ES2573258T5

ES2573258T5 - Proteínas de unión a antígeno para proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9)

Info

Publication number: ES2573258T5
Application number: ES08798550T
Authority: ES
Inventors: Simon Jackson; Nigel Pelham Walker; Derek Piper; Bei Shan; Wenyan Shen; Joyce Chi Chan; Chadwick King; Randal Ketchem; Christopher Mehlin; Teresa Carabeo; Qiong Cao
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2007-08-23
Filing date: 2008-08-22
Publication date: 2024-02-23
Anticipated expiration: 2028-08-22
Also published as: SG10201710183TA; US20090326202A1; KR20140064962A; PE20140014A1; US20130079502A1; IL252616B; AR068011A1; TW201500376A; WO2009026558A1; NO2016010I1; TW202330625A; EP2215124A1; US20120027765A1; PH12013502285A1; FI3666797T3; CN104311666A; BRPI0816117B1; SI2215124T1; US8563698B2; CY1117940T1

Description

DESCRIPCIÓN

Proteínas de unión a antígeno para proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9)

Campo de la invención

La presente invención se refiere a proteínas de unión a antígeno que se unen a la proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9), a los usos de éstas y a métodos para preparar las proteínas de unión a antígeno.

Antecedentes de varias realizaciones

La proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) es una proteasa de serina implicada en la regulación de los niveles de la proteína del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) (Hortonet al., 2007; Seidah y Prat, 2007). Los experimentosin vitrohan mostrado que la adición de PCSK9 a células HepG2 disminuye los niveles de LDLR de la superficie celular (Benjannetet al.,2004; Lagaceet al.,2006; Maxwellet al.,2005; Parket al.,2004). Los experimentos con ratones han mostrado que el incremento en los niveles de proteína PCSK9 disminuye los niveles de proteína LDLR en el hígado (Benjannetet al.,2004; Lagaceet al.,2006; Maxwellet al.,2005; Parket al.,2004), mientras los ratones con PCSK9 inactivada tienen niveles incrementados de LDLR en el hígado (Rashidet al.,2005). La sobreexpresión de PCSK9 en ratones causa un incremento en el colesterol plasmático total (Maxwellet al.2004). Además, se han identificado varias mutaciones en PCSK9 humana que resultan bien en niveles incrementados o disminuidos de LDL plasmático (Kotowskiet al.,2006; Zhaoet al.,2006). Se ha mostrado que PCSK9 interacciona directamente con la proteína LDLR, experimentando endocitosis junto al LDLR, y con co-inmunofluorescencia con el LDLR a lo largo de la ruta endosomal (Lagaceet al.,2006). No se ha observado la degradación del LDLR por PCSK9 y es incierto el mecanismo mediante el cual disminuye los niveles extracelulares de proteína LDLR.

PCSK9 es una prohormona-proproteína convertasa en la familia de la subtilisina (S8) de proteasas de serina (Seidahet al.,2003). Los seres humanos tienen nueve prohormona-proproteína convertasas que pueden dividirse entre las subfamilias S8A y S8B (Rawlingset al.,2006). La furina, PC1/PC3, PC2, PACE4, PC4, PC5/PC6 y PC7/PC8/LPC/SPC7 se clasifican en la subfamilia S8B. Las estructuras de cristal y RMN de los diferentes dominios de furina y PC1 de ratón revelan pro-dominios y dominios catalíticos semejantes a subtilisina, y un dominio P directamente C-terminal respecto al dominio catalítico (Henrichet al.,2003; Tangreaet al.,2002). Tomando como base la similitud en la secuencia de aminoácidos en esta subfamilia, se predice que los siete miembros tienen estructuras similares (Henrichet al.,2005). SKI-1/S1P y PCSK9 se clasifican en la subfamilia S8A. Las comparaciones de secuencias con estas proteínas también sugieren la presencia de pro-dominios y dominios catalíticos semejantes a subtilisina (Sakaiet al.,1998; Seidahet al.,2003; Seidahet al.,1999). En estas proteínas, la secuencia de aminoácidos C-terminal respecto al dominio catalítico es más variables y no sugiere la presencia de un dominio P.

Las prohormona-proproteína convertasas se expresan como zimógenos y maduran a lo largo de un proceso con múltiples etapas. La función del pro-dominio en este proceso es doble. El pro-dominio actúa en primer lugar como una chaperona y se requiere para el plegamiento apropiado del dominio catalítico (Ikemuraet al.,1987). Una vez se pliega el dominio catalítico, se produce la autocatálisis entre el pro-dominio y el dominio catalítico. Después de esta reacción de escisión inicial, el pro-dominio permanece unido al dominio catalítico donde actúa como un inhibidor de la actividad catalítica (Fuet al.,2000). Cuando las condiciones son correctas, la maduración continúa con un segundo evento autocatalítico en un sitio en el pro-dominio (Andersonet al.,1997). Después de que ocurre este segundo evento de escisión, el pro-dominio y el dominio catalítico se disocian, dando lugar a una proteasa activa. PCSK9 se procesa en el RE y se secreta en el plasma (Grozdanovet al.2006). Los niveles de PCSK9 están bajo el control de proteolisis por otros miembros de la familia proproteína convertasa (Benjannetet al.,2006).

La autocatálisis del zimógeno de PCSK9 ocurre entre Gln152 y Ser153 (VFAQ/SIP) (Naureckieneet al.,2003), y se ha mostrado que se requiere para su secreción de las células (Seidahet al.,2003). No se ha observado un segundo evento autocatalítico en un sitio en el pro-dominio de PCSK9. PCSK9 purificada está compuesta por dos especies que pueden separarse por SDS-PAGE no reductora; el pro-dominio a 17 Kd, y los dominios catalítico más C-terminal a 65 Kd. PCSK9 no se ha aislado sin su pro-dominio inhibidor, y las medidas de la actividad catalítica de PCSK9 han sido variables (Naureckieneet al.,2003; Seidahet al.,2003).

Resumen de varias realizaciones

La presente invención comprende proteínas de unión a antígeno para PCSK9 como se define en las reivindicaciones adjuntas.

En un aspecto, la invención comprende una proteína de unión a antígeno, en la que

(A) dicha proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9 humana y es neutralizante ya que un exceso de dicha proteína de unión a antígeno es capaz de reducir la cantidad de PCSK9 unida a LDLR en un ensayo de unión competitivain vitro,comprendiendo dicha proteína de unión a antígeno bien:

(i)

(a) una combinación de un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada seleccionada del grupo de combinaciones que consiste en:

un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 9 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 71; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 10 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 72; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 12 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 67; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 16 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 52; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 17 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 51; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 20 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 54; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 21 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 55; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 22 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 56; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 23, y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 49; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 24 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 57; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 26 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 50; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 30 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 64; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 31 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 62; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 33 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 65; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 35 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 79; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 36 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 80; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 37 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 76; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 77; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 39 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 78; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 40 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 83; (ii)

(a) una CDRH1 que comprende SEQ ID NO: 308, una CDRH2 que comprende SEQ ID NO: 175, y una CDRH3 que comprende SEQ ID NO: 180; o

(b) una CDRH1 que comprende SEQ ID NO: 368, una CDRH2 que comprende SEQ ID NO: 175, y una CDRH3 que comprende SEQ ID NO: 180;

y

una CDRL1 que comprende SEQ ID NO: 158, una CDRL2 que comprende SEQ ID NO: 162, y una CDRL3 que comprende s Eq ID NO: 395; o

(iii) una CDRH1 que comprende SEQ ID NO: 368, una CDRH2 que comprende SEQ ID NO: 174, y una CDRH3 que comprende SEQ ID NO: 180, y una CDRL1 que comprende SEQ ID<n>O: 158, una CDRL2 que comprende SEQ ID NO: 162, y una CDRL3 que comprende SEQ ID NO: 164;

o

(B) dicha proteína de unión a antígeno comprende

un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, y un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 49.

En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que comprende un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada seleccionados del grupo de combinaciones que consiste en: un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 10 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 72; un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia como se muestra en SEQ ID NO: 12 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 67; un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 17 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 51; un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 23, y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 49; un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 35 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 79.

En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multiespecífico, o un fragmento de anticuerpo de éste. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un fragmento Fab, un fragmento Fab', un fragmento F(ab')<2>, un fragmento Fv, un fragmento divalente, o una molécula de anticuerpo de cadena única. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un anticuerpo humano. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es del tipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es del tipo IgG4 o IgG2. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada se acopla a un grupo marcador. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada compite para la unión a PCSK9 con una proteína de unión a antígeno descrita en la presente memoria. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multiespecífico, o un fragmento de anticuerpo de éste. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un fragmento Fab, un fragmento Fab', un fragmento F(ab')<2>, un fragmento Fv, un fragmento divalente, o una molécula de anticuerpo de cadena única. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada se acopla a un grupo marcador. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada reduce la unión de PCSK9 a LDLR. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada la proteína de unión a antígeno disminuye una cantidad de LDL presente en un sujeto cuando se administra al sujeto. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada disminuye una cantidad de colesterol sérico presente en un sujeto cuando se administra al sujeto. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada incrementa una cantidad de LDLR presente en un sujeto cuando se administra al sujeto.

En algunos aspectos, la invención comprende una molécula de ácido nucleico que codifica la proteína de unión a antígeno proporcionada en la presente memoria.

En algunos aspectos, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende al menos una proteína de unión a antígeno proporcionada en la presente memoria.

En algunos aspectos, la invención comprende una ABP como se proporciona en la presente memoria para uso en el tratamiento o prevención de una afección asociada con niveles elevados de colesterol sérico en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada descrita en la presente memoria.

En algunos aspectos, la invención comprende una ABP como se proporciona en la presente memoria para uso en el tratamiento o prevención de una afección asociada con niveles elevados de colesterol sérico en un sujeto, comprendiendo el uso administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada descrita en la presente memoria simultáneamente o secuencialmente con un agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR.

En algunos aspectos, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende una ABP como se proporciona en la presente memoria y un agente que eleva la disponibilidad de los niveles de proteína LDLR. En algunas realizaciones, el agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR comprende estatina. En algunas realizaciones, la estatina se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, y alguna combinación de éstas.

En algún aspecto, la invención comprende un método para preparar la proteína de unión a antígeno como se proporciona en la presente memoria, que comprende la etapa de preparar dicha proteína de unión a antígeno a partir de una célula huésped que secreta dicha proteína de unión a antígeno.

En algún aspecto, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende al menos una proteína de unión a antígeno como se proporciona en la presente memoria y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un agente activo adicional. En algunas realizaciones, dicho agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste en un radioisótopo, radionúclido, una toxina, o un terapéutico y un grupo quimioterapéutico.

En algunos aspectos, la invención comprende una ABP como se proporciona en la presente memoria para uso en el tratamiento o prevención de una afección asociada con un nivel elevado de colesterol sérico en un paciente. El uso comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada como se proporciona en la presente memoria. En algunas realizaciones, la afección es hipercolesterolemia.

En algún aspecto, la proteína de unión a antígeno que se une a PCSK9 con una Kd que es menor de 100 pM. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une con una Kd que es menor de 10 pM. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une con una Kd que es menor de 5 pM.

En algunos aspectos, la invención comprende una ABP como se proporciona en la presente memoria para uso en el tratamiento o prevención de una afección asociada con niveles elevados de colesterol sérico en un sujeto, comprendiendo dicho uso administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada simultáneamente o secuencialmente con un agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR. En algunas realizaciones, el agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR comprende una estatina.

En algunas realizaciones, la estatina se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, y alguna combinación de éstas.

En algunos aspectos, la invención comprende un anticuerpo neutralizante que se une a PCSK9 y reduce un efecto de disminución del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) de PCSK9 en LDLR. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une al dominio catalítico de PCSK9. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a un epítopo en los residuos 31-447 de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a PCSK9 que tiene una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 3.

En algunas realizaciones, cuando la proteína de unión a antígeno se une a PCSK9, está posicionada 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9; S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, Q382, W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, Q387, S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378. En algunas realizaciones, está posicionada 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, o Q382. En algunas realizaciones, está posicionada 5 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, o S381. En algunas realizaciones, está posicionada 5 angstroms o menos de al menos dos de los residuos siguientes de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, o S381. En algunas realizaciones, está a 5 angstroms o menos de al menos cuatro de los residuos siguientes de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, o S381. En algunas realizaciones, está posicionada 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, o Q387. En algunas realizaciones, está posicionada 5 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, o G384. En algunas realizaciones, está posicionada 5 angstroms o menos de al menos dos de los residuos siguientes de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, o G384. En algunas realizaciones, está posicionada 5 angstroms o menos de al menos cuatro de los residuos siguientes de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, o G384. En algunas realizaciones, está posicionada 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378. En algunas realizaciones, está posicionada 5 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, o F379. En algunas realizaciones, está posicionada 5 angstroms o menos de al menos dos de los residuos siguientes de PCSK9: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, o F379. En algunas realizaciones, está posicionada 5 angstroms o menos de al menos cuatro de los residuos siguientes de PCSK9: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, o F379.

En algunos aspectos, la invención comprende un anticuerpo neutralizante que se une a PCSK9, en el que el anticuerpo se une a PCSK9 y reduce la probabilidad de que PCSK9 se una a LDLR.

En algunas realizaciones, el anticuerpo o molécula de unión a antígeno aislado que bloquea la unión de un anticuerpo de PCSK9 en 8 angstroms de un residuo de PCSK9. En algunas realizaciones, el residuo de PCSK9, se selecciona de al menos uno de los siguientes residuos de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, Q382, W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, Q387, S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378.

En algunas realizaciones, el anticuerpo o molécula de unión a antígeno aislado se une a PCSK9 en una localización que se superpone con una localización en la que LDLR se une a PCSK9. En algunas realizaciones, la localización en la LDLR se une a PCSK9 incluye al menos un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, y S381.

En algunas realizaciones, el anticuerpo o molécula de unión a antígeno reduce la probabilidad de que EGFa se unirá a PCSK9 en 8 angstroms de al menos uno de los residuos siguientes en PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, o Q382.

En algunas realizaciones, el anticuerpo, o proteína de unión a antígeno que se une a una superficie de PCSK9 que se superpone con una superficie a la que se une EGFa, se une Ab 21B12, y/o se une 31H4. En algunas realizaciones, el anticuerpo o proteína de unión a antígeno, se une a PCSK9 de una manera que es similar a la representada en las figuras.

En algunas realizaciones, las realizaciones anteriores son anticuerpos o proteínas de unión a antígeno neutralizantes. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no es LDLR o un fragmento de éste (tal como EGFa).

En algunos aspectos la proteína de unión a antígeno comprende: A) una CDRH1 de la secuencia de CDRH1 en SEQ ID NO: 49, una CDRH2 de la secuencia de CDRH2 en s Eq ID NO: 49, y una CDRH3 de la secuencia de CDRH3 en SEQ ID NO: 49, y B) una CDRL1 de la secuencia de CDRL1 en SEQ ID NO: 23, una CDRL2 de la secuencia de CDRL2 en SEQ iD NO: 23, y una CDRL3 de la secuencia de CDRL3 en SEQ ID n O: 23.

Descripción breve de las figuras

La FIG. 1A representa una secuencia de aminoácidos de la forma madura de la PCSK9 con el pro-dominio subrayado.

Las FIGs.<1>B<1>-<1>B<4>representan secuencias de aminoácidos y de ácido nucleico de PCSK9 con el pro-dominio subrayado y la secuencia señal en negrita.

Las FIGs. 2A-2D son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas ligeras de varias proteínas de unión a antígeno. La FIG. 2C continúa la secuencia iniciada en la FIG. 2A. La FIG. 2D continúa la secuencia iniciada en la FIG. 2B.

Las FIGs. 3A-3D son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas pesadas de varias proteínas de unión a antígeno. La FIG. 3C continúa la secuencia iniciada en la FIG. 3A. La FIG. 3D continúa la secuencia iniciada en la FIG. 3B.

Las FIGs. 3E-3JJ representan las secuencias de aminoácidos y de ácido nucleico para los dominios variables de algunas realizaciones de las proteínas de unión a antígeno.

La FIG. 3KK representa las secuencias de aminoácidos para varios dominios constantes.

Las FIGs. 3LL-3BBB representan las secuencias de aminoácidos y de ácido nucleico para los dominios variables de algunas realizaciones de las proteínas de unión a antígeno.

Las FIGs. 3CCC-3JJJ son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas pesadas y ligeras de algunas realizaciones de las proteínas de unión a antígeno.

La FIG. 4A es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 humana.

La FIG. 4B es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 humana.

La FIG. 4C es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 de cynomolgus.

La FIG. 4D es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 de cynomolgus.

La FIG. 4E es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 de ratón.

La FIG. 4F es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 de ratón.

La FIG. 5A representa los resultados de un experimento de SDS PAGE que implica PCSK9 y varias proteínas de unión a antígeno que demuestra la pureza relativa y la concentración de las proteínas.

La FIG. 5B y 5C representan gráficos de ensayos en disolución en equilibrio biacore para 21B12.

La FIG. 5D representa el gráfico de las cinéticas de un ensayo de captura biacore.

La FIG. 5E representa un gráfico de barras que representa los resultados de agrupación en clases ("binning") para tres ABP.

La FIG. 6A es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 31H4 IgG2 a PCSK9 en un ensayo de unión in vitro PCSK9:LDLR.

La FIG. 6B es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 31H4 IgG4 a PCSK9 en un ensayo de unión in vitro PCSK9:LDLR.

La FIG. 6C es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 21B12 IgG2 a PCSK9 en un ensayo de unión in vitro PCSK9:LDLR.

La FIG. 6D es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 21B12 IgG4 a PCSK9 en un ensayo de unión in vitro PCSK9:LDLR.

La FIG. 7A es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 31H4 IgG2 en el ensayo de captación celular de LDL que muestra el efecto de la ABP para reducir los efectos bloqueantes de la captación de LDL de PCSK9. La FIG. 7B es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 31H4 IgG4 en el ensayo de captación celular de LDL que muestra el efecto de la ABP para reducir los efectos bloqueantes de la captación de LDL de PCSK9. La FIG. 7C es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 21B12 IgG2 en el ensayo de captación celular de LDL que muestra el efecto de la ABP para reducir los efectos bloqueantes de la captación de LDL de PCSK9. La FIG. 7D es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 21B12 IgG4 en el ensayo de captación celular de LDL que muestra el efecto de la ABP para reducir los efectos bloqueantes de la captación de LDL de PCSK9. La FIG. 8A es un gráfico que representa la capacidad de disminuir el colesterol sérico en ratones de ABP 31H4, cambios respecto a los ratones tratados con IgG control (* p<0,01).

La FIG. 8B es un gráfico que representa la capacidad de disminuir el colesterol sérico en ratones de ABP 31H4, cambios respecto a tiempo = cero horas (# p, 0,05).

La FIG. 8C es un gráfico que representa el efecto de ABP 31H4 en los niveles de colesterol HDL en ratones C57B1/6 (* p<0,01).

La FIG. 8D es un gráfico que representa el efecto de ABP 31H4 en los niveles de colesterol HDL en ratones C57B1/6 (# p<0,05).

La FIG. 9 representa un análisis por transferencia western de la capacidad de ABP 31H4 de aumentar la cantidad de proteína LDLR hepática presente después de varios puntos de tiempo.

La FIG. 10A es un gráfico que representa la capacidad de una proteína de unión a antígeno 31H4 para disminuir el colesterol sérico total en ratones de tipo salvaje, respecto.

La FIG. 10B es un gráfico que representa la capacidad de una proteína de unión a antígeno 31H4 para disminuir HDL en ratones de tipo salvaje.

La FIG. 10C es un gráfico que representa la capacidad para disminuir el colesterol sérico de varias proteínas de unión a antígeno 31H4 y 16F12.

La FIG. 11A representa un protocolo de inyección para ensayar la duración y capacidad de proteínas de unión a antígeno para disminuir el colesterol sérico.

La FIG. 11B es un gráfico que representa los resultados del protocolo en la FIG. 11A.

La FIG. 12A representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 21B12 en células HepG2.

La FIG. 12B representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 31H4 en células HepG2.

La FIG. 12C representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 25A7.1, un anticuerpo no neutralizante, (a diferencia de "25A7", un anticuerpo neutralizante) en células HepG2.

La FIG. 12D representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 21B12 en células HepG2 que sobreexpresan PCSK9.

La FIG. 12E representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 31H4 en células HepG2 que sobreexpresan PCSK9.

La FIG. 12F representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 25A7.1, un anticuerpo no neutralizante, (a diferencia de "25A7", un anticuerpo neutralizante) en células HepG2 que sobreexpresan PCSK9.

La FIG. 13A representa las diferentes secuencias de aminoácidos de cadena ligera de varias ABP para PCSK9. Los puntos (.) indican no aminoácido.

La FIG. 13B representa un cladograma de cadena ligera para varias ABP para PCSK9.

La FIG. 13C representa las diferentes secuencias de aminoácidos de cadena pesada de varias ABP para PCSK9. Los puntos (.) indican no aminoácido.

La FIG. 13D representa un dendrograma de cadena pesada para varias ABP para PCSK9.

La FIG. 13E representa una comparación de CDR ligeras y pesadas y la designación de los grupos de los que derivar el consenso.

La FIG. 13F representa las secuencias consenso para los Grupos 1 y 2.

La FIG. 13G representa las secuencias consenso para los Grupos 3 y 4.

La FIG. 13H representa las secuencias consenso para los Grupos 1 y 2. Los puntos (.) indican residuos idénticos. La FIG. 13I representa las secuencias consenso para el Grupo 2. Los puntos (.) indican residuos idénticos.

La FIG. 13J representa las secuencias consenso para los Grupos 3 y 4. Los puntos (.) indican residuos idénticos.

La FIG. 14A es un gráfico que representa la capacidad para disminuir LDL ivode varias ABP (a 10 mg/kg). La FIG. 14B es un gráfico que representa la capacidad para disminuir LDL ivode varias ABP (a 30 mg/kg). La FIG. 15A y FIG. 15B son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas ligeras de varias realizaciones de proteínas de unión a antígeno. La FIG. 15B continúa la secuencia iniciada en la FIG. 15A.

La FIG. 15C y FIG. 15D son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas ligeras de varias realizaciones de proteínas de unión a antígeno. La FIG. 15D continúa la secuencia iniciada en la FIG. 15C.

La FIG. 16A es una representación de un gel usado para ensayar la capacidad de Ab 21B12 para unirse a las secciones ProCat o VD de PCSK9.

La FIG. 16B es una representación de un gel usado para ensayar la capacidad de Ab 31H4 para unirse a las secciones ProCat o VD de PCSK9.

La FIG. 17 es una representación de la estructura de PCSK9 y la sección EGFa de LDLR.

La FIG. 18A es una representación de la estructura de PCSK9 y el Ab 31H4.

La FIG. 18B es una representación de la estructura de PCSK9 y el Ab 31H4.

La FIG. 19A es una representación de la estructura de PCSK9, el Ab 31H4, y el Ab 21B12.

La FIG. 19B es una representación de la estructura de PCSK9 y el Ab 21B12.

La FIG. 20A es una representación de la estructura de PCSK9 y EGFa del LDLR superpuesta con la estructura de los anticuerpos 31H4 y 21B12 unidos a PCSK9.

La FIG. 20B es una representación del modelo estructural de PCSK9 y LDLR.

La FIG. 20C es una representación del modelo estructural de PCSK9 y LDLR desde una perspectiva alternativa. La FIG. 20D es una representación del modelo estructural de PCSK9 y LDLR con representaciones estructurales de 31H4 y 21B12 incluidas.

La FIG. 20E es una representación del modelo estructural en la FIG. 20D, rotado 90 grados alrededor del eje indicado. La FIG. 20F es una representación del modelo estructural en la FIG. 20D, rotado 180 grados alrededor del eje indicado. La FIG. 21A es una representación de la estructura de PCSK9 y 31A4.

La FIG. 21B es una representación de la estructura de PCSK9 y 31A4.

La FIG. 21C es una representación de la estructura de PCSK9 y 31A4.

La FIG. 21D es una representación del modelo estructural de PCSK9 de longitud completa y 31A4.

La FIG. 22 es un conjunto de secuencias de ABP que identifican varias diferencias entre las secuencias de ABP humana y las secuencias de ABP que se produjeron en E. coli y se usaron para las estructuras de cristal.

La FIG. 23 es una tabla de los varios resultados de agrupación en clases.

La FIG. 23A es una primera parte de una tabla que representa los varios resultados de agrupación en clases.

La FIG. 23B es una segunda parte de una tabla que representa los varios resultados de agrupación en clases. La FIG. 23C es una tercera parte de una tabla que representa los varios resultados de agrupación en clases.

La FIG. 23D es una cuarta parte de una tabla que representa los varios resultados de agrupación en clases.

La FIG. 24A es una representación de una transferencia western en condiciones no reductoras.

La FIG. 24B es una representación de una transferencia western en condiciones reductoras.

La FIG. 25A es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.

La FIG. 25B es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.

La FIG. 25C es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.

La FIG. 25D es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.

La FIG. 25E es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.

La FIG. 25F es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.

La FIG. 26 es una comparación de secuencias de la secuencia de aminoácidos de PCSK9 y todos los residuos que se mutaron en variantes de PCSK9 para examinar los epítopos de los distintos anticuerpos.

La FIG. 27A representa los aciertos de epítopos de 21B12, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con el 21B12.

La FIG. 27B representa los aciertos de epítopos de 31H4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con 31H4 y 21B12.

La FIG. 27C representa los aciertos de epítopos de 31H4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con 31H4 y 21B12.

La FIG. 27D representa los aciertos de epítopos de 12H11, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con 31H4 y 21B12.

La FIG. 27E representa los aciertos de epítopos de 3C4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con 31H4 y 21B12.

La FIG. 28A es un gráfico que demuestra la capacidad de unión de las varias ABP a varias partes de PCSK9.

La FIG. 28B es un gráfico que demuestra la capacidad de unión de las varias ABP a varias partes de PCSK9.

La FIG. 28C es un gráfico que compara la capacidad de unión a LDLR de dos ABP.

La FIG. 28D es un gráfico que compara la actividad de captación celular de LDL de dos ABP.

Descripción detallada de determinadas realizaciones ejemplares

En la presente memoria se describen proteínas de unión a antígeno (tales como anticuerpos y fragmentos de unión funcionales de éstos) que se unen a PCSK9. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a PCSK9 y evitan que PCSK9 funcione de varias maneras. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno bloquean o reducen la capacidad de PCSK9 de interaccionar con otras sustancias. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une a PCSK9 de una manera que evita o reduce la probabilidad de que PCSK9 se una a LDLR. En otras realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a PCSK9 pero no bloquean la capacidad de PCSK9 de interaccionar con LDLR. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno son anticuerpos monoclonales humanos.

Como apreciará un experto en la técnica, a la luz de la presente descripción, la alteración de las interacciones entre PCSK9 y LDLR puede incrementar la cantidad de LDLR disponible para unirse a LDL, lo que a su vez disminuye la cantidad de LDL sérica en un sujeto, resultando en una reducción en el nivel de colesterol sérico del sujeto. Como tales, las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 y las composiciones que comprenden las mismas pueden usarse para tratar a sujetos con niveles elevados de colesterol sérico, que presentan riesgo de niveles elevados de colesterol sérico, o que podrían beneficiarse de una reducción en sus niveles de colesterol sérico. Así, en la presente memoria también se describen varios usos y técnicas para disminuir, mantener, o prevenir un incremento en el colesterol sérico. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno previene o reduce la unión de PCSK9 a LDLR.

Por conveniencia, las secciones siguientes resaltan generalmente los distintos significados de los términos usados en la presente memoria. Después de esta discusión, se discuten aspectos generales respecto a las proteínas de unión a antígeno, seguido de ejemplos específicos que demuestran las propiedades de varias realizaciones de las proteínas de unión a antígeno y cómo pueden emplearse.

Definiciones y realizaciones

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son sólo ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invención según se reivindica. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a no ser que se afirme específicamente otra cosa. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a no ser que se afirme otra cosa. Además, el uso del término "que incluye", así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no es limitante. También, los términos tales como "elemento" o "componente" engloban tanto elementos y componentes que comprenden una unidad como elementos y componentes que comprenden más de una subunidad a no ser que se afirme específicamente otra cosa. También, el uso del término "parte" puede incluir parte de un resto o el resto completo.

Los encabezamientos de las secciones usados en la presente memoria son sólo para propósitos organizativos y no deben considerarse como limitantes del contenido descrito. Tal y como se utilizan según la presente descripción, debe entenderse que los términos siguientes, a no ser que se indique otra cosa, tienen los significados siguientes:

El término "proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9" o "PCSK9" se refiere a un polipéptido como se muestra en SEQ ID NO: 1 y/o 3 o fragmentos de éste, así como polipéptidos relacionados, que incluyen, pero no están limitados a, variantes alélicas, variantes de corte y empalme, variantes derivadas, variantes de sustitución, variantes de deleción, y/o variantes de inserción incluyendo la adición de una metionina N-terminal, polipéptidos de fusión, y homólogos interespecie. En determinadas realizaciones, un polipéptido PCSK9 incluye residuos terminales, tales como, pero no limitado a, residuos de secuencia líder, residuos de direccionamiento, residuos de metionina amino terminales, residuos de lisina, residuos de etiqueta y/o residuos de proteína de fusión. "PCSK9" también se ha referido como FH3, NARC1, HCHOLA3, proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9, y convertasa 1 neural regulada por apoptosis. El gen de PCSK9 codifica una proteína proproteína convertasa que pertenece a la subfamilia de proteinasa K de la familia subtilasa secretora. El término "PCSK9" indica tanto la proproteína como el producto generado después de la autocatálisis de la proproteína. Cuando sólo se está haciendo referencia al producto autocatalizado (tal como para una proteína de unión a antígeno que se une selectivamente a la PCSK9 escindida), la proteína puede referirse como la PCSK9 "madura", "escindida", "procesada o "activa". Cuando sólo se está haciendo referencia a la forma inactiva, la proteína puede referirse como la forma "inactiva", "pro-forma", o "no procesada" de PCSK9. El término PCSK9 tal y como se usa en la presente memoria también incluye alelos naturales, tales como las mutaciones D374Y, S127R y F216L. El término PCSK9 también engloba moléculas de PCSK9 que incorporan modificaciones posteriores a la traducción de la secuencia de aminoácidos de PCSK9, tales como secuencias de PCSK9 que han sido glicosiladas, PEGiladas, secuencias de PCSK9 de las que se ha escindido su secuencia señal, secuencia de PCSK9 de la que se ha escindido su pro dominio del dominio catalítico pero no separado del dominio catalítico (por ejemplo, FIGs. 1A y 1B).

El término "actividad de PCSK9" incluye cualquier efecto biológico de PCSK9. En determinadas realizaciones, la actividad de PCSK9 incluye la capacidad de PCSK9 de interaccionar con o unirse a un sustrato o receptor. En algunas realizaciones, la actividad de PCSK9 está representada por la capacidad de PCSK9 de unirse a un receptor de LDL (LDLR). En algunas realizaciones, PCSK9 se une a y cataliza una reacción que implica LDLR. En algunas realizaciones, la actividad de PCSK9 incluye la capacidad de PCSK9 de alterar (por ejemplo, reducir) la disponibilidad de LDLR. En algunas realizaciones, la actividad de PCSK9 incluye la capacidad de PCSK9 de incrementar la cantidad de LDL en un sujeto. En algunas realizaciones, la actividad de PCSK9 incluye la capacidad de PCSK9 de disminuir la cantidad de LDLR que está disponible para unirse a LDL. En algunas realizaciones, "actividad de PCSK9" incluye cualquier actividad biológica que resulta de la señalización de PCSK9. Las actividades ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, unión de PCSK9 a LDLR, actividad enzimática de PCSK9 que escinde LDLR u otras proteínas, unión de PCSK9 a otras proteínas distintas de LDLR que facilitan la acción de PCSK9, alteración por PCSK9 de la secreción de APOB (Sun X-M et al, "Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolemia, Human Molecular Genetics 14: 1161-1169, 2005 y Ouguerram K et al, "Apolipoprotein B100 metabolism in autosomal-dominant hypercholesterolemia related to mutations in PCSK9, Arterioscler thromb Vasc Biol. 24: 1448-1453, 2004). El papel de PCSK9 en la regeneración del hígado y diferenciación de células neuronales (Seidah NG et al, "The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation" PNAS 100: 928-933, 2003), y el papel de PCSK9 en el metabolismo hepático de la glucosa (Costet et al., "Hepatic PCSK9 expression is regulated by nutritional status via insulin and sterol regulatory element-binding protein 1c" J. Biol. Chem. 281 (10): 6211-18, 2006).

El término "hipercolesterolemia", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a una afección en la que los niveles de colesterol están elevados por encima de un nivel deseado. En algunas realizaciones, esto indica que los niveles de colesterol sérico están elevados. En algunas realizaciones, el nivel deseado tiene en cuenta varios "factores de riesgo" que son conocidos para un experto en la técnica (y se describen o se hace referencia a ellos en la presente memoria).

El término "polinucleótido" o "ácido nucleico" incluye polímeros de nucleótidos tanto monocatenarios como bicatenarios. Los nucleótidos que comprenden el polinucleótido pueden ser ribonucleótidos o desoxirribonucleótidos o una forma modificada de uno de los dos tipos de nucleótidos. Dichas modificaciones incluyen modificaciones en la base tales como derivados bromouridina e inosina, modificaciones en la ribosa tales como 2',3'-didesoxirribosa, y modificaciones en la unión internucleotídica tales como fósforotioato, fósforoditioato, fósforoselenoato, fósforodiselenoato, fósforoanilotioato, fósforaniladato y fósforoamidato.

El término "oligonucleótido" significa un polinucleótido que comprende 200 o menos nucleótidos. En algunas realizaciones, los oligonucleótidos tienen una longitud de 10 a 60 bases. En otras realizaciones, los oligonucleótidos tienen una longitud de 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20 a 40 nucleótidos. Los oligonucleótidos pueden ser monocatenarios o bicatenarios, por ejemplo, para uso en la construcción de un gen mutante. Los oligonucleótidos pueden ser oligonucleótidos con sentido o antisentido. Un oligonucleótido puede incluir un marcador, incluyendo un radiomarcador, un marcador fluorescente, un hapteno o un marcador antigénico, para ensayos de detección. Los oligonucleótidos pueden usarse, por ejemplo, como cebadores de PCR, cebadores de clonación o sondas de hibridación.

Una "molécula de ácido nucleico aislada" significa un ADN o ARN de origen genómico, ARNm, ADNc, o sintético o alguna combinación de éstos que no está asociada con todo o una parte de un polinucleótido en el que el polinucleótido aislado se encuentra en la naturaleza, o está unida a un polinucleótido al que no está unida en la naturaleza. Para los propósitos de esta descripción, debe entenderse que "una molécula de ácido nucleico que comprende" una secuencia de nucleótidos particular no engloba cromosomas intactos. Las moléculas de ácido nucleico aisladas "que comprenden" secuencias de ácido nucleico especificadas pueden incluir, además de las secuencias especificadas, secuencias codificadoras para hasta diez o incluso hasta veinte proteínas adicionales o partes de éstas, o pueden incluir secuencias reguladoras unidas de forma operativa que controlan la expresión de la región codificadora de las secuencias de ácido nucleico recitadas, y/o pueden incluir secuencias de vector.

A no ser que se especifique otra cosa, el extremo izquierdo de cualquier secuencia de polinucleótido monocatenaria discutida en la presente memoria es el extremo 5'; la dirección izquierda de las secuencias de polinucleótido bicatenarias se refiere como la dirección 5'. La dirección de la adición 5' a 3' de transcritos de ARN nacientes se refiere como la dirección de la transcripción; las regiones de la secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el transcrito de ARN que están en 5' respecto al extremo 5' del transcrito de ARN se refieren como "secuencias aguas arriba"; las regiones de la secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el transcrito de ARN que están en 3' respecto al extremo 3' del transcrito de ARN se refieren como "secuencias aguas abajo".

El término "secuencia de control" se refiere a una secuencia de polinucleótido que puede afectar la expresión y procesamiento de secuencias codificadoras a las que está ligada. La naturaleza de dichas secuencias de control puede depender del organismo huésped. En realizaciones particulares, las secuencias de control para procariotas pueden incluir un promotor, un sitio de unión a ribosomas, y una secuencia de terminación de la transcripción. Por ejemplo, las secuencias de control para eucariotas pueden incluir promotores que comprenden uno o una pluralidad de sitios de reconocimiento para factores de transcripción, secuencia potenciadoras de la transcripción, y secuencia de terminación de la transcripción. Las "secuencias de control" pueden incluir secuencias líder y/o secuencias de pareja de fusión.

El término "vector" significa cualquier molécula o entidad (por ejemplo, ácido nucleico, plásmido, bacteriófago o virus) usado para transferir información codificadora de proteínas en una célula huésped.

El término "vector de expresión" o "construcción de expresión" se refiere a un vector que es adecuado para la transformación de una célula huésped y contiene secuencias de ácido nucleico que dirigen y/o controlan (conjuntamente con la célula huésped) la expresión de una o más regiones codificadoras heterólogas unidas de forma operativa a ella. Una construcción de expresión puede incluir, pero no está limitada a, secuencias que afectan o controlan la transcripción, traducción, y, si están presentes intrones, afectan el corte y empalme del ARN de una región codificadora unida de forma operativa a ella.

Tal y como se usa en la presente memoria, "unido de forma operativa" significa que los componentes a los que se aplica el término están en una relación que les permite llevar a cabo sus funciones inherentes en condiciones adecuadas. Por ejemplo, una secuencia de control en un vector que está "unida de forma operativa" a una secuencia codificadora de proteína está ligada a ella de manera que la expresión de la secuencia codificadora de proteína se consigue en condiciones compatibles con la actividad transcripcional de las secuencias de control.

El término "célula huésped" significa una célula que se ha transformado, o que es capaz de ser transformada, con una secuencia de ácido nucleico y de esta manera expresa un gen de interés. El término incluye la progenie de la célula parental, ya sea o no la progenie idéntica en morfología o en constitución genética a la célula parental original, siempre que esté presente el gen de interés.

El término "transfección" significa la captación de ADN extraño o exógeno por una célula, y una célula se ha "transfectado" cuando el ADN exógeno se ha introducido en el interior de la membrana celular. En a técnica son muy conocidas varias técnicas de transfección y se describen en la presente memoria. Véase, por ejemplo, Grahamet al.,1973,Virology52: 456; Sambrooket al.,2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual,supra; Daviset al.,1986,Basic Methods in Molecular Biology,Elsevier; Chuet al.,1981,Gene13: 197. Dichas técnicas pueden usarse para introducir uno o más restos de ADN exógeno en células huésped adecuadas.

El término "transformación" se refiere a un cambio en las características genéticas de una célula, y una célula se ha transformado cuando se ha modificado para contener nuevo ADN o ARN. Por ejemplo, una célula se transforma cuando se modifica genéticamente respecto a su estado nativo por la introducción de nuevo material genético mediante transfección, transducción, u otras técnicas. Después de la transfección o transducción, el ADN transformante puede recombinarse con el de la célula mediante integración física en un cromosoma de la célula, o puede mantenerse transitoriamente como un elemento episomal sin ser replicado, o puede replicarse independientemente como un plásmido. Se considera que una célula se ha "transformado de forma estable" cuando el ADN transformante se replica con la división de la célula.

Los términos "polipéptido" o "proteína" significan una macromolécula que tiene la secuencia de aminoácidos de una proteína nativa, esto es, una proteína producida por una célula natural y no recombinante; o se produce por una célula modificada genéticamente o recombinante, y comprende moléculas que tienen la secuencia de aminoácidos de la proteína nativa, o moléculas que tienen deleciones de, adiciones a, y/o sustituciones de uno o más aminoácidos de la secuencia nativa. El término también incluye polímeros de aminoácidos en los que uno o más aminoácidos son análogos químicos de un aminoácido natural correspondiente y polímeros. Los términos "polipéptido" y "proteína" engloban específicamente proteínas de unión a antígeno para PCSK9, anticuerpos, o secuencias que tienen deleciones de, adiciones a, y/o sustituciones de uno o más aminoácidos de proteína de unión a antígeno. El término "fragmento de polipéptido" se refiere a un polipéptido que tiene una deleción amino terminal, una deleción carboxilo terminal, y/o una deleción interna en comparación con la proteína nativa de longitud completa. Dichos fragmentos también pueden contener aminoácidos modificados comparados con la proteína nativa. En determinadas realizaciones, los fragmentos tienen una longitud de aproximadamente cinco a 500 aminoácidos. Por ejemplo, los fragmentos pueden tener una longitud de al menos 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400, ó 450 aminoácidos. Los fragmentos de polipéptido útiles incluyen fragmentos inmunológicamente funcionales de anticuerpos, incluyendo dominios de unión. En el caso de un anticuerpo de unión a PCSK9, los fragmentos útiles incluyen pero no están limitados a una región CDR, un dominio variable de una cadena pesada y/o ligera, una parte de una cadena de anticuerpo o sólo su región variable incluyendo dos CDR, y semejantes.

El término "proteína aislada" referido significa que una proteína objeto (1) carece de al menos algunas otras proteínas con las que se encontraría normalmente, (2) carece esencialmente de otras proteínas de la misma fuente, por ejemplo, de la misma especie, (3) es expresada por una célula de una especie diferente, (4) se ha separado de al menos aproximadamente el 50 por ciento de polinucleótidos, lípidos, carbohidratos, u otros materiales con los que está asociada en la naturaleza, (5) está asociada de forma operativa (por interacción covalente o no covalente) con un polipéptido con el que no está asociada en la naturaleza, o (6) no aparece en la naturaleza. Típicamente, una "proteína aislada" constituye al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 25%, o al menos aproximadamente 50% de una muestra dada. El ADN genómico, ADNc, ARNm u otro ARN, de origen sintético, o cualquier combinación de éstos, puede codificar dicha proteína aislada. Preferiblemente, la proteína aislada carece sustancialmente de proteínas o polipéptidos u otros contaminantes que se encuentran en su entorno natural que interferirían con su uso terapéutico, de diagnóstico, profiláctico, de investigación u otro uso.

El término "aminoácido" incluye su significado normal en la técnica.

Una "variante" de un polipéptido (por ejemplo, una proteína de unión a antígeno, o un anticuerpo) comprende una secuencia de aminoácidos en la que uno o más residuos de aminoácidos se insertan en, delecionan de y/o sustituyen en la secuencia de aminoácidos respecto a otra secuencia de polipéptido. Las variantes incluyen proteínas de fusión.

El término "identidad" se refiere a una relación entre las secuencias de dos o más moléculas de polipéptido o dos o más moléculas de ácido nucleico, según se determina alineando y comparando las secuencias. "Porcentaje de identidad" significa el porcentaje de residuos idénticos entre los aminoácidos o nucleótidos en las moléculas comparadas y se calcula tomando como base el tamaño de la más pequeña de las moléculas que se están comparando. Para estos cálculos, los huecos en los alineamiento (si existen) se abordan preferiblemente por un modelo matemático o programa informático particular (es decir, un "algoritmo"). Los métodos que pueden usarse para calcular la identidad de los ácidos nucleicos o polipéptidos alineados incluyen los descritos enComputational Molecular Biology,(Lesk, A. M., ed.), 1988, Nueva York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, Nueva York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Parte I, (Griffin, A. M., y Griffin, H. G., eds.), 1994, Nueva Jersey: Humana Press; von Heinje, G., 1987, Sequence Analysis in Molecular Biology, Nueva York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. y Devereux, J., eds.), 1991, Nueva York: M. Stockton Press; y Carilloet al.,1988,SIAM J. AppliedMath.48:1073.

En el cálculo del porcentaje de identidad, las secuencias que se están comparando se alinean típicamente de una manera que proporciona la mayor concordancia entre las secuencias. Un ejemplo de un programa informático que puede usarse para determinar el porcentaje de identidad es el paquete de programas GCG, que incluye GAP (Devereuxet al.,1984,Nucl. Acid Res.12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, WI). El algoritmo informático GAP se usa para alinear los dos polipéptidos o polinucleótidos para los que se desea determinar el porcentaje de identidad de secuencia. Las secuencias se alinean para concordancia óptima de sus aminoácidos o nucleótidos respectivos (el "alcance de concordancia", según se determina por el algoritmo). Conjuntamente con el algoritmo se usan una penalización por apertura de hueco (que se calcula como 3x la diagonal media, en la que la "diagonal media" es la media de la diagonal de la matriz de comparación que se está usando; la "diagonal" es la puntuación o número asignado a cada concordancia perfecta de aminoácido por la matriz de comparación particular) y una penalización por extensión de hueco (que es habitualmente 1/10 veces la penalización por apertura de hueco), así como una matriz de comparación tal como PAM 250 o BLOSUM 62. En determinadas realizaciones, también es usada por el algoritmo una matriz de comparación estándar (véase, Dayhoffet al.,1978,Atlas of Protein Sequence and Structure5:345-352 para la matriz de comparación PAM 250; Henikoffet al.,1992,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

89:10915-10919 para la matriz de comparación BLOSUM 62).

Los ejemplos de parámetros que pueden emplearse para determinar el porcentaje de identidad para polipéptidos o secuencias de nucleótidos usando el programa GAP son los siguientes:

• Algoritmo: Needlemanet al.,1970,J. Mol. Biol.48:443-453

• Matriz de comparación: BLOSUM 62 de Henikoffet al.,1992,supra

•Penalización por hueco: 12 (pero sin penalización para huecos terminales)

• Penalización por longitud de hueco: 4

• Umbral de similitud: 0

Determinados esquemas de alineamiento para linear dos secuencias de aminoácidos pueden resultar en la concordancia sólo de una región corta de las dos secuencias, y esta pequeña región alineada puede tener una identidad de secuencia muy alta incluso si no hay una relación significativa entre las dos secuencias de longitud completa. De acuerdo con esto, el método de alineamiento seleccionado (programa GAP) puede ajustarse si se desea para resultar en un alineamiento que abarque al menos 50 u otro número de aminoácidos contiguos del polipéptido diana.

Tal y como se usa en la presente memoria, los veinte aminoácidos convencionales (por ejemplo, naturales) y sus abreviaturas siguen el uso convencional. Véase,Immunology--A Synthesis(2a Edición, E.S. Golub y D.R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)). Los estereoisómeros (por ejemplo, D-aminoácidos) de los veinte aminoácidos convencionales, aminoácidos no naturales tales como aminoácidos a-, a-disustituidos, aminoácidos Nalquilo, ácido láctico, y otros aminoácidos no convencionales también pueden ser componentes adecuados para polipéptidos de la presente invención. Los ejemplos de aminoácidos no convencionales incluyen: 4-hidroxiprolina,<y>-carboxiglutamato, s-N,N,N-trimetillisina, s-N-acetillisina, O-fosfoserina, N-acetilserina, N-formilmetionina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, o-N-metilarginina, y otros aminoácidos similares e iminoácidos (por ejemplo, 4-hidroxiprolina). En la notación de polipéptidos usada en la presente memoria, la dirección izquierda es la dirección amino terminal y la dirección derecha es la dirección carboxi terminal, según el uso y convención estándar.

De manera similar, a no ser que se especifique otra cosa, el extremo izquierdo de secuencias de polinucleótidos monocatenarias es el extremo 5'; la dirección izquierda de las secuencias de polinucleótido bicatenarias se refiere como la dirección 5'. La dirección de la adición 5' a 3' de transcritos de ARN nacientes se refiere como la dirección de la transcripción; las regiones de la secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el ARN y que están en 5' respecto al extremo 5' del transcrito de ARN se refieren como "secuencias aguas arriba"; las regiones de la secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el ARN y que están en 3' respecto al extremo 3' del transcrito de ARN se refieren como "secuencias aguas abajo".

Las sustituciones de aminoácidos conservativas pueden englobar residuos de aminoácidos no naturales, que se incorporan típicamente por síntesis peptídica química en lugar de por síntesis en sistemas biológicos. Éstos incluyen peptidomiméticos y otras formas revertidas o invertidas de restos de aminoácidos.

Los residuos naturales pueden dividirse en clases tomando como base propiedades comunes de la cadena lateral:

1) hidrofóbicos: norleucina, Met, Ala, Val, Leu, Ile;

2) neutros hidrofílicos: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;

3) ácidos: Asp, Glu;

4) básicos: His, Lys, Arg;

5) residuos que influyen en la orientación de la cadena: Gly, Pro; y

6) aromáticos: Trp, Tyr, Phe.

Por ejemplo, las sustituciones no conservativas pueden implicar el intercambio de un miembro de una de estas clases por un miembro de otra clase. Dichos residuos sustituidos pueden introducirse, por ejemplo, en regiones de un anticuerpo humano que son homólogas con anticuerpos no humanos, o en regiones no homólogas de la molécula.

Cuando se hacen cambios en la proteína de unión a antígeno o la proteína PCSK9, según determinadas realizaciones, puede considerarse el índice hidropático de los aminoácidos. Se ha asignado a cada aminoácido un índice hidropático tomando como base su hidrofobicidad y características de carga, Son: isoleucina (+4,5); valina (+4,2); leucina (+3,8); fenilalanina (+2,8); cisteína/cistina (+2,5); metionina (+1,9); alanina (+1,8); glicina (-0,4); treonina (-0,7); serina (-0,8); triptófano (-0,9); tirosina (-1,3); prolina (-1,6); histidina (-3,2); glutamato (-3,5); glutamina (-3,5); aspartato (-3,5); asparagina (-3,5); lisina (-3,9); y arginina (-4,5).

En la técnica se entiende la importancia del índice hidropático de los aminoácidos para conferir función biológica interactiva en una proteína. Kyteet al.,J. Mol. Biol., 157: 105-131 (1982). Se sabe que determinados aminoácidos pueden sustituirse por otros aminoácidos que tienen un índice o puntuación hidropática similar y todavía retienen una actividad biológica similar. Cuando se hacen cambios tomando como base el índice hidropático, en determinadas realizaciones, se incluye la sustitución de aminoácidos cuyos índices hidropáticos están en ±2. En determinadas realizaciones, se incluyen aquellos que están en ±1, y en determinadas realizaciones, se incluyen aquellos que están en ±0,5.

También se entiende en la técnica que la sustitución de aminoácidos similares puede hacerse efectivamente tomando como base la hidrofilicidad, particularmente cuando la proteína o péptido biológicamente funcional creado de esta manera se pretende para uso en realizaciones inmunológicas, como en el caso presente. En determinadas realizaciones, la mayor hidrofilicidad media local de una proteína, gobernada por la hidrofilicidad de sus aminoácidos adyacentes, se correlaciona con su inmunogenicidad y antigenicidad, es decir, con una propiedad biológica de la proteína.

Se han asignado los valores de hidroflicidad siguientes a estos residuos de aminoácidos: arginina (+3,0); lisina (+3,0); aspartato (+3,0 ± 1); glutamato (+3,0 ± 1); serina (+0,3); asparagina (+0,2); glutamina (+0,2); glicina (0); treonina (-0,4); prolina (-0,5 ± 1); alanina (-0,5); histidina (-0,5); cisteína (-1,0); metionina (-1,3); valina (-1,5); leucina (-1,8); isoleucina (-1,8); tirosina (-2,3); fenilalanina (-2,5) y triptófano (-3,4). Cuando se hacen cambios tomando como base valores de hidrofilicidad similares, en determinadas realizaciones, se incluye la sustitución de aminoácidos cuyos valores de hidrofilicidad están en ±2, en determinadas realizaciones, se incluyen aquellos que están en ±1, y en determinadas realizaciones, se incluyen aquellos que están en ±0,5. También se pueden identificar epítopos a partir de las secuencias primarias de aminoácidos tomando como base la hidrofilicidad. Estas regiones también se refieren como "regiones del núcleo epitópico".

Las sustituciones de aminoácidos ejemplares se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Sustituciones de aminoácidos

El término "derivado" se refiere a una molécula que incluye una modificación química distinta de una inserción, deleción, o sustitución de aminoácidos (o ácidos nucleicos). En determinadas realizaciones, los derivados comprenden modificaciones covalentes, incluyendo, pero no limitado a, unión química con polímeros, lípidos, u otros restos orgánicos o inorgánicos. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno químicamente modificada puede tener una mayor vida media circulante que una proteína de unión a antígeno que no está químicamente modificada. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno químicamente modificada puede tener una capacidad de direccionamiento mejorada para células, tejidos, y/o órganos deseados. En algunas realizaciones, una proteína de unión a antígeno derivada está modificada covalentemente para incluir una o más uniones de polímeros solubles en agua, incluyendo, pero no limitados a, polietilen glicol, polioxietilen glicol, o polipropilen glicol. Véanse, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos: 4.640.835, 4.496.689, 4.301.144, 4.670.417, 4.791.192 y 4.179.337. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno derivada comprende uno o más polímeros, incluyendo, pero no limitado a, monometoxi-polietilen glicol, dextrano, celulosa, u otros polímeros basados en carbohidrato, poli-(N-vinil pirrolidona)-polietilen glicol, homopolímeros de propilen glicol, un co-polímero óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol) y alcohol polivinílico, así como mezclas de dichos polímeros.

En determinadas realizaciones, un derivado se modifica covalentemente con subunidades de polietilen glicol (PEG). En determinadas realizaciones, se unen uno o más polímeros solubles en agua a una o más posiciones específicas, por ejemplo en el extremo amino, de un derivado. En determinadas realizaciones, se unen aleatoriamente uno o más polímeros solubles en agua a una o más cadenas laterales de un derivado. En determinadas realizaciones, se usa PEG para mejorar la capacidad terapéutica para una proteína de unión a antígeno. En determinadas realizaciones, se usa PEG para mejorar la capacidad terapéutica para un anticuerpo humanizado. Algunos de estos métodos se discuten por ejemplo, en la Patente U.S. No. 6.133.426.

Los análogos de péptidos se usan comúnmente en la industria farmacéutica como fármacos no peptídicos con propiedades análogas a las del péptido molde. Estos tipos de compuestos no peptídicos se denominan "miméticos de péptido" o "peptidomiméticos". Fauchere, J., Adv. Drug Res., 15:29 (1986); Veber y Freidinger, TINS, p. 392 (1985); y Evanset al.,J. Med. Chem., 30:1229 (1987). Dichos compuestos se desarrollan frecuentemente con la ayuda de modelado molecular computerizado. Los miméticos de péptidos que son estructuralmente similares a péptidos terapéuticamente útiles pueden usarse para producir un efecto terapéutico o profiláctico similar. Generalmente, los peptidomiméticos son estructuralmente similares a un polipéptido paradigma (es decir, un polipéptido que tiene una propiedad bioquímica o actividad farmacológica), tal como anticuerpo humano, pero que tiene una o más uniones peptídicas reemplazadas opcionalmente por una unión seleccionada de: --CH<2>NH--, --CH<2>S--, --CH<2>-CH<2>--, --CH=CH-(cis y trans), --COCH<2>--, --CH(OH)CH<2>--, y --CH<2>SO--, por métodos muy conocidos en la técnica. La sustitución sistemática de uno o más aminoácidos de una secuencia consenso con un D-aminoácido del mismo tipo (por ejemplo, D-lisina en lugar de L-lisina) puede usarse en determinadas realizaciones para generar péptidos más estables. Además, pueden generarse péptidos constreñidos que comprenden una secuencia consenso o una variación de la secuencia consenso sustancialmente idéntica por métodos conocidos en la técnica (Rizo y Gierasch, Ann. Rev. Biochem., 61: 387 (1992)); por ejemplo, añadiendo residuos de cisteína internos capaces de formar puentes disulfuro intramoleculares que ciclan el péptido.

El término "natural" tal y como se usa a lo largo de la especificación en conexión con materiales biológicos tales como polipéptidos, ácidos nucleicos, células huésped, y semejantes, se refiere a materiales que se encuentran en la naturaleza o a una forma de los materiales que se encuentra en la naturaleza.

Una "proteína de unión a antígeno" ("ABP") tal y como se usa en la presente memoria significa cualquier proteína que se une a un antígeno diana especificado. En la presente solicitud, el antígeno diana especificado es la proteína PCSK9 o fragmento de ésta. "Proteína de unión a antígeno" incluye pero no está limitado a anticuerpos y partes de unión de éstos, tales como fragmentos inmunológicamente funcionales. Los pepticuerpos son otro ejemplo de proteínas de unión a antígeno. El término "fragmento inmunológicamente funcional" (o simplemente "fragmento") de un anticuerpo o proteína de unión a antígeno con cadena de inmunoglobulina (cadena pesada o ligera), tal y como se usa en la presente memoria, es una especie de proteína de unión a antígeno que comprende una parte (independientemente de cómo se obtiene o sintetiza esa parte) de un anticuerpo que carece de al menos algunos de los aminoácidos presentes en una cadena de longitud completa pero que todavía es capaz de unirse específicamente a un antígeno. Dichos fragmentos son biológicamente activos ya que se unen al antígeno diana y pueden competir con otras proteínas de unión a antígeno, incluyendo anticuerpos intactos, para la unión a un epítopo dado. En algunas realizaciones, los fragmentos son fragmentos neutralizantes. En algunas realizaciones, los fragmentos pueden bloquear o reducir la probabilidad de la interacción entre LDLR y PCSK9. En un aspecto, dicho fragmento retendrá al menos una CDR presente en la cadena ligera o pesada de longitud completa, y en algunas realizaciones comprenderá una única cadena pesada y/o cadena ligera o parte de ésta. Estos fragmentos biológicamente activos pueden producirse por técnicas de ADN recombinante, o pueden producirse por escisión enzimática o química de proteínas de unión a antígeno, incluyendo anticuerpos intactos. Los fragmentos de inmunoglobulina inmunológicamente funcionales incluyen, pero no están limitados a, Fab, un fragmento divalente (dominio variable de cadena pesada en el mismo polipéptido que un dominio variable de cadena ligera, conectado mediante un conector peptídico corto que es demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios en la misma cadena), Fab', F(ab')<2>, Fv, anticuerpos de dominio y anticuerpos de cadena única, y pueden derivar de cualquier fuente de mamífero, incluyendo, pero no limitado a, ser humano, ratón, rata, camélido o conejo. Se contempla además que una parte funcional de las proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria, por ejemplo, una o más CDR, pueda unirse covalentemente a una segunda proteína o a una molécula pequeña para crear un agente terapéutico dirigido a una diana particular en el cuerpo, que posee propiedades terapéuticas bifuncionales, o que tiene una vida media sérica prolongada. Como apreciará un experto en la técnica, una proteína de unión a antígeno puede incluir componentes no proteicos. En algunas secciones de la presente descripción, los ejemplos de ABP se describen en la presente memoria en términos de "número/letra/número" (por ejemplo, 25A7). En estos casos, el nombre exacto indica un anticuerpo específico. Esto es, una ABP denominada 25A7 no es necesariamente la misma que un anticuerpo denominado 25A7.1, (a no ser que se enseñe explícitamente como el mismo en la especificación, por ejemplo, 25A7 y 25A7.3). Como apreciará un experto en la técnica, en algunas realizaciones, LDLR no es una proteína de unión a antígeno. En algunas realizaciones, las subsecciones de unión de LDLR no son proteínas de unión a antígeno, por ejemplo, EGFa. En algunas realizaciones, otras moléculas a través de las cuales PCSK9 produce señalizaciónin vivono son proteínas de unión a antígeno. Dichas realizaciones se identificarán explícitamente como tales.

Determinadas proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria son anticuerpos o derivan de anticuerpos. En determinadas realizaciones, la estructura de polipéptido de las proteínas de unión a antígeno se basa en anticuerpos, incluyendo, pero no limitado a anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos, minicuerpos, anticuerpos de dominio, anticuerpos sintéticos (algunas veces referidos en la presente memoria como "miméticos de anticuerpos"), anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, fusiones de anticuerpos (algunas veces referidas en la presente memoria como "conjugados de anticuerpos), y fragmentos de éstos, respectivamente. Estas distintas proteínas de unión a antígeno se describen adicionalmente en la presente memoria.

Una región "Fe" comprende dos fragmentos de cadena pesada que comprenden los dominios C<h>1 y C<h>2 de un anticuerpo. Los dos fragmentos de cadena pesada se mantienen juntos por dos o más enlaces disulfuro y por interacciones hidrofóbicas de los dominios C<h>3.

Un "fragmento Fab" comprende una cadena ligera y el C<h>1 y regiones variables de una cadena pesada. La cadena pesada de una molécula Fab no puede formar un enlace disulfuro con otra molécula de cadena pesada.

Un "fragmento Fab'" comprende una cadena ligera y una parte de una cadena pesada que contiene el dominio VH y el dominio C<h>1 y también la región entre los dominios C<h>1 y C<h>2, de manera que puede formarse un enlace disulfuro intercadena entre las dos cadenas pesadas de dos fragmentos Fab' para formar una molécula (Fab')<2>.

Un "fragmento F(ab')<2>" contiene dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas que contienen una parte de la región constante entre los dominios C<h>1 y C<h>2, de manera que se forma un enlace disulfuro intercadena entre las dos cadenas pesadas. Un fragmento F(ab')<2>está compuesto así por dos fragmentos Fab' que se mantienen juntos por un enlace disulfuro entre dos cadenas pesadas.

La "región Fv" comprende las regiones variables tanto de cadenas pesadas como ligeras, pero carece de regiones constantes.

Los "anticuerpos de cadena única" son moléculas Fv en las que las regiones variables de cadena pesada y ligera se han conectado mediante un conector flexible para formar una única cadena polipeptídica, que forma una región de unión a antígeno. Los anticuerpos de cadena única se discuten con detalle en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 88/01649 y Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.946.778 y No. 5.260.203.

Un "anticuerpo de dominio" es un fragmento de inmunoglobulina inmunológicamente funcional que contiene sólo la región variable de una cadena pesada o la región variable de una cadena ligera. En algunos casos, dos o más regiones V<h>se unen covalentemente con un conector peptídico para crear un anticuerpo de dominio bivalente. Las dos regiones V<h>de un anticuerpo de dominio bivalente pueden estar dirigidas al mismo antígeno o a antígenos diferentes.

Una "proteína de unión a antígeno bivalente" o "anticuerpo bivalente" comprende dos sitios de unión a antígeno. En algunos casos, los dos sitios de unión tienen las mismas especificidades de antígeno. Las proteínas de unión a antígeno bivalentes y anticuerpos bivalentes pueden ser biespecíficos, véase,infra.Un anticuerpo bivalente distinto de un anticuerpo "multiespecífico" o "multifuncional", en determinadas realizaciones, se entiende típicamente que tiene cada uno de sus sitios de unión idénticos.

Una "proteína de unión a antígeno multiespecífica" o "anticuerpo multiespecífico" es uno que está dirigido a más de un antígeno o epítopo.

Una proteína de unión a antígeno o anticuerpo "biespecífico", "específico dual" o "bifuncional" es una proteína de unión a antígeno o anticuerpo híbrido, respectivamente, que tiene dos sitios de unión a antígeno diferentes. Las proteína de unión a antígeno y anticuerpos biespecíficos son una especie de anticuerpo proteína de unión a antígeno multiespecífico y pueden producirse por una variedad de métodos incluyendo, pero no limitado a, fusión de hibridomas o unión de fragmentos Fab'. Véanse, por ejemplo, Songsivilai y Lachmann, 1990,Clin. Exp. Immunol.79:315-321; Kostelnyet al.,1992,J. Immunol.148:1547-1553. Los dos sitios de unión de una proteína de unión a antígeno o anticuerpo biespecífico se unirán a dos epítopos diferentes, que pueden residir en la misma diana proteica o en diferentes dianas proteicas.

Una proteína de unión a antígeno se dice que "se une específicamente" a su antígeno diana cuando la constante de disociación (Kd) es < 10-7 M. La ABP se une específicamente a antígeno con "alta afinidad" cuando la Kd es < 5 x 10-9 M, y con "muy alta afinidad" cuando la Kd es < 5 x 10-10 M. En una realización, la ABP tiene una Kd de < 10-9 M. En una realización, la velocidad de disociación es < 1 x 10-5. En otras realizaciones, las ABP se unirán a PCSK9 humana con una Kd de entre aproximadamente 10-9 M y 10-13 M, y en otra realización más las ABP se unirán con una Kd < 5 x 10-10. Como apreciará un experto en la técnica, en algunas realizaciones, cualquiera o todos los fragmentos de unión a antígeno pueden unirse específicamente a PCSK9.

Una proteína de unión a antígeno es "selectiva" cuando se une a una diana más fuertemente de lo que se une a una segunda diana.

"Región de unión a antígeno" significa una proteína, o una parte de una proteína, que se une específicamente a un antígeno especificado (por ejemplo, un paratopo). Por ejemplo, esa parte de una proteína de unión a antígeno que contiene los residuos de aminoácidos que interaccionan con un antígeno y confieren a la proteína de unión a antígeno su especificidad y afinidad para el antígeno se refiere como "región de unión a antígeno". Una región de unión a antígeno incluye típicamente una o más "regiones de unión complementarias" ("CDR"). Determinadas regiones de unión a antígeno también incluyen una o más regiones "marco". Una "CDR" es una secuencia de aminoácidos que contribuye a la especificidad y afinidad de la unión a antígeno. Las regiones "marco" pueden ayudar a mantener la conformación apropiada de las CDR para estimular la unión entre la región de unión a antígeno y un antígeno. Estructuralmente, las regiones marco pueden estar localizadas en anticuerpos entre las CDR. Los ejemplos de regiones marco y CDR se muestran en las FIGs. 2A-3D, 3CCC-3JJJ, y 15A-15D. Por ejemplo, las secuencias para las CDR para la cadena ligera del anticuerpo 3B6 son como sigue: CDR1 TLSSGYSSYEVD (SEQ ID NO: 279); CDR2 VDTGGIVGSKGE (SEQ ID NO: 280); CDR3 GADHGSGTNFVVV (SEQ ID NO: 281), y las FR son como sigue: FR1 QPVLTQPLFASASLGASVTLTC (SEQ ID NO: 282); FR2 WYQQRPGKGPRFVMR (SEQ ID NO: 283); FR3 GIPDRFSVLGSGLNRYLTIKNIQEEDESDYHC (SEQ ID NO: 284); y FR4 FGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 285).

En determinados aspectos, se proporcionan proteínas de unión a antígeno recombinantes que se unen a PCSK9, por ejemplo PCSK9 humana. En este contexto, una "proteína de unión a antígeno recombinante" es una proteína preparada usando técnicas recombinantes, es decir, a través de la expresión de un ácido nucleico recombinante como se describe en la presente memoria. Los métodos y técnicas para la producción de proteínas recombinantes son muy conocidos en la técnica.

El término "anticuerpo" se refiere a una inmunoglobulina intacta de cualquier isotipo, o un fragmento de ésta, que puede competir con el anticuerpo intacto para la unión específica al antígeno diana, e incluye, por ejemplo, anticuerpos quiméricos, humanizados, completamente humanos, y biespecíficos. Un "anticuerpo" es una especie de una proteína de unión a antígeno. Un anticuerpo intacto comprenderá generalmente al menos dos cadenas pesadas de longitud completa y dos cadenas ligeras de longitud completa, pero en algunos casos puede incluir menos cadenas tales como anticuerpos que ocurren naturalmente en camélidos que pueden comprender sólo cadenas pesadas. Los anticuerpos pueden derivar solamente de una única fuente, o pueden ser "quiméricos", esto es, diferentes partes del anticuerpo pueden derivar de dos anticuerpos diferentes como se describe adicionalmente más adelante. Las proteínas de unión a antígeno, anticuerpos, o fragmentos de unión pueden producirse en hibridomas, por técnicas de ADN recombinante, o por escisión enzimática o química de anticuerpos intactos. A no ser que se indique otra cosa, el término "anticuerpo" incluye, además de anticuerpos que comprenden dos cadenas pesadas de longitud completa y dos cadenas ligeras de longitud completa, derivados, variantes, fragmentos, y muteínas de éstos, ejemplos de los cuales se describen más adelante. Además, a no ser que se excluya explícitamente, los anticuerpos incluyen anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos, minicuerpos, anticuerpos de dominio, anticuerpos sintéticos (algunas veces referidos en la presente memoria como "miméticos de anticuerpos"), anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, fusiones de anticuerpos (algunas veces referidas en la presente memoria como "conjugados de anticuerpos"), y fragmentos de éstos, respectivamente. En algunas realizaciones, el término también engloba pepticuerpos.

Las unidades estructurales de anticuerpos naturales comprenden típicamente un tetrámero. Cada uno de dichos tetrámeros está compuesto típicamente de dos parejas idénticas de cadenas polipeptídicas, teniendo cada pareja una cadena "ligera" de longitud completa (en determinadas realizaciones, aproximadamente 25 kDa) y una cadena "pesada" de longitud completa (en determinadas realizaciones, aproximadamente 50-70 kDa). La parte amino terminal de cada cadena incluye típicamente una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos que típicamente es responsable del reconocimiento del antígeno. La parte carboxi terminal de cada cadena define típicamente una región constante que puede ser responsable de la función efectora. Las cadenas ligeras humanas se clasifican típicamente como cadenas ligeras kappa y lambda. Las cadenas pesadas se clasifican típicamente como mu, delta, gamma, alfa, o épsilon, y definen el isotipo del anticuerpo como IgM, IgD, IgG, IgA, e IgE, respectivamente. IgG tiene varias subclases, incluyendo, pero no limitado a, IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4. IgM tiene subclases incluyendo, pero no limitado a, IgM1 e IgM2. IgA se subdivide de manera similar en subclases incluyendo, pero no limitado a, IgA1 e IgA2. En las cadenas ligera y pesada de longitud completa, típicamente, las regiones variable y constante se unen por una región "J" de aproximadamente 12 o más aminoácidos, con la cadena pesada incluyendo también una región "D" de aproximadamente 10 aminoácidos más. Véase, por ejemplo,Fundamental Immunology,Cap. 7 (Paul, W., ed., 2a ed. Raven Press, N.Y. (1989)). Las regiones variables de cada pareja cadena ligera/pesada forman típicamente el sitio de unión al antígeno.

Las regiones variables presentan típicamente la misma estructura general de regiones marco (FR) relativamente conservadas unidas por tres regiones hiper variables, también denominadas regiones determinantes de la complementariedad o CDR. Las CDR de las dos cadenas de cada pareja típicamente están alineadas por las regiones marco, que pueden permitir la unión a un epítopo específico. Desde el N terminal hasta el C terminal, tanto las regiones variables de cadena ligera como pesada comprenden típicamente los dominios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. La asignación de aminoácidos a cada dominio es típicamente según las definiciones de Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 y 1991)), o Chothia y Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987); Chothiaet al.,Nature, 342:878-883 (1989).

En determinadas realizaciones, la delineación definitiva de una CDR y la identificación de residuos que comprenden el sitio de unión de un anticuerpo se consigue resolviendo la estructura del anticuerpo y/o resolviendo la estructura del complejo anticuerpo-ligando. En determinadas realizaciones, esto puede conseguirse por cualquiera de una variedad de técnicas conocidas para los expertos en la técnica, tales como cristalografía de rayos X. En determinadas realizaciones, pueden emplearse varios métodos de análisis para identificar o aproximar las regiones CDR. Los ejemplos de dichos métodos incluyen, pero no están limitados a, la definición de Kabat, la definición de Chothia, la definición AbM y la definición de contacto.

La definición de Kabat es un estándar para la numeración de los residuos en un anticuerpo y se usa típicamente para identificar regiones CDR. Véase, por ejemplo, Johnson y Wu, Nucleic Acids Res., 28: 214-8 (2000). La definición de Chothia es similar a la definición de Kabat, pero la definición de Chothia tiene en cuenta posiciones de determinadas regiones en bucle estructurales. Véase, por ejemplo, Chothiaet al.,J. Mol. Biol., 196: 901-17 (1986); Chothiaet al.,Nature, 342: 877-83 (1989). La definición AbM usa una cadena integrada de programas informáticos producidos por el Oxford Molecular Group que modela la estructura de anticuerpos. Véase, por ejemplo, Martinet al.,Proc Natl Acad Sci (USA), 86:9268-9272 (1989); “AbM™, A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies”, Oxford, Reino Unido; Oxford Molecular, Ltd. La definición AbM modela la estructura terciaria de un anticuerpo a partir de la secuencia primaria usando una combinación de bases de datos de conocimiento y métodosab initio,tales como los descritos por Samudralaet al., “Ab InitioProtein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach”, en PROTEINS, Structure, Function and Genetics Supl., 3:194-198 (1999). La definición de contacto se basa en un análisis de las estructuras de cristal de complejo disponibles. Véase, por ejemplo, MacCallumet al.,J. Mol. Biol., 5:732-45 (1996).

Por convención, las regiones CDR en la cadena pesada se refieren típicamente como H1, H2, y H3 y se numeran secuencialmente en la dirección desde el extremo amino hasta el extremo carboxi. Las regiones CDR en la cadena ligera se refieren típicamente como L1, L2, y L3 y se numeran secuencialmente en la dirección desde el extremo amino hasta el extremo carboxi.

El término "cadena ligera" incluye una cadena ligera de longitud completa y fragmentos de ésta que tienen una secuencia de región variable suficiente para conferir especificidad de unión. Una cadena ligera de longitud completa incluye un dominio de región variable, V<l>, y un dominio de región constante, C<l>. El dominio de región variable de la cadena ligera está en el extremo amino del polipéptido. Las cadenas ligeras incluyen cadenas kappa y cadenas lambda.

El término "cadena pesada" incluye una cadena pesada de longitud completa y fragmentos de ésta que tienen una secuencia de región variable suficiente para conferir especificidad de unión. Una cadena pesada de longitud completa incluye un dominio de región variable, V<h>, y tres dominios de región constante, C<h>1, C<h>2, y C<h>3. El dominio V<h>está en el extremo amino del polipéptido, y los dominios C<h>están en el extremo carboxilo, estando C<h>3 lo más cerca del extremo carboxi del polipéptido. Las cadenas pesadas pueden ser de cualquier isotipo, incluyendo IgG (incluyendo subtipos IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4), IgA (incluyendo los subtipos IgA1 e IgA2), IgM e IgE.

Un anticuerpo biespecífico o bifuncional típicamente es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos parejas diferentes cadena pesada/ligera y dos sitios de unión diferentes. Los anticuerpos biespecíficos pueden producirse por una variedad de métodos incluyendo, pero no limitado a, fusión de hibridomas o unión de fragmentos Fab'. Véase, por ejemplo, Songsivilaiet al.,Clin. Exp. Immunol., 79: 315-321 (1990); Kostelnyet al.,J. Immunol., 148:1547-1553 (1992).

Algunas especies de mamíferos también producen anticuerpos que sólo tienen una única cadena pesada.

Cada cadena de inmunoglobulina individual está compuesta típicamente por varios "dominios de inmunoglobulina", consistiendo cada uno en aproximadamente 90 a 110 aminoácidos y teniendo un patrón de plegamiento característico. Estos dominios son las unidades básicas de las que están compuestos los polipéptidos de anticuerpo. En los seres humanos, los isotipos IgA e IgD contienen cuatro cadenas pesadas y cuatro cadenas ligeras; los isotipos IgG e IgE contienen dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras; y el isotipo IgM contiene cinco cadenas pesadas y cinco cadenas ligeras. La región C de cadena pesada comprende típicamente uno o más dominios que pueden ser responsables de la función efectora. El número de dominios de región constante de cadena pesada dependerá del isotipo. Las cadenas pesadas de IgG, por ejemplo, contienen tres dominios de región C conocidos como C<h>1 , C<h>2 y C<h>3. Los anticuerpos que se proporcionan pueden tener cualquiera de estos isotipos y subtipos. En determinadas realizaciones de la presente invención, un anticuerpo anti-PCSK9 es del subtipo IgG2 o IgG4.

El término "región variable" o "dominio variable" se refiere a una parte de las cadenas ligera y/o pesada de un anticuerpo, que incluye típicamente aproximadamente los 120 a 130 aminoácidos amino terminales en la cadena pesada y aproximadamente 100 a 110 aminoácidos amino terminales en la cadena ligera. En determinadas realizaciones, las regiones variables de diferentes anticuerpos se diferencian extensamente en la secuencia de aminoácidos incluso entre anticuerpos de la misma especie. La región variable de un anticuerpo determina típicamente la especificidad de un anticuerpo particular por su diana.

El término "proteína de unión a antígeno neutralizante" o "anticuerpo neutralizante" se refiere a una proteína de unión a antígeno o anticuerpo, respectivamente, que se une a un ligando y evita o reduce el efecto biológico de ese ligando. Esto puede hacerse, por ejemplo, por el bloqueo directo de un sitio de unión en el ligando o por unión al ligando y alteración de la capacidad del ligando de unirse mediante un medio indirecto (tal como alteraciones estructurales o energéticas en el ligando). En algunas realizaciones, el término también puede indicar una proteína de unión a antígeno que evita que la proteína a la que está unida realice una función biológica. En la evaluación de la unión y/o especificidad de una proteína de unión a antígeno, por ejemplo, un anticuerpo o fragmento inmunológicamente funcional de éste, un anticuerpo o fragmento puede inhibir sustancialmente la unión de un ligando a su pareja de unión cuando un exceso de anticuerpo reduce la cantidad de pareja de unión unida al ligando al menos aproximadamente un 1-20, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95%, 95-97%, 97-98%, 98-99% o más (según se mide por un ensayo de unión competitivain vitro).En algunas realizaciones, en el caso de proteínas de unión a antígeno de PCSK9, tales como una molécula neutralizante que disminuye la capacidad de PCSK9 de unirse al LDLR. En algunas realizaciones, la capacidad neutralizante se caracteriza y/o describe a través de un ensayo de competición. En algunas realizaciones, la capacidad neutralizante se describe en términos de un valor IC<50>o EC<50>. Las ABP 27B2, 13H1, 13B5 y 3C4 son ABP no neutralizantes, 3B6, 9C9 y 31A4 son neutralizantes débiles, y el resto de las ABP en la Tabla 2 son neutralizantes fuertes. En algunas realizaciones, los anticuerpos o proteínas de unión a antígeno neutralizan por unión a PCSK9 y evitando que PCSK9 se una a LDLR (o reduciendo la capacidad de PCSK9 de unirse a LDLR). En la presente memoria también se describen, los anticuerpos o ABP que neutralizan por unión a PCSK9, y aunque todavía permiten que PCSK9 se una a LDLR, evitan o reducen la degradación mediada por PCSK9 de LDLR. Así, tal ABP o anticuerpo neutralizante puede todavía permitir la unión PCSK9/LDLR, pero evitará (o reducirá) la degradación de LDLR posterior en la que está implicada PCSK9.

El término "diana" se refiere a una molécula o una parte de una molécula capaz de ser unida por una proteína de unión a antígeno. En determinadas realizaciones, una diana puede tener uno o más epítopos. En determinadas realizaciones, una diana es un antígeno. El uso de "antígeno" en la expresión "proteína de unión a antígeno" indica simplemente que la secuencia de la proteína que comprende el antígeno puede ser unida por un anticuerpo. En este contexto, no se requiere que la proteína sea extraña o que sea capaz de inducir una respuesta inmune.

El término "competir" cuando se usa en el contexto de proteínas de unión a antígeno (por ejemplo, proteínas de unión a antígeno neutralizantes o anticuerpos neutralizantes) que compiten para el mismo epítopo significa competición entre proteínas de unión a antígeno según se determina por un ensayo en el que la proteína de unión a antígeno (por ejemplo, anticuerpo o fragmento inmunológicamente funcional de éste) que se está ensayando evita o inhibe (por ejemplo, reduce) la unión específica de una proteína de unión a antígeno de referencia (por ejemplo, un ligando, o un anticuerpo de referencia) a un antígeno común (por ejemplo, PCSK9 o un fragmento de ésta). Pueden usarse numerosos tipos de ensayos de unión competitiva para determinar si una proteína de unión a antígeno compite con otra, por ejemplo: radioinmunoensayo (RIA) en fase sólida directo o indirecto, inmunoensayo enzimático (EIA) en fase sólida directo o indirecto, ensayo de competición en sandwich (por ejemplo, véase, Stahliet al.,1983,Methods in Enzymology9:242-253); EIA en fase sólida directo biotina-avidina (véase, por ejemplo, Kirklandet al.,1986,J. Immunol.137:3614-3619) ensayo de marcaje directo en fase sólida, ensayo en sandwich marcado directo en fase sólida (véase, por ejemplo, Harlow y Lane, 1988,Antibodies, A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press); RIA en fase sólida con marcaje directo usando marcaje con I-125 (véase, por ejemplo, Morelet al.,1988,Molec. Immunol.

25:7-15); EIA con biotina-avidina directo en fase sólida (véase, por ejemplo, Cheung,et al.,1990,Virology176:546-552); y RIA marcado directo (Moldenhaueret al.,1990,Scand. J. Immunol.32:77-82). Típicamente, dicho ensayo implica el uso de antígeno purificado unido a una superficie sólida o células que portan cualquiera de éstos, una proteína de unión a antígeno de ensayo no marcada y una proteína de unión a antígeno de referencia marcada. La inhibición competitiva se mide determinando la cantidad de marcaje unido a la superficie sólida o células en presencia de la proteína de unión a antígeno de ensayo. Habitualmente, la proteína de unión a antígeno de ensayo está presente en exceso. Las proteínas de unión a antígeno identificadas por el ensayo de competición (proteínas de unión a antígeno competidoras) incluyen proteínas de unión a antígeno que se unen al mismo epítopo que las proteínas de unión a antígeno de referencia y proteínas de unión a antígeno que se unen a un epítopo adyacente lo suficientemente próximo al epítopo unido por la proteína de unión a antígeno de referencia como para que ocurra impedimento estérico. Los detalles adicionales respecto a los métodos para determinar unión competitiva se proporcionan en los ejemplos de la presente memoria. Habitualmente, cuando una proteína de unión a antígeno competidora está presente en exceso, inhibirá (por ejemplo, reducirá) la unión específica de una proteína de unión a antígeno de referencia a un antígeno común al menos un 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75% ó 75% o más. En algunos casos, la unión se inhibe al menos un 80-85%, 85-90%, 90-95%, 95-97%, ó 97% o más.

El término "antígeno" se refiere a una molécula o parte de una molécula que puede ser unida por un agente de unión selectivo, tal como una proteína de unión a antígeno (incluyendo, por ejemplo, un anticuerpo o fragmento inmunológicamente funcional de éste). En algunas realizaciones, el antígeno puede ser usado en un animal para producir anticuerpos que pueden unirse a ese antígeno. Un antígeno puede poseer uno o más epítopos que pueden interaccionar con diferentes proteínas de unión a antígeno, por ejemplo, anticuerpos.

El término "epítopo" incluye cualquier determinante que puede ser unido por una proteína de unión a antígeno, tal como un anticuerpo o a un receptor de células T. Un epítopo es una región de un antígeno que es unida por una proteína de unión a antígeno dirigida a ese antígeno, y cuando el antígeno es una proteína, incluye aminoácidos específicos que contactan directamente la proteína de unión a antígeno. Lo más frecuentemente, los epítopos residen en proteínas, pero en algunos casos pueden residir en otras clases de moléculas, tales como ácidos nucleicos. Los determinantes de epítopos pueden incluir agrupaciones de moléculas de superficie químicamente activas tales como aminoácidos, cadenas laterales de azúcares, grupos fosforilo o sulfonilo, y pueden tener características de estructura tridimensional específicas, y/o características de carga específicas. Generalmente, los anticuerpos específicos para un antígeno diana particular reconocerán preferentemente un epítopo en el antígeno diana en una mezcla compleja de proteínas y/o macromoléculas.

Tal y como se usa en la presente memoria, "sustancialmente puro" significa que la especie de molécula descrita es la especie predominante presente, esto es, en una base molar es más abundante que cualesquiera otras especies individuales en la misma mezcla. En determinadas realizaciones, una molécula sustancialmente pura es una composición en la que la especie objeto comprende al menos 50% (en una base molar) de todas las especies de macromoléculas presentes. En otras realizaciones, una composición sustancialmente pura comprenderá al menos 80%, 85%, 90%, 95%, ó 99% de todas las especies de macromoléculas presentes en la composición. En otras realizaciones, la especie objeto se purifica hasta homogeneidad esencial en la que las especies contaminantes no pueden detectarse en la composición por métodos de detección convencionales y así la composición consiste en una única especie macromolecular detectable.

El término "agente" se usa en la presente memoria para indicar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica, o un extracto que consiste en materiales biológicos.

Tal y como se usan en la presente memoria, los términos "marcaje" o "marcado" se refieren a la incorporación de un marcador detectable, por ejemplo, por incorporación de un aminoácido radiomarcado o la unión a un polipéptido de restos de biotina que pueden detectarse por avidina marcada (por ejemplo, estreptavidina que contiene un marcador fluorescente o actividad enzimática que puede detectarse por métodos ópticos o colorimétricos). En determinadas realizaciones, el marcaje o marcador también puede ser terapéutico. En la técnica se conocen varios métodos para marcar polipéptidos y glicoproteínas y pueden usarse. Los ejemplos de marcajes para polipéptidos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: radioisótopos o radionúclidos (por ejemplo, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), marcajes fluorescentes (por ejemplo, FITC, rodamina, fósforos a base de lantánidos), marcajes enzimáticos (por ejemplo, peroxidasa de rábano, p-galactosidasa, luciferasa, fosfatasa alcalina), quimioluminiscente, grupos biotinilo, epítopos de polipéptido predeterminados reconocidos por un informador secundario (por ejemplo, secuencias de pares de cremallera de leucina, sitios de unión para anticuerpos secundarios, dominios de unión a metales, etiquetas de epítopo). En determinadas realizaciones, los marcajes se unen por brazos espaciadores de varias longitudes para reducir el impedimento estérico potencial.

El término "muestra biológica", tal y como se usa en la presente memoria, incluye, pero no está limitado a, cualquier cantidad de una sustancia de un ser vivo o ser vivo con anterioridad. Dichos seres vivos incluyen, pero no están limitados a, seres humanos, ratones, monos, ratas, conejos, y otros animales. Dichas sustancias incluyen, pero no están limitadas a, sangre, suero, orina, células, órganos, tejidos, hueso, médula ósea, nódulos linfáticos, y piel.

El término "composición de agente farmacéutico" (o agente o fármaco) tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un compuesto químico, composición, agente o fármaco capaz de inducir un efecto terapéutico deseado cuando se administra apropiadamente a un paciente. No requiere necesariamente más de un tipo de ingrediente.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de una proteína de unión a antígeno de PCSK9 determinada para producir una respuesta terapéutica en un mamífero. Dichas cantidades terapéuticamente efectivas son averiguadas fácilmente por un experto en la técnica.

El término "modulador", tal y como se usa en la presente memoria, es un compuesto que cambia o altera la actividad o función de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede causar un incremento o disminución en la magnitud de una determinada actividad o función de una molécula comparado con la magnitud de la actividad o función observada en ausencia del modulador. En determinadas realizaciones, un modulador es un inhibidor, que disminuye la magnitud de al menos una actividad o función de una molécula. Algunas actividades y funciones ejemplares de una molécula incluyen, pero no están limitadas a, afinidad de unión, actividad enzimática, y transducción de la señal. Algunos inhibidores ejemplares incluyen, pero no están limitados a, proteínas, péptidos, anticuerpos, pepticuerpos, carbohidratos o moléculas orgánicas pequeñas. Los pepticuerpos se describen, por ejemplo, en la Patente U.S. No.

6.660.843 (correspondiente a la Solicitud PCT No. WO 01/83525).

Los términos "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente e incluyen sujetos animales humanos y no humanos así como aquellos con trastornos formalmente diagnosticados, aquellos sin trastornos formalmente diagnosticados, aquellos que reciben atención médica, aquellos que presentan riesgo de desarrollar los trastornos, etc.

El término "tratar" y "tratamiento" incluye tratamientos terapéuticos, tratamientos profilácticos, y aplicaciones en las que se reduce el riesgo de que un sujeto desarrollará un trastorno u otro factor de riesgo. El tratamiento no requiere la cura completa de un trastorno y engloba realizaciones en las que se reducen los síntomas o factores de riesgo subyacentes.

El término "prevenir" no requiere el 100% de eliminación de la posibilidad de un evento. En lugar de esto, indica que la probabilidad de la aparición del evento se ha reducido en presencia del compuesto o método.

Pueden usarse técnicas estándar para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos, y cultivo celular y transformación (por ejemplo, electroporación, lipofección). Las reacciones enzimáticas y técnicas de purificación pueden realizarse según las especificaciones del fabricante o como se consigue comúnmente en la técnica o como se describe en la presente memoria. Las técnicas y procedimientos anteriores pueden realizarse generalmente según métodos convencionales muy conocidos en la técnica y como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente especificación. Véase, por ejemplo, Sambrooket al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)). A no ser que se proporcionen definiciones específicas, las nomenclaturas utilizadas en conexión con, y los procedimientos y técnicas de laboratorio de, química analítica, química orgánica sintética, y química médica y farmacéutica descritas en la presente memoria son las conocidas y usadas comúnmente en la técnica. Pueden usarse técnicas estándar para las síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación, y administración, y tratamiento de pacientes.

Proteínas de unión a antígeno para PCSK9

La proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) es una proteasa de serina implicada en la regulación de los niveles de la proteína del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) (Hortonet al.,2007; Seidah y Prat, 2007). PCSK9 es una prohormona-proproteína convertasa en la familia de la subtilisina (S8) de proteasas de serina (Seidahet al.,2003). Una secuencia de aminoácidos de PCSK9 humana ejemplar se presenta como SEQ ID NOs: 1 y 3 en la FIG. 1A (que representa el "pro" dominio de la proteína como subrayado) y la FIG. 1B (que representa la secuencia señal en negrita y el pro dominio subrayado). Una secuencia codificadora de PCSK9 humana ejemplar se presenta como SEQ ID NO: 2 (FIG. 1B). Como se describe en la presente memoria, las proteínas PCSK9 también pueden incluir fragmentos de la proteína PCSK9 de longitud completa. La estructura de la proteína PCSK9 se ha resuelto recientemente por dos grupos (Cunningham et al., Nature Structural & Molecular Biology, 2007, y Piper et al., Structure, 15:1-8, 2007). PCSK9 incluye una secuencia señal, un prodominio N-terminal, un dominio catalítico semejante a subtilisina y un dominio C-terminal.

En la presente memoria se proporcionan proteínas de unión a antígeno (ABP) que se unen a PCSK9, incluyendo PCSK9 humana. Las proteínas de unión a antígeno según la presente invención se definen en las reivindicaciones adjuntas. En algunas proteínas de unión a antígeno, las CDR están incluidas en una región "marco", que orienta la o las CDR de manera que se consiguen las propiedades de unión a antígeno apropiadas de la o las CDR. Las proteínas de unión a antígeno proporcionadas en la presente memoria pueden interferir con, bloquear, reducir o modular la interacción entre PCSK9 y LDLR. Dichas proteínas de unión a antígeno se indican como "neutralizantes". En algunas realizaciones, la ABP neutralizante se une a PCSK9 en una localización y/o manera que evita que PCSK9 se una a LDLR. Dichas ABP pueden describirse específicamente como ABP "neutralizantes competitivamente". Esto puede tener como resultado que esté presente una cantidad mayor de LDLR libre en un sujeto, lo que resulta en más unión de LDLR a LDL (reduciendo de esta manera la cantidad de LDL en el sujeto). A su vez, esto resulta en una reducción en la cantidad de colesterol sérico presente en un sujeto.

En algunas realizaciones, la proteínas de unión a antígeno proporcionadas en la presente memoria son capaces de inhibir la actividad mediada por PCSK9 (incluyendo unión). En algunas realizaciones, la unión de las proteínas de unión a antígeno a estos epítopos inhibe,interalia,las interacciones entre PCSK9 y LDLR y otros efectos fisiológicos mediados por PCSK9. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno son humanas, tales como anticuerpos completamente humanos frente a PCSK9.

En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une a la forma madura de PCSK9. En algunas realizaciones la ABP se une en el prodominio de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une selectivamente a la forma madura de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico de una manera tal que PCSK9 no puede unirse o unirse tan eficientemente a LDLR. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no se une al extremo C del dominio catalítico. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no se une al extremo N del dominio catalítico. En algunas realizaciones, la ABP no se une al extremo N o C de la proteína PCSK9. En algunas realizaciones, esto puede determinarse por ensayos de competición entre los anticuerpos descritos en la presente memoria y otros anticuerpos. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a un estado conformacional específico de PCSK9 de manera que se evita que PCSK9 interaccione con LDLR. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio V de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio V de PCSK9 y evita (o reduce) que PCSK9 se una a LDLR.

Las proteínas de unión a antígeno que se describen en la presente memoria tienen una variedad de utilidades. Algunas de las proteínas de unión a antígeno, por ejemplo, son útiles en ensayos de unión específicos, purificación por afinidad de PCSK9, en particular PCSK9 humana o sus ligandos y en ensayos de cribado para identificar otros antagonistas de la actividad de PCSK9. Algunas de las proteínas de unión a antígeno son útiles para inhibir la unión de PCSK9 a LDLR, o inhibir las actividades mediadas por PCSK9.

Las proteínas de unión a antígeno pueden usarse en una variedad de aplicaciones terapéuticas, como se explica en la presente memoria. Por ejemplo, en algunas realizaciones las proteínas de unión a antígeno de PCSK9 son útiles para tratar afecciones asociadas con PCSK9, tales como trastornos relacionados con el colesterol (o "trastornos relacionados con el colesterol sérico") tales como hipercolesterolemia, como se describe adicionalmente en la presente memoria. Otros usos para las proteínas de unión a antígeno incluyen, por ejemplo, el diagnóstico de enfermedades o afecciones asociadas con PCSK9 y ensayos de cribado para determinar la presencia o ausencia de PCSK9. Algunas de las proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria son útiles para tratar las consecuencias, síntomas, y/o la patología asociada con la actividad de PCSK9.

La estructura de polipéptido puede tomar una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, puede ser, o comprender, el marco de un anticuerpo natural, o fragmento o variante de éste, o puede ser de naturaleza completamente sintética. Los ejemplos de varias estructuras de polipéptido se describen adicionalmente más adelante.

En determinadas realizaciones, la estructura de polipéptido de las proteínas de unión a antígeno es un anticuerpo o deriva de un anticuerpo, incluyendo, pero no limitado a, anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos, minicuerpos, anticuerpos de dominio, anticuerpos sintéticos (algunas veces referidos en la presente memoria como "miméticos de anticuerpo"), anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, fusiones de anticuerpos (algunas veces referidas como "conjugados de anticuerpos"), y partes o fragmentos de cada uno, respectivamente. En algunos casos, la proteína de unión a antígeno es un fragmento inmunológico de un anticuerpo (por ejemplo, un Fab, un Fab', un F(ab')<2>, o un scFv). Las varias estructuras se describen y definen adicionalmente en la presente memoria.

Algunas de las proteínas de unión a antígeno como se describen en la presente memoria se unen específicamente y/o selectivamente a PCSK9 humana. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une específicamente y/o selectivamente a la proteína PCSK9 humana que tiene y/o consiste en los residuos 153-692 de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, la ABP se une específicamente y/o selectivamente a PCSK9 humana que tiene y/o consiste en los residuos 31-152 de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, la ABP se une selectivamente a una proteína PCSK9 humana como se representa en la FIG. 1A (SEQ ID NO: 1). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une específicamente al menos a un fragmento de la proteína PCSK9 y/o una proteína PCSK9 de longitud completa, con o sin una secuencia señal.

En realizaciones en las que la proteína de unión a antígeno se usa para aplicaciones terapéuticas, una proteína de unión a antígeno puede inhibir, interferir con o modular una o más actividades biológicas de PCSK9. En una realización, una proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9 humana y/o inhibe sustancialmente la unión de PCSK9 humana a LDLR al menos aproximadamente un 20%-40%, 40-60%, 60-80%, 80-85%, o más (por ejemplo, midiendo la unión en un ensayo de unión competitivain vitro).Algunas de las proteínas de unión a antígeno que se proporcionan en la presente memoria son anticuerpos. En algunas realizaciones, la ABP tiene una Kd de menos (unión más fuerte) de 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 M. En algunas realizaciones, la ABP tiene una IC<50>para bloquear la unión de LDLR a PCSK9 (D374Y, variante de alta afinidad) de menos de 1 microM, 1.000 nM a 100 nM, 100nM a 10 nM, 10nM a 1 nM, 1.000 pM a 500 pM, 500 pM a 200 pM, menos de 200 pM, 200 pM a 150 pM, 200 pM a 100 pM, 100 pM a 10 pM, 10 pM a 1 pM.

Un ejemplo de un dominio constante de cadena pesada de IgG2 de un anticuerpo anti-PCSK9 de la presente invención tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 154, FIG. 3KK.

Un ejemplo de un dominio constante de cadena pesada de IgG4 de un anticuerpo anti-PCSK9 de la presente invención tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 155, FIG. 3KK.

Un ejemplo de un dominio constante de cadena ligera kappa de un anticuerpo anti-PCSK9 tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 157, FIG. 3KK.

Un ejemplo de un dominio constante de cadena ligera lambda de un anticuerpo anti-PCSK9 tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 156, FIG. 3KK.

Las regiones variables de cadenas de inmunoglobulinas presentan generalmente la misma estructura global, que comprende regiones marco (FR) relativamente conservadas unidas por tres regiones hipervariables, denominadas más frecuentemente "regiones determinantes de la complementariedad" o CDR. Las CDR de las dos cadenas de cada pareja cadena pesada/cadena ligera mencionadas anteriormente se alinean típicamente por las regiones marco para formar una estructura que se une específicamente a un epítopo específico en la proteína diana (por ejemplo, PCSK9). Desde el N-terminal hasta el C-terminal, las regiones variables de cadena ligera y pesada naturales se ajustan ambas típicamente al orden siguiente de estos elementos: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. Se ha concebido un sistema de numeración para asignar números a los aminoácidos que ocupan posiciones en cada uno de estos dominios. Este sistema de numeración se define en Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 y 1991, NIH, Bethesda, MD), o Chothia y Lesk, 1987,J. Mol. Biol.196:901 -917; Chothiaet a l,1989,Nature342:878-883.

En la presente memoria se describen varias regiones variables de cadena pesada y cadena ligera y se representan en las FIGs. 2A-3JJ y 3LL-3BBB. En algunas realizaciones, cada una de estas regiones variables puede estar unida a las regiones constantes de cadena pesada y ligera anteriores para formar una cadena pesada y ligera de anticuerpo completa, respectivamente. Además, cada una de las secuencias de cadena pesada y ligera así generada puede combinarse para formar una estructura de anticuerpo completa.

Los ejemplos específicos de algunas de las regiones variables de las cadenas ligera y pesada de los anticuerpos que se describen y sus secuencias de aminoácidos correspondientes se resumen en la TABLA 2.

TABLA 2

Regiones variables de cadena pesada y ligera ejemplares

De nuevo, cada una de las cadenas pesadas variables ejemplares listadas en la Tabla 2 puede combinarse con cualquiera de las cadenas ligeras variables ejemplares mostradas en la Tabla 2 para formar un anticuerpo. La Tabla 2 muestra emparejamientos de cadena ligera y pesada ejemplares encontrados en varios de los anticuerpos descritos en la presente memoria. En algunos casos, los anticuerpos incluyen al menos una cadena pesada variable y una cadena ligera variable de las listadas en la Tabla 2. En otros casos, los anticuerpos contienen dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas. Como un ejemplo, un anticuerpo o proteína de unión a antígeno puede incluir una cadena pesada y una cadena ligera, dos cadenas pesadas, o dos cadenas ligeras. Los ejemplos de CDR y FR para las cadenas pesada y ligera indicadas en la Tabla 2 se muestran en las FIGs. 2A-3D (y otras realizaciones en las FIGs. 3CCC-3JJJ y 15A-15D). En algunas de las entradas en la FIG. 2A-3D, se identifican variaciones de las secuencias o límites alternativos de las CDR y FR. Estas alternativas se identifican con un "v1" después del nombre de la ABP. Como la mayor parte de estas alternativas son minoritarias en la naturaleza, sólo se muestran en la tabla secciones con diferencias. Se entiende que la sección restante de la cadena ligera o pesada es la misma como se muestra para la ABP base en los demás paneles. Así, por ejemplo, 19H9v1 en la FIG. 2C tiene las mismas FR1, CDR1, y FR2 que 19H9 en la FIG. 2A ya que la única diferencia se indica en la FIG. 2C. Para tres de las secuencias de ácido nucleico (ABP 26E10, 30B9, y 31B12), se proporcionan secuencias de ácido nucleico adicionales en las figuras. Como apreciará un experto en la técnica, no se necesita realmente usar más de una de dichas secuencias en la creación de un anticuerpo o ABP. De hecho, en algunas realizaciones, sólo es necesario que esté presente uno o ninguno de los ácidos nucleicos de cadena pesada o ligera específico.

En algunos casos, la ABP está codificada por una secuencia de ácido nucleico que puede codificar cualquiera de las secuencias de proteína en la Tabla 2.

En algunas realizaciones, la ABP se une selectivamente a la forma de PCSK9 que se une a LDLR (por ejemplo, la forma autocatalizada de la molécula). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no se une al extremo C del dominio catalítico (por ejemplo, los 5. 5-10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-40 aminoácidos más en el extremo C). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no se une al extremo N del dominio catalítico(porejemplo, los 5. 5-10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-40 aminoácidos más en el extremo N). En algunas realizaciones, la ABP se une a los aminoácidos en los aminoácidos 1-100 de la forma madura de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une a los aminoácidos en (y/o las secuencias de aminoácidos que consisten en) los aminoácidos 31-100, 100-200, 31-152, 153-692, 200-300, 300-400, 452-683, 400-500, 500-600, 31-692, 31-449, y/o 600-692. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico. En algunas realizaciones, la ABP neutralizante se une al prodominio. En algunas realizaciones, la ABP se une tanto al dominio catalítico como al pro dominio. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico de manera que obstruye un área en el dominio catalítico que interacciona con el pro dominio. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico en una localización o superficie con la que el pro-dominio interacciona como se muestra en Piper et al. (Structure 15:1-8 (2007), incluyendo las representaciones estructurales de ésta). En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico y restringe la movilidad del prodominio. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico sin unirse al pro-dominio. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico, sin unirse al prodominio, mientras evita que el pro-dominio se reoriente para permitir que PCSK9 se una a LDLR. En algunas realizaciones, la ABP se une en el mismo epítopo que los residuos circundantes 149-152 del pro-dominio en Piper et al. En algunas realizaciones, las ABP se unen al surco (como se muestra en Piper et al.) en el dominio V. En algunas realizaciones, las ABP se unen al porción rica en histidina próxima al surco en el dominio V. En algunos casos, dichos anticuerpos (que se unen al dominio V) no son neutralizantes. En algunas realizaciones, los anticuerpos que se unen al dominio V son neutralizantes y evitan la unión de PCSK9 a LDLR. En algunos casos, las ABP neutralizantes, mientras evitan la degradación por PCSK9 de LDLR, no evitan la unión de PCSK9 a LDLR (por ejemplo, ABP 31A4). En algunas realizaciones, la ABP se une a o bloquea al menos una de las histidinas representadas en la Figure 4 de la publicación de Piper et al. En algunas realizaciones, la ABP bloquea la triada catalítica en PCSK9.

En algunas realizaciones, el anticuerpo se une selectivamente a proteínas PCSK9 variantes, por ejemplo, D374Y sobre PCSK9 de tipo salvaje. En algunas realizaciones, estos anticuerpos se unen a la variante al menos dos veces más fuertemente que al tipo salvaje, y preferiblemente 2-5, 5-10, 10-100, 100-1.000, 1.000-10.000 veces o más al mutante que al tipo salvaje (según se mide mediante una Kd). En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibe selectivamente la interacción de la PCSK9 variante D374Y con LDLR sobre la capacidad de PCSK9 de tipo salvaje de interaccionar con LDLR. En algunas realizaciones, estos anticuerpos bloquean la capacidad de la variante de unirse a LDLR más fuertemente que la capacidad del tipo salvaje, por ejemplo, al menos dos veces tan fuertemente como el tipo salvaje, y preferiblemente 2-5, 5-10, 10-100, 100-1.000 veces o más al mutante que al tipo salvaje (según se mide mediante una IC<50>). En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a y neutraliza tanto PCSK9 de tipo salvaje como las formas variantes de PCSK9, tales como D374Y a niveles similares. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a PCSK9 para evitar que las variantes de LDLR se unan a PCSK9. En algunas realizaciones, las variantes de LDLR son al menos 50% idénticas a LDLR humano. Se indica que las variantes de LDLR son conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo, Brown MS et al, "Calcium cages, acid baths and recycling receptors" Nature 388: 629-630, 1997). En algunas realizaciones, la ABP puede elevar el nivel de LDLR efectivo en hipercolesterolemia familiar heterocigota (donde está presente una variante de LDLR con pérdida de función).

En algunas realizaciones, la ABP se une a (pero no bloquea) variantes de PCSK9 que tienen al menos 50%, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95-99, o más de porcentaje de identidad con la forma de PCSK9 representada en la FIG.

1A y/o FIG. 1B. En algunas realizaciones, la ABP se une a (pero no bloquea) variantes de PCSK9 que tienen al menos 50%, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95-99, o más de porcentaje de identidad con la forma madura de PCSK9 representada en la FIG. 1A y/o FIG. 1B. En algunas realizaciones, la ABP se une a y evita que las variantes de PCSK9 que tienen al menos 50%, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95-99, o más de porcentaje de identidad con la forma de PCSK9 representada en la FIG. 1A y/o FIG. 1B interaccionen con LDLR. En algunas realizaciones, la ABP se une a y evita que las variantes de PCSK9 que tienen al menos 50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95-99, o más de porcentaje de identidad con la forma madura de PCSK9 representada en la FIG. 1B interaccionen con LDLR. En algunas realizaciones, la variante de PCSK9 es una variante humana, tal como las variantes en la posición 474, E620G, y/o E670G. En algunas realizaciones, el aminoácido en la posición 474 es valina (como en otros humanos) o treonina (como en cino y ratón). Dados los datos de reactividad cruzada presentados en la presente memoria, se cree que los presentes anticuerpos se unirán fácilmente a las variantes anteriores.

En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a un estado conformacional específico de PCSK9 de manera que se evita que PCSK9 interaccione con LDLR.

Proteínas de unión a antígeno humanizadas (por ejemplo, anticuerpos)

Como se describe en la presente memoria, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede comprender un anticuerpo humanizado y/o parte de éste. Una aplicación práctica importante de dicha estrategia es la "humanización" del sistema inmune humoral de ratones.

En determinadas realizaciones, un anticuerpo humanizado es sustancialmente no inmunogénico en seres humanos. En determinadas realizaciones, un anticuerpo humanizado tiene sustancialmente la misma afinidad para una diana que un anticuerpo de otra especie de la que deriva el anticuerpo humanizado. Véase, por ejemplo, la Patente U.S.

5.530.101, Patente U.S. 5.693.761; Patente U.S. 5.693.762; Patente U.S. 5.585.089.

En determinadas realizaciones, se identifican los aminoácidos de un dominio variable de anticuerpo que pueden modificarse sin disminuir la afinidad nativa del dominio de unión a antígeno mientras se reduce su inmunogenicidad. Véase, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos. 5.766.886 y 5.869.619.

En determinadas realizaciones, la modificación de un anticuerpo por métodos conocidos en la técnica se diseña típicamente para conseguir una afinidad de unión incrementada para una diana y/o para reducir la inmunogenicidad del anticuerpo en el receptor. En determinadas realizaciones, los anticuerpos humanizados se modifican para eliminar sitios de glicosilación con el fin de incrementar la afinidad del anticuerpo para su antígeno cognado. Véase, por ejemplo, Coet al.,Mol. Immunol., 30:1361-1367 (1993). En determinadas realizaciones, se usan técnicas tales como "remodelado," "hiperquimerización", o "recubrimiento/modificación en superficie" para producir anticuerpos humanizados. Véase, por ejemplo, Vaswamiet al.,Annals of Allergy, Asthma, & Immunol. 81:105 (1998); Roguskaet al.,Prot. Engineer., 9:895-904 (1996); y Patente U.S. No. 6.072.035. En determinadas de dichas realizaciones, dichas técnicas reducen típicamente la inmunogenicidad del anticuerpo reduciendo el número de residuos extraños, pero no evitan respuestas anti-idiotípicas y anti-alotípicas después de la administración repetida de los anticuerpos. Algunos otros métodos para reducir la inmunogenicidad se describen, por ejemplo, en Gillilandet al.,J. Immunol., 62(6): 3663 71 (1999).

En determinados casos, la humanización de anticuerpos resulta en una pérdida de la capacidad de unión al antígeno. En determinadas realizaciones, los anticuerpos humanizados se "retro mutan". En algunas de dichas realizaciones, el anticuerpo humanizado se muta para incluir uno o más de los residuos de aminoácidos encontrados en el anticuerpo donante. Véase, por ejemplo, Saldanhaet al., Mol Immunol36:709-19 (1999).

En determinadas realizaciones, las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de las regiones variables de cadena ligera y pesada de un anticuerpo para PCSK9 pueden injertarse en regiones marco (FR) de la misma, u otra, especie. En determinadas realizaciones, las CDR de las regiones variables de cadena ligera y pesada de un anticuerpo para PCSK9 pueden injertarse en FR humanas consenso. Para crear FR humanas consenso, en determinadas realizaciones, las FR de varias secuencias de aminoácidos de cadena pesada o cadena ligera humana se alinean para identificar una secuencia de aminoácidos consenso. En determinadas realizaciones, las FR de un anticuerpo para PCSK9 cadena pesada o cadena ligera se reemplazan con las FR de una cadena pesada o cadena ligera diferente. En determinadas realizaciones, los aminoácidos raros en las FR de las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo para PCSK9 no se reemplazan, mientras el resto de los aminoácidos de FR se reemplazan. Los aminoácidos raros son aminoácidos específicos que están en posiciones en las que no se encuentran habitualmente en las FR. En determinadas realizaciones, las regiones variables injertadas de un anticuerpo para PCSK9 pueden usarse con una región constante que es diferente de la región constante de un anticuerpo para PCSK9. En determinadas realizaciones, las regiones variables injertadas son parte de un anticuerpo de cadena única Fv. El injerto de CDR se describe, por ejemplo, en las Patentes U.S. Nos. 6.180.370, 6.054.297, 5.693.762, 5.859.205, 5.693.761, 5.565.332, 5.585.089, y 5.530.101, y en Jonesetal.,Nature, 321: 522-525 (1986); Riechmannetal.,Nature, 332: 323 327 (1988); Verhoeyenet al.,Science, 239:1534-1536 (1988), Winter, FEBS Letts., 430:92-94 (1998).

Proteínas de unión a antígeno humanas (por ejemplo, anticuerpos)

Como se describe en la presente memoria, una proteína de unión a antígeno que se une a PCSK9 puede comprender un anticuerpo humano (es decir, completamente humano) y/o parte de éste. En determinadas realizaciones, se proporcionan secuencias de nucleótidos que codifican, y las secuencias de aminoácidos que comprenden, moléculas de inmunoglobulina de cadena pesada y ligera, particularmente secuencias correspondientes a las regiones variables. En determinadas realizaciones, se proporcionan secuencias correspondientes a las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), específicamente de CDR1 a CDR3. En determinadas realizaciones, se proporciona un anticuerpo monoclonal humano purificado para PCSK9 humana.

Se pueden preparar por ingeniería cepas de ratones deficientes en la producción de anticuerpos de ratón con fragmentos grandes de loci de Ig humana en anticipación de que dichos ratones producirían anticuerpos humanos en ausencia de anticuerpos de ratón. Los fragmentos de Ig humana largos pueden preservar la diversidad génica variable grande así como la regulación apropiada de la producción y expresión de anticuerpos. Mediante la explotación de la maquinaria del ratón para la diversificación y selección de anticuerpos y la ausencia de tolerancia inmunológica para proteínas humanas, el repertorio de anticuerpos humanos reproducido en estas cepas de ratones puede rendir anticuerpos completamente humanos de alta afinidad frente a cualquier antígeno de interés, incluyendo antígenos humanos. Usando la tecnología de hibridomas, pueden producirse y seleccionarse Mab humanos específicos de antígeno con la especificidad deseada. Algunos métodos ejemplares se describen en WO 98/24893, Patente U.S. No.

5.545.807, EP 546073, y EP 546073.

En determinadas realizaciones, se pueden usar regiones constantes de especies distintas del ser humano junto con la o las regiones variables humanas.

La capacidad de clonar y reconstruir loci humanos con tamaño de megabases en cromosomas artificiales de levadura (YAC) y de introducirlos en la línea germinal de ratones proporciona una estrategia para elucidar los componentes funcionales de loci muy grandes o mapeados de forma aproximada así como generar modelos útiles de enfermedad humana. Además, la utilización de dicha tecnología para la sustitución de loci de ratón con sus equivalentes humanos podría proporcionar conocimientos sobre la expresión y regulación de productos génicos humanos durante el desarrollo, su comunicación con otros sistemas, y su implicación en la inducción y progresión de enfermedades.

Los anticuerpos humanos evitan algunos de los problemas asociados con anticuerpos que poseen regiones variables y/o constantes murinas o de rata. La presencia de dichas proteínas derivadas de murino o rata puede dar lugar al aclaramiento rápido de los anticuerpos o puede dar lugar a la generación de una respuesta inmune frente al anticuerpo por un paciente. Con el fin de evitar la utilización de anticuerpos derivados de murino o rata, pueden generarse anticuerpos completamente humanos a través de la introducción de loci de anticuerpos humanos funcionales en un roedor, otro mamífero o animal de manera que el roedor, otro mamífero o animal produce anticuerpos completamente humanos.

Los anticuerpos humanizados son aquellos anticuerpos que, mientras inicialmente empiezan conteniendo secuencias de aminoácidos de anticuerpos que no son humanos, han tenido al menos algunas de estas secuencias de aminoácidos de anticuerpos no humanos reemplazadas con secuencias de anticuerpos humanos. Esto contrasta con los anticuerpos humanos, en los que el anticuerpo está codificado (o es capaz de ser codificado) por genes presentes en un ser humano.

Variantes de proteínas de unión a antígeno

Otros anticuerpos que se describen en esta memoria son variantes de las ABP listadas anteriormente formados por combinación o subpartes de las cadenas variable pesada y variable ligera mostradas en la Tabla 2 y comprenden cadenas variables ligera y/o variable pesada que cada una tiene al menos 90-95%, 95-97%, 97-99%, o por encima del 99% de identidad con las secuencias de aminoácidos de las secuencias en la Tabla 2 (bien la secuencia completa o una subparte de la secuencia, por ejemplo, una o más CDR). En algunos casos, dichos anticuerpos incluyen al menos una cadena pesada y una cadena ligera, mientras en otros casos las formas variantes contienen dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas (o subpartes de éstas). Las CDR mostradas en las FIGs. 13A, 13C, 13F, y 13G se definieron tomando como base una combinación híbrida del método de Chothia (basado en la localización de las regiones bucle estructurales, véase, por ejemplo, "Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins," Bissan Al-Lazikani, Arthur M. Lesk y Cyrus Chothia,Journal of Molecular Biology,273(4): 927-948, 7 de noviembre (1997)) y el método de Kabat (basado en la variabilidad de la secuencia, véase, por ejemplo,Sequences of Proteins of Immunological Interest,Quinta Edición. NIH Publication No. 91-3242, Kabat et al., (1991)). Cada residuo determinado por cualquiera de los dos métodos, se incluyó en la lista final de residuos de CDR (y se presentan en las FIGs. 13A, 13C, 13F, y 13G). Las CDR en las FIGs. 13H, 13I, y 13J se obtuvieron sólo por el método de Kabat. A no ser que se especifique otra cosa, las secuencias consenso definidas, CDR, y FR en las FIGs.

13H-13J definirán y controlarán las CDR y F<r>indicadas para las ABP referenciadas en la FIG. 13.

Una proteína de unión a antígeno según la presente invención comprende una cadena pesada que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 71,72, 67, 52, 51,54, 55, 56, 49, 57, 50, 64, 62, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena pesada que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 71, 72, 67, 52, 51, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 64, 62, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena pesada que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 71,72, 67, 52, 51,54, 55, 56, 49, 57, 50, 64, 62, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83.

En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende una secuencia que es al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a una o más CDR de las CDR en al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 71,72, 67, 52, 51,54, 55, 56, 49, 57, 50, 64, 62, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83.

En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende una secuencia que es al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a una o más FR de las FR en al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 71, 72, 67, 52, 51, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 64, 62, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83. En algunas realizaciones, están presentes 1, 2, 3, ó 4 FR (siendo cada una al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a las secuencias anteriores).

Una proteína de unión a antígeno según la presente invención comprende una cadena ligera que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 9, 10, 12, 16, 17, 20, 21,22, 23, 24, 26, 30, 31,33, 35, 36, 37, 38, 39, 40. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena ligera que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 9, 10, 12, 16, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 30, 31, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena ligera que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 9, 10, 12, 16, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 30, 31,33, 35, 36, 37, 38, 39, 40.

En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende una secuencia que es al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a una o más CDR de las CDR en al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 9, 10, 12, 16, 17, 20, 21,22, 23, 24, 26, 30, 31,33, 35, 36, 37, 38, 39, 40.

En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende una secuencia que es al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a una o más FR de las FR en al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 9, 10, 12, 16, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 30, 31,33, 35, 36, 37, 38, 39, 40.

A la vista de la presente descripción, un experto será capaz de determinar variantes adecuadas de las ABP como se muestra en la presente memoria usando técnicas muy conocidas. En determinadas realizaciones, un experto en la técnica puede identificar áreas de la molécula adecuadas que pueden cambiarse sin destruir la actividad tomando como diana regiones que no se cree que son importantes para la actividad. En determinadas realizaciones, se pueden identificar residuos y partes de las moléculas que están conservadas entre polipéptidos similares. En determinadas realizaciones, incluso áreas que pueden ser importantes para la actividad biológica o para la estructura pueden someterse a sustituciones de aminoácidos conservativas sin destruir la actividad biológica o sin afectar adversamente la estructura del polipéptido.

Además, un experto en la técnica puede revisar los estudios de estructura-función que identifican residuos en polipéptidos similares que son importantes para la actividad o estructura. A la vista de dicha comparación, se puede predecir la importancia de residuos de aminoácidos en una proteína que corresponden a residuos de aminoácidos que son importantes para la actividad o estructura en proteínas similares. Un experto en la técnica puede optar por sustituciones de aminoácidos químicamente similares para dichos residuos de aminoácidos que se predice que son importantes.

Un experto en la técnica también puede analizar la estructura tridimensional y la secuencia de aminoácidos en relación con esa estructura en ABP similares. A la vista de dicha información, un experto en la técnica puede predecir el alineamiento de los residuos de aminoácidos de un anticuerpo respecto a su estructura tridimensional. En determinadas realizaciones, un experto en la técnica puede elegir no hacer cambios radicales en residuos de aminoácidos que se predice que están en la superficie de la proteína, ya que dichos residuos pueden estar implicados en interacciones importantes con otras moléculas. Además, un experto en la técnica puede generar variantes de ensayo que contienen una única sustitución de aminoácidos en cada residuo de aminoácido deseado. Las variantes pueden cribarse entonces usando ensayos de actividad conocidos para los expertos en la técnica. Dichas variantes pueden usarse para recoger información acerca de variantes adecuadas. Por ejemplo, si se descubre que un cambio en un residuo de aminoácido particular resulta en actividad destruida, reducida de manera indeseable, o inadecuada, las variantes con dicho cambio pueden evitarse. En otras palabras, tomando como base la información recogida de dichos experimentos rutinarios, un experto en la técnica puede determinar fácilmente los aminoácidos en los que deben evitarse sustituciones adicionales bien solas o en combinación con otras mutaciones.

Varias publicaciones científicas se han dedicado a la predicción de la estructura secundaria. Véase Moult J., Curr. Op. in Biotech., 7(4):422-427 (1996), Chouet al.,Biochemistry, 13(2):222-245 (1974); Chouet al.,Biochemistry, 113(2):211 -222 (1974); Chouet al.,Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 47:45-148 (1978); Chouet al.,Ann. Rev. Biochem., 47:251-276 y Chouet al.,Biophys. J., 26:367-384 (1979). Además, están disponibles actualmente programas informáticos para ayudar en la predicción de la estructura secundaria. Un método para predecir la estructura secundaria se basa en el modelado de homología. Por ejemplo, dos polipéptidos o proteínas que tienen una identidad de secuencia mayor del 30%, o similitud mayor del 40% tienen frecuentemente topologías estructurales similares. El crecimiento reciente de la base de datos estructural de proteínas (PDB) ha proporcionado una capacidad de predicción aumentada de estructura secundaria, incluyendo el número potencial de plegamientos en la estructura de un polipéptido o proteína. Véase Holmet al.,Nucl. Acid. Res., 27(1):244-247 (1999). Se ha sugerido (Brenneret al.,Curr. Op. Struct. Biol., 7(3):369-376 (1997)) que hay un número limitado de plegamientos en un polipéptido o proteína dada y que una vez se ha resuelto un número crítico de estructuras, la predicción estructural se volverá drásticamente más exacta.

Los métodos adicionales para predecir la estructura secundaria incluyen "reconocimiento de plegamiento" (Jones, D., Curr. Opin. Struct. Biol., 7(3):377-87 (1997); Sipplet al.,Structure,<4 (1>):15-19 (1996)), "análisis de perfiles" (Bowieet al.,Science, 253:164-170 (1991); Gribskovet al.,Meth. Enzym., 183:146-159 (1990); Gribskovet al.,Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 84(13):4355-4358 (1987)), y "conexión evolutiva" (Véase Holm,supra(1999), y Brenner,supra(1997)).

En determinadas realizaciones, las variantes de la proteína de unión a antígeno incluyen variantes de glicosilación en las que el número y/o tipo de sitios de glicosilación se ha alterado comparado con las secuencias de aminoácidos de un polipéptido parental. En determinadas realizaciones, las variantes de proteína comprenden un número mayor o menor de sitios de glicosilación unidos por N que la proteína nativa. Un sitio de glicosilación unido por N se caracteriza por la secuencia: Asn-X-Ser o Asn-X-Thr, en la que los residuos de aminoácidos designados como X pueden ser cualquier residuo de aminoácidos excepto prolina. La sustitución de residuos de aminoácidos para crear esta secuencia proporciona un nuevo sitio potencial para la adición de una cadena de carbohidrato unida por N. Alternativamente, las sustituciones que eliminan esta secuencia eliminarán una cadena de carbohidrato unida por N existente. También se proporciona una reorganización de cadenas de carbohidrato unidas por N en la que uno o más sitios de glicosilación unidos por N (típicamente aquellos naturales) se eliminan y se crean uno o más sitios unidos por N. Las variantes de anticuerpo preferidas adicionales incluyen variantes de cisteína en las que uno o más residuos de cisteína se delecionan de o sustituyen por otro aminoácido (por ejemplo, serina) comparado con la secuencia de aminoácidos parental. Las variantes de cisteína pueden ser útiles cuando los anticuerpos deben replegarse en una conformación biológicamente activa tal como después del aislamiento de cuerpos de inclusión insolubles. Las variantes de cisteína tienen generalmente menos residuos de cisteína que la proteína nativa, y tienen típicamente un número par para minimizar las interacciones que resultan de cisteínas desemparejadas.

Según determinadas realizaciones, las sustituciones de aminoácidos son aquellas que: (1) reducen la susceptibilidad a proteolisis, (2) reducen la susceptibilidad a oxidación, (3) alteran la afinidad de unión para formar complejos de proteína, (4) alteran las afinidades de unión, y/o (4) confieren o modifican otras propiedades físico-químicas o funcionales en dichos polipéptidos. Según determinadas realizaciones, las sustituciones de aminoácidos únicas o múltiples (en determinadas realizaciones, sustituciones de aminoácidos conservativas) pueden hacerse en la secuencia natural (en determinadas realizaciones, en la parte del polipéptido fuera del o los dominios que forman contactos intermoleculares). En determinadas realizaciones, una sustitución de aminoácidos conservativa típicamente puede no cambiar sustancialmente las características estructurales de la secuencia parental (por ejemplo, un aminoácido de reemplazo no debe tender a romper una hélice que ocurre en la secuencia parental, o alterar otros tipos de estructuras secundarias que caracterizan la secuencia parental). Los ejemplos de estructuras secundarias y terciarias de polipéptidos reconocidas en la técnica se describen enProteins, Structures and Molecular Principles(Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, Nueva York (1984));Introduction to Protein Structure(C. Branden y J. Tooze, eds., Garland Publishing, Nueva York, N.Y. (1991)); y Thorntonet al.,Nature, 354:105 (1991).

En algunas realizaciones, las variantes son variantes de las secuencias de ácido nucleico de las ABP descritas en la presente memoria. Un experto en la técnica apreciará que la discusión anterior puede usarse para identificar, evaluar, y/o crear variantes de proteínas ABP y también para secuencias de ácido nucleico que pueden codificar estas variantes de proteína. Así, se contemplan secuencias de ácido nucleico que codifican estas variantes de proteína (así como secuencias de ácido nucleico que codifican las ABP como se define en las reivindicaciones pero que son diferentes de las descritas explícitamente en esta memoria).

Preparación de proteínas de unión a antígeno (por ejemplo, anticuerpos)

En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno (tales como anticuerpos) se producen por inmunización con un antígeno (por ejemplo, PCSK9). En determinadas realizaciones, pueden producirse anticuerpos por inmunización con PCSK9 de longitud completa, una forma soluble de PCSK9, el dominio catalítico solo, la forma madura de PCSK9 mostrada en la FIG. 1A, una forma de variante de corte y empalme de PCSK9, o un fragmento de éstos. En determinadas realizaciones, los anticuerpos de la invención pueden ser policlonales o monoclonales, y/o pueden ser anticuerpos recombinantes. En determinadas realizaciones, los anticuerpos de la invención son anticuerpos humanos preparados, por ejemplo, por inmunización de animales transgénicos capaces de producir anticuerpos humanos (véase, por ejemplo, Solicitud Publicada PCT No. WO 93/12227).

En determinadas realizaciones, pueden emplearse determinadas estrategias para manipular propiedades inherentes de un anticuerpo, tales como la afinidad de un anticuerpo para su diana. Dichas estrategias incluyen, pero no están limitadas a, el uso de mutagénesis específica de sitio o aleatoria de la molécula de polinucleótido que codifica un anticuerpo para generar una variante de anticuerpo. En determinadas realizaciones, dicha generación está seguida del cribado para variantes de anticuerpo que presentan el cambio deseado, por ejemplo, afinidad incrementada o disminuida.

En determinadas realizaciones, la diana son los aminoácidos en las regiones marco de los dominios variables. En determinadas realizaciones, se ha mostrado que dichas regiones marco contribuyen a las propiedades de unión a diana de determinados anticuerpos. Véase, por ejemplo, Hudson, Curr. Opin. Biotech., 9:395-402 (1999) y las referencias en ella.

En determinadas realizaciones, se producen bibliotecas de variantes de anticuerpo más pequeñas y más eficazmente cribadas por restricción de la mutagénesis aleatoria o específica de sitio a sitios de hiper-mutación en las CDR, que son sitios que corresponden a áreas tendentes a mutación durante el proceso de maduración por afinidad somática. Véase, por ejemplo, Chowdhury y Pastan, Nature Biotech., 17: 568-572 (1999) y las referencias en ella. En determinadas realizaciones, determinados tipos de elementos del ADN pueden usarse para identificar sitios de hipermutación incluyendo, pero no limitado a, determinadas repeticiones directas e invertidas, determinadas secuencias consenso, determinadas estructuras secundarias, y determinados palíndromos. Por ejemplo, dichos elementos de ADN que pueden usarse para identificar sitios de hiper-mutación incluyen, pero no están limitados a, una secuencia de tetrabase que comprende una purina (A o G), seguida de una guanina (G), seguida de una pirimidina (C o T), seguida bien de adenosina o timidina (A o T) (es decir, A/G-G-C/T-A/T). Otro ejemplo de un elemento de ADN que puede usarse para identificar sitios de hiper-mutación es el codón de serina, A-G-C/T.

Preparación de ABP completamente humanas (por ejemplo, anticuerpos)

Según determinadas realizaciones, los anticuerpos de la invención se preparan a través de la utilización de un ratón transgénico que tiene una parte sustancial del genoma que produce el anticuerpo humano insertada pero que se vuelve deficiente en la producción de anticuerpos murinos endógenos. Dichos ratones, son capaces entonces de producir moléculas de inmunoglobulina y anticuerpos humanos y son deficientes en la producción de moléculas de inmunoglobulina y anticuerpos murinos. Las tecnologías utilizadas para conseguir este resultado se describen en las patentes, solicitudes y referencias descritas en la especificación, en la presente memoria. En determinadas realizaciones, se pueden emplear métodos tales como los descritos en la Solicitud Publicada PCT No. WO 98/24893 o en Mendezet al.,Nature Genetics, 15:146-156 (1997).

Generalmente, las ABP monoclonales completamente humanas (por ejemplo, anticuerpos) específicas para PCSK9 pueden producirse como sigue. Se inmunizan ratones transgénicos que contienen genes de inmunoglobulina humana con el antígeno de interés, por ejemplo, PCSK9, se obtienen células linfáticas (tales como células B) de los ratones que expresan anticuerpos. Dichas células recuperadas se fusionan con una línea celular de tipo mieloide para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales, y dichas líneas celulares de hibridoma se criban y seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos para el antígeno de interés. En determinadas realizaciones, se proporciona la producción de una línea celular de hibridoma que produce anticuerpos específicos para PCSK9.

En determinadas realizaciones, los anticuerpos completamente humanos se producen exponiendo esplenocitos humanos (células B o T) a un antígenoin vitro,y después reconstituyendo las células expuestas en un ratón inmunocomprometido, por ejemplo, SCID o nod/SCID. Véase, por ejemplo, Bramset al.,J.Immunol. 160: 2051-2058 (1998); Carballidoet al.,Nat. Med., 6: 103-106 (2000). En algunas de estas estrategias, el injerto de tejido fetal humano en ratones SCID (SCID-hu) resulta en hematopoyesis a largo plazo y desarrollo de células T humanas. Véase, por ejemplo, McCuneet al.,Science, 241:1532-1639 (1988); Ifversenet al.,Sem. Immunol., 8:243-248 (1996). En determinados casos, la respuesta inmune humoral en dichos ratones quiméricos depende del co-desarrollo de células T humanas en los animales. Véase, por ejemplo, Martenssonet al.,Immunol., 83:1271-179 (1994). En algunas estrategias, se trasplantan linfocitos de sangre periférica humana en ratones SCID. Véase, por ejemplo, Mosieret al.,Nature, 335:256-259 (1988). En algunas de dichas realizaciones, cuando dichas células trasplantadas se tratan bien con un agente de cebado, tal como Enterotoxina A Staphylococcal (SEA), o con anticuerpos monoclonales anti-CD40 humana, se detectan niveles mayores de producción de células B. Véase, por ejemplo, Martenssonet al.,Immunol., 84: 224-230 (1995); Murphyet al.,Blood, 86:1946-1953 (1995).

Así, en determinadas realizaciones, pueden producirse anticuerpos completamente humanos por la expresión de ADN recombinante en células huésped o por la expresión en células de hibridoma. En otras realizaciones, pueden producirse anticuerpos usando las técnicas de exposición en fago descritas en la presente memoria.

Los anticuerpos descritos en la presente memoria se prepararon a través de la utilización de la tecnología XenoMouse®, como se describe en la presente memoria. Dichos ratones, son capaces entonces de producir moléculas de inmunoglobulina y anticuerpos humanos y son deficientes en la producción de moléculas de inmunoglobulina y anticuerpos murinos. Las tecnologías utilizadas para conseguir esto se describen en las patentes, solicitudes, y referencias descritas en la sección de antecedentes en la presente memoria. En particular, sin embargo, una realización preferida de la producción transgénica de ratones y anticuerpos de éstos se describe en la Solicitud de Patente U.S. con No. de Serie 08/759.620, presentada el 3 de diciembre, 1996 y Solicitud de Patente Internacional Nos. WO 98/24893, publicada el 11 de junio, 1998 y WO 00/76310, publicada el 21 de diciembre, 2000. Véase también Mendezet al.,Nature Genetics, 15:146-156 (1997).

A través del uso de dicha tecnología, se han producido anticuerpos monoclonales completamente humanos frente a una variedad de antígenos. Esencialmente, las líneas de ratones XenoMouse® se inmunizan con un antígeno de interés (por ejemplo, PCSK9), se recuperan células linfáticas (tales como células B) de los ratones hiper-inmunizados, y los linfocitos recuperados se fusionan con una línea celular de tipo mieloide para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales. Estas líneas celulares de hibridoma se criban y seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos para el antígeno de interés. En la presente memoria se proporcionan métodos para la producción de múltiples líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos para PCSK9. Además, en la presente memoria se proporciona la caracterización de los anticuerpos producidos por dichas líneas celulares, incluyendo análisis de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos de las cadenas pesada y ligera de dichos anticuerpos.

La producción de las cepas de ratones XenoMouse® se discute y delinea adicionalmente en la Solicitud de Patente U.S. con No. de Serie Nos. 07/466.008, presentada el 12 de enero, 1990, 07/610.515, presentada el 8 de noviembre, 1990, 07/919.297, presentada el 24 de julio, 1992, 07/922.649, presentada el 30 de julio, 1992, 08/031.801, presentada el 15 de marzo, 1993, 08/112.848, presentada el 27 de agosto, 1993, 08/234.145, presentada el 28 de abril, 1994, 08/376.279, presentada el 20 de enero, 1995, 08/430.938, presentada el 27 de abril, 1995, 08/464.584, presentada el 5 de junio, 1995, 08/464.582, presentada el 5 de junio, 1995, 08/463.191, presentada el 5 de junio, 1995, 08/462.837, presentada el 5 de junio, 1995, 08/486.853, presentada el 5 de junio, 1995, 08/486.857, presentada el 5 de junio, 1995, 08/486.859, presentada el 5 de junio, 1995, 08/462.513, presentada el 5 de junio, 1995, 08/724.752, presentada el 2 de octubre, 1996, 08/759.620, presentada el 3 de diciembre, 1996, Publicación U.S. 2003/0093820, presentada el 30 de noviembre, 2001 y Patentes U.S. Nos. 6.162.963, 6.150.584, 6.114.598, 6.075.181, y 5.939.598 y Patentes japonesas Nos. 3068 180 B2, 3068506 B2, y 3068507 B2. Véase también Patente Europea No., EP 0463 151 B1, concesión publicada el 12 de junio, 1996, Solicitud de Patente Internacional No., WO 94/02602, publicada el 3 de febrero, 1994, Solicitud de Patente Internacional No., WO 96/34096, publicada el 31 de octubre, 1996, WO 98/24893, publicada el 11 de junio, 1998, WO 00/76310, publicada el 21 de diciembre, 2000.

En una estrategia alternativa, otros, incluyendo GenPharm International, Inc., han utilizado una estrategia de ''minilocus''. En la estrategia de minilocus, un locus de Ig exógeno se imita a través de la inclusión de partes (genes individuales) del locus de Ig. Así, uno o más genes V<h>, uno o más genes D<h>, uno o más genes J<h>, una región constante mu, y habitualmente una segunda región constante (preferiblemente una región constante gamma) se forman en una construcción para inserción en un animal. Esta estrategia se describe en la Patente U.S. No. 5.545.807 de Suraniet al.y Patentes U.S. Nos. 5.545.806, 5.625.825, 5.625.126, 5.633.425, 5.661.016, 5.770.429, 5.789.650, 5.814.318, 5.877.397, 5.874.299, y 6.255.458 cada una de Lonberg y Kay, Patente U.S. No. 5.591.669 y 6.023.010 de Krimpenfort y Bems, Patentes U.S. Nos. 5.612.205, 5.721.367, y 5.789.215 de Bemset al.,y Patente U.S. No. 5.643.763 de Choi y Dunn, y Solicitudes de Patente U.S. de GenPharm International con Nos. de Serie 07/574.748, presentada el 29 de agosto, 1990, 07/575.962, presentada el 31 de agosto, 1990, 07/810.279, presentada el 17 de diciembre, 1991, 07/853.408, presentada el 18 de marzo, 1992, 07/904.068, presentada el 23 de junio, 1992, 07/990.860, presentada el 16 de diciembre, 1992, 08/053.131, presentada el 26 de abril, 1993, 08/096.762, presentada el 22 de julio, 1993, 08/155.301, presentada el 18 de noviembre, 1993, 08/161.739, presentada el 3 de diciembre, 1993, 08/165.699, presentada el 10 de diciembre, 1993, 08/209.741, presentada el 9 de marzo, 1994. Véase también la Patente Europea No. 0 546 073 B1, Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852, y WO 98/24884 y Patente U.S. No. 5.981.175. Véase además Tayloret al.,1992, Chenet al.,1993, Tuaillonet al.,1993,Choiet al.,1993, Lonberget al.,(1994), Tayloret al.,(1994), y Tuaillonet al.,(1995), Fishwildet al.,(1996).

Kirin también ha demostrado la generación de anticuerpos humanos a partir de ratones en los que, a través de la fusión de microcélulas, se han introducido grandes partes de cromosomas, o cromosomas completos. Véanse las Solicitudes de Patente Europea Nos. 773288 y 843961. Además, se han generado ratones KM™, que son el resultado de la fecundación cruzada de ratones Tc de Kirin con ratones de minilocus de Medarex (Humab). Estos ratones poseen el transcromosoma de IgH humana de los ratones de Kirin y el transgén de cadena kappa de los ratones Genpharm (Ishidaet al.,Cloning Stem Cells, (2002) 4:91-102).

Los anticuerpos humanos también pueden obtenerse por métodosin vitro.Los ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a exposición en fagos (CAT, Morphosys, Dyax, Biosite/Medarex, Xoma, Symphogen, Alexion (anteriormente Proliferon), Affimed) exposición en ribosomas (CAT), exposición en levaduras, y semejantes.

En algunas realizaciones, los anticuerpos descritos en la presente memoria poseen cadenas pesadas de IgG4 humana así como cadenas pesadas de IgG2. Los anticuerpos también pueden ser de otros isotipos humanos, incluyendo IgG1. Los anticuerpos poseían afinidades altas, típicamente poseían una Kd de aproximadamente 10-6 a aproximadamente 10-13 M o menor, cuando se midió por varias técnicas.

Como se apreciará, los anticuerpos pueden expresarse en líneas celulares distintas de líneas celulares de hibridoma. Las secuencias que codifican anticuerpos particulares pueden usarse para transformar una célula huésped de mamífero adecuada. La transformación puede ser por cualquier método conocido para introducir polinucleótidos en una célula huésped, incluyendo, por ejemplo empaquetamiento del polinucleótido en un virus (o en un vector viral) y transducción de una célula huésped con el virus (o vector) o por procedimientos de transfección conocidos en la técnica, como se ejemplifica por las Patentes U.S. Nos. 4.399.216, 4.912.040, 4.740.461, y 4.959.455. El procedimiento de transformación usado depende del huésped que se va a transformar. Los métodos para introducir polinucleótidos heterólogos en células de mamíferos son muy conocidos en la técnica e incluyen transfección mediada por dextrano, precipitación con fosfato de calcio, transfección mediada por polibreno, fusión de protoplastos, electroporación, encapsulación del o de los polinucleótidos en liposomas, y microinyección directa del ADN en los núcleos.

Las líneas celulares de mamíferos disponibles como huéspedes para la expresión son muy conocidas en la técnica e incluyen muchas líneas celulares inmortalizadas disponibles en la American Type Culture Collection (ATCC), incluyendo, pero no limitado a, células de ovario de hámster chino (CHO), células HeLa, células de riñón de cría de hámster (BHK), células de riñón de mono (COS), células de carcinoma hepatocelular humano (por ejemplo, Hep G2), células epiteliales de riñón humano 293, y varias otras líneas celulares. La líneas celulares de particular preferencia se seleccionan a través de la determinación de qué líneas celulares tienen altos niveles de expresión y producen anticuerpos con propiedades constitutivas de unión a PCSK9.

En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a PCSK9 con una constante de disociación (K<d>) de menos de aproximadamente 1 nM, por ejemplo, 1.000 pM a 100 pM, 100 pM a 10 pM, 10 pM a 1 pM, y/o 1 pM a 0,1 pM o menos.

En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una molécula de inmunoglobulina de al menos uno de los isotipos IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, Ig E, IgA, IgD, e IgM. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera kappa humana y/o una cadena pesada humana. En determinadas realizaciones, la cadena pesada es del isotipo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgA, IgD, o IgM. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se han clonado para expresión en células de mamíferos. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una región constante distinta de cualquiera de las regiones constantes del isotipo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgA, IgD, e IgM.

En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera lambda humana y una cadena pesada de IgG2 humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera lambda humana y una cadena pesada de IgG4 humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera lambda humana y una cadena pesada de IgG1, IgG3, IgE, IgA, IgD o IgM humana. En otras realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera kappa humana y una cadena pesada de IgG2 humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera kappa humana y una cadena pesada de IgG4 humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera kappa humana y una cadena pesada de IgG1, IgG3, IgE, IgA, IgD o IgM humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden regiones variables de anticuerpos ligadas a una región constante que no es la región constante para el isotipo IgG2, ni la región constante para el isotipo IgG4. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se han clonado para expresión en células de mamíferos.

En determinadas realizaciones, las modificaciones conservativas en las cadenas pesada y ligera de anticuerpos de al menos una de las líneas de hibridoma: 21B12, 31H4 y 16F12 (y modificaciones correspondientes en los nucleótidos codificadores) producirán anticuerpos frente a PCSK9 que tienen características funcionales y químicas similares a las de los anticuerpos de las líneas de hibridoma: 21B12, 31H4 y 16F12. Al contrario, las modificaciones sustanciales en las características funcionales y/o químicas de los anticuerpos frente a PCSK9 pueden conseguirse seleccionando sustituciones en la secuencia de aminoácidos de las cadenas pesada y ligera que se diferencian significativamente en su efecto en el mantenimiento de (a) la estructura del núcleo molecular en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación en lámina o helicoidal, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio diana, o (c) el volumen de la cadena lateral.

Por ejemplo, una "sustitución de aminoácidos conservativa" puede implicar una sustitución de un residuo de aminoácido nativo con un residuo no nativo de manera que hay poco efecto o ninguno en la polaridad o carga del residuo de aminoácido en esa posición. Además, cualquier residuo nativo en el polipéptido también puede sustituirse con alanina, como se ha descrito previamente para la "mutagénesis por escaneo de alanina''.

Las sustituciones de aminoácidos deseadas (ya sean conservativas o no conservativas) pueden determinarse por los expertos en la técnica en el momento en el que se deseen dichas sustituciones. En determinadas realizaciones, las sustituciones de aminoácidos pueden usarse para identificar residuos importantes de los anticuerpos frente a PCSK9, o para incrementar o disminuir la afinidad de los anticuerpos frente a PCSK9 como se describe en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, los anticuerpos de la presente invención pueden expresarse en líneas celulares distintas de líneas celulares de hibridoma. En determinadas realizaciones, las secuencias que codifican anticuerpos particulares pueden usarse para la transformación de una célula huésped de mamífero adecuada. Según determinadas realizaciones, la transformación puede ser por cualquier método conocido para introducir polinucleótidos en una célula huésped, incluyendo, por ejemplo el empaquetamiento del polinucleótido en un virus (o en un vector viral) y transducción de una célula huésped con el virus (o vector) o por procedimientos de transfección conocidos en la técnica, como se ejemplifica por las Pat. U.S. Nos. 4.399.216, 4.912.040, 4.740.461, y 4.959.455. En determinadas realizaciones, el procedimiento de transformación usado puede depender del huésped que se va a transformar. Los métodos para la introducción de polinucleótidos heterólogos en células de mamíferos son muy conocidos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, transfección mediada por dextrano, precipitación con fosfato de calcio, transfección mediada por polibreno, fusión de protoplastos, electroporación, encapsulación del o de los polinucleótidos en liposomas, y microinyección directa del ADN en los núcleos.

Las líneas celulares de mamíferos disponibles como huéspedes para la expresión son muy conocidas en la técnica e incluyen, pero no están limitadas a, muchas líneas celulares inmortalizadas disponibles en la American Type Culture Collection (ATCC), incluyendo, pero no limitado a, células de ovario de hámster chino (CHO), células HeLa, células de riñón de cría de hámster (BHK), células de riñón de mono (COS), células de carcinoma hepatocelular humano (por ejemplo, Hep G2), y varias otras líneas celulares. En determinadas realizaciones, las líneas celulares pueden seleccionarse a través de la determinación de qué líneas celulares tienen niveles altos de expresión y producen anticuerpos con propiedades constitutivas de unión a HGF. Los vectores de expresión apropiados para células huésped de mamíferos son muy conocidos.

En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden uno o más polipéptidos. En determinadas realizaciones, puede utilizarse cualquiera de una variedad de sistemas vector de expresión/huésped para expresar moléculas de polinucleótido que codifican polipéptidos que comprenden uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma. Dichos sistemas incluyen, pero no están limitados a, microorganismos, tales como bacterias transformadas con bacteriófago recombinante, vectores de expresión de ADN de plásmido, o cósmido; levaduras transformadas con vectores de expresión de levaduras; sistemas de células de insectos infectados con vectores de expresión de virus (por ejemplo, baculovirus); sistemas de células de plantas transfectados con vectores de expresión de virus (por ejemplo, virus del mosaico de la coliflor, CaMV, virus del mosaico del tabaco, TMV) o transformados con vectores de expresión bacterianos (por ejemplo, plásmido Ti o pBR322); o sistemas de células animales.

En determinadas realizaciones, un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se expresa recombinantemente en levaduras. Algunas de dichas realizaciones usan sistemas de expresión disponibles comercialmente, por ejemplo, el Sistema de ExpresiónPichia(Invitrogen, San Diego, CA), siguiendo las instrucciones del fabricante. En determinadas realizaciones, dicho sistema se basa en la secuencia pre-pro-alfa para dirigir la secreción. En determinadas realizaciones, la transcripción del inserto está dirigida por el promotor de la alcohol oxidasa (AOX1) después de inducción con metanol.

En determinadas realizaciones, un polipéptido secretado que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se purifica del medio de crecimiento de las levaduras. En determinadas realizaciones, los métodos usados para purificar un polipéptido del medio de crecimiento de las levaduras es el mismo que los usados para purificar el polipéptido de sobrenadantes de células bacterianas y de mamíferos.

En determinadas realizaciones, un ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se clona en un vector de expresión de baculovirus, tal como pVL1393 (PharMingen, San Diego, CA). En determinadas realizaciones, dicho vector puede usarse según las directrices del fabricante (PharMingen) para infectar células deSpodoptera frugiperdaen medio sin proteínas sF9 y para producir polipéptido recombinante. En determinadas realizaciones, un polipéptido se purifica y concentra a partir de dicho medio usando una columna de heparina-Sefarosa (Pharmacia).

En determinadas realizaciones, un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se expresa en un sistema de insectos. Algunos sistemas de insectos para la expresión de polipéptidos son muy conocidos para los expertos en la técnica. En uno de dichos sistemas, el virus de la polihedrosis nuclear deAutographa californica(AcNPV) se usa como un vector para expresar genes extraños en células deSpodoptera frugiperdao en larvas deTrichoplusia.En determinadas realizaciones, una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido puede insertarse en un gen no esencial del virus, por ejemplo, en el gen de la polihedrina, y ponerse bajo el control del promotor de ese gen. En determinadas realizaciones, la inserción exitosa de una molécula de ácido nucleico convertirá al gen no esencial en inactivo. En determinadas realizaciones, esta inactivación resulta en una característica detectable. Por ejemplo, la inactivación del gen de la polihedrina resulta en la producción de virus que carecen de proteína de cubierta.

En determinadas realizaciones, pueden usarse virus recombinantes para infectar células de S.frugiperdao larvas deTrichoplusia.Véase, por ejemplo, Smithet al.,J. Virol., 46: 584 (1983); Engelhardet al.,Proc. Nat. Acad. Sci. (USA), 91: 3224-7 (1994).

En determinadas realizaciones, se producen polipéptidos que comprenden uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma preparados en células bacterianas como cuerpos de inclusión insolubles en las bacterias. En determinadas realizaciones, las células huésped que comprenden dichos cuerpos de inclusión se recogen por centrifugación; se lavan en 0,15 M NaCl, 10 mM Tris, pH 8,1 mM EDTA; y se tratan con 0,1 mg/ml de lisozima (Sigma, St. Louis, MO) durante 15 minutos a temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, el lisado se aclara por sonicación, y los restos celulares se sedimentan por centrifugación durante 10 minutos a 12.000 X g. En determinadas realizaciones, el sedimento que contiene polipéptido se resuspende en 50 mM Tris, pH 8, y 10 mM EDTA; se pone como una capa sobre 50% glicerol; y se centrifuga durante 30 minutos a 6.000 X g. En determinadas realizaciones, este sedimento puede resuspenderse en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) estándar desprovista de Mg++ y Ca++. En determinadas realizaciones, el polipéptido se purifica adicionalmente mediante fraccionamiento del sedimento resuspendido en un gel de poliacrilamida desnaturalizante con SDS (Véase, por ejemplo, Sambrooket al., supra).En determinadas realizaciones, dicho gel puede sumergirse en 0,4 M KCI para visualizar la proteína, que puede escindirse y electroeluirse en tampón de corrida del gel que carece de SDS. Según determinadas realizaciones, se produce una proteína de fusión con Glutatión-S-Transferasa (GST) en bacterias como una proteína soluble. En determinadas realizaciones, dicha proteína de fusión GST se purifica usando un Módulo de Purificación GST (Pharmacia).

En determinadas realizaciones, es deseable "replegar" determinados polipéptidos, por ejemplo, polipéptidos que comprenden uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma. En determinadas realizaciones, dichos polipéptidos se producen usando determinados sistemas recombinantes discutidos en la presente memoria. En determinadas realizaciones, los polipéptidos se "repliegan" y/o oxidan para formar la estructura terciaria deseada y/o para generar uniones disulfuro. En determinadas realizaciones, dicha estructura y/o uniones están relacionadas con una determinada actividad biológica de un polipéptido. En determinadas realizaciones, el replegamiento se consigue usando cualquiera de varios procedimientos conocidos en la técnica. Los métodos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, exponer el agente polipéptido solubilizado a un pH típicamente por encima de 7 en presencia de un agente caotrópico. Un agente caotrópico ejemplar es guanidina. En determinadas realizaciones, la disolución de replegamiento/oxidación también contiene un agente reductor y la forma oxidada de ese agente reductor. En determinadas realizaciones, el agente reductor y su forma oxidada están presentes en una proporción que generará un potencial redox particular que permite que se produzca la reorganización de disulfuro. En determinadas realizaciones, dicha reorganización permite la formación de puentes de cisteína. Las parejas de redox ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, cisteína/cistamina, glutatión/ditiobisGSH, cloruro cúprico, ditiotreitol DTT/ditiano DTT, y 2-mercaptoetanol (bME)/ditio-bME. En determinadas realizaciones, se usa un co-disolvente para incrementar la eficiencia del replegamiento. Los codisolventes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, glicerol, polietilen glicol de varios pesos moleculares, y arginina.

En determinadas realizaciones, se purifica sustancialmente un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma. Determinadas técnicas de purificación de proteínas son conocidas para los expertos en la técnica. En determinadas realizaciones, la purificación de la proteína implica el fraccionamiento en crudo de fraccionamientos de polipéptido de fracciones no polipeptídicas. En determinadas realizaciones, los polipéptidos se purifican usando técnicas cromatográficas y/o electroforéticas. Los métodos de purificación ejemplares incluyen, pero no están limitados a, precipitación con sulfato de amonio; precipitación con PEG; inmunoprecipitación; desnaturalización con calor seguida de centrifugación; cromatografía, incluyendo, pero no limitado a, cromatografía de afinidad (por ejemplo, Proteína-A-Sefarosa), cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de exclusión, y cromatografía en fase inversa; filtración en gel; cromatografía en hidroxiapatito; enfoque isoeléctrico; electroforesis en gel de poliacrilamida; y combinaciones de éstas y otras técnicas. En determinadas realizaciones, un polipéptido se purifica por cromatografía líquida de proteínas rápida o por cromatografía líquida de alta presión (HPLC). En determinadas realizaciones, las etapas de la purificación pueden cambiarse o determinadas etapas pueden omitirse, y todavía resultar en un método adecuado para la preparación de un polipéptido sustancialmente purificado.

En determinadas realizaciones, se cuantifica el grado de purificación de una preparación de polipéptido. Determinados métodos para cuantificar el grado de la purificación son conocidos por los expertos en la técnica. Determinados métodos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, determinar la actividad de unión específica de la preparación y evaluar la cantidad de un polipéptido en una preparación por análisis por SDS/PAGE. Determinados métodos ejemplares para evaluar la cantidad de la purificación de una preparación de polipéptido comprenden calcular la actividad de unión de una preparación y compararla con la actividad de unión de un extracto inicial. En determinadas realizaciones, los resultados de dicho cálculo se expresan como "veces de purificación". Las unidades usadas para representar la cantidad de actividad de unión dependen del ensayo particular que se lleva a cabo.

En determinadas realizaciones, un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se purifica parcialmente. En determinadas realizaciones, la purificación parcial puede conseguirse usando menos etapas de purificación o utilizando formas diferentes del mismo esquema de purificación general. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la cromatografía en columna de intercambio catiónico realizada utilizando un aparato de HPLC resultará generalmente en "veces de purificación" mayores que la misma técnica utilizando un sistema de cromatografía de baja presión. En determinadas realizaciones, los métodos que resultan en un grado menor de purificación pueden tener ventajas en la recuperación total del polipéptido, o en el mantenimiento de la actividad de unión de un polipéptido.

En determinados casos, la migración electroforética de un polipéptido puede variar, algunas veces significativamente, con diferentes condiciones de SDS/PAGE. Véase, por ejemplo, Capaldiet al.,Biochem. Biophys. Res. Comm., 76: 425 (1977). Se apreciará que bajo diferentes condiciones de electroforesis, los pesos moleculares aparentes de un polipéptido purificado o parcialmente purificado pueden ser diferentes.

Epítopos ejemplares

Se proporcionan epítopos a los que se unen los anticuerpos anti-PCSK9. En algunas realizaciones, el epítopo está en el dominio catalítico de PCSK9.

En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 puede utilizarse para prevenir (por ejemplo, reducir) la unión de un anticuerpo anti-PCSK9 o proteína de unión a antígeno para PCSK9. En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 puede utilizarse para disminuir la unión de un anticuerpo anti-PCSK9 o proteína de unión a antígeno para PCSK9. En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 puede utilizarse para inhibir sustancialmente la unión de un anticuerpo anti-PCSK9 o proteína de unión a antígeno para PCSK9.

En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria se unen específicamente al prodominio N-terminal, un dominio catalítico semejante a subtilisina y/o un dominio C-terminal. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une al surco de unión a sustrato de PCSK-9 (descrito en Cunningham et al.).

Haciendo varias mutaciones individuales, pueden identificarse los residuos que juegan un papel directo en la unión o que están lo suficientemente próximos al anticuerpo de manera que una mutación puede afectar la unión entre la proteína de unión a antígeno y el antígeno. A partir del conocimiento de estos aminoácidos, pueden elucidarse el o los dominios o la o las regiones del antígeno que contienen residuos en contacto con la proteína de unión a antígeno o que están cubiertos por el anticuerpo. Dicho dominio puede incluir el epítopo de unión de una proteína de unión a antígeno. Un ejemplo específico de esta estrategia general utiliza un protocolo de escaneo de arginina/ácido glutámico (véase, por ejemplo, Nanevicz, T.,et al.,1995,J. Biol. Chem,270:37, 21619-21625 y Zupnick, A.,et al.,2006,J. Biol. Chem,281:29, 20464-20473). En general, se sustituyen arginina y ácidos glutámicos (típicamente individualmente) por un aminoácido en el polipéptido de tipo salvaje porque estos aminoácidos están cargados y son voluminosos y tienen así el potencial de alterar la unión entre una proteína de unión a antígeno y un antígeno en la región del antígeno en la que se introduce la mutación. Las argininas que existen en el antígeno de tipo salvaje se reemplazan con ácido glutámico. Se obtiene una variedad de dichos mutantes individuales y los resultados de unión recogidos se analizan para determinar qué residuos afectan la unión.

El Ejemplo 39 describe uno de dichos escaneos arginina/ácido glutámico de PCSK9 para proteínas de unión a antígeno para PCSK9 proporcionadas en la presente memoria. Se creó una serie de antígenos PCSK9 mutantes, con cada antígeno mutante teniendo una única mutación. La unión de cada antígeno de PCSK9 mutante con varias ABP para PCSK9 se midió y comparó con la capacidad de las ABP seleccionadas de unirse a PCSK9 de tipo salvaje (SEQ ID NO: 303).

Una alteración (por ejemplo, una reducción o incremento) en la unión entre una proteína de unión a antígeno y una PCSK9 variante según se usa en la presente memoria significa que hay un cambio en la afinidad de unión (por ejemplo, según se mide por métodos conocidos tales como ensayo Biacore o el ensayo basado en perlas descrito más adelante en los ejemplos), EC<50>, y/o un cambio (por ejemplo, una reducción) en la capacidad de unión total de la proteína de unión a antígeno (por ejemplo, según se evidencia por una disminución en Bmax en un gráfico de concentración de proteína de unión a antígeno frente a concentración de antígeno). Una alteración significativa en la unión indica que el residuo mutado está implicado directamente en la unión a la proteína de unión a antígeno o está muy cerca de la proteína de unión cuando la proteína de unión está unida al antígeno.

En algunas realizaciones, una reducción significativa en la unión significa que la afinidad de unión, EC50, y/o la capacidad entre una proteína de unión a antígeno y un antígeno de PCSK9 mutante está reducida más de 10%, más de 20%, más de 40%, más de 50%, más de 55%, más de 60%, más de 65%, más de 70%, más de 75%, más de 80%, más de 85%, más de 90% o más de 95% respecto a la unión entre la proteína de unión a antígeno y una PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, mostrada en SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: (303). En determinadas realizaciones, la unión se reduce por debajo de límites detectables. En algunas realizaciones, se evidencia una reducción significativa en la unión cuando la unión de una proteína de unión a antígeno a una proteína PCSK9 variante es menor de 50% (por ejemplo, menor de 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% ó 10%) de la unión observada entre la proteína de unión a antígeno y una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, la proteína de SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: (303). Dichas mediciones de la unión pueden hacerse usando una variedad de ensayos de unión conocidos en la técnica. Un ejemplo específico de uno de dichos ensayos se describe en el Ejemplo 39.

En algunas realizaciones, se proporcionan proteínas de unión a antígeno que presentan una unión significativamente menor para una proteína PCSK9 variante en la que un residuo en una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303 se sustituye con arginina o ácido glutámico. En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 variante que tiene una cualquiera o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ó 244) de las mutaciones siguientes: R207E, D208R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R, A390R, A413R, E582R, D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R, y Q554R comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En la notación abreviada usada aquí, el formato es: Residuo de tipo salvaje: Posición en el polipéptido: Residuo mutante, con la numeración de los residuos según se indica en SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303.

En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, o más) mutaciones en las posiciones siguientes: 207, 208, 185, 181,439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521, y 554, como se muestra en SEQ ID NO: 1 comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce o incrementa para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, o más) mutaciones en las posiciones siguientes: 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311,313, 337, 519, 521, y 554, como se muestra en SEQ iD NO: 1 comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce o incrementa sustancialmente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, o más) mutaciones en las posiciones siguientes: 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521, y 554, en SEQ ID NO: 1 comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303.

En algunas realizaciones, la unión de una ABP se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc.) de las mutaciones siguientes: R207E, D208R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R, A390R, A413R, E582R, D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R, y Q554R en SeQ ID NO: 1 o SeQ ID NO: 303, comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303).

En algunas realizaciones, la unión de una ABP se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc.) de las mutaciones siguientes: R207E, D208R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R, A390R, A413R, y E582R en SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303, comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303). En algunas realizaciones, la unión se reduce. En algunas realizaciones, la reducción en la unión se observa como un cambio en EC50. En algunas realizaciones, el cambio en la EC50 es un incremento en el valor numérico de la EC50 (y así es una disminución en la unión).

En algunas realizaciones, la unión de una ABP se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc.) de las mutaciones siguientes: D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R, y Q554R en SEQ ID NO: 1, comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303). En algunas realizaciones, la unión se reduce. En algunas realizaciones, la reducción en la unión se observa como un cambio en Bmax. En algunas realizaciones, el desplazamiento en Bmax es una reducción de la señal máxima generada por la ABP. En algunas realizaciones, para que un aminoácido sea parte de un epítopo, la Bmax se reduce por al menos 10%, por ejemplo, reducciones de al menos cualquiera de las cantidades siguientes: 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 98, 99, ó 100 por ciento pueden indicar, en algunas realizaciones, que el residuo es parte del epítopo.

Aunque las formas variantes listadas ahora se referencian respecto a la secuencia de tipo salvaje mostrada en SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303, se apreciará que en una variante alélica de PCSK9 el aminoácido en la posición indicada podría ser diferente. También se contemplan las proteínas de unión a antígeno que muestran una unión significativamente menor para dichas formas alélicas de PCSK9. De acuerdo con esto, en algunas realizaciones, cualquiera de las realizaciones anteriores puede compararse con una secuencia alélica, en lugar de meramente la secuencia de tipo salvaje mostrada en la FIG. 1A.

En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce significativamente para una proteína PCSK9 variante en la que el residuo en una posición seleccionada en la proteína PCSK9 de tipo salvaje se muta a cualquier otro residuo. En algunas realizaciones, los reemplazos descritos en la presente memoria arginina/ácido glutámico se usan para las posiciones identificadas. En algunas realizaciones, la alanina se usa para las posiciones identificadas.

Como se ha indicado anteriormente, los residuos implicados directamente en la unión o cubiertos por una proteína de unión a antígeno pueden identificarse a partir de los resultados del escaneo. Estos residuos pueden proporcionar así una indicación de los dominios o regiones de SEQ ID NO: 1 (o SEQ ID NO: 303 o SEQ ID NO: 3) que contienen la o las regiones de unión a las que se unen las proteínas de unión a antígeno. Como puede verse a partir de los resultados resumidos en el Ejemplo 39, en algunos casos una proteína de unión a antígeno se une a un dominio que contiene al menos uno de los aminoácidos: 207, 208, 185, 181,439, 513, 538, 539, 132, 351,390, 413, 582, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311,313, 337, 519, 521, y 554 de<s>E<q>ID NO: 1 o S<e>Q ID<n>O: 303. En algunos casos, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno de los aminoácidos 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351,390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311,313, 337, 519, 521, y 554 de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303.

En algunos casos, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno de los aminoácidos 162, 164, 167, 207 y/o 208 de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunos casos, más de uno (por ejemplo, 2, 3, 4, ó 5) de los residuos identificados son parte de la región a la que se une la ABP. En algunos casos, la ABP compite con ABP 21B12.

En algunos casos, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno del aminoácido 185 de SEQ ID<n>O: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunos casos, la ABP compite con ABP 31H4.

En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno de los aminoácidos 439, 513, 538, y/o 539 de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, más de uno (por ejemplo, 2, 3, ó 4) de los residuos identificados son parte de la región a la que se une la ABP. En algunas realizaciones, la ABP compite con ABP 31A4.

En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a las regiones anteriores en un fragmento o la secuencia de longitud completa de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En otras realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a polipéptidos que consisten en estas regiones. La referencia a "SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303" indica que una o ambas de estas secuencias pueden emplearse o son relevantes. La expresión no indica que debe emplearse sólo una.

Como se ha indicado anteriormente, la descripción anterior hace referencia a posiciones de aminoácidos específicas con referencia a SEQ ID NO: 1. Sin embargo, a lo largo de la especificación generalmente, se hace referencia a un dominio Pro/Cat que comienza en la posición 31, que se proporciona en SEQ ID NO: 3. Como se indica más adelante, SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 303 carecen de la secuencia señal de PCSK9. Como tal, cualquier comparación entre estas varias descripciones debe tener en cuenta esta diferencia en la numeración. En particular, cualquier posición de aminoácido en SEQ ID NO: 1, corresponderá a una posición de aminoácido 30 aminoácidos más adelante en la proteína en SEQ ID NO: 3. Por ejemplo, la posición 207 de SEQ ID NO: 1, corresponde a la posición 237 de SEQ ID NO: 3 (la secuencia de longitud completa, y el sistema de numeración usado en la presente especificación generalmente). La Tabla 39.6 muestra cómo las posiciones anteriormente indicadas, cuya referencia a SEQ ID NO: 1 (y/o SEQ ID NO: 303) corresponde a SEQ ID NO: 3 (que incluye la secuencia señal). Así, cualquiera de las realizaciones indicadas anteriormente que se describen respecto a SEQ ID NO: 1 (y/o SEQ ID NO: 303), se describen en referencia a SEQ ID NO: 3, por las posiciones indicadas correspondientes.

En algunas realizaciones, ABP 21B12 se une a un epítopo que incluye los residuos 162-167 (por ejemplo, los residuos D162-E167 de SEQ ID NO: 1).

Determinados usos terapéuticos y composiciones farmacéuticas

En determinados casos, la actividad de PCSK9 se correlaciona con varios estados patológicos humanos. Por ejemplo, en determinados casos, demasiada o demasiada poca actividad de PCSK9 se correlaciona con determinadas afecciones, tales como hipercolesterolemia. Por lo tanto, en determinados casos, la modulación de la actividad de PCSK9 puede ser terapéuticamente útil. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 neutralizante se usa para modular al menos una actividad de PCSK9 (por ejemplo, unión a LDLR). Dichos usos pueden tratar y/o prevenir y/o reducir el riesgo de trastornos que están relacionados con niveles elevados de colesterol sérico o en los que los niveles elevados de colesterol son relevantes.

Como apreciará un experto en la técnica, a la vista de la presente descripción, los trastornos que están relacionados con, implican a, o pueden ser influidos por niveles diversos de colesterol, LDL, o LDLR pueden abordarse por varias realizaciones de las proteínas de unión a antígeno. En algunas realizaciones, un "trastorno relacionado con colesterol" (que incluye "trastornos relacionados con colesterol sérico") incluye uno cualquiera o más de los siguientes: hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca, síndrome metabólico, diabetes, enfermedad cardiaca coronaria, ictus, enfermedades cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer y generalmente dislipidemias, que pueden manifestarse, por ejemplo, por un colesterol sérico total elevado, LDL elevado, triglicéridos elevados, VLDL elevado, y/o HDL bajo. Algunos ejemplos no limitantes de dislipidemias primarias y secundarias que pueden tratarse usando una ABP, bien sola, o en combinación con uno o más agentes adicionales incluyen el síndrome metabólico, diabetes mellitus, hiperlipidemia combinada familiar, hipertrigliceridemia familiar, hipercolesterolemias familiares, incluyendo hipercolesterolemia heterocigota, hipercolesterolemia homocigota, apoplipoproteína B-100 defectuosa familiar; hipercolesterolemia poligénica; enfermedad de eliminación de remanentes, deficiencia en lipasa hepática; dislipidemia secundaria a cualquiera de lo siguiente: dieta no adecuada, hipotiroidismo, fármacos incluyendo terapia con estrógeno y progestina, beta-bloqueantes, y diuréticos de tiazida; síndrome nefrótico, fallo renal crónico, síndrome de Cushing, cirrosis biliar primaria, enfermedades de almacenamiento de glucógeno, hepatoma, colestasis, acromegalia, insulinoma, deficiencia de la hormona de crecimiento aislada, e hipertrigliceridemia inducida por el alcohol. La ABP también puede ser útil para prevenir o tratar enfermedades ateroscleróticas, tales como, por ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, ictus (isquémico y hemorrágico), angina de pecho, o enfermedad cerebrovascular y síndrome coronario agudo, infarto de miocardio. En algunas realizaciones, la ABP es útil para reducir el riesgo de: ataques cardiacos no fatales, ictus fatales y no fatales, determinados tipos de cirugía cardiaca, hospitalización por fallo cardiaco, dolor de pecho en pacientes con enfermedad cardiaca, y/o eventos cardiovasculares debidos a enfermedad cardiaca establecida tales como ataque cardiaco previo, cirugía cardiaca previa, y/o dolor de pecho con evidencia de arterias obstruidas. En algunas realizaciones, la ABP puede usarse para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes.

Como apreciará un experto en la técnica, las enfermedades o trastornos que generalmente se pueden abordar (bien tratar o prevenir) a través del uso de estatinas también pueden beneficiarse de la aplicación de las presentes proteínas de unión a antígeno. Además, en algunas realizaciones, los trastornos o enfermedades que pueden beneficiarse de la prevención de la síntesis de colesterol o expresión incrementada de LDLR también pueden tratarse por varias realizaciones de las proteínas de unión a antígeno. Además, como apreciará un experto en la técnica, el uso de los anticuerpos anti-PCSK9 puede ser especialmente útil en el tratamiento de la diabetes. No sólo es la diabetes un factor de riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria, sino que la insulina incrementa la expresión de PCSK9. Esto es, la gente con diabetes tiene niveles elevados de lípidos plasmáticos (que puede estar relacionado con niveles altos de PCSK9) y pueden beneficiarse de la disminución de estos niveles. Esto se discute generalmente con más detalle en Costet et al. ("Hepatic PCSK9 Expression is Regulated by Nutirtional Status via Insulin and Sterol Regulatiory Elementbinding Protein 1C", J. Biol. Chem., 281: 6211 -6218, 2006), cuya totalidad se incorpora en la presente memoria por referencia.

En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se administra a aquellos que tienen diabetes mellitus, aneurisma aórtico abdominal, aterosclerosis y/o enfermedad vascular periférica con el fin de disminuir sus niveles de colesterol sérico hasta un intervalo seguro. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se administra a pacientes que presentan riesgo de desarrollar cualquiera de los trastornos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, las ABP se administran a sujetos que fuman, tienen hipertensión o un historial familiar de ataques cardiacos tempranos.

En algunas realizaciones, se administra a un sujeto una ABP si presenta un riesgo moderado o mayor en los objetivos de tratamiento NCEP de 2004. En algunas realizaciones, la ABP se administra a un sujeto si el nivel de colesterol LDL del sujeto es mayor de 160 mg/dl. En algunas realizaciones, la ABP se administra si el nivel de colesterol LDL de los sujetos es mayor de 130 (y tienen un riesgo moderado o moderadamente alto según los objetivos de tratamiento NCEP de 2004). En algunas realizaciones, la ABP se administra si el nivel de colesterol LDL de los sujetos es mayor de 100 (y tienen un riesgo alto o muy alto según los objetivos de tratamiento NCEP de 2004).

Un médico será capaz de seleccionar unas indicaciones de tratamiento y niveles de lípidos diana apropiados dependiendo del perfil individual de un paciente particular. Un estándar muy aceptado para guiar el tratamiento de hiperlipidemia es el Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of the High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report, National Institutes of Health, NIH Publication No.02-5215 (2002), cuya publicación impresa se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.

En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 se usan para disminuir la cantidad de actividad de PCSK9 desde un nivel anormalmente alto o incluso un nivel normal. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 se usan para tratar o prevenir hipercolesterolemia y/o en la preparación de medicamentos de éstas y/o para otros trastornos relacionados con el colesterol (tales como los indicados en la presente memoria). En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se usa para tratar o prevenir afecciones tales como hipercolesterolemia en la que la actividad de PCSK9 es normal. En dichas afecciones, por ejemplo, la reducción de la actividad de PCSK9 por debajo de lo normal puede proporcionar un efecto terapéutico.

En algunas realizaciones, se usa más de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 para modular la actividad de PCSK9.

En determinadas realizaciones de la invención, se proporcionan proteínas de unión a antígeno para uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el colesterol, tal como hipercolesterolemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más proteínas de unión a antígeno para PCSK9 y otro agente terapéutico.

En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra sola. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra antes de la administración de al menos un otro agente terapéutico. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra simultáneamente con la administración de al menos un otro agente terapéutico. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra posteriormente a la administración de al menos un otro agente terapéutico. En otras realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra antes de la administración de al menos un otro agente terapéutico. Los agentes terapéuticos (aparte de la proteína de unión a antígeno), incluyen, pero no están limitados a, al menos un otro agente o un agente que disminuye el colesterol (colesterol sérico y/o corporal total). En algunas realizaciones, el agente incrementa la expresión de LDLR, se ha observado que incrementa los niveles de HDL sérico, disminuye los niveles de LDL o disminuye los niveles de triglicéridos. Los agentes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, estatinas (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina), ácido nicotínico (Niacina) (NIACOR, NIASPAN (niacina de liberación lenta), SLO-NIACIN (niacina de liberación lenta)), ácido fíbrico (LOPID (Gemfibrozil), TRICOR (fenofibrato), secuestrantes de ácido biliar (QUESTRAN (colestiramina), colesevelam (WELCHOL), COLESTID (colestipol)), inhibidores de la absorción del colesterol (ZETIA (ezetimibe)), combinación de ácido nicotínico con estatina (ADVICOR (LOVASTATIN y NIASPAN), combinación de una estatina con un inhibidor de la absorción (VYTORIN (ZOCOR y ZETIA) y/o agentes modificadores de lípidos. En algunas realizaciones, la ABP se combina con agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa/gamma, inhibidores de la escualeno sintasa, inhibidores de CETP, anti-hipertensores, agentes anti-diabéticos (tales como sulfonil ureas, insulina, análogos de GLP-1, inhibidores de DDPIV), moduladores de ApoB, inhibidores de MTP y/o tratamientos obliterantes de la arteriosclerosis. En algunas realizaciones, la ABP se combina con un agente que incrementa el nivel de proteína LDLR en un sujeto, tal como estatinas, determinadas citoquinas como oncostatina M, estrógeno, y/o determinados ingredientes herbales tales como berberina. En algunas realizaciones, la ABP se combina con un agente que incrementa los niveles de colesterol sérico en un sujeto (tales como determinados agentes anti-psicóticos, determinados inhibidores de la proteasa de VIH, factores de la dieta tales como alta fructosa, sacarosa, colesterol o determinados ácidos grasos y determinados agonistas del receptor nuclear y antagonistas para RXR, RAR, LXR, FXR). En algunas realizaciones, la ABP se combina con un agente que incrementa el nivel de PCSK9 en un sujeto, tales como estatinas y/o insulina. La combinación de los dos puede permitir mitigar los efectos secundarios indeseables de otros agentes por la ABP. Como apreciará un experto en la técnica, en algunas realizaciones, la ABP se combina con el otro agente/compuesto. En algunas realizaciones, la ABP y el otro agente se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, la ABP y el otro agente no se administran simultáneamente, administrándose la ABP antes o después de la administración del agente. En algunas realizaciones, el sujeto recibe tanto la ABP como el otro agente (que incrementa el nivel de LDLR) durante el mismo periodo de prevención, aparición de un trastorno, y/o periodo de tratamiento.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en terapia de combinación, es decir, combinadas con otros agentes. En determinadas realizaciones, la terapia de combinación comprende una proteína de unión a antígeno capaz de unirse a PCSK9, en combinación con al menos un agente anti-colesterol. Los agentes incluyen, pero no están limitados a, composiciones químicas preparadas sintéticamente in vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígeno, y combinaciones y conjugados de éstos. En determinadas realizaciones, un agente puede actuar como un agonista, antagonista, modulador alostérico, o toxina. En determinadas realizaciones, un agente puede actuar para inhibir o estimular su diana (por ejemplo, activación o inhibición de receptor o enzima), y de esta manera estimular la expresión incrementada de LDLR o disminuir los niveles de colesterol sérico.

En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede administrarse antes de, simultáneamente con, y posteriormente a, el tratamiento con un agente que disminuye el colesterol (colesterol sérico y/o total). En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede administrarse profilácticamente para prevenir o mitigar el inicio de hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca, diabetes, y/o cualquier trastorno relacionado con el colesterol. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede administrarse para el tratamiento de una afección de hipercolesterolemia existente. En algunas realizaciones, la ABP retrasa el inicio del trastorno y/o síntomas asociados con el trastorno. En algunas realizaciones, la ABP se proporciona a un sujeto que no presenta ningún síntoma de uno cualquiera de los trastornos relacionados con el colesterol o un subconjunto de éstos.

En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se usa con agentes terapéuticos particulares para tratar varios trastornos relacionados con el colesterol, tales como hipercolesterolemia. En determinadas realizaciones, a la vista de la afección y el nivel deseado de tratamiento, pueden administrarse dos, tres, o más agentes. En determinadas realizaciones, dichos agentes pueden proporcionarse conjuntamente por inclusión en la misma formulación. En determinadas realizaciones, dicho agente o agentes y una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden proporcionarse conjuntamente por inclusión en la misma formulación. En determinadas realizaciones, dichos agentes pueden formularse separadamente y proporcionarse conjuntamente por inclusión en un kit de tratamiento. En determinadas realizaciones, dichos agentes y una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden formularse separadamente y proporcionarse conjuntamente por inclusión en kit de tratamiento. En determinadas realizaciones, dichos agentes pueden proporcionarse separadamente. En determinadas realizaciones, cuando se administran por terapia génica, los genes que codifican agentes proteicos y/o una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden incluirse en el mismo vector. En determinadas realizaciones, los genes que codifican agentes proteicos y/o una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden estar bajo el control de la misma región promotora. En determinadas realizaciones, los genes que codifican agentes proteicos y/o una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden estar en vectores separados.

En determinadas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una proteína de unión a antígeno para PCSK9 junto con un diluyente, vehículo, solubilizante, emulsionante, conservante y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional, junto con un diluyente, vehículo, solubilizante, emulsionante, conservante y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede usarse con al menos un agente terapéutico para la inflamación. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede usarse con al menos un agente terapéutico para un trastorno inmune. Los agentes terapéuticos ejemplares para la inflamación y trastornos inmunes incluyen, pero no están limitados a inhibidores de la ciclooxigenasa tipo 1 (COX-1) y ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2), moduladores de molécula pequeña de la proteína quinasa activada por mitógeno de 38 kDa (p38-MAPK); moduladores de molécula pequeña de moléculas intracelulares implicadas en las rutas de la inflamación, en el que dichas moléculas intracelulares incluyen, pero no están limitadas a, jnk, IKK, NF-kB, ZAP70, e lck. Determinados agentes terapéuticos ejemplares para la inflamación se describen, por ejemplo, en C.A. Dinarello y L.L. MoldawerProinflammatory and Anti-Inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis: A Primer for CliniciansTercera Edición (2001) Amgen Inc. Thousand Oaks, CA.

En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluirán más de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 diferente. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluirán más de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 en el que las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 se unen a más de un epítopo. En algunas realizaciones, las varias proteínas de unión a antígeno no competirán entre sí para la unión a PCSK9.

En determinadas realizaciones, los materiales de formulación aceptables son preferiblemente no tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. En algunas realizaciones, el o los materiales de formulación son para administración s.c. y/o I.V. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede contener materiales de formulación para modificar, mantener o preservar, por ejemplo, el pH, osmolaridad, viscosidad, claridad, color, isotonicidad, olor, esterilidad, estabilidad, velocidad de disolución o liberación, adsorción o penetración de la composición. En determinadas realizaciones, los materiales de formulación adecuados incluyen, pero no están limitados a, aminoácidos (tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina); antimicrobianos; antioxidantes (tales como ácido ascórbico, sulfito de sodio o hidrógeno-sulfito de sodio); tampones (tales como borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos u otros ácidos orgánicos); agentes de volumen (tales como manitol o glicina); agentes quelantes (tales como ácido etilendiamina tetraacético (EDTA)); agentes de formación de complejos (tales como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina o hidroxipropil-beta-ciclodextrina); materiales de relleno; monosacáridos; disacáridos; y otros carbohidratos (tales como glucosa, manosa o dextrinas); proteínas (tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas); agentes colorantes, saporíferos y diluyentes; agentes emulsionantes; polímeros hidrofílicos (tales como polivinilpirrolidona); polipéptidos de bajo peso molecular; contraiones formadores de sales (tales como sodio); conservantes (tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, ácido sórbico o peróxido de hidrógeno); disolventes (tales como glicerina, propilen glicol o polietilen glicol); alcoholes azúcares (tales como manitol o sorbitol); agentes de suspensión; tensioactivos o agentes humectantes (tales como plurónicos, PEG, ésteres de sorbitán, polisorbatos tales como polisorbato 20, polisorbato 80, tritón, trometamina, lecitina, colesterol, tiloxapal); agentes potenciadores de la estabilidad (tales como sacarosa o sorbitol); agentes potenciadores de la tonicidad (tales como haluros de metales alcalinos, preferiblemente cloruro de sodio o potasio, manitol sorbitol); vehículos de administración; diluyentes; excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos.(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18a Edición, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1995). En algunas realizaciones, la formulación comprende PBS; 20mM NaOAC, pH 5,2, 50mM NaCl; y/o 10mM n AOa C, pH 5,2, 9% Sacarosa.

En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y/o una molécula terapéutica se une a un vehículo que prolonga la vida media conocido en la técnica. Dichos vehículos incluyen, pero no están limitados a, polietilen glicol, glicógeno (por ejemplo, glicosilación de la ABP), y dextrano. Dichos vehículos se describen, por ejemplo, en la Solicitud U.S. con No. de Serie 09/428.082, ahora Patente US No. 6.660.843 y Solicitud Publicada PCT No. WO 99/25044, que se incorporan en la presente memoria por referencia para cualquier propósito.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica óptima será determinada por un experto en la técnica dependiendo de, por ejemplo, la ruta pretendida de administración, formato de administración y dosificación deseada. Véase, por ejemplo,Remington’s Pharmaceutical Sciences, supra.En determinadas realizaciones, dichas composiciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, velocidad de liberaciónin vivoy velocidad de aclaramientoin vivode los anticuerpos de la invención.

En determinadas realizaciones, el vehículo o transportador primario en una composición farmacéutica puede ser bien de naturaleza acuosa o no acuosa. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un vehículo o transportador adecuado puede ser agua para inyección, disolución salina fisiológica o fluido cerebroespinal artificial, suplementado posiblemente con otros materiales comunes en composiciones para administración parenteral. En algunas realizaciones, la disolución salina comprende disolución salina tamponada con fosfato isotónica. En determinadas realizaciones, son vehículos adicionales ejemplares la disolución salina tamponada neutra o disolución salina mezclada con albúmina sérica. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden tampón Tris de aproximadamente pH 7,0-8,5, o tampón acetato de aproximadamente pH 4,0-5,5, que puede incluir además sorbitol o un sustituto de éste adecuado. En determinadas realizaciones, una composición que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede prepararse para almacenamiento mezclando la composición seleccionada que tiene el grado deseado de pureza con agentes de formulación opcionales(Remington’s Pharmaceutical Sciences, supra)en la forma de una torta liofilizada o una disolución acuosa. Además, en determinadas realizaciones, una composición que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede formularse como un liofilizado usando excipientes apropiados tales como sacarosa.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede seleccionarse para administración parenteral. En determinadas realizaciones, las composiciones pueden seleccionarse para inhalación o para administración a través del tracto digestivo, tal como oralmente. La preparación de dichas composiciones farmacéuticamente aceptables está dentro de la capacidad de un experto en la técnica.

En determinadas realizaciones, los componentes de la formulación están presentes en concentraciones que son aceptables para el sitio de administración. En determinadas realizaciones, se usan tampones para mantener la composición en un pH fisiológico o en un pH ligeramente menor, típicamente en un intervalo de pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 8.

En determinadas realizaciones, cuando se contempla la administración parenteral, una composición terapéutica puede estar en la forma de una disolución acuosa sin pirógenos parenteralmente aceptable que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9 deseada, con o sin agentes terapéuticos adicionales, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, un vehículo para la inyección parenteral es agua destilada estéril en la que una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, se formula como una disolución estéril, isotónica, conservada apropiadamente. En determinadas realizaciones, la preparación puede implicar la formulación de la molécula deseada con un agente, tal como microesferas inyectables, partículas bioerosionables, compuestos poliméricos (tales como ácido poliláctico o ácido poliglicólico), perlas o liposomas, que pueden proporcionar la liberación controlada o sostenida del producto que puede entonces administrarse mediante una inyección de liberación lenta. En determinadas realizaciones, también puede usarse ácido hialurónico, y puede tener el efecto de estimular una duración sostenida en la circulación. En determinadas realizaciones, pueden usarse dispositivos de fármaco implantables para introducir la molécula deseada.

En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica puede formularse para inhalación. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede formularse como un polvo seco para inhalación. En determinadas realizaciones, una disolución de inhalación que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede formularse con un propelente para administración de aerosol. En determinadas realizaciones, las disoluciones pueden nebulizarse. La administración pulmonar se describe adicionalmente en la solicitud PCT no. PCT/US94/001875, que describe la administración pulmonar de proteínas químicamente modificadas.

En determinadas realizaciones, se contempla que las formulaciones pueden administrarse oralmente. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, que se administra de esta manera puede formularse con o sin aquellos vehículos usados rutinariamente en la formación de compuestos de formas de dosificación sólida tales como comprimidos y cápsulas. En determinadas realizaciones, una cápsula puede diseñarse para liberar la parte activa de la formulación en el punto del tracto gastrointestinal en el que se maximiza la biodisponibilidad y se minimiza la degradación pre-sistémica. En determinadas realizaciones, al menos un agente adicional puede incluirse para facilitar la absorción de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y/o cualesquiera agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, también pueden emplearse diluyentes, saporíferos, ceras de bajo punto de fusión, aceites vegetales, lubricantes, agentes de suspensión, agentes disgregantes de comprimidos, y aglutinantes.

En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica puede implicar una cantidad efectiva de una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, en una mezcla con excipientes no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. En determinadas realizaciones, mediante la disolución de los comprimidos en agua estéril, u otro vehículo apropiado, pueden prepararse disoluciones en forma de dosis unitaria. En determinadas realizaciones, los excipientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato o bicarbonato de sodio, lactosa, o fosfato de calcio; o agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina, o goma arábiga; o agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco.

Las composiciones farmacéuticas adicionales serán evidentes para los expertos en la técnica, incluyendo formulaciones que implican proteínas de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un o unos agentes terapéuticos adicionales, en formulaciones de administración sostenida o controlada. En determinadas realizaciones, las técnicas para formular una variedad de otros medios de administración sostenida o controlada, tales como vehículos de liposomas, micropartículas bio-erosionables o perlas porosas e inyecciones de liberación lenta, también son conocidas para los expertos en la técnica. Véase por ejemplo, la Solicitud PCT No. PCT/US93/00829 que describe la liberación controlada de micropartículas poliméricas porosas para la administración de composiciones farmacéuticas. En determinadas realizaciones, las preparaciones de liberación sostenida pueden incluir matrices de polímero semipermeables en la forma de artículos con forma, por ejemplo películas, o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida pueden incluir poliésteres, hidrogeles, poliláctidos (U.S. 3.773.919 y EP 058.481), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma etil-L-glutamato (Sidmanet al.,Biopolymers, 22:547-556 (1983)), poli (2-hidroxietilmetacrilato) (Langeret al.,J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277 (1981) y Langer, Chem. Tech., 12:98-105 (1982)), etilen vinil acetato (Langeret al., supra)o ácido poli-D(-)-3-hidroxibutírico (EP 133.988). En determinadas realizaciones, las composiciones de liberación sostenida también pueden incluir liposomas, que pueden prepararse por cualquiera de varios métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Eppsteinetal.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688-3692 (1985); EP 036.676; EP 088.046 y EP 143.949.

La composición farmacéutica que se va a usar para administraciónin vivotípicamente es estéril. En determinadas realizaciones, esto puede conseguirse por filtración a través de membranas de filtración estériles. En determinadas realizaciones, cuando la composición se liofiliza, la esterilización usando este método puede realizarse bien antes de o después de la liofilización y reconstitución. En determinadas realizaciones, la composición para administración parenteral puede almacenarse en forma liofilizada o en una disolución. En determinadas realizaciones, las composiciones parenterales se ponen generalmente en un contenedor que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de disolución intravenosa o vial que tiene un tapón que se puede puncionar con una aguja de inyección hipodérmica.

En determinadas realizaciones, una vez se ha formulado la composición farmacéutica, puede almacenarse en viales estériles como una disolución, suspensión, gel, emulsión, sólido, o como un polvo deshidratado o liofilizado. En determinadas realizaciones, dichas formulaciones pueden almacenarse bien en forma lista para su uso o en una forma (por ejemplo, liofilizada) que se reconstituye antes de la administración.

En determinadas realizaciones, se proporcionan kits para producir una unidad de administración de dosis única. En determinadas realizaciones, el kit puede contener tanto un primer contenedor que tiene una proteína seca como un segundo contenedor que tiene una formulación acuosa. En determinadas realizaciones, se incluyen los kits que contienen jeringas pre-cargadas de una única cámara o múltiples cámaras (por ejemplo, jeringas de líquido y liojeringas).

En determinadas realizaciones, la cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, que se va a emplear terapéuticamente dependerá, por ejemplo, del contexto y objetivos terapéuticos. Un experto en la técnica apreciará que los niveles de dosificación apropiados para tratamiento, según determinadas realizaciones, variarán así, en parte, por la molécula administrada, la indicación para la que una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, se está usando, la ruta de administración, y el tamaño (peso corporal, superficie corporal o tamaño de órgano) y/o condición (la edad y salud general) del paciente. En determinadas realizaciones, el médico puede titular la dosificación y modificar la ruta de administración para obtener el efecto terapéutico óptimo. En determinadas realizaciones, una dosificación típica puede variar de aproximadamente 0,1 pg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. En determinadas realizaciones, la dosificación puede variar de 0,1 pg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; ó 1 pg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; ó 5 pg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg.

En determinadas realizaciones, la frecuencia de la dosificación tendrá en cuenta los parámetros farmacocinéticos de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y/o cualesquiera agentes terapéuticos adicionales en la formulación usada. En determinadas realizaciones, un médico administrará la composición hasta que se alcance una dosificación que consiga el efecto deseado. En determinadas realizaciones, la composición puede administrarse, por lo tanto, como una dosis única, o como dos o más dosis (que pueden contener o no la misma cantidad de la molécula deseada) con el tiempo, o como una infusión continua mediante un dispositivo de implantación o catéter. El refinamiento adicional de la dosificación apropiada se hace rutinariamente por los expertos en la técnica y está en el ámbito de las tareas realizadas rutinariamente por ellos. En determinadas realizaciones, las dosificaciones apropiadas pueden averiguarse a través del uso de datos de respuesta a la dosis apropiados. En algunas realizaciones, la cantidad y frecuencia de la administración puede tener en cuenta el nivel de colesterol deseado (sérico y/o total) que se quiere obtener y el nivel de colesterol presente del sujeto, nivel de LDL, y/o niveles de LDLR, todos los cuales pueden obtenerse por métodos que son muy conocidos por los expertos en la técnica.

En determinadas realizaciones, la ruta de administración de la composición farmacéutica está de acuerdo con usos conocidos, por ejemplo oralmente, a través de inyección por rutas intravenosa, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimal), intracerebroventricular, intramuscular, subcutánea, intra-ocular, intraarterial, intraportal, o intralesional; por sistemas de liberación sostenida o por dispositivos de implantación. En determinadas realizaciones, las composiciones pueden administrarse por inyección en bolo o continuamente por infusión, o por dispositivo de implantación.

En determinadas realizaciones, la composición puede administrarse localmente mediante la implantación de una membrana, esponja u otro material apropiado en el que se ha absorbido o encapsulado la molécula deseada. En determinadas realizaciones, cuando se usa un dispositivo de implantación, el dispositivo puede implantarse en cualquier tejido u órgano adecuado, y la administración de la molécula deseada puede ser por difusión, bolo con liberación con el tiempo, o administración continua.

En determinadas realizaciones, puede ser deseable usar una composición farmacéutica que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, de una maneraex vivo.En dichos casos, las células, tejidos y/o órganos que se han retirado del paciente se exponen a una composición farmacéutica que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, después de lo cual, las células, tejidos y/o órganos se implantan posteriormente de nuevo en el paciente.

En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y/o cualesquiera agentes terapéuticos adicionales puede administrarse implantando determinadas células que se han modificado por ingeniería genética, usando métodos tales como los descritos en la presente memoria, para expresar y secretar los polipéptidos. En determinadas realizaciones, dichas células pueden ser células animales o humanas, y pueden ser autólogas, heterólogas, o xenogénicas. En determinadas realizaciones, las células pueden inmortalizarse. En determinadas realizaciones, con el fin de disminuir la posibilidad de una respuesta inmunológica, las células pueden encapsularse para evitar la infiltración de los tejidos circundantes. En determinadas realizaciones, los materiales de encapsulación son típicamente receptáculos poliméricos biocompatibles, semi-permeables o membranas que permiten la liberación del o de los productos proteicos pero que evitan la destrucción de las células por el sistema inmune del paciente o por otros factores perjudiciales de los tejidos circundantes.

Tomando como base la capacidad de las ABP para neutralizar significativamente la actividad de PCSK9 (como se demuestra en los Ejemplos siguientes), estas ABP tendrán efectos terapéuticos en el tratamiento y prevención de síntomas y afecciones que resultan de la actividad mediada por PCSK9, tales como hipercolesterolemia.

Aplicaciones en diagnóstico

En algunas realizaciones, la ABP se usa como una herramienta de diagnóstico. La ABP puede usarse para ensayar la cantidad de PCSK9 presente en una muestra y/o sujeto.

En algunas realizaciones, las ABP descritas en la presente memoria se usan o proporcionan en un kit y/o método de ensayo para la detección de PCSK9 en tejidos o células de mamíferos con el fin de cribar/diagnosticar una enfermedad o trastorno asociado con cambios en los niveles de PCSK9. El kit comprende una ABP que se une a PCSK9 y medios para indicar la unión de la ABP con PCSK9, si está presente, y opcionalmente los niveles de la proteína PCSK9. Pueden usarse varios medios para indicar la presencia de una<a>B. Por ejemplo, pueden unirse a la ABP fluoróforos, otras sondas moleculares, o enzimas y la presencia de la ABP puede observarse de varias maneras. El método para cribar dichos trastornos puede implicar el uso del kit, o simplemente el uso de una de las ABP descritas y la determinación de si la ABP se une a PCSK9 en una muestra. Como apreciará un experto en la técnica, los niveles altos o elevados de PCSK9 resultarán en mayores cantidades de la ABP uniéndose a PCSK9 en la muestra. Así, el grado de la unión de la ABP puede usarse para determinar cuanta PCSK9 hay en una muestra. Los sujetos o muestras con una cantidad de PCSK9 que es mayor de una cantidad predeterminada (por ejemplo, una cantidad o intervalo que tendría una persona sin un trastorno relacionado con PCSK9) pueden caracterizarse como que tienen un trastorno mediado por PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se administra a un sujeto que toma una estatina, con el fin de determinar si la estatina ha incrementado la cantidad de PCSK9 en el sujeto.

EJEMPLOS

Los ejemplos siguientes, incluyendo los experimentos realizados y los resultados conseguidos, se proporcionan sólo para propósitos ilustrativos y no deben considerarse como limitantes de la presente invención.

EJEMPLO 1

Inmunización y titulación

Generación de anticuerpos anti-PCSK9 e hibridomas

Se produjeron anticuerpos frente a la forma madura de PCSK9 (representada como la secuencia en la FIG. 1A, con el pro-dominio subrayado), en ratones XenoMouse® (Abgenix, Fremont, CA), que son ratones que contienen genes de inmunoglobulina humana. Se usaron dos grupos de ratones XenoMouse®, grupo 1 y 2, para producir anticuerpos frente a PCSK9. El grupo 1 incluyó ratones de la cepa XenoMouse® XMG2-KL, que producen anticuerpos IgG2K e IgG2A completamente humanos. Los ratones del grupo 1 se inmunizaron con PCSK9 humana. PCSK9 se preparó usando técnicas recombinantes estándar usando la secuencia de GenBank como referencia (NM_174936). El grupo 2 implicó a ratones de la cepa XenoMouse® XMG4-KL, que producen anticuerpos IgG4K e IgG4A completamente humanos. Los ratones del grupo 2 también se inmunizaron con PCSK9 humana.

Se inyectó a los ratones de ambos grupos antígeno once veces, según el programa en la Tabla 3. En las inmunizaciones iniciales, se inyectaron a cada ratón un total de 10 gg de antígeno administrado intraperitonealmente en el abdomen. Los refuerzos posteriores son dosis de 5ug y el método de inyección se alternó entre inyecciones intraperitoneales en el abdomen e inyecciones subcutáneas en la base de la cola. Para las inyecciones intraperitoneales el antígeno se prepara como una emulsión con Titermax® Gold (Sigma, Cat # T2684) y para las inyecciones subcutáneas el antígeno se mezcla con Alúmina (fosfato de aluminio) y oligos CpG. En las inyecciones 2 a 8 y 10, se inyectaron a cada ratón un total de 5 gg de antígeno en el gel de alúmina adyuvante. Se administra una inyección final de 5 gg de antígeno por ratón en disolución salina tamponada con fosfato y se administra en 2 sitios 50% IP en el abdomen y 50% SQ en la base de la cola. Los programas de inmunización se resumen en la Tabla 3, mostrada a continuación.

TABLA 3

El protocolo usado para titular los animales XenoMouse fue como sigue: se recubrieron placas de unión media Costar 3368 con neutravadina a 8ug/ml (50ul/pocillo) y se incubaron a 4°C en 1XPBS/0,05% azida toda la noche. Se lavaron usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO. Las placas se bloquearon usando 250ul de 1XPBS/1% leche y se incubaron durante al menos 30 minutos a RT. El bloqueo se eliminó por lavado usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO. Se capturó entonces b-PCSK9 humana a 2ug/ml en 1XPBS/1% leche/10mM Ca2+ (diluyente del ensayo) 50ul/pocillo y se incubó durante 1 hr a RT. Se lavó entonces usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO. Para el anticuerpo primario, se tituló el suero 1:3 en duplicado de 1:100. Esto se hizo en diluyente del ensayo 50ul/pocillo y se incubó durante 1 hr a RT. Se lavó entonces usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO. El anticuerpo secundario fue anti IgG Fc Humana de cabra HRP a 400 ng/ml en diluyente del ensayo a 50ul/pocillo. Esto se incubó durante 1hr a RT. Esto se lavó usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO y se secó con golpecitos en toallitas de papel. Para el sustrato, se usó una disolución TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) (50ul/pocillo) y se dejó revelar durante 30 min a RT.

Los protocolos seguidos en los ensayos ELISA fueron como sigue: Para muestras que comprenden b-PCSK9 sin etiqueta V5His se empleó el protocolo siguiente: se emplearon placas de unión media Costar 3368 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a 8 pg/ml en 1XPBS/0,05%Azida, (50 pl/pocillo). Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek M384 (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 250 pl de 1XPBS/1% leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas M384. Se realizó una lavado de 3 ciclos. La captura fue b-hu PCSK9, sin una etiqueta V5, y se añadió a 2 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ (40 pl/pocillo). Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Los sueros se titularon 1:3 en duplicado de 1:100, y la fila H fue el blanco para los sueros. La titulación se hizo en diluyente del ensayo, a un volumen de 50 pl/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se realizó un lavado de 3 ciclos. Se añadió anti IgG Fc Humana de cabra HRP a 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ (50 pl/pocillo) a la placa y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando un lavado de 3 ciclos. Las placas se secaron con golpecitos en toallita de papel. Finalmente, se añadió TMB de 1 etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) (50 pl/pocillo) a la placa y se paró con 1N ácido clorhídrico (50 pl/pocillo) después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.

Los controles positivos para detectar PCSK9 unida a las placas fueron receptor de LDL soluble (R&D Systems, Cat #2148LD/CF) y un anticuerpo policlonal de conejo anti-PCSK9 (Caymen Chemical #10007185) titulado 1:3 en duplicado de 3 pg/ml en diluyente del ensayo. LDLR se detectó con anti LDLR de cabra (R&D Systems, Cat #AF2148) y anti IgGFc de cabra de conejo HRP a una concentración de 400 ng/ml; el policlonal de conejo se detectó con anti-IgG Fc de conejo de cabra a una concentración de 400 ng/ml en diluyente del ensayo. El control negativo fue sueros XMG2-KL y XMG4-KL sin estimular titulados 1:3 en duplicado de 1:100 en diluyente del ensayo.

Para las muestras que comprenden b-PCSK9 con una etiqueta V5His se empleó el protocolo siguiente: se emplearon placas de unión media Costar 3368 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a 8 pg/ml en 1XPBS/0,05%Azida; (50 pl/pocillo). Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek M384 (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 250 pl de 1XPBS/1% leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas M384. Se realizó un lavado de 3 ciclos. La captura fue b-hu PCSK9, con una etiqueta V5, y se añadió a 2 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ (40 pl/pocillo). Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Los sueros se titularon 1:3 en duplicado de 1:100, y la fila H fue el blanco para los sueros. La titulación se hizo en diluyente del ensayo, a un volumen de 50 pl/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas M384 operado usando un lavado de 3 ciclos. Se añadió anti IgG Fc Humana de cabra HRP a 400 ng/ml en 1 XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a 50 pl/pocillo a la placa y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando un lavado de 3 ciclos. Las placas se secaron con golpecitos con toallita de papel. Finalmente, se añadió TMB de 1 etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) (50 pl/pocillo) a la placa y la placa se paró con 1N ácido clorhídrico (50 pl/pocillo) después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.

El control positivo fue LDLR, anti-PCSK9 de conejo titulado 1:3 en duplicado de 3 pg/ml en diluyente del ensayo. LDLR detecta con anti-LDLR de cabra (R&D Systems, Cat #AF2148) y anti-IgG Fc de cabra de conejo HRP a una concentración de 400 ng/ml; poli de conejo detectado con anti-IgG Fc de conejo de cabra a una concentración de 400 ng/ml en diluyente del ensayo. Anti-His 1.2,3 y anti-V5 1.7.1 humano titulado 1:3 en duplicado de 1 gg/ml en diluyente del ensayo; ambos detectados con anti-IgG Fc humana de cabra HRP a una concentración de 400 ng/ml en diluyente del ensayo. El control negativo fue sueros XMG2-KL y XMG4-KL sin estimular titulados 1:3 en duplicado de 1:100 en diluyente del ensayo.

Las titulaciones del anticuerpo frente a PCSK9 humana se ensayaron por ensayo ELISA para ratones inmunizados con antígeno soluble como se describe. La Tabla 4 resume los datos de ELISA e indica que hubo algunos ratones que parecieron ser específicos para PCSK9. Véase, por ejemplo, la Tabla 4. Por lo tanto, al final del programa de inmunización, se seleccionaron 10 ratones (en negrita en la Tabla 4) para recogida, y se aislaron los esplenocitos y linfocitos de los bazos y nódulos linfáticos respectivamente, como se describe en la presente memoria.

TABLA 4

Resumen de los resultados de ELISA

EJEMPLO 2

Recuperación de Linfocitos, aislamientos de células B, fusiones y generación de hibridomas

Este ejemplo muestra cómo se recuperaron las células inmunes y se generaron los hibridomas. Se sacrificaron ratones inmunizados seleccionados por dislocación cervical y los nódulos linfáticos drenantes se recogieron y combinaron de cada cohorte. Las células B se disociaron del tejido linfoide moliendo en DMEM para liberar las células de los tejidos, y las células se suspendieron en DMEM. Las células se contaron, y se añadieron 0,9 ml de DMEM por 100 millones de linfocitos al sedimento celular para resuspender las células suavemente pero completamente.

Los linfocitos se mezclaron con células de mieloma no secretor P3X63Ag8.653 adquiridas en la ATCC, cat.# CRL 1580 (Kearneyetal.,(1979)J. Immunol.123, 1548-1550) a una proporción de 1:4. La mezcla de células se sedimentó suavemente por centrifugación a 400 x g 4 min. Después de decantar el sobrenadante, las células se mezclaron suavemente usando una pipeta de 1 ml. Se añadió lentamente disolución precalentada de PEG/DMSO de Sigma (cat# P7306) (1 ml por millón de células B) con agitación suave durante 1 min seguido de 1 min de mezclado. Se añadió IDMEM precalentado (2 ml por millón de células B) (DMEM sin glutamina, L-glutamina, pen/estrep, MEM aminoácidos no esenciales (todos de Invitrogen), durante 2 minutos con agitación suave. Finalmente, se añadió IDMEM precalentado (8 ml por 106 células B) durante 3 minutos.

Las células fusionadas se sedimentaron a 400 x g 6 min y se resuspendieron en 20 ml de medio de selección (DMEM (Invitrogen), 15% FBS (Hyclone), suplementado con L-glutamina, pen/estrep, MEM aminoácidos no esenciales, piruvato de sodio, 2-mercaptoetanol (todos de Invitrogen), HA-Azaserina Hipoxantina y OPI (oxaloacetato, piruvato, insulina bovina) (ambos de Sigma) e IL-6 (Boehringer Mannheim)) por millón de células B. Las células se incubaron durante 20-30 min a 37C y se resuspendieron en 200 ml de medio de selección y se cultivaron durante 3-4 días en matraz T175 antes de la siembra en pacas de 96 pocillos. Así, se produjeron hibridomas que produjeron proteínas de unión a antígeno para PCSK9.

EJEMPLO 3

Selección de anticuerpos para PCSK9

El presente ejemplo muestra cómo se caracterizaron y seleccionaron las diferentes proteínas de unión a antígeno para PCSK9. Se evaluó la unión de anticuerpos secretados (producidos a partir de los hibridomas producidos en los Ejemplos 1 y 2) a PCSK9. La selección de anticuerpos se basó en los datos de unión e inhibición de la unión de PCSK9 a LDLR y la afinidad. La unión a PCSK9 soluble se analizó por ELISA, como se describe más adelante. Se usó BIAcore® (resonancia de plasmón superficial) para cuantificar la afinidad de la unión.

Cribado primario

Se realizó un cribado primario para anticuerpos que se unen a PCSK9 de tipo salvaje. El cribado primario se realizó en dos recogidas. El cribado primario comprendió un ensayo ELISA y se realizó usando el protocolo siguiente:

Se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a una concentración de 4 pg/ml en 1XPBS/0,05%Azida, a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 pl de 1XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron. De nuevo, se realizó un lavado de 3 ciclos. La muestra de captura fue PCSK9 biotinilada, sin una etiqueta V5, y se añadió a 0,9 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se transfirieron 10 pl de sobrenadante en 40 pl de 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ y se incubó 1,5 horas a temperatura ambiente. De nuevo, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40 pl/pocillo de anti-IgG Fc Humana de cabra POD a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1 XPBS/1%leche%10mM Ca2+ a la placa y se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 pl/pocillo de TMB. de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 pl/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.

El cribado primario resultó en un total de 3.104 hibridomas específicos de antígeno identificados de las dos recogidas. Tomando como base la DO más alta de ELISA, se promovieron 1.500 hibridomas por recogida para un total de 3.000 positivos.

Cribado confirmatorio

Los 3.000 positivos se volvieron a cribar para unión a PCSK9 de tipo salvaje para confirmar que se establecieron hibridomas estables. El cribado se realiza como sigue: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a 3 pg/ml en 1XPBS/0,05%Azida a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 pl de 1 XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas M384. Se realizó un lavado de 3 ciclos. La muestra de captura fue b-PCSK9, sin una etiqueta V5, y se añadió a 0,9 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando un lavado de 3 ciclos. Se transfirieron 10 pl de sobrenadante en 40 pl de 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ y se incubó 1,5 horas a temperatura ambiente. De nuevo, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40 pl/pocillo de anti-IgG Fc Humana de cabra POD a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a la placa, y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 pl/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 pl/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek. Un total de 2.441 positivos se repitieron en el segundo cribado. Estos anticuerpos se usaron en los cribados posteriores.

Cribado de reactividad cruzada en ratón

El panel de hibridomas se cribó para reactividad cruzada con PCSK9 de ratón para asegurar que los anticuerpos podían unirse a PCSK9 tanto humana como de ratón. Se empleó el protocolo siguiente en el cribado de reactividad cruzada: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a 3 pg/ml en 1XPBS/0,05%Azida a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 pl de 1XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. La muestra se captura fue PCSK9 de ratón biotinilada, y se añadió a 1 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se transfirieron 50 pl de sobrenadante a las placas y se incubaron 1 hora a temperatura ambiente. De nuevo, las placas se lavaron usando un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40 pl/pocillo de anti-IgG Fc humana de cabra POD a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a la placa y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 pl/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 pl/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek. Se observó que 579 anticuerpos reaccionaban de manera cruzada con PCSK9 de ratón. Estos anticuerpos se usaron en los cribados posteriores.

Cribado de la unión del mutante D374Y

La mutación D374Y en PCSK9 se ha documentado en la población humana (por ejemplo, Timms KM et al, "A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree", Hum. Genet. 114: 349-353, 2004). Con el fin de determinar si los anticuerpos eran específicos para el tipo salvaje o si también se unían a la forma D374Y de PCSK9, las muestras se cribaron para unión a la secuencia mutante de PCSK9 que comprende la mutación D374Y. El protocolo para el cribado fue como sigue: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences) en el cribado. Las placas se recubrieron con neutravadina a 4 pg/ml en 1XPBS/0,05% Azida a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 pl de 1XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se recubrieron con PCSK9 D374Y humana biotinilada a una concentración de 1 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mMCa2+ y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. El sobrenadante de cultivo de hibridoma tardío agotado se diluyó 1:5 en PBS/leche/Ca2+ (10 ml más 40 ml) y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se titularon en las placas 40 pl/pocillo de anti-PCSK9 humana de conejo (Cayman Chemical) y anti-His 1.2.3 humana 1:2 a 1ug/ml en 1XPBS/1%leche/10mMCa2+, que se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40, pl/pocillo de anti-IgG Fc Humana de cabra HRP a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1 %leche/10mM Ca2+ a la placa y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron 40 pl/pocillo de anti-IgG Fc de conejo de cabra HRP a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a la placa y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 pl/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 pl/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.. Más del 96% de los aciertos positivos en la PCSK9 de tipo salvaje también se unieron a PCSK9 mutante.

Cribado de bloqueo receptor ligando a gran escala

Para cribar los anticuerpos que bloquean la unión de PCSK9 a LDLR, se desarrolló un ensayo usando el mutante PCSK9 D374Y. El mutante se usó para este ensayo porque tiene una mayor afinidad de unión a LDLR lo que permite el desarrollo de un ensayo de bloqueo receptor ligando más sensible. Se empleó el protocolo siguiente en el cribado del bloqueo receptor ligando: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences) en el cribado. Las placas se recubrieron con anti-LDLR de cabra (R&D Cat #AF2148) a 2 pg/ml en 1XPBS/0,05%Azida a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 pl de 1 XPBS/1% leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. La muestra de captura fue LDLR (R&D, Cat #2148LD/CF), y se añadió a 0,4 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora y 10 minutos a temperatura ambiente. Simultáneamente, se incubaron 20 ng/ml de PCSK9 D374Y humana biotinilada con 15 microlitros de sobrenadante de hibridoma agotado en placas de polipropileno Nunc y la concentración de sobrenadante agotado se diluyó 1:5. Las placas se pre-incubaron durante aproximadamente 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se transfirieron 50 pl/pocillo de la mezcla pre-incubada en las placas ELISA recubiertas con LDLR y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Para detectar b-PCSK9 unido a LDLR, se añadieron 40 pl/pocillo de estreptavidina HRP a 500 ng/ml en diluyente del ensayo a las placas. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron de nuevo usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 pl/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 pl/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek. El cribado identificó 384 anticuerpos que bloquearon bien la interacción entre PCSK9 y el LDLR, 100 anticuerpos bloquearon la interacción fuertemente (DO < 0,3). Estos anticuerpos inhibieron la interacción de unión de PCSK9 y LDLR más del 90% (más del 90% de inhibición).

Ensayo de unión receptor ligando en el subconjunto bloqueante

El ensayo receptor ligando se repitió usando la enzima mutante en el subconjunto de 384 miembros de neutralizantes identificado en el primer ensayo de inhibición receptor ligando a gran escala. Se empleó el mismo protocolo en el cribado del ensayo del subconjunto de 384 miembros de bloqueantes que se hizo en el cribado del bloqueo receptor ligando a gran escala. Este cribado repetido confirmó los datos iniciales de cribado.

Este cribado del subconjunto de 384 miembros identificó 85 anticuerpos que bloquearon la interacción entre la enzima mutante de PCSK9 y el LDLR más del 90%.

Ensayo de unión receptor ligando de bloqueantes que se unen a PCSK9 de tipo salvaje pero no al mutante D374Y

En el panel inicial de 3.000 sobrs había 86 anticuerpos que se mostró que se unían específicamente a la PCSK9 de tipo salvaje y no al mutante huPCSK9(D374Y). Estos 86 sobrs se ensayaron para la capacidad de bloquear la unión de PCSK9 de tipo salvaje al receptor LDLR. Se empleó el protocolo siguiente: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences) en el cribado. Las placas se recubrieron con anti-His 1.2.3 a 10 pg/ml en 1XPBS/0,05% Azida a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 pl de 1XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Se añadió LDLR (R&D Systems, #2148LD/CF o R&D Systems, #2148LD) a 5 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 pl/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Simultáneamente, se pre-incubó PCSK9 de tipo salvaje humana biotinilada con sobrenadante de hibridoma agotado en placas de polipropileno Nunc. Se transfirieron 22 pl de sob de hibridoma a 33ul de b-PCSK9 a una concentración de 583 ng/ml en 1XPBS/1%leche/10mMCa2+, proporcionando una concentración final de b-PCSK9 = 350 ng/ml y el sobrenadante agotado a una dilución final de 1:2,5. Las placas se pre-incubaron durante aproximadamente 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente. Se transfirieron 50 pl/pocillo de la mezcla preincubada en placas de ELISA con LDLR capturado y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40 pl/pocillo de estreptavidina HRP a 500 ng/ml en diluyente del ensayo a las placas. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 pl/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 pl/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.

Resultados del cribado

Tomando como base los resultados de los ensayos descritos, se identificaron varias líneas de hibridoma como productoras de anticuerpos con interacciones deseadas con PCSK9. Se usó la dilución limitante para aislar un número manejable de clones de cada línea. Los clones se designaron por el número de línea de hibridoma (por ejemplo 21B12) y número de clon (por ejemplo 21B12.1). En general, no se detectaron diferencias entre los diferentes clones de una línea particular por los ensayos funcionales descritos en la presente memoria. En unos pocos casos, se identificaron clones de una línea particular que se comportaban de manera diferente en los ensayos funcionales, por ejemplo, se encontró que 25A7.1 no bloqueaba PCSK9/LDLR pero 25A7.3 (referido en la presente memoria como 25A7) era neutralizante. Los clones aislados se expandieron cada uno en 50-100 ml de medio de hibridoma y se dejó que crecieran hasta agotamiento, (es decir, menos de aproximadamente 10% de viabilidad celular). La concentración y potencia de los anticuerpos para PCSK9 en los sobrenadantes de estos cultivos se determinaron por ELISA y por ensayo funcionalin vitro, como se describe en la presente memoria. Como resultado del cribado descrito en la presente memoria, se identificaron los hibridomas con la titulación mayor de anticuerpos para PCSK9. Los hibridomas seleccionados se muestran en las FIGS 2A-3D y Tabla 2.

EJEMPLO 4.1

Producción de anticuerpos IgG431H4 humanos de hibridomas

Este ejemplo describe generalmente cómo se produjo una de las proteínas de unión a antígeno a partir de una línea de hibridoma. El trabajo de producción usó generación de 50ml de sobrenadante agotado seguido de purificación con proteína A. La producción Integra fue para aumento de escala y se realizó posteriormente. La línea de hibridoma 31H4 se creció en matraces T75 en 20 ml de medio (Medio Integra, Tabla 5). Cuando el hibridoma estaba casi confluente en los matraces T75, se transfirió a un matraz Integra (Integra Biosciences, Integra CL1000, cat# 90005).

El matraz Integra es un matraz de cultivo celular que está dividido por una membrana en dos cámaras, una cámara pequeña y una cámara grande. Se puso un volumen de 20-30 ml de células de hibridoma en una densidad celular mínima de 1x106 células por ml de la línea de hibridoma 31H4 en la cámara pequeña de un matraz Integra en medio Integra (véase la Tabla 5 para los componentes del medio Integra). Se puso medio Integra solo (1L) en las cámaras grandes de los matraces Integra. La membrana que separa las dos cámaras es permeable a nutrientes de bajo peso molecular pero es impermeable a células de hibridoma y a anticuerpos producidos por estas células. Así, las células de hibridoma y los anticuerpos producidos por estas células de hibridoma se retuvieron en la cámara pequeña.

Después de una semana, se retiró el medio de ambas cámaras del matraz Integra y se reemplazó por medio Integra fresco. El medio recogido de las cámaras pequeñas se retuvo separadamente. Después de una segunda semana de crecimiento, el medio de la cámara pequeña se recogió de nuevo. El medio recogido de la semana 1 de la línea de hibridoma se combinó con el medio recogido de la semana 2 de la línea de hibridoma. La muestra de medio recogido resultante de la línea de hibridoma se sedimentó para eliminar las células y restos celulares (15 minutos a 3.000rpm) y el sobrenadante resultante se filtró (0,22um). El medio condicionado aclarado se cargó en una columna de Proteína A-Sefarosa. Opcionalmente, el medio puede concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (tales como 50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de aniones tales como resina Sefarosa Q. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 31H4 son Sefarosa Q HP a pH 7,8-8,0. El anticuerpo se eluyó con un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 25 volúmenes de columna.

TABLA 5

Composición del medio

EJEMPLO 4.2

Producción de anticuerpos IgG231H4 Humanos recombinantes de células transfectadas

El presente ejemplo muestra cómo se produjeron los anticuerpos IgG2 31H4 a partir de células transfectadas. Las células 293 para la expresión transitoria y las células CHO para expresión estable se transfectaron con plásmidos que codificaban las cadenas pesada y ligera de 31H4. El medio condicionado de las células transfectadas se recuperó eliminando las células y restos celulares. El medio condicionado aclarado se cargó en una columna de Proteína A-Sefarosa. Opcionalmente, el medio puede concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (tales como 50 mM citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de aniones tales como resina Sefarosa Q. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 31H4 son Sefarosa Q HP a pH 7,8-8,0. El anticuerpo se eluyó con un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 25 volúmenes de columna.

EJEMPLO 5

Producción de anticuerpos IgG421B12 humanos de hibridomas

El presente ejemplo muestra cómo se produjo el anticuerpo IgG421B12 a partir de hibridomas. La línea de hibridoma 21B12 se creció en matraces T75 en medio (Medio Integra, Tabla 5). Cuando los hibridomas eran casi confluentes en los matraces T75, se transfirieron a matraces Integra (Integra Biosciences, Integra CL1000, cat# 90005).

El matraz Integra es un matraz de cultivo celular que está dividido por una membrana en dos cámaras, una cámara pequeña y una cámara grande. Se puso un volumen de 20-30 ml de células de hibridoma en una densidad celular mínima de 1x106 células por ml de la línea de hibridoma 31H4 en la cámara pequeña de un matraz Integra en medio Integra (véase la Tabla 5 para los componentes del medio Integra). Se puso medio Integra solo (1L) en las cámaras grandes de los matraces Integra. La membrana que separa las dos cámaras es permeable a nutrientes de bajo peso molecular pero es impermeable a células de hibridoma y a anticuerpos producidos por estas células. Así, las células de hibridoma y los anticuerpos producidos por estas células de hibridoma se retuvieron en la cámara pequeña. Después de una semana, se retiró el medio de ambas cámaras del matraz Integra y se reemplazó por medio Integra fresco. El medio recogido de las cámaras pequeñas se retuvo separadamente. Después de una segunda semana de crecimiento, el medio de la cámara pequeña se recogió de nuevo. El medio recogido de la semana 1 de la línea de hibridoma se combinó con el medio recogido de la semana 2 de la línea de hibridoma. La muestra de medio recogido resultante de la línea de hibridoma se sedimentó para eliminar las células y restos celulares (15 minutos a 3.000rpm) y el sobrenadante resultante se filtró (0,22um). El medio condicionado aclarado se cargó en una columna de Proteína A Sefarosa. Opcionalmente, los medios se concentran en primer lugar y después se cargan en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (tales como 50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de aniones tales como resina Sefarosa Q. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 21B12 son Sefarosa Q HP a pH 7,8-8,0. El anticuerpo se eluyó con un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 25 volúmenes de columna.

