗体は、同一または異なる結合特異性を有してもよい。抗体の多量体化は、抗体の自然な凝集により達成され得る。例えば、精製された抗体調製物（例えば、精製されたＩｇＧ４分子）の一部は、抗体ホモ二量体及びその他の高次抗体多量体を含むタンパク質凝集体を自発的に形成する。代替的に、抗体ホモ二量体は、架橋剤の使用など、当該技術分野で公知の化学結合技術によって形成されてもよい。適切な架橋剤には、適切なスペーサーで分離された２つの明確な反応基を有するヘテロ二官能性（ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート、及びＮ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオ－酢酸塩など）、またはホモ二官能性（スベリン酸ジスクシンイミジルなど）であるものが含まれる。そのようなリンカーは、例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬから市販されている。抗体はまた、当該技術分野で公知の組換えＤＮＡ技術によって多量体化するように作製され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は多量体抗体（例えば、二重特異性抗体）である。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ＩｇＭ抗体であり、例えば、ＩｇＭ Ｆｃ領域（例えば、ヒトＩｇＭ Ｆｃ領域）を含む。
本開示により提供される他の抗体誘導体の例には、単鎖抗体、ダイアボディ、ドメイン抗体、ナノボディ、及びユニボディが含まれる。「単鎖抗体」（ｓｃＦｖ）は、ＶＨドメインに連結されたＶＬドメインを含む単一のポリペプチド鎖からなり、ＶＬドメインとＶＨドメインが対になって一価分子を形成する。単鎖抗体は、当該技術分野で公知の方法に従って調製され得る（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， （１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， （１９８８） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照されたい。）。「ダイアボディ」は２本の鎖からなり、各鎖は短いペプチドリンカーによって接続された同一のポリペプチド鎖上の軽鎖可変領域に接続された重鎖可変領域を含み、同一の鎖上の２つの領域は互いに対にならないが、他の鎖に相補的なドメインを持ち、二重特異性分子を形成する。ダイアボディを調製する方法は、当該技術分野で公知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ． ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８、及びＰｏｌｊａｋ Ｒ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， （１９９４） Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－１１２３を参照されたい）。ドメイン抗体（ｄＡｂｓ）は抗体の小さな機能的結合単位であり、抗体の重鎖または軽鎖のいずれかの可変領域に対応する。ドメイン抗体は、細菌、酵母、哺乳動物の細胞系で良好に発現する。ドメイン抗体及びその産生方法のさらなる詳細は、当該技術分野で公知である（例えば、米国特許第６，２９１，１５８号；米国特許第６，５８２，９１５号；米国特許第６，５９３，０８１号；米国特許第６，１７２，１９７号；米国特許第６，６９６，２４５号；欧州特許第０３６８６８４号、及び欧州特許第０６１６６４０号；ＷＯ０５／０３５５７２、ＷＯ０４／１０１７９０、ＷＯ０４／０８１０２６、ＷＯ０４／０５８８２１、ＷＯ０４／００３０１９、ならびにＷＯ０３／００２６０９を参照されたい）。ナノボディは、抗体の重鎖に由来する。ナノボディは、典型的には、単一の可変ドメインと２つの定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）を含み、元の抗体の抗原結合能を保持する。ナノボディは、当該技術分野で公知の方法により調製され得る（例えば、米国特許第６，７６５，０８７号、米国特許第６，８３８，２５４号、ＷＯ０６／０７９３７２を参照されたい）。ユニボディは、ＩｇＧ４抗体の１つの軽鎖と１つの重鎖からなる。ユニボディは、ＩｇＧ４抗体のヒンジ領域の除去により作製することができる。ユニボディ及びそれらを調製する方法のさらなる詳細は、ＷＯ２００７／０５９７８２に見出すことができる。
Ｃ． 核酸、ベクター、宿主細胞、及びＣＤ１３７抗体を産生する組換え方法
本開示の別の態様は、本開示により提供される結合分子のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供する。ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列は、ＨＶＲ、１、２、または３つのＨＶＲを含む配列、重鎖の可変領域、軽鎖の可変領域などの抗体の任意の部分であってもよく、または全長の重鎖もしくは全長の軽鎖であってもよい。本開示の核酸は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡであり得、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。典型的には、核酸はｃＤＮＡ分子である。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離された核酸分子を提供する：（１）例示的な抗体のＨＶＲ＿Ｈ３もしくはＨＶＲ＿Ｌ３のアミノ酸配列；（２）例示的な抗体の重鎖の可変領域もしくは軽鎖の可変領域；または（３）例示的な抗体の全長重鎖もしくは全長軽鎖。
他の実施形態では、核酸分子は、配列番号１３～１３２、２５３～６１２、６１３～６６０、及び７０９～８５２のいずれか１つに記述されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる。
さらに他の実施形態では、核酸分子は、配列番号１３３～２５２及び６６１～７０８からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むか、またはそれからなる。
本開示の核酸は、任意の適切な分子生物学技術を使用して得ることができる。ハイブリドーマによって発現される抗体の場合、ハイブリドーマによって作製される抗体の軽鎖及び重鎖をコードするｃＤＮＡは、ＰＣＲ増幅またはｃＤＮＡクローニング技術によって取得することができる。免疫グロブリン遺伝子ライブラリーから得られる抗体の場合（例えば、ファージディスプレイ技術を使用して）、抗体をコードする核酸をライブラリーから回収することができる。
ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって、完全長重鎖遺伝子に変換され得る。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ９１－３２４２を参照されたい）、これらの領域を包含するＤＮＡフラグメントは、標準的なＰＣＲ増幅によって取得され得る。重鎖定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはＩｇＤ定常領域であり得るが、最も好ましくはＡＤＣＣ効果のないＩｇＧ４またはＩｇＧ２定常領域である。ＩｇＧ４定常領域配列は、異なる個体間で生じることが知られている様々な対立遺伝子またはアロタイプのいずれかであり得る。これらのアロタイプは、ＩｇＧ４定常領域に天然に存在するアミノ酸置換を表す。Ｆａｂフラグメント重鎖遺伝子の場合、ＶＨをコードするＤＮＡは、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結され得る。
ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＬをコードするＤＮＡを、軽鎖定常領域、ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって、完全長軽鎖遺伝子に変換され得る。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ９１－３２４２を参照されたい）、これらの領域を包含するＤＮＡフラグメントは、標準的なＰＣＲ増幅によって取得され得る。軽鎖定常領域は、カッパまたはラムダ定常領域であり得る。
ｓｃＦｖ遺伝子を作成するには、ＶＨ及びＶＬをコードするＤＮＡフラグメントを、ＶＨ及びＶＬ配列がＶＬとＶＨ領域が柔軟なリンカーで結合された連続した単鎖タンパク質として発現できるように、例えばアミノ酸配列（Ｇｌｙ４－Ｓｅｒ）３をコードする柔軟なリンカーをコードする別のフラグメントに作動可能に連結される（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６ （１９８８）；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３ （１９８８）；及びＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４ （１９９０）を参照されたい）。
本開示はさらに、本開示により提供される核酸分子を含むベクターを提供する。核酸分子は、軽鎖もしくは重鎖の一部（ＣＤＲもしくはＨＶＲなど）、全長軽鎖もしくは重鎖、重鎖もしくは軽鎖の一部もしくは全長を含むポリペプチド、または抗体誘導体もしくは抗原結合フラグメントのアミノ酸配列をコードしてもよい。いくつかの実施形態では、ベクターは、抗体またはその抗原結合フラグメントなどの結合分子の発現に有用な発現ベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターが提供され、第１ベクターは本明細書に記載の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド配列を含み、第２ベクターは本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、単一ベクターが、本明細書に記載の重鎖可変領域及び本明細書に記載の軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む。
本開示の結合分子を発現するために、部分的または完全長の軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡを発現ベクターに挿入し、ＤＮＡ分子が転写及び翻訳制御配列に作動可能に連結されるようにする。この文脈において、「作動可能に連結される」という用語は、ベクター内の転写及び翻訳制御配列がＤＮＡ分子の転写及び翻訳を調節するそれらの意図された機能を果たすように抗体遺伝子がベクターに連結されることを意味する。発現ベクター及び発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択される。抗体の軽鎖遺伝子と抗体の重鎖遺伝子は、別々のベクターに挿入することができ、より典型的には、両方の遺伝子を同一の発現ベクターに挿入する。抗体遺伝子は、任意の適切な方法（例えば、抗体遺伝子フラグメント及びベクター上の相補的な制限部位のライゲーション、または相同組換えベースのＤＮＡライゲーション）によって発現ベクターに挿入される。本明細書に記載の抗体の軽鎖及び重鎖可変領域は、所望のアイソタイプ及びサブクラスの重鎖定常及び軽鎖定常領域をすでにコードしている発現ベクターに挿入し、ＶＨセグメントがベクター内のＣＨセグメント（複数可）に作動可能に連結され、ＶＬセグメントがベクター内のＣＬセグメントに作動可能に連結されるようにすることにより、任意の抗体アイソタイプ及びサブクラスの全長抗体遺伝子を作成するために使用できる。さらに、または代替的に、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるように、抗体鎖遺伝子をベクターにクローニングすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド）であり得る。
抗体鎖遺伝子に加えて、本開示の発現ベクターは、典型的には、宿主細胞における抗体鎖遺伝子の発現を制御する制御配列を担持する。「制御配列」という用語は、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御するプロモーター、エンハンサー及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことを意図している。そのような制御配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ （Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ． （１９９０））に記載されている。制御配列の選択を含む発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベル等の要素に依存し得ることは、当業者によって理解されるであろう。哺乳類宿主細胞発現の制御配列の例には、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ）及びポリオーマ由来のプロモーター及び／またはエンハンサーなどの、哺乳動物細胞における高レベルのタンパク質発現を誘導するウイルスのエレメントを含む。代替的に、ユビキチンプロモーターまたはβ－グロビンプロモーターなどの非ウイルス性制御配列を使用してもよい。さらに、調節エレメントは、ＳＶ４０初期プロモーターとヒトＴ細胞白血病ウイルス１型の長い末端反復由来の配列を含むＳＲプロモーターシステムなど、異なる源由来の配列からなる（Ｔａｋｅｂｅ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ８：４６６－４７２）。
抗体鎖遺伝子及び制御配列に加えて、発現ベクターは、宿主細胞内のベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）及び選択可能なマーカー遺伝子などの追加の配列を担持してもよい。選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする（例えば、全てＡｘｅｌ ｅｔ ａｌ．による、米国特許第４，３９９，２１６号、米国特許第４，６３４，６６５号、及び米国特許第５，１７９，０１７号を参照されたい）。例えば、典型的には、選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞に、Ｇ４１８、ハイグロマイシン、またはメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与する。選択可能なマーカー遺伝子には、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅を伴うｄｈｆｒ宿主細胞で使用するため）及びｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）が含まれる。
軽鎖及び重鎖の発現のために、重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクター（複数可）は、任意の適切な技術によって宿主細胞にトランスフェクトされる。「トランスフェクション」という用語の様々な形態は、外因性ＤＮＡを原核生物または真核生物の宿主細胞に導入するために一般的に使用される多種多様な技術、例えばエレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラントランスフェクションなどを包含することを意図している。原核生物または真核生物宿主細胞のいずれかで本開示の抗体を発現させることは可能であるが、真核生物細胞、及び典型的には哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も典型的である。
本開示はさらに、本開示により提供される核酸分子を含む宿主細胞を提供する。宿主細胞は、発現ベクターが利用可能な事実上、いずれの細胞であってもよい。それは、例えば、哺乳動物細胞などの高等真核宿主細胞、酵母細胞などの低等真核宿主細胞であってもよく、細菌細胞などの原核細胞であってもよい。組換え核酸コンストラクトの宿主細胞への導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ、デキストラン媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、またはファージ感染により達成され得る。
形質転換に適した原核生物宿主には、Ｅ． ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、ならびにシュードモナス属、ストレプトミセス属、及びブドウ球菌属内の様々な種が含まれる。
本開示の結合分子を発現するための哺乳動物宿主細胞には、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、Ｋａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １５９：６０１－６２１ （１９８２）に記載されるように、ＤＨＦＲと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７７：４２１６－４２２０ （１９８０）に記載される、ｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞及びＳｐ２細胞が含まれる。特に、ＮＳ０骨髄腫またはＣＨＯ細胞で使用するための別の発現系は、ＷＯ８７／０４４６２、ＷＯ８９／０１０３６、及びＥＰ３３８，８４１に開示されているＧＳ（グルタミンシンテターゼ）遺伝子発現系である。抗体遺伝子をコードする発現ベクターが哺乳類の宿主細胞に導入されると、抗体は、宿主細胞での抗体の発現またはそれらが増殖する培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間、宿主細胞を培養することにより産生される。抗体は、適切なタンパク質精製方法を使用して培地から回収できる。
Ｄ． 組成物
他の態様では、本開示は、本開示により提供される結合分子を含む組成物を提供する。一の態様では、組成物は、結合分子と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。組成物は、当該技術分野において公知の慣用的な方法によって調製できる。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示により提供される抗体またはその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供し、前記抗体は、本明細書に開示されるＨＶＲアミノ酸配列を含む可変ドメインを含み、前記組成物は、約１１％、１０％、８％、５％、３％、または２％以下の前記抗体、または抗原結合部分を含み、それは前記組成物中に存在する抗体またはその抗原結合部分の総量と比較して、前記アミノ酸配列のアスパラギンでグリコシル化されている。別の実施形態において、組成物は、少なくとも約２％の前記抗体または抗原結合部分を含み、それは、前記組成物中に存在する抗体またはその抗原結合部分の総量と比較して、前記アミノ酸配列のアスパラギンでグリコシル化されている。
「薬学的に許容される担体」という用語は、結合分子の送達のための製剤での使用に適した任意の不活性物質を指す。担体は、付着防止剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤または希釈剤、保存剤（抗酸化剤、抗菌剤、または抗真菌剤など）、甘味料、吸収遅延剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などであってよい。適切な薬学的に許容される担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、デキストロース、植物油（オリーブ油など）、生理食塩水、緩衝液、緩衝生理食塩水、砂糖、多価アルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどの等張剤が含まれる。
組成物は、液体、半固体、及び固体の剤形などの任意の適切な形態であってもよい。液体剤形の例には、溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、マイクロエマルジョン、リポソーム、分散液、または懸濁液が含まれる。固体剤形の例には、錠剤、丸剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、及び散剤が含まれる。結合分子を送達するのに適した組成物の特定の形態は、注射または注入用の溶液、懸濁液、または分散液などの滅菌液である。滅菌溶液は、適切な担体に必要量の抗体を混合してから、滅菌精密濾過を行うことにより調製できる。一般的に、分散液は、基本的な分散媒と他の担体を含む滅菌ビヒクルに抗体を混合することにより調製される。滅菌液体の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法には、真空乾燥及び凍結乾燥（凍結乾燥）が含まれ、以前に滅菌濾過されたその溶液から活性成分と任意の追加の所望の成分との粉末が得られる。組成物の様々な剤形は、当該技術分野において公知の慣用的な技術によって調製できる。
組成物に含まれる結合分子の相対量は、使用される特定の結合分子及び担体、剤形、ならびに所望の放出及び薬力学的特性などの多くの要因に応じて変動するであろう。単一剤形中の結合分子の量は一般に、治療効果を生じる量であろうが、より少ない量であってもよい。一般に、この量は、剤形の総重量に対して約０．０１パーセント～約９９パーセント、約０．１パーセント～約７０パーセント、または約１パーセント～約３０パーセントの範囲であろう。
結合分子に加えて、１つ以上の追加の治療薬が組成物に含まれていてもよい。追加の治療薬の例は、本明細書で以下に記載されている。組成物に含まれるべき追加の治療薬の適切な量は、当業者によって容易に選択することができ、使用される特定の薬剤及び担体、剤形、及び所望の放出及び薬力学的特性などの多くの要因に応じて変動するであろう。単一剤形中の追加の治療薬の量は一般に、治療効果を生じる薬剤の量であろうが、同様に、より少ない量であってもよい。
Ｅ． 結合分子及び医薬組成物の使用
本開示により提供される結合分子及び医薬組成物は、免疫応答の調節、がんの治療、他のがん治療の効力の増強、ワクチンの効力の増強、または自己免疫疾患の治療など、治療、診断、または他の目的に有用である。したがって、他の態様では、本開示は、結合分子または医薬組成物を使用する方法を提供する。一態様では、本開示は、本開示により提供される治療有効量の結合分子を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の障害を治療する方法を提供する。結合分子はＣＤ１３７アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。いくつかの実施形態では、結合分子はＣＤ１３７アゴニストである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態では、障害はがんである。悪性または良性、原発性または続発性にかかわらず、ＣＤ１３７が関係しているさまざまながんは、本開示で提供される方法で治療または予防することができる。そのようながんの例には、気管支癌（例えば、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞癌、及び腺癌）、肺胞細胞癌、気管支腺腫、軟骨腫過誤腫（非がん性）、肉腫（がん性）などの肺癌；粘液腫、線維腫、横紋筋腫などの心臓癌；骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング腫瘍（ユーイング肉腫）、及び細網肉腫などの骨癌；神経膠腫（例えば、多形性膠芽腫）、悪性星状細胞腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、髄芽腫、脊索腫、神経鞘腫、上衣腫、髄膜腫、下垂体腺腫、松果体腫、骨腫、血管芽腫、頭蓋咽頭腫、脊索腫、胚細胞腫、奇形腫、類皮嚢胞、及び血管腫などの脳癌；平滑筋腫、類表皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、胃腺癌、腸脂肪腫、腸神経線維腫、腸線維腫、大腸ポリープ、結腸直腸癌などの消化器系のがん；肝細胞腺腫、血管腫、肝細胞癌、線維層癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫などの肝臓癌；腎腺癌、腎細胞癌、副腎腫、腎盂の移行上皮癌などの腎癌；膀胱癌；急性リンパ性（リンパ芽球性）白血病、急性骨髄性（骨髄球性、骨髄性、骨髄芽球性、骨髄単球性）白血病、慢性リンパ球性白血病（例えば、セザリー症候群及び有毛細胞白血病）、慢性骨髄性（骨髄性、骨髄性、顆粒球性）白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、及び骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症、骨髄線維症、血小板血症、慢性骨髄性白血病などの骨髄増殖性疾患を含む）などの血液癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫、カポジ肉腫、パジェット病などの皮膚癌；頭頸部癌；網膜芽細胞腫や眼内黒色腫などの眼関連のがん；良性前立腺過形成、前立腺癌、及び精巣癌（例えば、セミノーマ、奇形腫、胚性癌、絨毛癌）などの男性生殖器系のがん；乳癌；子宮癌（子宮内膜癌）、子宮頸癌（子宮頸癌）、卵巣の癌（卵巣癌）、外陰癌、膣癌、卵管癌、及び胞状奇胎などの女性生殖器系のがん；甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌、未分化癌、または髄様癌を含む）；褐色細胞腫（副腎）；副甲状腺の非癌性増殖；膵臓癌；白血病、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、及びホジキンリンパ腫などの血液癌、が含まれる。
