KR20180119135A - 4-1bbl 변이체 및 이를 포함하는 융합 단백질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 4-1BBL 변이체 및 이를 포함하는 융합 단백질에 대한 것이다. 본 발명의 4-1BBL의 변이체는 구조적으로 안정한 삼량체를 형성할 수 있다. 따라서, 상기 4-1BBL의 변이체 삼량체는 개체내에서 4-1BB와 효과적으로 결합할 수 있다. 그 뿐 아니라, 4-1BBL의 변이체 삼량체에 다양한 활성 단백질을 결합할 경우항암용 조성물이나 감염성 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 사용할 수 있다.

Description

4-1BBL 변이체 및 이를 포함하는 융합 단백질{4-1BBL VARIANT AND FUSED PROTEIN COMPRISING SAME}
본 발명은 신규한 4-1BBL 변이체 및 이를 포함하는 융합 단백질에 대한 것이다.
4-1BB 리간드(4-1BBL, CD137L)는 종양 괴사 인자 수퍼패밀리(superfamily)에 속하는 막단백질이다. 최근 4-1BBL을 항암제로 사용하기 위한 노력이 이루어지고 있다. 그러나 단량체 형태의 재조합 4-1BBL는 4-1BB 단백질과의 친화력이 낮다고 알려져 있다.
자연계의 h4-1BB 및 h4-1BBL 단백질은 삼중합체(trimer) 형태로 결합하는 것으로 보고되었다(Idriss HT, Naismith JH. TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s). Microsc Res Tech. 50(3):184-95. 2000.). 따라서, 4-1BB 및 4-1BBL 단백질을 활용하기 위하여, 연구자들은 4-1BBL 삼량체를 개발하기 위해 많은 노력을 해왔다. 그러나 구조적인 측면에서, 자연적으로는 안정된 형태의 4-1BBL 삼량체를 생산하는 것은 어려움이 있었다.
종래에 4-1BBL 삼량체를 제조하기 위하여 복합체를 형성할 수 있는 단백질 도메인을 이용하였다. 또는, Fc 말단의 중쇄영역과 경쇄영역에 2 또는 1개의 4-1BBL을 융합하여 2+1 또는 1+2의 구조를 유도하기도 하였다. 또한, 상기 구조를 안정화시키기 위해, 링커의 길이를 조절하기도 하였다. 최근에는 분자 간에 인위적인 이황화 결합을 도입하는 기술을 개시(WO 2016/029043)하고 있으나, 여전히 안정성이 높고 효과적인 4-1BBL 삼량체의 개발이 필요한 실정이다.
WO 2016/029043
Idriss HT, Naismith JH. TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s). Microsc Res Tech. 50(3):184-95. 2000.
이에 본 발명자들은 4-1BBL 서열 내에 새로운 위치에 돌연변이를 도입하여 인위적인 결합을 형성함으로써 안정화된 삼량체 구조를 가지는 4-1BBL 변이체를 제조하였다. 또한, 상기 삼량체에 다양한 활성을 가지는 단백질을 부착한 융합 단백질이 우수한 약리 효과를 보임을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 야생형 4-1BBL의 특정 위치가 시스테인으로 치환된 4-1BBL 변이체, 이의 삼량체, 변이체 또는 삼량체에 활성 단백질이 결합된 융합 단백질을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 야생형 4-1BBL의 146/241, 232/244 또는 140/199 위치에 상응하는 아미노산이 시스테인으로 치환된 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편을 제공한다.
또한, 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; 및 활성 단백질을 포함하는 제1형 융합 단백질을 제공한다. 또한, 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편을 포함하는 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체를 제공한다. 또한, 상기 삼량체 및 활성 단백질을 포함하는 제2형 융합 단백질을 제공한다.
아울러, 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; 상기 제1형 융합 단백질; 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체; 상기 제2형 융합 단백질; 및 상기 제1형 융합 단백질 삼량체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 포함하는 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 4-1BBL의 변이체는 구조적으로 안정한 삼량체를 형성할 수 있다. 따라서, 상기 4-1BBL의 변이체 삼량체는 개체 내에서 4-1BB와 효과적으로 결합할 수 있다. 그 뿐 아니라, 4-1BBL의 변이체 삼량체에 다양한 활성 단백질을 결합할 경우 항암용 조성물이나 감염성 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 사용할 수 있다.
도 1a는 야생형(wild type) 4-1BBL 삼량체 단편 및 이를 포함하는 융합 단백질의 구체적인 예시를 나타낸 모식도이다.
도 1b는 4-1BBL 변이체(Q146C/T241C) 단편, 이를 포함하는 삼량체, 및 삼량체를 포함하는 융합 단백질의 구체적인 예시를 나타낸 모식도이다.
도 1c는 4-1BBL 변이체(I244C/A232C) 단편 및 이를 포함하는 삼랑체의 구체적인 예시를 나타낸 모식도이다.
도 1d는 4-1BBL 변이체(F199C/V140C) 단편 및 이를 포함하는 삼랑체의 구체적인 예시를 나타낸 모식도이다.
도 1e는 4-1BBL 변이체(L181C/G231C 또는 L204C/Q94C) 단편 및 이를 포함하는 삼량체의 구체적인 예시를 나타낸 모식도이다.
도 1f는 4-1BBL 변이체(Q146C/T241C) 단편을 포함하는 삼량체에 종양 관련 항원(TAA)의 scFv를 결합한 융합 단백질 구조의 구체적인 예시를 나타낸 모식도이다.
도 1g는 4-1BBL 변이체에 면역관문억제제로서 항 PD-L1 scFv 또는 항 scFv를 결합한 융합 단백질 구조의 구체적인 예시를 나타낸 모식도이다.
도 2는 4-1BBL 변이체인 Ver.14의 생산성 및 순도를 겔 상에서 나타낸 것이다.
도 3a는 4-1BBL 변이체인 Ver.17의 생산성 및 순도를 겔 상에서 나타낸 것이다.
도 3b는 4-1BBL 변이체인 Ver.7의 생산성 및 순도를 겔 상에서 나타낸 것이다.
도 4는 4-1BBL 또는 이의 변이체로 구성된 삼량체를 포함하는 융합 단백질의 활성을 나타낸 것이다.
도 5a 및 도 5b는 4-1BBL 변이체인 Ver.32의 생산성 및 순도를 겔 상 및 그래프 상에서 나타낸 것이다.
도 6a 및 도 6b는 4-1BBL 변이체인 Ver.33의 생산성 및 순도를 겔 상 및 그래프 상에서 나타낸 것이다.
도 7a 및 도 7b는 4-1BBL 변이체인 Ver.34의 생산성 및 순도를 겔 상 및 그래프 상에서 나타낸 것이다.
도 8은 4-1BBL 변이체로 구성된 삼량체를 포함하는 융합 단백질(Ver.14, 32, 33 및 34)의 활성을 나타낸 것이다.
도 9a 및 도 9b는 4-1BBL 변이체인 Ver.38의 생산성 및 순도를 겔 상 및 그래프 상에서 나타낸 것이다.
도 10은 4-1BBL 변이체로 구성된 삼량체를 포함하는 융합 단백질(Ver.14, 34 및 38)의 활성을 나타낸 것이다.
도 11a 내지 도 11g는 ver.1 내지 ver.42의 서열정보를 나타낸 것이다. ver.1 내지 ver.42의 아미노산 서열은 서열번호 42 내지 서열번호 83에 기술된 바와 같다. 이때, 도면에서 밑줄이 있는 부분은 링커 서열을 나타낸다.
본 발명은 일 측면으로, 야생형 4-1BBL의 146/241, 232/244 또는 140/199 위치에 존재하는 아미노산이 시스테인으로 치환된 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "4-1BB 리간드"는 4-1BBL 또는 CD137L로 불리 우는 종양 괴사 인자 수퍼패밀리(superfamily)에 속하는 막단백질이다. 4-1BBL은 항원 제공 세포(antigen presenting cells)에서 발견된다. 또한, 4-1BBL은 4-1BB와 특이적으로 결합할 수 있다. 이때, 야생형 4-1BBL은 포유동물에서 발견되는 천연의 4-1BBL일 수 있다. 일 구체예로, 상기 4-1BBL은 인간 유래의 4-1BBL인 서열번호 1 또는 마우스 유래의 4-1BBL인 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있다.
인간 유래의 4-1BBL는 세포내영역(1번째 부터 28번째까지의 아미노산), 막통과단백질(29번째 부터 49번째까지의 아미노산) 및 세포외영역(50번째부터 254번째까지의 아미노산)으로 이루어져 있다. 세포외영역은 총 10개의 베타스트랜드를 이룬 2차 구조로 형성되었다(PDB 2X29). 첫번째 베타스트랜드는 83번째 아미노산부터 시작하며, 마지막 베타스트랜드는 239번째까지 이루어져 있다.　즉, 83 에서 239 번째 아미노산을 포함하는 단편의 경우 2차 구조를 모두 포함하고 있어 활성이 있는 것으로 알려져 있다.
