JP5950824B2 - 抗腫瘍抗体療法を増強するための方法 - Google Patents
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Description
モノクローナル抗体技術は、最近の四半世紀において最も注目に値する科学的進歩の一つである。この研究の急速なトランスレーションにより、癌を有する何千もの患者の生存が延長されてきた。最初に認可されたモノクローナル抗体であり、CD20に対するマウス-ヒトキメラIgG1抗体であるリツキシマブは、B細胞リンパ腫を有する患者のための標準的治療になってきている。HER2に対するモノクローナル抗体(トラスツズマブ)およびEGF受容体に対するモノクローナル抗体(セツキシマブ)は同様に、それぞれ乳癌、ならびに結腸直腸癌および頭頸部癌の両方を有する選ばれた患者の自然な生長を変化させてきた。
[本発明1001]
癌細胞抗原に選択的な第一の抗体を個体に投与する段階、および
NK細胞における誘導性共刺激分子の発現を誘導または上方制御するのに十分な時間の後に、NK細胞の抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を増強するのに有効な用量で該誘導性共刺激分子のアゴニストを該個体に投与する段階
を含む、癌を処置する方法であって、
患者における腫瘍細胞の集団が減少する方法。
[本発明1002]
前記誘導性共刺激分子が、CD137、OX40、GITR、CD30、およびICOSのうちの一つまたは複数である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記アゴニストがモノクローナル抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記第一の抗体が、CD20、CD19、CD22、CD52、Her2、および上皮成長因子受容体(ERFR)のうちの少なくとも一つに特異的である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記腫瘍細胞の集団の減少において相乗効果を与える、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記第一の抗体を投与する前に、および前記アゴニストを投与する前に、前記患者においてNK細胞における前記誘導性共刺激分子の発現を測定する段階をさらに含み、NK細胞における該誘導性共刺激分子の発現の増加後に該アゴニストを投与する、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記癌がリンパ腫である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記癌が固形腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記固形腫瘍が乳癌である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記固形腫瘍が大腸癌である、本発明1008の方法。
[本発明1011]
前記固形腫瘍が頭頸部癌である、本発明1008の方法。
[本発明1012]
癌細胞抗原に選択的な前記抗体がCD20に特異的である、本発明1001の方法。
[本発明1013]
癌細胞抗原に選択的な前記抗体がher-2に特異的である、本発明1001の方法。
[本発明1014]
癌細胞抗原に選択的な前記抗体が上皮成長因子受容体(ERFR)に特異的である、本発明1001の方法。
[本発明1015]
癌細胞抗原に選択的な前記抗体がCD52に特異的である、本発明1001の方法。
[本発明1016]
癌細胞抗原に選択的な前記抗体がCD19に特異的である、本発明1001の方法。
[本発明1017]
癌細胞抗原に選択的な前記抗体がCD22に特異的である、本発明1001の方法。