他のいくつかの実施形態では、障害は自己免疫疾患である。結合分子で治療できる自己免疫疾患の例には、自己免疫性脳脊髄炎、エリテマトーデス、及び関節リウマチが含まれる。結合分子は、炎症（アレルギー性喘息など）及び慢性移植片対宿主病の治療にも使用できる。
別の態様では、本開示は、本開示により提供される治療有効量の結合分子を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の免疫応答を増強する方法を提供する。いくつかの実施形態では、結合分子はＣＤ１３７抗体またはその抗原結合フラグメントであり、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、結合分子はＣＤ１３７アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントである。「免疫応答を増強すること」という用語またはその文法的変化とは、哺乳類の免疫系の応答を刺激、誘発、増加、改善、または増強することを意味する。免疫応答は、細胞性応答（すなわち、細胞傷害性Ｔリンパ球媒介などの細胞媒介性）または体液性応答（すなわち、抗体媒介性応答）でああってよく、一次または二次免疫応答であってよい。免疫応答の増強の例には、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞活性の増加及び細胞溶解性Ｔ細胞の生成が含まれる。免疫応答の増強は、細胞傷害性Ｔリンパ球アッセイ、サイトカインの放出（例えば、ＩＬ－２産生）、腫瘍の退縮、担腫瘍動物の生存、抗体産生、免疫細胞増殖、細胞表面マーカーの発現、細胞傷害性を含むがこれらに限定されない、当業者に公知の多くのｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ測定を使用して評価することができまる。典型的には、本開示の方法は、未治療の哺乳動物または特許請求の範囲の方法を使用して治療されていない哺乳動物による免疫応答と比較したときの、哺乳動物による免疫応答を増強する。一実施形態では、結合分子は、微生物病原体（ウイルスなど）に対するヒトの免疫応答を増強するために使用される。別の実施形態では、結合分子は、ワクチンに対するヒトの免疫応答を増強するために使用される。結合分子はＣＤ１３７アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。いくつかの実施形態では、結合分子はＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、この方法は、細胞性免疫応答、特に細胞傷害性Ｔ細胞応答を増強する。別の実施形態では、細胞性免疫応答はＴヘルパー細胞応答である。さらに別の実施形態では、免疫応答はサイトカイン産生、特にＩＬ－２産生である。結合分子は、微生物病原体（ウイルスなど）、またはワクチンに対するヒトの免疫応答を増強するために使用され得る。結合分子はＣＤ１３７アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。いくつかの実施形態では、結合分子はＣＤ１３７アゴニストである。
治療方法の実施において、結合分子は、単独療法として単独で投与されても、１つ以上の追加の治療薬または療法と組み合わせて投与されてもよい。したがって、別の態様では、本開示は、別個の、逐次的な、または同時投与のための１つ以上の追加の療法または治療薬と組み合わせた結合分子を含む組み合わせ療法を提供する。「追加の療法」という用語は、本開示により提供される結合分子を治療薬として使用しない療法を指す。「追加の治療薬」という用語は、本開示により提供される結合分子以外の任意の治療薬を指す。特定の一態様では、本開示は、本開示により提供される治療有効量の結合分子を１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のがんを治療するための組み合わせ療法を提供する。さらなる実施形態では、哺乳動物はヒトである。
多種多様ながん治療薬を、本開示により提供される結合分子と組み合わせて使用することができる。当業者は、本開示の方法及び結合分子と組み合わせて使用することができ、本明細書に記述の療法の形態に限定されない、他のがん療法の存在及び開発を認識することができるであろう。がんを治療するための組み合わせ療法で使用できる追加の治療薬のカテゴリーの例には、（１）化学療法薬、（２）免疫療法薬、及び（３）ホルモン療法薬が含まれる。
「化学療法剤」という用語は、がん細胞の死を引き起こすか、がん細胞の増殖、分裂、修復、及び／または機能を妨げる可能性のある化学物質または生物学的物質を指す。化学療法剤の例には、ＷＯ２００６／１２９１６３及びＵＳ２００６０１５３８０８に開示されているものが含まれ、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。特定の化学療法薬の例として、以下が挙げられる：（１）クロラムブシル（ロイケラン）、ムシクロホスファミド（シトキサン）、イホスファミド（ＩＦＥＸ）、塩酸メクロレタミン（ムスタルゲン）、チオテパ（チオプレックス）、ストレプトゾトシン（ザノサール）、カルムスチン（ＢＩＣＮＵ、グリアデルウェーハ）、ロムスチン（ＣＥＥＮＵ）、及びダカルバジン（ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ）などのアルキル化剤；（２）ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ、ＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ）、ダウノルビシン（セルビジン、ダウノキサム）、ネモルビシン、イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ ＰＦＳ、ＺＡＶＥＤＯＳ）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン）、プリカマイシン（ミトラシン）、マイトマイシン（ムタマイシン）、及びブレオマイシン（ブレノキサン）などの細胞毒性抗生物質、酒石酸ビノレルビン（ナベルビン））、ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ）、ビンクリスチン（オンコビン）、及びビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ）を含む、アルカロイドまたは植物ビンカアルカロイド；（３）カペシタビン（ゼローダ）、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ）、フルダラビン（フルダラ）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ヒドロキシ尿素（ＨＹＤＲＡ）、メトトレキサート（ＦＯＬＥＸ、ＭＥＸＡＴＥ、ＴＲＥＸＡＬＬ）、ネララビン（アラノン）、トリメトレキサート（ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ）、及びペメトレキセド（アリムタ）などの代謝拮抗剤；（４）５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；カペシタビン（ゼローダ）、ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ）、テガフールウラシル（ＵＦＴＯＲＡＬ）、及びゲムシタビン（ジェムザール）などのピリミジン拮抗薬；（５）ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル（タキソール）などのタキサン；（６）シスプラチン（プラチノール）やカルボプラチン（パラプラチン）、オキサリプラチン（エロキサチン）などのプラチナ製剤；（７）イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ハイカムチン）、エトポシド（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ、ＶＥＰＥＳＳＩＤ、ＴＯＰＯＳＡＲ）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）などのトポイソメラーゼ阻害剤；（８）エトポシド（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ、ＶＥＰＥＳＳＩＤ、ＴＯＰＯＳＡＲ）などのエピポドフィロトキシン（ポドフィロトキシン誘導体）；（９）ロイコボリン（ウェルコボリン）などの葉酸誘導体；（１０）カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）などのニトロソ尿素；（１１）ゲフィチニブ（イレッサ）、エルロチニブ（タルセバ）、ボルテゾミブ（ベルケイド）、メシル酸イマチニブ（グリーベック）、ジェネフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、サリドマイド、スニチニブ（サテン）、アキシチニブ、リツキシマブ（リツキサン、マブセラ）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、セツキシマブ（エルビタックス）、ベバシズマブ（アバスチン）、ラニビズマブ（ルセンティス）、ｌｙｍ－１（オンコリム）、ＷＯ２００２／０５３５９６に開示されているインスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に対する抗体などの、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、及び血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を含む受容体チロシンキナーゼの阻害剤；（１２）ベバシズマブ（アバスチン）、スラミン（ＧＥＲＭＡＮＩＮ）、アンジオスタチン、ＳＵ５４１６、サリドマイド、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（バチマスタットやマリマスタットなど）などの血管新生阻害剤、及びＷＯ２００２０５５１０６に開示されているもの；ならびに（１３）ボルテゾミブ（ベルケイド）などのプロテアソーム阻害剤。
「免疫療法剤」という用語は、哺乳動物の免疫応答を増強することができる化学物質または生物学的物質を指す。免疫療法剤の例として以下が挙げられる：無菌化ウシ型結核菌（ＢＣＧ）；インターフェロンなどのサイトカイン；ＭｙＶａｘパーソナライズ免疫療法、Ｏｎｙｖａｘ－Ｐ、オンコファージ、ＧＲＮＶＡＣ１、Ｆａｖｌｄ、プロベンジ、ＧＶＡＸ、Ｌｏｖａｘｉｎ Ｃ、ＢｉｏｖａｘＩＤ、ＧＭＸＸ、ＮｅｕＶａｘなどのワクチン；ならびにアレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン）、セツキシマブ（アービタックス）、ゲムツズナブオゾガミシン（マイロターグ）、イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン）、パニツムマブ（ベクチビックス）、リツキシマブ（リツキサン、マブセラ）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、トシツモマブ（ベキサール）、イピリムマブ（ヤーボイ）、トレメリムマブ、ＣＡＴ－３８８８、ＯＸ４０受容体に対するアゴニスト抗体（ＷＯ２００９／０７９３３５に開示されているものなど）、ＣＤ４０受容体に対するアゴニスト抗体（ＷＯ２００３／０４０１７０に開示されているものなど）、及びＴＬＲ－９アゴニスト（ＷＯ２００３／０１５７１１、ＷＯ２００４／０１６８０５、及びＷＯ２００９／０２２２１５に開示されているものなど）などの抗体。
「ホルモン治療薬」という用語は、ホルモンの産生を阻害または排除するか、がん性細胞の増殖及び／または生存に対するホルモンの効果を阻害または相殺する化学物質または生物学的物質を指す。本明細書の方法に適したそのような薬剤の例には、ＵＳ２００７０１１７８０９に開示されているものが含まれる。特定のホルモン治療薬の例には、タモキシフェン（ノルバデックス）、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（フェソロデックス）、アナストロゾール（アリミデックス）、エキセメスタン（アロマシン）、レトロゾール（フェマーラ）、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ）、ゴセレリン（ゾラデックス）、及びリュープロリド（ループロン）が含まれる。本開示の結合分子は、（１）卵巣、睾丸、副腎、及び下垂体などのホルモンの産生に関与する臓器または腺の全てまたは一部を除去する外科的方法、ならびに（２）患者の臓器または腺が、標的ホルモンの産生を阻害または排除するのに十分な量の放射線にさらされる放射線治療などの非薬物ホルモン療法と組み合わせて使用することもできる。
がんを治療するための組み合わせ療法には、結合分子と腫瘍を切除する手術の組み合わせも包含される。結合分子は、手術の前、その最中、またはその後に哺乳動物に投与することができる。
がんを治療するための組み合わせ療法にはまた、結合分子と、電離（電磁）放射線療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）及び粒子線療法（例えば、高線形エネルギー放射線）などの放射線療法と組み合わせも包含される。放射線源は、哺乳動物の外部または内部にあり得る。結合分子は、放射線療法の前、その最中、またはその後に哺乳動物に投与することができる。
本開示により提供される結合分子及び組成物は、投与の任意の適切な経腸経路または非経口経路を介して投与することができる。投与の「経腸経路」という用語は、胃腸管の任意の部分を介した投与を指す。経腸経路の例には、経口、粘膜、頬側、直腸の経路、または胃内経路が含まれる。投与の「非経口経路」は、経腸経路以外の投与経路を指す。非経口投与経路の例には、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内、皮下、または局所の投与が含まれる。本開示の抗体及び組成物は、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、注入、埋め込み可能な注入ポンプ、及び浸透圧ポンプなどによる任意の適切な方法を使用して投与することができる。適切な投与経路及び投与方法は、使用される特定の抗体、所望の吸収速度、使用される特定の製剤または剤形、治療される障害の種類または重症度、特定の作用部位、及び患者の状態などの多くの要因に応じて異なり得、当業者によって容易に選択され得る。
結合分子の「治療有効量」という用語は、意図された治療目的に有効な量を指す。例えば、免疫応答を増強するという文脈において、「治療有効量」とは、哺乳動物の免疫系の任意の応答を刺激、誘発、増加、改善、または増強するのに有効な任意の量である。疾患を治療する文脈において、「治療有効量」は、治療される哺乳動物に任意の望ましいまたは有益な効果を引き起こすのに十分な任意の量である。具体的には、がんの治療において、望ましいまたは有益な効果の例には、がん細胞のさらなる増殖または拡散の阻害、がん細胞の死滅、がんの再発の阻害、がんに関連する疼痛の軽減、または哺乳動物の生存率の改善が含まれる。ＣＤ１３７抗体の治療有効量は、通常、哺乳動物の体重に基づいて約０．００１～約５００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、その量は、哺乳動物の体重に基づいて約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７抗体の治療有効量は、哺乳動物の体重に基づいて約０．０１～３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。他のいくつかの実施形態では、ＣＤ１３７抗体の治療有効量は、哺乳動物の体重に基づいて約０．０５～１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。投与される正確な用量レベルは、治療される障害の種類及び重症度、使用される特定の結合分子、投与経路、投与時間、治療期間、使用される特定の追加の療法、治療中の患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態、及び過去の病歴の多くの要因、ならびに医学分野で周知の同様の要因に応じて、当業者によって容易に決定され得る。
結合分子または組成物は通常複数回投与される。単回投与の間隔は、例えば、毎週、毎月、３ヶ月ごと、または毎年であり得る。例示的な治療計画は、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、月に１回、３か月に１回、または３～６か月に１回の投与を伴う。ＣＤ１３７抗体の典型的な投与計画には、静脈内投与による１ｍｇ／ｋｇ体重または３ｍｇ／ｋｇ体重が含まれ、以下の投与スケジュールのうちの１つを使用する。（ｉ）６回の投与を４週間ごと、その後は３か月ごと；（ｉｉ）３週間ごと；（ｉｉｉ）３ｍｇ／ｋｇ体重を１回、その後３週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ体重。
本開示は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示のみを目的とするものであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、それらは本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれることは理解されよう。本開示を通して引用された全ての図及び全ての参考文献、特許、及び公開された特許出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例１
ヒトＣＤ１３７に特異的に結合する一次Ｆａｂの生成
独自のファージミドライブラリー（参照により本明細書に組み込まれる、代理人整理番号６９５４０－２０００１４０として本明細書と同時に出願された、“Ｄｙｎａｍｉｃ Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｌｉｇｈｔ Ｃｈａｉｎ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ”と題する、ＰＣＴ国際出願を参照されたい；参照により本明細書に組み込まれる、代理人整理番号６９５４０－２０００２４０として本明細書と同時に出願された、“Ｄｙｎａｍｉｃ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｖｙ Ｃｈａｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ”と題する、ＰＣＴ国際出願もまた参照されたい）を利用して、ヒトＣＤ１３７抗原に対してパンニングされた。合計３回または４回のパンニングが実施された。パンニングの最終ラウンドの後、シングルコロニー上清ＥＬＩＳＡを実施して、ヒトＣＤ１３７を特異的に認識する一次ヒットを特定した。一次ヒットは、ＥＬＩＳＡシグナルがバックグラウンドの少なくとも２倍であるものとして定義された。それらを配列決定し、固有のクローンを発現させ、ＦｏｒｔｅＢｉｏ及びＢｉａｃｏｒｅによる親和性測定のために精製した。リストは、ＥＬＩＳＡ陽性ヒットと固有の配列の両方が含まれるＦａｂで１２４に絞り込まれた。ＫＤ応答シグナルＲ＞０．１、Ｒ２＞０．９、及びアフィニティＫＤ＜１００ｎＭの基準に従って、リストはさらに６０ヒットに絞り込まれた（表１ａ）。次いで、それらのうちの２４個を詳細な生物物理学的及び機能的特性評価のためにＩｇＧに変換した（表１ｂ）。
固有のヒットに対応するＦａｂをＥ．ｃｏｌｉで発現させ、精製した。ヒトＣＤ１３７に対するそれらの親和性は、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ９６ Ｓｙｓｔｅｍｓによって測定された。簡潔に述べると、ＡＨＣセンサー（抗ヒトＩｇＧ ＦｃＣａｐｔｕｒｅ Ｄｉｐ及びＲｅａｄ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ）を使用してＣＤ１３７－ｈｉｓＦｃ融合タンパク質（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＃Ｃａｔ １００４１－Ｈ０３Ｈ）を捕捉し、動態緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％ｖ／ｖ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、ｐＨ７．４）で５～１０μｇ／ｍｌに希釈された精製されたＦａｂを含むウェルに浸漬した。取得したＦｏｒｔｅＢｉｏデータをデータ取得ソフトウェア７．１で処理し、動態データを１：１ Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデルに適合させた。親和性及び動態パラメーター（バックグラウンドを差し引いたもの）を表１ａに列挙する。それらの対応するＩｇＧのヒトＣＤ１３７に対する親和性をＢｉａｃｏｒｅで測定し、表１ｂに示す。
表１ａ選択されたＦａｂのヒトＣＤ１３７及び対応するアミノ酸配列に対する親和性（配列番号）
Figure 2023036590000001
Figure 2023036590000002
Figure 2023036590000003
Figure 2023036590000004
配列番号１３～１３２のアミノ酸配列をコードする対応するＤＮＡ配列は、それぞれ配列番号１３３～２５２に見出すことができる。表１ａに示される全てのＦａｂヒットのＨＶＲ＿Ｈ１アミノ酸配列は、それぞれ配列番号２５３～３１２に見出すことができる。表１ａに示される全てのＦａｂヒットのＨＶＲ＿Ｈ２アミノ酸配列は、それぞれ配列番号３１３～３７２に見出すことができる。表１ａに示される全てのＦａｂヒットのＨＶＲ＿Ｈ３アミノ酸配列は、それぞれ配列番号３７３～４３２に見出すことができる。表１ａに示される全てのＦａｂヒットのＨＶＲ＿Ｌ１アミノ酸配列は、それぞれ配列番号４３３～４９２に見出すことができる。表１ａに示される全てのＦａｂヒットのＨＶＲ＿Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれ配列番号４９３～５５２に見出すことができる。表１ａに示される全てのＦａｂヒットのＨＶＲ＿Ｌ３アミノ酸配列は、それぞれ配列番号５５３～６１２に見出すことができる（表１ｃも参照されたい）。
表１ｂ ヒトＣＤ１３７に対するＦａｂと対応するＩｇＧの親和性
Figure 2023036590000005
Figure 2023036590000006
配列番号６１３～６６０のアミノ酸配列をコードする対応するＤＮＡ配列は、それぞれ配列番号６６１～７０８に見出すことができる。表１ｂに示される全てのＩｇＧ配列のＨＶＲ＿Ｈ１アミノ酸配列は、それぞれ配列番号７０９～７３２に見出すことができる。表１ｂに示される全てのＩｇＧ配列のＨＶＲ＿Ｈ２アミノ酸配列は、それぞれ配列番号７３３～７５６に見出すことができる。表１ｂに示される全てのＩｇＧ配列のＨＶＲ＿Ｈ３アミノ酸配列は、それぞれ配列番号７５７～７８０に見出すことができる。表１ｂに示される全てのＩｇＧ配列のＨＶＲ＿Ｌ１アミノ酸配列は、それぞれ配列番号７８１～８０４に見出すことができる。表１ｂに示される全てのＩｇＧ配列のＨＶＲ＿Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれ配列番号８０５～８２８に見出すことができる。表１ｂに示される全てのＩｇＧ配列のＨＶＲ＿Ｌ３アミノ酸配列は、それぞれ配列番号８２９～８５２に見出すことができる。