마우스 유래의 4-1BBL는 세포내영역(1번째 부터 82번째까지의 아미노산), 막통과단백질(83번째 부터 103번째까지의 아미노산) 및 세포외영역(104번째부터 309번째까지의 아미노산)으로 이루어져 있다. 세포외영역은 단백질 구조가 없으나, 인간 유래 단백질과 서열을 비교시 유사하며, 구조 기반 예측으로 인간 유래 단백질과 유사하게 베타스트랜드(β strand)를 이루는 2차 구조로 형성되었다(PROMALS3D). 첫번째 구조인 베타스트랜드는 133번째 아미노산부터 시작하며, 마지막 베타스트랜드는 301번째까지 이루어져 있다. 즉, 133 에서 301 번째 아미노산을 포함하는 단편의 경우 2차 구조를 모두 포함하고 있어 활성이 있는 것으로 예측된다.
상기 4-1BBL 변이체의 일 구체예는 인간 4-1BBL의 아미노산을 기준으로 146번째 및 241번째 아미노산(146/241)이 시스테인으로 치환된 것일 수 있다. 즉, 4-1BBL 변이체는 Q146C 및 T241C인 것일 수 있다. 이때, 상기 4-1BBL 변이체는 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있다.
상기 4-1BBL 변이체의 다른 구체예는 인간 4-1BBL의 아미노산을 기준으로 232번째 및 244번째 아미노산(232/244)이 시스테인으로 치환된 것일 수 있다. 즉, 4-1BBL 변이체는 A232C 및 I244C인 것일 수 있다. 이때, 상기 4-1BBL 변이체는 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있다.
상기 4-1BBL 변이체의 다른 구체예는 인간 4-1BBL의 아미노산을 기준으로 140번째 및 199번째 아미노산(140/199)이 시스테인으로 치환된 것일 수 있다. 즉, 4-1BBL 변이체는 V140C 및 F199C인 것일 수 있다. 이때, 상기 4-1BBL 변이체는 서열번호 5로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있다.
또한, 마우스 유래의 4-1BBL 변이체의 일 구체예는 마우스 4-1BBL 아미노산을 기준으로 213번째 및 303번째 아미노산이 시스테인으로 치환된 것일 수 있다. 즉, 4-1BBL 변이체는 E213C 및 K303C인 것일 수 있다.
상기 마우스 유래의 4-1BBL 변이체의 다른 구체예는 마우스 4-1BBL 아미노산을 기준으로 294번째 및 306번째 아미노산이 시스테인으로 치환된 것일 수 있다. 즉, 4-1BBL 변이체는 T294C 및 N306C인 것일 수 있다.
상기 마우스 유래의 4-1BBL 변이체의 다른 구체예는 마우스 4-1BBL 아미노산을 기준으로 197번째 및 257번째 아미노산이 시스테인으로 치환된 것일 수 있다. 즉, 4-1BBL 변이체는 L197C 및 W257C인 것일 수 있다.
이때, 상기 4-1BBL 변이체 단편은 변이된 4-1BBL의 세포외영역(extracellular domain, ECD) 일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "세포외영역"은 막 단백질의 일부로서 세포 밖에 노출되는 영역을 의미한다. 이때, 막통과영역(transmembrane domain) 및 세포내영역을 제외한 부분을 의미할 수 있다. 4-1BBL의 세포외영역의 일 구체예로는 인간 4-1BBL의 50번째 아미노산부터 254번째 아미노산을 포함하는 폴리펩타이드(서열번호 6)일 수 있으며, 구체적으로, 83번째 아미노산부터 239번째 아미노산을 포함하는 폴리펩타이드(서열번호 7)를 의미할 수 있다. 이때, 상기 변이된 4-1BBL의 세포외영역은 서열번호 8 내지 서열번호 13의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
또한, 상기 4-1BBL 변이체 단편이란, 상술한 146/241, 232/244 또는 140/199의 변이를 포함하는 4-1BBL의 세포외영역 일부를 의미한다. 구체적으로, 4-1BBL 변이체 단편은 서열번호 6의 아미노산 서열에서 146/241, 232/244 또는 140/199의 위치가 시스테인으로 치환되며, 상기 서열번호 6의 1번 위치의 아미노산부터 시작하여 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개 또는 33개의 아미노산 잔기가 결실된 것일 수 있다. 또한, 상기 서열번호 6의 205번 위치의 아미노산부터 시작하여 C-말단으로부터 N-말단 방향으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개의 아미노산 잔기가 결실된 것일 수 있다.
상기 아미노산 잔기의 결실은, 상기 기술한 "N-말단으로부터 C-말단 방향으로" 및 "C-말단으로부터 N-말단 방향으로" 중 어느 하나 또는 양쪽 모두에서 발생할 수 있다. 구체적으로, 상기 아미노산 잔기가 결실된 4-1BBL의 세포외영역 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 아미노산 잔기가 결실된 변이된 4-1BBL의 세포외영역 단편은 서열번호 9, 서열번호 11 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있다.
이러한 4-1BBL 변이체 단편의 일 구체예는 하기 구조식 (I)로 표시되는 폴리펩타이드로 표기될 수 있다:
N-말단 확장 도메인-코어 도메인-C 말단 확장 도메인 (I)
상기 식 (I)에서,
코어 도메인은 서열번호 14, 15 또는 16의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이고;
N-말단 확장 도메인은 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 17의 1번 위치의 아미노산부터 시작하여 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 1개 내지 33개의 아미노산이 연속적으로 결실될 수 있으며;
C-말단 확장 도메인은 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 18의 16번 위치의 아미노산부터 시작하여 C-말단으로부터 N-말단 방향으로 1개 내지 15개의 아미노산이 연속적으로 결실될 수 있다.
이때, 상기 N-말단 확장 도메인이 서열번호 17의 1번 위치의 아미노산부터 시작하여 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 30개의 아미노산이 연속적으로 결실 것일 수 있다. 또한, 상기 N-말단 확장 도메인이 서열번호 17의 1번 위치의 아미노산부터 시작하여 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 22개의 아미노산이 연속적으로 결실된 것일 수 있다. 또한, 상기 N-말단 확장 도메인이 서열번호 17의 1번 위치의 아미노산부터 시작하여 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 17개의 아미노산이 연속적으로 결실된 것일 수 있다. 또한, 상기 C-말단 확장 도메인이 서열번호 18의 16번 위치의 아미노산부터 시작하여 C-말단으로부터 N-말단 방향으로 7개의 아미노산이 연속적으로 결실된 것일 수 있다.
상기 4-1BBL 변이체 단편의 일 구체예는 서열번호 14 내지 서열번호 16의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 다른 구체예로, 상기 4-1BBL 변이체 단편은 서열번호 19 내지 서열번호 27의 아미노산 서열에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 또 다른 구체예로, 상기 4-1BBL 변이체 단편은 서열번호 28 내지 서열번호 30의 아미노산 서열에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 또 다른 구체예로 상기 4-1BBL 변이체 단편은 서열번호 8, 서열번호 10 또는 서열번호 12의 아미노산 서열 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로, 상술한 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; 및 활성 단백질을 포함하는 제1형 융합 단백질을 제공한다.
이때, 상기 4-1BBL 변이체는 또는 이의 단편은 앞서 기술한 바와 동일하다. 상기 활성 단백질은 사이토카인, 항-종양관련항원(TAA) 항체의 scFv 영역, 면역관문억제제 및 면역자극분자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
이때, 상기 사이토카인은 IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-27, IFN-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다
또한, 상기 종양관련항원은 CD2, CD5, CD7, CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD25, CD30, CD33, CD38, CD40, CD44, CD52, CD56, CD71, CD72, CD73, CD105, CD117, CD123, c-Met, PDGFR, IGF1-R, HMW-MAA, TAG-72, GD2, GD3, GM2, folate receptor, Ley, melanoma antigen E (MAGE), NY-ESO-1, carcinoembryonic antigen (CEA), mucin 1 cell surface associated (MUC-1), MUC-2, PSMA, PSCA, uPAR, prostatic acid phosphatase (PAP), prostate specific antigen (PSA), survivin, tyrosine related protein 1 (tyrp1), tyrosine related protein 1 (tyrp2), Brachyury, Mesothelin, Epidermal growth factor receptor (EGFR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2), HER-3, HER4, VEGFR, galectin, ERBB2, Wilms tumor protein(WT1), fibroblast activation protein (FAP), EpCAM 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor, ICI)는 T 세포의 활성화를 방해하는 암세포의 기전을 억제하는 물질을 의미하며, 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체, 항-CTLA4 항체, 항 PD-L2 항체, LTF2 조절 항체, 항-LAG3 항체, 항-A2aR 항체, 항-TIGIT 항체, 항-TIM-3 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-VISTA 항체, 항-CD47 항체, 항-BTLA 항체, 항-KIR 항체, 항-IDO 항체 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 면역자극분자는 ICOS, CD28, OX40, CD27 및 CD40으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.
