BRPI0816117B1 - anticorpo monoclonal isolado ou fragmento do mesmo, composiçãofarmacêutica, kit para tratamento de desordens relacionadas com colesterol, e, uso de uma proteína de ligação de antígeno ou de um anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo - Google Patents

Abstract

proteína de ligação de antígeno, ácido nucléico, vetor de expressão recombinante, célula hospedeira, hibridoma, composição farmacêutica, kit para tratamento de desordens relacionadas com colesterol, e, uso de uma proteína de ligação de antígeno. proteínas de ligação de antígeno que interagem com a próproteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (pcsk9) são descritas. métodos de tratar a hipercolesterolemia e outros distúrbios pela administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma proteína de ligação de antígeno à psck9 são descritos. métodos de detectar a quantidade de psck9 em uma amostra usando-se uma proteína de ligação de antígeno ao psck9 são descritos.

Description

“ANTICORPO MONOCLONAL ISOLADO OU FRAGMENTO DO

MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT PARA TRATAMENTO

DE DESORDENS RELACIONADAS COM COLESTEROL, E, USO DE

UMA PROTEÍNA DE LIGAÇÃO DE ANTÍGENO OU DE UM ANTICORPO

MONOCLONAL OU FRAGMENTO DO MESMO”

PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido de reivindicações prioriza os Pedidos Provisórios U.S. N°. de Ser. 60/957.668, depositado em 23 de Agosto de 2007, Ser N°. 61/008.965, depositado e 21 de Dezembro de 2007 e Ser. N°. 61/010,630, depositado em 9 de Janeiro de 2008, incorporado neste por referência em sua totalidade.

CAMPO DE INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito as proteínas de ligação de antígeno que se liga a pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9) e métodos de uso e fabricação das proteínas de ligação de antígeno. FUNDAMENTOS DE VÁRIAS FORMAS DE REALIZAÇÃO

Pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9) é uma protease serina que envolve a regulação dos níveis da proteína receptora de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) (Horton et al., 2007; Seidah and Prat, 2007). Os experimentos in vitro tem mostrado que a adição de PCSK9 as células HepG2 inferiores aos níveis de LDLR da superfície celular (Benjannet et al., 2004; Lagace et al., 2006; Maxwell et al., 2005; Park et al., 2004). Os experimentos com camundongos tem mostrado que o aumento nos níveis de proteína PCSK9 diminui os níveis de proteínas LDLR no fígado (Benjannet et al., 2004; Lagace et al., 2006; Maxwell et al., 2005; Park et al., 2004), enquanto os camundongos de nocaute PCSK9 tem níveis aumentados de LDLR no fígado (Rashid et al., 2005). Adicionalmente, várias mutações

Petição 870180052004, de 18/06/2018, pág. 9/12

PCSK9 humanas que resultam em níveis aumentados ou diminuídos de plasma LDL foram identificados (Kotowski et al., 2006; Zhao et al., 2006). PCSK9 foram mostrados interagir diretamente com as proteínas LDLR, endocitosadas junto com o LDLR e co-imunofluorescência com o LDLR em 5 toda parte da via endossômica (Lagace et al., 2006). A degradação do LDLR por PCSK9 não foi observado e o mecanismo através do qual este diminui os níveis LDLR de proteínas é incerto.

O PCSK9 é uma convertase de pró-proteína - pró-hormônio na família de subtilisina (S8) de protease serina (Seidah et al., 2003). Humanos tem nove convertase de pró-proteína - pró-hormônio que pode ser dividido entre as subfamílias S8A e S8B (Rawlings et al., 2006). Furina, PC1/PC3, PC2, PACE4, PC4, PC5/PC6 e PC7/PC8/LPC/SPC7 são classificados na subfamília S8B. Estruturas de cristal e NMR de domínios diferentes a partir de furina de camundongo e PC1 revelam domínios catalíticos e pro 15 semelhantes a subtilisina e um terminal C diretamente ao domínio P ao domínio catalítico (Henrich et al., 2003; Tangrea et al., 2002). Com base na similaridade da sequência de aminoácido dentro desta subfamília, todos os sete membros são preditos ter estruturas similares (Henrich et al., 2005). SKI-

1/S1P e PCSK9 são classificados na subfamília S8A. As comparações da sequência com estas proteínas também sugerem a presença de domínios catalíticos e pro semelhantes a subtilisina (Sakai et al., 1998; Seidah et al.,

2003; Seidah et al., 1999). Nestas proteínas do terminal C da sequência de aminoácido ao domínio catalítico é mais variável e não sugere a presença de um domínio P.

As convertases de pró-proteína - pró-hormônio são expressadas como zimigênios e seu amadurecer através de um processo de multietapas. A função do pro-domínio neste processo é dobrada. O primeiro pro-domínio atua como um chaperona e é requerido para o próprio dobramento do domínio catalítico (Ikemura et al., 1987). Uma vez que o

	domínio catalítico é dobrado, a autocatálise ocorre entre o pró-domínio e domínio catalítico. Seguindo esta reação de clivagem inicial, o pró-domínio permanece a ligação ao domínio catalítico onde este então atua como um inibidor de atividade catalítica (Fu et al., 2000). Quando as condições estão
5	corretas, a maturação procede com um segundo evento autocatalítico em um local dentro do pró-domínio (Anderson et al., 1997). Após este segundo evento de clivagem ocorre o pró-domínio e domínio catalítico dissolve-se, dando aumento a uma protease ativa. Autocatálise do zimogênio PCSK9 ocorre entre Gin 152 e
• 10	Serl53 (VFAQ|SIP) (Naureckiene et al., 2003) e foram mostrados ser requeridos para esta secreção a partir das células (Seidah et al., 2003). Um segundo evento autocatalítico em um local dentro dos pró-domínios PCSK9 não foram observados. PCSK9 purificado é feito até as duas espécies que podem ser separadas por SDS-PAGE de não redução; o pró-domínio a 17 Kd
15 φ	e o catalítico mais os domínioss do terminal C a 65 Kd. O PCSK9 foi isolado sem este pró-domínio inibidor e as medições das atividades catalíticas PCSK9 foram variáveis (Naureckiene et al., 2003; Seidah et al., 2003). SUMÁRIO DE VÁRIAS FORMAS DE REALIZAÇÃO Em algumas formas de realização, a invenção compreende
20	uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9. Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga ao PCSK9 que compreende: A) um ou mais regiões de determinação complementar de cadeia pesada (CDRHs) selecionado a partir do grupo que consiste de: (i) um CDRH1 a partir de um
25	CDRH1 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60; (ii) um CDRH2 a partir de um CDRH2 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64,

62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60; (iii) um CDRH3 a partir de um CDRH3 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste de SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64,

62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60; e (iv) um CDRH de (i), (ii) e (iii) que contém uma ou mais substituições, anulações ou inserções de aminoácidos de não mais do que 4 aminoácidos; B) uma ou mais regiões de determinação complementar de cadeia leve (CDRLs) selecionadas a partir do grupo que consiste de: (i) um CDRL1 a partir de um CDRL1 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 5, 7, 9, • 10 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36,

37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46; (ii) um CDRL2 a partir de um CDRL2 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 5, 7, 9,

10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46; (iii) um CDRL3 a partir de um CDRL3 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 5, 7, 9,

10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36,

37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46; e (iv) um CDRL de (i), (ii) e (iii) que contém uma ou mais substituições, anulações ou inserções de aminoácidos de não mais do

que 4 aminoácidos; ou C) um ou mais CDRH de cadeias pesadas de A) e um ou mais CDRL de cadeias leves de B). Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado compreende pelo menos um CDRH de A) e em pelo menos um CDRL de B). Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado compreende pelo menos dois CDRH de A) e em pelo menos dois CDRL de B). Em algumas formas de 25 realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado compreende o dito

CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 e CDRL3, Em algumas formas de realização, o CDRH de A) é selecionado de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) uma sequência de aminoácido CDRH1 selecionada de CDRH1 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°:

67, 79, 89 e 49; (ii) uma sequência de aminoácido CDRH2 selecionada de

CDRH2 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ

ID N°: 67, 79, 89 e 49; (iii) uma sequência de aminoácido CDRH3 selecionada de CDRH3 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 67, 79, 89 e 49; e (iv) um CDRH de (i), (ii) e (iii) que contém uma ou mais substituições, anulações ou inserções de aminoácidos de não mais do que 2 aminoácidos. Além disso, o CDRL de B) é selecionado de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) uma sequência de aminoácido

CDRL1 selecionada de CDRL1 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 12, 35, 32 e 23; (ii) uma sequência de aminoácido CDRL2 selecionada de CDRL2 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 12, 35, 32 e 23; (iii) uma sequência de aminoácido CDRL3 selecionada de CDRL3 em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 12, 35, 32 e 23; e (iv) um CDRL de (i), (ii) e (iii) que contém uma ou mais substituições, anulações ou inserções de aminoácidos de não mais do que 2 aminoácidos; ou C) um ou mais CDRH de cadeias pesadas de A) e um ou mais CDRL de cadeias leves de B. Em algumas formas de realização, o CDRH de A) é

selecionado de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) uma sequência de aminoácido CDRH1 da sequência de aminoácido CDRH1 na SEQ ID N°: 67;

(ii) uma sequência de aminoácido CDRH2 da sequência de aminoácido CDRH2 na SEQ ID N°: 67; (iii) uma sequência de aminoácido CDRH3 da sequência de aminoácido CDRH3 na SEQ ID N°: 67; e (iv) um CDRH de (i), (ii) e (iii) que contém uma ou mais substituições, anulações ou inserções de aminoácidos de não mais do que 2 aminoácidos; o dito CDRL de B) é selecionado de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) uma sequência de aminoácido CDRL1 da sequência de aminoácido CDRL1 na SEQ ID N°: 12;

(ii) uma sequência de aminoácido da sequência de aminoácido CDRL2 na

SEQ ID N°: 12; (iii) uma sequência de aminoácido CDRL3 da sequência de aminoácido CDRL3 na SEQ ID N°: 12; e (iv) um CDRL de (i), (ii) e (iii) que contém uma ou mais substituições, anulações ou inserções de aminoácidos de não mais do que 2 aminoácidos; ou C) um ou mais CDRH de cadeias pesadas de A) e um ou mais CDRL de cadeias leves de B). Em algumas formas de 5 realização, a proteína de ligação de antígeno compreende A) um CDRH1 da sequência CDRH1 na SEQ ID N°: 67, um CDRH2 da sequência CDRH2 na SEQ ID N°: 67 e um CDRH3 da sequência CDRH3 na SEQ ID N°: 67 e B) um CDRL1 da sequência CDRL1 na SEQ ID N°: 12, um CDRL2 da sequência CDRL2 na SEQ ID N°: 12 e um CDRL3 da sequência CDRL3 na 10 SEQ ID N°: 12, Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno compreende uma região variável da cadeia pesada (VH) tendo em pelo menos 80 % da identidade de sequência com uma sequência de aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 15 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60 e/ou uma região variável de cadeia leve (VL) tendo em pelo menos 80 % da identidade de sequência com uma sequência de aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 5, 7, 9,

10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36,

37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46. Em algumas formas de realização, o VH tem pelo menos 90 % da identidade de sequência com uma sequência de aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67,

78, 83, 69, 81 e 60 e/ou o VL tem pelo menos 90 % da identidade de sequência com uma sequência de aminoácido selecionado a partir do grupo 25 que consiste da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,

23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46. Em algumas formas de realização, o VH é selecionado a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60 e/ou o VL é selecionado a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17,

18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que especificamente se liga a um epítopo que é ligado por qualquer um dos ABPs divulgados neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga ao PCSK9, em que a proteína de ligação de antígeno compreende: A) um ou mais CDR de cadeias pesadas 10 (CDRHs) selecionados de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um CDRH1 com pelo menos 80 % da identidade de sequência a um CDRH1 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60; (ii) um CDRH2 com pelo 15 menos 80 % da identidade de sequência a um CDRH2 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77,

78, 83, 69, 81 e 60; e (iii) um CDRH3 com pelo menos 80 % da identidade de

sequência a um CDRH3 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48,

B) um ou mais CDR de cadeias leves (CDRLs) selecionados de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um CDRL1 com pelo menos 80 % da identidade de sequência a um CDRL1 em uma das sequências selecionadas a 25 partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18,

19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e

46; (ii) um CDRL2 com pelo menos 80 % da identidade de sequência a um CDRL2 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da

SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28,

30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46; e (iii) um CDRL3 com pelo menos 80 % da identidade de sequência a um CDRL3 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ IDN°: 5, 7, 9, 10, 12, 13,

15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39,

40, 42, 44 e 46; ou C) um ou mais CDRH de cadeias pesadas de A) e um ou mais CDRL de cadeias leves de B). Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno compreende: A) um ou mais CDRHs selecionados de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um CDRH1 com pelo menos 90 % da identidade de sequência a um CDRH1 em uma das 10 sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85,

71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79,

80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60; (ii) um CDRH2 com pelo menos 90 % da identidade de sequência a um CDRH2 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 15 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60; e (iii) um CDRH3 com pelo menos 90 % da identidade de sequência a um CDRH3 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56,

49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60; B) um ou mais CDRLs selecionados de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um

CDRL1 com pelo menos 90 % da identidade de sequência a um CDRL1 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID

32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46; (ii) um CDRL2 com pelo menos 90 % da identidade de sequência a um CDRL2 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13,

15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39,

40, 42, 44 e 46; e (iii) um CDRL3 com pelo menos 90 % da identidade de sequência a um CDRL3 em uma das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46; ou C) um ou mais CDRH de cadeias pesadas de A) e um ou mais CDRL de cadeias leves de B).

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga ao PCSK9, a proteína de ligação de antígeno compreende: A) uma região de determinação complementar da cadeia pesada (CDRH) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um CDRH3 selecionado de CDRH3 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 67, 79 e 49, (ii) um CDRH3 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRH3 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) X₁X₂X₃X₄X₅X₆X₇X8X9X₁oXi 1X12X13X14 (SEQ ID N°: 404), em que Xi é selecionado a partir do grupo que consiste de D, A, R e nenhum aminoácido, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, I, G e nenhum aminoácido, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de

D, A, G e nenhum aminoácido, X₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de F, A, L e nenhum aminoácido, X₅ é selecionado a partir do grupo

que consiste de W, L, A e nenhum aminoácido, X₆ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, Y, A e nenhum aminoácido, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de A, Y, R e nenhum aminoácido, X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, P e nenhum aminoácido, X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, G e nenhum aminoácido, X₁₀ é selecionado a partir do grupo que consiste de D, G e nenhum aminoácido, Xn é 25 selecionado a partir do grupo que consiste de A, M e nenhum aminoácido, X₁₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de F, D e nenhum aminoácido,

X₁₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de D, V e nenhum aminoácido, X,₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de V e nenhum aminoácido; B) uma região de determinação complementar da cadeia leve (CDRL) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um

CDRL3 selecionado de CDRL3 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 12, 35 e 23, (ii) um CDRL3 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRL3 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRL3 selecionado a partir do grupo que consiste de: XJX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11 (SEQ ID N°: 405), em que X! é selecionado a partir do grupo que consiste de Q e G, X2 é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e nenhum aminoácido, X3 é selecionado a 10 partir do grupo que consiste de Y, nenhum aminoácido e W, X4 é selecionado a partir do grupo que consiste de D e nenhum aminoácido, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de S e nenhum aminoácido, Xô é selecionado a partir do grupo que consiste de S e nenhum aminoácido, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de L, T e nenhum aminoácido, X₈ é selecionado a 15 partir do grupo que consiste de nenhum aminoácido, A e S, X9 é selecionado a partir do grupo que consiste de nenhum aminoácido, G, A e V, X₁₀ é selecionado a partir do grupo que consiste de nenhum aminoácido, S, Y e V, X11 é selecionado a partir do grupo que consiste de nenhum aminoácido e V.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido selecionada a partir do grupo que consiste de: 5, 7,

36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, 46 e algumas combinações das mesmas.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno especificamente se liga a um epítopo que é ligado por pelo menos uma das proteínas de ligação de antígeno divulgados neste. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado ainda compreendem uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste de: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52,

51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69,

81, 60 e algumas combinações das mesmas. Em algumas formas de realização, a sequência de aminoácido do ABP é selecionado a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°: 12, 35, 23 e algumas combinações das mesmas.

Em algumas formas de realização, a cadeia pesada do ABP compreende um CDRH3 da SEQ ID N°: 67, um CDRH2 da SEQ ID N°: 67 e um CDRH1 da

SEQ ID N°:67 e uma dita cadeia leve que compreende um CDRL3 da SEQ ID N°: 12, um CDRL2 da SEQ ID N°: 12 e um CDRL1 da SEQ ID N°: 12, Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado 10 é um anticorpo monoclonal, um anticorpo policlonal, um anticorpo recombinante, um anticorpo humano, um anticorpo humanizado, um anticorpo quimérico, um anticorpo multiespecífico, ou um fragmento de anticorpo destes. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado é um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento 15 F(ab')₂, um fragmento Fv, um diacorpo, ou uma molécula de anticorpo de cadeia simples. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado é um anticorpo humano. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado é um anticorpo monoclonal. Em

algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado é do tipo IgGl-, IgG2- IgG3- ou IgG4-. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado é do tipo IgG4- ou IgG2-, Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado é ligado a um grupo de rotulação. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado compete para a ligação ao PCSK9 com uma proteína de ligação de antígeno descrito neste. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado é um anticorpo monoclonal, um anticorpo policlonal, um anticorpo recombinante, um anticorpo humano, um anticorpo humanizado, um anticorpo quimérico, um anticorpo multiespecífico, ou um fragmento de anticorpo destes. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado é um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab')₂, um fragmento Fv, um diacorpo, ou uma molécula de anticorpo de cadeia simples. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado é ligado a 5 um grupo de rotulação. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado reduz a ligação de PCSK9 a LDLR. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado a proteína de ligação de antígeno diminui uma quantidade de LDL presente em um paciente quando administrado ao paciente. Em algumas formas de realização, as 10 proteínas de ligação do antígeno isolado diminui uma quantidade de colesterol do soro presente em um paciente quando administrado ao paciente. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação do antígeno isolado aumentam uma quantidade de LDLR presente em um paciente quando administrado ao paciente.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um vetou que compreende uma molécula de ácido nucléico como descrito neste. Em algumas formas de realização, a invenção compreende uma célula hosdepeira que compreende uma molécula de ácido nucléico como descrito neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que compete para a ligação ao PCSK9 com uma proteína de ligação de antígeno divulgada neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma molécula de ácido nucléico que codifica uma proteína de ligação de antígeno de acordo divulgado neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma composição farmacêutica que compreende pelo menos uma proteína de ligação de antígeno descrito neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método para tratar ou prevenir uma condição associada com os níveis de soro de colesterol em um paciente, que compreende a administração a um paciente em necessidade deste de uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno divulgada neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método de ligação de inibição de PCSK9 ao LDLR em um paciente que compreende administração de uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação de antígeno divulgada neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de

ligação de antígeno que seletivamente se liga ao PCSK9, em que a proteína de ligação de antígeno se liga a PCSK9 com um K_d que é menor do que 100 pM.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método para tratar ou prevenir uma condição associada com níveis de soro de colesterol em um paciente, o método que compreende a administração a um paciente em necessidade deste de uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de 15 ligação do antígeno divulgada neste simultaneamente ou sequencialmente com um agente que eleva a disponibilidade das proteínas LDLR.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método da diminuição do nível de soro de colesterol em um paciente, o método que

compreende a administração a um paciente uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno como divulgado neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método da diminuição do nível de soro de colesterol em um paciente, o método que compreende a administração a um paciente uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno como divulgado neste, simultaneamente ou sequencialmente com um agente que eleva a disponibilidade das proteínas LDLR.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método de aumento do nível das proteínas LDLR em um paciente, o método que compreende a administração a um paciente uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno como divulgado neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método de aumento do nível das proteínas LDLRs em um paciente, o método que compreende a administração a um paciente uma quantidade efetiva de pelo 5 menos uma proteína de ligação do antígeno como divulgado neste simultaneamente ou sequencialmente com um agente que eleva a disponibilidade das proteínas LDLR.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma composição

farmacêutica que compreende um ABP como divulgado neste e um agente que eleva a disponibilidade dos níveis de proteína LDLR. Em algumas formas de realização, o agente que eleva a disponibilidade das proteínas LDLR compreende a estatina. Em algumas formas de realização, a estatina é selecionada a partir do grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, 15 rosuvastatina, simvastatina e algumas combinações das mesmas.

Em algum aspecto, a invenção compreende um método para fabricar uma proteína de ligação de antígeno como descrito neste, que compreende a etapa de preparação da dita proteína de ligação de antígeno a

partir de uma célula hosdepeira que secreta a dita proteína de ligação de antígeno.

Em algum aspecto, a invenção compreende uma composição farmacêutica que compreende pelo menos uma proteína de ligação de antígeno como descrito neste e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica ainda compreende um agente ativo adicional. Em algumas formas de realização, o dito agente ativo adicional é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo, radionuclídeo, uma toxina, ou um terapêutico e um grupo quimioterapêutico.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método para tratar ou prevenir uma condição associada com um nível de soro de colesterol elevado em um paciente. O método compreende a administração a um paciente em necessidade deste de uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno como divulgado neste. Em algumas formas de realização, a condição é hipercolesterolemia.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método de ligação de inibição de PCSK9 ao LDLR em um paciente que compreende administração de uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de

ligação de antígeno de acordo como descrito neste.

Em algum aspecto, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno que se liga ao PCSK9 com um K_d que é menor do que

100 pM. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga com um K_d que é menor do que 10 pM. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga com um K_d que é menor do que 5 pM.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método para tratar ou prevenir uma condição associada com níveis de soro de colesterol em um paciente, o dito método que compreende a administração a um

paciente em necessidade deste de uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno descrito neste simultaneamente ou sequencialmente com um agente que eleva a disponibilidade das proteínas LDLR. Em algumas formas de realização, o agente que eleva a disponibilidade das proteínas LDLR compreende a estatina. Em algumas formas de realização, a estatina é selecionada a partir do grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina e algumas combinações das mesmas.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método para diminuir o nível de soro de colesterol em um paciente. O método compreende a administração a um paciente uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno como descrito neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método da diminuição do nível de soro de colesteróis em um paciente que compreende a 5 administração a um paciente uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno, como descrito neste, simultaneamente ou sequencialmente com um agente que eleva a disponibilidade das proteínas LDLR. Em algumas formas de realização, o agente que eleva a disponibilidade das proteínas LDLR compreende a estatina. Em algumas 10 formas de realização, a estatina é selecionada a partir do grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina e algumas combinações das mesmas.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método de aumento do nível das proteínas LDLRs em um paciente pela administração a um paciente uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno como fornecido neste.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um método de

aumento do nível das proteínas LDLRs em um paciente pela administração a um paciente uma quantidade efetiva de pelo menos uma proteína de ligação do antígeno, como descrito neste, simultaneamente ou sequencialmente com um agente que eleva a disponibilidade das proteínas LDLR. Em algumas formas de realização, o agente que eleva a disponibilidade dos níveis de proteína LDLR compreende a estatina. Em algumas formas de realização, a estatina é selecionada a partir do grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina e algumas combinações das mesmas.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um anticorpo de neutralização que se liga ao PCSK9 e reduz um efeito de diminuição do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) de PCSK9 em LDLR. Em algumas formas de realização, o anticorpo especificamente se liga ao PCSK9. Em algumas formas de realização, o anticorpo se liga ao domínio catalítico de PCSK9. Em algumas formas de realização, o anticorpo se liga a 5 um epítopo dentro dos resíduos 31-447 da SEQ ID N°: 3, Em algumas formas de realização, o anticorpo se liga ao PCSK9 tendo uma sequência de aminoácido que é pelo menos 90 % idêntica à SEQ ID N°: 3.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de neutralização de ligação de antígeno que se liga ao PCSK9, em que a proteína 10 de ligação de antígeno se liga a PCSK9 em uma localização dentro dos resíduos 31-447 da SEQ ID N°: 3, Em algumas formas de realização, quando a proteína de ligação de antígeno é ligado a PCSK9, o anticorpo é posicionado 8 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9: S153, 1154, P155, R194, D238, A239, 1369, S372, D374, C375, T377, C378,

F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237,

G240, K243, D367,1368, G370, A371, S373, S376, Q382, W72, F150, A151,

Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226,C255,

Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351,E366,

D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149,

D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227,H229,

L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346,G352,

T353, G365, 1368, 1369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, Q387, S153, S188, 1189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224,

R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379,1154, T187, H193, E195,

1196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, 1369,

S372, C375, ou C378. Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado 8 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9: S153, 1154, P155, R194, D238, A239, 1369, S372, D374, C375,

T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195,

Η229, R237, G240, Κ243, D367, 1368, G370, Α371, S373, S376, ou Q382,

Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado 5 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9: S153, 1154,

P155, R194, D238, A239,1369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, ou S381, Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado 5 angstroms ou menos de pelo menos dois dos seguintes resíduos de PCSK9: S153,1154, P155, R194, D238, A239,1369, S372, D374, C375, T377, C378,

F379, V380, ou S381, Em algumas formas de realização, o anticorpo é 5 angstroms ou menos de pelo menos quatro dos seguintes resíduos de PCSK9:

• 10 S153, 1154, P155, R194, D238, A239, 1369, S372, D374, C375, T377, C378,

F379, V380, ou S381, Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado 8 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221,

K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348,

G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69,

D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223,

D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319,

Y325, V346, G352, T353, G365,1368, 1369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, ou Q387. Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado

5 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9:

W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225,

H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, ou G384, Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado 5 angstroms ou menos de pelo menos dois dos seguintes resíduos de PCSK9: W72, F150, A151, Q152,

T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367,

D374, V380, S381, Q382, S383, ou G384, Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado 5 angstroms ou menos de pelo menos quatro dos seguintes resíduos de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216,

H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317,

F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381,

Q382, S383, ou G384, Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado 8 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9: S153, S188, 1189, Q190, S191, D192, R194, El97, G198, R199,

V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379,1154, TI87,

H193, E195, 1196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244,

M247, 1369, S372, C375, ou C378. Em algumas formas de realização, o 10 anticorpo é posicionado 5 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9: S153, SI88, 1189, Q190, S191, D192, RI94,

El 97, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, ou F379. Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado angstroms ou menos de pelo menos dois dos seguintes resíduos de PCSK9: 15 S153, S188,1189, Q190, S191, D192, R194, El97, G198, R199, V200, D224,

R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, ou F379. Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado 5 angstroms ou menos de pelo menos quatro dos seguintes resíduos de PCSK9: S153, S188, 1189, Q190, S191,

D192, R194, El97, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, 20 D374, S376, T377, ou F379.

Em alguns aspectos, a invenção compreende um anticorpo de neutralização que se liga ao PCSK9, em que o anticorpo se liga a PCSK9 e reduz a probabilidade que PCSK9 se liga a LDLR.

Em algumas formas de realização, um anticorpo ou molécula de ligação do antígeno que se liga ao PCSK9 é considerada. O anticorpo se liga a PCSK9 em uma localização dentro dos resíduos 31-447 da SEQ ID N°: 3, Em algumas formas de realização, o anticorpo ou molécula de ligação do antígeno, quando ligado a PCSK9, é posicionado 8 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9: S153, 1154, P155, R194,

D238, Α239, 1369, S372, D374, C375, Τ377, C378, F379, V380, S381,

W156, Ν157, L158, Ε159, Η193, Ε195, Η229, R237, G240, Κ243, D367,

1368, G370, Α371, S373, S376, Q382, W72, F150, Α151, Q152, Τ214, R215,

F216, Η217, Α220, S221, Κ222, S225, Η226, C255, Q256, G257, Κ258,

Ν317, F318, Τ347, L348, G349, Τ350, L351, Ε366, D367, D374, V380,

S381, Q382, S383, G384, Κ69, D70, Ρ71, S148, V149, D186, Τ187, Ε211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, Η229, L253, Ν254, G259, Ρ288, Α290, G291, G316, R319, Υ325, V346, G352, Τ353, G365,1368,1369,

5372, S373, C378, F379, Τ385, S386, Q387, S153, S188, 1189, Q190, S191, • 10 D192, R194, El97, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373,

D374, S376, T377, F379,1154, T187, H193, E195, 1196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247,1369, S372, C375, ou C378.

Em algumas formas de realização, um anticorpo isolado ou molécula de ligação do antígeno que bloqueia um anticorpo ao PCSK9 a 15 partir da ligação dentro do 8 angstroms de um resíduo de PCSK9 é fornecido.

Em algumas formas de realização o resíduo de PCSK9 é selecionado de pelo menos um dos seguintes resíduos PCSK9: S153, 1154, P155, R194, D238, A239, 1369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, 1368, 20 G370, A371, S373, S376, Q382, W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216,

H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, 25 A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365,1368,1369, S372,

5373, C378, F379, T385, S386, Q387, S153, S188,1189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379,1154, T187, H193, E195,1196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247,1369, S372, C375, ou C378.

Em algumas formas de realização, um anticorpo isolado ou molécula de ligação do antígeno que se liga ao PCSK9 em uma localização que sobrepõe com uma localização que LDLR se liga a PCSK9 é fornecido. Em algumas formas de realização, a localização que LDLR se liga a PCSK9 5 inclui pelo menos um resíduo de aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste de: S153, 1154, P155, R194, D238, A239, 1369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380 e S381.

Em algumas formas de realização, um anticorpo isolado ou molécula de ligação do antígeno que se liga ao PCSK9 é fornecido. Em 10 algumas formas de realização, o anticorpo ou molécula de ligação do antígeno reduz a probabilidade que EGFa ligará a PCSK9 dentro do 8 angstroms de pelo menos um dos seguintes resíduos em PCSK9: S153, 1154, P155, R194, D238, A239, 1369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, El59, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367,

1368, G370, A371, S373, S376, ou Q382.

Em algumas formas de realização, um anticorpo, proteína de ligação de antígeno, ou molécula de ligação do antígeno que se liga à superfície de PCSK9 que sobrepõe com uma superfície que se liga a EGFa, se liga a Ab 21B12 e/ou se liga a 31H4 é fornecido. Em algumas formas de realização, um anticorpo, proteína de ligação de antígeno, ou molécula de ligação do antígeno que se liga ao PCSK9 em uma maneira que é similar aquelas descritas nas figuras é fornecido.

Em algumas formas de realização, as formas de realização acima são anticorpos de neutralização ou proteínas de ligação de antígeno.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno não é

LDLR ou fragmentos destes (tal como EGFa).

Em alguns aspectos, a invenção compreende um anticorpo de neutralização isolado, em que quando o anticorpo é ligado a PCSK9, o anticorpo é posicionado 8 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9: T468, R469, M470, A471, T472, R496, R499,

E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540, P541, A542, E543, H565,

W566, E567, V568, E569, R592, E593, S465, G466, P467, A473, 1474,

R476, G497, E498, M500, G504, K506, L507, V508, A511, N513, A514,

G516, V536, T538, A539, A544, T548, D570, L571, H591, A594, S595 e

H597 da SEQ ID N°: 3, Em algumas formas de realização, o anticorpo é posicionado 5 angstroms ou menos de pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9: T468, R469, M470, A471, T472, R496, R499, E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540, P541, A542, E543, H565, W566, E567, V568, φ 10 E569, R592 e E593 daSEQIDN⁰: 3,

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado. A proteína de ligação de antígeno compreende: A) um CDRH1 da sequência CDRH1 na SEQ ID N°: 89, um CDRH2 da sequência CDRH2 na SEQ ID N°: 89 e um CDRH3 da sequência CDRH3 na 15 SEQ ID N°: 89 e B) um CDRL1 da sequência CDRL1 na SEQ ID N°:32, um CDRL2 da sequência CDRL2 na SEQ ID N°:32 e um CDRL3 da sequência CDRL3 na SEQ ID N°:32,

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga à proteína PCSK9 da SEQ ID N°: 1 20 onde a ligação entre a dita proteína de ligação de antígeno isolada e uma proteína PCSK9 de variante é menor do que 50 % de ligação entre as proteínas de ligação do antígeno isolado e a proteína PCSK9 da SEQ ID N°: 1 e/ou SEQ ID N°: 303, Em algumas formas de realização, a proteína PCSK9 de variante compreende pelo menos uma mutação de um resíduo a uma 25 posição selecionada a partir do grupo que consiste de ou que compreende 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521 e 554, como mostrado na SEQ ID N°: 1, Em algumas formas de realização, em pelo menos uma mutação selecionada a partir do grupo que compreende ou que consiste de R207E, D208R, E181R,

R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R, A390R, A413R e

E582R. Em algumas formas de realização, em pelo menos uma mutação é selecionada a partir do grupo que consiste de D162R, R164E, E167R, S123R,

E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R e Q554R.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno que se liga a proteína PCSK-9 da SEQ ID N°: 303 em uma primeira maneira se liga a uma variante de PCSK9 em uma segunda maneira. A variante PCSK9 tem pelo menos um ponto de mutação a uma posição selecionada a partir do grupo que compreende ou que consiste de: φ 10 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164,

167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521 e 554 da SEQ ID N°: 303 e/ou SEQ

ID N°: 1, Em algumas formas de realização, a primeira maneira compreende um primeiro EC50, um primeiro Bmax, ou um primeiro EC50 e um primeiro Bmax. Em algumas formas de realização, a segunda maneira compreende um 15 segundo EC50, um segundo Bmax, ou um segundo EC50 e um segundo

Bmax. O valor para a primeira maneira é diferente do valor para a segunda maneira. Em algumas formas de realização, a primeira maneira compreende um primeiro EC50, em que a segunda maneira envolve um segundo EC50 e

em que o ponto de mutação é selecionado a partir do grupo que consiste de ou que compreende: R207E, D208R, E181R, R185E, R439E, E513R, V538R,

E539R, T132R, S351R, A390R, A413R e E582R. Em algumas formas de realização, o primeiro EC50 é pelo menos 20 % diferente do segundo EC50, Em algumas formas de realização, o primeiro EC50 é pelo menos 50 % diferente do segundo EC50, Em algumas formas de realização, o segundo 25 EC50 é um valor numérico maior do que o primeiro EC50, Em algumas formas de realização, o primeiro EC50 é determinado por um ensaio de ligação de conta multiplexo. Em algumas formas de realização, o segundo

EC50 é maior do que 1 um. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno é uma proteína de neutralização de ligação de antígeno.

Em algumas formas de realização, a proteína de neutralização de ligação de antígeno é uma proteína de ligação de antígeno de neutralização competitiva. Em algumas formas de realização, a proteína de neutralização de ligação de antígeno é uma proteína de ligação de antígeno de neutralização não 5 competitiva. Em algumas formas de realização, a primeira maneira compreende um primeiro Bmax e a segunda maneira compreende um segundo Bmax que é diferente do primeiro Bmax. A variante PCSK9 tem pelo menos um ponto de mutação selecionado a partir do grupo que consiste de ou que compreende: D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, 10 D337R, R519E, H521R e Q554R. Em algumas formas de realização, o segundo Bmax é cerca de 10 % do primeiro Bmax. Em algumas formas de realização, o primeiro Bmax é pelo menos 20 % diferente do segundo Bmax.

Em algumas formas de realização, o primeiro Bmax é pelo menos 50 % diferente do segundo Bmax.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga a proteína PCSK9 da SEQ ID N°: 3, em que o epítopo da proteína de ligação de antígeno inclui pelo menos um dos seguintes aminoácidos da SEQ ID N°: 1: 207, 208, 181, 185, 439, 513, 538,

539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519,

521 e 554.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de neutralização isolado de ligação de antígeno que se liga a proteína PCSK9 que compreende a sequência de aminoácido da SEQ ID N°: 1, em que a proteína de neutralização de ligação de antígeno diminui o efeito de diminuição LDLR 25 de PCSK9 em LDLR. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno é uma proteína de ligação de antígeno de neutralização não competitiva LDLR. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno é uma proteína de ligação de antígeno de neutralização competitiva LDLR.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado, em que a dita proteína de ligação de antígeno compreende: A) um CDRH1 da sequência CDRH1 na SEQ ID N°: 49, um

CDRH2 da sequência CDRH2 na SEQ ID N°: 49 e um CDRH3 da sequência 5 CDRH3 na SEQ ID N°: 49 e B) um CDRL1 da sequência CDRL1 na SEQ ID

N°:23, um CDRL2 da sequência CDRL2 na SEQ ID N°:23 e um CDRL3 da sequência CDRL3 na SEQ ID N°:23,

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma composição

que compreende uma proteína PCSK9 cristalizada e uma proteína de ligação de antígeno que se liga ao PCSK9. A composição compreende a proteína

PCSK9 cristalizada é tal que a estrutura tri dimensional da proteína PCSK9 pode ser determinado a uma resolução de cerca de 2,2 angstroms ou melhor.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno é um anticorpo ou fragmento destes.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína

PCSK9 cristalizada e pelo menos uma seção EGFa das proteínas LDLR, em que a seção EGFa das proteínas LDLR é ligada por uma proteína PCSK9, em que a dita proteína PCSK9 cristalizada é tal que a estrutura tri dimensional da

proteína PCSK9 pode ser determinada a uma resolução de cerca de 2,2 angstroms ou melhor. Em algumas formas de realização, o modelo molecular é em um meio legível do computador.

Em alguns aspectos, a invenção compreende o uso de uma proteína de ligação de antígeno como descrito neste, na preparação de um medicamento para a diminuição do colesterol do soro.

Em alguns aspectos, a invenção compreende o uso de uma proteína de ligação de antígeno como descrito neste, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição associada com níveis de soro de colesterol em um paciente.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga ao PCSK9, a proteína de ligação de antígeno que compreende: A) uma região de determinação complementar da cadeia pesada (CDRH) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um CDRH1 selecionada de CDRH1 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 67, 79, 89 e 49, (ii) um CDRH1 que difere na sequência de aminoácído a partir do CDRH1 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácído de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácído CDRH1 selecionado a partir do grupo que consiste de XiX^XLtXsXôXvXgXgXn) (SEQ ID N°: 406), 10 em que Xi é selecionado a partir do grupo que consiste de G, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, F e G, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de T e S, X₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de L e

F, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de T, S e N, X₆ é selecionado a partir do grupo que consiste de S e A, X₇ é selecionado a partir 15 do grupo que consiste de Y e F, X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de G, S e Y, X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de I, M e

W, Xio é selecionado a partir do grupo que consiste de S, N e Η, B) uma região de determinação complementar da cadeia leve (CDRL) selecionada de

pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um CDRL1 selecionada de

CDRL 1 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da

SEQ ID N°s: 12, 32, 35 e 23, (ii) um CDRL1 que difere na sequência de aminoácído a partir do CDRL3 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRL1 selecionada a partir do grupo que consiste de XiX₂X₃X₄X₅X6X7X8X9XioXi 1X12X13X14 (SEQ ID N°: 407), em que X! é selecionado a partir do grupo que consiste de T e nenhum aminoácido, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de G e S, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T e G, X₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, X5 é selecionado a partir do grupo que consiste de S, Xe é selecionado a partir do grupo que consiste de N, D e S, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de I, V e N, X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de G e I, X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de A e G, X10 é selecionado a partir do grupo que consiste de G, Y, S e N, X_B é 5 selecionado a partir do grupo que consiste de Y e N, X₁₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de D, S, T e F, X_B é selecionado a partir do grupo que consiste de V, X₁₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, N e H. Uma pessoa habilitada na técnica estimará que um ABP simples ou anticorpo podem encontrar um ou mais das opções acima e ainda falharem dentro da 10 invenção descrita para esta forma de realização.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga ao PCSK9, a proteína de ligação de antígeno que compreende: A) uma região de determinação complementar da cadeia pesada (CDRH) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste 15 dos seguintes: (i) um CDRH2 selecionado de CDRH2 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 67, 79, 89 e 49, (ii) um CDRH2 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRH2 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do

que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRH2 selecionada a partir do grupo que consiste de

X₁X₂X₃X₄X₅X₆X₇X₈X₉X₁₀XhXi₂Xi₃Xi₄ X1₅X1₆X17 (SEQ ID N°: 408), em que Xi é selecionado a partir do grupo que consiste de W, S, L e nenhum aminoácido, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de V, I e E, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, W e I, X₄ é selecionado a 25 partir do grupo que consiste de F, S e N, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, S, D e H, X₆ é selecionado a partir do grupo que consiste de N, S e G, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de S e G, X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de N, Y, D e R, X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de T, I e E, X₁₀ é selecionado a partir do grupo que consiste de N, S, Y e D, X_H é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, X12 é selecionado a partir do grupo que consiste de A e N, X₁₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de Q, D e P, X_M é selecionado a partir do grupo que consiste de K e S, X15 é selecionado a partir do grupo que consiste de L e V, X_i6 é selecionado a partir do grupo que consiste de Q e K,

X₁₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de G e S, B) uma região de determinação complementar da cadeia leve (CDRL) selecionados de pelo menos um do grupo que consiste dos seguintes: (i) um CDRL2 selecionado de CDRL3 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da 10 SEQ ID N°s: 12, 32, 35 e 23, (ii) um CDRL2 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRL3 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRL2 selecionada a partir do grupo que consiste de X1X2X3X4X5X6X7 (SEQ ID N°: 409), em que X_} é selecionado a partir do grupo que consiste de G, E, S e D, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de N, V e Y, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de S e N, X4 é selecionado a partir do grupo que consiste de N, Q e K, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de R, X₆ é selecionado a partir do

grupo que consiste de P, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de S.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga ao PCSK9, a proteína de ligação de antígeno que compreende: A) uma região de determinação complementar da cadeia pesada (CDRH) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste dos seguintes: (i) um CDRH3 selecionado de CDRH3 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 67, 79, 89 e 49, (ii) um CDRH3 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRH3 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRH3 selecionada a partir do grupo que consiste de

X₁X₂X₃X₄X5X6X7X8X9XioXiiXi2X13X14 (SEQ ID N°: 410), em que X! é selecionado a partir do grupo que consiste de D e nenhum aminoácido, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, A e nenhum aminoácido, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de D, I e nenhum aminoácido, X₄ 5 é selecionado a partir do grupo que consiste de F, A e nenhum aminoácido, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de W, A e nenhum aminoácido,

Xô é selecionado a partir do grupo que consiste de S, L e nenhum aminoácido, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de A, Y, G e nenhum aminoácido, X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, Q e 10 nenhum aminoácido, X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de G, Y e L, X₁₀ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, D e V, Xn é selecionado a partir do grupo que consiste de G, A e P, X₁₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de M e F, X_J3 é selecionado a partir do grupo que consiste de D, X_J4 é selecionado a partir do grupo que consiste de V e Y e B) 15 uma região de determinação complementar da cadeia leve (CDRL) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste dos seguintes: (i) um

CDRL3 selecionado de CDRL3 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 12, 32, 35 e 23, (ii) um CDRL3 que difere

na sequência de aminoácido a partir do CDRL3 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRL3 selecionada a partir do grupo que consiste de XiX₂X₃X₄X₅X₆X7X₈X9X₁₀Xn (SEQ ID N°:

411), em que X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de Q, A, G e nenhum aminoácido, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, V, 25 Te nenhum aminoácido, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de

Y, N e W, X₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de S e D, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, Y e D, X₆ é selecionado a partir do grupo que consiste de S e T, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de L e S, X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T e N,

X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de G, S e A, X_I0 é selecionado a partir do grupo que consiste deS,M, W e YeXn é selecionado a partir do grupo que consiste de V. Em algumas formas de realização, qualquer um dos aminoácidos acima podem ser substituídos por uma substituição de aminoácido conservativo.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga ao PCSK9, a proteína de ligação de antígeno compreende A) uma região de determinação complementar da cadeia pesada (CDRH) selecionados de pelo menos um do grupo que consiste 10 de (i) um CDRH1 selecionado de CDRH1 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 e 58, (ii) um CDRH1 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRH1 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de 15 aminoácido CDRH1 selecionada a partir do grupo que consiste de

X₁X₂X₃X4X5X6X7X₈X9Xio (SEQ ID N°: 412), em que X! é selecionado a partir do grupo que consiste de G, P e A, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, W, F, T e S, X₃ é selecionado a partir do grupo que

consiste de T, P, S e A, C, V, L e I, X4 é selecionado a partir do grupo que consiste de L, F, I, V, Μ, A e Y, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de T, P, S e A, X₆ é selecionado a partir do grupo que consiste de S,

T, A e C, X7 é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, W, F, T e S,

X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de G, P e A, X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de I, L, V, Μ, A e F, Xi₀ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e C, B) uma região de determinação complementar da cadeia leve (CDRL) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um CDRL1 selecionado de CDRL1 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 14,

15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24, (ii) um CDRL1 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRL3 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRL1 selecionada a partir do grupo que consiste de XiX₂X₃X₄X5X6X7X8X9XioXi 1X12X13X14 (SEQ ID N°: 413), em que, X! é selecionado a partir do grupo que consiste de T e S, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de G, P e A, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de T e S, X₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de S N, T,

A, C e Q, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e C, Xô é selecionado a partir do grupo que consiste de D e E, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de V, I, M, L, F e A, X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de G, P e A, X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de

G, A, R, P, V, L, I, K, Q e N, X₁₀ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, W, F, T e S, X11 é selecionado a partir do grupo que consiste de N e Q,

Xi₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, S, W, F, T, A e C, X_J3 é 15 selecionado a partir do grupo que consiste de V, I, M, L, F e A, X₁₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e C.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga ao PCSK9, a proteína de ligação de

antígeno que compreende: A) uma região de determinação complementar da cadeia pesada (CDRH) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um CDRH2 selecionado de CDRH2 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 47, 48, 49, 50, 51,

52, 53, 54, 55, 56, 57 e 58, (ii) um CDRH2 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRH2 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRH2 selecionada a partir do grupo que consiste de X^X^XsXôX^XçXjoXnXnXBXu Xi₅Xi₆Xi7, (SEQ ID N°: 414), em que X! é selecionado a partir do grupo que consiste de W, Y e F, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de V, I, M, L, F e A, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e C, X₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de A, F, V, L, I, Y e M, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, W, F, T e S, X₆ é selecionado a partir do grupo que consiste de N e Q, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de G, P e A, X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de N e Q, X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de T e S, Xj₀ é selecionado a partir do grupo que consiste de N e Q, Xn é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, W, F, T e S, X_}2 é selecionado a partir do grupo que consiste de A, V, L, e I, Xi3 é selecionado a partir do grupo que consiste de Q, E, N e D, 10 X[₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de K, R, Q e N, X₁₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de L, F, V, I, Μ, A e Y, X_J6 é selecionado a partir do grupo que consiste de Q e N, X₁₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de G, P e A, B) uma região de determinação complementar da cadeia leve (CDRL) selecionados de pelo menos um do 15 grupo que consiste de: (i) um CDRL2 selecionado de CDRL3 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 14,

15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24, (ii) um CDRL2 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRL3 de (i) por uma adição, anulação ou

substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRL2 selecionada a partir do grupo que consiste de XiX₂X₃X₄X₅X6X₇ (SEQ ID N°: 415), em que X] é selecionado a partir do grupo que consiste de E e D, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de V, I, M, L, F e A, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e C, X₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de N e Q, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de R, K, Q e N, X₆ é selecionado a partir do grupo que consiste de P e A, X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e C.

Em alguns aspectos, a invenção compreende uma proteína de ligação de antígeno isolado que se liga ao PCSK9, a proteína de ligação de antígeno que compreende: A) uma região de determinação complementar da cadeia pesada (CDRH) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste de (i) um CDRH3 selecionado de CDRH3 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54,

55, 56, 57 e 58, (ii) um CDRH3 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRH3 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRH3 selecionada a partir do grupo que consiste de X1X2X3X4X5X6 (SEQ ID N°: 416), em que X! é selecionado a partir do grupo que consiste de G, P, A e nenhum aminoácido, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, W, F, T e S, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de G, V, P, A, I, M, L e F, X₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de M, L, F e I, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de D e E, Xô é selecionado a partir do grupo que consiste de V, I, M, L, F e A, 15 B) uma região de determinação complementar da cadeia leve (CDRL) selecionada de pelo menos um do grupo que consiste de: (i) um CDRL3 selecionado de CDRL3 dentro das sequências selecionadas a partir do grupo que consiste da SEQ ID N°s: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24, (ii)

um CDRL3 que difere na sequência de aminoácido a partir do CDRL3 de (i) por uma adição, anulação ou substituição de aminoácido de não mais do que dois aminoácidos; e (iii) uma sequência de aminoácido CDRL3 selecionada a partir do grupo que consiste de X1X2X3X4X5X6X7X8X9 (SEQ ID N°: 417), em que Xi é selecionado a partir do grupo que consiste de S, N, T, A, C e Q, X₂ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e C, X₃ é selecionado a partir do grupo que consiste de Y, W, F, T e S, X₄ é selecionado a partir do grupo que consiste de T e S, X₅ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e C, X₆ é selecionado a partir do grupo que consiste de S, T, A e C,

X₇ é selecionado a partir do grupo que consiste de N, S, Q, T, A e C, X₈ é selecionado a partir do grupo que consiste de Μ, V, L, F, I e A, X₉ é selecionado a partir do grupo que consiste de V, I, M, L, F e A.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A FIG. IA descreve uma sequência de aminoácido da forma madura do PCSK9 com o pró-domínio sublinhado.

As FIGs. IB1-IB4 descreve sequências de ácidos nucléicos e aminoácidos de PCSK9 com o pró-domínio sublinhado e sequência sinal em negrito.

As FIGs. 2A a 2D são tabelas de comparação da sequência de várias cadeias leves de várias proteínas de ligação de antígeno. A FIG. 2C 10 continua a sequência iniciada na FIG. 2A. A FIG. 2D continua a sequência iniciada na FIG. 2B.

As FIGs. 3A a 3D são tabelas de comparação da sequência de várias cadeias pesadas de várias proteínas de ligação de antígeno. A FIG. 3C continua a sequência iniciada na FIG. 3A. A FIG. 3D continua a sequência 15 iniciada na FIG. 3B.

As FIGs. 3E a 3JJ descreve as sequências de ácidos nucléicos e aminoácidos para os domínios variáveis de algumas formas de realização das proteínas de ligação de antígeno.

A FIG. 3KK descreve a sequências de aminoácido por vários domínios constantes.

As FIGs. 3LL a 3BBB descreve as sequências de ácidos nucléicos e aminoácidos para os domínios variáveis de algumas formas de realização das proteínas de ligação de antígeno.

As FIGs. 3CCC a 3JJJ são tabelas de comparação da sequência 25 de várias cadeias pesadas e leves de algumas formas de realização das proteínas de ligação de antígeno.

A FIG. 4A é uma curva de ligação de uma proteína de ligação de antígeno ao PCSK9 humano.

A FIG. 4B é uma curva de ligação de uma proteína de ligação de antígeno ao PCSK9 humano.

A FIG. 4C é uma curva de ligação de uma proteína de ligação de antígeno ao PCSK9 cinomólogo.

A FIG. 4D é uma curva de ligação de uma proteína de ligação 5 de antígeno ao PCSK9 cinomólogo.

A FIG. 4E é uma curva de ligação de uma proteína de ligação de antígeno ao PCSK9 de camundongo.

A FIG. 4F é uma curva de ligação de uma proteína de ligação de antígeno ao PCSK9 de camundongo.

A FIG. 5A descreve os resultados de um experimento SDS

PAGE que envolve PCSK9 e várias proteínas de ligação de antígeno que demonstram a pureza relativa e concentração de proteínas.

A FIG. 5B e 5C descreve os gráficos a partir dos ensaios de equilíbrio da solução biacore por 21B12,

A FIG. 5D descreve o gráfico dos cinéticos a partir de um ensaio de captura biacore.

A FIG. 5E descreve um gráfico de barra que descreve os resultados de armazenagem para três ABPs.

A FIG. 6A é uma curva de inibição da proteína de ligação de antígeno 31H4 IgG2 ao PCSK9 em um PCSK9 in vitro: ensaio de ligação

LDLR

A FIG. 6B é uma curva de inibição da proteína de ligação de antígeno 31H4 IgG4 ao PCSK9 em um PCSK9 in vitro: ensaio de ligação LDLR.

A FIG. 6C é uma curva de inibição da proteína de ligação de antígeno 21B12 IgG2 ao PCSK9 em um PCSK9 in vitro: ensaio de ligação LDLR.

A FIG. 6D é uma curva de inibição da proteína de ligação de antígeno 21B12 IgG4 ao PCSK9 em um PCSK9 in vitro: ensaio de ligação

LDLR.

A FIG. 7 A é uma curva de inibição da proteína de ligação de antígeno 31H4 IgG2 no ensaio de absorção LDL celular que mostra o efeito do ABP para reduzir os efeitos do bloqueio de absorção LDL de PCSK9

A FIG. 7B é uma curva de inibição da proteína de ligação de antígeno 31H4 IgG4 no ensaio de absorção LDL celular que mostra o efeito do ABP para reduzir os efeitos do bloqueio de absorção LDL de PCSK9

A FIG. 7C é uma curva de inibição da proteína de ligação de antígeno 21B12 IgG2 no ensaio de absorção LDL celular que mostra o efeito 10 do ABP para reduzir os efeitos do bloqueio de absorção LDL de PCSK9

A FIG. 7D é uma curva de inibição da proteína de ligação de antígeno 21B12 IgG4 no ensaio de absorção LDL celular que mostra o efeito do ABP para reduzir os efeitos do bloqueio de absorção LDL de PCSK9

A FIG. 8A é um gráfico que descreve a capacidade de diminuição do colesterol do soro em camundongos de ABP 31H4, mudanças relativas aos camundongos tratados por controle IgG (* p< 0,01).

A FIG. 8B é um gráfico que descreve a capacidade de diminuição do colesterol do soro em camundongos de ABP 31H4, mudança

relativa ao período = zero horas (# p, 0,05).

A FIG. 8C é um gráfico que descreve o efeito do ABP 31H4 nos níveis de colesterol HDL em camundongos C57B1/6 (* p< 0,01).

A FIG. 8D é um gráfico que descreve o efeito do ABP 31H4 nos níveis de colesterol HDL em C57B1/6 camundongos (# p< 0,05).

A FIG. 9 descreve uma análise western blot da capacidade do

ABP 31H4 para intensificar a quantidade de proteínas LDLR do fígado presentes após vários pontos de tempo.

A FIG. 10A é um gráfico que descreve a capacidade de uma proteína de ligação de antígeno 31H4 diminuir o colesterol total do soro em camundongos de tipo selvagem, relativos.

A FIG. 10B é um gráfico que descreve a capacidade de uma proteína de ligação de antígeno 31H4 diminuir HDL em camundongos de tipo selvagem.

A FIG. 10C é um gráfico que descreve a capacidade de diminuição do colesterol do soro de várias proteínas de ligação de antígeno 31H4el6F12,

A FIG. 11A descreve um protocolo de injeção para o teste da duração e capacidade das proteínas de ligação de antígeno diminuir colesterol do soro.

• 10

A FIG. 11B é um gráfico que descreve os resultados do protocolo na FIG. 11 A.

A FIG. 12A descreve níveis LDLR em resposta a combinação de uma estatina e ΑΒΡ 21B12 nas células HepG2,

A FIG. 12B descreve níveis LDLR em resposta a combinação 15 de uma estatina e ABP 31H4 nas células HepG2,

A FIG. 12C descreve níveis LDLR em resposta a combinação de uma estatina e ABP 25A7.1, um anticorpo de não neutralização, (em contraste ο “25A7” um anticorpo de neutralização) nas células HepG2,

A FIG. 12D descreve níveis LDLR em resposta a combinação de uma estatina e ABP 21B12 nas células HepG2 que super expressam

PCSK9.

A FIG. 12E descreve níveis LDLR em resposta a combinação de uma estatina e ABP 31H4 nas células HepG2 que super expressam

PCSK9.

A FIG. 12F descreve níveis LDLR em resposta a combinação de uma estatina e ABP 25A7.1, um anticorpo de não neutralização, (em contraste ο “25A7” um anticorpo de neutralização) nas células HepG2 que super expressam PCSK9.

A FIG. 13 A descreve as várias cadeias leves da sequências de aminoácido de vários ABPs ao PCSK9. Os pontos (.) indicam nenhum aminoácido.

A FIG. 13B descreve um cladograma de cadeia leve por vários ABPs ao PCSK9.

A FIG. 13C descreve as várias cadeias pesadas da sequências de aminoácido de vários ABPs ao PCSK9. Os pontos (.) indicam nenhum aminoácido.

A FIG. 13D descreve um dendograma de cadeia pesada por vários ABPs ao PCSK9.

A FIG. 13E descreve uma comparação de CDR pesados e leves e indicação de grupos de que derivam o consenso.

A FIG. 13F descreve as sequências consensos para os Grupos 1 e2,

A FIG. 13G descreve as sequências consensos para os Grupos

3 e 4,

A FIG. 13H descreve as sequências consensos para os Grupos e 2, Os pontos (.) indicam resíduos idênticos.

A FIG. 131 descreve as sequências consenso para o Grupo 2,

Os pontos (.) indicam resíduos idênticos.

A FIG. 13J descreve as sequências consensos para os Grupos 3 e 4, Os pontos (.) indicam resíduos idênticos.

A FIG. 14A é um gráfico que descreve capacidade de diminuição LDL in vivo de vários ABPs (a 10 mg/kg).

A FIG. 14B é um gráfico que descreve capacidade de 25 diminuição LDL in vivo de vários ABPs (a 30 mg/kg).

A FIG. 15A e FIG. 15B são tabelas de comparação da sequência de várias cadeias leves de várias formas de realização das proteínas de ligação de antígeno. A FIG. 15B continua a sequência iniciada na FIG. 15 A.

A FIG. 15C e FIG. 15D são tabelas de comparação da sequência de várias cadeias leves de várias formas de realização das proteínas de ligação de antígeno. A FIG. 15D continua a sequência iniciada na FIG. 15C.

A FIG. 16A é uma descrição de um gel usado para testar a capacidade de Ab 21B12 para ligar-se às seções ProCat ou VD de PCSK9.

A FIG. 16B é uma descrição de um gel usado para testar a capacidade de Ab 31H4 para ligar-se às seções ProCat ou VD de PCSK9.

A FIG. 17 é uma descrição da estrutura de PCSK9 e a seção φ 10 EGFadeLDLR.

A FIG. 18A é uma descrição da estrutura de PCSK9 e ο 31H4 Ab.

A FIG. 18B é uma descrição da estrutura de PCSK9 e ο 31H4 Ab.

A FIG. 19A é uma descrição da estrutura de PCSK9, ο 31H4

Ab e ο 21B12 Ab.

A FIG. 19B é uma descrição da estrutura de PCSK9 e ο 21B12 Ab.

A FIG. 20A é uma descrição da estrutura de PCSK9 e EGFa a partir do LDLR super imposto com a estrutura da ligação dos anticorpos

31H4 e 21B12 ao PCSK9.

A FIG. 20B é uma descrição do modelo estrutural de PCSK9 e

LDLR.

A FIG. 20C é uma descrição do modelo estrutural de PCSK9 e 25 LDLR a partir de uma perspectiva alternativa.

A FIG. 20D é uma descrição do modelo estrutural de PCSK9 e LDLR com representações estruturais de 31H4 e 21B12 incluídas.

A FIG. 20E é uma descrição do modelo estrutural na FIG. 20D, rotacionado 90 graus cerca do eixo notado.

A FIG. 20F é uma descrição do modelo estrutural na FIG. 20D rotacionado 180 graus cerca do eixo notado.

A FIG. 21A é uma descrição da estrutura de PCSK9 e 31A4,

A FIG. 21B é uma descrição da estrutura de PCSK9 e 31A4,

A FIG. 21C é uma descrição da estrutura de PCSK9 e 31A4,

A FIG. 21D é uma descrição do modelo estrutural de PCSK9 e 31A4 de comprimento total.

A FIG. 22 é uma apresentação das sequências ABP que identificam várias diferenças entre as sequências ABP humanas e as 10 sequências ABP que foram crescidas em E. coli e usadas para as estruturas cristalinas.

A FIG. 23 é uma Tabela de vários resultados de armazenagem.

A FIG. 23A é uma primeiro parte de uma tabela que descreve os vários resultados de armazenagem.

A FIG. 23B é uma segunda parte de uma tabela que descreve os vários resultados de armazenagem.

A FIG. 23C é uma terceira parte de uma tabela que descreve os vários resultados de armazenagem.

A FIG. 23D é uma quarta parte de uma tabela que descreve os vários resultados de armazenagem.

A FIG. 24A é uma descrição de condições não reduzidas sob western blot.

A FIG. 24B é uma descrição de condições reduzidas sob western blot.

A FIG. 25A é uma descrição da cobertura da superfície de

PCSK9.

A FIG. 25B é uma descrição da cobertura da superfície de PCSK9.

A FIG. 25C é uma descrição da cobertura da superfície de

A

FIG.

25D é

uma descrição da cobertura da superfície de

PCSK9.

PCSK9.

FIG.

25E uma descrição da cobertura da superfície de

PCSK9.

FIG.

25F uma descrição da cobertura da superfície de

PCSK9.

A FIG.

é uma comparação • 10 da sequência da sequência de todos os resíduos que foram mutados em variantes PCSK9 para examinar os epítopos de vários anticorpos.

aminoácido

PCSK9 e

A FIG. 27A descreve os acertos dos epítopos 21B12, como mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com ο 21B12,

A FIG. 27B descreve os acertos dos epítopos 31H4, como mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com 31H4 e 21B1,

A FIG. 27C descreve os acertos dos epítopos 31A4, como mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com 31H4 e 21B12,

A FIG. 27D descreve os acertos dos epítopos 12H11, como mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com 31H4 e 21B12,

A FIG. 27E descreve os acertos dos epítopos 3C4, como mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com 31H4e21B12,

A FIG. 28A é um gráfico que demonstra a capacidade de ligação de vários ABPs à várias partes de PCSK9.

A FIG. 28B é um gráfico que demonstra a capacidade de ligação de vários ABPs à várias partes de PCSK9.

A FIG. 28C é um gráfico que compara a capacidade de ligação

LDLR de dois ABPs.

A FIG. 28D é um gráfico que compara a atividade de absorção

LDL celular de dois ABPs.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS FORMAS DE REALIZAÇÃO

EXEMPLARES

As proteínas de ligação de antígeno (tal como anticorpos e fragmentos de ligação funcional destes) que ligam-se ao PCSK9 são divulgados neste. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ligam-se ao PCSK9 e previnem PCSK9 a partir do funcionamento em várias maneiras. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno bloqueiam ou reduzem a capacidade de PCSK9 para interagir com outras substâncias. Por exemplo, em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga a PCSK9 em uma maneira que previne 10 ou reduz a probabilidade que PCSK9 ligará a LDLR. Em outras formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ligam-se ao PCSK9 mas não bloqueiam a capacidade PCSK9 para interagir com LDLR. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno são anticorpo monoclonais humanos.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, na luz da presente descoberta, alterando as interações entre PCSK9 e LDLR pode aumentar a quantidade de LDLR disponível para a ligação ao LDL, que volta a diminuir a quantidade de LDL de soro em um paciente, resultando em uma

redução no nível de soro de colesterol do paciente. Tal como, proteínas de ligação de antígeno ao PCSK9 podem ser usadas em vários métodos e composições para o tratamento de pacientes com níveis de soro de colesterol, em risco de níveis de soro de colesterol, ou que devem ser benéficos a partir de uma redução no seu nível de soro de colesterol. Deste modo, vários métodos e técnicas para a diminuição, manutenção ou prevenção de um aumento no colesterol do soro também são descritos neste. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno permite a ligação entre PCSK9 e LDLR, mas a proteína de ligação de antígeno previne ou reduz a atividade adversa de PCSK9 em LDLR. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno previne ou reduz a ligação de PCSK9 ao

-	LDLR. Por conveniência, as seguintes seções geralmente resume os vários significados dos termos usados neste. Seguindo este debate, aspectos gerais dizem respeito as proteínas de ligação de antígeno que são debatidas,
5	seguido pelos exemplos específicos que demonstram as propriedades de várias formas de realização das proteínas de ligação de antígeno e como estas podem ser utilizadas. Definições e Formas de realização Será entendido que tanto a descrição geral precedente quanto a
• ίο	descrição detalhada seguinte são exemplares e explicativos apenas e não são restritivos da invenção como reivindicado. Nesta aplicação, o uso de singular inclui o plural a não ser especificamente de outra maneira estado. Nesta aplicação, o uso de “ou” significa “e/ou” a não ser de outra maneira estado.
1	Além disso, o uso do termo “incluindo”, bem como outras formas, tal como
15	“inclui” e “incluído”, não é limitante. Também, os termos tal como “elemento” ou “componente” abrange tanto os elementos quanto os componentes que compreendem uma unidade e elementos e componentes que compreendem mais do que uma sub unidade a não ser especificamente de outra maneira estado. Também, o uso do termo “porção” pode incluir parte de
20	uma metade ou a metade inteira. A seção superior usada neste são apenas para os propósitos de organização e não serão construídas como limitantes ao assunto de objetivo descrito. Todos os documentos, ou porções de documentos, citados nesta aplicação, incluindo mas não limitados a Patentes, Pedidos de Patentes,
25	Artigos, Livros e Obras, são neste expressamente incorporados por referência em sua totalidade para qualquer propósito. Como utilizado de acordo com a presente descoberta, os seguintes termos, a não ser de outra maneira indicam, devem ser entendidos ter os seguintes significados: O termo “pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9”

ou “PCSK9” refere-se a um polipeptídeo como apresentado na SEQ ID N°: 1 e/ou 3 ou fragmentos destes, bem como polipeptídeos relacionados, que incluem, mas não são limitados a, variantes alélicas, variantes de união, variantes derivativas, variantes de substituição, variantes de anulação e/ou 5 variantes de inserção incluindo a adição de uma metionina de terminal N, polipeptídeos de fusão e homólogos de interespécies. Em certas formas de realização, um polipeptídeo PCSK9 inclui resíduos terminais, tal como, mas não limitados a, resíduos de sequência líder, resíduos de alvejamento, resíduos de metionina de terminal amino, resíduos de lisina, resíduos tag e/ou 10 resíduos de proteína de fusão. O “PCSK9” também foi referido como FH3,

NARC1, HCHOLA3, proproteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 e convertase 1 regulada por apoptose neural. O gene PCSK9 codifica uma proteína de convertase de pró-proteína que pertence à subfamília K proteinase da família subtilase secretório. O termo “PCSK9” indica tanto a pró-proteína 15 quanto o produto gerado seguindo a autocatálise da pró-proteína. Quando apenas o produto autocatalisado está sendo referido (tal como por uma proteína de ligação de antígeno que seletivamente se liga ao PCSK9 clivado), a proteína pode ser referida como PCSK9 “maduro,” “clivado”, “processado”

ou “ativo”. Quando apenas a forma inativa está sendo referido, a proteína pode ser referida como forma “inativa”, “pró-forma”, ou “não processada” de

PCSK9. O termo PCSK9 como usado neste também inclui alelos de ocorrência natural, tal como as mutações D374Y, S127R e F216L. O termo PCSK9 também abrange as moléculas PCSK9 que incorporam as modificações de pós-tradução da sequência de aminoácido PCSK9, tal como 25 sequências PCSK9 que foram glicosilados, PEGilados, sequências PCSK9 de que esta sequência sinal foi clivada, sequência PCSK9 de que este pródomínio foi clivado a partir do domínio catalítico mas não separado a partir do domínio catalítico (por exemplo, FIGs. IA e 1B).

O termo “atividade PCSK9” inclui qualquer efeito biológico de PCSK9. Em certas formas de realização, a atividade PCSK9 inclui a capacidade de PCSK9 para interagir ou ligar-se ao substrato ou receptor. Em algumas formas de realização, a atividade PCSK9 é representado por uma capacidade de PCSK9 ligar-se ao receptor LDL (LDLR). Em algumas formas 5 de realização, PCSK9 se liga e catalisa a reação que envolve LDLR. Em algumas formas de realização, a atividade PCSK9 inclui a capacidade de PCSK9 para alterar (por exemplo, reduzir) a disponibilidade de LDLR. Em algumas formas de realização, a atividade PCSK9 inclui a capacidade de PCSK9 para aumentar a quantidade de LDL em um paciente. Em algumas 10 formas de realização, a atividade PCSK9 inclui a capacidade de PCSK9 para diminuir a quantidade de LDLR que está disponível para ligar-se ao LDL. Em algumas formas de realização, a “atividade PCSK9” inclui qualquer atividade biológica resultando de sinalização PCSK9. Atividades exemplares incluem, mas não são limitados a, ligação PCSK9 a LDLR, atividade de enzima 15 PCSK9 que divide LDLR ou outras proteínas, ligação PCSK9 as proteínas outras do que LDLR que facilita a ação PCSK9, PCSK9 alterando a secreção APOB (Sun X-M et al, “Evidence for effect of mutant PCSK9 on apoliprotein B secretion as the cause of unusualmente severe dominant

hipercolesterolemia, Human Molecular Genetics 14: 1161-1169, 2005 and Ouguerram K et al, “Apolipoprotein BI00 metabolism in autosomal-dominant hipercolesterolemia related to mutations in PCSK9, Arterioscler thromb Vasc

Biol. 24: 1448-1453, 2004), o papel de PCSK9na regeneração do fígado e diferenciação de célula neuronal (Seidah NG et al, “The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation” PNAS 100: 928-933, 2003) e o papel de PCSK9 no metabolismo de glicose hepática (Costet et al., “Hepatic

PCSK9 expression is regulated by nutritional status via insulin and sterol regulatory elemento-binding protein lc” J. Biol. Chem. 281(10):6211-18, 2006).

O termo “hipercolesterolemia,” como usado neste, refere-se a uma condição em que os níveis de colesterol acima de um nível desejado. Em algumas formas de realização, este indica que o nível de soro de colesterol são elevados. Em algumas formas de realização, o nível desejado leva em conta 5 vários “fatores de risco” que são conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica (e são descritos ou referenciados neste).

O termo “polinucleotídeo” ou “ácido nucléico” inclui tanto os polímeros de nucleotídeo filamentados simples quanto os filamentados duplos. Os nucleotídeos que compreendem o polinucleotídeo podem ser 10 ribonucleotídeos ou desoxiribonucleotídeos ou uma forma modificada do tipo de nucleotídeo. As ditas modificações incluem modificações base tal como bromouridina e derivados de inosina, modificações de ribose tal como 2’,3’didesoxiribose e modificações de ligação de intemucleotídeo tal como fosforotioato, fosforoditioato, fosforoselenoato, fosforodiselenoato, 15 fosforoanilotioato, fosoraniladato e fosforoamidato.

O termo “oligonucleotídeo” significa um polinucleotídeo que compreende 200 ou menos nucleotídeos. Em algumas formas de realização, oligonucleotídeos são 10 a 60 bases em comprimento. Em outras formas de

realização, os oligonucleotídeos são 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 aos nucleotídeos em comprimento. Os oligonucleotídeos podem ser filamentados simples ou filamentados duplos, por exemplo, para o uso na construção de um gene mutante. Os oligonucleotídeos podem ser oligonucleotídeos sentido ou anti-sentido. Um oligonucleotídeo pode incluir um rótulo, incluindo um radiorótulo, um rótulo fluorescente, um hapteno ou um rótulo antigênico, para os ensaios de detecção. Os oligonucleotídeos podem ser usados, por exemplo, como iniciadores PCR, iniciadores de clonagem ou fontes de hibridização.

Uma “molécula de ácido nucléico isolada” significa um DNA ou RNA de genômico, mRNA, cDNA, ou origem sintética ou algumas combinações das mesmas que não são associadas com todas ou uma porção de um polinucleotídeo em que o polinucleotídeo isolado é observado na natureza, ou é ligado a um polinucleotídeo no qual este não é ligado na natureza. Para os propósitos desta descoberta, será entendido que “uma 5 molécula de ácido nucléico que compreende” uma sequência de nucleotídeo particular não abrange os cromossomos intactos. As moléculas de ácido nucléico isoladas “que compreendem” as sequências de ácido nucléico especificado pode incluir, em adição as sequências especificadas, as sequências codificadoras por até dez ou ainda até vinte outras proteínas ou 10 porções destas, ou pode incluir as sequências reguladoras operavelmente ligadas que o controle de expressão da região codificadora das sequências de ácido nucléico repetidas e/ou pode incluir as sequências de vetores.

A não ser de outra maneira especificada, a extremidade esquerda de qualquer sequência de polinucleotídeo filamentado simples 15 divulgado neste é a extremidade 5’; a direção esquerda das sequências de polinucleotídeos filamentados duplos são referidas como direção de extremidade 5’. A adição da direção de extremidade 5’ a 3’ dos transcritos de

RNA nascentes são referidos como direção de transcrição; as regiões da

sequência no filamento DNA tendo a mesma sequência como o transcrito de RNA que são extremidade 5’ a 5’ do transcrito de RNA são referidos como “sequências à montante;” regiões de sequência no filamento de DNA tendo a mesma sequência como o transcrito de RNA que são as extremidades 3’ a 3’ do transcrito de RNA são referidos como “sequências à jusante.”

O termo “sequência de controle” refere-se a uma sequência de polinucleotídeo que pode afetar a expressão e processamento das sequências codificadoras no qual este é ligado. A natureza de tais sequências de controle pode depender do organismo hospedeiro. Em formas de realização particulares, as sequências de controle para os procariópticos podem incluir um promotor, um local de ligação ribossômico e uma sequência de terminação de transcrição. Por exemplo, as sequências de controle para os eucariópticos podem incluir promotores que compreendem um ou uma pluralidade de locais de reconhecimento para os fatores de transcrição, sequências intensificadoras de transcrição e sequência de terminação de 5 transcrição. As “sequências de controle” podem incluir as sequências líder e/ou sequências associadas a fusão.

O termo “vetor” significa qualquer molécula ou entidade (por exemplo, ácido nucléico, plasmídeo, bacteriófago ou vírus) usado para transferir a informação codificadora de proteína em uma célula hosdepeira.

O termo “vetor de expressão” ou “construção de expressão” refere-se a um vetor que é adequado para a transformação de uma célula hosdepeira e contém as sequências de ácido nucléico que direcionam, e/ou controlam (em conjunção com a células hospedeira) a expressão de um ou mais regiões codificadoras heterólogas operavelmente ligadas deste. Uma 15 construção de expressão pode incluir, mas não é limitado a, sequências que afetam ou controlam a transcrição, tradução e, se os íntrons estão presentes, afetam a união de RNA de uma região codificadora operavelmente ligada destes.

Como usado neste, “operavelmente ligado” significa que os componentes no qual o termo é aplicado são em uma conexão que permite realizar suas funções inerentes sob condições adequadas. Por exemplo, uma sequência de controle em um vetor que é “operavelmente ligado” a uma sequência codificadora de proteína é ligada neste de modo que a expressão de uma sequência codificadora de proteína é atingido sob as condições compatíveis com a atividade transcripcional das sequência de controle.

O termo “células hospedeiras” significa uma célula que foi transformada, ou é capaz de ser transformado, com uma sequência de ácido nucléico e portanto expressa um gene de interesse. O termo inclui a progênie da célula de origem, se ou não a progênie é idêntica na morfologia ou na fabricação genética à célula de origem original, tanto quanto o gene de interesse está presente.

O termo “transfecção” significa a absorção do DNA exógeno ou estranho por uma célula e uma célula foi “transferida” quando o DNA 5 exógeno DNA foi introduzido dentro da membrana celular. Diversas técnicas de transfecção são bem conhecidas na técnica e são divulgadas neste. Ver, por exemplo, Graham et al., 1973, Virology 52:456; Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, supra', Davis et al., 1986, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier; Chu et al., 1981, Gene 13:197. Tais 10 técnicas podem ser usadas para introduzir um ou mais metades de DNA exógeno em células hospedeiras adequadas.

O termo “transformação” refere-se a uma mudança em uma característica genética e uma célula foi transformada quando foi modificada por conter novos DNA ou RNA. Por exemplo, uma célula é transformada 15 onde esta é geneticamente modificada a partir do estado natural pela introdução de novos materiais genéticos por intermédio da trasnfecção, transdução, ou outras técnicas. Seguindo a transfecção ou transdução, o DNA de transformação pode recombinar com aquele que a célula fisicamente

integram em um cromossomo da célula, ou pode ser mantida transitoriamente como um elemento epissômico sem ser repetido, ou pode replicar independentemente como um plasmídeo. Uma célula é considerada ser “estavelmente transformada” quando a transformação de DNA é repetido com a divisão da célula.

Os termos “polipeptídeo” ou “proteína” significa uma macromolécula tendo a sequência de aminoácido de uma proteína natural, que é, uma proteína produzida por uma célula não recombinante e de ocorrência natural; ou é produzido por uma célula recombinante ou geneticamente projetada e compreende moléculas tendo a sequência de aminoácido da proteína natural, ou moléculas tendo anulações de, adições a e/ou substituições de um ou mais aminoácidos da sequência natural. O termo também inclui polímeros de aminoácidos em que um ou mais aminoácidos são análogos químicos de um aminoácido de ocorrência natural correspondente e polímeros. Os termos “polipeptídeo” e “proteína” 5 especificamente abrangem as proteínas PCSK9 de ligação de antígeno, anticorpos, ou sequências que tem as anulações de, adições a e/ou substituições de um ou mais aminoácidos da proteína de ligação de antígeno. O termo “fragmento de polipeptídeo” refere-se a um polipeptídeo que tem uma anulação de terminal amino, uma anulação do terminal carboxila e/ou 10 uma anulação interna como comparado com a proteína natural de comprimento total. Tais fragmentos também podem conter os aminoácidos modificados como comparado com a proteína natural. Em certas formas de realização, os fragmentos são cerca de cinco a 500 aminoácidos longos. Por exemplo, os fragmentos podem ser em pelo menos 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70,

100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400, ou 450 aminoácidos longos. Os fragmentos de polipeptídeo útil incluem fragmentos imunologicamente funcional de anticorpos, incluindo os domínios de ligação. No caso de um anticorpo de ligação PCSK9, fragmentos úteis incluem mas não são limitados

a uma região CDR, um domínio variável de uma cadeia pesada e/ou leve, a porção de uma cadeia de anticorpo ou justo sua região variável incluindo dois

CDRs e outros.

O termo “proteína isolada” referido significa que uma proteína objetiva (1) é livre de pelo menos algumas outras proteínas com que deve ser normalmente observado, (2) é essencialmente livre de outras proteínas a partir 25 da mesma fonte, por exemplo, a partir das mesmas espécies, (3) é expressado por uma célula a partir de espécies diferentes (4) foi separado de pelo menos cerca de 50 porcento de polinucleotídeos, lipídeos, carboidratos, ou outros materiais com que este é associado na natureza, (5) é operavelmente ligado (pela interação covalente ou não covalente) com um polipeptídeo com que este não é associado na natureza, ou (6) não ocorre na natureza. Tipicamente, uma “proteína isolada” constitui em pelo menos cerca de 5 %, em pelo menos cerca de 10 %, em pelo menos cerca de 25 %, ou em pelo menos cerca de 50 % de uma dada amostra. O DNA genômico, cDNA, mRNA ou outro RNA, de 5 origem sintética, ou qualquer combinação destes podem codificar uma tal proteína isolada. Preferivelmente, a proteína isolada é substancialmente livre de proteínas ou polipeptídeos ou outros contaminantes que são observados neste ambiente natural que deve interferir com seu terapêutico, diagnóstico, profilático, busca ou outro uso.

O termo “aminoácido” inclui seu significado normal na técnica.

Uma “variante” de um polipeptídeo (por exemplo, uma proteína de ligação de antígeno, ou um anticorpo) compreende uma sequência de aminoácido em que um ou mais resíduos de aminoácidos são inseridos em, 15 anulados de e/ou substituídos em uma sequência de aminoácido relativo a uma outra sequência de polipeptídeo. As variantes incluem proteínas de fusão.

O termo “identidade” refere-se a uma conexão entre as sequências de duas ou mais moléculas de polipeptídeos ou duas ou mais

moléculas de ácido nucléico, como determinado pelo alinhamento e comparação das sequências. A “identidade de porcetagem” significa a porcentagem dos resíduos idênticos entre os aminoácidos ou nucleotídeos nas moléculas comparadas e são calculadas com base no tamanho menor das moléculas sendo comparadas. Para estes cálculos, as fendas de alinhamento (se qualquer) são preferíveis endereçadas por um modelo matemático particular ou programa de computador (isto é, um “algoritmo”). Os métodos que podem ser usadas para calcular a identidade dos ácidos nucléicos ou polipeptídeos alinhados incluem aqueles descritos em Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), 1988, Nova Iorque: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.),

1993, Nova Iorque: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data,

Part I, (Griffm, A. M. e Griffin, H. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana

Press; von Heinje, G., 1987, Sequence Analysis in Molecular Biology, Nova Iorque: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and 5 Devereux, J., eds.), 1991, Nova Iorque: M. Stockton Press; e Carillo et al., 1988, SIAMJ. Applied Math. 48:1073,

O cálculo da porcentagem de identidade, as sequências sendo comparadas são tipicamente alinhadas em uma maneira que dá o maior ponto entre as sequências. Um exemplo de um programa de computador que pode 10 ser usado para determinar a porcentagem da identidade é a embalagem do programa GCG, que inclui GAP (Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res.

12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, WI). O algoritmo de computador GAP é usado para alinhagemr os dois polipeptídeos ou polinucleotídeos para que o percentual da identidade da 15 sequência seja determinada. As sequências são alinhadas para a ótima pontuação de seu aminoácido respectivo ou nucleotídeo (o “total comparado”, como determinado pelo algoritmo). Uma penalidade de abertura de fenda (que é calculada como 3x a média diagonal, em que a “média diagonal” é a média

do diagonal da matriz de comparação sendo usado; o “diagonal” é a contagem ou número determinado para cada ponto de aminoácido perfeito pela matriz de comparação particular) e uma penalidade de extensão de fenda (que é usualmente 1/10 vezes a penalidade de abertura de fenda), bem como uma matriz de comparação tal como PAM 250 ou BLOSUM 62 são usados em conjunção com o algoritmo. Em certas formas de realização, uma matriz de comparação padrão (ver, Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and

Structure 5:345-352 pela matriz de comparação PAM 250; Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 89:10915-10919 pela matriz de comparação BLOSUM 62) também é usado pelo algoritmo.

Exemplos de parâmetros que podem ser utilizados na determinação da porcentagem da identidade para os polipeptídeos ou sequências de nucleotídeos usando o programa GAP são os seguintes:

Algoritmo: Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443453

Matriz de comparação: BLOSUM 62 de Henikoff et al.,

1992, supra • Penalidade de fenda: 12 (mas com nenhuma penalidade paras das fendas finais)

• Penalidade de comprimento de fenda: 4 • Limiar de similaridade: 0

Certos esquemas de alinhamento para o alinhamento de duas sequências de aminoácidos pode resultar na pontuação de apenas uma região curta de duas sequências e esta pequena região alinhada pode ter identidade de sequência muita alta ainda não existe conexão significante entre as duas 15 sequências de comprimento total. Consequentemente, o método de alinhamento selecionado (programa GAP) pode ser ajustado se deste modo desejado para resultar em um alinhamento que spans em pelo menos 50 ou outros números de aminoácidos contínuos do polipeptídeo alvo.

Como usado neste, os vinte aminoácidos convencionais (por exemplo, de ocorrência natural) e suas abreviações seguem o uso convencional. Ver Immunology—A Synthesis (2° Edição, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)), que é incorporado neste por referência para qualquer propósito. Os estereoisômeros (por exemplo, D-aminoácidos) de vinte aminoácidos convencionais, 25 aminoácidos não naturais tal como oc-, ot-aminoácidos disubstituídos, aminoácidos de alquila N, ácido láctico e outros aminoácidos não convencionais também podem ser componentes adequados para os polipeptídeos da presente invenção. Exemplos de aminoácidos não convencionais incluem: 4-hidroxiprolina, γ-carboxiglutamato, ε-Ν,Ν,Ν trimetillisina, ε-Ν-acetillisina, O-fosfoserina, N-acetilserina, Nformilmetionina, 3-metilistidina, 5-hidroxilisina, σ-Ν-metilarginina e outros aminoácidos similares e iminoácidos (por exemplo, 4-hidroxiprolina). Na anotação do polipeptídeo usado neste, a direção esquerda é a direção de 5 terminal amino e a direção direita é a direção de terminal carbóxi, de acordo com o uso e convenção padrão.

Similarmente, a não ser de outra maneira especificada, a extremidade esquerda de sequências de polinucleotídeos filamentados simples é a extremidade 5’; a direção esquerda de sequências de polinucleotídeos 10 filamentados duplos são referidas como direção da extremidade 5’. A direção da adição da extremidade 5 ’ a 3 ’ dos transcritos de RNA nascentes é referido como a direção de transcrição; regiões de sequências no filamento de DNA tendo a mesma sequências como o RNA e que são a extremidade 5’ à extremidade final 5’ do transcrito de RNA são referidos como “sequências à 15 montante”; regiões de sequências no filamento de DNA tendo a mesma sequências como o RNA e que são as extremidades 3 ’ à extremidade final 3 ’ do transcrito de RNA são referidos como “sequências à jusante.”

A substituição de aminoácidos conservativos podem abranger

os resíduos de aminoácidos de ocorrência não natural, que são tipicamente incorporados pela síntese de peptídeo químico antes do que pela síntese nos sistemas biológicos. Estes incluem peptidomiméticos e outras formas invertidas ou reversas de porçoes de aminoácidos.

Os resíduos de ocorrência natural podem ser divididos em classes com base nas propriedades de cadeias secundárias comuns:

1) hidrofóbico: norleucina, Met, Ala, Vai, Leu, Ile;

2) hidrofílico neutro: Cys, Ser, Thr, Asn, Gin;

3) ácido: Asp, Glu;

4) básico: His, Lys, Arg;

5) resíduos que influenciam a orientação da cadeia: Gly, Pro;

6) aromático: Trp, Tyr, Phe.

Por exemplo, substituições não conservativas podem envolver a troca de um membro de uma destas classes por um membro de uma outra 5 classe. Tais resíduos substituídos podem ser introduzidos, por exemplo, em regiões de um anticorpo humano que são homólogos com anticorpos não humanos, ou em regiões não homólogas da molécula.

Na mudança da fabricação a uma proteína de ligação de antígeno ou a proteína PCSK9, de acordo com certas formas de realização, o 10 índice hidropático de aminoácidos podem ser considerados. Cada aminoácido foi projetado por um índice hidropático na base destas características de carga e hidrofobicidade. Estes são: isoleucina (+4,5); valina (+4,2); leucina (+3,8); fenilalanina (+2,8); cisteína/cistina (+2,5); metionina (+1,9); alanina (+1,8); glicina (-0,4); treonina (-0,7); serina (-0,8); triptofano (-0,9); tirosina (-1,3);

prolina (-1,6); histidina (-3,2); glutamato (-3,5); glutamina (-3,5); aspartato (3,5); asparagina (-3,5); lisina (-3,9); e arginina (-4,5).

A importância do índice de aminoácido hidropático confere a

função biológica interativa em uma proteína é entendido na técnica. Kyte et al., J. Mol. Biol., 157:105-131 (1982). E conhecido que certos aminoácidos podem ser susbtituídos por outros aminoácidos tendo um índice hidropático similar ou contagem até reter uma atividade biológica similar. Na mudança da fabricação com base no índice hidropático, em certas formas de realização, a substituição de aminoácidos cujos os índices hidropáticos estão dentro do ±2 está incluído. Em certas formas de realização, aqueles que estão dentro do ±1 25 estão incluídos e em certas formas de realização, aqueles dentro do ±0,5 estão incluídos.

É também entendido na técnica que a substituição dos aminoácidos semelhantes podem ser feitos efetivamente na base da hidrofilicidade, particularmente onde a proteína biologicamente funcional ou peptídeo portanto criado é pretendido usar em formas de realização imunológicas, como no presente caso. Em certas formas de realização, a maior média da hidrofilicidade da proteína, como determinado pela hidrofilicidade destes aminoácidos adjacentes, diz respeito com esta 5 imunogenicidade e antigenicidade, isto é, com uma propriedade biológica de uma proteína.

Os seguintes valores de hidrofilicidade foram projetados àqueles resíduos de aminoácidos: arginina (+3,0); lisina (+3,0); aspartato (+3,0 ± 1); glutamato (+3,0 ± 1); serina (+0,3); asparagina (+0,2); glutamina (φ 10 (+0,2); glicina (0); treonina (-0,4); prolina (-0,5 ±1); alanina (-0,5); histidina (-0,5); cisteína (-1,0); metionina (-1,3); valina (-1,5); leucina (-1,8); isoleucina (-1,8); tirosina (-2,3); fenilalanina (-2,5) e triptofano (-3,4). Na fabricação da mudança com base nos valores de hidrofilicidade similar, em certas formas de realização, a substituição de aminoácidos cuja os valores de hidrofilicidade estão dentro do ±2 está incluído, em certas formas de realização, aqueles que estão dentro do ±1 estão incluídos e em certas formas de realização, aquele dentro do ±0,5 estão incluídos. Um também pode identificar os epítopos da sequência de aminoácido primária na base da hidrofilicidade. Estas regiões

também são referidas como regiões de núcleo epitópico.

Substituições de aminoácido exemplares são apresentadas na

Tabela 1.

TABELA 1

Substituições de aminoácidos

Resíduos originais	Substituições exemplares	Substituições preferidas
Ala	Vai, Leu, Ile	Vai
Arg	Lys, Gin, Asn	Lys
Asn	Gin	Gin
Asp	Glu	Glu
Cys	Ser, Ala	Ser
Gin	Asn	Asn
Glu	Asp	Asp
Gly	Pro,Ala	Ala
His	Asn, Gin, Lys, Arg	Arg

Resíduos originais	Substituições exemplares	Substituições preferidas
Ile	Leu, Vai, Met, Ala, Phe, Norleucina	Leu
Leu	Norleucina, Ile, Vai, Met, Ala, Phe	Ile
Lys	Arg, ácido 1,4 Diaminobutírico, Gin, Asn	Arg
Met	Leu, Phe, Ile	Leu
Phe	Leu, Vai, Ile, Ala, Tyr	Leu
Pro	Ala	Gly
Ser	Thr, Ala, Cys	Thr
Thr	Ser	Ser
Trp	Tyr, Phe	Tyr
Tyr	Trp, Phe, Thr, Ser	Phe
Vai	Ile, Met, Leu, Phe, Ala, Norleucina	Leu

O termo “derivado” refere-se a uma molécula que inclui uma modificação química outra do que uma inserção, anulação ou substituição de aminoácidos (ou ácidos nucléicos). Em certas formas de realização, os derivados que compreendem as modificações covalentes, incluindo, mas não 5 limitados a, ligação química com polímeros, lipídeos ou outras porções orgânicas ou inorgânicas. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação quimicamente modificada de antígeno pode ter uma vida média de maior circulação do que uma proteína de ligação de antígeno que não é

quimicamente modificada. Em certas formas de realização, a proteína de ligação quimicamente modificada de antígeno pode ter a capacidade de alvejamento melhorada pelas células desejadas, tecidos e/ou órgãos. Em algumas formas de realização, uma proteína de ligação de antígeno derivativa é covalentemente modificada para incluir uma ou mais ligações de polímero solúvel em água, incluindo, mas não limitados a, polietileno glicol, polioxietileno glicol, ou polipropileno glicol. Ver, por exemplo, Patente

U.S.N⁰.: 4.640.835. 4.496.689. 4.301.144. 4.670.417. 4.791.192 e 4.179.337.

Em certas formas de realização, uma proteína de ligação de antígeno derivativa compreende um ou mais polímeros, incluindo, mas não limitados a, monometoxi-polietileno glicol, dextrano, celulose, ou outros polímeros com base em carboidrato, poli-(N-vinil pirrolidona)-polietileno glicol, homopolímeros de propileno glicol, um óxido de polipropileno/co-polímero de óxido de etileno, polióis polioxietilados (por exemplo, glicerol) e álcool polivinílico, bem como misturas de tais polímeros.

Em certas formas de realização, um derivado é covalentemente modificado com as subunidades de polietileno glicol (PEG). Em certas formas de realização, um ou mais polímeros solúveis em água é ligado a um ou mais posições específicas, por exemplo no terminal amino, de um derivado. Em

certas formas de realização, um ou mais polímeros solúveis em água é aleatoriamente ligado a uma ou mais cadeias secundárias de um derivado. Em certas formas de realização, PEG é usado para melhorar a capacidade terapêutica para uma proteína de ligação de antígeno. Em certas formas de realização, PEG é usado para melhorar a capacidade terapêutica para um anticorpo humanizado. Certos tais métodos são debatidos, por exemplo, na

Patente U.S.N°. 6.133.426, que é incorporado neste por referência para qualquer propósito.

Os análogos de peptídeos são comumente usados na indústria farmacêutica como medicamentos de não peptídeo com propriedades análogas

daqueles modelos de peptídeos. Estes tipos de compostos de não peptídeos são denominados “miméticos de peptídeos” ou “peptidomiméticos.”

Fauchere, J., Adv. Drug Res., 15:29 (1986); Veber & Freidinger, TINS, p.392 (1985); e Evans et al., J. Med. Chem., 30:1229 (1987), que são incorporados neste por referência para qualquer propósito. Tais compostos são frequentemente desenvolvidos com a ajuda de modelos moleculares 25 computarizados. Os miméticos de peptídeos são estruturalmente similares aos peptídeos terapeuticamente úteis podem ser usados para produzir um efeito terapêutico ou profilático similar. Geralmente, os peptidomiméticos são estruturalmente similares a um polipeptídeo paradigmo (isto é, um polipeptídeo que tem uma propriedade bioquímica ou atividade farmacológica), tal como anticorpo humano, mas tem uma ou mais ligações de peptídeos opcionalmente substituídos por uma ligação selecionada de: — CH₂ NH-, -CH₂ S-, -CH₂ -CH₂ -, —CH=CH-(cis e trans), -COCH₂ -, CH(OH)CH₂ — e —CH₂ SO—, por métodos bem conhecidos na técnica. A 5 substituição sistemática de um ou mais aminoácidos de uma sequência consenso com um D-aminoácido do mesmo tipo (por exemplo, D-lisina no lugar de L-lisina) pode ser usado em certas formas de realização para gerar mais peptídeos estáveis. Além disso, os peptídeos impedidos que compreendem a sequência consenso ou uma sequência substancialmente 10 idêntica pode ser gerada por métodos conhecidos na técnica (Rizo and

Gierasch, Ann. Rev. Biochem., 61:387 (1992), incorporado neste por referência para qualquer propósito); por exemplo, pela adição de resíduos de cisteína interna capaz de formar as pontes de bissulfetos intramoleculares que ciclizam o peptídeo.

O termo “ocorrência natural” como usado em toda parte a especificação na conexão com materiais biológicos tal como polipeptídeos, ácidos nucléicos, células hospedeiras e outros, refere-se aos materiais que são observados na natureza ou uma forma de materiais que é observado na

natureza.

Uma “proteína de ligação de antígeno” (“ABP”) como usado neste significa qualquer proteína que se liga ao antígeno alvo especificado. Na presente aplicação, o antígeno alvo especificado é a proteína PCSK9 ou fragmento deste. A “proteína de ligação do antígeno” inclui mas não é limitado aos anticorpos e partes de ligação destes, tal como fragmentos 25 imunologicamente funcionais. Os pepticorpos são um outro Exemplo de proteínas de ligação de antígeno. O termo “fragmento imunologicamente funcional” (ou simplesmente “fragmento”) de um anticorpo ou cadeia de imunoglobulina (cadeia leve ou pesada) da proteína de ligação de antígeno, como usado neste, é uma espécie de proteína de ligação de antígeno que compreende a porção (indiferente de que porção é obtida ou sintetizada) de um anticorpo que perde pelo menos alguns dos aminoácidos presentes na cadeia de comprimento total mas que ainda é capaz especificamente de ligação a um antígeno. Tais fragmentos são biologicamente ativos em que 5 estes ligam-se ao antígeno alvo e podem competir com outras proteínas de ligação de antígeno, incluindo anticorpos intactos, para a ligação por um dado epítopo. Em algumas formas de realização, os fragmentos são fragmentos de neutralização. Em algumas formas de realização, os fragmentos podem bloquear ou reduzir a probabilidade de interação entre LDLR e PCSK9. Em 10 um aspecto, tal um fragmento reterá em pelo menos um CDR presente na cadeia leve e pesada de comprimento total e em algumas formas de realização compreenderá uma cadeia pesada simples e/ou cadeia leve ou porção destas. Estes fragmentos biologicamente ativos podem ser produzidos por técnicas de DNA recombinantes, ou podem ser produzidos pela divagem enzimática ou 15 química de proteínas de ligação de antígeno, incluindo anticorpos intactos. Os fragmentos de imunoglobuliba imunologicamente funcionais incluem, mas não são limitados a, Fab, um diacorpo (domínio variável de cadeia pesada no mesmo polipeptídeo como um domínio variável de cadeia leve, conectado por

intermédio de um ligador de peptídeo curto que é mais curto para permitir a formação de pares entre os dois domínios da mesma cadeia), Fab’, F(ab’)₂,

Fv, anticorpos de domínio e anticorpos de cadeia secundária e podem ser derivados de qualquer fonte mamífera, incluindo mas não limitados um humano, camundongo, rato, camelídeo ou coelho. Ainda é considerado que uma porção funcional das proteínas de ligação de antígeno divulgadas neste, por exemplo, um ou mais CDRs, podem ser covalentemente ligados a uma segunda proteína ou uma pequena molécula para criar um agente terapêutico direcionado a um alvo particular no corpo, possuindo as propriedades terapêuticas bifuncionais, ou tendo uma vida média de soro prolongado.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, uma proteína de ligação de antígeno pode incluir os componentes de não proteína. Em algumas seções da presente descoberta, exemplos de ABPs são descritos neste em termos de “número/letra/número” (por exemplo, 25A7). Nestes casos, o nome exato indica um anticorpo específico. Que é, um ABP nomeado 25A7 não é 5 necessariamento o mesmo como um anticorpo nomeado 25A7.1, (a não ser estes são explicitamente ensinados como a na mesma especificação, por exemplo, 25A7 e 25A7.3). Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, em algumas formas de realização LDLR não é uma proteína de ligação de antígeno. Em algumas formas de realização, as subseções de 10 ligação de LDLR não são proteínas de ligação de antígeno, por exemplo,

EGFa. Em algumas formas de realização, uma outra molécula através do qual os sinais PCSK9 in vivo não são proteínas de ligação de antígeno. Tais formas de realização serão explicitamente identificadas tal como.

Certas proteínas de ligação de antígeno descritas neste são 15 anticorpos ou são derivados de anticorpos. Em certas formas de realização, a estrutura de polipeptídeo das proteínas de ligação de antígeno é com base nos anticorpos, incluindo, mas não limitados a, anticorpos monoclonais, anticorpos biespecíficos, minicorpos, anticorpos de domínio, anticorpos

sintéticos (algumas vezes referidos neste como “miméticos de anticorpo”), anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, fusões de anticorpo (algumas vezes referidos neste como “conjugados de anticorpo”) e fragmentos destes, respectivamente. Em algumas formas de realização, o

ABP compreende ou consiste de avímeros (firmemente o peptídeo de ligação). Estas várias proteínas de ligação de antígenos são ainda descritos neste.

Uma região “Fc” compreende dois fragmentos de cadeia pesada que compreendem os domínios C_H1 e Ch2 de um anticorpo. Os dois fragmentos de cadeia pesada são retidos junto por duas ou mais ligações de bissulfeto e pelas interações hidrofóbicas dos domínios C_H3.

Um fragmento “Fab” compreende uma cadeia leve e as regiões variáveis C_H1 de uma cadeia pesada. A cadeia pesada da molécula Fab não pode formar uma ligação de bissulfeto com uma outra molécula de cadeia pesada.

Um “fragmento Fab’” compreende uma cadeia leve e uma porção de uma cadeia pesada que contém o domínio VH e o domínio C_H1 e também a região entre os domínios C_H1 e C_H2, tal que uma ligação de bissulfeto de intercadeia pode ser formada entre as duas cadeias pesadas de dois fragmentos Fab’ para formar uma molécula F(ab’)₂.

Um “fragmento F(ab’)₂” contém duas cadeias leves e duas cadeias pesadas contendo a porção da região constante entre os domínios C_H1 e C_h2, tal que uma ligação de bissulfeto de intercadeia é formado entre as duas cadeias pesadas. Um fragmento F(ab’)₂ deste modo é composto de dois fragmentos Fab’ que são retidos junto por uma ligação de bissulfeto entre as 15 duas cadeias pesadas.

A “região Fv” compreende as regiões variáveis de tanto cadeias pesadas quanto leves, mas perde as regiões constantes.

Os “anticorpos de cadeia simples” são moléculas Fv em que as

regiões variável de cadeia leve e pesada foram conectadas pelo ligador flexível para formar uma cadeia de polipeptídeo simples, que formam uma região de ligação de antígeno. Os anticorpos de cadeia simples são debatidas em detalhes na Publicação do Pedido de Patente Internacional N°. WO

88/01649 e Patente dos Estados Unidos N°. 4.946.778 e N°. 5.260.203, as descobertas de que são incorporados por referência.

Um “anticorpo de domínio” é um fragmento de imunoglobulina imunologicamente funcional contendo apenas a região variável de uma cadeia pesada ou uma região variável de uma cadeia leve. Em alguns exemplos, duas ou mais regiões V_H são covalentemente unidas com um ligador de peptídeo para criar um anticorpo de domínio bivalente. As duas regiões V_H de um anticorpo de domínio bivalente pode alvejar o mesmo ou antígenos diferentes.

Uma “proteína de ligação de antígeno bivalente” ou “anticorpo bivalente” compreende dois locais de ligação de antígeno. Em alguns 5 exemplos, os dois locais de ligação tem as mesmas especificidades de antígeno. As proteínas de ligação de antígeno bivalente e anticorpos bivalentes podem ser biespecíficos, ver, infra. Um anticorpo bivalente outro do que um anticorpo “multiespecífico” ou “multifuncional”, em certas formas de realização, tipicamente é entendido ter cada um destes locais de ligação 10 idêntico.

Uma “proteína de ligação de antígeno multiespecífica” ou “anticorpo multiespecífico” é um que alveja mais do que um antígeno ou epítopo.

Uma proteína de ligação de antígeno “biespecífico,” “específico duplo” ou “bifuncional” ou anticorpo é uma proteína híbrida de ligação de antígeno ou anticorpo, respectivamente, tendo dois locais de ligação de antígeno diferentes. As proteínas de ligação de antígeno biespecíficas e anticorpos são uma espécie de anticorpo de proteína de ligação

de antígeno multiespecífico e pode ser produzido por uma variedade de métodos incluindo, mas não limitados a, fusão de hibridomas ou ligação de fragmentos Fab’. Ver, por exemplo, Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin.

Exp. Immunol. 79:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:15471553. Os dois locais de ligação de uma proteína de ligação de antígeno biespecífica ou anticorpo ligará a dois epítopos diferentes, que podem residir 25 no mesmo ou alvos de proteína diferentes.

Uma proteína de ligação de antígeno é dito ao antígeno alvo “especificamente a ligação” quando a constante de dissociação (K_d) é <10'⁷ Μ. O ABP especificamente se liga ao antígeno com “alta afinidade” quando o K_d é <5 x 10'⁹ M e com “muita alta afinidade” quando o Kd é <5x IO'¹⁰ M. Em uma forma de realização, o ABP tem um K_d de <10'⁹ M. Em uma forma de realização, a off-rate é <1 x IO’⁵. Em outras formas de realização, o ABP ligará um PCSK9 humano com um K_d de entre cerca de 10'⁹ M e 10'¹³ M e já em uma outra forma de realização o ABP ligará com um K_d <5 x IO'¹⁰’ Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, em algumas formas de realização, qualquer ou todos dos fragmentos de ligação de antígeno pode especificamente ligar-se ao PCSK9.

Uma proteína de ligação de antígeno é “seletivo” quando este se liga a um alvo mais do que firmemente do que este se liga a um segundo 10 alvo.

Uma “região de ligação de antígeno” significa uma proteína, ou uma porção de uma proteína, que especificamente se liga ao antígeno específico (por exemplo, um parátopo). Por exemplo, que a porção de uma proteína de ligação de antígeno que contém o resíduo de aminoácidos que interage com um antígeno e confere em uma proteína de ligação de antígeno esta especificidade e afinidade para o antígeno é referido como “região de ligação de antígeno”. Uma região de ligação de antígeno tipicamente inclui um ou mais “regiões de ligação complementar” (“CDRs”). Certas regiões de

ligação de antígeno também incluem um ou mais regiões de “estrutura”. Um “CDR” é uma sequência de aminoácido que contribui para a especificidade de ligação de antígeno e afinidade. As regiões de “estrutura” podem ajudar na manutenção da própria conformação dos CDRs para promover a ligação entre a região de ligação do antígeno e um antígeno. Estruturalmente, as regiões de estrutura podem ser localizadas em anticorpos entre CDRs. Exemplos de estrutura e regiões CDR são mostrados nas FIGs. 2A a 3D, 3CCC a 3JJJ e

15A a 15D. Em algumas formas de realização, as sequências por CDRs para a cadeia leve de anticorpo 3B6 são como seguem: CDR1 TLSSGYSSYEVD (SEQ ID N°: 279); CDR2 VDTGGIVGSKGE (SEQ ID N°: 280); CDR3

GADHGSGTNFVVV (SEQ ID N°: 281) e os FRs são como seguem: FR1

QPVLTQPLFASASLGASVTLTC (SEQ ID N°: 282); FR2

WYQQRPGKGPRFVMR (SEQ ID N°: 283); FR3

GIPDRFSVLGSGLNRYLTIKNIQEEDESDYHC (SEQ ID N°: 284); e FR4

FGGGTKLTVL (SEQ ID N°: 285).

Em certos aspectos, as proteínas de ligação de antígeno recombinantes que ligam-se ao PCSK9, por exemplo PCSK9 humano, são fornecidos. Neste contexto, uma “proteína de ligação de antígeno recombinante” é uma proteína feita usando as técnicas recombinantes, isto é, através da direção de um ácido nucléico recombinante como descrito neste.

Os métodos e técnicas para a produção das proteínas recombinantes são bem conhecidas na técnica.

O termo “anticorpo” refere-se a uma imunoglobulina intacta de qualquer isotipo, ou fragmento deste que pode compreender com o anticorpo intacto para a ligação específica ao antígeno alvo e inclui, por 15 exemplo, anticorpos biespecificos quiméricos, humanizados, completamente humano. Um “anticorpo” é uma espécie de uma proteína de ligação de antígeno. Um anticorpo intacto geralmente compreenderá em pelo menos duas cadeias pesadas de comprimento total e duas cadeias leves de

comprimentos total, mas em alguns exemplos podem incluir menos cadeias tal como anticorpos de ocorrência natural em camelídeos que podem compreender apenas cadeias pesadas. Os anticorpos podem ser derivados unicamente a partir de uma fonte simples, ou pode ser porções diferentes “quiméricas,” que é, porções diferentes do anticorpo pode ser derivado de dois anticorpos diferentes como descrito ainda abaixo. As proteínas de ligação de antígeno, anticorpos, ou fragmentos de ligação podem ser produzidos em hibridomas, pelas técnicas de DNA recombinantes, ou pela clivagem enzimática ou química de anticorpos intactos. A não ser de outra maneira indica, o termo “anticorpo” inclui, além disso os anticorpos que compreendem duas cadeias pesadas de comprimento total e duas cadeias leves de comprimento total, derivados, variantes, fragmentos e muteínas destes, Exemplos de que são descritos abaixo. Além disso, a não ser explicitamente excluído, os anticorpos incluem anticorpos monoclonais, anticorpos biespecíficos, minicorpos, anticorpos de domínio, anticorpos sintéticos 5 (algumas vezes referidos neste como “miméticos de anticorpo”), anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, fusões de anticorpo (algumas vezes referidos neste como “conjugados de anticorpo”) e fragmentos destes, respectivamente. Em algumas formas de realização, o

termo também abrange pepticorpos.

Unidades estruturais de anticorpo de ocorrência natural tipicamente compreendem um tetrâmero. Cada um tal tetrâmero tipicamente é composto de dois pares idênticos de cadeias de polipeptídeos, cada par tendo um cadeia “leve” de comprimento total (em certas formas de realização, cerca de 25 kDa) e uma “pesada” de comprimento total (em certas formas de realização, cerca de 50 a 70 kDa). A porção de terminal amino de cada cadeia tipicamente inclui uma região variável de cerca de 100 a 110 ou mais aminoácidos que tipicamente é responsável pelo reconhecimento do antígeno. A porção de cada cadeia de terminal carbóxi tipicamente define uma região

constante que pode ser responsável pela função efetiva. Cadeias leves humanas são tipicamente são tipicamente classificadas como cadeia leves capa e lambda. As cadeias pesadas são tipicamente classificadas como mu, delta, gama, alfa, ou epsilo e define os isotipos de anticorpos como IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, respectivamente. IgG tem diversas subclasses, incluindo, mas não limitados a, IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4, IgM tem subclasses incluindo, mas 25 não limitados a, IgMl e IgM2, IgA é similarmente subdividido em subclasses incluindo, mas não limitados a, IgAl e IgA2, dentro do cadeias pesadas e leves de comprimento total, tipicamente, as regiões constantes e variáveis são unidas por uma região “J” de cerca de 12 ou mais aminoácidos, com uma cadeia pesada também incluindo uma região “D” de cerca de 10 mais aminoácidos. Ver, por exemplo, Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)) (incorporados por referência em sua totalidades para todos os propósitos). As regiões variáveis de cada par de cadeia leve/pesada tipicamente formam o local de ligação do antígeno.

As regiões variáveis tipicamente exibem a mesma estrutura geral de regiões de estrutura conservada (FR) unida por três regiões hiper variáveis, também denominadas regiões de determinação complementares ou CDRs. Os CDRs a partir de duas cadeias de cada par tipicamente são alinhadas pelas regiões estruturais, que podem intensificar a ligação a um 10 epítopo específico. A partir do terminal N ao terminal C, tanto as regiões variáveis de cadeia leve e pesada tipicamente compreendem os domínios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 e FR4. A indicação de aminoácidos para cada domínio é tipicamente de acordo com as definições de Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health,

Bethesda, Md. (1987 and 1991)), ou Chothia & Lesk, J. Mol. Biol., 196:901917 (1987); Chothia et al., Nature, 342:878-883 (1989).

Em certas formas de realização, uma cadeia pesada de anticorpo se liga a um antígeno na ausência de uma cadeia leve de anticorpo.

Em certas formas de realização, uma cadeia leve de anticorpo se liga a um antígeno na ausência de um cadeia pesada de anticorpo. Em certas formas de realização, uma região de ligação de anticorpo se liga a um antígeno na ausência de um cadeia leve de anticorpo. Em certas formas de realização, uma região de ligação de anticorpo se liga a um antígeno na ausência de um cadeia pesada de anticorpo. Em certas formas de realização, uma região variável individual especificamente se liga a um antígeno na ausência de outras regiões variáveis.

Em certas formas de realização, a delineação definitiva de um CDR e identificação de resíduos que compreendem o local de ligação de um anticorpo é acompanhado pela dissolução da estrutura do anticorpo e/ou dissolução da estrutura de um complexo de ligando de anticorpo. Em certas formas de realização, que pode ser acompanhado por qualquer uma da variedade de técnicas conhecidos aqueles habilitados na técnica, tal como cristalografia de raio X. Em certas formas de realização, vários métodos de análise podem ser utilizados para identificar ou aproximar as regiões CDR.

Exemplos de tais métodos incluem, mas não são limitados a, a definição Kabat, a definição Chothia, a definição AbM e a definição de contato.

A definição Kabat é um padrão pela numeração dos resíduos em um anticorpo e é tipicamente usado para identificar as regiões CDR. Ver, 10 por exemplo, Johnson & Wu, Nucleic Acids Res., 28: 214-8 (2000). A definição Chothia é similar à definição Kabat, mas a definição Chothia leva em conta as posições de certas regiões de arco estrutural. Ver, por exemplo, Chothia et al., J. Mol. Biol., 196: 901-17 (1986); Chothia et al., Nature, 342: 877-83 (1989). A definição AbM usa um conjunto integrado dos programas 15 de computador produzidos por Oxford Molecular Group that model antibody.

Ver, por exemplo, Martin et al., Proc Natl Acad Sei (USA), 86:9268-9272 (1989); “AbM™, A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies,” Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd. Os modelos de definição

AbM da estrutura terciária de um anticorpo a partir da sequência primária usando uma combinação de banco de dados de conhecimento e os métodos ab initio, tal como aqueles descritos por Samudrala et al., “Ab Initio Protein Structure Prediction using a Combined Hierarchical Approach,” in PROTEINS, Structure, Function and Genetics Suppl., 3:194-198 (1999). A definição de contato é com base nas estruturas de cristal do complexo 25 disponível. Ver, por exemplo, MacCallum et al., J. Mol. Biol., 5:732-45 (1996).

Pela convenção, as regiões CDR em uma cadeia pesada são tipicamente referidos como Hl, H2 e H3 e são numerados sequencialmente na direção a partir do terminal amino ao terminal carbóxi. As regiões CDR de cadeia leve são tipicamente referidos como Ll, L2 e L3 e são numerados sequencialmente na direção do terminal amino ao terminal carbóxi.

O termo “cadeia leve” inclui uma cadeia leve de comprimento total e fragmentos destes tendo a sequência da região variável suficiente para 5 conferir a especificidade de ligação. A cadeia leve de comprimento total inclui um domínio de região variável, V_L e um domínio de região constante, C_L. Um domínio de região variável da cadeia leve é no terminal amino do polipeptídeo. As cadeias leves incluem cadeias capa e cadeias lambda.

O termo “cadeia pesada” inclui uma cadeia pesada de 10 comprimento total e fragmentos destes tendo sequência de região variável suficiente para conferir a especificidade de ligação. A cadeia pesada de comprimento total inclui um domínio de região variável, V_H e três domínios de regiões constantes, C_H1, C_H2 e C_H3. O domínio VH é no terminal amino do polipeptídeo e os domínios Cr são no terminal carboxila, com o C_H3 sendo mais perto do terminal carbóxi do polipeptídeo. As cadeias pesadas podem ser de qualquer isotipo, incluindo IgG (incluindo os subtipos IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4), IgA (incluindo os subtipos IgAl e IgA2), IgM e IgE.

Um anticorpo biespecífico ou bifuncional tipicamente é um

anticorpo híbrido artificial tendo dois pares de cadeia pesada/leve diferentes e dois locais de ligação diferentes. Os anticorpos biespecíficos podem ser produzidos por uma variedade de métodos incluindo, mas não limitados a, fusão de hibridomas ou ligação de fragmentos Fab'. Ver, por exemplo, Songsivilai et al., Clin. Exp. Immunol., 79: 315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol., 148:1547-1553 (1992).

Algumas espécies de mamíferos também produzem anticorpos tendo apenas uma cadeia pesada simples.

Casa cadeia de imunoglobulina individual é tipicamente composto de diversos “domínios de imunoglobulina,” cada um que consiste da condição de 90 a 110 aminoácidos e tendo a característica de dobra de origem. Estes domínios são as unidades básicas de que os polipeptídeos de anticorpos são compostos. Em humanos, os isotipos IgA e IgD contém quatro pesadas e quatro cadeia leves; os isotipos IgG e IgE contém duas cadeias pesadas e duas cadeia leves; e o isotipo IgM contém cinco cadeias pesadas e 5 cinco cadeia leves. A região C de cadeia pesada tipicamente compreende um ou mais domínios que podem ser responsáveis pela função efetiva. O número de região constante de domínios de cadeia pesada dependerá do isotipo. IgG cadeias pesadas, por exemplo, contém três domínios de região C conhecidos como C_H1, C_h2 e C_H3. Os anticorpos que são fornecidos podem ter qualquer 10 um destes isotipos e subtipos. Em certas formas de realização da presente invenção, um anticorpo anti-PCSK9 é do subtipo IgG2 ou IgG4.

O termo “região variável” ou “domínio variável” refere-se a uma porção de cadeias leves e/ou pesadas de um anticorpo, tipicamente incluindo aproximadamente do terminal amino 120 a 130 aminoácidos em 15 uma cadeia pesada e cerca de 100 a 110 de aminoácidos do terminal amino na cadeia leve. Em certas formas de realização, as regiões variáveis de anticorpos diferentes diferem extensivamente na sequência de aminoácido ainda entre os anticorpos da mesma espécie. A região variável de um

anticorpo tipicamente determina a especificidade de um anticorpo particular para seu alvo.

O termo “a neutralização da proteína de ligação de antígeno” ou “anticorpo de neutralização” refere-se a uma proteína de ligação de antígeno ou anticorpo, respectivamente, que se liga ao ligando e previne ou reduz um efeito biológico daquele ligando. Este pode ser feito, por exemplo, 25 diretamente pelo bloqueio de um local de ligação no ligando ou pela ligação do ligando e alterando a capacidade do ligando para ligar-se através do significado indireto (tal como alterações estruturais ou energéticas no ligando). Em algumas formas de realização, o termo também pode indicar uma proteína de ligação de antígeno que previne a proteína que é ligada a partir da realização de uma função biológica. Na avaliação da ligação e/ou especificidade de uma proteína de ligação de antígeno, por exemplo, um anticorpo ou fragmento imunologicamente funcional destes, um anticorpo ou fragmento pode substancialmente inibir a ligação de um ligando a sua origem de ligação quando um excesso de anticorpo reduz a quantidade de origem de ligação que se liga ao ligando por pelo menos cerca de 1 a 20, 20 a 30 %, 30 a %, 40 a 50 %, 50 a 60 %, 60 a 70 %, 70 a 80 %, 80 a 85 %, 85 a 90 %, 90 a 95 %, 95 a 97 %, 97 a 98 %, 98 a 99 % ou mais (como medido em um ensaio de ligação competitivo in vitro). Em algumas formas de realização, no caso de proteínas de ligação de antígeno PCSK9, uma tal molécula de nutralização pode diminuir a capacidade de PCSK9 para ligar-se ao LDLR. Em algumas formas de realização, a capacidade de neutralização é caracterizada e/ou descrita por intermédio de um ensaio de competição. Em algumas formas de realização, a capacidade de neutralização é descrita em 15 termos de um valor IC₅₀ ou EC₅₀. Em algumas formas de realização, ABPs

27B2, 13H1, 13B5 e 3C4 não são ABPs de neutralização, 3B6, 9C9 e 31A4 são neutralizadores fracos e os ABPs remanescentes na Tabela 2 são neutralizadores fortes. Em algumas formas de realização, os anticorpos ou

proteínas de ligação de antígeno neutraliza a ligação por PCSK9 e previnem PCSK9 a partir da ligação ao LDLR (ou reduzem a capacidade de PCSK9 de ligar-se ao LDLR). Em algumas formas de realização, os anticorpos ou ABPs neutralizam a ligação por PCSK9 e enquanto ainda permitem o PCSK9 para ligar-se ao LDLR, previnem ou reduzem a degradação mediada por PCSK9 de LDLR. Deste modo, em algumas formas de realização, o ABP neutralizante ou anticorpo ainda pode permitir a ligação PCSK9/LDLR, mas prevenirão (ou reduz) o PCSK9 subsequente envolvido na degradação de

LDLR.

O termo “alvo” refere-se a uma molécula ou uma porção de uma molécula capaz de ser ligada por uma proteína de ligação de antígeno.

Em certas formas de realização, um alvo pode ter um ou mais epítopos. Em certas formas de realização, um alvo é um antígeno. O uso de “antígeno” na frase “proteína de ligação de antígeno” simplesmente indica que a sequência de proteína que compreende o antígeno pode ser ligado por um anticorpo. 5 Neste contexto, não requer que proteína será estranha ou que é capaz de induzir a uma resposta imune.

O termo “compete” quando usado no contexto de proteínas de ligação de antígeno (por exemplo, neutralização das proteínas de ligação de antígeno ou neutralização de anticorpos) que compete para o mesmo epítopo 10 significa a competição entre as proteínas de ligação de antígeno como determinado por um ensaio em que a proteína de ligação de antígeno (por exemplo, anticorpo ou fragmento imunologicamente funcional destes) sendo testado previne ou inibe (por exemplo, reduz) ligação específica de uma proteína de referência de ligação de antígeno (por exemplo, um ligando, ou 15 um anticorpo de referência) a um antígeno comum (por exemplo, PCSK9 ou fragmento deste). Tipos numerosos de ensaios de ligação competitivos podem ser usados para determinar se uma proteína de ligação de antígeno compete com um outro, por exemplo: radioimunoensaio indireto ou de fase direta

(RIA), imunoensaio de enzima indireta ou de fase direta (EIA), ensaio de competição de sanduíche (ver, por exemplo, Stahli et al., 1983, Methods in

Enzymology 9:242-253); EIA avidina-biotina direto de fase sólida (ver, por exemplo, Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619) ensaio rotulado direto de fase sólida, ensaio de sanduíche rotulado direto de fase sólida (ver, por exemplo, Harlow and Lane, 1988, Anticorpos, A Laboratory Manual,

Cold Spring Harbor Press); rótulo 1-125 usando RIA de rótulo direto de fase sólida (ver, por exemplo, Morei et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15); EIA avidina-biotina direta de fase sólida (ver, por exemplo, Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552); e RIA rotulado direto (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82). Tipicamente, um tal ensaio n envolve o uso de ligação de antígeno purificado a um superfície sólida ou células que não suportam estes, um teste não rotulado de proteína de ligação de antígeno e uma referência rotulada de proteína de ligação de antígeno. A inibição competitiva é medida pela determinação da quantidade de ligação do rótulo à 5 superfície sólida ou células na presença do teste de proteína de ligação de antígeno. Usualmente o teste de proteína de ligação de antígeno está presente em excesso. As proteínas de ligação de antígeno identificadas pelo ensaio de competição (competição das proteínas de ligação de antígeno) incluem proteínas de ligação de antígeno que se liga ao mesmo epítopo como 10 referência das proteínas de ligação de antígeno e proteínas de ligação de antígeno que se liga a um epítopo adjacente suficientemente próximo à ligação do epítopo por referência a proteína de ligação de antígeno pelo obstáculo estérico ocorra. Detalhes adicionais com respeito aos métodos para a determinação da ligação competitiva nos Exemplos destes. Usualmente, 15 quando uma competição da proteína de ligação de antígeno está presente no excesso, inibirá (por exemplo, reduz) ligação específica de uma referência de proteína de ligação do antígeno a um antígeno comum por pelo menos 40 a 45 %, 45 a 50 %, 50 a 55 %, 55 a 60 %, 60 a 65 %, 65 a 70 %, 70 a 75 % ou 75

% ou mais. Em alguns exemplos, a ligação é inibida por pelo menos 80 a 85 %, 85 a 90 %, 90 a 95 %, 95 a 97 %, ou 97 % ou mais.

O termo “antígeno” refere-se a uma molécula ou uma porção de uma molécula capaz de ser ligada por um agente de ligação seletivo, tal como uma proteína de ligação de antígeno (incluindo, por exemplo, um anticorpo ou fragmento funcional imunológico destes). Em algumas formas 25 de realização, o antígeno é capaz de ser usado em um animal para produzir anticorpos capazes de ligar-se aquele antígeno. Um antígeno pode possuir um ou mais epítopos que são capaz de interagir com proteínas diferentes de ligação de antígeno, por exemplo, anticorpos.

O termo “epítopo” inclui qualquer determinante capaz de ser ligado por uma proteína de ligação de antígeno, tal como um anticorpo ou por um receptor de célula T. Um epítopo é uma região de um antígeno que é ligado por uma proteína de ligação de antígeno que alveja o antígeno e quando o antígeno é uma proteína, inclui os aminoácidos específicos que 5 diretamente contacta a proteína de ligação de antígeno. Mais frequentemente, os epítopos residem nas proteínas, mas em alguns exemplos podem residir em outros grupos de moléculas, tal como ácidos nucléicos. Os determinantes de epítopos podem incluir quimicamente o agrupamento de superfície ativa de moléculas tal como aminoácidos, cadeias secundárias de açúcar, fosforila ou 10 grupos de sulfonila e podem ter três características estruturais dimensionais específicas e/ou características de carga específicas. No geral, os anticorpos específicos para um antígeno particular alvo preferivelmente reconhecerá um epítopo no antígeno alvo em uma mistura complexa de proteínas e/ou macromoléculas.

Como usado neste, “substancialmente puro” significa que as espécies descritas da molécula são as espécies predominantes presentes, que são, em uma base molar é mais abundante do que qualquer outra espécie individual na mesma mistura. Em certas formas de realização, uma molécula

substancialmente pura é uma composição em que as espécies de objetivo compreendem pelo menos 50 % (em uma base molar) de todas as espécies macromoleculares presentes. Em outras formas de realização, a composição substancialmente puras compreenderá em pelo menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, ou 99 % de todas as espécies macromoleculares presentes na composição. Em outras formas de realização, as espécies de objetivo é purificado à homogeneicidade essencial em que a contaminação das espécies não podem ser detectadas na composição pelos métodos de detecção convencionais e deste modo a composição consiste de uma espécie de macromoleculares detectáveis simples.

O termo “agente” é usado neste para indicar um composto químico, uma mistura de compostos químicos, uma macromolécula biológica, ou um extrato feito de materiais biológicos.

Como usado neste, os termos “rótulos” ou “rotulados” referese a incorporação a um marcador detectável, por exemplo, pela incorporação 5 de um aminoácido radiorotulado ou ligação a um polipeptídeo de porções de biotina que podem ser detectados por avidina marcada (por exemplo, estreptavidina contendo um marcador fluorescente ou atividade enzimática que pode ser detectada pelos métodos ópticos ou colorimétricos). Em certas formas de realização, o rótulo ou marcador também pode ser terapêutico. 10 Vários métodos de rotulação dos polipeptídeos e glicoproteínas são conhecidos na técnica e podem ser usados. Exemplos de rótulos para os polipeptídeos incluem, mas não são limitados a, os seguintes: radioisótopos ou radionuclídeos (por exemplo, ³H, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ^U1ln, ¹²⁵I, ¹³4), rótulos fluorescentes (por exemplo, FITC, rodamina, lantanida fosforosa), 15 rótulos enzimáticos (por exemplo, peroxidase de rábano silvestre, βgalactosidase, luciferase, alcalina fosfatase), quimioluminescente, grupos biotinilados, epítopos de poliptpídeo pré-determinados reconhecidos por um repórter secundário (por exemplo, sequências de pares zíper de leucina, locais

de ligação para os anticorpos secundários, domínios de ligação metálicos, rótulos de epítopos). Em certas formas de realização, os rótulos são ligados por braços espaçadores de vários comprimentos para reduzir o obstáculo estérico potencial.

O termo “amostra biológica”, como usado neste, inclui, mas não é limitado a, qualquer quantidade de uma substância a partir de uma coisa vivente ou coisa anteriormenente viventes. Tais coisas viventes incluem incluem, mas não são limitados a, humanos, camundongos, macacos, ratos, coelhos e outos animais. Tais substâncias incluem, mas não são limitados a, sangue, soro, urina, células, órgãos, tecidos, osso, medula óssea, nódulos linfáticos e pele.

O termo “composição do agente farmacêutico” (ou agente ou medicamento) como usado neste refere-se a um composto químico, composição, agente ou medicamento capaz de induzir um efeito terapêutico desejado quando propriamente administrado a um paciente. Não 5 necessariamente requer mais do que um tipo de ingrediente.

O termo “quantidade terapeuticamente efetiva” refere-se a quantidade de uma proteína de ligação de antígeno PCSK9 determinado para produzir uma resposta terapêutica em um mamífero. Tal quantidade terapeuticamente efetiva são facilmente acertadas por uma pessoa com (φ 10 habilidade comum na técnica.

O termo “modulador,” como usado neste, é um composto que muda ou altera a atividade ou função de uma molécula. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou diminuição de certas atividades ou função de uma molécula comparada a magnitude da atividade ou função 15 observada na ausência do modulador. Em certas formas de realização, um modulador é um inibidor, que diminui o magnitude de pelo menos uma atividade ou função de uma molécula. Certas atividades exemplares e funções de uma molécula incluem, mas não são limitados a, afinidade de ligação,

atividade enzimática e transdução de sinal. Certos inibidores exemplares incluem, mas não são limitados a, proteínas, peptídeos, anticorpos, pepticorpos, carboidratos ou pequenas moléculas orgânicas. Os pepticorpos são descritos em, por exemplo, Patente U.S. N°. 6.660.843 (correspondendo ao Pedido PCT N°. WO 01/83525).

O termos “paciente” e “indivíduo” são usados permutavelmente e incluem pacientes animais humanos ou não humanos bem como aqueles com distúrbios formalmente diagnosticados, aqueles sem os distúrbios formalmente reconhecidos, aqueles que recebem a atenção médica, aquele em risco de desenvolvimento do distúrbio, etc.

O termo “tratar” e “tratamento” inclui tratamentos terapêuticos, tratamentos profiláticos e aplicações em que um reduz o risco que um paciente desenvolverá um distúrbio ou outro fator de risco. O tratamento não requer a cura completa de um distúrbio e abrange as formas de realização em que um reduz os sintomas ou que sofre os fatores de risco.

O termo “previne” não requer o 100 % de eliminação da possibilidade de um evento. Antes, este indica que a probabilidade de ocorrência do evento foi reduzido na presença do composto ou método.

As técnicas padrão podem ser usadas pelo DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeo e cultura de tecido de transformação (por 10 exemplo, eletroporação, lipofecção). Reações enzimáticas e técnicas de purificação podem ser realizadas de acordo com as especificações do fabricante ou como comumente acompanhados na técnica ou como descrito neste. As técnicas precedentes e procedimentos podem ser geralmente realizados de acordo com os métodos convencionais bem conhecidos na técnica e como descritos em vários gerais e mais referências específicas que são citadas e debatidas em toda parte da presente especificação. Ver, por exemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)), que

é incorporado neste por referência para qualquer propósito. A não ser as definições específicas são fornecidas, as nomenclaturas utilizadas na conexão com e os procedimentos laboratoriais e técnicas de, química analítica, química orgânica sintética e química farmacêutica ou medicinal descrito neste são aqueles bem conhecidos e comumente usados na técnica. As técnicas padrão podem ser usadas pela síntese química, análise química, preparação 25 farmacêutica, formulação e liberação e tratamento de pacientes.