表１ｃ：ＦａｂのＣＤＲ配列
Figure 2023036590000007
Figure 2023036590000008
実施例２
マウスＣＤ１３７と交差反応性であるＦａｂヒットの選択
Ｆａｂヒットの種交差反応性は、ＥＬＩＳＡを使用して決定された。簡潔に述べると、２００μＬの５μｇ／ｍＬｍの抗ヒトＩｇＧ（Ｆａｂ特異的）（Ｓｉｇｍａ ＃Ｉ５２６０）を、Ｍａｘｉｓｏｒｐμプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ４４６４６９）に４℃で一晩コーティングした。ブロッキング後、１００μＬのＦａｂ５３１０（５μｇ／ｍＬ）、５３５１（２．８μｇ／ｍＬ）及び５３６５（５μｇ／ｍＬ）を添加し、１時間インキュベートした。３回洗浄した後、ヒトＦＣフラグメントと融合したヒトまたはマウスＣＤ１３７抗原の連続希釈液を添加し、１時間インキュベートした。洗浄後、ＨＲＰ標識ヤギ抗ヒトＦＣをＰＢＳで１：２０００に希釈し、各ウェルに添加して１時間インキュベーションした。プレートを３回洗浄し、ＴＭＢ基質とともに室温で２０分間インキュベートした。反応停止後、４５０ｎｍの吸光度を測定した。結果は図１ｂに示し、下パネルは、Ｆａｂ５３１０及び５３６５がヒトとマウスの両方のＣＤ１３７に結合するのに対し、Ｆａｂ５３５１はヒトＣＤ１３７に結合するが、マウスＣＤ１３７には結合しないことを示す。
実施例３
ＩｇＧ変換と発現：ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１
Ｆａｂ５３１０、５３５１、及び５３６５の重鎖及び軽鎖は、哺乳類発現ベクターｐＣＤＮＡ３．３（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＳ２４１Ｐ変異を含むＩｇＧ４アイソタイプ中に個別にクローン化された。２つの参照抗体の重鎖及び軽鎖も、ｐＣＤＮＡ３．３のＩｇＧ４及びＩｇＧ２アイソタイプ中にそれぞれクローニングされた。
参照抗体ＡＣ１０９７で使用される重鎖可変領域は、配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＴＹＷＩＳＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＫＩＹＰＧＤＳＹＴＮＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＹＧＩＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８６２）を含み、参照抗体ＡＣ１０９７で使用される軽鎖可変領域は、配列ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＳＰＧＱＴＡＳＩＴＣＳＧＤＮＩＧＤＱＹＡＨＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＶＬＶＩＹＱＤＫＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＭＤＥＡＤＹＹＣＡＴＹＴＧＦＧＳＬＡＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号８６３）を含んだ。参照抗体ＡＣ１１２１で使用される重鎖可変領域は、配列ＱＶＱＬＱＱＷＧＡＧＬＬＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＹＧＧＳＦＳＧＹＹＷＳＷＩＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＨＧＧＹＶＴＹＮＰＳＬＥＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＧＰＧＮＹＤＷＹＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８６４）を含み、参照抗体ＡＣ１１２１で使用される軽鎖可変領域は、配列ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＡＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号８６５）を含んだ。本明細書で使用されるＩｇＧを表２に示す。
表２：ＩｇＧのリスト
Figure 2023036590000009
製造者の取扱説明書に従って、プラスミドの対をＨＥＫ２９３Ｆ細胞に一過性にトランスフェクトした。上清を回収し、遠心分離及び濾過により清澄化し、ＩｇＧを標準的なプロテインＡアフィニティークロマトグラフィーで精製した（ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ， ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。タンパク質を溶出及び中和し、緩衝液をＰＢ緩衝液（２０ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．０）に交換した。タンパク質濃度はＵＶ分光光度法によって決定され、ＩｇＧ純度はＳＤＳ－ＰＡＧＥまたはＳＥＣ－ＨＰＬＣによって変性、還元、及び非還元条件下で分析された。
実施例４
ヒト、サル、マウスのＣＤ１３７への結合親和性
ＩｇＧのヒト、サル、及びマウスのＣＤ１３７に対する結合親和性は、ＢＩＡｃｏｒｅ、ＥＬＩＳＡ、及びフローサイトメトリーによって測定された。結果を表３に要約した。
表３抗体のヒト、サル、マウスのＣＤ１３７への結合親和性
Figure 2023036590000010
４ａ． ＳＰＲによる結合親和性と動力学の測定
製造者のガイドラインに従って、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ， Ｕｐｐｓａｌａ， Ｓｗｅｄｅｎ）を使用した表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析により、ヒト、サル、及びマウスＣＤ１３７タンパク質に対する抗体の結合親和性と動力学を調べた。Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｐｔｕｒｅキット（ＧＥ ＢＲ－１００８－３９）の抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）抗体は、Ａｍｉｎｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇキット（ＧＥ Ｂｉａｃｏｒｅ ＃ＢＲ－１０００－５０）の取扱説明書に従って、そのアミン基をセンサーチップのカルボキシル化表面にカップリングすることにより、ＣＭ５チップに固定した。固定化された抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）抗体を使用して、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、ＡＧ１０１３１、ＡＣ１１２１、及びＡＣ１０９７を捕捉した。最終的に、６の濃度（３．１３、６．２５、１２．５、２５、５０、１００）（ｎＭ）（ランニング緩衝液で希釈）のヒトＣＤ１３７－Ｈｉｓ６（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＃１００４１－Ｈ０８Ｈ）を流速３０μＩ／ ｍｉｎで３００秒間注入し、解離時間は３００秒であった。使用したランニング緩衝液は、１×ＨＢＳ－ＥＰ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％ｖ／ｖ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、２５℃でｐＨ ７．４）であった。「バックグラウンド」減算のために、固定化されたタンパク質を含まないブランクフローセルを使用して、それぞれの場合に対応する対照を実施した。製造者のガイドラインに従って、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００評価ソフトウェア（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ， Ｕｐｐｓａｌａ， Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して、１：１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデルに結合及び解離曲線を適合させた。表３に示すように、全ての抗体はヒトＣＤ１３７に結合する。ＡＧ１００５８及びＡＧ１００５９は、両方の参照抗体よりも高い親和性を示す。ＡＣ１１２１参照ｍＡｂを除き、全ての抗体はサルＣＤ１３７に結合する。ＡＧ１００５８及びＡＧ１０１３１のみがマウス及びラットのＣＤ１３７に結合する。ＡＧ１００５８は、ＡＧ１０１３１（６４．５ｎＭ）よりも高い親和性（１５．２ｎＭ）を有する。
４ｂ． ＥＬＩＳＡアッセイを使用する可溶性ＣＤ１３７への結合親和性の測定
ヒトＦＣフラグメントと融合したヒト、サル、またはマウスのＣＤ１３７の連続希釈液を調製し、３７℃で１時間ＥＬＩＳＡプレートをコーティングするために使用した。ブロッキング後、１００μＬ ＩｇＧ（５μｇ／ｍＬ）を添加し、３７℃で１時間インキュベートした。プレートを３回洗浄した後、ＨＲＰコンジュゲートタンパク質Ｌ（１：２０００希釈）とともに３７℃で１時間インキュベートした。プレートを再度３回洗浄し、ＴＭＢ基質とともに室温で２０分間インキュベートした。反応停止後、４５０ｎｍの吸光度を測定した。データは、非線形フィッティングを備えたＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６によって分析された。図２に示すように、全ての抗体は、同様のｎＭ未満の親和性でヒトＣＤ１３７（ＦＣ融合タンパク質）に結合する。ＡＣ１１２１参照ｍＡｂを除き、全ての抗体は同様のｎＭ未満の親和性でサルＣＤ１３７に結合する。Ｂｉａｃｏｒｅの結果と一致して、ＡＧ１００５８とＡＧ１０１３１のみがマウスＣＤ１３７に結合する。ＡＧ１００５８は、ＡＧ１０１３１（２３．９ｎＭ）よりも高い親和性（０．３ｎＭ）を有する。
４ｃ． フローサイトメトリーによる細胞表面で過剰発現したＣＤ１３７への結合親和性の測定
抗体の親和性は、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞の表面に一過性に発現するヒト、サル、及びマウスのＣＤ１３７に対しても評価された。簡潔に述べると、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞に、バイシストロンＩＲＥＳベクターから完全長のヒト、サル、またはマウスのＣＤ１３７を発現するプラスミドをトランスフェクトし、ＥＧＦＰを使用してトランスフェクトした細胞を特定した。４８時間後、トランスフェクトされた細胞を回収し、冷ＦＡＣＳ緩衝液（１％ＢＳＡを補充したＰＢＳ）で１回洗浄した。次いで、細胞を様々なＩｇＧ（それぞれ１００ｎＭ）と共に氷上で１時間インキュベートし、事前に冷却したＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲートマウス抗ヒトＦＣ抗体と共に氷上で３０分間インキュベートした。フローサイトメトリー（Ｂｅｃｋｍａｎ（登録商標）ＣｙｔｏＦｌｅｘ）による分析の前に、細胞を１回洗浄した。図３ａに示すように、全ての抗体は細胞表面に発現したヒトＣＤ１３７に低いｎＭ親和性で結合する。ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は、両方の参照抗体よりわずかに優れている。ＡＣ１１２１参照ｍＡｂを除き、全ての抗体は低ｎＭ親和性でサルＣＤ１３７に結合し、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は、ＡＣ１０９７参照抗体よりもわずかに優れている。Ｂｉａｃｏｒｅ及びＥＬＩＳＡの結果と一致して、ＡＧ１００５８とＡＧ１０１３１のみがマウス及びラットのＣＤ１３７に結合する。ＡＧ１００５８は、マウスＣＤ１３７に対してＡＧ１０１３１よりも高い親和性を有する。さらに、ＡＧ１００５８及びＡＧ１０１３１（それぞれ１００ｎＭ）は、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞表面で過剰発現したラット及びイヌのＣＤ１３７にも結合する（図３ｂ）。
４ｄ． 活性化されたヒト、サル、マウス、及びラットのＴ細胞へのＩｇＧの結合。
例示的な抗体の種交差反応性は、ヒト、サル、マウス、及びラットのＰＭＡ及びイオノマイシン刺激ＰＢＭＣまたはＴ細胞を使用してさらに確認された。ヒト及びカニクイザルのＰＢＭＣは、Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配遠心分離によって単離された。簡潔に述べると、健康なドナーまたはカニクイザル由来の新規に採取した全血を等量のＰＢＳで希釈し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（５０ｍｌの遠心管中に１４ｍｌ）の頂部に慎重にロードした。ブレーキをオフにして、室温で３０分間、１，２００×ｇで遠心分離する。遠心分離後、単核細胞を含む不透明な界面の０．５ｃｍ以内まで上層を注意深くピペットで吸引する。上層を破棄する。不透明な界面（約３～５ｍｌ）を、清潔な５０ｍｌコニカル遠心管にピペットで慎重に移す。２０ｍｌのＰＢＳで細胞を洗浄し、４００×ｇで５分間遠心分離して細胞を収集し、細胞を２０ｍｌのＰＢＳに再懸濁する。血球計算盤で細胞を計数し、４００×ｇで５分間遠心分離して細胞を再度収集する。マウスまたはラットの脾細胞は、５０ｍＬのコニカルチューブに取り付けられた４５μｍのセルストレーナーに脾臓を通し、単一細胞懸濁液を取得し、ＰＢＳでストレーナーを通して細胞を洗浄することによって単離された。１６００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を破棄する。２ｍｌの赤血球溶解液に細胞ペレットを２分間再懸濁する。１０倍量を超えるＰＢＳを添加し、１６００ｒｐｍで５分間遠心して細胞を収集する。上清を破棄し、脾細胞をＲＰＭＩ１６４０／１０％ＦＢＳに再懸濁する。Ｐａｎ－Ｔ細胞は、それぞれヒト、サル、マウス、及びラットに特異的な市販キット（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の磁気ビーズによるネガティブ選択により、ＰＢＭＣ（ヒト／サル）または脾細胞（マウス／ラット）から濃縮された。ヒト／サルＰＢＭＣ、またはマウス／ラット脾細胞の活性化は、細胞を５０ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡ及び１μＭイオノマイシンと共に、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートすることにより実施した。
活性化された細胞（約２×１０５細胞／チューブ）を事前に冷却した染色緩衝液（２％ＦＢＳを補充したＰＢＳ）で洗浄し、氷上で１時間、１００ｎＭの試験抗体と共にインキュベートした。次いで、細胞を１ｍＬの染色緩衝液を使用して２回洗浄し、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲートマウス抗ヒトＦＣ抗体と種特異的Ｔ細胞マーカー抗体を含む１００μＬの染色緩衝液に再懸濁した。以下のようなＴ細胞マーカー抗体が使用された：ＣＤ３、ＣＤ４、またはＣＤ８。暗所で３０分間インキュベートした後、細胞を染色緩衝液で２回洗浄した。最終的に、細胞を３００μＬの染色緩衝液に再懸濁し、Ｂｅｃｋｍａｎ ＣｙｔｏＦｌｅｘで分析した。データ分析は、Ｆｌｏｗｊｏ １０ソフトウェアを使用して実施された。図４ａに示すように、試験した全ての抗体は、活性化したヒトとサルの両方のＴ細胞に結合するが、ナイーブヒトＴ細胞には結合しない。ＡＧ１０１３１の活性化したマウス及びラットのＴ細胞への結合能力をさらに評価した（図４ｂ）。ＡＧ１０１３１は、活性化されたマウスとラットの両方のＴ細胞に結合する。
要約すると、ＡＧ１００５８及びＡＧ１０１３１抗体は、ヒト及びサルのＣＤ１３７に対してより高い親和性を示す。それらは、ＡＧ１０１３１についてヒト、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌを含む広範な種交差反応性を示すが、ＡＧ１００５８について、ヒト、カニクイザル、マウス、及びイヌを含み、マウス同系モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの有効性の迅速な評価を可能にする。
実施例５
ＣＤ１３７に対する抗体の結合選択性
ＣＤ１３７に対する抗体の選択性は、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーへの結合能力のフローサイトメトリー分析を使用して評価された。ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ２７を含むＴＮＦＲＳＦ受容体は、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞の表面上で一過性に過剰発現していた。トランスフェクトした細胞を事前に冷却した染色緩衝液（２％ＦＢＳを補充したＰＢＳ）で洗浄し、次いで氷上で１時間、１００ｎＭの試験抗体と共にインキュベートした。細胞を染色緩衝液で２回洗浄し、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲートマウス抗ヒトＦＣ抗体を添加し、氷上で３０分間インキュベートした。試料は、フローサイトメトリーによる分析の前に染色緩衝液で１回洗浄された。図５に示すように、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は、ＣＤ１３７に特異的に結合するが、任意の他の試験されたファミリーメンバーまたは空のベクターをトランスフェクトした親細胞には結合しない。
実施例６
ＥＬＩＳＡ及びフローサイトメトリーを使用したリガンド競合
ＥＬＩＳＡとフローサイトメトリーアッセイの両方により、その同族リガンドＣＤ１３７ＬへのＣＤ１３７の結合を遮断する能力について抗体を試験した。図６ａ及び６ｂに示すように、試験した全ての抗体はＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの結合を遮断する。
６ａ．ＥＬＩＳＡによるリガンド競合結合
組換えヒトＣＤ１３７（ヒトＦｃ及びＨｉｓタグと融合）をＰＢＳで１μｇ／ｍＬに希釈し、Ｍａｘｉｓｏｒｐプレートに４℃で一晩コーティングした。プレートを、３７℃で１時間、３％脱脂乳を補充したＰＢＳでブロッキングした。洗浄後、５０μＬのビオチン化ＣＤ１３７Ｌ（４μｇ／ｍＬ）とさまざまな濃度の試験抗体（５００μｇ／ｍＬ～２μｇ／ｍＬの範囲の８つの１：２連続希釈液）の合計量１００ｕＬの混合物をそれぞれのウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。プレートを３回洗浄し、１００μＬのＨＲＰコンジュゲートニュートラアビジン（１：１０００）を各ウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。プレートを前述のように洗浄し、５０μＬのＴＭＢ基質溶液を添加し、室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬのＨ２ＳＯ４で反応を停止した。図６ａに示すように、全ての試験抗体ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は、ＣＤ１３７のＣＤ１３７Ｌへの結合を遮断する。ＡＧ１０１３１は、約ｕＭの範囲で最も強いまたは完全な遮断能力を示し、＞ｕＭで顕著な遮断を示すＡＧ１００５８、ｕＭ範囲で効果的に遮断するＡＧ１００５９がそれに続く。これらのデータは、試験された条件下で、使用された試薬によって、幅広い種の交差反応性抗体ＡＧ１０１３１及びＡＧ１００５８が、ＣＤ１３７とそのリガンドＣＤ１３７Ｌの間の相互作用の非常に効果的な阻害剤であるのに対し、ＡＧ１００５９がＣＤ１３７及びそのリガンドＣＤ１３７Ｌの間の相互作用の適度に効果的な遮断のみを示すことを示唆する。ヒトとサルの両方のＣＤ１３７と交差反応性である参照抗体ＡＣ１０９７、ヒトＣＤ１３７とのみ反応するＡＣ１１２１は、ほとんど遮断を示さないことに留意されたい。
６ｂ．フローサイトメトリーによるリガンド競合結合
全長ヒトＣＤ１３７をコードするプラスミドは、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞で一時的に発現した。細胞を染色緩衝液（１％ＢＳＡを補充したＰＢＳ）で洗浄し、１００ｎＭの試験抗体を含む染色緩衝液に再懸濁した。氷上で３０分間インキュベートした後、３３ｎＭのビオチン化ＣＤ１３７Ｌを各ウェルに添加し、氷上でさらに１時間インキュベートした。細胞を染色緩衝液で２回洗浄し、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ ６４７コンジュゲートストレプトアビジンを含む５０μＬの染色緩衝液を添加し、氷上で３０分間インキュベートした。細胞を１回洗浄し、ＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメトリーで分析した。図６ｂに示すように、試験した３つの抗体は全て、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌの結合を濃度依存的に遮断できる。ＡＧ１０１３１は最も強力な遮断能力を示し、顕著な遮断を有するＡＧ１００５８、効果の低い遮断を有するＡＧ１００５９が後に続く。これらのデータは、幅広い種の交差反応性抗体ＡＧ１０１３１及びＡＧ１００５８が、ＣＤ１３７とそのリガンドＣＤ１３７Ｌの間の相互作用の遮断において非常に効果的であるのに対し、ＡＧ１００５９がＣＤ１３７及びそのリガンドＣＤ１３７Ｌの間の相互作用の部分的な遮断を示すことを示唆する。対照的に、ヒトとサルの両方のＣＤ１３７と交差反応するＡＣ１０９７参照抗体は、部分的な遮断のみを示すが、ヒトＣＤ１３７とのみ反応するＡＣ１１２１参照抗体は、遮断を示さない。
実施例７
エピトープマッピング
試験した抗体の結合領域をアミノ酸残基レベルで決定するために、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインで一連の変異（表５）を作製した。これらのＣＤ１３７変異プラスミドを使用して、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をトランスフェクトした。ヒトＣＤ１３７変異体への抗体の結合は、実施例５で以前に記載されるように、フローサイトメトリー分析により評価され、図７Ａに示した。結果は、表５に要約するが、これらの抗体は、興味深い区別でヒト、サル、マウス、及びラットＣＤ１３７との交差反応性とともに、Ａｄａｇｅｎｅライブラリーに由来するヒットからの洗練されたエピトープを示す。ＡＧ１０１３１は４種全てに結合し、一方でＡＧ１００５８は３種全てのＣＤ１３７に結合するが、ラットＣＤ１３７には結合しない。ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は、ＧＦＴ３４ＡＡＡ、ＦＳＳ５３ＡＡＡ、及びＦＨ９２ＡＡ変異への結合能力を失い、それらの結合エピトープがこれらの領域内、例えば、配列番号１のアミノ酸残基３４～９３または３４～１０８（図７Ｂも参照されたい）にあることを示す。ＡＧ１００５８とＡＧ１０１３１は同一または非常に類似したエピトープに結合し得、ＡＧ１００５９はＡＧ１００５８及びＡＧ１０１３１とは異なるエピトープに結合し得る。
変異体コンストラクトは、ＡＣ１１２１及びＡＣ１０９７による参照抗体からＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１によるエピトープを区別することを意味した。３つの抗体ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は全て、ＡＣ１１２１及びＡＣ１０９７とは非常に異なるエピトープを標的とすることは明らかである。ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は、変異体Ｈｕ＿ＦＨ９２ＡＡ及びＨｕ＿ＦＳＳ５３ＡＡＡ及び場合によってはＨｕ＿ＧＴＦ３４ＡＡＡによって定義される領域でＡＣ１１２１と異なるが、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は、Ｈｕ＿ＦＨ９２ＡＡならびにマウス、ラット、及びイヌのＣＤ１３７などの他の種とのそれらの交差反応性は異なるが、サルとのそれらの種交差反応性を除いて、使用されるほとんどの変異体によって定義される領域でＡＣ１０９７と異なる。いくつかの実施形態では、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１または本明細書に開示される他の抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１５～１５６内に位置するエピトープに結合しない。図７Ａ及び表５にも示されるように、ヒトＣＤ１３７リガンドの野生型対変異体ヒトＣＤ１３７への結合が、これらの抗体がその受容体へのＣＤ１３７リガンド結合を遮断するという観察と共に、試験された抗体の結合パターンとよく一致する。