EJEMPLO 6

Producción de anticuerpos IgG221B12 humanos de células transfectadas

El presente ejemplo muestra cómo se produjeron los anticuerpos IgG2 21B12 a partir de células transfectadas. Las células (células 293 para expresión transitoria y células CHO para expresión estable) se transfectaron con plásmidos que codifican las cadenas pesada y ligera de 21B12. Los medios condicionados de las células de hibridoma se recuperaron eliminando las células y restos celulares. Los medios condicionados aclarados se cargaron en una columna de Proteína A-Sefarosa. Opcionalmente, los medios pueden concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de cationes tales como resina SP-Sefarosa. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 21B12 fueron SP-Sefarosa HP a pH 5,2. Los anticuerpos se eluyeron con 25 volúmenes de columna de tampón que contenía un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 20 mM tampón acetato de sodio.

EJEMPLO 7

Producción de anticuerpos IgG416F12 humanos de hibridomas

El presente ejemplo muestra cómo se produjo el anticuerpo IgG4 16F12 a partir de hibridomas. La línea de hibridoma 16F12 se creció en matraces T75 en medio (véase la Tabla 5). Cuando los hibridomas eran casi confluentes en los matraces T75, se transfirieron a matraces Integra (Integra Biosciences, Integra CL1000, cat# 90005).

Después de una semana, se retiró el medio de ambas cámaras del matraz Integra y se reemplazó por medio Integra fresco. El medio recogido de las cámaras pequeñas se retuvo separadamente. Después de una segunda semana de crecimiento, el medio de la cámara pequeña se recogió de nuevo. El medio recogido de la semana 1 de la línea de hibridoma se combinó con el medio recogido de la semana 2 de la línea de hibridoma. Las muestras de medio recogido resultantes de la línea de hibridoma se sedimentaron para eliminar las células y restos celulares (15 minutos a 3.000rpm) y los sobrenadantes resultantes se filtraron (0,22um). Los medios condicionados aclarados se cargaron en una columna de Proteína A Sefarosa. Opcionalmente, el medio puede concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de aniones tales como resina Sefarosa Q. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 16F12 son Sefarosa Q HP a pH 7,8-8,0. El anticuerpo se eluyó con un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 25 volúmenes de columna.

EJEMPLO 7.1

Producción de anticuerpos IgG2 16F12 humanos de células transfectadas

El presente ejemplo muestra cómo se produjeron anticuerpos IgG216F12 a partir de células transfectadas. Las células (células 293 para expresión transitoria y células CHO para expresión estable) se transfectaron con plásmidos que codifican las cadenas pesada y ligera de 16F12. Los medios condicionados de las células de hibridoma se recuperaron eliminando las células y restos celulares. Los medios condicionados aclarados se cargaron en una Proteína A-Sefarosa. Opcionalmente, los medios pueden concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de cationes tales como resina Sefarosa SP. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 16F12 son Sefarosa SP HP a pH 5,2. El anticuerpo se eluye con 25 volúmenes de columna de tampón que contiene un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 20 mM tampón acetato de sodio.

EJEMPLO 7.2

Análisis de la secuencia de las cadenas pesada y ligera de los anticuerpos

Las secuencias de ácido nucleico y aminoácidos para las cadenas ligera y pesada de los anticuerpos anteriores se determinaron por secuenciación de nucleótidos Sanger (didesoxi). Las secuencias de aminoácidos se dedujeron entonces para las secuencias de ácido nucleico. Las secuencias de ácido nucleico para los dominios variables se representan en las FIG.s 3E-3JJ.

Se determinaron las secuencias de ADNc para las regiones variables de la cadena ligera lambda de 31H4, 21B12, y 16F12 y se describen como SEQ ID NOs: 153, 95, y 105 respectivamente.

Se determinaron las secuencias de ADNc para las regiones variables de la cadena pesada de 31H4, 21B12, y 16F12 y se describen como SEQ ID NOs: 152, 94, y 104 respectivamente.

La región constante de la cadena ligera lambda (SEQ ID NO: 156), y las regiones constantes de la cadena pesada de IgG2 e IgG4 (SEQ ID NOs: 154 y 155) se muestran en la FIG. 3k K.

Se determinaron las secuencias de polipéptido predichas a partir de cada una de estas secuencias de ADNc. Se predijeron las secuencias de polipéptido predichas para las regiones variables de la cadena ligera lambda de 31H4, 21B12, y 16F12 y se describen como SEQ ID NOs: 12, 23; y 35 respectivamente, se predijeron la región constante de la cadena ligera lambda (SEQ ID NO: 156), las regiones variables de la cadena pesada de 31H4, 21B12, y 16F12 y se describen como (SEQ ID NOs. 67, 49, y 79 respectivamente. Las regiones constantes de la cadena pesada de IgG2 e IgG4 (SEQ ID NOs: 154 y 155).

Las divisiones FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 se muestran en la FIG 2A-3D.

Tomando como base los datos de secuencia, se determinaron los genes de línea germinal a partir de los cuales se derivó cada región variable de cadena pesada o cadena ligera. La identidad de los genes de línea germinal se indica al lado de la línea de hibridoma correspondiente en las FIGs. 2A-3D y cada uno está representado por un único SEQ ID NO. Las FIGs. 2A-3D también representan las secuencias de de aminoácidos determinadas para anticuerpos adicionales que se caracterizaron.

EJEMPLO 8

Determinación de los puntos isoeléctricos de tres anticuerpos

Se determinó que los pIs teóricos de los anticuerpos tomando como base la secuencia de aminoácidos eran 7,36 para 16F12; 8,47 para 21B12; y 6,84 para 31H4.

EJEMPLO 9

Caracterización de la unión de los anticuerpos a PCSK9

Habiendo identificado varios anticuerpos que se unen a PCSK9, se emplearon varias estrategias para cuantificar y caracterizar adicionalmente la naturaleza de la unión. En un aspecto del estudio, se realizó un análisis de afinidad Biacore. En otro aspecto del estudio, se realizó un análisis de afinidad KinExA®. Las muestras y tampones empelados en estos estudios se presentan en la Tabla 6 a continuación.

TABLA 6

Medidas de afinidad BIAcore®

Se realizó un análisis de afinidad BIAcore® (dispositivo de resonancia de plasmón superficial, Biacore, Inc., Piscataway, NJ) de los anticuerpos 21B12 para PCSK9 descrito en este Ejemplo según las instrucciones del fabricante.

Brevemente, los experimentos de resonancia de plasmón superficial se realizaron usando biosensores ópticos Biacore 2000 (Biacore, GE Healthcare, Piscataway, NJ). Cada anticuerpo anti-PCSK9 individual se inmovilizó en un chip biosensor CM5 de grado investigacional por acoplamiento de amina a niveles que proporcionaron una respuesta máxima de unión de analito (Rmax) de no más de 200 unidades de resonancia (RU). La concentración de proteína PCSK9 se varió a intervalos de 2 veces (el analito) y se inyectó sobre la superficie de anticuerpo inmovilizado (a una velocidad de flujo de 100 pl/min durante 1,5 minutos). Se usó tampón HBS-P fresco (pH 7,4, 0,01 M Hepes, 0,15 M NaCl, 0,005% tensioactivo P-20, Biacore) suplementado con 0,01% BSA como tampón de unión. Las afinidades de unión de cada anticuerpo anti-PCSK9 se midieron en experimentos separados frente a cada una de las proteínas PCSK9 humana, de ratón y de mono cinomolgus a pH 7,4 (las concentraciones usadas fueron 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,125, y 0 nM).

Además, las afinidades de unión del anticuerpo frente a PCSK9 humana también se midieron a pH 6,0 con el tampón de pH 6,0 HBS-P (pH 6,0, 0,01 M Hepes, 0,15 M NaCl, 0,005% tensioactivo P-20, Biacore) suplementado con 0,01% BSA. La señal de unión obtenida fue proporcional a la PCSK9 libre en la disolución. La constante de disociación en el equilibrio (K<d>) se obtuvo a partir del análisis de regresión no lineal de las curvas de competición usando un modelo de unión homogéneo de un sitio con curva dual (software KinExA®, Sapidyne Instruments Inc., Boise, ID) (n=1 para las corridas a pH 6,0). De forma interesante, pareció que los anticuerpos presentaban una afinidad de unión más fuerte al pH más bajo (en el que la Kd fue 12,5, 7,3, y 29 pM para 31H4, 2112, y 16F12 respectivamente).

Los parámetros cinéticos de unión de los anticuerpos incluyendo ka (constante de velocidad de asociación), kd (constante de velocidad de disociación), y K<d>(constante de disociación en el equilibrio) se determinaron usando el programa informático BIA evaluation 3.1 (BIAcore, Inc. Piscataway, NJ). Las constantes de disociación en el equilibrio más bajas indican mayor afinidad del anticuerpo para PCSK9. Los valores de K<d>determinados por el análisis de afinidad BIAcore® se presentan en la Tabla 7.1, mostrada a continuación.

TABLA 7.1

La Tabla 7.2 representa las velocidades k<asoc>y k<d isoc>.

TABLA 7.2

Medidas de afinidad KinExA®

Se realizó un análisis de afinidad KinExA® (Sapidyne Instruments, Inc., Boise, ID) de 16F12 y 31H4 según las instrucciones del fabricante. Brevemente, se pre-recubrió Reacti-Gel™ (6x) (Pierce) con una de las proteínas PCSK9 humana, cino etiquetada con V5 o de ratón etiquetada con His y se bloqueó con BSA. Se incubaron 10 ó 100 pM del anticuerpo 16F12 o anticuerpo 31H4 y una de las proteínas PCSK9 con varias concentraciones (0,1 pM - 25 nM) de proteínas PCSK9 a temperatura ambiente durante 8 horas antes de pasarlos a través de las perlas recubiertas con PCSK9. La cantidad de 16F12 o 31H4 unido a las perlas se cuantificó por anticuerpo anti-IgG (H L) humana de cabra marcado fluorescentemente (Cy5) (Jackson Immuno Research). La señal de unión es proporcional a la concentración de 16F12 o 31H4 libre en el equilibrio de unión. La constante de disociación en el equilibrio (K<d>) se obtuvo a partir de la regresión no lineal de los dos conjuntos de curvas de competición usando un modelo de unión homogéneo de un sitio. Se empleó el software KinExA® Pro en el análisis. Las curvas de unión generadas en este análisis se presentan como FIGs. 4A-4F.

Ambos anticuerpos, 16F12 y 31H4, mostraron una afinidad similar para PCSK9 humana y de cino, pero una afinidad aproximadamente 10-250 veces menor para PCSK9 de ratón. De los dos anticuerpos ensayados usando el sistema KinExA®, el anticuerpo 31H4 mostró una mayor afinidad tanto para PCSK9 humana como de cino con 3 y 2 pM K<d>, respectivamente. 16F12 mostró una afinidad ligeramente más débil a 15pM K<d>para PCSK9 humana y 16 pM K<d>para PCSK9 de cino.

Los resultados del análisis de afinidad KinExA® se resumen en la Tabla 8.1, mostrada a continuación.

TABLA 8.1

Además, se corrió un SDS PAGE para comprobar la calidad y cantidad de las muestras y se muestra en la FIG. 5A. cPCSK9 mostró alrededor de 50% menos en el gel y también a partir de la concentración de unión activa calculada a partir del ensayo KinExA®. Por lo tanto, la K<d>de los mAb para cPCSK9 se ajustó como 50% de la cPCSK9 activa en el presente.

Se usó un ensayo de unión de equilibrio en disolución BIAcore para medir los valores de Kd para ABP 21B12. 21B12.1 mostró una señal pequeña usando el ensayo KinExA, por lo tanto, se aplicó el ensayo de equilibrio en disolución biacore. Como no se observó una unión significativa en la unión de los anticuerpos a superficie con PCSK9 inmovilizada, el anticuerpo 21B12 se inmovilizó en la celda de flujo 4 de un chip CM5 usando acoplamiento de amina con densidad alrededor de 7.000 RU. La celda de flujo 3 se usó como un control de fondo. Se mezclaron 0,3, 1, y 3 nM de PCSK9 humana o PCSK9 de cino con diluciones seriadas de muestras de anticuerpo 21B12.1 (que variaron de 0,001 ~ 25 nM) en PBS más 0,1mg/ml BSA, 0,005% P20. La unión de la PCSK9 libre en las disoluciones mezcladas se midió inyectando sobre la superficie del anticuerpo 21 B12.1. El 100% de la señal de unión de PCSK9 en la superficie de 21B12.1 se determinó en ausencia de mAb en la disolución. Una respuesta de unión de PCSK9 disminuida con concentraciones crecientes de mAb indicó la unión de PCSK9 al mAb en disolución, que bloqueó la unión de PCSK9 a la superficie del pepticuerpo inmovilizado. A partir de la representación de la señal de unión de PCSK9 frente a las concentraciones de mAb, se calculó K<d>a partir de tres conjuntos de curvas (0,3, 1 y 3nM concentración fijada de PCSK9) usando un modelo de unión homogéneo de un sitio en software KinExA Pro™. Aunque cPCSK9 tiene una menor concentración de proteína observada a partir del ensayo KinExA y gel con SDS, su concentración no se ajustó aquí ya que la concentración de cPCSK9 no se usó para el cálculo de K<d>. Los resultados se representan en la Tabla 8.2 a continuación y en las FIGs. 5B-5D. La FIG. 5B representa los resultados del ensayo de equilibrio en disolución a tres concentraciones diferentes de hPCSK9 para hPCSK9. La FIG. 5C representa un conjunto similar de resultados para mPCSK9. La FIG. 5D representa los resultados del ensayo de captura biacore anterior.

TABLA 8.2

EJEMPLO 10

Agrupación en clases de epítopos

Se usó ELISA de competición para la agrupación en clases de los anticuerpos anti-PCSK9. Brevemente, para determinar si dos anticuerpos pertenecen a la misma clase ("bin") de epítopo, uno de los anticuerpos (mAb1) se recubrió en primer lugar en una placa ELISA (NUNC) a 2 p/ml por incubación de toda la noche. La placa se lavó y se bloqueó con 3% BSA. Mientras tanto, se incubaron 30 ng/ml de hPCSK9 biotinilada con el segundo anticuerpo (mAb2) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se aplicó a mAb1 recubierto y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La placa ELISA se lavó y se incubó con Neutravidina-HRP (Pierce) a diluciones 1:5.000 durante 1 hora. Después de otro lavado, la placa se incubó con sustrato TMB y la señal se detectó a 650 nm usando un lector de placas Titertek. Los anticuerpos con los mismos perfiles de unión se agruparon conjuntamente en la misma clase de epítopo. Los resultados de los estudios de agrupación en clases de los anticuerpos se presentan en la Tabla 8.3.

TABLA 8.3

Se realizó un examen adicional de la agrupación en clases de epítopos usando BIAcore. Tres mAb, 16F12, 21B12 y 31H4, se inmovilizaron en celdas de flujo 2, 3 y 4 con la densidad alrededor de 8.000 RU. Se inyectó 5 nM PCSK9 de ser humano, ratón y cino sobre las superficies de mAb para alcanzar alrededor de 100 a 500 RU. Se inyectó 10nM de los mAb sobre la superficie de PCSK9. Se registró la unión de los tres mAb a tres proteínas PCSK9 diferentes sobre los tres mAb.

Si los dos mAbs tienen un epítopo similar en el antígeno, mAb 1 no mostrará la unión al antígeno ya unido al mAb 2. Si los dos mAbs tienen el epítopo diferente en el antígeno, mAb1 mostrará la unión al antígeno unido al mAb2. La FIG.

5E representa estos resultados de la agrupación en clases de epítopos en forma de gráfico para tres mAb en PCSK9 humana. Se observó un patrón similar para mPCSK9 y cPCSK9. Como se muestra en el gráfico, 16F12 y 31H4 parecieron compartir un epítopo similar, mientras 21B12 pareció tener un epítopo diferente.

EJEMPLO 11

Eficacia de 31H4 y 21B12 para bloquear la unión PCSK9 D374Y/LDLR

Este ejemplo proporciona los valores IC50 para dos de los anticuerpos en el bloqueo de la capacidad de PCSK9 D374Y de unirse a LDLR. Se recubrieron placas transparentes de 384 pocillos (Costar) con 2 microgramos/ml de anticuerpo anti-receptor de LDL de cabra (R&D Systems) diluido en tampón A (100 mM cacodilato de sodio, pH 7,4). Las placas se lavaron concienzudamente con tampón A y se bloquearon durante 2 horas con tampón B (1% leche en tampón A). Después de lavar, las placas se incubaron durante 1,5 horas con 0,4 microgramos/ml de receptor de LDL (R&D Systems) diluido en tampón C (tampón B suplementado con 10 mM CaCl2). Simultáneamente a esta incubación, se incubaron 20 ng/ml de PCSK9 D374Y biotinilado con varias concentraciones del anticuerpo 31H4 IgG2, 31H4 IgG4, 21B12 IgG2 ó 21B12 IgG4, que se diluyó en tampón A, o tampón A solo (control). Las placas que contenían el receptor de LDL se lavaron y la mezcla PCSK9 D374Y biotinilado/anticuerpo se transfirió a ellas y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La unión del D374Y biotinilado al receptor de LDL se detectó por incubación con estreptavidina-HRP (Biosource) a 500 ng/ml en tampón C seguido de sustrato TMB (KPL). La señal se paró con 1N HCl y se leyó la absorbancia a 450 nm.

Los resultados de este estudio de unión se muestran en las FIGs. 6A-6D. En resumen, se determinaron los valores IC<50>para cada anticuerpo y se encontró que eran 199 pM para 31H4 IgG2 (FIG. 6A), 156 pM para 31H4 IgG4 (FIG.

6B), 170 pM para 21B12 IgG2 (FIG. 6C), y 169 pM para 21B12 IgG4 (FIG. 6D).

Los anticuerpos también bloquearon la unión de PCSK9 de tipo salvaje al LDLR en este ensayo.

EJEMPLO 12

Ensayo de captación celular de LDL

Este ejemplo demuestra la capacidad de varias proteínas de unión a antígeno para reducir la captación de LDL por las células. Se sembraron células HepG2 humanas en placas negras, de fondo transparente de 96 pocillos (Costar) a<una concentración de 5x10>5<células por pocillo en medio DMEM (Mediatech, Inc) suplementado con 10% FBS y se>incubaron a 37°C (5% CO2) toda la noche. Para formar el complejo PCSK9 y anticuerpo, se incubaron 2 pg/ml de PCSK9 D374Y humano con varias concentraciones de anticuerpo diluido en tampón de captación (DMEM con 1% FBS) o tampón de captación solo (control) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar las células con PBS, la mezcla PCSK9 D374Y/anticuerpo se transfirió a las células, seguido de LDL-BODIPY (Invitrogen) diluido en tampón de captación a una concentración final de 6 pg/ml. Después de incubar durante 3 horas a 37°C (5% CO2), las células se lavaron concienzudamente con PBS y la señal de fluorescencia celular se detectó por Safire™ (TECAN) a 480-520nm (excitación) y 520-600nm (emisión).

Los resultados del ensayo de captación celular se muestran en las FIGs. 7A-7D. En resumen, se determinaron los valores IC<50>para cada anticuerpo y se encontró que eran 16,7 nM para 31H4 IgG2 (FIG. 7A), 13,3 nM para 31H4 IgG4 (FIG. 7B), 13,3 nM para 21B12 IgG2 (FIG. 7C), y 18 nM para 21B12 IgG4 (FIG. 7D). Estos resultados demuestran que las proteínas de unión a antígeno aplicadas pueden reducir el efecto de PCSK9 (D374Y) para bloquear la captación de LDL por las células. Los anticuerpos también bloquearon el efecto de PCSK9 de tipo salvaje en este ensayo.

EJEMPLO 13

Efecto de disminución del colesterol sérico del anticuerpo 31 H4 en un estudio de 6 días

Con el fin de evaluar la disminución de colesterol sérico total (TC) en ratones de tipo salvaje (WT) mediante terapia con anticuerpo frente a proteína PCSK9, se realizó el procedimiento siguiente.

Se alimentaron ratones WT macho (cepa C57BL/6, con edades de 9-10 semanas, 17-27 g) obtenidos de Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) con pienso normal (Harland-Teklad, Dieta 2918) a lo largo de la duración del experimento. Se administró a los ratones bien anticuerpo anti-PCSK9 31H4 (2 mg/ml en PBS) o IgG control (2 mg/ml en PBS) a un nivel de 10mg/kg a través de la vena de la cola del ratón a T=0. También se reservaron ratones sin estimular como un grupo control sin estimular. Los grupos de dosificación y tiempo de sacrificio se muestran en la Tabla 9.

TABLA 9

Los ratones se sacrificaron por asfixia con CO2 en los puntos de tiempo pre-determinados mostrados en la Tabla 9.

Se recogió sangre a través de la vena cava en tubos eppendorf y se dejó que se coagulara a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las muestras se sedimentaron en una centrífuga de mesa a 12.000xg durante 10 minutos para separar el suero. Se midieron el colesterol sérico total y HDL-C usando un analizador clínico Hitachi 912 y kits de TC y HDL-C de Roche/Hitachi.

Los resultados del experimento se muestran en las FIGs. 8A-8D. En resumen, los ratones a los que se administró el anticuerpo 31H4 mostraron niveles de colesterol sérico disminuidos durante el curso del experimento (FIG. 8A y FIG.

8B). Además, se indica que los ratones también mostraron niveles disminuidos de HDL (FIG. 8C y FIG. 8D). Para las FIG. 8A y FIG. 8C, el porcentaje de cambio está relacionado con la IgG control en el mismo punto de tiempo (*P<0,01, # P<0,05). Para las FIG. 8B y FIG 8D, el porcentaje de cambio está relacionado con los niveles de colesterol sérico total y HDL medidos en animales sin estimular a t=0 hrs (*P<0,01, # P<0,05).

Respecto a los niveles de HDL disminuidos, se indica que un experto en la técnica apreciará que la disminución en HDL en ratones no es indicativa de que ocurrirá una disminución de HDL en los seres humanos y refleja meramente además que el nivel de colesterol sérico en el organismo ha disminuido. Se indica que los ratones transportan la mayoría del colesterol sérico en partículas de lipoproteína de alta densidad (HDL) que es diferente a los seres humanos que portan la mayor parte del colesterol sérico en partículas LDL. En los ratones, la medición de colesterol sérico total se parece mucho al nivel de HDL-C sérico. El HDL de ratones contiene apolipoproteína E (apoE) que es un ligando para el receptor de LDL (LDLR) y permite que se aclare por el LDLR. Así, el examen de HDL es un indicador apropiado para el presente ejemplo, en ratones (con el conocimiento de que no se espera una disminución en HDL en los seres humanos). Por ejemplo, el HDL humano, por el contrario, no contiene apoE y no es un ligando para el LDLR. Como los anticuerpos de PCSK9 incrementan la expresión de LDLR en ratones, el hígado puede aclarar más HDL y por lo tanto disminuye los niveles de HDL-C sérico.

EJEMPLO 14

Efecto del anticuerpo 31H4 en los niveles de LDLR en un estudio de 6 días

El presente ejemplo demuestra que una proteína de unión a antígeno altera el nivel de LDLR en un sujeto, como se ha predicho, con el tiempo. Se realizó un análisis por transferencia Western con el fin de averiguar el efecto del anticuerpo 31H4 en los niveles de LDLR. Se homogeneizaron 50-100 mg de tejido hepático obtenido de los ratones sacrificados descritos en el Ejemplo 13 en 0,3 ml de tampón RIPA (Santa Cruz Biotechnology Inc.) que contenía inhibidor de proteasa completo (Roche). El homogenado se incubó en hielo durante 30 minutos y se centrifugó para sedimentar los restos celulares. La concentración de proteína en el sobrenadante se midió usando los reactivos del ensayo de proteínas BioRad (BioRad laboratories). Se desnaturalizaron 100pg de proteína a 70°C durante 10 minutos y se separó en gel de SDS de gradiente 4-12% Bis-Tris (Invitrogen). Las proteínas se transfirieron a una membrana de PVDF de 0,45 pm (Invitrogen) y se bloqueó en tampón de lavado (50mM Tris PH7,5, 150mM NaCl, 2mM CaCl<2>y 0,05% Tween 20) que contenía 5% de leche desnatada durante 1 hora a temperatura ambiente. La transferencia se ensayó con anticuerpo anti-LDLR de ratón de cabra (R&D system) 1:2.000 o anti-B actina (sigma) 1:2.000 durante 1 hora a temperatura ambiente. La transferencia se lavó brevemente y se incubó con anti-IgG de cabra de bovino-HRP (Santa Cruz Biotechnology Inc.) 1:2.000 o anti-IgG de ratón de cabra-HRP (Upstate) 1:2.000. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, la transferencia se lavó concienzudamente y se detectaron las bandas inmunoreactivas usando el kit ECL plus (Amersham biosciences). La transferencia Western mostró un incremento en los niveles de proteína LDLR en presencia del anticuerpo 31H4, como se representa en la FIG. 9.

EJEMPLO 15

Efecto de disminución del colesterol sérico del anticuerpo 31H4 en un estudio de 13 días

Con el fin de evaluar la disminución de colesterol sérico total (TC) en ratones de tipo salvaje (WT) mediante terapia con anticuerpo frente a la proteína PCSK9 en un estudio de 13 días, se realizó el procedimiento siguiente.

Se alimentaron ratones WT macho (cepa C57BL/6, con edades de 9-10 semanas, 17-27 g) obtenidos de Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) con pienso normal (Harland-Teklad, Dieta 2918) a lo largo de la duración del experimento. Se administró a los ratones bien anticuerpo anti-PCSK9 31H4 (2 mg/ml en PBS) o IgG control (2 mg/ml en PBS) a un nivel de 10 mg/kg a través de la vena de la cola del ratón a T=0. También se reservaron ratones sin estimular como un grupo control sin estimular.

Los grupos de dosificación y tiempo de sacrificio se muestran en la Tabla 10. Los animales se sacrificaron y los hígados se extrajeron y prepararon como en el Ejemplo 13.

TABLA 10

Cuando el experimento de 6 días se prolongó a un estudio de 13 días, también se observó en el estudio de 13 días el mismo efecto de disminución del colesterol sérico observado en el estudio de 6 días. Más específicamente, los animales dosificados a 10 mg/kg demostraron una disminución del 31% en el colesterol sérico en el día 3, que volvió gradualmente a los niveles pre-dosificación sobre el día 13. La FIG. 10A representa los resultados de este experimento. La FIG. 10C representa los resultados de la repetición del procedimiento anterior con la dosis 10mg/kg de 31H4, y con otro anticuerpo, 16F12, también a 10mg/kg. Los grupos de dosificación y tiempo de sacrificio se muestran en la Tabla 11.

TABLA 11

Como se muestra en la FIG. 10C tanto 16F12 como 31H4 resultaron en disminuciones significativas y sustanciales en el colesterol sérico total después de sólo una única dosis y proporcionaron beneficios durante más de una semana (10 días o más). Los resultados del estudio de 13 días repetido fueron consistentes con los resultados del primer estudio de 13 días, observándose una disminución en los niveles de colesterol sérico de 26% en el día 3. Para las FIG. 10A y FIG. 10B, el porcentaje de cambio está relacionado con la IgG control en el mismo punto de tiempo (*P<0,01). Para la FIG. 10C, el porcentaje de cambio está relacionado con la IgG control en el mismo punto de tiempo (*P<0,05).

EJEMPLO 16

Efecto del anticuerpo 31H4 en los niveles de HDL en un estudio de 13 días

También se examinaron los niveles de HDL para los animales en el Ejemplo 15. Los niveles de HDL disminuyeron en los ratones. Más específicamente, los animales dosificados a 10 mg/kg demostraron una disminución del 33% en los niveles de HDL en el día 3, que volvieron gradualmente a los niveles de pre-dosificación sobre el día 13. La FIG. 10B representa los resultados del experimento. Hubo una disminución en los niveles de HDL del 34% en el día 3. La FIG.

10B representa los resultados del experimento de 13 días repetido.

Como apreciará un experto en la técnica, mientras los anticuerpos disminuirán el HDL de ratón, no se espera que esto ocurra en los seres humanos debido a las diferencias en HDL en los seres humanos y otros organismos (tales como ratones). Así, la disminución en HDL de ratón no es indicativa de una disminución en HDL humano.

EJEMPLO 17

La administración repetida de los anticuerpos produce beneficios continuados de los péptidos de unión a antígeno

Con el fin de verificar que los resultados obtenidos en los Ejemplos anteriores pueden prolongarse para beneficios adicionales con dosis adicionales, los Experimentos en los Ejemplos 15 y 16 se repitieron con el programa de dosificación representado en la FIG. 11A. Los resultados se representan en la FIG. 11B. Como puede observarse en el gráfico en la FIG. 11B, aunque ambos conjuntos de ratones presentaron una disminución significativa en el colesterol sérico total porque todos los ratones recibieron una inyección inicial de la proteína de unión a antígeno 31H4, los ratones que recibieron inyecciones adicionales de la a Bp 31H4 presentaron una reducción continuada en colesterol sérico total, mientras aquellos ratones que sólo recibieron la inyección control presentaron eventualmente un incremento en su colesterol sérico total. Para la FIG. 11, el porcentaje de cambio está relacionado con los animales sin estimular a t=0 horas (*P<0,01, **P<0,001).

Los resultados de este ejemplo demuestran que, a diferencia de otros tratamientos de colesterol, en los que las aplicaciones repetidas dan lugar a una reducción en la eficacia debido a ajustes biológicos en el sujeto, la presente estrategia no parece presentar este problema durante el periodo de tiempo examinado. Además, esto sugiere que la vuelta de los niveles de colesterol sérico total o colesterol HDL a la línea base, observada en los ejemplos previos, no se debe al desarrollo por el sujeto de alguna resistencia al tratamiento, sino a la depleción de la disponibilidad del anticuerpo en el sujeto.

EJEMPLO 18

Mapeo de epítopos de los anticuerpos anti PCSK9 humanos

Este ejemplo muestra métodos para determinar qué residuos en PCSK9 están implicados en formar parte del epítopo para las proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria para PCSK9.

Con el fin de determinar los epítopos a los que se unen determinadas de las ABP de la presente invención, los epítopos de las ABP pueden mapearse usando péptidos sintéticos derivados de la secuencia peptídica de PCSK9 específica.

Puede usarse una matriz de péptidos SPOTs (Sigma Genosys) para estudiar la interacción molecular de los anticuerpos anti-PCSK9 humanos con su epítopo peptídico. La tecnología SPOTs se basa en la síntesis en fase sólida de péptidos en un formato adecuado para el análisis sistemático de epítopos de anticuerpos. La síntesis de oligopéptidos dispuestos en matriz a medida está disponible comercialmente en Sigma-Genosys. Puede obtenerse una matriz de péptidos de oligopéptidos superpuestos derivados de la secuencia de aminoácidos del péptido PCSK9. La matriz puede comprender una serie de péptidos 12-mer como manchas en una lámina de membrana de polipropileno. La matriz de péptidos puede abarcar la longitud completa de la secuencia madura de PCSK9. Cada péptido consecutivo puede estar desplazado por 1 residuo respecto del previo, dando lugar a una biblioteca anidada, superpuesta de oligopéptidos en matriz. La membrana que porta los péptidos puede hacerse reaccionar con diferentes anticuerpos anti-PCSK9 (1 microgramo/ml). La unión de los mAb a los péptidos unidos a la membrana puede evaluarse por un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima usando un anticuerpo secundario conjugado con HRP seguido de quimioluminiscencia amplificada (ECL).

Además, los epítopos funcionales pueden mapearse por escaneo de alanina combinatorio. En este proceso, puede usarse una estrategia de escaneo de alanina combinatorio para identificar aminoácidos en la proteína PCSK9 que son necesarios para la interacción con las ABP anti-PCSK9. Para conseguir esto, puede usarse un segundo conjunto de matrices SPOTs para el escaneo de alanina. Un panel de péptidos variantes con sustituciones de alanina en cada uno de los 12 residuos puede escanearse como anteriormente. Esto permitirá mapear e identificar los epítopos para las ABP para la PCSK9 humana.

En la alternativa, dado que es posible que el epítopo sea conformacional, puede emplearse una combinación de escaneo de alanina y/o escaneo de arginina, co-cristalización anticuerpo FAB/PCSK9, y proteolisis limitada/LC-MS (cromatografía líquida espectrometría de masa) para identificar los epítopos.

Ejemplo 19

Usos de los anticuerpos de PCSK9 para el tratamiento de trastornos relacionados con el colesterol

Se administra a un paciente humano que presenta un trastorno relacionado con el colesterol (en el que una reducción en el colesterol (tal como colesterol sérico) puede ser beneficiosa) una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo de PCSK9, 31H4 (o, por ejemplo, 21B12 ó 16F12). A tiempos periódicos durante el tratamiento, el paciente se monitoriza para determinar si los síntomas del trastorno han remitido. Después del tratamiento, se encuentra que los pacientes que han sido sometidos al tratamiento con el anticuerpo de PCSK9 tienen niveles reducidos de colesterol sérico, en comparación con pacientes que no se han tratado.

EJEMPLO 20

Usos de los anticuerpos de PCSK9 para el tratamiento de hipercolesterolemia

Se administra a un paciente humano que presenta síntomas de hipercolesterolemia una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo de PCSK9, tal como 31H4 (o, por ejemplo, 21B12 ó 16F12). A tiempos periódicos durante el tratamiento, el paciente humano se monitoriza para determinar si el nivel de colesterol sérico ha disminuido. Después del tratamiento, se encuentra que el paciente que recibe el tratamiento con los anticuerpos de PCSK9 tiene niveles reducidos de colesterol sérico en comparación con pacientes con artritis que no han recibido el tratamiento.

EJEMPLO 21

Usos de anticuerpos de PCSK9 para la prevención de enfermedad cardiaca coronaria y/o eventos cardiovasculares recurrentes

Se identifica un paciente humano que presenta riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca coronaria. Se administra al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo de PCSK9, tal como 31H4 (o, por ejemplo, 21B12 ó 16F12), bien solo, simultáneamente o secuencialmente con una estatina, por ejemplo, simvastatina. A tiempos periódicos durante el tratamiento, el paciente humano se monitoriza para determinar si cambia el nivel de colesterol sérico total del paciente. A lo largo del tratamiento preventivo, se encuentra que el paciente que recibe el tratamiento con los anticuerpos de PCSK9 tiene un colesterol sérico reducido reduciendo de esta manera el riesgo de enfermedades cardiacas coronarias o eventos cardiovasculares recurrentes en comparación con pacientes que no han recibido el tratamiento.

EJEMPLO 22

Uso de los anticuerpos de PCSK9 como un agente de diagnóstico

Puede usarse un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) para la detección de antígeno PCSK9 en una muestra para diagnosticar a pacientes que presentan altos niveles de producción de PCSK9. En el ensayo, se adsorben los pocillos de una placa de microtitulación, tal como una placa de microtitulación de 96 pocillos o una placa de microtitulación de 384 pocillos, durante varias horas con un primer anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido frente a PCSK9. El anticuerpo inmovilizado sirve como un anticuerpo de captura para cualquiera de las PCSK9 que pueden estar presentes en una muestra de ensayo. Los pocillos se lavan y se tratan con un agente bloqueante tal como proteína de la leche o albúmina para evitar la adsorción no específica del analito.

Posteriormente, los pocilios se tratan con una muestra de ensayo que se sospecha que contiene la PCSK9, o con una disolución que contiene una cantidad estándar del antígeno. Dicha muestra puede ser, por ejemplo, una muestra de suero de un sujeto que se sospecha que tiene niveles de antígeno circulante considerados como diagnóstico de una patología.

Después de eliminar por lavado la muestra de ensayo o estándar, los pocillos se tratan con un segundo anticuerpo de PCSK9 monoclonal completamente humano que está marcado por conjugación con biotina. También puede usarse un monoclonal de ratón o con origen en otra especie. El anticuerpo de PCSK9 marcado sirve como anticuerpo de detección. Después de eliminar por lavado el exceso de segundo anticuerpo, los pocillos se tratan con peroxidasa de rábano (HRP) conjugada con avidina y un sustrato cromogénico adecuado. La concentración del antígeno en las muestras de ensayo se determina por comparación con una curva estándar desarrollada a partir de las muestras estándar.

Este ensayo ELISA proporciona un ensayo altamente específico y muy sensible para la detección del antígeno PCSK9 en una muestra de ensayo.

Determinación de la concentración de la proteína PCSK9 en sujetos

Un ELISA en sandwich puede cuantificar los niveles de PCSK9 en suero humano. Dos anticuerpos de PCSK9 monoclonales completamente humanos del ELISA en sandwich, reconocen diferentes epítopos en la molécula de PCSK9. Alternativamente, pueden usarse anticuerpos monoclonales de ratón o con origen en otra especie. El ELISA se realiza como sigue: se recubren placas ELISA (Fisher) con 50 pL de anticuerpo de PCSK9 de captura en tampón de recubrimiento (0,1 M NaHCÜ<3>, pH 9,6) a una concentración de 2 pg/mL. Después de incubar a 4°C toda la noche, las placas se tratan con 200 pL de tampón de bloqueo (0,5% BSA, 0,1% Tween 20, 0,01% Timerosal en PBS) durante 1 hora a 25°C. Las placas se lavan (3x) usando 0,05% Tween 20 en PBS (tampón de lavado, WB). Los sueros normales o de pacientes (Clinomics, Bioreclaimation) se diluyen en tampón de bloqueo que contiene 50% de suero humano. Las placas se incuban con muestras de suero toda la noche a 4°C, se lavan con WB, y se incuban con 100 pL/pocillo de anticuerpo de PCSK9 de detección biotinilado durante 1 hora a 25°C. Después de lavar, las placas se incuban con HRP-Estreptavidina durante 15 minutos, se lavan como antes, y se tratan con 100 pL/pocillo de ofenilendiamina en H<2>O<2>(disolución de revelado de Sigma) para la generación de color. La reacción se para con 50 pL/pocillo de H<2>SO<4>(2M) y se analiza usando un lector de placas ELISA a 492 nm. La concentración de antígeno PCSK9 en las muestras de suero se calcula por comparación con diluciones de antígeno PCSK9 purificado usando un programa de ajuste de curvas de cuatro parámetros.

Determinación de la concentración de la proteína variante PCSK9 en sujetos

Las etapas indicadas anteriormente pueden realizarse usando anticuerpos que se indica en la presente memoria que se unen tanto a PCSK9 de tipo salvaje como a PCSK9 variante (D374Y). A continuación, pueden usarse anticuerpos que se unen al tipo salvaje pero no al mutante (de nuevo usando un protocolo similar al indicado anteriormente) para determinar si la PCSK9 presente en el sujeto es de tipo salvaje o la variante D374Y. Como apreciará un experto en la técnica, los resultados que son positivos para ambas rondas serán de tipo salvaje, mientras aquellos que son positivos para la primera ronda, pero no la segunda ronda de anticuerpos, incluirán la mutación D374Y. Se sabe que hay mutaciones de alta frecuencia en la población y que se podrían beneficiar particularmente de un agente tal como las ABP descritas en la presente memoria.

EJEMPLO 23

Uso de proteína de unión a antígeno para PCSK9 para la prevención de hipercolesterolemia

Se identifica un paciente humano que presenta un riesgo de desarrollar hipercolesterolemia mediante el análisis del historial familiar y/o tipo de vida, y/o niveles presentes de colesterol. Se administra regularmente al sujeto (por ejemplo, una vez semanalmente) una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo de PCSK9, 31H4 (o, por ejemplo, 21B12 ó 16F12). A tiempos periódicos durante el tratamiento, el paciente se monitoriza para determinar si los niveles de colesterol sérico han disminuido. Después del tratamiento, se encuentra que los sujetos que han recibido tratamiento preventivo con el anticuerpo de PCSK9 tienen niveles disminuidos de colesterol sérico, en comparación con los sujetos que no se han tratado.

EJEMPLO 24

Las ABP para PCSK9 regulan al alza adicionalmente LDLR en presencia de estatinas

Este ejemplo demuestra que las ABP para PCSK9 producían incrementos adicionales en la disponibilidad de LDLR cuando se usan en presencia de estatinas, demostrando que pueden conseguirse beneficios adicionales por el uso combinado de los dos.

Se sembraron células HepG2 en DMEM con 10% suero fetal bovino (FBS) y se crecieron hasta ~90% de confluencia. Las células se trataron con cantidades indicadas de mevinolina (una estatina, Sigma) y ABP para PCSK9 (FIGs. 12A-12C) en DMEM con 3% FBS durante 48 horas. Se prepararon lisados celulares totales. Se separaron 50 mg de proteínas totales por electroforesis en gel y se transfirieron a membrana de PVDF. Las inmunotransferencias se realizaron usando anticuerpo anti-receptor de LDL humano de conejo (Fitzgerald) o anticuerpo anti-b-actina humana de conejo. Los resultados de quimioluminiscencia amplificada se muestran en los paneles superiores de las FIGs.

12A-12C. La intensidad de las bandas se cuantificó por software ImageJ y se normalizaron por b-actina. Los niveles relativos de LDLR se muestran en los paneles inferiores de las FIGs. 12A-12<c>. Las ABP 21B12 y 31H4 son anticuerpos neutralizantes para PCSK9, mientras 25A7.1 es un anticuerpo no neutralizante.

También se crearon células HepG2-PCSK9. Estas eran una línea celular HepG2 estable transfectada con PCSK9 humana. Las células se sembraron en DMEM con 10% suero fetal bovino (FBS) y se crecieron hasta ~90% de confluencia. Las células se trataron con cantidades indicadas de mevinolina (Sigma) y ABP pra PCSK9 (FIGs. 12D-12F) en DMEM con 3% FBS durante 48 horas. Se prepararon lisados celulares totales. Se separaron 50 mg de proteínas totales por electroforesis en gel y se transfirieron a membrana de PVDF. Las inmunotransferencias se realizaron usando anticuerpo anti-receptor de LDL humano de conejo (Fitzgerald) o anticuerpo anti-b-actina humana de conejo. Los resultados de quimioluminiscencia amplificada se muestran en los paneles superiores. La intensidad de las bandas se cuantificó por software ImageJ y se normalizaron por b-actina.

Como puede observarse en los resultados representados en las FIGs. 12A-12F, cantidades crecientes del anticuerpo neutralizante y cantidades crecientes de la estatina resultaron generalmente en incrementos en el nivel de LDLR. Este incremento en la eficacia para incrementar los niveles de la ABP es especialmente evidente en las FIGs. 12D-12F, en las que las células también se transfectaron con PCSK9, permitiendo a las ABP demostrar su eficacia en mayor grado.

De forma interesante, como se demuestra por los resultados en la comparación de las FIGs. 12D-12F con 12A-12C, la influencia de las concentraciones de ABP en los niveles de LDLR se incrementó drásticamente cuando la PCSK9 se estaba produciendo por las células. Además, está claro que las ABP neutralizantes (21B12 y 31H4) resultaron en un incremento mayor en los niveles de LDLR, incluso en presencia de estatinas, que la ABP 25A7.1 (un no neutralizante), demostrando que pueden conseguirse beneficios adicionales por el uso tanto de estatinas como de ABP para PCSK9.

EJEMPLO 25

Secuencias consenso

Las secuencias consenso se determinaron usando análisis filogénicos estándar de las CDR correspondientes a las VH y V<l>de las ABP anti-PCSK9. Las secuencias consenso se determinaron manteniendo las CDR contiguas en la misma secuencia correspondiente a una V<h>o V<l>. Brevemente, las secuencias de aminoácidos correspondientes a los dominios variables enteros bien de V<h>o V<l>se convirtieron en formato FASTA para facilitar el procesamiento de alineamientos comparativos y para inferir filogenias. A continuación, las regiones marco de estas secuencias se reemplazaron por una secuencia conectora artificial (marcadores "bbbbbbbbbb", construcción de ácido nucleico no específica) de manera que el examen de las CDR solo pudo realizarse sin introducir ningún sesgo de ponderación de posición de aminoácidos debido a eventos coincidentes (por ejemplo, tales como anticuerpos no relacionados que comparten fortuitamente una herencia de marco de línea germinal común) mientras todavía se mantienen las CDR contiguas en la misma secuencia correspondiente a una V<h>o V<l>. Las secuencias V<h>o V<l>de este formato se sometieron a análisis con alineamiento de similitud de secuencia usando un programa que emplea un algoritmo semejante a ClutalW estándar (véase, Thompsonet al.,1994,Nucleic Acids Res.22:4673-4680). Se empleó una penalización por creación de hueco de 8,0 junto con una penalización por extensión de hueco de 2,0. Este programa generó asimismo filogramas (ilustraciones de árbol filogenético) basados en los alineamiento de similitud de secuencia usando bien métodos UPGMA (método de agrupamiento pareado no ponderado, usando promedios aritméticos) o unión de vecinos (véase, Saitou y Nei, 1987,Molecular Biology and Evolution4:406-425) para construir e ilustrar la similitud y distinción de grupos de secuencias mediante comparación de longitud de rama y agrupamiento. Ambos métodos produjeron resultados similares pero los árboles derivados de UPGMA se usaron finalmente ya que el método emplea un conjunto más simple y más conservativo de asunciones. Se generaron árboles derivados de UPGMA en los que se definieron grupos similares de secuencias como los que tienen menos de 15 sustituciones por 100 residuos (véase, la leyenda en las ilustraciones del árbol para escala) entre las secuencias individuales en el grupo y se usaron para definir colecciones de secuencias consenso. Los resultados de las comparaciones se representan en las FIGs. 13A-13J. En la FIG. 13E, se eligieron los grupos de manera que las secuencias en la cadena ligera que son un clado también son un clado en la cadena pesada y tienen menos de 15 sustituciones.

Como apreciará un experto en la técnica, los resultados presentados en las FIGs. 13A-13J presentan una gran cantidad de guía sobre la importancia de aminoácidos particulares (por ejemplo, aquellos aminoácidos que están conservados) y qué posiciones de aminoácidos pueden alterarse posiblemente (por ejemplo, aquellas posiciones que tienen aminoácidos diferentes para diferentes ABP).

EJEMPLO 26

Modelo de ratón para PCSK9 y capacidad de las ABP para disminuir LDL in vivo

Para generar ratones que sobre-expresan PCSK9 humana, se inyectó a ratones de tres semanas WT C57B1/6 mediante administración en la vena de la cola varias concentraciones de virus adenoasociado (AAV), modificado recombinantemente para expresar PCSK9 humana, para determinar la titulación correcta que proporcionaría un incremento mensurable de LDL-colesterol en los ratones. Usando este virus particular que expresaba PCSK9 humana, se determinó que 4,5 x 10E12 pfu del virus resultaría en un nivel de LDL-colesterol de aproximadamente 40mg/dL en la sangre circulante (los niveles normales de LDL en un ratón WT son aproximadamente 10mg/dL). Se encontró que los niveles de PCSK9 humana en estos animales eran aproximadamente 13ug/mL. Se generó una colonia de ratones usando estos criterios de inyección.

Una semana después de la inyección, los ratones se evaluaron para niveles de LDL-colesterol, y se aleatorizaron en diferentes grupos de tratamiento. Se administró a los animales, mediante una inyección en la vena de la cola, una única inyección en bolo bien de 10mg/kg ó 30mg/kg de proteínas de unión a antígeno 16F12, 21B12, ó 31H4. Se administró ABP IgG2 en un grupo separado de animales como un control de dosificación. Se sacrificaron por eutanasia subgrupos de animales (n=6-7) a las 24 y 48 horas después de la administración de las ABP. No hubo efectos en los niveles de LDL-colesterol después de administración de IgG2 a ninguna dosis. Tanto 31H4 como 21B12 demostraron una disminución significativa de LDL-colesterol hasta e incluyendo 48 horas después de la administración, comparado con el control de IgG2 (mostrado en la FIG. 14A y 14B a dos dosis diferentes). 16F12 muestra una respuesta de disminución de LDL-colesterol intermedia, con los niveles volviendo a la línea base de aproximadamente 40mg/dL sobre el punto de tiempo de 48 horas. Estos datos son consistentes con los datos de uniónin vitro(Biacore y Kinexa), que muestran una afinidad de unión casi equivalente entre 31H4 y 21B12, y una afinidad menor de 16F12 para PCSK9 humana.

Como puede observarse en los resultados, el colesterol total y HDL-colesterol se redujeron por las ABP para PCSK9 en el modelo (tanto total como HDL-C están elevados por encima de los ratones WT debido a la sobreexpresión de PCSK9). Aunque la disminución de colesterol en este modelo parece ocurrir sobre un periodo de tiempo relativamente corto, se cree que esto se debe a los niveles de PCSK9 humana que están presentes, que son suprafisiológicamente altos en este modelo. Además, dado que la expresión está gobernada por AAV, no hay regulación de la expresión de PCSK9. En estas figuras, (*) indica una P<0,05, y (**) indica una P<0,005 comparado con los niveles de LDL-colesterol observados en los animales inyectados con IgG2 control en el mismo punto de tiempo. El nivel de 13 microgramos/ml de PCSK9 humana sérica en los ratones corresponde a un incremento de aproximadamente 520 veces por encima de los niveles endógenos de PCSK9 en ratones (~ 25 ng/ml), y un incremento de aproximadamente 75 veces por encima de los niveles séricos humanos promedio (~ 175 ng/ml). Así, las proteínas de unión a antígeno deberían ser incluso más efectivas en los seres humanos.

Como apreciará un experto en la técnica, los resultados anteriores demuestran la idoneidad del modelo de ratón para ensayar la capacidad de las proteínas de unión a antígeno para alterar el colesterol sérico en un sujeto. Un experto en la técnica también reconocerá que el uso de HDL de ratón para monitorizar los niveles de colesterol sérico en un ratón, mientras es útil para monitorizar los niveles de colesterol sérico en ratones, no es indicativo del impacto de las ABP en HDL humano en los seres humanos. Por ejemplo, Cohen et al. ("Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease", N Engl J Med, 354:1264-1272, 2006) demostraron la ausencia de cualquier efecto de las mutaciones de pérdida de función de PCSK9 en los niveles de HDL humano (cuya totalidad se incorpora por referencia). Así, un experto en la técnica apreciará que la capacidad de la ABP de disminuir HDL de ratón (que carecen de LDL) no es indicativa de la capacidad de la ABP de disminuir HDL humano. De hecho, como se muestra por Cohen, es improbable que esto ocurra para anticuerpos neutralizantes en los seres humanos.

EJEMPLO 27

31H4 y 21B12 se unen a la región ProCat de PCSK9

El presente ejemplo describe un método para determinar donde se unen varios anticuerpos a PCSK9.

El dominio ProCat (31-449 de SEQ ID NO: 3) o V (450-692 de SEQ ID NO: 3) de la proteína PCSK9 se combinó bien con anticuerpo 31H4 ó 21B12. Las muestras se analizaron por PAGE nativa para formación de complejos. Como puede observarse en la FIG. 16A y FIG. 16B, estaban presentes desplazamientos en el gel para las muestras ProCat / 31H4 y ProCat / 21B12, demostrando que los anticuerpos se unían al dominio ProCat.

EJEMPLO 28

El dominio EGFa de LDLR se une al dominio catalítico de PCSK9

El presente ejemplo presenta la estructura de cristal resuelta de ProCat de PCSK9 (31-454 de SEQ ID NO: 3) unida al dominio EGFa de LDLR (293-334) a una resolución de 2,9 Á (cuyas condiciones se describen en los Ejemplos siguientes).

Una representación de la estructura de PCSK9 unida a EGFa se muestra en la FIG. 17. La estructura de cristal (y su representación en la FIG. 17) revela que el dominio EGFa de LDLR se une al dominio catalítico de PCSK9. Además, la interacción de PCSK9 y EGFa parece ocurrir a lo largo de una superficie de PCSK9 que está entre los residuos D374 y S153 en la estructura representada en la FIG. 17.

Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de PCSK9 de la interfase de interacción con el dominio EGFa de LDLR se definieron como los residuos de PCSK9 que están en 5 Á del dominio EGFa. Los residuos del núcleo son como sigue: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, y S381.

Los residuos de aminoácidos del límite de PCSK9 de la interfase de interacción con el dominio EGFa de LDLR se definieron como los residuos de PCSK9 que están 5-8 Á del dominio EGFa. Los residuos del límite son como sigue: W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, y Q382. Los residuos que están subrayados están casi o completamente enterrados en PCSK9.

Como apreciará un experto en la técnica, los resultados de este ejemplo demuestran donde interaccionan PCSK9 y EGFa. Así, los anticuerpos que interaccionan con o bloquean cualquiera de estos residuos pueden ser útiles como anticuerpos que inhiben la interacción entre PCSK9 y el dominio EGFa de LDLR (y/o LDLR generalmente). En algunas realizaciones, los anticuerpos que, cuando se unen a PCSK9, interaccionan con o bloquean cualquiera de los residuos anteriores o están en 15-8, 8, 8-5, ó 5 angstroms de los residuos anteriores se contemplan para proporcionar una inhibición útil de la unión de PCSK9 a LDLR.

EJEMPLO 29

31H4 interacciona con residuos de aminoácidos tanto del pro-dominio como del dominio catalítico de PCSK9

El presente ejemplo presenta la estructura de cristal de PCSK9 de longitud completa (mutante N533A de SEQ ID NO: 3) unida al fragmento Fab de 31H4, determinada hasta una resolución de 2,3 Á (cuyas condiciones se describen en los Ejemplos siguientes). Esta estructura, representada en la FIG. 18A y 18B, muestra que 31H4 se une a PCSK9 en la región del sitio catalítico y hace contactos con residuos de aminoácidos tanto del prodominio como del dominio catalítico.

La estructura representada también permite identificar residuos de aminoácidos específicos del núcleo ele PCSK9 para la interfase de interacción de 31H4 con PCSK9. Estos se definieron como residuos que están en 5 Á de la proteína 31H4. Los residuos del núcleo son como sigue: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, y G384.

Las estructuras también se usaron para identificar residuos de aminoácidos límite de PCSK9 para la interfase de interacción con 31H4. Estos residuos fueron residuos de PCSK9 que estaban 5-8 Á de la proteína 31H4. Los residuos del límite son como sigue: K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, y Q387. Los residuos de aminoácidos completamente enterrados en la proteína PCSK9 están subrayados.

Como apreciará un experto en la técnica, la FIG. 18B representa la interacción entre las CDR en la proteína de unión a antígeno y PCSK9. Como tal, el modelo permite a un experto en la técnica identificar los residuos y/o las CDR que son especialmente importantes en el paratopo, y qué residuos son menos críticos para el paratopo. Como puede observarse en la FIG. 18B, las CDR1, CDR2, y CDR3 de cadena pesada están más directamente implicadas en la unión de la proteína de unión a antígeno al epítopo, estando las CDR de la cadena ligera relativamente lejos del epítopo. Como tal, es probable que sean posibles variaciones grandes en las CDR de la cadena ligera, sin interferir excesivamente con la unión de la proteína de unión a antígeno a PCSK9. En algunas realizaciones, los residuos en las estructuras que interaccionan directamente están conservados (o alternativamente reemplazados de forma conservativa) mientras los residuos que no están interaccionando directamente entre sí pueden alterarse en mayor medida. Como tal, un experto en la técnica, dadas las presentes enseñanzas, puede predecir qué residuos y áreas de las proteínas de unión a antígeno pueden variarse sin interferir excesivamente con la capacidad de la proteína de unión a antígeno de unirse a PCSK9. Por ejemplo, aquellos residuos que están localizados muy cerca de PCSK9 cuando la proteína de unión a antígeno se une a PCSK9 son aquellos que probablemente juegan un papel más importante en la unión de la proteína de unión a antígeno a PCSK9. Como anteriormente, estos residuos pueden dividirse en aquellos que están en 5 angstroms de PCSK9 y aquellos que están entre 5 y 8 angstroms. Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de 31H4 de la interfase de interacción con PCSK9 se definieron como los residuos de 31H4 que están en 5 Á de la proteína PCSK9. Para la cadena pesada, los residuos que están en 5 angstroms incluyen los siguientes: T28, S30, S31, Y32, S54, S55, S56, Y57, I58, S59, Y60, N74, A75, R98, Y 100, F102, W103, S104, A105, Y106, Y107, D108, A109, y D111. Para la cadena ligera, aquellos residuos que están en<5>angstroms incluyen los siguientes: L48, S51, Y93, y S98. Para la cadena pesada, aquellos residuos que están 5-8 Á de la proteína PCSK9 incluyen los siguientes: G26, F27, F29, W47, S50, I51, S52, S53, K65, F68, T69, I70, S71, R72, D73, K76, N77, D99, D101, F110, y V112. Para la cadena ligera, aquellos residuos que están en 5-8 angstroms de PCSK9 incluyen A31, G32, Y33, D34, H36, Y38, I50, G52, N55, R56, P57, S58, D94, S95, S96, L97, G99, y S100.

Como apreciará un experto en la técnica, los resultados del Ejemplo 29 demuestran dónde pueden interaccionar en PCSK9 los anticuerpos de PCSK9 y todavía bloquear la interacción de PCSK9 con EGFa (y así LDLR). Así, las proteínas de unión a antígeno que interaccionan con cualquiera de estos residuos de PCSK9, o que bloquean cualquiera de estos residuos (por ejemplo, de otras proteínas de unión a antígeno que se unen a estos residuos), pueden ser útiles como anticuerpos que inhiben la interacción de PCSK9 y EGFa (y LDLR de acuerdo con esto). Así, las proteínas de unión a antígeno que interaccionan con cualquiera de los residuos anteriores o interaccionan con residuos que están en 5 Á de los residuos anteriores se contemplan para proporcionar una inhibición útil de la unión de PCSK9 a LDLR. De manera similar, las proteínas de unión a antígeno que bloquean cualquiera de los residuos anteriores (que pueden determinarse, por ejemplo, mediante un ensayo de competición) también pueden ser útiles para la inhibición de la interacción PCSK9/LDLR.

EJEMPLO 30

21B12 se une al dominio catalítico de PCSK9, tiene un sitio de unión distinto de 31H4 y puede unirse a PCSK9 simultáneamente con 31H4

El presente ejemplo presenta la estructura de cristal de ProCat de PCSK9 (31-449 de SEQ ID NO: 3) unido a los fragmentos Fab de 31H4 y 21B12, determinada a una resolución de 2,8 Á (cuyas condiciones se describen en los Ejemplos siguientes). Esta estructura de cristal, representada en la FIG. 19A y FIG. 19B, muestra que 31H4 y 21B12 tienen sitios de unión distintos en PCSK9 y que ambas proteínas de unión a antígeno pueden unirse a PCSK9 simultáneamente. La estructura muestra que 21B12 interacciona con residuos de aminoácidos del dominio catalítico de PCSK9. En esta estructura, la interacción entre PCSK9 y 31H4 es similar a la que se ha observado anteriormente.

Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de PCSK9 de la interfase de interacción con 21B12 se definieron como los residuos de PCSK9 que están en 5 Á de la proteína 21B12. Los residuos del núcleo son como sigue: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, y F379.

Los residuos de aminoácidos del límite de PCSK9 de la interfase de interacción con 21B12 se definieron como los residuos de PCSK9 que estaban 5-8 Á de la proteína 21B12. Los residuos del límite son como sigue: I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, y C378. Los residuos de aminoácidos casi o completamente enterrados en la proteína PCSK9 están subrayados.

Como apreciará un experto en la técnica, la FIG. 19B representa la interacción entre las CDR en la proteína de unión a antígeno y PCSK9. Como tal, el modelo permite a un experto en la técnica identificar los residuos y/o CDR que son especialmente importantes para el paratopo y qué residuos son menos críticos para el paratopo. Como puede observarse en la estructura, la CDR2 de cadena pesada y la CDR1 de cadena ligera parecen interaccionar de cerca con el epítopo. A continuación, la CDR1 de cadena pesada, CDR3 de cadena pesada y CDR3 de cadena ligera, parecen estar cerca del epítopo, pero tan cerca como el primer conjunto de CDR. Finalmente, la CDR2 de cadena ligera parece estar a alguna distancia del epítopo. Como tal, es probable que sean posibles variaciones mayores en las CDR más distantes sin interferir excesivamente con la unión de la proteína de unión a antígeno a PCSK9. En algunas realizaciones, los residuos en las estructuras que interaccionan directamente están conservados (o alternativamente reemplazados de forma conservativa) mientras los residuos que no interaccionan directamente entre sí pueden alterarse en mayor medida. Como tal, un experto en la técnica, dadas las presentes enseñanzas, puede predecir qué residuos y áreas de las proteínas de unión a antígeno pueden variarse sin interferir excesivamente con la capacidad de la proteína de unión a antígeno de unirse a PCSK9. Por ejemplo, aquellos residuos que están localizados lo más cerca a PCSK9 cuando la proteína de unión a antígeno está unida a PCSK9 son aquellos que probablemente juegan un papel más importante en la unión de la proteína de unión a antígeno a PCSK9. Como anteriormente, estos residuos pueden dividirse en aquellos que están en 5 angstroms de PCSK9 y aquellos que están entre 5 y 8 angstroms. Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de 21B12 de la interfase de interacción con PCSK9 se definieron como los residuos de 21B12 que están en 5 Á de la proteína PCSK9. Para la cadena pesada, los residuos que están en 5 angstroms incluyen los siguientes: T30, S31, y 32, G33, W50, S52, F53, Y54, n 55, N57, N59, R98, G99, Y100, y G101. Para la cadena ligera, aquellos residuos que están en 5 angstroms incluyen los siguientes^ G30, G31, Y32, N33, S34, E52, Y93, T94, S95, T96, y S97. Para la cadena pesada, aquellos residuos que están 5-8 Á de la proteína PCSK9 incluyen los siguientes: T28, L29, I34, S35, W47, V51, G56, t 58, Y60, T72, M102, y D103. Para la cadena ligera, aquellos residuos que están en 5-8 angstroms de PCSK9 incluyen los siguientes: S26, V29, V35, Y51, N55, S92, M98, y V99.

Como apreciará un experto en la técnica, los resultados del Ejemplo 30 demuestran dónde pueden interaccionar las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 en PCSK9 y todavía bloquear la interacción de PCSK9 con EGFa (y así LDLR). Así, las proteínas de unión a antígeno que interaccionan con cualquiera de estos residuos de PCSK9 o que bloquean cualquiera de estos residuos pueden ser útiles como anticuerpos que inhiben la interacción de PCSK9 y EGFa (y LDLR de acuerdo con esto). Así, los anticuerpos que interaccionan con cualquiera de los residuos anteriores o interaccionan con residuos que están en 5 Á de los residuos anteriores se contemplan para proporcionar una inhibición útil de la unión de PCSK9 a LDLR. De forma similar, las proteínas de unión a antígeno que bloquean cualquiera de los residuos anteriores (que pueden determinarse, por ejemplo, mediante un ensayo de competición) también pueden ser útiles para la inhibición de la interacción PCSK9/LDLR.

EJEMPLO 31

Interacción entre EGFa, PCSK9, y los anticuerpos

La estructura del complejo ternario (PCSK9 / 31H4 / 21B12) del ejemplo anterior se superpuso en la estructura de PCSK9 / EGFa (determinada como se describe en el Ejemplo 28) y el resultado de esta combinación se representa en la FIG. 20A. Esta figura demuestra áreas en PCSK9 que pueden tomarse como diana de forma útil para inhibir la interacción de PCSK9 con EGFa. La figura muestra que tanto 31H4 como 21B12 se superponen parcialmente con la posición del dominio EGFa de LDLR e interfieren estéricamente con su unión a PCSK9. Además, como puede observarse en las estructuras, 21B12 interacciona directamente con un subconjunto de residuos de aminoácidos que están implicados específicamente en la unión al dominio EGFa de LDLR.

Como se ha indicado anteriormente, el análisis de las estructuras de cristal identificó aminoácidos específicos implicados en la interacción entre PCSK9 y las proteínas pareja (las regiones núcleo y límite de la interfase en la superficie de PCSK9) y los requerimientos espaciales de estas proteínas pareja para interaccionar con PCSK9. Las estructuras sugieren maneras de inhibir la interacción entre PCSK9 y el LDLR. En primer lugar, como se ha indicado anteriormente, la unión de un agente a PCSK9 en el que comparte residuos en común con el sitio de unión del dominio EGFa del LDLR inhibiría la interacción entre PCSK9 y el LDLR. En segundo lugar, un agente que se une fuera de los residuos en común puede interferir estéricamente con el dominio EGFa o regiones del LDLR que son bien N o C-terminales respecto al dominio EGFa para evitar la interacción entre PCSK9 y el LDLR.

En algunas realizaciones, los residuos que están implicados en las uniones de EGFa y están cerca de las áreas a las que se unen las proteínas de unión a antígeno indicadas anteriormente son especialmente útiles para manipular la unión de PCSK9 a LDLR. Por ejemplo, los residuos de aminoácidos de las interfases en común tanto en la región del núcleo como en la región límite para las diferentes parejas de unión se listan en la Tabla 12 a continuación. Los residuos de aminoácidos completamente enterrados en la proteína PCSK9 están subrayados.

Tabla 12

Como apreciará un experto en la técnica, en algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a y/o bloquean al menos uno de los residuos indicados anteriormente.

EJEMPLO 32

Interacción estructural de LDLR y PCSK9

Se hizo un modelo de PCSK9 de longitud completa unida a una representación de longitud completa del LDLR usando la estructura del complejo ProCat de PCSK9 (31-454 de SEQ ID NO: 3)/EGFa. La estructura de PCSK91 de longitud completa (Piper, D.E. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol.Structure15, 545 52 (2007)) se superpuso sobre el ProCat de PCSK931 -454 del complejo y la estructura del LDLR en su conformación a pH bajo (Rudenko, G. et al. Structure of the LDL receptor extracellular domain at endosomal pH.Science298, 2353 8 (2002)) se superpuso sobre el dominio EGFa del complejo. Las representaciones del modelo se muestran en las FIGs. 20B y 20C. El dominio EGFa se indica por la caja en la figura. Las figuras muestran regiones del LDLR fuera del dominio de unión EGFa inmediato que se encuentra muy próximo a PCSK9. Las FIGs. 20D-20F muestran la interacción anterior, junto con representaciones de superficie mesh del anticuerpo 31H4 y 21B12 desde tres ángulos diferentes. Como resulta claro de las representaciones, no sólo el anticuerpo puede interaccionar y/o interferir con la interacción de LDLR con PCSK9 en el sitio de unión real, sino que también pueden ocurrir otras interacciones estéricas.

A la luz de los resultados anteriores, está claro que las proteínas de unión a antígeno que se unen a PCSK9 también pueden inhibir la interacción entre PCSK9 y el LDLR chocando con varias regiones del LDLR (no sólo el sitio en el que interaccionan LDLR y PCSK9). Por ejemplo, puede chocar con la repetición 7 (R7), el dominio EGFb, y/o el dominio de hélice enrollada.

Realizaciones de moléculas de unión a antígeno que se unen a o bloquean la interacción de EGFa con PCSK9 Como apreciará un experto en la técnica, los Ejemplos 28-32, y sus figuras acompañantes, proporcionan una descripción detallada de cómo y dónde interacciona EGFa con PCSK9 y cómo dos proteínas de unión a antígeno neutralizantes representativas, 21B12 y 31H4, interaccionan con PCSK9 y producen su efecto neutralizante. Como tal, un experto en la técnica será capaz fácilmente de identificar las moléculas de unión a antígeno que pueden reducir de forma similar la unión entre EGFa (incluyendo LDLR) y PCSK9 mediante la identificación de otras moléculas de unión a antígeno que se unen a o cerca de al menos una de las mismas localizaciones en PCSK9. Aunque las localizaciones relevantes (o epítopos) en PCSK9 se identifican en las figuras y la presente descripción, también puede ser ventajoso describir estos sitios como situados a una distancia fijada de residuos que se han identificado como cercanos al sitio de unión de EGFa. En algunas realizaciones, una molécula de unión a antígeno se unirá a o en 30 angstroms de uno o más de los residuos siguientes (numeración en referencia a SEQ ID NO: 3): S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, Q382, W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, Q387, S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une en 30 angstroms de uno o más de los residuos siguientes (numeración en referencia a SEQ ID NO: 3): S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, or Q382. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une en 30 angstroms de uno o más de los residuos siguientes (numeración en referencia a SEQ ID NO: 3): W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, o Q387. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une en 30 angstroms de uno o más de los residuos siguientes (numeración en referencia a SEQ ID NO: 3): S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378.

En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une en 30, 30-25, 25-20, 20-15, 15-8, 8, 8-5, 5, 5-4, 4 o menos angstroms de uno o más de los residuos anteriores. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno, cuando se une a PCSK9, está en al menos una de las distancias anteriores, para más de uno de los residuos indicados anteriormente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno está en una de las distancias recitadas (por ejemplo, 30, 30-25, 25-20, 20-15, 15-8, 8, 8-5, 5, 5-4, 4 o menos) para al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50, 50-55, 55-60, 60-65, 65-70, 70-75 o más de los residuos anteriores. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno está en una de las distancias recitadas para al menos 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95-99, 99-100% de los residuos identificados en cada grupo de subgrupo de éstos (tales como sólo aquellos residuos de superficie en el grupo). A no ser que se afirme específicamente otra cosa, la distancia entre la molécula de unión a antígeno y PCSK9 es la distancia más corta entre el átomo unido covalentemente en PCSK9 y el átomo unido covalentemente de la molécula de unión a antígeno que son los átomos más cercanos de PCSK9 y la molécula de unión a antígeno. De forma similar, a no ser que se afirme específicamente otra cosa, la distancia entre un residuo (en la molécula de unión a antígeno o PCSK9) y otra proteína (bien PCSK9 o la molécula de unión a antígeno respectivamente), es la distancia desde el punto más cercano en el residuo identificado a la parte unida covalentemente más cercana de la otra proteína. En algunas realizaciones, la distancia puede medirse desde el núcleo de las cadenas de aminoácidos. En algunas realizaciones, la distancia puede medirse entre un borde del paratopo y un borde (los más cercanos entre sí) del epítopo. En algunas realizaciones, la distancia puede medirse entre el centro de la superficie del paratopo y el centro de la superficie del epítopo. Como apreciará un experto en la técnica, la presente descripción es aplicable para cada uno de los conjuntos individuales de residuos listados en la presente memoria. Por ejemplo, los intervalos anteriores se contemplan generalmente y específicamente para los residuos de 8 angstroms listados en los Ejemplos 28-32 y los residuos de 5 angstroms listados en los Ejemplos 28-32.

En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une a una superficie en PCSK9 que está unida por al menos uno de EGFa, 21B12, ó 31H4. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une a PCSK9 en una localización que se superpone con las localizaciones de interacción entre PCSK9 y EFGa, Ab 31H4, y/o Ab 21B12 (como se describe en los ejemplos y figuras anteriores).

En algunas realizaciones, la estructura del dominio catalítico de PCSK9 puede describirse como que es generalmente triangular (como se muestra en la FIG. 19A). El primer lado del triángulo se muestra como que está unido por 31H4. El segundo lado del triángulo se muestra como que está unido por 21B12, y el tercer lado del triángulo está posicionado hacia la parte inferior de la página, inmediatamente por encima de la etiqueta "FIG. 19A". En algunas realizaciones, las moléculas de unión a antígeno que se unen al primer y/o segundo lados del dominio catalítico de PCSK9 pueden ser útiles como anticuerpos neutralizantes ya que pueden interferir bien directamente o estéricamente con la unión de EGFa a PCSK9. Como apreciará un experto en la técnica, cuando las moléculas de unión a antígeno son lo suficientemente grandes, tales como un anticuerpo completo, la molécula de unión a antígeno no necesita unirse directamente al sitio de unión de EGFa con el fin de interferir con la unión de EGFa a PCSK9.

Como apreciará un experto en la técnica, aunque el dominio de EGFa del LDLR se ha usado en muchos de los ejemplos, los modelos y estructuras son todavía aplicables a cómo la proteína LDLR de longitud completa interaccionará con PCSK9. De hecho, la estructura adicional presente en la proteína LDLR de longitud completa presenta un espacio de proteína adicional que puede bloquearse además por una de las moléculas de unión a antígeno. Como tal, si la molécula de unión a antígeno bloquea o inhibe la unión de EGFa a PCSK9, será probablemente al menos tan, si no más, efectiva con la proteína LDLR de longitud completa. De forma similar, las moléculas de unión a antígeno que están a una distancia fijada o bloquean varios residuos que son relevantes para inhibir la unión a EGFa, serán probablemente tan efectivas, si no más efectivas, para el LDLR de longitud completa.

Como apreciará un experto en la técnica, cualquier molécula que bloquee o se una a los residuos de PCSK9 indicados anteriormente (o en las distancias recitadas), o que inhiba una o más de las interacciones indicadas en los ejemplos y figuras anteriores, puede usarse para inhibir la interacción de EGFa (o LDLR generalmente) y PCSK9. Como tal, la molécula no necesita estar limitada a una "proteína" de unión a antígeno, ya que cualquier molécula de unión a antígeno también puede servir para el propósito requerido. Los ejemplos de moléculas de unión a antígeno incluyen aptámeros, que pueden ser bien moléculas de ácido oligonucleico o de péptidos. Otros ejemplos de moléculas de unión a antígeno incluyen avímeros, pepticuerpos, moléculas pequeñas y polímeros, y versiones modificadas de EGFa que pueden incrementar su afinidad para PCSK9 y/o vida media, tales como mutación de aminoácidos, glicosilación, pegilación, fusiones con Fc, y fusiones con avímeros. Como apreciará un experto en la técnica, LDLR no es una molécula de unión a antígeno o las subsecciones de unión de LDLR no son moléculas de unión a antígenos, por ejemplo, EGFa. De la misma manera, otras moléculas a través de las que PCSK9 produce una señalizaciónin vivono son moléculas de unión a antígeno.

EJEMPLO 33

Expresión y purificación de muestras de proteína

El presente ejemplo describe algunas realizaciones sobre cómo las varias realizaciones de las proteínas/variantes PCSK9 se hicieron y purificaron (incluyendo el dominio EGFa de LDLR). Las proteínas/variantes PCSK9 (por ejemplo, PSCK931-692 N533A, PCSK9449TEV y PCSK9 ProCat 31-454) se expresaron en células de insecto Hi-5 infectadas<con baculovirus con un péptido señal de melitina de abeja de la miel N-terminal seguido de una etiqueta His>6<. Las>proteínas PCSK9 se purificaron por cromatografía de afinidad de níquel, cromatografía de intercambio iónico y<cromatografía de exclusión por tamaño. La etiqueta de melitina-His>6<se eliminó durante la purificación por escisión con>proteasa TEV. La construcción PCSK9449TEV se usó para generar muestras del dominio ProCat (31-449) y V (450 692) de PCSK9. Esta construcción tenía un sitio de escisión de la proteasa TEV insertado entre los residuos de PCSK9 449 y 450. Para la variante N555A de longitud completa para cristalografía, el fragmento de PCSK9 31-454, y la variante 449TEV de PCSK9 para cristalografía, el producto proteico posterior a rTEV también incluyó una secuencia inicial GAMG. Así, posteriormente a la escisión con rTEV, estas proteínas fueron GAMG-PCSK9. Además, la proteína 449TEV PCSK9 incluyó la secuencia "ENLYFQ" (SEQ ID NO: 403) insertada entre las posiciones H449 y G450 de SEQ ID NO: 3. Después de la escisión con rTEV, la proteína ProCat PCSK9 generada a partir de esta construcción fue GAMG-PCSK9 (31 -449)-ENLYFQ y el dominio V generado a partir de esta construcción fue PCSK9 (450-692) de SEQ ID NO: 3.

Los fragmentos Fab de 21B12 y 31H4 se expresaron enE. coli.Estas proteínas se purificaron por cromatografía de afinidad de níquel, cromatografía de exclusión por tamaño y cromatografía de intercambio iónico.

El dominio EGFa de LDLR (293-334) se expresó como una proteína de fusión con GST enE. coli.El dominio EGFa se purificó por cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad en glutatión sefarosa y cromatografía de exclusión por tamaño. La proteína GST se eliminó durante la purificación por escisión con proteasa PreScission.

EJEMPLO 34

Formación de complejo y cristalización

El presente ejemplo describe cómo se hicieron los complejos y cristales usados en los Ejemplos anteriores de examen de la estructura.

El complejo PCSK9 31-692 N533A / 31H4 se hizo mezclando un exceso 1,5 molar del 31H4 Fab con PCSK9. El complejo se purificó por cromatografía de exclusión por tamaño para eliminar el exceso de 31H4 Fab. El complejo PCSK9 31-692 N533A / 31H4 cristaliza en 0,1 M Tris pH 8,3, 0,2 M acetato de sodio, 15% PEG 4000, 6% sulfato de dextrano sal de sodio (Mr 5.000).

El complejo PCSK9 ProCat 31-449 / 31H4 / 21B12 se hizo en primer lugar mezclando un exceso 1,5 molar de 31H4 Fab con PCSK931 -449. El complejo se separó del exceso de 31H4 por purificación en una columna de cromatografía de exclusión por tamaño. Se añadió un exceso 1,5 molar de 21B12 Fab al complejo PCSK931-449 / 31H4. El complejo ternario se separó del exceso de 21B12 por purificación en una columna de cromatografía de exclusión por tamaño.

El complejo PCSK9 ProCat 31-449 / 31H4 / 21B12 cristaliza en 0,1 M Tris pH 8,5, 0,2 M fosfato de amonio monobásico, 50% MPD.

El complejo PCSK9 ProCat 31-454 / EGFa se hizo mezclando un exceso 1,2 molar de dominio EGFa con PCSK931 454. El complejo PCSK9 ProCat 31-454 / dominio EGFa cristaliza en 0,2 M formato de potasio, 20% PEG 3350.

EJEMPLO 35

Recogida de datos y determinación de la estructura

El presente ejemplo describe cómo se recogieron los conjuntos de datos y se determinaron las estructuras para los Ejemplos anteriores de examen de estructura.

Los conjuntos de datos iniciales para los cristales PCSK9 31-692 N533A / 31H4 y PCSK9 ProCat 31-449 / 31H4 / 21B12 se recogieron en una fuente de rayos X Rigaku FR-E. El conjunto de datos de PCSK9 ProCat 31-454 / EGFa y los conjuntos de datos de resolución mayor para los cristales PCSK931 -692 N533A / 31H4 y PCSK9 ProCat 31 -449 / 31H4 / 21B12 se recogieron en el Berkeley Advanced Light Source línea de haz 5.0.2. Todos los conjuntos de datos se procesaron denzo/scalepack o HKL2000 (Otwinowski, Z., Borek, D., Majewski, W. y Minor, W. Multiparametric scaling of diffraction intensities.Acta Crystallogr A 59,228-34 (2003)).

Los cristales de PCSK9 / 31H4 crecieron en el grupo espacial C2 con dimensiones de celda unitaria a=264,9, b=137,4, c=69,9 Á, p=102,8° y difractan a una resolución de 2,3 Á. La estructura de PCSK9 / 31H4 se resolvió por reemplazo molecular con el programa MOLREP (The CCP4 suite: programs for protein crystallography.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr50, 760-3 (1994) usando la estructura de PCSK9 (Piper, D.E. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol.Structure15, 545-52 (2007)) como el modelo de búsqueda de partida. Manteniendo la disolución de PCSK9 31-692 fija, se usó un dominio variable de anticuerpo como un modelo de búsqueda. Manteniendo la disolución de PCSK9 31-692 / dominio variable de anticuerpo fija, se usó un dominio constante de anticuerpo como un modelo de búsqueda. La estructura completa se mejoró con múltiples rondas de construcción de modelo con Quanta y refinamiento con cnx. (Brunger, A.T. et al. Crystallography & NMR system: A new software suite for macromolecular structure determination.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr54, 905-21 (1998)).

Los cristales de PCSK9 / 31H4 / 21B12 crecieron en el grupo espacial P 2 ^ 2 con dimensiones de celda unitaria a=138,7, b=246,2, c=51,3 Á y difractan a una resolución de 2,8 Á. La estructura de PCSK9 / 31H4 / 21B12 se resolvió por reemplazo molecular con el programa MOLREP usando PCSK9 ProCat / 31H4 dominio variable como modelo de búsqueda de partida. Manteniendo el PCSK9 ProCat / 31H4 dominio variable fijo, se realizó una búsqueda para el dominio constante del anticuerpo. Manteniendo el PCSK9 ProCat / 31H4 / 21B12 dominio constante fijo, se usó un dominio variable de anticuerpo como un modelo de búsqueda. La estructura completa se mejoró con múltiples rondas de construcción de modelo con Quanta y refinamiento con cnx.

Los cristales de PCSK9 / dominio EGFa crecieron en el grupo espacial P6<s>22 con dimensiones de celda unitaria a=b=70,6, c=321,8 Á y difractan a una resolución de 2,9 Á. La estructura de PCSK9 / dominio EGFa se resolvió por reemplazo molecular con el programa MOLREP usando el PCSK9 ProCat como el modelo de búsqueda de partida. El análisis de los mapas de densidad electrónica mostró una densidad electrónica clara para el dominio EGFa. El dominio EGFa de LDLR se ajustó a mano y el modelo se mejoró con múltiples rondas de construcción de modelo con Quanta y refinamiento con cnx.

Se determinó que los aminoácidos de la interfase de interacción del núcleo eran todos los residuos de aminoácidos con al menos un átomo menos de o igual a 5 Á de la proteína pareja de PCSK9. Se eligió 5 Á como la distancia de punto de corte de la región del núcleo para permitir a los átomos en un radio de van der Waals más un posible enlace de hidrógeno mediado por agua. Se determinó que los aminoácidos en la injertase de interacción en el límite eran todos residuos de aminoácidos con al menos un átomo menos de o igual a 8 Á de la proteína pareja de PCSK9 pero no incluidos en la lista de interacción del núcleo. Se eligió menos de o igual a 8 Á como la distancia de punto de corte de la región límite para permitir la longitud de un aminoácido arginina extendido. Los aminoácidos que cumplían estos criterios de distancia se calcularon con el programa PyMOL. (DeLano, W.L. The PyMOL Molecular Graphics System. (Palo Alto, 2002)).

EJEMPLO 36

Estructura de cristal de PCSK9 y 31A4

Se determinó la estructura de cristal del complejo 31A4/PCSK9.

Expresión y purificación de muestras de proteína

Se expresó PCSK9 449TEV (una construcción de PCSK9 con un sitio de escisión de proteasa TEV insertado entre los residuos 449 y 450, numeración según SEQ ID NO: 3) en células de insecto Hi-5 infectadas con baculovirus con un péptido señal de melitina de abeja de la miel N-terminal seguido de una etiqueta His6. La proteína PCSK9 se purificó en primer lugar por cromatografía de afinidad de níquel. La proteasa TEV se usó para eliminar la etiqueta melitina-His6 y escindir la proteína PCSK9 entre el dominio catalítico y el dominio V. El dominio V se purificó adicionalmente por cromatografía de intercambio iónico y cromatografía de exclusión por tamaño. El fragmento 31A4 Fab se expresó enE. coli.Esta proteína se purificó por cromatografía de afinidad de níquel, cromatografía de exclusión por tamaño y cromatografía de intercambio iónico.

Formación de complejo y cristalización

El complejo PCSK9 dominio V / 31A4 se hizo mezclando un exceso 1,5 molar de dominio V de PCSK9 con 31A4 Fab. El complejo se separó del exceso de dominio V de PCSK9 por purificación en una columna de exclusión por tamaño. El complejo dominio V de PCSK9 / 31A4 cristalizó en 1,1 M ácido succínico pH 7, 2% PEG MME 2000.

Recogida de datos y determinación de la estructura

El conjunto de datos para el cristal dominio V de PCSK9 / 31A4 se recogió en una fuente de rayos X Rigaku FR-E y se procesó con denzo/scalepack (Otwinowski, Z., Borek, D., Majewski, W. y Minor, W. Multiparametric scaling of diffraction intensities.Acta Crystallogr A59, 228-34 (2003)).

Los cristales del dominio V de PCSK9 / 31A4 crecen en el grupo espacial P212121 con dimensiones de celda unitaria a=74,6, b=131,1, c=197,9 Á con dos moléculas de complejo por unidad asimétrica, y difractan a una resolución de 2,2 Á. La estructura de dominio V de PCSK9 / 31A4 se resolvió por reemplazo molecular con el programa MOLREP (CCP4. The CCP4 suite: programs for protein crystallography.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr50, 760-3 (1994)) usando el dominio V de la estructura de PCSK9 (Piper, D.E. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol.Structure15, 545-52 (2007)) como el modelo de búsqueda de partida. Manteniendo la disolución de PCSK9 450-692 fija, se usó un dominio variable de anticuerpo como un modelo de búsqueda. Después de un refinamiento inicial, los dominios constantes del anticuerpo se ajustaron a mano. La estructura completa se mejoró con múltiples rondas de construcción de modelo con Quanta y refinamiento con cnx (Brunger, A.T. et al. Crystallography & NMR system: A new software suite for macromolecular structure determination.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr54, 905-21 (1998)).

Se determinó que los aminoácidos de la interfase de interacción del núcleo eran todos los residuos de aminoácidos con al menos un átomo menos de o igual a 5 Á de la proteína pareja PCSK9. Se eligió 5 Á como la distancia de punto de corte de la región del núcleo para permitir a los átomos en un radio de van der Waals más un posible enlace de hidrógeno mediado por agua. Se determinó que los aminoácidos en la interfase de interacción en el límite eran todos residuos de aminoácidos con al menos un átomo menos de o igual a8Á de la proteína pareja PCSK9 pero no incluidos en la lista de interacción del núcleo. Se eligió menos de o igual a 8 Á como la distancia de punto de corte de la región límite para permitir la longitud de un aminoácido arginina extendido. Los aminoácidos que cumplían estos criterios de distancia se calcularon con el programa PyMOL. (DeLano, W.L. The PyMOL Molecular Graphics System. (Palo Alto, 2002)). Las distancias se calcularon usando el complejo dominio V "A" y 31A4 "L1,H1".

La estructura de cristal del dominio V de PCSK9 unido al fragmento Fab de 31A4 se determinó a una resolución de 2,2 Á. Las representaciones de la estructura de cristal se proporcionan en las FIGs. 21A-21D. Las FIGs. 21A-21C muestran que el 31A4 Fab se une al dominio V de PCSK9 en la región de los subdominios 1 y 2.

Se hizo un modelo de PCSK9 de longitud completa unida al 31A4 Fab. La estructura de PCSK9 de longitud completa se superpuso sobre el dominio V de PCSK9 del complejo. Una figura de este modelo se muestra en la FIG. 21D. Se resalta el sitio de la interacción entre el dominio EGFa del LDLR y PCSK9.

El análisis de la estructura muestra dónde interacciona este anticuerpo con PCSK9 y demuestra que los anticuerpos que no se unen a la superficie de unión a LDLR de PCSK9 pueden todavía inhibir la degradación de LDLR que está mediada a través de PCSK9 (cuando los resultados se ven en combinación con el Ejemplo 40 y 41 a continuación). Además, el análisis de la estructura de cristal permite la identificación de aminoácidos específicos implicados en la interacción entre PCSK9 y el anticuerpo 31A4. Además, también se determinaron las regiones de núcleo y límite de la interfase en la superficie de PCSK9. Los residuos de aminoácidos de PCSK9 específicos del núcleo de la interfase de interacción con 31A4 se definieron como los residuos de PCSK9 que están en 5 Á de la proteína 31A4. Los residuos de núcleo son T468, R469, M470, A471, T472, R496, R499, E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540, P541, A542, E543, H565, W566, E567, V568, E569, R592, y E593. Los residuos de aminoácidos de PCSK9 de límite de la interfase de interacción con 31A4 se definieron como los residuos de PCSK9 que están 5-8 Á de la proteína 31A4. Los residuos de límite son como sigue: S465, G466, P467, A473, I474, R476, G497, E498, M500, G504, K506, L507, V508, A511, N513, A514, G516, V536, T538, A539, A544, T548, D570, L571, H591, A594, S595, y H597. Los residuos de aminoácidos casi o completamente enterrados en la proteína PCSK9 están resaltados por subrayado. Como se indica en la presente memoria, la numeración hace referencia a las posiciones de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 (ajustadas como se indica en la presente memoria).

Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de 31A4 de la interfase de interacción con PCSK9 se definieron como los residuos de 31A4 que están en 5 Á de la proteína PCSK9. Los residuos del núcleo para el anticuerpo 31A4 son como sigue: Cadena pesada: G27, S28, F29, S30, A31, Y32, Y33, E50, N52, H53, R56, D58, K76, G98, Q99, L100, y V101; Cadena Ligera: S31, N32, T33, Y50, S51, N52, N53, Q54, W92, y D94. Los residuos de aminoácidos del límite de 31A4 de la interfase de interacción con PCSK9 de definieron como los residuos de 31A4 que están 5-8 Á de la proteína PCSK9. Los residuos del límite para 31A4 son como sigue: Cadena Pesada: V2, G26, W34, N35, W47, I51, S54, T57, Y59, A96, R97, P102, F103, y D104; Cadena Ligera: S26, S27, N28, G30, V34, N35, R55, P56, K67, V91, D93, S95, N97, G98, y W99.

La estructura de cristal también presentó los requerimientos espaciales de esta ABP en su interacción con PCSK9. Como se muestra en esta estructura, sorprendentemente, los anticuerpos que se unen a PCSK9 sin evitar directamente la interacción de PCSK9 con el LDLR pueden todavía inhibir la función de PCSK9.

En algunas realizaciones, puede emplearse cualquier proteína de unión a antígeno que se une a, cubre, o evita que 31A4 interaccione con cualquiera de los residuos anteriores para unirse a o neutralizar PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une a o interacciona con al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9 (SEQ ID NO: 3): T468, R469, M470, A471, T472, R496, R499, E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540, P541, A542, E543, H565, W566, E567, V568, E569, R592, y E593. En algunas realizaciones, la ABP está en 5 angstroms de uno o más de los residuos anteriores. En algunas realizaciones, la ABP se une a o interacciona con al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9 (SEQ ID NO: 3): S465, G466, P467, A473, I474, R476, G497, E498, M500, G504, K506, L507, V508, A511, N513, A514, G516, V536, T538, A539, A544, T548, D570, L571, H591, A594, S595, y H597. En algunas realizaciones, la ABP está 5 a 8 angstroms de uno o más de los residuos anteriores. En algunas realizaciones, la ABP interacciona, bloquea, o está en 8 angstroms de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ó 50 de los residuos anteriores.

Las coordenadas para las estructuras de cristal discutidas en los Ejemplos anteriores se presentan en la Tabla 35.1 (PCSK9 de longitud completa y 31H4), Tabla 35.2 (PCSK9 y EGFa), Tabla 35.3 (PCSK9, 31H4, y 21B12), y Tabla 35.4 (PCSK9 y 31A4). También se contemplan las proteínas y moléculas de unión a antígeno que interaccionan con las áreas o residuos relevantes de la estructura de PCSK9 (incluyendo aquellas áreas o residuos en 15, 15-8, 8, 8-5, 5, o menos angstroms de dónde EGFa, o los anticuerpos, interaccionan con PCSK9) representadas en las figuras y/o sus posiciones correspondientes en las estructuras de las coordenadas.

Los anticuerpos que se describen en las coordenadas se produjeron en E. coli y así poseen algunas diferencias de aminoácidos menores respecto a los anticuerpos completamente humanos. El primer residuo en la región variable fue ácido glutámico en lugar de una glutamina para las cadenas pesada y ligera de 21B12 y para la cadena ligera de 31H4. Además de las diferencias en la secuencia de la región variable, también hubo algunas diferencias en la región constante de los anticuerpos descritos por las coordenadas (de nuevo debido al hecho de que el anticuerpo se produjo en E. coli). La FIG.22 resalta (mediante subrayado, sombreado, o negrita) las diferencias entre las regiones constantes de los Fab de 21B12, 31H4, y 31A4 (producidos en E. coli) cuando se compara con SEQ ID NOs: 156, y 155. Para 21B1231H4, y 31A4, la secuencia constante de la cadena ligera es similar a lambda humana (SEQ ID NO: 156). El residuo de glicina subrayado es una inserción entre dónde se paran las secuencias variables de 21B12 y 31H4 y empieza la secuencia lambda.

Tanto para 21B12 como 31H4, la constante de cadena pesada es similar a IgG4 humana (SEQ ID NO: 155). Las diferencias resaltadas en la FIG. 22 se muestran en la Tabla 36.1:

Tabla 36.1

Cristal SEQ ID NO: 155

S C

K R

G E

G S

Q K

I T

N D

K R

P S

Respecto a 31A4, aunque también tiene las mismas distinciones indicadas anteriormente, hay tres diferencias adicionales. Como se muestra en la FIG. 22, hay dos aminoácidos adicionales en el inicio, que vienen del procesamiento incompleto del péptido señal en la expresión en E. coli. Además, hay una sustitución adicional en la región constante de cadena pesada de 31A4 cuando se compara con SEQ ID NO: 155, que es el ajuste de una L (en SEQ ID NO: 155) a una H. Finalmente, 31A4 tiene una glutamina como el aminoácido inicial del Fab, en lugar del ajuste a ácido glutámico indicado anteriormente para 21B12 y 31H4.

Para los tres anticuerpos, también se diferencia el final de la cadena pesada (en caja en gris oscuro), pero los aminoácidos no están ordenados en la estructura de manera que no aparecen en las coordenadas. Como apreciará un experto en la técnica, las etiquetas de his no son una parte requerida de la ABP y no deberían considerarse como parte de la secuencia de la ABP, a no ser que se reclame explícitamente por referencia a una SEQ ID NO específica que incluye una etiqueta de histidina y una afirmación de que la secuencia de ABP "incluye la etiqueta de Histidina''.

EJEMPLO 37

Mapeo de epítopos--Agrupación en clases

Se realizó un conjunto alternativo de experimentos de agrupación en clases además del conjunto en el Ejemplo 10. Como en el Ejemplo 10, puede pensarse que las ABP que compiten entre sí se unen al mismo sitio en la diana y en lenguaje común se dice que se "agrupan en clases" conjuntamente.

Se usó una modificación del método de Agrupación en Clases Multiplexado descrito por Jia, et al (J. Immunological Methods, 288 (2004) 91-98). Se incubaron códigos de perlas individuales de perlas Luminex recubiertas con estreptavidina en 100ul de 0,5 ug/ml de anticuerpo de captura monovalente biotinilado anti-IgG humana de ratón (BD Pharmingen, #555785) durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad, después se lavó 3x con PBSA, disolución salina tamponada con fosfato (PBS) más 1% albúmina de suero bovino (BSA). Cada código de perla se incubó separadamente con 100 ul de 2 ug/ml de anticuerpo anti-PCSK9 (Anticuerpo de Recubrimiento) durante 1 hora y se lavó 3x con PBSA. Las perlas se combinaron y se dispensaron en una placa de filtro de 96 pocillos (Millipore, #MSBVN1250). Se añadieron 100ul de 2 ug/ml de proteína PCSK9 purificada a la mitad de los pocillos. Se añadió tampón a la otra mitad como control. La reacción se incubó durante 1 hora y se lavó. Se añadieron 100 ul de 2 ug/ml de un anticuerpo anti-PCSK9 (Ab de Detección) a todos los pocillos, se incubó durante 1 hora y se lavó. Se corrió una IgG humana irrelevante (Jackson, #009-000-003) como otro control. Se añadieron 20ul de anti-IgG humana monovalente de ratón conjugado con PE (BD Pharmingen, #555787) a cada pocillo y se incubó durante 1 hora y se lavó. Las perlas se resuspendieron en 100ul PBSA y se recogieron un mínimo de 100 eventos/código de perla en el instrumento BioPlex (BioRad).

La intensidad fluorescente media (MFI) de la pareja de anticuerpo sin PCSK9 se sustrajo de la señal de la reacción correspondiente que contenía PCSK9. Para que la pareja de anticuerpo se considere unida simultáneamente, y por lo tanto en diferentes clases, la señal sustraída tenía que ser mayor de 3 veces la señal del anticuerpo compitiendo consigo mismo y 3 veces la señal del anticuerpo compitiendo con el anticuerpo irrelevante.

Los datos de lo anterior se representan en las FIGs. 23A-23D. Las ABP se encuentran en cinco clases. Las cajas sombreadas indican las ABP que pueden unirse simultáneamente a PCSK9. Las cajas no sombreadas indican aquellas ABP que compiten entre sí para la unión. Un resumen de los resultados se muestra en la Tabla 37.1.

Tabla 37.1

Las clases 1 (compite con ABP 21B12) y 3 (compite con 31H4) son exclusivas entre sí; la clase 2 compite con las clases 1 y 3; y la clase 4 no compite con las clases 1 y 3. La clase 5, en este ejemplo, se presenta como una clase "cajón de sastre " para describir aquellas ABP que no se ajustan en las demás clases. Así, las ABP identificadas anteriormente en cada una de las clases son representativas de diferentes tipos de localizaciones de epítopo en PCSK9, algunas de las cuales se superponen entre sí.

Como apreciará un experto en la técnica, si la ABP de referencia evita la unión de la ABP sonda entonces se dice que los anticuerpos están en la misma clase. El orden en el que se emplean las ABP puede ser importante. Si la ABP A se emplea como la ABP de referencia y bloquea la unión de la ABP B la inversa no es siempre cierta: La ABP B usada como la ABP de referencia no bloqueará necesariamente a la ABP A. Existen varios factores en juego aquí: la unión de una ABP puede causar cambios conformacionales en la diana que evitan la unión de la segunda ABP, o los epítopos que se superponen pero no se ocluyen completamente entre sí pueden permitir que la segunda ABP tenga todavía interacciones de alta afinidad suficientes con la diana como para permitir la unión. Las ABP con una afinidad mucho mayor pueden tener una mayor capacidad para apartar a una ABP bloqueante fuera de su camino. En general, si se observa competición en cualquier orden, se dice que las ABP se agrupan en clases conjuntamente, y si ambas ABP pueden bloquearse entre sí entonces es probable que los epítopos se superpongan más completamente.

EJEMPLO 38

Mapeo de Epítopos - Transferencia Western

El presente ejemplo demuestra si los epítopos para las ABP examinadas eran o no lineales o conformacionales. Se corrieron transferencias western reductoras desnaturalizantes y no reductoras desnaturalizantes para determinar qué anticuerpos tenían un epítopo conformacional. Los anticuerpos que se unen a una transferencia western reductora desnaturalizante tienen un epítopo lineal y no son conformacionales. Los resultados se presentan en la FIG. 24A y FIG. 24B. Para la transferencia, se corrieron 0,5 ug/carril de PCSK9 humana de longitud completa purificada en un gel al 4-12% Bis-Tris NuPAGE y Tampón de Corrida MES SDS. Se usó 1 ug/ml de anticuerpos anti-PCSK9, excepto 0,5 ug/ml de 31G11, para ensayar la transferencia. Se usó 1:5.000 de anticuerpo secundario anti-humano de burro-IR700 y se leyó en un instrumento LiCOR. El anticuerpo 13H1 se unió a un epítopo lineal en el pro-dominio de PCSK9. Todos los demás anticuerpos presentaron resultados que fueron consistentes con epítopos conformacionales. Estos geles separan el pro-dominio del resto de la proteína, y el pro dominio corrió a aproximadamente 15kDa. Además, 3C4 y 31A4 parecieron unirse a epítopos conformacionales que estaban conservados por enlaces disulfuro, ya que estos anticuerpos se unieron a PCSK-9 en condiciones desnaturalizantes en las que se habían conservado los enlaces disulfuro (izquierda) pero la reducción de las muestras (derecha) eliminó la unión.

EJEMPLO 39

Mapeo de Epítopos -- Escaneo de arginina / ácido glutámico

Se seleccionaron las ABP representativas de cada clase (del Ejemplo 37) para análisis adicional de epítopos. Se realizó una estrategia de escaneo de arginina/ácido glutámico para el mapeo de la unión de ABP a PCSK9. Como antecedente, este método determina si un residuo es parte del epítopo estructural, lo que significa aquellos residuos en el antígeno que están en contacto o están enterrados por el anticuerpo. Las cadenas laterales de la arginina y ácido glutámico están cargadas y son voluminosas y pueden alterar la unión del anticuerpo incluso si el residuo mutado no está implicado directamente en la unión del anticuerpo.

Selección de residuos

La estructura de cristal de PCSK9 se usó para seleccionar los residuos que se iban a mutar para el mapeo de epítopos. El método usado para elegir los residuos que se van a mutar implicó tanto mecanismos computacionales como análisis de estructura interactivos. La estructura de PCSK9 contenía huecos de residuos ausentes y tenía 30 aminoácidos ausentes en el extremo N (es decir, la secuencia señal) y 10 aminoácidos en el extremo C. Los residuos ausentes internos se modelaron en la estructura, pero no los residuos ausentes N y C-terminales. Se calculó la proporción de exposición a disolvente para cada residuo: el área superficial de cada residuo en el contexto de la proteína (SA1) se dividió por el área superficial del residuo en un trímero con glicinas flanqueantes (SA2) con una estructura de núcleo conservada. Se seleccionaron los residuos con una proporción de exposición al disolvente mayor de 10% (R10) así como los 40 residuos terminales ausentes. A partir de esto, las prolinas y glicinas con ángulos O positivos se excluyeron para reducir la posibilidad de plegamiento erróneo. El número de residuos que se van a mutar en el dominio V se redujo usando una proporción de exposición al disolvente de 37% junto con una inspección visual de la proteína completa para llevar el número total de mutaciones a 285. Varias orientaciones de la superficie de PCSK9 con estas varias clases identifica se muestran en la FIG. 25A-25F. En estas figuras, el gris más claro indica áreas que no se seleccionaron o cuya selección se canceló. El gris más oscuro indica aquellos residuos seleccionados).

Clonación y expresión

Una vez se identificaron los residuos que se iban a alterar, los varios residuos se alteraron. Se clonó PCSK9 humana en el vector pTT5 con una etiqueta C-terminal Flag-His. Los mutantes se hicieron a partir de esta construcción original por mutagénesis dirigida a sitio usando un kit QuikChange II de Stratagene. Los oligonucleótidos con sentido y anti sentido usados para la mutagénesis se diseñaron usando software MutaGenie de Amgen. Todas las construcciones de PCSK9 se expresaron en células 293-6E transfectadas de forma transitoria en placas de 24 pocillos y se volvieron a sembrar en tres placas de 96 pocillos con una PCSK9 no mutada control (de tipo salvaje, WT) en cada placa. Los niveles de expresión y la integridad de las proteínas recombinantes en el medio condicionado se comprobaron por transferencia Western. De los 285 mutantes seleccionados originalmente, 41 fracasaron en la clonación o expresión. Se usaron 244 mutantes para el mapeo de epítopos. Un alineamiento de la secuencia de PCSK9 parental y una secuencia de PCSK9 representativa con los 244 residuos mutados se muestra en la FIG. 26. Se hicieron construcciones separadas que contenían una única mutación. Para los propósitos de las secuencias de epítopos y las invenciones basadas en epítopos que implican cambios en la unión, se proporcionan las secuencias en referencia a SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: 303. Las secuencias en la FIG. 26 fueron las secuencias usadas para los presentes estudios de unión a epítopo. Un experto en la técnica apreciará que los presentes resultados también se aplican a otras variantes de PCSK9 descritas en la presente memoria (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 y 3, así como las demás variantes alélicas).

Se eligieron cinco anticuerpos, uno representativo de cada clase, para el mapeo de epítopos fino. Fueron 21B12, 31H4, 12H11 ,31A4, 3C4. Todos anticuerpos con epítopos conformacionales. Tres, 21B12, 31 H4, y 31A4 también se cristalizaron con PCSK9, como se ha descrito anteriormente.

Epítopos estructurales y funcionales

Los epítopos pueden definirse adicionalmente como estructurales o funcionales. Los epítopos funcionales son generalmente un subconjunto de los epítopos estructurales y tienen aquellos residuos que contribuyen directamente a la afinidad de la interacción (por ejemplo enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas). Los epítopos estructurales pueden pensarse como la zona de la diana que está cubierta por el anticuerpo.

La mutagénesis por escaneo empleada fue un escaneo de arginina y ácido glutámico. Estas dos cadenas laterales se eligieron debido a su gran volumen estérico y su carga, lo que permite que las mutaciones que ocurren en el epítopo estructural tengan un mayor efecto en la unión del anticuerpo. La arginina se empleó generalmente excepto cuando el residuo WT era arginina, y en estos casos el residuo se mutó a ácido glutámico para cambiar la carga.

Para el propósito del mapeo de epítopos, se usó un ensayo basado en perlas multiplexado para medir la unión del anticuerpo a PCSK9 y mutantes de PCSK9 simultáneamente. La unión del anticuerpo a los mutantes se comparó entonces con su unión al tipo salvaje en el mismo pocillo. Las variantes se dividieron en tres grupos: Grupo 1: 81 variantes 2 controles wt 1 control negativo 1 otro sobrenadante de PCSK9; Grupo 2: 81 variantes 2 controles wt 2 controles negativos; y Grupo 3: 82 variantes 2 controles wt 1 control negativo.

El ensayo se corrió como sigue: 85 conjuntos de perlas LumAvidin recubiertas con estreptavidina con código de color (Luminex) se unieron con anticuerpo anti-pentaHis biotinilado (Qiagen, #1019225) durante 1 hora a temperatura ambiente (RT) después se lavó tres veces en PBS, 1% BSA, 0,1% Tween 20. Cada conjunto de perlas con código de color se dejó unir a un mutante de PCSK9, tipo salvaje, o control negativo en 150 ul de sobrenadante toda la noche a 4°C.

Los conjuntos de perlas con código de color, cada uno asociado a una proteína específica, se lavaron y combinaron. En este punto, había 3 combinaciones de 85 conjuntos de perlas, una combinación para cada grupo de mutantes y controles. Las perlas de cada combinación se alicuotaron en 24 pocillos (3 columnas) de una placa de filtro de 96 pocillos (Millipore, #MSBVN 1250). Se añadieron 100 ul de anticuerpos anti-PCSK9 en diluciones de 4 veces a nueve columnas para puntos en triplicado y se incubó durante 1 hora a RT y se lavó. Se añadieron 100ul de una dilución 1:200 de anti-IgG Fc humano conjugado con ficoeritrina (PE) (Jackson Immunoresearch, #109-116-170) a cada pocillo y se incubó durante 1 hora a RT y se lavó.

Las perlas se resuspendieron en 1% BSA en PBS, se agitó durante 10mins y se leyó en el instrumento BioPlex (Bio-Rad). El instrumento identifica cada perla por su código de color identificando de esta manera la proteína específica asociada con el código de color. Al mismo tiempo, mide la cantidad de anticuerpo unido a las perlas por intensidad de fluorescencia del agente de tinción PE. La unión del anticuerpo a cada mutante puede compararse entonces directamente con su unión al tipo salvaje en la misma combinación. Se usó la quimera de IL-17R E como un control negativo. Un resumen de todos los mutantes examinados se muestra en la Tabla 39.1 (con referencia a la numeración de secuencia usada en la FIG. 1A y 26).

Tabla 39.1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A B C O E EG

H

1 2 3 4 5 678 9 10 11 12 A

e

c

D E F G

H

1 2 3 4 S & 7 0 9 10 11 12 A B C D E F G

H

Estudio de variabilidad de perlas

Antes de correr el ensayo de unión de mapeo de epítopos, se realizó un experimento de validación para evaluar la variabilidad "región de perla" a "región de perla" (B-B). En el experimento de validación, todas las perlas se conjugaron con la misma proteína de tipo salvaje control. Por lo tanto, la diferencia entre las regiones de perlas se debió puramente a la varianza B-B y no se vio afectada por la diferencia entre las proteínas de tipo salvaje y mutante. La titulación de anticuerpo se corrió con doce réplicas en diferentes pocillos.

El objetivo de este análisis estadístico fue estimar la variabilidad B-B de la EC50 estimada de las curvas de unión. La desviación estándar (SD) de B-B estimada se usó entonces para construir los intervalos de confianza de EC50 de las proteínas de tipo salvaje y mutantes durante los experimentos de comparación de curvas.

Se ajustó un modelo logístico de cuatro parámetros a los datos de unión para cada región de perla. El archivo resultante, que contiene resultados del control de calidad (QC) de la curva y estimaciones de parámetros para log de EC50 superior (max), inferior (min), pendiente de Hill (pendiente), y natural (xmid) de las curvas, se usó como los datos brutos para el análisis. La variabilidad B-B para cada parámetro se estimó entonces ajustando el modelo de efecto mixto usando el procedimiento SAS PROC MIXED. Sólo las curvas con "buen" estado QC se incluyeron en el análisis. El modelo de efecto mixto final incluyó sólo residuales (es decir, regiones de perla individuales) como efecto aleatorio. Se estimaron las medias mínimas cuadráticas (media LS) para cada parámetro también por el modelo de efecto mixto. La SD de B-B se calculó tomando la raíz cuadrada de la varianza de B-B. También se calcularon las veces de cambio entre media LS 2SD y media LS - 2SD, que representan aproximadamente el percentil 97,5 superior e inferior de la población. Los resultados se presentan en la Tabla 39.2.

Tabla 39.2 Estimaciones de la media mínimo cuadrática y varianza perla-a-perla

* xmid es el log natural de la EC50. Las veces de cambio para xmid se convirtieron de nuevo a la escala original.

Identificación de residuos en el epítopo estructural

Un residuo se consideró parte del epítopo estructural (un "acierto") cuando si se muta a arginina o ácido glutámico altera la unión del anticuerpo. Esto se observa como un desplazamiento en la EC50 o una reducción de la señal máxima comparado con la unión de anticuerpo al tipo salvaje. Los análisis estadísticos de las curvas de unión de anticuerpo a tipo salvaje y mutantes se usaron para identificar desplazamientos de EC50 estadísticamente significativos. El análisis tiene en consideración la variación en el ensayo y el ajuste de las curvas.

Identificación de aciertos basada en comparación de EC50

Los valores EC50 y Bmax se generaron a partir de un modelo logístico de 4 parámetros ponderado ajustado a los datos de unión usando S-PLUS con software VarPower (Insightful Corporation, Seattle WA). Se compararon las EC50 de las curvas de unión de mutantes y las curvas de unión de tipo salvaje. Se identificaron diferencias estadísticamente significativas como aciertos para consideración adicional. Las curvas con indicadores "nofit" ("sin ajuste") o "badfit" ("mal ajuste") se excluyeron del análisis.

Las variaciones en las estimaciones de EC50

Se consideraron dos fuentes de variaciones en la comparación de las estimaciones de EC50, variación del ajuste de la curva y la variación perla-perla. Los tipos salvajes y mutantes se ligaron a perlas diferentes, por lo tanto su diferencia se vieron afectadas con la diferencia perla-perla (descrita anteriormente). La variación del ajuste de la curva se estimó por el error estándar de las estimaciones de log EC50. La variación perla-perla se determinó experimentalmente usando un experimento en el que los controles de tipo salvaje se ligaron a cada una de las perlas (descrito anteriormente). La variación de las perlas en las estimaciones de EC50 de la curva de unión de tipo salvaje de este experimento se usó para estimar la variación perla-perla en el experimento real de mapeo de epítopos.

Ensayo para el desplazamiento de EC50 entre mutantes y tipo salvaje

Las comparaciones de dos EC50 (en escala log) se realizó usando el ensayo de la t de Student. La estadística t se calculó como la proporción entre delta (las diferencias absolutas entre estimaciones de EC50) y la desviación estándar de delta. La varianza de delta se estimó por la suma de los tres componentes, estimación de la varianza de EC50 para curvas mutante y de tipo salvaje en la regresión no lineal y dos veces la varianza perla-perla estimada a partir de un experimento separado. El múltiplo de dos para la varianza perla-perla se debió a la asunción de que tanto las perlas mutante como de tipo salvaje tenían la misma varianza. El grado de libertad de la desviación estándar de delta se calculó usando la aproximación de Satterthwaite (1946). Los valores p individuales y los intervalos de confianza (95% y 99%) se derivaron tomando como base la distribución de la t de Student para cada comparación. En el caso de múltiples controles de tipo salvaje, se tomó una estrategia conservadora eligiendo el control de tipo salvaje que era lo más similar al mutante, es decir, eligiendo los que tenían valores p mayores.

Los ajustes de multiplicidad eran importantes para controlar el o los falsos positivos a la vez que se realizaba un gran número de ensayos simultáneamente. Se implementaron dos formas de ajuste de multiplicidad para este análisis: control del error por familia (FWE) y control de tasa de descubrimientos falsos (FDR). La estrategia FWE controla la probabilidad de que uno o más aciertos no sean reales; la estrategia FDR controla la tasa esperada de falsos positivos entre los aciertos seleccionados. La primera estrategia es más conservadora y menos potente que la última. Hay muchos métodos disponibles para ambas estrategias, para este análisis, se seleccionaron el método de Hochberg (1988) para el análisis de FWE y el método FDR de Benjamini-Hochberg (1995) para el análisis de FDR. Se calcularon los valores p ajustados para ambas estrategias.

Resultados

Desplazamiento de EC50

Las mutaciones cuya EC50 es significativamente diferente del tipo salvaje, por ejemplo, que tienen un valor p ajustado de tasa de descubrimientos falsos para el ensayo completo de 0,01 o menos, se consideraron parte del epítopo estructural. Todos los aciertos también tenían un valor p ajustado de tasa de error por familia tipo I para cada anticuerpo de menos de 0,01 excepto el residuo R185E para el anticuerpo 31H4 que tenía un valor p ajustado FWE por anticuerpo de 0,0109. Los residuos en el epítopo estructural de los varios anticuerpos determinados por el desplazamiento de EC50 se muestran en la Tabla 39.3 (las mutaciones puntuales son con referencia a SEQ ID NO: 1 y 303)

Tabla 39.3

Reducción de la señal máxima

El porcentaje de señal máxima se calculó usando la señal máxima del ajuste de la curva (BmaxPorWT) y el punto de datos brutos (MaxBruPorWT). Las mutaciones que redujeron la señal máxima de la unión de anticuerpo > 70% comparado con la señal de tipo salvaje o que redujeron la señal de un anticuerpo comparada con otros anticuerpos >50% cuando todos los demás anticuerpos son al menos 40% del tipo salvaje se consideraron aciertos y parte del epítopo. La Tabla 39.4 presenta los residuos que están en el epítopo estructural(itálica)según se determina por la reducción de la señal máxima.

Tabla 39.4

(Las mutaciones puntuales son con referencia a SEQ ID NO: 1 y la FIG. 26).

La Tabla 39.5 presenta un resumen de todos los aciertos para los distintos anticuerpos.

Tabla 39.5

* disminuye EC50

Para examinar adicionalmente cómo estos residuos forman parte de o todos de los de los epítopos relevantes, las posiciones indicadas anteriormente se mapearon en varios modelos de estructura de cristal, los resultados se muestran en la FIG. 27A a 27E. La FIG. 27A representa los aciertos del epítopo de 21B12, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con el anticuerpo 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax. Los aciertos de epítopo se basaron en desplazamiento de Bmax. En esta figura, 31H4 está detrás de 21B12.

La FIG. 27B representa los aciertos del epítopo de 31H4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con los anticuerpos 31H4 y 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax. Los aciertos de epítopo se basaron en desplazamiento de EC50.

La FIG. 27C representa los aciertos de epítopo de 31A4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con los anticuerpos 31H4 y 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax. Los aciertos de epítopo se basaron en el desplazamiento de EC50. Se sabe que el anticuerpo 31A4 se une al dominio V de PCSK9, lo que parece consistente con los resultados presentados en la FIG.

27C.

La FIG. 27D representa los aciertos de epítopo de 12H11, según se mapea en la estructura de cristal de PCSK9 con los anticuerpos 31H4 y 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax. 12H11 compite con 21B12 y 31H4 en el ensayo de agrupación en clases descrito anteriormente.

La FIG. 27E representa los aciertos de epítopo de 3C4, según se mapea en la estructura de cristal de PCSK9 con los anticuerpos 31H4 y 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax.

3C4 no compite con 21B12 y 31H4 en el ensayo de agrupación en clases. 3C4 se une al dominio V en el ensayo de unión de dominio (véanse los resultados del Ejemplo 40, FIGs. 28A y 28B).

Aunque había aproximadamente una docena de mutantes que se podría haber esperado que tuvieran un efecto en la unión (tomando como base la estructura de cristal), el presente experimento demostró que, sorprendentemente, no lo tuvieron. Como apreciará un experto en la técnica, los resultados presentados anteriormente están muy de acuerdo con las estructuras de cristal y unión de PCSK-9 de estos anticuerpos. Esto demuestra que los datos estructurales y funcionales correspondientes proporcionados identifican adecuadamente los residuos y áreas clave de las ABP neutralizantes y PCSK9. Así, las variantes de las ABP que poseen la capacidad de unirse a las áreas indicadas anteriormente se proporcionan adecuadamente por la presente descripción.

Como apreciará un experto en la técnica, aunque la caída en B-max y aciertos de desplazamiento de EC50 pueden considerarse manifestaciones del mismo fenómeno, hablando estrictamente, una caída en B-max sola no refleja una pérdida de afinidad per se sino, en lugar de esto, la destrucción de algún porcentaje del epítopo de un anticuerpo. Aunque no hay superposición en los aciertos determinados por B-max y EC50, las mutaciones con un fuerte efecto en la unión pueden no permitir la generación de una curva de unión útil y, por lo tanto, no puede determinarse la EC50 para dichas variantes.

Como apreciará un experto en la técnica, las ABP en la misma clase (con la excepción de la clase 5, que como se ha indicado anteriormente, es una clase de cajón de sastre general) probablemente se unirán a sitios superpuestos en la proteína diana. Como tales, los epítopos y residuos relevantes anteriores pueden extenderse generalmente a todas dichas ABP en la misma clase.

Para examinar adicionalmente los resultados anteriores respecto a ABP 31H4, también se alteró la posición E181R, que, según la estructura de cristal anterior, se predijo que interacciona con R185 para formar parte de la superficie que interacciona con la ABP, (E181R). Los resultados, aunque no estadísticamente significativos por sí mismos, fueron, cuando se combinaron con la estructura de cristal, demostrativos de que 31H4 interacciona con E181R (datos no mostrados). Así, la posición 181 también parece formar parte del epítopo para la ABP 31H4.

Como se ha indicado anteriormente, los datos de unión anteriores y caracterización de epítopos hacen referencia a una secuencia de PCSK9 (SEQ ID NO: 1) que no incluye los primeros 30 aminoácidos de PCSK9. Así, el sistema de numeración de este fragmento de proteína, y las s Eq ID NO:s que hacen referencia a este fragmento, están desplazados por 30 aminoácidos comparado con los datos y experimentos que usaron un sistema de numeración de PCSK9 de longitud completa (tales como los usados en los datos del estudio de cristales descritos anteriormente). Así, para comparar estos resultados, deberían añadirse 30 aminoácidos extra a las posiciones en cada uno de los resultados de mapeo de epítopo anteriores. Por ejemplo, la posición 207 de SEQ ID NO: 1 (o SEQ ID NO: 303), se correlaciona con la posición 237 de SEQ ID NO: 3 (la secuencia de longitud completa, y el sistema de numeración usado a lo largo del resto de la especificación). La Tabla 39.6 muestra cómo las posiciones indicadas anteriormente, que hacen referencia a SEQ ID NO: 1 (y/o SEQ ID NO: 303) se correlacionan con SEQ ID NO: 3 (que incluye la secuencia señal).

TABLA 39.6

POSICIÓN DE AMINOÁCIDO EN POSICIÓN DE AMINOÁCIDO EN

SEQ ID NO: 1 (DATOS DE SEQ ID NO: 3 (DATOS DE

EPÍTOPOS) EPÍTOPOS)

207 237

208 238

185 215

181 211

439 469

513 543

538 568

539 569

132 162

351 381

390 420

413 443

582 612

162 192

164 194

167 197

123 153

129 159

311 341

313 343

337 367

519 549

521 551

554 584

Así, aquellas realizaciones descritas en la presente memoria con referencia a SEQ ID NO: 1 también pueden describirse, por su posición correspondiente indicada anteriormente, con referencia a SEQ ID NO: 3.

EJEMPLO 40

Ensayo de unión al dominio de PCSK9

El presente ejemplo examinó dónde en PCSK9 se unen las distintas ABP.

Se recubrieron placas transparentes de 96 pocillos maxisorp (Nunc) toda la noche con 2 ug/ml de varios anticuerpos anti-PCSK9 diluidos en PBS. Las placas se lavaron concienzudamente con PBS/,05% Tween-20 y se bloquearon durante dos horas con 3% BSA/PBS. Después de lavar, las placas se incubaron durante dos horas bien con PCSK9 de longitud completa (aa 31-692 SEQ ID NO: 3, procat Pc s K9 (aa 31-449 SEQ ID NO: 3) o dominio V de PCSK9 (aa 450-692 de SEQ ID NO: 3) diluido en diluyente de ensayo general (Immunochemistry Technologies, LLC). Las placas se lavaron y se añadió un anticuerpo anti-PCSK9 policlonal biotinilado de conejo (D8774), que reconoce el dominio procat y v así como PCSK9 de longitud completa, a 1 ug/ml (en 1%BSA/PBS). Se detectó PCSK9 de longitud completa, dominio procat o v unidos por incubación con neutravidina-HRP (Thermo Scientific) a 200 ng/ml (en 1% BSA/PBS) seguido de sustrato TMB (KPL) y medida de absorbancia a 650 nm. Los resultados, presentados en las FIGS. 28A y 28B, demuestran la capacidad de las distintas ABP de unirse a varias partes de PCSK9. Como se muestra en la FIG.

28B, ABP 31A4 se une a el dominio V de PCSK9.

EJEMPLO COMPARATIVO 41

Proteínas de unión a antígeno neutralizantes no competitivas(que no es parte de la invención reivindicada)El presente ejemplo demuestra cómo identificar y caracterizar una proteína de unión a antígeno que no es competitiva con LDLR para la unión con PCSK9, pero que todavía es neutralizante frente a la actividad de PCSK9. En otras palabras, dicha proteína de unión a antígeno no bloqueará la unión de PCSK9 a LDLR, pero evitará o reducirá la degradación de LDLR mediada por PCSK9.

Se recubrieron placas transparentes de 384 pocillos (Costar) con 2 ug/ml de anticuerpo de cabra anti-receptor de LDL (R&D Systems) diluido en tampón A (100 mM cacodilato de sodio, pH 7,4). Las placas se lavaron concienzudamente con tampón A y se bloquearon durante 2 horas con tampón B (1% leche en tampón A). Después de lavar, las placas se incubaron durante 1,5 horas con 0,4 ug/ml de receptor de LDL (R&D Systems) diluido en tampón C (tampón B suplementado con 10 mM CaCl<2>). Simultáneamente a esta incubación, se incubaron 20 ng/ml de D374Y PCSK9 biotinilado con 100 ng/ml de anticuerpo diluido en tampón A o tampón A solo (control). Las placas que contenían receptor de LDL se lavaron y la mezcla D374Y PCSK9 biotinilado/anticuerpo se transfirió a ellas y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La unión del D374Y biotinilado al receptor de LDL se detectó por incubación con estreptavidina-HRP (Biosource) a 500 ng/ml en tampón C seguido de sustrato TMB (KPL). La señal se paró con 1N HCl y la absorbancia se leyó a 450 nm. Los resultados se presentan en la FIG. 28C, que muestra que mientras ABP 31H4 inhibe la unión a LDLR, ABP 31A4 no inhibe la unión de LDLR a PCSK9. En combinación con los resultados del Ejemplo 40 y que se muestran en las FIGs. 28A y 28B, está claro que la ABP 31A4 se une al dominio V de PCSK9 y que no bloquea la interacción de PCSK9 con LDLR.

A continuación, se confirmó adicionalmente la capacidad de la ABP 31A4 para servir como una ABP neutralizante mediante un ensayo de captación celular de LDL (como se describe en los ejemplos anteriormente). Los resultados de este ensayo de captación de LDL se presentan en la FIG. 28D. Como se muestra en la FIG. 28D, la ABP 31A4 presenta una capacidad neutralizante de PCSK9 significativa. Así, a la vista del Ejemplo 40 y los presentes resultados, está claro que las ABP pueden unirse a PCSK9 sin bloquear la interacción de unión de PCSK9 y LDLR, mientras todavía son útiles como ABP neutralizantes de PCSK9.

Referencias citadas en la presente memoria

En la medida en la que cualquiera de las definiciones o términos proporcionados en las referencias citadas en la presente memoria se diferencien de los términos y discusión proporcionados en la presente memoria, prevalecen los presentes términos y definiciones.

Equivalentes

La especificación escrita anterior se considera suficiente para permitir a un experto en la técnica poner en práctica la invención. La descripción y ejemplos anteriores detallan determinadas realizaciones preferidas de la invención. Se apreciará, sin embargo, que independientemente de lo detallado que pueda aparecer lo anterior en el texto, la invención puede ponerse en práctica de muchas maneras y la invención debe considerarse según las reivindicaciones adjuntas y cualesquiera equivalentes de éstas.