(図2)抗CD137アゴニストmAbは、腫瘍細胞に対するリツキシマブ媒介性のNK細胞の細胞傷害を増加させる。健常ドナーの末梢血より単離および精製したNK細胞を、以下の5種類の条件を用いた24時間培養後に、CD107aの動員による脱顆粒について解析した:培地のみ;CD20陽性リンパ腫細胞株(Raji、Ramos、もしくはDHL-4);腫瘍およびリツキシマブ;腫瘍および抗CD137抗体;または、腫瘍、リツキシマブ、および抗CD137アゴニスト抗体(A、Raji、*p=.01;B、Ramos、*p=.003;C、DHL-4、*p=.002)。Raji、Ramos、およびDHL-4腫瘍細胞に対するNK細胞の細胞傷害を、クロム放出アッセイ法において解析した(D〜F)。クロム標識したRaji、Ramos、およびDHL-4細胞と4時間インキュベーションする前に、(材料および方法において説明する通り)あらかじめ活性化したNK細胞を精製した。(D)〜(F)は、培地のみ(◆)、抗CD137(▲)、リツキシマブ(●)、またはリツキシマブおよび抗CD137(■)抗体と培養した、様々なエフェクター(活性化したNK細胞):標的(Raji)細胞比における、クロム放出による標的細胞の溶解パーセントを示す(D、Raji、*p=.01;E、Ramos、*p=.01;F、DHL-4、*p=.009)。
(図3)抗CD137アゴニストmAbは、インビボでマウス抗CD20 mAbの抗リンパ腫活性を増強する。C57BL/6マウスの腹部の皮下に、5×106個のBL3750リンパ腫腫瘍細胞を接種した。(A)〜(B)腫瘍接種後、マウスは次に、3日目にラットIgG対照(●)、3日目に抗CD20抗体(■)、4日目に抗CD137抗体(◆)、または3日目に抗CD20抗体および4日目に抗CD137抗体(▲)のいずれかを受けた。マウス(1群あたり10匹)を次に、腫瘍成長(A、*p<.001)および全生存(B、*p=.048)についてモニターした。(C)〜(D)は、同一の処置順序であるが、腫瘍接種後8日目まで遅らせた処置を伴う、腫瘍成長および生存を示す。マウスは、8日目にラットIgG対照(●)、8日目に抗CD20抗体(■)、9日目に抗CD137抗体(◆)、または8日目に抗CD20抗体および9日目に抗CD137抗体(▲)のいずれかを受けた。マウス(1群あたり10匹)を次に、腫瘍成長(C、*p<.001)および全生存(D、*p<.001)についてモニターした。
(図4)抗CD20 mAbおよび抗CD137 mAbの併用活性は、mAb投与の適切な順序を必要とする。C57BL/6マウスの腹部の皮下に、5×106個のBL3750リンパ腫腫瘍細胞を接種した。腫瘍接種後、マウスは次に、3日目にラットIgG対照(●)、3日目に抗CD20 mAbおよび4日目に抗CD137 mAb(▲)、または3日目に抗CD20 mAbおよび3日目に抗CD137 mAb(■)のいずれかを受けた。マウス(1群あたり10匹)を次に、腫瘍成長(A、*p<.001)および全生存(B、*p=.001)についてモニターした。
(図5)抗CD137アゴニストmAbによる抗CD20 mAbの抗リンパ腫活性の増強は、NK細胞およびマクロファージに依存する。(A)3日目にIgG対照抗体または抗CD20抗体のいずれかで処置した、腫瘍接種後4日のリンパ腫を有するC57BL/6マウス由来の末梢血細胞サブセットを、CD3-NK1.1+NK細胞(NK)、F4/80+マクロファージ(Mφ)、CD3+CD8+T細胞(CD8)、およびCD3+CD4+T細胞(CD4)におけるCD137発現について解析した(1群あたりn=3のマウス、*p=.001)。(B)3日目にIgG対照抗体または抗CD20抗体のいずれかで処置した、腫瘍接種後7日のリンパ腫を有するC57BL/6マウス由来の腫瘍浸潤リンパ球を、CD3-NK1.1+NK細胞(NK)、F4/80+マクロファージ(Mφ)、CD3+CD8+T細胞(CD8)、およびCD3+CD4+T細胞(CD4)におけるCD137発現について解析した(1群あたりn=3のマウス、*p=.012、NS=有意でない)。(C)〜(D)C57BL/6マウスに、5×106個のBL3750リンパ腫腫瘍細胞を接種した。腫瘍接種後、マウスは、3日目にラットIgG対照(●)、3日目の抗CD20抗体および4日目の抗CD137抗体と共に-1、0、5、10、15、20、および25日目に抗アシアロGM1(■)、3日目の抗CD20抗体および4日目の抗CD137抗体と共に-2、0、4、8、12、16、20、および24日目にリポソーム(L.)クロドロナート(▼)、3日目の抗CD20抗体および4日目の抗CD137抗体と共に-1、0、5、10、15、20、および25日目に抗CD8 mAb(◆)、または3日目に抗CD20抗体および4日目に抗CD137抗体(▲)のいずれかを受けた。マウス(1群あたり10匹)を次に、腫瘍成長(C、*p=.002)および全生存(D、*p<.001)についてモニターした。