表５ エピトープマッピング
Figure 2023036590000011
実施例８
ＮＦκＢルシフェラーゼレポーターアッセイにおける抗体のアゴニスト活性
抗体のアゴニスト活性はＮＦκＢレポーターアッセイを使用して評価された。２９３Ｔ細胞に、ＮＦκＢルシフェラーゼレポータープラスミドとともに、ヒト、サル、またはマウスＣＤ１３７を発現するプラスミドをトランスフェクトした。４時間後、５０μＬの細胞を０．４×１０６／ｍＬの密度で９６ウェルプレートの各アッセイウェルに播種した。試験抗体及び３：１の比率の架橋抗体（Ｆａｂ’ヤギ抗ヒトＩｇＧ ＦＣ）を含む総容量５０μＬの抗体混合物を添加し、１８時間インキュベートした。培地を除去した後、５０μＬのＰａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ１９８０）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。２０μＬの溶解物を白いプレートに移し、ルシフェラーゼ基質を添加した。ホタルとウミシイタケの発光シグナルを測定し、それらの比率をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアによるデータ分析に使用した。図８に示すように、アイソタイプ対照抗体と比較して、ヒト及びサルのＣＤ１３７が発現するとき、全ての試験抗体がＮＦκＢレポーター遺伝子の発現を活性化する。マウスＣＤ１３７が発現すると、ＡＧ１００５９ではなくＡＧ１００５８及びＡＧ１０１３１がＮＦκＢレポーター遺伝子の発現を活性化する。これは、ＡＧ１００５８とＡＧ１０１３１がマウスＣＤ１３７に結合するのに対し、ＡＧ１００５９は結合しないという以前の観察と一致する。
実施例９
Ｔ細胞活性化アッセイにおける抗体のアゴニスト活性
抗体のアゴニスト活性は、Ｔ細胞活性化アッセイにおいてさらに確認された。９６ウェル細胞培養プレートを、１×ＰＢＳ中の、５０μＬの抗ＣＤ３抗体（２μｇ／ｍｌ）単独で、または５０μＬの試験抗体（６０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、０μｇ／ｍＬ）と共に、４℃で一晩コーティングした。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、製造元の取扱説明書に従うプロトコールを使用して単離された。細胞は、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０培地で１×１０７細胞／ｍＬの密度で調製した。２００μＬの細胞を各アッセイウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで４日間インキュベートした。増殖について細胞を毎日、顕微鏡下でチェックした。９６時間のインキュベーション後、１００μＬの上清をＩＦＮ－γ検出用の新しい９６ウェルプレートに移した。Ｔ細胞増殖は、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏｗキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してアッセイした。図９に示すように、アイソタイプ対照抗体と比較して、試験した全ての抗体は、用量依存的にＣＤ８＋Ｔ細胞増殖とＩＦＮ－γ分泌の両方を誘発した。
実施例１０
マウス同系モデルにおける抗腫瘍活性
マウスＣＤ１３７との種交差反応性により、迅速なｉｎ ｖｉｖｏ機能評価が可能になる。ＡＧ１００５８及びＡＧ１０１３１は、複数のマウス同系モデルで試験されている。ＢＡＬＢ／ｃマウス（群あたりｎ＝８）に２×１０６のＨ２２肝癌細胞（Ｘｉａｏ ｅｔ．ａｌ， Ｓｏｌｕｂｌｅ ＰＤ－１ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ４－１ＢＢＬ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ｍｕｒｉｎｅ Ｈ２２ ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７；１３（６）：１８２３－３０．）、５×１０５のＣＴ２６結腸癌細胞、または５×１０５のＥＭＴ６乳癌細胞を皮下移植した。腫瘍が確立された（＞５０ｍｍ３）とき、腹腔内注射によるアイソタイプ対照抗体、ＡＧ１００５８、またはＡＧ１０１３１による処理が３週間まで週に２回、開始された。腫瘍増殖を週に２回モニターし、経時的に平均腫瘍体積±ｓ．ｅ．ｍ．として報告した。図１０～１３に示すように、アイソタイプ対照抗体と比較して、ＡＧ１００５８とＡＧ１０１３１は両方とも、これらの異なる同系マウス腫瘍モデルで強力なｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を示した。
１０ａ．ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、Ｈ２２マウス肝癌モデルで抗腫瘍効果を示す
最初に、ＡＧ１００５８またはＡＧ１０１３１を５０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間にわたって週２回投与した。両方の分子はほぼ１００％ＴＧＩ（腫瘍増殖阻害）を示した（図１０、パネルａ）。ＣＤ４及びＣＤ８マーカーの免疫組織化学染色により、ＡＧ１０１３１はＨ２２腫瘍（Ｘｉａｏ ｅｔ．ａｌ， Ｓｏｌｕｂｌｅ ＰＤ－１ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ４－１ＢＢＬ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ｍｕｒｉｎｅ Ｈ２２ ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７；１３（６）：１８２３－３０．）微小環境におけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を有意に増加させることが示された（図１０、パネルｂ）。さらに３ｍｇ／ｋｇまでの用量漸減でも、約１００％ＴＧＩが示され、両方の分子が強力な抗腫瘍活性を有することが示唆された（図１０、パネルｃ及びｄ）。ＡＧ１０１３１の１ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇまでのさらなる用量漸減でも、０．１ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇで５０％を超えるＴＧＩが示された（図１０、パネルｅ）。
１０ｂ．ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＣＴ２６マウス結腸癌モデルで抗腫瘍効果を示す
図１０に示すように、ＣＴ２６マウス結腸癌モデル（Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｆｏｒｅｒｏ ｅｔ．ａｌ， Ｔ ｃｅｌｌ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ－ＣＤ１３７ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｋ６３－ｐｏｌｙｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｅｎｄｏｓｏｍｅｓ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３；１９０（１２）：６６９４－７０６）でＡＧ１００５８とＡＧ１０１３１の両方が５０ｍｇ／ｋｇの用量でほぼ１００％のＴＧＩ（腫瘍増殖阻害）を示した（図１１、パネルａ）。ＡＧ１０１３１のさらなる用量滴定（図１１、パネルｂ）は、５ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの用量でほぼ１００％のＴＧＩを示した。０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、約４０％のＴＧＩが達成され、用量依存性の抗腫瘍活性が示された。
１０ｃ． ＥＭＴ６乳癌モデル
抗腫瘍活性は、ＥＭＴ６マウス乳癌同系モデルでさらに評価される（Ｓｈｉ ａｎｄ Ｓｉｅｍａｎｎ， Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ４－１ＢＢ ａｎｔｉｂｏｄｙ （ＢＭＳ－４６９４９２） ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ. ２００６；２６：３４４５－５３）（図１２）。ＡＧ１００５８とＡＧ１０１３１は両方とも、約１００％の腫瘍増殖阻害を示した。
１０ｄ． ＣＤ１３７アゴニスト抗体処理に完全に応答したマウスは、新しい腫瘍細胞による再チャレンジ後も腫瘍フリーの状態を維持する。
ＣＴ２６腫瘍モデルにおいてＡＧ１００５８またはＡＧ１０１３１により３週間処理した後、完全な腫瘍退縮を伴うマウスは、処理なしでさらに１ヶ月間維持された。次いで、完全奏功を維持したマウスは、６２日目に反対側腹部に５×１０５のＣＴ２６腫瘍細胞を皮下に再チャレンジし、腫瘍増殖についてモニターした。同数のＣＴ２６腫瘍細胞を接種したナイーブマウスで同時に再チャレンジ対照群を設定した。図１３に示すように、ＡＧ１０１３１での処理（１及び５ｍｇ／ｋｇで、それぞれ図１３の上パネル及び下パネルを参照されたい）は、ＣＴ２６腫瘍モデルで強力な抗腫瘍活性を示し、ＡＧ１０１３１（１ｍｇ／ｋｇ群）では５／８、ＡＧ１０１３１（５ｍｇ／ｋｇ群）では６／８が、ＣＴ２６腫瘍細胞に再チャレンジする前に６０日間にわたって完全奏功を示した。さらに、これらのマウスは、同一の腫瘍細胞で再チャレンジした後も腫瘍フリーのままであり、特定の抗腫瘍記憶がこれらのマウスで発達したことを示唆している。
この仮説を証明するために、脾臓細胞をこれらの腫瘍拒絶再チャレンジマウスと対照マウスから収集し、マイトマイシンＣで増殖阻害されたＣＴ２６腫瘍細胞とｉｎ ｖｉｔｒｏで７日間共培養して、腫瘍特異的メモリーＴ細胞を増幅した。次いで、これらの脾細胞を回収し、異なるＥ／Ｔ比で４時間蛍光標識生ＣＴ２６腫瘍細胞と混合し、生／死染色及びＦＡＣＳ分析により腫瘍細胞の殺傷を検出した。図１４に示すように、ＡＧ１００５８とＡＧ１０１３１の両方で事前に処理した、腫瘍拒絶再チャレンジマウス由来の脾細胞で、腫瘍細胞の殺傷の顕著な増加が観察された。
実施例１１
ＡＧ１０１３１－ＩｇＧ４はＡＤＣＣ効果を誘発しない
ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＥａｓｙＳｅｐヒトＣＤ８＋Ｔ細胞濃縮キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって健康なドナーの末梢血から単離され、ＰＭＡ（５０ｎｇ／ｍｌ）＋イオノマイシン（１ｕＭ）で１８時間、ｉｎ ｖｉｔｒｏで刺激された。次いで、これらの活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞をＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭで標識し、標的細胞として機能させた。異なる健康なドナーからのＮＫ細胞を、ヒトＮＫ分離キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で分離し、エフェクター細胞として機能させた。抗体依存性細胞障害性（ＡＤＣＣ）アッセイでは、連続希釈抗体の非存在下及び存在下で、エフェクター（ＮＫ）及び標的（活性化ＣＤ８＋Ｔ）細胞を５：１の比率で９６ウェルプレートにおいて培養条件下で４時間混合した。次いで、各ウェルから上清を収集し、プレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ（Ｅｘ ４８８ｎｍ、Ｅｍ ５２０ｎｍ）で蛍光シグナルを検出した。アイソタイプｈＩｇＧ４ ｍＡｂを陰性対照として使用し、ヒト化ＯＫＴ３（Ｎｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎの抗ＣＤ３ ｈＩｇＧ１）を陽性対照として使用した。次いで、次の式を使用して溶解％を計算した。溶解％＝［（実験的放出）－平均（標的＋ＮＫ）］／［平均（標的最大）－平均（標的単独）］×１００％（図１５）。
実施例１２
抗体の開発プロファイル
開発可能性評価のために、精製されたＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、ＡＧ１０１３１、及びＡＣ１０９７をＰＢ緩衝液（２０ｍＭ ＰＢ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．０）に交換した。濾過、濃縮、加速ストレス試験を含む全ての実験は、ＰＢ緩衝液で実施された。全てのＳＥＣ－ＨＰＬＣ分析では、ＴＳＫｇｅｌカラム（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｇ３０００ＳＷｘｌ）を使用した。
１２ａ． 溶解性
３つの抗体は全て、明白な沈殿なしにＰＢ緩衝液で１００ｍｇ／ｍｌよりも高く濃縮できる（表６）。次いで、抗体をＰＢ緩衝液で２０ｍｇ／ｍｌに調整した。次に、高分子量（ＨＭＷ）凝集体の検出のために、試料（各１０μｇ）をＳＥＣ－ＨＰＬＣで分析した。クロマトグラム（図１６）に示されているように、全ての試験抗体について、高濃度（２０ｍｇ／ｍｌ）でＨＭＷ凝集体の増加は観察されなかった。
表６ 抗体の溶解性
Figure 2023036590000012
１２ｂ． 加速ストレス条件下での抗体の安定性
抗体の安定性も加速ストレス条件下で調べ、結果を表７にまとめる。凍結（－８０℃）及び解凍（室温）の６サイクル後、全ての抗体は安定したままである（図１７）。５０℃で７日後、ＨＭＷ凝集体またはＬＭＷフラグメントの変化はほとんどなかった（図１７）。長期の経時変化実験（４０℃で２８日間まで）では、全ての抗体が安定したままであり、ＨＭＷ凝集体またはＬＭＷフラグメントの顕著な増加はなかった（図１７）。
表７ 加速条件下でのＨＭＷの変化
Figure 2023036590000013
さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で測定される熱安定性は、ＡＧ１０１３１とＡＧ１００５８の両方が少なくとも約５９℃まで安定していることを示している。転移中点Ｔｍ（ほぼ全てのタンパク質ドメインの変性転移が起こる特徴的な温度）を、以下の図１８及び表８に示す。
表８ ＤＳＣによる熱安定性
Figure 2023036590000014
さらに、遠心分離後のＡＧ１０１３１及びＡＧ１００５８の最高達成濃度は、それぞれ１８０ｍｇ／ｍＬ超及び２２０ｍｇ／ｍＬ超であった。
実施例１３
関連種の安全性プロファイル：マウスとカニクイザル
１３ａ． 正常なＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＡＧ１０１３１の反復投与毒性試験。
ＡＧ１０１３１の反復投与毒性試験は、正常なＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて実施された。ビヒクル、ＡＧ１０１３１（１００ｍｇ／ｋｇ）を、１日目、４日目、８日目、及び１１日目にｉ．ｐ．投与した（１０ｍＬ／ｋｇ）。５匹のメスマウス（７～８週齢）が各群に含まれていた。マウスに異常な行動や症状がないかどうかを毎日モニターし、食物摂取量と体重を毎日測定した。１４日目に、死後検査及びその他の分析のために動物を安楽死させた。各動物から血液を採取し、群ごとに２つの血液試料を血液学に（ＲＢＣ、血小板、ＷＢＣ、ＷＢＣ百分率検査）、群内の他の３つの血液試料を血液生化学に（ＡＬ、ＡＳＴ、ＡＬＢ、ＧＬＢ、Ａ／Ｇ、ＴＢＩＬ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、及びＬＤＨ）分析に使用した。各マウスから以下の臓器を収集し、ＦＦＰＥに保存した：心臓、肺、胸腺、肝臓、脾臓、及び腎臓。肝臓組織のＦＦＰＥブロックを調製し、切片化し、組織病理学分析のためにＨ＆Ｅ染色した。
全研究の生存期間中、異常な行動の観察または予定外の動物の死亡はなかった。ビヒクル処理と比較して、ＡＧ１０１３１は食物摂取量と体重に影響しなかった。死後検査では、両方のＡＧ１０１３１を使用した処理群のマウスに明らかな病変も示されなかった。血液学分析では、ＡＧ１０１３１で処理したマウスで試験した血液生化学パラメーターに関して、顕著な変化はまったく示されなかった（図１９）。これら全てのマウスの肝臓の病理組織切片に明らかな異常はまったく見つからなかった（図２０）。全体として、ＡＧ１０１３１はこの研究で十分に認容され、マウスでは顕著な毒性は観察されなかった。
１３ｂ． カニクイザルにおけるＡＧ１０１３１の反復投与研究
ＡＧ１０１３１の反復投与研究は、正常なカニクイザルにおいて実施された。ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＧ１０１３１（０．５及び１０ｍｇ／ｋｇ）を、０日、７日、１４日、及び２２日にｉ．ｖ．投与した（１ｍＬ／ｋｇ）。１匹のオスと１匹のメスのカニクイザル（３～５歳）が各群に含まれていた。動物に異常な行動や臨床徴候がないかどうかを毎日モニターし、食物摂取量を毎日測定した。体重は、投与前の（－１５）日目、（－５）日目、ならびに投与後の６日目、１３日目、１８日目、及び２６日目に測定された。血液学及び血液化学パラメーターは投与前の（－１２）日目、（－５）日目、ならびに投与後の７日目、１４日目、１９日目、及び２７日目（１０ｍｇ／ｋｇ群のみ）に測定され、尿検査は投与前の（－１２）日目、（－５）日目、及び投与後の６日目、１３日目、１８日目に実施された。１０ｍｇ／ｋｇ群の動物は、２７日目に死後検査及びその他の分析のために安楽死させた。主要な臓器を解剖し、秤量した。ＦＦＰＥ肝臓組織ブロックを調製し、切片化し、組織病理学分析のためにＨ＆Ｅ染色した。
全研究の生存期間中、全ての群において異常な行動の観察または予定外の動物の死亡はなかった。ビヒクル処理と比較して、１０ｍｇ／ｋｇでのＡＧ１０１３１処理は食物摂取量と体重に影響しなかった。注射部位の反応も含めて、臨床徴候は認められなかった。死後検査では、１０ｍｇ／ｋｇのＡＧ１０１３１で処理したカニクイザルで検査した全ての臓器に明らかな病変や体重異常はまったく見られなかった。血液学、血液化学、尿パラメーターも全ての治療群で正常範囲内である（図２１）。肝臓の組織病理学分析では、１０ｍｇ／ｋｇでのＡＧ１０１３１の反復投与後、リンパ球浸潤を含む明らかな異常はまったく示されなかった（図２２）。全体として、ＡＧ１０１３１はカニクイザルで１０ｍｇ／ｋｇまでの週用量で十分に認容され、明らかな毒性は検出されなかった。
実施例１４
カニクイザルにおけるＡＧ１０１３１の薬物動態
１４ａ． カニクイザルにおけるＡＧ１０１３１の薬物動態
ＡＧ１０１３１の薬物動態研究は、ナイーブなカニクイザルにおいて実施された。ＡＧ１０１３１の３つの用量レベル（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）は、サルの３つの群に静脈内ボーラス投与された。各群には、３匹のオスと３匹のメスが含まれる。血清試料は投与前、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、６、１２、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、２４０、３３６、４０８、５０４、６７２、及び８４０時間で収集された。ＡＧ１０１３１の血清濃度はＥＬＩＳＡによって決定された。
ＡＧ１０１３１は、１６匹中１２匹の動物、すなわち低及び中用量群の全動物及び高用量群の６匹中２匹で１４日目（３３６時間）に急速に除去された。２１日目に、高用量群からさらに２匹の動物が急速なクリアランスを示した。これら１４匹の動物の血清濃度は低いか、定量限界を下回っている。これは、これらの動物での抗薬物抗体生成の観察と一致している。高用量群の薬物動態に影響を与えない可能性のある２匹の動物のデータを適合させて、薬物動態パラメーターを予測した（図２３）。ＡＧ１０１３１の半減期は７．３～８．８日の範囲である。
１４ｂ． ラット内でのＡＧ１０１３１の薬物動態
ＡＧ１０１３１の薬物動態研究は、ナイーブなＳＤラットにおいて実施された。ＡＧ１０１３１の３つの用量レベル（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）は、動物の３つの群に静脈内ボーラス投与された。各群には、１５匹のオスと１５匹のメスが含まれる。血清試料は、３匹の動物から、投与前、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、６、１２、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、２４０、３３６、４０８、５０４、６７２、及び８４０時間の各時点で収集された。ＡＧ１０１３１の血清濃度はＥＬＩＳＡによって決定され、データはＰｈｏｅｎｉｘ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｖ６．３によって分析された。
結果：低、中、高用量のＰＫパラメーターは類似する（図２４）。ＡＧ１０１３１のクリアランス率は約０．００４ｍｌ／ｋｇ／分である。ＡＧ１０１３１の半減期は１１．５～１４．６日の範囲である。
１４ｃ． マウス内でのＡＧ１０１３１の薬物動態
ＡＧ１０１３１の薬物動態研究は、約８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスで実施された。投与群あたり３匹のメスＢＡＬＢ／ｃマウスに、尾静脈からＡＧ１０１３１を含む試験抗体を１ｍｇ／ｋｇで静脈内注射した。投与後１時間、８時間、４８時間、１６８時間、及び３３６時間に血液試料（試料あたり約１００ｕｌ）を収集した。ブランクの対照血液は、抗体投与なしの３匹のナイーブメスマウスから収集された。ＡＧ１０１３１を含む各試験抗体の血清濃度をＥＬＩＳＡで決定し、抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）抗体を捕捉に、ＨＲＰ標識抗ヒトＩｇＧ（Ｆａｂ特異的）抗体を検出に使用した。
アイソタイプ対照（ＡＧ１０１５４）、２つのベンチマーク抗体（ＡＣ１０２０及びＡＣ１０２１）、３つのＡｄａｇｅｎｅ抗体（ＡＧ１０１３１、ＡＧ１００５８、及びＡＧ１００５９）を含む全ての試験抗体は、マウスで同等の薬物動態を示す（図２５）。
実施例１５
さらなるエピトープマッピング
Ａｄａｇｅｎｅ及び他の参照抗体によって本明細書に示される抗体の結合エピトープを決定するために、ドメイン、モチーフ、及び残基の３つのレベルの解像度でエピトープを分析する体系的なアプローチを採用した。４つのＣＲＤモチーフを含むＣＤ１３７の細胞外ドメインと、ヒト、サル、マウス、及びラットのＣＤ１３７などの４つの異なる種のＣＤ１３７を使用した（表９）。一連のヒトＣＤ１３７ ＣＲＤモチーフ（システインリッチドメイン）及び１、２、及び３ユニットのヒトＣＲＤモチーフを含むそれらのコンストラクト（表９）が示された。低コピー数のＣＥＮ／ＡＲＳベースのベクターを使用して、酵母Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの誘導性ＧＡＬ１－１０プロモーターの制御下でヒトＣＤ１３７ ＣＲＤを発現させた（Ｂｏｄｅｒ ａｎｄ Ｗｉｔｔｒｕｐ （１９９７） Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １５（６）：５５３－７）。ヒトＣＤ１３７ ＣＲＤへの抗体の結合は、実施例５で以前に記載されるように、フローサイトメトリー分析及び他の技術により評価され、図２７に示した。
結果を表９に要約するが、これらの抗体はＣＤ１３７標的のみに選択的に結合するが、表に列挙されている非ＣＤ１３７標的はいずれも結合せず、これらの抗体によるヒト、サル、マウス、及びラット種由来のＣＤ１３７との種特異的な交差反応性は顕著であり、Ａｄａｇｅｎｅ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓからスクリーニングされた多様なヒットによる洗練されたエピトープカバレッジを強調している。例えば、ＡＧ１０１３１は、ヒト、サル、マウス、ラット、及びイヌ（図示せず）のＣＤ１３７へと結合し；ＡＧ１００５８は、ヒト、サル、マウスのＣＤ１３７には結合するが、ラットＣＤ１３７には結合せず；一方で、ＡＧ１００５９は、ヒトとサルの両方のＣＤ１３７に結合する。対照的に、トランスジェニックマウス由来の参照抗体ＡＣ１１２１は、ヒトＣＤ１３７にのみ結合し、一方で、モルフォシスファージライブラリによる別の参照抗体は、ヒトとサルの両方のＣＤ１３７に結合する。比較のために、ヒトリガンドＣＤ１３７ＬはマウスＣＤ１３７ではなくヒトＣＤ１３７受容体とのみ相互作用し、マウスＣＤ１３７ＬはヒトＣＤ１３７ではなくマウスＣＤ１３７とのみ相互作用することに留意されたい（表９を参照されたい）。