Proteínas de ligação de antígeno ao PCSK9

Pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9) é uma protease serina que envolve a regulação dos níveis da proteína receptora de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) (Horton et al., 2007; Seidah and

Prat, 2007). PCSK9 é uma convertase de pró-proteína - pró-hormônio na família de subtilisina (S8) de protease serina (Seidah et al., 2003). Uma sequência de aminoácido PCSK9 humano exemplar está presente como SEQ ID N°s: 1 e 3, ns FIG. IA (que descreve o domínio “pro” de uma proteína 5 como sublinhado) e FIG. IB (que descreve a sequência sinal em negrito e o pró-domínio sublinhado). Uma sequência codificadora OCSK9 humana exemplar está presente como SEQ ID N°: 2 (FIG. IB). Como descrito neste, as proteínas PCSK9 também podem incluir fragmentos da proteína de comprimento total PCSK9. A estrutura da proteína PCSK9 foi recentemente 10 esclarecida por dois grupos (Cunningham et al., Nature Structural &

Molecular Biology, 2007 e Piper et al., Structure, 15:1-8, 2007), as totalidades de ambos de que são neste incorporados por referência. O PCSK9 inclui uma sequência sinal, um pró-domínio de terminal N, um domínio catalítico semelhante à subtilisina e um domínio de terminal C.

As proteínas de ligação de antígeno (ABPs) que se liga a

PCSK9, incluindo PCSK9 humano, são fornecidos neste. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno fornecidas são polipeptídeos que compreendem uma ou mais regiões de determinação complementar

(CDRs), como descrito neste. Em algumas proteínas de ligação de antígeno, os CDRs são embebidos em uma região “estrutura”, que orienta o CDR tal que a própria propriedade de ligação de antígeno do CDR ser atingida. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno fornecidas neste podem interferir com, bloquear, reduzir ou modular a interação entre

PCSK9 e LDLR. Tais proteínas de ligação de antígeno são indicadas como “neutralizantes”. Em algumas formas de realização, a ligação entre PCSK9 e

LDLR ainda pode ocorrer, ainda através de uma proteína de ligação de antígeno ser neutralizada e ligada ao PCSK9. Por exemplo, em algumas formas de realização, o ABP previne ou reduz uma influência adversa de

PCSK9 em LDLR sem bloquear o local de ligação LDLR em PCSK9. Deste

modo, em algumas formas de realização, o ABP modula ou altera a capacidade PCSK9 de resultar na degradação de LDLR, sem ter que previnir a interação de ligação entre PCSK9 e LDLR. Um tal BPs pode ser especificamente descrito como ABPs “que não neutraliza competitivamente”.

Em algumas formas de realização, a neutralização de ABP se liga ao PCSK9 em uma localização e/ou maneira que previne o PCSK9 a partir da ligação ao LDLR. Um tal BPs pode ser especificamente descrito como ABPs “competitivamente neutralizante”. Ambos dos neutralizadores acima podem resultar em uma maior quantidade de LDLR livre sendo presente em um 10 paciente, que resulta em mais ligação LDLR ao LDL (portanto a redução da quantidade de LDL no paciente). Por sua vez, este resulta em uma redução na quantidade de colesterol do soro presente em um paciente.

Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno fornecidas neste são capazes de inibir a atividade mediada por 15 PCSK9 (incluindo a ligação). Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ligam-se a estes epítopos inibindo, inter alia, interações entre PCSK9 e LDLR e outros efeitos fisiológicos mediados por

PCSK9. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de

antígeno são humanos, tal como anticorpos totalmente humanos ao PCSK9.

Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao domínio catalítico de PCSK9. Em algumas formas de realização, o ABP se liga a forma madura de PCSK9. Em algumas formas de realização o ABP se liga no pró-domínio de PCSK9. Em algumas formas de realização, o ABP seletivamente se liga a forma madura de PCSK9. Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao domínio catalítico em uma tal maneira que o

PCSK9 não pode ligar-se ou se liga como eficientemente ao LDLR. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno não se liga ao terminal c do domínio catalítico. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno não se liga ao terminal n domínio catalítico. Em algumas formas de realização, o ABP não se liga ao terminal n ou c da proteína PCSK9. Em algumas formas de realização, o ABP se liga a qualquer um dos epítopos ligados pelos anticorpos divulgados neste. Em algumas formas de realização, este pode ser determinado pelos ensaios de competição 5 entre os anticorpos divulgados neste e outros anticorpos. Em algumas formas de realização, o ABP se liga a um epítopo ligado por um dos anticorpos descritos em Tabela 2. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ligam-se ao estado de conformação específico de PCSK9 deste modo como para previnir PCSK9 de interagir com LDLR. Em algumas (φ 10 formas de realização, o ABP se liga ao domínio V de PCSK9. Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao domínio V de PCSK9 e previne (ou reduz) PCSK9 a partir da ligação ao LDLR. Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao domínio V de PCSK9 e enquanto não previne (ou reduz) a ligação de PCSK9 ao LDLR, o ABP previne ou reduz uma 15 atividade adversa mediada através do PCSK9 em LDLR.

As proteínas de ligação de antígeno que são divulgadas neste tem uma variedade de utilidades. Algumas das proteínas de ligação de antígeno, por exemplo, são úteis nos ensaios de ligação específicos,

purificação por afinidade de PCSK9, em particular PCSK9 humano ou seus ligandos e nos ensaios de avaliação para identificar outros antagonistas da atividade PCSK9. Algumas das proteínas de ligação de antígeno são úteis para as inibição da ligação de PCSK9 ao LDLR, ou inibição de atividades mediadas por PCSK9.

As proteínas de ligação de antígeno podem ser usadas em uma variedade de aplicações terapêuticas, como explicado neste. Por exemplo, em algumas formas de realização as proteínas de ligação de antígeno PCSK9 são úteis para as condições de tratamento associadas com PCSK9, tal como distúrbios relacionados ao colesterol (ou “distúrbios relacionados ao colesterol de soro”) tal como hipercolesterolemia, como ainda descrito neste.

Outros usos para as proteínas de ligação de antígeno incluem, por exemplo, diagnose de doenças associadas ao PCSK9 ou condições e ensaios de avaliação para determinar a presença ou ausência de PCSK9. Algumas das proteínas de ligação de antígeno descritos neste são úteis nas consequências do tratamento, sintomas e/ou a patologia associada com a atividade PCSK9.

Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno que são fornecidas que compreendem um ou mais CDRs (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 CDRs). Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno compreende (a) uma estrutura de polipeptídeo 10 e (b) um ou mais CDRs que são inseridos em e/ou unido a uma estrutura de polipeptídeo. A estrutura de polipeptídeo pode levar a uma variedade de formas diferentes. Por exemplo, pode ser, ou compreende, a estrutura de um anticorpo de ocorrência natural, ou fragmento ou variante destes, ou podem ser completamente sintéticos na natureza. Exemplos de várias estruturais de 15 polipeptídeos ainda são descritos abaixo.

Em certas formas de realização, a estrutura de polipeptídeo das proteínas de ligação de antígeno é um anticorpo ou é derivado de um anticorpo, incluindo, mas não limitados a, anticorpos monoclonais, anticorpos

biespecíficos, minicorpos, anticorpos de domínio, anticorpos sintéticos (algumas vezes referidos neste como “miméticos de anticorpo”), anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, fusões de anticorpo (algumas vezes referidos como “conjugados de anticorpo”) e porções ou fragmentos de cada um, respectivamente. Em alguns exemplos, a proteína de ligação de antígeno é um fragmento imunológico de um anticorpo (por exemplo, um Fab, um

Fab’, um F(ab’)₂, ou um scFv). As várias estruturas ainda são descritas e definidas neste.

Certos das proteínas de ligação de antígeno como fornecido neste especificamente e/ou seletivamente ligam-se ao PCSK9 humano. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno especificamente e/ou seletivamente se liga a uma proteína humana PCSK9 tendo e/ou que consiste de resíduos 153 a 692 da SEQ ID N°: 3. Em algumas formas de realização o ABP especificamente e/ou seletivamente ligam-se ao

PCSK9 humano tendo e/ou que consiste de resíduos 31 a 152 da SEQ ID N°:

3, Em algumas formas de realização, o ABP seletivamente se liga à uma proteína humana PCSK9 como descrito na FIG. IA (SEQ ID N°: 1). Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno especificamente se liga ao pelo menos um fragmento da proteína PCSK9 e/ou uma proteína de comprimento total PCSK9, com ou sem uma sequência sinal.

Em formas de realização onde a proteína de ligação de antígeno é usado para as aplicações terapêuticas, uma proteína de ligação de antígeno pode inibir, interferir com ou modular uma ou mais atividades biológicas de PCSK9. Em uma forma de realização, uma proteína de ligação de antígeno se liga especificamente ao PCSK9 humano e/ou substancialmente se liga a ligação de PCSK9 humano ao LDLR por pelo menos cerca de 20 % a 40 %, 40 a 60 %, 60 a 80 %, 80 a 85 %, ou mais (por exemplo, pela medição de ligação em um ensaio de ligação competitiva in vitro). Algumas das proteínas de ligação de antígeno que são fornecidos neste são anticorpos. Em

algumas formas de realização, o ABP tem um K_d de menos (ligação mais firmemente) do que 10’⁷, ΙΟ'⁸, 10'⁹, ΙΟ’¹⁰, 10’¹¹, 10'¹², 10’¹³ M. Em algumas formas de realização, o ABP tem um IC₅₀ para o bloqueamento da ligação de

LDLR ao PCSK9 (D374Y, alta variante por afinidade) de menos do que 1 microM, 1000 nM a 100 nM, 100 nM a 10 nM, 10 nM a 1 nM, 1000 pM a

500 pM, 500 pM a 200 pM, menos do que 200 pM, 200 pM a 150 pM, 200 pMa lOOpM, lOOpMa lOpM, lOpMa 1 pM.

Um Exemplo de um domínio constante de cadeia pesada IgG2 de um anticorpo anti-PCSK9 da presente invenção tem uma sequência de aminoácido como mostrado na SEQ ID N°: 154, FIG. 3KK.

Um Exemplo de um domínio constante de cadeia pesada IgG4 de um anticorpo anti-PCSK9 da presente invenção tem uma sequência de aminoácido como mostrado na SEQ ID N°: 155, FIG. 3KK.

Um Exemplo de um domínio constante de cadeia leve capa de um anticorpo anti-PCSK9 tem uma sequência de aminoácido como mostrado na SEQ ID N°: 157, FIG. 3KK.

Um Exemplo de uma domínio constante de cadeia leve lambda de um anticorpo anti-PCSK9 tem uma sequência de aminoácido como mostrado na SEQ ID N°: 156, FIG. 3KK.

As regiões variáveis de cadeia de imunoglobulina geralmente exibe a mesma estrutura total, que compreende relativamente as regiões de estrutura conservadas (FR) unidas por três regiões de hipervariáveis unidas, mais frequentemente denominadas “regiões que determinam a complementaridade” ou CDRs. Os CDRs a partir de duas cadeias de cada par de cadeia pesada/cadeia leve mencionada acima tipicamente são alinhadas pelas regiões de estrutura para formar uma estrutura que se liga especificamente com um epítopo específico na proteína alvo (por exemplo, PCSK9). A partir do terminal N ao terminal C, as regiões variáveis de cadeia pesada e leve de ocorrência natural ambos tipicamente correspondem com a

seguinte ordem destes elementos: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 e

FR4. Uma numeração do sistema foi planejado para administrar os números de aminoácidos que ocupam as posições em cada um destes domínios. Este sistema de numeração é definido em Kabat Sequences of Proteins of

Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD), ou Chothia &

Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:87825 883.

Várias regiões variáveis de cadeia pesada e cadeia leve são fornecidas neste e são descritas nas FIGs. 2A-3JJ e 3LL-3BBB. Em algumas formas de realização, cada uma destas regiões variáveis podem ser ligadas às regiões constantes de cadeia leve e pesada acima para formar um anticorpo completo de cadeia pesada e leve, respectivamente. Ainda, cada um de que deste modo gera as sequências de cadeia pesada e leve pode ser combinado para formar uma estrutura de anticorpo completa.

Exemplos específicos de algumas das regiões variáveis das 5 cadeias pesadas e leves dos anticorpos que são fornecidos e sua sequências de aminoácido correspondente são resumidos na TABELA 2.

TABELA 2

Regiões variáveis de cadeias leves e pesadas exemplares

Anticorpo	Leve/Pesada SEQ ID N°
30A4	5/74
3C4	7/85
23B5	9/71
25G4	10/72
31H4	12/67
27B2	13/87
25A7	15/58
27H5	16/52
26H5	17/51
31D1	18/53
20D10	19/48
27E7	20/54
30B9	21/55
19H9	22/56
26E10	23/49
21B12	23/49
17C2	24/57
23G1	26/50
13H1	28/91
9C9	30/64
9H6	31/62
31A4	32/89
1A12	33/65
16F12	35/79
22E2	36/80
27A6	37/76
28B12	38/77
28D6	39/78
31G11	40/83
13B5	42/69
31B12	44/81
3B6	46/60

Novamente, cada uma das cadeias pesadas variáveis

•	exemplares listadas na Tabela 2 podem ser combinadas com qualquer uma das cadeias leves variáveis exemplares mostradas na Tabela 2 para formar um anticorpo. A Tabela 2 mostra a formação de pares de cadeia leve e pesada exemplar observados em diversos dos anticorpos divulgados neste. Em alguns
5	exemplos, os anticorpos incluem pelo menos uma cadeia pesada variável e uma cadeia leve variável destes listados na Tabela 2. Em outros exemplos, os anticorpos contém duas cadeia leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. Como um Exemplo, um anticorpo ou proteína de ligação de antígeno pode incluir uma cadeia pesada e uma cadeia leve, duas cadeias
• 10	pesadas, ou duas cadeia leves. Em algumas formas de realização a proteína de ligação de antígeno compreende (e/ou consiste) de 1, 2 e/ou 3 CDRs leves e/ou pesados de pelo menos uma das sequências listadas na Tabela 2 (CDRs
	para as sequências são resumidas nas FIGs. 2A a 3D e outras formas de realização nas FIGs. 3CCC a 3JJJ e 15A a 15D). Em algumas formas de
15 Λ	realização, todos os 6 CDRs (CDR1-3 a partir do leve (CDRL1, CDRL2, CDRL3) e CDR1-3 do pesado (CDRH1, CDRH2 e CDRH3)) são partes do ABP. Em algumas formas de realização, 1, 2, 3, 4, 5, ou mais CDRs estão incluídos no ABP. Em algumas formas de realização, um CDR pesado e um leve a partir dos CDRs nas sequências na Tabela 2 está incluído no ABP
^20	(CDRs para as sequências na Tabela 2 são resumidos nas FIGs. 2A a 3D). Em algumas formas de realização, as seções adicionais (por exemplo, como descrito na FIG. 2A a 2D, 3 A a 3D e outras formas de realização em 3CCC a 3JJJ e 15A a 15D) também são incluídos no ABP. Exemplos de CDRs e FRs para as cadeias pesadas e leves notadas na Tabela 2 são resumidos nas FIGs.
25	2A a 3D (e outras formas de realização nas FIGs. 3CCC a 3JJJ e 15a a 15D). As sequências variáveis da cadeia leve opcional (incluindo CDR1, CDR2, CDR3, FR1, FR2, FR3 e FR4) podem ser selecionado dos seguintes: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46. As sequências variáveis de cadeia pesada opcional

(incluindo CDR1, CDR2, CDR3, FR1, FR2, FR3 e FR4) podem ser selecionados dos seguintes: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55,

56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60. Em algumas das entradas na FIG. 2A a 3D, variações das sequências ou limites alternativos dos CDRs e FRs são identificados. Estas alternativas são identificadas com um “vl” seguindo o nome ABP. Como mais destas alternativas são menores em natureza, apenas as seções com diferenças são apresentadas na Tabela. E entendido que a seção remanescente da cadeia pesada ou leve é a mesma como mostrado para a base ABP nos outros 10 painéis. Deste modo, por exemplo, 19H9vl na FIG. 2C tem o mesmo FR1,

CDR1 e FR2 como 19H9 na FIG. 2A como apenas a diferença não usada na FIG. 2C. Para três das sequências de ácido nucléico (ABPs 26E10, 30B9 e 31B12), sequências de ácido nucléico alternativos são fornecidos nas figuras. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, no mais do que 15 uma tal sequência atualmente necessária ser usada na criação de um anticorpo ou ABP. De fato, em algumas formas de realização, apenas um ou nenhum dos ácidos nucléicos de cadeia pesada ou cadeia leve específicos necessitam estar presentes.

Em algumas formas de realização, o ABP é codificado por uma sequência de ácido nucléico que pode codificar qualquer uma das sequências de proteína na Tabela 2.

Em algumas formas de realização, o ABP se liga seletivamente à forma de PCSK9 que se liga ao LDLR (por exemplo, a forma autocatalisada da molécula). Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de 25 antígeno não se liga ao terminal c do domínio catalítico (por exemplo, o 5. 5 a

10, 10al5, 15 a 20, 20 a 25, 25 a 30, 30 a 40 mais aminoácidos no terminal

c). Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno não se liga ao terminal n do domínio catalítico (por exemplo, o5.5al0, 10al5, 15 a 20, 20 a 25, 25 a 30, 30 a 40 mais aminoácidos no terminal n). Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao aminoácido dentro do aminoácidos 1 a 100 da forma madura de PCSK9. Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao aminoácido dentro do (e/ou sequências de aminoácido que consiste de) aminoácidos 31 a 100, 100 a 200, 31 a 152, 153 a 692, 200 a 300, 300 a 400,

452 a 683, 400 a 500, 500 a 600, 31 a 692, 31 a 449 e/ou 600 a 692. Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao domínio catalítico. Em algumas formas de realização, a neutralização e/ou não neutralização de ABP se liga ao pró-domínio. Em algumas formas de realização, o ABP se liga tanto o catalítico quanto o pró-domínio. Em algumas formas de realização, o ABP 10 se liga ao domínio catalítico deste modo como para obstruir uma área no domínio catalítico que interage com o pró-domínio. Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao domínio catalítico em uma localização ou superfície que o pró-domínio interage com resumo no Piper et al. (Structure 15:1-8 (2007), a totalidade de que é incorporado neste por referência, 15 incluindo as representações estruturais nestes). Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao domínio catalítico e limita a mobilidade do pródomínio. Em algumas formas de realização, o ABP se liga ao domínio catalítico sem a ligação ao pró-domínio. Em algumas formas de realização, o

ABP se liga ao domínio catalítico, sem a ligação ao pró-domínio, enquanto previne o pró-domínio a partir da reorientação permitindo PCSK9 ligar-se ao

LDLR. Em algumas formas de realização, o ABP se liga no mesmo epítopo como aqueles resíduos 149 a 152 circundantes do pro-domínio em Piper et al. Em algumas formas de realização, os ABPs ligam-se ao desenvolvimento (como resumido em Piper et al.) no domínio V. Em algumas formas de realização, os ABPs ligam-se ao emplastro rico em histidina próximo ao desenvolvimento no domínio V. Em algumas formas de realização, um tal anticorpos (que se liga ao domínio V) não são neutralizantes. Em algumas formas de realização, os anticorpos que ligam-se ao domínio V são neutralizantes. Em algumas formas de realização, os ABPs neutralizantes previnem a ligação de PCSK9 ao LDLR. Em algumas formas de realização, os ABPs neutralizantes, enquanto previnem a degradação PCSK9 de LDLR, não previnem a ligação de PCSK9 ao LDLR (por exemplo ABP 31A4). Em algumas formas de realização, o ABP se liga ou bloqueia em pelo menos um 5 das histidinas descritas na Figura 4 de documento Piper et al.. Em algumas formas de realização, o ABP bloqueia a tríade catalítica em PCSK9.

Em algumas formas de realização, o anticorpo se liga seletivamente as proteínas variantes PCSK9, por exemplo, D374Y no PCSK9 de tipo selvagem. Em algumas formas de realização, estes anticorpos ligam-se 10 a variante em pelo menos duas vezes tão fortemente quanto o tipo selvagem e preferivelmente 2 a 5, 5 a 10, 10a 100, 100 a 1000, 1000 a 10.000 vezes ou mais ao mutante do que o tipo selvagem (como medido por intermédio de um K_d). Em algumas formas de realização, o anticorpo seletivamente inibe a variante D374Y PCSK9 de interagir com LDLR na capacidade de PCSK9 de 15 tipo selvagem para interagir com LDLR. Em algumas formas de realização, estes anticorpos bloqueiam a capacidade das variantes ligar-se ao LDLR mais fortemente do que a capacidade de tipo selvagem, por exemplo, em pelo menos duas vezes tão fortemente quanto o tipo selvagem e preferivelmente 2

a 5, 5a 10, 10a 100, 100 a 1000 vezes ou mais ao mutante do que o tipo selvagem (como medido por intermédio de um IC₅o). Em algumas formas de realização, o anticorpo se liga e neutraliza tanto o PCSK9 de tipo selvagem quanto as formas de variantes de PCSK9, tal como D374Y em níveis similares. Em algumas formas de realização, o anticorpo se liga ao PCSK9 ao previnir as variantes de LDLR a partir da ligação ao PCSK9. Em algumas formas de realização, as variantes de LDLR estão em pelo menos 50 % idênticas ao LDLR humano. Este não usa que as variantes de LDLR são conhecidos aqueles habilitados na técnica (por exemplo, Brown MS et al, “Calcium cages, acid baths and recycling receptors” Nature 388: 629-630, 1997). Em algumas formas de realização, o ABP pode aumentar o nível de

LDLR efetivo na hipercolesterolemia familial heterozigota (onde uma perda de função da variante de LDLR está presente).

Em algumas formas de realização, o ABP se liga as variantes (mas não bloqueia) de PCSK9 que são pelo menos 50 %, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80, 80 a 90, 90 a 95, 95 a 99, ou maior porcentagem da identidade à forma de PCSK9 descrita na FIG. IA e/ou FIG. 1B. Em algumas formas de realização, o ABP se liga as variantes (mas não bloqueiam) de PCSK9 que são em pelo menos 50 %, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80, 80 a 90, 90 a 95, 95 a 99, ou maior porcentagem da identidade a forma madura de PCSK9 descrita na

FIG. IA e/ou FIG. 1B. Em algumas formas de realização, o ABP se liga e previne as variantes de PCSK9 que são pelo menos 50 %, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80, 80 a 90, 90 a 95, 95 a 99, ou maior porcentagem da identidade à forma de PCSK9 descrita na FIG. 1A e/ou FIG. 1B a partir da interação com LDLR.

Em algumas formas de realização, o ABP se liga e previne as variantes de 15 PCSK9 que são pelo menos 50, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80, 80 a 90, 90 a 95, 95 a 99, ou maior porcentagem da identidade a forma madura de PCSK9 descrita na FIG. 1B a partir da interação com LDLR. Em algumas formas de realização, a variante de PCSK9 é uma variante humana, tal como variantes

na posição 474, E620G e/ou E670G. Em algumas formas de realização, o aminoácido na posição 474 é valina (como em outros humanos) ou treonina (como em cino e camundongo). Dando os dados de reatividade cruzada apresentados neste, é acreditado que os presentes anticorpos facilmente ligarão as variantes acima.

Em algumas formas de realização, o ABP se liga a um epítopo ligado por um dos anticorpos descritos em Tabela 2. Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ligam-se ao estado de conformação específico de PCSK9 deste modo previnem PCSK9 a partir da interação com LDLR.

Proteínas de ligação de antígeno humanizadas (por exemplo,

Anticorpos)

Como descrito neste, uma proteína de ligação do antígeno PCSK9 pode compreender um anticorpo humanizado e/ou partes destes. Uma aplicação prática importante de uma tal estratégia é “humanização” do 5 sistema imune humoral de camundongo.

Em certas formas de realização, um anticorpo humanizado é substancialmente não imunogênico em humanos. Em certas formas de realização, um anticorpo humanizado tem substancialmente a mesma afinidade para um alvo como um anticorpo a partir de uma outra espécie de 10 que fo anticorpo humanizado é derivado. Ver, por exemplo, Patente U.S. 5.530.101, Patente U.S. 5.693.761; Patente U.S. 5.693.762; Patente U.S. 5.585.089.

Em certas formas de realização, aminoácidos de um domínio variável de anticorpo que pode ser modificado sem diminuir a afinidade 15 natural do domínio de ligação de antígeno quanto a redução de sua imunogenicidade são identificados. Ver, por exemplo, Patente U.S.N®. 5.766.886 e 5.869.619.

Em certas formas de realização, modificação de um anticorpo

por métodos conhecidos na técnica é tipicamente projetado para atingir a afinidade de ligação aumentada por um alvo e/ou para reduzir a imunogeneicidade do anticorpo no recipiente. Em certas formas de realização, anticorpos humanizados são modificados para eliminar os locais de glicosilação a fim de aumentar a afinidade do anticorpo para seu antígeno cognato. Ver, por exemplo, Co et al., Mol. Immunol., 30:1361-1367 (1993).

Em certas formas de realização, as técnicas tal como “reformação,” “hiperquimerização,” ou “embutimento/formação de nova superfície” são usados para produzir anticorpos humanizados. Ver, por exemplo, Vaswami et al., Annals of Allergy, Asthma, & Immunol. 81:105 (1998); Roguska et al., Prot. Engineer., 9:895-904 (1996); e Patente U.S.N°. 6.072.035. Em tais certas formas de realização, tais técnicas tipicamente reduzem a imunogeneicidade do anticorpo pela redução do número resíduos estranhos, mas não previne as respostas anti-idiotípicas e anti-alotípicas seguindo a administração repetida dos anticorpos. Outros certos métodos para a redução da imunogeneicidade são descritos, por exemplo, em Gilliland et al., J.

Immunol., 62(6): 3663-71 (1999).

Em certos exemplos, anticorpos de humanização resultam em uma perda de capacidade de ligação de antígeno. Em certas formas de realização, anticorpos humanizados são “mutados novamente.” Em certas tais φ) 10 formas de realização, o anticorpo humanizado é mutado por incluir um ou mais do resíduo de aminoácido observado no anticorpo doador. Ver, por exemplo, Saldanha et al., Mol Immunol 36:709-19 (1999).

Em certas formas de realização a complementaridade das regiões de determinação (CDRs) das regiões variáveis de cadeias pesadas e 15 leves de um anticorpo ao PCSK9 pode ser enxertado as regiões de estrutura (FRs) dos mesmos, ou uma outra, espécie. Em certas formas de realização, os CDRs das regiões variáveis de cadeia pesada e leve de um anticorpo ao PCSK9 pode ser enxertado por FRs de consenso humano. Para criar os FRs de

consenso humano, em certas formas de realização, FRs a partir de diversas sequências de aminoácidos de cadeia pesada ou leve são alinhadas para identificar uma sequência de aminoácido consenso. Em certas formas de realização, os FRs de um anticorpo ao PCSK9 de cadeia pesada ou cadeia leve são substituídos com os FRs a partir de uma cadeia pesada ou cadeia leve diferente. Em certas formas de realização, raros aminoácidos nos FRs das cadeias pesadas e leves de um anticorpo ao PCSK9 não são susbtituídos, enquanto os restantes dos aminoácidos FR são substituídos. Os raros aminoácidos são aminoácidos específicos que são em posições em que estes não usualmente observam em FRs. Em certas formas de realização, as regiões variáveis enxertadas de um anticorpo ao PCSK9 podem ser usadas com uma região constante que é diferente a partir da região constante de um anticorpo ao PCSK9. Em certas formas de realização, as regiões variáveis enxertadas são partes de um anticorpo Fv de cadeia simples. O enxerto de CDR é descrito, por exemplo, na Patente U.S.N°. 6.180.370. 6.054.297. 5.693.762.

5.859.205. 5.693.761. 5.565.332. 5.585.089 e 5.530.101 e em Jones et al.,

Nature, 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988), Winter, FEBS Letts., 430:92-94 (1998), que são incorporados neste por referência para qualquer propósito.

Proteínas de ligação de antígeno humano (por exemplo,

Anticorpos)

Como descrito neste, uma proteína de ligação de antígeno que se liga ao PCSK9 pode compreender um anticorpo humano (isto é, totalmente humano) e/ou partes destes. Em certas formas de realização, as sequências de 15 nucleotídeo codificadas e sequências de aminoácido que compreendem, moléculas de imunoglobulina de cadeia pesada e leve, particularmente sequências correspondentes às regiões variáveis são fornecidas. Em certas formas de realização, as sequências correspondentes às regiões de

determinação da complementaridade (CDR's), especificamente de CDR1 em direção ao CDR3, são fornecidos. De acordo com certas formas de realização, uma linhagem celular de hibridoma que expressa uma tal molécula de imunoglobulina n que é fornecida. De acordo com certas formas de realização, uma linhagem celular de hibridoma que expressa um tal anticorpo monoclonal que é fornecido. Em certas formas de realização uma linhagem 25 celular de hibridoma é selecionada de pelo menos uma das linhagens celulares descritas na Tabela 2, por exemplo, 21B12, 16F12 e 31H4. Em certas formas de realização, um anticorpo monoclonal humano purificado ao PCSK9 humano é fornecido.

Pode-se projetar cepas de camundongos deficientes na produção de anticorpo de camundongo com amplos fragmentos do local Ig humano em antecipação que tais camundongos produziría anticorpos humanos na ausência de mouse anticorpos. Amplos fragmentos Tg humanos podem preservar a ampla diversidade do gene variável bem como o próprio 5 regulamento da produção de anticorpo e expressão. Para explorar o mecanismo de camundongo pela diversificação de anticorpos e seleção e perda da tolerância imunológica as proteínas humanas, o repertório de anticorpo humano reproduzido nas cepas de camundongo podem produzir anticorpos humanos totalmente de alta afinidade contra qualquer antígeno de 10 interesse, incluindo antígenos humanos. Usando a tecnologia de hibridoma, os

MAbs humanos específicos por antígeno com a especificidade desejada pode ser produzido e selecionado. Certos métodos exemplares são descritos no WO 98/24893. Patente U.S.N°. 5.545.807, EP 546073 e EP 546073.

Em certas formas de realização, um pode usar as regiões 15 constantes a partir de espécies outras do que humano junto as regiões variáveis humanas.

A capacidade para clonar e reconstruir o local humano de certo tamanho megabase em cromossomos artificiais de levedura (YACs) e para

introduzir estes na linhagem germinativa de camundongo fornece um método para elucidar os componentes funcionais de locais muito grandes ou brutamente mapeados bem como a geração de modelos úteis de doença humana. Além disso, a utilização de tal tecnologia para a substituição do local de camundongo com seus equivalentes humanos podem fornecer os critérios na expressão e regulação dos produtos do gene humano durante o desenvolvimento, sua comunicação com outros sistemas e seu ambiente na indução da doença e progressão.

Os anticorpos humanos evitam alguns dos problemas associados com anticorpos que possuem regiões constantes e/ou variáveis de ratos e murino. A presença de tal proteína derivada de rato ou murino pode levar à liberação rápida dos anticorpos ou pode levar a geração deuma resposta imune contra o anticorpo por um paciente. A fim de evitar a utilização de anticorpos derivados de murino ou rato, anticorpos totalmente humanos podem ser gerados através da introdução do local de anticorpo 5 humano funcional em um roedor, outro mamífero ou animal de modo que o roedor, outro mamífero ou animal produz anticorpos totalmente humanos.

Os anticorpos humanizados são aqueles anticorpos que, enquanto a partida inicialmente contendo sequências de anticorpo de aminoácido que não são humanos, tem pelo menos algumas destas sequências 10 de aminoácidos de anticorpos não humanos substituídos com as sequências de anticorpos humanos. Este está em contrastre com os anticorpos humanos, em que o anticorpo é codificado (ou capaz de ser codificado) pelos genes que possuem um humano.

Variantes de proteína de ligação de antígeno

Outros anticorpos que são fornecidos são as variantes dos

ABPs listados acima formados pela combinação ou subpartes das cadeias variáveis leves e variáveis pesadas mostradas na Tabela 2 e compreende as cadeias pesadas variáveis e/ou variáveis leves que cada uma tem pelo menos

%, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80 %, 80 a 85 %, 85 a 90 %, 90 a 95 %, 95 a 97 %, 97 a 99 %, ou acima de 99 % de identidade às sequências de aminoácido das sequências na Tabela 2 (cada um da sequência inteira ou uma subparte da sequência, por exemplo, um ou mais CDR). Em alguns exemplos, um tal anticorpo inclui pelo menos um cadeia pesada e uma cadeia leve, considerando em outros exemplos as formas de variantes contém duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas (ou subpartes destes). Em algumas formas de realização, a comparação da sequência na FIG. 2A-3D (e

13A-13J e outras formas de realização em 15A a 15D) podem ser usadas a fim de identificar as seções dos anticorpos que podem ser modificados por observar aquelas variações que unem a ligação e aquelas variações que não aparecem para unir a ligação. Por exemplo, em comparação as sequências similares, um pode identificar aquelas seções (por exemplo, aminoácidos particulares) que podem ser modificados e que estes podem ser modificados enquanto ainda retém (ou melhoram) uma funcionalidade do ABP. Em algumas formas de realização, as variantes dos ABPs incluem aqueles grupos de consenso e sequências descritas nas FIGs. 13A, 13C, 13F, 13G, 13H, 131 e/ou 13 J e variações são permitidas nas posições identificadas como variáveis nas figuras. Os CDRs mostrados nas FIGs. 13A, 13C, 13F e 13G foram definidos com base na combinação híbrida do método Chothium (com base na localização das regiões de arco estrutural, ver, por exemplo, “Standard conformacions for the canonical structures of immunoglobulins,” Bissan AlLazikani, Arthur M. Lesk and Cyrus Chothia, Journal of Molecular Biology, 273(4): 927-948, 7 November (1997)) e o método Kabat (com base na variabilidade da sequência, ver, por exemplo, Sequences of Proteins of

Immunological Interest, Quinta Edição. NIH Publication N°. 91-3242, Kabat et al., (1991)). Cada resíduo determinado pelo método, foi incluído na lista final dos resíduos CDR (e estão presentes nas FIGs. 13A, 13C, 13F e 13G).

Os CDRs nas FIGs. 13H, 131 e 13J foram obtidos apenas pelo método Kabat.

A não ser de outra maneira especificada, as sequências de consenso definidas,

CDRs e FRs nas FIGs. 13H a 13J definirá e controlará os CDRs notados e

FRs para a referência de ABPs na FIG. 13.

Em certas formas de realização, uma proteína de ligação de antígeno compreende uma cadeia pesada que compreende uma região variável que compreende uma sequência de aminoácido em pelo menos 90 % idêntica 25 à uma sequência de aminoácido selecionada de pelo menos uma das sequências da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação de antígeno compreende uma cadeia pesada que compreende uma região variável que compreende uma sequência de aminoácido em pelo menos 95 % idêntica à uma sequência de aminoácido selecionada de pelo menos uma das sequências da SEQ ID N°:

74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação de antígeno compreende uma cadeia pesada que compreende uma região variável que compreende uma sequência de aminoácido em pelo menos 99 % idêntica à uma sequência de aminoácido selecionada de pelo menos uma das sequências da SEQ IDN°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, • 10 77, 78, 83,69, 81 e 60.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno compreende uma sequência que é pelo menos 90 %, 90 a 95 % e/ou 95 a 99 % idêntica a um ou mais CDRs dos CDRs em pelo menos uma das sequências da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 15 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81 e 60. Em algumas formas de realização, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 CDR (cada um sendo em pelo menos 90 %, 90 a 95 % e/ou 95 a 99 % idêntica às sequências acima) está presente.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno compreende uma sequência que é pelo menos 90 %, 90 a 95 % e/ou a 99 % idêntica a um ou mais FRs dos FRs em pelo menos uma das sequências da SEQ ID N°: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55,

algumas formas de realização, 1, 2, 3, ou 4 FR (cada um sendo em pelo menos 90 %, 90 a 95 % e/ou 95 a 99 % idêntica às sequências acima) está presente.

Em certas formas de realização, uma proteína de ligação de antígeno compreende uma cadeia leve que compreende uma região variável que compreende uma sequência de aminoácido em pelo menos 90 % idêntica à uma sequência de aminoácido selecionada de pelo menos uma das sequências da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação de antígeno compreende uma cadeia leve que compreende uma região variável que compreende uma sequência de aminoácido em pelo menos 95 % idêntica à uma sequência de aminoácido selecionada de pelo menos uma das sequências da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46. Em certas formas de realização, uma 10 proteína de ligação de antígeno compreende uma cadeia leve que compreende uma região variável que compreende uma sequência de aminoácido em pelo menos 99 % idêntica à uma sequência de aminoácido selecionados de pelo menos uma das sequências da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 15 46.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno compreende uma sequência que é pelo menos 90 %, 90 a 95 % e/ou 95 a 99 % idêntica a um ou mais CDRs dos CDRs em pelo menos uma das sequências da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,

23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46. Em algumas formas de realização, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 CDR (cada um sendo em pelo menos %, 90 a 95 % e/ou 95 a 99 % idêntica às sequências acima) está presente.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno compreende uma sequência que é pelo menos 90 %, 90 a 95 % e/ou 25 95 a 99 % idêntica a um ou mais FRs dos FRs em pelo menos uma das sequências da SEQ ID N°: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,

23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44 e 46. Em algumas formas de realização, 1, 2, 3, ou 4 FR (cada um sendo em pelo menos 90 %, a 95 % e/ou 95 a 99 % idêntica às sequências acima) está presente.

Na luz da presente descoberta, um técnico habilitado será capaz de determinar variantes adequadas dos ABPs como apresentado neste usando técnicas bem conhecidas. Em certas formas de realização, Uma pessoa habilitada na técnica pode identificar as áreas adequadas da molécula que 5 podem ser mudada sem a destruição da atividade pelo alvejamento das regiões não acreditadas serem importantes para a atividade. Em certas formas de realização, um pode identificar os resíduos e porções das moléculas que são conservadas entre os polipeptídeos similares. Em certas formas de realização, ainda as áreas que podem ser importantes para a atividade 10 biológica ou para a estrutura podem estar sujeitas à substituição de aminoácido conservativo sem a destruição da atividade biológica ou sem adversamente afetar a estrutura de polipeptídeo.

Adicionalmente, Uma pessoa habilitada na técnica pode resumir os estudos de função-estrutura que identifica os resíduos nos 15 polipeptídeos similares que são importantes para a atividade ou estrutura. Em vista de um a tal comparação, um pode predizer a importância dos resíduos de aminoácidos em uma proteína que corresponde ao resíduo de aminoácidos que são importantes para a atividade ou estrutura nas proteínas similares. Uma

pessoa habilitada na técnica pode optar pelas substituições quimicamente similares de aminoácidos para tal resíduo de aminoácidos importantes preditos.

Uma pessoa habilitada na técnica também pode analisar na estrutura tri dimensional e a sequência de aminoácido em relação em que a estrutura nos ABPs similares. A vista de tal informação, Uma pessoa 25 habilitada na técnica pode predizer um alinhamento dos resíduos de aminoácidos de um anticorpo com relação a sua estrutura tri dimensional. Em certas formas de realização, Uma pessoa habilitada na técnica não pode escolher fabricar as mudanças radicais aos resíduo de aminoácidos preditos serem na superfície de uma proteína, visto que tais resíduos podem ser envolvidos nas interações importantes com outras moléculas. Além disso, Uma pessoa habilitada na técnica pode gerar as variantes testadas contendo uma substituição de aminoácido simples at em cada resíduo de aminoácido desejado. As variantes então podem ser avaliados usando um ensaio de 5 atividade conhecido aqueles habilitados na técnica. Tais variantes podem ser usadas para unir informação sobre as variantes adequadas. Por exemplo, se um descoberta que uma mudança em um resíduo de aminoácido particular resultou na atividade destruída, reduzido não desejado, ou não adequado, variantes com uma tal mudança pode ser evitado. Em outras palavras, com 10 base na informação unida a partir de tais experimentos de rotina, Uma pessoa habilitada na técnica pode facilmente determinar os aminoácidos se ainda as substituições deve ser evitado sozinho ou em combinação com outras mutações.

Diversas publicações científicas foram dedicados à predição da estrutura secundária. Ver Moult J., Curr. Op. in Biotech., 7(4):422-427 (1996), Chou et al., Biochemistry, 13(2):222-245 (1974); Chou et al., Biochemistry, 113(2):211-222 (1974); Chou et al., Adv. Enzymol. Relat.

Areas Mol. Biol., 47:45-148 (1978); Chou et al., Ann. Rev. Biochem.,

47:251-276 and Chou et al., Biophys. J., 26:367-384 (1979). Além disso, os programas de computador são correntemente disponíveis para assitir com a estrutura secundária predita. Um método de predizer a estrutura secundária é com base na modelagem de homologia. Por exemplo, dois polipeptídeos ou proteínas que tem uma identidade de sequência de maior do que 30 %, ou similaridade maior do que 40 % frequentemente tem as topologias estruturais similares. O desenvolvimento recente de um banco de dados de proteína estrutural (PDB) tem fornecido a preditabilidade intensificada da estrutura secundária, incluindo o número potencial de dobras dentro da estrutura de proteína ou polipeptídeo. Ver Holm et al., Nucl. Acid. Res., 27(1):244-247 (1999). Este foi sugerido (Brenner et al., Curr. Op. Struct. Biol., 7(3):369-376

100 (1997)) que existe um número limitado de dobras em um dado polipeptídeo ou proteína e que uma vez um número crítico de estruturas foram ressolvidos, predição estrutural tomarão dramaticamente mais exato.

Métodos adicionais de predição da estrutura secundária 5 incluem “filamentação ” (Jones, D., Curr. Opin. Struct. Biol., 7(3):377-87 (1997); Sippl et al., Structure, 4(1):15-19 (1996)), “análise de perfil” (Bowie et al., Science, 253:164-170 (1991); Gribskov et al., Meth. Enzym., 183:146159 (1990); Gribskov et al., Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 84(13):4355-4358 (1987)) e “ligação evolucionária” (Ver Holm, supra (1999) e Brenner, supra φ 10 (1997)).

Em certas formas de realização, as variantes de proteína de ligação de antígeno incluem variantes de glicosilação em que o número e/ou tipo do local de glicosilação foi alterado em comparação das sequências de aminoácido de um polipeptídeo parente. Em certas formas de realização, as 15 variantes de proteína compreendem um maior ou um menor número de locais de glicosilação ligado por N do que a proteína natural. Um local de glicosilação ligado por N é caracterizado pela sequência: Asn-X-Ser ou AsnX-Thr, em que o resíduo de aminoácido projetado como X pode ser qualquer

resíduo de aminoácido exceto prolina. A substituição de resíduo de aminoácidos para criar esta sequência fornece um local de potencial novo para a adição de uma cadeia de carboidrato ligado por N. Altemativamente, as substituições que eliminam esta sequência removerá uma cadeia de carboidrato ligado por N existente. Também fornecido é uma disposição de cadeias de carboidrato ligado por N em que um ou mais locais de glicosilação ligado por N (tipicamente aqueles que são de ocorrência natural) são eliminados e um ou mais novos locais ligados por N são criados. As variantes de anticorpos preferidos adicionais incluem variantes de cisteína em que um ou mais resíduos de cisteína são anulados de ou substituídos por um outro aminoácido (por exemplo, serina) em comparação à sequência de aminoácido

101 parente. As variantes de cisteína podem ser úteis quando os anticorpos devem ser dobrados novamente em uma conformação biologicamente ativa tal como após o isolamento de corpos de inclusão insolúveis. As variantes de cisteína geralmente tem menos resíduos de cisteína do que a proteína natural e 5 tipicamente ainda tem o número para minimizar as interações resultando de não cisteínas em forma de pares.

De acordo com certas formas de realização, as substituições de aminoácidos são aquelas que: (1) reduzem a susceptibilidade à proteólise, (2) reduzem a susceptibilidade à oxidação, (3) alteram a afinidade de ligação para 10 a formação de complexos de proteína, (4) alteram as afinidades de ligação e/ou (4) conferem ou modificam outras propriedades funcionais ou fisioquímicas em tais polipeptídeos. De acordo com certas formas de realização, as substituições de aminoácidos simples ou múltiplos (em certas formas de realização, substituição de aminoácido conservativo) podem ser 15 feitos da sequência de ocorrência natural (em certas formas de realização, na porção do polipeptídeo foram dos domínios que formam os contatos intermoleculares). Em certas formas de realização, a substituição de aminoácido conservativo tipicamente não podem substancialmente mudar as

características estruturais da sequência parente (por exemplo, uma substituição de aminoácido não deve tende a quebrar uma hélice que ocorre na sequência precursora ou rompe outros tipos de estrutura secundária que caracteriza a sequência parente). Exemplos de polipeptídeos secundários reconhecidos na técnica e estruturas terciárias são descritos em Proteins,

Structures and Molecular Principies (Creighton, Ed., W. H. Freeman and 25 Company, Nova Iorque (1984)); Introduction to Protein Structure (C.

Branden & J. Tooze, eds., Garland Publishing, Nova Iorque, N.Y. (1991)); e Thomton et al., Nature, 354:105 (1991), que são incorporados neste por referência.

Em algumas formas de realização, as variantes são as variantes

102 da sequência de ácidos nucléicos dos ABPs divulgados neste. Uma pessoa habilitada na técnica estimará que o debate acima pode ser usada para identificação, avaliação e/criação das variantes de proteína ABP e também para a sequência de ácidos nucléicos que podem codificar aquelas variantes 5 de proteína. Deste modo, a sequência de ácido nucléico que codifica aquelas variantes de proteína (bem como a sequência de ácido nucléico que codifica para os ABPs na Tabela 2, mas são diferentes a partir destes explicitamente divulgados neste) são considerados. Por exemplo, uma variante ABP pode ter em pelo menos 80, 80 a 85, 85 a 90, 90 a 95, 95 a 97, 97 a 99 ou maior 10 identidade por pelo menos uma sequência de ácido nucléico descrito nas SEQ

ID N°s: 152, 153, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105,

106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119,120,

121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134,135,

136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149,150,

151 ou pelo menos um a seis (e várias combinações destes) de CDR(s) codificado pela sequência de ácido nucléico na SEQ ID N°s: 152, 153, 92, 93,

94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125,

126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140,

141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150 e 151.

Em algumas formas de realização, o anticorpo (ou sequência de ácido nucléico que codifica) é uma variante se a sequência de ácido nucléico que codifica o ABP particular (ou a própria sequência de ácido nucléico) pode seletivamente hibridizar para qualquer uma da sequência de 25 ácido nucléico que codifica as proteínas na Tabela 2 (tal como, mas não limitados a SEQ ID N°: 152, 153, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101,

102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115,116,

117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130,131,

132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145,146,

103

-	147, 148, 149, 150 e 151) sob condições estringentes. Em uma forma de realização, as condições estringentes moderadamente adequadas incluem a pré-lavagem em uma solução de 5XSSC; 0,5 % de SDS, 1,0 mM de EDTA (pH 8:0); hibridização a 50° C, - 65° C, 5xSSC, durante a noite ou, no evento
5	da homologia de espécies cruzadas, a 45° C com 0,5xSSC; seguido pela lavagem duas vezes a 65° C por 20 minutos com cada um de 2x, 0,5x e 0,2xSSC contendo 0,1 % de SDS. Tal hibridização de sequências de DNA também estão dentro do escopo desta invenção, tão quanto são as sequências
10	de nucleotídeos que, devido à degeneração do código, codificado por um polipeptídeo de anticorpo que é codificado por uma hibridização da sequência de DNA e a sequências de aminoácido que são codificados por estas sequências de ácidos nucléicos. Em algumas formas de realização, as variantes de CDRs incluem a sequência de ácido nucléico e a sequências de aminoácido que codifica estas sequências, que hibridiza um ou mais do CDRs
15 A	dentro das sequências notadas acima (CDRs individuais podem ser facilmente determinados na luz das FIGs. 2A a 3D e outras formas de realização nas FIGs. 3CCC a 3JJJ e 15A a 15D). A frase hibridiza seletivamente refere-se a este contexto que significa ao detectável e seletivamente ligados. Os polinucleotídeos, oligonucleotídeos e fragmentos destes de acordo com uma
W20	invenção seletivamente hibridiza ao filamento de ácido nucléico sob a hibridização e as condições de lavagem que minimizam as quantidades apreciáveis da ligação detectável aos ácidos nucléicos não específicos. Altas condições de estringências podem ser usadas para atingir as condições de hibridização seletiva como conhecido na técnica e divulgado neste.
25	Geralmente, a sequência de homologia de ácido nucléico entre os polinucleotídeos, oligonucleotídeos e fragmentos da invenção e a sequência de ácido nucléico de interesse será em pelo menos 80 % e mais tipicamente com preferivelmente o aumento de homologia de pelo menos 85 %, 90 %, 95 %, 99 % e 100 %. Duas sequências de aminoácido são homólogos se existe

104

-	uma identidade parcial ou completa entre suas sequências. Por exemplo, 85 % da homologia significa que 85 % dos aminoácidos são idênticos quando as duas sequências são alinhadas para a pontuação máxima. As fendas (nenhuma das duas sequências sendo pontuadas) são
5	deixadas na pontuação máxima; comprimento das fendas de 5 ou menos são preferidos com 2 ou menos sendo mais preferido. Altemativamente e preferivelmente, duas sequências de proteína (ou sequências de polipeptídeos ou derivado destes de pelo menos 30 aminoácidos em comprimento) são homólogos, como este termo é usado neste, se estes tem uma contagem de
Qkj	alinhamento de mais do que 5 (nas unidades de desvio padrão) usando o programa ALIGN com a matriz de dados da mutação e uma penalidade de fenda de 6 ou mais. Ver Dayhoff, M. O., in Atlas of Protein Sequence and Structure, pp. 101-110 (Volume 5, National Biomedical Research Foundation (1972)) e Suplemento 2 para este volume, pp. 1-10. As duas sequências ou
15 A	partes destas são mais preferivelmente homólogas se seus aminoácidos são maiores do que ou igual a 50 % idêntica quando opcionalmente alinhado usando o programa ALIGN. O termo correspondente é usado neste para significar que uma sequência de polinucleotídeo seja homóloga (isto é, é idêntico, não estritamente evolucionário relacionado) a todos ou a porção de
W 20	uma referência de sequência de polinucleotídeo, ou que uma sequência de polipeptídeo é idêntica à referência da sequência de polipeptídeo. Em contraste, o termo complementar é usado neste significar que a sequência complementar é homóloga a todas ou a porção de uma referência da sequência de polinucleotídeo. Pela ilustração, a sequência de nucleotídeo
25	TATAC corresponde a uma sequência de referência TATAC e é complementar a uma sequência de referência GTATA. Preparação de proteínas de ligação de antígeno (por exemplo, Anticorpos) Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno (tal como anticorpos) são produzidos pela imunização com um

105 antígeno (por exemplo, PCSK9). Em certas formas de realização, os anticorpos podem ser produzidos pela imunização com PCSK9 de comprimento total, uma forma solúvel de PCSK9, apenas o domínio catalítico, a forma madura de PCSK9 mostrada na FIG. IA. Uma forma variante de união de PCSK9, ou fragmento deste. Em certas formas de realização, os anticorpos da invenção podem ser policlonais ou monoclonais e/ou podem ser anticorpos recombinantes. Em certas formas de realização, anticorpos da invenção são anticorpos humanos preparados, por exemplo, pela imunização de animais transgênicos capazes da produção de anticorpos 10 humanos (ver, por exemplo, Pedido Publicado PCT N°. WO 93/12227).

Em certas formas de realização, certas estratégias podem ser utilizadas para manipular as propriedades inerentes de um anticorpo, tal como a afinidade de um anticorpo para seu alvo. Tais estratégias incluem, mas não são limitados a, o uso mutagênese aleatória ou específica por local da 15 molécula de polinucleotídeo que codifica um anticorpo para gerar uma variante de anticorpo. Em certas formas de realização, tal geração é seguido pela avaliação das variantes de anticorpo que exibem a mudança desejada, por exemplo afinidade aumentada ou diminuída.

Em certas formas de realização, o resíduo de aminoácido alvejado nas estratégias mutagênicas são aqueles nos CDRs. Em certas formas de realização, os aminoácidos nas regiões da estrutura dos domínios variáveis são alvejados. Em certas formas de realização, tais regiões de estrutura foram mostradas contribuir as propriedades de ligação alvo de certos anticorpos. Ver, por exemplo, Hudson, Curr. Opin. Biotech., 9:395-402 (1999) e 25 referências nestes.

Em certas formas de realização, bibliotecas pequenas e mais efetivamente avaliadas de variantes de anticorpos são produzidos por restrição da mutagênese aleatória ou direcionada ao local aos locais de hipermutação nos CDRs, que são locais que correspondem a áreas propensas a mutação

106 durante o processo de maturação por afinidade. Ver, por exemplo, Chowdhury & Pastan, Nature Biotech., 17: 568-572 (1999) e referências nestes. Em certas formas de realização, certos tipos de elementos de DNA podem ser usados para identificar locais de hipermutação incluindo, mas não 5 limitados a, certas repetições diretas e invertidas, certas sequência consensos, certas estruturas secundárias e certos palindromas. Por exemplo, tais elementos de DNA que podem ser usados para identificar os locais de hiper mutação incluem, mas não são limitados a, uma sequência de tetrabase que compreende uma purina (A ou G), seguido por guanina (G), seguido por 10 pirimidina (C ou T), seguido por adenosina ou timidina (A ou T) (isto é, A/GG-C/T-A/T). Um outro exemplo de um elemento de DNA que pode ser usado para identificar os locais de hiper mutação é o códon de serina, A-G-C/T.

Preparação de ABPs totalmente humanos (por exemplo, Anticorpos)

Em certas formas de realização, uma técnica de apresentação de fago é usado para gerar anticorpos monoclonais. Em certas formas de realização, tais técnicas produzem os anticorpos monoclonais totalmente humanos. Em certas formas de realização, um polinucleotídeo que codifica

uma fragmento de anticorpo Fab ou Fv simples é expressado na superfície de uma partícula de fago. Ver, por exemplo, Hoogenboom et al., J. Mol. Biol.,

227: 381 (1991); Marks et al., JMol Biol 222: 581 (1991); Patente U.S.N°.

5.885.793, Em certas formas de realização, os fagos são “avaliados” para identificar aqueles fragmentos de anticorpos tendo afinidade para o alvo. Deste modo, certos tais processos imitam a seleção imune através da 25 apresentação dos repertórios do fragmento do anticorpo na superfície de bacteriófagos filamentosos e seleção subsequente de fago por sua ligação ao alvo. Em tais certos procedimentos, alta afinidade funcional que neutraliza os fragmentos de anticorpos são isolados. Em tais certas formas de realização (debatidos em mais detalhes abaixo), um repertório completo dos genes de

107 anticorpos humanos é criado pela clonagem dos genes V humanos naturalmente dispostos a partir de linfócitos sanguíneos periféricos. Ver, por exemplo, Mullinax et al., Proc Natl Acad Sei (USA), 87: 8095-8099 (1990).

De acordo com certas formas de realização, os anticorpos da invenção são preparados através da utilização de um camundongo transgênico que tem uma porção substancial de um anticorpo humano que produz o genoma inserido mas que é tomado deficiente na produção de anticorpos de murino endógenos. Tais camundongos, então, são capazes de produzir as moléculas de imunoglobulina humanas e anticorpos e são deficientes na 10 produção de moléculas de imunoglobulina de murino e anticorpos. As tecnologias utilizadas para atingir estes resultados são divulgados nas Patentes, Pedidos e Referências divulgadas em uma especificação, neste. Em certas formas de realização, um pode utilizar os métodos tal como aqueles divulgados no Pedido Publicado PCT N°. WO 98/24893 ou em Mendez et al.,

Nature Genetics, 15:146-156 (1997), que são incorporados neste por referência para qualquer propósito.

Geralmente, os ABPs monoclonais totalmente humanos (por exemplo, anticorpos) específico por PCSK9 podem ser produzidos como

seguem. Os camundongos transgênicos contendo os genes de imunoglobulina humanos são imunizados com o antígeno de interesse, por exemplo PCSK9, células linfáticas (tal como células B) a partir dos camundongos que expressam os anticorpos que são obtidos. Tais células recuperadas são fundidas com uma linhagem celular do tipo mielóide para preparar as linhagens celulares de hibridoma imortal e tais linhagens celulares de hibridoma são avaliados e selecionados para identificar as linhagens celulares de hibridoma que produzem os anticorpos específicos ao antígeno de interesse. Em certas formas de realização, a produção de uma linhagem celular de hibridoma que produz os anticorpos específicos ao PCSK9 é fornecido.

108

-	Em certas formas de realização, os anticorpos totalmente humanos são produzidos pela exposição de esplenócitos humanos (células B ou T) a um antígeno in vitro e então reconstituindo as células expostas em um camundongo imunocompromissado, por exemplo SCID ou nod/SCID. Ver,
5	por exemplo, Brams et al., J.Immunol. 160: 2051-2058 (1998); Carballido et al., Nat. Med., 6: 103-106 (2000). Em um certo tal método, os enxertos dos tecidos fetais humanos em camundongos SCID (SCID-hu) resultam em uma hematopoise de termo longo e desenvolvimento de célula T humana. Ver, por exemplo, McCune et al., Science, 241:1532-1639 (1988); Ifversen et al., Sem.
<10	Immunol., 8:243-248 (1996). Em certos exemplos, respostas imunes humorais em tais camundongos quiméricos é dependente no co-desenvolvimento de células T humanas nos animais. Ver, por exemplo, Martensson et al., Immunol., 83:1271-179 (1994). Em certos métodos, os linfócitos sanguíneos periféricos humanos são transplantados em camundongos SCID. Ver, por
15	exemplo, Mosier et al., Nature, 335:256-259 (1988). Em tais certas formas de realização, quando tais células transplantadas são tratadas com um agente de iniciação, tal como Enterotoxina A de estafilococo (SEA), ou com anticorpos monoclonais CD40 anti-humano, maiores níveis de produção de célula B é detectada. Ver, por exemplo, Martensson et al., Immunol., 84: 224-230
Φ 20	(1995); Murphy e/ózZ., Blood, 86:1946-1953 (1995). Deste modo, em certas formas de realização, os anticorpos totalmente humanos podem ser produzidos pela expressão de DNA recombinantes nas células hospedeiras ou pela expressão nas células de hibridoma. Em outras formas de realização, os anticorpos podem ser
25	produzidos usando as técnicas de apresentação de fagos descritos neste. Os anticorpos descritos neste foram preparados através da utilização da tecnologia XenoMouse®, como descrito neste. Tais camundongos, então, são capazes de produzir as moléculas de imunoglobulina humana e anticorpos e são deficientes na produção de

109 moléculas de imunoglobulina de murino e anticorpos. As tecnologias utilizadas para o atingimento do mesmo são divulgados nas Patentes, Pedidos e Referências divulgadas na seção de fundamento neste. Em particular, entretanto, uma forma de realização preferida de produção transgênica de camundongos e anticorpos destes é divulgado no Pedido de Patente Serial

U.S. N°. 08/759.620, depositado em 3 de Dezembro de 1996 e Pedido de

Patente Internacional N°. WO 98/24893, publicado em 11 de Junho de 1998 e

WO 00/76310, publicado em 21 de Dezembro de 2000, as descobertas de que

são incorporados neste por referência. Ver também Mendez et al., Nature Genetics, 15:146-156 (1997), a descoberta de que é incorporado neste por referência.

Através do uso de tal tecnologia, anticorpos monoclonais totalmente humanos a uma variedade de antígenos foram produzidos. Essencialmente, as linhagens XenoMouse® de camundongos são imunizados 15 com um antígeno de interesse (por exemplo PCSK9), células linfáticas (tal como células B) são recuperadas a partir dos camundongos hiper imunizados e os linfócitos recuperados são fundidos com uma linhagem celular de tipo mielóide para preparar as linhagens celulares de hibridoma imortal. Estas

linhagens celulares de hibridoma são avaliadas e selecionadas para identificar as linhagens celulares de hibridoma que produzem os anticorpos específico ao antígeno de interesse. Fornecidas neste são os métodos para a produção de linhagens celulares de hibridoma múltiplo que produzem os anticorpos específico ao PCSK9. Ainda, fornecido neste são as caracterizações de anticorpos produzidos por tais linhagens celulares, incluindo nucleotídeo e análise da sequência de aminoácido das cadeias pesadas e leves de um tal anticorpos.

A produção de cepas XenoMouse® de camundongos é ainda debatido e descrito no Pedido de Patente Serial U.S. N°. 07/466.008, depositado em 12 de Janeiro de 1990, 07/610.515, depositado em 8 de

110

-	Novembro de 1990, 07/919,297, depositado em 24 de Julho de 1992, 07/922.649, depositado em 30 de Julho de 1992, 08/031.801, depositado em 15 de Março de 1993, 08/112.848, depositado em 27 de Agosto de 1993, 08/234.145, depositado em 28 de Abril de 1994, 08/376.279, depositado em
5	20 de Janeiro de 1995, 08/430.938, depositado em 27 de Abril de 1995, 08/464.584, depositado em 5 de Junho de 1995, 08/464.582, depositado em 5 de Junho de 1995, 08/463.191, depositado em 5 de Junho de 1995, 08/462.837, depositado em 5 de Junho de 1995, 08/486.853, depositado em 5
φιο	de Junho de 1995, 08/486.857, depositado em 5 de Junho de 1995, 08/486.859, depositado em 5 de Junho de 1995, 08/462.513, depositado em 5 de Junho de 1995, 08/724.752, depositado em 2 de Outubro de 1996, 08/759.620, depositado em 3 de Dezembro de 1996, Pedido U.S. 2003/0093820, depositado em 30 de Novembro de 2001 e Patente U.S.N°. 6.162.963. 6.150.584. 6.114.598. 6.075.181 e 5.939.598 e Patente Japonesa
15	N°. 3 068 180 B2, 3 068 506 B2 e 3 068 507 B2, ver também Patente Européia N°., EP 0 463 151 Bl, publicado em 12 de Junho de 1996, Pedido de Patente Internacional N°., WO 94/02602, publicado em 3 de Fevereiro de 1994, Pedido de Patente Internacional N°., WO 96/34096, publicado em 31 de Outubro de 1996, WO 98/24893, publicado em 11 de Junho de 1998, WO
• 20	00/76310, publicado em 21 de Dezembro de 2000. As descobertas de que uma das Patentes, Pedidos e Referências citadas acima, são incorporadas neste por referência em sua totalidade. Em um método alternativo, outros, incluindo GenPharm International, Inc., tem utilizado um método “minilocal”. No método de
25	minilocal, um local Ig exógeno é imitado através da inclusão dos fragmentos (genes individuais) a partir do local Ig. Deste modo, um ou mais genes VH, um ou mais genes Dh, um ou mais genes Jh, uma região constante mu e usualmente uma segunda região constante (preferivelmente uma região constante gama) são formadas em uma construção para a inserção em um

111

-	animal. Este método é descrito na Patente U.S.N°. 5.545.807 ao Surani et al. e Patente U.S.N°. 5.545.806, 5.625.825, 5.625.126, 5.633.425, 5.661.016, 5.770.429, 5.789.650, 5.814.318, 5.877.397, 5.874.299 e 6.255.458 cada Lonberg & Kay, Patente U.S.N°. 5.591.669 e 6.023.010 ao Krimpenfort &
5	Bems, Patente U.S.N°. 5.612.205, 5.721.367 e 5.789.215 ao Bems et al. e Patente U.S.N°. 5.643.763 ao Choi & Dunn e GenPharm Pedido de Patente Intemacinal Serial U.S. N°. 07/574.748, depositado em 29 de Agosto de 1990, 07/575.962, depositado em 31 de Agosto de 1990, 07/810.279, depositado em
W10	17 de Dezembro de 1991 07/853.408, depositado em 18 de Março de 1992, 07/904.068, depositado em 23 de Junho de 1992, 07/990.860, depositado em 16 de Dezembro de 1992, 08/053.131, depositado em 26 de Abril de 1993, 08/096.762, depositado em 22 de Julho de 1993, 08/155.301, depositado em 18 de Novembro de 1993, 08/161.739, depositado em 3 de Dezembro de 1993, 08/165.699, depositado em 10 de Dezembro de 1993, 08/209.741,
15	depositado em 9 de Março de 1994, as descobertas de que são incorporadas neste por referência. Ver também Patente Européia N°. 0 546 073 Bl, Pedido de Patente Internacional N°. WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852 e WO 98/24884 e Patente U.S.N°. 5.981.175, as descobertas de
• 20	que são incorporados neste por referência em sua totalidade. Ainda ver Taylor et al., 1992, Chen et al., 1993, Tuaillon et al., 1993, Choi et al., 1993, Lonberg et al., (1994), Taylor et al., (1994) e Tuaillon et al., (1995), Fishwild et al., (1996), as descobertas de que são incorporados neste por referência em sua totalidade.
25	Kirina tem também demonstrado a geração de anticorpos humanos a partir de camundongos em que, através da fusão microcelular, amplos fragmentos de cromossomos, ou cromossomos inteiros, foram introduzidos. Ver Pedido de Patente Européia N°. 773 288 e 843 961, as descobertas de que são incorporados neste por referência. Adicionalmente, os

112

•	camundongos KM™, que são os resultados da criação cruzada de camundongos Tc de kirina com minilocal de camundongos Medarex (Humab) foram gerados. Estes camundongos possuem o transcromossomo IgH humano de camundongos de kirina e o transgene de cadeia capa dos camundongos
5	Genpharm (Ishida et al., Cloning Stem Cells, (2002) 4:91-102). Anticorpos humanos também podem ser derivados pelos métodos in vitro. Os Exemplos adequados incluem mas não são limitados a apresentação de fago (CAT, Morphosys, Dyax, Biosite/Medarex, Xoma,
#10	Symphogen, Alexion (formerly Proliferon), Affimed) apresentação de ribossomo (CAT), apresentação de levedura e outros. Em algumas formas de realização, os anticorpos descritos neste possuem cadeias pesadas de IgG4 humanos bem como cadeias pesadas IgG2. Os anticorpos também podem ser de outros isotipos humanos, incluindo IgGl. Os anticorpos possuem altas afinidades, tipicamente possuem um Kd de
15	cerca de IO'6 através de cerca de 10'13 M ou abaixo, quando medido por várias técnicas. Como será estimado, os anticorpos podem ser expressados nas linhagens celulares do que outras linhagens celulares de hibridoma. As sequências que codificam os anticorpos particulares podem ser usados para
• 20	transformar uma célula hospedeira mamífera adequada. A transformação pode ser por qualquer método conhecido para a introdução dos polinucleotídeos em uma célula hosdepeira, incluindo, por exemplo embalagem do polinucleotídeo em um vírus (ou em um vetor viral) e transdução de uma célula hosdepeira com o vírus (ou vetor) ou pelos procedimentos de transfecção conhecidos na
25	técnica, como exemplificado pela Patente U.S.N°. 4.399.216, 4.912.040, 4.740.461 e 4.959.455 (no qual as Patentes são incorporadas neste por referência). O procedimento de transformação usado depende do hospedeiro a ser transformado. Os métodos para a introdução dos polinucleotídeos heterólogos nas células de mamíferos são bem conhecidos na técnica e

113 incluem a transfecção mediada por dextrano, precipitação de fosfato de cálcio, transfecção mediada por polibreno, fusão de protoplasto, eletroporação, encapsulação de polinucleotídeos em lipossomos e microinjeção direta do DNA no ácido nucléico.

As linhagens celulares de mamíferos disponíveis em hospedeiros para a expressão são bem conhecidas na técnica e incluem muitas linhagens celulares imortalizadas disponíveis de American Tipo Culture Collection (ATCC), incluindo mas não limitados as células de ovário de

Hâmster Chinês (CHO), células HeLa, células renais de filhote de hamster (BHK), células de rim de macaco (COS), células de carcinoma hepatocelular humana (por exemplo, Hep G2), células 293 de rim epitelial humano e diversas outras linhagens celulares. As linhagens celulares de preferência particular são selecionados através da determinação no qual as linhagens celulares tem altos níveis de expressão e produzem os anticorpos com propriedades de ligação PCSK9 constitutivos.

Em certas formas de realização, os anticorpos e/ou ABP são produzidos por pelo menos um dos seguintes hibridomas: 21B12, 31H4, 16F12, qualquer um dos outros hibridomas listados na Tabela 2 ou divulgados

nos Exemplos. Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ligam-se ao PCSK9 com um dissociação constante (K_D) de menos do que aproximadamente 1 nM, por exemplo, 1000 pM a 100 pM, 100 pM a 10 pM, 10 pM a 1 pM e/ou 1 pM a 0,1 pM ou menos.

Em certas formas de realização, proteínas de ligação de antígeno compreendem uma molécula de imunoglobulina de pelo menos um dos isotipos IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, Ig E, IgA, IgD e IgM. Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno compreendem uma cadeia leve capa e/ou uma cadeia pesada humana. Em certas formas de realização, a cadeia pesada é dos isotipos IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgA, IgD, ou IgM.

Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno foram

114 clonadas para a expressão nas células de mamíferos. Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno compreendem uma região constantes outras do que qualquer uma das regiões constantes dos isotipos IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgA, IgD e IgM.

Em certas formas de realização, proteínas de ligação de antígeno compreendem uma cadeia leve lambda humana e uma cadeia pesada IgG2 humana. Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno compreendem uma cadeia leve lambda humana e uma cadeia pesada IgG4 humana. Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno compreendem uma cadeia leve lambda humana e cadeia pesada humana IgGl, IgG3, IgE, IgA, IgD ou IgM. Em outras formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno compreendem uma cadeia leve de capa humana e uma cadeia pesada IgG2 humana. Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno compreendem uma cadeia leve de capa humana e uma cadeia pesada IgG4 humana. Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno compreendem uma cadeia leve de capa humana e uma cadeia pesada humana IgGl, IgG3, IgE, IgA, IgD ou IgM. Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno compreende as regiões variáveis de anticorpos ligados a região constante que nenhuma é a região constante para o isotipo IgG2, ou a região constante para o isotipo IgG4. Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno foram clonadas para a expressão nas células de mamíferos.

Em certas formas de realização, as modificações conservativas das cadeias pesadas e leves de anticorpos de pelo menos uma das linhagens de hibridoma: 21B12, 31H4 e 16F12 (e modificações correspondentes aos nucleotídeos codificados) produzirá os anticorpos ao PCSK9 tendo as características funcionais e químicas similares aquelas dos anticorpos a partir das linhagens de hibridomas: 21B12, 31H4 e 16F12. Em contraste, em certas formas de realização, as modificações substanciais em uma característica

115 funcional e/ou química de anticorpos ao PCSK9 pode ser acompanhada pela seleção de substituições na sequência de aminoácido das cadeias pesadas e leves que diferenciam significantemente seu efeito na manutenção (a) a estrutura do suporte principal molecular na área da substituição, por exemplo, como uma conformação de lâmina ou hélica, (b) a carga ou hidrofobicidade da molécula no local alvo, ou (c) o volume de cadeia secundária.

Por exemplo, uma “substituição de aminoácido conservativa” pode envolver a substituição de um resíduo de aminoácido natural com um resíduo não natural tal que existe pequeno ou nenhum efeito na polaridade ou carga do resíduo de aminoácido na posição. Além disso, qualquer resíduo neutral no polipeptídeo também pode ser substituído com alanina, como foi previamente descrito por “mutagênese de avaliação de alanina.”

As substituições de aminoácidos desejados (se conservativo ou não conservativo) pode ser determinado por aquele habilitado na técnica no período de tais substituições são desejados. Em certas formas de realização, as substituições de aminoácidos podem ser usadas para identificar os resíduos importantes dos anticorpos ao PCSK9, ou para aumentar ou diminuir a afinidade de anticorpos ao PCSK9 como descrito neste.

Em certas formas de realização, os anticorpos da presente invenção podem ser expressados nas linhagens celulares outras do que as linhagens celulares do hibridoma. Em certas formas de realização, as sequências que codificam os anticorpos particulares podem ser usados pela transformação de uma célula hospedeira de mamífero adequada. De acordo com certas formas de realização, a transformação pode ser por qualquer método conhecido para a introdução de polinucleotídeos em uma célula hosdepeira, incluindo, por exemplo a embalagem do polinucleotídeo em um vírus (ou em um vetor viral) e transdução de uma célula hosdepeira com o vírus (ou vetor) ou pelos procedimentos de transfecção conhecidos na técnica, como exemplificado por Patente U.S. N°. 4.399.216, 4.912.040, 4.740.461 e

116

4.959.455 (no qual as Patentes são incorporadas neste por referência para qualquer propósito). Em certas formas de realização, o procedimento de transformação usado pode depender do hospedeiro a ser transformado. Os métodos para a introdução de polinucleotídeos heterólogos em células de mamíferos são bem conhecidos na técnica e incluem, mas não são limitados a, transfecção mediada por dextrano, precipitação de fosfato de cálcio, transfecção mediada por polibreno, fusão de protoplasto, eletroporação, encapsulação dos polinucleotídeos nos lipossomos e microinjeção direta do

DNA em ácidos nucléicos.

As linhagens celulares de mamíferos disponíveis em hospedeiros para a expressão são bem conhecidas na técnica e incluem, mas não são limitados a, muitas linhagens celulares imortalizadas disponíveis de

American Tipo Culture Collection (ATCC), incluindo mas não limitados a células de ovário de Hamster Chinês (CHO), células HeLa, células renais de filhote de hamster (BHK), células de rim de macaco (COS), células de carcinoma hepatocelular humana (por exemplo, Hep G2) e diversas outras linhagens celulares. Em certas formas de realização, as linhagens celulares podem ser selecionados através da determinação em que as linhagens

celulares tem alto niveis de expressão e produzem os anticorpos com as propriedades de ligação HGF constitutivas. Os vetores de expressão apropriados para as células hospedeiras de mamíferos são bem conhecidos.

Em certas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno compreendem um ou mais polipeptídeos. Em certas formas de realização, qualquer uma das variedades da expressão dos sistemas de 25 vetor/hospedeiro podem ser utilizados para expressar as moléculas de polinucleotídeos que codificam os polipeptídeos que compreendem um ou mais componentes ABP ou o próprio ABP. Tais sistemas incluem, mas não são limitados a, microorganismos, tal como bactéria transformada com bacteriófago recombinante, plasmídeo, ou vetores de expressão de DNA

117 cosmídeo; levedura transformada com os vetores de expressão de levedura; sistemas de células de inseto infectados com os vetores de expressão do vírus (por exemplo, bacilovírus); sistemas celulares das plantas transfectadas com os vetores de expressão do vírus (por exemplo, vírus mosaico de couve-flor, 5 CaMV, vírus mosaico do tabaco, TMV) ou transformado com os vetores de expressão bacterianos (por exemplo, plasmídeo Ti ou pBR322); ou sistemas de células animais.

Em certas formas de realização, um polipeptídeo que

compreende um ou mais componentes ABP ou o próprio ABP é recombinantemente expressado em levedura. Tais certas formas de realização usam os sistemas de expressão comercialmente disponíveis, por exemplo, o sistema de expressão Pichia (Invitrogen, San Diego, CA), seguindo as instruções do fabricante. Em certas formas de realização, um tal sistema alivia a pré-sequência de pró-alfa à secreção direta. Em certas formas de realização, 15 a transcrição da inserção é conduzida pelo promotor de oxidase de álcool (AOX1) na indução pelo metanol.

Em certas formas de realização, um polipeptídeo secretado que compreende um ou mais componentes ABP ou o próprio ABP é purificado do

meio de desenvolvimento de levedura. Em certas formas de realização, os métodos usados para purificar um polipeptídeo do meio de desenvolvimento de levedura é o mesmo como aquele usado para purificar o polipeptídeo a partir dos sobrendantes bacterianos e mamíferos.

Em certas formas de realização, um ácido nucléico que codifica um polipeptídeo que compreende um ou mais componentes ABP ou 25 o próprio ABP é clonado em um vetor de expressão de bacilovírus, tal como pVL1393 (PharMingen, San Diego, CA). Em certas formas de realização, um tal vetor pode ser usado de acordo com as direções do fabricante (PharMingen) para infectar as células Spodoptera frugiperda no meio livre de proteína sF9 e para produzir o polipeptídeo recombinante. Em certas formas

118 de realização, um polipeptídeo é purificado e concentrado a partir de um tal meio usando uma coluna de sefarose heparina (Pharmacia).

Em certas formas de realização, um polipeptídeo que compreende um ou mais componentes ABP ou o próprio ABP é expressado 5 em um sistema intacto. Certos sistemas de inseto para a expressão de polipeptídeo são bem conhecidos aqueles habilitados na técnica. Em um tal sistema, vírus de poliedrose nuclear Autographa californica (AcNPV) é usado como um vetor para expressar os genes estranhos nas células Spodoptera

frugiperda ou em larvas Trichoplusia. Em certas formas de realização, uma molécula de ácido nucléico que codifica um polipeptídeo pode ser inserido em um gene não essencial do vírus, por exemplo, dentro do gene de poliedrina e colocado sob o controle do promotor pelo gene. Em certas formas de realização, a inserção suscessível de uma molécula de ácido nucléico renderá o gene inativo não essencial. Em certas formas de realização, que a inativação resulta em uma característica detectável. Por exemplo, a inativação do gene de poliedrina gene resulta na produção do vírus que necessita da proteína revestida.

Em certas formas de realização, os vírus recombinantes podem

ser usados para infectar as células S. frugiperda ou larvas Trichoplusia. Ver, por exemplo, Smith et al., J. Virol., 46: 584 (1983); Engelhard et al., Proc.

Nat. Acad. Sei. (USA), 91: 3224-7 (1994).

Em certas formas de realização, os polipeptídeos que compreendem um ou mais componentes ABP ou o próprio ABP feitos em células bacterianas são produzidos como corpos de inclusão insolúveis na bactéria. Em certas formas de realização, as células hospedeiras que compreendem tais corpos de inclusão são coletadas pela centrifugação;

lavadas em 0,15 M de NaCI, 10 mM de Tris, pH 8, 1 mM de EDTA; e tratadas com 0,1 mg/ml de lisozima (Sigma, St. Louis, MO) por 15 minutos em temperatura ambiente. Em certas formas de realização, o lisado é claro

119 pela sonificação e fragmentos celulares são granulados pela centrifugação por minutos a 12.000 X g. Em certas formas de realização, o grânulo contendo polipeptídeo é recolocado em suspensão em 50 mM de Tris, pH 8 e 10 mM de

EDTA; em forma de camada em 50 % de glicerol; e centrifugado por 30 5 minutos a 6000 X g. Em certas formas de realização, o grânulo pode ser recolocado em suspensão na solução salina tamponada por fosfato padrão (PBS) livre de Mg⁺⁺ e Ca⁺⁺. Em certas formas de realização, o polipeptídeo ainda é purificado pela divisão do grânulo recolocado em suspensão em uma

desnaturação do gel de poliacrilamida SDS (Ver, por exemplo, Sambrook et al., supra). Em certas formas de realização, um tal gel pode ser embebido em 0,4 M de KC1 para visualizar a proteína, que pode ser taxado e eletroeluído em SDS que carece de tampão de funcionamento em gel. De acordo com certas formas de realização, uma proteína de fusão de Glutationa-STransferase (GST) é produzida na bactéria como uma proteína solúvel. Em 15 certas formas de realização, tal proteína de fusão GST é purificada usando um módulo de purificação GST (Pharmacia).

Em certas formas de realização, é desejável “dobrar novamente” certos polipeptídeos, por exemplo, polipeptídeos que

compreendem um ou mais componentes ABP ou o próprio ABP. Em certas formas de realização, tais polipeptídeos são produzidos usando certos sistemas recombinantes divulgados neste. Em certas formas de realização, os polipeptídeos são “dobrados novamente” e/ou oxidados para formar a estrutura terciária desejada e/ou para gerar ligações de bissulfeto. Em certas formas de realização, tal estrutura e/ou ligações são relacionadas a certas 25 atividade biológica de um polipeptídeo. Em certas formas de realização, redobragem é acompanhada usando qualquer um dos diversos procedimentos conhecidos na técnica. Métodos exemplares incluem, mas não são limitados a, exposição do agente de polipeptídeo solubilizante a um pH tipicamente acima de 7 na presença de um agente caotrópico. Um agente caotrópico exemplar é

120 #¹⁰ * 15 guanidina. Em certas formas de realização, a solução de redobragem/oxidação também contém um agente de redução e a forma oxidativa do agente de redução. Em certas formas de realização, o agente redutor e sua forma oxidada estão presentes em uma razão que gerará um potencial redox particular quer permite a mistura de bissulfeto ocorra. Em certas formas de realização, tal mistura permite a formação de pontes de cisteína. As ligações redox exemplares incluem, mas não são limitados a, cisteína/cistamina, glutationa/ditiobisGSH, cloreto cúprico, ditiotreitol DTT/ditiano DTT e 2mercaptoetanol (bME)/ditio-bME. Em certas formas de realização, um cosolvente é usado para aumentar a eficiência de redobragem. Os co-solventes exemplares incluem, mas não são limitados a, glicerol, polietileno glicol de vários pesos moleculares e arginina.

Em certas formas de realização, um substancialmente purifica um polipeptídeo que compreende um ou mais componentes ABP ou o próprio ABP. Certas técncias de purificação da proteína são conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Em certas formas de realização, a purificação de proteína envolve a divisão bruta das divisões de polipeptídeos a partir de não frações de polipeptídeos. Em certas formas de realização, os polipeptídeos são purificados usando as técnicas cromatográficas e/ou eletroforéticas. Os métodos de purificação exemplar incluem, mas não são limitados a, precipitação com sulfato de amônio; precipitação com PEG; imunoprecipitação; desnaturação por calor seguido pela centrifugação; cromatografia, incluindo, mas não limitados a, cromatografia por afinidade (por exemplo, Proteína-A-sefarose), cromatografia trocadora de íon, cromatografia de exclusão e cromatografia de fase reversa; filtração em gel; cromatografia hidroxiapática; focagem isoelétrica; eletroforese de gel de poliacrilamida; e combinações de um tal e outras técnicas. Em certas formas de realização, um polipeptídeo é purificado pela rápida cromatografia líquida de proteína ou pela alta pressão de cromatografia líquida (HPLC). Em certas

121

V' - \Χ>*	formas de realização, as etapas de purificação podem ser mudadas ou certas etapas podem ser preteridas e ainda o resultado no método adequado para a preparação de um polipeptídeo substancialmente purificado. Em certas formas de realização, um quantifica o grau de
5	purificação da preparação de polipeptídeo. Certos métodos para a quantificação do grau de purificação são conhecidos aqueles habilitados na técnica. Certos métodos exemplares incluem, mas não são limitados a, determinação da atividade de ligação específica da preparação e avaliação da quantidade de um polipeptídeo dentro de uma preparação pela análise
• Ι0	SDS/PAGE. Certos métodos exemplares para a avaliação da quantidade de purificação de uma preparação de polipeptídeo compreende o cálculo da atividade de ligação de uma preparação e comparação a uma atividade de ligação de um extrato inicial. Em certas formas de realização, os resultados de um tal cálculo são expressados como “purificação de dobra”. As unidades
’ 15	usadas para representar a quantidade de atividade de ligação dependendo do ensaio particular realizado. Em certas formas de realização, um polipeptídeo que compreende um ou mais componentes ABP ou o próprio ABP é parcialmente purificado. Em certas formas de realização, a purificação parcial pode ser
®20	acompanhada pelo uso menos da etapa de purificação ou pela utilização de formas diferentes do esquema de purificação geral. Por exemplo, em certas formas de realização, ca cromatografia de coluna trocadora de cátion realizada utilizando um mecanismo HPLC geralmente resultará em uma maior “purificação de dobra” do que a mesma técnica utilizando a baixa
25	pressão do sistema de cromatografia. Em certas formas de realização, os métodos resultam em um grau inferior de purificação pode ter vantajoso em uma recuperação total de polipeptídeo, ou na manutenção da atividade de ligação de um polipeptídeo. Em certos exemplos, a migração eletroforética de um

122

«. '*	polipeptídeo pode variar, algumas vezes significantemente, com condições diferentes de SDS/PAGE. Ver, por exemplo, Capaldi et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 76: 425 (1977). Será estimado que sob condições de eletroforese diferentes, os pesos moleculares aparentes do polipeptídeo
5	purificado ou parcialmente purificado pode ser diferente. Epítopos exemplares Os epítopos no qual os anticorpos anti-PCSK9 ligados são fornecidos. Em algumas formas de realização, os epítopos que são ligados pelos anticorpos presentemente divulgados são particularmente úteis. Em
·10	algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno que ligamse a qualquer um dos epítopos que são ligados pelos anticorpos descrito neste são úteis. Em algumas formas de realização, os epítopos ligados por qualquer um dos anticorpos listados na Tabela 2 e FIGs. 2 e 3 são especialmente úteis. Em algumas formas de realização, o epítopo é o domínio catalítico PCSK9.
15	Em certas formas de realização, um epítopo PCSK9 pode ser utilizado para prevenir (por exemplo, reduzir) a ligação de um anticorpo antiPCSK9 ou proteína de ligação do antígeno ao PCSK9. Em certas formas de realização, um epítopo PCSK9 pode ser utilizado para diminuir a ligação de um anticorpo anti-PCSK9 ou proteína de ligação do antígeno ao PCSK9. Em
® 20	certas formas de realização, um epítopo PCSK9 pode ser utilizado para inibir substancialmente a ligação de um anticorpo anti-PCSK9 ou proteína de ligação do antígeno ao PCSK9. Em certas formas de realização, um epítopo PCSK9 pode ser utilizado para isolar os anticorpos ou proteínas de ligação de antígeno que
25	ligam-se a PCSK9. Em certas formas de realização, um epítopo PCSK9 pode ser utilizado para gerar os anticorpos ou proteínas de ligação de antígeno que ligam-se ao PCSK9. Em certas formas de realização, um epítopo PCSK9 ou uma sequência que compreende um epítopo PCSK9 pode ser utilizado como um imunogênio para gerar anticorpos ou proteínas de ligação de antígeno que

123 ligam-se a PCSK9. Em certas formas de realização, um epítopo PCSK9 pode ser administrado a um animal e anticorpos que ligam-se a PCSK9 pode ser substancialmente obtidos do animal. Em certas formas de realização, um epítopo PCSK9 ou uma sequência que compreende um epítopo PCSK9 pode 5 ser utilizado para interferir com a atividade mediada por PCSK9 normal, tal como associação de PCSK9 com o LDLR.

Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno divulgados neste ligam-se especificamente ao pró-domínio de terminal N, um domínio catalítico semelhante à subtilisina e/ou um domínio

de terminal C. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga ao desenvolvimento de ligação do substrato de PCSK-9 (descritos em Cunningham et al., incorporado neste em sua totalidade por referência).

Em algumas formas de realização, os domínios/regiões contendo os resíduos que estão em contatos com ou são incluídos por um anticorpo pode ser identificado pela mutação de resíduos específicos em

PCSK9 (por exemplo, um antígeno de tipo selvagem) e determinam se a proteína de ligação de antígeno pode ligar-se a proteína de variante ou mutada

PCSK9. Pela fabricação de diversas mutações individuais, resíduos que desempenham o papel direto na ligação ou que são suficientemente escolhidos próximos ao anticorpo tal que a mutação podem afetar a ligação entre a proteína de ligação de antígeno e antígeno pode ser identificado. A partir de um conhecimento destes aminoácidos, os domínios ou regiões do antígeno que contém os resíduos em contato com uma proteína de ligação de antígeno ou cobertos pelo anticorpo podem ser elucidados. Um tal domínio pode incluir um epítopo de ligação de uma proteína de ligação de antígeno. Um exemplo específico deste método geral utiliza um protocolo de avaliação de arginina/ácido glutâmico (ver, por exemplo, Nanevicz, T., et al., 1995, J. Biol.

Chem., 270:37, 21619-21625 and Zupnick, A., et al., 2006, J. Biol. Chem.,

124

281:29, 20464-20473). Em geral, a arginina e ácidos glutâmicos são substituídos (tipicamente individualmente) por um aminoácido no polipeptídeo de tipo selvagem por causa destes aminoácidos que são carregados e volumosos e deste modo tem o potencial para romper a ligação 5 entre uma proteína de ligação de antígeno e um antígeno na região do antígeno onde uma mutação é introduzida. As argininas que existem no antígeno de tipo selvagem são substituídas com ácido glutâmico. Uma variedade de tais mutantes individuais são obtidos e os resultados de ligação coletados analisados para determinar qual resíduos afeta a ligação.

Exemplo 39 descreve uma tal avaliação de arginina/ácido glutâmico de PCSK9 para as proteínas de ligação de antígeno PCSK9 fornecidas neste. Uma série de antígenos PCSK9 mutantes foram criados, com cada um antígeno mutante tendo uma mutação simples. A ligação de cada antígeno PCSK9 mutante com vários PCSK9 ABPs foi medido e comparado a uma capacidade dos ABPs selecionados para ligar-se ao PCSK9 de tipo selvagem (SEQ ID N°: 303).

Uma alteração (por exemplo uma redução ou aumento) na ligação entre uma proteína de ligação de antígeno e uma variante PCSK9

como usado neste significa que existe uma mudança na afinidade de ligação (por exemplo, como medido pelos métodos conhecidos tal como teste Biacore ou ensaio com base em conta descrito abaixo nos Exemplos), EC50, e/ou uma mudança (por exemplo uma redução) na capacidade de ligação total da proteína de ligação de antígeno (por exemplo, como evidenciado por uma diminuição no Bmax em uma plotagem da proteína de concentração da 25 ligação de antígeno versos a concentração de antígeno). Uma alteração significante na ligação indica que o resíduo mutado é diretamente envolvido na ligação a uma proteína de ligação de antígeno ou está perto da proximidade de uma proteína de ligação quando uma proteína de ligação é ligado a um antígeno.

125

Em algumas formas de realização, uma redução significante na ligação significa que a afinidade de ligação, EC50 e/ou capacidade entre uma proteína de ligação de antígeno e um antígeno PCSK9 mutante é reduzido pelo maior do que 10 %, maior do que 20 %, maior do que 40 %, maior do que 50 %, maior do que 55 %, maior do que 60 %, maior do que 65 %, maior do que 70 %, maior do que75 %, maior do que 80 %, maior do que 85 %, maior do que 90 % ou maior do que 95 % relativo a ligação entre a proteína de ligação de antígeno e um PCSK9 tipo selvagem (por exemplo, mostrada na

SEQ ID N°: 1 e/ou SEQ ID N°: (303). Em certas formas de realização, a

ligação é reduzida abaixo dos limites detectáveis. Em algumas formas de realização, uma redução significante na ligação é evidenciada quando a ligação de uma proteína de ligação do antígeno a uma variante de proteína

PCSK9 é menor do que 50 % (por exemplo, menos do que 40 %, 35 %, 30 %, %, 20 %, 15 % ou 10 %) de uma ligação observada entre a proteína de ligação de antígeno e uma proteína de tipo selvagem PCSK9 (por exemplo, a proteína da SEQ ID N°: 1 e/ou SEQ ID N°: (303). Tais medições de ligação podem ser feitas usando uma variedade de ensaios de ligação conhecidos na técnica. Um Exemplo específico de um tal ensaio é descrito no Exemplo 39.

Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno são fornecidos que exibem significantemente a ligação inferior para uma proteína de variante PCSK9 em que um resíduo em uma proteína de tipo selvagem PCSK9 (por exemplo, SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303 é substituída com arginina ou ácido glutâmico. Em algumas formas de realização, a ligação de uma proteína de ligação de antígeno é 25 significantemente reduzido ou aumentado para uma proteína de variante

PCSK9 tendo qualquer uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 244) das seguintes mutações: R207E, D208R, R185E, R439E, E513R,

V538R, E539R, T132R, S351R, A390R, A413R, E582R, D162R, R164E,

E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R e Q554R

126 como comparado à proteína de tipo selvagem PCSK9 (por exemplo, SEQ ID

N°: 1 ou SEQ ID N°: 303. Na anotação de taquigrafia usado neste, o formato é: resíduo de tipo selvagem: posição em polipeptídeo: resíduo mutante, com a numeração dos resíduos como indicam na SEQ IDN°: 1 ou SEQ ID N°: 303,

Em algumas formas de realização, a ligação de uma proteína de ligação de antígeno é significantemente reduzido ou aumentado para uma proteína mutante PCSK9 tendo uma ou mais mutações (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou mais) nas seguintes posições: 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539,

132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521 e

554, como mostrado na SEQ ID N°: 1 como comparado a uma proteína de tipo selvagem PCSK9 (por exemplo, SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303. Em algumas formas de realização, ligação de uma proteína de ligação de antígeno é reduzido ou aumentado para uma proteína mutante PCSK9 tendo uma ou mais mutações (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou mais) nas seguintes posições:

207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164,

167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521 e 554, como mostrado na SEQ IDN°:

como comparado a um PCSK9 de proteína de tipo selvagem (por exemplo, SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303. Em algumas formas de realização, a

ligação de uma proteína de ligação de antígeno é substancialmente reduzida ou aumentada para uma proteína mutante PCSK9 tendo uma ou mais mutações (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou mais) nas seguintes posições: 207,

208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167,

123, 129, 311, 313, 337, 519, 521 e 554, dentro do SEQ ID N°: 1 como comparado a uma proteína de tipo selvagem PCSK9 (por exemplo, SEQ ID 25 N°: 1 ouSEQIDN⁰: 303.

Em algumas formas de realização, ligação de um ABP é significantemente reduzido ou aumentado para uma proteína mutante PCSK9 tendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc.) das seguintes mutações: R207E, D208R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R,

127

A390R, A413R, E582R, D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R,

D313R, D337R, R519E, H521R e Q554R dentro do SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID

N°: 303, como comparado a proteína de tipo selvagem PCSK9 (por exemplo,

SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303).

Em algumas formas de realização, ligação de um ABP é significantemente reduzido ou aumentado para uma proteína mutante PCSK9 tendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc.) das seguintes mutações: R207E, D208R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R,

A390R, A413R e E582R dentro da SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303, como 10 comparado como a proteína de tipo selvagem PCSK9 (por exemplo, SEQ ID

N°: 1 ou SEQ ID N°: 303). Em algumas formas de realização, a ligação é reduzida. Em algumas formas de realização, a redução de ligação é observada como uma mudança em EC50. Em algumas formas de realização, a mudança em EC50 é um aumento no valor numérico de EC50 (e deste modo é 15 diminuído na ligação).

Em algumas formas de realização, ligação de um ABP é significantemente reduzido ou aumentado por uma proteína mutante PCSK9 tendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc.) das seguintes mutações:

D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, 20 H521R e Q554R dentro da SEQ ID N°: 1, como em comparação a PCSK9 proteína de tipo selvagem (por exemplo, SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303).

Em algumas formas de realização, a ligação é reduzida. Em algumas formas de realização, a redução na ligação é observada como uma mudança em

Bmax. Em algumas formas de realização, a mudança em Bmax é uma redução do sinal máximo gerado pelo ABP. Em algumas formas de realização, para o aminoácido ser parte de um epítopo, o Bmax é reduzido por pelo menos 10 %, por exemplo, reduções de pelo menos qualquer uma das seguintes quantidades: 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 98, 99, ou 100 por cento podem, em algumas formas de realização, indicam que o resíduo é parte do

128 epítopo.

.Embora as formas de variante listadas são referenciadas com relação à sequência de tipo selvagem mostrada na SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID

N°: 303, será estimado que uma variante alélica de PCSK9 aminoácido na posição que indica pode diferenciar. As proteínas de ligação de antígeno mostra signiflcantemente a ligação inferior por uma tal forma alélica de PCSK9 também são considerados. Consequentemente, em algumas formas de realização, qualquer uma das formas de realização acima podem ser comparados a uma seqüência alélica, antes do que puramente da seqüência de

tipo selvagem mostrada na FIG. 1 A.

Em algumas formas de realização, a ligação de uma proteína de ligação de antígeno é signiflcantemente reduzido para uma proteína de variante PCSK9 em que o resíduo em uma posição selecionada na proteína de tipo selvagem PCSK9 é mutada a qualquer outro resíduo. Em algumas formas 15 de realização, as substituições de arginina/ácido glutâmico descritos neste são usados para as posições identificadas. Em algumas formas de realização, a alanina é usada para as posições de indentificação.

Como notado acima, os resíduos diretamente envolvidos na

ligação ou cobertura de uma proteína de ligação de antígeno pode ser identificado a partir dos resultados de avaliação. Estes resíduos podem deste modo fornecer uma indicação dos domínios ou regiões da SEQ ID N°: 1 (ou

SEQ ID N°: 303 ou SEQ ID N°: 3) que contém as regiões de ligação no qual as proteínas de ligação de antígeno ligam-se. Como pode ser visto a partir dos resultados resumidos no Exemplo 39, em algumas formas de realização uma proteína de ligação de antígeno se liga a um domínio contendo em pelo menos um de aminoácidos: 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390,

413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521 e 554 da SEQ ID

N°: 1 ou SEQ ID N°: 303. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga a uma região contendo em pelo menos um de

129 aminoácidos 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521 e 554 da SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga a uma região contendo em pelo menos um dos aminoácidos

162, 164, 167, 207 e/ou 208 da SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303. Em algumas formas de realização, mais do que um (por exemplo, 2, 3, 4, ou 5) dos resíduos identificados são partes da região que é ligado pelo ABP. Em algumas formas de realização, o ABP compete com ABP 21B12.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga a uma região contendo em pelo menos um dos aminoácidos

185 da SEQ IDN°: 1 ou SEQ IDN°: 303. Em algumas formas de realização, o ABP compete com ABP 31H4.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga a uma região contendo em pelo menos um dos aminoácidos

439, 513, 538 e/ou 539 da SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303. Em algumas formas de realização, mais do que um (por exemplo, 2, 3, ou 4) dos resíduos identificados são partes da região que é ligado pelo ABP. Em algumas formas

de realização, o ABP compete com ABP 31A4.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga a uma região contendo em pelo menos um dos aminoácidos

123, 129,311,313,337, 132, 351, 390 e/ou 413 da SEQ IDN°: 1 ou SEQ ID

N°: 303. Em algumas formas de realização, mais do que um (por exemplo, 2,

3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9) dos resíduos identificados são partes da região que é ligado pelo ABP. Em algumas formas de realização, o ABP compete com ABP 12H11.

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno se liga a uma região contendo em pelo menos um dos aminoácidos 582, 519, 521 e/ou 554 da SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303, Em algumas

130 formas de realização, mais do que um (por exemplo, 2, 3, ou 4) dos resíduos identificados são partes da região que é ligado pelo ABP. Em algumas formas de realização, o ABP compete com ABP 3C4.

Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno se liga as regiões precedentes dentro do um fragmento ou a sequência de comprimento total da SEQ ID N°: 1 ou SEQ ID N°: 303. Em outras formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ligam-se ao polipeptídeos que consistem destas regiões. A referência a “SEQ ID N°: 1 ou

SEQ ID N°: 303” indica que um ou ambas destas sequências podem ser

utilizadas ou relevantes. A frase does não significa que apenas um deve ser utilizado.

Como notado acima, as referências de descrição acima específicas das posições de aminoácidos com referência a SEQ ID N°: 1. Entretanto, em toda a parte desta especificação geralmente, a referência é feita 15 a um domínio Pro/Cat que começa na posição 31, que é fornecido na SEQ ID N°: 3. Como notado acima, SEQ ID N°: 1 e SEQ ID N°: 303 necessita de uma sequência sinal de PCSK9. Tal como, qualquer comparação entre as várias descobertas devem levar esta diferença na numeração em conta. Em

particular, qualquer posição de aminoácido na SEQ IDN°: 1, corresponderá a uma posição de aminoácido de 30 aminoácidos ainda em uma proteína na

SEQ ID N°: 3. Por exemplo, a posição 207 da SEQ IDN°: 1, corresponde a posição 237 da SEQ ID N°: 3 (a sequência de comprimento total e o sistema de numeração geralmente usado na presente especificação). A Tabela 39.6 resume quais as posições notadas acima, que a referência SEQ IDN°: 1 (e/ou

SEQ ID N°: 303) corresponde à SEQ ID N°: 3 (que inclui a sequência de sinal). Deste modo, qualquer uma das formas de realização notadas acima que são descritos em relação a SEQ ID N°: 1 (e/ou SEQ ID N°: 303), são descritos na referência a SEQ ID N°: 3, pelas posições correspondentes notadas.

131

Em algumas formas de realização, ABP 21B12 se liga a um epítopo incluindo resíduos 162 a 167 (por exemplo, resíduos D162 a El67 da

SEQ ID N°: 1). Em algumas formas de realização, ABP 12H11 se liga a um epítopo que inclui resíduos 123 a 132 (por exemplo, S123 a T132 da SEQ ID 5 N°: 1). Em algumas formas de realização, ABP 12H11 se liga a um epítopo que inclui resíduos 311 a 313 (por exemplo, A311 a D313 da SEQ ID N°: 1).

Em algumas formas de realização, ABPs podem ligar-se a um epítopo que inclui qualquer um dos filamentos das seqüências.

Competição de Proteínas de ligação de antígeno

Em um outro aspecto, as proteínas de ligação de antígeno são fornecidos que compete com um dos anticorpos exemplificados ou ligação de fragmentos funcionais ao epítopo descrito neste para a ligação específica ao

PCSK9. Tais proteínas de ligação de antígeno também podem ligar-se ao mesmo epítopo como uma das proteínas de ligação de antígeno 15 exemplificadas neste, ou um epítopo de sobreposição. As proteínas de ligação de antígeno e fragmentos que compete com ou ligam-se ao mesmo epítopo como as proteínas de ligação de antígeno exemplificadas são esperados para mostrar as propriedades funcionais similares. As proteínas de ligação de

antígeno exemplificadas e fragmentos incluem aquelas descritas acima, incluindo aqueles com as cadeias pesadas e leves, domínios de região variável e CDRs incluídos na TABELA 2 e/ou FIGs. 2 a 3 e 15. Deste modo, como um

Exemplo específico, as proteínas de ligação de antígeno que são fornecidos incluem aqueles que competem com um anticorpo ou proteína de ligação de antígeno tendo:

(a) todos dos 6 dos CDRs listados para um anticorpo listado nas FIGs. 2 a 3 e 15;

(b) um VH e um VL listado para um anticorpo listado na

Tabela 2; ou (c) duas cadeias leves e duas cadeias pesadas como

132 especificado por um anticorpo listado na Tabela 2.

Certos usos terapêuticos e composições farmacêuticos

Em certos exemplos, a atividade PCSK9 correlaciona com um número de estado de doença humana. Por exemplo, em certos exemplos, 5 muita ou muito pouca atividade de PCSK9 correlacionam com certas condições, tal como hipercolesterolemia. Portanto, em certos exemplos, a modulação da atividade PCSK9 pode ser terapeuticamente útil. Em certas formas de realização, uma proteína de neutralização de ligação do antígeno ao

PCSK9 é usado para modular em pelo menos uma atividade PCSK9 (por

exemplo, ligação ao LDLR). Tais métodos podem tratar e/ou prevenir e/ou reduzir o risco de distúrbios que relaciona os níveis de soro de colesterol ou em que os níveis de colesterol elevados são relevantes.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, na luz da presente descoberta, distúrbios que relacionam, envolvem, ou podem 15 ser influenciados pelo colesterol variado, LDL, ou níveis de LDLR podem ser endereçados por várias formas de realização das proteínas de ligação de antígeno. Em algumas formas de realização, um “distúrbio relacionado ao colesterol” (que inclui “distúrbios relacionados ao colesterol de soro”) inclui

qualquer um ou mais dos seguintes: hipercolesterolemia, doença cardíaca, síndrome metabólica, diabete, doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, doenças cardiovasculares, doença de Alzheimer e geralmente dislipidemias, que podem ser manifestadas, por exemplo, por um colesterol total do soro elevado, LDL elevado, triglicerídeos elevados, VLDL elevado e/ou baixo HDL. Alguns exemplos não limitantes de dislipidemias 25 secundárias e primárias que podem ser tratadas usando um ABP, sozinho, ou em combinação com um ou mais outros agentes incluem a síndrome metabólica, diabete melito, hiperlipidemia combinada familial, hipertrigliceridemia familial, hipercolesterolemia familial, incluindo hipercolesterolemia heterozigota, hipercolesterolemia homozigota,

133 apoplipoproteína B-100 defeituosa familial; hipercolesterolemia poligênica; doença de remoção de resíduo, deficiência de lipase hepática; dislipidêmio secundário a qualquer um dos seguintes: desconsideração dietética, hipotiroidismo, medicamentos incluindo estrogênio e terapia de progestina, 5 beta-bloqueadores e diuréticos de tiazida; síndrome nefróptica, dano renal crônico, síndrome de Cushing, cirrose biliar primária, doenças de armazenagem de glicogênio, hepatoma, colestase, acromegalia, insulinoma, deficiência de hormônio do crescimento isolado e hipertrigliceridemia induzida por álcool. O ABP também pode ser útil para

prevenir ou tratar as doenças aterosclerópticas, tal como, por exemplo, doença cardíaca coronária, doença da artéria coronária, doença arterial periférica, acidente vascular cerebral (isquêmico ou hemorrágico), angina do peito, ou doença cerebrovascular e síndrome coronária aguda, infarto do miocárdio. Em algumas formas de realização, o ABP é útil na redução do risco de: ataques cardíacos não fatais, acidente vascular cerebral fatal ou não fatal, certos tipos de cirurgia cardíaca, hospitalização para a deficiência cardíaca, dor torácica em pacientes com a doença cardíaca e/ou eventos cardiovasculares por causa da doença cardíaca estabelecida tal como antes do ataque cardíaco, antes da

cirurgia e/ou dor torácica com evidência das artérias obstruídas. Em algumas formas de realização, o ABP e os métodos podem ser usados para reduzir os riscos de eventos cardiovasculares recorrentes.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, doenças ou distúrbios que são geralmente destinadas (tratável ou prevenidas) através do uso de estatinas também podem ser benéficas a partir da aplicação 25 imediata das proteínas de ligação de antígeno. Além disso, em algumas formas de realização, distúrbios ou doenças que podem ser benéficas a partir da prevenção de síntese de colesterol ou expressão LDLR aumentada também pode ser tratado por várias formas de realização das proteínas de ligação de antígeno. Além disso, como será estimado por uma pessoa habilitada na

134 técnica, o uso de anticorpos anti-PCSK9 podem ser especialmente úteis no tratamento da Diabete. Não apenas é a Diabete de um fator de risco para a doença cardíaca coronária, mas a insulina aumenta a expressão de PCSK9.

Isto é, pessoas com Diabete tem os níveis de lipídeos de plasma elevados (que 5 podem ser relacionados aos altos níveis PCSK9) e podem ser benéficos a partir dos níveis inferiores. Este é geralmente debatido em mais detalhes em Costet et al. (“Hepatic PCSK9 Expression is Regulated by Nutritional Status via Insulin and Sterol Regulatiory Element-binding Protein 1C”, J. Biol.

Chem., 281: 6211-6218, 2006), a totalidade de que é incorporado neste por

Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno é administrado aqueles que tem diabete melito, aneurisma aórtica abdominal, aterosclerose e/ou doença vascular periférica a fim de diminuir seu nível de soro de colesterol a uma faixa segura. Em algumas formas de realização, a proteína de ligação de antígeno é administrado aos pacientes em risco de desenvolvimento de qualquer um distúrbio descrito neste. Em algumas formas de realização, os ABPs são administrados aos pacientes que fumam, tem hipertensão ou um histórico familiar de ataques cardíacos

Em algumas formas de realização, um paciente é administrado a um ABP se estes estão em um risco moderado ou maior no objetivo de tratamento 2004 NCEP. Em algumas formas de realização, o ABP é administrado a um paciente se os níveis de colesterol LDL do paciente é maior do que 160 mg/dl. Em algumas formas de realização, o ABP é administrado se o nível de colesterol LDL do paciente é maior do que 130 (e estes tem um risco moderado ou alto moderado de acordo com os objetivos de tratamento 2004 NCEP). Em algumas formas de realização, o ABP é administrado se o nível de colesterol LDL de pacientes é maior do que 100 (e estes tem o risco alto ou muito alto de acordo com os objetivos de tratamento

135

2004 NCEP).

Um técnico será capaz de selecionar uma indicação de tratamento apropriado e os níveis de lipídeos alvos dependente do perfil individual de um paciente particular. Um padrão bem aceitável para a direção 5 do tratamento de hiperlipidemia é o Third Report of the National Colesterol Education Program (NCEP) Expert Panei on Detection, Evaluation e Treatment of the High Blood Colesterol in Adults (Adult Treatment Panei III) Final Report, National Institutes of Health, Publicação NIH N°. 02-5215 (2002), a publicação impressa de que é incorporado neste por referência em

sua totalidade.

Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ao PCSK9 são usados para diminuir a quantidade da atividade PCSK9 a partir de um alto nível de anormalidade ou ainda no nível normal.

Em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ao

PCSK9 são usados para tratar ou previnir a hipercolesterolemia e/ou na preparação de medicamentos destes e/ou por outros distúrbios relacionados ao colesterol (tal como aqueles notados acima). Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 é usado para tratar ou previnir

as condições tal como hipercolesterolemia em que a atividade PCSK9 é normal. Em tais condições, por exemplo, a redução da atividade PCSK9 abaixo do normal pode fornecer um efeito terapêutico.

Em algumas formas de realização, mais do que uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 é usado para modular a atividade PCSK9.

Em certas formas de realização, os métodos são fornecidos do tratamento de um distúrbio relacionado ao colesterol, tal como hipercolesterolemia que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma ou mais proteínas de ligação de antígeno ao PCSK9 e um outro agente terapêutico.

Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do

136 antígeno PCSK9 é administrado sozinho. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 é administrado antes da administração de pelo menos um outro agente terapêutico. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 é administrado 5 simultaneamente com a administração de pelo menos um outro agente terapêutico. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 é administrado subsequente à administração de pelo menos um outro agente terapêutico. Em outras formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 é administrado antes da

administração de pelo menos um outro agente terapêutico. Os agentes terapêuticos (a partir de uma proteína de ligação de antígeno), incluem, mas não são limitados a, em pelo menos um outro agente de diminuição de colesterol (soro e/ou colesterol de corpo total) ou um agente. Em algumas formas de realização, o agente aumenta a expressão de LDLR, foram 15 observados para aumentar os níveis de soro HDL, níveis LDL inferior ou níveis de triglicerídeos inferiores. Os agentes exemplares incluem, mas não são limitados a, estatinas (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina,

simvastatina), ácido nicotínico (Niacin) (NIACOR, NIASPAN (niacina de baixa liberação), SLO-NIACIN (niacina de lenta liberação)), ácido fíbrico (LOPID (Gemfibrozil), TRICOR (fenofibrato), sequestrantes de ácido biliar (QUESTRAN (colestiramina), colesevelam (WELCHOL), COLESTID (colestipol)), inibidores de absorção de colesterol (ZETIA (ezetimibe)), combinação de ácido nicotínico com estatina (ADVICOR (LOVASTATINA e NIASPAN), combinação de uma estatina com um inibidor de absorção (VYTORIN (ZOCOR e ZETIA) e/ou agentes de modificação de lipídeo. Em algumas formas de realização, o ABP é combinado com agonistas gama

PPAR, agonistas alfa/gama PPAR, inibidores de sintase esqualeno, inibidores

CETP, anti-hipertensivos, agentes anti-diabéticos (tal como uréias de

137 sulfonila, insulina, análogos GLP-1, inibidores DDPIV), moduladores ApoB, inibidores MTP e/ou tratamentos de arteriosclerose obliterante. Em algumas formas de realização, o ABP é combinado com um agente que aumenta o nível de proteínas LDLR em um paciente, tal como estatinas, certas citocinas 5 semelhantes a oncostatina M, estrogênio e/ou certos ingredientes herbáceos tal como berberina. Em algumas formas de realização, o ABP é combinado com um agente que aumenta o nível de soro de colesterol em um paciente (tal como certos agentes anti-psicópticos, certos inibidores de protease HIV, fatores dietéticos tal como alta frutose, sacarose, colesterol ou certos ácidos

graxos e certos agonistas e antagonistas receptores nuclear por RXR, RAR, LXR, FXR). Em algumas formas de realização, o ABP é combinado com um agente que aumenta o nível de PCSK9 em um paciente, tal como estatinas e/ou insulina. A combinação de dois podem permitir os efeitos colaterais indesejados de outros agentes a serem aliviados pelo ABP. Como será 15 estimado por uma pessoa habilitada na técnica, em algumas formas de realização, o ABP é combinado com o outro agente/composto. Em algumas formas de realização, o ABP e outros agentes são geralmente administrados. Em algumas formas de realização, o ABP e outros agentes não são

adminsitrados simultaneamente, com o ABP sendo administrado antes ou depois do agente ser administrado. Em algumas formas de realização, os pacientes recebem tanto o ABP quanto o outro agente (que aumenta o nível de LDLR) durante o mesmo período de prevenção, ocorrência de uma distúrbio e/ou período de tratamento.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas na terapia de combinação, isto é, combinada com outros agentes. Em certas formas de realização, a terapia de combinação compreende uma proteína de ligação de antígeno capaz da ligação PCSK9, em combinação com pelo menos um agente anti-colesterol. Os agentes incluem, mas não são limitados a, composições químicas sinteticamente preparadas in vitro,

138 anticorpos, regiões de ligação de antígeno e combinações e conjugados destes. Em certas formas de realização, um agente pode atuar como um agonista, antagonista, modulador alostérico, ou toxina. Em certas formas de realização, um agente pode atuar para inibir ou estimular seu alvo (por exemplo, receptor ou ativação de enzima ou inibição) e portanto promover a expressão aumentada de LDLR ou diminuição do nível de soro de colesterol.

Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 pode ser administrada antes, simultaneamente com e subsequentemente ao tratamento com um agente de diminuição de colesterol

(soro e/ou colesterol total). Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 pode ser administrado profilaticamente para previnir ou aliviar o início de hipercolesterolemia, doença cardíaca, diabete e/ou qualquer um do distúrbio relacionado ao colesterol. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 pode ser administrado para o tratamento de uma condição de hipercolesterolemia existente. Em algumas formas de realização, o ABP atrasa o início do distúrbio e/ou sintomas associados com o distúrbio. Em algumas formas de realização, o ABP é fornecido a um paciente que necessita de qualquer

sintoma dos distúrbios relacionados ao colesterol ou uma sub-série destes.

Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 é usado com os agentes terapêuticos particulares para tratar vários distúrbios relacionados ao colesterol, tal como hipercolesterolemia. Em certas formas de realização, em vista da condição e o nível desejado do tratamento, dois, três, ou mais agentes podem ser 25 administrados. Em certas formas de realização, um tal agente pode ser fornecido junto pela inclusão da mesma formulação. Em certas formas de realização, um tal agente e uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 pode ser fornecido junto pela inclusão na mesma formulação. Em certas formas de realização, um tal agente pode ser formulado separadamente e

139 fornecido junto pela inclusão em um kit de tratamento. Em certas formas de realização, um tal agente e uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 pode ser formulado separadamente e fornecido junto pela inclusão de um kit de tratamento. Em certas formas de realização, um tal agente pode ser 5 fornecido separadamente. Em certas formas de realização, quando administrado por uma terapia de gene, os genes que codificam os agentes de proteínas e/ou uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 podem ser

incluídos no mesmo vetor. Em certas formas de realização, os genes que codificam os agentes de proteínas e/ou uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 podem estar sob o controle da mesma região promotora. Em certas formas de realização, os genes que codificam os agentes de proteína e/ou uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 podem ser nos vetores separados.

Em certas formas de realização, a invenção fornece para as composições farmacêuticas que compreendem uma proteína de ligação do 15 antígeno ao PCSK9 junto com um diluente, carregador, solubilizador, conservante e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.

Em certas formas de realização, a invenção fornece para as composições farmacêuticas que compreendem uma proteína de ligação do

antígeno ao PCSK9 e a quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um agente terapêutico adicional, junto com um diluente, carregador, solubilizador, conservante e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.

Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 podem ser usadas com pelo menos um agente terapêutico para a inflamação. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação 25 do antígeno ao PCSK9 podem ser usadas com pelo menos um agente terapêutico para um distúrbio imune. Os agentes terapêuticos exemplares para a inflamação e distúrbios imunes incluem, mas não são limitados a ciclooxigenase tipo 1 (COX-1) e ciclo-oxigenase tipo 2 (COX-2) pequenos inibidores dos moduladores de molécula de 38 kDa cinase de proteína ativada

140 por mitogênio (p38-MAPK); pequenos moduladores de molécula das moléculas intracelulares envolvidas nas vias de inflamação, em que tais moléculas intracelulares incluem, mas não são limitados a, jnk, IKK, NF-kB,

ZAP70 e lck. Certos agente terapêuticos exemplares para a inflamação são descritos, por exemplo, em C.A. Dinarello & L.L. Moldawer

Proinflammatory and Anti-Inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis: A Primer for Clinicians Third Edition (2001) Amgen Inc. Thousand Oaks, CA.

• ¹⁰ • 20

Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas incluirão mais do que uma proteína de ligação do antígeno diferente ao PCSK9. Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas incluirão mais do que uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 em que as proteínas de ligação de antígeno ao PCSK9 ligam-se mais do que um epítopo. Em algumas formas de realização, as várias proteínas de ligação de antígeno não competirão com uma outra para a ligação ao PCSK9. Em algumas formas de realização, qualquer uma das proteínas de ligação de antígeno descritas na Tabela 2 e FIGs. 2 e/ou 3 podem ser combinadas junto em uma composição farmacêutica.

Em certas formas de realização, os materiais de formulação aceitáveis preferivelmente são não tóxicos aos recipientes nas dosagens e concentrações utilizadas. Em algumas formas de realização, os materiais de formulação são para a administração subcutânea. e/ou intravenosa. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica pode conter os materiais de formulação para a modificação, manutenção ou preservação, por exemplo, o pH, osmolaridade, viscosidade, claridade, cor, isotonicidade, odor, esterilidade, estabilidade, taxa de dissolução ou liberação, absorção ou penetração de uma composição. Em certas formas de realização, os materiais de formulação adequados incluem, mas não são limitados a, aminoácidos (tal como glicina, glutamina, asparagina, arginina ou lisina); antimicrobianos;

141 antioxidantes (tal como ácido ascórbico, sulfito de sódio ou sulfito de hidrogênio-sódio); tampões (tal como borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos ou outros ácidos orgânicos); agentes de volume (tal como manitol ou glicina); agentes quelantes (tal como ácido tetra-acético de etilenodiamina (EDTA)); agentes complexadores (tal como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina ou hidroxipropil-beta-ciclodextrina); enchedores; monossacarídeos; dissacarídeos; e outros carboidratos (tal como glicose, manose ou dextrinas); proteínas (tal como albumina de soro, gelatina ou imunoglobulinas); coloração, flavorizante e agentes de diluição; agentes

emulsificantes; polímeros hidrofílicos (tal como polivinilpirrolidona); polipeptídeos de baixo peso molecular; contadores de formação de sal (tal como sódio); conservantes (tal como cloreto de benzalcônio, ácido benzóico, ácido salicílico, timerosal, álcool fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorexidina, ácido sórbico ou peróxido de hidrogênio); solventes (tal como glicerina, propileno glicol ou polietileno glicol); alcoóis de açúcares (tal como manitol ou sorbitol); agentes de suspensão; tensoativos ou agentes umectantes (tal como plurônicos, PEG, ésteres de sorbitano, polisorbatos tal como polisorbato 20, polisorbato 80, triton, trometamina, lecitina, colesterol,

tiloxapal); agentes intensificadores de estabilidade (tal como sacarose ou sorbitol); agentes intensificadores de tonicidade (tal como haletos de metal alcalino, preferivelmente cloreto de sódio e potássio, manitol sorbitol);

veículos de liberação; diluentes; excipientes e/ou adjuvantes farmacêuticos.

(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^a Edição, A.R. Gennaro, ed., Mack

Publishing Company (1995). Em algumas formas de realização, a formulação compreende PBS; 20 mM de NaOAC, pH 5,2, 50 mM de NaCI; e/ou 10 mM de NAOAC, pH 5,2, 9 % de Sacarose.

Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 e/ou uma molécula terapêutica é ligada a um veículo que estende-se a vida média conhecido na técnica. Tais veículos incluem, mas não

142 são limitados a, polietileno glicol, glicogênio (por exemplo, glicosilação do

ABP) e dextrano. Tais veículos são descritos, por exemplo, no Pedido U.S.

N°. de Série 09/428.082, agora na Patente U.S. N°. 6.660.843 e publicado no

Pedido PCT N°. WO 99/25044, que são incorporados neste por referência para qualquer propósito.

Em certas formas de realização, a ótima composição farmacêutica será determinada por Uma pessoa habilitada na técnica dependendo, por exemplo, da via pretendida de administração, formato de liberação e dosagem desejada. Ver, por exemplo, Remington's

Pharmaceutical Sciences, supra. Em certas formas de realização, tais composições podem influenciar o estado físico, estabilidade, taxa de liberação in vivo e obstrução de in vivo dos anticorpos da invenção.

Em certas formas de realização, o veículo primário ou carregador em uma composição farmacêutica pode ser aquoso ou não aquoso 15 na natureza. Por exemplo, em certas formas de realização, um veículo adequado ou carregador pode ser água para a injeção, solução salina fisiológica ou fluido cerebroespinhal artificial, possivelmente suplementado com outros materiais comuns nas composições para a administração parenteral. Em algumas formas de realização, a solução salina compreende a 20 solução salina tamponada por fosfato isotônico. Em certas formas de realização, a solução salina tamponada neutra ou solução salina misturada com albumina de soro ainda são veículos exemplares. Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas compreendem o tampão Tris de cerca de pH 7,0 a 8,5, ou tampão de acetato de cerca de pH 4,0 a 5,5, que ainda pode incluir o sorbitol ou um substituto adequado destes. Em certas formas de realização, uma composição que compreende uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico adicional, pode ser preparado pela armazenagem da mistura da composição selecionada tendo o grau desejado de pureza com agentes de

143

	formulação opcionais {Remington's Pharmaceutical Sciences, supra) na forma de um bolo liofilizado ou uma solução aquosa. Ainda, em certas formas de realização, uma composição que compreende uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico
5	adicional, pode ser formulado como um liofilizado usando um excipiente apropriado tal como sacarose. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica pode ser selecionada pela liberação parenteral. Em certas formas de realização, as composições podem ser selecionadas pela inalação ou pela
·10	liberação através do trato digestivo, tal como oralmente. A preparação de tais composições farmaceuticamente aceitáveis está dentro da capacidade de Uma pessoa habilitada na técnica. Em certas formas de realização, os componentes de formulação estão presentes nas concentrações que são aceitáveis aos locais de
* 15	administração. Em certas formas de realização, os tampões são usados para manter a composição no pH fisiológico ou em um pH levemente inferior, tipicamente dentro de uma faixa de pH de cerca de 5 a cerca de 8. Em certas formas de realização, quando a administração parenteral é considerada, uma composição terapêutica pode ser na forma de
• 20	uma solução aquosa parenteralmente aceitável, livre de pirogênio que compreende uma proteína de ligação do antígeno desejada ao PCSK9, com ou sem agente terapêutico adicional, em um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, um veículo para a injeção parenteral é água destilada estéril em que uma proteína de ligação do antígeno
25	ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico adicional, é formulada como uma solução isotônica, estéril propriamente preservada. Em certas formas de realização, a preparação pode envolver a formulação da molécula desejada com um agente, tal como microesferas injetáveis, partículas bioerodíveis, compostos poliméricos (tal como poliácido láctico ou

144

ácido poliglicílico), contas ou lipossomos, que podem fornecer para a liberação controlada ou sustentada do produto que então pode ser liberado por intermédio de uma injeção de depósito. Em certas formas de realização, ácido hialurônico também pode ser usado e pode ter o efeito de promover a duração sustentada na circulação. Em certas formas de realização, os dispositivos de liberação de medicamentos implantados podem ser usados para introduzir a molécula desejada.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica pode ser formulada por inalação. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico adicional, pode ser formulado como um pó seco pela inalação. Em certas formas de realização, uma solução de inalação que compreende uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico adicional, pode ser formulado com um propelente para a liberação de aerossol. Em certas formas de realização, as soluções podem ser nebulizadas. A administração pulmonar é ainda descrita no Pedido PCT N°. PCT/US94/001875, que descreve a liberação pulmonar das proteínas quimicamente modificadas.

Em certas formas de realização, é considerado que as formulações podem ser administradas oralmente. Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêuticos adicional, que é administrado nesta maneira pode ser formulado com ou sem aqueles carregadores costumeiramente usados nos compostos de formas de dosagem sólidas tal como tabletes e cápsulas. Em certas formas de realização, uma cápsula pode ser projetada para liberar a porção ativa da formulação no ponto do trato gastrointestinal quando a biodisponibilidade é maximizada e a degradação pré-sistêmica é minimizada. Em certas formas de realização, em pelo menos um agente adicional pode ser incluído para facilitar a absorção de uma

145 proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 e/ou qualquer agente terapêutico adicional. Em certas formas de realização, diluentes, flavorizantes, ceras de ponto de fusão baixa, óleo vegetais, lubrificantes, agentes de suspensão, agentes desintegrantes adequados e ligadores também podem ser utilizados.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica pode envolver uma quantidade efetiva de uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico adicional, em uma mistura com excipientes não tóxicos que são adequados para a fabricação de tabletes. Em certas formas de realização, pela dissolução de tabletes em

água estéril, ou um outro veículo apropriado, as soluções podem ser preparadas em forma de dose única. Em certas formas de realização, os excipientes adequados incluem, mas não são limitados a, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio ou bicarbonato, lactose, ou fosfato de cálcio; ou agentes de ligação, tal como amido, gelatina, ou acácia;

ou agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco.

As composições farmacêuticas adicionais serão evidentes aqueles habilitados na técnica, incluindo as formulações que envolvem as

proteínas de ligação de antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico adicional, em formulações sustentadas ou de liberação controlada. Em certas formas de realização, as técnicas para a formulação de uma variedade de outras liberações sustentadas ou controladas significa, tal como carregadores de lipossomo, micropartículas bioerodíveis ou perólas porosas e injeções de depósito, também são conhecido aquelas habilitados na técnica. Ver por exemplo, Pedido PCT N°. PCT/US93/00829 que descreve a liberação controlada de micropartículas poliméricas porosas para a liberação de composições farmacêuticas. Em certas formas de realização, as preparações de liberação controlada podem incluir as matrizes de polímero semi-permeável na forma de artigos formados, por exemplo películas ou

146 microcápsulas. As matrizes de liberação sustentada podem incluir poliésteres, hidrogéis, polilactídeos (U.S. 3.773.919 e EP 058.481), copolímeros de ácido glutâmico e gama etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolimers, 22:547-556 (1983)), poli (2-hidroxietil-metacrilato) (Langer et al., J. Biomed. Mater.

Res., 15:167-277 (1981) e Langer, Chem. Tech., 12:98-105 (1982)), acetato de vinil etileno (Langer et al., supra) ou ácido poli-D(-)-3-hidroxibutírico (EP

133.988). Em certas formas de realização, as composições de liberação sustentadas também podem incluir lipossomos, que podem ser preparados por qualquer um dos diversos métodos conhecidos na técnica. Ver, por exemplo,

Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82:3688-3692 (1985); EP 036.676; EP 088.046 e EP 143.949.

A composição farmacêutica a ser usada pela administração in vivo tipicamente é estéril. Em certas formas de realização, este pode ser acompanhado pela filtração através das membranas de filtração estéril. Em 15 certas formas de realização, onde a composição é liofilizada, esterilização usando este método pode ser conduzida antes ou seguindo a liofilização ou reconstituição. Em certas formas de realização, a composição para a administração parenteral pode ser armazenada na forma liofilizada ou em uma

solução. Em certas formas de realização, as composições parenterais geralmente são colocadas em um recipiente tendo uma porta de acesso estéril, por exemplo, um saco de solução intravenosa ou frasco tendo uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.

Em certas formas de realização, uma vez a composição farmacêutica foi formulada, pode ser armazenada em frascos estéries como uma solução, suspensão, gel, emulsão, sólido, ou como um pó liofilizado ou desidratado. Em certas formas de realização, tais formulações podem ser armazenadas em uma forma pronta para uso ou em uma forma (por exemplo, liofilizada) que é reconstituída antes da administração.

Em certas formas de realização, os kits são fornecidos para a

147

produção de uma unidade de administração de dose única. Em certas formas de realização, o kit pode conter tanto um primeiro recipiente tendo uma proteína seca quanto um segundo recipiente tendo uma formulação aquosa. Em certas formas de realização, os kits contendo seringas pré-enchidas em forma de câmaras simples ou múltipla (por exemplo, seringas líquidas e lioseringas) são incluídas.

Em certas formas de realização, a quantidade efetiva de uma composição farmacêutica que compreende uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico adicional, a ser utilizado terapeuticamente dependerá, por exemplo, no contexto terapêutico e objetivo. Uma pessoa habilitada na técnica estimará que os níveis de dosagem apropriados para o tratamento, de acordo com certas formas de realização, deste modo variará dependendo da parte, na molécula liberada, a indicação de que uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico adicional, está sendo usada, a via de administração e o tamanho (peso corporal, superfície do corpo ou tamanho do órgão) e/ou condição (a idade e a saúde geral) do paciente. Em certas formas de realização, o médico pode titular a dosagem e modificar a via de administração para obter o ótimo efeito terapêutico. Em certas formas de realização, uma dosagem típica pode variar de cerca de 0,1 pg/kg a cerca de 100 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados acima. Em certas formas de realização, a dosagem pode variar de 0,1 pg/kg até cerca de 100 mg/kg; ou 1 pg/kg até cerca de 100 mg/kg; ou 5 pg/kg até cerca de 100 mg/kg.

Em certas formas de realização, a frequência da dosagem levará em conta os parâmetros farmacocinéticos de uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 e/ou qualquer agente terapêutico adicional na formulação usada. Em certas formas de realização, um médico administrará a composição até a dosagem ser atingida que atinja o efeito desejado. Em certas

148

formas de realização, a composição portanto pode ser administrada como uma dosagem única, ou como duas ou mais dosagens (que pode ou não pode conter a mesma quantidade da molécula desejada) período total, ou como uma infusão contínua por intermédio de um dispositivo de implantação ou cateter. Ainda o refinamento da dosagem apropriada é rotineiramente feita por aquela pessoa com habilidade comum na técnica e está dentro do limite da tarefa rotineiramente realizada por estes. Em certas formas de realização, as dosagens apropriadas podem ser determinadas através do uso de dados de resposta de dosagem apropriada. Em algumas formas de realização, a quantidade e frequência da administração pode levar em conta o nível de colesterol desejado (soro e/ou total) a ser obtido e o nível de colesterol do paciente presente, nível LDL e/ou níveis LDLR, todos de que podem ser obtidos pelos métodos que são bem conhecidos aquela pessoa habilitada na técnica.