종양세포는 면역감시를 회피하는 기전으로써, 면역관문체계를 차용(hijacking)한다. 최초의 면역관문 치료제는 동시억제 면역관문수용체인 cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4 (CTLA-4)의 억제 단클론항체인 이필리무맙(ipilimumab)이다. 다음으로 개잘된 면역관문치료제는 programmed cell death-1 (PD-1)과 해당 리간드 programmed death ligand-1(PD-L1)에 대한 단클론항체들이다. 대표적 약제로 전자는 니볼루맘(nivolumab), 펨브롤리주맘(pembrolizumab), 아벨루맙(avelumab) 등이 있으며, 후자는 아테졸리주맙(atezolizumab)과 둘바루맙(durvalumab) 등이 있다.
이외에도 다양한 면역관문수용체, 예를 들면, glucocorticoid-induced TNFR-related protein (GITR), killer cellimmunoglobulin-like receptor (KIR), lymphocyte-activation gene-3(LAG-3), T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3(TIM-3), tumor-necrosis factor receptor superfamily member 4(TNFRSF4 또는 OX40) 등에 대한 다양한 단클론항체들이 개발 중 또는 임상시험 중이다.
이러한 면역관문억제제의 일 예로는 Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab 또는 Durvalumab과 같은 항체 또는 이의 단편 일 수 있다.
이때, 상기 융합 단백질은 링커 및/또는 융합 파트너를 더 포함할 수 있다.
상기 링커는 1 내지 50개, 2 내지 45개, 3 내지 40개, 5 내지 30개, 7 내지 25개의 아미노산으로 구성된 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로, 3 내지 40개의 아미노산으로 구성된 펩타이드일 수 있다. 일 구체예로, 본 발명에서는 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편과 활성 단백질 사이의 거리가 10 내지 50Å가 될 수 있도록 3 내지 40개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 링커를 사용할 수 있다. 일례로, 상기 링커는 G4S(서열번호 31), GGGGSGGGGSGGGGSEPKSCDKTHTCPPCP(서열번호 32), SPKAQAGGGGSAQPQAEGSLGGGGSAKASAPAGGGGS(서열번호 33), GGSGGSGGSGGSGGSEQEER(서열번호 34), GGGGSGGGGSGGS(서열번호 35), SGGGGSGGGGSGGGGSGTHTCPPCP(서열번호 36), GGSGGGGS(서열번호 37) 및 GGGGSGGGGSGGGS(서열번호 38)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. US2015-0274827, WO2016-075278, US2006-0235201, US2016-0340399, WO2016-029043는 4-1BBL을 포함하는 TSFSF(Tumor necrosis factor superfamily)를 삼량체를 만들 수 있는 다양한 링커들에 대하여 개시하고 있다. 링커는 단지 이들 단량체를 연결하는 역할을 할 뿐 자체가 구조와 영향에 미치는 영향은 매우 제한적이다.
상기 융합 파트너는 Fc 영역, Fc 단편, Fc 영역의 변이체, 하이브리드형 Fc 영역, PEG, XTEN, CTP 및 알부민으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것 일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "Fc 영역", "Fc 단편" 또는 "Fc"란, 면역글로불린의 중쇄 불변 영역 1(CH1), 중쇄 불변 영역 2(CH2) 및 중쇄 불변 영역 3(CH3)을 포함하며, 면역글로불린의 중쇄와 경쇄의 가변 영역 및 경쇄 불변 영역 1(CL1)은 포함하지 않는 단백질을 말한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어 "Fc 영역 변이체"는 Fc 영역 중 일부 아미노산이 치환되거나, 서로 다른 종류의 Fc 영역을 조합하여 제조된 것을 의미한다.
상기 면역글로불린의 Fc 영역은 항체를 구성하는 Fc 영역 전체 또는 이의 단편, 또는 Fc 영역 변이체일 수 있다. 또한, 상기 Fc 영역은 단량체 또는 다량체 형태의 분자를 포함하며, 중쇄 불변 영역의 힌지 영역을 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 Fc 영역 변이체는 힌지 부위에서 절단되는 것을 예방하기 위해 변형될 수 있다. 더불어, 상기 Fc의 힌지 서열은 항체 의존 세포 매개 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; ADCC)이나 보체 의존 세포독성(complemant-dependent cytotoxicity; CDC)을 줄이기 위해 아미노산 서열 일부가 치환될 수 있다. 또한, 상기 Fc의 힌지 서열은 Fab 영역의 재배열을 억제하기 위해 아미노산 서열 일부가 치환될 수 있다. 나아가, Fc C-말단의 라이신(K)은 제거될 수 있다.
상기 면역글로불린의 Fc 영역은, 구체적으로, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 및 IgD의 Fc 영역 중 어느 하나; 또는 이들의 조합으로 이루어진 하이브리드 Fc일 수 있다. 또한, 상기 하이브리드 Fc는, 구체적으로, IgG4 영역 및 IgD의 영역을 포함할 수 있다. 나아가, 상기 하이브리드 Fc는, IgD Fc의 힌지 서열 일부와 CH2, 및 IgG4 Fc의 CH2와 CH3 서열을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 Fc 단편은 야생형 당쇄, 야생형에 비해 증가된 당쇄, 야생형에 비해 감소한 당쇄, 또는 당쇄가 제거된 형태일 수 있다. 상기 당쇄의 증가, 감소 또는 제거는 화학적 방법, 효소적 방법 및 미생물을 사용한 유전공학적 엔지니어링 방법 등과 같은 당업계에 알려진 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편 및 활성 단백질을 포함하는 융합 단백질은 링커 및/또는 융합 파트너를 더 포함할 수 있다. 따라서, 이들의 조합으로 다양한 융합 단백질이 제조될 수 있다. 이러한 융합 단백질의 일 구체예는 i) AP-4-1BBL', ii) 4-1BBL'-AP, iii) AP-4-1BBL'-AP, iv) AP-L-4-1BBL', v) 4-1BBL'-(L)n-AP, vi) AP-(L)n-4-1BBL'-(L)n-AP, vii) AP-(L)n-융합 파트너-(L)n-4-1BBL', viii) 4-1BBL'-(L)n-FP-(L)n-AP 및 ix) AP-(L)n-FP-(L)n-4-1BBL'-(L)n-FP-(L)n-AP으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 이때, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편은 "4-1BBL'"로 나타내었다. 또한, 활성 단백질은 AP로 표기하였다. 또한, 융합 파트너는 "FP"로 표기하였다. 링커는 "L"로 나타내었다. 이때, n은 0 또는 1일 수 있으며, n이 0일 때에는 링커가 포함되지 않는 것을 의미한다.
본 발명은 다른 측면으로, 야생형 4-1BBL의 146/241, 232/244 또는 140/199 위치에 존재하는 아미노산이 시스테인으로 치환된 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편이 3개가 포함된 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체를 제공한다.
이때, 상기 4-1BBL 변이체는 또는 이의 단편은 앞서 기술한 바와 동일하다.
일 구체예로, 상기 삼량체는 Q146C 및 T241C인 4-1BBL 변이체 세 개를 포함하는 것일 수 있다. 다른 구체예로, 상기 삼량체 A232C 및 I244C인 4-1BBL 변이체 세 개를 포함하는 것일 수 있다. 또 다른 구체예로, 상기 삼량체는 V140C 및 F199C인 4-1BBL 변이체 세 개를 포함하는 것일 수 있다.
상기 삼량체는 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편이 서로 직접 연결된 형태일 수 있다. 그러나 상기 삼량체는 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편이 링커를 통해 연결된 형태일 수 있다.
상기 삼량체에 존재하는 링커는 상술한 바와 같이, 1 내지 50개, 2 내지 45개, 3 내지 40개, 5 내지 30개, 7 내지 25개의 아미노산으로 구성된 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로, 3 내지 40개의 아미노산으로 구성된 펩타이드일 수 있다.
상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체는 서열번호 39, 서열번호 40 또는 서열번호 41로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드일 수 있다.
또한, 상기 삼량체를 구성하는 각 단량체는 모두 동일한 변이 사이트를 가질 수 있다. 예를 들어, Q146C 및 T241C을 모두 포함하여야만 구조적으로 안정한 삼량체를 형성할 수 있다. 또한, A232C 및 I244C을 포함하거나, V140C 및 F199C을 포함하여야 한다. 다만, 각 단량체의 길이는 필요에 따라 조절될 수 있다.
또한, 링커는 삼량체를 구성하는 단량체의 임의의 부분에 포함될 수 있다. 따라서, 링커를 포함하는 삼량체의 일 구체예는 i) 4-1BBL'-4-1BBL'-4-1BBL', ii) 4-1BBL'-(L)n-4-1BBL'-4-1BBL', iii) 4-1BBL'-4-1BBL'-(L)n-4-1BBL' 및 iv) 4-1BBL'-(L)n-4-1BBL'-(L)n-4-1BBL'으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 이때, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편은 "4-1BBL'"로 나타내었다. 또한, 활성 단백질은 AP로 표기하였다. 링커는 "L"로 나타내었다. 이때, n은 0 또는 1일 수 있으며, n이 0일 때에는 링커가 포함되지 않는 것을 의미한다.