(図6)抗CD137アゴニストmAbは、散在性ヒトリンパ腫異種移植モデルにおいて、インビボでリツキシマブの抗リンパ腫活性を増強する。後眼窩洞(retro-orbital sinus)を通してSCIDマウスの静脈内に、3×106個のルシフェラーゼ標識したRajiリンパ腫腫瘍細胞を接種した。腫瘍接種後、マウスは次に、3日目にラットIgG対照(●)、3日目にリツキシマブ(■)、4日目に抗CD137抗体(◆)、または3日目にリツキシマブおよび4日目に抗CD137抗体(▲)のいずれかを受けた。処置を毎週、全部で4週間続けた。処置後10、20、および30日目の代表的なマウスのルシフェラーゼ画像を示す(A)。マウス(1群あたり5匹)を次に、定量化生物発光(B、*p=.001)および全生存(C、*p=.013)についてモニターした。
(図7)リツキシマブでコーティングされた自己由来のリンパ腫細胞は、B細胞悪性腫瘍を有するヒト患者由来のNK細胞におけるCD137上方制御を誘導する。B細胞悪性腫瘍および循環腫瘍細胞(CTC)を有する患者由来の末梢血を、培地のみ、トラスツズマブ、またはリツキシマブとの24時間培養後に、CD3-CD56+NK細胞におけるCD137発現について解析した(AおよびB)。(A)は、70%のCTCを伴う辺縁帯リンパ腫(MZL)を有する患者についての、CD3-CD56+NK細胞におけるCD16およびCD137発現を示す。(B)は、濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、MZL、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、およびCD20陽性急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する25人の患者のコホートにおいて、CD3-CD56+NK細胞中のCD137+細胞のパーセンテージを示す。(C)は、
を有する患者試料由来の、末梢血CTCのパーセンテージと、リツキシマブを伴う24時間培養後のCD3-CD56+NK細胞におけるCD137表面発現との間の相関、R2=0.87、p<.001を示す。
(図8)あらかじめ活性化した後のNK細胞におけるCD137誘導および一時性発現。健常ドナー由来の精製したNK細胞を、培地、リツキシマブ、トラスツズマブ、リンパ腫細胞株(Raji、Ramos、DHL-4、またはOCI-Ly19)およびリツキシマブとの24時間培養後に、CD137発現について解析した(A)。健常ドナー由来の精製したNK細胞を、Raji細胞株およびリツキシマブとの0、4、16、24、48、および72時間培養後に、CD137発現について解析した(B)。図8Cに示す実験のために、代表的な健常ドナー由来の末梢血単核細胞を、Raji、Ramos、またはDHL-4およびリツキシマブと24時間インキュベーションした。あらかじめ活性化したNK細胞を次に、細胞傷害アッセイ法を行う前にCD137発現について解析した(C)。
(図9)抗CD137アゴニストmAbは、あらかじめ活性化したNK細胞のサイトカイン放出およびリツキシマブ媒介性の細胞傷害を増加させる。NK細胞のインターフェロン-γ分泌を評価するために、精製したNK細胞を、健常PBMCより単離し、リツキシマブ(10μg/mL)および1:1の比の放射線照射(5,000ラド)したリンパ腫腫瘍細胞(Raji)と共に24時間培養した。24時間後、NK細胞を単離し、純度について評価した(CD3-CD56+フローサイトメトリーにより画定した場合、>90%の純度)(A〜B)。あらかじめ活性化し、精製したNK細胞を次に、培地のみにおいて、または、抗CD137 mAb(BMS- 663513、10μg/mL)のみ、リツキシマブ(10μg/mL)のみ、もしくはリツキシマブに加えて抗CD137 mAb(両方とも10μg/mL)と共に4時間培養し、上清を収集してELISAによりインターフェロン-γについて解析した(A、*p=.027)。Raji腫瘍細胞に対するNK細胞の細胞傷害を、事前にNK細胞のあらかじめの活性化を伴うかおよび伴わずに、クロム放出アッセイ法において解析した(B)。あらかじめ活性化した、およびあらかじめ活性化していない、精製したNK細胞を、クロム標識したRajiと4時間インキュベーションした。培地のみ(◆)、抗CD137(▲)、リツキシマブ(●)、またはリツキシマブおよび抗CD137(■)抗体と培養した、様々なエフェクター(実線で描くあらかじめ活性化したNK細胞、および破線で描くあらかじめ活性化していないNK細胞):標的(Raji)細胞比における、クロム放出による標的細胞の溶解パーセント(*p=.024)。