TABLA 35.1

ATOM 1 CB THP 61 -65.324 19.274 -35.379 1.00 66.96 A C ATOM 2 OG1 THR 61 -64.490 20.386 -35.733 1.0067.86 A 0 ATOM 3 CG2 THP 61 -65.574 19.285 -33.870 1.0066.57 A C ATOM4c TUR 61 -63.283 17.835 -35.088 1.00 62.73 A C ATOM 5 0 TUR 61 -63.080 16.945 -34.257 1.0063.03 A 0 ATOM 6 N THR 61 -65.516 16.775 -35.528 1.0066.08 A N ATOM 7 CA TUR 61 -64.635 17.950 -35.808 1.0065.41 A C ATOM 8 N ALA 62 -62.364 18.740 -35.417 1.0059.54 A N ATOM 9 CA ALA 62 -61.013 18.712 -34.866 1.0055.44 A c ATOM 10 CB ALA 62 -60.100 19.581 -35.709 1.0054.24 A c ATOM 11 C ALA 62 -60.988 19.182 -33.414 1.0053.41 A c ATOM 12 O ALA 62 -61.570 20.211 -33.075 1.0053.36 A 0 ATOM 13 N THR 63 -60.309 18.421 -32.561 1.0050.60 A N ATOM 14 CA THP 63 -60.219 18.743 -31.141 1.0048.08 A C ATOM 15 CB THR 63 -60.538 17.503 -30.272 1.0048.75 A C ATOM 16 OGl THR 63 -59.717 16.402 -30.683 1.0048.97 A 0 ATOM 17 CG2 THR 63 -61.997 17.104 -30.426 1.0047.89 A C 1TOM 1_fi c THR 63 -5ft_a3_i 1Q -in_l££ 1.DO 46.77 nrATOM 19 0 THR 63 -57.853 19.004 -31.465 1.0046.12 A 0 ATOM 20 N PHE 64 -58.754 19.999 -29.662 1.0045.98 A N ATOM 21 CA PHE 64 -57.476 20.471 -29.136 1.0044.11 A C ATOM 22 CB PHE 64 -57.537 21.980 -28.894 1.0042.47 A c ATOM 23 CG PHE 64 -56.352 22.529 -28.150 1.0041.54 A c ATOM24CD1 PHE 64 -55.113 22.627 -28.764 1.0039.91 A c ATOM 25 CD2 PHE 64 -56.484 22.964 -26.839 1.0040.63 A c ATOM 26 CE1 PHE 64 -54.024 23.149 -28.085 1.0039.85 A c ATOM 27 CE2 PHE 64 -55.399 23.489 -26.151 1.0040.22 A c ATOM 28 cz PHE 64 -54.166 23.582 -26.776 1.0039.77 A c ATOM 29 c PHE 64 -57.110 19.744 -27.841 1.0044.16 A c ATOM 30 0 PHE 64 -57.966 19.506 -26.982 1.0043.98 A 0 ATOM 31 N HIS 65 -55.834 19.388 -27.711 1.0043.51 A N ATOM 32 CA H1S 65 -55.348 18.640 -26.554 1.0042.21 A c ATOM 33 CB HIS 65 -55.015 17.204 -26.964 1.0042.39 A c ATOM 34 CG HIS 65 -56.168 16.477 -27.581 1.0045.11 A c ATOM 35 CD2 HIS 65 -56.648 16.477 -28.848 1.0046.30 A c ATOM 36 ND1 HIS 65 -57.005 15.656 -26.855 1.0045.17 A N ATOM 37 CE1 HIS 65 -57.951 15.183 -27.648 1.0045.62 A C ATOM 38 NE2 HIS 65 -57.757 15.666 -28.863 1.0045.65 A N ATOM 39 c HIS 65 -54.115 19.297 -25.941 1.0042.51 A C ATOM 40 0 HIS 65 -53.276 19.865 -26.643 1.0041.98 A 0 ATOM 41 N ARG 66 -54.013 19.220 -24.622 1.0042.62 A N ATOM 42 CA ARG 66 -52.863 19.765 -23.916 1.0043.48 A C ATOM 43 CB ARG 66 -53.152 21.202 -23.471 1.0045.30 A C ATOM44CG ARG 66 -54.358 21.305 -22.561 1.0051.92 A C ATOM 45 CD ARG 66 -54.333 22.550 -21.702 1.0057.80 A C ATOM 46 NE ARG 66 -55.193 22.390 -20.530 1.0063.34 A N ATOM 47 CZ ARG 66 -54.755 22.114 -19.302 1.0066.07 A c ATOM 48 NHl ARG 66 -55.620 21.983 -18.304 1.0068.14 A N ATOM 49 NH2 ARG 66 -53.457 21.979 -19.063 1.0066.65 A N ATOM 50 C ARG 66 -52.570 18.890 -22.698 1.0042.14 A c ATOM 51 O ARG 66 -53.427 18.129 -22.246 1.0041.73 A 0 ATOM 52 N CYS 67 -51.358 18.999 -22.172 1.0040.93 A N ATOM 53 CA CYS 67 -50.965 18.224 -21.004 1.0041.21 A c ATOM 54 CB CYS 67 -49.500 18.505 -20.678 1.0041.47 A C ATOM 55 SG CYS 67 -48.844 17.576 -19.295 1.0040.60 A s ATOM 56 C CYS 67 -51.843 18.605 -19.813 1.0043.29 A c ATOM 57 O CYS 67 -52.072 19.789 -19.555 1.0043.45 A 0 ATOM 58 N ALA 68 -52.331 17.606 -19.088 1.0043.43 A N ATOM 59 CA ALA 68 -53.144 17.871 -17.907 1.0045.62 A c ATOM 60 CB ALA 68 -53.809 16.579 -17.416 1.0043.28 A c ATOM 61 C ALA 68 -52.315 18.501 -16.783 1.0046.90 A C ATOM 62 O ALA 68 -52.852 19.232 -15.949 1.0046.15 A 0 ATOM 63 N LYS 69 -51.010 18.227 -16.767 1.0048.41 A N ATOM 64 CA LYS '69 -50.132 18.747 -15.715 1.0050.02 A C ATOM 65 CB LYS 69 -48.974 17.773 -15.454 1.0052.87 A C ATOM 66 CG LYS 69 -49.388 16.305 -15.385 1.0058.02 A C ATOM 67 CD LYS 69 -49.184 15.722 -13.990 1.0061.71 A C ATOM 68 CE LYS 69 -50.035 14.472 -13.783 1.0063.38 A C ATOM 69 NZ LYS 69 -50.285 14.221 -12.334 1.0064.13 A N ATOM 70 c LYS 69 -49.575 20.110 -16.119 1.0048.59 A C ATOM 71 0 LYS 69 -48.626 20.200 -16.891 1.0049.36 A 0 ATOM 72 N ASP 70 -50.160 21.169 -15.576 1.0048.35 A N ATOM 73 CA ASP 70 -49.948 22.512 -16.099 1.0047.47 A C ATOM 74 CB ASP 70 -50.744 23.526 -15.268 1.0052.53 A C ATOM 75 CG ASP 70 -51.508 24.519 -16.137 1.0057.41 A C ATOM 76 ODl ASP 70 -52.644 24.189 -16.562 1.0058.27 A O ATOM 77 OD2 ASP 70 -50.971 25.623 -16.399 1.0057.80 A O ATOM 78 C ASP 70 -48.488 22.966 -16.200 1.0044.86 A C ATOM 79 O ASP 70 -48.098 23.599 -17.180 1.0045.04 A O ATOM 80 N PRO 71 -47.665 22.667 -15.187 1.0041.90 A N ATOM 81 CD PRO 71 -48.023 22.174 -13.845 1.0040.54 A C ATOM 82 CA PRO 71 -46.258 23.083 -15.281 1.0039.08 A C ATOM 83 CB PRO 71 -45.723 22.898 -13.857 1.0039.03 A C ATOM 84 CG PRO 71 -46.688 21.975 -13.186 1.0041.03 A C ATOM 85 C PRO 71 -45.402 22.349 -16.324 1.0037.94 A C ATOM 86 O PRO 71 -44.280 22.757 -16.608 1.0036.99 A O ATOM 87 N TRP 72 -45.925 21.270 -16.893 1.0036.09 A N ATOM 88 CA TRP 72 -45.201 20.539 -17.933 1.0034.40 A C ATOM 89 CB TRP 72 -45.456 19.034 -17.806 1.0032.15 A C ATOM 90 CG TRP 72 -44.904 18.427 -16.551 1.0029.66 A c ATOM 91 CD2 TRP 72 -45.042 17.066 -16.126 1.0028.28' A ■ c ATOM 92 CE2 TRP 72 -44.381 16.947 -14.884 1.0029.32 A c ATOM 93 CE3 TRP 72 -45.659 15.938 -16.674 1.0026.21 A c ATOM 94 CD1 TRP 72 -44.183 19.061 -15.580 1.0028.83 A C ATOM 95 NE1 TRP 72 -43.866 18.178 -14.574 1.0027.11 A N ATOM 96 CZ2 TRP 72 -44.322 15.742 -14.181 1.0028.10 A C ATOM 97 CZ3 TRP 72 -45.600 14.745 -15.978 1.0029.75 A C ATOM 98 CH2 TRP 72 -44.935 14.655 -14.741 1.0030.43 A C ATOM 99 C TRP 72 -45.622 21.004 -19.327 1.0033.51 A C ATOM 100 O TRP 72 -45.074 20.554 -20.330 1.0034.06 A O ATOM 101 N ARG 73 -46.599 21.903 -19.379 1.0033.72 A N ATOM 102 CA ARG 73 -47.088 22.437 -20.643 1.0035.14 A C ATOM 103 CB ARG 73 -48.370 23.237 -20.407 1.0037.00 A C ATOM 104 CG ARG 73 -49.543 22.389 -19.975 1.0041.40 A C ATOM 105 CD ARG 73 -50.786 23.229 -19.825 1.0045.06 A C ATOM 106 NE ARG 73 -50.898 24.206 -20.902 1.0050.54 A N ATOM 107 CZ ARG 73 .-51.976 24.951 -21.127 1.0054.08 A C ATOM 108 NH1 ARG 73 -53.045 24.829 -20.347 1.0055.58 A N ATOM 109 NH2 ARG 73 -51.983 25.826 -22.126 1.0054.14 A N ATOM 110 C ARG 73 -46.042 23.327 -21.304 1.0034.68 A C ATOM 111 O ARG 73 -45.294 24.025 -20.619 1.0035.28 A O ATOM 112 N LEU 74 -45.986 23.294 -22.633 1.0032.04 A N ATOM 113 CA LEU 74 -45.086 24.166 -23.385 1.0032.47 A C ATOM 114 CB LEU 74 -43.966 23.341 -24.031 .1.0031.53 A C ATOM 115 CG LEU 74 -42.990 22.623 -23.087 1.0032.34 A C ATOM 116 CD1 LEU 74 -42.183 21.578 -23.863 1.0027.72 A C ATOM 117 CD2 LEU 74 -42.061 23.647 -22.437 1.0028.10 A C ATOM 118 C LEU 74 -45.846 24.934 -24.468 1.0033.33 A C ATOM 119 O LEU 74 -45.677 24.677 -25.662 1.0033.93 A O ATOM 120 N PRO 75 -46.687 25.897 -24.064 1.0034.33 A N ATOM 121 CD PRO 75 -46.820 26.440 -22.698 1.0033.65 A C ATOM 122 CA PRO 75 -47.519 26.621 -25.039 1.0034.35 A C ATOM 123 CB PRO 75 -48.351 27.573 -24.174 1.00 -35.25 A C ATOM 124 CG PRO 75 -47.545 27.746 -22.915 1.0035.46 A C ATOM 125 C PRO 75 -46.688 27.369 -26.083 1.0033.52 A C ATOM 126 O PRO 75 -45.553 27.768 -25.817 1.0032.98 A O ATOM 127 N GLY 76 -47.249 27.547 -27.275 1.0032.91 A N ATOM 128 CA GLY 76 -46.513 28.227 -28.328 1.0032.08 A C ATOM 129 C GLY 76 -45.937 27.286 -29.371 1.0031.14 A C ATOM 130 O GLY 76 -45.480 27.726 -30.424 1.0031.40 A O ATOM 131 N THR 77 -45.947 25.989 -29.080 1.0030.23 A N ATOM 132 CA THR 77 -45.584. 24.986 -30.073 1.0030.51 A C ATOM 133 CB THR 77 -44.197 24.368 -29.776 1.0032.27 A C ATOM 134 OG1 THR 77 -43.199 25.398 -29.816 1.0033.45 A O ATOM 135 CG2 THR 77 -43.840 23.311 -30.819 1.0032.84 A C ATOM 136 C THR 77 -46.647 23.894 -30.107 1.0030.00 A C ATOM 137 O THR 77 -47.129 23.441 -29.064 1.0030.45 A O ATOM 138 N TYR 78 -47.024 23.492 -31.317 1.0028.44 A N ATOM 139 CA TYR 78 -48.156 22.597 -31.514 1.0027.71 A C ATOM 140 CB TYR 78 -49.396 23.395 -31.939 1.0027.62 A C ATOM 141 CG TYR 78 -49.730 24.496 -30.967 1.0029.17 A C ATOM 142 CD1 TYR 78 -49.199 25.768 -31.128 1.0029.25 A C ATOM 143 CE1 TYR 78 -49.408 26.757 -30.183 1.0031.96 A C ATOM 144 CD2 TYR 78 -50.494 24.241 -29.837 1.0028.93 A C ATOM ^ 145 CE2 TYR 78 -50.709 25.225 -28.880 1.0032.16 A C ATOM 146 CZ TYR 78 -50.157 26.479 -29.057 1.0032.47 A C ATOM 147 OH TYR 78 -50.305 27.440 -28.082 1.0032.98 A O ATOM 148 C TYR 78 -47.840 21.552 -32.570 1.0027.76 A C ATOM 149 O TYR 78 -47.154 21.834 -33.559 1.0025.34 A O ATOM 150 N VAL 79 -48.343 20.343 -32.341 1.0026.43 A N ATOM 151 CA VAL . 79 -48.337 19.311 -33.357 1.0027.54 A C ATOM 152 CB VAL 79 ■ -48.010 17.921 -32.760 1.0028.88 A C ATOM 153 CG1 VAL 79 -.48.012 16.871 -33.868 1.0027.66 A C ATOM 154 CG2 VAL 79 -46.666 17.959 -32.059 1.0028.19 A C ATOM 155 C VAL 79 -49.726 19.259 -33.961 1.0028.85 A C ATOM 156 O VAL 79 -50.712 18.983 -33.264 1.0028.23 A O ATOM 157 N VAL 80 -49.807 19.534 -35.255 1.0028.01 A N ATOM 158 CA VAL 80 -51.073 19.430 -35.960 1.0028.18 A C ATOM 159 CB VAL 80 -51.194 20.529 -37.028 1.0028.78 A C ATOM 160 CG1 VAL 80 -52.524 20.404 -37.761 1.0028.21 A C ATOM 161 CG2 VAL 80 -51.061 21.904 -36.362 1.0026.47 A C ATOM 162 C VAL 80 -51.126 18.063 -36.617 1.0030.35. A C ATOM 163 O VAL 80 -50.352 17.769 -37.533 1.0030.14 A O ATOM 164 N VAL 81 -52.024 17.215 -36.128 1.0030.97 A N ATOM 165 CA VAL 81 -52.139 15.869 -36.657. 1.0032.26 A C ATOM 166 CB VAL 81 -52.423 14.850 -35.534 1.0033.61 A C ATOM 167 CG1 VAL 81 -52.529 13.441 -36.121 1.0031.68 A C ATOM 168 CG2 VAL 81 -51.316 14.915 -34.487 1.0031.98 A C ATOM 169 C VAL 81 -53.271 15.838 -37.674 1.0034.32 A C ATOM 170 O VAL 81 -54.400 16.235 -37.373 1.0033.98 A O ATOM 171 N LEU 82 -52.955 15.387 -38.883 1.0034.05 A N ATOM 172 CA LEU 82 -53.938 15.329 -39.961 1.0037.51 A C ATOM 173 CB LEU 82 -53.260 15.638 -41.300 1.0034.52 A C ATOM 174 CG LEU 82 -52.581 17.011 -41.323 1.0034.04 A c ATOM 175 CD1 LEU 82 -52.087 17.337 -42.720 1.0033.14 A c ATOM 176 CD2 LEU 82 -53.566 18.057 -40.857 1.0033.19 A c ATOM 177 C LEU 82 -54.595 13.950 -40.009 1.0039.40 A C ATOM 178 O LEU 82 -54.057 12.980 -39.475 1.0038.11 A 0 ATOM 179 N LYS 83 -55.764 13.864.-40.634 1.0044.40 A N ATOM 180 CA LYS 83 -56.464 12.586 -40.745 1.0049.45 A C ATOM 181 CB LYS 83 -57.752 12.756 -41.550 1.0050.92 A C ATOM 182 CG LYS 83 -58.854 13.495 -40.800 1.0055.63 A C ATOM 183 CD LYS 83 -59.854 14.109 -41.767 1.0059.44 A C ATOM 184 CE LYS 83 -60.934 14.899 -41.036 1.0062.03 A C ATOM 185 NZ LYS 83 -61.717 15.751 -41.986 1.0064.41 A N ATOM 186 C LYS 83 -55.560 11.562 -41.418 1.0051.74 A C ATOM 187 O LYS 83 -54.770 11.901 -42.301 1.0050.75 A 0 ATOM 188 N GLU 84 -55.663 10.309 -40.997 1.0055.37 A. N ATOM 189 CA GLU 84 -54.787 9.289 -41.549 1.0060.52 A C ATOM 190 CB GLU 84 -54.910 7.985 -40.756 1.0063.78 A C ATOM 191 CG GLU 84 -56.292 7.371 -40.753 1.0069.97 A c ATOM 192 CD GLU 84 -56.295 5.986 -40.129 1.0074.43 A c ATOM 193 OE1 GLU 84 -57.294 5.631 -39.462 1.0075.98 A 0 ATOM 194 OE2 GLU 84 -55.293 5.254 -40.306 1.0075.33 A 0 ATOM 195 C GLU 84 -55.110 9.052 -43.022 1.0061.14 A c ATOM 196 O GLU 84 -56.248 9.246 -43.458 1.0060.67 A 0 ATOM 197 N GLU 85 -54.089 8.649 -43.774 1.0061.46 A N ATOM 198 CA GLU 85 -54.163 8.519 -45.227 1.0063.36 A c ATOM 199 CB GLU ■ 85 -55.532 7.980 -45.662 1.0067.22 A C ATOM 200 CG GLU 85 -55.846 6.597 -45.096 1.0073.81 A C ATOM 201 CD GLU 85 -56.946 5.875 -45.858 1.0078.53 A C ATOM 202 OE1 GLU 85 -57.733 6.545 -46.567 1.0080.96 A 0 ATOM 203 OE2 GLU 85 -57.022 4.630 -45.745 1.0080.38 A 0 ATOM 204 C GLU 85 -53.855 9.835 -45.944 1.0061.28 A c ATOM 205 O GLU 85 -53.744 9.869 -47.172 1.0061.77 A 0 ATOM 206 N THR 86 -53.735 10.917 -45.181 1.0057.81 A N ATOM 207 CA THR 86 -53.256 12.173 -45.746 1.0054.38 A c ATOM 208 CB THR 86 -53.297 13.312 -44.701 1.0052.95 A c ATOM 209 OG1 THR 86 -54.654 13.549 -44.307 1.0050.34 A 0 ATOM 210 CG2 THR 86 -52.720 14.593 -45.281 1.0050.02 A c ATOM 211 C THR 86 -51.821 11.989 -46.243 1.0053.69 A c ATOM 212 O THR 86 -50.973 11.435 -45.539 1.0052.24 A 0 ATOM 213 N HXS 87 -51.562 12.442 -47.466 1.0052.07 A ■N ATOM 214 CA HIS 87 -50.250 12.287 -48.084 1.0051.71 A c ATOM 215 CB HIS 87 -50.401 12.183 -49.605 1.0055.85 A c ATOM 216 CG HIS 87 -51.185 10.986 -50.052 1.0063.40 A c ATOM 217 CD2 HIS 87 -52.429 10.880 -50.579 1.0064.75 A c ATOM 218 ND1 HIS 87 -50.690 9.700 -49.975 1.0065.63 A N ATOM 219 CEl HIS 87 -51.597 8.854 -50.434 1.0066.35 , A c ATOM 220 NE2 HIS 87 -52.660 9.544 -50.807 1.0065.74 A .N -ATOM 221 C HIS 87 -49.312 13.445 -47.732 1.0048.81 A C ATOM 222 O HIS •87 -49.760 14.519 -47.319 1.0047.37 A O ATOM 223 N LEU 88 -48.011 13.213 -47.896 1.0046.04 A N ATOM 224 CA LEU 88 -46.992 14.193 -47.536 1.0044.77 A c ATOM 225 CB LEU 88 -45.601 13.697 -47.944 1.0043.47 A c ATOM .226 CG LEU 88 -44.448 14.702 -47.814 1.0Q 44.24 A c ATOM 227 CD1 LEU 88 -44.344 15.214 -46.379 1.0040.89 A C ATOM 228 CD2 LEU 88 -43.149 14.037 -48.245 1.0042.45 A C ATOM 229 c LEU 88 -47.250 15.548 -48.176 1.0043.96 A C ATOM 230 0 LEU 88 -47.167 16.583 -47.508 1.0042.78 A O ATOM 231 N SER 89 -47.568 15.543 -49.467 1.co 43.13 A N ATOM 232 CA SER 89 -47.769 16.797 -50.187 1.0043.67 A . C ATOM 233 CB SER 89 -47.949 16.537 -51.691 1.0043.34 A C ATOM 234 OG SER 89 -48.935 15.547 -51.926 1.0047.73 A 0 ATOM 235 C SER 89 -48.968 17.560 -49.634 1.0041.76 A c ATOM 236 O SER 89 -48.992 18.786 -49.663 1.0043.20 A 0 ATOM 237 N GLN 90 -49.954 16.836 -49.116 1.0040.72 A<N>ATOM 238 CA GLN 90 -51.101 17.471 -48.471 1.0041.68 A c ATOM 239 CB GLN 90 -52.241 16.452 -48.289 1.0045.43 A C ATOM 240 CG GLN 90 -52.820 15.904 -49.606 1.0051.25 A c ATOM 241 CD GLN 90 -53.850 14.789 -49.394 1.0054.98 A c ATOM 242 OE1 GLN 90 -53.500 13.650 -49.059 1.0054.79 ' A 0 ATOM 243 NE2 GLN 90 -55.127 15.117 -49.589 1.0054.36 A N ATOM 244 c GLN 90 -50..737 18.100 -47.114 1.0039.35 A C ATOM 245 0 GLN 90 -51.158 19.219 -46.820 1.0038.00 A O ATOM 246 N SER 91 -49.960 17.388 -46.297 1.0036.66 A N ATOM 247 CA SER 91 -49.456 17.947 -45.037 1.0036.04 . A C ATOM 248 CB SER 91 -48.607 16.919 -44.289 1.0036.68 . A C ATOM 249 OG SER 91 -49.340 15.738 -44.034 1.0045.07 A 'O ATOM 250 C SER 91 -48.596 19.173 -45.311 1.0034.52 'A c ATOM 251 0 SER 91 -48.730 20.197 -44.648 1.0031.21 A 0 ATOM 252 N GLU 92 -47.711 19.056 -46.296 1.0034.78 A . N ATOM 253 CA GLU 92 -46.823 20.147 -46.664 1.0037.08 A C ATOM 254 CB GLU 92 -45.942 19.724 -47.847 1.0037.84 A c ATOM 255 CG GLU 92 -44.600 20.442 -47,938 1.0042.08 A C ATOM 256 CD GLU 92 -44.680 21.78S -48/662 1.0043.83 Á C ATOM 257 OE1 GLU 92 -43.855 22,689 -48.358 1.0038.38 . .A 0 ATOM 258 OE2 GLU 92 -45.566 21.940 -49.539 1.0045.37 A 0 ATOM 259 c GLU 92 -47.649 21,386 -47.028 1.0037.77 A c ATOM 260 0 GLU 92 -47.367 22.486 -46.549 1.0036.08 A 0 ATOM 261 N ARG 93 -48.680 21.200 -47.855 1.0037.72 A N ATOM 262 CA ARG 93 -49.527 22.313 -48.300 1.0037.76 A C ATOM 263 CB ARG 93 -50.435 21.876 -49.457 1.0039.31 A C ATOM 264 CG ARG 93 -49.726 21.788 -50.808 1.0046.60 A C ATOM 265 CD ARG 93 -50.717 21.579 -51.963 1.0052.39 A C ATOM 266 NE ARG 93 -50.750 20.189 -52.419 1.0056.69 A N ATOM 267 CZ ARG 93 -51.698 19.309 -52.098 1.0058.62 A C ATOM 268 NHl ARG 93, -51.630 18.066 -52.563 1.0058.46 A N ATOM 269 NH2 ARG 93 -52.715 19.667 -51.319 1.0059.41 A N ATOM 270 C ARG 93. -50.387 22.891 -47.181 1.0035.91 A C ATOM 271 O ARG 93 -50.610 24.097 -47.121 1.0036.85 A O ATOM 272 N ■THR 94 -50.869 22.034 -45.292 1.0034.43 A N ATOM 273 CA THR 94 -51.674 22.500 -45.173 1.0034.17 A C ATOM 274 CB THR 94 -52.275 .21.305 -44.401 1.0035.39 A c ATOM 275 OGl THR 94 -53.069 20.519 -45.297 1.0035.45 A 0 ATOM 276 CG2 THR 94 -53.159 21.789 -43.246 1.0033.36<A>C ATOM 277 c THR 94 -50.843 23.370 -44.218 1.0034.67 A . C ATOM 278 0 THR 9,4 -51.341 24.355 -43.673 1.0034.08 A 0 ATOM 279 N ALA 95 -49.574 23.019 -44.031 1.0033.89<A>N ATOM 280 CA ALA 95 -48.687 23.832 -43.203 1.0035.56<A>C ATOM 281 CB ALA 95 -47.331 23.137 -43.037 1.0032.25<A>C ATOM 282 c ALA 95 -48.496 25.225 -43.816 1.0036.52<A>C ATOM 283 0 ALA 95 -48.536 26.234 -43.107 1.0035.42 A 0 ATOM 284 N ARG 96 -48.297 25.280 -.45.132 .1.0036.12 . A N ATOM 285 CA ARG 96 -48.094 26.559 -45.807 1.0038.95 A C ATOM 286 CB ARG 96 -47.563 26.342 -47.234, 1.0037.87<A>C ATOM 287 CG ARG 96 -46.128 25.808 -47.253 1.0040.62 A<C>ATOM 288 CD ARG 96 -45.424 26.077 -48.575 1.0041.07 A C ATOM 289 NE ARG 96 -44.078 25.501 -48.616 1.0041.43<A>N ATOM 290 CZ ARG 9(5 -42.998 26.079 -4B.093 1.0041.81 A C ATOM 291 NHl ARG 96 -41.814 25.485 -4B.180 1.00.41.20<. A>N ATOM 292 ÑH2<A R G ,>96 -43.096 27.252 -47.481 1.0039.73<A>N ATOM 293 C ARG 96 -49.383 27.372 -45.841 1.0039.48 A c ATOM 294<0>ARG 96 -49.357 28.604 -45.812 1.0039.37 A O ATOM 295NARG 97 -50.512 26.676 -45.885 1.0039.22<A>N ATOM 296 CA ARG 97 -51.805 27.334 -45.815 1.0041.01<A>C ATOM 297 CB ARG 97 -52.915 26.305 -46.028 1.0045.31 A C ATOM 298 CG ARG 97 -54.299 26.890 -46.199 1.0052.12<A>c ATOM 299 CD ARG 97 -55.098 26.064 -47.200 .1.0060.48<A>c ATOM 300 NE ARG 97 -56.533 26.107 -46.930 1.0066.20<A>N ATOM 301 CZ ARG 97 -57.321 27.138 -47.226 1.0068.21 A C ATOM 302 NHl ARG 97 -58.617.27.084 -46.940 1.0068.65 A<N>ATOM 303 NH2 ARG 97 -56.813 28.223 -47.803 1.0070.24 A N ATOM 304 C ARG 97 -51.979 28.026 -44.460 1.0039.37 A C ATOM 305 O ARG 97 -52.377 29.190 -44.393 1.0038.18 A O ATOM 306 N LEU 98 -51.574 27.311 -43.381 1.0037.41 A N ATOM 307 CA LEU 98 -51.764 27.897 -42.050 1.0035.51 A C ATOM 308 CB LEU 98 -51.356 26.88.4 -40.977 1.0034.36 A c ATOM 309 CG LEU 98 -51.216 27.460 -39.563 1.0036.07 A c ATOM 310 CDl LEU 98 -52.558 28.003 -39.099 1.0035.97 A c ATOM 311 CD2 LEU 98 -50.727 26.386 -38.604 1.0036.03 A c ATOM 312 C LEU 98 -50.862 29.122 -41.961 1.0035.38 A c ATOM 313 O LEU 98 -51.275 30.158 -41.446 1.0033.36 A 0 ATOM 314'N GLN 99 -49.635 29.007 -42.469 1.0034.49 A N ATOM 315 CA GLN 99 -48.593 30.123 -42.409 1.0037.42 A c ATOM 316 CB GLN 99 -47.359 29.745 -43.061 1.0038.96 A c ATOM 317 CG GLN 99 -46.377 29.034 -42.146 1.0040.19 A c ATOM 318 CD GLN 99 -44.931 29.254 -42.564 1.0041.88 A c ATOM 319 OE1 GLN 99 -44.540 28.924 -43.683 1.0041.48 A 0 ATOM 320 NE2 GLN 99 -44.129 29.816 -41.661 1.0040.56 A N ATOM 321 C GLN 99 -49.248 31.371 -43.099 1.0038.67 A c ATOM 322 O GLN 99 -49.136 32.484 -42.577 1.co 38.83 A 0 ATOM 323 N ALA 100 -49.844 31.179 -44.273 1.0039.11 A N ATOM 324 CA ALA 100 -50.344 32.293 -45.074 1.0040.09 A c ATOM 325 CB ALA 100 -50.704 31.814 -46.483 1.0038.16 A c ATOM 326 C ALA 100 -51.558 32.935 -44.416 1.0040.78 A c ATOM 327 O ALA 100 -51.585 34.160 -44.396 1.0041.97 A 0 ATOM 328 N GLN 101 -52.447 32.113 -43.870 1.0039.41 A N ATOM 329 CA GLN 101 -53.500 32.644 -43.160 1.0039.71 A c ATOM 330 CB GLN -101 -54.533 31.518. -42.724 1.0038.98 A c ATOM 331 CG GLN 101 -55.204 30.803 -43.877 1.0041.93 A c ATOM 332 CD GLN 101 -56.129 29.706 -43.405 1.0044.37 A c ATOM 333 OE1 GLN 101 -56.874 29.125 -44.192 1.0045.91 A 0 ATOM 334 NE2 GLN 101 -56.089 29.417 -42.109 1.0044.36 A N ATOM 335 C GLN 101 -53.174 33.447 -41.940 1.0040.25 A c ATOM 336 O GLN 101 -53.731 34.512 -41.671 1.0042.25 A 0 ATOM 337 N ALA 102 -52.190 32.942 -41.203 1.0038.45 A N ATOM 338 CA ALA 102 -51.734 33.620 -39.993 1.0037.78 A C ATOM 339 CB ALA 102 -50.782 32.710 -39.198 1.0035.08 A C ATOM 340 C ALA 102 -51.037 34.934 -40.346 1.0037.94 A C ATOM 341 O ALA 102 -51.148 35.924 -39.615 1.0037.67 A O ATOM 342 N ALA 103 -50.321 34.940 -41.467 1.0037.12 A N ATOM 343 CA ALA 103 -49.589 36.127 -41.901 1.0039.38 A C ATOM 344 CB ■ALA 103 .-48.705 35.787 -43.098 1.0038.54 A C ATOM 345 C ALA 103 -50.549 37.259 -42.268 1.0041.97 A C ATOM 346 O ALA 103 -50.268 38.437 -42.012 1.0041.53 A O ATOM 347 N ARG 104 -51.582 36.897 -42.864 1.0042.63 A N ATOM 348 CA ARG 104 -52.688 37.879 -43.245 1.0043.83 A C ATOM 349 CB ARG 104 -53.755 37.233 -44.139 1.0043.90 A C ATOM 350 CG ARG 104 -53.228 36.835 -45.513 1.0045.54 A C ATOM 351 CD ARG 104 -54.345 36.651 -46.528 1.0048.21 A C ATOM 352 ■NE ARG 104 -55.256 35.566 -46.168 1.0053.08 A N ATOM 353 CZ ARG 104 -55.105 34.300 -46.558 1.0054.45 A C ATOM 354 NH1 ARG 104 -55.984 33.379 -46.184 1.0053.80 A N ATOM 355 NH2 ARG 104 -54.073 33.952 -47.320 1.0052.89 A N ATOM 356 C ARG 104 -53.340 38.507 -42.018 1.0044.46 A C ATOM 357 O ARG 104 -53.924 39.589 -42.105 1.0046.11 A O ATOM 358 N ARG 105 -53.232 37.834 -40.874 1.0043.03 A<n>ATOM 359 CA ARG 105 -53.775 38.365 -39.630 1.0040.77 A c ATOM 360 CB ARG 105 -54.477 37.259 -38.845 1.0043.29 A c ATOM 361 CG ARG 105 -55.681 36.688.-39.562 1.0045.71 A c ATOM 362 CD ARG 105 -56.288 35.538 -38.794 1.0050.02 A c ATOM 363 NE ARG 105 -57.613 35.199 -39.305 1.0054.91 A ■N ATOM 364 CZ ARG 105 -57.854 34.793 -40.549 1.0059.39 A c ATOM 365 NH1 ARG 105 -59.096 34.507 -40.919 1.0061.37 A N ATOM 366 NH2 ARG 105 -56.859 34.672 -41.427 1.0058.64 A N ATOM 367 C ARG 105 -52.704 39.007 -38.763 1.0040.45 A C ATOM 368 O ARG 105 -52.958 39.360 -37.610 1.0041.05 A 0 ATOM 369 N GLY 106 -51.506 39.156 -39.320 1.0040.26 A N ATOM 370 CA GLY 106 -50.439 39.843 -38.615 1.0042.36 A C ATOM 371 C GLY 106 -49.558 38.965 -37.734 1.0043.39 A C ATOM 372 O GLY 106 -48.806 39.476 -36.896 1.0041.65 A 0 ATOM 373 N TYR 107 -49.642.37.648 -37.915 1.0043.64 A N ATOM 374 CA TYR 107 -48.869 36.719 -37.088 1.0043.17 A C ATOM 375 CB TYR 107 -49.783 35.631 -36.521 1.0042.03 A C ATOM 376 CG TYR 107 -50.728 36.113 -35.444 1.0042.50 A C ATOM 377 CDl TYR 107 -50.404 35.976 -34.097 1.0041.77 A C ATOM 378 CE1 TYR 107 -51.274 36.385 -33.105 1.0041.27 A C ATOM 379 CD2 TYR 107 -51.955 36.679 -35.770 1.0041.20 A C ATOM 380 CE2 TYR 107 -52.835 37.092 -34.782 1.0040.76 A C ATOM 381 CZ TYR 107 -52.490 36.941 -33.452 1.0042.29 A c ATOM 382 OH TYR 107 -53.364 37.337 -32.463 1.0042.42 A 0 ATOM 383 C TYR 107 -47.719 36.059 -37.842 1.0042.45 A c ATOM 384 O TYR 107 -47.907 35.508 -38.926 1.0042.84 A 0 ATOM 385 N LEU 108 -46.528 36.115 -37.259 1.0042.23 A N ATOM 386 CA LEU 108 -45.416 35.300 -37.728 1.0043.15 A C ATOM 387 CB LEU 108 -44.090 35.880 -37.237 1.0046.35 A C ATOM 388 CG LEU 108 -42.840 35.075 -37.603 1.0050.90 A C ATOM 389 CD1 LEU 108 -42.631 35.119 -39.111 1.0051.51 A C ATOM 390 CD2 LEU 108 -41.625 35.650 -36.885 1.0052.89 A C ATOM 391 C LEU 108 -45.581 33.878 -37.189 1.0041.70 A C ATOM 392 O LEU 108 -45.960 33.690 -36.031 1.0042.13 A O ATOM 393 N THR 109 -45.314 32.881 -38.030 1.0037.66 A N ATOM 394 CA THR 109 -45.293 31.495 -37.574 1.0035.85 A C ATOM 395 CB THR 109 -46.585 30.736 -37.972 1.0034.84 . A C ATOM 396 OG1 THR 109 -46.667 30.637 -39.400 1.0035.33 A O ATOM 397 CG2 THR 109 -47.312 31.465 -37.451 1.0034.18 A C ATOM 398 C THR 109 -44.095 30.767 -38.174 1.0035.46 A C ATOM 399 O THR 109 -43.532 31.204 -39.178 1.0034.99 A O ATOM 400 N LYS 110 -43.699 29.662 -37.551 1.0034.81 A N ATOM 401 CA LYS 110 -42.624 28.837 -38.086 1.0034.79 A C ATOM 402. CB LYS 110 -41.374 28.961 -37.217 1.00 38.01 A C ATOM 403 CG LYS 110 -40.739 30.336 -37.252 1.004.4.73 A C ATOM 404 CD LYS 110 -39.687 30.494 -36.164 1.0051.66<A>C ATOM 405 CE LYS 110 -39.100 31.906 -36.163 1.0057.04 A C ATOM 406 NZ LYS 110 -38.261 32.179 -34.953 1.0060.67 A N ATOM 407 C LYS 110 -43.044 27.379 -38.169 1.0033.48 A C ATOM 408 O LYS 110 -43.505 26.798 -37.182 1.0030.94 A O ATOM 409 N 'ILE 111 -42.B91 26.794 -39.355 1.0031.38 A N ATOM 410 CA ILE 111 -43.033 25.352 -39.502 1.0029.98<A>C ATOM 411<C B>ILE 111 -43.366 24.953 -40.965 1.0030.23<A>C ATOM 412 CG2 ILE 111 -43.548 23.447 -41.065 1.0027.09<A>C ATOM 413 CG1'ILE 111 . -44.646 25.652 -41.423 1.0030.09<A>C ATOM 414 CD1 ILE 111 -45.821 25.410 -40.511 1.0030.43 A C ATOM 415 C ILE 111 -41.689 24.745 -39.118 1.0028.90<A>C ATOM 416 O ILE 111 -40.673 25.036 -39.745 1.0028.53 A O ATOM 417 N LEU 112 -41.680 23.909 -38.087 1.002.8.45<A>N ATOM 418 CA LEU 112 -40.429 23.359 -37.587 1.0027.85<A>C ATOM 419 CB LEU 112 -40.487 23.232 -36.061 1.0028.31<A>C ATOM 420 CG LEU 112 -40.736 24.527 -35.266 1.0029.90<A>cATOM 421 CD1 LEU 112 -40.836 24.200 -33.780 1.0027.40<A>c ATOM 422 CD2 LEU 112 -39.608 25.527 -35.517 1.0025.41<ñ c>ATOM 423<C>LEU 112 -40.136 22.001 -38.209 1.0028.75<A>c ATOM 424 O LEU 112 -38.976 21.588 -38.297 1.0028.71<A 0>ATOM 425 N HIS 113 -41.192 21.314 -38.645 1.0028.46<A H>ATOM 426 CA HIS 113 -41.075 19.943 -39.129 1.0029.20<■ A>cATOM 427 CB HIS 113 -40.758 19.009 -37.954 1.0029.04<. A>cATOM 428 CG HIS 113 -40.325 17.638 -38.367 1.0029.50<A>cATOM 429 CD2 HIS 113 -41.039 16.519 -38.639 1.0030.05<A>cATOM 430 ND1 HIS 113 -38.999 17.296 -38.533 1.0031.19<A>N ATOM 431 CE1 HIS 113 -38.915 16.026 -38.890 1.0029.33<.A>c ATOM 432 NE2 HIS 113 -40.139 15.532 -38.962 1.0030.67<A>N ATOM 433 C HIS 113 -42.377 19.500 -39.796 1.0029.37<A>CATOM 434 O HIS 113 -43.461 19.850 -39.336 1.0030.57 A O ATOM 435NVAL 114 -42.277 18.730 -40.874 1.0028.34<A>NATOM 436 CA VAL 114 -43.460 18.116 -41.461 1.0028.24 A<C>ATOM 437 CB VAL 114 -43.648 18.545 -42.950 1.0029.58ñ cATOM 438 CG1 VAL 114 -44.890 17.869 -43.556 1.0024.77<A>c ATOM 439 CG2 VAL 114 -43.802 20.055 -43.027 1.0025.34<A>■ cATOM 440<C>VAL 114 -43.320 16.606 -41.363 1.0030.01<A>cATOM 441 O VAL 114 -42.368 16.031 -41.883 1.0030.39 .<A>0 ATOM 442 N PHE 115 -44.267 15.971 -40.679 1.0031.76<A>N ATOM 443 CA PHE 115 -44.191 14.543 -40.424 1.0035.74<A>c ATOM 444 CB PHE 115 -45.024 14.170 -39.198 1.0033.99 A c ATOM 445 CG PHE 115 -44.490 14.724 -37.909 1.0034.95<A>cATOM 446 CD1 PHE 115 -44.984 15.915 -37.391 1.0033.81<A>c ATOM 447 CD2 PHE 115 -43.491 14.054 -37.212 1.0033.75<A>cATOM 448 CE1 PHE 115 -44.490 16.432 -36.195 1.0033.67<A>cATOM 449 CE2 PHE 115 -42.992 14.562 -36.019 1.0032.89<A>cATOM 450<C Z>PHE 115 . -43.494 15.757 -35.509 1.0033.21<A>c ATOM 451 C PHE 115 -44.679 13.738 -41.615 1.0040.69<A>c ATOM 452 O PHE 115 -45.672 14.089 -42.257 1.0042.29<A>0 ATOM 453<N>HIS 116 -43.967 12.656 -41.902 1.0045.48<A>N ATOM 454 CA HIS 116 -44.434 11.637 -42.830 1.0051.72<A c>ATOM 455 CB HIS 116 -44.084 12.017 -44.279 1.0055.93 A C ATOM 456 CG HIS 116 -42.638 12.353 -44.495 1.0062.52 A C ATOM 457 CD2 HIS 116 -41.911 13.443 -44.143 1.0065.77 A c ATOM 458 ND1 HIS 116 -41.775 11.528 -45.187 1.0065.95 A N ATOM 459 CE1 HIS 116 -40.582 12.096 -45.255 1.0067.64 A C ATOM 460 NE2 HIS 116 -40.638 13.260 -44.630 1.0066.85 A N ATOM 461 C HIS 116 -43.776 10.314 -42.461 1.0053.18 A C ATOM 462 0 HIS 116 -42.587 10.270 -42.142 1.0053.78 A O ATOM 463 N GLY 117 -44.552 9.237 -42.497 1.0054.01 A N ATOM 464 CA GLY 117 -43.996 7.932 -42.198 1.0055.08 A C ATOM 465 C GLY 117 -44.538 7.307 -40.927 1.0055.76 A C ATOM 466 O GLY 117 -44.749 6.093 -40.868 1.0058.44 A O ATOM 467 N LEU 118 -44.763 8.122 -39.903 1.0054.93 A N ATOM 468 CA LEU 118 -45.369 7.626 -38.676 1.0054.61 A C ATOM 469 CB LEU 118 -44.501 7.993 -37.470 1.0054.38 A c ATOM ' 470 CG LEU 118 -44.413 6.966 -36.338 1.0053.70 A c ATOM 471 CD1 LEU 118 -43.981 5.612 -36.888 1.0053.81 A c ATOM 472 CD2 LEU 118 -43.423 7.449 -35.300 1....0054.71 A c ATOM 473 C LEU 118 -46.755 8.238 -38.526 1.0054.27 ' A c ATOM 474 O LEU 118 -47.759 7.530 -38.530 1,0057.04 A 0 ATOM 475 N LEU 119 -46.802 9.559 -38.397 1.0052.23 A N ATOM 476 CA LEU 119 -48.061' 10.289 -38.399 1.0049.64 A c ATOM 477 CB LEU 119 -48.289 10.982 -37.050 1.0052.24 A c ATOM 478 CG LEU 119 -48.274 10.081 -35.808 1.0057.18 A c ATOM 479 CD1 LEU 119 -48.778 10.861 -34.599 1.0055.90 A c ATOM 480 CD2 LEU 119 -49.146 8.844 -36.045 1.0057.99 A c ATOM 481 C LEU 119 -47.994 11.336 -39.501 1.0046.53 A c ATOM 482 0 LEU 119 -46.925 11.861 -39.808 1.0046.48 A 0 ATOM 483 N PRO 120 -49.134 11.634 -40.127 1.0042.44 A<N>ATOM 484 CD PRO 120 -50.381 10.850 -40.113 1.0043.27 A c ATOM 485 CA PRO 120 -49.213 12.766 -41.047 1.0040.39 A c ATOM 486 CB PRO 120 -50.352 12.380 -41.986 1.0041.28 A c ATOM 487 CG PRO 120 -51.269 11.576 -41.117 1.0042.77 A c ATOM 488 C PRO 120 -49.510 14.053 -40.281 1.0036.94 A c ATOM 489 O PRO 120 -50.454 14.115 -39.494 1.0035.42 A 0 ATOM 490<N>GLY 121 -48.709 15.080 -40.524 1.0034.63 A N ATOM 491 CA GLY 121 -48.946 16.355 -39.877 1.0033.37 A C ATOM 492 C GLY 121 -47.703 17.217 -39.859 1.0032.35<A>c ATOM 493 O GLY 121 -46.770 17.017 -40.649 1.0031.71<A>0 ATOM 494<N>PHE 122 -47.678 18.189 -38.960 1.0029.96 A N ATOM 495 CA PHE 122 -46.524 19.062 -38.876 1.0029.31<A>C ATOM 496 CB PHE 122 -46.594 20.142 -39.967 1.0026.41 A C ATOM 497 CG PHE 122 -47.862 20.952 -39.947 1.0027.75 A c ATOM 498 CD1 PHE 122 -47.950 22.110 -39.188 1.0026.81 A c ATOM 499 CD2 PHE 122 -48.951 20.582 -40.726 1.0029.77<A>c ATOM 500 CE1 PHE 122 -49.094 22.893 -39.204 1.0028.13<A>c ATOM 501 CE2 PHE 122 -50.104 21.358 -40.750 1.0029.99<A>c ATOM 502<C Z>PHE 122 -50.1,71 22.519 -39.984 1.0031.24<A>c ATOM 503<C>PHE 122 -46.397 19.697 -37.506 1.0029.39 A c ATOM 504 O PHE 122 -47.327 19.652 -36.694 1.0029.97 A 0 ATOM 505<N>LEU 123 -45.224 20.273 -37.260 1.0028.83 A N ATOM 506 CA LEU 123 -44.905 20.916 -35.996 1.002B.28 A c ATOM 507 CB LEU 123 -43.564 20.388 -35.475 1.0027.66<A>c ATOM 508 CG LEU 123 -43.059 20.877 -34.115 1.0029.62 A c ATOM 509 CD1 LEU 123 -44.026 20.443 -33.014 1.0028.28<A>c ATOM 510 CD2 LEU 123 -41.672 20.302 -33.859 1.0027.46 A c ATOM 511 C LEU . 123 -44.803 22.405 -36.288 1.0029.10 A c ATOM 512 0 LEU 123 -44.065 22.816 -37.189 1.0029.03 A 0 ATOM 513 N VAL 124 -45.550 23.213 -35.542 1.0027.38<A>N ATOM 514 CA VAL 124 -45.576 24.643 -35.802 1.0026.87 A C ATOM 515 CB VAL 124 -46.916 25.073 -36.456 1.0026.05<A>C ATOM 516 CG1 VAL 124 -48.076 24.763 -35.536 1.0024.54 A c ATOM 517 CG2 VAL 124 -46.889 26.561 -36.776 1.0028.03<A>c ATOM 518 C VAL 124 -45.363 25.447 -34.526 1.0029.30<A>c ATOM 519 0 VAL 124 -45.985 25.179 -33.48.6 1.002B.28 A 0 ATOM 520 N LYS 125 -44.469 26.425 -34.606 1.0029.09 A N ATOM 521 CA LYS 125 -44.318 27.401 -33.538 1.0032.58<A C>ATOM 522 CB LYS 125 -42.848 27.803 -33.411 1.0035.01 A C ATOM 523 CG LYS 125 -42.592 28.896 -32.398 1.0039.45 A C ATOM 524 CD LYS 125 -41.413 28.552 -31.512 1.0047.60<A>. C ATOM 525 CE LYS 125 -40.270 29.542 -31.691 1.0051.01<A>C ATOM 526<N Z>LYS 125 -40.658 30.922 -31.270 1.0053.91 A<N>ATOM 527 C LYS 125 -45.177 28.624 -33.872 1.0033.31<A>C ATOM 528 O LYS 125 -44.953 29.288 -34.884 1.0032.62<A>O ATOM 529 N MET 126 -46.168 28.908 -33.034 1.0032.61 A N ATOM 530 CA MET 126 -47.086 30.010 -33.300 1.0034.07 A C ATOM 531 CB MET 126 -48.114 29.606 -34.350 1.0033.99 A C ATOM 532 CG MET 126 -49.105 28.574 -33.839 1.0034.58 A C ATOM 533 SD MET 126 -50.324 28.127 -35.077 1.0040.88 A S ATOM 534 CE MET 126 -51.558 27.301 -34.063 1.0035.19 A C ATOM 535 C MET 126 -47.818 30.398 -32.031 1.0035.02 A C ATOM 536 O MET 126 -47.805 29.660 -31.050 1.0034.82 A 0 ATOM 537 N SER 127 -48.468 31.558 -32.065 1.0036.79 A N ATOM 538 CA SER 127 -49.278 32.027 -30.950 1.0037.25 A C ATOM 539 CB SER 127 -49.715 33.476 -31.191 1.0038.68 A C ATOM 540 OG SER 127 -50.780 33.843 -30.324 1.0038.32 A O ATOM 541 C SER 127 -50.513 31.154 -30.760 1.0038.35 A 'cATOM 542 O SER 127 -51.135 30.722 -31.735 1.0037.21 A 0 ATOM 543 N GLY 128 -50.868 30.911 -29.499 1.0037.77 A N ATOM 544 CA GLY 128 -52.105 30.216 -29.194 1.0038.41 A C ATOM 545 C GLY 128 -53.353 30.935 -29.684 1.0039.05 A C ATOM 546 O GLY 128 -54.423 30.331 -29.770 1.0039.27 A O ATOM 547 N ASP 129 -53.228 32.218 -30.013 1.0040.07 A N ATOM 548 CA ASP 129 -54.350 32.965 -30.590 1.0042.01 A C ATOM 549 CB ASP 129 -53.927 34.389 -30.966 1.0042.77 A C ATOM 550 CG ASP 129 -53.629 35.254 -29.754 1.0046.29 A C ATOM 551 OD1 ASP 129 -54.080 34.900 -28.640 1.0044.66 A 0 ATOM 552 OD2 ASP 129 -52.943 36.292 -29.921 1.0048.24 A 0 ATOM 553 C ASP 129 -54.B78 32.275 -31.842 1.0042.68 AcATOM 554 O ASP 129 -56.064 32.371 -32.158 1.0043.03 A 0 ATOM 555 N LEU 130 -53.988 31.581 -32.548 1.0040.92 A N ATOM 556 CA LEU 130 -54.286 31.050 -33.871 1.0039.89 AcATOM 557 CB LEU 130 -53.007 31.009 -34.712 1.0038.83 A ■cATOM 558 CG LEU 130 -52.325 32.351 -34.993 1.0039.26 A C ATOM 559 CD1 LEO 130 -50.980 32.102 -35.649 1.0037.90 AcATOM 560 CD2 LEU 130 -53.211 33.209 -35.892 1.0038.49 AcATOM 561 C LEU 130 -54.916 29.658 -33.840 1.0040.44 AcATOM 562 O LEU 130 -55.200 29.082 -34.890 1.0040.55 A 0 ATOM 563NLEU 131 -55.134 29.116 -32.646 1.0041.71 A N ATOM 564 CA LEU 131 -55.621 27.744 -32.522 1.0043.42 AcATOM 565 CB LEU 131 -55.691 27.336 -31.048 1.0044.46 AcATOM 566 CG LEU 131 -54.345 26.961 -30.421 1.0047.94 AcATOM 567 CD1 LEU 131 -54.504 26.760 -28.916 1.0047.71 AcATOM 568 CD2 LEU 131 -53.809 25.692 -31.088 1.0046.48 AcATOM 569 C LEU 131 -56.979 27.524 -33.179 1.0044.30 AcATOM 570 O LEU 131 -57.199 26.501 -33.827 1.0043.27 A 0 ATOM 571NGLU 132 -57.390 28.479 -33.010 1.0046.35 A N ATOM 572 CA GLU 132 -59.217 28.363 -33.610 1.0048.86 A C ATOM 573 CB GLU 132 -60.113 29.525 -33.171 1.0054.02 A C ATOM 574 CG GLU 132 -60.487 29.509 -31.691 1.0062.96 A C ATOM 575 CD GLU 132 -61.250 28.252 -31.282 1.0068.59 AcATOM 576 OE1 GLU 132 -61.985 27.693 -32.128 1.0071.67 A 0 ATOM 577 OE2 GLU 132 -61.115 27.822 -30.113 1.0071.20 A 0 ATOM 578 C GLU 132 -59.084 28.360 -35.126 1.0046.75 AcATOM 579 O GLU 132 -59.755 27.596 -35.818 1.0046.81 A 0 ATOM 580 N LEU 133 -58.203 29.214 -35.632 1.0044.75 A N ATOM 581 CA LEU 133 -57.902 .29.257 -37.056 1.0045.11 AcATOM 582 CB LEU 133 -56.868 30.351 -37.336 1.0045.98 AcATOM 583 CG LEU 133 -56.392 30.501 -38.783 1.0049.58 AcATOM 584 CDl LEU 133 -57.518 31.052 -39.652 1.0051.14 AcATOM 585 CD2 LEU 133 -55.197 31.432 -38.826 1.0049.33 AcATOM 586 C LEU 133 -57.364 27.910 -37.532 1.0044.38 A C ATOM 587 O LEU 133 -57.798 27.386 -38.556 1.0045.21 A 0 ATOM 588 N ALA 134 -56.424 27.346 -36.779 1.0042.85 A N. ATOM 589 CA ALA 134 -55.745 26.128 -37.203 1.0041.92 A C ATOM 590 CB ALA 134 -54.524 25.871 -36.316 1.0039.84 A C ATOM 591 C ALA 134 -56.692 24.937 -37.160 1.0041.73 A C ATOM 592 O ALA 134 -56.595 24.027 -37.986, 1.0041.34 A O ATOM 593 N LEU 135 -57.611 24.952 -36.198 1.0042.08 A N ATOM 594 CA LEU 135 -58.586 23.880 -36.049 1.0043.75 AcATOM 595 CB LEU 135 -59.368 24.059 -34.746 1.0041.32 AcATOM 596 CG LEU 135 -58.641 23.644 -33.463 1.0040.82 AcATOM 597 CDl LEU 135 -59.491 23.981 -32.244 1.0038.47 AcATOM 598 CD2 LEU 135 -58.354 22.152 -33.506 1.0037.33 . AcATOM 599 C LEU 135 ■ -59.559 23.796 -37.226 1.0045.90 AcATOM 600 O LEU 135 -60.250 22.793 -37.394 1.0046.62 A 0 ATOM 601 N LYS 136 -59.608 24.844 -38.043 1.0048.08 A N ATOM 602 CA LYS 136 -60.506 24.866 -39.194 1.0049.87 A C ATOM 603 CB LYS 136 -61.132 26.257 -39.356 1.0052.29 A C ATOM 604 CG LYS 136 -62.148 26.597 -38.274 1.0056.29 A C ATOM 605 CD LYS 136 -62.611 28.041 -38.367 1.0060.74 AcATOM 606 CE LYS 136 -63.461 28.418 -37.155 1.0063.43 AcñTOM 607 NZ LYS 136 -63.810 29.871 -37.140 1.0065.11 A N ñTOM 608 C LYS 136 -59.831 .24.457 -40.500 1.0049.01 A C ñTOM 609 O LYS 136 -60.486 24.373 -41.534 1.0048.28 A O ñTOM 610 N LEU 137 -'58.528 24.203 -40.457 1.0048.46 A N ATOM 611 CA LEU 137 -57.811 23.779 -41.654 1.0048.15 A C ñTOM 612 CB LEU 137 -56.310 23.668 -41.373 1.0045.68 A C ATOM 613 CG LEU 137 -55.542 24.954 -41.071 1.0045.92 A C ATOM 614 CD1 LEU 137 -54.210 24.602 -40.435 1.0045.13 A C ATOM 615 CD2 LEU 137 -55.333 25.751 -42.347 1.0045.54 AcATOM 616 C LEU 137 -58.331 22.434 -42.157 1.0050.34 A c ATOM 617 O LEU 137 -58.786 21.593 -41.381 1.0050.05 A 0 ATOM 618 N PRO 138 -58.259 22.216 -43.475 1.0051.81 A N ATOM 619 CD PRO 138 -57.540 23.117 -44.464 1.0052.57 AcATOM 620 CA PRO 138 -58.681 20.948 -44.072 1.0051.58 AcATOM 621 CB PRO 138 -58.332 21.194 -45.570 1.0053.25 AcATOM 622 CG PRO 138 -57.444 22.226 -45.664 1.0054.45 A.cATOM 623 C PRO 138 -57.781 19.819 -43.595 1.0051.03 AcATOM 624 O PRO 138 -56.592 20.030 -43.365 1.0051.14 A 0 ATOM 625 N HÍS 139 -58.3.57 18.630 -43.445 1.0049.72 ■ A N ATOM 626 CA HIS 139 -57.612 17.420 -43.104 1.0049.11 A C ATOM 627 CB HIS 139 -56.319 17.331 -43.922 1.0053.64 A 'CATOM 628 CG HIS 139 -56.525 17.442 -45,400 1.0058.94 A C ATOM 629 CD2 HIS 139 -55.B08 18.085 -46.354 1.0060.61 AcATOM 630 ND1 HIS 139 -57.578 16.838 -46.055 1.0061.11 A N ATOM 631 CE1 HIS 139 -57.500 17.102 -47.347 1.0061.63 A C ATOM 632 NE2 HIS 139 -56.435 17.857 -47.555 1.0062.34 A N ATOM 633 C HIS 139 -57.263 17.285 -41.622 1.0045.66 A C ATOM 634 O HIS 139 -56.773 16.242 -41.200 1.0045.43 A O ATOM 635NVAL 140 -57.501 18.326 -40.830 1.0041.49 . A N ATOM 636 CA VAL 140 -57.052 18.302 -39.446 1.0039.22 A C ATOM -637 CB VAL 140 -57.126 19.687 -38.790 1.0038.25 A C ATOM 638 CGl VAL 140 -56.864 19.562 -37.301 ■1.00.36.67 A C ATOM 639 CG2 VAL 140 -56.103 20.613 -39.421 1.0036.79 A C ATOM 640 C VAL 140 -57.B67 17.343 -38.606 1.0040.24 A C ATOM 641 O VAL 140 -59.085 17.463 -38.518 1.0040.95 A O ATOM 642 N ASP . 141 -57.180 16.387 -37:990 1.0040.17 A N ATOM 643 CA ASP 141 -57.803 15.464 -37.048 1.0039.16 A C ATOM 644 CB ASP 141 -57.006 14.154 -37.017 1.0040.87 ACATOM 645 CG ASP 141 -57.716 13.050 -36.253 1.0042.53 AcATOM 646 OD1 ASP 141 -58.728 13.338 -35.574. 1.0046.58 A 0 ATOM 647 OD2 ASP 141 -57.257 11.890 -36.333 1.0040.88 A 0 ATOM 648 C ASP 141 -57.B26 16.110 -35.658 1.0038.98 AcATOM 649 O ASP 141 -58.B87 16.284 -35.058 1.0039.39 A 0 ATOM 650 N TYR 142 -56.653 16.476 -35.151 1.0037.04 A .N ATOM 651 CA TYR 142 -56.576 17.204 -33.888 1.0034.27 A C ATOM 652 CB TYR 142- -56.771 16.246 -32.709 1.0034.16 A C ATOM 653 CG TYR 142 -55.712 15.171 -32.610 1.0033.65 A C ATOM 654 CD1 TYR 142 -54.583 15.355 -31.824 1.0033.96 A C ATOM 655 CE1 TYR 142 -53.614 14.369 -31.716 1.0035.51 A C ATOM 656 CD2 TYR 142 -55.B45 13.968 -33.294 1.0034.96 . A C ATOM 657 CE2 TYR 142 -54.879 12.974 -33.194 1.0035.75 AcATOM 658 CZ TYR 142 -53.767 13.183 -32.400 1.0036.08 AcATOM 659 OH TYR 142 -52.808 12.205 -32.281 í.0036.47 A 0 ATOM 660 C TYR 142 -55.245 17.928 -33.753 1.0032.82 AcATOM 661 O TYR 142 -54.307 17.675 -34.513 1.0033.32 A 0 ATOM 662 N ILE 143 -55.175 18.836 -32.787 1.0031.85 A N ATOM 663 CA ILE 143 -53.972 19.615 -32.529 1.0031.41 A C ATOM 664 CB ILE 143 -54.234 21.113 -32.796 .1.0030.29 A C ATOM 665 CG2 ILE 143 -53.001 21.943 -32.452 1.0028.35 AcATOM 666 CGl ILE 143 -54.622 21.306 -34.262 1.0030.00 AcATOM 667 CD1 ILE 143 -54.835 22.751 -34.658 1.0026.92 AcATOM 668 C ILE 143 -53.538 19.429 -31.074 1.0032.89 AcATOM 669 O ILE 143 -54.354 19.544 -30.152 1.0033.57 A 0 ATOM 670 N GLU 144 -52.258 19.141 -30.860 1.0031.53 A N ATOM 671 CA GLU 144 -51.760 18.993 -29.501 1.0032.32 A. C ATOM 672 CB GLU 144 -51.252 17.567 -29.262 1.0034.26 A C ATOM 673 CG GLU 144 -50.743 17.356 -27.841 1.0039.57 A ■ C ATOM 674 CD GLU 144 -50.533 15.893 -27.496 1.0043.13 AcATOM 675 OE1 GLU 144 -51.317 15.052 -27.991 1.0045.28 A 0<ATOM>676 OE2<GLU 144 -49.584>15.588<-26.731 1.00>41.06<A>0 ATOM 677 C GLU 144 -50.662 19.990 -29.147 1.00.30.86 . AcATOM 678 O<GLU 144>-49.686 20.164 -29.882 1.0031.43 A 0 ATOM 679 N GLU 145 -50.831 20.643 -28.005 1.0030.15 ANATOM 680 CA GLU 145 -49.824 21.553 -27.476 1.0029.60 AcATOM 681 CB GLU 145 -50.415 22'.337 -26.310 1.0029.75 AcATOM 682 CG GLU 145 -49.471 23.329 -25.667 1.0033.69 AcATOM 683 CD GLU 145 -50.070 23.931 -24.404 1.0036.75 A C ATOM 684 OE1 GLU 145 -49.915 23.325 -23.319 1.0034.36 A O ATOM 685 OE2 GLU 145 -50.705 25.004 -24.499 1.0039.41 .. A O ATOM 686 C GLU 145 -48.618 20.749 -26.997 1.0028.98 A c ATOM 687 O GLU 145 -48.777 19.735 -26.312 1.0025.84 A 0 ATOM 688 N ASP 146 -47.417 21.197 -27.350 1.0027.03 A N ATOM 689 CA ASP 146 -46.210 20.501 -26.925 1.0028.33 A C ATOM 690 CB ASP 146 -44.974 21.179 -27.513 1.0030.15 A C ATOM 691 CG ASP 146 -43.820 20.205 -27.738 1.0034.26 A C ATOM 692 OD1 ASP 146 -43.952 19.010 -27.376 1.0033.09 A O ATOM 693 OD2 ASP 146 -42.781 20.640 -28.285 .1.0034.49 A O ATOM 694<r>ASP 146 -46.119 20.489 -25.395 1.0028.56 . A C ATOM 695OASP 146 -46.792 21.263 -24.712 1.0027.12 A O ATOM 696 N SER 147 -45.298 19.596 -24.858 1.0028.76 A N ATOM 697 CA SER 147 -45.097 19.524 -23.415 1.0029.70 A C ATOM 698 CB SER 147 -46.315 18.887 -22.732' 1.0031.44 A C ATOM 699 OG SER 147 -46.524 17.558 -23.186 1.00.37.75 A O ATOM 700<r>SER 147 -43.843 18.713 -23.115 1.0028.55 A C ATOM 701 O SER 147 -43.271 18.091 -24.015 1.0027.48 A O ATOM 702 N SER 148 -43.421 18.727 -21.854 1.0025.24 A N ATOM '703 CA SER 148 -42.114. 18.204 -21.478 1.0026.40 A C ATOM 704 C3 SER 148 -41.591 18.950 -20.244 1.0027.71 A C ATOM 705 OG SER 148 -41.445 20.339 -20.503 1.0028.90 A O ATOM 706 C SER 148 -42.137 16.710 -21.178 1.0027.07 A C ATOM 707 O SER 148 -43.147 16.173 -20.707 1.0027.21 A O ATOM 708 N VAL 149 -41.016 16.046 -21.441 1.0025.66 A N ATOM 709 CA VAL 149 -40.784 14.704 -20.915 1.0024.89 A C ATOM 710 CB VAL 149 -40.688 13.659 -22.044 1.0025.33 A C ATOM 711 CG1 VAL 149 -41.989 13.632 -22.833 1.0024.08 A c ATOM 712 CG2 VAL 149 -39.513 13.983 -22.962 1.0021.20 A c ATOM 713 C VAL 149 -39.485 14.704 -20.111 1.0026.06 A c ATOM 714 O VAL 149 -38.609 15.546 -20.335 1.0025.28 A 0 ATOM 715 N PHE 150 -39.370 13.768 -19.172 1.0024.42 A N ATOM 716 CA PHE 150 -38.287 13.797 -18.188 1.0025.00 A c ATOM 717 CB PHE 150 -38.324 14.250 -16.820 1.0020.88 A c ATOM 718 CG PHE 150 -39.485 15.601 -16.838 1.0024.00 AcATOM 719 CD1 PHE 150 -40.842 15.721 -17.094 1.0023.42 A c ATOM 720 CD2 PHE 150 -38.752 16.752 -16.574 1.0022.91 A c ATOM 721 CE1 PHE 150 -41.457 16.958 -17.086 1.0022.83 A c ATOM 722 CE2 PHE 150 -39.360 17.998 -16.565 1.0021.63 AcATOM 723C ZPHE 150 -40.712 18.103 -16.820 1.0023.76 A c ATOM 724 C PHE 150 -37.642 12.421 -18.033 1.0023.77 AcATOM 725 O PHE 150 -38.326 11.399 -18.040 1.0023.53 A 0 ATOM 726 N ALA 151 -36.326 12.404 -17.874 1.0024.56 A<N>ATOM 727 CA ALA 151 -35.626 11.185 -17.508 1.0025.41 AcATOM 728 CB ALA 151 -34.193 11.513 -17.136 1.0024.13 AcATOM 729 C ALA 151 -36.332 10.537 -16.324 1.0028.65 AcATOM 730 0 ALA 151 -36.760 11.228 -15.395 1.0028.24 . A 0 ATOM 731 N GLN 152 -36.467 9.213 -16.349 1.0030.75 A N ATOM 732 CA GLN 152 -36.936 8.504 -15.160 1.0032.33 A C ATOM 733 CB GLN 152 -38.119 7.599 -15.515 1.0030.09 A' C ATOM 734 CG GLN 152 -39.322 8.338 -16.062 1.0026.52<A>C ATOM 735 CD GLN 152 -39.871 9.357 -15.078 1.0029.34<A .>cATOM 736 OE1 GLN 152 -40.420 8.999 -14.037 1.0026.44<A>0 ATOM 737 NE2 GLN 152 -39.722 10.637 -15.405 1.0027.86<A>N ATOM 738 C GLN 152 -35.802 7.678 -14.544 1.0034.54 A C ATOM 739 O GLN 152 -36.084 6.635 -13.913 1.0035.69<A>O ATOM 740 OXT GLN 152 -34.632 8.101 -14.686 1.0036.82<A>O TER 741 GLN 152 A ATOM 742 CB SER 153 -18.830 -12.304 -7.860 1.0080.02 B C ATOM 743 OG SER 153 -19.427 -13.535 -8.246 1.0082.63 B .O ATOM 744 C SER 153 -20.846 -11.007 -8.585 1.0076.11 BcATOM 7450SER 153 -20.475 -10.397 -9.589 1.0076.49 B 0 ATOM 746 N SER 153 -20.624 -11.755 -6.227 1.0078.23 B N ATOM 747 CA SER 153 -19.883 -11.272 -7.430 1.0078.01 BcATOM 748 N ILE 154 -22.081 -11.479 -8.439 1.0072.80 B<N>ATOM 749 CA ILE 154 -23.127 -11.189 -9.412 1.0068.74 B C ATOM 750 CB ILE 154 -23.892 -12.470 -9.810 1.0069.24C ATOM 751 CG2 ILE 154 -25.019 -12.132 -10.773 1.0067.60 B C ATOM 752 CG1 ILE 154 -22.925 -13.469 -10.450 1.0070.75 B C ATOM 753 CD1 ILE 154 -22.160 -12.910 -11.639 1.0070.73cATOM 754CILE 154 -24.115 -10.187 -8.825 1.0065.36cATOM 755 O ILE 154 -24.664 -10.406 -7.742 1.0065.440 ATOM 756 N PRO 155 -24.353 -9.072 -9.536 1.0061.02ATOM 757<C D>PRO 155 -23.763 -8.705 -10.836 1.0060.32ATOM 758 CA PRO 155 -25.287 -8.050 -9.051 1.0056.72cATOM 759 CB PRO 155 -25.337 -7.035 -10.194 1.0057.80 B C ATOM 760 CG PRO 155 -24.044 -7.232 -10.926 1.0058.94 B C ATOM 761 C PRO 155 -26.548 -8.670 -8.768 1.0053.19 B C ATOM 762 O PRO 155 -27.121 -9.515 -9.529 1.0052.31 B O ATOM 763 N TRP 156 -27.273 -8.252 -7.671 1.0049.27 B N ATOM 764 CA TRP 156 -28.513 -8.872 -7.221 1.0047.58 B C ATOM 765 CB TRP 156 -29.045 -8.152 -5.978 1.0045.42 B c ATOM 766 CG TRP 156 -29.708 -6.840 -6.286 1.0046.00 B c ATOM 767 CD2 TRP 156 -31.083 -6.637 -6.635 1.0044.51 B c ATOM 768 CE2 TRP 156 -31.263 -5.253 -6.836 1.0044.08 B c ATOM 769 CE3 TRP 156 -32.178 -7.492 -6.798 1.0044.17 B c ATOM 770 CD1 TRP 156 -29.125 -5.603 -6.290 1.0045.31 B c ATOM 771 NE1 TRP 156 -30.054 -4.645 -6.620 1.0045.73 B N ATOM 772 CZ2 TRP 156 -32.494 -4.703 -7.189 1;0044.63 B c ATOM 773 CZ3 TRP 156 -33.402 -6.945 -7.150 1.0046.04 B c ATOM 774 CH2 TRP 156 -33.550 -5.562 -7.342 1.0044.87 B c ATOM 775 C TRP 156. -29.572 -8.841 -8.319 1.0046.81 .B c ATOM 776 O TRP 156 -30.349 -9.784 -8.470 1.0046.89 B 0 ATOM 777 N ASN 157 -29.592 -7.752 -9.084 1.0045.77 B N ATOM 778 Cñ ASN 157 -30.608 -7.547 -10.110 1.0044.93 B c ATOM 779 CB ASN 157 -30.586 -6.094 -10.592 .1.0043.13 B. c ATOM 780 CG ASN 157 -29.204 -5.642 -10.993 1.0042.32 B c ATOM 781 OD1 ASN 157 -28.302 -5.561 -10.159 1.0043.42 '.B 0 ATOM 782 ND2 ASN 157 -29.024 -5.346 -12.276 1.0038.97 B N ATOM 783 C ASN 157 -30.433 -8.478 -11.302 1.0044.94 B C ATOM 784 O ASN 157 -31.416 -8.900 -11.907 1.0043.18 'B O ATOM 785 N LEU 158 -29.187 -8.793 -11.646 1.0047.58 .B N ATOM 786 CA LEU 158 -28.925 -9.724 -12.742 1.0050.92 B' C ATOM 787 CB LEU 158. -27.458 -9.672 -13.166 1.0049.39 B C ATOM 788 CG LEU 158 -27.030 -8.392 -13.884 1.0050.63 B C ATOM 789 CD1 LEU 158 -25.669 -8.602 -14.531 1.0048.36 B C ATOM 790 CD2 LEU 158 -28.074 -8.020 -14.933 1.0048.22 B C ATOM 791 C LEU 158 -29.282 -11.147 -12.338 1.0052.96 B C ATOM 792 O LEU 158 -29.812 -11.914 -13.139 1.0054.48 B O ATOM 793 N GLU 159 -28.989 -11.493 -11.091 1.0055.23 B N ATOM 794 CA GLU 159 -29.383 -12.783 -10.541 1.0058.07 B C ATOM 795 CB GLU 159 -28.799 -12.949 -9.132 1.0061.02 B C ATOM 796 CG GLU 159 -29.709 -13.689 -8.161 1.0066.59 B C ATOM 797 CD GLU 159 -29.956 -12.905 -6.876 1.0071.01 B C ATOM 798 OE1 GLU 159 -31.037 -12.282 -6.747 1.0071.63 B O ATOM 799 OE2 GLU 159 -29.068 -12.914 -5.992 1.0072.55 B O ATOM 800 C GLU 159 -30.906 -12.907 -10.490 1.0058.29 B .C ATOM 801 O GLU 159 -31.453 -13.990 -10.695 1.0056.29 B O ATOM 802 N ARG 160 -31.583 -11.790 -10.230 1.0059.46 BtiATOM 803 CA ARG 160 -33.016 -11.803 -9.944 1.0060.58 B C ATOM 804 CB ARG 160 -33.447 -10.460 -9.347 1.0059.26 B C ATOM 805 CG ARG 160 -34.890 -10.429 -8.869 1.0059.38 B c ATOM 806 CD ARG 160 -35.116 -11.435 -7.746 1.0060.25 B c ATOM 807 NE ARG 160 -34.131 -11.276 -6.678 1.0060.39 B N ATOM 808 CZ ARG 160 -34.313 -10.518 -5.601 1.0061.06 B C ATOM 809 NH1 ARG 160 -33.360 -10.429 -4.681 1.0059.91 B N ATOM 810 NH2 ARG 160 -35.450 -9.849 -5.442 1.0061.11 B N ATOM 811 C ARG 160 -33.874 -12.114 -11.172 1.0061.99 B C ATOM 812 O ARG 160 -34.907 -12.780 -11.064 1.0061.34 B O<ATOM 813 N ILE 161 -33.449 -11.629 -12.335 1..00 63.71 B>tiATOM 814 CA ILE 161 -34.165 -11.912 -13.575 1.0066.31 BCATOM 815 CB ILE 161 -33.882 -10.837 -14.652 1.0064.21 B C ATOM 816 CG2 ILE 161 -34.367 -9.476 -14.172 1.0063.31 B C ATOM 817 CG1 ILE 161 -32.387 -10.803 -14.970 1.0063.10 B C ATOM 818 CDl ILE 161 -32.035 -9.948 -16.159 1.0062.54 B C ATOM 819<r*>ILE 161 -33.786 -13.282 -14.144 1.0068.85 B C ATOM 820 O ILE 161 -34.429 -13.780 -15.068 1.0068.03 B 0 ATOM 821 N THR 162 -32.738 -13.885 -13.590 1.0072.56 B N ATOM 822 CA THR 162 -32.312 -15.215 -14.016 1.0077.56 B C ATOM 823 CB' THR 162 -30.803 -15.420 -13.772 1.0077.41 B C ATOM 824 OG1 THR 162 -30.059 -14.501 -14.582 1.0076.98 B 0 ATOM 825 CG2 THR 162 -30.395 -16.843 -14.120 1.0076.95 B C ATOM 826 C THR 162 -33.082 -16.307 -13.277 1.0081.06 B C ATOM 827 O THR 162 -33.004 -16.420 -12.054 1.0080.79 B O ATOM 828 N PRO 163 -33.840 -17.125 -14.024 1.0085.12 B N ATOM 829 CD PRO 163 -33.917 -17.037 -15.493 1.00 86.11 B C ATOM 830 CA PRO 163 -34.684 -18.206 -13.499 1.0088.61 B C ATOM 831 CB PRO 163 -35.566 -18.574 -14.689 1.0087.63 B c ATOM 832 CG PRO 163 -34.720 -18.256 -15.875 1.0086.84 B c ATOM 833 c PRO 163 -33.869 -19.403 -12.999 1.0092.41 B c ATOM 834OPRO 163 -32.664 -19.493 -13.242 1.0091.73 B 0 ATOM 835 N PRO 164 -34.527 -20.342 -12.296 1.0096.24 . B N ATOM 836 CD PRO 164 -35.931 -20.261 -11.855 1.0097.02 B C ATOM 837 CA PRO 164 -33.868 -21.552 -11.788 1.0099.15 B c ATOM 838 CB PRO 164 -35.004 -22.323 -11.117 1.0098.26 B c ATOM 839 CG PRO 164 -35.994 -21.271 -10.743 1.0097.35 B c ATOM 840 C PRO 164 -33.181 -22.377 -12.878 1.00102.09 B c ATOM 841 O PRO 164 -31.965 -22.576 -12.843 1.00101.97 B 0 ATOM 842 N ARG 165 -33.962 -22.851 -13.844 1.00105.51 B N ATOM 843 CA ARG 165 -33.429 -23.677 -14.924 1.00109.14 B C ATOM 844 CB ARG 165 -34.487 -24.687 -15.379 1.00111.03 B C ATOM 845 CG ARG 165 -33.981 -26.117 -15.510 1.00114.19 B C ATOM 846 CD ARG 165 -32.793 -26.214 -16.458 1.00116.65 B C ATOM 847 NE ARG 165 -32.370 -27.598 -16.661 1.00118.62 BnATOM 848 CZ ARG 165 -32.623 -28.306 -17.759 1.00119.70 B c ATOM 849 NH1 ARG 165 -32.201 -29.560 -17.854 1.00120.20 B N ATOM 850 NH2 ARG 165 -33.293 -27.758 -18.764 1.00119.97 B N ATOM 851 C ARG 165 -33.005 -22.809 -16.108 1.00110.22 B C ATOM 852 O ■ARG 165 -33.766 -22.624 -17.056 1.00110.60 B O ATOM 853 N TYR 166 -31.787 -22.282 -16.052 1.00111.28 B N ATOM 854 CA TYR 166 -31.320 -21.344 -17.066 1.00112.25 B C ATOM 855 CB TYR 166 -30.758 -20.088 -16.391 1.00113.37 B C ATOM 856 CG TYR 166 -30.241 -19.042 -17.354 1.001.14.53 B C ATOM 857 CD1 TYR 166 -28.954 -18.532 -17.228 1.00114.68 B . C ATOM 858 CE1 TYR 166 -28.471 -17.583 -18.110 1.00115.01 B C ATOM 859 CD2 TYR 166 -31.035 -18.570 -18.393 1.00114.92 B C ATOM 860 CE2 TYR 166 -30.561 -17.619 -19.281 1.00114.93 B c ATOM 861 CZ TYR 166 -29.278 -17.130 -19.135 1.00115.16 B c ATOM 862 OH TYR 166 -28.797 -16.189 -20.017 1.00115.03 B 0 ATOM 863 C TYR 166 -30.265 -21.965 -17.981 1.00112.12 B' c ATOM 864 O TYR 166 -29.207 -22.397 -17.525 1.00111.99 B 0 ATOM 865 N TYR 171 -28.363 -19.940 -25.299 1.0096.76 B N ATOM 866 CA TYR 171 -29.633 -19.258 -25.518 1.0096.87 B C ATOM 867 CB TYR 171 -29.623 -17.883 -24.836 1.0096.75 B C ATOM 868 CG TYR 171 -30.934 -17.536 -24.160 1..0096.85 B C ATOM 869 CD1 TYR 171 -31.135 -17.811 -22.812 1.0096.51 B C ATOM 870 CE1 TYR 171 -32.345 -17.539 -22.198 1.0096.16 B C ATOM 871 CD2 TYR 171 -31.984 -16.972 -24.877 1.0096.54 B c ATOM 872 CE2 TYR 171 -33.199 -16.697 -24.270 1.0095.77 B c ATOM 873 CZ TYR 171 -33.373 -16.984 -22.932 1.0096.10 B c ATOM 874 OH TYR 111 -34.584 -16.727 -22.327 1.0097.20 B 0 ATOM 875 C TYR 171 -29.890 -19.090 -27.013 1.0097.20 B c ATOM 876 O TYR 171 -28.992 -19.292 -27.833 1.0097.67 B 0 ATOM 877 N LEU 179 -27.947 -9.679 -34.479 1.0067.11 B N ATOM 878 CA LEU 179 -29.202 -9.880 -35.196 1.0067.55 B c ATOM 879 CB LEU 179 -29.749 -11.274 -34.885 1.0068.43 B c ATOM 880 CG LEU 179 -30.345 -12.050 -36.062 1.0070.66 B c ATOM 381 CD1 LEU 179 -30.862 -13.395 -35.557 1.0070.04 B c ATOM 882 CD2 LEU 179 -31.457 -11.237 -36.722 1.0063.78 B c ATOM 883 C LEU 179 -30.251 -B.816 -34.831 1.0066.57 B c ATOM 884 O LEU 179 -30.917 -8.255 -35.704 1.0067.25 B 0 ATOM 885 N VAL 180 -30.392 -8.542 -33.537 1.0063.99 B N ATOM 886 CA VAL 180 -31.393 -7.595 -33.052 1.0061.13 B C ATOM 887 CB VAL 180 -32.163 -8.180 -31.836 1.0061.02 B C ATOM 888 CG1 VAL 180 -31.183 -8.638 -30.773 1.0060.46 B c ATOM 889 CG2 VAL 180 -33.110 ,-7.133 -31.260 1.0060.55 B c ATOM 890 C VAL 180 -30.765 -6.260 -32.651 1.0053.49 B c ATOM 891 O VAL 180 -29.693 -6.223 -32.049 1.0058.27 B 0 ATOM 892 N GLU 181 -31.434 -5.162 -32.988 1.0056.10 B N ATOM 893 CA GLU 181 -30.940 -3.838 -32.618 1.0054.53 B c ATOM 894 CB GLU 181 -30.896 -2.931 -33.852 1.0056.53 B c ATOM 895 CG GLU 181 -29.749 -1.928 -33.833 1.0062.79 B c ATOM 896 CD GLU 181 -28.759 -2.146 -34.968 1.0066.51 B c ATOM 897 OE1 GLU 181 -27.537 -2.078 -34.714 1.0069.34 B 0 ATOM 898 OE2 GLU 181 -29.201 -2.383 -36.116 1.0068.31 B 0 ATOM 899 C GLU 181 -31.810 -3.196 -31.532 1.0051.03 B c ATOM 900 O GLU 181 -33.041 -3.231 -31.609 1.0050.12 B 0 ATOM 901 N VAL 182 -31.166 -2.615 -30.522 1.0046.36 B N ATOM 902 CA VAL 182 -31.879 -1.871 -29.485 1.0044.68 B C ATOM 903 CB VAL 182 -31.417 -2.288 -28.073 1.0044.84 B C ATOM 904 CG1 VAL 182 -32.258 -1.584 -27.023 1.0043.44 B c ATOM 905 CG2 VAL 182 -31.521 -3.796 -27.911 1.0047.01 B c ATOM 906 C VAL 182 -31.643 -0.365 -29.633 1.0043.25 B c ATOM 907 O VAL 182 -30.504 0.099 -29.566 1.0042.77 B 0 ATOM 908 N TYR 183 -32.715 0.397 -29.837 1.0039.38 B N ATOM 909 CA TYR 183 -32.602 1.851 -29.872 1.0038.75 B C ATOM 910 CB TYR 183 -33.594 2.448 -30.872 1.0039.87 B C ATOM 911 CG TYR 183 -33.217 2.225 -32.319 1.0042.94 B C ATOM 912 CD1 TYR 183 -33.512 1.026 -32.959 1.0043.91 B C ATOM 913 CE1 TYR 183 -33.177 0.824 -34.290 1.0046.07 B C ATOM 914 CD2 TYR 183 -32.575 3.217 -33.049 1.0043.64 B C ATOM 915 CE2 TYR 183 -32.235 3.025 -34.379 1.0044.65 B C ATOM 916 CZ TYR 183 -32.539 1.828 -34.994 1.0045.86 B C ATOM 911 OH TYR 183 -32.20.9 1.635 -36.319 1.0043.85 B O ATOM 918 C TYR 183 -32.859 2.442 -28.492 1.0037.29 B C ATOM 919 o TYR 183 -33.803 2.052 -27.804 1.0034.89 B ' O ATOM 920 N LEU 184 -32.005 3.380 -28.097 1.0035.24 B N ATOM 921 CA LEU 184 -32.155 4.093 -26.835 1.0034.10 B C ATOM 922 CB LEU 184 -30.872 3.962 -26.008 1.0032.18 B C ATOM 923 CG LEU 184 -30.740 4.832 -24.750 1.0035.23 B c ATOM 924 CDl LEU 184 -31.760 4.406 -23.708 1.0032.47 B c ATOM 925 CD2 LEU 184 -29.326 4.703 -24.190 1.0032.96 B c ATOM 926 C LEU 184 -32.438 5.567 -27.122 1.0033.43 B c ATOM 921 O LEU 184 -31.631 6.245 -27.755 1.0032.77 B 0 ATOM 928 N LEU 185 -33.587 6.057 -26.669 1.0033.29 B N ATOM 929 ■CA LEU 185 -33.857 7.491 -26.690 1.0035.12 B c ATOM 930 CB LEU 185 -35.280 7.770 -27.183 1.0034.68 B c ATOM 931 CG LEU 185 -35.549 7.510 -28.664 1.0037.37 B c ATOM 932 CDl LEU 185 -35.598 6.010 -28.923 1.0038.05 B c ATOM 933 CD2 LEU 185 -36.866 8.155 -29.057 1.0039.00 B c ATOM 934 C LEU 185 -33.685 8.070 -25.290 1.0035.69 B c ATOM 935 O LEU 185 -34.515 7.837 -24.413 1.0036.10 B 0 ATOM 936 N ASP 186 -32.610 8.824 -25.086 1.0035.47 B N ATOM 931 CA ASP 186 -32.280 9.325 -23.759 1.0038.43 B c ATOM 938 CB ASP 186 -31.663 8.204 -22.920 1.0044.90 B c ATOM 939 CG ASP 186 -31.865 8.412 -21.424 1.0053.04 B c ATOM 940 OD1 ASP 186 -32.984 8.134 -20.929 1.0056.81 B 0 ATOM 941 OD2 ASP 186 -30.909 8.853 -20.743 1.0055.06 B 0 ATOM 942<r>ASP 186 -31.307 10.500 -23.842 1.0037.51 B c ATOM 943 O ASP 186 -31.315 11.259 -24.816 1.0036.47 B 0 ATOM 944 N THR 187 -30.474 10.655 -22.818 1.0034.82 B N ATOM 945 CA THR 187 -29.470 11.707 -22.830 1.0035.00 B C ATOM 946 CB THR 187 -28.870 11.957 -21.426 1.0033.57 B C ATOM 941 OG1 THR 187 -28.137 10.800 -21.004 1.0033.38 B O ATOM 948 CG2 THR 187 -29.968 12.267 -20.416 1.0030.31 B C ATOM 949 C' THR 187 -28.341 11.270 -23.756 1.0036.71 B C ATOM 950 O THR 187 -28.362 10.162 -24.304 1.0036.59 B 0 ATOM 951 N SER 188 -27.360 12.144 -23.937 1.0036.36 B N ATOM 952 CA SER 188 -26.153 11.757 -24.641 1.003.9.03 B C ATOM 953 CB SER 188 -25.196 12.947 -24.728 1.0039.14 B C ATOM 954 OG SER 188 -24.937 13.475 -23.443 1.0042.99 B 0 ATOM 955 C SER 188 -25.525 10.610 -23.851 1.0039.61 B C ATOM 956 O SER 188 -25.828 10.426 -22.666 1.0038.53 B 0 ATOM 951 N . ILE 189 -24.680 9.822 -24.509 1.0039.46 B N ATOM 958 CA ILE 189 -24.001 8.725 -23.833 1.0040.86 B C ATOM 959 CB ILE 189 -24.496 7.342 -24.326 1.0041.34 . B c ATOM 960 CG2 ILE 189 -26.000 7.220 -24.131 1.0038.20 B c ATOM 961 CG1 ILE 189 -24.132 7.148 -25.797 1.0042.75 B c ATOM 962 CDl ILE 189 -24.517 5.784 -26.342 1.0041.61 B c ATOM 963 C ILE 189 -22.494 8.796 -24.041 1.0041.60 B c ATOM 964 O ILE 189 -22.009 9.471 -24.946 1.0040.48 B 0 ATOM 965 N GLN 190 -21.763 8.102 -23.177 1.0043.69 B N ATOM 966 CA GLN 190 -20.313 8.010 -23.273 1.0044.38 B c ATOM 961 CB GLN 190 -19.717 8.024 -21.861 1.0046.59 B c ATOM 968 CG GLN 190 -18.210 7.870 -21.793 1.0052.20 B c ATOM 969 CD GLN 190 -17.488 8.863 -22.678 1.0057.06 B c ATOM 970 OE1 GLN 190 -17.364 10.046 -22.337 1.0059.79 B 0 ATOM 911 NE2 GLN 190 -17.008 8.391 -23.828 1.0056.64 B N ATOM 912 C' GLN 190 -19.971 6.704 -23.996 1.0044.38 B C ATOM 913 O GLN 190 -19.828 5.657 -23.367 1.0043.59 B O ATOM 914 N SER 191 -19.854 6.768 -25.318 1.0044.25 B N ATOM 915 CA SER 191 -19.731 5.559 -26.131 1.0046.81 B c ATOM 916 CB SER 191 -20.052 5.872 -27.597 1.0045.03 B C ATOM 911 OG SER 191 -19.186 6.872 -28.106 1.0045.93 B O ATOM 918 C SER 191 -18.351 4.902 -26.035 1.0047.69 B C ATOM 919 O SER 191 -18.156 3.788 -26.520 1.0048.01 B O ATOM 980 Ñ ASP 192 -17.404 5.595 -25.410 1.0049.21 B N ATOM 981 CA ASP 192 -16.056 5.073 -25.198 1.0052.01 B c ATOM 982 CB ASP 192 -15.052 6.223 -25.056 1.0054.81 B C ATOM 983 CG ASP 192 -14.726 6.885 -26.379 1.0060.16 B C ATOM 984 OD1 ASP 192 -15.012 6.277 -27.436 1.0062.13 B O ATOM 985 OD2 ASP 192 -14.181 8.0Í4 -26.361 1.0061.90 B O ATOM 986 C ASP 192 -15.944 4.185 -23.959 1.0051.65 B C ATOM 997 O ASP 192- -14.901 3.577 -23.721 1.0052.13 B O ATOM 988 Ñ HIS 193 -17.001 4.124 -23.159 1.0050.05 B N ATOM 989 CA HIS 193 -16.932 3.376 -21.914 1.0048.15 B C ATOM 990 CB HIS 193 -18.204 3.569 -21.091 1.0044.37 B c ATOM 991 CG HIS 193 -18.091 3.048 -19.693 1.0043.27 B c ATOM 992 CD2 HIS 193 -17.873 3.686 -18.518 1.0040.34 B c ATOM 993 ÑD1 HIS 193 -18.178 1.705 -19.389 1.0042.52 B N ATOM 994 CE1 HIS 193 . -18.020 1.538 -18.088 1.0040.12 B c ATOM 995 NE2 HIS 193 -17.833 2.725 -17.536 1.0040.42 B N ATOM 996 C HIS 193 -16.725 1.891 -22.188 1.0048.80 B C ATOM 997 O HIS 193 -17.291 1.333 -23.131 1.0048.40 B O ATOM 998 N ARG 194 -15.918 1.256 -21.347 1.0049.72 B N ATOM 999 CA ARG 194 -15.475 -0.106 -21.594 1.0051.21 B C ATOM 1000 CB ARG 194 -14.469 -0.527 -20.520 1.0055.14 B c ATOM 1001 CG ARG 194 -13.596 -1.708 -20.912 1.0062.40 B c ATOM 1002 CD ARG 194 -14.042 -2.993 -20.227 1.0068.22 B c ATOM 1003 NE ARG 194 -13.251 -4.143 -20.660 1.0073.86 B N ATOM 1004 CZ ARG 194 -13.497 -5.402 -20.306 1.0076.07 B C ATOM 1005 NH1 ARG 194 -12.721 -6.383 -20.754 1.0077.25 B N ATOM 1006 NH2 ARG 194 -14.516 -5.685 -19.504 1.0076.69 B U ATOM 1007 C ARG 194 -16.650 -1.077 -21.620 1.0049.97 B C ATOM 1008 O ARG 194 -16.568 -2.141 -22.227 1.0049.91 B O ATOM 1009 N GLU 195 -17.748 -0.710 -20.969.1.0048.05 B N ATOM 1010 CA GLU 195 -18.907 -1.591 -20.911 1.0046.66 B C ATOM 1011 CB GLU 195 -19.884 -1.116 -19.833 1.0047.09 B c. ATOM 1012 CG GLU 195 -19.582 -1.665 -18.442 1.0048.87 B c ATOM 1013 CD GLU 195 -19.912 -3.146 -18.320 1.0051.11 . B c ATOM 1014 OE1 GLU 195 -18.981 -3.979 -18.44.7 1.0052.26 B0ATOM 1015 OE2 GLU 195 -21.100 -3.478 -18.101 1.0048.64 B0ATOM 1016 C GLU 195 -19.634 -1.698 -22.247 1.0046.38 B c ATOM 1017 O ,GLU 195 -20.254 -2.718 -22.542 1.0044.77 B 0 ATOM 1018 N ILE 196 -19.557 -0.648 -23.057 1.0046.54 B N ATOM 1019 CA ILE 196 -20.347 -0.599 -24.280 1.0048.16 B C ATOM 1020 CB ILE 196 -21.486 0.446 -24.164 1.0046.92 B C ATOM 1021 CG2 ILE 196 -22.476 0.015 -23.102 1.0045.09 B C ATOM 1022 CG1 ILE 196 -20.904 1.822 -23.830 1.0047.02 B c ATOM 1023 CD1 ILE 196 -21.951 2.902 -23.616 1.0047.07 B c ATOM 1024 C ILE 196 -19.533 -0.296 -25.537 1.0050.05. B c ATOM 1025 O ILE 196 -20.061 -0.348 -26.647 1.0050.50 B 0 ATOM 1026 N GLU 197 -18.253 0.015 -25.371 1.0052.60 B N ATOM 1027 CA GLU 197 -17.453 0.482 -26.497 1.0055.84 B c ATOM 1028 CB GLU 197 -16.007 0.709 -26.068 1.0059.17. B c ATOM 1029 CG GLU 197 -15.164 1.378 -27.140 1.0066.13 B c ATOM 1030 CD GLU 197 -13.691 1.374 -26.800 1.0071.16 B c ATOM 1031 OE1 GLU 197 -13.222 0.370 -26.214 1.0074.15 B 0 ATOM 1032 OE2 GLU 197 -13.003 2.371 -27.116 1.0072.99 . B 0 ATOM 1033 C GLU 197 -17.478 -0.479 -27.685 1.0055.61 B c ATOM 1034 O GLU 197 -17.271 -1.684 -27.536 .1.0055.13 B 0 ATOM 1035 N GLY 198 -17.740 0.071 -28.866 1.0056.15 B N ATOM 1036 CA GLY 198 -17.715 -0.727 -30.077 1.0056.83 B . c ATOM 1037 C GLY 198 -18.987 -1.514 -30.321 1.0057.44 B c ATOM 1038 O GLY 198 -19.150 -2.122 -31.377 1.0058.60 B 0 ATOM 1039 N ARG 199 -19.892 -1.513 -2.9.349 1.0057.7'4 B N ATOM 1040 CA ARG 199 -21.160 -2.213 -29.500 1.0057.82 B C ATOM 1041 CB ARG 199 -21.349 -3.211 -28.355 1.0058.86 B C ATOM 1042 CG ARG 199 -20.312 -4.333 -28.336 1.0063.05 B C ATOM 1043 CD ARG 199 -20.287 -5.097 -29.659 1.0067.78 B C ATOM 1044 NE ARG 199 -21.503 -5.885 -29.868 1.0071.51 B N ATOM 1045 CZ ARG 199 -21.995 -6.214 -31.060 1.0072.46 B C ATOM 1046 NH1 ARG 199 -23.109 -6.933 -31.145 1.0072.69 B. N ATOM 1047 NH2 ARG 199 -21.376 -5.821 -32.168 1.0073.16 .B N ATOM 1048 C ARG 199 -22.353 -1.256 -29.568 1.0057.64 B C ATOM 1049 0 ARG 199 -23.429 -1.633 -30.030 1.0058.42 B O ATOM 1050 N VAL 200 -22.169 -0.023 -29.105 1.0056.67 B N ATOM 1051 CA VAL 200 -23.198 1.001 -29.266 1.0056.34 B C ATOM 1052 CB VAL 200 -23.575 1.661 -27.921 1.0056.89. B c ATOM 1053 CG1 VAL 200 -24.037 0.602 -26.933 1.0059.60 ■B C ATOM 1054 CG2 VAL 200 -22.390 2.424 -27.369 1.0058.38 B c ATOM 1055 C VAL 200 -22.735 2.095 -30.219 1.0055.25 B c ATOM 1056 O VAL 200 -21.632 2.629 -30.089 1.0055.38 B 0 ATOM 1057 N MET 201 -23.588 2.421 -31.182 1.0053.57 B N ATOM 1058 CA MET 201 -23.303 3.491 -32.122 1.0053.33 B C ATOM 1059 CB MET 201 -23.629 3.037 -33.542 1.0057.41 B c ATOM 1060 CG MET 201 -23.473 4.127 -34.587 1.0065.55 B c ATOM 1061 SD MET 201 -24.977 4.367 -35.566 1.0076.08 B s ATOM 1062 CE MET 201 -24.388 5.567 -36.805 1.0073.70 B c ATOM 1063 c MET 201 -24.129 4.725 -31.773 1.0050.12 B C ATOM 1064 0 MET 201 -25.322 4.627 -31.491 1.0049.66 B O ATOM 1065 N VAL 202 ' -23.486 5.885 -31.786 1.0046.03 B N ATOM 1066 CA VAL 202 -24.199 7.143 -31.616 1.0043.65 B C ATOM 1061 CB VAL 202 -23.269 8.238 -31.051 1.0042.67 B C ATOM 1068 CG1 VAL 202 -24.025 9.549 -30.928 1.0039.96 B C ATOM 1069 CG2 VAL 202 -22.721 7.809 -29.699 1.0042.01 B C ATOM 1070 C VAL 202 -24.724 7.609 -32.970 1.0042.11 B C ATOM 1071 O VAL 202 -23.941 7.963 -33.847 1.0041.82 B O ATOM 1072 N THR 203 -26.042 7.607 -33.146 1.0039.83 B N ATOM 1073 CA THR 203 -26.621 8.158 -34.367 1.0039.51 B C ATOM 1074 CB THR 203 -28.127 7.878 -34.458 1.0037.45 B C ATOM 1075 OG1 THR 203 -28.818 8.690 -33.499 1.0038.09 B O ATOM 1076 CG2 THR 203 -2B.411 6.412 -34.179 1.0033.14 B C ATOM 1077 C THR 203 -26.413 9.668 -34.327 1.0041.01 B C ATOM 1078 O THR 203 -26.080 10.233 -33.284 1.0041.22 B O ATOM 1079 N ASP 204 -26.595 10.346 -35.446 1.00. 41.79 B N ATOM 1080 CA ASP 204 -26.440 11.786 -35.378 1.0044.36 B C ATOM 1081 CB ASP 204 -25.818 12.331 -36.671 1.0049.04 B C ATOM 1082 CG ASP 204 -26.486 11.799 -37.913 1.0055.58 B C ATOM 1083 OD1 ASP 204 -27.729 11.633 -37.895 1.00'58.79 B O ATOM 1084 OD2 ASP 204 -25.761 11.549 -38.907 1.0057.72 'B O ATOM 1085 C ASP 204 -27.752 12.495 -35.059 1.0041.84 B 0 ATOM 1086 O ASP 204 -27.864 13.706 -35.232 1.0042.04 B O ATOM 1087NPHE 205 -28.737 11.745 -34.571 1.0038.16 B N ATOM 1088 CA PHE 205 -29.985 12.363 -34.147 1.0036.96 B C ATOM 1089 CB PHE 205 -31.130 11.351 -34.078 1.0035.73 B C ATOM 1090 CG PHE 205 -32.449 11.984 -33.744 1.0036.34 B C ATOM 1091 CD1 PHE 205 -32.800 12.238 -32.428 1.0034.81 B c ATOM 1092 CD2 PHE 205 -33.292 12.424 -34.750 1.0036.67 B . c ATOM 1093 CE1 PHE 205 -33.958 12.926 -32.122 1.0034.86 B. c ATOM 1094 CE2 PHE 205 -34.455 13.117 -34.450 1.0036.51c ATOM 1095 CZ PHE 205 -34.786 13.368 -33.136 1.0036.57c ATOM 1096 C PHE 205 -29.882 13.048 -32.787 1.0037.17c ATOM 1097 O PHÉ 205 -29.454 12.449 -31.799 1.0035.610 ATOM 1098 N GLU 206 . -30.287 14.308 -32.741 1.0036.47 B N ATOM 1099 CA GLU 206 -30.548 14.937 -31.469 1.0039.25c ATOM 1100 CB GLU 206 -29.245 15.413 -30.821 1.0043.55c ATOM 1101 CG GLU 206 -28.695 16.714 -31.344 1.0051.60 B c ATOM 1102 CD GLU 206 -27.488 17.186 -30.544 1.0057.35 B c ATOM 1103 OE1 GLU 206 -26.372 17.216 -31.118 1.0058.840 ATOM 1104 OE2 GLU 206 -27.655 17.524 -29.344 1.0056.01 B 0 ATOM 1105 C GLU 206 -31.520 16.087 -31.617 1.0037.64c ATOM 1106 O GLU 206 -31.401 16.916 -32.526 1.0036.380 ATOM 1107 N ASN 207 -32.491 16.112 -30.711 1.0034.24N ATOM 1108 CA ASN 207 -33.505 17.155 -30.673 1.0032.56C ATOM 1109 CB ASN 207 -34.736 16.702 -31.466 1.0030.25c ATOM 1110 CG ASN 207 -35.636 17.855 -31.868 1.0031.68 B c ATOM lili OD1 ASN 207 -35.748 18.189 -33.054 1.0032.01 B 0 ATOM 1112 ND2 ASN 207 -36.291 18.465 -30.888 1.0028.37N ATOM 1113 C ASN 207 -33.864 17.364 -29.196 1.0032.44C ATOM 1114 O ASN 207 -34.658 16.611 -28.624 1.0030.19 B O ATOM 1115 'NVAL 208 -33.257 18.374 -28.579 1.0030.82ATOM 1116 CA VAL 208 -33.467 18.638 -27.163 1.0030.29 B C ATOM 1117 CB VAL 208 -32.274 18.127 -26.309 1.0028.56C ATOM 1118 CG1 VAL 208 -32.051 16.638 -26.560 1.0027.68<B, C>ATOM 1119 CG2 VAL 208 -31.016 18.917 -26.641 1.0025.16C ATOM 1120 C VAL 208 -33.528 20.134 -26.924 1.0031.06C ATOM 1121 O VAL 208 -33.063 20.956 -27.651 1.0030.60 B O ATOM 1122<N>PRO 209 -34.408 20.503 -25.897 1.0030.47 B N ATOM 1123 CD PRO 209 -35.207 19.578 -25.072 1.0030.10 .C ATOM 1124 CA PRO 209 -34.536 21.894 -25.447 1.0031.51C ATOM 1125 CB PRO 209 -35.713 21.848 -24.474<1 , 0 0>31.36C ATOM 1126 CG PRO 209 -35.583 20.448 -23.932 1.0029.45C ATOM 1127 C PRO 209 -33.256 22.396 -24.774 1.0031.01C ATOM 1128 O PRO 209 -32.478 21.612 -24.234 1.0028.87O ATOM 1129NGLU 210 -33.045 23.704 -24.838 1.0033.74ATOM 1130 CA GLU 210 -32.010 24.400 -24.068 1.0036.85C ATOM 1131 CB GLU 210 -32.237 25.908 -24.171 1.0041.10C ATOM 1132 CG GLU 210 -31.186 26.678 -24.925 1.0052.07C ATOM 1133 CD GLU 210 -31.540 28.153 -25.021 1.0056.74C ATOM 1134 OE1 GLU 210 -32.743 28.464 -25.188 1.0057.58O ATOM 1135 OE2 GLU 210 -30.622 29.000 -24.924 1.0061.67O ATOM 1136 C GLU 210 -32.079 24.017 -22.586 1.0033.62ATOM 1137 0 GLU 210 -33.165 23.878 -22.037 1.0031.67O ATOM 1138NGLU 211 -30.927 23.878 -21.940 1.0034.04 B<• N>ATOM 1139 CA GLU 211 -30.877 23.780 -20.478 1.0035.09 B C ATOM 1140 CB GLU 211 -29.440 23.595 -19.993 1.0037.07 B C ATOM 1141 CG GLU 211 -28.520 22.943 -21.003 1.0045.78 B c ATOM 1142 CD GLU 211 ' -28.779 21.466 -21.132 1.0049.35 B c ATOM 1143 OE1 GLU 211 -29.395 20.908 -20.197 1.0053.87 B 0 ATOM 1144 OE2 GLU 211 -28.372 20.867 -22.156 1.0049.08 B 0 ATOM 1145 C GLU 211 -31.414 25.075 -19.887 1.0034.57 B c ATOM 1146 O GLU 211 -31.403 26.112 -20.552 1.0033.61 B 0 ATOM 1147 N ASP 212 -31.876 25.020 -18.640 1.0034.88 B N ATOM 1148 CA ASP 212 -32.155 26.237 -17.880 1.0033.98 B c ATOM 1149 CB ASP 212 -33.019 25.913 -16.654 1.0036.73 B c ATOM 1150 CG ASP 212 -33.263 27.131 -15.764 1.0039.80 B c ATOM 1151 OD1 ASP 212 -32.845 28.252 -16.132 1.0043.49 B 0 ATOM 1152 OD2 ASP 212 -33.873 26.965 -14.692 1.0043.52 B 0 ATOM 1153 C ASP 212 -30.828 26.858 -17.438 1.0034.59 B c ATOM 1154 O ASP 212 -30.185 26.385 -16.492 1.0034.03 B 0 ATOM 1155 N GLY 213 -30.425 27.920 -18.127 1.0034.74 B N ATOM 1156 CA GLY 213 -29.103 28.488 -17.926 1.0035.64 B C ATOM 1157 C GLY 213 -28.796 29.033 -16.535 1.0037.75 B C ATOM 1158 O GLY 213 -27.629 29.101 -16.151 1.0038.98 B O ATOM 1159 N THR 214 -29.818 29.422 -15.776 1.0038.08 B N ATOM 1160 CA THR 214 -29.594 29.989 -14.444 1.0039.22 B C ATOM 1161 CB THR 214 -30.863 30.667 -13.889 1.0039.16 B C ATOM 1162 OG1 THR 214 -31.853 29.671 -13.609 1.0042.43 B O ATOM 1163 CG2 THR 214 -31.427 31.653 -14.900 1.0040.99 B C ATOM 1164 C THR 214 -29.145 28.934 -13.429 1.0038.48 B C ATOM 1165 O THR 214 -28.695 29.273 -12.334 1.0041.23 B O ATOM 1166 N ARG 215 -29.278 27.661 -13.790 1.0036.13 B N ATOM 1167 CA ARG 215 -28.842 26.571 -12.926 1.0033.09 B C ATOM 1168 CB ARG 215 -30.044 25.753 -12.458 1.0035.26 B C ATOM 1169 CG ARG 215 -30.978 26.507 -11.525 1.0039.25 B C ATOM 1170 CD _ARG 215 -31.976 25.562 -10.860 1.0038.84 B C ATOM 1171 NE ARG 215 -33.095 25.240 -11.741 1.0041.79 B N ATOM 1172 CZ ARG 215 -34.023 24.325 -11.469 1.0042.83 B C ATOM 1173 NH1 ARG 215 -35.005 24.102 -12.330 1.0042.89 B N ATOM 1174 NH2 ARG 215 -33.965 23.631 -10.341 1.0040.76 B N ATOM 1175 C ARG 215 -27.850 25.649 -13.621 1.0031.31 B C ATOM 1176 O ARG 215 -27.465 24.620 -13.072 1.0030.45 B O ATOM 1177 N PHE 216 -27.440 26.007 -14.831 1.0029.98 B tí ATOM 1178 CA PHE 216 -26.577 25.126 -15.606 1.0031.33 B c ATOM 1179 CB PHE 216 -27.099 25.006 -17.041 1.0030.11 . B c ATOM 1180 CG PHE 216 -26.373 23.979 -17.865 1.0030.31 B C ATOM 1181 CDl PHE 216 -25.816 24.317 -19.090 1.0030.81 B c ATOM 1182 CD2 PHE 216 -26.258 22.671 -17.419 1.00 .29.75 B c ATOM 1183 CEI PHE 216 -25.156 23.363 -19.861 1.0032.24 B c ATOM 1184 CE2 PHE 216 -25.502 21.712 -18.178 1.0030.04 B c ATOM 1185 CZ PHE 216 -25.049 22.056 -19.402 1.0031.01 B c ATOM 1186 C PHE 216 -25.122 25.604 -15.618 1.0033.88 B c ATOM 1187 O PHE 216 -24.824 26.718 -16.051 1.0033.72 B 0 ATOM 1188 N HIS 217 -24.226 24.750 -15.128 1.0034.66 B N ATOM 1189 CA HIS 217 -22.795 25.014 -15.165 1.0036.02 B c ATOM 1190 CB. HIS 217 -22.209 25.037 -13.748 1.0039.37 B c ATOM 1191 CG HIS 217 -22.800 26.089 -12.860 1.0044.56 B c ATOM 1192 CD2 HIS 217 -24.077 26.516 -12.707 1.0046.84 B c ATOM 1193 ND1 HIS 217 -22.040 26.842 -11.990 1.0047.01 B N ATOM 1194 CEI HIS 217 -22.822 27.688 -11.341 1.0046.30 B C ATOM 1195 NE2 HIS 217 -24.062 27.510 -11.757 1.0048.13 B N ATOM 1196 C HIS 217 -22.147 23.897 -15.962 1.0036.30 B C ATOM 1197 O HIS 217 -21.915 22.804 -15.445 1.0035.57 B O ATOM 1198 N ARG 218 -21.855 24.183 -17.223 ■1.0037.33 B N ATOM 1199 CA ARG 218 -21.393 23.173 -18.161 1.0040.43 B C ATOM 1200 CB ARG 218 -21.112 23.836 -19.514 1.0043.99 B C ATOM 1201 CG ARG 218 -20.457 22.930 -20.535 1.0052.67 B C ATOM 1202 CD ARG 218 -21.475 22.263 -21.444 1.0060.20 B C ATOM 1203 NE ARG 218 -21.024 20.935 -21.860 1.0066.00 B N ATOM 1204 CZ ARG 218 -21.834 19.961 -22.267 1.0067.40 B. C ATOM 1205 NH1 ARG 218 -21.333 18.783 -22.622 1.00 67.52 B N ATOM 1206 NH2 ARG 218 -23.145 20.168 -22.323 1.0068.80 B N ATOM 1207 C ARG 218 -20.150 22.423 -17.666 1.0039.21 B C ATOM 1208 O ARG 218 -20.039 21.212 -17.841 1.0038.82 B O ATOM 1209 N GLN 219 -19.220 23.136 -17.042 1.0039.79 B N ATOM 1210 CA GLN 219 -17.972 22.517. -16.608 1.0041.38 B C ATOM 1211 CB GLN 219 -16.984 23.584 -16.120 1.0044.07 B c ATOM 1212 CG GLN 219 -16.482 24.518 -17.227 1.0053.87 B c ATOM 1213 CD GLN 219 -14.958 24.512 -17.374 1.0059.95 B c ATOM 1214 OE1 GLN 219 -14.421 24.216 -18.452 1.0062.01 B 0 ATOM 1215 NS2 GLN 219 - 14.256 24.839 - 16.289 1.00 62.25 B N ATOM 1216 C GLN 219 - 18.180 21.467 - 15.519 1.00 37.67 B C ATOM 1217 O GLN 219 - 17.400 20.527 - 15.406 1.00 37.10 B O ATOM 1218 N ALA 220 - 19.234 21.619 - 14.725 1.00 35.89 B N ATOM 1219 CA ALA 220 - 19.503 20.680 - 13.638 1.00 35.91 B C ATOM 1220 C3 ALA 220 - 20.027 21.428 - 12.427 1.00 33.00 B C ATOM 1221 C ALA 220 - 20.489 19.581 - 14.037 1.00 35.70 B C ATOM 1222 O ALA 220 - 20.497 18.507 - 13.453 1.00 36.94 B O ATOM 1223 N SER 221 - 21.312 19.856 - 15.039 1.00 37.81 B N ATOM 1224 CA SER 221 - 22.373 18.941 - 15.444 1 .00 39.11 B C ATOM 1225 CB SER 221 - 23.316 19.659 - 16.411 1.00 40.05 B C ATOM 1226 OG SER 221 - 24.304 18.777 - 16.916 1.00 44.84 B O ATOM 1227 C SER 221 - 21.854 17.652 - 16.087 1.00 38.84 B C ATOM 1228 O SER 221 - 20.932 17.674 - 16.900 1.00 38.31 B . O ATOM 1229 N LYS 222 - 22.449 16.525 - 15.715 1.00 39.04 B N ATOM 1230 CA LYS 222 - 22.186 15.259 - 16.396 1.00 41.16 B C ATOM 1231 CB LYS 222 - 22.026 14.127 - 15.377 1.00 42.57 B C ATOM 1232 CG LYS 222 - 20.878 14.311 - 14.402 1.00 46.43 B c ATOM 1233 CD LYS 222 - 21.183 13.589 - 13.100 1.00 53.68 B c ATOM 1234 CE LYS 222 - 19.918 13.140 - 12.377 1.00 57.05 B c ATOM , 1235 NZ LYS 222 - 20.212 12.021 - 11.418 1.00 57.68 B N ATOM 1236 C LYS 222 - 23.353 14.939 - 17.321 1.00 41 .01 B C ATOM 1237 O LYS 222 - 24.327 14.316 - 16.904 1.00 42.43 B O ATOM 1238 N CYS 223 - 23.260 15.361 - 18.576 1.00 41.97 B N ATOM 1239 CA CYS 223 - 24.398 15.259 - 19.484 1.00 44.73 B C ATOM 1240 C CYS 223 - 24.721 13.819 - 19.876 1.00 42.78 B C ATOM 1241 O CYS 223 - 25.844 13.528 - 20.280 1. c o 42.75 B O ATOM 1242 CB CYS 223 - 24.148 16.104 - 20.745 1.00 48.24 B C ATOM 1243 SG CYS 223 - 24.066 17.911 - 20.440 1.00 61.09 B S ATOM 1244 N ASP 224 - 23.736 12.931 - 19.735 1 . c o 42.89 B N ATOM 1245 CA ASP 224 - 23.820 11.549 - 20.215 1.00 41.94 B C ATOM 1246 CB ASP 224 - 22.448 11.060 - 20.677 1.00 45.97 B C ATOM 1247 CG ASP 224 - 21.896 11.860 - 21.828 1.00 51.61 ' B C ATOM 1248 OD1 ASP 224 - 22.698 12.450 - 22.585 1.00 55.30 B O ATOM 1249 OD2 ASP 224 - 20.653 11.896 - 21.978 1.00 55.41 B O ATOM 1250nASP 224 - 24.318 10.570 - 19.163 1.00 40.44 B C ATOM 1251 O ASP 224 - 24.500 9.391 - 19.446 1.00 40.53 B O. ATOM 1252 N SER 225 - 24.514 11.043 - 17.943 1.00 39.18 B N ATOM 1253 CA SER 225 - 24.670 10.136 - 16.817 1.00 38.21 B C ATOM 1254 CB SER 225 - 24.814 10.936 - 15.527 1.00 38.32 B C ATOM 1255 OG SER 225 - 25.257 10.088 - 14.488 1.00 45.34 B 0 ATOM 1256 C SER 225 - 25.838 9.155 - 16.939 1.00 35.49 B c ATOM 1257 O SER 225 - 25.671 7.957 - 16.727 1.00 35.90 B 0 ATOM 1258 N HIS 226 - 27.018 9.664 - 17.275 1.00 34.83 B N ATOM 1259 CA HIS 226 - 28.235 8.852 - 17.285 1.00 34.19 B c ATOM 1260 CB H IS 226 - 29.458 9.771 - 17.415 1.00 33.13 B c ATOM 1261 CG HIS 226 - 30.774 9.083 - 17.207 1.00 34.07 B c ATOM 1262 CD2 HIS 226 - 31.387 8.650 - 16.078 1.00 33.89 B c ATOM 1263 MD1 HIS 226 - 31.659 8.841 - 18.238 1.00 33.86 B N ATOM 1264 CE1 H IS 226 - 32.760 8.295 - 17.753 1.00 34.25 B c ATOM 1265 NE2 HIS 226 - 32.621 8.168 - 16.445 1 .00 35.48 B N ATOM 1266 C HIS 226 - 28.206 7.844 - 18.440 1.00 34 . 61 B C ATOM 1267 O HIS 226 - 28.456 6.656 - 18.248 1.00 34.03 B O ATOM 1268 N GLY 227 - 27.887 8.321 - 19.639 1.00 33.03 B N ATOM 1269 CA GLY 227 - 27.905 7.449 - 20.795 1.00 33.67 B C ATOM 1270 C GLY 227 - 26.827 6.378 - 20.768 1.00 33.99 B C ATOM 1271 O GLY 227 - 27.082 5.231 - 21.140 1.00 32.66 B O ATOM 1272 N THR 228 - 25.623 6.742 - 20.332 1.00 33.72 B N ATOM 1273 CA THR 228 - 24.514 5.793 - 20.305 1.00 35.16 B C ATOM 1274 CB THR 228 - 23.218 6.436 - 19.759 1.00 36.04 B C ATOM 1275 OG1 THR 228 - 22.857 7.564 - 20.564 1.00 36.59 B O ATOM 1276 CG2 THR 228 - 22.085 5.427 - 19.778 1.00 35.96 B C ATOM 1277 C THR 228 - 24.866 4.620 - 19.399 1.00 35.86 B C ATOM 1278 0 THR 228 - 24.596 3.459 - 19.716 1.00 34.91 B O ATOM 1279 N HIS 229 - 25.473 4.933 - 18.262 1.00 36.05 B N ATOM 1280 CA HIS 229 - 25.755 3.920 - 17.264 1.00 35.40 B C ATOM 1281 CB HIS 229 - 26.279 4.582 - 15.990 1.00 35.21 B C ATOM 1282 CG HIS 229 - 26.547 . 3.619 - 14.879 1 .00 34.42 B C ATOM 1283 CD2 HIS 229 - 25.754 3.166 - 13.879 1 .00 35.18 B C ATOM 1284 ND1 HIS 229 - 27.758 2.981 - 14.726 1.00 36.17 B N ATOM 1285 CE1 HIS 229 - 27.700 2.173 - 13.681 1.00 38.58 B C ATOM 1286 NE2 HIS 229 - 26.494 2.267 - 13.150 1.00 37.21 B N ATOM 1287 C HIS 229 - 26.787 2.947 - 17.817 1.00 36.81 B C ATOM 1288 O HIS 229 - 26.699 1.736 - 17.603 1.00 37.62 B O ATOM 1289 N LEU 230 - 27.764 3.486 - 18.540 1.00 37.41 B N ATOM 1290 CA LEU 230 - 28.840 2.674 - 19.092 1.00 36.89 B C ATOM 1291 CB LEU 230 - 29.971 3.580 - 19.591 1.00 35.14 B C ATOM 1292 CG LEU 230 - 30.761 4 .295 - 18.489 1.00 36.53 B C ATOM 1293 CD1 LEU 230 - 31.805 5.216 - 19.118 1.00 34.66 B C ATOM 1291 CD2 LEU 230 - 31.430 3.263 - 17.585 1.00 31.80 B c ATOM 1295 C LEU 230 - 28.345 1.773 - 20.224 1.00 37.42 B C ATOM 1296 O LEU 230 - 28.719 0.602 - 20.300 1.00 3 7 .18 B 0 ATOM 1297 N ALA 231 - 27.505 2.317 - 21.099 1.00 36.72 B N ATOM 1298 CA ALA 231 - 26.895 1.514 - 22.154 1.00 37.67 B C ATOM 1299 CB ALA 231 - 25.934 2.365 - 22.967 1.00 38.58 B c ATOM 1300 C ALA 231 - 26.145 0.353 - 21.506 1.00 38.18 B C ATOM 1301 O ALA 231 - 26.195 - 0.781 - 21.985 1.00 38.02 B 0 ATOM 1302 N GLY 232 - 25.466 0.650 - 20.403 1.00 37.63 B N ATOM 1303 CA GLY 232 - 24.740 - 0.371 - 19.674 1.00 37.42 B C ATOM 1304 C GLY 232 - 25.634 - 1.433 - 19.062 1.00 39.21 B C ATOM 1305 O GLY 232 - 25.294 - 2.620 - 19.096 1.00 39.54 B O ATOM 1306 N VAL 233 - 26.774 - 1.025 - 18.504 1.00 37.80 B N ATOM 1307 CA VAL 233 - 27.706 - 1.991 - 17.932 1.00 36.04 B C ATOM 1308 CB VAL 233 - 28.907 - 1.305 - 17.247 1.00 34.34 B C ATOM 1309 CG1 VAL 233 - 29.925 - 2.348 - 16.842 1.00 32.45 B C ATOM 1310 CG2 VAL 233 - 28.446 - 0.528 - 16.024 1.00 32.92 B C ATOM 1311 C VAL 233 - 28.246 - 2.917 - 19.014 1.00 37.82 B C ATOM 1312 O VAL 233 - 28.417 - 4.113 - 18.788 1.00 38.19 B O ATOM 1313 N VAL 234 - 28.514 - 2.363 - 20.191 1.00 38.91 B N ATOM 1314 CA VAL 234' - 29.036 - 3.164 - 21.291 1.00 39.62 B C ATOM 1315 CB VAL 234 - 29.552 - 2.271 - 22.4 53 1.00 39.19 B C ATOM 1316 CG1 VAL 234 - 29.920 - 3.138 - 23.640 1.00 37.07 B- C ATOM 1317 CG2 VAL 234 - 30.775 - 1.470 - 22.005 1.00 38.06 B C ATOM 1318 C VAL 234 - 27.980 - 4.127 - 21.849 1.00 41.00 B C ATOM 1319 O VAL 234 - 28.241 - 5.323 - 22.000 1.00 38.81 B O ATOM 1320 N SER 235 - 26.788 - 3.609 - 22.141 1.00 41.61 B n ATOM 1321 CA SER . 235 - 25.837 - 4.343 - 22.969 1.00 43.40 B . c ATOM 1322 CB SER 235 - 25.888 - 3.804 - 24.395 1.00 43.13 B C ATOM 1323 OG SER 235 - 25.378 - 2.486 - 24.430 1.00 43.09 B 0 ATOM 1324 C SER 235 - 4.320 - 22.493 1 .00 44 .31 B c ATOM 1325 O SER 235 - 23.488 - 4.670 - 23.256 1.00 44 . 63 B 0 ATOM 1326 N GLY 236 - 24.141 - 3.903 - 21.255 1.00 44.68 B n ATOM 1327 CA GLY 236 - 22.771 - 3.852 - 20.768 1.00 47.17 B c ATOM 1328 C GLY 236 - 22.139 - 5.234 - 20.731 1.00 48.76 B c ATOM 1329 0 GLY 236 - 22.823 - 6.220 - 20.447 1.00 47.27 B 0 ATOM 1330 N ARG 237 - 20.840 - 5.327 - 21.011 1.00 50.91 B N ATOM 1331 CA ARG 237 - 20.216 - 6 - 644 - 21.113 1.00 54.98 B C ATOM 1332 CB ARG 237 - 18.866 - 6.565 - 21.839 1.00 57.32 B c ATOM 1333 CG ARG 237 -17.921 - 5.481 - 21.3 69 1.00 62.69 B C ATOM 1334 CD ARG 237 -16 - 673 - 5.455 - 22.254 1.00 67.42 B C ATOM 1335 NE ARG 237 - 16.997 - 5.685 - 23.664 1.00 72.57 B N ATOM 1336 CZ ARG 237 - 16.678 - 4.861 - 24.663 1.00 74.70 B C ATOM 1337 NH1 ARG 237 - 17.021 - 5.164 - 25.911 1.00 74.47 B N ATOM 1338 NH2 ARG 237 - 16.013 - 3.737 1.00 75.30 B N ATOM 1339 C ARG 237 - 20.047 - 7.351 - 19.772 1.00 54.54 B C ATOM 1340 O ARG 237 - 20.056 - 8.578 - 19.716 1.00 56.23 B O ATOM 1341 N ASP 238 - 19.911 - 6.584 - 18.694 1.00 54.25 B N ATOM 1342 CA ASP 238 - 19.780 - 7.167 - 17.362 1 .00 54.09 B c ATOM 1343 CB ASP 238 - 18.663 - 6.463 - 16.580 1.00 56.58 B c ATOM 1344 CG ASP 238 - 17.288 - 6.673 - 17.199 1.00 59.27 B C ATOM 1345 OD1 ASP 238 - 17.167 - 7.481 - 18.144 1.00 60.55 . B O ATOM 1346 OD2 ASP 238 - 16.323 - 6.026 - 16.738 1.00 61.66 B O ATOM 1347 C ASP 238 - 21.077 - 7.101 - 16.556 1.00 53.15 B C ATOM 1348 O ASP 238 - 21.436 - 8.060 - 15.875 1.00 52.85 B O ATOM 1349 N ALA 239 - 21.775 - 5.970 - 16.627 1.00 52.70 B N ATOM 1350 CA ALA 239 - 22.913 - 5.727 - 15.742 1.00 50.29 B C ATOM 1351 CB ALA 239 - 22.663 - 4.476 -14 .915 1.00 49.27 B C ATOM 1352 C ALA 239 - 24.243 -5.6.07 - 16.483 1.00 49.76 B C ATOM 1353 O ALA 239 - 25.267 - 5.280 - 15.881 1.00 48.97 B O ATOM 1354 N GLY 240 - 24.229 - 5.881 - 17.783 1.00 48.12 B N ATOM 1355 CA GLY 240 - 25.448 - 5.783 - 18.566 1.00 47.47 B . C ATOM 1356 C GLY 240 - 26.327 - 7.023 - 18.552 1.00 47.44 B C ATOM 1357 O GLY 240 - 25.912 - 8.098 - 18.113 1.00 48.79 B O ATOM 1358 N VAL 241 - 27.553 - 6.872 - 19.042 1.00 46.01 B N ATOM 1359 CA VAL 241 - 28.499 - 7.977 - 19.115 1.00 45.03 B C ATOM 1360 CB VAL 241 - 29.949 - 7.465 - 19.065 1.00 43.05 B c ATOM 1361 CG1 VAL 241 - 30.907 - 8.578 - 19.431 1.00 39.38 B C ATOM 1362 CG2 VAL 241 - 30.261 - 6.939 - 17.668 1.00 42.38 B c ATOM 1363 C VAL 241 - 28.307 - 8.797 - 20.388 1.00 47.14 B C ATOM 1364 O VAL 241 - 28.223 - 10.025 - 20.334 1.00 47.85 B O ATOM 1365 N ALA 242 - 28.243 - 8.114 - 21.528 1.00 46.60 B N ATOM 1366 CA ALA 242 - 27.917 - 8.759 - 22.797 1.00 48.43 B C ATOM 1367 CB.ALA 242 -28.913 -8.342 -23.873 1.0045.85 B C ÁTOM 1368 C ALA 242 -26.504 -8.350 -23.202 1.0050.23 B C ATOM 1369 O ALA 242 -26.312 -7.414 -23.983 1.0050.74 B 0 ATOM 1370 N LYS 243 -25.517 -9.058 -22.663 1.0051.90 B N ATOM 1371 CA LYS 243 -24.134 -8.615 -22.748 1.0053.47 B c ATOM 1372 CB LYS 243 -23.239 -9.546 -21.923 1.0054.37 B c ATOM 1373 CG LYS 243 -23.605 -9.581 -20.437 1.0056.48 ' B c ATOM 1374 CD LYS 243 -22.714 -10.528 -19.649 1.0057.08 B c ATOM 1375 CE LYS 243 -23.346 -10.907 -18.314 1.0058.87 B c ATOM 1376 NZ LYS 243 .-23.227 -9.834 -17.291 1.0059.43 B N ATOM 1377 C LYS 243 -23.658 -8.552 -24.196 1.0053.57 B C ATOM 1378 O LYS 243 -23.857 -9.491 -24.972 1.0053.48 B 0 ATOM 1379 N GLY 244 -23.047 -7.425 -24.555 1.0053.12 B N ATOM 1380 CA GLY 244 -22.519 -7.255 -25.896 1.0051.90 B C ATOM 1381 C GLY 244 -23.555 -6.909 -26.952 1.0052.11 B C ATOM 1382 'O GLY 244 -23.209 -6.729 -28.121 1.0051.13 . B 6 ATOM 1383 M ALA 245 -24.823 -6.810 -26.557 1.0051.54 B N ATOM 1384 CA ALA 245 -25.892 -6.538 -27.517 1.0049.79 B c ATOM 1385 CB ALA 245 -27.240 -6.513 -26.814 1.0049.57 B c ATOM 1386 C ALA 245 -25.663 -5.221 -28.248 1.0048.94 B c ATOM 1387 O ALA 245 -25.013 -4.308 -27.732 1.0050.04 B 0 ATOM 1388 N SER 246 -26.206 -5.135 -29.455 1.0047.10 B N ATOM 1389 CA SER 246 -25.985 -3.992 -30.326 1.0046.40 B c ATOM 1390 CB SER 246 -26.152 -4.432 -31.785 1.0046.20 B c ATOM 1391 OG SER 246 -26.115 -3.332 -32.676 1.0049.27 B 0 ATOM 1392 C SER 246 -26.971 -2.866 -29.992 1.0046.30 B c ATOM 1393 O SER 246 -28.166 -3.109 -29.813 1.0046.52 B 0 ATOM 1394 N MET 247 -26.475 -1.635 -29.909 1.0044.47 B N ÁTOM 1395 CA MET 247 -27.341 -0.506 -29.591 1.00:43.77 B . c ATOM 1396 CB MET 247 -27.184 -0.116 -28.120 1.0044.42 B c ATOM 1397 CG MET 247 -27.610 -1.193 -27.145 1.0047.82 B c ATOM 1398 SD MET 247 -27.687 -0.576 -25.455 1.0051.27 B s ATOM 1399 CE MET 247 -29.166 0.438 -25.535 1.0048.79 B c ATOM 1400 C MET 247 -27.092 0.718 -30.464 1.0042.00 B c ATOM 1401 . O MET 247 -25.972 0.962 -30.916 1.00 39.97 B 0 ATOM 1402 . N ARG 248 -28.155 1.480 -30.694 1.0039.53 B N ATOM 1403 CA ARG 248 -28.057 2.770 -31.359 1.0039.90 B C ATOM 1404 CB ARG, 248 -28.716 2.699 -32.739 1.0042.19 B C ATOM 1405 CG ARG 248 -28.111 1.636 -33.646 1.0047.22 B C ATOM 1406 CD ARG 248 -28.800 1.575 -35.001 1.0052.45 B c ATOM 1407 NE ARG 248 -28.003 2.220 -36.040 1.0059.77 B N ATOM 1408 CZ ARG 248 -28.404 3.269 -36.754 1.00 54.16 B ■ c ATOM 1409 NH1 ARG 248 -27.599 3.789 -37.674 1.00 55.74 B N ATOM 1410 NH2 ARG 248 -29.609 3.798 -36.560 1.00 55.15 B N ATOM 1411 C ARG 248 -28.751 3.816 -30.492 1.0039.62 B C ATOM 1412 O ARG 248 -29.907 3.641 -30.096 1.0039.17 B 0 ATOM 1413 N SER 249 -28.047 4.901 -30.185 1.0037.99 B N ATOM 1414 CA SER 249 -28.588 5.898 -29.280 1.0037.24 B C ATOM 1415 CB SER 249 -27.549 6.265 -28.214 1.0036.64 B C ATOM 1416 OG SER 249 -26.336 6.689 -28.805 1.0042.82 B 0 ATOM 1417 C SER 249 -29.048 7.147 -30.020 1.0036.18 B C ATOM 1418 O SER 249 -28.395 7.608 -30.960 1.0036.34 B 0 ATOM 1419 N LEU 250 -30.192 7.674 -29.595 1.0033.93 B N ATOM 1420 CA LEU 250 -30.690 8.965 -30.062 1.0033.58 B C ATOM 1421 CB LEU 250 -32.085 8.810 -30.683 1.0031.97 B C ATOM 1422 CG LEU 250 -32.225 8.090 -32.028 1.0035.15 B C ATOM 1423 CD1 LEU 250 , -31.875 6.607 -31.885 1.0032.63 B C ATOM 1424 CD2 LEU 250 -33¿649 8.262 -32.537 1.0029.57 B C ATOM 1425 C LEU 250 -30.784 9.893 -28.853 1.0032.36 B C ATOM 1426 O LEU 250 -31.214 9.472 -27.778 1.0032.19 B 0 ATOM 1427 N ARG 251 -30.403 11.153 -29.024 1.0031.24 B N ATOM 1428 CA ARG 251 -30.497 12.105 -27.924 1.0031.28 B C ATOM 1429 CB ARG 251 -29.299 13.049 -27.937 .1.0032.49 B C ATOM 1430 CG ARG 251 -29.320 14.019 -26.778 1.0034.71 B C ATOM 1431 CD ARG 251 -28.075 14.868 -26.739 1.0035.70 B C ATOM 1432 ME ARG 251 -27.962 15.534 -25.447 1.0039.37 B N ATOM 1433 CZ ARG 251 -27.585 16.796 -25.294 1.0038.08 B C ATOM 1434 NH1 ARG 251 -27.282 17.528 -26.356 1.0038.81 B N ATOM 1435 NH2 ARG 251 -27.518 17.322 -24.082 1.0038.72 B N ATOM 1436 C ARG 251 -31.785 12.929 -27.951 1.0030.86 B C ATOM 1437 O ARG 251 -31.947 13.813 -28.800 1.0031.68 B 0 ATOM 1438 M VAL 252 -32.697 12.643 -27.021 1.0028.82 B N ATOM 1439 CA VAL 252 -33.927 13.423 -26.892 1.0028.33 B C ATOM 1440 CB VAL 252 -35.187 12.564 -27.173 1.0028.02 B C ATOM 1441 CG1 VAL 252 -35.122 12.000 -28.589 1.0027.63 B C ATOM 1442 CG2 VAL 252 -35.295 11.437 -26.162 1.0025.95 B C ATOM 1443 c VAL 252 -34.084 14.077 -25.521 1.0027.82 B C ñTOM 1444 O .VAL 252 -35.091 14.127 -25.259 1.0028.30 B 0 ATOM 1445 NJ LEU 253 -33.092 13.897 -24.652 1.0026.78 B N ATOM 1446 CA LEU 253 -33.015 14.563 -23.349 1.0027.02 B C ATOM 1441 CB LEU 253. -33.128 13.527 -22.222 1.0023.74 B C ATOM 1448 CG LEU 253 -34.314 12.643 -22.136 1.0024.22 B C ATOM 1449 GDI LEU 253 -34.152 11.582 -21.061 1.0023.90 B C ATOM 1450 CD2 LEU 253 -35.602 13.489 -21.807 1.0021.35 B C ATOM 1451rLEU 253 -31.798 15.387 -23.223 1.0025.77 B C ATOM 1452OLEU 253 -30.723 14.910 -23.570 1.0026.91 B 0 ATOM 1453 N ASN 254 -31.908 16.619 -22.732 1.0026.13 B N ATOM 1454 CA ASN 254 -30.723 17.458 -22.575 1.0026.64 B C ATOM 1455 CB ASN 254 -31.111 18.945 -22.552 1.0024.80 B C ATOM 1456 CG ASN 254 -31.999 19.309 -21.380 1.0025.34 B c ATOM 1451 OD1 ASN 254 -32.052 18.598 -20.374 1.0022.46 B 0 ATOM 1458 ND2 ASN 254 -32.704 20.430 -21.505 1.0022.21 B N ATOM 1459 C ASN. 254 -29.940 11.088 -21.314 1.0027.37 B C ATOM 1460 O ASN 254 -30.229 16.079 -20.670 1.0025.26 B 0 ATOM 1461 N CYS 255 -28.941 17.898 -20.974 1.0028.60 B N ATOM 1462 CA CYS 255 -28.069 17.609 -19.837 1.0031.55 B C ATOM 1463 C ■CYS 255 -28.845 17.611 -18.526 1.0029.84 B C ATOM 1464 O CYS 255 -28.449 16.956 -17.561 1.0029.79 B 0 ATOM 1465 CB CYS 255 -26.944 18.643 -19.756 1.0039.06 B C ATOM 1466 SG CYS 255 -25.816 18.660 -21.190 1.0050.83 B , s ATOM 1461 N GLN 256 -29.948 18.350 -18.499 1.0025.96 B N ATOM 1468 CA GLN 256 -30.795 18.413 -17.319 1.0025.56 B C ATOM 1469 CB GLN 256 -31.304 19.855 -17.118 1.0026.50 B C ATOM 1470 CG GLN 256 -30.203 20.805 -16.621 1.0027.07 B C ATOM 1411 CD GLN 256 -30.618 22.269 -16.546 1.0029.99 B C ATOM 1472 OE1 GLN 256 -31.569 22.698 -17.202 1.0029.18 B 0 ATOM 1413 NE2 GLN 256 -29.889 23.051 -15.740 1.0028.68 B N ATOM 1474 C GLN 256 -31.955 17.422 -17.400 1.0025.12 B C ATOM 1415 O GLN 256 -32.960 17.577 -16.714 1.0025.75 B 0 ATOM 1416 N GLY 251 -31.806 16.393 -18.231 1.0025.10 B N ATOM 1411 CA GLY 251 -32.161 15.291 -18.221 1.0024.84 B C ATOM 1418 C GLY 257 -34.124 15.640 -18.805 1.0026.13 B C ATOM 1419 O GLY 251 -35.115 14.940 -18.570 1.0024.93 B 0 ATOM 1480 N LYS 258 -34.183 16.722 -19.571 1.0024.07 B N ATOM 1481 CA LYS 258 -35.462 17.231 -20.040 1.0028.15 B C ATOM 1482 CB LYS 258 -35.651 18.660 -19.522 1.0032.37 B C ATOM 1483 CG LYS 258 -37.010 19.183 -19.644 1.0039.14 B C ATOM 1484 CD LYS 258 -37.359 20.253 -18.588 1.0041.81 B C ATOM 1485 CE LYS 258 -37.363 21.648 -19.204 1.0045.11 B C ATOM 1486 NZ LYS 258 -38.425 22.526 -18.618 1.0047.02 B N ATOM 1481 C LYS 258 -35.551 17.191 -21.568 1.0027.03 B C ATOM 1488 O LYS 258 -34.595 17.513 -22.274 1.0025.30 B 0 ATOM 1489 N GLY 259 -36.715 16.771 -22.072 1.0026.32 B N ATOM 1490 .CA GLY 259 -36.963 16.800 -23.507 1.0025.87 B C ATOM 1491 C GLY 259 -38.363 17.309 -23.804 1.0026.15 B C ATOM 1492 O GLY 259 -39.028 17.847 -22.920 1.0025.50 B 0 ATOM 1493 N THR 260 -38.822 17.143 -25.041 1.0025.47 B N ATOM 1494 CA THR 260 -40.191 17.523 -25.394 1,0025.25 B C ATOM 1495 CB THR 260 -40.210 18.742 -26.335 1.0025.76 .B C ATOM 1496 OG1 THR 260 -39.565 18.402 -27.572 1.0024.26 B 0 ATOM 1491 CG2 THR 260 -39.419 19.921 -25.689 1.0022.58 B C ATOM 1498 C THR 260 -40.920 16.377 -26.082 1.0024.53 B c ATOM 1499 O THR 260 -40.289 15.486 -26.647 1.0025.79 B 0 ATOM 1500 N VAL 261 -42.248 16.393 -26.027 1.0025.73 B N ATOM 1501 CA VAL 261 -43.038 15.432 -26.789 1.0025.75 B C ATOM 1502 CB VAL 261 -44.558 15.676 -26.619 1.0025.68 B C ATOM 1503 .CG1 VAL 261 -45.328 14.955 -27.717 1.0023.94 B C ATOM 1504 CG2 VAL 261 -45.019 15.164 -25.262 1.0024,05 B C ATOM 1505 C VAL 261 -42.682 15.543 -28.271 1.0027.72 B C ATOM 1506 O VAL 261 -42.517 14.534 -28.953 1.0028.50 B 0 ATOM .1501 N SER 262 -42.542.16.768 -28.766 1.0026.86 B N ATOM 1508 CA SER 262 -42.305 16.961 -30.193 1.0028.93 B C ATOM 1509 CB SER 262 -42.311 .18.457 -30.557 1.0028.78 B C ATOM 1510 OG SER 262 -41.311 19.209 -29.887 1.0030.58 B 0 ATOM 1511 C SER 262 -40.955 16.370 -30.599 1.0029.25 B C ATOM 1512 O SER 262 -40.839 15.735 -31.655 1.0030.56 B 0 ATOM 1513 N GLY 263 -39.943 16.561 -29.756 1.0027.34 B N ATOM 1514 CA GLY 263 -38.631 16.013 -30.051 1.0025.52 B C ATOM 1515 C GLY 263 -38.647 14.496 -30.038 1.0027.31 B ,C ATOM 1516 O GLY 263 -37.918 13.841 -30.836 1.0027.93 B 0 ATOM 1511 N THR 264 -39.429 13.930 -29.130 1.0027.25 B N ATOM 1518 CA THR' 264 -39.541 12.487 -29.020 1.0027.72 B C ATOM 1519 CB THR 264 -40.297 12.112 -27.718 1.0030.16 B C ATOM 1520 OG1 THR 264 -39.571 12.628 -26.588 1.0030.13 B O ATOM 1521 CG2 THR 264 -40.431 10.597 -27.581 1.0029.89 B C ATOM 1522 C THR 264 -40.250 11.899 -30.253 1.0028.07 B C ATOM 1523 O THR 264 -39.831 10.866 -30.775 1.0028.06 B O ATOM 1524 N LEU 265 -41.305 12.562 -30.724 1.0026.93 B N ATOM 1525 CA LEU 265 -41.970 12.162 -31.962 1.0029.22 B C ATOM 1526 CB LEU 265 -43.076 13.152 -32.324 1.0032.15 B C ATOM 1527 CG LEU 265 -44.282 13.225 -31.394 1.0036.81 B C ATOM 1528 CD1 LEU 265 -45.239 14.303 -31.906 1.0037.93 B c ATOM 1529 CD2 LEU .265 -44.970 11.868 -31.331 1.0035.61 B c ATOM 1530 C LEU 265 -40.984 12.092 -33.126 1.0028.75 B c ATOM 1531 O LEU 265 -40.900 11.089 -33.824 1.0030.75 B 0 ATOM 1532 N ILE 266 -40.238 13.168 -33.325 1.0028.71 B N ATOM 1533 CA ILE 266 -39.268 13.236 -34.400 1.0028.41 B C ATOM 1534 CB ILE 266 -38.591 14.620 -34.408 1.0027.07 B c ATOM 1535 CG2 ILE 266 -37.539 14.694 -35.506 1.002'4.79 B C ATOM 1536 CG1 ILE 266 -39.657 15.701 -34.618 1.0028.34 B c ATOM 1537 CD1 ILE 266 -39.111 17.116 -34.626 1.0027.25 B C ATOM 1538 C ILE 266 -38.219 12.128 -34.261 1.0030.28 B c ATOM 1539 O ILE 266 -37.689 11.636 -35.252 1.0031.29 B 0 ATOM 1540 N GLY 267 -37.928 11.726 -33.030 1.0031.04 B N ATOM 1541 Cñ GLY 267 -36.995 10.633 -32.829 1.0030.24 B C ATOM 1542 C GLY 267 -37.617 9.293 -33.185 1.0031.88 B C ATOM 1543 O GLY 267 -36.952 8.420 -33.746 1.0030.74 B O ATOM 1544 N LEU 268 -38.897 9.124 -32.865 1.0031.46 B N ATOM 1545 CA LEU 268 -39.597 7.900 -33.224 1.0033.36 B C ATOM 1545 CB LEU 268 -40.980 7.857 -32.566 1.0029.79 B C ATOM 1547 CG LEU 268 -40.963 7.777 -31.034 1.0030.96 B C ATOM 1548 CDl LEU 268 -42.378 7.836 -30.496 1.0028.19 B C ATOM 1549 CD2 LEU 268 -40.279 6.495 -30.593 1.0030.02 B C ATOM 1550 C LEU 268 -39.732 7.805 -34.744 1.0034.79 B C ATOM 1551 O LEU 268 -39.605 6.726 -35.316 1.0036.35 B O<ATOM 1552>ti<GLU 269 -39.970 8.934 -35.399>1.00<35.31>B<N>ATOM 1553 CA GLU 269 -40.034 8.948 -36.857 1.0037.68 B C ATOM 1554 CB GLU 269 -40.449 10.332 -37.356 1.0038.65 B 'C ATOM 1555 CG GLU 269 -40.399 10.460 -38.862 1.0045.31 B C ATOM 1556 CD GLU 269 -40.936 11.789 -39.363 1.0049.12 B C ATOM 1557 OE1 GLU 269 -40.121 12.707 -39.599 1.0050.11 B O ATOM 1558 OE2 GLU 269 -42.171 11.908 -39.523 1.0.051.18 B O ATOM 1559 C GLU 269 -38.687 8.555 -37.479 1.0036.64 B c ATOM 1560 0 GLU 269 -38.640 7.837 -38.473 1.0035.50 B 0<ATOM 1561 N PHE 270 -37.599 9.029>-36.882 1.00 35.93ti ATOM 1562 CA PHE 270 -36.251 8.670 -37.310 1.0035.58 B c ATOM 1563 CB PHE 270 -35.221 9.347 -36.399 1.0035.25 B C ATOM 1564 CG PHE 270 -33.793 8.989 -36.712 1.0033.73 B c ATOM 1565 CDl PHE ,270 -33.013 9.819 -37.505 1.0035.52 B c ATOM 1566 CD2 PHE 270 -33.219 7.841 -36.190 1.0034.10 B c ATOM 1567 CE1 PHE 270 -31.679 9.511 -37.770 1.0035.84 B C ATOM 1568 CE2 PHE 270 -31.890 7.527 -36.451 1.0036.68 B c ATOM 1569 CZ PHE 270 -31.119 8.365 -37.243 1.0034.03 B c ATOM 1570 C PHE 270 -36.050 7.159 -37.272 1.0035.72 B c ATOM 1571 O PHE 270 -35.440 6.587 -38.167 1.0034.84 B 0 ATOM 1572 N ILE 271 -36.556 6.522 -36.222 1.0037.31 B N ATOM 1573 CA ILE 271 -36.427 5.083 -36.064 1.0037.51 B c ATOM 1574 CB ILE 271 -36.898 4.639 -34.662 1.0036.29 B c ATOM 1575 CG2 ILE 271 -37.081 3.123 -34.616 1.0035.12 B c ATOM 1576 CG1 ILE 271 -35.873 5.088 -33.615 1.0037.36 ■ B c ATOM 1577 CDl ILE 271 -36.342 4.928 -32.182 1.0035.75 B c ATOM 1578 C ILE 271 -37.243 4.359 -37.126 1.0039.47 B c ATOM 1579 O ILE 271 -36.798 3.364 -37.689 1.0039.37 B 0<ATOM 1580>ti<ARG 272 -38.439 4.864 -37.395 .1.00 41.04 B N>ATOM 1561 CA ARG 272 -39.271 4.311 -38.448 1.0044.21 B c ATOM 1582 CB ARG 272 -40.590 5.078 -38.516 1.0044.70 B c ATOM 1583 CG ARG 272 -41.536 4.599 -39.595 1.0047.39 B c ATOM 1584 CD ARG 272 -41.632 3.085 -39.624 1.0049.12 B c ATOM 1585 NE ARG 272 -42.740 2.650 -40.470 1.0054.01 B N ATOM 1586 CZ ARG 272 -42.873 1.425 -40.970 1.0053.68 B C<ATOM 1587 NH1 ARG 272 -43.923 1.138 -41.727 1.00 53.00 B>ti ATOM 1588 NH2 ARG 272 -41.961 0.492 -40.723 1.0051.99 B N ATOM 1589 C ARG 272 -38.532 4.409 -39.781 1.0046.71 B C ATOM 1590 O ARG 272 -38.598 3.501 -40.607 1.0045.87 B O<ATOM 1591 N LYS 273 -37.811 5.509 -39.969 1.00 49.33 B>ti ATOM 1592 CA LYS 273 -37.071 5.752 -41.200 1.0052.95 B c ATOM 1593 CB LYS 273 -36.497 7.171 -41.189 1.0055.26 B c ATOM 1594 CG LYS 273 -36.154 7.732 -42.556 1.0058.76 B c ATOM 1595 CD LYS 213 -37.012 8.960 -42.878 1.0063.12 B C ATOM 1596 CE LYS 273 -36.916 10.023 -41.780 1.0066.31 B C ATOM 1591 NZ LYS 273 -37.681 11.264 -42.104 1.0067.27 B N ATOM 1598 C LYS 273 -35.937 4.740 -41.351 1.0054.29 B C ATOM 1599 O LYS 273 -35.729 4.192 -42.428 1.0054.42 B O ATOM 1600 N SER 274 -35.212 4.492 -40.265 1.0056.43 B N ATOM 1601 CA SER 274 -34.101 3.547 -40.283 1.0059.57 B C ATOM 1602 CB SER 274 .-33.378 3.548 -38.936 1.0059.27 B C ATOM 1603 OG SER 274 -32.785 4.806 -38.679 1.0053.53 B O ATOM 1604 C SER 274 -34.588 2.137 -40.578 1.0061.72 B C ATOM 1605 O SER 274 -33.957 1.398 -41.327 1.0062.46 B O ATOM 1606 N GLN 275 -35.717 1.774 -39.980 1.0063.45 B N ATOM 1601 CA GLN 275 -36.247 0.423 -40.080 1.0055.81 B C ATOM 1608 CB GLN 275 -37.531 0.308 -39.258 1.0063.90 B C ATOM 1609 CG GLN 275 -38.092 -1.096 -39.169 1.0062.86 B C ATOM 1610 CD GLN 275 -39.504 -1.118 -38.619 1.0051.93 B C ATOM 1611 OE1 GLN 275 -40.202 -0.105 -38.636 1.0062.80 B O ATOM 1612 NE2 GLN 275 -39.932 -2.275 -38.129 1.0060.07 B N ATOM 1613 C GLN 275 -36.530 0.032 -41.528 1.0068.65 B C ATOM 1614 O GLN 275 -36.466 -1.146 -41.886 1.0069.70 B O ATOM 1615 N LEU 276 -36.838 1.021 -42.359 1.0071.49 B N ATOM 1616 CA LEU 276 -37.200 0.763 -43.748 1.0075.33 B C ATOM 1611 CB LEU 276 -37.977 1.950 -44.316 1.0073.74 B C ATOM 1618 CG LEU 276 -39.275 2.267 -43.577 1.0073.60 B C ATOM 1619 CD1 LEU 276 -39.941 3.488 -44.189 1.0072.59 B C ATOM 1620 CD2 LEU 276 -40.191 1.060 -43.637 1.0072.21 B C ATOM 1621 C LEU 276 -35.981 0.489 -44.621 1.0078.31 B C ATOM 1622 O LEU 276 -35.921 -0.525 -45.315 1.0030.06 B O ATOM 1623 N VAL 277 -35.008 1.392 -44.581 1.0031.41 B N ATOM 1624 CA VAL 277 -33.861 1.310 -45.475 1.0034.34 B C ATOM 1625 CB VAL 277 -33.217 2.702 -45.684 1.0084.33 B C ATOM 1626 CG1 VAL 277 -32.431 3.098 -44.444 1.0033.58 B c ATOM 1621 CG2 VAL 277 -32.328 2.690 -46.925 1.0084.75 B c ATOM 1628 C VAL 277 -32.803 0.357 -44.921 1.0086.12 B c ATOM 1629 O VAL 277 -31.731 0.196 -45.505 1.0037.28 B 0 ATOM 1630 N GLN 278 -33.103 -0.271 -43.790 1.0037.17 B N ATOM 1631 CA GLN 278 -32.162 -1.200 -43.173 1.0038.06 B C ATOM 1632 CB GLN 278 -31.904 -0.802 -41.716 1.0039.74 B C ATOM 1633 CG GLN 278 -31.033 0.439 -41.567 1.0092.15 B C ATOM 1634 CD GLN 278 -30.362 0.529 -40.207 1.0093.65 B C ATOM 1635 OE1 GLN 278 -29.199 0.927 -40.102 1.0093.33 B O ATOM 1636 NE2 GLN 278 -31.092 0.161 -39.158 1.0093.86 B N ATOM 1631 C GLN 278 -32.653 -2.642 -43.247 1.0037.50 B C ATOM 1638 O GLN 278 -33.829 -2.897 -43.517 1.00.36.93 B O ATOM 1639 N PRO 279 -31.747 -3.606 -43.013 1.0037.19 B .N ATOM 1640 CD PRO 279 -30.371 -3.404 -42.522 1.0037.00 B C ATOM 1641 CA PRO 279 -32.081 -5.029 -43.144 1.0036.05 B C ATOM 1642 CB PRO 279 -30.748 -5.735 -42.902 1.0086.93 B C ATOM 1643 CG PRO 279 -29.961 -4.772 -42.064 1.0086.83 B C ATOM 1644 C PRO 279 -33.141 -5.447 -42.134 1.0084.78 B C ATOM 1645 O . PRO 279 -32.885 -5.457 -40.927 1.0084.29 B O ATOM 1646 N VAL 280 -34.328 -5.791 -42.629 1.0032.85 B N ATOM 1641 CA VAL 280 -35.447 -6.087 -41.744 1.0081.21 B C ATOM 1648 CB VAL 280 -36.705 -6.529 -42.531 1.0081.67 B C ATOM 1649 CG1 VAL 280 -37.219 -5.370 -43.376 1.0082.27 B C ATOM 1650 CG2 VAL 280 -36.384 -7.730 -43.407 1.0082.13 B C ATOM 1651 C VAL 280 -35.077 -7.170 -40.739 1.0078.95 B C ATOM 1652 O VAL 280 -34.685 -8.280 -41.109 1.0079.20 B O ATOM 1653 N GLY 281 -35.190 -6.817 -39.463 1.0075.44 B N ATOM 1654 CA GLY 281 -34.881 -7.733 -38.382 1.0070.08 B C ATOM 1655 C GLY 281 -35.525 -7.216 -37.112 1.0065.88 , B C ATOM 1656 O GLY 281 -36.125 -6.140 -37.118 1.0065.69 B O ATOM 1651 N PRO 282 -35.426 -7.955 -36.000 1.0061.85 B N ATOM 1658 CD PRO 282 -34.668 -9.198 -35.779 1.0060.16 B C ATOM 1659 CA PRO 282 -36.086 -7.478 -34.782 1.0058.35 B C ATOM 1660 CB PRO 282 -35.892 -8.629 -33.797 1.0058.52 B C ATOM 1661 CG PRO 282 -34.665 -9.334 -34.282 1.0059.82 B C ATOM 1662 C PRO 282 -35.450 -6.182 -34.288 1.0054.89 B C ATOM 1663 O PRO 282 -34.226 -6.045 -34.290 1.0053.58 B O ATOM 1664 N LEU 283 -36.271 -5.223 -33.875 1.0051.11 B N ATOM 1665 CA LEU 283 -35.724 -4.084 -33.152 1.0049.71 B C ATOM 1666 CB LEU 283 -35.573 -2.863 -34.070 1.0051.30 B C ATOM 1661 CG LEU 283 -36.798 -2.124 -34.592 1.0053.34 B C ATOM 1668 CDl LEU 283 -36.331 -1.003 -35.513 1.0055.23 B C ATOM 1669 CD2 LEU 283 -37.712 -3.082 -35.342 1.0055.78 B C ATOM 1610 C LEU 283 -36.509 -3.712 -31.904 1.0046.72 B C ATOM 1671 O LEU 283 -37.742 -3.770 -31.872 1.0044.82 B O ATOM 1672 N VAL 284 -35.756 -3.356 -30.870 1.0043.49 B N ATOM 1673 CA VAL 284 -36.301 -2.949 -29.589 1.0039.58 B C ATOM 1674 CB VAL 284 -35.610 -3.713 -28.433 1.0040.26 B C ATOM 1675 CG1 VAL 284 -36.194 -3.289 -27.093 1.0037.10 B c ATOM 1676 CG2 VAL 284 -35.765 -5.210 -28.634 1.0036.99 B c ATOM 1677 C VAL 284 -36.040 -1.454 -29.427 1.0038.56 B c ATOM 1678 0 VAL 284 -34.955 -0.964 -29.752 1.0036.89 B 0 ATOM 1679 N VAL 285 -37.041 -0.731 -28.935 1.0035.58 B N ATOM 1680 CA VAL 285 -36.884 0.687 -28.646 1.0032.71 B C ATOM 1681 CB VAL 285 -37.877 1.540 -29.464 1.0032.36 B C ATOM 1682 CG1 VAL 285 -37.805 2.988 -29.019 1.0032.21 B C ATOM 1683 CG2 VAL 285 -37.555 1.436 -30.951 1.0032.10 B C ATOM 1684 C VAL 285 -37.113 0.942 -27.161 1.0031.36 B C ATOM 1685 0 VAL 285 -38.186 0.664 -26.629 1.0029.48 B O ATOM 1686 N LEU 286 -36.093 1.471 -26.497 1.0031.80 B N ATOM 1687 CA LEU 286 -36.168 1.762 -25.074 1.0030.07 B c ATOM 1688 CB LEU 286 -34.864 1.331 -24.395 1.0029.18 B c ATOM 1689 CG LEU 286 -34.687 1.718 -22.920 1.0030.76 B c ATOM 1690 CD1 LEU 286 -35.823 1.180 -22.088 1.0028.26 B c ATOM 1691 CD2 LEU 286 -33.365 1.174 -22.422 1.0030.08 B c ATOM 1692 C LEU 286 -36.430 3.252 -24.842 1.0031.06 B c ATOM 1693 0 LEU 286 -35.642 4.106 -25.265 1.0030.24 B 0 ATOM 1694 N LEU 287 -37.546 3.545 -24.174 1.0032.05 B N ATOM 1695 CA LEU 287 -37.976 4.911 -23.859 1.0033.54 B C ATOM 1696 CB LEU 287 -39.387 5.146 -24.398 1.0035.72 B c ATOM 1697 CG LEU 287 -39.574 5.223 -25.911 1.0039.35 B c ATOM 1698 CD1 LEU 287 -41.043 5.030 -26.265 1.0039.79 B c ATOM 1699 CD2 LEU 287 -39.074 6.571 -26.409 1.0040.77 B c ATOM 1700 C LEU 287 -37.980 5.171 -22.345 1.0033.23 B c ATOM 1701 0 LEU 287 -39.026 5.134 -21.697 1.0034.79 B 0 ATOM 1702 N PRO 288 -36.811 5.445 -21.766 1.0032.54 B H ATOM 1703 CD PRO 288 -35.532 5.725 -22.440 1.0031.44 B C ATOM 1704 CA PRO 288 -36.699 5.567 -20.310 1.0032:08 B C ATOM 1705 CB PRO 288 -35.239 5.233 -20.048 1.0031.66 B c ATOM 1706 CG PRO 288 -34.536 5.750 -21.298 1.0032.64 B c ATOM 1707 C PRO 288 -37.060 6.968 -19.835 1.0031.22 B c ATOM 1708 O PRO 288 -36.271 7.622 -19.162 1.0031.60 B 0 ATOM 1709 N LEU 289 -38.247 7.431 -20.203 1.0030.48 B N ATOM 1710 CA LEU 289 -38.643 8.804 -19.929 1.0029.51 B C ATOM 1711 CB LEU 289 -38.173 9.725 -21.062 1.0028.77 B C ATOM 1712 CG LEU 289 -38.586 9.309 -22.485 1.0030.49 B C ATOM 1713 CD1 LEU 289 -40.055 9.665 -22.733 1.0028.81 B C ATOM 1714 CD2 LEU 289 -37.695 10.011 -23.505 1.0027.89 B c ATOM 1715 C LEU 289 -40.151 8.842 -19.808 1.0028.98 B c ATOM 1716 O LEU 289 -40.824 7.888 -20.185 1.0030.19 B 0 ATOM 1717 N ALA 290 -40.685 9.933 -19.274 1.0027.61 B N ATOM 1718 CA ALA 290 -42.134 10.075 -19.168 1.0026.79 B C ATOM 1719 CB ALA 290 . -42.656 9.340 -17.925 1.0025.41 B C ATOM 1720 C ALA 290 -42.546 11.535 -19.118 1.0026.19 B C ATOM 1721 0 ALA 290 -41.813 12.384 -18.613 1.0025.46 B O ATOM 1722 N GLY 291 -43.725 11.809 -19.665 1.0025.85 B N ATOM 1723 CA GLY 291 -44.355 13.105 -19.521 1.0024.71 B C ATOM 1724 C GLY 291 -45.814 12.869 -19.196 1.0025.09 B C ATOM 1725 0 GLY 291 -46.195 11.747 -18.858 1.0025.42 B O ATOM 1726 N GLY 292 -46.632 13.912 -19.293 1.0025.44 B N ATOM 1727 CA GLY 292 -48.053 13.746 -19.062 1.0025.43 B C ATOM 1728 C GLY 292 -48.582 12.967 -20.201 1.0029.85 B C ATOM 1729 0 GLY 292 -48.090 12.849 -21.281 1.0028.22 B O ATOM 1730 N TYR 293 -49.877 12.425 -19.967 1.0030.01 B N ATOM 1731 CA TYR 293 -50.562 11.671 -20;999 1.0030.44 B C ATOM 1732 CB TYR 293 -51.984 11.317 -20.549 1.0034.81 B C ATOM 1733 CG TYR 293 -52.862 10.849 -21.689 1.0036.25 B C ATOM 1734 CD1 TYR 293 -52.816 9.534 -22.131 1.0039.72 B C ATOM 1735 CE1 TYR 293 -53.555 9.122 -23.230 l'.OO 42.49 B C ATOM 1736 CD2 TYR 293 -53.679 11.744 -22.372 1.0037.69 B C ATOM 1737 CE2 TYR 293 -54.418 11.347 -23.467 1.0040.77 B C ATOM 1738 CZ TYR 293 -54.351 10.036 -23.895 1.0042.73 B C ATOM 1739 OH TYR 293 -55.069 9.645 -25.001 1.0046.40 B O ATOM 1740 C TYR 293 -50.616 12.501 -22.277 1.0030.43 B c ATOM 1741 0 TYR 293 -51.099 13.633 -22.268 1.0028.65 B 0 ATOM 1742 N SER 294 -50.117 11.936 -23.373 1.0029.63 B N ATOM 1743 CA SER 294 -50.139 12.616 -24.663 1.0030.31 B C ATOM 1744 CB SER 294 -48.714 13.001 -25.067 1.0030.52 B C ATOM 1745 OG SER 294 -48.628 13.246 -26.461 1.0032.50 B O ATOM 1746 C SER 294 -50.766 11.740 -25.753 1.0031.59 B' c ATOM 1747 O SER 294 -50.261 10.657 -26.070 1.0033.33 B O ATOM 1748 N ARG 295 -51.863 12.213 -26.328 1.0032.46 B N ATOM 1749 CA ARG 295 -52.540 11.471 -27.382 1.0034.59 B C ATOM 1750 CB ARG 295 -53.791 12.231 -27.839 1.0036.79 B C ATOM 1751 CG ARG 295 -54.144 11.990 -29.293 1.0042.69 B c ATOM 1752 CD ARG 295 -55.529 11.403 -29.477 1.0043.11 B . c ATOM 1753 NE ARG 295 -56.529 12.421 -29.789 1.0044.13 B N ATOM 1754CZARG 295 -57.453 12.301 -30.741 1.0043.05 B C ATOM 1755 NHl'ARG 295 -57.506 11.207 -31.488 1.0040.61 B N ATOM 1756 NH2 ARG 295 -58.340 13.269 -30.932 1.0041.43 B N ATOM 1757 C ARG 295 -51.620 11.207 -28.580 1.0033.96 B C ATOM 1758 O ARG 295 -51.573 10.084 -29.097 1.0034.38 B O ATOM 1759 N VAL 296 -50.878 12.225 -29.012 1.0031.60 B N ATOM 1760 CA VAL 296 -50.047 12.080 -30.200 1.0030.10 B C ATOM 1761 CB VAL 296 -49.564 13.476 -30.748.1.0029.55 B C ATOM 1762 CG1 VAL 296 -48.665 14.165 -29.744 1.0026.60 B C ATOM 1763 CG2 VAL 296 -48.836 13.296 -32.081 1.00.27.87 B C ATOM 1764 C VAL 296 -48.845' 11.173 -29.929 1.0031.23 B C ATOM 1765 0 VAL ■296 -48.451 10.380 -30.788 1.0032.00 B O ATOM 1766 N LEU 297 -48.268 11.259 -28.734 1.0029.72 B N ATOM 1767 CA LEU 297 -47.151 10.381 -2,8.405 1.0029.56 B C ATOM 1768 CB LEU 297 -46.496 10.8,13 -27.092 1.0030.51 B c ATOM 1769 CG LEU 297 -45.183 10.098 -26.782 1.0030.69 B C ATOM 1770 COI LEU 297 -44.244 10.249 -27.966 1.0030.90 B c ATOM 1771 CD2 LEU 297 -44.554 10.680 -25.526 1.0030.10 B c ATOM 1772 C LEU 297 -47.602 8.919 -28.301 1<.>00<.>30.80 B c ATOM 1773 O LEU 297 -46.916 8.015 -28.786 1.C030.98 B 0 ATOM 1774 N ASN 298 -48.751 8.682 -27.673 1.00 28.12 B N ATOM 1775 CA ASN 298 -49.312 7.333 -27.628 1.0028.96 B C ATOM 1776 CB ASN 298 -50.579 7.291 -26.758 1.0025.34 B c ATOM 1777 CG ASN 298 -50.267 7.390 -25.270 1.0030.20 B c ATOM 1778 ODl ASN 298 -49.120 7.635 -24.877 1.0029.99 B 0 ATOM 1779 ND2 ASN 298 -51.286 7.203 -24.435 1.0028.93 B N ATOM 1780 C ASN 298 -49.631 6.815 -29.032 1.0030.19 B c ATOM 1781 O ASN 298 -49.391 5.644 -29.323 1.0030.64 B 0 ATOM 1782 N ALA 299 -50.155 7.684 -29.899 1.0029.73 B N ATOM 1783 CA ALA 299 -50.489 7.284 -31.271 1.0031.32 B C ATOM 1784 CB ALA 299 -51.300 8.386 -31.974 1.0026.66 B C ATOM 1785 C ALA 299 -49.244 6.957 -32.094 1.0032.43 B C ATOM 1786 O ALA 299 -49.247 6.012 -32.883 1.0034.42 B O ATOM 1787 N ALA 300 -48.177 7.728 -31.913 1.0032.41 B N ATOM 1788 CA ALA 300 -46.930 -7.441 -32.615 1.0034.19 B C ATOM 1789 CB ALA 300 -45.915 8.553 -32.362 1.0032.82 B C ATOM 1790 C ALA 300 -46.362 6.091 -32.161 1.0035.95 B c ATOM 1791 O ALA 300 -45.826 5.326 -32.968 1.0035.23 B 0 ATOM 1792 N CYS 301 -46.483 5.798 -30.870 1.0035.94 B N ATOM .1793 CA CYS 301 -45.982 4.537 -30.341 1.0038.41 B C ATOM 1794 CB CYS 301 -46.000 4.550 -28.809 1.0035.59 B C ATOM 1795 SG CYS 301 -44.722 5.609 -28.072 1.0039.73 B S ATOM 1796 C CYS 301 -46.810 3.364 -30.857 1.0039.27 B C ATOM 1797 O CYS 301 -46.260 2:319 -31.207 1.0038.08 B O ATOM 1798 N GLN 302 -48.128 3.535 -30.913 1.0040.20 B N ATOM 1799 CA GLN 302 -48.982 2.474 -31.431 1.0043.44 B C ATOM 1800 CB GLN 302 -50.454 2.857 -31.318 1.0044.90 B C ATOM 1801 CG GLN 302 -51.371 1.816 -31.935 1.0049.59 B c ATOM 1B02 CD GLN 302 -52.832 2.201 -31.856 1.0053.42 . B c ATOM 1803 OE1 GLN 302 -53.351 2.884 -32.741 1.0056.88 B 0 ATOM 1804 NE2 GLN 302 -53.509 1.760 -30.798 1.0052.21 B N ATOM 1805 C GLN 302 -48.649 2.178 -32.892 1.0043.80 B c ATOM 1B06 O GLN 302 -48.551 1.021 -33.298 1.0044.02 B 0 ATOM 1807 N ARG 303 -48.467 3.230 -33.677 1.0043.42 ' B N ATOM 1808 CA ARG 303 -48.146 3.068 -35.083 1.0045.57 B c ATOM 1809 CB ARG 303 -48.065 4.440 -35.747 1.0049.32 B c ATOM 1810 CG ARG 303 -48.758 4.523 -37.097 1.0058.51 B c ATOM 1811 CD ARG 303 -47.B80 3.939 -38.194 1.0066.09 B c ATOM 1812 NE ARG 303 -48.459 4.098 -39.527 1.0072.79 B N ATOM 1813 CZ ARG 303 -47.840 3.755 -40.65,5 1.0075.84 B c ATOM 1814 NHl ARG 303 -48.439 3.933 -41.828 1.0078.15 B N ATOM 1815 NH2 ARG 303 -46.617 3.236 -40.611 1.0075.76 B N ATOM 1816 C ARG 303 -46.828 2.304 -35.266 1.0045.17 B. C ATOM 1817 O ARG 303 -46.701 1.481 -36.169 1.0045.58 B O ATOM 1818 N LEU 304 -45.850 2.564 -34.405 1.0044.81 ■ B N ATOM 1819 CA LEU 304 -44.571 1.860 -34^489 1.0044.87 B C ATOM 1820 CB LEU 304 -43.534 2.512 -33.572 1.0044.25 B 'C ATOM 1821 CG LEU 304 -42.401 3.336 -34.182 ■1.0045.66 B . C ATOM 1822 CD1 LEU 304 -41.558 3.899 -33.052 1.0046.67 B C ATOM 1823 CD2 LEU 304 -41.537 2.485 -35.105 1.0044.90 B C ATOM 1824 C LEU 304 -44.741 0.398 -34.08.6 1.0044.94 B C ATOM 1825 O LEU 304 -44.161 -0.495 -34.698 1.0045.02 B O ATOM 1826 N ALA 305 -45.536 0.163 -33.047 1.0045.15 B N ATOM 1827 CA ALA 305 -45.766 -1.186 -32.548 1.0046.08 B C ATOM 1828 CB ALA 305 -46.657 -1.144 -31:310 1.0042.15 B c ATOM 1829 C ALA 305 -46.406 -2.054 -33.629 1.0047.90 B C ATOM 1830 O ALA 305 -46.089 -3'.236 -33.754 1.0048.31 B 0 ATOM 1831 N ARG 306 -47.300 -1.461 -34.414 1.0049.18 B N ATOM 1832 CA ARG 306 -47.972 -2.189 -35.482 1.0051.26 B c ATOM 1833 CB ARG 306 -49.248 -1.449 -35.895 1.0053.10 B C ATOM 1834 CG ARG 306 -50.258 -1.368 -34.759 1.0059.04 B c ATOM 1835 CD ARG 306 -51.626 -0.912 -35.228 1.0063.57 B c ATOM 1836 NE ARG 306 -52.625 -1.044 -34.168 1.0068.39 B N ATOM 1837 CZ ARG 306 -53.925 -0.806 -34.332 1.0071.24 B C ATOM 1838 NH1 ARG 306 -54.765 -0.952 -33.313 1.0071.47 B N ATOM 1839 NH2 ARG 306 -54.385 -0.421 -35.518 .1.0072.89 B ■N ATOM 1840 C ARG 306 -47.070 -2,422 -36.691 1.0050.78 B C ATOM 1841 O ARG 306 -47.418 -3.184 -37.590 1.0051.65 B O ATOM 1842 N ALA 307 -45.910 -1.773 -36.706 1.0048.97 B N ATOM 1843 CA ALA 307 -44.395 -2.049 -37.719 1.0047.77 B C ATOM 1844 CB ALA 307 -44.162 -0.772 -38.088 1.0047.29 B C ATOM 1845 C ALA 307 -43.897 -3.093 -37.221 1.0048.22 B c ATOM 1846 O ALA 307 -42.346 -3.301 -37.833 1.0048.90 B 0 ATOM 1847 N GLY 308 -44.218 -3.734 -36.100 1.0047.59 B N ATOM 1848 CA GLY 308 -43.385 -4.819 -35.604 1.0047.86 B C ATOM 1849 C GLY 308 -42.267 -4.428 -34.648 1.0047.93 B c ATOM 1850 O GLY 308 -41.354 -5.219 -34.408 1.0050.24 B 0 ATOM 1851 N VAL 309 -42.324 -3.218 -34.099 1.0045.49 B N ATOM 1852 CA VAL 309 -41.312 -2.776 -33.145 1.0041.95 B C ATOM 1853 CB VAL 309 -41.060 -1.255 -33.264 1.0042.45 B C ATOM 1854 CG1 VAL 309 -40.007 -0.818 -32.256 1.0041.14 B C ATOM 1855 CG2 VAL 309. -40.616 -0.912 -34.674 1.0042.26 B C ATOM 1856 C VAL 309 -41.739 -3.092 -31.714 1.0040.15 B C ATOM 1857 O VAL 309 -42.B92 -2.892 -31.343 1.0040.60 B O ATOM 1858 N VAL 310 -40.804 -3.594 -30.917 1.0038.32 B N ATOM 1859 CA VAL 310 -41.023 -3.780 -29.488 1.0035.74 B C ATOM 1860 CB VAL 310 -40.163 -4.936 -28.942 1.0036.40 B c ATOM 1861 CG1 VAL 310 -40.404 -5.099 -27.449 1.0035.15 B c ATOM 1862 CG2 VAL 310 -40.483 -6.226 -29.689 1.00.35.82 B c ATOM 1863 C VAL 310 -40.625 -2.509 -28.743 1.0035.88 B c ATOM 1B64 O VAL 310 -39.440 -2.173 -28.665 1.0035.37 B 0 ATOM 1865 N LEU 311 -41.608 -1.798 -28.199 1.0034.34 B N ATOM 1866 CA LEU 311 -41.322 -0.609 -27.407 1.0034.02 B c ATOM 1867 CB LEU 311 -42.283 0.526 -27.768 1.0035.30 B c ATOM 1868 CG LEU 311 -42.024 1.154 -29.138 '1.0041.31 B c ATOM 1869 CD1 LEU 311 -42.701 0.315 -30.213 1.0042.98 B c ATOM 1B70 CD2 LEU 311 -42.552 2.580 -29.168 1.0041.58 B C ATOM 1871 C LEU 311 -41.410 -0.898 -25.915 1.0033.33 B c ATOM 1872 O LEU 311 -42.376 -1.502 -25.439 1.0032.23 B 0 ATOM 1873 N VAL 312 -40.394 -0.454 -25.184 1.0031.89 B N ATOM 1874 CA VAL 312 -40.347 -0.631 -23.739 1.0031.45 B C ATOM 1875 CB VAL 312 -39.169 -1.529 -23.335 1.0030.23 B, C ATOM 1876 CG1 VAL 312 -39.200 -1.774 -21.836 1.0029.35 B C ATOM 1877 CG2 VAL 312 -39.225 -2.842 -24.109 1.0029.71 B c ATOM 1878 C VAL 312 -40.165 0.729 -23.079 1.0032.28 B c ATOM 1879 O VAL 312 -39.319 1.521 -23.507 1.00- 30.28 B 0 ATOM 1880 .N THR 313 -40.950 1.003 -22.041 1.0031.04 B N ■ATOM 1881 CA THR 313 -40.906 2.317 -21.411 1.0032.69 B c ATOM 1882 CB THR 313 -42.075 3.223 -21.908 1.0034.74 B. c ATOM 1883 OG1 THR 313 -41.854 4.571 -21.471 1.0040.86 B 0 ATOM 1884 CG2 THR 313 -43.405 2.750 -21.339 1.0034.22 B c ATOM 1885 C THR 313 -40.971 2.221 -19.890 1.0032.73 B c ATOM 1886 O THR 313 -41.479 1.243 -19.341 1.0031.28 B 0 ATOM 1887 N ALA 314 -40.456 3.246 -19.216 1.0031.17 B N ATOM 1888 CA ALA 314 -40.574 3.344 -17.767 1.0029.71 B c ATOM 1889 CB ALA 314 -39.636 4.439 -17.235 1.0027.09 ' B c ATOM 1890 C ALA 314 -42.017 3.664 -17.383 1.0030.01 B c ATOM 1891 O ALA 314 -42.696 4.430 -18.071 1.0031.46 B 0 ATOM 1892 N ALA 315 -42.480 3.087 -16.278 1.0029.03 B N ATOM 1893 CA ALA 315 -43.813 3.390 -15.767 1.0028.17 B C ATOM 1894 CB ALA 315 -44.191 2.398 -14.663 1.0028.01 B C ATOM 1895 C ALA 315 -43.904 4.816 -15.227 1.0027.59 B C ATOM 1896 O ALA 315 -44.992 5.405 -15.194 1.0026.65 B 0 ATOM 1897 .N .GLY 316 . -42.766 5.361 -14.795 1.0026.83 B N ATOM 1898 CA GLY 316 -42.761 6.652 -14.123 1.0027.76 B C ATOM 1899 c GLY 316 -42.447 6.543 -12.635 1.0C 29.58 B C ATOM 1900 O GLY 316 -42.688 5.505 -12.019 1.0029.69 B O ATOM 1901 N ASN 317 -41.924 7.621 -12.053 1.0028.12 B N ATOM 1902 CA ASN 317 -41.375 7.586 -10.702 1.0026.22 B C ATOM 1903 CB ASN 317 -39.962 8.172 -10.705 1.0025.39 B C ATOM 1904 CG ASN 317 -38.976 7.290 -11.441 1.0027.85 B c ATOM 1905 OD1 ASN 317 -39.265 6.123 -11.712 1.0027.83 B 0 ATOM 1906 ND2 ASN 317 -37.807 7.839 -11.772 1.0024.72 B N ATOM 1907 C ASN 317 -42.214 8.332 -9.675 1.0027.33 B c ATOM 1908 O ASN 317 -41.597 8.759 -8.637 1.0026.61 B 0 ATOM 1909 N PHE 318 -43.504 8.494 -9.948 1.0026.04 B N ATOM 1910 CA PHE 318 -44.293 9.446 -9.180 1.0027.75 B C ATOM 1911 CB PHE 318 -45.017 10.392 -10.146 1.0028.25 B C ATOM 1912 CG PHE 318 -44.086 11.087 -11.107 1.0029.82 B C ATOM 1913 CD1 PHE 318 -43.300 12.146 -10.684 1.0029.15 B C ATOM 1914 CD2 PHE 318 -43.966 10.653 -12.419 1.0026.83 B c ATOM 1915 CE1 PHE 318 -42.405 12.760 -11.553 1.0029.49 B c ATOM 1916 CE2 PHE 318 -43.076 11.261 -13.288 1.0029.07 B c ATOM 1917 CZ PHE 318 -42.293 12.316 -12.855 1.0028.36 B c ATOM 1918 C PHE 318 -45.284 8.806 -8.208 1.0028.02 B c ATOM 1919 O PHE 318 -46.189 9.477 -7.708 1.0025.42 B 0 ATOM 1920 N ARG 319 -45.102 7.514 -7.945 1.002B.99 B N ATOM 1921 CA ARG 319 -46.019 6.760 -7.097 1.0031.68 B c ATOM 1922 CB ARG 319 -45.726 7.047 -5.624 1.0035.03 B c ATOM 1923 CG ARG 319 -46.361 6.058 -4.674 1.0040.29 B c ATOM 1924 CD ARG 319 -45.580 6.070 -3.317 1.0043.31 B c ATOM 1925 NE ARG 319 -46.115 4.937 -2.505 1.0050.86 B N ATOM 1926 CZ ARG 319 -45.568 4.592 -1.340 1.0055.39 B C<ATOM 1927>m i<ARG 319 -44.555 5.299 -0.845>1.00 56.32 B NATOM 1928 NH2 ARG 319 -46.034 3.537 -0.673 1.0054.10 B N ATOM 1929 C ARG 319 -47.462 7.131 -7.428 1.0030.53 B ' C ATOM 1930 O ARG 319 -48.235 7.551 -6.566 1.0030.48 B O ATOM 1933 N ASP 320 -47.809 6.969 -8.696 1.0030.77 B N ATOM 1932 CA ASP 320 -49.078 7.444 -9.226 1.0031.58 B C ATOM 1933 CB ASP 320 -48.857 8.803 -9.906 1.0033.04 B C ATOM 1934 CG ASP 320 -50.140 9.599 -10.080 1.0035.04 B C ATOM 1935 OD1 ASP 320 -51.190 9.185 -9.540 1.0037.48 B O ATOM 1936 OD2 ASP 320 -50.095 10.649 -10.766 1.0036.23 B O ATOM 1937 C ASP 320 -49.594 6.412 -10.240 1.0031.73 B C ATOM 1938 O ASP 320 -48.915 5.423 -10.546 1.0029.24 B O ATOM 1939 N ' ASP 321 -50.795 6.649 -10.751 1.0031.26 B N ATOM 1940 CA ASP 321 -51.382 5.803 -11.782 1.0032.35 B C ATOM 1941 CB ASP 321 -52.880 6.109 -11.894 1.0035.85 B C ATOM 1942 CG ASP 321 -53.510 5.160 -12.831 1.0040.53 B C ATOM 1943 ODl ASP 321 -52.947 4.460 -13.623 1.0041.07 B O ATOM 1944 OD2 ASP 321 -54.859 5.116 -12.772 1.0046.57 B O ATOM 1945 C ASP 321 -50.691 6.067 -13.123 1.0031.57 B c ATOM 1946 O ASP 321 -50.791 7.163 -13.671 1.0030.24 B 0 ATOM 1947 N ALA 322 -50.007 5.052 -13.648 1.0030.47 B N ATOM 1948 CA ALA 322 -49.207 5.181 -14.862 1.0030.58 B C ATOM 1949 CB ALA 322 -48.459 3.876 -15.132 1.0029.62 B c ATOM 1950 C ALA 322 -50.035 5.562 -16.085 1.0032.45 B c ATOM 1951 O ALA 322 -49.496 5.993 -17.108 1.0032.37 B 0 ATOM 1952 N CYS 323 -51.347 5.410 -15.989 1.0033.17 B N ATOM 1953 CA CYS 323 -52.199 5.763 -17.114 1.0036.70 B c ATOM 1954 C CYS 323 -52.321 7.285 -17.294 1.0034.79 B c ATOM 1955 O CYS 323 -52.950 7.757 -18.244 1.0035.34 B 0 ATOM 1956 CB CYS 323 -53.595 5.156 -16.942 1.0041.21 B c ATOM 1957 SG CYS 323 -53.747 3.326 -16.881 1.0051.68 B s ATOM 1958 N LEU 324 -51.723 8.053 -16.388 1.0032.69 B N ATOM 1959 CA LEU 324 -51.751 9.516 -16.496 1.0031.24 B C ATOM 1960 CB LEU 324 -51.868 10.146 -15.108 1.0031.16 B c ATOM 1961 CG LEU 324 -53.119 9.756 -14.313 1.0036.04 B c ATOM 1962 CD1 LEU 324 -53.026 10.321 -12.893 1.0034.08 B c ATOM 1963 CD2 LEU 324 -54.363 10.281 -15.024 1.0033.82 B c ATOM 1964 C LEU 324 -50.497 10.047 -17.192 1.0029.73 B c ATOM 1965 O LEU 324 -50.338 11.258 -17.366 1.0028.10 B 0 ATOM 1966 N TYR 325 -49.619 9.126 -17.586 1.0028.37 B N ATOM 1967 CA TYR 325 -48.319 9.457 -18.161 1.0027.58 B C ATOM 1968 CB TYR 325 -47.211 8.953 -17.225 1.0024.47 B C ATOM 1969 CG TYR 325 -47.331 9.551 -15.838 1.0026.90 B C ATOM 1970 CDl TYR 325 -46.692 10.742 -15.519 1.0025.31 B C ATOM 1971 CE1 TYR 325 -46.917 11.372 -14.301 1.0027.10 B c ATOM 1972 CD2 TYR 325 -48.187 8.992 -14.890 1.0024.93 B c ATOM 1973 CE2 TYR 325 -48.413 9.614 -13.672 1.0025.78 B c ATOM 1974 CZ TYR 325 -47.779 10.807 -13.389 1.0026.84 B c ATOM 1975 OH TYR 325 -48.035 11.452 -12.203 1.0029.69 B O ATOM 1976 C TYR 325 -48.167 8.829 -19.550 1.0028.62 B C ATOM 1977 O TYR 325 -48.836 7.852 -19.872 1.0028.99 B 0 ATOM 1978 N SER 326 -47.293 9.401 -20.372 1.0028.16 B N ATOM 1979 CA SER 326 -46.932 8.797 -21.649 1.0027.92 B C ATOM 1980 CB SER 326 -47.539 9.583 -22.813 1.0027.53 B C ATOM 1981 OG SER 326 -48.955 9.520 -22.795 1.0029.55 B O ATOM 1982 C SER 326 -45.417 8.790 -21.786 1.0029.65 B C ATOM 1983 O SER 326 -44.732 9.679 -21.264 1.0028.75 B O ATOM 1984 N PRO 327 -44.872 7.801 -22.514 1.0030.05 B N ATOM 1985 CD PRO 327 -43.446 7.791 -22.891 1.0029.85 B C ATOM 1986 CA PRO 327 -45.635 6.756 -23.212 1.0030.77 B C ATOM 1987 CB PRO 327 -44.677 6.278 -24.297 1.0030.62 B C ATOM 1988 CG PRO 327 -43.319 6.561 -23.736 1.0032.87 B C ATOM 1989 C PRO 327 -46.133 5.602 -22.333 1.0032.88 B C ATOM 1990 O PRO 327 -46.680 4.615 -22.844 1.0034.26 B O ATOM 1991 N ALA 328 -45.954 5.723 -21.020 1.0030.65 B N ATOM 1992 CA ALA 328 -46.395 4.682 -20.099 1.0031.33 B C ATOM 1993 CB ALA 328 -46.348 5.200 -18.650 1.0029.11 B C ATOM 1994 C ALA 328 -47.805 4.180 -20.427 1.0031.48 B C ATOM 1995 O ALA 328 -48.063 2.982 -20.381 1.0030.12 B O ATOM 1996 N SER 329 -48.712 5.095 -20.760 1.0032.07 B N ATOM 1997 CA SER 329 -50.122 4.743 -20.930 1.0032.34 B C ATOM 1998 CB SER 329 -51.012 5.962 -20.652 1.0031.27 B C ATOM 1999 OG SER 329 -50.757 7.013 -21.575 1.0029.75 B O ATOM 2000 C SER 329 -50.467 4.182 -22.313 1.0034.16 B C ATOM 2001 0 SER 329 -51.615 3.818 -22.560 1.0035.28 B 0 ATOM 2002 N ALA 330 -49.494 4.125 -23.218 1.0035.08 B N ATOM 2003 CA ALA 330 -49.737 3.524 -24.531 1.0038.27 B C ATOM 2004 CB ALA 330 -48.570 3.812 -25.467 1.0034.75 B C ATOM 2005 C ALA 330 -49.923 2.014 -24.365 1.0040.98 B .C ATOM 2006 O ALA 330 -49.071 1.325 -23.797 1.0039.23 B O ATOM 2007 N PRO 331 -51.054 1.479 -24.846 1.0045.25 B N ATOM 2008 CD PRO 331 -52.211 2.171 -25.439 1.0046.82 B C ATOM 2009 CA PRO 331 -51.352 0.072 -24.530 1.0048.31 B C ATOM 2010 CB PRO 331 -52.786 -0.120 -25.039 1.0048.39 B C ATOM 2011 CG PRO 331 -53.367 1.275 -25.047 1.0049.16 B C ATOM 2012 C PRO 331 -50.373 -0.922 -25.156 1.0049.41 B C ATOM 2013 0 PRO 331 -50.012 -1.924 -24.532 1.0051.91 B O ATOM 2014 N GLU 332 -49.933 -0.636 -26.377 1.0046.64 B N ATOM 2015 CA GLU 332 -49.056 -1.547 -27.097 1.0046.33 B C ATOM 2016 CB GLU 332 -49.176 -1.311 -28.605 1.0049.01 B C ATOM 2017 CG GLU 332 -49.292 0.153 -29.001 1.0057.16 B C ATOM 2018 CD GLU 332 -50.640 0.770 -28.631 1.0060.17 B C ATOM 2019 OE1 GLU 332 -51.647 0.490 -29.323 1.0059.75 B O ATOM 2020 OE2 GLU 332 -50.688 1.538 -27.646 1.0061.46. B O ATOM 2021 C GLU 332 -47.597 -1.445 -26.665 1.0044.15 B C ATOM 2022 0 GLU 332 -46.767 -2.243 -27.091 1.0045.37 B ' O ATOM 2023 N VAL 333 -47.286 -0.470 -25.816 1.0041.02 B N ATOM 2024 CA VAL 333 -45.942 -0.334 -25.261 1.0037.77 B C ATOM 2025 CB VAL 333 -45.622 1.142 -24.918 1.0038.27 B C ATOM 2026 CG1 VAL 333 -44.275 1.235 -24.232 1.0037.40 B c ATOM 2027 CG2 VAL 333 -45.625 1.989 -26.188 1.0035.51 B c ATOM 2028 C VAL 333 -45.821 -1.168 -23.986 1.0036.92 B C ATOM 2029 O VAL 333 -46.752 -1.229 -23.182 1.0039.57 B 0 ATOM 2030 N ILE 334 -44.679 -1.816 -23.800 1.0033.69 B N ATOM 2031 CA ILE 334 -44.452 -2.578 -22.582 1.0032.34 B C ATOM 2032 CB ILE 334 -43.411 -3.694 -22.825 1.0033.09 B C ATOM 2033 CG2 ILE 334 -43.133 -4.462 -21.531 1.0029.80 B C ATOM 2034 ■CG1 ILE 334 -43.944 -4.661 -23.889 1.0034.39 B c ATOM 2035 CD1 ILE 334 -42.924 -5.688 -24.336 1.0036.56 B c ATOM 2036 C ILE 334 -43.974 -1.629 -21.487 1.0031.39 B c ATOM 2037 O ILE 334 -42.896 -1.038 -21.581 1.0031.20 B 0 ATOM 2038 N THR 335 -44.802 -1.476 -20.459 1.0029.87 B N ATOM' 2039 CA THR 335 -44.595 -0.468 -19.428 1.0027.70 B c ATOM 2040 CB THR 335 -45.916 0.263 -19.129 1.0028.65 B C ATOM 2041 OG1 THR 335 -46.402 0.865 -20.335 1.0028.99 B 0 ATOM 2042 CG2 THR 335 -45.717 1.341 -18.064 1.0028.22 B c ATOM 2043 C THR 335 -44.086 -1.147 -18.162 1.0028.59 B c ATOM 2044 O THR 335 -44.718 -2.075 -17.658 1.0026.97 B 0 ATOM 2045 N VAL 336 -42.945 -0.687 -17.652 1.0027.73 B N ATOM 2046 CA VAL 336 -42.243 -1.412 -16.599 1.0027.54 B C ATOM 2047 CB VAL 336 -40.832 -1.821 -17.063 1.0028.07 B C ATOM 2048 CG1 VAL 336 -40.221 -2.801 -16.070 1.0026.47 B C ATOM 2049 CG2 VAL 336 -40.893 -2.421 -18.460 1.0027.88 B C ATOM 2050 C VAL 336 -42.101 -0.604 -15.310 1.0028.83 B C ATOM 2051 O VAL 336 -41.441 0.435 -15.294 1.0028.91 B O ATOM 2052 N GLY 337 -42.716 -1.092 -14.233 1.0028.31 B N ATOM 2053 CA GLY 337 -42.482 -0.526 -12.915 1.0027.90 B C ATOM 2054 C GLY 337 -41.205 -1.068 -12.289 1.0029.62 B C ATOM 2055 O GLY 337 -40.568 -1.968 -12.846 1.0029.27 B O ATOM 2056 N ALA 338 -40.825 -0.522 -11.135 1.0029.78 B N ATOM 2051 CA. ALA 338 -39.560 -0.879 -10.490 1.0032.25 B C ATOM 2058 CB ALA 338 -38.677 0.360 -10.348 1.0029.13 B C ATOM 2059 C ALA 338 -39.764 -1.526 -9.118 1.0032.86 B C ATOM 2060 0 ALA 338 -40.581 -1.062 -8.317 1.0032.98 B O ATOM 2061 N THR 339 -39.010 -2.593 -8.861 1.0033.23 B N ATOM 2062 .CA THR 339 -39.001 -3.263 .-7.561 1.0033.80 B C ATOM 2063 CB THR 339 -39.556 -4.709 -7.667 1.0034.64 B C ATOM 2064 OG1 THR 339 -38.991 -5.349 -8.819 1.0035.54 B O ATOM 2065 CG2 THR 339 -41.079 -4.706 -7.774 1.0032.31 B C ATOM 2066 C THR 339 -37.577 -3.324 -7.006 1.0034.89 B C ATOM 2067 O THR 339 -36.603 -3.162 -7.749 1.0034.08 B O ATOM 2068 N ASN 340 -37.456 -3.554 -5.702 1.0034.66 B N ATOM 2069 CA ASN 340 -36.147 -3.582 -5.069 1.0037.60 B C ATOM 2070 CB ASN 340 -36.175 -2.780 -3.765 1.0038.22 B C ATOM 2071 CG ASN 340 -37.163 -3.339 -2.753 1.0040.64 B c ATOM 2072 OD1 ASN 340 -37.492 -4.529 -2.771 .1.0037.96 B 0 ATOM 2073 ND2 ASN 340 -37.639 -2.478 -1.859 1.0040.07 B N ATOM 2074 C ASN 340 -35.680 -5.010 -4.799 1.0038.46 B C ATOM 2075 O ASN 340 -36.291 -5.972 -5.262 1.0038.14 B O ATOM 2076 N ALA 341 -34.593 -5.140 -4.046 1.0039.59 B N ATOM 2077 CA ALA 341 -33.991 -6.443 -3.783 1.0042.44 B C ATOM 2078 CB ALA 341 -32.656 -6.258 -3.059 1.0041.05 B C ATOM 2079 C ALA 341 -34.914 -7.361 -2.971 1.0043.87 B C ATOM 2080 O ALA 341 -34.759 -8.580 -2.988 1.0043.82 B O ATOM 2081 N GLN 342 -35.875 -6.778 -2.263 1.0045.12 B N ATOM 2082 CA GLN 342 -36.859 -7.577 -1.546 1.0047.53 B C ATOM 2083 CB GLN 342 -37.226 -6.902 -0.222 1.0049.70 B C ATOM 2084 CG GLN 342 -36.050 -6.727 0.734 1.0055.38 B C ATOM 2085 CD GLN 342 -35.164 -5.536 0.378 1.0061.16 B C ATOM 2086 OE1 GLN 342 -35.658 -4.444 0.073 1.0063.32 B O ATOM 2087 NE2 GLN 342 -33.848 -5.742 0.415 1.0061.47 B N ATOM 2088 C GLN 342 -38.118 -7.803 -2.386 1.0047.92 B C ATOM 2089 O GLN 342 -39.140 -8.270 -1.876 1.0048.27 B O ATOM 2090 N ASP 343 -38.037 -7.468 -3.673 1.0047.35 B N ATOM 2091 CA ASP 343 -39.170 -7.602 -4.589 1.0047.37 B C ATOM 2092 C3 ASP 343 -39.621 -9.068 -4.669 1.0049.86 B C ATOM 2093 CG ASP 343 -38.718 -9.919 -5.560 í.oo 52.80 B c ATOM 2094 ODi ASP 343 -38.041 -9.368 -6.457 1.0052.60 B 0 ATOM 2095 OD2 ASP 343 -38.691 -11.154 -5.366 1.0056.09 B 0 ATOM 2096 C ASP 343 -40.371 .-6.721 -4.227 1.0045.38 B c ATOM 2097 O ASP 343 -41.501 -7.023 -4.607 1.0046.25 B 0 ATOM 2098 N GLN 344 -40.132 -5.634 -3.498 1.0042.74 B N ATOM 2099 CA GLN 34.4 -41.194 -4.674 -3.199 1.0042.66 B C ATOM 2100 CB GLN 344 -41.142 -4.269 -1.720 1.0044.37 B C ATOM 2101 CG GLN 344 -41.297 -5.432 -0.745 1.0046.69 B C ATOM 2102 CD GLN 344 -42.386 -6.418 -1.167 1.0049.58 B C ATOM 2103 OE1 GLN 344 -43.575 -6.081 -1.194 1.0050.25 B C¡ ATOM 2104 NE2 GLN 344 -41.979 -7.644 -1.498 1.0047.71 B N ATOM 2105 C GLN 344 -41.068 -3.426 -4.081 1,0040.29 E C ATOM 2106 O GLN 344 -39.986 -3.105 -4.570 1.0039.64 B O ATOM 2107 N PRO 345 -42.176 -2.703 -4.289 1.0038.37 B N ATOM 2108 CD PRO 345 -43.521 -2.949 -3.745 1.0038.04 BcATOM 2109 CA PRÓ 345 -42.139 -1.503 -5.136 1.0037.61 B C ATOM 2110 CB PRO 345 -43.569 -0.966 -5.068 1.0036.21 B C ATOM 2111 CG PRO 345 -44.400 -2.140 -4.664 1.0037.92 B C ATOM 2112 C PRO 345 -41.123 -0.490 -4.604 1.0036.80 B C ATOM 2113 O PRO 345 -41.083 -0.218 -3.406 1.0036.00 B O ATOM 2114 N VAL 346 -40.304 0.062 -5.493 1.0034.88 B N ATOM 2115 CA VAL 346 -39.250 0.981 -5.082 1.0035.68 B C ATOM 2116 CB VAL 346 -38.282 1.265 -6.251 1.0037.41 B C ATOM , 2117 CG1 VAL 346 -37.152 2.189 -5.790 1.0041.37 B C ATOM 2118 CG2 VAL 346 -37.701 -0.037 -6.769 1.0039.72 B C ATOM 2119 C VAL 346 -39.826 2.310 -4.593 1.0035.58 B C ATOM 2120 O VAL 346 -40.746 2.856 -5.199 1.0036.23 B O ATOM 2121 N THR 347 -39.292 2.833 -3.494 1.0035.01 B N ATOM 2122 CA THR 347 -39.591 4.210 -3.118 1.0035.51 BCATOM 2123 CB THR 347 -39.701 4.390 -1.582 1.0037.60 B . C ATOM 2124 OG1 THR 347 -38.467 4.006 -0.967 1.0039.20BO ATOM 2125 CG2 THR 347 -40.832 3.548 -1.021 1.0034.55 BcATOM 2126CTHR 347 -38.464 5.100 -3.635 1.0033.43 BcATOM 2127 O THR 347 -37.300 4.716 -3.611 1.0031.83 B O ATOM 2128 N LEU 348 -38.820 6.283 -4.122 1.0032.22 B N ATOM 2129 CA LEU 348 -37.833 7.231 -4.627 1.0030.40 B C ATOM 2130 CB LEU 348 -37.946 7.326 -6.158 1.0029.53 B C ATOM 2131 CG LEU 348 -37.908 5.965 -6.886 1.0030.64 B C ATOM 2132 GDI LEU 348 -38.457 6.091 -8.307 1.0027.70 B C ATOM 2133 CD2 LEU 348 -36.477 5.436 -6.912 1.0026.20 B C ATOM 2134 C LEU 348 -38.141 8.573 -3.974 1.0028.73 B C ATOM 2135 O LEU 348 -39.136 9.214 -4.303 1.0027.79 B O ATOM 2136 N GLY 349 -37.304 8.997 -3.035 1.0028.70 B N ATOM 2131 CA GLY 349 -37.703 10.112 -2.193 1.0027.69 B C ATOM 2138 C GLY 349 -38.999 9.720 -1.508 1.0028.80 B C ATOM 2139 O GLY 349 -39.113 8.603 -0.998 1.0028.55 B O ATOM 2140 N THR 350 -39.988 10.612 -1.509 1.0028.59 B N ATOM 2141 CA THR 350 -41.280 10.309 -0.900 1.0028.89 B C ATOM 2142 CB THR 350 -41.941 11.574 -0.331 1.0030.10 B C ATOM 2143 OG1 THR 350 -42.291 12.450 -1.411 1.0026.35 B O ATOM 2144' CG2 THR 350 -40.985 12.295 0.634 1.0027.56 B C ATOM 2145 C .■THR 350 -42.253 9.686 -1.906 1.0030.35 B C ATOM 2146 O. THR 350 -43.407 9.403 -1.576 1.0029.28 B 0 ATOM 2147 N LEU 351' -41.790 9.496 -3.137 1.0029.53 B N ATOM 2148 CA' LEU 351 -42.617 8.896 -4.178 ■1.0030.47 B C ATOM 2149 CB LEU 351 -42.669 9.820 -5.409 1.0028.80 B C ATOM 2150 ■CG LEU 351 -43.186 11.246 -5.126 1.0030.54 B C ATOM 2161 CD1 LEU 351 -43.285 12.048 -6.426 1.0030.77 B C ATOM 2152 CD2 LEU 351 -44.552 11.184 -4.448 1.0025.93 B C ATOM 2153 C LEU 351 -42.038 7.525 -4.539 1.0030.64 B C ATOM 2154 O LEU 351 ■-41.513 6.825 -3.677 1.0031.17 B O ATOM 2155 N GLY 352 -42.129 7.136 -5.804 1.0030.87 B N ATOM 2156 CA GLY 352 -41.659 5.817 -6.181 1.0030.18 B C ATOM 2157 C GLY 352 -42.283 5.320 -7.466 1.0030.83 B c ATOM 2158 O GLY 352 -42.842 6.104 -8.233 1.0030.98 B 0 ATOM 2159 N THR 353 -42.188 4.018 -7.715 1.00.29.91 B N ATOM 2160 CA THR 353 -42.672 3.480 -8.974 1.0029.17 B C ATOM 2161 CB THR 353 -42.424 1.964 -9.074 1.0032.00 B . C ATOM 2162 OG1 THR 353 -42.923 1.490 -10.333 1.0028.63 B 0 ATOM 2163 CG2 THR 353 -43.124 1.223 -7.924 1.0028.13 B C ATOM 2164 C THR 353 -44.164 3.744 -9.122 1.0028.69 B C ATOM 2165 O THR 353 -44.906 3.718■ -8.140 1.0026.24 B O ATOM 2166 N ASN 354 -44.588 4.022 -10.352 1.oo 27.36 B N ATOM 2167 CA ASN 354 -46.005 4.117 -10.680 1.0028.00 B C ATOM 2168 CB ASN 354 -46.194 4.770 -12.055 1.0030.00 B C ATOM 2169 CG ASN 354 -46.090 6.295 -12.010 1.0031.69 B C ATOM 2170 OD1 ASN 354 -46.028 6.902 -10.938 1.0029.46 B O ATOM 2171 ND2 ASN 354 -46.079 6.916 -13.184 1.0030.77 B N ATOM 2172 C ASN 354 -46.625 2.716 -10.692 1.0029.07 B C ATOM 2173 O ASN 354 -45.915 1,705 -10.658 1.0028.69 B O ATOM 2174 N PHE 355 -47.948 2.661 -10.741 1.0028.04 B N ATOM 2175 CA PHE 355 -48.665 1.397 -10.658 1.0029.51 B C ATOM 2176 CB PHE 355 -49.041 1.118 -9.201 1.0029.13 B C ATOM 2177 CG PHE 355 -49.523 2.333 -8.465 1.0029.69 B c ATOM 2178 CD1 PHE 355 -48.712 2.959 -7.522 1.0030.05 B c ATOM 2179 CD2 PHE 355 -50.759 2.885 -8.752 1.0027.67 B c ATOM 2180 CE1 PHE 355 -49.128 4.115 -6.887 1.0028.38 B c ATOM 2181 CE2 PHE 355 -51.185 4.043 -8.121 1.0027.82 B c ATOM 2182 CZ PHE 355 -50.370 4.659 -7.189 1.0028.92 B c ATOM 2183 C PHE 355 -49.920 1.472 -11.527 1.0030.09 B c ATOM 2184 O PHE 355 -50.086 2.418 -12.309 1.0030.27 B 0 ATOM 2185 N GLY 356 -50.792 0.474 -11.398 1.0028.41 B N ATOM 2186 CA GLY 356 -52.069 0.519 -12.091 1.0028.33 B C ATOM 2187 C GLY 356 -52.135 -0.379 -13.314 1.0030.65 B C ATOM 2188 O GLY 356 -51.204 -1.129 -13.603 1.0029.89 B O ATOM 2189 N ARG 357 -53.242 -0.295 -14.041 1.0032.66 B N ATOM 2190 CA ARG 357 -53.536 -1.246 -15.109 1.0034.90 B C ATOM 2191 CB ARG 357 -55.011 -1.151 -15.493 1.0034.24 B C ATOM 2192 CG ARG 357 -55.381 0.225 -15.994 1.0034.62 B C ATOM 2193 CD ARG 357 -56.832 0.346 -16.383 1.0036.26 B C ATOM 2194 NE ARG 357 -57.105 1.695 -16.856 1.0040.35 B. N ATOM 2195 CZ ARG 357 -56.884 2.102 -18.102 1.0043.01 B C ATOM 2196 NH1 ARG 357 -57.153 3.355 -18.448 1.0042.62 B N ATOM 2197 .NH2 ARG 357 -56.406 1.252 -19.005 1.0041.68 B N ATOM 2198 C ARG 357 -52.683 -1.024 -16.358 1.0036.92 B C ATOM 2199 0 ARG 357 -52.661 -1.881 -17.242 1.0038.02 B O ATOM 2200 N CYS 358 -51.997 0.119 -16.441 1.0036.61 B N ATOM 2201 CA 'CYS 358 -51.170 0.438 -17.612 1.0035.72 B C ATOM 2202 C CYS 358 -49.745 -0.097 -17.458 1.0035.12 B C ATOM 2203 O CYS 358 -48.966 -0.093 1.0034.79 B O ATOM 2204 CB CYS 358 -51.153 1.961 -17.870 1.0036.69 B C ATOM 2205 SG CYS 358 -52.749 2.584 -18.519 1.0043.14 B S ATOM 2206 N VAL 359 -49.413 -0.558 -16.255 1.0033.77 B N ATOM 2207 CA .VAL 359 -48.133 -1.222 -16.000 1.0034.99 B C ATOM 2208 CB VAL 359 -47.739 -1.110 -14.506 1.0034.05 B C ATOM 2209 CG1 VAL 359 -46.472 -1.904 -14.236 1.0033.57 B C ATOM 2210 CG2 VAL 359 -47.546 0.350 -14.127 1.0035.28 B C ATOM 2211.C VAL 359 -48.233 -2.709 -16.357 1.0036.56 B C ATOM 2212 O VAL 359 -49.117 -3.410 -15.874 1.0036.77 B O ATOM 2213 N ASP 360 -47.325 -3.194 -17.193 1.0037.85 B N ATOM 2214 CA ASP 360 -47.394 -4.581 -17.641 1.0039.04 B C ATOM 2215 CB ASP 360 -46.818 -4.710 -19.054 1.0040.07 B C ATOM 2216 CG ASP 360 -47.665 -3.983 -20.093 1.0045.74 B C ATOM 2217 OD1 ASP 360 -48.754 -4.500 -20.443 1.0046.61 B O ATOM 2218 OD2 ASP 360 -47.253 -2.891 -20.553 1.0046.26 B O ATOM 2219 C ASP 360 -46.669 -5.516 -16.688 1.0038.35 B C ATOM 2220 O ASP 360 -47.138 -6.618 -16.416 1.0038.52 B O ATOM 2221 N LEU 361 -45.529 -5.073 -16.173 1.0037.53 B N ATOM 2222 CA LEU 361 -44.819 -5.839 -15.160 1.0036.62 B C ATOM 2223 CB LEU 361 -44.105 -7.040 -15.797 1.0036.73 B C ATOM 2224 CG LEU 361 -42.822 -6.803 -16.601 1.0038.67 B c ATOM 2225 CD1 LEU 361 -42.187 -8.145 -16.944 1.0039.40 B c ATOM 2226 CD2 LEU 361 -43.123 -6.017 -17.870 1.0036.31 B c ATOM 2227 C LEU 361 -43.809 -4.941 -14.461 1.0035.32 B c ATOM 2228 O LEU 361 -43.605 -3.803 -14.870 1.0036.05 B 0 ATOM 2229 N PHE 362 -43.188 -5.457 -13.405 1.0033.99 B N ATOM 2230 CA PHE 362 -42.132 -4.743 -12.694 1.0033.08 B C ATOM 2231 CB PHE 362 -42.420 -4.724 -11.190 1.0030.37 B C ATOM 2232 CG PHE 362 -43.654 -3.967 -10.831 1.0030.89 B C ATOM 2233 CD1 PHE 362 -43.569 -2.670 -10.348 1.0030.96 B C ATOM 2234 CD2 PHE 362 -44.906 -4.530 -11.021 1.0029.23 B C ATOM 2235 CE1 PHE 362 -44.715 -1.942 -10.065 1.0030.60 B c ATOM 2236 CE2 PHE 362 -46.055 -3.809 -10.741 1.0031.39 B ' c ATOM 2237 cz PHE 362 -45.960 -2.512 -10.264 1.0031.01 B c ATOM 2238 c PHE 362 -40.791 -5.415 -12.943 1.0033.60 B c ATOM 2239 0 PHE 362 -40.741 -6.566 -13.376 1.0034.30 B 0 ATOM 2240 N ALA 363 -39.710 -4.691 -12.676 1.0031.44 B N ATOM 2241 CA ALA 363 -38.369 -5.240 -12.817 1.0033.53 B C ATOM 2242 CB ALA 363 -37.893 -5.107 -14.276 1.0028.46 B C ATOM 2243 c ALA 363 -37.427. -4.497 -11.869 1.0034.75 B C ATOM 2244 O ALA 363 -37.762 -3.423 -11.364 1.0036.92 B O ATOM 2245 N PRO 364 -36.241 -5.064 -11.606 1.0035.95 B N ATOM 2246 CD PRO 364 -35.706 -6.328 -12.149 1.0036.33 B C ATOM 2247 CA PRO 364 -35.321 -4.446 -10.645 1.0036.66 B C ATOM 2248 CB PRO 364 -34.068 -5.323 -10.733 1.0036.17 B ' C ATOM 2249 CG PRO 364 -34.587 -6.654 -11.198 1.0036.16 B C ATOM 2250 C PRO 364 -35.032 -2.988 -11.003 1.0038.49 B c ATOM. 2251 O PRO 364 -34.633 -2.685 -12.129 1.0038.54 B 0 ATOM 2252 N GLY 365 -35.234 -2.089 -10.043 1.0038.32 B N ATOM 2253 CA GLY 365 -35.031 -0.679 -10.315 1.0039.76 B C ATOM 2254 C GLY 365 -34.405 0.111 -9.179 1.0040.07 B c ATOM 2255 O GLY 365 -34.394 1.339 -9.212 1.0041.59 B 0 ATOM 2256 N GLU 366 -33.889 -0.583 -8.172 1.0040.60 B N ATOM 2257 CA GLU 366 -33.183 0.077 -7.080 1.0040.85 B C ATOM 2258 CB GLU 366 -33.917 -0.150 -5.752 1.0042.58 B C ATOM 2259 CG GLU 366 -33.248 0.521 -4.559 1.0048.40 B C ATOM 2260 CD GLU 366 -34.106 0.485 -3.304 1.0054.29 B c ATOM 2261 OE1 GLU 366 -34.917 1.418 -3.111 1.0057.21 B 0 ATOM 2262 OE2 GLU 366 -33.970 -0.473 -2.509 1.0057.42 B 0 ATOM 2263 C GLU 366 -31.758 -0.446 -6.965 1.0040.03 B c ATOM 2264 O GLU 366 -31.525 -1.650 -7.067 1.0040.58 B 0 ATOM 2265 N ASP 367 -30.805 0.457 -6.750 1.0039.89 B N ATOM 2266 CA ASP 367 -29.431 0.049 -6.463 1.0041.10 B C ATOM 2267 CB ASP 367 -29.395 -0.733 -5.141 1.0042.64 B c ATOM 2268 CG ASP .367 -28.009 -1.250 -4.795 1.0045.84 B c ATOM 2269 OD1 ASP 367 -27.011 -0.548 -5.074 1.0044.71 B 0 ATOM 2270 OD2 ASP 367 -27.924 -2.370 -4.241 1.0048.26 B 0 ATOM 2271 C ASP 367 -28.901 -0.811 -7.609 .1.0040.40 B c ATOM 2272 O ASP 367 -28.403 -1.919 -7.396 1.0040.34 B 0 ATOM 2273 N ILE 368 -29.028 -0.286 -8.827 1.0039.65 B N ATOM 2274 CA ILE 368 -28.660 -1.006 -10.041 1.0037.49 B C ATOM 2275 CB ILE 368 -29.666 -0.712 -11.182 1.0036.39 B C ATOM 2276 CG2 ILE 368 -29.280 -1.479 -12.429 1.0034.37 B C ATOM 2277 CG1 ILE 368 -31.077 - 1.111 -10.751 1.0036.39 B C ATOM 2278 CD1 ILE 368 -31.243 -2.594 -10.488 1.0034.86 B c ATOM 2279 c ILE 368 -27.273 -0.570 -10.488 1.0038.13 B C ATOM 2280 0 ILE 368 -27.066 0.586 -10.850 1.0039.56 B O ATOM 2281 N ILE 369 -26.321 -1.496 -10.464 1.0038.77 B N ATOM 2282 CA ILE 369 -24.942 -1.164 -10.793 1.0038.05 B C ATOM 2283 CB ILE 369 -23.963 -2.254 -10.257 1.0040.93 B C ATOM 2284 CG2 ILE 369 -24.175 -3.561 -10.994 1.0040.09 B C ATOM 2285 CG1 ILE 369 -22.513 -1.796 -10.431 1.0041.68 B c ATOM 2286 CD1 ILE 369 -22.120 -0.661 -9.512 1.0043.24 B C ATOM 2287 C ILE 369 -24.832 -1.059 -12.310 1.0036.91 B c ATOM 2288 O ILE 369 -25.458 -1.832 -13.032 1.0036.69 B O ATOM 2289 N GLY 370 -24.059 -0.088 -12.793 1.0035.97 B N ATOM 2290 CA GLY 370 -23.903 0.086 -14.227 1.0033.72 B C ATOM 2291 C GLY 370 -22.820 1.086 -14.582 1.0035.47 B C ATOM 2292 O GLY 370 -22.236 1.723 -13.704 1.0035.95 B O ATOM 2293 N ALA 371 -22.554 1.235 -15.876 1.0035.98 B N ATOM 2294 CA ALA 371 -21.494 2.122 -16.342 1.0036.57 B C ATOM 2295 CB ALA 371 -21.434 2.105 -17.872 1.0035.87 B C ATOM 2296 C ALA 371 -21.666 3.559 -15.846 1.0037.33 B C ATOM 2297 O ALA 371 -22.748 4.140 -15.947 1.0037.39 B O ATOM 2298 N SER 372 -20.587 4.124 -15.314 1.0037.76 B N ATOM 2299 CA SER 372 -20.548 5.536 -14.962 1.0039.26 B C ATOM 2300 CB SER 372 -19.956 5.725 -13.568 1.0038.89 B C ATOM 2301 OG SER 372 -19.422 7.029 -13.430 1.0038.76 B O ATOM 2302 C SER 372 -19.698 6.290 -15.970 1.0041.19 B C ATOM 2303 O SER 372 -18.614 5.839 -16.325 1.0041.88 B O ATOM 2304 N SER 373 -20.184 7.438 -16.429 1.0041.46 B N ATOM 2305 CA SER 373 -19.452 8.216 -17.417 1.0044.85 B C ATOM 2306 CB SER 373 -20.398 9.175 -18.148 1.0044.46 B C ATOM 2307 OG SER 373 -21.089 10.016 -17.241 1.0045.05 B O ATOM 2308 C SER 373 -18.294 8.998 -16.792 1.C046.64 B C ATOM 2309 O SER 373 -17.564 9.697 -17.499 1.0045.89 B O ATOM 2310 N ASP 374 -18.133 8.878 -15.474 1.0048.09 B N ATOM 2311 CA ASP 374 -16.982 9.461 -14.777 1.0051.70 B C ATOM 2312 CB ASP 374 -16.901 8.951 -13.334 1.0053.53 B c ATOM 2313 CG ASP 374 -17.947 9.568 -12.428 1.0057.35 B C ATOM 2314 OD1 ASP 374 -18.587 10.561 -12.841 1.0056.93 B O ATOM 2315 OD2 ASP 374 -18.124 9.057 -11.296 1.0059.88 B O ATOM 2316 C ASP 374 -15.689 9.083 -15.489 1.0052.87 B c ATOM 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PHE 379 -19.993 2.782 -11.211 1.0044.80 B c ATOM 2353 O PHE 379 -19.377 3.334 -10.296 1.0043.54 B 0 ATOM 2354 N VAL 380 -21.317 2.820 -11.316 1.0042.05 B N ATOM 2355 CA VAL 380 -22.127 3.521 -10.332 1.0040.25 B C ATOM 2356 CB VAL 380 -22.259 5.027 -10.681 1.0040.74 B c ATOM 2353 CG1 VAL 380 -23.084 5.213 -11.954 1.0041.04 B c ATOM 2358 CG2 VAL 380 -22.875 5.770 -9.522 1.0040.29 B C ATOM 2359 C VAL 380 -23.510 2.899 -10.228 1.0040.11 B c ATOM 2360 O VAL 380 -23.989 2.262 -11.164 1.0041.19 B 0 ATOM 2361 N SER 381 -24.143 3.085 -9.078 1.0040.08 B N ATOM 2362 CA SER 381 -25.440 2.485 -8.795 1.0040.60 B c ATOM 2363 CB SER 381 -25.420 1.908 -7.377 1.0042.23 B C ATOM 2364 OG SER 381 -26.290 0.800 -7.255 1.0050.37 B 0 ATOM 2365 C SER 381 -26.535 3.555 -8.916 1.0038.85 B c ATOM 2366 O SER 381 -26.363 4.673 -8.436 1.0037.49 B 0 ATOM 2367 N GLM 382 -27.652 3.218 -9.556 1.0038.13 B N ATOM 2368 Cñ GLN 382 -28.749 4.177 -9.728 1.0038.91 B c ATOM 2369 CB GLN 382 -28.698 4.803 -11.135 1.0040.19 B C ATOM 2370 CG GLN 382 -27.519 5.759 -11.344 1.0043.50 B c ATOM 2371 CD GLN 382 -27.521 6.441 -12.706 1.0046.54 B c ATOM 2372 OE1 GLN 382 -26.583 7.166 -13.047 1.0048.47 B 0 ATOM 2373 NE2 GLN 382 -28.573 6.214 -13.491 1.0046.84 B N ATOM 2374 C GLN 382 -30.110 3.525 -9.492 1.0037.66 B c ATOM 2375 0 GLN 382 -30.231 2.301 -9.541 1.0036.85 B 0 ATOM 2376 N SER 383 -31.129 4.345 -9.232 1.0036.81 B N ATOM 2377 CA SER 383 -32.485 3.844 -8.985 1.0035.64 B c ATOM 2378 CB SER 383 -32.823 3.934 -7.496 1.0033.25 B c ATOM 2379 OG SER 383 -31.868 3.238 -6.722 1.0036.82 B 0 ATOM 2380 C SER 383 -33.545 4.60B -9.776 1.0034.96 B c ATOM 2381 O SER 383 -33.435 5.824 -9.952 1.0036.04 B 0 ATOM 2382 N GLY 384 -34.574 3.890 -10.227 1.0032.10 B N ATOM 2383 CA GLY 384 -35.681 4.510 -10.940 1.0031.63 B c ATOM 2384 C GLY 384 -36.335 3.539 -11.913 1.0031.40 B c ATOM 2385 O GLY 384 -35.765 2.487 -12.214 1.0030.25 B 0 ATOM 2386 N THR 385 -37.523 3.868 -12.414 1.0028.45 B N ATOM 2387 CA THR 385 -38.168 2.968 -13.363 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-33.975 -3.211 -17.980 1.0035.70 B N ATOM 2424 CA HIS 391 -33.864 -4.649 -17.754 1.0036.87 BCATOM 2425 CB HIS 391 -34.258 -5.010 -16.317 1.0037.29 B c ATOM 2426 CG HIS 391 -33.151 -4.835 -15.331 1.0040.99 BcATOM 2427 CD2 HIS 391 -32.270 -5.724 -14.813 1.0042.03B cATOM 2428<N D l>HIS 391 -32.831 -3.611 -14.781 1.0042.60B<N>ATOM 2429 CE1 HIS 391 -31.798 -3.754 -13.968 1.0043.92B CATOM 2430 NE2 HIS 391 -31.439 -5.026 -13.970 1.0043.61ATOM 2431 c HIS 391 -34.754 -5.411 -18.717 1.0035.90 B C ATOM 2432 0 HIS 391 -34.342 -6.416 -19.292 1.0036.51 B O ATOM 2433 N VAL 392 -35.981 -4.935 -18.886 1.0034.43 B N ñTOM 2434 CA VAL 392 -36.923 -5.612 -19.755 1.0033.29 B C ñTOM 2435 CB VAL 392 -38.351 -5.076 -19.546 1.0032.77 B C ñTOM 2436 CG1 VAL 392 -39.298 -5.720 -20.546 1.0027.80 B C ATOM 2431 CG2 VAL 392 -38.811 -5.369 -18.108 1.0029.54 B C ñTOM 2438 C VAL 392 -36.527 -5.460 -21.221 1.0035.56 B C ATOM 2439 O VAL 392 -36.869 -6.308 -22.043 1.0035.03 B O ñTOM 2440 N ALA 393 -35.799 -4.392 -21.549 1.0034.87 B N ATOM 2441 CA ALA 393 -35.324 -4.205 -22.918 1.0036.30 B C ATOM 2442 CB ALA 393 -34.815 -2.771 -23.126 1.0033.77 B C ATOM 2443 C ALA 393 -34.207 -5.200 -23.204 1.0036.76 B C ATOM 2444 O ALA 393 -34.095 -5.712 -24.316 1.0036.97 B O ATOM 2445 N GLY 394 -33.387 -5.467 -22.191 1.0037.87 B N ATOM 2446 CA GLY 394 -32.357 -6.481 -22.312 1.0039.01 B C ATOM 2441 C GLY 394 -32.949 -7.871 -22.474 1.0040.10 B C ATOM 2448 O GLY 394 -32.509 -8.648 -23.324 1.0039.59 B O ATOM 2449 N ILE 395 -33.956 -8.181 -21.664 1.0039.13 B N ATOM 2450 CA ILE 395 -34.650 -9.455 -21.757 1.0039.13 B C ATOM 2451 CB ILE 395 -35.748 -9.560 -20.674 1.0038.01 B C ATOM 2452 CG2 ILE 395 -36.645 -10.753 -20.945 1.0036.45 B C ATOM 2453 CG1 ILE 395 -35.098 -9.659 -19.294 1.0036.97 B c ATOM 2454 CD1 ILE 395 -36.095 -9.694 -18.144 1.0037.21 B C ATOM 2455 C ILE 395 -35.273 -9.623 -23.138 1.0040.54 B c ATOM 2456 O ILE 395 -35.123 -10.667 -23.769 1.0041.76 B 0 ATOM. 2451 N ALA 396 -35.961 -8.591 -23.615 1.0040.97 B N ATOM 2458 CA ALA 396 -36.552 -8.636 -24.946 1.0041.51 B C ATOM 2459 CB ALA 396 -37.257 -7.324 -25.256 1.0040.19 B C ATOM 2460 C ALA 396 -35.480 -8.907 -25.994 1.0043.15 B C ATOM 2461 O ALA 396 -35.696 -9.683 -26.925 1.0042.21 B- O ATOM 2462 N ALA 397 -34.323 -8.265 -25.838 1.0043.28 B N ATOM 2463 CA ALA 397 -33.256 -8.384 -26.824 1.0044.93 B C ATOM 2464 CB ALA 397 -32.144 -7.388 -26.517 1.0041.15 B C ATOM 2465 C ALA 397 -32.691 -9.805 -26.871 1.0046.63 B C ATOM 2466 O ALA 397 -32.350 -10.308 -27.941 1.0046.80 B O ATOM 2467 N MET 398 -32.594 -10.450 -25.714 1.0048.13 B , N ATOM 2468 CA MET 398 -32.121 -11.827 -25.656 1.0050.03 B C ATOM 2469 CB MET 398 -31.804 -12.228 -24.218 1.0052.81 B C ATOM 2470 CG MET 398 -30.565 -11.560 -23.665 1.0057.71 B C ATOM 2471 SD,MÉT 398 -29.966 -12.387 -22.193 1.0067.28 B S ATOM 2472 CE MET 398 -28.585 -13.313 -22.886 1.0065.86 B C ATOM 2473 C MET 398 -33.148 -12.788 -26.231 1.0049.80 B C ATOM 2474 O MET 398 -32.789 -13.787 -26.851 1.0050.58 B 0 ATOM 2475 N MET 399 -34.425 -12.485 -26.028 1.0047.98 B N ATOM 2476 CA MET 399 -35.484 -13.327 -26.562 1.0047.27 B 'C ATOM 2477 CB MET 399 -36.840 -12.911 -25.990 1.0045.22 B c ATOM 2478 CG MET 399 -37.017 -13.255 -24.527 1.0045.38 B c ATOM 2479 SD MET 399 -38.534 -12.577 -23.818 1.0048.51 B s ATOM 2480 CE MET 399 -39.806 -13.462 -24.743 1.0046.63 B c ATOM 2481 C MET 399 -35.530 -13.262 -28.081 1.0047.45 ■B c ATOM 2482 0 MET 399 -35.728 -14.277 -28.746 1.0049.42 B 0 ATOM 2483 N LEU 400 -35.351 -12.069 -28.632 1.0047.24 B N ATOM 2484 CA LEU 400 -35.459 -11.880 -30.073 1.0047.13 ■B c ATOM 2485 CB LEU 400 -35.760 -10.413 -30.387 1.0044.02 B c ATOM 2486 CG LEU 400 -37.187 -10.011 -30.011 1.0044.58 B c ATOM 2487 CD1 LEU 400 -37.354 -8.501 -30.076 1.0043.41 B c ATOM 2488 CD2 LEU 400 -38.164 -10.711 -30.952 1.0042.10 B c ATOM 2489 C LEU 400 -34.183 -12.319 -30.775 1.0048.10 B C ATOM 2490 0 LEU 400 -34.180 -12.610 -31.971 1.0047.33 B 0 ATOM 2491 N SER 401 -33.094 -12.366 -30.023 1.0050.32 ■ B N ATOM 2492 CA SER 401 -31.834 -12.838 -30.567 1.0053.70 B C ATOM 2493 CB SER 401 -30.697 -12.527 -29.594 1.0054.32 B C ATOM 2494 OG SER 401 -29.444 -12.848 -30.170 1.0057.99 B O ATOM 2495 C SER 401 -31.918 -14.344 -30.813 1.0054.86 B C ATOM 2496 O SER 401 -31.319 -14.864 -31.754 1.0054.93 B 0 ATOM 2497 N ALA 402 -32.675 -15.036 -29.968 1.0055.61 B N ATOM 2498 CA ALA 402 -32.846 -16.477 -30.100 1.0057.04 B c ATOM 2499 CB ALA 402 -33.043 -17.113 -28.726 1.0055.75 B c ATOM 2500 C ALA 402 -34.024 -16.815 -31.006 1.0058.15 B c ATOM 2501 0 ALA 402 -34.006 -17.836 -31.688 1.0060.14 B 0 ATOM 2502 N GLU 403 -35.045 -15.964 -31.011 r . o o 58.70 B N ATOM 2503 CA GLU 403 -36.194 -16.160 -31.889 1.0059.99 B C ATOM 2504 CB GLU 403 -37.413 -16.601 -31.081 1.0062.05 B C ATOM 2505 CG GLU 403 -37.226 -17.901 -30.323 1.0066.30 B C ATOM 2506 CD GLU 403 -38.523 -18.402 -29.719 1.0069.10 B C ATOM 2507 OE1 GLU 403 -38.640 -18.412 -28.474 1.0070.24 B O ATOM 2508 OE2 GLU 403 -39.429 -18.781 -30.494 1.0071.43 B O ATOM 2509 C GLU 403 -36.539 -14.887 -32.654 1.0060.03 B c ATOM 2510 O GLU 403 -37.484 -14.178 -32.304 1.0059.11 B 0 ATOM 2511 N PRO 404 -35.783 -14.594 -33.723 1.0060.25 B M ATOM 2512 CD PRO 404 -34.707 -15.459 -34.235 1.0060.12 B C ATOM 2513 CA PRO 404 -35.905 -13.356 -34.502 1.0060.18 B C ATOM 2514 CB PRO 404 -34.887 -13.536 -35.629 1.0059.91 B C ATOM 2515 CG PRO 404 -33.905 -14.525 -3S.Ó90 1.0060.66 B C ATOM 2516 C PRO 404 -37.311 -13.140 -35.044 1.0060.30 B C ATOM 2511 O PRO 404 -37.681 -12.021 -35.397 1.0060.57 B O ATOM 2518 N GLU 405 -38.085 -14.215 -35.106 1.0060.27 B N ATOM 2519 CA GLU 405 -39.386 -14.164 -35.752 1.0061.10 B C ATOM 2520 CB GLU 405 -39.648 -15.476 -36.500 1.0065.84 B C ATOM 2521 CG GLU 405 -40.630 -15.348 -37.662 1.0073.21 B c ATOM 2522 CD GLU 405 -40.025 -14.645 -38.874 1.0077.69 B c ATOM 2523 OE1 GLU 405 -39.331 -13.618 -38.689 1.0079.87 B 0 ATOM 2524 OE2 GLU 405 -40.244 -15.121 -40.012 1.0079.14 B 0 ATOM 2525 C GLU 405 -40.511 -13.892 -34.754 1.0058.30 B c ATOM 2526 O GLU 405 -41.654 -13.658 -35.149 1.0057.76 B 0 ATOM 2521 N LEU 406 -40.184 -13.922 -33.463 1.0055.23 B ■ N ATOM 2528 CA LEU 406 -41.152 -13.604 -32.414 1.0052.90 B C ATOM 2529 CB LEU 406 -40.458 -13.511 -31.057 1.0053.28 B c ATOM 2530 CG LEU 406 -40.619 -14.650 -30.053 1.0053.34 B C ATOM 2531 CD1 LEU 406 -39.995 -14.228 -28.738 1.0053.19 B c ATOM 2532 CD2 LEU 406 -42.085 -14.973 -29.858 1.0052.98 B c ATOM .2533 C LEU 406 -41.835 -12.275 -32.696 1.0051.51 B c ATOM 2534 O LEU 406 -41.111 -11.300 -33.058 1.0052.21 B 0 ATOM 2535 N TUR 407 -43.152 -12.233 -32.521 1.0049.89 B N ATOM 2536 CA THR 407 -43.900 -10.987 -32.661 1.0048.26 B C ATOM 2531 CB THR 407 -45.320 -11.235 -33.201 1.0048.96 B C ATOM 2538 OG1 THR 407 -46.078 -11.974 -32.234 1.0049.44 B O ATOM 2539 CG2 THR 407 -45.264 -12.023 -34.499 1.0049.09 B c ATOM 2540 C THR 407 -44.029 -10.299 -31.306 1.0047.33 'B c ATOM 2541 O THR 407 -43.786 -10.911 -30.263 1.0047.26 B 0 ATOM 2542NLEU 408 -44.424 -9.029 -31.328 1.0045.56 B N ATOM 2543 CA LEU 408 -44.622 -8.271 -.30.100 1.0043.80 B C ATOM 2544 CB LEU 408 -45.015 -6.843 -30.426 1.0042.62 B C ATOM 2545 CG LEU 408 -45.567 -5.998 -29.245 1.0041.47 B C ATOM 2546 CD1 LEU 408 -44.511,-5.948 -28.163 1.0040.64 B C ATOM 25’41 CD2 LEU 408 -45.904 -4.605 -29.731 1.0042.36 B C ATOM 2548 C LEU ..408 -45.651 -8.948 -29.197 1.0043.17 B c ATOM 2549 O LEU 408 -45.408 -9.139 -28.007 1.0042.28 B 0 ATOM 2550 N ALA 409 -46.791 -9.322 -29.771 1.0043.40 B N ATOM 2551 CA ALA 409 -47.849 -9.978 -29.007 1.0044.35 ,B C ATOM 2552 CB ALA 409 -49.023 -10.307 -29.922 1.0044.12 B C ATOM 2553 C ALA 409 -47.339 -11.251 -28.322 1.0044.96 B C ATOM 2554 O ALA 409 -47.599 -11.475 -27.137 1.0043.20 B O ATOM 2555 N GLU 410 -46.602 -12.074 -29.066 1.0044.33 B N ATOM 2556 CA GLU 410 -46.036 -13.294 -28.506 1.0046.70 B C ATOM 2551 CB GLU 410 -45.371 -14.130 -29.608 1.0050.37 B 0 ATOM 2558 CG GLU 410 -46.344 -14.648 -30.661 1.0057.24 B C ATOM 2559 CD GLU 410 -45.650 -15.186 -31.909 1.0061.50 B C ATOM 2560 OE1 GLU 410 -46.351 -15.766 -32.769 1.0065.56 B O ATOM 2561 OE2 GLU 410 -44.413 -15.031 -32.035 1.0061.64 B O ATOM 2562 C GLU 410 -45.015 -12.977 -27.419 1.0044.90 B C ATOM 2563 O GLU 410 -44.977 -13.631 -26.374 1.0044.41 B O ATOM 2564 N LEU 411 -44.186 -11.971 -27.662 1.0043.46 B N ATOM 2565 CA LEU 411 -43.159 -11.610 -26.700 1.0041.39 B C ATOM 2566 CB LEU 411 -42.219 -10.568 -27.303 1.0041.35 B C ATOM 2561 CG LEU 411 -41.034 -10.165 -26.428 1.0041.21 B C ATOM 2568 CD1 LEU 411 -39.814 -9.918 -27.296 1.0042.34 B C ATOM 2569 CD2 LEU 411 -41.398 -8.924 -25.626 1.0043.75 B C ATOM 2570 C LEU 411 -43.780 -11.082 -25.408 1.0040.36 B C ATOM 2571 O LEU 411 -43.311 -11.404 -24.313 1.0039.22 B O ATOM 2512 M ARG 412 -44.839 -10.284 -25.531 1.0038.70 B N ATOM 2573 CA ARG 412 -45.516 -9.746 -24.353 1.0039.79 B C ATOM 2574 CB ARG 412 -46.621 -8.759 -24.763 1.0039.43 B C ATOM 2575 CG ARG 412 -47.375 -8.151 -23.573 1.0040.81 B c ATOM 2576 CD ARG 412 -48.584 -7.329 -24.013 1.0042.83 B c ATOM 2571 ME ARG 412 -48.208 -6.224 -24.891 1.0046.65 ■ B 'N ATOM 2578 CZ ARG 412 -48.520 -6.140 -26.181. 1.0049.92 B * c ATOM 2579 MH1 ARG 412 -48.126 -5.090 -26.891 1.0051.57 B N ATOM 2580 MH2 ARG 412 -49.230 -7.099 -26.766 1.0050.17 B N ATOM 2581 C ARG 412 -46.120 -10.868 -23.501 1.0040.47 B C ATOM 2582 O ARG 412 -45.977 -10.870 -22.271 1.0039.56 B O

ATOM 2659 O LYS 421 -45.293 -14.664 -7.340 1.0051.06 B O ATOM 2660 N ASP 422 -46.711 -12.959 -7.731 1.0051.17 B N ATOM 2661 CA ASP 422 -47.116 -12.783 -6.343 1.0052.74 B C ATOM 2662 CB ASP 422 -47.980 -13.967 -5.899 1.0055.89 B C ATOM 2663 CG ASP 422 -49.341 -13.978 -6.571 1.0060.38 B C ATOM 2664 OD1 ASP 422. -50.008 -12.919 -6.588 1.0062.29 B O ATOM 2665 OD2 ASP 422 -49.744 -15.045 -7.085 1.0063.14 B O ATOM 2666 C ASP 422 -45.987 -12.586 -5.339 1.0051.77 B C ATOM 2667 O ASP 422 -46.155 -12.874 -4.157 1.0051.33 B O ATOM 2668 N VAL 423 -44.843 -12.091 -5.791 1.0051.65 B N ATOM 2669 Cñ VAL 423 -43.753 -11.799 -4.867 1.0050.55 B C ATOM 2670 CB VAL 423 -42.385 -11.905 -5.564 1.0052.04 B C ATOM 2671 CG1 VAL 423 -42.114 -13.351 -5.942 1.0051.21 B C ATOM 2672 CG2 VAL 423 -42.361 -11.022 -6.803 1.0051.94 B C ATOM 2673 C VAL 423 '-43.878 -10.414 -4.238 1.0050.83 B c ATOM 2674 O VAL 423 -43.196 -10.111 -3.260 1.0050.92 B 0 ATOM 2675 N ILE 424 .. -44.756 -9.581 -4.797 1.0049.90 B N ATOM 2676 CA ILE 424 -44.927 -8.203 -4.335 1.0048.89 B C ATOM 2677 CB ILE 424 -45.264 -7.261 -5.511 1.0047.42 B C ATOM 2678 CG2 ILE 424 -45.468 -5.845 -5.006 1.0046.42 B C ATOM 2679 CGl ILE 424 -44.148 -7.295 -6.551 1.0046.55 B C ATOM 2680 CD1 ILE 424 -44.528 -6.612 -7.846 1.0044.25 B C ATOM 2681 C ILE 424 -46.059 -8.081 -3.316 1.0049.43 B C ATOM 2682 O ILE 424 -47.160 -8.578 -3.544 1.0049.10 B O ATOM 2683 N ASN 425 -45.802 -7.400 -2.205 1.0051.29 . B N ATOM 2684 CA ASN. 425 -46.873 -7.103 -1.256 1.0053.93 B C ATOM 2685 CB ASN 425 -46.306 -6.833 0.143 1.0053.60 B C ATOM 2686 CG ASN 425 -47.398 -6.613 1.179 1.0055.99 B C ATOM 2687 OD1 ASN 425 -48.587 -6.600 0.856 1.0056.43 B O ATOM 2688 ND2 ASN 425 -46.997 -6.443 2.433 1.0057.69 B N ATOM 2689 C ASN 425 -47.668 -5.889 -1.728 1.0054.29 B C ATOM 2690 O ASN 425 -47.196 -4.754 -1.654 1.0055.32 B O ATOM 2691 N GLU 426 -48.883 -6.134 -2.200 1.0054.68 B N ATOM 2692 CA GLU 426 -49.667 -5.102 -2.863 1.0056.26 B C ATOM 2693 CB GLU 426 -50.764 -5.753 -3.708 1.0059.36 B C ATOM 2694 CG GLU 426 -51.692 -6.660 -2.922 1.0065.60 B C ATOM 2695 CD GLU 426 -52.426 -7.656 -3.807 1.0070.48 B C ATOM 2696 OE1 GLU 426 -52.050 -7.798 -4.999 1.0071.64 B O ATOM 2697 OE2 GLU 426 -53.377 -8.298 -3.303 1.0071.69 B O ATOM 2698 C GLU 426 -50.286 -4.088 -1.901 1.0055.20 B C ATOM 2699 O GLU 426 -51.016 -3.191 -2.327 1.0054.27 B O ATOM 2700 N ALA 427 -49.997 -4.227 -0.611 1.0053.77 B N ATOM 2701 CA ALA 427 -50.452 -3.248 0.375 1.0052.69 B C ATOM 2702 CB ALA 427 -50.142 -3.741 1.788 1.0051.14 B C ATOM 2703 C ALA 427 -49.772 -1.900 0.125 1.0051.48 B C ATOM 2704 O ALA 427 -50.293 -0.850 0.505 1.0050.75 B O ATOM 2705 N TRP 428 -48.610 -1.939 -0.524 1.0049.80 B N ATOM 2706 CA TRP 428 -47.888 -0.727 -0.896 1.0049.29 B C ATOM 2707 CB TRP 428 -46.564 -1.105 -1.566 1.0051.42 B C ATOM 2708 CG TRP 428 -45.580 0.034 -1.742 1.0055.20 B C ATOM 2709 CD2 TRP 428 -45.451 0.901 -2.883 1.0055.07 B c ATOM 2710 CE2 TRP 428 -44.347 1.749 -2.642 1.0055.79 B C ATOM 2711 CE3 TRP 428 -46.157 1.039 -4.085 1.00 54.96 B c ATOM 2712 CD1 TRP 428 -44.580 0.393 -0.879 1.0055.62 B C ATOM 2713 NE1 TRP 428 -43.835 1.419 -1.414 1.0055.96 B N ATOM 2714CZ2TRP 428 -43.932 2.722 -3.561 1.0054.75 B C ATOM 2715 C23 TRP 428. -45.742 2.009 -5.000 1.0053.56 B C ATOM 2716 CH2 TRP 428 -44.640 2.834 -4.730 1.0052.93 B c ATOM 2717 C TRP 428 -48.724 0.152 -1.838 1.0048.43 B c ATOM 2718 O TRP 428 -48.662 1.383 -1.767 1.0047.88 B 0 ATOM 2719 N PHE 429 -49.511 -0.478 -2.709 1.0044.61 B N ATOM 2720 CA PHE 429 -50.352 0.262 -3.645 1.0043.45 B<C>ATOM 2721 CB PHE 429 -50.741 -0.622 -4.832 1.0041.72 B C ATOM 2722 CG PHE 429 -49-569 -1.259 -5.525 1.0043.10 B C ATOM 2723 CD1 PHE 429 -49.537 -2.630 -5.745 1.0042.99 B C ATOM 2724 CD2 PHE 429 -48.493 -0.492 -5.943 1.0041.43 B C ATOM 2725 CE1 PHE 429 -48.448 -3.224 -6.368 1.0043.54 B C ATOM 2726 CE2 PHE 429 -47.403 -1.079 -6.567 1.0042.19 B C ATOM 2727 CZ PHE 429 -47.380 -2.446 -6.780 1.0042.81 B c ATOM 2728 C PHE 429 -51.616 0.750 -2.951 1.0043.79 B c ATOM 2729 O .PHE 429 -52.095 0.126 -2.008 1.0044.37 B c ATOM 2730 N PRO 430 -52.180 1.874 -3.414 1.0043.28 B N ATOM 2731 CD PRO 430 -51.705 2.808 -4.448 1.0043.12 B C ATOM 2732 CA PRO 430 -53.488 2.253 -2.877 1.0044.00 B C ATOM 2733 CB PRO 430 -53.822 3.562 -3.600 1.0041.64 B C ATOM 2734 CG PRO 430 -52.943 3.592 -4.791 1.0042.89 B C ATOM 2735 c PRO 430 -54.508 1.154 -3.147 1.0046.37 B C ATOM 2736 0 PRO 430 -54.406 0.428 -4.141 1.0045.21 B O ATOM 2737 N GLU 431 -55.488 1.037 -2.257 1.0048.35 B N ATOM 2738 CA GLU 431 -56.412 -0.092 -2.274 1.0051.07 B C ATOM 2739 CB GLU 431 -57.493 0.099 -1.209 1.0055.08 B C ATOM 2740 CG GLU 431 -58.513 -1.030 -1.154 1.0061.74 B c ATOM 2741 CD GLU 431 -59.551 -0.832 -0.057 1.0067.18 B c ATOM 2742 OEl GLU 431 -59.472 0.186 0.670 1.0067.29 B 0 ATOM 2743 OE2 GLU 431 -60.446 -1.699 0.078 1.0069.23 B 0 ATOM 2744 C GLU 431 -57.073 -0.291 -3.633 1.0050.09 B C ATOM 2745 O GLU 431 -57.153 -1.413 -4.127 1.0049.89 B 0 ATOM 2746 N ASP 432 -57.543 0.798 -4.232 1.0048.97 B N ATOM 2747 CA ASP 432 -58.306 0.715 -5.470 1.0049.55 B C ATOM 2748 CB ASP 432 -59.094 2.015 -5.696 1.0053.81 B c ATOM 2749 CG ASP 432 -58.192 3.233 -5.900 1.0058.64 B c ATOM 2750 ODl ASP 432 -56.988 3.178 -5.558 1.0061.37 B 0 ATOM 2751 OD2 ASP 432 -58.699 4.256 -6.407 1.0061.51 B 0 ATOM 2752 C ASP 432 -57.440 0.412 -6.697 1.0048.17 B c ATOM 2753 O ASP 432 -57.948 0.348 -7.815 1.0048.22 B 0 ATOM 2754 N GLN 433 -56.141 0.222 -6.488 1.0045.67 .B N ATOM 2755 CA GLN 433 -55.230 -0.089 -7.588 1.0044.78 B C ATOM 2756 CB GLN 433 -54.055 0.901 -7.605 1.0043.98 B C ATOM 2757 CG GLN 433 -54.442 2.340 -7.909 1.0044.11 B C ATOM 2758 CD GLN 433 -54.838 2.543 -9.360 1.0045.54 B C ATOM 2759 OEl GLN 433 -54.530 1.723 -10.222 1.0045.75 B O ATOM 2760 NE2 GLN 433 -55.523 3.641 -9.636 1.0046.92 B N ATOM 2761 C GLN 433 -54.585 -1.511 -7.468 1.0044.14 B C ATOM 2762 O GLN 433 -54.026 -2.017 -8.376 1.0042.38 B O ATOM 2763 N ARG 434 -54.950 -2.153 -6.339 1.0044.08 B N ATOM 2764 CA ARG 434 -54.354 -3.453 -6.068 1.0045.47 B C ATOM 2765 CB ARG 434 . -54.660 -3.868 -4.635 1.0045.94 B C ATOM 2766 CG ARG 434 -53.833 -3.115 -3.623 1.0048.40 B c ATOM 2767 CD ARG 434 -54.429 -3.182 -2.233 1.0048.11 B c ATOM 2768 NE ARG 434 -53.674 -2.337 -1.314 1.0049.63 B N ATOM 2769 CZ ARG 434 -54.127 -1.911 -0.141 1.0050.56 B c ATOM ' 2770 NH1 ARG 434 -53.360 -1.144 0.624 1.0050.03 B N ATOM 2771 NH2 ARG 434 -55.343 -2.252 0.267 1.0049.58 B N ATOM 2772 C ARG 434 -54.827 -4.530. -7.045 1.0045.92 B C ATOM 2773 O ARG 434 -54.049 -5.396 -7.460 1.0046.72 B .O ATOM 2774 N VAL 435 -56.093 -4.472 -7.428 1.0044.65 B N ATOM 2775 CA VAL 435 -56.615 -5.460 -8.353 1.0046.78 B C ATOM 2776 CB VAL 435 -58.163 -5.521 -8.286 1.0047.93 B c ATOM 2777 CG1 VAL 435 -58.772 -4.227 -8.817 1.0046.92 B c ATOM 2778 CG2 VAL 435 -58.660 -6.720 -9.061 1.0048.93 B c ATOM 2779 C VAL 435 -56.167 -5.141 -9.780 1.0046.07 B c ATOM 2780 O VAL 435 -56.031 -6.035 -10.614 1.0047.62 B 0 ATOM 2781 N LEU 436 -55.917 -3.865 -10.051 1.0044.26 B N ATOM 2782 CA LEU 436 -55.553 -3.424 -11.394 1.0041.98 B C ATOM 2783 CB LEU 436 -55.896 -1.946 -11.568 1.0042.62 B C ATOM 2784 CG LEU 436 -57.362 -1.584 -11.362 1.0043.63 B C ATOM 2785 CD1 LEU 436 -57.563 -0.083 -11.533 1.0044.20 B C ATOM 2786 CD2 LEU 436 -58.195 -2.346 -12.366 1.0044.78 B C ATOM 2787 C LEU 436 -54.079 -3.631 -11.725 1.0040.11 B c ATOM 2788 O LEU 436 -53.700 -3.603 -12.891 1.0040.58 B 0 ATOM 2789 N THR 437 -53.246 -3.825 -10.708 1.0038.98 B N ATOM 2790 CA THR 437 -51.802 -3.821 -10.918 1.0038.27 B C ATOM 2791 CB THR 437 -51.070 -3.044 -9.797 1.0036.73 ■ B C ATOM 2792 OG1 THR 437 -51.579 -1.708 -9.721 1.0038.09 B O ATOM 2793 CG2 THR 437 -49.576 -2.989 -10.077 1.0035.50 B C ATOM 2794 C THR 437 -51.238 -5.238 -10.959 1.0038.94 B C ATOM 2795 O THR 437 -51.376 -5.995 -10.003 1.0039.17 B O ATOM 2796 N PRO 438 -50.580 -5.610 -12.068 1.0039.47 B N ATOM 2797 CD PRO 438 -50.366 -4.833 -13.299 1.0039.57 B c ATOM 2798 CA PRO 438 -50.051 -6.972 -12.182 1.0038.85 B c ATOM 2799 CB PRO 438 -49.477 -7.026 -13.601 1.0039.01 B c ATOM 2800 CG PRO 438 -50.153 -5.911 -14.333 1.0041.00 B c ATOM 2801 C PRO 438 -48.983 -7.238 -11.129 1.0039.53 B c ATOM 2802 O PRO 438 -48.046 -6.454 -10.967 1.0039.03 B 0 ATOM 2803 N ASN 439 -49.124 -8.349 -10.418 1.0039.63 B N ATOM 2804 CA ASN 439 -48.128 -8.746 -9.437 1.0040.67 B C ATOM 2805 CB ASN 439 -48.802 -9.512 -8.293 1.0038.48 B C ATOM 2806 CG ASN 439 -47.993 -9.469 -7.011 1.0039.26 B C ATOM 2807 ODl ASN 439 -46.780 -9.700 -7.017 1.0037.92 B O ATOM 2808 ND2 ASN 439 -48.659 -9.164 -5.902 1.0038.27 B N ATOM 2809 C ASN 439 -47.074 -9.617 -10.119 1.0040.97 B C ATOM 2810 O ASN 439 -47.017 -10.827 -9.904 1.0042.65 B O ATOM 2811 N LEU 440 -46.245 -8.990 -10.949 1.0042.11 B N ATOM 2812 CA LEU 440 -45.272 -9.705 -11.774 1.0041.16 B C ATOM 2813 CB LEU 440 -45.709 -9.701 -13.239 1.0040.54 B C ATOM 2814 CG LEU 440 -47.068 -10.285 -13.613 1.0042.30 B C ATOM 2815 CDX LEU 440 -47.350 -9.994 -15.085 1.0040.42 B C ATOM 2816 CD2 LEU 440 -47.070 -11.791 -13.350 1.0043.28 B C ATOM 2817 C LEU 440 -43.903 -9.043 -11.689 1.0041.93 B C ATOM. 2818 O LEU 440 -43.789 -7.821 -11.825 1.0041.74 B O ATOM 2819 N VAL 441 -42.868 -9.848 -11.477 1.0040.59 B N ATOM 2820 CA VAL 441 -41.505 -9.363 -11.592 1.0041.54 B C ATOM 2821 CB VAL 441 -40.738 -9.535 -10.271 .1.0041.16 B C ATOM 2822 CG1 VAL 441 -39.296 -9.066 -10.442 1.0038.34 B C ATOM 2823 CG2 VAL 441 -41.427 -8.732 -9.173 1.0038.68 B C ATOM 2824 C VAL 441 -40.778 -10.104 -12.710 1.0043.69 B C ATOM 2825 O VAL 441 -40.721 -11.335 -12.724 1.0044.56 B O ATOM 2826 N ALA 442 -40.224 -9.339 -13.644 1.0043.06 B N ATOM 2827 CA. ALA 442 -39.686 -9.891 -14.878 1.0043.65 B C ATOM 2828 CB ALA 442 -39.105 -8.771 -15.740 1.0041.79 B C ATOM 2829 C ALA 442 -38.621 -10.945 -14.617 1.0044.49 B C ATOM 2830 O ALA 442 -37.872 -10.867 -13.645 1.0044.26 B O ATOM 2831 N ALA 443 -38.565 -11.933 -15.498 1.0046.18 B N ATOM 2832 CA .ALA 443 -37.482 -12.903 -15.495 1.0050.11 B C ATOM 2833 CB ALA 443 -37.823 -14.070 -14.570 1.0048.90 B C ATOM 2834 C ALA 443 -37.282 -13.397 -16.921 1.0052.32 B C ATOM 2835 O ALA 443 -38.227 -13.430 -17.709 1.0051.83 B O ATOM 2836 N LEU 444 -36.049 -13.761 -17.253 1.0056.33 B N ATOM 2837 CA LEU 444 -35.764 -14.429 -18.520 1.0061.28 B C ATOM 2838 CB LEU 444 -34.263 -14.678 -18.656 1.0061.00 B C ATOM 2839 CG LEU 444 -33.435 -13.506 -19.170 1.0063.12 B C ATOM 2840 CD1 LEU 444 -32.002 -13.614 -18.669 1.0063.64 B C ATOM 2841 CD2 LEU 444 -33.493 -13.496 -20.692 1.0064.35 B C ATOM 2842 C LEU 444 -36.495 -15.761 -18.584 1.0064.69 B C ATOM 2843 O LEU 444 -36.498 -16.525 -17.619 1.0064.31 B O ATOM 2844 N PRO 445 -37.133 -16.057 -19.723 1.0069.05 B N ATOM 2845 CD PRO 445 -37.575 -15.168 -20.811 1.0069.76 B C ATOM .2846 CA PRO 445 -37.611 -17.430 -19.905 1.0073.71 B C ATOM 2847 CB PRO 445 -38.227 -17.410 -21.302 1.0072.46 B C ATOM 2848 CG PRO 445 -38.647 -15.982 -21.487 1.0071.36 B C ATOM 2849 C PRO 445 -36.445 -18.408 -19.793 1.0078.03 B C ATOM 2850 O PRO 445 -35.362 -18.161 -20.325 1.0078.13 B O ATOM 2851 N PRO 446 -36.651 -19.527 -19.080 1.0082.32 B N ATOM .2852 CD PRO 446 -37.943 -19.951 -18.510 1.0083.90 B C ATOM 2853 CA PRO 446 -35.597 -20.525 -18.854 1.0085.07 B C ATOM 2854 CB PRO 446 -36.232 -21.496 -17.861 1.0084.72 .B C ATOM 2855 CG PRO 446 -37.698 -21.392 -18.128 1.0084.66 B C ATOM 2856 C PRO 446 -35.212 -21.212 -20.162 1.0087.03 B C ATOM 2857 O PRO 446 -34.532 -22.240 -20.165 1.0087.51 B O ATOM 2858 N SER 447 -35.651 -20.625 -21.271 1.0089.12 B N ATOM 2859 CA SER 447 -35.758 -21.351 -22.525 1.0090.87 B C ATOM 2860 CB SER 447 -37.050 -22.160 -22.518 1.0091.88 B C ATOM 2861 OG SER 447 -38.112 -21.370 -21.998 1.0092.23 .B O ATOM 2862 C SER 447 -35.741 -20.452 -23.756 1.0090.74 B C ATOM 2863 O SER 447 -36.541 -19.521 -23.874 1.0090.17 B O ATOM 2864 N THR 448 -34.832 -20.753 -24.679 1.0091.65 B N ATOM 2865 CA THR 448 -34.918 -20.222 -26.032 1.0094.19 B C ATOM 2866 CB THR 448 -33.801 -20.786 -26.906 1.0093.55 B C ATOM 2867 OG1 THR 448 -32.534 -20.327 -26.417 1.0093.33 B O ATOM 2868 CG2 THR 448 -33.977 -20.355 -28.356 1.0094.55 B C ATOM 2869 C THR 448 -36.260 -20.634 -26.617 1.0093.02 B , C ATOM 2870 O THR 448 -36.811 -19.945 -27.471 1.0092.63 B O ATOM 2871 N HIS • 449 -36.766 -21.772 -26.150 1.0095.06 B N ATOM 2872 CA HIS 449 -38.137 -22.187 -26.413 1.0097.82 B C ATOM 2873 CB HIS 449 -38.453 -22.138 -27.911 1.0099.76 B C ATOM 2874 CG HIS 449 -39.916 -22.245 -28.218 1.00102.61 B C ATOM 2875 CD2 HIS 449 -41.006 -22.021 -27.445 1.00103.41 B C ATOM 2876 ND1 HIS 449 -40.394 -22.630 -29.452 1.00103.87 B N ATOM 2877 CE1 HIS 449 -41.715 -22.640 -29.427 1.00104.64 B c ATOM 2878 NE2 HIS 449 -42.112 -22.275 -28.221 1.00104.60 B N ATOM 2879 C HIS 449 -38.379 -23.600 -25.893 1.0097.73 B C ATOM 2880 O HIS 449 -38.521 -23.812 -24.688 1.0098.20 B O ATOM 2881 N TRP 453 -45.204 -26.487 -27.136 1.0095.56 B N ATOM 2882 CA TRP 453 -46.152 -25.433 -27.487 1.0095.17 B C ATOM 2883 CB TRP 453 -46.794 -25.739 -28.844 1.0099.16 B' C ATOM 2884 CG TRP 453 -47.498 -24.563 -29.442 1.00103.55 B c ATOM 2885 CD2 TRP 453 -48.830 -24.117 -29.151 1.00105.47 B c ATOM 2886 CE2 TRP 453 -49.061 -22.960 -29.923 1.00106.65 B cATOM 2887 CE3 TRP 453 -49.848 -24.582 -28.313 1.00106.05 B C ATOM 2888 CD1 TRP 453 -46.992 -23.683 -30.355 1.00105.12 .B C ATOM 2889 NE1 TRP 453 -47.924 -22.716 -30.649 1.00106.63 B N ATOM 2890 CZ2 TRP 453 -50.268 -22.262 -29.881 1.00107.38 B C ATOM 2891 CZ3 TRP 453 -51.046 -23.887 -28.273 1.00107.05 B C ATOM 2892 CH2 TRP 453 -51.246 -22.740 -29.052 1.00107.25 B C ATOM 2893 C TRP 453 -47.238 -25.302 -26.416 1.00 92.26 B C ATOM 2894 O TRP 453 -47.614 -26.289 -25.779 1.00 92.72 B O ATOM 2895 N GLN 454 -47.738 -24.083 -26.218 1.00 87.21 B N ATOM 2896 CA GLN 454 -48.759 -23.-836 -25.203 1.00 81.58 B C ATOM 2897 CB GLN 454 -48.099 -23.699 -23.827 1.00 83.76 B C ATOM 2898 CG GLN 454 -46.758 -22.984 -23.846 1.00 86.32 B C ATOM 2899 CD GLN 454 -46.034 -23.072 -22.515 1.00 88.32 B C ATOM 2900 OEl GLN 454 -44.803 -23.013 -22.458 1.00 88.83 B O ATOM 2901 NE2 GLN 454 -46.796 -23.215 -21.434 1.00 88.87 B N ATOM 2902rGLN 454 -49.641 -22.617 -25.486 1.00 76.01 B C ATOM 2903OGLN 454 -49.328 -21.790 -26.343 1.00 74.63 B O ATOM 2904 N LEU 455 -50.752 -22.527 -24.759 1.00 69.41 B N ATOM 2905 CA LEU 455 -51.741 -21.472 -24.956 1.00 63..14 B C ATOM 2906 CB LEU 455 -53.148 -22.057 -24.850 1.00 60.88 B C ATOM 2907 CG LEU 455 -54.309 -21.066 -24.893 1.00 60.03 B C ATOM 2908 CD1 LEU 455 -54.324 -20.347 -26.226 1.00 60.46 B C ATOM 2909 CD2 LEU 455 -55.611 -21.803 -24.681 1.00 59.51 B C ATOM 2910 C LEU 455 -51.576 -20.354 -23.928 1.00 59.87 B C ATOM 2911 O LEU 455 -51.792 -20.560 -22.735 1.00 58.28 B O ATOM 2912 N PHE 456 -51.200 -19.169 -24.399 1.00 56.42 B N ATOM 2913 CA PHE 456 -50.964 -18.031 -23.517 1.00 53.64 B C ATOM 2914 ■CB PHE 456 -49.730 -17.251 -23.971 1.00 55.54 .B C ATOM 2915 CG PHE 456 -48.446 -18.011 -23.830 1.00 57.27 B C ATOM 2916 CD1 PHE 456 -48.030 -18.468 -22.594 1.00 58.30 B C. ATOM 2917 CD2 PHE 456 -47.649 -18.260 -24.934 1.00 59.52 B C ATOM 2918 CE1 PHE 456 -46.839 -rl9.163 -22.456 1.00 60.51 B C ATOM 2919 CE2 PHE 456 -46.457 -18.954 -24.805 1.00 61.44 B C ATOM 2920 cz PHE 456 -46.052 -19.406 -23.561 1.00 60.76 B C ATOM 2921 c PHE 456 -52.156 -17.093 -23.496 1.00 50.46 B c ATOM 2922 0 PHE 456 -52.554■-16.692 -24.547 1.00 50.85 B o. ATOM 2923 N CYS 457 -52.611 -16.746 -22.298 1.00 47.18 B N ATOM 2924 CA CYS 457 -53.642 -15.726 -22.136 1.00 45.36 B C ATOM 2925 C ' CYS 457 -53.203 -14.696 -21.102 1.00 44.05 B C ATOM 2926 O CYS 457 -52.406 -15.003 -20.219 1.00 43.28 B O ATOM 2927 CB CYS 457 -54.951 -16.347 -21.660 1.00 45.94 B C ATOM 2928 SG CYS 457 -55.799 -17.516 -22.771 1.00 45.03 B S ATOM 2929 N ARG 458 -53.741 -13.483 -21.209 1.00 42.97 B N ATOM 2930 CA ARG 458 -53.467 -12.411 -20.249 1.00 42.03 B C ATOM 2931 'CB ARG 458 -52.447 -11.420 -20.827 1.00 40.47 B C ATOM 2932 CG ARG 458 -52.907 -10.782 -22.127 1.00 42.86 B C ATOM 2933 CD ARG 458 -51.781 -10.065 -22.866 1.00 44.13 B C ATOM 2934 NE ARG 458 -51.841 -8.632 -22.622 1.00 49.28 B N ATOM .2935 CZ ARG 458 -52.288 -7.728 -23.485 1.00 47.66 B C ATOM 2936 NH1 ARG 458 -52.301 -6.450 -23.135 1.00 50.19 B N ATOM 2937 NH2 ARG .458 -52.706 -8.086 -24.690 1.00 47.08 B N ATOM 2938 C ARG 458 -54.770 -11.677 -19.950 1.00 41.18 B C ATOM 2939 O ARG 458 -55.714 -11.721 -20.746 1.00 39.62 B O ATOM 2940 N THR 459 -54.322 -11.004 -18.805 1.00 39.42 B N ATOM 2941 CA THR 459 . -55.998 -10.222 -18.453 1.00 39.74 B C ATOM 2942 CB THR 459 -56.336 -10.376 -16.964 1.00 38.66 B C ATOM 2943 OG1 THR 459 -56.615 -11.750 -16.683 1.00 41.49 B O A T O M 2944 C G 2 T H R ■ 459 - 57 .555 - 9.544 - 16 .603 1.00 38 . 15 BcATOM 2945 C THR 459 -55.787 -8.743 -18.764 1.00 40.32 .B c ATOM 2946 O THR 459 -54:721 -8.189 -18.491 1.00 41.35 B 0 ATOM 2947 N VAL 460 -56.806 -8.111 -19.336 1.00 39.71 B N A T O M 2948 C A V A L : 460 - 56. 747 - 6 .691 - 19 .670 1 .00 40 .13BC ATOM 2949 CB VAL 460 -56.349 -6.476 -21.193 1.00 40.81Bc A T O M 2950 C G 1 V A L 460 - 56 .918 - 4 .986 - 21 .512 1.00 39. 94B. c ATOM 2951 CG2 VAL 460 -55.657 -7.121 -21.885 1.00 40.01Bc ATOM 2952CVAL 460 -57.896 -5.940 -19.007 1.00 41.10B. C A T O M 2953 O V A L 460 - 59 . 059 - 6.148 - 19. 350 1.00 41. 34B0 A T O M 2954NT R P 461 - 57.577 - 5 .066 - 18 .058 1.00 40 .15A T O M 2955 C A T R P 461 - 58 . 606 - 4 .243 - 17 .438 1.00 41 .32BC ATOM 2956C BTRP 461 -58.210 -3.864 -16.013 1.00 40.29B . CATOM 2957 CG TRP 461 -58.327 -4.982 -15.025 1.00 39.72B CA T O M 2958 C D 2 T R P 461 . - 59 .316 -5.113. - 13. 997 1.00 38 . 69B<C>A T O M 2959 C E 2 T R P 461 - 59 .013 - 6.284 - 13. 272 1.00 40 .64B cA T O M 2960 C E 3 T R P 461 - 60 .426 - 4 .353 - 13. 618 1.00 37 .91B cA T O M 2961 C D 1 T R P 461 - 57 .490 - 6 .053 - 14 .891 1.00 39 . 19BC A T O M 2962 N E 1 T R P 461 - 57.894 - 6 .840 - 13 . 836 1.00 40 .77B N ATÓM 2963 CZ2 TRP 461 -59.783 -6.713 -12.191 1.0039.89 B C ATOM 2964 CZ3 TRP 461 -61.189 -4.779 -12.543 1.0039.15 B C ATOM 2965 CH2 TRP 461 -60.863 -5.949 -11.841 1.0039.06 B C ATOM 2966 C TRP 461 -58.835 -2.974 -18.246 1.0042.82 B c ATOM 2967 O TRP 461 -57.895 -2.381 -18.774 1.0042.86 B 0 ATOM 2968 N SER 462 -60.091 -2.558 -18.339 1.0044.55 B N ATOM 2969 CA SER 462 -60.421 -1.295 -18.981 1.0046.47 B C ATOM 2970 CB SER 462 -61.849 -1.328 -19.521 1.0045.66 B C ATOM 2971 OG SER 462 -62.779 -1.265 -18.452 1.0043.37 B O ATOM 2972 C SER 462 -60.310 -0.175 -17.956 1.0048.34 B C ATOM 2973 0 SER 462 -60.104 -0.422 -16.764 1.0046.67 B O ATOM 2974 N ALA 463 -60.460 1.057 -18.429 1.0050.60 B N ATOM 2975 CA ALA 463 -60.634 2.192 -17.537 1.0054.46 B C ATOM 2976 CB ALA 463 -60.531 3.493 -18.325 1.0052.98 B C ATOM 2977 C ALA 463 -61.998 2.095 -16.860 1.00.56.97 B c ATOM . 2978 O ALA 463 -62.918 1.478 -17.396 1.0057.30 B 0 ATOM 2979 N BIS 464 -62.118 2.704 -15.683 1.0061.61 B N ATOM 2980 CA BIS 464 -63.404 2.863 -15.000 1.0065.67 B C ATOM 2981 CB HIS 464 -63.204 3.685 -13.725 1.0068.34 B C ATOM 2982 CG HIS 464 -64.295 3.520 -12.715 1.0071.76 B C ATOM 2983 CD2 HIS 464 -65^503 4.121 -12.599 1.0073.40 B C ATOM 2984 ND1 HIS 464 -64.191 2.658 -11.644 1.0073.71 B N ATOM 2985 CE1 HIS 464 -65.287 2.736 -10.910 1.0074.59 B C ATOM 2986 NE2 HIS 464 -66.100 3.616 -11.468 1.0075.04 B N ATOM 2987 C HIS 464 -64.389 3.581 -15.926 1.0067.55 B C ATOM 2988 O HIS 464 -63.996 4.455 -16.697 1.0067.46 B O ATOM 2989 N SER 465 -65.667 3.220 -15.847 1.0070.08 B N ATOM 2990 CA SER 465 -66.655 3.714 -16.806 1.0072.95 B C ATOM 2991 CB SER 465 -67.866 2.783 -16.852 1.0071.92 B C ATOM 2992 OG SER 465 -68.608 2.866 -15.648 1.0070.23 B 0 ATOM 2993 C SER 465 -67.141 5.122 -16.487 1.0075.78 B C ATOM 2994 O SER 465 -67.431 5.905 -17.393 1.0075.65 B O ATOM 2995 N GLY 466 -67.240 5.436 -15.200 1.0078.79 B N ATOM 2996 CA GLY 466 -67.851 6.689 -14.794 1.0083.44 B C ATOM 2.997 C GLY 466 -69.263 6.487 -14.272 1.0086.66 B C ATOM 2998 O GLY 466 -69.931 5.523 -14.649 1.0087.19 B O ATOM 2999 N PRO 467 -69.744 7.388 -13.400 1.0089.00 B N ATOM 3000 CD PRO 467 -68.954 8.535 -12.924 1.00. 89.56 B C ATOM 3001 CA PRO 467 -71.005 7.256 -12.655 1.0090.53 B C ATOM 3002 CB PRO 467 -70.953 8.409 -11.649 1.0090.49 .B C ATOM 3003 CG PRO 467 -69.503 8.764 -11.549 1.0090.14 B c ATOM 3004 C PRO 467 -72.283 7.299 -13.496 1.0091.90 B c ATOM 3005 O (PRO 467 -73.355 6.926 -13.016 1.0092.02 B 0 ATOM 3006 N THR 468 -72.171 7.755 -14.741 1.0093.44 B N ATOM 3007 CA THR 468 -73.337 7.899 -15.612 1.0095.40 B c ATOM 3008 CB THR .468 -72.914 8.237 -17.059 1.0095.23 B c ATOM 3009 OG1 THR 468 -72.106 9.420 -17.060 1.0095.12 B 0 ATOM 3010 CG2 THR 468 -74.140 8.468 -17.934 1.0094.69 B c ATOM 3011 C THR 468 -74.178 6.621 -15.635 1.0097.16 B c ATOM 3012 O THR 463 -73.651 5.514 -15.509 1.0097.49 B 0 ATOM 3013 N ARG 469 -75.488 6.780 -15.798 1.0098.73 B N ATOM 3014 CA ARG 469 -76.407 5.646 -15.781 1.0099.90 B c ATOM 3015 CB ARG 469 -77.854 6.143 -15.688 1.00102.98 B c ATOM 3016 CG ARG 469 -78.326 6.922 -16.911 1.00106.29 B c ATOM 3017 CD ARG 469 -79.787 7.337 -16.781 1.00108.83 B c ATOM 3018 NE ARG 469 -80.366 7.714 -18.069 1.00111.09 B ■N ATOM 3019 .CZ ARG 469 -81.164 6.930 -18.789 1.00112.01 B c ATOM 3020 NH1 ARG 469 -81.644 7.355 -19.951 1.00112.06 .B N ATOM 3021 NH2 ARG 469 -81.486 5.722 -18.345 1.00112.44 B N ATOM 3022 C ARG 469 -76.243 4.786 -17.032 1.0098.96 B c ATOM 3023 O ARG .469 -76.478 3.578 -17.002 1.0098.89 B O ATOM 3024 N MET 470 -75.841 5.422 -18.128 1.0097.91 B N ATOM 3025 CA MET 470 -75.657 4.732 -19.401 1.0096.48 B C ATOM 3026 CB MET 470 -76.405 5.475 -20.515 1.0098.76 B C ATOM 3027 CG MET 470 -77.923 5.370 -20.432 1.00101.49 B C ATOM 3028 SD MET 470 -78.555 3.783 -21.034 1.00104.46 B s ATOM 3029 CE MET 470 -78.069 .3.857 -22.774 1.00102.90 B c ATOM 3030 C MET 470 -74.179 4.616 -19.770 1.0094.05 B c ATOM 3031 O MET 470 -73.837 4.427 -20.938 1.0093.54 B 0ATOM3032 N ALA 471 -73.308 4.732 -18.771 1.0090.93 B N ATOM 3033 CA ALA 471 -71.867 4.671 -18.998 1.0087.61 B c ATOM 3034 CB ALA 471 -71.123 5.251 -17.800 1.0087.53 B c ATOM 3035 C ALA 471 -71.406 3.239 -19.251 1.0085.13 B c ATOM 3036 O ALA 471 -71.870 2.300 -18.598 1.0085.32 B 0 ATOM 3037 N THR 472 -70.491 3.080 -20.203 1.0081.39 B N ATOM 3038 CA THR 472 -69.941 1.769 -20.528 1.0077.96 B cATOM 3039 CB THR 472 -70.443 1.275 -21.911 1.00 78.06 B C ATOM 3040 OG1 THR 472 -70.026 2.188 -22.933 1.00 77.52 B O ATOM 3041 CG2 THR 472 -71.962 1.176 -21.921 1.00 77.75 B C ATOM 3042 C THR 472 -68.412 1.784 -20.539 1.00 75.20 B C ATOM 3043 0 THR 472 -67.789 2.776 -20.922 1.00 74.74 B O ATOM 3044 N ALA 473 -67.813 0.676 -20.113 1.00 71.92 B N ATOM 3045 CA ALA 473 -66.366 0.503 -20.194 1.00 68.57 B C ATOM 3046 CB ALA 473 -65.827 0.020 -18.858 1.00 67.75 B C ATOM 3047 C ALA 473 -66.020 -0.497 -21.297 1.00 66.77 B c ATOM 3048 O ALA 473 -66.775 -1.433 -21.554 1.00 66.07 B 0 ATOM 3049 N ILE 474 -64.879 -0.293 -21.947 1.00 64.89 B N ATOM 3050 CA ILE 474 -64.443 -1.170 -23.025 1.00 63.32 B C ATOM 3051 CB ILE 474 -64.477 -0.437 -24.369 1.00 64.64 B C ATOM 3052 CG2 ILE 474 -64.014 -1.361 -25.482 1.00 63.94 B c ATOM 3053 CG1 ILE 474 -65.896 0.056 -24.652 1.00 67.76 B c ATOM 3054 .CD1 ILE 474 -65.983 0.995 -25.843 1.00 71.25 B c ATOM 3055 C ILE 474 -63.026 -1.685 -22.801 1.00 61.20 B c ATOM 3056 O ILE 474 -62.100 -0.907 -22.575 1.00 62.29 ,B 0 ATOM 3057 N ALA 475 -62.864 -3.002 -22.866 1.00 57.61 B N ATOM 3058 CA ALA 475 -61.548 -3.619 -22.783 1.00 54.56 B c A T O M 3059 CB A L A 475 - 61 .525 - 4 .641 - 21 .662 1.00 53.14 BcA T O M 3060 C A L A 475 - 61 .222 - 4. 284 - 24 .113 1.00 53.19 ' BcATOM 3061 O ALA 475 -62.025 -5.050 -24.643 1.00 52.48 B 0 ATOM 3062 N ARG 476 -60.046 -3.984 -24.655 1.00 52.78 B N A T O M 3063 CA A R G 476 - 59 .651 - 4. 501 - 25 . 960 1.00 52.83 BcA T O M 3064 CB A R G 476 - 59 .378 - 3 .352 - 26 .936 1.00 55.93 BcA T O M 3065 C G A R G 476 - 60 .608 - 2 . 550 - 27 .326 1.00 61.00 BcA T O M 3066 C D A R G 476 - 60 .279 - 1 . 499 - 28 . 382 1.00 64.35 BcATOM 3067 ME ARG 476 -61.444 -0.677 -28.700 1.00 67.87 B N A T O M 3068 CZ A R G 476 - 61 .840 0 .369 - 27 . 978 1.00 70. 61 BcATOM 3069 MH1 ARG 476 -61.160 0.726 -26.894 1.00 70.19 B N ATOM 3070 NH2 ARG 476 -62.925 1.048 -28.331 1.00 71.97 B N ATOM 3071 C ARG 476 -58.411 -5.376 -25.873 1.00 51.34 B c ATOM 3072 O ARG 476 -57.620 -5.264 -24.938 1.00 51.28 B O ATOM 3073 N CYS 477 -58.247 -6.244 -26.863 1.00 50.36 B N ATOM 3074 CA CYS 477 -57.048 -7.057 -26.983 1.00 50.00 B C A T O M 3075 C C Y S 477 - 56 .135 - 6.474 - 28 .053 1.00 49.37 BcATOM 3076OCYS 477 -56.556 -5.638 -28.852 1.00 48.36 B O A T O M 3077 CB C Y S 477 - 57 .416 - 8 . 495 - 27 .358 1.00 51.30 BcA T O M 3078 SG C Y S 477 - 58 .397 - 9 .398 - 26 .112 1.00 54.92 BsATOM 3079 N ALA 478 -54.883 -6.917 -28.065 1.00 49.69 B N ATOM 3080 CA ALA 478 -53.979 -6.597 -29.163 1.00 52.29 B C ATOM 3081 CB ALA 478 -52.579 -7.101 -28.852 1.00 50.02 B C ATOM 3082 C ALA 478 -54.502 -7.248 -30.443 1.00 54.47 B C ATOM 3083 O ALA 478 -55.233 -8.239 -30.394 1.00 54.91 B O A T O M 3084NP R O 479 - 54 .131 - 6 . 695 - 31 .608 1.00. 56.47 BNATOM 3085 CD PRO 479 -53.268 -5.506 -31.723 1.00 56.66 B C A T O M 3086 C A P R O 479 - 54 .627 - 7 .142 - 32 .919 1.00 56.71 BcA T O M 3087 CB P R O 479 - 53 .914 - 6 . 215 - 33 .905 1.00 57.17 BcATOM 3088 CG PRO 479 -53.584 -4.994 -33.097 1.00 57.72 B C A T O M 3089 C P R O 479 - 54 .370 - 8. 621 - 33 .235 1.00 56.70 BcATOM 3090 O PRO 479 -55.207 -9.283 -33.849 1.00 56.36 B 0 ATOM 3091 N ASP 480 -53.217 -9.137 -32.822 1.00 56.51 B N ATOM 3092 CA ASP 480 -52.884 -10.536 -33.077 1.00 56.90 B C ATOM 3093 CB ASP 480 -51.368 -10.737 -33.009 1.00 60.77 B C ATOM 3094 CG ASP 480 -50.655 -10.216 -34.244 1.00 65.51 B C ATOM 3095 OD1 ASP 480 -51.324 -9.580 -35.090 1.00 67.40 B O ATOM 3096 OD2 ASP 480 -49.430 -10.445 -34.372 1.00 67.85 B O ATOM 3097 C 'ASP 480 -53.566 -11.511 -32.113 1.00 55.43 B C ATOM 3098 O ASP 480 -53.440 -12.727 -32.262 1.00 55.84 B 0 ATOM 3099 M GLU 481 ■ -54.281. -10.977 -31.125 1.00 52.35 B N A T O M 3100 CA G L U 481 - 54 .880 - 11 . 795 - 30.074 1.00 50.24BC ATOM 3101 CB GLU 481 -54.680 -11.134 -28.704 1.00 47.61 B C ATOM 3102 CG GLU 481 -53.231 -11.099 -28.221 1.00 46.45 B C ATOM 3103 CD GLU 481 -53.058 -10.302 -26.934 1.00 44.57 B C ATOM 3104 OE1 GLU 481 -52.173 -10.651 -26.123 1.00 42.50 B O ATOM 3105 OE2 GLU 481 -53.811 -9.326 -26.737 1.00 43.51 B O A T O M 3106 C G L U 481 - 56 .370 - 12. 031 - 30 .306 1.00 49.74 BcATOM 3107 O GLU 481 -57.041 -11.239 -30.967 1.00 49.49 B 0 A T O M 3108NG L U 482 - 56 .879 - 13 . 130 - 29 . 759 1.00 48.52 B N ATOM 3109 CA GLU 482 -58.315 -13.385 -29.740 1.00 46.82 B C ATOM 3110 CB GLU 482 -58.594 -14.859 -30.040 1.00 46.77 B C A T O M 3111 CG G L U 482 - 57 .890 - 15 . 387 - 31.271 1.00 49.47 BCATOM 3112 CD GLU 482 -58.568 -14.957 -32.554 1.00 51.58 B C A T O M 3113 OE1 G L U 482 - 59 .695 - 14 . 418 - 32 .472 1.00 50.06BO ATOM 3114 OE2 GLU 482 -57.975 -15.162 -33.638 1.00 54.21 B OATOM 3115 c GLU 482 -58.851 -13.050 -28.356 1.0045.01 B C ATOM 3116 O GLU 482 -58.211 -13.351 -27.352 1.0044.86 B O ATOM 3117 N LEU 483 -60.024 -12.433 -28.301 1.0044.07 B N ATOM 3118 CA LEU 483 -60.709 -12.256 -27.030 1.0045.33 B C ATOM 3119 CB LEU 483 -61.583 -11.003 -27.075 1.0046.54 B C ATOM 3120 CG LEU 483 -62.243 -10.640 -25.742 1.0049.38 B c ATOM 3121 CD1 LEU 483 -62.160 -9.140 -25.513 1.00,52.67 B c ATOM 3122 CD2 LEU 483 -63.684 -11.100 -25.745 1.0051.11 B C ATOM 3123 C LEU 483 -61.570 -13.484 -26.731 1.0044.81 B c ATOM 3124 O LEU 483 -62.583 -13.710 -27.390 1.0044.85 B 0 ATOM 3125 N LEU 484 -61.165 -14.277 -25.741 1.0044.25BN ATOM 3126 CA LEU 484 -61.836 -15.545 -25.459 1.0043.90 B c ATOM 3127 CB LEU 484 -60.820 -16.618 -25.064 1.0,041.25c ATOM 3128 CG LEU 484 -59.820 -17.008 -26.151 1.0040.18 B c ATOM 3129 CD1 LEU 484 -59.149 -18.324 -25.797 1.0038.70 B c ATOM 3130 CD2 LEU 484 -60.544 -17.131 -27.465 1.0040.84c ATOM 3131 C LEU 484 -62.908 -15.444 -24.380 1.0044.90 B C ATOM 3132 O LEU 484 -63.754 -16.326 -24.262 1.0046.30 ■B 0 ATOM 3133 N SER 485 -62.873 -14.380 -23.587 1.0046.22 BNATOM 3134 CA SER 485 -63.958 -14.123 -22.647 1.0046.47 B C ATOM 3135 CB SER 485 -63.866 -15.065 -21.450 1.0046.34 B c ATOM 3136 ÓG SER 485 -62.827 -14.667 -20.580 1.0045.49 ■B 0 ATOM 3137 C SER 485 -63.972 -12.684 -22.152 1.0046.84 B c ATOM 3138 O SER 485 -63.101 -11.886 -22.486 1.0047.34 B 0 ATOM 3139 N CYS 486 -64.968 -12.373 -21.333 1.0048.22 B N ATOM 3140 CA CYS 486 -65.299 -10.997 -21.000 1.0049.92 B C ATOM 3141 C CYS 486 -66.118 -10.992 -19.719 1.0049.99Bc ATOM 3142 O CYS 486 -67.213 -11.557 -19.675 1.0050.31 B 0 ATOM 3143 CB CYS 486 -66.103 -10.386 -22.151 1.0052.24B. c ATOM 3144 SG CYS 486 -66.813 -8.726 -21.890 1.0059.49Bs ATOM 3145<N>SER 487 -65.581 -10.372 -1-8.672 1.0049.69 B N ATOM 3146 CA SER 487 -66.331 -10.198 -17.431 1.0049.46 B C ATOM 3147 CB SER 487 -65.750 -11.083 -16.328 1.0048.38 B C ATOM 3148 OG SER 487 -64.402 -10.754 -16.063 1.0049.39 B O ATOM 3149 C SER 487 -66.328 -8.736 -16.989 1.0049.59C ATOM 3150 O SER 487 -65.852 -7.863 '-17.713 1.0049.27 B O ATOM 3151 N SER 488 -66.872 -8.470 -15.807 1.0049.56 B ' N ATOM 3152 CA SER 488 -66.998 -7.100 -15.333 1.0051.42 B C ATOM 3153 CB SER 488 -68.295 -6.485 -15.853 1.0050.06 B C ATOM 3154 OG SER 488 -69.420 -7.186 -15.358 1.0050.85 B O ATOM 3155 C SER 488 -66.963 -7.035 -13.814 1.0053.00 B C ATOM 3156 O SER 488 -67.233 -8.022 -13.135 1.0054.35 B O ATOM 3157 N PHE 489 -66.614 -5.869 -13.284 1.0055.50 B N ATOM 3158 CA PHE 489 -66.478 -5.700 -11.842 1.0058.01 B C ATOM 3159 CB PHE 489 -65.049 -6.037 -11.405 1.0056.05 B C ATOM 3160 CG PHE 489 -64.765 -5.733 -9.959‘1.0056.36 B c ATOM .3161 CD1 PHE 489 -65.412 -6.426 -8.949 1.0056.87 B c ATOM 3162 CD2 PHE 489 -63.842 -4.759 -9.611 1.0055.96 B c ATOM 3163 CE1 PHE 489 -65.145 -6.156 -7.615 1.0056.29 B C ATOM 3164 CE2 PHE 489 -63.570 -4.483 -8.281 1.0055.63 B c ATOM 3165 CZ. PHE 489 -64.223 -5.183 -7.281 1.0055.87 B c ATOM 3166 C PHE 489 -66.829 -4.280 -11.405 1.0060.88 B c ATOM 3167 O PHE 489 -66.417 -3.298 -12.028 1.0060.67B0 ATOM 3168 N SER 490 -67.604 -4.188 -10.330 1.0064.50 B N ATOM 3169 CA SER 490 -67.931 -2.913 -9.704 1.0068.24BC ATOM 3170 ca SER 490 -69.370 -2.513 -10.038 1.0068.91 B C ATOM 3171 OG SER 490 -69.721 -1.289 -9.418 1.0072.44 B O ATOM 3172 c SER 490 -67.779 -3.094 -8.200 1.0070.33 B c ATOM 3173 0 SER 490 -68.275 -4.068 -7.636 1.0070.86 B 0 ATOM 3174 N ARG 491 -67.085 -2.167 -7.549 1.0072.98 B N ATOM 3175 CA ARG 491 -66.842 -2.300 -6.118 1.0075.53 B C ATOM 3176 'C3 ARG 491 -65.779 -1.295 -5.666 1.0077.17 B C ATOM 3177 CG ARG 491 -64.422 -1.536 -6.308 1.0080.24 B C ATOM 3178 CD ARG 491 -63.325 -0.685 -5.687 1.0082.34 B C ATOM 3179 NE ARG 491 -62.027 -0.962 -6.299 1.0083.86 B N ATOM 3180 CZ ARG 491 -61.603 -0.412 -7.434 1.0084.91 B C ATOM 3181 NH1 ARG 491 -60.408 -0.725 -7.917 1.0084.85 B N ATOM 3182 NH2 ARG 491 -62.373 0.453 -8.086 1.0084.91 .B N ATOM 3183.C ARG 491 -68.133 -2.099 -5.334 1.0076.00 B C ATOM 3184 O ARG 491 -68.302 -2.649 -4.248 1.0075.57 B O ATOM 3185 N SER 492 -69.047 -1.317 -5.901 1.0077.48 B N ATOM 3186 CA SER 492 -70.354 -1.096 -5.290 1.0079.37 B C ATOM 3187 CB SER 492 -71.028 0.129 -5.911 1.0079.14 B c ATOM 3188 OG SER 492 -71.317 -0.090 -7.282 1.0079.09 B 0 ATOM 3189 C SER 492 -71.240 -2.321 -5.494 1.0080.75 B c ATOM 3190 O SER 492 -72.065 -2.652 -4.642 1.0081.44 B 0 ATOM 3191 N GLY 493 -71.062 -2.988 -6.631 1.0081.13 B N ATOM 3192 CA GLY 493 -71.864 -4.157 -6.939 1.0080.72 B C ATOM 3193 C GLY 493 -73.023 -3.825 -7.858 1.0080.78 B C ATOM 3194 0 GLY 493 -73.689 -4.719 -8.378 1.0080.89 B O ATOM 3195 N LYS 494 -73.263 -2.533 -8.060 1.0080.45 B N ATOM 3196 CA LYS 494 -74.352 -2.082 -8.917 1.0079.64 B C ATOM 3191 CB LYS 494 -74.821 -0.690 -8.484 1.00.81.16 B C ATOM 3198 CG LYS 494 -75.389 -0.633 -7.071 1.0083.07 ' B c ATOM 3199 CD LYS 494 -75.838 0.779 -6.712 1.0084.54 B c ATOM 3200 CE LYS 494 -76.744 0.789 -5.483 1.0085.65 B c ATOM 3201 NZ LYS 494 -76.058 0.292 -4.255 1.0085.21 , B N ATOM 3202 C LYS 494 -73.900 -2.040 -10.369 1.0078.44 B C ATOM 3203 O LYS 494 -73.266 -1.081 -10.805 1.0078.70 B O ATOM 3204 N ARG 495 -74.232 -3.087 -11.115 1.0077.53 B N ATOM 3205 CA ARG 495 -73.848 -3.179 -12.519 1.0076.32 B C ATOM 3206 CB ARG 495 -72.525 -3.933 -12.655 1.0076.14 B C ATOM 3201 CG ARG 495 -72.587 -5.346 -12.128 1.0075.82 B C ATOM 3208 CD ARG 495 -71.211 -5.965 -12.011 1.0076.68 B C ATOM 3209 NE ARG 495 -71.292 -7.320 -11.477 1.0077.74 B N ATOM 3210 CZ ARG 495 -71.266 -8.420 -12.223 1.0078.22 B C ATOM 3211 NH1 ARG 495 -71.350 -9.613 -11.649 1.0078.62 B N ATOM 3212 NH2 ARG 495 -71.150 -8.330 -13.541 1.0078.31 B N ATOM 3213 C ARG 495 -74.930 -3.909 -13.297 1.0075.33 B C ATOM 3214 O ARG 495 -75.787 -4.564 -12.708 1.0075.07 B ■O ATOM 3215 N ARG 496 -74.890 -3.795 -14.619 1.0074.53 B N ATOM 3216 CA ARG 496 -75.827 -4.522 -15.464 1.0074.26 B C ATOM 3211 C3 ARG 496 -76.653 -3.540 -16.299 1.0075.26 B C ATOM 3218 CG ARG 496 -77.599 -2.676 -15.472 1.0077.17 B C ATOM 3219 CD ARG 496 -78.601 -1.945 -16.354 1.0078.98 B C ATOM 3220 NE ARG 496 -77.937 -1.117 -17.358 1.0082.03 B N ATOM 3221 CZ ARG 496 -78.553 -0.564 -18.398 1.0083.71 B C ATOM 3222 NH1 ARG 496 -79.855 -0.747 -18.580 1.0084.51 B N ATOM 3223 NH2 ARG 496 -77.864 0.174 -19.260 1.0084.84 B N ATOM 3224 C ARG 496 -75.124 -5.533 -16.374 1.0073.26 B C ATOM 3225 O ARG 496 -75.604 -5.837 -17.467 1.0072.51 B O ATOM 3226 N GLY 491 -73.985 -6.049 -15.917 1.0071.89 B N ATOM 3221 CA GLY 497 -73.320 -7.124 -16.632 1.0070.45 B C ATOM 3228 C GLY 497 -72.398 -6.668 -17.747 1.00 69.59 B C ATOM 3229 O GLY 491 -71.964 -5.517 -17.776 L.OO 69.36 B O ATOM 3230 N , GLU 498 -72.098 -7.578 -18.670 1.0068.77 B N ATOM 3231 CA GLU 498 -71.173 -7.288 -19.760 1.0068.48 B C ATOM 3232 CB GLU 498 -69.744 -7.653 -19.350 1.0067.95 B C ATOM 3233 CG GLU 498 -69.474 -9.150 -19.254 1.0067.56 B C ATOM 3234 CD GLU 498 -70.106 -9.795 -18.030 1.0068.08 B C ATOM 3235 OE1 GLU 498 -69.782 -9.383 -16.895 1.0067.57 B O ATOM 3236 OE2 GLU 498 -70.927 -10.720 -18.202 1.0069.43 B O ATOM 3231 C GLU 498 -71.550 -8.052 -21.024 1.0068.67 B C ATOM 3238 O GLU 498 -72.284 -9.037 -20.968 1.0067.70 B O ATOM 3239 N ARG 499 -71.046 -7.590 -22.162 1.0069.43 B<n>ATOM 3240 CA ARG 499 -71.295 -8.254 -23.434 1.0072.09 B c ATOM 3241 CB ARG 499 -72.483 -7.606 -24.149 1.0074.63 B c ATOM 3242 CG ARG 499 -72.297 -6.129 -24.460 1.0079.98 B c ATOM 3243 CD ARG 499 -73.461 -5.591 -25.277 1.0083.74 B c ATOM 3244 NE ARG 499 -73.573 -6.288 -26.557 1.0088.28 B N ATOM 3245 CZ ARG 499 -74.571 -6.120 -27.420 1.0090.00 BcATOM 3246 NH1 ARG 499 . -74.582 -6.802 -28.559 1.0090.05 B N ATOM 3241 NH2 ARG 499 -75.558 -5.275 -27.142 1.0090.84 B N ATOM 3248 C ARG 499 -70.065 -8.186 -24.329 1.0072.18 BcATOM 3249 O ARG 499 -69.243 -7.284 -24.200 1.0071.77 . B 0 ATOM 3250 N MET 500 -69.939 -9.151 -25.232 1.0073.12 B , N ATOM 3251 CA MET 500 -68.895 -9.109 -26.245 1.0074.86 B C ATOM 3252 CB MET 500 -68.290 -10.498 -26.439 1.0075.04 B C ATOM 3253 CG MET 500 -67.541 -11.022 -25.231 1.0075.98 B C ATOM 3254SDMET 500 -67.019 -12.735 -25.437 L.OO 77.64 BSATOM 3255 CE MET 500 -68.472 -13.608 -24.783 1.0075.19 B C ATOM 3256 C MET 500 -69.471 -8.611 -27.565 1.0075.89 BcATOM 3251 O MET 500 -70.349 -9.244 -28.147 1.0075.73 B 0 ATOM 3258 N GLU 501 -68.971 -7.471 -28.029 1.0077.75 B N ATOM 3259 CA GLU 501 -69.475 -6.838 -29.242 1.0079.49 B C ATOM 3260 CB GLU 501 -69.823 -5.372 -28:975 1.0080.04 B C ATOM 3261 CG GLU 501 -70.879 -5.151 -27.908 1.0082.37 B C ATOM 3262 CD GLU 501 -71.193 -3.677 -27.702 1.0083.60 B C ATOM 3263 OE1 GLU 501 -70.530 -2.832 -28.343 1.0083.92 B O ATOM 3264 OE2 GLU 501 -72.102 -3.367 -26.901 1.0084.18BO ATOM 3265CGLU 501 -68.432 -6.897 -30.34-3 1.0080.62 BcATOM 3266 O GLU 501 -67.253 -7.122 -30.080 1.0081.37 B 0 ATOM 3267 N ALA 502 -68.871 -6.685 -31.577 1.0081.89 B N ATOM 3268 CA ALA 502 -67.950 -6.483 -32.684 1.0083.20 B C ATOM 3269 CB ALA 502 -68.497 -7.137 -33.942 1.0083.17 B C ATOM 3270 C ALA 502 -67.739 -4.987 -32.918 1.0084.38 B C ATOM 3271 O ALA .502 -68.689 -4.202 -32.889 1.0084.50 B 0 ATOM 3272 N GLN 503 -66.485 -4.601 -33.133 1.0085,.34 B N ATOM 3273 CA GLN 503 -66.143 -3.237 -33.521 1.0085.73 B C ATOM 3274 CB GLN 503 -65.807 -2.394 -32.291 1.0085.79 B C ATOM 3275 CG GLN 503 -66.989 -2.127 -31.379 1.0087.34 B C ATOM 3276 CD GLN 503 -66.707 -1.020 -30.381 1.0088.20 B C ATOM 3277 OE1 GLN 503 -65.587 -0.508 -30.304 1.0088.07 B O ATOM 3278 NE2 GLN 503 -67.723 -0.644 -29.610 1.0088.12 B N ATOM 3279 C GLN 503 -64.941 -3.268 -34.456 .1.0086.14 B C ATOM 3280 O GLN 503 -63.865 -3.733 -34.081 1.0086.49 B O ATOM 3281 N GLY 504 -65.127 -2.775 -35.675 1.0085.95 B N ATOM 3282 CA GLY 504 -64.066 -2.858 -36.659 1.0084.92 B C ATOM 3283 C GLY 504 -63.668 -4.298 -36.918 1.0084.27 B C ATOM 3284 O GLY 504 -62.487 -4.601 -37.096 1.0084.30 B O ATOM 3285 N GLY 505 -64.652 -5.192 -36.929 1.0083.46 B N ATOM 3286 CA'GLY 505 -64.376 -6.587 -37.221 1.0082.44 B c ATOM 3287 C .GLY 505 -63.505 -7.254 -36.172 1.0081.46 B C ATOM 3288 O GLY 505 -62.900 -8.296 -36.426 1.0081.89 B 0 ATOM 3289 . N LYS 506 -63.434 -6.645 -34.992 1.0079.89 B N ATOM 3290 CA LYS 506 -62.594 -7.214 -33.870 1.0077.91 B c ATOM 3291 CB LYS 506 -61.499 -6.320 -33.519 1.0079.66 B c ATOM 3292 CG LYS 506 -60i246 -7.075 -33.110 1.0081.29 B c ATOM 3293 CD LYS 506 -59.493 -7.584 -34.332 1.0083.87 B c ATOM 3294 CE LYS 506 -58.221 -8.327 -33.940 1.0085.75 ■B c ATOM 3295 NZ LYS 506 -57.438 -8.754 -35.136 1.0086.14 B N ATOM 3296 C .LYS 506 -63.531 -7.314 -32.669 1.0075.15 B C ATOM 3297 O LYS 506 -64.476 -6.442 -32.465 1.0074.81 B O ATOM 3298 N LEU 507 -63.487 -8.371 -31.877 1.0071.57 B N ATOM 3299 CA LEU 507 -64.313 -8.524 -30.684 1.0068.58 B C ATOM 3300 CB LEU 507 -64.419 -10.000 -30.294 1.0070.01 B C ATOM 3301 CG LEU 507 -65.504 -10.799 -31.017 1.0071.09 B c ATOM 3302 CD1 LEU 507 -65.466 -12.256 -30.572 1.0072.08 B c ATOM 3303 CD2 LEU 507 -66.861 -10.184 -30.716 1.0070.93 B c ATOM 3304 C LEU 507 -63.774 -7.719 -29.505 1.0065.55 B c ATOM 3305 O LEU 507 -62.596 -7.808 -29.162 1.0065.40. B 0 ATOM 3306 N VAL 508 -64.647 -6.929 -28.891 1.0062.61 B N ATOM 3307 CA VAL 508 -64.284 -6.166 -27.706 1.0060.31 B c ATOM 3308 CB VAL 508 -64.402 -4.648 -27.958 1.0059.66 B c ATOM 3309 CG1 VAL 508 -63.534 -4.250 -29.141 1.0058.42 B c ATOM 3310 CG2 VAL 508 -65.850 -4.271 -28.199 1.0058.70 B c ATOM 3311 C VAL 508 -65.181 -6.544 -26.534 1.0059.23 B c ATOM 3312 O VAL 508 -66.215 -7.183 -26.713 1.0058.09 B 0 ATOM 3313 N CYS 509 -64.773 -6.149 -25.335 1.0059.26 B N ATOM 3314 CA CVS 509 -65.501 -6.483 -24.119 1.0060.27 B C ATOM 3315 C CYS 509 -66.128 -5.225 -23,534 1.0061.97 B C ATOM 3316 O CYS 509 -65.421 -4.335 -23.065 1.0062.31 B O ATOM 3317 CB CYS 509 -64.533 -7.109 -23.113 1.0059.87 B c ATOM 3318 SG CYS 509 -65.198 -7.558 -21.476 1.0060.83 B s ATOM 3319 N AEG 510 -67.455 -5.155 -23.565 1.0063.76 B . N ATOM 3320 CA ARG 510 -68.173 -3.970 -23.107 1.0065.70 B C ATOM 3321 CB ARG 510 -69.146 -3.499 -24.191 1.0067.66 B c ATOM 3322 CG ARG 510 -69.977 -2.286 -23.801 1.0071.78 B C ATOM 3323 CD ARG 510 -69.457 -1.026 -24.473 1.0076.06 B c ATOM 3324 NE ARG 510 -70.306 -0.602 -25.585 1.0079.19 B N ATOM 3325 CZ ARG 510 -69.871 0.077 -26.643 1.0081.45 B c ATOM 3326 NH1 ARG 510 -70.715 0.424 -27.605 1.0082.26 B N ATOM 3327 NH2 ARG 510 -68,590 0.407 -26.746 1.0081.82 B N ATOM 3328 C ARG 510 -68.940 -4.240 -21.817 1.0066.34 B C ATOM 3329 O ARG 510 -69.755 .-5.157 -21.751 1.0066.22 B O ATOM 3330 N ALA 511 -68.674 -3.435 -20.794 1.0067.79 B N ATOM 3331 CA ALA 511 -69.380 -3.557 -19.525 1.0069.49 B C ATOM 3332 CB ALA 511 -68.390 -3.565 -18.375 1.0069.05 B C ATOM 3333 C ALA 511 -70.366 -2.408 -19.359 1.0072.13 B c ATOM 3334 0 ALA 511 -70.060 -1.260 -19.685 1.0071.53 B 0 ATOM 3335 N HIS 512 -71.552 -2.725 -18.852 1.0075.10 B N ATOM 3336 CA HIS ■ 512 -72.610 -1.734 -18.709 1.0077.76 B C ATOM 3337 CB HIS 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-13.311 1.0091.44 B C ATOM 3355 CB ALA 514 -76.222 -0.503 -11.962 1.0090..86 B C ATOM 3356 C ALA 514 -76.608 1.666 -13.149 1.0094.10 B c ATOM 3357 O ALA 514 -75.762 2.559 -13.074 1.0094.52 B 0 ATOM 3358 N PHE 515 -77.916 1.905 -13.094 1.0096.76 B N ATOM 3359 CA PHE 515 -78.440 3.265 -13.033 1.0098.60 B C ATOM 3360 CB PHE 515 ■ -79.951 3.262 -13.296 1.00101.08 B C ATOM 3361 CG PHE 515 -80.327 2.774 -14.671 1.00103.86 B C ATOM 3362 CD1 PHE 515 -81.351 1.853 -14.840 1.00104.87 B C ATOM 3363 CD2 PHE 515 -79.658 3.237 -15.795 1.00104.65 B C ATOM 3364 CE1 PHE 515 -81.701 1.400 -16.103 1.00105.30 B C ATOM 3365 CE2 PHE 515 -80.003 2.789 -17.061 1.00105.48 B c ATOM 3366 CZ PHE 515 -81.026 1.869 -17.215 1.00105.53 B c ATOM 3367 C PHE 515 -78.147 3.936 -11.692 1.0098.36 B c ATOM 3368 O PHE 515 -78.217 5.160 -11.576 1.0098.94 B 0 ATOM 3369 N GLY 516 -77.816 3.135 -10.684 1.0097.52 B N ATOM 3370 CA GLY 516 -77.447 3.691 -9.394 1.0096.59 B c ATOM 3371 C GLY 516 -75.972 3.529 -9.061 1.0096.24 B c ATOM 3372 O GLY 516 -75.559 3.767 -7.925 1.0096.40 B 0 ATOM 3373 N GLY 517 -75.175 3.130 -10.049 1.0095.19 B N ATOM 3374 CA GLY 517 -73.790 2.774 -9.787 1.0092.79 B C ATOM 3375 C GLY 517 -72.776 3.864 -10.079 1.0091.22 B C ATOM 3376 O GLY 517 -73.064 4.826 -10.794 1.0091.57 B O ATOM 3377 N GLU 518 -71.577 3.701 -9.525 1.0089.22 B N ATOM 3378 CA GLU 518 -70.512 4.693 -9.645 1.0086.83 B C ATOM 3379 CB GLU 518 -69.724 4.773 -8.334 1.0089.07 B C ATOM 3380 CG GLU 518 -69.853 3.538 -7.443 1.0092.53 B C ATOM 3381 CD GLU 518 -69.338 2.270 -8.105 1.0094.95 B C ATOM 3382 OE1 GLU 518 -68.149 1.936 -7.912 1.0096.07 B O ATOM 3383 OE2 GLU 518 -70.124 1.603 -8.813 1.0096.67 B O ATOM 3384 C GLU 518 -69.557 4.398 -10.798 1.0083.45 B C ATOM 3385 O GLU 518 -68.691 5.213 -11.122 1.0083.02 B O ATOM 3386 N GLY 519 -69.717 3.231 -11.413 1.0079.54 B N ATOM 3387 CA GLY 519 -68.872 2.864 -12.536 1.0073.49 B C ATOM 3388 C GLY 519 -68.469 1.401 -12.522 1.0069.03 B C ATOM 3389 O GLY 519 -68.432 0.761 -11.468 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ATOM 3407 C TYR 521 -65.161 -3.272 -16.215 1.0051.73 B C ATOM 3408 O TYR 521 -65.941 -4.155 -15.853 1.0051.92 B O ATOM 3409 N ALA 522 -64.571 -3.201 -17.446 1.0049.79 B N ATOM 3410 CA ALA 522 -64.726 -4.338 -18.350 1.0048.15 B C ATOM 3411 CB ALA 522 -64.927 -3.866 -19.782 1.0047.08 B C ATOM 3412 C ALA 522 -63.401 -5.076 -13.220 1.0048.00 B c ATOM 3413 O ALA 522 -62.348 -4.451 -18.090 1.0048.65 B 0 ATOM 3414 N ILE 523 -63.456 -6.403 -18.240 1.0045.80 B N ATOM 3415 CA ILE 523 -62.257 -7.208 -18.080 1.0043.99 B c ATOM 3416 CB ILE 523 -62.240 -7.891 -16.715 1.0043.33 B c ATOM 3417 .CG2 ILE 523 -60.937 -8.642 -16.529 1.0042.17 B c ATOM 3418 CG1 ILE 523 -62.406 -6.837 -15.618 1.0043.33 B c ATOM 3419 CD1 ILE 523 -62.845 -7.401 -14.295 1.0041.92 B C ATOM 3420 C ILE 523 -62.187 -8.267 -19.165 1.0044.59 B C ATOM 3421 O ILE 523 -63.005 -9.190 -19.209 1.0046.06 B 0 ATOM 3422 N ALA 524 -61.207 -8.127 -20.048 1.0042.53 B N ATOM 3423 CA ALA 524 -61.078 -9.025 -21.179 1.0041.89 B C ATOM 3424 CB ALA 524 -60.713 -8.238 -22.431 1.0041.27 B C ATOM 3425 C ALA 524 -60.024 -10.080 -20.898 1.0041.28 B C ATOM 3426 O ALA 524 -59.078 -9.851 -20.150 1.0041.18 B 0 ATOM 3427 N ARG 525 -60.200 -11.247 -21.497 1.0041.36 B N ATOM 3428 CA ARG 525 -59.173 -12.270 -21.451 1.0041.15 B c ATOM 3429 CB ARG 525 -59.781 -13.570 -20.924 1.0040.18 B C ATOM 3430 CG ARG 525 -58.773 -14.635 -20.566 1.0039.48 B C ATOM 3431 CD ARG 525 -58.041 -14.338 -19.268 1.0037.58 •B c ATOM 3432 NE ARG 525 -57.191 -15.473 -18.924 1.0037.63 B N ATOM 3433 CZ ARG 525 -56.069 -15.401 -18.221 1.0038.00 B c ATOM 3434 NH1 ARG 525 -55.376 -16.508 -17.975 1.0035.82 B N ATOM 3435 NH2 ARG 525 -55.643 -14.230 -17.761 1.0037.77 B N ATOM 3436 C ARG 525 -58.628 -12.439 -22.869 1.0040.98 B C ATOM 3437 O ARG 525 -59.364 -12.790 -23.787 1.0041.72 B 0 ATOM 3438 N CYS 526 -57.342 -12.163 -23.050 1.0041.85 B N ATOM 3439 CA CYS 526 -56.764 -12.090 -24.387 1.0042.79 B C ATOM 3440 C CYS 526 -55.720 -13.167 -24.581 1.0042.97 B C ATOM 3441 0 CYS 526 -54.816 -13.322 -23.761 1.0044.19 B 0 ATOM 3442 CB CYS 526 -56.121 -10.723 -24.615 1.0045.96 B C ATOM 3443 SG CYS 526 -57.256 -9.311 -24.431 1.0049.70 B s ATOM 3444 N CYS 527 -55.837 -13.912 -25.674 1.0043.71 B N ATOM 3445 Cñ CYS 527 -55.014 -15.099 -25.851 1.0043.31 B c ATOM 3446 C CYS 527 -54.445 -15.210 -27.257 1.0043.72 B c ATOM 3447 O CYS 527 -55.045 -14.739 -28.226 1.0041.42 B 0 ATOM 3448 CB CYS 527 -55.830 -16.351 -25.559 1.0042.73 B c ATOM 3449 SG CYS 527 -56.857 -16.347 -24.051 1.0043.67 B s ATOM 3450 N LEU 528 -53.287 -15.852 -27.355 1.0046.11 B N ATOM 3451 Cñ LEU 528 -52.702 -16.187 -28.644 1.0049.34 B c ATOM 3452 CB LEU 528 -51.176 -16.118 -28.565 1.0049.97 B c ATOM 3453 CG LEU 528 -50.603 -14.699 -28.532 1.0051.33 B c ATOM 3454 CD1 LEU 528 -49.103 -14.751 -28.316 1.0051.51 B c ATOM 3455 CD2 LEU 528 -50.934 -13.991 -29.840 1.0050.91 B c ATOM 3456 C LEU 528 -53.145 -17.583 -29.064 1.0051.31 B c ATOM 3457 0 LEU 528 -52.695 -18.589 -28.511 1.0051.03 B 0 ATOM 3458 N LEU 529 -54.042 -17.622 -30.043 1.0052.37 B N ATOM 3459 CA LEU 529 -54.606 -18.865 -30.548 1.0053.39 B C ATOM 3460 CB LEU 529 -56.102 -18.934 -30.230 1.0053.20 B C ATOM 3461 CG LEU 529 -56.625 -20.120 -29.423 1.0052.77 B c ATOM 3462 CD1 LEU 529 -58.118 -20.235 -29.646 1.0052.41 B c ATOM 3463 CD2 LEU 529 -56.929 -21.402 -29.849 1.0053.54 B c ATOM 3464 C LEU 529 -54.418 -18.876 -32.057 1.0054.80 B c ATOM 3465 O LEU 529 -55.236 -18.328 -32.799 1.0053.85 B 0 ATOM 3466 N PRO 530 -53.332 -19.495 -32.532 1.0056.84 B N ATOM 3467 CD PRO 530 -52.292 -20.195 -31.760 1.0057.17 B c ATOM 3468 CA PRO 530 -53.078 -19.522 -33.976 1.0058.95 B c ATOM 3469 CB PRO 530 -51.726 -20.233 -34.096 1.0058.96 B c ATOM 3470 CG PRO 530 -51.557 -20.980 -32.809 1.0058.65 B c ATOM 3471 C PRO 530 -54.184 -20.219 -34.772 1.0060.63 B c ATOM 3472 O PRO 530 -54.712 -21.253 -34.353 1.0059.30 B 0 ATOM 3473 N GLN 531 -54.538 -19.623 -35.909 1.0062.90 B N ATOM 3474 'CA GLN 531 -55.518 -20.193 -36.832 1.0065.75 B c ATOM 3475 CB GLN 531 -54.988 -21.495 -37.431 1.0067.57 B c ATOM 3476 CG GLN 531 -53.804 -21.301 -38.356 1.0072.19 B c ATOM 3477 CD GLN 531 -52.752 -22.372 -38.173 1.0075.19 B c ATOM 3478 OE1 GLN 531 -53.063 -23.506 -37.801 1.0076.85 B 0 ATOM 3479 NE2 GLN 531 -51.496 -22.019 -38.429 1.0076.74 B N ATOM 3480 C GLN 531 -56.863 -20.449 -36.175 1.0065.84 B c ATOM 3481 O GLN 531 -57.506 -21.465 -36.427 1.0066.30 B 0 ATOM 3482 N ALA 532 -57.288 -19.521 -35.330 1.0066.37 B N ATOM 3483 CA ALA 532 -58.562 -19.657 -34.652 1.0066.44. B C ATOM 3484 CB ALA 532 -58.439 -19.188 -33.211 1.0066.93 B c ATOM 3485 C ALA 532 -59.632 -18.856 -35.373 1.0066.62 B c ATOM 3486 O ALA 532 -59.369 -17.771 -35.891 1.0067.32 B 0 ATOM 3487 N ALA 533 -60.840 -19.404 -35.407 1.0066.62 B N ATOM 3488 CA ALA 533 -61.998 -18.674 -35.893 1.0066.37 B c ATOM 3489 CB ALA 533 -62.599 -19.385 -37.101 1.0065.70 B c ATOM 3490 C ALA 533 -63.017 -18.593 -34.763 1.0066.18 B c ATOM 3491 O ALA 533 -63.818 -19.510 -34.563 1.0066.80 B 0 ATOM 3492 N CYS 534 -62.975 -17.495 -34.020 1.0065.19 B N ATOM 3493 CA CYS 534 -63.886 -17.309 -32.903 1.0064.70 . B c ATOM 3494 C CYS 534 -65.066 -16.439 -33.307 1.0064.08 B C ATOM 3495 O CYS 534 -65.030 -15.764 -34.333 1.0063.92 B O ATOM 3496 CB CYS 534 -63.164 -16.654 -31.733 1.0064.32 B , c ATOM 3497 5G CYS 534 -61.664 -17.496 -31.140 1.0066.91 B s ATOM 3498 N SER 535 -66.107 -16.458 -32.482 1.0064.06 B N ATOM 3499 CA SER 535 -67.332 -15.722 -32.756 1.0064.37 B C ATOM 3500 CB SER 535 -68.104 -16.394 -33.894 1.0065.10 B C ATOM 3501 OG SER 535 -68.461 -17.724 -33.551 1.0067.16 B O ATOM 3502 C SER 535 -68.192 -15.695 -31.500 1.0064.34 B c ATOM 3503 O SER 535 -67.978 -16.480 -30.578 1.0064.67 B 0 ATOM 3504 N VAL 536 -69.162 -14.789 -31.467 1.0064.90 B N ATOM 3505 CA VAL 536 -70.068 -14.687 -30.331 1.0065.96 B C ATOM 3506 CB VAL 536 -70.133 -13.241 -29.791 1.0065.53 B C ATOM 3507 CG1 VAL 536 -71.068 -13.175 -28.594 1.0064.39 B C ATOM 3508 CG2 VAL 536 -68.743 -12.769 -29.405 1.0065.88 B C ATOM 3509 C VAL 536 -71.471 -15.116 -30.738 1.0067.18' C ATOM 3510 O VAL 536 -71.923 -14.820 -31.843 1.0065.81 B O ATOM 3511 N HIS 537 -72.153 -15.818 -29.840 1.0069.33 B N ATOM 3512 CA HIS 537 -73.527 -16.238 -30.076 1.0072.07 B C ATOM 3513 CB HIS 537 -73.586 -17.754 -30.277 1.0073.31 B C ATOM 3514 CG HIS 537 -72.754 -18.240 -31.423 1.0075.71 B C ATOM 3515 CD2 HIS 537 -71.437 -18.549 -31.502 1.0076.61 B C ATOM 3516 ND1 HIS 537 -73.269 -18.438 -32.686 1.0076.54 B N ATOM 3517 CEl HIS 537 -72.306 -18.847 -33.494 1.0077.41 B C ATOM 3518 NE2 HIS 537 -71.184 -18.922 -32.800 1.0078.04 B N ATOM 3519 c HIS 537 -74.395 -15.83Í -28.894 1.0073.31 B C ATOM 3520 O HIS 537 -74.074 -16.135 -27.745 1.0073.15 B O ATOM 3521 N THR 538 -75.493 -15.140 -29.182 1.0075.42 B N ATOM 3522 CA 'THR 538 -76.318 -14.538 -28.141 1.0077.29 B C ATOM 3523 CB THR 538 -76.397 -13.005 -28.311 1.0077.11 B C ATOM 3524 OG1 THR 538 -75.077 -12.447 -28.274 1.0076.83 B O ATOM 3525 CG2 THR 538 -77.238 -12.389 -27.203 1.0076.60 B C ATOM 3526 C THR 538 -77.740 -15.086 -28.151 1.0079.06 B C ATOM 3527 O THR 538 -78.284 -15.411 -29.207 1.0078.65 B O ATOM 3528 N ALA 539 -78.335 -15.186 -26.968 1.0080.99 B N ATOM 3529 CA ALA 539 -79.752 -15.495 -26.845 1.0083.77 B C ATOM 3530 CB ALA 539 -79.933 -16.889 -26.265 1.0083.09 B C ATOM 3531 C ALA 539 -80.416 -14.461 -25.944 1.0086.16 B’ C ATOM 3532 O ALA 539 -79.932 -14.177 -24.850 1.0086.73 B O ATOM 3533 N PRO 540 -81.537 -13.880 -26.396 1.0088.31 B N ATOM 3534 CD PRO 540 -82.164 -14.122 -27.707 1.0088.43 B C ATOM 3535 CA PRO 540 -82.293 -12.912 -25.592 1.0090.15 B C ATOM 3536 'CB PRO 540 -83.360 -12.399 -26.556 1.0089.67 B C ATOM 3537 CG PRO 540 -83.517 -13.493 -27.559 1.0089.11 B C ATOM 3538 C PRO 540 -82.898 -13.553 -24.344 1.0092.40 B C ATOM 3539 O PRO 540 -82.934 -14.776 -24.219 1.0091.96 . B O ATOM 3540 N PRO 541 -83.380 -12.729 -23.400 1.0094.77 B n ATOM 3541 CD PRO 541 -83.368 -11.257 -23.433 1.0094.86 B c ATOM 3542 CA PRO 541 -83.932 -13.243 -22.141 1.0097.44 B c ATOM 3543 CB PRO 541 -84.361 -11.980 -21.393 1.0096.46 . B c ATOM 3544 CG PRO 541 -83.528 -10.892 -21.986 1.0095.58 B c ATOM 3545 C PRO 541 -85.103 -14.200 -22.362 1.00100.50 B c ATOM 3546 O PRO 541 -85.968 -13.950 -23.201 1.00100.57 B, 0 ATOM 3547 N ALA 542 -85.120 -15.293 -21.604 1.00104.26 B N ATOM 3548 CA ALA 542 -86.190 -16.280 -21.700 1.00107.63 B c ATOM 3549 CB ALA 542 -85.685 -17.646 -21.250 1.0010.7.30 . B c ATOM 3550 C ALA 542 -87.377 -15.855 -20.843 1.00110.11 B c ATOM 3551 O ALA 542 -88.513 -15.808 -21.316 1.00110.36 B 0 ATOM 3552 N GLU 543 -87.100 -15.550 -19.578 1.00113.18 B N ATOM 3553 CA GLU 543 -88.102 -15.008 -18.666 1.00116.02 ■B C ATOM 3554 CB GLU 543 -88.709 -13.731 -19.254 1.00116.65 B c ATOM 3555 CG GLU 543 -89.515 -12.911 -18.263 1.00118.13 B c ATOM 3556 CD GLU 543 -89.438 -11.425 -18.547 1.00118.89 B c ATOM 3557 OE1 GLU 543 -90.443 -10.718 -18.316 1.00119.23 B 0 ATOM 3558 OE2 GLU 543 -88.369 -10.961 -19.002 1.00118.98 B 0 ATOM 3559 C GLU 543 -89.202 -16.025 -18.376 1.00117.48 B c ATOM 3560 O GLU 543 -89.505 -16.788 -19.258 1.00117.72 B 0 ATOM 3561 N ALA 544 -89.682 -16.033 -17.134 1.00118.85 B N ATOM 3562 CA ALA 544 -90.647 -17.034 -16.688 1.00120.01 B ■ C ATOM 3563 CB ALA 544 -91.991 -16.816 -17.382 1.00119.80 B C ATOM 3564 C ALA 544 -90.118 -18.437 -16.987 1.00120.71 B C ATOM 3565 O ALÁ 544 -90.376 -19.410 -17.014 1.00121.08 B 0 ATOM 3566 N SER 545 -88.810 -18.526 -17.212 1.00120.84 B N ATOM 3567 CA SER 545 -88.169 -19.770 -17.617 1.00120.61 B c ATOM 3568 CB SER 545 -87.431 -19.561 -18.942 1.00120.62 B c ATOM 3569 OG SER 545 -86.831 -20.762 -19.392 1.00121.09 B 0 ATOM 3570 C SER 545 -87.189 -20.247 -16.548 1.00120.42 B c ATOM 3571 O SER 545 -87.011 -19.591 -15.522 1.00120.46 B O ATOM 3572 N MET 546 -86.559 -21.394 -16.789 1.00120.05 B N ÁTOM 3573 CA MET 546 -85.549 -21.918 -15.875 1.00119.53 B C ATOM 3574 CB MET 546 -85.530 -23.451 -15.921 1.00120.98 B C ATOM 3575 CG MET 546 -84.814 -24.046 -17.132 1.00122.54 B C ATOM 3576 SD MET 546 -85.634 -23.714 -18.707 1.00124.63 B s ATOM 3577 CE MET 546 -84.540 -24.571 -19.851 1.00124.00 B c ATOM 3578 C MET 546 -84.161 -21.374 -16.225 1.00118.19 B C ATOM 3579 O MET 546 -83.141 -21.923 -15.803 1.00118.60 B 0 ATOM 3580 N GLY 547 -84.131 -20.294 -17.001 1.00115.77 B N ATOM 3581 CA GLY 547 -82.868 -19.668 -17.351 1.00112.18 B C ATOM 3582 C GLY 547 -82.687 -19.464 -18.842 1.00109.64 B c ATOM 3583 0 GLY 547 -83.268 -20.186 -19.654 1.00109.67 B 0 ATOM 3584 N THR 548 -81.879 -18.473 -19.205 1.00106.80 B N ATOM 3585 CA THR 548 -81.561 -18.211 -20.604 1.00103.45 B C ATOM 3586 CB THR 548 -81.332 -16.709 -20.848 1.00102.95 B C ATOM 3587 OG1 THR 548 -82.486 -15.973 -20.422 1.00102.38 B O ATOM 3588 CG2 THR 548 , -81.089 -16.441 -22.322 1.00102.67 B C ATOM 3589 C THR 548 -80.296 -18.974 -20.989 1.00101.35 B C ATOM 3590 0 THR 548 -79.298 -18.932 -20.270 1.00101.40 B 0 ATOM 3591 N ARG 549 -80.342 -19.671 -22.120 1.0098.30 B N ATOM 3592 CA ARG 549 -79.255 -20.565 -22.504 1.0095.33 B C -ATOM — 3593--CB—-ARG 549 -79.680 -22.022 -22.300 1.0097.27 B C ATOM 3594 CG ARG 549 -80.069 -22.352 -20.871 1.0099.72 B C ATOM 3595 CD ARG 549 -80.915 -23.613 -20.793 1.00101.92 B C ATOM 3596 NE ARG 549 -81.482 -23.787 -19.459 1.00104.40 B N ATOM 3597 CZ ARG 549 -80.88B -24.457 -18.475 1.00105.40 B C ATOM 3598 NH1 ARG 549 -81.47B -24.562 -17.289 1.00105.68 B N ATOM 3599 NH2 ARG 549 -79.707 -25.026 -18.677 1.00105.41 B N ATOM 3600 C ARG 549 -78.808 -20.370 -23.946 1.0092.19 B C ATOM 3601 O ARG 549 -79.616 -20.090 -24.828 1.0091.75 B O ATOM 3602 N VAL 550 -77.509 -20.522 -24.174 1.0088.72 B N ATOM 3603 CA VAL 550 -76.959 -20.534 -25.520 1.0085.99 B C ATOM 3604 CB VAL 550 -76.520 -19.120 -25.963 1.0085.94 .. B C ATOM 3605 CGl VAL 550 -75.387 -18.624. -25.080 1.0085.93 B C ATOM 3606 CG2 VAL 550 -76.093 -19.133 -27.420 1.0085.60 B c ATOM 3607 C VAL 550 -75.751 -21.461 -25.532 1.0084.16 B C ATOM 3608 0 VAL 550 -75.046 -21.584 -24.532 1.0083.76 B 0 ATOM 3609 N HIS 551 -75.522 -22.127 -26.657 1.0082.33 B N ATOM 3610 CA HIS 551 -74.368 -23.001 -26.788 1.0081.02 B. C ATOM 3611 CB HIS 551 -74.732 -24.438 -26.390 1.0083.78 B C ATOM 3612 CG HIS 551 -75.882 -25.015 -27.158 1.0086.60 B C ATOM 3613 CD2 HIS 551 -75.968 -25.468 -28.431 1.0087.05 B C ATOM 3614 ND1 HIS 551 -77.129 -25.203 -26.600 1..0087.85 B N ATOM 3615 CEl HIS 551 -77.933 -25.747 -27.496 1.0088.26 B C ATOM 3616 NE2 HIS 551 -77.253 -25.919 -28.615 1.0088.32 B N ATOM 3617 C HIS 551 -73.800 -22.976 -28.198 1.0078.87 B C ATOM 3618 O HIS 551 -74.450 -22.512 -29.135 1.0078.95 B O ATOM 3619 N CYS 552 -72.575 -23.469 -28.334 1.0076.26 B N ATOM 3620 CA CYS 552 -71.885 -23.474 -29.612 1.0074.68 B C ATOM 3621 C CYS 552 -72.362 -24.649 -30.456 1.0076.00 B C ATOM 3622 O CYS 552 -71.934 -25.786 -30.253 1.0075.80 B 0 ATOM 3623 CB CYS 552 -70.375 -23.572 -29.387 1.0071.57 B C ATOM 3624 SG CYS 552 -69.677 -22.320 -28.252 1.0067.04 B S ATOM 3625 N HIS 553 -73.247 -24.363 -31.406 1.0077.76 B N ATOM 3626 CA HIS 553 -73.889 -25.399 -32.212 1.0079.66 B C ATOM 3627 CB HIS 553 -75.055 -24.803 -33.013 1.0084.15 B C ATOM 3628 CG HIS 553 -76.263 -24.472 -32.188 1.0088.61 B C ATOM 3629 CD2 HIS 553 -76.626 -23.332 -31.553 1.0090.41 B C ATOM 3630 ND1 HIS 553 -77.290 -25.369 -31.981 1.0090.68 B N ATOM 3631 CEl HIS 553 -78.234 -24.795 -31.256 1.0091.59 B ' C ATOM 3632 NE2 HIS 553 -77.857 -23.558 -30.983 1.0091.84 B N ATOM 3633 C HIS 553 -72.910 -26.066 -33.177 1.0078.29 B C ATOM 3634 O HIS 553 -72.901 -27.289 -33.317 1.0078.79 B 0 ATOM 3635 N GLN 554 -72.091 -25.257 -33.841 1.0075.87 B N ATOM 3636 CA GLN 554 -71.197 -25.755 -34.878 1.0073.89 B C ATOM 3637 CB GLN 554 -70.435 -24.592 -35.516 1.0076.44 B C ATOM 3638 CG GLN 554 -71.323 -23.528 -36.140 1.0080.50 B C ATOM 3639 CD GLN 554 -70.578 -22.230 -36.395 1.0083.46 B C ATOM 3640 OE1 GLN 554 -70.183 -21.937 -37.527 1.0083.91 B O ATOM 3641 NE2 GLN 554 -70.376 -21.445 -35.337 1.0084.48 B N ATOM 3642 C GLN 554 -70.204 -26.781 -34.340 1.0071.10 B C ATOM 3643 O GLN 554 -69.724 -26.668 -33.212 1.0070.66 3 O ATOM 3644 N GLN 555 -69.900 -27.781 -35.161 1.0067.93 B N ATOM 3645 CA GLN 555 -68.960 -28.829 -34.792 1.0065.48 B C ATOM 3646 CB GLN 555 -69.080 -30.006 -35.762 1.0066.77 B C ATOM 364*7 CG GLN 555 .-70.449 -30,677 -35.766 1.0068.17 B C ATOM 3648 CD GLN 555 -70.635 -31.626 -34.596 1.0069.56 B C ATOM 3649 OEl GLN 555 -70.909 -31.202 -33.472 1.0068.69 B O ATOM 3650 NE2 GLN 555 -70.483 -32.919 -34.857 1.0070.20 B N ATOM 3651 C GLN 555 -67.535 -28.290 -34.818 1.0063.77 B C ATOM 3652 O GLN 555 -67.166 -27.537 -35.718 1.0063.08 B O ATOM 3653 NI GLY 556 -66.737 -28.678 -33.828 1.0061.44 B N ATOM 3654 CA GLY 556 -65.364 -28.211 -33.765 1.0058.50 B C ATOM 3655 C GLY 556 -65.237 -26.820 -33.169 1.0056.70 B C ATOM 3656 0 GLY 556 -64.138 -26.277 -33.072 1.0056.59 B O ATOM 3657 N HIS 557 -66.363 -26.238 -32.775 1.0054.74 B N ATOM 3658 CA HIS 557 -66.359 -24.945 -32.104 1.0054.39 B C ATOM 3659 CB HIS 557 -67.488 -24.066 -32.654 1.0056.06 B C ATOM 3660 CG HIS 557 -67.257 -23.603 -34.059 1.0059.40 B c ATOM 3661 CD2 HIS 557 -67.399 -22.383 -34.631 1.0060.00 B c ATOM 3662 ND1 HIS 557 -66.794 -24.440 -35.052 1.0060.87 . B N ATOM 3663 CE1 HIS 557 -66.658 -23.756 -36.175 1.0060.41 B C ATOM 3664 NE2 HIS 557 -67.018 -22.506 -35.946 1.0060.64 B N ATOM 3665 C HIS 557 -66.517 -25.126 -30.597 1.0052.41 B C ATOM 3666 O 'HIS 557 -67.488 -25.718 -30.129 1.0052.00 B O ATOM 3667 N VAL 558 -65.551 -24.610 -29.843 1.0050.33 B N ATOM 3668 CA VAL 558 -65.494 -24.841 -28.408 1.0048.46 B C ATOM 3669 CB VAL 558 -64.078 -25.271 -27.989 1.0048.10 B c ATOM 3670 CG1 VAL 558 -64.079 -25.737 -26.546 1.0048.76 B c ATOM 3671 CG2 VAL 558 -63.581 -26.372 -28.913 1.0047.38 B c ATOM 3672 C VAL 558 -65.884 -23.582 -27.642 1.0047.50 B c ATOM 3673 O VAL 558 -65.607 -22.468 -28.080 1.0048.38 B 0 ATOM 3674 N LEU 559 -66.536 -23.761 -26.499 1.0046.06 B N ATOM 3675 CA LEU 559 -66.947 -22.632 -25.674 1.0045.93 B c ATOM 3676 CB LEU 559 -68.119 -23.041 -24.782 1.0045.03 B c ATOM 3677 CG LEU 559 -68.664 -21.975 -23.833 1.0047.58 B C ATOM 3678 CD1 LEU .559 -69.353 -20.881 -24.635 1.0045.95 B ■c ATOM 3679 CD2 LEU 559 -69.639 -22.617 -22.847 1.0046.31 B C ATOM 3680 C LEU 559 -65.777 -22.167 -24.810 1.0045.32 B c ATOM 3681 O LEU 559 -65.271 -22.923 -23.988 1.0046.56 B 0 ATOM 3682 .N THR .560 -65.342 -20.926 -24.999 1.0044.72 B N ATOM 3683 CA THR 560 -64.186 -20.413 -24.267 1.0043.84 B C ATOM 3684 CB THR 560 -63.195..-19.709 -25.204 1.0042.82 B c ATOM 3685 OG1 THR 560 -63.826 -18.565 -25.792 1.0042.05 B 0 ATOM 3686 CG2 THR 560 -62.746 -20.654 -26.302 1.0042.95 B c ATOM 3687 C THR 560 -64.574 -19.433 -23.167 1.0043.79 'B C ATOM 3688 O THR 560 -63.807 -19.219 -22.231 1.0044.66 B 0 ATOM 3689 N GLY 561 -65.757 -18.834 -23.281 1.0044.15 B N ATOM 3690 CA GLY 561 -66.217 -17.908 -22.260 1.0045.65 B C ATOM 3691 C GLY 561 -67.688 -17.546 -22.363 1.0048.91 B C ATOM 3692 O GLY 561 -68.264 -17.559 -23.452 1.0048.94 B O ATOM 3693 N CYS 562 -68.296 -17.223 -21.223 1,0052.04 B N ATOM 3694 CA CYS 562 -69.694 -16.790 -21.173 1.0056.94 B C ATOM 3695 C CYS 562 -69.821 -15.372 -20.622 1.0057.36 B C ATOM 3696 O CYS 562 -69.176 -15.019 -19.638 1.0057.14 B O ATOM 3697 CB ■CYS 562 -70.525 -17.726 -20.286 1.0060.25 B C ATOM 3698 SG CYS 562 -70.658 -19.459 -20.842 1.0068.25 B S ATOM 3699 N SER 563 -70.665 -14.566 -21.254 1.0059.16 B N ATOM 3700 CA SER 563 -70.980 -13.238 -20.743 1.0060.40 B C ATOM 3701 CB SER 563 -70.453 -12.167 -21.697 1.0059.60 B C ATOM 3702 OG SER 563 -69.037 -12.162 -21.714 1.0060.14 & O ATOM 3703 C SER 563 -72.484 -13.073 -20.570 1.0061.68 B c ATOM 3704 O SER 563 -73.270 -13.826 -21.140 1.0061.85 B 0 ATOM 3705 N SER 564 -72.883 -12.085 -19.780 1.0063.51 B N ATOM. 3706 CA SER 564 -74.296 -11.841 -19.540 1.0065.75 B c ATOM 3707 CB SER 564 -74.798. -12.760 -18.424 1.0065.21 B C ATOM 3708 OG SER 564 -76.187 -12.593 -18.216 1.0064.95 - B O ATOM 3709 C SER 564 -74.542 -10.389 -19.156 1.0067.58 B C ATOM 37Í0 O SER 564 -73.912 -9.870 -18.236 1.0067.06 B O ATOM 3711 N HIS 565 -75.458 -9.735 -19.862 1.0070.45 B N ATOM 3712 CÁ HIS 565 -75.896 -8.401 -19.475 1.0074.26 B C ATOM 3713. CB HIS 565 -75.342 -7.352 -20.444 1.0074.10 B C ATOM 3714 CG HIS 565' -76.129 -7.216 -21.710 1.0075.03 B C ATOM 3715 CD2 HIS 565 -77.193 -6.437 -22.019 1.0075.03 & C ATOM 3716 ND1 HIS 565 -75.824 -7.918 -22.857 1.0075.79 B N ATOM 3717 CE1 HIS 565 -76.664 -7.576 -23.817 1.0075.02 & C ATOM 3718 NE2 HIS 565 -77.505 -6.679 -23.335 1.0074.96 B N ATOM 3719 C HIS 565 -77.417 -8.327 -19.447 1.0076.76 B e ATOM 3720 O HIS 565 -78.093 -9.033 -20.191 1.0076.35 B 0 ATOM 3721 N TRP 566 -77.952 -7.471 -18.582 1.0080.24 B N ATOM 3722 CA TRP 566 -79.395 -7.319 -18.457 1.0083.92 B C ATOM 3723 CB TRP 566 -79.885 -7.999 -17.181- 1.0082.87 B C ATOM 3724 CG TRP 566 -79.070 -7.676 -15.975 1.0081.41 B C ATOM 3725 CD2 TRP 566 -77.859 -8.319 -15.564 1.0080.85 .B c ATOM 3726 CE2 TRP 566 -77.461 -7.724 -14.351 1.0080.81 B c ATOM 3727 CE3 TRP 566 -77.073 -9.342 -16.103 1.0080.36 B c ATOM 3728 CD1 TRP 566 -79.348 -6.740 -15.025 1.0081.33 B ' c ATOM 3729 NE1 TRP 566 -78.387 -6.762 -14.043 1.0081.30 B n ATOM 3730 CZ2 TRP 566 -76.314 -8.118 -13.667 1.0080.57 B c ATOM 3731 C23 TRP 566 -75.934 -9.732 -15.423 1.0080.05 B c ATOM 3732 CH2 TRP 566 -75.565 -9.122 -14.218 1.0080.06 B c ATOM 3733 C TRP 566 -79.835 -5.861 -18.459 1.0087.50 B c ATOM 3734 O TRP 566 -79.009 -4.951 -18.373 1.0087.72 B 0 ATOM 3735 N GLU 567 -81.146 -5.651 -18.555 1.0091.79 B N ATOM 3736 CA GLU 567 -81.711 -4.311 -18.649 1.0095.79 B c ATOM 3737 CB GLU 567 -82.770 -4.270 -19.749 1.0096.18 B c ATOM 3738 CG GLU 567 -82.799 -2.967 -20.519 1.0098.36 B c ATOM 3739 CD GLU 567 -81.568 -2.786 -21.384 1.0099.33 B c ATOM 3740 OE1 GLU 567 -80.732 -3.715 -21.431 1.0098.92 B . 0 ATOM 3741 OE2 GLU 567 -81.436 -1.717 -22.019 1.00100.24 B 0 ATOM 3742 C GLU 567 -82.333 -3.866 -17.328 1.0098.41 B c ATOM 3743 O GLU 567 -82.113 -2.742 -16.876 1.0098.57 B 0 ATOM 3744 N VAL 568 -83.111 -4.751 -16.714 1.00101.90 B N ATOM 3745 CA VAL 568 -83.733 -4.454 -15.428 1.00105.56 B c ATOM 3746 C3 VAL 568 -84.660 -5.600 -14.971 1.00105.81 B c ATOM 3747 CG1 VAL 568 -85.738 -5.844 -16.016 1.00105.97 B C ATOM 3748 CG2 VAL 568 -83.847 -6.864 -14.728 1.00105.81 B c ATOM 3749 C VAL ' 568 -82.657 -4.251 -14.371 1.00107.91 B c ATOM 3750 O VAL 568 -81.478 -4.485 -14.625 1.00108.57 B 0 ATOM 3751 N GLU 569 -83.063 -3.812 -13.187 1.00110.90 B N ATOM 3752 CA GLU 569 -82.113 -3.566 -12.111 1.00113.78 B c ATOM 3753 CB GLU 569 -82.451 -2.250 -11.407 1.00114.54 B c ATOM 3754 CG GLU 569 -82.319 -1.029 -12.303 1.00116.01 B c ATOM 3755 CD GLU 569 -80.930 -0.895 -12.904 1.00116.56 B c ATOM 3756 OE1 GLU 569 -79.972 -0.649 -12.140 1.00116.54 B 0 ATOM 3757 OS2 GLU 569 -80.796 -1.036 -14.139 1.00116.94 B 0 ATOM 3758 C GLU 569 -82.088 -4.706 -11.099 1.00115.27 B . c ATOM 3759 O GLU 669 -81.021 -5.120 -10.646 1.00115.42 B 0 ATOM 3760 N ASP 570 -83.267 -5.215 -10.753 1.001,16.99 B N ATOM 3761 CA ASP 570 -83.379 -6.268 -9.751 1.00118.36 B c ATOM 3762 CB ASP 570 -84.494 -5.930 -8.758 1.00119.50 B c ATOM 3763 CG ASP 570 -84.260 -4.610 -8.044 1.00120.50 B c ATOM 3764 OD1 ASP 570 -85.090 -4.241 -7.185 1.00120.98 B 0 ATOM 3765 OD2 ASP 570 -83.247 -3.941 -8.343 1.00120.72 B 0 ATOM 3766 C ASP 570 -83.652 -7.627 -10.388 1.00118.64 B c ATOM 3767 O ASP 570 -84.496 -7.752 -11.277 1.00118.66 B 0 ATOM 3768 N LEU 571 -82.927 -8.641 -9.928 1.00118.81 B N ATOM 3769 CA LEU 571 -83.060. -9.990 -10.463 1.00118.86 B c ATOM 3770 CB LEU 571 -81.836 -10.344 -11.317 1.00118.99 B c ATOM 3771 CG LEU 571 -81.509 -9.554 -12.613 1.00118.90 B c ATOM 3772 CD1 LEU 571 -81.205 -8.124 -12.294 1.00119.28 B . c ATOM 3773 CD2 LEU 571 -80.523 -10.230 -13.434 1.00118.88 B c ATOM 3774 C LEU 571 -83.215 -11.009 -9.336 1.00118.75 B c ATOM 3775 0 LEU 571 -84.241 -11.682 -9.227 1.00118.42 B 0 ATOM 3776 N PRO 585 -72.292 -29.792 -21.993 1.0083.79 B N ATOM 3777 CD PRO 585 -72.479 -31.194 -22.411 1.0084.05 B C ATOM 3778 CA PRO 585 -70.992 -29.260 -22.422 1.0083.07 ■ B C ATOM 3779 CB PRO 585 -70.252 -30.493 -22.939 1.0083.40 B C ATOM 3780 CG PRO 585 -71.337 -31.427 -23.365 1.0083.43 B c ATOM 3781 C PRO 585 -71.129 -28.186 -23.496 1.0081.48 B c ATOM 3782 O PRO 585 -71.931 -28.321 -24.418 1.0080.88 B 0 ATOM 3783 N ASN 586 -70.340 -27.124 -23.365 1.0080.01 B N ATOM 3784 CA ASN 586 -70.363 -26.010 -24.311 1.0078.83 B ' C ATOM 3785 CB ASN 586 -70.162 -26.507 -25.749 1.0079.79 B e ATOM 3786 CG ASN 586 -68.793 -27.124 -25.974 1.0080.52 B c ATOM . 3787 OD1 ASN 586 -67.783 -26.421 -26.031 1.0079.27 B 0 ATOM 3788 ND2 ASN 586 -68.754 -28.447 -26.108 1.0081.46 B' N ATOM 3789 C ASN 586 -71.659 -25.214 -24.243 1.0077.08 B C ATOM 3790 O ASN 586 -72.162 -24.768 -25.271 1.0076.87 B 0 ATOM 3791 N GLN 587 -72.197 -25.034 -23.040 1.0075.05 B N ATOM 3792 CA 'GLN 587 -73.408 -24.238 -22.875 1.0074.57 B c ATOM 3793 CB GLN 587 -74.588 -25.142 -22.512 1.0074.98 B c ATOM 3794 CG GLN 587 -75.876 -24.385 -22.224 1.0075.59 B c ATOM 3795 CD GLN 587 -77.085 -25.298 -22.114 1.0076.09 B c ATOM 3796 OE1 GLN 587 -77.886 -25.396 -23.044 1.0076.13 B 0 ATOM 3797 NE2 GLN 587 -77.223 -25.970 -20.973 1.0075.12 B N ATOM 3798 C GLN 587 -73.263 -23.146 -21.819 1.0073.56 B c