본 발명은 다른 측면으로 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체 및 활성 단백질을 포함하는 제2형 융합 단백질을 제공한다.
상기 활성 단백질은 상술한 삼량체의 N 말단 또는 C 말단에 결합될 수 있다. 이러한 제2형 융합 단백질의 일 구체예로는 i) 활성 단백질-삼량체, ii) 삼량체-활성 단백질 또는 iii) 활성 단백질-삼량체-활성 단백질일 수 있다. 이때, 삼량체와 활성 단백질은 링커 또는 융합 파트너를 추가적으로 포함할 수 있다. 즉, 제2형 융합 단백질은 4-1BBL 삼량체 및 활성 단백질이 직접 연결된 형태일 수 있으나, 링커 또는 융합 파트너를 통해 연결된 형태일 수 있다.
상기 링커는 상술한 바와 같이, 1 내지 50개, 2 내지 45개, 3 내지 40개, 5 내지 30개, 7 내지 25개의 아미노산으로 구성된 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로, 3 내지 40개의 아미노산으로 구성된 펩타이드일 수 있다.
상기 융합 파트너는 상술한 바와 같이, Fc 영역, Fc 영역의 변이체, 하이브리드형 Fc 영역, PEG, XTEN, CTP 및 알부민으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 활성 단백질은 상술한 바와 같이, 사이토카인, 항-종양관련항원(TAA) 항체의 scFv 영역, 면역관문억제제 및 면역자극분자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 각각의 활성 단백질의 구체예는 상술한 바와 같다.
제2형 융합 단백질은 삼량체, 활성 단백질, 링커 및 융합 파트너의 조합에 의해 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이러한 제2형 융합 단백질의 일 구체예는 하기 구조식에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다:
1) AP-(4-1BBL')3; 2) AP-L-(4-1BBL')3; 3) AP-FP-(4-1BBL')3; 4) AP-FP-(L)n-(4-1BBL')3; 5) AP-(L)n-FP-(4-1BBL')3; 6) AP-(L)n-FP-(L)n-(4-1BBL')3; 7) (4-1BBL')3-AP; 8) (4-1BBL')3-(L)n-AP; 9) (4-1BBL')3-FP-AP; 10) (4-1BBL')3-(L)n-FP-AP; 11) (4-1BBL')3-FP-(L)n-AP; 12) (4-1BBL')3-(L)n-FP-(L)n-AP; 13) AP-(L)n-(4-1BBL')3-(L)n-AP; 14) AP-(L)n-FP-(L)n-(4-1BBL')3-(L)n-FP; 15) AP-(L)n-FP-(L)n-(4-1BBL')3-(L)n-FP-(L)n-AP.
이때, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편은 "4-1BBL'"로 나타내었다. 또한, 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체는 "(4-1BBL')3"으로 나타내었다. 또한, 활성 단백질은 AP로 표기하였다. 또한, 융합 파트너는 "FP"로 표기하였다. 링커는 "L"로 나타내었다. 이때, n은 0 또는 1일 수 있으며, n이 0일 때에는 링커가 포함되지 않는 것을 의미한다.
본 발명은 다른 측면으로 상술한 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; 및 활성 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 제1형 융합 단백질의 삼량체를 제공한다.
이때, 제1형 융합 단백질은 상술한 바와 같이 다양한 형태를 가질 수 있다. 상기 제1형 융합 단백질의 삼량체는 동일한 형태의 제1형 융합 단백질로 구성될 수 있다. 그러나 서로 다른 제1형 융합 단백질 3개가 포함된 헤테로 형태의 삼량체일 수 있다. 특히, 제1형 융합 단백질에 결합되어 있는 활성 단백질의 종류가 서로 상이할 수 있다.
상기 활성 단백질은 상술한 바와 같이, 사이토카인, 종양관련항원(TAA), scFv 영역 및 면역관문억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 이때, 융합 단백질의 삼량체를 구성하는 단량체 중 어느 하나의 제1형 융합 단백질에는 사이토카인, 다른 단량체에는 종양관련항원이, 다른 단량체는 scFv 영역 또는 면역관문억제제가 결합된 형태일 수 있다. 이러한 조합은 삼량체의 활용 목적에 맞게 적절히 선택될 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로, i) 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; ii) 상기 제1형 융합 단백질; iii) 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체; iv) 상기 제2형 융합 단백질; 및 v) 상기 제1형 융합 단백질 삼량체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 포함하는 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다
이때, 상기 암은 상술한 바와 같이, 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 또한, 상기 감염성 질환은 B형 간염, C형 간염, 인간 파필로마 바이러스(human papilloma virus: HPV) 감염, 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus) 감염, 바이러스성 호흡기 질환, 인플루엔자에서 선택될 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로, i) 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; ii) 상기 제1형 융합 단백질; iii) 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체; iv) 상기 제2형 융합 단백질; 및 v) 상기 제1형 융합 단백질 삼량체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드가 포함된 재조합 바이러스를 유효성분으로 포함하는 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 암 또는 감염성 질환은 상술한 바와 같다.
상기 바이러스는 아데노바이러스, 아데노-부속 바이러스(Adeno-associated viruses: AAV), 레트로바이러스, 렌티바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 또는 백시니아 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 바이러스는 아데노-부속 바이러스(AAV)일 수 있다. 상기 아데노 부속 바이러스는 특정 혈청형 (serotype)에 한정되지 않으며, 바람직하게는 AAV1 내지 AAV9 중 어느 하나일 수 있다.
상기 아데노-부속 바이러스(AAV)는 비분열 세포를 감염시킬 수 있고, 다양한 종류의 세포에 감염할 수 있는 능력을 갖고 있기 때문에 본 발명의 유전자 전달 시스템으로 적합하다. AAV 벡터의 제조 및 용도에 대한 상세한 설명은 미국 특허 제 5,139,941호 및 제 4,797,368호에 상세하게 개시되어 있다.
전형적으로, AAV 바이러스는 두 개의 AAV 말단 리피트가 옆에 위치되어 있는 목적의 유전자 서열을 포함하는 플라스미드 및 말단 리피트가 없는 야생형 AAV 코딩 서열을 포함하는 발현 플라스미드를 동시 형질전환시켜 제조될 수 있다.
본원 발명의 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에서 그 유효성분이 활성을 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량% 내지 20.0 중량% 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 항암 또는 감영성 질환의 치료 효과를 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
이때, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 증류수, 알코올, 지방, 왁스 및 비활성 고체가 담체로 포함될 수 있다. 약물학적으로 허용되는 애쥬번트(완충제, 분산제) 또한 약물학적 조성물에 포함될 수 있다.
구체적으로, 본원 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본원 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본원 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.01 ug/kg ~ 10 g/kg 범위, 바람직하게는 0.01 mg/kg ~ 1 g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본 발명은 다른 측면으로, 상기 4-1BBL 변이체 또는 이를 포함하는 융합 단백질 또는 이를 코딩하는 바이러스를 포함하는 약학 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 투여는 복강내, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 경구, 비내, 폐내, 직장내 및 종양내로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 경로를 통해 수행되는 것일 수 있다. 투여 방법은 투여되는 약물의 종류에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로, i) 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; ii) 상기 제1형 융합 단백질; iii) 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체; iv) 상기 제2형 융합 단백질; 및 v) 상기 제1형 융합 단백질 삼량체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드를 제공한다.
한편, 상기 뉴클레오티드는 신호서열(signal sequence) 또는 리더 서열(leader sequence)을 추가적으로 포함할 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "신호서열"은 목적 단백질의 분비를 지시하는 신호펩타이드를 코딩하는 핵산을 의미한다. 상기 신호펩타이드는 숙주 세포에서 번역된 후에 절단된다. 구체적으로, 본원 발명의 신호서열은 ER(endoplasmic reticulum) 막을 관통하는 단백질의 이동을 개시하는 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드다. 본원 발명에서 유용한 신호서열은 항체 경쇄 신호서열, 예를 들면 항체 14.18(Gillies et al., J. Immunol. Meth 1989. 125:191-202), 항체 중쇄 신호서열, 예를 들면, MOPC141 항체 중쇄 신호서열(Sakano et al., Nature, 1980. 286: 676-683), 및 당업계에 알려진 다른 신호서열(예, Watson et al., Nucleic Acid Research, 1984. 12:5145-5164를 참조)을 포함한다.
신호서열은 당업계에 그 특징이 잘 알려져 있으며, 통상 16 내지 30개의 아미노산 잔기를 포함하나, 그보다 더 많거나 적은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 통상적인 신호 펩타이드는 기본 N-말단 영역, 중심의 소수성 영역, 및 보다 극성인(polar) C-말단 영역의 세 영역으로 구성된다. 중심 소수성 영역은 미성숙 폴리펩티드가 이동하는 동안 막지질 이중층을 통하여 신호서열을 고정시키는 4 내지 12개의 소수성 잔기를 포함한다.