表９
Figure 2023036590000015
表９に要約されるように、ヒトＣＤ１３７標的に対するこれらの抗体の結合モチーフをさらに分析するために、Ａｄａｇｅｎｅにより識別された結合部位、他の参照抗体は、解剖されたＣＤ１３７ ＣＲＤモチーフ及びそれらの組み合わせとのＣＤ１３７リガンド結合と比較して、十分に分離されて、注記されている：ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１抗体、ならびにヒトＣＤ１３７リガンドは、ヒトＣＤ１３７の単一のＣＲＤまたは２つのＣＲＤユニット（ＣＲＤ２－ＣＲＤ３）には結合しない。ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１抗体は、ヒトＣＤ１３７リガンドと同様に、ヒトＣＤ１３７の３つのＣＲＤユニット（ＣＲＤ１－ＣＲＤ２－ＣＲＤ３）に結合できる。参照抗体ＡＣ１１２１は、ヒトＣＤ１３７の３つのＣＲＤユニット（ＣＲＤ１－ＣＲＤ２－ＣＲＤ３）にも結合できるが、それは、ヒトＣＤ１３７の特定の２つのＣＲＤユニット（ＣＲＤ１－ＣＲＤ２）である。比較すると、ヒトＣＤ１３７の３つのＣＲＤユニット（ＣＲＤ１－ＣＲＤ２－ＣＲＤ３）は、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、ＡＧ１０１３１抗体、及びヒトＣＤ１３７リガンドによる結合に必要である。参照抗体ＡＣ１０９７は、ヒトＣＤ１３７の３つのＣＲＤユニット（ＣＲＤ２－ＣＲＤ３－ＣＲＤ４）を含む２つのＣＲＤユニット（ＣＲＤ３－ＣＲＤ４）に結合できる。これらは、ＡｄａｇｅｎｅのＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、ＡＧ１０１３１抗体が、ヒトＣＤ１３７リガンドと同様に、ヒトＣＤ１３７の３つのＣＲＤユニット（ＣＲＤ１－ＣＲＤ２－ＣＲＤ３）でカバーされるエピトープに結合することを示すが、これらは、ヒトＣＤ１３７の２つのユニット（ＣＲＤ１－ＣＲＤ２）に結合する参照抗体ＡＣ１１２１、及びヒトＣＤ１３７の２つのＣＲＤユニット（ＣＲＤ３－ＣＲＤ４）に結合する参照抗体ＡＣ１０９７とは非常に異なる。結論として、Ａｄａｇｅｎｅの抗体によるＣＤ１３７の結合エピトープは、ヒトＣＤ１３７ＬリガンドによるＣＤ１３７エピトープと、重複していないとしても非常に類似して必要とされる、特定の使用されるＣＲＤ及びそのＣＲＤユニットの数の点での相違によって示されるように、２つの参照抗体（ＣＲＤ１－ＣＲＤ２とのＡＣ１１２１、ＣＲＤ３－ＣＲＤ４とのＡＣ１０９７）によるエピトープとは異なり、ＣＤ１３７－ＣＤ１３７Ｌ間のエピトープは、図２６に示されるように、最近報告された結晶構造複合体により確認されている（Ｇｉｌｂｒｅｔｈ， Ｒ．Ｎ．， Ｏｇａｎｅｓｙａｎ， Ｖ．Ｙ．， Ａｍｄｏｕｎｉ， Ｈ．， Ｎｏｖａｒｒａ， Ｓ．， Ｇｒｉｎｂｅｒｇ， Ｌ．， Ｂａｒｎｅｓ， Ａ．， Ｂａｃａ， Ｍ． （２０１８） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２９３：９８８０－９８９１）。
表９Ｂ．
Figure 2023036590000016
Ａｄａｇｅｎｅ及び参照の抗体の結合エピトープをアミノ酸残基レベルで決定するために、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインで一連の変異（表５）を作製した。これらのＣＤ１３７変異プラスミドを使用して、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をトランスフェクトした。ヒトＣＤ１３７変異体への抗体の結合は、実施例５で以前に記載されるように、フローサイトメトリー分析により評価され、図７Ａに示した。結果は、表５に要約するが、これらの抗体は、興味深い区別でヒト、サル、マウス、及びラットＣＤ１３７との交差反応性とともに、Ａｄａｇｅｎｅライブラリーに由来するヒットからの洗練されたエピトープを示す。ＡＧ１０１３１はヒト、サル、マウス、及びラットのＣＤ１３７に結合するが、一方でＡＧ１００５８はヒト、サル、及びマウスのＣＤ１３７に結合するが、ラットのＣＤ１３７には結合しない。ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１による結合エピトープは、ＣＤ１３７のＣＲＤ１－ＣＲＤ２－ＣＲＤ３ユニットにマッピングされ、それらは、ＧＦＴ３４ＡＡＡ、ＦＳＳ５３ＡＡＡ、及びＦＨ９２ＡＡ変異への結合能力を失い、それらの結合エピトープがこれらの領域内、例えば、配列番号１のアミノ酸残基３４～９３または３４～１０８（図７Ｂも参照されたい）にあることを示す。ＡＧ１００５８とＡＧ１０１３１は同一または非常に類似したエピトープに結合し得、ＡＧ１００５９はＡＧ１００５８及びＡＧ１０１３１とは異なるエピトープに結合し得る。Ｔ３５Ａ、Ｆ３６Ａ、Ｆ５３Ａ、Ｒ６６Ａ、Ｆ７２Ａ、Ｎ８３Ａ、及びＦ９２Ａなどの単一の変異体は、そのリガンドによるＣＤ１３７との結合を維持しているＲ６６Ａを除くＣＤ１３７Ｌによる結合とともに、Ａｄａｇｅｎｅ抗体ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１によるヒトＣＤ１３７との結合の喪失を示す。しかしながら、単一の変異体Ｐ３２Ａ及びＰ４９Ａは、ＣＤＬ１３７ＬとＣＤ１３７の間の結合を喪失するが、抗体とＣＤ１３７の間の相互作用へのその影響は変化する。Ｆ１２５Ａは、ＡＣ１０９７がＣＤ１３７にもはや結合しなくなったことを示すが、ヒトＣＤ１３７Ｌを含む他の抗体による結合には影響がない。結論として、ＣＤ１３７全体の変異体による全体的な結合パターンは、Ａｄａｇｅｎｅ抗体とその参照抗体が結合部位の点で区別されているという明確なメッセージを示す。変異体コンストラクトは、ＡＣ１１２１及びＡＣ１０９７による参照抗体からＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１によるエピトープを区別することを意味した。３つの抗体ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は全て、ＡＣ１１２１及びＡＣ１０９７とは非常に異なるエピトープを標的とする。ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は、変異体Ｈｕ＿ＦＨ９２ＡＡ及びＨｕ＿ＦＳＳ５３ＡＡＡ及び場合によってはＨｕ＿ＧＴＦ３４ＡＡＡによって定義される領域でＡＣ１１２１と異なるが、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１は、Ｈｕ＿ＦＨ９２ＡＡならびにマウス、ラット、及びイヌのＣＤ１３７などの他の種とのそれらの交差反応性は異なるが、サルとのそれらの種交差反応性を除いて、使用されるほとんどの変異体によって定義される領域でＡＣ１０９７と異なる。いくつかの実施形態では、ＡＧ１００５８、ＡＧ１００５９、及びＡＧ１０１３１または本明細書に開示される他の抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１１５～１５６内に位置するエピトープに結合しない。図７Ａ及び表５にも示されるように、ヒトＣＤ１３７リガンドの野生型対変異体ヒトＣＤ１３７への結合が、これらの抗体がその受容体へのＣＤ１３７リガンド結合を遮断するという観察と共に、試験された抗体の結合パターンとよく一致する。
Figure 2023036590000017
Figure 2023036590000018
実施例１６
ネイティブＣＤ１３７Ｌシグナル伝達はＡＧ１０１３１によって遮断される
ＥＬＩＳＡによるｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイは、ＡＧ１０１３１が組換えＣＤ１３７とそのリガンドとの相互作用を遮断できることを実証した。ＡＧ１０１３１のこのリガンド遮断活性をさらに機能的に検証するために、細胞ＮＦκＢルシフェラーゼレポーターアッセイを実施した。簡潔に述べると、ＮＦκＢルシフェラーゼレポーターを安定して発現する２９３Ｔ細胞に、ヒトＣＤ１３７を発現するＤＮＡコンストラクトをトランスフェクトし、細胞を異なる比率でヒトＢ細胞リンパ腫細胞ＤａｕｄｉまたはＲａｊｉと共培養した。細胞混合物を、アイソタイプ対照またはリガンド遮断抗ＣＤ１３７抗体の連続希釈液とともに一晩インキュベートし、製造者の取扱説明書に従ってＰｒｏｍｅｇａルシフェラーゼアッセイキットを使用してルシフェラーゼ活性を測定した。相対ルシフェラーゼ単位（ＲＬＵ）は、抗体処理のない２９３Ｔ細胞で発現したルシフェラーゼのレベルに対して計算された。
図２８に示すように、Ｄａｕｄｉ（上段）とＲａｊｉ（下段）の両方の細胞は、２９３Ｔ細胞でＮＦκＢルシフェラーゼレポーターを活性化する機能的なＣＤ１３７リガンドを発現した。アイソタイプ対照抗体（左列）と比較して、ＡＧ１０１３１を共培養システムに添加（右列）すると、両方の細胞タイプによって刺激されたＮＦκＢシグナル伝達が大幅に阻害され、ＡＧ１０１３１抗体が、ＤａｕｄｉとＲａｊｉのＢリンパ腫細胞の両方で発現するＣＤ１３７リガンドから刺激されるＣＤ１３７シグナル伝達を機能的に遮断できたことを示唆する。
実施例１７
ＮＦκＢレポーターアッセイにおける抗ＣＤ１３７抗体架橋
機能的な細胞ＮＦκＢレポーターアッセイを使用して、３つの抗ＣＤ１３７抗体（ＡＧ１０１３１、ＡＣ１１２１、及びＡＣ１０９７）を試験した。図２９に示すように、架橋したとき、３つの抗ＣＤ１３７抗体は全て、同等のレベルで用量依存的にヒトＣＤ１３７受容体シグナル伝達を刺激することができた。抗体誘導ＮＦκＢシグナル伝達活性化応答のＥＣ５０は、３つの抗ＣＤ１３７抗体全てについて同様の範囲であった。しかしながら、ＡＣ１１２１はＡＧ１０１３１及びＡＣ１０９７とは異なる特有のプロパティを示した。ＡＣ１１２１は架橋の非存在下でヒトＣＤ１３７受容体シグナル伝達を顕著に活性化できたが、ＡＧ１０１３１及びＡＣ１０９７は活性化できなかった。ＣＤ１３７受容体シグナル伝達の刺激における架橋を伴うかまたは伴わないＡＣ１１２１のＥＣ５０は、同様のレベルであることが判明した。
実施例１８
ＡＧ１０１３１はＣＤＣを誘発しない
ＡＧ１０１３１のＣＤＣ活性は、ＥＬＩＳＡによるＡＧ１０１３１とヒト補体の精製Ｃ１ｑ成分との直接結合により判定された。図３０に示すように、ＡＧ１０１３１とそのヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照抗体は、試験した濃度範囲でヒト補体Ｃ１ｑ成分に結合する能力を欠いているのに対し、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体はＣ１ｑに結合できる。この結果は、ＡＧ１０１３１も補体依存性細胞毒性を誘導する可能性が低く、ＩｇＧ４アイソタイプフレームワークと一致していることを示唆している。
実施例１９
抗ＣＤ１３７抗体ＡＧ１０１３１は、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球を増強する
実施例１０に示す同系マウスＨ２２肝癌、ＥＭＴ６乳癌、及びＣＴ２６結腸癌モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果試験は、ＡＧ１０１３１処理が腫瘍増殖を強く阻害することを実証した。ＡＧ１０１３１はＴ細胞を活性化するアゴニスト抗体であるため、ＡＧ１０１３１処理は腫瘍浸潤Ｔ細胞を腫瘍微小環境に入るよう刺激し、それによりｉｎ ｖｉｖｏで抗腫瘍効果を媒介すると予想される。腫瘍浸潤リンパ球に対するＡＧ１０１３１処理の効果を評価するために、マウスＨ２２、ＥＭＴ６、及びＣＴ２６がんモデルにおけるＡＧ１０１３１のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果試験の腫瘍を試験終了時に収集した。
図３１は、Ｈ２２腫瘍（左上）、ＥＭＴ６腫瘍（右上）、及びＣＴ２６腫瘍（中央下）のマウスＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の代表的なＩＨＣ染色画像を示す。図３２に示すように、ビヒクル対照で処理されたＨ２２、ＥＭＴ６、及びＣＴ２６腫瘍には、Ｔリンパ球（ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞のいずれか）はほとんど存在しなかったが、ＡＧ１０１３１処理はＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の腫瘍への浸潤を顕著に刺激した（図３１において黒い矢印で示される）。これらのデータは、Ｔ細胞の増殖、活性化、及び腫瘍微小環境への浸潤を刺激して抗腫瘍効果を媒介することによる、ＡＧ１０１３１の免疫アゴニストとしての機能と一致している。
実施例２０
ＣＴ２６結腸癌モデルにおける、抗ＣＤ１３７抗体ＡＧ１０１３１と抗ＰＤ１抗体を組み合わせることによる抗腫瘍効果の向上
次に、抗ＣＤ１３７抗体ＡＧ１０１３１と抗ＰＤ１抗体を組み合わせた効果を、ＣＴ２６結腸癌モデルで試験した。腫瘍発生のために、各々のメスＢＡＬＢ／ｃマウスの右下腹部領域にＣＴ２６腫瘍細胞（３×１０５）を皮下接種した。平均腫瘍体積が９８ｍｍ３に達したとき、１０匹のマウスを各実験群に割り当てた。これらの群には、ビヒクル（ＰＢＳ）、５もしくは１０ｍｇ／ｋｇのＡＧ１０１３１、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１、または５もしくは１０ｍｇ／ｋｇのＡＧ１０１３１と１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－のｍＡｂの組み合わせが、３週間、週２回のｉｐ注射によって投与された。腫瘍体積を測定し、腫瘍が２０００ｍｍ３の終点体積に達したとき、または最終日（４２日目）のいずれか早いほうに達したときに各マウスを安楽死させた。
図３３に示すように、ＡＧ１０１３１（５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ１（１０ｍｇ／ｋｇ）の両方が腫瘍の進行を遅らせたが、ＡＧ１０１３１は腫瘍の進行をさらに数日遅らせ、まれに腫瘍の縮小をもたらした。しかしながら、ＡＧ１０１３１または抗ＰＤ１のいずれかで処理されたほぼ全てのマウスは、最終的に腫瘍進行により死亡した。重要なことに、ＡＧ１０１３１（５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）を抗ＰＤ１（１０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与すると、ほとんどのマウスは本質的に腫瘍が治癒し、ＡＧ１０１３１（５ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ１（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＡＧ１０１３１（２０ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ１（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせで、それぞれわずか２（１０のうち）または１（１０のうち）が、腫瘍抑制を回避した。これらの結果は、ＡＧ１０１３１と抗ＰＤ１の強力な相乗効果を実証し、ＡＧ１０１３１と抗ＰＤ１の組み合わせが抗ＰＤ１抵抗性腫瘍に有効である可能性を示唆している。
図３３に示すように、ＡＧ１０１３１（５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ１（１０ｍｇ／ｋｇ）の両方が腫瘍の進行を遅らせたが、ＡＧ１０１３１は腫瘍の進行をさらに数日遅らせ、まれに腫瘍の縮小をもたらした。しかしながら、ＡＧ１０１３１または抗ＰＤ１のいずれかで処理されたほぼ全てのマウスは、最終的に腫瘍進行により死亡した。重要なことに、ＡＧ１０１３１（５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）を抗ＰＤ１（１０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与すると、ほとんどのマウスは本質的に腫瘍が治癒し、ＡＧ１０１３１（５ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ１（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＡＧ１０１３１（２０ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ１（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせで、それぞれわずか２（１０のうち）または１（１０のうち）が、腫瘍抑制を回避した。これらの結果は、ＡＧ１０１３１と抗ＰＤ１の強力な相乗効果を実証し、ＡＧ１０１３１と抗ＰＤ１の組み合わせが抗ＰＤ１抵抗性腫瘍に有効である可能性を示唆している。
＜本発明の更なる実施態様＞
［実施態様１]
ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する単離された抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、配列番号１のアミノ酸残基３４～１０８内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
［実施態様２］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸残基３４～９３内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸残基３４～３６、５３～５５、及び９２～９３からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項１または請求項２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様４］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１の、アミノ酸残基３４～３６のうちの１つ以上、５３～５５のうちの１つ以上、及び９２～９３のうちの１つ以上に結合する、請求項３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様５］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０、及び１５１からなる群から選択されるアミノ酸残基のうちの１つ以上に結合しない、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様６］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０、及び１５１に結合しない、請求項５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様７］
前記抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌからなる群から選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性である、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様８］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、カニクイザルＣＤ１３７に結合する、請求項７に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様９］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域が、配列番号７１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または
前記軽鎖可変領域が、配列番号７８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様１０］
前記重鎖可変領域が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号４２のアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様１１］
前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６１７のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖が配列番号６１８のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様１２］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域が、配列番号７１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または
前記軽鎖可変領域が、配列番号７８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様１３］
前記重鎖可変領域が配列番号６１のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号６２のアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様１４］
前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６１９のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖が配列番号６２０のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様１５］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域が、配列番号７３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または
前記軽鎖可変領域が、配列番号８０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様１６］
前記重鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様１７］
前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６５７のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖が配列番号６５８のアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様１８］
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
ａ）前記重鎖可変領域がＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、
前記ＨＶＲ－Ｈ１が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
式（Ｉ）：Ｘ １ ＴＦＸ ２ Ｘ ３ ＹＸ ４ ＩＨＷＶ（配列番号２）、式中、Ｘ１はＦもしくはＹであり、Ｘ２はＳもしくはＴであり、Ｘ３はＧ、Ｎ、もしくはＳであり、及びＸ４は、Ａ、Ｇ、もしくはＷであり；
式（ＩＩ）：ＹＳＩＸ １ ＳＧＸ ２ Ｘ ３ ＷＸ ４ ＷＩ（配列番号３）、式中、Ｘ１はＳもしくはＴであり、Ｘ２はＨもしくはＹであり、Ｘ３はＨもしくはＹであり、及びＸ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、もしくはＴであり；ならびに
式（ＩＩＩ）：ＦＳＬＳＴＸ １ ＧＶＸ ２ ＶＸ ３ ＷＩ（配列番号４）、式中、Ｘ１はＧもしくはＳであり、Ｘ２はＡもしくはＧであり、及びＸ３はＡ、Ｇ、Ｓ、もしくはＴであり；
前記ＨＶＲ－Ｈ２が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
式（ＩＶ）：ＬＡＬＩＤＷＸ １ Ｘ ２ ＤＫＸ ３ ＹＳＸ ４ ＳＬＫＳＲＬ（配列番号５）、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、もしくはＹであり、Ｘ２はＤもしくはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、もしくはＹであり、及びＸ４はＰもしくはＴであり；
式（Ｖ）：ＩＧＸ １ ＩＹＨＳＧＸ ２ ＴＹＹＸ ３ ＰＳＬＫＳＲＶ（配列番号６）、式中、Ｘ１はＤもしくはＥであり、Ｘ２はＮもしくはＳであり、及びＸ３はＮもしくはＳであり；ならびに