ATOM 3875 O HIS 597 -71.750 -15.713 -23.440 1.0064.34 B O ATOM 3876 N ALA 598 -72.000 -16.169 -25.622 1.0061.69 B N ATOM 3877 CA ALA 598 -71.035 -17.257 -25.606 1.0059.24 B C ATOM 3878 CB ALA 598 -71.733 -18.580 -25.919 1.0059.25 B C ATOM 3879 C ALA 598 -69.922 -17.002 -26.610 1.0057.16 B C ATOM 3880 O ALA 598 -70.179 -16.648 -27.759 1.0057.27 B O ATOM 3881 N SER 599 -68.684 -17.182 -26.172 1.0055.41 B N ATOM 3882 CA SER 599 -67.548 -17.103 -27.077 1.0054.67 B C ATOM 3883 CB SER 599 -66.342 -16.495 -26.349 1.0054.38 B c ATOM 3884 OG SER 599 -65.192 -16.463 -27.181 1.0053.69 B 0 ATOM 3885 C SER 599 -67.212 -18.506 -27.586 1.0054.57 B c ATOM 3886 O SER 599 -66.904 -19.401 -26.800 1.0053.49 B 0 ATOM 3887 N CYS 600 -67.282 -18.698 -28.901'1.0055.25 B N ATOM 3888 CA CYS 600 -66.994 -19.999 -29.498 1.0058.00 B C ATOM 388S C CYS 600 -65.816 -19.885 -30.457 1.0058.00 B C ATOM 3890 O CYS 600 -65.784 -18.994 -31.300 1.0058.78 B .O ATOM 3891 CB CYS 600 -68.218 -20.525 -30.259 1.0059.36 B C ATOM 3892 SG CYS 600 -69.778 -20.583 -29.309 1.0063.79 B S ATOM 3893 N CYS 601 -64.848 -20.784 -30.330 1.0057.59 B N ATOM 3894 CA CYS 601 -63.696 -20.762 -31.220 1.0059.73 B c ATOM 3895 C CYS 601 -63.475 -22.110 -31.892 1.0059.37 B c ATOM 3896 O CYS 601 -63.589 -23.160 -31.260 1.0058.29 B 0 ATOM 3897 CB CYS 601 -62.420 -20.395 -30.461 1.0061.31 B c ATOM 3898 SG CYS 601 -62.321 -18.'753 -29.670 1.0067.30 B s ATOM 3899NHIS 602 -63.147 -22.065 -33.177 1.0059.49 B N ATOM 3900 CA HIS 602 -62.668 -23.232 -33.895 1.0060.04 B C ATOM 3901 CB HIS. 602 -63.299 -23.27.8 -35.293 1.0062.97 B C ATOM 3902 CG HIS 602 -62.908 -24.479 -36.099 1.0066.97 B C ATOM 3903 CD2 HIS 602 -63.643 -25.517 -36.565 1.0068.22 B c ATOM 3904 ND1 HIS 602 -61.615 -24.706 -36.521 1.0068.55 B N ATOM 3905 CE1 HIS 602 -61.570 -25.832 -37.211 1.0068.47 B C ATOM 3906 NE2 HIS 602 -62.788 -26.344 -37.253 1.0068.91 B N ATOM 3907 C HIS 602 -61.156 -23.094 -34.005 1.0059.13 B C ATOM 3908 O HIS 602 -60.658 -22.117 -34.560 .1.0058.95 B O ATOM 3909 N ALA 603 -60.425 -24.059 -33.462 1.0057.63 B N ATOM 3910 CA ALA 603 -58.972 -24.045 -33.551 1.0057.29 B C ATOM 3911 CB ALA 603 -58.392 -23.137 -32.478 1.0057.06 B C ATOM 3912 C ALA 603 -58.414 -25.455 -33.405 1.0058.27 B C ATOM 3913 O ALA 603 -58.907 -26.254 -32.611 1.0057.05 B O ATOM 3914 N PRO 604 -57.363 -25.770 -34.170 1.0059.55 B N ATOM 3915 CD PRO 604 -56.540 -24.798 -34.914 1.0060.80 B C ATOM 3916 CA PRO 604 -56.843 -27.137 -34.279 1.0059.96 B c ATOM 3917 CB PRO 604 -55.719 -27.016 -35.308 1.0060.62 B c ATOM 3918 CG PRO 604 -55.294 -25.580 -35.237 1.0061.97 B c ATOM 3919 C PRO 604 -56.344 -27.701 -32.954 1.0059.56 B c ATOM 3920 O PRO 604 -55.343 -27.238 -32.409 1.0060.04 B 0 ATOM 3921 N GLY 605 -57.046 -28.708 -32.445 1.0058.14 BNATOM 3922 CA GLY 605 -56.616 -29.359 -31.223 1.0055.88 B C ATOM 3923 C GLY 605 -57.024 -28.610 -29.969 1.0054.81 B C ATOM 3924 O GLY 605 -56.578 -28.938 -28.870 1.0055.62 B O ATOM 3925 N LEU 606 -57.871 -27.600 -30.126 1.0052.76 B ' N ATOM 3926 CA LEU 606 -58.380 -26.859 -28.980 1.0050.04 B C ATOM 3927 CB LEU 606 -59.100 -25.593 -29.445 1.0048.66 B C ATOM 3928 CG ■LEU 606 -59.707 -24.770 -28.305 1.0047.30 B c ATOM 3929 CDl LEU 606 -58.587 -24.229 -27.437 1.0047.38 B c ATOM 3930 CD2 LEU 606 -60.546 -23.640 -28.862 1.0046.45 B c ATOM 3931 C LEU 606 -59.352 -27.715 -28.179 1.0050.49 . B c ATOM 3932 O LEU 606 -60.373 -28.170 -28.705 1.0050.29 B 0 ATOM 3933 N GLU 607 -59.044 -27.932 -26.905 1.0049.74 BNATOM 3934 CA GLU 607 -60.027 -28.511 -26.004 1.0049.92 B c ATOM 3935 CB GLU 607 -59.588 -29.975 -25.689 1.0051.37 B c ATOM 3936 CG GLU 607 -58.375 -30.208 -24.972 1.0054.60 B c ATOM 3937 CD GLU 607 -58.294 -31.599 -24.346 1.0056.01 B c ATOM 3938 OE1 GLU 607 -57.200 -32.202 -24.360 1.0056.47 B 0 ATOM 3939 OE2 GLU 607 -59.325 -32.089 -23.836 1.0057.69 B 0 ATOM 3940 C GLU 607 -60.151 -27.707 -24.720 1.0049.55 B c ATOM 3941 O GLU 607 -59.161 -27.218 -24.179 1.0049.44 B 0 ATOM 3942 N CYS 608 -61.384 -27.565 -24.249 1.0049.05 B N ATOM 3943 CA CYS 608 -61.577 -26.794 -23.050 1.0049.93 B c ATOM 3944 C CYS 608 -62.511 -27.598 -22.155 1.0051.10 B c ATOM 3945 O CYS 608 -63.400 -28.410 -22.641 1.0051.03 B 0 ATOM 3946 CB CYS 608 -62.374 -25.482 -23.406 1.0049.04 B c ATOM 3947 SG CYS 608 -61.522 -24.352 -24.553 1.0051.08 B S ATOM 3948 N LYS 609 -62.526 -27.357 -20.852 1.0051.23 B ■ N ATOM 3949 CA LYS 609 -63.435 -27.976 -19.901 1.0052.84 B C ATOM 3950 CB LYS 609 -62.791 -29.219 -19.286 1.0053.14 B C ATOM 3951 CG LYS 609 -61.523 -28.955 -18.501 1.0056.59 B C ATOM 3952 CD LYS 609 -60.931 -30.262 -17.996 1.0059.65 B C ATOM 3953 CE LYS 609 -59.776 -30.034 -17.035 1.0062.05 B C ATOM 3954 NZ LYS 609 -59.273 -31.333 -16.491 1.0064.13 B N ATOM 3955 C LYS 609 -63.807 -26.985 -18.808 1.0053.60 B C ATOM 3956 O LYS 609 -63.155 -25.953 -18.652 1.0054.60 B O ATOM 3957 N VAL 610 -64.859 -27.297 -18.059 1.0053.79 B N ATOM 3958 CA VAL 610 -65.302 -26.448 -16.961 1.0054.51 B C ATOM 3959 CB VAL 610 -66.830 -26.320 -16.947 1.0053.63 B C ATOM 3960 CG1 VAL 610 -67.271 -25.529 -15.731 1.0053.41 B C ATOM 3961 CG2 VAL 610 -67.302 -25.645 -18.218 1.0053.06 B C ATOM 3962 C VAL 610 -64.856 -26.978 -15.603 1.0056.27 B C ATOM 3963 0 VAL 610 -64.852 -28.186 -15.371 1.0056.36 B O ATOM 3964 N LYS 611 -64.472 -26.064 -14.714 1.0058.50 B N ATOM 3965 CA LYS 611 -64.239 -26:387 -13.308 1.0060.09 B C ATOM 3966 CB LYS 611 -62.755 -26.257 -12.963 1.0060.15 B C ATOM 3967 CG LYS 611 -61.822 -26.853 -14.002 1.0062.60 BcATOM 3968 CD LYS 611 -60.861 -27.869 -13.396 1.0064.20 B C ATOM 3969 CE LYS 611 -59.980 -27.252 -12.319 1.0063.58 BcATOM 3970 NZ LYS 611 -60.714 -27.067 -11.039 1.0062.59 B N ATOM 3971 C LYS 611 -65.042 -25.421 -12.449 1.0061.71 B C ATOM 3972 O LYS 611 -65.139 -24.235 -12.764 1.0062.06BO ATOM 3973 N GLU 612 -65.622 -25.929 -11.369 1.0063.68 B N ATOM 3974 CA GLU 612 -66.417 -25.101 -10.474 1.0066.24 B C ATOM 3975 CB GLU 612 -67.877 -25.550 -10.484 1.0067.02 B C ATOM 3976 CG GLU 612 -68.589 -25.366 -11.802 1.0070.34 B C ATOM 3977 CD GLU 612 -70.077 -25.645 -11.685 1.0072.40 B C ATOM 3978 OE1 GLU 612 -70.810 -25.417 -12.671 1.0073.78 B O ATOM 3979 OE2 GLU 612 -70.512 -26.091 -10.600 1.0073.79 B O ATOM 3980 C GLU 612 -65.901 -25.158 -9.042 1.0068.03BC ATOM 39810GLU 612 -65.141 -26.056 -8.675 1.0066.96 B O ATOM 3982 N HIS 613 -66.327 -24.185 -8.241 1.0070.17 BNATOM 3983 CA HIS 613 -66.140 -24.226 -6.798 1.0072.95 B C ATOM 3984 CB HIS 613 -64.726 -23.777 -6.426 1.0073.69BC ATOM 3985 CG HIS 613 -64.399 -23.948 -4.975 1.0074.96 B C ATOM 3986 CD2 HIS 613 -64.782 -23.243 -3.885 1.0075.11 BcATOM 3987 ND1 HIS 613 -63.574 -24.951 -4.512 1.0076.02 B N ATOM 3988 CE1 HIS 613 -63.462 -24.856 -3.199 1.0075.34 B C ATOM 3989 NE2 HIS 613 -64.185 -23.827 -2.793 1.0075.59 B N ATOM 3990 C HIS 613 -67.162 -23.310 -6.142 1.0075.10 B C ATOM 3991 O HIS 613 -67.342 -22.165 -6.557 1.0074.72 B O ATOM 3992 N GLY 614 -67.840 -23.824 -5.124 1.0078.12 B N ATOM 3993 CA GLY 614 -68.806 -23.017 -4.404 1.0081.74 B C ATOM 3994 C GLY 614 -68.482 -22.968 -2.926 1.0084.51 B C ATOM 3995 O GLY 614 -67.916 -23.913 -2.376 1.0084.08 B O ATOM 3996 N ILE 615 -68.829 -21.860 -2.281 1.0087.55 B N ATOM 3997 CA ILE 615 -68.696 -21.749 -0.836 1.0090.95 B C ATOM 3998 CB ILE 615 -67.545 -20.795 -0.445 1.0090.68 B C ATOM 3999 CG2 ILE 615 -67.478 -20.648 1.070 1.0090.91 B C ATOM 4000 CG1 ILE 615 -66.218 -21.342 -0.970 1.0090.52 B C ATOM 4001 CDÍ ILE 615 -65.019 -20.498 -0.596 1.0091.21 B C ATOM 4002cILE 615 -70.001 -21.236 -0.240 1.0093.64 B C ATOM 40030ILE 615 -70.584 -20.268 -0.734 1.0093.43 B O ATOM 4004 N PRO 616 -70.480 -21.892 0.829 1.0096.49 B N ATOM 4005 CD PRO 616 -69.870 -23.095 1.420 1.0097.34 B C ATOM 4006 CA PRO 616 -71.741 -21.540 1.490 1.0098.31 B C ATOM 4007 CB PRO 616 -71.878 -22.590 2.592 1.0098.23 BcATOM 4008 CG PRO 616 -71.022 -23.732 2.137 1.0097.91 BcATÓM 4009 C PRO 616 -71.695 -20.127 2.056 1.00100.07 BcATOM 4010 O PRO 616 -72.555 -19.296 1.757 1.00100.25 B 0 ATOM 4011 N ALA 617 -70.581 -19.863 2.875 1.00101.81 B N ATOM 4012 CA ALA 617 -70.478. -18.536 3.440 1.00103.72 B C ATOM 4013 CB ALA 617 -70.126 -18.644 4.920 1.00103.96 B C ATOM 4014 C ALA 617 -69.369 -17.810 2.690 1.00104.59 B . C ATOM 40150ALA 617 -68.188 -17.958 3.006 1.00104.51 B O ATOM 4016NPRO 618 -69.740 -17.009 1.681 1.00105.43 B N ATOM 4017 CD PRO 618 -71.117 -16.737 1.232 1.00105.79 B C ATOM 4018 CA PRO 618 -68.748 -16.235 0.929 1.00105.78 B C ATOM 4019 CB PRO 618 -69.568 -15.579 -0.181 1.00106.12 B C ATOM 4020 CG PRO 618 -70.960 -15.521 0.363 1.00106.24 B C ATOM 4021 C PRO 618 -68.052 -15.211 1.821 1.00105.78 BcATOM 4022 O PRO 618 -68.610 -14.157 2.131 1.00105.85 B0ATOM 4023 N GLN 619 -66.829 -15.536 2.228 1.00105.22 B N ATOM 4024 CA GLN 619 -66.071 -14.709 3.158 1.00104.16 B C ATOM 4025 CB GLN 619 -64..819 -15.465 3.610 1.00106.08 B C ATOM 4026 CG GLN 619 -63.990 -14.740 4.651 1.00109.04 B C ATOM 4027 CD GLN 619 -62.910 -15.623 5.243 1.00110.77 . B C ATOM 4028 OE1 GLN 619 -62.885 -15.867 6.451 1.00111.68 B O ATOM 4029 NE2 GLN 619 -62.010 -16.111 4.394 1.00111.21 B N ATOM 4030 C GLN 619 -65.675 -13.369 2.532 1.00101.86 B C ATOM 4033 O GLN 619 -65.431 -12.389 3.237 1.00102.25 B O ATOM 4032 N GLY 620 -65.619 -13.337 1.204 1.0098.47 B N ATOM 4033 CA GLY 620 -65.264 -12.120 0.497 1.0093.13 B C ATOM 4034 C GLY 620 -64.971 -12.411 -0.964 1.0089.75 B C ATOM 4035 O GLY 620 -65.153 -11.556 -1.832 1.0089.35 B O ATOM 4036 N GLN 621 -64.518 -13.630 -1.236 1.0085.41 .B N ATOM 403" CA GLN 621 -64.285 -14.065 -2.604 1.0081.21 B C ATOM 4038 CB GLN 621 -62.963 -13.499 -3.122 1.0080.76 : B C ATOM 4039 CG GLN 621 -61.738 -14.039 -2.412 1.0079.63 B c ATOM 4040 CD GLN 621 -60.449 -13.607 -3.080 1.0080.09 B c ATOM 4043 OE1 GLN 621 -60.360 -12.509 -3.631 1.0079.55 . B 0 ATOM 4042 NE2 GLN 621 -59.441 -14.471 -3.036 1.0079.53 B N ATOM 4043 C GLN 621 -64.261 -15.585 -2.717 1.0078.31 B c ATOM 4044 O GLN 621 -63.759 -16.280 -1.833 1.0077.75 B 0 ATOM 4045 N VAL 622 -64.810 -16.094 -3.813 1.0074.56- . B : N ATOM 4046 CA VAL 622 -64.715 -17.511 -4.135 1.0070.71 B c ATOM 404" CB VAL 622 . -66.096 -18.084 -4.517 1.00 ,70.57 B c ATOM 4048 CGl VAL 622 -65.987 -19.574 -4.772 1.0070.29 . B c ATOM 4049 CG2 VAL 622 -67.099 -17.800 -3.413 1.0070.77 B c ATOM 4050 C VAL 622 -63.773 -17.661 -5.323 1.0068.02 B c ATOM 4053 O VAL 622 -63.344 -16.883 -6.273 1.0067.71 B 0 ATOM 4052 N THR 623 -62.889 -18.652 -5.272 1.0065.11 B N ATOM 4053 CA THR 623 -61.955 -18.871 -6.371 1.0062.26 B c ATOM 4054 CB ■THR 623 -60.535 -18.421 -6.005 1.0062.27 B c ATOM 4055 OG1 THR 623 -60.016 -19.274 -4.979. 1.0062.80 B 0 ATOM 4056 CG2 THR 623 -60.539 -16.982 -5.515 1.0061.70 B c ATOM 4057 C THR 623 -61.868 -20.329 -6.808 1.0061.06 B c ATOM 4058 O THR 623 -62.154 -21.243 -6.037 1.0060.46 B 0 ATOM 4059 N VAL 624 -61.463 -20.528 -8.059 1.00' 58.95 B N ATOM 4060 CA VAL 624 -61.115 -21.845 -8.570 1.0056.86 B C ATOM 4063 CB VAL 624 -62.357 -22.553 -9.183 1.0056.41 B C ATOM. 4062 CGl VAL 624 -62.927 -21.727 -10.326 1.0056.31 B C ATOM 4063 CG2 VAL 624 -61.979 -23.939 -9.672 1.0055.46 B C ATOM 4064 C VAL 624 -60.026 -21.684 -9.634 1.0055.91 B c ATOM 4065 O VAL 624 -60.034 -20.723 -10.399 1.0054.97 B 0 ATOM 4066 N ALA 625 -59.085 -22.620 -9.674 1.0055.07 B N ATOM 4067 CA ALA 625 -57.945 -22.504 -10.573 1.0056.43 B c ATOM 4068 CB ALA 625 -56.556 -22.419 -9.766 1.0055.50 B c ATOM 4069 C ALA 625 -57.869 -23.673 -11.548 1.0057.84 B c ATOM 4070 O ALA 625 -58.319 -24.776 -11.241 1.0058.31 B 0 ATOM 4073 N CYS 626 -57.294 -23.424 -12.722- 1.0057.81 B N ATOM 4072 CA CYS 626 -57.054 -24.479 -13.692 1.0059.13 B C ATOM 4073 C CYS 626 -55.829 -25.288 -13.308 1.0061.75 B C ATOM 4074 O CYS 626 -54.831 -24.741 -12.845 1.0062.27 B 0 ATOM 4075 CB CYS 626 -56.840 -23.896 -15.088 1.0056.64 B C ATOM 4076 SG CYS 626 -58.258 -22.975 -15.751 1.0057.44 B s ATOM 4077 N GLU 627 -55.911 -26.596 -13.525 1.0064.64 B N ATOM 4078 CA GLU 627 -54.810 -27.501 -13.241 1.0067.51 B C ATOM 4079 CB GLU 627 -55.229 -28.938 -13.553 1.0070.84 B C ATOM 4080 CG GLU 627 -56.560 -29.333 -12.944 1.0076.92 B C ATOM 4083 'CD GLU 627 -57.452 -30.066 -13.929 1.0081.54 B C ATOM 4082 OE1 GLU 627 -57.100 -31.203 -14.322 1.0083.33 B O ATOM 4083 OE2 GLU 627 -58.503 -29.5Ó2 -14.311 1.0083.28 B O ATOM 4084 C GLU 627 -53.576 -27.147 -14.061 1.0067.30 B C ATOM 4085 O GLU 627 -53.669 -26.488 -15.097 1.0067.09 B O ATOM 4086 N GLU 628 -52.420 -27.595 -13.587 1.0067.21 B N ATOM 4087 CA GLU 628 -51.178 -27.462 -14.333 1.0067.26 . B C ATOM 4088 CB GLU 628 -50.071 -28.260 -13.638 1.0071.29 B C ATOM 4089 CG GLU 628 -48.693 -28.097 -14.259 1.0076.58 B C ATOM 4090 CD GLU 628 -48.155 -26.687 -14.105 1.0080.28 B C ATOM 4091 OE1 GLU 628 -47.423 -26.433 -13.121 1.0082.51 B O ATOM 4092 OE2 GLU 628 -48.466 -25.833 -14.965 1.0081.67 B O ATOM 4093 C GLU 628 -51.377 -27.986 -15.751 1.00 65.26 B C ATOM 4094 O GLU 628 -51.897 -29.084 -15.943 1.0065.44 B O ATOM 4095 N GLY 629 -50.963 -27.198 -16.738 1.0062.46 B N ATOM 4096 CA GLY 629 -51.086 -27.618 -18.123 1.0058.55 B C ATOM 4097 C GLY 629 -52.260 -26.986 -18.853 1.0056.59 B C ATOM 4098 O GLY 629 -52.297 -26.971 -20.085 1.0056.28 B O ATOM 4099 w TRP 630 -53.220 -26.466 -18.094 1.0054.07 B N ATOM 4100 CA TRP 630 -54.389 -25.811 -18.670 1.0052.31 B C ATOM 4101 CB TRP 630 -55.667 -26.350 -18.020 1.0053.37 B .c ATOM 4102 CG TRP 63Ó -55.912 -27.798 -18.298 1.0056.24 B c ATOM 4103 CD2 TRP 630 -56.828 -28.348 -19.253 1.0056.84 B C ATOM 4104 CE2 TRP 630 -56.728 -29.752 -19.168 1.0057,44 B C ATOM 4105 CE3 TRP 630 -57.724 -27.791 -20.170 1.0056.63 B C ATOM 4106 CDl TRP 630 -55.310 -28.861 -17.691 1.0056.81 B C ATOM 4107 NE1 TRP 630 -55.794 -30.037 -18.206 1.0057.15 B N ATOM 4108 CZ2 TRP 630 -57.489 -30.608 -19.964 1.0056.00 B C ATOM 4109 CZ3 TRP 630 -58.482 -28.644 -20.962 1.0058.10 B C ATOM 4110 CH2 TRP 630 -58.357 -30.037 -20.852 1.0056.56 B C ATOM 4111 C TRP 630 -54.325 -24.295 -18.487 1.0050.00 B C ATOM 4112 0 TRP 630 -53.696 -23.802 -17.555 1.0049.79 B O ATOM 4113 N THR 631 -54.987 -23.563 -19.378 1.0046.86 B- N ATOM 4114 CA THR 631 -55.000 -22.106 -19.313 1.0042.14 B C ATOM 4115 CB THR 631 -54.472 -21.490 -20.628 1.0041.03 B C ATOM 4116 OG1 THR 631 -53.126 -21.924 -20.850 1.0038.22 B O ATOM 4117 CG2 THR 631 -54.510 -19.966 -20.568 1.0039.04 B c ATOM 4118 C THR 631 -56.415 -21.601 -19.069 1.0041.59 B C ATOM 4119 O THR 631 -57.349 -21.977 -19.777 1.0041.97 B 0 ATOM 4120 N LEU 632 -56.573 -20.743 -18.068 1.0040.02 B N ATOM 4121 CA LEU 632 -57.866 -20.126 -17.804 1.0039.61 ,B c ATOM 4122 CB LEU 632 -57.799 -19.316 -16.509 1.0038.76 B C ATOM 4123 CG LEU 632 -59.077 -18.608 -16.057 1.0042.02 B C ATOM 4124 CDl LEU 632 -60.205 -19.619 -15.901 1.0041.47 B C ATOM 4125 CD2 LEU 632 -58.816 -17.899 -14.731 1.0041.91 B c ATOM 4126 C LEU 632 -58.232 -19.212 -18.973 1.0040.31 B c ATOM 4127 O LEU 632 -57.476 -18.301 -19.311 1.0039.62 B 0 ATOM 4128 N THR 633 -59.377 -19.465 -19.601 1.0040.05 B N ATOM 4129 CA THR 633 -59.849 -18.597 -20.676 1.0040.37 B C ATOM 4130 CB THR 633 -60.166 -19.385 -21.974 1.0040.11 B c ATOM 4131 OG1 THR 633 -61.267 -20.270 -21.740 1.0042.19 B O ATOM 4132 CG2 THR 633 -58.958 -20.187 -22.430 1.0039.36 B c ATOM 4133 C THR 633 -61.113 -17.855 -20.267 1.0040.80 B c ATOM 4134 O THR 633 -61.408 -16.790 -20.797 1.0042.82 B 0 ATOM 4135 N GLY 634 -61.368 -18.423 -19.335 1.0041.84 B N ATOM 4136 CA GLY 634 -63.129 -17.816 -18.949 1.0043.05 B C ATOM 4137 C GLY 634 -63.344 -17.877 -17.454 1.0044.20 B C ATOM 4138 O GLY 634 -62.980 -18.859 -16.813 1.0044.52 B O ATOM 4139 N CYS 635 -63.927 -16.823 -16.892 1.0046.22 B N ATOM 4140 CA CYS 635 -64.151 -16.751 -15.452 1.0049.45 .B c ATOM 4141 C CYS 635 -65.479 -16.072 -15.176 1.0050.61 B C ATOM 4142 O CYS 635 -65.802 -15.046 -15.774 1.0051.08 B O ATOM 4143 CB CYS 635 -63.019 -15.979 -14.770 1.0049.68 B C ATOM 4144 SG CYS 635 -63.191 -15.778 -12.960 1.0054.65 B S ATOM 4145 N SER 636 -66.245 -16.647 -14.261 1.0052.89 B N ATOM 4146 CA SER 636 -67.661 -16.339 -14.186 1.0056.15 B C ATOM 4147 CB SER 636 -68.390 -17.073 -15.317 1.0056.84 B C ATOM 4148 OG SER 636 -69.709 -16.597 -15.483 1.0059.24 B O ATOM 4149 C SER 636 -68.215 -16.773 -12.839 1.0057.63 B C ATOM 4150 O SER 636 -67.656 -17.654 -12.187 1.0057.25 B O ATOM 4151 N ALA 637 -69.310 -16.148 -12.422 1.0060.91 B N ATOM 4152 CA ALA 637 -70.052 -16.611 -11.253 1.0064.91 B C ATOM 4153 CB ALA 637 -70.318 -15.446 -10.305 1.0062.85 B X ATOM 4154 C ALA 637 -71.373 -17.231 -11.704 1.0068.14 'B C ATOM 4155 O ALA 637 -71.992 -16.760 -12.664 1.0066.65 B O ATOM 4156 N LEU 638 -71.803 -18.286 -11.016 1.0072.27 B N ATOM 4157 CA LEU 638 -73.124 -18.855 -11.268 1.0076.39 B C ATOM 4158 CB LEU 638 -73.332 -20.127 -10.447 1.0076.34 B C ATOM 4159 CG LEU 638 -72.627 -21.379 -10.965 1.0077.63 B C ATOM 4160 CDl LEU 638 -73.027 -22.581 -10.120 1.0077.21 B C ATOM 4161 CD2 LEU 638 -73.002 -21.604 -12.420 1.0076.50 B C ATOM 4162 C LEU .638 -74.195 -17.836 -10.907 1.0079.19 B C ATOM 4163 0 LEU 638 -74.146 -17.221 -9.840 1.0079.59 B O ATOM 4164 N PRO 639 -75.180 -17.645 -11.797 1.0081.71 B N ATOM 4165 CD PRO 639 -75.359 -18.404 -13.047 1.0081.80 B C ATOM 4166 CA PRO 639 -76.228 -16.636 -11.609 1.0084.07 B c ATOM 4167 CB PRO 639 -76.986 -16.652 -12.936 1.0083.38 B c ATOM 4168' CG PRO 639 -76.738 -18.011 -13.494 1.0082.31 B c ATOM 4169 C PRO 639 -77.139 -16.934 -10.421 1.0086.54 B c ATOM 4170 O PRO 639 -77.156 -18.053 -9.904 1.0086.12 B 0 ATOM 4171 N GLY 640 -77.887 -15.921 -9.989 1.0089.30 B N ATOM 4172 CA GLY 640 -78.889 -16.126 -8.958 1.0092.85 B c ATOM 4173 C GLY 640 -78.395 -15.864 -7.549 1.0095.28 B c ATOM 4174 O GLY 640 -78.954 -16.386 -6.583 1.0095.56 B 0 ATOM 4175 N THR 641 -77.345 -15.059 -7.426 1.0097.49 B N ATOM 4176 CA THR 641 . -76.803 -14.714 -6.115 1.0099.35 B C ATOM 4177 CB THR 641 -75.305 -15.069 -6.020.1.00100.06 B c ATOM 4178 CG1 THR 641 -75.106 -16.425 -6.444 1.00100.46 B 0 ATOM 4179 CG2 THR 641 -74.817 -14.922 -4.584 1.00100.75 B C ñTOM 4180 C THR 641 -76.969 -13.219 -5.859 1.0099.93 B C ATOM 4181 O THR 641 -77.280 -12.800 -4.741 1.00100.09 B O ATOM 4182 N SER 642 -76.758 -12.426 -6.907 1.00100.54 B N ATOM 4183 CA SER 642 -76.919 -10.976 -6.847 1.00100.83 B C ATOM 4184 CB SER 642 -78.311 -10.616 -6.311 1.00101.56 B c ATOM 4185 OG SER 642 -79.322 -10.989 -7.233 1.00102.34 B 0 ATOM 4186 C SER 642 -75.846 -10.293 -6.000 1.00100.09 B c ATOM 4187 O SER 642 -75.262 -9.292 -6.421 1.00100.47 B 0 ATOM 4188 N HIS 643 -75.587 -10.835 -4.813 1.0098.31 B N ATOM 4189 CA HIS 643 -74.555 -10.297 -3.931 1.0095.91 B c ATOM 4190 CB HIS 643 -74.722 -10.862 -2.519 1.0098.80 B c ATOM 4191 CG HIS 643 -75.936 -10.348 -1.808 1.00102.15 B c ATOM 4192 CD2 HIS 643 -76.772 -10.941 -0.923 1.00103.19 B c ATOM 4193 ND1 HIS 643 -76.411 -9.064 -1.982 1.00103.40 B N ATOM 4194 CE1 HIS 643 -77.485 -8.889 -1.233 1.00103.99 B c ATOM 4196 NE2 HIS 643 -77.726 -10.012 -0.581 1.00104.35 B N ATOM 4196 C HIS 643 -73.158 -10.606 -4.463 1.0092.18 B c ATOM 4197 0 HIS 643 -72.247 -10.950 -3.707 1.0092.08 B O ATOM 4198 N VAL 644 -73.012 -10.481 -5.779 1.0086.97 B N ATOM 4199 CA VAL 644 -71.728 -10.628 -6.450 1.0081.49 B C ATOM 4200 CB VAL 644 -71.815 -11.675 -7.583 1.0081.51 B c ATOM 4201 CG1 VAL 644 -70.522 -11.693 -8.383 1.0080.44 B c ATOM 4202 CG2 VAL 644 -72.090 -13.049 -6.993 1.0081.28 B c ATOM 4203 C VAL 644 -71.298 -9.289 -7.042 1.0077.33 B c ATOM 4204 0 VAL 644 -72.070 -8.629 -7.739 1.0075.98 B 0 ATOM 4205 N LEU 645 -70.061 -8.895 -6.756 1.0072.69 B N ATOM 4206 CA LEU 645 -69.520 -7.632 -7.242 1.0068.29 B c ATOM 4207 CB LEU 645 -68.409 -7.148 -6.307 1.0068.02 B c ATOM 4208 CG LEU 645 -68.789 -7.055 -4.827 1.0067.91 B c ATOM 4209 CD1 LEU 645 -67.603 -6.554 -4.015 1.0067.93 B c ATOM 4210 CD2 LEU 645 -69.979 -6.125 -4.668 1.0067.53 B c ATOM 4211 C LEU 645 -68.971 -7.801 -8.657 1.0065.15 B c ATOM 4212 O LEU 645 -68.985 -6.864 -9.457 1.0064.28 B 0 ATOM 4213 N GLY 646 -68.493 -9.006 -8.957 1.0061.10 B N ATOM 4214 CA GLY 646 -67.971 -9.289 -10.280 1.0056.54 B c ATOM 4215 C GLY 646 -66.980 -10.434 -10.276 1.0053.72 B c ATOM 4216 O GLY 646 -66.789 -11.101 -9.259 1.0053.37 B 0 ATOM 4217 N ALA 647 -66.342 -10.665 -11.417 1.0050.95 B N ATOM 4218 CA ALA 647 -65.407 -11.776 -11.555 1.0047.43 B c ATOM 4219 CB ALA 647 -66.143 -13.011 -12.073 1.0046.90 B c ATOM 4220 C ALA 647 -64.276 -11.404 -12.510 1.0045.07 B c ATOM 4221 O ALA 647 -64.484 -10.664 -13.471 1.0045.31 B 0 ATOM 4222 N TYR 648 -63.081 -11.918 -12.243 1.0041.18 B N ATOM 4223 CA TYR 648 -61.950 -11.701 -13.132 1.0040.43 B c ATOM 4224 CB TYR 648 -61.315 -10.324 -12.880 1.0038.89 B c ATOM 4225 CG TYR 648 -61.108 -9.998 -11.418 1.0037.05 B c ATOM 4226 CD1 TYR 648 -59.993 -10.455 -10.733 1.0037.52 B c ATOM 4227 CE1 TYR 648 -59.825 -10.189 -9.381 1.0037.90 B c ATOM 4228 CD2 TYR 648 -62.051 -9.262 -10.714 1.0037.16 B c ATOM 4229 CE2 TYR 648 -61.891 -8.992 -9.370 1.0038.07 B c ATOM 4230 CZ TYR 648 -60.778 -9.460 -8.708 1.0037.64 B c ATOM 4231 OH TYR 648 -60.630 -9.197 -7.362 1.0040.14 B 0 ATOM 4232 C TYR 648 -60.905 -12.786 -12.953 1.0040.67 B c ATOM 4233 0 TYR 648 -60.817 -13.412 -11.896 1.0040.70 B 0 ATOM 4234 N ALA 649 -60.112 -13.001 -13.995 1.0040.21 B N ATOM 4235 CA ALA 649 -59.012 -13.949 -13.936 1.0040.94 B c ATOM 4236 CB ALA 649 -58.743 -14.513 -15.329 1.0040.44 B c ATOM 4237 C ALA 649 -57.755 -13.273 -13.395 1.0041.98Bc ATOM 4238 0 ALA 649 -57.403 -12.169 -13.813 1.0042.47 B 0 ATOM 4239 N VAL 650 -57.089 -13.942 -12.460 1.0041.96 B N ATOM 4240 CA VAL 650 -55.743 -13.576 -12.056 1.0041.03 B c ATOM 4241 CB VAL 650 -55.659 -13.331 -10.528 1.0041.39 B c ATOM 4242 CG1 VAL 650 -54.239 -12.904 -10.141 1.0036.26 B c ATOM 4243 CG2 VAL 650 -56.675 -12.274 -10.115 1.0038.03 B c ATOM 4244 C VAL 650 -54.814 -14.728 -12.429 1.0042.88 B c ATOM 4245 O VAL 650 -54.775 -15.751 -11.746 1.0043.57 B 0 ATOM 4246 N ASP 651 -54.068 -14.555 -13.514 1.0045.00 B N ATOM 4247 CA ASP 651 -53.278 -15.641 -14.084 1.0047.26Bc ATOM 4248 CB ASP 651 -52.219 -16.108 -13.086 1.0050.04c ATOM 4249 CG ASP 651 -51.177 -17.014 -13.721 1.0055.64Bc ATOM 4250 ODl ASP 651 -51.113 -17.076 -14.973 1.0057.69 B 0 ATOM 4251 OD2 ASP 651 -50.420 -17.664 -12.965 1.0057.35 B 0 ATOM 4252 C ASP 651 -54.206 -16.803 -14.451 1.0047.02 B c ATOM 4253 O ASP 651 -55.093 -16.645 -15.288 1.0045.87 B 0 ATOM 4254 N ASN 652 -54.010 -17.959 -13.821 1.0046.56 B N ATOM 4255 CA ASN 652 -54.874 -19.113 -14.064 1.0047.62 B C ATOM 4256 CB ASN 652 -54.041 -20.381 -14.269 1.0046.87 B C ñTOM 4251 CG ASN 652 -53.552 -20.527 -15.695 1.0048.35 B C ATOM 4258 OD1 ASN 652 -54.179 -20.029 -16.633 1.0047.24 B 0 ATOM 4255 ND2 ASN 652 -52.426 -21.207 -15.869 1.0049.09 B N ATOM 4260 C ASN 652 -55.900 -19.366 -12.969 1.0047.56 B C ATOM 4261 O ASN 652 -56.470 -20.453 -12.895 1.0048.79 B ,0 ATOM 4262 N THR 653 -56.140 -18.314 -12.118 1.0046.14 B N ATOM 4263 CA THR 653 -57.173 -18.506 -11.102 1.0044.77 B C ATOM 4264 CB THR 653 -56.648 -18.136 -9.704 1.0044.11 B C ATOM 4265 OG1 THR 653 -55.569 -19.011 -9.353 1.0044.54 B O ATOM 4266 CG2 THR 653 -57.760 -18.266 -8.670 1.0042.08 B C ATOM 4261 C 'THR 653 -58.366 -17.622 -11.416 1.0046.06 B C ATOM 4268 O THR 653 -58.213 -16.455 -11.769 1.0046.42 B O ATOM 4265 N CYS 654 -59.556 -18.191 -11.288 1.0046.34 B N ATOM 4270 CA CYS 654 -60.790 -17.449 -11.481 1.0047.21 B C ATOM 4271 C CYS 654 -61.240 -16.909 -10.132 1.0047.79 B C ATOM 4272 O CYS 654 -61.341 -17.657 -9.161 1.0048.70 B<■>O ATOM 4273 CB CYS 654 -61.857 -18.375 -12.065 1.0047.10 B C ATOM 4274 SG CYS 654 -63.519 -17.664 -12.264 1.0049.57 B s ATOM 4275 N VAL 655 -61.502 -15.609 -10.074 1.0047.25 B N ATOM 4276 CA VAL 655 -61.840 -14.952 -8.821 1.0046.56 B C ATOM 4211 CB VAL 655 -60.806 -13.854 -8.478 1.0046.21 B C ATOM 4278 CG1 VAL 655 -61.252 -13.070 -7.252 1.0045.65 B C ATOM 4279 CG2 VAL 655 -59.449 -14.483 -8.231 1.0043.82 B C ATOM 4280 C VAL 655 -63.221 -14.326 -8.914 1.0048.25 B C ATOM 4281 O VAL 655 -63.492 -13.520 -9.804 1.0048.62 B O ATOM 4282NVAL 656 -64.098 -14.710 -7.995 1.0050.22 B N ATOM 4283 CA VAL 656 -65.419 -14.105 -7.906 1.0052.83 B C ATOM 4284 CB VAL 656 -66.527 -15.182 -7.912 1.0052.93 B C ATOM 4285 CG1 VAL 656 -67.889 -14.530 -7.732 1.0051.33 B C ATOM 4286 CG2 VAL 656 -66.485 -15.959 -9.227 1.00 B C ATOM 4281 C VAL 656 -65.512 -13.288 -6.621 1.0055.73BC ATOM 4288 O VAL 656 -65.155 -13.767 -5.544 1.0055.45BO ATOM 4289 N ARG 657 -65.984 -12.051 -6.742 1.0058.13BN ATOM 4290 CA ARG 657 -66.028 -11.146 -5.602 1.0062.52 B C ATOM 4291 CB ARG 657 -65.441 -9.786 -5.988 1.0061.88BC ATOM 4292 CG ARG 657 -63.976 -9.841 -6.376 1.0061.18BC ATOM 4293 CD ARG 657 -63.099 -10.001 -5.152 1.0061.37BC ATOM 4294 ME ARG 657 -63.292 -8.886 -4.232 1.0061.93 B N ATOM 4295 CZ ARG 657 -62.779 -7.674 -4.415 1.0063.19BC ATOM 4296 NH1 ARG 657 -63.010 -6.715 -3.527 1.0063.51 B N ATOM 4291 MH2 ARG 657 -62.032 -7.419 -5.484 1.0062.31 B N ATOM 4298 C ARG 657 -67.446 -10.964 -5.082 1.006,5.59 B C ATOM 4299 O ARG 657 -68.333 -10.523 -5.811 1.0065.58 B •O ATOM 4300 N SER 658 -67.647 -11.305 -3.813 1.0070.15 B N ATOM 4301 CA SER 658 -68.945 -11.149 -3.162 1.0075.05 B C ATOM 4302 CB SER 658 -69.352 -12.461 -2.488 1.0075.03 B C ATOM 4303 OG SER 658 -68.362 -12.879 -1.561 1.0076.50BO ATOM 4304 C SER 658 -68.876 -10.036 -2.118 1.0077.90 B C ATOM 4305 O SER 658 -67.801 -9.754 .-1.574 1.0077.97 B O ATOM 4306 N ARG 659 -70.014 -9.409 -1.837 1.0081.25 B N ATOM 4301 CA ARG 659 -70.058 -8.343 -0.843 1.0084.24 B C ATOM 4308 CB ARG 659 -71.156 -7.333 -1.185 1.0036.82 B c ATOM 4309 CG ARG 659 -71.021 -6.010 -0.441 1.0090.54 B C ATOM 4310 CD ARG 659 -72.248 -5.131 -0.625 1.0093.57 B C ATOM 4311 NE ARG 659 -73.441 -5.738 -0.040 1.0096.92 B N ATOM 4312 CZ ARG 659 -74.593 -5.100 0.150 1.0098.47 B C ATOM 4313 NHl ARG 659 -74.716 -3.824 -0.199 1.0098.24 B N ATOM 4314 NH2 ARG 659 -75.524 -5.739 0.691 1.0099.04 B N ATOM 4315 C ARG 659 -70.303 -8.910 0.551 1.0034.43 B C ATOM 4316 O ARG 659 -69.628 -8.534 1.510 1.0085.18 B O ATOM 4311 N ALA 671 -74.531 -18.439 -0.545 1.0074.52BN ATOM 4318 CA ALA 671 -73.500 -19.241 -1.186 1.0075.31 B C ATOM 4319 CB ALA 671 -73.891 -20.711 -1.157 1.0075.29BC ATOM 4320 C ALA 671 -73.234 -18.801 -2.628 1.0075.10 B c ATOM 4321 O ALA 671 -74.154 -18.416 -3.357 1.0076.03B0 ATOM 4322 N VAL 672 -71.970 -18.867 -3.035 1.0073.34 B N ATOM 4323 CA VAL 672 -71.565 -18.405 -4.359 1.0070.84 B C ATOM 4324 CB VAL 672 -70.845 -17.046 -4.262 1.0071.44 B C ATOM 4325 CG1 VAL 672 -7.0.430 -16.578 -5.642 1.0071.15 B C ATOM 4326 CG2 VAL 672 -71.759 -16.022 -3.605 1.0070.69 B C ATOM 4321 C VAL 672 -70.631 -19.410 -5.044 1.0068.72 B C ATOM 4328 O VAL 672 -69.829 -20.069 -4.385 1.0068.45 B O ATOM 4325 N THR 673 -70.760 -19.527 -6.364 1.0065.32 B N ATOM 4330 CA THR 673 -69.944 -20.476 -7.114 1.0062.53 B . c ATOM 4331 CB THR 673 -70.817 -21.586 -7.725 1.0063.63 B C ATOM 4332 OG1 THR 673 -71.524 -22.264 -6.679 1.0064.64 B O ATOM 4333 CG2 THR 673 -69.952 -22.590 -8.473 1.0062.74 B C ATOM 4334 C THR 673 -69.132 -19.821 -8.231 1.0059.50 B C ATOM 4335 O THR 673 -69.671 -19.105 -9.077 1.0058.78 B O ATOM 4336 N ALA 674 -67.830 -20.080 -8.221 1.0056.52 B N ATOM 4337 CA ALA 674 -66.935 -19.595. -9.264 1.0054.91 B .C ATOM 4338 CB ALA 674 -65.567 -19.269 -8.666 1.0053.50 B C ATOM 4339 C ALA 674 -66.790 -20.634 -10.379 1.0053.38 B c ATOM 4340 O ALA 674 -66.506 -21.809 -10.121 1.0052.02 B 0 ATOM 4341 N VAL 675 -66.974 -20.186 -11.616 1.0050.64 B N ATOM 4342 CA VAL 675 -66.941 -21.069 -12.776 1.0049.05 B C ATOM 4343 CB VAL 675 -68.256 -20.961 -13.583 1.0048.94 B C ATOM 4344 CG1 VAL 675 -68.282 -22.007 -14.685 1.0046.82 B C ATOM 4345 CG2 VAL 675 -69.448 -21.114 -12.653 1.0047.81 . B C ATOM .4346 C VAL 675 -65.778 -20.709 -13.701 1.0047.76 B C ATOM 4347 O VAL 675 -65.758 -19.629 -14.291 1.0047.79 B O ATOM 4348 N ALA 676 -64.817 -21.619 -13.828 1.0046.35 B N ATOM 4349 CA ALA 676 -63.688 -21.429 -14.736 1..0045.42 B C ATOM 4350 CB ALA 676 -62.389 -21.792 -14.037 1.0043.18 B c ATOM 4351 C ALA 676 ' -63.840 -22.275 -15.996. 1.0046.23 B c ATOM 4352 O ALA 676 -64.236 -23.440 -15.932 1.0047.47 B 0 ATOM 4353 N ILE 677 -63.518 -21.687 -17.142 1.0045.06 B N ATOM 4354 CA ILE 677 -63.322 -22.462 -IB.358 1.0042.84 B C ATOM 4355 CB ILE 677 -64.044 -21.805 -19.559 1.0041.75 B c ATOM 4356 CG2 ILE 677 -63.786 -22.593 -20.834 1.0038.64 B c ATOM 4357 CG1 ILE 677 -65.548 -21.746 -19.287 1.0041.12 B C ATOM 4358 CD1 ILE 677 -66.349 -21.146 -20.430 1.0042.32 B c ATOM 4359 C ILE 677 -61.824 -22.534 -18.622 1.0042.86 B c ATOM 4360 O ILE 677 -61.159 -21.508 -18.7.33 1.0043.27 B 0 ATOM 4361 N CYS 678 -61.303 -23.754 -18.701 1.0044.51 B N ATOM 4362 CA CYS 678 -59.877 -24.001 -18.896 1.0046.16 B C ATOM 4363 C CYS 678 -59.656 -24.664 -20.248 1.0046.08 B c ATOM 4364 O CYS 678 -60.392 -25.574 -20.615 1.0046.07 B 0 ATOM 4365 CB CYS 678 -59.346 -24.930 -17.800 1.0048.42 B c ATOM 4366 SG CYS 678 -59.691 -24.383 -16.096 1.0055.45 B s ATOM 4367 N CYS 679 -58.641 -24.221 -20.981 1.0046.30 B N ATOM 4368 CA CYS 679 . -58.335 -24.816 -22.273 1.0048.35 B 'c ATOM 4369 C CYS 679 -56.863 -25.140 -22.441 1.0050.02 B c ATOM 4370 O CYS 679 -56.021 -24.723 -21.646 1.0049.93 B 0 ATOM 4371 CB CYS 679 -58.737 -23.893 -23.415 1.0047.56 B c ATOM 4372 SG CYS 679 -60.399 -23.172 -23.340 1.0048.97 B s ATOM 4373 N ARG 680 -56.574 -25.885 -23.501 1.0052.89 B N ATOM 4374. CA ARG 680 -55.214 -26.136 -23.944 1.0057.75 B c. ATOM 4375 CB ARG 680 -54.573 -27.236 -23.100 1.0058.25 B C ATOM 4376 CG ARG 680 -55.435 -28.470 -22.933 1.0061.86 B c ATOM 4377 CD ARG 680 -54.577 -29.715 -22.813 1.0064.43 B c ATOM 4378 NE ARG 680 -55.302 -30.826 -22.205 1.0068.80 ' B N ATOM .4379 CZ ARG 680 -54.806 -32.052- -22.065 •1.0070.93 B c ATOM 4380 NH1 ARG . 680 -55.532 -33.006 -21.497 1.0071.39 B N ATOM 4381 NH2 ARG 680 -53.583 -32.327 -22.501 1.0073.17 B N ATOM 4382 C ARG 680 -55.261 -26.561 -25.404 1.0060.89 B C ATOM 4383 O ARG 680 -56.339 -26.741 -25.970 1.0059.44 B O ATOM 4384 N SER 681 -54.093 -26.7Ó4 -26.017 1.0066.22 B N ATOM 4385 CA SER 681 -54.003 -27.243 -27.367 1.0072.84 B C ATOM 4386 CB SER 681 -53.377 -26.219 -28.317 1.0073.28 B c ATOM 4387 OG SER 681 -54.177 -25.056 -28.429 1.0075.41 B 0 ATOM 4388 C SER 681 -53.148 -28.501 -27.357 1.0076.77 B c ATOM 4389 0 SER 681 -51.946 -28.435 -27.096 1.0077.43 B 0 ATOM 4390 N ARG 682 -53.764 -29.645 -27.644 1.0081.26 B N ATOM 4391 CA ARG 682 -53.031 -30.905 -27.694 1.0085.36 B c ATOM 4392 CB ARG 682 -54.005 -32.087 -27.634 1.0088.32 B c ATOM 4393 CG ARG 682 -54.534 -32.394 -26.237 1.0092.63 B c ATOM 4394 CD ARG 682 -55.114 -33.804 -26.167 1.0096.94 B c ATOM 4395 NE ARG 682 -54.231 -34.789 -26.789 1.00100.46 B N ATOM 4396 C2 ARG 682 -54.568 -36.052 -27.043 1.00102.13 B C ATOM 4397 NH1 ARG 682 -53.691 -36.869 -27.616 1.00102.64 B N ATOM 4398 NH2 ARG 682 -55.777 -36.500 -26.724 1.00102.84 B N ATOM 4399 C ARG 682 -52.165 -31.008 -28.953 1.0086.02 B C ATOM 4400 0 ARG 682 -52.319 -30.158 -29.860 1.0085.88 B O ATOM 4401 OXT ARG 682 -51.337 -31.944 -29.016 1.0086.99 B O TÉR 4402 ARG 682 B ATOM 4403 CB GLU 1 -36.231 38.731 6.129 1.0073.54 L c ATOM 4404 CG GLU 1 -35.182 39.159 5.116 1..0077.83 L c ATOM 4405 CD GLU 1 -33;792 39.221 5.713 1.0080.96 L c ATOM 4406 OE1 GLU 1 -33.555 38.539 6.736 1.0081.61 L 0 ATOM 4407 OE2 GLU i -32.939 39.951 5.159 1.0081.99 L O ATOM 4408 C GLÜ i -37.606 37.144 4.782 1.0068.14 L c ATOM 4409 O GLU i -36.842 36.943 3.836 1.0068.19 L 0 ATOM 4410 N GLÜ i -38;659 38.513 6.573 1.0071.43 L N ATOM 4411 CA GLÜ i -37.610 38.484 5.515 1.0070.62 L C ATOM 4412 N SER 2 -38.458 36.226 5.230 1.0064.55 L N ATOM 4413 CA SER 2 -38.645 34.953 4.540 1.0060.66 L C ATOM 4414 CB SER 2 -39.040 33.862 5.545 1.0060.92 L C ATOM 4415 OG SER 2 -40.188 34.231 6.293 1.0059.32 L O ATOM 4416 C SER 2 -39.713 35.079 3.450 1.0057.06 L c ATOM 4417 O SER 2 ■-40.693 35.810 3.607 .1.0055.88 L 0 ATOM 4418 N VAL 3 -39.514 34.364 2.346 1.0052.88 L N ATOM 4419 CA VAL 3 -40.437 34.408 1.212 1.0048.89 L c ATOM 4420 CB VAL 3 -39.850 33.648 -0.013 1.0049.36 L c ATOM 4421 CG1 VAL 3 -40.818 33.703 -1.170 1.004.9.74 L c ATÓM 4422 CG2 VAL 3 -38.519 34.253 -0.420 1.0048.94 . L c ATOM 4423 c VAL 3 -41.798 33.801 1.562 1.0045.34 L c ATOM 4424 O VAL 3 -42.831 34.242 1.057 1.0046.42 L 0 ATOM 4425 N LEU 4 -41.796 .32.783 2.419 1.0040.20 L N ATOM 4426 CA LEU 4 -43.039 32.204 2.919 1.0036.80 L C ATOM 4427 CB LEU 4 -42.943 30.675 2.932 1.0035.15 L C ATOM 4428 CG LEU 4 -42.440 30.024 1.639 1.0035.77 L C ATOM 4429 CD1 LEU 4 -42.428 28.516 1.799 1.0033.82 L C ATOM 4430 CD2 LEU 4 -43.339 30.424 0.473 1.0033.23 . L c ATOM 4431 C LEU 4 -43.312 32.723 4.330 1.0034.95 L c ATOM 4432 O LEU 4 -42.414 32.790 5.167 1.0034.99 L 0 ATOM 4433 N THR 5 -44.554 33.096 4.599 1.0034.09 L N ATOM 4434 CA THR 5 -44.870 33.701 5.880 1.0033.56 L C ATOM 4435 CB THR 5 -45.693 34.989 5.686 1.0034.89 L c ATOM 4436 OG1 THR 5 -44.944 35.912 4.883 1.0036.65 L 0 ATOM 4437 CG2 THR 5 -45.998 35.636 7.037 1.0033.40 L c ATOM 4438 C THR 5 -45.637 32.749 6.790 1.0033.35 L c ATOM 4439 O THR 5 -46.701 32.250 6.421 1.0033.73 L 0 ATOM 4440 N GLN 6 -45.088 32.508 7.979 1.0032.27 L N ATOM 4441 CA GLN 6 -45.755 31.719 9.014 1.0032.42 L C ATOM 4442 CB GLN 6 -44.886 30.527 9.440 1.0031.42 L c ATOM 4443 CG GLN 6 -44.498 29.545 8.353 1.0029.42 L c ATOM 4444 CD GLN 6 -43.510 28.432 8.891 1.0029.99 L c ATOM 4445 OS1 GLN 6 -42.530 28.172 8.362 1.0030.78 L 0 ATOM 4446 NE2 GLN 6 -44.061 27.775 9.956 1.0026.07 L N ATOM 4447 C GLN 6 -45.959 32.603 10.241 1.0033.06 L C ATOM 4448 O GLN 6 -45.203 33.544 10.462 1.0033.60 L O ATOM 4449 N PRO 7 -46.963 32.293 11.074 1.0032.74 L N ATOM 4450 CD PRO 7 -48.008 31.265 10.922 1.0032.27 L C ATOM 4451 CA PRO 7 -47.036 32.979 12.369 1.0033.15 L c ATOM 4452 CB PRO 7 -48.356 32.492 12.963 1.0032.34 L c ATOM 4453 CG PRO 7 -48.581 31.147 12.312 1.0033.16 L c ATOM 4454 C PRO 7 -45.835 32.600 13.241 1.0033.91 L c ATOM 4455 O PRO 7 -45.385 31.457.13.237 1.0034.46 L 0 ATOM 4456 N PRO 8 -45.295 33.564 13.994 1.0035.09 L N ATOM 4457 CD PRO 8 -45.722 34.973 14.069 1.0034.70 L C ATOM 4458 CA PRO 8 -44.112 33.292 14.825 1.0034.71 L C ATOM 4459 CB PRO 8 -43.814 34.640 15.494 1.0036.39 L C ATOM 4460 CG PRO 8 -44.501 35.661 14.617 1.0038.46 L C ATOM 4461 C PRO 8 -44.371 32.196 15.858 1.0033.60 L c ATOM 4462 O PRO 8 -43.480 31.418 16.188 1.0033.87 L 0 ATOM 4463 N SER 9 -45.591 32.131 16.373 1.0032.78 L N ATOM 4464 CA SER 9 -45.886 31.153 17.409 1.0034.68 L C ATOM 4465 CB SER 9 -45.491 31.713 18.776 1.0036.06 L C ATOM 4466 OG SER 9 -46.262 32.861 19.072 1.0040.67 L 0 ATOM 4467 C SER 9 -47.349 30.732 17.439 1.0032.15 L C ATOM 4468 O SER 9 -48.225 31.463 16.988 1.0033.49 •L O ATOM 4469 N VAL 10 -47.598 29.540 17.967 1.0029.27 L N ATOM 4470 CA VAL 10 -48.952 29.078 18.237 1.0028.93 ‘ L C ATOM 4471 CB VAL 10 -49.503 28.157 17.101 1.0029.21 L c. ATOM 4472 CG1 VAL 10 -49.559 28.921 15.784 1.0032.11 L C ATOM 4473 CG2 VAL , 10 -48.621 26.931 16.952 1.0029.17 L' C ATOM 4474 C VAL 10 -48.888 28.271 19.513 1.0028.40 L C ATOM 4475 O VAL ' 10 -47.809 27.826 19.925 1.0029.78 L O ATOM 4476 N SER 11 -50.035 28.067 20.143 1.0027.75 L N ATOM 4477 CA SER 11 -50.049 27.307 21.377 1.0030.00 L C ATOM 4478 CB SER 11 -49.688 28.225 22.550 1.0030.66 L C ATOM 4479 OG SER 11 -50.592 29.314 22.626 1.0033.85 L O ATOM 4480 C SER 11 -51.397 26.652 21.621 1.0027.91 L c ATOM 4481 0 SER 11 -52.418 27.101 21.105 1.0027.57 L 0 ATOM 4482 N GLY 12 -51.381 25.578 22.404 1.0027.56 L N ATOM. 4483 CA GLY 12 -52.605 24.933 22.836 1.0025.58 L C ATOM 4484 C GLY 12 -52.322 24.003 24.004 1.0027.45 L C ATOM 4485 O GLY 12 -51.165 23.668 24.271 1.0026.91 L O ATOM 4486 N ALA 13 -53.375 23.593 24.706 1.0026.20 L N ATOM 4487 CA ALA 13 -53.259 22.596 25.762 1.0027.69 L c ATOM 4488 CB ALA 13 -54.372 22.804 26.804 1.0027.24 L c ATOM 4489 C ALA 13 -53.345 21.186 25.171 1.0026.76 L c ATOM 4490 O ALA 13 -53.861 20.992 24.071 1.0027.16 L 0 ATOM 4491 N PRO 14 -52.839 20.182 25.900 1.0026.62 L N ATOM 4492 CD PRO 14 -52.181 20.255 27.219 1.0026.21 L c ATOM 4493 CA PRO 14 -52.938 18.803 25.408 1.0025.50 L C ATOM 4494 CB PRO 14 -52.425 17.965 26.587 1.0027.17 L c ATOM 4495 CG PRO 14 -51.520 18.906 27.343 1.0024.03 L c ATOM 4496 C PRO 14 -54.382 18.467 25.046 1.0026.24 L c ATOM 4497 O PRO 14 -55.303 18.750 25.816 1.0025.55 L 0 ATOM 4498 N GLY 15 -54.575 17.885 23.864 1.0025.21 L N ATOM 4499 CA GLY 15 -55.907 17.508 23.432 1.0025.03 L C ATOM 4500 C GLY 15 -56.561 18.482 22.464 1.0026.75 L C ATOM 4501 O GLY 15 -57.538 18.137 21.794 1.0028.23 L O ATOM 4502 N GLN 16 -56.037 19.700 22.382 1.0025.53 L N ATOM 4503 CA GLN 16 -56.621 20.711 21.502 1.0025.79 L C ATOM 4504 CB GLN 16 -56.273 22.122 22.001 1.0025.68 L C ATOM 4505 CG GLN 16 -56.942 22.481 23.327 1.0027.59 L c ATOM 4506 CD GLN 16 -56.922 23.976 23.606 1.0030.78 L C ATOM 4507 OEl GLN 16 -55.867 24.552 23.878 1.0030.95 L 0 ATOM 4508 NE2 GLN 16 -58.094 24.613 23.540 1.0027.50 L N ATOM 4509 C GLN 16 -56.155 20.548 20.064 1.0025.94 L C ATOM 4510 O GLN 16 -55.245 19.772 19.772 1.0024.98 L O ATOM 4511 N ARG 17 -56.798 21.276 19.161 1.0028.78 L N ATOM 4512 CA ARG 17 -56.407 21.283 17.756 1.0029.05 L C ATOM 4513 CB ARG 17 -57.628 20.990 16.876 1.0031.19 L C ATOM 4514 CG ARG 17 -57.375 21.121 15.385 1.0032.39 L C ATOM 4515 CD ARG 17 -58.629 20.818 14.577 1.0032.91 L c ATOM 4516 NE ARG 17 -58.384 20.933 13.140 1.0036.49 L N ATOM 4517 CZ ARG 17 -58.443 22.079 12.466 1.0039.15 L C ATOM 4518 NHl ARG 17 -58.737 23.210 13.098 1.0040.18 L N ATOM 4519 NH2 ARG 17 -58.214 22.101 11.160 1.0039.44 L N ATOM 4520 C ARG 17 -55.853 22.661 17.430 1.0029.77 L C ATOM 4521 O ARG 17 -56.492 23.674 17.716 1.0030.44 L O ATOM 4522 N VAL 18 -54.564 22.708 16.845 1.0028.97 L N ATOM 4523 CA VAL 18 -54.095 23.984 16.439 1.0030.60 'L C ATOM 4524 CB VAL 18 -52.847 24.339 17.288 1.0032.96 L C ATOM 4525 CG1 VAL 18 -53.234 24.451 18.756 1.0032.49 L C ATOM 4526 CG2 VAL 18 -51.771 23.274 17.108 1.0034.57 . L C ATOM 452-7 C VAL 18 -53.706 23.936 14.967 1.0030.86 L c ATOM 4528 O VAL 18 -53.442 22.869 14.418 1.0031.31 L 0 ATOM 4529 N THR 19 -53.680 25.093 14.322 1.0030.68 L N ATOM 4530 CA THR 19 -53.253 25.153 12.937 1.0030.55 L C ATOM, 4531. CB ..THR . 19 -54.419 25.572 .12.003 1.0033.-05 L c ATOM 4532 OG1 THR 19 -54.922 26.852 12.412 1.0037.51 L 0 ATOM 4533 CG2 THR 19 -55.5.49 24.544 12.057 1.0030.05 ■L , c ATOM 4534 C THR 19 -52.109 26.140 12.772 1.0030.41 L C ATOM 4535 O THR 19 -51.977 27.094 13.535 1.0031.46 L 0 ATOM 4536 N ILE 20 -51.282 25.893 11.766 1.0030.36 L N ATOM 4537 CA ILE 20 -50.173 26.767 11.430 1.0028.18 L C ATOM 4538 CB ILE 20 -48.827 26.063 11.700 1.0028.17 L C ATOM 4539 CG2 ILE 20 -47.670 26.922 11.207 1.0024.45 L C ATOM 4540 CG1 ILE 20 -48.706 25.749 13.199 1.0030.05 L C ATOM 4541 CD1 ILE 20 -47.458 24.962 13.567 1.0027.37 L c ATOM 4542 C ILE 20 -50.295 27.064 9.944 1.0031.43 L C ATOM 4543 O ILE 20 -50.325 26.142 9.119 1.0031.91 L 0 ATOM 4544 N SER 21 -50.375 28.344 9.600 1.0031.04 L N ATOM 4545 CA SER 21 -50.526 28.735 8.206 1.0031.99 L c ATOM 4546 CB SER 21 -51.455 29.946 8.086 1.0032.54 L c ATOM 4547 OG SER 21 -50.847 31.097 8.642 1.0034.59 L 0 ATOM 4548 C SER 21 -49.187 29.064 7.567 1.0032.68 L c ATOM 4549 O SER 21 -48.208 29.381 8.248 1.0032.74 L 0 ATOM 4550 N CYS 22 -49.159 28.979 6.245 1.0033.22 L N ATOM 4551 CA CYS 22 -47.970 29.269 5.456 1.0035.47 L c ATOM 4552 C CYS 22 -48.488 29.994 4.222 1.0036.21 L c ATOM 4553 O CYS 22 -49.257 29.423 3.447 1.0037.64 L 0 ATOM 4554 CB CYS 22 -47.295 27.956 5.053 1.0033.85 L c ATOM 4555 SG CYS 22 -45.777 28.046 4.037 1.0040.59 L s ATOM 4556 N THR 23 -48.099 31.248 4.033 1.0035.52 L N ATOM 4557 CA THR 23 -48.563 31.957 2.849 1.0036.01 L C ATOM 4558 CB THR 23 -49.375 33.215 3.218 1.0036.77 L CATOM 4559 OG1 THR 23 -48.493 34.218 3.725 1.00 43.95 L O A T O M 4560 C G 2 T H R 23 - 50 . 408 32 .888 4. 285 1.00 35.35LC A T O M 4561 C T H R 23 - 47 . 399 32 .358 1.953 1.00 35.25Lc A T O M 4562 O T H R 23 - 46 . 386 32 .893 2. 418 1.00 33.54L0 A T O M 4563 N G L Y 24 - 47 . 549 32.077 0. 663 1.00 33.91LN A T O M 4564 C A G L Y 24 - 46 . 526 32 .434 - 0. 295 1.00 34.67LC A T O M 4565 C G L Y 24 - 47. 058 33 .355 - 1. 373 1.00 35.72LC ATOM 4566 O GLY 24 -47.847 34.259 -1.100 1.00 35.18 L O ATOM 4561 N SER 25 -46.622 33.120 -2.604 1.00 36.22 L N ATOM 4568 CA SER 25 -46.957 33.996 -3.717 1.00 38.10 L C ATOM 4569 CB SER 25 -45.879 35.067 -3.880 1.00 36.60 L C ATOM 4510 OG SER 25 -44.723 34.513 -4.495 1.00 38.31 L O A T O M 4571 C S E R 25 - 47 . 065 33 .195 - 5.012 1.00 38.80Lc ATOM 4572 O SER 25 -46.913 31.967 -5.011 1.00 37.63 L 0 ATOM 4573 N SER 26 -47.240 33.909 -6.118 1.00 39.46 L N ATOM 4574 CA SER 26 -47.413 33.284 -7.425 1.00 39.78 L c ATOM 4575 CB SER 26 -47.955 34.309 -8.423 1.00 40.90 L c ATOM 4576 OG SER 26 -47.059 35.407 -8.537 1.00 42.25 L 0 ATOM 4571 C SER 26 -46.113 32.699 -7.966 1.00 38.37 L c ATOM 4578 O SER 26 -46.125 31.988 -8.965 1.00 40.32 L 0 ATOM_ 4579 N SER 21 -44.988 33.000 -7.325 1.00 37.56 L N ATOM 4580 CA SER 21 -43.725 32.405 -7.756 1.00 36.90 L c ATOM 4581 CB SER 21 -42.586 33.423 -7.636 1.00 37.67 L c ATOM 4582 OG SER 21 -42.376 33.797 -6.290 1.00 46.23 L 0 ATOM 4583 C SER 27 -43.359 31.119 -7.003 1.00 34.65 L c ATOM 4584 O SER 21 -42.387 30.450 -7.356 1.00 34.64 L 0 ATOM 4585 N ASN 28 -44.126 30.766 -5.972 1.00 32.35 L N ATOM 4586 CA ASN 28 -43.899 29.493 -5.288 1.00 31.77 L C ATOM 4581 CB ASN 28 -43.209 29.711 -3.930 1.00 29.14 L C ATOM 4588 CG ASN 28 -43.767 30.891 -3.162 1.00 29.35 L C ATOM 4589 OD1 ASN 28 -44.919 30.878 -2.717 1.00 30.17 L O ATOM 4590 ND2 ASN 28 -42.943 31.918 -2.986 1.00 27.56 L N ATOM 4591 C ASN 28 -45.150 28.649 -5.101 1.00 32.18 L c. ATOM 4592 O ASN 28 -45.499 27.846 -5.971 1.00 33.39 L O ATOM 4593 N ILE 29 -45.830 28.818 -3.974 1.00 31.68 L N ATOM 4594 CA ILE 29 -47.009 28.012 -3.703 1.00 34.34 L C ATOM 4595 CB ILE 29 -47.614 28.348 -2.323 1.00 34.09 L C ATOM 4596 CG2 ILE 29 -48.921 27.592 -2.126 1.00 33.22 L C ATOM 4591 CG1 ILE 29 -46.613 27.993 -1.221 1.00 32.59 L C ATOM 4598 CD1 ILE 29 -47.137 28.233 0.186 1.00 33.16 L C ATOM 4599 C ILE 29 -48.063 28.232 -4.786 1.00 36.40 L C ATOM 4600 O ILE 29 -48.703 27.281 -5.241 1.00 37.01 L O ATOM 4601 N GLY 30 -48.230 29.485 -5.202 1.00 36.65 L N ATOM 4602 CA GLY 30 -49.224 29.801 -6.212 1.00 37.76 L C ATOM 4603 C GLY 30 -48.821 29.425 -7.630 1.00 39.98 L C ATOM 4604 O GLY 30 -49.600 29.610 -8.562 1.00 41.54 L O ATOM 4605 N ALA 31 -47.612 28.896 -7.800 1.00 39.82 L N ATOM 4606 CA ALA 31 -47.131 28.495 -9.119 1.00 38.00 L C ATOM 4601 CB ALA 31 -45.687 28.942 -9.313 1.00 34.50 L C ATOM 4608 C ALA 31 -47.233 26.991 -9.305 1.00 39.19 'L C ATOM 4609 O ALA 31 -46.697 26.441 -10.268 1.00 40.14 L O ATOM 4610 N GLY 32 -47.907 26.319 -8.377 1.00 39.51 L N ATOM 4611 CA GLY 32 -48.112 24.889 -8.526 1.00 39.02 L C A T O M 4612CG L Y 32 - 47. 097 23 .998 - 7.825 1.00 39. 80 L C A T O M 4613 O G L Y 32 - 47 . 106 22 . 779 - 8.004 1.00 42.17LO ATOM 4614 N TYR 33 -46.213 24.586 -7.029 1.00 36.85 L N A T O M 4615 C A T Y R 33 - 45. 240 23 . 785 - 6.297 1.00 35.51LC A T O M 4616CBT Y R 33 - 43. 951 24 .592 - 6.092 1.00 34. 69 L c A T O M 4611 C G T Y R 33 - 43 . 300 24 .951 - 7.410 1.00 34.74Lc A T O M 4618CDlT Y R 33 - 42 . 695 23 .974 - 8.198 1.00 33.78 L c ATOM 4619 CE1 TYR 33 -42.170 24.279 -9.443 1.00 34.40 L c A T O M 4620CD2T Y R 33 - 43 . 356 26 .250 - 7.903 1.00 35.64Lc A T O M 4621 C E2 T Y R 33 - 42. 834 26 . 566 - 9 .149 1.00 34. 16Lc A T O M 4622CZT Y R 33 . - 42. 247 25 . 579 - 9.913 1.00 35.08Lc A T O M 4623 OH T Y R 33 - 41. 747 25 .893 - 11.157 1.00 38.62L0 A T O M 4624C TYR33 - 45 . 835 23 .345 - 4.962 1.00 32.94Lc A T O M 4625 O T Y R 33 - 46. 581 24 .095 - 4.340 1.00 33.35L0 A T O M 4626NA S P 34 - 45 . 526 22 .120 - 4.544 1.00 29 .96 L N A T O M 4621 C A A S P 34 - 46. 046 21 . 580 - 3.288 1.00 28. 49Lc A T O M 4628CBA S P 34 - 45 . 809 20 .071 - 3.221 1.00 30.81Lc A T O M 4629 C G A S P 34 - 46. 733 19 . 280 - 4 .136 1.00 34.47Lc A T O M 4630 O D1 A S P 34 - 46. 567 18 .041 - 4.189 1.00 36.39L0 A T O M 4631 O D2 A S P 34 - 47. 618 19 . 879 - 4 .793 1 .00 32 .29L0 A T O M 4632CA S P 34 - 45. 377 22 . 229 - 2.073 1.00 27. 51L cA T O M 4633 O A S P 34 - 44. 238 22 .701 - 2.151 1.00 25.64L0 A T O M 4634NV A L 35 - 46. 090 '22.241 - 0.954 1.00 26.98LNATOM 4635 CA VAL 35 -45.523 22.652 0.326 1.0028.45 L C ATOM 4636 CB VAL 35 -46.543 23.485 1.139 1.0027.84 L C ATOM 4637 CG1 VAL 35 -45.970 23.840 2.497 1.0025.77 L C ATOM 4638 CG2 VAL 35 -46.897 24.756 0.375 1.0029.67 L C ATOM 4639 C VAL 35 -45.143 21.413 1.136 1.0028.31 L C ATOM 4640 O VAL 35 -45.925 20.471 1.237 1.0028.31 L 0 ATOM 4641 N HIS 36 -43.943 21.408 1.706 1.0027.34 L N ATOM 4642 CA HIS 36 -43.556 20.336 2.623 1.0027.59 L C ATOM 4643 CB HIS 36 -42.284 19.633 2.131 1.0026.50 L C ATOM 4644 CG HIS 36 -42.256 19.391 0.653 1.0027.79 L C ATOM 4645 CD2 HIS 36 -41.509 19.955 -0.327 1.0025.62 L C ATOM 4646 ND1 HIS 36 -43.056 18.454 0.032 1.0027.57 L N ATOM 4647 CE1 HIS 36 -42.801 18.450 -1.264 1.0027.14 L C ATOM 4648 NE2 HIS 36 -41.866 19.351 -1.508 1.0027.36 L N ATOM 4649 C HIS 36 -43.309 20.928 4.009 1.0028.07 L C ATOM 4650 O HIS 36 -42.879 22.082 4.127 1.0028.94 L 0 ATOM 4651 N TRP 37 -43.575 20.140 5.051 1.0025.76 L N ATOM 4652 CA TRP 37 -43.456 20.614 6.426 1.0024.75 L C ATOM 4653 CB TRP 37 -44.807 20.545 7.145 1.0022.85 L C ATOM 4654 CG TRP 37 -45.845 21.469 6.588 1.0025.11 L C ATOM 4655 CD2 TRP 37 -46.188 22.769 7.082 1.0023.55 L C ATOM 4656 CE2 TRP 37 -47.265 23.244 6.301 1.0024.06 L C ATOM 4657 CE3 TRP 37 -45.693 23.576 8.111 1.0025.38 L C ATOM 4658 CD1 TRP 37 -46.704 21.215 5.544 1.0022.14<L>C ATOM 4659 NEl TRP 37 -47.559 22.278 5.370 1.0024.91 L .N ATOM 4660 CZ2 TRP 37 -47.856 24.488 6.520 1.0023.30<L>C ATOM 4661 CZ3 TRP 37 -46.280 24.813 8.330 1.0024.69<L .>C ATOM 4662 CH2 TRP 37 -47.352 25.257 7.537 1.0026.88 L C ATOM 4663 C TRP 37 -42.437 19.813 7.220 1.0026.46 . L C ATOM 4664 O TRP 37 -42.348 18.587 7.099 1.0025.56 . L 0 ATOM 4665 N TYR 38 -41.678 20.528 8.042 1.0025.83 L N ATOM 4666 CA TYR 38 -40.661 19.928 8.883 1.0025.04 L C ATOM 4667 CB TYR 38 -39.286 20.427 8.462 1.0024.09 L C ATOM 4668 CG TYR 38 -39.001 20.144 7.010 1.0026.55 L C ATOM 4669 CD1 TYR 38 -39.377 21.047 6.026 1.0025.25 L C ATOM 4670 CE1 TYR 38 -39.164 20.775 4.686 1.0026.99 L C ATOM 4671 CD2 TYR 38 -38.394 18.953 6.617 1.0025.37 L . c ATOM 4672 CE2 TYR. 38 -38.174 18.671 5.278 1.0025.45 L C ATOM 4673 CZ TYR 38 -38.566 19.591 4.317 1.0026.83 L ■c ATOM 4674 OH TYR 38 -38.362 19.332 2.981 1.0027.05 L 0 ATOM 4675 C TYR 38 -40.911 20.270 10.342 1.0027.08 L c ATOM 4676 O TYR 38 -41.383 21.365 10.673 1.0025.71 ■L 0 ATOM 4677 N GLN 39 -40.596 19.314 11.204 1.0027.12 L N ATOM 4678 CA GLN 39 -40.677 19.495 12.644 1.0026.88 L C ATOM 4679 CB GLN 39 -41.471 18.349 13.262 1.0026.61<L>C ATOM 4680 CG GLN 39 -41.665 18.445 14.767 1.0027.00<L>C ATOM 4681 CD GLN 39 -42.299 17.184 15.326 1.0028.70<L>C ATOM 4682 OE1 GLN 39 -41.752 16.087 15.179 1.0028.98<L>0 ATOM 4683 NE2 GLN 39 -43.461 17.330 15.965 1.0025.31<L>N ATOM 4684 C GLN 39 -39.262 19.475 13.190 1.0027.65<L>C ATOM 4685 O 'GLN 39 -38.481 18.585 12.855 1.0027.35 L 0 ATOM 4686<N>GLN 40 -38.921 20.451 14.022 1.0026.72<L N>ATOM 4687 CA GLN 40 -37.609 20.440 14.660 1.0029.84<L>C ATOM 4688 ,CB GLN 40 -36.766 21.624 14.172 1.0028.79 ' L C ATOM 4689 CG GLN 40 -35.331 21.609 14.685 1.0030.78<L>C ATOM 4690 CD GLN 40 -34.505 22.776 14.157 1.0031.87<L>C ATOM 4691 OE1 GLN 40 -35.014 23.887 13.984 1.0030.96<L>0 ATOM 4692 NE2 GLN 40 -33.226 22.527 13.900 1.0026.76<L>N ATOM 4693 C GLN 40 -37.769 20.502 16.175 1.0031.91<L>C ATOM 4694 0 GLN 40 -38.186 21.519 16.729 1.0030.67<L>0 ATOM 4695 N LEU 41 -37.450 19.398 16.839 1.00 36.61 L<N>ATOM 4696 CA LEU 41 -37.465 19.353 18.294 1.0040.30<L>C ATOM 4697 .CB LEU 41 -37.397 17.906 18.779 1.0040.69<L>C ATOM 4698 CG LEU 41 -38.540 17.014 18.289 1.0045.02 L C ATOM 4699 CD1 LEU 41 -38.322 15.587 18.778 1.0047.42 L C ATOM 4700 CD2<L E U>41 -39.866 17.558 18.790 1.0045.56 L C ATOM 4701 C LEU 41 -36.268 20.127 18.813 1.0041.26<L>C ATOM 4702 0 LEU 41 -35.249 20.244 18.131 1.0040.76<L>0 ATOM 4703<N>PRO 42 -36.374 20.670 20.031 1.0044.22<L N>ATOM 4704 CD PRO 42 -37.515 20.575 20.961 1.0044.68<L>c ATOM 4705 CA PRO 42 -35.270 21.466 20.584 1.0045.94 L C ATOM 4706 CB PRO 42 -35.733 21.786 22.006 1.0045.06<L>c ATOM 4707 CG PRO 42 -37.239 21.682 21.942 1.0045.70 L c ATOM 4708 C PRO 42 -33.955 20.684 20.561 1.0047.33<L>c ATOM 4709 0 PRO 42 -33.887 19.550 21.042 1.0047.47<L>0 ATOM 4710<N G L Y>43 -32.924 21.284 19.976 1.0048.07<L N>ATOM 4711 CA GLY 43 -31.632 20.626 19.902 1.0049.97 L C ATOM 4712 C GLY 43 -31.587 19.359 19.058 1.0051.95 L C ATOM 4713 O GLY 43 -30.963 18.374 19.455 1.0054.06bo ATOM 4714 N THR 44 -32.245 19.373 17.899 1.0049.25bN ATOM 4715 CA THR 44 -32.135 18.274 16.947 1.0044.82bC ATOM 4716 CB THR 44 -33.288 17.256 17.111 1.0046.65 L c ATOM 4717 OG1 THR 44 -34.531 17.869 16.741 1.0048.05 L 0 ATOM 4718 CG2 THR 44 -33.384 16.781 18.558 1.0046.96 L c ATOM 4719 C THR 44 -32.171 18.812 15.519 1.0041.95 L c ATOM 4720 O THR 44 -32.424 19.994 15.294 1.0041.93 L 0 ATOM 4721 N ALA 45 -31.912 17.939 14.556 1.0039.35 L N ATOM 4722 CA ALA 45 -32.058 18.293 13.150 1.0037.05 L C ATOM 4723 CB ALA 45 -31.294 17.312 12.285 1.0037.54 L C ATOM 4724 C ALA 45 -33.533 18.269 12.774 1.0035.57 L C ATOM 4725 0 ALA 45 -34.326 17.537 13.369 1.0034.35 L O ATOM 4726 N PRO 46 -33.918 19.070 11.774 1.0033.17 L N ATOM 4727 .CD PRO 46 -33.124 20.113 11.103 1.0033.74 L C ATOM 4728 CA PRO 46 -35.280 18.991 11.245 1.0032.23 L C ATOM 4729 CB PRO 46 -35.279 20.002 10.096 1.0032.13 L c ATOM 4730 CG PRO 46 -34.178 20.960 10.444 1.0034.08 L c ATÓM 4731 C PRO 46 -35.558 17.582 10.755 1.0031.89 L c ATOM 4732 O PRO 46 -34.652 16.894 10.283 1.0032.49 L 0 ATOM 4733 N LYS 47 -36.803 17.141 10.873 1.0031.47 L N ATOM 4734 CA LYS 47 -37.210 15.914 10.200 1.0033.45 L C ATOM 4735 CB LYS 47 -37-460 14.790 11.215 1.0035.12 L c ATOM 4736 CG LYS 47 -38.870 14.755 11.764 1.0041.61 L c ATOM 4737 CD LYS 47 -39.162 13.420 12.443 1.0047.61 L C ATOM 4738 CE LYS 47 -40.662 13.196 12.597 1.0050.11bc ATOM 4739 NZ LYS 47 -40.987 11.855 13..161 1.0052.03 L N ATOM 4740. C LYS 47 -38.475 16.169 9.387 1.0030.96 L C ATOM 4741 O LYS .47 -39.262 17.059 9.712 1.0028.92 L O ATOM 4742 N LEU 48 -38.661 15.381 8.332 1.0030.98bN ATOM 4743 CA LEU 48 -39.814 15.526 7.448 1.0029.23bC ATOM 4744 CB LEU 48 -39.668 14.589 6.245 1.0029.31bC ATOM 4745 CG LEU 48 -40.813 14.640 5.230 1.0030.45 L C ATOM 4746 CD1 LEU 48 -40.989 16.074 4.740 1.0028.18 L C ATOM 4747 CD2 LEU 48 ' -40.515 13.697 4.068 1.0028.52 L C ATOM 4748 C LEU 48 -41.084 15.182 8.208 1.0027.62 L C ATOM 4749 O LEU 48 -41.135 14.160 8.882 1.0029.03 L O ATOM 4750 N LEU 49 -42.105 16.028 8.091 1.0026.47 L N ATOM 4751 CA LEU 49 -43.375 15.826 8.793 1.0025.82 'L C ATOM 4752 CB LEU 49 -43.688 17.046 9.664 1.0024.24 L C ATOM 4753 CG LEU 49 -44.941 16.965 10.538 1.0024.60 L C ATOM 4754 CD1 LEU 49 -44.685 15.971 11.675 1.0018.36 L C ATOM 4755 CD2 LEU 49 -45.295 18.353 11.086. 1.0020.80 L C ATOM 4756 C LEU 49 -44.544 15.589 7.825 1.0028.13 L C ATOM 4757 O LEU 49 -45.342 14.669 8.007 1.0029.97 L O ATOM 4758 N ILE 50 -44.648 16.438 6.808 1.0026.87 L N ATOM 4759 CA ILE 50 -45.665 16.312 5.770 1.0027.06 L C ATOM 4760 CB ILE 50 -46.783 17.382 5.917 1.0026.55 L C ATOM 4761 CG2 ILE 50 -47.716 17.325 4.697 1.0025.11 L C ATOM 4762 CG1 ILE 50 -47.569 17.184 7.215 1.00"24.89 L C ATOM 4763 CD1 ILE 50 -48.447 15.944 7.230 1.0026.04 L c ATOM 4764 .C ILE 50 -44.968 16.569 4.432 1.0028.76 L C ATOM 4765 O ILE 50 -44.224 17.547 4.293 1.0026.93 L 0 ATOM 4766 N SER 51 -45.201 15.707 3.449 1.0026.34 L N ATOM 4767 CA SER 51 -44.674 15.963 . 2.114 1.00-27.63 L C ATOM 4768 CB SER 51 -43.760 14.821 1.670 1.0026.45 L C ATOM 4769 OG SER 51 -44.481 13.605 1.599 1.00.28.18 L O ATOM 4770 C SER 51 -45.823 16.112 1.124 1.0028.06 L C ATOM 4771 O SER 51 -46.910 15.553 1.325 1.0027.05 L 0 ATOM 4772.N GLY 52 -45.579 16.868 0.059 1.0028.20 L N ATOM 4773 CA GLY 52 -46.568 16.999 -0.999 1.0028.39 L C ATOM 4774 C GLY 52 -47.898 17.525 -0.495 1.0028.92 L C ATOM 4775 O GLY 52 -48.950 16.985 -0.838 1.0028.40 L O ATOM 4776 N ASN 53 -47.845 18.571 0.328 1.0026.76 .bN ATOM 4777 Cñ ASN 53 -49.044 19.222 0.868 1.0028.99 L C ATOM 4778 CB ASN 53 -50.080 1ÍU496 -0.239 1.0027.64 L c ATOM 4779 CG ASN 53 -49.514 20.313 -1.391 1.0031.12bC ATOM 4780 OD1 ASN 53 -48.790 21.288 -1.184 1.0030.52b0 ATOM 4781 ND2 ASN 53 -49.846 19.914 -2.617 1.0028.74 L N ATOM 4782 C ASN 53 -49.737 18.448 1.986 1.0028.32 L c ATOM 4783 O ASN 53 -50.223 19.047 2.947 1.0026.59 L 0 ATOM 4784 N SER 54 -49.814 17.128 1.862 1.0030.28 L N ATOM 4785 CA SER 54 -50.744 16.385 2.713 1.0032.77 L c ATOM 4786 CB SER 54 -52.149 16.428 2.105 1.0031.85 L CATOM 4787 OG SER 54 -52.154. 15.785 0.842 1.00 36.17 L O ATOM 4788 C SER 54 -50.386 14.935 3.008 1.00 31.72 L, C ATOM 4789 O SER 54 -51.165 14.237 3.659 1.00 32.86 L O ATOM 4790 N ASN 55 -49.232 14.473 2.533 1.00 31.26 L N ATOM 4791 CA ASN 55 -48.818 13.085 2.775 1.00 32.61 L C ATOM 4792 CB ASN 55 -48.020 12.551 1.582 1.00 32.07 L c ATOM 4793 CG ASN 55 -48.839 12.526 0.298 1.00 35.95 L c ATOM 4794 OD1 ASN 55 -49.720 11.686 0.134 1.00 36.33 L 0 ATOM 4795 ND2 ASN 55 -48.553 13.453 -0.616 1.00 34.48 L N ATOM 4796 C ASN 55 -47.983 12.937 4.051 1.00 32.40 L c ATOM 4797 O ASN 55 -47.071 13.724 4.305 1.00 31.40 L 0 ATOM 4798 N ARG 56 -48.300 11.920 4.844 1.00 34.00 L N ATOM 4799 CA ARG 56 -47.554 .11.626 6.061 1.00 35.54 L c ATOM 4800 CB ARG 56 -48.506 11.199 7.182 1.00 36.63 L C ATOM 4801 CG ARG 56 -49.371 12.328 7.723 1.00 42.78 L c ATOM 4802 CD ARG 56 -50.289 11.856 8.846 1.00 46.38 L C ATOM 4803 NE ARG 56 -51.374 11.010 .8.356 1.00 49.53 . L N ATOM 4804 CZ ARG 56 -51.380 9.683 8.449 1.00 54.19 L C ATOM 4805 NH1 ARG 56 -52.404 8.991 7.971 1.00 55.69 L N ATOM 4806 NH2 ARG 56 -50.363 9.047 9.025 1.00 53.47 L N ATOM 4807 C ARG 56 -46.539 10.523 5.822 1.00 35.53■ LC ATOM 4808 O ARG 56 -46.886 9.444 5.353 1.00 35.07L ■O A T O M 4809 N . P R O 57 - 45. 267 10.781 6.154 1.00 36.46<L>NATOM 4810 CD PRO 57 -44.712 12.097 6.516 1.00 35.66LC ATOM 4811 CA PRO 57 -44.244 9.729 6.163 1.00 37.45LC A T O M 4812 C B P R O 57 - 42 .968 .10.464 6.581 1.00 36. 26<L>. cA T O M 4813 C G P R O 57 - 43 .240 11.915 6.281 1 .00 37. 45<L>cA T O M 4814 C P R O 57 - 44 .613 8.632 7.167 1 .00 39.29 LcA T O M 4815 O P R O 57 - 45 .359 8.875 8.121r . o o37.09 L<0>ATOM 4816 N SER 58 -44.091 7.430 6.944 1.00 40.87 L N. A T O M 4817 C A S E R 58 - 44 .130 6.386 7.965 1 .00 43.46 LcATOM 4818 CB SER 58 -43.252 5.199 7.557 1.00 43.89 L C ATOM 4819 OG SER 58 -43.995 4.260 6.803 1.00 51.42L0 A T O M 4820 C S E R 58 - 43 .621 6.936 9.285 1 .00 41. 83 LcATOM 4821 O SER 58 -42.569 7.575 9.338 1.00 43.28 L 0 A T O M ' 4822<N G L Y 59 - 44. 363 6.681 10.353 1 .00 40.66 L>NATOM 4823 CA GLY 59 -43.914 7.120 11.658 1.00 40.19 L C ATOM 4824 C GLY 59 -44.533 8.423 12.118 1.00 40.38 L C ATOM 4825 O GLY 59 -44.383 8.793 13.278 1.00 44.27LO ATOM 4826NVAL 60 -45.225 9.128 11.228 1.00 38.65L NATOM 4827 CA VAL 60 -45.922 10.342 11.627 1.00 36.24LC ATOM 4828 CB VAL 60 -45.788 11.446 10.550 1.00 36.26 L C ATOM 4829 CG1 VAL 60 -46.661 12.642 10.917 1.00 33.36LC ATOM 4830 CG2 VAL 60 -44.329 11.874 10.425 1.00 31.61 L C ATOM 4831 C VAL 60 -47.398 10.061 11.882 1.00 36.29L .C ATOM 4832 O VAL 60 . -48.119 9.613 10.992 1.00 36.29 ■L O ATOM 4833NPRO 61 -47.866 10.327 13.113 1.00 36.76 LNATOM 4834 CD PRO 61 -47.074 10.985 14.165 1.00 37.16 L C ATOM 4835 CA PRO 61 -49.233 10.023 13.560 1.00 36.64L. C ATOM 4836 CB PRO 61 -49.262 10.509 15.010 1.00 37.12 L C ATOM 4837 CG PRO 61 -47.829 10.647 15.415 1.00 38.26LC ATOM 4838 C PRO 61 -50.271 10.762 12.714 1.00 38.15LC ATOM 4839 O PRO 61 -49.997 11.847 12.193 1.00 36.93LO A T O M 4840 N A S P 62 - 51. 464 10.189 12.594 1.00 37. 72<L>NATOM 4841 CA ASP 62 -52.509 10.802 11.779 1.00 39.64 L C ATOM 4842 CB ASP 62 -53.630 9.790 11.491 1.00 45.58 L C ATOM 4843 CG ASP 62 -54.249 9.209 12.763 1.00 52.82LC ATOM 4844 OD1 ASP 62 -53.929 9.692 13.877 1.00 54.52 L O ATOM 4845 OD2 ASP 62 -55.063 8.262 12.642 1.00 57.04 L O ATOM 4846 C ASP 62 -53.085 12.054 12.440 1.00 36.85 L C ATOM 4847 O ASP 62 -53.968 12.709 11.887 1.00 35.85 L O A T O M 4848<N A R G 63 - 52 .579 12.383 13.623 .1.00 33. 17 L>NATOM 4849 CA ARG 63 -52.920 13.642 14.275 1.00 33.59 L C ATOM 4850 CB ARG 63 -52.253 13.728 15.658 1.00 34.57 L C ATOM 4851 CG ARG 63 -52.537 12.529 16.546 1.00 40.31LC ATOM 4852 CD ARG 63 -52.038 12.725 17.983 1.00 41.07 L C A T O M 4853 N E A R G 63 - 50. 578 12.668 18.119 1.00. 39. 33 LNATOM 4854 CZ ARG 63 -49.811 13.746 18.221 1.00 36.57LC A T O M 4855 N H 1 A R G 63 - 50. 373 14.944 18.188 1.00 34. 87<L>NATOM 4856 NH2 ARG 63 -48.499 13.631 18.394 1.00 34.48 L N ATOM 4857 C ARG 63 -52.455 14.819 13.413 1.00 30.38LC 'ATOM 4858 O ARG 63 -53.024 15.908 13.483 1.00 28.85LO ATOM 4859 N PHE 64 -51.417 14.592 12.613 1.00 27.74LN ATOM 4860 CA PHE 64 -50.875 15.637 11.736 1.00 29.98LC ATOM 4861 CB PHE 64 -49.348 15.502 11.621 1.00 26.68LC ATOM 4862 CG PHE 64 -48.608 15.769 12.911 1.00 28.95LCATOM 4863 CD1 PHE 64 -48.214 17.062 13.247 1.0027.02 L C ATOM 4864 CD2 PHE 64 -48.295 14.729 13.780 1.0027.70 L C ATOM 4865 CE1 PHE 64 -47.518 17.313 14.431 1.0027.84 L C ATOM 4866 CE2 PHE 64 -47.599 14.972 14.967 1.0028.68 L C ATOM 4867 cz PHE 64 -47.211 16.267 15.291 1.0027.70 L C ATOM 4868 c PHE 64 -51.487 15.548 10.340 1.0030.00 L c ATOM 4869 0 PHE 64 -51.518 14.475 9.744 1.0029.23' L 0 ATOM 4870nSER 65 -51.963 16.673 9.819 1.0029.23 L N ATOM 4871 CA SER 65 -52.463 16.722 8.445 1.0031.26 L C ATOM 4872 CB SER 65 -53.980 16.499 8.413 1.0030.43 L C ATOM 4873 OG SER 65 -54.665 17.575 9.032 1.0032.55 L O ATOM 4874 c SER 65 -52.135 18.061 7.787 1.0031.18 L C ATOM 4875 O SER 65 -51.937 19.066 8.470 1.0031.63 L O ATOM 4876 N GLY 66 -52.077 IB.066 6.460 1.0030.29 L N ATOM 4877 CA GLY 66 -51.749 19.283 5.746 1.0032.02 L C ATOM 4878 C GLY 66 -52.688 19.542 4.585 1.0034.44 L<C>ATOM 4879 O GLY 66 -53.314 18.624 4.064 1.0035.30 L O ATOM 4880 N SER 67 -52.793 20.798 4.174 1.0035.63 L N ATOM 4881 CA SER 67 -53.540 21.126 2.971 1.0037.94 L C ATOM 4882 CB SER 67 -55.018 21.369 3.304 1.0037.38 L C ATOM 4883 OG SER 67 -55.168 22.386 4.280 1.0039.96 L O ATOM 4884 C SER 67 -52.954 22.358 2.300 1.0039.49 L C ATOM 4885 O SER 67 -52.248 23.150 2.936 1.0039.23 L - 0 ATOM 4886 N LYS 68 -53.252 22.507 1.012 1.0040.52 L N ATOM 4887 CA LYS 68 -52.826 23.666 0.236 1.0042.33 L C ATOM 4888 CB LYS 68 -51.729 23.267 -0.755 1.0042.24 L C ATOM 4889 CG LYS 68 -51.463 24.323 -1.831 1.0044.74 L C ATOM 4890 CD LYS 68 -50.479 23.832 -2.890 1.0046.29 L C ATOM 4891 CE LYS 68 -50.427 24.782 -4.088 1.0047.53 L C ATOM 4892 ÑZ LYS 68 -49.320 24.451 -5.037 1.0044.81 L N ATOM 4893 C LYS 68 -54.004 24.268 -0.531 1.0042.80<L>C ATOM 4894 O LYS 68 -54.869 23.549 -1.026 1.0041.34 L O ATOM 4895 N SER 69 -54.026 25.590 -0.640 1.0043.73 L N ATOM 4896 CA SER 69 -55.090 26.268 -1.366 1.0044.46 L C ATOM 4897 CB SER 69 -56.310 26.424 -0.458 1.0046.75 L C ATOM 4898 OG SER 69 -57.267 27.293 -1.036 1.0051.75 L O ATOM 4899 C SER 69 -54.635 27.637 -1.867 1.0043.71 L C ATOM 4900 O SER 69 -54.309 28.523 -1.074 1.00'42.73 L O ATOM 4901 N GLY 70 -54.616 27.807 -3.186 1.0043.48 L<NI>ATOM 4902 CA GLY 70 -54.209 29.082 -3.749 1.0041.87 L C ATOM 4903 C GLY 70 -52.744 29.356 -3.470 1.0042.01<L>C ATOM 4904 O GLY 70 -51.877 28.578 -3.871' 1.0042.41 L O ATOM 4905 N THR 71 -52.460 30.453 -2.775 1.0040.06 L N ATOM 4906 CA THR 71 -51.083 30.799 -2.443 1.oo 40.11 L c ATOM 4907<C B T H R>71 -50.801 32.283 -2.712 1.0040.96 L c ATOM 4908 OG1 THR 71 -51.714 33.081 -1.951 1.0040<;>94 L0ATOM 4909 CG2 THR 71 -50.953 32.601 -4.201 1.0039.96 . L c ATOM 4910 C THR 71 -50.732 30.531 -0.981 1.0039.88 L c ATOM 4911 O THR 71 -49.700 30.963 -0.487 1.0040.96 L0ATOM 4912 N SER 72 -51.590 29.774 -0.285 1.0037.34 L N ATOM 4913 CA. SER 72 -51.303 29.436 1.100 1.00;37.58<L C>ATOM 4914 CB SER 72 -52.187 30.259 2.041 1,0038.75 L C ATOM 4915 OG SER 72 -53.541 29.863 1.940 1.0043.69 L O ATOM 4916 C SER 72 . -51.471 27.941 1.392 1.0036.49 L ' C ATOM 4917 O SER 72 -52.095 27.201 0.619 1.0034.73 L ' 0 ATOM 4918<N>ALA 73 -50.880 27.504 2.500 1.0033.01 L N ATOM 4919 CA ALA 73 -50.997 26.124 2.950 1.0031.45 L C ATOM 4920 CB ALA 73 -49.767 25.328 2.543 1.0030.50 L C ATOM 4921 C ALA 73 -51.154 26.114 4.463 1.0031.13 L<C>ATOM 4922 O ALA 73 -50.896 27.113 5.132 1.0030.70 L O ATOM 4923<N>SER 74 -51.583 24.985 5.006 1.0030.38<L>N ATOM 4924 CA SER 74 -51.886 24.932 6.421 1.0032.16<L>c ATOM 4925<C B>SER 74 -53.375 25.219 6.627 1.0032.93 L c ATOM 4926 OG SER 74 -53.697 25.321 8.002 1.0040.40 L 0 ATOM 4927 C SER 74 -51.510 23.574 7.001 1.0030.96<L .>c ATOM 4928 O SER 74 -51.747 22.540 6.379 1.0032.04 L 0 ATOM 4929<N>LEU 75 -50.902 23.585 8.184 1.0031.07 LNATOM 4930 CA LEU 75 -50.638 22.354 8.928 1.0029.53 LCATOM 4931 CB LEU 75 -49.192 22.336 9.441 1.0026.68<L>C ATOM 4932 CG LEU 75 -48.781 21.170 10.362 1.0028.53<L>CATOM 4933 COI LEU 75 -48.627 19.878 9.553 1.00.23.41<L C>ATOM 4934 CD2 LEU 75 -47.456 21.510 11.059 1.0024.35<L>c ATOM 4935<C>LEU 75 -51.607 22.306 10.107 1.0031.37<L>c ATOM 4936 O LEU 75 -51.767 23.296 10.827 1.0030.48<L>0 ATOM 4937<N>ALA 76 -52.263 21.163 10.300 1.0030.74<L>N ATOM 4938 CA<A L A>76 -53.173 21.007 11.425 1.0030.46 L C ATOM 4939 CB ALA 76 -54.600 20.778 10.930 1.0027.72 L C ñTOM 4940 C ALA 76 -52.737 19.857 12.316 1.0030.96 L C ATOM 4941 O ALA 76 -52.334 18.803 11.833 1.0031.40 L O ATOM 4942 N ILE 77 -52.822 20.077 13.624 1.0031.12 L N ATOM 4943 CA ILE 77 -52.447 19.075 14.612 1.0031.39 L c ATOM 4944 CB ILE 77 -51.234 19.550 15.440 1.0032.11 L c ATOM 4945 CG2 ILE 77 -50.300 18.460 16.412 1.0031.86 L c ATOM 4946 CGl ILE 77 -50.085 19.930 14.505 1.0033.01 L c ATOM 4943 CDl ILE 77 -48.913 20.579 15.210 1.0031.72 L c ATOM 4948 C ILE 77 -53.630 18.887 15.550 1.0031.92 L c ATOM 4949 O ILE 77 -54.000 19.811 16.271.1.0033.01 L 0 ATOM 4950<N>THR 78 -54.231 17.701 15.538 1.0032.75 L N ATOM 4951 CA THR 78 -55.314 17.401 16.474 1.0034.22 L C ATOM 4952 CB THR 78 -56.425 16.563 15.808 1.0036.19 L C ATOM 4953 OG1 THR 78 -55.377 15.314 15.369 1.0037.55 L O ATOM 4954 CG2 THR 78 -57.014 17.311 14.610 1.0033.93 L c ATOM 4955 C THR 78 -54.750 16.618 17.652 1.0033.72 L c ATOM - 4956 O THR 78 -53.631 16.110 17.582 1.0035.50 L 0 ATOM 4953 N GLY 79 -55.514 16.529 18.735 1.0033.77 L• N ATOM 4958 CA GLY 79 -55.052 15.777 19.891 1.0031.44 L ■ c ATOM 4959 C GLY 79 -53.64.9 16.178 20.312 1.0030.87 . L c ATOM 4960 O GLY 79 -52.798 15.327 20.543 1.0031.97 L 0 ATOM 4961 N LEU 80 -53.406 17.480 20.410 1.0029.82 L N ATOM 4962 CA LEU 80 -52.082 18.001 20.731 1.0030.55 L c ATOM 4963 CB LEU 80 -52.200 19.489 21.088 1.0031.73 L c ATOM 4964 CG LEU 80 -50.929 20.337 21.084 1.0031.97 L c ATOM 4965 CDl LEU 80 -50.314 20.326 19.690 1.0031.53 L c ATOM 4966 CD2 LEU 80 -51.271 21.764 21.495 1.0033.68 L c ATOM 4963 C LEU 80 -51.443 17.231 21.894 1.0031.41 L c ATOM 4968 O LEU 80 -52.080 17.015 22.924 1.0028.69 L 0 ATOM 4969<N>GLN 81 -50.187 16.816 21.718 1.0033.22 LNATOM 4970 CA GLN 81 -49.425 16.126 22.769 1.0035.00 L c ATOM 4971 CB GLN 81 -48.930 14.760 22.277 1.0036.97 L c ATOM 4972 CG GLN 81 -50.027 13.790 21.874 1.0046.26 L c ATOM 4973 CD GLN 81 -50.816 13.277 23.066 1.0052.65 L c ATOM 4974 OE1 GLN 81 -50.313 12.475 23.858 1.0056.12 L 0 ATOM 4975 NE2 GLN 81 -52.061 13.739 23.203 1.0054.96 L<N>ATOM 4976 C GLN 81 -48.213 16.952 23.190 1.0034.68 L C ATOM 4977 O GLN 81 -47.676 17.731 22.395 1.0032.67 L O ATOM 4978<N>ALA 82 -47.772 16.754 24.431 1.0034.64 LNATOM 4979 CA ALA 82 -46.587 17.427 24.966 1.0035.20 L c ATOM 4980 CB ALA 82 -46.257 16.872 26.356 1.0036.44 L c ATOM 4981 C ALA 82 -45.359 17.313 24.069 1.0034.25 L c ATOM 4982 O ALA 82 -44.597 18.273 23.923 1.0035.41 L 0 ATOM 4983<N>GLU 83 -45.153 16.145 23.475 1.0033.73 L N ATOM 4984 CA GLU 83 -43.982 15.936 22.629 1.0036.46 L c ATOM 4985 CB GLU 83 -43.768 14.438 22.371 1.0037.92 L c ATOM 4986 CG GLU 83 -44.991 13.694 21.844 1.0048.23 L c ATOM 4983 CD GLU 83 -45.924 13.198 22.957 1.0055.83 L c ATOM 4988 OE1 GLU 83 -46.852 12.410 22.641 1.0060.92 L 0 ATOM 4989 OE2 GLU 83 -45.741 13.588 24.140 1.00.54.46 L 0 ATOM 4990 C GLU 83 -44.070 16.693 21.295 1.0035.87 L c ATOM 4991 O GLU 83 -43.115 16.696 20.518 1.0036.46 L ' 0 ATOM 4992<N>ASP 84 -45.206 17.342 21.040 1.0033.53 L<N>ATOM 4993 CA ASP 84 -45.370 18.148 19.830 1.0032.04 L c ATOM 4994 CB ASP 84 -46.851 18.329 19.482 1.0029.82 L c ATOM 4995 CG ASP 84 -47.539 17.024 19.156 1.0033.55 L c ATOM 4996 OD1 ASP 84 -46.859 16.092 18.667 1.0033.27 L 0 ATOM 4997 OD2 ASP 84 -48.763 16.930 19.39Q 1.0031.73 L 0 ATOM 4998 C ASP 84 -44.737 19.528 19.979 1.0032.06 L c ATOM 4999 O ASP 84 -44.653 20.279 19.003 1.0030.80 L 0 ATOM 5000NGLU 85 -44.309 19.877 21.191 1.0029.59 L N ATOM 5001 CA GLU 85 -43.660 21.169 21.389 1.0031,50 L c ATOM 5002 CB GLU 85 -43.317 21.397 22.870 1.0033.60 L c ATOM 5003 CG GLU 85 -42.876 22.829 23.172 1.0038.51 L c ATOM 5004 CD GLU 85 -43.034 23.215 24.641 1.0043.82 L c ATOM 5005 OE1 GLU 85 -42.004 23.517 25.290 1.0047.43 L 0 ATOM 5006 OE2 GLU 85 -44.182 23.229 25.150 1.0042.38 L 0 ATOM 5007 C GLU 85 -42.391 21.182. 20.549 1.0029.61 L c ATOM 5008 O GLU 85 -41.542 20.307 20.688 1.0032.34 L 0 ATOM 5009<N>ALA 86 -42.269 22.164 19.664 1.0026.98 L<N>ATOM 5010 CA ALA 86 -41.217 22.135 18.656 1.0026.63 L c ATOM 5011 CB ALA 86 - -41.295 20.824 17.850 1.0027.3.4 L c ATOM 5012 C ALA 86 -41.378 23.323 17.725 1.0027.49 L c ATOM 5013 O ALA 86 -42.335 24.084 17.844 1.0028.13. L 0 ATOM 5014 N ASP 87 -40.437 23.480 16.803 1.0028.02 L N ATOM 5015 CA ASP 87 -40.565 24.476 15.750 1.0029.17 L C ATOM 5016 CB ASP 87 -39.227 25.188 15.534 1.0031.60 L C ATOM 5017 CG ASP 87 ■-38.845 26.086 16.712 1.0036.68 L c ATOM 5018 OD1 ASP 87 -39.736 26.768 17.260 1.0040.12 L 0 ATOM 5019 OD2 ASP 87 -37.653 26.111 17.095 1.0038.12 L 0 ATOM 5020 C ASP 87 -41.007 23.786 14.458 1.0028.96 L c ATOM 5021 O ASP 87 -40.577 22.664 14.164 1.0026.69 L 0 ATOM 5022 N TYR 88 -41.874 24.452 13.699 1.0026.76 L N ATOM 5023 CA TYR 88 -42.396 23.884 12.462 1.0027.47 L c ATOM 5024 CB TYR 88 -43.904 23.641 12.576 1.0025.61 L c ATOM 5025 CG TYR 88 -44.269 22.601 13.607 1.0023.78 L c ATOM 5026 CD1 TYR 88 -44.328 22.921 14.965 1.0024.12 L c ATOM 5027 CE1 TYR 88 -44.617 21.946 15.920 1.0022.16 L c ATOM 5028 CD2 TYR 88 -44.514 21.288 13.231 1.0022.59 L c ATOM 5029 CE2 TYR 88 -44.802 20.316 14.166 1.0022.72 L c ATOM 5030 CZ TYR 88 -44.349 20.648 15.511 1.0022.94 L c ATOM 5031 OH TYR 88 -45.104 19.661 16.437 1.0021.22 L 0 ATOM 5032 C TYR 88 -42.117 24.816 11.298 1.0026.66 L c ATOM 5033 O TYR 88 -42.384 26.008 11.379 1.0029.21 L 0 ATOM 5034 N TYR 89 -41.580 24.261 10.219 1.0027.15 L N ATOM 5035 CA TYR 89 -41.213 25.044 9.044 1.0025.90 L C ATOM 5036 CB TYR 89 -39.698 24.971 8.814 1.0026.15 L C ATOM 5037 CG TYR 89 -38.873 25.579 9.931 1.0028.08 L C ATOM 5038 CD1 TYR 89 -38.414 24.801 10.992 1.0026.94 L c ATOM 5039 CE1 TYR 89 -37.671 25.363 12.027 1.0027.99 L C ATOM 5040 CD2 TYR 89 -38.566 26.934 9.934 1.0027.68 L C ATOM 5041 CE2 TYR 89 -37.829 27.503 10.962 1.0028.70 L C ATOM 5042 CZ TYR 89 -37.384 26.712 12.006 1.0030.96 L C ATOM 5043 OH TYR 89 -36.651 27.279 13.031 1.0032.52 L 0 ATOM 5044 C TYR 89 -41.935 24.510 7.811 1.0026.61 L c ATOM 5045 O TYR 89 -41.986 23.296 7.584 1.0024.13 L 0 ATOM 5046 N CYS 90 -42.493 25.410 7.011 1.0026.60 L N ATOM 5047 CA CYS 90 -42.966 25.018 5.694 1.0025.92 L C ATOM 5048 C CYS 90 -41.898 25.294 4.644 1.0027.13 L C ATOM 5049 O CYS 90 -40.957 26.053 4.877 1.0027.83 L 0 ATOM 5050 CB CYS 90 -44.270 25.748 5.342 1.0029.34 L C ATOM 5051 SG CYS 90 -44.257 27.570 5.342 1.0038.10 L S ATOM 5052 N GLN 91 -42.036 24.657 3.488 1.0028.80 L N ATOM 5053 CA GLN 91 -41.044 24.779 2.429 1.0028.24 L C ATOM 5054 CB GLN 91 -39.966 23.708 2.595 1.0027.60 L C ATOM 5055 CG GLN 91 -38.890 23.735 1.525 1.0029.58 L C ATOM 5056 CD GLN 91 -38.225 22.383 1.351 1.0033.53 L C ATOM 5057 OE1 GLN 91 -38.893 21.347 1.360 1.0030.27 L 0 ATOM 5058 NE2 GLN 91 -36.896 22.382 1.198 1.0035.14 L N ATOM 5059 C GLN 91 -41.718 24.615 1.078 1.0029.35 L C ATOM 5060 O GLN 91 -42.679 23.851 0.946 1.0029.91 L O ATOM 5061 N SER 92 -41.210 25.330 0.076 1.0029.56 L N ATOM 5062 CA SER 92 -41.704 25.207 -1.293 1.0031.14 L C ATOM 5063 CB SER 92 -43.013 25.991 -1.451 1.0032.55 L C ATOM 5064 OG SER 92 -43.443 26.023 -2.802 1.0034.97 L O ATOM 5065 C SER 92 -40.668 25.731 -2.285 1.0030.79 L C ATOM 5066 O SER 92 -39.914 26.658 -1.979 1.0030.97 L O ATOM 5067 N TYR 93 -40.627 25.140 -3.473 1.0029.05 L N ATOM 5068 CA TYR 93 -39.728 25.633 -4.507 1.0029.06 L C ATOM 5069 CB TYR 93 -39.677 24.663 -5.698 1.0028.59 L C ATOM 5070 CG TYR 93 -38.685 25.053 -6.783 1.0030.48 L C ATOM 5071 CDX TYR 93 -37.317 24.858 -6.609 1.0031.57 L C ATOM 5072 CE1 TYR 93 -36.406 25.209 -7.599 1.0030.71 L C ATOM 5073 CD2 TYR 93 -39.120 25.612 -7.983 1.0031.67 L C ATOM 5074 CE2 TYR 93 -38.220 25.968 -8.984 1.0030.85 L C ATOM 5075 CZ TYR 93 -36.865 25.765 -8.783 1.0033.32 L C ATOM 5076 OH TYR 93 -35.969 26.129 -9.760 1.0032.49 L O ATOM 5077 C TYR 93 -40.233 26.996 -4.958 1.0029.39 L C ATOM 5078 O TYR 93 -41.441 27.234 -5.017 1.0027.21 L O ATOM 5079 N ASP 94 -39.303 27.898 -5.248 1.0029.82 L N ATOM 5080 CA ASP 94 -39.652 29.201 -5.780 1.0031.94 L C ATOM 5081 CB ASP 94 -39.229 30.295 -4.811 1.0034.22 L C ATOM 5082 CG ASP 94 -39.679 31.671 -5.256 1.0039.09 L C ATOM 5083 OD1 ASP 94 -40.570 32.253 -4.589 1.0038.37 L O ATOM 5084 OD2 ASP 94 -39.138 32.169 -6.272 1.0041.24 L O ATOM 5085 C ASP 94 -38.932 29.379 -7.110 1.0033.39 L C ATOM 5086 O ASP 94 -37.701 29.381 -7.157 1.0032.83 L O ATOM 5087 N SER 95 -39.694 29.531 -8.189 1.0032.19 L N ATOM 5088 CA SER 95 -39.098 29.548 -9.519 1.0035.46 L C ATOM 5089 CB SER 95 -40.176 29.372 -10.598 1.0033.41 L C ATOM 5090 OG SER 95 -41.217 30.322 -10.442 1.0037.34 L O ATOM 5091 c SER 95 -38.274 30.797 -9.811 1.0035.42 L C ATOM 5092 0 SER 95 -37.381 30.757 -10.651 1.0038.68 L O ATOM 5093 N SER 96 -38.547 31.905 -9.132 1.0037.35 L N ATOM 5094 CA SER 96 -37.712 33.086 -9.343 1.0039.64 L C ATOM 5095 CB SER 96 -38.461 34.365 -8.947 1.0038.48 L C ATOM 5096 OG SER 96 -38.428 34.586 -7.548 1.0048.03 L O ATOM 5097 c . SER 96 -36.378 32.997 -8.589 1.0040.42 L C ATOM 5098 O SER 96 -35.411 33.664 -8.951 1.0041.72 L O ATOM 5099 N LEU 97 -36.317 32.164 -7.552 1.0040.63 L N ATOM 5100 CA LEU 97 -35.085 32.015 -6.776 1.0039.89 L C ATOM 5101 CB LEU 97 -35.403 32.010 -5.278 1.0039.69 L C ATOM 5102 CG LEU 97 -36.119 33.256 -4.752 1.0041.84 L ;c ATOM 5103 CD1 LEU 97 -36.377 33.113 -3.257 1.0040.69 L c ATOM 5104 CD2 LEU 97 -35.271 34.492 -5.034 1.0039.18 L c ATOM 5105 C LEU 97 -34.330 30.739 -7.142 1.0040.12 L c ATOM 5106 O LEU 97 -33.166 30.567 -6.775 1.0038.81 L -O ATOM 5107 N SER 98 -35.005 29.847 -7.862 1.0040.10 L N ATOM 5108 CA SER 98 -34.432 2B.559 -8.247 1.0039.46 L C ATOM 5109 CB SER 98 -33.228 28.768 -9.169 1.0039.43 L C ATOM 5110 OG SER 98 -33.610 29.450 -10.354 1.0042.81 L O ATOM 5111 C SER 98 -34.018 27.713 -7.045 1.0038.54 L C ATOM 5112 O SER 98 -33.073 26.923 -7.123 1.0038.98 L ó ATOM 5113 N GLY 99 -34.728 27.871 -5.934 1.0037.42 L N ATOM 5114 CA GLY 99 -34.422 27.070 -4.762 1.0035.97 L C ATOM 5115 C GLY 99 -35.657 26.785 -3.940 1.0036.31 L C ATOM 5116 O GLY 99 -36.657 27.493 -4.065 1.0035.39 L 0 ATOM 5117 N SER 100 -35.588 25.752 -3.100 1.0036.91 LNATOM 5118 CA SER 100 -36.707 25.374 -2.246 1.0037.76 L c ATOM 5119 CB SER 100 -36.765 23.849 -2.076 1.0039.33 L c ATOM 5120 OG SER 100 -37.335 23.211 -3.212 1.0039.19 L 0 ATOM 5121 C SER 100 -36.563 26.035 -0.885 1.0038.62 L c ATOM 5122 O SER 100 -35.908 25.493 0..012 1.0040:69 L 0 ATOM 5123 N VAL 101 -37.197 27.195 -0.735 1.0035.61 L N ATOM 5124 CA VAL 101 -37.020 28.048 0.428 1.0034.08 L c ATOM 5125 CB VAL 101 -37.142 29.527 0.033 1.0034.68 LcATOM 5126 CG1 VAL 101 -36.015 29.890 -0.932 1.0037.67 L c ATOM 5127 CG2 VAL 101 -38.501 29.780 -0.605 1.0030.50 L C ATOM 5128 C VAL 101 -38.002 27.768 1.563 1.0033.19 L c ATOM 5129 O VAL 101 -39.047 27.151 1.362 1.0031.98 L 0 ATOM 5130 N PHE 102 -37.652 28.246 2.755 1.0030.75 L N ATOM 5131 CA PHE 102 -38.362 27.915 3.985 1.0029.44 L C ATOM 5132 CB PHE 102 -37.361 27.473 5.053 1.0028.91 L C ATOM 5133 CG PHE 102 -36.680 26.179 4.742 1.0027.81 L C ATOM 5134 CD1 PHE 102 -35.472 26.161 4.070 1.0026.76 L C ATOM 5135 CD2 PHE 102 -37.259 24.973 5.110 1.0026.32 L C ATOM 5136 CEl PHE 102 -34.853 24.960 3.764 1.0026.61 L C ATOM 5137 CE2 PHE 102 -36.645 23.777 4.809 1.0025.33 L C ATOM 5138 CZ PHE 102 -35.439 23.770 4.133 1.0025.96 L c ATOM 5139 C PHE 102 -39.158 29.094 4.521 1.0028.98 L c ATOM 5140 O PHE 102 -38.750 30.244 4.372 1.0031.15 L 0 ATOM 5141 N GLY 103 -40.292 28.811 5.154 1.0028.82 L N. ATOM 5142 CA GLY 103 -40.949 29.830 5.956 1.0027.61 L C ATOM 5143 C GLY 103 -40.094 30.221 7.153 1.0028.18 L c ATOM 5144 O GLY 103 -39.068 29.593 7.419 1.0027.21 L 0 ATOM 5145 N GLY 104 -40.513 31.257 7.877 1.0029.41 L N ATOM 5146 CA GLY 104 -39.722 31.760 8.987 1.0030.21 L c ATOM 5147 C GLY 104 -39.801 30.907 10.245 1.0031.93 L c ATOM 5148 O GLY 104 -39.038 31.114 11.186 1.0031.09 L O ATOM 5149 N GLY 105 -40.715 29.941 10.262 1.0031.73 L N ATOM 5150 CA GLY 105 -40.796 29.024 11.385 1.0030.36 L c ATOM 5151 C GLY 105 -41.890 29.408 12.360 1.0030.83 L c ATOM 5152 O GLY 105 -42.133 30.591 12.597 1.0030.41 L 0 ATOM 5153 N THR 106 -42.557 28.408 12.924 1.0030.56 L N ATOM 5154 CA THR 106 -43.546 28.648 13.969 1.0030.39 L c ATOM 5155 CB THR 106 -44.950 28.202 13.538 1.0030.35 L c ATOM 5156 OG1 THR 106 -45.338 28.900 12.354 1.0032.39 L 0 ATOM 5157 CG2 THR 106 -45.950 28.490 14.635 1.0030.52 L c ATOM 5158 C THR 106 -43.170 27.865 15.219 1.0030.74 L c ATOM 5159 O THR 106 -42.953 26.655 15.167 1.0030.35 L 0 ATOM 5160 N LYS 107 -43.099 28.568 16.341 1.0031.45 L N ATOM 5161 CA LYS 107 -42.788 27.954 17.623 1:0033.01 L c ATOM 5162 CB LYS 107 -42.130 28.999 18.540 1.0038.62 L c ATOM 5163 CG LYS 107 -41.064 28.452 19.485 1.0044.72 L c ATOM 5164 CD LYS 107 -41.600 27.310 20.334 1.0049.04 L c ATOM 5165 CE LYS 107 -40.472 26.415 20.831 1.0051.13 L c ATOM 5166 NZ LYS 107 -40.985 25.086 21.262 1.0050.21 L N ATOM 5161cLYS 107 -44.107 27.486 18.230 1.0031.74 L C ATOM 51680LYS 107 -44.979 28.307 18.538 1.0032.77 L O ATOM 5169 N LEU 108 -44.273 26.179 18.393 1.0028.38 L. N ATOM 5170 CA LEU 108 -45.486 25.668 19.037 1.0030.04 L C ATOM 5171 CB LEU 108 -45.970 24.391 18.351 1.0026.99 L C ATOM 5172 CG LEU 108 -47.289 23.796 18.861 1.0029.30 L C ATOM 5173 CDl LEU 108 -47.883 22.884 17.802 1.0029.60 L C ATOM 5174 CD2 LEU 108 -47.058 23.018 20.150 1.0031.06 L C ATOM 5175 C LEU 108 -45.256 25.376 20.515 1.0029.02 L C ATOM 5176 O LEU 108 -44.342 24.647 20.871 1.0031.80 L O ATOM 5177 N THR 109 -46.112 25.921 21.367 1.0030.44 L N ATOM 5178 CA THR 109 -45.992 25.733 22.812 1.0032.72 L C ATOM 5179 CB THR 109 -45.942 27.101 23.535 1.0033.32 LcATOM 5180 OG1 THR 109 -44.728 27.776 23.190 1.0039.35 L 0 ATOM 5181 CG2 THR 109 -45.991 26.924 25.030 1.0036.60 LcATOM 5182 C THR 109 -47.173 24.932 23.352 1.0031.37 LcATOM 5183 O THR 109 -48.326 25.247 23.056 1.0032.44■ L .0 ATOM 5184 N VAL 110 -46.890 23.901 24.141 1.0029.28■ LN ATOM 5185 CA VAL 110 -47.952 23.126 24.759 1.0030.60 L C ATOM 5186 CB VAL 110 -47.589 21.639 24.843 1.0031.58■LC ATOM 5187 CG1 VAL 110 -48.696 20.885 25.564 1.0031.21 L C ATOM 5188 CG2 VAL 110 -47.391 21.068 23.437 1.0029.51LC ATOM 5189 C VAL 110 -48.247 23.642 26.163 1.0032.83 L C ATOM 5190 O. VAL 110 -47.389 23.608 27.041 1.0032.80LO ATOM 5191 N LEU 111 -49.470 24.119 26.364 1.0034.22LN ATOM 5192 CA LEU 111 -49.831 24.834 27.581 1.0034.04 L C ATOM 5193■ CBLEU 111 -50.785 25.985 27.247 1.0034.30L0 ATOM 5194 CG LEU 111 -50.233 27.051 26.294 1.0039.19 L C ATOM 5195 CDl LEU 111 -51.313 28.073 25.964 1.0037.22 L C ATOM 5196 CD2 LEU 111 -49.Ó29 27.728 26.934 1.0038.67 L ‘ C ATOM 5197 C LEU 111 -50.492 23.919 28.598 1.0034.06 L C ATOM 5198 O LEU 111 -50.631 22.719 28.376 1.0034.37 ' L O ATOM 5199 N GLY 112 -50.893 24.498 29.724 1.0033.66 L N ATOM 5200 CA GLY 112 -51.772 23.797 30.632 i ;.oo 32.43L cATOM 5201 C GLY 112 -51.139 23.268 31.903 1.0032.20 L c ATOM 5202 O GLY 112 -51.853 22.922 32.838 1.0032.07 L0ATOM 5203 N GLN 113 -49.815 23.199 31'.965 1.0031.98 L N ATOM 5204 CA GLN 113 -49.186 22.612 33.145 1.0033.88 L C ATOM 5205 CB GLN 113 -47.725 22.251 32.853 1.0034.74 L C ATOM 5206 CG GLN 113 -46.732 23.380 32.993 1.0038.41LC ATOM 5207 CD GLN 113 -45.326 22.922 32.653 1.0042.73 L C ATOM 5208 OE1 GLN ■113 -44.513 22.659 33.543 1.0042.57 L O ATOM 5209 NE2 GLN 113 -45.034 22.811 31.354 1.0042.20 L N ATOM 5210 C GLN 113 -49.282 23.548 34.354 1.0032.67 L C ATOM 5211 O GLN 113 -49.377 24.770 34.208 1.0030.96 L O ATOM 5212 N PRO 114 -49.282 22.981 35.568 1.0032.80 L N ATOM 5213 CD PRO 114 -49.223 21.540 35.868 1.0033.24 L C ATOM 5214 CA PRO 114 -49.519 23.784 36.777 1.0032.36 L C ATOM 5215 CB PRO 114 -49.539 22.748 37.902 1.0032.38 L C ATOM 5216 CG PRO 114 -49.909 21.457 37.213 1.0034.37 L C ATOM 5217.CPRO 114 -48.458 24.863 37.007 1.0030.82 L C ATOM 5218 O PRO 114 -47.285 24.686 36.677 1.0026.86 L 0 ATOM 5219 N LYS 115 -48.B74 25.989 37.569. 1.0031.80 L N ATOM 5220 CA LYS 115 -47.916 27.022 37.930 1.0034.33 L C ATOM 5221 CB LYS 115 -48.634 28.202 38.583 1.0036.99 L C ATOM 5222 CG LYS 115 -47.748 29.426 38.753 1.0044.60LC ATOM 5223 CD LYS 115 -47.982 30.122 40.084 1.004B.66 . L C ATOM 5224 CE LYS 115 -49.028 31.218 39.966 1.0050.81 L C ATOM 5225 NZ LYS 115 -48.997 32.126 41.157 1.0052.88 L N ATOM 5226 C LYS 115 -46.879 26.437 38.897 1.0033.33 L C ATOM 5227 O LYS 115 -47.206 25.588 39.736 1.0030.94 L O ATOM 5228 N ALA 116 -45.630 26.877 38.762 1.0032.81 L N ATOM 5229 CA ALA 116 -44.570 26.495 39.697 1.0033.88 L C ATOM 5230 CB ALA i16 -43.738 25.366 39.111- 1.0030.45 L C ATOM 5231 C ALA 116 -43.678 27.697 40.012 1.0033.75 L C ATOM 5232 O ALA 116 -43.179 28.368 39.105 1.0033.41 ■L O ATOM 5233 N ALA 117 -43.487 27.969 41.300 1.0034.49 L N ATOM 5234 CA ALA 117 -42.664 29.097 41.733 1.0034.10 L C ATOM 5235 CB ALA 117 -43.008 29.480 43.181 1.0034.76 LcATOM 5236 C ALA 117 -41.188 28.724 41.622 1.0034.26 LcATOM 5237 O ALA 117 -40.818 27.561 41.781 1.0034.36 L0ATOM 5238 N PRO 118 -40.329 29.712 41.331 1.0034.24 L N ATOM 5239 CD PRO 118 -401679 31..132 41.151 1.0033.58 . LcATOM 5240 CA PRO 118 -38.902 29.463 41.114 1.0035.01 LcATOM 5241 CB PRO 118 -38.394 30.772 40.517 1.0034.92 LcATOM 5242 CG PRO 118 -39.339 31.811 41.039 1.0034.58 L c ATOM 5243 c PRO 1.18 -38.172 29.108 42.403 1.0037.33 L C ATOM 5244 0 PRO 118 -38.483 29.643 43.467 1.0037.79 L O ATOM 5245 N SER 119 -37.212 28.192 42.295 1.0037.11 L M ATOM 5246 CA SER 119 -36.175 28.046 43.304 1.0037.74 L C ATOM 5247 CB SER 119 -35.621 26.622 43.312 1.0036.71 L c ATOM 5248 OG SER 119 -36.607 25.707 43.742 1.0045.31 L 0 ATOM 5249 C SER 119 -35.055 29.006 42.951 1.0037.01 L c ATOM 5250 O SER 119 -34.615 29.064 41.799 1.0038.07 L 0 ATOM 5251 N VAL 120 -34.597 29.756 43.944 1.0035.51 L N ATOM 5252 CA VAL 120 -33.478 30.666 43.758 1.0035.22 L C ATOM 5253 CB VAL 120 -33.889 32.126 44.059 1.0034.18 L C ATOM 5254 CG1 VAL 120 -32.680 33.048 43.933 1.0030.75 L C ATOM 5255 CG2 VAL 120 -34.995 32.558 43.103 1.0033.05 L C ATOM 5256 C VAL 120 -32.338 30.278 44.684 1.0036.13 L C ATOM 5257 O VAL 120 -32.543 30.053 45.879 1.0035.93 L O ATOM 5258 N THR 121 -31.134 30.187 44.134 1.0035.67 L . N ATOM 5259 CA THR 121 -29.961 30.097 44.975 1.0036.07 L C ATOM 5260 CB THR 121 -29.413 28.637 45.022 1.0038.17 LcATOM 5261 OG1 THR 121 -28.028 28.622 44.670 1.0043.48 L 0 ATOM 5262 CG2 THR 121 -30.191 27.741 44.092 1.0038.07 L c ATOM 5263 r THR 121 -28.900 31.093 44.518 1.0035.24Lc ATOM 5264 O THR 121 -28.695 31.310 43.321 1.0033.07 L 0 ATOM 5265 N LEU 122 -28.253 31.728 45.490 1.0034.06 L N ATOM 5266 CA LEU 122 -27.357 32.847 45.220 1.0034.60 L C ATOM 5267 CB LEU 122 . -27.971 34.136 45.762 1.0031.62 L C ATOM 5268 CG LEU 122 -27.093 35.388 45.764 1.0033.67 LcATOM 5269 CD1 LEU 122 -26.790 35.813 44.337 1.0031.18 LcATOM 5270 CD2 LEU 122 -27.815 36.508 46.519 1.0034.33 LcATOM 5271 C LEU 122 -25.979 32.625 45.852 1.0035.18 LcATOM 5272 O LEU 122 -25.873 32.339 47.048 1.0035.07 L 0 ATOM 5273 N PHE 123 -24.934 32.756 45.040 1.0o 34.10 L N ATOM 5274 CA PHE 123 -23.563 32.581 45.503 1.0033.60 L C ATOM 5275 CB PHE 123 -22.803 31.613 44;598 1.0032.81 L C ATOM 5276 CG PHE 123 -23.292 30.200 44.673 1.0033.31 L C ATOM 5277 CD1 PHE 123 -24.108 29.683 43.680 1.0031.54 L C ATOM 5278 CD2 PHE 123 -22.919 29.380 45.726 1.0031.90 L C ATOM 5279 CÉ1 PHE 123 -24.545 28.373 43.731 1.0032.77 LcATOM 5280 CE2 PHE 123 -23.351 28.066 45.783 1.0031.56 LcATOM 5281 CZ PHE 123 -24.165 27.562 ■44.784 1.0032.86 LcATOM 5282 C PHE 123 -22.822 33.902 45.507 1.0034.23 LcATOM 5283 0 PHE 123 -22.887 34.660 44.541 1.0033.21 L 0 ATOM 5284 N PRO 124 -22.085 34.183 46.595 1.0034.60<L>N ATOM 5285 CD PRO 124 -22.022 33.339 47.802 1.0033.97<L>C ATOM 5286 CA PRO 124 -21.179 35.334 46.681 1.0033.22<L ■ c>ATOM 5287 CB PRO 124 -20.827 35.396 48.162 1.0032.92<L c>ATOM 5288 CG PRO 124 -20.911 33.971 48.613 1.0032.54 LcATOM 5289 C PRO 124 -19.952 35.072 45.815 1.0033.35 LcATOM 5290 O PRO 124 -19.764 33.962 45.318 1.0032.14<L>0 ATOM 5291 N PRO 125 -19.100 36.089 45.624 1.0034.18<L N>ATOM 5292. CD PRO 125 -19.242 37.482 46.084 1.0034.13 L C ATOM 5293 CA PRO 125 -17.823 35.865 44.937 1.0033.64<L>C ATOM 5294 CB PRO 125 -17'.180 37.253 44.894 1.0034.39<L>C ATOM 5295 CG PRO 125 -18.291 38.220 45.187 1.0035.53<L>cATOM 5296 C PRO 125 -16.961 34.878 45.732 1.0035.03<L>cATOM 52970PRO 125 -16.917 34.937 46.962 1.0035.09<L>0 ATOM 5298 N SER 126 -16.281 33.973 45.035 1.0034.42<L N>ATOM 5299 CA SER 126 -15.335 33.076 45.691 1.0034.25 L C ATOM 5300 CB SER 126 -14.937 31.950 44.744 1.0032.73<L>C ATOM 5301 OG SER 126 -14.250 32.467 43.621 1.0032.43<L>O ATOM 5302 C SER 126 -14.093 33.870 46.084 1.0035.04<L>C ATOM 5303 O SER 126 -13.777 34.884 45.461 1.0033.38<■ L>O ATOM 5304 N SER 127 -13.383 33.412 47.110 1.0035.77<■ L>N ATOM 5305 CA SER 127 -12.176 34.116 47.534 1.0037.95<L>C ATOM 5306 CB SER 127 -11.653 33.549 48.864 1.0039.02<L>C ATOM 5307 OG SER 127 -11.268 32.195 4B.731 1.0045.05<L>O ATOM 5308 C SER 127 -11.100 34.022 46.452 1.0036.52<L>C ATOM 5309 0 SER 127 -10.301 34.941 46.276 1.0035.94<L>O ATOM 5310 N GLU 128 -11.099 32.928 45.703 1.0036.21<■ L>N ATOM 5311 CA GLU 128 -10.172 32.797 44.590 1.0038.71<L>C ATOM 5312 CB GLU 128 -10.288 31.401 43.975 1.0040.30<. L>C ATOM 5313 CG GLU 128 -9.137 31.038 43.054 1.0044.77 L. cATOM 5314 CD GLU 128 -9.217 29.605 42.538 1.0048.56<L>cATOM 5315 OE1 GLU 128 -8.448 29.266 41.610 1.0048.39<L>0 ATOM 5316 OE2 GLU 128 -10.041 28.817 43.061 1.0049.98 L 0 ATOM 5317 C GLU 128 -10.396 33.874 43.514 1.0040.21<L>cATOM 5318 O GLU 128 -9.436 34.479 43.025 1.00 39.54 L 0 ATOM 5319 N GLU 129 -11.552 34.127 43.147 1.0040.30 L N ATOM 5320 CA GLU 129 -11.927 35.156 42.142 1.0038.87 L C ATOM 5321 CB GLU 129 -13.406 35.152 41.720 1.0039.30 L C ATOM 5322 CG GLU 129 -13.717 36.210 40.653 1.0040.41 L C ATOM 5323 CD GLU 129 -15.192 36.289 40.261 1.0042.41 L C ATOM 5324 OEl GLU 129 -15.469 36.599 39.081 1.0044.06 L O ATOM 5325 OE2 GLU 129 -16.072 36.055 41.117 1.0040.48 ■ L O ATOM 5326 C GLU 129 -11.560 36.538 42.681 1.0038.41 L C ATOM 5327 O GLU 129 -11.107 37.405 41.933 1.0036.76 L O ATOM 5328 N LEU 130 -11.759 36.746 43.979 1.0037.71 L N ATOM 5329 CA LEU 130 -11.361 38.003 44.599 1.0038.42 L C ATOM 5330 CB LEU 130 -11.837 38.042 46.053 1.0036.50 L C ATOM 5331 CG LEU 130 -13.358 38.169 46.237 1.0036.84 L C ATOM 5332 CDl LEU 130 -13.723 38.067 47.713 1.0034.95 L c ATOM 5333 CD2 LEU 130 -13.832 39.497 45.657 1.0033.05 L c ATOM 5334 C LEU 130 -9.844 38.231 44.515 1.0040.34 L c ATOM 5335 O LEU 130 -9.401 39.348 44.243 1.0040.94 L 0 ATOM 5336 N GLN 131 -9.056 37.176 44.730 1.0041.55 L N ATOM 5337 CA GLN 131 -7.606 37.236 44.532 1.0043.80 L C ATOM 5338 CB GLN 131 -6.950 35.883 44.844 1.0043.76 L C ATOM 5339 CG GLN 131 -6.260 35.816 46.191 1.0047.33 L C ATOM 5340 CD GLN 131 -5.469 37.072 46.514 1.0047.15 L C ATOM 5341 OEl GLN 131 -5.756 37.757 47.497 1.0049.05 L O ATOM 5342 NE2 GLN 131 -4.470 37.382 45.692 1.0045.39 L N ATOM 5343 C GLN 131 -7.248 37.626 43.105 1.0045.27 L C ATOM 5344. O GLN 131 -6.261 38.333 42.876 1.0046.89 L O ATOM 5345 N ALA 132 -8.039 37.146 42.147 1-.0045.27 L N ATOM 5346 CA ALA 132 -7.868 37.521 40.743 1.0043.98 L C ATOM 5347 CB ALA 132 -8.552 36.497 39.841 1.0043.38 L C ATOM 5348 C ALA 132 -8.435 38.915 40.474 1.0043.57 L C ATOM 5349 O ALA 132 -8.516 39.351 39.327 1.0042.33 L O ATOM 5350 N ASN 133 -8.845 39.602 41.537 1.0043.82 L ■ N ATOM 5351 CA ASN 133 -9.273 40.996 41.433 1.0046.95 L C ATOM 5352 CB ASN 133 -8.155 41.830 .40.792 1.0048.35 .hC ATOM 5353 CG ASN 133 -8.282 43.309 41.101 1.0050.92 L C ATOM 5354 OD1 ASN 133 -8.791 43.694 42.158 1.0051.72 L O ATOM 5355 ND2 ASN 133 -7.821 44.150 40.179 1.0051.45 L N ATOM 5356 C ASN 133 -10.581 41.179 40.642 1.0046.81 L C ATOM 5357 O ASN 133 -10.751 42.171 39.929 1.0047.08 L O ATOM 5358 N LYS 134 -11.494 40.218 40.768 1.0046.18 L N ATOM 5359 CA LYS 134 -12.830 40.324 40.186 1.0045.08 L C ATOM 5360 CB LYS 134 -12.955 39.437 38.946 1.0046.32 L C ATOM 5361 CG LYS 134 -11.819 39.552 37.947 1.0049.14 L C ATOM 5362 CD LYS 134 -11.935 40.811 37.107 1.0055.33 L C ATOM 5363 CE LYS 134 -11.460 40.559 35.673 1.0058.41 L C ATOM 5364 NZ LYS 134 -10.414 39.490 35.503 1.0059.23 L N ATOM 5365 C LYS 134 -13.854 39.864 41.218 1.0044.89 L C ATOM 5366 O LYS 134 -13.510 39.179 42.181 1.0045.02 L O ATOM 5367 N ALA 135 -15.112 40.237 41.013 1.0043.12 L N. ATOM 5368 CA ALA 135 -16.199 39.733 41.845 1.0042.34 L C ATOM 5369 CB ALA 135 -16.485 40.710 42.986 1.0040.89 L C ATOM 5370 C ALA 135 -17.465 39.497 41.019 1.0041.64 L c ATOM 5371 O ALA 135 -17.928 40.383 40.299 1.0042.40 L 0 ATOM 5372 N THR 136 -18.019 38.295 41.129 1.0041.17 L N ATOM 5373 CA THR 136 -19.223 37.928 40.392 1.0036.95 L C ATOM 5374 CB THR 136 -18.910 36.884 39.301 i.0036.17 L C ATOM 5375 OG1 THR 136 -17.877 37.385 38.448 1.0034.77 L O ATOM 5376 CG2 THR 136 -20.L49 36.592 38.460 1.0035.99 L C ATOM 5377 C. THR 136 -20.234 37.326 41.349 1.0035.86 L C ATOM 5378 O THR 136 -19.952 36.323 42.003 1.0035.40 L O ATOM 5379 N LEU 137 -21.410 37.940 41.434 1.0035.37 L N ATOM 5380 CA LEU 137 -22.527 37.333 42.140 1.0034.20 L C ATOM 5381 CB LEU 137 -23.417 38.412 42.758 1.0036.75 L C ÁTOM 5382 CG LEU 137 -22.746 39.314 43.798 1.0040.79 L C ATOM 5383 CDl LEU 137 -23.790 40.073 44.597 1.0041.82 L C ATOM 5384 CD2 LEU 137 -21.929 38.465 44.725 1.0042.69 L C ATOM 5385 C LEU 137 -23.332 36.481 41.160 1.0034.75 L C ATOM 5386 O LEU 137 -23.562 36.877 40.013 1.0033.76 L O ATOM 5387 N VAL 138 -23.748 35.305 41.616 1.0033.20 L N ATOM 5388 CA VAL 138 -24.366 34.322 40.741 1.0033.86 .L C ATOM 5389 CB VAL 138 -23.496 33.058 40.627 1.0033.39 L C ATOM 5390 CG1 VAL 138 -24.158 32.065 39.679 1.0031.94 L C ATOM 5391 CG2 VAL 138 -22.096 33.436 40.155 1.0028.69 L c ATOM 5392 C VAL 138 -25.736 33.916 41.261 1.0034.92 L c ATOM 5393 O VAL 138 -25.851 33.261 42.303 1.0035.11 - L 0 ATOM 5394 N CYS 139 -26.772 34.310 40.528 1.0034.33 L N ATOM 5395 CA CYS 139 -28.145 34.048 40.937 1.0034.32 L C ATOM 5396 C CYS 139 -28.755 33.014 40.009 1.0032.61 L C ATOM 5391 O CYS 139 -28.914 33.263 38.816 1.0032.03 L O ATOM 5398 CB CYS 139 -28.963 35.330 40.868 1.0036.04 L c ATOM 5399 SG CYS 139 -30.606 35.207 41.630 1.0039.55 L s ATOM 5400 N LEU 140 -29.092 31.856 40.559 1.0030.81 L N ATOM 5401 CA LEU 140 -29.556 30.747 39.745 1.0032.77 L c ATOM 5402 CB LEU 140 -28.722 29.503 40.041 1.0032.67 L c ATOM 5403 CG LEU 140 -27.225 29.678 39.777 1.0033.78 L c ATOM 5404 CD1 LEU 140 -26.500 28.410 40.172 1.0031.83 L c ATOM 5405 CD2 LEU 140 -26.981 29.995 38.302 1.0030.83 L c ATOM 5406 C LEU 140 -31.024 30.472 40.018 1.0033.03 L c ATOM 5401 O LEU 140 -31.432 30.317 41.169 1.0032.85 L 0 ATOM 5408 N ILE 141 -31.808 30.409 38.946 1.0033.23 L N ATOM 5409 CA ILE 141 -33.266 30.360 39.040 1.0033.94 L C ATOM 5410 CB ILE 141 -33.873 31.630 38.419 1.0033.58 L C ATOM 5411 CG2 ILE 141 -35.333 31.765 38.822 1.0034.21 L C ATOM 5412 CG1 ÍLE 141 -33.095 32.858 38.899 1.0032.33 L c ATOM 5413 CDl ILE 141 -33.396 34.114 38.106 1.0032.35 L c ATOM 5414 C ILE 141 -33.784 29.143 38.277 1.0033.63 L c ATOM 5415 O ILE 141 -33.506 28.990 37.088 1.0036.23 L 0 ATOM 5416 N SER 142 -34.533 28.276 38.947 1.0032.80 L N ATOM 5411 CA SER 142 -34.925 27.014 38.327 1.0033.50 L C ATOM 5418 CB SER 142 -33.897 25.918 38.651 1.0034.71 L C ATOM 5419 OG SER 142 -33.838 25.659 40.040 1.0039.34 L O ATOM 5420 C SER 142 -36.315 26.537 38.720 1.0033.10 L C ATOM 5421 O SER 142 -36.918 27.054 39.664 1.0031.05 L O ATOM 5422 N ASP 143 -36.820 25.562 37.963 1.0033.73 L N ATOM 5423 CA ASP 143 -38.075 24.877 38.266 1.0035.27 L C ATOM 5424 CB ASP 143 -37.980 24.159 39.613 1.0037.99 L C ATOM 5425 CG ASP 143 -36.947 23.050 39.606 1.0046.04 L C ATOM 5426 OD1 ASP 143 -36.195 22.932 40.601 1.0049.81 L O ATOM 5421 OD2 ASP 143 -36.886 22.298 38.604 1.0046.96 L O ATOM 5428 C ASP 143 -39.301 25.776 38.277 1.0035.39 L C ATOM 5429 O ASP 143 -40.216 25.564 39.075 1.0035.57 L O ATOM 5430 N PHE 144 -39.340 26.778 37.408 1.0032.40 L N ATOM 5431 CA PHE 144 -40.513 27.630 37.392 1.0033.33 L C ATOM 5432 CB PHE 144 ■ -40.120 29.101 37.632 1.0032.73 L C ATOM 5433 CG PHE 144 -39.148 29.667 36.624 1.0032.95 L C ATOM 5434 CDl PHE 144 -39.606 30.394 35.529 1.0032.15 L C ATOM 5435 CD2 PHE 144 -37.776 29.554 36.820 1.0032.00 L c ATOM 5436 CE1 PHE 144 -38.712 31.008 34.649 1.0032.86 L c ATOM 5431 CE2 PHE 144 -36.374 30.164 35.946 1.0031.42 L c ATOM 5438 CZ PHE 144 -37.345 30.894 34.859 1.0031.87 L c ATOM 5439 C PHE 144 -41.360 27.491 36.126 1.0033.15 L c ATOM 5440 O PHE 144 -40.359 27.152 35.051 1.0031.11 L 0 ATOM 5441 N TYR 145 -42.658 27.728 3.6.277 1.0032.99 L N ATOM 5442 CA TYR 145 -43.570 27.759 35.146 1.0035.64 L c ATOM 5443 CB TYR 145 -44.099 26.353 34.814 1.0035.95 L c ATOM 5444 CG TYR 145 -44.958 26.360 33.567 1.0040.08 L c ATOM 5445 CDl TYR 145 .-46.301 26.743 33.623 1.0040.50 L c ATOM 5446 CE1 TYR 145 -47.053 26.893 32.471 1.0042.12 L c ATOM 5441 CD2 TYR 145 -44.399 26.112 32.316 1.0039.32 L c ATOM 5448 CE2 TYR 145 -45.144 26.258 31.158 1.0041.02 L c ATOM 5449 CZ TYR 145 -46.466 26.653 31.240 1.0042.27 L c ATOM 5450 OH TYR 145 -47.196 26.833 30.089 1.0043.82 L 0 ATOM 5451 C TYR 145 -44.735 28.661 35.499 1.0035.38 L c ATOM 5452 O TYR 145 -45.261 28.586 36.609 1.0037.77 L 0 ATOM 5453 N PRO 146 -45.168 29.521 34.562 1.0035.04 L N ATOM 5454 CD PRO 146 -46.411 30.290 34.759 1.0034.49 L c ATOM 5455 CA PRO 146 -44.607 29.714 33.217 1.0036.14 L . c ATOM 5456 CB PRO 146 -45.686 30.514 32.480 1.0033.39 L c ATOM 5451 CG PRO 146 -46.458 31.194 33.550 1.00-35.09 L c ATOM 5458 C PRO 146 -43.247 30.417 33.179 1.0038.56 L c ATOM 5459 O PRO 146 -42.752 30.910 34.200 1.0038.92 L 0 ATOM 5460 N GLY 147 -42.668 30.477 31.981 1.0038.91 L N ATOM 5461 CA GLY 147 -41.256 30.772 31.843 1.0040.73 . L c ATOM 5462 C GLY 147 -40.878 32.226 31.670 1.0041.71 L . c ATOM 5463 O GLY 147 -39.990 32.542 30.886 1.0045.13 L 0 ATOM 5464 N ALA 148 -41.533 33.117 32.399 1.0041.10 L ' N ATOM 5465 CA ALA 148 -41.119 34.510 32.410 1.0042.96 L c ATOM 5466 CB ALA 148 -42.205 35.384 31.801 1.0042.15 L c ATOM 5461 C ALA 148 -40.826 34.963 33.838 1.0043.29 L c ATOM 5468 O ALA 148 -41.658 34.807 34.730 1.0043.64 L 0 ATOM . 5469 N VAL 149 -39.638 35.517 34.047 1.0042.89 L M ATOM 5470 CA VAL 149 -39.300 36.155 35.315 1.0043.55 L C

ATOM 5775 CA TRP 190 -18.328 43.996 47.031 1.0052.69 L c ATOM 5776 CB TRP 190 -17.647 42.713 46.555 1.0047.71 L c ATOM 5777 CG TRP 190 -17.835 41.541 47.469 1.0043.39 L C ATOM 5778 CD2 TRP 190 -19.078 40.931 47.852 1.0042.46 L c ATOM 5779 CE2 TRP 190 -18.767 39.839 48.690 1.0041.15 L c ATOM 5780 CE3 TRP 190 -20.420 41.201 47.568 1.0040.32 L C ATOM 5781 CD1 TRP 190 -16.853 40.815 48.076 1.0042.75 L c ATOM' 5782 NE1 TRP 190 -17.403 39.789 48.810 1.0040.87hN ATOM 5783. CZ2 TRP 190 -19.749 39.017 49.246 1.0039.96 L C ATOM 5784 CZ3 TRP 190 -21.395 40.381 48.123 1.0039.31 L C ATOM 5785 CH2 TRP 190 -21.054 39.306 48.951 1.0037.86 L C ATOM 5786 c TRP 190 -18.122 44.161 48.532 1.0055.45 L c ATOM 5787 O TRP 190 -19.014 43.858 49.325 1.0056.54 L 0 ATOM 5788 N LYS 191 -16.949 44.647 48.922 1.0057.84 L N ATOM 5789 CA LYS 191 -16.606 44.715 .50.337 1.0061.22 L C ATOM 5790 CB LYS 191 -15.087 44.624 50.514 1.0063.09 L c ATOM 5791 CG LYS 191 -14.517 43.262 50.141 1.0068.04 L C ATOM 5792 CD LYS 191 -13.238 42.951 50.908 1.0071.58 L c ATOM 5793 CE LYS 191 -12.009 43.532 50.217 1.0073.94 L C ATOM 5794 NZ LYS 191 -11.653 42.782 48.975 1.0075.18 L N ATOM 5795 C LYS 191 -17.142 45.962 51.037 1.0061.69 L c ATOM 5796 O LYS 191 -17.204 46.008 52.264 1.0061.30 L 0 ATOM 5797 N SER 192 -17.545 46.962 50.259 1.0062.65 L N ATOM 5798 CA SER 192 -17.975 48.237 50.824 1.0063.95 L c ATOM 5799 CB SER 192 -17.613 49.382' 49.874 1.0064.65 L C ATOM 5800 OG SER 192 -18.392 49.335 48.692 1.00 67.19 L 0 ATOM 5801 C SER 192 -19.467 48.315 51.161 1.0064.72 L C ATOM 5802 O SER 192 -19.935 49.335 51.673 1.0066.00 L 0 ATOM 5803 N HXS 193 -20.217 47.253 50.874 1.00 63.86 , L N ATOM 5804 CA HIS 193 -21.638 47.219 51.216 1.00 61.95 L c ATOM 5805 CB HIS 193 -22.485 46.954 49.970 1.0061.37 L c ATOM 5806 CG HIS 193 -22.486 48.084 48.988 1.0061.60 L c ATOM 5807 CD2 HIS 193 -23.325 49.136 48.841 1.0061.56 L C ATOM 5808' ND1 HIS 193 -21.535 48.211 47.998 1.0061.98 L N ATOM 5809 CE1 HIS 193 -21.789 49.293 47.283 1.0062.58 L C ATOM 5810 NE2 HIS 193 -22.870 49.872 47.773 1.0062.31 L N ATOM 5811 c HIS 193 -21.924 46.155 52.260 1.0062.02 L C ATOM 5812 O HIS 193 -21.148 45.216 52.428 1.0062.20 L 0 ATOM 5813 N ARG 194 -23.040 46.305 52.965 1.0062.45 L N ATOM 5814 CA ARG 194 -23.416 45.343 53.991 1.0063.53 L C ATOM 5815 CB ARG 194 -24.500 45.926 54.902 1.0068.20 L C ATOM 5816 CG ARG 194 -23.971 46.895 55.941 1.0075.45 L C ATOM 5817 CD ARG 194 -23.055 46.173 56.922 1.0080.85 L c ATOM 5818 NE ARG 194 -22.122 47.082 57.584 1.0085.64 L N ATOM 5819 CZ ARG 194 -21.136 46.687 58.386 1.0087.72 . L C ATOM 5820 NHl ARG 194 -20.332 47.584 58.947 1.0088.22 L M ' ATOM 5821 NH2 ARG 194 -20.953 45.394 58.629 1.0088.28 L N ATOM 5822 C ARG 194 -23.916 44.049 53.369 1.0061.25 L c ATOM——582-3-— 0---ARG——1-94------2-3-696--42-96-4--5-3-91-0-—I-TOO-60Y80 L “ 0 ~ ATOM 5824 N SER 195 -24.595 44.164 52.232 1.0057.80 L N ATOM 5825 CA SER 195 -25.120 42.984 51.562 1.0055.09 L C ATOM 5826 CB SER 195 -26.280 42.393 52.369 1.0055.10hc ATOM 5827 OG SER 195 -27.376 43.289 52.411 1.0057.11 L 0 ATOM 5828 c SER 195 -25.581 43.272 50.142 1.0052.03 L C ATOM 5829 O SER 195<-25.760>44.423 49.748 1.00<51.53 L>0 ATOM 5830 N TYR 196 -25.757 42.205 49.374 1.0048.88 L N ATOM 5831 CA TYR 196 -26.331 42.298 48.044 1.0045.63 L C ATOM 5832 CB TYR 196 -25.279 41.968 46.989 1.0044.45 L c ATOM 5833 CG TYR 196 -24.395 43.139 46.626 1.0044.49 L C ATOM 5834 CD1 TYR 196 -24.664 43.904 45.501 1.0043.92 L c ATOM 5835 CE1 TYR 196 -23.850 44.957 45.140 1.0046.40 L c ATOM 5836 CD2 TYR 196 -23.279 43.464 47.390 1.0045.08 L c ATOM 5837 CE2 TYR 196 -22.451 44.524 47.035 1.0045.84 L c ATOM 5838 CZ TYR 196 -22.742 45.263 45.907 1.0047.07 L c ATOM 5839 OH TYR 196 -21.920 46.301 45.516 1.0048.23 L 0 ATOM 5840 C TYR 196 -27.493 41.326 47.946 1.0044.90 L c ATOM 5841 0 TYR 196 -27.504 40.290 48.614 1.0044.93 L 0 ATOM 5842 N SER 197 -28.480 41.669 47.126 1.0044.07 L N ATOM 5843 CA SER 197 -29.666 40.838 47.001 1.0044.08 L C ATOM 5844 CB SER 197 -30.846 41.485A l ,1211.0043.76 L . C ATOM 5845OGSER<197>-30.752 41.272<49.125>1.0046.25 . L 0 ATOM 5846 c SER 197 -30.043 40.562 45.556 1.0043.65 L C ATOM 5847 0 SER<197>-29.923 41.432 44.687 1.0042.68 L 0 ATOM 5848 N CYS 198 -30.490 39.335 45.311 1.0042.68 L N ATOM 5849 CA CYS 198 -31.085 38.966 44.037 1.0043.42 L C ATOM 5850 C CYS 198 -32.590 38.845 44.260 1.0042.81 L C

ATOM 6155 N THR 28 -28.779 4.926 -2.506 1..0038..67 H N ATOM 6156 CA THR 28 -28..236 5..123 -3.842 1.0037.,98 H C ATOM 6157 CB THR 28 -29..221 4.577 -4.889.1..0039..03 H C ATOM 6158 OG1 THR 28 -29..545 3..222 -4.557 1..0043..37 H O ATOM 6159 CG2 THR 28 -28.613 4,.603 -6.272 1..0039.,31 H c ATOM 6160 C THR 28 -27,.976 6..609 -4.094 1..0037..20 H c ATOM 6161 O THR 28 -28,784 7.301 -4,715 1..0037.60 H 0 ATOM 6162 N PHE 29 -26,829 7..077 -3.,613 1..0035..10 H N ATOM 6163 CA PHE 29 -26..473 8.491 -3.,618 1..0034.,39 H C ATOM 6164 CB PHE 29 -25,055 8.640 -3.,060 1..0032..43 H c ATOM 6165 CG PHE 29 -24..583 10..061 -2.929 1..0031..23 H c ATOM 6166 CD1 PHE 29 -25.,109 10..898 -1.,956 1..0031..44 H c ATOM 6167 CD2 PHE 29 -23.,562 10,.541 -3.739 1..0031..88 H c ATOM 6168 CE1 PHE 29 -24.,623 12..191 -1..784 1..0030..12 H c ATOM 6169 CE2 PHE 29 -23..070 11,.828 -3.577 1..0030..39 H c ATOM 6170 CZ PHE 29 -23..603 12..656 -2.594 1..0032.,44 H c ATOM 6171 C PHE 29 -26,566 9..143 -5,.001 1..0035.36 H c ATOM 6172 0 PHE 29 -26.948 10..305 -5..121 1..0037..04 H 0 ATOM 6173 N SER 30 -26.226 8..397 -6..044 1,.0035..18 H N ATOM 6174 CA SER 30 -26.089 8,.978 -7,,373 1..0036..29 H c ATOM 6175 CB SER 30 -25.270 8..046 -8..271 1..0036..47 H c ATOM 6176 OG SER 30 -23.,971 7..861 -7.,726 1..0041..17 H 0 ATOM 6177 C SER 30 -27.425 9..297 -8..041 1..0035..64 ■ H c ATOM 6178 0 SER 30 -27.453 9,.892 -9..116 1..0033..90 H 0 ATOM 6179 N SER 31 -28,,529 8..909 -7.,405 1..0034.,26 H N ATOM 6180 CA SER 31 -29.,853 9..258 -7..912 1..0032..93 H c ATOM 6181 CB SER 31 -30.753 8.024 -7..953 1..0032..80 H c ATOM 6182 OG SER 31 -30.280 7,.090 -8..908 1..0035..66 H 0 ATOM 6183 C SER 31 -30.522 10..351 -7..087 1..0032..29 H c ATOM 6184 0 SER 31 -31.670 10..719 -7..342 1..0031.,47 H 0 ATOM 6185 N TYR 32 -29.805 10..875 -6..099 1..0030..85 H N ATOM 6186 CA TYR 32 -30.367 ii,.926 -5..261 1..0029.,83 H c ATOM 6187 CB TYR 32 -30.301 ii,.528 -3..783 1..0028.,34 H c ATOM 6188 CG TYR 32 -31.397 10..571 -3..380 1..0028..23 H c ATOM 6189 CD1 TYR 32 -31.313 9..215 -3..680 1..0028..84 H c ATOM 6190 CEl TYR 32 -32.340 8..338 -3,.340 1..0028..61 H c ATOM 6191 CD2 TYR 32 -32.533 11..028 -2..727 1..0027..49 . H c ATOM 6192 CE2 TYR 32 -33.555 10..168 -2..383 1..0027..94 H c ATOM 6193 02 TYR 32 -33.458 8..826 -2..690 1..0030..33 H c ATOM 6194 OH TYR 32 -34.487 7..976 -2..339 1..0032..86 H 0 ATOM 6195 C TYR 32 -29.676 13..259 -5..465 1..0030.,11 H c ATOM 6196 0 TYR 32 -28.450 13..326 -5..575 1..0030..60 H 0 ATOM 6197 N SER 33 -30.475 14,.319 -5..529 1..0028..01 H N ATOM 6198 CA SER 33 -29.953 15,.673 -5..405 1..0028. 98 H C ATOM 6199 CB SER 33 -31 .006 16,.688 -5..854 1.,0028..82 H C ATOM 6200 OG SER 33 -31 .407 ■16.426 - 7 ,.194. 1..0032..46 H o ATOM 6201 C SER 33 -29.604 15..902 -3..940 1..0029..47 H c ATOM 6202 0 SER 33 -30.146 15,.227 -3..058 1..0028.,61 H 0 ATOM-- 6203— -ti-— MET- —34-------28-702--1-6-r8'49——3-r 687 -—17roo--297r o í—<H>ATOM 6204 CA MET 34 -28.261 17,.168 -2..332 1..0029.,90 H’ c ATOM 6205 CB MET 34 -26.813 16..705 -2..138 1..0029.,95 H C ATOM 6206 CG MET 34 -26.657 15..197 -2.193 1..0031..01 H c . ATOM 6207 SD MET 34 -27.587 14,.381 -0..852 1..0034..80 H s ATOM 6208 CE MET 34 -26.780 15,.106 0..605 1..0032..82 H c ATOM 6209 C MET 34 -28.379 18..665 -2.061 1..0029..84 H c ATOM 6210 0 MET 34 -28.388 19..474 -2..994 1..0029..89 H 0 ATOM 6211 N ASN 35 -28.479 19,.030 -0..786 1..0026..73 H N ATOM 6212 CA ASN 35 -28.740 20,.414 -0..411 1..0027..72 H c ATOM 6213 CB ASN 35 -30.239 20,.625 -0..169 1..0027..88 H c ATOM 6214 CG ASN 35 -31..098 20,.079 -1..298 1..0031.,61 H c ATOM 6215 OD1 ASN 35 -31..478 20,.814 -2.204 1..0031..06 H 0 ATOM 6216 ND2 ASN 35 -31..410 18,.784 -1..244 1..0027..46 H N ATOM 6217 C ASN 35 -27..985 20..793 0.,863 1..0029..07 H C ATOM 6218 0 ASN 35 -27..755 19..951 1..729 1..0028..59 H O ATOM 6219 N TRP 36 -27.610 22..064 0..967 1..0027.,79 H N ATOM 6220 CA TRP 36 -27.153 22..623 2..224 1..0026..46 H c ATOM 6221 CB TRP 36 -25.815 23..351 2..044 1..0026,,13 H C ATOM 6222 CG TRP 36 -24.650 22..430 1..747 1..0030.,50 H c ATOM 6223 CD2 TRP 36 -23.918 21..632 2..693 1..0029..81 H c ATOM 6224 CE2 TRP 36 -22.939 20..919 1..969 1..0029..00 H c ATOM 6225 CE3 TRP 36 -23.997 21,.455 4 .080 1..0029..79 H c ATOM 6226 CD1 TRP 36 -24.093 22,.176 0..525 1..0029..38 H c ATOM 6227 NE1 TRP 36 -23.065 21..269 0..651 1..0031..64 H N ATOM 6228 CZ2 TRP 36 -22.046 20,.040 2..584 1..0031,,48 H c ATOM 6229 CZ3 TRP 36 -23.110 20.581 4.692 1.0029.,03 H c ATOM 6230 CH2 TRP 36 -22.148 19.884 3..944 1..0030..42 H c