(図10)抗CD137アゴニストmAbは、リツキシマブ媒介性のNK細胞の脱顆粒を増加させる。健常ドナーの末梢血より単離および精製したNK細胞を、培地のみ、CD20陽性リンパ腫細胞株(Raji、Ramos、またはDHL-4)、腫瘍およびリツキシマブ、腫瘍および抗CD137抗体、または、腫瘍、リツキシマブ、および抗CD137アゴニスト抗体との24時間培養後に、CD107aの動員による脱顆粒について解析した。Ramosとの培養後のNK細胞におけるCD107a発現の、代表的なフローサイトメトリープロット。
(図11)トラスツズマブは、HER2陽性腫瘍細胞とのインキュベーション後に、ヒトNK細胞におけるCD137上方制御を誘導する。3人の健常ドナー由来の末梢血を、乳癌細胞株およびIgG対照、トラスツズマブ、またはリツキシマブとの24時間培養後に、CD3-CD56+NK細胞におけるCD137発現について解析した。(A)は、HER2+乳癌細胞株(BT474M1)との24時間培養後の、代表的な健常ドナー由来のCD3-CD56+NK細胞におけるCD69+およびCD137+の発現を示す。(B)は、乳癌細胞株(MCF7、BT474M1、SKBR3、およびHER18)におけるHER2表面発現を示す。ヒストグラムは、アイソタイプに対する乳癌細胞株のMFIにおけるlog10倍の増加に従って、色づけした。(C)は、可変的にHER2を発現する乳癌細胞株(MCF7、BT474M1、SKBR3、HER18)との24時間培養後のNK細胞CD3-CD56+における、培養した3人の健常ドナー由来のCD137発現を示す。
(図12)抗CD137アゴニストmAbは、細胞生存率によりアッセイした場合、腫瘍細胞に対するトラスツズマブ媒介性のNK細胞の細胞傷害を増加させる。MCF7、BT474M1、およびHER18と18時間インキュベーションする前に、あらかじめ活性化したNK細胞を精製した。(A)〜(C)は、NK細胞、腫瘍、培地のみ、抗CD137、トラスツズマブ、またはトラスツズマブおよび抗CD137抗体との培養後の、アネキシンおよび7AAD生存率染色によるアポトーシス標的細胞のパーセントを示す(A、MCF7腫瘍株、B、BT474M1腫瘍株、*p=.03;C、HER18、**p<.01)。
(図13)抗CD137アゴニストmAbは、クロム放出によりアッセイした場合、腫瘍細胞に対するトラスツズマブ媒介性のNK細胞の細胞傷害を増加させる。BT474M1腫瘍細胞に対するNK細胞の細胞傷害を、クロム放出アッセイ法において解析した。クロム標識したBT474M1細胞と4時間インキュベーションする前に、あらかじめ活性化したNK細胞を精製した。培地のみ(●)、抗CD137(▼)、リツキシマブ(▲)、またはリツキシマブおよび抗CD137(●)抗体と培養した、様々なエフェクター(活性化したNK細胞):標的(BT474M1)細胞比における、クロム放出による標的細胞の溶解パーセントを示す(p=.006)。
(図14)抗CD137アゴニストmAbは、インビボでトラスツズマブの抗乳癌活性を増強する。nu/nuヌードマウスの腹部の皮下に5×106個のBT474M1乳房腫瘍細胞を、0.72 mg/60日放出β-エストラジオールペレットの皮下注射の1日後に接種した。(A)〜(B)腫瘍接種後、マウスは次に、3日目にラットIgG対照(●)、3日目にトラスツズマブ抗体(■)、4日目に抗CD137抗体(◆)、または3日目にトラスツズマブおよび4日目に抗CD137抗体(▲)のいずれかを受け、各処置を毎週、全部で3週間繰り返した。マウス(1群あたり10匹)を次に、腫瘍成長(A、*p<.001)および全生存(B、**p=.003)についてモニターした。