개시 이후에, 신호서열은 흔히 신호 펩티다아제(signal peptidases)로 알려진 세포 효소에 의하여 ER의 루멘(lumen) 내에서 절단된다. 이때, 상기 신호서열은 tPa(tissue Plasminogen Activation), HSV gDs(signal sequence of Herpes simplex virus glycoprotein D), 또는 성장 호르몬(growth hormone)의 분비신호서열일 수 있다. 바람직하게, 포유동물 등을 포함하는 고등 진핵 세포에서 사용되는 분비 신호서열을 사용할 수 있다. 또한, 본원 발명의 분비 신호서열은 야생형 IL-7에 포함된 신호서열을 사용하거나, 숙주세포에서 발현 빈도가 높은 코돈으로 치환하여 사용할 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로, 상기 뉴클레오티드가 적재된 발현 벡터를 제공한다.
본원 발명에서 사용된 용어 "벡터"는 숙주 세포에 도입되어 숙주 세포 유전체 내로 재조합 및 삽입될 수 있다. 또는 상기 벡터는 에피좀으로서 자발적으로 복제될 수 있는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 수단으로 이해된다. 상기 벡터는 선형 핵산, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, RNA 벡터, 바이러스 벡터 및 이의 유사체들을 포함한다. 바이러스 벡터의 예로는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-관련 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 플라스미드는 항생제 내성 유전자와 같은 선별 마커를 포함할 수 있고, 플라스미드를 유지하는 숙주 세포는 선택적인 조건하에서 배양될 수 있다.
본원 발명에서 사용된 용어, 목적 단백질의 "유전자 발현" 또는 "발현"은, DNA 서열의 전사, mRNA 전사체의 번역 및 융합 단백질 생산물 또는 이의 단편의 분비를 의미하는 것으로 이해된다. 유용한 발현 벡터는 RcCMV(Invitrogen, Carlsbad) 또는 이의 변이체일 수 있다. 상기 발현 벡터는 포유류 세포에서 목적 유전자의 연속적인 전사를 촉진하기 위한 인간 CMV(cytomegalovirus) 프로모터, 및 전사 후 RNA의 안정상태 수준을 높이기 위한 우태 성장 인자(bovine growth hormone) 폴리아데닐레이션 신호서열을 포함할 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로, 상기 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포를 제공한다. 상기 숙주세포는 본 발명에 따른 폴리뉴클레오타이드가 포함된 발현벡터가 형질전환된 세포로서, 원핵세포 또는 진핵세포일 수 있다. 구체적으로, 포유동물세포일 수 있다. 상기 형질전환은 통상의 기술분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 한편, 상기 원핵세포의 일 예는 E. coli일 수 있으며, 진핵세포의 일 예는 효모(Yeast)일 수 있다. 또한, 상기 포유동물세포는 NS/0 골수종 세포(NS/0 myeloma cell), 293 세포, 중국 햄스터 난소 세포(CHO cell), HeLa 세포, CapT 세포(인간 양수 유래 세포) 또는 COS 세포일 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로, 상기 형질감염된 숙주세포로부터 i) 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; ii) 상기 제1형 융합 단백질; iii) 상기 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체; iv) 상기 제2형 융합 단백질; 및 v) 상기 제1형 융합 단백질 삼량체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 수득하는 단계를 포함하는 단백질 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1. 유전자 컨스트럭트 제조
도 1에 나타낸 바와 같이, 다양한 형태의 재조합 4-1BBL(서열 ver.1 내지 42)을 제조하였다. 구체적으로, 유전자 컨스트럭트의 제조에 있어, 삽입할 유전자 서열은 세 가지 방법으로 제조하였다.
첫 번째 방법은 삽입할 유전자를 직접 합성하는 것으로, 전체 유전자 서열을 합성한 후 pcDNA™3.1 발현 벡터(Invitrogen™)에 삽입하였다. 두 번째 방법은 이미 만들어진 컨스트럭트를 기반으로 PCR을 통해 삽입할 유전자 서열을 합성하였다. 세 번째 방법은 완성된 컨스트럭트에 PCR 기반 유전자 서열을 변경하였다.
PCR은 변성(denature), 어닐링(annealing) 및 신장(extension) 과정을 35회 반복하여 수행하였다. 변성 과정은 98℃에서 15초, 어닐링 과정은 55℃에서 30초, 그리고 신장 과정은 72℃에서 60초 수행하였다. 얻어진 PCR 산물을 1% 아가로오즈 겔에서 200V의 전압으로 20분간 전기영동을 수행하여 약 2,625bp 크기의 밴드를 겔 추출하였다. pGP30 주형과 더불어 EcoRI과 XhoI(New England Biolabs, UK)로 37℃에서 2시간 반응시킨 후 전기영동을 수행하고 겔 추출하였다. 절단된 pcDNA™3.1 벡터(Invitrogen™)와 삽입할 유전자(약 2.6 kb)를 라이게이션하였다. DH5α 수용성 세포(RBC)를 이용하여 형질전환(transformation)과정을 거쳐 37℃에서 O/N 배양 후 콜로니를 취했다. 이후, 액체 배양액에서 37℃의 온도로 16시간 배양 후 miniprep 키트(코스모진텍, KR)를 사용하여 플라스미드를 추출하였다. EcoRI과 XhoI으로 DNA 맵핑(mapping)하여 8kb와 2.6 Kp의 밴드를 얻은 클론을 시퀀싱 의뢰(코스모진텍, KR)하였다.
그 결과, 뉴클레오타이드 BLAST를 통해 최적화된 DNA 서열과 대조하여 뉴클레오티드 서열이 100% 일치하는 클론을 확보하였다. 이러한 방식으로, 하기 물질들을 포함하는 Ver.1 내지 Ver.42의 발현벡터를 제조하였다: Anti-HER2 scFv, Anti-EGFR scFv, Anti-MUC-1 scFv, Anti-CTLA-4 scFv, Anti-LAG-3 scFv,Anti-TIM-3 scFv, Anti-KIR scFv, IL-2,4,6,7, IL-12, IL-15,IL-18,IL-27, IFN-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF.
실시예 2. 재조합 4- 1BBL 및 이를 포함하는 융합 단백질의 생산
상기 실시예 1에서 확보된 발현 벡터를 ExpiCHO-STM(Thermo fisher, #A29127) 세포에 ExpiCHO™ 발현 시스템(Thermo fisher, USA, Cat No. A29129)을 이용하여 형질주입하였다. 37℃, 습한 상태(humidified), 8% CO2 및 120 rpm의 조건으로 셰이킹(shaking)하면서, CO2 인큐베이터에서 18 내지 22시간 배양한 후 ExpiCHOTM 인헨서(enhancer) 및 피드(feed)를 첨가하였다. 이후, 32℃, 습한 상태(humidified), 5% CO2 및 120 rpm의 조건으로 셰이킹하면서, CO2 인큐베이터에서 7 내지 10일간 배양하였다. 배양 7일 차에 0.6 mL의 세포를 취해 Vi-cell XR을 이용하여 살아있는 세포 밀도(viable cell density)와 생존율(viability)을 측정하였다.
살아있는 세포 밀도와 세포 생존율을 측정하여 생존율이 75%에 도달하면 배양액을 모아 3,600 rpm의 속도로 15분간 원심분리하여 상층액과 세포 펠렛을 분리하였다. 7일 차 생존율이 75% 이상이면 생존율이 75%에 도달할 때까지 추가 배양한 후 수득(harvest)하였다. 원심분리가 완료된 배양액은 저장 용기(storage bottle)가 장착된 0.22 um의 용기 탑 필터(bottle top filter)에 상층액을 여과하였다.
실시예 3. 재조합 4- 1BBL 및 이를 포함하는 융합 단백질의 정제
수득 완료한 배양액은 기본적으로 4℃에 보관하며 가능하면 즉시 정제를 진행하였다. Mabselect SuRe resin(GEHC, Cat No.28926977)을 이용하여 Protein A 친화성 크로마토그래피를 하기 표 1과 같은 프로토콜로 수행하였다.
Step Description Buffer Column Volume Buffer B % Remarks
1 Equilibrium Buffer A 5 0 -
2 Sample application - - OBC 6.45 mg/mL
3 Re-Equilibrium Buffer A 5 0 -
4 Intermediate wash I Buffer B 5 0 -
5 Intermediate wash II Buffer C 5 0 -
6 Elution Buffer D 5 100 UV cut off
200 mAU-200 mAU
Eluate Neutralization
7 CIP Buffer E 5 100 -
8 Re-Equilibrium Buffer A 5 0
실시예 4. 재조합 4- 1BBL 및 이를 포함하는 융합단백질의 생산성 및 순도 확인
재조합 4-1BBL 변이체의 정제된 양(생산성)을 Nano-drop UV 정량법을 이용하여 측정하였다. ProtParam tool(https ://web. expasy . org / protparam /)에서 아미노산 서열을 이용하여 단백질의 흡광 계수(Extinction coefficients) 값을 측정하였다. 이때, 흡광 계수는 물에서 측정한 280 nm에서 M-1 cm-1 단위로 나타내었다.