ATOM 6991 N LEU 134 -17.852 27.424 43.674 1.0035.32 H N ATOM 6992 CA LEU 134 -18.977 28.048 44.366 1.0036.08 H C ATOM 6993 CB LEU 134 -20.209 28.094 43.450 1.0034.28 H C ATOM 6994 CG LEU 134 -19.960 28.860 42.142 1.0034.73 H c ATOM 6995 CD1 LEU 134 -21.140 28.718 41.185 1.0031.18 H C ATOM 6996 CD2 LEU 134 -19.697 30.321 42.475 1.0033.05 H C ATOM 6997 C LEU 134 -19.259 27.224 45.618 1.0036.52 H C ATOM 6998 O LEU 134 -19.999 26.234 45.585 1.0034.85 H 0 ATOM 6999 N ALA 135 -18.645 27.635 46.720 1.0037.22 H N ATOM 7000 CA ALA 135 -18.596 26.810 47.917 1.0040.97 H C ATOM 7001 CB ALA 135 -17.561 27.367 48.891 1.0038.81 H C ATOM 7002 C ALA 135 -19.957 26.725 48.594 1.0044.00 H C ATOM 7003 0 ALA 135 -20.712 27.697 48.626 1.0040.78 H O ATOM 7004 N PRO 136 -20.283 25.550 49.148 1.0048.76 H N ATOM 7005 CD PRO 136 -19.446 24.338 49.152 1.0049.46 H C ATOM 7006 CA PRO 136 -21.531 25.360 49.890 1.0054.13 H C ATOM 7007 CB PRO 136 -21.528 23.874 50.232 1.0052.72 H C ATOM 7008 CG PRO 136 -20.085 23.486 50.205 1.0051.83 H C ATOM 7009 C PRO 136 -21.586 26.238 51.132 1.0059.78 H C ATOM 7010 O PRO 136 -20.570 26.460 51.794 1.0059.54 H O ATOM 7011 N SER 137 -22.782 26.737 51.432 1.0067.10 . H N ATOM 7012 CA SER 137 -22.993 27.638 52.560 1.0074.14 H C ATOM 7013 CB SER 137 -24.411 28.215 52.507 1.0075.09 H C ATOM 7014 OG SER 137 -24.664 29.061 53.617 1.0078.01 H O ATOM 7015 C SER 137 -22.774 26.926 53.892 1.0077.67 H C ATOM 7016 O SER 137 -22.866 25.699 53.977 1.0078.44 H O ATOM 7017 M SER 138 -22.492 27.707 54.931 1.0082.40 H N ATOM 7018 CA SER 138 -22.171 27.163 56.248 1.0086.84 H C ATOM 7019 CB SER 138 -21.280 28.151 57.011 1.0087.07 H C ATOM 7020 OG SER 138 -20.112 28.463 56.271 1.0087.61 H O ATOM 7021 C SER 138 -23.414 26.841 57.087 1.0089.30 H C ATOM 7022 O SER 138 -23.688 27.512 58.085 1.0089.91 H O ATOM 7023 N LYS 139 -24.161 25.816 56.678 1.0091.76 H N ATOM 7024 CA LYS 139 -25.298 25.325 57.457 1.0093.44 H. C ATOM 7025 CB LYS 139 -26.616 25,879 56.899 1.0093.81 H C ATOM 7026 CG LYS 139 -26.910 27.321 57.291 1.0094.61 H C ATOM 7027 CD LYS 139 -26.118 28.303 56.442 1.0095.03 H c ATOM 7028 CE LYS 139 -26.243 29.721 56.976 1.0095.42 H c ATOM 7029 NZ LYS 139 -25.510 30.700 56.125 1.0095.24 H N ATOM 7030 C LYS 139 -25.349 23.798 57.464 1.0094.08 H C ATOM 7031 O LYS 139 -26.414 23.202 57.638 1.0095.08 H O ATOM 7032 N GLY 143 -30.107 19.527 59.281 1.0059.11 H N ATOM 7033 CA GLY 143 -29.319 19.470 58.062 1.0061.11 H C ATOM 7034 C GLY 143 -29.957 18.625 56.968 1.0060.28 H C ATOM 7035 O GLY 143 -30.100 17.406 57.106 1.0060.72 H O ATOM 7036 N GLY 144 -30.342 19.280 55.877 1.0058.29 H N ATOM 7037 CA GLY 144 -30.925 18.578 54.746 1.0054.60 H C ATOM 7038 C GLY 144 -29.972 18.554 53.562 1.0052.81 H C ATOM 7039 O GLY 144 -29.023 17.772 53.550 1.0053.00 H O ATOM 7040 N THR 145 -30.216 19.401 52.565 1,0049.01 H N ATOM 7041 CA THR 145 -29.334 19.461 51.403 1.0046.11 H C ATOM 7042 CB THR 145 -30.109 19.311 50.080 1.0046.35 H C ATOM 7043 OG1 THR 145 -31.019 20.410 49.929 1.0048.50 H O ATOM 7044 CG2 THR 145 -30.877 18.001 50.056 1.0044.98 H C ATOM 7045 C THR 145 -28.562 20.775 51.343 1.0044.27 H C ATOM 7046 O THR 145 -28.979 21.788 51.912 1.0042.47 H O ATOM 7047 N ALA 146 -27.428 20.751 50.651 1.0041.79 H N ATOM 7048 CA ALA 146 -26.691 21.974 50.374 1.0040.00 H C ATOM 7049. CB ALA 146 -25.407 22.009 51.187 1.0040.43 H . C ATOM 7050 C ALA 146 -26.374 22.057 48.888 1.0039.46 H C ATOM 7051 O ALA 146 -26.227 21.037 48.212 1.0038.93 H O ATOM 7052 N ALA 147 -26.278 23.279 48.380 1.0037.34 H N ATOM 7053 CA ALA 147 -25.943 23.491 46.986 1.0035.51 H C ATOM 7054 CB ALA 147 -26.894 24.512 46.374 1.0034.09 H c ATOM 7055 C ALA 147 -24.500 23.977 46.874 1.0035.59 H C ATOM 7056 O ALA 147 -24.055 24.852 47.620 1.0035.64 H 0 ATOM 7057 N LEU 148 -23.765 23.396 45.942 1.0034.79 H N ATOM 7058 CA LEU 148 -22.421 23.857 45.658 1.0034.42 H C ATOM 7059 CB LEU 148 -21.402 23.008 46.425 1.0035.26 H c ATOM 7060 CG LEU 148 -21.395 21.515 46.088 1.0038.02 H c ATOM 7061 CD1 LEU 148 -20.408 21.250 44.961 1.0038.18<H>c ATOM 7062 CD2 LEU 148 -21.011 20.713 47.323 1.0039.69<H>c ATOM 7063 C LEU 148 -22.221 23.721 44.159 1.0033.02 H c ATOM 7064 O LEU 148 -22.934 22.968 43.498 1.0032.43 H 0 ATOM 7065 N GLY 149 -21.267 24.457 43.612 1.0032.54 H N ATOM 7066 CA GLY 149 -21.040 24.349 42.187 1.0035.20 H C ATOM 7067 c GLY 149 -1-9.729.24.945 41.742 1.0035.35 H C ATOM 7068 0 .GLY 149 -18.812 25.171 42.537 1.0034.93 ,« O ATOM 7069 N CYS 150 -19.626 25.201 40.451 1.0036.17 H N ATOM 7070 CA CYS 150 -18.464. 25.898 39.974 1.0038.63 H C ATOM 7071 C CYS 150 -18.825 26.843 38.841 1.0036.98 H ' C ATOM 7072 O CYS 150 -19.729 26.576 38.048 1.0037.67 H ,O ATOM 7073 CB CYS 150 -17.360 24.886 39.601 1.0042.69 H 'c ATOM 7074 SG CYS 150 -17.554 23.900 38.089 1.0055.77 H s ATOM 7075 N LEU 151 -18.141 27.981 38.818 1.0035.05 H N ATOM 7076 CA LEU 151 -18.431 29.068 37.898 1.0033.32 H C ATOM 7077 CB LEU 151 -18.334 30.397 38.640 1.0031.86 H C ATOM 7078 CG LEU 151 -18.258 31.673 37.803 1.0034.10 H C ATOM 7079 CD1 LEU 151 -19.607 31.930 37.141 1.0031.52 H C ATOM 7080 CD2 LEU 151 -17.863 32.841 38.701 1.0032.35 H c ATOM 7081 C LEU 151 -17.415 29.035 36.764 1.0035.15 H c ATOM 7082 O LEU 151 -16.204 29.012 37.002 1.0034.70 H 0 ATOM 7083 N VAL 152 -17.909 29.034 35.531 1.0035.15 H N ATOM 7084 CA VAL 152 -17.053 28.360 34.365 1.0033.97 H C ATOM 7085 CB VAL 152 -17.542 27.662 .33.519 1.0034.25 H C ATOM 7086 CG1 VAL 152 -16.662 27.474 32.298 1.0033.15 H C ATOM 7087 CG2 VAL 152 -17.540 26.398 34.373 1.0033.07 H C ATOM 7088 C VAL 152 -17.090 30.136 33.536 1.0035.52 H C ATOM 7089 O VAL 152 -18.059 30.388 32.816 1.0035.70 H O ATOM 7090 N LYS 153 -16.025 30.931 33.644 1.0035.56 H N ATOM 7091 CA LYS 153 -16.020 32.325 33.194 1.0036.98 H C ATOM 7092 CB LYS 153 -15.435 33.227 34.288 1.0037.29 H C ATOM 7093 CG' LYS 153 -16.456 33.857 35.205 1.0044.06 H C ATOM 7094 CD LYS 153 -15.778 34.702 36.2B6 1.0045.54 H c ATOM 7095 CE LYS 153 -15.056 35.903 35.687 1.0048.07 H c ATOM 7096 NZ LYS 153 -14.280 36.672 36.708 1.0048.70 H N ATOM 7097 C LYS 153 -15.250 32.589 31.896 1.0035.32 H c ATOM 7098 O LYS 153 -14.178 32.029 31.674 1.0033.48 H O ATOM 7099 N ASP 154 -15.803 33.466 31.061 1.0035.67 H N ATOM 7100 CA ASP 154 -15.069 34.081 29.951 1.0038.13 H c ATÓM 7101 CB ASP 154 -13.929 34.957 30.488 1.0038.72 H c. ATOM 7102 CG ASP 154 -14.421 36.122 31.326 1.0042.66 H c ATOM 7103 OD1 ASP 154 -15.540 .36.626 31.078. 1.0042.06 H 0 ATOM 7104 OD2 ASP 154 -13.675 36.538 32.241 1.0047.57 H 0 ATOM 7105 C ASP 154 -14.473 33.096 '28.945 1.0037.85 H c ATOM 7106 O ASP 154 -13.271 33.134 28.676 1.0039.38 H 0 ATOM 7107 N TYR 155 -15.286 32.217 28.377 1.0036.72 H N ATOM 7108 CA TYR 155 -14.769 31.349 27.326 1.0035.87 H C ATOM 7109 CB TYR 155 -15.004 29.883 27.690 1.0035.27 H C ATOM 7110 CG TYR 155 -16.462 29.508 27.807 1.0037.64 H C ATOM 7111 CD1 TYR 155 -17.179 29.084 26.693 1.0036.63 H c ATOM 7112 CE1 TYR 155 -18.510 28.735 26.793 1.0038.10 H c ATOM 7113 CD2 TYR 155 -17.123 29.569 29.032 1.0036.52 H c ATOM 7114 CE2 TYR 1.55 -18.457 29.217 29.140 1.0036.48 H c ATOM 7115 cz TYR 155 -19.144 ,28.802 28.017 1.0037.43 H c ATOM 7116 OH TYR 155 -20.475 28.465 28.105 1.0038.45 H 0 ATOM 7117 C TYR 155 -15.398 31.670 25.966 1.0036.12 H c ATOM 7118 0 TYR 155 -16.382 32.414 25.881 1.0035.25 H 0 ATOM 7119 N PHE 156 -14.814 31.116 24.908 1.0036.85 H N ATOM 7120 CA PHE 156 -15.321 31.310 23.554 1.0038.37 H c ATOM 7121 CB PHE ' 156 -15.072 32.745 23.088 1.0038.82 H c ATOM 7122 CG PHE 156 -15.588 33.032 21.705 1.0042.82 H c ATOM 7123 CD1 PHE 156 -14.798 32.792 20.588 1.0043.82 H c ATOM .7124 CD2 PHE 156 -16.870 33.526 21.516 1.0043.40 H c ATOM 7125 GE1 PHE 156 -15.280 33.039 19.308 1.0044.30 H c ATOM 7126 CE2 PHE 156 -17.358 33.774 20.235 1.0043.81 H c ATOM 7127 CZ PHE 156 -16.561 33.530 19.134 1.0041.90 H c ATOM 7128 c PHE 156 -14.646 30.342 22.593 1.0039.91 H c ATOM 7129 0 PHE 156 -13.452 30.067 22.710 1.0040.67 H 0 ATOM 7130 N PRO 157 -15.410 29.793 21.635 1.0040.59 H N ATOM 7131 CD PRO 157 -14.843 29.059 20.491 1.0041.29 H c ATOM 7132 CA PRO 157 -16.873 29.867 21.549 1.0040.24 H c ATOM 7133 CB PRO 157 -17.141 29.658 20.065 1.0041.39 H c ATOM 7134 CG PRO 157 -16.070 28.698 19.661 1.0042.40 H c ATOM 7135 C PRO 157 -17.533 28.777 22.402 1.0038.74 H c ATOM 7136 0 PRO 157 -16.863 28.082 23.163 1.0036.64 H 0 ATOM 7137 N GLU 158 -18.845 28.619 22.258 1.0039.77 H N ATOM 7138 CA GLU 158 -19.543 27.476 22.849 1.0041.74 H C ATOM 7139 CB GLU 158 -21.058 27.665 22.739 1.0040.97 H c ATOM 7140 CG GLU 158 -21.620 28.752 23.634 1.0042.42 H c ATOM 7141 CD GLU 158 -22.272 28.194 24.893 1.0045.45 H c ATOM 7142 OE1 GLU 158 -21.641 27.366 25.594 1.0047.64 H 0 ATOM 7143 OE2 GLU 158 -23.423 28.583 25.182 1.0045.92 H O ATOM 7144 C GLU 158 -19.135 26.202 22.117 1.0041.79 H C ATOM 7145 O GLU 158 -18.668 26.257 20.981 1.0043.21 H O ATOM 7146 N PRO 159 -19.324 25.031 22.746 1.0043.12. H N ATOM 7147 CD PRO 159 -19.151 23.773 21.993 1.0040.80 H C ATOM 7148 CA PRO 159 -19.354 24.763 24.090 1.0042.75 H C ATOM 7149 C3 PRO 159 -20.732 23.545 23.861 1.0041.21 H C ATOM 7150 CG PRO 15.9 -19.907 22.746 22.852 1.0042.04 H C ATOM 7151 C PRO 159 -18.755 24.454 25.116 1.0043.47 H C ATOM 7152 O PRO 159 -17.610 24.204 24.748 1.0043.74 H O ATOM 7153 N VAL 160 -19.112 24.440 26.399 1.0044.59 H N ATOM 7154 CA VAL 160 -18.333 23.682 27.381 1.0045.26 H C ATOM 7155 CB VAL 160 -17.819 24.563 28.546 1.0044.95 H C ATOM 7156 CG1 VAL 160 -17.135 25.800 28.015 1.0045.98 H C ATOM 7157 CG2 VAL 160 -18.960 24.931 29.455 1.0047.14 H C ATOM 7158 C VAL 160 -19.223 22.598 27.980 1.0045.46 H C ATOM 7159 O VAL 160 -20.436 22.770 28.090 1.0045.76 H O ATOM 7160 N THR 161 -18.621 21.479 28.358 1.0044.80 H N ATOM 7161 CA THR 161 -19.341 20.457 29.095 1.0045.47 H c ATOM 7162 CB THR 161 -19.128 19.065 28.470 1.0047.53 H c ATOM 7163 OG1 THR 161 -17.767 18.658 28.658 1.0050.04 H 0 ATOM 7164 CG2 THR 161 -19.424 19.101 26.973 1.0047.52 H c ATOM 7165 C THR 161 -18.838 20.440 30.536 1.0044.68 H c ATOM 7166 O THR 161 -17.665 20.714 30.800 1.0044.39 H 0 ATOM 7167 N VAL 162 -19.733 20.131 31.468 1.0043.69 H N ATOM 7168 CA VAL 162 -19.364 20.021 32.874 1.0042.46 . H C ATOM 7169 CB VAL 162 -19.983 21.165 33.710 1.0041.02 H C ATOM 7170 CG1 VAL 162 -19.557 21.033 35.159 1.0039.15 H C' ATOM 7171 CG2 VAL 162 -19.553 22.510 33.154 1.0039.60 H C ATOM 7172 C VAL 162 -19.B53 18.692 33.439 1.0042.98 H c ATOM 7173 O VAL 162 -21.023 18.344 33.302 1.0044.77 H 0 ATOM 7174 N SER 163 -18.955 17.947 34.067 1.0041.43 H N ATOM 7175 CA SER 163 -19.347 16.736 34.767 1.0041.82 H C ATOM 7176 CB SER 163 -18.732 15.503 34.095 1.0043.74<h>' C ATOM 7177 OG SER 163 -17.328 15.465 34.281 1.0047.54<h>" O ATOM 7178 C SER 163 -18.B54 16.852 36.199 1.0040.92 H C ATOM 7179 O SER 163 -18.027 17.710 36.505 1.0040.33 H O ATOM 7180 N TRP 164 -19.366 16.003 37.081 1.0039.41 H N ATOM 7181 CA TRP . 164 -18.936 16.031 38.469 1.0039.92 H C ATOM 7182 CB TRP 164 -20.109 16.427 39.367 1.0038.97 H c ATOM 7183 CG TRP 164 -20.453 17.878 39.251 1.0036.68 H c ATOM 7184 CD2 TRP 164 -19.970 18.936 40.083 1.0035.35 H c ATOM 7185 CE2 TRP 164 -20.531 20.138 39.599 1.0035.70 H c ATOM 7186 CE3 TRP 164 -19.117 18.986 41.189 1.0035.83 H c ATOM 7187 CD1 TRP 164 -21.268 18.463 38.320 1.0036.06 H c ATOM 7188 NE1 TRP 164 -21.319 19.823 38.524 1.0034.61 H N ATOM 7189 CZ2 TRP 164 -20.265 21.372 40.185 1.0036.66 H c ATOM 7190 CZ3 TRP 164 -18.853 20.214 41.770 1.0038.04 H c ATOM 7191 CH2 TRP 164 -19.427 21.392 41.266 1.0037.96 H ■ c ATOM 7192 C TRP 164 -18.365 14.690 38.899 1.0041.57 H c ATOM 7193 O TRP 164 -18.923 13.641 38.579 1.0041.54 H .0 ATOM 7194 N ASN 165 -17.247 14.734 39.623 1.0043.99 H N ATOM 7195 CA ASN 165 -16.524 13.531 40.015 1.0045.28 H C ATOM 7196 CB ASN 165 -17.216 12.870 41.211 1.0044.38 H C ATOM 7197 CG ASN 165 -17.097 13.698 42.477 ,1.0044.74 H C ATOM 7198 OD1 ASN 165 -16.354 14.679 42.515 1.0048.85 H O ATOM 7199 ND2 ASN 165 -17.823 13.309 43.520 1.0043.07 H N ATOM 7200 C ASN 165 -16.426 12.552 38.848 1.0048.10 H C ATOM 7201 O ASN 165 -16.682 11.358 38.998 1.0048.86 H O ATOM 7202 N SER 166 -16.071 13.075 37.679 1.0050.62 H N ATOM 7203 CA SER 166 -15.795 12.251 36.507 1.0054.00 H C ATOM 7204 CB SER 166 -14.620 11.310 36.787 1.0054.39 H C’ ATOM 7205 OG SER 166 r13-465 12.038 37.171 1.0056.87 H 0 ATOM 7206 C SER 166 -17.003 11.436 36.065 1.0055.66 H c ATOM 7207 O SER 166 -16.854 10.353 35.505 1.0056.97 H 0 ATOM 7208 N GLY 167 -18.199 11.958 36.317 1.0056.98 H N ATOM 7209 CA GLY 167 -19.403 11.303 35.835 1.0056.82 H C ATOM 7210 C GLY 167 -20.035 10.371 36.853 1.0057.13 H C ATOM 7211 O GLY 167 -21.137 9.865 36.640 1.0057.48 ' H O ATOM 7212 N ALA 168 -19.340 10.141 37.962 1.0055.72 H ' N ATOM 7213 CA ALA 168 -19.868 9.296 39.024 1.0056.14 H C ATOM 7214 CB ALA 168 -18.762 8.958 40.018 1.0054.67 H ■C ATOM 7215 C ALA 168 -21.030 9.980 39.746 1.0056.76 H c ATOM 7216 O ALA 168 -21.869 9.316 40.359 1.0057.75 H 0 ATOM 7217 N LEU 169 -21.073 11.308 39.676 1.0055.50 H N ATOM 7218 CA LEU 169 -22.129 12.076 40.325 1.0053.11 H C ATOM 7219 CB LEU 169 -21.519 13.117 41.263 1.0052.46 H C ATOM 7220 CG LEU 169 -22.471 14.079 41.979 1.0052.36 H C ATOM 7221 CD1 LEU 169 -23.459 13.291 42.831 1.00, 50.70 H c ATOM 7222 CD2 LEU 169 -21.660 15.036 42.847 1.0050.44 H c ATOM. 7223 C LEU 169 -22.989 12.761 39.273 1.0052.77 H c ATOM 7224 O LEU 169 -22.540 13.678 38.588 1.0052.53 H 0 ATOM 7225 N THR 170 -24.230 12.304 39.147 1.0052.69 H N ATOM 7226 CA THR 170 -25.126 12.796 38.110 1.0052.29 H C ATOM 7227 CB THR 170 -25.414 11.699 37.077 1.0052.97 H C ATOM 7228 OG1 THR 170 -25.938 10.543 37.744 1.0052.52 H O ATOM 7229 CG2 THR 170 -24.135 11.322 36.339 1.0051.54 H c ATOM 7230 C THR 170 -26.447 13.274 38.702 1.0052.12 H c ATOM 7231 O THR 170 -27.083 14.192 38.182 1.0052.03 H O ATOM 7232 N SER 171 -26.854 12.649 39.798 1.0051.23 H N ATOM 7233 CA .SER 171 -28.080 13.042 40.469 1.0050.24 H c ATOM 7234 CB SER 171 -28.477 11.974 41.490 1.0051.95 H c ATOM 7235 OG SER 171 -29.732 12.268 42.075 1.0055.96 H 0 ATOM 7236 C SER 171 -27.898 14.392 41.164 1.0048.92 H c ATOM 7237 O SER 171 -26.913 14.607 41.879 1.0048.18 H 0 ATOM 7238 N GLY 172 -28.848 15.298 40.946 1.0046.35 H N ATOM 7239 CA GLY 172 -28.794 16.600 41.589 1.0044.63 H C ATOM 7240 C GLY 172 -27.951 17.617 40.839 1.0043.58 H C ATOM 7241 O GLY 172 -27.815 18.762 41.276 1.0043.02 H O ATOM 7242 N VAL 173 -27.381 17.206 39.711 1.0041.66 H N ATOM 7243 CA VAL 173 -26.556 18.099 38.907 1.0040.61 H c ATOM 7244 CB VAL 173 -25.533 17.313 38.052 1.0040.49 H C ATOM 7245 CG1 VAL 173 -24.782 18.265 37.122 1.0036.94 H C ATOM 7246 CG2 VAL 173 -24.556 16.584 38.959 1.0038.36 H C ATOM 7247 C VAL 173 -27.414 18.941 37.974 1.0039.99 H c ATOM 7248 O VAL 173 -28.250 18.415 37.240 1.0039.43 H O ATOM 7249 N HIS 174 -27.202 20.251 38.008 1.0039.34 H N ATOM 7250 CA HIS 174 -27.856 21.144 37.065 1.0039.73 H C ATOM 7251 CB HIS 174 -29.001 21.901 37.751 1.0041.08' H C ATOM 7252 CG HIS 174 -29.858 22.680 36.800 1.0045.12 H C ATOM 7253 CD2 HIS 174 -29.788 22.828 35.455 1.0046.87 H C ATOM 7254 ND1 HIS 174 -30.944 23.424 37.210 1.0047.42 H N ATOM 7255 CE1 HIS 174 -31.506 23.997 36.159 1.0046.85 H C ATOM 7256 NE2 HIS 174 -30.823 23.652 35.082 1.0047.87 H N ATOM 7257 C HIS 174 -26.850 22.135 36.485 1.0038.58 H C ATOM 7258 O HIS 174 -26.371 23.035 37.176 1.0037.51 H O ATOM 7259 N THR 175 -26.534 21.962 35.208 1.0038.03 H N ATOM 7260 CA THR 175 -25.564 22.893 34.507 1.0036.61 H C ATOM 7261 CB THR 175 -24.692 22.135 33.585 1.0037.00 H c ATOM 7262 OG1 THR 175 -23.814 21.331 34.390 1.0036.64 H 0 ATOM 7263 CG2 THR 175 -23.868 23.115 32.749 1.0036.37 H c ATOM 7264 C THR 175 -26.504 23.868 33.694 1.0036.47 H c ATOM 7265 O THR 175 -27.269 23.462 32.822 1.0038.71 H 0 ATOM 7266 N PHE 176 -26.370 25.155 33.994 1.0034.80 H N ATOM 7267 CA PHE 176 -27.245 26.165 33.416 1.0033.49 H c ATOM 7268 CB PHE 176 -27.366 27.370 34.350 1.0029.26 H c ATOM 7269 CG PHE 176 -28.218 27.117 35.554 1.0029.36 H c ATOM 7270 CDI PHE 176 -27.803 26.234 36.543 1.0028.93 H c ATOM 7271 CD2 PHE 176 -29.437 27.761 35.701 1.0026.76 H c ATOM 7272 CE1 PHE 176 -28.5.97 25.997 37.666 1.0030.31 H c ATOM 7273 CE2 PHE 176 -30.233 27.532 36.814 1.0028.16 H c ATOM 7274 CZ PHE 176 -29.812 26.648 37.798 1.0029.02 H c ATOM 7275 C PHE 176 -26.734 26.636 32.068 1.0034.89 H c ATOM 7276 O PHE 176 -25.530 26.650 31.822 1.0035.66 H 0 ATOM 7277 N PRO 177 -27.652 27.033 31.175 1.0035.42 H N ATOM 7278 CD PRO 177 -29.113 26.855 31.270 1.0034.38 H c ATOM 7279 CA PRO 177 -27.251 27.589 29.881 1.0035.34 H c ATOM 7280 CB PRO 177 -28.583 27.873 29.182 1.0034.43 H c ATOM 7281 CG PRO 177 -29.548 26.907 29.830 1.0035.56 H c ATOM 7282 C PRO 177 -26.419 28.848 30.082 1.0035.62 H c ATOM 7283 O PRO 177 -26.689 29.640 30.986 1.0037.58 H 0 ATOM 7284 N ALA 178 -25.410 29.022 29.237 1.0034.61 H N ATOM 7285 CA ALA 178 -24.468 30.122 29.379 1.0034.64 H c ATOM 7286 CB ALA 178 -23.295 29.930 28.424 1.0032.42 H c ATOM 7287 C ALA 178 -25.129 31.466 29.121 1.0034.20 H c ATOM 7288 O ALA 178 -26.116 31.560 28.394 1.00 .35.25 H 0 ATOM 7289 N VAL 179 -24.583 32.507 29.734 1.0033.24 H N ATOM 7290 CA VAL 179 -24.940 33.864 29.372 1.0034.36 H C ATOM 7291 CB VAL 179 -24.935 34.784 30.613 1.0035.45 H C ATOM 7292 CG1 VAL 179 -23.532 34.865 31.198 1.0034.78 H C ATOM 7293 CG2 VAL 179 -25.460 36.158 30.246 1.0033.91 H C ATOM 7294 C VAL 179. -23.904 34.352 28.359 1.0035.86 H C ATOM 7295 O VAL 179 -22.734 33.962 28.413 1.0034.73 H O ATOM 7296 N LEU 180 -24.336 35.180 27.416 1.0039.05 H N ATOM 7297 CA LEU 180 -23.402 35.795 26.476 1.0041.77 H C ATOM 7298 CB LEU 180 -23.998 35.815 25.065 1.0041.69 H C ATOM 7299 CG LEU 180 -23.180 36.524 23.982 1.0043.45 H C ATOM 7300 CD1 LEU 180 -21.808 35.879 23.862 1.0043.12 H C ATOM 7301 CD2 LEU 180 -23.925 36.450 22.655 1.0042.68 H C ATOM 7302 C LEU 180 -23.112 37.213 26.939 1.0042.76 H C ATOM 7303 O LEU 180 -24.023 38.026 27.071 1.0044.73 H O ATOM 7304 N GLN 181 -21.845 37.511 27.202 1.0044.83 H N ATOM 7305 CA GLN 181 -21.494 38.815 27.750 1.0047.27 H C ATOM 7306 CB GLN 181 -20.189 38.727 28.534 1.0048.86 H c ATOM 7307 CG GLN 181 -20.135 37.607 29.554 1.0052.26 H c ATOM 7308 CD GLN 181 -18.767 37.504 30.198 1.0053.89 H c ATOM 7309 OE1 GLN 181 -18.275 38.467 30.794 1.0056.33 H 0 ATOM 7310 NE2 GLN 181 -18.140 36.341 30.075 1.0051.83 H N ATOM 7311 C GLN 181 -21.339 39.857 26.648 1.0047.64 H C ATOM 7312 O GLN 181 -21.008 39.525 25.508 1.0045.43 H O ATOM 7313 N SER 182 -21.569 41.117 27.005 1.0048.50 H N ATOM 7314 CA SER 182 -21.284 42.241 26.117 1.0050.22 H C ATOM 7315 CB SER 182 -21.346 43.553 26.897 1.0050.75 H C ATOM 7316 OG SER 182 -22.606 43.704 27.526 1.0055.71 H O ATOM 7317 C SER 182 -19.910 42.110 25.468 1.0049.58 H ' C ATOM 7318 0 SER 182 -19.711 42.528 24.327 1.0050.47 H 0 ATOM 7319 N SER 183 -18.964 41.531 26.198 1.0047.76 H N ATOM 7320 CA SER 183 -17.606 41.360 25.693 1.0046.55 H c ATOM 7321 CB SER 183 -16.691 40.844 26.803 1.0046.41 H c ATOM 7322 OG SER 183 -16.966 39.479 27.074 1.0047.06 H 0 ATOM 7323 C SER 183 -17.558 40.375 24.533 1.0045.50 H c ATOM 7324 O SER 183 -16.549 40.289 23.830 1.0047.15 H 0 ATOM 7325 N GLY 184 -18.634 39.610 24.354 1.0043.61 H N ATOM 7326 CA GLY 184 -18.630 38.554 23.354 1.0041.62 H C ATOM 7327 C GLY 184 -18.155 37.206 23.873 1.0041.63 H C ATOM 7328 O GLY 184 -18.108 36.225 23.127 1.0042.12 H O ATOM 7329 N LEU 185 -17.797 37.151 25.154 1.0041.06 H N ATOM 7330 CA LEU 185 -17.391 35.896 25.782 1.0039.48 H C ATOM 7331 CB LEU 185 -16.222 36.147 26.740 1.0040.59 H C ATOM 7332 CG LEU 185 -14.954 36.763 26.134 1.0041.75 H C ATOM 7333 CD1 LEU 185 -13.943 37.034 27.238 1.0041.08 H C ATOM 7334 CD2 LEU 185 -14.363 35.829 25.088 1.0040.63 H c ATOM 7335 C LEU 185 -18.566 35.270 26.541 1.0037.17 H c ATOM 7336 O LEU 185 -19.534 35.956 26.870 1.0036.34 H 0 ATOM 7337 N TYR 186 -18.479 33.969 26.811 1.0035.21 H N ATOM 7338 CA TYR 186 -19.544 33.257 27.520 1.0035.82 H c ATOM 7339 CB TYR 186 -19.905 31.958 26.790 1.0035.22 H c ATOM 7340 CG TYR 186 -20.484 32.132 25.400 1.0038.74 H c ATOM 7341 CD1 TYR 186 -21.859 32.213 25.201 1.0039.50 H c ATOM 7342 CE1 TYR 186 -22.393 32.334 23.930 1.0041.29 H C ATOM 7343 CD2 TYR 186 -19.558 32.181 24.286 1.0037.63 H c ATOM 7344 CE2 TYR 186 -20.178 32.304 23.018 1.0040.69 H c ATOM 7345 CZ TYR 186 -21.545 32.378 22.840 1.0043.16 H c ATOM 7346 OH TYR 186 -22.060 32.482 21.565 1.0045.56 H 0 ATOM 7347 C TYR 186 -19.137 32.901 28.956 1.0035.42 H c ATOM 7348 O TYR 186 -17.962 32.669 29.233 1.0036.05 H 0 ATOM 7349 N SER 187 -20.118 32.841 29.854 1.0033.07 H N ATOM 7350 CA SER 187 -19.939 32.219 31.166 1.0033.69 H c ATOM 7351 CB SER 187 -19.760 33.293 32.249 1.0030.64 H c ATOM 7352 OG SER 187 -18.514 34.090 31.992 1.0031.70 H O ATOM 7353 C SER 187 -21.157 31.362 31.508 1.0033.84 H c ATOM 7354 O SER 187 -22.288 31.709 31.153 1.0033.92 H 0 ATOM 7355 N LEU 188 -20.932 30.247 32.198 1.0033.13 H N ATOM 7356 CA LEU 188 -22.041 29.488 32.762 1.0032.13 H c ATOM 7357 CB LEU 188 -22.372 28.284 31.880 1.0030.17 H c ATOM 7358 CG LEU 188 -21.331 27.175 31.701 1.0032.49 H c ATOM 7359 CD1 LEU 188 -21.234 26.317 32.963 1.0030.00 H C ATOM 7360 CD2 LEU 188 -21.747 26.310 30.518 1.0029.79 H c ATOM 7361 C LEU 188 -21.753 29.023 34.183 1.0033.34 H c ATOM 7362 O LEU 188 -20.650 29.200 34.700 1.0033.47 H 0 ATOM 7363 N SER 189 -22.758 28.430 34.814 1.0032.89 H N ATOM 7364 CA SER 189 -22.580 27.833 36.125 1.0032.77 H c ATOM 7365 CB SER 189 -23.270 28.675 37.201 1.0031.98 H C ATOM 7356 OG SER 189 -22.556 29.947 37.313 1.0033.26 H O ATOM 7367 C SER 189 -23.159 26.435 36.123 1.0033.45 H C ATOM 7368 O SER 189 -24.163 26.164 35.458 1.0032.42 H O ATOM 7369 N SER 190 -22.502 25.546 36.856 1.0034.16 H N ATOM 7370 CA SER 190 -23.029 24.220 37.108 1.0034.97 H c ATOM 7371 CB SER 190 -22.098 23.157 36.521 1.0035.56 H C ATOM 7372 OG SER 190 -22.501 21.852 36.764 1.0036.81 H O ATOM 7373 C SER 190 -23.130 24.049 38.617 1.0036.41 H C ATOM 7374 O SER 190 -22.185 24.356 39.350 1.0035.33 H O ATOM 7375 N VAL 191 -24.281 23.571 39.075 1.0036.33 H N ATOM 7376 CA VAL 191 -24.522 23.382 40.495 1.0038.43 H C ATOM 7377 CB VAL 191 -25.583 24.369 41.013 1.0039.52 H C ATOM 7378 CG1 VAL 191 -25.902 24.085 42.471 1.0041.66 H C ATOM 7379 CG2 VAL 191 -25.066 25.774 40.876 1.0041.62 H C ATOM 7380 C VAL 191 -24.998 21.968 40.761 1.0039.28 H C ATOM 7381 O VAL 191 -25.563 21.358 39.927 1.0040.77 H 0 ATOM 7382 N VAL 192 -24.547 21.437 41.924 1.0039.29 H N ATOM . 7383 CA VAL 192 -25.145 20.134 42.316 1.0038.27 H C ATOM 7384 CB VAL 192 -24.027 19.066 42.249 1.0037.49 H C ATOM 7385 CG1 VAL 192 -22.875 19.462 43.149 1.0039.66 H C ATOM 7386 CG2 VAL 192 -24.579 17.708 42.650 1.0038.15 H C ATOM 7387 C VAL 192 -25.700 20.223 43.724 1.0037.59 H C ATOM 7388 O VAL 192 -25.123 20.882 44.587 1.0035.77 H O ATOM 7389 N THR 193 -26.838 19.576 43.944 1.0039.03 H N ATOM 7390 CA THR 193 -27.465 19.546 45.264 1.0040.19 H C ATOM 7391 CB THR 193 -29.000 19.651 45.142 1.0042.63 H C ATOM 7392 OG1 THR 193 -29.342 20.941 44.618 1.0045.54 H O ATOM 7393 CG2 THR 193 -29.675 19.459 46.504 1.0041.23 H c ATOM 7394 C THR 193 -27.102 18.246 45.967 1.0038.72 H c ATOM 7395 O THR 193 -27.343 17.163 45.438 1.0038.35 H 0 ATOM 7396 N VAL 194 -26.508 18.357 47.150 1.0038.96 H<IJ>ATOM 7397 CA VAL 194 -25.998 17.183 47.862 1.0040.70 H c ATOM 7398 CB VAL 194 -24.452 17.105 47.801 1.0038.53 H c ATOM 7399 CG1 VAL 194 -23.986 17.097 46.362 1.0039.05 H c ATOM 7400 CG2 VAL 194 -23.841 18.271 48.566 1.0034.97<H>C ATOM 7401 C VAL 194 -26.402 17.197 49.333 1.0042.41 H c ATOM 7402 .O VAL 194 -26.782 18.239 49.876 1.0042.66 H 0 ATOM 7403 N PRO 195 -26.315 16.035 50.003 1.0044.22 H N ATOM 7404 CD PRO 195 -26.009 14.700 49.463 1.0045.72 H c ATOM 7405 CA PRO 195 -26.603 15.989 51.439 1.0046.23 H c ATOM 7406 CB PRO 195 -26.475 '14.506 51.786 1.0047.19 H c ATOM 7407 CG PRO 195 -26.632 13.788 50.476 1.0047.45 H c ATOM 7408 C PRO 195 -25.585 16.838 52.191 1.0047.52 H c ATOM 7409 O PRO 195 -24.381 16.671 52.005 1.0048.34 H 0 ATOM 7410 N SER 196 -26.054 17.751 53.031 1.0047.83 H N ATOM 7411 CA SER 196 -25.130 18.582 53.787 1.0052.32 H C ATOM 7412 CB SER 196 -25.879 19.705 54.514 1.0052.90 H c ATOM 7413 OG SER 196 -26.802 19.189 55.450 1.0057.28 H 0 ATOM 7414 C SER 196 -24.354 17.737 54.789 1.0053.77 H c ATOM 7415 O SER 196 -23.330 18.170 55.317 1.0054.68 H 0 ATOM 7416NSER 197 -24.838 16.526 55.045 1.0055.89 H N ATOM ' 741-7 CA SER 197 -24.154 15.615 55.957 1.0058.39 H C ATOM 7418 CB SER 197 -25.098 14.489 56.397 1.0057.25 H C ATOM 7419 OG SER 197 -25.329 13.570 55.345 1.0056.57 H O ATOM 7420 C SER 197 -22.912 15.020 55.292 1.0059.35 H C ATOM 7421 O SER 197 -21.974 14.607 55.970 1.0059.77 H O ATOM- 7422<N>SER 198 -22.909 14.984 53.963 1.0060.41 H N ATOM . 7423 CA SER 198 -21.781 14.441 53.213 1.0060.89 H C ATOM 7424 CB SER 198 -22.231 14.008 51.818 1.0059.87 H C ATOM 7425 OG SER 198 -22.374 15.135 50.967 1.0060.91 H O ATOM 7426 C SER 198 -20.659 15.470 53.080 1.0061.53 H C ATOM 7427 O SER 198 -19.515 15.116 52.807 1.0062.27 H O ATOM 7428 N LEU 199 -20.989 16.744 53.264 1.0062.42 H N ATOM 7429 CA LEU 199 -19.986 17.799 53.170 1.0063.79 H C ATOM 7430 CB LEU 199 -20.591 19.164 53.518 1.0060.27 H C ATOM 7431 CG LEU 199 -21.688 19.724 52.607 1.0058.84 H c ATOM 7432 GDI LEU 199 -22.169 21.058 53.158 1.0056.44 H‘ c ATOM 7433 ■CD2 LEU 199 -21.159 19.886 51.190 1.0056.85 H c ATOM 7434 C LEU 199 -18.859 17.490 54.142 1.0066.35 H c ATOM 7435 O LEU 199 -19.092 17.296 55.337 1.0068.30 H 0 ATOM 7436 N GLY 200 -17.635 17.437 53.634 1.0067.32 H N ATOM 7437 CA GLY 200 -16.505 17.234 54.519 1.0069.17 H C ATOM 7438 C GLY 200 -16.023 15.799 54.633 1.0068.88 H C ATOM 7439 O GLY 200 -14.974 15.556 55.224 1.0070.04 H O ATOM 7440 N THR 201 -16.771 14.846 54.083 1.0067.65 H N ATOM 7441 CA THR 201 -16.241 13.493 53.930 1.0067.09 H C ATOM 7442 CB THR 201 -17.079 12.444 54.702 1.0067.94 H C ATOM 7443 OG1 THR 201 -18.284 12.155 53.981 1.0069.01 H O ATOM 7444 CG2 THR 201 -17.430 12.967 56.094 1.0067.66 H C ATOM 7445 C THR 201 -16.217 13.108 52.456 1.0065.62 H C ATOM 7446 O THR 201 -15.265 12.486 51.984 1.0066.99 H O ATOM 7447 N GLN 202 -17.265 13.482 51.731 1.0063.03 H N ATOM 7448 CA GLN 202 -17.288 13.296 50.286 1.00 60.90 H C ATOM 7449 CB GLN 202 -18.726 13.167 49.795 1.0061.55 H C ATOM 7450 CG GLN 202 -18.853 13.129 48.289 1.0064.43hC ATOM 7451 CD GLN 202 -18.191 11.913 47.677 1.0066.51 H C ATOM 7452 OE1 GLN 202 -18.749 10.814 47.694 1.00 67.79 H 0 ATOM 7453 NE2 GLN 202 -16.994 12.103 47.129 1.0066.84 H N ATOM 7454 C GLN 202 -16.617 14.487 49.607 1.0058.78 H C ATOM 7455 O GLN 202 -16.892 15.641 49.936 1.0058.19 H O ATOM 7456 N THR 203 -15.725 14.214 48.666 1.0055.82 H N ATOM 7457 CA THR 203 -15.092 15.299 47.934 1.0.053.36HC ATOM 7458 CB THR 203 -13.615 14.991 47.617 1.0054.58 H C ATOM 7459 OG1 THR 203 -13.537 13.811 46.810 1.0055.09<H>O ATOM 7460 CG2 THR 203 -12.826 14.789 48.903 1.0054.39 H C ATOM 7461 C THR 203 -15.838 15.553 46.631 1.0049.49 . H ■ C ATOM 7462 O THR 203 -16.299 14.617 45.965 1.004.7.29 H O ATOM 7463 N TYR 204 -15.962 16.827 46.278 1.0045.01 H N ATOM 7464 CA TYR 204 -16.675 17.202 45.068 1.0042.84 H C ATOM 7465 CB TYR 204 -17.884 18.070 45.427 1.0040.12 H C ATOM 7466 CG TYR 204 -18.919 17.314 46.224 1.00 H C ATOM 7467 CD1 TYR 204 -19.065 17.527 47.590 1.0038.48 . H C ATOM 7468 CE1 TYR 204 -19.994 16.806 48.330 1.0038.92 H C ATOM 7469 CD2 TYR 204 -19.731 16.362 45.615 1.0038.50 H c ATOM 7470 CE2 TYR 204 -20.659 15.639 46.343 1.0038.51 H c ATOM 7471 C2 TYR 204 -20.785 15.866 47.699 .1.0038.77 H c ATOM 7472 OH TYR 204 -21.706 15.148 48.425 1.0041.78 H 0 ATOM 7473 C TYR 204 -15.762 17.924 44.097 1.0041.23 H c ATOM 7474 O TYR 204 -15.124 18.925 44.436 1.0040.31 H 0 ATOM 7475 N ILE 205 -15.694 17.395 42.885 1.0041.27 H N ATOM 7476 CA ILE 205 -14.812 17.944 41.868 1.0041.45 H c ATOM 7477 CB ILE 205 -13.640 16.985 41.577 1.0042.17 H c ATOM 7478 CG2 ILE 205 -12.732 17.578 40.499 1.0040.04 H c ATOM 7479 CG1 ILE 205 -12.850 16.734 42.865 1.0041.38 H c ATOM 7480 CD1 ILE 205 -11.695 15.767 42.693 1.0041.84 H c ATOM 7481 C ILE 205 -15.601 18.158 40.591 1.0041.22 H c ATOM 7482 0 ILE 205 -16.240 17.236 40.083 1.0041.08 H 0 ATOM 7483 N GYS 206 -15.563 19.373 40.067 1.0040.41 H N ATOM 7484 CA CYS 206 -16.252 19.629 38.819 1.0042.57 H . c ATOM 7485 C CYS 206 -15.242 19.546 37.667 1.0042.00 H c ATOM 7486 O CYS 206 -14.135 20.079 37.752 1.0041.39 . H 0 ATOM 7487 CB CYS 206 -16.974 20.992 38.895 1.0045.38 H c ATOM 7488 SG CYS 206 -16.108122.456 38.247 1.0054.25 H s ATOM 7489 N ASN 207 -15.613 18.832 36.609 1.0040.73 H N ATOM 7490 Cñ ASN 207 -14.714 18.599 35.482 1.0040.35 H c ATOM 7491 CB ASN 207 -14.680 17.109 35.124 1.0039.81 .H . c ATOM 7492 CG ASN 207 -14.565 16.216 36.350 1.0042.88 H c ATOM 7493 ODl ASN 207 -15.521 15.533 36.725 1.0042.86 H O ATOM .7494. ND2 ASN 207 -13.392 16.217 36.981 1.0040.06 H N ATOM 7495 C ASN 207 -15.198 19.398 34.281 1.0039.79 H c ATOM 7496 O ASN 207 -16.219 19.070 33.677 1.0039.54 H O ATOM 7497 N VAL 208 -14.456 20.447 33.941 1.0038.89 H N ATOM 7498 CA VAL 208 -14.853 21.353 32.875 1.0039.31 H c ATOM 7499 CB VAL 208 -14.612 22.825 33.288 1.0039.03 H c ATOM 7500 CG1 VAL 208 -14.979 23.761 32.147 1.0036.52 H C ATOM 7501 CG2 VAL 208 -15.432 23.154 34.533 1.0036.09 H c ATOM 7502 C VAL 208 -14.069 21.061 31.604 1.0041.22 H c ATOM 7503 O VAL 208 -12.839 21.053 31.611 1.0043.41 H O ATOM 7504 N ASN 209 -14.782 .20.821 30.511 1.0043.06 H N ATOM 7505 CA ASN 209 -14.136 20.546 29.234 1.0044.34 H c ATOM 7506 CB ASN 209 -14.500 19.136 28.756 1.0047.58 H c ATOM 7507 CG ASN 209 -13.650 18.677 27.578 1.0054.59 H c ATOM 7508 ODl ASN 209 -12.994 19.486 26.913 1.0057.77 H ■ 0 ATOM 7509 ND2 ASN 209 -13.657 17.372 27.316 1.0055.14 H N ATOM 7510 C ASN 209 -14.556 21.583 28.196 1.0043.67 H. c ATOM 7511 O ASN 209 -15.745 21.776 27.942 1.0044.34 H 0 ATOM 7512 N HIS 210 -13.573 22.261 27.612 1.0042.73 H N ATOM 7513 CA HIS 210 -13.823 23.227 26.548 .1.00 42.37 H c ATOM 7514 CB HIS 210 -13.448 24.636 27.019 1.0041.38 H c ATOM 7515 CG HIS ' 210 . -13.788 25.717 26.040 1.0040.95 H c ATOM 7516 CD2 HIS 210 -14.971 26.086 25.494 1.0040.98 H C ATOM 7517 NDl HIS 210 -12.845 26.584 25.529 1.0042.03 H N ATOM 7518 CE1 HIS 210 -13.432 27.442 24.712 1.0040.17 H C ATOM 7519 NE2 HIS 210 -14.722 27.161 24.673 1.0041.17 H N ATOM 7520 C HIS 210 -12.987 22.842 25.331 1.0043.48 H C ATOM 7521 O HIS 210 -11.847 23.286 25.185 1.0043.46 H O ATOM 7522 N LYS 211 -13.558 22.018 24.455 1.0044.53 H N ATOM 7523 CA LYS 211 -12.811 21.468 23.328 1.0045.35 H C ATOM 7524 CB LYS 211 -13.644 ,20.393 22.623 1.0048.43 H C ATOM 7525 CG LYS 211 -13.903 19.179 23.508 1.0054.24 H c ATOM 7526 CD LYS 211 -14.558 18.028 22.751 1.0059.93 H c ATOM 7527 CE LYS 211 -14.674 16.781 23.638 1.0063.06 H c ATOM 7528 NZ LYS 211 -15.144 15.575 22.888 1.0064.57 H N ATOM 7529 C LYS 211 -12.313 22.501 22.317 1.0041.93 H c ATOM 7530 O LYS 211 -11.200 22.387 21.816 1.0043.23 H 0 ATOM 7531 N PRO 212 -13.113 23.534 22.020 1.0040.22 H N ATOM 7532 CD PRO 212 -14.467 23.852 22.506 1.0038.83 H c ATOM 7533 CA PRO 212 -12.628 24.526 21.052 1.0041.43 H c ATOM 7534 CB PRO 212 -13.702 25.618 21.083 1.0039.54 H c ATOM 7535 CG PRO 212 -14.939 24.906 21.540 1.0037.50 H c ATOM 7536 C PRO 212 -11.229 25.079 21.373 1.0044.16 H c ATOM 7537 O PRO 212 -10.457 25.394 20.464 1.0046.27 H 0 ATOM 7538 N SER 213 -10.903 25.187 22.661 1.0044.31 H N ATOM 7539 CA SER 213 -9.593 25.691 23.077 1.0043.30 H C ATOM 7540 CB SER 213 -9.751 26.781 24.139 1.0043.36 H c ATOM 7541 OG SER 213 -10.185 26.231 25.375 1.0042.70 H 0 ATOM 7542 C SER 213 -8.690 24.594 23.630 1.0043.68 H c ATOM 7543' O SER 213 -7.572 24.870 24.062 1.0044.07 H 0 ATOM 7544 N ASN 214 -9.172 23.357 23.630 1.0043.44 H N ATOM 7545 CA ASN 214 -8.372 22.234 24.110 1.0046.08 H C ATOM 7546 CB ASN 214 -7.097 22.093 23.272 1.0048.48 H C ATOM 7547 CG ASN 214 -7.388 21.690 21.832 1.0052.65 H C ATOM 7548 ■OD1 ASN 214 -7.140 22.457 20.895 1.0052.37 H O ATOM 7549 ND2 ASN 214 -7.919 20.483 21.652 1.0052.33 H N ATOM 7550QASN 214 -7.999 22.388 25.584 1.0046.19 H C ATOM 7551OASN 214 -6.891 22.046 25.996 1.0045.93 H O ATOM 7552 N THR 215 -8.935 22.904 26i372 1.0045.35 H N ATOM 7553 CA THR 215 -8.716 23.108 27.794 1.0044.99 H C ATOM 7554 CB THR 215 -9.062 24.553 28.198 1.0044.21 H c ATOM 7555 OGI THR 215 -8.385 25.468 27.329 1.0044.83 H 0 ATOM 7556 CG2 THR 215 -8.635 24.822 29.632 1.0043.77 H C ATOM 7557 C TH R 215 -9.599 22.162 28.608 1.0045.50 H c ATOM 7558 O THR 215 -10.815 22.122 28.414 1.0045.25 H 0 ATOM 7559 N LYS 216 -8.985 21.402 29.511 1.0044.26 H N ATOM 7560 CA LYS 216 -9.725 20.736 30.577 1.0045.60 H C ATOM 7561 CB LYS 216 -9.439 19.234 30.595 1.0047.96 H C ATOM 7562 CG LYS 216 -10.062 18.437 29.460 1.0052.62 H C ATOM 7563 CD LYS 216 -9.851 16.937 29.685 1.00.55.74 H C ATOM 7564 CE LYS 216 -10.309 16.114 28.487 1.0058.57 H. C ATOM 7565 NZ LYS 216 -9.548 16.453 27.249 1.0060.46 H N ATOM 7566 C LYS 216 -9.311 21.332 31.913 1.0044.05 H C ATOM 7567 O LYS 216 -8.132 21.579 32.144 1.0043.16 H O ATOM 7568 N VAL 217 -10.282 21.562 32.790 1.0043.83 H N ATOM 7569 CA VAL 217 -9.998 22.049 34.134 1.0042.88 H C ATOM 7570 C3 VAL 217 -10.428 23.517 34.297 1.0042.10 H C ATOM 7571 CG1 VAL 217 -10.096 24.003 35.702 1.0040.43 H C ATOM 7572 CG2 VAL 217 -9.743 24.379 33.250 1.0041.13 H C ATOM 7573 C VAL 217 -10.734 21.216 35.178 1.0044.48 H C ATOM 7574 O VAL 217 -11.927 20.941 35.034 1.0044.28 H O ATOM 7575 N ASP 218 -10.021 20.812 36.224 1.0045.43 H N ATOM 7576 CA ASP 218 -10.647 20.153 37.368 1.0046.54 .H C ATOM 7577 CB ASP 218 -9.980 18.810 37.663 1.0049.28 H C ATOM 7578 CG ASP 218 -10.346 17.743 36.657 1.0054.06 H C ATOM 7579 OD1 ASP 218 -11.245 17.982 35.822 1.0056.26 .H O ATOM 7580 OD2 ASP 218 -9.732 16.658 36.701 1.0059.11 H O ATOM 7581 C ASP 218 -10.534 21.038 38.593 1.0045.42 H C ATOM 7582 O ASP 218 -9.450 21.515 38.925 1.0045.41 H O ATOM 7583 N LYS 219 -11.658 21.254 39.265 1.0043.94 H N ATOM 7584 CA LYS .219 -11.579 22.099 40.444 1.0043.70 H C ATOM 7585 CB LYS 219 -12.358 23.429 40.119 1.0043.41 H C ATOM 7586 CG LYS 219 -12.481 24.361 41.302 1.0045.72 H C ATOM 7587 CD LYS 219 -11.136 24.958 41.689 1.0046.20 H C ATOM 7588 CE LYS 219 -10.569 25.794 40.560 1.0045.39 H c ATOM 7589 NZ LYS 219 -9.622 26.809 41.087 1.0048.37 H N ATOM 7590 C LYS 219 -12.416 21.400. 41.578 1.0044.16 H C ATOM 7591 O LYS 219 -13.581 21.035 41.442 1.0044.32 H O ATOM 7592 N LYS 220 -11.728 21.210 42.697 1.0044.00 H N ATOM 7593 CA LYS 220 -12.356 20.635 43.875 1.0045.01 H C ATOM 7594 CB LYS 220 -11.294 20.017 44.794 1.0048.33 H c ATOM 7595 CG LYS 220 -11.843 19.277 46.009 1.0051.01 H c ATOM 7596 CD LYS 220 ‘-10.696 18.744 46.869 1.0057.34 H c ATOM 7597 CE LYS 220 -11.185 17.829 47.990 1.0060.75 H c ATOM 7598 NZ LYS 220 -11.920 18.562 49.066 1.0062.49 H N ATOM 7599 C LYS 220 -13.092 21.748 44.601 1.00 43.21 H c ATOM 7600 O LYS 220 -12.560 22.846 44.779 1.00 40.91 H O ATOM 7601 N VAL 221 -14.324 21.468 45.007 1.00 42.53 H N ATOM 7602 CA VAL 221 -15.142 22.475 45.666 1.00 43.36 H C ATOM 7603 CB VAL 221 -16.521 22.606 44.975 1.00 40.89 H C ATOM 7604 CG1 VAL 221 -17.341 23.702 45.641 1.00 37.25 H C ATOM 7605 CG2 VAL 221 -16.330 22.905 43.489 1.00 37.55 H C ATOM 7606 C VAL 221 -15.336 22.092 47.126 1.00 45.76 H c ATOM 7607 O VAL 221 -15.936 21.064 47.428 1.00 45.44 H 0 ATOM 7608 N GLU 222 -14.814 22.919 48.025 1.00 49.29 H N ATOM 7609 CA GLU 222 -14.822 22.613 49.455 1.00 53.13 H C ATOM 7610 CB GLU 222 -13.394 22.573 50.004 1.00 54.80 H C ATOM 7611 CG GLU 222 -12.501 21.504 49.408 1.00 59.95 H C ATOM 7612 CD GLU 222 -11.109 21.507 50.028 1.00 63.23 H C ATOM 7613 OE1 GLU 222 -10.566 20.411 50.289 1.00 65.91 H O ATOM 7614 OE2 GLU 222 -10.556 22.607 50.256 1.00 63.80 H O ATOM 7615 C GLU 222 -15.609 23.656 50.234 1.00 53.98 H C ATOM 7616 O GLU 222 -15.745 24.798 49.798 1.00 52.85 H O ATOM 7617 N PRO 223 -16.124 23.271 51.412 1.00 55.55 H N ATOM 7618 CD PRO 223 -16.157 21.876 51.886 1.00 55.58 H C ATOM 7619 CA PRO 223 -16.809 24.179 52.339 1.00 57.83 H C ATOM 7620 CB PRO 223 -17.228 23.267 53.492 1.00 57.45 H C ATOM 7621 CG PRO 223 -17.264 21.894 52.896 1.00 56.88 H C ATOM 7622 C PRO 223 -15.892 25.306 52.807 1.00 61.01 H C ATOM 7623 O PRO 223 -14.674 25.152 52.821 1.00 61.88 H O ATOM 7624 N LYS 224 -16.481 26.434 53.189 1.00 64.76 H N ATOM 7625 CA LYS 224 -15.710 27.608 53.598 1.00 68.89 H c ATOM 7626 CB LYS 224 -16.608 28.848 53.602 1.00 71.49 H c ATOM 7627 CG LYS 224 -17.358 29.095 52.302 1.00 74.50 H c ATOM 7628 CD LYS 224 -18.487 30.095 52.518 1.00 76.86 H c ATOM 7629 CE LYS 224 -19.142 30.504 51.212 1.00 77.87 H c ATOM 7630 NZ LYS 224 -20.308 31.401 51.451 1.00 78.94 H N ATOM 7631 C LYS 224 -15.090 27.431 54.988 1.00 69.98 H C ATOM 7632 O LYS 224 -13.862 27.636 55.125 1.00 70.34 H O ATOM 7633 OXT LYS 224 -15.848 27.105 55.928 1.00 70.58 H O TER 7634 LYS 224 H ATOM 8057 NA NA 1 -48.879 -0.173 -21.279 1.00 64.24 ION N TER 8058 NA 1 ION END