Em certas formas de realização, a via de administração da composição farmacêutica é de acordo com os métodos, por exemplo oralmente, através de injeção pelas vias intravenosa, intraperitoneal, intracerebral (intra-parenquimal), intracerebroventricular, intramuscular,

subcutaneamente, intra-ocular, intra-arterial, intraportal, ou intralesional; pelos sistemas de liberação sustentados ou pelos dispositivos de implantação.

Em certas formas de realização, as composições podem ser administrados pela injeção de bolo ou continuamente pela infusão, ou pelo dispositivo de implantação.

Em certas formas de realização, a composição pode ser administrada localmente por intermédio da implantação de uma membrana, esponja ou um outro material apropriado em que a molécula desejada foi absorvida ou encapsulada. Em certas formas de realização, onde um dispositivo de implantação é usado, o dispositivo pode ser implantado em um tecido adequado ou órgão e liberação da molécula desejada pode ser por

149 intermédio da difusão, bolo de liberação de período, ou administração contínua.

Em certas formas de realização, pode ser desejável para o uso de uma composição farmacêutica que compreende uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico adicional, em uma maneira ex vivo. Em tais exemplos, células, tecidos e/ou órgãos que foram removidos a partir do paciente são expostos a uma composição farmacêutica que compreende uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9, com ou sem em pelo menos um agente terapêutico

adicional, após que as células, tecidos e/ou órgãos são subsequentemente implantados novamente ao paciente.

Em certas formas de realização, uma proteína de ligação do antígeno ao PCSK9 e/ou qualquer agente terapêutico adicional pode ser liberado pela implantação de certas células que foram geneticamente 15 projetadas, usando os métodos tal como aqueles descritos neste, para expressar e secretar os polipeptídeos. Em certas formas de realização, tais células podem ser células animais ou humanas e podem ser autólogas, heterólogas ou xenogeneicas. Em certas formas de realização, as células

podem ser imortalizadas. Em certas formas de realização, a fim de diminuir a chance de uma resposta imunológica, as células podem ser encapsuladas para evitar a infiltração de tecidos circundantes. Em certas formas de realização, os materiais de encapsulação são tipicamente polímeros biocompatíveis, semipermeáveis documentados ou membranas que permitem a liberação de um produto de proteína mas previne a destruição de células pelo sistema imune 25 do paciente ou por outros fatores detrimentais a partir do tecidos circundantes.

Com base na capacidade dos ABPs de significantemente neutralizar a atividade PCSK9 (como demonstrado nos Exemplos abaixo), estes ABPs terão efeitos terapêuticos no tratamento e previnem os sintomas e condições resultando da atividade mediada por PCSK9, tal como

150

-	hipercolesterolemia. Aplicações diagnosticas Em algumas formas de realização, o ABP é usado como uma ferramenta de diagnóstico. O ABP pode ser usado para ensaiar a quantidade
5	de PCSK9 presente em uma amostra e/ou paciente. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, um tal BPs necessita ser neutralizado por ABPs. Em algumas formas de realização, o ABP diagnóstico não é um neutralizante de ABP. Em algumas formas de realização, o ABP diagnóstico se liga a um epítopo diferente do que ao ABP que se liga a neutralização. Em
·10	algumas formas de realização, os dois ABPs não competem com um outro. Em algumas formas de realização, os ABPs divulgados neste são usados ou fornecidos por um kit de ensaio e/ou método para a detecção de
X	PCSK9 nos tecidos ou células de mamíferos a fim de avaliar/diagnosticar a doença ou distúrbio associado com as mudanças nos níveis de PCSK9. O kit
15	compreende um ABP que se liga ao PCSK9 e significa para a indicação da ligação do ABP com PCSK9, se presente e opcionalmente os níveis de proteína PCSK9. Vários significados para a indicação da presença de um ABP pode ser usado. Por exemplo, fluoróforos, outras sondas moleculares, ou enzimas podem ser ligadas ao ABP e a presença do ABP pode ser observado
Φ 20	em uma variedade de maneiras. O método para a avaliação de tais distúrbios podem envolver o uso de kit, ou simplesmente o uso de um dos ABPs divulgados e a determinação se o ABP se liga ao PCSK9 na amostra. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, os níveis altos ou elevados de PCSK9 resultarão em amplas quantidades da ligação ABP ao
25	PCSK9 na amostra. Deste modo, o grau de ligação ABP pode ser usado para determinar quanto PCSK9 tem em uma amostra. Os pacientes ou amostras com uma quantidade de PCSK9 que é maior do que uma quantidade prédeterminada (por exemplo, uma quantidade ou faixa que uma pessoa sem um distúrbio relacionado ao PCSK9 teriam) pode ser caracterizado tendo um

151

-	distúrbio mediado por PCSK9. Em algumas formas de realização, o ABP é administrado a um paciente tirando uma estatina, a fim de determinar se uma estatina tem aumentado a quantidade de PCSK9 no paciente. Em algumas formas de realização, o ABP é um ABP não
5	neutralizante e é usado para determinar a quantidade de PCSK9 em um paciente que recebe um ABP e/ou tratamento de estatina. EXEMPLOS Os seguintes exemplos, incluindo os experimentos conduzidos e resultados atingidos, são fornecidos para os propósitos ilustrativos apenas e
·10	não devem ser construídos como os limitantes da presente invenção. EXEMPLO 1 Imunização e Titulação
*	Geração de anticorpos Anti-PCSK9 e Hibridomas Os anticorpos para a forma madura de PCSK9 (descrito como
' 15	a sequência na FIG. IA, com o pró-domínio sublinhado), oram aumentados em camundongos XenoMouse® (Abgenix, Fremont, CA), que são camundongos contendo genes da imunoglobulina humana contendo genes de imunoglobulina humana. Dois grupos de camundongos XenoMouse®, grupo 1 e 2, foram usados para produzir anticorpos para PCSK9. O Grupo 1 incluiu
Φ 20	camundongos da cepa XenoMouse® XMG2-KL, que produz anticorpos IgG2x e IgG2À, totalmente humanos. Os camundongos do Grupo 1 foram imunizados com PCSK9 humano. O PCSK9 foi preparado usando-se técnicas recombinantes padrão usando-se a sequência GenBank como referência (NM_174936). O Grupo 2 envolveu camundongos da cepa XenoMouse®
25	XMG4-KL, que produz anticorpos IgG4K e IgG4À totalmente humanos. Os camundongos do Grupo 2 também foram imunizados com PCSK9 humano. Os camundongos de ambos os grupos foram injetados com antígeno onze vezes, de acordo com a lista na tabela 3. Nas imunizações iniciais, cada camundongo foi injetado com um total de 10 pg de antígeno

152 liberado intraperitonealmente no abdômen. As intensificações subsequentes são doses de 5 ug e o método de injeção é escalonado entre as injeções intraperitoneais no abdômen e injeções sub-cutâneas na base da cauda. Para injeções intraperitoneais, o antígeno é preparado como uma emulsão com 5 TiterMax® Gold (Sigma, Cat # T2684) e para antígenos de injeções subcutâneas é misturado com Alum (fosfato de alumínio) e CpG oligos. Nas injeções 2 até 8 e 10, cada camundongo foi injetado com um total de 5 pg de antígeno no gel de alum adjuvante. Uma injeção final de 5 pg de antígeno por camundongo é liberada em solução salina tamponada por Fosfo e liberada em 10 2 locais 50 % IP no abdômen e 50 % SQ na base da cauda. Os programas de imunização são resumidos na Tabela 3, mostrada abaixo.

TABELA 3

Grupo	1	2
cepa de camundongo	XMG2/kl	XMG4/kl
# de animais	10	10
imunogênio	PCSK9-V5/His	PCSK9-V5/His
1° intensificação	injeção IP	injeção IP
	10 ug cada	10 ug cada
	Titermax Gold	Titermax Gold
2o intensificação	injeção na cauda	injeção na cauda
	5 ug cada	5 ug cada
	Alum/CpG ODN	Alum/CpG ODN
3 o intensificação	injeção IP	injeção IP
	5 ug cada	5 ug cada
	Titermax Gold	Titermax Gold
4o intensificação	injeção na cauda	injeção na cauda
	5 ug cada	5 ug cada
	Alum/CpG ODN	Alum/CpG ODN
5o intensificação	injeção IP	injeção IP
	5 ug cada	5 ug cada
	Titermax Gold	Titermax Gold
6o intensificação	injeção na cauda	injeção na cauda
	5 ug cada	5 ug cada
	Alum/CpG ODN	Alum/CpG ODN
7o intensificação	injeção IP	injeção IP
	5 ug cada	5 ug cada
	Titermax Gold	Titermax Gold

153

8o intensificação	injeção na cauda 5 ug cada	injeção na cauda 5 ug cada
Alum/CpG ODN	Alum/CpG ODN
Sangramento
9o intensificação	injeção IP 5 ug cada	injeção IP 5 ug cada
Titermax Gold	Titermax Gold
10° intensificação	injeção na cauda 5 ug cada	injeção na cauda 5 ug cada
Alum/CpG ODN	Alum/CpG ODN
11° intensificação	BIP 5 ug cada	BIP 5 ug cada
PBS	PBS
coleta

O protocolo usado para titular os animais XenoMouse foi como segue: As placas de ligação de meio Costar 3368 foram revestidas com neutravadina @ 8 ug/ml (50 ul/reservatório) e incubadas a 4° C em 5 lXPBS/azida a 0,05 % durante a noite. Estas foram lavadas usando-se a lavagem de 3 ciclos TiterTek com água RO. As placas foram bloqueadas usando-se 250 ul de lXPBS/leite a 1 % e incubadas por pelo menos 30 minutos em temperatura ambiente. O bloco foi lavado usando-se a lavagem de

ciclos TiterTek com água RO. Um então capturou b-humano PCSK9 @ 2ug/ml em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca2+ (diluente de ensaio) 50 ul/reservatório e incubado por 1 hora em temperatura ambiente, um então lavado usando-se lavagem de 3 ciclos TiterTek com água RO. Para o anticorpo primário, os soros foram titulados 1:3 em duplicata a partir de

1:100. Isto foi realizado em diluente de ensaio 50 ul/reservatório e incubado por 1 hora em temperatura ambiente. Um então lavado usando-se lavagem de ciclos TiterTek com água RO. O anticorpo secundário foi IgG Fc HRP humano anti cabra @ 400 ng/ml em diluente de ensaio em 50 ul/reservatório.

Isto foi incubado por 1 hora em temperatura ambiente. Isto foi então lavado usando-se lavagem de 3 ciclos TiterTek com água RO e fixado seco em 20 toalhas de papel. Para o substrato, a solução de TMB de uma etapa (Neogen,

154

Lexington, Kentucky) foi usada (50 ul/reservatório) e esta foi deixada desenvolver por 30 minutos em temperatura ambiente.

Os protocolos seguidos nos ensaios ELISA foi como segue: para amostras que compreendem b-PCSK9 com nenhum rótulo V5His o seguinte protocolo foi utilizado: placas de ligação de meio Costar 3368 (Coming Life Sciences) foram utilizadas. As placas foram revestidas com neutravadina em 8 pg/ml em lXPBS/azida a 0,05 %, (50 μΐ/reservatório). As placas foram incubadas a 4^o C durante a noite. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa M384 Titertek (Titertek, Huntsville, AL).

Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. As placas foram bloqueadas com 250 μΐ de lXPBS/leite a 1 % e incubado aproximadamente 30 minutos em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas usando-se o lavador de placa M384. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. A captura foi b-hu

PCSK9, sem um rótulo V5 e foi adicionado em 2 pg/ml em lXPBS/leite a 1 %/l 0 mM de Ca (40 μΐ/reservatório). As placas foram então incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. Os soros foram titulados 1:3 em duplicata de 1:100 e a série H foi inexpressível quanto aos soros. A titulação foi realizada em diluente de ensaio, em um

volume de 50 μΐ/reservatório. As placas foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. A seguir, uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. IgG

Fc HRP Humano anti cabra em 100 ng/ml (1:4000) em lXPBS/leite a 1 %/10

2_j_ mM de Ca (50 μΐ/reservatório) foi adicionado à placa e foi incubado 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lavadas uma vez novamente, usando-se uma lavagem de 3 ciclos. As placas foram então secadas suavemente com toalha de papel. Finalmente, 1 etapa TMB (Neogen,

Lexington, Kentucky) (50 μΐ/reservatório) foi adicionado à placa e foi extinto com IN de ácido clorídrico (50 μΐ/reservatório) após 30 minutos em temperatura ambiente. Os OD's foram lidos imediatamente em 450 nm usando-se um leitor de placa Titertek.

155 ·¹⁰

Os controles positivos para detectar o PCSK9 ligado por placa foram receptor LDL solúvel (R&D Systems, Cat #2148LD/CF) e um anticorpo anti-PCSK9 de coelho policlonal (Caymen Chemical #10007185) titulado 1:3 em duplicata de 3 pg/ml em diluente de ensaio. O LDLR foi detectado com LDLR anti cabra (R&D Systems, Cat #AF2148) e IgGFc HRP de cabra anti coelho em uma concentração de 400 ng/ml; o pliclonal de coelho foi detectado com IgG Fc de coelho anti-cabra em uma concentração de 400 ng/ml em diluente de ensaio. O controle negativo foi soros de XMG2KL e XMG4-KL puros simples titulados 1:3 em duplicata de 1:100 em diluente de ensaio.

Para amostras que compreendem b-PCSK9 com um rótulo V5His o seguinte protocolo foi utilizado: as placas de ligação de meio Costar 3368 (Coming Life Sciences) foram utilizadas. As placas foram revestidas com neutravadina em 8 pg/ml em lXPBS/0,05 % de Azida, (50 μΐ/reservatório). As placas foram incubadas a 4^o C durante a noite. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa M384 Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. As placas foram bloqueadas com 250 μΐ de lXPBS/leite a 1 % e incubado aproximadamente 30 minutos em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas usandose o lavador de placa M384. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. A captura foi b-hu PCSK9, com um rótulo V5 tag e foi adicionado em 2 pg/ml em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca²⁺ (40 μΐ/reservatório). As placas foram então incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. Os soros foram titulados 1:3 em duplicata de 1:100 e a série H foi inexpressiva quanto aos soros. A titulação foi realizada em diluente de ensaio, em um volume de 50 μΐ/reservatório. As placas foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. A seguir, as placas foram lavadas usando-se o lavador de placa M384 operado usando-se uma lavagem de 3 ciclos. IgG Fc HRP Humano anti cabra em 400 ng/ml em lXPBS/leite a

156

2_|_ %/10 mM de Ca foi adicionado em 50 μΐ/reservatório à placa e a placa foi incubada 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lavadas uma vez novamente, usando-se uma lavagem de 3 ciclos. As placas foram então secadas suavemente com toalha de papel. Finalmente, 1 etapa TMB (Neogen, Lexington, Kentucky) (50 μΐ/reservatório) foi adicionado à placa e a placa foi extinta com IN de ácido clorídrico (50 μΐ/reservatório) após 30 minutos em temperatura ambiente. Os OD's foram lidos imediatamente em 450 nm usando-se um leitor de placa Titertek.

O controle positivo foi LDLR, PCSK9 anti coelho titulado 1:3 em duplicata de 3 pg/ml em diluente de ensaio. A detecção de LDLR com LDLR anti cabra (R&D Systems, Cat &AF2148) e IgG Fc HRP anti cabra de coelho em uma concentração de 400 ng/ml; coelho poli detectado com IgG Fc anti coelho de cabra em uma concentração de 400 ng/ml em diluente de ensaio. Anti-His 1.2,3 humano e anti-V5 1.7.1 titulado 1:3 em duplicata de 1 pg/ml em diluente de ensaio; ambos detectados com IgG Fc HRP antihumano de cabra em uma concentração de 400 ng/ml em diluente de ensaio. O controle negativo foi soros de XMG2-KL e XMG4-KL titulados 1:3 em duplicata de 1:100 em diluente de ensaio.

Os tituladores do anticorpo contra PCSK9 humano foram testados pelo ensaio ELISA para camundongos imunizados com antígeno solúvel como descrito. A Tabela 4 resume os dados ELISA e indica que existem alguns camundongos que pareceram ser específicos para PCSK9. Ver, por exemplo, a Tabela 4. Portanto, no final do programa de imunização, 10 camundongos (em negrito na Tabela 4) foram selecionados para a coleta e esplenócitos e linfócitos foram isolados a partir dos baços e linfonodos respectivamente, como descrito neste.

157

TABELA 4

Sumário dos Resultados de ELISA

		Titulador	Titulador
Animal ID	b-hu (V5His) 2ug/ml	PCSK9 @	b-hu PCSK9 @ 2ug/ml
		>72900	@ OD
	P175807	2,2		68359
		>72900	@ OD	>72900 @ OD
	P175808	2,3		2,5
		>72900	@ OD	>72900 @ OD
	P175818	3,2		3,0
		>72900	(â) OD	>72900 @ OD
	P175819	3,4		3,2
		>72900	@ OD	>72900 @ OD
Grupo 1 -	P175820	2,4		2,5
IgG2k/l		>72900	@ OD	>72900 @ OD
	P175821	3,4		3,0
		>72900	@ OD	>72900 @ OD
	P175830	2,6		2,5
		>72900	@ OD	>72900 @ OD
	P175831	3,1		3,1
		>72900	@ OD	>72900 @ OD
	P175832	3,8		3,6
		>72900	@ OD	>72900 @ OD
	P175833	2,6		2,3
	P174501	19369		17109
	Pl74503	31616		23548
	P174508	48472		30996
	P174509	23380		21628
Grupo 2 -	P174510	15120		9673
IgG4k/l	P175773	19407		15973
	P175774	54580		44424
	P175775	60713		55667
	P175776	30871		22899
	P175777	16068		12532
	Simples	< 100	@ OD	< 100 @ OD
	G2	0,54		0,48
	Simples	< 100	@ OD	< 100 @ OD
	G4	1,57		1,32

Exemplo 2

Recuperação de Linfócitos, Isolamentos de célula B, Fusões e Geração de

Hibridomas

Este exemplo resume como as células imunes foram recuperados e os hibridomas foram gerados. Os camundongos imunizados

158 selecionados foram sacrificados pelo deslocamento cervical e a drenagem dos linfonodos foram coletados e unidos a partir de cada coorte. As células B foram dissociadas de tecido linfóide pela trituração em DMEM para a liberação das células a partir dos tecidos e as células foram colocadas em 5 suspensão em DMEM. As células foram contadas e 0,9 ml de DMEM por 100 milhões de linfócitos foram adicionadas ao grânulo da célula para recolocar as células em suspensão de maneira leve, mas completamente.

Os linfócitos foram misturados com células de mieloma não secretoras P3X63Ag8.653 adquiridas de ATCC, cat.# CRL 1580 (Keamey et

al., (1979) J. Immunol. 123, 1548-1550) em uma razão de 1:4. A mistura celular foi levemente granulado pela centrifugação em 400 x g 4 minutos.

Após a decantação do sobrenadante, as células foram levemente misturadas usando-se uma pipeta de 1 ml. A solução de PEG/DMSO pré-tratada a partir de Sigma (cat# P7306) (1 ml por milhão de células B) foi lentamente 15 adicionado agitação leve por 1 minuto seguido por 1 minuto de mistura. O

IDMEM pré-aquecido (2 ml por milhão de células B) (DMEM sem glutamina, L-glutamina, pen/strep, aminoácidos não essenciais MEM (todos

da Invitrogen), foi então adicionado por 2 minutos com agitação leve. Finalmente IDMEM pré-aquecido (8 ml por 10⁶ células B) foi adicionado por 3 minutos.

As células fundidas foram rotacionadas 400 x g 6 minutos e recolocado em suspensão em 20 ml de meio de seleção (DMEM (Invitrogen), 15 % de FBS (Hyclone), suplementado com L-glutamina, pen/strep, aminoácidos não essenciais MEM, Piruvato de Sódio, 2-Mercaptoetanol 25 (todos da Invitrogen), HA-Azaserina Hipoxantina e OPI (oxaloacetato, piruvato, insulina bovina) (ambos da Sigma) e IL-6 (Boehringer Mannheim)) por milhão de células B. As células foram incubadas por 20 a 30 minutos a 37° C e então recolocado em 200 ml de meios de seleção e cultivados por 3 a 4 dias em frasco TI75 antes da colocação em placa de 96 reservatórios. Desta

159 maneira, os hibridomas que produziram as proteínas de ligação de antígeno ao PCSK9 foram produzidos.

Exemplo 3

Seleção de Anticorpos PCSK9

O presente exemplo resume como as várias proteínas de ligação de antígeno PCSK9 foram caracterizadas e selecionadas. A ligação de anticorpos secretados (produzido a partir dos hibridomas produzidos nos Exemplos 1 e 2) para PCSK9 foi estimada. A seleção de anticorpos foi fundamentada nos dados de ligação e inibição de ligação de PCSK9 ao LDLR

e afinidade. A ligação ao PCSK9 solúvel foi analisada por ELISA, como descrito abaixo. BIAcore® (ressonância de plasmon de superfície) foi usado para quantificar a afinidade de ligação.

Avaliação Primária

Uma avaliação primária para anticorpos que ligam-se ao

PCSK9 do tipo selvagem foi realizada. A avaliação primária foi realizada em duas coletas. A avaliação primária compreendeu um ensaio ELISA e foi realizada usando-se o seguinte protocolo:

As placas de 384 reservatórios de ligação de meio Costar 3702 (Coming Life Sciences) foram utilizadas. As placas foram revestidas com neutravadina em uma concentração de 4 pg/ml em lXPBS/0,05 % de azida, em um volume de 40 μΐ/reservatório. As placas foram incubadas a 4^o C durante a noite. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. As placas foram bloqueadas com 90 μΐ de lXPBS/leite a 1 % e incubado aproximadamente 30 minutos em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas. Novamente, uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. A amostra de captura foi PCSK9 biotinilado, sem um rótulo V5 e foi adicionada em 0,9 pg/ml em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca²⁺ em um volume de 40 μΐ/reservatório. As placas foram então incubadas 1 hora em temperatura

160 ambiente. A seguir, as placas foram lavadas usando-se o lavador de placa Titertek operadas usando-se uma lavagem de 3 ciclos. 10 μΐ de sobrenadante foram transferidos em 40 μΐ de lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca e incubado

1,5 horas em temperatura ambiente. Novamente, as placas foram lavadas usando-se o lavador de placa usando-se o lavador de placa Titertek operado usando-se uma lavagem de 3 ciclos. 40 μΐ/reservatório de IgG Fc POD antihumano de cabra em uma concentração de 100 ng/ml (1:4000) em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca foi adicionado à placa e foi incubado 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lavadas uma vez novamente,

usando-se uma lavagem de 3 ciclos. Finalmente, 40 μΐ/reservatório de TMB de etapa única (Neogen, Lexington, Kentucky) foi adicionado à placa e extinção com 40 μΐ/reservatório de ácido clorídrico 1 N foi realizado após 30 minutos em temperatura ambiente. Os OD’s foram lidos imediatamente em

450 nm usando-se um leitor de placa Titertek.

A avaliação primária resultou em um total de 3104 hibridomas específicos de antígeno sendo identificados das duas coletas. Com base em

ELISA OD mais alto, 1500 hibridomas por coleta foram avançados por um total de 3000 positivos.

Avaliação Confirmadora

Os 3000 positivos foram então avaliados novamente para a ligação ao PCSK9 do tipo selvagem para conformar que os hibridomas estáveis foram estabilizados. A avaliação foi realizada como segue: meio

Costar 3702 que liga placas de 384 reservatórios (Coming Life Sciences) foi utilizado. As placas foram revestidas com neutravadina em 3 pg/ml em lXPBS/0,05 % de Azida em um volume de 40 μΐ/reservatório. As placas foram incubadas a 4^o C durante a noite. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. As placas foram bloqueadas com 90 μΐ de lXPBS/leite a 1 % e incubado aproximadamente 30 minutos em temperatura

161

ambiente. As placas foram então lavadas usando-se o lavador de placa M384. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. A amostra de captura foi b-PCSK9, sem um rótulo V5 e foi adicionada em 0,9 pg/ml em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca em um volume de 40 μΐ/reservatório. As placas foram então incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. A seguir, s placas foram lavadas usando-se uma lavagem de 3 ciclos. 10 μΐ de sobrenadante foram transferidos em 40 μΐ de lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca²⁺ e incubado 1,5 hora em temperatura ambiente. Novamente, as placas foram lavadas usandose o lavador de placa Titertek operado usando-se uma lavagem de 3 ciclos. 40 μΐ/reservatório IgG Fc POD anti-humano de cabra em uma concentração de 100 ng/ml (1:4000) em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca²⁺ foi adicionado à placa e a placa foi incubada 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lavadas uma vez novamente, usando-se o lavador de placa Titertek operado usando-se uma lavagem de 3 ciclos. Finalmente, 40 μΐ/reservatório de TMB de etapa única (Neogen, Lexington, Kentucky) foi adicionado à placa e foi extinto com 40 μΐ/reservatório de IN de ácido clorídrico após 30 minutos em temperatura ambiente. Os OD’s foram lidos imediatamente em 450 nm usando-se um leitor de placa Titertek. Um total de 2441 positivos repetidos na segunda avaliação. Estes anticorpos foram então usados nas avaliações subsequentes.

Avaliação de Reatividade Cruzada de Camundongo

O painel de hibridomas foi então avaliado quanto à reatividade cruzada quanto a camundongos PCSK9 para certificar-se que os anticorpos podem ligar-se tanto ao PCSK9 humano quanto de camundongo. O seguinte protocolo foi utilizados na avaliação de reatividade cruzada: placas de 384 reservatórios de ligação de meio Coastar 3702 (Coming Life Sciences) foram utilizadas. As placas foram revestidas com neutravadina em 3 pg/ml em lXPBS/0,05 % de Azida em um volume de 40 μΐ/reservatório. As placas foram incubadas a 4^o C durante a noite. As placas foram então lavadas

162

usando-se um lavador de placa Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. As placas foram bloqueadas com 90 pl de lXPBS/leite a 1 % e incubado aproximadamente 30 minutos em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas usando-se o lavador de placa Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. A amostra de captura foi PCSK9 de camundongo biotinilado e foi adicionado em 1 pg/ml em ·> I lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca em um volume de 40 pl/reservatório. As placas foram então incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. A seguir, as placas foram lavadas usando-se o lavador de placa Titertek operado usando-se uma lavagem de 3 ciclos. 50 pl de sobrenadante foi transferido às placas e incubado 1 hora em temperatura ambiente. Novamente, as placas foram lavadas usando-se uma lavagem de 3 ciclos. 40 pl/reservatório IgG Fc POD anti-humano de cabra em uma concentração de 100 ng/ml (1:4000) em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca foi adicionado à placa e a placa foi incubada 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lavadas uma vez novamente, usando-se uma lavagem de 3 ciclos. Finalmente, 40 pl/reservatório de Uma etapa TMB (Neogen, Lexington, Kentucky) foi adicionado à placa e foi extinto com 40 pl/reservatório de IN ácido clorídrico após 30 minutos em temperatura ambiente. Os OD’s foram lidos imediatamente em 450 nm usando-se um leitor de placa Titertek. 579 anticorpos foram observados para a reação cruzada com PCSK9 de camundongo. Estes anticorpos foram então usados nas avaliações subsequentes.

Avaliação de Ligação de Mutante D374Y

A mutação D374Y em PCSK9 foi documentada na população humana (por exemplo, Timms KM et al, “A mutation in PCSK9 causing autossomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree”, Hum. Genet. 114: 349-353, 2004). A fim de determinar se os anticorpos foram específicos para o tipo selvagem ou também ligado à forma D374Y de PCSK9, as

163 amostras foram então avaliadas quanto à ligação à sequência de PCSK9 mutante que compreende a mutação que compreende a mutação D374Y. O protocolo para avaliação foi como segue: placas de 384 reservatórios de ligação de meio Coastar 3702 (Corning Life Sciences) foram utilizadas na avaliação. As placas foram revestidas com neutravadina em 4 pg/ml em lXPBS/0,05 % de Azida em um volume de 40 pl/reservatório. As placas foram incubadas a 4^o C durante a noite. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. As placas foram bloqueadas com 90 pl de

lXPBS/leite a 1 % e incubado aproximadamente 30 minutos em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas usando-se o lavador de placa

Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. As placas foram revestidas com PCSK9 D374Y humano biotinilado em uma concentração de 1 pg/ml em lXPBS/leite a 1 %/10 mMCa e incubado por 1 hora em temperatura 15 ambiente. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa

Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. O sobrenadante de cultura de hibridoma de exaustão posterior foi diluído 1:5 em PBS/leite/Ca (10 ml mais 40 ml) e incubado por 1 hora em temperatura ambiente. A seguir, 40

pl/reservatório de PCSK9 anti-humano de coelho (Cayman Chemical) e antiHis humano 1.2.3 1:2 em 1 ug/ml em lXPBS/leite a 1 %/10 mMCa²⁺ foi titulado nas placas, que foram então incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa

Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. 40 pl/reservatório de IgG Fc

HRP anti-humano de cabra em uma concentração de 100 ng/ml (1:4000) em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca²⁺ foi adicionado à placa e a placa foi incubada 1 hora em temperatura ambiente. 40 pl/reservatório de IgG Fc HRP anti-coelho de cabra em uma concentração de 100 ng/ml (1:4000) em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca²⁺ foi adicionado à placa e a placa foi incubada 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas

164 usando-se um lavador de placa Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. Finalmente, 40 μΙ/reservatório de TMB de etapa única (Neogen, Lexington, Kentucky) foi adicionado à placa e foi extinto com 40 μΙ/reservatório de IN de ácido clorídrico após 30 minutos em temperatura 5 ambiente. Os OD’s foram lidos imediatamente em 450 nm usando-se um leitor de placa Titertek. Durante 96 % dos acertos positivos no PCSK9 do tipo selvagem também ligou o PCSK9 mutante.

Avaliação de Bloqueio de Ligando de Receptor de Grande Escala

Para a avaliação quanto aos anticorpos que bloqueiam a ligação de PCSK9 ao LDLR, um ensaio foi desenvolvido usando-se o mutante

D374Y PCSK9. O mutante foi usado para este ensaio porque este teve uma afinidade de ligação mais alta para o LDLR permitindo que um ensaio de bloqueio de ligando de receptor mais sensível seja desenvolvido. O seguinte 15 protocolo foi utilizado na avaliação de bloqueio de ligando de receptor: placas de 384 reservatórios de ligação de meio Coastar 3702 (Coming Life Sciences) foram utilizadas na avaliação. As placas foram revestidas com anti-LDLR de cabra (R&D Cat #AF2148) em 2 pg/ml em lXPBS/0,05 % de Azida em um volume de 40 μΙ/reservatório. As placas foram incubadas a 4° C durante a 20 noite. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. As placas foram bloqueadas com 90 μΐ de lXPBS/leite a 1 % e incubado aproximadamente 30 minutos em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas usando-se o lavador de placa Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos 25 foi realizada. A amostra de captura foi LDLR (R&D, Cat &2148LD/CF) e foi adicionada em 0,4 pg/ml em lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca em um volume de 40 μΙ/reservatório. As placas foram então incubadas por 1 hora e minutos em temperatura ambiente. Contemporaneamente, 20 ng/ml de

D374Y PCSK9 humano biotinilado foram incubados com 15 microlitros de

165

sobrenadante de exaustão de hibridoma em placas de polipropileno Nunc e a concentração de sobrenadante de exaustão foi diluída 1:5. As placas foram então pré-incubadas por cerca de 1 hora e 30 minutos em temperatura ambiente. A seguir, as placas foram lavadas usando-se o lavador de placa Titertek operado usando-se uma lavagem de 3 ciclos. 50 μΐ/reservatório da mistura pré-incubada foi transferida nas placas de ELISA revestidas com LDLR e incubado por 1 hora em temperatura ambiente. Para detectar o bPCSK9 ligado por LDLR, 40 μΐ/reservatório de estreptavidina HRP em 500 ng/ml em diluente de ensaio foi adicionado à placas. As placas foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram então novamente lavadas usando-se um lavador de placa Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. Finalmente, 40 μΐ/reservatório de TMB de etapa única (Neogen, Lexington, Kentucky) foi adicionado à placa e foi extinto com 40 μΐ/reservatório de IN ácido clorídrico após 30 minutos em temperatura 15 ambiente. Os OD’s foram lidos imediatamente em 450 nm usando-se um leitor de placa Titertek. A avaliação identificou 384 anticorpos que bloquearam a interação entre PCSK9 e o reservatório de LDLR, 100 anticorpos bloquearam a interação fortemente (OD < 0,3). Estes anticorpos inibiram a interação de ligação em PCSK9 e LDLR maior do que 90 % 20 (inibição maior do que 90 %).

Ensaio de Ligação de Receptor em Sub-série de Bloqueador

O ensaio de ligando de receptor foi então repetido usando-se a enzima mutante na sub-série de 384 membros de neutralizadores identificados no primeiro ensaio de inibição de ligando de receptor em grande escala. O mesmo protocolo foi utilizado na avaliação do ensaio da sub-série do bloqueador de 384 membros como foi realizado na avaliação de bloqueio de ligando de receptor em grande escala. Esta avaliação de repetição confirmou os dados de avaliação inicial.

Esta avaliação da sub-série de 384 membros identificou 85

166 anticorpos que bloquearam a interação entre a enzima mutante de PCSK9 e o LDLR maior do que 90 %.

Ensaio de Ligação de Ligando de Receptor de Bloqueadores que Ligam o PCSK9 do Tipo Selvagem mas não o Mutante D374Y

No painel inicial de 3000 sups houveram 86 anticorpos mostrados ligar-se especificamente ao PCSK9 do tipo selvagem e não ao mutante huPCSK9(D374Y). Estes 86 sups foram testados quanto à capacidade de bloquear o PCSK9 do tipo selvagem que se liga ao LDLR receptor. O seguinte protocolo foi utilizado: placas de 384 reservatórios de

ligação de meio Coastar 3702 (Coming Life Sciences) foram utilizadas na avaliação. As placas foram revestidas com anti-His 1.2.3 em 10 pg/ml em lXPBS/0,05 % de Azida em um volume de 40 μΐ/reservatório. As placas foram incubadas a 4^o C durante a noite. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. As placas foram bloqueadas com 90 μΐ de lXPBS/leite a 1 % e incubado aproximadamente 30 minutos em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas usando-se o lavador de placa

Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. LDLR (R&D Systems,

#2148LD/CF ou R&D Systems, #2148LD) foi adicionado em 5 pg/ml em n

lXPBS/leite a 1 %/10 mM de Ca em um volume de 40 μΐ/reservatório. As placas foram então incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. A seguir, as placas foram lavadas usando-se o lavador de placa Titertek operado usando-se uma lavagem de 3 ciclos. Contemporaneamente, o PCSK9 biotinilado humano do tipo selvagem foi pré-incubado com sobrenadante de exaustão de hibridoma em placas de polipropileno Nunc. 22 μΐ de hibridoma sup foram transferidos em 33 ul de b-PCSK9 em uma concentração de 583 ng/ml em lXPBS/leite a 1 %/10 mMCa2+, dando uma concentração de bPCSK9 final = 350 ng/ml e o sobrenadante de exaustão em uma diluição final de 1:2,5. As placas foram pré-incubadas por aproximadamente 1 hora e 30

167 minutos em temperatura ambiente. 50 μΐ/reservatório da mistura pré-incubada foi transferida em placas de ELISA capturadas por LDLR e incubado por 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas usando-se o lavador de placa Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. 40 5 μΐ/reservatório de estreptavidina HRP em 500 ng/ml em diluente de ensaio foi adicionado à placas. As placas foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram então lavadas usando-se um lavador de placa

Titertek. Uma lavagem de 3 ciclos foi realizada. Finalmente, 40 μΐ/reservatório de TMB de etapa única (Neogen, Lexington, Kentucky) foi

adicionado à placa e foi extinto com 40 μΐ/reservatório de IN de ácido clorídrico após 30 minutos em temperatura ambiente. Os OD’s foram lidos imediatamente em 450 nm usando-se um leitor de placa Titertek.

Resultados de Avaliação

Com base nos resultados dos ensaios descritos, diversas linhagens de hibridomas foram identificadas como produzindo os anticorpos com interações desejadas com PCSK9. O limitante de diluição foi usado para isolar um número controlável de clones de cada linhagem. Os clones foram projetados pelo número de linhagem de hibridoma (por exemplo, 21B12) e

número de clone (por exemplo, 21B12.1). No geral, nenhuma diferença entre as fontes diferentes de uma linhagem particular foi detectadas pelos ensaios funcionais descritos neste. Em alguns casos, os clones foram identificados a partir de uma linhagem particular que se comportou de maneira diferente nos ensaios funcionais, por exemplo, 25A7.1 foi observado não bloquear PCSK9/LDLR mas ο 25A7.3 (referido neste como 25A7) foi neutralizador.

Os clones isolados foram, cada um, expandidos em 50 a 100 ml de meio de hibridoma e deixado desenvolver até a exaustão, (isto é, menos do que cerca de 10 % de viabilidade celular). A concentração e a potência dos anticorpos a PCSK9 nos sobrenadantes daquelas culturas foram determinadas por ELISA e pelo teste funcional in vitro, como descrito neste, como um resultado da

168 avaliação descrita neste, os hibridomas com o titulador mais alto de anticorpos a PCSK9 foram identificados. Os hibridomas selecionados são mostrados nas FIGS 2A a 3D e Tabela 2.

Exemplo 4.1

Produção de Anticorpos 31H4 IgG4 Humanos a partir de Hibridomas

Este exemplo, em geral, descreve como uma das proteínas de ligação de antígeno foi produzida a partir de uma linhagem de hibridoma. O trabalho de produção usou 50 ml de geração de sobrenadante de exaustão seguido pela purificação de proteína A. A produção de Integra foi para 10 graduação e foi realizada depois. A linhagem de hibridoma 31H4 foi desenvolvida em frascos T75 em 20 ml de meio (Integra Media, Tabela 5). Quando o hibridoma foi quase confluente nos frascos T75, este foi transferido a um frasco Integra (Integra Biosciences, Integra CL 1000, cat# 90 005).

O frasco Integra é um frasco de cultura celular que é dividido 15 por uma membrana em duas câmaras, uma câmara pequena e uma câmara grande. Um volume de 20 a 30 ml de células de hibridoma em uma densidade celular mínima de 1 x 10⁶ células por ml da linhagem de hibridoma 31H4 foi colocado na câmara pequena de um frasco Integra em meio Integra (ver

Tabela 5 para componentes de meio Integra). Os meios íntegros sozinhos (1L) foram colocados nas câmaras grandes dos frascos Integra. A membrana que separa as duas câmaras é permeável a nutrientes de peso molecular pequeno mas é impermeável às células de hibridoma e a anticorpos produzidos por aquelas células. Desta maneira, as células de hibridoma e os anticorpos produzidos por aquelas células de hibridoma foram retidas na câmara pequena.

Após uma semana, o meio foi removido a partir de ambas as câmaras do frasco Integra e foi substituído por meio Integra fresco. Os meios coletados a partir das câmaras pequenas foram separadamente retidos. Após uma semana de desenvolvimento, o meio da câmara pequena foi novamente

169 coletada. Os meios coletados a partir da semana 1 da linhagem de hibridoma foram combinados com os meios coletados a partir da semana 2 da linhagem de hibridoma. A amostra do meio coletado resultante da linhagem de hibridoma foi rotacionado para remover as células e os escombros (15 5 minutos em 3000 rpm) e o sobrenadante resultante foi filtrado (0,22 um). Os meios condicionados clarificado foram carregados em uma coluna de ASepharose de proteína. Opcionalmente, os meios podem ser primeiro concentrados e então carregados em uma coluna de A Sepharose de proteína. As ligações não específicas foram removidas por uma lavagem de PBS

extensiva. As proteínas de anticorpo de ligação na coluna de Proteína A foram recuperadas pela eluição de anticorpo ácido padrão a partir das colunas de

Proteína A (tal como 50 mM de Citrato, pH 3,0). As proteínas de anticorpo agregados no grupo de A Sepharose de proteína foram removidas pela cromatografia de exclusão de tamanho ou cromatografia de troca de íon de ligação em resina trocadora de ânion tal como resina Q Sepharose. As condições de IEX específicas para as proteínas 31H4 são Q-Sepharose HP em pH 7,8 a 8,0. O anticorpo foi eluído com um gradiente de NaCI de 10 mM a

500 mM em volumes de 25 colunas.

Tabela 5

Composição de Meio

MEIO INTEGRA

HSFM_______________

Soro de IgG Ultra Baixo a 10 % mmol/L de L-glutamina_____ % de NEAA___________

4g/L de glicose

Exemplo 4.2

Produção de Anticorpos de IgG2 Humano 31H4

Recombinantes De Células Transfectadas

O presente exemplo resume como os anticorpos 31H4 IgG2 foram produzidos a partir de células transfectadas. As 293 para a expressão transitória e as células CHO para a expressão estável foram transfectadas com

170 plasmídeos que codificam cadeias pesadas e leves de 31H4. Os meios condicionados a partir de células transfectadas foram recuperados pela remoção de células e escombros de células. Os meios condicionados clarificados foram carregados em uma coluna de A-Sepharose de proteína.

Opcionalmente, os meios podem ser primeiro concentrados e então carregados em uma coluna de Sepharose de proteína A. as ligações não específicas foram removidas pela lavagem em PBS extensiva. As proteínas de anticorpo ligadas na coluna de Proteína A foram recuperadas pela eluição ácida padrão de colunas de proteína A (tal como 50 mM de citrato, pH 3,0).

As proteínas de anticorpo agregadas no grupo de Sepharose de Proteína A foram removidas pela cromatografia de exclusão de tamanho ou cromatografia de troca de íon de ligação em resina trocadora de ânion, tal como resina Q Sepharose. As condições de IEX específicas para as proteínas

31H4 são Q-Sepharose HP em pH 7,8 a 8,0. O anticorpo foi eluído com um gradiente de NaCI de 10 mM a 500 mM em 25 volumes de coluna.

Exemplo 5

Produção de Anticorpos 21B12 IgG4 Humanos a partir de Hibridomas

O presente exemplo resume como o anticorpo 21B12 IgG4 foi

produzido a partir de hibridomas. A linhagem de hibridoma 21B12 foi desenvolvida em frascos T75 nos meios (Meios Integra, Tabela 5). Quando os hibridomas foram quase confluentes nos frascos T75, estes foram transferidos a frascos Integra (Integra Biosciences, Integra CL 1000, cat# 90 005).

O frasco Integra é um frasco de cultura celular que é dividido por uma membrana em duas câmaras, uma câmara pequena e uma câmara grande. Um volume de 20 a 30 ml de células de hibridoma em uma densidade celular mínima de 1 x 10⁶ por ml da linhagem de hibridoma 31H4 foi colocado na câmara pequena de um frasco Integra em meio Integra (ver

Tabela 5 para os componentes do meio Integra). O meio Integra sozinho (1L) foi colocado nas câmaras grandes dos frascos Integra. A membrana que

171 separa as duas câmaras é permeável a nutrientes de peso molecular pequeno mas é impermeável a células de hibridoma e aos anticorpos produzidos por aquelas células. Desta maneira, as células de hibridoma e os anticorpos produzidos por aquelas células de hibridoma foram retidas na câmara pequena.

Após uma semana, o meio foi removido de ambas as câmaras do frasco Integra e foi substituído por meio Integra fresco. O meio coletado das câmaras pequenas foi separadamente retido. Após uma segunda semana de desenvolvimento, o meio da câmara pequena foi coletado novamente

coletado. O meio coletado da semana 1 a partir da linhagem de hibridoma foi combinado com o meio coletado da semana 2 da linhagem de hibridoma. A amostra de meio coletado resultante da linhagem de hibridoma foi rotacionada para a remoção de células e fragmentos (15 minutos a 3000 rpm) e o sobrenandante resultante foi filtrado (0,22 pm). Os meios condicionados 15 clarificados foram carregados em uma coluna Sepharose de proteína A.

Opcionalmente, os meios são primeiro concentrados e então carregados em uma coluna de Sepharose de Proteína A. As ligações não específicas foram removidas por uma lavagem com PBS extensiva. As proteínas de ligação de

anticorpo na coluna de Proteína A foram recuperadas pela eluição de anticorpo ácida padrão a partir de coluna de Proteína A (tal como 50 mM de

Citrato, pH 3,0). As proteínas de anticorpo agregadas no grupo Sepharose de

Proteína A foram removidos pela cromatografia de exclusão de tamanho ou cromatografia de troca de íon de ligação em resina trocadora de íon tal como resina Q Sepharose. As condições de IEX específicas para as proteínas 21B12 são Q-Sepharose HP em pH 7,8 a 8,0. O anticorpo foi eluído com um gradiente de NaCl de 10 mM a 500 mM em 25 volumes de coluna.

Exemplo 6

Produção de Anticorpos 21B12 IgG2 Humanos a partir de Células

Transfectadas

172

O presente exemplo resume como anticorpos 21B12 IgG2 foram produzidos a partir de células transfectadas. As células (293 células para a expressão transitória e células CHO para a expressão estável) foram transfectadas com plasmídeos que codificam cadeias pesadas e leves de 21B12. Os meios condicionados a partir de células de hibridoma foram recuperadas pela remoção de células e de fragmentos. Os meios condicionados clarificados foram carregados em uma coluna de A-Sepharose de Proteína A. Opcionalmente, os meios podem ser primeiro concentrados e então carregados em uma coluna de Sepharose de Proteína A. As ligações não específicas foram removidas pela lavagem em PBS extensiva. As proteínas de anticorpo ligadas na coluna de proteína A foram recuperadas pela eluição de anticorpo ácida padrão a partir de colunas de Proteína A (50 mM de Citrato, pH 3,0). As proteínas de anticorpo agregadas no grupo Sepharose de Proteína A foram removidas pela cromatografia de exclusão de tamanho ou cromatografia de troca de íon de ligação em resina trocadora de íon, tal como resina de SP-Sepharose. As condições de IEX específicas para as proteínas 21B12 foram SP-Sepharose HP em pH 5,2. Os anticorpos foram eluídos com 25 volumes de coluna de tampão que contém um gradiente de NaCl de 10 mM a 500 mM em 20 mM de tampão de acetato de sódio.

Exemplo 7

Produção de Anticorpos 16F12 IgG4 Humanos a partir de Hibridomas

O presente exemplo resume como o anticorpo 16F12 IgG4 foi produzido a partir de hibridomas. A linhagem de hibridoma 16F12 foi desenvolvida em frascos T75 em meios (ver Tabela 5). Quando os hibridomas foram quase confluentes nos frascos T75, estes foram transferidos a frascos Integra (Integra Biosciences, Integra CL 1000, cat# 90 005).

O frasco Integra é um frasco de cultura celular que é dividido por uma membrana em duas câmaras, uma câmara pequena ou uma câmara grande. Um volume de 20 a 30 ml de células de hibridoma em uma densidade

173 celular mínima de 1 x 10⁶ células por ml da linhagem de hibridoma 31H4 foi colocada na câmara pequena de um frasco Integra em meio Integra (ver

Tabela 5 para componentes de meio Integra). Os meios Integra sozinhos (1L) foram colocados nas câmaras grandes dos frascos Integra. A membrana que separa as duas câmaras é permeável a nutrientes de peso molecular pequeno mas é impermeável a células de hibridoma e a anticorpos produzidos por aquelas células. Desta maneira, as células de hibridoma e os anticorpos produzidos por aquelas células de hibridoma foram retidos na câmara pequena.

Após uma semana, o meio foi removido de ambas as câmaras do frasco Integra e substituído por meio Integra fresco. Os meios coletados a partir das câmaras pequenas foi separadamente retido. Após uma segunda semana de desenvolvimento, o meio da câmara pequena foi novamente coletado. Os meios coletados a partir da semana 1 a partir da linhagem de 15 hibridoma foi combinado com os meios coletados a partir da semana 2 a partir da linhagem de hibridoma. A amostra de meio coletado resultante a partir da linhagem de hibridoma foi rotacionada para remover as células e os fragmentos (15 minutos em 3000 rpm) e os sobrenadantes resultantes foram

filtrados (0,22 pm). Os meios condicionados clarificados foram carregados em uma coluna de Sepharose de Proteína A. Opcionalmente, os meios podem ser primeiro concentrados e então carregados em uma coluna de Sepharose de

Proteína A. As ligações não específicas foram removidas por lavagem de PBS extensiva. As proteínas de anticorpo ligadas na coluna da Proteína foram recuperados pela eluição de anticorpo ácida padrão a partir de colunas de 25 Proteína A (50 mM de Citrato, pH 3,0). As proteínas de anticorpo agregadas no grupo Sepharose de Proteína A foram removidas por cromatografia de exclusão de tamanho ou cromatografia de troca de íon de ligação em resina trocadora de ânion tal como a resina de Q Sepharose. As condições de IEX específicas para as proteínas 16F12 são Q Sepharose HP em pH 7,8 a 8,0. O

174 anticorpo foi eluído com um gradiente de NaCI de 10 mM a 500 mM em 25 volumes de coluna.

Exemplo 8

Produção de Anticorpos 16F12 IgG2 Humanos a partir de Células

Transfectadas

O presente exemplo resume como os anticorpos 16F12 IgG2 foram produzidos a partir de células. As células (293 células para a expressão transitória e células CHO para a expressão estável) foram transfectados com plasmídeos que codificam cadeias pesadas e leves de 16F12. Os meios

condicionados a partir de células de hibridoma foram recuperados pela remoção de células e de fragmentos. Os meios condicionados clarificados foram carregados em uma Proteína A-Sepharose. Opcionalmente, o meio pode ser primeiro concentrado e então carregado em uma coluna de

Sepharose de Proteína A. As ligações não específicas foram removidas pela 15 lavagem de PBS extensiva. As proteínas de anticorpo ligadas na coluna de

Proteína A foram recuperados por eluição de anticorpo ácida padrão a partir de colunas de Proteína A (50 mM de Citrato, pH 3,0). As proteínas de anticorpo agregadas no grupo Sepharose de Proteína A foram removidas pela

cromatografia de exclusão de tamanho ou cromatografia de troca de íon de ligação em resina trocadora de cátion, tal como resina de SP Sepharose. As condições de IEX específicas para as proteínas 16F12 são SP Sepharose HP em pH 5,2. O anticorpo é eluído com 25 volumes de coluna de tampão que contém um gradiente de 10 mM a 500 mM em 20 mM de tampão de acetato de sódio.

Exemplo 9

Análise de Sequência de Cadeias Pesadas e Leves de Anticorpo

O ácido nucléico e as sequências de ácido nucléico para as cadeias leves e pesadas dos anticorpos acima foram então determinados pelo sequenciamento de nucleotídeo de Sanger (didesóxi). As sequências de

175

aminoácido foram então deduzidas para as sequências de ácido nucléico. As sequências de ácido nucléico para os domínios variáveis são descritos nas Figuras 3E a 3JJ.

As sequências de cDNA para as regiões variáveis de cadeia leve lambda de 31H4, 21B12 e 16F12 foram determinadas e são divulgadas como as SEQ ID N° 153, 95 e 105 respectivamente.

As sequências de cDNA para as regiões variáveis de cadeia pesada de 31H4, 21B12 e 16F12 foram determinados e são divulgados como SEQ ID N°: 152, 94 e 104 respectivamente.

A região constante de cadeia leve lambda (SEQ ID N°: 156), e as regiões constantes de cadeia pesada de IgG2 e IgG4 (SEQ ID N°: 154 e 155) são mostrados na FIG. 3KK.

As sequências de polipeptídeo preditas para cada uma daquelas sequências de cDNA foram determinadas. As sequências de polipeptídeo preditas para as regiões variáveis de cadeia leve lambda de 31H4, 21B12, e 16F12 foram preditas e são divulgadas como SEQ ID N°: 12, 23 e 35 respectivamente, a região constante de cadeia leve lambda (SEQ ID N°: 156), as regiões variáveis de cadeia pesada de 31H4, 21B12 e 16F12 foram preditas e são divulgadas como (SEQ ID N° 67, 49 e 79 respectivamente. As regiões constantes de cadeia pesada IgG2 e IgG4 (SEQ IDN°: 154 e 155).

As divisões FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 são mostradas na FIG 2A-3D.

Com base nos dados de sequência, os genes de linhagem germinativa para os quais a região variável de cadeia pesada ou cadeia leve foi derivada foram determinados. A identidade dos genes de linhagem germinativa são indicados a seguir à linhagem de hibridoma correspondente nas FIGs. 2A a 3D e cada um é representado por uma SEQ ID N° única. As FIGs. 2A a 3D também descrevem as sequências de aminoácido determinadas

176 para anticorpos adicionais que são caracterizados.

Exemplo 8

Determinação de Pontos Isoelétricos de Três Anticorpos

Os pis teóricos dos anticorpos com base na sequência de aminoácido foram determinados serem 7,36 para 16F12; 8,47 para 21B12; e

6,84 para31H4.

Exemplo 9

Caracterização de Ligação de Anticorpos a PCSK9

Tendo identificado diversos anticorpos que ligam-se ao

PCSK9, diversos métodos foram utilizados para quantificar e ainda caracterizar a natureza da ligação. Em um aspecto do estudo, uma análise de afinidade Biacore foi realizada. Em um outro aspecto do estudo uma análise de afinidade KinExA® foi realizada. As amostras e os tampões utilizados nestes estudos são representados na Tabela 6 abaixo.

TABELA 6

amostra	[amostra] mg/ml	Tampão	[amostra] uM
hPCSK9	1,26	PBS	16,6
mPCSK9-8xHIS	1,44	PBS	18,9
cPCSK9-V5-6xHIS	0,22	PBS	2,9
16F12, anti-PCSK9 huIgG4	4,6	20 mM NaOAC, pH 5,2, 50 mM NaCl	31,9
21B12, anti-PCSK9 huIgG4	3,84	10 mM NAOAC, pH 5,2, 9 % Sacarose	27,0
31H4, anti-PCSK9 hu!gG4	33	10 mM NAOAC, pH 5,2, 9 % Sacarose	22,9

Medições de Afinidade BIAcore®

Uma análise de afinidade BIAcore® (dispositivo de ressonância de plasmon de superfície, Biacore, Inc., Piscataway, NJ) dos anticorpos 21B12 para PCSK9 descritos neste exemplo foi realizada de

ΪΊΊ acordo com as instruções do fabricante.

Resumidamente, os experimentos de ressonância de plasmon de superfície foram realizados usando-se biossensores ópticos Biacore 2000 (Biacore, GE Healthcare, Piscataway, NJ). Cada anticorpo anti-PCSK9 5 individual foi imobilizado a um chip de biossensor CM5 de grau de pesquisa pela ligação de amina em níveis que dão uma resposta de analito máxima (Rmax) de não mais do que 200 unidades de ressonância (RU). A concentração de proteína PCSK9 foi variada em intervalos de 2 vezes (o analito) e foi injetada na superfície de anticorpo imobilizada (em uma taxa de

fluxo de 100 μΐ/min por 1,5 minutos). Tampão de HBS-P fresco (pH 7,4, 0,01 M de Hepes, 0,15 M de NaCI, 0,005 % de tensoativo P-20, Biacore) suplementado com 0,01 % de BSA foi usado como o tampão de ligação. As afinidades de ligação de cada anticorpo anti-PCSK9 foram medidas em experimentos separados contra cada uma das proteínas PCSK9 humanas, de 15 camundongo e de macaco cinomolgo pH 7,4 (as concentrações usadas foram

100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,125 e 0 nM).

Além disso, as afinidades de ligação de anticorpo ao PCSK9 humano também foram medidos em pH 6,0 com o tampão de HBS-P pH em 6,0 (pH 6,0, 0,01 M de Hepes, 0,15 M de NaCI, 0,005 % de tensoativo P-20, 20 Biacore) suplementado com 0,01 % de BSA. O sinal de ligação obtido foi proporcional ao PCSK9 livre na solução. A constante de equilíbrio de dissociação (K_D) foi obtida a partir da análise de regressão não linear das curvas de competição usando-se um modelo de ligação homogêneo de local único de curva dupla (software KinExA®, Sapidyne Instruments Inc., Boise, 25 ID) (η = 1 para as séries em pH 6,0). Interessantemente, os anticorpos pareceram apresentar uma afinidade de ligação mais firme no pH mais baixo pH (onde o Kd foi de 12,5, 7,3 e 29 pM para 31H4, 21B12 e 16F12 respectivamente).

Os parâmetros cinéticos de ligação de anticorpo incluindo k_a

178 (constante de taxa de associação), kd (constante de taxa de dissociação) e K_D (constante de equilíbrio de dissociação) foram determinados usando-se o programa de computador de avaliação de BIA 3.1 (BIAcore, Inc. Piscataway,

NJ). As constantes de equilíbrio de dissociação inferiores indicam afinidade maior do anticorpo a PCSK9. Os valores K_D determinados pela análise de afinidade BIAcore® são apresentados na Tabela 7.1, mostrada abaixo.

TABELA 7.1

Anticorpo	hPCSK9	CynoPCSK9	mPCSK9
31H4	210 pM	190 pM	6nM
21B12	190 pM	360 pM	460 nM
16F12	470 pM	870 pM	6,4 nM

A Tabela 7.2 descreve as taxas ko_n e k_off.

Tabela 7.2

	Kon (M-l s-1)	Koff (s-1)	KD
31H4,l,pH 7,4	2,45 e+5	5,348 e-5	210 pM
31H4,l,pH6	5,536 e+6	6,936 e-5	12,5 pM
21B12,l,pH 7,4	3,4918 e+4	6,634 e-6	190 pM
21B12,l,pH6	2,291 e+6	1,676 e-5	7,3 pM
16F12,l,pH 7,4	1,064 e+5	4,983 e-5	470 pM
16F12,l,pH6	2,392 e+6	7,007 e-5	29 pM

Medições de Afinidade KinExA®

Uma análise de afinidade KinExA® (Sapidyne Instruments,

Inc., Boise, ID) de 16F12 e 31H4 foi realizada de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, o Reacti-Gel™ (6x) (Pierce) foi pré-revestido com um de cino rotulado com V5 ou PCSK9 rotulado com His humano de proteínas de camundongo e bloqueado com BS A. 10 ou 100 pM de cada anticorpo 16F12 ou anticorpo 31H4 e uma das proteínas PCSK9 foi então

179 incubada com várias concentrações (0,1 pM a 25 nM) de proteínas PCSK9 em temperatura ambiente por 8 horas antes de ser passado através das contas revestidas com PCSK9. A quantidade do 16F12 ou 31H4 ligado por contas foi quantificado por anticorpo IgG (H+L) anti-humano de cabra fluorescentemente rotulado (Cy5) (Jackson Immuno Research). O sinal de ligação é proporcional à concentração 16F12 ou 31H4 livre no equilíbrio de ligação. A constante de dissociação de equilíbrio (K_D) foi obtida a partir da regressão não linear de duas séries de curvas de competição usando-se um modelo de ligação homogêneo de local simples. O software KinExA® Pro foi

utilizado na análise. As curvas de ligação geradas nesta análise são representadas como as FIGs. 4A-4F.

Tanto os anticorpos 16F12 quanto 31H4 apresentaram afinidade similar ao PCSK9 humano e cino, mas aproximadamente afinidade 10 a 250 menor com PCSK9 de camundongo. Dos dois anticorpos testados 15 usando-se o sistema KinExA®, o anticorpo 31H4 apresentou afinidade mais alta tanto ao PCSK9 humano quanto ao cino com 3 e 2 pM K_D respectivamente. O 16F12 apresentou afinidade levemente mais fraca em 15pM K_D ao PCSK9 humano e 16 pM K_D ao PCSK9 cino.

Os resultados da análise de afinidade do KinExA® são 20 resumidos na Tabela 8.1, mostrada abaixo.

TABELA 8.1

	hPCSK9	cPCSK	mPCSK
amostra	KD(pM)	95% Cl	Kd (pM)	95% Cl	Ko(pM)	95% Cl
16F12	15	11 -22	16	14-19	223	106-410
31H4.1	3	1-5	2	1-3	500	400-620

Além disso, um SDS PAGE foi realizado para verificar a qualidade e a quantidade das amostras e é mostrado na FIG. 5A. O cPCSK9 apresentou-se cerca de 50 % menor no gel e também da concentração de 25 ligação ativa calculada a partir do ensaio KinExA®. Portanto, o K_D do mAbs ao cPCSK9 foi ajustado como 50 % do cPCSK9 ativo no presente.

180

Um ensaio de ligação de equilíbrio de solução foi usado para medir os valores Kd para ABP 21B12. 21B12.1 apresentou sinal pequeno usando-se o ensaio KinExA, portanto, o ensaio de equilíbrio de solução biacore foi aplicado. Visto que nenhuma ligação significante foi observada na 5 ligação de anticorpos à superfície de imobilizada PCSK9, o anticorpo 21B12 foi imobilizado na célula de fluxo 4 de um chip CM5 usando-se a ligação de amina com densidade em tomo de 7000 RU. A célula de fluxo 3 foi usado como um controle de base. 0,3, 1 e 3 nM de PCSK9 humano ou PCSK9 cino foram misturados com diluições seriais de amostras de anticorpo 21B12.1

(variou de 0,001 ~ 25 nM) em PBS mais 0,1 mg/ml de BS A, 0,005 % de P20. A ligação do PCSK9 livre nas soluções mistas foi medida por injeção na superfície do anticorpo 21B12.1. 100 % de sinal de ligação de PCSK9 na superfície 21B12.foi determinado na ausência de mAb na solução. Uma resposta de ligação de PCSK9 diminuída com as concentrações crescentes de mAb indicou que a ligação de PCSK9 ao mAb na solução, que bloqueou o PCSK9 da ligação à superfície de pepticorpo imobilizado. A plotagem do sinal de ligação de PCSK9 contra as concentrações de mAb, o K_D foi calculado a partir de três séries de curvas (0,3, 1 e 3nM de concentração de PCSK9 fixa) usando-se um modelo de ligação homogêneo de local único no 20 software KinExA Pro™. Embora o cPCSK9 tenha concentração de proteína mais baixa observada a partir do ensaio KinExA e SDS-gel, sua concentração não foi ajustada aqui visto que a concentração de cPCSK9 não foi usada para o cálculo de K_D. Os resultados são apresentados na Tabela 8.2 abaixo e está nas FIGs. 5B-5D. A FIG. 5B descreve os resultados do ensaio de equilíbrio de solução em três concentrações de hPCSK9 diferentes para hPCSK9. A FIG.

5C descreve um ajuste similar de resultados a partir de para mPCSK9. A FIG.

5D descreve os resultados do ensaio de captura de biacore acima.

Tabela 8.2

181

	hPCSK9	cPCSK	mPCSK
amostra	Kd (pM)	95% Cl	Kd (pM)	95% Cl	Ko(pM)	95% Cf
21B12.1	15	9-23	11	7Ί6	17000	-

Exemplo 10

Armazenagem de Epítopo

O ELISA de competição foi usado para a armazenagem de anticorpos anti-PCSK9. Resumidamente, para determinar se dois anticorpos pertencem à mesma armazenagem de anticorpo, um dos anticorpos (mAbl) foi revestido primeiro em uma placa de ELISA (NUNC) em 2 pg/ml pela incubação durante a noite. A placa foi então lavada e bloqueada com 3 % de

BSA. Entretanto, 30 ng/ml de hPCSK9 biotinilado foram incubados com o segundo anticorpo (mAb2) por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi aplicada para mAbl revestido e incubado por 1 hora em temperatura ambiente. A placa de ELISA foi então lavada e incubada com NeutravidinHRP (Pierce) em 1:5000 diluições por 1 hora. Após uma outra lavagem, a placa foi incubada com o substrato TMB e o sinal foi detectado em 650 nm usando-se um leitor de placa Titertek. Os anticorpos com os mesmos perfis de 15 ligação foram agrupados juntos na mesma armazenagem de epítopo. Os resultados dos estudos de armazenagem de epítopo são apresentados na Tabela 8.3.

TABELA 8.3

Clone	Armazenamento
21B12.2	1
31H4	3
20D10	1
25A7.1	2
25A7.3	1
23G1	1
26H5	1
31D1	1
16F12	3
28D6	3
27A6	3
31G11	3
27B2	ND
28B12	3

182

Clone	Armazenamento
22E2	3
1A12.2	1
3B6	1
3C4	4
9C9	1
9H6	1
13B5	6
13H1	7
17C2	1
19H9.2	1
23B5	1
25G4	1
26E10	1
27E7	1
27H5	1
30A4	1
30B9	1
31A4	5
31B12	5

O exame adicional da armazenagem de epítopo foi realizada usando-se BIAcore. Três mAbs, 16F12, 21B12 e 31H4, foram imobilizados em células de fluxo 2, 3 e 4 com densidade em tomo de 8000 RU. 5 nM de

PCSK9 de ser humano, camundongo e cino foram injetados na superfície de mAb para atingir em tomo de 100 a 500 RU. 10 nM de mAbs foram então injetados na superfície de PCSK9. A ligação dos três mAbs à três proteínas de

PCSK9 diferentes sobre os três mAbs foram então registradas.

Se dois mAbs tiverem um epítopo similar no antígeno, o mAb não apresentará a ligação ao antígeno já ligado ao mAb 2. Se os dois mAbs dividirem o epítopo diferentes no antígeno, o mAbl apresentará a ligação ao antígeno ligado ao mAb2. A FIG. 5E descreve estes resultados de armazenagem de epítopo na forma de gráfico para três mAbs em PCSk9 humano. Um padrão similar foi observado para mPCSK9 e cPCSK9. Como mostrado no gráfico, 16F12 e 31H4 parece dividir um epítopo similar, enquanto 21B12 parece ter um epítopo diferente.

Exemplo 11

Eficácia de 31H4 e 21B12 para o Bloqueio de D374Y PCSK9/Ligação de

183

LDLR

Este exemplo fornece os valores IC50 para dois dos anticorpos no bloqueio da capacidade de PCSK9 D374Y ligar-se a LDLR. As placas de 384 reservatórios claras (Costar) foram revestidas com 2 microgramas/ml de anticorpo de receptor anti-LDL de cabra (R&D Systems) diluído em tampão A (100 mM de cacodilato de sódio, pH 7,4). As placas foram lavadas cuidadosamente com tampão A e então bloqueado por 2 horas com tampão B (leite a 1 % em tampão A). Após a lavagem, as placas foram incubadas por

1,5 horas com 0,4 microgramas/ml de receptor LDL (R&D Systems) diluído em tampão C (tampão B suplementado com 10 mM de CaC12). Concorrente com esta incubação, 20 ng/ml de D374Y PCSK9 foram incubados com várias concentrações de anticorpo 31H4 IgG2, 31H4 IgG4, 21B12 IgG2 ou 21B12 IgG4, que foi diluído em tampão A ou tampão A sozinho (controle). As placas contendo receptor de LDL foram lavadas e a mistura de D374Y PCSK9/anticorpo biotinilada foi transferida a estas e incubada por 1 hora em temperatura ambiente. A ligação do D374Y biotinilado ao receptor de LDL foi detectado por incubação com estreptavidin-HRP (Biosource) em 500 ng/ml em tampão C seguido pelo substrato de TMB (KPL). O sinal foi extinto com IN de HC1 e a absorbância lida a 450 nm.

Os resultados deste estudo de ligação são mostrados na FIGs. 6A-6D. Resumidamente, os valores de IC₅₀ foram determinados para cada anticorpo e observado ser de 199 pM para 31H4 IgG2 (FIG. 6A), 156 pM para 31H4 IgG4 (FIG. 6B), 170 pM para 21B12 IgG2 (FIG. 6C) e 169 pM para 21B12 IgG4 (FIG. 6D).

Os anticorpos também bloquearam a ligação de PCSK9 do tipo selvagem ao LDLR neste ensaio.

Exemplo 12

Ensaio de Absorção de LDL Celular

Este exemplo demonstra a capacidade de várias proteínas de

184 ligação de antígeno para reduzir a absorção de LDL pelas células. As células de HepG2 humanas foram semeadas em placas de 96 reservatórios de fundo claro (Costar) em uma concentração de 5 x 10⁵ células por reservatório em meio DMEM (Mediatech, Inc) suplementado com 10 % de FBS e incubado a

37° C (5 % de CO2) durante a noite. Para formar o PCSK9 e o complexo de anticorpo, 2 pg/ml de D374Y PCSK9 humano foram incubados com várias concentrações de anticorpo diluído no tampão de absorção (DMEM com 1 % de FBS) ou tampão de absorção sozinho (controle) por 1 hora em temperatura ambiente. Após a lavagem das células com PBS, a mistura de D374Y

PCSK9/anticorpo foi transferida para as células, seguido por LDL-BODIPY (Invitrogen) diluído em tampão de entrada em uma concentração final de 6 pg/ml. Após a incubação por 3 horas a 37° C (5 % de CO2), as células foram lavadas cuidadosamente com PBS e o sinal de fluorescência foi detectado por

Safire™ (TECAN) de 480 a 520 nm (excitação) e 520 a 600 nm (emissão).

os resultados do ensaio de absorção celular são mostrados nas

FIGs. 7A a 7D. Resumidamente, os valores IC₅₀ foram determinados para cada anticorpo e observados ser de 16,7 nM para 31H4 IgG2 (FIG. 7A), 13,3 nM para 31H4 IgG4 (FIG. 7B), 13,3 nM para 21B12 IgG2 (FIG. 7C), e 18 nM para 21B12 IgG4 (FIG. 7D). Estes resultados demonstram que as proteínas de ligação de antígeno aplicadas podem reduzir o efeito de PCSK9 (D374Y) para bloquear a absorção de LDL pelas células. Os anticorpos também bloquearam o efeito de PCSK9 do tipo selvagem neste ensaio.

Exemplo 13

Efeito Redutor de Colesterol no Soro do Anticorpo 31H4 no Estudo de 6 Dias

A fim de estimar a diminuição de colesterol (TC) no soro total em camundongos (WT) do tipo selvagem por intermédio da terapia de anticorpo contra a proteína PCSK9, o seguinte procedimento foi realizado.

Camundongos WT machos (cepa C57BL/6, 9 a 10 semanas de idade, 17 a 27 g) obtidos a partir de Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)

185 foram alimentados com ração normal (Harland-Teklad, Diet 2918) por toda a duração do experimento. Aos camundongos foi administrado o anticorpo antiPCSK9 31H4 (2 mg/ml em PBS) ou controle IgG (2 mg/ml em PBS) m um nível de 10 mg/kg através da veia da cauda do camundongo T = 0.

Camundongos simples também foram colocados como um grupo de controle simples. Os grupos de dosagem e o tempo de sacrifício são mostrados na Tabela 9.

Tabela 9

Grupo	Tratamento	Ponto no tempo após a dosagem	Número
1	IgG	8 horas	7
2	31H4	8 horas	7
3	IgG	24 horas	7
4	31H4	24 horas	7
5	IgG	72 horas	7
6	31H4	72 horas	7
7	IgG	144 horas	7
8	31H4	144 horas	7
9	Simples	n/a	7

Os camundongos foram sacrificados com a aspiração de CO2 nos pontos de tempo pré-determinados mostrados na Tabela 9. O sangue foi coletado por intermédio da veia cava nos tubos de eppendorf e foi deixado coagular em temperatura ambiente por 30 minutos. As amostras foram então

rotacionadas em uma centrífuga de bancada em 12.000 x g por 10 minutos para separar o soro. O colesterol total do soro e o HDL-C foram medidos usando-se o analisador clínico Hitachi 912 e os kits Roche/Hitachi TC e HDL-C.

os resultados do experimento são mostrados nas FIGs. 8A a 8D. Resumidamente, os camundongos aos quais o anticorpo 31H4 foi administrado apresentaram colesterol no soro diminuído no curso do experimento (FIG. 8A e FIG. 8B). Além disso, é observado que os camundongos apresentaram níveis de HDL diminuídos (FIG. 8C e FIG. 8D).

Para FIG. 8A e FIG. 8C, a porcentagem de mudança está em relação com o controle IgG no mesmo ponto de tempo (*P<0,01, # P<0,05). Para a FIG. 8B

186 e FIG 8D, a mudança de porcentagem é em relação ao colesterol de soro total e os níveis de HDL medidos em animais simples em t = 0 horas (*P<0,01, # P<0,05).

com respeito aos níveis de colesterol HDL diminuídos, é observado que uma pessoa habilitada na técnica estimará que a diminuição no

HDL em camundongos não é indicativo que uma diminuição de HDL ocorrerá em seres humanos e meramente ainda reflete que o nível de colesterol no soro no organismo tenha diminuído. E observado que os camundongos transportam a maioria do colesterol no soro em partículas de

lipoproteína de densidade alta (HDL) que é diferente para seres humanos que carregam mais colesterol no soro em partículas de LDL. Em camundongos a medição de colesterol no soro total, mais aproximadamente assemelha-se ao nível de soro HDL-C. O HDL de camundongo contém apolipoproteína E (apoE) que é um ligando para o receptor de LDL (LDLR) e o permite ser limpo pelo LDLR. Desta maneira, o exame de HDL é um indicador apropriado para o presente exemplo, em camundongos (com o entendimento que a diminuição de HDL não é esperada e seres humanos). Por exemplo, o

HDL humano, em contraste, não contém apoE e não é um ligando para o

LDLR. Como os anticorpos PCSK9 aumentam a expressão de LDLR em camundongos, o fígado pode remover mais HDL e portanto, diminuir os níveis de HDL-C no soro.

Exemplo 14

Efeito de Anticorpo 31H4 em Níveis de LDLR em um Estudo de 6 Dias

O presente exemplo demonstra que uma proteína de ligação de 25 antígeno altera o nível de LDLR em um paciente, como predito, durante o tempo. Uma análise de Western blot foi realizada a fim de determinar o efeito de anticorpo 31H4 em níveis de LDLR. 50 a 100 mg de tecido do fígado obtido a partir dos camundongos sacrificados no Exemplo 13 foram homogeneizados em 0,3 ml de tampão RIPA (Santa Cruz Biotechnology Inc.)

187 contendo o inibidor de protease completo (Roche). O homogenado foi incubado em gelo por 30 minutos e centrifugado para granular os fragmentos celulares. A concentração de proteína no sobrenadante foi medida usando-se os reagentes de ensaio de proteína BioRad (BioRad laboratories). 100 pg de 5 proteína foram desnaturados a 70° C por 10 minutos e separado em 4 a 12 % de gel de gradiente Bis-Tris SDS (Invitrogen). As proteínas foram transferidas a uma membrana de PVDF de 0,45 pm (Invitrogen) e bloqueadas em tampão de lavagem (50 mM de Tris pH 7,5, 150 mM de NaCI, 2mM de CaCl₂ e 0,05 % de Tween 20) contendo 5 % de leite desnatado por 1 hora em temperatura

ambiente, a mancha foi então sondada com anticorpo de LDLR anticamundongo e cabra (R&D system) 1:2000 ou actina anti-B (sigma) 1:2000 por 1 hora em temperatura ambiente. A mancha foi lavada brevemente e incubada com IgG-HRP anti-cabra bovino (Santa Cruz Biotechnology Inc.)

1:2000 ou IgG-HRP anti-camundongo de cabra (Upstate) 1:2000. Após 1 hora 15 de incubação em temperatura ambiente, a mancha foi lavada cuidadosamente e as faixas imunorreativas foram detectadas usando-se o kit ECL plus (Amersham biosciences). O Western blot mostrou um aumento nos níveis de proteína LDLR na presença de anticorpo 31H4, como descrito na FIG. 9.

Exemplo 15

Efeito de Diminuição do Colesterol do Soro de Anticorpo 31H4 em um Estudo de 13 Dias

A fim de estimar o colesterol de soro total (TC) que diminui em camundongos do tipo selvagem (WT) por intermédio da terapia de anticorpo contra a proteína PCSK9 em um estudo de 13 dias, o seguinte 25 procedimento foi realizado.

Aos camundongos WT machos (cepa C57BL/6, de 9 a 10 semanas de idade, 17 a 27 g) obtidos do Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) foi alimentada uma ração normal (Harland-Teklad, Diet 2918) por toda a duração do experimento. Aos camundongos foram administrados anticorpo

188 anti-PCSK9 31H4 (2 mg/ml em PBS) ou controle IgG (2 mg/ml em PBS) em um nível de 10 mg/kg através da veia da cauda do camundongo em T = 0. Os camundongos simples também foram colocados como grupo de controle simples.

Os grupos de dosagem e o tempo de sacrifício são mostrados na Tabela 10. Os animais foram sacrificados e os fígados foram extraídos e preparados como no Exemplo 13.

Tabela 10

Grupo	Tratamento	Ponto de tempo após a dosagem	Número	Dose
1	IgG	72 horas	6	10 mg/kg
2	31H4	72 horas	6	10 mg/kg
3	31H4	72 horas	6	1 mg/kg
4	IgG	144 horas	6	10 mg/kg
5	31H4	144 horas	6	10 mg/kg
6	31H4	144 horas	6	1 mg/kg
7	IgG	192 horas	6	10 mg/kg
8	31H4	192 horas	6	10 mg/kg
9	31H4	192 horas	6	1 mg/kg
10	IgG	240 horas	6	10 mg/kg
11	31H4	240 horas	6	10 mg/kg
12	31H4	240 horas	6	1 mg/kg
13	IgG	312 horas	6	10 mg/kg
14	31H4	312 horas	6	10 mg/kg
15	31H4	312 horas	6	1 mg/kg
16	Simples	n/a	6	n/a

Quando o experimento de 6 dias foi estendido a um estudo de

13 dias, o mesmo efeito redutor de colesterol no soro observado no estudo de dias também foi observado no estudo de 13 dias. Mais especificamente, os animais dosados em 10 mg/kg demonstraram uma diminuição de 31 % no colesterol do soro no dia 3, que retomou gradualmente aos níveis prédosagem pelo dia 13. A FIG. 10A descreve os resultados deste experimento.

A FIG. 10C descreve os resultados de repetição do procedimento acima com a dose de 10 mg/kg de 31H4 e com um outro anticorpo, 16F12, também em 10 mg/kg. Os grupos de dosagem e o tempo de sacrifício são mostrados na Tabela 11.

189

Tabela 11

Grupo	Tratamento	Ponto no tempo após a dosagem	Número	Dose
1	IgG	24 horas	6	1 Omg/kg
2	16F12	24 horas	6	lOmg/kg
3	31H4	24 horas	6	1 Omg/kg
4	IgG	72 horas	6	1 Omg/kg
5	16F12	72 horas	6	1 Omg/kg
6	31H4	72 horas	6	1 Omg/kg
7	IgG	144 horas	6	1 Omg/kg
8	16F12	144 horas	6	1 Omg/kg
9	31H4	144 horas	6	lOmg/kg
10	IgG	192 horas	6	lOmg/kg
11	16F12	192 horas	6	1 Omg/kg
12	31H4	192 horas	6	1 Omg/kg
13	IgG2	240 horas	6	lOmg/kg
14	16F12	240 horas	6	1 Omg/kg
15	31H4	240 horas	6	1 Omg/kg
16	IgG2	312 horas	6	1 Omg/kg
17	16F12	312 horas	6	lOmg/kg
18	31H4	312 horas	6	1 Omg/kg
19	Simples	n/a	6	1 Omg/kg

Como mostrado na Figura FIG. 10C tanto 16F12 quanto 31H4 resultaram em diminuições significantes e substanciais no colesterol de soro total logo após uma dose simples e fornecer benefícios por mais de uma semana (10 dias ou mais). Os resultados dos estudos de 13 dias repetidos foram consistentes com os resultados do primeiro estudo de 13 dias, com uma

diminuição nos níveis de colesterol do soro de 26 % no dia 3 sendo observado. Para a FIG. 10A e FIG. 10B, a mudança de porcentagem está em relação com o controle IgG no mesmo ponto de tempo (*P<0,01). Para a FIG.

10C, a mudança de porcentagem está em relação com o controle IgG no mesmo ponto de tempo (*P<0,05).

Exemplo 16

Efeito de Anticorpo 31H4 em Níveis de HDL em um Estudo de 13 Dias

Os níveis de HDL para os animais no Exemplo 15 também foram examinados. Os níveis de HDL diminuíram no camundongo. Mais especificamente, os animais dosados em 10 mg/kg demonstraram uma diminuição de 33 % em níveis de HDL no dia 3, que retomou gradualmente

190 aos níveis pré-dosagem pelo dia 13. A FIG. 10B descreve os resultados do experimento. Houve uma diminuição nos níveis de HDL de 34 % no dia 3. A FIG. 10B descreve os resultados do experimento de 13 dias repetido.

Como será descrito por uma pessoa habilitada na técnica, 5 enquanto os anticorpos diminuírem o HDL de camundongo, não será esperado que isto ocorra em seres humanos por causa das diferenças de HDL em seres humanos e outros organismos (tais como camundongos). Desta maneira, a diminuição do HDL em camundongos não é um indicativo da diminuição de HDL humano.

Exemplo 17

Administração Repetida de Anticorpos Produz benefícios continuados de

Peptídeos de Ligação de Antígeno

A fim de verificar que os resultados obtidos nos Exemplos acima podem ser prolongados para os benefícios adicionais com doses 15 adicionais, os Experimentos nos Exemplos 15 e 16 foram repetidos com a agenda de dosagem descrita na FIG. 11 A. Os resultados são apresentados na

FIG. 11B. como pode ser visto no gráfico na FIG. 11B, enquanto ambos as séries de camundongos apresentaram uma diminuição significante no colesterol de soro total porque todos os camundongos receberam uma injeção 20 inicial da proteína de ligação de antígeno 31H4, os camundongos que receberam injeções adicionais do 31H4 ABP apresentaram uma redução contínua no colesterol de soro total, enquanto aqueles camundongos que receberam apenas a injeção de controle eventualmente apresentaram um aumento em seu colesterol de soro total. Para a FIG. 11, a mudança de porcentagem em relação com os animais simples em t = 0 horas (*P<0,01, **P<0,001).

os resultados deste exemplo demonstram que, diferente dos outros métodos de tratamento de colesterol, em que as aplicações repetidas levam a uma redução na eficácia por causa dos ajustes biológicos no paciente,

191 o presente método não parece sofrer a partir desta emissão sobre o período de tempo examinado. Além disso, isto sugere que o retorno dos níveis de colesterol de soro total ou de colesterol de HDL à linhagem de base, observado nos exemplos prévios não ocorre devido à alguma resistência ao 5 tratamento sendo desenvolvido pelo paciente, mas no lugar da anulação da disponibilidade do anticorpo no paciente.

Exemplo 18

Mapeamento de Epítopo de Anticorpos Anti PCSK9 Humanos

Este exemplo resume os métodos para determinar quais

resíduos em PCSK9 estão envolvidos na formação ou parte dos epítopos para as proteínas de ligação de antígeno divulgados neste para PCSK9.

A fim de determinar os epítopos aos quais certos dos ABPs da presente invenção ligam-se, os epítopos de ABPs podem ser mapeados usando-se peptídeos sintéticos derivados da sequência de peptídeo PCSK9 15 específica.

Uma série de peptídeos SPOTs (Sigma Genosys) pode ser usa a interação molecular dos anticorpos anti-PCSK9 humanos com epítopo de peptídeo. A tecnologia de SPOTs é fundamentada na síntese de fase sólida de

peptídeos em um formato adequado para a análise sistemática de epítopos de anticorpo. A síntese de oligopeptídeos em série padrão está comercialmente disponível a partir da Sigma-Genosys. Uma série de peptídeos de oligopeptídeos de sobreposição derivados da sequência de aminoácido do peptídeo PCSK9 pode ser obtida. A série pode compreender uma série de peptídeos 12-mero como pontos em uma lâmina de membrana de 25 polipropileno. A série de peptídeos pode rotacionar o comprimento total da sequência madura de PCSK9. Cada pepetídeo consecutivo pode ser offset por resíduo de um prévio, produzindo uma biblioteca de sobreposição embutida de oligopeptídeos em série. A membrana que carrega os peptídeos pode ser reagida com anticorpos anti-PCSK9 diferentes (1 microgramas/ml). A ligação

192

dos mAbs aos peptídeos ligados por membrana podem ser estimados pelo ensaio imunossorvente ligado por enzima usando-se o anticorpo secundário conjugado com HRP seguido pela quimioluminescência intensificada (ECL).

Além disso, os epítopos funcionais podem ser mapeados pela varredura de alanina combinatória. Neste processo, uma estratégia de varredura de alanina combinatória pode ser usada para a identificação dos aminoácidos na proteína PCSK9 que são necessários para a interação com ABPs anti-PCSK9. Para realizar isto, uma segunda série de SPOTs pode ser usada para a varredura de alanina. Um painel de peptídeos variantes com substituições de alanina em cada um dos 12 resíduos podem ser submetidos à varredura como acima. Isto permitirá que os epítopos para os ABPs ao PCSK9 humano sejam mapeados e identificados.

Na alternativa, dando-se que é possível que o epítopo seja conformacional, uma combinação de varredura de alanina e/ou varredura de arginina, co-cristalização de anticorpo FAB/PCSK9 e proteólise limitada/LCMS (Espectroscopia de massa de cromatografia líquida podem ser utilizadas para a identificação dos epítopos.

Exemplo 19

Usos de Anticorpos PCSK9 Para o Tratamento de Distúrbios Relacionados Com o Colesterol

Distúrbios Relacionados com o Colesterol

Um paciente humano que apresenta um Distúrbio Relacionado com o Colesterol (em que uma redução em colesterol (tal como colesterol) pode ser benéfico) é administrado uma quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpo de PCSK9, 31H4 (ou, por exemplo, 21B12 ou 16F12). Em tempos periódicos durante o tratamento, o pacientes é monitorado para determinar se os sintomas do distúrbio forem diminuídos. O seguinte tratamento, é observado que os pacientes que passam pelo tratamento com o anticorpo de PCSK9 reduziram os níveis de colesterol de soro, em comparação com os

193 pacientes que não são tratados.

Exemplo 20

Usos de Anticorpos PCSK9 para o Tratamento de Hipercolesterolemia

A um paciente humano que apresenta sintomas de hipercolesterolemia é administrado uma quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpo PCSK9, tal como 31H4 (ou, por exemplo, 21B12 ou 16F12). Em tempos periódicos durante o tratamento, o paciente humano é monitorado para determinar se o nível de colesterol no soro diminuiu. Seguindo o tratamento, é observado que o paciente que recebeu o tratamento com os

anticorpos PCSK9 reduziu os níveis de colesterol no soro em comparação com os pacientes com artrite que não receberam o tratamento.

Exemplo 21 Usos de anticorpos PCSK9 Para a Prevenção de Doença Cardíaca Coronária e/ou Eventos Cardiovascular Recorrentes

Um paciente humano em risco de desenvolver doença cardíaca coronária é identificado. Ao paciente é administrado uma quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpo PCSK9, tal como 31H4 (ou, por exemplo, 21B12 ou 16F12), sozinho, concorrente ou sequencialmente com uma estatina, por exemplo, simvastatina. Em tempos periódicos durante o 20 tratamento, o paciente humano é monitorado para determinar se o nível de colesterol de soro total do paciente muda. Por todo o tratamento preventivo, é observado que o paciente que recebe o tratamento com os anticorpos PCSK9 reduziram o colesterol no soro, desse modo, reduzindo seu risco de doenças cardíacas coronárias ou eventos cardiovasculares recorrentes em comparação 25 com pacientes que não recebem o tratamento.

Exemplo 22

Uso de Anticorpos PCSK9 como um Agente de Diagnóstico

Um Ensaio Imunossorvente de Ligado por Enzima (ELISA) para a detecção de antígeno PCSK9 em uma amostra pode ser usada para

194 diagnosticar pacientes que apresentam níveis altos de produção de PCSK9.

No ensaio, os reservatórios de uma placa microtituladora, tal como uma placa microtituladora de 96 reservatórios ou uma placa microtituladora de 384 reservatórios, são adsorvidos por diversas horas com um primeiro anticorpo monoclonal totalmente humano direcionado contra PCSK9. O anticorpo imobilizado serve como um anticorpo de captura para qualquer um de PCSK9 que podem estar presentes em uma amostra de teste. Os reservatórios são enxaguados e tratados com um agente bloqueador, tal como proteína de leite ou albumina para evitar a absorção não específica do analito.

Subsequentemente os reservatórios são tratados com uma amostra de teste suspeita de conter o PCSK9 ou com uma solução contendo uma quantidade padrão do antígeno. Uma tal amostra pode ser, por exemplo, uma amostra de soro de um paciente suspeito de ter níveis de antígeno circulante considerado ser diagnóstico de uma patologia.

Após o enxágue da amostra de teste ou padrão, os reservatórios são tratados com um segundo anticorpo PCSK9 monoclonal totalmente humano pela conjugação com biotina. Uma origem monoclonal ou de camundongo ou outras espécies também podem ser usadas. O anticorpo PCSK9 rotulado serve como um anticorpo de detecção. Após enxaguar o excesso do segundo anticorpo, os reservatórios são tratados com peroxidase de rábano silvestre conjugado com avidina (HRP) e um substrato cromogênico adequado. A concentração do antígeno nas amostras de teste é determinada pela comparação com uma curva padrão desenvolvida a partir das amostras padrão.

Este ensaio ELISA fornece um ensaio altamente específico e muito sensível para a detecção do antígeno de PCSK9 em uma amostra de teste.

Determinação da Concentração da Proteína PCSK9 em

Pacientes

195

Um sanduíche ELISA pode quantificar os níveis no soro humano. Dois anticorpos PCSK9 monoclonais totalmente humanos do sanduíche ELISA, reconhece epítopos diferentes na molécula de PCSK9.

Altemativamente, os anticorpos monoclonais de camundongo ou outras origens de espécies podem ser usadas. O ELISA é realizado como segue: 50 μΐ de anticorpo de PCSK9 de captura em tampão de revestimento (0,1 M NaHCO₃, pH 9,6) em uma concentração de 2 pg/mL é revestido em placas de ELISA (Fisher). Após a incubação a 4^o C durante a noite, as placas são tratadas com 200 μΐ de tampão de bloqueio (0,5 % de BSA, 0,1 % de Tween

20, 0,01 % Thimerosal em PBS) por 1 hora a 25° C. As placas são lavadas (3x) usando-se 0,05 % de Tween 20 em PBS (tampão de lavagem, WB). Soro normal ou de paciente (Clinomics, Bioreclaimation) são diluídos em tampão de bloqueio contendo 50 % de soro humano. As placas são incubadas com amostras de soro durante a noite a 4^o C, lavadas com WB e então incubadas com 100 pL/reservatório de anticorpo de PCSK9 de detecção biotinilada por 1 hora a 25° C. Após a lavagem, as placas são incubadas com HRPStreptavidin por 15 minutos, lavado como antes e depois tratado com 100 pL/reservatório de o-fenilenodiamina em H₂O₂ (solução de desenvolvimento Sigma) para a geração de cor. A reação é interrompida com 50 20 pL/reservatório de H₂SO₄ (2M) e analisada usando-se um leitor de placa de ELISA em 492 nm. A concentração de antígeno PCSK9 em amostras de soro é calculada pela comparação com a comparação com as diluições de antígeno PCSK9 usando-se um programa de adaptação de curva de quatro parâmetros.

Determinação de Concentração de Proteína de Variante de 25 PCSK9

As etapas resumidas acima podem ser realizadas usando-se anticorpos observados neste que ligam tanto ao PCSK9 do tipo selvagem quanto ao PCSK9 variante (D374Y). A seguir, os anticorpos que ligam-se ao tipo selvagem mas não ao mutante podem ser usados (novamente usando-se

196 um protocolo similar como resumido acima) para determinar se o PCSK9 presente no paciente é do tipo selvagem ou variante D374Y. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, os resultados que são positivos para ambas as séries serão do tipo selvagem, enquanto aqueles que são positivos para a primeira série, mas não a segunda série de anticorpos, incluirá a mutação D374Y. Existem mutações de frequência alta na população que são conhecidos e o benefício particularmente de um agente, tal como o ABPs divulgado neste.

Exemplo 23

Uso de Proteína de ligação de Antígeno PCSK9 para a Prevenção de

Hipercolesterolemia

Um paciente humano que apresenta um risco de desenvolver hipercolesterolemia é identificado por intermédio da análise do histórico familiar e/ou estilo de vida e/ou níveis de colesterol correntes. O paciente é regularmente administrado (por exemplo, um período semanal) uma quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpo PCSK9, 31H4 (ou, por exemplo, 21B12 ou 16F12). Em tempos periódicos durante o tratamento, o paciente é monitorado para determinar se os níveis de colesterol no soro diminuíram. Seguindo o tratamento, é observado que os pacientes que passam 20 pelo tratamento preventivo com o anticorpo PCSK9 têm níveis de colesterol no soro diminuídos, em comparação com os pacientes que não são tratados.

Exemplo 24

LDLR Super-regulado Adicional de PCSK9 ABPs na Presença de Estatinas

Este exemplo demonstra que o ABPs ao PCSK9 produzido 25 ainda aumenta na disponibilidade de LDLR quando usado na presença de estatinas, demonstrando que os benefícios adicionais podem ser atingidos pelo uso combinado dos dois.

As células de HepG2 foram semeadas em DMEM com soro fetal bovino a 10 % (FBS) e desenvolvido em —90 % de confluência. S células

197

foram tratadas com quantidades indicadas de mevinolina (uma estatina, Sigma) e PCSK9 ABPs (FIGs. 12A-12C) em DMEM com FBS a 3 % por 48 horas. Os lisados celulares totais foram preparados. 50 mg de proteínas totais foram separados pela eletroforese em gel e transferido à membrana PVDF. As imunomanchas foram realizadas usando-se o anticorpo de receptor de LDL anti-humano de coelho (Fitzgerald) ou anticorpo de b-actina anti-humano de coelho. Os resultados quimioluminescentes intensificados são mostrados nos painéis superiores das FIGs. 12A a 12C. A intensidade das faixas foram quantificadas pelo software ImageJ e normalizado por b-actina. Os níveis relativos de LDLR são mostrados nos painéis inferiores das FIGs. 12A-12C. ABPs 21B12 e 31H4 são anticorpos neutralizadores de PCSK9, enquanto 25A7.1 é um anticorpo não neutralizador.

As células HepG2-PCSK9 também foram criadas. Estas foram linhagens celulares de HepG2 estáveis transfectadas com PCSK9 humano. As células foram semeadas em DMEM com soro fetal bovino 10 % (FBS) e desenvolvido a ~90 % de confluência. As células foram tratadas com quantidades indicadas de mevinolina (Sigma) e PCSK9 ABPs (FIGs. 12D12F) em DMEM com 3 % de FBS por 48 horas. Os lisados celulares totais foram preparados. 50 mg de proteínas totais foram separados pela eletroforese em gel e transferidos à membrana PVDF. As Imunomanchas foram realizadas usando-se o anticorpo de receptor de LDL anti-humano de coelho (Fitzgerald) ou anticorpo de b-actina anti-humano de coelho. Os resultados quimioluminescentes intensificados são mostrados nos painéis superiores. A intensidade das faixas foi quantificada pelo software ImageJ e normalizado 25 por b-actina.

Como pode ser visto nos resultados descritos nas FIGs. 12A12F, as quantidades crescentes do anticorpo neutralizador e quantidades crescentes da estatina em geral resultou em aumentos no nível de LDLR. Este aumento na eficácia quanto a níveis crescentes do ABP é especialmente

198 evidente nas FIGs. 12D-12F, em que as células também foram transfectadas com PCSK9, deixando os ABPs para demonstrar sua eficácia a um ponto maior.

Interessantemente, como demonstrado pelos resultados na comparação FIGs. 12D-12F a 12A-12C, a influência das concentrações de

ABP em níveis de LDLR aumentou dramaticamente quando o PCSK9 foi sendo produzido pelas células. Além disso, está claro que os ABPs neutralizadores (21B12 e 31H4) resultaram em um aumento maior nos níveis de LDLR, mesmo na presença de estatinas, do que no 25A7.1 ABP (um não

neutralizador), demonstrando que os benefícios adicionais podem ser atingidos pelo uso tanto de estatinas quanto de ABPs para PCSK9.

EXEMPLO 25

Sequências de Consenso

As sequências de consenso foram determinadas usando-se 15 análises filogênicas padrão dos CDRs que correspondem ao V_H e V_L de antiPCSK9 ABPs. As sequências de consenso foram determinadas mantendo-se os CDRs contíguos dentro da mesma sequência que corresponde a um V_H ou V_L. Resumidamente, as sequências de aminoácido correspondentes aos domínios variáveis inteiros de V_H ou V_L foram convertidos à formatação 20 FASTA para facilitar no processamento de alinhamentos comparativos e concluindo filogenias. A seguir, as regiões de estrutura destas sequências foram substituídas por uma sequência ligadora artificial (placebo “bbbbbbbbbb”, construção de ácido nucléico não específica) de modo que os exames dos CDRs sozinhos podem ser realizados sem introduzir qualquer 25 inclinação que pesa na posição de aminoácido devido a eventos coincidentes (por exemplo, tais como anticorpos não relacionados que por acaso dividem uma herança de estrutura de linhagem germinativa comum) enquanto ainda mantém-se os CDRs contíguos dentro da mesma sequência correspondente a um V_H ou V_l. As sequências V_H ou V_L deste formato foram então submetidos

199 à interrogação de alinhamento de similaridade de sequência usando-se um programa que utiliza um algoritmo semelhante ao ClutalW padrão (ver, Thompson et al., 1994, Nucleic Acids Res. 22:4673-4680). Uma penalidade de criação de fenda de 8,0 foi utilizado junto com uma penalidade de extensão 5 de fenda de 2,0. Este programa também gerou filogramas (ilustrações de árvore filogênica) com base nos alinhamentos de similaridade de sequência usando-se UPGMA (método de grupo em par não pesado usando-se médias aritméticas) ou métodos de Neighbor-Joining (ver, Saitou and Nei, 1987, Molecular Biology and Evolution 4:406-425) para construir e ilustrar a

similaridade e a distinção de grupos de sequência por intermédio da comparação de comprimento de ramificação e agrupamento. Ambos os métodos produziram resultados similares mas as árvores derivadas de

UPGMA foram ultimamente usadas assim como o método utiliza uma série mais simples e mais conservativa de suposições. As árvores derivadas de

UPGMA foram geradas quando grupos similares de sequências de sequências foram definidos como tendo menos do que 15 substituições por 100 resíduos (ver, legenda em três ilustrações para escala) entre as sequências individuais dentro do grupo e foram usados para definir as coletas de sequência de

consenso. Os resultados das comparações são descritas nas FIGs. 13A-13J. Na FIG. 13E, os grupos foram escolhidos de modo que as sequências na cadeia leve daquele ciado também são um ciado na cadeia pesada e têm menos do que 15 substituições.

Como será estimado por uma pessoa de habilidade na técnica, os resultados apresentados nas FIGs. 13A-13J representa uma grande 25 quantidade de orientação de como a importância de aminoácidos particulares (por exemplo, aqueles aminoácidos que são conservados) e que as posições de aminoácido também podem ser alterados (por exemplo, aquelas posições que têm aminoácidos diferentes para ABPs diferentes).

EXEMPLO 26

200

Modelo de Camundongo para a capacidade de PCSK9 e ABP para Diminuir o LDL in vivo para gerar camundongos que super-expressaram PCSK9 humanos, os camundongos WT C57B1/6 de três semanas de idade foram 5 injetados por intermédio da administração na veia da cauda com várias concentrações de vírus adenoassociados (AAV), recombinantemente modificados para expressar o PCSK9 humano, para determinar o titulador correto que deve fornecer um aumento mensurável de LDL-colesterol nos camundongos. Usando-se este vírus particular que expressou o PCSK9

humano, foi determinado que 4,5 x 10E12 pfii de vírus deve resultar em um nível de colesterol LDL de aproximadamente 40 mg/dL no sangue circulante (níveis normais de LDL em um camundongo WT são aproximadamente 10 mg/dL). Os níveis PCSK9 humanos nestes animais foram observados serem de aproximadamente 13 ug/mL. Uma colônia de camundongos foi gerada 15 usando-se estes critérios de injeção.

Uma semana após a injeção, os camundongos foram estimados quanto aos níveis de colesterol LDL e aleatorizados em grupos de tratamento diferentes. Aos animais foi então administrado, por intermédio da injeção na veia da cauda, uma injeção de bolo simples de 10 mg/kg ou 30 mg/kg de 20 proteínas de ligação 16F12, 21B12 ou 31H4 de antígeno. O IgG2 ABP foi administrado em um grupo separado de animais como um controle de dosagem. Os subgrupos de animais (n = 6 a 7) foram então submetidos à eutanásia em 24 e 48 horas após a administração de ABP. Não houveram efeitos nos níveis de colesterol LDL seguindo a administração de IgG2 em 25 cada dose. Tanto 31H4 quanto 21B12 demonstraram diminuição de colesterol LDL significante até e incluindo 48 horas pós-administração, em comparação com o controle de IgG2 (mostrado na FIG. 14A e 14B em duas doses diferentes). O 16F12 mostra uma resposta redutora de colesterol LDL intermediária, com níveis retomando à linhagem de base de aproximadamente

201 mg/dL pelo ponto e tempo de 48 horas. Estes dados são consistentes com os dados de ligação in vitro (Biacore e Kinexa), que mostra afinidade de ligação quase equivalente entre 31H4 e 21B12 e uma afinidade menor de

16F12ao PCSK9 humano.

Como pode ser visto nos resultados, o colesterol total e o colesterol HDL foram reduzidos pelo PCSK9 ABPs no modelo (tanto o total quanto o HDL-C são elevados nos camundongos WT acima devido à superexpressão de PCSK9). Enquanto a redução de colesterol neste modelo parece ocorrer em um período de tempo relativamente curto, acredita-se ocorrer

devido aos níveis de PCSK9 humano que estão presentes, que são suprafisiologicamente altos neste modelo. Além disso, dando-se que a expressão é controlada por AAV, não existe regulação da expressão de PCSK9. Nestas Figuras, (*) indica um P<0,05 e (**) indica um P<0,005 em comparação com os níveis de colesterol LDL observado em animais injetados com o controle IgG2 no mesmo ponto de tempo. O nível de 13 micrograma/ml de PCSK9 humano no soro nos camundongos corresponde a um aumento de aproximadamente 520 vezes acima dos níveis de PCSK9 de camundongo endógeno (~ 25 ng/ml) e um aumento de aproximadamente 75 vezes acima dos níveis de soro humano médios (-175 ng/ml). Desta maneira, 20 as proteínas de ligação de antígeno devem ser ainda mais eficazes em seres humanos.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, os resultados acima demonstram que a conveniência do modelo de camundongo para testar a capacidade da proteína ligar-se ao antígeno para alterar o 25 colesterol do soro em um paciente. Uma pessoa habilitada na técnica também reconhecerá que o uso de HDL de camundongo para monitorar os níveis de colesterol no soro em um camundongo, enquanto útil para monitorar os níveis de colesterol no soro do camundongo, não é indicativo do impacto de ABPs em HDL humano em seres humanos. Por exemplo, Cohen et al. (“Sequence

202 variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease”, N Engl J Med, 354:1264-1272, 2006) demonstrou a perda de qualquer efeito das mutações de perda de função de PCSK9 em níveis de HDL humano (cuja totalidade é incorporada por referência). Desta maneira, 5 uma pessoa habilitada na técnica estimará que a capacidade do ABP diminuir o HDL de camundongo (que precisa de LDL) não é indicativo da capacidade do ABP diminuir o HDL humano. De fato, como mostrado por Cohen, é improvável que isto ocorra para neutralizar os anticorpos em seres humanos.

EXEMPLO 27

31H4 e 21B12 ligam-se à região ProCat de PCSK9

O presente exemplo descreve um método para determinar onde vários anticorpos ligam-se a PCSK9.

O ProCat (31-449 da SEQ ID N°: 3) ou domínio V (450-692 da SEQ ID N°: 3) da proteína PCSK9 foi combinado com o anticorpo 31H4 15 ou 21B12. As amostras foram analisadas por Native PAGE para a formação complexa. Como pode ser visto na FIG. 16A e FIG. 16B, as mudanças de gel estiveram presentes nas amostras ProCat/31H4 e ProCat/21B12, demonstrando que os anticorpos ligaram-se ao domínio ProCat.

EXEMPLO 28

O domínio LDLR EGFa se liga ao domínio catalítico de PCSK9

O presente exemplo representa a estrutura cristalina dissolvida de PCSK9 ProCat (31-454 de SEQ ID N°: 3) ligada ao domínio LDLR EGFa (293-334) em resolução de 2,9 Â (cujas condições são descritas nos exemplos abaixo).

Uma representação da estrutura de PCSK9 ligada a EGFa é mostrada na FIG. 17. A estrutura cristalina (e sua descrição na FIG. 17) revela que o domínio EGFa de LDLR se liga ao domínio catalítico de PCSK9. Além disso, a interação de PCSK9 e EGFa parece ocorrer através de uma superfície de PCSK9 que está entre os resíduos D374 e SI53 na estrutura descrita na

203

Os resíduos de aminoácido PCSK9 de núcleo específicos da interface de interação com o domínio LDLR EGFa foram definidos como os resíduos PCSK9 que estão dentro de 5 Â do domínio EGFa. Os resíduos do núcleo são como a seguir: S153,1154, P155, R194, D238, A239, 1369, S372,

D374, C375, T377, C378, F379, V380 e S381.

Os resíduos de aminoácido de PCSK9 de fronteira da interface

FIG. 17.

de interação com o domínio LDLR EGFa foram definidos como resíduos PCSK9 que são de 5 a 8 Â do domínio de EGFa. Os resíduos de fronteira são como segue: W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, 1368, G370, A371, S373, S376 e Q382. Os resíduos que estão sublinhados são quase ou completamente incluídos dentro do PCSK9.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, os resultados deste exemplo demonstra onde o PCSK9 e o EGFa interagem. 15 Desta maneira, os anticorpos que interagem com ou bloqueiam qualquer um destes resíduos podem ser úteis como anticorpos que inibem a interação entre PCSK9 e o domínio EGFa de LDLR (e/ou LDLR em geral). Em algumas formas de realização, anticorpos que, quando ligados a PCSK9, interagem com ou bloqueiam qualquer um dos resíduos acima ou estão dentro de 15-8, 20 8, 8-5, ou 5 angstroms dos resíduos acima são considerados fornecer inibição útil de ligação de PCSK9 a LDLR.

EXEMPLO 29

31H4 interage com resíduos de aminoácido tanto de domínios pro- quanto catalíticos de PCSK9

O presente exemplo representa uma estrutura cristalina PCSK9 de comprimento total (N533A mutante da SEQ ID N°: 3) ligado ao fragmento Fab de 31H4, determinado à resolução 2,3 Â (cujas condições são descritas nos exemplos abaixo). Esta estrutura, descrita na FIG. 18A e 18B, mostram que o 31H4 se liga a PCSK9 na região do local catalítico e faz contato com os

204 resíduos de aminoácido tanto do pró-domínio quanto do domínio catalítico.

A estrutura descrita também permite que uma pessoa identifique os resíduos de aminoácido de PCSK9 de núcleo específico para a interface de interação de 31H4 com PCSK9. Isto foi definido como os 5 resíduos que estão dentro de 5 Â da proteína 31H4. Os resíduos de núcleo são como segue: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348,

G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, e G384.

As estruturas também foram usadas para identificar resíduos

de aminoácido de PCSK9 de fronteira para a interface de interação com 31H4. Estes resíduos foram resíduos PCSK9 que foram 5-8 Â da proteína

31H4. Os resíduos de fronteira são como segue: K69, D70, P71, S148, VI49,

D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229,

L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352,

T353, G365, 1368, 1369, S372, S373, C378, F379, T385, S386 e Q387. Os resíduos de aminoácido completamente embutidos dentro da proteína PCSK9 estão sublinhados.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, a

FIG. 18B descreve a interação entre os CDRs na proteína de ligação de antígeno e PCSK9. Como tais, os modelos permitem que uma pessoa habilitada na técnica identifique os resíduos e/ou CDRs que são especialmente importantes no parátopo e que os resíduos sejam menos críticos ao parátopo. Como pode ser visto na FIG. 18B, os CDR1, CDR2, e CDR3 de cadeia pesada estão mais diretamente envolvidos na ligação da proteína de ligação de antígeno ao epítopo, com os CDRs da cadeia leve estando relativamente longe do epítopo. Como tais, é provável que variações maiores nos CDRs de cadeia leve sejam possíveis, sem interferir indevidamente com a ligação da proteína de ligação de antígeno ao PCSK9. Em algumas formas de realização, os resíduos nas estruturas que interagem diretamente são conservados (ou

205 substituídos altemativamente de maneira conservativa) enquanto os resíduos que não interagem diretamente um com o outro podem ser alterados em uma extensão maior. Como tal, uma pessoa habilitada na técnica, dando-se as presentes explicações, podem predizer que os resíduos e as áreas das proteínas de ligação de antígeno podem ser variadas sem interferir indevidamente com a capacidade de ligação da proteína para ligar-se a PCSK9. Por exemplo, aqueles resíduos que estão localizados mais próximos do PCSK9 quando a proteína de ligação de antígeno é ligada ao PCSK9 são aqueles que provavelmente desempenham um papel mais importante na ligação da

proteína de ligação de antígeno ao PCSK9. Como acima, estes resíduos podem ser divididos naqueles que estão dentro de 5 angstroms de PCSK9 e aqueles que estão entre 5 e 8 angstroms. Os resíduos de aminoácido de 31H4 de núcleo específico da interface de interação com PCSK9 foram definidos como resíduos 31H4 que estão dentro de 5 Â da proteína PCSK9. Para a 15 cadeia pesada, os resíduos que estão dentro de 5 angstroms incluem o seguinte: T28, S30, S31, Y32, S54, S55, S56, Y57, 158, S59, Y60, N74, A75,

R98, Y100, F102, W103, S104, A105, Y106, Y107, D108, A109 e Dl 11.

Para a cadeia leve, aqueles resíduos que estão entre 5 angstroms incluem o seguinte: L48, S51, Y93, e S98. Para a cadeia pesada, aqueles resíduos que 20 são 5-8 Â da proteína PCSK9 incluem o seguinte: G26, F27, F29, W47, S50,

151, S52, S53, K65, F68, T69, 170, S71, R72, D73, K76, N77, D99, D101,

F110 e V112. Para a cadeia leve, aqueles resíduos que estão dentro de 5-8 angstroms de PCSK9 incluem A31, G32, Y33, D34, H36, Y38, 150, G52, N55, R56, P57, S58, D94, S95, S96, L97, G99 e S100.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, os resultados do Exemplo 29 demonstram quando os anticorpos para PCSK9 podem interagir entre PCSK9 e ainda bloquear PCSK9 da interação com EGFa (e, desta maneira, LDLR). Desta maneira, as proteínas de ligação de antígeno que interagem com qualquer um destes resíduos PCSK9 ou que

206 bloqueiam qualquer um destes resíduos (por exemplo, a partir de outras proteínas de ligação de antígeno que ligam-se a estes resíduos), podem ser úteis como anticorpos que inibem a interação de PCSK9 e EGFa (e LDLR consequentemente). Desta maneira, em algumas formas de realização, 5 proteínas de ligação de antígeno que interagem com qualquer um dos resíduos acima ou interagem com os resíduos que estão dentro de 5 Â dos resíduos acima são considerados fornecer ligação de PCSK9 de inibição útil ao LDLR.

Similarmente, as proteínas de ligação de antígeno que bloqueiam qualquer um dos resíduos acima (que pode ser determinado, por exemplo, por intermédio

de um ensaio de competição) também pode ser útil para a inibição da interação de PCSK9/LDLR.

EXEMPLO 30

21B12 se liga ao domínio catalítico de PCSK9, tem um local de ligação distinto a partir de 31H4 e pode ligar-se a PCSK9 simultaneamente com 31H4 15 O presente exemplo representa a estrutura cristalina de PCSK9

ProCat (31-449 da SEQ ID N°: 3) ligada aos fragmentos Fab de 31H4 e 21B12, determinado em resolução de 2,8 Â (cujas condições são descritas nos exemplos abaixo). Esta estrutura cristalina, descrita na FIG. 19A e FIG. 19B, mostra que 31H4 e 21B12 têm locais de ligação distintos em PCSK9 e que 20 ambas as proteínas de ligação de antígeno podem ligar-se a PCSK9 simultaneamente. A estrutura mostra que ο 21B12 interage com os resíduos de aminoácido a partir do domínio catalítico de PCSK9. Nesta estrutura, a interação entre PCSK9 e 31H4 é similar à que foi observada acima.

Os resíduos de aminoácido de PCSK9 de núcleo específico da 25 interface de interação com 21B12 foram definidos como resíduos PCSK9 que estão dentro de 5 Â da proteína 21B12. Os resíduos de núcleo são como segue: S153, S188, 1189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377 e F379.

Os resíduos de aminoácido PCSK9 de fronteira da interface de

207 interação com 21B12 foram definidos como resíduos PCSK9 que foram de 58 Â da proteína 21B12. Os resíduos de fronteira são como segue: 1154, T187, H193, E195, 1196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244,

M247, 1369, S372, C375 e C378. Os resíduos de aminoácido quase ou 5 completamente incluídos dentro da proteína PCSK9 estão sublinhados.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, a

FIG. 19B descreve a interação entre os CDRs na proteína de ligação de antígeno e PCSK9. Como tal, o modelo permite que uma pessoa habilitada na técnica identifique os resíduos e/ou CDRs que são especialmente importantes

para o parátopo e cujos resíduos são menos críticos ao parátopo. Como pode ser visto na estrutura, o CDR2 de cadeia pesada e o CDR1 de cadeia leve parecem interagir de maneira próxima com o epítopo. A seguir, o CDR1 de cadeia pesada, CDR3 de cadeia pesada e o CDR3 de cadeia leve, parecem estar próximos ao epítopo, mas não tão perto quanto a primeira série de 15 CDRs. Finalmente, o CDR2 de cadeia leve parece estar a alguma distância do epítopo. Como tal, é provável que variações maiores nos CDRs mais distantes sejam possíveis sem interferir indevidamente com a ligação da proteína de ligação de antígeno ao PCSK9. Em algumas formas de realização, os resíduos nas estruturas que interagem diretamente são conservados (ou substituídos altemativamente de maneira conservativa) enquanto os resíduos que não estão interagindo diretamente um com o outro podem ser alterados até uma extensão maior. Como tal, uma pessoa habilitada na técnica, dando-se as presentes explicações, pode-se predizer que os resíduos e áreas das proteínas de ligação de antígeno podem ser variadas sem interferir indevidamente com 25 a capacidade da proteína ligar-se ao antígeno para ligar-se ao PCSK9. Por exemplo, aqueles resíduos que estão localizados mais próximos do PCSK9 quando a proteína de ligação de antígeno está ligada ao PCSK9 são aqueles que provavelmente desempenham um papel mais importante na ligação da proteína de ligação de antígeno ao PCSK9. Como acima, estes resíduos

208 podem ser divididos naqueles que estão dentro de 5 angstroms de PCSK9 e aqueles que estão entre 5 e 8 angstroms. Os resíduos de aminoácido 21B12 de núcleo específico da interface de interação de PCSK9 foram definidos como resíduos 21B12 que estão dentro de 5 Â da proteína PCSK9. Para a cadeia pesada, os resíduos que estão dentro de 5 angstroms incluem o seguinte: T30,

S31, Y32, G33, W50, S52, F53, Y54, N55, N57, N59, R98, G99, Y100 e

G101. Para a cadeia leve, aqueles resíduos que estão dentro de 5 angstroms incluem o seguinte: G30, G31, Y32, N33, S34, E52, Y93, T94, S95, T96 e S97. Para a cadeia pesada, aqueles resíduos que são 5-8 Â da proteína PCSK9 10 incluem o seguinte: T28, L29, 134, S35, W47, V51, G56, T58, Y60, T72,

Ml02 e Dl03. Para a cadeia leve, aqueles resíduos que estão dentro 5-8 angstroms de PCSK9 incluem o seguinte: S26, V29, V35, Y51, N55, S92, M98 e V99.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, os resultados do Exemplo 30 demonstram onde as proteínas de ligação de antígeno ao PCSK9 podem interagir em PCSK9 e ainda bloquear PCSK9 de interagir com EGFa (e, desta maneira, LDLR). Desta maneira, as proteínas de ligação de antígeno que interagem com qualquer um destes resíduos PCSK9 ou que bloqueiam qualquer um destes resíduos podem ser úteis como 20 anticorpos que inibem a interação de PCSK9 e EGFa (e LDLR consequentemente). Desta maneira, em algumas formas de realização, anticorpos que interagem com qualquer um dos resíduos acima ou interagem com os resíduos que estão dentro de 5 Â dos resíduos acima são considerados fornecer inibição útil da ligação de PCSK9 ao LDLR. Similarmente, as 25 proteínas de ligação de antígeno que bloqueiam qualquer um dos resíduos acima (que podem ser determinados, por exemplo, por intermédio de um ensaio de competição) também podem ser úteis para a inibição da interação de PCSK9/LDLR.

EXEMPLO 31

209

Interação entre EGFa, PCSK9 e os Anticorpos

A estrutura do complexo temário (PCSK9/31H4/21B12) do exemplo acima foi sobreposta na estrutura de PCSK9/EGFa (determinado como descrito no Exemplo 28) e o resultado desta combinação é descrita na 5 FIG. 20A. Esta figura demonstra áreas no PCSK9 que podem ser utilmente alvejadas para inibir a interação de PCSK9 com EGFa. A figura mostra que tanto 31H4 quanto 21B12 sobrepõe-se parcialmente com a posição do Domínio EGFa de LDLR e interfere estericamente com sua ligação ao PCSK9. Além disso, como pode ser visto nas estruturas, ο 21B12 interage

diretamente com uma subsérie de resíduos de aminoácido que estão especificamente envolvidos na ligação ao domínio LDLR EGFa.

Como observado acima, a análise das estruturas cristalinas identificou aminoácidos específicos envolvidos na interação entre PCSK9 e as proteínas parceiras (as regiões de núcleo e de fronteira da interface na 15 superfície de PCSK9) e os requerimentos espaciais destas proteínas parceiras para interagir com PCSK9. As estruturas sugerem meios para inibir a interação entre PCSK9 e o LDLR. Primeiro, como observado acima, a ligação de um agente ao PCSK9 onde este divide resíduos em comum com o local de ligação do domínio EGFa do LDLR deve inibir a interação entre o PCSK9 e o 20 LDLR. Em segundo lugar, um agente que se liga fora dos resíduos em comum podem interferir estericamente com o domínio de EGFa ou regiões do LDLR que são de terminal N ou C ao domínio EGFa para evitar a interação entre PCSK9 e o LDLR.

Em algumas formas de realização, os resíduos que estão envolvidos em ambas as ligações de EGFa e estão próximas das áreas onde as proteínas de ligação de antígeno observadas acima são especialmente úteis para a manipulação da ligação de PCSK9 ao LDLR. Por exemplo, resíduos de aminoácidos das interfaces em comum tanto na região do núcleo quanto na região de fronteira para os diferentes parceiros de ligação são listados na

210

Tabela 12 abaixo. Os resíduos de aminoácido completamente incluídos dentro da proteína PCSK9 estão sublinhados.

Tabela 12

Parâmetros	Posições de aminoácido
31H4/EGFa ambos sob 5 Â	D374, V380, S381
31H4 sob 5 Â/EGFa 5-8 Â	D367, Q382
31H4 em 5-8 Â/EGFa sob 5 Â	1369, S372, C378, F379
31H4/EGFa ambos em 5-8 Â	H229, S373
21B12/EGFa ambos sob 5 Â	S153, R194, D238, D374, T377, F379
21B12 sob 5 Â/EGFa 5-8 Â	R237, K243, S373, S376
21B12 em 5-8 Â/EGFa sob 5 Â	1154, A239,1369, S372, C375, C378
21B12/EGFa ambos em 5-8 Â	H193,E195

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, em algumas formas de realização, as proteínas de ligação de antígeno ligam-se a e/ou bloqueiam pelo menos um dos resíduos observados acima.

EXEMPLO 32

Interação Estrutural de LDLR e de PCSK9

Um modelo de PCSK9 de comprimento total ligado a uma representação de comprimento total de LDLR foi feito usando-se a estrutura complexa de PCSK9 ProCat (31-454 da SEQ ID N°: 3)/EGFa. A estrutura de PCSK9¹ de comprimento total (Piper, D.E. et al. The crystal structure of

PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure 15, 545-52 (2007)) foi sobreposto no PCSK9 ProCat 31-454 a partir do complexo e a estrutura do

LDLR em sua conformação de pH baixa (Rudenko, G. et al. Structure of the

LDL receptor extracellular domain at endosomal pH. Science 298, 2353-8 (2002)) foi sobreposto no domínio de EGFa a partir do complexo. As descrições do modelo são mostradas nas FIGs. 20B e 20C. O domínio de

EGFa é indicado pela caixa na figura. As figuras mostram regiões do LDLR 20 fora do domínio de ligação de EGFa imediato que estão próximos do PCSK9.

As FIGs. 20D-20F mostram a interação acima junto com as representações de superfície de trama de anticorpo 31H4 e 21B12 a partir de três ângulos diferentes. Como está claro a partir das descrições, não pode ser apenas o

211 anticorpo que interaja e/ou interferira com a interação de LDLR com o PCSK9 no local de ligação real, mas outras interações estéricas também parecem ocorrer.

Na luz dos resultados acima, está claro que as proteínas de ligação de antígeno que ligam-se ao PCSK9 também pode inibir a interação entre PCSK9 e o LDLR pela colisão com várias regiões do LDLR (não apenas no local em que o LDLR e o PCSK9 interagem). Por exemplo, isto pode colidir com a repetição 7 (R7), o domínio EGFb e/ou o domínio do βpropelente.

Formas de Realização de Moléculas De Ligação de Antígeno que ligam-se a ou bloqueiam a interação de EGFa com PCSK9

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, os

Exemplos 28-32 e suas figuras anexas, fornecem uma descrição detalhada de como e onde o EGFa interage com PCSK9 e como duas proteínas de ligação 15 de antígeno neutralizadoras representativas, 21B12 e 31H4 interagem com

PCSK9 e produzem seu efeito neutralizador. Como tal, uma pessoa habilitada na técnica será capaz de identificar facilmente as moléculas de ligação de antígeno que podem reduzir similarmente a ligação entre EGFa (incluindo LDLR) e PCSK9 pela identificação de outras moléculas de ligação de 20 antígeno que ligam-se ou estão próximas de pelo menos uma das mesmas localizações em PCSK9. Enquanto as localizações relevantes (ou epítopos) em PCSK9 são identificadas nas figuras e no presente relatório descritivo, também pode ser vantajoso descrever estes locais como estando dentro de uma distância fixa dos resíduos que foram identificados como próximos ao 25 local de ligação de EGFa. Em algumas formas de realização, uma molécula de ligação de antígeno se ligar a ou estará dentro de 30 angstroms de um ou mais dos seguintes resíduos (numeração em referência à SEQ ID N°: 3): SI53,

1154, P155, R194, D238, A239, 1369, S372, D374, C375, T377, C378, F379,

V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240,

212

Κ243, D367,1368, G370, Α371, S373, S376, Q382, W72, F150, Α151, Q152,

Τ214, R215, F216, Η217, Α220, S221, Κ222, S225, Η226, C255, Q256,

G257, Κ258, Ν317, F318, Τ347, L348, G349, Τ350, L351, Ε366, D367,

D374, V380, S381, Q382, S383, G384, Κ69, D70, Ρ71, S148, V149, D186,

Τ187, Ε211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, Η229, L253,

Ν254, G259, Ρ288, Α290, G291, G316, R319, Υ325, V346, G352, Τ353,

G365, 1368, 1369, S372, S373, C378, F379, Τ385, S386, Q387, S153, S188,

1189, Q190, S191, D192, R194, Ε197, G198, R199, V200, D224, R237,

D238, Κ243, S373, D374, S376, Τ377, F379, 1154, Τ187, Η193, Ε195,1196,

Μ201, V202, C223, Τ228, S235, G236, Α239, G244, Μ247, 1369, S372,

C375, ou C378. Em algumas formas de realização, a molécula de ligação de antígeno se liga dentro de 30 angstroms de um ou mais dos seguintes resíduos (numeração em referência a SEQ ID N°: 3): S153, 1154, P155, R194, D238,

A239, 1369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156,

N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, 1368,

G370, A371, S373, S376, ou Q382. Em algumas formas de realização, a molécula de ligação de antígeno se liga dentro de 30 angstroms de um ou mais dos seguintes resíduos (numeração em referência a SEQ ID N°: 3): W72,

F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, • 20 H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350,

L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71,

S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224,

G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325,

V346, G352, T353, G365, 1368, 1369, S372, S373, C378, F379, T385, S386 ou Q387. Em algumas formas de realização, a molécula de ligação de antígeno se liga dentro de 30 angstroms de um ou mais dos seguintes resíduos (numeração em referência a SEQ ID N°: 3): S153, S188, 1189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373,

D374, S376, T377, F379,1154, T187, H193, E195,1196, M201, V202, C223,

213

Τ228, S235, G236, Α239, G244, Μ247,1369, S372, C375 ou C378.

Em algumas formas de realização, a molécula de ligação de antígeno se liga dentro de 30, 30-25, 25-20, 20-15, 15-8, 8, 8-5, 5, 5-4, 4 ou menos angstroms de um ou mais dos resíduos acima. Em algumas formas de 5 realização, a molécula de ligação de antígeno, quando ligada a PCSK9, está, pelo menos, dentro de uma das distâncias acima, para mais do que um dos resíduos observados acima. Por exemplo, em algumas formas de realização, a molécula de ligação de antígeno está dentro de uma das distâncias relatadas

(por exemplo, 30, 30-25, 25-20, 20-15, 15-8, 8, 8-5, 5, 5-4, 4 ou menos) por pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 2025, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50, 50-55, 55-60, 60-65, 65-70, 70-75 ou mais dos resíduos acima. Em algumas formas de realização, a molécula de ligação de antígeno está dentro de uma das distâncias relatadas por pelo menos 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 15 95-99, 99-100 % dos resíduos identificados em cada grupo do subgrupo deste (tais como apenas aqueles resíduos de superfície no grupo). A não ser que especificamente estabelecido de outra maneira, a distância entre a molécula de ligação de antígeno e PCSK9 é a distância mais curta entre o átomo covalentemente ligado em PCSK9 e o átomo covalentemente ligado da 20 molécula de ligação de antígeno que são os átomos mais próximos de PCSK9 e a molécula de ligação de antígeno. Similarmente, a não ser que estabelecido de outra maneira, a distância entre um resíduo (na molécula de ligação de antígeno ou PCSK9) e uma outra proteína (PCSK9 ou a molécula de ligação de antígeno respectivamente), é a distância do ponto mais próximo no resíduo 25 identificado à parte ligada covalentemente mais próxima da outra proteína.

Em algumas formas de realização, a distância pode ser medida a partir da estrutura principal das cadeias de aminoácido. Em algumas formas de realização, a distância pode ser medida entre uma borda do parátopo e uma borda (mais próximo um do outro) do epítopo. Em algumas formas de

214 realização, a distância pode ser medida entre o centro da superfície do parátopo e o centro da superfície do epítopo. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, a presente descrição é aplicável para cada uma das séries individuais de resíduos listados nestes. Por exemplo, as faixas 5 acima são consideradas, em geral especificamente para os resíduos de 8 resíduos angstrom listados nos Exemplos 28-32 e os resíduos de 5 angstrom listados nos Exemplos 28-32.

Em algumas formas de realização, a molécula de ligação de antígeno se liga a uma superfície PCSK9 que é ligada por pelo menos um de

EGFa, 21B12 ou 31H4. Em algumas formas de realização, a molécula de ligação de antígeno se liga a PCSK9 em um local que se sobrepõe com os locais de interação entre PCSK9 e EFGa, Ab 31H4 e/ou Ab 21B12 (como descrito nos exemplos e figuras acima). Em algumas formas de realização, a molécula de ligação de antígeno se liga a PCSK9 em uma posição que ainda 15 está além de um dos resíduos citados acima. Em algumas formas de realização, uma tal molécula de ligação de antígeno ainda pode ser um antígeno de molécula de ligação de antígeno neutralizador eficaz.

Em algumas formas de realização, a estrutura do domínio catalítico de PCSK9 pode ser descrito, em geral como sendo triangular (como mostrado na FIG. 19A). O primeiro lado do triângulo é mostrado como sendo ligado por 31H4. O segundo lado do triângulo é mostrado como sendo por 21B12 e o terceiro lado do triângulo está posicionado na direção da parte inferior da página, imediatamente acima do rótulo da “FIG. 19A”. Em algumas formas de realização, as moléculas de ligação de antígeno que ligam25 se ao primeiro e/ou segundo lados do domínio catalítico de PCSK9 pode ser útil como anticorpos neutralziadores assim como estes podem interferir direta ou estericamente com a ligação de EGFa ao PCSK9. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, quando as moléculas de ligação de antígeno são grandes o bastante, tal como um anticorpo total, a molécula de ligação de

215

-	antígeno não necessita ligar-se diretamente ao local de ligação de EGFa a fim de interferir com a ligação de EGFa a PCSK9. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, enquanto o domínio de EGFa do LDLR foi usado em muitos dos exemplos,
5	os modelos e as estruturas ainda são aplicáveis como a proteína LDLR de comprimento total interagirá com PCSK9. De fato, a estrutura adicional presente na proteína LDLR de comprimento total representa o espaço de proteína adicional que ainda pode ser bloqueado por um de um a molécula de ligação de antígenos. Como tal, se a molécula de ligação de antígeno bloquear
·10	ou inibir a ligação de EGFa a PCSK9, este provavelmente será pelo menos como, se não mais, eficaz com a proteína de LDLR de comprimento total. Similarmente, as moléculas de ligação de antígeno que estão dentro de uma
Λ	distância fixa ou bloqueiam vários resíduos que são relevantes para a inibição da ligação de EGFa, provavelmente será tão eficaz, se não mais eficaz, quanto
15	o LDLR de comprimento total. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, qualquer molécula que bloqueia ou se liga aos resíduos PCSK9 observados acima (ou dentro das distâncias relatadas) ou que inibe uma ou mais das interações observadas nos exemplos e figuras acima, pode ser usada para a
• 20	inibição da interação de EGFa (ou LDLR em geral) e PCSK9. Como tal, a molécula não necessita estar limitada a uma “proteína” e ligação de antígeno como qualquer molécula de ligação de antígeno também pode servir ao propósito requerido. Os exemplos de moléculas de ligação de antígeno incluem aptâmeros, que podem ser ácido oligonucléico ou moléculas de
25	peptídeo. Outros exemplos de moléculas de ligação de antígeno incluem avímeros, pepticorpos, moléculas pequenas e polímeros e versões modificadas de EGFa que podem aumentar sua afinidade a PCSK9 e/ou vida média, tal como mutação de aminoácidos, glicosilação, pegilação, fusões Fc e fusões de avímero. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, em

216 algumas formas de realização o LDLR não é uma molécula de ligação de antígeno. Em algumas formas de realização, as sub-seções de ligação de LDLR não são moléculas de ligação de antígeno, por exemplo, EGFa. Em algumas formas de realização, outras moléculas através das quais os sinais de 5 PCSK9 in vivo não são moléculas de ligação de antígeno. Tais formas de realização serão explicitamente identificadas como tais.