Nano-drop(nanophotometer N50 touch, T50740)에서 protein UV 정량을 선택한 후, 측정하고자 하는 단백질의 흡광 계수를 입력하고 정량하였다. 상기와 같은 과정을 3회 반복하였고 평균값으로 정량하였다. 또한, 재조합 4-1BBL 변이체의 순도는 하기와 같은 실험 조건으로 확인하였다.
Column: TSK-GEL G3000SWxL (7.8 x 300 mm)
Mobile phase: 50 mM Na-Pi, 300 mM NaCl, 10% ACN pH 7.0
Flow rate: 0.5 ml/min
Running time: 40 min
Injection Volume: 1 mg/ml, 20 ㎕
재조합 4-1BBL 변이체 및 이를 포함하는 융합단백질의 생산성 및 순도측정 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Code # protein yield (mg /200ml) Purity ( % )
Ver.7 2.0 N.D
Ver.5 3.0 N.D
Ver.6 0.6 N.D
Ver.8 0.6 N.D
Ver.9 0.8 N.D
Ver.17 4.4 80
Ver.4 N.D N.D
Ver.14 3.6 81.2
Ver.30 N.D N.D
Ver.31 1.1 7.29
Ver.32 4.9 78.8
Ver.33 3.0 93.8
Ver.34 8.1 91.5
Ver.38 11.4 88
4.1. 야생형 4- 1BBL 삼량체의 생산
4-1BBL의 경우 삼량체를 생산하기 위하여 링커를 이용하였다. 4-1BBL 단량체를 링커로 연결하여 삼량체 형태로 생산할 때 4-1BBL 단량체와 4-1BBL 단량체 사이의 거리가 10 내지 50 Å가 될 수 있도록 3 내지 40개의 아미노산 링커를 사용하였다. 도 1의 Ver. 1 내지 42에서 상기와 같은 링커들을 도입하였다.
상기 표 2에서 확인할 수 있듯이, 링커의 길이 또는 사용한 4-1BBL의 아미노산 갯수에 상관없이 Ver.1 내지 Ver.9의 생산성이 매우 낮음을 알 수 있었고, 낮은 생산성으로 인해 순도를 확인할 수 없었다. 따라서, 링커로 야생형의 4-1BBL 삼량체를 생산하는 것은 매우 어려움을 알 수 있었다.
4.2. 4- 1BBL 변이체로 구성된 4- 1BBL 삼량체의 생산
상기 실시예 4.1의 문제를 해결하기 위하여, 4-1BBL 단량체에 3 종류의 변이서열을 도입하였다. 단량체를 생산하거나 단량체를 링커로 연결하였을 때, 자발적으로 이황화 결합을 이루어 삼량체가 형성될 수 있도록 4-1BBL 변이체 1(Q146C/T241C), 4-1BBL 변이체 2(I244C/A232C) 및 4-1BBL 변이체 3(F199C/V140C)을 제조하였다.
그 결과, Ver.10 내지 Ver.13, Ver.20 내지 Ver.27 이 성공적으로 생산됨을 확인하고, 이들을 포함하는 보다 복잡한 형태의 융합단백질도 제조하여 확인하였다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, Ver.17 및 Ver.14 각각의 재조합 4-1BBL의 경우, 배양액으로부터 각각 4.4 mg 및 3.6 mg의 목적 단백질을 정제할 수 있었다. 이는 배양액 1 mL 당 각각 17 ug 및 14 ug에 해당하는 양으로서, 변이체가 안정적으로 삼량체를 이루어 안정화되고 생산성이 향상됨을 알 수 있었다. 이러한 결과는 도 2 및 도 3a의 겔 상에서도 확인할 수 있었으며, protein A 정제만으로도 순도 80% 이상의 물질을 얻을 수 있음을 알 수 있었다.
4.3. 공지된 4- 1BBL 변이체로 구성된 4- 1BBL 삼량체의 생산
종래 기술(WO 2016/029043 A1)은 4-1BBL 삼량체에 대하여 공지하고 있으나, 이론적인 가능성을 제시하고 있을 뿐, 구체적인 실험예는 보여주지 않고 있다. 공지된 변이체 중 두 종류(L181C/G231C, L204C/Q94C)를 무작위적으로 선택하여 생산하였다(Ver.28 내지 Ver.31).
생산 결과, 상기 표 2에 나타난 바와 같이, 변이체 Ver.30 및 Ver.31 모두 생산성 및 순도가 본 발명의 변이체인 Ver.14에 비해 현저히 낮아 측정이 불가능하거나 극소량이었다. 따라서, 종래 기술에서 예측하였던 변이체는 실제로는 생산이 되지 않는 것을 알 수 있었다.
실시예 5. IL-7- hyFc -4- 1BBL의 활성 비교
본 발명에 따른 4-1BBL 변이체를 포함하는 융합 단백질을 생산한 후, 물질의 효능을 평가하였다. 4-1BBL 변이체를 포함하는 융합 단백질의 4-1BB 수용체(receptor)에 대한 생물학적 활성을 측정하기 위해, 프로메가사의 4-1BB 바이오어세이 키트를 이용하여 리포터 어세이(reporter assay)를 수행하였다. 4-1BB 리간드에 의해 4-1BB 수용체에 신호가 전달되면 NF-κB 유전자가 활성화되는데, 이때 NF-κB의 promoter 작동에 의해 luciferase가 발현되는 Jurkat T 세포주를 이용하였다.
조작된 Jurkat T 세포를 96 웰 플레이트에 넣고 야생형 4-1BBL 삼량체인 Ver.7 및 Ver.6, 그리고 본 발명의 4-1BBL 변이체인 Ver.17을 각각 처리하였다. 대조군으로 재조합 인간 4-1BB 리간드(rh4-1BBL)를 농도별로 처리하였다. 재조합 인간 4-1BB 리간드는 단량체 형태이기 때문에 2차 항체를 함께 처리하여 4-1BB 리간드를 교차 결합(cross-linking)시킴으로써 활성을 유도하였다.
이후, 37℃의 온도로 5% CO2 인큐베이터에서 6시간 동안 반응시키고, 루시페라아제 어세이 기질을 처리하여 1분간 반응시킨 뒤 발광(luminescence)을 측정하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, Ver.17의 EC50 값은 175.1 pM 이었으며, 이는 263 pM의 EC50 값을 가진 Ver.7에 비해 효능이 향상된 것으로 확인되었다. Ver.6의 경우 활성을 거의 보이지 않았으며, 대조군으로 사용한 재조합 4-1BBL에 비해서도 Ver.7과 Ver.17의 활성은 월등히 높았다. 이때, Ver.7의 생산성을 겔 상에서 도 3b와 같이 나타내었다.
한편, Ver.5 및 Ver.6은 활성이 매우 낮았다. 따라서, 복잡한 형태의 융합 단백질에서도 본 발명에 따른 4-1BBL 변이체는 활성을 가지며, 이들의 활성이 다량체 형성을 유도시킨 재조합 4-1BBL에 비해서도 월등히 높음을 확인하였다.
실시예 6. TAA - hyFc -4- 1BBL의 활성 비교
본 발명에 따른 4-1BBL 변이체에 종양 관련 항원(Tumor associated antigen, TAA)의 scFv를 결합하여 융합 단백질의 형태로 생산하였고, 이들의 물질의 효능을 평가하였다. 도 5에 나타난 바와 같이, 4-1BBL 삼량체에 CEA의 scFv를 융합한 경우, 순도 78.8% 및 20 ug/ml의 생산성을 보였다. 또한, 도 6에 나타난 바와 같이, 4-1BBL 삼량체에 FAP의 scFv를 융합한 경우, 순도 97% 및 9 ug/ml의 생산성을 보였다. 도 7에 나타난 바와 같이, 4-1BBL 삼량체에 EpCAM의 scFv를 융합한 경우, 순도 91.5%, 28 ug/ml의 생산성을 보였다.
또한, TAA를 포함하는 융합 단백질의 4-1BBL 변이체가 활성을 가지는지 상기 실시예 5와 같은 방법으로 확인하였다. 도 8에 나타난 바와 같이, TAA-hyFc-4-1BBL 물질 3종(Ver.32 내지 Ver.34) 모두 높은 활성을 나타내었다. 대조군인 재조합 인간 4-1BB 리간드(rh4-1BBL)에 비하여 유의적으로 높아 약효를 나타내기에 충분함을 알 수 있었다.
EC50 값은 Ver.32의 경우 136.8 pM, Ver.33의 경우 246.4 pM, Ver.34의 경우 240.3 pM의 EC50 값을 가진 것으로 확인되었다. 상기 값 정도의 생물학적 활성은 항암제로 사용하였을 때, 융합 단백질이 종양 특이적으로 분포하면서 주변의 T 세포나 NK 세포를 활성화 시키기에 충분한 수준이다.