Tabla 35.2

TABLA 35.3

ATOM 1 CB THR 61 7.625 -20.113 2.894 1.00120.20 A C ATOM 2 OG1 THR 61 7.048 -19.215 1.936 1.00120.97 A 0 ATOM 3 CG2 THR 61 7.446 -19.537 4.289 1.00121.74 A C ATOM 4 C THR 61 9.869 -19.003 2.758 1.00115.49 A C ATOM 5 0 THR 61 10.710 -18.870 3.648 1.00115.58 A 0 ATOM 6 N THR 61 9.741 -21.360 3.461 1.00119.24 A N ATOM 7 Cñ THR 61 9.132 -20.323 2.577 1.00118.55 A C ATOM 8 N ALA 62 . 9.546 -18.032 1.907 1.00Í11.50 A N ATOM 9 CA ALA 62 10.296 -16.784 1.830 1.00106.53 A C ATOM 10 CB ALA 62 10.124 -16.161 0.455 1.00108.21 A C ATOM 11 C ALA 62 9.882 -15.789 2.902 1.00102.91 A C ATOM 12 0 ALA 62 8.701 -15.600 3.174 1.00101.9B A 0 ATOM 13 N THR 63 10.870 -15.145 3.501 1.0098.29 A N ATOM 14 CA THR 63 10.624 -14.157 4.534 1.0093.32 A C ATOM 15 CB THR 63 11.644 -14.326 5.679 1.0092.70 A c ATOM 16 OGl THR 63 12.973 -14.322 5.147 1.0092.34 A 0 ATOM 17 CG2 THR 63 11.422 -15.647 6.398 1.0092.08 A e ATOM 18 C . THR 63 10.716 -12.747 3.944 1.0089.66 A C ATOM 19 0 THR 63 11.156 -12.571 2.810 1.00.90.88 ñ 0 ATOM 20 N PHE 64 10.280 -11.747 4.705 1.0083.77 A N ATOM 21 CA PHE 64 10.405 -10.353 4.278 1.0077.76 A C ATOM 22 CB PHE 64 9.065 -9.825 3.799 1.0072.88 A C ATOM 23' CG PHE 64 9.028 -8.343 3.648 1.0067.65 A C ATOM 24 CD1 PHE 64 9.305 -7.752 2.429 1.0066.67 ñ C ATOM 25 CD2 PHE 64 8.697 -7.530 4.726 1.0066.49 A C ATOM 26 CE1 PHE 64 9.251 -6.370 2.285 1.0066.42 A C ATOM 27 CE2 PHE 64 8.640 -6.150 4.594 1.0064.45 A C ATOM 28 cz PHE 64 8.917 -5.567 3.374 1.0064.76 A c ATOM 29 c PHE 64 10.936 -9.426 5.370 1.0076.67 A c ATOM 30 0 PHE 64 10.563 -9.557 6.540 1.0076.03 A 0 ATOM 31 N HIS 65 11.787 -3.477 4.975 1.0075.50 A N ATOM 32 Cñ HIS 65 12.561 -7.686 5.928 1.0074.60 A C ATOM 33 CB HI'S 65 14.003 -8.192 5.961 1.0074.07 A c ATOM 34 CG HIS 65 14.117 -9.659 6.235 1.0074.70 A c ATOM 35 CD2 HIS 65 13.881 -10.735 5.448 1.0074.67 A c ATOM 36 ND1 HIS 65 14.517 -10.161 7.456 1.0075.55 A N ATOM 37 CE1 HIS 65 14.523 -11.481 7.409 1.0074.80 A C ATOM 38 NE2 HIS 65 14.141 -11.855 5.201 1.0074.59 A N ATOM 39 C HIS 65 12.556 -6.187 5.642 1.0073.68 A‘ C ATOM 40 0 HIS 65 12.678 -5.755 4.498 1.0073.21 A 0 ATOM 41 N ARG 66 12.425 -5.397 6.700 1.0073.29 A N ATOM 42 CA ARG 66 12.508 -3.952 6.586 1.0073.63 A C ATOM 43 CB ARG 66 11.131 -3.320 6.801 1.0080.94 A C ATOM 44 CG ARG 66 10.664 -3.376 8.239 1.0091.57 A C ATOM 45 CD ARG 66 9.465 -2.490 8.486 1.00102.14 A C ATOM 46 ■NE ARG 66 9.120 -2.462 9.905 1.00113.95 A N ATOM 47 CZ ARG 66 9.564 -1.551 10.763 1.00120.16 A C ATOM 48 NH1 ARG 66 9.200 -1.602 12.037 1.00124.56 A N ATOM 49 NH2 ARG 66 10.368 -0.586 10.342 1.00124.67 A N ATOM 50 C ARG 66 13.482 -3.420 7.630 1.0068.82 A C ATOM 51 0 ARG 66 13.789 -4.088 8.605 1.0069.03 A 0 ATOM 52 N CYS 67 13.974 -2.210 7.425 1.0064.02 A N ATOM 53 CA CYS 67 14.838 -1.590 8.414 1.0057.74 A C ATOM 54 CB CYS 67 15.397 -0.279 7.865 1.0055.67 A C ATOM 55 SG CYS 67 16.287 0.702 9.068 1.0043.75 A s ATOM 56 C CYS 67 14.043 -1.320 9.685 1.0055.30 A c ATOM 57 0 CYS 67 12.919 -0.825 9.630 1.0053.23 . A 0 ATOM 5B N ALA 68 14.630 -1.644 10.828 1.0052.57 A N ATOM 59 CA ALA 68 13.953 -1.434 12.097 1.0051.78 A C ATOM 60 CB ALA 68 14.818 -1.940 13.236 1.0048.43 A C ATOM 61 C ALA 68 13.624 0.043 12.306 1.0053.12 A C ATOM 62 0 ALA 68 12.511 0.389 12.700 1.0053.69 A 0 ATOM 63 N LYS 69 14.596 0.914 12.042 1.0053.95 A . N ATOM 64 CA LYS 69 14.435 2.342 12.306 1.0053.04 A C ATOM 65 CB LYS 69 15.814 3.015 12.422 1.0055.99 A C ATOM 66 CG LYS 69 16.931 2.058 12.899 1.0057.69 A C ATOM 67 CD LYS 69 17.693 2.502 14.208 1.0057.50 A C ATOM 68 CE LYS 69 17.940 1.307 15.091 1.0057.22 A c ATOM 69 NZ LYS 69 18.773 1.709 16.260 1.0057.57 A N ATOM 70 C LYS 69 13.620 2.975 11.188 1.0051.24 A . c ATOM 71 0' LYS 69 14.050 3.061 10.049 1.0049.56 A 0 ATOM 72 N ASP 70 12.429 3.424 11.537 1.0051.12 A N ATOM 73 CA ASP 70 11.407 3.714 10.555 1.0049.83 A C ATOM 74 CB ASP 70 10.109 4.015 11.279 1.0054.30 A CATOM 75 CG ASP 70 8.902 3.574 10.492 1.00 60.23 A C ATOM 76 OD1 ASP 70 8.761 2.334 10.283 1.00 59.99 A O ATOM 77 OD2 ASP 70 8.109 4.472 10.087 1.00 61.75 A 0 ATOM 78 C ASP 70 11.715 '4.837 9.567 1.00 45.91 A c ATOM 79 O ASP 70 11.398 4.736 8.386 1.00 43.79 A 0 ATOM 80 N PRO 71 12.322 5.931 10.040 1.00 43.28 A N ATOM 81 CD PRO 71 12.626 6.241 11.448 1.00 40.22 A C ATOM 82 CA PRO 71 12.627 7.057 9.148 1.00 41.43 A C ATOM 83 CB PRO 71 12.989 8.182 10.108 1.00 39.87 A C ATOM 84 CG PRO 71 13.420 7.490 11.346 1.00 39.36 A C ATOM 85 C PRO 71 13.734 6.767 8.125 1.00 40.85 A C ATOM 86 O PRO 71 13.979 7.562 7.204 1.00 41.69 A O ATOM 87 N TRP 72 14.380 5.614 8.279 1.00 39.17 A N ATOM 88 CA TRP 72 15.426 5.175 7.362 1.00 37.15 A C ATOM 89 CB TRP 72 16.523 4.486 8.133 1.00 33.24 A C ATOM 90 CG TRP 72 17.216 5.367 9..057 1.00 30.60 A C ATOM 91 CD2 TRP . 72 18.253 4.995 9.959 1.00 28.45 A C ATOM. 92 CE2 TRP 72 18.678 6.174 10.615 1.00 29.35 A c ATOM 93 CE3'TRP 72 18.863 3.'785 10.273 1.00 24.28 A ' C ATOM 94 COI TRP 72 17.045 .6.712 9.194 1.00 32.13 A c ATOM 95 NE1 TRP 72 17.923 7.207 10.132 1.00 31.43 A N ATOM 96 CZ2 TRP 72 19.684. 6.177 11.563 1.00 28.45 A c ATOM 97 CZ3 TRP 72 19.860 3.779 11.210 1.00 29.40 A c ATOM 98 CH2 TRP 72 20.268 4.971 11.852 1.00 31.73 A c ATOM 99 C TRP 72 14.944 4.217 6.286 1.00 39.33 A c ATOM 100 O TRP 72 15.744 3.741 5.476 1.00 39.93 A 0 ATOM 101 N ARG 73 13.648 3.916 .6.296 .1.00 41.01 A N ATOM 102 CA ARG 73 13.065 2.968 5.354 1.00 41.83 A c ATOM 103 CB ARG 73 11.741 2.443 5.903 1.00 43.30 A c ATOM 104 CG ARG 73 11.891 1.798 7.263 1.00 47.92 A c ATOM. 105 CD ARG 73 10.582 1.222 ■ 7.765 1.00 52.48 A c ATOM 106 NE ARG 73 10.042 0.197 6.879 1.00 56.62 A N ATOM 107 CZ ARG 73 8.761 0.126 6.541 1.00 58.69 A c ATOM. 108 NH1 ARG 73 7.911 1.025 7.021 1.00 60.74 A N ATOM 109 NH2 ARG 73 8.332 -0.841 5.741 1.00 57.82 A N ATOM 110 C ARG 73 12.840 3.653 4.024 1.00 40.96 A C ATOM 111 O ARG 73 12.572 4.841 3.988 1.00 40.86 A O ATOM 112 N LEU 74 12.966 2.913 2.932 1.00 41.26 A N ATOM 113 CA LEU 74 12.781 3.500 1.606 1.00 43.15 A C ATOM 114 CB LEU 74 14.137 3.683 0.914 1.00 42.05 A c ATOM 115 CG LEU 74 15.200 4.372 1.776 1.00 41.09 A c ATOM 116 CD1 LEU 74 16.600 4.020 1.259 1.00 40.47 A c ATOM 117 CD2 LEU 74 14.945 5.868 1.781 1.00 36.19 A c ATOM 118 C LEU 74 11.885 2.601 0.767 1.00 43.59 ' A c A T O M 119 . O LE U 74 12.341 1. 943 - 0. 180 1.00 45.64 A0ATOM 120NPRO 75 10.595 2.547 1.122 1.00 42.35 ANATOM 121 CD PRO 75 10.053 3.206 2.322 1.00 40.81 ' A C ATOM 122 CA PRO 75 9.605 1.691 0.465 1.00 41.19 A c ATOM 123 CB 1PRO 75 8.377 1.796 1..370 1.00 40.54 A c ATOM 124 CG PRO 75 8.581 3.023 2.174 1.00 39.32 A c ATOM 125 C PRO 75 9.306 2.079 -0.981 1.00 40.71 A c ATOM 126 O- PRO 75 9.277 3.258 -1.329 1.00 39.79 A 0 A T O M 127 N G L Y 76 9 .090 1. 064 - 1. 817 1.00 40.71 A■NATOM 128 CA GLY 76 8.969 1.277 -3.250 1.00 38.99 A c ATOM 129 C GLY 76 10.105 . 0.572 -3.974 1.00 36.52 A c A T O M 130ÓG L Y 76 10.163 0 .540 - 5. 205 1.00 35 .56 A 0 A T O M 131NT H R 77 11. 017 - 0 .005 - 3. 206 1.00 34.53 ANATOM 132 CA THR 77 12.237 -0.530 -3.795 1.00 35.21 A C ATOM 133 CB THR 77 13.366 0.542 -3.812 1.00 34.11 A C ATOM 134 OG1 THR 77 12.900 .1.742 -4.462 1.00 34.86 .A O ATOM 135 CG2 THR 77 14.572 0.009 -4.557 1.00 31.17 A C A T O M 136CT H R7712. 713 - 1 . 726 - 2 . 996 1.00 34.73A CA T O M 137 O T H R7712 .969 - 1 . 625 - 1. 790 1.00 34 .99AO A T O M 138NT Y R<7 8 12 .825 - 2 .869 - 3. 655 1.00 33.72>A NA T O M 139 C A T Y R 78 13.063 - 4 .087 - 2. 911 1.00 34.19A CA T O M 140CBT Y R 78 11.755 - 4 .904 - 2. 837 1.00. 32. 06A CA T O M 141 C G T Y R 78 10.565 - 4 .090 - 2. 321 1.00 29.68A CA T O M 142 CD1 T Y R 78 9.907 - 3 .183 - 3. 152 1.00 29.12A CA T O M 143 CE1 T Y R 78 8 . 916 - 2 .317 - 2. 648 1.00 28.24Ac A T O M 144 C D 2 T Y R 78 10.183 - 4 .134 - 0. 967 1.00 28 .00Ac A T O M 145 CE2 T Y R 78 9 .199 - 3 . 289 -0.4.63 1.00 24.98A cA T O M 146 CZ T Y R . 78 '8.577 - 2 .374 - 1. 307 1.00 28.24A cA T O M 147 OH T Y R 78 7 .659 - 1 .470 - 0. 810 1.00 31.65A0 A T O M 148CT Y R 78 14.193 - 4 .873 - 3. 557 1.00 35.43A cA T O M 149 O T Y R 78 14.278 - 4 .993 - 4. 780 1.00 37.75‘ A0 A T O M 150N 'VAL79 15.094 - 5 .377 - 2. 731 1.00 36.65A N ATOM 151 CA VAL 79 16.068 -6.347 -3.204 1.0036.46 A C ATOM 152 CB VAL 79 17.358 -6.304 -2.395 1.0037.20 A C ATOM 153 CG1 VAL 79 18.349 -7.295 -2.972 1.0037.26 A C ATOM 154 CG2 VAL 79 17.924 -4.895 -2.383 1.0038.46 A C ATOM 155 C VAL 79 15.469 -7.719 -3.001 1.0038.67 A C ATOM 156 O VAL 79 15.494 -8.246 -1.884 1.0035.22 A O ATOM 151 N VAL 80 14.915 -8.297 -4.063 1.0041.04 A N ATOM 158 CA VAL 80 14.581 -9.717 -4.028 1.0043.11 A C ATOM 159 CB VAL 80 13.715 -10.146 -5.256 1.0044.56 A c ATOM 160 CG1 VAL 80 13.621 -11.649 -5.251 1.0047.28 A C ATOM 161 CG2 VAL 80 12.413 -9.483 -5.257 1.0047.02 A c ATOM 162 C VAL 80 15.878 -10.520 -4.016 1.0046.29 A c ATOM 163 O VAL 80 16.741 -10.342 -4.873 1.0047.03 A 0 ATOM 164 N VAL 81 16.025 -11.391 -3.034 1.0049.18 A N ATOM 165 CA VAL 81 17.173 -12.267 -2.967 1.0052.16 A c ATOM 166 CB VAL 81 17.789 -12.222 -1.565 1.0051.26 ñ c ATOM 161 CG1 VAL 81 19.027 -13.107 -1.501 1.0050.81 A c ATOM 168 CG2 VAL 81 18.108 -10.791 -1.202 1.0052.80 A c ATOM 169 C 'VAL 81 16.687 -13.676 -3.260 1.0058.30 A c ATOM 110 O VAL 81 15.652 -14.112 -2.732 1.0058.40 A 0 ATOM 171 N LEU 82 17.419 -14.393 -4.105 1.0062.94 A N ATOM 172 CA LEU 82 . 16.997 -15.734 -4.454 1.0067.59 A c ATOM 173 CB LEU 82 17.176 -15.949 -5.944 1.0064.19 A c ATOM 174 CG LEU 82 16.407 -14.837 -6.666 1.0061.66 A C ATOM 175 CD1 LEU 82 16.570 -14.951 -8.164 1.0060.74 A c ATOM 176 CD2 LEU 82 14.938 -14.911 -6.290 1.0062.60 A c ATOM 171rLEU 82 17.778 -16.752 -3.648 1.0073.85 A c ATOM 178 O LEU 82 18.800 -16.419 -3.042 1.0072.57 A 0 ATOM 179 N LYS 83 17.268 -17.977 -3.596 1.0082.70 A N ATOM 180 CA LYS 83 17.995 -19.055 -2.955 1.0091.24 A c ATOM 181 CB LYS 83 17.184 -20.350 -3.050 1.0092.11 A c ATOM 182 CG LYS 83 17.946 -21.613 -2.649 1.0095.32 A C ATOM 183 CD LYS 83 18.130 -21.757 -1.140 1.0096.21 A c ATOM 184 CE LYS 83 18.758 -23.120 -0.816 1.0096.12 A c ATOM 185 N£ LYS 83 18.707 -23.483 0.629 1.0099.11 A N ATOM 186 C LYS 83 19.320 -19.163 -3.694 1.0095.80 A C ATOM 181 O LYS 83 19.366 -19.052 -4.919 1.0098.45 A O ATOM 188 N GLU 84 20.399 -19.348 -2.945 1.00100.77 A N ATOM 189 CA GLU 84 21.731 -19.311 -3.532 1.00106.04 A C ATOM 190 CB GLU 84 22.793 -19.394 -2.441 1.00108.26 A C ATOM 191 CG GLU 84 23.164 -20.797 -2.048 1.00112.62 A c ATOM 192 CD GLU 84 24.181 -20.801 -0.937 1.00116.07 A c ATOM 193 OE1 GLU 84 25.398 -20.803 -1.237 1.00119.19 A 0 ATOM - 194 OE2 GLU 84 23.7.63 -20.784 0.241 1.00118.28 A 0 ATOM 195 c GLU 84 21.899 -20.459 -4.512 1.00109.04 A c ATOM 196 O GLU 84 21.010 -21.299 -4.639 1.00108.23 A 0 ATOM 191 N GLU. 85 23.031 -20.490 -5.208 1.00113.81 A N ATOM 198 CA GLU 85 23.242 -21.47.4 -6.261 1.00118.74 A c ATOM 199 CB GLU 85 23.060 -22.890 -5.704 1.00119.63 A c ATOM 200 CG GLU 85 24.229 -23.390 -4.870 1.00122.20 A c ATOM 201 CD GLU 85 24.788 -24.704 -5.390 1.00123.94 A c ATOM 202<■>OE1 GLU 85 26.009 -24.936 -5.246 1.00124.52 A ,0 ATOM 203 OE2 GLU 85 24.011 -25.512 -5.947 1.00125.46 A 0 ATOM 204zGLU 85 22.292 -21.252 -7.441 1.00120.43 A c ATOM 205OGLU 85 22.400 -21.919 -8.470 1.00122.77 A 0 ATOM 206 N THR 86 21.364 -20.316 -7.290 1.00120.31 A N ATOM 201 CA THR 86 20.463 -19.968 -8.373 1.00119.91 A C ATOM 208 CB THR 86 19.357 -19.023 -7.869 1.00117.92 -A C ATOM 209 OG1 THR 86 18.543 -19.715 -6.917 1.00115.24 A O ATOM 210 CG2 THR 86 18.483 -18.543 -9.021 1.00115.66 A c ATOM 211 C' THR 86 21.208 -19.325 -9.541 1.00121.48 A c ATOM 212 O THR 86 22.160 -18.573 -9.353 1.00122.30 A 0 ATOM 213 N HIS 87 20.764 -19.646 -10.752 1.00123.45 A N ATOM 214 CA .HIS 87 21.418 -19.198 -11.980 1.00124.91 A C ATOM 215 CB HIS 87 21.213 -20.227 -13.090 1.00127.94 A C ATOM 216 CG HIS 87 22.040 -21.453 -12.904 1.00131.80 ñ C ATOM 211 CD2 HIS • 87 22.930 -21.773 -11.937 1.00133.11 A C ATOM 218 ND1 HIS 81 22.017 -22.507 -13.783 1.00133.19 A N ATOM 219 -CE1 HIS 87 22.867 -23.433 -13.366 1.00134.19 A C ATOM 220 NE2 HIS 87 23.431 -23.012 -12.252 1.00134.17 A N ATOM 221 C HIS 87 20.986 -17.836 -12.473 ■1.00123.89 A C ATOM 222 O HIS 87 19.822 -17.466 -12.361 1.00123.47 A. O ATOM 223 N LEU 88 21.939 -17.106 -13.045 1.00123.03 A N ATOM 224 CA LEU 88 21.688 -15.773 -13.574 1.00122.10 A C ATOM 225 CB LEU 88 22.979 -15.195 -14.162 1.00124.68 A C ATOM 226 CG LEU 88 24.215 -15.377 -13.273 1.00126.86 A C ATOM2 2 1CD1 LEU 88 25.432 -14.711 -13.909 1.00127.21 A C ñTOM 228 CD2 LEU 88 23.935 -14.794 -11.890 1.00128.06 A C ATOM 229 C LEU 88 20.603 -15.835 -14.641 1.00119.59 A C ATOM 230 O LEU 88 19.887 -14.861 -14.882 1.00118.95 A O ATOM 231 N SER 89 20.495 -16.992 -15.282 1.00117.17 A N ATOM 232 CA SER 89 19.381 -17.268 -16.174 1.00114.74 A C ATOM 233 CB SER 89 19.550 -18.648 -16.814 1.00115.37 A C ATOM 234 OG SER 89 19.719 -19.653 -15.825 1.00116.88 A O ATOM 235 C SER 89 18.111 -17.236 -15.341 1.00112.77 A C ATOM 236 O SER 89 17.099 -16.668 -15.752 1.00111.49 A O ATOM 237 N GLN 90 18.185 -17.840 -14.158 1.00110.68 A N ATOM 238 CA GLN 90 17.033 -17.967 -13.279 1.00108.49 A C ATOM 239 C3 GLN 90 17.300 -19.042 -12.223 1.00108.59 A C ATOM 240 CG GLN 90 17.416 -20.449 -12.811 1.00109.07 A C ATOM 241 CD GLN 90 17.691 -21.518 -11.764 1.00109.15 A c ATOM 242 OE1 GLN. 90 18.790 -21.596 -11.212 1.00109.15 A 0 ATOM 243 NE2 GLN 90 16.693 -22.353 -11.491 1.00108.63 A N ATOM 244 C GLN 90 16.680 -16.642 -12.611 1.00107.20 A c ATOM 245 O GLN 90 15.513 -16.250 -12.589 1.00106.82 A 0 ATOM 246 N SER 91 17.683 -15.949. -12.078 1.00105.29, A N ATOM 247 CA SER 91 17.472 -14.595 -11.569 1.00103.51 A C ATOM 248 CB SER 91 18.816 -13.871 -11.370 1.00102.29 A c ATOM 249 OG SER 91 19.158 -13.724 -10.000 1.0098.21 A 0 ATOM 250 C SER 91 16.630 -13.833 -12.588 1.00103.23 A c ATOM 251 O SER 91 15.618 -13.227 -12.248 1.00102.98 A 0 ATOM 252 N GLU 92 17.045 -13.889 -13.847 1.00103.82 A N ATOM 253 CA GLU 92 16.451 -13.064 -14.884 1.00104.85 A C ATOM 254 CB GLU 92 17.181 -13.299 -16.211 1.00106.74 A C ATOM 255 CG GLU 92 16.427 -12.816 -17.447 1.00111.04 A C ATOM 256 CD GLU 92 15.480 -13.870 -18.016 1.00112.76 A C ATOM 257 OEl GLU 92 14.269 -13.583 -18.143 1.00114.41 A O ATOM 258 OE2 GLU 92 15.948 -14.985 -18.336 1.00114.56 A O ATOM 259 C GLU 92 14.953 -13.302 -15.055 1.00104.14 A c ATOM 260 O GLU 92 14.180 -12.350 -15.106 1.00104.75 A 0 ATOM 261 N ARG .93 14.540 -14.566 -15.137 1.00103.50 A N ATOM 262 CA ARG 93 13.145 -14.899 -15.445 1.00101.47 A c ATOM 263 CB ARG 93 13.025 -16.375 -15.844 1.00106.48 .A c ATOM 264 'CG ARG 93 13.405 -16.665 -17.298 1.00113.16 A c ATOM 265 CD ARG 93 13.327 -18.161 -17.623 1.00120.42 A c ATOM 266 NE ARG 93 14.627 -18.826 -17.516 1.00128.11 A N ATOM 267 CZ ARG 93 14.826 -19.991 -16.906 1.00131.80 A C ATOM 268 NH1 ARG 93 16.044 -20.518 -16.858 1.00134.30 A N ATOM 269 NH2 ARG 93 13.807 -20.629 -16.345 1.00134.64 A N ATOM 270 C ARG 93 12.196 -14.600 -14.286 1.0096.81 ñ C ATOM 271 O ARG 93 11.139 -13.990 -14.472 1.00,95.99 A O ATOM 272 ■N THR 94 12.577 -15.028 -13.089 1.0091.16 ñ N ATOM 273 CA THR 94 11.852 -14.643 -11.890 1.0086.23 A C ATOM 274 CB THR 94 12.723 -14.824 -10.640 1.0083.21 A C ATOM 275 OG1 THR 94 13.153 -16.185 -10.554 1.0080.97 A O ATOM 276 CG2 THR 94 11.949 -14.461 -9.388 1.0080.14 A C ATOM 277 C THR 94 11.478 -13.171 -12.016 1.0085.96 A c ATOM 278 O THR 94 10.414 -12.742 -11.577 1.0085.37 ñ 0 ATOM 279 N ALA 95 12.361 -12.404 -12.641 1.0085.71 A N ATOM 280 CA ALA 95 12.224 -10.960 -12.685 1.0087.24 A C ATOM 281 CB ALA 95 13.581 -10.329 -12.931 1.0085.86 A C ATOM 282 C ALA 95 11.239 -10.515 -13.758 1.0088.89 A C ATOM 283 o - ALA 95 10.460 -9.577 -13.554 1.0088.87 A 0 ATOM 284 N ARG 96 11.282 -11.178 -14.909 1.0091.47 A N ATOM 285 CA ARG 96 10.322 -10.896 -15.967 1.0093.56 A c ATOM 286 CB ARG 96 10.772 -11.535 -17.286 1.0097.53 A c ATOM 287 CG ARG 96 12.113 -11.029 -17.803 1.00102.81 A c ATOM 288 CD ARG 96 12.042 -9.567 -18.230 1.00108.59 A c ATOM 289 NE ARG 96 13.359 -9.039 -18.581 1.00114.78 A N ATOM 290CZARG 96 13.603 -7.767 -18.876 1.00118.68 A c ATOM 291m iARG 96 14.833 -7.380 -19.182 1.00121.30 A N ATOM 292 NH2 ARG 96 12.617 -6.880 -18.864 1.00121.58 A N ATOM 293 C ARG 96 8.985 -11.477 -15.528 1.0092.22 A C ATOM 294 O ARG 96 7.922 -10.918 -15.818 1.0091.98 A O ATOM 295 N ARG 97 9.058 -12.595 -14.807 1.0089.71 A N ATOM 296 CA ARG 97 7.876 -13.237 -14.245 1.0087.42 A C ATOM 297 CB ARG 97 8.281 -14.483 -13.453 1.0090.04 A C ATOM 298 CG ARG 97 7.103 -15.307 -12.940 1.0094.32 A c ATOM 299 CD ARG 97 7.554 -16.678 -12.440 1.0098.95 A c ATOM 300 NE ARG 97 6.539 -17.704 -12.666 1.00104.16 A N ATOM 301 CZ ARG 97 6.496 -18.489 -13.739 1.00107.61 A c ATOM 302 NH1 ARG 97 5.533 -19.394 -13.860 1.00110.25 A N ATOM 303 NH2 ARG 97 7.415 -18.372 -14.690 1.00109.39 A N ATOM 304 c ARG 97 7.128 -12.271 -13.334 1.0083.61 A C ATOM 305 O ARG 97 5.972 -11.936 -13.582 1.0083.78 A O ATOM 306 N LEU 98 7.799 -11.822 -12.279 1.0078.62 A N ATOM 307 CA LEU 98 7.213 -10.848 -11.378 1.0073.43 A C ATOM 308 CB LEU 98 8.281 -10.279 -10.446 1.0072.56 A C ATOM 309 CG LEU 98 8.084 -8.825 -10.006 1.0071.98 A C ATOM 310 GDI LEU 98 6.792 -8.673 -9.218 1.0070.37 A C ATOM 311 CD2 LEU 98 9.282 -8.400 -9.171 1.0071.13 A C ATOM 312zLEU 98 6.592 -9.729 -12.184 1.0070.64 A C ATOM 313OLEU 98 5.426 -9.397 -12.011 1.0069.36 A O ATOM 314 N GLN 99 7.376 -9.152 -13.080 1.0069.00 A N ATOM 315 CA GLN 99 6.895 -8.026 -13.861 1.0067.29 A C ATOM 316 CB GLN 99 7.986 -7.537 -14.808 1.0067.31 A C ATOM 317 CG GLN 99 7.697 -6.182 -15.420 1.0066.57 A c ATOM 318 CD GLN 99 8.960 -5.387 -15.623 1.0066.92 A c ATOM 319 OEl GLN 99 8.930 -4.238 -16.068 1.0067.28 A 0 ATOM . 320 NE2 GLN 99 10.092 -6.001 -15.294. 1.0066.83 A N ATOM 321 C GLN 99 5.671 -8.450 -14.660 1.0065.61 A C ATOM 322 O GLN 99 4.781 -7.641 -14.931 1.0064.48 A O ATOM 323 N, ALA 100 5.645 -9.732 -15.024 1.0064.28 A N ATOM 324 CA ALA 100 4.546 -10.316 -15.793 1.0062.89 A C ATOM 325 CB ALA 100 4.904 -11.749 -16.201 1.0061.93 A C ATOM 326 C ALA 100 3.248 -10.309 -14.980 1.00 62.26 A C ATOM 327 O ALA 100 2.250 -9.671 -15.364 1.0060.92 A O ATOM 328 N GLN 101 3.271 -11.017 -13.856 1.0059.83 A N ATOM 329 CA GLN 101 2.189 -10.931 -12.897 1.0058.75 A C ATOM 330 CB GLN 101 2.619 -11.603 -11.610 1.0056.30 A C ATOM 331 CG GLN 101 3.498 -12.803 -11.852 1.0055.38 A . C ATOM 332 CD GLN 101 3.346 -13.837 -10.770 1.0055.44 A C ATOM 333 OEl GLN 101 2.402 -13.785 -9.989 1.0057.12 A O ATOM 334 NE2 GLN 101 4.275 -14.787 -10.712 1.0055.95 A N ATOM 335 C GLN 101 1.888 -9.457 -12.638 1.0059.50 A C ATOM 336 O GLN 101 0.918 -8.904 -13.158 1.0060.05 .A ' O ATOM 337 N ALA 102 2.745 -8.826 -11.843 1.0059.21 A .N ATOM 338 CA ALA 102 2.649 -7.403 -11.557 1.0059.10 A C ATOM 339 CB ALA 102 4.030 -6.840 -11.318 1.0056.43 A C ATOM 340 C ALA 102 1.974 -6.634 -12.681 1.0060.79 A c ATOM 341 O ALA 102 1.054 -5.848 -12.447 1.0060.89 A 0 ATOM 342 N ALA 103 2.440 -6.857 -13.904 1.0063.30 A N ATOM 343 CA ALA 103 1.897 -6.143 -15.052 1.0064.47 A c ATOM 344 CB ALA 103 2.489 -6.684 -16.347 1.0065.31 A c ATOM 345 C ALA 103 0.392 -6.315 -15.061 1.0064.88 . A c ATOM 346 O ALA 103 -0.346 -5.346 -15.236 1.0064.54 A 0 ATOM 347 N ARG 104 -0.052 -7.554 -14.848 1.0065.14 A N ATOM 348 CA ARG 104 -1.458 -7.918 -15.003 1.0065.17 A c ATOM 349 CB ARG 104 -1.598 -9.440 -15.097 1.0063.37 A c ATOM 350 CG ARG 1.04 -1.198 -9.991 -16.454 1.0062.23 A c ATOM 351 CD ARG 104 -1.540 -11.459 -16.593 1.0061.80 A c ATOM 352 NE ARG 104 -0.642 -12.339 -15.846 1.0061.29 A N ATOM 353 CZ ARG 104 0.397 -12.968 -16.387 1.0061.76 A C ATOM 354 NH1 ARG 104 1.164 -13.761 -15.644 1.0061.55 A N ATOM 355 NH2 ARG 104 0.675 -12.794 -17.674 1.0061.90 A N ATOM 356 C ARG 104 -2.373 -7.381 -13.9.04 1.0066.10 A C ATOM 357 O ARG 10.4 -3.469 -6.886 -14.195 1.0065.62 A O ATOM 358 N ARG 105 -1.935 -7.473 -12.650 1.0066.65 A N ATOM 359 CA ARG 105 -2.724 -6.935 -11.546 1.0066.20 A C ATOM 360 CB ARG . 105 -2.048 -7.221 -10.211 1.0064.90 A C ATOM 361 CG ARG 105 -2.350 -8.581 -9.638 1.0065.02 A C ATOM 362 CD ARG 105 -1.519 -9.681 -10.267 1.0066.10 A C ATOM 363 NE ARG 105 -1.460 -10.832 -9.365 1.0070.31 A N ATOM 364 CZ ARG 105 -1.306 -12.102 -9.742 1.0072.23 A C ATOM 365 NH1 ARG 105 -1.267 -13.060 -8.821 1.0073.45 A N ATOM 366mzARG 105 -1.191 -12.421 -11.028 1.0073.04 A N ATOM 367 c ARG 105 -2.925 -5.437 -11.703 1.0066.79 A C ATOM 368 O ARG 105 -3.706 -4.833 -10.979 1.0067.02 A O ATOM 369 N GLY 106 -2.212 -4.836 -12.650 1.0069.01 A N ATOM 370 CA GLY 106 -2.379 -3.415 -12.913 1.0072.19 A C ATOM 371 c GLY 106 -1.244 -2.580 -12.353 1.0073.50 A C ATOM 372 O GLY 106 -1.375 -1.367 -12.157 1.0073.14 A O ATOM 373 N TYR 107 -0.126 -3.245 -12.086 1.0075.51 A N ATOM 374 CA TYR 107 1.040 -2.590 -11.525 1.0078.05 A C ATOM 375 CB TYR 107 1.454 -3.285 -10.235 1.0077.61 A C ATOM 376 CG TYR 107 0.475 -3.021 -9.137 1.0077.39 A C ATOM 377 CD1 TYR 107 0.173 -1.725 -8.766 1.0077.40 A C ATOM 378 CE1 TYR 107 -0.771 -1.464 -7.808 1.0078.07 A c ATOM 379 CD2 TYR 107 -0.195 -4.058 -8.512 1.0078.22 A C ATOM 380 CE2 TYR 107 -1.147 -3.812 -7.550 1.0077.52 A C ATOM 381czTYR 107 -1.432 -2.512 -7.203 1.0078.47 A C ATOM 382 OH TYR 107 -2.392 -2.253 -6.255 1.0078.73 A O ATOM 383cTYR 107 2.214 -2.548 -12.485 1.0080.62 A C ATOM 384 O TYR 107 2.787 -3.583 -12.849 1.0079.63 ■A O ATOM 385 N LEU 108 2.565 -1.332 -12.889 1.0083.48 A ATOM 386 CA LEU 108 3.802 -1.095 -13.610 1.0084.85 A C ATOM 387 CB LEU 108 3.848 0.358 -14.084 1.0086.63 A C ATOM 388 CG LEU 108 4.652 .0.694 -15.342 1.0088.85 A C ATOM 389 CD1 LEU 108 4.615 2.204 -15.564 1.0089.67 A ' C ATOM 390 CD2 LEU 108 6.082 0.210 -15.194 1.0089.84 A C ATOM 391 C LEU 108 4.937 -1.370 -12.624 1.0084.33 A C ATOM 392 O LEU 108 4.827 -1.060 -11.440 1.0085.33 A O ATOM 393 N THR 109 6.018 -1.964 -13.103 1.0082.38 A N ATOM 394 CA THR .109 7.155 -2.227 -12.245 1.0082.68 A C ATOM 395 CB THR 109 7.104 -3.653 -11.700 1.0084.37 A C ATOM ' 396 OG1 THR 109 7.043 -4.581 -12.789 1.0086.52 A O ATOM 397 CG2 THR 109 5.897 -3.823 -10.830 1.0085.93 A C ATOM 398 C THR 109 8.461 -2.033 -13.000 1.0081.95 A C ATOM 399 O THR 109 8.508 -2.201 -14.222 1.0079.46 A O ATOM 400 N LYS 110 9.521 -1.676 -12.275 1.0081.51 A N ATOM 401 CA LYS 110 10.832 -1.569 -12.890 1.0081.24 A C ATOM 402 CB LYS 110 11.340 -0.129 -12.852 1.0083.45 A C ATOM 403 CG LYS 110 12.617 0.074 -13.662 1.0088.37 A C ATOM 404 CD LYS 110 13:088 1.523 -13.651 1.0092.43 A C ATOM 405 CE LYS 110 12.099 2.444 -14.332 1.0095.98 A C ATOM 406NZLYS 110 12.518 3.867 -14.197 1.00100.67 ANATOM 407 C LYS 110 11.854 -2.475 -12.241 1.0079.14 A C ATOM 408 O LYS 110 11.905 -2.610 -11.022 1.0079.79 A O ATOM 409 N ILE 111 12.666 -3.107 -13.076 1.0075.80 AUATOM 410 CA ILE 111 13.853 -3.785 -12.600 1.0072.25 A0ATOM 411 CB ILE 111 14.150 -5.029 -13.430 1.0071.02Ac ATOM 412 CG2 ILE 111 15.397 -5.711 -12.898 1.0069.49 A c ATOM 413 CG1 ILE 111 12.952 -5.978 -13.391 1.0069.43 A c ATOM 414 CDl ILE 111 12.768 -6.686 -12.071 1.0067.40 A c ATOM 415 C ILE 111 15.024 -2.818 -12.738 1.0071.50 A c ATOM 416 O ILE 111 15.347 -2.371 -13.841 1.0071.60 A 0 ATOM 417 N LEU 112 15.655 -2.494 -11.615 1.0069.75 A N ATOM 418 CA LEU 112 16.715 -1.496 -11.598 1.0067.25 A C ATOM 419 CB LEU 112 16.689 -0.726 -10.279 1.0065.97 A C ATOM 420 CG LEU 112 15.329 -0.103 -9.976 1.0066.90 A C ATOM 421 CDl LEU 112 15.357 0.600 -8.627 1.0067.88 AcATOM 422 CD2 LEU 112 14.962 0.850 -11.092 1.0065.29 A C ATOM 423 C LEU 112 18.069 -2.166 -11.778 1.0066.52 AcATOM 4240LEU 112 18.996 -1.589 -12.355 1.0065.11 A 0 ATOM 425 N HIS 113 18.184 -3.387 -11.278 1.0065.05 A N ATOM 426 CA HIS 113 19.458 -4.064 -11.327 1.0066.25 A C ATOM 427 CB HIS 113 20.428 -3.433 -10.330 1.0065.11 A C ATOM 428 CG HIS 113 21.807 -4.010 -10.387 1.0063.95 .A C ATOM 429 CD2 HIS 113 22.500 -4.757 -9.495 1.0063.35 AcATOM 430 ND1 HIS 113 22.638 -3.841 -11.473 1.0063.07 ANATOM 431 CE1 HIS 113 23.783 -4.459 -11.248 1.0063.01 A C ATOM 432 NE2 HIS 113 23.725 -5.023 -10.056 1.0063.38 A N ATOM 433 C HIS 113 19.321 -5.543 -11.035 1.0067.36 A C ATOM 434 O HIS 113 18.547 -5.953 -10.176 1.0067.90 A O ATOM 435 N VAL 114 20.087 -6.341 -11.760 1.0068.11 AnATOM 436 CA VAL 114 20.031 -7.774 -11.611 1.0069.21 A C ATOM 437 CB VAL 114 19.688 -8.443 -12.955 1.0068.54 AcATOM 438 CG1 VAL 114 19.579 -9.949 -12.775 1.0067.55 AcATOM 439 CG2 VAL 114 18.388 -7.861 -13.507 1.0064.17 AcATOM 440 C VAL 114 21.387 -8.244 -11.129 1.0071.04 AcATOM 441 O VAL 114 22.392 -8.048 -11.804 1.0071.37 A 0 ATOM 442 N PHE 115 21.415 -8.852 -9.953 1.0073.34 A N ATOM 443 CA PHE 115 22.674 -9.255 -9.353 1.0076.69 AcATOM 444 CB PHE 115 22.500 -9.484 -7.856 1.0077.67 AcATOM 445 CG PHE 115 22.268 -8.233 -7.087 1.0079.20 AcATOM 446 CDl PHE 115 20.986 -7.852 -6.737 1.0079.95 A C ATOM 447 CD2 PHE 115 23.330 -7.423 -6.734 1.0079.39 AcATOM 448 CE1 PHE 115 ■ 20.766 -6.686 -6.052 1.0081.16 AcATOM 449 CE2 PHE 115 23.120 -6.250 -6.046 1.0080.76 AcATOM 450 CZ PHE 115 .21.838 -5.880 -5.704 1.0082.11 AcATOM 451cPHE 115 23.217 -10.518 -9.981 1.0078.95 AcATOM 452 O PHE 115 22.708 -11.618 -9.739 1.0079.39 A 0 ATOM 453 N HIS 116 24.257 -10.364 -10.791 1.0081.04 A N ATOM .454 CA HIS 116 25.087 -11.504 -11.131 1.0082.56 AcATOM 455 CB HIS 116 25.073 -11.768 -12.647 1.0086.34 A C ATOM 456 CG HIS 116 25.224 -10.544 -13.498 1.0089.89 A C ATOM 457 CD2 HIS 116 26.095 -10.260 -14.496 1.0091.04 AcATOM 458 ND1 HIS 116 24.360 -9.472 -13.428 1.0091.27 A N ATOM 459 CE1 HIS 116 24.689 -8.583 -14.349 1.0092.06 AcATOM 460 NE2 HIS 116 25.737 -9.038 -15.011 1.0091.87 A M ATOM 461 C HIS 116 26.510 -11,314 -10.621 1.0080.27 A C ATOM 462 O HIS 116 27.413 -10.946 -11.370 1.0080.70 A O ATOM 463 N GLY 117 26.696 -11.572 -9.330 1.0076.62 A N ATOM 464 CA GLY 117 27.997 -11.369 -8.729 1.0072.53 A C ATOM 465 C GLY 117 28.215 -12.075 -7.406 1.0069.71 A C ATOM 466 O GLY 117 28.740 -13.186 -7.363 1.0068.94 A O ATOM 467 N LEU 118 27.834 -11.437 -6.310 1.0067.10 A N ATOM 468 CA LEU 118 28.133 -12.025 -5.019 1.0065.67 A C ATOM 469 CB LEU 118 28.931 -11.040 -4.154 1.0064.83 A C ATOM 470 CG LEU 118 28.219 -9.904 -3.427 1.0062.63 A C ATOM 471 CD1 LEU 118 .29.171 -9.337 -2.418 1.0061.32 A ■ C ATOM 472 CD2 LEU 118 27.746 -8.834 -4.398 1.0062.31 A C ATOM 473 C LEU 118 26.845 -12.441 -4.333 1.0064.76 A C ATOM 474 O LEU 118 26.839 -12,867 -3.180 1.0065.29 A O ATOM 475 N LEU 119 25.749 -12.334 ■-5.071 1.0063.71 A N ATOM 476 CA LEU 119 24.451 -12.710 -4.548 1.0062.88 A C ATOM 477 CB LEU 119 23.998 -11.653 -3.549 1.0065.56 A C ATOM 478 CG LEU 119 22.666 -11.858 -2.840 1.0066.68 A C ATOM 479 CD1 LEU 119 . 22.840 -12.943 -1.799 1.0068.24 A .C ATOM 480 CD2 LEU 119 22.226 -10.553 -2.188 1.0067.19 A C ATOM 481 C LEU 119 23.424 -12.846 -5.682 1.0061.76 A ' C ATOM 482 O LEU 119 23.265 -11.942 -6.505 1.0061.17 A O ATOM 483 N PRO 120 22.717 -13.988 -5.739 1.0060.22 A N ATOM 484 CD PRO 120 22.785 -15.117 -4.795 1.0059.04 A C ATOM 485 CA PRO 120 21.706 -14.209 -6.774 1.0058.33 A C ATOM 486 CB PRO 120 .21.360 -15.677 -6.621 1.0057.41 A C ATOM 487 CG PRO 120 21.598 -15.948 -5.181 1.0058.24 A C ATOM 488 C PRO 120 20.513 -13.336 -6.472 1.0058.32 A C ATOM 4890PRO 120 20.147 -13.197 -5.301 1.0060.08 A O ATOM 490 N GLY 121 19.906 -12.754 -7.507 1.0055.72 A N ATOM 491 CA GLY 121 18.684 -11.998 -7.301 1.0051.86 .A C ATOM 492 C GLY 121 18.587 -10.663 -8.012 1.0051.21 A C ATOM 493 O GLY 121 19.580 -10.378 -8.803 1.0051.96 A O ATOM 494 N PHE 122 17.689 -9.833 -7.737 1.0049.58 A N ATOM 495 CA PHE 122 17.612 -8.536 -8.383 1.0047.46 A C ATOM 496 CB PHE 122 16.813 -8.664 -9.676 1.0045.66 A C ATOM 497 CG PHE 122 15.418 -9.178 -9.473 1.0044.33 ACATOM 498 CD1 PHE 122 14.341 -8.307 -9.473 1.0042.51 A C ATOM 499 CD2 PHE 122 15.182 -10.536 -9.268 1.0041.45 A■ cATOM 500 CE1 PHE 122 13.056 -8.787 -9.273 1.0042.67 AcATOM 501 CE2 PHE 122 13.906 -11.013 -9.070 1.0037.88 AcATOM 502 CZ PHE 122 12.843 -10.143 -9.071 1.0038.44 AcATOM 503 C PHE 122 16.990 -7.463 -7.486 1.0047,82 AcATOM 504 O PHE 122 16.384 -7.773 -6.455 1.0046.93 A 0 ATOM 505 N LEU 123 17.160 -6.201 -7.882 1.0048.30 A N ATOM 506 CA LEU 123 16.489 -5.073 -7.229 1.0049.55 AcATOM 507 CB LEU 123 17.468 -3.902 -6.993 1.0050.43 AcATOM 508 CG LEU 123 16.892 -2.637 -6.317 1.0050.76 AcATOM 509 CD1 LEU 123 16.958 -2.807 -4.803 1.0050.11 AcATOM 510 CD2 LEU 123 17.666 -1.383 -6.744 1.0047.52 AcATOM 511 C LEU 123 15.342 -4.592 -8.109 1.0049.64 AcATOM 5120LEU 123 15.496 -4.450 -9.326 1.0049.87ñ0 ATOM 513 N VAL 124 14.199 -4.331 -7.483 1.0Ó 50.02 A. N ATOM 514 CA VAL 124 12.982 -3.987 -8.203 1.0049.18 AcATOM 515 CB VAL 124 11.981 -5.159 -8.182 1.0047.70 AcATOM 516 CG1 VAL 124 11.675 -5.567 -6.728 1.0043.41 AcATOM 517 CG2 VAL 124 10.692 -4.746 -8.896 1.0046.32 'AcATOM 518 C VAL 124 12.298 -2.774 -7.587 1.0050.07 AcATOM 519OVAL 124 12.255 -2.628 -6.362 1.0049.64 A 0 ATOM 520NLYS 125 11.751 -1.921 -8.447 1.0050.54 A N ATOM 521 CA LYS 125 10.944 -0.785 -8.021 1.0051’.53 A C ATOM 522 CB. LYS 125 11.382 0.467 -8.796 1.0053.26 A C ATOM 523 CG. LYS 125 10.786 1.778 -8.315 1.0055,05 A C ATOM 524 CD LYS 125 11.670 2.951 -8.741 1.0058.38 A C ATOM 525 CE LYS 125 11.108 4.289 -8.255 1.0060.15 AcATOM 526 NZ LYS 125 11.497 5.417 -9.155 1.0061.63 A N ATOM 527 C LYS . 125 9.462 -1.088 -8.284 1,0051.78 A C ATOM 5280LYS 125 8.991 -1.027 -9.426 1.0052.65 A O ATOM 529 N MET 126 8.733 -1.431 -7.225 1.0051.29 A w ATOM 530 CA MET 126 7.319 -1.765 -7.342 1.0049.75 AcATOM 531 CB MET 126 7.119 -3.285 -7.354 1.0049.94 A C ATOM 532 CG MET 126 7.627 -4.011 -6.116 1.0051.30 A C ATOM 533 SD MET 126 7.626 -5.837 -6.339 1.0056.10 A S ATOM 534 CE MET 126 7.973 -6.399 -4.675 1.0054.16 A c ATOM 535 C MET 126 6.565 -1.169 -6.172 1.0049.16 A c ATOM 536 O MET 126 7.180 -0.762 -5.185 1.0047.47 A 0 ATOM 537 N SER 127 5.236 -1.117 -6.287 1.0048.54 A N ATOM 538 CA SER 127 4.383 -0.842 -5.137 1.0046.28 A C ATOM 539 CB SER 127 2.917 -0.775 -5.537 1.0047.48 A C ATOM 540 OG SER 127 2.103 -0.803 -4.375 1.0047.10 A O ATOM 541 C SER 127 4.540 -1.934 -4.096 1.0044.81 A C ATOM 542 O SER 127 4.769 -3.094 -4.436 1.0044.11 A O ATOM 543 N GLY 128 4.416 -1.548 -2.828 1.0042.54 A N ATOM 544 CA GLY 128 4.503 -2.504 -1.748 1.0039.84 A C ATOM 545 C GLY 128 3.353 -3.484 -1.829 1.0040.64 A C ATOM 546 O GLY 128 3.475 -4.625 -1.378 1.0040.33 A O ATOM 547 N ASP 129 2.241 -3.050 -2.417 1.0040.43 A N ATOM 548 CA ASP 129 1.109 -3.932 -2.637 1.0041.66 A C ATOM 549 CB ASP 129 0.170 -3.337 -3.683 1.0041.97 A C ATOM 550 CG ASP 129 -G.675 -2.192 -3.133 1.0045.41 A C ATOM 551 OD1 ASP 129 -0.446 -1.771 -1.978 1.0048.87 A O ATOM 552 OD2 ASP 129 -1.577 -1.708 -3.853 1.0045.68 A O ATOM 553 C ASP 129 1.570 -5.311 -3.093 1.0043.90 A C ATOM 554 O ASP 129 0.985 -6.325 -2.704 1.0046.09 A O ATOM 555 N LEU 130 2.627 -5.360 -3.898 1.0043.76 A N ATOM 556 CA LEU 130 3.029 -6.610 -4.533 1.0045.35 A C ATOM 557 CB LEU 130 3.659 -6.327 -5.905 1.0043.26 A C ATOM 558 CG LEU 130 2.677 -5.821 -6.978 1.0043.78 A C ATOM 559 CD1 LEU 130 3.369 -4.889 -7.958 1.0042.09 A c ATOM 560 CD2 LEU 130 2.057 -7.012 -7.700 1.0040.85 A c ATOM 561 C LEU 130 3.985 -7.428 -3.676 1.0048.24 A c ATOM 562 O LEU 130 4.656 -8.344 -4.167 1.0047.63 A 0 ATOM 563 N LEU 131 4.054 -7.116 -2.390 1.0052.01 A N ATOM 564 CA LEU 131 4.981 -7.844 -1.541 1.0056.99 A c ATOM 565 CB LEU 131 5.274 -7.056 -0.269 1.0055.21 A C ATOM 566 CG LEU 131 6.139 -5.830 -0.544 1.0053.21 A C ATOM 567 CD1 LEU 131 5.883 -4.777 0.502 1.0051.08 A C ATOM 568 CD2 LEU 131 7.591 -6.244 -0.589 1.0051.08 A C ATOM 569 C LEU 131 4.442 -9.217 .-1.199 1.0061.74 A C ATOM 570 O LEU 1.31 5.199 -10.188 -1.150 1.0062.05 A O ATOM 571 N GLU 132 3.133 -9.303 -0.969 1.0067.01 A N ATOM 572 CA GLU 132 2.494 -10.600 -0.757 1.0070.97 A C ATOM 573 CB GLU 132 0.973 -10.437 -0.698 1.0076.59 A C ATOM 574 CG GLU 132 0.198 -11.744 -0.504 1.0085.24 A c ATOM 575 CD GLU 132 -1.324 -11.542 -0.472 1.0090.08 A c ATOM 576 OE1 GLU 132 -2.060 -12.555 -0.564 1.0093.16 A 0 ATOM 577 OE2 GLU 132 -1.782 -10.376 -0.354 1.0091.94 A 0 ATOM 578 C GLU 132 2.870 -11.473 -1.946 1.0071.12 A c ATOM 579 O GLU 132 3.437 -12.563 -1.797 1.0070.53 A 0 ATOM 580 N LEU 133 2.574 -10.948 -3.133 1.0070.73 A N ATOM 581 CA LEU 133 2.831 -11.636 -4.390 1.0070.60 A c ATOM 582 CB LEU 133 2.546 -10.687 -5.554 1.0067.75 A c ATOM 583 CG LEU 133 1.958 -11.328 -6.807 1.0066.81 A c ATOM 584 CD1 LEU 133 1.959 -10.320 -7.933 1.0065.64 A c ATOM 585 CD2 LEU 133 2.765 -12.559 -7.190 1.0066.81 A c ATOM 586 C LEU 133 4.264 -12.162 -4.494 1.0072.24 A c ATOM 587 O LEU 133 4.491 -13.370 -4.554 1.0073.30 A 0 ATOM 588 N ALA 134 5.230 -11.248 -4.504 1.0073.74 A N ATOM 589 CA ALA 134 6.602 -11.575 -4.885 1.0074.48 A c ATOM 590 CB ALA 134 7.446 -10.314 -4.889 1.0075.03 A c ATOM 591 C ALA 134 7.255 -12.628 -4.001 1.0075.73 A c ATOM 592 O ALA 134 8.214 -13.278 -4.411 1.0073.90 A 0 ATOM 593 N LEU 135 6.743 -12.791 -2.786 1.0078.60 A N ATOM 594 CA LEU 135 7.309 -13.761 -1.860 1.0081.85 A C ATOM 595 CB LEU 135 6.842 -13.463 -0.439 1.0078.00 A c ATOM 596 CG LEU 135 7.491 -12.298 0.306 1.0074.37 A c ATOM 597 CD1 LEU 135 6.520 -11.772 1.326 1.0071.67 A c ATOM 598 CD2 LEU 135 8.775 -12.745 0.971 1.0072.66 A c ATOM 599 C LEU 135 6.876 -15.164 -2.258 1.0086.28 A c ATOM 600 O LEU 135 7.490 -16.155 -1.857 1.0086.58 A 0 ATOM 601 N LYS. 136 5.807 -15.237 -3.047 1.0092.64 A N ATOM 602 CA LYS 136 5.318 -16.511 -3.560 1.0099.95 A c ATOM 603 CB LYS 136 3.922 -16.342 -4.172 1.00101.58 A c ATOM 604 CG LYS 136 2.818 -16.042 -3.164 1.00104.97 A c ATOM 605 CD LYS 136 1.451 -16.030 -3.834 1.00108.72 A c ATOM 606 CE LYS 136 0.374 -15.490 -2.906 1.00112.39 A c ATOM 607 NZ LYS 136 0.413 -16.148 -1.572 1.00114.91 A N ATOM 608 C LYS 136 6.276 -17.056 -4.613 1.00104.36 A C ATOM 609 O LYS '‘136 6.599 -18.246 -4.616 1.00104.13 A O ATOM 610 N LEU 137 6.735 -16.173 -5.495 1.00109.27 A N ATOM 611 CA LEU 137 7.615 -16.559 -6.589 1.00112.82 A C ATOM 612 CB LEU 137 8.316 -15.325 -7.149 1.00113.33 A C ATOM 613 CG LEO 137 7.332 -14.245 -7.588 1.00114.59 A C ATOM 614 CD1 LEU 137 8.040 -13.223 -8.463 1.00113.74 A C ATOM 615 CD2 LEU 137 6.183 -14.900 -8.343 1.00113.79 A C ATOM 616 C LEU 137 8.647 -17.590 -6.163 1.00113.26 A C ATOM 617 O LEU 137 9.098 -17.601 -5.017 1.00116.86 A O ATOM 618 N PRO 138 9.021 -18.482 -7.090 1.00111.23 A N ATOM 619 CD PRO 138 8.460 -18.468 -8.452 1.00111.87 A C ATOM 620 CA PRO 138 9.942 -19.607 -6.891 1.00109.31 A C ATOM 621 CB PRO 138 9.671 -20.501 -8.091 1.00110.49 A C ATOM 622 CG PRO 138 9.241 -19.542 -9.157 1.00111.00 A C ATOM 623 C PRO 138 11.411 -19.196 -6.815 1.00106.05 A C ATOM 624 O PRO 138 .11.831 -18.178 -7.378 1.00104.55 A O ATOM 625 M HIS 139 12.203 -20.014 -6.124 1.00103.94 A N ATOM 626 CA HIS 139 13.634 -19.771 -5.942 1.00101.12 A C ATOM 627 CB HIS 139 14.288 -19.368 -7.275 1.00106.04 A C ATOM 628 CG HIS 139 14.255 -20.439 -8.326 1.00110.34 A c ATOM 629 CD2 HIS 139 13.765 -20.433 -9.589 1.00112.17 A c ATOM 630 ND1 HIS 139 14.799 -21.690 -8.133 1.00112.32 A N ATOM 631 CE1 HIS 139 14.647 -22.409. -9.232 1.00113.63 A c ATOM 632 NE2 HIS 139 14.023 -21.669 -10.130 1.00113.61 A N ATOM 633 C HIS 139 13.894 -18.687 -4.885 1.0095.84 A C ATOM 634 0 HIS .139 14.899 -18.738 -4.166 1.0095.18 A O ATOM 635 N VAL 140 12.977 -17.722 .-4.794 1.0087.12 A N ATOM 636 CA VAL 140 13.104 -16.590 -3.881 1.0078.27 A c ATOM 637 CB VAL 140 11.864 -15.710 -3.945 1.0076.69 A c ATOM 638 CG1 VAL 140 11.989 -14.581 -2.963 1.0076.29 A c ATOM 639 CG2 VAL 140 11.684 -15.182 -5.340 1.0076.45 A c ATOM 640 C VAL 140 13.314 -16.999 -2.425 1.0073.68 A c ATOM 641 O VAL 140 12.556 -17.800 -1.886 1.0074.17 A 0 ATOM 642 N ASP 141 14.334 -16.425 -1.790 1.0067.84 A N ATOM 643 CA ASP 141 14.716 -16.781 -0.421 1.0061.64 A c ATOM 644 CB ASP 141 16.243 -16.80.6 -0.307 1.0060.92 A c ATOM 645 CG ASP 141 16.726 -17.205 1.077 1.0060.19 A c ATOM 646 OD1 ASP 141 15.931 -17.128 2.038 1.0062.25 A O ATOM 647 OD2 ASP 141 17.908 -17.594 1.204 1.0057.97 A O ATOM 648 C ASP 141 14.141 -15.800 0.605 1.0058.24 A c ATOM 649 O ASP 141 13.682 -16.199 1.677 1.0056.40 A 0 ATOM 650 N TYR 142 14.192 -14.514 0.269 1.0054.75 A N ATOM 651 CA TYR 142 13.602 -13.460 1.087 1.0050.27 A c ATOM 652 CB TYR 142 14.327 -13.346 2.429 1.0049.53 A C ATOM 653 CG TYR 142 15.789 -12.950 2.337 1.0050.08 A C ATOM 654 ■CD1 TYR 142 16.173 -11.607 2.243 1.0049.37 A C ATOM 655 CE1 TYR 142 17.505 -11.247 2.179 1.0045.77 A C ATOM 656 CD2 TYR 142 16.787 -13.910 2.364 1.0048.54 A C ATOM 657 CE2 TYR 142 18.119 -13.552 2.300 1.0048.20 A C ATOM 658 cz TYR 142 18.470 -12.223 2.209 1.0047.16 A C ATOM 659 OH TYR 142 19.804 -11.890 2.162 1.0047.82 A 0 ATOM 660 c TYR 142 13.717 -12.153 0.335 1.0048.09 A C ATOM 661 0 TYR 142 14.582 -12.011 -0.520 1.0048.03 A 0 ATOM 662 N ILE 143 12.847 -11.201 0.650 1.0046.96 A N ATOM 663 CA ILE 143 12.880 -9.894 0.002 1.0045.43 A C ATOM 664 CB ILE 143 11.558 -9.602 -0.718 1.0043.93 A c ATOM 665 CG2 ILE 143 11.539 -8.159 -1.213 1.0042.29 A c ATOM 666 CG1 ILE 143 11.377 -10.588 -1.877 1.0044.21 A C ATOM 667 CD1 ILE 143 10.176 -10.287 -2.765 1.0043.87 A C ATOM 668 C ILE 143 13.122 -8.783 1.010 1.0045.82 A c ATOM 669 O ILE 143 12.432 -8.701 2.024 1.0047.06 A 0 ATOM 670 N GLU 144 14.090 -7.913 0.740 1.0045.93 A N ATOM 671 CA GLU 144 14.306 -6.784 1.634 1.0045.04 A c ATOM 672 CB GLU 144 15.774 -6.671 2.033 1.0044.77 A c ATOM 673 CG GLU 144 15.934 -6.424 3.525 1.0046.74 A c ATOM 674 CD GLU 144 17.360 -6.169 3.944 1.0049.18 A c ATOM 675 OE1 GLU 144 18.061 -7.157 4.293 1.0049.24 A 0 ATOM 676 OE2 GLU 144 17.774 -4.981 3.927 1.0048.88 A 0 ATOM 677 C GLU 144 13.832 -5.456 1.075 1.0044.39 A c ATOM 678 O GLU 144 13.848 -5.222 -0.133 1.0045.65 A 0 ATOM 679 N GLU, 145 13.399 -4.581 1.970 1.0043.72 A N ATOM 680 CA GLU 145 12.995 -3.247 1.568 1.0042.02 A c ATOM 681 CB GLU 145 11.828 -2.797 2.427 1.0043.89 A c ATOM 682 CG GLU 145 11.463 -1.345 2.287 1.0046.61 A c ATOM 683 CD GLU 145 10.578 -0.873 3.478 1.0047.51 A C ATOM 684 OEl GLU 145 11.226 -0.933 4.601 1.0048.29 A O ATOM 685 OE2 GLU 145 9.518 -0.455 3.294 1.0049.39 A O ATOM 686 C GLU 145 14.168 -2.289 1.730 1.0040.96 A C ATOM 687 O GLU 145 14.794 -2.218 2.795 1.0038.91 A O ATOM 688 N ASP 146 14.459 -1.554 0.661 1.0040.13 A N ATOM 689 CA ASP 146 15.592 -0.625 0.625 1.0038.49 A C ATOM 690 CB ASP 146 15.517 0.226 -0.651 1.0039.89 A C ATOM 691 CG ASP 146 16.890 0.626 -1.178 1.0040.94 A C ATOM 692 OD1 ASP 146 17.912 0.084 -0.697 1.0041.19 A O ATOM 693 OD2 ASP 146 16.936 1.486 -2.085 1.0041.04 A O ATOM 694 C ASP 146 15.507 0.287 1.853 1.0036.42 A C ATOM 695 O ASP 146 14.557 0.627 2.406 1.0037.06 A O ATOM 696 N SER 147 16.801 0.690 2.262 1.0033.43 A N ATOM 697 CA SER 147 16.970 1.466 3.480 1.0033.76 A C ATOM 698 CB SER 147 17.033 0.516 4.675 1.0030.49 A C ATOM 699 OG SER 147 17.929 1.016 5.653 1.0034.97 A O ATOM 700 C SER 147 18.232 2.367 3.436 1.0034.29 A ' c ATOM 701 O SER 147 19.248 2.018 2.835 1.003-2.95 A 0 ATOM 702 N SER 148 18.165 3.525 4.084 1.0033.24 A . N ATOM 703 CA SER 148 19.235 4.508 3.973 1.0030.80 A C ATOM 704 CB SER 148 18.746 5.872 4.486 1.0030.12 A C ATOM 705 OG SER 148 17.359 6.474 3.555 1.0030.98 A O ATOM 706 C SER 148 20.513 4.110 4.704 1.0029.06 A c ATOM 707 O SER 148 20.469 3.465 5.749 1.0028.62 A 0 ATOM 708 N VAL 149 21.653 4.493 4.141 1.0026.45 A N ATOM 709 CA VAL 149 22.393 4.467 4.882 1.0026.25 A C ATOM 710 CB VAL 149 23.937 3.507 4.236 1.0028.16 A C ATOM 711 CG1 VAL 149 23.389 2.082 4.231 1.0027.27 A C ATOM 712 CG2 VAL 149 24.289 3.964 2.826 1.0026.42 A C ATOM 713 c VAL 149 23.479 5.875 4.976 1.0026.13 A' C ATOM 714 O VAL 149 23.208 6.743 4.132 1.0023.35 A O ATOM 715 N PHE 150 24.277 6.083 6.024 1.0027.27 A N ATOM 716 CA PHE 150 24.789 7.399 6.408 1.0026.72 A C ATOM .717 CB PHE 150 24.070 7.889 7.654 1.0023.59 A C ATOM 718 CG PHE 150 22.611 7.992 7.489 1.0023.95 A C ATOM 719 CD1 PHE 150 21.304 6.893 7.709 1.0024.72 A c ATOM 720 CD2 PHE 150 22.034 9.191 7.112 1.0025.04 A c ATOM 721 CE1 PHE 150 20.433 6.983 7.557 1.0026.92 A c ATOM 722 CE2 PHE 150 20.576. 9.295 6.957 1.0027.24 A C ATOM 723 CZ PHE 150 19.867 8.182 7.181 1.0027.37 A C ATOM 724 C PHE 150 26.287 7.388 6.714 1.0027.96 A c ATOM 725 O PHE 150 26.319 6.463 7.379 1.0026.24 A 0 ATOM 726 N ALA 151 26.952 8.438 6.256 1.0027.06 A N ATOM 727 CA ALA 151 28.330 8.673 6.627 1.0029.75 A c ATOM 728 CB ALA 151 28.763 10.047 6.132 1.0029.52 A c ATOM 729 C ALA 151 28.460 8.592 8.149 1.0032.40 A c ATOM 730 O ALA 151 27.541 8.990 8.876 1.0034.17 A 0 ATOM 731 N GLN 152 29.593 8.075 8.634 1.0033.63 A N ATOM 732 CA GLN 152 29.904 8.146 10.060 1.0034.27 A C ATOM 733 CB GLN 152 30.119 6.748 10.632 1.0032.18 A C ATOM 734 CG GLN 152 28.947 5.804 10.408 1.0032.72 A C ATOM 735 CD GLN 152 27.627 6.331 10.972 1.0028.64 A C ATOM 736 OEl GLN 152 27.453 6.448 12.193 1.0021.85 A O ATOM 737 NE2 GLN 152 26.690 6.651 10.075 1.0027.12 A N ATOM 738 C GLN 152 31.141 9.000 10.346 1.0037.30 A C ATOM 739 O GLN 152 31.946 8.571 11.216 1.0038.53 A O ATOM 740 OXT GLN 152 31.277 10.088 9.725 1.0038.27 A O TER 741 GLN 152 A ATOM 742 CB SER 153 56.497 17.251 14.876 1.00115.65 B C ATOM 743 OG SER 153 57.007 16.956 13.585 1.00117.41 B O ATOM 744 C SER 153 54.149 16.488 14.361 1.00110.66 B C ATOM 745 O SER 153 53.706 16.469 13.214 1.00110.93 B O ATOM 746 N SER 153 54.578 18.106 16.192 1.00114.12 B N ATOM 747 CA SER 153 55.014 17.658 14.839 1.00113.11 B C ATOM 748 N ILE 154 53.900 15.523 15.245 1.00107.72 B N ATOM 749 CA ILE 154 53.158 14.315 14:877 1.00104.32 B C ATOM 750 CB ILE 154 53.340 13.049 15.430 1.00107.91 B c ATOM 751 CG2 ILE 154 53.052 11.818 15.029 1.00109.50 B c ATOM 752 CG1 ILE 154 55.262 12.947 14.887 1.00111.40 B c ATOM 753 GDI ILE 154 55.319 12.871 13.381 1.00116.02 B c ATOM 754 C ILE 154 51.719 14.330 15.383 1.00100.10 B c ATOM 755 O ILE 154 51.448 14.755 16.506 1.00.97.82 B 0 ATOM 756 N PRO 155 50.775 13.860 14.553 1.0096.93 B N ATOM 757 CD PRO 155 50.980 13.534 13.131 1.0095.03 B C ATOM 758 CA PRO 155 49.363 13.744 14.940 1.0091.06 B C ATOM 759 CB PRO 155 48.678 13.254 13.666 1.0092.51 B C ATOM 760 CG PRO 155 49.602 13.653 12.564 1.0094.48 B C ATOM 761 C PRO 155 49.187 12.758 16.085 1.0085.90 B C ATOM 762 O PRO 155 49.609 11.611 15.983 1.0086.91 B O ATOM 763 N TRP 156 48.553 13.199 17.166 1.0078.41 B N ATOM 764 CA TRP 156 48.441 12.380 18.366 1.0071.33 B C ATOM 765 CB TRP 156 47.418 12.984 19.335 1.00-67.02 B C ATOM 766 CG TRP 156 45.987 12.685 18.982 1.0064.20 B c ATOM 767 CD2 TRP 156 45.260 11.474 19.254 1.0062.56 B c ATOM 768 CE2 TRP 156 43.956 11.652 18.760 1.0061.45 B c ATOM 769 CE3 TRP 156 45.588 10.258 19.865 1.0061.09 B c ATOM 770 CD1 TRP 156 45.113 13.516 18.351 1.0063.97 B c ATOM 771 NE1 TRP 156 43.892 12.906 18.214 1.0062.71 B N ATOM 772 CZ2 TRP 156 42.980 10.667 18.861 1.0059.75 B C ATOM 773 CZ3 TRP 156 44.620 9.283 19.962 1.0059.49 B C ATOM 774 CH2 TRP 156 43.331 9.493 19.463 1.0060.30 B c ATOM 775 C TRP 156 48.043 10.945 18.036 1.0069.39 B c ATOM 776 O TRP 156 48.377 10.011 18.766 1.0069.00 B 0 ATOM 777 N ASN 157 47.329 10.777 16.930 .1.0068.55 B N ATOM 778 CA ASN 157 46.667 9.521 16.621 1.0067.01 B C ATOM 779 CB ASN 157 45.359 9.807 15.890 1.0065.67 B c ATOM 780 CG ASN 157 45.544 10.738 14.714 ■1.0064.99 B c ATOM 781 OD1 ASN 157 45.730 10.295 13.578 1.0064.19 B . 0 ATOM 782 ND2 ASN 157 45.491 12.041 14.978 1.0063.63 B N ATOM 783 C ASN 157 47.526 8.577 15.786 1.0066.89 B c ATOM 784 O ASN 157 47.284 7.373 15.748 1.0066.52 B 0 ATOM 785 N LEU 158 48.523 9.122 15.104 1.0067.36 B N ATOM 786 CA LEU 158 49.500 8.291 14.416 1.0069.81 B C ATOM 787 CB LEU 158 50.192 9.099 13.314 1.0067.04 B C ATOM 788 CG LEU 158 49.313 9.536 12.140 1.0064.16 B C ATOM 789 CDl LEU 158 50.117 10.432 11.209 1.0061.97 B c ATOM 790 CD2 LEU 158 48.795 8.316 11.395 1.0061.15 B c ATOM 791 C LEU 158 50.523 7.796 ,15.442 1.0072.86 B c ATOM 792 O LEU 158 51.132 6.734 15.287 1.0073.28 B 0 ATOM 793 N GLU 159 50.692 8.580 16.500 1.0076.18 B N ATOM 794 CA GLU 159 51.581 8.234 17.597 1.0078.78 B c ATOM 795 CB GLU 159 51.771 9.459 18.499 1.0080.32 B c ATOM 796 CG GLU 159 52.326 9.149 19.870 1.0087.64 B c ATOM 797 CD GLU 159 53.837 9.022 19.872 1.0092.62 B c ATOM 798 OE1 GLU 159 54.432 9.032 20.971 1.0096.21 B 0 ATOM 799 OE2 GLU 159 54.436 8.913 18.778 1.0097.33 B 0 ATOM 800 C GLU 159 51.013 7.064 18.399 1.0078.60 B c ATOM 801 O GLU 159 51.761 6.270 18.967 1.0078.52 B 0 ATOM 802 N ARG 160 49.688 6.957 18.428 1.0078.98 B N ATOM 803 CA ARG 160 49.012 5.959 19.253 1.0080.10 B c ATOM 804 CB ARG 160 47.604 6.426 19.609 1.0077.90 B c ATOM 805 CG ARG 160 46.908 5.513 20.602 1.0074.99 B c ATOM 806 CD ARG 160 47.510 5.691 21.973 1.0072.60 B c ATOM 807 NE ARG 160 47.759 7.107 22.225 1.0072.12 BnATOM 808 CZ ARG 160 46.859 7.951 22.734 1.0070.97 B c ATOM 809 NHl ARG 160 47.178 9.229 22.921 1.0069.95 B N ATOM 810 NH2 ARG 160 45.644 7.523 23.068 1.0067.47 B N ATOM 811 C ARG 160 48.921 4.584 18.602 1.0082.37 B C ATOM 812 O ARG 160 48.769 3.576 19.288 1.0081.03 B O ATOM 813 N ILE 161 48.996 4.537 17.280 1.0087.22 B N ATOM 814 CA ILE 161 49.033 3.255 16.598 1.0093.06 B C ATOM 815 CB ILE 161 48.143 3.260 15.341 1.0091.27 B C ATOM 816 CG2 ILE 161 46.691 3.417 15.742 1.0091.17 B c ATOM 817 CG1 ILE 161 48.548 4.396 14.408 1.0090.97 B c ATOM 818 CDl ILE 161 47.707 4.457 13.157 1.0089.92 B c ATOM 819 C ILE 161 50.464 2.896 16.221 1.0098.36 B c ATOM 820 O ILE 161 50.711 1.922. 15.512 1.0098.21 B 0 ATOM 821 N THR 162 51.406 3.693 16.714 1.00104.69 B N ATOM 822 CA THR 162 52.823 3.383 16.580 1.00111.43 B C ATOM 823 CB THR 162 53.593 4.576 16.012 1.00112.56 B C ATOM 824 OG1 THR 162 53.175 4.817 14.663 .1.00112.68 B O ATOM 825 CG2 THR 162 55.085 4.300 16.043 1.00113.86 B C ATOM 826 C ‘THR 162 53.457 2.986 17.913 1.00117.00 B C ATOM 827 O THR 162 53.682 3.827 18.787 1.00115.50 B O ATOM 828 N PRO 163 53.769 1.690 18.070 1.00123.18 B N ATOM 829 CD PRO 163 53.698 0.725 16.959 1.00126.42 B C ATOM 830 CA PRO 163 54.269 1.069 19.302 1.00128.43 B C ATOM 831 CB PRO 163 54.318 -0.418 18.957 1.00129.86 B C ATOM 832 CG PRO 163 54.471 -0.449 17.477 1.00129.27 B C ATOM 833 C PRO 163 55.634 1.598 19.745 1.00133.09 B C ATOM 834 0 PRO 163 56.310 2.300 18.995 1.00133.34 B 0 ATOM 835 N PRO 164 56.049 1.263 20.981 1.00136.38 B N ATOM 836 CD PRO 164 55.196 0.623 21.997 1.00137.29 B C ATOM 831 CA PRO 164 57.361 1.628 21.533 1.00138.48 B C ATOM 838 CB PRO 164 57.315 1.092 22.964 1.00138.17 B C ATOM 839 CG PRO 164 55.866 1.003 23.285 1.00137.88 B C ATOM 840 C PRO 164 58.523 1.033 20.747 1.00140.28 B ■ C ATOM 841.O PRO 154 59.685 1.303 21.046 1.00142.21 B O ATOM 842 N LEU 179 50.723 -2.852 -3.782 1.0082.64 B N ATOM 843 CA LEU 179 50.541 -4.298 -3.720 1.0082.37 B C ATOM 844 CB LEU . 179 51.617 -4.927 -2.836 1.0084.42 B c ATOM 845 CG LEU 179 51.895 -6.429 -2.990 1.0086.63 B c ATOM 846 CD1 LEU 179 52.687 -6.898 -1.772 1.0087.95 B c ATOM 841 CD2 LEU 179 50.605 -7.234 -3.119 1.0085.71 B c ATOM 848 C LEU 179 49.167 -4.612 -3.135 1.0080.73 B c ATOM 849 O LEU 179 48.333 -5.267 -3.773 1.0081.56 B 0 ATOM 850 N VAL 180 48.940 -4.150 -1.908 1.0076.81 ' B N ATOM 851 CA VAL 180 47.650 -4.322 -1.251 1.0072.33 ' B C ATOM 852 CB VAL 180 47.816 -4.340 0.282 1.0074.74 B C ATOM 853 CG1 VAL 180 48.717 -3.206 0.709 1.0077.30 B c ATOM 854 CG2 VAL 180 46.467 -4.213 0.956 1.0077.06 B c ATOM 855 C VAL 180 46.706 -3.194 -1.653 1.0068.18 B ■ c ATOM 856 O VAL 180 47.070 -2.013 -1.620 1.0066.03 B 0 ATOM 851 N GLU 181 45.494 -3.574 -2.042 1.0064.37 ’ B N ATOM 858 CA GLU 181 44.511 -2.642 -2.592 1.0059.68 B c ATOM 859 CB GLU 181 43.767 -3.316 -3.750 1.0062.45 B c ATOM 860 CG GLU 181 43.358 -2.389 -4.874 1.0068.37 B c ATOM 861 CD GLU 181 44.526 -1.982 -5.766 1.0072.14 B c ATOM 862 OE1 GLU 181 44.296 -1.238 -6.755 1.0073.58 B 0 ATOM 863 OE2 GLU 181 45.672 -2.404 -5.475 1.0073.22 B . 0 ATOM 864 C GLU 181 43.522 -2.258 -1.495 1.0054.39 B c ATOM 865 O GLU 181 43.151 -3.092 -0.668 1.0052.76 B 0 ATOM 866 N VAL 182 43.108 -0.997 -1.475 1.0048.00 B N ATOM 861 CA VAL 182 42.099 -0.558 -0.514 1.0041.39 B C ATOM 868 CB VAL 182 42.700 0.379 0.559 1.0039.28 B C ATOM 869 CG1 VAL 182 41.694 0.587 1.647 1.0036.23 B C ATOM 870 CG2 VAL 182 44.007 -0.198 1.122 1.0035.21 B c ATOM 871 C VAL 182 40.956 0.178 -1.212 1.0039.09 'B c ATOM 872 Ó VAL 182 41.119 1.307 -1.673 1.0037.28 B 0 ATOM 873 N TYR 183 39.804 -0.477 -1.305 1.0037.90 B Ñ ATOM 874 CA TYR 183 38.612 0.145 -1.863 1.0036.33 B C ATOM 875 CB TYR 183 37.627 -0.918 -2.321 1.0035.00 .B c ATOM 876 CG TYR 183 38.035 -1.581 -3.609 1.0036.79 B c ATOM 871 CD1 TYR 183 39.028 -2.548 -3.636 1.0036.52 B c ATOM 878 CE1 TYR 183 39.395 -3.162 -4.818 1.0037.26 B c ATOM 879 CD2 TYR 183 37.421 -1.245 -4.804 1.0038.38 B c ATOM 880 CE2 TYR 183 37.782 -1.855 -5.994 1.0039.27 B C ATOM 881 CZ TYR 183 38.767 -2.813 -5.997 1.0038.74 B c ATOM 882 OH TYR 183 39.106 -3.424 .-7.185 1.0039.99 B 0 ATOM 883 C TYR 183 37.966 1.015 -0.807 1.0036.03 B c ATOM 884 O TYR 183 37.905 0.641 0.355 1.0037.83 B 0 ATOM 885 N LEU 184 37.493 2.187 -1.201 1.0035.68 B N ATOM 886 CA LEU 184 36.837 3.073 -0.255 1.0034.48 B c ATOM 887 CB LEU 184 37.638 4.370 -0.100 1.0035.48 B c ATOM 888 CG LEU 184 36.889 5.451 0.685 1.0037.28 .B c ATOM 889 CD1 LEU 184 36.613 4.911 2.098 1.0037.59 B c ATOM 890 CD2 LEU 184 37.680 6.775 0.708 1.0035.89 B c ATOM 891 C LEU 184 35.437 3.376 -0.772 1.0033.43 B c ATOM 892 O LEU 184 35.282 3.925 -1.864 1.0031.65 B 0 ATOM 893 N LEU 185 34.419 3.003 0.000 1.0033.22 B N ATOM 894 CA LEU 185 33.041 3.311 -0.380 1.0033.87 B c ATOM 895 CB LEU 185 32.148 2.081 -0.216 1.0031.98 ■. B ■ c ATOM 896 CG LEU 185 32.315 1.032 -1.314 1.0030.98 B ‘ c ATOM 891 CD1 LEU 185 33.624 0.314 -1.105 1.0030.09 B c ATOM 898 CD2 LEU 185 31.151 0.062 -1.291 1.0031.06 B c ATOM 899 C LEU 185 32.480 4.470 0.430 1.0034.21 B c ATOM 900 O LEU 185 32.153 4.308 1.608 1.0033.81 B 0 ATOM 901 N ASP 186 32.358 5.628 -0.219 1.0034.50 B N ATOM 902 CA ASP 186 32.154 6.889 0.486 1.0034.92 ' B c ATOM 903 CB ASP 186 33.502 7.377 1.027 1.0039.32 B c ATOM 904 CG ASP 186 33.365 8.366 2.196 1.0045.74 B c ATOM 905 OD1 ASP 186 33.661 7.946 3.344 1.0050.09 B 0 ATOM 906 OD2 ASP 186 32.990 9.553 1.985 1.00.46.44 B 0 ATOM 901 C ASP 186 31.553 7.968 -0.428 1.0033.07 B c ATOM 908 O ASP 186 30.912 7.685 -1.451 1.0031.20 B 0 ATOM 909 N THR 187 31.780 9.214 -0.033 1.0029.79 B N ATOM 910 CA THR 187 31.400 10.368 -0.808 1.0028.62 B c ATOM 911 CB THR 187 31.421 11.636 0.071 1.00 28.27 B C ATOM 912 OG1 THR 187 32.779 11.985 0.392 1.00 31.09 B O ATOM ■913 CG2 THR 187 30.692 11.386 1.376 1.00 29.63 B C ATOM 914 C THR 187 32.376 10.512 - 1.964 1.00 28.24 B c ATOM 915 O THR 187 33.222 9.657 - 2.167 1.00 27.28 B 0 ATOM 916 N SER 188 32.241 11.577 - 2.734 1.00 29.91 B N ATOM 911 CA SER 188 33.194 11.839 - 3.786 1.00 35.55 B c ATOM 918 CB SER 188 32.596 12.975 - 4.687 1.00 36.16 B c ATOM 919 OG SER 188 31.476 13.520 - 4.223 1.00 37.67 B 0 ATOM 920 C SER 188 34.544 12.215 - 3.185 1.00 39.38 B c ATOM 921 O SER 188 34.534 12.600 - 2.014 1.00 39.88 B 0 ATOM 922 N I L E 189 35.592 12.096 - 3.994 1.00 42.96 B N ATOM 923 CA I L E 189 36.948 12.355 - 3.530 1.00 45.75 B' C ATOM 924 CB I L E 189 37.794 11.082 - 3.594 1.00 46.16 B C ATOM 925 CG2 I L E 189 39.070 11.281 - 2.810 1.00 45.77 B C ATOM 926 CG1 I L E 189 37.018 9.901 - 3.020 1.00 44.55 B c ATOM 921 CD1 IL E 189 37.195 9.736 - 1.550 1.00 46.37 . B c ATOM 928 C I L E 189 37.543 13.408 - 4.392 1.00 48.83 b " c ATOM 929 O I L E 189 37.635 13.327 - 5.626 1.00 48.75 B 0 ATOM 930 N GLN 190 38.254 14.390 - 3.735 1.00 52.85 B N ATOM 931 CA GLN 190 39.228 15.268 - 4.382 1.00 55.02 B C ATOM 932 CB GLN 190 39.485 16.498 - 3.516 1.00 57.93 B C ATOM 933 CG GLN 190 40.325 17.544 - 4.212 1.00 64.58 B C ATOM 934 CD GLN 190 40.435 18.828 - 3.438 1.00 67.20 B c ATOM 935 OE1 GLN 190 41.333 19.625 - 3.678 1.00 70.49 B 0 ATOM 936 NE2 GLN 190 39.519 19.041 - 2.506 1.00 70.62 B N ATOM 931 C GLN 190 40.529 14.492 - 4.551 1.00 54.50 B c ATOM 938 O GLN 190 41.373 14.483 - 3.673 1.00 54.01 B 0 ATOM 939 N SER 191 40.694 13.827 - 5.678 1.00 54 ; 52 B N ATOM 940 CA SER 191 41.750 12.835 - 5.761 1.00 54.55 . B C ATOM 941 CB SER 191 41.455 11.842 - 6.895 1.00 51.67 B c ATOM 942 OG SER 191 41.141 12.506 - 8.102 1.00 44.78 B 0 ATOM 943 C SER 191 43.127 13.451 - 5.936 1.00 55.93 B c ATOM 944 O SER 191 44.137 12.780 - 5.770 1.00 54.97 B 0 ATOM 945 N ASP 192 43.175 14.731 - 6.272 1.00 58.49 B N ATOM 946 CA ASP 192 44.462 15.349 - 6.511 1.00 61.41 B c ATOM 941 CB ASP 192 44.475 16.033 - 7.881 1.00 56.12 . B c ATOM 948 CG ASP 192 43.554 17.212 - 7.957 1.00 51.17 B c ATOM 949 ODl ASP 192 42.863 17.489 - 6.959 1.00 50.15 B 0 ATOM 950 OD2 ASP 192 43.521 17.862 - 9.023 1.00 44.73 B 0 ATOM 951 C ASP 192 44.964 16.303 - 5.424 1.00 66.24 B c ATOM 952 O ASP 192 45.887 17.063 - 5.663 1.00 65.77 B 0 ATOM 953 N HIS 193 44.371 16.244 - 4.234 1.00 73.45 B N ATOM 954 CA HIS 193 44.968 16.813 - 3.023 1.00 81.62 B C ATOM 955 CB HIS 193 44.239 16.265 - 1.793 1.00 82.94 B C ATOM 956 CG HIS 193 44.367 17.120 - 0.574 1.00 84.93 B C ATOM 951 CD2 HIS 193 43.639 18.178 - 0.155 1.00 86.25 B c ATOM 958 ND1 HIS 193 45.324 16.906 0.392 1.00 85.89 B N ATOM 959 CE1 HIS , 193 .45.180 17.796 1. 356 1.00 87.01 B C ATOM 960 NE2 HIS ' 193 44.164 18.579 1.048 1.00 87.56 B N ATOM 961 C HIS 193 46.434 16.390 - 2.985 1.00 86.32 B. C ATOM 962 O HIS 193 46.780 15.335 - 3.506 1.00 89.16 B O ATOM 963 N ARG 194 47.305 17.187 - 2.377 1.00 90.27 B N ATOM 964 CA ARG 194 48.720 16.832 - 2.396 1.00 94.87 B C ATOM 965 CB ARG 194 49.606 18.023 - 2.003 1.00103.52 B C ATOM 966 CG ARG 194 49.614 18.358 - 0.519 1.00114.19 B C ATOM 961 CD ARG 194 51.028 18.385 0.039 1.00122.81 B C<ATOM 968 ME ARG 194 51.653 19.700 - 0 .052>1.00129.82BnATOM 969 CZ ARG 194 51.872 20.489 0.992 1.00133.99 B c ATOM 970 MH1 ARG 194 52.441 21.666 0.822 1.00136.60 B N ATOM 911 MH2 ARG 194 51.515 20.099 2.206 1.00136.97 B N ATOM 912 C ARG 194 48.973 15.676 - 1.450 1.00 92.97 B C ATOM 913 O ARG 194 49.986 14.993 - 1.547 1.00 93.22 B O ATOM 914 M GLU 195 48.038 15.454 - 0.539 1.00 90.26 B N ATOM 915 CA GLU 195 48.202 14.438 0.483 1.00 87.06 B c ATOM 976 CB GLU 195 47.253 14.733 1.644 1.00 87.51 B c ATOM 971 CG GLU 195 47.374 13.788 2.814 1.00 89.28 B c ATOM 978 CD GLU 195 48.483 14.157 3.778 1.00 88.92 B c ATOM 979 OE1 GLU 195 49.400 14.915 3.402 1.00 88.50 B 0 ATOM 980 OE2 GLU 195 48.434 13.679 4.927 1.00 90.60 B 0 ATOM 981 C GLU 195 47.955 13.040 - 0.074 1.00 84.15 B c ATOM 982 O GLU 195 48.557 12.069 0.377 1.00 84.55 B 0 ATOM 983 N I L E 196 47.080 12.937 - 1.065 1.00 79.94 B N ATOM 984 CA I L E 196 46.715 11.640 - 1.609 1.00 77.04 B C ATOM 985 CB I L E 196 45.258 11.283 - 1.261 1.00 76.26 B C ATOM 986 CG2 I L E 196 45.079 11.203 0.241 1.00 73.41 B c ATOM 987 CG1 ILE 196 44.319 12.332 -1.844 1.0074.97 B C ATOM 988 CD1 ILE 196 42.868 11.946 -1.783 1.0075.89 B C ATOM 989 C ILE 196 46.881 11.561 -3.125 1.0076.54 B c ATOM 990 O ILE 196 46.491 10.571 -3.743 1.0074.38 B 0 ATOM 991 N GLU 197 47.456 12.597 -3.729 1.0077.49 B N ATOM 992 CA GLU 197 47.596 12.625 -5.181 1.0078.27 B c ATOM 993 CB GLU 197 48.293 13.911 -5.637 1.0079.61 B C ATOM 994 CG GLU 197 49.760 14.018 -5.283 1.0085.72 B c ATOM 995 CD GLU 197 50.448 15.218 -5.934 1.0088.78 B C ATOM 996 OE1 GLU 197 51.690 15.174 -6.079 1.0089.81 B O ATOM 997 OE2 GLU 197 49.752 16.200 -6.299 1.0090.86 B O ATOM 998 C GLU 197 48.356 11.405 -5.701 1.0076.80 B C ATOM 999 O GLU 197 49.454 11.099 -5.248 1.0076.81 B O ATOM 1000 N GLY 198 47.749 10.707 -6.653 1.0075.14 B N ATOM 1001 CA GLY 198 48.355 9.511 -7.202 1.0072.34 B c ATOM 1002 C GLY 198 47.946 8.230 -6.493 1.0070.89 B C ATOM 1003 0 GLY 198 48.153 7.143 -7.013 1.0069.29 B O ATOM 1004 N ARG 199 47.352 8.357 -5.312 1.0071.26 B N ATOM 1005 CA ARG 199 47.126 7.214 -4.436 1.0070.32 B c ATOM 1006 CB ARG 199 47.618 7.544 -3.031 1.0074.10 B c ATOM 1007 CG ARG 199 49.106 7.797 -3.006 1.0083.59 B c. ATOM 1008 CD ARG 199 49.602 8.217 -1.650 1.0091.99 B c ATOM 1009 NE ARG 199 51.056 8.139 -1.592 1.00100.21 B N ATOM 1010 CZ ARG 199 51.760 8.332 -0.487 1.00104.98 B c ATOM 1011 NH1 ARG 199 53.079 8.243 -0.516 1.00108.28 B N ATOM 1012 NH2 ARG 199 51.138 8.617 0.646 1.00109.18 B N ATOM 1013 C ARG 199 45.680 6.750 -4.378 1.0067.21 B c ATOM 1014 O ARG 199 45.382 5.730 -3.777 1.0067.23 B O ATOM 1015 N VAL 200 44.786 7.507 -5.001 1.0063.27 B N ATOM 1016 CA VAL 200 43.364 7.183 -5.016 1.0058.38 B c ATOM 1017 CB VAL 200 42.529 8.240 -4.274 1.0057.40 B c ATOM 1018 CG1 VAL 200 41.049 7.967 -4.484 1.0055.82 B C ATOM 1019 CG2 VAL 200 42.861 8.226 -2.799 '1.0055.70Bc ATOM 1020 C VAL 200 42.859 7.126 -6.442 1.0056.33 B c ATOM 1021 O VAL 200 42.698 8.153 -7.095 1.0056.53 B O ATOM 1022 N MET 201 42.601 5.921 -6.924 1.0055.20 B N ATOM 1023 CA MET 201 42.062 5.744 -8.260 1.0055.32 B C ATOM 1024 CB MET 201 42.500 4.398 -8.830 1.0055.79 B C ATOM 1025 CG MET 201 42.155 4.221 -10.283 1.0058.69 . B C ATOM 1026 SD MET 201 40.673 3.243 -10.522 1.0064.01 B S ATOM 1027 CE MET 201 40.321 3.598 -12.296 1.0063.64 B C ATOM 1028 C MET 201 40.554 5.794 -8.163 1.0053.91 B C ATOM 1029 0 MET 201 39.950 5.013 -7.440 1.0055.03 B O ATOM 1030 N VAL 202 39.940 6.723 -8.875 1.0053.21 B N ATOM 1031 CA VAL 202 38.504 6.899 -8.744 1.0052.50 B c ATOM 1032 CB VAL 202 38.121 8.387 -8.828 1.0047.24 B C ATOM 1033 CG1 VAL 202 36.670 8.529 -9.158 1.0041.41 B C ATOM 1034 CG2 VAL 202 38.421 9.053 -7.509 1.0041.18 B C ATOM 1035 C VAL 202 37.768 6.120 -9.813 1.0054.26 B C ATOM 1036 O VAL 202 . 37.839 6.465 -10.992 1.0054.98 B O ATOM 1037nTHR 203 37.069 5.064 -9.394 1.0055.90 B N ATOM 1038 CA THR 203 36.356 4.210 -10.336 1.0059.12c ATOM 1039 CB THR 203 35.896 2.875 -9.690 1.0057.76c ATOM 1040 OG1 THR 203 34.699 3.080 -8.924 1.0055.18 B O ATOM 1041 CG2 THR 203 36.987 2.336 -8.768 1.0055.56 B C ATOM . 1042 C THR 203 35.139 4.953 -10.855 1.0061.90 B C ATOM 1043 O THR 203 . 34.806 6.041 -10.382 1.0063.12O ATOM 1044<N>ASP 204 34.477 4.374 -11.839 1.0064.10 B N ATOM 1045 CA ASP 204 33.344 5.038 -12.446 1.0066.16C ATOM 1046 CB ASP 204 33.337 4.745 -13.941 1.0070.85 B C ATOM 1047 CG ASP 204 34.107 3.476 -14.280 1.0077.17 B C ATOM 1048 OD1 ASP 204 33.557 2.369 -14.052 1.0077.27 B O ATOM 1049 OD2 ASP 204 35.265 3.588 -14.764 1.0080.38O ATOM 1050 C ASP 204 32.043 4.578 -11.797 1.0064.17 B C ATOM 1051 O ASP 204 30.981 4.625 -12.413 1.0066.46O ATOM 1052 N PHE 205 32.124 4.136 -10.547 1.0060.33N ATOM 1053 CA PHE 205 30.941 3.653 -9.848 1.0057.09 B c ATOM 1054 CB PHE 205 31.305 2.508 -8.904 1.0058.44c ATOM 1055 CG PHE 205 30.137 1.993 -8.137 1.0058.36 B C ATOM 1056 CDl PHE 205 29.870 2.465 -6.867 1.0059.33c ATOM 1057 CD2 PHE 205 29.246 1.106 -8.722 1.0060.27c ATOM 1058 CE1 PHE 205 28,.727 2.071 -6.192 1.0060.30c ATOM 1059 CE2 PHE 205 28.100 0.704 -8.054 1.0061.35c ATOM 1060 CZ PHE 205 27.839 1.190 -6.787 1.0061.17c ATOM 1061 c PHE 205 30.202 4.738 -9.055 1.0054.53c ATOM 1062 0.205 30.717 5.279 -8.077 1.0052.720 ATOM 1063 N GLÜ 206 28.981 5.040 -9.478 1.0052.93 B N ATOM 1064 CA GLÜ 206 28.152 6.010 -8.774 1.0051.13 B C ATOM 1065 CB GLU 206 28.037 7.300 -9.595 1.0053.70 B c ATOM 1066 CG GLÜ 206 27.201 8.385 -8.934 1.0057.85 B c ATOM 1061 CD GLU 206 27.691 9.796 -9.245 1.0059.92 B C ATOM 1068 OE1 GLÜ 206 27.017 10.770 -8.839 1.0061.92 B 0 ATOM 1069 OE2 GLU 206 28.748 9.936 -9.893 1.0060.90 B 0 ATOM 1070 C GLÜ 206 26.763 5.440 -8.513 1.0047.24 B c ATOM 1071 O GLÜ 206 25.986 5.234 -9.429 1.0047.31 B 0 ATOM 1072 N ASN 207 26.459 5.175 -7.254 1.0043.16 B N ATOM 1073 CA ASN 207 25.086 4.929 -6.854 1.0037.74 B C ATOM 1074 .CB ASN 207 24.857 3.447 -6.593 1.0039.88 B c ATOM 1075 CG ASN 207 23.494 2.998 -7.059 1.0041.36 B c ATOM 1076 OD1 ASN 207 23.376 2.105 -7.914 1.0040.04 B 0 ATOM 1077 ND2 ASN 207 22.446 3.634 -6.523 1.0039.17 B N ATOM 1078 C ASN 207 24.736 5.714 -5.606 1.0034.09 . B C ATOM 1079 O ASN 207 25.011 5.278 -4.484 1.0032.93 B O ATOM 1080 N VAL 208 24.131 6.877 -5.814 1.0031.06 ■B N ATOM 1081 CA VAL 208 23.780 7.766 -4.719 1.0028.94 B C ATOM 1082 C3 .VAL 208 24.660 9.046 -4.728 1.0029.67 B c ATOM 1083 CG1 VAL 208 26.124 8.677 -4.589 1.0030.43 B c ATOM 1084 CG2 VAL 208 24.436 9.825 -6.006 1.0024.70 B c ATOM 1085 C VAL 208 22.327 8.181 -4.864 1.0029.88 B c ATOM 1086 O VAL 208 21.841 8.390 -5.973 1.0031.23 B 0 ATOM 1087 N PRO 209 21.599 8.298 -3.747 1.0031.45 B N ATOM 1088 CD PRO 209 21.915 7.782 -2.406 1.0031.28 B C ATOM 1089 CA PRO 209 20.289 8.958 -3.785 1.0028.45 B C ATOM 1090 CB PRO 209 19.697 8.638 -2.426 1.0028.25 B C ATOM 1091 CG PRO 209 20.892 8.463 -1.549 1.0030.42 B C ATOM 1092 C PRO 209 20.387 10.467 -4.020 1.0029.17 B C ATOM 1093 O PRO 209 21.474 11.040 -4.003 1.0027.51 B O ATOM 1094 N GLU 210 19.235 11.102 -4.220 1.0032.85 B N ATOM 1095 CA GLU 210 19.148 12.539 -4.455 1.0033.71 B c ATOM 1096 CB GLÜ 210 17.762 12.914 -4.962 1.0039.61 B c ATOM 1097 CG GLU 210 17.373 12.334 -6.302 1.0051.73 B c ATOM 1098 CD GLU 210 16.081 12.973 -6.857 1.0061.74 B c ATOM 1099 OE1 GLU 210 15.148 13.298 -6.064 1.0064.35 B 0 ATOM 1100 OE2 GLU 210 16.003 13.157 -8.097 1.00 ■67.46 B 0 ATOM 1101 C GLU 210 19.427 13.355 -3.202 1.0031.17 B c ATOM 1102 O GLU 210 19.150 12.909 -2.089 1.0028.89 B 0 ATOM 1103 N GLU 211 19.979 14.553 -3.398 1.0029.36 B N ATOM 1104 CA GLU 211 20.047 15.546 -2.333 1.0030.97 B C ATOM 1105 CB GLU 211 20.886 16.759 -2.766 1.0031.25 B C ATOM 1106 CG GLU 211 22.143 16.448 -3.591 1.0033.76 B c ATOM 1107 CD GLU 211 23.166 15.622 -2.829 1.0036.82 B c ATOM 1108 OE1 GLU 211 23.159 15.657 -1.576 1.0037.51 B 0 ATOM 1109 OE2 GLU 211 23.980 14.928 -3.485 1.0039.74 B 0 ATOM 1110 C GLU 211 18.619 16.009 -2.014 1.0032.21 B c ATOM lili O GLU 211 17.769 16.094 -2.900 1.0032.92 B 0 ATOM 1112 N ASP 212 18.356 16.296 -0.746 1.0033.11 B N ATOM 1113 CA ASP 212 17.104 16.919 -0.326 1.0031.22 B C ATOM 1114 CB ASP 212 17.006 16.843 1.207 1.0033.18 B C ATOM 1115 CG ASP 212 15.875 17.694 1.788 1.0037.82 B c ATOM 1116 ODL ASP 212 15.010 18.208 1.032 1.0038.10 B 0 ATOM 1117 OD2 ASP 212 15.861 17.846 3.030 1.0039.62 B 0 ATOM 1118 C ASP 212 17.094 18.372 -0.805 1.0029.26 B c ATOM 1119 O ASP 212 17.763 19.234 -0.228 1.0027.81 B 0 ATOM 1120 N GLY 213 16.330 18.626 -1.863 1.0027.67 B N ATOM 1121 CA GLY 213 16.248 19.952 -2.463 1.0026.36 B C ATOM 1122 C GLY 213 15.807 21.106 -1.576 1.0026.31 B c ATOM 1123 O GLY 213 16.199 22.252 -1.805 1.0023.54 B 0 ATOM 1124 N THR 214 14.996 20.820 -0.561 1.0029.38 B N ATOM 1125 CA THR 214 14.552 21.854 0.380 1.0032.08 B C ATOM 1126 CB THR 214 13.732 21.268 1.535 1.0032.59 B c ATOM 1127 OG1 THR 214 14.518 20.560 2.414 1.0033.19 B 0 ATOM 1128 CG2 THR 214 12.584 20.311 1.027 1.0032.64 B c ATOM 1129 C THR 214 15.788 22.468 1.033 1.0033.20 B c ATOM 1130 O THR 214 15.720 23.556 1.613 1.0034.45 B 0 ATOM 1131 N ARG 215 16.908 21.750 0.965 1.0032.69'' N ATOM 1132 CA ARG 215 17.994 21.986 1.903 1.0032.87 B c ATOM 1133 CB ARG 215 17.946 20.917 2.987 1.0031.54 B c ATOM 1134 CG ARG 215 18.150 21.465 4.372 1.0031.05 B c ATOM 1135 CD ARG 215 17.327 20.692 5.370 1.0031.52 B c ATOM 1136 NE ARG 215 17.244 19.263 5.060 1.0030.75 B N ATOM 1137 CZ ARG 215 17.219 18.325 6.004 1.0031.15 B c ATOM 1138 NH1 ARG 215 17.135 17.031 5.704 1.0024.64 B N ATOM 1139 NH2 ARG 215 17.290 18.708 7.274 1.0033.67 B N ATOM 1140 C ARG 215 19.395 22.043 1.285 1.0033.56 B C ATOM 1141 O ARG 215 20.372 22.345 1.974 1.0032.49 B O ATOM 1142 N PHE 216 19.488 21.768 -0.012 1.0035.28 B N ATOM 1143 CA PHE 216 20.788 21.626 -0.657 1.0038.92 B C ATOM 1144 CB PHE 216 20.867 20.293 -1.390 1.0035:82 B C ATOM 1145 CG PHE 216 22.161 20.080 -2.116 1.C030.16 B c ATOM 1146 CDl PHE 216 22.198 20.076 -3.499 1.0025.91 B c ATOM 1141 CD2 PHE 216 23.337 19.866 -1.411 1..C030.02 B c ATOM ' 1148 CE1 PHE 216 23.383 19.862 -4.179 1.0025.89 B c ATOM 1149 CE2 PHE 216 24.539 19.647 -2.083 1.0030.04 B c ATOM 1150 CZ PHE 216 24.565 19.646 -3.471 1.0026.63 B c ATOM 1151 C PHE 216 21.128 22.726 -1.640 1.0042.83 B c ATOM 1152 O PHE 216 20.336 23.043 -2.528 1.0043.81 B 0 ATOM 1153 N HIS 217 22.326 23.284 -1.498 1.0047.52 B N ATOM 1154 CA HIS 217 22.312 24.292 -2.431 1.0052.66 B C ATOM 1155 CB HIS 217 22.369 25.642 -1.731 1.0050.71 B C ATOM 1156 CG HIS 217 21.531 26.130 -1.273 1.0050.46 B c ATOM 1151 CD2 HIS 217 21.019 26.293 -0.030 1.0050.17 B c ATOM 1158 NDl HIS 217 20.531 26.491 -2.152 1.0049.45 B N ATOM 1159 CE1 HIS 217 19.461 26.854 -1.467 1.0050.58 B C ATOM 1160 NE2 HIS 217 19.729 26.743 -0.178 1.0048.98 B N ATOM 1161 C HIS 217 24.180 23.930 -2.979 1.0057.43 B C ATOM 1162 O HIS 217 25.180 24.121 -2.308 1.0059.37 B O ATOM 1163 N ARG 218 24.216 23.419 -4.206 1.0064.96 B N ATOM 1164 CA ARG 218 25.442 22.892 -4.802 1.0072.47 B C ATOM 1165 CB ARG 218 25.220 22.646 -6.300 1.0078.99 B C ATOM 1166 CG ARG 218 26.190 21.661 -6.954 1.0090.87 B C ATOM 1161 CD ARG 218 25.535 20.276 -7.165 1.00101.66 B C ATOM 1168 NE ARG 218 26.490 19.288 -7.654 1.00114.14 B N ATOM 1169 CZ ARG 218 26.150 18.068 -8.073 1.00121.60 B C ATOM 1170 NH1 ARG 218 24.872 17.680 -8.065 1.00127.19 B N ATOM 1171 NH2 ARG 218 27.081 17.221 -8.505 1.00127.03 B N ATOM 1172 C ARG 218 26.608 23.862 -4.603 1.0073.27 B C ÁTOM 1173 O ARG 218 27.765 23.464 -4.575 1.0074.75 B O ATOM 1174 N .GLN 219 26.274 25.134 -4.441 1.0073.30 B N ATOM 1175 CA GLN 219 27.223 26.237 -4.488 1.0070.94 B C ATOM 1176 CB GLN 219 26.467 27.502 -4.879 1.0075.90 B C ATOM 1171 CG GLN 219 25.114 27.586 -4.175 1.0083.68 B C ATOM 1178 CD GLN 219 24.098 28.401 -4.942 1.00 B9.19 B C ATOM 1179 OE1 GLN 219 22.915 28.422 -4.599 1.0094.35 B O ATOM 1180 NE2 GLN 219 24.554 29.083 -5.991 1.0093.47 B N ATOM 1181 C GLN 219 27.926 26.450 -3.151 1.0066.77 B C ATOM 1182 O GLN 219 29.042 26.950 -3.105 1.0065.68 B O ATOM 1183 N ALA 220 27.250 26.096 -2.065 1.0062.72 B N ATOM 1184 CA ALA 220 27.798 26.247 -0.724 1.0058.15 B C ATOM 1185 CB ALA 220 26.714 26.721 0.250 1.0058.33 B C ATOM 1186 C ALA 220 28.304 24.897 -0.295 1.0055.57 B C ATOM 1181 O ALA 220 29.020 24.768 0.694 1.0054.79 B O ATOM 1188 N SER 221 27.901 23.882 -1.046 1.0052.69 B N ATOM 1189 CA SER 221 28.148 22.512 -0.657 1.0048.98 B C ATOM 1190 CB SER 221 27.234 21.572 -1.442 1.0048.25 B C ATOM 1191 OG SER 221 27.591 20.221 -1.196 1.0052.95 B O ATOM 1192 C <SER 221 ■ 29.612 22.145 -0.876 1.0045.54 B C ATOM 1193 O SER 221 30.244 22.604 -1.823 1.0043.51 B O ATOM 1194 N LYS 222 30.140 21.329 0.029 1.0043.16 B N ATOM 1195 CA LYS 222 31.494 20.805 -0.064 1.0040.62 B C ATOM 1196 CB LYS 222 32.293 21.215 1.176 1.0042.07 B C ATOM , 1191 CG LYS 222 32.478 22.733 1.292 1.0045.25 B C ATOM 1198 CD LYS 222 32.723 23.204 2.724 1.0048.85 B C ATOM 1199 CE LYS 222 34.164 22.947 3.161 1.0051.16 B C ATOM 1200 NZ LYS 222 34.554 23.815 4.315 1.0055.09 B N ATOM 1201 C LYS 222 31.409 19.285 -0.183 1.0038.00 B C ATOM 1202 O LYS 222 31.643 18.554 0.777 1.0035.80 B O ATOM 1203 N CYS 223 31.073 18.833 -1.383 1.0036.43 B N ATOM 1204 CA CYS 223 30.694 17.455 -1.618 1.0037.63 B C ATOM 1205 C CYS 223 31.746 16.399 -1.325 1.0036.41 B c ATOM 1206 O CYS 223 31.424 15.223 -1.246 1.0036.97 B 0 ATOM 1201 CB CYS 223 30.228 17.288 -3.057 1.0037.34 B c ATOM 1208 SG CYS 223 28.629 18.083 -3.444 1.0045.36 B s ATOM 1209 N ASP 224 32.998 16.808 -1.173 1.0035.94 B N ATOM 1210 CA ASP 224 34.088 15.846 -1.114 1.0034.10 B C ATOM 1211 CB ASP 224 35.177 16.192 -2.129 1.0033.40 B C ATOM 1212 CG ASP 224 34.719 16.017 -3.560 1.0033.62 B .C ATOM 1213 ODl ASP 224 33.643 15.412 -3.775 1.0033.19 B O ATOM 1214 OD2 ASP 224 35.445 16.478 -4.468 1.0033.20 B O ATOM 1215 c ASP 224 34.712 15.808 0.258 1.0034.14 B C ATOM 1216 O ASP 224 35.558 14.953 0.532 1.0034.57 B O ATOM 1217 N SER 225 34.311 16.743 1.116 1.0031.75 B N ATOM 1218 CA SER 225 34.855 16.810 2.468 1.0031.41 B C ATOM 1219 CB SER 225 33.947 17.663 3.351 1.0030.07 B c ATOM 1220 OG SER 225 33.806 17.048 4.627 1.0034.20 B 0 ATOM 1221 C SER 225 35.119 15.458 3.184 .1.0030.28 B c ATOM 1222 O SER 225 36.241 15.195 3.603 1.0030.27 B 0 ATOM 1223 N HIS 226 34.091 14.629 3.338 1.0029.35 B N ATOM 1224 CA HIS 226 34.120 13.509 4.272 1.0029.88 B C ATOM 1225 CB HIS 226 32.688 13.036 4.527 1.0030.92 B C ATOM 1226 CG HIS 226 32.582 11.721 5.236 1.0032.20 B C ATOM 1227 CD2 HIS 226 32.413 11.423 6.548 1.0032.53 B C ATOM 1228 ND1 HIS 226 32.571 10.514 4.568 1.0032.58 B N ATOM 1229 CEl HIS 226 32.397 9.531 5.436 1.0031.14 B C ATOM 1230 NE2 HIS 226 32.299 10.056 6.645 1.0031.62 B N ATOM 1231 C HIS 226 34.969 12.355 3.748 1.0032.22 B C ATOM 1232 O HIS 226 35.771 11.760 4.493 1.0032.16 B O ATOM 1233 N GLY 227 34.801 12.043 2.465 1.0032.20 B M ATOM 1234 CA GLY 227 35.568 10.969 1.869 1.0031.70 B C ATOM 1235 C GLY 227 37.021 11.318 1.607 1.0031.69 B C ATOM 1236 0 GLY 227 37.911 10.485 1.821 1..0034.79 B O ATOM 1237 N THR 228 37.282 12.536 1.145 '1.,0029.42 B N ATOM 1238 CA THR 228 38.658 12.930 0.843 1.0029.53 B C ATOM 1239 CB THR 228 38.732 14.352 0.270 1.;oo 27.13 B C ATOM 1240 OG1 THR 228 37.899 14.454 -0.891 1..0028.15 B O ATOM 1241 CG2 THR 228 40.151 14.674 -0.146 1..0025..42 B C ATOM 1242 C THR 228 39..526 12.868 2.105 1..0029..67 B C ATOM 1243 O THR 228 40.704 12..486 2.059 1.0030.,29 B O ATOM 1244 N HIS 229 38..923 13.232 3.229 1,0027.72 B N ATOM 1245 CA HIS 229 39..562 13.128 4.525 1,.0027.,44 B C ATOM 1246 CB HIS 229 38..653 13.,773 5.573 1,.0025.,75 B C ATOM 1247 CG HIS 229 39..267 13.858 6..936 1.0025..14 B C ATOM 1248 CD2 HIS 229 39..884 14..883 7.572 1.0023..57 B C ATOM 1249 NDl HIS 229 39..261 12..801 7..821 1.0023..19 B N ATOM 1250 CEl HIS 229 39,.846 13..174 8..945 1.0025..43 B C ATOM 1251 NE2 HIS 229 40.232 14..432 8..820 1.0023.55 B N ATOM 1252 C HIS 229 39.841 11..661 4..895 1.0029.45 B C ATOM 1253 0 HIS 229 40.891 11,.345 5..477 1.0029.48 B O ATOM 1254 N LEU 230 38.914 10..765 4.553 1.0029.61 B N ATOM 1255 CA LEU 230 39.074 9..354 4.877 1.0030.30 B C ATOM 1256 CB LEU 230 .37.769 8.605 4.682 1.0031.34 B C ATOM 1257 CG LEU 230 36.876 8.864 5.886 1.0032.18 B C ATOM 1258 CD1 LEU 230 35.554 8.130 5.753 1.0031.32 B C ATOM 1259 CD2 LEU 230 37.653 8.438 7.135 1.0030.90 B C ATOM 1260 C LEU 230 40.166 8.671 4.082 1.0031.00 B C ATOM 1261 0 LEU 230 40.9711.934 4.664 1.0030.12 B O ATOM 1262 N ALA 231 40.206 8.913 2.770 1.0030.56 B N ATOM 1263 CA ALA 231 41.387 8.543 1.975 1.0031.98 B C ATOM 1264 CB ALA 231 41.272 9.067 0.541 1.0032.60 B C ATOM 1265 C ALA 231 42.629 9.133 2.633 1.0031.45 B C ATOM 1266 0 ALA 231 43.650 8.462 2.771 1.0031.71 B O ATOM 1267 N GLY 232 42.520 10.389 3.042 1.0030.90 B N ATOM 1268 CA GLY 232 43.612 11.045 3.717 1.0033.63 B C ATOM 1269 C GLY 232 44.108 10.305 4.953 1.0035.98 B C ATOM 1270 0 GLY 232 45.328 10.284 5.231 1.0035.65 B O ATOM 1271 N VAL 233 43.195 9.705 5.717 1.0035.53 B N ATOM 1272 CA VAL 233 43.666 8.971 6.881 1.0037.07 B C ATOM 1273 CB VAL 233 42.533 8.704 7.908 1.0035.57 B C ATOM 1274 CG1 VAL 233 43.009 7.758 8.968 1.0032.92 B C ATOM 1275 CG2 VAL 233 42.113 10.001 8.582 1.0034.02 B C ATOM 1276 C VAL 233 44.294 7.647 6.440 1.0037.64 B C ATOM 1277 0 VAL 233 45.170 7.120 7.102. 1.0039.28 B O ATOM 1278 N VAL 234 43.875 7.103 5.313 1.0038.29 B N ATOM 1279 CA VAL 234 44.338 5.766 5.008. 1.0039.89 B C ATOM 1280 CB VAL 234 43.514 5.068 3.886 1.0036.19 B C ATOM 1281 CG1 VAL 234 44.048 3.637 3.661 1.0033.10 B c ATOM 1282 CG2 VAL 234 42.055 5.024 4.258 1.0034.67 B c ATOM 1283 C VAL 234 45.776 5.855 4.558 1.0043.08 B c ATOM 1284 0 VAL 234 46.623 5.070 4.997 1.0043.79 B 0 ATOM 1285 N SER 235 46.053 6.814 3.682 1.0044.77 B N ATOM 1286 CA SER 235 47.283 6.758 2.910 1.0046.23 B c ATOM 1287 CB SER 235 47.056 5.964 1.620 1.0044.76 B c ATOM 1288 OG SER 235 46.021 6.540 0.839 1.0042.23 B 0 ATOM 1289 C SER .235 47.784 8.152 2.590 1.0048.21 B c ATOM 1290 0 SER 235 48.595 8.343 1.684 1.0048.69 B 0 ATOM 1291 .N GLY 236 47.304 9.130 3.345 1.0049.94 B N ñTOM 1292 CA GLY 236 47.832 10.469 3.192 1.0052.58 B C ñTOM 1293 C GLY 236 49.332 10.484 3.393 1.0053.64 B C ñTOM 1294 O GLY 236 49.845 9.799 4.279 1.0053.07 B O ñTOM 1295 N ARG 233 50.030 11.272 2.577 1.0055.39 B N ñTOM 1296 CA ARG 233 51.495 11.329 2.611 1.0056.99 B C ñTOM 1293 CB ARG 233 52.010 12.277 1.517 1.0058.98 B c ñTOM 1298 CG ARG 233 52.163 11.617 0.149 1.0064.90 B c ñTOM 1299 CD ARG 233 52.103 12.625 -0.988 1.0070.94 B c ñTOM . 1300 ME ARG 233 52.670 12.109 -2.229 1.0078.50 B N ñTOM 1301 CZ ARG 233 51.961 11.550 -3.203 1.0082.50 B C ñTOM 1302 NHl ARG 233 52.563 11.111 -4.299 1.0086.46 B N ñTOM 1303 NH2 ARG 233 50.653 11.425 -3.079 1.0084.78 B N ñTOM 1304 C ARG 233 52.083 11.730 3.967 1.0055.17 B C ñTOM 1305 O ARG 233 53.036 11.123 4.434 1.0053.63 B O ñTOM 1306 N ASP 238 51.499 12.742 4.599 1.0055.50 B N ñTOM 1303 CA ASP 238 52.045 13.309 5.831 1.0053.79 B C ñTOM 1308 CB ASP 238 52.199 14.832 5.692 1.0057.66 B C ñTOM 1309 CG ASP 238 53.374 15.241 4.779 1.0061.12 B c ñTOM 1310 OD1 ASP 238 54.346 14.462 4.622 1.0060.35 B 0 ñTOM 1311 OD2 ASP 238 53.323 16.362 4.219 1.0063.48 B 0 ñTOM 1312 C ASP 238 51.199 13.008 7.063 1.0050.51 B c ñTOM 1313 O ASP 238 51.606 13.315 8.178 1.0050.36 B 0 ñTOM 1314 N , ALA 239 50.022 12.425 6.857 1.0047.11 B N ñTOM 1315 CA ALA 239 49.095 12.138 7.950 1.0044.37 B C ñTOM 1316 CB ALA 239 48.060 13.257 8.077 1.0038.70 B C ñTOM 1311 C ALA 239 48.394 10.798 7.734 1.0044.34 B C ñTOM 1318 O ALA 239 47.540 10.399 8.524 1.0044.60 B O ñTOM 1319 N GLY 240 48.751 10.109 6.656 1.0044.64 B n ñTOM 1320 Cñ GLY. 240 48.206 8.784 6.427 1.0046.73 . B c ñTOM 1321 c GLY 240 48.697 7.731 7.411 1.0048.30 B c ñTOM 1322 0 GLY 240 49.718 7.914 8.086 1.0049.76 . B 0 ATOM 1323 N VAL 241 47.969 6.624 7.501 1.0048.91 B N ñTOM 1324 CA VAL 241 48.395 5.502 8.323 1.0050.59 B c ñTOM 1325 CB VAL 241 47.190 4.674 8.818 1.0051.60 B c ñTOM 1326 CG1 VAL 241 47.677 3.372 9.448 1.0051.09 B c ATOM 1323 CG2 VAL 241 46.370 5.482 9.824 1.0050.77 B c ñTOM 1328 C VAL 241 49.293 4.602 7.490 1.0051.82 B c ATOM 1329 O VAL 241 50.505 4.561 7.690 1.0052.95 B 0 ATOM 1330 N ALA 242 48.685 3.885 6.552 1.0052.19 B N ATOM 1331 Cñ ALA 242 49.427 3.079 5.596 1.0053.00 B c ATOM 1332 CB ALA 242 48.617 1.854 5.210 1.0050.35 B c ATOM 1333 C ALA 242 49.728 3.915 4.360 1.0054.75 B c ATOM 1334 O ALA 242 49.099 3.743 3.311 1.0055.41 B 0 ATOM 1335 N LYS 243 50.693 4.818 4.494 1.0057.04 B N ATOM 1336 Cñ LYS 243 51.026 5.750 3.427 1.0059.49 B c ATOM 1333 CB LYS 243 52.189 6.644 3.865 1.0062.11 B c ATOM 1338 CG LYS 243 52.031 7.180 5.285 1.0064.29 B c ATOM 1339 CD LYS 243 53.160 8.135. 5.673 1.-0064.68 B. c ATOM 1340 CE LYS 243 52.959 8.684 7.088 1.0065.19 B c ATOM 1341 NZ LYS 243 54.113 9.505 7.542 1.0065.01 B N ATOM 1342 C LYS 243 51.400 4.993 2.158 1.0060.19 B c ATOM 1343 0 LYS 243 52.058 3.951 2.211 1.00 ■60.85 B 0 ATOM 1344 N GLY 244 50.970 5.509 1.013 1.0059.50 B N ATOM 1345 CA GLY 244 51.328 4.867 -0.238 1.0058.54 B C ATOM 1346 C GLY 244 50.309 3.847 -0.704 1.0058.79 B c ATOM 1343 O GLY 244 50.189 3.605 -1.908 1.0059.80 B 0 ATOM 1348 N ALA 245 49.571 3.254 0.235 1.0056.96 B N ATOM 1349 CA ALA 245 48.507 2.321 -0.116 1.0053.85 B C ATOM 1350 .CB ALA 245 47.545 2.160 1.038 1.0053.74 B C ATOM 1351 C ALA 245 47.777 2.848 -1.340 1.0051.91 B C ATOM 1352 0 ALA 245 47.669 4.055 -1.544 1.0050.88 B O ATOM .1353 N SER 246 47.292 1.929 -2.158 1.0049.93 B N ATOM 1354 CA SER 246 46.958 2.244 -3.534 1.0048.39 B C ATOM 1355 CB SER 246 47.694 1.276 -4.455 1.0050.45 B C ATOM 1356 OG SER 246 47.393 1.537 -5.808 1.0055.36 B O ATOM 1353 C SER 246 45.461 2.124 -3.737 1.0046.93 B C ATOM 1358 O SER 246 44.965 1.082 -4.167 1.0046.77 B O ATOM 1359 N MET 243 44.745 3.204 -3.444 1.0046.10 B N ATOM 1360 CA MET 243 43.304 3.138 -3.195 1.0042.61 B C ATOM 1361 CB MET 247 42.901 4.220 -2.210 1.0041.03 B C ATOM 1362 CG MET 247 43.382 3.946 -0.814 1.0041.28 B c ATOM 1363 SD MET 243 42.988 5.289 0.244 1.0041.25 B s ATOM 1364 CE MET 247 41.356 5.749 -0.392 1.0044.40 B c ATOM 1365 C MET 247 42.401 3.226 -4.401 1.0040.94 B c ATOM 1366 O MET 247 42.695 3.891 -5.385 1.0040.67 B 0 ATOM 1367 N ARG 248 41.279 2.540 -4.305 1.0040.61 B N ATOM 1366 CA ARG 248 40.247 2.656 -5.312 1.0042.13 B C ATOM 1369 CB ARG 248 40.098 1.304 -6.012 1.0046.07 B c ATOM 1370 CG ARG 248 41.411 0.802 -6.591 1.0052.02 B c ATOM 1371 CD ARG 248 41.305 -0.609 -7.134 1.0060.10 B C ATOM 1372 NE ARG 248 41.744 -0.681 -8.524 1.0068.77 B N ATOM 1373 CZ ARG 248 40.919 -0.813 -9.560 1.0074.48 B C ATOM 1374 NH1 ARG 248 41.407 -0.864 -10.795 1.0078.20 B N ATOM 1375 NH2 ARG 248 39.606 -0.908 -9.364 1.0076.74 B N ATOM 1376 C ARG 248 38.950 3.083 -4.601 1.0039.77 B C ATOM 1377 O ARG 248 38.554 2.480 -3.609 1.0040.40 B . O ATOM 1378 N SER 249 38.297 4.136 -5.073 1.0035.62 B N ATOM 1379 CA SER 249 37.070 4.561 -4.404 1.0031.39 B C ATOM 1380 CB SER 249 37.144 6.027 -3.983 1.0028.56 B c ATOM 1381. OG SER 249 36.827 6.873 -5.066 1.0027.85 B 0 ATOM 1382 C SER 249 35.844 4.362 -5.272 1.0028.48 B c ATOM 1383 0_ SER 249 35.908 4.501 -6.498 1.0027.14 B 0 ATOM 1384 N LEU 250 34.740 4.019 -4.612 1.0025.37 B N ATOM 1385 CA LEU 250 33.421 3.919 -5.234 1.0025.79 B c ATOM 1386 CB LEU 250 32.789 2.544 -4.928 1.0026.82 B c ATOM 1387 CG LEU 250 33.376 1.311 -5.646 1.0027.29 B C ATOM 1388 CD1 LEU 250 34.903 1.214 -5.464 1.0025.27 B c ATOM 1389 CD2 LEU 250 32.710 0.065 -5.115 1.0028.81 B C ATOM 1390 C LEU 250 32.597 5.013 -4.585 1.0024.78 B c ATOM 1391 O LEU 250 32.872 5.387 -3.439 1.0027.07 B 0 ATOM 1392 N ARG 251 31.599 5.539 -5.285 1.0022.58 B N ATOM 1393 CA ARG 251 30.750 6.566 -4.664 1.0020.82 B C ATOM 1394 CB ARG 251 30.569 7.787 -5.554 1.0018.39 B C ATOM 1395 CG ARG 251 30.297 9.005 -4.774 1.0020.45 B C ATOM 1396 CD ARG 251 29.335 9.883 -5.561 1.0021.67 B c ATOM 1397 NE ARG 251 28.997 11.093 -4.839 1.0019.94 B N ATOM 1398 CZ ARG 251 28.209 12.031 -5.331 1.0022.92 B c ATOM 1399 NHl ARG 251 27.697 11.877 -6.542 1.0022.45 B N ATOM 1400 NH2 ARG 251 27.919 13.114 -4.610 1.0028.30 B N ATOM 1401 C ARG 251 29.329 6.124 -4.295 1.0020.66 B C ATOM 1402 O ARG 251 28.442 6.030 -5.156 1.0016.50 B O ATOM 1403 N VAL 252 29.127 5.875 -3.000 1.0021.54 B N ATOM 1404 CA VAL 252 27.852 5.381 -2.482 1.0021.20 B C ATOM 1405 CB VAL 252 27.993 4.033 -1.688 1.0019.63 B C ATOM 1406 CG1 VAL 252 28.592 3.016 -2.525 1.0017.44 B C ATOM 1407 CG2 VAL 252 28.721 4.248 -0.374 1.0018.14 B C ATOM 1408 C VAL 252 27.199 6.384 -1.552 1.0021.35 B C ATOM 1409 O VAL 252 26.128 6.119 -1.029 1.0024.50 B O ATOM 1410 N LEU 253 27.840 7.522 -1.333 1.0020.92 B N ATOM 1411 CA LEU 253 27.232 8.594 -0.550 1.0020.41 B C ATOM 1412 CB LEU 253 28.058 8.861 0.698 1.0019.82 B C ATOM 1413 CG LEU 253 28.172 7.724 1.711 1.0022.59 B c ATOM 1414 CD1 LEU 253 28.840 8.270 2.980 1.0021.86 B c ATOM 1415 CD2 LEU 253 26.769 7.150 2.020 1.0021.15 B c ATOM 1416 C LEU 253 27.099 9.896 -1.334 1.0020.52 B c ATOM 1417 O LEU 253 28.061 10.350 -1.956 1.0019.48 B 0 ATOM 1418 N ASN 254 25.924 10.516 -1.303 1.0021.23 B N ATOM 1419 CA ASN 254 25.798 11.814 -1.964 1.0023.98 B c ATOM 1420 CB ASN 254 24.346 12.110 -2.349 1.0026.23 B c ATOM 1421 CG ASN 254 23.416 12.164 -1.157 1.0025.36 B c ATOM 1422 OD1 ASN 254 23.809 12.505 -0.039 1.0023.00 B 0 ATOM 1423 ND2 ASN 254 22.161 11.823 -1.398 1.0028.55 B N ATOM 1424 C ASN 254 26.339 12.941 -1.102 1.0025.22 B c ATOM 1425 O ASN 254 26.926 12.700 -0.028 1.0024.34 B 0 ATOM 1426 N CYS 255 26.151 14.171 -1.571 1.0025.88 B N ATOM 1427 CA CYS 255 26.802 15.302 -0.916 1.0028.48 B c ATOM 1428 C CYS 255 26.204 15.465 0.466 1.0029.01 B c ATOM 1429 O CYS 255 26.793 16.101 1.330 1.0030.18 B 0 ATOM 1430 CB CYS 255 26.629 16.588 -1.724 1.0028.76 B c ATOM 1431 SG CYS 255 27.276 16.517 -3.442 1.0036.42 B s ATOM 1432 N GLN 256 25.033 14.879 0.685 1.0028.37 B N ATOM 1433 CA GLN 256 24.396 15.027 1.973 1.0028.98 B c ATOM 1434 CB GLN 256 22.874 15.122 1.820 1.0028.59 B c ATOM 1435 CG GLN 256 22.359 16.549 2.025 1.0027.47 B c ATOM 1436 CD GLN 256 21.063 16.820 1.300 1.0025.99 B C ATOM 1437 OE1 GLN 256 20.388 15.895 0.843 1.0027.71 B 0 ATOM 1438 NE2 GLN 256 20.710 18.088 1.182 1.0021.77 B N ATOM 1439 C GLN 256 24.767 13.893 2.901 í.oo 28.76 B C ATOM 1440 O GLN 256 24.233 13.796 4.005 1.0028.16 B O ATOM 1441 N GLY 257 25.690 13.045 2.447 1.0029.54 B N ATOM 1442 CA GLY 257 26.200 11.964 3.280 1.0028.50 B C ATOM 1443 c GLY 257 25.263. 10.774 3.347 1.0029.00 B C ATOM 1444 0 GLY 257 25.513 9.795 4.060 1.0027.09 B O ATOM 1445 N LYS 258 24.169 10.872 2.600 1.0030.82 . B N ATOM 1446 CA LYS 258 23.143 9.844 2.595 1.0031.63 B C ATOM 1447 CB LYS 258 21.757 10.497 2.455 1.0032.83 3 C ATOM 1448 CG LYS 258 20.572 9.539 2.594 1.0035.03 B c ATOM 1449 CD LYS 258 19.575 10.016 3.632 1.0033:55 B c ATOM 1450 CE LYS 258 18.826 11.265 3.169 1.0038.29 B c ATOM 1451 NZ LYS 258 17.669 10.963 2.256 1.0033.52 B N ATOM 1452 C LYS 258 23.420 8.904 1.433 1.0030.72 B C ATOM 1453 O LYS 258 23.941 9.323 0.390 1,0031.26 B O ATOM 1454 N GLY 259 23.089 7.633 1.627 1.0028.86 B N ATOM 1455 CA GLY 259 23.292 6.635 0.586 1.0028.66 B C ATOM 1456 C GLY 259 22.214 5.590 0.739 1.0027.16 B C ATOM 1457 O GLY 259 21.327 5.774 1.556 1.0029.64 . 3 O ATOM 1458 N THR 260 22.263 4.499 -0.010 1.0025.94 B N ATOM 1459 CA THR 260 21.243 3.470 0.174 1.0024.06 B C ATOM 1460 CB THR 260 20.185 3.497 -0.956 1.0023.07 B C ATOM 1461 OG1 THR 260 .20.716 2.860 -2.120 1.0023.27 B O ATOM 1462 CG2 THR 260 19.803 4.929 -1.294 1.0023.82 B c ATOM 1463 C THR 260 21.803 2.059 0.254 1.0023.68 B c ATOM 1464 O THR 260 22.853 1.774 -0.299 1.0023.66 B 0 ATOM 1465 N VAL 261 21.083 1.174 0.938 1.0024.37 B N ATOM 1466 CA VAL 261 21.509 -0.201 1.075 1.0024.48 BcATOM 1467 CB VAL 2.61 20.511 -1.049 1.868 1.0024.12 . B c ATOM 1468 CG1 VAL 261 20.950 -2.486 1.814 1.0022.98 B c ATOM 1469 CG2 VAL 261 20.445 -0.589 3.307 1.0026.24 B c ATOM 1470 C VAL 261 21.564 -0.856 -0.276' 1.0025.55 B c ATOM 1471 O VAL 261 22.598 -1.631 -0.476 1.0025.67 B 0 ATOM 1472 N SER 262 20.754 -0.560 -1.202 1.0025.26 B N ATOM 1473 CA SER 262 20.823 -1.198 -2.510 1.0028.13 B C ATOM 1474 CB SER 262 19.559 -0.928 -3.301 1.0026.07 B C ATOM 1475 OG SER 262 19.262 0.447 -3.272 1.0030.83 B O ATOM 1476 C SER 262 22.038 -0.704 -3.293 r . o o 30.74 B C ATOM 1477 O SER 262 22.734 -1.485 -3.974 1.0030.74 B O ATOM 1478 N GLY 263 22.296 0.594 -3.172 1.0032.08 B N ATOM 1479 CA GLY 263 23.413 1.196 -3.876 1.0034.48 B C ATOM 1480 C GLY 263 24.735 0.711 -3.328 1.0035.11 B C ATOM 1481 O GLY 263 25.584 0.517 -4.075 1.0036.07 B O ATOM 1482 N THR 264 24.801 0.514 -2.019 1.0034.36 B N ATOM 1483 CA THR 264 26.023 0.040 -1.409 1.0034.13 B c ATOM 1484 CB THR 264 25.886 -0.023 0.126 1.0032.04 B c ATOM 1485 OG1 THR 264 25.904 1.301 0.657 1.0029.99 B 0 ATOM 1486 CG2 THR 264 27.019 -0.816 0.741 1.0030.83 B c ATOM 1487 C THR 264 26.216 -1.361 -1.942 1.0036.25 B c ATOM 1488 O THR 264 27.305 -1.749 -2.384 1.0036.88 B 0 ATOM 1489 N LEU 265 25.122 -2.112 -1.900 1.0036.49 B N ATOM 1490 CA LEU 265 ' 25.119 -3.489 -2.338 1.0036.94 B C ATOM 1491 CB LEU 265 23.682 -3.980 -2.408 1.0038.26 B C ATOM 1492 CG LEU 265 23.306 -5.152 -1.522 1.0036.02 B c ATOM 1493 CD1 LEU 265 21.836 -5.460 -1.766 1.0037.13 B c ATOM 1494 CD2 LEU 265 24.178 -6.351 -1.857 1.0036.13 B c ATOM 1495 C LEU 265 25.773 -3.583 -3.711 1.0036.28 B c ATOM 1496 O LEU 265 26.781 -4.256 -3.885 1.0036.69 B 0 ATOM 1497 N ILE 266 25.196 -2.891 -4.683 1.0036.29 B N ATOM 1498 CA ILE 266 25.706 -2.929 -6.044 1.0035.45 B C ATOM 1499 CB ILE 266 24.879 -1.982 -6.950 1.0031.67 B . C ATOM 1500 CG2 ILE 266 25.385 -2.047 -8.363 1.0029.36 B C ATOM 1501 CGl ILE 266 23.390 -2.379 -6.899 1.0031.50 B c ATOM 1502 CDi ILE 266 22.469 -1.530 -7.756 1.0025.14 B c ATOM 1503 C ILE 266 27.197 -2.546 -6.067 1.0037.49 B c ATOM 1504 O ILE 266 27.964 -3.033 -6.904 1.0037.39 B 0 ATOM 1505 N GLY 267 27.612 -1.694 -5.134 1.0037.97 B N ATOM 1506 CA GLY 267 29.013 -1.332 '-5.061 1.0038.87 B C ATOM 1507 C GLY 267 29.894 -2.504 -4.644 1.0041.23 B C ATOM 1508 O GLY 267 31.043 -2.618 -5.086 1.0042.31 B O ATOM 1509 N LEU 268 29.367 -3.375 -3.787 1.0041.65 B N ATOM 1510 CA LEU 268 30.122 -4.524 -3.298 1.0042.08 B C ATOM 1511 CB LEU 268 29.424 -5.170 -2.095 1.0042.22 B C ATOM 1512 CG LEU 268 29.354 -4.290 -0.844 1.0043.99 B c ATOM 1513 CD1 LEU 268 28.426 -4.921 0.173 1.0043.26 B c ATOM 1514 CD2 LEU 268 30.756 -4.085 -0.276 1.0042.42 B c ATOM 1515 C LEU 268 30.204 -5.529 -4.416 1.0043.00 B c ATOM 1516 O LEU 268 31.120 -6.352 -4.451 1.0041.06 B 0 ATOM 1517 N GLU 269 29.238 -5.460 -5.331 1.0043.87 B N ATOM 1518 CA GLU 269 29.213 -6.378 -6.459 1.0046.33 B C ATOM 1519 CB GLü 269 27.818 -6.445 -7.064 1.0043.85 B C ATOM 1520 CG GLU 269 27.622 -7.621 -7.999 1.0042.78 B C ATOM 1521 CD GLU 269 26.619 -7.328 -9.103 1.0043.42 B C ATOM 1522 OEl GLÜ 269 25.667 -6.554 -8.869 1.0042.07 B O ATOM 1523 OE2 GLU 269 26.788 -7.873 -10.214 1.0045.39 B O ATOM 1524 C GLU 269 30.220 -5.929 -7.517 1.0048.39 B .C ATOM 1525 O GLU 269 30.919 -6.754 -8.110 1.0049.72 B o' ATOM 1526 N PHE 270 30.297 -4.619 -7.739 1.0049.23 B N ATOM 1527 CA PHE 270 31.364 -4.030 -8.538 1.0048.36 B C ATOM 1528 CB PHE 270 31.211 -2.505 -8.522 1.0047.34 B C ATOM 1529 CG PHE 270 32.293 -1.761 -9.257 1.0048.28 B C ATOM 1530 CD1 PHE 270 32.085 -1.306 -10.552 1.0048.57 B c ATOM 1531 CD2 PHE 270 33.504 -1.475 -8.641 1.0046.97 B c ATOM 1532 CEl PHE 270 33.059 -0.581 -11.217 1.0046.26 B c ATOM 1533 CE2 PHE 270 34.479 -0.752 -9.302 1.0047.34 B C ATOM 1534 CZ PHE 270 34.254 -0.306 -10.591 1.0047.47 B c ATOM 1535 C PHE 270 32.730 -4.454 -7.976 1.0048.75 B c ATOM 1536 O PHE 270 33.635 -4.802 -8.727 1.0048.85 B 0 ATOM 1537 N ILE 271 32.882 -4.442 -6.658 1.0049.09 B N ATOM 1538 CA ILE 271 34.162 -4.801 -6.071 1.0051.75 B C ATOM 1539 CB ILE 271 34.193 -4.501 -4.566 1.0052.01 B C ATOM 1540 .CG2 ILE 271 35.275 -5.324 -3.886 1.0049.86 B C ATOM 1541 CG1 ILE 271 34.422 -3.005 -4.346 1.0052.71 B c ATOM 1542 CD1 ILE 271 34.765 -2.638 -2.916 1.0054.18 B c ATOM 1543 C ILE 271 34.484 -6.272 -6.291 1.0054.91 B C ATOM 1544 O ILE 271 . 35.629 -6.627 -6.577 1.0054.18 B 0 ATOM 1545 N ARG 272 33.467 -7.121 -6.164 1.0058.06 B N ATOM 1546 CA ARG 272 33.610 -8.557 -6.376 1.0060.91 B C ATOM 1547 CB ARG 272 32.333 -9.274 -5.934 1.0062.27 B C ATOM 1548 CG ARG 272 32.265 -10.749 -6.317 1.00 62.63 B c ATOM 1549 CD ARG 272 33.258 -11.598 -5.531 1.0062.94 B C ATOM 1550 NE ARG 272 33.136 -13.000 -5.914 1.0066.12 B N ATOM 1551 CZ ARG 272 34.131 -13.878 -5.876 1.0067.67 B C ATOM 1552 NH1 ARG 272 33.923 -15.132 -6.252 1.00 67.95 B N ATOM 1553 NH2 ARG 272 35.329 -13.503 -5.456 1.0069.21 B N ATOM 1554 C ARG 272 33.870 -8.846 -7.847 1.0062.21 B C ATOM 1555 O ARG 272 34.764 -9.616 -8.196 1.0063.03 B O ATOM 1556 N LYS 273 33.074 -8.221 -8.701 1.0062.61 B N ATOM 1557 CA LYS 273 33.251 -8.323 -10.132 1.0064.08 B C ATOM 1558 CB LYS 273 32.341 -7.313 -10.825 1.00 64.38 B C ATOM 1559 CG LYS 273 32.239 -7.493 -12.320 1.0067.49 B C ATOM 1560 CD LYS 273 31.427 -8.739 -12.660 1.0073.19 B C ATOM 1561 CE LYS 273 ■ 29.976 -8.594 -12.216 1.0075.81 B C ATOM 1562 NZ LYS 273 29.238 -7.554 -13.000 1.0081.17 B N ATOM 1563 C LYS 273 34.708 -8.048 -10.482 1.0065.41 B C ATOM 1564 O LYS 273 35.328 -8.792 -11.229 1.0066.02 B O ATOM 1565 N SER 274 35.253 -6.974 -9.925 1.00 68.14 B N ATOM 1566 CA SER 274 36.656 -6.628 -10.118 1.0069.59 B C ATOM 1567 CB SER 274 37.015 -5.384 -9.310 1.00 67.55 B C ATOM 1568 OG SER 274 35.241 -4.284 -9.727 1.00 67.09 B O ATOM 1569 C SER, 274 37.551 -7.764 -9.670 1.0071.55 B C ATOM 1570 O SER 274 38.246 -8.373 -10.475 1.0072.19 B 0 ATOM 1571 N GLN 275 37.525 -8.040 -8.372 1.0074.22 B N ATOM 1572 CA GLN 275 38.417 -9.023 -7.777 1.0077.85 B C ATOM 1573 CB GLN 275 37.936 -9.379 -6.369 1.0076.85 B C ATOM 1574 CG GLN 275 38.908 -10.221 -5.574 1.0076.18 B C ATOM 1575 CD GLN 275 38.196 -11.209 -4.675 1.0076.76 B C ATOM 1576 OEl GLN 275 37.049 -11.572 -4.928 1.0077.71 B O ATOM 1577 NE2 GLN 275 38.870 -11.648 -3.619 1.0076.78 B N ATOM 1578 C GLN 275 38.524 -10.289 -8.629 1.0080.71 B c ATOM 1579 O GLN 275 39.545 -10.967 -8.606 1.0080.41 B 0 ATOM 1580 N LEU 276 37.481 -10.602 -9.388 1.0084.76 B N ATOM 1581 CA LEU 276 37.564 -11.713 -10.324 1.0089.24 B C ATOM 1582 CB LEU 276 36.204 -11.978 -10.971 1.0087.78 B C ATOM 1583 CG LEU 276 35.112 -12.504 -10.039 1.0087.27 B C ATOM 1584 CD1 LEU 276 33.844 -12.767 -10.833 1.0085.86 B C ATOM 1585 CD2 LEU 276 35.591 -13.768 '-9.351 1.0085.57 B C ATOM 1586 C LEU 276 38.598 -11.420 -11.405 1.0092.06 B c ATOM 1587 O LEU 276 39.735 -11.884 -11.324 1.0094.30 B 0 ATOM 1588 N VAL 277 38.206 -10.638 -12.406 1.0094.47 B N ATOM 1589 CA VAL 277 39.058 -10.389 -13.567 1.0096.12 B C ATOM 1590 CB VAL 277 38.306 -9.555 -14.652 1.0095.15 B C ATOM 1591 CG1 VAL 277 37.071 -10.292 -15.118 1.0093.14 . B C ATOM 1592 CG2 VAL 277 37.928 -8.196 -14.109 1.0093.32 B C ATOM 1593 C VAL 277 40.378 -9.686 -13.222 1.0097.93 ‘ B C ATOM 1594 O VAL .277 41.159 -9.353 -14.107 1.0097.39 B O ATOM 1595 N GLN 278 40.630 -9.467 -11.939 1.00101.32 B N ATOM 1596 CA GLN 278 41.830 -8.754 -11.522 1.00105.97 B C ATOM 1597 CB GLN 278 41.490 -7.782 -10.392 1.00105.35 B C ATOM 1598 CG GLN 278 41.943 -6.352 -10.628 1.00103.69 B C ATOM 1599 CD GLN 278 41.433 -5.404 -9.557 1.00102.60 B C ATOM 1600 OE1 GLN 278 41.461 -4.182 -9.726 1.00101.28 B . O ATOM 1601 NE2 GLN 278 40.959 -5.965 -8.447 1.00100.13 B N ATOM 1602 C GLN 278 42.909 -9.723 -11.057 1.00108.32 B C ATOM 1603 O GLN 278 42.614 -10.809 -10.563 1.00109.28 B O ATOM 1604 N PRO 279 44.181 -9.335 -11.206 1.00109.09 B N ATOM 1605 CD PRO 279 44.637 -8.017 -11.676 .1.00107.47 B C ATOM 1606 CA PRO 279 45.300 -10.176 -10.768 1.00110.86 B C ATOM 1607 CB PRO 279 46.530 -9.402 -11.226 1.00107.87 B C ATOM 1608 CG PRO 279 46^078 -7.984 -11.247 1.00106.50 B C ATOM 1609 C PRO 279 45.271 -10.355 -9.257 1.00111.43 B C ATOM 1610 O PRO 279 44.978 -9.413 -8.520 1.00113.76 B O ATOM 1611 N VAL 280 . 45.588 -11.564 -8.804 1.00110.51 B N ATOM 1612 CA VAL 280 45.386 -11.947 -7.411 1.00109.51 B C ATOM 1613 CB VAL 280 45.741 -13.435 -7.179 1.00111.61 B C ATOM 1614 CG1 VAL 280 44.843 -14.319 -8.025 1.00112.81 B C ATOM 1615 CG2 VAL 280 47.198 -13.688 -7.524 1.00113.25 B C ATOM 1616 C VAL 280 46.188 -11.099 -6.434 1.00106.06 B C ATOM 1617 O VAL 280 47.391 -10.925 -6.5.83 1.00106.05 B O ATOM 1618 N GLY 281 45.502 -10.572 -5.429 1.00102.30 B N ATOM 1619 CA GLY 281 46.161 -9.771 -4.420 1.0096.08 B C ATOM 1620 C GLY 281 45.214 -9.508 -3.272 1.0090.39 B C ATOM 1621 O GLY 281 44.008 -9.683 -3.415 1.0091.92 B O ATOM 1622 N PRO 282 45.731 -9.088 -2.114 1.0085.97 B N ATOM 1623 CD PRO 282 47.160 -8.858 -1.846 1.0087.84 B C ATOM 1624 CA PRO 282 44.896 -8.825 -0.937 1.0080.46 B C ATOM 1625 CB PRO 282 45.908 -8.715 0.199 1.00 B4.08 B C ATOM 1626 CG PRO 282 47.160 -8.263 -0.471 1.0087.49 B C ATOM 1627 C PRO 282 44.049 -7.556 -1.086 1.0074.39 B C ATOM 1628 O PRO 282 44.553 -6.508 -1.516 1.0072.54 B O ATOM 1629 N LEU 283 42.767 -7.655 -0.730 1.0068.07 B N ATOM 1630 CA LEU 283 41.861 -5.508 -0.783 1.0061.93 B C ATOM 1631 CB LEU 283 40.682 -6.782 -1.726 1.0060.52 B C ATOM 1632 CG LEU 283 41.009 -7.186 -3.163 1.0060.95 B c ATOM 1633 CDl LEU 283 39.834 -6.834 -4.064 1.00 60.01 B c ATOM 1634 CD2 LEU 283 . 42.266 -6.475 -3.631 1.0062.63 B c ATOM 1635 C LEU 283 41.315 -6.118 0.585 1.0057.20 B c ATOM 1636 O LEU 283 40.773 -6.943 1.316 1.0054.88 B 0 ATOM 1637 N VAL 284 41.472 -4.844 0.919 1.0052.54 B N ATOM 1638 CA VAL 284 40.759 -4.245 2.037 1.0047.36 B C ATOM 1639 CB VAL 284 41.674 -3.304 2.846 1.0045.36 B C ATOM 1640 CG1 VAL 284 40.929 -2.737 4.029 1.0045.93 B C ATOM 1641 CG2 VAL 284 42.887 -4.050 3.322 1.0042.54 B c ATOM 1642 c . VAL 284 39.591 -3.440 1.473 1.0044.41 B c ATOM 1643 O VAL 284 39.694 -2.814. 0.419 1.0044.27 B 0 ATOM 1644 N VAL 285 38.465 -3.472 2.166 1.0041.51 B N ATOM 1645 CA VAL 285 37.341 -2.636 1.769 1.0038.92 B C ATOM 1646 CB VAL 285 36.171 -3.503 1.299 1.0037.13 B C ATOM 1647 CG1 VAL 285 35.051 -2.645 0.775 1.0035.52 .B C ATOM 1648 CG2 VAL 285 36.660 -4.442 0.240 1.0036.78 B C ATOM 1649 C VAL 285 36.935 -1.794 2.975 1.0035.14 B C ATOM 1650 O VAL 285 36.583 -2.329 4.033 1.0036.12 B O ATOM 1651 w LEU 286 37.024 -0.480 2.835 1.0029.16 B N ATOM . 1652 CA LEU 286 36.689 0.388 3.943 1.0027.92 B C ATOM 1653 CB LEU 286 37.665 1.552 4.026 1.0024.63 B c ATOM 1654 CG LEU 286 37.299 2.689 4.975 1.0023.37 B c ATOM 1655 CDl LEU 286 37.193 .2.208 6.431 1.0021.39 B c ATOM 1656 CD2 LEU 286 38.360 3.758 4.829 1.0023.59 B c ATOM 1657 C LEU 286 35.278 0.908 3.742 1.0028.41 B c ATOM 1658 O LEU 286 34.984 1.517 2.714 1.0029.12 B 0 ATOM 1659 N LEU 287 34.414 0.663 4.726 1.0028.37 B N ATOM 1660 CA LEU 287 32.998 1.003 4.635 1.0028.51 B C ATOM 1661 CB LEU 287 32.175 -0.275 4.784 1.0032.94 B C ATOM 1662 CG LEU 287 32.022 -1.197 3.572 1.0036.53 B " C ATOM 1663 CDl LEU 287 31.746 -2.615 4.052 1.0037.57 B c ATOM 1664 CD2 LEU 287 30.878 -0.692 2.667 1.0037.50 B c ATOM 1665 C LEU 287 32.560 2.022 5.701 1.0026.32 B c ATOM 1666 O LEU 287 31.825 1.682 6.636 1.0025.55 B 0 ATOM 1667 N ' PRO 288 32.989 3.285 5.564 1.0025.64 . B N ATOM 1668 CD PRO 288 33.477 3.896 4.314 1.0026.22 B C ATOM 1669 CA PRO 288 32.781 4.299 6.603 1.0025.01 B C ATOM 1670 CB PRO 288 33.736 5.411 6.196 1.0025.67 B C ATOM 1671 CG PRO 288 33.688 5.361 4.683 1.0024.95 B C ATOM 1572 C PRO 288 31.336 4.799 6.659 1.0024.78 BCATOM 1673 O PRO 288 31.099 6.009 6.677 1.0024.06 BOATOM 1574NLEU 289 30.381 3.871 6.682 1.0024.21 B N ATOM 1675 CA LEU 289 28.961 4.213 6.708 1.0024.93 B C ATOM 1676 CB LEU 289 28.414 4.234 5.277 1.0021.80 B . c ATOM 1677 CG LEU 289 28.726 2.999 4.424 1.0021.73 B'’ cATOM 1678 CD1 LEU 289 27.882 1.824 4.854 1.0022.83 B c ATOM 1679 CD2 LEU 289 28.461 3.318 2.970 1.0021.63 B c ATOM 1680 C LEU 289 28.165 3.210 7.557 1.0025.83 B c ATOM 1681 O LEU 289 28.615 2.087 7.787 l.CO 26.10' B 0 ATOM 1682 N ALA 290 26.98,7 3.613 8.022 1.0026.31 B N ATOM 1683 CA ALA 290 26.088 2.683 8.709 1.0025.80 B C ATOM 1684 CB ALA 290 26.142 2.912 10.220 1.0022.49 B C ATOM 1685 C ALA 290 24.658 2.860 8.220 1.0027.47 B C ATOM 1686 O ALA 290 24.266 3.938 7.756 1.0026.91 B O ATOM 1687 N GLY 291 23.881 1.789 8.327 1.0029.54 B N ATOM 1688 CA GLY 291 22.435 1.910 8.311 1.0030.47 B C ATOM 1689 C GLY 291 21.337 1.040 9.397 1.0031.26 B C ATOM 1690 O GLY 291 22.557 0.577 10.275 1.0031.62 B O ATOM .1691 N GLY 292 20.530 0.801 9.340 1.0033.20 B N ATOM 1692 CA GLY 292 19.939 -0.177 10.239 1.0031.71 B C ATOM 1693 C GLY 292 20.446 -1.550 9.851 1.0032.14 B C ATOM 1694 O GLY 292. 20.856 -1.719 8.707 1.0031.02 B O ATOM 1695 N TYR 293 20.437 -2.508 10.784 1.0033.24 B N ATOM 1696 CA TYR 293 20.782 -3.900 10.476 1.0033.89 B C ATOM 1697 CB TYR 293 20.391 -4.856 11.627 l.CO 36.33 B C ATOM 1698 CG TYR 293 20.208 -6.306 11.192 1.0037.79 B C ATOM 1699 CDl TYR 293. 21.258 -7.219 11.258 1.0038.75 B C ATOM 1700 CE1 TYR 293 21.117 -8.501 10.764 1.0038.29 B c ATOM 1701 CD2 TYR 293 19.008 -6.730 .10.631 1.00 38.47 B c ATOM 1702 CE2 TYR 293 18.853 -7.998 10.139 1.0037.87 B c ATOM 1703 CZ TYR 293 19.905 -8.884 10.200 1.0040.01 BcATOM 1704 OH TYR 293 19.731 -10.145 9.667 1.0040.12 B 0 ATOM 1705 C TYR 293 20.064 -4.318 9.208 1.0034.23 BcATOM 1706 O TYR 293 18.855 -4.168 9.090 1.0032.68 B 0 ATOM 1707 N SER 294 20.831 -4.825 8.252 1.0036.49 B N ATOM 1708 CA SER 294 20.296 -5.257 6.971 1.0037.92 B C ATOM 1709 CB SER 294 20.802 -4.365 5.842 1.0037.02 B C ATOM 1710 OG SER 294 20.222 -4.748 4.601 1.0036.27 B O ATOM 1711 C SER 294 20.785 -6.666 6.730 1.0040.68 B c ATOM 1712 O SER 294 21.995 -6.919 6.637 1.0039.86 B 0 ATOM 1713 N ARG 295 19.848 -7:593 6.621 1.0043.03 B N ATOM 1714 CA ARG 295 20.250 -8.969 6.436 1.0044.95 B C ATOM 1715 CB ARG 295 19.035 -9.900 6.559 1.0046.57 B C ATOM 1716 CG ARG 295 18.604 -10.555 5.276 1.0049.25 B C ATOM 1717 CD ARG 295 18.893 -12.030 5.331 1.0051.43 B C ATOM 1718 NE ARG 295 17.661 -12.797 5.434 1.0054.06 B N ATOM 1719 CZ ARG 295 17.620 -14.104 5.653 1.0054.98 B C ATOM 1720 NH1 ARG 295 18.751 -14.786 5.790 1.0056.63 B N ATOM 1721 NH2 ARG 295 16.449 -14.722 5.733 1.00.55.08 B N ATOM 1722 C ARG 295 20.925 -9.084 5.069 1.0043.35 B C ATOM 1723 O ARG 295 21.975 -9.718 4.948 1.0044.39 B O ATOM 1724 N VAL 296 20.353 -8.446 4.053 1.0040.22 B N ATOM 1725 CA VAL 296 20.917 -8.555 2.715 1.0041.05 B C ATOM 1726 CB VAL 296 20.026 -7.833 1.653 1.0041.81 B C ATOM 1727 CG1 VAL 296 19.931 -6.339 1.964 1.0043.65 B C ATOM 1728 CG2 VAL 296 20.590 -8.056 0.251 1.0041.55 B C ATOM 1729 C VAL 296 22.342 -7.981 2.665 1.0041.93 B C ATOM 1730 O VAL 296 23.240 -8.588 2.058 1.0040.42 B O ATOM 1731 N LEU 297 22.555 -6.833 3.317 1.0040.51 B N ATOM 1732 CA LEU 297 23.873 -6.198 3.334 1.0039.85 B C ATOM 1733 CB LEU 297 23.808 -4.809 3.992 1.0036.62 B c ATOM 1734 CG LEU 297 25.093 -3.965 4.013 1.0033.08 B c ATOM 1735 CDl LEU 297 25.497 -3.593 2.611 1.0032.37 B c ATOM 1736 CD2 LEU 297 24.875 -2.712 4.827 1.0032.91 B c ATOM 1737 C LEU 297 24.850 -7.073 4.100 1.0041.61 B c ATOM 1738 O LEU 297 26.014 -7.193 3.724 1.0042.84 B ‘0<ATOM 1739 N ASN 298 24.381 -7.699 5.173 1.00 43.04 B>ATOM 1740 CA ASN 298 25.259 -8.577 5.935 1.0044.53 B N c ATOM 1741 CB ASN 298 .24.556 -9.083 7.192 1.0043.88 B c ATOM 1742 CG ASN 298 24.704 -8.136 8.358 1.0043.04 B c ATOM 1743 OD1 ASN 298 24.706 -6.919 8.186 1.0043.95 . B 0 ATOM 1744 ND2 ASN 298 24.837 -8.689 9.554 1.0042.99 B N ATOM 1745 C ASN 298 25.710 -9.756 5.083 1.0045.13 ' B c ATOM 1746 O ASN 298 26.889 -10.114 5.074 1.0047.16 B 0 ATOM 1747 N ALA 299 24.763 -10.345 4.363 1.0044.07 B N ATOM 1748 CA ALA 299 25.055 -11.440 3.456 1.0043.47 B C ATOM 1749 CB ALA 299 23.842 -11.721 2.605 1.0042.59 B C ATOM 1750 C ALA 299 26.245 -11.098 2.562 1.0043.77 B C ATOM 1751 O ALA 299 27.290 -11.760 2.616 1.0043.07 B O ATOM 1752 N ALA 300 26.071 -10.056 1.747 1.0042.89 B N ATOM 1753 CA ALA 300 27.083 -9.631 0.782 1.0041.86 B C ATOM 1754 CB ALA 300 26.675 -8.321 0.123 1.0037.77 B C ATOM 1755 C ALA 300 28.419 -9.459 1.474 1.0042.97 B C ATOM 1756 O ALA 300 29.466 -9.787 0.917 1.0044.18 B O ATOM 1757 N CYS 301 28.398 -8.947 2.694 1.0044.23 B N ATOM 1758 CA CYS 301 29.648 -8.840 3.414 1.0045.71 B C ATOM 1759 CB CYS 301 29.430 -8.131 4.738 1.0045.13 B C ATOM 1760 SG CYS 301 29.438 -6.352 4.500 1.0043.18 B S ATOM 1761 C CYS 301 30.228 -10.224 3.612 1.0047.63 B C ATOM 1762 O CYS 301 31.383 -10.466 3.287 1.0047.12 B O ATOM 1763 M GLN 302 29.402 -11.137 4.111 1.0051.11 B N ATOM 1764 CA GLN 302 29.784 -12.532 4.238 1.0054.23 B C ATOM 1765 CB GLN 302 28.601 -13.345 4.729 1.0055.02 B C ATOM 1766 CG GLN 302 28.766 -14.830 4.489 1.0057.93 B c ATOM 1767 CD GLN 302 27.821 -15.644 5.325 1.0059.06 B C ATOM 1768 OEl GLN 302 26.660 -15.823 4.964 1.0060.77 B 0 ATOM 1769 NE2 GLN 302 28.307 -16.140 6.460 1.0061.10 B N ATOM 1770 C GLN 302 30.290 -13.132 2.929 1.0056.72 B c ATOM 1771 O GLN 302 31.296 -13.840 2.913 1.0056.31 B 0 ATOM 1772 N ARG 303 29.596 -12.862 1.830 1.0059.07 B N ATOM 1773 CA ARG 303 30.067 -13.342 0.542 1.0062.00 B C ATOM 1774 CB ARG 303 29.103 -12.924 -0.564 1.0065.78 B C ATOM 1775 CG ARG 303 29.606 -13.207 -1.966 1.0073.70 B C ATOM 1776 CD ARG 303 30.386 -14.512 -2.031 1.0081.75 B C ATOM 1777 ME ARG 303 30.633 -14.969 -3.399 1.0089.51 B N ATOM 1778 CZ ARG 303 31.436 -15.984 -3.699 1.0094.37 B C ATOM 1779 NH1 ARG 303 31.611 -16.348 -4.963 1.0098.35 B N ATOM 1780 NH2 ARG 303 32.070 -16.631 -2.727 1.0097.91 B N ATOM 1781 C ARG 303 31.477 -12.811 0.255 1.00 61.71 B C ATOM 1782 0 ARG 303 32.407 -13.602 0.077 1.0062.96 B O ATOM 1783 N LEU 304 31.647 -11.488 0.227 1.0059.43 B N ATOM 1784 CA LEU 304 32.971 -10.898 0.007 1.0057.53 B C ATOM 1785 CB LEU 304 32.891 -9.371 -0.032 1.0054.34 B C ATOM 1786 CG LEU 304 32.255 -8.734 -1.268 1.0052.05 B C ATOM 1787 CD1 LEU 304 32.077 -7.257 -1.037 1.0052.38 B C ATOM 1788 CD2 LEU 304 33.112 -8.967 -2.490 1.0050.60 B C ATOM 1789 C LEU 304 33.997 -11.309 1.066 1.0057.95 B C ATOM 1790 O LEU 304 35.203 -11.297 0.809 1.0057.93 B O ATOM 1791 N ALA 305 33.531 -11.666 2.257 1.0058.05 B N ATOM 1792 CA ALA 305 34.442 -12.134 3.287 1.0059.23 B C ATOM 1793 CB ALA 305 33.734 -12.190 4.635 1.0056.74 B C ATOM 1794 C ALA 305 34.965 -13.515 2.905 1.0061.55 B C ATOM 1795 0 ALA 305 36.163 -13.785 3.025 1.0060.10 B O ATOM 1796 N ARG 306 34.061 -14.374 2.428 1.0065.01 B N ATOM 1797 CA ARG 306 34.389 -15.766 2.098 1.0067.69 B C ATOM 1798 CB ARG 306 33.117 -16.562 1.772 1.0070.93 B C ATOM 1799 CG ARG 306 32.222 -16.781 2.978 1.0076.23 B C ATOM 1800 CD ARG 306 31.075 -17.736 2.703 1.0081.71 B C ATOM 1801 NE ARG 306 30.394 -18.093 3.948 1.0088.37 B N ATOM 1802 CZ ARG 306 29.232 -18.738 4.016 1.0091.88 B C ATOM 1803 NH1 ARG 306 28.693 -19.016 5.202 1.0093.39 B N ATOM 1804 NH2 ARG 306 28.609 -19.102 2.899 1.0094.36 B N ATOM 1805 C ARG 306 35.348 -15.843 0.921 1.0066.50 B C ATOM 1806 0 ARG 306 36.274 -16.655 0.911 1.0067.91 B O ATOM 1807 N ALA 307 35.119 -14.989 -0.068 1.0063.54 B N ATOM 1808 CA ALA 307 36.020 -14.861 -1.205 1.0059.80 B C ATOM 1809 CB ALA 307 35.355 -14.024 -2.301 1.0057.91 B C ATOM 1810 C ALA 307 37.357 -14.232 -0.804 1.0057.82 B C ATOM 1811 O ALA 307 38.131 -13.823 -1.660 1.0059.09 B O ATOM 1812 N GLY 308 37.526 -14.134 0.492 1.0054.92 B N ATOM 1813 CA GLY 308 38.963 -13.757 0.909 1.0051.44 B C ATOM 1814 C GLY 308 39.210 -12.286 1.178 1.0049.16 B C ATOM 1815 O GLY 308 40.329 -11.899 1.516 1.0048.32 B O ATOM 1816 N VAL 309 38.180 -11.456 1.047 1.0048.13 B N ATOM 1817 CA VAL 309 38.370 -10.021 1.235 1.0046.11 B C ATOM 1818 CB VAL 309 37.356 -9.209 0.421 1.0044.93 B C ATOM 1819 CG1 VAL 309 37.720 -7.748 0.489 1.0044.68 . B C ATOM 1820 CG2 VAL 309 37.329 -9.689 -1.027 1.0042.19 B c ATOM 1821 C VAL 309 38.264 -9.607 2.704 1.0046.55 ' B C ATOM 1822 O VAL 309 37.516 -10.209 3.472 1.0049.09 B 0 ATOM 1823 N VAL 310 39.030 -8.587 3.091 1.0045.59 .B N ATOM 1824 CA VAL 310 38.948 -8.015 4.437 1.0044.13 B C ATOM 1825 CB VAL 310 40.353 -7.668 4.994 1.0045.86 B C ATOM 1826 CGl VAL 310 40.219 -6.873 6.295 1.0046.71 B c ATOM 1827 CG2 VAL 310 41.164 -8.939 5.221 1.0046.65 B c ATOM 1828 C VAL 310 38.125 -6.726 4.433 1.0042.98 B ■c ATOM 1829 O VAL 310 38.601 -5.679 3.982 1.0043.01 B, 0 ATOM 1830 N LEU 311 36.898 -6.799 4.942 1.0041.73 B N ATOM 1831 CA LEU 311 36.047 -5.612 5.081 1.0038.57 B c ATOM 1832 CB LEU 311 34.578 -5.978 4.883 1.0038.91 B c ATOM 1833 CG LEU 311 34.197 -6.356 3.455 1.0041.16 B c ATOM 1834 CD1 LEU 311 35.473 -6.615 2.644 1.0043.08 B c ATOM 1835 CD2 LEU 311 33.280 -7.585 3.481 1.0040.54 B c ATOM 1836 C LEU 311 36.210 -4.974 6.448 1.0036.32 B c ATOM 1837 O LEU 311 35.990 -5.630 7.471 1.0033.22 B 0 ATOM 1838 N VAL 312 36.598 -3.696 6.454 1.0036.10 B N ATOM 1839 CA VAL 312 36.634 -2.901 7.682 1.0036.13 B c ATOM 1840 CB VAL 312 37.971 -2.156 7.835 1.0033.57 B c ATOM 1841 CGl VAL 312 37.949 -1.274 9.061 1.0030.27 B c ATOM 1842 CG2 VAL 312 39.094 -3.163 7.964 1.0034.18 B c ATOM 1843. C VAL 312 35.507 -1.893 7.646 1.0037.18 B c ATOM 1844 O VAL 312 35.316 -1.213 6.643 1.0039.23 B 0 ATOM 1845 N THR 313 34.740 -1.803 8.728 1.0037.86 B N ATOM 1846 CA THR 313 33.611 -0.882 8.744 1.0037.25 B C ATOM 1847 CB THR 313 32.291 -1.645 8.538 ■1.0036.13 B c ATOM 1848 OG1 THR 313 31.263 -0.721 8.168 1.0037.57 B 0 ATOM 1849 CG2 THR 313 31.887 -2.358 9.814 1.0033.52 B c ATOM 1850 C THR 313 33.531 -0.102 10.053 1.0036.40 B c ATOM 1851 O THR 313 34.036 -0.561 11.079 1.0036.86 B 0 ATOM 1852 N ALA 314 32.894 1.071 10.008 1.0034.34 B N ATOM 1853 CA ALA 314 32.627 1.873 11.205. 1.0031.94 B C ATOM 1854 CB ALA 314 32.299 3.285 10.802 1.0032.67 B C ATOM 1855 C ALA 314 31.488 1.308 12.050 1.0031.52 B C ATOM 1856 O ALA 314 30.443 0.911 11.521 1.0031.50 B 0 ATOM 1857 N ALA 315 31.682 1.295 13.364 1.0031.10 B N ATOM 1858 CA ALA 315 30.728 0.667 14.277 1.0032.53 B C ATOM 1859 CB ALA 315 31.354 0.496 15.654 1.0030.26 B C ATOM 1860 C ALA 315 29.437 1.468 14.400 1.00 35.34 B C ATOM 1861 O ALA 315 28.383 0.913 14.708 1.00 36.03 B O ATOM 1862 N GLY 316 29.520 2.774 14.165 1.00 36.52 B N ATOM 1863 CA GLY 316 28.340 3.606 14.262 1.00 37.34 B C ATOM 1864 C GLY 316 28.494 4.613 15.378 1.00 38.62 B C ATOM 1865 O GLY 316 29.157 4.317 16.376 1.00 41.26 B O ATOM 1866 N ASN 317 27.870 5.782 15.216 1.00 38.59 B N ATOM 1867 CA ASN 317 28.134 6.964 16.041 1.00 38.47 B C ATOM 1868 CB ASN 317 28.289 8.205 15.168 1.00 38.39 B C ATOM 1869 CG ASN 317 29.539 8.187 14.381 1.0039.27 B C ATOM 1870 OD1 ASN 317 30.506 7.535 14.764 1.00 40.16 B O ATOM 1871 ND2 ASN 317 29.548 8.902 13.268 1.00 40.64 B ■N ATOM 1872 C ' ASN 317 27.033 7.264 17.029 1.0038.47 B C ATOM 1873 O ASN 317 26.906 8.408 17.488 1.0037.31 B O ATOM 1874 N PHE 318 26.217 '6.272 17.343 1.0038.66 B N ATOM 1875 CA PHE 318 24.974 6.581 18.027 1.0039.58 B C ATOM 1876 CB PHE 318 23.816 5.899 17.304 1.0038.09 B C ATOM 1877 CG PHE 318 23.744 6.244 15.839 1.0035.73 B C ATOM 1878 CD1 PHE 318 23.340 7.502 15.430 1.00 33.00 B C ATOM 1879 CD2 PHE 318 24.089 5.313 14.869 1.00 34.65 B C ATOM 1880 CE1 PHE 318 23.280 7.821 14.083 1.0030.08 B C ATOM 1881 CE2 PHE 318 24.026 5.640 13.516 1.0032.23 B C ATOM 1882 C2 PHE 318 23.620 6.893 13.132 1.0028.85 B C ATOM 1883 C PHE 318 24.987 6.218 19.499 1.00 39.58 B C ATOM 1884 O PHE 318 23.973 6.342 20.172 1.0039.71 B O ATOM 1885 N ARG 319 26.150 5.800 19.996 1.0041.36 B N ATOM 1886 CA ARG 319 26.316 5.383 21.392 1.0043.43 B c ATOM 1887 CB ARG 319 26.128 6.579 22.341 1.0044.77 B c ATOM 1888 CG ARG 319 26.990 6.509 23.603 1.0048.54 B c ATOM 1889 CD ARG 319. 26.728 7.651 24.620 1.0051.31 B c ATOM 1890 ME ARG 319 27.431 7.397 25.884 1.0055.25 B " N ATOM 1891 CZ ARG 319 28.457 8.111 26.349 1.0058.43 B .. c ATOM 1892 MH1 ARG 319 28.914 9.152 25.661 1.0059.31 B N ATOM 1893 MH2 ARG 319 2.9.051 7.763 27.490 1.0057.79 B N ATOM 1894 C ARG 319 25.308 4.271 21.720 1.00 43.91 B C ATOM 1895 O ARG 319 24.741 4.212 22.820 1.0044.45 . B O ATOM 1896 N ASP 320 25.101 3.396 20.743 1.0043.13 B N ATOM 1897 CA ASP 320 24.102 2.348 20.809 1.0043.73 B C ATOM 1898 CB ASP 320 23.065 2.577 19.715 1.0042.02 B C ATÓM 1899 CG ASP 320 21.795 1.807 19.954 1.0045.94 B C ATOM 1900 ODl ASP 320 21.657 1.219 21.049 1.0048.90 B O ATOM 1901 OD2 ASP 320 .20.926 1.785 19.048 1.0048.43 B O ATOM 1902 C ASP 320 24.826 1.020 20.580 1.0045.02 B C ATOM 1903 O ASP 320 26.034 1.010 20.291 1.0045.17 B O ATOM 1904 N ASP 321 24.111 -0.095 20.714 1.0045.07 B .N ATOM 1905 CA ASP 321 24.692 -1.392 20.387 1.0046.17 B c' ATOM 1906 CB ASP 321 23.789 -2.522 20.884 1.0047.34 B C ATOM 1907 CG ASP 321 24.383 -3.898 20.619 1.0051.14 B C ATOM 1908 ODl ASP 321 25.355 -3.996 19.828 1.0051.98 B O ATOM 1909 OD2 ASP 321 23.888 -4.892 21.202 1.0053.20 B O ATOM 1910 C ASP 321 24.899 -1.522 18.871 1.0046.01 B C ATOM 1911 O ASP 321 23.972 -1.311 18.081 1.0046.19 B O ATOM 1912 N ALA 322 26.118 -1.879 18.473 1.0045.06 B N ATOM 1913 CA ALA 322 26.484 -1.976 17.059 1.0044.18 B C ATOM 1914 CB ALA 322 27.964 -2.302 16.936 1.0042.98 B C ATOM Í915 C ALA 322 25.666 -3.011 16.292 1.0044.26 B C ATOM 1916 O ALA 322 25.483 -2.898 15.082 1.0042.38 B . O ATOM 1917 N CYS 323 25.170 -4.020 16.996 1.0046.17 B N ATOM 1918 CA CYS 323 24.540 -5.154 16.335 1.0047.75 B C ATOM 1919 C CYS 323 23.225 -4.782 15.655 1.0047.19 B C ATOM 1920 O CYS 323 22.621 -5.596 14.947 1.0049.21 B O ATOM 1921 CB CYS 323 24.302 -6.277 17.337 1.0047.92 B C ATOM 1922 SG CYS 323 25.755 -6.815 18.317 1.0057.92 B s ATOM 1923 N LEU 324 22.786 -3.547 15.859 1.0044.42 B N ATOM 1924 CA LEU 324 21.537 -3.106 15.275 1.0041.95 B C ATOM 1925 CB LEU 324 20.781 -2.256 16.288 1.0042.78 B C ATOM 1926 CG LEU 324 19.899 -3.109 17.215 1.0042.58 B C ATOM 1927 CD1 LEU 324 20.409 -4.537 17.241 1.0041.91 B C ATOM 1928 CD2 LEU 324 19.893 -2.514 18.621 1.0041.27 B C ATOM 1929 C LEU 324 21.746 -2.348 13.969 1.0041.25 B C ATOM 1930 O LEU 324 20.801 -1.845 13.367 1.0038.50 B O ATOM 1931 N TYR 325 22.992 -2.299 13.519 1.0040.98 B N ATOM 1932 CA TYR 325 23.347 -1.560 12.315 1.0039.73 B C ATOM 1933 CB TYR 325 24.155 -0.328 12.696 1.0037.77 B C ATOM 1934 CG TYR 325 23.499 0.517 13.742 1.0033.29 B C ATOM 1935 CDl TYR 325 22.650 1.557 13.377 1.0034.00 B C ATOM 1936 CE1 TYR 325 22.022 2.334 14.321 1.0033.26 B C ATOM 1937 CD2 TYR 325 23.709 0.271 15.086 1.0030.61 B C ATOM 1938 CE2 TYR 325 23.087 1.038 16.039 1.0033.72 B C ATOM 1939 cz TYR 325 22.239 2.074 15.649 1.0033.01 B C ATOM 1940 OH TYR 325 21.597 2.844 16.588 1.0032.19 B 0 ATOM 1941 C TYR 325 24.188 -2.407 11.377 1.0040.49 B c ATOM 1942 0 TYR 325 25.078 -3.134 11.823 1.0041.28 B 0 ATOM 1943 N SER 326 23.936 -2.294 10.080 1.0040.51 B N ATOM 1944 CA SER 326 24.848 -2.889 9.10.6 1.0041.58 B C ATOM 1945 CB SER 326 24.062 -3.730 8.093 1.0042.97 B C ATOM 1946 OG SER 326 23.315 -4.736 8.753 1.0042.86 B O ATOM 1947 .C SER 326 25.653 -1.791 8.393 1.0041.09 B C ATOM 1948 O SER 326 25.202 -0.655 8.270 1.0042.79 B O ATOM 1949 N PRO 327 26.860 -2.123 7.924 1.0040.03 B N ATOM 1950 CD PRO 327 27.684 -1.256 7.062 1.0039.65 B C ATOM 1951 CA PRO 327 27.418 -3.473 8.060 1.0038.97 B C ATOM 1952 CB PRO 327 28.303 -3.620 6.821 1.0038.89 B C ATOM 1953 CG PRO 327 28.693 -2.200 6.454 1.0038.79 B C ATOM 1954 C PRO 327 28.168 -3.781 9.358 1.0037.64 B C ATOM 1955 O PRO 327 28.985 -4.697 9.392 1.0038.69 B O ATOM 1956 N ALA 328 27.890 -3.037 10.424 1.0035.56 B N ATOM 1957 CA ALA 328 28.624 -3.219 .11.672 1.0034.25 B C ATOM 1958 CB ALA 328 28.270 -2.119 12.651 1.0031.78 B C ATOM 1959 C ALA 328 28.316 -4.571 12.287 1.0034.71 B C ATOM 1960 O ALA 328 29.181 -5.236 12.848 1.0032.22 B O ATOM 1961 N SER 329 27.064 -4.972 12.185 1.0037.03 B N ATOM 1962 CA SER 329 26.602 -6.104 12.955 1.0039.06 B C ATOM 1963 CB SER 329 25.068 -6.120 13.024 1.0039.81 B C ATOM 1964 OG SER 329 24.482 -6.166 11.734 1.0039.62 .B O ATOM 1965 C SER 329 27.123 -7.343 12.282 1.0039.36 B C ATOM 1966 O SER- 329 27.029 -8.439 12.827 1.0041.11 B ' O ATOM 1967 N ALA 330 27.691 -7.163 11.096 1.0038.72 B N ATOM 1968 CA ALA 330 28.173 -8.304 10.324 1.0039.45 B C ATOM 1969 CB ALA 330 28.489 -7.871 8.901 1.0036.46 B C ATOM 1970 C ALA 330 29.391 -8.988 10.962 1.0040.24 B c ATOM 1971 O ALA 330 30.410 -8.355 11.276 1.0039.63 . B 0 ATOM 1972 N PRO 331 29.287 -10.308 11.159 1.0041.42 B N ATOM 1973 CD PRO 331 28.083 -11.075 10.788 1.0042.18 B C ATOM 1974 CA PRO 331 30.275 -11.147 11.842 1.0042.22 B C ATOM 1975 CB PRO 331 29.609 -12.530 11.881 1.0042.39 B C ATOM 1976 CG PRO 331 23.163 -12.270 11.698 1.0042.38 B C ATOM 1977 C PRO 331 31.613 -11.193 11.112 1.0042.21 B C ATOM 1978 O PRO 331 32.677 -11.112 11.727 1.0041.29 B O ATOM 1979 N GLU 332 31.552 -11.340 9.797 1.0042.77 B N ATOM 1980 CA GLU 332 32.7-55 -11.545 9.014 1.0045.40 B -.c. ATOM 1981 CB GLU 332 32.432 -12.446 7.825 1.0046.55 B C ATOM 1982 CG GLÜ 332 31.067 -12.180 7.218 1.0050.46 B C ATOM 1983 CD GLU 332 . 30.035 -13.245 7.573 1.0052.20 B C ATOM 1984 OE1 GLU 332 30.196 -14.405 7.128 1.0050.77 B O ATOM 1985 OE2 GLU 332 29.058 -12.916 8.292 1.0052.83 B O ATOM 1986 C GLU 332 33.344 -10.209 8.551 1.0045.69 B C ATOM 1987 O GLU 332 34.237 -10.159 7.698 1.00 47.38 B O ATOM 1988 N VAL 333 32.832 -9.127 9.129 1.0045.52 B N ATOM 1989 CA VAL 333 33.361 -7.777 8.926 1.0044.61 B C ATOM 1990 CB VAL 333 32.211 -6.768 8.689 1.00 43.61 B C ATOM 1991 CG1 VAL 333 32.749 -5.345 8.738 1.00 43.34 . B C ATOM 1992 CG2 VAL 333 31.545 -7.051 7.350 1.00 42.09 B C ATOM 1993 C VAL 333 34.169 -7.311 10.148 1.00 44.86 B C ATOM 1994 O VAL 333 33¿864 -7.694 11.283 1.00 44.91 .B O ATOM 1995 N ILE 334 35.193 -6.488 9.915 1.0043.56 B N ATOM 1996 CA ILE 334 35.937 -5.873 11.009 1.0042.14 B C ATOM 1997 CB ILE 334 37.403 -5.597 10.618 1.00 41.32 B C ATOM 1998 CG2 ILE 334 38.148 -4.925 11.771 1.00 39.45 B c ATOM 1999 CG1 ILE 334 38.108 -6.917 10.323 1.00 42.05 B c ATOM 2000 CD1 ILE 334 38.789. -7.525 11.528 1.00 41.74 B c ATOM 2001 'C ILE 334 35.276 -4.564 11.391 1.0042.30 B c ATOM 2002 O ILE 334 35.264 -3.604 10.617 1.0044.99 B 0 ATOM 2003 N THR 335 34.724 -4.528 12.593 1.0040.57 B N ATOM 2004 CA THR 335 33.899 -3.411 13.012 1.0039.86 B c ATOM 2005 CB THR 335 32.565 -3.934 13.560 1.0038.34 B c ATOM 2006 OG1 THR 335 31.900 -4.682 12.527 1.0035.93 B 0 ATOM 2007 CG2 THR 335 31.676 -2.783 14.016 1.0037.95 B c ATOM 2008 C THR 335 34.653 -2.615 14.064 1.0039.84 B c ATOM 2009 0 THR 335 35.212 -3.185 14.999 1.0040.88 B 0 ATOM 2010 N VAL 336 34.695 -1.297 13.903 1.0039.68 B N ATOM 2011 CA VAL 336 35.676- -0.501 14.628 1.0038.86 B C ATOM 2012 CB VAL 336 36.670 0.190 13.674 1.0036.14 B C ATOM 2013 CG1 VAL 336 37.660 1.015 14.475 1.0034.81 B C ATOM '2014 CG2 VAL 336 37.398 -0.843 12.830 1.0034.08 B c ATOM 2015 C VAL 336 35.029 0.576 15.455 1.0039.97 B c ATOM 2016 O VAL 336 34.361 1.463 14.923 1.0041.64 B 0 ATOM 2017 N GLY 337 35.239 0.518 16.763 1.0040.20 B N ATOM 2018 CA GLY 337 34.802 1.610 17.606 1.0039.73 B C ATOM 2019 C GLY 337 35.746 2.787 17.486 1.0039.43 B C ATOM 2020 O GLY 337 36.780 2.690 16.820 1.0039.46 B O ATOM 2021 N ALA 338 35.391 3.901 18.126 1.0039.12 B N ATOM 2022 CA ALA 338 36.217 5.106 18.096 1.0038.05 B C ATOM 2023 CB ALA 338 35.435 6.256 17.479 1.0034.55 B C ATOM 2024 C ALA 338 36.667 5.466 19.509 1.0038.46 B C ATOM 2025 O ALA 338 35.876 5.430 20.451 1.0039.47 B O ATOM 2026 N THR 339 37.944 5.795 19.651 1.0039.40 B N ATOM 2027 CA THR 339 38.479 6.249 20.922 1.0042.52 B C ATOM 2028 CB THR 339 39.537 5.277 21.517 1.0044.20 B C ATOM 2029 OG1 THR 339 40.599 5.071 20.576 1.0046.75 B O ATOM 2030 CG2 THR 339 38.907 3.935 21.861 1.0045.49 B c ATOM 2031 C THR 339 39.154 7.569 20.684 1.0044.11 B c ATOM 2032 O THR 339 39.425 7.931 19.542 1.0043.96 B 0 ATOM 2033 N ASN 340 39.422 8.284 21.767 1.004,6.79 B N ATOM 2034 CA ASN 340 40.081 9.577 21.685 1.0048.44 B c ATOM 2035 CB ASN 340 39.285 10.626 22.465 1.0046.64 B c ATOM 2036 CG ASN 340 39.236 10.334 23.943 1.0045.72 B c ATOM 2037 OD1 ASN 340 39.719 9.294 24.401 1.0043.67 B 0 ATOM 2038 ND2 ASN 340 38.651 11.254 24.706 1.0045.68 B N ATOM 2039 C ASN 340 41.515 9.510 22.210 1.0047.97 B C ATOM 2040 0 ASN 340 42.037 8.434 .22.482 1.0046.71 B O ATOM 2041 N ALA 341 42.134 10.676 22.337 1.0049.51 B N ATOM 2042 CA ALA 341 43.538 10.786 22.688 1.0051.79 B " C ATOM 2043 CB ALA 341 43.997 12.243 22.534 1.0049.71 B c ATOM 2044 C ALA 341 43.801 10.296 24.110 1.00.54.25 B C ATOM 2045 O ALA 341 44.954 10.227 24.547 1.0054.89 B 0 ATOM 2046 N GLN 342 42.730 9.964 24.829 1.0056.61 B N ATOM 2047 CA GLN 342 42.838 9.357 26.158 1.0058.83 . B C ATOM 2048 CB GLN 342 41.779 9.946 27.084 1.0060.38 B C ATOM 2049 CG GLN 342 41.374 11.352 26.715 1.0063.15 B C ATOM 2050 CD GLN 342 42.561 12.272 26.637 1.0065.06 B C ATOM 2051 OE1 GLN 342 42.539 13.216 25.918 1.0066.99 B O ATOM 2052 NE2 GLN 342 43.616 11.939 27.381 1.0066.05 B N ATOM 2053 C GLN 342 42.660 7.832 26.105 1.0059.71 B C ATOM 2054 O GLN 342 42.625 1.165 27.143 1.0059.74 B O ATOM 2055 N ASP 343 42.541 1.289 24.895 1.0059.69 B N ATOM 2056 CA ASP 343 42.193 5.888 24.706 1.0059.97 B .C ATOM 2051 CB ASP 343 43.216 4.988 25.315 1.0060.43 B c' ATOM 2058 CG ASP 343 44.410 4.685 24.328 1.0052.18 B ■ c ATOM 2059 OD1 ASP 343 44.125 4.483 23.130 1.0061.55 B 0 ATOM 2060 OD2 ASP 343 45.591 4.644 24.739 1.0064.06 B 0 ATOM 2061 C ASP 343 40.804 5.552 25.281 1.0059.58 B c ATOM 2062 O ASP 343 40.562 4.440 25.756 1.0058.20 B 0 ATOM 2063 N GLN 344 39.896 6.527 25.218 1.0058.40 B N ATOM 2064 CA GLN 344 3B.531 6.362 25.712 1.0056.68 B C ATOM 2065 CB GLN 344 38.226 7.428 26.768 1.0057.01 B C ATOM 2066 CG GLN 344 38.911 7.171 28.100 1.0059.32 B C ATOM 2061 CD GLN 344 38.501 5.837 28.714 1.0061.30 B C ATOM 2068 OE1 GLN 344 37.395 5.687 29.225 1.0061.08 B 0 ATOM 2069 NÉ2 GLN 344 39.410 4.858 28.660 1.0061.88 B N ATOM 2010 c GLN 344 37.473 6.420 24.607 1.0054.73 B C ATOM 2011 0 GLN 344 37.113 6.939 23.520 1.0055.32 B O ATOM 2012 N PRO 345 36.216 5.887 24.884 1.0052.34 B N ATOM 2013 CD PRO 345 35.864 5.218 26.130 1.0052.86 B C ATOM 2014, CA PRO 345 35.208 5.872 23.881 1.0051.32 B c ATOM 2015 CB PRO 345 34.080 5.115 24.572 1.0052.46 B c ATOM 2076 CG PRO 345 34.752 4.348 25.676 1.0053.13 B c ATOM 2071 c PRO 345 34.782 7.278 23.486 1.0048.74 B c ATOM 2078 O PRO 345 34.501 8.114 24.345 1.0047.73 B 0 ATOM 2019 N VAL 346 34.732 7.535 22.185. 1.0046.48 B N ATOM 2080 CA VAL 346 34.432 8.875 21.700 1.0045.16 B . C ATOM 2081 CB VAL 346 34.719 8.994 20.195 1.0044.09 B c ATOM 2082 CG1 VAL 346 33.991 10.203 19.640 1.0045.77 B c ATOM 2083 CG2 VAL 346 36.215 9.134 19.961 1.0043.38 B c ATOM 2084 C VAL 346 32.989 9.327 21.953 1.0043.26 B c ATOM 2085 O VAL 346 32.032 ,8.604 21.695 1.0043.80 B 0 ATOM 2086 N THR 347 32.833 10.535 22.466 1.0040.93 B N ATOM 2081 CA THR 341 31.529 11.168 22.437 1.0038.99 B c ATOM 2088 CB' THR 341 31.261 11.969 23.727 1.0038.98 B c ATOM 2089 OG1 THR 341 32.410 12.783 24.025 1.0039.16 B 0 ATOM 2090 CG2 THR 347 31.000 11.024 24.877 1.0037.77 B c ATOM 2091 C THR 341 31.431 12.095 21.225 1.0036.77 B c ATOM 2092 O THR 347 32.324 12.917 20.981 1.0035.24 B 0 ATOM 2093 N LEU 348 30.359 11.933 20.463 1.0034.41 B N ATOM 2094 CA LEU 348 30.085 12.764 19.300 1,0032.42 B c ATOM 2095 CB LEU 348 29.981 11.869 18.057 1.0030.11 B c ATOM 2096 CG LEU 348 31.248 11.023 17.803 1.0029.43 B c ATOM 2091 CD1 LEU 348 30.916 9.801 16.981 1.0026.50 B c ATOM 2098 CD2 LEU 348 32.315 11.869 17.112 1.0025.20 B c ATOM 2099 C LEU 348 28.760 13.441 19.609 1.0031.86 B c ATOM 2100 O LEU 348 27.766 12.762 19.801 1.0033.15 B 0 ATOM 2101 N GLY 349 28.735 14.764 19.702 1.0031.16 B N ATOM 2102 CA GLY 349 21.519 15.402 20.194 1.0032.64 B c ATOM 2103 C GLY 349 27.086 14.817 21.534 1.0032.03 B c ATOM 2104 O GLY 349 27.831 14.868 22.484 1.0034.71 B 0 ATOM 2105 N THR 350 25.895 14.251 21.642 1.0033.25 B N ATOM 2106 CA THR 350 25.549 13.563 22.890 1.0032.37 B c ATOM 2101 CB THR 350 24.112 14.014 23.433 1.0031.72 B c ATOM 2108 OG1 THR 350 23.142 13.664 22.502 1.0033.43 B 0 ATOM 2109 CG2 THR 350 24.156 15.502 23.644 1.0032.71 & c ATOM 2110 C THR 350 25.553 12.039 22.721 1.0031.43 B c ATOM 2111 O THR 350 25.330 11.292 23.679 1.0030.78 B 0 ATOM 2112 N LEU 351 25.808 11.586 21.497 1.0029.11 B N ATOM 2113 CA LEU 351 26.001 10.177 21.238 1.0027.69 & c ATOM 2114 CB LEU 351 25.421 9.831 19.878 1.0027.14 B C ATOM 2115 CG LEU 351 23.939 10.206 19.774 1.0028.37 B c ATOM 2116 CD1 LEU 351 23.314 9.489 18.590 1.0029.77 B c ATOM 2117 CD2 LEU 351 23.218 9.806 21.054 1.0027.08 B c ATOM 2118 C LEU 351 27.482 9.824 21.298 .1.0029.91 B c ATOM 2119 O LEU 351 28.173 10.139 22.277 1.0031.43 B 0 ATOM 2120 N GLY 352 27.981 9.178 20.248 1.0030.92 ’B N ATOM 2121 CA GLY 352 29.376 8.774 20.232 1.0030.77 B c ATOM 2122 C .GLY 352. 29.534 7.340 19.770 1.0030.80 B c ATOM 2123 O GLY 352 28.656 6.788 19.104 1.0031.81 . B 0 ATOM 2124 N THR 353 30.641 6.715 20.121 1.0030.12 B N ATOM 2125 CA THR 353 30.980 5.456 19.488 1.0030.91 B c ATOM 2126 CB THR 353 32.410 5.035 19.835 1.0029.91 B c ATOM 2127 OG1 THR 353 32.743 3.818 19.152 1.0026.96 B O ATOM 2128 CG2 THR 353 32.539 4.829 21.332 1.0031.40 B C ATOM 2129 C THR 353 30.020 4.381 19.955 1.0032.86 B C ATOM 2130 O THR 353 29.869 4.171 21.162 1.0032.88 B O ATOM 2131 N ASN 354 29.371 3.710 19.002 1.0032.48 B N ATOM 2132 CA ASN 354 28.714 2.430 19.277 1.0034.53 B . C ATOM 2133 CB ASN 354 28.125 1.825 17.994 1.0032.64 B C ATOM 2134 CG ASN 354 26.811 2.451 17.611 1.0032.64 B C ATOM 2135 OD1 ASN 354 26.421 3.484 18.158 1.0034.86 B O ATOM 2136 ND2 ASN 354 26.116 1.838 16.669 1.0030.53 . B N ATOM 2137 C ASN 354 29.656 1.399 19.910 .1.0034.76 B C ATOM 2138 O ASN 354 30.882 1.558 19.919 1.0032.98 B O ATOM 2139 N PHE 355 29.059 0.326 20.413 1.00 36.79 B N ATOM 2140 CA PHE 355 29.770 -0.671 21.207 1.0039.22 B C ATOM 2141 CB PHE 355 29.805 -0.217 22.661 1.0039.08 B C ATOM 2142 CG PHE 355 28.478 0.292 23.150 1.0039.28 B C ATOM 2143 CD1 PHE 355 28.297 1.635 23.433 1.0037.87 B C ATOM 2144 CD2 PHE 355 27.399 -0.570 23.280 1.0039.36 B C ATOM 2145 CE1 PHE 355 , 27.073 2.107 23.831 1.0038.35 B C ATOM 2146 C£2 PHE 355 26.166 -0.10Ó 23.681 1.00 39.17 B C ATOM 2147 cz 'PHE 355 26.004 1.241 23.955 1.0038.97 B c ATOM 2148 c PHE 355 29.058 -2.022 21.128 1.00 41.42 B C ATOM 2149 0 PHE 355 28.135 -2.222 20.327 1.00 42.06 B 0 ATOM 2150 N GLY 356 29.472 -2.945 21.985 1.00 43.05 B N ATOM 2151 CA GLY 356 28.791 -4.217 22.030 1.0046.32 B c ATOM 2152 C GLY 356 29.615 -5.316. 21.418 1.00 49.86 B C ATOM 2153 O GLY 356 30.734 -5.080 20.960 1.00 49.34 B 0 ATOM 2154 N ARG 357 29.067 -6.525 21.415 1.00 52.59 B N ATOM 2155 CA ARG 357 29.853 -7.687 21.050 1.0055.32 B C ATOM 2156 C3 ARG 357 29.054 -8.957 21.316 1.0056.96 B C ATOM 2157 CG ARG 357 27.733 -9.016 20.601 1.0057.12 B C ATOM 2158 CD ARG 357 26.958 -10.270 20.970 1.0060.05 B C ATOM 2159 NE ARG 357 25.646 -10.272 20.324 .1.0066.70 B<n>ATOM 2160 CZ ARG 357 25.436 -10.567 19.041 1.0069.70 B c ATOM 2161 NH1 ARG 357 24.202 -10.535 18.5.50 1.00 71.70 B N ATOM 2162 NH2 ARG 357 26.455 -10.900 18.249 1.0070.96 B . N ATOM 2163 C ARG 357 30.282 -7.628 19.584 1.0055.87 B C ATOM 2164 O ARG 357 31.312 -8.195 19.208 1.0058.14 B O ATOM 2165 N CYS 368 29.493 -6.925 18.770 1.0053.84 B N ATOM 2166 CA CYS 358 29.711 -6.841 17.328 1.0050.17 B C ATOM 2167 C CYS 358 30.828 -5.854 16.927 1.0048.24 B C ATOM 2168 O CYS 358 31.055 -5.601 15.744 1.0046.71 B O ATOM 2169 CB CYS 358 28.381 -6.484 16.648 1.0050.59 B C ATOM 2170 SG CYS 358 27.087 -7.713 17.021 1.0053.47 B S ATOM 2171 N VAL 359 31.531 -5.306 17.912 1.0046.32 B N ATOM 2172 CA VAL 359 32.716 -4.503 17.630 1.0045.82 B C ATOM 2173 CB VAL 359 32.806 -3.282 18.567 1.0044.83 B C ATOM 2174 CG1 VAL 359 34.050 -2.469 18.240 1.0042.10 B C ATOM 2175 CG2 VAL 359 31.541 -2.426 18.436 1.0044.41 B C ATOM 2176 C VAL 359 33.968 -5.344 17.829 1.0046.74 B C ATOM 2177 O VAL 359 34.087 -6.061 18.821 1.0048.03 B O ATOM 2178 N ASP 360 34.908 -5.262 16.893 1.0046.35 B N ATOM 2179 CA ASP 360 36.122 -6.067 16.991 1.0044.78 B C ATOM 2180 CB ASP 360 36.624 -6.448 15.597 1.0044.72 B C ATOM 2181 CG ASP 360 35.649 -7.354 14.859 1.0046.97 B c ATOM 2182 OD1 ASP 360 35.617 -8.576 15.133 1.0048.10 B 0 ATOM 2183 OD2 ASP 360 34.902 -6.842 14.005 1.0049.17 B 0 ATOM 2184 C ASP 360 37.197 -5.326 17.756 1.0043.17 B c ATOM 2185 O ASP 360 38.004 -5.931 18.438 1.0044.20 B 0 ATOM 2186 N LEU 361 37.192 -4.008 17.653 1.0042.15 B N ATOM 2187 CA LEU 361 38.119 -3.190 18.417 1.0042.07 B c ATOM 2188 CB LEU 361 39.577 -3.571 18.098 1.0042.02 B c ATOM 2189 CG LEU 361 40.202 -3.182 16.739 1.0043.57 B c ATOM 2190 CD1 LEU 361 41.713 -3.002 16.874 1.0042.62 B c ATOM 2191 CD2 LEU 361 39.894 -4.237 15.704 1.0041.99 B c ATOM 2192 C LEU 361 37.879 -1.715 18.092 1.0042.18 B c ATOM 2193 O LEU 361 36.995 -1.375 17.297 1.0040.87 B 0 ATOM 2194 N PHE 362 38.669 -0.850 18.717 1.0042.23 B 1N ATOM 2195 CA PHE 362 38.589 0.587 18.498 1.0043.61 B c ATOM 2196 CB PHE 362 38.373 1.307 19.834 1.0042.71 B c ATOM 2197 CG PHE 362 37.078 0.961 20.497 1.0043.77 B c ATOM 2198 CD1 PHE 362 36.206 1.953 20.907 1.0044.12 B c ATOM 2199 CD2 PHE .362 36.716 -0.361 20.688 1.0043.83 . B c ATOM 2200 CE1 PHE 362 34.987 1.627 21.494 1.0044.59 B c ATOM 2201 CE2 PHE 362 35.505 -0.693 21.272 1.0044.45 B C ATOM 2202 CZ PHE 362 34.640 0.300 21.677 1.0043.51 B c ATOM 2203 c PHE 362 39.873 1.091 17.844 1.0043.97 B C ATOM 2204 0 PHE 362 40.813 0.327 17.648 1.0044.43 ■B 0 ATOM 2205 N ALA 363 39.896 2.374 17.498 1.0044.29 B N ATOM 2206 CA ALA 363 41.108 3.047 17.043 1.0042.94 B C ATOM 2207 CB ALA 363 41.400 2.678 15.606 1.0041.34 B C ATOM 2208 C ALA 363 40.849 4.544 17.170 1.0042.78 B .c ATOM 2209 O ALA 363 39.703 4.971 17.259 1.0040.55 B ’o ATOM 2210 N PRO 364 41.909 5.362 17.184 1.0044.63 B N ATOM 2211 CD PRO 364 43.317 5.026 16.940 1.0045.92 B C ATOM 2212 CA PRO 364 41.721 6.807 17.314 1.0045.95 B C ATOM 2213 CB PRO 364 43.094 7.378 16.984 1.0045.73 B C ATOM 2214 CG PRO 364 44.027 6.299 17.301 1.0045.76 B C ATOM 2215 C PRO 364 40.669 7.297 16.329 1.0047.71 B C ATOM 2216 O PRO 364 40.728 6.973 15.138 1.0046.96 B 0 ATOM 2217 N GLY 365 39.716 8.076 16.839 1.0048.81 B N ATOM 2218 CA GLY 365 38.632 B.575 16.016 1.0050.95 B C ATOM 2219 C GLY 365 38.112 9.945 16.425 1.0052.82 B C ATOM 2220OGLY 365 37.095 10.417 15.896 1.0054.20 B 0 ATOM 2221 N GLÜ 366 38.798 10.585 17,367 1.0053.12 B N ATOM 2222 CA GLU 366 38.454 11.940 17.772 1.0053.18 B C ATOM 2223 CB GLU 366 38.184 11.985 19.284 1,0055.16 B C ATOM 2224 CG GLU 366 37.350 13.188 19.757 1.0057.81 B C ATOM 2225 CD GLU 366 37.236 13.294 21.288 1.00 59.11 B C ATOM 2226 OE1 GLU 366 36.271 12.740 21.874 1.0059.52 B 0 ATOM 2227 OE2 GLU 366 38.120 13.938 21.902 1.0058.89 B 0 ATOM 2228 C GLU 366 39.627 12.840 17.416 1.0051.60 B c ATOM 2229OGLU 366 40.750 12.567 17.799 1.00.53.06 B 0 ATOM 2230 N ASP 367 39.375 13.900 16.663 1.0050.68 B N ATOM 2231 CA ASP 367 40.416 14.884 16.377 1.0048.72 B C ATOM 2232 CB ASP 367 41.114 15.288 17.680 1,0051.98 B C ATOM 2233 CG ASP 367 42.050 16.475 17.506 1.0055.60 B C ATOM 2234 ODI ASP 367 41.637 17.490 16.888 1.0057.07 B 0 ATOM 2235 OD2 ASP 367 43.200 16.388 17.998 1.0057.74 B 0 ATOM 2236 .C ASP 367 41.442 14.320 15.403 1.0045.06 B c ATOM 2237OASP 367 42.648 14.432 15.614 1.0044.79 B 0 ATOM 2238 N ILE 368 40.977 13.694 14.337 1.0040.15 B N ATOM 2239 CA ILE 368 41.924 13.092 13.417 1.0035.41 B C ATOM 2240 CB ILE 368 41.340 11.830 12.776 1.0032.03 B C ATOM 2241 CG2 ILE ■368 42.346 11.236 11.818 1.0030.65 B C ATOM 2242 CG1 ILE 368 40.900 10.843 13.860 1.0028.33 B C ATOM 2243 CD1 ILE 368 41.884 10.653 14.993 1.0022.93 B C ATOM 2244 c ILE 368 42.275 14.099 12.318 1.0035.65 B C ATOM 2245OILE 368 41.392 14.566 11.584 1.0034.20 B 0 ATOM 2246 N ILE 369 43.558 14.444 12.209 1.0033.12 B N ATOM 2247 CA ILE 369 43.975 15.381 11.180 1.0031.13 B C ATOM 2248 CB ILE 369 45.308 16.061 11.529 1.0031.54 B C ATOM 2249 CG2 ILE 369 46.469 15.23311.0001.0029.64 B C ATOM 2250 CG1 ILE 369 45.366 17.448 10.875 1.0031.98 B C ATOM 2251 CD1 ILE 369 46.541 18.283 11.339 1.0032.59 B C ATOM 2252r<•>ILE 369 44.140 14.625 9.867 1.00 30.83 B C ATOM 2253 O ILE 369 44.605 13.483 9.850 1.00 31.37 B 0 ATOM 2254 N GLY 370 43.747 15.264 8.773 1.0030.51 B N ATOM 2255 CA GLY 370 43.750 14.606 7.482 1.0032.26 B C ATOM 2256 c GLY 370 43.444 15.582. 6.365 1.0032.89 B C ATOM 2257 O GLY 370 43.140 16.755 6.619 1.00 33.94 B 0 ATOM 2258 N ALA 371 43.524 15.102 5.126 1.0032.44 B N ATOM 2259 CA ALA 371 43.276 15.930 3.937 1.0031.69 B C ATOM 2260 CB ALA 371 43.233 15.044 2.699 1.0028.10 B C ATOM 2261 C ALA 371 41.974 16.729 4.029 1.0032.16 B C ATOM 2262 ■O ALA 371 40.945 16.180 4.402 1.0034.89 B 0 ATOM 2263 N SER 372 42.009 18.015 3.684 1.0031.83 B N ATOM 2264 CA SER 372 40.774 18.781 3.552 1.0031.63 B C ATOM 2265 CB SER 372 40.803 20.030 4.414 1.0029.79 B C ATOM 2266 OG SER 372 39.646 20.803 4.140 1.0027.55 B 0 ATOM 2267 C SER 372 40.489 19.198 2.121 1.0031.94 . B C ATOM 2268 O SER 372 41.357 19.687 1,428 1.0033.59 B 0 ATOM 2269 M SER 373 39.256 19.019 '1.681 1.0033.37 B N ATOM 2270 CA SER 373 38.922 19.262 0.285 1.0032.32 B -C ATOM 2271 CB SER 373 37.592 18.575 -0.069 1.0029.34 B C ATOM 2272 OG SER 373 36.498 19.166 0.624 1.0029.96 B 0 ATOM 2273 C SER 373 38.846 20.767 0.034 1.0032.38 B C ATOM 2274 O SER 373 38.728 21.215 -1.1111.0028.01 B 0 ATOM 2275 M ASP 374 38.922 21.537 1.120 1.0035.17. BN ATOM 2276 CA ASP 374 38.882 23.005 1.040 1.0038.35 B C ATOM 2277 CB ASP 374 39.132 23.641 2.416 1.0039.54 B C ATOM 2278 CG ASP 374 37.900 23.614 3.316 1.0042.83 B C ATOM . 2279 OD1 ASP 374 36.992 22.785 3.091 1.0044.31 B 0 ATOM :2280 OD2 ASP 374 37.837 24.429 4.261 1.00 46.41 B 0 ATOM 2281 C ASP 374 39.910 23.533 0.047 1.00 39.30 B c ATOM 2282 O ASP 374 39.578 24.303 -0.846 1.0040.00 B 0 ATOM 2283 N CVS 375 41.159 23.116 0.189 1.00 39.54 B N ATOM 2284 CA CYS 375 42.150 23.476 -0.807 1.0041.25 B _c ATOM 2285 C CYS 375 43.162 22.362 -0.892 1.0042.24 B c ATOM 2286 O CYS 375 43.130 21.444 -0.071 1.0044.57 B 0 ATOM 2287 CB CYS 375 42.836 24.787 -0.423 1.00 42.60 B c ATOM 2288 SG CYS 375 44.265 24.654 0.698 1.0043.30 B s ATOM 2289 N SER 376 44.059 22.445 -1.872 1.0040.33 B N ATOM 2290 CA SER 376 44.898 21.307 -2.254 1.0037.25 B c ATOM 2291 CB SER 376 45.615 21.602 -3.573 1.00 39.26 B c ATOM 2292 OG SER 376 46.458 22.749 -3.441 1.0040.65 B 0 ATOM 2293 C SER 376 45.947 20.922 -1.222 1.0035.77 B c. ATOM 2294 O SER 376 46.542 19.855 -1.319 1.0034.73 B 0 ATOM 2295 N THR 377 46.216 21.798 -0.259 1.0034.14 B ' N ATOM 2296 CA THR 377 47.278 21.526 0.710 1.0032.96 B c ATOM 2297 CB THR 377 48.426 22.559 0.603 1.0029.40 B c ATOM 2298 OG1 THR 377 47.982 23.838 1.082 1.0029.82 B 0 ATOM 2299 CG2 THR 377 48.869 22.695 -0.842 1.00'24.15 B c ATOM 2300 C THR 377 46.685 21.582 2.103 1.0034.62 B c ATOM 2301 O THR 377 47.349 21.282 3.099 1.0034.86 B 0 ATOM 2302 N CYS 378 45.416 21.961 2.138 1.0035.87 B N ATOM 2303 CA CYS 378 44.663 22.146 3.364 1.0039.20 B C ATOM 2304 C CYS 378 44.469 20.854 4.157 1.0038.82 B C ATOM 2305 O CYS 378 44.251 19.800 3.583 1.0038.85 B 0 ATOM 2306 CB CYS 378 43.310 22.784 3.006 1.0041.18 B C ATOM 2307 SG CYS 378 43.483 24.562 2.585 1.0047.55 B s ATOM 2308 N PHE 379 44.573 20.955 5.481 1.0040.10 B N ATOM 2309 CA PHE 379 44.255 19.858 6.404 1.0040.73 B C ATOM 2310 CB PHE 379 45.438 19.563 7.336 1.0042.07 B C ATOM 2311 OG PHE 379 . 46.518 18.732 6.711 1.0044.32 B C ATOM 2312 CDl PHE 379 47.646 19.330 6.174 1.0045.53 B C ATOM 2313 CD2 PHE 379 46.411 17.349 6.667 1.0044.45 B C ATOM 2314 CE1 PHE 379 48.652 18.557 5.601 1.0048.10 B C ATOM 2315 CE2 PHE 379 47.405 16.579 6.100 1.0045.09 B C ATOM 2316 CZ PHE 379 48.529 17.180 5.567 1.0046.79 B C ATOM 2317 C PHE 379 43.062 20.238 7.268 1.0040.73 B C ATOM 2318 O PHE 379 42.756 21.421 7.438 1.0039.27 B 0 ATOM 2319 N VAL 380 42.391 19.236 7.827 1.0041.60 B N ATOM 2320 CA VAL 380 41.339 19.503 8.814 1.0041.83 B C ATOM 2321 'CB VAL 380 39.963 19.731 8.147 1.0039.80 B C ATOM 2322 CG1 VAL 380 39.411 18.415 7.625 1.0037.70 B C ATOM 2323 CG2 VAL 380 39.017 20.360 9.128 1.0038.24 B C ATOM 2324 C VAL 380 41.200 18.347 9.787 1.0042.06 B C ATOM 2325 O VAL 380 41.609 17.223 9.496 1.0040.84 B 0 ATOM 2326 N SER 381 40.620 18.634 10.944 1.0043.79 BliATOM 2327 CA SER 381 40.349 17.600 11.936 1.0045.78 B c ATOM 2328 CB SER 381 40.716 18.123 13.330 1.0046.59 B c ATOM 2329 OG SER 381 40.806 17.069 14.279 1.0051.19 B 0 ATOM 2330 C SER 381 38.869 17.145 11.900 1.0045.40 B c ATOM 2331 O SER 381 37.958 17.954 11.746 1.0043.60 ■ B 0 ATOM 2332 N GLN 382 38.645 15.841 12.035 1.0046.71 B N ATOM 2333 CA GLN 382 37.298 15.291 12.031 1.0047.56 B C ATOM 2334 CB GLN 382 36.971 14.768 10.648 1.0047.78 B C ATOM 2335 CG GLN 382 37.028 15.855 9.630 1.0053.25 B c ATOM 2336 CD GLN 382 36.169 15.571 8.438 1.0056.07 B c ATOM 2337 OE1 GLN 382 35.414 16.443 7.989 1.0058.19 B 0 ATOM 2338 NE2 GLN 382 36.269 14.345 7.905 1.0057.86 B N ATOM 2339 C GLN 382 37.155 14.172 13.041 1.0047.35 B C ATOM 2340 O GLN 382 38.134 13.492 13.362 1.0049.75 B 0 ATOM 2341 N SER 383 35.936 13.978 13.538 1.0044.94 B N ATOM 2342 CA SER 383 35.551 12.855 14.426 1.0042.17 B C ATOM 2343 CB SER 383 35.265 13.366 15.810 1.0040.00 B C ATOM 2344 OG SER 383 36.295 14.160 16.353 1.0035.61 B 0 ATOM 2345 C SER 383 34.550 11.933 13.903 1.0041.99 B c ATOM 2346 O SER 383 33.657 12.354 13.174 1.0040.39 B -0 ATOM 2347 N GLY 384 34.526 10.667 14.295 l.CO 42.52 B N ATOM 2348 CA GLY' 384 33.608 9.706 13.907 1.0042.23 B c ATOM 2349 C GLY 384 34.158 8.293 13.905 1.0041.28 B c ATOM 2350 O GLY 384 35.375 8.104 13.941 1.0039.89 B .o ATOM 2351 N THR 385 33.285 7.294 13.862 1.0040.09 . B N ATOM 2352 CA THR 385 33.784 5.945 13.746 1.0041.46 ■ B c ATOM 2353 CB THR 385 32.691 4.873 13.979 1.0040.99 B c ATOM 2354 OG1 THR 385 31.490 5.217 13.268 1.0041.65 B 0 ATOM 2355 CG2 THR 385 32.414 4.731 15.454 1.0041.03 B C ATOM 2356 C THR 385 34.405 5.741 12.375 1.0043.11 B C ATOM 2357 O THR 385 35.218 4.836 12.187 1.0045.39 B O ATOM 2358 N SER 386 34.043 6.579 11.414 1.0042.03 B N ATOM 2359 CA SER 386 34.672 6.478 10.112 1.0040,89 B C ATOM 2360 CB SER 386 34.002 7.424 9.132 1.0042.12 B -.c ATOM 2361 OG SER 386 32.735 6.907 8.763 1.0045.70 B 0 ATOM 2362 C SER 386 36.167 6.760 10.182 1.0039.87 B c ATOM 2363 O SER 386 36:.960 6.079 9.529 1.0038.99 B 0 ATOM 2364 N GLN 387 36.563 7.747 10.979 1.0038.57 B N ATOM 2365 CA GLN 387 37.986 8.019 11.164 1.0038.45 B c ATOM 2366 CB GLN 387 38.179 9.266 12.025 1.0038.28 B c ATOM 2367 CG GLN 387 37.233 10.404 11.670 1.0037.87 B c ATOM 2368 CD GLN 387 37.271 10.745 10.198 1.0037.13 B c ATOM 2369 OE1 GLN 387 38.334 10.910 9.629 1.0041.19 B 0 ATOM 2370 NE2 GLN 387 36.107 10.849 9.575 1.0038.64 B N ATOM 2371 C GLN 387 38.641 6.810 11.846 1.0038.88 B' C ATOM 2372 O GLN 387 39.767 6.427 11.518 1.0039.69 B O ATOM 2373 N ALA 388 37.922 6.199 12.786 1.0037.00 B N ATOM 2374 CA ALA 388 38.434 5.042 13.507 1.0034.63 B C ATOM 2375 CB ALA 388 37.467 4.654 14.623 1.0031.74 B C ATOM 2376 C ALA 388 38.647 3.865 12.556 1.0034.56 B C ATOM 2377 O ALA 388 39.647 3.155 12.640 1.0035.06 B O ATOM 2378 N ALA 389 37.702 3.657 11.648 1.0034.57 B N ATOM 2379 CA ALA 389 37.788 2.550 10.703 1.0033.13 B C ATOM 2380 CB ALA 389 36.454 2.356 9.991 1.0032.48 B C ATOM 2381 C ALA 389 38.883 2.795 9.680 1.0033.71 B C ATOM 2382 O ALA 389 39.514 1.855 9.214 1.0034.66 . B O ATOM 2383 N ALA 390 39.109 4.056 9.319 1.0034.06 B N ATOM 2384 CA ALA 390 40.198 4.367 8.407 1.0035.02 B C ATOM 2385 CB ALA 390 40.296 5.872 8.210 1.0032.15 B C ATOM 2386 C ALA 390 41.523 3.795 8.973 1.0035.11 B C ATOM 2387 O ALA 390 42.236 3.071 8.279 1.0033.97 B O ATOM 2388 N HIS 391 41.820 4.092 10.238 1.0034.71 B N ATOM 2389 CA HIS 391 43.073 3.661 10.846 1.0037.06 ■ B C ATOM 2390 CB HIS 391 43.133 4.076 12.321 1.0037.8.9 B C ATOM 2391 CG HIS 391 43.435 5.528 12.536 1.0 o 41.44 B C ATOM 2392 CD2 HIS 391 44.268 6.146 13.407 1.0042.12 B C ATOM 2393 NDl HIS 391 42.808 6.534 11.833 1.0041.80 B N ATOM 2394 CE1 HIS 391 43.237 7.707 12.263 1.0042.62 B C ATOM 2395 NE2 HIS 391 44.124 7.501 13.219 1.0042.69 B N ATOM 2396 C HIS 391 43.230 2.152 10.749 1.0037.12 B C ATOM 2397 0 HIS 391 44.272 1.646 10.336 1.0038.23 B O ATOM 2398 N VAL 392 42.191 1.429 11.142 1.0036.22 B N ATOM 2399 CA VAL 392 42.251 -0.016 11.115 1.0033.77 B C ATOM 2400 CB VAL 392 40.988 -0.626 11.701 1.0031.11 B C ATOM 2401 CG1 VAL 392 40.991 -2.135 11.491 1.0027.16 B C ATOM 2402 CG2 VAL 392 40.905 -0.282 13.170 1.0028.41 B C ATOM 2403 C VAL 392 42.401 -0.488 9.681 1.00 34.43 B c ATOM 2404 O VAL 392 43.086 -1.479 9.415 1.00 35.64 B O ATOM 2405 N ALA 393 41.758 0.227 8.759 1.0033.11 B N ATOM 2406 CA ALA 393 41.821 -0.130 7.354 1.00 33.65 B C ATOM 2407 CB ALA 393 40.934 0.809 6.525 1.00 31.34 B C ATOM 2408 C ALA 393 43.278 -0.025 6.911 1.00 34.97 B C ATOM 2409 O ALA 393 43.755 -0.830 6.105 1.00 33.98 B O ATOM 2410 N GLY 394 43.977 0.969 7.454 1.00 35.70 B N ATOM 2411 CA GLY 394 45.345 1.232 7.045 1.00 36.60 B C ATOM 2412 C GLY 394 46.253 0.163 7.604 1.0038.29 B C ATOM 2413 O GLY 394 47.080 -0.405 6.887 1.00 37.89 B O ATOM 2414 N ILE 395 46.080 -0.123 8.890 1.0039.54 B- N ATOM 2415 CA ILE 395 46.869 -1.141 9.553 1.00 39.77 B C ATOM 2416 CB ILE 395 46.439 -1.312 11.010 1.0039.22 B C ATOM 2417 CG2 ILE 395 47.192 -2,480 11.636 1.0036.68 B C ATOM 2418 CGl ILE 395 46.666 -0.005 11.780 1.0037.42 B C ATOM 2419 CD1 ILE 395 46.141 -0.037 13.210 1.00 34.61 B C ATOM 2420 C ILE 395 46.634 -2.441 8.824 1.0041.71 B C ATOM 2421 O ILE 395 47.568 -3.143 8.476 1.0043.58 B O ATOM 2422 N ALA 396 45.376 -2.756 8.578 1.0043.04 B 'N ATOM 2423 CA ALA 396 45.054 -3.961 7.833 1.00 45.09 B C ATOM 2424 CB ALA 396 43.574 -3.968 7.464 1.0043.55 B c ATOM 2425 C ALA 396 45.903 -4.019 6.573 1.0046.33 B c ATOM 2426 O ALA 396 46.203 -5.099 6.062 1.00 47.54 B 0 ATOM 2427 N ALA 397 46.276 -2.844 6.073 1.0048.10 . B N ATOM 2428 CA ALA 397 46.967 -2.743 4.797 1.0049.04 B C ATOM 2429 CB ALA 397 46.744 -1.374 4.195 1.0047.71 B C ATOM 2430 C ALA 397 48.454 -3.004 4.968 1.0050.53 B C ATOM 2431 0 ALA 397 49.049 -3.730 4.174 1.0051.84 B 0 ATOM 2432 N MET 398 49.045 -2.403 6.000 1.0051.67 B N ATOM 2433 CA MET 398 .50.423 -2.682 6.388 1.0053.66 B C ATOM 2434 CB MET 398 50.750 -1.959 7.687 1.0054.03 B c ATOM 2435 CG MET 398 50.318 -0.514 7.716 1.0056.66 B c ATOM 2436 SD MET 398 51.552 0.591 7.036 1.0060.87 B .,s. ATOM 2437 CE MET 398 51.735 -0.099 5.342 1.0061.35 B c ATOM 2438 C MET 398 50.607 -4.182 6.601 1.0055.46 B c ATOM 2439 0 MET 398 51.606 -4.775 6.183 1.0056.38 B 0 ATOM 2440 N MET 399 49.624 -4.795 7.243 1.0055.72 B N ATOM 2441 CA MET 399 49.743 -6.179 7.642 1.0056.05 B C ATOM 2442 CB MET 399 48.808 -6.448 8.822 1.0052.69 B c ATOM 2443 CG MET 399 49.220 -5.660 10.083 1.0049.75 B C ATOM 2444 SD MET 399 48.186 -5.968 11.517 1.0043.73 B s ATOM 2445 CE MET 399 47.122 -7.288 10.807 1.0041.37 B c ATOM 2446 C MET 399 49.471 -7.141 6.496 1.0058.09 B c ATOM 2447 0 MET 399 50.184 -8.123 6.328 1.0060.78 B 0 ATOM 2448 N LEU 400 48.444 -6.866 5.705 1.0060.18 B N ATOM 2449 CA LEU 400 48.212 -7.651 4.503 1.00■61.96 B C ATOM 2450 CB LEU 400 46.845 -7.325 3.905 1.0060.96 B C ATOM 2451 CG LEU 400 45.716 -8.301 4.218 1.0059.67 B C ATOM 2452 CD1 LEU 400 44.429 -7.814 3.591 1.0059.61 B C ATOM 2453 CD2 LEU 400 46.061 -9.670 3.677 1.0059.08 B C ATOM 2454 C LEU 400 49.304 -7.349 3.483 1.0065.48 B c ATOM 2455 0 LEU 400 49.422 -8.034 2.473 1.0065.74 B 0 ATOM 2456 N SER 401 50.103 -6.320 3.743 1.0069.84 B N ATOM 2457 CA SER.' 401 51.162 -5.956 2.811 1.0075.12 B C ATOM 2458 CB SER 401 51.500 -4.468 2.937 1.0076.14 B C ATOM 2459 OG SER 401 52.416 -4.065 1.931 1.0082.39 B O ATOM 2460 C SER 401 52.398 -6.791 3.112 1.0077.81 B C ATOM 2461 0 SER 401 53.097 -7.239 2.197 1.0077.60 B O ATOM 2462 N ALA 402 52.659 -6.987 4.405 1.0080.22 B N ATOM 2463 CA ALA 402 53.724 -7.872 4.858 1.0081.56 B C ATOM 2464 CB ALA 402 53.906 -7.733 6.365 1.0031.70 B C ATOM '2465 C ALA 402 53.383 -9.318 4.492 1.0083.5.6 B C ATOM 2466 0 ALA 402 54.068 -9.938 3.687 1.0083.97 B O ATOM 2467 N GLU 403 52.312 -9.346 5.071 1.0086.39 B N ATÓM 2468 CA GLU 403 51.893 -11.207 4.781 1.0090.62 B C ATOM 2469 CB GLU 403 51.516 -11.935 6.072 1.0094.08 B C ATOM 2470 CG GLU 403 52.532 -11.811 7.195 1.00101.30 B C ATOM 2471 CD GLU 403 52.184 -10.705 8.179 1.00105.07 B C ATOM 2472 OEl GLU 403 51.312 -10.929 9.047 1.00107.17 B O ATOM 2473 0E2 GLU 403 52.782 -9.610 8.087 1.00107.51 B O ATOM 2474 C GLU 403 50.694 -11.212 3.849 1..0089.62 B C ATOM 2475 0 GLU 403 49.560 -11.324 4.298 1.0089.74 B O ATOM 2476 N PRO 404 50.930 -11.117 2.535 1.0087.70 B N ATOM 2477 CD PRO 404 52.238 -11.106 1.863 1.0082.55 B C ATOM 2478 CA PRO 404 49.823 -11.086 1.574 1.0086.92 B C ATOM 2479 CB PRO 404 50.514 -11.236 0.221 1.0082.11 B C ATOM 2480 CG PRO 404 51.883 -10.718 0.453 1.0081.28 B C ATOM 2481 C PRO 404 48.826 -12.201 1.817 1.0086.62 B C ATOM 2482 0 PRO 404 47.623 -12.004 1.699 1.0089.69 B. 0 ATOM 2483 N GLU 405 49.332 -13.376 2.170 1.0084.71 B N ATOM 2484 CA GLU 405 48.497 -14.571 2.216 1.0082.30 B C ATOM 2485 CB GLU 405 49.339 -15.811 1.885 1.0083.56 B C ATOM 2486 CG GLU 405 49.728 -15.903 0.415 1.0084.66 B C ATOM 2487 CD GLU 405 50.509 -17.162 0.076 1.0086.54 B c ATOM 2488 OEl GLU 405 51.337 -17.113 -0.862 1.0086.91 B 0 ATOM 2489 OE2 GLU 405 50.294 -18.200 0.742 1.0088.12 B 0 ATOM 2490 C GLU 405 47.772 -14.756 3.549 1.0080.19 B c ATOM 2491 0 GLU 405 47.171 -15.803 3.800 1.0079.93 B 0 ATOM 2492 N LEU 406 47.818 -13.740 4.402 1.0078.24 B N ATOM 2493 CA LEU. 406 47.071 -13.795 51648 1.0076.72 'B' C ATOM 2494 CB LEU 406 47.211 -12.484 6.410 1.0074.80 B. c ATOM 2495 CG LEU 406 48.424 -12.421 7.327 1.0074.00 . B C ATOM 2496 CDl LEU 406 48.719 -10.994 .7.740 1.0073.34 B c ATOM 2497 CD2 LEU 406 48.144 -13.286 8.529 1.0074.12 ■ B c ATOM 2498 C LEU 406 45.605 -14.060 .5.365 1.0076.33 . B '■C ATOM 2499 0 LEU 406 45.077 -13.652 4.330 1.0077.41 B 0 ATOM 2500 N THR 407 44.948 -14.748 6.291 1.0075.06 B . M ATOM 2501 CA THR 407 43.540 -15.085 6.126 1.0073.55 B C ATOM 2502 CB THR 407 43.229 -16.503 6.668 1.0072.50 B C ATOM 2503 OGl THR 407 43.044 -16.453 8.088 1.0070.12 . B O ATOM 2504 CG2 THR 407 44.382 -17.435 6.372 1.0070.92 B C ATOM 2505 C THR 407 42.660 -14.080 6.866 1.0073.16 B c ATOM 2506 0 THR 407 43.125 -13.364 7.762 1.0071.83 B 0 ATOM 25CH N LEU 408 41.390 -14.039 6.472 1.0072.79 B N ATOM 2508 CA LEU 408 40.370 -13.276 7.176 1.0071.72 B C ATOM 2509 CB LEU 408 38.987 -13.813 6.797 1.0070.47 B C ATOM 2510 CG LEU 408 37.747 -12.922 6.920 1.0069.40 B C ATOM 2511 CDl LEU 408 37.916 -11.902 8.053 1.0067.99 B C ATOM 2512 CD2 LEU 408 37.528 -12.232 5.584 1.00 69.52 B .C. ATOM 2513 C LEU 408 40.589 -13.449 8.677 1.0071.42 B C ATOM 2514 O LEU 408 40.722 -12.474 9.419 1.0071.69 B O ATOM 2515 N ALA 409 40.640 -14.707 9.107 1.0070.70 B N ATOM 2516 CA ALA 409 40.632 -15.048 10.525 1.00 69.24 B C ATOM 2511 CB ALA 409 40.137 -16.485 10.701 1.0068.18 B C ATOM 2518 C ALA 409 41.997 -14.867 11.192 1.0068.50 B C ATOM 2519 O ALA 409 42.080 -14.711 12.409 1.0067.64 B O ATOM 2520 N GLU 410 43.060 -14.882 10.394 1.00 68.72 B N ATOM 2521 CA GLU 410 44.407 -14.683 10.918 1.0069.75 B C ATOM 2522 CB GLU 410 45.442 -15.290 9.970 1.0069.56 B C ATOM 2523 CG GLU 410 45.349 -16.800 9.836 1.0070.17 B c ATOM 2524 CD GLU 410 46.3-69 -17.356 8.868 1.0070.08 B c ATOM 2525 OE1 GLU 410 46.232 -18.532 8.455 1.0071.00 B 0 ATOM 2526 OE2 GLU 410 47.309 -16.610 8.521 1.0070.53 B 0 ATOM 2527 C .GLU 410 44.734 -13.209 11.132 1.0070.53 B c ATOM 2528 O GLU 410 45.324 -12.838 12.151 1.0070.22 B 0 ATOM 2529 N LEU 411 44.362 -12.371 10.168 1.0070.72 ' B N ATOM 2530 CA LEU 411 44.614 -10.941 10.292 1.0070.59 B C ATOM 2531 CB LEU 411 44.163 -10.203 9.028 1.0069.74 B C ATOM 2532 CG LEU 411 44.300 -8.676 8.969 1.0067.81 B C ATOM 2533 CD1 LEU 411 44.390 -8.235 7.528 1.0066.98 B C ATOM 2534 CD2 LEU 411 43.113 -8.014 9.634 1.00 67.36 B c ATOM 2535 C LEU 411 43.821 -10.460 11.484 1.0071.74 B c ATOM 2536 O LEU 411 44.301 -9.662 12.289 1.0071.67 B 0 ATOM 2537 N ARG 412. 42.603 -10.970 11.597 1.0073.60 B N ATOM 2538 CA ARG 412 41.745 -10.648 12.719 1.0076.27 B C ATOM 2539 CB ARG 412 40.459 -11.455 12.617 1.0073.69 B C ATOM 2540 CG ARG 412 39.320 -10.901 13.422 1.0070.65 B C ATOM 2541 CD ARG 412 38.098 -11.772 13.268 1.00 67.93 B C ATOM 2542 NE ARG 412 36.875 -10.988 13.159 1.0066.79 B N ATOM 2543 cz ARG 412 36.239 -10.764 12.017 1.0066.69 B C ATOM 2544 NH1 ARG 412 35.130 -10.042 12.007 1.0065.72 B N ATOM 2545 NH2 ARG 412 36.717 -11.264 10.885 1.0068.01 B N ATOM 2546 C ARG 412 42.488 -11.005 13.997 1.0080.83 B C ATOM 2547 O ARG 412 42.543 -10.216 14.930 1.0080.65 B O ATOM 2548 N GLN 413 43.077 -12.196 14.018 1.0086.79 B N ATOM 2549 CA GLN 413 43.835 -12.665 15.170 1.00 92.24 B C ATOM 2550 CB GLN 413 44.276 -14.114 14.951 1.00 94.97 B C ATOM 2551 CG GLN 413 44.915 -14.766 16.170 1.00 99.47 B c ATOM 2552 CD GLN 413 44.028 -14.675 17.399 1.00102.34 B c ATOM 2553 OE1 GLN 413 44.204 -13.792 18.245 1.00103.95 B 0 ATOM 2554 NE2 GLN 413 43.062 -15.588 17.501 1.00104.17 B N ATOM 2555 C GLN 413 45.062 -11.792 15.410 1.00 94.56 B C ATOM 2556 0 GLN 413 45.477 -11.580 16.550 1.00 95.17 B O ATOM 2557 N ARG 414 45.638 -11.288 14.324 1.0097.12 B N ATOM 2558 CA ARG 414 46.857 -10.498 14.405 1.0098.76 B C ATOM 2559 CB ARG 414 47.512 -10.401 13.029 1.00101.11 B c ATOM 2560 CG ARG 414 48.259 -11.653 12.624 1.00104.98 B c ATOM 2561 CD ARG 414 49.105 -11.403 11.395 1.00109.69 B c ATOM 2562 NE ARG 414 50.249 -12.307 11.305 1.00114.56 B N ATOM 2563 CZ ARG 414 50.158 -13.631 11.227 1.00118.01 B C ATOM 2564 NH1 ARG 414 48.968 -14.220 11.233 1.00120.46 B N ATOM 2565 NH2 ARG 414 51.258 -14.367 11.131 1.00120.17 B N ATOM 2566 C ARG 414 46.611 -9.102 14.950 1.0098.39 B C ATOM 2567 O ARG 414 47.365 -8.619 15.794 1.0098.42 B O ATOM 2568 N LEU 415 45.556 -8.457 14.465 1.0098.39 B N ATOM 2569 CA LEU 415 45.194 -7.126 14.934 1.0099.38 B C ATOM 2570 CB LEU 415 43.926 -6.639 14.239 1.0096.98 B c ATOM 2571 CG LEU 415 44.046 -6.188 12.784 1.0094.64 B c ATOM 2572 CDl LEU 415 42.667 -5.991 ,12.184 1.0093.57 B C ATOM 2573 CD2 LEU 415 44.838 -4.905 12.725 1.00 93.89 B . c ATOM 2574 C LEU 415 44.964 -7.142 16.430 1.00102.00 B "c ATOM 2575 .O LEU 415 45.363 -6.224 17.130 1.00100.71 B 0 ATOM 2576 N ILE 416 44.325 -8.200 16.916 1.00106.93 B N ATOM 2577 CA ILE 416 43.995 -8.306 18.332 1.00111.24 B c ATOM 2578 CB ILE 416 43.220 -9.593. 18.642 1.00109.49 B c ATOM 2579 CG2 ILE 416 42.848 -9.620 20.110 1.00107.39 . B c ATOM 2580 CG1 ILE 416 41.958 -9.668 17.789 1.00109.48 B c ATOM 2581 CDl ILE 416 41.160 -10.926 18.002 1.00110.78 ' B c ATOM 2582 C ILE 416 45.253 -8.319 19.179 1.00114.47 B c ATOM 2583 O ILE 416 45.367 -7.568 20.146 1.00117.39 B 0 ATOM 2584 N HIS 417 46.195 -9.181 18.812 1.00116.77 B N ATOM 2585 CA HIS 417 .47.420 -9.315 19.578 1.00117.72 B C ATOM 2586 CB HIS 417 48.350 -10.343 18.929 1.00124.49 B C ATOM 2587 CG HIS 417 49.677 -10.471 19.611 1.00130.81 B C ATOM 2588 CD2 HIS 417 50.035 -11.091 20.760 1.00133.74 B .C. ATOM 2589 ND1 HIS 417 50.829 -9.905 19.107 1.00133.21 B N ATOM 2590 CÉ3 HIS 417 51.839 -107170 19.916 1.00135.24 B C ATOM 2591 NE2 HIS 417 51.384 -10.888 20.928 1.00135.71 B N ATOM 2592 C ■HIS 417 48.125 -7.976 19.669 1.00115.09 B C ATOM 2593 O HIS 417 48.408 -7.491 20.761 1.00113.36 B 0 ATOM 2594 N PHE 418 48.394 -7.371 18.517 1.00112.88 B N ATOM 2595 CA PHE 418 49.206 -6.162 18.469 1.00110.87 B C ATOM 2596 CB PHE 418 49.750 -5.943 17.059 1.00115.25 B C ATOM 2597 CG PHE 418 51.070 -6.611 16.814 1.00121.12 B c ATOM 2598 CD1 PHE 418 51.145 -7.792 16.098 1.00123.17 B C ATOM 2599 CD2 PHE 418 52.238 -6.059 17.312 1.00123.35 B c ATOM 2600 CE1 PHE 418 52.359 -8.408 15.884 1.00125.37 B c ATOM 2601 CE2 PHE 418 53.456 -6.672 17.101 1.00125.90 B c ATOM 2602 CZ- PHE 418 53.514 -7.852 16.383 1.00126.36 B c ATOM 2603 C PHE 418 48.472 -4.913 18.927 1.00106.04 B c ATOM 2604 O PHE 418 49.033 -3.820 18.896 1.00106.28 B 0 ATOM 2605 N SER 419 47.224 -5.084 19.353 1.0099;46 B N ATOM 2606 CA SER 419 46.413 -3.987 19.875 1.0092.29 B c ATOM 2607 CB SER 419 44.937 -4.359 19.839 1.0090.97 B C ATOM 2608 OG SER 419 44.506 -4.607 18.522 1.0089.32 B 0 ATOM 2609 C SER 419 46.781 -3.652 21.311 1.0088.83 B C ATOM 2610 o. SER 419 46.976 -4.547 22.124 1.0089.15 B 0 ATOM 2611 N ALA 420 46.858 -2.363 21.627 1.0085.37 B N ATOM 2612 CA ALA 420 47.016 -1.927 23.010 1.0081.97 B C ATOM 2613 CB ALA 420 47.044 -0.406 23.082 1.0081.91 B C ATOM 2614 C ALA 420 45.842 -2.469 23.816 1.0079.89 B C ATOM 2615 O ALA 420 44.713 -2.475 23.330 1.0079.29 B 0 ATOM 2616 N LYS 421 46.100 -2.926 25.039 1.0077.60 B N ATOM 2617 CA LYS 421 45.101 -3.706 25.762 1.0076.65 B c ATOM 2618 CB LYS 421 45.629 -5.120 26.005 1.0075.21 B C ATOM 2619 CG LYS 421 46.034 -5.842 24.730 1.0074.25 B c ATOM 2620 CD LYS 421 45.404 -7.221 24.634 1.0072.30 B c ATOM 2621 CE LYS 421 45.912 -7.973 23.414 1.0071.65 B C ATOM 2622 NZ LYS 421 47.403 -7.974 23.350 1.0069.08 B N ATOM 2623 C LYS 421 44.606 -3.108 27.080 1.0076.30 B C ATOM 2624 0 LYS 421 45.388 -2.590 27.874 1.0075.81 B 0 ATOM 2625 N ASP 422 43.292 -3.193 27.291 1.0076.07 B N ATOM 2626 CA ASP 422 42.654 -2.840 28.557 1.0075.90 B C ATOM 2627 CB ASP 422 43.025 -3.859 29.635 1.0076.51 B C ATOM 2628 CG ASP 422 42.547 -5.259 29.293 1.0077.29 B C ATOM 2629 OD1 ASP 422 41.496 -5.684 29.823 1.0077.24 B 0 ATOM 2630 OD2 ASP 422 43.218 -5.936 28.485 1.0078.52 B 0 ATOM 2631 C ASP 422 42.978 -1.434 29.032 1.0075.72 B c ATOM 2632 0 ASP 422 43.111 -1.185 30.231 1.0075.77 B 0 ATOM 2633 N VAL 423 43.094 -0.516 28.078 1.0075.77 B N ATOM .2634 CA VAL 423 43.330 0.893 28.373 1.0075.46 B C ATOM 2635 CB VAL 423 44.279 1.529 27.323 1.0074.23 B . c ATOM 2636 CG1 VAL 423 45.572 0.739 27.256 1.0073.29 B c ATOM 2637 CG2 VAL 423 43.616 1.555 25.953 1.0072.59 B C ATOM 2638 C VAL 423 42.008 1.666 28.385 1.0075.67 B c ATOM 2639 0 VAL 423 41.911 2.734 28.997 1.0075.74 B 0 ATOM 2640 N ILE 424 40.999 1.118 27.706 1.0074.56 B N ATOM 2641 CA ILE 424 39.674 1.733 27.641 1.0074.42 B c ATOM . 2642 CB ILE 424 38.810 1.097 26.512 1.0073.36 B c ATOM 2643 CG2 ILE 424 37.506 1.865 26.345 1.0074.09 B c ATOM 2644. CG1 ILE 424 39.558 1.125 25.183 1.0071.55 B c ATOM 2645 CD1 ILE 424 38.737 0.586 24.031 1.0068.53 B c ATOM 2646 C ILE 424 38.934 1.526 28.969 1.0074.42 B c ATOM 2647 O ILE 424 38.736 0.384 29.397 1.0074.56 B 0 ATOM 2648 N ASN 425 38.516 2.612 .29.618 1.0073.22 B N ATOM 2649 CA ASN 425 37.707 2.466 30.822 1.0073.77 B C ATOM 2650 CB ASN 425 37.545 3.803 31.550 1.0072.83 B 'C ATOM 2651 CG ASN 425 36.794 3.659 32.863 1.0071.81 B c ATOM 2652 OD1 ASN 425 35.814 2.925 32.949 1.0072.71 B 0 ATOM 2653 ND2 ASN 425 37.258 4.350 33.891 1.0071.45 B N ATOM 2654 C ASN 425 36.338 1.944 30.426 1.0074.65 B c ATOM 2655 O ASN 425 35.618 2.603 29.686 1.0074.07 . B 0 ATOM 2656 N GLÜ 426 35.976 0.766 30.924 1.0076.81 B N ATOM 2657 CA GLÜ 426 34.741 0.111 30.501 1.0079.15 B c ATOM 2658 CB GLU 426 34.712 -1.337 30.986 1.0080.99 B c ATOM 2659 CG GLU 426 35.579 -2.282 30.184 1.0083.84 B C ATOM 2660 CD GLU 426 35.147 -3.729 30.345 1.0086.17 B C ATOM 2661 OEl GLU 426 35.400 -4.529 29.418 1.0087.57 B O ATOM 2662 OE2 GLU 426 34.551 -4.063 31.395 1.0085.46 B 0 ATOM 2663 C GLU 426 33.480 0.824. 30.984 1.0079.50 B C ATOM 2664 O GLU 426 32.386 0.569 30.474 1.0080.47 B .0_ ATOM 2665 N ALA 427 33.637 1.722 31.956 1.0078.27 B N ATOM 2666 CA ALA 427 32.501 2.376 32.599 1.0076.26 B C ATOM 2667 CB ALA 427 32.936 2.969 33.924 1.0075.03 B C ATOM 2668 C ALA 427 31.835 3.452 31.740 1.0075.60 B C ATOM 2669 O ALA 427 30.987 4.205 32.224 1.0075.77 B O ATOM 2670 N TRP 428 32.226 3.530 30.473 1.0074.75 B ÍJ ATOM 2671 CA TRP 428 31.555 4.397 29.512 1.0074.44 B C ATOM 2672 CB TRP 428 32.542 4.811 28.423 1.00' 74.02 B c ATOM 2673 CG TRP 428 32.114 5.942 27.534 1.0073.99 B c ATOM 2674 CD2 TRP 428 31.476 5.843 26.247 1.0074.18 B C ATOM 2675 CE2 TRP 428 31.407 7.143 25.715 1.0073.61 B c ATOM 2676 CE3 TRP 428 30.968 4.781 25.492 1.0074.77 B c ATOM 2677 CD1 TRP '428 32.379 7.258 27.723 1.0073.84 B c ATOM 2678 NE1 TRP 428 31.963 7.988 26.637 1.0074.39 B N ATOM 2679 CZ2 TRP 428 30.853 7.414 24.462 1.0072.79 B C ATOM 2680 CZ3 TRP 428 30.417 5.055 24.245 1.00 .74.68 B C ATOM 2681 CH2 TRP 428 30.367 6.362 23.746 1.0073.12 B C ATOM 2682 C TRP 428 30.424 3.579 28.905 1.0074.60 B c ATOM 2683 O TRP 428 29.370 4.106 28.555 1.0073.81 B 0 ATOM 2684 N PHE 429 30.656 2.276 28.799 1.0075.15 B N ATOM 2685 CA PHE 429 29.715 1.370 28.146 1.0076.08 B C ATOM 2686 CB PHE 429 30.447 0.117 27.654 1.0075.20 B C ATOM 2687 CG PHE 429 31.632 0.409 26.773 1.0073.39 B C ATOM 2688 CD1 PHE 429 32.897 -0.041 27.119 1.0072.50 B C ATOM 2689 CD2 PHE 429 31.478 1.127 25.594 1.0072.64 B C ATOM 2690 CE1 PHE 429 33.989 0.214 26.304 1.0071.63 B C ATOM 2691 CE2 PHE 429 32.562 1.386 24.775 1.0072.20 B C ATOM 2692 cz PHE 429 33.822 0.928 25.131 1.0071.45 B C ATOM 2693 C PHE 429 28.588 0.958 29.083 1.0076.15 B C ATOM 2694 O PHE 429 28.820 0.627 30.242 1.0076.42 B 0 ATOM 2695 N PRO 430 27.346 0.961 28.587 1.0076.64 B N ATOM 2696 CD PRO 430 26.911 1.204 27.203 1.0076.64 B C ATOM 2697 CA PRO 430 26.237 0.571 29.458 1.0078.80 B C ATOM 2698 CB PRO 430 25.006 0.663 28.549 1.0077.13 B C ATOM 2699 CG PRO 430 25.536 0.602 27.168 1.0076.00 B c ATOM 2700 C PRO 430 26.445 -0.825 30.039 1.0080.99 B C ATOM 2701 O PRO 430 26.865 -1.747 29.341 1.0081.23 B 0 ATOM 2702 N GLU 431 26.140 -0.961 31.325 1.0083.65 B N ATOM 2703 CA GLU 431 26.550 -2.107 32.130 1.0085.46 B C ATOM 2704 CB GLU 431 25.639 -2.199 33.363 1.0089.78 B C ATOM 2705 CG GLU 431 26.071 -3.227 34.405 1.0095.94 B C ATOM 2706 CD GLU 431 25.317 -3.091 35.721 1.0098.87 B C ATOM 2707 OEl GLU 431 25.879 -3.512 36.758 1.00100.92 B O ATOM 2708 OE2 GLU 431 24.174 -2.570 35.717 1.00100.66 B O ATOM 2709 C GLU 431 26.569 -3.446 31.388 1.0083.87 B C<ATOM>2710<O GLU . 431 . 27- 593 -4-, 133 - 31.337>r.oo<83.49 ' B ’ '0*>a t o m” 2711 N ASP 432 25.429 -3.799 30.808 1.0081.63 B N ATOM 2712 CA ASP 432 25.220 -5.121 30.232 1.0079.14 B C ATOM 2713 CB ASP 432 23.722 -5.335 29.977 1.0079.86 B C ATOM 2714 CG ASP 432 22.998 -4.047 29.596 1.00.79.96 B C ATOM 2715 OD1 ASP 432 23.092 -3.046 30.346 1.0079.78 B O ATOM 2716 OD2 ASP 432 22.329 -4.039 28.542 1.0079.18 B 0 ATOM 2717 C ASP 432 26.009 -5.339 28.944 1.0077.30 B C ATOM 2718 O ASP 432 26.070 -6.451 28.413 1.0076.75 B O ATOM 2719 N GLN 433 26.612 -4.268 28.445 1.0075.05 B N ATOM 2720 CA GLN 433 27.378 -4.327 27.213 1.0072.42 B c ATOM 2721 CB GLN 433 27.122 -3.074 26.375 1.0071.49 B c ATOM 2722 CG GLN 433 25.835 -3.110 25.591 1.0070.56 B c ATOM 2723 CD GLN 433 25.896 -4.114 24.468 1.0071.25 B c ATOM 2724 OEl GLN 433 24.888 -4.442 23.845 1.0071.67 B 0 ATOM 2725 NE2 GLN 433 27.091 -4.615 24.204 1.0072.06 B N ATOM 2726 C GLN 433 28.867 -4.461 27.484 1.0071.41 B 'C ATOM 2727 .O GLN 433 29.608 -4.934 26.627 1.0071.95 B O ATOM 2728 N ARG 434 29.296 -4.047 28.675 1.0069.73 B N ATOM 2729 CA ARG 434 -30.717 -3.900 28.985 1.0068.37 B C ATOM 2730 CB ARG 434 30.900 -3.423 30.424 1.0068.00 B C ATOM 2731 CG ARG 434 30.438 -2.003 30.678 1.0068.67 . B C ATOM 2732 CD ARG 434 31.044 -1.449 31.956 1.0069.05 B C ATOM 2733 NE ARG 434 30.069 -0.678 32.713 1.0070.49 B N ATOM 2734 CZ ARG 434 29.112 -1.228 33.449 1.0072.47 B C ATOM 2735 NH1 ARG 434 28.255 -0.462 34.113 1.0073.59 B N ATOM 2736 NH2 ARG 434 29.018 -2.551 33.521 1.0073.57 B N ATOM 2737 C ARG 434 31.510 -5.184 28.795 1.00 68.33 B C ATOM 2738 O ARG 434 32.589 -5.180 28.190 1.0068.56 B O ATOM 2739 N VAL 435 30.981 -6.284 29.319 1.0067.14 B N ATOM 2740 CA VAL 435 31.681 -7.555 29.233 1.0066.36 B ,C ATOM 2741 CB VAL 435 30.884 -8.689 29.945 1.0066.62 B C ATOM 2742 CG1 VAL 435 30.754 -8.367 31.431 1.0064.88 B C ATOM 2743 CG2 VAL 435 29.498 -8.857 29.307 1.0064.17 B C ATOM 2744 C VAL 435 31.934 -7.936 27.776 1.0065.17 B C ATOM 2745 O VAL 435 32.990 -8.475 27.442 1.0066.15 B O ATOM 2746 N LEU 436 30.971 -7.635 26.910 1.0063.04 B N ATOM 2747 CA LEU 436 31.051 -8.010 25.497 .1.0061.71 B C ATOM 2748 CB LEU 436 29.648 -7.993 24.871 1.0062.24 B C ATOM 2749 CG LEU 436 28.556 -8.820 25.561 1.0061.83 B C ATOM 2750 CD1 LEU 436 27.225 -8.631 24.823 1.0060.35 B C ATOM 2751 CD2 LEU 436 28.970 -10.294 25.593 1.0060.07 B c ATOM 2752 C LEU 436 31.976 -7.099 24.675 1.0059.12 B c ATOM 2753 O LEU 436 32.655 -7.554 23.759 1.0057.04 B 0 ATOM 2754 N THR 437 31.988 -5.812 25.000 1.0057.08 B N ATOM 2755 CA .THR 437 32.728 -4.844 24.207 1.0056.21 B . c ATOM 2756 CB THR 437 32,403 -3.415 24.648 1.0053.88 B c ATOM 2757 OG1 THR 437 31.009 -3.163 24.442 1.0055.23 B , O ATOM 2758 CG2 THR 437 33.216 -2.426 23.858 1.0050.77 B c ATOM 2759 C THR 437 34.229 -5.064 24.338 1.0055.95 B c ATOM 2760 O THR 437 .34.822 -4.747 25.374 1.0056.67 B 0 ATOM 2761 N PRO 438 34.862 -5.596 23.274 1.0054.46 B N ATOM 2762 CD PRO 438 34.210 -5.902 21.990 1.00 54.63 B c ATOM 2763 CA PRO 438 36.283 -5.949 23.244 1.0053.85 B C ATOM 2764 CB PRO 438 36.515 -6.417 21.807 1.0052.36 B C ATOM 2765 CG PRO 438 35.187 -6.851 21.329 1.0052.88 B c ATOM 2766 C PRO 438 37.156 -4.764 23.581 1.0054.24 B c ATOM 2767 O PRO 438 37.476 -3.952 22.721 1.0055.50 ■ B 0 ATOM 2768 N ASN 439 37.553 -4.658 24.835 1.0054.28 B ÍJ ATOM 2769 CA ASM 439 38.460 -3.600 25.203 1.0054.38 B c ATOM 2770 CB ASN 439 38.716 -3.662 26.700 1.0053.17 B c ATOM 2771 CG ASN 439 39.413 -2.438 27.206 1.0052.95 B c ATOM 2772 OD1 ASN 439 40.452 -2.054 26.674 1.0054.56 B 0 ATOM 2773 ND2 ASN 439 38.846 -1.804 28.233 1.0052.08 B N ATOM 2774 C ASN 439 39.769 -3.758 24.417 1.0055.78 B c ATOM 2775 O ASN 439 40.655 -4.519 24.814 1.0057.73 B O ATOM 2776 N LEU 440 39.877 -3.043 23.295 1.0056.06 B N ATOM 2777 CA LEU 440 41.041 -3.142 22.397 1.0055.86 B c ATOM 2778 CB LEU 440 40.833 -4.263 21.379 1.0055.14 B C ATOM 2779 CG LEU 440 41.127 -5.704 21.783 1.0054.08 B C ATOM 2780 CDI LEU 440 40.647 -6.666 20.684 1.0051.94 B C ATOM 2781 CD2 LEU 440 42.614 -5.845 22.028 1.0053.63 B C ATOM 2782 C LEU 440 41.263 -1.837 21.627 1.0056.41 B C ATOM 2783 O LEU 440 40.359 -1.354 20.947 1.0056.93 B O ATOM 2784 N VAL 4.41 42.461 -1.271 21.717 1.0056.47 B N ATOM 2785 CA VAL 441 42.772 -0.074 20.944 1.0056.91 B C ATOM 2786 CB VAL 441 ...43.250 —1.057 21.851 -1.00-55.-91 B C ATOM '2787 "CGl VAL 441 43.613 2.270 21.009 1.0055.40 B C ATOM 2788 CG2 VAL 441 42.174 1.396 22.864 1.0054.73 B C ATOM 2789 C VAL 441 43.857 -0.357 19.916 1.0058.09 B C ATOM 2790 O VAL 441 45.021 -0.486 20.272 1.0058.32 B O ATOM 2791 N ALA 442 43.472 -0.433 18.643 1.0060.35 B N ATOM 2792 CA ALA 442 44.369 -0.877 17.576 1.0062.99 B C ATOM 2793 CB ALA 442 43.740 -0.611 16.219 1.0062.78 B c ATOM 2794 C ALA 442 45.743 -0.232 17.630 1.0065.68 .B c ATOM 2795 0 ALA 442 45.908 0.885 18.121 1.0065.64 B 0 ATOM 2796 N ALA 443 46.730 -0.952 17.113 1.0069.73 B N ATOM 2797 CA ALA 443 48.092 -0.449 17.028 1.0074.87 B C ATOM 2798 CB ALA 443 48.302 -0.639 18.356 1.0070.53 B C ATOM 2799 C ALA 443 48.838 -1.182 15.923 1.0079.99 B c ATOM 2800 0 ALA 443 48.650 -2.383 15.726 1.0081.17 B 0 ATOM 2801 N LEU 444 49.677 -0.454 15.196 1.0086.92 B N ATOM 2802 CA LEU 444 50.523 -1.065 14.185 1.0094.56 B ' c ATOM 2803 CB LEU 444 51.269 0.016 13.404 1.0091.22 B c ATOM 2B04 CG LEU 444 50.583 0.555 12.150 1.0088.84 B c ATOM 2B05 CDI LEU 444 51.176 1.898 11.774 1.0086.05 B c ATOM 2806 CD2 LEU 444 50.739 -0.447 11.017 1.0085.93 B c ATOM 2807 C LEU 444 51.523 -2.009 14.840 1.00100.27 . B c ATOM 2808 O LEU 444 51.990 -1.762 15.955 1.00101.97 B 0 ATOM 2809 N PRO 445 51.854 -3.115 14.155 1.00102.71 B N ATOM 2810 CD PRO 445 51.177 -3.601 12.942 1.00102.47 B c ATOM 2811 CA PRO 445 52.880 -4.056 14.611 1.00108.96 B ■ c ATOM 2812 CB PRO 445 52.808 -5.199 13.598 1.00103.83 B c ATOM 2813 CG PRO 445 51.472 -5.072 12.969 1.00101.93 B c ATOM 2814 C PRO 445 54.257 -3.416 14.618 1.00113.37 B c ATOM 2815 O PRO 445 54.698 -2.856 13.611 1.00112.80 B 0 ATOM 2816NPRO 446 54.952 -3.485 15.760 1.00116.22 B ..NATOM 2817 CD PRO 446 54.384 -3.732 17.095 1.00119.98 B c ATOM 2818 CA PRO 446 56.374 -3.135 15.797 1.00122.39 B c ATOM 2819 CB PRO 446 56.702 -3.083 17.291 1.00122.57 B C ATOM 2820 CG PRO 446 55.580 -3.813 17.975 1.00120.33 B c ATOM 2821 C PRO 446 57.221 -4.149 15.017 1.00125.56 B C ATOM 2822 O PRO 446 58.166 -3.766 14.326 1.00129.91 B 0 ATOM 2823NSER 447 56.864 -5.433 15.111 1.00131.30 BNATOM 2824 CA SER 447 57.519 -6.498 14.335 1.00136.24 B C ATOM 2825 CB SER 447 58.228 -7.485 15.270 1.00141.23 B c ATOM 2826 OG SER 447 57.298 -8.310 15.952 1.00144.06 B 0 ATOM 2827 C SER 447 56.556 -7.277 13.423 1.00141.04 B c ATOM 2828 O SER 447 55.822 -8.152 13.934 1.00131.68 B 0 ATOM 2829 OXT SER 447 56.535 -7.006 12.201 1.00113.76 B 0 TER 2830 SER 447 B ATOM 2831 CB GLU 1 3.711 32.350 16.970 1.00138.52 L31H C ATOM 2832 CG GLU 1 3.439 33.848 16.919 1.00141.85 L31H c ATOM 2833 CD GLU 1 4.640 34.640 16.438 1.00143.45 L31H c ATOM 2834 OE1 GLU 1 4.445 35.731 15.860 1.00143.83 L31H 0 ATOM 2835 OE2 GLU 1 5.780 34.170 16.635 1.00143.91 L31H 0 ATOM 2836 C GLU 1 4.715 30.381 18.137 1.00130.94 L31H c .ATOM 2837 O GLU 1 4.120 29.647 17.346 1.00131.43 L31H 0 ATOM 2838 N GLU 1 5.502 32.678 18.664 1.00135.71 L31HNATOM 2839 CA GLU 1 4.317 31.849 18.288 1.00134.83 L31H c ATOM 2840 N SER 2 5.722 29.967 18.902 1.00125.13 L31HNATOM 2841 CA SER 2 6.323 28.637 18.781 1.00119.15 L31H c ATOM 2842 CB SER 2 7.056 28.280 20.080 1.00120.98 L31H c ATOM 2843 OG SER 2 6.217 28.431 21.212 1.00124.69 L31H 0 ATOM 2844 C SER 2 5.320 27.539 18.440 1.00113.88 L31H c ATOM 2845 O SER 2 4.159 27.597 18.849 1.00112.42 L31H 0 ATOM 2846 N VAL 3 5.771 26.538 17.688 1.00107.83 L31HNATOM 2847 CA VAL 3 4.917 25.405 17.342 1.00101.42 L31H C ATOM 2848 CB VAL 3 5.242 24.870 15.924 1.00101.94 L31H C ATOM 2849 CG1 VAL 3 6.704 24.464 15.839 1.00102.39 L31H C ATOM 2850 CG2 VAL 3 4.319 23.704 15.579 1.00102.00 L31H C ATOM 2851 C VAL 3 5.069 24.295 18.375 1.0095.09 L31H c ATOM 2852 O VAL 3 4.315 23.326 18.386 1.0095.30 L31H 0 ATOM 2853 N LEU 4 6.051 24.453 19.252 1.0087.11 L31HNATOM 2854 CA LEU 4 6.090 23.680 20.483 1.0080.33 L31H C ATOM 2855 CB LEU 4 7.521 23.244 20.799 1.0078.74 L31H c ATOM 2856 CG LEU 4 8.079 22.079 19.989 1.0075.03 L31H c ATOM 2857 CD1 LEU 4 9.349 21.583 20.651 1.0073.88 L31H c ATOM 2858 CD2 LEU 4 7.052 20.973 19.908 1.0073.52 L31H c ATOM 2859 C LEU 4 5.547 24.506 21.646 1.0076.28 L31H c ATOM 2860 O LEU 4 6.084 25.570 21.962 1.0074.35 L31H 0 ATOM 2861 N THR 5 4.490 24.010 22.288 1.0072.42 L31H N ATOM 2862 CA. THR . 5 3.856 24.736 23.388 1.0067.66 L31H c ATOM 2863 CB THR 5 2.350 24.890 23.143 1.0065.52 L31H c ATOM 2864 OG1 THR 5 1.842 23.672 22.591 1.0064.87 L31H 0 ATOM 2865 CG2 THR 5 2.075 26.056 22.184 1.0064.39 L31H c ATOM 2866 C THR 5 4.069 24.115 24.761 1.0065.49 L31H c ATOM 2867 O THR 5 3.962 22.903 24.936 1.0065.15 L31H 0 ATOM 2868 N GLN 6 4.378 24.969 25.730 1.0064.29 L31H N ATOM 2869 CA GLN 6 4.589 24.555 27.114 1.0063.73 L31H c ATOM 2870 CB GLN 6 6.057 24.170 27.326 1.0061.83 L31H c ATOM 2871 CG GLN 6 7.018 25.346 27.379 1.0059.76 L31H c ATOM 2872 CD GLN 6 8.361 25.017 25.745 1.0060.41 L31H c ATOM 2873 OE1 GLN 6 8.433 24.730 25.554 1.0061.76 L31H 0 ATOM 2874 NE2 GLN 6 9.430 25.056 27.540 1.0058.87 L31H N ATOM 2875 C GLN 6 4.202 25.692 28.074 1.0064.47 L31H c ATOM 2876 O GLN 6 4.228 26.867 .27.702 1.0064.01 L31H 0 ATOM 2877 N PRO 7 3.861 25.353 29.330 1.0066.46 L31H N ATOM 2878 CD PRO 7 4.220 24.113 30.038 1.0067.84 L31H c ATOM 2879 CA PRO 7 3.326 26.353 30.254 1.0065.35 L31H c ATOM 2880 CB PRO 7 3.116 25.574 31.547 1.0065.91 L31H c ATOM 2881 CG PRO 7 4.129 24.508 31.494 1.0067.09 L31H c ATOM 2882 C PRO 7 4.305 27.496 30.442 1.0064.17 L31H c ATOM 2883 O PRO 7 5.506 27.349 30.222 1.0065.08 . L31H 0 ATOM 2884 N PRO 8 3.791 28.663 30.834 1.0063.81 L31H N ATOM 2885 CD PRO 8 2.356 28.982 30.785 1.0061.18 L31H c ATOM 2886 CA PRO 8 4.604 29.855 31.085 1.0063.42 L31H C ATOM 2887 CB PRO 8 3.577 30.996 31.075 1.0061.24 L31H c ATOM 2888 CG PRO 8 2.367 30.419 30.395 1.0060.71, L31H c ATOM 2889 C PRO 8 5.369 29.786 32.411 1.0063.36 L31H c ATOM 2890 O PRO 8 6.443 30.382 32.568 1.0063.66 L31H 0 ATOM 2891 N SER 9 4.798 29.062 33.365 1.0063.25 L31H N ATOM ' 2892 CA SER 9 5.182 29.218 34.757 1.0063.19 131H c ATOM 2893 CB SER 9 4.466 30.446 35.350 1.0060.99 L31H c ATOM 2894 OG SER 9 4.887 30.729 36.678 1.0057.73 L31H 0 ATOM 2895 C SER 9 4.866 27.961 35.578 1.0064.48 L31H c ATOM 2896 O SER 9, 3.784 27.360 35.478 1.0065.45 L31H 0 ATOM 2897 N VAL 10 5.837 27.556 36.382 1.0063.89 L31H N ATOM 2898 CA VAL 10 5.607 26.517 37.362 1.0063.42 L31H C ATOM 2899 CB VAL 10 6.233 25.170 36.910 1.0063.39 131H C ATOM 2900 CG1 VAL 10 5.360 .24.514 35.836 1.0062.57 X31H C ATOM 2901 CG2 VAL 10 . 7.633 25.415 36.349 1.0063.77 L31H C ATOM 2902 C VAL 10 6.224 26.980 38.670 1.0063.10, L31H C ATOM 2903 O VAL 10 6.939 27.989 38.708 1.0062.36 L31H O ATOM 2904 N SER 11 5.917 26.258 39.741 1.0063.31 L31H N ATOM 2905 CA SER 11 6.542 26.485 41.035 1.00 64.07 L31H C ATOM 2906 CB SER 11 6.227 27.894 41.545 1.0065.21 L31H C ATOM 2907 OG SER 11 4.873 28.237 41.310 1.0068.61 L31H O ATOM 2908 C SER 11 6.107 25.443 42.059 1.0063.28 L31H C ATOM 2909 O SER 11 4.965 24.979 42.068 1.00 63.10 L31H O ATOM 2910 N GLY 12 7.055 25.064 42.903 1.0062.91 I31H N ATOM 2911 CA GLY 12 6.799 24.139 43.992 1.00 62.96 L31H C ATOM 2912 C GLY 12 ■ 7.831 24.493 45.040 1.0062.06 L31H C ATOM 2913 O GLY 12 8.833 25.129 44.706 1.00 62.73 L31H O ATOM 2914 N ALA 13 7.608 24.119 46.295 1.0059.54 L31H N ATOM 2915 CA ALA 13 8.553 24.482 47.341 1.0057.29 L31H C ATOM 2916 CB ALA 13 7.914 24.294 48.692 1.0054.68 L31H C ATOM 2917 C ALA 13 9.824 23.627 47.217 1.0057.41 L31H C ATOM 2918 O ALA 13 9.863 22.648 46.462 1.0057.04 L31H O ATOM 2919 N PRO 14 10.891 24.000 47.938 1.0056.71 L31H N ATOM 2920 CD PRO 14 11.122 25.236 48.702 1.0056.70 L31H C ATOM 2921 CA PRO 14 12.071 23.137 47.937 1.0057.23 L31H C ATOM 2922 CB PRO 14 13.043 23.867 48.860 1.0057.17 131H c ATOM 2923 CG PRO 14 12.608 25.283 48.806 1.0055.90 131H c ATOM 2924 C PRO 14 11.699 21.758 48.464 1.0058.32 L31H c ATOM 2925 O PRO 14 10.950 21.646 49.432 1.0058.21 L31H 0 ATOM 2926 N GLY 15 12.211 20.714 47.817 1.0060.26 L31H N ATOM 2927 CA GLY 15 11.854 19.358 48.195 1.0062.96 L3.1H C ATOM 2928 C GLY 15 10.772 18.728 47.332 1.0065.28 131H C ATOM 2929 0 GLY 15 10.696 17.500 47.221 1.0064.05 L31H O ATOM 2930 N GLN 16 9.936 19.560 46.710 1.0068.62 L31H N ATOM 2931 CA GLN 16 8.802 19.065 45.926 1.0071.60 L31H C ATOM 2932 CB GLN 16 7.661 20.072 45.957 1.0075.87 131H C ATOM 2933 CG GLN 16 6.908 20.112 47.252 1.0082.09 131H C ATOM 2934 CD GLN 16 5.727 21.055 47.177 1.0087.55 131H C ATOM 2935 OE1 GLN 16 4.583 20.625 46.977 1.0090.03 L31H .0 ATOM 2936 NE2 GLN 16 5.994 22.355 47,326 1.0089.14 L31H N ATOM 2937 C GLN 16 9.123 18.735 44.471 1.0070.08 L31H C ATOM 2938 O GLN 16 10.101 19.220 43.902 1.0069.52 L31H O ATOM 2939 N ARG 17 8.278 17.904 43.876 1.0068.13 L31H N ATOM 2940 CA ARG 17 8.411 17.566 42.471 1.0066.35 L31H C ATOM 2941 CB ARG 17 8.093 16.084 42.248 1.0065.46 L31H C ATOM 2942 CG ARG 17 8.223 15.626 40.804 1.0065.51 L31H c ATOM 2943 CD ARG 17 7.961 14.138 40.688 1.0066.05 L31H c ATOM 2944 NE ARG 17 7.644 13.722 39.326 1.0068.32 L31H N ATOM 2945 CZ ARG 17 6.444 13.852 38.764 1.0071.52 L31H c ATOM 2946 NHl ARG 17 5.440 14.397 39.446 1.0073.00 L31H N ATOM 2947 NH2 ARG 17 6.239 13.418 37.526 1.0072.19 131H N ATOM 2948 C ARG 17 7.481 18.434 41.620 1.0065.81 131H C ATOM 2949 0 ARG 17 6.403 18.850 42.068. 1.0064.65 131H O ATOM 2950 N VAL 18 7.930 18.699 40.392 1.0064.40 131H N ATOM 2951 CA VAL 18 7.210 19.499 39.411 1.0063.29 L31HCATOM 2952 CB VAL 18 7.816 20.908 39.293 1.0065.09 L31H C ATOM 2953 CG1 VAL 18 7.B32 21.588 40.648 1.0065.44 131H c ATOM 2954 CG2 VAL 18 9.222 20.811 38.727 1.0066.78 131H c ATOM 2955 C VAL 18 7.320 18.827 38.044 1.0062.02 131H c ATOM 2956 0 VAL 18 8.181 17.980 37.838 1.0060.97 L31H0ATOM 2957 N THR 19 6.451 19.204 37.112 1.0061.73 L31H N ATOM 2958 CA THR 19 6.657 18.845 35.712 1.0061.82 L31H c ATOM 2959 CB THR 19 5.694 17.739 35.261 1.0061.35 . 131H c ATOM 2960 OG1 THR 19 4.376 18.279 35.116 1.0060.99 L31H0ATOM 2961 CG2 THR 19 5.687 16.610 36.264 1.0061.60 . L31HcATOM 2962 C THR 19 6.465 20.049 34.781 1.0063.20 131H c ATOM 2963 O THR 19 '5.754 21.002 35.124 1.0064.11 L31H O ATOM 2964 N ILE 20 7.113 20.003 33.613 1.0062.60 ' L31H N ATOM 2965 CA ILE 20 6.843 20.935 32.512 1.0062.83 L31H C ATOM 2966 CB ILE 20 8.089 21.772 32.198 1.0063.61 L31H C ATOM 2967 CG2 ILE 20 7.815 22.690 31.032 1.0065.17 L31H C ATOM 2968 CG1 ILE 20 8.487 22.588 33.429 1.0064.22 L31H C ATOM 2969 CD1 ILE 20 9.698 23.492 33.213 1.0064.62 L31H C ATOM 2970 C ILE 20 5.432 20.123 31.275 1.0063.78 L31H C ATOM 2971 O ILE 20 6.787 18.945 31.162 1.0062.92 L31H O ATOM 2972 N SER 21 5.682 20.729 30.354 1.0064.09 L31H H ATOM 2973 CA SER 21 4.990 19.935 29.336 1.0064.86 L31H C ATOM 2974 CB SER 21 3.536 19.776 29.754 1.0063.74 L31H c ATOM 2975 OG SER 21 3.435 19.888 31.163 1.0064.14 L31H 0 ATOM 2976 C SER 21 5.058 20.444 27.887 1.0065.67 L31H c ATOM 2977 O SER 21. 4.306 21.337 27.489 1.0068.38 L31H 0 ATOM 2978 N CYS 22 5.945 19.842 27.099 1.0064.14 L31H N ATOM 2979 CA CYS 22 6.069 20.125 25.671 í.oo 63.02 L31H C ATOM 2980 C CYS 22 5.038 19.313 24.866 1.0063.37 L31H C ATOM 2981 O CYS 22 5.077 18.080 24.848 1.0062.28 L31H O ATOM 2982 CB CYS 22 7.483 19.755 25.210 1.0061.52 L31H C ATOM 2983 SG CYS 22 8.208 20.677 23.808 1.0061.05 L31H s ATOM 2984 N THR 23 4.117 20.005 24.202 1.0064.37 L31H N ATOM 2985 CA THR 23 3.184 19.348 23.290 1.0064.83 L31H c ATOM 2986 CB THR 23 1.713 19.709 23.634 1.0065.15 L31H c ATOM 2987 OG1 THR 23 1.553 21.133 23.655 1.0065.49 L31H 0 ATOM 2988 CG2 THR 23 1.337 19.152 25.006 1.0065.92 L31H c ATOM 2989 C THR 23 3.492 19.757 21.852 1.0064.35 L31H c ATOM 2990 O THR 23 3.929 20.882 21.596 1.0064.00 L31H 0 ATOM 2991 N GLY 24 3.269 18.841 20.917 1.0062.67 L31H N ATOM 2992 CA GLY 24 3.772 19.038 19.572 1.0061.57 L31H C ATOM 2993 C GLY 24 2.763 18.800 18.472 1.0061.13 L31H C ATOM 2994 O GLY 24 1.659 19.313 18.532 1.0062.34 L31H 0 ATOM 2995 N SER 25 3.157 18.029 17.461 1.0061.63 L31H N ATOM 2996 CA SER 25 2.299 17.697 16.319 1.0062.41 L31H C ATOM 2997 CB SER 25 1.914 18.961 15.557 1.0062.65 L31H C ATOM 2998 OG SER 25 2.996 19.425 14.770 1.0064.84 L31H O ATOM 2999 C SER 25 3.025 16.737 15.362 1.0062.86 L31H c ATOM 3000 O SER 25 4.250 16.601 15.416 1.0063.34 L31H G ATOM 3001 N SER 26 2.274 16.092 14.474 1.0062.26 L31H N ATOM 3002 CA SER 26 2.812 14.979 13.695 1.0062.09 L31H C ATOM 3003 CB SER 26 1.695 14.304 12.899 1.0062.24 L31H C ATOM 3004 OG SER 26 1.213 15.157 11.880 1.0060.48 L31H O ATOM 3005 C SER 26 3.939 15.353 12.735 1.0062.28 L31H c ATOM 3006 0 SER 26 4.438 14.497 12.006 1.0061.32 L31H 0 ATOM 3007 N SER 27 4.333 16.620 12.717 1.0062.13 L31H N ATOM 3008 CA SER 27 5.432 17.031 11.854 1.0061.96 L31H C ATOM 3009 CB SER 27 5.100 18.346 11.141 1.0061.55 L31H C ATOM 3010 OG SER 27 5.675 19.458 11.804 1.0057.20 L31H O ATOM 3011 C SER 27 6.732 17.180 12.642 1.0061.99 L31H C ATOM 3012 O SER 27 7.776 17.510 12.072 1.0062.44 L31H O ATOM 3013 N ASN 28 6.564 16.940 13.950 1.0060.60 L31H N ATOM 3014 CA ASN 28 7.861 16.930 14.785 1.0059.48 L31H C ATOM 3015 CB ASN 28 8.044 18.275 15.486 1.0059.78 L31H C ATOM 3016 CG ASN 28 6.746 18.856 15.983 1.0058.38 L31H C ATOM 3017 OD1 ASN 28 6.023 19.505 15.235 1.0058.36 L3.1H O ATOM 3018 ND2 ASN 28 6.444 18.631 17.250 1.0058.43 L31H N ATOM 3019 C ASN 28 7.858 15.830 15.822 1.0059.65 L31H C ATOM 3020 0 ASN 28 8.286 14.712 15.548 1.0057.88 L31H O ATOM 3021 N ILE 29 7.377 16.151 17.019 1.0061.65 L31H N ATOM 3022 CA ILE 29 7.398 15.196 18.123 1.0064.05 L31H C ATOM 3023 CB ILE 29 6.712 15.764 19.384 1.0063.61 L31H C ATOM 3024 CG2 ILE 29 6.839 14.760 20.530 1.0065.10 L31H C ATOM 3025 CG1 ILE 29 7.353 17.093 19.781 1.0063.17 L31H c ATOM 3026 CD1 ILE 29 6.311 17.686 21.061 1.0061.54 L31H c ATOM 3027 C ILE 29 6.686 13.904 17.730 1.0065.35 L31H c ATOM 3028 0 ILE 29 7.096 12.813 18.120 1.0065.26 L31H 0 ATOM 3029 N GLY 30 5.617 14.043 16.953 1.0066.80 L31H N ATOM 3030 CA GLY 30 4.397 12.886 16.472 1.0069.29 L31H C ATOM 3031 C GLY 30 5.367 12.481 15.093 1.0070.79 L31H C ATOM 3032 O GLY 30 4.609 11.920 14.308 1.0073.79 L31H O ATOM 3033 N ALA 31 6.623 12.772 14.783 1.0070.57 L31H N ATOM 3034 CA ALA 31 7.179 12.388 13.496 1.0068.69 L31H C ATOM 3035 CB ALA 31 7.541 13.623 12.705 1.0069.46 . L31H c ATOM 3036 C ALA 31 8.405 11.502 13.689 1.0067.46 L31H c ATOM 3037 O ALA 31 9.124 11.205 12.737 1.0066.80 ' L31H 0 ATOM 3038 N GLY 32 8.634 11.081 14.930 1.0065.06 L31H N ATOM 3039 CA GLY 32 9.744 10.192 15.212 1.0061.49 L31H c ATOM 3040 C GLY 32 10.998 10.939 15.632 1.0060.15 L31H c ATOM 3041 O GLY 32 12.018 10.327 15.972 1.0058.78 L31H 0 ATOM 3042 N TYR 33 10.923 12.268 15.608 1.0057.00 L31H N ATOM 3043 CA TYR 33 12.055 13.103 15.974 1.0052.69 L31H C ATOM 3044 CB TYR 33 11.947 14.450 15.255 1.0050.83 L31H C ATOM 3045 CG TYR 33 11.990 14.315 13.741 1.0049.75 L31H c ATOM 3046 coa TYR 33 13.156 13.907 13.099 1.0049.31 L31H c ATOM 3047 CE1 TYR 33 13.196 13.721 11.729 1.0048.18 L31H c ATOM 3048 CD2 TYR 33 10.857 14.544 12.959 1.0047.71 L31H c ATOM 3049 CE2 TYR 33 10.886 14.359 11.583 1.0047.03 L31H c ATOM 3050 CZ TYR 33 12.063 13.942 10.979 1.0048.69 L31H c ATOM 3051 OH TYR 33 12.120 13.707 9.629 1.0050.47 L31H 0 ATOM 3052 C TYR 33 12.064 13.272 17.487 1.0050.76 L31H c ATOM 3053 O TYR 33 11.014 13.254 18.111 1.0052.52 L31H 0 ATOM 3054 N ASP 34 13.251 13.407 18.074 1.0048.14 L31H N ATOM 3055 CA ASP 34 13.417 13.437 19.531 1.0045.26 L31H C ATOM 3056 CB ASP 34 14.791 12.898 19.920 1.0045.18 L31H c ATOM 3057 CG ASP 34 14,910 11.409 19.734 1.0044.74 L31H c ATOM 3058 ODl ASP 34 15.934 10.849 20.197 1.0043.60 L31H 0 ATOM 3059 OD2 ASP 34 13.989 10.803 19.133 1.0045.00 L31H,.0 ATOM 3060 C ASP 34 13.269 14.817 20.165 1.0045.11 L31H c ATOM 3061 O ASP 34 13.6C5 15.849 .19.564 1.0044.68 L31H 0 ATOM 3062 N ■ VAL 35 12.798 14.829 21.407 1.0044.99 L31H N ATOM 3063 CA VAL 35 12.738 16.064 22.178 1.0043.90 L31H C ATOM 3064 CB VAL 35 11.457 16.141 22.997 1.0044.15 L31H c ATOM 3065 CG1 VAL 35 11.532 17.331 23.965 1.0043.72 L31H c ATOM 3066 CG2 VAL 35 10.256 16.254 22.050 1.0044.74 L31H C ATOM 3067 C VAL 35 13.908 16.221 23.128 1.0043.44 L31H c ATOM 3068 O VAL 35 14.232 15.306 23.888 1.0042.76 L31H 0 ATOM 3069 N HIS 36 14.534 17.393 23.075 1.0043.03 L31H N ATOM 3070 CA HIS 36 15.642 17.736 23.956 1.0042.46 L31H c ATOM 3071 CB HIS 36 16.868 18.136 23.124 1.0042.43 L31H c ATOM 3072 CG HIS 36 17.111 17.275 21.912 1.0043.91 L31H c ATOM 3073 CD2 HIS 36 17.089 17.573 20.587 1.0043.23 L31H c ATOM 3074 ND1 HIS 36 17.489 15.948 21.995 1.0043.31 L31H N ATOM 3075 CEl HIS 36 17.689 15.469 20.778 1.0041.56 L31H c ATOM 3076 NE2 HIS 36 17.454 16.435 19.906 1.0041.42 L31H N ATOM 3077 C HIS 36 15.167 18.926 24.796 1.0042.73 L31H C ATOM 3078 0 HIS 36 14.271 19.649 24.363 1.0044.22 L31H O ATOM 3079 N .TRP 37 15.753 19.130 25.981 1.0043.29 L31H N ATOM 3080 CA TRP 37 15.326 20.197 26.916 1.0043.33 L31H C ATOM 3081 CB TRP 37 14.601 19.599 28.124 1.0045.93 L31H c ATOM 3082 CG TRP 37 13.257 18.980 27.843 1.0049.34 L31H c ATOM 3083 CD2 TRP 37 11.982 19.600 28.015 1.0050.13 L31H c ATOM 3084 CE2 TRP 37 11.002 18.624 27.743 1.0051.37 L31H c ATOM 3085 CE3 TRP 37 11.571 20.888 28.378 1,0052.24 L31H c ATOM 3086 CDl TRP 37 13.006 17.686 27.471 1.0051.27 L31H c ATOM 3087 NE1 TRP 37 11.651 17.465 27.412 1.0051.0.6 L31H N ATOM 3088 CZ2 TRP 37 9.640 18.895 27.826 .1.0052.35 L31H c ATOM 3089 CZ3 TRP 37 10.220 21.154 28.457 1.0052.72 L31H C ATOM 3090 CH2 TRP 37 9.269 20.162 28.182 1.0052.64 L31H c ATOM 3091 C TRP 37 16.485 21.044 27.457 1.0043.28 L31H C ATOM 3092 O TRP 37 17.541 20.514 27.809 1.0042.97 L31H 0 ATOM 3093 N TYR 38 16.285 22.355 27.560 1.0043.01 L31H N ATOM 3094 CA TYR 38 17.362 23.232 28.014 1.0043.05 L31H C ATOM 3095 CB TYR 38 17.771 24.181 26.901 1.0038.88 L31H C ATOM 3096 CG TYR 38 18.088 23.478 25.624 1.0033.77 L31H c ATOM 3097 CDl TYR 38 17.073 23.103 24.743 1.0028.65 L31H C ATOM 3098 CEl TYR 38 17.364 22.421 23.583 1.0025.10 L31H c ATOM 3099 CD2 TYR 38 19.409 23.154 25.305 1.0032.66 L31H C ATOM 3100 CE2 TYR 38 19.713 22.476 24.144 1.0029.28 L31H c ATOM 3101 CZ TYR '38 18.688 22.114 23.289 1.0027.75 L31H C ATOM 3102 OH TYR 38 19.009 21.469 22.127 1.0026.39 L31H 0 ATOM 3103 C TYR 38 17.007 24.056 29.234 1.0046.95 L31H c ATOM 3104 0 TYR 38 15.897 24.577 29.357 1.0048.67 L31H 0 ATOM 3105 N GLN 39 17.974 24.192 30.127 1.0049.84 L31H N ATOM 3106 CA GLN 39 17.837 25.060 31.281 1.0052.09 L31H c ATOM 3107 CB GLN 39 18.437 24.377 32.506 1.0052.21 L3-1H c ATOM 3108 CG GLN 39 18.538 25.261 33.725 1.0054.03 L31H c ATOM 3109 CD GLN 39 19.329 24.604 34.840 1.0055.27 L3ÍH c ATOM 3110 OE1 GLN 39 20.550 24.734 .34•907 1.0056.25 L31H 0 ATOM 3111 NE2 GLN 39 18.635 23.892 35.722 1.0055.16 . L31H N ATOM 3112 C GLN 39 18.567 26.371 30.999 1.0054.46 L31H c ATOM 3113 O GLN 39 19.650 26.382 30.401 1.0052,58 L31H O ATOM 3114 N GLN 40 17.965 27.478 31.415 .1.0057.66 L31H N ATOM 3115 CA GLN 40 18.592 28.779 31.254 1.0061.56 L31H c ATOM 3116 CB GLN 40 17.964 29.560 30.092 1.0059.03 L31H c ATOM 3117 CG GLN 40 18.774 30.790 29.713 1.0056.95 L31H c ATOM 3118 CD GLN 40 18.186 31.591 28.563 1.0056.21 L31H c ATOM 3119 OE1 GLN 40 16.964 31.695 28.405 1.0055.30 L31H 0 ATOM 3120 NE2 GLN 40 19.066 32.175 27.756 1.0053.83 L31H N ATOM 3121 C GLN 40 18.451 29.584 32.525 1.0066.50 L31H c ATOM 3122 O GLN 40 17.384 30.123 32.813 1.00 66.89 L31H 0 ATOM 3123 N LEU 41 19.533 29.660 33.285 1.0072.91 L31H N ATOM 3124 CA LEU 41 19.607 30.596 34.389 ,1.0079.05 L31H c ATOM 3125 CB LEU 41 20.938 30.436 35.108 1.0079.25 L31H c ATOM 3126 CG LEU 41 21.403 28.984 35.224 1.0081.00 L31H c ATOM 3127 CD1 LEU 41 22.063 28.530 33.916 1.0080.82 L31H c ATOM 3128 CD2 LEU 41 22.382 28.871 36.379 1.0080.82 L31H c ATOM 3129 C LEU 41 19.507 31.980 33.773 1.0082.23 L31H c ATOM 3130 O LEU 41 20,261 32.311 32.859 1.0083.72 L31H 0 ATOM 3131 N PRO 42 18.562 32.803 34.251 1.0083.71 . L31H N ATOM 3132 CD PRO 42 17.570 32.557 35.313 1.0084.10 L31H c ATOM 3133 CA PRO 42 18.400 34.127 33.646 1.0084.51 L31H c ATOM 3134 CB PRO 42 17.306 34.780 34.497 1.0083.82 L31H c ATOM 3135 CG PRO 42 16.529 33.621 35.057 1.0083.24 L31H c ATOM 3136 C PRO 42 19.718 34.891 33.692 1.0084.11 L31H c ATOM 3137 O PRO 42 20.413 34.884 34.709 1.0084.12 L31H 0 ATOM 3138 N GLY 43 20.066 35.527 32.576 1.0083.31 L31H N ATOM 3139 CA GLY 43 21.333 36.227 32.487 1.0082.03 L31H C ATOM 3140 C GLY 43 22.437 35.422 31.823 1.0081.46 L31H c ATOM 3141 O GLY 43 23.581 35.873 31.732 1.0081.22 L31H 0 ATOM 3142 N THR 44 22.106 34.222 31.357 1.0079.80 L31H N ATOM 3143 CA THR 44 23.093 33.409 30.668 1.0075.75 L31H C ATOM 3144 CB THR 44 23.760 32.413 31.624 1.0076.28 L31H C ATOM 3145 OG1 THR 44 24.190 33.104 32.799 1.0076.33 L31H 0 ATOM 3146 CG2 THR 44 24.981 31.776 30.959 1.0075.30 L31H C ATOM 3147 C THR 44 22.492 32.633 29.512 1.0072.48 L31H C ATOM 3148 O THR 44 21.270 32.567 29.352 1.0073.96 L31H 0 ATOM 3149 N ALA 45 23.375 32.048 28.709 1.00 66.86 L31H N ATOM 3150 CA ALA 45 22.990 31.144 27.635 1.0060.76 L31H C ATOM 3151 CB ALA 45 24.237 30.700 26.885 1.0057.60 L31H c ATOM 3152 C■ ALA 45 22.222 29.918 28.145 1.0056.71 L31H C ATOM 3153 .0 ALA 45 22.384 29.485 29.294 1.0054.89 L31H 0 ATOM 3154 N PRO 46 21.366 29.344 27.290 1.0054.07 L31H N ATOM 3155 CD PRO 46 20.704 29.972 26.134 1.0053.12 L31H c ATOM 3156 CA PRO 46 20.794 28.029 27.590 1.0051.10 L31H c ATOM 3157 CB PRO 46 19.846 27.776 26.42Ó 1.0049.83 L31H c ATOM 3158 CG PRO 46 19.452 29.137 25.977 1.0051.00 L31H c ATOM 3159 C PRO 46 21.872 26.961 27.708 1.0048.33 L31H c ATOM 3160 O PRO .46 22.848 26.967 26.969 1.0045.76 L31H 0 ATOM 3161 N LYS 47 21.696 26.059 28.665 1.0046.26 L31H N ATOM 3162 CA LYS 47 22.559 24.902 28.792 1.0043.92 L31H C ATOM 3163 CB LYS 47 23.201 24.875 30.189 1.0045.52 L31H C ATOM 3164 .CG LYS 47 23.152 23.519 30.910 1.0048.84 L31H C. ATOM 3165 CD LYS 47 23.908 23.554 32.248 1.0049.89 L31H C ATOM 3166 CE LYS 47 23.940 22.169 32.922 1.0054.13 L31H c ATOM 3167 NZ LYS 47 22.786 21.909 33.858 1.0056.30 L31H N ATOM 3168 C LYS 47 21.695 23.671 28.560 1.0042.72 L31H C ATOM 3169 O LYS 47 20.528 23.630 28.967 1.0042.20 L31H 0 ATOM 3170 N LEU 48 22.256 22.680 27.875 1.0041.33 L31H N ATOM 3171 CA LEU 48 21.549 21.423 27.651 1.0039.44 L31H C ATOM 3172 CB LEU 48 22.369 20.515 26.729 1.0036.39 L31H C ATOM 3173 CG LEU 48 21.898 19.070 26.538 1.0033.98 L31H C ATOM 3174 CD1 LEU 48 20.513 19.024 25.858 1.0030.93 L31H C ATOM 3175 CD2 LEU 48 22.951' 18.338 25.716 1.0031.01 L31H C ATOM 3176 C LEU 48 21.291 20.713 28.978 1.0039.99 L31H C ATOM 3177 O LEU 48 22.205 20.573 .29.813 1.0037.73 L31H 0 ATOM 3178 N LEU 49 20.046 20.266 29.155 1.0040.04 L31H N ATOM 3179 CA LEU 49 19.604 19.633 30.395 1.0040.75 L31H C ATOM 3180 CB LEU 49 18.407 20.377 30.968 1.0041.14 L31H C ATOM 3181 CG LEU 49 17.894 19.879 32.320 1.0043.03 L31H C ATOM 3182 CD1 LEU 49 18.888 20.293 33.442 1.0040.83 L31H C ATOM 3183 CD2 LEU 49 16.481 20.451 32.556 1.0041.04 L31H c ATOM 3184 C LEU 49 19.197 18.181 30.196 1.0042.11 L31H c ATOM 3185 O LEU •49 19.422 17.350 31.071 1.0043.22 L31H 0 ATOM 3186 N . ILE 50 18.567 17.889 29.060 1.0042.58 L31H N ATOM 3187 CA ILE 50 18.181 16.526 28.714 1.0043.24 , L31H C ATOM 3188 CB ILE 50 16.972 16.118 29.406 1.0043.38 L31H C ATOM 3189 CG2 ILE 50 16.229 14.953, 28.663 1.0041.25 L31H C ATOM 3190 CG1 ILE 50 17.156 15.752 30.855 1.0042.23 L31H c ATOM 3191 CD1 ILE 50 16.212 14.721 31.385 1.0043.01 L31H c ATOM 3192 C ILE 50 18.005 16.304 27.213 1.0045.56 L31H c ATOM 3193 O ILE 50 17.188 16.973 26.569 1.0043.85 L31H 0 ATOM 3194 N SER 51 18.759 15.340 26.673 1.0048.30 L31H N ATOM 3195 CA SER 51 18.711 15.008 25.246 1.0049.71 L31H C ATOM 3196 CB SER 51 20.130 14.952 24.675 1.0049.26 L31H C ATOM 3197 OG SER 51 20.939 14.047 25.403 1.0052.11 L31H O ATOM 3198 C SER 51 17.991 13.686 24.961 1.0050.08 L31H C ATOM 3199 O SER 51 17.737 12.896 25.865 1.0050.16 L31H O ATOM 3200 N GLY 52 17.648 13.468 23.695 1.0051.31 L31H N ATOM 3201 CA GLY 52 17.056 12.209 23-284 1.0052.07 L31H C ATOM 3202 C GLY 52 15.903 11.773 24.164 1.0054.09 L31H C ATOM 3203 O GLY 52 15.778 10.590 24.499 1.0054.32 L31H O ATOM 3204 N ASN 53 15.069 12.737 24.551 1.0055.48 L31H N ATOM 3205 CA ASN 53 13.841 12.470 25.310 1.0055.60 L31H C ATOM 3206 CB ASN 53 13.102 11.243 24.751 1.0052.09 L31H C ATOM 3207 CG ASN 53 12.894 11.306 23.248 1.0049.39 L31H c ATOM 3208 OD1 ASN 53 12.568 12.353 22.692 1.0050.31 L31H 0 ATOM 3209 ND2 ASN 53 13.081 10.176 22.584 1.0046.57 L31H N ATOM 3210 C' ASN 53 14.102 12.245 26.799 1.00, 56.53 L31H C ATOM 3211 O ASN 53 13.345 12.709 27.647 1.0057.59 L31H O ATOM 3212 N SER 54 15.177 11.537 27.115 1.0058.06 Í.31H N ATOM 3213 CA SER 54 15.289 10.921 28.421 1.0059.90 L31H C ATOM 3214 C3 SER 54 14.677 9.518 28.357 1.0060.64 L31H C ATOM 3215 OG SER 54 15.248 8.732 27.315 1.0059.19 L31H O ATOM 3216 C SER 54 16.709 10.844 29.000 1.0062.28 L31H C ATOM 3217 O SER 54 16.905 10.242 30.055 1.0062.32 L31H O ATOM 3218 N. ASN 55 17.692 11.444 28.330 1.0064.32 L31H N ATOM 3219 CA ASN 55 19.087 11.293 28.744 1.0067.64 L31H C ATOM 3220 CB ASN 55 19.938 10.886 27.545 1.0067.43 L31H C ATOM 3221 CG ASN 55 19.450 9.603 26.892 1.0067.97 L31H C ATOM 3222 OD1 ASN 55 19.565 8.509 27.458 1.0066.43 L31H O ATOM 3223 ND2 ASN 55 18.898 9.731 25.695 1.0068.44 L31H N ATOM 3224 C ASN 55 19.700 12.524 29.401 1.0069.95 L31H c ATOM 3225 O ASN 55 19.502 13.638 28.937 1.0071.67 L31H 0 ATOM 3226 N ARG 56 20.457 12.307 30.477 1.0072.79 L31H N ATOM 3227 CA ARG 56 21.089 13.387 31.238 1.0075.45 1.31H c ATOM 3228 CB ARG 56 20.883 13.179 32.739 1.0077.48 L31H c ATOM 3229 CG ARG 56 19.439 13.153 33.188 1.0083.20 L31H c ATOM 3230 CD ARG 56 19.324 12.706 34.637 1.0088.80 1,31H c ATOM 3231 NE ARG 56 19.736 11.315 34.816 1.00,95.67 L31H N ATOM 3232 CZ ARG 56 20.967 10.935 35.153 1.0099.28 L31H c. ATOM 3233 NHL ARG 56 21.260 9.643 35.293 1.00100.99 L31H N ATOM 3234 NH2 ARG 56 21.908 11.851 35.352 1.00101.75 L31H N ATOM 3235 C ARG 56 22.587 13.481 30.978 1.0075.94 L31H C ATOM 3236 O ARG 56 23.318 12.505 31.139 1.0076.36 L31H O ATOM 3237 N PRO 57 23.070 14.668 30.586 1.0076.18 L31H N ATOM 3238 CD PRO 57 22.322 15.811 30.039 1.0075.75 L31H C ATOM 3239 CA PRO 57 24.519 14.895 30.545 1.0077.03 L31H C ATOM 3240 CB PRO 57 24.656 16.255 29.859 1.0075.92 L31H C ATOM 3241 CG PRO 57 23.346 16.482 29.176 1.0075.20 L31H C ATOM 3242 C PRO 57 25.064 14.931 31.965 1.0077.22 L31H C ATOM 3243 O PRO 57 24.490 15.587 32.832 1.0078.83 L31H O ATOM 3244 N SER 58 26.166 14.232 32.208 1.0076.68 L31H N ATOM 3245 CA SER 58 26.803 14.297 33.521 1.0075.29 L31H C ATOM 3246 CB SER 58 28.198 13.664 33.488 1.0075.46 L31H C ATOM 3247 OG SER 58 29.072 14.426 32.675 1.0072.13 L31H O ATOM 3248 C SER 58 26.917 15.768 33.910 1.0073.26 L31H C ATOM 3249 O SER 58 27.172 16.625 33.067 1.0073.30 L31H O ATOM 3250 N GLY 59 26.732 16.046 35.192 1.0071.02 L31H N ATOM 3251 CA GLY 59 26.434 17.396 35.623 1.0066.74 L31H C ATOM 3252 C GLY 59 24.984 17.447 36.062 1.0063.73 L31H C ATOM 3253 O GLY 59 24.676 17.851 37.181 1.0063.24 L31H O ATOM 3254 N VAL 60 24.089 17.013 35.182 1.0060.90 L31H N ATOM 3255 CA VAL 60 22.662 17.015 35.480 1.0058.68 L31H C ATOM 3256 CB VAL 60 21.850 17.011 34.178 1.0057.78 L31H C ATOM 3257 CGl VAL 60 20.391 17.176 34.475 1.0056.47 L31H C ATOM 3258 CG2 VAL 60 22.336 18.108 33.268 1.0058.00 L31H c ATOM 3259 C VAL 60 22.277 15.789 36.325 1.0058.24 L31H c ATOM 3260 O VAL 60 22.498 14.646 35.923 1.0055.12 L31H 0 ATOM 3261 N PRO 61 21.706 16.023 37.519 .1.0058.08 L31H N ATOM 3262 CD PRO 61 21.552 17.349 38.137 1.0057.75 L31H C ATOM 3263 CA PRO 61 21.353 14.951 38.459 1.0058.26 . L31H ,c ATOM 3264 CB PRO 61 21.030 15.696 39.760 1.0058.11 L31H c ATOM 3265 CG PRO 61 21.652 17.034 39.600 1.0058.28 L31H c ATOM 3266 C PRO 61 20.172 14.116 37.976 1.0058.36 1,31H c ATOM 3267 O PRO 61 19.438 14.526 37.074 1.0056.83 L31H 0 ATÜM 3268 N ASP 62 19.991 12.947 38.579 1.0058.64 L31H N ATOM 3269 CA ASP 62 18.872 12.098 38.205 1.0059.95 . L31H C ATOM 3270 CB ASP 62 19.073 10.657 38.707 1.0062.80 L31H C ATOM 3271 CG ASP 62 19.202 10.556 40.234 1.0067.16 L31H c ATOM 3272 OD1 ASP 62 . 19.770 9.540 40.700 1.0067.81 L31H 0. ATOM 3273 OD2 ASP 62 18.742 11.471 40.969 1.0069.22 L31H 0 ATOM 3274 C ASP 62 17.587 12.686 38.758 1.0058.55 L31H C ATOM 3275 O ASP 62 16.500 12.160 38.530 1.0057.80 L31H 0 ATOM 3276 N ARG 63 17.721 13.787 39.487 1.0057.77 L31H N ATOM 3277 CA ARG 63 15.561 14.546 39.933 1.0057.68 L31H C ATOM 3278 CB ARG 63 17.006 15.733 40.781 1.0059.02 L31H C ATOM 3279 CG ARG 63 17.583 15.367 42.130 1.0060.91 L31H C ATOM 3280 CD ARG 63 17.748 16.618 42.979 1.0064.55 L31H c ATOM 3281 NE ARG 63 18.504 17.660 42.280 1.0067.17 L31H N ATOM 3282 CZ ARG 63 18.006 18.840 41.915 1.0067.43 L31H c ATOM 3283 MH1 ARG 63 16.741 19.145 42.178 1.0067.62 L31H N ATOM 3284 NH2 ARG 63 18.779 19.719 41.297 1.0067.50 L31H N ATOM 3285 C ARG 63 15.761 15.054 38.734 1.0056.49 L31H C ATOM 3286 O ARG 63 14.541 15.224 38.817 1.0056.13 L31H 0 ATOM 3287 N PHE 64 16.471 15.297 37.632 1.00 55.21 L31H N ATOM 3288 CA PHE 64 15.873 15.705 36.360 1.0054.46 L31H C ATOM 3289 CB PHE 64 16.782 16.699 35.623 1.0053.69 L31H C ATOM 3290 CG PHE 64 17.058 17.949 36.385 1.0051.65 L31H C ATOM 3291 CD1 PHE 64 16.251 19.067 36.220 1.0050.28 L31H C ATOM 3292 CD2 PHE 64 18.131 18.010 37.269 1.0050.64 L31H C ATOM 3293 CE1 PHE 64 16.507 20.226 36.920 1.0048.84 L31H C ATOM 3294 CE2 PHE 64 18.394 19.165 37.974 1.0048.98 L31H C ATOM 3295 CZ PHE 64 17.577 20.280 37.798 1.0048.52 L31H C ATOM 3296nPHE 64 15.690 14.490 35.459 1.0053.96 L31H C ATOM 3297 O PHE 64 16.627 13.713 35.262 1.0053.07 X31H 0 ATOM 3298 N SER 65 14.495 14.344 34.896 1.0054.00 L31H N ATOM 3299 CA SER 65 14.223 13.248 33.970 1.0054.18 L31H C ATOM 3300 CB SER 65 13.755 12.013 34.748 1.00 53.56 L31H C ATOM 3301 OG SER 65 12.887 12.390 35.802 1.00 52.90 L31H 0 ATOM 3302 C SER 65 13.182 13.653 32.927 1.0054.21 L31H c ATOM 3303 0 SER 65 12.299 14.463 33.202 1.00 54.41 L31H 0 ATOM 3304 N GLY 66 13.303 13.100 31.725 1.00 54.11 L31H [J ATOM 3305 CA GLY 66 12.403 13.472 30.649 1.00 53.71 L31H c ATOM 3306 C GLY 66 11.674 12.267 30.103 1.0054.08 L31H c ATOM 3307 O GLY 66 11.973 11.136 30.478 1.00 54.45 L31H 0 ATOM 3308 N SER . 67 10.708 12.500 29.224 1.00 54.58 L31H N ATOM 3309 CA SER 67 9.993 11.398 28.591 1.0055.72 L31H C ATOM 3310 CB SER 67 9.188 10.609 29.632 1.0055.62 L31H c ATOM 3311 OG SER 67 8.017 11.305 30.019 1.0057.25 L31H 0 ATOM 3312 C SER 67 9.067 11.916 27.496 1.00 56.30 L31H C ATOM 3313 O SER 67 8.618 13.060 27.535 1.0055.91 L31H 0 ATOM 3314 N LYS 68 8.797 11.064 26.515 1.0056.98 L31H N ATOM 3315 CA LYS 68 8.024 11.453 25.347 1.0057.91 L31H c ATOM 3316 CB LYS 68 8.933 11.564 24.118 1.0057.46 L31H c ATOM 3317 CG LYS 68 8.182 11.490 22.801 1.0056.11 L31H c ATOM 3318 CD LYS 68 9.093 11.156 21.637 1.0056.19 L31H c ATOM 3319 CE L Y S 68 8.287 10.873 20.368 1.0055.24 L31H c ATOM 3320 NZ LYS 68 9.135 10.836 19.137 1.0051.72 L31H N ATOM 3321 C LYS 68 6.949 10.416 25.084 1.0059.65 L31H c ATOM 3322 O LYS 68 7.141 9.224 25.340 1.0060.17 L31H 0 ATOM 3323 N SER 69 5.817 10.874 24.564 1.0061.33 L31H N ATOM 3324 CA SER 69 4.696 9.995 24.280 1.0061.60 L31H C ATOM 3325 CB SER 69 3.870 9.787 25.550 1.0060.95 L31H c ATOM 3326 OG SER 69 2.891 8.791 25.352 1.0059.59 L31H 0 ATOM 3327 C SER 69 3.822 10.619 23.203 1.0061.91 L31H c ATOM 3328 O SER 69 3.270 11.708 23.397 1.0064.14 L31H 0 ATOM 3329 N GLY 70 3.594 9.934 22.071 1.0060.05 L31H N ATOM 3330 CA GLY 70 2.820 10.421 21.018 1.0056.96 L31H c ATOM 3331 C GLY 70 3.285 11.749 20.447 1.0056.37 131H c ATOM 3332 O GLY 70 4.269 11.810 .19.709 1.0056.19 131H 0 ATOM 3333 N THR 71 2.587 12.825 20.786 1.0055.57 1.31H N ATOM 3334 Cñ THR 71 2.895 14.124 20.212 1.0055.61 131H c ATOM 3335 CB THR 71 1.685 14.708 19.503 1.0054.53 L31H c ATOM 3336 OG1 THR 71 0.597 14.758 20.428 1.0056.64 L31H 0 ATOM 3337 CG2 THR 71 1.289 13.850 18.316 1.0054.65 L31H c ATOM 3338 C THR 71 3.328 15.098 21.289 1.0056.84 L31H c ATOM 3339 O THR 71. 3.385 16.308 21.061 1.0057.59 . L31H 0 ATOM 3340 N SER 72 3.628 14.572 22.470 1.0057.58 1.31H N ATOM 3341 CA SER 72 4.041 15.421 23.579 1.0057.61 131H c ATOM 3342 CB SER 72 2.375 15.631 24.542 1.0057.91 131H c ATOM 3343 OG SER 72 .2.211 14.410 24.795 1.0058.50 L31H 0 ATOM 3344 C .SER 72 5.221 14.830 24.323 1.0057.22 L31H c ATOM 3345 O SER 72 5.757 13.796 23.937 1.0057.93 . L31H 0 ATOM 3346 N ALA 73 5.625 15.502 25.392 1.0056.55 L31H N ATOM 3347 CA ALA 73 6.766 15.073 26.187 1.0056.17 L31H. c ATOM 3348 CB ALA 73 8.063 15.426 25.466 1.0055.12 L31H c ATOM 3349 C ALA 73 6.681 15.802 27.514 1.0056.46 L31H c ATOM 3350 O ALA 73 5.891 16.719 27.659 1.0056.55. L31H 0 ATOM 3351 N SER 74 7.484 15.401 28.487 1.0058.75 L31H N ATOM 3352 CA SER 74 7.588 16.178 29.716 1.0060.34 L31H c ATOM 3353 CB SER 74 6.575 15.712 30.738 1.0060.09 L31H c ATOM 3354 OG SER 74 6.962 16.205 32.010 1.0058.83 L31H 0 ATOM 3355 C SER 74 8.953 16.163 30.389 1.0060.92 L31H c ATOM 3356 O SER 74 9.735 15.224 30.228 1.00 63.33 L31H 0 ATOM 3357 N LEU 75 9.216 17.211 31.162 r.oo 59.31 L31H N ATOM 3358 CA LEU 75 10.383 17.259 32.032 1.0058.44 L31H C ATOM 3359 CB LEU 75 11.150 18.574 31.803 1.0059.47 L31H C ATOM 3360 CG LEU 75 12.456 18.834 32.565 1.0057.74 L31H C ATOM 3361 CD1 LEU 75 13.397 17.653 32.379 1.0058.12 L31H C ATOM 3362 CD2 LEU 75 13.102 20.118 32.067 1.0056.35 L31H C ATOM 3363 C LEU 75 9.924 17.163 33.492 1.0058.84 L31H c ATOM 3364 O LEU 75 9.086 17.945 33.938 1.0058.64 L31H 0 ATOM 3365 N ALA 76 10.470 16.201 34.226 1.0059.13 L31H N ATOM 3366 CA ALA 76 10.194 16.059 35.650 1.00 60.32 L31H c ATOM 3367 CB ALA 76 9.776 14.632 35.951 1.0059.16 L31H c ATOM 3368 C ALA 76 11.427 16.423 36.480 1.00 61.43 L31H c ATOM 3369 O ALA 76 12.535 15.935 36.220 1.00 62.96 L31H 0 ATOM 3370 N ILE 77 11.237 .17.278 37.482 1.00 61.31 L31H N ATOM 3371 CA ILE 77 12.317 17.597 38.413 1.00 61.17 L31H C ATOM 3372 CB ILE 77 12.624 19.120 38.434 1.00 61.96 L31H C ATOM 3373 CG2 ILE 77 13.872 19.387 39.253 1.00 61.34 L31H C ATOM 3374 CG1 ILE 77 12.863 19.633 37.015 1.00 61.57 L31H C ATOM 3375 CD1 ILE 77 13.330 21.061 36.956 1.00 60.74 L31H C ATOM 3376 C ILE 77 11.932 17.163 39.821 1.00 60.56 L31H C ATOM 3377 O ILE 77 10.914 17.592 40.341 1.00 60.68 L31H 0 ATOM 3378 N THR 78 12.733 16.315 40.447 1.00 60.81 L31H H ATOM 3379 CA THR 78 12.422 15.930 41.815 1.00 63.27 L31H c ATOM 3380 CB THR 78 12.493 14.402 41.993 1.00 62.92 L31H c ATOM 3331 OG1 THR 78 13.677 13.902 41.366 1.00 65.95 L31H 0 ATOM 3382 CG2 THR 78 11.287 13.739 41.375 1.00 62.85 L31H c ATOM 3383 C THR 78 13.315 16.603 42.861 1.0064.30 . L31H c ATOM 3384 O THR 78 14.312 17.251 42.523 1.0063.28 L31H 0 ATOM 3385 N GLY 79 12.929 16.460 44.128 1.0064.43 L31H N ATOM 3386 CA GLY 79 13.737 16.961 45.222 1.0064.73 L31H C ATOM 3387 C GLY 79 14.187 18.371 44.944 1.00 65.69 L31H C ATOM 3388 0 GLY 79 15.382 18.678 44.980 1.00 66.58 L31H 0 ATOM 3389 N LEU 80 13.219 19.233 44.662 1.00 66.28 L31H N ATOM 3390 CA LEU 80 13.501 20.552 44.116 1.0067.14 L31H C ATOM 3391 CB LEU 80 12.182 21.315 43.940 1.0066.33 L31H C ATOM 3392 CG LEU 80 12.006 22.208 42.707 1.0065.90 L31H C ATOM 3393 CD1 LEU 80 12.826 21.693 41.522 1.0064.85 L31H C ATOM 3394 CD2 LEU 80 10.531 22.256 42.364 1.0063.32 L31H C ATOM 3395 C LEU 80 14.473 21.333 45.008 1.0067.62 L31H C ATOM 3396 O LEU 80 14.247 21.501 46.203 1.0066.07 L31H 0 ATOM 3397 N GLN 81 15.571 21.782 44.412 1.0069.02 L31H N ATOM 3398 CA GLN 81 16.511 22.664 45.090 1.0071.32 L31H C ATOM 3399 CB GLN 81 17.956 22.251 44.784 1.0071.81 L31H C ATOM 3400 CG GLN 81 18.387 20.908 45.359 1.0072.58 L31H C ATOM 3401 CD GLN 81 19.656 20.370 44.703 1.0073.31 L31H C ATOM 3402 OE1 GLN 81 20.123 20.900 43.695 1.0073.31 L31H 0 ATOM 3403 NE2 GLN 81 20.212 19.309 45.274 1.0075.44 L31H N ATOM 3404 C GLN 81 16.262 24.082 44.586 1.0071.73 L31H C ATOM 3405 O GLN 81 15.703 24.269 43.508 1.0071.27 L31H 0 ATOM 3406 N ALA 82 16.675 25.076 45.365 1.0073.50 L31H N ATOM 3407 CA ALA 82 16.338 26.464 45.064 1.0075.37 L31H C ATOM 3408 CB ALA 82 16.599 27.340 46.277 1.0076.64 L31H e ATOM 3409 C ALA 82 17.146 26.961 43.882 1.0076.22 L31H c ATOM 3410 0 ALA 82 16.703 27.823 43.123 1.0076.26 L31H 0 ATOM 3411 N GLU 83 18.336 26.399 43.732 1.0076.93 L31H N ATOM 3412 CA GLU 83 19.222 26.755 42.645 1.0077.92 L31H C ATOM 3413 CB GLU 83 20.657 26.390 43.025 1.0082.68 L31H C ATOM 3414 CG GLU 83 21.235 27.232 44.165 1.0090.24 . L31H c ATOM 3415 CD GLU 83 20.590 26.959 45.522 1.0094.97 . L31H c ATOM 3416 OE1 GLU 83 20.480 25.777 45.917 1.0099.12 L31H 0 ATOM 3417 OE2 GLU 83 20.199 27.934 46.199 1.009B.16 L31H 0 ATOM 3418 C GLU 83 18.302 26.050 41.356 1.0075.65 L31H c ATOM 3419 O GLU 83 19.563 25.980 40.395 1.0074.80 L31H 0 ATOM 3420 N ASP■ 84 17.579 25.527 41.351 1.0073.41 L31H N ATOM 3421 CA ASP 84 16.981 24.964 40.145 1.0071.11 L31H C ATOM 3422 CB ASP 84 . 15.245 23.661 40.471 1.0070.69 L31H C ATOM 3423 CG ASP 84 17.181 22.466 40.499 1.0070.12 L31H C ATOM 3424 OD1 ASP 84 18.176 22.487 39.741 1.0070.45 L31H 0 ATOM .3425 OD2 ASP 84 16.935 21.514 41.271 1.0067.92 L31H 0 ATOM 3426 C ASP 84 16.032 25.949 39.495 1.0069.37 L31H C ATOM 3427 O ASP 84 15.559 25.735 38.385 1.0069.35 L31H 0 ATOM 3428 N GLU 85 15.765 27.040 40.197 1.0067.68 . L31H N ATOM 3429 CA GLU 85 14.955 28.115 39.653 1.0065.89 L31H C ATOM 3430 CB GLU 85 14.859 29.253 40.680 1.0067.36 L31H C ATOM 3431 CG GLU 85 14.009 30.448 40.250 1.0069.50 L31H C ATOM 3432 CD GLU 85 13.407 31.190 41.433 1.0071.65 L31H C ATOM 3433 OE1 GLU 85 13.686 32.402 41.596 1.0073.05 L31H 0 ATOM 3434 OE2 GLU 85 12.650 30.554 42.200 1.0073.05 L31H 0 ATOM 3435 C GLU 85 15.585 28.613 38.346 1.0063.80 L31H C ATOM 3436 O GLU 85 16.765 28.993 .38.316 1.0062.73 L31H 0 ATOM 3437 N ALA 86 14.795 28.601 37.270 1.0061.53 L31H N ATOM 3438 CA ALA 86 15.285 28.998 35.949 1.0058.22 L31H C ATOM 3439 CB ALA 86 16.519 28.179 35.595 1.0059.72 L31H C ATOM 3440 C ALA 86 14.251 28.888 34.819 1.0056.10 L31H C ATOM 3441 O ALA 86 13.093 28.519 35.037 1.0055.00 L31H 0 ATOM 3442 N ASP 87 14.691 29.225 33.608 1.0053.32 L31H N ATOM 3443 CA ASP 87 13.868 29.104 32.415 1.0051.34 L31H C ATOM 3444 CB ASP 87 14.125 30.272 31.475 1.0051.11 L31H C ATOM 3445 CG ASP 87 13.594 31.583 32.020 1.0053.30 L31H C ATOM 3446 ODl ASP 87 12.788 31.549 32.972 1.0053.43 L31H 0 ATOM 3447 OD2 ASP 87 13.983 32.649 31.491 1.0055.18 L31H 0 ATOM 3448 C ASP 87 14.154 27.801 31.675 1.0051.29 L31H C ATOM 3449 O ASP 87 15.285 27.556 31.221 1.0050.39 L31H 0 ATOM 3450 N TYR 88 13.113 26.977 31.544 1.0049.52 L31H N ATOM 3451 CA TYR 88 13.207 25.706 30.848 1.0049.11 L31H C ATOM 3452 CB TYR 88 12.560 24.624 31.706 1.0048.57 L31H C ATOM 3453 CG TYR 88 13.368 24.390 32.957 1.0047.75 L31H C ATOM 3454 CD1 TYR 88 12.958 24.884 34.188 1.0047.35 L31H C ATOM 3455 CE1 TYR 88 13.767 24.761 35.309 1.0046.21 L31H c ATOM 3456 CD2 TYR 88 14.599 23.760 32.884 1.0047.54 L31H c ATOM 3457 CE2 TYR 88 15.411 23.633 33.986 1.0046.69 L31H c ATOM 3458 CZ TYR 88 15.000 24.136 35.197 1.0046.67 L31H c ATOM 3459 OH TYR 88 15.849 24.031 36.274 1.0043.55 L31H 0 ATOM 3460 C TYR 88 12.585 25.768 29.457 1.0049.99 L31H c ATOM 3461 O TYR 88 11.539 26.388 29.257 1.0050.31 L31H 0 ATOM 3462 N TYR 89 13.262 25.157 28.490 1.0049.96 L31H N ATOM 3463 CA TYR 89 12.795 25.166 27.115 1.0051.75 L31H c ATOM 3464 CB TYR 89 13.607 26.157 26.259 1.0053.70 L31H c ATOM 3465 CG TYR 89 13.533 27.636 26.644 1.0056.56 L31H c ATOM 3466 CD1 TYR 89 14.474 28.196 27.509 1.0057.34 L31H c ATOM 3467 CE1 TYR 89 14.466 29.550 27.814 1.0058.06 L31H c ATOM 3468 CD2 TYR 89 12.567 28.482 26.095 1.0056.23 L31H c ATOM 3469 CE2 TYR 89 12.548 29.843 26.396 1.0057.93 L31H C ATOM 3470 CZ TYR 89 13.507 30.371 27.257 1.0058.84 L31H C ATOM 3471 OH TYR 89 13.533 31.723 27.547 1.0059.54 L31H 0 ATOM 3472 C TYR 89 12.955 23.760 26.541 1.0052.19 L31H C ATOM 3473 0 TYR 89 13.932 23.063 26.830 1.0051.07 L31H 0 ATOM 3474 N CYS 90 11.988 23.356 25.722 1.0051.93 L31H N ATOM 3475 CA CYS 90 12.106 22.135 24.939 1.0051.12 L31H C ATOM 3476 C CYS 90 12.345 22.414 23.460 1.0050.42 L31H c ATOM 3477 0 CYS 90 .12.111 23.526 22.983 1.0050.17 L31H 0 ATOM 3478 CB CYS 90 10.B48 21.292 25.097 1.0053.40 L31H c ATOM 3479 SG CYS 90 9.280 22.130 24.728 1.0051.64 L31H s ATOM 3480 N GLN 91 12.B02 21.395 22.733 1.0049.04 L31H N ATOM 3481 CA GLN 91 13.132 21.550 21.320 1.0046.80 L31H c ATOM 3482 CB GLN 91 14.568 22.037 21.204 1.0046.39 L31H c ATOM 3483 CG GLN 91 15.174 21.980 19.822 1.0043.37 L31H c ATOM 3484 CD GLN 91 16.675 21.962 19.925 1.0043.12 L31H c ATOM 3485 OE1 GLN 91 17.231 21.108 '20.604 1.0042.92 L31H 0 ATOM 3486 NE2 GLN 91 17.343 22.909 19.273 1.00 41.91 L31H N ATOM 3487 C GLN 91 12.964 20.257 20.531 1.0046.33 L31H c ATOM 3488 O GLN 91 13.317 19.183 21.015 1.0045.84 L31H 0 ATOM 3489 N SER 92 12.433 20.371 19.313 1.0045.77 L31H N ATOM 3490 CA SER 92 12.363 19.246 18.381 1.0045.24 L31H c ATOM 3491 CB SER 92 10.977 18.60.3 18.438 1.0045.03 L31H c ATOM 3492 OG SER 92 10.870 17.510 17.537 1.0047.80 ’ L31H 0 ATOM 3493 C SER 92 12.679 19.673 16.937 1.0045.02 L31H c ATOM 3494 O SER 92 12.694 20.860 16.622 1.0044.46 L31H 0 ATOM 3495 N TYR 93 12.948 18.695 16.073 1.0044.70 L31H N ATOM 3496 CA TYR 93 13.093 18.933 14.640 1.0043.04, L31H C ATOM 3497 CB TYR 93 13.960 17.835 13.993 1.0040.79 L31H C ATOM 3498 CG TYR 93 14.200 18.002 12.493 1.0038.37 L31H C ATOM 3499 CD1 TYR 93 15.21.9 18.832 12.014 1.0036.91 L31H C ATOM 3500 CE1 TYR 93 15.435 19.013 10.642 1.0032.83 L31H C ATOM 3501 CD2 TYR 93 13.400 17.349 11.558 1.0035.95 L31H c' ATOM 3502 CE2 TYR 93 13.609 17.521 10.180 1.0035.00 L31H C ATOM 3503 CZ TYR 93 14.631 18.360 9.732 1.0034.67 L31H C ATOM 3504 OH TYR 93 14.833 18.558 8.381 1.0032.18 L31H O ATOM 3505 C TYR 93 11.692 18.892 14.055 1.0043.84 L31H c ATOM 3506 O TYR 93 10.820 18.220 14.592 1.0042.51 L31H 0 ATOM 3507 N ASP 94 11.482 19.615 12.964 1.0045.57 L31H N ATOM 3508 CA ASP 94 10.186 19.654 12.308 1.0047.61 . L31H C ATOM 3509 CB ASP 94 9.550 21.027 12.531 1.0049.33 L31H C ATOM 3510 CG ASP 94 8.067 21.041 12.222 1.0051.78 L31H C ATOM 3511 ODl ASP 94 7.277 21.314 13.156 1.0052.86 L31H O ATOM 3512 OD2 ASP 94 7.693 20.783 11.056 1.0051.71 L31H O ATOM 3513 C ASP 94 10.399 19.402 10.818 1.0048.27 L31H C ATOM 3514 O ASP 94 11.058 20.187 10.141 1.0048.27 L31H O ATOM 3515 N SER 95 9.848 18.312 10.299 1.0049.99 L31H N ATOM 3516 CA SER 95 10.228 17.877 8.964 1.0052.79 L31H C ATOM 3517 CB SER 95 9.762 16.446 8.702 1.0052.89 L31H C ATOM 3518 OG SER 95 8.526 16.436 8.005 1.0054.06 L31H O ATOM 3519 C SER 95 9.663 18.797 7.890 1.0055.32 L31H C ATOM 3520 O SER 95 10.082 18.735 6.734 1.00 56.36 L31H O ATOM 3521 N SER 96 8.712 19.649 8.261 1.0057.01 L31H ÍJ ATOM 3522 CA SER 96 8.219 20.657 7.330 1.0059.06 L31H C ATOM 3523 CB SER 96 6.765 20.981 7.624 1.0057.61 L31H C ATOM 3524 OG SER 96 6.662 21.651 8.865 1.0056.06 L31H 0 ATOM 3525 C SER 96 9.048 21.943 7.412 1.00 61.43 L31H C ATOM 3526 O SER 96 ■ 9.380 22.542 6.391 1.00 63.10 L31H 0 ATOM 3527 N LEU 97 9.380 22.369 8.625 1.00 62.38 L31H N ATOM 3528 CA LEU 97 10.125 23.608 8.802 1.00 63.01 L31H c ATOM 3529 CB LEU 97 9.970 24.118 10.238 1.00 66.93 L31H c ATOM. 3530 CG LEU 97 8.521 24.274 10.714 1.0069.67 L31H C ATOM 3531 CD1 LEU 97 8.477 25.078 12.010 1.0069.75 L31H c ATOM 3532 CD2 LEU 97 7.709 24.963 9.636 1.00 69.77 L31H C ATOM 3533 C LEU 97 11.606 23.422 8.477 1.0061.49 L31H C ATOM 3534 O LEU 97 12.307 24.384 8.146 1.0059.90 L31H 0 ATOM 3535 N SER 98 12.073 .22.181 8.577 1.0058.39 L31H N ATOM 3536 CA SER 98 13.452 21.858 8.262 1.0055.51 L31H C ATOM 3537 CB SER 98 13.793 22.338 6.856 1.0056.09 L31H C ATOM 3538 OG SER 98 13.189 21.493 5.898 1.0059.25 L31H O ATOM 3539 C SER 98 14.422 22.457 .9.264 1.0053.09 L31H C ATOM 3540 0 SER 98 15.576 22.727 8.945 1.0051.29 L31H 0 ATOM 3541 N GLY 99 13.950 22.663 10.484 1.0051.30 L31H H ATOM 3542 CA GLY 99 14.827 23.149 11.532 1.0050.67 L31H C ATOM 3543 C GLY 99 14.406.22.584 12.868 1.0050.25 L31H C ATOM 3544 o ■GLY 99 13.335 21.998 12.991 1.0049.46 L31H O ATOM 3545 N SER 100 15.245 22.754 13.877 1.0050.20 L31H N ATOM 3546 CA SER .100 14.920 22.233 15.193 1.0050.66 L31H C ATOM 3547 CB SER 100 16.177 21.667 15.858 1.0051.28 L31H C ATOM 3548 OG SER 100 16.337 20.294 15.521 1.0052.02 L31H 0 ATOM 3549 C SER 100 14.294 23.321 16.055 1.0050.29 L31H c ATOM 3550 O SER 100 14.995 24.184 16.582 1.0050.01 L31H 0 ATOM 3551 M VAL 101 12.970 23.266 16.190 1.0048.60 .L31H N ATOM 3552 CA VAL 101 12.189 24.384 16.701 1.0047.52 L31H c ATOM 3553 CB VAL 101 10.881 24.535 15.918 1.0046.73 L31H c ATOM 3554 CG1 VAL 101 11.192 24.568 14.442 1.0047.59 L31H c ATOM 3555 CG2 VAL 101 9.920 23.403 16.256 1.0045.46 L31H C ATOM 3556 C VAL 101 11.853 24.264 .18.184 1.0047.82 L31H C ATOM 3557 O VAL 101 11.604 23.167 18.691 1.0048.23 L31H O ATOM 3558 N PHE 102 11.841 25.399 18.876 1.0046.37 L31H N ATOM 3559 CA PHE 102 11.718 25.388 20.318 1.0047.35 L31H c ATOM .3560 CB PHE 102 12.631 26.421 20.932 1.0044.20 L31H c ATOM 3561 CG PHE 102 14.061 26.242 20.590 1.0041.82 L31H c ATOM 3562 CD1 PHE 102 14.551 26.688 19.380 1.0039.65 L31H- c ATOM 3563 CD2 PHE 102 14.944 25.730 21.522 1.0040.97 L31H c ATOM 3564 CEX PHE 102 15.893 26.641 19.113 1.0038.50 L31H c ATOM 3565 CE2 PHE 102 16.292 25.680 21.260 1.0038.80 L31H c ATOM 3566 CZ PHE 102 16.769 26.139 20.057 1.0039.41 L31H c ATOM 3567 C PHE 102 10.315 25.646 20.828 1.0050.48 . L31H c ATOM 3568 O PHE 102 9.402 25.958 20.067 1.0052.07 L31H 0 ATOM 3569 N GLY 103 10.166 25.515 22.140 1.0053.14 L31H N ATOM 3570 CA GLY 103 8.894 25.767 22.779 1.0055.97 L31H c ATOM 3571 c GLY 103 8.882 27.133 23.425 1.0057.19 L31H C ATOM 3572 O GLY 103 9.941 27.744 23.611 1.0056.34 L31H 0 ATOM 3573 N GLY 104 7.679 27.606 23.761 1.0058.19 L31H N ATOM 3574 CA GLY 104 7.525 28.924 24.349 1.0058.63 L31H C ATOM 3575 C GLY 104 8.458 29.139 25.523 1.0059.14 L31H C ATOM 3576 O GLY 104 9.114 30.177 25.626 1.0059.20 L31H 0 ATOM 3577 N GLY 105 8.532 28.151 26.406 1.0060.02 L31H'N ATOM 3578 CA GLY 105 9.420 28.257 27.547 1.0061.89 L31H C ATOM 3579 C GLY 105 8.647 28.213 28.850 1.0063.99 L31H C ATOM 3580 O GLY 105 7.412 28.344 28.866 1.0065.05 L31H 0 ATOM 3581 N THR 106 9.369 28.016 29.951 1.0063.25 L31H N ATOM 3582 CA THR 106 8.743 28.026 31.264 1.0061.53 L31H C ATOM 3583 CB THR 106 8.311 26.620 31.690 1.0060.33 L31H C ATOM 3584 OGl THR 106 7.374 26.095 30.740 1.00 .60.09 L31H 0 ATOM 3585 CG2 THR 106 7.661 26.667 33.058 1.0058.71 L31H C ATOM 3586 C THR 106 9.652 28.608 32.342 1.0062.44 L31H C ATOM 3587 O THR 106 10.829 28.256 32.458 1.0061.28 L31H 0 ATOM 3588 N LYS 107 9.087 29.522 33.122 1.0063.21 L31H N ATOM 3589 CA LYS 107 9.755 30.039 34.299 1.0062.64 L31H C ATOM 3590 CB LYS 107 9.161 31.391 34.689 1.0064.98 L31H C ATOM 3591 CG LYS 107 9.643 31.922 36.030 1.0067.60 L31H C ATOM 3592 CD LYS 107 10.962 32.670 35.901 1.0072.42 L31H c ATOM 3593 CE LYS 107 11.213 33.560 37.126 1.0076.31 L31H c ATOM 3594 NZ LYS 107 12.373 34.501 36.969 1.0079.44 L31H N ATOM 3595 n LYS 107 9.543 29.042 35.426 1.0061.19 L31H c ATOM 3596 O LYS 107 8.401 28.794 35.846 1.0062.04 L31H 0 ATOM 3597 N LEU 108 10.638 28.457 35.904 1.0057.46 L31H N ATOM 3598 CA LEU 108 10.570 27.633 37.102 1.0053.84 L31H C ATOM 3599 CB LEU 108 11.556 26.466 37.040 1.0054.15 L31H C ATOM 3600 CG LEU 108 11.541 25.642 38.328 1.0050.02 L31H C ATOM 3601 COI LEU 108 10.186 25.017 38.503 1.0050.06 L31H C ATOM 3602 CD2 LEU 108 12.597 24.589 38.290 1.0051.57 L31H c ATOM 3603 C LEU 108 10.902 28.478 38.309 1.0053.02 L31H c ATOM 3604 O LEU 108 12.016 28.981 38.440 1.0051.31 L31H 0 ATOM 3605 N THR 109 9.925 28.629 39.192 1.0052.73 L31H N ATOM 3606 CA THR 109 10.118 29.355 40.440 1.0052.49 L31H c ATOM 3607 C3 THR 109 9.000 30.416 40.628 1.0052.18 L31H c ATOM 3608 OGl THR 109 9.260 31.542 39.777 1.0050.86 L31H 0 ATOM 3609 CG2 THR 109 8.918 30.866 42.076 1.0053.04 L31H c ATOM 3610 C THR 109 10.113 28.375 41.617 1.0053.48 L31H c ATOM. 3611 O THR 109 9.120 27.680 41.851 1.0051.71 L31H 0 ATOM 3612 N VAL 110 11.228 28.304 42.342 1.0054.50 L31H N ATOM 3613 CA VAL 110 11.286 27.475 43.546 1.0056.59 L31H c ATOM 3614 CB VAL 110 12.727 26.972 43.863 1.0055.19 L31H c ATOM 3615 CG1 VAL 110 12.700 26.076 45.091 1.0051.04 L31H c ATOM 3616 CG2 VAL 110 13.302 26.227 42.673 1.0054.74 L31H c ATOM 3617 C VAL 110 10.324 28.353 44.690 1.0059.73 L31H c ATOM 3618 O VAL 110 11.501 29.312 45.047 1.0059.28 L31H 0 ATOM 3619 N LEU 111 9.670 28.027 45.260 1.0063.84 L31H N ATOM 3620 CA LEU 111 8.976 28.955 46.141 1.0069.11 L31H c ATOM 3621 CB LEU 111 7.519 28.520 46.288 1.0064.19 L31H c ATOM 3622 CG LEU 111 6.819 28.414 44.932 1.0060.56 L31H c ATOM 3623 CDl LEU 111 5.553 27.609 45.066 1.0058.84 L31H c ATOM 3624 CD2 LEU 111 6.546 29.800 44.386 1.0055.98 L31H c ATOM 3625 C LEU 111 9.645 29.066 47.503 1.0075.53 L31H c ATOM 3626 O LEU 111 9.702 28.101 48.259 1.0078.23 131H 0 ATOM 3627 N GLY 112 10.159 30.254 47.801 1.0081.81 L31H N ATOM 3628 CA GLY 112 10.745 30.510 49.103 1.0090.35 L31H c ATOM 3629 C GLY 112 10.012 31.619 49.837 1.0095.92 L31H c ATOM 3630 O GLY 112 10.472 32.096 50.874 1.0095.75 L31H 0 ATOM 3631 N GLN 113 8.B70 32.029 49.287 1.00102.79 L31H N ATOM 3632 CA GLN 113 8.019 33.058 49.885 1.00110.31 L31H C ATOM 3633 CB GLN 113 8.334 34.429 49.280 1.00113.77 L31H c ATOM 3634 CG GLN 113 9.794 34.826 49.315 1.00118.20 L31H c ATOM 3635 CD GLN 113 10.067 36.072 48.494 1.00120.53 L31H c ATOM 3636 OE1 GLN 113 9.723 37.186 48.896 1.00121.11 L31H 0 ATOM 3637 NE2 GLN 113 10.687 35.890 47.332 1.00121.57 L31H N ATOM 3638 C GLN 113 6.545 32.727 49.625 1.00113.82 1,31H C ATOM 3639 0 GLN 113 6.214 32.017 48.679 1.00113.64 L31H 0 ATOM 3640 N PRO 114 5.640 33.248 50.462 1.00117.28 L31H N ATOM 3641 CD PRO 114 5.936 34.027 51.673 1.00117.03 L31H c ATOM 3642 CA PRO 114 4.210 32.935 50.357 1.00119.60 L31H c ATOM 3643 CB PRO 114 3.609 33.570 51.609 1.00119.09 . L31H c ATOM 3644 CG PRO 114 4.761 33.732 52.542 1.00118.20 L31H ■ c ATOM 3645 C PRO 114 3.566 33.484 49.094 1.00121.80 L31H c ATOM 3646 O PRO 114 4.237 34.052 48.239 1.00122.55 L31H 0 ATOM 36-57 N LYS 115 2.254 33.304 48.988 1.00123.51 L31H N ATOM 3648 CA LYS 115 1.465 33.997 47.980 1.00124.74 L31H C ATOM 3649 CB LYS 115 -0.025 33.715 48.192 1.00125.92 L31H C ATOM 3650 CG LYS 115 -0.961 34.837 47.740 1.00125.60 L31H C ATOM 3651 CD LYS 115 -1.039 34.958 46.224 1.00124.69 L31H c ATOM 3652 CE LYS 115 -1.896 33.860 45.617 1.00124.00 L31H c ATOM 3653 NZ LYS 115 -3.289 33.894 46.139 1.00123.01 L31H N ATOM 3654 C LYS 115 1.722 35.492 48.094 1.00125.34 L31H C ATOM 3655 O LYS 115 2.067 35.988 49.166 1.00126.21 L31H O ATOM 3656 N ALA 116 1.559 36.206 46.986 1.00125.78 L31H N ATOM 3657 CA ALA 116 1.657 37.657 46.994 1.00125.51 L31H c ATOM 3658 CB ALA 116 3.117 38.080 46.981 1.00124.48 L31H c ATOM 3659 C ALA 116 0.933 38.250 45.794 1.00125.03 L31H c ATOM 3660 O ALA 116 1.418 38.161 44.667 1.00125.35 L31H 0 ATOM 3661 N ALA 117 -0.229 38.848 46.043 1.00123.76 L31H N ATOM 3662 CA ALA 117 -0.939 39.596 45.011 1.00120.64 L31H C ATOM 3663 CB ALA 117 -2.425 39.662 45.336 1.00124.29 L31H C ATOM 3664 C ALA 117 -0.352 41.001 44.940 1.00117.39 L31H C ATOM 3665 O ALA 117 -0.156 41.654 45.964 1.00117.55 L31H O ATOM 3666 N PRO 118 -0.051 41.480 43.724 1.00113.58 L31H N ATOM 3667 CD PRO 118 -0.303 40.835 42.425 1.00113.39 L31H C ATOM 3668 CA PRO 118 0.628 42.768 43.574 1.00109.03 L31H C ATOM 3669 CB PRO 118 1.009 42.804 42.096 1.00110.84 L31H c ATOM 3670 CG PRO 118 0.030 41.917 41.436 1.00112.56 L31H c ATOM 3671 C PRO 118 -0.236 43.959 43.974 1.00104.68 L31H c ATOM 3672 O PRO 118 -1.468 43.915 43.878 1.00103.62 L31H 0 ATOM 3673 N SER 119 0.429 45.015 44.434 1.00 98.81 L31H N ATOM 3674 CA SER 119 -0.215 46.302 44.650 1.00 92.70 L31H C ATOM 3675 CB SER 119 0.456 47.045 45.805 1.00 93.69 L31H C ATOM 3676 OG SER 119 1.866 47.017 45.677 1.0095.23 L31H O ATOM 3677 C SER 119 -0.112 47.119 43.373 1.0087.43 L31H c ATOM 3678 O SER 119 0.908 47.093 42.684 1.0085.84 L31H 0 ATOM 3679 N VAL 120 -1.180 47.835 43.053 1.0082.08 L31H N ATOM 3680 CA VAL 120 -1.258 48.520 41.780 1.0078.07 L31H C ATOM 3681 CB VAL 120 -2.216 47.795 40.833 1.0078.62 L31H C ATOM 3682 CG1 VAL 120 -2.413 48.604 39.569 1.0079.64 L31H C ATOM 3683 CG2 VAL 120 -1.661 46.424 40.502 1.0079.29 L31H C ATOM 3684 C VAL 120 -1.725 49.949 41.944 1.0075.01 L31H C ATOM 3685 O VAL 120 -2.768 50.201 42.530 1.0073.87 L31H O ATOM 3686 N THR 121 -0.943 50.888 41.432 1.0072.79 L31H N ATOM 3687 CA THR 121 -1.383 52.276 41.371 1.0071.71 L31H C ATOM 3688 CB THR 121 -0.371 53.227 42.045 1.0069.80 L31H C ATOM 3689 OG1 THR 121 -0.160 52.821 43.403 1.0067.98 L31H O ATOM 3690 CG2 THR 121 -0.900 54.647 42.039 1.0069.16 L31H c ATOM 3691 C THR 121 -1.543 52.676 39.909 1.0071.78 L31H c ATOM 3692 O THR 121 -0.764 52.242 39.054 1.0072.43 L31H 0 ATOM 3693 N LEU 122 -2.558 53.487 39.621 1.0070.64 L31H N ATOM 3694 CA LEU 122 -2.806 53.917 38.252 1.0070.47 L31H c ATOM 3695 CB LEU 122 -4.121 53.331 37.737 1.0069.96 L31H c ATOM 3696 CG LEU 122 -4.416 53.622 36.263 1.0069.35 L31H c ATOM 3697 CD1 LEU 122 -3.214 53.213 35.412 1.0068.20 L31H c ATOM 3698 CD2 LEU 122 -5.663 52.865 35.823 1.0069.21 L31H c ATOM 3699 C LEU 122 -2.848 55.432 38.124 1.0070.57 L31H c ATOM 3700 O LEU 122 -3.630 56.098 38.805 1.0071.23 L31H 0 ATOM 3701 N PHE 123 -2.008 55.967 37.239 1.0069.59 L31H N ATOM 3702 CA PHE 123 -1.916 57.410 37.026 1.0067.96 L31H c ATOM 3703 CB PHE 123 -0.460 57.865 37.114 1.0068.86 L31H c ATOM 3704 CG PHE 123 0.025 58.076 38.516 1.0070.50 L31H c ATOM 3705 CD1 PHE 123 0.808 57.124 39.144 1.0071.72 L31H c ATOM 3706 CD2 PHE 123 -0.301 59.230 39.206 1.0071.39 L31H c ATOM 3707 CE1 PHE 123 1.256 57.318 40.431 1.0072.59 L31H c ATOM 3708 CE2 PHE 123 0.145 59.432 40.495 1.0071.92 L31H c ATOM 3709 cz PHE 123 0.924 58.475 41.107 1.0073.15 L31H c ATOM 3710 C PHE 123 -2.499 57.859 35.690 1.0066.49 L31H c ATOM 3711 0 PHE 123 -2.185 57.293 34.636 1.0066.68 L31H 0 ATOM 3712 N PRO 124 -3.360 58.890 35.728 1.0064.71 L31H N ATOM 3713 CD PRO 124 -3.896 59.403 '36.999 1.0064.64 L31H c ATOM 3714 CA PRO 124 -3.870 59.650 34.579 1.0062.32 L31H c ATOM 3715 CB PRO 124 -4.992 60.483 35.175 1.0064.01 L31H C ATOM 3716 CG PRO 124 -4.579 60.680 36.592 1.0064.63 L31H c ATOM 3717 C PRO 124 -2.792 60.544 33.954 1.0062.33 L31H C ATOM 3718 O PRO 124 -1.774 60.847 34.587 1.0061.20 L31H 0 ATOM 3719 N PRO 125 -3.002 60.978 32.700 1.0062.33 . L31H N ATOM 3720 CD PRO 125 -3.860 60.367 31.677 1.0062.42 ' L31H C ATOM 3721 CA PRO 125 -2.120 61.991 32.117 1.0060.75 L31H C ATOM 3722 CB PRO 125 -2.604 62.094 30.672 1.0061.44 L31H c ATOM 3723 CG PRO 125 -3.179 60.762 30.395 1.0062.48 L31H c ATOM 3724 C PRO 125 -2.189 63.329 32.854 1.0060.75 . L31H c ATOM 3725 O PRO 125 -3.210 63.680 33.447 1.0059.69 L31H 0 ATOM 3726 N SER 126 -1.085 64.066 32.819 1.0060.32 L31H N ATOM 3727 CA SER 126 -1.027 65.390 33.416 1.0058.57 L31H C ATOM 3728 CB SER 126 0.402 65.714 33.827 1.0058.32 L31H C. ATOM 3729 OG SER 126 1.278 65.586 32.719 1.0057.04 L31H 0 ATOM 3730 C SER 126 -1.509 66.446 32.436 1.0057.83 L31H C ATOM 3731 O SER 126 -1.473 66.261 31.223 1.0056.21 L31H 0 ATOM 3732 N SER 127 -1.959 67.563 32.981 1.0058.56 L31H N ATOM 3733 CA SER 127 -2.261 68.716 32.165 .1.0059.40 L31H C ATOM 3734 CB SER 127 -2.431 69.952 33.049 1.0060.04 L31H C ATOM 3735 OG SER 127 -2.162 71.136 32.312 1.0061.03 L31H 0 ATOM 3736 C SER 127 -1.102 68.934 31.207 1.0059.25 L31H C ATOM 3737 O SER 127 -1.295 69.145 30.009 1.0059.39 L31H 0 ATOM 3738 N GLU 128 0.106 68.878 31.748 1.0058.37 L31H N ATOM 3739 CA GLU 128 1.282 69.233 30.976 1.0057.49 L31H C ATOM 3740 CB GLU 128 2.533 69.082 31.830 1.0058.17 L31H c ATOM 3741 CG GLU 128 2.688 70.142 32.877 1.0058.94 L31H c ATOM 3742 CD GLU 128 4.104 70.643 32.938 1.0060.68 L31H c ATOM. 3743 OE1 GLU 128 4.807 70.541 31.902 1.0061.85 L31H 0 ATOM 3744 OE2 GLU 128 4.510 71.133 34.016 1.0060.55 L31H 0 ATOM 3745 C GLU 128 1.417 68.382 29.728 1.0055.84 L31H c ATOM 3746 6 GLU 128 1.695 68.900 28.652 1.0053.53 L31H 0 ATOM 3747 N GLU 129 1.220 67.074 29.883 1.0055.94 L31H N ATOM 3748 CA GLU 129 1.441 66.128 28.796 1.0055.91 L31H C ATOM 3749 CB GLU 129 1.426 64.694 29.316 1.0057.14 L31H C ATOM 3750 CG GLU 129 2.033 63.697 28.336 1.0059.19 L31H c ATOM 3751 CD GLU 129 1.519 62.287 28.538 1.0060.92 L31H c ATOM 3752 OE1 GLU 129 2.071 61.358 27.906 1.0060.62 L31H 0 ATOM' 3753 OE2 GLU 129 0.560 62.112 29.328 1.0061.87 L31H 0 ATOM 3754 C GLU 129 0.363 66.285 27.747 1.0055.89 L31H c ATOM 3755 0 GLU 129 0.588 66.057 26.556 1.0054.96 L31H 0 ATOM 3756 N LEU 130 -0.819 66.671 28.203 1.0056.93 L31H N ATOM 3757 CA LEU 130 -1.917 66.963 27.304 1.0057.51 L31H C ATOM 3758 CB LEU 130 -3.198 67.191 28.112 1.0057.09 L31H C ATOM 3759 CG LEU 130 -4.161 65.989 28.097 1.0058.06 L31H c ATOM 3760 CD1 LEU 130 -3.374 64.692 27.940 1.0056.91 L31H c ATOM 3761 CD2 LEU .130 -4.999 65.970 29.366 1.0057.58 L31H c ATOM 3762 C LEU 130 -1.578 68.185 26.464 1.0057.33 L31H c ATOM 3763 0 LEU 130 -1.741 68.172 25.251 1.0058.08 L31H 0 ATOM 3764 N GLN 131 -1.082 69.231 27.111 1.0057.04 L31H N ATOM 3765 CA GLN 131 -0.650 70.424 26.402 1.0056.50 L31H C ATOM 3766 CB GLN 131 -0.101 71.447 27.389 1.0056.13 L31H c ATOM 3767 CG GLN 131 -1.142 72.340 27.972 1.0059.45 L31H c ATOM 3768 CD GLN 131 -1.880 73.113 26.905 1.0061.61 L31H c ATOM 3769 OE1 GLN 131 -3.018 73.544 27.114 1.0061.71 L31H 0 ATOM 3770 NE2 GLN 131 -1.237 73.294 25.746 1.0060.83 L31H N ATOM 3771 C GLN 131 0.412 70.139 25.340 1.0057.13 L31H C ATOM 3772 O GLN 131 0.656 70.959 24.457 1.0058.38 L31H 0 ATOM 3773 N ALA 132 1.063 ,68.989 25.431 1.0056.27 L31H N ATOM 3774 CA ALA 132 2.122 68.660 24.493 1.0054.83 L31H C ATOM 3775 CB ALA 132 3.210 67.886 25.199 1.0053.35 L31H C ATOM 3776 C ALA 132 1.517 67.830 23.380 1.0054.99 L31H c ATOM 3777 O ALA 132 2.218 67.361 22.484 1.0053.23 L31H 0 ATOM 3778 N ASN 133 0.199 67.664 23.465 1.0056.66 L31H N ATOM 3779 CA ASN 133 -0.592 66.906 22.499 1.0058.35 L31H C ATOM 3780 CB ASN 133 -0.380 67.464 2Í.083 1.0061.86 L31H C ATOM 3781 CG ASN 133 -1.567 67.198 20.149 1.0063.84 L31H C ATOM 3782 ODl ASN 133 -2.563 67.756 20.322 1.0064.92 L31H 0 ATOM 3783 ND2 ASN 133 -1.345 66.348 19.148 1.0063.87 L31H N ATOM 3784 C ASN 133 -0.235 65.419 22.562 1.0058.50 L31H C ATOM 3785 0 ASN 133 -0.227 64.719 21.542 1.0058.17 L3ÍH 0 ATOM 3786 N LYS 134 0.070 64.950 23.772 1.0057.34 L31H N ATOM 3787 CA LYS 134 0.210 63.523 24.045 1.0055.52 L31H C ATOM 3788 CB LYS 134 1.576 63.178 ,24.266 1.0054.57 L31H C ATOM 3789 CG LYS 134 2.559 63.429 23.065 1.0053.32 L31H c ATOM 3790 CD LYS 134 2.539 62.241 22.131 1.0053.44 L31H C ATOM 3791 CE LYS 134 3.597 62.364 21.049 1.0052.60 L3ÍH c ATOM 3792 NZ LYS 134 4.983 62.412 21.589 1.0051.62 L31H N ATOM 3793 C LYS 134 -0.595 63.141 25.284 1.0055.69 L31H c ATOM 3794 0 LYS 134 -1.126 64.002 25.987 1.0056.06 L31H 0 ATOM 3795<N ALA 135 -0.696 61.845 25.545>1. o'o<55.25 . L31H N>ATOM 3796 CA ALA 135 -1.287 61.365 26.793 1.0055.37 L31H C ATOM 3797 CB ALA 135 -2.810 61.336 26.681 1.0053.00 L31H c ATOM 3798 C ALA 135 -0.749 59.973 27.120 1.0055.35 L31H c ATOM 3799 O ALA 135 -0.805 59.060 26.292 1.0056.00 L31H O ATOM 3800 N THR 136 -0.202 59.818 28.319 1.0054.87 L31H N ATOM 3801 CA THR 136 0.250 58.511 28.754 1.0054.77 L31H C ATOM 3802 CB THR 136 1.772 58.447 28.819 1.0053.90 L31H C ATOM 3803 OG1 THR 136 2.306 58.645 27.506 1.0055.20 L31H O ATOM 3804 CG2 THR 136 2.223 57.086 29.318 1.0053.01 L31H C ATOM 3805 C THR 136 -0.323 58.080 30.095 1.0055.19 L31H C ATOM 3806 O THR 136 -0.081 58.710 31.121 1.0055.30 L31H O ATOM 3807 N LEU 137 -1.091 56.998 30.063 1.0056.06 L31H N ATOM 3808 CA LEU 137 -1.559 56.333 31.267 1.0057.51 L31H C ATOM 3809 CB LEU 137 -2.723 55.396 30.931 1.0058.17 L31H C ATOM 3810 CG LEU 137 -3.954 56.062 30.301 1.0060.61 L31H C ATOM 3811 CDl LEU 137 -5.070 55.038 30.171 1.0060.26 L31H C ATOM 3812 CD2 LEU 137 -4.420 57.243 31.159 1.0060.91 L31H c ATOM 3813 C LEU 137 -0.418 55.534 31.885 1.0058.44 L31H c ATOM 3814 O LEU 137 0.310 54.813 31.193 1.0058.78 L31H 0 ATOM 3815 N VAL 138 -0.258 55.663 33.195 1.0059.31 L31H N ATOM 3816 CA VAL 138 0.802 54.944 33.890 1.0060.22 L31H c ATOM 3817 CB VAL 138 1.685 55.916 34.681 1.0058.67 L31H c ATOM 3818 CG1 VAL 138 2.717 55.158 35.481 1.0057.67 L31H c ATOM 3819 CG2 VAL 138 2.366 56.864 33.724 1.0059.34 L31H c ATOM 3820 C VAL 138 0.203 53.921 34.841 1.0062.22 L31H c ATOM 3821 O VAL 138 -0.596 54.272 35.705 1.0062.49 L31H 0 ATOM 3822 N CYS 139 0.577 52.656 34.674 1.0064.39 L31H N ATOM 3823 CA CYS 139 0.107 51.607 35.574 1.0066.45 L31H C ATOM 3824 C CYS 139 1.281 50.907 36.234 1.0063.76 L31H c ATOM 3825 0 CYS 139 2.050 50.208 35.569 1.0063.60 L31H 0 ATOM 3826 CB CYS 139 -0.727 50.580 34.808 1.0072.30 L31H c ATOM 3827 SG CYS 139 -1.495 49.302 35.852 1.0080.69 L31H s ATOM 3828 N LEU 140 1.411 51.086 37.543 1.0061.42 L31H H ATOM 3829 CA LEU 140 2.547 50.527 38.267 1.0061.83 L31H c ATOM 3830 C3 LEU 140 3.230 51.624 39.082 1.0059.77 L31H C ATOM 3831 CG LEU 140 3.587 52.822 38.205 1.00 57.02 L31H c ATOM 3832 CDl LEU 140 3.474 54.095 38.989 1.0056.73 L31H c ATOM 3833 CD2 LEU 140 4.975 52.644 37.659 1.0058.13 L31H c ATOM 3834 C .LEU 140 2.139 49.368 39.174 1.0062.96 L31H c ATOM 3835 O LEU 140 1.163 49.458 39.926 1.0061.87 L31H 0 ATOM 3836 N ILE 141 2.895 48.278 39.080 1.0064.43 L31H N ATOM 3837 CA ILE 141 2.601 47.052 39.812 1.0065.71 L31H c ATOM 3838 CB ILE 141 2.208 45.926 38.839 1.00 65.35 L31H c ATOM 3839 CG2 ILE 141 2.084 44.602 39.581 1.00 65.06 L31H c ATOM 3840 CG1 ILE 141 0.905 46.292 38.129 1.0065.30 L31H c ATOM 3841 CDl ILE 141 1.111 46.923 36.776 1.0065.52 L31H c ATOM 3842 C ILE 141 3.813 46.593 40.629 1.0067.11 L31H c ATOM 3843 O ILE 141 4.911 46.420 40.094 1.0066.16 L31H 0 ATOM 3844 N SER 142 3.514 46.394 41.926 1.0068.80 L31H N ATOM 3845 CA SER 142 4.703 45.941 42.774 1.00 69.99 L31H C ATOM 3846 CB SER 142 5.371 47.130 43.465 1.0069.56 L31H C ATOM 3847 OG SER 142 4.482 47.762 44.364 1.0069.04 L31H O ATOM 3848 C SER 142 4.237 44.946 43.824 1.0072.02 L31H c ATOM 3849 O SER 142 3.041 44.825 44.099 1.0070.57 L31H 0 ATOM 3850 N ASP 143 5.205 44.232 44.395 1.0075.76 L31H N ATOM 3851 CA ASP 143 4.990 43.387 45.561 1.0079.15 L31H c ATOM 3852 CB ASP 143 4.247 44.172 46.652 1.0079.95 L31H c ATOM 3853 CG ASP 143 5.084 45.303 47.236 1.0081.27 L31H c ATOM 3854 OD1 ASP 143 6.124 45.652 46.640 1.0083.43 L31H 0 ATOM 3855 OD2 ASP 143 4.703 45.845 48.296 1.0082.20 L31H 0 ATOM 3856 C ASP 143 4.222 42.122 45.217 1.0081.34 L31H c ATOM 3857 O ASP 143 3.249 41.777 45.886 1.0081.70 L31H 0 ATOM 3858 N PHE 144 4.654 41.430 44.169 1.0084.09 L31H N ATOM 3859 CA PHE 144 4.002 40.183 43.793 1.0088.16 L31H C ATOM 3860 CB PHE 144 3.227 40.352 42.485 1.0086.52 L31H c ATOM 3861 CG PHE 144 4.030 40.953 41.371 1.0084.52 L31H c ATOM 3862 CDl PHE 144 4.561 40.153 40.376 1.0083.55 L31H c ATOM 3863 CD2 PHE 144 4.236 42.319 41.305 1.0083.02 L31H c ATOM 3864 CE1 PHE 144 5.282 40.705 39.338 1.0081.29 L31H C ATOM 3865 CE2 PHE 144 4.956 42.875 40.269 1.0081.03 L31H c ATOM 3866 CZ PHE 144 5.479 42.069 39.285 1.0080.66 L31H c ATOM 3867 C PHE 144 4.974 39.018 43.670 1.0091.37 L31H c ATOM 3868 O PHE 144 6.103 39.178 43.200 1.0092.48 L31H 0 ATOM 3869 N TYR 145 4.523 37.846 44.109 1.0093.82 L31H N ATOM 3870 CA TYR 145 5.322 36.629 44.038 1.0094.58 L31H c ATOM 3871 CB TYR 145 6.216 36.500 45.271 1.0095.09 . L31H c ATOM 3872 CG TYR 145 7.203 35.361 45.180 1.0095.11 L31H c ATOM 3873 CDl TYR 145 7.035 34.210 45.932 1.0095.46 L31H c ATOM 3874 CE1 TYR 145 7.939 33.165 45.850 1.0095.67 L31H c ATOM 3875 CD2 TYR 145 8.306 35.437 44.336 1.0095.57 L31H c ATOM 3876 CE2 TYR 145 9.215 34.397 44.245 1.0095.35 L31H c ATOM 3877 CZ TYR 145 9.027 33.263 45.007 1.0095.54 L31H c ATOM 3878 OH TYR 145 9.933 32.230 44.935 1.0093.89 L31H 0 ATOM 3879 C TYR 145 4.411 35.416 43.947 1.0096.10 L31H c ATOM 3880 O TYR 145 3.405 35.334 44.649 1.0095.23 L31H.o. ATOM 3881 N PRO 146 4.754 34.459 43.072 1.0098.97 L31H N ATOM 3882 CD PRO 146 3.974 33.236 42.816 1.00102.65 L31H C ATOM 3883 CA PRO 146 5.945 34.535 42.217 1.00100.63 L31H C ATOM 3884 CB PRO 146 5.996 33.161 41.552 1.00103.16 L31H •c ATOM 3885 CG PRO 146 4.586 32.692 41.560. 1.00103.82 L31H c ATOM 3886 C PRO 146 5.880 35.673 41.196 1.00101.63 L31H c ATOM 3887 O PRO 146 4.796 36.118 40.814 1.00101.06 L31H 0 ATOM 3888 N GLY 147 7.048 36.141 40.764 1.00103,99 L31H N ATOM 3889 CA GLY 147 7.104 37.257 39.837 1.00106.69 L31H C ATOM 3890 C GLY 147 6.669 36.921 38.428 1.00107.75 . L31H C ATOM 3891 O GLY 147 7.498 36.741 37.535 ■1.00109.16 L31H 0 ATOM 3892 M ALA 148 5.358 36.841 38.231 1.00106.88 L31H N ATOM 3893 CA ALA 148 4.796 36.566 36.918 1.00106.36 L31H C ATOM 3894 CB ALA 148 4.810 35.069 36.644 1.00106.24 L31H C ATOM 3895 c ALA 148 3.375 37.101 36.844 1.00106.36 L31H C ATOM 3896 0 ALA 148 2.477 36.607 37.521 1.00105.85 L31H 0 ATOM 3897 N VAL 149 3.183 38.118 36.014 1.00107.52 L31H N ATOM 3898 CA VAL 149 1.890 38.766 35.871 '•1.00108.34 L31H C ATOM 3899 CB VAL 149 1.857 40.102 36.625 1.00108.35 L31H C ATOM 3900 CG1 VAL 149 1.858 39.856 38.121 1.00108.86 L31H c ATOM 3901 CG2 VAL 149 3.069 40.938 36.237 1.00108.49 L31H c ATOM 3902 C VAL 149 1.609 39.033 34.405 1.00108.11 L31H c ATOM 3903 O VAL 149 2.528 39.094 33.591 1.00108.80 L31H 0 ATOM 3904 N THR 150 0.332 39.186 34.075 1.00107.28 L31H N ATOM' 3905 CA THR 150 -0.069 39.576 32.733 1.00106.06 L31H c ATOM 3906 CB THR 150 -0.798 38.439 32.011 1.00105.51 L31H C ATOM 3907 OG1 THR 150 0.127 37.386 31.725 1.00104.72 L31H 0 ATOM 3908 CG2 THR 150 -1.410 38.938 30.715 1.00104.90 L31H c ATOM 3909 C THR 150 -1.005 40.760 32.824 1.00105.63 L31H c ATOM 3910 O THR 150 -1.935 40.756 33.628 1.00106.26 L31H 0 ATOM 3911 N VAL 151 -0.758 41.770 31.995 1.00104.86 L31H N ATOM 3912 CA VAL 151 -1.558 42.992 32.022 1.00103.61 L31H c ATOM 3913 CB VAL 151 -0.663 44.254 31.995 1.00103.81 L31H c ATOM 3914 CG1 VAL 151 -1.530 45.510 32.047 1.00103.60 L31H C ATOM 3915 CG2 VAL 151 0.305 44.226 33.166 1.00102.99 L31H c ATOM 3916 C VAL 151 -2.544 43.072 30.861 1.00101.69 L31H c ATOM 3917 0 VAL 151 -2.207 42.743 29.721 1.00101.44 L31H 0 ATOM 3918 N ALA 152 -3.763 43.506 31.166 1.0099.44 L31H N ATOM 3919 CA ALA 152 -4.775 43.731 30.147 1.0097.98 L31H C ATOM 3920 CB ALA 152 -5.788 42.600 30.161 1.0096.47. L31H C ATOM 3921 C ALA 152 -5.466 45.056 30.423 1.0097.32 L31H C ATOM 3922 O ALA 152 -6.002 45.269 31.511 1.0098.16 L31H 0 ATOM 3923 N TRP 153 -5.452 45.947 29.436 1.0095.82 L31H H ATOM 3924 CA TRP 153 -6.007 47.285 29.607 1.0094.83 L31H C ATOM 3925 CB TRP 153 -5.149 48.311 28.857 1.0089.61 L31H C ATOM 3926 CG TRP 153 -3.833 48.634 29.516 1.0083.09 L31H C ATOM 3927 CD2 TRP 153 -3.550 49.759 30.356 1.0080.15 L31H C ATOM 3928 CE2 TRP 153 -2.188 49.674 30.724 1.0078.88 L31H C ATOM 3929 CE3 TRP 153 -4.315 50.829 30.832 1.0078.10 L31H C ATOM 3930 CD1 TRP 153 -2.665 47.932 29.413 1.0081.18 L31H C ATOM 3931 NE1 TRP 153 -1.672 48.551 30.136 1.0078.50 L31H N ATOM 3932 CZ2 TRP 153 -1.576 50.618 31.544 1.0078.36 L31H C ATOM 3933 CZ3 TRP 153 -3.709 51.765 31.645 1.0078.62 L31H C ATOM 3934 CH2 TRP 153 -2.349 51.654 31.994 1.0079.04 L31H c ATOM 3935 C TRP 153 -7.444 47.361 29.102 1.0097.21 L31H c ATOM 3936 0 TRP 153 -7.772 46.810 28.054 l.QO 97.31 L31H 0 ATOM 3937 N LYS 154 -8.301 48.046 29.846 1.00100.61 L31H N ATOM 3938 CA LYS 154 -9.645 48.314 29.366 1.00104.68 L31H C ATOM 3939 CB LYS 154 -10.688 47.950 30.422 1.00104.13 L31H C ATOM 3940 CG LYS 154 -10.824 46.462 .30.667 1.00104.81 L31H C ATOM 3941 CD LYS 154 -10.929 45.698 29.358 1.00106.43 L31H C ATOM 3942 CE LYS 154 -10.925 44.196 29.604 1.00108.33 L31H C ATOM 3943 NZ LYS 154 -9.774 43.768 30.447 1.00112.2? L31H N ATOM 3944 C LYS 154 -9.791 49.775 29.011 1.00108.13 L31H C ATOM 3945 O LYS 154 -9.726 50.643 29.883 1.00108.54 L31H 0 ATOM 3946 N ALA 155 . -9.987 50.038 27.723 1.00112.59 L31H N ATOM 3947 CA ALA 155 -10.381 51.360 27.258 1.00115.22 . L31H C ATOM 3948 CB ALA 155 -10.121 51.488 25.761 1.00118.02 L31H c ATOM 3949 C ALA 155 -11.865 51.528 27.555 1.00116.52 L31H c ATOM 3950 O ALA 155 -12.712 50.944 26.879 1.00115.14 L31H 0 ATOM 3951 N ASP 156 -12.170 52.324 28.575 1.00118.91 L31H N ATOM 3952 CA ASP 156 -13.519 52.392 29.120 1.00122.96 L31H C ATOM 3953 CB ASP 156 -14.5C9 52.810 28.028 1.00123.77 L31H c ATOM 3954 CG ASP 156 -15.840 53.254 28.589 1.00125.04 L31H c ATOM 3955 OD1 ASP 156 -16.106 54.475 28.587 1.00126.49 L31H 0 ATOM 3956 OD2 ASP 156 -16.619 52.382 29.031 1.00126.62 L31H 0 ATOM 3957 C ASP 156 -13.885 51.016 29.676 1.00125.66 L31H C ATOM 3958 O ASP 156 -13.474 50.653 30.779 1.00124.90 L31H 0 ATOM 3959 N 'SER 157 -14.649 50.251 28.905 1.00129.3Í L31H N ATOM 3960 CA SER 157 -14.951 48.869 29.257 1.00133.75 L31H C ATOM 3961 CB SER ' 157 -16.420 48.739 29.660 1.00133.49 L31H c ATOM 3962 OG SER 157 -16.729 49.610 30.736 1.00132.03 L31H 0 ATOM 3963 C SER 157 -14.651 47.984 28.055 1.00136.62 L31H c ATOM 3964 O SER 157 -14.649 46.755 28.146 1.00137.92 L31H 0 ATOM 3965 N SER 158 -14.401 48.632 26.923 1.00138.76 L31H N ATOM 3966 CA SER 158 -13.950 47.944 25.725 1.00139.39 L31H c ATOM 3967 CB SER 158 -14.216 48.808 24.492 1.00138.66 L31H c ATOM 3968 OG SER 158 -15.557 49.263 24.468 1..00135.17 L31H 0 ATOM 3969 C SER 158 -12.456 47.666 25.845 1.00140.86 L31H c ATOM 3970 O SER 158 -11.651 48.583 26.018 1.00142.39 L31H 0 ATOM ■ 3971 N PRO 159 -12.071 46.386 25.760 1.00141.72 L31H N ATOM 3972 CD PRO 159 -13.033 45.270 25.740 1.00142.52 L31H C ATOM 3973 CA PRO 159 -10.681 45.914 25.858 1.00142.97 L31H C ATOM 3974 CB PRO 159 -10.818 44.391 25.810 1.00142.77 L31H C ATOM 3975 CG PRO 159 -12.225 44.122 26.262 1.00142.30 L31H C ATOM 3976 C PRO 159 -9.746 46.433 24.755 1.00144.51 L31H C ATOM 3977 O PRO 159 -9.762 45.930 23.629 1.00144.32 L31H O ATOM 3978 N VAL 160 -8.920 47.423 25.088 1.00145.75 L31H N ATOM 3979 CA VAL 160 -7.951 47.968 24.140 1.00146.54 L31H C ATOM 3980 CB VAL 160 -7.373 49.294 24.640 1.00145.44 L31H c ATOM 3981 CG1 VAL 160 -6.897 49.139 26.068 1.00144.76 L31H c ATOM 3982 CG2 VAL 160 -6.214 49.715 23.754 1.00144.65 L31H c ATOM 3983 C VAL 160 -6.786 47.017 23.892 1.00147.40 L31H c ATOM 3984 O VAL 160 -6.278 46.393 24.820 1.00149.15 L31H 0 ATOM 3985 N LYS 161 -6.360 46.921 22.637 1.00147.17 L31H N ATOM 3986 CA LYS 161 -5.296 45.995 22.257 1.00146.00 L31H c ATOM 3987 CB LYS 161 -5.794 45.039 21.166 1.00149.06 .L31H C ATOM 3988 CG LYS 161 -7.090 44.313 21.506 1.00152.58 L31H C ATOM 3989 CD LYS 161 -6.931 43.408 22.719 1.00155.68 L31H c ATOM 3990 CE LYS 161 -8.256 42.765 23.106 1.00157.97 L31H c ATOM 3991 NZ LYS 161 -8.862 42.009 21.976 1.00159.35 L31H N ATOM 3992 C LYS 161 -4.035 46.712 21.766 1.00143.65 L31H C ATOM 3993 0 LYS 161 -2.954 46.121 21.722 1.00142.97 L31H O ATOM 3994 N ALA 162 -4.175 47.981 21.391 1.00141.12 L31H N ATOM 3995 CA ALA 162 -3.054 48.748 20.855 1.00137.51 L31H c ATOM 3996 CB ALA 162 -3.354 49.183 19.427 1.00139.76 L31H C ATOM 3997 C ALA 162 -2.743 49.966 21.716 1.00134.24 L31H C ATOM 3998 O ALA 162 -3.619 50.502 22.395 1.00132.85 L31H O ATOM 3999 N GLY 163 -1.489 50.399 21.680 1.00130.13 L31H N ATOM 4000 CA GLY 163 -1.082 51.547 22.469 1.00125.56 L31H C ATOM 4001 C GLY 163 -0.547 51.148 23.829 1.00122.13 L31H C ATOM 4002 O GLY 163 -0.385 51,983 24.719 1.00122.41 L31H O ATOM 4003 N VAL 164 -0.274 49.859 23.989 1.00117.65 L31H N ATOM 4004. CA VAL 164 0.178 49.329 25.264 1.00112.18 L31H c ATOM 4005 CB VAL 164 -0.770 48.246 25.771 1.00111,56 L31H C ATOM 4006 CG1 VAL 164 -0.274 47.711 27.098 1.00110.84 L31H C ATOM 4007 CG2 VAL 164 -2.169 48.805 25.897 1.00110.72 L31H C ATOM 4008 C VAL 164 . 1.563 48.721 25.145 1.00108.74 L31H C ATOM 4009 O VAL 164 1.923 48.178 24.104 1.00109.80 L31H O ATOM 4010 N GLU 165 2.340 48.810 26.214 1.00103.31 L31H-N ATOM 4011 CA GLU 165 3.605 48.099 26.271 1.0097.93 L31H c ATOM 4012 CB GLU 165 4.683 48.891 25.534 1.0099.42 L31H c ATOM 4013 CG GLU 165 5.841 48.038 25.045 1.00102.44 L31H c ATOM 4014 CD GLU 165 6.165 48.284 23.583 1.00104.36 L31H c ATOM 4015 OE1 GLU 165 6.303 47.296 22.829 1.00105.42 L31H 0 ATOM 4016 OE2 GLU 165 6.281 49.467 23.191 1.00105.49 L31H 0 ATOM 4017 C GLU 165 4.004 47.874 27.725 1.0093.34 L31H c ATOM 4018 O GLU 165 4.181 48.826 28.484 1.0092.89 L31H' 0 ATOM 4019 N THR 166 4.132 46.610 28.113 1.0087.51 L31H N ATOM 4020 Cñ THR 166 4.417 46.263 29.498 1.0082.22 L31H C ATOM 4021 CB THR 166 3.504 45.138 29.970 1.0079.71 L31H c ATOM 4022 OG1 THR 166 2.136 45.535 29.821 1.0077.59 L31H 0 ATOM 4023 CG2 THR 166 3.784 44.814 31.415 1.0078.67 . L31H c ATOM 4024 C THR 166 5.862 45.805 29.647 1.0081.16 L31H c ATOM 4025 0 THR 166 6.469 45.332 28.687 1.0081.15 L31H 0 ATOM 4026 N THR 167 6.425 45.953 30.842 1.0079.71 L31H N ATOM 4027 CA THR 167 7.755 45.411 31.101 1.0078.78 L31H c ATOM 4028 CB THR 167 8.555 46.266 32.125 1.0077.41 L31H c ATOM 4029 OG1 THR 167 7,949 46.166 33.418 1.0075.88 L31H 0 ATOM 4030 CG2 THR 167 8.588 47.723 31.701 1.0075.26 L31H c ATOM 4031 C THR 167 7.640 43.990 31.650 1.0079.22 L31H c ATOM 4032 O THR 167 6.599 43.588 32.174 1.0079.15 L31H<.0 .>ATOM 4033 N THR 168 8.714 43.226 31.515 1.0079.89 L31H N ATOM 4034 CA THR 168 8.823 41.965 32.220 1.0080.51 L31H C ATOM 4035 CB THR 168 9.904 41.072 31.594 1.0080.02 L31H C ATOM 4036 OG1 THR 168 11.170 41.744 31.649 1.0080.02 L31H O ATOM 4037 CG2 THR 168 9.553 40.758 30.139 1.0078.70 L31H c ATOM 4038 C THR 168 9.194 42.275 33.664 1.0081.33 L31H c ATOM 4039 O THR 168 10.021 43.149 33.937 1.0080.31 L31H 0 ATOM 4040 N PRO 169 8.570 41.565 34.609 1.0082.60 L31H N ATOM 4041 CD PRO 169 7.606 40.479 34.373 1.0080.47 L31H c ATOM 4042 CA PRO 169 8.725 41.854 36.035 1.0085.29 L31H c ATOM 4043 CB PRO 169 7.885 40.775 36.706 1.0082.01 L31H c ATOM 4044 CG PRO 169 6.876 40.399 35.673 1.0079.24 L31H c ATOM 4045 C PRO 169 10.179 41.824 36.483 1.0089.48 L31H c ATOM 4046 O PRO 169 11.051 41.286 35.797 1.0091.81 L31H 0 ATOM 4047 N SER 170 10.437 42.412 37.642 1.0092.27 L31H N ATOM 4048 .CA SER 170 11.800 42.582 38.105 1.0094.31 L31H C ATOM 4049 CB SER 170 12.258 44.010 37.807 1.0094.07 L31H C ATOM 4050 OG SER 170 13.452 44.326 38.498 1.0089.69 L31H O ATOM 4051 C SER 170 11.886 42.300 39.596 1.0096.61 L31H C ATOM 4052 O SER 170 10.964 42.609 40.347 1.0097.99 L31H O ATOM 4053 N LYS 171 12.996 41.707 40.020 1.0098.61 L31H N ATOM 4054 CA LYS 171 13.235 41.485 41.439 1.0099.91 L31H C ATOM 4055 CB LYS 171 14.609 40.856 41.664 1.00100.64 L31H C ATOM 4056 CG LYS 171 14.768 39.457 41.092 1.00103.49 L31H C ATOM 4057 CD LYS 171 14.183 38.400 42.018 1.00108.13 L31H C ATOM 4058 CE LYS 171 14.654 37.002 41.624 1.00111.94 L31H C ATOM 4059mLYS 171 14.016 35.924 42.438 1.00117.51 L31H N ATOM 4060 c LYS 171 13.173 42.814 42.164 1.0099.93 L31H C ATOM 40610LYS 171 13.773 43.791 41.727 1.0099.84 L31H O ATOM 4062 N GLN 172 12.443 42.848 43.271 1.00100.47 L31H N ATOM 4063 CA GLN 172 12.382 44.039 44.101 1.00101.48 L31H C ATOM 4064 CB GLN 172 11.002 44.178 44.740 1.0098.99 L31H C ATOM 4065 CG GLN 172 9.949 44.798 43.840 1.0094.44 L31H C ATOM 4066 CD GLN 172 8.802 45.394 44.630 1.0091.26 L31H C ATOM 4067 OE1 GLN 172 7.771 44.757 44.825 1.0089.71 L31H O ATOM 4068 NE2 GLN 172 8.980 46.626 45.093 1.0089.08 L31H N ATOM 4069 C GLN 172 13.436 43.996 45.196 1.00103.90 L31H C ATOM 4070 O GLN 172 13.942 42.926 45.546 1.00104.53 L31H O ATOM 4071 N SER 173 13.763 45.167 45.735 1.00106.09 L31H N ATOM 4072 CA SER 173 14.639 45.244 46.892 1.00107.30 L31H C ATOM 4073 CB SER 173 14.693 46.685 47.431 1.00108.22 L31H C ATOM 4074 OG SER 173 13.400 47.231 47.635 1.00109.67 L31H O ATOM 4075 C SER 173 14.121 44.284 47.960 1.00107.59 L31H C ATOM 4076 O SER 173 14.899 43.592 48.609 1.00107.41 L31H O ATOM 4077 N ASN 174 12.802 44.221 48.118 1.00108.22 L31H N ATOM 4078 CA ASN 174 12.195 43.317 49.091 1.00109.03 L31H c ATOM 4079 C3 ASN 174 10.791 43.792 49.460 1.00111.08 L31H C ATOM 4080 CG ASN 174 9.730 43.232 48.535 1.00113.10 L31H c ATOM 4081 OD1 ASN 174 9.974 43.021 47.348 1.00114.08 L31H 0 ATOM 4082 ND2 ASN 174 8.542 42.986 49.077 1.00114.85 L31H N ATOM 4083 C ASN 174 12.115 41.888 48.559 1.00108.23 L31H C ATOM 4084 0 ASN 174 11.580 41.004 49.227 1.00108.50 L31H O ATOM 4085 N ASN 175 12.624 41.672 47.350 1.00106.34 L31H N ATOM 4086 CA ASN 175 12.779 40.328 46.804 1.00103.04 L31H C ATOM 4087 CB ASN 175 13.367 39.407 47.868 1.00105.63 L31H C ATOM 4088 CG ASN 175 13.858 38.101 47.294 1.00108.23 L31H C ATOM 4089 ODl ASN 175 13.064 37.240 46.912 1.00110.12 L31H 0 ATOM 4090 ND2 ASN 175 15.175 37.942 47.226 1.00108.79 L31H N ATOM 4091 C ASN 175 11.488 39.719 46.243 1.0098.67 L31H C ATOM 4092 O ASN 175 11.485 38.590 .45.754 1.0098.94 1.31H O ATOM 4093 N LYS 176 10.391 40.467 46.316 1.0092.52 L31H N ATOM 4094 CA LYS 176 9.232 40.193 45.467 1.0084.85 L31H'C ATOM 4095 CB LYS 176 7.957 40.777 46.076 1.0082.79 L31H C ATOM 4096 CG LYS 176 7.607 40.260 47.446 1.0078.63 L31H C ATOM 4097 CD LYS 176 6.213 40.708 47.808 1.0076.31 L31H c ATOM 4098 CE LYS 176 5.944 40.605 49.289 1.0074.93 L31H c ATOM 4099 NZ LYS 176 4.626 41.208 49.610 1.0073.02 . L31H N ATOM 4100 C LYS 176 9.475 40.837 44.101 1.0081.53 L31H C ATOM 4101 O LYS 176 10.603 41.215 43.777 1.0079.55 L31H O ATOM 4102 N TYR 177 8.422 40.980 43.303 1.0078.56 L31H N ATOM 4103 CA TYR 177 8.594 41.559 41.979 1.0075.70 L31H c ATOM 4104 CB TYR 177 8.269 40.518 40.916 1.0075.16 L31H c ATOM 4105 CG TYR 177 9.271 39.394 40.898 1.0076.26 L31H c ATOM 4106 CD1 TYR 177 10.276 39.349 39.948 1.0075.58 L31H c ATOM 4101 CE1 TYR 177 11.193 38.328 39.940 1.0076.47 L31H c ATOM 4108 CD2 TYR 177 9.216 38.380 41.843 1.0076.97 L31H c ATOM 4109 CE2 TYR 177 10.126 37.357 41.839 1.0076.87 L31H c ATOM 4110 cz TYR 177 11.110 37.333 40.888 1.0076.76 L31H c ATOM 4111 OH TYR 177 12.005 36.293 40.877 1.0079.13 L31H 0 ATOM 4112 c TYR 177 7.812 42.834 41.716 1.0073.16 L31H c ATOM 4113 0 TYR .177 6.801 43.111 42.357 1.0073.48 L31H 0 ATOM 4114 N ALA 178 8.318 43.607 40.762 1.0069.40 L31H N ATOM 4115 CA ALA 178 7.723 44.872 40.352 1.0065.29 L31H c ATOM 4116 CB ALA 178 8.625 46.036 40.787 1.0064.49 L31H c ATOM 4117 C ALA 178 7.592 44.852 38.833 1.0062.74 L31H c ATOM 4118 O ALA 178 8.361 44.165 38.156 1.0062.95 L31H 0 ATOM 4119 N ALA 179 6.626 45.596 38.303 1.0059.52 L31H N ATOM 4120 CA .ALA 179 6.476 45.723 36.858 1.0057.65 L31H C ATOM 4121 CB ALA 179 5.974 44.401 36.267 1.0057.21 L31H C ATOM 4122 c ALA 179 5.532 46.863 36.473 1.0056.23 L31H C ATOM 4123 O ALA 179 4.528 47.116 37.144 1.0056.72 L31H O ATOM 4124 N SER 180 5.854 47.546 35.384 1.0053.90 L31H N ATOM 4125 CA SER 180 5.019 48.640 34.912 1.0053.09 L31H C ATOM 4126 CB SER 180 5.809 49.954 34.967 1.0051.19 L31H C ATOM 4121 OG SER 180 7.114 49.791 34.444 1.0048.03 L31H O ATOM 4128 c SER 180 4.470 48.407 33.501 1.0053.56 L31H C ATOM 4129 O SER 180 5.167 47.884 32.629 1.0052.95 L31H O ATOM 4130 N SER 181 3.216 48.796 33.288 1.0053.75 L31H N ATOM 4131 CA SER 181 .2.627 48.783 31.956 1.0056.72 L31H C ATOM 4132 CB SER 181 1.489 47.762 31.910 1.0058.34 L31H C ATOM 4133 OG SER 181 1.028 47.549 30.587 1.0061.46 L31H O ATOM 4134 C SER 181 2.091 50.181 31.607 1.0058.40 L31H C ATOM 4135 O SER 181 1.392 50.804 32.417 1.0058.88 L31H 0 ATOM 4136 N TYR 182 2.415 50.674 30.410 1.0059.24 L31H N ATOM 4131 CA TYR 182 1.992 52.020 29.994 1.0060.58 L31H C ATOM 4138 CB TYR 182 3.190 52.839 29.526 1.0059.97 L31H C ATOM 4139 CG TYR 182 4.257 53.031 30.567 1.0061.07 L31H C ATOM 4140 CD1 TYR 182 5.161 52.024 30.852 1.0061.25 L31H C ATOM 4141 CE1 TYR 182 6.159 52.208 31.783 1.0063.96 L31H c ATOM 4142 CD2 TYR 182 4.377 54.231 31.243 1.0062.41 L31H c ATOM 4143 CS2 TYR 182 5.369 54.430 32.177 1.0064.17 L31H c ATOM 4144 CZ TYR 182 .6.264 53.417 32.449 1.0065.02 131H c ATOM 4145 OH TYR 182 7.264 53.619 33.386 1.0064.46 L31H 0 ATOM 4146 c TYR 182 0.971 51.977 28.863 1.0061.39 . L31H c ATOM 4141 0 TYR 182 1.008 51.070 28.025 1.0061.61 L31H 0 ATOM 4148 N LEU 183 0.077 52.965 28.831 1.0061.88 L31H N ATOM 4149 CA LEU 183 -0.935 53.053 27.777 1.0063.70 L31H C ATOM 4150 CB LEU 183 -2.328 52.847 28.354 1.0062.49 L31H c ATOM 4151 CG LEU 183 -3.392 52.953 27.265 1.0061.82 L31H c ATOM 4152 CD1 LEU 183 -2.992 52.064 26.097 1.0060.30 L31H c ATOM 4153 CD2 LEU 183 -4.749 52.545 27.815 1.0063.19 L31H c ATOM 4154 C LEU 183 -0.930 54.384 27.044 1.0065.27 L31H c ATOM 4155 O LEU 183 -1.397 55.384 27.587 1.0066.49 L31H 0 ATOM 4156 N SER 184 -0.439 54.390 25.805 1.0066.26 L31H N ATOM 4151 CA SER 184 -0.326 55.629 25.029 1.00 65.98 L31H C ATOM 4158 CB SER 184 0.806 55.524 23.999 1.0064.96 L31H C ATOM 4159 OG SER 184 2.085 55.477 24.613 1.0060.60 L31H O ATOM 4160 C SER 184 -1.611 55.993 24.299 .1.0066.76 L31H C ATOM 4161 0 SER 184 -2.030 55.295 23.379 1.0067.45 L31H O ATOM 4162 N. LEU 185 -2.217 57.104 24.705 1.00 67.44 L31H N ATOM. 4163 CA LEU 185 -3.396 57.644 24.035 1.0066.92 L31H C ATOM 4164 CB LEU 185 -4.493 57.932 25.054 1.0065.96 L31H C ATOM 4165 CG LEU 185 -5.146 56.727 25.720 1.0065.79 L31H C ATOM 4166 Cpl LEU 185 -6.109 57.201 26.794 1.0065.42 L31H C ATOM 4167 CD2 LEU 185 -5.871 55.903 24.673 1.0066.19 L31H C ATOM 4168 C LEU 185 -3.103 58.930 23.262 1.0067.86 L31H C ATOM 4169 O LEU 185 -1.968 59.419 '23.227 1.0066.43 L31H O ATOM 4170 N THR 186 -4.149 59.461 22.637 1.0069.39 L31H N ATOM 4171 CA THR 186 -4.165 60.833 22.143 1.0070.50 L31H c ATOM 4172 CB THR 186 -4.752 60.912 20.739 1.0071.20 L31H . c ATOM 4173 OG1 THR 186 -6.127 60.504 20.780 1.0073.03 L31H 0 ATOM 4174 CG2 THR 186 -3.981 60.006 19.792 1.0070.92 L31H c ATOM 4175 C THR 186 -5.093 61.591 23.071 1.0072.25 . L31H c ATOM 4176 0 THR 186 -6.005 61.002 23.648 1.0071.28 L31H 0 ATOM 4177 N PRO 187 -4.882 62.907 23.227 1.0074.63 L31H N ATOM 4178 CD PRO 187 -3.868 63.776 22.607 1.0075.83 L31H c ATOM 4179 CA PRO 187 -5.702 63.639 24.193 1.0077.83 L31H c ATOM 4180 CB PRO 187 -5.257 65.091 24.016 1.0076.66 L31H c ATOM 4181 CG PRO 187 -3.865 64.986 23.509 1.0075.65 L31H c ATOM 4182 C PRO 187 -7.183 63.447 23.912 1.0081.70 L31H c ATOM 4183 O PRO 187 -7.983 63.246 24.828 1.00 .82.51 L3ÍH 0 ATOM 4184 N GLU 188 -7.546 63.487 22.638 1.0086.40 L31H N ATOM 4185 CA GLU 188 -8.949 63.405 22.266 1.0090.69 L31H C ATOM 4186 CB GLU 188 -9.095 63.677 20.764 1.0093.16 L31H C ATOM 4187 CG GLU 188 -8.586 65.065 20.335 1.0096.35 L31H C ATOM 4188 CD GLU 188 -7.112 65.069 19.929 1.0098.21 L31H C ATOM 4189 OE1 GLU 188 -6.420 66.079 20.197 1.0098.38 L31H 0 ATOM 4190 OE2 GLU 188 -6.648 64.066 19.337 1.0099.43 L31H 0 ATOM 4191 C GLU 188 -9.540 62.037 22.646 1.0091.37 L31H c ATOM 4192 O GLU 188 -10.648 61.957 23.185 1.0091.61 L31H 0 ATOM 4193 N GLN 189 -8.790 60.969 22.385 1.0091.22 L31H N ATOM 4194 CA GLN 189 -9.160 59.642 22.872 1.0090.89 L31H C ATOM 4195 CB GLN 189 -8.070 58.625 22.520 1.0090.99 L31H C ATOM 4196 CG GLN 189 -8.070 58.177 21.077 1.0092.41 L31H C ATOM 4197 CD GLN 189 -7.153 56.987 20.842 1.0094.60 L31H C ATOM 4198 OE1 GLN 189 -5.963 57.035 21.157 1.0096.03 L31H 0 ATOM 4199 NE2 GLN 189 -7.706 55.910 20.285 1.0095.79 L31H N ATOM 4200rGLN 189 -9.364 59.655 24.390 1.0091.43 L31H C ATOM 4201OGLN 189 -10.352 59.129 24.900 1.0090.47 L31H 0 ATOM 4202 M TRP 190 -8.419 60.263 25.101 1.0092.68 L31H N ATOM 4203 CA TRP 190 -8.422 60.283 26.559 1.0093.50 L31H C ATOM 4204 CB TRP 190 -7.126 60.914 27.068 1.0089.68 L31H C ATOM 4205 CG TRP 190 -7.192 61.346 28.504 1.0084.95 L31H C ATOM 4206 CD2 TRP 190 -7.416 60.504 29.642 1.0081.90 L31H c ATOM 4207 CE2 TRP 190 -7.386 61.329 30.781 1.0080.42 L31H c ATOM 4208 CE3 TRP 190 -7.637 59.132 29.806 1.0079.74 L31H c ATOM 4209 GDI TRP 190 -7.042 62.613 28.988 1.0082.64 L31H c ATOM 4210 NEl TRP 190 -7.157 62.611 30.355 1.0081.46 L31H N ATOM 4211 CZ2 TRP 190 -7.570 60.826 32.068 1.0078.89 L31H c ATOM 4212 CZ3 TRP 190 -7.818 58.637 31.081 1.0077.91 L31H c ATOM 4213 CH2 TRP 190 -7.783 59.482 32.195 1.0078.15 L31H c ATOM .4214 C TRP 190 -9.610 61.045 27.135 1.0096.42 L31H C ATOM 4215 O TRP 190 -10.117 60.709 28.210 1.0097.82 L31H 0 ATOM 4216 N LYS 191 -10.047 62.077 26.422 1.0098^25 L31H N ATOM 4217 CA LYS 191 -11.203 62.852 26.846 1.00100.49 L31H C ATOM 4218 CB LYS 191 -11.041 64.311 26.415 1.00101.18 L31H C ATOM 4219 CG LYS 191 -9.788 64.978 26.969 1.00102.90 L31H C ATOM 4220 CD LYS 191 -9.867 66.503 26.892 1.00106.93 L31H C ATOM 4221 CE LYS 191 -9.818 67.013 25.448 1.00110.65 L31H C ATOM 4222 NZ LYS 191 -8.442 67.022 24.860 1.00114.77 L31H N ATOM 4223 C LYS 191 -12.477 62.266 26.249 1.00102.09 L31H C ATOM 4224 O LYS 191 -13.582 62.683 26.591 1.00101.51 L31H 0 ATOM 4225 N SER 192 -12.306 61.287 25.363 1.00104.72 L31H N ATOM 4226 CA SER 192 -13.417 60.682 24.629 1.00106.72 L31H C ATOM 4227 CB SER 192 -12.921 60.124 23.295 1.00106.20 L31H C ATOM 4228 OG SER 192 -13.778 59.094 22.834 1.00104.28 L31H 0 ATOM 4229 C SER 192 -14.151 59.571 25.381 1.00108.14 L31H C ATOM 4230 0 SER 192 -15.380 59.490 25.333 1.00109.03 L31H 0 ATOM 4231 N HIS 193 -13.398 58.708 26.057 1.00109.30 L31H N ATOM 4232 CA HIS 193 -13.983 57.583 26.780 1.00111.11 L31H C ATOM 4233 CB HIS 193 -12.986 56.425 26.830 1.00111.11 L31H c ATOM 4234 CG HIS 193 -12.560 55.939 25.476 1.00111.14 L31H c ATOM 4235 CD2 HIS 193 -12.706 54.734 24.873 1.00111.10 L31H c ATOM 4236 NDL HIS 193 -11.882 56.736 24.578 1.00111.45 L31H N ATOM 4237 CE1 HIS 193 -11.629 56.044 23.480 1.00111.53 L31H C ATOM 4238 NE2 HIS 193 -12.118 54.826 23.634 1.00111.26 L31H N ATOM 4239 C HIS 193 -14.397 57.990 28.195 1.00113.91 L31H C ATOM 4240 O HIS 193 -14.072 59.088 28.655 1.00111.98 L31H 0 ATOM 4241 N ARG 194 -15.127 57.112 28.878 1.00118.43 L31H N ATOM 4242 CA ARG 194 -15.711 57.466 30.168 1.00123.44 L31H C ATOM 4243 CB ARG 194 -16.983 56.645 30.416 1.00125.26 L31H C ATOM 4244 CG.ARG 194 -18.237 57.237 29.774 1.00128.96 L31H C ATOM 4245 CD ARG 194 -18.480 58.659 30.274 1.00132.25 L31H C ATOM 4246 NE ARG 194 -19.711 59.247 29.752 1.00136.13 L31H’N ATOM 4247 C2 ARG 194 -20.074 60.510 29.952 1.00138.35 L31H c ATOM 4248 NH1 ARG 194 -21.209 60.967 29.442 1.00140.09 L31H N ATOM 4249 NH2 ARG 194 -19.300 61.319 30.662 1.00140.23 L31H N ATOM 4250 C ARG 194 -14.728 57.273 31.315 1.00124.67 L31H CATOM 4251 O ARG<194 . -14.760 58.008 32.304>1.00126.55 . L31H0 ATOM 4252 N SER 195 -13.850 56.287 31.169 1.00124.75 L31H N ATOM 4253 CA SER 195 -12.792 56.039 32.144 1.00123.68 L31H CATOM 4254 CBSER<195 -13.382 55.629 33.485 1.00124.49 L31H>c ATÓM 4255 OG SER 195 -13.668 54.242 33.477 1.00123.08 L31H O ATOM 4256 C SER 195- -11.930 54.900 31.638 1.00122.61 L31H c ATOM 4257 O SER 195 -12.385 54.081 30.847 1.00121.79 L31H 0 ATOM 4258 N TYR 196 -10.690 54.840 32.105 1.00122.31 L31H N ATOM 4259 CA TYR 196 -9.808 53.740 31.740 1.00122.26 L31H C ATOM 4260 CB TYR 196 -8.525 54.277 31.096 1.00126.23 L31H C ATOM 4261 CG TYR 196 -8.693 54.755 29.663 1.00130.75 L31H C ATOM 4262 CDl TYR 196 -8.219 53.997 28.596 1.00132.15 L3IH C ATOM 4263 CE1 TYR 196 -8i356 54.434 27.290 1.00134.17 L31H C ATOM 4264 CD2 TYR 196 -9.316 .55.968 29.378 1.00132.83 L31H C ATOM 4265 CE2 TYR 196 -9.457 56.411 28.073 .1.00134.67 L31H c<ATOM 4266>cz<TYR 196 -8.974 55.641 27.036 1.00134.93 L31H c>ATOM '4267 OH TYR 196 -9.100 56.086 25.742 1.0013.6.58 L31H 0 ATOM 4268 c TYR 196 -9.463 52.899 32.957 1.00119.64 L31H c ATOM 4269 0 TYR 196 -9.385 53.410 34.073 1.00119.26 L31H 0 ATOM 4270 N SER 197 -9.265 51.604 32.735 1.00116.33 L31H N ATOM 4271 CA SER 197 -8.875 50.705 33.812 1.00112.39 L31H C ATOM 4272 C-B SER 197 -10.025 49.765 34.160 1.00112.14 L31H C ATOM 4273 OG SER 197 -11.131 50.498 34.647 1.00111.27 L31H O ATOM 4274 c SER 197 -7.650 49.882 33.461 1.00109.10 L31H .C ATOM 4275 O SER 197 -7.510 49.400 32.337 1.00110.35 L31H O ATOM 4276 N CYS 198 -6.763 49.728 34.437 1.00103.72 L31H N ATOM 4277 CA CYS 198 -5.640 48.814 34.309 1.0098.46 L31H C ATOM 4278 c CYS 198 -5.983 47.497 35.017 1.0098.24 L31H C ATOM 4279 O CYS 198 -6.588 47.506 36.093 1.0096.63 L31H O ATOM 4280 CB CYS 198 -4.387 49.441 34.923 1.0094.19 L31H C ATOM 4281 SG CYS 198 -2.880 48.471 34.620 1.0088.73 L31H S ATOM 4282 N GLN 199 -5.613 46.368 34.412 1.0098.30 L31H N ATOM 4283 CA GLN 199 -5.964 45.059 34.964 1.0098.37 L31H C ATOM 4284 CB GLN 199 -7.214 44.'521 34.279 1.0097.13 L31H C ATOM 4285 CG GLN 199 -8.459 45.312 34.584 1.0095.47 L31H C ATOM 4286 CD GLN 199 -9.671 44.731 33.914 1.0093.77 L31H C ATOM 4287 OE1 GLN 199 -9.569, 43.761 33.165 1.0091.94 L31H O ATOM 4288 NE2 GLN 199 -10.831 45.320 34.176 1.0093.03 L31H N ATOM 4289 c GLN 199 -4.852 44.027 34.845 1.0099.27 L31H c ATOM 4290 o GLN 199 -4.604 43.481 33.766 1.0099.69 L31H 0 ATOM 4291 N VAL 200 -4.197 43.748 35.967 1.0099.34 L31H N ATOM 4292 CA VAL 200 -3.076 42.820 35.983 1.0099.87 L31H c ATOM 4293 CB VAL 200 -1.931 43.346 36.881 1.00101.07 L31H c ATOM 4294 CGl VAL 200 -0.764 42.369 36.866 1.00100.65 L31H c ATOM 4295 CG2 VAL 200 -1.484 44.716 36.398 L31H c ATOM 4296 C VAL 200 -3.496 41.434 36.467 1.0099.94 L31H c ATOM 4297 O VAL 200 -4.264 41.295 37.418 1.0098.21 L31H 0 ATOM 4298 N THR 201 -2.984 40.410 35.798 1.00101.27 L31H N ATOM 4299 CA THR 201 -3.321 39.039 36.125 1.00103.26 L31H c ATOM 4300 CB THR 201 -3.668 38.261 34.848 1.00103.65 L31H c ATOM 4301 OG1 THR 201 -4.591 39.028 34.060 1.00105.27 L3ÍH 0 ATOM 4302 CG2 THR 201 -4.292 36.918 35.195 1.00104.43 L31H c ATOM 4303 c THR 201 -2.121 38.383 36.808 1.00105.17 L31H c ATOM . 4304 O THR 201 -1.079 38.181 36.185 1.00104.71 L31H 0 ATOM 4305 N HIS 202 -2.265 38.070 38.094- 1.00107.14 L31H N ATOM 4306 CA HIS. 202 -1.243 37.316 38.819 1.00109.43 L31H c ATOM 4307 CB HIS 202 -0.565 38.188 39.877 1.00107.76 L31H c ATOM 4308 CG HIS 202 0.532 37.488 40.622 1.00105.81 L31H c ATOM 4309 CD2 HIS 202 1.730 37.012 40.206 1.00104.55 L31H c ATOM 4310 ND1 HIS 202 0.460 37.210 41.970 1.00104.95 L3IH N ATOM 4311 CE1 HIS 202 1.566 36.595 42.352 1.00104.13 L31H C ATOM 4312 NE2 HIS 202 2.353 36.464 41.300 1.00103.58 L31H N ATOM 4313 C HIS 202 -1.856 36.104 39.500 1.00112.26 L31H C ATOM 4314 O HIS 202 -2.775 36.239 40.307 1.00112.96 L31H O ATOM 4315 N GLU 203 -1.337 34.924 39.172 1.00115.35 L31H N ATOM 4316 CA GLU 203 -1.795 33.681 39.780 1.00117.88 L31H C ATOM 4317 CB GLU 203 -1.393 33.627 41.258 1.00119.01 L31H C ATOM 4318 CG GLU 203 0.065 33.274 41.501 1.00120.93 L31H C ATOM 4319 CD GLU 203 0.423. 31.886 40.997 1.00122.12 L31H c ATOM 4320 OE1 GLU 203 0.839 31.036 41.814 1.00122.96 L31H 0 ATOM 4321 OE2 GLU 203 0.288 31.641 39.780 1.00122.34 L31H 0 ATOM 4322 c GLU 203 -3.302 33.509 39.658 1.00118.66 L31H c ATOM 4323 0 GLU 203 -3.943 32.972 40.561 1.00119'.67 L31H 0 ATOM 4324 N GLY 203 -3.866 33.967 38.543 1.00118.23 L31H N ATOM 4325 CA GLY 203 -5.292 33.802 38.312 1.00116.73 L31H C ATOM 4326 C GLY 203 -6.158 34.822 39.031 1.00116.04 L31H C ATOM 4327 O GLY 203 -7.383 34.772 38.938 1.00115.24 L31H O ATOM 4328 N SER 205 -5.522 35.741 39.755 1.00116.14 L31H N ATOM 4329 CA SER 205 -6.219 36.869 40.372 1.00116.01 L31H C ATOM 4330 CB SER 205 -5.B01 37.024 41.837 1.00115.22 L31H c ATOM 4331 OG SER 205 -6.212 35.913 42.612 1.00112.64- L31HO ATOM 4332 C SER 205 -5.890 38.153 39.623 1.00115.80 L31H c ATOM 4333 O SER 205 -4.725 38.435 39.347 1.00116.83 L31H 0 ATOM 4334 N THR 206 -6.920 38.930 39.299 1.00114.25 L31H N ATOM 4335 CA THR 206 -6.726 40.193 38.598 1.00111.42 L31H c ATOM 4336 CB THR .206 -7.560 40.258 37.306 1.00109.53 L31H c ATOM 4333 OGl THR 206 -7.060 39.302 36.364 1.00105.70 L31H 0 ATOM 4338 CG2 THR 206 -7.481 41.646 36.694 1.00107.19 L31H c ATOM 4339 C THR 206 -7.062 41.408 39.447 1.00110.26 L31H c ATOM 4340 O THR 206 -8.218 41.640 39.801 1.00110.98 L31H 0 ATOM 4341 N VAL 207 -6.031 42.182 39.765 1.00108.60 L31H N ATOM 4342 CA VAL 207 -6.202 43.479 40.402 1.00107.27 L31H C ATOM 4343 CB VAL 207 -4.883 43.963 41.054 1.00106.79 L31H C ATOM 4344 CGl VAL 207 -5.067 45.355 41.615 1.00106.40 L31H C ATOM 4345 CG2 VAL 207 -4.455 43.010 42.157 1.00105.72 L31H C ATOM 4346 C VAL 207 -6.506 44.480 39.331 1.00106.10 L31H c ATOM 4343. O VAL 207 -6.032 44.488 38.242 1.00105.64 L31H 0 ATOM 4348 N GLU 208 -7.595 45.315 39.638 1.00105.37 L31H N ATOM 4349' CA GLU 208 -8.014 46.370 38.721 1.00104.39 L31H C ATOM 4350 CB GLU 208 -9.452 46.134 38.250 1.00104.64 L31H C ATOM 4351 CG GLU 208 -9.922 47.115 37.182 1.00106.41 L31H C ATOM 4352 CD GLU 208 -11.408 47.442 37.281 1.00107.65 L31H C ATOM 4353 OE1 GLU 208 -12.221 46.736 36.646 1.00108.81 L31H 0 ATOM 4354 OE2 GLU 208 -11.758 48.411 37.990 1.00107.97 L31H 0 ATOM 4355 C GLU 208 -7.915 47.733 39.397 1.00103.40 L31H c ATOM 4356 O GLU 208 -8.078 47.843 40.611 1.00103.44 L31H 0 ATOM 4353 N' LYS 209 -7.532 48.760 38.599 1.00102.70 L31H M ATOM 4358 CA LYS 209 -7.599 50.146 39.064 1.00102.80 L31H c ATOM 4359 CB LYS 209 -6.167 50.550 39.443 1.00101.95 L31H c ATOM 4360 CG LYS 209 -5.551 49.745 40.587 1.0099.94 L31H c ATOM 4361 CD LYS 209 -5.467 50.558 41.876 1.0098.45 L31H c ATOM 4362 CE LYS 209 -5.392 49.647 43.096 1.0098.07 L31H c ATOM 4363 NZ LYS 209 -4.863 50.344 44.300 1.0097.51 L31H N ATOM 4364 C LYS 209 -8.099 51.040 37.932 1.00103.44 L31H C ATOM 4365 O LYS 209 -7.729 50.839 36.776 1.00103.27 L31H O ATOM 4366 N THR 210 -8.935 52.022 38.258 1.00104.82 L31H N ATOM 4363 CA THR 210 -9.552 52.865 37.234 1.00106.53 L31H c ATOM 4368 CB THR 210 -11.077 52.683 37.218 1.00104.13 L31H c ATOM 4369 OGl THR 210 -11.391 51.309 36.967 1.00101.83 L31H 0 ATOM 4370 CG2 THR 210 -11.706 53.554 36.143 1.00102.17 L31H c ATOM 4371 C THR 210 -9.263 54.355 37.411 1.00108.67 L31H c ATOM 4372 O THR 210 -9.142 54.841 38.535 1.00110.86 L31H 0 ATOM 4373 N VAL 211 -9.161 55.076 36.295 1.00109.56 L31HnATOM 4374 CA VAL 211 -9.075 56.539 36.314 1.00109.07 L31H c ATOM 4375 CB VAL 211 -7.650 57.027 35.925 1.00108.56 L31H c ATOM 4376 CGl VAL 211 -6.654 56.676 37.022 1.00106.89 L31H c ATOM 4373 CG2 VAL 211 -7.220 56.385 34.614 1.00107.30 L31H c ATOM 4378 C VAL 211 -10.099 57.171 35.360 1.00109.17 L31H c ATOM 4379 O VAL 211 -10.532 56.537 34.393 1.00108.84 L31H 0 ATOM 4380 N ALA 212 -10.489 58.415 35.639 1.00110.64 L31H N ATOM 4381 CA ALA 212 -11.443 59.126 34.786 1.00113.75 L31H C ATOM 4382 CB ALA 212 -12.842 59.003 35.359 1.00114.93 L31H C ATOM 4383 C ALA 212 -11.085 60.598 34.611 1.00115.04 L31H C ATOM 4384 O ALA 212 -10.995 61.344 35.583 1.00114.62 L31H 0 ATOM 4385 N PRO 213 -10.905 61.036 33.353 1.00115.69 L31H N ATOM 4386 CD PRO 213 -11.212 60.200 32.179 1.00111.97 L31H C ATOM 4387 CA PRO 213 -10.408 62.364 32.964 1.00117.21 L31H C ATOM 4388 CB PRO 213 -10.372 62.312 31.434 1.00113.00 L31H c ATOM 4389 CG PRO 213 -11.269 61.194 31.055 1.00111.14 L31H c ATOM 4390 C PRO 213 -11.198 63.570 33.459 1.00119.54 L31H c ATOM 4391 O PRO 213 -10.971 64.686 32.998 1.00121.28 L31H 0 ATOM 4392 N THR 214 -12.116 63.356 34.395 1.00120.41 . L31H N ATOM 4393 CA THR 214 -12.907 64.459 34.933 1.00120.39 L31H C ATOM 4394 CB THR 214 -14.039 63.943 35.857 1.00121.60 L31H c ATOM 4395 OGl THR 214 -14.770 62.911 35.184 1.00119.92 L31H 0 ATOM 4396 CG2 THR 214 -15.005 65.073 36.207 1.00119.36 L31H c ATOM 4397 C THR 214 -12.003 65.407 35.725 1.00119.41 L31H c ATOM 4398 O THR 214 -11.989 66.621 35.410 1.00121.23 L31H 0 ATOM 4399 OXT THR 214 -11.314 64.922 36.649 1.00120.59 L31H 0 TER 4400 THR 214 . L31H ATOM 4401 CB GLU 1 36.818 24.019 27.876 1.00 91.51 H31H c ATOM 4402 CG GLU 1 36.442 25.509 27.850 1.00 97.41 H31H c ATOM 4403 CD GLU 1 35.215 25.841 28.707 1.00100.73 . H31H c ATOM 4404 OE1 GLU 1 35.228 26.889 29.392 1.00102.86 H31H 0 ATOM 4405 OE2 GLU 1 34.237 25.061 28.693 1.00102.54 H31H 0 ATOM 4406 C GLU 1 36.959 23.770 25.393 1.0084.82 H31H c ATOM 4407 O GLU i 37.515 24.326 24.446 1.0085.09 H31H 0 ATOM 4408 N GLU i 38.978 24.294 26.678 1.0088.13 H31H N ATOM 4409 CA GLU i 37.693 23.546 26.704 1.0087.70 H31H C ATOM 4410 N VAL 2 35.705 23.337 25.343' 1.0080.58 H31H N ATOM 4411 CA VAL 2 34.873 23.538 24.168 1.0075.75 H31H C ATOM 4412 CB VAL 2 33.865 22.405 24.026 1.0074.92 H31H C ATOM 4413 CG1 VAL 2 33.140 22.534 22.704 1.0073.70 H31H c' ATOM 4414 CG2 VAL 2 34.575 21.067 24.147 1.0074.46 H31H c ATOM 4415 C VAL 2 34.112 24.859 24.255 1.0072.89 H31H c ATOM 4416 O VAL 2 33.272 25.045 25.136 1.0071.91 H31H 0 ATOM 4417 N GLN 3 34.401 25.767 23.327 1.0068.98 H31H N ATOM 4418 CA GLN 3 33.936 27.139 23.439 1.0063.56 . H31H C ATOM 4419 CB GLN 3 35.091 28.014 23.915 1.00 64.18 H31H C ATOM 4420 CG GLN 3 34.683 29.323 24.562 1.0064.34 H31H C ATOM 4421 CD GLN 3 35.868 30.013 25.193 1.0064.70 H31H C ATOM 4422 OE1 GLN 3 35.795 31.180 25.602 1.0064.94. H31H 0 ATOM 4423 NE2 GLN 3 36.980 29.292 25.276 1.00 64.00 H31H N ATOM 4424 C GLN 3 33.375 27.689 22.131 1.0059.78 H31H C ATOM 4425 O GLN 3 33.905 27.416 21.051 1.0059.58 H31H 0 ATOM 4426 N LEU 4 32.297 28.465 22.244 1.0055.16 H31H N ATOM 4427 CA LEU 4 31.736 29.217 21.122 1.0051.64 H31H C ATOM 4428 CB LEU 4 30.289 28.797 20.884 1.0048.66 H31H C ATOM 4429 CG LEU 4 30.063 27.411 20.293 1.0046.75 H31H c ATOM 4430 CD1 LEU 4 28.572 27.169 20.180 1.0047.44 H31H C ATOM 4431 CD2 LEU 4 30.716 27.303 18.927 1.0045.40 H31H c ATOM 4432 c LEU 4 31.768 30.694 21.485 1.0051.24 H31H c ATOM 4433 O LEU 4 31.480 31.040 22.627 1.0051.53 H31H 0 ATOM 4434 N VAL 5 32.112 31.571 20.543 1.0051.07 H31H N ATOM 4435 CA VAL 5 32.099 33.009 20.843 1.0052.18 H31H c ATOM 4436 CB VAL 5 33.505 33.560 21.180 1.0050.09 H31H c ATOM 4437 CG1 VAL 5 33.387 35.028 21.543 1.0049,53 H31H c ATOM 4438 CG2 VAL 5 34.141 32.794 22.322 1.0049.00 H31H c ATOM 4439 C VAL 5 31.563 33.882 19.713 1.00 53.87 H31H c ATOM 4440 O VAL 5 32.284 34.195 18.766 1.0055.08 H31H 0 ATOM 4441 N GLU 6 30.311 34.306 19.819 1.0054.66 H31H N ATOM 4442 CA GLU 6 29.732 35.132 18.770 1.0056.37 H31H C ATOM 4443 CB GLU 6 28.226 34.881 18.665 1.0054.99 H31H c ATOM 4444 CG GLU 6 27.495 34.976 19.987 1.0054.97 H31H c ATOM 4445 CB GLU 6 27.518 33.665 20.770 1.00.55.38 H31H c ATOM 4446 OS1 GLU 6 28.549 33.383 21.431 1.0053.88 H31H 0 ATOM 4447 022 GLU 6 26.500 32.925 20.723 1.0053.41 H31H 0 ATOM 4448 C GLU 6 29.998 36.613 19.010 1.0057.61 H31H c ATOM 4449 0 GLU 6 30.002 37.071 20.156 1.0059.58 H31H 0 ATOM 4450 N SER 7 30.225 37.355 17.926 1.0057.59 H31H N ATOM 4451 CA SER 7 30.437 38.799 18.006 1.0056.93 H31H C ATOM 4452 CB SER 7 31.906 39.125 17.764 1.0055.14 H31H c ATOM 4453 OG SER 7 32.269 38.770 16.441 1.0054.54 H31H 0 ATOM 4454 C SER 7 29.589 39.533 16.969 1.0057.75 H31H c ATOM 4455 0 SER 7 28.690 38.947 16.347 1.0058.75 H31H 0 ATOM 4456 N GLY 8 29.876 40.820 16.792 1.0057.04 H31H N ATOM 4457 CA GLY 8 29.352 41.535 15.643 1.0057.05 H31H c ATOM 4458 C GLY 8 28.048 42.264 15.900 1.0057.40 H31H c ATOM 4459 0 GLY 8 27.650 43.126 15.110 1.0057.11 H31H 0 ATOM 4460 N GLY 9 27.384 41.923 17.002 1.0057.05 H31H N ATOM 4461 CA GLY 9 26.120 42.558 17.332 1.0057.07 H31H C ATOM 4462 C GLY 9 26.265 44.057 17.523 1.0057.42 H31H C ATOM 4463 0 GLY 9 27.372 44.593 17.456 1.0057.35 H31H 0 ATOM 4464 N GLY 10 25.145 44.737 17.757 1.0057.20 H31H N ATOM 4465 CA GLY 10 25.175 46.177 17.926 1.0057.17 H31H C ATOM 4466 C GLY 10 23.875 46.876 17.566 1.0058.48 H31H C ATOM 4467 O GLY 10 22.830 46.243 17.363 1.0057.46 H31H 0 ATOM 4468 N LEU 11 23.948 48.204 17.494 1.0059.75 H31H N ATOM 4469 CA LEU 11 22.814 49.044 17.119 1.0059.30 H31H c ATOM .4470 CB LEU 11 22.908 50.378 17.860 1.0061.04 H31H C ATOM 4471 CG LEU 11 21.886 51.491 17.591 1.0063.37 H31H c ATOM 4472 CD1 LEU 11 20.477 51.090 18.065 1.0060.92 H31H c ATOM 4473 CD2 LEU 11 22.372 52.757 18.308 1.0063.68 H31H C ATOM 4474 C LEU 11 22.330 49.274 15.606 1.0059.16 H31H C ATOM 4475 0 LEU 11 23.904 49.326 14.995 1.0058.55 H31H 0 ATOM 4476 N VAL 12 21.640 49.399 15.013 1.0057.89 H31H N ATOM 4477 CA VAL 12 21.489 49.473 13.560 1.0057.68 H31H C ATOM 4478 CB VAL 12 21.935 48.151 12.891 1.0058.73 H31H C ATOM 4479 CGI VAL 12 21.083 47.863 11.667 1.0057.50 . H31H c ATOM 4480 CG2 VAL 12 23.416 48.249 12.488 1.0058.66 H31H c ATOM 4481 C VAL 12 ■20.056 49.780 13.134 1.0057.57 H31H c ATOM 4482 O VAL 12 19.106 49.170 13.624 1.0057.48 H31H 0 ATOM 4483 N LYS 13 1.9.905 50.125 12.212 1.0056.16 H31H N ATOM 4484 CA LYS 13 18.583 51.217 11.835 1.0054.93 H31H C ATOM 4485 CB LYS 13 18.701 52.571 11.111 1.0057.48 H31H C ATOM 4486 CG LYS 13 19.294 53.705 11.951 1.0058.72 H31H c ATOM 4481 CD LYS 13 19.230 55.040 11.220 0.5060.60 H31H c ATOM 4488 CE LYS 13 17.828 55.638 11.249 1.0061.98 H31H c ATOM 4489 NZ LYS 13 16.831 54.802 10.504 1.0065.29 H31H N ATOM 4490 C LYS 13 17.846 50.237 10.938 1.0052.27 H31H c ATOM 4491 O LYS 13 18.456 49.409 10.276 1.0051.72 H31H 0 ATOM 4492 N PRO 14 16.513 50.335 10.888 1.0051.07 H31H N ATOM 4493 CD PRO 14 15.629 51.184 11.701 1.0050.36 H31H c ATOM 4494 CA PRO 14 15.756 49.463 9.981 1.0051.56 H31H c ATOM 4495 CB PRO 14 14.315 49.950 10.136 1.0049.93 H31H c ATOM 4496 CG PRO 14 14.283 50.547 11.4-91 1.0050.40 H31H c ATOM 4491 C PRO 14 16.245 49.535 8.526 1.0052.20 H31H C ATOM 4498 O PRO 14 16.511 50.616 8.016 1.0051.66 H31H 0 ATOM 4499 N GLY 15 16.293 48.373 7.871 1.0053.10 H31H N ATOM 4500 CA GLY 15 16.741 48.295 6.493 1.0053.00 H31H C ATOM 4501 C GLY 15 18.231 48.032 6.398 1.0054.02 H31H C ATOM 4502 O GLY 15 18.736 47.583 5.368 1.0055.51 H31H O ATOM 4503 N GLY 16 18.959 48.310 7.477 1.0053.44 H31H N ATOM 4504 CA GLY 16 20.401 48.146 7.455 1.0052.71 H31H C ATOM 4505 C GLY 16 20.821 46.695 7.437 1.0053.74 H31H C ATOM 4506 O GLY 16 20.030 45.795 7.131 1.0053.76 H31H O ATOM 4501 N SER 11 22.088 46.456 7.781 1.0053.93 H31H N ATOM 4508 CA SER 17 22.700 45.171 7.494 1.0052.93 H31H C ATOM 4509 CB SER 17 23.081 45.114 6.008 1.0051.53 H31H C ATOM 4510 OG SER 17 21.949 45.342 5.180 1.0049.99 H31H O ATOM 4511 C SER 17 23.919 44.885 8.363 1.0053.75 H31H c ATOM 4512 O SER 17 25.036 45.301 8.051 1.0054.05 H31H 0 ATOM 4513 N LEU 18 23.694 44.154 9.451 1.0054.07 H31H N ATOM 4514 CA LEU 18 24.773 43.741 10.346 1.0052.61 H31H c ATOM 4515 CB LEU 18 24.214 43.776 11.799 1.0053.51 H31H c ATOM 4516 CG LEU 18 25.328 43.451 12.864 1.0055.27 H31H c ATOM 4511 CD1 LEU 18 26.313 44.567 12.903 1.0054.03 H31H c ATOM 4518 CD2 LEU 18 24.658 43.258 14.229 1.0053.34 H31H c ATOM 4519 C LEU 18 25.255 42.329 9.977 1.0050.58 H31H c ATOM 4520 O LEU 18 24.562 41.596 9.269 1.0050.59 H31H 0 ATOM 4521 N ARG 19 26.440 41.948 10.447 1.0047.55 H31H N ATOM 4522 CA ARG 19 26.915 40.621 10.144 1.0045.24 H31H C ATOM 4523 CB ARG 19 27.913 40.697 8.998 1.0044.78 H31H C ATOM 4524 CG ARG 19 28.777 39.417 8.827 1.0046.47 H31H C ATOM 4525 CD ARG 19 29.711 39.545 7.655 1.0046.31 H31H c ATOM 4526 NE ARG 19 30.114 38.261 7.109 1.0047.93 H31H N ATOM 4521 CZ ARG 19 31.321 37.743 7.278 1.0050.43 H31H c ATOM 4528 NH1 ARG 19 31.630 36.560 6.743 1.0048.32 H31H N ATOM 4529 NH2 ARG 19 32.217 38.420 7.992 1.0050.58 H31H N ATOM 4530 C ARG 19 27.646 39.908 11.312 1.0043.40 H31H C ATOM 4531 O ARG 19 28.622 40.399 11.881 1.0043.30 H31H O ATOM 4532 Ñ LEU 20 27.141 38.722 11.630 1.0041.57 H31H N ATOM 4533 CA LEU 20 27.496 38.040 12.866 1.0040.63 H31H C ATOM 4534 CB LEU 20 26.259 37.394 13.482 1.0038.45 H31H C ATOM 4535 CG LEU 20 25.242 38.429 13.925 1.0037.41 H31H c ATOM 4536 CDl LEU 20 24.000 37.758 14.531 1.0035.80 H31H c ATOM 4531 CD2 LEU 20 25.945 39.365 14.911 1.0034.57 H31H c ATOM 4538 C LEU 20 28.553 36.988 12.664 1.0040.56 H31H c ATOM . 4539 O LEU 20 28.522 36.244 11.696 1.0041.52 H31H 0 ATOM .4540 N SER 21 29.489 36.932 13.597 1.0042.24 H31H N ATOM 4541 CA SER 21 30.416 35.874 13.614 1.0044.84 H31H c ATOM 4542 CB SER 21 31.811 36.454 13.484 1.00 45.20 H31H c ATOM 4543 OG SER 21 32.052 37.046 12.210 1.0045.61 H31H 0 ATOM 4544 C SER 21 30.361 35.102 14.913 1.0046.37 H31H c ATOM 4545 O SER 21 29.816 35.616 15.897 1.0048.51 H31H 0 ATOM 4546 N CYS 22 30.812 33.874 14.902 1.0045.31 H31H N ATOM 4541 CA CYS 22 30.833 32.997 16.053 1.0045.48 H31H c ATOM 4548 C CYS 22 32.020 32.044 .15.972 1.0045.47 H31H c ATOM 4549 O CYS 22 32.082 31.197 15.081 1.0045.24 H31H 0 ATOM 4550 CB CYS 22 29.529 32.211 16.053 1.0046.72 H31H ' c ATOM 4551 SG CYS 22 29.593 30.638 16.967 1.0052.03 H31H s ATOM 4552 N ALA 23 32.962 32.195 16.903 1.0045.04 H31H N ATOM 4553 CA ALA 23 34.255 31.520 16.821 1.0045.19 H31H C ATOM 4554 CB ALA 23 35.314 32.514 17.065 1.0043.20 ■ H31H C ATOM 4555 C ALA 23 34.367 30.360 17.806 1.0045.82 . H31H c ATOM 4556 O ALA 23 34.313 30.561 19.023 1.0047.17 H31H 0 ATOM 4551 N ALA 24 34.413 29.147 17.272 1.0044.91 ' H31H N ATOM 4558 CA ALA 24 34.486 27.953 18.098 1.0044.44 H31H C ATOM 4559 CB ALA 24 33.590 26.910 17.502 1.0045.51 H31H c ATOM 4550 C ALA 24 35.881 27.398 18.230 1.0044.69 H31H c ATOM 4561 O ALA 24 36.701 27.533 17.323 1.0044.96 H31H 0 ATOM 4562 N SER 25 -36.137 26.754 19.362 1.0044.80 H31H N ATOM 4563 CA SER 25 37.454 26.204 19.654 1.0044.29 H31H C ATOM 4564 CB SER 25 38.327 27.287 20.285 1.0044.22 H31H C ATOM 4565 OG SER 25 37.541 28.248 20.983 1.0044.39 H31H O ATOM 4566 C SER 25 37.366 24.994 20.580 1.0044.72 H31H C ATOM 4567 O SER 25 36.397 24.823 21.322 1.0044.63 H31H O ATOM 4568 N GLY 26 38.384 24.145 20.526 1.0044.89 H31H N ATOM 4569 CA GLY 26 38.428 23.012 21.430 1.0044.97 H31H C ATOM 4570 C GLY 26 37.508 21.877 21.024 1.0044.73 H31H C ATOM 4571 O GLY 26 37.004 21.145 21.872 1.0045.24 H31H O ATOM 4572 N PHE 27 37.280 21.732 19.725 1.0044.04 H31H N ATOM 4573 CA PHE 27 36.499 20.615 19.220 1.0042.33 H31H C ATOM 4574 CB PHE 27 35.074 20.703 19.739 1.0039.84 H31H C ATOM 4575 CG PHE 27 34.256 21.745 19.078 1.0038.30 H31H C ATOM 4576 CD1 PHE 27 34.255 23.037 19.549 1.0038.44 H31H C ATOM 4577 CD2 PHE 27 33.405 21.411 18.038 1.0039.02 H31H C ATOM 4578 CE1 PHE 27 33.402 23.985 18.999 1.0038.76 H31H C ATOM 4579 CE2 PHE 27 32.553 22.352 17.484 1.0039.23 H31H C ATOM 4580 CZ PHE 27 32.549 23.638 17.968 1.0038.31 H31H c ATOM 4581 C PHE 27 36.495 20.575 17.697 1.00-42.00 H31H c ATOM 4582 O PHE 27 36.708 21.596 17.042 1.0044.48 H31H 0 ATOM 4583 N THR 28 36.266 19.398 17.131 1.0039.42 H31H N ATOM 4584 CA THR 28 36.311 19.263 15.692 1.0040.18 H31H C ATOM 4585 CB THR 28 36.369 17.775 15.307 1.00 40.22 H31H C ATOM 4586 OG1 THR 28 35.447 17.047 16.120 1.00 43.67 H31H O ATOM 4587 CG2 THR 28 37.764 17.211 15.536 1.00 39.15 H31H C ATOM 4588 C THR 28 35.125 19.972 15.010 1.0040.83 H31H c ATOM 4589 O THR 28 34.120 19.360 14.642 1.0041.68 H31H 0 ATOM 4590 N PHE 29 35.271 21.282 14.844 1.0039.15 H31H N ATOM 4591 CA PHE 29 34.258 22.129 14.237 1.00 36.37 H31H C ATOM 4592 CB PHE 29 34.820 23.537 14.064 1.00 34.08 H31H c ATOM 4593 CG PHE 29 33.369 24.504 13.420 1.0032.57 H3ÍH c ATOM 4594 CD1 PHE 29 32.871 25.108 14.161 1.0032.26 H31H c ATOM 4595 CD2 PHE 29 34.033 24.877 12.098 1.0031.00 H31H c ATOM 4596 CE1 PHE 29 32.055 26.081 13.595 1.0033.72 H31H c ATOM 4597 CE2 PHE 29 33.229 25.842 11.523 1.0030.04 H31H c ATOM 4598 CZ PHE 29 32.238 26.451 12.269 1.0032.68 H31H c ATOM 4599 c PHE 29 33.802 21.606 12.891 1.0035.94 H31H c ATOM 4600 O PHE 29 32.664 21.837 12.489 1.0037.05 H31H 0 ATOM 4601 N SER 30 34.689 20.919 12.185 1.0034.97 H31H N ATOM 4602 CA SER 30 34.351 20.421 10.866 1.0037.04 H31H C ATOM 4603 CB SER 30 35.615 20.115 10.079 1.0038.55 H31H c ATOM 4604 OG SER 30 36.576 21.137 10.284 1.0045.91 H31H 0 ATOM 4605 C SER 30 33.495 19.163 10.995 1.0038.11 H31H c ATOM 4606 0 SER 30 33.013 18.611 10.000 1.00 H31H 0 ATOM 4607 N SER 31 33.285 18.718 12.226 1.0037.14 H31H N ATOM 4608 CA SER 31 32.404 17.589 12.449 1.0037.25 H31H C ATOM 4609 CB SER 31 33.079 16.573 13.379 1.0039.60 H31H C ATOM 4610 OG SER 31 34.428 16.335 12.995 1.0041.49 H31H O ATOM 4611 C SER 31 31.043 17.997 13.021 1.0036.03 H31H C ATOM 4612 O SER 31 30.155 17.156 13.164 1.0036.13 H31H O ATOM 4613 N TYR 32 30.863 19.271 13.350 1.0034.15 H31H N ATOM 4614 CA TYR 32 29.593 19.683 13.924 1.0033.10 H31H C ATOM 4615 CB TYR 32 29.824 20.398 15.257 1.0032.49 H31H C ATOM 4616 CG TYR 32 30.191 19.432 16.369 1.0033.31 H31H C ATOM 4617 CDl TYR 32 31.384 18.741 16.336 1.0032.16 H31H C ATOM 4618 CE1 TYR 32 31.691 17.817 17.293 1.00 34.34 H31H C ATOM 4619 CD2 TYR 32 29.313 19.168 17.410 1.0032.93 H31H c ATOM 4620 CE2 TYR 32 29.614 18.239 18.379 1.0033.46 H31H c ATOM 4621 CZ TYR 32 30.809 17.564 18.315 1.0033.85 H31H c ATOM 4622 OH TYR 32 31.143 16.635 19.278 1.0035.15 H31H 0 ATOM 4623 C TYR 32 28.758 20.541 12.999 1.0032.60 H31H c ATOM 4624 O TYR 32 29.277 21.281 12.172 1.0035.97 H31H 0 ATOM 4625 N SER 33 27.449 20.417 13.124 1.0030.53 H31H M ATOM 4626 CA SER 33 26.532 21.322 12.463 1.0028.81 H31H c ATOM 4627 CB SER 33 25.173 20.652 12.302 1.0025.79 H31HrATOM 4628 OG SER 33 25.209 .19.655 11.302 1.0022.79 H31H O ATOM 4629 C SER 33 26.390 22.561 13.335 1.0029.79 H31H c ATOM 4630 C SER 33 26.681 22.519. 14.530 1.0029.74 H31H 0 ATOM 4631 N MET 34 25.939 23.661 12.745 1.0030.43 . H31H N ATOM 4632 CA MET 34 25.839 24.916 13.483 1.0031.05 H31H c ATOM 4633 CB MET 34 26.990 25.837 13.106 1.0031.89 H31H c ATOM 4634 CG MET , 34 28.361 25.200 13.325 1.0032.27 H31H c ATOM 4635 SD MET 34 2:8.799 25.192 15.077 1.0032.96 , H31H s ATOM 4636 CE MET 34 28.136 26.768 15.651 1.0034.63 H31H c ATOM 4637 C MET 34 24.519 25.612 13.235 1.0031.84 H31H c ATOM 4638 O MET 34 23.991 25.620 12.120 1.0030.49 H31H 0 ATOM 4639 N ASN 35 23.981 26.188 14.300 1.0034.23 H31H N ATOM 4640 CA ASN 35 22.678 26.835 14.254 1.0035.04 H31H c ATOM 4641 CB ASN 35 21.686 26.033 15.069 1.0033.61 H31H c' ATOM 4642 CG ASN 35 21.946 24.564 14.982 1.0030.94 H31H c ATOM 4643 OD1 ASN 35 21.254 23.847 14.272 1.0030.44 H31H 0 ATOM 4644 ND2 ASN 35 22.961 24.098 15.704 1.0030.36 H31H N ATOM 4645 C ASN 35 22.822 28.218 14.851 1.0036.26 H31H C ATOM 4646 O ASN 35 23.693 28.445 15.703 1.0038.02 H31H O ATOM 4647 N TRP 36 21.990 29.143 14.380 1.0035.97 H31H N ATOM 4648 CA TRP 36 21.827 30.419 15.043 1.0035.60 H31H C ATOM 4649 CB TRP 36 21.871 31.563 14.046 1.0033.77 H31H C ATOM 4650 CG TRP ■36 23.227 31.892 13.556 1.0034.67 H31H C ATOM 4651 CD2 TRP 36 24.252 32.593 14.265 1.0034.96 H31H C ATOM 4652 CE2 TRP 36 25.363 32.692 13.398 1.0035.76 H31H C ATOM 4653 .CE3 TRP 36 24.341 33.149 15.543 1.0036.02 H31H C ATOM 4654 CD1 TRP 36 23.743 31.599 12.329 1.0035.15 H31H C ATOM 4655 ME1 TRP 36 25.020 32.071 12.225 1.0034.37 H31H N ATOM 4656 C22 TRP 36 26.556 33.331 13.768 1.0034.70 H31H C ATOM 4657 CZ3 TRP 36 25.526 33.783 15.914 1.0037.06 H31H C ATOM 4658 CH2 TRP 36 26.618 33.869 15.024 1.0036.44 H31H c ATOM 4659 C TRP 36 20.472 30.381 15.698 1.0038.32 H31H c ATOM 4660 O TRP 36 19.465 30.072 15.043 1.0038.04 H31H 0 ATOM 4661 N VAL 37 20.455 30.680 16.993 1.0040.27 H31H N ATOM 4662 CA VAL 37 19.212 30.858 17.730 1.0043.42 H31H C ATOM 4663 CB VAL 37 19.034 29.749 18.807 1.0042.89 H31H C ATOM 4664 CG1 VAL 37 17.703 29.938 19.523 1.0039.41 H31H C ATOM 4665 CG2 VAL 37 19.123 28.358 18.170 1.0041.48 H31H C ATOM 4666 C VAL 37 19.187 32.233 18.416 1.0046.02 H31H C ATOM 4667 O VAL 37 20.165 32.655 19.056 1.0044.43 H31H O ■ATOM 4668 N ARG 38 18.057 32.921 18.291 1.0048.68 H31H N ATOM 4669 CA ARG 38 17.945 34.276 18.807 1.0052.25 H31H C ATOM 4670 CB ARG 38 17.639 35.253 17.668 1.0051.00 H31H C ATOM 4671 CG ARG 38 16.240 35.109 17.069 1.0047.89 H31H C ATOM 4672 CD ARG 38 16.041 36.123 15.962 1.0046.37 H31H C ATOM 4673 NE ARG 38 14.706 36.073 15.372 1.0045.46 H31H N ATOM 4674 CZ ARG 38 14.329 36.822 14.337 1.0043.87 H31H C ATOM 4675 NH1 ARG 38 15.190 37.672 13.791 1.0043.17 H31H N ATOM 4676 NH2 ARG 38 13.101 36.720 13.840 1.0040.65 H31H N ATOM 4677 C ARG 38 16.868 34.399 19.872 1.0056.24 H31H C ATOM 4678 O ARG 38 15.B48 33.707 19.829 1.0054.41 H31H O ATOM 4679 N GLN 39 17.106 35.311 20.811 1.0062.26 H31H N ATOM 4680 CA GLN 39 16.211 35.540 21.936 1.0068.98 H31H C ATOM 4681 CB GLN 39 16.793 34.868 23.175 1.0065.66 H31H C ATOM 4682 CG GLN 39 15.B15 34.613 24.288 1.0061.47 H31H C ATOM 4683 CD GLN 39 16.497 33.981 25.467 1.0059.61 H31H C ATOM 4684 OE1 GLN 39 17.640 34.311 25.768 ,1.0058.86 H31H O ATOM 4685 NE2 GLN 39 15.813 33.060 26.139 1.0059.10 H31H N ATOM 4686 C GLN 39 16.018 37.037 22.206 1.0075.28 H31H C ATOM 4687 O GLN 39 16.893 37.691 22.776 1.0076.14 H31H O ATOM 4688 N ALA 40 14.870 37.569 21.798 1.0082.49 H31H N ATOM 4689 CA ALA 40 14.456 38.915 22.195 1.0088.68 H31H C ATOM 4690 CB ALA 40 13.087 39.221 21.614 1.0086.83 H31H C ATOM 4691 C ALA 40 14.403 38.999 23.722 1.0093.41 H31H C ATOM 4692 O ALA 40 14.006 38.041 24.383 1.0096.08 H31H O ATOM 4693 N PRO 41 14.790 40.151 24.304 1.0096.76 H31H.N ATOM 4694 CD PRO 41 15.211 41.406 23.659 1.0099.21 H31H C ATOM 4695 CA PRO 41 14.848 40.250 25.769 1.0098.49 H31H c ATOM 4696 CB PRO 41 15.227 41.709 26.015 1.0099.06 H31H c ATOM 4697 CG PRO 41 15.917 42.125 24.767 1.0099.43 H31H c ATOM 4698 C PRO 41 13.519 39.878 26.427 1.0099.33 H31H c ATOM 4699 C PRO 41 12.459 40.368 26.032 1.0098.92 H31H 0 ATOM 4700 N GLY 42 13.580 39.001 27.423 1.00100.58 H31H N ATOM 4701 CA GLY 42 12.365 38.532 28.062 1.00101.63 H31H c ATOM 4702 C GLY 42 11.418 37.838 27.102 1.00101.74 H31H c ATOM 4703 O GLY 42 10.220 37.766 27.354 1.00103.13 H31H 0 ATOM 4704 N LYS 43 11.950 37.333 25.994 1.00100.03 H31H N ATOM 4705 CA LYS 43 11.163 36.535 25.059 1.0097.53 H31H c ATOM 4706 CB LYS 43 11.258 37.115 23.644 1.00100.83 H31H c ATOM 4707 CG LYS 43 10.223 38.182 23.322 1.00105.01 . H31H C ATOM 4708 CD LYS 43 8.805 37.627 23.437 1.00110.42 H31H c ATOM 4709 CE LYS 43 7.809 38.418 22.588 1.00115.16 H31H c ATOM 4710 NZ LYS 43 7.763 39.871 22.929 1.00120.90 H31H N ATOM 4711 c LYS 43. 11.645 35.088 25.049 1.0093.32 H31H c ATOM 4712 0 LYS 43 12.586 34.734 25.759 1.0092.70 H31H 0 ATOM 4713 N GLY 44 10.994 34.257 24.240 1.0088.87 H31H N ATOM 4714 CA GLY 44 11.399 32.867 24.125 1.0082.75 H31H C ATOM 4715 C GLY 44 12.655 32.674 23.294 1.0077.82 H31H C ATOM 4716 O GLY 44 13.386 33.626 23.025 1.0077.56 H31H .0. ATOM 4717 N LEU 45 12.909 31.428 22.900 1.0073.49 H31H N ATOM 4718 CA LEU 45 13.967 31.093 21.945 1.00 67.33 H31H C ATOM 4719 CB LEU 45 14.739 29.858 22.413 1.00 65.36 H31H C ATOM 4720 CG LEU 45 15.730 30.019 23.567 1.0062.88 H31H C ATOM 4721 CD1 LEU 45 16.271 28.667 23.952 1.00 63.05 H31H C ATOM 4722 CD2 LEU 45 16.872 30.921 23.158 1.00 62.71 H31H c ATOM 4723 C LEU 45 13.368 30.810 20.566 1.00 65.07 H31H c ATOM 4724 O LEU 45 12.401 30.055 20.440 1.0063.83 -H31H 0 ATOM 4725 N GLU 46 13.936 31.430 19.536 1.0062.2.8 H31H N ATOM 4726 CA GLU 46 13.544 31.126 18.170 1.0059.26 H31H C ATOM 4727 CB GLU 46 12.874 32.332 17.522 1.0059.59 H31H C ATOM 4728 CG GLU 46 12.279 31.999 16.166 1.0064.07 H31H C ATOM 4729 CD GLU 46 11.623 33.185 15.462 1.0066.06 H31H C ATOM 4730 OE1 GLU 46 10.599 32.954 14.777 1.0067.56 H31H O ATOM 4731 OE2 GLU 46 12.126 34.331 15.581 1.0065.32 H31H 0 ATOM 4732 C GLU 46 14.739 30.681 17.325 1.0056.58 H31H c ATOM 4733 O GLU 46 15.717 31.417 17.160 1.0056.38 H31H 0 ATOM 4734 N TRP 47 14.653 29.459 16.801 1.0052.74 H31H N ATOM 4735 CA TRP 47 15.666 28.928 15.893 1.0047.43 H31H C ATOM 4736 CB TRP 47 15.390 27.453 15.559 1.0045.19 H31H C ATOM 4737 CG TRP 47 16.115 27.022 14.328 1.0040.33 H31H C ATOM 4738 CD2 TRP 47 15.560 26.829 13.019 1.0038.45 H31H C ATOM 4739 CE2 TRP 47 16.639 26.587 12.141 1.0037.27 H31H c ATOM 4740 CE3 TRP 47 14.260 26.841 12.503 1.0036.40 H31H c ATOM 4741 CD1 TRP 47 17.458 26.875 14.197 1.0039.72 H31H c ATOM 4742 NE1 TRP 47 17.785 26.620 12.888 1.0039.52 H31HnATOM 4743 C22 TRP 47 16.462 26.363 10.775 1.0034.81 H31H c ATOM 4744 CZ3 TRP 47 14.084 26.618 11.148 1.0035.90 H31H c ATOM 4745 CH2 TRP 47 15.183 26.383 10.296 1.0034.98 H31H c ATOM 4746 C TRP 47 15.659 29.7.26 14.601 1.0045.07 H31H c ATOM 4747 O TRP 47 14.613 29.880 13.970 1.0043.66 H31H 0 ATOM 4748 N VAL 48 16.830 30.212 14.200 1.0043.15 H31H N ATOM 4749 CA VAL 48 16.926 31.072 13.025 1.0041.49 H31H C ATOM 4750 CB VAL 48 17.852 32.261 13.274 1.0042.05 H31H C ATOM 4751 CG1 VAL 48 18.160 32.943 11.963 1.0040.58 H31H C ATOM 4752 CG2 VAL 48 17.191 33.232 14.232 1.0042.96 H31H C ATOM 4753 C VAL 48 17.407 30.374 11.770 1.0039.83 H31H C ATOM 4754 O VAL 48 16.730 30.404 10.736 1.0037.72 H31H O ATOM 4755 N SER 49 18.580 29.752 11.864 1.0037.12 H31H H ATOM 4756 CA SER 49 19.169 29.059 10.722 1.0035.46 H31H C ATOM 4757 CB SER 49 19.985 30.042 9.893 1.0033.71 H31H C ATOM 4758 OG SER 49 20.437 29.445 8.701 1.0037.92 H31H O ATOM 4759 C SER 49 20.060 27.898 11.173 1.0034.93 H31H C ATOM 4760 O SER 49 20.574 27.900 12.291 1.0034.06 H31H O ATOM 4761 N SER 50 20.229 26.897 10.313 1.0033.84 H31H N ATOM 4762 CA SER 50 21.244 25.865 10.552 1.0031.90 H31H C ATOM 4763 CB SER 50 20.598 24.527 10.919 1.0032.87 H31H C ATOM 4764 OG SER 50 20.026 24.569 12.211 1.0036.99 H31H O ATOM 4765 C SER 50 22.101 25.676 9.318 1.0029.80 H31H C ATOM 4766 O SER 50 21.675 25.992 8.208 1.0030.95 H31H O ATOM 4767 N ILE 51 23.306 25.156 9.516 1.0027.14 H31H N ATOM 4768 CA ILE 51 24.194 24.797 . 8.410 1.0024.85 H31H C ATOM 4769 CB ILE 51 25.101 25.998 8.040 1.0024.72 H31H C ATOM 4770 CG2 ILE 51 25.868 26.476 9.254 1.0024.95 H31H C ATOM 4771 CG1 ILE 51 26.066 25.604 6.929 1.0027.20 H31H C ATOM 4772 CDl ILE 51 26.529 26.779 6.101 1.0028.08 H31H C ATOM 4773 C ILE 51 25.045 23.587 8.817 1.0025.34 H31H C ATOM 4774 O ILE 51 25.720 23.620 9.851 1.0024.66 H31H 0 ATOM 4775 N SER 52 25.010 22.509 8.033 1.0025.68 H31H N ATOM 4776 CA SER 52 25.716 21.275 8.435 1.0024.38 H31H C ATOM 4777 CB SER 52 25.18.5 20.051 7.683 1.0022.57 . H31H C ATOM 4778 OG SER 52 25.317 20.181 6.272 1.0022.51 H31H O ATOM 4779 C SER 52 27.203 21.399 8.193 1.0025.36 H31H C ATOM 4780 O SER 52 27.659 22.349 7.547 1.0027.15 H31H O ATOM 4781 N SER 53 27.962 20.429 8.691 1.0026.78 H31H N ATOM 4782 CA SER 53 29.414 20.558 8.715 1.0027.05 H31H C ATOM 4783 CB SER 53 30.061 19.303 9.317 1.0030.95 . H31H C ATOM 4784 OG SER 53 29.791 IB.147 8.553 1.0033.86 H31H O ATOM 4785 C SER 53 29.998 20.840 7.339 1.0024.84 H31H C ATOM 4786 O SER 53 30.897 21.674 7.200 1.00 23.50 H31H O ATOM 4787 N SER 54 29.475 20.165 6.323 1.0024.23 H31H N ATOM 4788 .CA SER 54 29.955 20.384 4.967 1.0024.68 H31H C ATOM 4789 CB SER 54 30.116 19.060 4.223 1.0023.52 H31H c ATOM 4790 OG SER 54 28.858 18.490 3.938 1.0027.63 H31H 0 ATOM 4791 C SER 54 29.070 21.307 4.146 1.0026.14 H31H c ATOM 4792 O SER 54 29.316 21.469 2.945 1.0025.03 H31H 0 ATOM 4793 M SER 55 28.054 21.911 4.780 1.0026.34 H31H<n>' ATOM 4794 CA 'SER 55 27.186 22.904 4.126 1.0027.36 . H31H c ATOM 4795 CB SER 55 28.004 24.042 3.500 1.0024.26 H31H C ATOM 4796 OG SER 55 28.836 24.687 4.449 1.0027.22 H31H 0 ATOM 4797 C SER 55 26.310 22.319 3.025 1.0030.48 H31H C ATOM 4798 O SER 55 26.060 22.985 2.026 1.0031.05 H31H 0 ATOM 4799 N SER 56 25.843 21.085 3.196 1.0033.26 H31H Na to m' 4800 CA SER 56 25.012 20.433 2.180 1.0034.73 H31H C ATOM 4801 CB SER 56 25.446 18.986 2.021 1.0035.72 H31H c ATOM 4802 OG SER 56 26.824 18.900 2.313 1.0039.26 H31H 0 ATOM 4803 C SER 56 23.594 20.481 2.688 1.0034.95 H31H c ATOM 4804 O SER 56 22.655 20.002 2.043 1.00 35.68 H31H 0 ATOM 4805 N TYR 57 23.460 21.039 3.882 1.00 34.46 H31H N ATOM 4806 CA TYR 57 22.165 21.241 4.499 1.00 34.44 H31H C ATOM 4807 CB TYR 57 22.027 20.369 5.740 1.0033.79 H31H C ATOM 4808 CG TYR 57 21.899 18.888 5.474 1.0035.21 H31H C ATOM 4809 CD1 TYR 57 22.920 18.020 5.831 1.0035.98 H31H c ATOM 4810 CE1 TYR 57 22.790 16.663 5.671 1.0035.95 H31H c ATOM 4811 CD2 TYR 57 20.733 18.347 4.931 1.0033.79 H31H c ATOM 4812 CE2 TYR 57 20.596 16.980 4.765 1.0033.48 H31H c ATOM 4813 CZ TYR 57 21.632 16.148 5.146 1.0034.19 H31H c ATOM 4814 OH TYR 57 21.526 14.787 5.059 1.0034.50 H31H 0 ATOM 4815 C TYR 57 22.116 22.683 4.927 1.0034.00 H31H c ATOM 4816 O TYR 57 22.869 23.078 5.808 1.0037.57 H31H 0 ATOM 4817 N ILE 58 21.247 23.477 4.319 1.0032.02 H31H N ATOM 4818 CA ILE 58 21.036 24.828 4.811 1.0030.95 H31H c ATOM 4819 CB ILE 58 21.641 25.871 3.851 1.0028.79 H31H c ATOM 4820 CG2 ILE 58 21.097 27.230 4.152 1.0029.09 H31H c ATOM 4821 CG1 ILE 58 23.157 25.900 3.993 1.0028.87 H31H c ATOM 4822 CD1 ILE 58 23.842 26.837 3.009 1.0026.40 H31H c ATOM 4823 C ILE 58 19.554 25.102 5.011 1.0031.64 H31H c ATOM 4824 O ILE 58 18.759 24.967 4.087 1.0032.16 H31H 0 ATOM 4825 N SER 59 19.186 25.469 6.233 1.0031.86 H31H N ATOM 4826 CA SER 59 17.811 25.837 6.528 1.0032.29 H31H c ATOM 4827 CB SER 59 17.191 24.920 7.576 1.0032.65 H31H C ATOM 4828 OG SER 59 17.150 23.589 7.139 1.0036.33 H31H O ATOM 4829 C SER 59 17.739 27.240 7.063 1.0031.69 H31H c ATOM 4830 O SER 59 18.696 27.747 7.661 1.0030.20 H31H 0 ATOM 4831 N TYR 60 16.568 27.839 6.874 1.0030.90 H31H N ATOM 4832 CA TYR 60 16.235 29.110 7.495 1.0032.01 H31H c ATOM 4833 CB TYR 60 16.383 30.252 6.473 1.0028.90 H31H c ATOM .4834 CG TYR 60 17.790 30.432 5.922 1.0025.82 H31H c ATOM 4835 CD1 TYR 60 18.719 31.233 6.586 1.0024.60 H31H c ATOM 4836 CE1 TYR 60 19.980 31.462 6.059 1.0025.44 H31H c ATOM 4837 CD2 TYR 60 18.165 29.850 4.713 1.0021.26 H31H c ATOM 4838 CE2 TYR 60 19.415 30.063 4.176 1.0023.84 H31H c ATOM 4839 CZ TYR 60 20.331 30.878 4.846 1.0027.34 H31H c ATOM 4840 OH TYR 60 21.583 31.133 4.295 1.0024.44 H31H 0 ATOM 4841 c TYR 60 14.798 29.065 8.034 1.0034.54 H31H c ATOM 4842 0 TYR 60 ' 13.929 28.376 7.482 1.0034.40 H31H 0 ATOM 4843 N ALA 61 14.551 29.796 9.118 1.0037.78 H31H N ATOM 4844 CA ALA 61 13.187 30.030 9.576 1.0040.86 H31H c ATOM 4845 CB ALA 61 13.214 30.679 10.946 1.0042.20 H31H c ATOM 4846 C ALA 61 12.468 30.937 8.573 1.0042.66 H31H c ATOM 4847 0 ALA 61 13.079 31.851 8.009 1.0040.39 H31H 0 ATOM 4848 N ASP 62 11.175 30.681 8.357 1.0046.05 H31H N ATOM 4849 CA ASP 62 10.362 31.465 7.409 1.0049.44 H31H C ATOM 4850 CB ASP 62 8.874 31.073 7.494 1.0052.61 H31H c ATOM 4851 CG ASP 62 8.480 29.984 6.482 1.0056.56 H31H c ATOM 4852 OD1 ASP 62 7.576 29.165 6.791 1.0058.22 H31H O ATOM 4853 OD2 ASP 62 9.062 29.946 5.376 1.0058.42 H31H 0 ATOM 4854 C ASP 62 10.488 32.976 7.609 1.0049.31 H31H c ATOM 4855 O ASP 62 10.516 33.727 6.641 1.0048.62 H31H 0 ATOM 4856 N SER 63 10.573 33.418 8.859 1.0049.39 H31H N ATOM 4857 CA SER 63 10.617 34.847 9.152 1.0049.60 H31H c ATOM 4858 CB SER 63 10.284 35.089 10.625 1.0051.26 H31H c ATOM 4859 OG SER 63 11.163 34.376 11.473 1.0052.27 . H31H 0 ATOM 4860 C SER 63 11.946 35.526 8.810 1.0049.28 H3ÍH c ATOM: 4861 O SER 63 12.054 36.754 8.864 1.0049.16 H31H 0 ATOM 4862 N VAL 64 12.964 34.739 B.477 1.0049.23 H31H N ATOM 4863 CA VAL 64 14.203 35.316 7.978 1.0048.95 H31H C ATGM 4864 CB VAL 64 15.410 34.952 8.851 1.0047.82 H31H C ATOM 4865 CGl VAL 64 15.263 35.543 10.224 1.0046.76 H31H C ATOM 4866 CG2 VAL 64 15.542 33.458 8.924 1.0049.37 H31H C ATOM 4867 c VAL 64 14.482