(図15)抗CD137アゴニストmAbは、HER2特異性を保持する一方で、インビボでトラスツズマブの抗乳癌活性を増強する。nu/nuヌードマウスの左側腹部の皮下に5×106個のMCF7乳房腫瘍細胞を、および右側腹部の皮下に5×106個のHER18乳房腫瘍細胞を、0.72mg/60日放出β-エストラジオールペレットの皮下注射の1日後に接種した。(A)〜(C)腫瘍接種後、マウスは次に、3日目にトラスツズマブ、または3日目にトラスツズマブおよび4日目に抗CD137抗体のいずれかを受け、各処置を毎週、全部で3週間繰り返した。(A)腫瘍モデル。(B)代表的なマウス(1群あたり10匹のうち3匹)を次に、腫瘍成長についてモニターした。(C)トラスツズマブで処置したマウスの左側腹部上のMCF7(○)および右側腹部上のHER18(□□)、ならびにトラスツズマブおよび抗CD137 mAbで処置したマウスの左側腹部上のMCF7(●)および右側腹部上のHER18(■)を含む、処置群および腫瘍タイプによる腫瘍成長(*p<.001)。
(図16)抗CD137アゴニストmAbは、HER2+原発乳房腫瘍に対してインビボでトラスツズマブの抗乳癌活性を増強する。SCIDマウスに、200 cGyの全身放射線照射(TBI)の24時間後に、乳房内注射により1×106個のHER2+原発乳房腫瘍細胞を接種した。40日目に、40日目のIgG対照(●)、40日目のトラスツズマブ(■)、41日目の抗CD137 mAb(◆)、または40日目のトラスツズマブおよび41日目の抗CD137 mAb(▲)での処置を含む4群(1群あたり5匹のマウス)のうちの一つに、マウスを無作為化した。処置を各群において毎週、全部で3処置繰り返した。マウスを、腫瘍成長についてモニターした(*p=.016)。
(図17)セツキシマブは、EGFR陽性腫瘍細胞とのインキュベーション後に、ヒトNK細胞におけるCD137上方制御を誘導する。3人の健常ドナー由来の末梢血を、頭頸部癌細胞株および培地のみ、リツキシマブ、またはセツキシマブとの24時間培養後に、CD3-CD56+NK細胞におけるCD137発現について解析した。(A)は、頭頸部癌細胞株(103、SCC4、PC1、SCC6)におけるEGFR表面発現を示す。ヒストグラムは、アイソタイプに対する乳癌細胞株のMFIにおけるlog10倍の増加に従って、色づけした。(B)は、可変的にEGFRを発現する頭頸部癌細胞株(SCC6、PC1、およびSCC4)との24時間培養後のNK細胞CD3-CD56+における、培養した3人の健常ドナー由来のCD137発現を示す。
(図18)抗CD137アゴニストmAbは、細胞生存率によりアッセイした場合、腫瘍細胞に対するセツキシマブ媒介性のNK細胞の細胞傷害を増加させる。SCC6、PC1、およびSCC4と24時間インキュベーションする前に、あらかじめ活性化したNK細胞を精製した。(A)〜(C)は、培地、セツキシマブ、抗CD137、セツキシマブおよび抗CD137抗体を伴う、腫瘍のみまたは腫瘍およびNK細胞との培養後の、アネキシンおよび7AAD生存率染色によるアポトーシス標的細胞のパーセントを示す(A、SCC6、*p=.002;B、PC1、**p=.011;C、SCC4、***p=.001)。
(図19)抗CD137アゴニストmAbは、クロム放出によりアッセイした場合、腫瘍細胞に対するセツキシマブ媒介性のNK細胞の細胞傷害を増加させる。SCC6腫瘍細胞に対するNK細胞の細胞傷害を、クロム放出アッセイ法において解析した。クロム標識したSCC6細胞と5時間インキュベーションする前に、新鮮なNK細胞およびあらかじめ活性化したNK細胞を精製した。培地のみ(●)、抗CD137(▼)、セツキシマブ(▲)、もしくはセツキシマブおよび抗CD137(■)抗体と培養した、様々なエフェクター(新鮮なNK細胞):標的(SCC6)細胞比における(**p=.003)、またはSCC6標的およびセツキシマブおよび抗CD137(◆)抗体を伴う、エフェクターとしてあらかじめ活性化したNK細胞の(*p=.002)、クロム放出による標的細胞の溶解パーセントを示す。
(図20)抗CD137アゴニストmAbは、インビボでセツキシマブの抗頭頸部癌活性を増強する。nu/nuヌードマウスの腹部の皮下に、3×106個のSCC6頭頸部腫瘍細胞を接種した。腫瘍接種後、マウスは次に、21日目にラットIgG対照(●)、21日目にセツキシマブ(■)、22日目に抗CD137抗体(◆)、または21日目にセツキシマブおよび22日目に抗CD137抗体(▲)のいずれかを受け、各処置を毎週、全部で3処置繰り返した。マウス(1群あたり10匹)を次に、腫瘍成長についてモニターした(A、*p<.001)。