式（ＶＩ）：ＶＳＸ １ ＩＳＧＸ ２ ＧＸ ３ Ｘ ４ ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号７）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ４はＳもしくはＴであり；ならびに
前記ＨＶＲ－Ｈ３が、式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：ＡＲＸ １ ＧＸ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ ＶＸ ５ ＧＤＷＦＸ ６ Ｙ（配列番号８）、式中、Ｘ１はＥもしくはＧであり、Ｘ２はＥもしくはＳであり、Ｘ３はＤもしくはＴであり、Ｘ４はＡ、Ｔ、もしくはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、もしくはＶであり、及びＸ６はＡ、Ｄ、もしくはＧであり；ならびに／または
ｂ）前記軽鎖可変領域がＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、
前記ＨＶＲ－Ｈ３が、式（ＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ １ ＡＳＱＸ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ Ｘ ７ Ｘ ８ （配列番号９）、式中、Ｘ１はＱもしくはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ３はＩもしくはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ７はＬもしくはＶであり、及びＸ８はＡ、Ｇ、もしくはＮであり；
前記ＨＶＲ－Ｌ２が、式（ＩＸ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ １ ＡＳＸ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ ＧＸ ６ （配列番号１０）、式中、Ｘ１はＡもしくはＤであり、Ｘ２はＮ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ３はＬもしくはＲであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、もしくはＱであり、Ｘ５はＳもしくはＴであり、及びＸ６はＩもしくはＶであり；ならびに
前記ＨＶＲ－Ｌ３が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含む：
式（Ｘ）：ＹＣＱＱＸ １ ＹＸ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｔ（配列番号１１）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ２はＱ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＩ、Ｌ、Ｔ、もしくはＹであり、及びＸ４はＩ、Ｓ、Ｖ、もしくはＷであり；ならびに
式（ＸＩ）：ＹＣＸ １ ＱＸ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ ＰＸ ６ Ｔ（配列番号１２）、式中、Ｘ１はＥもしくはＱであり、Ｘ２はＰ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、もしくはＹであり、Ｘ４はＤ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＤ、Ｌ、Ｔ、もしくはＷであり、及びＸ６はＬ、Ｐ、Ｒ、もしくはＶである、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
［実施態様１９］
前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号２５３～３１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号３１３～３７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号３７３～４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号４３３～４９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号４９３～５５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号５５３～６１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２０］
前記重鎖可変領域が、配列番号１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、及び１３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または前記軽鎖可変領域が、配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、及び１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１８または請求項１９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２１］
前記ＨＶＲ－Ｈ１が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
式（ＸＩＩ）：Ｘ １ ＴＦＳＸ ２ ＹＷＩＨＷＶ（配列番号８５３）、式中、Ｘ１はＦもしくはＹであり、及びＸ２はＮもしくはＳであり；
式（ＸＩＩＩ）：ＹＳＩＸ １ ＳＧＸ ２ Ｘ ３ ＷＸ ４ ＷＩ（配列番号８５４）、式中、Ｘ１はＳもしくはＴであり、Ｘ２はＨもしくはＹであり、Ｘ３はＨもしくはＹであり、及びＸ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、もしくはＳであり；ならびに
式（ＸＩＶ）：ＦＳＬＳＴＸ １ ＧＶＸ ２ ＶＸ ３ ＷＩ（配列番号８５５）、式中、Ｘ１はＧもしくはＳであり、Ｘ２はＡもしくはＧであり、及びＸ３はＡ、Ｇ、もしくはＳであり；
前記ＨＶＲ－Ｈ２が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
式（ＩＶ）：ＬＡＬＩＤＷＸ １ Ｘ ２ ＤＫＸ ３ ＹＳＸ ４ ＳＬＫＳＲＬ（配列番号５）、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、もしくはＹであり、Ｘ２はＤもしくはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、もしくはＹであり、及びＸ４はＰもしくはＴであり；ならびに
式（ＸＶ）：ＶＳＸ １ ＩＳＧＸ ２ ＧＸ ３ Ｘ ４ ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号８５６）、式中、Ｘ１はＧ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ４はＳもしくはＴであり；ならびに
前記ＨＶＲ－Ｈ３が、式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：ＡＲＸ １ ＧＸ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ ＶＸ ５ ＧＤＷＦＸ ６ Ｙ（配列番号８）、式中、Ｘ１はＥもしくはＧであり、Ｘ２はＥもしくはＳであり、Ｘ３はＤもしくはＴであり、Ｘ４はＡ、Ｔ、もしくはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、もしくはＶであり、及びＸ６はＡ、Ｄ、もしくはＧであり；ならびに／または
前記ＨＶＲ－Ｌ１が、式（ＸＶＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ １ ＡＳＱＸ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ Ｘ ６ Ｘ ７ Ｘ ８ （配列番号８５７）、式中、Ｘ１はＱもしくはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ３はＩもしくはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ７はＬもしくはＶであり、及びＸ８はＡもしくはＧであり；
前記ＨＶＲ－Ｌ２が、式（ＸＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ １ ＡＳＸ ２ Ｘ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ ＧＸ ６ （配列番号８５８）、式中、Ｘ１はＡもしくはＤであり、Ｘ２はＮもしくはＳであり、Ｘ３はＬもしくはＲであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、もしくはＱであり、Ｘ５はＳもしくはＴであり、及びＸ６はＩもしくはＶであり；ならびに
前記ＨＶＲ－Ｌ３が、式（ＸＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含む：ＹＣＱＱＸ １ ＹＸ ２ Ｘ ３ ＷＴ（配列番号８５９）、式中、Ｘ１はＡもしくはＧであり、Ｘ２はＳもしくはＹであり、及びＸ３はＩ、Ｌ、もしくはＴである、
請求項１８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２２］
前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号７０９～７３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号７３３～７５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号７５７～７８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号７８１～８０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号８０５～８２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号８２９～８５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２３］
前記重鎖可変領域が、配列番号１５、１７、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５３、６１、６３、６５、６７、７１、７３、７５、７９、８３、８５、及び８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または前記軽鎖可変領域が、配列番号１６、１８、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５４、６２、６４、６６、６８、７２、７４、７６、８０、８４、８６、及び８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１または請求項２２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２４］
前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号６１３、６１５、６１７、６１９、６２１、６２３、６２５、６２７、６２９、６３１、６３３、６３５、６３７、６３９、６４１、６４３、６４５、６４７、６４９、６５１、６５３、６５５、６５７、及び６５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または、前記軽鎖が、配列番号６１４、６１６、６１８、６２０、６２２、６２４、６２６、６２８、６３０、６３２、６３４、６３６、６３８、６４０、６４２、６４４、６４６、６４８、６５０、６５２、６５４、６５６、６５８、及び６６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２５］
前記ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号７１１または７３１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号７３５または７５５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号７５９または７７９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号７８３または８０３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号８０７または８２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ３は配列番号８３１または８５１のアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２６］
前記重鎖可変領域が配列番号４１または７１のアミノ酸配列を含み、及び前記軽鎖可変領域が配列番号４２または７２のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２７］
前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６１７または６５７のアミノ酸配列を含み、及び前記軽鎖が配列番号６１８または６５８のアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２８］
前記ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号７１２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号７３６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号７６０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号７８４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号８０８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ３が配列番号８３２のアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様２９］
前記重鎖可変領域が配列番号６１のアミノ酸配列を含み、及び前記軽鎖可変領域が配列番号６２のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３０］
前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６１９のアミノ酸配列を含み、及び前記軽鎖が配列番号６２０のアミノ酸配列を含む、請求項２９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３１］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、表面プラズモン共鳴により測定されるとき、１００ｎＭ以下のＫ Ｄ でヒトＣＤ１３７に結合する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３２］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、表面プラズモン共鳴により測定されるとき、５０ｎＭ以下のＫ Ｄ でヒトＣＤ１３７に結合する、請求項３１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３３］
前記抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌからなる群から選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性である、請求項１８～３２のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３４］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、カニクイザルＣＤ１３７に結合する、請求項３３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３５］
前記抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、ヒト細胞で発現するヒトＣＤ１３７の活性が低下する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３６］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＣＤ１３７のヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を遮断するための約１００ｎＭ以下の半数阻害濃度（ＩＣ ５０ ）を有する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３７］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、前記抗体または抗原結合フラグメントが約１μＭ以上の濃度で提供されると、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＣＤ１３７のヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を完全に遮断する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３８］
前記抗体または抗原結合フラグメントが、ＣＤ１３７を発現する細胞において、ＣＤ１３７Ｌにより刺激されるＣＤ１３７シグナル伝達の１つ以上の態様を遮断する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様３９］
前記抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、ヒト細胞で発現するヒトＣＤ１３７の活性が上昇する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様４０］
ＣＤ１３７を発現する細胞と前記抗体または抗原結合フラグメントとを接触させると、ＮＦ－κＢ依存性転写が増加する、請求項３９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様４１］
前記抗体が、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域を含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様４２］
前記抗体が、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む、請求項１～４１のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様４３］
前記ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域がＳ２４１Ｐ変異を含み、付番がＫａｂａｔによる、請求項４２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様４４］
前記重鎖可変領域が、配列番号１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、２３９、２４１、２４３、２４５、２４７、２４９、及び２５１からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされ、ならびに／または、前記軽鎖可変領域が、配列番号１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、２５０、及び２５２からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様４５］
前記重鎖が、配列番号６６１、６６３、６６５、６６７、６６９、６７１、６７３、６７５、６７７、６７９、６８１、６８３、６８５、６８７、６８９、６９１、６９３、６９５、６９７、６９９、７０１、７０３、７０５、及び７０７からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされ、ならびに／または、前記軽鎖が、配列番号６６２、６６４、６６６、６６８、６７０、６７２、６７４、６７６、６７８、６８０、６８２、６８４、６８６、６８８、６９０、６９２、６９４、６９６、６９８、７００、７０２、７０４、７０６、及び７０８からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる、請求項２４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
［実施態様４６］
請求項１～４５のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチド。
［実施態様４７］
配列番号１３３～２５２からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチド。
［実施態様４８］
請求項４６～４７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
［実施態様４９］
前記ベクターが発現ベクターである、請求項４８に記載のベクター。
［実施態様５０］
請求項４８または請求項４９に記載のベクターを含む宿主細胞。
［実施態様５１］
前記抗体または抗原結合フラグメントを産生するのに適した条件下で請求項５０に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体または抗原結合フラグメントを作製する方法。
［実施態様５２］
前記細胞によって産生された前記抗体または抗原結合フラグメントを回収することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
［実施態様５３］
請求項１～４５のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
［実施態様５４］
それを必要とする対象のがんを治療する方法であって、請求項１～４５のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントの治療有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
［実施態様５５］
治療有効量の少なくとも１つの追加の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
［実施態様５６］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ウイルス遺伝子治療、免疫チェックポイント阻害薬、標的療法、放射線療法、及び化学療法からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
［実施態様５７］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ポマリスト、レブリミド、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＤＮＡアルキル化白金含有誘導体、シスプラチン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＣＤ１ｄ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥｒｂＢ－２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、セツキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ペンブロリズマブ、放射線療法、単回放射線照射、分割放射線照射、局所放射線照射、全臓器放射線照射、ＩＬ－１２、ＩＦＮα、ＧＭ－ＣＳＦ、キメラ抗原受容体、養子移入されたＴ細胞、抗がんワクチン、及び腫瘍溶解性ウイルスからなる群から選択される、請求項５５または請求項５６に記載の方法。
＜配列表＞
SEQUENCE LISTING