실시예 7. ICIs - hyFc -4- 1BBL의 활성 비교
본 발명에 따른 4-1BBL 변이체에 면역관문억제제로서 PD-1/PDL-1을 융합하여 융합 단백질을 제조하였다. 도 9에 나타난 바와 같이, anti-PD-L1 scFv를 융합하여 4-1BBL 변이체를 생산한 경우, 순도 88.5% 및 46 ug/ml의 높은 생산성을 보였다. 생산된 물질이 활성을 가지는지 확인하였을 때, 도 10에 나타난 바와 같이, 233.8 pM의 EC50 값을 가진 것으로 확인되었다. 이는 항암 효능을 가지기에 충분한 활성이며, 융합된 PD-1/PDL-1 면역관문억제제의 효과와 함께 작용하여 상승효과를 가질 수 있다.
<110> Genexine, Inc. <120> 4-1BBL VARIANT AND FUSED PROTEIN COMPRISING SAME <130> FPD/201804-0015 <150> KR 10-2017-0052411 <151> 2017-04-24 <160> 83 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> wild type human 4-1BBL <400> 1 Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro 1 5 10 15 Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val 20 25 30 Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe 35 40 45 Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser 50 55 60 Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp 65 70 75 80 Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val 85 90 95 Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp 100 105 110 Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu 115 120 125 Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe 130 135 140 Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser 145 150 155 160 Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala 165 170 175 Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala 180 185 190 Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala 195 200 205 Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His 210 215 220 Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val 225 230 235 240 Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu 245 250 <210> 2 <211> 309 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> wild type mouse 4-1BBL <400> 2 Met Asp Gln His Thr Leu Asp Val Glu Asp Thr Ala Asp Ala Arg His 1 5 10 15 Pro Ala Gly Thr Ser Cys Pro Ser Asp Ala Ala Leu Leu Arg Asp Thr 20 25 30 Gly Leu Leu Ala Asp Ala Ala Leu Leu Ser Asp Thr Val Arg Pro Thr 35 40 45 Asn Ala Ala Leu Pro Thr Asp Ala Ala Tyr Pro Ala Val Asn Val Arg 50 55 60 Asp Arg Glu Ala Ala Trp Pro Pro Ala Leu Asn Phe Cys Ser Arg His 65 70 75 80 Pro Lys Leu Tyr Gly Leu Val Ala Leu Val Leu Leu Leu Leu Ile Ala 85 90 95 Ala Cys Val Pro Ile Phe Thr Arg Thr Glu Pro Arg Pro Ala Leu Thr 100 105 110 Ile Thr Thr Ser Pro Asn Leu Gly Thr Arg Glu Asn Asn Ala Asp Gln 115 120 125 Val Thr Pro Val Ser His Ile Gly Cys Pro Asn Thr Thr Gln Gln Gly 130 135 140 Ser Pro Val Phe Ala Lys Leu Leu Ala Lys Asn Gln Ala Ser Leu Cys 145 150 155 160 Asn Thr Thr Leu Asn Trp His Ser Gln Asp Gly Ala Gly Ser Ser Tyr 165 170 175 Leu Ser Gln Gly Leu Arg Tyr Glu Glu Asp Lys Lys Glu Leu Val Val 180 185 190 Asp Ser Pro Gly Leu Tyr Tyr Val Phe Leu Glu Leu Lys Leu Ser Pro 195 200 205 Thr Phe Thr Asn Thr Gly His Lys Val Gln Gly Trp Val Ser Leu Val 210 215 220 Leu Gln Ala Lys Pro Gln Val Asp Asp Phe Asp Asn Leu Ala Leu Thr 225 230 235 240 Val Glu Leu Phe Pro Cys Ser Met Glu Asn Lys Leu Val Asp Arg Ser 245 250 255 Trp Ser Gln Leu Leu Leu Leu Lys Ala Gly His Arg Leu Ser Val Gly 260 265 270 Leu Arg Ala Tyr Leu His Gly Ala Gln Asp Ala Tyr Arg Asp Trp Glu 275 280 285 Leu Ser Tyr Pro Asn Thr Thr Ser Phe Gly Leu Phe Leu Val Lys Pro 290 295 300 Asp Asn Pro Trp Glu 305 <210> 3 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human 4-1BBL mutein(Q146C/T241C) <400> 3 Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro 1 5 10 15 Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val 20 25 30 Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe 35 40 45 Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser 50 55 60 Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp 65 70 75 80 Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val 85 90 95 Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp 100 105 110 Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu 115 120 125 Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe 130 135 140 Phe Cys Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser 145 150 155 160 Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala 165 170 175 Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala 180 185 190 Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala 195 200 205 Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His 210 215 220 Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val 225 230 235 240 Cys Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu 245 250 <210> 4 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human 4-1BBL mutein(A232C/I244C) <400> 4 Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro 1 5 10 15 Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val 20 25 30 Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe 35 40 45 Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser 50 55 60 Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp 65 70 75 80 Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val 85 90 95 Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp 100 105 110 Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu 115 120 125 Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe 130 135 140 Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser 145 150 155 160 Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala 165 170 175 Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala 180 185 190 Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala 195 200 205 Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His 210 215 220 Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Cys Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val 225 230 235 240 Thr Pro Glu Cys Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu 245 250 <210> 5 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human 4-1BBL mutein(V140C/F199C) <400> 5 Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro 1 5 10 15 Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val 20 25 30 Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe 35 40 45 Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser 50 55 60 Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp 65 70 75 80 Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val 85 90 95 Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp 100 105 110 Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu 115 120 125 Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Cys Tyr Tyr Val Phe 130 135 140 Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser 145 150 155 160 Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala 165 170 175 Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala 180 185 190 Arg Asn Ser Ala Phe Gly Cys Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala 195 200 205 Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His 210 215 220 Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val 225 230 235 240 Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu 245 250 <210> 6 <211> 205 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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Ala Arg Glu 210 215 220 Leu Met Ala Thr Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 260 265 270 Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 275 280 285 Pro Lys Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 290 295 300 Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 305 310 315 320 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 325 330 335 Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 340 345 350 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 355 360 365 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 370 375 380 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 385 390 395 400 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 405 410 415 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 420 425 430 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 435 440 445 Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val 450 455 460 Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 465 470 475 480 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ser Pro Lys Ala Gln Ala Gly 485 490 495 Gly Gly Gly Ser Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Gly Gly Gly 500 505 510 Gly Ser Ala Lys Ala Ser Ala Pro Ala Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro 515 520 525 Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala 530 535 540 Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro 545 550 555 560 Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp 565 570 575 Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe 580 585 590 Cys Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val 595 600 605 Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala 610 615 620 Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg 625 630 635 640 Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly 645 650 655 Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala 660 665 670 Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Cys 675 680 685 Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu Gly Gly Ser 690 695 700 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Gln Glu Glu 705 710 715 720 Arg Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln 725 730 735 Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr 740 745 750 Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr 755 760 765 Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr 770 775 780 Val Phe Phe Cys Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser 785 790 795 800 Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala 805 810 815 Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser 820 825 830 Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu 835 840 845 Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala 850 855 860 Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe 865 870 875 880 Arg Val Cys Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu 885 890 895 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu 900 905 910 Gln Glu Glu Arg Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met 915 920 925 Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu 930 935 940 Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly 945 950 955 960 Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly 965 970 975 Val Tyr Tyr Val Phe Phe Cys Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly 980 985 990 Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg 995 1000 1005 Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro 1010 1015 1020 Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu 1025 1030 1035 1040 Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu 1045 1050 1055 Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu 1060 1065 1070 Gly Leu Phe Arg Val Cys Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro 1075 1080 1085 Arg Ser Glu 1090 <210> 82 <211> 1091 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ver.41 <400> 82 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val 65 70 75 80 Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser 85 90 95 Ser Asp His Trp Val Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Met 115 120 125 Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr Gly Ile 145 150 155 160 Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp 165 170 175 Ile Ser Gly Tyr Asn Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Glu Thr Leu Gln Gly 180 185 190 Arg Leu Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Gly Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 210 215 220 Asp Gly His Ser Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 260 265 270 Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 275 280 285 Pro Lys Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 290 295 300 Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 305 310 315 320 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 325 330 335 Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 340 345 350 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 355 360 365 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 370 375 380 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 385 390 395 400 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 405 410 415 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 420 425 430 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 435 440 445 Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val 450 455 460 Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 465 470 475 480 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ser Pro Lys Ala Gln Ala Gly 485 490 495 Gly Gly Gly Ser Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Gly Gly Gly 500 505 510 Gly Ser Ala Lys Ala Ser Ala Pro Ala Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro 515 520 525 Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala 530 535 540 Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro 545 550 555 560 Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp 565 570 575 Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe 580 585 590 Cys Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val 595 600 605 Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala 610 615 620 Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg 625 630 635 640 Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly 645 650 655 Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala 660 665 670 Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Cys 675 680 685 Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu Gly Gly Ser 690 695 700 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Gln Glu Glu 705 710 715 720 Arg Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln 725 730 735 Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr 740 745 750 Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr 755 760 765 Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr 770 775 780 Val Phe Phe Cys Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser 785 790 795 800 Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala 805 810 815 Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser 820 825 830 Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu 835 840 845 Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala 850 855 860 Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe 865 870 875 880 Arg Val Cys Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu 885 890 895 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu 900 905 910 Gln Glu Glu Arg Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met 915 920 925 Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu 930 935 940 Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly 945 950 955 960 Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly 965 970 975 Val Tyr Tyr Val Phe Phe Cys Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly 980 985 990 Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg 995 1000 1005 Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro 1010 1015 1020 Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu 1025 1030 1035 1040 Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu 1045 1050 1055 Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu 1060 1065 1070 Gly Leu Phe Arg Val Cys Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro 1075 1080 1085 Arg Ser Glu 1090 <210> 83 <211> 1089 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ver.42 <400> 83 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Thr Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ala 20 25 30 Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Met Gln Ser 65 70 75 80 Asp Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys His Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Ser Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys Arg Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln 115 120 125 Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Asp Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Phe Met Asn Trp Val 145 150 155 160 Met Gln Ser Gln Glu Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asn Pro 165 170 175 Phe Asn Gly Asp Ala Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 180 185 190 Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His Met Glu Leu Arg Ser 195 200 205 Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr 210 215 220 Arg Gly Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 260 265 270 Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 275 280 285 Asp Gln Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 290 295 300 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 305 310 315 320 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 325 330 335 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 340 345 350 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 355 360 365 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 370 375 380 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 385 390 395 400 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 405 410 415 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 420 425 430 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 435 440 445 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 450 455 460 Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 465 470 475 480 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ser Pro Lys Ala Gln Ala Gly Gly Gly 485 490 495 Gly Ser Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser 500 505 510 Ala Lys Ala Ser Ala Pro Ala Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly 515 520 525 Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn 530 535 540 Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu 545 550 555 560 Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys 565 570 575 Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Cys Leu 580 585 590 Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu 595 600 605 Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu 610 615 620 Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser 625 630 635 640 Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg 645 650 655 Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln 660 665 670 Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Cys Pro Glu 675 680 685 Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu Gly Gly Ser Gly Gly 690 695 700 Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Gln Glu Glu Arg Asp 705 710 715 720 Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val 725 730 735 Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp 740 745 750 Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu 755 760 765 Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe 770 775 780 Phe Cys Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser 785 790 795 800 Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala 805 810 815 Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala 820 825 830 Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala 835 840 845 Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His 850 855 860 Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val 865 870 875 880 Cys Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu Gly Gly 885 890 895 Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Gln Glu 900 905 910 Glu Arg Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala 915 920 925 Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp 930 935 940 Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser 945 950 955 960 Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr 965 970 975 Tyr Val Phe Phe Cys Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly 980 985 990 Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala 995 1000 1005 Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser 1010 1015 1020 Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His 1025 1030 1035 1040 Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg 1045 1050 1055 Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu 1060 1065 1070 Phe Arg Val Cys Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser 1075 1080 1085 Glu

Claims (31)

  1. 야생형 4-1BBL의 146/241, 232/244 또는 140/199 위치에 상응하는 아미노산이 시스테인으로 치환된 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 4-1BBL은 서열번호 1 또는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 갖는, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 4-1BBL 변이체 단편은 변이된 4-1BBL의 세포외영역인 것인, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 4-1BBL 변이체 단편은 하기 구조식 (I)로 표시되는 폴리펩타이드인 것인, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편:
    N-말단 확장 도메인-코어 도메인-C 말단 확장 도메인 (I)
    상기 식 (I)에서,
    코어 도메인은 서열번호 14, 15 또는 16의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이고;
    N-말단 확장 도메인은 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 17의 1번 위치의 아미노산부터 시작하여 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 1개 내지 33개의 아미노산이 연속적으로 결실될 수 있으며;
    C-말단 확장 도메인은 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로서, 서열번호 18의 16번 위치의 아미노산부터 시작하여 C-말단으로부터 N-말단 방향으로 1개 내지 15개의 아미노산이 연속적으로 결실될 수 있다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 N-말단 확장 도메인이 서열번호 17의 1번 위치의 아미노산부터 시작하여 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 30개의 아미노산이 연속적으로 결실된, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 N-말단 확장 도메인이 서열번호 17의 1번 위치의 아미노산부터 시작하여 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 22개의 아미노산이 연속적으로 결실된, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 N-말단 확장 도메인이 서열번호 17의 1번 위치의 아미노산부터 시작하여 N-말단으로부터 C-말단 방향으로 17개의 아미노산이 연속적으로 결실된, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 C-말단 확장 도메인이 서열번호 18의 16번 위치의 아미노산부터 시작하여 C-말단으로부터 N-말단 방향으로 7개의 아미노산이 연속적으로 결실된, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 4-1BBL 변이체 단편은 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29 및 서열번호 30로 표시되는 아미노산 서열 중 선택되는 어느 하나인 것인, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편.
  10. 제1항 내지 제9항의 어느 한 항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; 및
    활성 단백질을 포함하는 제1형 융합 단백질.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 활성 단백질은 사이토카인, 항-종양관련항원(TAA) 항체의 scFv 영역 및 면역관문억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 제1형 융합 단백질.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 사이토카인은 IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-27, IFN-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 제1형 융합 단백질.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 종양관련항원은 CD2, CD5, CD7, CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD25, CD30, CD33, CD38, CD40, CD44, CD52, CD56, CD71, CD72, CD73, CD105, CD117, CD123, c-Met, PDGFR, IGF1-R, HMW-MAA, TAG-72, GD2, GD3, GM2, folate receptor, Ley, melanoma antigen E (MAGE), NY-ESO-1, carcinoembryonic antigen (CEA), mucin 1 cell surface associated (MUC-1), MUC-2, PSMA, PSCA, uPAR, prostatic acid phosphatase (PAP), prostate specific antigen (PSA), survivin, tyrosine related protein 1 (tyrp1), tyrosine related protein 1 (tyrp2), Brachyury, Mesothelin, Epidermal growth factor receptor (EGFR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2), HER-3, HER4, VEGFR, galectin, ERBB2, Wilms tumor protein(WT1), fibroblast activation protein (FAP), EpCAM 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 제1형 융합 단백질.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 면역관문억제제는 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체, 항-CTLA4 항체, 항 PD-L2 항체, LTF2 조절 항체, 항-LAG3 항체, 항-A2aR 항체, 항-TIGIT 항체, 항-TIM-3 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-VISTA 항체, 항-CD47 항체, 항-BTLA 항체, 항-KIR 항체, 항-IDO 항체 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 제1형 융합 단백질.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 융합 단백질은 링커 및/또는 융합 파트너를 더 포함하는 것인, 제1형 융합 단백질.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 링커는 3 내지 40개의 아미노산으로 구성된 펩타이드인 것인, 제1형 융합 단백질.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 융합 파트너는 Fc 영역, Fc 영역의 변이체, 하이브리드형 Fc 영역, PEG, XTEN, CTP 및 알부민으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제1형 융합 단백질.
  18. 제1항 내지 제9항의 어느 한 항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편을 포함하는 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 삼량체는 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편이 직접 연결된 형태인 것인, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 삼량체는 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편이 링커를 통해 연결된 형태인 것인, 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체.
  21. 제18항 내지 제20항의 어느 한 항의 삼량체 및 활성 단백질을 포함하는 제2형 융합 단백질.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 활성 단백질은 사이토카인, 항-종양관련항원(TAA) 항체의 scFv 영역 및 면역관문억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 제2형 융합 단백질.
  23. 제1항 내지 제9항의 어느 한 항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편; 및
    활성 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 제1형 융합 단백질 삼량체.
  24. 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 포함하는 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    i) 제1항 내지 제9항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편;
    ii) 제10항 내지 제17항의 제1형 융합 단백질;
    iii) 제18항 내지 제20항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체;
    iv) 제21항 및 제22항의 제2형 융합 단백질; 및
    v) 제23항의 제1형 융합 단백질 삼량체.
  25. 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드가 포함된 재조합 바이러스를 유효성분으로 포함하는 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    i) 제1항 내지 제9항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편;
    ii) 제10항 내지 제17항의 제1형 융합 단백질;
    iii) 제18항 내지 제20항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체;
    iv) 제21항 및 제22항의 제2형 융합 단백질; 및
    v) 제23항의 제1형 융합 단백질 삼량체.
  26. 제24항 또는 제25항의 약학 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 투여는 복강내, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 경구, 비내, 폐내 및 직장내로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 경로를 통해 수행되는 것인, 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료 방법.
  28. 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나의 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드:
    i) 제1항 내지 제9항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편;
    ii) 제10항 내지 제17항의 제1형 융합 단백질;
    iii) 제18항 내지 제20항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체;
    iv) 제21항 및 제22항의 제2형 융합 단백질; 및
    v) 제23항의 제1형 융합 단백질 삼량체.
  29. 제28항의 뉴클레오티드가 적재된 발현 벡터.
  30. 제29항의 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포.
  31. 제30항의 형질감염된 숙주세포로부터 하기 단백질을 수득하는 단계를 포함하는 단백질 제조 방법:
    i) 제1항 내지 제9항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편;
    ii) 제10항 내지 제17항의 제1형 융합 단백질;
    iii) 제18항 내지 제20항의 4-1BBL 변이체 또는 이의 단편의 삼량체;
    iv) 제21항 및 제22항의 제2형 융합 단백질; 및
    v) 제23항의 제1형 융합 단백질 삼량체.
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