(図21)循環NK細胞は、頭頸部癌を有する患者においてセツキシマブ注入後にCD137を上方制御する。頭頸部癌を有する患者由来の新鮮な末梢血を、CD3-CD56+NK細胞におけるCD137発現について解析した。(A)は、第0相バイオマーカー試験図式(NCT01114256)を示す。(B)は、セツキシマブ注入の前および後の、新鮮な末梢血CD3-CD56+NK細胞中のCD137+細胞のパーセンテージを示す。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の抗腫瘍効果を増強するための方法が提供される。本発明の方法において、抗体の併用の連続投与により、ADCC機能が強化され、かつ標的細胞の殺傷が増強される。作用物質の併用および連続投与は、単一の作用物質の投与に対して相乗効果を与えることが示される。腫瘍に対する抗体の投与は、ADCCのために重要な自然免疫エフェクター細胞であるNK細胞における、CD137、OX40、GITR、CD30、またはICOSなどの誘導性共刺激分子の発現を上方制御する。続いて、誘導された共刺激分子を標的とする第二のアゴニスト抗体(抗CD137、抗OX40、抗GITR、抗CD30、または抗ICOSを含むがそれらに限定されない)が投与される。いくつかの態様において、第二の作用物質を投与する最適な時期を判定するために、腫瘍に対する抗体の投与後に、前述の共刺激分子の発現が評価される。あるいは、タイミング時期は経験的に判定され、かつ一般に適用される。第二の抗体が、腫瘍に対する抗体によりNK細胞上に誘導的に発現されている共刺激分子を標的とするため、本方法は、腫瘍細胞のADCC媒介性の殺傷に関与するNK細胞の特異的刺激を可能にし、一方で他のNK細胞は使わず、それにより潜在性の非特異的副作用を制限する。
誘導性共刺激分子: 本明細書において使用される場合、誘導性共刺激分子とは、非限定的にナチュラルキラー(NK)細胞を含む免疫細胞上に発現されるポリペプチドであり、その発現はNK細胞の活性化の間に誘導されるかまたは有意に上方制御される。共刺激分子の活性化は、エフェクター細胞機能を増強し、例えば、活性化したNK細胞により媒介されるADCCを増加させた。そのような誘導性共刺激分子は当業者に公知であり、かつ、非限定的に、CD137、OX40、GITR、CD30、ICOSなどを含む。共刺激分子に結合しかつ共刺激分子を活性化する抗体を含む、そのような分子のアゴニストが、本発明の方法の関心対象である。多くのそのような共刺激分子は、腫瘍壊死因子受容体ファミリー(TNFR)のメンバーである。TNFR関連分子は、いかなる公知の酵素活性も有さず、かつ下流のシグナル伝達経路の活性化については細胞質タンパク質の動員に依存する。
腫瘍細胞に対する抗体の投与により誘導される細胞殺傷の有効性を増強するための方法が提供される。最初の腫瘍に対する抗体の有効用量が患者に投与され、ADCCのために重要な自然免疫エフェクター細胞であるNK細胞における、CD137、OX40、GITR、CD30、またはICOSなどの誘導性共刺激分子の上方制御を誘導する。続いて、CD137、OX40、GITR、CD30、またはICOSを含むがそれらに限定されない、これらの分子の一つに対する第二のアゴニスト抗体の有効用量が個体に投与され、ここで、第二の抗体は、第一の抗体により標的とされる腫瘍細胞のADCC殺傷を増強するのに十分である。第二の抗体が、腫瘍に対する抗体によりNK細胞上に誘導的に発現されている共刺激分子を標的とするため、本方法は、腫瘍細胞のADCC媒介性の殺傷に関与するNK細胞の特異的刺激を可能にし、一方で他のNK細胞は使わず、それにより潜在性の非特異的副作用を制限する。
本発明の方法において使用される一つまたは複数の抗体を含む治療用製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態において、望ましい純度を有する抗体を任意の生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤と混合することにより(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))、保存のために調製されてもよい。抗体組成物は、良好な医療業務と一致した様式において、製剤化され、投薬され、かつ投与されるであろう。本文脈における考慮のための因子は、処置される特定の癌、個々の患者の臨床状態、剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、および医師に公知である他の因子を含む。投与される抗体の「治療的有効量」は、そのような考慮により支配されるであろう。