ATOM 4868<34.840>

0 VAL 64<6.569>1.0049.25 H31H C 15.322

ATOM 4869 N<35.401>5.881 1.0049.52 H31H 0 LYS 65 13.784 33.803 6.136 1.Ó049.86H31H NATOM 4870 CA LYS 65 14.060 26 1.0052.89 H31H C ATOM 4871<33.254>4.8

CB LYS 65 13.015

ATOM<32.197>

4872 CG LYS<4.467>1.0055.35 H31H C

65 13.477 31.183 3.436 1.0060.33 H31H C

ATOM 4873 CD LYS 65 12.342 30.252 3.010 1.0066.57 H31H C ATOM 4874 CE LYS 65 11.667 29.602 4.212 1.0071.34 H31H C ATOM 4875 NZ LYS 65 12.525 28.612 4.925 1.0079.97 H31H N ATOM 4876 C LYS 65 14.034 34.402 3.822 1.0052.76 H31H C ATOM 4877 O LYS 65 13.028 35.079 3.675 1.0054.46 H31H 0 ATOM 4878 N GLY 66 15.156 52.42 H31H N ATOM 4879<34.637>3.153 1.00

CA GLY 66 15.207 35.685 2.158 1.0049.76 H31H C ATOM 4880 C GLY 66 16.102 36.835 2.565 1.0050.14 H31H C ATOM 4881 O GLY 66 16.658

ATOM 4882<37.526 1.717>1.0050.75 ■ H31H 0 N ARG 67 16.255 37.045 3.866 1.0049.59 H31H N ATOM 4883 CA ARG 67 16.979 38.208 4.368 1.0047.70 H31H C ATOM 4884 CB ARG 67 16.146 1.0048.66 H31H C ATOM<38.939>5.429

4885 CG ARG 67 15.156 39.953 4.890 1.0047.79 H31H C ATOM .4886 CD ARG 67 13.700

ATOM 4887 NE ARG<39.689>

67<5.337>1.0049.90 H31H C

13.499 39.282 6.738 1.0049.54 H31H N

ATOM 4888 CZ ARG 67 13.916 39.954 7.808 1.0048.90 H31H C ATOM 4889 NH1 ARG 67 14.590 41.090 7.674 1.0046.55 H31H N ATOM 4890 NH2 ARG 67 13.622

ATOM 4891<39.500>9.019 1.0047.78 H31H N C ARG 67 18.326 37.841 4.969 1.0046.20 H31H C ATOM 4892 0 ARG 67 19.294 38.596 4.863 1.0046.99 H31H 0 ATOM 4893 N PHE 68 18.391 1H N ATOM<36.697>5.630 1.0044.42 H3

4894 CA PHE 68 19.646 36.302 6.262 1.0043.90 H31H C ATOM 4895 CB PHE 68 19.390

ATOM<35.737>7.658 1.0046.31 H31H C 4896 CG PHE 68 18.923 36.755 8.655 1.0048.27 H31H C ATOM 4897 CDl PHE 68 18.783 36.410 9.991 1.0048.40 H31H C ATOM 4898 CD2 PHE 68 18.633

ATOM<3B.058>8.265 1.0049.75 H31H C 4899 CE1 PHE 68 18.361

ATOM<37.344>10.925 1.0050.45 H31H C 4900 CE2 PHE 68 18.207 33.998 9.193 1.0049.99 H31H C ATOM 4901 CZ PHE 68 18.073 38.642 10.525 1.0050.51H31H CATOM 4902 C PHE 68 20.393

ATOM 4903<35.265>5.434 1.0041.81 H31H C 0 PHE 68 19.790 34.417 4.782 1.0042.54 H31H 0 ATOM 4904 N THR 69 ' 21.712 35.318 5.453 1.0039.78 H31H N ATOM 4905 CA THR 69 22.451 34.211 4.884 1.0037.73 H31H C ATOM 4906 CB THR 69 23.226 34.631 3.637 1.0037.83 H31H C ATOM 4907 OG1 THR 69 22.324

ATOM 4908 CG2 THR<35.241>

69<2.707>1.0040.88 H31H 0

23.843 33.418 2.980 1.0036.18 H31H C

ATOM 4909 C THR 69 23.404 33.638 5.902 1.0036.00 H31H C ATOM 4910 0 THR 69 24.206<97>1.0034.40 H31H 0 ATOM 4911<34.365>

N ILE<6.4>

70 23.287 32.331 6.107 1.0033.23 H31H N ATOM 4912 CA ILE 70 24.162 31.610 7.015 1.0032.07 H31H C ATOM 4913 CB ILE 70 23.375 30.489 7.735 1-0031.36H31H CATOM 4914 CG2 ILE 70 22.789 29.499 6.722 1.0028.51 H31H C ATOM 4915 CGl ILE 70 24.263 29.778 8.739 1.0028.22 H31H C ATOM 4916 CDl ILE 70 23.492 28.722 9.500 1.0026.73 H31H C ATOM 4917 C ILE 70 25.327 31.020 6.221 1.0033.56 H31H C ATOM 4918 0 ILE 70 25.172 30.647 5.052 1.0032.66H31H 0ATOM 4919 N SER 71 26.499 30.962 6.845 1.0034.11 H31H N ATOM 4920 CA SER 71 .27.667 30.376 6.196 1.0035.09 H31H C ATOM 4921 CB SER 71 28.220

ATOM<31.321>5.130 1.0034.90 H31H C .

4922 OG SER 71 28.839 32.451 5.718 1.0038.50 H31H 0 ATOM 4923 C SER 71 28.734 30.114 7.225 1.0035.70 H31H C ATOM 4924 0 SER 71 28.878 30.872 8.167 1.0037.92 H31H 0 ATOM 4925 N ARG 72 29.490 29.043 7.053 1.0036.94 H31H N ATOM 4926 CA ARG 72 30.624 28.806 7.931 1.0037.72 H31H C ATOM 4927 CB ARG 72 30.459

ATOM 4928 CG<27.472>

ARG 72<8.667>1.00 36.35 H31H C

29.515 26.487 .7.986 1.0033.89 H31H C

ATOM 4929 CD ARG 72 30.152 25.131 7.804 1.0031.35 H31H C ATOM 4930 NE ARG 72 30.836 24.658 9.002 1.0030.33 H31H N ATOM 4931 CZ ARG 72 30.230 24.045 10.015 1.0031.11 H31H C ATOM 4932 NHl ARG 72 28.920 23.839 9.976 1.0032.29 H31H N ATOM 4933 NH2 ARG 72 30.934 23.608 11.055 1.0030.74 H31H N ATOM 4934 C ARG 72 31.939 28.813 7.165 1.0038.69 H31H C ATOM 4935 0 ARG 72 31.957 28.750 5.944 1.0035.95 . H31H 0 ATOM 4936 N ASP 73 33.037<28.892>7.906 1.0042.23 H31H N ATOM 4937 CA ASP 73 34.380 28.780 7.344 1.0044.50 H31H C ATOM 4938 CB ASP 73 35.056<30.154>7.307 1.0046.65 H31H C ATOM 4939 CG ASP 73 36.385 30.126 6.577 1.0050.59 H31H C ATOM 4940 OD1 ASP 73 36.846 29.015 6.248 1.0053.52 H31H 0 ATOM 4941 OD2 ASP 73 . 36.969 31.207 6.323 1.0053.00 H31H 0 ATOM 4942<n>ASP 73 35.206 27.839 8.219 1.0045.16 H31H c ATOM 4943 O ASP 73 35.841 28.279 9.180 1.0044.90 H31H 0 ATOM 4944 N ASN 74 35.206 26.550 7.887 1.0046.03 H31H N ATOM 4945 CA ASN 74 35.841 25.545 8.742 1.0045.42 H31H c' ATOM 4946 CB ASN 74 35.761 24.167 8.108 1.0043.35 H31H c ATOM 4947 CG ASN 74 34.398 23.569 8.208 1.0040.70 H31H c ATOM ■4948 OD1 ASN 74 33.479 24.181 8.738 1.0038.41 H31H 0 ATOM 4949 ND2 ASN 74 34.254 22.353 7.696 1.0042.55 H31H N ATOM 4950 C ASN 74 37.297 25.859 8.995 1.0045.96 H31H C ATOM 4951 O ASN 74 37.777 25.768 10.126 1.0047.31 H31H O ATOM ■ 4952 N ALA 75 37.998 26.209 7.925 1.0044.61 H31H N ATOM 4953 CA ALA 75 39.411 26.523 8.003 1.0043.81 H31H C ATOM 4954 CB ALA 75 39.864 27.138 6.693 1.0041.11 H31H C ATOM 4955 C ALA 75 39.617 27.503 9.138 1.0045.05 H31H C ATOM 4956 O ALA 75 40.545 27.359 9.941 1.0045.68 H31H O ATOM 4957 N LYS 76 38.725 28.490 9.194 1.0046.12 H31H N ATOM 4958 CA LYS 76 38.763 29.549 10.189 1.0046.69 H31H C ATOM 4959 CB LYS 76 38.127 30.815 9.626 1.0048.88 H31H C ATOM 4960 CG LYS 76 38.887 31.472 8.494 1.0049.92 H31H C ATOM 4961 CD LYS 76 38.191 32.768 8.107 1.0051.68 H31H C ATOM 4962 CE LYS 76 39.084 33.660 7.272 1.0052.61 H31H C ATOM 4963 NZ LYS 76 38.491 35.025 7.225 1.0056.36 H31H ■N ATOM 4964 C LYS 76 38.034 29.169 11.470 1.0046.37 H31H C ATOM 4965 O LYS 76 38.020 29.934 12.432 1.0048.52 H31H O ATOM 49,66 N ASN 77 37.410 27.999 11.488 1.0044.21 H31H N ATOM 4967 CA ASN 77 36.691 27.587 12.685 1.0041.76 H31H C ATOM 4968 CB ASN 77 37.656 27.462 13.870 1.0041.56 H31H c ATOM 4969 CG ASN 77 38.109 26.038 14.116 1.0041.99 H31H c ATOM 4970 OD1 ASN 77 37.684 25.402 15.078 1.0045.05 H31H 0 ATOM 4971 ND2 ASN 77 38.980 25.532 13.255 1.0041.31 H31H N ATOM 4972 c ' ASN 77 35.637 28.636 13.034 1.0040.31 H31H C ATOM 4973 O ASN 77 35.521 29.024 14.187 1.0039.76 H31H 0 ATOM 4974 N SER 78 34.873 29.106 12.056 1.0038.73 H31H N ATOM 4975 CA SER 78 33.932 30,171 12.348 1.0038.78 H31H C ATOM 4976 CB SER 78 34.564 31.524 12.031 1.0037.52 H31H C ATOM 4977 OG SER 78 35.815 31,629 12.700 1.0040.76 H31H O ATOM 4978 C SER 78 32.589 30.047 11.655 1.0039.34 H31H C ATOM 4979OSER 78 32.450 29.364 10.632 1.0038.37 H31H O ATOM 4980 N LEU 79 31.601 30.709 12.249 1.0038.57 H31H N ATOM 4981 CA LEU 79 30.232 30.704 11.759 1.0038.65 H31H C ATOM 4982 CB LEU 79 29.313 30.097 12.811 1.0037.25 H31H C ATOM 4983 CG LEU 79 27.843 30.034 12.420 1.0036.78 H31H C ATOM 4984 CD1 LEU 79 27.708 29.259 11.119 1.0034.19 ' H31H C ATOM 4985 CD2 LEU 79 27.043 29.381 13.547 1.0037.12 H31H C ATOM 4986 C LEU 79 29.840 32.147 11.517 1.0039.27 H31H C ATOM 4987 O LEU 79 30.407 33.045 12.136 1.0040.45 H31H O ATOM 4988 N TYR 80 28.884 32.377 10.620 1.0038.92 H31H N ATOM 4989 CA TYR 80 28.496 33.740 10.241 1.0037.79 H31H C ATOM 4990 CB TYR 80 29.241 34.233 8.993 1.0036.09 H31H C ATOM 4991 CG TYR 80 30.730 34.123 9.073 1.0036.73 H31H c ATOM 4992 CD1 TYR 80 31.421 33.202 8.289 1.0037.10 H31H c ATOM 4993 CE1 TYR 80 32.800 33.070 8.391 1.0037.42 H31H c ATOM 4994 CD2 TYR 80 31.455 34.913 9.957 1.0036.52 H31H c ATOM 4995 CE2 TYR 80 32.837 34.791 10.065 1.0037.01 H31H c ATOM 4996 cz TYR 80 33.501 33.866 9.285 1.0036.52 H31H c ATOM 4997 OH TYR 80 34.860 33.706 9.429 1.0036.87 H31H 0 ATOM 4998 c TYR 80 27.033 33.766 9.919 1.0037.36 H31H c ATOM 4999 0 TYR 80 26.479 32.778 9.415 1.0038.45 H31H 0 ATOM 5000 N LEU 81 26.424 34.913 10.191 1.0036.86 H31H N ATOM 5001 CA LEU 81 25.080 35.214 9.731 1.0038.28 H31H c ATOM 5002 CB LEU 81 24.131 35.156 10.923 1.0038.22 H31H c ATOM 5003 CG LEU 81 22.641 35.249 10.624 1.0042.17 H31H c ATOM 5004 CD1 LEU 81 22.202 34.037 9.801 1.0042.79 H31H c ATOM 5005 CD2 LEU 81 21.868 35.317 11.946 1.0042.84 H31H c ATOM 5006 C LEU 81 25.048 36.608 9.066 1.0039.75 H31H c ATOM 5007 0 LEU 81 25.212 37.633 9.734 1.0040.10 H31H 0 ATOM 5008 N GLN 82 24.850 36.651 7.751 1.0040.37 H31H N ATOM 5009 CA GLN 82 24.705 37.930 7.061 1.0041.87 H31H c ATOM 5010 CB GLN 82 24.978 37.783 5.569 1.0042.62 H31H c ATOM 5011 CG GLN 82 26.194 38.551 5.084 1.0042.97 . H31H c ATOM 5012 CD GLN 82 26.244 39.958 5.634 1.0043.64 H31H c ATOM 5013 OE1 GLN 82 27.320 40.479 5.913 1.0038.06 H31H 0 ATOM 5014 NE2 GLN 82 25.068 40.586 5.794 1.0044.28 H31H N ATOM 5015 c GLN 82 23.291 38.408 7.219 1.00 42.93 H31H C ATOM 5016 0 GLN 82 22.388 37.803 6.666 1.00 45.25 H31H O ATOM 5017 N MET 83 23.083 39.489 7.958 1.0044.37 H31H N ATOM 5018 CA MET 83 21.722 39.984 8.172 1.0046.84 H31H C ATOM 5019 CB MET 83 21.500 40.300 9.651 1.0048.94 H31H C ATOM 5020 CG MET 83 21.310 39.076 10.530 1.0051.24 H31H.C ATOM 5021 SD MET 83 21.149 39.501 12.271 1.0054.99 H31H S ATOM 5022 CE MET 83 22.766 40.207 12.592 1.0049.92 H31H C ATOM 5023 C MET 83 21.410 41.222 7.330 1.0046.55 H31H C ATOM 5024 O MET 83 22.081 42.247 7.434 1.0047.66 H31H O ATOM 5025 N ASN 84 20.389 41.119 6.494 1.00 45.09 H31H N ATOM 5026 CA ASN 84 20.077 42.179 5.558 1.0044.96 H31H C ATOM 5027 CB ASN 84 20.227 41.676 4.119 1.0046.67 H31H C ATOM 5028 CG ASN 84 ' 21.666 41.478 3.722 1.0049.33 H31H C ATOM 5029 OD1 ASN 84 22.441 42.440 3.639 1.0050.57 H31H O ATOM 5030 ND2 ASN 84 22.045 40.226 3.475 1.0050.44 H31.H N ATOM 5031 C ASN 84 . 18.653 42.614 5.790 1.0044.59 H31H C ATOM 5032 O ASN 84 17.833 41.829 6.257 1.0042.65 H31H O ATOM 5033 N SER 85 18.356 43.861 5.443 1.0044.77 H31H N ATOM 5034 CA SER 85 16.991 44.357 5.525 1.0045.45 H31H C ÁTOM 5035 CB SER 85 16.067 43.579 4.595 1.0042.38 H31H C ATOM 5036 OG SER 85 16.474 43.734 3.259 1.0040.36 H31H O ATOM 5037 c SER 85 16.488 44.194 6.935 1.0047.12 H31H C ATOM 5038 O SER 85 15.347 43.761 7.151 1.0047.21 H31H O ATOM 5039<N>LEU 86 17.336 44.529 7.896 1.0047.75 H31H N ATOM 5040 CA LEU 86 16.960 44.316 9.266 1.0051.11 H31H C ATOM 5041 CB LEU 86 18.081 44.791 10.184 1.0047.93 H31H C ATOM 5042 CG LEU 86 19.154 43.706 10.351 1.0045.15 H31H C ATOM 5043 CD1 LEU 86 20.334 44.222 11.166 1.0043.75 H31H C ATOM 5044. CD2 LEU 86 18.526 42.496 11.017 1.0041.27 H31H C ATOM 5045 C LEU .86 15.629 45.008 9.578 1.0055.36 H31H C ATOM 5046OLEU 86 15.174 45.903 8.854 1.0055.80 H31H O ATOM 5047 N ARG 87 14.987 44.543 10.639 1.0059.60 H31H N ATOM 5048 CA ARG 87 13.719 45.090 11.079 1.00 63.34 H31H C ATOM 5049 CB ARG 87 12.580 44.161 10.673 1.0063.61 H31H C ATOM 5050 CG ARG 87 12.534 43.801 9.202 1.0066.77 H31H C ATOM 5051 CD ARG 87 11.671 42.563 9.001 1.0071.73 H31H<C>ATOM 5052 NE ARG 87 11.220 42.384 7.620 1.007,6.44 H31H N ATOM 5053czARG 87 10.722 41.246 7.134 1.0078.44 H31H C ATOM 5054 NH1 ARG 87 10.333 41.178 5.866 1.0079.88 H31H N ATOM 5055 NH2 ARG 87 10.621 40.172 7.910 1.0077.64 H31H N ATOM 5056<C ■ '>ARG 87 13.795 45.179 12.603 1.0066.43 H31H C ATOM 5057 O ARG 87 14.652 44.544 13.222 1.0066.59 H31H O ATOM 5058 N ALA 88 12.911 45.970 13.210 1.0069.22 H31H N ATOM 5059 CA ALA 88 12.838 46.026 14.669 1.0070.35 H31H C ATOM 5060 C3 ALA 88 11.691 46.937 15.101 1.0071.65 H31H C ATOM 5061c ■ALA 88 12.626 44.603 15.208 1.0071.16 H31H C ATOM 5062 O ALA 88 13.061 44.263 16.317 1.0070.52 H31H O ATOM 5063 N GLU 89 11.979 43.778 14.386 1.0070.86 H31H N ATOM 5064 CA GLU 89 11.535 42.442 14.767 1.0070.01 H31H C ATÓM 5065 CB GLU 89 10.529 41.912 13.743 1.0072.23 H31H C ATOM 5066 CG GLU 89 9.345 42.832 13.487 1.0079.51 H31H C ATOM 5067 CD GLU 89 9.752 44.288 13.250 1.0083.99 H31H C ATOM 5068 OE1 GLU 89 9.627 45.104 14.191 1.0086.96 H31H O ATOM 5069 OE2 GLU 89 10.198 44.620 12.127 1.0086.67 H31H O ATOM 5070<C>GLU 89 12.706 41.477 14.859 1.0066.80 H31H C ATOM 5071 0 GLU 89 12.559 40.355 15.325 1.0068.37 H31H O ATOM 5072 N ASP 90 13.871 41.906 14.404 1.0061.86 H31H N ATOM 5073 CA ASP 90 15.043 41.058 14.496 1.0058.04 H31H C ATOM 5074 CB ASP 90 15.880 41.127 13.207 1.0056.31 H31H C ATOM 5075 CG ASP 90 15.065 40.877 11.949 1.0054.61 H31H C ATOM 5076 OD1 ASP 90 14.182 39;988 11.952 1.0053.40 H31H O ATOM 5077 OD2 ASP 90 15.326 41.580 10.948 1.0052.88 H31H O ATOM 5078 C ASP 90 15.904 41.481 15.675 1.0056.02 H31H C ATOM 5079 0 ASP 90 17.039 41.038 15.808 1.0056.72 H31H O ATOM 5080 N THR 91 15.397 42.346 16.540 1.0054.77 -H31H N ATOM 5081 CA THR 91 16.217 42.699 17.693 1.0053.43 H31H C ATOM 5082<C B>THR 91 15.783 44.029 18.353 1.0053.62 H31H C ATOM 5083 OG1 THR 91 15.867 45.102 17.400 1.0052.95 H31H O ATOM 5084 CG2 THR 91 16.703 44.349 19.531 1.0052.72 H31H C ATOM 5085 C THR 91 16.113 41.580 18.712 1.0051.54 H31H<C>ATOM 5086 O THR 91 15.016 41.114 19.023 1.0052.16 H31H O ATOM 5087<N>ALA 92 17.256 41.142 19.218 1.0048.98 . H31H N ATOM 5088 CA ALA 92 17.306 39.982 20.096 1.0048.01 H31H C ATOM 5089 CB ALA 92 16.595 38.804 19.447 1.0048.07 ., H31H C ATOM 5090 C<A L A>92 18.752 39.615 20.385 1.0047.42 H31H C ATOM 5091 O ALA 92 1-9.667 40.032 19.660 1.0046.91 H31H O ATOM 5092 N VAL 93 18.973 38.843 21.443 1.0047.37 H31H N ATOM 5093 CA VAL 93 20.286 38.247 21.599 3.0048.79 H31H C ATOM 5094 CB VAL 93 20.576 37.784 23.057 1.0048.74 H31H C ATOM 5095 CG1 VAL 93 21.909 37.018 23.110 1.0046.43 H31H C ATOM 5096 CG2 VAL 93 20.676 39.004 23.973 1.0048.32 H31H;C ATOM 5097 C VAL 93 20.340 37.073 20.634 1.0048.44 H31H C ATOM 5098 O VAL 93 19.307 36.484 20.299 1.0047.17 H31H O ATOM 5099 N TYR 94 21.550 36.779 20.163 1.0048.07 H31H N ATOM 5100 CA TYR 94 21.765 35.885 19.039 1.0046.52 H31H C ATOM 5101 CB TYR 94 22.207 36.690 17.811 1.0045.40 H31H C ATOM 5102 CG TYR 94 21.060 37.203 16.970 1.0044.60 H31H C ATOM 5103 CD1 TYR 94 20.530 36.420 15.960 1.0045.87 H31H C ATOM 5104 CE1 TYR 94 19.435 36.836 15.214 1.0045.29 H31H C ATOM 5105 CD2 TYR 94 20.466 38.440 17.217 1.0044.37 H31H C ATOM 5106 CE2 TYR 94 19.357 38.868 16.469 1.0043.30 H31H c ATOM 5107 CZ TYR 94 18.852 38.046 15.470 1.0043.79 H31H c ATOM 5108 OH TYR 94 17.748 38.377 14.726 1.0042.59 H31H 0 ATOM 5109 C TYR 94 22.849 34.899 19.428 1.0047.42 - H31H c ATOM 5110 O TYR 94 24.013 35.290 19.592 1.0047.83 H31H 0 ATOM 5111 N PHE 95 22.464 33.628 19.582 1.0046.90 H31H N ATOM 5112 CA PHE 95 23.404 32.567 19.947 1.0045.06 H31H C ATOM 5113 CB PHE 95 22.786 31.652 20.997 1.0044.52 H31H C ATOM 5114 CG PHE 95 22.223 32.371 22.185 1.0044.23 H31H C ATOM 5115 CD1 PHE 95 23.018 32.644 23.290 1.0042.47 H31H c ATOM 5116 CD2 PHE 95 20.885 32.724 22.225 1.0043.04 H31H c ATOM 5117 CE1 PHE 95 22.482 33.251 24.414 1.00 41.09 H31H c ATOM 5118 CE2 PHE 95 20.347 33.333 23.351 1.00 41.79 H31H c ATOM 5119 CZ PHE 95 21.146 33.595 24.443 1.00 40.34 H31H c ATOM 5120 C PHE 95 23.772 31.710 18.738 1.00 45.62 H31H c ATOM 5121 O PHE 95 22.952 31.490 17.847 1.0044.98 H31H 0 ATOM 5122 N CYS 96 24.999 31.201 18.713 1.00 46.61 H31H N ATOM 5123 CA CYS 96 25.268 29.992 17.943 1.0047.13 H31H C ATOM 5124 C ■CYS 96 25.289 28.826 18.903 1.0046.71 H31H c ATOM 5125 O CYS 96 25.674 28.979 20.065 1.00 48.53 H31H 0 ATOM 5126 CB CYS 96 26.613 30.064 17.213 1.0048.93 H31H c ATOM 5127 SG CYS 96 27.983 30.710 18.215 1.0051.77 H31H s ATOM 5128 N ALA 97 24.858 27.667 18.419 1.0045.19 H31H N ATOM 5129 CA .ALA 97 25.093 26.411 19.114 1.0043.27 H31H C ATOM 5130 CB ALA 97 23.829 25.984 19.849 1.0043.29 H31H C ATOM '5131€ALA 97 25.502 25.350 18.089 1.0042.74 H31H C ATOM 5132 O ALA 97 25.105 25.410 16.921 1.0043.45 H31H O ATOM 5133 N ARG 98 26.291 24.375 18.522 1.0040.05 H31H N ATOM 5134 CA ARG 98 26.621 23.242 17.668 1.0035.65 H31H C ATOM 5135 CB ARG 98 28.018 22.754 17.967 1.0032.17 H31H C ATOM 5136 CG ARG 98 28.119 22.079 19.301 1.0031.31 H31H C ATOM 5137 CD ARG 98 29.532 21.582 19.568 1.0033.70 H31H C ATOM 5138 NE ARG 98 29.505 20.508 20.553 1.0035.51 H31H N ATOM 5139 CZ ARG 98 30.575 19.838 20.966 1.0035.38 H31H C ATOM 5140 NH1 ARG 98 31.776 20.127 20.484 1.0035.88 H31H N ATOM 5141 NH2 ARG 98 30.443 18.868 21.857 1.0035.44 H31H N ATOM 5142 C ARG 98 25.660 22.086 17.877 1.0035.56 H31H C ATOM 5143 O ARG 98 24.942 22.026 18.867 1.0034.36 H31H O ATOM 5144 N ASP 99 25.656 21.173 16.918 1.0036.76 H31H n ATOM 5145 CA ASP 99 25.133 19.830 17.108 1.0037.67 H31H c ATOM 5146 CB ASP 99 23.600 19.794 16.903 1.0040.46 H31H c ATOM 5147 CG ASP 99 23.156 20.217 15.498 1.0043.61 H31H c ATOM 5148 OD1 ASP 99 23.413 21.369 15.081 1.0046.81 H31H 0 ATOM 5149 OD2 ASP 99 22.519 19.392 14.808 1.0047.79 H31H 0 ATOM 5150 C ASP 99 25.843 18.915 15.116 1.0038.10 H31H C ATOM 5151 O ASP 99 25.848 19.191 14.922 1.00 38.27 H31H 0 ATOM 5152 N TYR 100 26.459 17.844 16.615 1.0038.50 H31H N ATOM 5153 CA TYR 100 27.167 16.884 15.774 1.00 38.52 H31H C ATOM 5154 CB TYR 100 27.589 15.658 16.596 1.0039.27 H31H c ATOM 5155 CG TYR 100 28.459 14.673 15.824 1.0042.22 H31H C ATOM 5156 CD1 TYR 100 29.841 14.817 15.770 1.0042.22 H31H c ATOM 5157 CEl TYR 100 30.622 13.949 15.012 1.0044.08 H31H c ATOM 5158 CD2 TYR 100 27.887 13.629 15.105 1.00 42.57 H31H C ATOM 5159 CE2 TYR 100 28.656 12.765 14.355 1.0043.34 H31H c ATOM 5160 CZ TYR 100 30.014 12.929 14.308 1.0044.31 H31H c ATOM 5161 OH TYR 100 30.743 12.066 13.525 1.0047.41 H31H 0 ATOM 5162 C TYR 100 26.339 16.435 14.569 1.00 .38.28 H31H c ATOM 5163 0 TYR 100 25.145 16.127 14.681 1.0039.03 . H31H 0 ATOM 5164 N ASP 101 27.010 16.382 13.423 1.0036.46 H31H N ATOM 5165 CA ASP 101 26.376 16.244 12.120 1.0034.34 H31H c ATOM 5166 CB ASP 101 27.209 17.043 11.104 1.0035.01 H31H c ATOM 5167 CG ASP 101 26.672 16.953 9.702 1.0035.89 H31H c ATOM 5168 OD1 ASP 101 25.668 16.233 9.508 1.0037.29 H31H 0 ATOM 5169 OD2 ASP 101 27.255 17.603 8.794 1.0036.30 H31H 0 ATOM 5170 C ASP 101 26.261 14.764 11.717 1.0033.54 H31H c ATOM 5171 O ASP 101 27.227 14.139 11.288 1.0034.19 H31H 0 ATOM 5172 N PHE 102 25.066 14.209 11.867 1.0032.47 H31H N ATOM 5173 CA PHE 102 24.817 12.807 11.553 1.00 32.51 H31H C ATOM 5174 CB PHE 102 23.784 12.216 12.528 1.00 30.44 H31H C ATOM 5175 CG PHE 102 24.275 12.156 13.954 1.0030.38 H31H C ATOM 5176 CD1 PHE 102 25.064 11.100 14.387 1.0029.51 H31H C ATOM 5177 CD2 PHE 102 23.982 13.178 14.849 1.0029.52 H31H c ATOM 5178 CE1 PHE 102 25.551 11.073 15.686 1.0029.97 H31H c ATOM 5179 CE2 PHE 102 24.459 13.157 16.144 1.0027.61 H31H c ATOM 5180 CZ PHE 102 25.244 12.112 16.567 1.0028.39 H31H c ATOM 5181 C PHE 102 24.332 12.637 10.125 1.0032.53 H31H c ATOM 5182 0 PHE 102 23.776 11.597 9.776 1.0033.61 H31H 0 ATOM 5183 N TRP 103 24.530 13.662 9.304.1.00 31.13 H31H N ATOM 5184 CA TRP 103 24.184 13.562 7.895 1.00 30.67 H31H C ATOM 5185 CB TRP 103 25.121 12.554 7.252 1.00 31.31 H31H C ATOM 5186 CG TRP 103 26.556 12.931 7.490 1.00 31.50 H31H C ATOM 5187 CD2 TRP 103 27.346 13.801 6.686 1.0029.89 H31H c ATOM 5188 CE2 TRP 103 28.607 13.916 7.310 1.0028.91 H31H c ATOM 5189 CE3 TRP 103 27.112 14.496 5.491 1.0028.60 H31H c ATOM 5190 CD1 TRP 103 27.348 12.558 8.544 1.0031.47 H31H c ATOM 5191 NE1 TRP 103 28.578 13.147 8.443 1.0028.09 H31H N ATOM 5192 CZ2 TRP 103 29.634 14.700 6.779 1.0027.83 H31H C ATOM 5193 CZ3 TRP 103 28.132 15.274 4.960 1.0027.26 H31H C ATOM 5194 CH2 TRP 103 29.382 15.369 5.606 1.0026.36 H31H C ATOM 5195 C TRP 103 22.714 13.168 7.704 1.0029.90 H31H C ATOM 5196 0 TRP 103 22.367 12.385 6.815 1.0030.62 H31H 0 ATOM 5197 N SER 104 21.878 13.725 8.579 1.0028.52 H31H N ATOM 5198 CA SER 104 20.420 13.590 8.576 1.0028.62 H31H C ATOM 5199 CB SER 104 19.846 13.762 7.144 1.0027.84 H31H C ATOM 5200 OG SER 104 19.749 12.558 6.387 1.0027.27 H31H 0 ATOM 5201 C SER 104 19.918 12.298 9.222 1.0029.81 H31H C ATOM 5202 0 SER 104 18.702 12.069 9.311 1.0031.22 H31H 0 ATOM 5203 N ALA 105 20.844 11.459 9.684 1.0028.06 H31H N ATOM 5204 CA ALA 105 20.452 10.163 10.233 1.0027.77 H31H c ATOM 5205 CB ALA 105 21.681 9.306 10.506 1.0021.95 H31H c ATOM 5206 C ALA 105 19.667 10.370 11.525 1.0028.00 H31H c ATOM 5207 0 ALA 105 18.822 9.557 11.908 1.0028.93 H31H 0 ATOM 5208 N TYR 106 19.957 11.480 12.187 1.0029.04 H31H N ATOM 5209 CA TYR 106 19.459 11.743 13.522 1.0029.36 H31H C ATOM 5210 CB TYR 106 20.144 10.823 14.532 1.0027.64 H31H C ATOM 5211 CG TYR 106 19.677 11.081 15.939 1.0026.39 H31H C ATOM 5212 CD1 TYR 106 20.543 11.580 16.907 1.0024.73 H31H C ATOM 5213 CE1 TYR 106 20.087 11.839 18.199 1.0026.54 H31H C ATOM 5214 CD2 TYR 106 18.348 10.847 16.297 1.0024.05 H31H C ATOM 5215 CE2 TYR 106 17.885 11.098 17.574 1.0024.69 H31H c ATOM 5216 CZ TYR 106 18.748 11.594 18.526 1.0026.04 H31H c ATOM 5217 OH TYR 106 18.269 11.851 19.795 1.0025.58 H31H 0 ATOM 5218 C TYR 106 19.773 13.189 13.858 1.00 30.98 H31H c ATOM 5219 0 TYR 106 20.887 13.666 13.605 1.00 33.21 H31H 0 ATOM 5220 N TYR 107 18.793 13.892 14.415 1.00 32.40 H31H N ATOM 5221 CA TYR 107 19.002 15.270 14.847 1.00 31.17 H31H C ATOM 5222 CB TYR 107 17.799 16.120 14.440 1.00 30.89 H31H C ATOM 5223 CG TYR 107 17.611 16.171 12.936 1.00 30.51 H31H C ATOM 5224 CDl TYR 107 16.553 15.511 12.326 1.0031.26 H31H c ATOM 5225 CE1 TYR 107 16.430 15.479 10.946 1.00 31.80 H31H c ATOM 5226 CD2 TYR 107 18.545 16.816 12.119 1.0028.58 H31H c ATOM 5227 CE2 TYR 107 18.432 16.792 10.743 1.0028.43 H31H c ATOM 5228 CZ TYR 107 17.374 16.118 10.161 1.0030.95 H31H c ATOM 5229 OH TYR 107 17.275 16.046 8.794 1.00 31.71 H31H 0 ATOM 5230 c TYR 107 19.257 15.337 16.351 1.00 31.17 H31H c ATOM 5231 0 TYR 107 18.357 15.246 17.163 1.00 30.52 H31H 0 ATOM 5232 M ASP 108 20.521 15.470 .16.714 1.00 34.73 H31H N ATOM 5233 CA ASP 108 20.916 15.519 18.112 1.00 35.64 H31H C ATOM 5234 CB ASP 108 22.427 15.347 18.208 1.00 36.20 H31H c ATOM 5235 CG ASP 108 22.883 15.015 19.607 1.0036.50 H31H c ATOM 5236 OD1 ASP 108 22.011 14.673 20.434 1.0032.41 H31H 0 ATOM 5237 OD2 ASP 108 24.108 15.097 19.870 1.00 39.02 H31H 0 ATOM 5238 C ASP 108 20.500 16.867 18.708 1.0036.58 H31H c ATOM 5239 0 ASP 108 20.003 17.745 17.988 1.0039.14 . H31H 0 ATOM 5240 N ALA 109 20.695 17.033 20.012 1.0035.61 H31H N ATOM 5241 CA ALA 109 20.442 18.320 20.654 1.0035.70 H31H C ATOM 5242 CB ALA 109 20.263 18.135 22.155 1.00 35.91 H31H cATOM 5243 c ALA 109 21.616 19.247 20.382 1.00 35.45 H31H c ATOM 5244 0 ALA 109 22.711 18.781 20.079 1.00 37.43 H31H 0 ATOM 5245 N PHE 110 21.379 20.549 20.479 1.00 34.40 H31H N ATOM 5246 CA PHE 110 22.445 21.546 20.407 1.00 35.00 H31H c ATOM 5247 CB PHE 110 21.872 22.963 20.195 1.00 34.51 H31H c ATOM 5248 CG PHE 110 20.961 23.102 18.997 1.00 33.42 H31H c. ATOM 5249 CD1 PHE 110 20.489 24.342 18.619 1.00 33.80 H31H c ATOM 5250 CD2 PHE 110 20.560 22.003 18.266 1.00 34.66 H31H c ATOM 5251 CE2 PHE 110 19.638 24.482 17.544 1.00 33.62 H31H C ATOM 5252 CE2 PHE 110 19,703 22.146 17.185 1.00 34.07 H31H c ATOM 5253 CZ PHE 110 19.246 23.382 16.831 1.00 33.99 H31H c ATOM 5254 C PHE 110 23.181 21.523 21.742 1.00 35.07 H31H c ATOM 5255 O PHE 110 22.827 22.255 22.665 1.00 36.68 H31H 0 ATOM 5256 N ASP 111 24.204 20.698 21.863 1.00 34.77 H31H N ATOM 5257 CA ASP 111 24.739 20.446 23.185 1.00 37.29 H31H c ATOM 5258 CB ASP 111 25.618 19.183 23.190 1.00 36.40 H31H c ATOM 5259 CG ASP 111 26.789 19.262 22.221 1.00 35.66 H31H c ATOM 5260 OD1 ASP 111 26.798 20.147 21.339 1.00 34.96 H31H 0 ATOM 5261 OD2 ASP 111 27.708 18.419 22.349 1.00 37.27 H31H 0 ATOM 5262 C ASP 111 25.501 21.613 23.790 1.00 38.76 H31H c ATOM 5263 O ASP 111 25.620 21.695 25.006 1.00 40.16 H31H 0 ATOM 5264 N VAL 112 26.017 22.516 22.963 1.00 40.27 H31H N ATOM 5265 CA VAL 112 26.888 23.577 23.473 1.00 41.93 H31H C ATOM 5266 CB VAL 112 28.369 23.296 23.147 1.00 43.13 H31H c ATOM 5267 CG1 VAL 112 29.266 24.239 23.943 1.00 40.95 H31H c ATOM 5268 CG2 VAL 112 28.709 21.828 23.435 1.00 40.65 H31H c ATOM 5269 C VAL 112 26.526 24.909 22.843 1.00 43.13 H31H c ATOM 5270 O VAL 112 26.478 25.009 21.616 1.00 44.68 H31H 0 ATOM 5271 N TRP 113 26.275 25.928 23.668 1.00 43.43 H31H N ATOM 5272 CA TRP 113 25.983 27.269 23.149 1.00 43.70 H31H C ATOM 5273 CB TRP 113 24.672 27.793 23.712 1.00 40.08 H31H C ATOM 5274 CG TRP 113 23.485 26.921 23.464 1.00 37..13 H31H C ATOM 5275 CD2 TRP 113 22.154 27.366 23.183 1.00 34.61 H31H C ATOM 5276 CE2 TRP 113 21.323 26.235 23.184 1.00 34.01 H31H c ATOM 5277 CE3 TRP 113 21.588 28.613 22.936 1.00 34.32 H31H c ATOM 5278 CD1 TRP 113 23.414 25.568 23.604 1.00 35.50 H31H c ATOM 5279 NE1 TRP 113 22.112 25.147 23.444 1.00 35.84 H31H N ATOM 5280 CZ2 TRP 113 19.955 26.313 22.946 1.00 36.16 H31H C ATOM 5281 CZ3 TRP 113 20.224 28.690 22.699 1.00 36.33 H31H C ATOM 5282 CH2 TRP 113 19.424 27.552 22.706 1.00 35.59 H31H C ATOM 5283 C TRP 113 27.071 28.316 23.429 1.00 45.51 H31H C ATOM 5284 O TRP 113 27.778 28.251 24.446 1.00.44.71 H31H 0 ATOM 5285 N GLY 114 27.193 29.282 22.519 1.00 46.53 H31H N ATOM 5286 CA GLY 114 27.996 30.458 22.795 1.00 49.42 H31H C ATOM 5287 C GLY 114 27.275 31.384 23.754 1.00 52.13 H31H C ATOM 5288 O GLY 114 26.102 31.175 24.058 1.00 51.42 H31H 0 ATOM 5289 N GLN 115 27.973 32.416 24.221 1.00 56.29 H31H N ATOM 5290 CA GLN 115 27.459 33.318 25.260 1.00 59.63 H31H C ATOM 5291 CB GLN 115 28.611 34.141 25.840 1.00 63.79 H31H C ATOM 5292 CG GLN 115 29.457 33.380 26.847 1.00 71.42 H31H C ATOM 5293 CD GLN 115 28.620 32.832 27.993 1.00 76.37 H31H C ATOM 5294 OE1 GLN 115 28.448 33.496 29.022 1.00 79.37 H31H 0 ATOM 5295 NE2 GLN 115 28.086 31.617 27.818 1.00 80.03 H31H N ATOM 5296 C GLN 115 26.337 34.260 24.820 1.00 58.74 H31H C ATOM 5297 O GLN 115 25.461 34.613 25.610 1.00 57.37 H31H 0 ATOM* 5298 N GLY 116 26.374 34.666 23.559 1.00 58.43 H31H N ATOM 5299 CA GLY 116 25.326 35.507 23.019 1.00 58.13 H31H C ATOM 5300 C GLY 116 25.876 36.841 22.544 1.00 59.56 H31H c ATOM 5301 0 GLY 116 26.974 37.260 22.938 1.00 59.14 H31H 0 ATOM 5302 N THR 117 25.110 37.514 21.690 1.00 60.54 H31H N ATOM 5303 CA THR 117 25.468 38.853 21.226 1.00 59.73 H31H C ATOM 5304 CB THR 117 26.301 38.779 19.926 1.00 60.22 H31H C ATOM 5305 OG1 THR 117 27.299 39.801 19.943 1.00 60.73 H31H 0 ATOM 5306 CG2 THR 117 25.410 38.972 18.710 1.00 59.64 H31H c ATOM 5307 C THR 117 24.165 39.616 20.975 1.00 58.58 H31H C ATOM 5308 O THR 117 23.145 39.014 .20.634 1.00 55.70 H31H o' ATOM 5309 N MET 118 24.188 40.931 21.175 1.00 58.61 H31H N ATOM 5310 CA MET 118 22.944 41.700 21.156 1.00 58.29 H31H c ATOM 5311 CB MET 118 22.865 42.626 22.377 1.00 55.41 H31H c ATOM 5312 CG MET 118 21.515 43.324 22.541 1.00 54.00 H31H c ATOM 5313 SD MET 118 20.114 42.172 22.578 1.00 54.63 H31H s ATOM 5314 CE MET 118 18.732 43.182 21.995 1.00 51.15 H31H c ATOM 5315 C MET 118 22.777 42.504 19.867 1.00 59.12 . H31H c ATOM 5316 0 MET 118 23.583 43.371 19.538 1.00 58.18 H31H 0 ATOM 5317N V A L119 ' 21.724 42.188 19.129 1.00 61.17 . H31H N A T O M 5318 CA VAL 119 21.431 42.899 17.907 1.00 63.75 H31H rATOM 5319 CB VAL 119 21.186 41.930 16.730 1.00 62.58 H31H C ATOM 5320 CGl VAL Í19 20.577 42.678 15.548 1.00 61.18 H31H c ATOM 5321 CG2 VAL 119 22.502 41.298 16-309 1.00 61.02 H31H c ATOM 5322 C VAL 119 20.191 43.728 18.145 1.0066.03 H31H c ATOM 5323 O VAL 119 19.113 43.188 18.410 1.0067.24 H31H 0 ATOM 5324 N THR 120 20.360 45.046 18.061 1.0067.50 H31H N ATOM 5325 CA THR 120 19.261 45.983 18.247 1.0066.26 H31H C ATOM 5326 CB THR 120 19.589 47.049 19.299 1.0065.93 H31H C ATOM 5327 OGl THR 120 20.422 46.489 20.329 1.0064.19 H31H 0 ATOM 5328 CG2 THR 120 18.298 47.570 19.908 1.0062.66 H31H C ATOM 5329 C THR 120 19.009 46.707 16.942 .1.0065.33 H31H C ATOM 5330 O THR 120 19.924 47.309 16.373 1.0064.94 H31H 0 ATOM 5331 N VAL 121 17.767 46.651 16.478 1.0064.42 H31H N ATOM 5332 CA VAL 121 17.370' 47.370 15.282 1.0064.31 H31H C ATOM 5333 CB VAL 121 16.748 46.407 14.242 1.0064.18 H31H C ATOM 5334 CGl VAL 121 16.259 47.176 13.018 1.0063.06 H31H c ATOM 5335 CG2 VAL 121 17.771 45.370 13.839 1.0062.69 H31H c ATOM 5336 C VAL 121 16.368 48.452 15.641 1.0065.00 H31H c ATOM 5337 O VAL 121 15.201 48.181 15.953 1.0064.07 H31H 0 ATOM 5338 N SER 122 16.837 49.709 15.610 1.0065.59 H31H N ATOM 5339 CA SER 122 15.948 50.861 15.712 1.0066.99 H31H C ATOM 5340 CB SER 122 15.411 51.015 17.134 1.0067.36 H31H C ATOM 5341 OG SER 122 14.609 52.182 17.233 1.0067.09 H31H 0 ATOM 5342 C SER 122 16.563 52.190 15.284 1.0067.53 H31H C ATOM 5343 O SER 122 17.785 52.371 15.235 1.00 66.70 H31H 0 ATOM 5344 N SER 123 15.672 53.125 14.992 1.0067.46 H31HnATOM 5345 CA SER 123 16.044 54.457 14.56B 1.0065.91 H31H C ATOM 5346 CB SER 123 14.839 55.103 13.898 1.0065.83 H31H c ATOM 5347 OG SER 123 13.660 54.388 14.237 1.0063.82 H31H 0 ATOM 5348 C SER 123 16.526 55.306 15.741 1.0064.19 H31H c ATOM 5349 O SER 123 17.133 56.350 15.543 1.0064.69 H31H 0 ATOM 5350 N ALA 124 16.262 54.848 16.959 1.0062.50 H31H N ATOM 5351 CA ALA 124 16.615 55.594 18.163 1.0061.24 H31H c ATOM 5352 CB ALA 124 16.471 54.709 19.382 1.00 61.18 H31H c ATOM 5353 C ALA 124 18.016 56.184 18.124 1.0061.63 H31H c ATOM 5354 O ALA 124 18.869 55.742 17.355 1.0062.06 H31H 0 ATOM 5355 N SER 125 18.243 57.185 18.970 1.00 61.89 H31H<n>ATOM 5356 CA SER 125 19.499 57.927 18.985 1.00 61.67 H31H c ATOM 5357 CB SER 125 19.631 58.731 17.687 1.00 63.06 H31H c ATOM 5358 OG SER 125 20.889 59.378 17.586 1.00 65.82 H31H 0 ATOM 5359 C SER 125 19.496 58.854 20.208 1.00 .60.83 H31H c ATOM 5360 O SER 125 18.436 59.271 20.668 1.0060.45 H31H 0 ATOM 5361 N THR 126 20.683 59.165 20.725 1.0059.55 H31H N ATOM 5362 CA THR 126 20.843 59.763 22.055 1.0058.53 H31H c ATOM 5363 CB THR 126 22.361 60.096 22.324 1.0059.12 H31H c ATOM 5364 OGl THR 126 22.496 60.854 23.539 1.0057.87 H31H 0 ATOM 5365 CG2 THR 126 22.968 60.874 21.156 1.0057.69 H31H c ATOM 5366 C THR 126 19.973 61.005 22.314 1.0057.27 H31H c ATOM 5367 O THR 126 20.164 62.051 21.693 1.0058.39 H31H 0 ATOM 5368 N LYS 127 19.026 60.878 23.247 1.00 54.41 H31H N ATOM 5369 CA LYS 127 17.996 61.901 23.478 1.00 50.77 H31H c ATOM 5370 CB LYS 127 16.834 61.696 22.505 1.00 49.90 H31H c ATOM 5371 CG LYS 127 15.469 61.689 23.161 1.0048.86 H31H c ATOM 5372 CD LYS 127 14.393 61.926 22.117 1.00 49.04 H31H c ATOM 5373 CE LYS 127 13.002 62.077 22.731 1.00 49.43 H31H c ATOM 5374 NZ LYS 127 12.866 63.275 23.602 1.0048.62 H31H N ATOM 5375 C LYS 127 17.441 61.934 24.908 1.00 48.34 H31H c ATOM 5376 O LYS 127 .17.107 60.895 25.480 1.00 48.08 H31H 0 ATOM 5377 N GLY 128 17.321 63.138 25.464 1.00 45.40 H31H N ATOM 5378 CA GLY 128 16.933 63.289 26.858 1.0041.87 H31H c ATOM 5379 C GLY 128 15.431 63.204 27.066 .1.0040.01 H31H c ATOM 5380 O GLY 128 14.664 63.391 26.124 1.0038.07 H31H 0 ATOM 5381 N PRO 129 14.978 62.914 28.296 1.0040.21 H31H N ATOM 5382 CD PRO 129 15.828 62.783 29.492 1.0040.34 H31H C ATOM 5383 CA PRO 129 13.566 62.665 28.617 1.0039.64 H31H c ATOM 5384 CB PRO 129 13.636 61.979 29.967 1.0038.84 H31H c ATOM 5385 CG PRO 129 14.824 62.610 30.603 1.0039.50 H31H c ATOM 5386 C PRO 129 12.685 63.929 28.677 1.0039.72 H31H c ATOM 5387 O PRO 129 13.155 65.020 28.963 1.0038.60 H3ÍH 0 ATOM 5388 N SER 130 11.401 63.753 28.397 1.0040.04 H31H N ATOM 5389 CA SER 130 10.380 64.702 28.806 ■1.0039.31 H31H c ATOM 5390 .CB SER 130 9.172 64.635 27.857 1.0039.01 H31H c ATOM 5391 OG SER 130 9.521 64.950 26.520 1.0040.33 . H31H 0 ATOM 5392 C .SER 130 9.944 64.253 30.190 1.0038.84 H31H C ATOM 5393 0 SER 130 9.720 63.073 30.395 1.0039.02 H31H 0 ATOM 5394 N VAL 131 9.812 65.179 31.133 1.0038.94 H31H NATOM 5395 CA VAL 131 9.342 64.822 32.462 1.00 37.98 H31H c ATOM 5396 CB VAL 131 .10.370 65.220 33.533 1.00 38.94 H31H c ATOM 5397 CG1 VAL 131 10.159 64.377 34.794 1.00 37.15 H31H c ATOM 5398 CG2 VAL 131 11.776 65.066 32.982 1.00 37.53 H31H c ATOM 5399 C VAL 131 8.010 65.493 32.798 1.00 39.20 H31H c ATOM 5400 O VAL 131 7.889 66.717 32.855 1.00 39.59 H31H .o. ATOM 5401 N PHE 132 6.997 64.686 33.036 1.00 40.76 H31H N ATOM 5402 CA PHE 132 5.727 65.231 33.454 1.00 41.89 H31H C ATOM 5403 CB PHE 132 4.625 64.733 32.531 1.00 45.07 H31H c ATOM 5404 CG PHE 132 4.873 65.039 31.086 1.00 47.51 H31H c ATOM 5405 CDl PHE 132 4.524 66.274 30.556 1.00 45.96 H31H c ATOM 5406 CD2 PHE 132 5.457 64.091 30.255 1.00 47.99 H31H c ATOM 5407 CE1 PHE 132 4.752 66.554 29.224 1.00 47.37 H31H c ATOM 5408 CE2 PHE 132 5.687 64.370 28.921 1.00 49.35 H31H c ATOM 5409 CZ PHE 132 5.332 65.605 28.405 1.00 48.08 H31H c ATOM 5410 C PHE 132 5.468 64.782 34.867 1.00 42.41 H31H c ATOM 5411 O PHE 132 5.802 63.667 35.239 1.00 40.02 H31H O ATOM 5412 N PRO 133 4.874 65.651 35.681 .1.00 44.73 H31H N ATOM 5413 CD PRO 133 4.401 67.008 35.358 1.00 42.60 H31H C ATOM 5414 CA PRO 133 4.565 65.279 37.059 1.00 45.76' . H31H c ATOM 5415 CB PRO 133 4.235 66.612 37.709 1.00 44.76 H31H c ATOM 5416 CG PRO 133 3.636 67.410 .36.595 1.00 41.73 H31H G ATOM 5417 C PRO 133 3.374 64.345 37.062 1.00 47.64 H31H C ATOM 5418 O PRO 133 2.421 64.559 36.325 1.00 49.24 H31H 0 ATOM 5419 N LEU 134 3.430 63.306 37.880 1.00 48.88 H31H N ATOM 5420 CA LEU 134 2.235 62.537 38.190 1.00 50.70 H31H C ATOM 5421 CB LEU 134 2.554 61.046 38.207 1.00 50.15 H31H C ATOM 5422 CG LEU 134 3.341 60.531 36.999 1.00 49.91 H31H C ATOM 5423 CDl LEU 134 3.959 59.175 37.321 1.00 48.75 H31H C ATOM 5424 CD2 LEU 134 2.424 60.455 35.788 1.00 49.17 H31H C ATOM 5425 C LEU 134 1.798 62.984 39.575 1.00 52.49 H31H C ATOM 5426 O LEU 134 2.431 62.629 40.567 1.00 53.95 H31H 0 ATOM 5427 N ALA 135 0.726 63.768 39.639 1.00 54.85 H31H N ATOM 5428 CA ALA 135 0.292 64.375 40.892 1.00 57.86 H31H C ATOM 5429 CB ALA 135 -0.610 65.564 40.606 i.oo 54.42 H31H c ATOM 5430 C ALA 135 -0.436 63.387 41.784 1.00 60.60 H31H c ATOM 5431 O ALA 135 -0.947 62.377 41.318 1.00 60.28 H31H 0 ATOM 5432 N PRO 136 -0.488 63.674 43.088 1.00 64.55 H31H N ATOM 5433 CD PRO 136 0.3.00 64.741 43.725 1.00 67.29 H31H C ATOM 5434 CA PRO 1.36 -1.275 62.919 44.067 1.00 69.15 H31H C ATOM 5435 CB PRO 136 -0.755 63.421 45.409 1.00 69.65 H31H C ATOM 5436 CG PRO 136 -0.256 64.790 45.123 1.00 68.88 H31H C ATOM 5437 C PRO 136 -2.775 63.155 43.917 1.00 72.89 H31H C ATOM 5438 O PRO 136 -3.215 64.290 43.691 1.00 73.33 H31H 0 ATOM 5439 N SER 137 -3.552 62.080 44.058 1.00 77.84 H31H N ATOM 5440 CA SER 137 -5.003 62.131 43.878 1.00 82.41 H31H C ATOM 5441 CB SER 137 -5.583 60.712 43.864 1;00 82.42 H31H C ATOM 5442 OG SER 137 -5.241 60.017 45.050 1.00 83.20 H31H 0 ATOM 5443 C SER 137 -5.682 62.948 44.973 1.00 84.96 H31H C ATOM 5444 O SER 137 -5.100 63.201 46.028 1.00 87.33 H31H 0 ATOM 5445 N GLY 144 -3.876 56.071 54.474 1.00 84.33 H31H N ATOM 5446 CA GLY 144 -3.690 57.342 55.159 1.00 83.90 H31H C ATOM 5447 C GLY 144 . -2.769 58.322 54.437 1.00 82.39 H31H c ATOM 5448 O GLY 144 -2.568 59.450 54.882 1.00 82.07 H31H 0 ATOM 5449 N THR 145 -2.202 57.898 53.316 1.00 80.81 H31H N ATOM 5450 CA THR 145 -1.246 58.729 52.603 1.00 79.74 H31H c ATOM 5451 CB THR 145 0.194 58.274 52.897 1.00 81.45 H31H c ATOM 5452 OG1 THR 145 0.388 56.939 52.413- 1.00 82.63 H31H 0 ATOM 5453 CG2 THR 145 0.460 58.315 54.389 1.00 81.35 H31H c ATOM 5454 C THR 145 -1.490 58.699 51.093 1.00 78.23 H31H c ATOM 5455 0 THR 145 -2.372 57.985 50.607 1.00 76.79 H31H 0 ATOM 5456 N ALA 146 -0.708 59.486 50.357 1.00 76.75 H31H N ATOM 5457 CA ALA 146 -0.910 59.648 48.922 1.00 74.80 H31H C ATOM 5458 CB ALA 146 -1.355 61.071 48.617 1.00 74.54 H31H C ATOM 5459 C ALA 146 0.359 59.320 48.151 1.00 72.36 H31H C ATOM 5460 O ALA 146 1.468 59.474 48.662 1.00 72.82 H31H 0 ATOM 5461 N ALA 147 0.187 58.857 46.917 1.00 68.95 . H31H N ATOM 5462 CA ALA 147 1.320 58.517 46.062 1.00 64.43 H31H C ATOM 5463 CB ALA 147 1.154 57.116 45.501 1.00 65.16 H31H C ATOM 5464 C ALA 147 1.447 59.513 44.921 1.00 61.83 H31H c ATOM 5465 0 ALA 147 0.531 59.677 44.116 1.00 61.04 H31H 0 ATOM 5466 N LEU 148 2.587 60.180 44.851 1.00 58.23 H31H N ATOM 5467 CA LEU 148 2.890 60.984 43.689 1.00 55.96 . H31H C ATOM 5468 CB LEU 148 3.086 62.448 44.072 1.00 55.54 H31H C ATOM 5469 CG LEU 148 4.068 62.755 45.194 1.00 54.79 H31H C ATOM 5470 CDl LEU 148 5.140 63.728 44.718 1.00 57.06 H31H CATOM 5471 CD2 LEU 148 3.289 63.337 46.346 1.0054.72 H31H c ATOM 5472 C LEU 148 4.149 60.448 43.063 1.0054.70 H31H c ATOM 5473 O LEU 148 4.822 59.596 43.633 1.0054.10 H31H 0 ATOM 5474 N GLY 149 4.462 60.946 41.879 1.0053.02 H31H N ATOM 5475 CA GLY 149 5.675 60.521 41.221 1.0051.68 H31H C ATOM 5476 C GLY 149 5.905 61.418 40.034 1.0049.79 H31H c. ATOM 5477 O -GLY 149 5.166 62.368 39.832 1.0050.10 H31H 0 ATOM 5478 N CYS 150 6.927 61.131 39.246 1.0048.52 H31H N ATOM 5479 CA CYS 150 7.064 61.821 37.986 1.0047.23 H31H C ATOM 5480 C CYS 150 7.447 60.877 36.839 1.0043.82 H31H c ATOM 5481 O CYS 150 8.290 60.002 36.996 1.0043.71 H31H 0 ATOM 5482 CB CYS 150 8.048 62.988 38.150 1.0049.36 H31H c ATOM 5483 SG CYS 150 9.812 62.571 38.243 1.0056.29 H31H s ATOM 5484 N LEU 151 6.772 61.050 35.701 1.0041.91 H31H N ATOM 5485 CA LEU 151 6.853 60.144 34.545 1.0040.54 H31H C ATOM 5486 CB LEU 151 5.505 60.099 33.823 1.00 40.30 H31H C ATOM 5487 CG LEU 151 5.616 59.625 32.371 1.0040.58 H31H C ATOM 5488 CD1 LEU 151 6.148 58.202 32.343 1.0042.03 H31H C ATOM 5489 CD2 LEU 151 . 4.256 59.696 31.685 1.0040.84 H31H C ATOM 5490 C LEU 151 7.924 60.558 33.533 1.0040.01 H31H c ATOM 5491 O LEU 151 7.765 61.548 32.833 1.0039.20 H31H 0 ATOM 5492 N VAL 152 9.000 59.789 33.444 1.0040.24 H31H N ATOM 5493 CA VAL 152 10.169 60.190 32.664 1.0041.29 H31H C ATOM 5494 CB VAL 152 11.463 59.823 33.443 1.0040.87 H31H C ATOM 5495 CG1 VAL 152 12.663 60.541 32.856 1.0041.31 H31H c ATOM 5496 CG2 VAL 152 11.292 60.147 34.921 1.0038.03 H31H c ATOM 5497 C VAL 152 10.164 59.463 31.312 1.0042.74 H31H c ATOM 5498 O VAL 152 10.623 58.321 31.225 1.0045.26 H31H 0 ATOM 5499 N LYS 153 9.654 60.098 30.257 1.0043.18 H31H 11 ATOM 5500 CA LYS 153 9.476 59.375 28.991 1.0045.09 H31H C ATOM 5501 'CB LYS 153 8.03,5 59.501 28.491 1.0044.98 H31H C ATOM 5502 CG LYS 153 7.594 60.909 28.168 1.0046.95- H31H C ATOM 5503 CD LYS 153 6.077 60.974 27.919 1.0049.28 H31H C ATOM 5504 CE LYS 153 5.711 60.748 26.441 1.0049.98 H31H C ATOM 5505 NZ LYS 153 4.315 61.196 26.093 1.0048.65 H31H N ATOM 5506 C LYS 153 10.425 59.736 27.848 1.0045.72 H31H C ATOM 5507 O LYS 153 11.028 60.813 27.822 1.0046.61 H31H O ATOM 5508 N ASP 154 10.568 58.798 26.920 1.0045.12 H31H N ATOM 5509 CA ASP 154 11.169 59.055 25.618 1.0045.38 H31H C ATOM 5510 CB ASP 154 10.349 60.101 24.882 1.0044.90 H31H C ATOM 5511 CG ASP 154 8.960 59.602 24.521 1.0048.08 H31H C ATOM 5512 OD1 ASP 154 8.805 58.376 24.299 1.0049.40 H31H O ATOM 5513 OD2 ASP 154 8.019 60.434 24.455 1.0051.13 H31H 0 ATOM 5514 C ASP 154 12.639 59.453 25.601 1.0045.46 H31H c ATOM 5515 O ASP 154 13.013 60.401 24.932 1.0044.22 H31H 0 ATOM 5516 N TYR 155 13.476 58.712 26.318 1.0047.16 H31H N ATOM 5517 CA TYR 155 14.921 58.918 26.259 1.0049.79 H31H C ATOM 5518 CB TYR 155 15.467 59.204 27.659 1.0051.22 H31H C ATOM 5519 CG TYR 155 15.315 58.042 28.623 1.0054.62 H31H C ATOM 5520 CD1 TYR 155 16.430 57.412 29.156 1.0055.10 H31H C ATOM 5521 CE1 TYR 155 16.294 56.327 30.002 1.0057.77 H31H C ATOM 5522 CD2 TYR 155 14.055 57.556 28.970 1.0054.59 H31H C ATOM 5523 CE2 TYR 155 13.909 56.479 29.811 1.0055.80 H31H c ATOM 5524 CZ TYR 155 15.031 55.860 30.325 1.0057.60 H31H c ATOM 5525 OH TYR 155 14.905 54.749 31.139 1.0059.92 H31H 0 ATOM 5526 C TYR 155 15.669 57.716 25.654 1.0050.37 H31H c ATOM 5527 0 TYR 155 15.057 56.698 25.296 1.0048.82 H31H 0 ATOM 5528 N PHE 156 16.991 57.866 25.549 1.0049.83 H31H N ATOM 5529 CA PHE 156 17.889 56.872 24.984 1.0050.40 H31H C ATOM 5530 CB PHÉ 156 17.494 56.525 23.545 1.0051.14 H31H C ATOM 5531 CG PHE 156 18.311 55.411 22.949 1.0052.08 H31H c ATOM 5532 CD1 PHE 156 19.596 55.651 22.470 1.0053.14 H31H c ATOM 5533 CD2 PHE 156 17.818 54.112 22.922 1.0052.74 H31H c ATOM 5534 CE1 PHE 156 20.379 54.618 21.982 1.0054.59 H31H c ATOM 5535 CE2 PHE 156 18.592 53.068 22.437 1.0054.30 H31H c ATOM 5536 CZ PHE 156 19.875 53.317 ,21.966 1.0054.91 H31H c ATOM 5537 C PHE 156 19.306 57.436 24.975 1.0052.12 H31H c ATOM 5538 0 PHE 156 19.518 58.620 24.715 1.0051.42 H31H 0 ATOM 5539 N PRO 157 20.303 56.586 25.246 1.0052.79 H31H N ATOM 5540 CD PRO 157 21.723 56.973 25.178 1.0055.23 H31H c ATOM 5541 CA PRO 157 20.151 55.191 25.668 1.0056.36 H31H c ATOM 5542 CB PRO 157 21.487 54.576 25.285 1.0054.78 H31H c ATOM 5543 CG PRO 157 22.456 55.688 25.531 1.0054.58 . H31H C ATOM' 5544 C PRO 157 19.921 55.158 27.179 1.0058.64 H31H c. ATOM 5545 0 PRO 157 19.828 56.220 27.807 1.0060.21 H31H 0 ATOM 5546 N GLU 158 19.350 53.960 27.761 1.0059.1,8 H31H N ATOM 5547 CA GLU 158 19.939 53.803 29.217 1.0060.12 H31H c ñTOM 5548 CB GLU 158 19.800 52.330 29.593 1.0050.44 H31H c ATOM 5549 CG GLU 158 18.442 51.733 29.306 1.0061.07 H31H c ATOM 5550 CD GLU 158 17.480 51.975 30.436 1.0061.97 H31H c ATOM 5551 OE1 GLU 158 17.604 53.037 31.095 1.0062.07 H31H 0 ATOM 5552 OE2 GLU 158 16.611 51.105 30.668 1.0051.87 H31H 0 ATOM 5553 C GLU 158 21.266 54.330 29.781 1.0059.69 H31H c ATOM 5554 O GLU 158 22.245 54.482 29.057 1.00 50.37 H31H 0 ATOM 5555 N PRO 159 21.315 54.619 31.091 1.0058.97 H31H N ATOM 5556 CD 'PRO 159 22.618 54.767 31.768 1.0059.60 H31H c ATOM 5551 CA PRO 159 20.205 54.718 32.051 1.0058.30 H31H c ATOM 5558 CB PRO 159 20.813 54.145 33.319 1.0060.20 H31H c ATOM 5559 CG PRO 159 22.263 54.657 33.248 1.0060.02 H31H c ATOM 5560 C PRO 159 19.769 56.184 32.257 1.0056.56 H31H c ATOM 5561 O PRO 159 20.471 57.112 31.838 1.0055.30 H31H 0 ATOM 5562 N VAL 160 18.630 56.394 32.913 1.0055.04 H31H N ATOM 5563 CA VAL 160 18.411 57.644 33.649 1.0054.39 H31H c ATOM 5564 CB VAL 160 16.999 58.228 33.447 1.0055.26 H31H c ATOM 5565 CGl VAL 160 16.883 58.885 32.090 1.0058.59 H31H c ATOM 5566 CG2 VAL 160 15.970 57.133 33.612 1.0055.92 H31H c ATOM 5561 C 'VAL 160 18.552 57.384 35.131 1.0053.67 H31H c ATOM 5568 O VAL 160 18.305 56.277 35.607 1.0053.08 H31H 0 ATOM 5569 N THR 161 18.933 58.402 35.878 1.0050.80 H31H N ATOM 5570 CA THR 161 18.797 58.269 37.305 1.0049.44 H31H c ATOM 5571 CB THR 161 20.164 58.345 37.983 1.0049.51 H31H c ATOM 5572 OG1 THR 161 20.751 59.632 37.771 1.0050.02 H31H 0 ATOM 5573 CG2 THR 161 21.073 57.297 37.382 1.0050.69 H31H c ATOM 5574 C THR 161 17.836 59.318 37.839 1.0049.75 H31H c ATOM 5575 O THR 161 17.912 60.497 37.492 1.0049.46 H31H 0 ATOM 5576 N VAL 162 16.900 58.867 38.662 1.0049.63 H31H N ATOM 5571 CA VAL 162 15.885 59.750 39.218 1.0048.46 H31H C ATOM 5578 CB VAL 162 14.470 59.172 39.007 1.0050.10 H31H C ATOM 5579 CGl VAL 162 13.426 60.152 39.528 1.0051.21 H31H C ATOM 5580 CG2 VAL 162 14.253 58.865 37.527 1.0049.13 H31H C ATOM 5581 'C VAL 162 16.123 59.923 40.707 1.0046.96 H31H c ATOM 5582 O VAL 162 16.495 58.988 41.399 1.0044.46 H31H 0 ATOM 5583 N SER 163 15.909 61.131 41.196 1.0047.63 H31H N ATOM 5584 CA SER 163 16.055 61.397 42.619 1.0047.37 H31H c ATOM 5585 CB SER 163 17.421 62.010 42.892 1.00 45.40 H31H c ATOM 5586 OG SER 163 17.530 62.317 44.262 1.0047.31 H31H 0 ATOM 5581 C SER 163 14.966 62.336 43.125 1.00 46.40 H31H c ATOM 5588 O SER 163 14.323 63.032 42.339 1.00 47.13 H31H 0 ATOM 5589 N TRP 164 14.754 62.361 44.435 1.0044.44 H31H N ATOM 5590 CA TRP 164 13.855 63.359 45.007 1.00 42.49 H31H c ATOM 5591 CB TRP 164 12.660 62.675 45.676 1.0036.70 H31H c ATOM 5592 CG TRP 164 11.840 61.877 44.694 1.0034.26 H31H c ATOM 5593 CD2 TRP 164 10.677 62.318 43.979 .1.0034.05 H31H c ATOM 5594 CE2 TRP 164 10.229 61.228 43.192 1.0034.15 H31H c ATOM 5595 CE3 TRP 164 9.969 63.528 43.925 1.0032.87 H31H c ATOM 5596 CD1 TRP 164 12.045 60.576 44.315 1.00 33.54 H31H c ATOM 5591 NE1 TRP 164 11.082 60.179 43.416 1.0030.36 H31H N ATOM 5598 C22 TRP 164 9.103 61.317 42.362 1.00 33.86 H31H C ATOM 5599 CZ3 TRP 164 8.855 63.613 43.102 1.0032.86 H31H c ATOM 5600 CH2 TRP 164 8.432 62.512 42.331 1.0034.03 H31H c ATOM 5601 C TRP 164 14.559 64.302 45.981 1.0043.04 H31H c ATOM 5602 O TRP 164 15.408 63.894 46.783 1.0041.69 H31H 0 ATOM 5603 N ASN 165 14.211 65.580 45.882 1.00 44.35 H31H N ATOM 5604 ■CA ASN 165 14.805 66.593 46.735 1.00 43.74 H31H C ATOM 5605 CB ASN 165 14.254 66.453 48.145 1.00 45.04 H31H C ATOM 5606 CG ASN 165 12.780 66.757 48.205 1.0046.52 H31H C ATOM 5601 OD1 ASN 165 12.330 67.728 47.603 1.0049.82 H31H 0 ATOM 5608 ND2 ASN 165 12.016 65.933 48.920 1.0045.08 H31H N ATOM 5609 C ASN 165 16.320 66.473 46.728 1.0043.80 H31H c ATOM 5610 O ASN 165 16.996 66.852 47.687 1.0043.40 H31H 0 ATOM 5611 N SER 166 16.848 65.939 45.632 1.0043.57 H31H N ATOM 5612 CA SER 166 18.277 66.007 45.387 1.0044.05 H31H c ATOM 5613 CB SER 166 18.802 67.385 45.778 1.0044.33 H31H c ATOM 5614 OG SER 166 18.185 68.364 44.978 1.0048.35 H31H‘0 ATOM 5615 C .SER 166 19.030 64.947 46.164 1.0042.94 H31H c ATOM 5616 O SER 166 20.245 65.039 46.326 1.0041.74 H31H 0 ATOM 5611 N GLY 167 18.301 63.952 46.655 1.0042.43 H31H N ATOM 5618 CA GLY 167 18.929 62.897 47.418 1.0041.74 H31H c ATOM 5619 C GLY 167 18.292 62.682 48.772 1.0042.53 . H31H c ATOM 5620 O GLY 167 18.144 61.533 49.209 1.0043.39 H31H 0 ATOM 5621 N ALA 168 17.896 63.769 49.436 1.0042.33 H31H N ATOM 5622 CA ALA 168 17.324 63.656 50.778 1.0040.60 H31H c ATOM 5623 CB ALA 168 17.054 65.021 51.346 1.00 39.45 H31H c ATOM 5624 C ALA 168 16.061 62.799 50.846 1.0039.62 H31H c ATOM 5625 O ALA 168 15.870 62.080 51.809 1.0039.68 H31H 0 ATOM 5626 N LEU 169 15.204 62.846 49.830 1.0039.52 H31H N ATOM 5627 CA LEU 169 13.955 62.089 49.897 1.0040.32 H31H c ATOM 5628 CB LEU 169 12.848 62.777 49.076 1.0038.82 H31H c ATOM 5629 CG LEU 169 11.506 62.016 49.118 1.0038.57 H31H c ATOM 5630 CD1 LEU 169 11.201 61.626 50.544 1.0036.39 H31H c ATOM 5631 CD2 LEU 169 10.372 62.854 48.547 1.0038.11 H31H c ATOM 5632 C LEU 169 14.109 60.636 49.437 1.0042.25 H31H c ATOM 5633 O LEU 169 13.874 60.301 48.268 1.0041.44 H31H 0 ATOM 5634 N THR 170 14.479 59.759 50.363 1.0044.70 H31H N ATOM 5635 CA THR 170 14.772 58.391 49.961 1.0046.53 H31H C ATOM 5636 CB THR 170 16.187 57.944 50.439 1.0045.23 H31H C ATOM 5637 OG1 THR 170 16.368 58.245 51.831 1.0046.22 H31H 0 ATOM 5638 CG2 THR 170 17.262 58.664 49.625 1.0045.00 H31H c ATOM 5639 C THR 170 13.731 57.367 50.373 1.00 47.49 H31H c ATOM 5640 O THR 170 13.345 56.528 49.568 1.0049.33 H31H 0 ATOM 5641 N SER 171 13.250 57.431 51.604 1.00 48.12 H31H N ATOM 5642 CA SER 171 12.273 56.440 52.035 1.0049.02 H31H C ATOM 5643 CB SER 171 11.928 56.639 53.502 1.0050.34 H31H C ATOM 5644 OG SER 171 11.290 57.891 53.670 1.0049.96 H31H 0 ATOM 5645 C SER 171 11.005 56.580 51.206 1.0048.93 H31H C ATOM 5646 O SER 171 10.606 57.690 50.859 1.0050.01 H31H 0 ATOM 5647 N GLY. 172 10.370 55.458 50.887 1.0048.36 H31H N ATOM 5648 CA GLY 172 9.101 55.513 50.184 1.0046.99 H31H C ATOM 5649 C GLY 172 9.206 55.745 48.687 1.0045.95 H31H C ATOM 5650 O GLY 172 8.187 55.845 48.015 1.0046.41 H31H 0 ATOM 5651 N VAL 173 10.430 55.822 48.168 1.0045.18 H31H N ATOM 5652 CA VAL 173 10.683 56.062 46.748 1.00 44.79 H31H c ATOM 5653 CB VAL 173 11.999 56.839 46.546 1.0043.99 H31H c ATOM 5654 CG1 VAL 173 12.280 56.991 45.068 1.0043.36 H31H C ATOM 5655 CG2 VAL 173 11.933 58.192 47.224 1.0045.03 H31H c ATOM 5656 C VAL 173 10.837 54.765 45.970 1.0046.04 H31H C ATOM 5657 O VAL 173 11.828 54.070 46.157 1.0046.61 . H31H 0 ATOM 5658 N HIS 174 9.899 54.424 45.091 1.0048.02 H31H N ATOM 5659 CA HIS 174 10.185 53.321 44.167 1.0050.67 H31H C ATOM 5660 .CB HIS 174 9.160 52.188 44.299 1.0056.04 H31H c ATOM 5661 CG HIS 174 9.618 50.887 43.707 1.00 64.33 H31H c ATOM 5662 CD2 HIS 174 10.847 50.313 43.652 1.00 67.01 H31H c ATOM 5663 NDl HIS 174 8.755 49.998 43.097 1.00 67.38 H31H N ATOM 5664 CE1 HIS 174 9.432 48.933 42.694 1.00 67.43 H31H C ATOM 5665 NE2 HIS 174 1Ó.702 49.099 43.019 1.0068.12 H31H N ATOM 5666 C HIS 174 10.243 53.765 42.715 1.0048.63 H31H C ATOM 5667 0 HIS 174 9.222 54.087 42.110 1.0048.68 H31H 0 ATOM 5668 N THR 175 11.450 53.771 42.167 1.0046.86 H31H N ATOM 5669 CA THR 175 11.689 54.015 40.747 1.0045.90 H31H C ATOM 5670 CB THR 175 13.096 54.614 40.559 1.0045.07 H31H C ATOM 5671 OG1 THR 175 13.205 55.827 41.317 1.0042.71 H31H 0 ATOM 5672 CG2 THR 175 13.383 54.873 39.077 1.0044.22 H31H C ATOM 5673 C THR 175 11.608 52.702 39.946 1.0045.53 H31H C ATOM 5674 O THR 175 12.380 51.769 40.193 1.0044.10 H31H 0 ATOM 5675NPHE 176 10.686 52.630 38.991 1.0045.00 H31H<N>ATOM 5676 CA PHE 176 ' 10.489 51.395 38.236 1.0047.18 H31H C ATOM 5677 CB PHE 176 9.036 51.253 37.827 1.0046.51 H31H C ATOM 5678 CG PHE 176 8.102 51.087 38.986 1.0048.17 H31H C ATOM 5679 CD1 PHE 176 7.654 52.191 39.694 1.0045.97 H31H C ATOM 5680 CD2 PHE 176 7.647 49.827 39.353 1.0047.11 H31H C ATOM 5681 CE1 PHE 176 6.771 52.039 40.738 1.0045.93 H31H C ATOM 5682 CE2 PHE 176 6.762 49.675 40.400 1.0046.13 H31H C ATOM 5683C ZPHE 176 6.325 50.781 41.090 1.0046.30 H31H C ATOM 5684 C PHE 176 11.364 51.265 36.999 1.0048.64 H31H C ATOM 5685 O PHE 176 11.760 52.261 36.394 1.0048.01 H31H 0 ATOM 5686 N PRO 177 11.588 50.013 36.613 1.0048.62 H31H N ATOM 5687 CD PRO 177 11.330 48.782 37.338 1.0050.33 H31H C ATOM 5688<C A>PRO 177 12.573 49.722 35.474 1.0049.81 H31H C ATOM 5689 CB PRO 177 12.832 48.216 35.590 1.0049.25 H31H C ATOM .5690 CG PRO 177 12.471 47.872 37.005 1.0049.07 H31M C ATOM 5691CPRO 177 11.898 50.093 34.157 1.0048.15 H31H C ATOM 5692 O PRO 177 10.692 49.864 33.977 1.0044.95 H31H 0 ATOM 5693 N ALA 178 12.681 50.671 33.250 1.0047.67 H31H<N>ATOM 5694 CA .ALA 178 12.133 51.303 32.055 1.0049.62 H31H C ATOM 5695 CB ALA . 178 13.218 52.103 31.354 1.0050.13 . H31H C ATOM 5696 C ALA 178 11.530 50.298 31.087 1.0050.13 H31H c ATOM 5697 0 ALA 178 11.955 49.153 31.023 1.0050.26 H31H 0 ATOM 5698NVAL 179 10.538 50.728 30.325 1.0050.60 H31H ■N ATOM 5699 CA VAL 179 10.123 49.941 29.181 1.0052.63 H31H c ATOM 5700 CB VAL 179 8.585 49.921 29.017 1.0049.49 H31H c ATOM 5701 CG1 VAL 179 8.075 51.264 28.523 1.0047.79 H31H c ATOM 5702 CG2 VAL 179 8.204 48.828 28.057 1.0048.76 H31H c ATOM 5703 C VAL 179 10.760 50.485 27.890 1.0057.03 H31H c ATOM 5704 O VAL 179 11.205 51.639 27.820 1.0055.93 H31H .0. ATOM 5705 N LEU 180 10.824 49.625 26.880 1.0061.40 H31H N ATOM 5706 CA LEU 180 11.157 50.033 25.528 1.0063.99 H31H C ATOM 5707 CB LEU 180 12.042 48.976 24.878 1.0061.84 H31H C ATOM 5708 CG LEU 180 13.014 49.469 23.813 1.0060.90 H31H C ATOM 5709 CD1 LEU 180 13.527 50.842 24.190 1.0058.46 H31H c ATOM 5710 CD2 LEU 180 14.172 48.482 23.684 1.0060.70 H31H c ATOM 5711 C LEU 180 9.829 50.137 24.788 1.0067.05 H31H c ATOM 5712 O LEU 180 9.032 49.200 24.813 1.0068.83 H31H 0 ATOM 5713 N GLN 181 . 9.576 51.281 24.158 1.0069.86 H31H N ATOM 5714 CA GLN 181 8.376 51.441 23.341 1.0071.70 H31H C ATOM 5715 CB GLN 181 7.882 52.898 23.384 1.0074.68 H31H C ATOM 5716 .CG GLN 181 7.427 53.378 24.772 1.0079.74 H31H c ATOM 5717 CD GLN 181 7.670 54.877 25.014 1.0083.20 H31H c ATOM 5718 OE1 GLN 181 5.731 55.643 25.273 1.0085.51 H31H O, ATOM 5719 NE2 GLN 181 8.933 55.293 24.938 1.0084.18 H31H N ATOM 5720 C GLN 181 8.741 51.039 21.912 1.0072.09 H3ÍH C ATOM 5721 O GLN 181 9..930 50.913 21.574 1.0070.09 H31H O ATOM 5722 N SER 182 7.723 50.830 21.080 1.0072.37 H31H N ATOM 5723 CA SER 182 7.937. 50.423 19.694 1.0072.49 H31H C ATOM 5724 CB SER 182 5.599 50.335 18.967 1.0071.69 H31H C ATOM 5725 OG SER 182 5.733 49.438 19.639 1.0072.82 H31H O ATOM 5726 C SER 182 8.853 51.407 18.976 1.0072.06 H31H C ATOM 5727 O SER 182 9.297 51.164 17.855 1.0073.81 H31H O ATOM 5728 N SER 183 9.131 52.519 19.640 1.0069.30 H31HnATOM 5729 CA SER 183 9.965 53.554 19.076 1.00 67.21 H31H c ATOM 5730 CB SER 183 9.624 54.890 19.735 1.0069.40 H31H c ATOM 5731 OG SER 183 10.483 55.921 19.280 1.0071.75 H31H 0 ATOM 5732 C SER 183 11.445 53.239 19.269 1.0065.60 H31H c ATOM 5733 O SER 183 . 12.305 53.765 18.552 1.0064.41 H31H 0 ATOM 5734 N GLY 184 11.747 52.386 20.245 1.00 64.00 H31H N ATOM 5735 CA GLY 184 13.137 52.179 20.626 1.00 62.60 H31H C ATOM 5736 C GLY 184 13.634 53.272 21.562 1.0061.18 H31H C ATOM 5737 O GLY 184 14.828 53.376 21.850 1.00 60.60 H31H O ATOM 5738 N LEU 185 12.703 54.097 22.030 1.0059.98 H31H N ATOM 5739 CA LEU 185 12.987 55.063 23.079 1.0059.22 H31H C ATOM 5740 CB LEU 185 12.357 56.422 22.744 1.0059.91 H31H C ATOM 5741 CG LEU 185 12.913 57.128 21.502 1.0059.10 H31H C ATOM 5742 CD1 LEU 185 12.278 58.502 21.353 1.00 57.09 H31H C ATOM 5743 CD2 LEU 185 14.431 57.239 21.621 1.0057.14 H31H C ATOM 5744 C LEU 185 12.398 54.522 24.372 1.0058.54 H31H C ATOM 5745 0 LEU 185 11.390 53.805 24.343 1.0058.03 H31H O ATOM 5746 N TYR 186 13.030 54.861 25.495 1.00 56.77 H31H N ATOM 5747 CA TYR 186 12.629 54.334 26.792 1.00 54.56 H31H Ca't om5748 CB TYR 186 13.853 54.115 27.678 1.0053.50 H31H C ATOM 5749 CG TYR 186 14.782 53.017 27.218 1.0053.54 H31H C ATOM 5750 CD1 TYR 186 14.423 51.672 27.341 1.0053.96 H31H C ATOM 5751 CE1 TYR 186 15.281 50.655 26.928 1.0053.54 H31H C ATOM 5752 CD2 TYR 186 16.023 53.319 26.673 1.0052.95 H31H C ATOM 5753 CE2 TYR 186 16.885 52.317 26.259 1.0055.74 H31H C ATOM 5754 CZ TYR 186 16.509 50..987 26.386 1.0054.83 H31H C ATOM 5755 OH TYR 186 17.366 50.006 25.944 1.0054.90 H31H O ATOM 5756 C TYR 186 11.663 55.249 27.526 1.0053.17 H31H C ATOM 5757 0 TYR 186 11.697 56.463 27.374 1.0055.58 H31H O ATOM 5758 N SER 187 10.798' 54.656 28.331 1.0050.88 H31H N ATOM 5759 CA SER 187 10.108 55.397 29.376 1.0049.39 H31H C ATOM 5760 CB SER 187 8.619 55.528 29.057 1.0048.12 H31H C ATOM 5761 OG SER 187 8.416 56.389 27.956 1.0049.32 H31H O ATOM 5762 C SER 187 10.278 54.665 30.699 1.0048.74 H31H c ATOM 5763 0 SER 187 10.304 53.432 30.741 1.0049.37 H31H 0 ATOM 5764 N LEU 188 10.408 55.421 31.779 1.0046.61 H31H N ATOM 5765 CA LEU 188 10.223 54.852 33.099 1.0045.05 H31H C ATOM 5766 CB LEU 188 11.572 54.451 33.708 1.0041.87 H31H C ATOM 5767 CG LEU 188 12.446 55.532 34.348 1.0041.43 H31H C ATOM 5768 CDI LEU 188 11.988 55.808 35.773 1.0041.51 H31H C ATOM 5769 CD2 LEU 188 13.876 55.058 34.363 1.0040.21 H31H C ATOM 5770 C LEU 188 9.549 55.917 33.943 1.0044.78 H31H C ATOM 5771 O LEU 188 9.594 57.093 33.599 1.0044.93 . H31H O ATOM 5772 N SER 189 8.920 55.509 35.038 1.0044.18 H31H N ATOM 5773 CA SER 189 8.382 56.461 35.993 1.0043.74 H31H C ATOM 5774 CB SER 189 6.857 56.474 35.905 1.0042.81 H31H C ATOM 5775 OG SER 189 6.384 55.250' 35.391 1.0040.88 H31H O ATOM 5776 C SER 189 8.835 56.138 37.416 1.0044.62 H31H c ATOM 5777 O SER 189 9.054 54.978 37.758 1.0044.06 H31H 0 ATOM 5778 N SER 190 8.986 57.175 38.235 1.0045.13 H31H N ATOM 5779 CA SER 190 9.349 57.004 39.637 1.0047.28 H31H C ATOM 5780 CB SER 190 10.651 57.759 39.910 1.0047.70 H31H C ATOM 5781 OG SER 190 10.959 57.794 41.291 1.0051.62 H31H o' ATOM 5782 C SER 190 8.228 57.514 40.559 1.0048.63 H31H c ATOM 5783 O SER 190 7.793 58.654 40.449 1.0049.40 H31H G ATOM 5784 N VAL 191 7.749 56.669 41.460 1.0048.61 H31H N ATOM 5785 CA VAL 191 6.716 57.091 42.404 1.0048.08 H31H C ATOM 5786 CB VAL 191 5.628 56.022 42.579 1.0048.63 H31H c ATOM 5787 CG1 VAL 191 4.361 56.655 43.120 1.0049.16 H31H c ATOM 5788 CG2 VAL 191 5.378 55.322 41.276 1.0050.66 H31H C ATOM 5789 C VAL 191 7.344 57.302 43.770 1.0048.14 H31H c ATOM 5790 O VAL 191 8.455 56.846 44.032 1.0048.84 H31H 0 ATOM 5791 N VAL 192 6.625 57.990 44.649 1.0047.74 H31H N ATOM 5792 CA VAL 192 7.071 58.124 46.020 1.0049.09 H31H C ATOM 5793 CB VAL 192 7.993 59.347 46.168 1.0047.37 H31H C ATOM 5794 CG1 VAL 192 7.188 60.616 46.033 1.0049.41 H31H C ATOM 5795 CG2 VAL 192 8.716 59.299 47.494 1.0048.43 H31H c ATOM 5796 C VAL 192 5.833 58.285 46.893 1.0051.29 H31H C ATOM 5797 O VAL 192 4.869 58.925 46.491 1.0052.06 H31H 0 ATOM 5798 N THR 193 5.845 57.683 48.076 1.0053.99 H31H N ATOM 5799 CA THR 193 4.707 57.791 48.978 1.0055.72 H31H C ATOM 5800 CB THR 193 4.442 56.475 49.712 1.0054.82 H31H c ATOM 5801 OG1 THR 193 4.299 55.412 48.762 1.0052.78 H31H 0 ATOM 5802 .CG2 THR 193 3.174 56.593 50.529 1.0053.19 H31H c ATOM 5803 C THR 193 4.949 58.865 50.024 1.0057.60 H31H c ATOM 5804 O THR 193 6.014 58.915 50.638 1.0060.19 H31H 0 ATOM 5805 N VAL 194 3.951 59.718 50.223 1.0059.12 H31H N ATOM 5806 CA VAL 194 4.007 60.758 51.244 1.0059.31 H31H C ATOM 5807 CB VAL 194 4.182 62.149 50.614 1.0057.34 H31H C ATOM 5808 CG1 VAL 194 5.482 62.222 49.839 1.0056.49 H31H C ATOM 5809 CG2 VAL 194 3.001 62.443 49.714 1.0053.69 H31H C ATOM 5810 C VAL 194 2.705 60.776 52.041 1.0061.25 H31H C ATOM 5811 O VAL 194 1.692 60.235 51.604 1.0061.92 H31H O ATOM 5812 N PRO 195 2.721 61.416 53.222 1.0062.39 H31H N ATOM 5813 CD PRO 195 3.960 61.784 53.933 1.0060.34 H31H C ATOM 5814 CA PRO 195 1.521 61.810 53.980 1.0063.17 H31H C ATOM 5815 CB PRO 195 2.088 62.549 55.197 1.0059.42 H31H C ATOM 5816 CG PRO 195 3.473 62.076 55.326 1.0058.40 H31H C ATOM 5817 C PRO 195 0.575 62.718 53.182 1.0064.78 H31H C ATOM 5818 0 PRO 195 1.016 63.634 52.486 1.0065.00 H31H O ATOM 5819 N SER 196 -0.725 62.476 53.297 1.0065.72 H31H N ATOM 5820 CA SER 196 -1.705 63.386 52.714 1.0066.61 H31H C ATOM 5821 CB SER 196 -3.117 62.826 52.895 1.0065.85 H31H C ATOM 5822 OG SER 196 -3.210 61.527 52.356 1.0061.78 H31H O ATOM 5823 C SER 196 -1.507 64.754 53.393 1.0067.65 H31H C ATOM 5824 O SER 196 -1.704 65.795 52.746 1.0068.06 H31H O ATOM 5825 N SER 197 -1.403 64.734 54.704 1.0069.10 H31H N ATOM 5826 CA SER 197 -1.411 65.944 55.516 1.0069.65 H31H C ATOM 5827 CB SER 197 -1.255 65.561 56.990 1.0069.31 H31H C ATOM 5828 OG SER 197 -0.156 64.684 57.169 1.0068.21 H31H O ATOM 5829 C SER 197 -0.329 .66.959 55.130 1.0070.07 H31H C ATOM 5830 O SER 197 -0.543 68.174 55.225 1.0070.52 H31H O ATOM 5831 N SER 198 0.835 66.465 54.712 1.0069.45 H31H N ATOM 5832 CA SER 198 1.959 67.342 54.405 1.0068.99 H31H C ATOM 5833 CB SER 198 3.295 66.596 54.588 1.0070.62 H31H C ATOM 5834 OG SER 198 3.418 65.476 53.730 1.0073.17 H31H O ATOM 5835 C SER 198 1.855 67.925 52.996 1.0068.67 H31H C ATOM 5836 O SER 198 2.640 68.798 52.610 1.0066.31 H31H O ATOM 5837 N LEU 199 0.875 67.450 52.233 1.0069.05 H31H N ATOM 5838 CA LEU 199 0.587 68.038 50.938 1.0070.87 H31H C ATOM 5839 CB LEU 199 -0.469 67.219 50.205 1.0068.03 H31H C ATOM 5840 CG LEU 199 -0.068 65.802 .49.805 1.0066.69 H31H C ATOM 5841 CD1 LEU 199 -1.221 65.107 49.119 1.0065.13 H31H c ATOM 5842 CD2 LEU 199 1.127 65.864 48.884 1.0066.64 H31H c ATOM 5843 C LEU 199 0.077 69.448 51.171 1.0074.01 H31H c ATOM 5844 O LEU 199 -0.534 69.736 52.202 1.0075.02 H31H 0 ATOM 5B45 N GLY 200 0.331 70.335 50.224 1.0076.20 H31H N ATOM 5846 CA GLY 200 -0.025 71.720 50.442 1.0079.03 H31H c ATOM 5847 C GLY 200 1.110 72.503 51.069 1.0081.18 . H31H c ATOM 5848 O GLY 200 1.260 73.693 50.805 1.0082.30 H31H 0 ATOM 5849 N THR 201 1.922 71.847 51.889 1.0082.71 H31H<n>ATOM 5850 CA THR 201 2.984 72.552 52.591 1.0083.47 . H31H c ATOM 5851 CB THR 201 2.869 .72.334 54.093 1.0082.12 H31H c ATOM 5852 OG1 THR 201 2.714 70.932 54.358 1.0082.06 H31H 0 ATOM 5853 CG2 THR 201 1.643 73.031 54.632 1.0080.62 H3.1H c ATOM 5854 C THR 201 4.317 72.143 52.142 1.0084.13 H31H c ATOM 5855 O THR 201 5.191 72.988 51.766 1.0086.17 H31H 0 ATOM 5856 N GLN 202 4.653 70.846 52.189 1.0033.67 H31H N ATOM 5851 CA GLN 202 5.949 70.339 51.760 1.0081.24 H3ÍH C ATOM 5858 CB GLN 202 5.141 68.902 52.250 1.0084.61 H3ÍH c ATOM 5859 CG GLN 202 6.355 68.812 53.740 1.0089.81 H31H c ATOM 5860 CD GLN 202 7.301 69.881 54.232 1.0093.21 H31H c ATOM 5863 OE1 GLN 202 S.995 70.603 55.178 .1.0095.82 H31H 0 ATOM 5862 NE2 GLN 202 8.458 69.997 53.586 1.0096.62 H31H N ATOM 5863 C GLN 202 6.013 70.393 50.246 1.0076.65 H31H C ATOM 5864 O GLN 202 4.997 70.253 49.575 1.0075.95 H31H O ATOM 5865 N THR 203 7.199 70.607 49.699 1.0072.04 H31H N ATOM 5866 CA THR 203 7.326 70.634 48.253 1.0067.97 H31H C ATOM 5861 CB THR 203 7.958 71.961 47.791 1.0068.16 H31H C ATOM 5868 OG1 THR 203 9.304 72.037 48.263 1.0069.55 H31H 0 ATOM 5869 CG2 THR 203 7.170 73.149 48.352 1.0066.96 H31H C ATOM 5870 C THR 203 8.145 69.439 47.737 1.0064.26 H31H C ATOM 5871 O THR 203 9.212 69.119 48.262 1.0063.14 H31H O ATOM 5872 N TYR 204 7.623 68.769 46.713 1.0050.03 H31H N ATOM 5873 CA TYR 204 8.261 67.567 46.183 1.0056.87 H31H C ATOM 5874 CB TYR 204 7.262 66.406 46.201 1.0056.87 H31H C ATOM 5875 CG TYR 204 6.884 66.022 47.605 1.0058.37 H31H C ATOM 5876 CDl TYR 204 5.636 66.324 48.121 1.0059.73 H31H C ATOM 5871 CEl TYR 204 5.318 66.035 49.436 1.00 SO.84 H31H C ATOM 5878 CD2 TYR 204 7.805 65.414 48.440 1.0050.23 H31H C ATOM 5879 CE2 TYR 204 7.500 65.119 49.749 1.0060.88 H31H C ATOM 5880czTYR 204 6.257 65.432 50.245 1.0061.19 H31H C ATOM , 5881 OH TYR 204 5.964 65.141 51.558 1.0060.98 H31H O ATOM 5882 c TYR 204 8.844 67.751 44.774 1.0054.04 H31H C ATOM 5883 O TYR 204 8.117 67.841 43.784 1.0052.97 H31H O ATOM 5884 N ILE 205 10.167 67.806 44.693 1.0050.55 H31H N ATOM 5885 CA ILE 205 10.831 67.982 43.415 1.0048.02 H31H c ATOM 5886 CB ILE 205 11.880 69.126 43.485 1.0043.92 H31H c ATOM 5881 CG2 ILE 205 12.670 69.191 42.178 1.0039.57 H31H ■c ATOM 5888 CG1 ILE 205 11.171 70.449 43.801 1.0040.24 H31H c ATOM 5889 CDl ILE 205 12.090 71.615 44.002 1.0036.63 H31H c ATOM 5890 C ILE 205 11.511 66.685 43.017 1.0048.10 H31H c ATOM 5891 O ILE 205 12.252 66.096 43.801 1.0049.28 H31H 0 ATOM 5892 N CYS 206 11.256 66.234 41.801 1.0047.41 H31H N ATOM 5893 CA CYS 206 11.926 65.042 41.313 1.0047.33 H31H C ATOM 5894 C CYS 206 13.021 65.467 40.346 1.0046.16 H31H C ATOM 5895 O CYS 206 12.751 66.190 39.395 1.0046.16 H31H O ATOM 5896 CB CYS 206 10.905 64.116 40.637 1.0048.70 H31H c ATOM 5891 SG CYS 206 10.705 -64.310 38.841 1.0049.42 H31H s ATOM 5898 N ASN 207 14.259 65.046 40.608 1.0046.09 H31H N ATOM 5899 CA ASN 207 15.400 65.405 39.758 1.0045.79 H31H C ATOM 5900 CB ASN 207 16.598 65.771 40.618 1.0047.44 H31H c ATOM 5901 CG ASN 207 16.194 66.274 41.978 1.0049.48 H31H c ATOM 5902 ODl ASN 207 15.873 65.481 42.884 1.0049.54 H31H 0 ATOM 5903 ND2 ASN 207 16.199 67.597 42.140 1.0048.35 H31H N ATOM 5904 C ASN 207 15.794 64.256 38.841 1.0045.19 H31H C ATOM 5905 O ASN 207 15.981 63.126 39.292 1.0045.98 H31H O ATOM 5906 N VAL 208 15.920 64.545 37.552 1.0044.59 H31H N ATOM 5901 CA VAL 208 . 1-6.179 63.499 36.579 1.0044.44 H31H C ATOM 5908 CB VAL 208 15.061 63.395 35.565 1.0042.93 H31H C ATOM 5909 CG1 VAL 208 .15.378 62.291 34.596 1.0042.05 H31H C ATOM 5910 CG2 VAL 208 13.733 63.145 36.275 1.0042.37 H31H C ATOM 5911 C VAL 208 17.477 63.703 35.824 1.0046.24 H31H C ATOM 5912 O VAL 208 17.649 64.664 35.076 1.0046.31 H31H O ATOM 5913 N ASN 209 18.398 62.774 36.027 1.0049.74 'H3ÍH N ATOM 5914 CA ASN 209 19.695 62.842 35.389 1.0051.57 H31H C ATOM 5915 CB ASN 209 20.775 62.534 36.408 1.0053.49 H31H C ATOM 5916 CG ASN 209 21.866 63.555 36.397 1.0058.10 H31H C ATOM 5917 ODl ASN 209 22.623 63.663 35.425 1.0061.93 H31H O ATOM 5918 ND2 ASN 209 21.961 64.331 37.476 1.0060.31 H31H’N ATOM 5919 C ASN 209 19,758 61.854 34.233 1.0053.30 H31H C ATOM 5920 O ASN 209 19.119 60.794 34.266 1.0052.74 H31H O ATOM 5921 N HIS 210 20.521 62.213 33.208 1.0055.96 H31H N ATOM 5922 CA HIS 210 20.682 61.371 32.027 1.0050.39 H31H C ATOM 5923 CB HIS 210 19.506 61.586. 31.075 1.0057.95 . H31H C ATOM 5924 CG HIS 210 19.554 60.737 29.841 1.0057.46 H31H C. ATOM 5925 CD2 HIS 210 18.962 59.554 29.550 1.0056.95 H31H C ATOM 5926 ND1 HIS 210 20.24Ó 61.111 28.705 1.0056.62 H31H N ATOM 5921 CE1 HIS 210 20.064 60.196 27.768 1.0056.04 H31H c ATOM 5928 NS2 HIS 210 19.293 59.241 28.255 1.0056.13 H31H N ATOM 5929 C HIS 210 21.989 61.732 31.332 1.0064.05 H31H C ATOM 5930 O HIS 210 21.999 62.563 30.423 1.0066.26 H31H O ATOM 5931 N LYS 211 23.088 61.105 31.759 1.0067.42 H31H N ATOM 5932 CA LYS 211 24.422 61.500 31.308 1.0071.12 H31H C. ATOM 5933 CB LYS 211 25.493 60.800 32.148 1.0073.47 H31H C ATOM 5934 CG LYS 211 25.650 61.391 33.537 1.0078.05 H31H C ATOM 5935 CD LYS 211 26.676 60.635 34.371 1.0083.09 H31H C ATOM 5936 CE LYS 211 26.518 60.963 35.851 1.0087.25 H31H C ATOM 5931 NZ LYS 211 25.078 60.948 36.299 1.0092.55 H31H M ATOM 5938 C LYS 211 24.717 61.288 29.821 1.0071.44 H31H C ATOM 5939 0 LYS 211 25.602 61.954 29.265 1.0070.88 H31H O ATOM 5940 N PRO 212 23.988 60.363 29.161 1.0070.66 H31H N ATOM 5941 CD ■PRO 212 23.075 59.370 29.752 1.0068.67 H31H C ATOM 5942 CA PRO 212 24.151 60.136 27.723 1.0070.83 H31H c ATOM 5943 CB PRO 212 23.177 59.003 27.425 1.0068.87 H31H c ATOM 5944 CG PRO 212 23.014 58.308 28.708 1.0067.41 H31H c ATOM 5945 C PRO 212 23.856 61.369 26.881 1.0071.39 H31H c ATOM 5946 O PRO 212 24.549 61.634 25.897 1.0073.26 H31H 0 ATOM 5941 N SER 213 22.831 62.124 27.268 1.0069.78 H31H N ATOM 5948 CA SER 213 22.506 63.363 .26.573 1.0067.25 H31H C ATOM 5949 CB SER 213 20.998 63.448 26.316 1.0068.21 H31H C ATOM 5950 OG SER 213 20.260 63.475 27.523 1.0069.83 H31H O ATOM 5951 C SER 213 22.976 64.603 27.333 1.0064.95 H31H c ATOM ■ 5952 O SER 213 22.739 65.733 26.895 1.0064.30 H31H 0 ATOM 5953 N ASN 214 23.651 64.380 28.458 1.0063.80 H31H N ATOM 5954 CA ASN 214 23.966 65.445 29.405 1.0062.78 H31H C ATOM 5955 CB ASN 214 25.135 66.282 28.898 1.0064.09 H31H C ATOM 5956 CG ASN 214 26.432 65.517 28.892 1.0066.41 H31H C ATOM 5951 ODl ASN 214 26.678 64.705. 28.003 1.0068.49 H31H O ATOM 5958 ND2 ASN 214 27.276 65.771 29.886 1.0068.13 H31H N ATOM 5959 C ASN 214 22.752 66.338 29.632 1.0060.83 H31H C ATOM 5960 O ASN 214 22.733 67.513 29.258 1.0059.28 H31H O ATOM 5961 N THR 215 21.732 65.767 30.257 1.0058.26 H31H N ATOM 5962 CA THR 215 20.473 66.471 30.437 1.0055.62 H31H C ATOM 5963 CB THR 215 19.412 65.954 29.444 1.0052.20 H31H C ATOM 5964 OG1 THR 215 19.909 66.088 28.112 1.0047.16 H31H O ATOM 5965 CG2 THR 215 18.137 66.741 29.585 1.0049.57 H31H C ATOM 5966 C THR 215 19.937 66.288 31.855 1.0054.60 H31H C ATOM 5967 0 THR 215 19.390 65.228 32.174 1.0057.16 H31H O ATOM 5968 N LYS 216 20.069 67.298 32.710 1.0051.53 H31H N ATOM 5969 CA LYS 216 19.366 67.224 33.976 1.0049.41 H31H C ATOM 5970 CB LYS 216 20.251 67.745 35.109 1.0047.56 H31H c ATOM 5971 CG LYS 216 19.748 67.346 36.505 1.0051.25 H31H c ATOM 5972 CD LYS 216 20.613 67.953 37.610 1.0056.11 H31H c ATOM 5973 CE LYS 216 19.792 68.452 38.809 1.0059.03 H31H c ATOM 5974 NZ LYS 216 19.922 69.939 39.020 1.0066.78 H31H<N>ATOM 5975 C LYS 216 18.032 67.994 33.913 1.0047.52 H31H C ATOM 5976 O LYS 216 17.947 69.086 33.343 1.0047.37 H31H O ATOM 5977 N VAL 217 16.986 67.399 34.475 1.0045.17 H31H N ATOM 5978 CA VAL 217 15.675 68.029 34.495 1.0045.48 H31H C ATOM 5979 CB VAL 217 14.705 67.359 33.504 1.0042.90 H31H C ATOM 5980 CG1 VAL 217 13.382 68.094 33.502 1.0043.01 H31H C ATOM 5981 CG2 VAL 217 15.291 67.349 32.126 1.0042.04 H31H C ATOM 5982 C VAL 217 15.033 67.935 35.874 1.0045.53 H31H C ATOM 5983 0 VAL 217 14.689 66.837 36.325 1.0044.46 H31H O ATOM 5984 N ASP 218 14.844 69.085 36.522 1.0045.13 H31H N ATOM 5985 CA ASP 218 14.068 69.157 37.765 1.0044.22 H31H C ATOM 5986 CB ASP 218 14.646 70.233 38.697 1.0045.01 H31H C ATOM 5987 CG ASP 218 16.039 69.896 39.177 1.0046.69 H31H c ATOM 5988 ODl ASP 218 16.230 68.770 39.690 1.0048.07 H31H 0 ATOM 5989 OD2 ASP 218 16.942 70.752 39.040 1.0047.24 H31H 0 ATOM 5990 C ASP 218 12.609 69.485 37.468 1.0041.82 H31H c ATOM 5991 O ASP 218 12.325 70.438 36.759 1.0041.41 H31H 0 ATOM 5992<N>LYS 219 11.688 68.690 38.000 1.0041.58 H31H N ATOM 5993 CA LYS 219 10.261 69.006 37.898 1.0043.18 H31H c ATOM 5994 CB LYS 219 9.546 68.005 36.983 1.0042.71 H31H c ATOM 5995 CG LYS 219 8.209 68.494 36.454 1.0042.46 H31H c ATOM 5996 CD LYS 219 8.401 69.794 35.667 1.0046.00 H31H c ATOM 5997 CE LYS 219 7.112 70.264 34.971 1.0046.61 H31H c ATOM 5998 NZ LYS 219 7.108 69.969 33.497 1.0046.37 H31H<N>ATOM 5999 C LYS 219 9.612 68.982 39.279 1.0044.12 . H31H c ATOM 6000 O LYS 219 9.785 68.027 40.035 1.0043.32 H31H 0 ATOM 6001 N LYS 220 8.879 70.037 39.616 1.0046.31 H31H<N>ATOM 6002<C A>-LYS 220 8.173 70.073 40.887 1.0051.36 H31H c ATOM 6003 CB LYS 220 8.004 71.512 41.356 1.0051.83 H31H C ATOM ,6004 CG LYS 220 7.136 71.684 42.587 1.0053.30 H31H c ATOM 6005 CD LYS 220 7.297 73.099 43.134 1.0055.65 H31H c ATOM 6006 CE LYS 220 6.414 73.349 44.343 1.0058.38 H31H c ATOM 6007 NZ LYS 220 6.792 74.612 45.042 1.0061.74 H31H N ATOM 6008 C LYS 220 6.810 69.413 40.731 1.0055.52 H31H c. ATOM 6009 O LYS 220 6.127 69.592 39.727 1.0056.17 H31H 0 ATOM 6010 N VAL 221 6.425 68.622 41.717 1.0059.39 H31H N ATOM 6011 CA VAL 221 5.191 67.885 41.620 1.0063.66 H31H C ATOM 6012 CB VAL 221 5.439 66.388 41.823 1.0064.08 H31H C ATOM 6013 CG1 VAL 221 4.117 65.618 41.778 1.0062.71 H31H C ATOM 6014 CG2 VAL 221 6.391 65.892 40.743 1.0061.51 H31H C ATOM 6015 C VAL 221 4.234 68.410 42.661 1.0067.49 H31H C ATOM 6016 O VAL 221 4.508 68.365 43.852 1.0067.95 H31H O ATOM 6017 N GLÜ 222 3.118 68.942 42.182 1.0072.52 H31H N ATOM 6018 CA GLU 222 2.115 69.555 43.032 1.0077.04 H31H C ATOM 6019 C3 GLÜ 222 1.951 71.041 42.689 1.0079.41 H31H C ATOM 6020 CG GLÜ 222 3.071 71.952 43.174 1.0087.22 H31H C ATOM 6021 CD GLU 222 2.790 73.425 42.900 1.0091.43 H31H C ATOM 6022 osa GLÜ 222 3.133 74.277 43.750 1.0095.60 H31H O ATOM 6023 OE2 GLU 222 2.224 73.730 41.829 1.0095.74 H31H 0 ATOM 6024 C GLU 222 0.793 68.843 42.802 1.0079.22 H31H c ATOM 6025 0 GLU 222 0.551 68.271 41.737 1.0078.25 H31H 0 ATOM 6026 N PRO 223 -0.084 68.879 43.803 1.0081.42 H31H N ATOM 6027 CD PRO 223 0.214 69.436 45.129 1.0083.23 H31H c ATOM 6028 CA PRO 223 -1.433 68.318 43.734 1.0083.45 H31H c ATOM 6029 CB PRO 223 -2.002 68.595 45.121 1.0084.78 H31H c ATOM 6030 CG PRO 223 -0.805 68.783 45.992 1.0085.56 H31H c ATOM 6031 C PRO 223 -2.261 68.981 42.635 1.0084.25 H31H c ATOM 6032 0 PRO 223 -1.940 70.080 42.185 1.0082.72 H31H 0 ATOM 6033 N LYS 224 -3.332 68.310 42.221 1.0085.68 H31H N ATOM 6034 CA LYS 224 -4.128 68.730 41.069 1.0087.49 H31H c ATOM 6035 CB LYS 224 -4.799 67.507 40.432 1.0087.94 H31H c ATOM 6036 CG LYS 224 -4.095 66.198 40.749 1.0088.70 H31H c ATOM 6037 CD LYS 224 -4.345 65.129 39.692 1.0090.62 H31H c ATOM 6038 CE LYS 224 -3.572 63.850 40.031 1.0092.06 H31H c ATOM 6039 NZ LYS 224 -3.487 62.866 38.912 1.0092.45 H31H N ATOM 6040 C LYS 224 -5.191 69.764 41.441 1.0088.37 H31H C ATOM 6041 0 LYS 224 -6.384 69.388 41.475 1.0089.80 H31H O ATOM 6042 OXT LYS 224 -4.825 70.932 41.701 1.0089.87 H31H O TER 6043 LYS 224 H31H ATOM 6044 CB SER 2 63.863 32.817 2.917 1.0052.61 L21B C ATOM 6045 OG SER 2 65.036 32.750 2.112 1.0056.46 L21B O ATOM 6046 C SER 2 63.296 30.542 1.965 1.0051.89 L21B c ATOM 6047 0 SER 2 62.911 29.519 2.538 1.0049.06 L21B 0 ATOM 6048 N SER 2 61.535 31.805 3.365 1.0050.71 L21B N ATOM 6049 CA SER 2 62.738 31.922 2.361 1.0050.89 L21B C ATOM 6050 N ALA 3 64.199 30.533 0.985 1.0056.94 L21B N ATOM 6051 CA ALA 3 64.575 29.305 0.362 1.0057.67 L21B C ATOM 6052 CB ALA 3 65.526 29.649 -0.843 1.0055.59 L21B c ATOM 6053 C ALA 3 65.454 28.390 1.309 1.0057.11 L21B c ATOM. 6054 O ALA 3 65.912 28.813 2.368 1.0057.76 L21B 0 ATOM 6055 N LEU 4 65.585 27.125 0.922 1.0051.91 L21B N ATOM 6056 CA LEU 4 66.411 26.170 1.654 1.0050.60 L21B C ATOM 6057 CB LEU 4 65.999 24.735 1.303 1.0049.68 L21B c ATOM 6058 CG LEU 4 64.497 24.436 1.262 1.0046.57 L21B c ATOM 6059 CD1 LEU 4 64.270 22.951 1.014 1.0042.80 L21B c ATOM 6060 CD2 LEU 4 63.852 24.877 2.561 1.0045.01 L21B c ATOM 6061 C LEU 4 67.880 26.383 1.282 1.0051.12 L21B c ATOM 6062 O LEU 4 68.178 26.834 0.185 1.0051.19 L21B 0 ATOM 6063 N THR ■ 5 68.791 26.045 2.191 1.0053.04 L21B N ATOM 6064 CA THR 5 70.207 26.318 1.999 1.0054.33 L21B C ATOM 6065 CB THR 5 70.858 26.820 3.300 1.0055.17 L21B C ATOM 6066 OG1 THR 5 70.095 27.914 3.834 1.0056.53 L21B O ATOM 6067 CG2 THR 5 72.293 27.267 3.037 1,.0054.92 L21B C ATOM 6068 C THR 5 70.958 25.072 .1.561 1.0055.20 L21B c ATOM 6069 O THR 5 71.062 24.107 2.315 1.0053.92 L21B 0 ATOM 6070 N GLN 6 71.480 25.103 0.339 1.0057.74 L21B N ATOM 6071 CA GLN 6 72.399 24.075 -0.142 1.0060.09 L21B c ATOM 6072 CB GLN 6 71.997 23.595 -1.536 1.0058.92 L21B c ATOM 6073 CG GLN 6 70.627 22.949 -1.646 1.0057.25 L21B c ATOM 6074 CD GLN 6 70.367 22.370 -3.041 1.0056.07 L21B c ATOM 6075 OE1 GLN 6 69.373 22.697 -3.688 1.0055.90 . L21B 0 ATOM 6076 NE2 GLN 6 71.266 21.508 -3.503 1.0051.99 L21B N ATOM 6077 C GLN 6 73.798 24.676 -0.220 1.0062.99 L21B c ATOM 6078 O GLN 6 73.962 25.893 -0.141 1.0063.57 L21B 0 ATOM 6079 N PRO 7 74.827 23.831 -0.364 1.0065.06 L21B N ATOM 6080 CD PRO 7 74.858 22.407 0.006 1.0066.69 L21B C ATOM 6081 CA PRO 7 76.150 24.319 -0.761 1.0066.63 L21B C ATOM 6082 CB PRO 7 77.052 23.094 -0.600 1.0067.18 L21B C ATOM 6083 CG PRO 7 76.305 22.179 0.307 1.0068.34 L21B C ATOM 6084 C PRO 7 76.081 24.772 -2.212 1.0066.86 L21B c ATOM 6085 O PRO 7 75.360 24.179 -3.001 1.0067.36 L21B 0 ATOM 6086 N ALA 8 76.824 25.810 -2.575 1.0067.52 L21B N ATOM 6087 CA ALA 8 76.860 26.225 -3.971 1.0068.06 L21B C ATOM 6088 CB ALA 8 77.642 27.526 -4.121 1.0070.77 L21B C ATOM 6089 C ALA 8 77.482 25.126 -4.831 1.0068.63 L21B C ATOM 6090 O ALA 8 77.122 24.967 -5.993 1.0067.08 L21B 0 ATOM 5091 N SER 9 78.413 24.364 -4.265 1.0069.56 L21B N ATOM 6092 CA SER 9 78.988 23.232 -4.990 1.0071.04 L21B C ATOM 6093 CB SER 9 80.051 23.718 -5.979 1.0071.64 L21B c ATOM 6094 OG SER 9 81.060 24.455 -5.315 1.0075.30 L21B 0 ATOM 6095 C SER 9 79.587 22.153 -4.083 1.0069.92 L21B c ATOM 6096 O SER 9 79.840 22.389 -2.902 1.0069.61 L21B 0 ATOM 6097 N VAL 10 79.771 20.963 -4.651 1.0068.05 L21B N ATOM 6098 CA VAL 10 80.487 19.867 -4.009 1.0067.25 L21B C ATOM 6099 CB VAL 10 79.553 18.805 -3.398 1.0068.41 L21B C ATOM 6100 CG1 VAL 10 78.759 19.393 -2.259 1.0069.36 L21B C ATOM 6101 CG2 VAL 10 78.639 18.242 -4.478 1.0068.43 L21B c ATOM 6102 C VAL 10 81.273 19.173 -5.093 1.0066.54 L21B c ATOM 6103 O VAL 10 80.874 19.177 -6.262 1.0067.05 L21B 0 ATOM 6104 N SER 11 82.383 18.560 -4.701 1.0065.07 L21B N ATOM 6105 CA SER 11 83.317 18.029 -5.670 1.0063.23 L21B c ATOM 6106 CB SER 11 84.572 18.897 -5.687 1.0061.31 L21B c ATOM 6107 OG SER 11 85.258 18.728 -6.908 1.0063.07 L21B 0 ATOM 6108 C SER 11 83.683 16.584 -5.352 1.0062.63 L21B c ATOM 6109 O SER 11 83.759 16.194 -4.184 1.0062.08 L21B 0 ATOM 6110 N GLY 12 83.911 15.794 -6.397 1.0061.55 L21B N ATOM 6111 CA GLY 12 84.362 14.427 -6.206 1.0059.55 L21B c ATOM 6112 C GLY 12 84.904 13.767 -7.463 1.0059.44 L21B c ATOM 6113 0 GLY 12 84.533 14.127 -8.585 1.0057.13 L21B 0 ATOM 6114 N SER 13 85.784 12.787 -7.256 1.0060.89 L21B N ATOM 6115 CA SER 13 86.412 12.017 -8.334 1.0061.13 L21B C ATOM 6116 CB SER 13 87.909 11.855 -8.050 1.0061.04 L21B c ATOM 6117 OG SER 13 88.515 11.011 -9.010 1.0060.21 L2IB 0 ATOM 6118 C SER 13 85.759 10.646 -8.439 1.0059.77 L21B c ATOM 6119 O SER 13 85.223 10.145 -7.463 1.0059.25 L21B 0 ATOM 6120 N PRO 14 85.809 10.014 -9.621 1.0059.99 L21B N ATOM 6121 CD PRO 14 86.598 10.379 -10.812 1.0059.07 L21B C ATOM 6122 CA PRO 14 85.040 8.776 -9.823 1.0062.35 L21B C ATOM 6123 CB PRO 14 85.579 8.235 -11.148 1.0060.39 L21B C ATOM 6124 CG PRO 14 86.045 9.474 -11.883 1.0059.18 L21B C ATOM 6125 C PRO 14 85.163 7.759 -8.676 1.0064.90 L21B C ATOM 6126 O PRO 14 86.192 7.676 -8.010 1.0065.34 L21B O ATOM 6127 N GLY 15 84.098 7.001 -8.434 1.0067.76 L21B M ATOM 6128 CA GLY 15 84.110 6.056 -7.336 1.0071.41 L2IB C ATOM 6129 C GLY 15 84.108 6.707 -5.963 1.0075.03 L21B C ATOM 6130 O GLY 15 84.199 6.020 -4.950 1.0074.91 L21B O ATOM 6131 N GLN 16 84.006 8.029 -5.908 1.0079.31 L21B N ATOM 6132 CA GLN 16 83.878 8.712 -4.623 1.0083.11 L21B C ATOM 6133 CB GLN 16 84.415 10.143 -4.714 1.0085.50 L21B C ATOM 6134 CG GLN 16 85.929 10.243 -4.740 1.0090.35 L21B C ATOM 6135 CD GLN 16 86.419 11.683 -4.710 1.0092.66 L21B C ATOM 6136 OE1 GLN 16 87.482 12.005 -5.256 1.0092.77 L21B O ATOM 6137 NE2 GLN 16 85.644 12.560 -4.069 1.0093.76 L21B N ATOM 6138 C GLN 16 82.428 8.746 -4.145 1.0083.84 L21B C ATOM 6139 O GLN 16 81.498 8.490 -4.919 1.0084.75 L2IB O ATOM 6140 N SER 17 82.246 9.056 -2.864 1.0083.83 L21B N ATOM 6141 CA SER 17 80.913 9.239 -2.294 1.0084.75 L21B C ATOM 6142 CB SER 17 80.603 8.125 -1.279 1.0086.49 L21B C ATOM 6143 OG SER 17 80.314 6.891 -1.922 1.0089.21 L21B O ATOM 6144 C SER 17 80.758 10.607 -1.620 1.0083.88 L21B c ATOM 6145 0 SER 17 81.204 10.812 -0.490 1.0082.32 L21B 0 ATOM 6146 N ILE 18 80.116 11.539 -2.318 1.0083.58 L21B N ATOM 6147 CA ILE 18 79.808 12.850 -1.751 1.0083.01 L21B C ATOM 6148 CB ILE 18 79.972 13.974 -2.794 1.0082.86 L21B C ATOM 6149 CG2 ILE 18 81.394 14.495 -2.776 1.0080.11 L21B C ATOM 6150 CG1 ILE 18 79.581 13.462 -4.182 1.0085.84 L21B C ATOM 6151 CDl ILE 18 78.174 12.921 -4.275 1.0090.99 . L21B c ATOM 6152 C ILE 18 78.394 12.925 -1.211 1.0081.22 L21B c ATOM 6153 O ILE 18 77.562 12.068 -1.492 1.0083.09 L21B 0 ATOM 6154 N THR 19 78.117 13.960 -0.433 1.0077.37 L21B N ATOM 6155 CA THR 19 76.739 14.264 -0.115 1.0073.65 L21B C ATOM 6156 CB THR 19 76.344 13.699 1.250 1.0072.21 L21B C ATOM 6Í57 OG1 THR 19 76.707 14.624 2.277 1.0070.39 L21B O ATOM 6158 CG2 THR 19 77.049 12.387 1.488 1.0070.27 L21B C ATOM 6159 C THR 19 76.458 15.765 -0.134 1.0071.42 L21B C ATOM 6160 O THR 19 77.370 16.590 -0.039 1.0071.11 L21B O ATOM 6161 N ILE 20 75.178 16.100 -0.261 1.0069.05 L21B N ATOM 6162 CA ILE 20 74.737 17.473 -0.418 1.0065.68 L21B C ATOM 6163 CB ILE 20 74.059 17.658 -1.789 1.0061.69 L21B C ATOM 6164 CG2 ILE 20 73.641 19.087 -1.966 1.0061.81 L21B C ATOM 6165 CG1 ILE 20 75.028 17.270 -2.906 1.0058.15 L21B C ATOM 6166 CDl ILE 20 74.481 17.454 -4.286 1.0054.31 L21B C ATOM 6167 C ILE 20 73.773 17.862 0.700 1.0065.38 L21B C ATOM 6168 O ILE 20 72.859 17.120 1.041 1.0065.12 L21B O ATOM 6169 N SER 21 73.988 19.036 1.270 1.0066.68 L21B N ATOM 6170 CA SER 21 73.178 19.513 2.381 1.0067.79 L21B C ATOM 6171 CB SER 21 74.038 20.377. 3.303 1.0068.52 L21B C ATOM 6172 OG SER 21 73.230 21..136 4.187 1.0070.90 L21B 0 ATOM 6173 C SER 21 71.953 20.314 1.930 1.0067.36 L21B C ATOM 6174 O SER 21 71.994 21.035 0.932 1.0066.91 L21B O ATOM 6175 N CYS 22 70.868 20.194 2.689 1.0067.57 L21B N ATOM 6176 CA CYS 22 69.663 20.984 2.452 1.0068.05 L21B C ATOM 6177 C CYS 22 69.109 21.427 3.798 1.0069.14 L21B C ATOM 6178 O CYS 22 68.334 20.711 4.402 1.0069.10 L21B 0 ATOM 6179 CB CYS 22 68.629 20.118 1.732 1.0067.60 L21B C ATOM 6180 SG CYS 22 67.077 20.933 1.216 1.0065.97 .L21B S ATOM 6181 N .THR 23 69.495 22.593 4.290 1.0072.15 L21B N ATOM 6182 .CA THR 23 69.051 22.958 5.628 1.0076.33 L21B C ATOM 6183 CB THR 23 70.205 23.520 6.473 1.0075.55 L21B C ATOM 6184 OG1 THR 23 70.577 24.806 5.972 1.0078.73 L21B 0 ATOM 6185 .CG2 THR 23 71.409 22.595 6.407 1.0075.50 L21B C ATOM 6186 C THR 23 67.903 23.967 5.615 1.0078.37 L21B C ATOM 6187 O THR 23 68.068 25.123 5.217 1.0079.56 L21B O ATOM 6188 N GLY 24 66.737 23.509 6.059 1.0079.38 L21B N ATOM 6189 CA GLY .24 65.554 24.344 6.057 1.0080.39 L21B C ATOM . 6190 C GLY 24 65.173 24.696 7.472 1.0081.41 L21B C ATOM 6191 O GLY 24 66.042 24.918 8.306 1.0081.58 L21B O ATOM 6192 N THR 25 63.878 24.747 7.757 1.0083.11 L21B N ATOM 6193 CA THR 25 63.429 25.146 9.085 1.0085.45 L21B C ATOM 6194 CB THR 25 62.866 26.591 9.071 1.0086.14 L21B C ATOM 6195 OG1 THR 25 61.621 26.629 8.360 1.0087.19 L21B O ATOM 6196 CG2 THR 25 63.846 27.528 8.388 1.0086.73 L21B C ATOM 6197 C THR 25 62.372 24.216 9.692 1.0086.38 L21B C ATOM 6198 O THR 25 62.153 .23.098 9.217 1.0085.39 L21B 0 ATOM 6199 N SER 26 61.735 24.693 10.757 1.0087.61 L21B N ATOM 6200 CA SER 26 60.632 23.990 11.394 1.0089.14 L21B C ATOM 6201 CB SER 26 60.383 24.581 12.781 1.00 B7.79 L21B C ATOM 6202 OG SER 26 60.268 25.992 12.708 1.0085.49 . L21B O ATOM 6203 C SER 26 59.375 .24.120 10.538 1.0091.27 L21B C ATOM 6204 O SER 26 58.300 23.680 10.923 1.0092.38 L21B O ATOM 6205 N SER 27 59.520 24.737 9.374 1.0093.31 L21B N ATOM 6206 CA SER 27 58.409 24.899 8.452 1.0094.36 L21B C ATOM 6207 CB SER 27 58.176 26.382 8.174 1.0094.15 L21B C ATOM 6208 OG SER 27 58.262 27.140 9.369 1.0091.23 L21B O ATOM 6209 C SER 27 58.730 24.186 7.148 1.0095.59 L21B C ATOM 6210 O SER 27 57.837 23.851 6.376 1.0097.39 L21B 0 ATOM 6211 N ASP 28 60.019 23.964 6.913 1.0096.07 L21B N ATOM 6212 CA ASP 28 60.507 23.454 5.637 1.0096.19 L21B C ATOM 6213 CB ASP 28 61.825 24.146 5.270 1.0098.10 L21B C ATOM 6214 CG ASP 28 61.718 25.670 5.281 1.0099.61 L21B C ATOM 6215 ODl ASP 28 62.749 26.351 5.067 1.0097.89 L21B O ATOM 6216 OD2 ASP 28 60.603 26.188 5.502 1.00103.08 L21B O ATOM 6217 C ASP 28 60.724 21.945 5.704 1.0096.20 L21B C ATOM 6218 O ASP 28 59.811 21.163 5.451 1.0094.Í4 L21B O ATOM 6219 N VAL 29 61.938 21.535 6.046 1.0097.12 L21B N ATOM 6220 CA VAL 29 62.221 .20.122 6.218 1.0099.22 L21B C ATOM 6221 CB VAL 29 63.636 19.773 5.739 1.0098.78 L21B C ATOM 6222 CG1 VAL 29 63.907 20.450 4.416 1.0098.60 L218 C ATOM 6223 CG2 VAL 29 64.651 20.188 6.771 1.0098.58. L21B C ATOM 6224 C VAL 29 62.108 19.788 7.695 1.00100.89 L21B C ATOM 6225 O VAL 29 62.414 IB.677 8.110 1.00102.16 L21B O ATOM 6226 N GLY 30 61.671 20.767 8.481 1.00102.57 L21B N ATOM 6227 CA GLY 30 61.450 20.546 9.899 1.00105.19 . L21B C ATOM 6228 C GLY 30 60.199 19.727 10.159 1.00106.33 L21B C ATOM 6229 O GLY 30 60.273 18.632 10.716 1.00106.20 L21B O ATOM 6230 N GLY 31 59.047 20.260 9.764 1.00106.57 L21B N ATOM 6231 CA, GLY 31 57.841 19.452 9.704 1.00108.37 L21B c ATOM 6232 G GLY 31 57,715 '18.872 8.308 1.OOIÍO.31 L21B c ATOM 6233 O GLY 31 ' 58.503 19.220 7.432 1.00110.17 L21B 0 ATOM 6234 N TYR 32 56.739 17.997 8.088 1.00113.44 ' L21B N ATOM 6235 CA TYR 32 56.571 17.350 .6.789 1.00116.17 L21B c ATOM 6236 CB TYR 32 56.262 18.386 5.701 1.00116.41 L21B c ATOM 6237 CG TYR 32 55.157 19.341 6.065 1.00116.91 L21B'c ATOM 6238 CD1 TYR 32 55.442 20.632 6.478 1.00116.46 L21B c ATOM 6239 CE1 TYR 32 54.436 21.495 6.863 1.00116.02 L21B c ATOM 6240 CD2 TYR 32 53.832 18.938 6.040 1.00117.30 L21B c ATOM 6241 CE2 TYR 32 52.819 19.792 6.423 1.00116.92 L21B c ATOM 6242 CZ TYR 32 53.127 21.068 6.836 1.00116.30 L21B c ATOM 6243 OH TYR 32 52.120 21.910 7.244 1.00115.72 L21B 0 ATOM 6244 C TYR 32 57.824 16.580 6.393 1.00116.81 L21B c ATOM 6245 O TYR 32 58.878 17.165 6.156 1.00119.69 L21B 0 ATOM 6246 N ASN 33 57.707.15.262 6.314 1.00115.62 L21B N ATOM 6247 GA ASN 33 58.799 14.445 5.812 1.00113.19 L21B c ATOM 6248 CB ASN 33 58.848 13.114 6.566 1.00117.95 L21B c ATOM 6249 CG ASN 33 59.306 13.282 8.009 1.00119.92 L21B c ATOM 6250 ODl ASN 33 60.493 13.158 8.310 1.00121.58 L21B 0 ATOM 6251 ND2 ASN 33 58.367 13.572 8.904 1.00121.03 L21B N ATOM 6252 C ASN 33 58.608 14.220 4.323 1.00109.46 L21B C ATOM 6253 O ASN 33 .58.512 13.088 3.852 1.00106.99 L21B O ATOM 6254 N SER 34 58.548 15.325 3.591 1.00106.79 L21B N ATOM 6255 CA SER 34 58.362 15.283 2.152 1.00104.32 L21B C ATOM 6256 CB SER 34 56.946 15.740 1.803 1.00106.50 L21B C ATOM 6257 OG SER 34 55.978 14.885 2.390 1.00111.24 L21B O ATOM 6258 C SER 34 59.392 16.158 1.439 1.00100.10 L21B C ATOM 6259 O SER 34 59.077 17.247 0.958 1.0099.91 L21B O ATOM 6260 N VAL 35 60.626 15.664 1.385 1.0094.55 L21B N ATOM 6261 CA VAL 35 61.709 16.306 0.646 1.0089.79 L21B C ATOM 6262 CB VAL 35 62.984 16.444 1.524 1.0092.16 L21B c ATOM 6263 CG1 VAL 35 64.129 16.991 0.699 1.0093.68 L21B c ATOM 6264 CG2 VAL 35 62.715 17.366 2.701 1.0092.64 L21B c ATOM 6265 C VAL 35 62.066 15.512 -0.616 1.0084.92 L21B c ATOM 6266 O VAL 35 62.069 14.280 -0.616 1.0083.72 L21B 0 ATOM 6267 N SER 36 62.367 16.227 -1.694 1.0079.11 L21B N ATOM 6268 CA SER 36 62.736 15.591 -2.953 1.0072.73 L21B c ATOM 6269 CB SER 36 61.610 15.776 -3.973 1.0073.26 L21B c ATOM ;6270 OG SER 36 60.416 15.151 -3.537 1.0071.59 L21B 0 ATOM 6271 C SER 36 64.048 16.150 -3.514 1.0067.49 L21B c ATOM 6272 O SER 36 64.421 17.287 -3.221 1.0067.42 L21B 0 ATOM 6273 N TRP 37 64.747 15.345 -4.311 1.0059.72 L21B N ATOM 6274 CA TRP 37 65.956 15.799 -4.991 1.0053.82 L21B c ATOM 6275 CB TRP 37 67.188 14.986 -4.533 1.0052.55 L21B c ATOM 6276 CG TRP 37 67.512 15.188 -3.075 1.0051.75 L21B c ATOM 6277 CD2 TRP 37 68.289 16.250 -2.492 1.0051.86 L21B c ATOM 6278 CE2 TRP 37 68.218 16.097 -1.089 1.0051.73 L21B c ATOM 6279 CE3 TRP 37 69.031 17.314 -3.017 1.0051.67 L21B c ATOM 6280 CD1 TRP 37 67.032 14.457 -2.033 1.0050.94 L21B c ATOM 6281 ME1 TRP 37 67.446 14.996 -0.838 1.0050.27 L21B N ATOM 6282 CZ2 TRP 37 68.860 16.969 -0.201 1.0052.65 L21B c ATOM 6283 CZ3 TRP 37 69.671 18.180 -2.131 1.0052.41 L21B c ATOM 6284 CH2 TRP 37 69.578 18.000 -0.739 1.0052.64 L21B c ATOM 6285 C TRP 37 65.789 15.691 -6.500 1.0050.21 L21B c ATOM 6286. O TRP 37 65.254 14.707 -7.016 1.0048.35 L21B 0 ATOM 6287 N TYR 38 66.232 16.715 -7.216 1.0046.26 L21B N ATOM 6288 CA TYR 38 66.171 16.653 -8.663 1.0044.46 L21B c ATOM 6289 CB TYR 38 65.166 17.680 -9.204 1.00 43.15 L21B c ATOM 6290 CG TYR 38 63.817 17.598 -8.542 1.00 43.72 L21B c ATOM 6291 CD1 TYR 38 63.592 18.195 -7.300 1.0043.01 L21B c ATOM 6292 CE1 TYR 38 62.358 18.109 -6.671 1.0043.19 L21B c ATOM 6293 CD2 TYR 38 62.769 16.913 -9.139 1.0043.98 L21B c ATOM 6294 CE2 TYR 38 61.528 16.826 -8.514 1.0045.21' L21B c ATOM 6295 CZ TYR 38 61.335 17.427 -7.284 1.0044.43 L21B c ATOM 6296 OH TYR 38 60.110 17.343 -6.672 1.0046.77 L21B 0 ATOM 6297 C TYR 38 67.538 16.887 -9.283 1.0043.39 L21B c ATOM 6298 O TYR 38 68.369 17.634 -8.765 1.0041.69 L21B 0 ATOM 6299 NI GLN 39 67.756 16.250 -10.415 1.0042.45 L21B N ATOM 6300 CA GLN 39 69.051 16.271 -11.045 1.0044.62 L21B c ATOM 6301 CB GLN 39 69.563 14.830 -11.147 1.0043.52 L21B c ATOM 6302 CG GLN 39 70.923 14.695 -11.736 1.0043.60 L21B c ATOM 6303 CD GLN 39 71.010 13.530 -12.675 1.0043.02 . L21B c ATOM 6304 OE1 GLN 39 . 70.373 13.515 -13.729 1.00 44.47 L21B 0 ATOM 6305 NE2 GLN 39 71.803 12.541 -12.305 1.0044.49 L21B N ATOM 6306 O GLN 39 . 68.918 16.917 -12.420 1.0045.66 L21B C ATOM 6307 O GLN 39 68.207 16.427 -13.288 1.0046.08 L21B O ATOM 6308 N GLN 40 69.595 18.032 -12.624 1.0047.83 L2IB N ATOM 6309 CA GLN 40 69.399 18.751 -13.863 1.0051.69 L21B C ATOM 6310 CB GLN 40 68.899 20.160 -13.548 1.0047.93 L21B C ATOM 6311 CG GLN 40 68.128 20.854 -14.645 1.0040.63 L21B C ATOM 6312 CD GLN 40 67.849 22.305 -14.288 1.0040.95 L21B c ATOM 6313 OE1 GLN 40 68.289 22.797 -13.245 1.0038.49 L21B 0 ATOM 6314 NE2 GLN 40 67.110 22.997 -15.147 1.0040.56 L21B N ATOM 6315 C GLN 40 70.700 18.786 -14.648 1.0056.56 L21B c ATOM 6316 O GLN 40 71.663 19.444 -14.257 1.0056.79 L21B 0 ATOM 6317 N HIS 41 70.723 18.049 -15.751 1.0063.38 L21B N ATOM 6318 CA HIS 41 71.838 18.105 -16.682 1.0070.76 L21B C ATOM 6319 CB HIS 41 71.747 16.988 -17.723 1.0076.62 L21B C ATOM 6320 CG HIS 41 72.508 15.752 -17.354 1.0084.15 L21B C ATOM 6321 CD2 HIS 41 73.110 14.817 -18.126 1.0087.55 L21B C ATOM 6322 NDl HIS 41 72.715 15.363 -16.047 1.0085.99 L21B N ATOM 6323 CEl HIS 41 73.412 14.241 -16.031 1.0089.12 L2IB C ATOM 6324 NE2 HIS 41 73.664 13.888 -17.279 1.0090.00 L2IB-N ATOM 6325 C HIS 41 71.762 19.431 -17.386 1.0072.18 L21B C ATOM 6326 O HIS 41 70.686 19.880 -17.756 1.0072.48 L21B O ATOM 6327 N PRO 42 72.910. 20.070 -17.602 1.0074.10 L2IB N ATOM 6328 CD PRO 42 74.271 19.528 -17.437 1.0075.72 L21B C ATOM 6329 CA PRO 42 72.911 21.425 -18.160 1.0074.30 L21B C ATOM 6330 CB PRO 42 74.385 21.677 -18.467 1.0075.42 L21B c ATOM 6331 CG PRO 42 75.127 20.753 -17.534 1.0076.94 L21B c ATOM 6332 C PRO 42 72.039 21.510 -19.413 1.0073.03 L21B c ATOM 6333 O PRO 42 72.244 20.767 -20.374 1.0073.33 L21B 0 ATOM 6334 N GLY 43 71.056 22.406 -19.391 1.0070.77 L21B N ATOM 6335 CA. GLY 43 70.264 22.663 -20.580 1.0069.10 L21B C ATOM 6336 C GLY 43 69.196 21.615 -20.847 1.0068.64 L21B C ATOM 6337 O GLY 43 68.511 21.650 -21.877 1.0068.71 L21B O ATOM 6338 N LYS 44 69.050 20.672 -19.924. 1.0066.15 L21B N ATOM 6339 CA LYS 44 67.954 19.718 -19.990 1.0062.25 L21B C ATOM 6340 CB LYS 44 68.496 18.293 -19.887 1.0063.41 L21B C ATOM 6341 CG LYS 44 68.098 17.408 -21.052 1.0063.60 L2IB C ATOM 6342 CD LYS 44 69.236 17.236 -22.039 1.0064.54 L21B C ATOM 6343 CE LYS 44 70.137 16.088 -21.614 1.0066.95 L21B C ATOM 6344 NZ LYS 44 69.357 14.844 -21.329 1.0067.67 L21B N ATOM 6345 C LYS 44 66.993 20.014 -18.841 1.0059.21 L21B C<ATOM 6346>0<LYS 44 67.323 20.792 -17.943 1.00 60.37 L21B O>ATOM 6347 N ALA 45 65.807 19.410 -18.873 1.0053.31 L21B N ATOM 6348 CA ALA 45 64.799 19,666 -17.849 1.0047.57 L21B C ATOM 6349 CB ALA 45 63.420 19.452 -18.421 1.0046.62 L2IB C ATOM 6350 C ALA 45 65.016 18.757 -16.653 1.0044.16 L21B C ATOM 6351 O ALA 45 65.471 17.630 -16.813 1.0045.35 L21B O ATOM 6352 N PRO 46 64.699 19.234 -15.436 1.0040.96 L21B N ATOM 6353 CD PRO 46 64.061 20.525 -15.160 1.0039.13 L21B C ATOM 6354.CA PRO 46 64.986 18.509 -14.194 1.0039.73 L21B C ATOM 6355 CB PRO 46 64.389 19.394 -13.109 1.0037.66 L21B C ATOM 6356 CG PRO 46 64.330 20.716 -13.706 1.0037.73 L21B C ATOM 6357 C PRO 46 64.345 17.137 -14.197 1.0039.44 L21B C ATOM 6358 O PRO 46 63.377 16.903 -14.928 1.0039.36 L21B O ATOM 6359 N LYS 47 64.882 16.245 -13.364 1.0038.72 L21B N ATOM 6360 CA LYS 47 64.447 14.848 -13.300 1.0038.21 L21B C ATOM 6361 CB LYS 47 65.377 13.983 -14.145 1.0038.85 L21B C ATOM 6362 CG LYS 47 64.962 12.549 -14.275 1.0040.70 L21B C ATOM 6363 CD LYS 47 66.095 11.628 -13.885 1.0041.88 L21B C ATOM 6364 CE LYS 47 65.859 10.233 -14.427 1.0041.50 L21B c ATOM 6365 NZ LYS 47 66.936 9.330 -13.966 1.0043.50 L21B N ATOM 6366 C LYS 47 64.482 14.372 -11.854 1.0038.19 L21B C ATOM 6367 O LYS 47 65.471 14.592 -11.163 1.0039.09 . L21B O ATOM 6368 N LEU 48 63.415 13.708 -11.402 1.0038.85 L21B N ATOM 6369 CA LEU 48 63.282 13.342 -9.998 1.0038.42 L21B C ATOM 6370 CB LEU 48 61.821 13.069 -9.662 1.0036.60 L21B C ATOM 6371 CG LEU 48 61.539 12.550 -8.241 1.0034.74 L21B c ATOM 6372 CDl LEU 48 61.520 13.712 -7.240 1.0032.22 L21B c ATOM ■6373 CD2 LEU 48 60.213 11.808 -8.233 1.0030.83 L21B c ATOM 6374 C LEU 48 64.121 12.124 -9.609 1.0042.07 L21B' c ATOM 6375 O LEU 48 64.150 11.112 -10.323 1.0039.62 L21B 0 ATOM 6376 N MET 49 64.778 12.242 -8.448 1.0046.56 L21B N ATOM 6377 CA MET 49 65.732 11.263 -7.926 1.0049.08 L21B C ATOM 6378 CB MET 49 67.106 11.906 -7.794 1.0047.33 L21B C ATOM 6379 CG MET 49 68.147 11.319 -8.707 1.0046.66 . L21B C ATOM 6380 SD MET 49 67.781 11.564 -10.453 1.0049.31 L21B S ATOM 6381 CE MET 49 69.100 10.529 -11.241 1.0043.99 L21B c ATOM 6382 C MET 49 65.324 10.710 -6.567 1.0052.99 L21B c ATOM 6383 Ó MET 49 65.582 9.552 -6.269 1.0056.08 L21B O ATOM 6384 N ILE 50 64.698 11.542 -5.740 1.0057.38 L21B N ATOM 6386 CA ILE 50 64.297 11.149 -4.386 1.0062.77 L21B C ATOM 6386 CB ILE 50 65.429 11.454 -3.365 1.0061.84 L21B C ATOM 6387 CG2 ILE 50 64.975 11.128 -1.946 1.0059.34 L21B C ATOM 6388 CG1 ILE 50 66.674 10.633 -3.701 1.0062.37 L21B C ATOM 6389 CD1 ILE 50 66.568 9.172 -3.330 1.0062.87 L21B C ATOM 6390 C ILE 50 63.024 11.882 -3.937 1.0067.31 L21B C ATOM 6391 O ILE 50 62.874 13.075 -4.172 1.0067.56 L21B O ATOM 6392 N TYR 51 62.108 11.163 -3.297 1.0072.88 L21B N ATOM 6393 CA TYR 51 60.957 11.792 -2.655 1.0077.81 L21B C ATOM 6394 CB TYR 51 59.684 11.567 -3.470 1.0080.69 L21B C ATOM 6395 CG TYR 51 59.343 10.120 -3.728 1.0085.48 L21B C ATOM 6396 CDl TYR 51 58.614 9.378 -2.805 1.0086.81 L21B C ATOM 6397 CE1 TYR 51 58.273 8.064 -3.059 1.0091.20 L21BCATOM 6398 CD2 TYR 51 59.723 9.504 -4.913 1.0087.17 /L21B C ATOM 6399 CE2 TYR 51 59.388 8.196 -5.175 1.0091.86 L21BcATOM 6400 CZ TYR 51 58.664 7.481 -4.249 1.0093.04 L21B c ATOM 6401 OH TYR 51 58.334 6.177 -4.525 1.0098.22 L21B 0 ATOM 6402 C TYR 51 60.751 11.251 -1.254 1.0078.65 L21BcATOM 64030TYR 51 61.310 10.221 -0.891 1.0080.21 L21B0ATOM 6404 N GLU 52 59.942 11.949 -0.470 1.0079.50 L21B N ATOM 6405 CA GLU 52 59.763 11.598 0.928 1.0080.88 L21B C ATOM 6406 CB GLU 52 58.756 10.452 1.052 1.0084.81 L21B C ATOM 6407 CG GLU 52 57.474 10.696 0.252 1.0091.28 L21B C ATOM 6408 CD GLU 52 56.273 9.900 0.749 1.0094.35 L21B C ATOM 6409 OE1 GLU 52 55.551 9.333 -0.097 1.0096.91 L21B 0 ATOM 6410 OE2 GLU 52 56.043 9.846 1.978 1.0097.80 L21B O ATOM 6411 C GLU 52 61.119 11.191 1.496 1.0079.08 L21BcATOM 6412 O GLU 52 61.477 10.020 1.495 1.0078.80 L21B 0 ATOM 6413 N VAL 53 61.856 12.192 1.967 1.0077.54 L21B N ATOM 6414 CA VAL 53 63.236 12.083 2.446 1.0075.58 L21B C ATOM 6415 CB VAL 53 63.293 11.922 3.981 1.0076.57 L21B C ATOM 6416 CG1 VAL 53 62.286 12.866 4.630 1.0076.93 L21B c ATOM 6417 CG2 VAL 53 63.040 10.470 4.380 1.0078.24 L21B c ATOM 6418 C VAL 53 64.137 11.017 1.839 1.0072.99 L21B c ATOM 6419 O VAL 53 65.296 11.298 1.555 1.0072.93 L21B 0 ATOM, 6420 N SER 54 63.623 9.807 1.638 1.0070.73 L21B N ATOM 6421 CA SER 54 64.491 8.664 1.383 1.0069.14 L21BcATOM 6422 CB SER 54 64.597 7.798 2.641 1.0067.96 L21BcATOM 6423 OG SER 54 63.409 7.057 2.862 1.00 66.01 L21B 0 ATOM 6424 C SER 54 64.110 7.774 0.205 1.00 68.64 L21BcATOM 64250SER 54 64.851 6.858 -0.132 1.0068.13 L21B 0 ATOM 6426 N ASN 55 62.975 8.030 -0.430 1.0068.81 L21B N ATOM 6427 CA ASM 55 62.484 7.095 -1.435 1.0070.32 L21B C ATOM 6428 CB ASN 55 60.962 7.070 -1.418 1.0068.63 L21B C ATOM 6429 CG ASN 55 60.417 6.256 -0.273 1.0066.99 L2IB C ATOM 6430 OD1 ASN 55 60.253 6.756 0.840 1.0065.31 L21B O ATOM 6431 ND2 ASN 55 60.143 4.981 -0.536 1.0067.92 L21B N ATOM 6432 C ASN 55 62.974 7.353 -2.850 1.0072.09 L21B C ATOM 6433 0 ASN 55 63.184 8.494 -3.242 1.0072.67 L21B O ATOM 6434 N ARG 56 63.143 6.279 -3.614 1.0074.41 L21B N ATOM 6435 CA ARG 56 63.667 6.376 -4.969 1.0078.24 L21B C ATOM 6436 CB ARG 56 64.995 5.619 -5.070 1.0078.52 L21B C ATOM 6437 CG ARG 56 65.465 5.352 -6.488 1.0079.19 L21BcATOM 6438 CD ARG 56 66.854 4.744 -6.501 1.0081.29 L21B c ATOM 6439 NE ARG 56 66.905 3.448 -5.831 1.0085.09 L21B N ATOM 6440 CZ ARG 56 67.379 3.257 -4.602 1.0087.03 L21B C ATOM 6441 NH1 ARG 56 67.382 2.036 -4.078 1.0089.77 L21B N ATOM 6442 NH2 ARG 56 67.846 4.281 -3.897 1.0087.54 L21B N ATOM 6443 C ARG 56 62.700 5.845 -6.025 1.0078.99 L21B C ATOM 6444 0 ARG 56 62.260 4.700 -5.958 1.0081.35 L21B O ATOM 6445 N PRO 57 62.361 6.679 -7.022 1.0078.11 L21B N ATOM 6446 CD PRO 57 62.335 8.145 -6.931 1.0074.41' L21B C ATOM 6447 CA PRO 57 61.659 6.211 -8.222 1.0080.05 L21B C ATOM 6448 CB PRO 57 61.704 7.410 -9.177 1.0075.32 L21B C ATOM 6449 CG PRO 57 62.227 8.580 -8.372 1.0073.32 L21B C ATOM 6450 C PRO 57 62.341 4.997 -8.834 1.0082.95 L21B C ATOM 6451 O PRO 57 63.301 4.476 -8.279 1.0085.80 L21B O ATOM 6452 N SER 58 61.340 4.549 -9.980 1.0084.28 L21B N ATOM 6453 CA SER 58 62.325 3.322 -10.595 1.0085.65 L21B C ATOM 6454 CB SER 58 61.282 2.768 -11.564 1.0086.16 L21B C ATOM 6455 OG SER 58 60.341 1.955 -10.881 1.0086.06 . L21B 0 ATOM 6456 C SER 58 63.560 3.471 -11.323 1.0086.71 L21B C ATOM 6457 0 SER 58 64.612 2.751 -11.028 1.0087.93 L21B O ATOM 6458 N GLY 59 63.733 4.397 -12.272 1.0087.65 L21B N ATOM 6459 CA GLY 59 64.947 4.547 -13.056 1.0087.89 L21B c ATOM 6460 C GLY 59 66.181 4.868 -12.229 1.0088.35 L21B c ATOM 6461 O GLY 59 67.286 4.431 -12.552 1.0088.22 L21B 0 ATOM 6462 N VAL 60 66.002 5.628 -11.156 1.0039.24 L21B N ATOM 6463 CA VAL 60 67.131 6.077 -10.355 1.0090.52 L21B C ATOM 6464 CB VAL 60 66.649 6.943 ■-9.176 1.0090.94 L2ÍB,C. ATOM 6465 CG1 VAL 60 67.830 7.355 -8.309 1.0090.92 L21B c ATOM 6466 CG2 VAL 60 65.926 8.165 -9.698 1.0089.49 L21B c ATOM 6467 C VAL 60 67.965 4.917 -9,820 1.0090.98 L21B c ATOM 6468 O VAL 60 67.431 3.962 -9.263 1.0090.77 L21B 0 ATOM 6469 N SER 61 69.279 5.020 -10.000 1.0092.18 L21B N ATOM 6470 CA SER 61 70.220 3.994 -9.562 1.0093.58 L21B c ATOM 6471 CB SER 61 711616 4.292 -10.126 1.0093.45 L21B c ATOM 6472 OG SER 61 72.558 3.294 -9.7-62 1.0093.35 L21B 0 ATOM 6473 .C SER .61 70.284 3.911 -8.038 1.0094.34 L21B C ATOM 6474 O SER 61 69.902 4.844 -7.332 1.0093.56 L21B 0 ATOM 6475 N ASM 62 70.762 2.779 -7.535 1.0095.84 L21B N ATOM 6476 CA ASN 62 70.855 2.564 -6.098 1.0096.77 L21B c ATOM 6477 CB ASN 62 71.117 1.074 -5.795 1.0097.06 L21B c ATOM 6478 CG ASN 62 71.867 0.350 -6.920 1.0097.69 L21B c ATOM” 6479 OD1 ASN 62 72.751 -0.470 -6.662 1.0094.14 L21B 0 ATOM 6480 ND2 ASN 62 71.504 0.638 -8.167 1.0099.77 L21B N ATOM 6481 C ASN 62 71.936 3.445 -5.465 1.0096.37 L2IB C ATOM 6482 O ASN 62 72.013 3.566 -4.238 1.0097.21 L21B 0 ATOM 6483 N ARG 63 72.756 4.067 -6.313 1.0094.95 L21B N ATOM 6484 CA ARG 63 73.833 4.953 -5.862 1.0092.26 L21B C ATOM 6485 CB ARG 63 74.654 5.450 -7.056 1.0096.28 L21B ■c ATOM 6486 CG ARG 63 75.721 4.486 -7.538 1.00102.27 L21B C ATOM 6487 CD ARG 63 76.425 5.012 -8.780 1.00109.64 L21B c ATOM 6488 ME ARG 63 75.705 4.668 -10.006 1.00117.20 L21B N ATOM 6489 CZ ARG 63 76.177 4.858 -11.237 1.00120.97 L21B C ATOM 6490 NH1 ARG 63 77.379 5.397 -11.416 1.00123.18 L21B N ATOM 6491 MH2 ARG 63 75.449 4.501 -12.290 1.00122.26 L21B N ATOM 6492 C ARG 63 73.279 6.154 -5.107 1.0088.51 L21B C ATOM 6493 O ARG 63 73.897 6.643 -4.162 1.0037.03 L21B 0 ATOM 6494 N PHE 64 72.112 6.627 -5.533 1.0084.21 L21B N ATOM 6495 CA PHE 64 71.492 7.792 -4.926 1.0079.46 L21B C ATOM 6496 CB PHE 64 70.617 8.514 -5.947 1.0077.20 L21B C ATOM 6497 CG PHE 64 71.371 9.032 -7.139 1.0073.89 L21B c ATOM 6498 CD1 PHE 64 72.315 10.034 -6.997 1.0071.50 L21B c ATOM 6499 CD2 PHE 64 71.116 8.533 -8.409 1.0073.34 L21B c ATOM 6500 CE1 PHE 64 72.995 10.531 -8.099 1.0069.83 L21B c ATOM 6501 CE2 PHE 64 71.791 9.026 -9.520 1.0071.53 L21B c ATOM 6502 CZ. PHE 64 72.731 10.028 -9.363 1.0070.20 L21B c ATOM 6503 c PHE 64 70.643 7.384 -3.734 1.0077.58 L2IB c ATOM 6504 o . PHE 64 69.857 6.447 -3.817 1.0077.96 L21B 0 ATOM 6505 N SER 65 70.805 8.101 -2.629 1.0075.04 L21B N ATOM 6506 CA SER 65 70.039 7.851 -1.413 1.0074.86 L21B C ATOM 6507 CB SER 65 70.851 6.980 -0.459 1.0074.40 L21B C ATOM 6508 OG SER 65 72.221 7.354 -0.478 1.0074.90 L21B 0 ATOM 6509 C SER 65 69.646 9.142 -0.702 1.0075.62 L21B c ATOM 6510 O ' SER 65 70.332 10.157 -0.808 1.0075.41 L21B 0 ATOM 6511 N GLY 66 68.541 9.106 0.030 1.0076.47 L21B N ATOM 6512 CA GLY 66 68.127 10.295 0.745 1.0077.49 L21B c ATOM 6513 C GLY 66 68.129 10.100 2.243 1.0079.01 L21B c ATOM 6514 O GLY 66 68.074 8.975 2.718 1.0079.00 L21B 0 ATOM 6515 N SER 67 68.187 11.197 2.985 1.0081.38 L21B N ATOM 6516 CA SER 67 68.061 11.146 4.432 1.0084.01 L21B C ATOM 6517 CB SER 67 69.374 10.708 5.067 1.0083.67 L21B C ATOM 6518 OG SER 67 69.386 11.030 6.454 1.0079.98 L21B 0 ATOM 6519 C SER 67 67.682 12.510 4.981 1.0086.52 L21B C ATOM 6520 O SER 67 67.820 13.520 4.296 1.0088.88 L21B 0 ATOM 6521 N LYS 68 67.202 12.539 6.219 1.0087.89 L21B N ATOM 6522 CA LYS 68 66.874 13.798 6.879 1.0089.48 L21B C ATOM 6523 CB LYS 68 65.350 13.985 6.906 1.0090.65 L21B C ATOM 6524 CG LYS 68 64.889 15.386 ,7.302 1.0091.64 L21B C ATOM 6525 CD LYS 68 63.737 15.347 8.302 1.00 93.17 L21B C ATOM 6526 CE LYS 68 62.378 15.370 7.615 1.0094.61 L21B C ATOM 6527<N Z>LYS 68 62.140 16.629 6.858 1.0096.05 L21B N ATOM 6528 C LYS 68 67.435 13.789 8.309 1.0090.68 L21B C ATOM 6529 0 LYS 68 68.008 12.794 8.748 1.0090.52 L21B 0 ATOM 6530<N>SER 69 67.283 14.905 9.017 1.0092.64 L21B N ATOM 6531 CA SER 69 67.631 15.009 10.434 1.0094.30 . L21B C ATOM 6532 CB SER 69 69.064 14.526 10.685 1.0094.54 L21B C ATOM 6533 OG SER 69 69.420 14.675 12.050 1.0094.63 L21B 0 ATOM 6534 C SER 69 67.504 16.465 10.853 1.0094.68 L21B C