EXEMPLO 33

Expressão e purificação de amostras de proteína

O presente exemplo descreve algumas formas de realização de

como as várias formas de realização das proteínas PCSK9/variantes foram feitas e purificadas (incluindo o domínio LDLR EGFa). As proteínas/variantes de PCSK9 (por exemplo, PSCK9 31-692 N533A, PCSK9

449TEV e PCSK9 ProCat 31-454) foram expressadas em células de inseto Hi-5 infectadas com baculovírus com um peptídeo sinalizador de melitina de 15 abelha de terminal N seguido por um rótulo His₆. As proteínas PCSK9 foram purificadas pela cromatografia de afinidade de níquel, cromatografia trocadora de íon e cromatografia de exclusão de tamanho. O rótulo melitinaHis₆ foi removido durante a purificação pela divagem com TEV protease. A

construção de PCSK9 449TEV foi usada para gerar amostras de PCSK9 ProCat (31-449) e do domínio V (450-692). Esta construção teve um local de divagem de TEV protease inserido dentro dos resíduos PCSK9 449 e 450.

Para a variante N555A de comprimento total para cristalografia, o fragmento de PCSK9 31-454 e a variante PCSK9 449TEV para cristalografia, o produto de proteína pós rTEV também incluiu uma sequência GAMG inicial. Desta maneira, a divagem pós rTEV, estas proteínas foram GAMG-PCSK9. Além disso, a proteína PCSK9 449TEV incluiu a sequência “ENLYFQ” (SEQ ID

N°: 403) inserida entre as posições H449 e G450 da SEQ ID N°: 3. Após a divagem com rTEV, a proteína PCSK9 ProCat gerada a partir desta construção foi GAMG-PCSK9 (31-449)-ENLYFQ e o domínio V gerado a

217 partir desta construção foi PCSK9 (450-692) da SEQ ID N°: 3.

Os fragmentos 21B12 e 31H4 Fab foram expressados em E.

coli. Estas proteínas foram purificadas pela cromatografia de afinidade de níquel, cromatografia de exclusão de tamanho e cromatografia trocadora de íon.

O domínio de LDLR EGFa (293-334) foi expressado como uma proteína de fusão GST em E. coli. O domínio EGFa foi purificado pela cromatografia trocadora de íon, cromatografia de afinidade de glutationa sepharose e cromatografia de exclusão de tamanho. A proteína GST foi

removida durante a purificação pela clivagem com protease PreScission. EXEMPLO 34

Cristalização e Formação de Complexo

O presente exemplo descreve complexos e cristais usados nos Exemplos de exame de estrutura foram feitos.

O complexo PCSK9 31-692 N533A/31H4 foi feito pela mistura de um excesso molar de 1,5 do 31H4 Fab com PCSK9. O complexo foi purificado pela cromatografia de exclusão de tamanho para remover o excesso de 31H4 Fab. O complexo de PCSK9 31-692 N533A/31H4 cristalizase em 0,1 M de Tris pH 8,3, 0,2 M de acetato de sódio, 15 % de PEG 4000, 6 20 % de sal de sódio de sulfato de dextrano (Mr 5000).

O complexo PCSK9 ProCat 31-449/31H4/21B12 foi feito misturando-se primeiro excesso molar de 1,5 de 31H4 Fab com PCSK9 31449. O complexo foi separado do 31H4 excesso pela purificação em uma coluna de cromatografia de exclusão de tamanho. Um excesso molar de 1,5 de 25 21B12 Fab foi então adicionado ao complexo de PCSK9 31-449/31H4. O complexo temário foi separado do 21B12 em excesso pela purificação em uma cromatografia de coluna de exclusão de tamanho. O complexo PCSK9 ProCat 31-449/31H4/21B12 cristaliza-se em 0,1 M de Tris pH 8,5, 0,2 M de fosfato de amônio monobásico, 50 % MPD.

218

O complexo PCSK9 ProCat 31-454/EGFa foi feito pela mistura de um excesso molar de 1,2 molar do domínio de EGFa com PCSK9

31-454. O complexo do domínio PCSK9 ProCat 31-454/EGFa cristaliza-se em 0,2 M de formiato de potássio, 20 % de PEG 3350.

EXEMPLO 35

Coleta de dados e determinação de estrutura

O presente exemplo descreve como as séries de dados foram coletadas e as estruturas determinadas para os Exemplos de exame de estrutura acima.

As séries de dados iniciais para os cristais de PCSK9 31-692

N533A/31H4 e PCSK9 ProCat 31-449/31H4/21B12 foram coletados em uma finte de raio X Rigaku FR-E. As séries de dados PCSK9 ProCat 31-454/EGFa e as séries de dados de resolução mais alta para os cristais PCSK9 31-692 N533A/31H4 e PCSK9 ProCat 31-449/31H4/21B12 foram coletados na

Berkeley Advanced Light Source beamline 5.0.2. todos os bancos de dados foram processados com denzo/scalepack ou HKL2000 (Otwinowski, Z., Borek, D., Majewski, W. & Minor, W. A graduação multiparamétrica de intensidades de difração. Acta Crystallogr A 59, 228-34 (2003)).

Os cristais PCSK9/31H4 desenvolvidos no grupo do espaço 20 C2 com dimensões de unidade celular a = 264,9, b = 137,4, c = 69,9 Â, β = 102,8° e difração em 2,3 Â de resolução. A estrutura PCSK9/31H4 foi dissolvida pela substituição molecular com o programa MOLREP (The CCP4 adequada: programas para cristalografia de proteína. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50, 760-3 (1994) usando-se a estrutura PCSK9 (Piper, D.E. et al. 25 A estrutura cristalina de PCSK9: um regulador de plasma LDL-colesterol. Structure 15, 545-52 (2007)) como o modelo de pesquisa de partida. Mantendo-se a solução de PCSK9 31-692 fixa, um domínio variável de anticorpo foi usado como um modelo de pesquisa. Mantendo-se a solução de domínio variável de PCSK9 31-692/anticorpo fixo, um domínio constante de

219 anticorpo foi usado como um modelo de pesquisa. A estrutura completa foi melhorada com séries múltiplas de formação de modelo com Quanta e refino com cnx. (Brunger, A.T. et al. Crystallography & NMR system: A new software suite for macromolecular structure determination. Acta Crystallogr

D Biol Crystallogr 54, 905-21 (1998)).

Os cristais de PCSK9/31H4/21B12 desenvolvidos no grupo de espaço P2Í2J2 com dimensões de célula unitária a = 138,7, b = 246,2, c = 51,3 Â e difração em 2,8 Â de resolução. A estrutura PCSK9/31H4/21B12 foi dissolvida pela substituição molecular com o programa MOLREP usando-se o

domínio variável PCSK9 ProCat/31H4 como o modelo de pesquisa de partida. Mantendo o domínio variável PCSK9 ProCat/31H4 fixo, uma pesquisa para o domínio constante de anticorpo foi realizada. Mantendo-se o domínio constante PCSK9 ProCat/31H4/21B12 fixo, um domínio variável de anticorpo foi usado como um modelo de pesquisa. A estrutura completa foi melhorada com as séries múltiplas de formação de modelo com Quanta e refino com cnx.

Os cristais de domínio PCSK9/EGFa desenvolvidos no grupo do espaço P6₅22 com dimensões de célula unitária a = b - 70,6, c = 321,8 Â e difração em 2,9 Â de resolução. A estrutura de domínio de PCSK9/EGFa foi 20 dissolvida pela substituição molecular com o programa MOLREP usando-se o PCSK9 ProCat como o modelo de pesquisa de partida. A análise dos mapas de densidade de elétron para o domínio EGFa. O domínio LDLR EGFa foi adaptado manualmente e o modelo foi melhorado com séries múltiplas de formação de modelo com Quanta e refino com cnx.

Os aminoácidos de interface de interação foram determinados como sendo todos os resíduos de aminoácido com pelo menos um átomo menor do que ou igual a 5 Â da proteína parceira de PCSK9. 5 Â foi escolhido como a distância de corte da região de núcleo para permitir que os átomos dentro de um raio de van der Waals mais uma ligação de hidrogênio

220 mediado por água possível. Os aminoácidos de interface de interação de fronteira foram determinados como todos os resíduos de aminoácidos com pelo menos um átomo menor do que ou igual a 8 Â da proteína parceira

PCSK9 mas não incluído na lista de interação de núcleo. Menos do que ou 5 igual a 8 Â foi escolhido como a distância de corte de região de fronteira para permitir o comprimento de um aminoácido de arginina estendida. Os aminoácidos que satisfizeram estes critérios de distância foram calculados com o programa PyMOL. (DeLano, W.L. The PyMOL Molecular Graphics System. (Paio Alto, 2002)).

EXEMPLO 36

Estrutura Cristalina de PCSK9 e 31A4

A estrutura cristalina do complexo de 31A4/PCSK9 foi determinado.

Expressão e purificação de amostras de proteína

PCSK9 449TEV (uma construção de PCSK9 com um local de clivagem de TEV protease entre os resíduos 449 e 450, numeração de acordo com SEQ ID N°: 3) foi expressado em células de inseto Hi-5 infectado com baculovírus com um peptídeo sinal de melitina de abelha de terminal N seguido por um rótulo His₆. A proteína PCSK9 foi purificada primeiramente 20 pela cromatografia de afinidade de níquel. A TEV protease foi usada para remover o rótulo de melitina-His₆ e clivagem da proteína PCSK9 entre o domínio catalítico e domínio V. O domínio V ainda foi purificado por cromatografia de troca iônica e cromatografia de exclusão de tamanho. O fragmento 31A4 Fab foi expressado em E. coli. Esta proteína foi purificada 25 por cromatografia de afinidade de níquel, cromatografia de exclusão de tamanho e cromatografia de troca iônica.

Formação e cristalização de complexo

O complexo de domínio PCSK9 V/31A4 foi feito pela mistura de um excesso molar de 1,5 de domínio PCSK9 V com 31A4 Fab. O

221 complexo foi separado a partir do domínio de PCSK9 V em excesso pela purificação em uma cromatografia de exclusão de tamanho. O complexo de domínio PCSK9 V/31A4 cristalizado em 1.1 M de ácido succínico pH 7, 2 % de PEG MME 2000.

Coleta de dados e determinação de estrutura

As séries de dados para o domínio PCSK9 V/cristal 31A4 foram coletadas em uma fonte de raio X Rigaku FR-E e processadas com denzo/scalepack (Otwinowski, Z., Borek, D., Majewski, W. & Minor, W. Multiparametric scaling of diffraction intensities. Acta Crystallogr A 59, 228-

(2003)).

O domínio PCSK9 V/cristais desenvolvido no grupo de espaço

P2i2i2i com dimensões de célula unitária a = 74,6, b = 131,1, c = 197,9 Â com duas moléculas complexas por unidade assimétrica e difração à resolução 2,2 Â. O domínio PCSK9 V/estrutura 31A4 foi dissolvido pela substituição molecular com o programa MOLREP (CCP4. O conjunto CCP4: programas para a cristalografia de proteína. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50, 760- (1994)) usando-se o domínio V da estrutura PCSK9 (Piper, D.E. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure

15, 545-52 (2007)) como o modelo de epsquisa de partida. Mantendo-se a solução PCSK9 450-692 fixa, um domínio variável de anticorpo foi usado como um modelo de pesquisa. Após o refino inicial, os domínios constantes de anticorpo foram adaptados manualmente. A estrutura completa foi melhorada com séries múltiplas de formação de modelo com Quanta e refino com cnx (Brunger, A.T. et al. Crystallography & NMR system: A new software suite for macromolecular structure determination. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 54, 905-21 (1998)).

Os aminoácidos de interface de interação de núcleo foram determinados como sendo todos os resíduos de aminoácido com pelo menos um átomo menor do que ou igual a 5 Â da proteína parceira de PCSK9. 5 Â

222 foi escolhido como a distância do corte de região de núcleo para permitir que os átomos dentro de um raio de van der Waals mais uma ligação de hidrogênio mediado por água. Os aminoácidos de interface de interação de fronteira foram determinados como todos os resíduos de aminoácido com pelo 5 menos um átomo menor do que ou igual a 8 Â da proteína parceira de PCSK9 mas não incluída na lista de interação de núcleo. Menos do que ou igual a 8 Â foi escolhido como a distância de corte de região de fronteira para permitir o comprimento de um aminoácido de arginina estendido. Os aminoácidos que satisfizeram estes critérios de distância foram calculados com o programa

PyMOL (DeLano, W.L. The PyMOL Molecular Graphics System. (Paio Alto, 2002)). As distâncias foram calculadas usando-se o complexo de domínio V

A e31A4 L1,H1.

A estrutura cristalina do domínio PCSK9 V se liga ao fragmento Fab de 31A4 foi determinado na resolução 2,2 Â. As descrições da 15 estrutura cristalina são fornecidas nas FIGs. 21A-21D. As FIGs. 21A-21C mostram que ο 31A4 Fab se liga ao domínio PCSK9 V na região de subdomínios 1 e 2.

Um modelo de PCSK9 de comprimento total ligado ao 31A4 Fab foi feito. A estrutura de PCSK9 de comprimento total foi sobreposta no 20 domínio PCSK9 V a partir do complexo. Uma figura deste modelo é mostrada na FIG. 21D. O local da interação entre o Domínio EGFa do LDLR e PCSK9 é destacado.

A análise da estrutura mostra onde este anticorpo interage com

PCSK9 e demonstrou que os anticorpos que não ligam-se à superfície de ligação de LDLR de PCSK9 ainda pode inibir a degradação de LDLR que é mediado através de PCSK9 (quando os resultados são vistos em combinação com o Exemplo 40 e 41 abaixo). Além disso, a análise da estrutura cristalina permite a identificação de aminoácidos específicos envolvidos na interação entre PCSK9 e o anticorpo 31A4. Além disso, as regiões de núcleo ou de

223 fronteira da interface na superfície de PCSK9 também foram determinadas.

Os resíduos de aminoácido de PCSK9 de núcleo específico da interface de interação com 31A4 foram definidos como resíduos PCSK9 que estão dentro de 5 Â da proteína 31A4. Os resíduos de núcleo são T468, R469, M470,

A47I, T472, R496, R499, E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540,

P541, A542, E543, H565, W566, E567, V568, E569, R592 e E593. Os resíduos de aminoácido de PCSK9 de fronteira da interface de interação com 31A4 foram definidos como resíduos PCSK9 que são 5-8 Â da proteína 31A4. Os resíduos de fronteira são como segue: S465, G466, P467, A473,

1474, R476, G497, E498, M500, G504, K506, L507, V508, A511, N513,

A514, G516, V536, T538, A539, A544, T548, D570, L571, H591, A594,

S595 e H597. Os resíduos de aminoácidos quase ou completamente incluídos dentro da proteína de PCSK9 são destacados por sublinhado. Como observado neste, as referências de numeração às posições de aminoácido de 15 SEQ ID N°: 3 (ajustado como observado neste).

Os resíduos de aminoácido 31A4 de núcleo específico da interface de interação com PCSK9 foram definidos como resíduos 31A4 que estão dentro de 5 Â da proteína PCSK9. Os resíduos de núcleo para o anticorpo 31A4 são como segue: Cadeia pesada: G27, S28, F29, S30, A31, φ 20 Y32, Y33, E50, N52, H53, R56, D58, K76, G98, Q99, L100 e V101; Cadeia

Leve: S31, N32, T33, Y50, S51, N52, N53, Q54, W92 e D94. Os resíduos de aminoácido 31A4 de fronteira da interface de interação com PCSK9 foram definidos como resíduos 31A4 que são 5-8 Â da proteína PCSK9. Os resíduos de fronteira para 31A4 são como segue: Cadeia Pesada: V2, G26, W34, N35, 25 W47, 151, S54, T57, Y59, A96, R97, P102, F103 e D104; Cadeia Leve: S26,

S27, N28, G30, V34, N35, R55, P56, K67, V91, D93, S95, N97, G98 e W99.

A estrutura cristalina também apresentou os requerimentos espaciais deste ABP em sua interação com PCSK9. Como mostrado nesta estrutura, surpreendentemente, os anticorpos que ligam-se ao PCSK9 sem

224 evitar diretamente a interação de PCSK9 com o LDLR ainda pode inibir a função de PCSK9.

Em algumas formas de realização, qualquer proteína de ligação de antígeno que se liga a, cobre, ou evita que ο 31A4 interaja com 5 qualquer um dos resíduos acima pode ser utilizada para ligar ou neutralizar PCSK9. Em algumas formas de realização, o ABP se liga a ou interage com pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9 (SEQ ID N°: 3): T468, R469, M470, A471, T472, R496, R499, E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540, P541, A542, E543, H565, W566, E567, V568, E569, R592 e

E593. Em algumas formas de realização, o ABP está entro de 5 angstroms de um ou mais dos resíduos acima. Em algumas formas de realização, o ABP se liga a ou interage com pelo menos um dos seguintes resíduos de PCSK9 (SEQ

ID N°: 3): S465, G466, P467, A473, 1474, R476, G497, E498, M500, G504,

K506, L507, V508, A511, N513, A514, G516, V536, T538, A539, A544,

T548, D570, L571, H591, A594, S595 e H597. Em algumas formas de realização, o ABP é de 5 a 8 angstroms de um ou mais dos resíduos acima. Em algumas formas de realização, o ABP interage, bloqueia ou está dentro de 8 angstroms de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 dos resíduos acima.

As coordenadas para as estruturas cristalinas debatidas nos

Exemplos acima são apresentadas na Tabela 35.1 (PCSK9 e 31H4 de comprimento total), Tabela 35.2 (PCSK9 e EGFa), Tabela 35.3 (PCSK9, 31H4 e 21B12) e Tabela 35.4 (PCSK9 e 31A4). A proteínas de ligação de antígeno e moléculas que interagem com as áreas relevantes ou resíduos da estrutura de PCSK9 (incluindo aquela áreas ou resíduos dentro de 15, 15-8, 8, 8-5, 5 ou menos angstroms de onde EGFa ou os anticorpos, interagem com PCSK9) descritos nas figuras e/ou suas posições correspondentes nas estruturas a partir das coordenadas também são considerados.

Os anticorpos que são descritos nas coordenadas foram

225 elevados em E. coli e desta maneira possuem algumas diferenças de aminoácido menores dos anticorpos totalmente humanos. O primeiro resíduo na região variável foi um ácido glutâmico em vez de uma glutamina para as cadeias pesadas e leves de 21B12 e para a cadeia leve para 31H4. Além das 5 diferenças na sequência de região variável, também houveram diferenças na região constante dos anticorpos descritos pelas coordenadas (novamente devido ao fato que o anticorpo foi aumentado em E. coli). A FIG. 22 destaca (por intermédio do sombreamento sublinhado ou negrito) as diferenças entre as regiões constantes dos 21B12, 31H4 e 31A4 Fabs (elevados em E. coli) em

comparação com as SEQ ID N°: 156 e 155. Para 21B12 31H4 e 31A4, a sequência constante de cadeia de luz é similar ao lambda humano (SEQ ID

N°: 156). O resíduo de glicina sublinhado é uma inserção entre a interrupção de sequências variáveis 21B12 e 31H4 e os inícios de sequência lambda.

Tanto para 21B12 quanto para 31H4, a constante de cadeia pesada é similar ao IgG4 humano (SEQ ID N°: 155). As diferenças destacadas na FIG. 22 são mostradas na Tabela 36.1:

Tabela 36.1

Cristal SEQ

S

K

G

G

Q I

N

K

P

IDNO: 155

C

R

E

S

K

T

D

R

S

Com respeito ao 31A4, enquanto estes também têm as mesmas distinções observados acima, existem três diferenças adicionais. Como 30 mostrado na FIG. 22, existem dois aminoácidos adicionais no início, que vem do processamento incompleto do peptídeo sinalizador na expressão de E. coli. Além disso, existe uma substituição adicional na região constante de cadeia pesada 31A4 em comparação com a SEQ ID N°: 155, que é o ajuste de um L

226 (em SEQ ID N°: 155) a um H. Finalmente, 31A4 não tem uma glutamina como o aminoácido inicial do Fab, no lugar do ajuste ao ácido glutâmico observado acima para 21B12 e 31H4.

Para todos os três anticorpos, a extremidade da cadeia pesada 5 (colocado em caixa de cinza escuro) também difere, mas os aminoácidos não são ordenados na estrutura de modo que estes não apareçam nas coordenadas. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, marcações-his não são uma parte requerida do ABP e não deve ser considerado como parte da sequência de ABP, a não ser que explicitamente denominado por referência a

uma SEQ ID N° específica que inclui um rótulo de histidina e um estabelecimento que a sequência ABP “inclui o rótulo Histidina”.

EXEMPLO 37

Mapeamento—armazenagem do epítopo

Uma série alternativa de armazenagem de experimentos foi 15 conduzido além disso à série no Exemplo 10. Como no Exemplo 10, os ABPs que competem com um com outro pode ser pensado como ligação ao mesmo local no alvo e em fala comum são ditos “armazenados” juntos.

Uma modificação do método de armazenagem multiplexada descrito por Jia, et al (J. Immunological Methods, 288 (2004) 91-98) foi 20 usado. Os códigos das contas individuais de contas Luminex revestidas por estreptavidina foi incubado em 100 ul de 0,5 ug/ml de anticorpo de captura IgG anti-humano de camundongo monovalente biotinilado (BD Pharmingen, #555785 ) por 1 hora em temperatura ambiente no escuro, então lavado com 3x de PBSA, solução salina tamponada por fosfato (PBS) mais 1 % de 25 albumina de soro bovino (BSA). Cada código de conta foi separadamente incubado com 100 ul de 2 ug/ml do anticorpo anti-PCSK9 (revestimento do anticorpo) por 1 hora então lavado 3x com PBSA. As contas foram unidas então dispensadas em uma placa de filtro de 96 reservatórios (Millipore, #MSBVN1250). 100 ul de 2 ug/ml da proteína PCSK9 purificada foi

227 adicionado a metade dos reservatórios. O tampão foi adicionado a outra metade como controle. A reação foi incubada por 1 hora então lavada. 100 ul de um anticorpo anti-PCSK9 a 2 ug/ml (detecção Ab) foi adicionado a todos os reservatórios, incubado por 1 hora então lavado. Um IgG humano irrelevante (Jackson, #009-000-003) foi realizado como um outro controle. 20 ul de IgG anti-humano de camundongo mono valente conjugado por PE (BD Pharmingen, #555787) foi adicionado a cada reservatório e incubado por 1 hora então lavado. As contas foram recolocadas em suspensão em 100 ul de PBSA e um mínimo de 100 códigos de eventos/contas foram coletados no

instrumento BioPlex (BioRad).

A intensidade fluorescente mediana (MFI) do par de anticorpo sem PCSK9 foi subtraída a partir do sinal da reação correspondente contendo

PCSK9. Para o par de anticorpo a ser considerado simultaneamente se liga, e portanto em diferentes armazenagens, o sinal subtraído tende a ser maior do que 3 vezes o sinal da competição de anticorpo com si próprio e 3 vezes o sinal da competição de anticorpo com o anticorpo irrelevante.

Os dados a partir dos acima é descrito nas FIGs. 23A a 23D.

Os ABPs sentidos nas cino armazenagens. As caixas sombreadas indicam

ABPs que podem ligar-se simultaneamente ao PCSK9. As caixas não 20 sombreadas indicam aqueles ABPs que competem com cada um outro para a ligação. Um resumo dos resultados é mostrado na Tabela 37.1.

228

Tabela 37.1.

BIN 1	llISiill	BIN 3	BIN4	BIN 5
01A12.2	27B2.1	16F12.1	11G1.5	30A4.1
03B6.1	27B2.5	22E2.1	03C4.1	13B5.1
09C9.1	12H11.1	27A6.1		13H1.1
17C2.1		2812.1	31A4.1
21B12.2	28D6.1	31B12.1
23G1.1	31G11.1
25G4.1	31H4.1
26E10.1	08A1.2
11H4.1	08A3.1
11H8.1	11F1.1
19H9.2
26H5.1
27E7.1
27H5.1
30B9.1
..... 02B5.1
23B5.1
27B2.6
09H6.1

A armazenagem 1 (compete com ABP 21B12) e 3 (compete com 31H4) são exclusivos de cada um outro; armazenagem 2 compete com armazenagens 1 e 3; e armazenagem 4 não compete com armazenagens 1 e 3.

A armazenagem 5, neste exemplo, é apresentado como uma armazenagem “capta tudo” que descreve aqueles ABPs que não ajustam-se nas outras armazenagens. Desta maneira, ABPs identificados acima em cada uma das armazenagens são representativos de tipos diferentes de localizações de epítopos em PCSK9, alguns que sobrepõe com cada outro.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, se a referência ABP previne a ligação da sonda ABP então os anticorpos são ditos serem a mesma armazenagem. A fim de que os ABPs são utilizados podem ser importantes. Se ABP A é utilizado como a referência ABP e bloqueia a ligação de ABP B a conversa nem sempre é verdade: ABP B usado como a 15 referência ABP não necessariamente bloqueia ABP A. Existe um número de

229 fatores no desempenho destes: a ligação de um ABP pode causar mudanças conformacionais no alvo que previne a ligação do segundo ABP, ou epítopos que sobrepõe mas não completamente fecham cada um outro e pode deixar para o segundo ABP ainda ter bastante interações de alta afinidade com o alvo 5 permitindo a ligação. Os ABPs com afinidade muito maior podem ter uma maior capacidade de impacto no bloqueamento ABP fora desta maneira. Em geral, se a competição é observada a fim dos ABPs serem ditos à armazenagem juntos, se ambos os ABPs podem bloquear cada um outro então este é igualmente que os epítopos sobrepõe mais completamente.

EXEMPLO 38

Mapeamento do epítopo - Western Blot

O presente exemplo demonstra se ou não ou epítopos para os

ABPs examinados foram lineares ou conformacionais. A redução da desnaturação e não redução da desnaturação western blots foram realizadas 15 para determinar quais os anticorpos tem um epítopo conformacional. Os anticorpos que ligam-se a redução da desnaturação western blot tem um epítopo linear e não são conformacionais. Os resultados são apresentados na

FIG. 24A e FIG. 24B. Para o blot, 0,5 ug/coluna de PCSK9 humano de comprimento total purificado foi realizado em um 4 a 12 % de gel NuPAGE 20 Bis-Tris e MES de tampão de realização de SDS. 1 ug/ml de anticorpos antiPCSK9, exceto 0,5 ug/ml de 31G11, foram usados para sondar o blot. 1:5000

IR700 anti-humano de burro secundário foi usado e lido em um instrumento

LiCOR. O anticorpo 13H1 se liga a um epítopo no pró-domínio de PCSK9.

Todos os outros anticorpos apresentaram os resultados que foram consistentes 25 com os epítopos conformacionais. Esta divisão de géis a parte do pró-domínio a partir dos restantes da proteína, e o pró-domínio realizou cerca de 15kDa.

Além disso, 3C4 e 31A4 aparece a ligação ao epítopo conformacional que foram preservados pelas ligações de bissulfeto, como estes anticorpos ligamse a PCSK-9 sob condições de desnaturação onde as ligações de bissulfeto

230 foram preservados (esquerda) mas a redução de amostras (direita) de ligação eliminada.

EXEMPLO 39

Mapeamento do epítopo-avaliação de arginina/ácido glutâmico

Os ABPs representativos a partir de cada armazenagem (do

Exemplo 37) foram selecionados a partir da análise de epítopo adicional. Uma estratégia de avaliação de arginina An/ácido glutâmico foi realizada para o mapeamento de ligação ABP ao PCSK9. Por meio do fundamento, este método determina se um resíduo é parte do epítopo estrutural, significando

que aqueles resíduos no antígeno no qual o contato ou são incluídos pelo anticorpo. Cadeias secundárias de arginina e ácido glutâmico são carregadas e o volume pode romper a ligação de anticorpo ainda se o resíduo mutado não está diretamente envolvido na ligação do anticorpo.

Seleção de resíduo

A estrutura cristalina de PCSK9 foi usado para selecionar os resíduos a serem mutados para o mapeamento do epítopo. O método usado para escolher os resíduos para mutar tanto os mecanismos computacionais envolvidos quanto a análise estrutural interativa. A estrutura PCSK9 contida nas fendas dos resíduos perdidos e foram perdidos 30 aminoácidos no 20 terminal N (isto é, a sequência de sinal) e 10 aminoácidos no terminal C. os resíduos perdidos internos foram modelados na estrutura, mas os resíduos de terminal N e terminal C não foram perdidos. A razão de exposição de solvente para cada resíduo foi calculado: a área de superfície de cada resíduo no contexto da proteína (SAI) foi dividido pela superfície da área do resíduo em 25 um trímero com glicinas de flanqueamento (SA2) com uma estrutura de suporte principal conservado. Os resíduos com a razão de exposição de solvente maior do que 10 % (R10) foram selecionados tão quanto os 40 resíduos perdidos. Para estes, as prolinas e glicinas com os ângulos positivos Φ foram excluídos para reduzir a possibilidade de mal dobramento. O número

231

-	de resíduos a serem mutados no domínio V foi reduzido pelo uso de uma razão de exposição solvente de 37 % junto com a inspeção visual da proteína inteira conduz o número total de mutações a 285. Várias orientações da superfície de PCSK9 com estas várias classes identificadas são mostradas na
5	FIG. 25A a 25F. Nestas figuras, o cinza mais claro significa que as áreas que não foram selecionados ou foram selecionados. O cinza escuro indica aqueles resíduos selecionados). Clonagem e expressão Uma vez dos resíduos a serem alterados foram identificados,
10	os vários resíduos foram alterados. O PCSK9 humano foi clonado no vetor pTT5 com o rótulo de terminal C His-sinalizador. Os mutantes foram feitos a partir desta construção original pela mutagênese direcionada ao local usando-
	se um kit QuikChange II de Stratagene. Os oligonucleotídeos sentido e antisentido usados para a mutagênese foram projetados usando o software
15	Amgen’s MutaGenie. Todas as construções PCSK9 foram expressadas nas células 293-6E transientemente transfectadas em placas de 24 reservatórios e re-armazenados em três placas de 96 reservatórios com um controle PCSK9 não mutado (tipo selvagem, WT) em cada placa. Os níveis de expressão e integridade das proteínas recombinantes no meio condicionado foram
Φ 20	verificados por Western blot. Dos 285 mutantes originalmente selecionados, 41 falharam na clonagem ou expressão. 244 mutantes foram usados para o mapeamento do epítopo. Um alinhamento da seqüência parente PCSK9 e uma seqüência PCSK9 representativa com os 244 resíduos mutados é mostrado na FIG. 26. As construções separadas foram feitas contendo uma mutação
25	simples. Para o propósito das seqüências epítopo e o epítopo com base nas invenções que envolve as mudanças na ligação, as seqüências são fornecidas na referência pela SEQ ID N°: 1 e/ou SEQ ID N°: 303. As seqüências na FIG. 26 foram as seqüências usadas para os estudos do epítopo de ligação presente. Uma pessoa habilitada na técnica estimará que os resultados presentes

232 aplicam a outras variantes PCSK9 divulgadas neste (por exemplo SEQ ID N°:

e 3, tão bem quanto outras variantes alélicas).

Cinco anticorpos, um representativo de cada armazenagem, foram escolhidos para o mapeamento fmo do epítopo. Estes foram 21B12,

31H4, 12H11, 31A4, 3C4. Todos os anticorpos conformacionais dos epítopos.

Três, 21B12, 31H4, e 31A4 também foram cristalizados com PCSK9, como descrito acima.

Epítopos estruturais e funcionais

Os epítopos ainda podem ser definidos como estruturais ou

funcionais. Os epítopos funcionais são em geral uma subsérie dos epítopos estruturais e tem aqueles resíduos que diretamente contribuem para a afinidade da interação (por exemplo ligações de hidrogênio, interações iônicas). Epítopos estruturais podem ser pensado como a via do alvo que é revestido pelo anticorpo.

A mutagênese de avaliação utilizada foi uma avaliação de arginina e ácido glutâmico. Estas duas cadeias secundárias foram escolhidas devido a seu amplo volume estérico e sua carga, que permite as mutações que ocorrem no epítopo estrutural a ter um efeito maior na ligação de anticorpo. A arginina foi em geral utilizada exceto quando o resíduo WT foi arginina, e nos 20 casos o resíduo foi mutado ao ácido glutâmico para substituir uma carga.

Para o propósito do mapeamento do epítopo, um ensaio multiplexado com base em conta foi usado para medir a ligação de anticorpo ao PCSK9 e mutantes PCSK9 simultaneamente. A ligação de anticorpo aos mutantes foi então comparado a sua ligação ao tipo selvagem no mesmo 25 reservatório. As variantes foram unidas em três grupos: Grupo 1:81 variantes + 2 controles wí+ 1 controle negativo + 1 outro sobrenadante PCSK9; Grupo 2: 81 variantes + 2 controles ~wt + 2 controles negativos; e Grupo 3: 82 variantes + 2 controle wt + 1 controle negativo.

O ensaio foi realizado como seguem: 85 séries de contas

233

LumAvidin revestidas por estrepavidina codificada pela cor (Luminex) foram ligadas com anticorpo anti-pentaHis biotinilado (Qiagen, #1019225) por 1 hora em temperatura ambiente (RT) então lavadas três vezes em PBS, 1 % de BS A, 0,1 % de Tween 20. Cada série de conta codificada por cor foi então 5 deixado ligar-se a um mutante PCSK9, tipo selvagem, ou controle negativo em 150 ul de sobrenadante durante a noite a 4°C.

As séries de contas codificadas por cor, cada uma associada pela proteína específica, foram lavadas e unidas. Neste período, foram 3 grupos de séries de 85 contas, uma unidade por cada grupo de mutantes e

controles. As contas a partir de cada grupo foram submetidas a alíquota aos reservatórios (3 colunas) de placa de filtro de 96 reservatórios (Millipore, #MSBVN1250). 100 ul dos anticorpos anti-PCSK9 em 4 vezes a diluição foram adicionados a nove colunas para os pontos triplicados e incubados por hora em temperatura ambiente e lavados. 100 ul de 1:200 de diluição por ficoeritrina (PE) conjugado por IgG Fc anti-humano (Jackson

Immunoresearch, #109-116-170) foi adicionado a cada reservatório e incubado por 1 hora em temperatura ambiente e lavado.

Contas foram recolocadas em suspensão em 1 % de BS A em PBS, agitadas por 10 minutos e lidas em um instrumento BioPlex (Bio-Rad).

O instrumento identifica cada conta por seu código de cor portanto para a identificação da proteína específica associada com o código de cor. No mesmo período, este mede a quantidade de anticorpo que se liga as contas pela intensidade de fluorescência do pigmento PE. A ligação de anticorpo para cada mutante pode então ser comparado diretamente a sua ligação ao tipo selvagem no mesmo grupo. A quimera E IL-17R foi usada como um controle negativo. Um resumo de todos os mutantes examinados é mostrado na Tabela

39.1 (com referência a numeração de sequência usada na FIG. 1A e 26).

234

Tabela 39.1

7 8

10

B

C

D

E

F

G

H

A

B

C.

O

E

F

G

H

A B C D

E F

G H

Va PCSK3	YBR	E18R	P26R	A38R	TE6R	ATOR	H83R	E102R	L128R	D145R
Q1R	E9R	E19R	E27R	K39R	H57R	Q71R	V84R	L1B5R	E129R	Sl 48R
E2R	E10R	D2CR	G29R	B40R	LSSR	A73R	H&6R	K1G6R	R130E	pcskS stípe test
D3R	L11R	G21R	T3CR	L44R	Q6CR	R74E	K95R	H109R	T132R	IL17R qiámara E
E4R	V12R	L22R	T31R	T47R	E62R	R75E	S97R	0111R	D139R	Wí PCSK9
DER	A14R	A23R	A32R	K5-3R	R63E	Y77R	G9SR	A121R	E140R
G6R	L15R	E24R	T33R	E54R	R66E	L78R	D99R	S123R	Y141R
07R	S17R	-A25R	H35R	E55R	R67E	L82R	L101R	W126R	Q142R

c

3 4

7 8 9 10

WTPCSK9	M171R	E181R	Q1S9R	K213R	R242E	G251R	L294R	L321R	Q352R	E380R
L149R	V172R	D182R	A19üR	G214R	K243R	G262R	A311 P.	E338R	M368R	R384E
S158R	T173R	G183R	S191R	S218R	S244R	R285E	Q312R	O337R	S371R	IL17R «Tíimsra £
Q160R	D174R	T184R	K192R	R221E	Q245R	A269R	0313 R	D344R	A372R	IL17R φώηβα E
S161R	E176R	R185E	S195R	Q226R	L246R	0272 R	Q314R	T347R	E373R	WTPCSK9
D162R	N177R	F1S6R	H196R	K228R	V247R	R276E	T317R	F349R	E37 ER
R164 E	V173R	H187R	R207E	T230R	Q248R	A277R	L318R	V350R	T377R
E167R	E180R	R188E	020SR	F240R	V250R	R289E	T32CR	S351R	L378R

2 3 4

7 8 9 10 11 12

va pcsk9	N395R	V405R	W423R	R446E	E513R	Q52ER	Q554R		S632R	A641R
I386R	E396R	N409R	Q424R	D450R	A514R	E537R	N556R	Q591R	T633R	R65 0 E
H387R	A397R	A413R	A433R	A472R	S515R	V538R	K579R	A595R	T634R	R6S2E
F388R	W398R	S417R	H434R	F485R	M516R	E539R	V580R	E597R	G635R	IL17R <pátnaa £
A390R	E4Q1R	7418R	T43BR	G486R	P.519E	L541R	K581R	E59BR	S636R	WTPCSK9
K391R	D402R	H419R	R439E	E48SR	H521R	HS44R	E582R	V620R	T637R
0392R	Q403R	G420R	M440R	N503R	H523R	V548R	H583R	R623E	S638R
V393R	R484£	A421R	T442R	T508R	Q524R	R552E	GE-84R	V631R	E639R

Estudo de variabilidade de conta

Antes da realização do ensaio de ligação de mapeamento do epítopo, um experimento de validação foi conduzido para avaliar a 5 variabilidade da “região conta” a “região conta” (B-B). No experimento de validação, todas as contas foram conjugadas com a mesma proteína de

controle de tipo selvagem. Portanto, a diferença entre as regiões de contas foi devido puramente à variação B-B e não foi confundido pela diferença entre o tipo selvagem e proteínas mutantes. A titulação de anticorpo foi realizado com vinte replicações em reservatórios diferentes.

O objetivo desta análise estatística foi para estimular a variabilidade B-B do EC50 estimado de curvas de ligação. O desvio padrão B-B estimado (SD) foi então usado para construir os intervalos de confiança EC50 do tipo selvagem e proteínas mutantes durante os experimentos de comparação de curva.

Quatro parâmetros de modelos logísticos foi ajustado aos dados de ligação para cada região de conta. O perfil resultante, contendo

235

controle de qualidade de curva (QC) resulta e estima os parâmetros para a parte superior (max), parte funda (min), Hillslope (inclinação), e log natural de EC50 (xmid) das curvas, foi usado como os dados brutos para a análise. BA variabilidade B para cada parâmetro foi então estimado pelo ajuste do modelo de efeito usando o procedimento SAS PROC MIXED. Apenas as curvas “boas” do estado QC foram incluídas na análise. O modelo de efeito misturado final incluído apenas residual (isto é regiões de conta individual) como efeitos aleatórios. As médias quadradas menores (meio LS) para cada parâmetro estimado pelo modelo de efeito misturado. O B-B SD foi calculado por levar a raiz quadrada da diferença B-B. Mudança de dobra entre meio LS + 2SD e meio LS - 2SD, que representa aproximadamente a parte superior e inferior 97,5 percentil da população, também foi calculado. Estes resultados são apresentados na Tabela 39.2

Tabela 39.2 Média quadrada menor e estimativas das diferenças conta a conta.

Ensaio ID	parname	Meio Ls	Diferença B-B	-2SD	+2SD	Mudança de dobra *
PCSK9	max	15000	997719	13002,3	16997,7	1,3
PCSK9	min	162,09	1919,66	74,5	249,7	3,4
PCSK9	inclinação	0,8549	0,000599	0,8	0,9	1,1
PCSK9	xmid	3,1715	0,002098	3,1	3,3	1,2

* xmid é log natural de EC50. Mudança de dobra por xmid foi convertido novamente à escala original.

Identificação de resíduos no epítopo estrutural

Um resíduo foi considerado a parte do epítopo estrutural (um “acerto”) quando a mutação a arginina ou ácido glutâmico altera a ligação de anticorpo. Este é visto como uma mudança no EC50 ou uma redução do sinal máximo em comparação a ligação de anticorpo ao tipo selvagem. A análise estatística das curvas de ligação de anticorpo ao tipo selvagem e mutantes foram usados para identificar as mudanças estatisticamente significante EC50. A análise leva em consideração a variação no ajuste de curva.

Identificação do acerto com base na comparação EC50

236

Os valores EC50 e Bmax foram gerados a partir de um modelo logístico pesado em parâmetro 4 aos dados de ligação usando S-PLUS com software VarPower (Insightful Corporation, Seattle WA). Os EC50s das curvas de ligação mutante e curvas de ligação de tipo selvagem foram 5 comparados. As diferenças estatisticamente significantes foram identificadas como acertos para a consideração adicional. As curvas com indicador “nofit” ou “badfit” foram excluídos a partir da análise.

As variações nos estimados EC50

Duas fontes de variações foram consideradas em comparação de estimados EC50, a variação a partir do ajuste da curva e a variação contaconta. Tipos selvagens e mutantes foram ligados a contas diferentes, visto que a diferença são confundidas com a diferença conta-conta (descritos acima). A variação de ajuste da curva foi estimado pelo erro padrão do log estimado EC50. A variação conta-conta foi experimentalmente determinada usando um 15 experimento onde os controles de tipo selvagem foram ligados a cada um das contas (descritos acima). A variação de conta nos estimados EC50 da curva de ligação de tipo selvagem a partir deste experimento foi usado para estimar a variação de conta-conta no mapeamento atual do experimento do epítopo.

Teste para a mudança EC50 entre os mutantes e tipo selvagem As comparações de dois EC50s (na escala log) foi conduzido usando o teste-t Student. A t-estatística foi calculada como a razão entre delta (as diferenças absolutas entre os estimados EC50) e o desvio padrão de delta. A variação de delta foi estimado pela soma de três componentes, diferença estimada de EC50 para o mutante e curvas de tipo selvagem na regressão não 25 linear e dois períodos da diferença conta-conta estimou a partir do experimento separado. O múltiplo de dois para a diferença conta-conta foi devido a suposição que tanto as contas de mutante quanto o tipo selvagem tem a mesma diferença. O grau de liberdade do desvio padrão de delta foi calculado usando a aproximação Satterthwaite (1946). Os intervalos de

237 confiança e valores-p individuais (95 % e 99 %) foram derivados com base na distribuição t de Student para cada comparação. No caso de controles de tipo selvagem múltiplo, um método conservativo foi levado retirando-se do controle de tipo selvagem que foi mais similar ao mutante, isto é, retirando-se um com os valores p mais amplos.

Os ajustes de multiplicidade foram importantes para controlar os positivos falsos quanto conduzem um amplo número de testes simultaneamente. Duas formas de ajuste de multiplicidade foram implementados para esta análise: controle de erro compreendido familiar 10 (FWE) e controle da taxa de descoberta falsa (FDR). Os controles de métodos

FWE da probabilidade que um ou mais acertos não são reais; controles de método FDR da proporção esperada do positivo falso entre os acertos selecionados. O método formador é mais conservativo e menos poderoso do que o último. Existem muitos métodos disponíveis para ambos os métodos, 15 para esta análise, o método Hochberg (1988) pela análise FWE e método

Benjamini-Hochberg (1995) FDR para a análise FDR foram selecionados. Os valores-p ajustados para ambos os métodos foram calculados.

Resultados

Mudança EC50

As mutações no qual EC50 é significantemente diferente do tipo selvagem, por exemplo, tendo uma taxa de descoberta falsa ajustada pelo p-valor para o ensaio total de 0,01 ou menos, foram considerados partes do epítopo estrutural. Todos os acertos também tem taxa de erro tipo I Familywise ajustado pelo valor p para cada anticorpo de menos do que 0,01 25 exceto ao resíduo R185E para o anticorpo 31H4 que tem um p-valor ajustado por FWE pelo anticorpo de 0,0109. Os resíduos no epítopo estrutural de vários anticorpos determinados pela mudança EC50 são mostrados na Tabela

39.3 (mutações por pontos são com referência a SEQ ID N°: 1 e 303).

238

Tabela 39.3

Ardiccip-ó·	Mrtaçàa	FOR. ajv=taíc .Pval	FWE. ajust-adri p-cr Pval	Baixa 99	Baixa95	FotóChange	Alta 9S	Alta 99	RawPval
21B12	D208R	0,0000	0,0000	0,3628	0,3844	0,4602	0,5509	0.5837	0,0000
21 BI 2	R207E	0,0000	0,0000	1,7148	1,8488	2,3191	2,9090	3,1364	0,0000
31H4	R185E	0,0024	0,0109	1.2444	1.3525	1,7421	2,2439	2,4388	0,0000
31A4	E513R	0,0001	0,0003	1,4764	1,6219	2,1560	2,2660	3.1485	0,0000
31A4	E539R	0,0000	0,0000	1,6014	1,7461	2,2726	2,9578	3,2252	0.0000
31A4	R439E	0,0000	0,0000	3,1565	3,654)1	5,5738	8,5113	9-.8420	0,0000
31A4	V538R	0,0004	0,0013	1,4225	1,5700	2,1142	2,8471	3,1423	0,0000
12H11	A390R	0,0000	0,0001	1,4140	1,5286	1,9389	2,4594	2,8588	0,0000
12H11	A413R	0,0009	0,0028	1,2840	1,3891	1,7653	2,2434	2,4269	0,0000
12H11	S351R	0,0009	0,0028	1,2513	1,3444	1,8761	2,0896	2,2452	0,0000
12H11	T132R	0,0000	0,0001	1,3476	1-,4392	1,7631	2,1599	2,3063	0,0000
304	E582R	0,0016	0,0069	1,3523	1,5025	2.0642	2,835.9	3,1509	0,0000

Redução de sinal máximo

A porcentagem do sinal máximo foi calculado usando o sinal máximo a partir do ajuste de curva (BmaxPerWT) e o ponto de dados brutos (RawMaxPerWT). As mutações que reduzem o sinal máximo de ligação do anticorpo por > 70 % como comparado ao sinal de tipo selvagem ou que o sinal reduzido de um anticorpo comparado a outros anticorpos por >50 % quando todos os outros anticorpos são pelo menos 40 % do tipo selvagem foram considerados acertos e partes do epítopo. Tabela 39.4 apresenta os resíduos que são no epítopo estrutural (itálicos) como determinado pela redução de sinal máximo.

239

Tabela 39.4

anticorpo	Mutantes	BmaxPerWT	RawMaxPerWT		antiecrpo	Miítantes	BmaxPerW i	RawM axPerWT
21012	A311R	141,6388	139,7010		21812	E167R		15,1082
31 H4	A311R	145,2189	147,8244		31H4	E167R	127,4479	128.2698
31A4	A311R	1 03,4377	96,2214		31A4	E167R	115,3403	112,6951
12H11	A311R		14,9600		12H11	E167R	111,0979	109,6813
3C4	A311R	129,0460	1 31,2060		3C4	E167R	109,3223	108,7864
21812	D162R		7,0520		21B12	H521R	133,8480	133,9791
31 H4	D162R	1 08,8308	112,4904		31H4	H521R	130,2068	128,4879
31A4	D162R	98,3873	95,9268		31A4	H521R	124,5091	129.3218
12H11	D162R	94,6280	97,4928		12H11	H521R	130,7979	134,4355
3C4	D162R	1 01,4281	100,1586		3C4	H521R		22,1077
21B12	031 3R	45,8356	45,0011		21012	Q554R	125,9594	125,2103
31 H4	D31 3R	45,6242	44,9706		31H4	□554R	122,2045	128,7304
31A4	031 3R	47,9728	44,7741		31A4	QS54R	113,6769	121,3369
12H11	D313R	16,1811	18,4262		12H11	Q554R	116,1789	118,4170
3C4	031 3R	58,5269	57,6032		3C4	Q554R		31,8416
21012	0337R	61,9070	62,2852		21812	R164E	17,3807	19,8505
31 H4	D337R	63,1604	64,1029		31H4	R164E	97,8218	99,6673
31A4	O337R	62,9124	59,4852		31A4	R164E	98,2595	96,3352
12H11	D337R.		10,8443		T2H11	R164E	88.0067	89,8807
3C4	D337R	73,0326	73,9961		3C4	P.164E	105,0589	105,7286
21B12	E129R	139,9772	1 38,9671		21B12	R519E	139,4598	141,2949
31H4	E129R	141,6792	139,1764		31H4	R519Έ	135,5609	140,0000
31A4	E129R	77,3005	74,8946		31A4	R519E	134,2303	137,111 0
12H11	E129R	28,6398	29,3751		12H11	R519E	135,4755	137,0824
3C4	E129R	85,7701	85,7802		3C4	R519E		44,0091
				21B12	S123R	87,6431	88,1356
				31H4	S123R	85,5312	84,7668
				31A4	S123R	68,4371	66,6131
				12H11	S123R	20,8560	20,6910
				3C4	S123P.	73,6475	71,5959

(mutações por ponto são como referência a SEQ ID N°: 1 e FIG. 26).

Tabela 39.5 apresenta um resumo de todos os acertos para vários anticorpos.

240

Tabela 39.5

acertos de mudança EC50	acertos de mudanças Bmax
21B12	31H4	31A4	12H11	3C4	21B12	31H4	31A4	12H11	3C4
R207E	R185E	R439E	T132R	E582R	D162R			S123R	R519E
D208R*		E513R	S351R		R164E			E129R	H521R
		V538R	A390R		E167R			A311R	Q554R
		E539R	A413R					D313R
*EC50 diminuído				D337R

Ainda para examinar cujo estes resíduos formam partes de ou todos de epítopos relevantes, as posições notadas acima foram mapeadas em vários modelos de estrutura cristalina, os resultados são mostrados na FIG.

27A através de 27E. FIG. 27A descreve os acertos dos epítopos 21B12, como mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com o anticorpo 21B12. A estrutura identifica os resíduos PCSK9 como seguem: cinza claro indica aqueles resíduos que não foram mutados (com a exceção daqueles resíduos que são explicitamente indicados na estrutura) e o cinza escuro indica aqueles resíduos mutados (uma minoria de que falta para expressar). Os resíduos que são explicitamente indicados foram testados (com consideração do sombreado

indicado na figura) e resultou em uma mudança significante em EC50 e/ou

Bmax. Os acertos dos epítopos foram baseados na mudança Bmax. Nesta figura, 31H4 está atrás de 21 B12.

A FIG. 27B descreve os acertos de epítopos 31H4, como mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com anticorpos 31H4 e 21B12. A estrutura identifica os resíduos PCSK9 como seguem: cinza claro indica aqueles resíduos que não foram mutados (com a exceção daqueles resíduos que são explicitamente indicados na estrutura) e cinza escuro indica 20 aqueles resíduos mutados (uma minoria de que perde para expressar). Os resíduos que são explicitamente indicados foram testados (com consideração ao sombreado indicado na figura) e resultou em uma mudança significante em

241

EC50 e/ou Bmax. Os acertos de epítopos foram baseados na mudança EC50.

A FIG. 27C descreve os acertos de epítopos 31A4, como mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com anticorpos 31H4 e 21B12. A estrutura identifica os resíduos PCSK9 como seguem: cinza claro 5 indica aqueles resíduos que não foram mutados (com a exceção daqueles resíduos que são explicitamente indicados na estrutura) e cinza escuro indica aqueles resíduos mutados (uma minoria que perde para expressar). Os resíduos que são explicitamente indicados foram testados (com consideração do sombreado indicado na figura) e resultou em uma mudança significante em

EC50 e/ou Bmax. Os acertos de epítopos foram baseados na mudança EC50.

O anticorpo 31A4 é conhecido pela ligação ao domínio V de PCSK9, que parece consistente com os resultados apresentados na FIG. 27C.

A FIG. 27D descreve os acertos de epítopos 12H11, como

mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com anticorpos 31H4 e

21B12. A estrutura identifica resíduos PCSK9 como seguem: cinza claro indica aqueles resíduos que não foram mutados (com a exceção daqueles resíduos que são explicitamente indicados na estrutura) e cinza escuro indica aqueles resíduos mutados (uma minoria que perde para expressar). Os resíduos que são explicitamente indicados foram testados (com consideração 20 do sombreado indicado na figura) e resultou em uma mudança significante em

EC50 e/ou Bmax. Ο 12H11 compete com 21B12 e 31H4 no ensaio de ligação descrito acima.

A FIG. 27E descreve os acertos de epítopos 3C4, como mapeado em uma estrutura cristalina de PCSK9 com anticorpos 31H4 e 25 21B12. A estrutura identifica resíduos PCSK9 como seguem: cinza claro indica aqueles resíduos que não foram mutados (com a exceção daqueles resíduos que são explicitamente indicados na estrutura) e cinza escuro indica aqueles resíduos mutados (uma minoria que perde para expressar). Os resíduos que são explicitamente indicados foram testados (com consideração

242 do sombreado indicado na figura) e resultou em uma mudança significante em EC50 e/ou Bmax.

O 3C4 não compete com 21B12 e 31H4 no ensaio de ligação.

O 3C4 se liga ao domínio V no ensaio de ligação do domínio (ver resultados de Exemplo 40, FIGs. 28A e 28B).

Enquanto foram aproximadamente doze mutantes que devem ser esperados para ter um efeito na ligação (com base na estrutura cristalina), o experimento presente demonstrou que, supreendentemente, não fez. Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, os resultados

apresentados acima estão em bons entendimentos com a estrutura cristalinas e ligação PCSK-9 destes anticorpos. Este demonstra que os dados estruturais fornecidos e correspondentes funcionais adequadamente identifica os resíduos chaves e áreas de interação de neutralização de ABPs e PCSK9. Desta maneira, as variantes dos ABPs que possuem a capacidade de ligar-se as áreas 15 notadas acima que são adequadamente fornecidas pela presente descrição.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica, enquanto a queda de B-max e acertos de mudança EC50 podem ser considerados manifestações do mesmo fenômeno, falando-se estritamente, uma queda de B-max sozinha não reflete uma perda da afinidade por si mas, 20 antes que, a destruição de algumas porcentagens do epítopo de um anticorpo.

Embora não existe a sobreposição neste acerto determina pelas mutações Bmax e EC50, com uma forte inclinação na ligação não pode permitir para a geração de uma curva de ligação útil e visto que, no EC50 pode ser determinado por tais variantes.

Como será estimado por uma pessoa habilitada na técnica,

ABPs na mesma armazenagem (com a exceção de armazenagem 5, que como notado acima, é uma armazenagem que engloba todos geral) semelhante se liga aos locais de sobreposição na proteína alvo. Tal como, os epítopos acima e resíduos relevantes pode em geral ser estendidos por todos os tais ABPs na

243 mesma armazenagem.

Ainda para examinar os resultados acima em relação ao ABP

31H4, posição E181R, em que, de acordo com a estrutura de cristal acima, foi predito para interagir com RI 85 para formar parte da superfície que interage 5 com o ABP, também foi alterado (E181R). Os resultados, enquanto não estatisticamente signifícante em seu próprio, onde, quando combinado com a estrutura cristalina, demonstrativo de 31H4 que interage com E181R (dados não mostrados). Desta maneira, a posição 181 também aparece para formar a parte do epítopo para 31H4 ABP.

Como notado acima, os dados de ligação acima e referências de caracterização de epítopo de uma seqüência PCSK9 (SEQ ID N°: 1) que não inclui os primeiros 30 aminoácidos de PCSK9. Desta maneira, o sistema de numeração deste fragmento de proteína, e a SEQ ID N°:s que refere-se a este fragmento, são mudados por 30 aminoácidos comparados aos dados e 15 experimentos que usados de um sistema de numeração de PCSK9 comprimento total (tal como usado no dado de estudo cristalino descrito acima). Desta maneira, para comparar a estes resultados, um extra 30 aminoácidos deve ser adicionado às posições em cada um dos resultados do mapeamento do epítopo acima. Por exemplo, a posição 207 da SEQ ID N°: 1 20 (ou SEQ ID N°: 303), correlaciona a posição 237 da SEQ ID N°: 3 (a seqüência de comprimento total, e o sistema de numeração usado em toda parte do restante da especificação). Tabela 39.6 resume cujo as posições notadas acima, que a referência SEQ ID N°: 1 (e/ou SEQ ID N°: 303) correlaciona com SEQ ID N°: 3 (que inclui uma sequência de sinal).

244

TABELA 39.6 posição de aminoácido na SEQ ID posição de aminoácido na SEQ

N°. 1 (dados do epítopo) ID N°. 3 (dados do epítopo)

207	237
208	238
185	215
181	211
439	469
513	543
538	568
539	569
132	162
351	381
390	420
413	443
582	612
162	192
164	194
167	197
123	153
129	159
311	341
313	343
337	367
519	549
521	551
554	584

Desta maneira, aquelas formas de realização descritas neste com a referência da SEQ ID N°: 1 também pode ser descrita, por sua posição correspondente notado acima com referência da SEQ ID N°: 3.

EXEMPLO 40

Ensaio de ligação do domínio PCSK9

O presente exemplo examinado onde em PCSK9 as várias ligações ABPs.

Claro, as placas maxisorp de 96 reservatórios (Nunc) foram 10 revestidos durante a noite com 2 ug/ml de vários anticorpos anti-PCSK9 diluídos em PBS. As placas foram lavadas em toda a parte com PBS/0,5 % de Tween-20 e então bloqueado por duas horas com 3 % de BSA/PBS. Após a

245 lavagem as placas foram incubadas por duas horas com PCSK9 de comprimento total (aa 31-692 SEQ ID N°: 3, procat PCSK9 (aa 31-449 SEQ ID N°: 3) ou domínio v PCSK9 (aa 450-692 da SEQ ID N°: 3) diluído no diluente de ensaio geral (Immunochemistry Technologies, LLC). As placas 5 foram lavadas e um anticorpo anti-PCSK9 biotinilado de policlonal de coelho (D8774), que reconhece o procat e o domínio v bem como o PCSK9 de comprimento total, foi adicionado em 1 ug/ml (em 1 % de BSA/PBS). A ligação de comprimento total, PCSK9 procat ou domínio v foi detectado pela incubação com neutravidina-HRP (Thermo Scientific) a 200 ng/ml (em 1 %

de BSA/PBS) seguido pelo substrato TMB (KPL) e medição de absorbância a

650 nm. Os resultados, apresentados nas FIGS. 28A e 28B, demonstrou a capacidade de vários ABS para ligar a várias partes de PCSK9. Como mostrado na FIG. 28B, ABP 31A4 se liga ao domínio V de PCSK9.

EXEMPLO 41

Proteínas de ligação de antígeno de neutralização não competitiva

O presente exemplo demonstra cujo para identificar e caracterizar uma proteína de ligação de antígeno que não é competitiva com LDLR para a ligação com PCSK9, mas ainda é a neutralização diz respeito a atividade PCSK9. Em outras palavras, uma tal de proteína de ligação de 20 antígeno não bloqueará PCSK9 a partir da ligação de LDLR, mas previnirá ou reduzirá PCSK9 mediado pela degradação LDLR.

Claro, 384 placas de reservatório (Costar) foram revestidos com 2 ug/ml de anticorpo receptor anti-LDL de cabra (sistemas R&D) diluído no tampão A (100 mM de cacodilato de sódio, pH 7.4). As placas foram 25 lavadas em toda a parte com o tampão A e então bloqueado por 2 horas com o tampão B (leite a 1 % no tampão A). Após a lavagem, as placas foram incubadas por 1,5 horas com 0,4 ug/ml do receptor LDL (sistemas R&D) diluídos no tampão C (tampão B suplementado com 10 mM de CaCl₂). Concorrente com esta incubação, 20 ng/ml de D374Y PCSK9 biotinilado

246 foram incubados com 100 ng/ml de anticorpo diluído no tampão A ou tampão

A sozinho (controle). O receptor LDL contendo placas foram lavados e a mistura de anticorpo D374Y PCSK9 biotinilado foi transferido e incubado por hora em temperatura ambiente. A ligação do D374Y biotinilado ao receptor

LDL foi detectado pela incubação com estreptavidina HRP (Biosource) a 500 ng/ml no tampão C seguido pelo substrato TMB (KPL). O sinal foi extinguido com IN de HC1 e a absorbância lida a 450 nm. Os resultados são apresentados na FIG. 28C, que mostra que enquanto o ABP 31H4 inibe a ligação LDLR. O

ABP 31A4 não inibe a ligação LDLR ao PCSK9. Em combinação com os

resultados do Exemplo 40 e mostrado nas FIGs. 28A e 28B, este é claro que

31A4 ABP se liga ao domínio V de PCSK9 e não bloqueia a interação de

PCSK9 com LDLR.

A seguir, a capacidade de ABP 31A4 para servir como um neutralizante de ABP ainda foi confirmado por intermédio de um ensaio de 15 absorção LDL celular (como descrito nos exemplos acima). Os resultados deste ensaio de absorção LDL são apresentados nas FIG. 28D. Como mostrado na FIG. 28D, ABP 31A4 apresenta a capacidade de ligação PCSK9 significante. Desta maneira, na luz do Exemplo 40 e o presente resulta, é claro que os ABPs podem ligar-se ao PCSK9 sem bloquear o PCSK9 e interação de 20 ligação LDLR, enquanto ainda ser útil como a neutralização PCSK9 ABPs.

Incorporação por referência

Todas as referências citadas neste, incluindo as Patentes, Pedidos de Patentes, Documentos, Textos, Livros, e outros, e as referências citadas neste, a extensão de que já não são, são portanto incorporado neste 25 pode referência em sua totalidade. A extensão que qualquer uma das definições ou termos fornecidos nas referências incorporadas pela referência que difere a partir dos termos e debate fornecido neste, os presentes termos e controles de definição.

Equivalentes

247

A especificação escrita precedente é considerada ser suficiente capaz a uma pessoa habilitada na técnica para praticar a invenção. A descrição precedente e detalhes dos exemplos de certas formas de realização preferidas da invenção e descrevem o melhor modo considerado pelos 5 inventores. Será estimado, entretanto, que nenhuma maneira detalhada de precendente pode aparecer no texto, a invenção pode ser praticada em muitas maneiras e a invenção deve ser construída de acordo com as reivindicações anexas e quaisquer equivalentes destas.

248

ATOM	1 CB	THR	61	-65,324	19,274	-35,379	1,00 66,96	A	c
ATOM	2 OG1	THR	61	-64,490	20,386	-35,733	1,00 67,86	A	0
ATOM	3 CG2	THR	61	-65,574	19,285	-33,870	1,00 66,57	A	c
ATOM	4 C	THR	61	-63,283	17,835	-35,088	1,00 62,73	A	c
ATOM	5 0	THR	61	-63,080	16, 945	-34,257	1,00 63,03	A	0
ATOM	6 N	THR	61	-65,516	16,775	-35,528	1,00 66,08	A	N
ATOM	7 CA	THR	61	-64,635	17,950	-35,808	1,00 65,41	A	C
ATOM	8 N	ALA	62	-62,364	18,740	-35,417	1,00 59,54	A	N
ATOM	9 CA	ALA	62	-61,013	18,712	-34,866	1,00 55,44	A	C
ATOM	10 CB	ALA	62	-60,100	19,581	-35,709	1,00 54,24	A	C
ATOM	11 C	ALA	62	-60,988	19,182	-33,414	1,00 53,41	A	C
ATOM	12 0	ALA	62	-61,570	20,211	-33,075	1,00 53,36	A	O
ATOM	13 N	THR	63	-60,309	18,421	-32,561	1,00 50,60	A	N
ATOM	14 CA	THR	63	-60,219	18,743	-31,141	1,00 48,08	A	C
ATOM	15 CB	THR	63	-60,538	17,503	-30,272	1,00 48,75	A	C
ATOM	16 OG1	THR	63	-59,717	16, 402	-30,683	1,00 48,97	A	O
ATOM	17 CG2	THR	63	-61,997	17,104	-30,426	1,00 47,89	A	C
ATOM	18 C	THR	63	-58,831	19,261	-30,766	1,00 46,77	A	C
ATOM	19 0	THR	63	-57,853	19,004	-31,465	1,00 46,12	A	O
ATOM	20 N	PHE	64	-58,754	19,999	-29,662	1,00 45,98	A	N
ATOM	21 CA	PHE	64	-57,476	20,471	-29,136	1,00 44,11	A	C
ATOM	22 CB	PHE	64	-57,537	21,980	-28,894	1,00 42,47	A	C
ATOM	23 CG	PHE	64	-56,352	22,529	-28,150	1,00 41,54	A	C
ATOM	24 CD1	PHE	64	-55,113	22,627	-28,764	1,00 39,91	A	C
ATOM	25 CD2	PHE	64	-56, 484	22,964	-26,839	1,00 40,63	A	C
ATOM	2 6 CE1	PHE	64	-54,024	23,149	-28,085	1,00 39,85	A	C
ATOM	27 CE2	PHE	64	-55,399	23,489	-26,151	1,00 40,22	A	C
ATOM	28 CZ	PHE	64	-54,166	23,582	-26,776	1,00 39,77	A	C
ATOM	29 C	PHE	64	-57,110	19,744	-27,841	1,00 44,16	A	C
ATOM	30 0	PHE	64	-57,966	19,506	-26,982	1,00 43,98	A	O
ATOM	31 N	HIS	65	-55,834	19,388	-27,711	1,00 43,51	A	N
ATOM	32 CA	HIS	65	-55,348	18,640	-26,554	1,00 42,21	A	C
ATOM	33 CB	HIS	65	-55,015	17,204	-26, 964	1,00 42,39	A	C
ATOM	34 CG	HIS	65	-56,168	16, 477	-27,581	1,00 45,11	A	C
ATOM	35 CD2	HIS	65	-56, 648	16, 477	-28,848	1,00 46,30	A	C
ATOM	36 ND1	HIS	65	-57,005	15,656	-26,855	1,00 45,17	A	N
ATOM	37 CE1	HIS	65	-57,951	15,183	-27,648	1,00 45,62	A	C
ATOM	38 NE2	HIS	65	-57,757	15,666	-28,863	1,00 45,65	A	N
ATOM	39 C	HIS	65	-54,115	19,297	-25,941	1,00 42,51	A	C
ATOM	40 0	HIS	65	-53,276	19,865	-26, 643	1,00 41,98	A	O
ATOM	41 N	ARG	66	-54,013	19,220	-24,622	1,00 42,62	A	N
ATOM	42 CA	ARG	66	-52,863	19,765	-23,916	1,00 43,48	A	C
ATOM	43 CB	ARG	66	-53,152	21,202	-23,471	1,00 45,30	A	C
ATOM	44 CG	ARG	66	-54,358	21,305	-22,561	1,00 51,92	A	C
ATOM	45 CD	ARG	66	-54,333	22,550	-21,702	1,00 57,80	A	C
ATOM	4 6 NE	ARG	66	-55,193	22,390	-20,530	1,00 63,34	A	N
ATOM	47 CZ	ARG	66	-54,755	22,114	-19,302	1,00 66,07	A	C
ATOM	48 NH1	ARG	66	-55,620	21,983	-18,304	1,00 68,14	A	N
ATOM	49 NH2	ARG	66	-53,457	21,979	-19,063	1,00 66,65	A	N
ATOM	50 C	ARG	66	-52,570	18,890	-22,698	1,00 42,14	A	C
ATOM	51 0	ARG	66	-53,427	18,129	-22,246	1,00 41,73	A	O
ATOM	52 N	CYS	67	-51,358	18,999	-22,172	1,00 40,93	A	N
ATOM	53 CA	CYS	67	-50,965	18,224	-21,004	1,00 41,21	A	C
ATOM	54 CB	CYS	67	-49,500	18,505	-20,678	1,00 41,47	A	C
ATOM	55 SG	CYS	67	-48,844	17,576	-19, 295	1,00 40,60	A	s
ATOM	56 C	CYS	67	-51,843	18,605	-19,813	1,00 43,29	A	c
ATOM	57 0	CYS	67	-52,072	19,789	-19,555	1,00 43,45	A	0
ATOM	58 N	ALA	68	-52,331	17,606	-19,088	1,00 43,43	A	N
ATOM	59 CA	ALA	68	-53,144	17,871	-17,907	1,00 45,62	A	C
ATOM	60 CB	ALA	68	-53,809	16,579	-17,416	1,00 43,28	A	C
ATOM	61 C	ALA	68	-52,315	18,501	-16,783	1,00 46,90	A	C
ATOM	62 0	ALA	68	-52,852	19,232	-15,949	1,00 46,15	A	O
ATOM	63 N '	LYS	69	-51,010	18,227	-16,767	1,00 48,41	A	N
ATOM	64 CA	LYS	69	-50,132	18,747	-15,715	1,00 50,02	A	C
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249

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250

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251

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252

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ATOM	377 CD1	TYR	107	-50,404	35,976 -34,097	1,00 41,77	A	C
ATOM	378 CE1	TYR	107	-51,274	36,385 -33,105	1,00 41,27	A	C

253

ATOM	379 CD2	TYR	107	-51,955	36, 679	-35,770	1,00 41,20	A	c
ATOM	380 CE2	TYR	107	-52,835	37,092	-34,782	1,00 40,76	A	c
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ATOM	423 C	LEU	112	-40,136	22,001	-38,209	1,00 28,75	A	c
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ATOM	429 CD2	HIS	113	-41,039	16,519	-38,639	1,00 30,05	A	c
ATOM	430 ND1	HIS	113	-38,999	17,296	-38,533	1,00 31,19	A	N
ATOM	431 CE1	HIS	113	-38,915	16,026	-38,890	1,00 29,33	A	C
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ATOM	433 C	HIS	113	-42,377	19,500	-39,796	1,00 29,37	A	C
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ATOM	44 6 CD1	PHE	115	-44,984	15,915	-37,391	1,00 33,81	A	c
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ATOM	448 CE1	PHE	115	-44,490	16, 432	-36,195	1,00 33,67	A	c
ATOM	449 CE2	PHE	115	-42,992	14,562	-36,019	1,00 32,89	A	c
ATOM	450 CZ	PHE	115	-43,494	15,757	-35,509	1,00 33,21	A	c
ATOM	451 C	PHE	115	-44,679	13,738	-41,615	1,00 40,69	A	c
ATOM	452 O	PHE	115	-45,672	14,089	-42,257	1,00 42,29	A	o
ATOM	453 N	HIS	116	-43,967	12,656	-41,902	1,00 45,48	A	N
ATOM	454 CA	HIS	116	-44,434	11,637	-42,830	1,00 51,72	A	c

254

ATOM	455CB	HIS	116	-44,084	12,017 -44,279	1,00 55,93	A	c
ATOM	456CG	HIS	116	-42,638	12,353 -44,495	1,00 62,52	A	c
ATOM	457CD2	HIS	116	-41,911	13,443 -44,143	1,00 65,77	A	c
ATOM	458ND1	HIS	116	-41,775	11,528 -45,187	1,00 65,95	A	N
ATOM	459CE1	HIS	116	-40,582	12,096 -45,255	1,00 67,64	A	C
ATOM	460NE2	HIS	116	-40,638	13,260 -44,630	1,00 66,85	A	N
ATOM	461C	HIS	116	-43,776	10,314 -42,461	1,00 53,18	A	C
ATOM	4620	HIS	116	-42,587	10,270 -42,142	1,00 53,78	A	O
ATOM	4 63N	GLY	117	-44,552	9,237 -42,497	1,00 54,01	A	N
ATOM	4 64CA	GLY	117	-43,996	7,932 -42,198	1,00 55,08	A	C
ATOM	4 65C	GLY	117	-44,538	7,307 -40,927	1,00 55,76	A	C
ATOM	4660	GLY	117	-44,749	6,093 -40,868	1,00 58,44	A	O
ATOM	4 67N	LEU	118	-44,763	8,122 -39,903	1,00 54,93	A	N
ATOM	4 68CA	LEU	118	-45,369	7,626 -38,676	1,00 54,61	A	C
ATOM	469CB	LEU	118	-44,501	7,993 -37,470	1,00 54,38	A	C
ATOM	470CG	LEU	118	-44,413	6,966 -36,338	1,00 53,70	A	C
ATOM	471CD1	LEU	118	-43,981	5,612 -36,888	1,00 53,81	A	C
ATOM	472CD2	LEU	118	-43,423	7,449 -35,300	1,00 54,71	A	C
ATOM	473C	LEU	118	-46,755	8,238 -38,526	1,00 54,27	A	C
ATOM	4740	LEU	118	-47,759	7,530 -38,530	1,00 57,04	A	O
ATOM	475N	LEU	119	-46,802	9,559 -38,397	1,00 52,23	A	N
ATOM	47 6CA	LEU	119	-48,061	10,289 -38,399	1,00 49,64	A	C
ATOM	477CB	LEU	119	-48,289	10,982 -37,050	1,00 52,24	A	C
ATOM	478CG	LEU	119	-48,274	10,081 -35,808	1,00 57,18	A	C
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ATOM	481C	LEU	119	-47,994	11,336 -39,501	1,00 46,53	A	C
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ATOM	4 91CA	GLY	121	-48,946	16,355 -39,877	1,00 33,37	A	C
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ATOM	513»	VAL	124	-45,550	23,213 -35,542	1,00 27,38	A	N
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ATOM	517CG2	VAL	124	-46, 889	26,561 -36,776	1,00 28,03	A	C
ATOM	518C	VAL	124	-45,363	25,447 -34,526	1,00 29,30	A	c
ATOM	5190	VAL	124	-45,985	25,179 -33,486	1,00 28,28	A	o
ATOM	520N	LYS	125	-44,469	26,425 -34,606	1,00 29,09	A	N
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ATOM	525CE	LYS	125	-40,270	29,542 -31,691	1,00 51,01	A	C
ATOM	526NZ	LYS	125	-40,658	30,922 -31,270	1,00 53,91	A	N
ATOM	527C	LYS	125	-45,177	28,624 -33,872	1,00 33,31	A	C
ATOM	5280	LYS	125	-44,953	29,288 -34,884	1,00 32,62	A	O
ATOM	52 9N	MET	126	-46, 168	28,908 -33,034	1,00 32,61	A	N
ATOM	5 3 OCA	MET	126	-47,086	30,010 -33,300	1,00 34,07	A	C

255

ATOM	531 CB	MET	126	-48,114	29,606 -34,350	1,00 33,99	A	c
ATOM	532 CG	MET	126	-49,105	28,574 -33,839	1,00 34,58	A	c
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ATOM	534 CE	MET	126	-51,558	27,301 -34,063	1,00 35,19	A	c
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ATOM	556 CA	LEU	130	-54,286	31,050 -33,871	1,00 39,89	A	C
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ATOM	559 CD1	LEU	130	-50,980	32,102 -35,649	1,00 37,90	A	C
ATOM	560 CD2	LEU	130	-53,211	33,209 -35,892	1,00 38,49	A	C
ATOM	561 C	LEU	130	-54,916	29,658 -33,840	1,00 40,44	A	C
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ATOM	563 N	LEU	131	-55,134	29,116 -32,646	1,00 41,71	A	N
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ATOM	575 CD	GLU	132	-61,250	28,252 -31,282	1,00 68,59	A	c
ATOM	57 6 OE1	GLU	132	-61,985	27,693 -32,128	1,00 71,67	A	0
ATOM	577 OE2	GLU	132	-61,115	27,822 -30,113	1,00 71,20	A	0
ATOM	578 C	GLU	132	-59,084	28,360 -35,126	1,00 46,75	A	c
ATOM	579 0	GLU	132	-59,755	27,596 -35,818	1,00 46,81	A	0
ATOM	580 N	LEU	133	-58,203	29,214 -35,632	1,00 44,75	A	N
ATOM	581 CA	LEU	133	-57,902	29,257 -37,056	1,00 45,11	A	C
ATOM	582 CB	LEU	133	-56, 868	30,351 -37,336	1,00 45,98	A	c
ATOM	583 CG	LEU	133	-56, 392	30,501 -38,783	1,00 49,58	A	c
ATOM	584 CD1	LEU	133	-57,518	31,052 -39,652	1,00 51, 14	A	c
ATOM	585 CD2	LEU	133	-55,197	31,432 -38,826	1,00 49,33	A	c
ATOM	586 C	LEU	133	-57,364	27,910 -37,532	1,00 44,38	A	c
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ATOM	598 CD2	LEU	135	-58,354	22,152 -33,506	1,00 37,33	A	c
ATOM	599 C	LEU	135	-59,559	23,796 -37,226	1,00 45,90	A	c
ATOM	600 O	LEU	135	-60,250	22,793 -37,394	1,00 46,62	A	0
ATOM	601 N	LYS	136	-59,608	24,844 -38,043	1,00 48,08	A	N
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ATOM	604 CG	LYS	136	-62,148	26,597 -38,274	1,00 56,29	A	c
ATOM	605 CD	LYS	136	-62,611	28,041 -38,367	1,00 60,74	A	c
ATOM	606 CE	LYS	136	-63,461	28,418 -37,155	1,00 63,43	A	c

256

ATOM	607 NZ	LYS	136	-63,810	29,871 -37,140	1,00 65,11	A	N
ATOM	608 C	LYS	136	-59, 831	24,457 -40,500	1,00 49,01	A	C
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ATOM	610 N	LEÜ	137	-58,528	24,203 -40,457	1,00 48,46	A	N
ATOM	611 CA	LED	137	-57,811	23,779 -41,654	1,00 48,15	A	C
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ATOM	614 CD1	LED	137	-54,210	24,602 -40,435	1,00 45,13	A	C
ATOM	615 CD2	LED	137	-55,333	25,751 -42,347	1,00 45,54	A	C
ATOM	616 C	LED	137	-58,331	22,434 -42,157	1,00 50,34	A	C
ATOM	617 0	LEU	137	-58,786	21,593 -41,381	1,00 50,05	A	O
ATOM	618 N	PRO	138	-58,259	22,216 -43,475	1,00 51,81	A	N
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ATOM	620 CA	PRO	138	-58,681	20,948 -44,072	1,00 51,58	Ά	C
ATOM	621 CB	PRO	138	-58,532	21,194 -45,570	1,00 53,25	A	C
ATOM	622 CG	PRO	138	-57,444	22,226 -45,664	1,00 54,45	A	C
ATOM	623 C	PRO	138	-57,781	19,819 -43,595	1,00 51,03	A	C
ATOM	624 0	PRO	138	-56,592	20,030 -43,365	1,00 51,14	A	O
ATOM	625 N	HIS	139	-58,357	18,630 -43,445	1,00 49,72	A	N
ATOM	62 6 CA	HIS	139	-57,612	17,420 -43,104	1,00 49,11	A	C
ATOM	627 CB	HIS	139	-56,319	17,331 -43,922	1,00 53,64	A	C
ATOM	628 CG	HIS	139	-56,525	17,442 -45,400	1,00 58,94	A	C
ATOM	62 9 CD2	HIS	139	-55,808	18,085 -46,354	1,00 60,61	A	C
ATOM	630 ND1	HIS	139	-57,578	16,838 -46,055	1,00 61,11	A	N
ATOM	631 CE1	HIS	139	-57,500	17,102 -47,347	1,00 61,63	A	C
ATOM	632 NE2	HIS	139	-56, 435	17,857 -47,555	1,00 62,34	A	N
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ATOM	635 N	VAL	140	-57,501	18,326 -40,830	1,00 41,49	A	N
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ATOM	669 0	ILE	143	-54,354	19,544 -30,152	1,00 33,57	A	0
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ATOM	674 CD	GLU	144	-50,533	15,893 -27,496	1,00 43,13	A	c
ATOM	675 OE1	GLU	144	-51,317	15,052 -27,991	1,00 45,28	A	o
ATOM	67 6 OE2	GLU	144	-49,584	15,588 -26,731	1,00 41,06	A	o
ATOM	677 C	GLU	144	-50,662	19,990 -29,147	1,00 30,86	A	c
ATOM	678 O	GLU	144	-49, 686	20,164 -29,882	1,00 31,43	A	0
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ATOM	682 CG	GLU	145	-49, 471	23,329 -25,667	1,00 33,69	A	c

257

ATOM	683 CD	GLU	145	-50,070	23,931 -24,404	1,00 36,75	A	c
ATOM	684 OE1	GLU	145	-49,915	23,325 -23,319	1,00 34,36	A	0
ATOM	685 OE2	GLU	145	-50,705	25,004 -24,499	1,00 39,41	A	0
ATOM	686 C	GLU	145	-48,618	20,749 -26,997	1,00 28,98	A	c
ATOM	687 0	GLU	145	-48,777	19,735 -26,312	1,00 25,84	A	o
ATOM	688 N	ASP	146	-47,417	21,197 -27,350	1,00 27,03	A	N
ATOM	68 9 CA	ASP	146	-46,210	20,501 -26,925	1,00 28,33	A	C
ATOM	690 CB	ASP	146	-44,974	21,179 -27,513	1,00 30,15	A	C
ATOM	691 CG	ASP	146	-43,820	20,205 -27,738	1,00 34,26	A	C
ATOM	692 OD1	ASP	146	-43,952	19,010 -27,376	1,00 33,09	A	O
ATOM	693 OD2	ASP	146	-42,781	20,640 -28,285	1,00 34,49	A	O
ATOM	694 C	ASP	146	-46,119	20,489 -25,395	1,00 28,56	A	c
ATOM	695 0	ASP	146	-46,792	21,263 -24,712	1,00 27,12	A	0
ATOM	696 N	SER	147	-45,298	19,596 -24,858	1,00 28,76	A	N
ATOM	697 CA	SER	147	-45,097	19,524 -23,415	1,00 29,70	A	C
ATOM	698 CB	SER	147	-46,315	18,887 -22,732	1,00 31,44	A	C
ATOM	699 OG	SER	147	-46,524	17,558 -23,186	1,00 37,75	A	O
ATOM	700 C	SER	147	-43,843	18,713 -23,115	1,00 28,55	A	C
ATOM	701 0	SER	147	-43,271	18,091 -24,015	1,00 27,48	A	0
ATOM	702 N	SER	148	-43,421	18,727 -21,854	1,00 25,24	A	N
ATOM	703 CA	SER	148	-42,114	18,204 -21,478	1,00 26,40	A	C
ATOM	704 CB	SER	148	-41,591	18,950 -20,244	1,00 27,71	A	C
ATOM	705 OG	SER	148	-41,445	20,339 -20,503	1,00 28,90	A	O
ATOM	706 C	SER	148	-42,137	16,710 -21,178	1,00 27,07	A	C
ATOM	707 0	SER	148	-43,147	16,173 -20,707	1,00 27,21	A	O
ATOM	708 N	VAL	149	-41,016	16,046 -21,441	1,00 25,66	A	N
ATOM	709 CA	VAL	149	-40,784	14,704 -20,915	1,00 24,89	A	C
ATOM	710 CB	VAL	149	-40,688	13,659 -22,044	1,00 25,33	A	C
ATOM	711 CG1	VAL	149	-41,989	13,632 -22,833	1,00 24,08	A	C
ATOM	712 CG2	VAL	149	-39,513	13,983 -22,962	1,00 21,20	A	C
ATOM	713 C	VAL	149	-39,485	14,704 -20,111	1,00 26,06	A	c
ATOM	714 0	VAL	149	-38,609	15,546 -20,335	1,00 25,28	A	0
ATOM	715 N	PHE	150	-39,370	13,768 -19,172	1,00 24,42	A	N
ATOM	716 CA	PHE	150	-38,287	13,797 -18,188	1,00 25,00	A	C
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ATOM	719 CD1	PHE	150	-40,842	15,721 -17,094	1,00 23,42	A	c
ATOM	720 CD2	PHE	150	-38,752	16,752 -16,574	1,00 22,91	A	c
ATOM	721 CE1	PHE	150	-41,457	16,958 -17,086	1,00 22,83	A	c
ATOM	722 CE2	PHE	150	-39,360	17,998 -16,565	1,00 21,63	A	c
ATOM	723 CZ	PHE	150	-40,712	18,103 -16,820	1,00 23,76	A	c
ATOM	724 C	PHE	150	-37,642	12,421 -18,033	1,00 23,77	A	c
ATOM	725 O	PHE	150	-38,326	11,399 -18,040	1,00 23,53	A	0
ATOM	726N	ALA	151	-36,326	12,404 -17,874	1,00 24,56	A	N
ATOM	727 CA	ALA	151	-35,626	11,185 -17,508	1,00 25,41	A	C
ATOM	728 CB	ALA	151	-34,193	11,513 -17,136	1,00 24,13	A	C
ATOM	729 C	ALA	151	-36,332	10,537 -16,324	1,00 28,65	A	C
ATOM	730 0	ALA	151	-36,760	11,228 -15,395	1,00 28,24	A	0
ATOM	731 N	GLN	152	-36,467	9,213 -16,349	1,00 30,75	A	N
ATOM	732 CA	GLN	152	-36,936	8,504 -15,160	1,00 32,33	A	C
ATOM	733 CB	GLN	152	-38,119	7,599 -15,515	1,00 30,09	A	C
ATOM	734 CG	GLN	152	-39,322	8,338 -16,062	1,00 26,52	A	C
ATOM	735 CD	GLN	152	-39,871	9,357 -15,078	1,00 29,34	A	C
ATOM	736 0E1	GLN	152	-40,420	8,999 -14,037	1,00 26,44	A	O
ATOM	737 NE2	GLN	152	-39,722	10,637 -15,405	1,00 27,86	A	N
ATOM	738 C	GLN	152	-35,802	7,678 -14,544	1,00 34,54	A	C
ATOM	739 0	GLN	152	-36,084	6,635 -13,913	1,00 35,69	A	O
ATOM	740 OXT	GLN	152	-34,632	8,101 -14,686	1,00 36,82	A	O
TER	741	GLN	152				A
ATOM	742 CB	SER	153	-18,830	-12,304 -7,860	1,00 80,02	B	C
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ATOM	744 C .	SER	153	-20,846	-11,007 -8,585	1,00 76,11	B	C
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ATOM	746N	SER	153	-20,624	-11,755 -6,227	1,00 78,23	B	N
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ATOM	752 CG1	ILE	154	-22,925	-13,469 -10,450	1,00 70,75	B	c
ATOM	753 CD1	ILE	154	-22,160	-12,910 -11,639	1,00 70,73	B	c
ATOM	754 C	ILE	154	-24,115	-10,187 -8,825	1,00 65,36	B	c
ATOM	755 0	ILE	154	-24,664	-10,406 -7,742	1,00 65,44	B	0
ATOM	756N	PRO	155	-24,353	-9,072 -9,536	1,00 61,02	B	N
ATOM	757 CD	PRO	155	-23,763	-8,705 -10,836	1,00 60,32	B	C
ATOM	758 CA	PRO	155	-25,287	-8,050 -9,051	1,00 56,72	B	C

258

ATOM	759 CB	PRO	155	-25,337	-7,035	-10,194	1,00	57,80	B	C
ATOM	7 60 CG	PRO	155	-24,044	-7,232	-10,926	1,00	58, 94	B	C
ATOM	761 C	PRO	155	-26, 648	-8,670	-8,768	1,00	53, 19	B	C
ATOM	762 0	PRO	155	-27,121	-9,515	-9,529	1,00	52,31	B	o
ATOM	763 N	TRP	156	-27,273	-8,252	-7,671	1,00	49,27	B	N
ATOM	764 CA	TRP	156	-28,513	-8,872	-7,221	1,00	47,58	B	C
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ATOM	767 CD2	TRP	156	-31,083	-6, 637	-6, 635	1,00	44,51	B	C
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ATOM	771 NE1	TRP	156	-30,054	-4,645	-6,620	1,00	45,73	B	N
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ATOM	776 0	TRP	156	-30,349	-9,784	-8,470	1,00	46, 89	B	0
ATOM	777 N	ASN	157	-29,592	-7,752	-9,084	1,00	45,77	B	N
ATOM	778 CA	ASN	157	-30,608	-7,547	-10,110	1,00	44,93	B	C
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ATOM	781 OD1	ASN	157	-28,302	-5,561	-10,159	1,00	43, 42	B	O
ATOM	782 ND2	ASN	157	-29,024	-5,346	-12,276	1,00	38,97	B	N
ATOM	783 C	ASN	157	-30,433	-8,478	-11,302	1,00	44, 94	B	C
ATOM	784 0	ASN	157	-31, 416	-8,900	-11,907	1,00	43,18	B	O
ATOM	785 N	LEU	158	-29, 187	-8,793	-11,646	1,00	47,58	B	N
ATOM	786 CA	LEU	158	-28,925	-9,724	-12,742	1,00	50,92	B	C
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ATOM	792 0	LEU	158	-29,812	-11,914	-13,139	1,00	54, 48	B	0
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ATOM	798 0E1	GLU	159	-31,037	-12,282	-6,747	1,00	71, 63	B	o
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259

ATOM	835 N	PRO	164	-34,527	-20,342	-12,296	1,00 96,24	B	N
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ATOM	840 C	PRO	164	-33,181	-22,377	-12,878	1,00102,09	B	c
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ATOM	843 CA	ARG	165	-33,429	-23,677	-14,924	1,00109,14	B	C
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ATOM	906 C	VAL	182	-31,643	-0, 365	-29, 633	1,00 43,25	B	c
ATOM	907 0	VAL	182	-30,504	0,099	-29,566	1,00 42,77	B	0
ATOM	908 N	TYR	183	-32,715	0,397	-29,837	1,00 39,38	B	N
ATOM	909 CA	TYR	183	-32,602	1,851	-29,872	1,00 38,75	B	C
ATOM	910 CB	TYR	183	-33,594	2,448	-30,872	1,00 39,87	B	C

260

ATOM	911 CG	TYR	183	-33,217	2,225 -32,319	1,00 42,94	B	c
ATOM	912 CD1	TYR	183	-33,512	1,026 -32,959	1,00 43,91	B	c
ATOM	913 CE1	TYR	183	-33,177	0,824 -34,290	1,00 46,07	B	c
ATOM	914 CD2	TYR	183	-32,575	3,217 -33,049	1,00 43, 64	B	c
ATOM	915 CE2	TYR	183	-32,235	3,025 -34,379	1,00 44, 65	B	c
ATOM	916 CZ	TYR	183	-32,539	1,828 -34,994	1,00 45,86	B	c
ATOM	917 OH	TYR	183	-32,209	1,635 -36,319	1,00 48,85	B	0
ATOM	918 C	TYR	183	-32,859	2,442 -28,492	1,00 37,29	B	c
ATOM	919 0	TYR	183	-33,803	2,052 -27,804	1,00 34,89	B	0
ATOM	920 N	LEU	184	-32,005	3,380 -28,097	1,00 35,24	B	N
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ATOM	925 CD2	LEU	184	-29,326	4,703 -24,190	1,00 32,96	B	c
ATOM	926 C	LEU	184	-32,438	5,567 -27,122	1,00 33,43	B	c
ATOM	927 0	LEU	184	-31,631	6,245 -27,755	1,00 32,77	B	0
ATOM	928 N	LEU	185	-33,587	6,057 -26,669	1,00 33,29	B	N
ATOM	929 CA	LEU	185	-33,857	7,491 -26,690	1,00 35,12	B	C
ATOM	930 CB	LEU	185	-35,280	7,770 -27,183	1,00 34,68	B	C
ATOM	931 CG	LEU	185	-35,549	7,510 -28,664	1,00 37,37	B	c
ATOM	932 CD1	LEU	185	-35,598	6,010 -28,923	1,00 38,05	B	c
ATOM	933 CD2	LEU	185	-36,866	8,155 -29,057	1,00 39,00	B	c
ATOM	934 C	LEU	185	-33,685	8,070 -25,290	1,00 35,69	B	c
ATOM	935 0	LEU	185	-34,515	7,837 -24,413	1,00 36,10	B	0
ATOM	936 N	ASP	186	-32,610	8,824 -25,086	1,00 35,47	B	N
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ATOM	971 NE2	GLN	190	-17,008	8,391 -23,828	1, 00 56, 64	B	N
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ATOM	978 C	SER	191	-18,351	4,902 -26,035	1,00 47,69	B	C
ATOM	979 0	SER	191	-18,156	3,788 -26,520	1,00 48,01	B	O
ATOM	980 N	ASP	192	-17,404	5,595 -25,410	1,00 49,21	B	N
ATOM	981 CA	ASP	192	-16,056	5,073 -25,198	1,00 52,01	B	C
ATOM	982 CB	ASP	192	-15,052	6,223 -25,056	1,00 54,81	B	C
ATOM	983 CG	ASP	192	-14,726	6,885 -26,379	1,00 60,16	B	c
ATOM	984 OD1	ASP	192	-15,012	6,277 -27,436	1,00 62,13	B	0
ATOM	985 OD2	ASP	192	-14,181	8,014 -26,361	1,00 61,90	B	0
ATOM	986 C	ASP	192	-15,944	4,185 -23,959	1,00 51, 65	B	c

261

ATOM	987 0	ASP	192	-14,901	3,577 -23,721	1,00 52,13	B	0
ATOM	988 N	HIS	193	-17,001	4,124 -23,159	1,00 50,05	B	N
ATOM	989 CA	HIS	193	-16, 932	3,376 -21,914	1,00 48,15	B	C
ATOM	990 CB	HIS	193	-18,204	3,569 -21,091	1,00 44,37	B	c
ATOM	991 CG	HIS	193	-18,091	3,048 -19,693	1,00 43,27	B	c
ATOM	992 CD2	HIS	193	-17,873	3,686 -18,518	1,00 40,34	B	c
ATOM	993 ND1	HIS	193	-18,178	1,705 -19,389	1,00 42,52	B	N
ATOM	994 CE1	HIS	193	-18,020	1,538 -18,088	1,00 40,12	B	C
ATOM	995 NE2	HIS	193	-17,833	2,725 -17,536	1,00 40,42	B	N
ATOM	996C	HIS	193	-16,725	1,891 -22,188	1,00 48,80	B	C
ATOM	997 0	HIS	193	-17,291	1,333 -23,131	1,00 48,40	B	O
ATOM	998 N	ARG	194	-15,918	1,256 -21,347	1,00 49,72	B	N
ATOM	999 CA	ARG	194	-15,475	-0,106 -21,594	1,00 51,21	B	C
ATOM	1000 CB	ARG	194	-14,469	-0,527 -20,520	1,00 55,14	B	C
ATOM	1001 CG	ARG	194	-13,596	-1,708 -20,912	1,00 62,40	B	C
ATOM	1002 CD	ARG	194	-14,042	-2,993 -20,227	1,00 68,22	B	C
ATOM	1003 NE	ARG	194	-13,251	-4,143 -20,660	1,00 73,86	B	N
ATOM	1004 CZ	ARG	194	-13,497	-5,402 -20,306	1,00 76,07	B	C
ATOM	1005 NH1	ARG	194	-12,721	-6,383 -20,754	1,00 77,25	B	N
ATOM	1006NH2	ARG	194	-14,516	-5,685 -19,504	1,00 76,69	B	N
ATOM	1007 C	ARG	194	-16, 650	-1,077 -21,620	1,00 49,97	B	C
ATOM	1008 0	ARG	194	-16, 568	-2,141 -22,227	1,00 49,91	B	O
ATOM	1009N	GLU	195	-17,748	-0,710 -20,969	1,00 48,05	B	N
ATOM	1010 CA	GLU	195	-18,907	-1,591 -20,911	1,00 46,66	B	C
ATOM	1011CB	GLU	195	-19,884	-1,116 -19,833	1,00 47,09	B	C
ATOM	1012 CG	GLU	195	-19,582	-1,665 -18,442	1,00 48,87	B	C
ATOM	1013 CD	GLU	195	-19,912	-3,146 -18,320	1,00 51,11	B	C
ATOM	1014 0E1	GLU	195	-18,981	-3,979 -18,447	1,00 52,26	B	O
ATOM	1015 0E2	GLU	195	-21,100	-3,478 -18,101	1,00 48,64	B	O
ATOM	1016 C	GLU	195	-19,634	-1,698 -22,247	1,00 46,38	B	C
ATOM	1017 0	GLU	195	-20,254	-2,718 -22,542	1,00 44,77	B	O
ATOM	1018 N	ILE	196	-19,557	-0,648 -23,057	1,00 46,54	B	N
ATOM	1019 CA	ILE	196	-20,347	-0,599 -24,280	1,00 48,16	B	C
ATOM	1020 CB	ILE	' 196	-21,486	0,446 -24,164	1,00 46,92	B	C
ATOM	1021CG2	ILE	196	-22,476	0,015 -23,102	1,00 45,09	B	C
ATOM	1022 CG1	ILE	196	-20,904	1,822 -23,830	1,00 47,02	B	C
ATOM	1023 CD1	ILE	196	-21,951	2,902 -23,616	1,00 47,07	B	c
ATOM	1024 C	ILE	196	-19,533	-0,296 -25,537	1,00 50,05	B	c
ATOM	1025 0	ILE	196	-20,061	-0,348 -26,647	1,00 50,50	B	0
ATOM	1026N	GLU	197	-18,253	0,015 -25,371	1,00 52,60	B	N
ATOM	1027 CA	GLU	197	-17,453	0,482 -26,497	1,00 55,84	B	c
ATOM	1028 CB	GLU	197	-16, 007	0,709 -26,068	1,00 59,17	B	C
ATOM	1029 CG	GLU	197	-15,164	1,378 -27,140	1,00 66,13	B	C
ATOM	1030 CD	GLU	197	-13,691	1,374 -26,800	1,00 71,16	B	C
ATOM	1031 OE1	GLU	197	-13,222	0,370 -26,214	1,00 74,15	B	O
ATOM	1032 OE2	GLU	197	-13,003	2,371 -27,116	1,00 72,99	B	O
ATOM	1033 C	GLU	197	-17,478	-0,479 -27,685	1,00 55,61	B	c
ATOM	1034 0	GLU	197	-17,271	-1,684 -27,536	1,00 55,13	B	0
ATOM	1035 N	GLY	198	-17,740	0,071 -28,866	1,00 56,15	B	N
ATOM	1036 CA	GLY	198	-17,715	-0,727 -30,077	1,00 56,83	B	C
ATOM	1037 C	GLY	198	-18,987	-1,514 -30,321	1,00 57,44	B	C
ATOM	1038 0	GLY	198	-19,150	-2,122 -31,377	1,00 58,60	B	O
ATOM	1039 N	ARG	199	-19,892	-1,513 -29,349	1,00 57,74	B	N
ATOM	1040 CA	ARG	199	-21,160	-2,213 -29,500	1,00 57,82	B	C
ATOM	1041 CB	ARG	199	-21,349	-3,211 -28,355	1,00 58,86	B	C
ATOM	1042 CG	ARG	199	-20,312	-4,333 -28,336	1,00 63,05	B	C
ATOM	1043 CD	ARG	199	-20,287	-5,097 -29,659	1,00 67,78	B	C
ATOM	1044 NE	ARG	199	-21,503	-5,885 -29,868	1,00 71,51	B	N
ATOM	1045 CZ	ARG	199	-21,995	-6,214 -31,060	1,00 72,46	B	C
ATOM	1046NH1	ARG	199	-23,109	-6,933 -31,145	1,00 72,69	B	N
ATOM	1047 NH2	ARG	199	-21,376	-5,821 -32,168	1,00 73,16	B	N
ATOM	1048 C	ARG	199	-22,353	-1,256 -29,568	1,00 57,64	B	C
ATOM	1049 0	ARG	199	-23,429	-1,633 -30,030	1,00 58,42	B	O
ATOM	1050 N	VAL	200	-22,169	-0,023 -29,105	1,00 56,67	B	N
ATOM	1051 CA	VAL	200	-23,198	1,001 -29,266	1,00 56,34	B	C
ATOM	1052 CB	VAL	200	-23,575	1,661 -27,921	1,00 56,89	B	C
ATOM	1053 CG1	VAL	200	-24,037	0,602 -26,933	1,00 59,60	B	C
ATOM	1054 CG2	VAL	200	-22,390	2,424 -27,369	1,00 58,38	B	C
ATOM	1055 C	VAL	200	-22,735	2,095 -30,219	1,00 55,25	B	C
ATOM	1056 0	VAL	200	-21,632	2,629 -30,089	1,00 55,38	B	O
ATOM	1057 N	MET	201	-23,588	2,421 -31,182	1,00 53,57	B	N
ATOM	1058 CA	MET	201	-23,303	3,491 -32,122	1,00 53,33	B	C
ATOM	1059 CB	MET	201	-23,629	3,037 -33,542	1,00 57,41	B	C
ATOM	1060 CG	MET	201	-23,473	4,127 -34,587	1,00 65,55	B	C
ATOM	1061SD	MET	201	-24,977	4,367 -35,566	1,00 76,08	B	S
ATOM	1062 CE	MET	201	-24,388	5,567 -36,805	1,00 73,70	B	C

262

ATOM	1063 C	MET	201	-24,129	4,725	-31,773	1,00	50,12	B	c
ATOM	1064 0	MET	201	-25,322	4, 627	-31,491	1,00	49, 66	B	o
ATOM	1065 N	VAL	202	-23,486	5, 885	-31,786	1,00	46, 03	B	N
ATOM	1066 CA	VAL	202	-24,199	7, 143	-31,616	1,00	43, 65	B	C
ATOM	1067 CB	VAL	202	-23,269	8,238	-31,051	1,00	42,67	B	C
ATOM	1068 CG1	VAL	202	-24,025	9,549	-30,928	1,00	39,96	B	C
ATOM	1069 CG2	VAL	202	-22,721	7,809	-29,699	1,00	42,01	B	C
ATOM	1070 C	VAL	202	-24,724	7,609	-32,970	1, 00	42,11	B	C
ATOM	1071 0	VAL	202	-23,941	7,963	-33,847	1, 00	41,82	B	O
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ATOM	1075 001	THR	203	-28,818	8, 690	-33,499	1, 00	38,09	B	O
ATOM	1076 CG2	THR	203	-28,411	6, 412	-34,179	1, 00	33,14	B	C
ATOM	1077 C	THR	203	-26, 413	9, 668	-34,327	1, 00	41,01	B	C
ATOM	1078 0	THR	203	-26, 080	10,233	-33,284	1, 00	41,22	B	O
ATOM	1079 N	ASP	204	-26, 595	10,346	-35,446	1, 00	41,79	B	N
ATOM	1080 CA	ASP	204	-26,440	11,786	-35,378	1, 00	44,36	B	C
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ATOM	1082 CG	ASP	204	-26,486	11,799	-37,913	1, 00	55,58	B	C
ATOM	1083 OD1	ASP	204	-27,729	11,633	-37,895	1, 00	58,79	B	0
ATOM	1084 OD2	ASP	204	-25,761	11,549	-38,907	1, 00	57,72	B	0
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ATOM	1087 N	PHE	205	-28,737	11,745	-34,571	1, 00	38,16	B	N
ATOM	1088 CA	PHE	205	-29,985	12,363	-34,147	1,00	36, 96	B	c
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ATOM	1090 CG	PHE	205	-32,449	11,984	-33,744	1, 00	36, 34	B	c
ATOM	1091 CD1	PHE	205	-32,800	12,238	-32,428	1, 00	34,81	B	c
ATOM	1092 CD2	PHE	205	-33,292	12,424	-34,750	1, 00	36, 67	B	c
ATOM	1093 CE1	PHE	205	-33,958	12,926	-32,122	1,00	34,86	B	c
ATOM	1094 CE2	PHE	205	-34,455	13,117	-34,450	1,00	36,51	B	c
ATOM	1095 CZ	PHE	205	-34,786	13,368	-33,136	1, 00	36,57	B	c
ATOM	1096 C	PHE	205	-29,882	13,048	-32,787	1, 00	37,17	B	c
ATOM	1097 0	PHE	205	-29,454	12,449	-31,799	1, 00	35, 61	B	0
ATOM	1098 N	GLU	206	-30,287	14,308	-32,741	1, 00	36, 47	B	N
ATOM	1099 CA	GLU	206	-30,548	14,937	-31,469	1, 00	39,25	B	c
ATOM	1100 CB	GLU	206	-29,245	15,413	-30,821	1, 00	43,55	B	c
ATOM	1101 CG	GLU	206	-28,695	16,714	-31,344	1, 00	51,60	B	c
ATOM	1102 CD	GLU	206	-27,488	17,186	-30,544	1, 00	57,35	B	c
ATOM	1103 OE1	GLU	206	-26, 372	17,216	-31,118	1, 00	58,84	B	0
ATOM	1104 OE2	GLU	206	-27,655	17,524	-29,344	1,00	56,01	B	0
ATOM	1105 C	GLU	206	-31,520	16,087	-31,617	1, 00	37, 64	B	c
ATOM	1106 0	GLU	206	-31,401	16, 916	-32,526	1, 00	36,38	B	0
ATOM	1107 N	ASN	207	-32,491	16,112	-30,711	1, 00	34,24	B	N
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ATOM	1110 CG	ASN	207	-35,636	17,855	-31,868	1,00	31, 68	B	c
ATOM	1111 OD1	ASN	207	-35,748	18,189	-33,054	1, 00	32,01	B	0
ATOM	1112 ND2	ASN	207	-36,291	18,465	-30,888	1, 00	28,37	B	N
ATOM	1113 C	ASN	207	-33,864	17,364	-29,196	1, 00	32, 44	B	c
ATOM	1114 0	ASN	207	-34,658	16,611	-28,624	1, 00	30, 19	B	0
ATOM	1115 N	VAL	208	-33,257	18,374	-28,579	1, 00	30,82	B	N
ATOM	1116 CA	VAL	208	-33,467	18,638	-27,163	1, 00	30, 29	B	C
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ATOM	1118 CG1	VAL	208	-32,051	16, 638	-26, 560	1, 00	27,68	B	c
ATOM	1119 CG2	VAL	208	-31,016	18,917	-26, 641	1, 00	25, 16	B	c
ATOM	1120 C	VAL	208	-33,628	20,134	-26, 924	1, 00	31,06	B	c
ATOM	1121 0	VAL	208	-33,063	20,956	-27,651	1,00	30, 60	B	0
ATOM	1122 N	PRO	209	-34,408	20,503	-25,897	1,00	30, 47	B	N
ATOM	1123 CD	PRO	209	-35,207	19,578	-25,072	1, 00	30,10	B	c
ATOM	1124 CA	PRO	209	-34,536	21,894	-25,447	1, 00	31,51	B	c
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ATOM	1126 CG	PRO	209	-35,683	20, 448	-23,932	1, 00	29, 45	B	c
ATOM	1127 C	PRO	209	-33,256	22,396	-24,774	1, 00	31,01	B	c
ATOM	1128 0	PRO	209	-32,478	21, 612	-24,234	1, 00	28,87	B	0
ATOM	1129 N	GLU	210	-33,045	23,704	-24,838	1,00	33,74	B	N
ATOM	1130 CA	GLU	210	-32,010	24,400	-24,068	1,00	36, 85	B	C
ATOM	1131 CB	GLU	210	-32,237	25,908	-24,171	1, 00	41,10	B	C
ATOM	1132 CG	GLU	210	-31,186	26, 678	-24,925	1, 00	52,07	B	c
ATOM	1133 CD	GLU	210	-31,540	28,153	-25,021	1, 00	56,74	B	c
ATOM	1134 OE1	GLU	210	-32,743	28,464	-25,188	1, 00	57,58	B	0
ATOM	1135 OE2	GLU	210	-30,622	29,000	-24,924	1,00	61, 67	B	0
ATOM	1136 C	GLU	210	-32,079	24,017	-22,586	1, 00	33, 62	B	c
ATOM	1137 0	GLU	210	-33,165	23,878	-22,037	1, 00	31, 67	B	0

263

ATOM	1138 N	GLU	211	-30,927	23
ATOM	1139 CA	GLU	211	-30,877	23
ATOM	1140 CB	GLU	211	-29,440	23
ATOM	1141 CG	GLU	211	-28,520	22
ATOM	1142 CD	GLU	211	-28,779	21
ATOM	1143 OE1	GLU	211	-29,395	20
ATOM	1144 0E2	GLU	211	-28,372	20
ATOM	1145 C	GLU	211	-31,414	25
ATOM	1146 0	GLU	211	-31,403	26
ATOM	1147 N	ASP	212	-31,876	25
ATOM	1148 CA	ASP	212	-32,155	26
ATOM	1149 CB	ASP	212	-33,019	25
ATOM	1150 CG	ASP	212	-33,263	27
ATOM	1151 OD1	ASP	212	-32,845	28
ATOM	1152 OD2	ASP	212	-33,873	26
ATOM	1153 C	ASP	212	-30,828	26
ATOM	1154 0	ASP	212	-30,185	26
ATOM	1155 N	GLY	213	-30,425	27
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ATOM	1157 C	GLY	213	-28,796	29
ATOM	1158 0	GLY	213	-27,629	29
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-17,374	1,00 59,95	B	c

264

ATOM 1214 OE1 GLN 219 -14,421 24,216 -18,452 1,00 62,01 B 0

265

ATOM	1215 NE2	GLN	219	-14,256	24,839 -16,289	1,00 62,25	B	N
ATOM	1216 C	GLN	219	-18,180	21,467 -15,519	1,00 37,67	B	C
ATOM	1217 0	GLN	219	-17,400	20,527 -15,406	1,00 37,10	B	0
ATOM	1218 N	ALA	220	-19,234	21,619 -14,725	1,00 35,89	B	N
ATOM	1219 CA	ALA	220	-19,503	20,680 -13,638	1,00 35,91	B	C
ATOM	1220 CB	ALA	220	-20,027	21,428 -12,427	1,00 33,00	B	C
ATOM	1221 C	ALA	220	-20,489	19,581 -14,037	1,00 35,70	B	C
ATOM	1222 0	ALA	220	-20,497	18,507 -13,453	1,00 36,94	B	O
ATOM	1223 N	SER	221	-21,312	19,856 -15,039	1,00 37,81	B	N
ATOM	1224 CA	SER	221	-22,373	18,941 -15,444	1,00 39,11	B	C
ATOM	1225 CB	SER	221	-23,316	19,659 -16,411	1,00 40,05	B	C
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ATOM	1227 C	SER	221	-21,854	17,652 -16,087	1,00 38,84	B	C
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ATOM	1229 N	LYS	222	-22,449	16,525 -15,715	1,00 39,04	B	N
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ATOM	1233 CD	LYS	222	-21,183	13,589 -13,100	1,00 53,68	B	C
ATOM	1234 CE	LYS	222	-19,918	13,140 -12,377	1,00 57,05	B	C
ATOM	1235 NZ	LYS	222	-20,212	12,021 -11,418	1,00 57,68	B	N
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ATOM	1239 CA	CYS	223	-24,398	15,259 -19,484	1,00 44,73	B	C
ATOM	1240 C	CYS	223	-24,721	13,819 -19,876	1,00 42,78	B	C
ATOM	1241 0	CYS	223	-25,844	13,528 -20,280	1,00 42,75	B	O
ATOM	1242 CB	CYS	223	-24,148	16,104 -20,745	1,00 48,24	B	C
ATOM	1243 SG	CYS	223	-24,066	17,911 -20,440	1,00 61,09	B	S
ATOM	1244 N	ASP	224	-23,736	12,931 -19,735	1,00 42,89	B	N
ATOM	1245 CA	ASP	224	-23,820	11,549 -20,215	1,00 41,94	B	C
ATOM	1246 CB	ASP	224	-22,448	11,060 -20,677	1,00 45,97	B	C
ATOM	1247 CG	ASP	224	-21,896	11,860 -21,828	1,00 51, 61	B	C
ATOM	1248 OD1	ASP	224	-22,698	12,450 -22,585	1,00 55,30	B	0
ATOM	1249 OD2	ASP	224	-20,653	11,896 -21,978	1,00 55,41	B	0
ATOM	1250 C	ASP	224	-24,318	10,570 -19,163	1,00 40,44	B	C
ATOM	1251 0	ASP	224	-24,500	9,391 -19,446	1,00 40,53	B	O
ATOM	1252 N	SER	225	-24,514	11,043 -17,943	1,00 39,18	B	N
ATOM	1253 CA	SER	225	-24,670	10,136 -16,817	1,00 38,21	B	C
ATOM	1254 CB	SER	225	-24,814	10,936 -15,527	1,00 38,32	B	C
ATOM	1255 OG	SER	225	-25,257	10,088 -14,488	1,00 45,34	B	O
ATOM	1256 C	SER	225	-25,838	9,155 -16,939	1,00 35,49	B	C
ATOM	1257 0	SER	225	-25,671	7,957 -16,727	1,00 35,90	B	O
ATOM	1258 N	HIS	226	-27,018	9,664 -17,275	1,00 34,83	B	N
ATOM	1259 CA	HIS	226	-28,235	8,852 -17,285	1,00 34,19	B	C
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ATOM	1263 ND1	HIS	226	-31,659	8,841 -18,238	1,00 33,86	B	N
ATOM	1264 CE1	HIS	226	-32,760	8,295 -17,753	1,00 34,25	B	C
ATOM	1265 NE2	HIS	226	-32,621	8,168 -16,445	1,00 35,48	B	N
ATOM	1266 C	HIS	226	-28,206	7,844 -18,440	1,00 34,61	B	C
ATOM	1267 0	HIS	226	-28,456	6,656 -18,248	1,00 34,03	B	0
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ATOM	1283 CD2	HIS	229	-25,754	3,166 -13,879	1,00 35,18	B	C
ATOM	1284 ND1	HIS	229	-27,758	2,981 -14,726	1,00 36,17	B	N
ATOM	1285 CE1	HIS	229	-27,700	2,173 -13,681	1,00 38,58	B	C
ATOM	1286 NE2	HIS	229	-26, 494	2,267 -13,150	1,00 37,21	B	N
ATOM	1287 C	HIS	229	-26,787	2,947 -17,817	1,00 36,81	B	C
ATOM	1288 0	HIS	229	-26,699	1,736 -17,603	1, 00 37, 62	B	O
ATOM	1289 N	LEU	230	-27,764	3,486 -18,540	1,00 37,41	B	N
ATOM	1290 CA	LEU	230	-28,840	2,674 -19,092	1,00 36,89	B	C

266

ATOM	1291CB	LEU	230	-29,971	3,580 -19,591	1,00 35,14	B	c
ATOM	1292CG	LEU	230	-30,761	4,295 -18,489	1,00 36,53	B	c
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ATOM	1297N	ALA	231	-27,505	2,317 -21,099	1,00 36,72	B	N
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ATOM	1300C	ALA	231	-26, 145	0,353 -21,506	1,00 38,18	B	C
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ATOM	13050	GLY	232	-25,294	-2,620 -19,096	1,00 39,54	B	O
ATOM	1306N	VAL	233	-26,774	-1,025 -18,504	1,00 37,80	B	N
ATOM	1307CA	VAL	233	-27,706	-1,991 -17,932	1,00 36,04	B	C
ATOM	1308CB	VAL	233	-28,907	-1,305 -17,247	1,00 34,34	B	C
ATOM	1309CG1	VAL	233	-29, 925	-2,348 -16,842	1,00 32,45	B	C
ATOM	1310CG2	VAL	233	-28,446	-0,528 -16,024	1,00 32,92	B	C
ATOM	1311C	VAL	233	-28,246	-2,917 -19,014	1,00 37,82	B	C
ATOM	13120	VAL	233	-28,417	-4,113 -18,788	1,00 38,19	B	O
ATOM	1313N	VAL	234	-28,514	-2,363 -20,191	1,00 38,91	B	N
ATOM	1314CA	VAL	234	-29,036	-3,164 -21,291	1,00 39,62	B	C
ATOM	1315CB	VAL	234	-29,552	-2,271 -22,453	1,00 39,19	B	C
ATOM	1316CG1	VAL	234	-29,920	-3,138 -23,640	1,00 37,07	B	C
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ATOM	1318C	VAL	234	-27,980	-4,127 -21,849	1,00 41,00	B	C
ATOM	13190	VAL	234	-28,241	-5,323 -22,000	1,00 38,81	B	O
ATOM	1320N	SER	235	-26,788	-3,609 -22,141	1,00 41,61	B	N
ATOM	1321CA	SER	235	-25,837	-4,343 -22,969	1,00 43,40	B	C
ATOM	1322CB	SER	235	-25,888	-3,804 -24,395	1,00 43,13	B	C
ATOM	1323OG	SER	235	-25,378	-2,486 -24,430	1,00 43,09	B	O
ATOM	1324C	SER	235	-24,384	-4,320 -22,493	1,00 44,31	B	C
ATOM	13250	SER	235	-23,488	-4,670 -23,256	1,00 44,63	B	O
ATOM	1326N	GLY	236	-24,141	-3,903 -21,255	1,00 44,68	B	N
ATOM	1327CA	GLY	236	-22,771	-3,852 -20,768	1,00 47,17	B	C
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ATOM	1330N	ARG	237	-20,840	-5,327 -21,011	1,00 50,91	B	N
ATOM	1331CA	ARG	237	-20, 216	-6,644 -21,113	1,00 54,98	B	C
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ATOM	13400	ARG	237	-20,056	-8,578 -19,716	1,00 56,23	B	O
ATOM	1341N	ASP	238	-19,911	-6,584 -18,694	1,00 54,25	B	N
ATOM	1342CA	ASP	238	-19,780	-7,167 -17,362	1,00 54,09	B	C
ATOM	1343CB	ASP	238	-18,663	-6,463 -16,580	1,00 56,58	B	C
ATOM	1344CG	ASP	238	-17,288	-6,673 -17,199	1,00 59,27	B	C
ATOM	1345OD1	ASP	238	-17,167	-7,481 -18,144	1,00 60,55	B	O
ATOM	1346OD2	ASP	238	-16, 323	-6,026 -16,738	1,00 61,66	B	O
ATOM	1347C	ASP	238	-21,077	-7,101 -16,556	1,00 53,15	B	C
ATOM	13480	ASP	238	-21,436	-8,060 -15,875	1,00 52,85	B	O
ATOM	1349N	ALA	239	-21,775	-5,970 -16,627	1,00 52,70	B	N
ATOM	1350CA	ALA	239	-22,913	-5,727 -15,742	1,00 50,29	B	C
ATOM	1351CB	ALA	239	-22,663	-4,476 -14,915	1,00 49,27	B	C
ATOM	1352C.	ALA	239	-24,243	-5,607 -16,483	1,00 49,76	B	C
ATOM	13530	ALA	239	-25,267	-5,280 -15,881	1,00 48,97	B	0
ATOM	1354N	GLY	240	-24,229	-5,881 -17,783	1,00 48,12	B	N
ATOM	1355CA	GLY	240	-25,448	-5,783 -18,566	1,00 47,47	B	C
ATOM	1356C	GLY	240	-26, 327	-7,023 -18,552	1,00 47,44	B	C
ATOM	13570	GLY	240	-25,912	-8,098 -18,113	1,00 48,79	B	O
ATOM	1358N	VAL	241	-27,553	-6,872 -19,042	1,00 46,01	B	N
ATOM	1359CA	VAL	241	-28,499	-7,977 -19,115	1,00 45,03	B	C
ATOM	1360CB	VAL	241	-29, 949	-7,465 -19,065	1,00 43,05	B	C
ATOM	1361CG1	VAL	241	-30,907	-8,578 -19,431	1,00 39,38	B	C
ATOM	1362CG2	VAL	241	-30,261	-6,939 -17,668	1,00 42,38	B	C
ATOM	1363C	VAL	241	-28,307	-8,797 -20,388	1,00 47,14	B	C
ATOM	13640	VAL	241	-28,223	-10,025 -20,334	1,00 47,85	B	O
ATOM	1365N	ALA	242	-28,243	-8,114 -21,528	1,00 46,60	B	N
ATOM	1366CA	ALA	242	-27,917	-8,759 -22,797	1,00 48,43	B	C

267

ATOM	1367 CB	ALA	242	-28,913	-8,342 -23,873	1,00	45,85	B	c
ATOM	1368 C	ALA	242	-26, 504	-8,350 -23,202	1,00	50,23	B	c
ATOM	1369 0	ALA	242	-26,312	-7,414 -23,983	1,00	50,74	B	0
ATOM	1370 N	LYS	243	-25,517	-9,058 -22,663	1,00	51,90	B	N
ATOM	1371 CA	LYS	243	-24,134	-8,615 -22,748	1,00	53,47	B	c
ATOM	1372 CB	LYS	243	-23,239	-9,546 -21,923	1,00	54,37	B	c
ATOM	1373 CG	LYS	243	-23,605	-9,581 -20,437	1,00	56, 48	B	c
ATOM	1374 CD	LYS	243	-22,714	-10,528 -19,649	1,00	57,08	B	c
ATOM	1375 CE	LYS	243	-23,346	-10,907 -18,314	1,00	58,87	B	C
ATOM	1376 NZ	LYS	243	-23,227	-9,834 -17,291	1,00	59,43	B	N
ATOM	1377 C	LYS	243	-23,658	-8,552 -24,196	1,00	53,57	B	C
ATOM	1378 0	LYS	243	-23,857	-9,491 -24,972	1,00	53, 48	B	O
ATOM	1379 N	GLY	244	-23,047	-7,425 -24,555	1,00	53, 12	B	N
ATOM	1380 CA	GLY	244	-22,519	-7,255 -25,896	1,00	51, 90	B	C
ATOM	1381 C	GLY	244	-23,555	-6,909 -26,952	1,00	52,11	B	C
ATOM	1382 0	GLY	244	-23,209	-6,729 -28,121	1,00	51, 13	B	O
ATOM	1383 N	ALA	245	-24,823	-6,810 -26,557	1,00	51,54	B	N
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ATOM	1385 CB	ALA	245	-27,240	-6,513 -26,814	1,00	49, 57	B	C
ATOM	1386 C	ALA	245	-25,663	-5,221 -28,248	1,00	48,94	B	c
ATOM	1387 0	ALA	245	-25,013	-4,308 -27,732	1,00	50,04	B	0
ATOM	1388 N	SER	246	-26, 206	-5,135 -29,455	1,00	47, 10	B	N
ATOM	1389 CA	SER	246	-25,985	-3,992 -30,326	1,00	46, 40	B	c
ATOM	1390 CB	SER	246	-26, 152	-4,432 -31,785	1, 00	46,20	B	C
ATOM	1391 OG	SER	246	-26,115	-3,332 -32,676	1,00	49,27	B	0
ATOM	1392 C	SER	246	-26,971	-2,866 -29,992	1,00	46, 30	B	C
ATOM	1393 0	SER	246	-28,166	-3,109 -29,813	1,00	46, 52	B	0
ATOM	1394 N	MET	247	-26,475	-1,635 -29,909	1,00	44,47	B	N
ATOM	1395 CA	MET	247	-27,341	-0,506 -29,591	1,00	43,77	B	C
ATOM	1396 CB	MET	247	-27,184	-0,116 -28,120	1,00	44,42	B	c
ATOM	1397 CG	MET	247	-27,610	-1,193 -27,145	1,00	47,82	B	c
ATOM	1398 SD	MET	247	-27,687	-0,576 -25,455	1,00	51,27	B	s
ATOM	1399 CE	MET	247	-29,166	0,438 -25,535	1,00	48,79	B	c
ATOM	1400 C	MET	247	-27,092	0,718 -30,464	1,00	42,00	B	c
ATOM	1401 0	MET	247	-25,972	0,962 -30,916	1,00	39, 97	B	0
ATOM	1402 N	ARG	248	-28,155	1,480 -30,694	1,00	39,53	B	N
ATOM	1403 CA	ARG	248	-28,057	2,770 -31,359	1, 00	39, 90	B	C
ATOM	1404 CB	ARG	248	-28,716	2,699 -32,739	1,00	42,19	B	c
ATOM	1405 CG	ARG	248	-28,111	1,636 -33,646	1,00	47,22	B	c
ATOM	1406 CD	ARG	248	-28,800	1,575 -35,001	1,00	52,45	B	c
ATOM	1407 NE	ARG	248	-28,003	2,220 -36,040	1,00	59,77	B	N
ATOM	1408 CZ	ARG	248	-28,404	3,269 -36,754	1, 00	64,16	B	c
ATOM	1409 NH1	ARG	248	-27,599	3,789 -37,674	1,00	65,74	B	N
ATOM	1410 NH2	ARG	248	-29,609	3,798 -36,560	1,00	65,15	B	N
ATOM	1411 C	ARG	248	-28,751	3,816 -30,492	1,00	39, 62	B	C
ATOM	1412 0	ARG	248	-29,907	3,641 -30,096	1,00	39, 17	B	O
ATOM	1413 N	SER	249	-28,047	4,901 -30,185	1,00	37,99	B	N
ATOM	1414 CA	SER	249	-28,588	5,898 -29,280	1,00	37,24	B	C
ATOM	1415 CB	SER	249	-27,549	6,265 -28,214	1,00	36, 64	B	C
ATOM	1416 OG	SER	249	-26,336	6,689 -28,805	1,00	42,82	B	O
ATOM	1417 C	SER	249	-29,048	7,147 -30,020	1,00	36, 18	B	C
ATOM	1418 0	SER	249	-28,395	7,608 -30,960	1,00	36, 34	B	O
ATOM	1419 N	LEU	250	-30,192	7,674 -29,595	1,00	33, 93	B	N
ATOM	1420 CA	LEU	250	-30,690	8,965 -30,062	1,00	33,58	B	C
ATOM	1421 CB	LEU	250	-32,085	8,810 -30,683	1,00	31,97	B	C
ATOM	1422 CG	LEU	250	-32,225	8,090 -32,028	1,00	35,15	B	C
ATOM	1423 CD1	LEU	250	-31,875	6,607 -31,885	1,00	32,63	B	C
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ATOM	1426 0	LEU	250	-31,214	9,472 -27,778	1,00	32, 19	B	O
ATOM	1427 N	ARG	251	-30,403	11,153 -29,024	1,00	31,24	B	N
ATOM	1428 CA	ARG	251	-30,497	12,105 -27,924	1,00	31,28	B	C
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ATOM	1430 CG	ARG	251	-29,320	14,019 -26,778	1,00	34,71	B	c
ATOM	1431 CD	ARG	251	-28,075	14,868 -26,739	1,00	35,70	B	c
ATOM	1432 NE	ARG	251	-27,962	15,534 -25,447	1,00	39,37	B	N
ATOM	1433 CZ	ARG	251	-27,585	16,796 -25,294	1,00	38,08	B	C
ATOM	1434 NH1	ARG	251	-27,282	17,528 -26,356	1,00	38,81	B	N
ATOM	1435 NH2	ARG	251	-27,518	17,322 -24,082	1,00	38,72	B	N
ATOM	1436 C	ARG	251	-31,785	12,929 -27,951	1,00	30,86	B	C
ATOM	1437 0	ARG	251	-31,947	13,813 -28,800	1,00	31,68	B	O
ATOM	1438 N	VAL	252	-32,697	12,643 -27,021	1,00	28,82	B	N
ATOM	1439 CA	VAL	252	-33,927	13,423 -26,892	1,00	28,33	B	C
ATOM	1440 CB	VAL	252	-35,187	12,564 -27,173	1,00	28,02	B	C
ATOM	1441 CG1	VAL	252	-35,122	12,000 -28,589	1,00	27,63	B	C
ATOM	1442 CG2	VAL	252	-35,295	11,437 -26,162	1,00	25,95	B	C

268

ATOM	1443 C	VAL	252	-34,084	14,077 -25,521	1,00	27,82	B	c
ATOM	1444 0	VAL	252	-35,091	14,727 -25,259	1,00	28,30	B	0
ATOM	1445 N	LEU	253	-33,092	13,897 -24,652	1,00	26, 78	B	N
ATOM	1446 CA	LEU	253	-33,075	14,563 -23,349	1,00	27,02	B	C
ATOM	1447 CB	LEU	253	-33,128	13,527 -22,222	1,00	23,74	B	C
ATOM	1448 CG	LEU	253	-34,374	12,643 -22,136	1,00	24,22	B	C
ATOM	1449 CD1	LEU	253	-34,152	11,582 -21,061	1,00	23,90	B	C
ATOM	1450 CD2	LEU	253	-35,602	13,489 -21,807	1,00	21,35	B	C
ATOM	1451 C	LEU	253	-31,798	15,387 -23,223	1,00	25,77	B	C
ATOM	1452 0	LEU	253	-30,723	14,910 -23,570	1,00	26, 91	B	O
ATOM	1453 N	ASN	254	-31,908	16,619 -22,732	1,00	26,13	B	N
ATOM	1454 CA	ASN	254	-30,723	17,458 -22,575	1,00	26, 64	B	C
ATOM	1455 CB	ASN	254	-31,111	18,945 -22,552	1,00	24,80	B	C
ATOM	1456 CG	ASN	254	-31,999	19,309 -21,380	1,00	25,34	B	C
ATOM	1457 OD1	ASN	254	-32,052	18,598 -20,374	1,00	22,46	B	O
ATOM	1458 ND2	ASN	254	-32,704	20,430 -21,505	1,00	22,21	B	N
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269

ATOM	1519 CB	THR	264	-40,297	12,112 -27,718	1, 00	30,16	B	c
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ATOM	1587 NH1	ARG	272	-43,923	1,138 -41,727	1,00	53,00	B	N
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ATOM	1589 C	ARG	272	-38,532	4,409 -39,781	1,00	46, 71	B	C
ATOM	1590 0	ARG	272	-38,598	3,501 -40,607	1, 00	45,87	B	O
ATOM	1591 N	LYS	273	-37,811	5,509 -39,969	1,00	49, 33	B	N
ATOM	1592 CA	LYS	273	-37,071	5,752 -41,200	1,00	52,95	B	C
ATOM	1593 CB	LYS	273	-36,497	7,171 -41,189	1,00	55,26	B	C
ATOM	1594 CG	LYS	273	-36,154	7,732 -42,556	1,00	58,76	B	C

