JP2015525220A5

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Publication number: JP2015525220A5
Application number: JP2015516257A
Authority: JP
Filing date: 2013-06-07
Publication date: 2016-07-28
Anticipated expiration: 2033-06-07

Description

なお別の実施形態において、コロナウイルス科ウイルス感染を処置する方法が提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。この実施形態の１つの局面において、この処置は、患者におけるウイルス量の減少またはウイルスＲＮＡのクリアランスをもたらす。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグであって、式Ｉにおいて：
Ａ ^１は、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルキレン、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルケニレン、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルキニレン、−Ｏ−（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルケニレン、アリーレン、アリール（Ｃ _１〜Ｃ _２）アルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ _１〜Ｃ _２）アルキレンであり、ここでＡ ^１のｓｐ ^３炭素原子は、１個または１個より多くの（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルで必要に応じて置換されており；
Ａ ^２は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでＡ ^２は、ハロで必要に応じて置換されており；
Ｘ ^１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル）−であり；
Ｒ ^１ａおよびＲ ^１ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル、（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルケニルまたは（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルキニルであり；
Ｒ ^２は、Ｈ、（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル、（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルケニルまたは（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルキニルであり；
Ｒ ^３ａおよびＲ ^３ｂは独立して、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _８）アルキルであり；
Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシまたは（Ｃ _１〜Ｃ _８）アルキルであり；
Ｒ ^５は、Ｈ、（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル、（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルケニルまたは（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルキニルであるか、あるいは
Ｒ ^５は、Ｘ ^１の−Ｎ（（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル）−またはＡ ^２のアリーレンと一緒に、環状部分を形成し；そして
Ｒ ^６は、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルである、
化合物。
（項目２）
Ａ ^１は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシプロピレン、オキシプロペニレン、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ ^２は、イソキノリニレン、フェニレンまたはハロフェニレンである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目４）
Ｘ ^１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ ^１ａおよびＲ ^１ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；Ｒ ^２はイソ−プロピルであり；Ｒ ^５はメチルであり、そしてＲ ^６は、Ｈまたはメチルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^３ａは、Ｈまたはメチルであり；Ｒ ^３ｂはＨであり；Ｒ ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、メトキシ、トリフルオロエトキシであり；そしてＲ ^４ｂはＨである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
式ＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物であって、式ＩＩにおいて：
Ａ ^１は、エテニレン、

であり；
Ａ ^２は、

であり；
Ｘ ^１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ ^３ａは、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルであり；
Ｒ ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシまたは（Ｃ _１〜Ｃ _８）アルキルであり；そして
Ｒ ^５は、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルである、
化合物。
（項目７）
Ａ ^２はヘテロアリーレンであり；Ａ ^１は、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルキレン、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルケニレン、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルキニレンであり、ここでＡ ^１は、１個または１個より多くの（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ ^３ａは、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _８）アルキルであり；そしてＲ ^４ａは、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）

である、上記項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目９）
Ａ ^２はアリーレンであり；そしてＡ ^１は、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルキレン、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルケニレン、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルキニレン、−Ｏ−（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルケニレンであり、ここでＡ ^１は、１個または１個より多くの（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ ^３ａは、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルであり；そしてＲ ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシまたはハロ（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）

またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ａ ^２はアリーレンであり；そしてＡ ^１は、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）

またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ａ ^２はハロアリーレンであり；そしてＡ ^１は、−Ｏ−（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルキレンまたは−Ｏ−（Ｃ _２〜Ｃ _４）アルケニレンである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）

またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ａ ^１は、（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルキレンまたは（Ｃ _２〜Ｃ _５）アルケニレンであり；Ｒ ^５はメチルであるか、またはＲ ^５は、

を、Ａ ^２のアリーレンと一緒に形成するか、またはＲ ^５は、

を、Ｘ ^１の−Ｎ（（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル）−と一緒に形成し；そしてＲ ^６は、Ｈまたはメチルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）

またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
治療有効量の上記項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１８）
インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５ａ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルまたはソホスブビルである、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
フラビウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト患者においてフラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ウイルス感染が、デング熱、黄熱、Ｃ型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎からなる群より選択される疾患を引き起こす、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
コロナウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト患者においてコロナウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目２４）
前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳコロナウイルスによって引き起こされる、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ウイルス感染が、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、または肝硬変症からなる群より選択される疾患を引き起こす、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
免疫調節を必要とするヒト患者に免疫調節を提供する方法であって、該患者に、治療有効量の項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。

Claims

式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式Ｉにおいて：
Ａ^１は、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニレン、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニレン、−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニレン、アリーレン、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキレンであり、ここでＡ^１のｓｐ^３炭素原子は、１個または１個より多くの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで必要に応じて置換されており；
Ａ^２は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでＡ^２は、ハロで必要に応じて置換されており；
Ｘ^１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）−であり；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルであるか、あるいは
Ｒ^５は、Ｘ^１の−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）−またはＡ^２のアリーレンと一緒に、環状部分を形成し；そして
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
Ａ^１は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシプロピレン、オキシプロペニレン、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、請求項１に記載の化合物。
Ａ^２は、イソキノリニレン、フェニレンまたはハロフェニレンである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｘ^１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；Ｒ^２はイソ−プロピルであり；Ｒ^５はメチルであり、そしてＲ^６は、Ｈまたはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３ａは、Ｈまたはメチルであり；Ｒ^３ｂはＨであり；Ｒ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、メトキシ、トリフルオロエトキシであり；そしてＲ^４ｂはＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
式ＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、式ＩＩにおいて：
Ａ^１は、エテニレン、

であり；
Ａ^２は、

であり；
Ｘ^１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ^３ａは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり；そして
Ｒ^５は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
Ａ^２はヘテロアリーレンであり；Ａ^１は、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニレン、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニレンであり、ここでＡ^１は、１個または１個より多くの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ^３ａは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり；そしてＲ^４ａは、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
Ａ^２はアリーレンであり；そしてＡ^１は、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニレン、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニレン、−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニレンであり、ここでＡ^１は、１個または１個より多くの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ^３ａは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり；そしてＲ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシまたはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
Ａ^２はアリーレンであり；そしてＡ^１は、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
Ａ^２はハロアリーレンであり；そしてＡ^１は、−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキレンまたは−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニレンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
Ａ^１は、（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキレンまたは（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニレンであり；Ｒ^５はメチルであるか、またはＲ^５は、

を、Ａ^２のアリーレンと一緒に形成するか、またはＲ^５は、

を、Ｘ^１の−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）−と一緒に形成し；そしてＲ^６は、Ｈまたはメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５ａ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルまたはソホスブビルである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
フラビウイルス科ウイルス感染を処置するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項２０に記載の薬学的組成物。
前記ウイルス感染が、デング熱、黄熱、Ｃ型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎からなる群より選択される疾患を引き起こす、請求項２１に記載の薬学的組成物。
コロナウイルス科ウイルス感染を処置するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。
前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳコロナウイルスによって引き起こされる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
前記ウイルス感染が、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、または肝硬変症からなる群より選択される疾患を引き起こす、請求項２４に記載の薬学的組成物。
免疫調節を提供するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。
Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を処置するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。
ジカウイルスによって引き起こされるウイルス感染を処置するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。