ATOM 6611 CD GLN 81 i;81.532 6.458 -14.348 1.0087.47 L21B C ATOM 6612 OE1 GLN 81 81.628 5.730 -15.344 1.0088.68 L21B O ATOM 6613 NE2 GLN 81 82.384 7.458 -14.105 1.0087.99 L21B N ATOM 6614 C GLN 81 80.158 9.862 -13.425 1.0080.81 L21B C ATOM 6615 0 GLN 81 79.674 10.910 -13.011 1.0080.44 L21B O ATOM 6616 N ALA 82 80.532 9.681 -14.688 1.0083.61 L21B.N. ATOM 6617 CA ALA 82 80.618 10.779 -15.648 1.0085.92 L21B C ATOM 6618 CB ALA 82 81.479 10.362 -16.830 1.0087.14 L21B C ATOM ,6619 C ALA 82 79.252 11.250 -16.143 1.0087.29 L21B C ATOM 6620 O ALA 82 79.142 12.285 -16.800 1.0087.53 L21B O ATOM 6621 N GLU 83 78.215 10.480 -15.836 1.0088.20 L21B N ATOM 6622 CA GLU 83 76.853 10.872 -16.168 1.0088.75 L21B C ATOM 6623 CB GLU 83 76.027 9.645 -16.581 1.0093.51 L21B C ATOM 6624 CG GLU 83 76.485 8.968 -17.876 1.00101.49 L21B C ATOM 6625 CD GLU 83 76.352 9.864 -19.106 1.00105.65 L21B C ATOM 6626 OE1 GLU 83 75.306 10.538 -19.249 1.00108.12 L21B O ATOM 6627 OE2 GLU 83 77.297 9.889 -19.929 1.00108.37 L21B O ATOM 6628 C GLU 83 76.203 11.546 -14.967 1.0087.10 .L21B C ATOM 6629 0 GLU 83 75.026 11.891 -15.004 1.0085.86 L21B O ATOM 6630 N ASP 84 76.970 11.725 -13.899 1.00-85.49 L21B N ATOM 6631 CA ASP 84 76.427 12.298 -12.677 1.0085.32 L21B C ATOM 6632 CB ASP 84 76.985 11.571 -11.457 1.0085.04 L21B C ATOM 6633 CG ASP 84 76.359 10.212 -11.263 1.0085.56 L21B C ATOM 6634 ODl ASP 84 75.368 9.921 -11.971 1.0084.97 L21B O ATOM 6635 OD2 ASP 84 76.854 9.441 -10.409 1.0084.74 L21B O ATOM 6636 C ASP 84 76.709 13.782 -12.553 1.0084.15 L21B C ATOM 6637 O ASP 84 76.047 14.488 -11.789 1.0086.30 L21B O ATOM 6638 N GLU 85 77.696 14.258 -13.299 1.0081.29 L21B N ATOM 6639 CA GLU 85 78.000 15.675 -13.284 1.0077.09 L21B C ATOM 6640 CB GLU 85 79.103 15.990 -14.298 1.0080.08 L21B C ATOM 6641 CG GLU 85 79.936 17.229 -13.971 1.0082.41 L21B C ATOM 6642 CD GLU 85 81.225 17.298 -14.784 1.0085.05 L21B C ATOM 6643 OEX GLU 85 81.886 18.365 -14.775 1.0087.67 L21B O ATOM 6644 OE2 GLU 85 81.579 16.281 -15.433 1.0086.35 L21B O ATOM 6645 C GLU 85 76.707 16.378 -13.663 1.0072.73 L21B C ATOM 6646 0 GLU 85 76.233 16.248 -14.795 1.0072.00 L21B O ATOM 6647 N ALA 86 76.126 17.093 -12.700 1.0067.45 L21B N ATOM 6648 CA ALA 86 74.894 .17,839 -12.930 1.0062.87 L21B C ATOM 6649 CB ALA 86 73.738 16.877 -13.092 1.0061.14 L21B C ATOM 6650 C ALA 86 74.588 18.828 -11.803 1.0060.31 L21B C ATOM 6651 O ALA 86 75.329 18.920 -10.823 1.0059.84 1.216 O ATOM 6652 N ASP 87 73.488 19.569 -11.953 1.0056.64 L21B N ATOM 6653 CA ASP 87 72.981 20.439 -10.892 1.0051.63 L21B C ATOM 6654 CB ASP 87 72.359 21.694 -11.495 1.0051.56 L21B C ATOM 6655 CG ASP 87 73.392 22.714 -11.931 1.0049.78 L21B C ATOM 6656 ODl ASP 87 74.611 22.481 -11.745 1.0046.62 L21B O ATOM 6657 OD2 ASP 87 72.965 23.759 -12.464 1.00 49.17 L21B O ATOM 6658 C ASP 87 71.925 19.711 -10.067 1.00 48.54 L21B C ATOM 6659 0 ASP 87 71.115 18.961 -10.616 1.00 47.22 L21B O ATOM 6660 N TYR 88 71.928 19.942 -8.756 1.0044.85 L21B N ATOM 6661 CA TYR 88 70.998 19.255 -7.863 1.0043.21 L21B C ATOM 6662 CB TYR 88 71.738 18.231 -7.004 1.0041.53 L21B C ATOM 6663 CG TYR 88 72.244 17.037 -7.777 1.0041.60 L21B C ATOM 6664 CD1 TYR 88 73.344 17.148 -8.624 1.0042.48 L21B C ATOM 6665 CE1 TYR 88 73.805 16.065 -9.349 1.0041.25 L21B C ATOM 6666 CD2 TYR 88 71.618 15.804 -7.674 1.0039.77 L21B C ATOM 6667 CE2 TYR 88 72.075 14.718 -8.396 1.0041.08 L21B C ATOM 6668 CZ TYR 88 73.169 14.859 -9.228 1.00 40.42 L21B C ATOM 6669 OH TYR 88 73.645 13.785 -9.924 1.0041.65 L21B O ATOM 6670 C TYR 88 70.236 20.199 -6.945 1.00 42.70 L.21B C ATOM 6671 0 TYR 88 70.823 21.011 -6.237 1.00 43.49 L21B O ATOM 6672 N TYR 89 68.916 20.082 -6.943 1.00 43.07 L21B N ATOM 6673 CA TYR 89 68.089 20.937 -6.095 1.00 41.89 L21B C ATOM 6674 CB TYR 89 67.103 21.754 -6.955 1.00 37.85 L21B C ATOM 6675 CG TYR 89 67.755 22.596 -8.038 1.0031.95 L21B C ATOM 6676 CDl TYR 89 68.093 22.031 .-9.269 1.0029.53 L21B C ATOM 6677 CE1 TYR 89 68.727. 22.782 -10.259 1.0028.25 L21B C ATOM 6678 CD2 TYR 89 68.058 23.946 -7.820 1.0030.26 L216 C ATOM 6679 CE2 TYR 89 68.694 24.719 -8.808 1.0027.69 L21B C ATOM 6680. CZ TYR 89 69.031 24.128 -10.026 1.0027.67 L21B C ATOM 6681 OH TYR 89 69.699 24.847 -11.002 1.0021.69 L21B O ATOM 6682 C TYR 89 67.315 20.074 -5.112 1.0042.66 L21B C ATOM 6683 O TYR 89 66.771 19.034 -5.481 1.0044.45. • L21B O ATOM 6684 N CYS 90 67.265 20.495 -3.861 1.0044.04 L21B Ñ ATOM 6685 CA CYS 90 66.297 19.909 -2.964 1.0049.10 L21B C ATOM 6686 C CYS 90 65.021 20.751 -2.907 1.0050.09 L21B C ATOM 6687 O CYS 90 65.039 21.980 -3.019 1.0047.52 L21B O ATOM 6688 CB CYS 90 66.890 19.753 -1.568 1.0053.04 L21B c ATOM 6689 SG CYS 90 67.391 21.301 -0.757 1.0061.42 L21B s ATOM 6690 N ASN 91 63.905 20.068 -2.734 1.0051.79 L21B N ATOM 6691 CA ASN 91 62.625 20.733 -2.620 1.0053.65 . L21B C ATOM 6692 CB ASN 91 61.774 20.348 -3.834 1.0055.81 L21B C. ATOM 6693 CG ASN 91 60.330 20.139 -3.495 1.0059.21 L21B C ATOM 6694Q D 1ASN 91 59.971 19.164 -2.820 1.0062.36 L21B O ATOM 6695 ND2 ASN 91 59.476 21.045 -3.967 1.0060.75 L2IB N ATOM 6696 C ASN 91 61.984 20.292 -1.307 1.0052.94 L21B C ATOM 6697 O ASN 91 62.323 19.237 -0.777 1.0052.18 L21B 0 ATOM 6698 N SER 92 61.085 21.108 -0.765 1.0052.71 L21B N ATOM 6699 CA SER 92 60.248 20.669 0.347 1.0051.08 L2IB C ATOM 6700 CB SER 92 60.893 20.993 1.680 1.0050.00 L21B C ATOM 6701 OG SER 92 59.963 20.766 2.715 1.0046.75 L21B O ATOM 6702 C SER 92 58.869 21.284 0.347 1.0051.25 L21B C ATOM 6703 O SER 92 58.706 22.470 0.053 1.0050.09 L21B O ATOM 6704 N TYR 93 57.876 20.470 0.699 1.0052.79 L21B N ATOM 6705 CA TYR 93 56.552 20.995 1.003 1.0054.65 L21B C ATOM 6706 CB TYR 93 55.628 19.920 1.579 1.0050.92 L21B C ATOM 6707 CG TYR 93 55.188 18.849 0.616 1.0048.58 L21B C ATOM 6708 CD1 TYR 93 55.740 18.762 -0.647 1.0047.35 L21B C ATOM 6709 CE1 TYR 93 55.373 17.746 -1.513 1.0048.50 L21B C ATOM 6710 CD2 TYR 93 54.243 17.891 0.995 1.0046.57 L21B C ATOM 6711 CE2 TYR 93 53.871 16.869 0.143 1.0046.50 L21B C ATOM 6712 C2 TYR 93 54.443 16.798 -1.115 1.0048.92 L21B C ATOM 6713 OH TYR 93 54.110 15.776 -1.982 1.0050.22 L21B O ATOM 6714 C TYR 93 56.733 22.048 2.068 1.0057.60 L21B C ATOM 6715 0 TYR 93 57.557 21.896 2.959 1.0057.59 L21B O ATOM 6716 N THR 94 55.951 23.111 1.991 1.0062.04 L21B N ATOM 6717 CA THR 94 55.672 23.890 3.183 1.0064.72 L21B C ATOM 6718 CB THR 94 56.079 25.350 2.997 1.0062.42 L21B C ATOM 6719 OG1 THR 94 55.926 26.035 4.243 1.0064.29 L21B O ATOM 6720 CG2 THR 94 55.212 26.019 1.955 1.0059.60 L21B C ATOM 6721 C THR 94 54.178 23.803 3.512 1.0065.94 L21B C ATOM 6722 O THR 94 53.428 23.081 2.854 1.0069.06 L21B O ATOM 6723 N SER 95 53.754 24.524 4.538 1.0065.95 L21B N ATOM 6724 CA SER 95 52.365 24.502 4.967 1.00 64.79 L21B C ATOM 6725 CB SER 95 52.192 25.481 6.120 1.0066.94 L21B c ATOM 6726 OG SER 95 53.426 25.622 6.818 1.0069.87 L21B 0 ATOM 6727 C SER 95 51.402 24.855 3.830 1.00 63.59 L21B c ATOM 6728 0 SER 95 50.291 24.333 3.763 1.0061.36 L21B 0 ATOM 6729 N THR 96 51.847 25.729 2.932 1.0063.25 L21B N ATOM 6730 CA THR 96 51.009 26.245 1.860 1.0063.14 L21B C ATOM 6731 CB THR 96 50.750 27.731 2.070 1.0061.83 L21B C ATOM 6732 OG1 THR 96 51.992 28.381 2.345 1.0062.39 L21B O ATOM 6733 CG2 THR 96 49.805 27.950 3.225 1.0061.90 L21B C ATOM 6734 C THR 96 51.567 26.046 0.442 1.0064.18 L21B C ATOM 6735 O THR 96 50.810 26.045 -0.525 1.0065.09 L21B O ATOM 6736 N SER 97 52.878 25.879 0.301 1.0064.48 L21B N ATOM 6737 CA SER 97 53.459 25.738 -1.034 1.0064.51 L21B C ATOM 6738 CB SER 97 53.716 27.118 -1.627 1.0063.56 L21B C ATOM 6739 OG SER 97 54.028 28.042 -0.603 1.0061.46 L21B O ATOM 6740 C SER 97 54.739 24.910 -1.078 1.0064.82 L21B C ATOM 6741 O SER 97 54.927 23.999 -0.270 1.0066.42 L21B O ATOM 6742 N MET 98 55.605 25.217 -2.041 1.0064.07 L2ÍB N ATOM 6743 CA MET 98 56.908 24.557 -2.149 1.0062.18 L21B C ATOM 6744 CB MET 98 57.126 24.032 -3.574 1.0063.88 L21B C ATOM 6745 CG MET 98' 55.993 23.171 -4.104 1.0067.65 L21B c ATOM 6746 SD MET 98 55.659 21.710.-3.078 1.0072.81 L21B s ATOM 6747 CE MET 98 56.438 20.416 -4.065 1.0073.59 L21B c ATOM 6748 C MET 98 58.031 25.530 -1.802 1.0059.11 L21B c ATOM 6749 O MET 98 57.833 26.736 -1.831 1.00'60.23 L21B 0 ATOM 6750 N VAL 99 59.201 25.001 -1.459 1.0055.44 L21B N ATOM 6751 CA VAL 99 60.453 25.748 -1.572 1.0051.98 L21B C ATOM 6752 CB VAL 99 60.916 26.368 -0.239 1.0052.88 L21B c ATOM 6753 CG1 VAL 99 60.298 27.734 -0.041 1.0054.75 L21B c ATOM 6754 CG2 VAL 99 60.547 25.444 0.903 1.0055.69 L21B c ATOM 6755 C VAL 99 61.569 24.839 -2.041 1.0049.13 L21B c ATOM 6756 0 VAL 99 61.746 23.728 -1.539 1.0047.82 L21B 0 ATOM 6757 N PHE 100 62.325 25.325 -3.013 1.0046.97 L21B N ATOM 6758 CA PHE 100 63.500 24.628 -3.481 1.0044.40 L21B c ATOM 6759 CB PHE 100 63.664 24.834 -4.981 1.0042.82 . L21B C ATOM 6760 CG PHE 100 62.723 24.021 -5.813 1.0041.24 L21B c ATOM 6761 CDl PHE 100 61.481 24.518 -6.164 1.0040.72 L21B C ATOM 6762 CD2 PHE 100 .63.107 22.781 -6.298 1.0040.13 L21B c ATOM 6763 CE1 PHE 100. -;60.632 23.802 -6.996 1.0038.77 L21B c ATOM 6764 CE2 PHE 100 62.269 22.054 -7.129 1.0039.31 L21B c ATOM 6765 CZ PHE 100 61.027 22.569 -7.482 1.0040.01 L21B c ATOM 6766 C PHE 100 64.705 25.183 -2.749 1.0043.67 L21B c ATOM 6767 O PHE 100 64.636 26.240 -2.138 1.0042.08 L21B 0 ATOM 6768 N GLY 101 65.808 24.452 -2.794 1.0044.87 L21B.N ATOM 6769 CA GLY 101. 67.050 24.990 -2.278 1.0044.48 L21B c ATOM 6770 C GLY 101 67.713 25.786 -3.385 1.0044.11 L21B c ATOM 6771 O GLY 101 67.280 25.735 -4.550 1.0042.11 L21B 0 ATOM 6772 M GLY 102 68.764 26.517 -3.021 1.0043.78. L21B N ATOM 6773 CA GLY 102 69.452 27.362 -3.973 1.00- 42.09 L21B C ATOM 6774 C GLY 102 70.110 26.548 -5.064 1.0041.93 L21B C ATOM 6775 O GLY 102 70.423 27.067 -6.133 1.0039.38 L21B 0 ATOM 6776 N GLY 103 70.305 25.261 -4.792 1.0043.18 L21B N ATOM 6777 CA GLY 103 70.929 24.376 -5.760 1.0044.49 L21B c ATOM 6778 C GLY 103 72.381 24.131 -5.405 1.0046.09 L21B c ATOM 6779 O GLY 103 73.019 24.962 -4.735 1.0045.13 L21B 0 ATOM 6780 N THR 104 72.898 22.985 -5.839 1.0047.33 L21B N ATOM 6781 CA THR 104 74.308 22.669 -5.691 1.0049.35 .L21B c ATOM 6782 CB THR 104 74.541 21.577 -4.622 1.0046.64 L21B c ATOM 6783 OG1 THR 104 74.064 22.036 -3.353 1.0043.30 L21B 0 ATOM 6784 CG2 THR 104 76.018 21.274 -4.491 1.0043.32 1.2IB c ATOM 6785 C THR 104 74.850 22.180 -7.026 1.0052.94 L21B c ATOM 6786 O THR 104 74.168 21.456 -7.752 1.0053.31 L21B 0 ATOM 6787 N LYS 105 76.074 22.591 -7.342 1.0055.91 L21B N ATOM 6788 CA LYS 105 76.745 22.179 -8.566 1.0059.05 L21B C ATOM 6789 CB LYS 105 77.529 23.326 -9.068 1.0061.76 L21B C ATOM 6790 CG LYS 105 77.714 23.459 -10.584 1.0065.69 L21B c ATOM 6791 CD LYS 105 78.692 22.469 -11.214 1.0068.17 L21B c ATOM 6792 CE LYS 105 79.046 22.903 -12.635 1.0070.95 L21B c ATOM 6793 NZ LYS 105 80.160 22.133 -13.244 1.0073.15 L21B N ATOM 6794 C LYS 105 77.502 20.953 -8.252 1.0059.65 L21B C ATOM 6795 0 LYS 105 78.315 20.946 -7.252 1.0060.37 L21B 0 ATOM 6796 N LEU 106 77.534 19.922 -9.095 1.0060.39 L21B N ATOM 6797 CA LEU 106 78.335 18.710 -'8.898 1.0061.91 L21B C ATOM 6798 CB LEU 106 77.446 17.462 -8.881 1.0062.09 ■L21B C ATOM 6799 CG LEU 106 78.153 16.100 -8.764 1.0060.56 L21B C ATOM 6800 CD1 LEU 106 78.509 15.828 -7.314 1.0060.55 L21B C ATOM 6801 CD2 LEU 106 77.252 15.000 -9.277 1.0060.14 L21B c ATOM 6802 C LEU 106 79.392 18.521 -9.977 1.0064.04 L21B c ATOM 6803 O LEU 106 79.095 18.572 -11.170 1.0063.86 L21B 0 ATOM 6804 N THR 107 80.528 18.276 -9.559 1.0065.89 L21B N ATOM 6805 CA THR 107 81.584 18.024 -10.521 1.0067.61 L21B C ATOM 6806 CB THR 107 82.803 19.050 -10.378 1.0067.75 L21B c ATOM 6807 OG1 THR 107 82.220 20.345 -10.228 1.0068.92 L21B 0 ATOM 6808 CG2 THR 107 83.592 19.050 -11.613 1.0067.06 L21B c ATOM 6809 C THR 107 82.272 16.644 -10.316 1.0068.99 L21B c ATOM 6810 O THR 107 82.644 16.280 -9.200 1.0068.71 L21B 0 ATOM 6811 N VAL 108 82.349 15.879 -11.400 1.0070.46 L21B N ATOM 6812 CA VAL 108 83.153 14.661 -11.425 1.0072.21 L21B C ATOM 6813 CB VAL 108 82.594 13.619 -12.423 1.0073.56 L21B c ATOM 6814 CG1 VAL 108 83.486 12.397 -12.449 1.0074.74 L21B c ATOM 6815 CG2 VAL 108 81.188 13.226 -12.040 1.0074.55 L21B c ATOM 6816 c VAL 108 84.553 15.047 -11.880 1.0072.19 L21B c ATOM 6817 O VAL 108 84.814 15.159 -13.083 1.0071.74 1.2IB 0 ATOM 6818 N LEU 109 85.443 15.247 -10.909 1.0072.49 L21B N ATOM 6819 CA LEU 109 86.805 15.715 -11.160 1.0072.84 L21B C ATOM 6820 CB LEU 109 87.522 15.62.1 -9.871 1.0070.84 L21B C ATOM 6821 CG LEU 109 87.127 16.543 -8.755 1.0070.37 L21B C ATOM 6822 CD1 LEU 109 87.677 16.075 -7.441 1.0069.58 L21B C ATOM 6823 CD2 LEU 109 87.544 17.991 -9.031 1.0069.90 L21B C ATOM 6824 C LEU 109 87.518 14.962 -12.280 1.0073.49 L21B c ATOM 6825 O LEU 109 87.811 13.778 -12.154 1.0074.15 L21B 0 ATOM 6826 N GLY 110 87.792 15.666 -13.374 1.0073.86 1.2IB N ATOM 6827 CA GLY 110 88.496 15.074 -14.497 1.0074.58 L21B C ATOM 6828 C . GLY 110 89.870 15.695 -14.688 1.0074.91 L21B C ATOM 6829 O GLY 110 90.465 15.602 -15.762 1.0073.20 L21B 0 ATOM 6830 N GLN 111 90.362 16.335 -13.631 1.0077.03 L21B N ATOM 6831 CA GLN 111 91.562 17.003 -13.625 1.0080.05 L21B C ATOM 6832 CB GLN 111 91.706 18.108 -14.680 1.0081.49 L21B C ATOM 6833 CG GLN 111 90.660 19.177 -14.485 1.0082.71 L21B c ATOM 6834 CD GLN 111 91.022 20.463 -15.171 1.0081.90 L21B c ATOM 6835 OE1 GLN 111 91.918 21.183 -14.726 1.00 B1.02 . L21B 0 ATOM 6836 NE2 GLN 111 90.332 20.764 -16.264 1.00 B0.18 L21B N ATOM 6837 C GLN 111 91.887 17.599 -12.238 1.0080.10 L21B c ATOM 6838 O GLN 111 91.014 17.524 -11.377 1.0081.14 L21B 0ATOM 5839 N PRO 112 93.073 18.171 -11.990 1.00 78.66 L21B N ATOM 6840 CD PRO 112 94.285 18.245 -12.819 1.00 74.89 L21B C ATOM 6841 CA PRO 112 93.327 18.636 -10.625 1.00 76.87 L21B C ATOM 6842 CB PRO 112 94.845 18.786 -10.569 1.00 74.73 L21B c ATOM 6843 CG PRO 112 95.361 18.095 -11.803 1.00 73.97 L21B c ATOM 6844 C PRO 112 92.615 19.952 -10.358 1.00 75.57 L21B c. ATOM 6845 O PRO 112 92.349 20.717 -11.285 1.00 76.36 L21B 0 ATOM 6846 N LYS 113 92.312 20.210 -9.091 1.00 72.84 L21B N ATOM . 6847 CA LYS 113 91.651 21.448 -8.695 1.00 70.02 L21B C ATOM 6848 CB LYS 113 91.273 21.394 -7.210 1.00 71.19 L21B C ATOM 6849 CG LYS 113 90.170 20.412 -6.863 1.00 71.89 L21B C ATOM 6850 CD LYS 113 89.612 20.699 -5.473 1.00 72.26 L21B C ATOM 6851 CE LYS 113 88.519 19.711 -5.076 1.00 73.00 L21B C ATOM 6852 NZ LYS 113 88.060 19.907 -3.667 1.00 71.49 L21B N ATOM 6853 C LYS 113 92.570 22.649 -8.94.3 1.00 68.17 L21B C■ ATOM 6854 O LYS 113 93.767 22.585 -8.675 1.00 68.73 L21B 0 A T O M 6355 NALA114 92.018 23. 747 - 9.449 1.00 65.81 L 21 B N ATOM 6856 CA ALA 114 92.836 24.897 -9.802 1.00 62.76 L21B C ATOM 6857 CB ALA 114 92.869 25.050 -11.313 1.00 63.57 L21B C ATOM 6858 C ALA 114 92.280 26.158 -9.159 1.00 60.79 L21B C ATOM 6859 O ALA 114 91.119 26.489 -9.362 1.00 59.21 L21B O ATOM 6860 N ALA 115 93.098 26.861 -8.381 1.00 57.86 L21B N ATOM 6361 CA ALA 115 92.658 28.117 -7.771 1.00 55.74 L21B C ATOM . 6862 CB ALA 115 93.698 28.630 -6.786 1.00 54.06 L21B c ATOM 6863 C ALA 115 92.432 29.140 -8.879 1.00 54.53 L21B c ATOM 6864 O ALA 115 93.166 29.165 -9.661 1.00 56.6C L21B 0 ATOM 6865 N PRO 116 91.409 29.997 -8.739 1.00 52.44 L21B N ATOM 6366 CD PRO 116 90.642 30.294 -7.513 1.00 53.94 L21B C ATOM 6367 CA PRO 116 91.089 30.936 -9.816 1.00 50.36 L21B c ATOM 6368 CB PRO 116 89.689 31.412 -9.447 1.00 52.55 L21B C A T O M 6369 C G P RO 116 89. 720 31. 425 - 7 .930 1.00 53. 47 L 21 BcA T O M 6870 C P RO 116 92.103 32. 093 - 9.651 1.00 48. 65 L 21 BcATOM 6371 O PRO 116 92.627 32.498 -8.803 1.00 47.48 L21B 0 A T O M 6372NS E R 117 92.375 32.627 - 11 . 043 1.00 45. 92 L 21 B N A T O M 6373 C A S E R 117 93.083 33 . 906 - 11.154 1.00 43. 14 L 21 BcA T O M 6874 C B S E R 117 93.978 33. 918 - 12. 384 1.00 42.23 L 21 BcATOM 6375 OG SER 117 94.987 32.945 -12.258 1.00 47.57 L21B 0 A T O M 6876 C S E R 117 92.109 35.073 - 11.241 1 .00 41.00 L 21 BcATOM 6377 O SER 117 91.326 35.177 -12.181 1.00 40.97 L21B 0 ATOM 6378 N VAL 118 92.163 35.955 -10.259 1.00 37.34 L21B N ATOM 6379 CA VAL 118 91.337 37.143 -10.274 1.00 36.92 L21B c A T O M 6880 C B V A L 118 90.715 37.387 - 8.678 1.00 36.85 L 21 BcA T O M 6381 C G 1 V A L 118 89.895 38.663 - 8.867 1.00 34.92 L 21 BcA T O M 6882 C G 2 V A L 118 89.862 36.213 - 8 .495 1.00 38.22 L 21 BcA T O M 6883 C V A L 118 92.215 38.332 - 10 . 635 1.00 37.10 L 21 BcATOM 6384 O VAL 118 93.224 38.580 -9.971 1.00 37.46 L21B 0 ATOM 6385 N THR 119 91.846 39.075 -11.673 1.00 36.80 L21B N A T O M 6386 C A T H R 119 92.433 40.405 - 11 . 836 1.00 38 . 2S L 21 BcATOM 6887 CB THR 119 93.380 40.467 -13.072 1.00 40.02 L21B C A T O M 6888 O G 1 T H R 119 92.629 40.766 - 14 .249 1.00 42.31L21BO ATOM 6889 CG2 THR 119 94.098 39.115 -13.267 1.00 41.99 L21B C ATOM 6890 C THR 119 91.335 41.463 -11.949 1.00 36.59 L21B C ATOM 6391 O THR 119 90.328 41.254 -12.631 1.00 35.96 L21B 0 A T O M 6892NLEU 120 91.511 42.588 - 11 .262 1.00 34 .86 L 21 B N ATOM 6393 CA LEU 120 90.407 43.542 -11.101 1.00 35.65 L21B C ATOM 6394 CB LEU 120 89.973 43.569 -9.627 1.00 32.38 L21B C ATOM 6395 CG LEU 120 89.176 44.819 -9.256 1.00 32.01 L21B C ATOM 6896 CDl LEU 120 87.826 44.808 -9.988 1.00 29.34 L21B C ATOM 6897 CD2 LEU 120 89.019 44.892 -7.740 1.00 30.16 L21B C A T O M 6898 C L E U 120 90 .716 44.978 - 11 .595 1.00 34.81 L 21 BcATOM 6B99 O LEU 120 91.618 45.628 -11.081 1.00 35.69 L21B 0 ATOM 6900 N PHE 121 89.959 45.464 -12.580 1.00 35.05 L21B N ATOM 6901 CA PHE 121 90.240 46.752 -13,227 1.00 37.49 L21B C A T O M 6902 C B P HE 121 90.054 46. 649 -14.733. 1.00 37.01 L 21 BcATOM 6903 CG PHE 121 91.133 45.888 -15.418 1.00 39.94 L21B C ATOM 6904 CDl PHE 121 90.885 44.631 -15.950 1.00 41.17 L21B c A T O M 6905 C D 2 PHE 121 92. 403 46.431 - 15 . 546 1.00 40. 30 L 21 BcATOM 6906 CEl PHE 121 91.882 43.926 -16.601 1.00 41.70 L21B c ATOM 6907 CE2 PHE 121 93.407 45.736 -16.193 1.00 41.18 L21B C ATOM 6908 CZ PHE 121 93.147 44.477 -16.725 1.00 42.12 L21B C A T O M 6909 C PHE 121 89. 327 47.840 - 12. 727 1.00 37. 59 L 21 BcATOM 6910 O PHE 121 88.118 47.679 -12.717 1.00 38.34 L21B 0 A T O M 6911NPR O 122 89 .895 48.980 - 12 . 320 1.00 33. 96 • L 21 B N A T O M 6912 C D PR O 122 91.343 49.211 - 12 . 217 1.00 33.93 L 21 BcA T O M 6913 C A PR O .122 89.118 50.140 - 11 . 849 1.00 38. 29 L 21 BcA T O M 6914CBP R O 122 90.165 51.012 - 11 . 187 1.00 35 .32 L 21 Bc ATOM 6915 CG PRO 122 91.417 50.673 -11.910 1.0033.59 L21B C ATOM 6916 c PRO 122 88.425 50.864 -12.992 1.0039.54 L21B C ATOM 6917 O PRO 122 88.852 50.762 -14.136 1.0039.03 L21B O ATOM 6918 N PRO 123 87.360 51.623 -12.697 1.00 38.00 L21B N ATOM 6919 CD PRO 123 86.853 52.011 -11.371 1.0042.45 L21B C ATOM 6920 CA PRO 123 86.729 52.399 -13.778 1.0040.80 L21B C. ATOM 6921 CB PRO 123 85.750 53.326 -13.057 1.0041.73 L21B C ATOM 6922 CG PRO 123 85.552 52.698 -11.698 1.0044.67 L21B C ATOM 6923 C PRO 123 87.813. 53.192 -14.490 1.0042.29 L21B C ATOM 6924 O PRO 123 88.806 53.588 -13.871 1.0040.52 L21B O ATOM 6925 N SER 124 87.644 53.410 -15.788 1.0044.28 L21B N ATOM 6926 CA SER 124 88.611 54.216 -16.506 1.0047.54 L21B C ATOM 6927 CB SER 124 88.663 53.823 -17.988 1.0047.47 L21B C ATOM 6928 OG SER 124 87.506 54.258 -18.684 1.0053.94 L21B O ATOM 6929 C SER 124 88.267 55.697 -16.348 1.0049.32 L21B C ATOM 6930 O SER 124 87.158 56.071 -15.948 1.0049.97 L21B O ATOM 6931 N SER 125 89.255 56.527 -16.636 1.0050.71 L21B N ATOM 6932 CA SER 125 89.127 57.964 -16.549 1.0051.79 02IB C ATOM 6933 CB SER 125 90.474 58.586 -16.895 1.0054.13 L21B C ATOM 6934 OG SER 125 91.447 57.553 -17.108 1.0058.67 L21B 0 ATOM 6935 C SER 125 88.062 58.413 -17.530 1.0052.33 L21B C ATOM 6936 O SER 125 87.218 59.240 -17.197 1.0053.85 L21B O ATOM 6937 N GLU 126 88.093 57.852 -18.735 1.0052.90 L21B N ATOM 6938 CA GLU 126 87.157 58.247 -19.780 1.0053.19 L21B C ATOM 6939 CB GLU 126 87.458 57.509 -21.082 1.0057.40 ' L21B C ATOM 6940 CG GLU 126 88.343 57.708 -21.675 1.0062.62 L21B C ATOM 6941 CD GLU 126 88.903 57.183 -23.100 1.0066.23 L21B C ATOM 6942 OE1 GLU 126 88.015 57.561 -23.904 1.0068.20 L21B 0 ATOM 6943 OE2 GLU 126 89.822 56.392 -23.414 1.0068.73 L21B O ATOM 6944 C GLU 126 85.734 57.919 -19.373 1.0051.91 L21B C ATOM 6945 O GLU 126 84.833 58.750 -19.467 1.0050.90 L21B O ATOM 6946 N GLU 127 85.528 56.687 -18.928 1.0050.99 L21B N ATOM 6947 CA GLU 127 84.197 56.264 -18.523 1.0049.49 L21B C ATOM 6948 CB GLU 127 84.213 54.811 -18.046 1.0048.63 L2IB C ATOM 6949 CG GLU 127 82.328 54.274 -17.767 1.0045.52 L21B C ATOM 6950 CD GLU 127 82.345 53.032 -16.907 1.0044.98 L21B C ATOM 6951 OE1 GLU 127 81.780 52.691 -16.353 1.0042.76 L21B O ATOM 6952 OE2 GLU 127 83.920 52.399 -16.794 1.0043.35 L21B O ATOM 6953 C GLU 127 83.656 57.171 -17.422 1.0048.57 L21B C ATOM 6954 O GLU 127 82.534 57.660 -17.516 1.0049.29 L21B O ATOM 6955 N LEU 128 84.447 57.408 -16.382 1.0047.26 . L21B N ATOM 6956 CA LEU 128 84.003 58.319 -15.337 1.0046.49 L21B e ATOM 6957 CB LEU 128 85.145 58.634 -14.377 1.0044.93 L21B C ATOM 6958 CG LEU 128 85.440 57.550 -13.341 1.0044.39 L21B C ATOM 6959 CD1 LEU 128 86.492 58.057 -12.377 1.0042.24 L21B C ATOM 6960 CD2 LEU 128 84.160 57.177 -12.588 1.0043.91 L21B C ATOM 6961 C LEU 128 83.461 59.609 -15.948 1.0045.72 L21B C ATOM 6962 O LEU 128 82.445 60.143 -15.502 1.0044.90 L21B O ATOM 6963 N GLN 129 84.124 60.094 -16.991 1.0044.74 L21B N ATOM 6964 CA GLN 129 83.690 61.326 -17.643 1.00.43,60 L21B C ATOM 6965 CB GLN 129 84.730 61.764 -18.673 1.0044.32 L21B C ATOM 6966 CG GLN 129 84.757 63.251 -18.915 1.0044.45 L21B C ATOM 6967 CD GLN 129 84.894 64.018 -17.632 1.0044.59 L21B C ATOM 6968 OE1 GLN 129 83.960 64.705 -17.184 1.0046.48 L21B O ATOM 6969 NE2 GLN 129 86.065 63.903 -17.014 1.0043.44 L21B N ATOM 6970 C GLN 129 82.335 61.142 -18.318 1.0043.46 L21B C ATOM 6971 O GLN 129 81.613 62.111 -18.567 1.0042.25 L21B O ATOM 6972 N ALA 130 81.999 59.890 -18.612 1.0043.83 L21B N ATOM 6973 CA ALA 130 80.723 59.562 -19.236 1.0044.55 L21B C ATOM 6974 CB ALA 130 80.842 58.252 -19.998 1.0040.95 L21B C ATOM 6975 C ALA 130 79.613 59.472 -18.190 1.00 45.51 L21B C ATOM 6976 O ALA 130 78.444 59.242 -18.516 1.0045.69 L21B O ATOM 6977 N ASN 131 79.998 59.658 -16.932 1.0046.19 L21B N ATOM 6978 CA ASN 131 79.057 59.676 -15.814 1.0046.40 L21B C ATOM 6979 CB ASN 131 77.856 60.560 -16.116 1.0046.67 L21B C ATOM 6980 CG ASN 131 77.079 60.903 -14.866 1.0048.91 L21B C ATOM 6981 OD1 ASN 131 77.634 60.893 -13.764 1.0047.77 L21B O ATOM 6982 ND2 ASN 131 75.788 61.203 -15.021 1.0051.00 L21B N ATOM 6983 C ASN 131 78.572 58.279 -15.467 1.0046.14 L21B C ATOM 6984 O ASN 131 77.431 58.080 -15.028 1.0045.59 L21B O ATOM 6985 N LYS 132 79.456 57.313 -15.687 1.0044.66 L21B N ATOM 6986 CA LYS 132 79.241 55.945 -15.265 1.0042.08 L21B C ATOM 6987 CB LYS .132 78.787 55.099 -16.450 1.0040.90 ■ L21B C ATOM 6988 CG LYS 132 77.627 55.703 -17.217 1.0043.12 L21B C ATOM 6989 CD LYS 132 76.291 55.233 -16.679 1.0047.00 L21B C ATOM 6990 CE LYS 132 75.556 54.388 -17.718 1.0051.53 L21B CATÓM 6991 NZ LYS 132 75.127 55.214 -18.892 1.00 53.24 L21B N ATOM 6992 C LYS 132 80.567 55.436 -14.727 1.00 40.86 L21B C ATOM 6993 O LYS 132 81.625 55.974 -15.036 1.00 39.43 L21B O ATOM 6994 N ALA 133 80.515 54.410 -13.898 1.00 40.80 L21B H ATOM 6995 CA ALA 133 81.742 53.771 -13.469 1.00 40.55 L21B C ATOM 6996 CB ALA 133 82.155 54.284 -12.094 1.00 41.61 L21B C. ATOM 6997 C ALA 133 81.503 52.277 -13.436 1.00 39.52 L21B C ATOM 6998 O ALA 133 80.407 51.827 -13.094 1.00 40.03 L21B O ATOM 6999 N THR 134 82.517 51.511 -13.816 1.00 37.08 L21B N ATOM 7000 CA THR 134 82.387 50.070 -13.826 1.00 35.24 L21B C ATOM 7001 CB THR 134 82.102 49.568 -15.261 1.00 34.18 L21B C ATOM 7002 OGl THR 134 81.076 50.373 -15.860 1.00 31.16 L21B O ATOM 7003 CG2 THR 134 81.630 48.113 -15.229 1.00 34.22 L21B C ATOM 7004 C THR 134 83.660 49.413 -13.288 1.00 35.11 L21B C ATOM 7005 O THR 134 84.756 49.639 -13.809 1.00 34.86 L21B 0 ATOM 7006 N LEU 135 83.527 48.604 -12.240 1.00 35.01 L21B N ATOM 7007 CA LEU 135 84.659 47.785 -11.811 1.00 35.41 L21B C ATOM 7008 CB LEU 135 84.648 47.559 -10.299 1.00 35.87 L21B C ATOM 7009 CG LEU 135 84.344 48.751 -9.393 1.00 35.82 L21B C ATOM 7010 CD1 LEU 135 84.432 48.303 -7.946 1.00 37.53 L21B C ATOM 7011 CD2 LEU 135 85.307 49.859 -9.652 1.00 35.35 L21B C ATOM 7012 C LEU 135 84.568 46.451 -12.520 1.00 33.80 L21B C ATOM 7013 .0 LEU 135 83.529 45.820 -12.520 1.00 35.43 L21B O ATOM 7014 N VAL 136 85.659 46.033 -13.136 1.00 33.39 L21B N ATOM 7015 CA VAL 136 85.658 44.817 -13.927 1.00 33.35 L21B c ATOM 7016 CB VAL 136 86.196 45.094 -15.343 1.00 31.20 L21B C ATOM 7017 CG1 VAL 136 86.377 43.785 -16.117 1.00 30.64 L21B C ATOM 7018 CG2 VAL 136 85.222 46.009 -16.080 1.00 28.09 L21B C ATOM 7019 C VAL 136 86.492 43.727 -13.262 1.00 33.93 L21B C ATOM 7020 O VAL 136 87.718 43.823 -13.186 1.00 33.89 L21B 0 ATOM 7021 N CYS 137 85.815 .42.692 -12.771 1.00 34.36 L21B N ATOM 7022 CA CYS 137 86.505 41.597 -12.113 1.00 36.21 L21B C ATOM 7023 C CYS 137 86.499 40.375 -13.COI 1.00 ,35.27 L21B C ATOM 7024 O CYS 137 85.460 39.765 -13.199 1.00 34.76 L21B O ATOM 7025 CB CYS 137 85.848 41.264 -10.772 1.00 38.22 L21B C. ATOM 7026 SG CYS 137 86.846 40.139 -9.739 1.00 40.11 L21B S ATOM 7027 R LEU 138 87.670 40.029 -13.531 1.00 35.98 L21B N ATOM 7028 CA LEU 138 87.815 38.912 -14.454 1.00 38.04 L21B C ATOM 7029 CB LEU 138 88.747 39.322 -15.594 1.00 37.69 L21B C ATOM 7030 CG LEU 138 88.403 40.638 -16.312 1.00 39.81 L21B C ATOM 7031 CD1 LEU 138 89.536 41.044 -17.241 1.00 40.38 L21B C ATOM 7032 CD2 LEU 138 87.129 40.481 -17.103 1.00 39.74 L21B C ATOM 7033 C LEU 138 88.367 37.670 -13.725 1.00 39.64 L21B C ATOM 7034 O LEU 138 89.270 37.784 -12.889 1.00 41.42 L21B O ATOM 7035 N ILE 139 87.824 36.490 -14.030 1.00 38.47 L21B N ATOM 7036 CA ILE 139 88.251 35.268 -13.351 1.00 38.43 L21B C ATOM 7037 CB ILE 139 87.150 34.756 -12.429 1.00 37.11 L21B C ATOM 7038 CG2 ILE 139 87.707 33.697 -11.485 1.00 38.23 L21B C ATOM 7039 CG1 ILE 139 86.581 35.914 -11.627 1.00 36.92 L21B c ATOM 7040 CD1 ILE 139 85.608 35.472 -10.583 1.00 38.37 L21B c ATOM 7041 C ILE 139 88.618 34.150 -14.335 1.00 38.50 L21B c ATOM 7042 O ILE 139 87.834 33.819 -15.225 1.00 36.72 L21B 0 ATOM 7043 N SER 140 89.803 33.564 -14.172 1.00 39.81 L21B N ATOM 7044 CA SER 140 90.312 32.604 -15.156 1.00 42.70 L21B c ATOM 7045 CB SER 140 91.266 33.292 -16.145 1.00 42.39 L21B c ATOM 7046 OG SER 140 92.055 34.270 -15.498 1.00 43.52 L21B 0 ATOM 7047 C SER 140 91.020 31.398 -14.564 1.00 43.55 L2IB c ATOM 7048 O SER 140 91.514 31.441 -13.432 1.00 43.83 L21B 0 ATOM 7049 N ASP 141 91.055 30.320 -15.344 1.00 44.57 L21B N ATOM 7050 CA ASP 141 91.910 29.173 -15.060 1.00 46.96 L21B c ATOM 7051 CB ASP 141 93.388 29.589 -15.151 1.00 49.43 L21B c ATOM 7052 CG ASP 141 93.753 30.153 -16.519 1.00 52.67 L21B c ATOM 7053 ODl ASP 141 93.943 31.388 -16.623 1.00 55.09 L21B 0 ATOM 7054 OD2 ASP 141 93.843 29.362 -17.492 1.00 54.16 L21B 0 ATOM 7055 C ASP 141 91.626 28.547 -13.697 1.00 47.35 L21B c ATOM 7056 O ASP 141 92.510 .28.431 -12.853 1.00 47.00 L21B 0 ATOM 7057 N PHE 142 90.339 28.134 -13.481 1.00 49.13 L21B N ATOM 7058 CA PHE 142 90.066 27.424 -12.260 1.00 51.26 L21B c ATOM 7059 CB PHE 142 89.306 28.349 -11.315 1.00 50.93 L21B c ATOM 7060 CG PHE 142 88.015 28.882 -11.885 1.00 52.14 L21B c ATOM 7061 CD1 PHE 142 86.839 28.146 -11.790 1.00 51.98 L21B c ATOM 7062 CD2 PHE 142 87.960 30.142 -12.457. 1.00 51.72 L21B c ATOM 7063 CE1 PHE 142 85.641 28.661 -12.245 1.00 49.40 . L2IB c A T O M 7064 CE2 P H E 142 86.767 30.658 - 12 .913 1.00 49.54 L 21 BcA T O M 7065 CZ P H E 142 85.608 29. 917 - 12.804 1.00 50.17 L 21 BcA T O M 7066 C P H E 142 89.255 26 .166 - 12 .561 1.00 51.58 L 21 Bc ATOM 7067 O PHE 142 88.654 26.058 -13.626 1.0051.50 L21B O ATOM 7068 N TYR 143 89.267 25.218 -11.625 1.0052.56 L21B N ATOM 7069 CA TYR 143 88.530 23.962 -11.760 1.0054.58 L21B C ATOM 7070 CB TYR 143 89.282 23.010 -12.699 1.0056.96 L21B C ATOM 7071 CG TYR 143 88.523 21.763 -13.117 1.0059.81 L21B C ATOM 7072 CD1 TYR 143 88.524 20.618 -12.324 1.0062.38 L21B C. ATOM 7073 CEl TYR 143 B7.865 19.450 -12.731 1.0063.84 L21B C ATOM 7074 CD2 TYR 143 87.844 21.717 -14.327 1.0060.41 L21B C ATOM 7075 CE2 TYR 143 87.185 20.563 -14.744 1.0063.55 L21B c ATOM 7076 CZ TYR 143 87.198 19.431 -13.943 1.0064.86 L21B c ATOM 7077 OH TYR 143 86.534 18.291 -14.356 1.0065.40 L21B 0 ATOM 7078 C TYR 143 88.382 23.328 -10.378 1.0053.01 L21B c ATOM 7079 O TYR 143 89.303 23.365 -9.569 1.0053.42 L21B 0 ATOM 7080 N PRO 144 87.206 22.759 -10.079 1.0050.74 L21B N ATOM 7081 CD PRO 144 86.972 22.124 -8.767 1.0049.09 L21B c ATOM 7082 CA PRO 144 86.003 22.734 -10.923 1.0049.32 L21B c ATOM 7083 CB PRO 144 85.062 21.804 -10.164 1.0047.39 L21B c ATOM 7084 CG PRO 144 85.478 21.930 -8.737 .1.0046.20 L21B c ATOM 7085 C PRO 144 85.382 24.130 -11.153 1.0047.94 L21B c ATOM 7086 O PRO 144 85.702 25.088 -10.440 1.0046.61 L21B 0 ATOM 7087 N GLY 145 84.501 24.228 -12.152 1.0046.23 L21B N ATOM 7088 CA GLY 145 83.958 25.512 -12.578 1.0042.95 L21B C ATOM 7089 C GLY 145 82.812 26.070 -11.742 1.0041.27 L21B C ATOM 7090 O GLY 145 81.719 26.310 -12.250 1.0040.44 L21B O ATOM 7091 N ALA 146 83.062 26.275 -10.453 1.0039.59 L21BnATOM 7092 CA ALA 146 82.094 26.915 -9.571 1.0038.70 L21B c ATOM 7093 CB ALA 146 81.366 25.871 -8.763 1.0031.97 L21B c ATOM 7094 C ALA 146 82.779 27.922 -8.637 1.0039.60 L21B c ATOM 7095 O ALA 146 83.631 27.551 -7.833 1.0041.88 L21B 0 ATOM 7096 N VAL 147 82.417 29.197 -8.755 1.0038.94 L21B N ATOM 7097 CA VAL 147 82.985 30.227 -7.894 1.0039.15 L21B c ATOM 7098 CB VAL 147 83.970 31.166 -8.630 1.0040.72 L21B c ATOM 7099 CG1 VAL 147 85.144 30.392 -9.186 1.0040.44 L21B c ATOM 7100 CG2 VAL 147 83.229 31.921 -9.733 1.0040.31 L21B c ATOM 7101 C VAL 147 81.844 31.100 -7.439 1.0038.68 L21B c ATOM 7102 O VAL 147 80.803 31.151 -8.080 1.0041.11 L21B 0 ATOM 7103 N THR 148 82.033 31.797 -6.335 1.0036.37 L21B N ATOM 7104 CA THR 148 81.051 32.778 -5.955 1.0036.67 L21B c ATOM 7105 CB THR 148 80.323 32.336 -4.659 1.0035.50 L21B c ATOM 7106 OG1 THR 148 80.850 33.034 -3.521 1.0034.72 L21B 0 ATOM 7107 CG2 THR 148 80.505 30.836 -4.467 1.0037.45 L21B c ATOM 7108 C THR 148 81.807 34.102 -5.783 1.0037.12 L21B c ATOM 7109 O THR 148 82.966 34.112 -5.342 1.0036.84 L21B 0 ATOM 7110 N VAL 149 81.178 35.207 -6.169 1.0033.24 L21B w ATOM 7111 CA VAL 149 81.858 36.472 -6.104 1.0033.40 L21B c ATOM 7112 CB VAL 149 81.907 37.135 -7.485 1.0031.91 L21B c ATOM 7113 CGl VAL 149 82.473 38.539 -7.369 1.0033.40 L21B c ATOM 7114 CG2 VAL 149 82.767 36.321 -8.404 1.0030.80 L21B c ATOM 7115 C VAL 149 81.145 37.370 -5.121 1.0034.21 L21B c ATOM 7116 O VAL 149 79.944 37.244 -4.921 1.0034.91 L21B 0 ATOM 7117 N ALA 150 81.886 38.264 -4.487 1.0033.86 L21B N ATOM 7118 CA ALA 150 81.280 39.225 -3.585 1.0035.73 L21B c ATOM 7119 CB ALA 150 81.210 38.656 -2.188 1.0033.79 L21B c ATOM 7120 C ALA 150 82.112 40.501 -3.597 1.0039.22 L21B c ATOM 7121 O ALA 150 . 83.349 40.462 -3.711 1.0040.31 L21B 0 ATOM 7122NTRP 151 81.430 41.633 -3.487 1.0040.11 L21B N ATOM 7123 CA TRP 151 82.080 42.922 -3.632 1.0041.54 L21B c ATOM 7124 CB TRP 151 81.393 43.745 -4.729 1.0038.77 L21B c ATOM 7125 CG TRP 151 81.582 43.201 -6.112 1.0036.67 L21B c ATOM 7126 CD2 TRP 151 82.511 43.564 -7.048 1.0036.37 L21B c ATOM 7127 CÉ2 TRP 151 82.391 42.819 -8.219 1.0034.19 L21B c ATOM 7128 CE3 TRP 151 83.694 44.448 -7.005 1.0035.66 L21B c ATOM 7129 CDl TRP 151 80.809 42.277 -6.737 1.0035.59 L21B c ATOM 7130 NEl TRP 151 81.286 42.039 -8.006 1.0035.04 L21B N ATOM 7131 CZ2 TRP 151 83.205 42.928 -9.330 1.0034.35 L21B c ATOM 7132 CZ3 TRP 151 84.503 44.553 ;-8.107 1.0035.09 L21B c ATOM 7133 CH2 TRP 151 84.257 43.798 -9.256 1.0035.84 L21B c ATOM 7134 C TRP 151 81.997 43.664 -2.316 1.0044.09 L21B c ATOM 7135 O TRP 151 80.964 43.656 -1.644 1.0045.40 L21B 0 ATOM 7136 N LYS 152 83.092 44.308 -1.946 1.0046.45 L21B N ATOM 7137 CA LYS 152 83.072 45.197 -0.811 1.0048.60 L21B c ATOM 7138 CB LYS 152 84.092 44.751 0.225 1.0048.03 L21B c ATOM 7139 CG LYS 152 83.871 43.340 0.723 1.0050.00 . L21B c ATOM 7140 CD LYS 152 83.032 43.305 2.003 1.0051.32 L21B c ATOM 7141 CE LYS 152 82.757 41.869 2.424 1.0052.22 L2lB c ATOM 7142 NZ LYS 152 82.022 41.119 1.373 1.0055.40 L21B N ATOM 7143 c LYS 152 83.390 46.601 -1.281 1.0050.99 L21B c ATOM 7144 0 LYS 152 B4.217 46.799 -2.181 1.0051.75 L21B 0 ATOM 7145 N ALA 153 82.701 47.565 -0.680 1.0052.20 L21B N ATOM .7146 CA ALA 153 83.076 48.961 -0.762 1.0053.01 L21B C ATOM 7147 CB ALA 153 81.854 49.802 -1.069 1.0053.76 L21B C ATOM 7148 C ALA 153 83.664 49.342 0.596 1.0053.38 L21B C, ATOM 7149 O ALA 153 82.970 49.338 1.605 1.0053.17 L21B O ATOM 7150 N ASP 154 84.950 49.671 0.610 1.0055.41 L21B N ATOM 7151 CA ASP 154 85.732 49.644 1.840 1.0056.87 L21B C ATOM 7152 CB ASP 154 . 85.183 50.652 2.856 1.0060.15 L21B C ATOM 7153 CG ASP 154 85.664 52.060 2.579 1.0063.17 L21B c ATOM 7154 ODl ASP 154 86.880 52.204 2.319 1.0066.19 L21B 0 ATOM 7155 OD2 ASP 154 84.842 53.010 2.609 1.0063.31 L21B 0 ATOM 7156 C ASP 154 85.659 48.238 2.398 1.0056.82 L21B c ATOM 7157 O ASP 154 86.161 47.297 1.790 1.0054.87 L21B 0 ATOM 7158 N SER 155 85.010 48.090 3.545 1.0057.77 L21BuATOM 7159 CA. SER 155 84.814 46.771 4.112 1.0058.15 L21B c ATOM 7160 CB SER 155 85.331 46.744 5.542 1.0057.73 L21B c ATOM 7161 OG SER 155 86.728 .46.519 5.538 1.0060.83 L21B 0 ATOM 7162 C SER 155 83.367 46.327 4.068 1.0058.08 L21B c ATOM 7163 O SER 155 83.069 45.151 4.217 1.0059.53 L21B 0 ATOM 7164 N SER 156 82.461 47.267 3.858 1.0058.33 L21B N ATOM 7165 CA SER 156 81.057 46.918 3.777 1.0059.90 ' L21B c ATOM 7166 CB SER 156 80.201 48.162 3.965 1.0060.53 L21B c ATOM 7167 OG SER 156 80.336 48.660 5.283 1.0059.84 L21B 0 ATOM 7168 C SER 156 80.733 46.260 2.445 1.0060.68 L21B c ATOM 7169 O SER 156 81.328 46.583 1.422 1.0061.89 L21B 0 ATOM 7170 N PRO 157 79.792 45.304 2.453 1.0060.88 L21B N ATOM 7171 CD PRO 157 . 79.262 44.713 3.690 1.0058.20 L21B C ATOM 7172 CA PRO 157 79.348 44.547 1.278 1.0060.26 L21B C ATOM 7173 CB PRO 157 78.687 43.304 1.886 1.0058.77 L21B c ATOM 7174 CG PRO 157 79.155 43.277 3.324 1.0056.44 L21B c ATOM 7175 C PRO 157 78.402 45.303 0.334 1.0059.58 L21B C ATOM 7176 O PRO 157 77.472 45.984 0.763 1.0057.31 L21B 0 ATOM 7177 N VAL 158 78.657 45.150 -0:959 1.0059.32 L21B<N>ATOM 7178 CA VAL 158 77.915 45.844 -2.002 1.0059.47 L21B C ATOM 7179 CB VAL 158 78.700 45.791 -3.331 1.0057.95 L21B C ATOM 7180 CG1 VAL 158 77.839 46.290 -4.469 1.0054.31 L21B C ATOM 7181 CG2 VAL 158 .79.975 46.617 -3.213 1.0053.69 L21B C ATOM 7182 C VAL 158 76.536 45.218 -2.204 1.0060.73 L21B c ATOM 7183 O VAL 158 76.414 44.001 -2.333 1.0061.06 L21B 0 ATOM 7184 N LYS 159 75.505 46.061 -2.244 1.0062.19 L21B N ATOM 7185 CA LYS 159 74.113 45.602 -2.315 1.0061.60 L21B C ATOM 7186 CB LYS 159 73.236 46.399 -1.341 1.0063.72 L21B c ATOM 7187 CG LYS 159 73.455 46.090 0.126 1.0069.06 L21B c ATOM 7188 CD LYS 159 72.644 47.037 0.998 1.0075.91 L21B c ATOM 7189 CE LYS 159 73.000 46.892 2.478 1.0082.57 L21B c ATOM 7190 NZ LYS 159 72.140 47.750 3.366 1.0087.68 L21B<N>ATOM 7191 C LYS 159 73.462 45.674 -3.699 1.0058.86 L21B c ATOM 7192 O LYS 159 72.303 45.300 -3.847 1.0057.81 L21B 0 ATOM 7193 N ALA 160 74.186 46.165 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ATOM 7301 N TYR 175 88.227 26.835 -16.245 1.0054.93 L21B N ATOM 7302 CA TYR 175 87.035 27.680 -16.309 1.0055.31 L21B C ATOM 7303 CB TYR 175 85.965 27.195 -15.319 1.0057.78 L21B C ATOM 7304 CG TYR 175 85.217 25.953 -15.760 1.0060.75 121B C ATOM 7305 CDl TYR 175 84.034 26.051 -16.487 1.0061.53 L21B C ATOM 7306 CE1 TYR 175 83.348 24.923 -16.896 1.0063.42 L21B C ATOM 7307 CD2 TYR 175 85.695 24.685.-15.452 1.0060.53 L21B C ATOM 7308 CE2 TYR 175 85.017 23.552 -15.854 1.0063.85 L21B C ATOM 7309 CZ TYR 175 83.845 23.672 -16.578 1.0063.99 : L21B C ATOM 7310 OH TYR 175 83.186 22.537 -16.995 1.0064.21 L21B 0 ATOM 7311 C TYR 175 87.316 29.158 -16.058 .1.0053.03 L21B C ATOM 7312 O TYR 175 88.237 29.523 -15.323 1.0053.97 12IB 0 ATOM 7313 N ALA 176 86.514 30.008 -16.686 1.0048.30 L21B N ATOM 7314 CA ALA 176 86.626 31.440 -16.486 1.0043.86' 121B C ATOM 7315 CB ALA 176 87.113 32.113 -17.765 1.0041.69 L21B C ATOM 7316 C ALA 176 85.264 31.985 -16.087 1.00.41.19 121B C ATOM 7317 O ALA 176 84.241 31.345 -16.310 1.0040.23 121'B 0 ATOM 7318 N ALA 177 85.255 33.161 -15.480 1.0037.62 L21B N ATOM 7319 CA ALA 177 84.012 33.839 -15.198 1.0036.67 L21B C ATOM 7320 CB ALA 177 83.549 33.496 -13.807 1.0036.19 L21B C ATOM 7321 C ALA 177 84.303 35.322 -15.312 1.0036.41 . L21B C ATOM 7322 O ALA 177 85.440 35.694 -15.603 1.0038.70 L21B 0 ATOM 7323 N SER 178 83.296 36.169 -15.096 1.0033.97 12IB N ATOM 7324 CA SER 178 83.560 37.567 -14.777 1.0030.19 L21B C ATOM 7325 CB SER 178 83.893 38.359 -16.039 1.0029.61 L21B C ATOM 7326 OG SER 178 82.756 38.462 -16.878 1.0031.45 L21B 0 ATÓM 7327 C SER 178 82.376 38.206 -14.076 1.0029.28 L21B C ATOM 7328 O SER 178 81.254 37.704 -14.138 .1.0028.35 121B 0 ATOM 7329 N SER 179 82.635 39.330 -13.420 1.0028.18 121B N ATOM 7330 CA SER 179 81.663 39.969 -12.551 1.0028.05 12IB C ATOM 7331 CB SER 179 81.939 39.533 -11.099 1.0025.74 L21B C ATOM 7332 OG SER 179 81.115 40.215 -10.164 1.0025.59 L21B 0 ATOM 7333 C SER 179 81.785 41.497 -12.707 1.0028.42 L21B C ATOM 7334 O SER 179 82.882 42.050 -12.632 1.0030.29 L21B 0 ATOM 7335 N TYR 180 80.670 42.184 -12.919 1.0028.81 L21B N ATOM 7336 CA TYR .180 80.718 43.628 -13.137 1.0029.20 L21B C ATOM 7337 CB TYR 180 80.079 43.980 -14.493 1.0025.61 L21B C ATOM 7338 CG TYR 180 80.858 43.465 -15.684 1.0022.04 L21B C ATOM 7339 CD1 TYR 180 80.891 42.115 -15.973 1.0021.54 L21B C ATOM 7340 CE1 TYR 180 81.619 41.623 -17.041 1.0024.06 12IB C ATOM 7341 CD2 TYR 180 81.585 44.325 -16.503 1.0022.08 12IB C ATOM 7342 CE2 TYR 180 82.332 43.841 -17.586 1.0023.42 L2IB c ATOM 7343 CZ TYR ■180 82.341 42.484 -17.849 1.0025.10 L21B c ATOM 7344 OH TYR 180 83.053 41.964 -18.914 1.0026.40 1.2IB 0 ATOM 7345 C TYR 180 80.017 44.396 -12.017 1.0029.98 L21B c ATOM 7346 O TYR 180 78.879 44.115 -11.665 1.0030.59 L2IB 0 ATOM 7347 N LEU 181 80.701 45.369 -11.445 1.0031.66 L21B N ATOM 7348 CA LEU 181 ' 80.075 46.194 -10.434 1.0034.40 L21B c ATOM. 7349 CB LEU 181 80.950 46.241 -9.178 1.0035.91 12IB c ATOM 7350 CG LEU 181 80.622 47.301 -8.1.18 1.0037.29 12IB c ATOM 7351 CDl LEU 181 79.141 47.276 -7.792 1.0038.10 12IB c ATOM 7352 CD2 LEU 181 81.458. 47.046 -6.874 1.0035.95 Í21B C ATOM 7353 C LEU 181 79.860 47.593 -11.007 1.0035.22 12IB c ATOM 7354 O LEU 181 80.823 48.271 -11.396 1.0035.53 12IB 0 ATOM 7355 N SER 182 78.591 48.001 -11.072 1.0034.30 12IB N ATOM 7356 CA SER 182 78.195 49.265 -11.687 1.0034.46 12IB c ATOM 7357 CB SER 182 76.884 49.110 -12.448 1.0033.20 .12IB C, ATOM 7358 OG SER 182 77.030 48.265 -13.568 1.0036.65 12IB 0 ATOM 7359 C SER 182 78.001 50.314 -10.620 1.0035.64 12IB c ATOM 7360 O SER 182 77.212 50.135 .-9.687 1.0037.03 12IB 0 ATOM 7361 N LEU 183 78.717 51.416 -10.770 1.0035.80 12IB N ATOM 7362 CA LEU 183 78.703 52.494 -9.796 1.0036.71 12IB c ATOM 7363 CB LEU 183 80.101 52.637 -9.193 1.0032.29 12IB c ATOM 7364 CG LEU 183 80.297 51.602 -8.101 1.0032.15 12IB c ATOM 7365 CDl LEU 183 81.726 51.602 -7.616 1.0031.53 12IB C ATOM 7366 CD2 LEU 183 79.335 51.923 -6.969 1.0030.51 12IB c ATOM 7367 C LEU 183 78.291 53.790 -10.486 1.0037.88 • 12IB c ATOM 7368 O LEU 183 78.384 53.896 -11.719 1.0041.35 12IB 0 ATOM 7369 N THR 184 77.836 54.769 -9.708 1.0037.42 12IB N ATOM 7370 CA THR 184 77.936 56.165 -10.137 1.0036.46 12IB c ATOM 7371 CB THR 184 77.002 57.095 -9.338 1.0034.03 L21B c ñTOM 7372 OG1 THR 184 77.609 57.385 -8.073 1.0032.25 L21B 0 ATOM 7373 CG2 THR 184 75.644 56.460 -9.121 1.0027.17 L21B c ATOM 7374 C THR 184 79.369 56.584 -9.807 1.0037.89 L21B c ATOM 7375 0 THR 184 80.027 55.952 -8.984 1.0038.09 L21B 0 ATOM 7376 N PRO 185 79.867 57.664 -10.430 1.0040.32 L21B N ATOM 7377 CD PRO 185 79.307 58.350 -11.603 1.0038.82 L21B C ATOM 7378 CA PRO 185 81.209 58.171 -10.093 1.0041.63 L21B C ATOM 7379 C3 PRO 185 . 81.441 59.272 -11.113 1.0037.99 L21B C ATOM 7380 CG PRO 185 80.532 58.935 -12.234 1.0038.54 L21B C ATOM 7381 C PRO 185 81.288 58.701 -8.670 1.0043.60 L21B c ATOM 7382 O PRO 185 82.314 58.619 -8.008 1.0043.46 L21B 0 ATOM 7383 N GLU 186 80.178 59.239 -8.204 1.0048.02 L21B N ATOM 7384 CA GLU 186 80.127 59.827 -6.887 1.0053.68 L21B c ATOM 7385 CB GLU 186 78.767 60.491 -6.677 1.0058.48 L21B c ATOM 7386 CG GLU 186 78.455 61.609 -7.690 1.0066.64 L21B c ATOM 7387 CD GLU 186 78.399 61.126 -9.148 1.0070.44 L21B c ATOM 7388 OE1 GLU 186 78.031 59.955 -9.384 1.0072.48 L21B 0 ATOM 7389 OE2 GLU 186 78.727 61.930 -10.057 1.0073.54 L21B 0 ATOM 7390 C GLU 186 80.360 58.748 -5.851 1.0054.01 L21B c ATOM 7391 O GLU 186 '81.019 58.978 -4.841 1.0055.79 L21B 0 ATOM 7392 N GLN 187 79.830 57.558 -6.103 1.0053.63 L21B<N>ATOM 7393 CA GLN 187 79.934 56.503 -5.109 1.0051.43 L21B c ATOM 7394 CB GLN 187 78.681 55.628 -5.131 1.0050.42 L21B c ATOM 7395 CG GLN 187 78.234 55.226 -6.505 1.0050.59 L21B c ATOM 7396 CD GLN 187 76.767 54.823 -6.554 1.0050.84 L21B c ATOM 7397 OE1 GLN 187 76.405 53.872 -7.251 1.0050.48 L21B 0 ATOM 7398 NE2 GLN 187 75.917 55.547 -5.821 1.0049.29 L21B N ATOM 7399 C GLN 187 81.189 55.667 -5.298 1.0050.12 L21B c ATOM 7400 O GLN 187 81.622 54.955 -4.387 1.0050.30 L21B 0 ATOM 7401 N TRP 188 81.782 55.767 -6.479 1.0047.84 L21B N ATOM 7402 CA TRP 188 83.108 55.222 -6.694 1.0047.52 L21B C ATOM 7403 CB TRP 188 83.420 55.191 -8.187 1.0042.90 L21B C ATOM 7404 CG TRP 188 84.880 55.086 -8.485 1.0039.27 L21B C ATOM 7405 CD2 TRP 188 85.750 53.999 -8.157 1.0036.97 L21B C ATOM 7406 CE2 TRP 188 87.038 54.341 -8.621 1.0035.12 L21B C ATOM 7407 CE3 TRP 188 85.569 52.774 -7.515 1.0036.62 L21B C ATOM 7408 CDX TRP 188 85.653 56.015 -9.116 1.0037.57 L21B C ATOM 7409 NE1 TRP 188 86.950 55.576 -9.203 1.0035.22 L21B<N>ATOM 7410 C22 TRP 188 88.141 53.496 -8.467 1.0035.08 L21B C ATOM 7411 C23 TRP 188 86.676 51.931 -7.360 1.0037.18 L21B C ATOM 7412 CH2 TRP 188 87.940 52.298 -7.834 1.0035.01 L21B C ATOM 7413 C TRP 188 84.135 56.094 -5.962 1.0050.19 L21B c ATOM ■7414 O TRP 188 85.096 55.589 -5.366 1.0051.20 . L21B 0 ATOM 7415 N LYS 189 83.926 57.405 -6.004 1.0050.84 L21B N ATOM 7416 CA LYS 189 84.898 58.326 -5.442 1.0052.62 L21B c ATOM 7417 CB LYS 189 84.673 59.745 -5.974 1.0053.78 L21B c ATOM 7418 CG LYS 189 85.073 59.957 -7.425 1.0058.09 L21B c ATOM 7419 CD LYS 189 86.572 59.787 -7.626 1.0061.78 L21B c ATOM 7420 CE LYS 189 86.927 59.741 -9.099 1.0065.61 L21B c ATOM 7421 NZ LYS 189 88.402 59.624 -9.287 1.0073.62 L21B N ATOM 7422 C LYS 189 84.818 58.339 -3.927 1.0052.30 L21B C ATOM 7423 O LYS 189 85.780 58.698 -3.246 1.0054.,71 L21B O ATOM 7424 N SER 190 83.671 57.949 -3.393 1.0049.80 L21B<N>ATOM 7425 CA SER 190 83.425 58.174 -1.984 1.0047.44 L21B C ATOM 7426 CB SER 190 82.007 58.680 -1.772 1.0045.86 L21B C ATOM 7427 OG SER 190 81.100 57.847 -2.455 1.0046.05 L21B O ATOM 7428 C SER 190 83.658 56.935 -1.150 i .oo 46.24 L21B C ATOM 7429 O SER 190 83.083 56.786 -0.081 1.0046.23 L21B O ATOM 7430 N HIS 191 84.513 56.048 -1.633 1.0045.30 L21B<N>ATOM 7431 CA HIS 191 85.104 55.051 -0.762 1.0045.91 L21B C ATOM 7432 CB HIS 191 84.467 53.687 -1.037 1.0044.94 L21B C ATOM. 7433 CG HIS 191 83.037 53.602 -0.602 1.0044.01 L21B c ATOM 7434 CD2 HIS 191 81.888 53.929 -1.241 1.0042.43 L21B c ATOM 7435 ND1 HIS 191 82.669 53.191 0.661 1.0044.59 L21B<N>ATOM 7436 CE1 HIS 191 81.356 53.270 0.782 1.0042.41 L21B c ATOM 7437 NE2 HIS 191 80.859 53.716 -0.357 1.0040.13 L21B N ATOM 7438 C HIS 191 86.623 54.994 -0.926 1.0046.85 L21B C ATOM 7439 O HIS 191 87.143 55.172 -2.019 1.0047.33 L2IB O ATOM 7440<N>ARG 192 87.334 54.762 0.170 1.0047.92 L21B<N>ATOM 7441 CA ARG 192 88.779 54.561 0.102 1.0049.29 L2ÍB C ATOM 7442 CB ARG 192 89.364 54.317 1.496 1.0053.95 L21B c ATOM 7443 CG ARG 192 89.706 55.585 2.258 1.0062.03 . L21B c ATOM 7444 CD ARG 192 91.080 56.101 1.869 1.0068.57 L21B c ATOM 7445 NE ARG 192 91.236 57.520 2.178 1.0076.88 L21B N ATOM 7446 CZ ARG 192 92.376 58.194 2.059 1.0080.97 L21B c

ATOM 7523 N GLY 201 86.046 26.689 -0.988 1.0066.07 L21B N ATOM 7524 CA GLY 201 86.506 27.076 0.333 1.0067.95 L21B C ATOM 7525 C GLY 201 87.527 28.201 0.360 1.0070.16 L21B C ATOM 7526 O GLY 201 87.648 28.895 1.373 1.0071.89 L21B O ATOM 7527 N SER 203 88.249 28.394 -0.745 1.0070.44 L21B N ATOM 7528 CA SER 203 89.361 29.358 -0.812 1.0069.03 L21B c ATOM 7529 CB SER 203 90.540 28.731 -1.571 1.0069.91 L21B C ATOM 7530 OG SER 203 90.239 28.519 -2.948 1.0070.63 L21B O ATOM 7531 C SER 203 89.020 30.723 -1.450 1.0066.90 L21B C ATOM 7532 O SER 203 88.819 30.816 -2.661 1.0066.99 L21B O ATOM 7533 N THR 204 88.999 31.779 -0.636 1.0064.21 L21B N ATOM 7534 CA THR 204 88.670 33.136 -1.108 1.0061.96 L21B C ATOM 7535 CB THR 204 87.967 33.949 0.016 1.0062.44 L21B C ATOM 7536 OG1 THR 204 86.801 33.248 0.457 1.0061.41 L21B O ATOM 7537 CG2 THR 204 . 87.560 35.324 -0.484 1.0063.92 L21B C ATOM 7538 C THR 204 89.890 33.951 -1.604 1.0059.78 L21B C ATOM 7539 O THR 204 90.821 34.226 -0.847 1.0057.60 L21B O ATOM 7540 N VAL 205 89.874 34.348 -2.874 1.0057.57 L21B N ATOM 7543 CA VAL 205 90.932 35.201 -3.410 1.0056.13 L21B C ATOM 7542 CB VAL 205 91.390 34.727 -4.797 1.0055.74 L21B C ATOM 7543 CG1 VAL 205 92.575 35.542 -5.245 1.0055.66 L21B C ATOM 7544 CG2 VAL 205 , 91.724 33.264 -4.768 1.0056.05 L21B C ATOM 7545 C .VAL 205 90.420 36.631 -3.555 1.0055.70 ’ L21B C ATOM 7546 O VAL 205 89.401 36.867 -4.202 1.0057.15 L21B O ATOM 7547 N GLU 206 91.139 37.584 -2.973 1.0053.18 L21B N ATOM 7548 CA GLU 206 90.673 38.965 -2.912 1.0050.02 L21B C ATOM 7549 CB GLU 206 90.657 39.419 -1.459 1.0050.29 L21B C ATOM 7550 CG GLU 206 90.759 40.913 -1.272 1.0051.53 L21B C ATOM 7551 CD GLU 206 90.102 41.358 0.009 1.0052.70 L21B C ATOM 7552 OE1 GLU 206 89.339 40.550 0.577 1.0054.78 L21B O ATOM 7553 OE2 GLU 206 90.339 42.503 0.447 1.0054.12 L21B O ATOM 7554 C GLU 206 91.495 39.950 -3.743 1.0048.36 L21B C ATOM 7555 O GLU 206 92.713 39.824 -3.853 1.0049.43 L2IB O ATOM 7556 N LYS 207 90.826 40.938 -4.325 1.0046.01 L21B N ATOM 7557 CA LYS 207 91.519 42.007 -5.033 1.0043.18 L21B C ATOM 7558 CB LYS 207 91.554 41.729 -6.529 1.0040.80 L21B C ATOM 7559 CG LYS 207 92.938 41.528 -7.081 1.0037.52 L21B c ATOM 7560 CD LYS 207 93.639 40.392 -6.382 1.0039.09 L21B c ATOM 7561 CE LYS 207 95.108 40.317 -6.775 1.0039.83 L21B c ATOM 7562 NZ LYS 207 95.307 40.319 -8.260 1.0039.68 L21B N ATOM 7563 C LYS 207 90.827 43.329 -4.782 1.0043.89 L21B C ATOM 7564 O LYS 207 89.633 43.372 -4.487 1.0045.18 L21B O ATOM 7565 N THR 208 91.584 44.411 -4.890 1.0043.72 L21B N ATOM 7566 CA THR 208 91.081 45.721 -4.527 1.0043.45 L21B C ATOM 7567 CB THR 208 91.437 46.051 -3.071 1.0043.01 L21B C ATOM 7568 OG1 THR 208 90.722 45.168 -2.199 1.0043.45 L2ÍB O ATOM 7569 CG2 THR 208 91.091 47.494 -2.737 1.0043.14 L21B C ATOM 7570 C THR 208 91.655 46.795 -5.437 1.0045.05 L21B C ATOM 7571 0 THR 208 92.786 46.690 -5.903 1.0043.07 L21B O ATOM 7572 N VAL 209 90.850 47.820 -5.696 1.0047.06 L21B N ATOM 7573 CA VAL 209 91.288 48.975 -6.448 1.0049.42 L21B C ATOM 7574 CB VAL 209 90.703 48.950 -7.853 1.0050.14 L21B C ATOM 7575 CG1 VAL 209 91.166 47.695 -8.573 1.0047.79 L21B c ATOM 7576 CG2 VAL 209 89.182 49.003 -7.779 1.0051.93 L21B c ATOM 7577 C VAL 209 90.794 50.208 -5.719 1.0052.56 L21B c ATOM 7578 O VAL 209 89.876 50.120 -4.906 1.0051.78 L21B 0 ATOM 7579 N ALA 210 91.411 51.354 -5.997 1.0057.14 L21B N ATOM 7580 CA ALA 210 91.030 52.611 -5.343 1.0060.45 L21B c ATOM 7581 CB ALA 210 92.036 52.962 -4.256 1.0057.24 L21B C ATOM 7582 C ALA 210 90.918 53.763 -6.331 1.0064.66 L21B c ATOM 7583 O ALA 210 91.609 53.801 -7.352 1.0061.92 L21B 0 ATOM 7584 N PRO 211 90.039 54.726 -6.033 1.0070.80 L21B N ATOM 7585 CD PRO 211 89.146 54.779 -4.868 1.0073.04 L21B c ATOM 7586 CA PRO 211 89.878 55.890 -6.898 1.0076.06 L21B c ATOM 7587 CB PRO 211 88.663 56.608 -6.316 1.0075.09 L21B c ATOM 7588 CG PRO 211 88.606 56.179 -4.918 1.0075.55 L21B c ATOM 7589 C PRO 211 ■ 91.139 56.737 -6.872 1.0080.46 L21B c ATOM 7590 O PRO 211 91.237 57.751 -7.560 1.0079.95 L21B 0 ATOM 7591 N THR 212 92.110 56.302 -6.078 1.0085.46 L21B N ATOM 7592 CA THR 212 93.399 56.973 -6.031 1.0091.28 L21B c ATOM 7593 CB THR 212 94.165 56.604 -4.734 1.0093.31 L21B c ATOM 7594 OG1 THR 212 93.322 56.861 -3.602 1.0094.30 L21B 0 ATOM 7595 CG2 THR 212 95.445 57.441 -4.596 1.0094.22 . L21B c ATOM 7596 C THR 212 94.220 56.575 -7.260 1.0092.75 L21B c ATOM 7597 O THR 212 95.341 56.047 -7.083 1.0096.55 . L21B 0 ATOM 7598 OXT THR 212 93.725 56.799 -8.390 1.0095.26 L21B 0 TER 7599 THR 212 L21B ATOM 7600 CB GLÜ 1 55..064 6.583 -21.347 1.0073.12 H21B c ATOM 7601 CG GLU 1 55.535 7.444 -22.516 1.0078.67 H21B c ATOM 7602 CD GLU 1 56.988 7.870 -22.365 1.0081.81 H21B c ATOM 7603 OE1 GLU 1 . 57.708 7.220 -21.575 1.0083.96 H21B 0 ATOM 7604 OE2 GLU 1 57.407 8.852 -23.024 1.0083.08 H21B.o. ATOM 7605 C GLU 1 53.453 8.324 -20.546 1.0066.92 H21B c ATOM 7606 O GLU 1 53.014 9.132 -21.373 1.0064.83 H21B 0 ATOM 7607 N GLU 1 52.655 6.390 -21.940 1.0069.73 H21B N ATOM 7608 CA GLÜ 1 53.623 6.841 -20.892 1.0069.78 H21B C ATOM 7609 N VAL 2 53.807 8.669 -19.313 1.0063.58 H21B N ATOM 7610 CA VAL 2 53.524 9.995 -18.788 1.0061.52 H21B C ATOM 7611 CB VAL 2 53.746 10.065 -17.280 1.0063.16 H21B C ATOM 7612 CG1 VAL 2 53.593 11.493 -16.815 1.0063.16 H21B C ATOM 7613 CG2 VAL 2 52.763 9.151 -16.571 1.0063.55 H21B C ATOM 7614 C VAL 2 54.417 11.027 -19.429.1.0059.20 H21B c ATOM 7615 O VAL 2 55.621 10.999 -19.259 1.0057.87 H21B 0 ATOM 7616 N GLN 3 53.806 11.958 -20.142 1.0058.46 H21B N ATOM 7617 CA GLN 3 54.511 12.768 -21.111 1.0057.91 H21B c ATOM 7618 CB GLN 3 54.405 12.090 -22.477 1.0059.52 H21B c ATOM 7619 CG GLN 3 55.250 12.691 -23.581 1.00 64.49 H21B c ATOM 7620 CD GLN 3 55.179 11.867 -24.857 1.00 66.57 H21B c ATOM 7621 OE1 GLN 3 55.033 12.406 -25.963 1.00 67.65 H21B 0 ATOM 7622 ME2 GLN 3 55.277 10.548 -24.709 1.00 66.83 H21B N ATOM 7623 C GLN 3 53.894 14.164 -21.146 1.0057.21 H21B C ATOM 7624 O GLN 3 52.762 14.345 -21.599 1.0057.22 H21B 0 ATOM 7625 N LEU 4 54.644 15.147 -20.659 1.0055.99 H21B N ATOM 7626 CA LEU 4 54.177 16.523 -20.595 1.0054.53 H21B C ATOM 7627 CB LEU 4 54.485 17.099 -19.224 1.0052.38 H21B C ATOM 7628 CG LEU 4 53.635 16.536 -18.091 1.0050.58 H21B C ATOM 7629 CD1 LEU 4 54.188 16.982 -16.749 1.0049.08 H2lB C ATOM 7630 CD2 LEU 4 52.213 17.010 -18.278 1.0051.49 H21B C ATOM 7631 C LEU 4 54.858 17.359 -21.661 1.0055.60 H21B C ATOM 7632 .O LEU 4 56.076 17.299 -21.806 1.0056.73 H21B 0 ATOM 7633 N VAL 5 54.075 18.141 -22.401 1.0056.76 H21B N ATOM 7634 CA VAL 5 54.5.85 18.838 -23.582 1.0059.30 H21B C ATOM 7635 CB VAL 5 54.087 18.158 -24.883 1.0057.84 H21B C ATOM 7636 CG1 VAL 5 54.545 18.953 -26.102 1.0057.36 H21B c ATOM 7637 CG2 VAL 5 54.604 16.735 -24.959 1.0054.25 H21B c ATOM 7638 C VAL 5 54.212 20.323 -23.642 .1.0062.11 H21B c ATOM 7639 0 VAL 5 53.066 20.677 -23.925 1.0060.98 H21B 0 ATOM 7640 N GLN 6 55.193 21.189 -23.406 1.0066.23 H21B N ATOM 7641 CA GLN 6 54.936 22.619 -23.271 1.0072.12 H21B C ATOM 7642 CB GLN 6 55.978 23.242 -22.340 1.0071.68 H21B C ATOM 7643 CG GLN 6 56.117 22.517 -21.013 1.0074.65 H21B C ATOM 7644 CD GLN 6 57.118 23.171 -20.085 1.0076.41 H21B c ATOM 7645 OS1 GLN 6 57.615 22.547 -19.148 1.0076.12 H21B 0 ATOM 7646 NE2 GLN 6 57.419 24.434 -20.342 1.0083.40 H21B N ATOM 7647 C GLN 6 54.900 23.380 -24.600 1.0075.46 H21B C ATOM 7648 0 GLN 6 55.484 22.953 -25.593 1.0076.72 H21B 0 ATOM 7649 N SER 7 54.205 24.514 -24.603 1.0079.41 H21B N ATOM 7650 CA SER 7 54.059 25.333 -25.795 1.0081.97 H21B C ATOM 7651 CB SER 7 53.273 26.603 -25.468 1.0081.36 H21B C ATOM 7652 OG SER 7 53.846 27.308 -24.380 1.0076.16 H21B 0 ATOM 7653 C SER 7 55.413 25.709 -26.365 1.0085.28 H21B C ATOM 7654 0 SER 7 56.456 25.356 -25.817 1.0086.88 H21B 0 ATOM 7655 N GLY 8 55.390 26.435 -27.472 1.0088.03 H21B N ATOM 7656 CA GLY 8 56.628 26.845 -28.098 1.0091.52 H21B C ATOM 7657 C GLY 8 57.347 27.965 -27.373 1.0093.23 H21B C ATOM 7658 0 GLY 8 56.899 28.455 -26.338 1.0091.33 H21B 0 ATOM 7659 N ALA 9 58.481 28.371 -27.925 1.0097.66 H21B N ATOM 7660 CA ALA 9 59.244 29.459 -27.350 1.00101.03 H21B C ATOM 7661 CB ALA 9 60.687 29.377 -27.793 1.00105.95 H21B C ATOM 7662 C ALA . 9 58.633 30.774 -27.791 1.00101.99 H21B C ATOM 7663 0 ALA 9 58.185 30.914 -28.930 1.00101.78 H21B 0 ATOM 7664 N GLU 10 58.612 31.734 -26.874 1.00101.94 H21B N ATOM, 7665 CA GLU 10 57.969 33.011 -27.124 1.00102.88 H21B C ATOM 7666 CB GLU 10 56.567 33.016 -26.505 1.00106.55 H21B C ATOM 7667 CG GLU 10 55.579 32.157 -27.275 1.00112.96 H21B c ATOM 7668 CD GLU 10 54.401 31.728 -26.439 1.00116.32 H21B c ATOM 7669 OE1 GLU 10 54.359 32.110 -25.253 1.00119.31 H21B 0 ATOM 7670 OE2 GLU 10 53.522 31.011 -26.963 1.00119.07 H21B 0 ATOM 7671 C GLU 10 58.779 34.190 -26.607 1.00100.78 ■ H21B c ATOM 7672 0 GLU 10 .59.532 34.061 -25.637 1.0099.72 H21B 0 ATOM 7673 N VAL 11 58.514 35.335 -27.274 1.0097.98 H21B N ATOM 7674 CA VAL 11 '59.360 36.559 -26.964 1.0094.70 H21B c ATOM 7675 CB VAL i i 60.409 .36.848 -28.061 1.0094.26 H21B C ATOM 7676 CG1 VAL i i 61.190 38.097 -27.722 1.0094.82 H21B C ATOM 7677 CG2 VAL i i -61.355 35.668 -28.192 1.00 93.77 H21B c ATOM 7678 C VAL i i ‘58.456 37.797 -26.799 1.0090.98 H21B c ATOM 7679 0 VAL i i 57.662 38.115 -27.678 1.0090.99. H21B 0 ATOM 7680 N LYS 12 58.596 38.492 -25.669 1.0086.92 H21B. N ATOM 7681 CA LYS 12 57.657 39.540 -25.256 1.0082.85 H21B C ATOM 7682 CB LYS 12 56.660 38.978 -24.225 1.0083.38 H21B c ATOM 7683 CG LYS 12 55.735 37.868 -24.752 1.0083.33 H21B C ATOM 7684 CD LYS 12 54.466 38.433 -25.388 1.0084.59 H21B C ATOM 7685 CE LYS 12 53.732 37.413 -26.250 1.0085.71 H21B C ATOM 7686 NZ .LYS 12 52.793 38.089 -27.202 1.0088.33 H21BnATOM 7687 C LYS 12 58.358 40.772 -24.668 1.0079.74 H21B c ATOM 7688 O LYS 12 59.426 40.666 -24.070 1.0079.34 H21B 0 ATOM 7689 N LYS 13 57.744 41.939 -24.850 1.0076.15 H21B N ATOM 7690 CA LYS 13 58.303 43.198 -24.367 1.0073.12 H21B C ATOM 7691 CB LYS 13 57.899 44.356 -25.282 1.0072.80 H21B C ATOM 7692 CG LYS 13 58.547 44.332 -26.644 1.0072.33 H21B C ATOM 7693 CD LYS 13 58.10Ó 45.521 -27.465 0.5075.00 H21B C ATOM 7694 CE LYS 13 58.853 45.603 -28.778 1.0076.22 H21B C ATOM 7695 NZ LYS 13 58.325 46.709 -29.614 1.0079.14 H21B N ATOM 7696 C LYS 13 57.778 43.466 -22.975 1.00 69.85 ..H21B C ATOM 7697 O LYS 13 56.745 42.947 -22.589 1.0070.18 H21B O ATOM 7698 N PRO 14 58.480 44.295 -22.201 1.0066.74 H21B N ATOM 7699 CD PRO 14 59.782 44.935 -22.443 1.0064.63 H21B C ATOM 7700 CA PRO 14 57.962 44.600 -20.867 1.0065.80 H21B C ATOM 7701 CB PRO 14 58.893 45.707 -20.372 1.0063.65 H21B c ATOM 7702 CG PRO 14 60.177 45.416 -21.067 1.0063.20 H21B c ATOM 7703 C PRO 14 56.506 45.031 -20.935 1.0064.83 H21B c ATOM 7704 O PRO 14 56.044 45.494 -21.975 1.0065.82 H21B 0 ATOM 7705 N GLY 15 55.781 44.850 -19.836 1.0063.25 H21BnATOM 7706 CA GLY 15 54.388 45.265 -19.789 1.0060.95 H21B c ATOM 7707 C GLY 15 53.404 44.306 -20.443 1.0060.18 H21B c ATOM 7708 O GLY 15 52.208 44.384 -20.176 1.0060.15 H21B 0 ATOM 7709 N ALA 16 53.892 43.402 -21.293 1.0058.86 H21B N ATOM 7710 CA ALA 16 53.016 42.476 -22.013 1.0057.51 H21B c ATOM 7711 CB ALA 16 53.634 42.097 -23.352 1.0056.81 H21B c ATOM 7712 C ALA 16 52.686 41.203 -21.234 1.0056.45 H21B c ATOM 7713 O ALA 16 52.973 41.096 -20.034 1.0054.45 H21B 0 ATOM 7714 N SER 17 52.079 40.246 -21.944 1.0055.06 H21B N ATOM 7715 CA SER 17 51.619 38.989 -21.355 1.0054.13 H21B c ATOM 7716 CB SER 17 50.116 39.050 -21.119 1.0052.63 H21B c ATOM 7717 OG SER 17 49.819 40.066 -20.184 1.0052.89 H21B 0 ATOM 7718 C SER 17 51.942 37.752 -22.186 1.0054.17 H21B c ATOM 7719 O SER 17 51.745 37.745 -23.401 1.0054.06 H21B 0 ATOM 7720 N VAL 18 52.440 36.709 -21.522 1.0054.75 H21B N ATOM 7721 CA VAL 18 52.538 35.380 -22.122 1.0055.21 H21B c ATOM 7722 CB VAL 18 53.959 34.781 -22.042 1.0054.56 H21B c ATOM 7723 CGl VAL 18 54.718 35.067 -23.313 1.0055.71 H21B c ATOM 7724 CG2 VAL 18 54.693 35.337 -20.836 1.0053.13 H21B c ATOM 7725 C VAL 18 51.615 34.373 -21.477 1.0054.61 H21B c ATOM 7726 0 VAL 18 51.310 34.455 -20.288 1.0052.93 H21B 0 ATOM 7727 N LYS 19 51.190 33.416 -22.292 1.0055.58 H21B N ATOM 7728 CA LYS 19 50.429 32.270 -21.834 1.0056.30 H21B c ATOM 7729 CB LYS 19 48.98S 32.340 -22.368 1.0057.21 H21B c ATOM 7730 CG LYS 19 48.025 31.342 -21.704 1.0059.70 H21B c ATOM 7731 CD LYS 19 46.632 31.357 -22.314 1.0064.05 H21B c ATOM 7732 CE .LYS 19 45.643 30.623 -2.1.438 1.0067.96 H21B c ATOM 7733 NZ LYS 19 44.243 30.905 -21.843 1.0077.89 H21B N ATOM 7734 C LYS' 19 51.130 31.015 -22.354 1.0055.43 H21B C ATOM 7735 O LYS 19 51.354 30.885 -23.555 1.0056.86 H21B O ATOM 7736 N VAL 20 51.471 30.107 -21.439 1.0053.48 H21B N ATOM 7737 CA VAL 20 52.219 28.892 -21.745 1.0051.91 H21B C ATOM 7738 CB VAL 20 53.465 28.788 -20.822 1.0052.28 H21B C ATOM 7739 CGl VAL 20 54.133 27.415 -20.967 1.0051.32 H21B c ATOM 7740 CG2 VAL 20 54.454 29.897 -21.164 1.0049.80 H21B c ATOM 7741 C VAL 20 51.361 27.633 -21.571 1.0051.11 H21B c ATOM 7742 O VAL 20 50.687 27.479 -20.554 1.0050.92 H21B 0 ATOM 7743 N SER 21 51.405 26.736 -22.557 1.0049.84 H21B N ATOM 7744 CA SER 21 50.636 25.490 -22.538 1.0049.48 H21B c ATOM 7745 CB SER 21 50.209 25.094 -23.954 1.0047.62 H21B c ATOM 7746 OG SER 21 49.534 26.136 -24.630 1.0045.69 H21B 0 ATOM 7747 C SER 21 51.426 24.323 -21.961 1.0051.01 . H21B c ATOM 7748 0 SER 21 52.644 24.292 -22.061 1.0053.07 H21B 0 ATOM 7749 N CYS 22 50.714 23.354 -21,388 1.0052.61 H21B N ATOM 7750 CA CYS 22 51.288 22.089 -20.914 1.0053.01 H21B cATOM 7751 c CYS 22 50.295 20.978 -21.235 1.00 54.06 . H21B c ATOM 7752 0 CYS 22 49.179 20.977 -20.726 1.00 53.18 H21B 0 ATOM 7753 CB CYS 22 51.486 22.139 -19.402 1.00 52.59 H21B c ATOM 7754 SG CYS 22 52.311 20.704 -18.625 1.00 50.07 H21B S ATOM 7755 H LYS 23 50.689 20.031 -22.069 1.00 56.00 H21B N ATOM 7756 CA LYS 23 49.755 19.003 -22.496 1.00 58.44 H21B.,C. ATOM 7757 CB LYS 23 49.727 18.903 -24.020 1.00 59.90 H21B C ATOM. 7758 CG LYS 23 48.465 19.442 -24.661 1.00 63.71 H21B C ATOM 77.59 CD LYS 23 47.553 18.301 -25.077 1.00 71.14 H21B c ATOM 7760 CE LYS 23 48.115 17.544 -26.270 1.00 75.82 H21B c ATOM 7761 NZ LYS 23 47.296 1.6.349 -26.613 1.00 81.04 H21B N ATOM 7762 C LYS 23 50.155 17.674 -21.911 1.00 58.80 H21B c ATOM 7763 O LYS 23 51.310 17.284 -22.004 1.00 59.77 H21B 0 ATOM 7764 N ALA 24 49.194 16.979 -21.312 1.00 59.37 H21B N ATOM 7765 CA ALA - 24 49.479 15.720 -20.637 1.00 60.19 H21B C ATOM 7766 CB ALA 24 48.990 15.780 -19.204 1.00 61.61 H21B C ATOM 7767 C ALA 24 48.871 14.510 -21.342 1.00 60.44 H21B C ATOM 7768 O ALA 24 47.842 14.600 -22.013 1.00 61.03 H21B O ATOM 7769 N SER 25 49.523 13.370 -21.180 1.00 59.33 H21B N ATOM 7770 CA SER 25 49.035 12.142 -21.759 1.00 57.93 H2ÍB C ATOM 7771 CB SER 25 49.605 11.971 -23.154 1.00 56.24 H21B C ATOM 7772 OG SER 25 50.986 11.688 -23.076 1.00 52.37 H21B O ATOM 7773 C SER 25 49.511 11.003 -20.879 1.00 59.09 H21B c ATOM 7774 O SER 25 50.546 11.117 -20.221 1.00 60.76 H21B 0 ATOM 7775 N GLY 26 48.754 9.910 -20.862 1.00 57.10 H21B N ATOM 7776 CA GLY 26 49.281 8.663 -20.341 1.00 54.77 H21B C ATOM 7777 C GLY 26 49.093 8.453 -18.853 1.00 52.65 H21B C ATOM 7778 O GLY 26 49.749 7.593 -18.240 1.00 51.57 H21B O ATOM 7779 N TYR 27 48.203 9.244 -18.264 1.00 50.72 H21B N ATOM 7780 CA TYR 27 47.809 9.047 -16.883 1.00 49.62 H21B C ATOM 7781 _CB TYR 27 48.888 9.581 -15.934 1.00 48.68 H21B C ATOM 7782 CG TYR 27 48.984 11.088 -15.900 1.00 48.27 H21B c ATOM 7783 CD1 TYR 27 49.651 11.789 -16.898 1.00 48.25 H21B c ATOM 7784 CE1 TYR 27 49.720 13.174 -1-6.875 1.00 47.93 H21B c ATOM 7785 CD2 TYR 27 48.392 11.813 -14.878 1.00 46.65 H21B c ATOM 7786 CE2 TYR 27 4B.455 13.188 -14.852 1.00 46.51 H21B c ATOM 7787 cz TYR 27 49.118 13.863 -15.850 1.00 46.31 H21B c ATOM 7788 OH TYR 27 49.157 15.232 -15.823 1..0045.63 H21B 0 ATOM 7789 c TYR 27 46.495 9.770 -16.661 1.00 49.46 H21B C ATOM 7790 0 TYR 27 46.059 10.543 -17.509 1.00 50.28 H21B 0 ATOM 7791 N THR 28 45.865 9.495 -15.523 1.00 49.35 H21B N ATOM 7792 CA THR 28 44.567 10.061 -15.186 1.00 47.73 H21B C ATOM 7793 CB THR 28 43.865 9.233 -14.114 1.00 47.99 H21B c ATOM 7794 OGl THR 28 43.650 7.904 -14.603 1.00 45.83 H21B 0 ATOM 7795 CG2 THR 28 42.531 9.866 -13.753 1.00 46.00 H21B C ATOM 7796 C THR 28 44.731 11.456 -14.647 1.00 47.40 H21B c ATOM 7797 O THR 28 45.152 11.646 -13.509 1.00 46.65 H21B 0 ATOM 7798 N LEU 29 44.369 12.428 -15.470 1.00 48.24 H21B N ATOM 7799 CA LEU 29 44.654 13.828 -15.203 1.00 48.79 H21B C ATOM 7800 CB LEU 29 44.044 14.687 -16.310 1.00 51.03 H21B C ATOM 7801 CG LEU 29 44.477 14.391 -17.750 1.00 51.75 H21B C ATOM 7802 CDl LEU 29 43.533 15.076 -18.741 1.00 51.69 H21B C ATOM 7803 CD2 LEU 29 45.909 14.871 -17.940 1.00 54.49 H21B C A T O M 7804 C L E U 29 44 .112 14.280 - 13. 856 1.00 47.85 H 21 BcATOM 7805 O LEU 29 44.683 15.164 -13.214 1.00 46.44 H21B 0 ATOM 7806 N THR 30 43.004 13.681 -13.435 1.00 48.64 H21B N A T O M 7807 C A T H R 30 42 .347 14 .122 - 12. 219 1.00 50.74 H 21 BcATOM 7808 CB THR 30 40.859 13.743 -12.211 1.00 49.03 H21B c ATOM 7809 OGl THR 30 40.722 12.334 -12.389 1.00 50.94 H21B 0 A T O M 7810 C G 2 T H R 30 40.133 14 .451 - 13 . 317 1.00 47.98 H 21 BcATOM 7811CTHR 30 43.046 13.519 -11.027 1.00 50.98 H21B c ATOM 7812 0 THR 30 42.609 13.668 -9.889 1.00 50.89 H21B 0 ATOM 7813 N SER 31 44.160 12.854 -11.305 1.00 53.19 H21B N A T O M 7814 C A S E R 31 44 .955 12.233 - 10. 263 1.00 55.07 H 21 BcATOM 7815 CB SER 31 45.561 10.934 -10.764 1.00 56.35 H21B C ATOM 7816 OG SER 31 44.999 9.858 -10.045 1.00 56.82 H21B 0 A T O M 7817 C S E R 31 46 .063 13. 126 - 9. 751 1.00 55.17 H 21 BcATOM 7818 O SER 31 46.625 12.875 -8.692 1.00 53.88 H21E¡ 0 ATOM 7819 N TYR 32 46.375 14.179 -10.493 1.00 55.54 H21B N ■ATOM 7820 CA TYR 32 47.539 14.940 -10.144 1.00 55.48 H21B C ATOM 7821 CB TYR 32 48.660 14.586 -11.095 1.00 60.47 H21B<c A T O M 7822 C G T Y R 32 49 .372 13. 363 - 10 . 654 1.00 64.82 H 21 B>■cA T O M 7823 C Dl T Y R 32 49 .287 12.192 - 11 . 386 1.00 67.41 ■ H 21 BcATOM 7824 CEl TYR 32 49.872 11.059 -10.943 1.00 69.47 H21B C A T O M 7825 C D 2 T Y R 32 50.075 13.358 - 9. 465 1 .00 66.41 H 21 BcATOM 7826 CE2 TYR 32 50.664 12.236 -9.020 1.00 68.99 H21B CATOM 7827 cz TYR 32 50.561 11.082 -9.761 1.0070.12 H21B C ATOM 7828 OH TYR 32 51.172 9.941 -9.328 1.0072.42 H21B 0 ATOM 7829 c TYR 32 47.440 16.435 -10.011 1.0053.36 H21B c ATOM 7830 0 TYR 32 47.609 16.964 -8.907 1.0053.86 H21B 0 ATOM 7831 N GLY 33 47.201 17.123 -11.123 1.0050.34 H21B N ATOM 7832 CA GLY 33 47.374 18.580 -11.157 1.0046.78 H21B c. ATOM 7833 C GLY 33 48.767 19.025 -11.621 1.0044.17 H21B C ATOM 7834 O GLY 33 49.703 18.211 -11.676 1.0045.33 H21B O ATOM 7835 N ILE 34 48.933 20.307 -11.936 1.0038.23 H21B N ATOM 7836 CA ILE 34 50.162 20.762 -12.580 1.0034.77 H21B C ATOM 7837 CB ILE 34 49.857 21.401 -13.943 1.0032.05 H21B C ATOM 7838 CG2 ILE 34 51.147 21.870 -14.562 1.0033.10 H21B c ATOM 7839 CG1 ILE 34 49.265 20.307 -14.838 1.0032.22 H21B C ATOM 7840 CD1 ILE 34 50.188 19.133 -15.056 1.0032.13 H21B c ATOM 7841 C ILE 34 50.946 21.742 -11.623 1.00 32.84 H21B c ATOM 7842 O ILE 34 50.397 22.732 -11.165 1.0032.86 H21B -0 ATOM 7843 N SER 35 52.205 21.486 -11.280 1.00 30.04 H21B N ATOM 7844 CA SER 35 53.030 22.582 -10.782 1.0028.79 H21B c ATOM 7845 CB SER 35 54.135 22.083 -9.875 1.0030.88 H21B c ATOM 7846 OG SER 35 53.665 21.644 -8.608 1.0033.45 H21B 0 ATOM 7847 C SER 35 53.660 23.332 -11.940 1.0029.43 H21B c ATOM 7848 O SER 35 53.982 22.785 -12.991 1.0027.88 H21B 0 ATOM 7849 N TRP 36 53.810 24.630 -11.739 1.0032.51 H21B N ATOM 7850 CA- TRP 36 54.652 25.453 -12.620 1.0033.33 H21B C ATOM 7851 CB TRP 36 53.929 26.727 -13.099 1.0030.43 H21B c ATOM 7852 CG TRP 36 52.810 26.363 -13.964 1.0027.81 H21B C ATOM 7853 CD2 TRP 36 52.851 26.161 -15.378 1.00.25.61 H21B c ATOM 7854 CE2 TRP 36 51.585 25.696 -15.765 1.0025.73 H21B c ATOM 7855 CE3 TRP 36 53.836 26.334 -16.346 1.0024.81 H21B c ATOM 7856 CD1 TRP 36 51.565 26.032 -13.563 1.0025.80 H21B c ATOM 7857 NE1 TRP 36 50.817 25.625 -14.636 1.0025.45 H21B N ATOM 7858 CZ2 TRP 36 51.277 25.391 -17.077 1.0026.10 H21B C ATOM 7859 CZ3 TRP 36 53.543 26.040 -17.636 1.0028.16 H21B C ATOM 7860 CH2 TRP 36 52.266 25.572 -18.002 1.0031.41 H21B c ATOM 7861 C TRP 36 55.935 25.862 -11.890 1.0034.86 H21B c ATOM 7862 O TRP 36 55.868 26.388 -10.769 1.0034.06 H21B 0 ATOM 7863 N VAL 37 57.085 25.579 -12.510 1.0035.54 H21B N ATOM 7864 CA VAL 37 58.381 26.082 -12.061 1.0039.02 H21B c ATOM 7865 CB VAL 37 59.361 24.915 -11.867 1.0039.94 H21B c<ATOM 7866 CG1 VAL 37 60.629 25.398 -11.198 1 .00 40.01 H21B>c ATOM 7867 CG2 VAL 37 58.711 23.828 -11.077 1.0041.21 H21B c<ATOM 7868 C VAL 37 58.958 27.033 -13.111 1 .00 40.36 H21B>c ATOM 7869 O VAL 37 58.892 26.747 -14.306 1.0038.98 H21B 0 ATOM 7870 N ARG 38 59.511 28.164 -12.674 1.0042.91 H21B N ATOM 7871 CA ARG 38 60.403 28.931 -13.548 1.0043.59 H21B C ATOM 7872 CB ARG 38 59.987 30.401 -13.614 1.0043.48 H21B C ATOM 7873 CG ARG 38 59.939 31.085 -12.277 1.0047.20 H21B C ATOM 7874 CD ARG 38 60.930 32.217 -12.199 1.0051.45 H21B C ATOM 7875 NE ARG 38 60.691 33.069 -11.037 1.0057.33 H21B N ATOM 7876 CZ ARG 38 60.035 34.226 -11.083 1.0060.44 H21B C ATOM 7877 NHl ARG 38 59.550 34.676 -12.236 1.0061.49 H21B N ATOM 7878 NH2 ARG 38 59.861 34.932 -9.974 1.0062.75 H21B N ATOM 7879 C ARG 38 61.835 28.832 -13.061 1.0043.70 H21B C ATOM 7880 O ARG 38 62.080 28.633 -11.868 1.0042.17 H21B 0 ATOM 7881 N GLN 39 62.773 28.960 -14.001 1.0044.87 H21B N ATOM 7882 CA GLN 39 64.213 29.023 -13.709 1.0045.12 H21B C ATOM 7883 CB GLN 39 64.818 27.653 -13.955 1.0041.61 H21B C ATOM 7884 CG GLN 39 66.312 27.567 -13.851 1.0038.69 H21B C ATOM 7885 CD GLN 39 66.784 26.155 -14.143 1.0038.75 H21B C ATOM 7886 OE1 GLN 39 66.623 25.651 -15.267 1.0038.09 H21B 0 ATOM 7887 NE2 GLN 39 67.349 25.496 -13.131 1.0034.80 H21B N ATOM 7888 C GLN 39 64.898 30.069 -14.607 1.0046.70 H21B C ATOM 7889 O GLN 39 65.002 29.872 -15.813 1.0048.11 H21B O ATOM 7890 N ALA 40 65.354 31.178 -14.032 1.0048.34 H21B N ATOM 7891 CA ALA 40 66.033 32.219 -14.821 1.0050.36 H21B C ATOM 7892 CB ALA 40 66.068 33.524 -14.048 1.0048.17 H21B C ATOM 7893 C ALA 40 67.449 31.802 -15.175 1.0051.42 H21B C ATOM 7894 O ALA 40 68.057 31.015 -14.469 1.0051.99 H21B O ATOM 7895 N PRO 41 68.008 32.353 -16.260 1.00 53.51 H21B N ATOM 7896 CD PRO 41 67.494 33.481 -17.055 1.0053.56 H21B C ATOM 7897 CA PRO 41 69.325 31.898 -16.732 1.00 54.44 H21B C ATOM 7898 CB PRO 41 69.695 32.911 -17.811 1.0053.16 H21B C ATOM 7899 CG PRO 41 68.385 33.467 -18.267 1.0054.68 . H21B C ATOM 7900 C PRO 41 70.356 31.864 -15.607 1.0054.76 H21B C ATOM 7901 O PRO 41 70.466 32.808 -14.833 1.00 54.35 H21B O ATOM 7902 N GLY 42 71.092 30.761 -15.517 1.0054.62 H21B N ATOM 7903 CA GLY 42 72.067 30.602 -14.458 1.0055.36 H21B c ATOM 7904 C GLY 42 71.510 30.605 -13.039 1.0057.03 H21B c ATOM 7905 O GLY 42 72.285 30.695 -12.087 1.0057.54 H21B 0 ATOM 7906 N GLN 43 70.190 30.499 -12.882 1.0057.38 H21B N ATOM 7907 CA GLN 43 69.556 30.603 -11.564 1.0057.89 H21B C ATOM 7908 CB GLN 43 . 68.480 31.688 -11.585 1.0062.24 H21B .C. ATOM 7909 CG GLN 43 69.024 33.096 -11.723 1.0070.32 H21B C ATOM 7910 CD GLN 43 69.786 33.529 -10.490 1.0074.85 H21B C ATOM 7911 OE1 GLN 43 71.014 33.621 -10.506 1.0078.51 H21B 0 ATOM 7912 NE2 GLN 43 69.059 33.790 -9.404 1.0079.48 H21B N ATOM 7913 C GLN 43 68.935 29.301 -11.058 1.0055.77 H21B C ATOM 7914 O GLN 43 68.991 28.269 -11.725 1.0054.47 H21B 0 ATOM 7915 N GLY 44 68.333 29.358 -9.873 1.0053.17 H21B N ATOM 7916 CA GLY 44 67.761 28.153 -9.291 1.0051.51 H21B C ATOM 7917 C' GLY 44 66.307 27.935 -9.655 1.0049.20 H21B C ATOM 7918 O GLY 44 65.633 28.875 -10.067 1.0050.15 H21B 0 ATOM 7919 N LEU 45 65.812 26.709 -9.512 1.0046.56 H21B N ATOM 7920 CA LEU 45 64.408 26.437 -9.803 1.0045.04 H21B C ATOM 7921 CB LEU 45 64.111 24.944 -9.692 1.0041.43 H21B C ATOM 7922 CG LEU 45 64.932 23.987 -10.558 1.0040.15 H21B C ATOM 7923 CD1 LEU 45 64.566 22.569 -10.200 1.0037.42 H21B c ATOM 7924 CD2 LEU 45 64.680 24.240 -12.030 1.0039.47 H21B c ATOM 7925 C LEU 45 63.515 27.195 -8.819 1.0045.66 H21B c ATOM 7926 o .LEU 45 63.787 27.230 -7.621 1.0044.89 H21B 0 ATOM 7927 N GLU 46 62.452 27.808 -9.332 1.0045.83 H21B N ATOM 7928 CA GLU 46 61.463 28.445 -8.482 1.0045.79 H21B C ATOM 7929 CB GLU 46 61.532 29.950 -8.679 1.0047.33 H21B C ATOM 7930 CG GLU 46 61.516 30.727 -7.380 1.0052.65 H21B C ATOM 7931 CD GLU 46 62.013 32.152 -7.546 1.0056.81 H21B c ATOM 7932 OE1 GLU 46 61.922 32.929 -6.566 1.0059.52 H21B 0 ATOM 7933 OE2 GLU 46 62.496 32.492 -8.654 1.0058.17 H21B 0 ATOM 7934 C GLU 46 60.043 27.937 -8.760 1.0045.68 H21B c ATOM 7935 O GLU 46 59.580 27.906 -9.909 1.0044.98 H21B 0 ATOM 7936 N TRP 47 59.344 27.539 -7.705 1.0044.68 H21B N ATOM 7937 CA TRP 47 57.964 27.103 -7.860 1.0043.70 H21B C ATOM 7938 C3 TRP 47 57.612 26.090 -6.780 1.0046.89 H21B C ATOM 7939 CG TRP 47 56.206 25.542 -6.845 1.0050.28 H21B C ATOM 7940 CD2 TRP 47 55.053 26.055 -6.164 1.0051.83 H21B C ATOM 7941 'CE2 TRP 47. 53.994 25.161 -6.407 1.00 51.66 H21B C ATOM 7942 CE3 TRP 47 54.818 27.181 -5.367 1.0053.50 H21B c ATOM 7943 CD1 TRP 47 55.800 24.395 -7.470 1.0047.94 H21B c ATOM 7944 NE1 TRP 47 54.475 24.159 -7.207 1.0050.10 H21B N ATOM 7945 C22 TRP 47 52.721 25.358 -5.882 1.0053.80 H21B c ATOM 7946 CZ3 TRP 47 53.556 27.375 -4.849 1.0054.46 H21B c ATOM 7947 CH2 TRP 47 52.524 26.469 -5.105 1.0054.87 H21B c ATOM 7948 C TRP 47 57.025 28.294 -7.776 1.0041.76 H21B c ATOM 7949 O TRP 47 57.174 29.156 -6.914 1.0040.43 H21B 0 ATOM 7950 N MET 48 56.054 28.319 -8.683 1.0040.99 H21B R ATOM 7951 CA MET 48 55.148 29.449 -8.853 1.00 39.09 H21B c ATOM 7952 CB MET 48 55.137 29.903 -10.300 1.0039.03 H21B c ATOM 7953 CG MET 48 56.506 30.115 -10.893 1.0043.44 H21B c ATOM 7954 SD MET 48 56.347 30.353 -12.653 1.0043.36 H21B s ATOM 7955 CE MET 48 56.015 32.072 -12.708 1.0046.47 H21B c ATOM 7956 C MET 48 53.735 29.074 -8.480 1.0038.15 H21B c ATOM 7957 O MET 48 52.944 29.929 -8.102 1.0038.64 H21B 0 ATOM 7958 N GLY 49 53.401 27.799 -8.620 1.0037.00 H21B N ATOM 7959 CA GLY 49 52.054 27.391 -8.300 1.0035.84 H21B C ATOM 7960 C GLY 49 51.577 26.060 -8.833 1.0035.29 H21B C ATOM. 7961 O GLY 49 52.330 25.301 -9.442 1.0033.34 H21B 0 ATOM 7962 N TRP 50 50.300 25.788 -8.584 1.0035.95 H21B N ATOM 7963 CA TRP 50 49.687 24.522 -8.948 1.0038.80 H21B C ATOM 7964 CB TRP 50 49.799 23.571 -7.736 1.0040.20 H21B C ATOM 7965 CG TRP 50 49.008 22.290 -7.818 1.0027.92 H21B C ATOM 7966 CD2 TRP 50 47.607 22.144 -7.581 1.0030.40 H21B C ATOM 7967 C£2 TRP 50 47.296 20.770 -7.682 1.0033.19 H21B C ATOM 7968 CE3 TRP 50 46.572 23.046 -7.278 1.0030.96 H21B C ATOM 7969 CD1 TRP 50 49.491 21.028 -8.057 1.0029.31 H21B C ATOM 7970 NEl TRP 50 48.471 20.108 -7.977 1.0032.07 H21B N ATOM 7971 CZ2 TRP 50 46.003 20.271 -7.493 1.0031.29 H21B C ATOM 7972 CZ3 TRP 50 45.290 22.553 -7.086 1.0033.31 H21B C ATOM 7973 CH2 TRP 50 45.015 21.178 -7.192 1.0032.81 H21B C ATOM 7974 C TRP 50 48.221 24.759 -9.387 1.0041.34 H21B C ATOM 7975 o. TRP 50 47.544 25.645 -8.864 1.0040.95 . H21B 0 ATOM 7976 N .VAL 51 47.766 23.996 -10.382 1.0043.51 H21B N ATOM 7977 CA VAL 51 46.375 24.028 -10.841 1.0044.71 H21B c ATOM 7978 CB VAL 51 46.245 24.400 -12.333 1.0044.92 H21B c ATOM 7979 CG1 VAL 51 25.428 -12.516 1.0041.58 H21B c ATOM 7980 CG2 VAL 51 47.561 24.873 -12.877 1.0042.14 H21B c. ATOM 7981 C VAL 51 45.813 22.622 -10.730 1.0046.39 H21B c ATOM 7982 O VAL 51 46.561 21.650 -10.773 1.0047.07 H21B 0 ATOM 7983 N SER 52 44.491 22.520 -10.621 1.0046.89 H21B N ATOM 7984 CA SER 52 43.800 21.235 -10.530 1.0047.12 H21B.C ATOM 7985 CB SER 52 42.812 21.250 -9.373 1.0046.23 H21B C ATOM 7986 OG SER 52 42.020 20.080 -9.375 1.0043.24 H21B O ATOM 7987 C SER 52 43.046 20.895 -11.802 1.0048.99 H21B C ATOM 7988 O SER 52 42.243 21.684 -12.297 1.0047.79 H21B O ATOM 7989 N PHE 53 43.297 19.708 -12.329 1.0051.06 H21B N ATOM 7990 CA PHE 53 42.536 19.241 -13.468 1.0051.62 H21B C ATOM 7991 CB PHE 53 43.238 18.050 -14.110 1.0049.15 H21B C ATOM 7992 CG PHE 53 43.992 18.401 -15.352 1.0047.00 H21B C ATOM 7993 CD1 PHE 53 45.359 18.195 -15.433 1.0045.85 . H21B C ATOM 7994 CD2 PHE 53 43.330 18.930 -16.444 1.0045.21 H21B C ATOM 7995 CE1 PHE 53 46.046 18.511 -16.582 1.0044.88 H21B C ATOM 7996 CE2 PHE 53 44.015 19.250 -17.599 1.0044.11 H21B C ATOM 7997 CZ PHE 53 45.372 19.038 -17.668 1.0043.18 H21B C ATOM 7998 C PHE 53 41.158 18.839 -12.986 1.0052.99 H21B C ATOM 7999 O PHE 53 40.161 19.146 -13.620 1.0051.55 H21B O ATOM 8000 N TYR 54 41.119 18.160 -11.848 1.0055.64 H21B N ATOM 8001 CA TYR 54 39.872 17.785 -11.202 1.0058.44 H21B C ATOM 8002 CB TYR 54 40.162 17.329 -9.777 1.0054.87 H21B C ATOM .8003 CG TYR 54 38.949 16.897 -9.001 1.0051.36 H21B C ATOM 8004 CD1 TYR 54 38.655 17.477 -7.774 1.0048.87 H21B C ATOM 8005 CE1 TYR 54 37.555 17.104 -7.058 1.0049.07 H21B C ATOM 8006 CD2 TYR 54 38.096 í5.917 -9.494 1.0047.97 H21B C ATOM 8007 CE2 TYR 54 36.990 15.535 -8.786 1.0047.93 H21B c ATOM 8008 CZ TYR 54 36.720 16.132 -7.563 1.0049.35 H21B c ATOM 8009 OH TYR 54 35.618 15.755 -6.836 1.0048.60 H21B 0 ATOM 8010 c TYR 54 38.835 18.912 -11.192 1.0062.29 H21B C ATOM 8011 0 TYR 54 37.946 18.949 -12.039 1.0063.00 H21B 0 ATOM 8012 N ASN 55 38.923 19.827 -10.236 1.0067.02 H21B N ATOM 8013 CA ASN 55 38.057 20.994 -10.293 1.0071.09 H21B C ATOM 8014 CB ASN 55 37.730 21.518 -8.894 1.0068.84 H21B.C ATOM 8015 CG ASN 55 38.841 21.307 -7.921. 1.0067.93 H21B C ATOM 8016 OD1 ASN 55 38.616 20.876 -6.797 1.0067.67 H21B 0 ATOM 8017 ND2 ASN 55 40.054 21.613 -8.338 1.0069.63 H21B N ATOM 8018 C ASN 55 38.717 22.079 -11.118 1.0074.37 H21B C ATOM 8019• O ASN 55 38.675 22.051 -12.347 1.0075.61 H21B O ATOM 8020 N GLY 56 39.336 23.034 -10.449 1.0076.48 H21B N ATOM 8021 CA GLY 56 40.142 23.993 -11.163 1.0078.11 H21B C ATOM 8022 C GLY 56 40.842 24.836 -10,142 1.0080.92 H21B C ATOM 8023 O GLY 56 41.260 25.945 -10.426 1.0081.59 H21B 0 ATOM 8024 N ASN 57 40.959 24.307 -8.935 1.0083.69 H21B N ATOM 8025 CA ASN 57 41.543 25.062 -7.846 1.0084.39 H21B C ATOM 8026 CB ASN .57 41.483 24.249 -6.559 1.0088.07 H21B C ATOM 8027 CG ASN 57 40.069 23.968 -6.121 1.0090.83 H21B C ATOM 8028 OD1 ASN 57 39.142 24.677 -6.501 1.0092.97 H21B O ATOM 8029 ND2 ASN 57 39.892 22.927 -5.319 1.0092.57 H21B N ATOM 8030 C . ASN 57 42.978 25.426 -8.172 1.0081.95 H21B c ATOM 8031 O ASN 57 43.665 24.701 -8.883 1.0082.38 H21B 0 ATOM 8032 N THR 58 43.422 26.566 -7.663 1.0077.98 H21B N ATOM 8033 CA THR 58 44.770 27.034 -7.924 1.0074.72 H21B C ATOM 8034 CB THR 58 44.751 28.353 -8.715 1.0076.41 H21B c ATOM 8035 OG1 THR 58 43.878 29.282 -8.070 1.0077.32 H21B 0 ATOM 8036 CG2 THR 58 44.265 28.121 -10.131 1.0077.44 H21B c ATOM 8037 C THR 58 45.492 27.240 -6.609 1.0071.58 H21B c ATOM 8038 O THR 58 44.864 27.368 -5.569 1.0070.30 H21B 0 ATOM 8039 N ASN 59 46.817 27.242 -6.649 1.0069.82 H21B N ATOM 8040 CA ASN 59 47.611 27.653 -5.500 1.0068.25 H21B C ATOM 8041 CB ASN 59 48.109 26.428 -4.740 1.0065.64 H21B c ATOM 8042 CG ASN 59 48.845 26.787 -3.473 1.0064.96 H21B C ATOM 8043 OD1 ASN 59 48.733 27.899 -2.966 1.0065.43 H21B 0 ATOM 8044 ND2 ASN 59 49.509 25.840 ,-2.953 1.0065.84 H21B N ATOM 8045 C ASN 59 48.780 28.460 -6.034 1.0068.81 H21B c ATOM 8046 O ASN 59 49.547 27.972 -6.851 1.0068.36 H21B 0 ATOM 8047 N TYR 60 48.899 29.704 -5.588 1.0070.01 H21B N ATOM 8048 CA TYR 60 49.915 30.607 -6.115 1.0070.19 H21B C ATOM 8049 CB TYR 60 49.286 31.940 -6.547 1.0064.48 H21B C ATOM 8050 CG TYR 60 48.377 31.831 -7.747 1.0056.84 H21B c ATOM 8051 CD1 TYR 60 48.894 31.719 -9.029 1.0054.39 . H21B c ATOM 8052 CE1 TYR 60 48.061 31.542 -10.120 1.0049.77 H21B c ATOM 8053 CD2 TYR 60 47.005 31.776 -7.594 1.0052.06 H21B c ATOM 8054 CE2 TYR 60 46.176 31.602 -8.672 1.0047.45 H21B c ATOM 8055 CZ TYR 60 46.706 31.481 -9.930 1.0047.20 H21B C ATOM 8056 OH TYR 60 .45.873 31.262 -10.999 1.0D 45.04 H21B O ATOM 8057 C TYR 60 ' ■51.011 ,30.876 -5.101 1.0073.82 'H21B C ATOM 8058 O TYR 60 50.773 30.873 -3.899 1.0074.53 H21B O ATOM 8059 N ALA 61 52.216 31.105 -5.608 1.0079.37 H21B N ATOM 8060 CA ALA 61 53.339 31.530 -4.791 1.0086.15 H21B.C ATOM 8061 CB ALA 61 54.629 31.211 -5.508 1.0079.56 H21B C ATOM 8062 C ALA 61 53.236 33.031 -4.518 1.0093.30 H21B C ATOM 8063 O ALA 61 52.501 33.743 -5.194 1.0094.02 H21B O ATOM 8064 N GLN ' 62 53.972 33.509 -3.523 1.00102.91 H21B N ATOM 8065 CA GLN 62 53.978 34.930 -3.199 1.00111.50 H21B C ATOM 8066 CB GLN . 62 55.022 35.221 -2.123 1.00113.10 H21B C ATOM 8067 CG GLN 62 54.598 36.265 -1.105 1.00114.99 H21B C ATOM 8068 CD GLN 62 53.632 35.705 -0.080 1.00115.65 H21B C ATOM 8069 OE1 GLN 62 53.671 36.073 1.096 1.00115.70 H21B O ATOM 8070 NE2 GLN 62 52.756 34.805 -0.521 1.00116.17 H21B N ATOM 8071 C GLN 62 54.282 35.778 -4.426 1.00115.83 H21B C ATOM 8072 O GLN 62 53.402 36.445 -4.953 1.00118.69 H21B O ATOM 8073 N LYS 63 55.532 35.745 -4.877 1.00120.29 . H21B N ATOM 8074 CA LYS 63 55.975 36.610 -5.965 1.00123.83 H21B G ATOM 8075 CB LYS 63 57.238 36.042 -6.623 1.00126.62 H21B C ATOM 8076 CG LYS 63 58.518 36.271 -5.828 1.00129.64 H21B C ATOM 8077 CD LYS 63 59.760 36.088 -6.696 1.00132.38 H21B C ATOM 8078 CE LYS 63 61.026 36.494 -5.951 1.00134.60 H21B C ATOM 8079 NZ LYS 63 62.235 36.420 -6.816 1.00135.68 H21B N ATOM 8080 C LYS 63 54.892 36.781 -7.018 1.00125.33 H21B C ATOM 8081 O LYS 63 54.362 37.876 -7.210 1.00125.28 H21B O ATOM 8082 N LEU 64 54.558 35.691 -7.695 1.00127.68 H21B N ATOM 8083 CA LEU 64 53.576 35.745 -8.764 1.00130.37 H21B C ATOM 8084 CB LEU 64 53.597 34.444 -9.568 1.00132.98 H21B C ATOM 8085 CG LEU 64 54.806 34.276 -10.494 1.00136.29 H21B C ATOM 8086 CD1 LEU 64 54.818 35.403 -11.518 1.00138.41 H21B C ATOM 8087 CD2 LEU 64 56.100 34.275 -9.685 1.00138.56 H21B C ATOM 8088 C LEU 64 52.187 35.983 -8.198 1.00130.44 H21B C ATOM 8089 O LEU 64 51.278 35.176 -8.400 1.00130.29 H21B O ATOM 8090 N GLN 65 52.027 37.100 -7.489 1.00129.19 H21B N ATOM 8091 CA GLN 65 50.749 37.424 -6.870 1.00127.17 H21B C ATOM 8092 CB GLN 65 50.948 37.952 -5.451 1.00131.48 H21B C ATOM 8093 CG GLN 65 49.744 37.693 -4.556 1.00137.16 H21B C ATOM 8094 CD GLN 65 49.179 36.287 -4.742 1.00140.29 H21B C ATOM 8095 OE1 GLN 65 47.964 36.082 -4.713 1.00142.41 H21B O ATOM 8096 NE2 GLN 65 50.064 35.313 -4.936 1.00142.71 H21B N ATOM 8097 C GLN 65 49.958 38.437 -7.676 1.00121.86 H21B C ATOM 8098 O GLN 65 50.422 39.546 -7.930 1.00123.39 H21B O ATOM 8099 N GLY 66 48.750 38.041 -8.059 1.00114.88 H21B N ATOM 8100 CA GLY 66 47.966 38.820 -8.993 1.00104.98 H21B C ATOM 8101 C GLY 66 48.484 38.624 -10.400 1.0096.86 H21B C ATOM 8102 O GLY 66 47.711 38.410 -11.334 1.0097.14 H21B O ATOM 8103 N ARG 67 49.306 38.681 -10.538 1.0088.00 H21B N ATOM 8104 CA ARG 67 50.467 38.666 -11.838 1.0078.28 H21B C ATOM 8105 CB ARG 67 51.980 38.806 -11.662 1.0079.16 H21B C ATOM 8106 CG ARG 67 52.424 40.093 -11.021 1.0078.42 H21B C ATOM 8107 CD ARG 67 53.594 40.703 -11.775 1.0076.25 82IB C ATOM 8108 NE ARG 67 54.808 39.901 -11.670 1.0070.42 H21B N ATOM 8109 CZ ARG 67 55.549 39.532 -12.711 1.0067.25 H21B C ATOM 8110 NH1 ARG 67 55.197 39.891 -13.941 1.0063.82 H21B N ATOM 8111 NH2 ARG 67 56.643 38.804 -12.522 1.0062.44 H21B N ATOM 8112 C ARG . 67 50.183 37.376 -12.587 1.0072.34 H21B C ATOM 8113 O ARG 67 50.251 37.328 -13.818 1.0067.98 H21B O ATOM 8114 N GLY 68 49.879 36.327 -11.831 1.0067.36 H21B N ATOM 8115 CA GLY 68 49.791 35.003 -12.411 1.0061.33 H21B C ATOM 8116 C GLY 68 48.384 34.459 -12.429 1.0057.15 H21B C ATOM 8117 0 GLY 68 47.615 34.658 -11.487 1.0054.96 H21B O ATOM 8118 N THR 69 48.058 33.773 -13.519 1.0052.86 H21B N ATOM 8119 CA THR 69 46.B02 33.040 -13.640 1.0049.43 H21B C ATOM 8120 CB THR 69 45.755 33.817 -14.466 1.0047.25 H21B C ATOM 8121 OGl THR 69 45.372 35.009 -13.771 1.0046.17 H21B O ATOM 8122 CG2 THR 69 44.536 32.955 -14.699 1.0043.40 H21B' C ATOM 8123 C THR 69 47.002 31.698 -14.325 1.0046.56 H21B C ATOM 8124 0 THR 69 47.148 31.639 -15.539 1.0046.53 H21B O ATOM 8125 N MET 70 46.997 30.618 -13.558 1.0044.10 H21B N ATOM 8126 CA MET 70 46.975 29.311 -14.185 1.0042.39 H21B C ATOM 8127 CB MET 70 47.990 28.360 -13.551 1.0041.28 . H2IB C ATOM 8128 CG MET 70 48.171 28.515 -12.084 1.0040.21 H21B C ATOM 8129 SD MÉT 70 49.850 28.066 -11.687 1.0039.87 H21B S ATOM 8130 CE MET 70 49.867 28.560 -10.019 1.0044.15 H21B C ATOM 8131 c MET 70 45.613 28.668 -14.181 1.0040.27 H21B c ATOM 8132 0 MET 70 44.851 28.780 -13.230 1.0040.48 H21B 0 ñTOM 8133 N THR 71 45.329 27.981 -15.273 1.004.0.53 H21B N ATOM 8134 CA THR 71 44.026 27.413 -15.512 1.0041.99' H21B C ATOM 8135 CB THR 71 . 43.219 28.301 -16.470 1.0041.68 H21B C ATOM 8136 OG1 THR 71 43.930 28.448 -17.710 1.0040.43 H21B.O. ATOM 8133 CG2 THR 71 42.978 29.653 -15.841 1.0039.62 H21B C ATOM 8138 C THR 71 44.154 26.021 -16.112 1.00 .43.75 H21B C ATOM 8139 O THR 71 45.248 25.511 -16.296 1.0041.50 H21B O ATOM 8140 N THR 72 43.015 25.422 -16.422 1.0048.73 H21B N ATOM 8141 CA THR 72 42.960 24.041 -16.873 1.0053.25 H21B C ATOM 8142 CB THR 72 42.802 23.107 -15.652 1.0052.17 H21B C ATOM 8143 OG1 THR 72 44.095 22.675 -15.216 1.0053.13 H21B O ATOM 8144 CG2 THR 72 41.942 21.918 -15.981 1.0053.23 H21B C ATOM 8145 C THR 72 41.803 23.831 -17.865 1.0055.94 H21B c ATOM 8146 O THR 72 40.699 24.344 -17.663 1.0056.70 H2-1B 0 ATOM 8147' N ASP 73 42.083 23.113 -18.954 1.0057.69 H21B N ATOM 8148 CA ASP 73 41.046 22.553 -19.811 1.0058.33 H21B C ATOM 8149 CB ASP 73 41.142 23.100 -21.238 1.00 61.28 H21B C ATOM 8150 CG ASP 73 40.250 22.338 -22.218 1.00 63.71 H21B C ATOM 8151 ODl ASP 73 40.367 22.558 -23.442 1.00 64.93 H21B O ATOM 8152 OD2 ASP 73 39.429 21.513 -21.768 1.00 64.36 H21B O ATOM 8153 C ASP 73 41.216 21.048 -19.849 1.0057.27 H21B C ATOM 8154 O ASP 73 42.090 20.523 -20.529 1.0058.48 H21B O ATOM 8155 N PRO 74 40.375 20.327 -19.110 1.0056.40 H21B N ATOM 8156 CD PRO 74 39.411 20.780 -18.097 1.0055.90 H21B C ATOM 8153 CA'PRO 74 40.518 18.875 -19.105 1.0056.74 H21B C ATOM 8158 CB PRO 74 39.543 18.424 -18.015 1.00 55.19 H21B C ATOM 8159 CG PRO 74 39.364 19.611 -17.157 1.00 53.64 H21B C ATOM 8160 C PRO 74 40.207 18.253 -20.460 1.00 56.88 H21B C ATOM 8161 O PRO 74 40.761 17.220 -20.816 1.00 57.34 H21B O ATOM 8162 N SER 75 39.320 18.874 -21.221 1.0057.92 H21B N ATOM 8163 CA SER 75 38.854 18.220 -22.428 1.0058.36 . H21B c ATOM 8164 C3 SER 75 37.682 18.978 -23.039 1.0057.07 H21B c ATOM 8165 OG SER 75 38.122 20.173 -23.637 1.0057.34 H21B 0 ATOM 8166 C SER 75 39.989 18.122 -23.426 1.0058.17 H21B C ATOM 8163 O SER ' 75 40.015 17.212 -24.251 1.0060.52 H21B 0 ATOM 8168 N THR 76 40.934 19.055 -23.342 1.0056.65 H21B N ATOM B169 CA THR 76 42.126 19.003 -24.184 1.0054.54 H21B C ATOM 8130 C3 THR 76 42.418 20.352 -24.850 1.00 55.46 H21B c ATOM 8171 OG1 THR 76 42.689 21.336 -23.846 1.0057.17 H21B 0 ATOM 8172 CG2 THR 76 41.239 20.791 -25.679 1.0055.89 H21B c ATOM 8173 C THR 76 43.378 .18.586 -23.419 1.00■52.21 H21B C ATOM 8174 O THR 76 44.479 18.660 -23.955 1.0051.31 H21B 0 ATOM 8175 N SER 77 43.205 18.150 -22.175 1.0050.10 H21B N ATOM 8176 CA SER 77 44.314 17.651 -21.369 1.0048.00 H21B C ATOM 8177 CB SER 77 44.801 16.302 -21.905 1.0048.42 H21B C ATOM 8178 OG SER 77 44.105 15.938 -23.088 1.0050.53 H21B 0 ATOM 8179 C SER 77 45.451 18.660 -21.383 1.0046.50 H21B C ATOM 8180 O SER 77 46.607 18.312 -21.612 1.0045.85 . H21B 0 ATOM 8181 N THR 78 45.100 19.916 -21.128 1.0044.26 H21B N ATOM 8182 CA THR 78 46.027 21.026 -21.253 1.0042.27 H21B CATOM 8183 CB THR 78<45.777 21.774 -22.577 1.00 43.01 H21B>c ATOM 8184 OG1 THR 78 46.092 20.906 -23.666 1.0042.58 , H21B 0 ATOM 8185 CG2 THR 78 46.641 23.019 -22.676 1.0041.56 H21B c ATOM 8186 C THR 78 45.909 22.007 -20.084 1.00. 41.93 H21B c ATOM 8187 O THR 78 44.816 22.455 -19.739 1.0041.80 H21B 0 ATOM 8188 N ALA 79 47.046 22.336 -19.477 1.0041.30 H21B N ATOM 8189 CA ALA 79 47.082 23.328 -18.415 1.0043.41 H21B C ATOM 8190 CB ALA ■79 47.B23 22.778 -17.197 1.0039.93 H21B C ATOM 8191 C ALA 79 47.791 24.559 -18.944 1.0046.13 H21B C ATOM 8192 O ALA 79 48.574 24.466 -19.899 1.0046.64 H21B O ATOM 8193 N TYR 80 47.521 25.711 -18.337 1.0047.82 H21B N ATOM 8194 CA TYR 80 48.086 26.950 -18.843 1.0050.58 H21B C ATOM 8195 CB TYR . 80 47.013 27.771 -19.561 1.0051.23 H21B C ATOM 8196 CG TYR 80 46.386 27.079 -20.743 1.0051.15 H21B c ATOM 8197 CD1 TYR 80 45.311 26.214 -20.572 1.0051.00 H21B C ATOM 8198 CE1 TYR 80 44.719 25.589 -21.650 1.0052.73 H21B C ATOM 8199 CD2-TYR 80 . 46.856 27.303 -22.034 1.0051.74 H21B c ATOM 8200 CE2 TYR 80 46.268 26.687 -23.126 1.0053.17 H21B C ATOM 8201 CZ TYR 80 45.200 25.828 -22.928 1.0055.28 : H21B c ATOM 8202 OH TYR 80 44.619 25.186 -24.006 1.0058.32 H21B 0 ■ATOM 8203 C TYR 80 48.731 27.812 -17.772 1.0051.42 . H21B C ATOM 8204 O TYR 80 48.313 27.831 -16.614 1.0050.53 H21B 0 ATOM 8205 N MET 81 49.755 28.537 -18.186 1.0053.11 H21B N ATOM 8206 CA MET 81 50.388 29.514 -17.331 1.0056.14 H21B c ATOM 8207 CB MET 81 51.833 29.080 -17.073 1.0057.65 H21B c ATOM 8208 CG MET 81 52.753 30.176 -16.565 1.0058.66 H21B c ATOM 8209 SD MET 81 52.254 30.897 -14.991 1.0057.87 H21B s ATOM 8210 CE MET 81 53.575 32.092 -14.801 1.0054.87 H21B c ATOM 8211 C MET 81 50.336 30.872 -18.029 1.0058.01 H21BcATOM 8212 O MET 81 51.015 31.089 -19.033 1.0056.65 H21B .<0>. ATOM 8213 N GLU 82 49.514 31.781 -17.514 1.0061.28 H21B N ATOM 8214 CA GLU 82 49.511 33.149 -18.018 1.0065.13 H21B C ATOM 8215 CB GLU 82 48.100 33.623 -18.342 1.0068.11 H21B C ATOM 8216 CG GLU 82 48.049 35.126 -18.580 1.0075.01 H21B c ATOM 8217 CD GLU 82 46.699 35.614 -19.041 1.0078.54 H21B c ATOM 8218 OE1 GLU 82 46.537 36.847 -19.191 1.0080.65 H21B 0 ATOM 8219 OE2 GLU 82 45.802 34.770 -19.253 1.0085.32 H21B 0 ATOM 8220 C GLU 82 50.126 34.125 -17.035 1.0065.78 H21B c ATOM 8221 O GLU 82 49.752 34.156 -15.866 1.0064.06 H21B 0 ATOM 8222 N LEU 83 51.063 34.928 -17.532 1.0068.70 H21B N ATOM 8223 CA LEU 83 51.749 35.920 -16.718 1.0072.23 H21BcATOM 8224 CB LEU 83 53.227 35.574 -16.610 1.0069.70 H21B C ATOM 8225 CG LEU 83 53.852 35.648 -15.223 1.0067.44 H21BcATOM 8226 CD1 LEU 83 55.336 35.825 -15.388 1.0066.44 H21B c ATOM 8227 CD2 LEU 83 53.273 36.788 -14.430 1.0065.57 H21BcATOM 8228 C LEU 83 51.601 37.309 -17.330 1.0075.95 H21BcATOM 8229 O LEU 83 51.904 37.512 -18.504 1.0075.65 H21B 0 ATOM 8230 N ARG 84 51.147 38.261 -16.520 1.0080.89 H21B N ATOM 8231 CA ARG 84 50.822 39.601 -16.992 1.0084.83 H21B C ATOM 8232 CB ARG 84 49.499 40.064 -16.380 1.0090.56 H21B C ATOM 8233 CG ARG 84 48.344 39.114 -16.614 1.00100.33 H21BcATOM 8234 CD ARG 84 47.315 39.202 -15.499 1.00109.68 H21BcATOM 8235 ME ARG 84 46.461 38.020 -15.475 1.00120.80 H21B N ATOM 8236 CZ ARG 84 45.558 37.737 -16.408 1.00127.57 H21B C ATOM 8237 NH1 ARG 84 44.822 36.638 -16.309 1.00132.02 H21B N ATOM 8238 NH2 ARG 84 45.389 38.556 -17.439 1.00132.38 H21B N ATOM 8239 C ARG 84 51.914 40.585 -16.612 1.0083.70 H21BcATOM 8240 O ARG 84 52.734 40.303 -15.739 1.0084.67 H21B 0 ATOM 8241 N SER 85 51.916 41.741 -17.272 1.0081.90 H21B N ATOM 8242 CA SER 85 52.799 42.840 -16.896 1.0079.14 H21BcATOM 8243 CB SER 85 52.363 43.449 -15.557 1.0078.89 H21BcATOM 8244 OG SER 85 51.028 43.919 -15.602 1.0075.63 H21B 0 ATOM 8245 C SER 85 54.221 42.330 -16.772 1.0077.66 H21BcATOM 8246 0 SER 85 54.863 42.496 -15.733 1.0077.42 H21B 0 ATOM 8247 N LEU 86 54.704 41.701 -17.838 1.0075.99 H21B N ATOM 8248 CA LEU 86 56.022 41.085 -17.836 1.0074.39 H21BcATOM 8249 CB LEU 86 56.258 40.346 -19.157 1.0071.64 H21BcATOM 8250 CG LEU 86 55.451 39.062 -19.373 1.0069.27 H21B c ATOM 8251 CD1 LEU 86 55.543 38.610 -20.823 1.0067.28 H21BcATOM 8252 CD2 LEU 86 55.969 37.989 -18.435 1.0067.92 H21BcATOM 8253 C LEU 86 57.126 42.111 -17.616 1.0074.83 H21BcATOM 8254 O LEU 86 57.262 43.060 -18.378 1.0073.84 H21B 0 ATOM 8255 N ARG 87 57.898 41.916 -16.554 1.0076.20 H21B N ATOM 8256 CA ARG 87 59.179 42.585 -16.402 1.0077.36 H21BcATOM 8257 CB ARG 87 59.621 42.614 -14.939 1.0078.84 H21BcATOM 8258 CG ARG 87 58.580 43.085 -13.960 1.0081.26 H21BcATOM 8259 CD ARG 87 59.149 43.110 -12.555 1.0083.79 H21BcATOM B260 NE ARG 87 58.087 43.040 -11.560 1.0086.95 H21B<n>ATOM 8261 CZ ARG ' 87 57.869 41.994 -10.775 1.0089.17 H21BcATOM 8262 NH1 ARG 87 56.870 42-022 -9.901 1.0090.14 H21B N ATOM 8263m 2ARG 87 58.655 40.925 -10.858 1.0090.65 H21B N ATOM 8264 C ARG 87 60.208 41.797 -17.182 1.0077.52 H21B C ATOM 8265 O ARG 87 59.898 40.774 -17.787 1.0078.03 H21B 0 ATOM 8266NiSER 88 61.442 42.278 -17.143 1.0077.89 H21B N ATOM 8267 CA SER 88 62.579 41.526 -17.647 1.0076.92 H21BcATOM 8268CBSER 88 63.593 42.497 -18.027 1.0076.95 H21B C ATOM 8269 OG SER 88 63.875 43.471 -17.016 1.0076.63 H21B 0 ATOM 8270 C SER 88 63.076 40.519 -16.600 1.0076.23 H21B C ATOM 8271 O SER 88 63.913 39.673 -16.902 1.0075.13 H21B 0 ATOM 8272 N ASP 89 62.549 40.617 -15.377 1.0076.04 H21B N ATOM 8273 CA ASP 89 62.925 39.646 -14.307 1.0074.28 H21B C ATOM 8274 CB ASP 89 62.387 40.196 -12.941 1.0078.49 H21B C ATOM 8275 CG ASP 89 62.941 41.586 -12.649 1.0082.47 H21B C ATOM 8276 OD1 ASP 89 62.171 42.451 -12.167 1.0084.19 H21B0ATOM 8277 OD2 ASP 89 64.143 41.816 -12.890 1.0084.83 H21B 0 ATOM 8278 C ASP 89 62.073 38.334 -14.552 1.0070.50 H21B C ATOM 8279 O ASP 89 62.232 37.372 -13.807 1.0069.35 . H21B 0 ATOM 8280 N ASP 90 61.240 38.321 -15.589 1.0066.65 H21BNATOM 8281 CA ASP 90 60.393 37.176 -15.916 1.0061.73 H21B C ATOM 8282 CB ASP 90 59.011 37.644 -16.368 1.0061.77 H21B C ATOM 8283 CG ASP 90 58.318 38.488 -15.329 1.0061.61 H21B c ATOM 8284 OD1 ASP 90 58.704 38.408 -14.145 1.0062.01 H21B 0 ATOM 8285 OD2 ASP 90 57.385 39.235 -15.696 1.0062.33 H21B 0 ATOM 8286 C ASP 90 61.026 36.382 -17.033 1.0057.28 H21B c ATOM 8287 O ASP 90 60.504 35.356 -17.451 1.0057.29 H21B 0 ATOM 8288 N THR 91 62.145 36.873 -17.533 1.0053.21 H21B N ATOM 8289 CA THR 91 62.907 36.114 -18.499 1.0050.91 H21B C ATOM 8290 CB THR 91 64.019 36.957 -19.130 1.0051.25 H21B.C ATOM 8291 OG1 THR 91 63.440 37.861 -20.079 1.0052.40 H21B O ATOM 8292 CG2 THR 91 65.025 36.065 -19.834 1.0049.86 H21B C ATOM 8293 C THR 91 63.526 34.900 -17.832 1.0047.55 H21B c ATOM 8294 O THR 91 64.316 35.024 -16.892 1.0046.34 H21B 0 ATOM 8295 N ALA 92 63.156 33.726 -18.334 1.0043.20 H21B N ATOM 8296 CA ALA 92 63.539 32.482 -17.700 1.0040.41 H21B C ATOM 8297 CB ALA 92 63.041 32.459 -16.267 1.0040.90 H21B C ATOM 8298 C ALA 92 62.990 31.292 -18.456 1.0037.21 H21B C ATOM 8299 O ALA 92 62.242 31.430 -19.415 1.0038.12 H21B 0 ATOM 8300 N VAL 93 63.380 30.109 -18.027 1.0034.64 H21B N ATOM 8301 CA VAL 93 62.733 28.919 -18.513 1.0032.99 H21B C ATOM 8302 CB VAL 93 63.750 27.793 -18.666 1.0030.83 H21B C ATOM 8303 CG1 VAL 93 63.044 26.455 -18.927 1.0026.30 H21B C ATOM 8304 CG2 VAL 93 64.672 .28.142 -19.822 1.0025.24 H21B C ATOM 8305 C VAL 93 61.595 28.521 -17.574 1.0031.86 H21B C ATOM 8306 O VAL 93 61.729 28.533 -16.348 1.0029.01 H21B O ATOM 8307 N TYR 94 60.458 28.214 -18.180 1.0032.50 H21B N ATOM 8308 CA TYR 94 59.251 27.901 -17.441 1.0034.02 H21B c ATOM 8309 CB TYR 94 58.111 28.813 -17.900 1.0031.77 H21B c ATOM 8310 CG TYR 94 58.243 30.236 -17.393 1.0030.96 H21B c ATOM 8311 CD1 TYR 94 57.570 30.650 -16.240 1.0029.84 H21B C ATOM 8312 CE1 TYR 94 57.696 31.944 -15.754 1.0027.78 H21B c ATOM 8313 CD2 TYR 94 59.047 31.164 -18.049 1.0028.53 H21B c ATOM 8314 CE2 TYR 94 59.179 32.472 -17.564 1.0028.29 H21B c ATOM 8315 cz TYR 94 58.503 32.852 -16.412 1.0028.76 H21B c ATOM 8316 OH TYR 94 58.659 34.126 -15.884 1.0029.65 H21B 0 ATOM 8317 c TYR 94 58.907 26.443 -17.681 1.0033.72 H21B c ATOM 8318 0 TYR 94 58.750 26.005 -18.821 1.0034.33 H21B 0 ATOM 8319 N TYR 95 58.824 25.694 -16.591 1.0035.12 H21B N ATOM 8320 CA TYR 95 58.441 24.289 -16.634 1.0035.54 H21B c ATOM 8321 CB TYR 95 59.442 23.437 -15.862 1.0037.61 H21B c ATOM 8322 CG TYR 95 60.852 23.484 -16.396 1.00 39.36 H21B c ATOM 8323 CDl TYR 95 61.187 22.835 -17.578 1.0040.65 H21B c ATOM 8324 CE1 TYR 95 62.476 22.841 -18.055 1.0040.50 H21B c ATOM 8325 CD2 TYR 95 61.856 24.146 -15.703 1.0039.61 H21B c ATOM 8326 CE2 TYR 95 63.155 24.155 -16.173 1.0040.63 H21B c ATOM 8327 cz TYR 95 63.460 23.502 -17.351.1.0040.83 H21B c ATOM 8328 OH TYR 95 64.750 23.515 -17.834 1.0041.60 H21B 0 ATOM B329 c TYR 95 57.066 24.073 -16.024 1.0034.62 H21B c ATOM 8330 0 TYR 95 56.654 24.772 -15.087 1.0029.49 H21B 0 ATOM 8331 N CYS 96 56.358 23.095 -16.570 1.00 36.69 H21B N ATOM 8332 CA CYS 96 55.310 22.427 -15.825 1.0039.27 H21B c ATOM 8333 C CYS 96 55.813 21.042 -15.431 1.0040.20 H21B C ATOM B334 O CYS 96 . 56.535 20.390 -16.182 1.0038.24 H21B 0 ATOM 8335 CB CYS 96 54.026 22.325 -16.657 1.0038.82 H21B c ATOM 8336 SG CYS 96 54.180 21.440 -18.241 1.0047.25 H21B s ATOM 8337 M ALA 97 55.453 20.620 -14.229 1.0042.79 H21B N ATOM 8338 CA ALA 97 55.651 19.248 -13.802 1.0045.99 H21B C ATOM 8339 CB ALA 97 56.701 19.189 -12.703 1.00 47.19 H21B C ATOM 8340 C ALA 97 54.320 18.724 -13.281 1.0048.49 H21B c ATOM 8341 O ALA 97 53.412 19.504 -12.983 1.0046.95 H21B 0 ATOM 8342 N ARG 98 54.207 17.401 -13.187 1.0051.41 H21B N ATOM 8343 CA ARG 98 53.047 16.760 -12.588 1.0053.37 H21B C ATOM 8344 CB ARG 98 53.046 15.269 -12.932 1.0051.25 H21B C ATOM 8345 CG ARG 98 51.663 14.667 -13.187 1.0049.60 H21B C ATOM 8346 CD ARG 98 51.753 13.294 -13.836 1.0045.00 H21B C ATOM 8347 ME ARG 98 52.484 12.364 -12.984 1.0044.76 H21B N ATOM 8348 CZ ARG 98 52.421 11.041 -13.085 1.0043.23 H21B C ATOM 8349 NH1 ARG 98 51.657 10.481 -14.007 1.0044.12 H21B N ATOM 8350 NH2 ARG 98 53.126 10.279 -12.262 1.0042.06 H210 N ATOM 8351 c ARG 98 53.123 16—958 -11.075 1.0056.47 H21B C ATOM 8352 O ARG 98 53.021 16.006 -10.315 1.0057.42 H21B O ATOM 8353 N GLY ' 99 53.323 18.208 -10.653 1.0059.29 H21B N ATOM 8354 CA GLY 99 53.343 18.538 -9.238 1.0059.64 H21B C ATOM 8355 c GLY 99 52.179 17.874 -8.542 1.00 60.62 . H21B C ATOM 8356 O GLY 99 51.325 17.298 -9.215 1.0060.20 H21B O ATOM 8357 H TYR 100 52.130 17.940 -7.213 1.00 62.03 H21B N ATOM 8358 CA TYR 100 53.124 18.643 -6.419 1.00 62.23 H21B C ATOM 8359 CB TYR 100 52.626 18.808 1.0063.21 H21BcATOM 8360 CG TYR 100 51.617 19.916 -4.795 1.0066.99 H21BcATOM 8361 CD1 TYR 100 50.253 19.662 -4.865 1.0069.20 H21BcATOM 8362 CE1 TYR 100 49.326 20.676 -4.719 1.0069.60 H21BcATOM 8363 CD2 TYR 100 52.026 21.219 -4.570 1.0067.54 H21BcATOM 8364 CE2 TYR 100 51.105 22.236 -4.423 1.0070.27 H21B C, ATOM 8365 C2 TYR .100 49.757 21.960 -4.499 1.0069.88 H21BcATOM 8366 OH TYR 100 48.846 22.975 -4.357 1.0068.94 H21B 0 ATOM 8361 C TYR 100 54.467 17.916 -6.412 1.0061.98 H21BcATOM 8368 O TYR 100 55.521 18.539 -6.522 1.0063.49 H21B 0 ATOM 8369 N GLY 101 54.432 16.595 -6.292 1.0059.53 H21B N ATOM 8370 CA GLY 101 55.663 15.839 -6.187 1.0055.46 H21BcATOM 8371 C GLY 101 56.609 16.052 -7.351 1.0052.91 H21BcATOM 8372 O GLY 101 57.785 15.688 -7.281 1.0052.82 H21B 0 ATOM 8373 N MET 102 56.099 16.640 -8.427 1.0050.64 H21B N ATOM 8374 CA MET 102 56.917 16.931 -9.603 1.0049.55 H21B C ATOM 8375 CB MET 102 57.841 18.118 -9.334 1.0045.02 H21B C ATOM 8376 CG MET 102 57.128 19.441 -9.291 -1.0040.44 H21B C ATOM 8377 SD MET 102 57.934 20.655 -8.250 1.0032.66 H21B S ATOM 8378 CE MET 102 57.347 22.083 -8.992 1.0041.41 H21B C ATOM, 8379 C’ MET 102 57.756 15.726 -9.985 1.0050.20 H21BcATOM ' 8380 O MET 102 58.982 15.751 -9.873 1.0050.67 H21B 0 ATOM 8381 M ASP 103 57.084 14.672 -10.433 1.0049.62 H21B N ATOM 8382 CA ASP 103 57.756 13.426 -10.757 1.0047.87 ■ H21B C ATOM 8383 CB ASP 103 56.997 12.238 -10.138 1.0049.38 H21B C ATOM 8384 CG ASP 103 55.590 12.042 -10.729 1.0050.48 H21B C ATOM 8385 OD1 ASP 103 55.088 12.937 -11.449 1.0049.77 H21B 0 ATOM 8386 OD2 ASP 103 54.986 10.978 -10.469 1.0049.50 H21B0ATOM 8387 C ASP 103 57.890 13.258 -12.272 1.0045.83 H21BcATOM 8388 O ASP 103 58.508 12.306 -12.745 1.0044.29 H21B0ATOM 8389 N VAL 104 57.314 14.187 -13.029 1.0042.93 H21B N ATOM 8390 CA VAL 104 57.535 14.224 -14.471 1.0042.13 H21BcATOM 8391 CB VAL 104 56.421 13.493 -15.264 1.0042.15 H21BcATOM 8392 CGl VAL 104 56.696 13.618 -16.763 1.0038.31 H21BcATOM 8393 CG2 VAL 104 56.334 12.035 -14.846 1.0039.07 H21B,cATOM 8394 C VAL 104 57.539 15.659 -14.941 1.0041.93 H21BcATOM 8395 O VAL 104 56.611 16.399 -14.645 1.0043.60 H21B 0 ATOM 8396 N TRP 105 58.562 16.053 -15.692 1.0041.64 H2ÍB N ATOM 8397 CA TRP 105 58.631 17.418 -16.202 1.0041.31 H21B C ATOM 8398 C3 TRP 105 59.989 18.032 -15.860 1.0037.08 H21B C ATOM 8399 CG TRP 105 60.236 18.127 -14.398 1.0032.86 H21B C ATOM 8400 CD2 TRP 105 ' 60.423 19.323 -13.638 1.0030.58 -H21B C ATOM 8401 CE2 TRP 105 60.619 18.936 -12.293 1.0031.25 H21BcATOM 8402 CE3 TRP 105 60.449 20.685 -13.960 1.0029.62 H21B C ATOM 8403 CD1 TRP 105 60.327 17.087 -13.508 1.0032.58 H21BcATOM 8404 NE1 TRP 105 60.557 17.566 -12.242 1.0030.54 H21B N ATOM 8405 C22 TRP 105 60.831 19.869 -11.268 1.0028.75 H21B C ATOM 8406 C23 TRP 105 60.663 21.619 -12.934 1.0028.89 H21B C ATOM 8407 CH2 TRP 105 60.849 21.203 -11.610 1.0029.51 H21B C ATOM 8408 C TRP 105 58.393 17.515 -17.706 1.0043.85 H21B C ATOM 8409 O TRP 105 58.790 16.633 -18.462 1.0043.17 . H21B 0 ATOM 8410 N GLY 106 57.749 18.599 -18.134 1.0048.37 H21B N ATOM 8411 CA GLY 106 57.772 18.971 -19.539 1.0054.07 H21B C ATOM 8412 C GLY 106 59.143 19.475 -19.961 1.0058.35 H21B C ATOM 8413 O GLY 106 60.004 19.725 -19.114 1.0058.59 H21B0ATOM 8414 N GLN 107 59.353 19.626 -21.266 1.0062.46 H21B N ATOM 8415 CA GLN 107 60.664 20.000 -21.785 1.0066.67 H21B C ATOM 8416 CB GLN 107 60.642 20.044 -23.311 1.0071.29 H21B C ATOM 8417 CG GLN 107 89.401 19.460 -23.927 1.0081.85 H21BcATOM 8418 CD GLN 107 58.376 20.516 -24.264 1.0087.17 H21BcATOM 8419 OEl GLN 107 58.653 21.711 -24.192 1.0091.77 H21B0ATOM 8420 NE2 GLN 107 57.180 20.082 -24.639 1.0091.59 H21B N ATOM 8421 C GLN 107 61.091 21.363 -21.256 1.0066.02 H21B C ATOM 8422 O GLN 107 62.263 21.604 -20.971 1.0065.68 H21B0ATOM 8423 N GLY 108 60.117 22.251 -21.121 1.0065.26 H21B N ATOM 8424 CA GLY 108 60.402 23.622 -20.760 1.0061.19 H21B C ATOM 8425 C GLY 108 59.968 24.539 -21.879 1.0058.99 H21B C ATOM 84260GLY 108 59.909 24.135 -23.038 1.0055.89 H21B 0 ATOM 8427 N THR 109 59.638 25.775 -21.534 1.0059.00 H21B N ATOM 8428 CA THR 109 59.567 26.817 -22.540 1.0059.69 H21B C ATOM 8429 CB THR 109 58.099 27.114 -22.949 1.0059.41 H2IB C ATOM 8430 OGI THR 109 57.978 28.493 -23.313 i.0059.56 H21B<0>ATOM 8431 CG2 THR 109 57.140 26.775 -21.832 1.00 58.39 . H21B C ATOM .8432 C THR 109 60.267 28.078 -22.067 1.0057.64 H21BcATOM 8433 O THR 109 60.179 28.452 -20.903 1.0057.85 H21B0ATOM 8434 N THR 110 61.002 28.703 -22.977 1.0056.06 H21B NATOM 8435 CA THR 110 61.757 29.905 -22.648 1.00 53.48 H21B c ATOM 8436 CB THR 110 63.106 29.974 -23.417 1.00 52.52 H21B c ATOM 8437 OG1 THR 110 62.861 30.153 -24.814 1.00 51.93 H21B 0 ATOM 8438 CG2 THR 110 63.896 28.701 -23.226 1.00 51.81 H21B c ATOM 8439 C THR 110 60.929 31.117 -23.025 1.00 51.15 H21B c ATOM 8440 O THR 110 60.340 31.170 -24.098 1.00 49.63 . H21B 0 ATOM 8441 Ñ VAL 111 60.883 32.086 -22.130 1.00 50.86 H21B N ATOM 8442 CA VAL 111 60.165 33.318 -22.382 1.00 53.09 H21B C ATOM 8443 CB VAL 111 59.024 33.498 -21.381 1.00 53.31 ■ H21B c ATOM 8444 CG1 VAL 111 58.293 34.802 -21.651 1.00 52.94 H21B C ATOM 8445 CG2 VAL 111 58.086 32.321 -21.466 1.00 51.89 H21B c ATOM 8446 C VAL 111 61.127 34.481 -22.230 1.00 54.49 H21B C ATOM 8447 O VAL 111 61.634 34.722 -21.139 1.00 54.27 H21B 0 ATOM 8448 N THR 112 61.372 35.203 -23.320 1.00 56.71 H21B N ATOM 8449 CA THR 112 62.345 36.289 -23.315 1.00 59.52 H21B C ATOM 8450 CB THR 112 63.131 36.334 -24.627 1.00 60.00 H21B C ATOM .8451 OG1 THR 112 63.445 35.001 -25.044 1.00 60.97 H21B 0 ATOM 8452 CG2 THR 112 64.422 37.103 -24.437 1.00 59.68 H21B C ATOM 8453 C THR 112 61.640 37.622 -23.164 1.00 61.20 H21B c ATOM 8454 0 THR 112 60.806 .37.975 -23.981 1.00 62.07 H21B 0 ATOM 8455 N VAL 113 61.979 38.368 -22.123 1.00 63.91 H21B N ATOM 8456 CA VAL 113 61.405 39.692 -21.939 1.00 65.56 H21B C ATOM 8457 CB VAL 113 60.719 39.822 -20.578 1.00 65.05 H21B C ATOM 8458 CG1 VAL 113 60.127 41.202 -20.438 1.00 63.91 H21B C ATOM 8459 CG2 VAL 113 59.654 38.771 -20.434 1.00 64.43 H21B C ATOM 8460 C VAL 113 62.457 40.794 -22.039 1.00 67.13 H21B C ATOM 8461 O VAL 113 63.230 41.015 -21.106 1.00 68.10 H21B 0 ATOM 8462 N SER 114 62.468 41.492 -23.172 1.00 68.21 H21B N ATOM 8463 CA SER 114 63.407 42.588 -23.403 1.00 68.04 H21B C ATOM 8464 CB SER 114 64.642 42.068 -24.137 1.00 67.93 H21B C ATOM 8465 OG SER 114 65.609 43.086 -24.290 1.00 68.98 H21B 0 ATOM 8466 C SER 114 62.795 43.725 -24.219 1.00 68.45 H21B C ATOM 8467 0 SER 114 61.954 43.509 -25.090 1.00 67.57 H21B 0 ATOM 8468 N SER 115 63.229 44.945 -23.938 1.00 69.36 H21B N ATOM 8469 CA SER 115 63.224 45.975 -24.961 1.00 69.76 H21B C ATOM 8470 CB SER 115 63.221 47.352 -24.320 1.00 70.24 H21B c ATOM 8471 OG SER 115 62.095 47.490 -23.474 1.00 72.93 H21B 0 ATOM 8472 C SER 115 64.512 45.746 -25.731 1.00 69.56 H21B c ATOM 8473 O SER 115 64.797 44.616 -26.131 1.00 71.87 H21B 0 ATOM 8474 N ALA 116 65.296 46.793 -25.933 1.00 67.88 H21B n ATOM 8475 CA ALA 116 66.653 46.616 -26.425 1.00 66.75 H21B c ATOM 8476 CB ALA 116 67.319 45.449 -25.711 1.00 67.94 H21B c ATOM 8477 C ALA 116 66.718 46.398 -27.925 1.00 66.13 H21B c ATOM 8478 0 ALA 116 66.907 45.274 -28.387 1.00 65.19 H21B 0 ATOM 8479 N SER 117 66.569 47.484 -28.679 1.00 65.90 H21B N ATOM 8480 CA SER 117 66.897 47.492 -30.100 1.00 64.00 H21B C ATOM 8481 CB SER 117 66.318 48.732 -30.787 1.00 64.23 H21B c ATOM 8482 OG SER 117 66.935 48.950 -32.050 1.00 63.88 H21B 0 ATOM 8483 C SER 117 68.403 47.524 -30.222 1.00 62.28 H21B c ATOM 8484 O SER 117 69.087 48.047 -29.347 1.00 62.29 H21B 0 ATOM 8485 N THR 118 68.910 46.974 -31.316 1.00 60.02 H21BNATOM 8486 CA THR 118 70.340 46.961 -31.579 1.00 58.31 H21B C ATOM 8487 CB THR 118 70.612 46.584 -33.050 1.00 58'.63 H21B C ATOM 8488 OG1 THR 118 71.785 47.270 -33.508 1.00 59.03 H21B 0 ATOM 8489 CG2 THR 118 69.411 46.933 -33.926 1.00 55.99 H21B C A T O M 8490 C T H R 118 71 .048 48. 280 - 31. 262 1 . 00 56.38 H 21 BcATOM 8491 0 THR 118 70.704 49.334 -31.794 1.00 57.50 H21B 0 ATOM 8492NLYS 119 72.034 48.206 -30.376 1.00 53.48 H21BNATOM 8493 CA LYS 119 72.906 49.337 -30.091 1.00 49.19 H21B C ATOM 8494 CB LYS 119 72.642 49.885 -28.693 1.00 47.24 H21B C ATOM 8495 CG LYS 119 73.647 50.952 -28.288 1.00 48.71 H21B C A T O M 8496C D L Y S 119 73. 521 51.380 - 26. 829i .oo47.72 H 21 B C ATOM 8497 CE LYS 119 74.717 52.241 -26.443 1.00 47.92 H21B C ATOM 8498NZLYS 119 75.119 52.084 -25.016 1.00 50.67 H21BNATOM 8499 C LYS 119 74.375 48.922 -30.200 1.00 47.21 H21B C ATOM 8500 O LYS 119 74.735 47.761 -29.963 1.00 45.25 H21B 0 ATOM 8501NGLY 120 75.220 49.879 -30.570 1.00 44.35 H21B N ATOM 8502 CA GLY 120 76.646 49.612 -30.652 1.00 40.92 H21BCA T O M 8503 C G L Y 120 77. 327 49.892 - 29 . 326 1 .00 38. 58 H 21 BcATOM 8504 0 GLY 120 76.802 50.621 -28.474 1.00 36.46 H21B 0 ATOM 8505 N PRO 121 78.506 49.310 -29.114 1.00 36.94 H21BNA T O M 8506 C D P R O 121 79. 208 48 . 416 - 30 . 042 1.00 35 .27 H 21 BcA T O M 8507 C A P R O 121 79. 171 49.390 - 27 . 813 1.00 36. 50 . H 2 l BcA T O M 8508 C B P R O 121 80. 132 48.220 - 27 . 839 1.00 34. 63 H 21 BcA T O M 8509 C G PRO 121 80 . 452 48.077 - 29 .285 1.00 36. 69 H 21 BcA T O M 8510 C PR O 121 79. 893 50 .716 - 27 . 558 1.00 37. 73 H 21 Bc ATOM 8511 O PRO 121 80.301 51.421 -28.487 1.0035.85 H21B 0 ATOM 8512 N SER 122 80.049 51.047 -26.284 1.0037.92 H21B N ATOM 8513 CA SER 122 81.072 51.998 -25.896 1.0038.88 H21B C ATOM 8514 CB SER 122 '80.612 52.828 -24.689 1.0039.55 H21B C ATOM 8515 OG SER 122 79.510 53.676 -25.028 1.0041.26 H21B 0 ATOM 8516 C SER 122 82.326 51.205 -25.552 1.0038.81 H21B.c. ATOM 8517 O SER 122 82.277 50.222 -24.805 1.0039.06 H21B 0 ATOM 8518 N VAL 123 83.451 51.617 -26.114 1.0037.51 H21B N ATOM 8519 CA VAL 123 84.702 50.973 -25.770 1.0036.15 H21B C ATOM 8520 CB VAL 123 85.525 50.643 -27.024 1.0034.75 H21B C ATOM 8521 CG1 VAL 123 86.827 49.988 -26.615 1.00.32.49 H21B C ATOM 8522 CG2 VAL 123 84.713 49.721 -27.955 1.0031.95 H21B C ATOM 8523 C VAL 123 85.529 51.854 -24.851 1.0035.96 H21B C ATOM 8524 O VAL 123 85.920 52.952 -25.230 1.0037.71 H21B 0 ATOM 8525 M PHE 124 85.776 51.362 -23.639 1.0034:63 H21B N ATOM 8526 CA PHE 124 86.671 52.014 -22.688 1.0033.18 H21B C ATOM 8527 CB PHE 124 86.008 52.139 -21.319 1.0029.98 H21B C ATOM 8528 CG PHE 124 84.785 53.005 -21.322 1.0030.01 H21B C ATOM 8529 GDI PHE 124 84.885 54.368 -21.582 1.0030.04 H21B C ATOM 8530 CD2 PHE 124 83.534 52.471 -21.043 1.0028.86 H21B C ATOM 8531 CE1 PHE 124 83.757 55.186 -21.560 1.0028.02 H21B C ATOM 8532 CE2 PHE 124 82.411 53.279 -21.022 1.0027.96 H21B C ATOM 8533 02 PHE 124 82.526 54.639 -21.279 1.0028.14 H21B C ATOM 8534 C PHE 124 87.966 51.242 -22.531 1.0033.73 H21B C ATOM 8535 O PHE 124 87.992 50.015 -22.596 1.0034.72 H21B 0 ATOM 8536 N PRO 125 89.069 51.960 -22.314 1.0035.69 H21B N ATOM 8537 OD PRO 125 89.202 53.424 -22.358 1.0034.56 H21B C ATOM 8538 CA PRO 125 90.351 51.311 -22.040 1.0036.09 H21B C ATOM 8539 CB PRO 125 91.357 52.406 -22.339 1.0034.77 H21B c ATOM 8540 CG PRO 125 90.632 53.632 -21.941 1.0034.99 H21B C ATOM 8541 C PRO 125 90.474 50.812 -20.598 1.0036.79 H21B c ATOM 8542 O PRO 125 90.186 51.553 -19.645 1.0036.75 H21B 0 ATOM 8543 N LEU 126 90.911 49.565 -20.449 1.0035.96 H21B N ATOM 8544 CA LEU 126 91.369 49.067 -19.155 1.0038.37 H21B C ATOM 8545 CB LEU 126 90.912 47.623 -18.959 1.0036.93 H21B C ATOM 8546 CG LEU 126 89.403 47.434 -19.047 1.0032.95 H21B C ATOM 8547 CDl LEU 126 89.058 46.042 -18.690 1.0030.64 H21B C ATOM 8548 CD2 LEU 126 88.714 48.406 -18.114 1.0033.63 H21B C ATOM 8549 C LEU 126 92.897 49.153 -18.994 1.0041.03 H21B C ATOM 8550 O LEU 126 93.620 48.185 -19.232 1.0040.02 H21B 0 ATOM 8551 N ALA 127 93.367 50.322 -18.568 1.0044.45 H21B N ATOM 8552 CA ALA 127 94.789 50.605 -18.423 1.0048.51 H21B C ATOM 8553 CB ALA 127 94.968 52.014 -17.860 1.0046.45 H21B C ATOM 8554.C ALA 127 95.527 49.596 -17.546 1.0051.79 H21B C ATOM 8555 0 ALA 127 94.996 49.107 -16.552 1.0050.48 H21B 0 ATOM 8556 N PRO 128 96.778 49.295 -17.902 1.0055.84 H21B U ATOM 8557 CD PRO 128 97.532 49.968 -18.971 1.0058.16 H21B c ATOM 8558 CA PRO 128 97.578 48.269 -17.232 1.0061.96 H21B c ATOM 8559 CB PRO 128 98.792 48.112 -18.141 1.0061.86 H21B c ATOM 8560 CG PRO 128 98.925 49.434 -18.799 1.0059.88 H21B c ATOM 8561 C PRO 128 97.966 48.684 -15.818 1.0066.51 H21B c ATOM 8562 O PRO 128 98.194 49.867 -15.551 1.0067.81 H21B 0 ATOM 8563 N SER 129 98.041 47.697 -14.926 1.0071.65 H21B N ATOM 8564 CA SER 129 98.268 47.930 -13.496 1.0076.44 H21B c ATOM 8565 CB SER 129 98.539 46.594 -12.778 1.0076.87 H21B c ATOM 8566 OG SER 129 97.610 45.589 -13.171 1.0074.76 H21B 0 ATOM 8567 C SER 129 99.444 48.875 -13.269 1.0080.19 H21B c ATOM 8568 O SER 129 .100.343 48.974 -14.109 1.0081.78 H21B 0 ATOM 8569 N GLY 135 104.091 39.639 -12.189 1.00119.83 H21B N ATOM 8570 CA GLY 135 105.514 39.440 -12.396 1.00119.78 H21B c ATOM 8571 C GLY 135 106.108 40.387 -13.424 1.00119.10 H21B c ATOM 8572 O GLY 135 106.017 41.611 -13.283 1.00120.34 H21B 0 ATOM 8573 N GLY 136 106.728 39.823 -14.458 1.00116.59 H21B N ATOM 8574 CA GLY 136 107.222 40.634 -15.557 1.00111.70 H21B C ATOM 8575 C GLY 136 106.106 40.963 -16.526 1.00107.95 H21B’C ATOM 8576 O GLY 136 106.272 41.764 -17.444 1.00108.38 H21B 0 ATOM 8577 N THR 137 104.957 40.334 -16.313 1.00103.31 H21B N ATOM 8578 CA THR 137 103.792 40.520 -17.166 1.0097.68 H21B C ATOM 8579 CB THR 137 103.096 39.171 -17.453 1.0098.99 H21B C ATOM 8580 OG1 THR 137 102.819 38.504 -16.215 1.00100.61 H21B 0 ATOM 8581 CG2 THR 137 103.979 38.281 -18.314 1.0099.84 H21B C ATOM 8582 C THR 137 102.783 41.458 -16.512 1.0092.44 H21B C ATOM 8583 O THR 137 102.556 41.394 -15.303 1.0091.69 . H21B 0 ATOM 8584 N ALA 138 102.188 42.335 -17.316 1.0086.07 . H21B N ATOM 8585 CA ALA 138 101.075 43.159 -16.861 1.0079.49 H21B c ATOM 8586 CB ALA 138 101.440 44.631 -16.949 1.0079.63 H21B C ATOM 8587 c ALA 138 99.834 42.871 -17.704 1.0074.95 H21B c flTOM 8588 0 ALA 138 99.937 42.528 -18.884 1.0073.87 H21B 0 ñTOM 8589 N ALA 139 98.663 43.000 -17.087 1.0068.95 H21B N ñTOM 8590 CA ALA 139 97.404 42.783 -17.784 1.0063.72 H21B C ñTOM 8591 CB ALA 139 96.487 41.900 -16.944 1.0063.98 H21B C ñTOM 8592 C ALA 139 96.716 44.116 -18.104 1.0060.62 H21B C ñTOM 8593 O ALA 139 96.707 45.045 -17.289 1.0059.40 H21B O ñTOM 8594 N LEU 140 96.154 44.197 -19.306 1.0055.59 H21B N ñTOM 8595 CA LEU 140 95.516 45.408 -19.795 1.00"51.29 H21B c ñTOM 8596 CB LEU 140 96.535 46.309 -20.494 1.0050.60 H21B c ñTOM 8597 CG LEU 140 97.142 45.763 -21.799 1.0050.41 H21B c ñTOM 8598 CD1 LEU 140 96.234 46.074 -22.98B 1.0049.55 H21B C ñTOM 8599 CD2 LEU 140 98.506 46.382 -22.014 1.0049.82 H21B c ñTOM 8600 C LEU 140 94.501 44.927 -20.803 1.0049.58 H21B C ñTOM 8601 O LEU 140 94.544 43.765 -21.210 1.00 48.85 H21B 0 ñTOM 8602 N GLY 141 93.600 45.809 -21.219 1.0047.47 H21B N ñTOM 8603 CA- GLY 141 92.610 45.412 -22.201 1.0047.38 . H21B C ñTOM 8604 C GLY 141 91.581 46.490 -22.427 1.0047.35 .H21B c ATOM 8605 O GLY 141 91.850 47.658 -22.143 1.0047.11 H21B 0 ATOM 8606 N CYS 142 90.406 46.127 -22.931 1.0047.21 H21B N ATOM 8607 CA CYS 142 89.360 47.128 -23.024 1.0047.00 H21B C ATOM 8608 C CYS 142 87.936 46.620 -22.781 1.0043.01 H21B C ATOM 8609 O CYS 142 87.595 45.495 -23.137 1.0042.06 H21B O ATOM 8610 CB CYS 142 89.459 47.844 -24.371 1.0050.45 H21B C ATOM .8611 SG CYS 142 88.981 46.864 -25.834 1.0059.47 H21B s ATOM 8612 N LEU 143 87.119 47.474 -22.161 1.0038.35 H21B N ATOM 8613 CA LEU 143 85.750 47.140 -21.766 1.0034.87 H21B<c>ATOM 8614 CB LEU 143 85.345 47.929 -20.513 1.0035.86 H21B c ATOM 8615 CG LEU 143 83.870 47.892 -20.078 1.0033.46 H21B c ATOM 8616 CD1 LEU 143 83.550 46.536 -19.524 1.0032.08 H21B c ATOM 8617 CD2 LEU 143 83.602 48.964 -19.035 1.0031.98 H21B c ATOM 8618 C LEU 143 84.787 47.485 -22.886 1.0034.34 H21BcATOM 8619 O LEU 143 84.717 48.643 -23.302 1.0031.63 H21B 0 ATOM 8620NVAL 144 84.047 46.488 -23.372 1.0034.47 H21B N ATOM 8621 CA VAL 144 83.069 46.720 -24.419 1.0035.66 H21B C ATOM 8622 CB VAL 144 83.162 45.660 -25.533 1.0034.46 H21BcATOM 8623 CG1 VAL 144 82.203 46.022 -26.664 1.0035.75 H21BcATOM 8624 CG2 VAL 144 84.594 45.556 -26.042 1.0033.25 H21BcATOM 8625 C VAL 144 81.683 46.690 -23.783 1.0038.56 H21BcATOM 8626 O VAL 144 81.134 45.630 -23.460 1.0038.50 H21B 0 ATOM 8627 N LYS 145 81.120 47.879 -23.620 1.0038.89 H21B N ATOM 8628 CA LYS 145 79.997 48.085 -22.734 1.0039.76 H21B C ATOM 8629 CB LYS 145 80.342 49.261 -21.801 1.0041.45 H21B C ATOM 8630 CG LYS 145 79.385 49.497 -20.642 1.0041.62 H21B C ATOM 8631 CD LYS 145 80.143 49.965 -19.415 1.0044.51 H21BcATOM 8632 CE LYS 145 79.965 51.461 -19.152 1.0047.71 H21BcATOM 8633 NZ LYS 145 78.551 51.812 -18.786 1.0052.84 H21B N ATOM 8634 C LYS 145 78.725 48.367 -23.548 1.0040.29 H21B C ATOM 8635 O LYS 145 78.764 49.101 -24.546 1.0037.61 H21B O ATOM 8636NASP 146 77.620 47.746 -23.124 1.0041.41 H21B N ATOM 8637 CA ASP 146 76.255 48.156 -23.480 1.0042.07 H21B C ATOM 8638 CB ASP 146 75.997 49.578 -23.000 1.0044.43 H21B C ATOM 8639 CG ASP 146 75.619 49.625 -21.539 1.0049.82 H21B C ATOM 8640 OD1 ASP 146 75.227 48.554 -21.020 1.0049.91 H21B O ATOM 8641 OD2 ASP 146 75.708 50.715 -20.915 1.0052.78 H21B O ATOM 8642 C ASP 146 75.812 48.059 -24.933 1.0040.90 H21B C ATOM 8643 O ASP 146 75.271 49.021 -25.475 1.0040.19 H21B O ATOM 8644NTYR 147 76.012 46.895 -25.545 1.0039.23 H21B N ATOM 8645 Cñ TYR 147 75.641 46.677 -26.939 1.0040.02 H21B C ATOM 8646 CB TYR 147 76.347 46.185 -27.733 1.0038.54 H21B c ATOM 8647 CG TYR 147 77.413 44.872 -27.241 1.0038.05 H21BcATOM 8648 CD1 TYR 147 77.005 43.660 -27.799 1.0036.64 H21B c ATOM 8649 CE1 TYR 147 77.585 42.457 -27.406 1.0035.87 H21BcATOM 8650 CD2 TYR 147 78.408 44.842 -26.261 1.0037.18 H21B C ATOM 8651 CE2 TYR 147 78.989 43.646 -25.863 1.0036.14 H21B c ATOM 8652 cz TYR 147 78.583 42.458 -26.445 1.0035.73 H21B c ATOM 8653 OH TYR 147 79.240 41.290 -26.130 1.0033.54 H21B 0 ATOM 8654 C TYR 147 74.501 45.662 -27.090 1.0041.03 H21B C ATOM 8655 O TYR 147 74.063 45.055 -26.121 1.0039.81 H21B 0 ATOM 8656NPHE 148 74.038 45.476 -28.321 1.0042.76 H21B N ATOM 8657 CA PHE 148 72.928 44.579 -28.589 1.0044.38 H21B c ATOM 8658 CB PHE 148 71.654 45.101 -27.916 1.0047.16 H21B c ATOM 8659 CG PHE 148 70.495 44.148 -28.013 1..0051.60 . H21B C ATOM 8660 CDl PHE 148 69.885 43.904 -29.231 1.0052.66 H21B c ATOM 8661 CD2 PHE 148 70.046 43.464 -26.893 1.0053.38 H21B C ATOM 8662 CE1 PHE 148 68.861 43.002 -29.336 1.0053.99 H21B C ATOM 8663 CE2 PHE 148 69.021 42.561 -26.992 54.37 H21B c ATOM 8664C ZPHE 148 68.426 42.329 -28.218 1.0055.54 H21B c ATOM 8665 . c PHE 148 72.690 44.474 -30.087 1.0043.47 H21B c ATOM 8666 0 PHE 148 72.795 45.454 -30.809 1.0043.90 H21B 0 ATOM 8661 N PRO 149 72.363 43.279 -30.577 1.0043.17 H21B N ATOM 8668 CD PRO 149 71.924 43.094 -31.969 1.0043.32 H21B C ATOM 8669 CA PRO 149 72.424 42.006 -29.863 1.0044.42 . H21B C ATOM 8670 C3 PRO 149 71.744 41.033 -30.818 1.0042.48 H21B C ATOM 8671 CG PRO 149 72.009 41.596 -32.152 1.0041.77 H21B C ATOM 8672 c PRO 149 73.874 41.627 -29.635 1.0044.50 H21B C ATOM 8673 O PRO 149 74.748 42.479 -29.653 1.0046.03 H21B O ATOM 8674 N GLU 150 74.116 40.342 -29.413 1.0044.54 H21B N ATOM 8675 CA GLU 150 75.421 39.764 -29.666 1.0045.89 H21B C ATOM 8676 CB GLU 150 75.544 38.405 -28.977 1.0046.98 H21B C ATOM 8677 CG GLU 150 75.465 38.451 -27.465 1.0048.70 H21B c ATOM 8678 CD GLU 150 76.823 38.263 -26.821 1.0049.44 H21B c ATOM 8679 OE1 GLU 150 77.643 39.205 -26.905 1.0048.89 H21B 0 ATOM 8680 OE2 GLU 150 77.073 37.178 -26.241 1.0048.71 H21B 0 ATOM 8681 C GLU 150 75.507 39.577 -31.172 1.0044.93 H21B c ATOM 8682 0 GLU 150 74.527 39.787 -31.886 1.0045.62 H21B 0 ATOM 8683 N PRO 151 76.580 39.188 -31.676 1.0042.42 H21B N ATOM 8684 CD PRO 151 76.847 38.646 -33.034 1.0040.81 H21B C ATOM 8685 CA PRO 151 77.943 39.164 -30.940 1.0042.36 H21B C ATOM 8686 CB PRO 151 78.688 38.010 -31.588 1.0040.92 H21B C ATOM 8687 CG PRO 151 78.279 38.116 -33.025. 1.0039.66 H21B C ATOM 8688 C PRO 151 78.701 40.488 -31.104 1.0042.20 H21B c ATOM 8689 O PRO 151 78.303 41.359 -31.874 1.0043.34 H21B 0 ATOM 8690 N VAL 152 79.796 40.624 -30.374 1.0040.37 H21B N ATOM 8691 CA VAL 152 80.856 41.531 -30.763 1.0039.57 H21B C ATOM 8692 CB VAL 152 81.098 42.617 -29.689 1.0039.88 H21B C ATOM 8693 Col VAL 152 79.869 43.496--29.558 1.0040.66 H21B C ATOM 8694 CG2 VAL 152 81.432 41.967 -28.355 1.0038.69 H21B C ATOM 8695 C VAL 152 82.112 40.689 -30.924 1.0040.03 H21B C ATOM 8696 O VAL 152 82.258 39.655 -30.288 1.0038.78 H21B O ATOM 8697 N THR 153 83.018 41.120 -31.780 1.0040.25 H21BuATOM 8698 CA THR 153 84.279 40.431 -31.900 1.0042.37 H21B c ATOM 8699 CB THR 153 84.458 39.941 -33.336 1.0044.70 H21B c ATOM 8700 OG1 THR 153 84.342 41.054 -34.231 1.0049.27 H21B 0 ATOM 8701 CG2 THR 153 83.372 38.916 -33.683 1.0046.36 H21B c ATOM 8702 C THR 153 85.399 41.392 -31.504 1.0043.32 H21B c ATOM 8703 O THR 153 85.273 42.599 -31.688 1.0044.64 H21B 0 ATOM 8704 N VAL 154 86.485 40.871 -30.941 1.0043.33 H21B N ATOM 8705 CA VAL 154 87.588 41.733 -30.518 1.0042.48 H21B C ATOM 8706 CB VAL 154 87.654 41.842 -28.985 1.0040.02 H21B c ATOM 8707 CG1 VAL 154 88.723 42.809 -28.587 1.0039.30 H21B c ATOM 8708 CG2 VAL 154 86.336 42.294 -28.452 1.0039.07 H21B c ATOM 8709 C VAL 154 88.944 41.253 -31.038 1.0044.23 H21B c ATOM 8710 O VAL 154 89.225 40.061 -31.084 1.0045.14 H21B 0 ATOM 8711 N SER 155 89.779 42.199 -31.436 1.0046.16 H21B N ATOM 8712 CA SER 155 91.058 41.898 -32.053 1.0049.14 H21B C ATOM 8713 CB SER 155 90.953 42.124 -33.568 1.0050.30 H21B C ATOM 8714 OG SER 155 92.205 42.456 -34.151 1.0052.89 H21B 0 ATOM 8715 C SER 155 92.100 42.830 -31.429 1.0051.51 H21B C ATOM 8716- O SER 155 91.742 43.875 -30.870 1.0052.21 H21B 0 ATOM 8717 N TRP 156 93.377 42.461 -31.508 1.0051.65 H21B N ATOM 8718 CA TRP 156 94.425 43.269 -30.892 1.0053.25 H21B C ATOM 8719 CB TRP 156 94.963 42.580 -29.636 1.0051.30 H21B C ATOM 8720 CG TRP 156 94.025 42.624 -28.473 1.0048.72 H21B C ATOM 8721 CD2 TRP 156 93.881 43.691 -27.533 1.0046.26 H21B C ATOM 8722 CE2 TRP 156 92.913 43.291 -26.592 1.0045.15 H21B C ATOM 8723 CE3 TRP 156 94.477 44.943 -27.396 1.0043.80 H21B C ATOM 8724 CD1 TRP 156 93.157 41.645 -28.077 1.0047.86 H21B C ATOM 8725 NE1 TRP 156 92.486 42.039 -26.945 1.0045.30 H21B N ATOM 8726 CZ2 TRP 156 92.529 44.102 -25.526 1.0044.56 H21B C ATOM 8727 CZ3 TRP 156 94.097 45.745 -26.340 1.0043.81 H21B C ATOM 8728 CH2 TRP 156 . 93.129 45.323 -25.416 1.0042.87 H21B c ATOM 8729 C TRP 156 95.583 43.578 -31.828 1.0056.08 H21B c ATOM 8730 O TRP 156 96.211 42.682 -32.388 1.0055.96 H21B 0 ATOM .8731 N ASN 157 95.878 44.861 -31.977 1.0060.61 H21B N ATOM 8732 CA ASN 157 96.870 45.289 -32.952 1.0064.41 H21B c ATOM 8733 CB ASN 157 98.284 44.890 -32.479 1.0065.66 H21B c ATOM 8734 CG ASN 157 98.725 45.647 -31.206 1.0066.78 H21B c ATOM 8735 OD1 ASN 157 98.165 46.697 -30.860 1.0066.57 . H21B 0 ATOM 8736 ND2 ASN 157 99.731 45.110 -30.515 1.0063.54 H21B N ATOM 8737 C ASN 157 96.515 44.625 -34.287 1.0066.14 H21B c ATOM 8738 O ASN 157 97.389 44.180 -35.031 1.0066.39 H21B 0 ATOM 8739 N SER 158 95.211 44.546 -34.558 1.0067.60 H21B N ATOM 8740 CA SER 158 94.688 44.092 -35.843 1.0068.35 H2-1B c ATOM 8741 CB SER 158 95.198 44.984 -36.968 1.0068.48 H21B c ATOM 8742 OG SER 158 '94.876 46.343 -36.726 1.0069.06 H21B 0 ATOM . 8743 C SER 158 95.052 42.655 -36.141 1.0069.01 H21B c ATOM 8744 O SER 158 94.963 42.206 -37.282 1.0069.30 H21B .0. ATOM 8745 N GLY 159 95.464 41.938 -35.103 1.0069.36 H21B N ATOM 8746 CA GLY 159 95.792 40.535 -35.255 1.0069.78 H21B C ATOM 8747 C GLY 159 97.208 40.233 -34.819 1.0070.12 H21B c ATOM 8748 O GLY 159 97.498 39.142 -34.331 1.0069.25 H21B 0 ATOM 8749 N ALA 160 98.093 41.208 -34.985 1.0071.83 H21B N ATOM B750 CA ALA 160 99.512 41.003 -34.717 1.0073.36 H21B c ATOM 8751 CB ALA 160 100.271 42.319 -34.871 1.0073.77. H21B c ATOM 8752 C ALA 160 99.731 40.430 -33.320 1.0074.01 H21B c ATOM 8753 O ALA 160 100.796 39.892 -33.022 1.0075.23 H2IB 0 ATOM 8754 N LEU 161 98.716 40.545 -32.469 1.0073.29 H21B N ATOM 8755 CA LEU 161 98.813 40.076 -31.093 1.0071.19 H21B c ATOM 8756 CB LEU 161 98.713 41.266 -30.135 1.0071.12 H21B c ATOM 8757 CG LEU 161 99.008 41.016 -28.659 1.0070.62 H21B c ATOM 8758 CD1 LEU 161 100.385 40.403 -28.515 1.0072.48 H21B c ATOM 8759 CD2 LEU 161 98.927 42.322 -27.897 1.0069.65 H21B c ATOM 8760 C LEU 161 97.703 39.073 -30.793 1.00.70.20 H21B c ATOM 8761 O LEU 161 96.541 39.445 -30.655 1.0069.33 H21B 0 ATOM 8762 N THR 162 98.063 37.798 -30.699 1.0069.03 H21B N ATOM 8763 CA THR 162 97.090 36.767 -30.376 1.0069.44 H21B c ATOM 8764 CB THR 162 97.079 35.661 -31.444 1.0070.49 H21B c ATOM 8765 OG1 THR 162 98.431 35.293 -31.752 1.0072.93 H21B 0 ATOM 8766 CG2 THR 162 96.367 36.127 -32.697 1.0069.81 H21B c ATOM 8767 C THR 162 97.417 36.143 -29.024 1.0069.37 H21B c ATOM 8768 O THR 162 96.528 35.857 -28.220 1.0068.44 H21B 0 ATOM 8769 N SER 163 98.703 35.943 -28.773 1.0068.77 H21B N ATOM 8770 CA SER 163 99.130 35.291 -27.550 1.0068.52 H21B c ATOM 8771 CB SER 163 100.646 35.102 -27.577 1.0068.30 H21B c ATOM 8772 OG SER 163 101.019 33.934 -26.874 1.0069.26 H21B 0 ATOM 8773 C SER 163 98.720 36.107 -26.319 1.0068.15 H21B c ATOM 8774 O SER 163 98.861 37.332 -26.300 1.0069.61 H21B 0 ATOM 8775 N GLY 164 98.203 35.419 -25.300 1.0066.79 H21B N ATOM 8776 CA GLY 164 97.882 36.063 -24.033 1.0063.70 H21B c ATOM 8777 C GLY 164 96.541 36.773 -24.043 1.0061.53 H21B c ATOM 8778 O GLY 164 96.106 37.351 -23.038 1.0059.15 H21B 0 ATOM 8779 N VAL 165 95.891 36.733 -25.200 1.0060.65 H21B N ATOM 8780 CA VAL 165 94.596 37.360 -25.381 1.0061.21 H21B c ATOM 8781 CB VAL 165 94.320 37.626 -26.867 1.0060.77 H21B c ATOM 8782 CGl VAL 165 92.857 38.002 -27.064 1.0061.36 H21B c ATOM 8783 CG2 VAL 165 95.225 38.729 -27.365 1.0061.58 H21B c ATOM 8784 ■C VAL 165 93.490 36.473 -24.842 1.0061.45 H21B c ATOM 8785 0 VAL 165 93.344 35.331 -25.271 1.0062.50 H21B 0 ATOM 8786 N HIS 166 92.716 37.007 -23.903 1.0061.14 H21B N ATOM 8787 CA HIS 166 91.531 36.329 -23.404 1.0061.29 H21B C ATOM 8788 CB HIS 166 91.764 35.867 -21.964 1.0065.46 H21B C ATOM 87.89 CG HIS 166 91.226 34.498 -21.675 1.0072.03 H21B c ATOM 8790 CD2 HIS 166 91.738 33.267 -21.923 1.0074.47 H21B c ATOM 8791 NDl HIS 166 90.012 34.289 -21.051 1.0074.85 H21B N ATOM 8792 CE1 HIS 166 89.800 32.990 -20.926 1.0076.37 H21B C ATOM 8793 NE2 HIS 166 90.832 32.347 -21.447 1.0076.73 H21B N ATOM 8794 C HIS 166 90.306 37.248 -23.481 1.0058.26 H21B C ATOM 8795 0 HIS 166 90.182 38.217 -22.728 1.0057.57 H21B 0 ATOM 8796 N THR 167 89.406 36.931 -24.404 1.0054.96 H21B N ATOM 8797 CA THR 167 88.176 37.690 -24.574 1.0052.16 H21B C ATOM 8798 CB THR 167 87.855 37.872 -26.068 1.0052.06 H21B C ATOM 8799 OG1 THR 167 89.000 38.412 -26.743 1.0052.50 . H21B 0 ATOM 8800 CG2 THR 167 86.705 38.836 -26.241 1.0050.49 H21B c ATOM 8801 C THR 167 86.994 36.988 -23.883 1.0049.74 H21B c ATOM 8802 0 THR 167 86.444 36.017 -24.396 1.0049.74 H21B 0 ATOM 8803 N PHE 168 86.605 37.506 -22.722 1.0046.79 H21B N ATOM 8804 CA PHE 168 85.631 36.862 -21.854 1.0044.69 H21B c ATOM 8805 CB PHE 168 85.690 37.497 -20.469 1.0042.76 H21B c ATOM 8806 CG PHE 168 86.901 37.114 -19.682 1.0041.19 H21B' c ATOM 8807 CD1 PHE 168 88.035 37.895 -19.707 1.0040.51 H21B c ATOM 8808 CD2 PHE 168 86.896 35.976 -18.896 1.0042.33 H21B c ATOM 8809 CEX PHE 168 89.141 37.551 -18.962 1.0040.25 H21B c ATOM 8810 CE2 PHE 168 88.003 35.625 -18.148 1.0041.44 H21B c ATOM 8811 CZ PHE 168 89.122 36.411 -18.180 1.0040.34 . H21B c ATOM 8812 C PHE 168 84.199 36.929 -22.373 1.0043.71 H21B c ATOM 8813 0 PHE 168 83.829 37.859 -23.077 1.0045.06 H21B 0 ATOM 8814 N PRO 169. 83.367 35.942 -22.014 1.0042.61 H21B N ATOM 8815 CD PRO 169 83.682 34.799 -21.144 1.0041.27 H21B c ATOM 8816 CA PRO 169 81..976 35.900 -22.477 1.0042.04 H21B c ATOM- 8811 CB PRO 169 81.472 34.548 -21.975 1.0040.17 H21B c ATOM 8818 CG PRO 169 82.714 33.768 -21.619 1.0039.86 H21B c ATOM 8819 C PRO 169 81.201 37.061 -21.867 1.0041.81 H21B c ATOM 8820 O PRO 169 81.511 37.493 -20.757 1.0040.70 H21B p. ATOM 8821 N ALA 170 80.201 37.562 -22.587 1.0041.85 H21B N ATOM 8822 CA ALA 170 79.512 38.785 -22.184 1.0043.47 H21B C ATOM 8823 CB ALA 170 78.573 39.232 -23.285 1.0042.59 H21B c ATOM 8824 C ALA 170 78.735 38.618 -20.879 1.0045.43 H21B c ATOM 8825 O ALA 170 78.762 37.571 -20.255 1.0046.51 H21B 0 ATOM 8826 N VAL 171 78.049 39.668 -20.465 1.0047.55 H21B N ATOM 8821 CA VAL 171 77.162 39.592 -19.323 1.0050.15 H21B C ATOM 8828 CB VAL 171 77.784 40.306 -18.077 1.0049.03 H21B C ATOM 8829 CGl VAL 171 77.820 41.807 -18.287 1.0046.37 H21B C ATOM 8830 CG2 VAL 171 77.008 39.969 -16.817 1.0047.04 H21B C ATOM 8831 C VAL 171 75.921 40.335 -19.788 1.0054.76 H21B C ATOM 8832 O VAL 171 76.035 41.327 -20.502 1.0054.18 H21B O ATOM 8833 N LEU 172 74.742 39,841 -19.423 1.0060.45 H21B N ATOM 8834 CA LEU 172 73.507 40.542 -19.741 1.0066.51 H21B C ATOM 8835 CB LEU 172 72.403 39.548 -20.094 1.0069.05 H21B C ATOM 8836 CG LEU 172 72.171 39.445 -21.602 1.0071.42 H21B C ATOM 8831 CD1 LEU 172 71.366 38.195 -21.963 1.0070.43 H21B c ATOM 8838 CD2 LEU 172 71.459 40.714 -22.037 1.0071.49 H21B c ATOM 8839 C LEU 172 73.088 41.398 -18.564 1.0069.67 H21B c ATOM 8840 O LEU 172 73.104 40.942 -17.423 1.0070.14 H21B 0 ATOM 8841 N GLN 173 72.719 42.640 -18.851 1.0073.42 H21B N ATOM 8842 CA GLN 173 72.562 43.655 -17.823 1.0077.15 H21B c ATOM 8843 CB GLN 173 72.867 45.038 -18.404 1.0079.75 H21B c ATOM 8844 CG GLN 173 74.332 45.248 -18.827 1.0083.55 H21B c ATOM 8845 CD GLN 173 75.172 45.782 -17.698 1.0085.89 H21B c ATOM 8846 OE1 GLN 173 74.729 45.856 -16.548 1.0086.83 H21B 0 ATOM 8841 NE2 GLN 173 76.410 46.159 -18.020 1.0087.03 H21B N ATOM 8848 C GLN 173 71.166 43.671 -17.216 1.0078.60 H21B C ATOM 8849 O GLN 173 70.259 42.965 -17.669 1.0079.70 H21B 0 ATOM 8850 N SER 174 71.007 44.489 -16.181 1.0079.33 H21B N ATOM 8851 CA SER 174 69.697 44.771 -15.607 1.0079.53 H21B C ATOM 8852 CB SER 174 69.846 45.630 -14.344 1.0081.67 H21B C ATOM 8853 OG SER 174 ■ 70.638 46.782 -14.601 1.0084.74 H21B O ATOM 8854 C SER 174 68.839 45.509 -16.629 1.0078.22 H21B C ATOM 8855 O SER 174 67.741 45.967 -16.306 1.0077,64 H21B O ATOM 8856 N SER 175 69.352 45.623 -17.855 1.0076.80 H21B N ATOM 8851 CA SER 175 68.678 46.367 -18.916 i.0074.39 H21B C ATOM 8858 CB SER 175 69.153 47.826 -18.914 1.0074.01 H21B C ATOM 8859 OG SER 175 70.555 47.916 -19.114 1.0075.07 . H21B O ATOM 8860 C SER 175 68.868 45.759 -20.311 1.0072.21 H21B C ATOM 8861 O SER 175 69.097 46.469 -21.280 1.0071.78 H21B O ATOM 8862 N GLY 176 68.769 44.442 -20.415 1.0070.15 H21B N ATOM 8863 CA GLY 176 68.736 43.815 -21.728 1.00 66.86 H21B C ATOM 8864 C GLY 176 70.029 43.889 -22.527 1.0065.20 H21B C ATOM 8865 0 GLY 176 70.210 43.127 -23.485 1.0064.83 H21B O ATOM 8866 N LEU 177 70.931 44.791 -22.137 1.0062.07 H21B N ATOM 8861 CA LEU 177 72.141 45.050 -22.913 1.0057.24 H21B C ATOM 8868 CB LEU 177 72.484 46.530 -22.838 1.0057.31 H21B C ATOM 8869 CG LEU 177 71.501 47.426 -23.584 1.0057.05 H21B c ATOM 8810 CD1 LEU 177 71.938 48.874 -23.476 1.0057.20 H21B c ATOM 8871 CD2 LEU 177 71.436 46.997 -25.032 1.0057.12 H21B c ATOM 8872 C LEU 177 73.357 44.217 -22.511 1.0054.53 H21B c ATOM 8873 O LEU 177 73.426 43.700 -21.405 1.0054.83 H21B 0 ATOM 8874 N TYR 178 74.312 44.093 -23.428 1.0051.17 H21B N ATOM 8875 CA TYR 178 75.484 43.241 -23.240 1.0048.45 H21B C ATOM 8876 CB TYR 178 75.706 42.398 -24.488 1.0050.40 H21B C ATOM 8877 CG TYR 178 74.710 41.284 -24.665 1.0054.91 H21B C ATOM 8878 CDl TYR 178 75.084 39.954 -24.470 1.0056.36 H21B C ATOM 8879 CE1 TYR 178 74.190 38.922 -24.662 1.0055.89 H21B c ATOM 8880 CD2 TYR 178 73.400 41.547 -25.057 1.0056.50 H21B c ATOM 8881 CE2 TYR 178 72.499 40.513 -25.251 1.0057.35 H21B c ATOM 8882 CZ TYR 178 72.904 39.206 -25.052 1.0056.84 H21B' C ATOM 8883 OH TYR 178 72.014 38.179 -25.249 1.0058.94 H21B 0 ATOM 8884 C TYR 178 76.790 43.988 -22.922 1.0045.48 H21B C ATOM 8885 0 TYR 178 76.992 45.136 -23.331 1.0042.53 H21B 0 ATOM 8886 N SER 179 77.678 43.312 -22.203 1.0042.07 H21B M ATOM 8887 CA SER 179 79.030 43.814 -21.992 1.0041.79 . H21B C ATOM 8888 CB SER 179 79.101 44.678 -20.721 1.0040.35 H21B C ATOM 8889 OG SER 179 78.480 45.938 -20.886 1.0039.39 H21B O ATOM 8890 C SER 179 80.025 42.657 -21.868 1.0040.86 H21B C ATOM 8891 O SER 179 79.888 41.808 -20.998 1.0041.44: H21B O ATOM 8892 N LEU 180 81.025 42.615 -22.740 1.0039.48 H21B N ATOM 8893 CA LEU 180 82.168 41.752 -22.495 1.0038.55 H21B C ATOM 8894 CB LEU 180 82.356 40.749 -23.644 1.0038.54 H21B C ATOM 8895 CG LEU 180 82.521 41.258 -25.080 1.0039.73 H21B c ATOM 8896 CD1 LEU 180 83.775 42.126 -25.212 1.0040.85 H21B.c. ATOM 8897 CD2 LEU 180 82.624 40.063 -26.010 1.0039.95 H21B c ATOM 8898 C LEU 180 83.403 42.628 -22.334 1.0038.44 H21B c ATOM 8899 O LEU 180 83.321 43.848 -22.463 1.0038.53 H21B O ATOM 8900 N SER 181 84.540 42.011 -22.033 1.0037.53 H21B N ATOM 8901 CA SER 181 85.803 42.731 -22.001 1.0037.68 H21B C ATOM 8902 CB SER 181 86.069 43.318 -20.607 1.0037.05 H21B C ATOM 8903 OG SER 181 85.701 42.431 -19.566 1.0037.89 H21B O ATOM 8904 C SER 181 86.931 41.809 -22.408 1.0038.52 H21B C ATOM 8905 O SER 181 86.928 40.639 -22.067 1.0038.90 H21B O ATOM 8906 N SER 182 87.881 42.334 -23.174 1.0039.83 H21B N ATOM 8907 CA SER 182 88.983 41.528 -23.659 1.0039.81 H21B C ATOM 8908 CB SER .182 89.139 41.681 -25.166 1.0039.45 H21B C ATOM 8909 OG SER 182 90.164 40.820 -25.641 1.0041.46 H21B O ATOM 8910 C SER 182 90.262 41.955 -22.964 1.0040.20 H21B C ATOM 8911 O SER 182 90.544 43.149 -22.828 1.0038.40 H21B O ATOM 8912 N VAL 183 91.022 40.967 -22.507 1.0040.90 H21B N ATOM 8913 CA VAL 183 92.246 41.226 -21.767 1.0042.48 H21B C ATOM 8914 CB VAL 183 92.213 40.579 -20.356 1.0041.50 H21B C ATOM 8915 CG1 VAL 183 93.340 39.579 -20.229 1.0041.59 H21B C ATOM 8916 CG2 VAL 183 92.335 41.636 -19.273 1.0040.00 H21B C ATOM 8917 C VAL 183 93.384 40.596 -22.544 1.0043.84 H21B C ATOM 8918 O VAL 183 93.262 39.464 -23.007 1.0043.94 H21B 0 ATOM 8919 N VAL 184 94.486 41.321 -22.694 1.0044.89 H21BuATOM 8920 CA VAL 184 95.714 40.683 -23.142 1.0047.11 H21B C ATOM 8921 CB VAL 184 96.204 41.307 -24.477 1.0045.90 H21B c ATOM 8922 CG1 VAL 184 96.653 42.736 -24.269 1.00 45.60 H21B c ATOM 8923 CG2 VAL 184 97.322 40.469 -25.050 1..00 46.59 H21B c ATOM 8924 C VAL 184 96.786 40.813 -22.053 1.00 49.55 H21B c ATOM 8925 O VAL 184 96.842 41.827 -21.353 1.00 48.61 H21B O ATOM 8926 N THR 185 97.504 39.775 -21.887 1.00 51.80 H21B<t i>ATOM B927 CA THR 185 98.753 39.851 -20.986 1.00 54.28 H21B c ATOM B928 CB THR 185 98.912 38.581 -20.125 1.00 55.24 H21B c ATOM B929 OGl THR 185 99.015 37.434 -20.977 1.0057.32 H21B O ATOM 8930 CG2 THR 185 97.728 38.409 -19.188 1.00 56.03 H21B c ATOM 8931 C THR 185 100.028 40.027 -21.791 1.00 57.09 H21B c ATOM 8932 O THR 185 100.246 39.332 -22.793 1.00 56.47 H21B O ATOM 8933 N VAL 186 100.863 40.961 -21.340 1.00 60.48 H21B N ATOM 8934 CA VAL 186. 102.081 41.354 -22.045 1.00 63.14 H21B c ATOM 8935 CB VAL 186 101.834 42.577 -22.931 1.00 63.28 H21B c ATOM 8936 CG1 VAL 186 100.857 42.232 -24.023 1.00 63.21 H21B c ATOM 8937 CG2 VAL 186 101.306 43.725 -22.082 1.00 63.11 H21B c ATOM 8938 C VAL 186 103.187 41.719 -21.059 1.00 67.74 H21B c ATOM 8939 0 VAL 186 102.917 42.082 -19.909 1.00 67.37 H2ÍB O ATOM 8940 N PRO 187 104.453 41.639 -21.505 1.00 72.12 H21B N ATOM 8941 CD PRO 187 104.854 41.036 -22.788 1.00 71.71 H21B c ATOM 8942 CA PRO 187 105.618 42.055 -20.718 1.00 73.03 H21B c ATOM 8943 CB PRO 187 106.789 41.807 -21.659 1.00 72.51 H21B c ATOM 8944 CG PRO 187 106.303 40.741 -22.576 1.00 71.49 H21B<c>ATOM 8945 C PRO 187 105.524 43.514 -20.312 1.00 76.95 H21B c ATOM 8946 O PRO 187 105.373 44.389 -21.165 1.00 78.69 H21B O ATOM 8947 N SER 188 105.619 43.767 -19.009 1.00 80.50 H21B N ATOM 8948 CA SER 188 105.532 45.124 -18.464 1.00 82.60 H21B c ATOM 8949 CB SER 188 105.372 45.064 -16.946 1.00 82.32 H21B c ATOM 8950 OG SER 188 106.304 44.157 -16.387 1.00 81.51 H21B O ATOM 8951 C SER 188 106.756 45.969 -18.819 1.00 83.71 H21B c ATOM 8952 0 SER 188 106.805 47.170 -18.543 1.00 84.16 H21B O ATOM 8953 N SER 189 107.746 45.321 -19.420 1.00 84.52 H21B<N>ATOM 8954 CA SER 189 108.87.3 46.014 -20.027 1.00 85.15 H21B c ATOM 8955 CB SER 189 109.991 45.015 -20.320 1.00 84.73 H21B c ATOM 8956 OG SER 189 109.521 43.969 -21.154 1.00 84.01 H21B O ATOM 8957 C SER 189 108.413 46.671 -21.328 1.00 86.33 H21B c ATOM 8958 O SER 189 108.841 47.777 -21.675 1.00 85.19 H2IB O ATOM 8959 N SER 190 107.530 45.982 -22.042 1.00 87.47 H21BNATOM 8960 CA SER 190 107.110 46.423 -23.361 1.00 88.98 H21B c ATOM 8961 CB SER 190 106.444 45.262 -24.102 1.0089.63 H21B c ATOM 8962 OG SER 190 106.386 45.516 -25.496 1.00 90.22 H21B O ATOM 8963 C SER 190 106.156 47.615 -23.282 1.0088.95 ■ H21B c ATOM 8964 0 SER 190 105.962 48.334 -24.264 1.00 89.75 H21B O ATOM 8965 N LEU 191 105.562 47.826 -22.113 1.0088.06 H21B N ATOM 8966 CA LEU 191 104.711 48.990 -21.912 1.00 87.45 H21B c ATOM 8967 CB LEU 191 104.184 49.024 -20.474 86.50 H21B c ATOM 8968 CG LEU 191 103.411 47.794 -19.980 1.0084.98 H21B c ATOM 8969 CDl LEU 191 103.043 47.973 -18.519 1.0083.28 H21B c ATOM 8970 CD2 LEU 191 102.159 47.595 -20.819 1.0084.31 H21B c ATOM 8971 C LEU 191 105.534 50.241 -22.192 1.0088.10 H21B c ATOM 8972 O LEU 191 106.747 50.257 -21.974 1.0088.98 H21B.0. ATOM 8973 N GLY 192 104.882 51.287 -22.686 1.0088.53 H21B N ATOM 8974 CA GLY 192 105.593 52.525 -22.956 1.0089.47 H21B c ATOM 8975 C GLY 192 106.283 52.577 -24.314 3.0090.10 H21B C ATOM 8976 O GLY 192 106.279 53.623 -24.971 1.0090.36 H21B O ATOM 8977 N THR 193 106.877 51.462 -24.739 1.0089.29 H21B N ATOM 8978 CA THR 193 107.531 51.396 -26.043 3.0088.82 H21B C ATOM 8979 CB THR 193 108.976 50.904 -25.928 1.0088.80 H21B C ATOM 8980 DG1 THR 193 108.990 49.601 -25.336 1.0089.49 H21B O ATOM 8981 CG2 THR 193 109.791 51.861 -25.080 1.0088.67 H21B C ATOM 8982 C THR 193 106.795 50.468 -26.992 1.0088.83 H21B C ATOM 8983 O THR 193 107.223 50.261 -28.129 1.0088.87 H21B O ATOM 8984 N GLN 194 105.695 49.895 -26.515 1.0088.58 H21B N ATOM 8985 CA GLN 194 104.795 49.153 -27.387 1.0087.54 H21B C ATOM 8986 CB GLN 194 104.771 47.671 -27.010 1.0087.84 H21B C ATOM 8987 CG GLN 194 103.816 46.833 -27.853 1.0087.81 H21B C ATOM 8988 CD GLN. 194 104.129 46.880 -29.333 1.0087.69 H21B C ATOM .8989 OE1 GLN 194 104.621 47.885 -29.844 1.00 B8.63 H21B O ATOM 8990 NS2 GLN 194 103.844 45.788 -30.033 1.0088.04 H21B N ATOM 8991 C GLN 194 103.381 49.712 -27.337 1.0086.21 H21B C ATOM 8992 0 GLN 194 102.820 49.944 -26.264 1.0085.43 ' H21B O ATOM 8993 N THR 195 102.813 49.934 -28.514 1.0084.94 H21B N ATOM 8994 CA THR 195 .101.447 50.408 -28.602 i.0083.65 H21B C ATOM 8995 CB THR 195 101.205 51.195 -29.918 1.0084.72 H21B C ATOM 8996 OG1 THR 195 101.519 50.364, -31.043 1.0084.98 H21B O ATOM 8997 CG2 THR 195 102.077 52.443 -29.959 1.0085.59 H21B c ATOM 8998 C THR 195 100.521 49.204 -28.547 1.0080.85 H21B c ATOM 8999 0 THR 195 100.749 48.207 -29.227 1.0079.88 H21B 0 ATOM 9000 N TYR 196 99.487 49.289 -27.719 1.0078.25 H21B N ATOM 9001 CA TYR 196 98.466 48.256 -27.700 1.0076.01 H21B C ATOM 9002 CB TYR 196 98.425 47.577 -26.326 1.0077.54 H21B C ATOM 9003 CG TYR 196 99.661 46.749 -26.046 1.0079.65 H21B C ATOM 9004 CDl TYR 196 100.738 47.281 -25.342 1.0081.11 H21B C ATOM 9005 CE1 TYR 196 101.898 46.540 -25.132 1.0081.59 H21B C ATOM 9006 CD2 TYR 196 99.773 45.449 -26.528 1.0080.81 H21B C ATOM 9007 CE2 TYR 196 100.927 44.700 -26.323 1.0081.26 H21B C ATOM 9008 CZ TYR 196 101.987 45.251 -25.628 1.0081.91 H21B C ATOM 9009 OH TYR 196. 103.143 44.523 -25.455 1.0081.33 H21B 0 ATOM 9010 C TYR 196 97.109 48.849 -28.059 1.0073.03 H21B c ATOM 9011 O TYR 196 96.591 49.728 -27.362 1.0072.39 H21B 0 ATOM 9012 N ILE 197 96.553 48.374 -29.170 1.0068.83 H21BuATOM 9013 CA ILE 197 95.256 48.838 -29.634 1.0064.42 H21B C ATOM 9014 CB ILE 197 95.323 49.442 -31.055 1.0063.76 H21B c ATOM 9015 CG2 ILE 197 93.937 49.836 -31.516 1.0059.55 H21B c ATOM 9016 CG1 ILE 197 96.218 50.676 -31.064 1.0063.89 H21B c ATOM 9017 CDl ILE 197 96.068 51.503 -32.321 1.0066.94 H21B c ATOM 9018 C ILE 197 94.266 47.698 -29.670 1.0061.31 H21B C ATOM 9019 O ILE 197 94.502 46.665 -30.296 1.0061.15 H21B 0 ATOM 9020 N CYS 198 93.148 47.904 -28.990 1.0057.57 H21B N ATOM 9021 CA CYS 198 92.029 46.985 -29.052 1.0052.01 H21B c ATOM 9022 C CYS 198 91.039 47.522 -30.085 1.0047.01 H21B c ATOM 9023 O CYS 198 90.588 48.659 -30.004 1.0044.41 H21B 0 ATOM 9024 CB CYS 198 91.394 46.878 -27.665 1.0052.51 H21B c ATOM 9025 SG CYS 198 89.863 47.823 -27.408 1.0057.12 H21B s ATOM 9026 N ASN 199 90.735 46.713 -31.088 1.0044.35 H21B N ATOM 9027 CA ASN 199 89.775 47.131 -32.096 1.0042.24 H21B c ATOM 9028 CB ASN 199 90.440 47.172 -33.472 1.0041.57 H21B c ATOM 9029 CG ASN 199 91.497 46.126 -33.630 1.0039.25 H21B c ATOM 9030 OD1 ASN 199 91.202 44.937 -33.614 1.0037.00 H21B 0 ATOM 9031 ND2 ASN 199 92.743 46.560 -33.779 1.0037.76 H21B N ATOM 9032 C ASN 199 88.541 46.228 -32.110 1.0040.58 H21B C ATOM 9033 O ASN 199 88.638 45.017 -32.287 1.0039.56 82IB O ATOM 9034 N VAL 200 87.384 46.855 -31.919 1.0039.66 H21B N ATOM 9035 CA VAL 200 86.151 46.167 -31.582 1.0040.25 H21B C ATOM 9036 CB VAL 200 85.492 46.801 -30.333 1.0038.62 H21B C ATOM 9037 CG1 VAL 200 84.361 45.920 -29.842 1.0037.80 H21B c ATOM 9038 CG2 VAL 200 86.530 47.024 -29.237 1.0035.75 H21B c ATOM 9039 C VAL 200 85.173 46.252 -32.748 1.0041.51 . H21B c ATOM 9040 C VAL 200 85.173 47.212 -33.515 1.0041.66 H21B 0 ATOM 9041 N ASN 201 84.338 45.239 -32.887 1.0043.17 H21B N ATOM 9042 CA ASN 201 83.464 45.187 -34.034 1.0046.02 H21B c ATOM 9043 CB ASN 201 84.057 44.284 -35.117 1.0050.18 H21B c ATOM 9044 CG ASN .201 84.087 44.956 -36.485 1.0053.80 H21B c ATOM 9045 OD1 ASN 201 .83.056 45.422 -36.991 1.0055.38 H21B 0 ATOM 9046 ND2 ASN 201 85.273 45.011 -37.089 1.0055.20 H21B N ATOM 9047 C ASN 201 82.092 44.686 -33.657 1.0046.12 H21B c ATOM 9048 O ASN 201 81.946 43.641 -33.017 1.0045.78 H21B 0 ATOM 9049 N HIS 202 81.082 45.440 -34.065 1.0046.00 H21B N ATOM 9050 CA HIS 202 79.718 45.037 -33.829 1.0046.36 H21B C ATOM 9051 CB HIS 202 79.070 45.968 -32.815 1.0044.13 H21B c ATOM 9052 CG HIS 202 77.789 45.438 -32.269 1.0042.81 H21B c ATOM 9053 CD2 HIS 202 77.351 44.168 -32.119 1.0040.00 H21B c ATOM 9054 ND1 HIS 202 76.762 46.252 -31.849 1.0043.89 H21B N ATOM 9055 CE1 HIS 202 75.743 45.504 -31.468 1.0042.77 H21B C ATOM 9056 NE2 HIS 202 76.076 44.237 -31.623 1.0040.89 H21B N ATOM 9057 C HIS 202 78.942 45.067 -35.135 1.0048.29 H21B C ATOM 9058 O HIS 202 78.308 46.067 -35.461 1.0048.19 H21B 0 ATOM 9059 N LYS 203 78.987 43.966 -35.880 1.0050.80 H21B N ATOM 9060 CA LYS 203 78.283 43.915 -37.151 1.0053.50 H21B C ATOM 9061 CB LYS 203 78.396 42.522 -37.777 1.0054.50 H21B c ATOM 9062 CG LYS 203 79.807 42.159 -38.238 1.0059.30 H21B c ATOM 9063 CD LYS 203 80.169 40.691 -37.915 1.0063.35 H21B c ATOM 9064 CE LYS 203 79.219 39.692 -38.598 1.0066.63 H21B c ATOM 9065 N2 LYS 203 79.247 38.318 -38.006 1.0069.31 H21B N ATOM 9066 C LYS 203 76.815 44.301 -36.977 1.0052.84 H21B c ATOM 9067 O LYS 203 76.298 45.132 -37.715 1.0053.76 H21B 0 ATOM 9068 N PRO 204 76.129 43.728 -35.979 1.0051.43 H21B N ATOM 9069 CD PRO 204 76.587 42.808 -34.926 1.0050.05 H21B C ATOM 9070 CA PRO 204 74.703 44.037 -35.850 1.0051.46 H21B C ATOM 9071 CB PRO 204 74.311 43.393 -34.523 1.0048.83 H21B C ATOM 9072 CG PRO 204 75.294 42.308 -34.338 1.0048.98 H21B C ATOM 9073 C PRO 204 74.460 45.533 -35.845 1.0051.76 H21B C ATOM 9074 O PRO 204 73.498 46.021 -36.431 1.0052.73 H21B O ATOM 9075 N SER 205 75.354 46.259 -35.187 1.0052.99 H21B N ATOM 9076 CA SER 205 75.254 47.708 -35.096 1.0053.35 H21B C ATOM 9077 CB SER 205 75.774 48.181 -33.744 1.0053.63 H21B C ATOM 9078 OG SER 205 75.929 49.585 -33.733 1.0054.28 H21B O ATOM 9079 C SER 205 76.016 48.431 -36.203 1.0053.57 H21B C ATOM 9080 O SER 205 75.883 49.642 -36.354 1.0053.69 H21B O ATOM 9081 N ASN 206 76.810 47.696 -36.975 1.0054.02 H21B N ATOM 9082 CA ASN 206 77.655 48.315 -37.986 1.0054.69 H21B C ATOM 9083 CB ASN 206 76.796 48.942 -39.077 1.0052.53 H21B c ATOM 9084 CG ASN 206 76.283 47.923 -40.060 1.0052.56 H21B c ATOM 9085 OD1 ASN 206 75.156 48.030 -40.540 1.0051.22 H21B 0 ATOM 9086 ND2 ASN 206 77.112 46.921 -40.373 1.0051.22 H21B N ATOM 9087 C ASN 206 78.556 49.373 -37.350 1.0055.72 H21B c ATOM 9088 O ASN 206 78.725 50.477 -37.867 1.0056.49 H21B 0 ATOM 9089 N THR 207 79.129 49.011 -36.211 1.0056.16 H2ÍB N ATOM 9090 CA THR 207 79.997 '49.892 -35.464 1.0055.85 H21B C ATOM 9091 CB THR 207 79.431 50.120 -34.056 1.0055.15 H21B C ATOM 9092 OG1 THR 207 78.105 50.651 -34.155 1.0052.50 H21B O ATOM 9093 CG2 THR 207 80.305 51.085 -33.282 1.0053.38 H21B C ATOM 9094 C THR 207 81.368 49.238 -35.354 1.0057.06 H21B C ATOM 9095 O THR 207 81.475 4B.067 -35.000 1.0056.67 H21B O ATOM 9096 N LYS 208 82.414 49.986 -35.675 1.0058.26 H21B N ATOM 9097 CA LYS 208 83.765 49.517 -35.437 1.0059.43 H21B C ATOM 9098 CB LYS 208 84.490 49.263 -36.756 1.0062.37 H21B C ATOM 9099 CG LYS 208 85.846 48.597 -36.585 1.0068.71 H21B c ATOM 9100 CD LYS 208 86.554 48.621 -37.877 1.0076.76 H21B c ATOM 9101 CE LYS 208 86.050 47.703 -38.944 1.0085.44 H21B c ATOM 9102 NZ LYS 208 84.704 48.149 -39.439 1.0094.28 H21B N ATOM 9103 C LYS .208 84.519 50.558 -34.629 1.0057.52 H21B C ATOM 9104 O LYS 208 84.523 51.721 -35.036 1.0058.10 H21B O ATOM 9105 N VAL 209 85.029 50.136 -33.476 1.0054.42 H21B N ATOM 9106 CA VAL 209 85.791 51.019 -32.604 1.0050.92 H2ÍB C ATOM 9107 CB VAL 209 85.220 51.053 -31.177 1.0048.81 H21B C ATOM 9108 CG1 VAL 209 86.086 51.946 -30.313 1.0048.17 H21B c ATOM 9109 CG2 VAL 209 83.807 51.556 -31.188 1.C046.41 H21B c ATOM 9110 C VAL 209 .87.236 50.578 -32.491 1.0049.62 H21B c ATOM 9111 O. VAL 209 87.520 49.408 -32.274 1.0048.07 H21B 0 ATOM 9112 N ASP 210 88.156 51.521 -32.626 1.0050.05 H21B N ATOM 9113 CA ASP 210 89.555 51.238 -32.331 1.0051.15 H21B c ATOM 9114 CB ASP 210 90.434 51.542 -33.551 1.0053.47 H21B c ATOM 9115 CG ASP 210 90.104 50.655 -34.753 1.0057.01 . H21B c ATOM 9116 OD1 ASP 210 89.597 -49.530 -34.558 1.0057.51 H21B 0 ATOM 9117 OD2 ASP 210 90.351 51.085 -35.903 1.0060.50 H21B 0 ATOM 9118 C ASP 210 89.999 52.068 -31.128 1.0049.56 H21B c<ATOM>9119<O ASP>210<89.709 53.260 -31.033 1.00 47.85 H21B>0

ATOM 9120 N LYS 211 90.688 51.424<-30.197>1.0048.61 H21B N

ATOM 9123 CG<LYS>211<90.526 52.218 -26.501 1.00 48.07 H21B c>

ATOM<9124>CD<LYS>211<90.131 53.664 -26.478 1.00 51.05 H21B c>

ATOM<9125 CE LYS>211<88.626 53.799 -26.489 1.00 53.67 H21B c>

ATOM 9126<NZ LYS>211<88.191 55.222 -26.529 1.00 57.46 H21B N>

ATOM<9127>C<LYS>211<92.518 51.784 -28.647>1.00 52.98 H21B c

<ATOM 9128 O LYS>2.11<92.950 50.644 -28.718 1.00 52.69 H21B>0

ATOM 9129<N LYS>212 93.276<52.816 -28.304 1.00 56.95>H21B<N>

ATOM 9130<CA LYS>212 94.631 52.615<-27.835 1.00 59.46 H21B>C

ATOM 9133 CD LYS 212 97.512<55.244 -27.743>1.0070.28 H21B c

ATOM 9135 NZ<LYS>212 99.718<54.250 -28.339 1.00 79.11 H21B N>

ATOM<9137>O<LYS>212<94.098 53.481 -25.670 1.00 59.63 H21B>0

ATOM 9138 N VAL 213 95.070 51.458 -25.774 1.0062.31 H21B N

ATOM 9139 CA VAL 213 95.155 51.335 -24.329 1.0065.85 H21B C

ATOM 9140 CB VAL 213 94.782 49.926 -23.860 1.0064.74 H21B c

ATOM 9141 CG1 VAL 213 94.776 49.873 -22.337 1.0062.94 H21B c

ATOM 9142 CG2 VAL 213 93.427 49.548 -24.422 1.0063.10 H21B C

ATOM '9143 C VAL 213 96.564 51.650 -23.875 1.0068.37 H21B C

ATOM 9144 O<VAL 213 97.507 . 50.939 -24.208 1.00 66.85 H21B>0

ATOM 9145 N GLU 214 96.688 52.733 -23.120 1.0073.64 H21B N

ATOM 9146 CA GLU 214 97.975 53.188 -22.615 1.0079.85 H21B C

ATOM 9147 CB GLU 214 98.196 54.657 -22.980 1.0080.72 H21B c

ATOM 9148 CG GLU 214 98.423 54.944 -24.465 1.0083.09 H21B c

ATOM 9149 CD GLU 214 98.686 56.425 -24.731 1.0084.01 H21B c

ATOM 9150 OE1<GLU 214 99.337 56.750 -25.748 1.00 84.45 H21B>0

ATOM 9151 OE2 GLU 214 98.239 57.266 -23.916 1.0084.49 H21B o

ATOM 9152 C GLU 214 98.009 53.041 -21.100 1.0083.59 H21B C

ATOM 9154 N PRO 215 99.199 53.164 -20.505 1.0086.98 H21B N

ATOM 9155 CD PRO 215 100.495 52.995 -21.181 1.0087.43 H21B c

ATOM 9156 CA PRO 215 99.349 53.266 -19.049 1.00 91.94 H21B C

ATOM 9157 CB PRO 215 100.858 53.356 -18.852 1.00 90.16 H21B c

ATOM 9158 CG PRO 215 101.419 52.646 -20.051 1.0088.99 H21B c

ATOM 9159 C PRO 215 98.620 54.468 -18.466 1.0096.26 H21B c

ATOM 9160 O PRO 215 98.343<55.433 -19.167 1.00 96.59 H21B>0

ATOM 9161 N LYS<216>98.315<54.402 -17.177>1<.00102.66 H21B N>

ATOM 9162 CA LYS 216 97.499 55.419 -16.521 1.00109.92 H21B c

ATOM 9163 CB LYS 216 97.121 54.949 -15.109 1.00114.68 H21B C

ATOM 9164 CG LYS 216 96.487 53.556 -15.053 1.00120.32 H21B C

ATOM 9165 CD LYS 216 96.274 53.079 -13.613 1.00126.26 H21B C

ATOM 9166 CE LYS 216 95.639 51.689 -13.570 1.00131.57 H21B C

ATOM 9167 NZ LYS 216 95.637 51.080 -12.205 1.00135.66 H21B N

ATOM 9168 C LYS 216 98.209 56.776 -16.448 1.00111.87 H21B C

<ATOM>9169 O<LYS 216 98.520 57.236 -15.326 1.00113.12 H21B>0

ATOM 9170 OXT LYS 216 98.451 57.368<-17.519>1.00114.65<H21B>0

TER 9171 LYS 216 H21B

END

TABLA 35.4

ATOM 1 453 -29.096 34.072 11.297 1.00 62.90 A C

ATOM 2 453 -28.288 34.936 10.370 1.00 64.93 A C

ATOM 3 453 -27.397 34.492 9.339 1.00 66.49 A C

ATOM 4 453 -26.843 35.642 8.742 1.00 67.05 A C

ATOM 5 453 -27.013 33.233 8.865 1.00 67.25 A C

ATOM 6 453 -28.241 36.301 10.353 1.00 65.59 A C

ATOM 7 453 -27.375 36.733 9.378 1.00 65.65 A N

ATOM 8 453 -25.924 35.571 7.694 1.00 67.23 A C

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una proteína de unión a antígeno, en la que

(A) dicha proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9 humana y es neutralizante ya que un exceso de dicha proteína de unión a antígeno es capaz de reducir la cantidad de PCSK9 unida a LDLR en un ensayo de unión competitivain vitro, comprendiendo dicha proteína de unión a antígeno bien:

(i)

un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 9 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 71; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 10 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 72; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 12 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 67; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 16 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 52; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 17 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 51; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 20 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 54; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 21 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 55; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 22 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 56; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 23, y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 49; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 24 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 57; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 26 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 50; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 30 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 64; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 31 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 62; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 33 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 65; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 35 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 79; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 36 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 80; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 37 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 76; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 77; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 39 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 78; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 40 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 83;

(ii) (a) una CDRH1 que comprende SEQ ID NO: 308, una CDRH2 que comprende SEQ ID NO: 175, y una CDRH3 que comprende SEQ ID NO: 180; o

y

(iii) una CDRH1 que comprende SEQ ID NO: 368, una CDRH2 que comprende SEQ ID NO: 174, y una CDRH3 que comprende SEQ ID NO: 180, y una CDRL1 que comprende SEQ ID n O: 158, una CDRL2 que comprende SEQ ID NO: 162, y una CDRL3 que comprende SEQ ID NO: 164;

o

(B) dicha proteína de unión a antígeno comprende un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, y un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 49.

2. La proteína de unión a antígeno de la reivindicación 1 (A)(i) que comprende una combinación de un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada, en el que el dominio variable de cadena ligera y el dominio variable de cadena pesada se seleccionan del grupo de combinaciones que consiste en: un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 10 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 72; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 12 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 67; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 17 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 51; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 23, y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 49; un dominio variable de cadena ligera que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 35 y un dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia con al menos 90% de identidad con SEQ ID NO: 79;

en el que la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9.

3. La proteína de unión a antígeno de la reivindicación 2, en la que el dominio variable de cadena ligera y el dominio variable de cadena pesada se seleccionan del grupo de combinaciones que consiste en: un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 10 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 72; un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia como se muestra en SEQ ID NO: 12 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 67; un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 17 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 51; un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 23, y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 49; un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 35 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 79;

en la que la proteína de unión a antígeno se une específicamente a la PCSK9.

4. La proteína de unión a antígeno de la reivindicación 1 (A)(ii) que comprende:

5. La proteína de unión a antígeno de la reivindicación 1(A)(iii) que comprende un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17, y un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 51.

6. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1,3 a 5, que comprende además:

(a) la secuencia constante de cadena ligera de SEQ ID NO: 156;

(b) la secuencia constante de cadena ligera de SEQ ID NO: 157;

(c) la secuencia constante de cadena pesada de SEQ ID NO: 154; o

(d) la secuencia constante de cadena pesada de SEQ ID NO: 155.

7. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anticuerpo o fragmento de éste o la proteína de unión a antígeno tiene al menos una de las características siguientes:

(a) se une a una variante de PCSK9 que tiene una mutación puntual D374Y;

(b) se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, anticuerpo quimérico, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo recombinante, un fragmento de anticuerpo que se une a antígeno, un anticuerpo de cadena única, un fragmento divalente, un fragmento Fab, un fragmento F(ab)<2>, un anticuerpo IgG1, un anticuerpo IgG2, un anticuerpo IgG3, y un anticuerpo IgG4;

(c) se une a PCSK9 con una Kd que es menor de 1 nM, es menor de 100 pM, es menor de 10 pM, o es menor de 5 pM; o

(d) puede bloquear la unión de D374Y PCSK9 a LDLR con una IC<50>de menos de 200 pM.

8. Un ácido nucleico que codifica la proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores

9. Un método para preparar la proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende la etapa de preparar dicha proteína de unión a antígeno a partir de una célula huésped que secreta dicha proteína de unión a antígeno.

10. El método de la reivindicación 9, en el que la célula huésped se selecciona del grupo que consiste en células de ovario de hámster chino (CHO), células HeLa, células de riñón de cría de hámster (BHK), células de riñón de mono (COS), células de carcinoma hepatocelular humano, y células epiteliales de riñón humanas 293.

11. Una composición farmacéutica que comprende al menos una proteína de unión a antígeno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la composición farmacéutica se administra antes de, simultáneamente con, o posteriormente a, la administración de al menos un otro agente terapéutico, en el que opcionalmente el otro agente terapéutico es una estatina.

13. Un kit para el tratamiento de trastornos relacionados con el colesterol que comprende la composición de las reivindicaciones 11 o 12.

14. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento o prevención de una afección asociada con niveles elevados de colesterol sérico en un sujeto.

15. La proteína de unión a antígeno para el uso de la reivindicación 14, en el que la afección se selecciona de hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, diabetes, ictus, y dislipidemia.