270

ATOM	1595 CD	LYS	273	-37,012	8,960 -42,878	1,00 63,12	B	c
ATOM	1596 CE	LYS	273	-36,916	10,023 -41,780	1,00 66,31	B	c
ATOM	1597 NZ	LYS	273	-37,681	11,264 -42,104	1,00 67,27	B	N
ATOM	1598 C	LYS	273	-35,937	4,740 -41,351	1,00 54,29	B	C
ATOM	1599 0	LYS	273	-35,729	4,192 -42,428	1,00 54,42	B	O
ATOM	1600 N	SER	274	-35,212	4,492 -40,265	1,00 56,43	B	N
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ATOM	1604 C	SER	274	-34,588	2,137 -40,578	1,00 61,72	B	C
ATOM	1605 0	SER	274	-33,957	1,398 -41,327	1,00 62,46	B	O
ATOM	1606N	GLN	275	-35,717	1,774 -39,980	1,00 63,45	B	N
ATOM	1607 CA	GLN	275	-36,247	0,423 -40,080	1,00 65,81	B	C
ATOM	1608 CB	GLN	275	-37,531	0,308 -39,258	1,00 63,90	B	C
ATOM	1609 CG	GLN	275	-38,092	-1,096 -39,169	1,00 62,86	B	C
ATOM	1610 CD	GLN	275	-39,504	-1,118 -38,619	1,00 61,93	B	c
ATOM	1611 0E1	GLN	275	-40,202	-0,105 -38,636	1,00 62,80	B	0
ATOM	1612 NE2	GLN	275	-39,932	-2,275 -38,129	1,00 60,07	B	N
ATOM	1613 C	GLN	275	-36,530	0,032 -41,528	1,00 68,65	B	c
ATOM	1614 0	GLN	275	-36,466	-1,146 -41,886	1,00 69,70	B	0
ATOM	1615 N	LEU	276	-36,838	1,021 -42,359	1,00 71,49	B	N
ATOM	1616 CA	LEU	276	-37,200	0,763 -43,748	1,00 75,33	B	C
ATOM	1617 CB	LEU	276	-37,977	1,950 -44,316	1,00 73,74	B	C
ATOM	1618 CG	LEU	276	-39,275	2,267 -43,577	1,00 73,60	B	C
ATOM	1619 CD1	LEU	276	-39,941	3,488 -44,189	1,00 72,59	B	c
ATOM	1620 CD2	LEU	276	-40,191	1,060 -43,637	1,00 72,21	B	c
ATOM	1621 C	LEU	276	-35,981	0,489 -44,621	1,00 78,31	B	c
ATOM	1622 0	LEU	276	-35,921	-0,525 -45,315	1,00 80,06	B	0
ATOM	1623 N	VAL	277	-35,008	1,392 -44,581	1,00 81,41	B	N
ATOM	1624 CA	VAL	277	-33,861	1,310 -45,475	1,00 84,34	B	C
ATOM	1625 CB	VAL	277	-33,217	2,702 -45,684	1,00 84,33	B	C
ATOM	1626CG1	VAL	277	-32,431	3,098 -44,444	1,00 83,58	B	C
ATOM	1627 CG2	VAL	277	-32,328	2,690 -46,925	1,00 84,75	B	C
ATOM	1628 C	VAL	277	-32,803	0,357 -44,921	1,00 86,12	B	C
ATOM	1629 0	VAL	277	-31,731	0,196 -45,505	1,00 87,28	B	O
ATOM	1630 N	GLN	278	-33,103	-0,271 -43,790	1,00 87,17	B	N
ATOM	1631 CA	GLN	278	-32,162	-1,200 -43,173	1,00 88,06	B	C
ATOM	1632 CB	GLN	278	-31,904	-0,802 -41,716	1,00 89,74	B	C
ATOM	1633 CG	GLN	278	-31,033	0,439 -41,567	1,00 92,15	B	C
ATOM	1634 CD	GLN	278	-30,362	0,529 -40,207	1,00 93,65	B	C
ATOM	1635 OE1	GLN	278	-29,199	0,927 -40,102	1,00 93,33	B	O
ATOM	163 6 NE2	GLN	278	-31,092	0,161 -39,158	1,00 93,86	B	N
ATOM	1637 C	GLN	278	-32,653	-2,642 -43,247	1,00 87,50	B	C
ATOM	1638 0	GLN	278	-33,829	-2,897 -43,517	1,00 86,93	B	O
ATOM	1639 N	PRO	279	-31,747	-3,606 -43,013	1,00 87,19	B	N
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ATOM	1641 CA	PRO	279	-32,081	-5,029 -43,144	1,00 86,05	B	C
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ATOM	1645 0	PRO	279	-32,885	-5,457 -40,927	1,00 84,29	B	0
ATOM	1646 N	VAL	280	-34,328	-5,791 -42,629	1,00 82,85	B	N
ATOM	1647 CA	VAL	280	-35,447	-6,087 -41,744	1,00 81,21	B	C
ATOM	1648 CB	VAL	280	-36,705	-6,529 -42,531	1,00 81, 67	B	c
ATOM	1649 CG1	VAL	280	-37,219	-5,370 -43,376	1,00 82,27	B	c
ATOM	1650 CG2	VAL	280	-36,384	-7,730 -43,407	1,00 82,13	B	c
ATOM	1651 C	VAL	280	-35,077	-7,170 -40,739	1,00 78,95	B	c
ATOM	1652 0	VAL	280	-34,685	-8,280 -41,109	1,00 79,20	B	0
ATOM	1653 N	GLY	281	-35,190	-6,817 -39,463	1,00 75,44	B	N
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ATOM	1655 C	GLY	281	-35,525	-7,216 -37,112	1,00 65,88	B	C
ATOM	1656 0	GLY	281	-36,125	-6,140 -37,118	1,00 65,69	B	O
ATOM	1657 N	PRO	282	-35,426	-7,955 -36,000	1,00 61,85	B	N
ATOM	1658 CD	PRO	282	-34,668	-9,198 -35,779	1,00 60,16	B	C
ATOM	1659 CA	PRO	282	-36,086	-7,478 -34,782	1,00 58,35	B	C
ATOM	1660 CB	PRO	282	-35,892	-8,629 -33,797	1,00 58,52	B	c
ATOM	1661 CG	PRO	282	-34,665	-9,334 -34,282	1,00 59,82	B	c
ATOM	1662 C	PRO	282	-35,450	-6,182 -34,288	1,00 54,89	B	c
ATOM	1663 0	PRO	282	-34,226	-6,045 -34,290	1,00 53,58	B	0
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ATOM	1666CB	LEU	283	-35,573	-2,863 -34,070	1,00 51,30	B	C
ATOM	1667 CG	LEU	283	-36,798	-2,124 -34,592	1,00 53,34	B	C
ATOM	1668 CD1	LEU	283	-36,331	-1,003 -35,513	1,00 55,23	B	C
ATOM	1669 CD2	LEU	283	-37,712	-3,082 -35,342	1,00 55,78	B	C
ATOM	1670 C	LEU	283	-36,509	-3,712 -31,904	1,00 46,72	B	c

271

ATOM	1671 0	LEU	283	-37,742	-3,770	-31,872	1,00	44,82	B	0
ATOM	1672 N	VAL	284	-35,756	-3,356	-30,870	1,00	43, 49	B	N
ATOM	1673 CA	VAL	284	-36,301	-2,949	-29,589	1,00	39, 58	B	c
ATOM	1674 CB	VAL	284	-35,610	-3,713	-28,433	1,00	40,26	B	c
ATOM	1675 CG1	VAL	284	-36,194	-3,289	-27,093	1,00	37, 10	B	c
ATOM	1676 CG2	VAL	284	-35, 765	-5,210	-28,634	1,00	36, 99	B	c
ATOM	1677 C	VAL	284	-36, 040	-1,454	-29,427	1,00	38,56	B	c
ATOM	1678 0	VAL	284	-34,955	-0,964	-29,752	1,00	36, 89	B	0
ATOM	1679 N	VAL	285	-37,041	-0,731	-28,935	1,00	35,58	B	N
ATOM	1680 CA	VAL	285	-36,884	0, 687	-28,646	1,00	32,71	B	c
ATOM	1681 CB	VAL	285	-37,877	1,540	-29,464	1,00	32,36	B	c
ATOM	1682 CG1	VAL	285	-37,805	2, 988	-29,019	1,00	32,21	B	c
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ATOM	1684 C	VAL	285	-37,113	0, 942	-27,161	1,00	31,36	B	c
ATOM	1685 0	VAL	285	-38,186	0, 664	-26, 629	1,00	29, 48	B	0
ATOM	1686 N	LEU	286	-36, 093	1, 471	-26, 497	1,00	31,80	B	N
ATOM	1687 CA	LEU	286	-36, 168	1,7 62	-25,074	1,00	30,07	B	c
ATOM	1688 CB	LEU	286	-34,864	1,331	-24,395	1,00	29,18	B	c
ATOM	1689 CG	LEU	286	-34,687	1,718	-22,920	1,00	30,76	B	c
ATOM	1690 CD1	LEU	286	-35,823	1, 180	-22,088	1,00	28,26	B	c
ATOM	1691 CD2	LEU	286	-33,365	1, 174	-22,422	1,00	30,08	B	c
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ATOM	1695 CA	LEU	287	-37,976	4,911	-23,859	1,00	33, 54	B	c
ATOM	1696 CB	LEU	287	-39,387	5, 146	-24,398	1,00	35,72	B	c
ATOM	1697 CG	LEU	287	-39,574	5,223	-25,911	1,00	39,35	B	c
ATOM	1698 CD1	LEU	287	-41,043	5,030	-26,265	1,00	39,79	B	c
ATOM	1699 CD2	LEU	287	-39, 074	6, 571	-26,409	1,00	40,77	B	c
ATOM	1700 C	LEU	287	-37,980	5, 171	-22,345	1,00	33,23	B	c
ATOM	1701 0	LEU	287	-39,026	5, 134	-21,697	1,00	34,79	B	0
ATOM	1702 N	PRO	288	-36,811	5, 445	-21,766	1,00	32,54	B	N
ATOM	1703 CD	PRO	288	-35,532	5,725	-22,440	1,00	31,44	B	C
ATOM	1704 CA	PRO	288	-36,699	5,567	-20,310	1,00	32,08	B	C
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ATOM	1707 C	PRO	288	-37,060	6, 968	-19,835	1,00	31,22	B	c
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ATOM	1709 N	LEU	289	-38,247	7,431	-20,203	1,00	30,48	B	N
ATOM	1710 CA	LEU	289	-38,643	8,804	-19,929	1,00	29,51	B	c
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ATOM	1741 0	TYR	293	-51,099	13,633	-22,268	1,00	28, 65	B	0
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272

ATOM	1747 0	SER	294	-50,261	10, 657 -26, 070	1,00	33,33	B	0
ATOM	1748 N	ARG	295	-51,863	12,213 -26,328	1,00	32,46	B	N
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ATOM	1755 NH1	ARG	295	-57,506	11,207 -31,488	1,00	40, 61	B	N
ATOM	1756 NH2	ARG	295	-58,340	13,269 -30,932	1,00	41,43	B	N
ATOM	1757 C	ARG	295	-51, 620	11,207 -28,580	1,00	33,96	B	C
ATOM	1758 0	ARG	295	-51,573	10,084 -29,097	1,00	34,38	B	O
ATOM	1759 N	VAL	296	-50,878	12,225 -29,012	1, 00	31, 60	B	N
ATOM	17 60 CA	VAL	296	-50,047	12,080 -30,200	1,00	30,10	B	C
ATOM	1761 CB	VAL	296	-49,564	13,476 -30,748	1, 00	29,55	B	C
ATOM	1762 CG1	VAL	296	-48,665	14,165 -29,744	1,00	26, 60	B	c
ATOM	1763 CG2	VAL	296	-48, 836	13,296 -32,081	1,00	27,87	B	c
ATOM	1764 C	VAL	296	-48,845	11,173 -29,929	1,00	31,23	B	c
ATOM	1765 0	VAL	296	-48,451	10,380 -30,788	1, 00	32,00	B	0
ATOM	1766 N	LEU	297	-48,268	11,259 -28,734	1,00	29,72	B	N
ATOM	17 67 CA	LEU	297	-47,151	10,381 -28,405	1,00	29, 56	B	c
ATOM	1768 CB	LEU	297	-46,496	10,813 -27,092	1,00	30, 51	B	c
ATOM	1769 CG	LEU	297	-45,183	10,098 -26,782	1,00	30, 69	B	c
ATOM	1770 CD1	LEU	297	-44,244	10,249 -27,966	1,00	30,90	B	c
ATOM	1771 CD2	LEU	297	-44,554	10,680 -25,526	1,00	30, 10	B	c
ATOM	1772 C	LEU	297	-47,602	8,919 -28,301	1,00	30,80	B	c
ATOM	1773 0	LEU	297	-46, 916	8,015 -28,786	1, 00	30, 98	B	0
ATOM	1774 N	ASN	298	-48,751	8,682 -27,673	1,00	28,12	B	N
ATOM	1775 CA	ASN	298	-49,312	7,333 -27,628	1,00	28,96	B	C
ATOM	1776 CB	ASN	298	-50, 579	7,291 -26,758	1,00	25,34	B	C
ATOM	1777 CG	ASN	298	-50,267	7,390 -25,270	1,00	30,20	B	c
ATOM	1778 OD1	ASN	298	-49,120	7,635 -24,877	1,00	29, 99	B	0
ATOM	1779 ND2	ASN	298	-51,286	7,203 -24,435	1,00	28,93	B	N
ATOM	1780 C	ASN	298	-49,631	6, 815 -29, 032	1,00	30, 19	B	C
ATOM	1781 0	ASN	298	-49, 391	5,644 -29,323	1,00	30, 64	B	O
ATOM	1782 N	ALA	299	-50,155	7,684 -29,899	1,00	29,73	B	N
ATOM	1783 CA	ALA	299	-50,489	7,284 -31,271	1,00	31,32	B	C
ATOM	1784 CB	ALA	299	-51, 300	8,386 -31,974	1,00	26, 66	B	c
ATOM	1785 C	ALA	299	-49,244	6,957 -32,094	1,00	32,43	B	c
ATOM	1786 0	ALA	299	-49,247	6,012 -32,883	1,00	34,42	B	0
ATOM	1787 N	ALA	300	-48,177	7,728 -31,913	1,00	32, 41	B	N
ATOM	1788 CA	ALA	300	-46, 930	7,441 -32,615	1, 00	34, 19	B	c
ATOM	1789 CB	ALA	300	-45,915	8,553 -32,362	1, 00	32,82	B	c
ATOM	1790 C	ALA	300	-46, 362	6,091 -32,161	1,00	35, 95	B	c
ATOM	1791 0	ALA	300	-45,826	5,326 -32,968	1,00	35,23	B	0
ATOM	1792 N	CYS	301	-46, 483	5,798 -30,870	1, 00	35,94	B	N
ATOM	1793 CA	CYS	301	-45,982	4,537 -30,341	1,00	38,41	B	c
ATOM	1794 CB	CYS	301	-46, 000	4,550 -28,809	1,00	35,59	B	c
ATOM	1795 SG	CYS	301	-44,722	5,609 -28,072	1,00	39,73	B	S
ATOM	1796 C	CYS	301	-46, 810	3,364 -30,857	1,00	39,27	B	c
ATOM	1797 0	CYS	301	-46,260	2,319 -31,207	1,00	38,08	B	O
ATOM	1798 N	GLN	302	-48,128	3,535 -30,913	1,00	40,20	B	N
ATOM	1799 CA	GLN	302	-48,982	2,474 -31,431	1,00	43, 44	B	C
ATOM	1800 CB	GLN	302	-50,454	2,857 -31,318	1,00	44,90	B	C
ATOM	1801 CG	GLN	302	-51,371	1,816 -31,935	1,00	49,59	B	C
ATOM	1802 CD	GLN	302	-52,832	2,201 -31,856	1,00	53,42	B	C
ATOM	1803 OE1	GLN	302	-53,351	2,884 -32,741	1,00	56, 88	B	O
ATOM	1804 NE2	GLN	302	-53,509	1,760 -30,798	1,00	52,21	B	N
ATOM	1805 C	GLN	302	-48,649	2,178 -32,892	1,00	43,80	B	C
ATOM	1806 0	GLN	302	-48,551	1,021 -33,298	1,00	44,02	B	O
ATOM	1807 N	ARG	303	-48,467	3,230 -33,677	1,00	43,42	B	N
ATOM	1808 CA	ARG	303	-48,146	3,068 -35,083	1, 00	45,57	B	C
ATOM	1809 CB	ARG	303	-48,065	4,440 -35,747	1,00	49,32	B	C
ATOM	1810 CG	ARG	303	-48,758	4,523 -37,097	1, 00	58,51	B	C
ATOM	1811 CD	ARG	303	-47,880	3,939 -38,194	1,00	66, 09	B	C
ATOM	1812 NE	ARG	303	-48,459	4,098 -39,527	1, 00	72,79	B	N
ATOM	1813 CZ	ARG	303	-47,840	3,755 -40,655	1,00	75, 84	B	C
ATOM	1814 NH1	ARG	303	-48,439	3,933 -41,828	1,00	78,15	B	N
ATOM	1815 NH2	ARG	303	-46, 617	3,236 -40,611	1,00	75,76	B	N
ATOM	1816 C	ARG	303	-46, 828	2,304 -35,266	1,00	45, 17	B	C
ATOM	1817 0	ARG	303	-46,701	1,481 -36,169	1,00	45,58	B	O
ATOM	1818 N	LEU	304	-45,850	2,564 -34,405	1,00	44,81	B	N
ATOM	1819 CA	LEU	304	-44,571	1,860 -34,489	1,00	44,87	B	C
ATOM	1820 CB	LEU	304	-43,534	2,512 -33,572	1,00	44,25	B	C
ATOM	1821 CG	LEU	304	-42,401	3,336 -34,182	1,00	45, 66	B	C
ATOM	1822 CD1	LEU	304	-41,558	3,899 -33,052	1,00	46, 67	B	C

273

ATOM	1823	CD2	LEU	304	-41,537	2,485 -35,105	1,00 44,90	B	c
ATOM	1824	C	LEU	304	-44,741	0,398 -34,086	1,00 44,94	B	c
ATOM	1825	0	LEU	304	-44,161	-0,495 -34,698	1,00 45,02	B	0
ATOM	1826	N	ALA	305	-45,536	0,163 -33,047	1,00 45,15	B	N
ATOM	1827	CA	ALA	305	-45,766	-1,186 -32,548	1,00 46,08	B	C
ATOM	1828	CB	ALA	305	-46, 657	-1,144 -31,310	1,00 42,15	B	C
ATOM	1829	C	ALA	305	-46,406	-2,054 -33,629	1,00 47,90	B	C
ATOM	1830	0	ALA	305	-46,089	-3,236 -33,754	1,00 48,31	B	O
ATOM	1831	N	ARG	306	-47,300	-1,461 -34,414	1,00 49,18	B	N
ATOM	1832	CA	ARG	306	-47,972	-2,189 -35,482	1,00 51,26	B	C
ATOM	1833	CB	ARG	306	-49,248	-1,449 -35,895	1,00 53,10	B	C
ATOM	1834	CG	ARG	306	-50,258	-1,368 -34,759	1,00 59,04	B	C
ATOM	1835	CD	ARG	306	-51, 626	-0,912 -35,228	1,00 63,57	B	C
ATOM	1836	NE	ARG	306	-52,625	-1,044 -34,168	1,00 68,39	B	N
ATOM	1837	CZ	ARG	306	-53,925	-0,806 -34,332	1,00 71,24	B	C
ATOM	1838	NH1	ARG	306	-54,765	-0,952 -33,313	1,00 71,47	B	N
ATOM	1839	NH2	ARG	306	-54,385	-0,421 -35,518	1,00 72,89	B	N
ATOM	1840	C	ARG	306	-47,070	-2,422 -36,691	1,00 50,78	B	C
ATOM	1841	0	ARG	306	-47,418	-3,184 -37,590	1,00 51,65	B	O
ATOM	1842	N	ALA	307	-45,910	-1,773 -36,706	1,00 48,97	B	N
ATOM	1843	CA	ALA	307	-44,895	-2,049 -37,719	1,00 47,77	B	C
ATOM	1844	CB	ALA	307	-44,162	-0,772 -38,088	1,00 47,29	B	C
ATOM	1845	C	ALA	307	-43,897	-3,093 -37,221	1,00 48,22	B	C
ATOM	1846	0	ALA	307	-42,846	-3,301 -37,833	1,00 48,90	B	O
ATOM	1847	N	GLY	308	-44,218	-3,734 -36,100	1,00 47,59	B	N
ATOM	1848	CA	GLY	308	-43,385	-4,819 -35,604	1,00 47,86	B	C
ATOM	1849	C	GLY	308	-42,267	-4,428 -34,648	1,00 47,93	B	C
ATOM	1850	0	GLY	308	-41,354	-5,219 -34,408	1,00 50,24	B	O
ATOM	1851	N	VAL	309	-42,324	-3,218 -34,099	1,00 45,49	B	N
ATOM	1852	CA	VAL	309	-41,312	-2,776 -33,145	1,00 41,95	B	C
ATOM	1853	CB	VAL	309	-41,060	-1,255 -33,264	1,00 42,45	B	C
ATOM	1854	CG1	VAL	309	-40,007	-0,818 -32,256	1,00 41,14	B	C
ATOM	1855	CG2	VAL	309	-40,616	-0,912 -34,674	1,00 42,26	B	C
ATOM	1856	C	VAL	309	-41,739	-3,092 -31,714	1,00 40,15	B	C
ATOM	1857	0	VAL	309	-42,892	-2,892 -31,343	1,00 40,60	B	O
ATOM	1858	N	VAL	310	-40,804	-3,594 -30,917	1,00 38,32	B	N
ATOM	1859	CA	VAL	310	-41,023	-3,780 -29,488	1,00 35,74	B	C
ATOM	1860	CB	VAL	310	-40,163	-4,936 -28,942	1,00 36,40	B	C
ATOM	1861	CG1	VAL	310	-40,404	-5,099 -27,449	1,00 35,15	B	c
ATOM	1862	CG2	VAL	310	-40,483	-6,226 -29,689	1,00 35,82	B	c
ATOM	1863	C	VAL	310	-40,625	-2,509 -28,743	1,00 35,88	B	c
ATOM	1864	0	VAL	310	-39,440	-2,173 -28,665	1,00 35,37	B	o
ATOM	1865	N	LEU	311	-41,608	-1,798 -28,199	1,00 34,34	B	N
ATOM	1866	CA	LEU	311	-41,322	-0,609 -27,407	1,00 34,02	B	C
ATOM	1867	CB	LEU	311	-42,283	0,526 -27,768	1,00 35,30	B	C
ATOM	1868	CG	LEU	311	-42,024	1,154 -29,138	1,00 41,31	B	c
ATOM	1869	CD1	LEU	311	-42,701	0,315 -30,213	1,00 42,98	B	c
ATOM	1870	CD2	LEU	311	-42,552	2,580 -29,168	1,00 41,58	B	c
ATOM	1871	C	LEU	311	-41,410	-0,898 -25,915	1,00 33,33	B	c
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ATOM	1876	CG1	VAL	312	-39,200	-1,774 -21,836	1,00 29,35	B	c
ATOM	1877	CG2	VAL	312	-39,225	-2,842 -24,109	1,00 29,71	B	c
ATOM	1878	C	VAL	312	-40,165	0,729 -23,079	1,00 32,28	B	c
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ATOM	1883	001	THR	313	-41,854	4,571 -21,471	1,00 40,86	B	o
ATOM	1884	CG2	THR	313	-43,405	2,750 -21,339	1,00 34,22	B	c
ATOM	1885	C	THR	313	-40,971	2,221 -19,890	1,00 32,73	B	c
ATOM	1886	0	THR	313	-41,479	1,243 -19,341	1,00 31,28	B	o
ATOM	1887	N	ALA	314	-40,456	3,246 -19,216	1,00 31,17	B	N
ATOM	1888	CA	ALA	314	-40,574	3,344 -17,767	1,00 29,71	B	c
ATOM	1889	CB	ALA	314	-39,636	4,439 -17,235	1,00 27,09	B	c
ATOM	1890	C	ALA	314	-42,017	3,664 -17,383	1,00 30,01	B	c
ATOM	1891	0	ALA	314	-42,696	4,430 -18,071	1,00 31,46	B	0
ATOM	1892	N	ALA	315	-42,480	3,087 -16,278	1,00 29,03	B	N
ATOM	1893	CA	ALA	315	-43,813	3,390 -15,767	1,00 28,17	B	C
ATOM	1894	CB	ALA	315	-44,191	2,398 -14,663	1,00 28,01	B	C
ATOM	1895	C	ALA	315	-43,904	4,816 -15,227	1,00 27,59	B	C
ATOM	1896	0	ALA	315	-44,992	5,405 -15,194	1,00 26,65	B	O
ATOM	1897	N	GLY	316	-42,766	5,361 -14,795	1,00 26,83	B	N
ATOM	1898	CA	GLY	316	-42,761	6,652 -14,123	1,00 27,76	B	C

274

ATOM	1899 C	GLY	316	-42,447	6, 543	-12,635	1,00	29, 58	B	c
ATOM	1900 0	GLY	316	-42,688	5,505	-12,019	1,00	29, 69	B	0
ATOM	1901 N	ASN	317	-41, 924	7,621	-12,053	1,00	28, 12	B	N
ATOM	1902 CA	ASN	317	-41,375	7,586	-10,702	1, 00	26,22	B	C
ATOM	1903 CB	ASN	317	-39,962	8,172	-10,705	1,00	25,39	B	C
ATOM	1904 CG	ASN	317	-38,976	7,290	-11,441	1,00	27,85	B	C
ATOM	1905 OD1	ASN	317	-39, 265	6, 123	-11,712	1,00	27,83	B	O
ATOM	1906 ND2	ASN	317	-37,807	7,839	-11,772	1,00	24,72	B	N
ATOM	1907 C	ASN	317	-42,214	8,332	-9,675	1,00	27,33	B	C
ATOM	1908 0	ASN	317	-41,697	8,759	-8,637	1,00	26, 61	B	O
ATOM	1909 N	PHE	318	-43,504	8,494	-9,948	1,00	26, 04	B	N
ATOM	1910 CA	PHE	318	-44,293	9,446	-9,180	1,00	27,75	B	C
ATOM	1911 CB	PHE	318	-45,017	10,392	-10,146	1,00	28,25	B	C
ATOM	1912 CG	PHE	318	-44,086	11,087	-11,107	1,00	29,82	B	C
ATOM	1913 CD1	PHE	318	-43,300	12,146	-10,684	1,00	29,15	B	C
ATOM	1914 CD2	PHE	318	-43,966	10,653	-12,419	1,00	26,83	B	C
ATOM	1915 CE1	PHE	318	-42,405	12,760	-11,553	1,00	29,49	B	C
ATOM	1916 CE2	PHE	318	-43,076	11,261	-13,288	1,00	29,07	B	C
ATOM	1917 CZ	PHE	318	-42,293	12,316	-12,855	1,00	28,36	B	c
ATOM	1918 C	PHE	318	-45,284	8,806	-8,208	1,00	28,02	B	c
ATOM	1919 0	PHE	318	-46,189	9, 477	-7,708	1,00	25, 42	B	0
ATOM	1920 N	ARG	319	-45,102	7,514	-7,945	1,00	28,99	B	N
ATOM	1921 CA	ARG	319	-46,019	6, 760	-7,097	1,00	31,68	B	c
ATOM	1922 CB	ARG	319	-45,726	7,047	-5, 624	1,00	35,03	B	C
ATOM	1923 CG	ARG	319	-46,361	6, 058	-4,674	1,00	40,29	B	C
ATOM	1924 CD	ARG	319	-45,680	6, 070	-3,317	1,00	43,31	B	C
ATOM	1925 NE	ARG	319	-46,115	4,937	-2,505	1,00	50,86	B	N
ATOM	1926 CZ	ARG	319	-45,568	4,592	-1,340	1,00	55,39	B	C
ATOM	1927 NH1	ARG	319	-44,555	5, 299	-0,845	1, 00	56, 32	B	N
ATOM	1928 NH2	ARG	319	-46, 034	3, 537	-0, 673	1, 00	54,10	B	N
ATOM	1929 C	ARG	319	-47,462	7,131	-7,428	1,00	30,53	B	C
ATOM	1930 0	ARG	319	-48,235	7,551	-6,566	1,00	30,48	B	O
ATOM	1931 N	ASP	320	-47,809	6, 969	-8,696	1,00	30,77	B	N
ATOM	1932 CA	ASP	320	-49, 078	7,444	-9,226	1,00	31,58	B	C
ATOM	1933 CB	ASP	320	-48,857	8,803	-9, 906	1,00	33,04	B	c
ATOM	1934 CG	ASP	320	-50,140	9,599	-10,080	1,00	35,04	B	c
ATOM	1935 OD1	ASP	320	-51,190	9, 185	-9,540	1,00	37,48	B	0
ATOM	1936 OD2	ASP	320	-50,095	10,649	-10,766	1,00	36,23	B	0
ATOM	1937 C	ASP	320	-49,594	6, 412	-10,240	1,00	31,73	B	c
ATOM	1938 0	ASP	320	-48,915	5, 423	-10,546	1,00	29,24	B	0
ATOM	1939 N	ASP	321	-50,795	6, 649	-10,751	1,00	31,26	B	N
ATOM	1940 CA	ASP	321	-51,382	5, 803	-11,782	1,00	32,35	B	C
ATOM	1941 CB	ASP	321	-52,880	6, 109	-11,894	1,00	35,85	B	C
ATOM	1942 CG	ASP	321	-53,610	5, 160	-12,831	1,00	40,53	B	C
ATOM	1943 OD1	ASP	321	-52,947	4,460	-13,623	1,00	41,07	B	O
ATOM	1944 OD2	ASP	321	-54,859	5, 116	-12,772	1, 00	46, 57	B	O
ATOM	1945 C	ASP	321	-50,691	6, 067	-13,123	1,00	31,57	B	c
ATOM	1946 0	ASP	321	-50,791	7, 163	-13,671	1, 00	30,24	B	0
ATOM	1947 N	ALA	322	-50,007	5, 052	-13,648	1,00	30,47	B	N
ATOM	1948 CA	ALA	322	-49,207	5, 181	-14,862	1,00	30,58	B	c
ATOM	1949 CB	ALA	322	-48,459	3, 876	-15,132	1,00	29, 62	B	c
ATOM	1950 C	ALA	322	-50,035	5, 562	-16, 085	1,00	32,45	B	c
ATOM	1951 0	ALA	322	-49,496	5, 993	-17,108	1,00	32,37	B	0
ATOM	1952 N	CYS	323	-51, 347	5, 410	-15,989	1,00	33,17	B	N
ATOM	1953 CA	CYS	323	-52,199	5,763	-17,114	1,00	36,70	B	c
ATOM	1954 C	CYS	323	-52,321	7,285	-17,294	1,00	34,79	B	c
ATOM	1955 0	CYS	323	-52,950	7,757	-18,244	1,00	35,34	B	O
ATOM	1956 CB	CYS	323	-53,595	5, 156	-16, 942	1,00	41,21	B	c
ATOM	1957 SG	CYS	323	-53,747	3, 326	-16,881	1,00	51, 68	B	S
ATOM	1958 N	LEU	324	-51,723	8,053	-16, 388	1, 00	32,69	B	N
ATOM	1959 CA	LEU	324	-51,751	9, 516	-16,496	1, 00	31,24	B	c
ATOM	1960 CB	LEU	324	-51,868	10,146	-15,108	1,00	31, 16	B	C
ATOM	1961 CG	LEU	324	-53,119	9,756	-14,313	1,00	36, 04	B	C
ATOM	1962 CD1	LEU	324	-53,026	10,321	-12,893	1,00	34,08	B	C
ATOM	1963 CD2	LEU	324	-54,363	10,281	-15,024	1,00	33, 82	B	C
ATOM	1964 C	LEU	324	-50,497	10,047	-17,192	1,00	29,73	B	C
ATOM	1965 0	LEU	324	-50,338	11,258	-17,366	1,00	28,10	B	0
ATOM	1966 N	TYR	325	-49,619	9, 126	-17,586	1,00	28,37	B	N
ATOM	1967 CA	TYR	325	-48,319	9, 457	-18,161	1,00	27,58	B	C
ATOM	1968 CB	TYR	325	-47,211	8, 953	-17,225	1,00	24,47	B	c
ATOM	1969 CG	TYR	325	-47,331	9,551	-15,838	1,00	26, 90	B	c
ATOM	1970 CD1	TYR	325	-46, 692	10,742	-15,519	1,00	25,31	B	c
ATOM	1971 CE1	TYR	325	-46, 917	11,372	-14,301	1,00	27,10	B	c
ATOM	1972 CD2	TYR	325	-48,187	8, 992	-14,890	1,00	24,93	B	c
ATOM	1973 CE2	TYR	325	-48,413	9, 614	-13,672	1,00	25,78	B	c
ATOM	1974 CZ	TYR	325	-47,779	10,807	-13,389	1,00	26, 84	B	c

275

ATOM	1975	OH	TYR	325	-48,035	11,452 -12,203	1,00 29,69	B	0
ATOM	1976	C	TYR	325	-48,167	8,829 -19,550	1,00 28,62	B	c
ATOM	1977	0	TYR	325	-48,836	7,852 -19,872	1,00 28,99	B	o
ATOM	1978	N	SER	326	-47,293	9,401 -20,372	1,00 28,16	B	N
ATOM	1979	CA	SER	326	-46, 932	8,797 -21,649	1,00 27,92	B	C
ATOM	1980	CB	SER	326	-47,539	9,583 -22,813	1,00 27,53	B	C
ATOM	1981	OG	SER	326	-48,955	9,520 -22,795	1,00 29,55	B	O
ATOM	1982	C	SER	326	-45,417	8,790 -21,786	1,00 29,65	B	C
ATOM	1983	0	SER	326	-44,732	9,679 -21,264	1,00 28,75	B	O
ATOM	1984	N	PRO	327	-44,872	7,801 -22,514	1,00 30,05	B	N
ATOM	1985	CD	PRO	327	-43,446	7,791 -22,891	1,00 29,85	B	C
ATOM	1986	CA	PRO	327	-45,635	6,756 -23,212	1,00 30,77	B	C
ATOM	1987	CB	PRO	327	-44,677	6,278 -24,297	1,00 30,62	B	C
ATOM	1988	CG	PRO	327	-43,319	6,561 -23,736	1,00 32,87	B	C
ATOM	1989	C	PRO	327	-46,133	5,602 -22,333	1,00 32,88	B	C
ATOM	1990	0	PRO	327	-46, 680	4,615 -22,844	1,00 34,26	B	O
ATOM	1991	N	ALA	328	-45,954	5,723 -21,020	1,00 30,65	B	N
ATOM	1992	CA	ALA	328	-46, 395	4,682 -20,099	1,00 31,33	B	C
ATOM	1993	CB	ALA	328	-46, 348	5,200 -18,650	1,00 29,11	B	C
ATOM	1994	C	ALA	328	-47,805	4,180 -20,427	1,00 31,48	B	C
ATOM	1995	0	ALA	328	-48,063	2,982 -20,381	1,00 30,12	B	O
ATOM	1996	N	SER	329	-48,712	5,095 -20,760	1,00 32,07	B	N
ATOM	1997	CA	SER	329	-50,122	4,743 -20,930	1,00 32,34	B	C
ATOM	1998	CB	SER	329	-51,012	5,962 -20,652	1,00 31,27	B	C
ATOM	1999	OG	SER	329	-50,757	7,013 -21,575	1,00 29,75	B	O
ATOM	2000	C	SER	329	-50,467	4,182 -22,313	1,00 34,16	B	C
ATOM	2001	0	SER	329	-51,615	3,818 -22,560	1,00 35,28	B	O
ATOM	2002	N	ALA	330	-49,494	4,125 -23,218	1,00 35,08	B	N
ATOM	2003	CA	ALA	330	-49,737	3,524 -24,531	1,00 38,27	B	C
ATOM	2004	CB	ALA	330	-48,570	3,812 -25,467	1,00 34,75	B	C
ATOM	2005	C	ALA	330	-49, 923	2,014 -24,365	1,00 40,98	B	C
ATOM	2006	0	ALA	330	-49,071	1,325 -23,797	1,00 39,23	B	o
ATOM	2007	N	PRO	331	-51,054	1,479 -24,846	1,00 45,25	B	N
ATOM	2008	CD	PRO	331	-52,211	2,171 -25,439	1,00 46,82	B	C
ATOM	2009	CA	PRO	331	-51,352	0,072 -24,530	1,00 48,31	B	C
ATOM	2010	CB	PRO	331	-52,786	-0,120 -25,039	1,00 48,39	B	C
ATOM	2011	CG	PRO	331	-53,367	1,275 -25,047	1,00 49,16	B	c
ATOM	2012	C	PRO	331	-50,373	-0,922 -25,156	1,00 49,41	B	c
ATOM	2013	0	PRO	331	-50,012	-1,924 -24,532	1,00 51,91	B	0
ATOM	2014	N	GLU	332	-49,933	-0,636 -26,377	1,00 46,64	B	N
ATOM	2015	CA	GLU	332	-49,056	-1,547 -27,097	1,00 46,33	B	C
ATOM	2016	CB	GLU	332	-49, 176	-1,311 -28,605	1,00 49,01	B	C
ATOM	2017	CG	GLU	332	-49,292	0,153 -29,001	1,00 57,16	B	C
ATOM	2018	CD	GLU	332	-50,640	0,770 -28,631	1,00 60,17	B	C
ATOM	2019	OE1	GLU	332	-51,647	0,490 -29,323	1,00 59,75	B	0
ATOM	2020	OE2	GLU	332	-50,688	1,538 -27,646	1,00 61,46	B	0
ATOM	2021	C	GLU	332	-47,597	-1,445 -26,665	1,00 44,15	B	c
ATOM	2022	0	GLU	332	-46, 767	-2,243 -27,091	1,00 45,37	B	0
ATOM	2023	N	VAL	333	-47,286	-0,470 -25,816	1,00 41,02	B	N
ATOM	2024	CA	VAL	333	-45,942	-0,334 -25,261	1,00 37,77	B	c
ATOM	2025	CB	VAL	333	-45,622	1,142 -24,918	1,00 38,27	B	c
ATOM	2026	CG1	VAL	333	-44,275	1,235 -24,232	1,00 37,40	B	c
ATOM	2027	CG2	VAL	333	-45,625	1,989 -26,188	1,00 35,51	B	c
ATOM	2028	C	VAL	333	-45,821	-1,168 -23,986	1,00 36,92	B	c
ATOM	2029	0	VAL	333	-46, 752	-1,229 -23,182	1,00 39,57	B	0
ATOM	2030	N	ILE	334	-44,679	-1,816 -23,800	1,00 33,69	B	N
ATOM	2031	CA	ILE	334	-44,452	-2,578 -22,582	1,00 32,34	B	c
ATOM	2032	CB	ILE	334	-43,411	-3,694 -22,825	1,00 33,09	B	c
ATOM	2033	CG2	ILE	334	-43,133	-4,462 -21,531	1,00 29,80	B	c
ATOM	2034	CG1	ILE	334	-43,944	-4,661 -23,889	1,00 34,39	B	c
ATOM	2035	cpi	ILE	334	-42,924	-5,688 -24,336	1,00 36,56	B	c
ATOM	2036	c	ILE	334	-43,974	-1,629 -21,487	1,00 31,39	B	c
ATOM	2037	0	ILE	334	-42,896	-1,038 -21,581	1,00 31,20	B	0
ATOM	2038	N	THR	335	-44,802	-1,476 -20,459	1,00 29,87	B	N
ATOM	2039	CA	THR	335	-44,595	-0,468 -19,428	1,00 27,70	B	c
ATOM	2040	CB	THR	335	-45,916	0,263 -19,129	1,00 28,65	B	c
ATOM	2041	OG1	THR	335	-46, 402	0,865 -20,335	1,00 28,99	B	0
ATOM	2042	CG2	THR	335	-45,717	1,341 -18,064	1,00 28,22	B	c
ATOM	2043	C	THR	335	-44, 086	-1,147 -18,162	1,00 28,59	B	c
ATOM	2044	0	THR	335	-44,718	-2,075 -17,658	1,00 26,97	B	0
ATOM	2045	N	VAL	336	-42,945	-0,687 -17,652	1,00 27,73	B	N
ATOM	2046	CA	VAL	336	-42,243	-1,412 -16,599	1,00 27,54	B	c
ATOM	2047	CB	VAL	336	-40,832	-1,821 -17,063	1,00 28,07	B	c
ATOM	2048	CG1	VAL	336	-40,221	-2,801 -16,070	1,00 26,47	B	c
ATOM	2049	CG2	VAL	336	-40,893	-2,421 -18,460	1,00 27,88	B	c
ATOM	2050	C	VAL	336	-42,101	-0,604 -15,310	1,00 28,83	B	c

Τ16

ATOM	2051 0	VAL	336	-41,441	0,435	-15,294	1,00 28,91	B	0
ATOM	2052 N	GLY	337	-42,716	-1,092	-14,233	1,00 28,31	B	N
ATOM	2053 CA	GLY	337	-42,482	-0,526	-12,915	1,00 27,90	B	C
ATOM	2054 C	GLY	337	-41,205	-1, 068	-12,289	1,00 29,62	B	C
ATOM	2055 0	GLY	337	-40,568	-1,968	-12,846	1,00 29,27	B	O
ATOM	2056 N	ALA	338	-40,825	-0,522	-11,135	1,00 29,78	B	N
ATOM	2057 CA	ALA	338	-39,560	-0,879	-10,490	1,00 32,25	B	C
ATOM	2058 CB	ALA	338	-38,677	0, 360	-10,348	1,00 29,13	B	C
ATOM	2059 C	ALA	338	-39,764	-1,526	-9,118	1,00 32,86	B	C
ATOM	2060 0	ALA	338	-40,581	-1,062	-8,317	1,00 32,98	B	O
ATOM	2061 N	THR	339	-39,010	-2,593	-8,861	1,00 33,23	B	N
ATOM	2062 CA	THR	339	-39,001	-3, 263	-7,561	1,00 33,80	B	C
ATOM	2063 CB	THR	339	-39,556	-4,709	-7,667	1,00 34,64	B	C
ATOM	2064 OG1	THR	339	-38,991	-5,349	-8,819	1,00 35,54	B	O
ATOM	2065 CG2	THR	339	-41,079	-4,706	-7,774	1,00 32,31	B	c
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ATOM	2071 CG	ASN	340	-37,163	-3,339	-2,753	1,00 40,64	B	c
ATOM	2072 OD1	ASN	340	-37,492	-4,529	-2,771	1,00 37,96	B	0
ATOM	2073 ND2	ASN	340	-37,639	-2,478	-1,859	1,00 40,07	B	N
ATOM	2074 C	ASN	340	-35,680	-5,010	-4,799	1,00 38,46	B	c
ATOM	2075 0	ASN	340	-36,291	-5,972	-5,262	1,00 38,14	B	0
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ATOM	2095 OD2	ASP	343	-38,691	-11,154	-5,366	1,00 56,09	B	O
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ATOM	2125 CG2	THR	347	-40,832	3,548	-1,021	1,00 34,55	B	C
ATOM	2126 C	THR	347	-38,464	5, 100	-3,635	1,00 33,43	B	C

277

ATOM	2127 0	THR	347	-37,300	4,716	-3,611	1,00 31,83	B	0
ATOM	2128 N	LEU	348	-38,820	6, 283	-4,122	1,00 32,22	B	N
ATOM	2129 CA	LEU	348	-37,833	7,231	-4,627	1,00 30,40	B	C
ATOM	2130 CB	LEU	348	-37,946	7,326	-6, 158	1,00 29,53	B	c
ATOM	2131 CG	LEU	348	-37,908	5, 965	-6,886	1,00 30,64	B	c
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ATOM	2134 C	LEU	348	-38,141	8,573	-3,974	1,00 28,73	B	c
ATOM	2135 0	LEU	348	-39,136	9,214	-4,303	1,00 27,79	B	0
ATOM	2136 N	GLY	349	-37,304	8,997	-3,035	1,00 28,70	B	N
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ATOM	2139 0	GLY	349	-39,113	8, 603	-0,998	1,00 28,55	B	O
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ATOM	2145 C	THR	350	-42,253	9, 686	-1,906	1,00 30,35	B	C
ATOM	2146 0	THR	350	-43,407	9,403	-1,576	1,00 29,28	B	O
ATOM	2147 N	LEU	351	-41,790	9, 496	-3,137	1,00 29,53	B	N
ATOM	2148 CA	LEU	351	-42,617	8,896	-4,178	1,00 30,47	B	C
ATOM	2149 CB	LEU	351	-42,669	9,820	-5,409	1,00 28,80	B	C
ATOM	2150 CG	LEU	351	-43,186	11,246	-5,126	1,00 30,54	B	C
ATOM	2151 CD1	LEU	351	-43,285	12,048	-6,426	1,00 30,77	B	C
ATOM	2152 CD2	LEU	351	-44,552	11,184	-4,448	1,00 25,93	B	C
ATOM	2153 C	LEU	351	-42,038	7,525	-4,539	1,00 30,64	B	C
ATOM	2154 0	LEU	351	-41,513	6, 825	-3,677	1,00 31,17	B	O
ATOM	2155 N	GLY	352	-42,129	7,136	-5,804	1,00 30,87	B	N
ATOM	2156 CA	GLY	352	-41,659	5, 817	-6, 181	1,00 30,18	B	C
ATOM	2157 C	GLY	352	-42,283	5,320	-7,466	1,00 30,83	B	C
ATOM	2158 0	GLY	352	-42,842	6, 104	-8,233	1,00 30,98	B	O
ATOM	2159 N	THR	353	-42,188	4,018	-7,715	1,00 29,91	B	N
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ATOM	2161 CB	THR	353	-42,424	1, 964	-9,074	1,00 32,00	B	C
ATOM	2162 OG1	THR	353	-42,923	1, 490	-10,333	1,00 28,63	B	o
ATOM	2163 CG2	THR	353	-43,124	1,223	-7,924	1,00 28,13	B	c
ATOM	2164 C	THR	353	-44,164	3,744	-9,122	1,00 28,69	B	c
ATOM	2165 0	THR	353	-44,906	3,718	-8,140	1,00 26,24	B	0
ATOM	2166 N	ASN	354	-44,588	4,022	-10,352	1,00 27,36	B	N
ATOM	2167 CA	ASN	354	-46,005	4,117	-10,680	1,00 28,00	B	C
ATOM	2168 CB	ASN	354	-46,194	4,770	-12,055	1,00 30,00	B	C
ATOM	2169 CG	ASN	354	-46,090	6,295	-12,010	1,00 31,69	B	C
ATOM	2170 OD1	ASN	354	-46, 028	6, 902	-10,938	1,00 29, 46	B	O
ATOM	2171 ND2	ASN	354	-46,079	6, 916	-13,184	1,00 30,77	B	N
ATOM	2172 C	ASN	354	-46, 625	2,716	-10,692	1,00 29,07	B	c
ATOM	2173 0	ASN	354	-45,915	1,705	-10,658	1,00 28,69	B	0
ATOM	2174 N	PHE	355	-47,948	2, 661	-10,741	1,00 28,04	B	N
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ATOM	2179 CD2	PHE	355	-50,759	2,885	-8,752	1,00 27,67	B	c
ATOM	2180 CE1	PHE	355	-49, 128	4,115	-6,887	1,00 28,38	B	c
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ATOM	2183 C	PHE	355	-49,920	1,472	-11,527	1,00 30,09	B	c
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ATOM	2187 C	GLY	356	-52,135	-0,379	-13,314	1,00 30, 65	B	c
ATOM	2188 0	GLY	356	-51,204	-1,129	-13,603	1,00 29,89	B	0
ATOM	2189 N	ARG	357	-53,242	-0,295	-14,041	1,00 32, 66	B	N
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ATOM	2193 CD	ARG	357	-56, 832	0,346	-16,383	1,00 36,26	B	C
ATOM	2194 NE	ARG	357	-57,105	1, 695	-16,856	1,00 40,35	B	N
ATOM	2195 CZ	ARG	357	-56, 884	2,102	-18,102	1,00 43,01	B	C
ATOM	2196 NH1	ARG	357	-57,153	3,355	-18,448	1,00 42,62	B	N
ATOM	2197 NH2	ARG	357	-56,406	1,252	-19,005	1,00 41,68	B	N
ATOM	2198 C	ARG	357	-52,683	-1,024	-16,358	1,00 36,92	B	C
ATOM	2199 0	ARG	357	-52,661	-1,881	-17,242	1,00 38,02	B	O
ATOM	2200 N	CYS	358	-51,997	0, 119	-16,441	1,00 36,61	B	N
ATOM	2201 CA	CYS	358	-51,170	0,438	-17,612	1,00 35,72	B	C
ATOM	2202 C	CYS	358	-49,745	-0,097	-17,458	1,00 35,12	B	C
ATOM	2203 0	CYS	358	-48,966	-0,093 -18,410	1,00 34,79	B	O

278

ATOM	2204 CB	CYS	358	-51,153	1,961	-17,870	1,00 36,69	B	c
ATOM	2205 SG	CYS	358	-52,749	2,584	-18,519	1,00 43,14	B	s
ATOM	2206 N	VAL	359	-49,413	-0,558	-16,255	1,00 33,77	B	N
ATOM	2207 CA	VAL	359	-48,133	-1,222	-16,000	1,00 34,99	B	C
ATOM	2208 CB	VAL	359	-47,739	-1,110	-14,506	1,00 34,05	B	C
ATOM	2209 CG1	VAL	359	-46, 472	-1,904	-14,236	1,00 33,57	B	C
ATOM	2210 CG2	VAL	359	-47,546	0,350	-14,127	1,00 35,28	B	C
ATOM	2211 C	VAL	359	-48,233	-2,709	-16,357	1,00 36,56	B	c
ATOM	2212 0	VAL	359	-49,117	-3,410	-15,874	1,00 36,77	B	0
ATOM	2213 N	ASP	360	-47,325	-3,194	-17,193	1,00 37,85	B	N
ATOM	2214 CA	ASP	360	-47,394	-4,581	-17,641	1,00 39,04	B	C
ATOM	2215 CB	ASP	360	-46, 818	-4,710	-19, 054	1,00 40,07	B	C
ATOM	2216 CG	ASP	360	-47,665	-3,983	-20,093	1,00 45,74	B	C
ATOM	2217 OD1	ASP	360	-48,754	-4,500	-20,443	1,00 46,61	B	O
ATOM	2218 OD2	ASP	360	-47,253	-2,891	-20,553	1,00 46,26	B	O
ATOM	2219 C	ASP	360	-46, 669	-5,516	-16, 688	1,00 38,35	B	C
ATOM	2220 0	ASP	360	-47,138	-6,618	-16,416	1,00 38,52	B	O
ATOM	2221 N	LEU	361	-45,529	-5,073	-16,173	1,00 37,53	B	N
ATOM	2222 CA	LEU	361	-44,819	-5,839	-15,160	1,00 36, 62	B	C
ATOM	2223 CB	LEU	361	-44,105	-7,040	-15,797	1,00 36,73	B	C
ATOM	2224 CG	LEU	361	-42,822	-6,803	-16, 601	1,00 38,67	B	C
ATOM	2225 CD1	LEU	361	-42,187	-8,145	-16,944	1,00 39,40	B	C
ATOM	2226 CD2	LEU	361	-43,123	-6, 017	-17,870	1,00 36,31	B	C
ATOM	2227 C	LEU	361	-43,809	-4,941	-14,461	1,00 35,32	B	C
ATOM	2228 O	LEU	361	-43,605	-3,803	-14,870	1,00 36,05	B	0
ATOM	2229 N	PHE	3 62	-43,188	-5,457	-13,405	1,00 33,99	B	N
ATOM	2230 CA	PHE	362	-42,132	-4,743	-12,694	1,00 33,08	B	C
ATOM	2231 CB	PHE	362	-42,420	-4,724	-11,190	1,00 30,37	B	C
ATOM	2232 CG	PHE	362	-43,654	-3,967	-10,831	1,00 30,89	B	C
ATOM	2233 CD1	PHE	362	-43,569	-2,670	-10,348	1,00 30,96	B	C
ATOM	2234 CD2	PHE	362	-44,906	-4,530	-11,021	1,00 29,23	B	C
ATOM	2235 CE1	PHE	362	-44,715	-1,942	-10,065	1,00 30,60	B	C
ATOM	2236 CE2	PHE	362	-46,055	-3,809	-10,741	1,00 31,39	B	C
ATOM	2237 CZ	PHE	3 62	-45,960	-2,512	-10,264	1,00 31,01	B	c
ATOM	2238 C	PHE	3 62	-40,791	-5,415	-12,943	1,00 33,60	B	c
ATOM	2239 0	PHE	3 62	-40,741	-6,566	-13,376	1,00 34,30	B	0
ATOM	2240 N	ALA	363	-39,710	-4,691	-12,676	1,00 31,44	B	N
ATOM	2241 CA	ALA	363	-38,369	-5,240	-12,817	1,00 33,53	B	c
ATOM	2242 CB	ALA	363	-37,893	-5,107	-14,276	1,00 28,46	B	C
ATOM	2243 C	ALA	363	-37,427	-4,497	-11,869	1,00 34,75	B	C
ATOM	2244 0	ALA	363	-37,762	-3,423	-11,364	1,00 36,92	B	O
ATOM	2245 N	PRO	364	-36,241	-5,064	-11,606	1,00 35,95	B	N
ATOM	2246 CD	PRO	364	-35,706	-6,328	-12,149	1,00 36,33	B	C
ATOM	2247 CA	PRO	364	-35,321	-4,446	-10,645	1,00 36,66	B	C
ATOM	2248 CB	PRO	364	-34,068	-5,323	-10,733	1,00 36,17	B	C
ATOM	2249 CG	PRO	364	-34,587	-6, 654	-11,198	1,00 36,16	B	C
ATOM	2250 C	PRO	364	-35,032	-2,988	-11,003	1,00 38,49	B	C
ATOM	2251 0	PRO	364	-34,633	-2,685	-12,129	1,00 38,54	B	O
ATOM	2252 N	GLY	365	-35,234	-2,089	-10,043	1,00 38,32	B	N
ATOM	2253 CA	GLY	365	-35,031	-0, 679	-10,315	1,00 39,76	B	C
ATOM	2254 C	GLY	365	-34,405	0, 111	-9,179	1,00 40,07	B	C
ATOM	2255 0	GLY	365	-34,394	1,339	-9,212	1,00 41,59	B	O
ATOM	2256 N	GLU	366	-33,889	-0,583	-8,172	1,00 40,60	B	N
ATOM	2257 CA	GLU	366	-33,183	0,077	-7,080	1,00 40,85	B	C
ATOM	2258 CB	GLU	366	-33,917	-0,150	-5,752	1,00 42,58	B	C
ATOM	2259 CG	GLU	366	-33,248	0,521	-4,559	1,00 48,40	B	C
ATOM	2260 CD	GLU	366	-34,106	0,485	-3,304	1,00 54,29	B	C
ATOM	2261 OE1	GLU	366	-34,917	1,418	-3,111	1,00 57,21	B	O
ATOM	2262 OE2	GLU	366	-33,970	-0,473	-2,509	1,00 57,42	B	O
ATOM	2263 C	GLU	366	-31,758	-0,446	-6, 965	1,00 40,03	B	C
ATOM	2264 0	GLU	366	-31, 525	-1, 650	-7,067	1,00 40,58	B	O
ATOM	2265 N	ASP	367	-30,805	0, 457	-6,750	1,00 39,89	B	N
ATOM	2266 CA	ASP	367	-29,431	0,049	-6,463	1,00 41,10	B	C
ATOM	2267 CB	ASP	367	-29,395	-0,733	-5,141	1,00 42,64	B	C
ATOM	2268 CG	ASP	367	-28,009	-1,250	-4,795	1,00 45,84	B	C
ATOM	22 69 OD1	ASP	367	-27,011	-0,548	-5,074	1,00 44,71	B	O
ATOM	2270 OD2	ASP	367	-27,924	-2,370	-4,241	1,00 48,26	B	O
ATOM	2271 C	ASP	367	-28,901	-0,811	-7,609	1,00 40,40	B	C
ATOM	2272 0	ASP	367	-28,403	-1,919	-7,396	1,00 40,34	B	O
ATOM	2273 N	ILE	368	-29,028	-0,286	-8,827	1,00 39,65	B	N
ATOM	2274 CA	ILE	368	-28,660	-1,006	-10,041	1,00 37,49	B	C
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ATOM	2276 CG2	ILE	368	-29,280	-1,479	-12,429	1,00 34,37	B	C
ATOM	2277 CG1	ILE	368	-31,077	-1,111	-10,751	1,00 36,39	B	C
ATOM	2278 CD1	ILE	368	-31,243	-2,594	-10,488	1,00 34,86	B	C

279

ATOM	2279	C	ILE	368	-27,273	-0,570 -10,488	1,00 38,13	B	c
ATOM	2280	0	ILE	368	-27,066	0,586 -10,850	1,00 39,56	B	o
ATOM	2281	N	ILE	369	-26,321	-1,496 -10,464	1,00 38,77	B	N
ATOM	2282	CA	ILE	369	-24,942	-1,164 -10,793	1,00 38,05	B	c
ATOM	2283	CB	ILE	369	-23, 963	-2,254 -10,257	1,00 40,93	B	C
ATOM	2284	CG2	ILE	369	-24,175	-3,561 -10,994	1,00 40,09	B	c
ATOM	2285	CG1	ILE	369	-22,513	-1,796 -10,431	1,00 41,68	B	c
ATOM	2286	CD1	ILE	369	-22,120	-0,661 -9,512	1,00 43,24	B	c
ATOM	2287	C	ILE	369	-24,832	-1,059 -12,310	1,00 36,91	B	c
ATOM	2288	0	ILE	369	-25,458	-1,832 -13,032	1,00 36, 69	B	0
ATOM	2289	N	GLY	370	-24,059	-0,088 -12,793	1,00 35,97	B	N
ATOM	2290	CA	GLY	370	-23,903	0,086 -14,227	1,00 33,72	B	c
ATOM	2291	C	GLY	370	-22,820	1,086 -14,582	1,00 35,47	B	c
ATOM	2292	0	GLY	370	-22,236	1,723 -13,704	1,00 35,95	B	0
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ATOM	2295	CB	ALA	371	-21,434	2,105 -17,872	1,00 35,87	B	C
ATOM	2296	C	ALA	371	-21,666	3,559 -15,846	1,00 37,33	B	C
ATOM	2297	0	ALA	371	-22,748	4,140 -15,947	1,00 37,39	B	O
ATOM	2298	N	SER	372	-20,587	4,124 -15,314	1,00 37,76	B	N
ATOM	2299	CA	SER	372	-20,548	5,536 -14,962	1,00 39,26	B	C
ATOM	2300	CB	SER	372	-19,956	5,725 -13,568	1,00 38,89	B	C
ATOM	2301	OG	SER	372	-19,422	7,029 -13,430	1,00 38,76	B	O
ATOM	2302	C	SER	372	-19,698	6,290 -15,970	1,00 41,19	B	C
ATOM	2303	0	SER	372	-18,614	5,839 -16,325	1,00 41,88	B	O
ATOM	2304	N	SER	373	-20,184	7,438 -16,429	1,00 41,46	B	N
ATOM	2305	CA	SER	373	-19,452	8,216 -17,417	1,00 44,85	B	C
ATOM	2306	CB	SER	373	-20,398	9,175 -18,148	1,00 44,46	B	C
ATOM	2307	OG	SER	373	-21, 089	10,016 -17,241	1,00 45,05	B	O
ATOM	2308	C	SER	373	-18,294	8,998 -16,792	1,00 46,64	B	C
ATOM	2309	0	SER	373	-17,564	9,697 -17,499	1,00 45,89	B	O
ATOM	2310	N	ASP	374	-18,133	8,878 -15,474	1,00 48,09	B	N
ATOM	2311	CA	ASP	374	-16,982	9,461 -14,777	1,00 51,70	B	C
ATOM	2312	CB	ASP	374	-16,901	8,951 -13,334	1,00 53,53	B	c
ATOM	2313	CG	ASP	374	-17,947	9,568 -12,428	1,00 57,35	B	c
ATOM	2314	OD1	ASP	374	-18,587	10,561 -12,841	1,00 56,93	B	0
ATOM	2315	OD2	ASP	374	-18,124	9,057 -11,296	1,00 59,88	B	0
ATOM	2316	C	ASP	374	-15,689	9,083 -15,489	1,00 52,87	B	c
ATOM	2317	0	ASP	374	-14,824	9,926 -15,718	1,00 52,95	B	0
ATOM	2318	N	CYS	375	-15,563	7,804 -15,826	1,00 53,58	B	N
ATOM	2319	CA	CYS	375	-14,369	7,301 -16,484	1,00 54,62	B	C
ATOM	2320	C	CYS	375	-14,696	5,974 -17,154	1,00 53,54	B	C
ATOM	2321	0	CYS	375	-15,668	5,314 -16,787	1,00 52,45	B	O
ATOM	2322	CB	CYS	375	-13,242	7,123 -15,460	1,00 58,13	B	C
ATOM	2323	SG	CYS	375	-13,124	5,485 -14,667	1,00 62,82	B	s
ATOM	2324	N	SER	376	-13,883	5,583 -18,130	1,00 52,69	B	N
ATOM	2325	CA	SER	376	-14,237	4,485 -19,023	1,00 52,99	B	C
ATOM	2326	CB	SER	376	-13,244	4,417 -20,186	1,00 55, 67	B	C
ATOM	2327	OG	SER	376	-11,912	4,305 -19,715	1,00 60,26	B	O
ATOM	2328	C	SER	376	-14,334	3,113 -18,358	1,00 51,31	B	C
ATOM	2329	0	SER	376	-14,848	2,170 -18,956	1,00 51,62	B	O
ATOM	2330	N	THR	377	-13,847	2,994 -17,129	1,00 50,35	B	N
ATOM	2331	CA	THR	377	-13,944	1,729 -16,406	1,00 50,61	B	C
ATOM	2332	CB	THR	377	-12,543	1,174 -16,063	1,00 50,74	B	C
ATOM	2333	OG1	THR	377	-11,827	2,134 -15,275	1,00 50,85	B	O
ATOM	2334	CG2	THR	377	-11,754	0,887 -17,343	1,00 49,43	B	c
ATOM	2335	C	THR	377	-14,745	1,877 -15,115	1,00 51,23	B	c
ATOM	2336	0	THR	377	-14,872	0,932 -14,336	1,00 51,68	B	o
ATOM	2337	N	CYS	378	-15,289	3,068 -14,898	1,00 50,52	B	N
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ATOM	2341	CB	CYS	378	-15,942	4,919 -13,456	1,00 55,40	B	C
ATOM	2342	SG	CYS	378	-14,291	5,579 -12,988	1,00 65,66	B	s
ATOM	2343	N	PHE	379	-17,883	2,487 -12,456	1,00 47,08	B	N
ATOM	2344	CA	PHE	379	-19,251	1,997 -12,291	1,00 45,71	B	C
ATOM	2345	CB	PHE	379	-19,256	0,512 -11,908	1,00 45,48	B	C
ATOM	2346	CG	PHE	379	-18,985	-0,414 -13,056	1,00 47,99	B	C
ATOM	2347	CD1	PHE	379	-17,686	-0,645 -13,490	1,00 47,70	B	C
ATOM	2348	CD2	PHE	379	-20,030	-1,060 -13,703	1,00 48,07	B	C
ATOM	2349	CE1	PHE	379	-17,435	-1,504 -14,549	1,00 48,26	B	C
ATOM	2350	CE2	PHE	379	-19,784	-1,921 -14,765	1,00 48,64	B	C
ATOM	2351	CZ	PHE	379	-18,485	-2,143 -15,187	1,00 47,52	B	C
ATOM	2352	C	PHE	379	-19,993	2,782 -11,211	1,00 44,80	B	c
ATOM	2353	0	PHE	379	-19,377	3,334 -10,296	1,00 43,54	B	0
ATOM	2354	N	VAL	380	-21,317	2,820 -11,316	1,00 42,05	B	N

280

ATOM	2355 CA	VAL	380	-22,127	3,521	-10,332	1,00	40, 25	B	c
ATOM	2356 CB	VAL	380	-22,259	5,027	-10,681	1,00	40, 74	B	c
ATOM	2357 CG1	VAL	380	-23,084	5,213	-11, 954	1,00	41,04	B	c
ATOM	2358 CG2	VAL	380	-22,875	5,770	-9,522	1,00	40, 29	B	c
ATOM	2359 C	VAL	380	-23,510	2,899	-10,228	1,00	40,11	B	c
ATOM	2360 0	VAL	380	-23,989	2,262	-11,164	1, 00	41,19	B	0
ATOM	2361 N	SER	381	-24,143	3,085	-9,078	1,00	40,08	B	N
ATOM	2362 CA	SER	381	-25,440	2,485	-8,795	1,00	40, 60	B	c
ATOM	2363 CB	SER	381	-25,420	1, 908	-7,377	1,00	42,23	B	C
ATOM	2364 OG	SER	381	-26,290	0,800	-7,255	1,00	50, 37	B	O
ATOM	2365 C	SER	381	-26, 535	3,555	-8,916	1,00	38,85	B	c
ATOM	2366 0	SER	381	-26, 363	4,673	-8,436	1,00	37,49	B	0
ATOM	2367 N	GLN	382	-27,652	3,218	-9,556	1,00	38,13	B	N
ATOM	2368 CA	GLN	382	-28,749	4, 177	-9,728	1,00	38,91	B	C
ATOM	2369 CB	GLN	382	-28,698	4,803	-11,135	1,00	40,19	B	C
ATOM	2370 CG	GLN	382	-27,519	5,759	-11,344	1,00	43,50	B	C
ATOM	2371 CD	GLN	382	-27,521	6, 441	-12,706	1,00	46, 54	B	C
ATOM	2372 OE1	GLN	382	-26, 583	7,166	-13,047	1,00	48,47	B	O
ATOM	2373 NE2	GLN	382	-28,573	6,214	-13,491	1,00	46, 84	B	N
ATOM	2374 C	GLN	382	-30,110	3,525	-9,492	1,00	37, 66	B	C
ATOM	2375 0	GLN	382	-30,231	2,301	-9,541	1,00	36,85	B	O
ATOM	2376 N	SER	383	-31,129	4,345	-9,232	1,00	36, 81	B	N
ATOM	2377 CA	SER	383	-32,485	3,844	-8,985	1,00	35, 64	B	C
ATOM	2378 CB	SER	383	-32,823	3, 934	-7,496	1,00	33,25	B	C
ATOM	2379 OG	SER	383	-31,868	3,238	-6,722	1,00	36, 82	B	0
ATOM	2380 C	SER	383	-33,545	4,608	-9,776	1,00	34, 96	B	C
ATOM	2381 0	SER	383	-33,435	5,824	-9,952	1,00	36,04	B	O
ATOM	2382 N	GLY	384	-34,574	3,890	-10,227	1,00	32,10	B	N
ATOM	2383 CA	GLY	384	-35,681	4,510	-10,940	1,00	31, 63	B	C
ATOM	2384 C	GLY	384	-36, 335	3,539	-11,913	1,00	31,40	B	C
ATOM	2385 0	GLY	384	-35,765	2, 487	-12,214	1,00	30,25	B	0
ATOM	2386 N	THR	385	-37,523	3,868	-12,414	1,00	28,45	B	N
ATOM	2387 CA	THR	385	-38,168	2,968	-13,363	1,00	30, 65	B	C
ATOM	2388 CB	THR	385	-39,672	3,309	-13,567	1,00	29,80	B	C
ATOM	2389 001	THR	385	-39,818	4,667	-13,991	1, 00	29,28	B	O
ATOM	2390 CG2	THR	385	-40,441	3,099	-12,277	1,00	28,97	B	C
ATOM	2391 C	THR	385	-37,457	2,947	-14,726	1,00	31,82	B	C
ATOM	2392 0	THR	385	-37,699	2,057	-15,537	1,00	32,77	B	O
ATOM	2393 N	SER	386	-36,571	3, 911	-14,974	1,00	31,74	B	N
ATOM	2394 CA	SER	386	-35,708	3,850	-16,157	1, 00	33,93	B	C
ATOM	2395 CB	SER	386	-34,783	5,069	-16,234	1,00	33,38	B	c
ATOM	2396 OG	SER	386	-35,443	6,164	-16, 832	1,00	36,51	B	0
ATOM	2397 C	SER	386	-34,850	2,591	-16,139	1,00	34,63	B	c
ATOM	2398 0	SER	386	-34,772	1,872	-17,141	1,00	34,01	B	0
ATOM	2399 N	GLN	387	-34,208	2,333	-14,999	1,00	33, 67	B	N
ATOM	2400 CA	GLN	387	-33,372	1,145	-14,838	1,00	33,04	B	c
ATOM	2401 CB	GLN	387	-32,711	1,129	-13,457	1,00	34,28	B	C
ATOM	2402 CG	GLN	387	-31,445	1,968	-13,356	1,00	37,41	B	C
ATOM	2403 CD	GLN	387	-31,704	3,443	-13,583	1,00	40,32	B	C
ATOM	2404 OE1	GLN	387	-30,868	4, 154	-14,147	1,00	40, 63	B	0
ATOM	2405 NE2	GLN	387	-32,869	3, 912	-13,148	1,00	39,93	B	N
ATOM	2406 C	GLN	387	-34,190	-0,126	-15,022	1,00	33,03	B	c
ATOM	2407 0	GLN	387	-33,733	-1,074	-15,660	1,00	34,05	B	0
ATOM	2408 N	ALA	388	-35,401	-0,144	-14,477	1,00	31,18	B	N
ATOM	2409 CA	ALA	388	-36,252	-1,320	-14,606	1,00	31,67	B	C
ATOM	2410 CB	ALA	388	-37,524	-1,156	-13,771	1,00	28,74	B	C
ATOM	2411 C	ALA	388	-36, 607	-1,551	-16,073	1,00	32,05	B	C
ATOM	2412 0	ALA	388	-36,515	-2,678	-16,565	1,00	31, 61	B	O
ATOM	2413 N	ALA	389	-37,004	-0,490	-16,775	1,00	31,17	B	N
ATOM	2414 CA	ALA	389	-37,349	-0,628	-18,190	1,00	32,08	B	C
ATOM	2415 CB	ALA	389	-37, 793	0, 711	-18,771	1,00	30, 72	B	C
ATOM	2416 Ç	ALA	389	-36,150	-1,164	-18,974	1,00	32,23	B	C
ATOM	2417 0	ALA	389	-36,309	-1,978	-19,880	1,00	31,54	B	O
ATOM	2418 N	ALA	390	-34,954	-0,708	-18,611	1,00	32, 68	B	N
ATOM	2419 CA	ALA	390	-33,736	-1,155	-19,274	1,00	34,67	B	C
ATOM	2420 CB	ALA	390	-32,518	-0,409	-18,713	1,00	31,96	B	C
ATOM	2421 C	ALA	390	-33,546	-2,663	-19, 113	1,00	35,82	B	C
ATOM	2422 0	ALA	390	-33,020	-3,320	-20,009	1,00	37,57	B	O
ATOM	2423 N	HIS	391	-33,975	-3,211	-17, 980	1,00	35, 70	B	N
ATOM	2424 CA	HIS	391	-33,864	-4,649	-17,754	1, 00	36, 87	B	C
ATOM	2425 CB	HIS	391	-34,258	-5,010	-16, 317	1,00	37,29	B	C
ATOM	2426 CG	HIS	391	-33,151	-4,835	-15,331	1,00	40,99	B	C
ATOM	2427 CD2	HIS	391	-32,270	-5,724	-14,813	1,00	42,03	B	C
ATOM	2428 ND1	HIS	391	-32,831	-3,611	-14,781	1,00	42,60	B	N
ATOM	2429 CE1	HIS	391	-31,798	-3,754	-13,968	1,00	43,92	B	C
ATOM	2430 NE2	HIS	391	-31,439	-5,026	-13,970	1,00	43, 61	B	N

281

ATOM	2431 C	HIS	391	-34,754	-5,411 -18,717	1,00	35, 90	B	c
ATOM	2432 0	HIS	391	-34,342	-6,416 -19,292	1,00	36, 51	B	0
ATOM	2433 N	VAL	392	-35,981	-4,935 -18,886	1,00	34,43	B	N
ATOM	2434 CA	VAL	392	-36, 923	-5,612 -19,755	1, 00	33,29	B	C
ATOM	2435 CB	VAL	392	-38,351	-5,076 -19,546	1,00	32,77	B	c
ATOM	2436 CG1	VAL	392	-39,298	-5,720 -20,546	1, 00	27,80	B	c
ATOM	2437 CG2	VAL	392	-38,811	-5,369 -18,108	1, 00	29,54	B	c
ATOM	2438 C	VAL	392	-36,527	-5,460 -21,221	1, 00	35,56	B	c
ATOM	2439 0	VAL	392	-36,869	-6,308 -22,043	1,00	35,03	B	0
ATOM	2440 N	ALA	393	-35,799	-4,392 -21,549	1,00	34,87	B	N
ATOM	2441 CA	ALA	393	-35,324	-4,205 -22,918	1,00	36,30	B	C
ATOM	2442 CB	ALA	393	-34,815	-2,771 -23,126	1,00	33,77	B	C
ATOM	2443 C	ALA	393	-34,207	-5,200 -23,204	1,00	36,76	B	C
ATOM	2444 0	ALA	393	-34,095	-5,712 -24,316	1,00	36, 97	B	O
ATOM	2445 N	GLY	394	-33,387	-5,467 -22,191	1,00	37,87	B	N
ATOM	2446 CA	GLY	394	-32,357	-6,481 -22,312	1,00	39,01	B	C
ATOM	2447 C	GLY	394	-32,949	-7,871 -22,474	1,00	40,10	B	C
ATOM	2448 0	GLY	394	-32,509	-8,648 -23,324	1,00	39,59	B	O
ATOM	2449 N	ILE	395	-33,956	-8,181 -21,664	1,00	39, 13	B	N
ATOM	2450 CA	ILE	395	-34,650	-9,455 -21,757	1,00	39,13	B	C
ATOM	2451 CB	ILE	395	-35,748	-9,560 -20,674	1,00	38,01	B	C
ATOM	2452 CG2	ILE	395	-36, 645	-10,753 -20,945	1,00	36, 45	B	C
ATOM	2453 CG1	ILE	395	-35,098	-9,659 -19,294	1, 00	36, 97	B	C
ATOM	2454 CD1	ILE	395	-36,095	-9,694 -18,144	1,00	37,21	B	C
ATOM	2455 C	ILE	395	-35,273	-9,623 -23,138	1, 00	40,54	B	C
ATOM	2456 0	ILE	395	-35,123	-10,667 -23,769	1,00	41,76	B	O
ATOM	2457 N	ALA	396	-35,961	-8,591 -23,615	1,00	40,97	B	N
ATOM	2458 CA	ALA	396	-36, 552	-8,636 -24,946	1,00	41,51	B	C
ATOM	2459 CB	ALA	396	-37,257	-7,324 -25,256	1,00	40,19	B	C
ATOM	2460 C	ALA	396	-35,480	-8,907 -25,994	1,00	43,15	B	C
ATOM	2461 0	ALA	396	-35,696	-9,683 -26,925	1,00	42,21	B	O
ATOM	2462 N	ALA	397	-34,323	-8,265 -25,838	1,00	43,28	B	N
ATOM	2463 CA	ALA	397	-33,256	-8,384 -26,824	1,00	44,93	B	C
ATOM	2464 CB	ALA	397	-32,144	-7,388 -26,517	1,00	41,15	B	C
ATOM	2465 C	ALA	397	-32,691	-9,805 -26,871	1,00	46, 63	B	c
ATOM	2466 0	ALA	397	-32,350	-10,308 -27,941	1,00	46, 80	B	0
ATOM	2467 N	MET	398	-32,594	-10,450 -25,714	1,00	48,13	B	N
ATOM	2468 CA	MET	398	-32,121	-11,827 -25,656	1,00	50,03	B	C
ATOM	2469 CB	MET	398	-31,804	-12,228 -24,218	1,00	52,81	B	C
ATOM	2470 CG	MET	398	-30,565	-11,560 -23,665	1,00	57,71	B	C
ATOM	2471 SD	MET	398	-29,966	-12,387 -22,193	1,00	67,28	B	S
ATOM	2472 CE	MET	398	-28,585	-13,313 -22,886	1, 00	65,86	B	C
ATOM	2473 C	MET	398	-33,148	-12,788 -26,231	1,00	49, 80	B	C
ATOM	2474 0	MET	398	-32,789	-13,787 -26,851	1,00	50,58	B	O
ATOM	2475 N	MET	399	-34,425	-12,485 -26,028	1,00	47,98	B	N
ATOM	2476 CA	MET	399	-35,484	-13,327 -26,562	1,00	47,27	B	C
ATOM	2477 CB	MET	399	-36, 840	-12,911 -25,990	1,00	45,22	B	C
ATOM	2478 CG	MET	399	-37,017	-13,255 -24,527	1,00	45,38	B	C
ATOM	2479 SD	MET	399	-38,534	-12,577 -23,818	1, 00	48,51	B	S
ATOM	2480 CE	MET	399	-39,806	-13,462 -24,743	1,00	46, 63	B	C
ATOM	2481 C	MET	399	-35,530	-13,262 -28,081	1,00	47,45	B	C
ATOM	2482 O	MET	399	-35,728	-14,277 -28,746	1,00	49,42	B	O
ATOM	2483 N	LEU	400	-35,351	-12,069 -28,632	1, 00	47,24	B	N
ATOM	2484 CA	LEU	400	-35,459	-11,880 -30,073	1,00	47,13	B	c
ATOM	2485 CB	LEU	400	-35,760	-10,413 -30,387	1,00	44,02	B	c
ATOM	2486 CG	LEU	400	-37,187	-10,011 -30,011	1,00	44,58	B	c
ATOM	2487 CD1	LEU	400	-37,354	-8,501 -30,076	1,00	43, 41	B	c
ATOM	2488 CD2	LEU	400	-38,164	-10,711 -30,952	1,00	42,10	B	c
ATOM	2489 C	LEU	400	-34,183	-12,319 -30,775	1,00	48,10	B	c
ATOM	2490 0	LEU	400	-34,180	-12,610 -31,971	1, 00	47,33	B	0
ATOM	2491 N	SER	401	-33,094	-12,366 -30,023	1, 00	50,32	B	N
ATOM	2492 CA	SER	401	-31,834	-12,838 -30,567	1,00	53,70	B	C
ATOM	2493 CB	SER	401	-30,697	-12,527 -29,594	1,00	54,32	B	C
ATOM	2494 OG	SER	401	-29,444	-12,848 -30,170	1,00	57,99	B	O
ATOM	2495 C	SER	401	-31,918	-14,344 -30,813	1,00	54,86	B	c
ATOM	2496 0	SER	401	-31,319	-14,864 -31,754	1, 00	54,93	B	0
ATOM	2497 N	ALA	402	-32,675	-15,036 -29,968	1,00	55, 61	B	N
ATOM	2498 CA	ALA	402	-32,846	-16,477 -30,100	1,00	57,04	B	C
ATOM	2499 CB	ALA	402	-33,043	-17,113 -28,726	1,00	55,75	B	c
ATOM	2500 C	ALA	402	-34,024	-16,815 -31,006	1,00	58, 15	B	c
ATOM	2501 O	ALA	402	-34,006	-17,836 -31,688	1, 00	60, 14	B	0
ATOM	2502 N	GLU	403	-35,045	-15,964 -31,011	1, 00	58,70	B	N
ATOM	2503 CA	GLU	403	-36,194	-16,160 -31,889	1, 00	59,99	B	C
ATOM	2504 CB	GLU	403	-37,413	-16,601 -31,081	1,00	62,05	B	C
ATOM	2505 CG	GLU	403	-37,226	-17,901 -30,323	1,00	66, 30	B	C
ATOM	2506 CD	GLU	403	-38,523	-18,402 -29,719	1,00	69,10	B	C

282

ATOM	2507	OE1	GLU	403	-38,640 -18,412 -28,474	1,00	70,24	B	0
ATOM	2508	OE2	GLU	403	-39,429	-18,781	-30,494	1,00	71,43	B	0
ATOM	2509	C	GLU	403	-36,539	-14,887	-32,654	1,00	60,03	B	c
ATOM	2510	0	GLU	403	-37,484	-14,178	-32,304	1,00	59,11	B	0
ATOM	2511	N	PRO	404	-35,783	-14,594	-33,723	1,00	60,25	B	N
ATOM	2512	CD	PRO	404	-34,707	-15,459	-34,235	1,00	60,12	B	C
ATOM	2513	CA	PRO	404	-35,905	-13,356	-34,502	1,00	60,18	B	C
ATOM	2514	CB	PRO	404	-34,887	-13,536	-35,629	1,00	59, 91	B	C
ATOM	2515	CG	PRO	404	-33,905	-14,525	-35,090	1,00	60, 66	B	C
ATOM	2516	C	PRO	404	-37,311	-13,140	-35,044	1,00	60,30	B	C
ATOM	2517	0	PRO	404	-37,687	-12,021	-35,397	1,00	60,57	B	O
ATOM	2518	N	GLU	405	-38,085	-14,215	-35,106	1,00	60,27	B	N
ATOM	2519	CA	GLU	405	-39,386	-14,164	-35,752	1,00	61,10	B	c
ATOM	2520	CB	GLU	405	-39,648	-15,476	-36,500	1,00	65,84	B	c
ATOM	2521	CG	GLU	405	-40,630	-15,348	-37,662	1,00	73,21	B	c
ATOM	2522	CD	GLU	405	-40,025	-14,645	-38,874	1,00	77,69	B	c
ATOM	2523	OE1	GLU	405	-39,331	-13,618	-38,689	1, 00	79, 87	B	0
ATOM	2524	OE2	GLU	405	-40,244	-15,121	-40,012	1, 00	79, 14	B	0
ATOM	2525	C	GLU	405	-40,511	-13,892	-34,754	1, 00	58,30	B	c
ATOM	2526	0	GLU	405	-41,654	-13,658	-35,149	1, 00	57,76	B	0
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ATOM	2529	CB	LEU	406	-40,458	-13,511	-31, 057	1,00	53,28	B	c
ATOM	2530	CG	LEU	406	-40,619	-14,650	-30,053	1,00	53,34	B	c
ATOM	2531	CD1	.LEU	406	-39,995	-14,228	-28,738	1, 00	53, 19	B	c
ATOM	2532	CD2	LEU	406	-42,085	-14,973	-29, 858	1,00	52,98	B	c
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ATOM	2534	0	LEU	406	-41,177	-11,300	-33,058	1,00	52,21	B	0
ATOM	2535	N	THR	407	-43,152	-12,233	-32,521	1,00	49, 89	B	N
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ATOM	2538	OG1	THR	407	-46,078	-11,974	-32,234	1,00	49, 44	B	0
ATOM	2539	CG2	THR	407	-45,264	-12,023	-34,499	1,00	49, 09	B	c
ATOM	2540	C	THR	407	-44,029	-10,299	-31,306	1,00	47,33	B	c
ATOM	2541	O	THR	407	-43,786	-10,911	-30,263	1,00	47,26	B	0
ATOM	2542	N	LEU	408	-44,424	-9,029	-31,328	1,00	45,56	B	N
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ATOM	2544	CB	LEU	408	-45,075	-6,843	-30,426	1,00	42, 62	B	C
ATOM	2545	CG	LEU	408	-45,567	-5,998	-29,245	1,00	41, 47	B	c
ATOM	2546	CD1	LEU	408	-44,511	-5,948	-28,163	1,00	40, 64	B	c
ATOM	2547	CD2	LEU	408	-45,904	-4,605	-29,731	1,00	42,36	B	c
ATOM	2548	C	LEU	408	-45,651	-8,948	-29,197	1,00	43, 17	B	c
ATOM	2549	0	LEU	408	-45,408	-9,139	-28,007	1,00	42,28	B	0
ATOM	2550	N	ALA	409	-46, 791	-9,322	-29,771	1,00	43, 40	B	N
ATOM	2551	CA	ALA	409	-47,849	-9,978	-29,007	1,00	44,35	B	C
ATOM	2552	CB	ALA	409	-49,023	-10,307	-29,922	1,00	44,12	B	C
ATOM	2553	C	ALA	409	-47,339	-11,251	-28,322	1,00	44,96	B	C
ATOM	2554	0	ALA	409	-47,599	-11,475	-27,137	1,00	43,20	B	O
ATOM	2555	N	GLU	410	-46, 602	-12,074	-29,066	1, 00	44,33	B	N
ATOM	2556	CA	GLU	410	-46, 036	-13,294	-28,506	1,00	46, 70	B	C
ATOM	2557	CB	GLU	410	-45,371	-14,130	-29,608	1,00	50,37	B	C
ATOM	2558	CG	GLU	410	-46, 344	-14,648	-30,661	1,00	57,24	B	C
ATOM	2559	CD	GLU	410	-45,650	-15,186	-31,909	1,00	61,50	B	c
ATOM	2560	OE1	GLU	410	-46, 351	-15,766	-32,769	1, 00	65,56	B	0
ATOM	2561	0E2	GLU	410	-44,413	-15,031	-32,035	1,00	61, 64	B	0
ATOM	2562	C	GLU	410	-45,015	-12,977	-27,419	1,00	44,90	B	c
ATOM	2563	0	GLU	410	-44,977	-13,631	-26,374	1,00	44,41	B	0
ATOM	2564	N	LEU	411	-44,186	-11,971	-27,662	1,00	43, 46	B	N
ATOM	2565	CA	LEU	411	-43,159	-11,610	-26,700	1,00	41,39	B	C
ATOM	2566	CB	LEU	411	-42,219	-10,568	-27,303	1,00	41,35	B	C
ATOM	2567	CG	LEU	411	-41,034	-10,165	-26,428	1,00	41,21	B	C
ATOM	2568	CD1	LEU	411	-39,814	-9,918	-27,296	1,00	42,34	B	C
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ATOM	2571	O	LEU	411	-43,311	-11,404	-24,313	1,00	39,22	B	0
ATOM	2572	N	ARG	412	-44,839	-10,284	-25,531	1,00	38,70	B	N
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ATOM	2575	CG	ARG	412	-47,375	-8,151	-23,573	1,00	40, 81	B	C
ATOM	2576	CD	ARG	412	-48,584	-7,329	-24,013	1,00	42,83	B	C
ATOM	2577	NE	ARG	412	-48,208	-6,224	-24,891	1,00	46, 65	B	N
ATOM	2578	CZ	ARG	412	-48,520	-6,140	-26,181	1,00	49,92	B	C
ATOM	2579	NH1	ARG	412	-48,126	-5,090	-26,891	1,00	51,57	B	N
ATOM	2580	NH2	ARG	412	-49,230	-7,099	-26,766	1,00	50, 17	B	N
ATOM	2581	C	ARG	412	-46,120	-10,868	-23,501	1,00	40,47	B	C
ATOM	2582	0	ARG	412	-45,977	-10,870	-22,271	1,00	39,56	B	0

283

ATOM	2583 N	GLN	413	-46,791 -11,817 -24,156	1,00	40, 04	B	N
ATOM	2584 CA	GLN	413	-47,414 -12,944 -23,456	1,00	38, 98	B	C
ATOM	2585 CB	GLN	413	-48,226 -13,807 -24,432	1,00	37,49	B	C
ATOM	2586 CG	GLN	413	-49,486 -13,134 -24,982	1,00	35,37	B	c
ATOM	2587 CD	GLN	413	-50,730 -13,433 -24,154	1,00	38,44	B	c
ATOM	2588 OE1	GLN	413	-50,652 -14,037 -23,079	1,00	37, 99	B	o
ATOM	2589 NE2	GLN	413	-51,888 -13,012 -24,655	1,00	38,63	B	N
ATOM	2590 C	GLN	413	-46,362 -13,804 -22,765	1,00	38,99	B	C
ATOM	2591 0	GLN	413	-46,598 -14,322 -21,676	1,00	39,28	B	O
ATOM	2592 N	ARG	414	-45,197 -13,943 -23,387	1,00	40,24	B	N
ATOM	2593 CA	ARG	414	-44,119 -14,719 -22,787	1,00	43, 34	B	C
ATOM	2594 CB	ARG	414	-43,034 -15,020 -23,825	1,00	46,55	B	C
ATOM	2595 CG	ARG	414	-43,365 -16,199 -24,712	1,00	52,72	B	C
ATOM	2596 CD	ARG	414	-42,260 -16,497 -25,713	1,00	58, 62	B	C
ATOM	2597 NE	ARG	414	-42,618 -17,605 -26,599	1,00	65,06	B	N
ATOM	2598 CZ	ARG	414	-43,771 -17,696 -27,262	1,00	68,06	B	C
ATOM	2599 NH1	ARG	414	-44,692 -16,745 -27,146	1,00	68,20	B	N
ATOM	2600 NH2	ARG	414	-44,005 -18,741 -28,049	1,00	69,29	B	N
ATOM	2601 C	ARG	414	-43,502 -14,018 -21,583	1,00	44,39	B	C
ATOM	2602 0	ARG	414	-43,229 -14,654 -20,564	1,00	44,57	B	O
ATOM	2603 N	LEU	415	-43,283 -12,710 -21,693	1,00	44,56	B	N
ATOM	2604 CA	LEU	415	-42,792 -11,938 -20,555	1,00	45,03	B	C
ATOM	2605 CB	LEU	415	-42,684 -10,453 -20,906	1,00	46,00	B	C
ATOM	2606 CG	LEU	415	-41,424 -10,032 -21,661	1,00	46, 93	B	C
ATOM	2607 CD1	LEU	415	-41,516 -8,555 -22,037	1,00	46, 93	B	C
ATOM	2608 CD2	LEU	415	-40,210 -10,296 -20,789	1,00	44,97	B	C
ATOM	2609 C	LEU	415	-43,726 -12,103 -19,368	1,00	44,14	B	C
ATOM	2610 0	LEU	415	-43,279 -12,333 -18,247	1, 00	43, 74	B	O
ATOM	2611 N	ILE	416	-45,026 -11,988 -19,620	1,00	43,81	B	N
ATOM	2612 CA	ILE	416	-46,013 -12,126 -18,556	1,00	44, 62	B	C
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ATOM	2614 CG2	ILE	416	-48,453 -12,190 -17,978	1,00	41,87	B	c
ATOM	2615 CG1	ILE	416	-47,576 -10,375 -19,475	1,00	43,04	B	c
ATOM	2616 CD1	ILE	416	-48,959 -9,995 -19,974	1,00	40,89	B	c
ATOM	2617 C	ILE	416	-45,985 -13,534 -17,982	1,00	46, 84	B	c
ATOM	2618 0	ILE	416	-46,015 -13,719 -16,765	1,00	47,38	B	0
ATOM	2619 N	HIS	417	-45,920 -14,526 -18,865	1,00	48,11	B	N
ATOM	2620 CA	HIS	417	-46,011 -15,916 -18,452	1,00	48,47	B	C
ATOM	2621 CB	HIS	417	-46,122 -16,829 -19,675	1,00	50,72	B	C
ATOM	2622 CG	HIS	417	-46,218 -18,280 -19,327	1,00	52,76	B	C
ATOM	2623 CD2	HIS	417	-45,281 -19,259 -19,319	1,00	52,85	B	C
ATOM	2624 ND1	HIS	417	-47,385 -18,862 -18,879	1,00	54,15	B	N
ATOM	2625 CE1	HIS	417	-47,162 -20,135 -18,607	1,00	54,24	B	C
ATOM	2626 NE2	HIS	417	-45,894 -20,401 -18,865	1,00	53,33	B	N
ATOM	2627 C	HIS	417	-44,836 -16,367 -17,593	1,00	48,85	B	C
ATOM	2628 0	HIS	417	-45,018 -17,142 -16,654	1,00	49, 47	B	0
ATOM	2629 N	PHE	418	-43,638 -15,885 -17,906	1,00	48,81	B	N
ATOM	2630 CA	PHE	418	-42,432 -16,358 -17,229	1,00	50, 61	B	C
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ATOM	2632 CG	PHE	418	-41,549 -17,719 -19,181	1,00	56,54	B	C
ATOM	2633 CD1	PHE	418	-42,039 -17,505 -20,460	1,00	56, 42	B	C
ATOM	2634 CD2	PHE	418	-41,291 -19,021 -18,775	1,00	58,19	B	C
ATOM	2635 CE1	PHE	418	-42,269 -18,565 -21,320	1,00	57,36	B	C
ATOM	2636 CE2	PHE	418	-41,519 -20,089 -19,632	1, 00	58,59	B	C
ATOM	2637 CZ	PHE	418	-42,009 -19,859 -20,906	1,00	57,63	B	C
ATOM	2638 C	PHE	418	-41,931 -15,465 -16,089	1,00	50,45	B	C
ATOM	2639 0	PHE	418	-40,865 -15,715 -15,523	1,00	50,20	B	O
ATOM	2640 N	SER	419	-42,694 -14,431 -15,751	1,00	49,81	B	N
ATOM	2641 CA	SER	419	-42,356 -13,573 -14,615	1,00	49, 94	B	C
ATOM	2642 CB	SER	419	-43,176 -12,285 -14,664	1,00	50,42	B	C
ATOM	2643 OG	SER	419	-42,857 -11,527 -15,811	1,00	53, 88	B	O
ATOM	2644 C	SER	419	-42,638 -14,284 -13,299	1,00	48,56	B	C
ATOM	2645 0	SER	419	-43,483 -15,173 -13,238	1,00	49, 17	B	O
ATOM	2646 N	ALA	420	-41,941 -13,884 -12,242	1,00	47,18	B	N
ATOM	2647 CA	ALA	420	-42,274 -14,368 -10,909	1,00	47,78	B	C
ATOM	2648 CB	ALA	420	-41,183 -13,978 -9,926	1,00	45,27	B	C
ATOM	2649 C	ALA	420	-43,615 -13,777 -10,475	1,00	48,76	B	C
ATOM	2650 0	ALA	420	-43,809 -12,565 -10,530	1,00	50,00	B	O
ATOM	2651 N	LYS	421	-44,536 -14,639 -10,054	1,00	48, 99	B	N
ATOM	2652 CA	LYS	421	-45,865 -14,210 -9,635	1,00	50,27	B	C
ATOM	2653 CB	LYS	421	-46,913 -15,265 -10,019	1,00	52,20	B	C
ATOM	2654 CG	LYS	421	-47,365 -15,245 -11,477	1,00	53,70	B	c
ATOM	2655 CD	LYS	421	-46,221 -15,548 -12,432	1,00	58,05	B	c
ATOM	2656 CE	LYS	421	-46,722 -16,031 -13,797	1,00	59, 76	B	c
ATOM	2657 NZ	LYS	421	-47,727 -15,111 -14,413	1,00	60,22	B	N
ATOM	2658 C	LYS	421	-45,935 -13,964 -8,125	1,00	51,72	B	c

284

ATOM	2659	0	LYS	421	-45,293 -14,664	-7,340	1,00 51,06	B	0
ATOM	2660	N	ASP	422	-46, 711	-12,959	-7,731	1,00	51,17	B	N
ATOM	2661	CA	ASP	422	-47,116	-12,783	-6,343	1,00	52,74	B	C
ATOM	2662	CB	ASP	422	-47,980	-13,967	-5,899	1,00	55,89	B	C
ATOM	2663	CG	ASP	422	-49,341	-13,978	-6,571	1,00	60,38	B	c
ATOM	2664	OD1	ASP	422	-50,008	-12,919	-6,588	1,00	62,29	B	0
ATOM	2665	OD2	ASP	422	-49,744	-15,045	-7,085	1,00	63,14	B	0
ATOM	2666	C	ASP	422	-45,987	-12,586	-5,339	1,00	51,77	B	c
ATOM	2667	0	ASP	422	-46,155	-12,874	-4,157	1,00	51,33	B	0
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ATOM	2670	CB	VAL	423	-42,385	-11,905	-5,564	1,00	52,04	B	C
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ATOM	2672	CG2	VAL	423	-42,361	-11,022	-6, 803	1,00	51,94	B	C
ATOM	2673	C	VAL	423	-43,878	-10,414	-4,238	1,00	50, 83	B	C
ATOM	2674	0	VAL	423	-43,196	-10,111	-3,260	1,00	50, 92	B	0
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ATOM	2680	CD1	ILE	424	-44,528	-6,612	-7,846	1,00	44,25	B	C
ATOM	2681	C	ILE	424	-46,059	-8,081	-3,316	1,00	49,43	B	C
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ATOM	2686	CG	ASN	425	-47,398	-6,613	1,179	1,00	55, 99	B	C
ATOM	2687	OD1	ASN	425	-48,587	-6, 600	0,856	1,00	56, 43	B	O
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ATOM	2708	CG	TRP	428	-45,580	0,034	-1,742	1,00	55,20	B	C
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ATOM	2713	NE1	TRP	428	-43,835	1,419	-1,414	1,00	55, 96	B	N
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ATOM	2728	C	PHE	429	-51,616	0,750	-2,951	1,00	43,79	B	c
ATOM	2729	0	PHE	429	-52,095	0,126	-2,008	1,00	44,37	B	0
ATOM	2730	N	PRO	430	-52,180	1,874	-3,414	1,00	43,28	B	N
ATOM	2731	CD	PRO	430	-51,705	2,808	-4,448	1,00	43, 12	B	C
ATOM	2732	CA	PRO	430	-53,488	2,253	-2,877	1,00	44,00	B	C
ATOM	2733	CB	PRO	430	-53,822	3,562	-3,600	1,00	41, 64	B	c
ATOM	2734	CG	PRO	430	-52,943	3,592	-4,791	1,00	42,89	B	c

285

ATOM	2735 C	PRO	430	-54,508	1,154	-3,147	1,00 46,37	B	c
ATOM	2736 0	PRO	430	-54,406	0, 428	-4,141	1,00 45,21	B	0
ATOM	2737 N	GLU	431	-55,488	1,037	-2,257	1,00 48,35	B	N
ATOM	2738 CA	GLU	431	-56, 412	-0,092	-2,274	1,00 51,07	B	C
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ATOM	2741 CD	GLU	431	-59,551	-0,832	-0,057	1,00 67,18	B	C
ATOM	2742 OE1	GLU	431	-59,472	0,186	0, 670	1,00 67,29	B	O
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ATOM	2747 CA	ASP	432	-58,306	0,715	-5,470	1,00 49,55	B	C
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ATOM	2752 C	ASP	432	-57,440	0, 412	-6, 697	1,00 48,17	B	c
ATOM	2753 0	ASP	432	-57,948	0,348	-7,815	1,00 48,22	B	0
ATOM	2754 N	GLN	433	-56,141	0,222	-6, 488	1,00 45,67	B	N
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ATOM	2757 CG	GLN	433	-54,442	2,340	-7,909	1,00 44,11	B	c
ATOM	2758 CD	GLN	433	-54,838	2,543	-9,360	1,00 45,54	B	c
ATOM	2759 OE1	GLN	433	-54,530	1,723	-10,222	1,00 45,75	B	0
ATOM	2760 NE2	GLN	433	-55,523	3, 641	-9,636	1,00 46,92	B	N
ATOM	2761 C	GLN	433	-54,685	-1,511	-7,468	1,00 44,14	B	c
ATOM	2762 0	GLN	433	-54,026	-2,017	-8,376	1,00 42,38	B	O
ATOM	2763 N	ARG	434	-54,950	-2,153	-6,339	1,00 44,08	B	N
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ATOM	2766 CG	ARG	434	-53,833	-3,115	-3,623	1,00 48,40	B	C
ATOM	2767 CD	ARG	434	-54,429	-3,182	-2,233	1,00 48,11	B	C
ATOM	2768 NE	ARG	434	-53,674	-2,337	-1,314	1,00 49,63	B	N
ATOM	2769 CZ	ARG	434	-54,127	-1,911	-0,141	1,00 50,56	B	C
ATOM	2770 NH1	ARG	434	-53,360	-1,144	0,624	1,00 50,03	B	N
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ATOM	2772 C	ARG	434	-54,827	-4,530	-7,045	1,00 45,92	B	C
ATOM	2773 0	ARG	434	-54,049	-5,396	-7,460	1,00 46,72	B	O
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ATOM	2781 N	LEU	436	-55,917	-3,865	-10,051	1,00 44,26	B	N
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ATOM	2801 C	PRO	438	-48,983	-7,238	-11,129	1,00 39,53	B	c
ATOM	2802 0	PRO	438	-48, 046	-6, 454	-10,967	1,00 39,03	B	0
ATOM	2803 N	ASN	439	-49,124	-8,349	-10,418	1,00 39,63	B	N
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ATOM	2805 CB	ASN	439	-48,802	-9,512	-8,293	1,00 38,48	B	C
ATOM	2806 CG	ASN	439	-47,993	-9,469	-7,011	1,00 39,26	B	C
ATOM	2807 OD1	ASN	439	-46, 780	-9,700	-7,017	1,00 37,92	B	O
ATOM	2808 ND2	ASN	439	-48,659	-9,164	-5,902	1,00 38,27	B	N
ATOM	2809 C	ASN	439	-47,074	-9,617	-10,119	1,00 40,97	B	C
ATOM	2810 0	ASN	439	-47,017	-10,827	-9,904	1,00 42,65	B	0

286

ATOM	2811	N	LEU	440	-46,245	-8,990 -10,949 1,00	42,11	B	N
ATOM	2812	CA	LEU	440	-45,272	-9,705 -11,774 1,00	41,16	B	C
ATOM	2813	CB	LEU	440	-45,709	-9,701 -13,239 1,00	40,54	B	C
ATOM	2814	CG	LEU	440	-47,068	-10,285 -13, 613 1,00	42,30	B	C
ATOM	2815	CD1	LEU	440	-47,350	-9,994 -15,085 1,00	40,42	B	C
ATOM	2816	CD2	LEU	440	-47,070	-11,791 -13,350 1,00	43,28	B	C
ATOM	2817	C	LEU	440	-43,903	-9,043 -11,689 1,00	41,93	B	C
ATOM	2818	0	LEU	440	-43,789	-7,821 -11,825 1,00	41,74	B	O
ATOM	2819	N	VAL	441	-42,868	-9,848 -11,477 1,00	40,59	B	N
ATOM	2820	CA	VAL	441	-41,505	-9,363 -11,592 1,00	41,54	B	C
ATOM	2821	CB	VAL	441	-40,738	-9,535 -10,271 1,00	41,16	B	C
ATOM	2822	CG1	VAL	441	-39,296	-9,066 -10,442 1,00	38,34	B	C
ATOM	2823	CG2	VAL	441	-41,427	-8,732 -9,173 1,00	38, 68	B	C
ATOM	2824	C	VAL	441	-40,778	-10,104 -12,710 1,00	43, 69	B	C
ATOM	2825	0	VAL	441	-40,721	-11,335 -12,724 1,00	44,56	B	O
ATOM	2826	N	ALA	442	-40,224	-9,339 -13,644 1,00	43,06	B	N
ATOM	2827	CA	ALA	442	-39,686	-9,891 -14,878 1,00	43, 65	B	C
ATOM	2828	CB	ALA	442	-39,105	-8,771 -15,740 1,00	41,79	B	C
ATOM	2829	C	ALA	442	-38,621	-10,945 -14,617 1,00	44,49	B	C
ATOM	2830	0	ALA	442	-37,872	-10,867 -13,645 1,00	44,26	B	O
ATOM	2831	N	ALA	443	-38,565	-11,933 -15,498 1,00	46,18	B	N
ATOM	2832	CA	ALA	443	-37,482	-12,903 -15,495 1,00	50, 11	B	C
ATOM	2833	CB	ALA	443	-37,823	-14,070 -14,570 1,00	48,90	B	C
ATOM	2834	C	ALA	443	-37,282	-13,397 -16,921 1,00	52,32	B	C
ATOM	2835	0	ALA	443	-38,227	-13,430 -17,709 1,00	51,83	B	O
ATOM	2836	N	LEU	444	-36,049	-13,761 -17,253 1,00	56,33	B	N
ATOM	2837	CA	LEU	444	-35,764	-14,429 -18,520 1,00	61,28	B	C
ATOM	2838	CB	LEU	444	-34,263	-14,678 -18,656 1,00	61,00	B	C
ATOM	2839	CG	LEU	444	-33,435	-13,506 -19,170 1,00	63,12	B	c
ATOM	2840	CD1	LEU	444	-32,002	-13,614 -18,669 1,00	63,64	B	c
ATOM	2841	CD2	LEU	444	-33,493	-13,496 -20, 692 1,00	64,35	B	c
ATOM	2842	C	LEU	444	-36,495	-15,761 -18,584 1,00	64,69	B	c
ATOM	2843	0	LEU	444	-36,498	-16,525 -17,619 1,00	64,31	B	0
ATOM	2844	N	PRO	445	-37,133	-16,057 -19,723 1,00	69,05	B	N
ATOM	2845	CD	PRO	445	-37,575	-15,168 -20,811 1,00	69,76	B	C
ATOM	2846	CA	PRO	445	-37,611	-17,430 -19,905 1,00	73,71	B	c
ATOM	2847	CB	PRO	445	-38,227	-17,410 -21,302 1,00	72,46	B	c
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ATOM	2856	C	PRO	446	-35,212	-21,212 -20,162 1,00	87,03	B	C
ATOM	2857	0	PRO	446	-34,532	-22,240 -20,165 1,00	87,51	B	0
ATOM	2858	N	SER	447	-35,651	-20,625 -21,271 1,00	89, 12	B	N
ATOM	2859	CA	SER	447	-35,758	-21,351 -22,525 1,00	90,87	B	C
ATOM	2860	CB	SER	447	-37,050	-22,160 -22,518 1,00	91,88	B	C
ATOM	2861	OG	SER	447	-38,112	-21,370 -21,998 1,00	92,23	B	O
ATOM	2862	C	SER	447	-35,741	-20,452 -23,756 1,00	90,74	B	C
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ATOM	2872	CA	HIS	449	-38,137	-22,187 -26,413 1,00	97,82	B	C
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ATOM	2874	CG	HIS	449	-39,916	-22,245 -28,218 1,00102,61	B	C
ATOM	2875	CD2	HIS	449	-41,006	-22,021 -27,445 1,00103,41	B	C
ATOM	2876	ND1	HIS	449	-40,394	-22,630 -29,452 1,00103,87	B	N
ATOM	2877	CE1	HIS	449	-41,715	-22,640 -29,427 1,00104,64	B	C
ATOM	2878	NE2	HIS	449	-42,112	-22,275 -28,221 1,00104,60	B	N
ATOM	2879	C	HIS	449	-38,379	-23,600 -25,893 1,00	97,73	B	C
ATOM	2880	0	HIS	449	-38,521	-23,812 -24,688 1,00	98,20	B	O
ATOM	2881	N	TRP	453	-45,204	-26,487 -27,136 1,00	95,56	B	N
ATOM	2882	CA	TRP	453	-46,152	-25,433 -27,487 1,00	95, 17	B	C
ATOM	2883	CB	TRP	453	-46,794	-25,739 -28,844 1,00	99, 16	B	C
ATOM	2884	CG	TRP	453	-47,498	-24,563 -29,442 1,00103,55	B	C
ATOM	2885	CD2	TRP	453	-48,830	-24,117 -29,151 1,00105,47	B	C
ATOM	2886	CE2	TRP	453	-49,061	-22,960-29,923 1,00106,65	B	C

287

	ΑΤΟΜ	2887	CE3	TRP	453	-49,848
	ΑΤΟΜ	2888	CD1	TRP	453	-46,992
	ΑΤΟΜ	2889	ΝΕ1	TRP	453	-47,924
	ΑΤΟΜ	2890	CZ2	TRP	453	-50,268
	ΑΤΟΜ	2891	CZ3	TRP	453	-51,046
-	ΑΤΟΜ	2892	CH2	TRP	453	-51,246
	ΑΤΟΜ	2893	C	TRP	453	-47,238
	ΑΤΟΜ	2894	0	TRP	453	-47,614
	ΑΤΟΜ	2895	Ν	GLN	454	-47,738
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	ΑΤΟΜ	2897	CB	GLN	454	-48,099
	ΑΤΟΜ	2898	CG	GLN	454	-46,758
	ΑΤΟΜ	2899	CD	GLN	454	-46,034
	ΑΤΟΜ	2900	ΟΕ1	GLN	454	-44,803
	ΑΤΟΜ	2901	ΝΕ2	GLN	454	-46,796
	ΑΤΟΜ	2902	C	GLN	454	-49,641
	ΑΤΟΜ	2903	0	GLN	454	-49,328
	ΑΤΟΜ	2904	Ν	LEU	455	-50,752
	ΑΤΟΜ	2905	CA	LEU	455	-51,741
	ΑΤΟΜ	2906	CB	LEU	455	-53,148
	ΑΤΟΜ	2907	CG	LEU	455	-54,309
	ΑΤΟΜ	2908	CD1	LEU	455	-54,324
	ΑΤΟΜ	2909	CD2	LEU	455	-55,611
	ΑΤΟΜ	2910	C	LEU	455	-51,576
	ΑΤΟΜ	2911	Ο	LEU	455	-51,792
V	ΑΤΟΜ	2912	Ν	ΡΗΕ	456	-51,200
	ΑΤΟΜ	2913	CA	ΡΗΕ	456	-50, 964
	ΑΤΟΜ	2914	CB	ΡΗΕ	456	-49,730
	ΑΤΟΜ	2915	CG	ΡΗΕ	456	-48,446
	ΑΤΟΜ	2916	CD1	ΡΗΕ	456	-48,030
	ΑΤΟΜ	2917	CD2	ΡΗΕ	456	-47,649
	ΑΤΟΜ	2918	CE1	ΡΗΕ	456	-46,839
	ΑΤΟΜ	2919	CE2	ΡΗΕ	456	-46,457
η	ΑΤΟΜ	2920	CZ	ΡΗΕ	456	-46,052
	ΑΤΟΜ	2921	C	ΡΗΕ	456	-52,156
	ΑΤΟΜ	2922	Ο	ΡΗΕ	456	-52,654
*	ΑΤΟΜ	2923	Ν	CYS	457	-52,611
	ΑΤΟΜ	2924	CA	CYS	457	-53,642
	ΑΤΟΜ	2925	C	CYS	457	-53,203
	ΑΤΟΜ	2926	Ο	CYS	457	-52,406
	ΑΤΟΜ	2927	CB	CYS	457	-54,951
	ΑΤΟΜ	2928	SG	CYS	457	-55,799
	ΑΤΟΜ	2929	Ν	ARG	458	-53,741
	ΑΤΟΜ	2930	CA	ARG	458	-53,467
	ΑΤΟΜ	2931	CB	ARG	458	-52,447
	ΑΤΟΜ	2932	CG	ARG	458	-52,907
	ΑΤΟΜ	2933	CD	ARG	458	-51,781
	ΑΤΟΜ	2934	ΝΕ	ARG	458	-51,841
	ΑΤΟΜ	2935	CZ	ARG	458	-52,288
	ΑΤΟΜ	2936	ΝΗ1	ARG	458	-52,301
9	ΑΤΟΜ	2937	ΝΗ2	ARG	458	-52,706
	ΑΤΟΜ	2938	C	ARG	458	-54,770
	ΑΤΟΜ	2939	0	ARG	458	-55,714
	ΑΤΟΜ	2940	Ν	THR	459	-54,822
	ΑΤΟΜ	2941	CA	THR	459	-55,998
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	ΑΤΟΜ	2943	0G1	THR	459	-56, 615
	ΑΤΟΜ	2944	CG2	THR	459	-57,555
	ΑΤΟΜ	2945	C	THR	459	-55,787
	ΑΤΟΜ	2946	0	THR	459	-54,721
	ΑΤΟΜ	2947	Ν	VAL	460	-56,806
	ΑΤΟΜ	2948	ÇA	VAL	460	-56,747
	ΑΤΟΜ	2949	CB	VAL	460	-56,849
	ΑΤΟΜ	2950	CG1	VAL	460	-56, 918
	ΑΤΟΜ	2951	CG2	VAL	460	-55,657
	ΑΤΟΜ	2952	C	VAL	460	-57,896
	ΑΤΟΜ	2953	0	VAL	460	-59,059
	ΑΤΟΜ	2954	Ν	TRP	461	-57,577
	ΑΤΟΜ	2955	CA	TRP	461	-58,606
	ΑΤΟΜ	2956	CB	TRP	461	-58,210
	ΑΤΟΜ	2957	CG	TRP	461	-58,327
	ΑΤΟΜ	2958	CD2	TRP	461	-59,316
	ΑΤΟΜ	2959	CE2	TRP	461	-59,013
	ΑΤΟΜ	2960	CE3	TRP	461	-60,426
	ΑΤΟΜ	2961	CD1	TRP	461	-57,490
	ΑΤΟΜ	2962	ΝΕ1	TRP	461	-57,894

-24,582 -28,313 1,00106,05Β

-23,683 -30,355 1,00105,12Β

-22,716 -30,649 1,00106,63Β

-22,262 -29,881 1,00107,38Β

-23,887 -28,273 1,00107,05Β

-22,740 -29,052 1,00107,25Β

-25,302 -26,416 1,00 92,26Β

-26,289 -25,779 1,00 92,72Β

-24,083 -26,218 1,00 87,21Β

-23,836 -25,203 1,00 81,58Β

-23,699 -23,827 1,00 83,76Β

-22,984 -23,846 1,00 86,32Β

-23,072 -22,515 1,00 88,32Β

-23,013 -22,458 1,00 88,83Β

-23,215 -21,434 1,00 88,87Β

-22,617 -25,486 1,00 76,01Β

-21,790 -26,343 1,00 74,63Β

-22,527 -24,759 1,00 69,41Β

-21,472 -24,956 1,00 63,14Β

-22,057 -24,850 1,00 60,88Β

-21,066 -24,893 1,00 60,03Β

-20,347 -26,226 1,00 60,46Β

-21,803 -24,681 1,00 59,51Β

-20,354 -23,928 1,00 59,87Β

-20,560 -22,735 1,00 58,28Β

-19,169 -24,399 1,00 56,42Β

-18,031 -23,517 1,00 53,64Β

-17,251 -23,971 1,00 55,54Β

-18,011 -23,830 1,00 57,27Β

-18,468 -22,594 1,00 58,30Β

-18,260 -24,934 1,00 59,52Β

-19,163 -22,456 1,00 60,51Β

-18,954 -24,805 1,00 61,44Β

-19,406 -23,561 1,00 60,76Β

-17,093 -23,496 1,00 50,46Β

-16,692 -24,547 1,00 50,85Β

-16,746 -22,298 1,00 47,18Β

-15,726 -22,136 1,00 45,36Β

-14,696 -21,102 1,00 44,05Β

-15,003 -20,219 1,00 43,28Β

-16,347 -21,660 1,00 45,94Β

-17,516 -22,771 1,00 45,03Β

-13,483 -21,209 1,00 42,97Β

-12,411 -20,249 1,00 42,03Β

-11,420 -20,827 1,00 40,47Β

-10,782 -22,127 1,00 42,86Β

-10,065 -22,866 1,00 44,13Β

-8,632 -22,622 1,00 49,28Β

-7,728 -23,485 1,00 47,66Β

-6,450 -23,135 1,00 50,19Β

-8,086 -24,690 1,00 47,08Β

-11,677 -19,950 1,00 41,18Β

-11,721 -20,746 1,00 39,62Β

-11,004 -18,805 1,00 39,42Β

-10,222 -18,453 1,00 39,74Β

-10,376 -16,964 1,00 38,66Β

-11,750 -16,683 1,00 41,49Β

-9,544 -16,603 1,00 38,15Β

-8,743 -18,764 1,00 40,32Β

-8,189 -18,491 1,00 41,35Β

-8,111 -19,336 1,00 39,71Β

-6,691 -19,670 1,00 40,13Β

-6,476 -21,193 1,00 40,81Β

-4,986 -21,512 1,00 39,94Β

-7,121 -21,885 1,00 40,01Β

-5,940 -19,007 1,00 41,10Β

-6,148-19,350 1,00 41,34Β

-5,066 -18,058 1,00 40,15Β

-4,243 -17,438 1,00 41,32Β

-3,864 -16,013 1,00 40,29Β

-4,982 -15,025 1,00 39,72Β

-5,113 -13,997 1,00 38,69Β

-6,284 -13,272 1,00 40,64Β

-4,353 -13,618 1,00 37,91Β ωυζυουυοζυοοοοζωοζυωυοουοζοωοοοοουοοζυυοοωζυοουζωζζοοζοοουυοζοωοοοοζοουυοο

-6,053 -14,891 1,00 39,19 Β C

-6,840 -13,836 1,00 40,77 Β Ν

288

ATOM	2963	CZ2	TRP	461	-59,783	-6,713 -12,191 1,00	39,89	B	c
ATOM	2964	CZ3	TRP	461	-61,189	-4,779 -12,543 1,00	39,15	B	c
ATOM	2965	CH2	TRP	461	-60,863	-5,949 -11,841 1,00	39,06	B	c
ATOM	2966	C	TRP	461	-58,835	-2,974 -18,246 1,00	42,82	B	c
ATOM	2967	0	TRP	461	-57,895	-2,381 -18,774 1,00	42,86	B	0
ATOM	2968	N	SER	4 62	-60,091	-2,558 -18,339 1,00	44,55	B	N
ATOM	2969	CA	SER	4 62	-60,421	-1,295 -18,981 1,00	46, 47	B	c
ATOM	2970	CB	SER	4 62	-61,849	-1,328 -19,521 1,00	45, 66	B	c
ATOM	2971	OG	SER	4 62	-62,779	-1,265 -18,452 1,00	43,37	B	0
ATOM	2972	C	SER	4 62	-60,310	-0,175 -17,956 1,00	48,34	B	c
ATOM	2973	O	SER	4 62	-60,104	-0,422 -16,764 1,00	46, 67	B	0
ATOM	2974	N	ALA	463	-60,460	1,057 -18,429 1,00	50, 60	B	N
ATOM	2975	CA	ALA	463	-60,634	2,192 -17,537 1,00	54,46	B	C
ATOM	2976	CB	ALA	463	-60,531	3,493 -18,325 1,00	52,98	B	C
ATOM	2977	C	ALA	463	-61,998	2,095 -16,860 1,00	56, 97	B	C
ATOM	2978	0	ALA	463	-62,918	1,478 -17,396 1,00	57,30	B	O
ATOM	2979	N	HIS	464	-62,118	2,704 -15,683 1,00	61, 61	B	N
ATOM	2980	CA	HIS	464	-63,404	2,863 -15,000 1,00	65, 67	B	C
ATOM	2981	CB	HIS	464	-63,204	3,685 -13,725 1,00	68,34	B	C
ATOM	2982	CG	HIS	464	-64,295	3,520 -12,715 1,00	71,76	B	c
ATOM	2983	CD2	HIS	464	-65,503	4,121 -12,599 1,00	73,40	B	c
ATOM	2984	ND1	HIS	464	-64,191	2,658 -11,644 1,00	73, 71	B	N
ATOM	2985	CE1	HIS	464	-65,287	2,736 -10,910 1,00	74,59	B	C
ATOM	2986	NE2	HIS	464	-66, 100	3,616 -11,468 1,00	75,04	B	N
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ATOM	2988	O	HIS	464	-63,996	4,455 -16,697 1,00	67,4 6	B	O
ATOM	2989	N	SER	465	-65, 667	3,220 -15,847 1,00	70, 08	B	N
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ATOM	2999	N	PRO	467	-69,744	7,388 -13,400 1,00	89, 00	B	N
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ATOM	3023	0	ARG	469	-76, 478	3,578 -17,002 1,00	98,89	B	0
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ATOM	3027	CG	MET	470	-77,923	5,370 -20,432 1,00101,49	B	C
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289

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	-	ATOM	3043	0	THR	472	-67,
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		ATOM	3059	CB	ALA	475	-61,
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		ATOM	3061	0	ALA	475	-62,
		ATOM	3062	N	ARG	476	-60,
	p	ATOM	3063	CA	ARG	476	-59,
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n		ATOM	3071	C	ARG	476	-58,
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*		ATOM	3074	CA	CYS	477	-57,
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		ATOM	3076	0	CYS	477	-56,
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290

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291

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-2,832	-28,343	1,00 83,92	B	O
-3,367	-26, 901	1,00 84,18	B	O
-6, 897	-30,343	1,00 80,62	B	C

292

ATOM	3266 0	GLU	501	-67,253	-7,122 -30,080	1,00 81,37	B	0
ATOM	3267 N	ALA	502	-68,871	-6,685 -31,577	1,00 81,89	B	N
ATOM	3268 CA	ALA	502	-67,950	-6,483 -32,684	1,00 83,20	B	C
ATOM	3269 CB	ALA	502	-68,497	-7,137 -33,942	1,00 83,17	B	C
ATOM	3270 C	ALA	502	-67,739	-4,987 -32,918	1,00 84,38	B	C
ATOM	3271 0	ALA	502	-68,689	-4,202 -32,889	1,00 84,50	B	O
ATOM	3272 N	GLN	503	-66,485	-4,601 -33,133	1,00 85,34	B	N
ATOM	3273 CA	GLN	503	-66,143	-3,237 -33,521	1,00 85,73	B	C
ATOM	3274 CB	GLN	503	-65,807	-2,394 -32,291	1,00 85,79	B	C
ATOM	3275 CG	GLN	503	-66, 989	-2,127 -31,379	1,00 87,34	B	C
ATOM	3276 CD	GLN	503	-66,707	-1,020 -30,381	1,00 88,20	B	C
ATOM	3277 0E1	GLN	503	-65,587	-0,508 -30,304	1,00 88,07	B	O
ATOM	3278 NE2	GLN	503	-67,723	-0,644 -29,610	1,00 88,12	B	N
ATOM	3279 C	GLN	503	-64,941	-3,268 -34,456	1,00 86,14	B	C
ATOM	3280 0	GLN	503	-63,865	-3,733 -34,081	1,00 86,49	B	O
ATOM	3281 N	GLY	504	-65,127	-2,775 -35,675	1,00 85,95	B	N
ATOM	3282 CA	GLY	504	-64,066	-2,858 -36,659	1,00 84,92	B	C
ATOM	3283 C	GLY	504	-63,668	-4,298 -36,918	1,00 84,27	B	C
ATOM	3284 0	GLY	504	-62,487	-4,601 -37,096	1,00 84,30	B	O
ATOM	3285 N	GLY	505	-64,652	-5,192 -36,929	1,00 83,46	B	N
ATOM	3286 CA	GLY	505	-64,376	-6,587 -37,221	1,00 82,44	B	C
ATOM	3287 C	GLY	505	-63,505	-7,254 -36,172	1,00 81,46	B	C
ATOM	3288 0	GLY	505	-62,900	-8,296 -36,426	1,00 81,89	B	O
ATOM	3289 N	LYS	506	-63,434	-6,645 -34,992	1,00 79,89	B	N
ATOM	3290 CA	LYS	506	-62,694	-7,214 -33,870	1,00 77,91	B	C
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ATOM	3292 CG	LYS	506	-60,246	-7,075 -33,110	1,00 81,29	B	C
ATOM	3293 CD	LYS	506	-59,493	-7,584 -34,332	1,00 83,87	B	c
ATOM	3294 CE	LYS	506	-58,221	-8,327 -33,940	1,00 85,75	B	c
ATOM	3295 NZ	LYS	506	-57,438	-8,754 -35,136	1,00 86,14	B	N
ATOM	3296 C	LYS	506	-63,631	-7,314 -32,669	1,00 75,15	B	C
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ATOM	3298 N	LEU	507	-63,487	-8,371 -31,877	1,00 71,57	B	N
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ATOM	3302 CD1	LEU	507	-65,466	-12,256 -30,572	1,00 72,08	B	c
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ATOM	3304 C	LEU	507	-63,774	-7,719 -29,505	1,00 65,55	B	c
ATOM	3305 0	LEU	507	-62,596	-7,808 -29,162	1,00 65,40	B	0
ATOM	3306 N	VAL	508	-64,647	-6,929 -28,891	1,00 62,61	B	N
ATOM	3307 CA	VAL	508	-64,284	-6,166 -27,706	1,00 60,31	B	C
ATOM	3308 CB	VAL	508	-64,402	-4,648 -27,958	1,00 59,66	B	C
ATOM	3309 CG1	VAL	508	-63,534	-4,250 -29,141	1,00 58,42	B	C
ATOM	3310 CG2	VAL	508	-65,850	-4,271 -28,199	1,00 58,70	B	C
ATOM	3311 C	VAL	508	-65,181	-6,544 -26,534	1,00 59,23	B	c
ATOM	3312 0	VAL	508	-66, 215	-7,183 -26,713	1,00 58,09	B	0
ATOM	3313 N	CYS	509	-64,773	-6,149 -25,335	1,00 59,26	B	N
ATOM	3314 CA	CYS	509	-65,501	-6,483 -24,119	1,00 60,27	B	C
ATOM	3315 C	CYS	509	-66, 128	-5,225 -23,534	1,00 61,97	B	C
ATOM	3316 O	CYS	509	-65,421	-4,335 -23,065	1,00 62,31	B	O
ATOM	3317 CB	CYS	509	-64,533	-7,109 -23,113	1,00 59,87	B	c
ATOM	3318 SG	CYS	509	-65,198	-7,558 -21,476	1,00 60,83	B	s
ATOM	3319 N	ARG	510	-67,455	-5,155 -23,565	1,00 63,76	B	N
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ATOM	3324 NE	ARG	510	-70,306	-0,602 -25,585	1,00 79,19	B	N
ATOM	3325 CZ	ARG	510	-69,871	0,077 -26,643	1,00 81,45	B	C
ATOM	3326 NH1	ARG	510	-70,715	0,424 -27,605	1,00 82,26	B	N
ATOM	3327 NH2	ARG	510	-68,590	0,407 -26,746	1,00 81,82	B	N
ATOM	3328 C	ARG	510	-68,940	-4,240 -21,817	1,00 66,34	B	c
ATOM	3329 0	ARG	510	-69, 755	-5,157 -21,751	1,00 66,22	B	0
ATOM	3330 N	ALA	511	-68,674	-3,435 -20,794	1,00 67,79	B	N
ATOM	3331 CA	ALA	511	-69,380	-3,557 -19,525	1,00 69,49	B	c
ATOM	3332 CB	ALA	511	-68,390	-3,565 -18,375	1,00 69,05	B	c
ATOM	3333 C	ALA	511	-70,366	-2,408 -19,359	1,00 72,13	B	c
ATOM	3334 0	ALA	511	-70,060	-1,260 -19,685	1,00 71,53	B	o
ATOM	3335 N	HIS	512	-71,552	-2,725 -18,852	1,00 75,10	B	N
ATOM	3336 CA	HIS	512	-72,610	-1,734 -18,709	1,00 77,76	B	C
ATOM	3337 CB	HIS	512	-73,915	-2,276 -19,305	1,00 79,16	B	c
ATOM	3338 CG	HIS	512	-73,832	-2,568 -20,773	1,00 80,99	B	c
ATOM	3339 CD2	HIS	512	-73,653	-3,732 -21,442	1,00 81,47	B	c
ATOM	3340 ND1	HIS	512	-73,926	-1,584 -21,735	1,00 81, 65	B	N
ATOM	3341 CE1	HIS	512	-73,807	-2,130 -22,933	1,00 81,85	B	c

293

ATOM 3342 NE2 HIS 512

-73,640 -3,431 -22,783 1,00 81,72

B N

294

ATOM	3343	C	HIS	512	-72,814	-1,370 -17,244 1,00	78,56	B	c
ATOM	3344	0	HIS	512	-72,797	-2,238	-16,371	1,00	77,69	B	0
ATOM	3345	N	ASN	513	-73,006	-0,081	-16, 981	1,00	80,56	B	N
ATOM	3346	CA	ASN	513	-73,163	0,401	-15,613	1,00	83,31	B	C
ATOM	3347	CB	ASN	513	-72,626	1,831	-15,495	1,00	82,08	B	C
ATOM	3348	CG	ASN	513	-72,534	2,302	-14,054	1,00	81, 68	B	C
ATOM	3349	OD1	ASN	513	-72,666	1,510	-13,120	1, 00	81,74	B	O
ATOM	3350	ND2	ASN	513	-72,304	3,597	-13,867	1, 00	80,52	B	N
ATOM	3351	C	ASN	513	-74,626	0,363	-15,172	1,00	85,41	B	C
ATOM	3352	O	ASN	513	-75,534	0,530	-15,987	1, 00	85,81	B	O
ATOM	3353	N	ALA	514	-74,847	0,140	-13,880	1,00	87,99	B	N
ATOM	3354	CA	ALA	514	-76, 188	0,207	-13,311	1,00	91, 44	B	C
ATOM	3355	CB	ALA	514	-76,222	-0,503	-11,962	1,00	90, 86	B	C
ATOM	3356	C	ALA	514	-76, 608	1, 666	-13,149	1,00	94, 10	B	C
ATOM	3357	0	ALA	514	-75,762	2,559	-13,074	1,00	94,52	B	O
ATOM	3358	N	PHE	515	-77,916	1,905	-13,094	1,00	96,76	B	N
ATOM	3359	CA	PHE	515	-78,440	3,265	-13,033	1,00	98, 60	B	C
ATOM	3360	CB	PHE	515	-79,951	3,262	-13,296	1,00101,08	B	C
ATOM	3361	CG	PHE	515	-80,327	2,774	-14,671	1,00103,86	B	C
ATOM	3362	CD1	PHE	515	-81,351	1,853	-14,840	1,00104,87	B	C
ATOM	3363	CD2	PHE	515	-79,658	3,237	-15,795	1,00104,65	B	C
ATOM	3364	CE1	PHE	515	-81,701	1,400	-16,103	1,00105,30	B	C
ATOM	3365	CE2	PHE	515	-80,003	2,789	-17,061	1,00105,48	B	C
ATOM	3366	CZ	PHE	515	-81,026	1,869	-17,215	1,00105,53	B	C
ATOM	3367	C	PHE	515	-78,147	3,936	-11,692	1,00	98,36	B	C
ATOM	3368	0	PHE	515	-78,217	5,160	-11,576	1,00	98,94	B	O
ATOM	3369	N	GLY	516	-77,816	3,135	-10,684	1,00	97,52	B	N
ATOM	3370	CA	GLY	516	-77,447	3, 691	-9, 394	1,00	96,59	B	C
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ATOM	3373	N	GLY	517	-75,175	3, 130	-10,049	1,00	95,19	B	N
ATOM	3374	CA	GLY	517	-73,790	2,774	-9, 787	1,00	92,7 9	B	C
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ATOM	3376	0	GLY	517	-73,064	4,826	-10,794	1,00	91,57	B	O
ATOM	3377	N	GLU	518	-71,577	3,701	-9,525	1,00	89,22	B	N
ATOM	3378	CA	GLU	518	-70,512	4, 693	-9,645	1,00	86, 83	B	c
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ATOM	3380	CG	GLU	518	-69,853	3,538	-7,443	1,00	92,53	B	c
ATOM	3381	CD	GLU	518	-69,338	2,270	-8,105	1,00	94,95	B	c
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ATOM	3397	N	TYR	521	-65,806	-1,786	-14,376	1,00	55,08	B	N
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ATOM	3409	N	ALA	522	-64,671	-3,201	-17,446	1,00	49,79	B	N
ATOM	3410	CA	ALA	522	-64,726	-4,338	-18,350	1,00	48, 15	B	C
ATOM	3411	CB	ALA	522	-64,927	-3,866	-19,782	1,00	47,08	B	C
ATOM	3412	C	ALA	522	-63,401	-5,076	-18,220	1,00	48,00	B	C
ATOM	3413	O	ALA	522	-62,348	-4,451	-18,090	1,00	48,65	B	O
ATOM	3414	N	ILE	523	-63,456	-6,403	-18,240	1,00	45,80	B	N
ATOM	3415	CA	ILE	523	-62,257	-7,208	-18,080	1,00	43,99	B	C
ATOM	3416	CB	ILE	523	-62,240	-7,891	-16,715	1,00	43,33	B	C
ATOM	3417	CG2	ILE	523	-60,937	-8,642	-16, 529	1,00	42, 17	B	c
ATOM	3418	CG1	ILE	523	-62,406	-6,837	-15,618	1,00	43,33	B	c