<110> Adagene Inc.

<120> ANTI-CD137 MOLECULES AND USE THEREOF

<130> 695402000341

<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith

<150> PCT/CN2017/098332
<151> 2017-08-21

<160> 883

<170> PatentIn version 3.5

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<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15


Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30


Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45


Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60


Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80


Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95


Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110


Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125


Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140


Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160


Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175


Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190


Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205


Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220


Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240


Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255


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Xaa Thr Phe Xaa Xaa Tyr Xaa Ile His Trp Val
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Tyr Ser Ile Xaa Ser Gly Xaa Xaa Trp Xaa Trp Ile
1 5 10


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Phe Ser Leu Ser Thr Xaa Gly Val Xaa Val Xaa Trp Ile
1 5 10


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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic sequence


<220>
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<222> (7)..(7)
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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Xaa Xaa Asp Lys Xaa Tyr Ser Xaa Ser Leu
1 5 10 15


Lys Ser Arg Leu
20


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<220>
<223> Synthetic sequence


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<220>
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<223> X3 : N or S

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Ile Gly Xaa Ile Tyr His Ser Gly Xaa Thr Tyr Tyr Xaa Pro Ser Leu
1 5 10 15


Lys Ser Arg Val
20


<210> 7
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence


<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> VARIANT
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<223> X3 : D or G or S

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<400> 7

Val Ser Xaa Ile Ser Gly Xaa Gly Xaa Xaa Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15


Val Lys Gly Arg Phe
20


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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic sequence


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<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
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<221> VARIANT
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Ala Arg Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Val Xaa Gly Asp Trp Phe Xaa Tyr
1 5 10 15


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<212> PRT
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Xaa Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10


<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence


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<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
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Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa
1 5


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence


<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
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<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
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<221> VARIANT
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<400> 11

Tyr Cys Gln Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Thr
1 5 10


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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence


<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
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<220>
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<222> (5)..(5)
<223> X2 : P or S or Y

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<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> X3 : D or L or S or T or Y

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Tyr Cys Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr
1 5 10


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 13

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Ser Gly Ala Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Glu Arg Asp Tyr Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser
115


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 14

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Ser His
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105


<210> 15
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 15

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Val Ala Val Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45


Trp Ile Gly Ile Ile Asn Pro Asn Phe Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln
50 55 60


Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Ala Arg Asp Glu Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 16

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Ala
20 25 30


Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Pro Pro
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105


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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 17

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly
20 25 30


Gly Val Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45


Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60


Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Ala Arg Asp Asp Leu Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 18

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ser
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Thr Trp Thr
85 90 95


Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 19

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30


Tyr His Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45


Val Ser Ala Ile Ser Gly Ala Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60


Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80


Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95


Cys Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110


Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 20

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Phe
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Ile Trp Thr
85 90 95


Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 21

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30


Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Gly Arg Ile Arg Ser Lys Thr Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60


Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95


Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Gly His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110


Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 22
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 22

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Arg Tyr
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Gln Pro Leu Glu Leu Pro Arg
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 23

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30


His His Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45


Val Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60


Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80


Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95


Cys Ala Arg Asp Pro Tyr Ser Ser Gly Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110


Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 24

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30


Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Tyr Thr Trp Thr
85 90 95


Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105


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<223> Synthetic sequence

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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
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ttctctggat ccggttccgg gacggatttc actctgacca tcagcagtct gcagccggaa 240

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<212> DNA
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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 235
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 236
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<223> Synthetic sequence

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<220>
<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 242
gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60

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ggtaccaagg tggagatcaa acga 324


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gagggttctg acaccgtgct cggcgactgg ttcgcctact ggggtcaagg aacactagtc 360

accgtctcct cg 372


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<211> 324
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 244
gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60

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ggtaccaagg tggagatcaa acga 324


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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 245
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

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<213> Artificial Sequence

<220>
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ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgcc gcctctacct tgcagtctgg tgtgccatct 180

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<211> 369
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60

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gaagacttcg caacttacta ctgccagcag tactactcta ccccactgac cttcggtcag 300

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Ser Trp Ile
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<212> PRT
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<213> Artificial Sequence

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Phe Gln Gly Arg Val
20


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Val Lys Gly Arg Phe
20


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20


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Val Ser Gly Ile Ser Gly Tyr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Ala Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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20


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Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<400> 322

Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

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Lys Ser Arg Leu
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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20


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<223> Synthetic sequence

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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
20


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<223> Synthetic sequence

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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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20


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<223> Synthetic sequence

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Lys Ser Arg Leu
20


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<223> Synthetic sequence

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20


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20


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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Gly Ile Ser Gly Asp Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Val Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<211> 20
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<220>
<223> Synthetic sequence

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Lys Ser Arg Leu
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<212> PRT
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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<212> PRT
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<223> Synthetic sequence

<400> 342

Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
20


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Gly Ile Ser Gly Ala Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

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Lys Ser Arg Leu
20


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

<400> 345

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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20


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<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 349

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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 350

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20


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20


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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 354

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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 355

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 356

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 357

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 358

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<400> 359

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 360

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 361

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<400> 362

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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 363

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<400> 364

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<400> 365

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<400> 366

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 367

Val Ser Tyr Ile Ser Gly Ala Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15


Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

<400> 368

Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15


Val Lys Gly Arg Phe
20


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Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15


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20


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<223> Synthetic sequence

<400> 370

Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
1 5 10 15


Lys Ser Arg Val
20


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<211> 20
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 371

Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu
1 5 10 15


Lys Ser Arg Val
20


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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 372

Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
1 5 10 15


Lys Ser Arg Val
20


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<220>
<223> Synthetic sequence

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1 5 10


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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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Ala Arg Glu Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

<400> 439

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

<400> 443

Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Asp Gly Phe Ser Phe Leu Ala
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<213> Artificial Sequence

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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Gly
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<223> Synthetic sequence

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<400> 447

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Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Ala
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<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<400> 454

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Ser Tyr Leu Ala
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<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

<400> 456

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ser Leu Ala
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<400> 457

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Ala
1 5 10


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<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Val Ala Val Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45


Trp Ile Gly Ile Ile Asn Pro Asn Phe Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln
50 55 60


Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80


Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Ala Arg Asp Glu Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110


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115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205


Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220


Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320


Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350


Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445


Gly Lys
450


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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Ala
20 25 30


Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Pro Pro
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
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Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60


Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80


Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
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Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
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Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220


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225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320


Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350


Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445


Gly Lys
450


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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Phe
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Ile Trp Thr
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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110


Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125


Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140


Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175


Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190


Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205


Asn Arg Gly Glu Cys
210


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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45


Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60


Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80


Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95


Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205


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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
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Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350


Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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Gly Lys
450


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Lys



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Gly Lys
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Gly Lys
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45


Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser
50 55 60


Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80


Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95


Cys Ala Arg Glu Gly Ser Thr Ala Val Ala Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205


Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220


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225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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355 360 365


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370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445


Gly Lys
450


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 652

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Phe
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


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65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr
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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110


Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125


Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140


Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175


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195 200 205


Asn Arg Gly Glu Cys
210


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 653

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly
20 25 30


Gly Val Ala Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser
50 55 60


Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
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Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
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Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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Gly Lys
450


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr
85 90 95


Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110


Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125


Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140


Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160


Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175


Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190


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195 200 205


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210


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 655

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Ser Arg Gly Leu Val Leu Asp Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110


Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125


Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140


Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160


Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175


Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190


Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205


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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255


Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300


Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335


Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350


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355 360 365


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Arg
20 25 30


Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
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Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
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Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
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Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 657

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly
20 25 30


Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60


Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80


Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95


Cys Ala Arg Gly Gly Ser Asp Thr Val Ile Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
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225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


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420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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Gly Lys
450


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<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 658

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
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Asn Arg Gly Glu Cys
210


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<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 659

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Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320


Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350


Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445


Gly Lys
450


<210> 660
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 660

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


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130 135 140


Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160


Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175


Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190


Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205


Asn Arg Gly Glu Cys
210


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<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 661
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tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accagcggtg tggctgtgag ctggattcgt 120

caggccccgg gtaagggcct cgagtggatc ggtatcatca acccaaactt cggtgatact 180

aactacgccc agaagttcca gggtcgtgtg actataagtc gcgacaattc gaaaaacaca 240

ctgtacctac aactgaacag cttaagagct gaggacactg ccgtctatta ttgcgccaga 300

gacgaatact acggtggctc ttactacttc gactactggg gtcaaggaac actagtcacc 360

gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420

acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480

acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540

cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600

acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660

gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720

ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780

gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840

tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020

aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260

caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320

cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350


<210> 662
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

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ggtgaagacg ctgtgaccgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360

gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420

acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480

acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540

cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600

acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660

gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720

ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780

gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840

tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020

aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260

caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320

cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350


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<211> 639
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 702
gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60

atcacctgcc aggcctctca ggacatccgc acgtacctgg cctggtatca acagaaacca 120

ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc gtgccaccgg tatcccatct 180

cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240

gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300

accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360

gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420

agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480

tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540

tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600

tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639


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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 703
gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60

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ccgggtaagg gcctcgagtg ggtgtctgtt atctctggtg acggtgatac tacctactac 180

gccgactctg tcaagggccg tttcactata agtcgcgaca attcgaaaaa cacactgtac 240

ctacaactga acagcttaag agctgaggac actgccgtct attattgcgc gcgttcccgt 300

ggtcttgtgc tagacgcctt cgactactgg ggtcaaggaa cactagtcac cgtctcctcg 360

gcttccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660

aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720

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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

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ccggaagact tcgcaactta ttactgccag cagtacgact actggccacc ttacaccttc 300

ggacagggta ccaaggtgga gatcaaacga accgtggccg ctccctccgt cttcattttt 360

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ctgactctgt ccaaggctga ttacgaaaag cataaagtct atgcatgtga ggtcacccat 600

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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 705
gaggttcagc tggtggagtc tggcggtggc ctggtgcagc cagggggctc actccgtttg 60

tcctgtgcag cttccggatt ctctctgtct accggcggtg tgggtgtggg ctggattcgt 120

caggccccgg gtaagggcct cgagtggctg gccctgatcg actgggccga tgacaagtac 180

tactctccct ctctgaagtc tcgtctgact ataagtcgcg acaattcgaa aaacacactg 240

tacctacaac tgaacagctt aagagctgag gacactgccg tctattattg cgcgcgtggg 300

ggttctgaca ccgtgatcgg cgactggttc gcctactggg gtcaaggaac actagtcacc 360

gtctcctcgg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420

acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480

acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540

cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600

acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660

gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga 720

ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780

gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840

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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 706
gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60

atcacctgcc gtgcctctca gagcatcggc agttacctgg cctggtatca acagaaacca 120

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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

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aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080

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gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260

caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320

cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350


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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 708
gatatccagt tgacccagtc cccgagttcc ctgtccgcct ctgtgggcga tcgggtcacc 60

atcacctgcc aggcctctca ggacatccgc acgtacctgg cctggtatca acagaaacca 120

ggaaaagctc cgaagcttct gatctacgac gcctctaacc tggaaaccgg tgtgccatct 180

cgcttctctg gatccggttc cgggacggat ttcactctga ccatcagcag tctgcagccg 240

gaagacttcg caacttatta ctgccagcag ggctactcca tctggacctt cggacagggt 300

accaaggtgg agatcaaacg aaccgtggcc gctccctccg tcttcatttt tcccccttct 360

gacgaacagc tgaagagtgg gacagccagc gtggtctgtc tgctgaacaa tttctaccct 420

agagaggcaa aagtgcagtg gaaggtcgat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480

tctgtgactg aacaggacag taaagattca acctatagcc tgtcctctac actgactctg 540

tccaaggctg attacgaaaa gcataaagtc tatgcatgtg aggtcaccca tcaggggctg 600

tccagtccag tcacaaagtc attcaatagg ggggagtgt 639


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<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Gly Trp Ile
1 5 10


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly Trp Ile
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Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Ala Val Ala Trp Ile
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Tyr Ser Ile Ser Ser Gly His Tyr Trp Gly Trp Ile
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Lys Ser Arg Leu
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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
20


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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Thr Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
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Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu
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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Asp Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
20


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Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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20


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Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe
20


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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Tyr Gly Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
20


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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1 5 10 15


Val Lys Gly Arg Phe
20


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 745

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1 5 10 15


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20


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<211> 21
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 746

Val Ser Gly Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15


Val Lys Gly Arg Phe
20


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<211> 21
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 747

Val Ser Gly Ile Ser Gly Ala Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15


Val Lys Gly Arg Phe
20


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 748

Val Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15


Val Lys Gly Arg Phe
20


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<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 749

Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15


Val Lys Gly Arg Phe
20


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<223> Synthetic sequence

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Lys Ser Arg Leu
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Ser Ile Ser Gly Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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20


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<223> Synthetic sequence

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20


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<223> Synthetic sequence

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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Gly Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Val Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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20


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<223> Synthetic sequence

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Leu Ala Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu
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Lys Ser Arg Leu
20


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<223> Synthetic sequence

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Val Ser Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
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20


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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Gly
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Arg Phe Leu Ala
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Ala
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<223> Synthetic sequence

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Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Thr Tyr Leu Ala
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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

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<211> 10
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

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<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic sequence

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<223> Synthetic sequence

<400> 834

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<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 835

Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr His Asp Pro Val Thr
1 5 10


<210> 836
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 836

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr
1 5 10


<210> 837
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 837

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Thr Trp Thr
1 5 10


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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 838

Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5 10


<210> 839
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 839

Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Leu Pro Arg Thr
1 5 10


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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 840

Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Leu Val Thr
1 5 10


<210> 841
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 841

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr
1 5 10


<210> 842
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 842

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr
1 5 10


<210> 843
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 843

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr
1 5 10


<210> 844
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 844

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr
1 5 10


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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 845

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr
1 5 10


<210> 846
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 846

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr
1 5 10


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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 847

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr
1 5 10


<210> 848
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 848

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Thr Trp Thr
1 5 10


<210> 849
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 849

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr
1 5 10


<210> 850
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 850

Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Tyr Trp Pro Pro Tyr Thr
1 5 10


<210> 851
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 851

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr
1 5 10


<210> 852
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 852

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Trp Thr
1 5 10


<210> 853
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = F or Y

<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = G, N, or S

<400> 853
Xaa Thr Phe Ser Xaa Tyr Trp Ile His Trp Val
1 5 10


<210> 854
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = S or T

<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = H or Y

<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = H or Y

<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = A, D, G, N, or S

<400> 854
Tyr Ser Ile Xaa Ser Gly Xaa Xaa Trp Xaa Trp Ile
1 5 10


<210> 855
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = G or S

<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = A or G

<220>
<221> VARIANT
<222> 11
<223> Xaa = A, G, or S

<400> 855
Phe Ser Leu Ser Thr Xaa Gly Val Xaa Val Xaa Trp Ile
1 5 10


<210> 856
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = G, S, V, or Y

<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = A, D, S, or Y

<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = D, G, or S

<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = S or T

<400> 856
Val Ser Xaa Ile Ser Gly Xaa Gly Xaa Xaa Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly Arg Phe
20


<210> 857
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = Q or R

<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = D, G, or S

<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = I or V

<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = G, R, S, or T

<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = P, R, S, or T

<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = A, F, S, V, or Y

<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = L or V

<220>
<221> VARIANT
<222> 11
<223> Xaa = A or G

<400> 857
Xaa Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10


<210> 858
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = A or D

<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = N or S

<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = L or R

<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = A, E, or Q

<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = S or T

<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = I or V

<400> 858
Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa
1 5


<210> 859
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = A or G

<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = S or Y

<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = I, L, or T

<400> 859
Tyr Cys Gln Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Trp Thr
1 5 10