10年前より以前の癌処置の代表的な例は、急速に増殖する腫瘍細胞による、細胞周期阻害剤またはDNA損傷剤などの作用物質に対する増加した感受性を仮定した、従来の細胞傷害性化学療法に限定されていた。この代表的な例は、非ホジキンリンパ腫の処置のために表面マーカーCD20を標的とする、最初の治療用モノクローナル抗体であるリツキシマブの、米国食品医薬品局の認可により、1997年に変化した。モノクローナル抗体は、従来の細胞傷害性化学療法を上回る特有の利点−より低い全身毒性を伴う良好な耐容性、最小のオフターゲット作用を伴う腫瘍に対する選択性、および頻繁な有糸分裂を起こさず緩徐に増殖する細胞を標的とする能力を有する。
CD137の増加したNK細胞発現が、リツキシマブでコーティングされたCD20+リンパ腫へのNK細胞の曝露後に起こる。抗腫瘍ADCCを増強するためにアゴニスト抗体でCD137を標的化することは、抗体でコーティングされた腫瘍細胞への曝露後のNK細胞における増加した表面発現に依存する。第二の抗体が、腫瘍に対する抗体(リツキシマブ、トラスツズマブ)によりNK細胞上に誘導的に発現される共刺激分子(CD137)を標的とするため、本方法は、腫瘍細胞(リンパ腫、乳癌)のADCC媒介性の殺傷に関与するNK細胞の特異的刺激を可能にし、一方で他のNK細胞は使わず、それにより潜在性の非特異的副作用を制限する。
CD137の増加したNK細胞発現が、トラスツズマブでコーティングされたHER2+乳癌へのNK細胞の曝露後に起こる。本発明者らは次に、トラスツズマブでコーティングされた乳癌への曝露後に、CD137の発現がNK細胞において同様に増加するかどうかを判定した。本発明者らは、健常ドナーの血液よりNK細胞を単離し、それらをトラスツズマブまたはリツキシマブと共に24時間、MCF7(HER2を発現しない乳癌細胞株)およびSKBR3(HER2を過剰発現する乳癌細胞株)を含む乳癌細胞株に添加した。NK細胞を次に、図11に示す通り、フローサイトメトリーによりCD137発現について解析した。
セツキシマブは、図17A〜17Bに示す通り、EGFR陽性腫瘍細胞とのインキュベーション後に、NK細胞におけるCD137上方制御を誘導する。3人の健常ドナー由来の末梢血を、頭頸部癌細胞株および培地のみ、リツキシマブ、またはセツキシマブとの24時間培養後に、CD3-CD56+NK細胞におけるCD137発現について解析し、発現を増加させることを示した。
Claims (20)
- NK細胞におけるCD137の発現を誘導または上方制御する腫瘍抗原に対する抗体を含む、患者において癌を処置するための薬学的組成物であって、
抗CD137アゴニスト抗体と組み合わせて使用され、
該アゴニスト抗体が、少なくとも24時間かつ5日より長くはない時間であって、腫瘍抗原に対する該抗体がNK細胞におけるCD137の発現を誘導または上方制御するのに十分な時間の後に、NK細胞の抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を増強するのに有効な用量で投与され、
該患者における腫瘍細胞の集団が減少する、
前記薬学的組成物。 - 抗CD137アゴニスト抗体を含む、患者において癌を処置するための薬学的組成物であって、
NK細胞におけるCD137の発現を誘導または上方制御する腫瘍抗原に対する抗体と組み合わせて使用され、
腫瘍抗原に対する該抗体の投与後、少なくとも24時間かつ5日より長くはない時間であって、腫瘍抗原に対する該抗体がNK細胞においてCD137の発現を誘導または上方制御するのに十分な時間の後に、NK細胞のADCCを増強するのに有効な用量で投与され、
該患者における腫瘍細胞の集団が減少する、