295

ATOM	3419 CD1	ILE	523	-62,845	-7,401 -14,295	1,00 41,92	B	c
ATOM	3420 C	ILE	523	-62,187	-8,267 -19,165	1,00 44,59	B	c
ATOM	3421 0	ILE	523	-63,005	-9,190 -19,209	1,00 46,06	B	0
ATOM	3422 N	ALA	524	-61,207	-8,127 -20,048	1,00 42,53	B	N
ATOM	3423 CA	ALA	524	-61,078	-9,025 -21,179	1,00 41,89	B	c
ATOM	3424 CB	ALA	524	-60,713	-8,238 -22,431	1,00 41,27	B	c
ATOM	3425 C	ALA	524	-60,024	-10,080 -20,898	1,00 41,28	B	c
ATOM	3426 0	ALA	524	-59,078	-9,851 -20,150	1,00 41,18	B	o
ATOM	3427 N	ARG	525	-60,200	-11,247 -21,497	1,00 41,36	B	N
ATOM	3428 CA	ARG	525	-59,173	-12,270 -21,451	1,00 41,15	B	C
ATOM	3429 CB	ARG	525	-59,781	-13,570 -20,924	1,00 40,18	B	C
ATOM	3430 CG	ARG	525	-58,773	-14,635 -20,566	1,00 39,48	B	C
ATOM	3431 CD	ARG	525	-58,041	-14,338 -19,268	1,00 37,58	B	C
ATOM	3432 NE	ARG	525	-57,191	-15,473 -18,924	1,00 37,63	B	N
ATOM	3433 CZ	ARG	525	-56,069	-15,401 -18,221	1,00 38,00	B	C
ATOM	3434 NH1	ARG	525	-55,376	-16,508 -17,975	1,00 35,82	B	N
ATOM	3435 NH2	ARG	525	-55,643	-14,230 -17,761	1,00 37,77	B	N
ATOM	3436 C	ARG	525	-58,628	-12,439 -22,869	1,00 40,98	B	C
ATOM	3437 0	ARG	525	-59,364	-12,790 -23,787	1,00 41,72	B	O
ATOM	3438 N	CYS	526	-57,342	-12,163 -23,050	1,00 41,85	B	N
ATOM	3439 CA	CYS	526	-56,764	-12,090 -24,387	1,00 42,79	B	C
ATOM	3440 C	CYS	526	-55,720	-13,167 -24,581	1,00 42,97	B	C
ATOM	3441 0	CYS	526	-54,816	-13,322 -23,761	1,00 44,19	B	0
ATOM	3442 CB	CYS	526	-56,121	-10,723 -24,615	1,00 45,96	B	C
ATOM	3443 SG	CYS	526	-57,256	-9,311 -24,431	1,00 49,70	B	S
ATOM	3444 N	CYS	527	-55,837	-13,912 -25,674	1,00 43,71	B	N
ATOM	3445 CA	CYS	527	-55,014	-15,099 -25,851	1,00 43,31	B	C
ATOM	3446 C	CYS	527	-54,445	-15,210 -27,257	1,00 43,72	B	C
ATOM	3447 0	CYS	527	-55,045	-14,739 -28,226	1,00 41,42	B	O
ATOM	3448 CB	CYS	527	-55,830	-16,351 -25,559	1,00 42,73	B	c
ATOM	3449 SG	CYS	527	-56, 857	-16,347 -24,051	1,00 43,67	B	s
ATOM	3450 N	LEU	528	-53,287	-15,852 -27,355	1,00 46,11	B	N
ATOM	3451 CA	LEU	528	-52,702	-16,187 -28,644	1,00 49,34	B	C
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ATOM	3453 CG	LEU	528	-50,603	-14,699 -28,532	1,00 51,33	B	C
ATOM	3454 CD1	LEU	528	-49,103	-14,751 -28,316	1,00 51,51	B	C
ATOM	3455 CD2	LEU	528	-50,934	-13,991 -29,840	1,00 50,91	B	C
ATOM	3456 C	LEU	528	-53,145	-17,583 -29,064	1,00 51,31	B	c
ATOM	3457 0	LEU	528	-52,695	-18,589 -28,511	1,00 51,03	B	0
ATOM	3458 N	LEU	529	-54,042	-17,622 -30,043	1,00 52,37	B	N
ATOM	3459 CA	LEU	529	-54,606	-18,865 -30,548	1,00 53,39	B	C
ATOM	3460 CB	LEU	529	-56,102	-18,934 -30,230	1,00 53,20	B	C
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ATOM	3462 CD1	LEU	529	-58,118	-20,235 -29,646	1,00 52,41	B	C
ATOM	3463 CD2	LEU	529	-55,929	-21,402 -29,849	1,00 53,54	B	c
ATOM	3464 C	LEU	529	-54,418	-18,876 -32,057	1,00 54,80	B	c
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ATOM	3470 CG	PRO	530	-51,557	-20,980 -32,809	1,00 58,65	B	C
ATOM	3471 C	PRO	530	-54,184	-20,219 -34,772	1,00 60,63	B	C
ATOM	3472 0	PRO	530	-54,712	-21,253 -34,353	1,00 59,30	B	O
ATOM	3473 N	GLN	531	-54,538	-19,623 -35,909	1,00 62,90	B	N
ATOM	3474 CA	GLN	531	-55,518	-20,193 -36,832	1,00 65,75	B	C
ATOM	3475 CB	GLN	531	-54,988	-21,495 -37,431	1,00 67,57	B	C
ATOM	3476 CG	GLN	531	-53,804	-21,301 -38,356	1,00 72,19	B	C
ATOM	3477 CD	GLN	531	-52,752	-22,372 -38,173	1,00 75,19	B	C
ATOM	3478 OE1	GLN	531	-53,063	-23,506 -37,801	1,00 76,85	B	O
ATOM	3479 NE2	GLN	531	-51,496	-22,019 -38,429	1,00 76,74	B	N
ATOM	3480 C	GLN	531	-56,863	-20,449 -36,175	1,00 65,84	B	C
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ATOM	3482 N	ALA	532	-57,288	-19,521 -35,330	1,00 66,37	B	N
ATOM	3483 CA	ALA	532	-58,562	-19,657 -34,652	1,00 66,44	B	C
ATOM	3484 CB	ALA	532	-58,439	-19,188 -33,211	1,00 66,93	B	C
ATOM	3485 C	ALA	532	-59,632	-18,856 -35,373	1,00 66,62	B	C
ATOM	3486 0	ALA	532	-59,369	-17,771 -35,891	1,00 67,32	B	O
ATOM	3487 N	ALA	533	-60,840	-19,404 -35,407	1,00 66,62	B	N
ATOM	3488 CA	ALA	533	-61,998	-18,674 -35,893	1,00 66,37	B	C
ATOM	3489 CB	ALA	533	-62,599	-19,385 -37,101	1,00 65,70	B	C
ATOM	3490 C	ALA	533	-63,017	-18,593 -34,763	1,00 66,18	B	c
ATOM	3491 0	ALA	533	-63,818	-19,510 -34,563	1,00 66,80	B	0
ATOM	3492 N	CYS	534	-62,975	-17,495 -34,020	1,00 65,19	B	N
ATOM	3493 CA	CYS	534	-63,886	-17,309 -32,903	1,00 64,70	B	c
ATOM	3494 C	CYS	534	-65,066	-16,439 -33,307	1,00 64,08	B	c

296

ATOM	3495	0	CYS	534	-65,030 -15,764 -34,333 1,00	63, 92	B	0
ATOM	3496	CB	CYS	534	-63,164 -16,654 -31,733 1,00	64,32	B	c
ATOM	3497	SG	CYS	534	-61,664 -17,496 -31,140 1,00	66, 91	B	S
ATOM	3498	N	SER	535	-66,107 -16,458 -32,482 1,00	64,06	B	N
ATOM	3499	CA	SER	535	-67,332 -15,722 -32,756 1,00	64,37	B	c
ATOM	3500	CB	SER	535	-68,104 -16,394 -33,894 1,00	65, 10	B	C
ATOM	3501	OG	SER	535	-68,461 -17,724 -33,551 1,00	67,16	B	O
ATOM	3502	C	SER	535	-68,192 -15,695 -31,500 1,00	64,34	B	C
ATOM	3503	0	SER	535	-67,978 -16,480 -30,578 1,00	64, 67	B	O
ATOM	3504	N	VAL	536	-69,162 -14,789 -31,467 1,00	64,90	B	N
ATOM	3505	CA	VAL	536	-70,068 -14,687 -30,331 1,00	65, 96	B	C
ATOM	3506	CB	VAL	536	-70,133 -13,241 -29,791 1,00	65,53	B	C
ATOM	3507	CG1	VAL	536	-71,068 -13,175 -28,594 1,00	64,39	B	C
ATOM	3508	CG2	VAL	536	-68,743 -12,769 -29,405 1,00	65,88	B	c
ATOM	3509	C	VAL	536	-71,471 -15,116 -30,738 1,00	67,18	B	c
ATOM	3510	0	VAL	536	-71,923 -14,820 -31,843 1,00	65, 81	B	0
ATOM	3511	N	HIS	537	-72,153 -15,818 -29,840 1,00	69, 33	B	N
ATOM	3512	CA	HIS	537	-73,527 -16,238 -30,076 1,00	72,07	B	c
ATOM	3513	CB	HIS	537	-73,586 -17,754 -30,277 1,00	73,31	B	c
ATOM	3514	CG	HIS	537	-72,754 -18,240 -31,423 1,00	75,71	B	c
ATOM	3515	CD2	HIS	537	-71,437 -18,549 -31,502 1,00	76, 61	B	c
ATOM	3516	ND1	HIS	537	-73,269 -18,438 -32,686 1,00	76, 54	B	N
ATOM	3517	CE1	HIS	537	-72,306 -18,847 -33,494 1,00	77,41	B	c
ATOM	3518	NE2	HIS	537	-71,184 -18,922 -32,800 1,00	78,04	B	N
ATOM	3519	C	HIS	537	-74,395 -15,831 -28,894 1,00	73,31	B	c
ATOM	3520	0	HIS	537	-74,074 -16,135 -27,745 1,00	73,15	B	O
ATOM	3521	N	THR	538	-75,493 -15,140 -29,182 1,00	75,42	B	N
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ATOM	3526	C	THR	538	-77,740 -15,086 -28,151 1,00	79, 06	B	C
ATOM	3527	0	THR	538	-78,284 -15,411 -29,207 1,00	78, 65	B	O
ATOM	3528	N	ALA	539	-78,335 -15,186 -26,968 1,00	80,99	B	N
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ATOM	3544	CG	PRO	541	-83,528 -10,892 -21,986 1,00	95,58	B	C
ATOM	3545	C	PRO	541	-85,103 -14,200 -22,362 1,00100,50	B	C
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ATOM	3555	CG	GLU	543	-89,515 -12,911 -18,263 1,00118,13	B	c
ATOM	3556	CD	GLU	543	-89,438 -11,425 -18,547 1,00118,89	B	c
ATOM	3557	OE1	GLU	543	-90,443 -10,718 -18,316 1,00119,23	B	0
ATOM	3558	OE2	GLU	543	-88,369 -10,961 -19,002 1,00118,98	B	0
ATOM	3559	C	GLU	543	-89,202 -16,025 -18,376 1,00117,48	B	c
ATOM	3560	0	GLU	543	-89,605 -16,788 -19,258 1,00117,72	B	0
ATOM	3561	N	ALA	544	-89,682 -16,033 -17,134 1,00118,85	B	N
ATOM	3562	CA	ALA	544	-90,647 -17,034 -16,688 1,00120,01	B	C
ATOM	3563	CB	ALA	544	-91,991 -16,816 -17,382 1,00119,80	B	C
ATOM	3564	C	ALA	544	-90,118 -18,437 -16,987 1,00120,71	B	C
ATOM	3565	0	ALA	544	-90,876 -19,410 -17,014 1,00121,08	B	0
AT&I	3566	N	SER	545	-88,810 -18,526 -17,212 1,00120,84	B	N
ATOM	3567	CA	SER	545	-88,169 -19,770 -17,617 1,00120,61	B	C
ATOM	3568	CB	SER	545	-87,431 -19,561 -18,942 1,00120,62	B	C
ATOM	3569	OG	SER	545	-86,831 -20,762 -19,392 1,00121,09	B	O
ATOM	3570	C	SER	545	-87,189 -20,247 -16,548 1,00120,42	B	C

297

ATOM	3571 0	SER	545	-87,011 -19,591 -15,522	1,00120,46	B	0
ATOM	3572 N	MET	546	-86,559 -21,394 -16,789	1,00120,05	B	N
ATOM	3573 CA	MET	546	-85,549 -21,918 -15,875	1,00119,53	B	C
ATOM	3574 CB	MET	546	-85,530 -23,451 -15,921	1,00120,98	B	C
ATOM	3575 CG	MET	546	-84,814 -24,046 -17,132	1,00122,54	B	C
ATOM	3576 SD	MET	546	-85,634 -23,714 -18,707	1, 00124, 63	B	S
ATOM	3577 CE	MET	546	-84,540 -24,571 -19,851	1,00124,00	B	C
ATOM	3578 C	MET	546	-84,161 -21,374 -16,225	1,00118,19	B	C
ATOM	3579 0	MET	546	-83,141 -21,923 -15,803	1,00118,60	B	O
ATOM	3580 N	GLY	547	-84,131 -20,294 -17,001	1,00115,77	B	N
ATOM	3581 CA	GLY	547	-82,868 -19,668 -17,351	1,00112,18	B	C
ATOM	3582 C	GLY	547	-82,687 -19,464 -18,842	1,00109,64	B	C
ATOM	3583 0	GLY	547	-83,268 -20,186 -19,654	1, 00109, 67	B	O
ATOM	3584 N	THR	548	-81,879 -18,473 -19,205	1, 00106, 80	B	N
ATOM	3585 CA	THR	548	-81,561 -18,211 -20,604	1,00103,45	B	C
ATOM	3586 CB	THR	548	-81,332 -16,709 -20,848	1,00102,95	B	C
ATOM	3587 OG1	THR	548	-82,486 -15,973 -20,422	1,00102,38	B	O
ATOM	3588 CG2	THR	548	-81,089 -16,441 -22,322	1,00102,67	B	C
ATOM	3589 C	THR	548	-80,296 -18,974 -20,989	1,00101,35	B	C
ATOM	3590 0	THR	548	-79,298 -18,932 -20,270	1,00101,40	B	O
ATOM	3591 N	ARG	549	-80,342 -19,671 -22,120	1,00 98,30	B	N
ATOM	3592 CA	ARG	549	-79,255 -20,565 -22,504	1,00 95,33	B	C
ATOM	3593 CB	ARG	549	-79,680 -22,022 -22,300	1,00 97,27	B	C
ATOM	3594 CG	ARG	549	-80,069 -22,352 -20,871	1,00 99,72	B	C
ATOM	3595 CD	ARG	549	-80,915 -23,613 -20,793	1,00101,92	B	C
ATOM	3596 NE	ARG	549	-81,482 -23,787 -19,459	1,00104,40	B	N
ATOM	3597 CZ	ARG	549	-80,888 -24,457 -18,475	1,00105,40	B	C
ATOM	3598 NH1	ARG	549	-81,478 -24,562 -17,289	1,00105,68	B	N
ATOM	3599 NH2	ARG	549	-79,707 -25,026 -18,677	1,00105,41	B	N
ATOM	3600 C	ARG	549	-78,808 -20,370 -23,946	1,00 92,19	B	C
ATOM	3601 0	ARG	549	-79,616 -20,090 -24,828	1,00 91,75	B	O
ATOM	3602 N	VAL	550	-77,509 -20,522 -24,174	1,00 88,72	B	N
ATOM	3603 CA	VAL	550	-76,959 -20,534 -25,520	1,00 85,99	B	C
ATOM	3604 CB	VAL	550	-76,520 -19,120 -25,963	1,00 85,94	B	C
ATOM	3605 CG1	VAL	550	-75,387 -18,624 -25,080	1,00 85,93	B	C
ATOM	3606 CG2	VAL	550	-76,093 -19,138 -27,420	1,00 85,60	B	C
ATOM	3607 C	VAL	550	-75,751 -21,461 -25,532	1,00 84,16	B	C
ATOM	3608 0	VAL	550	-75,046 -21,584 -24,532	1,00 83,76	B	O
ATOM	3609 N	HIS	551	-75,522 -22,127 -26,657	1,00 82,33	B	N
ATOM	3610 CA	HIS	551	-74,368 -23,001 -26,788	1,00 81,02	B	C
ATOM	3611 CB	HIS	551	-74,732 -24,438 -26,390	1,00 83,78	B	C
ATOM	3612 CG	HIS	551	-75,882 -25,015 -27,158	1,00 86,60	B	c
ATOM	3613 CD2	HIS	551	-75,968 -25,468 -28,431	1,00 87,05	B	c
ATOM	3614 ND1	HIS	551	-77,129 -25,203 -26,600	1,00 87,85	B	N
ATOM	3615 CE1	HIS	551	-77,933 -25,747 -27,496	1,00 88,26	B	c
ATOM	3616 NE2	HIS	551	-77,253 -25,919 -28,615	1,00 88,32	B	N
ATOM	3617 C	HIS	551	-73,800 -22,976 -28,198	1,00 78,87	B	c
ATOM	3618 0	HIS	551	-74,450 -22,512 -29,135	1,00 78,95	B	O
ATOM	3619 N	CYS	552	-72,575 -23,469 -28,334	1,00 76,26	B	N
ATOM	3620 CA	CYS	552	-71,885 -23,474 -29,612	1,00 74,68	B	c
ATOM	3621 C	CYS	552	-72,362 -24,649 -30,456	1,00 76,00	B	C
ATOM	3622 0	CYS	552	-71,934 -25,786 -30,253	1,00 75,80	B	O
ATOM	3623 CB	CYS	552	-70,375 -23,572 -29,387	1,00 71,57	B	c
ATOM	3624 SG	CYS	552	-69,677 -22,320 -28,252	1,00 67,04	B	s
ATOM	3625 N	HIS	553	-73,247 -24,363 -31,406	1,00 77,76	B	N
ATOM	3626 CA	HIS	553	-73,889 -25,399 -32,212	1,00 79,66	B	C
ATOM	3627 CB	HIS	553	-75,055 -24,803 -33,013	1,00 84,15	B	C
ATOM	3628 CG	HIS	553	-76,263 -24,472 -32,188	1,00 88,61	B	C
ATOM	3629 CD2	HIS	553	-76,626 -23,332 -31,553	1,00 90,41	B	C
ATOM	3630 ND1	HIS	553	-77,290 -25,369 -31,981	1,00 90,68	B	N
ATOM	3631 CE1	HIS	553	-78,234 -24,795 -31,256	1,00 91,59	B	C
ATOM	3632 NE2	HIS	553	-77,857 -23,558 -30,983	1,00 91,84	B	N
ATOM	3633 C	HIS	553	-72,910 -26,066 -33,177	1,00 78,29	B	C
ATOM	3634 0	HIS	553	-72,901 -27,289 -33,317	1,00 78,79	B	O
ATOM	3635 N	GLN	554	-72,091 -25,257 -33,841	1,00 75,87	B	N
ATOM	3636 CA	GLN	554	-71,197 -25,755 -34,878	1,00 73,89	B	C
ATOM	3637 CB	GLN	554	-70,435 -24,592 -35,516	1,00 76,44	B	C
ATOM	3638 CG	GLN	554	-71,323 -23,528 -36,140	1,00 80,50	B	C
ATOM	3639 CD	GLN	554	-70,578 -22,230 -36,395	1,00 83,46	B	C
ATOM	3640 OE1	GLN	554	-70,183 -21,937 -37,527	1,00 83,91	B	O
ATOM	3641 NE2	GLN	554	-70,376 -21,445 -35,337	1,00 84,48	B	N
ATOM	3642 C	GLN	554	-70,204 -26,781 -34,340	1,00 71,10	B	C
ATOM	3643 0	GLN	554	-69,724 -26,668 -33,212	1,00 70,66	B	O
ATOM	3644 N	GLN	555	-69,900 -27,781 -35,161	1,00 67,93	B	N
ATOM	3645 CA	GLN	555	-68,960 -28,829 -34,792	1,00 65,48	B	C
ATOM	3646 CB	GLN	555	-69,080 -30,006 -35,762	1,00 66,77	B	C

298

ΑΤΟΜ	3647 CG	GLN	555	-70,449 -30,677 -35,766	1,00	68, 17	Β	C
ΑΤΟΜ	3648 CD	GLN	555	-70,635 -31,626 -34,596	1,00	69,56	Β	C
ΑΤΟΜ	3649 ΟΕ1	GLN	555	-70,909 -31,202 -33,472	1,00	68,69	Β	0
ΑΤΟΜ	3650 ΝΕ2	GLN	555	-70,483 -32,919 -34,857	1,00	70,20	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3651 C	GLN	555	-67,535 -28,290 -34,818	1,00	63,77	Β	C
ΑΤΟΜ	3652 0	GLN	555	-67,166 -27,537 -35,718	1,00	63,08	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3653 Ν	GLY	556	-66,737 -28,678 -33,828	1,00	61,44	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3654 CA	GLY	556	-65,364 -28,211 -33,765	1,00	58,50	Β	C
ΑΤΟΜ	3655 C	GLY	556	-65,237 -26,820 -33,169	1,00	56,70	Β	C
ΑΤΟΜ	3656 0	GLY	556	-64,138 -26,277 -33,072	1,00	56, 59	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3657 Ν	HIS	557	-66,363 -26,238 -32,775	1, 00	54,74	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3658 CA	HIS	557	-66,359 -24,945 -32,104	1, 00	54,39	Β	C
ΑΤΟΜ	3659 CB	ΗΙΞ	557	-67,488 -24,066 -32,654	1,00	56, 06	Β	C
ΑΤΟΜ	3660 CG	HIS	557	-67,257 -23,603 -34,059	1,00	59,40	Β	C
ΑΤΟΜ	3661 CD2	HIS	557	-67,399 -22,383 -34,631	1,00	60,00	Β	C
ΑΤΟΜ	3662 ND1	HIS	557	-66,794 -24,440 -35,052	1,00	60,87	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3663 CE1	HIS	557	-66,658 -23,756 -36,175	1,00	60, 41	Β	C
ΑΤΟΜ	3664 ΝΕ2	HIS	557	-67,018 -22,506 -35,946	1, 00	60, 64	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3665 C	HIS	557	-66,517 -25,126 -30,597	1,00	52,41	Β	C
ΑΤΟΜ	3666 0	HIS	557	-67,488 -25,718 -30,129	1,00	52,00	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3667 Ν	VAL	558	-65,551 -24,610 -29,843	1,00	50,33	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3668 CA	VAL	558	-65,494 -24,841 -28,408	1,00	48, 46	Β	C
ΑΤΟΜ	3669 CB	VAL	558	-64,078 -25,271 -27,989	1,00	48,10	Β	C
ΑΤΟΜ	3670 CG1	VAL	558	-64,079 -25,737 -26,546	1,00	48,76	Β	C
ΑΤΟΜ	3671 CG2	VAL	558	-63,581 -26,372 -28,913	1,00	47,38	Β	C
ΑΤΟΜ	3672 C	VAL	558	-65,884 -23,582 -27,642	1,00	47,50	Β	C
ΑΤΟΜ	3673 0	VAL	558	-65,607 -22,468 -28,080	1,00	48,38	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3674 Ν	LEU	559	-66,536 -23,761 -26,499	1,00	46, 06	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3675 CA	LEÜ	559	-66,947 -22,632 -25,674	1,00	45, 93	Β	C
ΑΤΟΜ	3676 CB	LEU	559	-68,119 -23,041 -24,782	1,00	45,03	Β	C
ΑΤΟΜ	3677 CG	LEU	559	-68,664 -21,975 -23,833	1,00	47,58	Β	C
ΑΤΟΜ	3678 CD1	LEU	559	-69,353 -20,881 -24,635	1,00	45, 95	Β	C
ΑΤΟΜ	3679 CD2	LEU	559	-69,639 -22,617 -22,847	1,00	46, 31	Β	C
ΑΤΟΜ	3680 C	LEÜ	559	-65,777 -22,167 -24,810	1,00	45, 32	Β	C
ΑΤΟΜ	3681 0	LEÜ	559	-65,271 -22,923 -23,988	1,00	46, 56	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3682 Ν	THR	560	-65,342 -20,926 -24,999	1,00	44,72	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3683 CA	THR	560	-64,186 -20,413 -24,267	1,00	43,84	Β	C
ΑΤΟΜ	3684 CB	THR	560	-63,195 -19,709 -25,204	1,00	42,82	Β	C
ΑΤΟΜ	3685 OG1	THR	560	-63,826 -18,565 -25,792	1,00	42,05	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3686 CG2	THR	560	-62,746 -20,654 -26,302	1,00	42, 95	Β	C
ΑΤΟΜ	3687 C	THR	560	-64,574 -19,433 -23,167	1,00	43,79	Β	C
ΑΤΟΜ	3688 0	THR	560	-63,807 -19,219 -22,231	1,00	44, 66	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3689 Ν	GLY	561	-65,757 -18,834 -23,281	1,00	44, 15	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3690 CA	GLY	561	-66,217 -17,908 -22,260	1,00	45, 65	Β	C
ΑΤΟΜ	3691 C	GLY	561	-67,688 -17,546 -22,363	1,00	48, 91	Β	C
ΑΤΟΜ	3692 0	GLY	561	-68,264 -17,559 -23,452	1,00	48,94	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3693 Ν	CYS	562	-68,296 -17,223 -21,223	1,00	52,04	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3694 CA	CYS	562	-69,694 -16,790 -21,173	1,00	56, 94	Β	C
ΑΤΟΜ	3695 C	CYS	562	-69,821 -15,372 -20,622	1, 00	57,36	Β	C
ΑΤΟΜ	3696 0	CYS	562	-69,176 -15,019 -19,638	1,00	57, 14	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3697 CB	CYS	562	-70,525 -17,726 -20,286	1,00	60,25	Β	C
ΑΤΟΜ	3698 SG	CYS	562	-70,658 -19,459 -20,842	1,00	68,25	Β	S
ΑΤΟΜ	3699 Ν	SER	563	-70,665 -14,566 -21,254	1,00	59,16	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3700 CA	SER	563	-70,980 -13,238 -20,743	1,00	60,40	Β	C
ΑΤΟΜ	3701 CB	SER	563	-70,453 -12,167 -21,697	1,00	59, 60	Β	C
ΑΤΟΜ	3702 OG	SER	563	-69,037 -12,162 -21,714	1,00	60,14	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3703 C	SER	563	-72,484 -13,073 -20,570	1,00	61,68	Β	C
ΑΤΟΜ	3704 0	SER	563	-73,270 -13,826 -21,140	1,00	61, 85	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3705 Ν	SER	564	-72,883 -12,085 -19,780	1, 00	63,51	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3706 CA	SER	564	-74,296 -11,841 -19,540	1, 00	65,75	Β	C
ΑΤΟΜ	3707 CB	SER	564	-74,798 -12,760 -18,424	1, 00	65,21	Β	C
ΑΤΟΜ	3708 OG	SER	564	-76,187 -12,593 -18,216	1, 00	64,95	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3709 C	SER	564	-74,542 -10,389 -19,156	1,00	67,58	Β	C
ΑΤΟΜ	3710 0	SER	564	-73,912 -9,870 -18,236	1,00	67,06	Β	0
ΑΤΟΜ	3711 Ν	HIS	565	-75,458 -9,735 -19,862	1,00	70,45	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3712 CA	HIS	565	-75,896 -8,401 -19,475	1,00	74,26	Β	C
ΑΤΟΜ	3713 CB	HIS	5 65	-75,342 -7,352 -20,444	1,00	74,10	Β	C
ΑΤΟΜ	3714 CG	HIS	565	-76,129 -7,216 -21,710	1,00	75,03	Β	C
ΑΤΟΜ	3715 CD2	HIS	565	-77,193 -6,437 -22,019	1,00	75,03	Β	C
ΑΤΟΜ	3716 ND1	HIS	565	-75,824 -7,918 -22,857	1,00	75,79	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3717 CE1	HIS	565	-76,664 -7,576 -23,817	1,00	75,02	Β	C
ΑΤΟΜ	3718 ΝΕ2	HIS	565	-77,505 -6,679 -23,335	1,00	74,96	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3719 C	HIS	565	-77,417 -8,327 -19,447	1,00	76, 76	Β	C
ΑΤΟΜ	3720 0	HIS	565	-78,093 -9,033 -20,191	1,00	76, 35	Β	Ο
ΑΤΟΜ	3721 Ν	TRP	566	-77,952 -7,471 -18,582	1,00	80,24	Β	Ν
ΑΤΟΜ	3722 CA	TRP	566	-79,395 -7,319 -18,457	1,00	83, 92	Β	C

299

ATOM	3723	CB	TRP	566	-79,885	-7,999	-17,181	1,00 82,87	B	c
ATOM	3724	CG	TRP	566	-79,070	-7,676	-15,975	1,00 81,41	B	c
ATOM	3725	CD2	TRP	566	-77,859	-8,319	-15,564	1,00 80,85	B	c
ATOM	3726	CE2	TRP	566	-77,461	-7,724	-14,351	1,00 80,81	B	c
ATOM	3727	CE3	TRP	566	-77,073	-9, 342	-16,103	1,00 80,36	B	c
ATOM	3728	CD1	TRP	566	-79, 348	-6,740	-15,025	1,00 81,33	B	c
ATOM	3729	NE1	TRP	566	-78,387	-6, 762	-14,043	1,00 81,30	B	N
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300

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ATOM	3862	CG1	ILE	596	-75,731 -16,768 -21,634 1,00	68,96	B	C
ATOM	3863	CD1	ILE	596	-75,266 -16,303 -20,276 1,00	68,21	B	C
ATOM	3864	C	ILE	596	-75,613 -14,572 -23,765 1,00	67,78	B	C
ATOM	3865	0	ILE	596	-76,101 -14,666 -24,892 1,00	67,52	B	O
ATOM	3866	N	HIS	597	-74,304 -14,478 -23,551 1,00	66,74	B	N
ATOM	3867	CA	HIS	597	-73,350 -14,407 -24,653 1,00	65,51	B	C
ATOM	3868	CB	HIS	597	-72,680 -13,033 -24,678 1,00	67,23	B	C
ATOM	3869	CG	HIS	597	-73,646 -11,893 -24,586 1,00	69,06	B	C
ATOM	3870	CD2	HIS	597	-74,065 -11,162 -23,525 1,00	68,78	B	C
ATOM	3871	ND1	HIS	597	-74,330 -11,405 -25,680 1,00	69,46	B	N
ATOM	3872	CE1	HIS	597	-75,128 -10,425 -25,297 1,00	69, 61	B	C
ATOM	3873	NE2	HIS	597	-74,987 -10,258 -23,993 1,00	69,86	B	N
ATOM	3874	C	HIS	597	-72,292 -15,492 -24,519 1,00	63, 90	B	C

301

ATOM	3875 0	HIS	597	-71,750 -15,713 -23,440	1,00	64,34	B	o
ATOM	3876 N	ALA	598	-72,000 -16,169 -25,622	1,00	61, 69	B	N
ATOM	3877 CA	ALA	598	-71,035 -17,257 -25,606	1,00	59,24	B	C
ATOM	3878 CB	ALA	598	-71,733 -18,580 -25,919	1,00	59,25	B	C
ATOM	3879 C	ALA	598	-69, 922 -17,002 -26, 610	1,00	57, 16	B	C
ATOM	3880 0	ALA	598	-70,179 -16,648 -27,759	1,00	57,27	B	O
ATOM	3881 N	SER	599	-68,684 -17,182 -26,172	1,00	55,41	B	N
ATOM	3882 CA	SER	599	-67,548 -17,103 -27,077	1,00	54,67	B	C
ATOM	3883 CB	SER	599	-66,342 -16,495 -26,349	1,00	54,38	B	C
ATOM	3884 OG	SER	599	-65,192 -16,463 -27,181	1,00	53, 69	B	O
ATOM	3885 C	SER	599	-67,212 -18,506 -27,586	1,00	54,57	B	C
ATOM	3886 0	SER	599	-66,904 -19,401 -26,800	1,00	53, 49	B	O
ATOM	3887 N	CYS	600	-67,282 -18,698 -28,901	1,00	55,25	B	N
ATOM	3888 CA	CYS	600	-66,994 -19,999 -29,498	1,00	58,00	B	C
ATOM	3889 C	CYS	600	-65,816 -19,885 -30,457	1, 00	58,00	B	C
ATOM	3890 0	CYS	600	-65,784 -18,994 -31,300	1,00	58,78	B	O
ATOM	3891 CB	CYS	600	-68,218 -20,525 -30,259	1,00	59, 36	B	c
ATOM	3892 SG	CYS	600	-69,778 -20,583 -29,309	1,00	63, 79	B	s
ATOM	3893 N	CYS	601	-64,848 -20,784 -30,330	1,00	57,59	B	N
ATOM	3894 CA	CYS	601	-63,696 -20,762 -31,220	1,00	59, 73	B	c
ATOM	3895 C	CYS	601	-63,475 -22,110 -31,892	1,00	59, 37	B	c
ATOM	3896 0	CYS	601	-63,589 -23,160 -31,260	1,00	58,29	B	0
ATOM	3897 CB	CYS	601	-62,420 -20,395 -30,461	1,00	61,31	B	c
ATOM	3898 SG	CYS	601	-62,321 -18,753 -29,670	1,00	67,30	B	s
ATOM	3899 N	HIS	602	-63,147 -22,065 -33,177	1,00	59, 49	B	N
ATOM	3900 CA	HIS	602	-62,668 -23,232 -33,895	1,00	60,04 .	B	c
ATOM	3901 CB	HIS	602	-63,299 -23,278 -35,293	1,00	62,97	B	C
ATOM	3902 CG	HIS	602	-62,908 -24,479 -36,099	1,00	66, 97	B	C
ATOM	3903 CD2	HIS	602	-63,643 -25,517 -36,565	1,00	68,22	B	C
ATOM	3904 ND1	HIS	602	-61,615 -24,706 -36,521	1,00	68,55	B	N
ATOM	3905 CE1	HIS	602	-61,570 -25,832 -37,211	1,00	68,47	B	C
ATOM	3906 NE2	HIS	602	-62,788 -26,344 -37,253	1,00	68,91	B	N
ATOM	3907 C	HIS	602	-61,156 -23,094 -34,005	1,00	59,13	B	C
ATOM	3908 0	HIS	602	-60,658 -22,117 -34,560	1, 00	58,95	B	O
ATOM	3909 N	ALA	603	-60,425 -24,059 -33,462	1,00	57, 63	B	N
ATOM	3910 CA	ALA	603	-58,972 -24,045 -33,551	1, 00	57,29	B	C
ATOM	3911 CB	ALA	603	-58,392 -23,137 -32,478	1, 00	57,06	B	C
ATOM	3912 C	ALA	603	-58,414 -25,455 -33,405	1, 00	58,27	B	C
ATOM	3913 0	ALA	603	-58,907 -26,254 -32,611	1,00	57,05	B	O
ATOM	3914 N	PRO	604	-57,363 -25,770 -34,170	1, 00	59,55	B	N
ATOM	3915 CD	PRO	604	-56,540 -24,798 -34,914	1,00	60, 80	B	C
ATOM	3916 CA	PRO	604	-56,843 -27,137 -34,279	1,00	59, 96	B	C
ATOM	3917 CB	PRO	604	-55,719 -27,016 -35,308	1,00	60, 62	B	C
ATOM	3918 CG	PRO	604	-55,294 -25,580 -35,237	1,00	61,97	B	C
ATOM	3919 C	PRO	604	-56,344 -27,701 -32,954	1,00	59,56	B	C
ATOM	3920 0	PRO	604	-55,343 -27,238 -32,409	1,00	60,04	B	O
ATOM	3921 N	GLY	605	-57,046 -28,708 -32,445	1,00	58,14	B	N
ATOM	3922 CA	GLY	605	-56,616 -29,359 -31,223	1,00	55,88	B	C
ATOM	3923 C	GLY	605	-57,024 -28,610 -29,969	1,00	54,81	B	C
ATOM	3924 0	GLY	605	-56,578 -28,938 -28,870	1,00	55, 62	B	O
ATOM	3925 N	LEU	606	-57,871 -27,600 -30,126	1,00	52,76	B	N
ATOM	3926 CA	LEU	606	-58,380 -26,859 -28,980	1, 00	50, 04	B	C
ATOM	3927 CB	LEU	606	-59,100 -25,593 -29,445	1,00	48, 66	B	C
ATOM	3928 CG	LEU	606	-59,707 -24,770 -28,305	1,00	47,30	B	C
ATOM	3929 CD1	LEU	606	-58,587 -24,229 -27,437	1,00	47,38	B	C
ATOM	3930 CD2	LEU	606	-60,546 -23,640 -28,862	1,00	46,45	B	C
ATOM	3931 C	LEU	606	-59,352 -27,715 -28,179	1,00	50,49	B	C
ATOM	3932 0	LEU	606	-60,373 -28,170 -28,705	1,00	50,29	B	O
ATOM	3933 N	GLU	607	-59,044 -27,932 -26,905	1,00	49,74	B	N
ATOM	3934 CA	GLU	607	-60,027 -28,511 -26,004	1,00	49, 92	B	C
ATOM	3935 CB	GLU	607	-59,688 -29,975 -25,689	1,00	51,37	B	C
ATOM	3936 CG	GLU	607	-58,375 -30,208 -24,972	1,00	54, 60	B	C
ATOM	3937 CD	GLU	607	-58,294 -31,599 -24,346	1,00	56,01	B	C
ATOM	3938 OEl	GLU	607	-57,200 -32,202 -24,360	1,00	56, 47	B	O
ATOM	3939 OE2	GLU	607	-59,325 -32,089 -23,836	1,00	57, 69	B	O
ATOM	3940 C	GLU	607	-60,151 -27,707 -24,720	1,00	49,55	B	C
ATOM	3941 0	GLU	607	-59,161 -27,218 -24,179	1, 00	49,44	B	O
ATOM	3942 N	CYS	608	-61,384 -27,565 -24,249	1,00	49,05	B	N
ATOM	3943 CA	CYS	608	-61,677 -26,794 -23,050	1,00	49,93	B	C
ATOM	3944 C	CYS	608	-62,611 -27,598 -22,155	1,00	51,10	B	C
ATOM	3945 0	CYS	608	-63,400 -28,410 -22,641	1, 00	51,03	B	O
ATOM	3946 CB	CYS	608	-62,374 -25,482 -23,406	1, 00	49,04	B	C
ATOM	3947 SG	CYS	608	-61,522 -24,352 -24,553	1,00	51,08	B	s
ATOM	3948 N	LYS	609	-62,526 -27,357 -20,852	1,00	51,23	B	N
ATOM	3949 CA	LYS	609	-63,435 -27,976 -19,901	1,00	52,84	B	C
ATOM	3950 CB	LYS	609	-62,791 -29,219 -19,286	1, 00	53, 14	B	C

302

ATOM	3951 CG	LYS	609	-61,523 -28,955 -18,501	1,00	56,59	B	C
ATOM	3952 CD	LYS	609	-60, 931	-30,262	-17,996	1,00	59, 65	B	c
ATOM	3953 CE	LYS	609	-59, 776	-30,034	-17,035	1,00	62,05	B	c
ATOM	3954 NZ	LYS	609	-59,273	-31,333	-16,491	1,00	64,13	B	N
ATOM	3955 C	LYS	609	-63,807	-26,985	-18,808	1,00	53, 60	B	c
ATOM	3956 0	LYS	609	-63,155	-25,953	-18,652	1,00	54, 60	B	O
ATOM	3957 N	VAL	610	-64,859	-27,297	-18,059	1,00	53,79	B	N
ATOM	3958 CA	VAL	610	-65,302	-26, 448	-16, 961	1,00	54,51	B	c
ATOM	3959 CB	VAL	610	-66, 830	-26, 320	-16, 947	1,00	53, 63	B	C
ATOM	3960 CG1	VAL	610	-67,271	-25,529	-15,731	1,00	53,41	B	C
ATOM	3961 CG2	VAL	610	-67,302	-25,645	-18,218	1,00	53,06	B	C
ATOM	3962 C	VAL	610	-64,856	-26, 978	-15,603	1,00	56,27	B	C
ATOM	3963 0	VAL	610	-64,852	-28,186	-15,371	1,00	56,36	B	O
ATOM	3964 N	LYS	611	-64,472	-26, 064	-14,714	1, 00	58,50	B	N
ATOM	3965 CA	LYS	611	-64,239	-26, 387	-13,308	1, 00	60,09	B	C
ATOM	3966 CB	LYS	611	-62,755	-26,257	-12,963	1,00	60, 15	B	C
ATOM	3967 CG	LYS	611	-61,822	-26, 853	-14,002	1,00	62, 60	B	C
ATOM	3968 CD	LYS	611	-60,861	-27,869	-13,396	1,00	64,20	B	C
ATOM	3969 CE	LYS	611	-59,980	-27,252	-12,319	1,00	63,58	B	C
ATOM	3970 NZ	LYS	611	-60,714	-27,067	-11,039	1,00	62,59	B	N
ATOM	3971 C	LYS	611	-65,042	-25,421	-12,449	1,00	61,71	B	C
ATOM	3972 0	LYS	611	-65,139	-24,235	-12,764	1,00	62,06	B	O
ATOM	3973 N	GLU	612	-65,622	-25,929	-11,369	1,00	63, 68	B	N
ATOM	3974 CA	GLU	612	-66, 417	-25,101	-10,474	1,00	66, 24	B	C
ATOM	3975 CB	GLU	612	-67,877	-25,550	-10,484	1,00	67,02	B	C
ATOM	397 6 CG	GLU	612	-68,589	-25,366	-11,802	1,00	70,34	B	c
ATOM	3977 CD	GLU	612	-70,077	-25,645	-11,685	1,00	72, 40	B	c
ATOM	3978 OE1	GLU	612	-70,810	-25,417	-12,671	1,00	73,78	B	0
ATOM	3979 OE2	GLU	612	-70,512	-26,091	-10,600	1,00	73,79	B	0
ATOM	3980 C	GLU	612	-65,901	-25,158	-9,042	1,00	68,03	B	c
ATOM	3981 0	GLU	612	-65,141	-26,056	-8,675	1,00	66, 96	B	0
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ATOM	3985 CG	HIS	613	-64,399	-23,948	-4,975	1,00	74, 96	B	c
ATOM	3986 CD2	HIS	613	-64,782	-23,243	-3,885	1,00	75, 11	B	c
ATOM	3987 ND1	HIS	613	-63,574	-24,951	-4,512	1,00	76, 02	B	N
ATOM	3988 CE1	HIS	613	-63,462	-24,856	-3,199	1,00	75,34	B	c
ATOM	3989 NE2	HIS	613	-64,185	-23,827	-2,793	1,00	75, 59	B	N
ATOM	3990 C	HIS	613	-67,162	-23,310	-6,142	1,00	75, 10	B	c
ATOM	3991 0	HIS	613	-67,342	-22,165	-6, 557	1,00	74,72	B	O
ATOM	3992 N	GLY	614	-67,840	-23,824	-5,124	1,00	78, 12	B	N
ATOM	3993 CA	GLY	614	-68,806	-23,017	-4,404	1,00	81,74	B	C
ATOM	3994 C	GLY	614	-68,482	-22,968	-2,926	1, 00	84,51	B	C
ATOM	3995 0	GLY	614	-67,916	-23,913	-2,376	1,00	84,08	B	O
ATOM	3996 N	ILE	615	-68,829	-21,860	-2,281	1,00	87,55	B	N
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ATOM	3998 CB	ILE	615	-67,545	-20,795	-0,445	1, 00	90, 68	B	c
ATOM	3999 CG2	ILE	615	-67,478	-20,648	1, 070	1, 00	90, 91	B	c
ATOM	4000 CG1	ILE	615	-66,218	-21,342	-0,970	1,00	90,52	B	c
ATOM	4001 CD1	ILE	615	-65,019	-20,498	-0,596	1,00	91,21	B	c
ATOM	4002 C	ILE	615	-70,001	-21,236	-0,240	1,00	93, 64	B	c
ATOM	4003 0	ILE	615	-70,584	-20,268	-0,734	1,00	93, 43	B	0
ATOM	4004 N	PRO	616	-70,480	-21,892	0, 829	1, 00	96, 49	B	N
ATOM	4005 CD	PRO	616	-69,870	-23,095	1,420	1,00	97,34	B	C
ATOM	4006 CA	PRO	616	-71,741	-21,540	1,490	1,00	98,31	B	c
ATOM	4007 CB	PRO	616	-71,878	-22,590	2,592	1,00	98,23	B	c
ATOM	4008 CG	PRO	616	-71,022	-23,732	2,137	1, 00	97, 91	B	c
ATOM	4009 C	PRO	616	-71,695	-20,127	2,056	1,00100,07	B	c
ATOM	4010 0	PRO	616	-72,555	-19,296	1,757	1,00100,25	B	0
ATOM	4011 N	ALA	617	-70,681	-19,863	2,875	1,00101,81	B	N
ATOM	4012 CA	ALA	617	-70,478	-18,536	3,440	1,00103,72	B	C
ATOM	4013 CB	ALA	617	-70,126	-18,644	4, 920	1,00103,96	B	C
ATOM	4014 C	ALA	617	-69,369	-17,810	2, 690	1,00104,59	B	C
ATOM	4015 0	ALA	617	-68,188	-17,958	3,006	1,00104,51	B	O
ATOM	4016 N	PRO	618	-69,740	-17,009	1,681	1,00105,43	B	N
ATOM	4017 CD	PRO	618	-71,117	-16,737	1,232	1,00105,79	B	C
ATOM	4018 CA	PRO	618	-68,748	-16,235	0, 929	1,00105,78	B	C
ATOM	4019 CB	PRO	618	-69,568	-15,579	-0,181	1,00106,12	B	C
ATOM	4020 CG	PRO	618	-70,960	-15,521	0,363	1,00106,24	B	C
ATOM	4021 C	PRO	618	-68,052	-15,211	1,821	1,00105,78	B	C
ATOM	4022 0	PRO	618	-68,610	-14,157	2,131	1,00105,85	B	O
ATOM	4023 N	GLN	619	-66,829	-15,536	2,228	1,00105,22	B	N
ATOM	4024 CA	GLN	619	-66,071	-14,709	3,158	1,00104,16	B	c
ATOM	4025 CB	GLN	619	-64,819	-15,465	3, 610	1,00106,08	B	c

303

ATOM	4026 CG	GLN	619	-63,990 -14,740	4, 651	1,00109,04	B	c
ATOM	4027 CD	GLN	619	-62,910 -15,623	5,243	1,00110,77	B	c
ATOM	4028 OE1	GLN	619	-62,885 -15,867	6, 451	1,00111,68	B	0
ATOM	4029 NE2	GLN	619	-62,010 -16,111	4,394	1,00111,21	B	N
ATOM	4030 C	GLN	619	-65,675 -13,369	2,532	1,00101,86	B	C
ATOM	4031 0	GLN	619	-65,431 -12,389	3,237	1,00102,25	B	O
ATOM	4032 N	GLY	620	-65,619 -13,337	1,204	1,00 98,47	B	N
ATOM	4033 CA	GLY	620	-65,264 -12,120	0,497	1,00 93,13	B	C
ATOM	4034 C	GLY	620	-64,971 -12,411	-0,964	1,00 89,75	B	C
ATOM	4035 0	GLY	620	-65,153 -11,556	-1,832	1,00 89,35	B	O
ATOM	4036 N	GLN	621	-64,518 -13,630	-1,236	1,00 85,41	B	N
ATOM	4037 CA	GLN	621	-64,285 -14,065	-2,604	1,00 81,21	B	C
ATOM	4038 CB	GLN	621	-62,963 -13,499	-3,122	1,00 80,76	B	C
ATOM	4039 CG	GLN	621	-61,738 -14,039	-2,412	1,00 79,63	B	c
ATOM	4040 CD	GLN	621	-60,449 -13,607	-3,080	1,00 80,09	B	c
ATOM	4041 0E1	GLN	621	-60,360 -12,509	-3,631	1,00 79,55	B	0
ATOM	4042 NE2	GLN	621	-59,441 -14,471	-3,036	1,00 79,53	B	N
ATOM	4043 C	GLN	621	-64,261 -15,585	-2,717	1,00 78,31	B	C
ATOM	4044 0	GLN	621	-63,759 -16,280	-1,833	1,00 77,75	B	0
ATOM	4045 N	VAL	622	-64,810 -16,094	-3,813	1,00 74,56	B	N
ATOM	4046 CA	VAL	622	-64,715 -17,511	-4,135	1,00 70,71	B	C
ATOM	4047 CB	VAL	622	-66,096 -18,084	-4,517	1,00 70,57	B	C
ATOM	4048 CG1	VAL	622	-65,987 -19,574	-4,772	1,00 70,29	B	C
ATOM	4049 CG2	VAL	622	-67,099 -17,800	-3,413	1,00 70,77	B	C
ATOM	4050 C	VAL	622	-63,773 -17,661	-5,323	1,00 68,02	B	C
ATOM	4051 0	VAL	622	-63,844 -16,883	-6,273	1,00 67,71	B	O
ATOM	4052 N	THR	623	-62,889 -18,652	-5,272	1,00 65,11	B	N
ATOM	4053 CA	THR	623	-61,955 -18,871	-6,371	1,00 62,26	B	C
ATOM	4054 CB	THR	623	-60,535 -18,421	-6,005	1,00 62,27	B	C
ATOM	4055 OG1	THR	623	-60,016 -19,274	-4,979	1,00 62,80	B	O
ATOM	4056 CG2	THR	623	-60,539 -16,982	-5,515	1,00 61,70	B	C
ATOM	4057 C	THR	623	-61,868 -20,329	-6, 808	1,00 61,06	B	C
ATOM	4058 0	THR	623	-62,154 -21,243	-6, 037	1,00 60,46	B	O
ATOM	4059 N	VAL	624	-61,463 -20,528	-8,059	1,00 58,95	B	N
ATOM	4060 CA	VAL	624	-61,115 -21,845	-8,570	1,00 56,86	B	C
ATOM	4061 CB	VAL	624	-62,357 -22,553	-9,183	1,00 56,41	B	C
ATOM	4062 CG1	VAL	624	-62,927 -21,727	-10,326	1,00 56,31	B	C
ATOM	4063 CG2	VAL	624	-61,979 -23,939	-9, 672	1,00 55,46	B	C
ATOM	4064 C	VAL	624	-60,026 -21,684	-9,634	1,00 55,91	B	C
ATOM	4065 0	VAL	624	-60,034 -20,723	-10,399	1,00 54,97	B	O
ATOM	4066 N	ALA	625	-59,085 -22,620	-9,674	1,00 55,07	B	N
ATOM	4067 CA	ALA	625	-57,945 -22,504	-10,573	1,00 56,43	B	C
ATOM	4068 CB	ALA	625	-56,656 -22,419	-9,766	1,00 55,50	B	C
ATOM	4069 C	ALA	625	-57,869 -23,673	-11,548	1,00 57,84	B	C
ATOM	4070 0	ALA	625	-58,319 -24,776	-11,241	1,00 58,31	B	O
ATOM	4071 N	CYS	62 6	-57,294 -23,424	-12,722	1,00 57,81	B	N
ATOM	4072 CA	CYS	626	-57,054 -24,479	-13,692	1,00 59,13	B	C
ATOM	4073 C	CYS	62 6	-55,829 -25,288	-13,308	1,00 61,75	B	C
ATOM	4074 0	CYS	62 6	-54,831 -24,741	-12,845	1,00 62,27	B	O
ATOM	4075 CB	CYS	626	-56,840 -23,896	-15,088	1,00 56,64	B	C
ATOM	4076 SG	CYS	62 6	-58,258 -22,975	-15,751	1,00 57,44	B	S
ATOM	4077 N	GLÜ	627	-55,911 -26,596	-13,525	1,00 64,64	B	N
ATOM	4078 CA	GLU	627	-54,810 -27,501	-13,241	1,00 67,51	B	C
ATOM	4079 CB	GLU	627	-55,229 -28,938	-13,553	1,00 70,84	B	C
ATOM	4080 CG	GLU	627	-56,560 -29,333	-12,944	1,00 76,92	B	C
ATOM	4081 CD	GLU	627	-57,452 -30,066	-13,929	1,00 81,54	B	C
ATOM	4082 OE1	GLU	627	-57,100 -31,203	-14,322	1,00 83,33	B	O
ATOM	4083 OE2	GLU	627	-58,503 -29,502	-14,311	1,00 83,28	B	O
ATOM	4084 C	GLU	627	-53,576 -27,147	-14,061	1,00 67,30	B	C
ATOM	4085 0	GLU	627	-53,669 -26,488	-15,097	1,00 67,09	B	O
ATOM	4086 N	GLU	628	-52,420 -27,595	-13,587	1,00 67,21	B	N
ATOM	4087 CA	GLÜ	628	-51,178 -27,462	-14,333	1,00 67,26	B	C
ATOM	4088 CB	GLU	628	-50,071 -28,260	-13,638	1,00 71,29	B	C
ATOM	4089 CG	GLU	628	-48,693 -28,097	-14,259	1,00 76,58	B	C
ATOM	4090 CD	GLU	628	-48,155 -26, 687	-14,105	1,00 80,28	B	C
ATOM	4091 OE1	GLU	628	-47,423 -26,433	-13,121	1,00 82,51	B	O
ATOM	4092 OE2	GLU	628	-48,466 -25,833	-14,965	1,00 81,67	B	O
ATOM	4093 C	GLU	628	-51,377 -27,986	-15,751	1,00 65,26	B	C
ATOM	4094 0	GLU	628	-51,897 -29,084	-15,943	1,00 65,44	B	O
ATOM	4095 N	GLY	629	-50,963 -27,198	-16,738	1,00 62,46	B	N
ATOM	4096 CA	GLY	629	-51,086 -27,618	-18,123	1,00 58,55	B	C
ATOM	4097 C	GLY	629	-52,260 -26,986	-18,853	1,00 56,59	B	C
ATOM	4098 0	GLY	629	-52,297 -26,971	-20,085	1,00 56,28	B	O
ATOM	4099 N	TRP	630	-53,220 -26,466	-18,094	1,00 54,07	B	N
ATOM	4100 CA	TRP	630	-54,389 -25,811	-18,670	1,00 52,31	B	C
ATOM	4101 CB	TRP	630	-55,667 -26,350	-18,020	1,00 53,37	B	C

304

ATOM	4102 CG	TRP	630	-55,912 -27,798 -18,298	1,00 56,24	B	c
ATOM	4103	CD2	TRP	630	-56, 828	-28,348	-19,253	1,00	56, 84	B	c
ATOM	4104	CE2	TRP	630	-56,728	-29,752	-19,168	1, 00	57,44	B	c
ATOM	4105	CE3	TRP	630	-57,724	-27,791	-20,170	1,00	56, 63	B	c
ATOM	4106	CD1	TRP	630	-55,310	-28,861	-17,691	1, 00	56, 81	B	c
ATOM	4107	NE1	TRP	630	-55,794	-30,037	-18,206	1,00	57,15	B	N
ATOM	4108	CZ2	TRP	630	-57,489	-30,608	-19, 964	1,00	56, 00	B	C
ATOM	4109	CZ3	TRP	630	-58,482	-28,644	-20,962	1, 00	58,10	B	C
ATOM	4110	CH2	TRP	630	-58,357	-30,037	-20,852	1,00	56,56	B	C
ATOM	4111	C	TRP	630	-54,325	-24,295	-18,487	1, 00	50, 00	B	c
ATOM	4112	0	TRP	630	-53,696	-23,802	-17,555	1,00	49,79	B	0
ATOM	4113	N	THR	631	-54,987	-23,563	-19, 378	1, 00	46,86	B	N
ATOM	4114	CA	THR	631	-55,000	-22,106	-19, 313	1,00	42,14	B	C
ATOM	4115	CB	THR	631	-54,472	-21,490	-20,628	1, 00	41,03	B	C
ATOM	4116	OG1	THR	631	-53,126	-21,924	-20,850	1, 00	38,22	B	O
ATOM	4117	CG2	THR	631	-54,510	-19,966	-20,568	1, 00	39, 04	B	C
ATOM	4118	C	THR	631	-56,415	-21,601	-19,069	1,00	41,59	B	C
ATOM	4119	0	THR	631	-57,349	-21,977	-19, 777	1, 00	41,97	B	O
ATOM	4120	N	LEU	632	-56,573	-20,743	-18,068	1,00	40, 02	B	N
ATOM	4121	CA	LEU	632	-57,866	-20,126	-17,804	1,00	39, 61	B	C
ATOM	4122	CB	LEU	632	-57,799	-19,316	-16,509	1,00	38,76	B	C
ATOM	4123	CG	LEU	632	-59,077	-18,608	-16, 057	1,00	42,02	B	C
ATOM	4124	CD1	LEU	632	-60,205	-19,619	-15,901	1,00	41,47	B	C
ATOM	4125	CD2	LEU	632	-58,816	-17,899	-14,731	1,00	41,91 .	B	C
ATOM	4126	C	LEU	632	-58,232	-19,212	-18,973	1,00	40, 31	B	C
ATOM	4127	0	LEU	632	-57,476	-18,301	-19, 311	1,00	39, 62	B	O
ATOM	4128	N	THR	633	-59,377	-19,465	-19,601	1,00	40,05	B	N
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ATOM	4135	N	GLY	634	-61,868	-18,423	-19,335	1,00	41,84	B	N
ATOM	4136	CA	GLY	634	-63,129	-17,816	-18,949	1,00	43,05	B	C
ATOM	4137	C	GLY	634	-63,344	-17,877	-17,454	1,00	44,20	B	C
ATOM	4138	0	GLY	634	-62,980	-18,859	-16, 813	1,00	44,52	B	O
ATOM	4139	N	CYS	635	-63,927	-16,823	-16, 892	1, 00	46,22	B	N
ATOM	4140	CA	CYS	635	-64,151	-16,751	-15,452	1,00	49, 45	B	C
ATOM	4141	C	CYS	635	-65,479	-16, 072	-15,176	1,00	50, 61	B	C
ATOM	4142	0	CYS	635	-65,802	-15,046	-15,774	1,00	51,08	B	O
ATOM	4143	CB	CYS	635	-63,019	-15,979	-14,770	1,00	49, 68	B	C
ATOM	4144	SG	CYS	635	-63,191	-15,778	-12,960	1,00	54, 65	B	s
ATOM	4145	N	SER	636	-66, 245	-16, 647	-14,261	1,00	52,89	B	N
ATOM	4146	CA	SER	636	-67,661	-16,339	-14,186	1, 00	56, 15	B	C
ATOM	4147	CB	SER	636	-68,390	-17,073	-15,317	1, 00	56, 84	B	C
ATOM	4148	OG	SER	636	-69,709	-16,597	-15,483	1,00	59,24	B	O
ATOM	4149	C	SER	636	-68,215	-16,773	-12,839	1, 00	57,63	B	C
ATOM	4150	0	SER	636	-67,656	-17,654	-12,187	1,00	57,25	B	O
ATOM	4151	N	ALA	637	-69,310	-16, 148	-12,422	1,00	60,91	B	N
ATOM	4152	CA	ALA	637	-70,052	-16,611	-11,253	1,00	64,91	B	c
ATOM	4153	CB	ALA	637	-70,318	-15,446	-10,305	1,00	62,85	B	c
ATOM	4154	C	ALA	637	-71,373	-17,231	-11, 704	1,00	68,14	B	c
ATOM	4155	0	ALA	637	-71,992	-16,760	-12,664	1,00	66, 65	B	0
ATOM	4156	N	LEU	638	-71,803	-18,286	-11,016	1, 00	72,27	B	N
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ATOM	4158	CB	LEU	638	-73,332	-20,127	-10,447	1,00	76, 34	B	C
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ATOM	4161	CD2	LEU	638	-73,002	-21,604	-12,420	1,00	76, 50	B	C
ATOM	4162	C	LEU	638	-74,195	-17,836	-10,907	1, 00	79,19	B	C
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305

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ATOM	4221	O	ALA	647	-64,484	-10,664	-13,471	1,00	45,31	B	0
ATOM	4222	N	TYR	648	-63,081	-11,918	-12,243	1,00	41, 18	B	N
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306

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ATOM	4303	OG	SER	658	-68,362	-12,879	-1,561	1,00	76, 50	B	O
ATOM	4304	C	SER	658	-68,876	-10,036	-2,118	1,00	77,90	B	C
ATOM	4305	O	SER	658	-67,807	-9,754	-1,574	1,00	77,97	B	O
ATOM	4306	N	ARG	659	-70,014	-9,409	-1,837	1,00	81,25	B	N
ATOM	4307	CA	ARG	659	-70,058	-8,343	-0,843	1,00	84,24	B	C
ATOM	4308	CB	ARG	659	-71,156	-7,333	-1,185	1,00	86, 82	B	C
ATOM	4309	CG	ARG	659	-71,021	-6, 010	-0,441	1,00	90,54	B	c
ATOM	4310	CD	ARG	659	-72,248	-5,131	-0,625	1,00	93,57	B	c
ATOM	4311	NE	ARG	659	-73,441	-5,738	-0,040	1,00	96, 92	B	N
ATOM	4312	CZ	ARG	659	-74,593	-5,100	0,150	1, 00	98, 47	B	C
ATOM	4313	NH1	ARG	659	-74,716	-3,824	-0,199	1, 00	98,24	B	N
ATOM	4314	NH2	ARG	659	-75,624	-5,739	0, 691	1, 00	99, 04	B	N
ATOM	4315	C	ARG	659	-70,303	-8,910	0, 551	1,00	84,43	B	C
ATOM	4316	0	ARG	659	-69,628	-8,534	1,510	1,00	85, 18	B	O
ATOM	4317	N	ALA	671	-74,537	-18,439	-0,545	1, 00	74,52	B	N
ATOM	4318	CA	ALA	671	-73,500	-19,241	-1,186	1,00	75,31	B	C
ATOM	4319	CB	ALA	671	-73,891	-20,711	-1,157	1,00	75,29	B	C
ATOM	4320	C	ALA	671	-73,234	-18,801	-2,628	1,00	75, 10	B	C
ATOM	4321	0	ALA	671	-74,154	-18,416	-3,357	1,00	76, 03	B	O
ATOM	4322	N	VAL	672	-71,970	-18,867	-3,035	1,00	73,34	B	N
ATOM	4323	CA	VAL	672	-71,565	-18,405	-4,359	1,00	70,84	B	C
ATOM	4324	CB	VAL	672	-70,845	-17,046	-4,262	1,00	71,44	B	C
ATOM	4325	CG1	VAL	672	-70,430	-16,578	-5,642	1,00	71, 15	B	C
ATOM	4326	CG2	VAL	672	-71,759	-16, 022	-3,605	1,00	70, 69	B	C
ATOM	4327	C	VAL	672	-70,637	-19,410	-5,044	1,00	68,72	B	C
ATOM	4328	0	VAL	672	-69,829	-20,069	-4,385	1,00	68,45	B	O
ATOM	4329	N	THR	673	-70,760	-19,527	-6,364	1,00	65,32	B	N

307

ATOM 4330 CA

THR 673

-69,944 -20,476

-7,114 1,00 62,53

B C

ATOM	4331 CB	THR	673	-70,817 -21,586	-7,725 1,00	63, 63	B	c
ATOM	4332 OG1	THR	673	-71,524 -22,264	-6,679 1,00	64,64	B	0
ATOM	4333 CG2	THR	673	-69,952 -22,590	-8,473 1,00	62,74	B	c
ATOM	4334 C	THR	673	-69,132 -19,821	-8,231 1,00	59, 50	B	c
ATOM	4335 0	THR	673	-69,671 -19,105	-9,077 1,00	58,78	B	o
ATOM	4336 N	ALA	674	-67,830 -20,080	-8,221 1,00	56, 52	B	N
ATOM	4337 CA	ALA	674	-66,935 -19,595	-9,264 1,00	54,91	B	c
ATOM	4338 CB	ALA	674	-65,567 -19,269	-8,666 1,00	53,50	B	c
ATOM	4339 C	ALA	674	-66,790 -20,634	-10,379 1,00	53,38	B	C
ATOM	4340 0	ALA	674	-66,506 -21,809	-10,121 1,00	52,02	B	O
ATOM	4341 N	VAL	675	-66,974 -20,186	-11,616 1,00	50, 64	B	N
ATOM	4342 CA	VAL	675	-66,941 -21,069	-12,776 1,00	49, 05	B	C
ATOM	4343 CB	VAL	675	-68,256 -20,961	-13,583 1,00	48, 94	B	c
ATOM	4344 CG1	VAL	675	-68,282 -22,007	-14,685 1,00	46, 82	B	c
ATOM	4345 CG2	VAL	675	-69,448 -21,114	-12,653 1,00	47,81	B	c
ATOM	4346 C	VAL	675	-65,778 -20,709	-13,701 1,00	47,76	B	c
ATOM	4347 0	VAL	675	-65,758 -19,629	-14,291 1,00	47,79	B	0
ATOM	4348 N	ALA	676	-64,817 -21,619	-13,828 1,00	46,75	B	N
ATOM	4349 CA	ALA	676	-63,688 -21,429	-14,736 1,00	45,42	B	C
ATOM	4350 CB	ALA	676	-62,389 -21,792	-14,037 1,00	43, 18	B	C
ATOM	4351 C	ALA	676	-63,840 -22,275	-15,996 1,00	46,23	B	C
ATOM	4352 0	ALA	676	-64,236 -23,440	-15,932 1,00	47,47	B	O
ATOM	4353 N	ILE	677	-63,518 -21,687	-17,142 1,00	45,06	B	N
ATOM	4354 CA	ILE	677	-63,322 -22,462	-18,358 1,00	42,84	B	C
ATOM	4355 CB	ILE	677	-64,044 -21,805	-19,559 1,00	41,75	B	C
ATOM	4356 CG2	ILE	677	-63,786 -22,593	-20,834 1,00	38,64	B	C
ATOM	4357 CG1	ILE	677	-65,548 -21,746	-19,287 1,00	41,12	B	C
ATOM	4358 CD1	ILE	677	-66,349 -21,146	-20,430 1,00	42,32	B	C
ATOM	4359 C	ILE	677	-61,824 -22,534	-18,622 1,00	42,86	B	C
ATOM	4360 0	ILE	677	-61,159 -21,508	-18,733 1,00	43,27	B	O
ATOM	4361 N	CYS	678	-61,303 -23,754	-18,701 1,00	44,51	B	N
ATOM	4362 CA	CYS	678	-59,877 -24,001	-18,896 1,00	46, 16	B	C
ATOM	4363 C	CYS	678	-59,656 -24,664	-20,248 1,00	46, 08	B	C
ATOM	4364 0	CYS	678	-60,392 -25,574	-20,615 1,00	46, 07	B	O
ATOM	4365 CB	CYS	678	-59,346 -24,930	-17,800 1,00	48,42	B	C
ATOM	4366 SG	CYS	678	-59,691 -24,383	-16,096 1,00	55, 45	B	S
ATOM	4367 N	CYS	679	-58,641 -24,221	-20,981 1,00	46, 30	B	N
ATOM	4368 CA	CYS	679	-58,335 -24,816	-22,273 1,00	48,35	B	C
ATOM	4369 C	CYS	679	-56,863 -25,140	-22,441 1,00	50, 02	B	C
ATOM	4370 0	CYS	679	-56,021 -24,723	-21,646 1,00	49, 93	B	O
ATOM	4371 CB	CYS	679	-58,737 -23,893	-23,415 1,00	47,56	B	C
ATOM	4372 SG	CYS	679	-60,399 -23,172	-23,340 1,00	48, 97	B	Ξ
ATOM	4373 N	ARG	680	-56,574 -25,885	-23,501 1,00	52,89	B	N
ATOM	4374 CA	ARG	680	-55,214 -26,136	-23,944 1,00	57,75	B	C
ATOM	4375 CB	ARG	680	-54,573 -27,236	-23,100 1,00	58,25	B	C
ATOM	4376 CG	ARG	680	-55,435 -28,470	-22,933 1,00	61,86	B	C
ATOM	4377 CD	ARG	680	-54,577 -29,715	-22,813 1,00	64,43	B	C
ATOM	4378 NE	ARG	680	-55,302 -30,826	-22,205 1,00	68,80	B	N
ATOM	4379 CZ	ARG	680	-54,806 -32,052	-22,065 1,00	70, 93	B	C
ATOM	4380 NH1	ARG	680	-55,532 -33,006	-21,497 1,00	71,39	B	N
ATOM	4381 NH2	ARG	680	-53,583 -32,327	-22,501 1,00	73, 17	B	N
ATOM	4382 C	ARG	680	-55,261 -26,561	-25,404 1,00	60,89	B	C
ATOM	4383 O	ARG	680	-56,339 -26,741	-25,970 1,00	59,44	B	0
ATOM	4384 N	SER	681	-54,093 -26,704	-26,017 1,00	66,22	B	N
ATOM	4385 CA	SER	681	-54,003 -27,243	-27,367 1,00	72,84	B	C
ATOM	4386 CB	SER	681	-53,377 -26,219	-28,317 1,00	73,28	B	C
ATOM	4387 OG	SER	681	-54,177 -25,056	-28,429 1,00	75,41	B	O
ATOM	4388 C	SER	681	-53,148 -28,501	-27,357 1,00	76, 77	B	c
ATOM	4389 0	SER	681	-51,946 -28,435	-27,096 1,00	77,43	B	0
ATOM	4390 N	ARG	682	-53,764 -29, 645	-27,644 1,00	81,26	B	N
ATOM	4391 CA	ARG	682	-53,031 -30,905	-27,694 1,00	85,36	B	C
ATOM	4392 CB	ARG	682	-54,005 -32,087	-27,634 1,00	88,32	B	C
ATOM	4393 CG	ARG	682	-54,534 -32,394	-26,237 1,00	92,63	B	C
ATOM	4394 CD	ARG	682	-55,114 -33,804	-26,167 1,00	96, 94	B	C
ATOM	4395 NE	ARG	682	-54,231 -34,789	-26,789 1,00100,46	B	N
ATOM	4396 CZ	ARG	682	-54,568 -36,052	-27,043 1,00102,13	B	C
ATOM	4397 NH1	ARG	682	-53,691 -36,869	-27,616 1,00102,64	B	N
ATOM	4398 NH2	ARG	682	-55,777 -36,500	-26,724 1,00102,84	B	N
ATOM	4399 C	ARG	682	-52,165 -31,008	-28,953 1,00	86,02	B	C
ATOM	4400 0	ARG	682	-52,319 -30,158	-29,860 1,00	85,88	B	O
ATOM	4401 OXT	ARG	682	-51,337 -31,944	-29,016 1,00	86, 99	B	O
TER	4402	ARG	682				B
ATOM	4403 CB	GLU	1	-36,231 38,731	6,129 1,00	73,54	L	C
ATOM	4404 CG	GLU	1	-35,182 39,159	5,116 1,00	77,83	L	C
ATOM	4405 CD	GLU	1	-33,792 39,221	5,713 1,00	80,96	L	C

308

ΑΤΟΜ	4406 0Ε1	GLU	1	-33,555	38,539	6, 736	1,00	81, 61	L	0
ΑΤΟΜ	4407	0Ε2	GLU	1	-32,939	39,951	5,159	1,00	81,99	L	0
ΑΤΟΜ	4408	C	GLÜ	1	-37,606	37,144	4,782	1,00	68,14	L	C
ΑΤΟΜ	4409	0	GLU	1	-36,842	36,943	3, 836	1,00	68, 19	L	0
ΑΤΟΜ	4410	Ν	GLD	1	-38,659	38,513	6, 573	1, 00	71,43	L	Ν
ΑΤΟΜ	4411	CA	GLU	1	-37,610	38,484	5,515	1,00	70, 62	L	C
ΑΤΟΜ	4412	Ν	SER	2	-38,458	36,226	5,230	1, 00	64,55	L	Ν
ΑΤΟΜ	4413	CA	SER	2	-38,645	34,953	4,540	1,00	60, 66	L	C
ΑΤΟΜ	4414	CB	SER	2	-39,040	33,862	5,545	1,00	60,92	L	C
ΑΤΟΜ	4415	OG	SER	2	-40,188	34,231	6,293	1,00	59,32	L	0
ΑΤΟΜ	4416	C	SER	2	-39,713	35,079	3, 450	1,00	57,06	L	C
ΑΤΟΜ	4417	0	SER	2	-40,693	35,810	3, 607	1,00	55, 88	L	0
ΑΤΟΜ	4418	Ν	VAL	3	-39,514	34,364	2,346	1,00	52,88	L	Ν
ΑΤΟΜ	4419	CA	VAL	3	-40,437	34,408	1, 212	1,00	48,89	L	C
ΑΤΟΜ	4420	CB	VAL	3	-39,850	33,648	-0,013	1,00	49,36	L	C
ΑΤΟΜ	4421	CG1	VAL	3	-40,818	33,703	-1,170	1,00	49, 74	L	C
ΑΤΟΜ	4422	CG2	VAL	3	-38,519	34,253	-0,420	1,00	48, 94	L	C
ΑΤΟΜ	4423	C	VAL	3	-41,798	33,801	1, 562	1, 00	45,34	L	C
ΑΤΟΜ	4424	0	VAL	3	-42,831	34,242	1, 057	1, 00	46, 42	L	Ο
ΑΤΟΜ	4425	Ν	LEU	4	-41,796	32,783	2,419	1, 00	40,20	L	Ν
ΑΤΟΜ	4426	CA	LEU	4	-43,039	32,204	2,919	1,00	36, 80	L	C
ΑΤΟΜ	4427	CB	LEU	4	-42,943	30,675	2, 932	1, 00	35,15	L	C
ΑΤΟΜ	4428	CG	LEU	4	-42,440	30,024	1, 639	1,00	35,77	L	C
ΑΤΟΜ	4429	CD1	LEU	4	-42,428	28,516	1,799	1,00	33,82	L	C
ΑΤΟΜ	4430	CD2	LEU	4	-43,339	30,424	0,473	1,00	33,23	L	C
ΑΤΟΜ	4431	C	LEU	4	-43,312	32,723	4,330	1,00	34,95	L	C
ΑΤΟΜ	4432	0	LEU	4	-42,414	32,790	5,167	1,00	34,99	L	0
ΑΤΟΜ	4433	Ν	THR	5	-44,554	33,096	4,599	1,00	34,09	L	Ν
ΑΤΟΜ	4434	CA	THR	5	-44,870	33,701	5, 880	1,00	33,56	L	C
ΑΤΟΜ	4435	CB	THR	5	-45,693	34,989	5, 686	1,00	34,89	L	C
ΑΤΟΜ	4436	OG1	THR	5	-44,944	35,912	4,883	1,00	36, 65	L	Ο
ΑΤΟΜ	4437	CG2	THR	5	-45,998	35,636	7,037	1,00	33,40	L	C
ΑΤΟΜ	4438	C	THR	5	-45,637	32,749	6, 790	1,00	33, 35	L	C
ΑΤΟΜ	4439	0	THR	5	-46,701	32,250	6, 421	1,00	33,73	L	0
ΑΤΟΜ	4440	Ν	GLN	6	-45,088	32,508	7, 979	1,00	32,27	L	Ν
ΑΤΟΜ	4441	CA	GLN	6	-45,755	31,719	9, 014	1,00	32,42	L	C
ΑΤΟΜ	4442	CB	GLN	6	-44,886	30,527	9, 440	1, 00	31,42	L	C
ΑΤΟΜ	4443	CG	GLN	6	-44,498	29,545	8,353	1,00	29, 42	L	C
ΑΤΟΜ	4444	CD	GLN	6	-43,610	28,432	8,891	1,00	29,99	L	C
ΑΤΟΜ	4445	0Ε1	GLN	6	-42,530	28,172	8,3 62	1,00	30,78	L	Ο
ΑΤΟΜ	4446	ΝΕ2	GLN	6	-44,061	27,775	9, 956	1,00	26, 07	L	Ν
ΑΤΟΜ	4447	C	GLN	6	-45,959	32,603	10,241	1,00	33,06	L	C
ΑΤΟΜ	4448	0	GLN	6	-45,203	33,544	10,462	1,00	33, 60	L	Ο
ΑΤΟΜ	4449	Ν	PRO	7	-46,963	32,293	11,074	1,00	32,74	L	Ν
ΑΤΟΜ	4450	CD	PRO	7	-48,008	31,265	10,922	1,00	32,27	L	C
ΑΤΟΜ	4451	CA	PRO	7	-47,036	32,979	12,369	1,00	33,15	L	C
ΑΤΟΜ	4452	CB	PRO	7	-48,356	32,492	12,963	1,00	32,34	L	C
ΑΤΟΜ	4453	CG	PRO	7	-48,581	31,147	12,312	1,00	33,16	L	C
ΑΤΟΜ	4454	C	PRO	7	-45,835	32,600	13,241	1,00	33,91	L	C
ΑΤΟΜ	4455	0	PRO	7	-45,385	31,457	13,237	1,00	34,46	L	Ο
ΑΤΟΜ	4456	Ν	PRO	8	-45,295	33,564	13,994	1,00	35,09	L	Ν
ΑΤΟΜ	4457	CD	PRO	8	-45,722	34,973	14,069	1,00	34,70	L	C
ΑΤΟΜ	4458	CA	PRO	8	-44,112	33,292	14,825	1,00	34,71	L	C
ΑΤΟΜ	4459	CB	PRO	8	-43,814	34,640	15,494	1,00	36,39	L	C
ΑΤΟΜ	4460	CG	PRO	8	-44,501	35,661	14,617	1,00	38,46	L	C
ΑΤΟΜ	4461	C	PRO	8	-44,371	32,196	15,858	1,00	33, 60	L	C
ΑΤΟΜ	4462	0	PRO	8	-43,480	31,418	16,188	1,00	33,87	L	Ο
ΑΤΟΜ	4463	Ν	SER	9	-45,591	32,131	16,373	1,00	32,78	L	Ν
ΑΤΟΜ	4464	CA	SER	9	-45,886	31,153	17,409	1,00	34, 68	L	C
ΑΤΟΜ	4465	CB	SER	9	-45,491	31,713	18,776	1,00	36,06	L	C
ΑΤΟΜ	4466	OG	SER	9	-46,262	32,861	19,072	1,00	40, 67	L	Ο
ΑΤΟΜ	4467	C	SER	9	-47,349	30,732	17,439	1,00	32,15	L	C
ΑΤΟΜ	4468	Ο	SER	9	-48,225	31,463	16, 988	1,00	33,49	L	Ο
ΑΤΟΜ	4469	Ν	VAL	10	-47,598	29,540	17,967	1,00	29,27	L	Ν
ΑΤΟΜ	4470	CA	VAL	10	-48,952	29,078	18,237	1,00	28,93	L	C
ΑΤΟΜ	4471	CB	VAL	10	-49,503	28,157	17,101	1,00	29,21	L	C
ΑΤΟΜ	4472	CG1	VAL	10	-49,559	28,921	15,784	1,00	32,11	L	C
ΑΤΟΜ	4473	CG2	VAL	10	-48,621	26, 931	16, 952	1,00	29,17	L	C
ΑΤΟΜ	4474	C	VAL	10	-48,888	28,271	19,513	1,00	28,40	L	C
ΑΤΟΜ	4475	0	VAL	10	-47,809	27,826	19,925	1,00	29,78	L	Ο
ΑΤΟΜ	4476	Ν	SER	11	-50,035	28,067	20,143	1,00	27,75	L	Ν
ΑΤΟΜ	4477	CA	SER	11	-50,049	27,307	21,377	1,00	30,00	L	C
ΑΤΟΜ	4478	CB	SER	11	-49,688	28,225	22,550	1,00	30, 66	L	C
ΑΤΟΜ	4479	OG	SER	11	-50,592	29,314	22, 626	1,00	33,85	L	Ο
ΑΤΟΜ	4480	C	SER	11	-51,397	26,652	21, 621	1,00	27,91	L	C
ΑΤΟΜ	4481	0	SER	11	-52,418	27,101	21,105	1,00	27,57	L	0

309

ATOM	4482 N	GLY	12	-51,381	25,578	22,404	1,00 27,56	L	N
ATOM	4483 CA	GLY	12	-52,605	24,933	22,836	1,00 25,58	L	C
ATOM	4484 C	GLY	12	-52,322	24,003	24,004	1,00 27,45	L	C
ATOM	4485 0	GLY	12	-51,165	23,668	24,271	1,00 26, 91	L	O
ATOM	4486 N	ALA	13	-53,375	23,593	24,706	1,00 26,20	L	N
ATOM	4487 CA	ALA	13	-53,259	22,596	25,762	1,00 27,69	L	C
ATOM	4488 CB	ALA	13	-54,372	22,804	26,804	1,00 27,24	L	C
ATOM	4489 C	ALA	13	-53, 345	21,186	25, 171	1,00 26,76	L	c
ATOM	4490 0	ALA	13	-53,861	20,992	24,071	1,00 27,16	L	0
ATOM	4491 N	PRO	14	-52,839	20,182	25,900	1,00 26,62	L	N
ATOM	4492 CD	PRO	14	-52,181	20,255	27,219	1,00 26,21	L	C
ATOM	4493 CA	PRO	14	-52,938	18,803	25,408	1,00 25,50	L	C
ATOM	4494 CB	PRO	14	-52,425	17,965	26,587	1,00 27,17	L	C
ATOM	4495 CG	PRO	14	-51,520	18,906	27,343	1,00 24,03	L	C
ATOM	4496 C	PRO	14	-54,382	18,467	25,046	1, 00 26, 24	L	C
ATOM	4497 0	PRO	14	-55,303	18,750	25,816	1,00 25,55	L	O
ATOM	4498 N	GLY	15	-54,575	17,885	23,864	1,00 25,21	L	N
ATOM	4499 CA	GLY	15	-55,907	17,508	23,432	1,00 25,03	L	C
ATOM	4500 C	GLY	15	-56,561	18,482	22,464	1,00 26,75	L	C
ATOM	4501 0	GLY	15	-57,538	18,137	21,794	1,00 28,23	L	O
ATOM	4502 N	GLN	16	-56,037	19,700	22,382	1,00 25,53	L	N
ATOM	4503 CA	GLN	16	-56, 621	20,711	21,502	1,00 25,79	L	C
ATOM	4504 CB	GLN	16	-56,273	22,122	22,001	1,00 25,68	L	C
ATOM	4505 CG	GLN	16	-56,942	22,481	23,327	1,00 27,59	L	C
ATOM	4506 CD	GLN	16	-56, 922	23,976	23,606	1,00 30,78	L	C
ATOM	4507 OE1	GLN	16	-55,867	24,552	23,878	1,00 30,95	L	O
ATOM	4508 NE2	GLN	16	-58,094	24,613	23,540	1,00 27,50	L	N
ATOM	4509 C	GLN	16	-56, 155	20,548	20,064	1,00 25,94	L	C
ATOM	4510 0	GLN	16	-55,245	19,772	19,772	1,00 24,98	L	O
ATOM	4511 N	ARG	17	-56,798	21,276	19,161	1,00 28,78	L	N
ATOM	4512 CA	ARG	17	-56, 407	21,283	17,756	1,00 29,05	L	C
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ATOM	4514 CG	ARG	17	-57,375	21,121	15,385	1,00 32,39	L	C
ATOM	4515 CD	ARG	17	-58,629	20,818	14,577	1,00 32,91	L	C
ATOM	4516 NE	ARG	17	-58,384	20,933	13,140	1,00 36,49	L	N
ATOM	4517 CZ	ARG	17	-58,443	22,079	12,466	1,00 39,15	L	C
ATOM	4518 NH1	ARG	17	-58,737	23,210	13,098	1,00 40,18	L	N
ATOM	4519 NH2	ARG	17	-58,214	22,101	11,160	1,00 39,44	L	N
ATOM	4520 C	ARG	17	-55,853	22,661	17,430	1,00 29,77	L	C
ATOM	4521 0	ARG	17	-56, 492	23,674	17,716	1,00 30,44	L	O
ATOM	4522 N	VAL	18	-54,664	22,708	16, 845	1,00 28,97	L	N
ATOM	4523 CA	VAL	18	-54,095	23,984	16,439	1,00 30, 60	L	C
ATOM	4524 CB	VAL	18	-52,847	24,339	17,288	1,00 32,96	L	C
ATOM	4525 CG1	VAL	18	-53,234	24,451	18,756	1,00 32,49	L	C
ATOM	4526 CG2	VAL	18	-51,771	23,274	17,108	1,00 34,57	L	C
ATOM	4527 C	VAL	18	-53,706	23,936	14,967	1,00 30,86	L	C
ATOM	4528 0	VAL	18	-53,442	22,869	14,418	1,00 31,31	L	0
ATOM	4529 N	THR	19	-53,680	25,093	14,322	1,00 30, 68	L	N
ATOM	4530 CA	THR	19	-53,253	25,153	12,937	1,00 30,55	L	C
ATOM	4531 CB	THR	19	-54,419	25,572	12,003	1,00 33,05	L	c
ATOM	4532 OG1	THR	19	-54,922	26,852	12,412	1,00 37,51	L	0
ATOM	4533 CG2	THR	19	-55,549	24,544	12,057	1,00 30,05	L	c
ATOM	4534 C	THR	19	-52,109	26,140	12,772	1,00 30,41	L	c
ATOM	4535 0	THR	19	-51,977	27,094	13,535	1,00 31,46	L	0
ATOM	4536 N	ILE	20	-51,282	25,893	11,766	1,00 30,36	L	N
ATOM	4537 CA	ILE	20	-50,173	26,767	11,430	1,00 28,18	L	C
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ATOM	4539 CG2	ILE	20	-47,670	26, 922	11,207	1,00 24,45	L	C
ATOM	4540 CG1	ILE	20	-48,706	25,749	13,199	1,00 30,05	L	C
ATOM	4541 CD1	ILE	20	-47,458	24,962	13,567	1,00 27,37	L	C
ATOM	4542 C	ILE	20	-50,295	27,064	9, 944	1,00 31,43	L	c
ATOM	4543 0	ILE	20	-50,325	26, 142	9,119	1,00 31,91	L	0
ATOM	4544 N	SER	21	-50,375	28,344	9, 600	1,00 31,04	L	N
ATOM	4545 CA	SER	21	-50,526	28,735	8,206	1,00 31,99	L	C
ATOM	4546 CB	SER	21	-51,455	29,946	8,086	1,00 32,54	L	C
ATOM	4547 OG	SER	21	-50,847	31,097	8, 642	1,00 34,59	L	O
ATOM	4548 C	SER	21	-49,187	29,064	7,567	1,00 32,68	L	C
ATOM	4549 0	SER	21	-48,208	29,381	8,248	1,00 32,74	L	O
ATOM	4550 N	CYS	22	-49,159	28,979	6,245	1,00 33,22	L	N
ATOM	4551 CA	CYS	22	-47,970	29,269	5,456	1,00 35,47	L	C
ATOM	4552 C	CYS	22	-48,488	29,994	4,222	1,00 36,21	L	C
ATOM	4553 0	CYS	22	-49,257	29,423	3, 447	1,00 37,64	L	O
ATOM	4554 CB	CYS	22	-47,295	27,956	5,053	1,00 33,85	L	C
ATOM	4555 SG	CYS	22	-45,777	28,046	4,037	1,00 40,59	L	S
ATOM	4556 N	THR	23	-48,099	31,248	4,033	1,00 35,52	L	N
ATOM	4557 CA	THR	23	-48,563	31,957	2,849	1,00 36,01	L	C

310

ATOM 4558 CB THR 23

-49,375 33,215 3,218 1,00 36,77

L C

311

ATOM	4559 OG1	THR	23	-48,493	34,218	3,725	1,00 43,95	L	0
ATOM	4560 CG2	THR	23	-50,408	32,888	4,285	1,00 35,35	L	c
ATOM	4561 C	THR	23	-47,399	32,358	1, 953	1,00 35,25	L	c
ATOM	4562 0	THR	23	-46, 386	32,893	2,418	1,00 33,54	L	0
ATOM	4563 N	GLY	24	-47,549	32,077	0, 663	1,00 33,91	L	N
ATOM	4564 CA	GLY	24	-46,526	32,434	-0,295	1,00 34,67	L	C
ATOM	4565 C	GLY	24	-47,058	33,355	-1,373	1,00 35,72	L	C
ATOM	4566 0	GLY	24	-47,847	34,259	-1,100	1,00 35,18	L	O
ATOM	4567 N	SER	25	-46, 622	33,120	-2,604	1,00 36,22	L	N
ATOM	4568 CA	SER	25	-46,957	33,996	-3,717	1,00 38,10	L	C
ATOM	4569 CB	SER	25	-45,879	35,067	-3,880	1,00 36,60	L	C
ATOM	4570 OG	SER	25	-44,723	34,513	-4,495	1,00 38,31	L	O
ATOM	4571 C	SER	25	-47,065	33,195	-5,012	1,00 38,80	L	C
ATOM	4572 0	SER	25	-46, 973	31,967	-5,011	1,00 37,63	L	O
ATOM	4573 N	SER	26	-47,240	33,909	-6, 118	1,00 39,46	L	N
ATOM	4574 CA	SER	26	-47,413	33,284	-7,425	1,00 39,78	L	C
ATOM	4575 CB	SER	26	-47,955	34,309	-8,423	1,00 40,90	L	C
ATOM	4576 OG	SER	26	-47,059	35,407	-8,537	1,00 42,25	L	O
ATOM	4577 C	SER	26	-46,113	32,699	-7,966	1,00 38,37	L	C
ATOM	4578 0	SER	26	-46,125	31,988	-8,965	1,00 40,32	L	O
ATOM	4579 N	SER	27	-44,988	33,000	-7,325	1,00 37,56	L	N
ATOM	4580 CA	SER	27	-43,725	32,405	-7,756	1,00 36,90	L	C
ATOM	4581 CB	SER	27	-42,586	33,423	-7,636	1,00 37,67	L	C
ATOM	4582 OG	SER	27	-42,376	33,797	-6, 290	1,00 46,23	L	O
ATOM	4583 C	SER	27	-43,359	31,119	-7,003	1,00 34,65	L	C
ATOM	4584 0	SER	27	-42,387	30,450	-7,356	1,00 34,64	L	O
ATOM	4585 N	ASN	28	-44,126	30,766	-5,972	1,00 32,35	L	N
ATOM	4586 CA	ASN	28	-43,899	29,493	-5,288	1,00 31,77	L	C
ATOM	4587 CB	ASN	28	-43,209	29,711	-3,930	1,00 29,14	L	C
ATOM	4588 CG	ASN	28	-43,767	30,891	-3, 162	1,00 29,35	L	C
ATOM	4589 OD1	ASN	28	-44,919	30,878	-2,717	1,00 30,17	L	O
ATOM	4590 ND2	ASN	28	-42,943	31,918	-2,986	1,00 27,56	L	N
ATOM	4591 C	ASN	28	-45,150	28,649	-5, 101	1,00 32,18	L	C
ATOM	4592 0	ASN	28	-45,499	27,846	-5,971	1,00 33,39	L	O
ATOM	4593 N	ILE	29	-45,830	28,818	-3,974	1,00 31,68	L	N
ATOM	4594 CA	ILE	29	-47,009	28,012	-3,703	1,00 34,34	L	C
ATOM	4595 CB	ILE	29	-47,614	28,348	-2,323	1,00 34,09	L	C
ATOM	4596 CG2	ILE	29	-48,921	27,592	-2,126	1,00 33,22	L	C
ATOM	4597 CG1	ILE	29	-46,613	27,993	-1,221	1,00 32,59	L	C
ATOM	4598 CD1	ILE	29	-47,137	28,233	0, 186	1,00 33,16	L	C
ATOM	4599 C	ILE	29	-48,063	28,232	-4,786	1,00 36,40	L	C
ATOM	4600 0	ILE	29	-48,703	27,281	-5, 241	1,00 37,01	L	O
ATOM	4601 N	GLY	30	-48,230	29,485	-5, 202	1,00 36,65	L	N
ATOM	4602 CA	GLY	30	-49,224	29,801	-6, 212	1,00 37,76	L	C
ATOM	4603 C	GLY	30	-48,821	29,425	-7,630	1,00 39,98	L	C
ATOM	4604 O	GLY	30	-49,600	29,610	-8,562	1,00 41,54	L	O
ATOM	4605 N	ALA	31	-47,612	28,896	-7,800	1,00 39,82	L	N
ATOM	4606 CA	ALA	31	-47,131	28,495	-9, 119	1,00 38,00	L	C
ATOM	4607 CB	ALA	31	-45,687	28,942	-9, 313	1,00 34,50	L	C
ATOM	4608 C	ALA	31	-47,233	26,991	-9,305	1,00 39,19	L	C
ATOM	4609 0	ALA	31	-46,697	26,441	-10, 268	1,00 40,14	L	O
ATOM	4610 N	GLY	32	-47,907	26,319	-8,377	1,00 39,51	L	N
ATOM	4611 CA	GLY	32	-48,112	24,889	-8,526	1,00 39,02	L	C
ATOM	4612 C	GLY	32	-47,097	23,998	-7,825	1,00 39,80	L	C
ATOM	4613 0	GLY	32	-47,106	22,779	-8,004	1,00 42,17	L	O
ATOM	4614 N	TYR	33	-46,213	24,586	-7,029	1,00 36,85	L	N
ATOM	4615 CA	TYR	33	-45,240	23,785	-6,297	1,00 35,51	L	C
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ATOM	4624 C	TYR	33	-45,835	23,345	-4, 962	1,00 32,94	L	c
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ATOM	4630 OD1	ASP	34	-46, 567	18,041	-4,189	1,00 36,39	L	0
ATOM	4631 OD2	ASP	34	-47,618	19,879	-4,793	1,00 32,29	L	0
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ATOM	4633 0	ASP	34	-44,238	22,701	-2,151	1,00 25,64	L	0
ATOM	4634 N	VAL	35	-46,090	22,241	-0,954	1,00 26,98	L	N

312

ATOM	4635 CA	VAL	35	-45,523	22,652	0,326	1,00 28,45	L	c
ATOM	4636 CB	VAL	35	-46,543	23,485	1,139	1,00 27,84	L	c
ATOM	4637 CG1	VAL	35	-45,970	23,840	2,497	1,00 25,77	L	c
ATOM	4638 CG2	VAL	35	-46, 897	24,756	0,375	1,00 29,67	L	c
ATOM	4639 C	VAL	35	-45,143	21,413	1, 136	1,00 28,31	L	c
ATOM	4640 0	VAL	35	-45,925	20,471	1,237	1,00 28,31	L	0
ATOM	4641 N	HIS	36	-43,943	21,408	1,706	1,00 27,34	L	N
ATOM	4642 CA	HIS	36	-43,556	20,336	2, 623	1,00 27,59	L	C
ATOM	4643 CB	HIS	36	-42,284	19,633	2,131	1,00 26,50	L	C
ATOM	4644 CG	HIS	36	-42,256	19,391	0, 653	1,00 27,79	L	C
ATOM	4645 CD2	HIS	36	-41,509	19,955	-0,327	1,00 25,62	L	c
ATOM	4646 ND1	HIS	36	-43,056	18,454	0,032	1,00 27,57	L	N
ATOM	4647 CE1	HIS	36	-42,801	18,450	-1,264	1,00 27,14	L	c
ATOM	4648 NE2	HIS	36	-41,866	19,351	-1,508	1,00 27,36	L	N
ATOM	4649 C	HIS	36	-43,309	20,928	4,009	1,00 28,07	L	C
ATOM	4650 0	HIS	36	-42,879	22,082	4,127	1,00 28,94	L	O
ATOM	4651 N	TRP	37	-43,575	20,140	5,051	1,00 25,76	L	N
ATOM	4652 CA	TRP	37	-43,456	20,614	6, 426	1,00 24,75	L	C
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ATOM	4654 CG	TRP	37	-45,845	21,469	6,588	1,00 25,11	L	C
ATOM	4655 CD2	TRP	37	-46, 188	22,769	7,082	1,00 23,55	L	C
ATOM	4656 CE2	TRP	37	-47,265	23,244	6, 301	1,00 24,06	L	C
ATOM	4657 CE3	TRP	37	-45,693	23,576	8, 111	1,00 25,38	L	C
ATOM	4658 CD1	TRP	37	-46, 704	21,215	5,544	1,00 22,14	L	C
ATOM	4659 NE1	TRP	37	-47,559	22,278	5,370	1,00 24,91	L	N
ATOM	4660 CZ2	TRP	37	-47,856	24,488	6,520	1,00 23,30	L	C
ATOM	4661 CZ3	TRP	37	-46,280	24,813	8,330	1,00 24,69	L	C
ATOM	4662 CH2	TRP	37	-47,352	25,257	7,537	1,00 26,88	L	C
ATOM	4663 C	TRP	37	-42,437	19,813	7,220	1,00 26,46	L	C
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ATOM	4667 CB	TYR	38	-39,286	20,427	8,4 62	1,00 24,09	L	C
ATOM	4668 CG	TYR	38	-39,001	20,144	7,010	1,00 26,55	L	C
ATOM	4669 CD1	TYR	38	-39,377	21,047	6, 026	1,00 25,25	L	C
ATOM	4670 CE1	TYR	38	-39,164	20,775	4,686	1,00 26,99	L	C
ATOM	4671 CD2	TYR	38	-38,394	18,953	6, 617	1,00 25,37	L	C
ATOM	4672 CE2	TYR	38	-38,174	18,671	5,278	1,00 25,45	L	C
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ATOM	4674 OH	TYR	38	-38,362	19,332	2, 981	1,00 27,05	L	O
ATOM	4675 C	TYR	38	-40,911	20,270	10,342	1,00 27,08	L	c
ATOM	4 67 6 0	TYR	38	-41,383	21,365	10,673	1,00 25,71	L	0
ATOM	4677 N	GLN	39	-40,596	19,314	11,204	1,00 27,12	L	N
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ATOM	4680 CG	GLN	39	-41,665	18,445	14,767	1,00 27,00	L	c
ATOM	4681 CD	GLN	39	-42,299	17,184	15,326	1,00 28,70	L	c
ATOM	4682 OE1	GLN	39	-41,752	16, 087	15,179	1,00 28,98	L	0
ATOM	4683 NE2	GLN	39	-43,461	17,330	15,965	1,00 25,31	L	N
ATOM	4684 C	GLN	39	-39,262	19,475	13,190	1,00 27,65	L	c
ATOM	4685 0	GLN	39	-38,481	18,585	12,855	1,00 27,35	L	0
ATOM	4 68 6 N	GLN	40	-38,921	20,451	14,022	1,00 26,72	L	N
ATOM	4687 CA	GLN	40	-37,609	20,440	14,660	1,00 29,84	L	C
ATOM	4688 CB	GLN	40	-36,766	21,624	14,172	1,00 28,79	L	C
ATOM	4689 CG	GLN	40	-35,331	21,609	14,685	1,00 30,78	L	c
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ATOM	4691 OE1	GLN	40	-35,014	23,887	13,984	1,00 30,96	L	0
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ATOM	4695 N	LEU	41	-37,450	19,398	16, 839	1,00 36,61	L	N
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ATOM	4700 CD2	LEU	41	-39,866	17,558	18,790	1,00 45,56	L	C
ATOM	4701 C	LEU	41	-36, 268	20,127	18,813	1,00 41,26	L	C
ATOM	4702 0	LEU	41	-35,249	20,244	18,131	1,00 40,76	L	O
ATOM	4703 N	PRO	42	-36, 374	20,670	20,031	1,00 44,22	L	N
ATOM	4704 CD	PRO	42	-37,515	20,575	20,961	1,00 44,68	L	C
ATOM	4705 CA	PRO	42	-35,270	21,466	20,584	1,00 45,94	L	C
ATOM	4706 CB	PRO	42	-35,733	21,786	22,006	1,00 45,06	L	c
ATOM	4707 CG	PRO	42	-37,239	21,682	21,942	1,00 45,70	L	c
ATOM	4708 C	PRO	42	-33,955	20,684	20,561	1,00 47,33	L	c
ATOM	4709 0	PRO	42	-33,887	19,550	21,042	1,00 47,47	L	0
ATOM	4710 N	GLY	43	-32,924	21,284	19,976	1,00 48,07	L	N

313

ATOM	4711 CA	GLY	43	-31,632	20, 626	19, 902	1,00 49,97	L	C
ATOM	4712 C	GLY	43	-31,587	19, 359	19, 058	1,00 51,95	L	c
ATOM	4713 0	GLY	43	-30,963	18,374	19,455	1,00 54,06	L	0
ATOM	4714 N	THR	44	-32,245	19,373	17,899	1,00 49,25	L	N
ATOM	4715 CA	THR	44	-32,135	18,274	16, 947	1,00 44,82	L	c
ATOM	4716 CB	THR	44	-33,288	17,256	17,111	1,00 46,65	L	c
ATOM	4717 OG1	THR	44	-34,531	17,869	16,741	1,00 48,05	L	0
ATOM	4718 CG2	THR	44	-33,384	16,781	18,558	1,00 46,96	L	c
ATOM	4719 C	THR	44	-32,171	18,812	15,519	1,00 41,95	L	c
ATOM	4720 0	THR	44	-32,424	19,994	15,294	1,00 41,93	L	o
ATOM	4721 N	ALA	45	-31,912	17,939	14,556	1,00 39,35	L	N
ATOM	4722 CA	ALA	45	-32,058	18,293	13,150	1,00 37,05	L	c
ATOM	4723 CB	ALA	45	-31,294	17,312	12,285	1,00 37,54	L	C
ATOM	4724 C	ALA	45	-33,533	18,269	12,774	1,00 35,57	L	C
ATOM	4725 0	ALA	45	-34,326	17,537	13,369	1,00 34,35	L	O
ATOM	4726 N	PRO	46	-33,918	19,070	11,774	1,00 33,17	L	N
ATOM	4727 CD	PRO	46	-33,124	20,113	11,103	1,00 33,74	L	C
ATOM	4728 CA	PRO	46	-35,280	18,991	11,245	1,00 32,23	L	C
ATOM	4729 CB	PRO	46	-35,279	20,002	10,096	1,00 32,13	L	c
ATOM	4730 CG	PRO	46	-34,178	20,960	10,444	1,00 34,08	L	c
ATOM	4731 C	PRO	46	-35,558	17,582	10,755	1,00 31,89	L	c
ATOM	4732 0	PRO	46	-34,652	16, 894	10,283	1,00 32,49	L	0
ATOM	4733 N	LYS	47	-36, 803	17,141	10,873	1,00 31,47	L	N
ATOM	4734 CA	LYS	47	-37,210	15,914	10,200	1,00 33,45	L	c
ATOM	4735 CB	LYS	47	-37,460	14,790	11,215	1,00 35,12	L	C
ATOM	4736 CG	LYS	47	-38,870	14,755	11,764	1,00 41,61	L	C
ATOM	4737 CD	LYS	47	-39,162	13,420	12,443	1,00 47,61	L	C
ATOM	4738 CE	LYS	47	-40,662	13,196	12,597	1,00 50,11	L	C
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ATOM	4741 0	LYS	47	-39,262	17,059	9, 712	1,00 28,92	L	O
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ATOM	4747 CD2	LEU	48	-40,515	13,697	4,068	1,00 28,52	L	c
ATOM	4748 C	LEU	48	-41,084	15,182	8,208	1,00 27,62	L	c
ATOM	4749 0	LEU	48	-41,135	14,160	8,882	1,00 29,03	L	0
ATOM	4750 N	LEU	49	-42,105	16,028	8,091	1,00 26,47	L	N
ATOM	4751 CA	LEU	49	-43,375	15,826	8,793	1,00 25,82	L	c
ATOM	4752 CB	LEU	49	-43,688	17,046	9, 664	1,00 24,24	L	c
ATOM	4753 CG	LEU	49	-44,941	16,965	10,538	1,00 24,60	L	c
ATOM	4754 CD1	LEU	49	-44,685	15,971	11,675	1,00 18,36	L	c
ATOM	4755 CD2	LEU	49	-45,295	18,353	11,086	1,00 20,80	L	c
ATOM	4756 C	LEU	49	-44,544	15,589	7,825	1,00 28,13	L	c
ATOM	4757 0	LEU	49	-45,342	14,669	8,007	1,00 29,97	L	0
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ATOM	4762 CG1	ILE	50	-47,569	17,184	7,215	1,00 24,89	L	c
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314

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OOZOOZZOZOOOnaOOOOOOOZOnOOOOZOOOOOOaOOOSOOOQQZOOQOOOIZÍOOZZOZÍOOOOZOOZOOOOZOQO

315

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ATOM	4866 CE2	PHE	64	-47,599	14,972	14,967	1,00 28,68	L	c
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ATOM	4868 C	PHE	64	-51,487	15,548	10,340	1,00 30,00	L	c
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316

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ATOM	5013 O	ALA	86	-42,335	24,084	17,844	1,00 28,13	L	0

317

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ATOM	5079 N	ASP	94	-39,303	27,898	-5,248	1,00 29,82	L	N
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318

ATOM 5090 OG SER

-41,217 30,322 -10,442

1,00 37,34

L 0

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ATOM	5160	N	LYS	107	-43,099	28,568	16,341	í, oo	31,45	L
ATOM	5161	CA	LYS	107	-42,788	27,954	17,623	1,00	33,01	L

OOZOOOOOZClUOOUOOZUOOOOZUOOZOOOOOZUOOUOOZDUOCJOUOOUOZOOOZOOOZOUOZOOOOOOZ;

319

	ATOM	5162	CS	LYS	107	-42,130	28,999	18,540	1,00	38,62	L
	ATOM	5163	CG	LYS	107	-41,064	28,452	19,485	1,00	44,72	L
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-	ATOM	5165	CE	LYS	107	-40,472	26,415	20,831	1,00	51,13	L
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ATOM	5223	CD LYS	115	-47,982	30,122	40,084	1,00	48,66	L
ATOM	5224	CE LYS	115	-49,028	31,218	39,966	1,00	50,81	L
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ATOM	5227	0 LYS	115	-47,206	25,588	39,736	1,00	30, 94	L
ATOM	5228	N ALA	116	-45,630	26,877	38,762	1,00	32,81	L
ATOM	5229	CA ALA	116	-44,570	26,495	39,697	1, 00	33,88	L
ATOM	5230	CB ALA	116	-43,738	25,366	39,111	1,00	30, 45	L
ATOM	5231	C ALA	116	-43,678	27,697	40,012	1,00	33,75	L
ATOM	5232	0 ALA	116	-43,179	28,368	39,105	1,00	33,41	L

oooozooznoooozoononozoozoonoozonnzonoonoozoooooozoonooozonoonoozoo ζηοηα

320

	ATOM	5233	N	ALA	117	-43,487	27,969	41,300	1,00	34,49	L	N
	ATOM	5234	CA	ALA	117	-42,664	29,097	41,733	1,00	34,10	L	C
•	ATOM	5235	CB	ALA	117	-43,008	29,480	43,181	1,00	34,76	L	C
-	ATOM	5236	C	ALA	117	-41,188	28,724	41,622	1,00	34,26	L	c
	ATOM	5237	0	ALA	117	-40,818	27,561	41,781	1,00	34,36	L	0
	ATOM	5238	N	PRO	118	-40,329	29,712	41,331	1,00	34,24	L	N
	ATOM	5239	CD	PRO	118	-40,679	31,132	41,151	1,00	33, 58	L	c
	ATOM	5240	CA	PRO	118	-38,902	29,463	41,114	1,00	35,01	L	C
	ATOM	5241	CB	PRO	118	-38,394	30,772	40,517	1,00	34,92	L	C
	ATOM	5242	CG	PRO	118	-39,339	31,811	41,039	1,00	34,58	L	C

ATOM	5243	C PRO	118	-38,172	29,108	42,403	1,00	37,33	L	c
ATOM	5244	0 PRO	118	-38,483	29,643	43,467	1,00	37,79	L	0
ATOM	5245	N SER	119	-37,212	28,192	42,295	1,00	37, 11	L	N
ATOM	5246	CA SER	119	-36,175	28,046	43,304	1,00	37,74	L	C
ATOM	5247	CB SER	119	-35,621	26, 622	43,312	1,00	36,71	L	C
ATOM	5248	OG SER	119	-36,607	25,707	43,742	1,00	45,31	L	O
ATOM	5249	C SER	119	-35,055	29,006	42,951	1,00	37,01	L	C
ATOM	5250	0 SER	119	-34,615	29,064	41,799	1,00	38,07	L	O
ATOM	5251	N VAL	120	-34,597	29,756	43,944	1,00	35,51	L	N
ATOM	5252	CA VAL	120	-33,478	30,666	43,758	1,00	35,22	L	C
ATOM	5253	CB VAL	120	-33,889	32,126	44,059	1,00	34,18	L	C
ATOM	5254	CG1 VAL	120	-32,680	33,048	43,933	1,00	30, 75	L	c
ATOM	5255	CG2 VAL	120	-34,995	32,558	43,103	1,00	33,05	L	c
ATOM	5256	C VAL	120	-32,338	30,278	44,684	1,00	36, 13	L	c
ATOM	5257	0 VAL	120	-32,543	30,053	45,879	1,00	35, 93	L	0
ATOM	5258	N THR	121	-31,134	30,187	44,134	1,00	35, 67	L	N
ATOM	5259	CA THR	121	-29,961	30,097	44,975	1,00	36, 07	L	C
ATOM	5260	CB THR	121	-29,413	28, 637	45,022	1,00	38,17	L	C
ATOM	5261	OG1 THR	121	-28,028	28, 622	44,670	1,00	43,48	L	O
ATOM	5262	CG2 THR	121	-30,191	27,741	44,092	1,00	38,07	L	C
ATOM	5263	C THR	121	-28,900	31,093	44,518	1,00	35,24	L	C
ATOM	5264	0 THR	121	-28,695	31,310	43,321	1,00	33, 07	L	O
ATOM	5265	N LEU	122	-28,253	31,728	45,490	1,00	34,06	L	N
ATOM	5266	CA LEU	122	-27,357	32,847	45,220	1, 00	34,60	L	C
ATOM	5267	CB LEU	122	-27,971	34,136	45,762	1,00	31, 62	L	C
ATOM	5268	CG LEU	122	-27,093	35,388	45,764	1,00	33, 67	L	C
ATOM	5269	CD1 LEU	122	-26,790	35,813	44,337	1,00	31, 18	L	C
ATOM	5270	CD2 LEU	122	-27,815	36,508	46,519	1,00	34,33	L	C
ATOM	5271	C LEU	122	-25,979	32,625	45,852	1,00	35, 18	L	C
ATOM	5272	O LEU	122	-25,873	32,339	47,048	1,00	35,07	L	O
ATOM	5273	N PHE	123	-24,934	32,756	45,040	1,00	34,10	L	N
ATOM	5274	CA PHE	123	-23,563	32,581	45,503	1,00	33, 60	L	C
ATOM	5275	CB PHE	123	-22,803	31,613	44,598	1,00	32,81	L	C
ATOM	5276	CG PHE	123	-23,292	30,200	44,673	1,00	33,31	L	C
ATOM	5277	CD1 PHE	123	-24,108	29, 683	43,680	1,00	31,54	L	C
ATOM	5278	CD2 PHE	123	-22,919	29,380	45,726	1,00	31,90	L	C
ATOM	5279	CE1 PHE	123	-24,545	28,373	43,731	1,00	32,77	L	c
ATOM	5280	CE2 PHE	123	-23,351	28,066	45,783	1,00	31,56	L	c
ATOM	5281	CZ PHE	123	-24,165	27,562	44,784	1,00	32,86	L	c
ATOM	5282	C PHE	123	-22,822	33,902	45,507	1,00	34,23	L	c
ATOM	5283	O PHE	123	-22,887	34,660	44,541	1,00	33,21	L	0
ATOM	5284	N PRO	124	-22,085	34,183	46, 595	1,00	34,60	L	N
ATOM	5285	CD PRO	124	-22,022	33,339	47,802	1,00	33, 97	L	C
ATOM	5286	CA PRO	124	-21,179	35,334	46, 681	1,00	33,22	L	C
ATOM	5287	CB PRO	124	-20,827	35,396	48, 162	1,00	32,92	L	C
ATOM	5288	CG PRO	124	-20,911	33,971	48,613	1,00	32,54	L	c
ATOM	5289	C PRO	124	-19,952	35,072	45,815	1,00	33,35	L	c
ATOM	5290	0 PRO	124	-19,764	33,962	45,318	1,00	32,14	L	0
ATOM	5291	N PRO	125	-19,100	36,089	45,624	1,00	34,18	L	N
ATOM	5292	CD PRO	125	-19,242	37,482	46, 084	1,00	34,13	L	c
ATOM	5293	CA PRO	125	-17,823	35,865	44,937	1,00	33, 64	L	c
ATOM	5294	CB PRO	125	-17,180	37,253	44,894	1,00	34,39	L	c
ATOM	5295	CG PRO	125	-18,291	38,220	45,187	1,00	35,53	L	c
ATOM	5296	C PRO	125	-16,961	34,878	45,732	1,00	35,03	L	c
ATOM	5297	O PRO	125	-16,917	34,937	46,962	1,00	35, 09	L	0
ATOM	5298	N SER	126	-16,281	33,973	45,035	1,00	34,42	L	N
ATOM	5299	CA SER	126	-15,335	33,076	45,691	1,00	34,25	L	C
ATOM	5300	CB SER	126	-14,937	31,950	44,744	1,00	32,73	L	C
ATOM	5301	OG SER	126	-14,250	32,467	43, 621	1,00	32, 43	L	O
ATOM	5302	C SER	126	-14,093	33,870	46,084	1,00	35,04	L	C
ATOM	5303	O SER	126	-13,777	34,884	45,461	1,00	33,38	L	O

321

ΑΤΟΜ	5304	Ν SER	127	-13,383	33,412	47,110	1,00	35,77
ΑΤΟΜ	5305	CA	SER	127	-12,176	34,116	47,534	1,00	37,95
ΑΤΟΜ	5306	CB	SER	127	-11,653	33,549	48,864	1,00	39,02
ΑΤΟΜ	5307	OG	SER	127	-11,268	32,195	48,731	1,00	45,05
ΑΤΟΜ	5308	C	SER	127	-11,100	34,022	46, 452	1,00	36, 52
ΑΤΟΜ	5309	0	SER	127	-10,301	34,941	46,276	1,00	35, 94
ΑΤΟΜ	5310	Ν	GLU	128	-11,099	32,928	45,703	1,00	36,21
ΑΤΟΜ	5311	CA	GLU	128	-10,172	32,797	44,590	1,00	38,71
ΑΤΟΜ	5312	CB	GLÜ	128	-10,288	31,401	43,975	1,00	40,30
ΑΤΟΜ	5313	CG	GLÜ	128	-9,137	31,038	43,054	1,00	44,77
ΑΤΟΜ	5314	CD	GLU	128	-9,217	29,605	42,538	1,00	48,56
ΑΤΟΜ	5315	ΟΕ1	GLU	128	-8,448	29,266	41,610	1, 00	48,39
ΑΤΟΜ	5316	ΟΕ2	GLU	128	-10,041	28,817	43,061	1,00	49, 98
ΑΤΟΜ	5317	C	GLU	128	-10,396	33,874	43,514	1,00	40,21
ΑΤΟΜ	5318	Ο	GLU	128	-9,436	34,479	43,025	1,00	39,54

ΑΤΟΜ	5319	Ν GLU	129	-11,652	34,127	43,147	1,00	40,30 L
ΑΤΟΜ	5320	CA GLU	129	-11,927	35,156	42,142	1,00	38,87	L
ΑΤΟΜ	5321	CB GLU	129	-13,406	35,152	41,720	1,00	39,30	L
ΑΤΟΜ	5322	CG GLU	129	-13,717	36,210	40,653	1,00	40,41	L
ΑΤΟΜ	5323	CD GLU	129	-15,192	36,289	40,261	1, 00	42,41	L
ΑΤΟΜ	5324	ΟΕ1 GLÜ	129	-15,469	36, 599	39,081	1,00	44,06	L
ΑΤΟΜ	5325	ΟΕ2 GLU	129	-16, 072	36,055	41,117	1,00	40, 48	L
ΑΤΟΜ	5326	C GLU	129	-11,560	36,538	42,681	1,00	38, 41	L
ΑΤΟΜ	5327	0 GLU	129	-11,107	37,405	41,933	1,00	36, 76	L
ΑΤΟΜ	5328	Ν LEU	130	-11,759	36,746	43, 979	1,00	37,71	L
ΑΤΟΜ	5329	CA LEU	130	-11,361	38,003	44,599	1,00	38,42	L
ΑΤΟΜ	5330	CB LEU	130	-11,837	38,042	46,053	1,00	36, 50	L
ΑΤΟΜ	5331	CG LEÜ	130	-13,358	38,169	46,237	1,00	36, 84	L
ΑΤΟΜ	5332	CD1 LEÜ	130	-13,723	38,067	47,713	1,00	34, 95	L
ΑΤΟΜ	5333	CD2 LEÜ	130	-13,832	39,497	45,657	1,00	33,05	L
ΑΤΟΜ	5334	C LEU	130	-9,844	38,231	44,515	1,00	40,34	L
ΑΤΟΜ	5335	0 LEU	130	-9,401	39,348	44,243	1,00	40, 94	L
ΑΤΟΜ	5336	Ν GLN	131	-9,056	37,176	44,730	1,00	41,55	L
ΑΤΟΜ	5337	CA GLN	131	-7,606	37,236	44,532	1,00	43,80	L
ΑΤΟΜ	5338	CB GLN	131	-6, 950	35,883	44,844	1,00	43,76	L
ΑΤΟΜ	5339	CG GLN	131	-6,260	35,816	46,191	1,00	47,33	L
ΑΤΟΜ	5340	CD GLN	131	-5,469	37,072	46,514	1,00	47, 15	L
ΑΤΟΜ	5341	ΟΕ1 GLN	131	-5,756	37,757	47,497	1, 00	49, 05	L
ΑΤΟΜ	5342	ΝΕ2 GLN	131	-4,470	37,382	45,692	1,00	45,39	L
ΑΤΟΜ	5343	C GLN	131	-7,248	37,626	43,105	1,00	45,27	L
ΑΤΟΜ	5344	0 GLN	131	-6,261	38,333	42,876	1,00	46, 89	L
ΑΤΟΜ	5345	Ν ALA	132	-8,039	37,146	42,147	1,00	45,27	L
ΑΤΟΜ	5346	CA ALA	132	-7,868	37,521	40,743	1,00	43, 98	L
ΑΤΟΜ	5347	CB ALA	132	-8,552	36, 497	39,841	1,00	43,38	L
ΑΤΟΜ	5348	C ALA	132	-8,435	38,915	40,474	1,00	43,57	L
ΑΤΟΜ	5349	0 ALA	132	-8,516	39, 351	39,327	1,00	42,33	L
ΑΤΟΜ	5350	Ν ASN	133	-8,845	39,602	41,537	1,00	43,82	L
ΑΤΟΜ	5351	CA ASN	133	-9,273	40,996	41,433	1,00	46, 95	L
ΑΤΟΜ	5352	CB ASN	133	-8,155	41,830	40,792	1,00	48,35	L
ΑΤΟΜ	5353	CG ASN	133	-8,282	43,309	41,101	1,00	50,92	L
ΑΤΟΜ	5354	OD1 ASN	133	-8,791	43,694	42,158	1,00	51,72	L
ΑΤΟΜ	5355	ND2 ASN	133	-7,821	44,150	40,179	1,00	51,45	L
ΑΤΟΜ	5356	C ASN	133	-10,581	41,179	40,642	1,00	46, 81	L
ΑΤΟΜ	5357	Ο ASN	133	-10,751	42,171	39,929	1,00	47,08	L
ΑΤΟΜ	5358	Ν LYS	134	-11,494	40,218	40,768	1,00	46, 18	L
ΑΤΟΜ	5359	CA LYS	134	-12,830	40,324	40,186	1,00	45,08	L
ΑΤΟΜ	5360	CB LYS	134	-12,955	39,437	38,946	1,00	46, 32	L
ΑΤΟΜ	5361	CG LYS	134	-11,819	39,552	37,947	1,00	49,14	L
ΑΤΟΜ	5362	CD LYS	134	-11,935	40,811	37,107	1,00	55,33	L
ΑΤΟΜ	5363	CE LYS	134	-11,460	40,559	35,673	1,00	58, 41	L
ΑΤΟΜ	5364	ΝΖ LYS	134	-10,414	39,490	35,603	1,00	59, 23	L
ΑΤΟΜ	5365	C LYS	134	-13,854	39,864	41,218	1,00	44,89	L
ΑΤΟΜ	5366	Ο LYS	134	-13,510	39,179	42,181	1,00	45,02	L
ΑΤΟΜ	5367	Ν ALA	135	-15,112	40,237	41,013	1,00	43, 12	L
ΑΤΟΜ	5368	CA ALA	135	-16,199	39,733	41,845	1,00	42,34	L
ΑΤΟΜ	5369	CB ALA	135	-16,485	40,710	42,986	1,00	40,89	L
ΑΤΟΜ	5370	C ALA	135	-17,465	39,497	41,019	1,00	41, 64	L
ΑΤΟΜ	5371	Ο ALA	135	-17,928	40,383	40,299	1,00	42,40	L
ΑΤΟΜ	5372	Ν THR	136	-18,019	38,295	41,129	1,00	41, 17	L
ΑΤΟΜ	5373	CA THR	136	-19,223	37,928	40,392	1,00	36, 95	L
ΑΤΟΜ	5374	CB THR	136	-18,910	36, 884	39,301	1,00	36, 17	L

ηοζοοηοζοοζοοοοοζοοζοοηηζοοοοζοηζοοοοοζοηοοοηηζοοοοηοηοζ οοοοοοοοζοοοοοζ

322

ATOM	5375	OG1 THR	136	-17,877	37,385	38,448	1,00	34,77	L
ATOM	5376	CG2 THR	136	-20,149	36,592	38,460	1,00	35, 99	L
ATOM	5377	C THR	136	-20,234	37,326	41,349	1,00	35,86	L
ATOM	5378	0 THR	136	-19,952	36, 323	42,003	1,00	35,40	L
ATOM	5379	N LEU	137	-21,410	37,940	41,434	1,00	35, 37	L
ATOM	5380	CA LEU	137	-22,527	37,333	42,140	1,00	34,20	L
ATOM	5381	CB LEU	137	-23,417	38,412	42,758	1,00	36, 75	L
ATOM	5382	CG LEU	137	-22,746	39,314	43,798	1,00	40,79	L
ATOM	5383	CD1 LEU	137	-23,790	40,073	44,597	1,00	41,82	L
ATOM	5384	CD2 LEU	137	-21,929	38,465	44,725	1,00	42, 69	L
ATOM	5385	C LEU	137	-23,332	36,481	41,160	1,00	34,75	L
ATOM	5386	0 LEU	137	-23,562	36,877	40,013	1,00	33,76	L
ATOM	5387	N VAL	138	-23,748	35,305	41,616	1,00	33,20	L
ATOM	5388	CA VAL	138	-24,366	34,322	40,741	1,00	33,86	L
ATOM	5389	CB VAL	138	-23,496	33,058	40,627	1,00	33,39	L
ATOM	5390	CG1 VAL	138	-24,158	32,065	39,679	1, 00	31, 94	L
ATOM	5391	CG2 VAL	138	-22,096	33,436	40,155	1,00	28, 69	L
ATOM	5392	C VAL	138	-25,736	33,916	41,261	1,00	34,92	L
ATOM	5393	0 VAL	138	-25,851	33,261	42,303	1,00	35,11	L
ATOM	5394	N CYS	139	-26,772	34,310	40,528	1,00	34,33	L

ATOM	5395	CA CYS	139	-28,145	34,048	40,937	1,00	34,32 L
ATOM	5396	C CYS	139	-28,755	33,014	40,009	1,00	32, 61	L
ATOM	5397	0 CYS	139	-28,914	33,263	38,816	1,00	32,03	L
ATOM	5398	CB CYS	139	-28,963	35,330	40,868	1,00	36, 04	L
ATOM	5399	SG CYS	139	-30,606	35,207	41,630	1,00	39,55	L
ATOM	5400	N LEU	140	-29,092	31,856	40,559	1,00	30,81	L
ATOM	5401	CA LEU	140	-29,556	30,747	39,745	1,00	32,77	L
ATOM	5402	CB LEU	140	-28,722	29,503	40,041	1,00	32, 67	L
ATOM	5403	CG LEU	140	-27,225	29, 678	39,777	1,00	33,78	L
ATOM	5404	CD1 LEU	140	-26,500	28,410	40,172	1,00	31,83	L
ATOM	5405	CD2 LEU	140	-26,981	29,995	38,302	1,00	30,83	L
ATOM	5406	C LEU	140	-31,024	30,472	40,018	1,00	33,03	L
ATOM	5407	0 LEU	140	-31,432	30,317	41,169	1,00	32,85	L
ATOM	5408	N ILE	141	-31,808	30,409	38,946	1,00	33,23	L
ATOM	5409	CA ILE	141	-33,266	30,360	39,040	1,00	33, 94	L
ATOM	5410	CB ILE	141	-33,873	31,630	38,419	1,00	33,58	L
ATOM	5411	CG2 ILE	141	-35,333	31,765	38,822	1,00	34,21	L
ATOM	5412	CG1 ILE	141	-33,095	32,858	38,899	1,00	32,33	L
ATOM	5413	CD1 ILE	141	-33,396	34,114	38,106	1,00	32,35	L
ATOM	5414	C ILE	141	-33,784	29,143	38,277	1,00	33, 63	L
ATOM	5415	0 ILE	141	-33,506	28,990	37,088	1,00	36,23	L
ATOM	5416	N SER	142	-34,533	28,276	38,947	1,00	32,80	L
ATOM	5417	CA SER	142	-34,925	27,014	38,327	1,00	33,50	L
ATOM	5418	CB SER	142	-33,897	25,918	38,651	1,00	34,71	L
ATOM	5419	OG SER	142	-33,838	25,659	40,040	1,00	39,34	L
ATOM	5420	C SER	142	-36, 315	26,537	38,720	1,00	33,10	L
ATOM	5421	O SER	142	-36, 918	27,054	39,664	1,00	31,05	L
ATOM	5422	N ASP	143	-36,820	25,562	37,963	1,00	33, 73	L
ATOM	5423	CA ASP	143	-38,075	24,877	38,266	1,00	35,27	L
ATOM	5424	CB ASP	143	-37,980	24,159	39,613	1, 00	37, 99	L
ATOM	5425	CG ASP	143	-36, 947	23,050	39, 606	1,00	46, 04	L
ATOM	5426	OD1 ASP	143	-36,195	22,932	40,601	1,00	49,81	L
ATOM	5427	OD2 ASP	143	-36,886	22,298	38,604	1,00	46, 96	L
ATOM	5428	C ASP	143	-39,301	25,776	38,277	1,00	35, 39	L
ATOM	5429	O ASP	143	-40,216	25,564	39, 075	1,00	35,57	L
ATOM	5430	N PHE	144	-39,340	26, 778	37,408	1,00	32,40	L
ATOM	5431	CA PHE	144	-40,513	27,630	37,392	1,00	33,33	L
ATOM	5432	CB PHE	144	-40,120	29,101	37,632	1,00	32,73	L
ATOM	5433	CG PHE	144	-39,148	29, 667	36, 624	1,00	32,95	L
ATOM	5434	CD1 PHE	144	-39,606	30,394	35,529	1,00	32,15	L
ATOM	5435	CD2 PHE	144	-37,776	29,554	36, 820	1,00	32,00	L
ATOM	5436	CE1 PHE	144	-38,712	31,008	34,649	1,00	32,86	L
ATOM	5437	CE2 PHE	144	-36,874	30,164	35,946	1,00	31,42	L
ATOM	5438	CZ PHE	144	-37,345	30,894	34,859	1, 00	31,87	L
ATOM	5439	C PHE	144	-41,360	27,491	36,126	1,00	33, 15	L
ATOM	5440	0 PHE	144	-40,859	27,152	35,051	1, 00	31, 11	L
ATOM	5441	N TYR	145	-42,658	27,728	36,277	1,00	32, 99	L
ATOM	5442	CA TYR	145	-43,570	27,759	35,146	1,00	35, 64	L
ATOM	5443	CB TYR	145	-44,099	26, 353	34,814	1,00	35, 95	L
ATOM	5444	CG TYR	145	-44,958	26,360	33,567	1,00	40,08	L
ATOM	5445	CD1 TYR	145	-46,301	26,743	33,623	1,00	40,50	L