<210> 860
<211> 156
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis

<400> 860
Leu Gln Asp Leu Cys Ser Asn Cys Pro Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn
1 5 10 15
Asn Arg Ser Gln Ile Cys Ser Pro Cys Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser
20 25 30
Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val
35 40 45
Phe Lys Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp
50 55 60
Cys Ile Ser Gly Tyr His Cys Leu Gly Ala Glu Cys Ser Met Cys Glu
65 70 75 80
Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp
85 90 95
Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro
100 105 110
Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys Ser Val Leu Val Asn Gly Thr
115 120 125
Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro
130 135 140
Gly Ala Ser Ser Ala Thr Pro Pro Ala Pro Ala Arg
145 150 155


<210> 861
<211> 178
<212> PRT
<213> Mus musculus

<400> 861
Met Gly Asn Asn Cys Tyr Asn Val Val Val Ile Val Leu Leu Leu Val
1 5 10 15
Gly Cys Glu Lys Val Gly Ala Val Gln Asn Ser Cys Asp Asn Cys Gln
20 25 30
Pro Gly Thr Phe Cys Arg Lys Tyr Asn Pro Val Cys Lys Ser Cys Pro
35 40 45
Pro Ser Thr Phe Ser Ser Ile Gly Gly Gln Pro Asn Cys Asn Ile Cys
50 55 60
Arg Val Cys Ala Gly Tyr Phe Arg Phe Lys Lys Phe Cys Ser Ser Thr
65 70 75 80
His Asn Ala Glu Cys Glu Cys Ile Glu Gly Phe His Cys Leu Gly Pro
85 90 95
Gln Cys Thr Arg Cys Glu Lys Asp Cys Arg Pro Gly Gln Glu Leu Thr
100 105 110
Lys Gln Gly Cys Lys Thr Cys Ser Leu Gly Thr Phe Asn Asp Gln Asn
115 120 125
Gly Thr Gly Val Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Arg
130 135 140
Ser Val Leu Lys Thr Gly Thr Thr Glu Lys Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Pro Val Val Ser Phe Ser Pro Ser Thr Thr Ile Ser Val Thr Pro Glu
165 170 175
Gly Gly


<210> 862
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 862
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115


<210> 863
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 863
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105


<210> 864
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 864
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Gly Gly Tyr Val Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Tyr Gly Pro Gly Asn Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 865
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 865
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Ala Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105


<210> 866
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 866
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly
1 5 10


<210> 867
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 867
Leu Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15


<210> 868
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 868
Gly Gly Ser Asp Thr Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10


<210> 869
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 869
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Pro Tyr Leu Ala
1 5 10


<210> 870
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 870
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5


<210> 871
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 871
Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Trp Thr
1 5


<210> 872
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 872
Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly His Tyr Trp Ala
1 5 10


<210> 873
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 873
Ser Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly



<210> 874
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 874
Gly Gly Ser Asp Ala Val Leu Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10


<210> 875
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 875
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Phe Leu Ala
1 5 10


<210> 876
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 876
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5


<210> 877
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 877
Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr
1 5


<210> 878
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 878
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly Val Gly
1 5 10


<210> 879
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 879
Leu Ile Asp Trp Ala Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15


<210> 880
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 880
Gly Gly Ser Asp Thr Val Ile Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10


<210> 881
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 881
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Ala
1 5 10


<210> 882
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 882
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5


<210> 883
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic sequence

<400> 883
Gln Gln Gly Tyr Tyr Leu Trp Thr
1 5

Claims (57)

  1. ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する単離された抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、配列番号１のアミノ酸残基３４～１０８内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
  2. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸残基３４～９３内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  3. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸残基３４～３６、５３～５５、及び９２～９３からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項１または請求項２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  4. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１の、アミノ酸残基３４～３６のうちの１つ以上、５３～５５のうちの１つ以上、及び９２～９３のうちの１つ以上に結合する、請求項３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  5. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０、及び１５１からなる群から選択されるアミノ酸残基のうちの１つ以上に結合しない、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  6. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０、及び１５１に結合しない、請求項５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  7. 前記抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌからなる群から選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性である、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  8. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、カニクイザルＣＤ１３７に結合する、請求項７に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  9. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    前記重鎖可変領域が、配列番号７１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または
    前記軽鎖可変領域が、配列番号７８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
    請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  10. 前記重鎖可変領域が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号４２のアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  11. 前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６１７のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖が配列番号６１８のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  12. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    前記重鎖可変領域が、配列番号７１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または
    前記軽鎖可変領域が、配列番号７８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
    請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  13. 前記重鎖可変領域が配列番号６１のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号６２のアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  14. 前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６１９のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖が配列番号６２０のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  15. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
    前記重鎖可変領域が、配列番号７３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または
    前記軽鎖可変領域が、配列番号８０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
    請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  16. 前記重鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  17. 前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６５７のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖が配列番号６５８のアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  18. 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
    ａ）前記重鎖可変領域がＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、
    前記ＨＶＲ－Ｈ１が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
    式（Ｉ）：Ｘ１ＴＦＸ２Ｘ３ＹＸ４ＩＨＷＶ（配列番号２）、式中、Ｘ１はＦもしくはＹであり、Ｘ２はＳもしくはＴであり、Ｘ３はＧ、Ｎ、もしくはＳであり、及びＸ４は、Ａ、Ｇ、もしくはＷであり；
    式（ＩＩ）：ＹＳＩＸ１ＳＧＸ２Ｘ３ＷＸ４ＷＩ（配列番号３）、式中、Ｘ１はＳもしくはＴであり、Ｘ２はＨもしくはＹであり、Ｘ３はＨもしくはＹであり、及びＸ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、もしくはＴであり；ならびに
    式（ＩＩＩ）：ＦＳＬＳＴＸ１ＧＶＸ２ＶＸ３ＷＩ（配列番号４）、式中、Ｘ１はＧもしくはＳであり、Ｘ２はＡもしくはＧであり、及びＸ３はＡ、Ｇ、Ｓ、もしくはＴであり；
    前記ＨＶＲ－Ｈ２が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
    式（ＩＶ）：ＬＡＬＩＤＷＸ１Ｘ２ＤＫＸ３ＹＳＸ４ＳＬＫＳＲＬ（配列番号５）、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、もしくはＹであり、Ｘ２はＤもしくはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、もしくはＹであり、及びＸ４はＰもしくはＴであり；
    式（Ｖ）：ＩＧＸ１ＩＹＨＳＧＸ２ＴＹＹＸ３ＰＳＬＫＳＲＶ（配列番号６）、式中、Ｘ１はＤもしくはＥであり、Ｘ２はＮもしくはＳであり、及びＸ３はＮもしくはＳであり；ならびに
    式（ＶＩ）：ＶＳＸ１ＩＳＧＸ２ＧＸ３Ｘ４ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号７）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ４はＳもしくはＴであり；ならびに
    前記ＨＶＲ－Ｈ３が、式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：ＡＲＸ１ＧＸ２Ｘ３Ｘ４ＶＸ５ＧＤＷＦＸ６Ｙ（配列番号８）、式中、Ｘ１はＥもしくはＧであり、Ｘ２はＥもしくはＳであり、Ｘ３はＤもしくはＴであり、Ｘ４はＡ、Ｔ、もしくはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、もしくはＶであり、及びＸ６はＡ、Ｄ、もしくはＧであり；ならびに／または
    ｂ）前記軽鎖可変領域がＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、
    前記ＨＶＲ－Ｈ３が、式（ＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列番号９）、式中、Ｘ１はＱもしくはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ３はＩもしくはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｄ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ７はＬもしくはＶであり、及びＸ８はＡ、Ｇ、もしくはＮであり；
    前記ＨＶＲ－Ｌ２が、式（ＩＸ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＸ６（配列番号１０）、式中、Ｘ１はＡもしくはＤであり、Ｘ２はＮ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ３はＬもしくはＲであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、もしくはＱであり、Ｘ５はＳもしくはＴであり、及びＸ６はＩもしくはＶであり；ならびに
    前記ＨＶＲ－Ｌ３が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含む：
    式（Ｘ）：ＹＣＱＱＸ１ＹＸ２Ｘ３Ｘ４Ｔ（配列番号１１）、式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ２はＱ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＩ、Ｌ、Ｔ、もしくはＹであり、及びＸ４はＩ、Ｓ、Ｖ、もしくはＷであり；ならびに
    式（ＸＩ）：ＹＣＸ１ＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＸ６Ｔ（配列番号１２）、式中、Ｘ１はＥもしくはＱであり、Ｘ２はＰ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、もしくはＹであり、Ｘ４はＤ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＤ、Ｌ、Ｔ、もしくはＷであり、及びＸ６はＬ、Ｐ、Ｒ、もしくはＶである、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
  19. 前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号２５３～３１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号３１３～３７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号３７３～４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号４３３～４９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号４９３～５５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号５５３～６１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  20. 前記重鎖可変領域が、配列番号１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、及び１３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または前記軽鎖可変領域が、配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、及び１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１８または請求項１９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  21. 前記ＨＶＲ－Ｈ１が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
    式（ＸＩＩ）：Ｘ１ＴＦＳＸ２ＹＷＩＨＷＶ（配列番号８５３）、式中、Ｘ１はＦもしくはＹであり、及びＸ２はＮもしくはＳであり；
    式（ＸＩＩＩ）：ＹＳＩＸ１ＳＧＸ２Ｘ３ＷＸ４ＷＩ（配列番号８５４）、式中、Ｘ１はＳもしくはＴであり、Ｘ２はＨもしくはＹであり、Ｘ３はＨもしくはＹであり、及びＸ４はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、もしくはＳであり；ならびに
    式（ＸＩＶ）：ＦＳＬＳＴＸ１ＧＶＸ２ＶＸ３ＷＩ（配列番号８５５）、式中、Ｘ１はＧもしくはＳであり、Ｘ２はＡもしくはＧであり、及びＸ３はＡ、Ｇ、もしくはＳであり；
    前記ＨＶＲ－Ｈ２が、以下からなる群から選択される式によるアミノ酸配列を含み：
    式（ＩＶ）：ＬＡＬＩＤＷＸ１Ｘ２ＤＫＸ３ＹＳＸ４ＳＬＫＳＲＬ（配列番号５）、式中、Ｘ１はＡ、Ｄ、もしくはＹであり、Ｘ２はＤもしくはＧであり、Ｘ３はＲ、Ｓ、もしくはＹであり、及びＸ４はＰもしくはＴであり；ならびに
    式（ＸＶ）：ＶＳＸ１ＩＳＧＸ２ＧＸ３Ｘ４ＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ（配列番号８５６）、式中、Ｘ１はＧ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ２はＡ、Ｄ、Ｓ、もしくはＹであり、Ｘ３はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ４はＳもしくはＴであり；ならびに
    前記ＨＶＲ－Ｈ３が、式（ＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：ＡＲＸ１ＧＸ２Ｘ３Ｘ４ＶＸ５ＧＤＷＦＸ６Ｙ（配列番号８）、式中、Ｘ１はＥもしくはＧであり、Ｘ２はＥもしくはＳであり、Ｘ３はＤもしくはＴであり、Ｘ４はＡ、Ｔ、もしくはＶであり、Ｘ５はＡ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、もしくはＶであり、及びＸ６はＡ、Ｄ、もしくはＧであり；ならびに／または
    前記ＨＶＲ－Ｌ１が、式（ＸＶＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＱＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列番号８５７）、式中、Ｘ１はＱもしくはＲであり、Ｘ２はＤ、Ｇ、もしくはＳであり、Ｘ３はＩもしくはＶであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ５はＰ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴであり、Ｘ６はＡ、Ｆ、Ｓ、Ｖ、もしくはＹであり、Ｘ７はＬもしくはＶであり、及びＸ８はＡもしくはＧであり；
    前記ＨＶＲ－Ｌ２が、式（ＸＶＩＩ）によるアミノ酸配列を含み：Ｘ１ＡＳＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＧＸ６（配列番号８５８）、式中、Ｘ１はＡもしくはＤであり、Ｘ２はＮもしくはＳであり、Ｘ３はＬもしくはＲであり、Ｘ４はＡ、Ｅ、もしくはＱであり、Ｘ５はＳもしくはＴであり、及びＸ６はＩもしくはＶであり；ならびに
    前記ＨＶＲ－Ｌ３が、式（ＸＶＩＩＩ）によるアミノ酸配列を含む：ＹＣＱＱＸ１ＹＸ２Ｘ３ＷＴ（配列番号８５９）、式中、Ｘ１はＡもしくはＧであり、Ｘ２はＳもしくはＹであり、及びＸ３はＩ、Ｌ、もしくはＴである、
    請求項１８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  22. 前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号７０９～７３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号７３３～７５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号７５７～７８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号７８１～８０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号８０５～８２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号８２９～８５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  23. 前記重鎖可変領域が、配列番号１５、１７、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５３、６１、６３、６５、６７、７１、７３、７５、７９、８３、８５、及び８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または前記軽鎖可変領域が、配列番号１６、１８、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５４、６２、６４、６６、６８、７２、７４、７６、８０、８４、８６、及び８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１または請求項２２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  24. 前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号６１３、６１５、６１７、６１９、６２１、６２３、６２５、６２７、６２９、６３１、６３３、６３５、６３７、６３９、６４１、６４３、６４５、６４７、６４９、６５１、６５３、６５５、６５７、及び６５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／または、前記軽鎖が、配列番号６１４、６１６、６１８、６２０、６２２、６２４、６２６、６２８、６３０、６３２、６３４、６３６、６３８、６４０、６４２、６４４、６４６、６４８、６５０、６５２、６５４、６５６、６５８、及び６６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  25. 前記ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号７１１または７３１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号７３５または７５５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号７５９または７７９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号７８３または８０３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号８０７または８２７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ３は配列番号８３１または８５１のアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  26. 前記重鎖可変領域が配列番号４１または７１のアミノ酸配列を含み、及び前記軽鎖可変領域が配列番号４２または７２のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  27. 前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６１７または６５７のアミノ酸配列を含み、及び前記軽鎖が配列番号６１８または６５８のアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  28. 前記ＨＶＲ－Ｈ１が配列番号７１２のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ２が配列番号７３６のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ３が配列番号７６０のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ１が配列番号７８４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ２が配列番号８０８のアミノ酸配列を含み、前記ＨＶＲ－Ｌ３が配列番号８３２のアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  29. 前記重鎖可変領域が配列番号６１のアミノ酸配列を含み、及び前記軽鎖可変領域が配列番号６２のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  30. 前記抗体が重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号６１９のアミノ酸配列を含み、及び前記軽鎖が配列番号６２０のアミノ酸配列を含む、請求項２９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  31. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、表面プラズモン共鳴により測定されるとき、１００ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７に結合する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  32. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、表面プラズモン共鳴により測定されるとき、５０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１３７に結合する、請求項３１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  33. 前記抗体または抗原結合フラグメントは、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌからなる群から選択される少なくとも１つの非ヒト種由来のＣＤ１３７ポリペプチドと交差反応性である、請求項１８～３２のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  34. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、カニクイザルＣＤ１３７に結合する、請求項３３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  35. 前記抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、ヒト細胞で発現するヒトＣＤ１３７の活性が低下する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  36. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＣＤ１３７のヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を遮断するための約１００ｎＭ以下の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  37. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、前記抗体または抗原結合フラグメントが約１μＭ以上の濃度で提供されると、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＣＤ１３７のヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を完全に遮断する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  38. 前記抗体または抗原結合フラグメントが、ＣＤ１３７を発現する細胞において、ＣＤ１３７Ｌにより刺激されるＣＤ１３７シグナル伝達の１つ以上の態様を遮断する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  39. 前記抗体または抗原結合フラグメントと接触すると、ヒト細胞で発現するヒトＣＤ１３７の活性が上昇する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  40. ＣＤ１３７を発現する細胞と前記抗体または抗原結合フラグメントとを接触させると、ＮＦ－κＢ依存性転写が増加する、請求項３９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  41. 前記抗体が、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域を含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  42. 前記抗体が、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む、請求項１～４１のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  43. 前記ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域がＳ２４１Ｐ変異を含み、付番がＫａｂａｔによる、請求項４２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  44. 前記重鎖可変領域が、配列番号１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、２３９、２４１、２４３、２４５、２４７、２４９、及び２５１からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされ、ならびに／または、前記軽鎖可変領域が、配列番号１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、２５０、及び２５２からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  45. 前記重鎖が、配列番号６６１、６６３、６６５、６６７、６６９、６７１、６７３、６７５、６７７、６７９、６８１、６８３、６８５、６８７、６８９、６９１、６９３、６９５、６９７、６９９、７０１、７０３、７０５、及び７０７からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされ、ならびに／または、前記軽鎖が、配列番号６６２、６６４、６６６、６６８、６７０、６７２、６７４、６７６、６７８、６８０、６８２、６８４、６８６、６８８、６９０、６９２、６９４、６９６、６９８、７００、７０２、７０４、７０６、及び７０８からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチドにコードされる、請求項２４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
  46. 請求項１～４５のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチド。
  47. 配列番号１３３～２５２からなる群から選択される配列を含むポリヌクレオチド。
  48. 請求項４６～４７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  49. 前記ベクターが発現ベクターである、請求項４８に記載のベクター。
  50. 請求項４８または請求項４９に記載のベクターを含む宿主細胞。
  51. 前記抗体または抗原結合フラグメントを産生するのに適した条件下で請求項５０に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体または抗原結合フラグメントを作製する方法。
  52. 前記細胞によって産生された前記抗体または抗原結合フラグメントを回収することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 請求項１～４５のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  54. それを必要とする対象のがんを治療する方法であって、請求項１～４５のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントの治療有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  55. 治療有効量の少なくとも１つの追加の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ウイルス遺伝子治療、免疫チェックポイント阻害薬、標的療法、放射線療法、及び化学療法からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ポマリスト、レブリミド、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＤＮＡアルキル化白金含有誘導体、シスプラチン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＣＤ１ｄ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥｒｂＢ－２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、セツキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ペンブロリズマブ、放射線療法、単回放射線照射、分割放射線照射、局所放射線照射、全臓器放射線照射、ＩＬ－１２、ＩＦＮα、ＧＭ－ＣＳＦ、キメラ抗原受容体、養子移入されたＴ細胞、抗がんワクチン、及び腫瘍溶解性ウイルスからなる群から選択される、請求項５５または請求項５６に記載の方法。
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