前記薬学的組成物。 - 前記腫瘍細胞の集団の減少において相乗効果を与える、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- 腫瘍抗原に対する該抗体を投与する前に、および前記アゴニスト抗体を投与する前に、前記患者においてNK細胞におけるCD137の発現が測定され、NK細胞におけるCD137の発現の増加後に該アゴニスト抗体が投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗CD137アゴニスト抗体を含む、NK細胞におけるCD137の発現を誘導または上方制御する腫瘍抗原に対する抗体の抗腫瘍効果を増強するための薬学的組成物であって、
腫瘍抗原に対する該抗体と組み合わせて使用され、
腫瘍抗原に対する該抗体の投与後、少なくとも24時間かつ5日より長くはない時間であって、腫瘍抗原に対する該抗体がNK細胞においてCD137の発現を誘導または上方制御するのに十分な時間の後に、NK細胞のADCCを増強するのに有効な用量で投与される、
前記薬学的組成物。 - 前記アゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 腫瘍抗原に対する該抗体が、CD20、Her2、および上皮成長因子受容体(EGFR)のうちの少なくとも一つに特異的である、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記癌または腫瘍がリンパ腫または固形腫瘍である、請求項1〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記リンパ腫がB細胞悪性腫瘍である、請求項8記載の薬学的組成物。
- 前記B細胞悪性腫瘍が辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、または化学療法抵抗性の毛様細胞性白血病である、請求項9記載の薬学的組成物。
- 前記固形腫瘍が乳癌、大腸癌、頭頸部癌、肺癌、尿生殖器癌、直腸癌、胃癌、または食道癌である、請求項8記載の薬学的組成物。
- 腫瘍抗原に対する前記抗体がCD20、Her-2、または上皮成長因子受容体(EGFR)に特異的である、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 腫瘍抗原に対する前記抗体がリツキシマブ、トラスツズマブ、またはセツキシマブである、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- NK細胞におけるCD137の発現を誘導もしくは上方制御する腫瘍抗原に対する抗体の抗腫瘍効果を増強するための、または癌を処置するためのキットであって、
NK細胞におけるCD137の発現を誘導もしくは上方制御する腫瘍抗原に対する該抗体、および抗CD137アゴニスト抗体を含み、
それぞれが凍結乾燥製剤または水溶液の形態で製品に含まれ、
該アゴニスト抗体が、NK細胞においてCD137の発現を誘導または上方制御する腫瘍抗原に対する該抗体の後、少なくとも24時間かつ5日より長くはない期間での投与用である、
前記キット。 - NK細胞におけるCD137の発現を測定するのに適したユニットを含む、請求項14記載のキット。
- 緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器、および使用説明書を伴う添付文書をさらに含む、請求項14または15記載のキット。
- 癌を処置するためのキットの製造のための、NK細胞におけるCD137の発現を誘導もしくは上方制御する腫瘍抗原に対する抗体、および抗CD137アゴニスト抗体の使用であって、
抗体それぞれが凍結乾燥製剤または水溶液の形態で製品に含まれ、さらに該アゴニスト抗体がNK細胞においてCD137の発現を誘導または上方制御する腫瘍抗原に対する該抗体の後、少なくとも24時間かつ5日より長くはない期間での投与用である、
前記使用。 - 二つの活性成分それぞれが、適合した薬学的担体、癌の処置について標識された適切な容器、または二つの活性成分を含有する一つもしくは複数の単位剤形を含有するパックもしくはディスペンサー装置において製剤化される、請求項17記載の使用。
- NK細胞におけるCD137の発現を測定するのに適したユニットを含む、請求項17または18記載の使用。
- 緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器、および使用説明書を伴う添付文書をさらに含む、請求項19記載の使用。
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