οοοοζοοοωοοοζοουοωοζ οωουωζοοοουυοζωωυυυωοζοοοοοζωυυοοοοζυουυυουωοοζυουυ

323

ATOM	5446	CE1 TYR	145	-47,053	26,893	32,471	1,00	42,12	L
ATOM	5447	CD2 TYR	145	-44,399	26, 112	32,316	1, 00	39,32	L
ATOM	5448	CE2 TYR	145	-45,144	26,258	31,158	1,00	41,02	L
ATOM	5449	CZ TYR	145	-46, 466	26, 653	31,240	1,00	42,27	L
ATOM	5450	OH TYR	145	-47,196	26, 833	30,089	1,00	43,82	L
ATOM	5451	C TYR	145	-44,735	28,661	35,499	1, 00	35,38	L
ATOM	5452	0 TYR	145	-45,261	28,586	36, 609	1,00	37,77	L
ATOM	5453	N PRO	146	-45,168	29,521	34,562	1, 00	35,04	L
ATOM	5454	CD PRO	146	-46,411	30,290	34,759	1,00	34,49	L
ATOM	5455	CA PRO	146	-44,607	29,714	33,217	1,00	36,14	L
ATOM	5456	CB PRO	146	-45,686	30,514	32,480	1,00	33,39	L
ATOM	5457	CG PRO	146	-46,458	31,194	33,550	1,00	35,09	L
ATOM	5458	C PRO	146	-43,247	30,417	33,179	1,00	38,56	L
ATOM	5459	0 PRO	146	-42,752	30,910	34,200	1, 00	38,92	L
ATOM	5460	N GLY	147	-42,668	30,477	31,981	1,00	38,91	L
ATOM	5461	CA GLY	147	-41,256	30,772	31,843	1,00	40, 73	L
ATOM	5462	C GLY	147	-40,878	32,226	31,670	1,00	41,71	L
ATOM	5463	0 GLY	147	-39,990	32,542	30,886	1,00	45, 13	L
ATOM	5464	N ALA	148	-41,533	33,117	32,399	1, 00	41, 10	L
ATOM	5465	CA ALA	148	-41,119	34,510	32,410	1,00	42,96	L
ATOM	5466	CB ALA	148	-42,205	35,384	31,801	1,00	42,15	L
ATOM	5467	C ALA	148	-40,826	34,963	33,838	1,00	43,29	L
ATOM	5468	0 ALA	148	-41,658	34,807	34,730	1,00	43, 64	L
ATOM	5469	N VAL	149	-39, 638	35,517	34,047	1,00	42,89	L
ATOM	5470	CA VAL	149	-39,300	36, 155	35,315	1, 00	43,55	L

ATOM	5471	CB VAL	149	-38,333	35,293	36, 159	1,00	42,09 L
ATOM	5472	CG1 VAL	149	-39,040	34,062	36, 679	1,00	40,84	L
ATOM	5473	CG2 VAL	149	-37,126	34,903	35,318	1,00	40,82	L
ATOM	5474	C VAL	149	-38,606	37,471	35,027	1,00	44,09	L
ATOM	5475	0 VAL	149	-38,039	37,663	33,951	1,00	44, 44	L
ATOM	5476	N THR	150	-38,651	38,379	35,990	1,00	44,32	L
ATOM	5477	CA THR	150	-37,788	39,546	35,947	1, 00	45,76	L
ATOM	5478	CB THR	150	-38,603	40,854	35,969	1,00	47, 68	L
ATOM	5479	OG1 THR	150	-39,451	40,866	37,124	1,00	50,74	L
ATOM	5480	CG2 THR	150	-39,455	40,971	34,710	1, 00	48,08	L
ATOM	5481	C THR	150	-36,871	39,509	37,159	1,00	44,03	L
ATOM	5482	0 THR	150	-37,286	39,113	38,251	1, 00	42,08	L
ATOM	5483	N VAL	151	-35,623	39,916	36, 960	1,00	43,16	L
ATOM	5484	CA VAL	151	-34,645	39,902	38,034	1,00	43,36	L
ATOM	5485	CB VAL	151	-33,424	39,035	37,659	1,00	43,35	L
ATOM	5486	CG1 VAL	151	-32,524	38,850	38,880	1,00	42,41	L
ATOM	5487	CG2 VAL	151	-33,885	37,694	37,119	1,00	41,25	L
ATOM	5488	C VAL	151	-34,162	41,315	38,343	1,00	43,86	L
ATOM	5489	0 VAL	151	-33,789	42,065	37,442	1,00	44,90	L
ATOM	5490	N ALA	152	-34,164	41, 671	39, 623	1,00	44, 46	L
ATOM	5491	CA ALA	152	-33,621	42,953	40,067	1,00	46, 25	L
ATOM	5492	CB ALA	152	-34,750	43,846	40,590	1,00	44,32	L
ATOM	5493	C ALA	152	-32,581	42,728	41,167	1,00	46, 44	L
ATOM	5494	0 ALA	152	-32,771	41,881	42,041	1,00	45, 37	L
ATOM	5495	N TRP	153	-31,489	43,488	41,121	1,00	46, 96	L
ATOM	5496	CA TRP	153	-30,434	43,375	42,124	1,00	48,34	L
ATOM	5497	CB TRP	153	-29,068	43,258	41,445	1,00	46, 62	L
ATOM	5498	CG TRP	153	-28,835	41,977	40,692	1,00	44,35	L
ATOM	5499	CD2 TRP	153	-28,153	40,809	41,174	1,00	43,29	L
ATOM	5500	CE2 TRP	153	-28,095	39,888	40,106	1,00	42,33	L
ATOM	5501	CE3 TRP	153	-27,584	40,454	42,403	1,00	41,90	L
ATOM	5502	CD1 TRP	153	-29,158	41,719	39,390	1,00	43,20	L
ATOM	5503	NE1 TRP	153	-28,714	40,467	39,030	1,00	41,75	L
ATOM	5504	CZ2 TRP	153	-27,487	38,636	40,231	1,00	41,82	L
ATOM	5505	CZ3 TRP	153	-26, 982	39,210	42,525	1,00	40,30	L
ATOM	5506	CH2 TRP	153	-26, 938	38,317	41,443	1,00	41,25	L
ATOM	5507	C TRP	153	-30,425	44,586	43,055	1,00	50,76	L
ATOM	5508	0 TRP	153	-30,656	45,710	42,619	1,00	51, 60	L
ATOM	5509	N LYS	154	-30,158	44,349	44,337	1,00	53,56	L
ATOM	5510	CA LYS	154	-30,028	45,430	45,311	1,00	55,91	L
ATOM	5511	CB LYS	154	-31,100	45,307	46,400	1,00	57,60	L
ATOM	5512	CG LYS	154	-32,529	45,384	45,893	1,00	61,06	L
ATOM	5513	CD LYS	154	-32,750	46,616	45,026	1,00	64,51	L
ATOM	5514	CE LYS	154	-34,157	46, 635	44,439	1,00	65,49	L
ATOM	5515	NZ LYS	154	-35,197	46,612	45,509	1,00	67,42	L
ATOM	5516	C LYS	154	-28,649	45,439	45,974	1,00	56, 74	L
ATOM	5517	0 LYS	154	-28,189	44,416	46, 490	1,00	55, 15	L
ATOM	5518	N ALA	155	-27,998	46, 599	45,952	1,00	57, 64	L

ωωωυοοοκυοωοοοζοοοζοοοοζυ uuoooauuouoosouooooguouoaouuouuozouuoogououozooz

324

ATOM	5519	CA ALA	155	-26, 844	46, 854	46,809	1,00	59,43	L
ATOM	5520	CB ALA	155	-25,912	47,859	46, 147	1,00	58,00	L
ATOM	5521	C ALA	155	-27,352	47,399	48,142	1,00	60,59	L
ATOM	5522	0 ALA	155	-27,797	48,546	48,228	1,00	60,44	L
ATOM	5523	N ASP	156	-27,292	46,568	49, 176	1,00	62,39	L
ATOM	5524	CA ASP	156	-27,989	46,848	50,426	1,00	65,83	L
ATOM	5525	CB ASP	156	-27,503	48,165	51,032	1,00	67,21	L
ATOM	5526	CG ASP	156	-26, 129	48,044	51,654	1,00	69, 56	L
ATOM	5527	OD1 ASP	156	-25,959	47,193	52,554	1,00	70, 11	L
ATOM	5528	OD2 ASP	156	-25,220	48,796	51,239	1,00	71,44	L
ATOM	5529	C ASP	156	-29,492	46, 918	50,195	1,00	67,34	L
ATOM	5530	0 ASP	156	-30,177	45,893	50,179	1,00	68,08	L
ATOM	5531	N SER	157	-30,004	48,131	50,012	1,00	68,19	L
ATOM	5532	CA SER	157	-31,422	48,321	49,739	1,00	69,31	L
ATOM	5533	CB SER	157	-32,119	48,937	50,954	1,00	70,08	L
ATOM	5534	OG SER	157	-32,192	48,008	52,025	1,00	71,57	L
ATOM	5535	C SER	157	-31,650	49,199	48,513	1,00	69,35	L
ATOM	5536	0 SER	157	-32,765	49,654	48,265	1,00	69,73	L
ATOM	5537	N SER	158	-30,591	49,433	47,747	1,00	68,83	L
ATOM	5538	CA SER	158	-30,677	50,297	46, 580	1,00	69,49	L
ATOM	5539	CB SER	158	-29,621	51,395	46,679	1,00	70,91	L
ATOM	5540	OG SER	158	-29,610	51,946	47,986	1,00	73,20	L
ATOM	5541	C SER	158	-30,488	49,512	45,285	1,00	69,20	L
ATOM	5542	0 SER	158	-29,701	48,572	45,225	1,00	69, 63	L
ATOM	5543	N PRO	159	-31,215	49, 896	44,229	1,00	68,97	L
ATOM	5544	CD PRO	159	-32,254	50, 939	44,259	1,00	69,29	L
ATOM	5545	CA PRO	159	-31,157	49,225	42,926	1,00	68, 40	L
ATOM	5546	CB PRO	159	-32,184	49,980	42,083	1,00	68,16	L

c c c o N C C C O o c 0 N C C O C O N C C O C O N C C C

ATOM	5547	CG PRO	159	-33,113	50,583	43,082	1,00	69, 30 L
ATOM	5548	C PRO	159	-29,771	49,269	42,294	1, 00	68,38	L
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C C O N C C C C C O N C C C c c N C O N C C C O N C C O N C C C C C O N C C c c o o c o N C C

325

ATOM	5594	OG1 THR	166	-30,414	39,093	34,406	1,00	41, 13	L
ATOM	5595	CG2 THR	166	-31,691	37,226	33,580	1,00	40,33	L
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ATOM	5602	CG2 THR	167	-28,233	33,176	30,832	1,00	38,27	L
ATOM	5603	C THR	167	-31,627	34,845	30,149	1,00	41,37	L
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ATOM	5616	CG PRO	169	-36,956	33,241	31,200	1,00	41,04	L
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ATOM	5668	CG LYS	176	-41,086	22,592	35,806	1,00	43,43	L

OOOZOnSOOOQZOOZOOOOZOOOOOSIOOZOOOOOZOOZnOOOOZOO OOQZOOOOOOZOOQOOOZOQQOOOZOQOO

326

ATOM	5669	CD LYS	176	-41,149	22,596	37,330	1,00	46,57 L
ATOM	5670	CE LYS	176	-41,815	21,331	37,867	1,00	48, 69	L
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ATOM	5681	CE2 TYR	177	-41,477	27,568	30,361	1,00	46, 97	L
ATOM	5682	CZ TYR	177	-40,870	27,882	29,153	1,00	47,58	L
ATOM	5683	OH TYR	177	-41,600	27,858	27,987	1,00	48,95	L
ATOM	5684	C TYR	177	-36, 682	27,054	34,065	1,00	36, 65	L
ATOM	5685	0 TYR	177	-36, 783	26, 952	35,291	1,00	35,52	L
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ATOM	5695	0 ALA	179	-31,486	30,976	36, 148	1,00	31,98	L
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ATOM	5698	CB SER	180	-28,191	31,887	35,475	1,00	34,30	L

ATOM	5699	OG SER	180	-27,821	31,682	34,130	1,00	36,12 L
ATOM	5700	C SER	180	-29, 149	34,201	35,401	1,00	35,73	L
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ATOM	5719	0 TYR	182	-24,817	39, 863	36, 373	1,00	34,81	L
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ATOM	5741	0 LEU	185	-16, 414	43,094	40,556	1,00	45,27	L
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ATOM	5743	CA THR	186	-15,103	45,247	41,691	1,00	44,94	L

oozoozuooooooooooaoooozooooauo ouogouoooauoooutjuuooozoooouuozuoooozouoooooau

327

ATOM	5744	CB THR	. 186	-14,512	46, 671	41,708	1,00	44,97 L
ATOM	5745	OG1 THR	186	-15,145	47,439	42,742	1,00	47,27 L
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ATOM	5764	0 GLU	188	-15,875	47,570	47,818	1,00	54,27 L
ATOM	5765	N GLN	189	-16, 186	47,318	45,602	1,00	54,96 L
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ATOM	5818	NE ARG	194	-22,122	47,082	57,584	1,00	85, 64	L

zoooozooaozoonozononnzoozonoonzooooozonnnooo zoozooonnzooooonoozonnoonaooooo

328

ATOM	5819	CZ ARG	194	-21,136	46,687	58,386	1,00	87,72	L
ATOM	5820	NH1 ARG	194	-20,332	47,584	58,947	1,00	88,22	L
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ATOM	5834	CD1 TYR	196	-24,664	43,904	45,501	1,00	43, 92	L
ATOM	5835	CE1 TYR	196	-23,850	44,957	45,140	1,00	46, 40	L
ATOM	5836	CD2 TYR	196	-23,279	43,464	47,390	1,00	45,08	L
ATOM	5837	CE2 TYR	196	-22,451	44,524	47,035	1,00	45, 84	L
ATOM	5838	CZ TYR	196	-22,742	45,263	45,907	1,00	47,07	L
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ATOM	5851	0 CYS	198	-33,036	38,049	45,089	1, 00	41,88	L
ATOM	5852	CB CYS	198	-30,516	37,624	43,548	1,00	42,55	L
ATOM	5853	SG CYS	198	-31,115	37,164	41,887	1,00	48,59	L
ATOM	5854	N GLN	199	-33,368	39, 641	43,532	1,00	42,44	L
ATOM	5855	CA GLN	199	-34,826	39,605	43,650	1,00	43, 18	L
ATOM	5856	CB GLN	199	-35,370	41,007	43,922	1,00	45, 67	L
ATOM	5857	CG GLN	199	-34,995	41,547	45,290	1, 00	53,84	L
ATOM	5858	CD GLN	199	-35,634	42,891	45,584	1,00	56,85	L
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ATOM	5860	NE2 GLN	199	-35,935	43,136	46, 852	1,00	58, 12	L
ATOM	5861	C GLN	199	-35, 462	39,057	42,381	1,00	41,40	L
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ATOM -	5868	C VAL	200	-38,284	37,396	41,433	1,00	39,21	L
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ATOM	5870	N THR	201	-38,880	38,029	40,429	1,00	39,72	L
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ATOM	5881	CD2 HIS	202	-42,498	32,696	37,101	1,00	35, 64	L
ATOM	5882	ND1 HIS	202	-43,575	32,179	38,930	1,00	35,58	L
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ATOM	5885	C HIS	202	-44,081	35,572	39, 165	1,00	42,13	L
ATOM	5886	0 HIS	202	-44,516	35,276	40,279	1,00	41,36	L
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ATOM	5890	CG GLU	203	-46,537	33,646	37,394	1,00	53,20	L
ATOM	5891	CD GLU	203	-47,209	33,974	36,076	1,00	57, 10	L
ATOM	5892	OE1 GLU	203	-46, 488	34,219	35,082	1,00	59, 14	L
ATOM	5893	0E2 GLU	203	-48,460	33,987	36, 038	1,00	57,31	L

οοοοοοζοηζηζοοοηζοηοοηοζοοοοοηζοοζοηοοηζωοο ηηζοοοηοζοοοοηηοοηοηζοοοαηζοοζζο

329

ATOM	5894	C GLU	203	-46, 676	36,900	39,486	1,00	47,57 L
ATOM	5895	0 GLU	203	-47,514	36, 529	40,306	1,00	47,36 L
ATOM	5896	N GLY	203	-46, 031	38,059	39,586	1,00	49,08 L
ATOM	5897	CA GLY	203	-46,380	39,009	40,626	1,00	50,03 L
ATOM	5898	C GLY	203	-45,999	38,603	42,040	1,00	52,56 L
ATOM	5899	0 GLY	203	-46, 399	39,264	43,000	1,00	54,19 L
ATOM	5900	N SER	205	-45,243	37,519	42,189	1,00	52,78 L
ATOM	5901	CA SER	205	-44,651	37,192	43,484	1,00	53,25 L
ATOM	5902	CB SER	205	-45,060	35,790	43,934	1,00	54,26 L
ATOM	5903	OG SER	205	-46,365	35,790	44,481	1,00	57,58 L
ATOM	5904	C SER	205	-43,135	37,280	43,423	1,00	53,40 L
ATOM	5905	0 SER	205	-42,511	36,793	42,476	1,00	53,90 L
ATOM	5906	N THR	206	-42,548	37,902	44,439	1,00	53,20 L
ATOM	5907	CA THR	206	-41,107	38,107	44,486	1,00	54,04 L
ATOM	5908	CB THR	206	-40,781	39,557	44,891	1,00	54,25 L
ATOM	5909	OG1 THR	206	-41,343	40,455	43,926	1,00	55,24 L
ATOM	5910	CG2 THR	206	-39,279	39,771	44,948	1,00	54,82 L
ATOM	5911	C THR	206	-40,415	37,147	45,457	1,00	53,61 L
ATOM	5912	0 THR	206	-40,846	36,985	46,599	1,00	53,73 L
ATOM	5913	N VAL	207	-39,351	36,501	44,987	1,00	52,25 L
ATOM	5914	CA VAL	207	-38,490	35,690	45,848	1,00	51,34 L
ATOM	5915	CB VAL	207	-38,309	34,254	45,282	1,00	51,23 L
ATOM	5916	CG1 VAL	207	-37,331	33,472	46,137	1,00	50,68 L
ATOM	5917	CG2 VAL	207	-39,642	33,535	45,240	1,00	51,24 L
ATOM	5918	C VAL	207	-37,120	36,365	45,941	1,00	51,56 L
ATOM	5919	0 VAL	207	-36, 562	36, 801	44,930	1,00	50,04 L
ATOM	5920	N GLU	208	-36, 582	36, 451	47,154	1,00	51,89 L
ATOM	5921	CA GLU	208	-35,353	37,203	47,389	1,00	51,48 L
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ATOM	5923	CG GLU	208	-34,455	39,296	48,538	1,00	58,86 L
ATOM	5924	CD GLU	208	-34,835	40,595	49,224	1, 00	61,76 L
ATOM	5925	OE1 GLU	208	-34,754	41,657	48,569	1,00	63,24 L
ATOM	5926	0E2 GLU	208	-35,218	40,554	50,415	1,00	62,32 L

ATOM 5927	C GLU	208	-34,260	36,375	48,066	1,00	50,33 L
ATOM 5928	0 GLU	208	-34,530	35,605	48,989	1,00	49,28 L
ATOM 5929	N LYS	209	-33,026	36,535	47,601	1, 00	47,90 L
ATOM 5930	CA LYS	209	-31,877	35,983	48,310	1, 00	47,26 L
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ATOM 5932	CG LYS	209	-32,148	33,570	47,496	1,00	45,45 L
ATOM 5933	CD LYS	209	-32,621	33,211	48,887	1,00	46,72 L
ATOM 5934	CE LYS	209	-33,750	32,188	48,858	1,00	48,50 L
ATOM 5935	NZ LYS	209	-33,244	30,791	48,874	1,00	49,58 L
ATOM 5936	C LYS	209	-30,825	37,067	48,529	1,00	46,93 L
ATOM 5937	0 LYS	209	-30,685	37,986	47,714	1,00	44,32 L
ATOM 5938	N THR	210	-30,096	36, 952	49, 636	1,00	46,89 L
ATOM 5939	CA THR	210	-29,125	37,968	50,037	1,00	48,05 L
ATOM 5940	CB THR	210	-29,661	38,817	51,222	1, 00	49,81 L
ATOM 5941	OG1 THR	210	-30,865	39,487	50,831	1,00	50,72 L
ATOM 5942	CG2 THR	210	-28,634	39,857	51,643	1,00	50,82 L
ATOM 5943	C THR	210	-27,805	37,330	50,470	1,00	47,03 L
ATOM 5944	0 THR	210	-27,796	36,316	51,170	1,00	45,40 L
ATOM 5945	N VAL	211	-26, 692	37,926	50,057	1, 00	46, 63 L
ATOM 5946	CA VAL	211	-25,389	37,516	50,565	1,00	46,45 L
ATOM 5947	CB VAL	211	-24,565	36,770	49,494	1,00	44,37 L
ATOM 5948	CG1 VAL	211	-25,186	35,408	49,225	1, 00	41,67 L
ATOM 5949	CG2 VAL	211	-24,489	37,602	48,217	1, 00	40,70 L
ATOM 5950	C VAL	211	-24,580	38,701	51,066	1,00	48,37 L
ATOM 5951	0 VAL	211	-24,732	39,823	50,577	1,00	48,59 L
ATOM 5952	N ALA	212	-23,722	38,441	52,048	1,00	50,94 L
ATOM 5953	CA ALA	212	-22,915	39, 485	52,676	1,00	52,66 L
ATOM 5954	CB ALA	212	-23,324	39, 647	54,135	1,00	51,32 L
ATOM 5955	C ALA	212	-21,431	39,150	52,585	1,00	53,53 L
ATOM 5956	0 ALA	212	-21,037	37,991	52,706	1,00	52,26 L
ATOM 5957	N PRO	213	-20,588	40,172	52,383	1,00	55,64 L
ATOM 5958	CD PRO	213	-20,964	41,593	52,338	1, 00	56, 63 L
ATOM 5959	CA PRO	213	-19,137	39,980	52,293	1,00	59,09 L
ATOM 5960	CB PRO	213	-18,597	41,391	52,069	1,00	57,17 L
ATOM 5961	CG PRO	213	-19,661	42,294	52,577	1,00	57,07 L
ATOM 5962	C PRO	213	-18,579	39,337	53,554	1,00	63,09 L
ATOM 5963	0 PRO	213	-17,587	38,605	53,511	1,00	63, 69 L
ATOM 5964	N THR	214	-19,236	39, 607	54,675	1,00	67,26 L
ATOM 5965	CA THR	214	-18,898	38,972	55,939	1, 00	72,25 L
ATOM 5966	CB THR	214	-19,825	39,478	57,069	1,00	73,76 L
ATOM 5967	OG1 THR	214	-19,832	40,913	57,072	1,00	74,88 L
ATOM 5968	CG2 THR	214	-19,336	38,979	58,429	1,00	74,89 L
ATOM 5969	C THR	214	-19,025	37,447	55,821	1, 00	73,85 L
ATOM 5970	0 THR	214	-19,975	36,886	56, 412	1,00	75,17 L

οοηοοοζοοοοοοζοηοοζοοοοοοζοοοοηηζοηζοηοοηζοο οοοοοηζοηηηοοζοοοοοοζοοοηοζοηοζοο

330

ATOM 5971	OXT THR	214	-18,178	36, 832	55,130	1,00	74,44 L
TER 5972	THR	214					L
ATOM 5973	CB GLU	1	-30,422	3,027	8,715	1,00	67,00 H
ATOM 5974	CG GLU	1	-29,516	3,883	9, 599	1,00	72,68 H
ATOM 5975	CD GLU	1	-30,286	4,614	10,699	1,00	76,76 H
ATOM 5976	0E1 GLU	1	-30,875	3,938	11,574	1,00	78,40 H
ATOM 5977	0E2 GLU	1	-30,305	5, 867	10,687	1,00	78,19 H
ATOM 5978	C GLU	1	-29,301	3, 794	6, 619	1,00	59,84 H
ATOM 5979	0 GLU	1	-28,098	4,037	6, 505	1,00	59,47 H
ATOM 5980	N GLU	1	-28,667	1, 616	7, 662	1,00	63,51 H
ATOM 5981	CA GLU	1	-29,785	2,571	7,395	1,00	63,39 H
ATOM 5982	N VAL	2	-30,249	4,558	6, 086	1,00	56, 40 H
ATOM 5983	CA VAL	2	-29, 937	5,786	5, 366	1,00	53,61 H
ATOM 5984	CB VAL	2	-31,204	6, 398	4,751	1,00	53,06 H
ATOM 5985	CG1 VAL	2	-30,873	7,721	4,084	1,00	53,81 H
ATOM 5986	CG2 VAL	2	-31,808	5, 430	3,747	1,00	52,96 H
ATOM 5987	C VAL	2	-29,313	6,798	6, 314	1,00	52,68 H
ATOM 5988	0 VAL	2	-29,805	7,001	7, 422	1,00	53,56 H
ATOM 5989	N GLN	3	-28,231	7,438	5, 887	1,00	49,43 H
ATOM 5990	CA GLN	3	-27,479	8,274	6, 805	1,00	48,34 H
ATOM 5991	CB GLN	3	-26, 566	7,385	7, 649	1,00	51,60 H
ATOM 5992	CG GLN	3	-25,834	8,110	8,751	1,00	57,66 H
ATOM 5993	CD GLN	3	-25,334	7,163	9, 826	1,00	61,96 H
ATOM 5994	0E1 GLN	3	-25,022	7,586	10,944	1,00	63,82 H
ATOM 5995	NE2 GLN	3	-25,257	5, 873	9,496	1,00	62,05 H
ATOM 5996	C GLN	3	-26, 663	9,367	6,121	1,00	44,78 H
ATOM 5997	0 GLN	3	-26,083	9, 154	5,056	1,00	45,81 H
ATOM 5998	N LEU	4	-26, 622	10,540	6, 745	1,00	41,09 H
ATOM 5999	CA LEU	4	-25,808	11,649	6,257	1,00	39,82 H
ATOM 6000	CB LEU	4	-26,701	12,732	5, 635	1,00	36, 60 H
ATOM 6001	CG LEU	4	-27,484	12,382	4,368	1,00	36, 08 H
ATOM 6002	CD1 LEU	4	-28,454	13,513	4,027	1,00	34,06 H

Ο c

c c o c o N c N c c c c

ATOM	6003	CD2 LEU	4	-26, 512	12,144	3,226	1,00	32,76 H
ATOM	6004	C LEU	4	-25,009	12,253	7,413	1,00	39,72 H
ATOM	6005	0 LEU	4	-25,575	12,613	8,444	1,00	39,93 H
ATOM	6006	N VAL	5	-23,696	12,365	7,241	1,00	39,98 H
ATOM	6007	CA VAL	5	-22,839	12,906	8,293	1,00	39,49 H
ATOM	6008	CB VAL	5	-21,879	11,827	8,851	1,00	40,46 H
ATOM	6009	CG1 VAL	5	-21,035	12,426	9, 971	1,00	37,54 H
ATOM	6010	CG2 VAL	5	-22,672	10,619	9, 354	1,00	38,37 H
ATOM	6011	C VAL	5	-21,991	14,059	7,774	1,00	40,34 H
ATOM	6012	0 VAL	5	-21,056	13, 851	7,004	1,00	40,18 H
ATOM	6013	N GLU	6	-22,308	15,278	8, 188	1,00	40,67 H
ATOM	6014	CA GLU	6	-21,511	16, 411	7,744	1,00	43,08 H
ATOM	6015	CB GLU	6	-22,383	17,671	7,589	1,00	42,43 H
ATOM	6016	CG GLU	6	-23,333	17,966	8,728	1,00	47,10 H
ATOM	6017	CD GLU	6	-24,611	17,139	8, 680	1,00	45,96 H
ATOM	6018	0E1 GLU	6	-24,620	16, 045	9,272	1,00	46,73 H
ATOM	6019	0E2 GLU	6	-25,606	17,582	8,064	1,00	43,63 H
ATOM	6020	C GLU	6	-20,343	16, 668	8,689	1,00	42,63 H
ATOM	6021	0 GLU	6	-20,410	16, 352	9,876	1,00	45,51 H
ATOM	6022	N SER	7	-19,258	17,215	8, 151	1, 00	41,61 H
ATOM	6023	CA SER	7	-18,100	17,544	8, 967	1,00	41,73 H
ATOM	6024	CB SER	7	-17,167	16, 334	9, 090	1,00	43,65 H
ATOM	6025	OG SER	7	-16, 636	15,958	7, 832	1,00	47,20 H
ATOM	6026	C SER	7	-17,341	18,722	8,383	1,00	40,62 H
ATOM	6027	0 SER	7	-17,662	19,201	7,294	1,00	39,51 H
ATOM	6028	N GLY	8	-16,345	19,195	9, 126	1,00	39,23 H
ATOM	6029	CA GLY	8	-15,489	20, 261	8, 640	1,00	35,58 H
ATOM	6030	C GLY	8	-15,757	21,589	9, 309	1,00	36, 50 H
ATOM	6031	0 GLY	8	-15,050	22,566	9,069	1,00	37,45 H
ATOM	6032	N GLY	9	-16, 781	21,642	10,152	1,00	36,88 H
ATOM	6033	CA GLY	9	-17,098	22,895	10,815	1,00	39,47 H
ATOM	6034	C GLY	9	-15,964	23,359	11,717	1,00	40,73 H
ATOM	6035	0 GLY	9	-15,073	22,579	12,053	1,00	41,05 H
ATOM	6036	N GLY	10	-15,991	24,628	12,105	1, 00	40,13 H
ATOM	6037	CA GLY	10	-14,982	25,132	13,014	1,00	39,76 H
ATOM	6038	C GLY	10	-15,118	26, 619	13,266	1,00	41,15 H
ATOM	6039	0 GLY	10	-16,118	27,239	12,892	1,00	41,81 H
ATOM	6040	N LEU	11	-14,106	27,189	13,914	1,00	40,63 H
ATOM	6041	CA LEU	11	-14,038	28,628	14,137	1,00	40,05 H
ATOM	6042	CB LEU	11	-13,486	28,926	15,537	1,00	39,42 H
ATOM	6043	CG LEU	11	-13,247	30,405	15,850	1,00	40,30 H
ATOM	6044	CD1 LEU	11	-14,555	31,157	15,728	1,00	39,60 H
ATOM	6045	CD2 LEU	11	-12,673	30,564	17,258	1, 00	42,60 H

OOOOOZOOOZOOOZOQOZOOOOOZOOOOOOOOZOQQQQOZOOO nnnoZoQZOOOnOZOO

331

ATOM	6046	C LEU	11	-13,109	29,217	13,087	1,00	39,22 H
ATOM	6047	0 LEU	11	-12,065	28,642	12,792	1,00	38,39 H
ATOM	6048	N VAL	12	-13,493	30,356	12,521	1,00	39,30 H
ATOM	6049	CA VAL	12	-12,696	31,006	11,489	1,00	41,06 H
ATOM	6050	CB VAL	12	-13,127	30,525	10,062	1,00	43,20 H
ATOM	6051	CG1 VAL	12	-14,583	30,861	9,809	1,00	44,60 H
ATOM	6052	CG2 VAL	12	-12,266	31,172	9,000	1,00	45,13 H
ATOM	6053	C VAL	12	-12,890	32,511	11,617	1,00	40,57 H
ATOM	6054	0 VAL	12	-13,887	32,962	12,179	1,00	40,30 H
ATOM	6055	N LYS	13	-11,934	33,283	11,111	1,00	41,09 H
ATOM	6056	CA LYS	13	-12,029	34,738	11,137	1,00	42,69 H
ATOM	6057	CB LYS	13	-10,633	35,361	11,253	1,00	46,79 H
ATOM	6058	CG LYS	13	-9,867	34,948	12,507	1,00	50,67 H
ATOM	6059	CD LYS	13	-8,787	35,953	12,854	0,50	53,26 H
ATOM	6060	CE LYS	13	-8,152	35,619	14,192	1,00	56, 49 H
ATOM	6061	NZ LYS	13	-9,187	35,477	15,251	1,00	58,69 H
ATOM	6062	C LYS	13	-12,712	35,268	9, 883	1,00	42,31 H
ATOM	6063	0 LYS	13	-12,663	34,645	8,823	1,00	41,76 H
ATOM	6064	N PRO	14	-13,348	36,444	9,987	1,00	41,71 H
ATOM	6065	CD PRO	14	-13,507	37,249	11,210	1,00	40,26 H
ATOM	6066	CA PRO	14	-13,974	37,078	8,822	1,00	40,68 H
ATOM	6067	CB PRO	14	-14,351	38,466	9, 331	1, 00	40,52 H
ATOM	6068	CG PRO	14	-14,540	38,266	10,813	1,00	41,11 H
ATOM	6069	C PRO	14	-13,008	37,139	7,646	1,00	42,52 H
ATOM	6070	0 PRO	14	-11,828	37,437	7,817	1,00	42,90 H
ATOM	6071	N GLY	15	-13,513	36,839	6,452	1,00	42,59 H
ATOM	6072	CA GLY	15	-12,668	36,859	5,275	1,00	40,18 H
ATOM	6073	C GLY	15	-12,003	35,524	5,013	1,00	40,77 H
ATOM	6074	0 GLY	15	-11,419	35,320	3, 948	1, 00	41,52 H
ATOM	6075	N GLY	16	-12,097	34,608	5,974	1,00	40,21 H
ATOM	6076	CA GLY	16	-11,460	33,309	5,822	1,00	42,04 H
ATOM	6077	C GLY	16	-12,291	32,279	5,067	1,00	43,65 H
ATOM	6078	0 GLY	16	-13,333	32,611	4,497	1,00	43,64 H

ATOM	6079	N SER	17	-11,829	31,029	5,076	1,00	44,25 H
ATOM	6080	CA SER	17	-12,407	29,961	4,261	1,00	45,74 H
ATOM	6081	CB SER	17	-11,515	29,681	3,050	1,00	46,55 H
ATOM	6082	OG SER	17	-11,340	30,848	2,267	1,00	53,54 H
ATOM	6083	C SER	17	-12,576	28,662	5,047	1,00	45,37 H
ATOM	6084	0 SER	17	-11,792	28,372	5, 946	1,00	44,90 H
ATOM	6085	N LEU	18	-13,592	27,881	4,681	1,00	44,78 H
ATOM	6086	CA LEU	18	-13,834	26,557	5,255	1,00	44,09 H
ATOM	6087	CB LEU	18	-14,857	26,641	6, 391	1,00	44,85 H
ATOM	6088	CG LEU	18	-14,385	26,754	7,838	1,00	47,60 H
ATOM	6089	CD1 LEU	18	-15,602	26,870	8,755	1,00	46, 16 H
ATOM	6090	CD2 LEU	18	-13,554	25,526	8,203	1,00	48,80 H
ATOM	6091	C LEU	18	-14,386	25,624	4,183	1,00	43,53 H
ATOM	6092	0 LEU	18	-15,068	26, 062	3,262	1,00	44,97 H
ATOM	6093	N ARG	19	-14,106	24,336	4,315	1,00	41,93 H
ATOM	6094	CA ARG	19	-14,658	23,350	3,407	1,00	41,54 H
ATOM	6095	CB ARG	19	-13,538	22,673	2,617	1,00	42,94 H
ATOM	6096	CG ARG	19	-14,030	21, 678	1,573	1,00	46, 58 H
ATOM	6097	CD ARG	19	-12,969	21,451	0,511	1,00	51,36 H
ATOM	6098	NE ARG	19	-13,459	20,676	-0, 627	1,00	56, 49 H
ATOM	6099	CZ ARG	19	-13,334	19,357	-0,746	1,00	59,18 H
ATOM	6100	NH1 ARG	19	-13,807	18,737	-1,821	1,00	59,16 H
ATOM	6101	NH2 ARG	19	-12,743	18,653	0,213	1,00	59,69 H
ATOM	6102	C ARG	19	-15,454	22,300	4,172	1,00	40,18 H
ATOM	6103	0 ARG	19	-14,884	21,482	4,898	1,00	39,83 H
ATOM	6104	N LEU	20	-16,773	22,316	4,002	1,00	37,32 H
ATOM	6105	CA LEU	20	-17,617	21,320	4,647	1,00	35,94 H
ATOM	6106	CB LEU	20	-19,007	21,894	4,928	1,00	33,09 H
ATOM	6107	CG LEU	20	-19,027	23,242	5, 656	1,00	35,63 H
ATOM	6108	CD1 LEU	20	-20,474	23,659	5, 917	1,00	34,30 H
ATOM	6109	CD2 LEU	20	-18,241	23,140	6, 976	1,00	32,60 H
ATOM	6110	C LEU	20	-17,731	20,093	3,763	1,00	35,92 H
ATOM	6111	O LEU	20	-17,699	20,190	2,535	1,00	37,48 H
ATOM	6112	N SER	21	-17,848	18,936	4,396	1, 00	35,54 H
ATOM	6113	CA SER	21	-18,112	17,699	3, 685	1,00	37,66 H
ATOM	6114	CB SER	21	-16,935	16,730	3,826	1,00	38,97 H
ATOM	6115	OG SER	21	-15,752	17,291	3,290	1,00	45,86 H
ATOM	6116	C SER	21	-19,356	17,061	4,274	1,00	38,28 H
ATOM	6117	O SER	21	-19,740	17,356	5, 404	1,00	37,83 H
ATOM	6118	N CYS	22	-19,976	16,184	3, 495	1,00	39,37 H
ATOM	6119	CA CYS	22	-21,137	15,428	3,930	1,00	42,63 H
ATOM	6120	C CYS	22	-20,974	14,049	3,305	1,00	42,53 H

zouoouozoooouzuozoooooozouozooo ζοωοωοζωωωοωοοζωωωοζοίζζοοζωωυυωοοζωωοοοζοω

332

ATOM	6121	0 CYS	22	-20,881	13,921	2,078	1,00	41,03 H
ATOM	6122	CB CYS	22	-22,413	16,125	3, 431	1,00	46,05 H
ATOM	6123	SG CYS	22	-24,012	15,257	3, 610	1,00	55,21 H
ATOM	6124	N ALA	23	-20,901	13,019	4,145	1,00	40,59 H
ATOM	6125	CA ALA	23	-20,748	11,658	3, 645	1,00	41,14 H
ATOM	6126	CB ALA	23	-19,698	10,905	4,464	1,00	40,28 H
ATOM	6127	C ALA	23	-22,078	10,935	3,712	1,00	41,05 H
ATOM	6128	0 ALA	23	-22,754	10,959	4,739	1,00	43,31 H
ATOM	6129	N ALA	24	-22,455	10,292	2,613	1,00	41,38 H
ATOM	6130	CA ALA	24	-23,727	9,581	2,558	1,00	42,11 H
ATOM	6131	CB ALA	24	-24,483	9,956	1,282	1,00	40,56 H
ATOM	6132	C ALA	24	-23,512	8,074	2, 611	1,00	42,05 H
ATOM	6133	0 ALA	24	-22,507	7,557	2,119	1,00	42,39 H
ATOM	6134	N SER	25	-24,461	7,367	3,207	1,00	40,96 H
ATOM	6135	CA SER	25	-24,384	5, 917	3,243	1,00	40,89 H
ATOM	6136	CB SER	25	-23,532	5,462	4,430	1,00	41,08 H
ATOM	6137	OG SER	25	-24,120	5,876	5, 651	1,00	44,95 H
ATOM	6138	C SER	25	-25,779	5, 347	3,367	1,00	39, 60 H
ATOM	6139	0 SER	25	-26, 697	6, 034	3,815	1,00	38,57 H
ATOM	6140	N GLY	26	-25,935	4,089	2,966	1,00	39,26 H
ATOM	6141	CA GLY	26	-27,200	3,406	3,153	1,00	39,31 H
ATOM	6142	C GLY	26	-28,198	3, 613	2,031	1,00	40,96 H
ATOM	6143	0 GLY	26	-29,320	3,112	2,103	1,00	43,15 H
ATOM	6144	N PHE	27	-27,811	4,348	0, 994	1,00	39,72 H
ATOM	6145	CA PHE	27	-28,725	4,576	-0,117	1,00	39,40 H
ATOM	6146	CB PHE	27	-29,741	5, 681	0,240	1,00	39,12 H
ATOM	6147	CG PHE	27	-29,157	7,073	0,282	1,00	37,43 H
ATOM	6148	CD1 PHE	27	-28,398	7,494	1,369	1,00	34,06 H
ATOM	6149	CD2 PHE	27	-29,386	7,967	-0,760	1,00	34,48 H
ATOM	6150	CE1 PHE	27	-27,878	8,781	1,421	1,00	33,04 H
ATOM	6151	CE2 PHE	27	-28,867	9,262	-0,716	1,00	34,47 H
ATOM	6152	CZ PHE	27	-28,113	9,669	0, 376	1,00	34,29 H
ATOM	6153	C PHE	27	-28,014	4,913	-1,422	1,00	38,19 H
ATOM	6154	0 PHE	27	-26, 808	5, 149	-1,449	1,00	38,12 H

ATOM	6155	N THR	-28,779	4,926	-2,506	1,00	38,67 H
ATOM	6156	CA THR	-28,236	5,123	-3,842	1,00	37,98 H
ATOM	6157	CB THR	-29,221	4,577	-4,889	1,00	39,03 H
ATOM	6158	OG1 THR	-29, 545	3,222	-4,557	1,00	43,37 H
ATOM	6159	CG2 THR	-28,613	4,603	-6,272	1,00	39,31 H
ATOM	6160	C THR	-27,976	6, 609	-4,094	1,00	37,20 H
ATOM	6161	O THR	-28,784	7,301	-4,715	1, 00	37,60 H
ATOM	6162	N PHE	-26, 829	7,077	-3,613	1,00	35,10 H
ATOM	6163	CA PHE	-26,473	8,491	-3,618	1,00	34,39 H
ATOM	6164	CB PHE	-25,055	8, 640	-3,060	1,00	32,43 H
ATOM	6165	CG PHE	-24,583	10,061	-2,929	1,00	31,23 H
ATOM	6166	CD1 PHE	-25,109	10,898	-1,956	1,00	31,44 H
ATOM	6167	CD2 PHE	-23, 562	10,541	-3,739	1,00	31,88 H
ATOM	6168	CE1 PHE	-24,623	12,191	-1,784	1,00	30,12 H
ATOM	6169	CE2 PHE	-23,070	11,828	-3,577	1,00	30,39 H
ATOM	6170	CZ PHE	-23,603	12,656	-2,594	1,00	32,44 H
ATOM	6171	C PHE	-26,566	9, 143	-5,001	1,00	35,36 H
ATOM	6172	O PHE	-26, 948	10,305	-5,121	1,00	37,04 H
ATOM	6173	N SER	-26,226	8,397	-6, 044	1,00	35,18 H
ATOM	6174	CA SER	-26,089	8,978	-7,373	1,00	36, 29 H
ATOM	6175	CB SER	-25,270	8,046	-8,271	1,00	36,47 H
ATOM	6176	OG SER	-23,971	7,861	-7,726	1,00	41,17 H
ATOM	6177	C SER	-27,425	9,297	-8,041	1,00	35,64 H
ATOM	6178	O SER	-27,453	9,892	-9,116	1,00	33,90 H
ATOM	6179	N SER	-28,529	8,909	-7,405	1,00	34,26 H
ATOM	6180	CA SER	-29,853	9,258	-7,912	1,00	32,93 H
ATOM	6181	CB SER	-30,753	8,024	-7,953	1,00	32,80 H
ATOM	6182	OG SER	-30,280	7,090	-8,908	1, 00	35,66 H
ATOM	6183	C SER	-30,522	10,351	-7,087	1,00	32,29 H
ATOM	6184	O SER	-31,670	10,719	-7,342	1,00	31,47 H
ATOM	6185	N TYR	-29,805	10,875	-6, 099	1, 00	30,85 H
ATOM	6186	CA TYR	-30,367	11,926	-5,261	1,00	29,83 H
ATOM	6187	CB TYR	-30,301	11,528	-3,783	1,00	28,34 H
ATOM	6188	CG TYR	-31,397	10,571	-3,380	1,00	28,23 H
ATOM	6189	CD1 TYR	-31,313	9,215	-3,680	1,00	28,84 H
ATOM	6190	CE1 TYR	-32,340	8,338	-3,340	1,00	28,61 H
ATOM	6191	CD2 TYR	-32,533	11,028	-2,727	1,00	27,49 H
ATOM	6192	CE2 TYR	-33,555	10,168	-2,383	1,00	27,94 H
ATOM	6193	CZ TYR	-33,458	8,826	-2,690	1,00	30,33 H
ATOM	6194	OH TYR	-34,487	7,976	-2,339	1,00	32,86 H
ATOM	6195	C TYR	-29,676	13,259	-5,465	1,00	30,11 H

οοοοοοηοοζοοοοαζοοοοοζοοοοοοηοαοζοοηοοοζ οοοηοοοοηηζοοοζοοοοοζοοηηζοοηοζωηο

333

ΑΤΟΜ	6196	Ο TYR	-28,450	13,326	-5,575	1,00	30,60 Η
ΑΤΟΜ	6197	Ν SER	-30,475	14,319	-5,529	1,00	28,01 Η
ΑΤΟΜ	6198	CA SER	-29,953	15,673	-5,405	1,00	28,98 Η
ΑΤΟΜ	6199	CB SER	-31, 006	16, 688	-5,854	1,00	28,82 Η
ΑΤΟΜ	6200	OG SER	-31,407	16,426	-7,194	1,00	32,46 Η
ΑΤΟΜ	6201	C SER	-29, 604	15,902	-3,940	1,00	29,47 Η
ΑΤΟΜ	6202	Ο SER	-30,146	15,227	-3,058	1,00	28,61 Η
ΑΤΟΜ	6203	Ν ΜΕΤ	-28,702	16,849	-3,687	1,00	29,06 Η
ΑΤΟΜ	6204	CA ΜΕΤ	-28,261	17,168	-2,332	1, 00	29,90 Η
ΑΤΟΜ	6205	CB ΜΕΤ	-26,813	16,705	-2,138	1,00	29,95 Η
ΑΤΟΜ	6206	CG ΜΕΤ	-26, 657	15,197	-2,193	1,00	31,01 Η
ΑΤΟΜ	6207	SD ΜΕΤ	-27,587	14,381	-0,852	1,00	34,80 Η
ΑΤΟΜ	6208	CE ΜΕΤ	-26,780	15,106	0, 605	1,00	32,82 Η
ΑΤΟΜ	6209	C ΜΕΤ	-28,379	18,665	-2,061	1,00	29,84 Η
ΑΤΟΜ	6210	Ο ΜΕΤ	-28,388	19, 474	-2,994	1,00	29,89 Η
ΑΤΟΜ	6211	Ν ASN	-28,479	19,030	-0,786	1,00	26, 73 Η
ΑΤΟΜ	6212	CA ASN	-28,740	20,414	-0,411	1,00	27,72 Η
ΑΤΟΜ	6213	CB ASN	-30,239	20, 625	-0,169	1,00	27,88 Η
ΑΤΟΜ	6214	CG ASN	-31,098	20,079	-1,298	1,00	31,61 Η
ΑΤΟΜ	6215	OD1 ASN	-31,478	20,814	-2,204	1,00	31,06 Η
ΑΤΟΜ	6216	ND2 ASN	-31,410	18,784	-1,244	1,00	27,46 Η
ΑΤΟΜ	6217	C ASN	-27,985	20,793	0,8 63	1,00	29,07 Η
ΑΤΟΜ	6218	Ο ΑΞΝ	-27,755	19,951	1,729	1,00	28,59 Η
ΑΤΟΜ	6219	Ν TRP	-27,610	22,064	0,967	1,00	27,79 Η
ΑΤΟΜ	6220	CA TRP	-27,153	22,623	2,224	1,00	26,46 Η
ΑΤΟΜ	6221	CB TRP	-25,815	23,351	2,044	1,00	26,13 Η
ΑΤΟΜ	6222	CG TRP	-24,650	22,430	1,747	1,00	30,50 Η
ΑΤΟΜ	6223	CD2 TRP	-23,918	21,632	2,693	1, 00	29,81 Η
ΑΤΟΜ	6224	CE2 TRP	-22,939	20,919	1,969	1,00	29,00 Η
ΑΤΟΜ	6225	CE3 TRP	-23,997	21,455	4,080	1,00	29,79 Η
ΑΤΟΜ	6226	CD1 TRP	-24,093	22,176	0,525	1,00	29,38 Η
ΑΤΟΜ	6227	ΝΕ1 TRP	-23,065	21,269	0, 651	1,00	31,64 Η
ΑΤΟΜ	6228	CZ2 TRP	-22,046	20,040	2,584	1,00	31,48 Η
ΑΤΟΜ	6229	CZ3 TRP	-23,110	20,581	4, 692	1,00	29,03 Η
ΑΤΟΜ	6230	CH2 TRP	-22,148	19,884	3, 944	1,00	30,42 Η

ΑΤΟΜ	6231	C TRP	36	-28,209	23,599	2,739	1,00	28,02 Η
ΑΤΟΜ	6232	0 TRP	36	-28,731	24,440	1,990	1,00	26,76 Η
ΑΤΟΜ	6233	Ν VAL	37	-28,517	23,467	4,025	1,00	26,57 Η
ΑΤΟΜ	6234	CA VAL	37	-29,437	24,355	4,719	1,00	26,25 Η
ΑΤΟΜ	6235	CB VAL	37	-30,750	23,618	5,054	1,00	25,90 Η
ΑΤΟΜ	6236	CG1 VAL	37	-31,734	24,565	5,733	1, 00	21,86 Η
ΑΤΟΜ	6237	CG2 VAL	37	-31,343	23,019	3,779	1,00	23,23 Η
ΑΤΟΜ	6238	C VAL	37	-28,759	24,761	6, 023	1,00	28,43 Η
ΑΤΟΜ	6239	0 VAL	37	-28,183	23,921	6,715	1,00	29,50 Η
ΑΤΟΜ	6240	Ν ARG	38	-28,828	26,039	6,368	1,00	27,29 Η
ΑΤΟΜ	6241	CA ARG	3S	-28,145	26,503	7,559	1,00	27,16 Η
ΑΤΟΜ	6242	CB ARG	38	-27,031	27,481	7,177	1,00	25,84 Η
ΑΤΟΜ	6243	CG ARG	38	-27,488	28,872	6,834	1,00	25,35 Η
ΑΤΟΜ	6244	CD ARG	38	-26,289	29,696	6, 406	1,00	28,59 Η
ΑΤΟΜ	6245	NE ARG	38	-26, 672	31,009	5, 904	1,00	29,47 Η
ΑΤΟΜ	6246	CZ ARG	38	-25,815	31,881	5,381	1, 00	29,76 Η
ΑΤΟΜ	6247	ΝΗ1 ARG	38	-24,526	31,577	5,291	1,00	29,29 Η
ΑΤΟΜ	6248	ΝΗ2 ARG	38	-26, 247	33,058	4,956	1,00	29,33 Η
ΑΤΟΜ	62 4 9	C ARG	38	-29,105	27,149	8,545	1,00	28,31 Η
ΑΤΟΜ	6250	0 ARG	38	-30,212	27,549	8,177	1,00	27,74 Η
ΑΤΟΜ	6251	Ν GLN	39	-28,681	27,234	9,802	1,00	27,51 Η
ΑΤΟΜ	6252	CA GLN	39	-29,518	27,796	10,857	1,00	28,91 Η
ΑΤΟΜ	6253	CB GLN	39	-30,293	26, 674	11,560	1,00	26,80 Η
ΑΤΟΜ	6254	CG GLN	39	-31,269	27,149	12,628	1,00	28,63 Η
ΑΤΟΜ	6255	CD GLN	39	-32,223	26, 054	13,076	1,00	28,81 Η
ΑΤΟΜ	6256	ΟΕ1 GLN	39	-31,833	24,898	13,240	1,00	30,27 Η
ΑΤΟΜ	6257	ΝΕ2 GLN	39	-33,481	26, 415	13,274	1, 00	28,47 Η
ΑΤΟΜ	6258	C GLN	39	-28,644	28,541	11,866	1, 00	31,02 Η
ΑΤΟΜ	6259	Ο GLN	39	-27,842	27,932	12,586	1,00	29,71 Η
ΑΤΟΜ	6260	Ν ALA	40	-28,787	29,860	11,900	1,00	33,52 Η
ΑΤΟΜ	6261	CA ALA	40	-28,090	30,675	12,886	1, 00	37,63 Η
ΑΤΟΜ	6262	CB ALA	40	-28,247	32,156	12,547	1,00	37,07 Η
ΑΤΟΜ	6263	C ALA	40	-28,708	30,371	14,247	1,00	40,34 Η
ΑΤΟΜ	6264	0 ALA	40	-29,901	30,098	14,347	1,00	39,58 Η
ΑΤΟΜ	6265	Ν PRO	41	-27,899	30,402	15,315	1,00	44,34 Η
ΑΤΟΜ	6266	CD PRO	41	-26, 477	30,793	15,353	1,00	44,86 Η
ΑΤΟΜ	62 67	CA PRO	41	-28,399	29,989	16, 638	1,00	43,86 Η
ΑΤΟΜ	6268	CB PRO	41	-27,229	30,292	17,572	1,00	45,74 Η
ΑΤΟΜ	6269	CG PRO	41	-26,010	30,221	16, 665	1,00	47,13 Η
ΑΤΟΜ	6270	C PRO	41	-29,668	30,743	17,032	1,00	43,16 Η

οοοοοζοοοαζοοζοοοοηζοοζζοζηοηηζοηηηοοζοο ηοοζηοοοοοηζοηζοοοοζοοοωηοοζοοοοηζο

334

ATOM	6271	0 PRO	41	-29,700	31,973	16,995	1,00	43,04 H
ATOM	6272	N GLY	42	-30,715	29,997	17,383	1,00	42,32 H
ATOM	6273	CA GLY	42	-31,990	30,609	17,720	1,00	40,30 H
ATOM	6274	C GLY	42	-32,770	31,198	16,550	1,00	40,88 H
ATOM	6275	0 GLY	42	-33,703	31,977	16,753	1,00	39,91 H
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ATOM	6277	CA LYS	43	-33,050	31,402	14,135	1, 00	39, 69 H
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ATOM	6279	CG LYS	43	-31,342	33,322	14,031	1,00	49,72 H
ATOM	6280	CD LYS	43	-32,297	34,476	14,299	1,00	55,35 H
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ATOM	6283	C LYS	43	-33,704	30,327	13,258	1,00	36, 98 H
ATOM	6284	0 LYS	43	-33,728	29,148	13,611	1,00	34,51 H
ATOM	6285	N GLY	44	-34,233	30,748	12,110	1,00	36, 40 H
ATOM	6286	CA GLY	44	-34,940	29,831	11,230	1, 00	31,67 H
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ATOM	6288	O GLY	44	-32,887	29,496	10,049	1,00	31,21 H
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ATOM	6291	CB LEU	45	-34,583	26,103	8,142	1,00	27,99 H
ATOM	6292	CG LEU	45	-34,801	25,086	9,266	1,00	27,14 H
ATOM	6293	CD1 LEU	45	-35,685	23,956	8,765	1,00	26, 36 H
ATOM	6294	CD2 LEU	45	-33,454	24,551	9,750	1,00	24,68 H
ATOM	6295	C LEU	45	-33,674	28,302	7,348	1,00	28,72 H
ATOM'	6296	O LEU	45	-34,572	29,085	7,033	1,00	27,69 H
ATOM	6297	N GLU	46	-32,520	28,219	6, 690	1,00	28,43 H
ATOM	6298	CA GLU	46	-32,259	29,005	5,489	1,00	28,83 H
ATOM	6299	CB GLU	46	-31,341	30,193	5,798	1,00	31,44 H
ATOM	6300	CG GLU	46	-31,043	31,069	4,571	1,00	39,18 H
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ATOM	6302	OE1 GLU	46	-30,027	33,182	4,094	1,00	45,99 H
ATOM	6303	OE2 GLU	46	-29, 163	32,028	5,743	1,00	43,91 H
ATOM	6304	C GLU	46	-31,597	28,124	4,438	1,00	28, 50 H
ATOM	6305	0 GLU	46	-30,513	27,586	4,664	1,00	28,35 H
ATOM	6306	N TRP	47	-32,256	27,974	3,291	1,00	26,22 H

ATOM	6307	CA TRP	-31,680	27,234	2,174	1,00	23, 96	H
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ATOM	6310	CD2 TRP	-31,798	27,387	-1,431	1,00	24,26	H
ATOM	6311	CE2 TRP	-31,161	26, 517	-2,342	1,00	24,29	H
ATOM	6312	CE3 TRP	-32,029	28,713	-1,812	1,00	25,96	H
ATOM	6313	CD1 TRP	-31,608	25,363	-0,478	1,00	24,30	H
ATOM	6314	NE1 TRP	-31,058	25,292	-1,737	1,00	26, 54	H
ATOM	6315	CZ2 TRP	-30,751	26, 931	-3,610	1,00	23,53	H
ATOM	6316	CZ3 TRP	-31,623	29, 124	-3,073	1,00	25,72	H
ATOM	6317	CH2 TRP	-30,990	28,234	-3,956	1,00	24, 04	H
ATOM	6318	C TRP	-30,429	27,949	1, 684	1,00	23,89	H
ATOM	6319	0 TRP	-30,433	29, 167	1,520	1,00	23,38	H
ATOM	6320	N VAL	-29,370	27,186	1,439	1,00	24,56	H
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ATOM	6323	CG1 VAL	-25,589	27,683	1,408	1,00	25,87	H
ATOM	6324	CG2 VAL	-27,130	27,696	3,373	1, 00	25, 68	H
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ATOM	6326	O VAL	-27,359	28,310	-1,200	1,00	28, 60	H
ATOM	6327	N SER	-27,829	26, 153	-0,789	1,00	25,51	H
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ATOM	6332	O SER	-28,228	23,531	-1,518	1,00	26,28	H
ATOM	6333	N SER	-28,101	24,015	-3,716	1,00	28,27	H
ATOM	6334	CA SER	-28,581	22,704	-4,154	1,00	28,54	H
ATOM	6335	CB SER	-30,061	22,782	-4,550	1,00	28,85	H
ATOM	6336	OG SER	-30, 882	23,050	-3,418	1,00	32,42	H
ATOM	6337	C SER	-27,768	22,205	-5,345	1,00	28,12	H
ATOM	6338	O SER	-27,315	22,997	-6,169	1,00	28,29	H
ATOM	6339	N ILE	-27,595	20,890	-5,441	1,00	26,82	H
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ATOM	6342	CG2 ILE	-25,220	19,159	-5,109	1,00	21,83	H
ATOM	6343	CG1 ILE	-24,709	19,587	-7,552	1,00	25,90	H
ATOM	6344	CD1 ILE	-23,194	19,662	-7,452	1,00	27,92	H
ATOM	6345	C ILE	-27,552	18,958	-6,956	1, 00	26, 47	H

oooooozonooozoooonzoonoQosononnaonnnnnn zoooooooozoonononzoooaoozoonnozoonzo

335

ATOM	6346	0 ILE	-27,751	18,097	-6,096	1,00	24,86	H
ATOM	6347	N SER	-27,869	18,783	-8,238	1,00	25,97	H
ATOM	6348	CA SER	-28,633	17,624	-8,673	1,00	25,28	H
ATOM	6349	CB SER	-29,308	17,912	-10,019	1,00	24,40	H
ATOM	6350	OG SER	-28,348	18,107	-11,046	1,00	27,24	H
ATOM	6351	C SER	-27,713	16, 412	-8,782	1,00	26, 88	H
ATOM	6352	0 SER	-26, 494	16,536	-8,650	1,00	28,49	H
ATOM	6353	N SER	-28,292	15,240	-9,017	1,00	25,41	H
ATOM	6354	CA SER	-27,523	14,007	-8,983	1,00	28,14	H
ATOM	6355	CB SER	-28,433	12,811	-9,267	1,00	27,87	H
ATOM	6356	OG SER	-29,011	12,911	-10,555	1,00	30, 31	H
ATOM	6357	C SER	-26,344	14,000	-9,959	1,00	30,57	H
ATOM	6358	0 SER	-25,284	13,447	-9,645	1,00	32,17	H
ATOM	6359	N SER	-26,517	14, 606	-11,135	1,00	28,22	H
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ATOM	6364	0 SER	-23,979	16, 302	-13,087	1,00	28,59	H
ATOM	6365	N SER	-25,087	16, 882	-11,220	1,00	28,14	H
ATOM	6366	CA SER	-24,520	18,230	-11,124	1,00	30,31	H
ATOM	6367	CB SER	-22,987	18,166	-11,092	1,00	31,88	H
ATOM	6368	OG SER	-22,526	17,349	-10,023	1,00	34,17	H
ATOM	6369	C SER	-24,968	19,180	-12,244	1,00	30,07	H
ATOM	6370	O SER	-24,353	20,230	-12,457	1,00	29, 82	H
ATOM	6371	N SER	-26,039	18,828	-12,950	1,00	27,46	H
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ATOM	6375	C SER	-27,505	20,727	-13,637	1,00	27,78	H
ATOM	6376	0 SER	-27,805	21,642	-14,406	1,00	27, 41	H
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ATOM	6380	CG TYR	-31,053	20,945	-12,400	1,00	29, 87	H
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ATOM	6383	CD2 TYR	57	-31,933	21,857	-12,984	1,00	28, 13	H
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ATOM	6386	OH TYR	57	-33,861	19,669	-15,193	1,00	29, 95	H
ATOM	6387	C TYR	57	-27,881	22,156	-10,504	1,00	29,02	H
ATOM	6388	0 TYR	57	-27,628	21,344	-9,598	1,00	29,53	H
ATOM	6389	N ILE	58	-27,487	23,424	-10,469	1,00	29,50	H
ATOM	6390	CA ILE	58	-26,789	24,003	-9,325	1,00	29, 52	H
ATOM	6391	CB ILE	58	-25,270	24,148	-9,614	1,00	30, 72	H
ATOM	6392	CG2 ILE	58	-24,589	24,915	-8,498	1,00	29, 96	H
ATOM	6393	CG1 ILE	58	-24,627	22,765	-9,740	1,00	30, 72	H
ATOM	6394	CD1 ILE	58	-23,154	22,795	-10,092	1,00	28,84	H
ATOM	6395	C ILE	58	-27,392	25,380	-9,067	1,00	29,74	H
ATOM	6396	0 ILE	58	-27,609	26,145	-10,003	1,00	30,44	H
ATOM	6397	N SER	59	-27,697	25,685	-7,809	1,00	27,57	H
ATOM	6398	CA SER	59	-28,161	27,021	-7,458	1,00	29,06	H
ATOM	6399	CB SER	59	-29,680	27,113	-7,616	1,00	28,15	H
ATOM	6400	OG SER	59	-30,321	26,100	-6,874	1,00	34,72	H
ATOM	6401	C SER	59	-27,758	27,454	-6,044	1,00	28,73	H
ATOM	6402	0 SER	59	-27,358	26, 634	-5,213	1,00	29,00	H
ATOM	6403	N TYR	60	-27,874	28,754	-5,791	1,00	27,30	H
ATOM	6404	CA TYR	60	-27,374	29,366	-4,571	1,00	27,26	H
ATOM	6405	CB TYR	60	-26, 039	30,073	-4,834	1,00	25,88	H
ATOM	6406	CG TYR	60	-24,917	29,156	-5,258	1,00	25,19	H
ATOM	6407	CD1 TYR	60	-24,210	28,421	-4,315	1,00	23,78	H
ATOM	6408	CEI TYR	60	-23,190	27,572	-4,687	1,00	22,85	H
ATOM	6409	CD2 TYR	60	-24,567	29,018	-6, 603	1,00	23,48	H
ATOM	6410	CE2 TYR	60	-23,543	28,171	-6, 988	1,00	21,69	H
ATOM	6411	CZ TYR	60	-22,859	27,447	-6,021	1,00	23,85	H
ATOM	6412	OH TYR	60	-21,854	26,575	-6,377	1,00	24,72	H
ATOM	6413	C TYR	60	-28,379	30,397	-4,087	1,00	28,79	H
ATOM	6414	0 TYR	60	-29, 032	31,059	-4,894	1,00	27,21	H
ATOM	6415	N ALA	61	-28,499	30,528	-2,770	1,00	28,73	H
ATOM	6416	CA ALA	61	-29,203	31,657	-2,180	1,00	30, 11	H
ATOM	6417	CB ALA	61	-29, 264	31,491	-0,658	1,00	28, 64	H
ATOM	6418	C ALA	61	-28,426	32,926	-2,544	1,00	31,88	H
ATOM	6419	0 ALA	61	-27,210	32,883	-2,702	1,00	29,32	H
ATOM	6420	N ASP	62	-29,127	34,046	-2,683	1,00	35, 01	H

2θο<τοζοοοθοηηηο<ΊΠΖοηοοο2οοοοηοοζοοοηηη onoooaooooozooonnzooooozooooozooooozo

336

ATOM	6421	CA ASP	62	-28,475	35,314	-2,995	1,00	40,62 H
ATOM	6422	CB ASP	62	-29,500	36, 444	-2,997	1,00	47,18 H
ATOM	6423	CG ASP	62	-29,915	36,842	-4,390	1,00	55,90 H
ATOM	6424	OD1 ASP	62	-31,131	36, 750	-4,693	1,00	59,73 h
ATOM	6425	OD2 ASP	62	-29,023	37,246	-5,177	1,00	57,97 H
ATOM	6426	C ASP	62	-27,366	35,666	-2,007	1,00	41,05 H
ATOM	6427	0 ASP	62	-26,320	36,181	-2,394	1,00	41,21 H
ATOM	6428	N SER	63	-27,606	35,387	-0,731	1, 00	40,70 H
ATOM	6429	CA SER	63	-26,704	35,804	0, 337	1,00	41,03 h
ATOM	6430	CB SER	63	-27,354	35,546	1, 695	1,00	41,93 H
ATOM	6431	OG SER	63	-27,781	34,199	1,795	1,00	42,20 h
ATOM	6432	C SER	63	-25,333	35,131	0,302	1,00	40,04 H
ATOM	6433	0 SER	63	-24,396	35,606	0,943	1, 00	42,70 h
ATOM	6434	N VAL	64	-25,206	34,033	-0,434	1,00	37,58 H
ATOM	6435	CA VAL	64	-23,923	33,342	-0,516	1,00	35,50 H
ATOM	6436	CB VAL	64	-24,023	31,883	-0,010	1,00	34,20 h
ATOM	6437	CG1 VAL	64	-24,635	31,851	1,399	1,00	32,45 H
ATOM	6438	CG2 VAL	64	-24,844	31,054	-0,987	1,00	32,80 h
ATOM	6439	C VAL	64	-23,386	33,309	-1,941	1,00	36,79 H
ATOM	6440	0 VAL	64	-22,329	32,726	-2,203	1,00	35,31 H
ATOM	6441	N LYS	65	-24,117	33,925	-2,862	1,00	37,48 H
ATOM	6442	CA LYS	65	-23,742	33,884	-4,272	1,00	42,50 H
ATOM	6443	CB LYS	65	-24,766	34,661	-5,106	1,00	46, 64 H
ATOM	6444	CG LYS	65	-24,604	34,500	-6, 605	1,00	52,44 H
ATOM	6445	CD LYS	65	-25,762	33,691	-7,189	1,00	57,69 H
ATOM	6446	CE LYS	65	-27,105	34,302	-6,786	1,00	60,32 H
ATOM	6447	NZ LYS	65	-28,261	33,402	-7,060	1,00	62,20 H
ATOM	6448	C LYS	65	-22,354	34,494	-4,465	1,00	42,87 H
ATOM	6449	0 LYS	65	-22,077	35,593	-3,978	1,00	43,54 h
ATOM	6450	N GLY	66	-21,484	33,780	-5,171	1, 00	42,33 h
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ATOM	6453	0 GLY	66	-17,926	34,142	-4,589	1,00	44,84 H
ATOM	6454	N ARG	67	-19,580	33,549	-3,189	1,00	41,56 H
ATOM	6455	CA ARG	67	-18,663	33,212	-2,108	1,00	39,45 H
ATOM	6456	CB ARG	67	-19,063	33,955	-0,830	1, 00	40,38 H
ATOM	6457	CG ARG	67	-19,033	35,478	-0,968	1,00	39,81 H
ATOM	6458	CD ARG	67	-19,250	36,182	0,366	1,00	39,55 H

ATOM	6459	NE ARG	67	-20,572	35,918	0, 933	1, 00	39,73 H
ATOM	6460	CZ ARG	67	-20,786	35,246	2,064	1,00	39,95 H
ATOM	6461	NH1 ARG	67	-19,760	34,763	2,7 60	1,00	36,21 H
ATOM	6462	NH2 ARG	67	-22,028	35,057	2,498	1,00	37,67 H
ATOM	6463	C ARG	67	-18,616	31,710	-1,849	1,00	38,91 H
ATOM	6464	O ARG	67	-17,549	31,160	-1, 566	1,00	38,47 H
ATOM	6465	N PHE	68	-19,769	31,046	-1,951	1,00	37,70 H
ATOM	6466	CA PHE	68	-19,846	29, 603	-1,714	1,00	34,66 H
ATOM	6467	CB PHE	68	-21,092	29,247	-0,889	1,00	33,55 H
ATOM	6468	CG PHE	68	-21,064	29,759	0, 530	1,00	34,88 H
ATOM	6469	CD1 PHE	68	-22,001	29,316	1,453	1,00	34,07 H
ATOM	6470	CD2 PHE	68	-20,120	30,692	0,937	1,00	34,38 H
ATOM	6471	CE1 PHE	68	-22,004	29,791	2,747	1, 00	33,89 H
ATOM	6472	CE2 PHE	68	-20,115	31,176	2,238	1,00	34,40 H
ATOM	6473	CZ PHE	68	-21,058	30,725	3,143	1,00	35,06 H
ATOM	6474	C PHE	68	-19,895	28,840	-3,029	1,00	34,39 H
ATOM	6475	0 PHE	68	-20,485	29,302	-4,006	1,00	33,33 H
ATOM	6476	N THR	69	-19,275	27,666	-3,045	1,00	33,03 H
ATOM	6477	CA THR	69	-19,317	26,787	-4,204	1,00	33,88 H
ATOM	6478	CB THR	69	-17,954	26,710	-4,911	1,00	34,15 H
ATOM	6479	OG1 THR	69	-17,583	28,010	-5,384	1,00	36,58 H
ATOM	6480	CG2 THR	69	-18,026	25,739	-6,088	1,00	33,48 H
ATOM	6481	C THR	69	-19, 680	25,379	-3,757	1,00	34,59 H
ATOM	6482	0 THR	69	-18,985	24,786	-2,930	1,00	34,69 H
ATOM	6483	N ILE	70	-20,758	24,841	-4,315	1,00	32,65 H
ATOM	6484	CA ILE	70	-21,203	23,503	-3,957	1,00	31,01 H
ATOM	6485	CB ILE	70	-22,754	23,432	-3,936	1,00	30,63 H
ATOM	6486	CG2 ILE	70	-23,308	23,592	-5,351	1,00	29,46 H
ATOM	6487	CG1 ILE	70	-23,219	22,111	-3,329	1,00	29,67 H
ATOM	6488	CD1 ILE	70	-24,719	22,090	-3,004	1,00	27,57 H
ATOM	6489	C ILE	70	-20,635	22,534	-4,987	1,00	31,28 H
ATOM	6490	0 ILE	70	-20,373	22,914	-6,122	1,00	33,97 H
ATOM	6491	N SER	71	-20,406	21,293	-4,582	1,00	31,56 H
ATOM	6492	CA SER	71	-20,011	20,255	-5,522	1,00	32,33 H
ATOM	6493	CB SER	71	-18,547	20,427	-5,947	1,00	33,86 H
ATOM	6494	OG SER	71	-17,673	20,291	-4,839	1,00	37,91 H
ATOM	6495	C SER	71	-20,195	18,902	-4,861	1, 00	32,41 H

οω^οοωοζ'-’υο^οζο^ω^οοζοοοοωζυοζουοζυουο ζυζζοοζυοωυυυυουοζουουοοζουοοοοοζωυοο

337

ΆΤΟΜ	6496	0 SER	71	-20,456	18,821	-3,660	1,00	31,10 H
ΆΤΟΜ	6497	Ν ARG	72	-20,066	17,843	-5,648	1,00	31,25 H
ΑΤΟΜ	6498	CA ARG	72	-20,285	16,500	-5,140	1,00	32,41 H
ΑΤΟΜ	6499	CB ARG	72	-21,747	16, 092	-5,343	1,00	30,85 H
ΑΤΟΜ	6500	CG ARG	72	-22,194	16, 055	-6,802	1,00	29,48 H
ΑΤΟΜ	6501	CD ARG	72	-23,691	15,820	-6,912	1,00	28,57 H
ΑΤΟΜ	6502	NE ARG	72	-24,075	14,470	-6, 497	1,00	28,84 H
ΑΤΟΜ	6503	CZ ARG	72	-25,264	14,152	-5,989	1,00	27,19 H
ΑΤΟΜ	6504	ΝΗ1 ARG	72	-26, 197	15,086	-5,828	1,00	26,26 H
ΑΤΟΜ	6505	ΝΗ2 ARG	72	-25,525	12,900	-5,641	1,00	26,57 H
ΑΤΟΜ	6506	C ARG	72	-19,368	15,530	-5,860	1,00	34,09 H
ΑΤΟΜ	6507	0 ARG	72	-18,870	15,821	-6, 944	1,00	33,62 H
ΑΤΟΜ	6508	Ν ASP	73	-19,136	14,379	-5,243	1,00	38,28 H
ΑΤΟΜ	6509	CA ASP	73	-18,327	13,325	-5,849	1,00	39,48 H
ΑΤΟΜ	6510	CB ASP	73	-16, 947	13,281	-5,179	1,00	41,60 H
ΑΤΟΜ	6511	CG ASP	73	-15,990	12,292	-5,843	1,00	44,95 H
ΑΤΟΜ	6512	OD1 ASP	73	-16,426	11,183	-6,225	1,00	45,18 H
ΑΤΟΜ	6513	OD2 ASP	73	-14,791	12,630	-5,974	1,00	46,94 H
ΑΤΟΜ	6514	C ASP	73	-19,066	12,013	-5,624	1,00	39,78 H
ΑΤΟΜ	6515	0 ASP	73	-18,978	11,423	-4,545	1,00	40, 60 H
ΑΤΟΜ	6516	Ν ASN	74	-19,797	11,560	-6, 639	1,00	38,88 H
ΑΤΟΜ	6517	CA ASN	74	-20,653	10,388	-6,486	1,00	39,67 H
ΑΤΟΜ	6518	CB ASN	74	-21, 523	10,195	-7,732	1,00	37,88 H
ΑΤΟΜ	6519	CG ΑΞΝ	74	-22,648	11,215	-7,821	1,00	38,36 H
ΑΤΟΜ '	6520	OD1 ΑΞΝ	74	-22,954	11,915	-6,848	1,00	38,42 H
ΑΤΟΜ	6521	ND2 ASN	74	-23,271	11,303	-8,989	1,00	35,16 H
ΑΤΟΜ	6522	C ASN	74	-19, 865	9,115	-6,212	1,00	41,22 H
ΑΤΟΜ	6523	0 ASN	74	-20,336	8,230	-5,499	1,00	42,03 H
ΑΤΟΜ	6524	Ν ALA	75	-18,667	9,017	-6,780	1,00	41,81 H
ΑΤΟΜ	6525	CA ALA	75	-17,819	7,852	-6, 554	1,00	44,00 H
ΑΤΟΜ	6526	CB ALA	75	-16,553	7,948	-7,410	1,00	42,83 H
ΑΤΟΜ	6527	C ALA	75	-17,450	7,748	-5,074	1,00	45,21 H
ΑΤΟΜ	6528	0 ALA	75	-17,252	6, 654	-4,550	1,00	45,78 H
ΑΤΟΜ	6529	N LYS	76	-17,368	8,892	-4,402	1,00	46,01 H
ΑΤΟΜ	6530	CA LYS	76	-17,043	8,916	-2,982	1,00	47,14 H
ΑΤΟΜ	6531	CB LYS	76	-16,034	10,029	-2,696	1,00	49,80 H
ΆΤΟΜ	6532	CG LYS	76	-14,694	9,846	-3,389	1,00	52,73 H
ΑΤΟΜ	6533	CD LYS	76	-13,726	10,958	-3,012	1,00	56,34 H
ΑΤΟΜ	6534	CE LYS	76	-12,383	10,797	-3,724	1,00	58,48 H

ο Ν C C C C Ν C Ν Ν C Ο Ν C C C Ο Ο C Ο Ν C C C Ο Ν C Ο Ν C C C ο Ν C C C C C

ATOM	6535	NZ LYS	76	-11,483	11,966	-3,476	1,00	60,20 H
ATOM	6536	C LYS	76	-18,271	9, 107	-2,090	1,00	47,47 H
ATOM	6537	O LYS	76	-18,141	9,232	-0,875	1,00	47,19 H
ATOM	6538	N ASN	77	-19,460	9, 136	-2,690	1,00	46, 65 H
ATOM	6539	CA ASN	77	-20,689	9, 376	-1,933	1,00	44,74 H
ATOM	6540	CB ASN	77	-21,023	8,166	-1,052	1,00	45,89 H
ATOM	6541	CG ASN	77	-21,302	6, 913	-1,860	1,00	47,96 H
ATOM	6542	OD1 ASN	77	-22,410	6, 709	-2,352	1,00	49,54 H
ATOM	6543	ND2 ASN	77	-20,292	6, 065	-2,000	1, 00	50,93 H
ATOM	6544	C ASN	77	-20,545	10,617	-1,050	1,00	42,51 H
ATOM	6545	O ASN	77	-20,883	10,588	0,134	1,00	42,35 H
ATOM	6546	N SER	78	-20,039	11,704	-1,621	1,00	39,28 H
ATOM	6547	CA SER	78	-19,787	12,898	-0,836	1,00	38,34 H
ATOM	6548	CB SER	78	-18,291	13,032	-0,565	1,00	40,48 H
ATOM	6549	OG SER	78	-17,830	11,912	0,169	1,00	46,08 H
ATOM	6550	C SER	78	-20,310	14,186	-1,456	1,00	37,03 H
ATOM	6551	O SER	78	-20,320	14,350	-2,678	1,00	37,05 H
ATOM	6552	N LEU	79	-20,733	15,093	-0,580	1,00	33,76 H
ATOM	6553	CA LEU	79	-21,212	16,417	-0,945	1,00	33,07 H
ATOM	6554	CB LEU	79	-22,642	16,599	-0,412	1,00	30,60 H
ATOM	6555	CG LEU	79	-23,219	18,015	-0,350	1,00	29,82 H
ATOM	6556	CD1 LEU	79	-23,487	18,523	-1,763	1,00	28,74 H
ATOM	6557	CD2 LEU	79	-24,504	18,008	0, 470	1,00	26,94 H
ATOM	6558	C LEU	79	-20,263	17,436	-0,294	1,00	33,73 H
ATOM	6559	O LEU	79	-19,834	17,237	0, 844	1, 00	35,43 H
ATOM	6560	N TYR	80	-19,931	18,512	-1,003	1,00	31,34 H
ATOM	6561	CA TYR	80	-19,001	19,507	-0,479	1,00	30,56 H
ATOM	6562	CB TYR	80	-17,698	19,500	-1,274	1,00	32,57 H
ATOM	6563	CG TYR	80	-17,067	18,136	-1,386	1,00	35,32 H
ATOM	6564	CD1 TYR	80	-17,045	17,465	-2,599	1,00	36,45 H
ATOM	6565	CE1 TYR	80	-16,486	16,208	-2,711	1,00	38,72 H
ATOM	6566	CD2 TYR	80	-16, 507	17,510	-0,275	1,00	36,23 H
ATOM	6567	CE2 TYR	80	-15,945	16,250	-0,374	1,00	37,75 H
ATOM	6568	CZ TYR	80	-15,938	15,604	-1,598	1,00	40,42 H
ATOM	6569	OH TYR	80	-15,387	14,349	-1,721	1,00	42,98 H
ATOM	6570	C TYR	80	-19,574	20,909	-0,508	1,00	31,38 H

Ν C ο Ν C C C ο Ν C Ο Ν C C Ο C Ο Ν C C C C C C Ο Ν C C C C C C C C ο C

338

ATOM	6571	O TYR	80	-20,414	21,226	-1,336	1,00	31,59 H
ATOM	6572	N LEU	81	-19,118	21,749	0,413	1, 00	32,68 H
ATOM	6573	CA LEU	81	-19,394	23,172	0,341	1,00	33,13 H
ATOM	6574	CB LEU	81	-20,476	23,573	1,350	1, 00	30,32 H
ATOM	6575	CG LEU	81	-20,966	25,018	1,180	1,00	31,03 H
ATOM	6576	CD1 LEU	81	-21,629	25,162	-0,186	1,00	30,17 H
ATOM	6577	CD2 LEU	81	-21, 955	25,387	2,279	1,00	29,51 H
ATOM	6578	C LEU	81	-18,106	23,941	0,633	1,00	35,97 H
ATOM	6579	O LEU	81	-17,618	23,955	1,770	1,00	35,94 H
ATOM	6580	N GLN	82	-17,558	24,571	-0,400	1,00	35,80 H
ATOM	6581	CA GLN	82	-16, 424	25,463	-0,235	1,00	37,59 H
ATOM	6582	CB GLN	82	-15,592	25,501	-1,521	1,00	38,62 H
ATOM	6583	CG GLN	82	-14,362	26,406	-1,448	1,00	42,10 H
ATOM	6584	CD GLN	82	-13,374	25,975	-0,368	1,00	43,68 H
ATOM	6585	0E1 GLN	82	-12,986	24,805	-0,292	1,00	43,76 H
ATOM	6586	NE2 GLN	82	-12,968	26,922	0, 473	1,00	43,92 H
ATOM	6587	C GLN	82	-16,940	26,854	0, 099	1,00	38,25 H
ATOM	6588	O GLN	82	-17,640	27,472	-0,698	1,00	39,65 H
ATOM	6589	N MET	83	-16, 600	27,341	1,289	1,00	40,33 H
ATOM	6590	CA MET	83	-17,043	28,657	1,733	1,00	42,26 H
ATOM	6591	CB MET	83	-17,682	28,557	3,120	1,00	42,53 H
ATOM	6592	CG MET	83	-18,815	27,538	3,240	1,00	46, 08 H
ATOM	6593	SD MET	83	-19,506	27,440	4,929	1,00	49, 67 H
ATOM	6594	CE MET	83	-18,162	26,710	5,786	1,00	50,01 H
ATOM	6595	C MET	83	-15,868	29,634	1,785	1,00	43,58 H
ATOM	6596	O MET	83	-14,917	29,441	2,545	1,00	45,85 H
ATOM	6597	N ASN	84	-15,942	30,686	0,979	1,00	42,66 H
ATOM	6598	CA ASN	84	-14,899	31,699	0, 945	1,00	42,04 H
ATOM	6599	CB ASN	84	-14,353	31,857	-0,472	1,00	42,61 H
ATOM	6600	CG ASN	84	-13,545	30,664	-0,917	1,00	45,11 H
ATOM	6601	OD1 ASN	84	-13,083	29,866	-0,098	1,00	46, 92 H
ATOM	6602	ND2 ASN	84	-13,368	30,529	-2,224	1,00	47,46 H
ATOM	6603	C ASN	84	-15,443	33,032	1,416	1,00	42,87 H
ATOM	6604	O ASN	84	-16,657	33,229	1,478	1,00	41,82 H
ATOM	6605	N SER	85	-14,532	33,941	1,752	1,00	42,16 H
ATOM	6606	CA SER	85	-14,898	35,288	2, 153	1,00	41,46 H
ATOM	6607	CB SER	85	-15,383	36,077	0, 938	1,00	43,66 H
ATOM	6608	OG SER	85	-14,432	36,002	-0,110	1,00	47,73 H
ATOM	6609	C SER	85	-15,981	35,268	3,217	1,00	40,30 H
ATOM	6610	O SER	85	-16,959	36,020	3, 135	1,00	39,19 H

ATOM	6611	N LEU	86	-15,798	34,409	4,217	1,00	39,13 H
ATOM	6612	CA LEU	86	-16, 785	34,255	5,281	1,00	39,06 H
ATOM	6613	CB LEÜ	86	-16,347	33,159	6,245	1,00	37,15 H
ATOM	6614	CG LEU	86	-16,565	31,763	5, 669	1,00	38,36 H
ATOM	6615	CD1 LEU	86	-15,834	30,724	6, 492	1,00	37,27 H
ATOM	6616	CD2 LEU	86	-18,054	31,485	5, 628	1,00	37,79 H
ATOM	6617	C LEU	86	-17,039	35,540	6, 051	1,00	39,98 H
ATOM	6618	O LEU	86	-16,138	36,359	6,235	1,00	41,95 H
ATOM	6619	N ARG	87	-18,280	35,714	6, 489	1,00	40,79 H
ATOM	6620	CA ARG	87	-18,662	36,863	7,296	1,00	43,46 H
ATOM	6621	CB ARG	87	-19,635	37,754	6, 532	1,00	45,67 H
ATOM	6622	CG ARG	87	-19,140	38,192	5,182	1,00	49,88 H
ATOM	6623	CD ARG	87	-20,293	38,703	4,351	1,00	53,41 H
ATOM	6624	NE ARG	87	-19,920	38,894	2, 955	1,00	57,94 H
ATOM	6625	CZ ARG	87	-20,781	39,233	2,001	1,00	59,50 H
ATOM	6626	NH1 ARG	87	-20,366	39,389	0,750	1,00	59,64 H
ATOM	6627	NH2 ARG	87	-22,062	39,410	2,303	1,00	58,79 H
ATOM	6628	C ARG	87	-19,329	36, 387	8, 577	1,00	43,92 H
ATOM	6629	O ARG	87	-19,737	35,227	8, 681	1,00	42,74 H
ATOM	6630	N ALA	88	-19,444	37,291	9,544	1,00	44,62 H
ATOM	6631	CA ALA	88	-20,030	36, 960	10,838	1,00	45,48 H
ATOM	6632	CB ALA	88	-20,133	38,222	11,699	1,00	44,63 H
ATOM	6633	C ALA	88	-21,413	36,335	10,649	1,00	44,68 H
ATOM	6634	O ALA	88	-21,762	35,364	11,320	1,00	43,24 H
ATOM	6635	N GLÜ	89	-22,180	36,900	9,718	1,00	45,01 H
ATOM	6636	CA GLU	89	-23,546	36,460	9,441	1,00	44,38 H
ATOM	6637	CB GLU	89	-24,219	37,419	8,453	1,00	49,04 H
ATOM	6638	CG GLU	89	-24,223	38,878	8,894	1,00	58,20 H
ATOM	6639	CD GLU	89	-22,918	39,596	8,569	1,00	62,22 H
ATOM	6640	0E1 GLU	89	-22,376	40,289	9,461	1,00	64,59 H
ATOM	6641	0E2 GLU	89	-22,441	39,466	7,419	1,00	64,36 H
ATOM	6642	C GLU	89	-23,625	35,041	8,883	1,00	41,48 H
ATOM	6643	O GLU	89	-24,703	34,461	8,822	1,00	40,85 H
ATOM	6644	N ASP	90	-22,491	34,487	8,465	1,00	38,97 H
ATOM	6645	CA ASP	90	-22,451	33,104	8,003	1,00	36,93 H

ζοοοοοοοοζοοααζοοζζοζαοοοζοοοηηαηζ oooonzonaonoozoonwooasooaooooozooononozo

339

ATOM	6646	CB ASP	90	-21,268	32,884	7,058	1,00	38,32 H
ATOM	6647	CG ASP	90	-21,391	33,687	5, 772	1,00	41,49 H
ATOM	6648	OD1 ASP	90	-22,526	33,850	5,265	1,00	41,50 H
ATOM	6649	OD2 ASP	90	-20,348	34,160	5,272	1,00	42,86 H
ATOM	6650	C ASP	90	-22,357	32,120	9, 162	1,00	36, 53 H
ATOM	6651	0 ASP	90	-22,304	30,907	8, 951	1,00	37,19 H
ATOM	6652	N THR	91	-22,334	32,643	10,385	1,00	34,31 H
ATOM	6653	CA THR	91	-22,252	31,797	11,572	1,00	34,08 H
ATOM	6654	CB THR	91	-22,036	32,656	12,849	1,00	34,84 H
ATOM	6655	001 THR	91	-20,738	33,263	12,799	1,00	36,83 H
ATOM	6656	CG2 THR	91	-22,160	31,804	14,109	1,00	31,37 H
ATOM	6657	C THR	91	-23,553	31,019	11,710	1,00	32,40 H
ATOM	6658	O THR	91	-24,628	31,613	11,763	1,00	32,80 H
ATOM	6659	N ALA	92	-23,465	29,695	11,774	1,00	29,43 H
ATOM	6660	CA ALA	92	-24,674	28,884	11,827	1,00	29,39 H
ATOM	6661	CB ALA	92	-25,551	29,177	10,601	1,00	31,93 H
ATOM	6662	C ALA	92	-24,334	27,409	11, 867	1,00	28,87 H
ATOM	6663	O ALA	92	-23,197	27,025	11,599	1,00	28,15 H
ATOM	6664	N VAL	93	-25,321	26,581	12,202	1,00	28,51 H
ATOM	6665	CA VAL	93	-25,210	25,145	11,954	1,00	28,45 H
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ATOM	6667	CG1 VAL	93	-26, 090	22,866	12,503	1,00	29,75 H
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oonnaooaaozoQnoaooooatnoonoaoonnnoo oonaooonaooonooaoononnaoonoaonnonnaooooo

340

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ATOM	6795	CG TYR	107	-38,874	21,203	-7,548	1,00	31,69	H

ηοοζοοοοοοοηηηοζοηοηζοηοηηζοοηοοζ ηηοηηηηζοοοηηοηηηοζοοοοηοηζοηοηηηοοηοηζοοο

341

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ATOM	6797	CE1 TYR	107	-39,059	22,362	-9,664	1,00	31,09	H
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ATOM	6824	CE2 PHE	110	-34,725	20,253	-0,683	1,00	31,03	H
ATOM	6825	CZ PHE	110	-34,081	21,387	-0,201	1,00	28,21	H
ATOM	6826	C PHE	110	-36,142	15,930	2,856	1,00	30, 56	H
ATOM	6827	0 PHE	110	-36, 469	16,256	3, 999	1,00	32,31	H
ATOM	6828	N ASP	111	-36,065	14,657	2,479	1,00	31,23	H
ATOM	6829	CA ASP	111	-36, 660	13,634	3,336	1,00	33,06	H
ATOM	6830	CB ASP	111	-37,352	12,546	2,491	1,00	33, 67	H
ATOM	6831	CG ASP	111	-36,385	11,710	1, 664	1,00	37, 65	H
ATOM	6832	OD1 ASP	111	-35,276	12,183	1,326	1,00	37,86	H
ATOM	6833	OD2 ASP	111	-36,756	10,560	1,344	1,00	38,69	H
ATOM	6834	C ASP	111	-35,717	13,009	4,355	1,00	32,70	H
ATOM	6835	0 ASP	111	-36, 162	12,365	5,305	1,00	33,78	H
ATOM	6836	N VAL	112	-34,418	13,213	4,167	1,00	32,63	H
ATOM	6837	CA VAL	112	-33,425	12,801	5,151	1,00	32,15	H
ATOM	6838	CB VAL	112	-32,689	11,505	4,708	1,00	33,32	H

ATOM	6839 CG1	VAL	112	-31.585	11.153	5.718	1.00 30.53	H
ATOM	6840 CG2	VAL	112	-33.688	10.356	4.599	1.00 31.40	H
ATOM	6841 C	VAL	112	-32.400	13.914	5.343	1.00 32.58	H
ATOM	6842 0	VAL	112	-31.889	14.476	4.370	1.00 33.04	H
ATOM	6843 N	TRP	113	-32.112	14.228	6.602	1.00 32.15	H
ATOM	6844 CA	TRP	113	-31.161	15.277	6.953	1.00 31.65	H
ATOM	6845 CB	TRP	113	-31.843	16.338	7.816	1.00 29.50	H
ATOM	6846 CG	TRP	113	-32.931	17.105	7.128	1.00 28.47	H
ATOM	6847 CD2	TRP	113	-33.006	18.527	6.977	1.00 25.65	H
ATOM	6848 CE2	TRP	113	-34.217	18.813	6.315	1.00 26.45	H
ATOM	6849 CE3	TRP	113	-32.167	19.586	7.341	1.00 24.52	H
ATOM	6850 CD1	TRP	113	-34.069	16.597	6.562	1.00 26.10	H
ATOM	6851 NE1	TRP	113	-34.847	17.620	6.074	1.00 28.26	H
ATOM	6852 CZ2	TRP	113	-34.611	20.118	6.008	1.00 26.31	H
ATOM	6853 CZ3	TRP	113	-32.558	20.886	7.037	1.00 24.40	H
ATOM	6854 CH2	.TRP	113	-33.771	21.139	6.377	1.00 25.50	H
ATOM	6855 C	TRP	113	-29.996	14.687	7.746	1.00 33.12	H
ATOM	6856 0	TRP	113	-30.136	13.634	8.371	1.00 31.88	H
ATOM	6857 N	GLY	114	-28.855	15.373	7.723	1.00 32.68	H
ATOM	6858 CA	GLY	114	-27.776	15.044	8.639	1.00 35.69	H
ATOM	6859 C	GLY	114	-27.980	15.743	9.974	1.00 37.38	H
ATOM	6860 0	GLY	114	-28.984	16.429	10.170	1.00 38.62	H
ATOM	6861 N	GLN	115	-27.036	15.587	10.894	1.00 38.12	H
ATOM	68 62 CA	GLN	115	-27.189	16.182	12.218	1.00 40.72	H
ATOM	6863 CB	GLN	115	-26.590	15.262	13.285	1.00 43.53	H
ATOM	6864 CG	GLN	115	-27.488	14.063	13.619	1.00 51.75	H
ATOM	6865 CD	GLN	115	-28.955	14.461	13.857	1.00 56.93	H
ATOM	6866 0E1	GLN	115	-29.269	15.223	14.778	1.00 58.91	H
ATOM	6867 NE2	GLN	115	-29.853	13.944	13.018	1.00 58.11	H
ATOM	6868 C	GLN	115	-26.573	17.573	12.303	1.00 39.58	H
ATOM	6869 0	GLN	115	-26.820	18.321	13.254	1.00 38.68	H
ATOM	6870 N	GLY	116	-25.782	17.928	11.298	1.00 37.78	H

οουυυοοοζυυυοουοζωουοζουουυουουοζοουοοοοζωυ uuuoauuoooouzooouoauooatjoooozuojz

342

ATOM	6871 CA	GLY	116	-25.283	19.285	11.220	1.00 38.42	H
ATOM	6872 C	GLY	116	-23.874	19.439	11.752	1.00 39.35	H
ATOM	6873 0	GLY	116	-23.407	18.644	12.568	1.00 39.93	H
ATOM	6874 N	THR	117	-23.188	20.466	11.267	1.00 39.58	H
ATOM	6875 CA	THR	117	-21.862	20.803	11.750	1.00 39.22	H
ATOM	6876 CB	THR	117	-20.776	20.415	10.720	1.00 39.77	H
ATOM	6877 OG1	THR	117	-19.482	20.645	11.284	1.00 41.61	H
ATOM	6878 CG2	THR	117	-20.912	21.241	9.445	1.00 38.56	H
ATOM	6879 C	THR	117	-21.849	22.306	11.985	1.00 38.56	H
ATOM	6880 0	THR	117	-22.412	23.063	11.194	1.00 39.43	H
ATOM	6881 N	MET	118	-21.227	22.733	13.079	1.00 38.05	H
ATOM	6882 CA	MET	118	-21.275	24.134	13.498	1.00 36.74	H
ATOM	6883 CB	MET	118	-21.189	24.230	15.024	1.00 38.21	H
ATOM	6884 CG	MET	118	-21.254	25.649	15.561	1.00 41.58	H
ATOM	6885 SD	MET	118	-22.818	26.465	15.157	1.00 50.65	H
ATOM	6886 CE	MET	118	-22.441	28.169	15.524	1.00 47.35	H
ATOM	6887 C	MET	118	-20.147	24.946	12.871	1.00 34.48	H
ATOM	6888 0	MET	118	-19.013	24.487	12.768	1.00 34.26	H
ATOM	6889 N	VAL	119	-20.474	26.159	12.449	1.00 34.68	H
ATOM	6890 CA	VAL	119	-19.506	27.054	11.833	1.00 33.91	H
ATOM	6891 CB	VAL	119	-19.783	27.251	10.311	1.00 33.34	H
ATOM	6892 CG1	VAL	119	-19.007	28.445	9.793	1.00 33.26	H
ATOM	6893 CG2	VAL	119	-19.376	26.001	9.531	1.00 31.55	H
ATOM	6894 C	VAL	119	-19.643	28.389	12.520	1.00 34.59	H
ATOM	6895 0	VAL	119	-20.724	28.981	12.517	1.00 37.76	H
ATOM	6896 N	THR	120	-18.553	28.863	13.117	1.00 34.91	H
ATOM	6897 CA	THR	120	-18.554	30.171	13.762	1.00 35.35	H
ATOM	6898 CB	THR	120	-18.134	30.073	15.256	1.00 35.88	H
ATOM	6899 OG1	THR	120	-19.037	29.212	15.960	1.00 37.94	H
ATOM	6900 CG2	THR	120	-18.154	31.444	15.902	1.00 34.25	H
ATOM	6901 C	THR	120	-17.578	31.085	13.038	1.00 35.16	H
ATOM	6902 0	THR	120	-16.442	30.705	12.768	1.00 35.56	H
ATOM	6903 N	VAL	121	-18.028	32.291	12.721	1.00 36.37	H
ATOM	6904 CA	VAL	121	-17.166	33.271	12.088	1.00 37.55	H
ATOM	6905 CB	VAL	121	-17.718	33.687	10.703	1.00 38.08	H
ATOM	6906 CG1	VAL	121	-16.839	34.765	10.089	1.00 36.30	H
ATOM	6907 CG2	VAL	121	-17.774	32.470	9.784	1.00 36.74	H
ATOM	6908 C	VAL	121	-17.063	34.491	12.985	1.00 38.28	H
ATOM	6909 0	VAL	121	-18.029	35.233	13.156	1.00 39.94	H
ATOM	6910 N	SER	122	-15.884	34.694	13.563	1.00 38.45	H
ATOM	6911 CA	SER	122	-15.694	35.755	14.550	1.00 39.93	H
ATOM	6912 CB	SER	122	-15.947	35.209	15.962	1.00 40.21	H
ATOM	6913 OG	SER	122	-15.882	36.242	16.929	1.00 42.15	H
ATOM	6914 C	SER	122	-14.284	36.331	14.473	1.00 39.50	H

ATOM	6915 0	SER	122	-13.320	35.615	14.199	1.00 37.65	H
ATOM	6916 N	SER	123	-14.165	37.627	14.726	1.00 41.58	H
ATOM	6917 CA	SER	123	-12.849	38.253	14.807	1.00 44.16	H
ATOM	6918 CB	SER	123	-12.993	39.776	14.777	1.00 44.85	H
ATOM	6919 OG	SER	123	-13.875	40.223	15.794	1.00 49.05	H
ATOM	6920 C	SER	123	-12.105	37.819	16.079	1.00 44.60	H
ATOM	6921 0	SER	123	-10.893	37.995	16.184	1.00 45.68	H
ATOM	6922 N	ALA	124	-12.837	37.240	17.031	1.00 43.93	H
ATOM	6923 CA	ALA	124	-12.262	36.801	18.301	1.00 42.24	H
ATOM	6924 CB	ALA	124	-13.326	36.848	19.390	1.00 40.10	H
ATOM	6925 C	ALA	124	-11.675	35.394	18.214	1.00 42.14	H
ATOM	6926 0	ALA	124	-12.274	34.500	17.620	1.00 43.33	H
ATOM	6927 N	SER	125	-10.503	35.201	18.820	1.00 42.38	H
ATOM	6928 CA	SER	125	-9.862	33.887	18.876	1.00 40.59	H
ATOM	6929 CB	. SER	125	-8.355	34.041	19.109	1.00 42.02	H
ATOM	6930 OG	SER	125	-7.752	34.799	18.072	1.00 45.10	H
ATOM	6931 C	SER	125	-10.466	33.067	20.010	1.00 38.95	H
ATOM	6932 0	SER	125	-11.093	33.619	20.907	1.00 37.48	H
ATOM	6933 N	THR	126	-10.271	31.753	19.977	1.00 37.66	H
ATOM	6934 CA	THR	126	-10.785	30.905	21.042	1.00 39.23	H
ATOM	6935 CB	THR	126	-10.669	29.419	20.674	1.00 38.28	H
ATOM	6936 0G1	THR	126	-11.284	28.629	21.697	1.00 41.97	H
ATOM	6937 CG2	THR	126	-9.217	29.008	20.533	1.00 37.08	H
ATOM	6938 C	THR	126	-10.049	31.147	22.370	1.00 41.01	H
ATOM	6939 0	THR	126	-8.841	31.397	22.392	1.00 41.24	H
ATOM	6940 N	LYS	127	-10.794	31.074	23.471	1.00 40.95	H
ATOM	6941 CA	LYS	127	-10.262	31.339	24.806	1.00 38.98	H
ATOM	6942 CB	LYS	127	-10.599	32.771	25.231	1.00 38.46	H
ATOM	6943 CG	LYS	127	-10.108	33.139	26.625	1.00 39.85	H
ATOM	6944 CD	LYS	127	-10.581	34.529	27.043	1.00 39.69	H
ATOM	6945 CE	LYS	127	-10.208	34.833	28.494	1.00 40.59	H

οοοοοζοοοοοοζοοοηοζοοοηζοοοοοζο ηοηοζοοοοηηζοηοοοηζοηοοηηζοοοωηοοζοοσοοοζοηη

343

ΑΤΟΜ	6946 ΝΖ	LYS	127	-10.600	33.727	29.429	1.00 41.49	Η
ΑΤΟΜ	6947 C	LYS	127	-10.862	30.359	25.809	1.00 37.64	Η
ΑΤΟΜ	6948 0	LYS	127	-12.080	30.248	25.916	1.00 37.85	Η
ΑΤΟΜ	6949 Ν	GLY	128	-10.005	29.648	26.536	1.00 36.50	Η
ΑΤΟΜ	6950 CA	GLY	128	-10.476	28.740	27.566	1.00 33.05	Η
ΑΤΟΜ	6951 C	GLY	128	-11.064	29.484	28.750	1.00 32.53	Η
ΑΤΟΜ	6952 0	GLY	128	-10.832	30.681	28.923	1.00 32.58	Η
ΑΤΟΜ	6953 Ν	PRO	129	-11.856	28.798	29.578	1.00 32.14	Η
ΑΤΟΜ	6954 CD	PRO	129	-12.255	27.396	29.361	1.00 32.62	Η
ΑΤΟΜ	6955 CA	PRO	129	-12.553	29.387	30.728	1.00 32.53	Η
ΑΤΟΜ	6956 CB	PRO	129	-13.695	28.411	30.978	1.00 31.17	Η
ΑΤΟΜ	6957 CG	PRO	129	-13.119	27.096	30.561	1.00 30.16	Η
ΑΤΟΜ	6958 C	PRO	129	-11.663	29.522	31.967	1.00 33.22	Η
ΑΤΟΜ	6959 0	PRO	129	-10.742	28.732	32.161	1.00 31.90	Η
ΑΤΟΜ	6960 Ν	SER	130	-11.954	30.513	32.804	1.00 32.62	Η
ΑΤΟΜ	6961 CA	SER	130	-11.478	30.505	34.185	1.00 35.02	Η
ΑΤΟΜ	6962 CB	SER	130	-11.275	31.932	34.687	1.00 34.24	Η
ΑΤΟΜ	6963 OG	SER	130	-10.239	32.566	33.964	1.00 41.41	Η
ΑΤΟΜ	6964 C	SER	130	-12.522	29.807	35.050	1.00 35.50	Η
ΑΤΟΜ	6965 0	SER	130	-13.708	30.118	34.958	1.00 37.01	Η
ΑΤΟΜ	6966 Ν	VAL	131	-12.091	28.868	35.884	1.00 34.84	Η
ΑΤΟΜ	6967 CA	VAL	131	-13.026	28.121	36.716	1.00 34.36	Η
ΑΤΟΜ	6968 CB	VAL	131	-12.840	26.605	36.526	1.00 34.23	Η
ΑΤΟΜ	6969 CG1	VAL	131	-13.882	25.848	37.333	1.00 33.85	Η
ΑΤΟΜ	6970 CG2	VAL	131	-12.938	26.251	35.046	1.00 34.73	Η
ΑΤΟΜ	6971 C	VAL	131	-12.860	28.460	38.198	1.00 35.71	Η
ΑΤΟΜ	6972 0	VAL	131	-11.760	28.349	38.750	1.00 35.77	Η
ΑΤΟΜ	6973 Ν	ΡΗΕ	132	-13.955	28.878	38.834	1.00 34.57	Η
ΑΤΟΜ	6974 CA	ΡΗΕ	132	-13.953	29.184	40.261	1.00 33.58	Η
ΑΤΟΜ	6975 CB	ΡΗΕ	132	-14.266	30.664	40.489	1.00 32.57	Η
ΑΤΟΜ	6976 CG	ΡΗΕ	132	-13.327	31.593	39.782	1.00 34.21	Η
ΑΤΟΜ	6977 CD1	ΡΗΕ	132	-12.103	31.922	40.344	1.00 35.59	Η
ΑΤΟΜ	6978 CD2	ΡΗΕ	132	-13.651	32.114	38.538	1.00 33.19	Η
ΑΤΟΜ	6979 CE1	ΡΗΕ	132	-11.214	32.750	39.674	1.00 37.01	Η
ΑΤΟΜ	6980 CE2	ΡΗΕ	132	-12.769	32.943	37.862	1.00 35.41	Η
ΑΤΟΜ	6981 CZ	ΡΗΕ	132	-11.548	33.262	38.430	1.00 36.28	Η
ΑΤΟΜ	6982 C	ΡΗΕ	132	-14.963	28.325	41.022	1.00 34.57	Η
ΑΤΟΜ	6983 0	ΡΗΕ	132	-16.041	28.012	40.512	1.00 32.06	Η
ΑΤΟΜ	6984 Ν	PRO	133	-14.617	27.927	42.258	1.00 34.29	Η
ΑΤΟΜ	6985 CD	PRO	133	-13.324	28.197	42.918	1.00 34.35	Η
ΑΤΟΜ	698 6 CA	PRO	133	-15.511	27.132	43.108	1.00 35.13	Η
ΑΤΟΜ	6987 CB	PRO	133	-14.593	26.624	44.220	1.00 33.32	Η
ΑΤΟΜ	6988 CG	PRO	133	-13.541	27.689	44.336	1.00 34.24	Η
ΑΤΟΜ	6989 C	PRO	133	-16.645	27.983	43.662	1.00 35.55	Η
ΑΤΟΜ	6990 0	PRO	133	-16.426	29.128	44.068	1.00 36.64	Η

Ν C Ο Ν C C Ο Ν C C C C C ο Ν C C Ο C Ο Ν C C C C C ο Ν C C C C C C C C C ο Ν C C C C C ο

ΑΤΟΜ	6991 Ν	LEU	134	-17.852	27.424	43.674	1.00 35.32	Η	Ν
ΑΤΟΜ	6992 CA	LEU	134	-18.977	28.048	44.366	1.00 36.08	Η	C
ΑΤΟΜ	6993 CB	LEU	134	-20.209	28.094	43.450	1.00 34.28	Η	C
ΑΤΟΜ	6994 CG	LEU	134	-19.960	28.860	42.142	1.00 34.73	Η	C
ΑΤΟΜ	6995 CD1	LEU	134	-21.140	28.718	41.185	1.00 31.18	Η	C
ΑΤΟΜ	6996 CD2	LEU	134	-19.697	30.321	42.475	1.00 33.05	Η	C
ΑΤΟΜ	6997 C	LEU	134	-19.259	27.224	45.618	1.00 36.52	Η	C
ΑΤΟΜ	6998 0	LEO	134	-19.999	26.234	45.585	1.00 34.85	Η	0
ΑΤΟΜ	6999 Ν	ALA	135	-18.645	27.635	46.720	1.00 37.22	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7000 CA	ALA	135	-18.596	26.810	47.917	1.00 40.97	Η	C
ΑΤΟΜ	7001 CB	ALA	135	-17.561	27.367	48.891	1.00 38.81	Η	C
ΑΤΟΜ	7002 C	ALA	135	-19.957	26.725	48.594	1.00 44.00	Η	C
ΑΤΟΜ	7003 0	ALA	135	-20.712	27.697	48.626	1.00 40.78	Η	0
ΑΤΟΜ	7004 Ν	PRO	136	-20.283	25.550	49.148	1.00 48.76	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7005 CD	PRO	136	-19.446	24.338	49.152	1.00 49.46	Η	C
ΑΤΟΜ	7006 CA	PRO	136	-21.531	25.360	49.890	1.00 54.13	Η	C
ΑΤΟΜ	7007 CB	PRO	136	-21.528	23.874	50.232	1.00 52.72	Η	C
ΑΤΟΜ	7008 CG	PRO	136	-20.085	23.486	50.205	1.00 51.83	Η	C
ΑΤΟΜ	7009 C	PRO	136	-21.586	26.238	51.132	1.00 59.78	Η	C
ΑΤΟΜ	7010 0	PRO	136	-20.570	26.460	51.794	1.00 59.54	Η	0
ΑΤΟΜ	7011 Ν	SER	137	-22.782	26.737	51.432	1.00 67.10	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7012 CA	SER	137	-22.993	27.638	52.560	1.00 74.14	Η	C
ΑΤΟΜ	7013 CB	SER	137	-24.411	28.215	52.507	1.00 75.09	Η	C
ΑΤΟΜ	7014 OG	SER	137	-24.664	29.061	53.617	1.00 78.01	Η	0
ΑΤΟΜ	7015 C	SER	137	-22.774	26.926	53.892	1.00 77.67	Η	C
ΑΤΟΜ	7016 0	SER	137	-22.866	25.699	53.977	1.00 78.44	Η	0
ΑΤΟΜ	7017 Ν	SER	138	-22.492	27.707	54.931	1.00 82.40	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7018 CA	SER	138	-22.171	27.163	56.248	1.00 86.84	Η	C
ΑΤΟΜ	7019 CB	SER	138	-21.280	28.151	57.011	1.00 87.07	Η	C
ΑΤΟΜ	7020 OG	SER	138	-20.112	28.463	56.271	1.00 87.61	Η	0

344

	ΑΤΟΜ	7021 C	SER	138	-23.414	26.841	57.087	1.00 89.30	Η	C
	ΑΤΟΜ	7022 0	SER	138	-23.688	27.512	58.085	1.00 89.91	Η	0
>	ΑΤΟΜ	7023 Ν	LYS	139	-24.161	25.816	56.678	1.00 91.76	Η	Ν
-	ΑΤΟΜ	7024 CA	LYS	139	-25.298	25.325	57.457	1.00 93.44	Η	C
	ΑΤΟΜ	7025 CB	LYS	139	-26.616	25.879	56.899	1.00 93.81	Η	C
	ΑΤΟΜ	7026 CG	LYS	139	-26.910	27.321	57.291	1.00 94.61	Η	C
	ΑΤΟΜ	7027 CD	LYS	139	-26.118	28.303	56.442	1.00 95.03	Η	C
	ΑΤΟΜ	7028 CE	LYS	139	-26.243	29.721	56.976	1.00 95.42	Η	C
	ΑΤΟΜ	7029 ΝΖ	LYS	139	-25.510	30.700	56.125	1.00 95.24	Η	0
	ΑΤΟΜ	7030 C	LYS	139	-25.349	23.798	57.464	1.00 94.08	Η	C
	ΑΤΟΜ	7031 0	LYS	139	-26.414	23.202	57.638	1.00 95.08	Η	0
	ΑΤΟΜ	7032 Ν	GLY	143	-30.107	19.527	59.281	1.00 59.11	Η	Ν
	ΑΤΟΜ	7033 CA	GLY	143	-29.319	19.470	58.062	1.00 61.11	Η	C
	ΑΤΟΜ	7034 C	GLY	143	-29.957	18.625	56.968	1.00 60.28	Η	C
	ΑΤΟΜ	7035 0	GLY	143	-30.100	17.406	57.106	1.00 60.72	Η	0
	ΑΤΟΜ	7036 Ν	GLY	144	-30.342	19.280	55.877	1.00 58.29	Η	Ν
	ΑΤΟΜ	7037 CA	GLY	144	-30.925	18.578	54.746	1.00 54.60	Η	C
	ΑΤΟΜ	7038 C	GLY	144	-29.972	18.554	53.562	1.00 52.81	Η	C
	ΑΤΟΜ	7039 0	GLY	144	-29.023	17.772	53.550	1.00 53.00	Η	0
	ΑΤΟΜ	7040 Ν	THR	145	-30.216	19.401	52.565	1.00 49.01	Η	Ν
	ΑΤΟΜ	7041 CA	THR	145	-29.334	19.461	51.403	1.00 46.11	Η	C
	ΑΤΟΜ	7042 CB	THR	145	-30.109	19.311	50.080	1.00 46.35	Η	C
	ΑΤΟΜ	7043 OG1	THR	145	-31.019	20.410	49.929	1.00 48.50	Η	0
	ΑΤΟΜ	7044 CG2	THR	145	-30.877	18.001	50.056	1.00 44.98	Η	C
Λ	ΑΤΟΜ	7045 C	THR	145	-28.562	20.775	51.343	1.00 44.27	Η	C
	ΑΤΟΜ	7046 0	THR	145	-28.979	21.788	51.912	1.00 42.47	Η	0
	ΑΤΟΜ	7047 Ν	ALA	146	-27.428	20.751	50.651	1.00 41.79	Η	Ν
	ΑΤΟΜ	7048 CA	ALA	146	-26.691	21.974	50.374	1.00 40.00	Η	C
	ΑΤΟΜ	7049 CB	ALA	146	-25.407	22.009	51.187	1.00 40.43	Η	C
	ΑΤΟΜ	7050 C	ALA	146	-26.374	22.057	48.888	1.00 39.46	Η	C
	ΑΤΟΜ	7051 0	ALA	146	-26.227	21.037	48.212	1.00 38.93	Η	0
	ΑΤΟΜ	7052 Ν	ALA	147	-26.278	23.279	48.380	1.00 37.34	Η	Ν
	ΑΤΟΜ	7053 CA	ALA	147	-25.943	23.491	46.986	1.00 35.51	Η	C
	ΑΤΟΜ	7054 CB	ALA	147	-26.894	24.512	46.374	1.00 34.09	Η	C
	ΑΤΟΜ	7055 C	ALA	147	-24.500	23.977	46.874	1.00 35.59	Η	C
	ΑΤΟΜ	7056 0	ALA	147	-24.055	24.852	47.620	1.00 35.64	Η	0
	ΑΤΟΜ	7057 Ν	LEU	148	-23.765	23.396	45.942	1.00 34.79	Η	Ν
	ΑΤΟΜ	7058 CA	LEU	148	-22.421	23.857	45.658	1.00 34.42	Η	C
	ΑΤΟΜ	7059 CB	LEU	148	-21.402	23.008	46.425	1.00 35.26	Η	C
	ΑΤΟΜ	7060 CG	LEU	148	-21.395	21.515	46.088	1.00 38.02	Η	C
	ΑΤΟΜ	7061 CD1	LEU	148	-20.408	21.250	44.961	1.00 38.18	Η	C
	ΑΤΟΜ	7062 CD2	LEU	148	-21.011	20.713	47.323	1.00 39.69	Η	C
	ΑΤΟΜ	7063 C	LEU	148	-22.221	23.721	44.159	1.00 33.02	Η	C
	ΑΤΟΜ	7064 0	LEU	148	-22.934	22.968	43.498	1.00 32.43	Η	0
	ΑΤΟΜ	7065 Ν	GLY	149	-21.267	24.457	43.612	1.00 32.54	Η	Ν
	ΑΤΟΜ	7066 CA	GLY	149	-21.040	24.349	42.187	1.00 35.20	Η	C

ΑΤΟΜ	7067 C	GLY	149	-19.729	24.945	41.742	1.00 35.35	Η	C
ΑΤΟΜ	7068 0	GLY	149	-18.812	25.171	42.537	1.00 34.93	Η	0
ΑΤΟΜ	7069 Ν	CYS	150	-19.626	25.201	40.451	1.00 36.17	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7070 CA	CYS	150	-18.464	25.898	39.974	1.00 38.63	Η	C
ΑΤΟΜ	7071 C	CYS	150	-18.825	26.843	38.841	1.00 36.98	Η	C
ΑΤΟΜ	7072 0	CYS	150	-19.729	26.576	38.048	1.00 37.67	Η	0
ΑΤΟΜ	7073 CB	CYS	150	-17.360	24.886	39.601	1.00 42.69	Η	C
ΑΤΟΜ	7074 SG	CYS	150	-17.554	23.900	38.089	1.00 55.77	Η	S
ΑΤΟΜ	7075 Ν	LEU	151	-18.141	27.981	38.818	1.00 35.05	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7076 CA	LEU	151	-18.431	29.068	37.898	1.00 33.32	Η	C
ΑΤΟΜ	7077 CB	LEU	151	-18.334	30.397	38.640	1.00 31.86	Η	C
ΑΤΟΜ	7078 CG	LEU	151	-18.258	31.673	37.803	1.00 34.10	Η	C
ΑΤΟΜ	7079 CD1	LEÜ	151	-19.607	31.930	37.141	1.00 31.52	Η	C
ΑΤΟΜ	7080 CD2	LEU	151	-17.863	32.841	38.701	1.00 32.35	Η	C
ΑΤΟΜ	7081 C	LEU	151	-17.415	29.035	36.764	1.00 35.15	Η	C
ΑΤΟΜ	7082 0	LEU	151	-16.204	29.012	37.002	1.00 34.70	Η	0
ΑΤΟΜ	7083 Ν	VAL	152	-17.909	29.034	35.531	1.00 35.15	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7084 CA	VAL	152	-17.053	28.860	34.365	1.00 33.97	Η	C
ΑΤΟΜ	7085 CB	VAL	152	-17.542	27.662	33.519	1.00 34.25	Η	C
ΑΤΟΜ	7086 CG1	VAL	152	-16.662	27.474	32.298	1.00 33.15	Η	C
ΑΤΟΜ	7087 CG2	VAL	152	-17.540	26.398	34.373	1.00 33.07	Η	C
ΑΤΟΜ	7088 C	VAL	152	-17.090	30.136	33.536	1.00 35.52	Η	C
ΑΤΟΜ	7089 0	VAL	152	-18.059	30.388	32.816	1.00 35.70	Η	0
ΑΤΟΜ	7090 Ν	LYS	153	-16.025	30.931	33.644	1.00 35.56	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7091 CA	LYS	153	-16.020	32.325	33.194	1.00 36.98	Η	C
ΑΤΟΜ	7092 CB	LYS	153	-15.435	33.227	34.288	1.00 37.29	Η	C
ΑΤΟΜ	7093 CG	LYS	153	-16.456	33.857	35.205	1.00 44.06	Η	C
ΑΤΟΜ	7094 CD	LYS	153	-15.778	34.702	36.286	1.00 45.54	Η	C
ΑΤΟΜ	7095 CE	LYS	153	-15.056	35.903	35.687	1.00 48.07	Η	C

345

	ATOM	7096 NZ	LYS	153	-14.280	36.672	36.708	1.00 48.70	H	N
	ATOM	7097 C	LYS	153	-15.250	32.589	31.896	1.00 35.32	H	C
-	ATOM	7098 0	LYS	153	-14.178	32.029	31.674	1.00 33.48	H	0
-	ATOM	7099 N	ASP	154	-15.803	33.466	31.061	1.00 35.67	H	N
	ATOM	7100 CA	ASP	154	-15.069	34.081	29.951	1.00 38.13	H	C
	ATOM	7101 CB	ASP	154	-13.929	34.957	30.488	1.00 38.72	H	C
	ATOM	7102 CG	ASP	154	-14.421	36.122	31.326	1.00 42.66	H	C
	ATOM	7103 OD1	ASP	154	-15.540	36.626	31.078	1.00 42.06	H	0
	ATOM	7104 002	ASP	154	-13.675	36.538	32.241	1.00 47.57	H	0
	ATOM	7105 C	ASP	154	-14.473	33.096	28.945	1.00 37.85	H	C
	ATOM	7106 0 '	ASP	154	-13.271	33.134	28.676	1.00 39.38	H	0
	ATOM	7107 N	TYR	155	-15.286	32.217	28.377	1.00 36.72	H	N
	ATOM	7108 CA	TYR	155	-14.769	31.349	27.326	1.00 35.87	H	C
	ATOM	7109 CB	TYR	155	-15.004	29.883	27.690	1.00 35.27	H	C
	ATOM	7110 CG	TYR	155	-16.462	29.508	27.807	1.00 37.64	H	c
	ATOM	7111 CD1	TYR	155	-17.179	29.084	26.693	1.00 36.63	H	c
	ATOM	7112 CEI	TYR	155	-18.510	28.735	26.793	1.00 38.10	H	c
	ATOM	7113 CD2	TYR	155	-17.123	29.569	29.032	1.00 36.52	H	c
	ATOM	7114 CE2	TYR	155	-18.457	29.217	29.140	1.00 36.48	H	c
	ATOM	7115 CZ	TYR	155	-19.144	28.802	28.017	1.00 37.43	H	c
	ATOM	7116 OH	TYR	155	-20.475	28.465	28.105	1.00 38.45	H	0
	ATOM	7117 C	TYR	155	-15.398	31.670	25.966	1.00 36.12	H	c
	ATOM	7118 0	TYR	155	-16.382	32.414	25.881	1.00 35.25	H	0
	ATOM	7119 N	PHE	156	-14.814	31.116	24.908	1.00 36.85	H	N
Μ	ATOM	7120 CA	PHE	156	-15.321	31.310	23.554	1.00 38.37	H	c
	ATOM	7121 CB	PHE	156	-15.072	32.745	23.088	1.00 38.82	H	c
	ATOM	7122 CG	PHE	156	-15.588	33.032	21.705	1.00 42.82	H	c
	ATOM	7123 CD1	PHE	156	-14.798	32.792	20.588	1.00 43.82	H	c
	ATOM	7124 CD2	PHE	156	-16.870	33.526	21.516	1.00 43.40	H	c
	ATOM	7125 CEI	PHE	156	-15.280	33.039	19.308	1.00 44.30	H	c
	ATOM	7126 CE2	PHE	156	-17.358	33.774	20.235	1.00 43.81	H	c
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346

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ΑΤΟΜ	7189 CZ2	TRP	164	-20.265	21.372	40.185	1.00 36.66	Η
ΑΤΟΜ	7190 CZ3	TRP	164	-18.853	20.214	41.770	1.00 38.04	Η
ΑΤΟΜ	7191 CH2	TRP	164	-19.427	21.392	41.266	1.00 37.96	Η
ΑΤΟΜ	7192 C	TRP	164	-18.365	14.690	38.899	1.00 41.57	Η
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Η

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347

ATOM	7246 CG2	VAL	173	-24.556	16.584	38.959	1.00	38.36	H
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ATOM	7278 CD	PRO	177	-29.113	26.855	31.270	1.00	34.38	H
ATOM	7279 CA	PRO	177	-27.251	27.589	29.881	1.00	35.34	H
ATOM	7280 CB	PRO	177	-28.583	27.873	29.182	1.00	34.43	H
ATOM	7281 CG	PRO	177	-29.548	26.907	29.830	1.00	35.56	H
ATOM	7282 C	PRO	177	-26.419	28.848	30.082	1.00	35.62	H
ATOM	7283 0	PRO	177	-26.689	29.640	30.986	1.00	37.58	H
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ATOM	7285 CA	ALA	178	-24.468	30.122	29.379	1.00	34.64	H
ATOM	7286 CB	ALA	178	-23.295	29.930	28.424	1.00	32.42	H
ATOM	7287 C	ALA	178	-25.129	31.466	29.121	1.00	34.20	H
ATOM	7288 0	ALA	178	-26.116	31.560	28.394	1.00	35.25	H
ATOM	7289 N	VAL	179	-24.583	32.507	29.734	1.00	33.24	H
ATOM	7290 CA	VAL	179	-24.940	33.864	29.372	1.00	34.36	H
ATOM	7291 CB	VAL	179	-24.935	34.784	30.613	1.00	35.45	H
ATOM	7292 CG1	VAL	179	-23.532	34.865	31.198	1.00	34.78	H
ATOM	7293 CG2	VAL	179	-25.460	36.158	30.246	1.00	33.91	H
ATOM	7294 C	VAL	179	-23.904	34.352	28.359	1.00	35.86	H

ATOM	7295 0	VAL	179	-22.734	33.962	28.413	1.00 34.73	H
ATOM	7296 N	LEU	180	-24.336	35.180	27.416	1.00 39.05	H
ATOM	7297 CA	LEU	180	-23.402	35.795	26.476	1.00 41.77	H
ATOM	7298 CB	LEU	180	-23.998	35.815	25.065	1.00 41.69	H
ATOM	7299 CG	LEU	180	-23.180	36.524	23.982	1.00 43.45	H
ATOM	7300 CD1	LEU	180	-21.808	35.879	23.862	1.00 43.12	H
ATOM	7301 CD2	LEU	180	-23.925	36.450	22.655	1.00 42.68	H
ATOM	7302 C	LEU	180	-23.112	37.213	26.939	1.00 42.76	H
ATOM	7303 0	LEÜ	180	-24.023	38.026	27.071	1.00 44.73	H
ATOM	7304 N	GLN	181	-21.845	37.511	27.202	1.00 44.83	H
ATOM	7305 CA	GLN	181	-21.494	38.815	27.750	1.00 47.27	H
ATOM	7306 CB	GLN	181	-20.189	38.727	28.534	1.00 48.86	H
ATOM	7307 CG	GLN	181	-20.135	37.607	29.554	1.00 52.26	H
ATOM	7308 CD	GLN	181	-18.767	37.504	30.198	1.00 53.89	H
ATOM	7309 0E1	GLN	181	-18.275	38.467	30.794	1.00 56.33	H
ATOM	7310 NE2	GLN	181	-18.140	36.341	30.075	1.00 51.83	H
ATOM	7311 C	GLN	181	-21.339	39.857	26.648	1.00 47.64	H
ATOM	7312 0	GLN	181	-21.008	39.525	25.508	1.00 45.43	H
ATOM	7313 N	SER	182	-21.569	41.117	27.005	1.00 48.50	H
ATOM	7314 CA	SER	182	-21.284	42.241	26.117	1.00 50.22	H
ATOM	7315 CB	SER	182	-21.346	43.553	26.897	1.00 50.75	H
ATOM	7316 OG	SER	182	-22.606	43.704	27.526	1.00 55.71	H
ATOM	7317 C	SER	182	-19.910	42.110	25.468	1.00 49.58	H
ATOM	7318 0	SER	182	-19.711	42.528	24.327	1.00 50.47	H
ATOM	7319 N	SER	183	-18.964	41.531	26.198	1.00 47.76	H
ATOM	7320 CA	SER	183	-17.606	41.360	25.693	1.00 46.55	H

nsonooozoozonoonzoooonoozo οοοηοζοοηοζοοοηοοζοοηηοοηοοοζοοοοοοζοοζηζηοαηζοοο

348

ATOM	7321 CB	SER	183	-16.691	40.844	26.803	1.00 46.41	H
ATOM	7322 OG	SER	183	-16.966	39.479	27.074	1.00 47.06	H
ATOM	7323 C	SER	183	-17.558	40.375	24.533	1.00 45.50	H
ATOM	7324 0	SER	183	-16.549	40.289	23.830	1.00 47.15	H
ATOM	7325 N	GLY	184	-18.634	39.610	24.354	1.00 43.61	H
ATOM	7326 CA	GLY	184	-18.630	38.554	23.354	1.00 41.62	H
ATOM	7327 C	GLY	184	-18.155	37.206	23.873	1.00 41.63	H
ATOM	7328 0	GLY	184	-18.108	36.225	23.127	1.00 42.12	H
ATOM	7329 N	LEU	185	-17.797	37.151	25.154	1.00 41.06	H
ATOM	7330 CA	LEU	185	-17.391	35.896	25.782	1.00 39.48	H
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ATOM	7332 CG	LEÜ	185	-14.954	36.763	26.134	1.00 41.75	H
ATOM	7333 CD1	LEU	185	-13.943	37.034	27.238	1.00 41.08	H
ATOM	7334 CD2	LEU	185	-14.363	35.829	25.088	1.00 40.63	H
ATOM	7335 C	LEU	185	-18.566	35.270	26.541	1.00 37.17	H
ATOM	7336 0	LEU	185	-19.534	35.956	26.870	1.00 36.34	H
ATOM	7337 N	TYR	186	-18.479	33.969	26.811	1.00 35.21	H
ATOM	7338 CA	TYR	186	-19.544	33.257	27.520	1.00 35.82	H
ATOM	7339 CB	TYR	186	-19.905	31.958	26.790	1.00 35.22	H
ATOM	7340 CG	TYR	186	-20.484	32.132	25.400	1.00 38.74	H
ATOM	7341 CD1	TYR	186	-21.859	32.213	25.201	1.00 39.50	H
ATOM	7342 CE1	TYR	186	-22.393	32.334	23.930	1.00 41.29	H
ATOM	7343 CD2	TYR	186	-19.658	32.181	24.286	1.00 37.63	H
ATOM	7344 CE2	TYR	186	-20.178	32.304	23.018	1.00 40.69	H
ATOM	7345 CZ	TYR	186	-21.545	32.378	22.840	1.00 43.16	H
ATOM	7346 OH	TYR	186	-22.060	32.482	21.565	1.00 45.56	H
ATOM	7347 C	TYR	186	-19.137	32.901	28.956	1.00 35.42	H
ATOM	7348 0	TYR	186	-17.962	32.669	29.233	1.00 36.05	H
ATOM	7349 N	SER	187	-20.118	32.841	29.854	1.00 33.07	H
ATOM	7350 CA	SER	187	-19.939	32.219	31.166	1.00 33.69	H
ATOM	7351 CB	SER	187	-19.760	33.293	32.249	1.00 30.64	H
ATOM	7352 OG	SER	187	-18.614	34.090	31.992	1.00 31.70	H
ATOM	7353 C	SER	187	-21.157	31.362	31.508	1.00 33.84	H
ATOM	7354 0	SER	187	-22.288	31.709	31.153	1.00 33.92	H
ATOM	7355 N	LEU	188	-20.932	30.247	32.198	1.00 33.13	H
ATOM	7356 CA	LEU	188	-22.041	29.488	32.762	1.00 32.13	H
ATOM	7357 CB	LEÜ	188	-22.372	28.284	31.880	1.00 30.17	H
ATOM	7358 CG	LEU	188	-21.331	27.175	31.701	1.00 32.49	H
ATOM	7359 CD1	LEU	188	-21.234	26.317	32.963	1.00 30.00	H
ATOM	7360 CD2	LEU	188	-21.747	26.310	30.518	1.00 29.79	H
ATOM	7361 C	LEU	188	-21.753	29.023	34.183	1.00 33.34	H
ATOM	7362 0	LEU	188	-20.650	29.200	34.700	1.00 33.47	H
ATOM	7363 N	SER	189	-22.758	28.430	34.814	1.00 32.89	H
ATOM	7364 CA	SER	189	-22.580	27.833	36.125	1.00 32.77	H
ATOM	7365 CB	SER	189	-23.270	28.675	37.201	1.00 31.98	H
ATOM	7366 OG	SER	189	-22.656	29.947	37.313	1.00 33.26	H
ATOM	7367 C	SER	189	-23.159	26.435	36.123	1.00 33.45	H
ATOM	7368 0	SER	189	-24.163	26.164	35.458	1.00 32.42	H
ATOM	7369 N	SER	190	-22.502	25.546	36.856	1.00 34.16	H
ATOM	7370 CA	SER	190	-23.029	24.220	37.108	1.00 34.97	H

c ο c ο N c c 0 N C C C C C c 0 N C C C c c c c c 0 c 0 N C C O c 0 N C C C C c c 0 N C C O C O N C

ATOM	7371 CB	SER	190	-22.098	23.157	36.521	1.00 35.56	H	c
ATOM	7372 OG	SER	190	-22.601	21.852	36.764	1.00 36.81	H	0
ATOM	7373 C	SER	190	-23.130	24.049	38.617	1.00 36.41	H	c
ATOM	7374 0	SER	190	-22.185	24.356	39.350	1.00 35.33	H	0
ATOM	7375 N	VAL	191	-24.281	23.571	39.075	1.00 36.33	H	N
ATOM	7376 CA	VAL	191	-24.522	23.382	40.495	1.00 38.43	H	C
ATOM	7377 CB	VAL	191	-25.583	24.369	41.013	1.00 39.52	H	C
ATOM	7378 CG1	VAL	191	-25.902	24.085	42.471	1.00 41.66	H	C
ATOM	7379 CG2	.VAL	191	-25.066	25.774	40.876	1.00 41.62	H	C
ATOM	7380 C	VAL	191	-24.998	21.968	40.761	1.00 39.28	H	C
ATOM	7381 0	VAL	191	-25.663	21.358	39.927	1.00 40.77	H	0
ATOM	7382 N	VAL	192	-24.647	21.437	41.924	1.00 39.29	H	N
ATOM	7383 CA	VAL	192	-25.145	20.134	42.316	1.00 38.27	H	C
ATOM	7384 CB	VAL	192	-24.027	19.066	42.249	1.00 37.49	H	C
ATOM	7385 CG1	VAL	192	-22.875	19.462	43.149	1.00 39.66	H	C
ATOM	7386 CG2	VAL	192	-24.579	17.708	42.650	1.00 38.15	H	C
ATOM	7387 C	VAL	192	-25.700	20.223	43.724	1.00 37.59	H	C
ATOM	7388 0	VAL	192	-25.123	20.882	44.587	1.00 35.77	H	0
ATOM	7389 N	THR	193	-26.838	19.576	43.944	1.00 39.03	H	N
ATOM	7390 CA	THR	193	-27.465	19.546	45.264	1.00 40.19	H	C
ATOM	7391 CB	THR	193	-29.000	19.651	45.142	1.00 42.63	H	C
ATOM	7392 OG1	THR	193	-29.342	20.941	44.618	1.00 45.54	H	0
ATOM	7393 CG2	THR	193	-29.675	19.459	46.504	1.00 41.23	H	C
ATOM	7394 C	THR	193	-27.102	18.246	45.967	1.00 38.72	H	c
ATOM	7395 0	THR	193	-27.343	17.163	45.438	1.00 38.35	H	0

349

\

ΑΤΟΜ	7396 Ν	VAL	194	-26.508	18.357	47.150	1.00 38.96	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7397 CA	VAL	194	-25.998	17.183	47.862	1.00 40.70	Η	C
ΑΤΟΜ	7398 CB	VAL	194	-24.452	17.105	47.801	1.00 38.53	Η	C
ΑΤΟΜ	7399 CG1	VAL	194	-23.986	17.097	46.362	1.00 39.05	Η	C
ΑΤΟΜ	7400 CG2	VAL	194	-23.841	18.271	48.566	1.00 34.97	Η	C
ΑΤΟΜ	7401 C	VAL	194	-26.402	17.197	49.333	1.00 42.41	Η	C
ΑΤΟΜ	7402 0	VAL	194	-26.782	18.239	49.876	1.00 42.66	Η	0
ΑΤΟΜ	7403 Ν	PRO	195	-26.315	16.035	50.003	1.00 44.22	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7404 CD	PRO	195	-26.009	14.700	49.463	1.00 45.72	Η	C
ΑΤΟΜ	7405 CA	PRO	195	-26.603	15.989	51.439	1.00 46.23	Η	C
ΑΤΟΜ	7406 CB	PRO	195	-26.475	14.506	51.786	1.00 47.19	Η	C
ΑΤΟΜ	7407 CG	PRO	195	-26.632	13.788	50.476	1.00 47.45	Η	C
ΑΤΟΜ	7408 C	PRO	195	-25.585	16.838	52.191	1.00 47.52	Η	C
ΑΤΟΜ	7409 0	PRO	195	-24.381	16.671	52.005	1.00 48.34	Η	0
ΑΤΟΜ	7410 Ν	SER	196	-26.054	17.751	53.031	1.00 47.83	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7411 CA	SER	196	-25.130	18.582	53.787	1.00 52.32	Η	C
ΑΤΟΜ	7412 CB	SER	196	-25.879	19.705	54.514	1.00 52.90	Η	C
ΑΤΟΜ	7413 OG	SER	196	-26.802	19.189	55.450	1.00 57.28	Η	0
ΑΤΟΜ	7414 C	SER	196	-24.354	17.737	54.789	1.00 53.77	Η	C
ΑΤΟΜ	7415 0	SER	196	-23.330	18.170	55.317	1.00 54.68	Η	0
ΑΤΟΜ	7416 Ν	SER	197	-24.838	16.526	55.045	1.00 55.89	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7417 CA	SER	197	-24.154	15.615	55.957	1.00 58.39	Η	C
ΑΤΟΜ	7418 CB	SER	197	-25.098	14.489	56.397	1.00 57.25	Η	C
ΑΤΟΜ	7419 OG	SER	197	-25.329	13.570	55.345	1.00 56.57	Η	0
ΑΤΟΜ	7420 C	SER	197	-22.912	15.020	55.292	1.00 59.35	Η	C
ΑΤΟΜ	7421 0	SER	197	-21.974	14.607	55.970	1.00 59.77	Η	0
ΑΤΟΜ	7422 Ν	SER	198	-22.909	14.984	53.963	1.00 60.41	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7423 CA	SER	198	-21.781	14.441	53.213	1.00 60.89	Η	C
ΑΤΟΜ	7424 CB	SER	198	-22.231	14.008	51.818	1.00 59.87	Η	C
ΑΤΟΜ	7425 OG	SER	198	-22.374	15.135	50.967	1.00 60.91	Η	0
ΑΤΟΜ	7426 C	SER	198	-20.659	15.470	53.080	1.00 61.53	Η	C
ΑΤΟΜ	7427 0	SER	198	-19.515	15.116	52.807	1.00 62.27	Η	0
ΑΤΟΜ	7428 Ν	LEU	199	-20.989	16.744	53.264	1.00 62.42	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7429 CA	LEÜ	199	-19.986	17.799	53.170	1.00 63.79	Η	C
ΑΤΟΜ	7430 CB	LEU	199	-20.591	19.164	53.518	1.00 60.27	Η	C
ΑΤΟΜ	7431 CG	LEU	199	-21.688	19.724	52.607	1.00 58.84	Η	C
ΑΤΟΜ	7432 CD1	LEU	199	-22.169	21.058	53.158	1.00 56.44	Η	C
ΑΤΟΜ	7433 CD2	LEU	199	-21.159	19.886	51.190	1.00 56.85	Η	C
ΑΤΟΜ	7434 C	LEU	199	-18.859	17.490	54.142	1.00 66.35	Η	C
ΑΤΟΜ	7435 0	LEU	199	-19.092	17.296	55.337	1.00 68.30	Η	0
ΑΤΟΜ	7436 Ν	GLY	200	-17.635	17.437	53.634	1.00 67.32	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7437 CA	GLY	200	-16.505	17.234	54.519	1.00 69.17	Η	C
ΑΤΟΜ	7438 C	GLY	200	-16.023	15.799	54.633	1.00 68.88	Η	C
ΑΤΟΜ	7439 0	GLY	200	-14.974	15.556	55.224	1.00 70.04	Η	0
ΑΤΟΜ	7440 Ν	THR	201	-16.771	14.846	54.083	1.00 67.65	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7441 CA	THR	201	-16.241	13.493	53.930	1.00 67.09	Η	C
ΑΤΟΜ	7442 CB	THR	201	-17.079	12.444	54.702	1.00 67.94	Η	C
ΑΤΟΜ	7443 OG1	THR	201	-18.284	12.155	53.981	1.00 69.01	Η	0
ΑΤΟΜ	7444 CG2	THR	201	-17.430	12.967	56.094	1.00 67.66	Η	C
ΑΤΟΜ	7445 C	THR	201	-16.217	13.108	52.456	1.00 65.62	Η	C
ΑΤΟΜ	7446 0	THR	201	-15.265	12.486	51.984	1.00 66.99	Η	0

ΑΤΟΜ	7447 Ν	GLN	202	-17.265	13.482	51.731	1.00 63.03	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7448 CA	GLN	202	-17.288	13.296	50.286	1.00 60.90	Η	C
ΑΤΟΜ	7449 CB	GLN	202	-18.726	13.167	49.795	1.00 61.55	Η	C
ΑΤΟΜ	7450 CG	GLN	202	-18.853	13.129	48.289	1.00 64.43	Η	C
ΑΤΟΜ	7451 CD	GLN	202	-18.191	11.913	47.677	1.00 66.51	Η	C
ΑΤΟΜ	7452 0Ε1	GLN	202	-18.749	10.814	47.694	1.00 67.79	Η	0
ΑΤΟΜ	7453 ΝΕ2	GLN	202	-16.994	12.103	47.129	1.00 66.84	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7454 C	GLN	202	-16.617	14.487	49.607	1.00 58.78	Η	C
ΑΤΟΜ	7455 0	GLN	202	-16.892	15.641	49.936	1.00 58.19	Η	0
ΑΤΟΜ	7456 Ν	THR	203	-15.725	14.214	48.666	1.00 55.82	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7457 CA	THR	203	-15.092	15.299	47.934	1.00 53.36	Η	C
ΑΤΟΜ	7458 CB	THR	203	-13.615	14.991	47.617	1.00 54.58	Η	C
ΑΤΟΜ	7459 0G1	THR	203	-13.537	13.811	46.810	1.00 55.09	Η	0
ΑΤΟΜ	7460 CG2	THR	203	-12.826	14.789	48.903	1.00 54.39	Η	C
ΑΤΟΜ	7461 C	THR	203	-15.838	15.553	46.631	1.00 49.49	Η	C
ΑΤΟΜ	7462 0	THR	203	-16.299	14.617	45.965	1.00 47.29	Η	0
ΑΤΟΜ	7 4 63 Ν	TYR	204	-15.962	16.827	46.278	1.00 45.01	Η	Ν
ΑΤΟΜ	7464 CA	TYR	204	-16.675	17.202	45.068	1.00 42.84	Η	C
ΑΤΟΜ	7465 CB	TYR	204	-17.884	18.070	45.427	1.00 40.12	Η	C
ΑΤΟΜ	7466 CG	TYR	204	-18.919	17.314	46.224	1.00 38.49	Η	C
ΑΤΟΜ	7467 CD1	TYR	204	-19.065	17.527	47.590	1.00 38.48	Η	C
ΑΤΟΜ	7468 CE1	TYR	204	-19.994	16.806	48.330	1.00 38.92	Η	C
ΑΤΟΜ	7469 CD2	TYR	204	-19.731	16.362	45.615	1.00 38.50	Η	C
ΑΤΟΜ	7470 CE2	TYR	204	-20.659	15.639	46.343	1.00 38.51	Η	C

350

ATOM	7471 CZ	TYR	204	-20.785	15.866	47.699	1.00 38.77	H	c
ATOM	7472 OH	TYR	204	-21.706	15.148	48.425	1.00 41.78	H	0
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ATOM	7478 CG2	ILE	205	-12.732	17.578	40.499	1.00 40.04	H	C
ATOM	7479 CG1	ILE	205	-12.850	16.734	42.865	1.00 41.38	H	C
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ATOM	7481 C	ILE	205	-15.601	18.158	40.591	1.00 41.22	H	c
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ATOM	7484 CA	CYS	206	-16.252	19.629	38.819	1.00 42.57	H	C
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ATOM	7486 0	CYS	206	-14.135	20.079	37.752	1.00 41.39	H	0
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ATOM	7488 SG	CYS	206	-16.108	22.456	38.247	1.00 54.25	H	S
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ATOM	7491 CB	ASN	207	-14.680	17.109	35.124	1.00 39.81	H	C
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ATOM	7496 0	ASN	207	-16.219	19.070	33.677	1.00 39.54	H	0
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ATOM	7498 CA	VAL	208	-14.853	21.353	32.875	1.00 39.31	H	C
ATOM	7499 CB	VAL	208	-14.612	22.825	33.288	1.00 39.03	H	C
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ATOM	7506 CB	ASN	209	-14.500	19.136	28.756	1.00 47.58	H	c
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ATOM	7508 OD1	ASN	209	-12.994	19.486	26.913	1.00 57.77	H	0
ATOM	7509 ND2	ASN	209	-13.657	17.372	27.316	1.00 55.14	H	N
ATOM	7510 C	ASN	209	-14.556	21.583	28.196	1.00 43.67	H	C
ATOM	7511 0	ASN	209	-15.745	21.776	27.942	1.00 44.34	H	0
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ATOM	7516 CD2	HIS	210	-14.971	26.086	25.494	1.00 40.98	H	C
ATOM	7517 ND1	HIS	210	-12.845	26.584	25.529	1.00 42.03	H	N
ATOM	7518 CE1	HIS	210	-13.432	27.442	24.712	1.00 40.17	H	C
ATOM	7519 NE2	HIS	210	-14.722	27.161	24.673	1.00 41.17	H	N
ATOM	7520 C	HIS	210	-12.987	22.842	25.331	1.00 43.48	H	C
ATOM	7521 0	HIS	210	-11.847	23.286	25.185	1.00 43.46	H	0
ATOM	7522 N	LYS	211	-13.558	22.018	24.455	1.00 44.53	H	N

ATOM	7523 CA	LYS	211	-12.811	21.468	23.328	1.00 45.35	H	C
ATOM	7524 CB	LYS	211	-13.644	20.393	22.623	1.00 48.43	H	C
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ATOM	7526 CD	LYS	211	-14.558	18.028	22.751	1.00 59.93	H	C
ATOM	7527 CE	LYS	211	-14.674	16.781	23.638	1.00 63.06	H	c
ATOM	7528 NZ	LYS	211	-15.144	15.575	22.888	1.00 64.57	H	N
ATOM	7529 C	LYS	211	-12.313	22.501	22.317	1.00 41.93	H	c
ATOM	7530 0	LYS	211	-11.200	22.387	21.816	1.00 43.23	H	0
ATOM	7531 N	PRO	212	-13.113	23.534	22.020	1.00 40.22	H	N
ATOM	7532 CD	PRO	212	-14.467	23.852	22.506	1.00 38.83	H	c
ATOM	7533 CA	PRO	212	-12.628	24.526	21.052	1.00 41.43	H	c
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ATOM	7536 C	PRO	212	-11.229	25.079	21.373	1.00 44.16	H	c
ATOM	7537 0	PRO	212	-10.457	25.394	20.464	1.00 46.27	H	0
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ATOM	7539 CA	SER	213	-9.593	25.691	23.077	1.00 43.30	H	C
ATOM	7540 CB	SER	213	-9.751	26.781	24.139	1.00 43.36	H	C
ATOM	7541 OG	SER	213	-10.185	26.231	25.375	1.00 42.70	H	0
ATOM	7542 C	SER	213	-8.690	24.594	23.630	1.00 43.68	H	C
ATOM	7543 0	SER	213	-7.572	24.870	24.062	1.00 44.07	H	0
ATOM	7544 N	ASN	214	-9.172	23.357	23.630	1.00 43.44	H	N
ATOM	7545 CA	ASN	214	-8.372	22.234	24.110	1.00 46.08	H	c

351

ATOM	7546 CB	ASN	214	-7.097	22.093	23.272	1.00 48.48	H	C
ATOM	7547 CG	ASN	214	-7.388	21.690	21.832	1.00 52.65	H	c
ATOM	7548 OD1	ASN	214	-7.140	22.457	20.895	1.00 52.37	H	0
ATOM	7549 ND2	ASN	214	-7.919	20.483	21.652	1.00 52.33	H	N
ATOM	7550 C	ASN	214	-7.999	22.388	25.584	1.00 46.19	H	C
ATOM	7551 0	ASN	214	-6.891	22.046	25.996	1.00 45.93	H	0
ATOM	7552 N	THR	215	-8.935	22.904	26.372	1.00 45.35	H	N
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ATOM	7554 CB	THR	215	-9.062	24.553	28.198	1.00 44.21	H	C
ATOM	7555 OG1	THR	215	-8.385	25.468	27.329	1.00 44.83	H	0
ATOM	7556 CG2	THR	215	-8.635	24.822	29.632	1.00 43.77	H	c
ATOM	7557 C	THR	215	-9.599	22.162	28.608	1.00 45.50	H	c
ATOM	7558 0	THR	215	-10.815	22.122	28.414	1.00 45.25	H	0
ATOM	7559 N	LYS	216	-8.985	21.402	29.511	1.00 44.26	H	N
ATOM	7560 CA	LYS	216	-9.725	20.736	30.577	1.00 45.60	H	c
ATOM	7561 CB	LYS	216	-9.439	19.234	30.595	1.00 47.96	H	c
ATOM	7562 CG	LYS	216	-10.062	18.437	29.460	1.00 52.62	H	c
ATOM	7563 CD	LYS	216	-9.851	16.937	29.685	1.00 55.74	H	c
ATOM	7564 CE	LYS	216	-10.309	16.114	28.487	1.00 58.57	H	c
ATOM	75 65 NZ	LYS	216	-9.548	16.453	27.249	1.00 60.46	H	N
ATOM	7566 C	LYS	216	-9.311	21.332	31.913	1.00 44.05	H	C
ATOM	7567 0	LYS	216	-8.132	21.579	32.144	1.00 43.16	H	0
ATOM	7568 N	VAL	217	-10.282	21.562	32.790	1.00 43.83	H	N
ATOM	7569 CA	VAL	217	-9.998	22.049	34.134	1.00 42.88	H	C
ATOM	7570 CB	VAL	217	-10.428	23.517	34.297	1.00 42.10	H	C
ATOM	7571 CG1	VAL	217	-10.096	24.003	35.702	1.00 40.43	H	c
ATOM	7572 CG2	VAL	217	-9.743	24.379	33.250	1.00 41.13	H	c
ATOM	7573 C	VAL	217	-10.734	21.216	35.178	1.00 44.48	H	c
ATOM	7574 0	VAL	217	-11.927	20.941	35.034	1.00 44.28	H	0
ATOM	7575 N	ASP	218	-10.021	20.812	36.224	1.00 45.43	H	N
ATOM	7576 CA	ASP	218	-10.647	20.153	37.368	1.00 46.54	H	C
ATOM	7577 CB	ASP	218	-9.980	18.810	37.663	1.00 49.28	H	C
ATOM	7578 CG	ASP	218	-10.346	17.743	36.657	1.00 54.06	H	C
ATOM	7579 001	ASP	218	-11.245	17.982	35.822	1.00 56.26	H	0
ATOM	7580 OD2	ASP	218	-9.732	16.658	36.701	1.00 59.11	H	0
ATOM	7581 C	ASP	218	-10.534	21.038	38.593	1.00 45.42	H	c
ATOM	7582 0	ASP	218	-9.450	21.515	38.925	1.00 45.41	H	0
ATOM	7583 N	LYS	219	-11.658	21.254	39.265	1.00 43.94	H	N
ATOM	7584 CA	LYS	219	-11.679	22.099	40.444	1.00 43.70	H	c
ATOM	7585 CB	LYS	219	-12.358	23.429	40.119	1.00 43.41	H	c
ATOM	7586 CG	LYS	219	-12.481	24.361	41.302	1.00 45.72	H	c
ATOM	7587 CD	LYS	219	-11.136	24.958	41.689	1.00 46.20	H	c
ATOM	7588 CE	LYS	219	-10.569	25.794	40.560	1.00 45.39	H	c
ATOM	7589 NZ	LYS	219	-9.622	26.809	41.087	1.00 48.37	H	N
ATOM	7590 C	LYS	219	-12.416	21.400	41.578	1.00 44.16	H	c
ATOM	7591 0	LYS	219	-13.581	21.035	41.442	1.00 44.32	H	0
ATOM	7592 N	LYS	220	-11.728	21.210	42.697	1.00 44.00	H	N
ATOM	7593 CA	LYS	220	-12.356	20.635	43.875	1.00 45.01	H	c
ATOM	7594 CB	LYS	220	-11.294	20.017	44.794	1.00 48.33	H	c
ATOM	7595 CG	LYS	220	-11.843	19.277	46.009	1.00 51.01	H	c
ATOM	7596 CD	LYS	220	-10.696	18.744	46.869	1.00 57.34	H	c
ATOM	7597 CE	LYS	220	-11.185	17.829	47.990	1.00 60.75	H	c
ATOM	7598 NZ	LYS	220	-11.920	18.562	49.066	1.00 62.49	H	N

ATOM	7599 C	LYS	220	-13.092	21.748	44.601	1.00 43.21	H
ATOM	7600 0	LYS	220	-12.560	22.846	44.779	1.00 40.91	H
ATOM	7601 N	VAL	221	-14.324	21.468	45.007	1.00 42.53	H
ATOM	7602 CA	VAL	221	-15.142	22.475	45.666	1.00 43.36	H
ATOM	7603 CB	VAL	221	-16.521	22.606	44.975	1.00 40.89	H
ATOM	7604 CG1	VAL	221	-17.341	23.702	45.641	1.00 37.25	H
ATOM	7605 CG2	VAL	221	-16.330	22.905	43.489	1.00 37.55	H
ATOM	7606 C	VAL	221	-15.336	22.092	47.126	1.00 45.76	H
ATOM	7607 0	VAL	221	-15.936	21.064	47.428	1.00 45.44	H
ATOM	7608 N	GLU	222	-14.814	22.919	48.025	1.00 49.29	H
ATOM	7609 CA	GLU	222	-14.822	22.613	49.455	1.00 53.13	H
ATOM	7610 CB	GLU	222	-13.394	22.573	50.004	1.00 54.80	H
ATOM	7611 CG	GLU	222	-12.501	21.504	49.408	1.00 59.95	H
ATOM	7612 CD	GLU	222	-11.109	21.507	50.028	1.00 63.23	H
ATOM	7613 0E1	GLU	222	-10.566	20.411	50.289	1.00 65.91	H
ATOM	7614 0E2	GLU	222	-10.556	22.607	50.256	1.00 63.80	H
ATOM	7615 C	GLU	222	-15.609	23.656	50.234	1.00 53.98	H
ATOM	7616 0	GLU	222	-15.745	24.798	49.798	1.00 52.85	H
ATOM	7617 N	PRO	223	-16.124	23.271	51.412	1.00 55.55	H
ATOM	7618 CD	PRO	223	-16.157	21.876	51.886	1.00 55.58	H
ATOM	7619 CA	PRO	223	-16.809	24.179	52.339	1.00 57.83	H
ATOM	7620 CB	PRO	223	-17.228	23.267	53.492	1.00 57.45	H

c ο N c c c c c 0 N C C C C O 0 c 0 N c c c

352

ATOM	7621 CG	PRO	223	-17.264	21.894	52.896	1.00 56.88	H
ATOM	7622 C	PRO	223	-15.892	25.306	52.807	1.00 61.01	H
ATOM	7623 0	PRO	223	-14.674	25.152	52.821	1.00 61.88	H
ATOM	7624 N	LYS	224	-16.481	26.434	53.189	1.00 64.76	H
ATOM	7625 CA	LYS	224	-15.710	27.608	53.598	1.00 68.89	H
ATOM	7626 CB	LYS	224	-16.608	28.848	53.602	1.00 71.49	H
ATOM	7627 CG	LYS	224	-17.358	29.095	52.302	1.00 74.50	H
ATOM	7628 CD	LYS	224	-18.487	30.095	52.518	1.00 76.86	H
ATOM	7629 CE	LYS	224	-19.142	30.504	51.212	1.00 77.87	H
ATOM	7630 NZ	LYS	224	-20.308	31.401	51.451	1.00 78.94	H
ATOM	7631 C	LYS	224	-15.090	27.431	54.988	1.00 69.98	H
ATOM	7632 0	LYS	224	-13.862	27.636	55.125	1.00 70.34	H
ATOM	7633 OXT	LYS	224	-15.848	27.105	55.928	1.00 70.58	H
TER	7634	LYS	224					H
ATOM	8057 NA	NA	1	-48.879	-0.173	-21.279	1.00 64.24	ION
TER	8058	NA	1					ION

FIM

Tabela 35.2

ATOM	1 CB	THR	61	10.449	-40.746	-18.654	1.00	36.37	A
ATOM	2 OG1	THR	61	10.788	-42.078	-18.244	1.00	39.29	A
ATOM	3 CG2	THR	61	11.631	-39.827	-18.376	1.00	36.88	A
ATOM	4 C	THR	61	9.503	-39.926	-16.424	1.00	32.74	A
ATOM	5 0	THR	61	10.188	-38.932	-16.133	1.00	32.55	A
ATOM	6 N	THR	61	8.558	-39.083	-18.582	1.00	33.91	A
ATOM	7 CA	THR	61	9.165	-40.263	-17.892	1.00	34.36	A
ATOM	8 N	ALA	62	9.017	-40.768	-15.509	1.00	30.00	A
ATOM	9 CA	ALA	62	8.977	-40.452	-14.074	1.00	26.49	A
ATOM	10 CB	ALA	62	8.158	-41.501	-13.337	1.00	24.81	A
ATOM	11 C	ALA	62	10.345	-40.330	-13.425	1.00	24.06	A
ATOM	12 0	ALA	62	11.301	-40.970	-13.849	1.00	26.36	A
ATOM	13 N	THR	63	10.427	-39.513	-12.381	1.00	21.77	A
ATOM	14 CA	THR	63	11.687	-39.264	-11.691	1.00	18.83	A
ATOM	15 CB	THR	63	12.049	-37.757	-11.731	1.00	17.84	A
ATOM	16 OG1	THR	63	11.064	-37.000	-11.029	1.00	19.65	A
ATOM	17 CG2	THR	63	12.086	-37.256	-13.151	1.00	17.35	A
ATOM	18 C	THR	63	11.667	-39.741	-10.234	1.00	17.55	A
ATOM	19 0	THR	63	10.611	-39.991	-9.663	1.00	17.43	A
ATOM	20 N	PHE	64	12.851	-39.886	-9.649	1.00	18.91	A
ATOM	21 CA	PHE	64	12.987	-40.230	-8.239	1.00	18.70	A
ATOM	22 CB	PHE	64	13.904	-41.433	-8.066	1.00	18.53	A
ATOM	23 CG	PHE	64	14.182	-41.779	-6.631	1.00	19.76	A
ATOM	24 CD1	PHE	64	13.146	-42.007	-5.745	1.00	21.07	A
ATOM	25 CD2	PHE	64	15.479	-41.893	-6.169	1.00	20.97	A
ATOM	2 6 CE1	PHE	64	13.405	-42.353	-4.418	1.00	22.93	A
ATOM	27 CE2	PHE	64	15.745	-42.237	-4.847	1.00	20.76	A
ATOM	28 CZ	PHE	64	14.712	-42.465	-3.972	1.00	20.85	A
ATOM	29 C	PHE	64	13.562	-39.062	-7.457	1.00	19.32	A
ATOM	30 0	PHE	64	14.475	-38.380	-7.932	1.00	19.55	A
ATOM	31 N	HIS	65	13.028	-38.846	-6.256	1.00	19.72	A
ATOM	32 CA	HIS	65	13.445	-37.744	-5.395	1.00	18.95	A
ATOM	33 CB	HIS	65	12.394	-36.638	-5.417	1.00	17.76	A
ATOM	34 CG	HIS	65	12.152	-36.074	-6.780	1.00	19.55	A
ATOM	35 CD2	HIS	65	11.341	-36.481	-7.783	1.00	20.70	A
ATOM	3 6 ND1	HIS	65	12.813	-34.962	-7.253	1.00	20.16	A
ATOM	37 CE1	HIS	65	12.420	-34.709	-8.488	1.00	17.64	A
ATOM	38 NE2	HIS	65	11.527	-35.616	-8.834	1.00	17.20	A
ATOM	39 C	HIS	65	13.682	-38.196	-3.959	1.00	19.09	A
ATOM	40 0	HIS	65	13.039	-39.123	-3.468	1.00	18.05	A
ATOM	41 N	ARG	66	14.608	-37.519	-3.289	1.00	19.61	A
ATOM	42 CA	ARG	66	15.107	-37.964	-2.000	1.00	20.80	A
ATOM	43 CB	ARG	66	16.306	-38.873	-2.238	1.00	20.79	A
ATOM	44 CG	ARG	66	16.797	-39.615	-1.039	1.00	23.33	A
ATOM	45 CD	ARG	66	18.313	-39.719	-1.112	1.00	25.65	A
ATOM	4 6 NE	ARG	66	18.769	-41.038	-1.533	1.00	25.62	A
ATOM	47 CZ	ARG	66	20.031	-41.338	-1.827	1.00	24.86	A
ATOM	48 NH1	ARG	66	20.346	-42.573	-2.195	1.00	24.37	A
ATOM	49 NH2	ARG	66	20.974	-40.408	-1.760	1.00	23.60	A
ATOM	50 C	ARG	66	15.496	-36.737	-1.172	1.00	22.22	A
ATOM	51 0	ARG	66	15.836	-35.695	-1.727	1.00	21.06	A
ATOM	52 N	CYS	67	15.429	-36.852	0.152	1.00	24.84	A
ATOM	53 CA	CYS	67	15.637	-35.694	1.022	1.00	2 6.62	A
ATOM	54 CB	CYS	67	15.124	-35.966	2.437	1.00	26.30	A
ATOM	55 SG	CYS	67	15.480	-34.603	3.602	1.00	29.02	A

ooozuooouzuoo a ooouozuauooozuuoouoauuooouuoooauoooaozooauuuoauzzooaoo

353

ATOM	56 C	CYS	67	17.105 -35.321	1.107	1.00	28.15	A
ATOM	57 0	CYS	67	17.951 -36.170	1.412	1.00	29.15	A
ATOM	58 N	ALA	68	17.404 -34.045	0.863	1.00	28.74	A
ATOM	59 CA	ALA	68	18.786 -33.593	0.787	1.00	28.43	A
ATOM	60 CB	ALA	68	18.856 -32.228	0.139	1.00	27.23	A
ATOM	61 C	ALA	68	19.438 -33.564	2.162	1.00	28.95	A
ATOM	62 0	ALA	68	20.660 -33.551	2.270	1.00	30.22	A
ATOM	63 N	LYS	69	18.623 -33.565	3.212	1.00	29.94	A
ATOM	64 CA	LYS	69	19.131 -33.726	4.570	1.00	31.16	A
ATOM	65 CB	LYS	69	18.197 -33.047	5.575	1.00	33.82	A
ATOM	66 CG	LYS	69	17.843 -31.621	5.209	1.00	36.96	A
ATOM	67 CD	LYS	69	18.947 -30.629	5.550	1.00	38.61	A
ATOM	68 CE	LYS	69	18.481 -29.195	5.237	1.00	41.46	A
ATOM	69 NZ	LYS	69	19.397 -28.113	5.730	1.00	40.68	A
ATOM	70 C	LYS	69	19.233 -35.212	4.887	1.00	29.96	A
ATOM	71 0	LYS	69	18.252 -35.845	5.273	1.00	30.13	A
ATOM	72 N	ASP	70	20.427 -35.764	4.731	1.00	28.75	A
ATOM	73 CA	ASP	70	20.580 -37.202	4.782	1.00	27.72	A
ATOM	74 CB	ASP	70	22.052 -37.571	4.623	1.00	30.38	A

c ο Ν c c c 0 N C C C C C N C O N C C

ATOM	75 CG	ASP	70	22.243	-38.864	3.847	1.00 33.51	A	c
ATOM	76 OD1	ASP	70	21.800	-38.932	2.675	1.00 34.66	A	0
ATOM	77 OD2	ASP	70	22.834	-39.813	4.406	1.00 33.99	A	0
ATOM	78 C	ASP	70	20.008	-37.850	6.045	1.00 25.79	A	c
ATOM	79 0	ASP	70	19.346	-38.878	5.970	1.00 25.05	A	0
ATOM	80 N	PRO	71	20.258	-37.265	7.225	1.00 24.83	A	N
ATOM	81 CD	PRO	71	21.116	-36.107	7.526	1.00 24.43	A	c
ATOM	82 CA	PRO	71	19.729	-37.890	8.445	1.00 24.69	A	c
ATOM	83 CB	PRO	71	20.456	-37.157	9.572	1.00 24.48	A	c
ATOM	84 CG	PRO	71	20.847	-35.854	8.980	1.00 24.31	A	c
ATOM	85 C	PRO	71	18.207	-37.806	8.587	1.00 24.67	A	c
ATOM	86 0	PRO	71	17.603	-38.557	9.353	1.00 25.53	A	0
ATOM	87 N	TRP	72	17.589	-36.892	7.848	1.00 22.88	A	N
ATOM	88 CA	TRP	72	16.145	-36.742	7.892	1.00 21.03	A	C
ATOM	8 9 CB	TRP	72	15.749	-35.337	7.4 62	1.00 21.00	A	c
ATOM	90 CG	TRP	72	16.168	-34.308	8.454	1.00 20.77	A	c
ATOM	91 CD2	TRP	72	15.958	-32.894	8.366	1.00 18.78	A	c
ATOM	92 CE2	TRP	72	16.470	-32.326	9.551	1.00 18.39	A	c
ATOM	93 CE3	TRP	72	15.390	-32.056	7.406	1.00 16.68	A	c
ATOM	94 CD1	TRP	72	16.785	-34.531	9.650	1.00 19.91	A	c
ATOM	95 NE1	TRP	72	16.967	-33.345	10.316	1.00 19.30	A	N
ATOM	96 CZ2	TRP	72	16.425	-30.956	9.796	1.00 15.74	A	C
ATOM	97 CZ3	TRP	72	15.348	-30.701	7.654	1.00 14.03	A	C
ATOM	98 CH2	TRP	72	15.861	-30.165	8.838	1.00 14.11	A	C
ATOM	99 C	TRP	72	15.486	-37.762	6.993	1.00 21.80	A	C
ATOM	100 0	TRP	72	14.281	-38.007	7.090	1.00 24.16	A	0
ATOM	101 N	ARG	73	16.288	-38.362	6.120	1.00 21.43	A	N
ATOM	102 CA	ARG	73	15.820	-39.451	5.266	1.00 18.71	A	C
ATOM	103 CB	ARG	73	16.942	-39.936	4.341	1.00 15.20	A	C
ATOM	104 CG	ARG	73	17.321	-38.950	3.272	1.00 13.51	A	C
ATOM	105 CD	ARG	73	18.419	-39.521	2.401	1.00 15.16	A	C
ATOM	106 NE	ARG	73	18.059	-40.830	1.856	1.00 15.36	A	N
ATOM	107 CZ	ARG	73	18.930	-41.794	1.576	1.00 13.61	A	C
ATOM	108 NH1	ARG	73	20.222	-41.601	1.793	1.00 10.92	A	N
ATOM	109 NH2	ARG	73	18.507	-42.950	1.079	1.00 11.59	A	N
ATOM	110 C	ARG	73	15.297	-40.629	6.081	1.00 17.55	A	C
ATOM	111 0	ARG	73	15.826	-40.952	7.147	1.00 16.42	A	0
ATOM	112 N	LEU	74	14.245	-41.248	5.556	1.00 17.09	A	N
ATOM	113 CA	LEU	74	13.646	-42.438	6.131	1.00 17.51	A	C
ATOM	114 CB	LEU	74	12.264	-42.115	6.721	1.00 16.82	A	C
ATOM	115 CG	LEU	74	12.207	-41.101	7.868	1.00 17.36	A	C
ATOM	116 CD1	LEU	74	10.767	-40.742	8.206	1.00 15.71	A	C
ATOM	117 CD2	LEU	74	12.914	-41.689	9.069	1.00 14.95	A	C
ATOM	118 C	LEU	74	13.493	-43.437	4.994	1.00 18.74	A	C
ATOM	119 0	LEU	74	12.401	-43.611	4.451	1.00 20.09	A	0
ATOM	120 N	PRO	75	14.594	-44.102	4.610	1.00 19.33	A	N
ATOM	121 CD	PRO	75	15.932	-43.950	5.198	1.00 17.44	A	C
ATOM	122 CA	PRO	75	14.608	-44.997	3.446	1.00 18.25	A	C
ATOM	123 CB	PRO	75	16.091	-45.274	3.226	1.00 16.29	A	C
ATOM	124 CG	PRO	75	16.714	-45.036	4.531	1.00 15.69	A	c
ATOM	125 C	PRO	75	13.802	-46.280	3.619	1.00 18.01	A	c
ATOM	126 0	PRO	75	13.625	-46.766	4.729	1.00 19.35	A	0
ATOM	127 N	GLY	76	13.319	-46.828	2.510	1.00 17.66	A	N
ATOM	128 CA	GLY	76	12.610	-48.092	2.568	1.00 16.82	A	c
ATOM	129 C	GLY	76	11.119	-47.864	2.556	1.00 16.73	A	c
ATOM	130 0	GLY	76	10.328	-48.792	2.431	1.00 16.37	A	0

354

ATOM	131 N	THR	77	10.732 -46.610	2.702	1.00	16.94	A
ATOM	132 CA	THR	77	9.352 -46.241	2.510	1.00	18.46	A
ATOM	133 CB	THR	77	8.753 -45.699	3.799	1.00	20.12	A
ATOM	134 0G1	THR	77	8.988 -46.643	4.850	1.00	22.67	A
ATOM	135 CG2	THR	77	7.250 -45.499	3.642	1.00	20.19	A
ATOM	136 C	THR	77	9.301 -45.189	1.427	1.00	17.73	A
ATOM	137 0	THR	77	10.106 -44.259	1.415	1.00	17.66	A
ATOM	138 N	TYR	78	8.362 -45.354	0.501	1.00	18.93	A
ATOM	139 CA	TYR	78	8.281 -44.474	-0.656	1.00	19.73	A
ATOM	140 CB	TYR	78	8.854 -45.173	-1.892	1.00	18.09	A
ATOM	141 CG	TYR	78	10.285 -45.575	-1.679	1.00	19.07	A
ATOM	142 CD1	TYR	78	10.601 -46.777	-1.050	1.00	19.20	A
ATOM	143 CE1	TYR	78	11.909 -47.114	-0.777	1.00	18.84	A
ATOM	144 CD2	TYR	78	11.323 -44.727	-2.035	1.00	18.89	A
ATOM	145 CE2	TYR	78	12.633 -45.061	-1.771	1.00	18.34	A
ATOM	146 CZ	TYR	78	12.917 -46.252	-1.137	1.00	18.13	A
ATOM	147 OH	TYR	78	14.215 -46.565	-0.835	1.00	20.00	A
ATOM	148 C	TYR	78	6.861 -44.025	-0.917	1.00	20.34	A
ATOM	149 0	TYR	78	5.894 -44.735	-0.617	1.00	21.95	A
ATOM	150 N	VAL	79	6.750 -42.826	-1.472	1.00	20.31	A

Ν C C Ο C C O N c c c c c c c c 0 c 0 N

ATOM	151	CA	VAL	79	5.460 -42.246	-1.791	1.00 19.33	A
ATOM	152	CB	VAL	79	5.336 -40.845	-1.171	1.00 19.66	A
ATOM	153	CG1	VAL	79	3.957 -40.279	-1.436	1.00 20.37	A
ATOM	154	CG2	VAL	79	5.620 -40.916	0.319	1.00 17.38	A
ATOM	155	C	VAL	79	5.344 -42.140	-3.302	1.00 18.08	A
ATOM	156	0	VAL	79	5.816 -41.188	-3.900	1.00 18.83	A
ATOM	157	N	VAL	80	4.716 -43.129	-3.919	1.00 18.93	A
ATOM	158	CA	VAL	80	4.508 -43.112	-5.359	1.00 18.97	A
ATOM	159	CB	VAL	80	4.142 -44.508	-5.872	1.00 18.62	A
ATOM	160	CG1	VAL	80	4.083 -44.504	-7.391	1.00 16.15	A
ATOM	161	CG2	VAL	80	5.150 -45.513	-5.356	1.00 16.43	A
ATOM	162	C	VAL	80	3.386 -42.157	-5.727	1.00 19.40	A
ATOM	163	0	VAL	80	2.241 -42.362	-5.327	1.00 19.75	A
ATOM	164	N	VAL	81	3.733 -41.123	-6.492	1.00 20.81	A
ATOM	165	CA	VAL	81	2.808 -40.060	-6.889	1.00 22.10	A
ATOM	166	CB	VAL	81	3.451 -38.651	-6.730	1.00 22.25	A
ATOM	167	CG1	VAL	81	2.536 -37.580	-7.304	1.00 19.18	A
ATOM	168	CG2	VAL	81	3.718 -38.366	-5.264	1.00 22.64	A
ATOM	169	C	VAL	81	2.398 -40.229	-8.341	1.00 24.17	A
ATOM	170	0	VAL	81	3.212 -40.105	-9.259	1.00 24.19	A
ATOM	171	N	LEU	82	1.123 -40.509	-8.546	1.00 26.03	A
ATOM	172	CA	LEU	82	0.622 -40.717	-9.885	1.00 27.03	A
ATOM	173	CB	LEU	82	-0.593 -41.641	-9.828	1.00 27.37	A
ATOM	174	CG	LEU	82	-0.289 -42.868	-8.959	1.00 28.39	A
ATOM	175	CD1	LEU	82	-1.516 -43.767	-8.828	1.00 28.17	A
ATOM	176	CD2	LEU	82	0.889 -43.627	-9.574	1.00 27.31	A
ATOM	177	C	LEU	82	0.261 -39.362	-10.448	1.00 27.34	A
ATOM	178	0	LEU	82	0.098 -38.404	-9.701	1.00 24.96	A
ATOM	179	N	LYS	83	0.162 -39.279	-11.768	1.00 30.55	A
ATOM	180	CA	LYS	83	-0.317 -38.067	-12.414	1.00 33.51	A
ATOM	181	CB	LYS	83	-0.422 -38.286	-13.915	1.00 31.93	A
ATOM	182	CG	LYS	83	0.905 -38.539	-14.576	1.00 34.59	A
ATOM	183	CD	LYS	83	0.707 -39.240	-15.898	1.00 37.08	A
ATOM	184	CE	LYS	83	1.989 -39.282	-16.705	1.00 38.83	A
ATOM	185	NZ	LYS	83	1.749 -39.874	-18.052	1.00 40.48	A
ATOM	186	C	LYS	83	-1.682 -37.702	-11.852	1.00 36.22	A
ATOM	187	0	LYS	83	-2.568 -38.553	-11.750	1.00 36.20	A
ATOM	188	N	GLU	84	-1.855 -36.440	-11.475	1.00 38.84	A
ATOM	189	CA	GLU	84	-3.128 -36.023	-10.919	1.00 40.89	A
ATOM	190	CB	GLU	84	-3.069 -34.579	-10.428	1.00 42.22	A
ATOM	191	CG	GLU	84	-2.933 -33.546	-11.512	1.00 46.22	A
ATOM	192	CD	GLU	84	-3.066 -32.138	-10.964	1.00 49.28	A
ATOM	193	OE1	GLU	84	-3.370 -31.995	-9.759	1.00 50.03	A
ATOM	194	OE2	GLU	84	-2.872 -31.173	-11.734	1.00 51.27	A
ATOM	195	C	GLU	84	-4.181 -36.171	-11.996	1.00 41.56	A
ATOM	196	0	GLU	84	-3.880 -36.094	-13.190	1.00 40.94	A
ATOM	197	N	GLU	85	-5.413 -36.399	-11.558	1.00 42.71	A
ATOM	198	CA	GLU	85	-6.483 -36.829	-12.443	1.00 43.97	A
ATOM	199	CB	GLU	85	-6.446 -36.052	-13.759	1.00 47.49	A
ATOM	200	CG	GLU	85	-6.820 -34.579	-13.615	1.00 53.47	A
ATOM	201	CD	GLU	85	-6.879 -33.857	-14.955	1.00 57.25	A
ATOM	202	OE1	GLU	85	-7.821 -33.053	-15.160	1.00 58.40	A
ATOM	203	OE2	GLU	85	-5.985 -34.096	-15.804	1.00 58.66	A
ATOM	204	C	GLU	85	-6.407 -38.323	-12.724	1.00 41.83	A
ATOM	205	0	GLU	85	-7.152 -38.839	-13.549	1.00 42.95	A

c c c c c 0 N C C c c c 0 N C C C c c 0 N C C C C c c 0 N C C C C C N C O N C C C C O O C O N C C c c 0 0 c 0

355

ATOM	206 N	THR	86	-5.503 -39.019 -12.042	1.00	39.72	A	N
ATOM	207 CA	THR	86	-5.578 -40.471 -11.973	1.00	36.25	A	C
ATOM	208 CB	THR	86	-4.213 -41.106 -11.608	1.00	34.62	A	C
ATOM	209 0G1	THR	86	-3.301 -40.957 -12.701	1.00	30.95	A	0
ATOM	210 CG2	THR	86	-4.379 -42.585 -11.295	1.00	33.47	A	C
ATOM	211 C	THR	86	-6.599 -40.825 -10.902	1.00	35.99	A	C
ATOM	212 0	THR	86	-6.593 -40.255 -9.817	1.00	36.01	A	0
ATOM	213 N	HIS	87	-7.482 -41.761 -11.213	1.00	35.71	A	N
ATOM	214 CA	HIS	87	-8.564 -42.089 -10.312	1.00	36.27	A	C
ATOM	215 CB	HIS	87	-9.823 -42.388 -11.112	1.00	38.72	A	C
ATOM	216 CG	HIS	87	-10.446 -41.172 -11.715	1.00	41.65	A	C
ATOM	217 CD2	HIS	87	-11.072 -40.117 -11.143	1.00	41.88	A	c
ATOM	218 ND1	HIS	87	-10.461 -40.937 -13.074	1.00	43.71	A	N
ATOM	219 CEI	HIS	87	-11.070 -39.790 -13.314	1.00	43.53	A	C
ATOM	220 NE2	HIS	87	-11.451 -39.273 -12.159	1.00	43.79	A	N
ATOM	221 C	HIS	87	-8.239 -43.251 -9.393	1.00	35.80	A	C
ATOM	222 0	HIS	87	-7.406 -44.097 -9.705	1.00	36.51	A	0
ATOM	223 N	LEU	88	-8.925 -43.288 -8.258	1.00	34.46	A	N
ATOM	224 CA	LEU	88	-8.567 -44.177 -7.168	1.00	32.12	A	C
ATOM	225 CB	LEU	88	-9.537 -43.994 -6.004	1.00	28.85	A	C
ATOM	226 CG	LEU	88	-9.207 -44.893 -4.817	1.00	26.89	A	C

ATOM	227 CD1	LEU	88	-7.810	-44.563	-4.298	1.00 25.11'	A	c
ATOM	228 CD2	LEU	88	-10.249	-44.724	-3.744	1.00 24.99	A	c
ATOM	229 C	LEU	88	-8.511	-45.652	-7.549	1.00 31.90	A	c
ATOM	230 0	LEU	88	-7.850	-46.438	-6.866	1.00 32.53	A	0
ATOM	231 N	SER	89	-9.184	-46.038	-8.628	1.00 31.60	A	N
ATOM	232 CA	SER	89	-9.173	-47.440	-9.012	1.00 32.76	A	c
ATOM	233 CB	SER	89	-10.412	-47.801	-9.813	1.00 32.88	A	c
ATOM	234 OG	SER	89	-10.215	-47.494	-11.183	1.00 37.17	A	0
ATOM	235 C	SER	89	-7.938	-47.674	-9.875	1.00 32.28	A	c
ATOM	236 0	SER	89	-7.371	-48.771	-9.852	1.00 32.59	A	0
ATOM	237 N	GLN	90	-7.533	-46.652	-10.641	1.00 33.53	A	N
ATOM	238 CA	GLN	90	-6.260	-46.691	-11.384	1.00 35.45	A	c
ATOM	239 CB	GLN	90	-6.130	-45.500	-12.337	1.00 38.30	A	C
ATOM	240 CG	GLN	90	-7.054	-45.578	-13.538	1.00 41.60	A	C
ATOM	241 CD	GLN	90	-7.386	-44.199	-14.107	1.00 44.93	A	C
ATOM	242 0E1	GLN	90	-6.964	-43.179	-13.553	1.00 46.74	A	0
ATOM	243 NE2	GLN	90	-8.148	-44.162	-15.214	1.00 46.21	A	N
ATOM	244 C	GLN	90	-5.081	-46.714	-10.399	1.00 33.56	A	C
ATOM	245 0	GLN	90	-4.123	-47.444	-10.636	1.00 33.85	A	0
ATOM	246 N	SER	91	-5.176	-45.966	-9.289	1.00 32.27	A	N
ATOM	247 CA	SER	91	-4.234	-46.079	-8.168	1.00 31.90	A	C
ATOM	248 CB	SER	91	-4.673	-45.187	-7.010	1.00 32.61	A	C
ATOM	249 OG	SER	91	-4.020	-43.938	-7.044	1.00 35.88	A	0
ATOM	250 C	SER	91	-4.116	-47.509	-7.667	1.00 30.46	A	C
ATOM	251 0	SER	91	-3.053	-48.115	-7.740	1.00 29.82	A	0
ATOM	252 N	GLU	92	-5.219	-48.040	-7.159	1.00 30.78	A	N
ATOM	253 CA	GLU	92	-5.238	-49.385	-6.616	1.00 29.62	A	C
ATOM	254 CB	GLU	92	-6.652	-49.765	-6.200	1.00 30.03	A	C
ATOM	255 CG	GLU	92	-7.297	-48.854	-5.173	1.00 31.12	A	C
ATOM	256 CD	GLU	92	-8.720	-49.289	-4.847	1.00 33.15	A	C
ATOM	257 0E1	GLU	92	-9.229	-50.204	-5.540	1.00 33.55	A	0
ATOM	258 0E2	GLU	92	-9.326	-48.720	-3.908	1.00 32.58	A	0
ATOM	259 C	GLU	92	-4.738	-50.399	-7.632	1.00 28.84	A	C
ATOM	260 0	GLU	92	-4.051	-51.353	-7.275	1.00 27.60	A	0
ATOM	261 N	ARG	93	-5.087	-50.202	-8.899	1.00 28.96	A	N
ATOM	2 62 CA	ARG	93	-4.744	-51.186	-9.911	1.00 29.05	A	C
ATOM	263 CB	ARG	93	-5.381	-50.820	-11.259	1.00 31.00	A	C
ATOM	2 64 CG	ARG	93	-5.574	-52.005	-12.218	1.00 34.57	A	C
ATOM	265 CD	ARG	93	-6.296	-51.599	-13.519	1.00 39.82	A	C
ATOM	266 NE	ARG	93	-7.724	-51.277	-13.341	1.00 44.62	A	N
ATOM	267 CZ	ARG	93	-8.288	-50.103	-13.651	1.00 45.59	A	C
ATOM	268 NH1	ARG	93	-9.594	-49.903	-13.456	1.00 44.61	A	N
ATOM	269 NH2	ARG	93	-7.548	-49.120	-14.155	1.00 45.28	A	N
ATOM	270 C	ARG	93	-3.229	-51.201	-10.020	1.00 27.72	A	C
ATOM	271 0	ARG	93	-2.613	-52.261	-10.149	1.00 26.82	A	0
ATOM	272 N	THR	94	-2.640	-50.011	-9.932	1.00 27.00	A	N
ATOM	273 CA	THR	94	-1.197	-49.837	-10.068	1.00 26.48	A	C
ATOM	274 CB	THR	94	-0.822	-48.354	-10.250	1.00 25.41	A	C
ATOM	275 0G1	THR	94	-1.140	-47.942	-11.585	1.00 24.63	A	0
ATOM	27 6 CG2	THR	94	0.657	-48.145	-9.995	1.00 25.11	A	C
ATOM	277 C	THR	94	-0.407	-50.388	-8.894	1.00 26.50	A	C
ATOM	278 0	THR	94	0.637	-51.007	-9.081	1.00 26.28	A	0
ATOM	279 N	ALA	95	-0.898	-50.155	-7.684	1.00 26.80	A	N
ATOM	280 CA	ALA	95	-0.282	-50.736	-6.508	1.00 26.79	A	C

356

Λ

ATOM	281 CB	ALA	95	-1.066	-50.347	-5.265	1.00 25.54	Α	C
ΑΤΟΜ	282 C	ALA	95	-0.241	-52.257	-6.662	1.00 27.87	Α	C
ΑΤΟΜ	283 0	ALA	95	0.753	-52.893	-6.322	1.00 28.83	Α	0
ΑΤΟΜ	284 Ν	ARG	96	-1.318	-52.841	-7.180	1.00 28.88	Α	Ν
ΑΤΟΜ	285 CA	ARG	96	-1.386	-54.297	-7.327	1.00 28.84	Α	C
ΑΤΟΜ	286 CB	ARG	96	-2.785	-54.731	-7.793	1.00 29.30	Α	C
ΑΤΟΜ	287 CG	ARG	96	-3.808	-54.845	-6.680	1.00 29.85	Α	C
ΑΤΟΜ	288 CD	ARG	96	-5.163	-55.261	-7.206	1.00 31.96	Α	C
ΑΤΟΜ	289 ΝΕ	ARG	96	-6.184	-54.262	-6.887	1.00 36.30	Α	Ν
ΑΤΟΜ	290 CZ	ARG	96	-6.973	-53.679	-7.789	1.00 37.39	Ά	C
ΑΤΟΜ	2 91 ΝΗ1	ARG	96	-7.874	-52.774	-7.410	1.00 37.42	Α	Ν
ΑΤΟΜ	292 ΝΗ2	ARG	96	-6.865	-54.005	-9.072	1.00 37.61	Α	Ν
ΑΤΟΜ	293 C	ARG	96	-0.336	-54.783	-8.320	1.00 28.39	Α	C
ΑΤΟΜ	294 0	ARG	96	0.303	-55.814	-8.113	1.00 28.76	Α	0
ΑΤΟΜ	295 Ν	ARG	97	-0.163	-54.019	-9.391	1.00 27.77	Α	Ν
ΑΤΟΜ	296 CA	ARG	97	0.755	-54.372	-10.459	1.00 28.70	Α	C
ΑΤΟΜ	297 CB	ARG	97	0.576	-53.397	-11.628	1.00 30.62	Α	C
ΑΤΟΜ	298 CG	ARG	97	1.419	-53.715	-12.834	1.00 34.83	Α	C
ΑΤΟΜ	299 CD	ARG	97	1.054	-52.827	-14.005	1.00 39.80	Α	C
ΑΤΟΜ	300 ΝΕ	ARG	97	0.580	-53.596	-15.155	1.00 43.80	Α	Ν
ΑΤΟΜ	301 CZ	ARG	97	-0.693	-53.661	-15.537	1.00 45.70	Α	C
ΑΤΟΜ	302 ΝΗ1	ARG	97	-1.037	-54.385	-16.595	1.00 47.10	Α	Ν

ΑΤΟΜ	303	ΝΗ2	ARG	97	-1.627	-53.000	-14.865	1.00	45.89	Α	Ν
ΑΤΟΜ	304	C	ARG	97	2.202	-54.346	-9.964	1.00	27.88	Α	C
ΑΤΟΜ	305	0	ARG	97	2.983	-55.253	-10.248	1.00	28.38	Α	0
ΑΤΟΜ	306	Ν	LEU	98	2.545	-53.296	-9.223	1.00	27.13	Α	Ν
ΑΤΟΜ	307	CA	LEU	98	3.852	-53.161	-8.585	1.00	23.63	Α	C
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ΑΤΟΜ	310	CD1	LEU	98	6.330	-51.842	-7.301	1.00	25.92	Α	C
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ΑΤΟΜ	317	CG	GLN	99	1.895	-56.405	-3.838	1.00	28.10	Α	C
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ΑΤΟΜ	319	ΟΕ1	GLN	99	1.373	-55.555	-1.669	1.00	29.74	Α	0
ΑΤΟΜ	320	ΝΕ2	GLN	99	1.551	-54.078	-3.351	1.00	29.27	Α	Ν
ΑΤΟΜ	321	C	GLN	99	3.569	-57.066	-6.644	1.00	20.42	Α	C
ΑΤΟΜ	322	0	GLN	99	4.434	-57.822	-6.196	1.00	18.61	Α	0
ΑΤΟΜ	323	Ν	ΑΙΑ	100	2.886	-57.306	-7.759	1.00	19.89	Ά	Ν
ΑΤΟΜ	324	CA	ΑΙΑ	100	3.071	-58.504	-8.567	1.00	19.33	Α	C
ΑΤΟΜ	325	CB	ALA	100	2.023	-58.546	-9.668	1.00	17.45	Α	C
ΑΤΟΜ	326	C	ALA	100	4.464	-58.551	-9.180	1.00	18.79	Ά	C
ΑΤΟΜ	327	0	ΑΙΑ	100	5.216	-59.499	-8.959	1.00	21.98	Α	0
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ΑΤΟΜ	333	ΟΕ1	GLN	101	4.281	-54.306	-13.870	1.00	24.17	Α	0
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ΑΤΟΜ	336	0	GLN	101	8.253	-58.205	-9.893	1.00	14.83	Ά	0
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ΑΤΟΜ	339	CB	ΑΙΑ	102	7.632	-56.117	-6.279	1.00	11.40	Ά	C
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ΑΤΟΜ	342	Ν	ALA	103	6.918	-59.226	-6.698	1.00	15.23	Α	Ν
ΑΤΟΜ	343	CA	ΑΙΑ	103	6.904	-60.566	-6.142	1.00	17.52	Α	C
ΑΤΟΜ	344	CB	ΑΙΑ	103	5.488	-61.014	-5.894	1.00	13.93	Α	C
ΑΤΟΜ	345	C	ALA	103	7.587	-61.500	-7.124	1.00	20.68	Α	C
ΑΤΟΜ	346	0	ΑΙΑ	103	8.338	-62.395	-6.731	1.00	20.64	Α	0
ΑΤΟΜ	347	Ν	ARG	104	7.329	-61.291	-8.407	1.00	23.25	Α	Ν
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ΑΤΟΜ	350	CG	ARG	104	6.248	-62.282	-11.215	1.00	33.77	Α	C
ΑΤΟΜ	351	CD	ARG	104	5.898	-61.942	-12.629	1.00	39.49	Α	C
ΑΤΟΜ	352	ΝΕ	ARG	104	4.707	-61.099	-12.687	1.00	4 6.45	Α	Ν
ΑΤΟΜ	353	CZ	ARG	104	4.716	-59.802	-12.988	1.00	48.94	Α	C
ΑΤΟΜ	354	ΝΗ1	ARG	104	3.572	-59.128	-13.016	1.00	50.90	Α	Ν
ΑΤΟΜ	355	ΝΗ2	ARG	104	5.861	-59.179	-13.265	1.00	49.24	Α	Ν

357

ATOM	356	C	ARG	104	9.481 -62.001	-9.257	1.00 27.46	A	c
ATOM	357	0	ARG	104	10.200 -62.974	-9.467	1.00 29.34	A	0
ATOM	358	N	ARG	105	9.963 -60.828	-8.874	1.00 28.17	A	N
ATOM	359	CA	ARG	105	11.384 -60.669	-8.636	1.00 27.57	A	C
ATOM	360	CB	ARG	105	11.786 -59.203	-8.778	1.00 29.99	A	C
ATOM	361	CG	ARG	105	11.942 -58.762	-10.220	1.00 34.08	A	C
ATOM	3 62	CD	ARG	105	12.558 -57.373	-10.326	1.00 38.94	A	C
ATOM	363	NE	ARG	105	14.002 -57.376	-10.107	1.00 43.02	A	N
ATOM	364	CZ	ARG	105	14.688 -56.338	-9.635	1.00 46.10	A	C
ATOM	365	NH1	ARG	105	16.004 -56.429	-9.470	1.00 48.21	A	N
ATOM	366	NH2	ARG	105	14.057 -55.210	-9.319	1.00 46.61	A	N
ATOM	367	C	ARG	105	11.775 -61.195	-7.260	1.00 26.22	A	C
ATOM	368	0	ARG	105	12.947 -61.228	-6.917	1.00 25.88	A	0
ATOM	369	N	GLY	106	10.793 -61.609	-6.473	1.00 26.12	A	N
ATOM	370	CA	GLY	106	11.090 -62.194	-5.174	1.00 25.74	A	C
ATOM	371	C	GLY	106	11.029 -61.231	-4.000	1.00 25.62	A	C
ATOM	372	0	GLY	106	11.455 -61.566	-2.892	1.00 25.64	A	0
ATOM	373	N	TYR	107	10.497 -60.035	-4.237	1.00 25.48	A	N
ATOM	374	CA	TYR	107	10.483 -58.990	-3.222	1.00 25.01	A	C
ATOM	375	CB	TYR	107	10.780 -57.627	-3.846	1.00 24.93	A	C
ATOM	376	CG	TYR	107	12.237 -57.386	-4.137	1.00 26.36	A	C
ATOM	377	CD1	TYR	107	13.070 -56.810	-3.183	1.00 25.53	A	C
ATOM	378	CE1	TYR	107	14.406 -56.570	-3.448	1.00 26.30	A	C

A é

ATOM	379	CD2	TYR	107	12.781 -57.724	-5.369	1.00 26.57	A	c
ATOM	380	CE2	TYR	107	14.117 -57.487	-5.647	1.00 27.76	A	c
ATOM	381	CZ	TYR	107	14.927 -56.909	-4.684	1.00 28.67	A	c
ATOM	382	OH	TYR	107	16.248 -56.640	-4.975	1.00 29.04	A	0
ATOM	383	C	TYR	107	9.173 -58.906	-2.471	1.00 24.19	A	c
ATOM	384	0	TYR	107	8.110 -58.711	-3.054	1.00 25.14	A	0
ATOM	385	N	LEU	108	9.266 -59.045	-1.159	1.00 24.06	A	N
ATOM	386	CA	LEU	108	8.158 -58.736	-0.275	1.00 23.48	A	C
ATOM	387	CB	LEU	108	8.537 -59.153	1.142	1.00 22.61	A	C
ATOM	388	CG	LEU	108	7.498 -58.975	2.234	1.00 24.41	A	C
ATOM	389	CD1	LEU	108	6.261 -59.780	1.881	1.00 27.40	A	C
ATOM	390	CD2	LEU	108	8.078 -59.433	3.562	1.00 25.45	A	c
ATOM	391	C	LEU	108	7.891 -57.223	-0.343	1.00 22.40	A	c
ATOM	392	0	LEU	108	8.830 -56.431	-0.309	1.00 23.50	A	0
ATOM	393	N	THR	109	6.625 -56.822	-0.464	1.00 21.22	A	N
ATOM	394	CA	THR	109	6.268 -55.405	-0.403	1.00 19.07	A	c
ATOM	395	CB	THR	109	6.087 -54.760	-1.794	1.00 19.59	A	c
ATOM	396	0G1	THR	109	4.895 -55.264	-2.398	1.00 19.90	A	0
ATOM	397	CG2	THR	109	7.274 -55.056	-2.694	1.00 20.38	A	c
ATOM	398	C	THR	109	4.956 -55.235	0.309	1.00 17.86	A	c
ATOM	399	0	THR	109	4.152 -56.150	0.351	1.00 17.14	A	0
ATOM	400	N	LYS	110	4.741 -54.044	0.849	1.00 18.44	A	N
ATOM	401	CA	LYS	110	3.512 -53.738	1.552	1.00 19.57	A	c
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ATOM	406	NZ	LYS	110	0.944 -56.041	6.235	1.00 28.22	A	N
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ATOM	408	0	LYS	110	3.728 -51.359	1.344	1.00 20.91	A	0
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ATOM	413	CG1	ILE	111	0.559 -51.524	-1.750	1.00 19.16	A	C
ATOM	414	CD1	ILE	111	1.519 -50.522	-2.347	1.00 17.38	A	C
ATOM	415	C	ILE	111	0.498 -50.431	1.927	1.00 18.80	A	c
ATOM	416	0	ILE	111	-0.408 -51.018	2.512	1.00 17.44	A	0
ATOM	417	N	LEU	112	1.016 -49.291	2.373	1.00 19.52	A	N
ATOM	418	CA	LEU	112	0.667 -48.762	3.687	1.00 19.22	A	c
ATOM	419	CB	LEÜ	112	1.845 -47.976	4.273	1.00 19.32	A	c
ATOM	420	CG	LEU	112	3.124 -48.811	4.439	1.00 22.22	A	C
ATOM	421	CD1	LEU	112	4.303 -47.914	4.746	1.00 22.17	A	C
ATOM	422	CD2	LEU	112	2.935 -49.838	5.534	1.00 20.39	A	C
ATOM	423	C	LEU	112	-0.565 -47.883	3.622	1.00 18.62	A	C
ATOM	424	0	LEU	112	-1.298 -47.762	4.599	1.00 18.34	A	0
ATOM	425	N	HIS	113	-0.800 -47.284	2.460	1.00 18.84	A	N
ATOM	426	CA	HIS	113	-1.900 -46.344	2.299	1.00 19.02	A	C
ATOM	427	CB	HIS	113	-1.589 -45.050	3.057	1.00 20.19	A	C
ATOM	428	CG	HIS	113	-2.658 -44.007	2.949	1.00 22.51	A	C
ATOM	429	CD2	HIS	113	-2.829 -42.992	2.066	1.00 22.37	A	c
ATOM	430	ND1	HIS	113	-3.716 -43.931	3.830	1.00 21.62	A	N

358

	ΑΤΟΜ	431	CE1	HIS	113	-4.492	-42.916	3.494	1.00	21.55	Α	C
	ΑΤΟΜ	432	ΝΕ2	HIS	113	-3.977	-42.330	2.428	1.00	21.95	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	433	C	HIS	113	-2.114	-46.036	0.829	1.00	18.98	Α	C
	ΑΤΟΜ	434	0	HIS	113	-1.163	-45.968	0.059	1.00	19.75	Α	0
“ .	ΑΤΟΜ	435	Ν	VAL	114	-3.366	-45.854	0.434	1.00	19.49	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	436	CA	VAL	114	-3.662	-45.387	-0.910	1.00	20.33	Α	C
	ΑΤΟΜ	437	CB	VAL	114	-4.528	-46.418	-1.678	1.00	19.03	Α	C
	ΑΤΟΜ	438	CG1	VAL	114	-4.729	-45.983	-3.119	1.00	16.98	Α	C
	ΑΤΟΜ	439	CG2	VAL	114	-3.865	-47.777	-1.635	1.00	18.60	Α	C
	ΑΤΟΜ	440	C	VAL	114	-4.414	-44.071	-0.793	1.00	21.30	Α	C
	ΑΤΟΜ	441	0	VAL	114	-5.416	-43.998	-0.098	1.00	22.35	Α	0
	ΑΤΟΜ	442	Ν	ΡΗΕ	115	-3.932	-43.035	-1.468	1.00	22.44	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	443	CA	ΡΗΕ	115	-4.532	-41.713	-1.351	1.00	25.41	Α	C
	ΑΤΟΜ	444	CB	ΡΗΕ	115	-3.513	-40.640	-1.757	1.00	26.99	Α	C
	ΑΤΟΜ	445	CG	ΡΗΕ	115	-2.287	-40.613	-0.890	1.00	27.32	Α	C
	ΑΤΟΜ	446	CD1	ΡΗΕ	115	-1.182	-41.383	-1.209	1.00	26.01	Α	C
	ΑΤΟΜ	447	CD2	ΡΗΕ	115	-2.247	-39.836	0.259	1.00	26.96	Α	C
	ΑΤΟΜ	448	CE1	ΡΗΕ	115	-0.068	-41.383	-0.403	1.00	24.13	Α	C
	ΑΤΟΜ	449	CE2	ΡΗΕ	115	-1.130	-39.833	1.070	1.00	25.59	Α	C
	ΑΤΟΜ	450	CZ	ΡΗΕ	115	-0.043	-40.607	0.736	1.00	24.86	Α	C
	ΑΤΟΜ	451	C	ΡΗΕ	115	-5.813	-41.538	-2.171	1.00	26.85	Α	C
	ΑΤΟΜ	452	0	ΡΗΕ	115	-5.856	-41.860	-3.371	1.00	27.95	Α	0
	ΑΤΟΜ	453	Ν	HIS	116	-6.844	-41.019	-1.503	1.00	26.78	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	454	CA	HIS	116	-8.118	-40.659	-2.124	1.00	27.32	Α	C

	ΑΤΟΜ	455 CB	HIS	116	-9.299	-40.991	-1.192	1.00	24.94	Α	C
	ΑΤΟΜ	456 CG	HIS	116	-9.464	-42.450	-0.886	1.00	24.70	Α	C
	ΑΤΟΜ	457 CD2	HIS	116	-10.571	-43.177	-0.597	1.00	24.63	Α	C
	ΑΤΟΜ	458 ND1	HIS	116	-8.406	-43.330	-0.821	1.00	25.06	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	459 CE1	HIS	116	-8.852	-44.534	-0.506	1.00	23.26	Α	C
	ΑΤΟΜ	4 60 ΝΕ2	HIS	116	-10.162	-44.468	-0.365	1.00	22.78	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	461 C	HIS	116	-8.144	-39.153	-2.418	1.00	28.43	Α	C
	ΑΤΟΜ	462 0	HIS	116	-9.172	-38.612	-2.819	1.00	29.04	Α	0
	ΑΤΟΜ	463 Ν	GLY	117	-7.022	-38.474	-2.215	1.00	29.51	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	464 CA	GLY	117	-7.061	-37.021	-2.127	1.00	32.31	Α	C
	ΑΤΟΜ	465 C	GLY	117	-7.039	-36.199	-3.416	1.00	32.25	Α	C
	ΑΤΟΜ	466 0	GLY	117	-7.454	-36.658	-4.489	1.00	32.39	Α	0
	ΑΤΟΜ	4 67 Ν	LEÜ	118	-6.568	-34.957	-3.286	1.00	30.44	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	4 68 CA	LEU	118	-6.261	-34.099	-4.427	1.00	29.49	Α	C
	ΑΤΟΜ	469 CB	LEU	118	-6.188	-32.630	-3.991	1.00	27.76	Α	C
	ΑΤΟΜ	470 CG	LEU	118	-7.442	-31.991	-3.399	1.00	26.47	Α	C
	ΑΤΟΜ	471 CD1	LEÜ	118	-7.061	-30.748	-2.612	1.00	26.36	Α	C
	ΑΤΟΜ	472 CD2	LEU	118	-8.421	-31.662	-4.511	1.00	25.77	Α	C
	ΑΤΟΜ	473 C	LEÜ	118	-4.906	-34.520	-4.966	1.00	29.07	Α	C
	ΑΤΟΜ	474 0	LEU	118	-4.345	-33.878	-5.848	1.00	29.41	Α	0
	ΑΤΟΜ	475 Ν	LEU	119	-4.382	-35.602	-4.407	1.00	29.30	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	476 CA	LEÜ	119	-3.057	-36.084	-4.747	1.00	29.49	Α	C
	ΑΤΟΜ	477 CB	LEU	119	-2.093	-35.724	-3.624	1.00	28.72	Α	C
Α	ΑΤΟΜ	478 CG	LEU	119	-0.605	-35.959	-3.870	1.00	30.16	Α	C
V	ΑΤΟΜ	479 CD1	LEU	119	0.070	-34.639	-4.268	1.00	29.01	Α	C
	ΑΤΟΜ	480 CD2	LEU	119	0.025	-36.538	-2.602	1.00	29.14	Α	C
	ΑΤΟΜ	481 C	LEU	119	-3.090	-37.600	-4.935	1.00	29.79	Α	C
	ΑΤΟΜ	482 0	LEU	119	-2.874	-38.358	-3.988	1.00	30.11	Α	0
	ΑΤΟΜ	483 Ν	PRO	120	-3.369	-38.061	-6.164	1.00	29.03	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	484 CD	PRO	120	-3.629	-37.259	-7.367	1.00	28.57	Α	C
	ΑΤΟΜ	485 CA	PRO	120	-3.499	-39.498	-6.422	1.00	28.72	Α	C
	ΑΤΟΜ	486 CB	PRO	120	-4.078	-39.562	-7.831	1.00	27.70	Α	C
	ΑΤΟΜ	487 CG	PRO	120	-3.675	-38.291	-8.455	1.00	28.64	Α	C
	ΑΤΟΜ	488 C	PRO	120	-2.178	-40.242	-6.312	1.00	27.90	Α	C
	ΑΤΟΜ	489 0	PRO	120	-1.167	-39.838	-6.890	1.00	28.70	Α	0
	ΑΤΟΜ	490 Ν	GLY	121	-2.196	-41.334	-5.561	1.00	27.12	Α	Ν
	ΑΤΟΜ	491 CA	GLY	121	-0.998	-42.130	-5.392	1.00	25.12	Α	C
	ΑΤΟΜ	492 C	GLY	121	-1.206	-43.167	-4.315	1.00	24.57	Α	C
	ΑΤΟΜ	493 0	GLY	121	-2.343	-43.528	-4.009	1.00	25.06	Α	0
	ΑΤΟΜ	494 Ν	ΡΗΕ	122	-0.108	-43.652	-3.746	1.00	23.56	Α	Ν
	AJOM	495 CA	ΡΗΕ	122	-0.166	-44.565	-2.611	1.00	22.66	Α	C
	ΑΤΟΜ	496 CB	ΡΗΕ	122	-0.560	-45.971	-3.064	1.00	23.01	Α	C
	ΑΤΟΜ	497 CG	ΡΗΕ	122	0.355	-46.552	-4.109	1.00	25.01	Α	C
	ΑΤΟΜ	498 CD1	ΡΗΕ	122	1.428	-47.349	-3.747	1.00	24.64	Α	C
	ΑΤΟΜ	499 CD2	ΡΗΕ	122	0.128	-46.320	-5.457	1.00	25.34	Α	C
	ΑΤΟΜ	500 CE1	ΡΗΕ	122	2.252	-47.903	-4.707	1.00	23.88	Α	C
	ΑΤΟΜ	501 CE2	ΡΗΕ	122	0.952	-46.874	-6.421	1.00	25.50	Α	C
	ΑΤΟΜ	502 CZ	ΡΗΕ	122	2.015	-47.667	-6.043	1.00	24.61	Α	C
	ΑΤΟΜ	503 C	ΡΗΕ	122	1.196	-44.603	-1.945	1.00	22.06	Α	C
	ΑΤΟΜ	504 0	ΡΗΕ	122	2.181	-44.162	-2.520	1.00	22.52	Α	0
	ΑΤΟΜ	505 Ν	LEU	123	1.237	-45.115	-0.722	1.00	22.50	Α	Ν

359

ATOM	506 CA	LEÜ	123	2.466 -45.171	0.064	1.00 23.34	A	c
ATOM	507 CB	LEÜ	123	2.257 -44.478	1.424	1.00 22.27	A	c
ATOM	508 CG	LEÜ	123	3.295 -44.748	2.522	1.00 20.76	A	c
ATOM	509 CD1	LEU	123	4.386 -43.683	2.536	1.00 18.72	A	c
ATOM	510 CD2	LEU	123	2.585 -44.776	3.841	1.00 19.62	A	c
ATOM	511 C	LEU	123	2.882 -46.627	0.279	1.00 23.45	A	c
ATOM	512 0	LEU	123	2.122 -47.432	0.828	1.00 23.19	A	0
ATOM	513 N	VAL	124	4.094 -46.958	-0.152	1.00 23.78	A	N
ATOM	514 CA	VAL	124	4.541 -48.342	-0.136	1.00 23.86	A	C
ATOM	515 CB	VAL	124	4.718 -48.873	-1.580	1.00 21.15	A	C
ATOM	516 CG1	VAL	124	5.646 -47.970	-2.357	1.00 19.01	A	c
ATOM	517 CG2	VAL	124	5.263 -50.288	-1.550	1.00 21.68	A	c
ATOM	518 C	VAL	124	5.838 -48.557	0.657	1.00 24.98	A	c
ATOM	519 0	VAL	124	6.769 -47.751	0.596	1.00 23.20	A	0
ATOM	520 N	LYS	125	5.860 -49.648	1.418	1.00 26.11	A	N
ATOM	521 CA	LYS	125	7.057 -50.127	2.098	1.00 27.32	A	C
ATOM	522 CB	LYS	125	6.696 -50.623	3.498	1.00 25.97	A	C
ATOM	523 CG	LYS	125	7.812 -51.373	4.183	1.00 23.58	A	C
ATOM	524 CD	LYS	125	7.383 -51.861	5.549	1.00 25.85	A	C
ATOM	525 CE	LYS	125	8.566 -52.431	6.316	1.00 28.11	A	C
ATOM	526 NZ	LYS	125	8.220 -52.783	7.731	1.00 32.00	A	N
ATOM	527 C	LYS	125	7.673 -51.275	1.289	1.00 29.44	A	C
ATOM	528 0	LYS	125	7.025 -52.302	1.057	1.00 30.59	A	0
ATOM	529 N	MET	126	8.926 -51.097	0.873	1.00 29.55	A	N
ATOM	530 CA	MET	126	9.587 -52.004	-0.066	1.00 27.34	A	C

ATOM	531 CB	MET	126	8.929 -51.896	-1.435	1.00	25.09	A	c
ATOM	532 CG	MET	126	9.170 -50.536	-2.052	1.00	24.16	A	c
ATOM	533 SD	MET	126	8.824 -50.453	-3.795	1.00	24.67	A	S
ATOM	534 CE	MET	126	9.694 -48.998	-4.214	1.00	24.23	A	c
ATOM	535 C	MET	126	11.054 -51.588	-0.208	1.00	27.55	A	c
ATOM	536 0	MET	126	11.407 -50.438	0.069	1.00	28.53	A	0
ATOM	537 N	SER	127	11.900 -52.514	-0.658	1.00	26.25	A	N
ATOM	538 CA	SER	127	13.272 -52.178	-1.035	1.00	24.19	A	C
ATOM	539 CB	SER	127	13.991 -53.408	-1.590	1.00	23.41	A	C
ATOM	540 OG	SER	127	15.272 -53.060	-2.093	1.00	19.90	A	0
ATOM	541 C	SER	127	13.336 -51.074	-2.081	1.00	23.63	A	c
ATOM	542 0	SER	127	12.560 -51.066	-3.036	1.00	23.04	A	0
ATOM	543 N	GLY	128	14.279 -50.153	-1.907	1.00	23.89	A	N
ATOM	544 CA	GLY	128	14.572 -49.194	-2.958	1.00	25.02	A	c
ATOM	545 C	GLY	128	15.125 -49.844	-4.221	1.00	25.07	A	c
ATOM	546 0	GLY	128	15.369 -49.174	-5.221	1.00	25.81	A	0
ATOM	547 N	ASP	129	15.321 -51.157	-4.182	1.00	24.43	A	N
ATOM	548 CA	ASP	129	15.845 -51.872	-5.327	1.00	23.02	A	C
ATOM	549 CB	ASP	129	16.282 -53.270	-4.923	1.00	25.00	A	C
ATOM	550 CG	ASP	129	17.578 -53.266	-4.157	1.00	26.85	A	C
ATOM	551 OD1	ASP	129	18.089 -52.159	-3.878	1.00	29.00	A	0
ATOM	552 OD2	ASP	129	18.086 -54.365	-3.840	1.00	27.23	A	0
ATOM	553 C	ASP	129	14.833 -51.972	-6.433	1.00	22.97	A	C
ATOM	554 0	ASP	129	15.178 -52.312	-7.556	1.00	24.66	A	0
ATOM	555 N	LEU	130	13.580 -51.677	-6.114	1.00	23.97	A	N
ATOM	556 CA	LEU	130	12.493 -51.807	-7.077	1.00	23.49	A	C
ATOM	557 CB	LEU	130	11.257 -52.375	-6.393	1.00	22.01	A	C
ATOM	558 CG	LEU	130	11.441 -53.659	-5.597	1.00	21.51	A	C
ATOM	559 CD1	LEU	130	10.365 -53.753	-4.524	1.00	19.81	A	C
ATOM	560 CD2	LEU	130	11.390 -54.837	-6.543	1.00	20.88	A	C
ATOM	561 C	LEU	130	12.139 -50.464	-7.700	1.00	23.13	A	C
ATOM	562 0	LEÜ	130	11.138 -50.344	-8.410	1.00	23.93	A	0
ATOM	563 N	LEU	131	12.954 -49.453	-7.429	1.00	23.29	A	N
ATOM	564 CA	LEU	131	12.666 -48.112	-7.915	1.00	24.47	A	C
ATOM	565 CB	LEU	131	13.665 -47.117	-7.331	1.00	23.09	A	C
ATOM	566 CG	LEU	131	13.505 -46.795	-5.843	1.00	22.95	A	C
ATOM	567 CD1	LEU	131	14.687 -45.956	-5.418	1.00	22.36	A	C
ATOM	568 CD2	LEU	131	12.188 -46.066	-5.568	1.00	20.28	A	C
ATOM	569 C	LEU	131	12.662 -48.002	-9.437	1.00	25.34	A	C
ATOM	570 0	LEÜ	131	11.704 -47.493	-10.025	1.00	25.04	A	0
ATOM	571 N	GLU	132	13.726 -48.473	-10.077	1.00	27.24	A	N
ATOM	572 CA	GLU	132	13.782 -48.456	-11.534	1.00	28.71	A	C
ATOM	573 CB	GLU	132	15.045 -49.164	-12.034	1.00	30.19	A	C
ATOM	574 CG	GLU	132	16.295 -48.304	-12.008	1.00	32.76	A	C
ATOM	575 CD	GLU	132	17.528 -49.061	-12.454	1.00	34.92	A	C
ATOM	576 0E1	GLU	132	17.661 -50.244	-12.069	1.00	34.12	A	0
ATOM	577 0E2	GLU	132	18.359 -48.476	-13.191	1.00	36.98	A	0
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ATOM	579 0	GLU	132	12.005 -48.697	-13.128	1.00	30.00	A	0
ATOM	580 N	LEU	133	12.106 -50.207	-11.451	1.00	29.35	A	N

360

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ΑΤΟΜ	586 C	LEU	133	9.660 -50.132 -11.769	1.00	27.30	A	c
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ATOM	607 NZ	LYS	136	13.174 -49.445 -17.824	1.00	33.49	A	N
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ATOM	654 CD1	TYR	142	7.309 -36.920 -7.157	1.00	18.23	A	C
ATOM	655 CE1	TYR	142	6.496 -36.077 -6.421	1.00	17.86	A	C

361

ATOM	656	CD2	TYR	142	6
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362

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363

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ATOM	878 C	GLU	181	-10.881	-23.710	11.186	1.00 29.82	B	c
ATOM	879 0	GLU	181	-10.433	-23.763	10.036	1.00 28.64	B	0
ATOM	880 N	VAL	182	-10.120	-23.844	12.267	1.00 29.16	B	N

364

ATOM	881 CA	VAL	182	-8.683 -24.032	12.162	1.00	27.69	B	c
ATOM	882 CB	VAL	182	-7.935 -23.145	13.172	1.00	26.22	B	c
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ATOM	885 C	VAL	182	-8.309 -25.483	12.384	1.00	27.38	B	c
ATOM	886 0	VAL	182	-8.629 -26.073	13.415	1.00	26.94	B	0
ATOM	887 N	TYR	183	-7.644 -26.058	11.391	1.00	28.09	B	N
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ATOM	890 CG	TYR	183	-8.562 -28.795	9.965	1.00	31.89	B	C
ATOM	891 CD1	TYR	183	-9.592 -28.132	9.300	1.00	31.43	B	c
ATOM	892 CE1	TYR	183	-10.818 -28.743	9.094	1.00	31.92	B	c
ATOM	893 CD2	TYR	183	-8.797 -30.087	10.416	1.00	32.07	B	c
ATOM	894 CE2	TYR	183	-10.014 -30.704	10.213	1.00	32.69	B	c
ATOM	895 CZ	TYR	183	-11.024 -30.032	9.554	1.00	33.05	B	c
ATOM	896 OH	TYR	183	-12.237 -30.666	9.360	1.00	34.31	B	o
ATOM	897 C	TYR	183	-5.661 -27.315	11.944	1.00	30.17	B	c
ATOM	898 0	TYR	183	-4.868 -26.596	11.339	1.00	31.22	B	0
ATOM	899 N	LEU	184	-5.326 -28.045	12.999	1.00	30.04	B	N
ATOM	900 CA	LEU	184	-3.963 -28.099	13.502	1.00	30.29	B	c
ATOM	901 CB	LEU	184	-3.959 -27.740	14.991	1.00	30.85	B	c
ATOM	902 CG	LEU	184	-2.652 -27.812	15.786	1.00	32.45	B	c
ATOM	903 CD1	LEU	184	-1.684 -26.740	15.303	1.00	32.56	B	c
ATOM	904 CD2	LEU	184	-2.956 -27.627	17.270	1.00	31.96	B	c
ATOM	905 C	LEU	184	-3.380 -29.499	13.294	1.00	30.49	B	c
ATOM	906 0	LEU	184	-3.897 -30.484	13.819	1.00	30.53	B	0
ATOM	907 N	LEU	185	-2.312 -29.594	12.515	1.00	30.52	B	N
ATOM	908 CA	LEU	185	-1.579 -30.847	12.432	1.00	32.04	B	c
ATOM	909 CB	LEU	185	-1.178 -31.162	10.991	1.00	32.70	B	c
ATOM	910 CG	LEU	185	-2.326 -31.422	10.023	1.00	33.68	B	c

ATOM	911	CD1	LEU	185	-2.960 -30.097	9.644	1.00 34.74	B	C
ATOM	912	CD2	LEU	185	-1.813 -32.130	8.788	1.00 33.81	B	c
ATOM	913	C	LEU	185	-0.340 -30.715	13.284	1.00 32.10	B	c
ATOM	914	0	LEU	185	0.518 -29.875	13.016	1.00 33.06	B	0
ATOM	915	N	ASP	186	-0.244 -31.547	14.312	1.00 32.16	B	N
ATOM	916	CA	ASP	186	0.716 -31.296	15.365	1.00 33.03	B	C
ATOM	917	CB	ASP	186	0.299 -30.036	16.118	1.00 35.89	B	c
ATOM	918	CG	ASP	186	1.439 -29.410	16.876	1.00 40.10	B	c
ATOM	919	OD1	ASP	186	2.197 -28.616	16.272	1.00 41.27	B	0
ATOM	920	OD2	ASP	186	1.575 -29.714	18.082	1.00 44.20	B	0
ATOM	921	C	ASP	186	0.797 -32.485	16.315	1.00 32.10	B	c
ATOM	922	0	ASP	186	0.362 -33.583	15.981	1.00 33.15	B	0
ATOM	923	N	THR	187	1.365 -32.265	17.494	1.00 30.56	B	N
ATOM	924	CA	THR	187	1.426 -33.291	18.525	1.00 29.30	B	C
ATOM	925	CB	THR	187	2.265 -32.840	19.706	1.00 29.76	B	C
ATOM	926	0G1	THR	187	1.568 -31.790	20.387	1.00 28.42	B	0
ATOM	927	CG2	THR	187	3.625 -32.325	19.235	1.00 28.84	B	C
ATOM	928	C	THR	187	0.021 -33.501	19.042	1.00 29.16	B	C
ATOM	929	0	THR	187	-0.934 -32.961	18.496	1.00 30.34	B	0
ATOM	930	N	SER	188	-0.101 -34.279	20.109	1.00 29.21	B	N
ATOM	931	CA	SER	188	-1.387 -34.471	20.756	1.00 28.11	B	C
ATOM	932	CB	SER	188	-1.352 -35.725	21.637	1.00 25.78	B	C
ATOM	933	OG	SER	188	-0.424 -35.577	22.688	1.00 23.67	B	0
ATOM	934	C	SER	188	-1.703 -33.237	21.594	1.00 29.15	B	C
ATOM	935	0	SER	188	-0.801 -32.520	22.020	1.00 29.20	B	0
ATOM	936	N	ILE	189	-2.991 -32.993	21.815	1.00 31.00	B	N
ATOM	937	CA	ILE	189	-3.458 -31.824	22.560	1.00 31.96	B	C
ATOM	938	CB	ILE	189	-4.547 -31.091	21.767	1.00 32.72	B	C
ATOM	939	CG2	ILE	189	-5.002 -29.863	22.512	1.00 34.17	B	c
ATOM	940	CG1	ILE	189	-4.000 -30.715	20.393	1.00 34.80	B	c
ATOM	941	CD1	ILE	189	-2.550 -30.250	20.422	1.00 34.94	B	c
ATOM	942	C	ILE	189	-4.033 -32.223	23.915	1.00 31.62	B	c
ATOM	943	0	ILE	189	-4.439 -33.365	24.105	1.00 32.27	B	0
ATOM	944	N	GLN	190	-4.063 -31.292	24.860	1.00 32.36	B	N
ATOM	945	CA	GLN	190	-4.861 -31.489	26.064	1.00 33.98	B	C
ATOM	946	CB	GLN	190	-4.083 -31.063	27.305	1.00 32.89	B	C
ATOM	947	CG	GLN	190	-4.502 -31.817	28.548	1.00 36.37	B	C
ATOM	948	CD	GLN	190	-5.107 -30.914	29.599	1.00 39.51	B	C
ATOM	949	0E1	GLN	190	-6.187 -30.364	29.403	1.00 42.37	B	0
ATOM	950	NE2	GLN	190	-4.410 -30.750	30.726	1.00 40.58	B	N
ATOM	951	C	GLN	190	-6.135 -30.666	25.936	1.00 34.78	B	C
ATOM	952	0	GLN	190	-6.184 -29.509	26.356	1.00 35.39	B	0
ATOM	953	N	SER	191	-7.162 -31.280	25.353	1.00 35.46	B	N
ATOM	954	CA	SER	191	-8.255 -30.546	24.721	1.00 36.57	B	C
ATOM	955	CB	SER	191	-9.034 -31.458	23.787	1.00 36.91	B	C

365

ΑΤΟΜ	95 6 OG	SER	191	-9.937 -32.247	24.540	1.00	37.76	Β	0
ΑΤΟΜ	957 C	SER	191	-9.231 -29.962	25.718	1.00	37.07	Β	C
ΑΤΟΜ	958 0	SER	191	-10.183 -29.285	25.333	1.00	36.92	Β	0
ΑΤΟΜ	959 Ν	ASP	192	-9.010 -30.245	26.995	1.00	37.93	Β	Ν
ΑΤΟΜ	960 CA	ASP	192	-9.853 -29.681	28.032	1.00	38.96	Β	C
ΑΤΟΜ	961 CB	ASP	192	-10.593 -30.797	28.784	1.00	43.84	Β	C
ΑΤΟΜ	962 CG	ASP	192	-9.655 -31.797	29.420	1.00	47.60	Β	C
ΑΤΟΜ	963 OD1	ASP	192	-8.434 -31.704	29.155	1.00	50.20	Β	0
ΑΤΟΜ	964 OD2	ASP	192	-10.142 -32.669	30.182	1.00	48.68	Β	0
ΑΤΟΜ	965 C	ASP	192	-9.078 -28.793	29.001	1.00	36.46	Β	C
ΑΤΟΜ	966 0	ASP	192	-9.563 -28.451	30.078	1.00	35.83	Β	0
ΑΤΟΜ	967 Ν	ΗΙΞ	193	-7.872 -28.411	28.611	1.00	34.81	Β	Ν
ΑΤΟΜ	968 CA	HIS	193	-7.174 -27.356	29.319	1.00	34.03	Β	C
ΑΤΟΜ	969 CB	ΗΙΞ	193	-5.859 -27.022	28.619	1.00	33.96	Β	C
ΑΤΟΜ	970 CG	HIS	193	-5.066 -25.959	29.308	1.00	33.51	Β	C
ΑΤΟΜ	971 CD2	HIS	193	-3.978 -26.038	30.108	1.00	33.22	Β	C
ΑΤΟΜ	972 ND1	HIS	193	-5.379 -24.621	29.215	1.00	33.43	Β	Ν
ΆΤΟΜ	973 CE1	ΗΙΞ	193	-4.517 -23.920	29.930	1.00	33.67	Β	C
ΑΤΟΜ	974 ΝΕ2	HIS	193	-3.658 -24.756	30.483	1.00	33.30	Β	Ν
ΑΤΟΜ	975 C	ΗΙΞ	193	-8.089 -26.138	29.309	1.00	33.86	Β	C
ΑΤΟΜ	976 0	HIS	193	-8.669 -25.795	28.274	1.00	34.18	Β	0
ΑΤΟΜ	977 Ν	ARG	194	-8.214 -25.488	30.461	1.00	32.52	Β	Ν
ΑΤΟΜ	978 CA	ARG	194	-9.264 -24.507	30.662	1.00	31.10	Β	C
ΑΤΟΜ	979 CB	ARG	194	-9.101 -23.830	32.026	1.00	29.16	Β	C
ΑΤΟΜ	980 CG	ARG	194	-8.795 -22.340	31.959	1.00	28.99	Β	C
ΑΤΟΜ	981 CD	ARG	194	-9.657 -21.522	32.934	1.00	26.01	Β	C
ΑΤΟΜ	982 ΝΕ	ARG	194	-8.938 -21.075	34.132	1.00	23.97	Β	Ν
ΆΤΟΜ	983 CZ	ARG	194	-7.921 -20.212	34.126	1.00	23.47	Β	C
ΆΤΟΜ	984 ΝΗ1	ARG	194	-7.334 -19.864	35.262	1.00	23.18	Β	Ν
ΑΤΟΜ	985 ΝΗ2	ARG	194	-7.479 -19.699	32.984	1.00	23.23	Β	Ν
ΑΤΟΜ	986 C	ARG	194	-9.235 -23.471	29.552	1.00	31.87	Β	C

ΑΤΟΜ	987 0	ARG	194	-10.245	-22.835	29.249	1.00 32.31	Β	0
ΑΤΟΜ	988 Ν	GLU	195	-8.073	-23.327	28.930	1.00 31.93	Β	Ν
ΑΤΟΜ	989 CA	GLU	195	-7.834	-22.250	27.981	1.00 31.02	Β	C
ΑΤΟΜ	990 CB	GLU	195	-6.324	-22.075	27.807	1.00 31.22	Β	C
ΑΤΟΜ	991 CG	GLU	195	-5.917	-21.036	26.791	1.00 32.56	Β	C
ΑΤΟΜ	992 CD	GLU	195	-5.879	-19.625	27.358	1.00 33.36	Β	C
ΑΤΟΜ	993 ΟΕ1	GLU	195	-6.529	-19.363	28.404	1.00 31.05	Β	0
ΑΤΟΜ	994 ΟΕ2	GLU	195	-5.191	-18.782	26.736	1.00 32.52	Β	0
ΑΤΟΜ	995 C	GLU	195	-8.506	-22.462	26.617	1.00 30.14	Β	C
ΆΤΟΜ	996 0	GLU	195	-8.857	-21.496	25.939	1.00 29.15	Β	0
ΑΤΟΜ	997 Ν	ILE	196	-8.690	-23.720	26.221	1.00 29.91	Β	Ν
ΑΤΟΜ	998 CA	ILE	196	-9.100	-24.037	24.855	1.00 29.25	Β	C
ΑΤΟΜ	999 CB	ILE	196	-7.951	-24.687	24.064	1.00 27.84	Β	C
ΑΤΟΜ	1000 CG2	ILE	196	-6.854	-23.670	23.801	1.00 26.24	Β	C
ΑΤΟΜ	1001 CG1	ILE	196	-7.436	-25.909	24.834	1.00 26.53	Β	C
ΑΤΟΜ	1002 CD1	ILE	196	-6.554	-26.819	24.033	1.00 24.05	Β	C
ΑΤΟΜ	1003 C	ILE	196	-10.274	-24.999	24.811	1.00 30.60	Β	C
ΑΤΟΜ	1004 0	ILE	196	-10.948	-25.135	23.788	1.00 30.51	Β	0
ΑΤΟΜ	1005 Ν	GLU	197	-10.512	-25.686	25.916	1.00 32.24	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1006 CA	GLU	197	-11.490	-26.759	25.910	1.00 34.74	Β	C
ΑΤΟΜ	1007 CB	GLU	197	-11.610	-27.350	27.309	1.00 35.54	Β	C
ΑΤΟΜ	1008 CG	GLU	197	-12.153	-26.413	28.324	1.00 38.11	Β	C
ΑΤΟΜ	1009 CD	GLU	197	-13.648	-26.430	28.324	1.00 41.53	Β	C
ΑΤΟΜ	1010 ΟΕ1	GLU	197	-14.254	-25.395	28.669	1.00 45.11	Β	0
ΑΤΟΜ	1011 ΟΕ2	GLU	197	-14.219	-27.484	27.971	1.00 43.30	Β	0
ΑΤΟΜ	1012 C	GLU	197	-12.855	-26.287	25.413	1.00 34.89	Β	C
ΑΤΟΜ	1013 0	GLU	197	-13.359	-25.251	25.844	1.00 34.37	Β	0
ΑΤΟΜ	1014 Ν	GLY	198	-13.446	-27.046	24.497	1.00 34.64	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1015 CA	GLY	198	-14.707	-26.631	23.918	1.00 34.42	Β	C
ΑΤΟΜ	1016 C	GLY	198	-14.534	-25.954	22.570	1.00 35.86	Β	C
ΑΤΟΜ	1017 0	GLY	198	-15.436	-26.002	21.732	1.00 36.41	Β	0
ΑΤΟΜ	1018 Ν	ARG	199	-13.383	-25.318	22.354	1.00 36.46	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1019 CA	ARG	199	-13.081	-24.694	21.066	1.00 37.77	Β	C
ΑΤΟΜ	1020 CB	ARG	199	-12.258	-23.416	21.257	1.00 39.47	Β	C
ΑΤΟΜ	1021 CG	ARG	199	-12.909	-22.372	22.129	1.00 41.61	Β	C
ΑΤΟΜ	1022 CD	ARG	199	-11.888	-21.766	23.062	1.00 43.31	Β	C
ΑΤΟΜ	1023 ΝΕ	ARG	199	-12.472	-20.711	23.877	1.00 45.69	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1024 CZ	ARG	199	-12.610	-19.453	23.475	1.00 48.05	Β	C
ΑΤΟΜ	1025 ΝΗ1	ARG	199	-13.153	-18.552	24.283	1.00 49.22	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1026 ΝΗ2	ARG	199	-12.208	-19.095	22.262	1.00 48.95	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1027 C	ARG	199	-12.275	-25.673	20.242	1.00 37.48	Β	C
ΑΤΟΜ	1028 0	ARG	199	-12.100	-25.507	19.042	1.00 37.33	Β	0
ΑΤΟΜ	1029 Ν	VAL	200	-11.768	-26.692	20.916	1.00 38.28	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1030 CA	VAL	200	-10.894	-27.662	20.286	1.00 39.41	Β	C

366

ΑΤΟΜ	1031 CB	VAL	200	-9.503	-27.665	20.976	1.00 40.93	Β	C
ΑΤΟΜ	1032 CG1	VAL	200	-8.662	-28.836	20.488	1.00 40.39	Β	C
ΑΤΟΜ	1033 CG2	VAL	200	-8.791	-26.346	20.688	1.00 40.81	Β	C
ΑΤΟΜ	1034 C	VAL	200	-11.516	-29.051	20.361	1.00 39.27	Β	C
ΑΤΟΜ	1035 0	VAL	200	-11.652	-29.628	21.443	1.00 39.35	Β	0
ΑΤΟΜ	1036 Ν	ΜΕΤ	201	-11.904	-29.565	19.199	1.00 39.35	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1037 CA	ΜΕΤ	201	-12.387	-30.930	19.063	1.00 38.47	Β	C
ΑΤΟΜ	1038 CB	ΜΕΤ	201	-13.537	-30.968	18.057	1.00 39.97	Β	C
ΑΤΟΜ	1039 CG	ΜΕΤ	201	-14.150	-32.335	17.862	1.00 43.51	Β	C
ΑΤΟΜ	1040 SD	ΜΕΤ	201	-13.407	-33.296	16.515	1.00 49.43	Β	S
ΑΤΟΜ	1041 CE	ΜΕΤ	201	-13.750	-34.985	17.094	1.00 46.63	Β	C
ΑΤΟΜ	1042 C	ΜΕΤ	201	-11.233	-31.801	18.575	1.00 37.52	Β	C
ΑΤΟΜ	1043 0	ΜΕΤ	201	-10.835	-31.727	17.414	1.00 37.13	Β	0
ΑΤΟΜ	1044 Ν	VAL	202	-10.680	-32.612	19.467	1.00 36.78	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1045 CA	VAL	202	-9.624	-33.533	19.076	1.00 35.76	Β	C
ΑΤΟΜ	1046 CB	VAL	202	-8.927	-34.157	20.303	1.00 34.80	Β	C
ΑΤΟΜ	1047 CG1	VAL	202	-8.212	-35.428	19.905	1.00 33.07	Β	C
ΑΤΟΜ	1048 CG2	VAL	202	-7.934	-33.173	20.888	1.00 33.22	Β	C
ΑΤΟΜ	1049 C	VAL	202	-10.226	-34.641	18.230	1.00 36.18	Β	C
ΑΤΟΜ	1050 0	VAL	202	-11.025	-35.447	18.716	1.00 35.82	Β	0
ΑΤΟΜ	1051 Ν	THR	203	-9.848	-34.668	16.956	1.00 36.30	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1052 CA	THR	203	-10.380	-35.662	16.041	1.00 35.62	Β	C
ΑΤΟΜ	1053 CB	THR	203	-10.067	-35.316	14.568	1.00 34.74	Β	C
ΑΤΟΜ	1054 0G1	THR	203	-8.719	-35.682	14.257	1.00 34.72	Β	0
ΑΤΟΜ	1055 CG2	THR	203	-10.240	-33.821	14.334	1.00 33.32	Β	C
ΑΤΟΜ	1056 C	THR	203	-9.745	-36.993	16.389	1.00 36.32	Β	C
ΑΤΟΜ	1057 0	THR	203	-9.147	-37.151	17.447	1.00 37.09	Β	0
ΑΤΟΜ	1058 Ν	ASP	204	-9.881	-37.956	15.497	1.00 37.59	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1059 CA	ASP	204	-9.461	-39.315	15.786	1.00 38.74	Β	C
ΑΤΟΜ	1060 CB	ASP	204	-10.615	-40.264	15.511	1.00 42.30	Β	C
ΑΤΟΜ	1061 CG	ASP	204	-11.162	-40.090	14.112	1.00 47.00	Β	C
ΑΤΟΜ	1062 OD1	ASP	204	-10.783	-40.892	13.228	1.00 50.09	Β	0

ΑΤΟΜ	1063 OD2	ASP	204	-11.953	-39.137	13.891	1.00 48.97	Β	0
ΑΤΟΜ	1064 C	ASP	204	-8.293	-39.671	14.886	1.00 37.76	Β	C
ΑΤΟΜ	1065 0	ASP	204	-7.862	-40.823	14.846	1.00 38.21	Β	0
ΑΤΟΜ	1066 Ν	ΡΗΕ	205	-7.790	-38.684	14.151	1.00 35.84	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1067 CA	ΡΗΕ	205	-6.668	-38.913	13.249	1.00 33.48	Β	C
ΑΤΟΜ	1068 CB	ΡΗΕ	205	-6.603	-37.818	12.190	1.00 31.69	Β	C
ΑΤΟΜ	1069 CG	ΡΗΕ	205	-5.544	-38.049	11.166	1.00 31.35	Β	C
ΑΤΟΜ	1070 CD1	ΡΗΕ	205	-4.288	-37.502	11.317	1.00 31.19	Β	C
ΑΤΟΜ	1071 CD2	ΡΗΕ	205	-5.798	-38.827	10.051	1.00 32.23	Β	C
ΑΤΟΜ	1072 CE1	ΡΗΕ	205	-3.303	-37.726	10.371	1.00 31.97	Β	C
ΑΤΟΜ	1073 CE2	ΡΗΕ	205	-4.813	-39.052	9.102	1.00 32.26	Β	C
ΑΤΟΜ	1074 CZ	ΡΗΕ	205	-3.568	-38.502	9.264	1.00 30.67	Β	C
ΑΤΟΜ	1075 C	ΡΗΕ	205	-5.314	-39.001	13.959	1.00 32.69	Β	C
ΑΤΟΜ	1076 0	ΡΗΕ	205	-4.991	-38.201	14.842	1.00 32.36	Β	0
ΑΤΟΜ	1077 Ν	GLU	206	-4.515	-39.978	13.563	1.00 31.16	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1078 CA	GLU	206	-3.160	-40.042	14.060	1.00 30.22	Β	C
ΑΤΟΜ	1079 CB	GLU	206	-3.156	-40.639	15.456	1.00 30.05	Β	C
ΑΤΟΜ	1080 CG	GLU	206	-1.784	-40.771	16.058	1.00 32.36	Β	C
ΑΤΟΜ	1081 CD	GLU	206	-1.797	-41.638	17.292	1.00 35.04	Β	C
ΑΤΟΜ	1082 ΟΕ1	GLU	206	-1.549	-41.109	18.397	1.00 38.43	Β	0
ΑΤΟΜ	1083 0Ε2	GLU	206	-2.063	-42.850	17.160	1.00 34.75	Β	0
ΑΤΟΜ	1084 C	GLU	206	-2.250	-40.843	13.142	1.00 28.87	Β	C
ΑΤΟΜ	1085 0	GLU	206	-2.529	-41.991	12.825	1.00 27.95	Β	0
ΑΤΟΜ	1086 Ν	ASN	207	-1.163	-40.213	12.712	1.00 29.34	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1087 CA	ASN	207	-0.115	-40.894	11.966	1.00 29.09	Β	C
ΑΤΟΜ	1088 CB	ASN	207	-0.283	-40.651	10.462	1.00 29.34	Β	C
ΑΤΟΜ	1089 CG	-ASN	207	0.661	-41.504	9.620	1.00 28.97	Β	C
ΑΤΟΜ	1090 OD1	ASN	207	0.231	-42.440	8.961	1.00 27.55	Β	0
ΑΤΟΜ	1091 ND2	ASN	207	1.956	-41.175	9.643	1.00 30.27	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1092 C	ASN	207	1.249	-40.382	12.415	1.00 28.09	Β	C
ΑΤΟΜ	1093 0	ASN	207	1.760	-39.399	11.878	1.00 29.19	Β	0
ΑΤΟΜ	1094 Ν	VAL	208	1.835	-41.057	13.397	1.00 26.80	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1095 CA	VAL	208	3.126	-40.654	13.925	1.00 25.13	Β	C
ΑΤΟΜ	1096 CB	VAL	208	2.987	-40.135	15.371	1.00 23.53	Β	C
ΑΤΟΜ	1097 CG1	VAL	208	2.211	-38.842	15.388	1.00 22.53	Β	C
ΑΤΟΜ	1098 CG2	VAL	208	2.278	-41.159	16.219	1.00 21.79	Β	C
ΑΤΟΜ	1099 C	VAL	208	4.127	-41.805	13.892	1.00 26.28	Β	C
ΑΤΟΜ	1100 0	VAL	208	3.752	-42.969	13.992	1.00 26.48	Β	0
ΑΤΟΜ	1101 Ν	PRO	209	5.418	-41.482	13.722	1.00 28.18	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1102 CD	PRO	209	5.845	-40.119	13.351	1.00 29.06	Β	C
ΑΤΟΜ	1103 CA	PRO	209	6.562	-42.394	13.827	1.00 30.05	Β	C
ΑΤΟΜ	1104 CB	PRO	209	7.692	-41.608	13.190	1.00 28.79	Β	C
ΑΤΟΜ	1105 CG	PRO	209	7.339	-40.177	13.468	1.00 26.64	Β	C

367

ATOM	1106 C	PRO	209	6.872	-42.725	15.280	1.00 33.78	B	c
ATOM	1107 0	PRO	209	6.671	-41.897	16.166	1.00 34.02	B	0
ATOM	1108 N	GLÜ	210	7.378	-43.924	15.529	1.00 38.83	B	N
ATOM	1109 CA	GLU	210	7.634	-44.337	16.899	1.00 44.60	B	C
ATOM	1110 CB	GLÜ	210	8.115	-45.777	16.947	1.00 46.99	B	C
ATOM	1111 CG	GLÜ	210	7.149	-46.753	16.350	1.00 52.51	B	C
ATOM	1112 CD	GLÜ	210	7.807	-48.078	16.052	1.00 56.68	B	C
ATOM	1113 OE1	GLÜ	210	8.749	-48.448	16.791	1.00 58.71	B	0
ATOM	1114 0E2	GLU	210	7.390	-48.744	15.077	1.00 58.58	B	0
ATOM	1115 C	GLÜ	210	8.682	-43.450	17.531	1.00 46.80	B	c
ATOM	1116 0	GLÜ	210	9.615	-42.998	16.867	1.00 45.67	B	0
ATOM	1117 N	GLÜ	211	8.532	-43.210	18.823	1.00 50.25	B	N
ATOM	1118 CA	GLÜ	211	9.508	-42.412	19.545	1.00 53.81	B	C
ATOM	1119 CB	GLU	211	9.122	-42.343	21.020	1.00 54.42	B	C
ATOM	1120 CG	GLÜ	211	7.641	-42.600	21.242	1.00 56.19	B	C
ATOM	1121 CD	GLU	211	6.791	-41.386	20.950	1.00 56.76	B	C
ATOM	1122 OE1	GLU	211	7.332	-40.269	21.041	1.00 58.23	B	0
ATOM	1123 0E2	GLU	211	5.589	-41.543	20.631	1.00 55.21	B	0
ATOM	1124 C	GLU	211	10.872	-43.060	19.410	1.00 55.25	B	c
ATOM	1125 0	GLU	211	10.981	-44.286	19.400	1.00 55.73	B	0
ATOM	1126 N	ASP	212	11.907	-42.237	19.296	1.00 57.47	B	N
ATOM	1127 CA	ASP	212	13.257	-42.726	19.497	1.00 59.60	B	C
ATOM	1128 CB	ASP	212	13.335	-43.386	20.870	1.00 61.46	B	C
ATOM	1129 CG	ASP	212	14.753	-43.585	21.348	1.00 63.54	B	C
ATOM	1130 OD1	ASP	212	15.701	-43.219	20.613	1.00 65.22	B	0
ATOM	1131 OD2	ASP	212	14.911	-44.119	22.468	1.00 65.41	B	0
ATOM	1132 C.	ASP	212	13.595	-43.735	18.407	1.00 61.25	B	c
ATOM	1133 0	ASP	212	14.004	-43.364	17.310	1.00 62.44	B	0
ATOM	1134 N	LYS	222	5.879	-33.583	27.994	1.00 46.08	B	N
ATOM	1135 CA	LYS	222	4.625	-34.186	27.575	1.00 46.76	B	C
ATOM	1136 CB	LYS	222	3.455	-33.569	28.341	1.00 47.87	B	C
ATOM	1137 CG	LYS	222	3.481	-33.867	29.823	1.00 50.38	B	C
ATOM	1138 CD	LYS	222	2.205	-33.438	30.501	1.00 52.96	B	C

ATOM	1139	CE	LYS	222	2.195 -33.878	31.954	1.00 55.83	B	c
ATOM	1140	NZ	LYS	222	1.005 -33.423	32.731	1.00 59.69	B	N
ATOM	1141	C	LYS	222	4.382 -34.040	26.079	1.00 45.41	B	c
ATOM	1142	0	LYS	222	4.825 -33.080	25.445	1.00 45.49	B	0
ATOM	1143	N	CYS	223	3.646 -35.003	25.540	1.00 43.53	B	N
ATOM	1144	CA	CYS	223	3.327 -35.050	24.125	1.00 41.93	B	C
ATOM	1145	C	CYS	223	2.291 -33.991	23.784	1.00 40.12	B	C
ATOM	1146	0	CYS	223	2.093 -33.666	22.619	1.00 39.88	B	0
ATOM	1147	CB	CYS	223	2.774 -36.424	23.779	1.00 43.01	B	C
ATOM	1148	SG	CYS	223	3.674 -37.758	24.630	1.00 45.72	B	S
ATOM	1149	N	ASP	224	1.613 -33.482	24.809	1.00 38.82	B	N
ATOM	1150	CA	ASP	224	0.589 -32.452	24.646	1.00 36.21	B	C
ATOM	1151	CB	ASP	224	-0.267 -32.332	25.907	1.00 38.96	B	C
ATOM	1152	CG	ASP	224	-0.850 -33.650	26.351	1.00 41.36	B	C
ATOM	1153	OD1	ASP	224	-0.148 -34.679	26.266	1.00 44.99	B	0
ATOM	1154	OD2	ASP	224	-2.017 -33.657	26.792	1.00 42.87	B	0
ATOM	1155	C	ASP	224	1.280 -31.118	24.421	1.00 34.07	B	C
ATOM	1156	0	ASP	224	0.778 -30.248	23.706	1.00 32.46	B	0
ATOM	1157	N	SER	225	2.442 -30.979	25.053	1.00 31.41	B	N
ATOM	1158	CA	SER	225	3.169 -29.721	25.120	1.00 28.08	B	C
ATOM	1159	CB	SER	225	4.651 -30.002	25.351	1.00 26.55	B	C
ATOM	1160	OG	SER	225	5.418 -28.847	25.088	1.00 27.45	B	0
ATOM	1161	C	SER	225	3.004 -28.809	23.906	1.00 26.58	B	C
ATOM	1162	0	SER	225	2.371 -27.760	23.991	1.00 25.91	B	0
ATOM	1163	N	HIS	226	3.576 -29.203	22.778	1.00 25.93	B	N
ATOM	1164	CA	.HIS	226	3.721 -28.286	21.651	1.00 25.28	8	C
ATOM	1165	CB	HIS	226	4.530 -28.958	20.541	1.00 25.17	B	C
ATOM	1166	CG	HIS	226	4.905 -28.039	19.419	1.00 25.61	B	C
ATOM	1167	CD2	HIS	226	5.842 -27.065	19.339	1.00 25.96	B	C
ATOM	1168	ND1	HIS	226	4.308 -28.100	18.177	1.00 25.61	B	N
ATOM	1169	CE1	HIS	226	4.864 -27.205	17.380	1.00 26.84	B	C
ATOM	1170	NE2	HIS	226	5.799 -26.563	18.060	1.00 26.81	B	N
ATOM	1171	C	HIS	226	2.382 -27.807	21.095	1.00 24.30	B	C
ATOM	1172	0	HIS	226	2.193 -26.613	20.867	1.00 24.47	B	0
ATOM	1173	N	GLY	227	1.460 -28.742	20.883	1.00 23.30	B	N
ATOM	1174	CA	GLY	227	0.196 -28.419	20.251	1.00 22.28	B	C
ATOM	1175	C	GLY	227	-0.772 -27.718	21.184	1.00 23.20	B	C
ATOM	1176	0	GLY	227	-1.589 -26.907	20.754	1.00 23.88	B	0
ATOM	1177	N	THR	228	-0.684 -28.022	22.471	1.00 23.01	B	N
ATOM	1178	CA	THR	228	-1.561 -27.394	23.447	1.00 22.63	B	C
ATOM	1179	CB	THR	228	-1.394 -28.024	24.842	1.00 23.38	B	C
ATOM	1180	OG1	THR	228	-1.516 -29.450	24.748	1.00 23.12	B	0

368

ΑΤΟΜ	1181	CG2	THR	228	-2.456 -27.499	25.782	1.00 21.83	Β	C
ΑΤΟΜ	1182	C	THR	228	-1.233 -25.913	23.542	1.00 22.38	Β	C
ΑΤΟΜ	1183	0	THR	228	-2.121 -25.067	23.614	1.00 23.83	Β	0
ΑΤΟΜ	1184	Ν	HIS	229	0.050 -25.592	23.534	1.00 22.67	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1185	CA	HIS	229	0.446 -24.198	23.574	1.00 22.18	Β	C
ΑΤΟΜ	1186	CB	HIS	229	1.964 -24.077	23.632	1.00 22.78	Β	C
ΑΤΟΜ	1187	CG	HIS	229	2.448 -22.720	24.041	1.00 23.95	Β	C
ΑΤΟΜ	1188	CD2	HIS	229	2.598 -22.159	25.264	1.00 23.15	Β	C
ΑΤΟΜ	1189	ND1	HIS	229	2.896 -21.783	23.132	1.00 23.61	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1190	CE1	HIS	229	3.305 -20.707	23.778	1.00 23.68	Β	C
ΑΤΟΜ	1191	ΝΕ2	HIS	229	3.136 -20.909	25.074	1.00 23.94	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1192	C	HIS	229	-0.080 -23.527	22.321	1.00 21.39	Β	C
ΑΤΟΜ	1193	0	HIS	229	-0.646 -22.443	22.381	1.00 20.56	Β	0
ΑΤΟΜ	1194	Ν	LEU	230	0.096 -24.187	21.184	1.00 20.66	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1195	CA	LEU	230	-0.314 -23.605	19.919	1.00 21.11	Β	C
ΑΤΟΜ	1196	CB	LEU	230	0.134 -24.495	18.764	1.00 21.06	Β	C
ΑΤΟΜ	1197	CG	LEU	230	1.647 -24.572	18.592	1.00 22.74	Β	C
ΑΤΟΜ	1198	CD1	LEU	230	1.993 -25.388	17.359	1.00 21.39	Β	C
ΑΤΟΜ	1199	CD2	LEU	230	2.204 -23.156	18.478	1.00 23.15	Β	C
ΑΤΟΜ	1200	C	LEU	230	-1.821 -23.401	19.858	1.00 21.39	Β	C
ΑΤΟΜ	1201	0	LEU	230	-2.296 -22.404	19.304	1.00 21.76	Β	0
ΑΤΟΜ	1202	Ν	ALA	231	-2.569 -24.341	20.431	1.00 21.33	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1203	CA	ALA	231	-4.026 -24.270	20.417	1.00 21.00	Β	C
ΑΤΟΜ	1204	CB	ALA	231	-4.618 -25.474	21.138	1.00 18.46	Β	C
ΑΤΟΜ	1205	C	ALA	231	-4.473 -22.979	21.090	1.00 22.12	Β	C
ΑΤΟΜ	1206	0	ALA	231	-5.335 -22.264	20.572	1.00 21.92	Β	0
ΑΤΟΜ	1207	Ν	GLY	232	-3.868 -22.685	22.240	1.00 22.96	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1208	CA	GLY	232	-4.181 -21.468	22.965	1.00 24.03	Β	C
ΑΤΟΜ	1209	C	GLY	232	-3.799 -20.213	22.207	1.00 24.50	Β	C
ΑΤΟΜ	1210	0	GLY	232	-4.573 -19.265	22.132	1.00 25.89	Β	0
ΑΤΟΜ	1211	Ν	VAL	233	-2.609 -20.196	21.628	1.00 25.98	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1212	CA	VAL	233	-2.169 -19.014	20.908	1.00 26.71	Β	C
ΑΤΟΜ	1213	CB	VAL	233	-0.805 -19.224	20.252	1.00 25.92	Β	C
ΑΤΟΜ	1214	CG1	VAL	233	-0.390 -17.959	19.531	1.00 25.35	Β	C

ΑΤΟΜ	1215 CG2	VAL	233	0.215 -19.601	21.294	1.00	25.45	Β	C
ΑΤΟΜ	1216 C	VAL	233	-3.171 -18.663	19.823	1.00	28.02	Β	C
ΑΤΟΜ	1217 0	VAL	233	-3.284 -17.506	19.424	1.00	29.94	Β	0
ΑΤΟΜ	1218 Ν	VAL	234	-3.906 -19.664	19.349	1.00	29.13	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1219 CA	VAL	234	-4.922 -19.447	18.320	1.00	28.46	Β	C
ΑΤΟΜ	1220 CB	VAL	234	-5.133 -20.693	17.455	1.00	29.28	Β	C
ΑΤΟΜ	1221 CG1	VAL	234	-6.540 -20.693	16.905	1.00	29.41	Β	C
ΑΤΟΜ	1222 CG2	VAL	234	-4.135 -20.704	16.310	1.00	30.36	Β	C
ΑΤΟΜ	1223 C	VAL	234	-6.281 -19.046	18.854	1.00	26.66	Β	C
ΑΤΟΜ	1224 0	VAL	234	-6.833 -18.043	18.425	1.00	26.52	Β	0
ΑΤΟΜ	1225 Ν	SER	235	-6.819 -19.832	19.781	1.00	25.95	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1226 CA	SER	235	-8.194 -19.648	20.222	1.00	26.62	Β	C
ΑΤΟΜ	1227 CB	SER	235	-9.046 -20.814	19.740	1.00	27.81	Β	C
ΑΤΟΜ	1228 OG	SER	235	-8.946 -21.905	20.639	1.00	30.51	Β	0
ΑΤΟΜ	1229 C	SER	235	-8.354 -19.516	21.735	1.00	26.18	Β	C
ΑΤΟΜ	1230 0	SER	235	-9.471 -19.410	22.230	1.00	25.76	Β	0
ΑΤΟΜ	1231 Ν	GLY	236	-7.243 -19.531	22.464	1.00	26.66	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1232 CA	GLY	236	-7.295 -19.505	23.917	1.00	26.34	Β	C
ΑΤΟΜ	1233 C	GLY	236	-8.147 -18.384	24.488	1.00	27.10	Β	C
ΑΤΟΜ	1234 0	GLY	236	-8.256 -17.308	23.899	1.00	26.56	Β	0
ΑΤΟΜ	1235 Ν	ARG	237	-8.749 -18.637	25.646	1.00	27.20	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1236 CA	ARG	237	-9.678 -17.693	26.258	1.00	28.66	Β	C
ΑΤΟΜ	1237 CB	ARG	237	-10.412 -18.355	27.422	1.00	31.42	Β	C
ΑΤΟΜ	1238 CG	ARG	237	-11.558 -19.253	26.990	1.00	36.85	Β	C
ΑΤΟΜ	1239 CD	.ARG	237	-11.972 -20.233	28.086	1.00	41.17	Β	C
ΑΤΟΜ	1240 ΝΕ	ARG	237	-13.193 -20.955	27.729	1.00	46.01	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1241 CZ	ARG	237	-13.224 -22.136	27.114	1.00	48.46	Β	C
ΑΤΟΜ	1242 ΝΗ1	ARG	237	-14.395 -22.702	26.833	1.00	49.07	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1243 ΝΗ2	ARG	237	-12.093 -22.756	26.784	1.00	48.35	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1244 C	ARG	237	-9.021 -16.416	26.748	1.00	27.85	Β	C
ΑΤΟΜ	1245 0	ARG	237	-9.582 -15.331	26.603	1.00	26.35	Β	0
ΑΤΟΜ	1246 Ν	ASP	238	-7.838 -16.546	27.334	1.00	28.76	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1247 CA	ASP	238	-7.118 -15.392	27.861	1.00	30.27	Β	C
ΑΤΟΜ	1248 CB	ASP	238	-6.617 -15.685	29.280	1.00	33.62	Β	C
ΑΤΟΜ	1249 CG	ASP	238	-7.733 -16.134	30.216	1.00	37.65	Β	C
ΑΤΟΜ	1250 OD1	ASP	238	-8.918 -15.968	29.852	1.00	39.82	Β	0
ΑΤΟΜ	1251 OD2	ASP	238	-7.429 -16.652	31.316	1.00	37.81	Β	0
ΑΤΟΜ	1252 C	ASP	238	-5.935 -15.002	26.978	1.00	29.53	Β	C
ΑΤΟΜ	1253 0	ASP	238	-5.566 -13.836	26.902	1.00	29.35	8	0
ΑΤΟΜ	1254 Ν	ALA	239	-5.342 -15.985	26.311	1.00	30.01	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1255 CA	ALA	239	-4.086 -15.779	25.601	1.00	29.41	Β	C

369

ATOM	1256	CB	ALA	239	-3.024 -16.745	26.132	1.00 27.71	B	C
ATOM	1257	C	ALA	239	-4.251 -15.961	24.098	1.00 29.33	B	C
ATOM	1258	0	ALA	239	-3.298 -15.821	23.342	1.00 29.65	B	0
ATOM	1259	N	GLY	240	-5.462 -16.280	23.663	1.00 30.49	B	N
ATOM	1260	CA	GLY	240	-5.670 -16.564	22.258	1.00 29.73	B	C
ATOM	1261	C	GLY	240	-5.746 -15.301	21.434	1.00 29.50	B	C
ATOM	1262	0	GLY	240	-5.981 -14.218	21.967	1.00 28.77	B	0
ATOM	1263	N	VAL	241	-5.539 -15.449	20.129	1.00 29.66	B	N
ATOM	1264	CA	VAL	241	-5.801 -14.389	19.165	1.00 29.00	B	C
ATOM	1265	CB	VAL	241	-4.887 -14.534	17.934	1.00 27.73	B	c
ATOM	1266	CG1	VAL	241	-5.211 -13.462	16.912	1.00 27.00	B	c
ATOM	1267	CG2	VAL	241	-3.441 -14.432	18.359	1.00 27.06	B	c
ATOM	1268	C	VAL	241	-7.261 -14.426	18.703	1.00 29.65	B	c
ATOM	1269	0	VAL	241	-8.006 -13.454	18.869	1.00 30.73	B	0
ATOM	1270	N	ALA	242	-7.670 -15.555	18.130	1.00 29.93	B	N
ATOM	1271	CA	ALA	242	-9.018 -15.693	17.580	1.00 29.53	B	c
ATOM	1272	CB	ALA	242	-8.964 -16.377	16.220	1.00 28.85	B	c
ATOM	1273	C	ALA	242	-9.921 -16.478	18.515	1.00 28.85	B	c
ATOM	1274	0	ALA	242	-10.393 -17.559	18.176	1.00 28.12	B	0
ATOM	1275	N	LYS	243	-10.159 -15.930	19.696	1.00 29.26	B	N
ATOM	1276	CA	LYS	243	-11.157 -16.492	20.582	1.00 29.82	B	C
ATOM	1277	CB	LYS	243	-11.445 -15.500	21.697	1.00 28.15	B	C
ATOM	1278	CG	LYS	243	-10.347 -14.472	21.869	1.00 26.26	B	C
ATOM	1279	CD	LYS	243	-9.612 -14.683	23.175	1.00 26.89	B	C
ATOM	1280	CE	LYS	243	-8.704 -13.506	23.508	1.00 26.93	B	c
ATOM	1281	NZ	LYS	243	-8.473 -13.398	24.973	1.00 26.14	B	N
ATOM	1282	C	LYS	243	-12.415 -16.735	19.747	1.00 31.25	B	C
ATOM	1283	0	LYS	243	-12.645 -16.054	18.750	1.00 33.02	B	0
ATOM	1284	N	GLY	244	-13.220 -17.718	20.123	1.00 31.12	B	N
ATOM	1285	CA	GLY	244	-14.451 -17.936	19.385	1.00 31.63	B	C
ATOM	1286	C	GLY	244	-14.296 -18.595	18.025	1.00 31.24	B	C
ATOM	1287	0	GLY	244	-15.258 -19.141	17.487	1.00 31.27	B	0
ATOM	1288	N	ALA	245	-13.100 -18.542	17.456	1.00 31.32	B	N
ATOM	1289	CA	ALA	245	-12.768 -19.446	16.366	1.00 32.05	B	C
ATOM	1290	CB	ALA	245	-11.446 -19.059	15.757	1.00 31.24	B	C

ATOM	1291 C	ALA	245	-12.683 -20.847	16.956	1.00	32.80	B	c
ATOM	1292 0	ALA	245	-12.548 -21.012	18.170	1.00	33.98	B	0
ATOM	1293 N	SER	246	-12.764 -21.864	16.111	1.00	33.54	B	N
ATOM	1294 CA	SER	246	-12.791 -23.227	16.625	1.00	34.92	B	C
ATOM	1295 CB	SER	246	-14.207 -23.775	16.536	1.00	36.59	B	C
ATOM	1296 OG	SER	246	-15.062 -23.000	17.353	1.00	39.79	B	0
ATOM	1297 C	SER	246	-11.821 -24.180	15.951	1.00	34.43	B	C
ATOM	1298 0	SER	246	-11.525 -24.051	14.768	1.00	34.27	B	0
ATOM	1299 N	MET	247	-11.334 -25.145	16.719	1.00	34.89	B	N
ATOM	1300 CA	MET	247	-10.205 -25.947	16.292	1.00	35.66	B	C
ATOM	1301 CB	MET	247	-9.026 -25.702	17.237	1.00	38.44	B	C
ATOM	1302 CG	MET	247	-8.439 -24.296	17.103	1.00	41.75	B	c
ATOM	1303 SD	MET	247	-7.185 -23.868	18.326	1.00	45.85	B	S
ATOM	1304 CE	'MET	247	-5.832 -24.890	17.796	1.00	44.65	B	c
ATOM	1305 C	MET	247	-10.499 -27.436	16.194	1.00	35.05	B	c
ATOM	1306 0	MET	247	-11.242 -28.001	16.995	1.00	34.54	B	0
ATOM	1307 N	ARG	248	-9.909 -28.066	15.190	1.00	34.28	B	N
ATOM	1308 CA	ARG	248	-9.950 -29.509	15.083	1.00	33.81	B	c
ATOM	1309 CB	ARG	248	-10.815 -29.914	13.897	1.00	35.62	B	c
ATOM	1310 CG	ARG	248	-11.884 -28.894	13.551	1.00	38.31	B	c
ATOM	1311 CD	ARG	248	-12.886 -29.472	12.566	1.00	40.68	B	c
ATOM	1312 NE	ARG	248	-13.589 -30.609	13.149	1.00	44.00	B	N
ATOM	1313 CZ	ARG	248	-14.713 -30.509	13.849	1.00	45.66	B	C
ATOM	1314 NH1	ARG	248	-15.285 -31.596	14.351	1.00	46.06	B	N
ATOM	1315 NH2	ARG	248	-15.268 -29.320	14.041	1.00	46.30	B	N
ATOM	1316 C	ARG	248	-8.526 -30.023	14.905	1.00	32.41	B	C
ATOM	1317 0	ARG	248	-7.850 -29.692	13.928	1.00	32.44	B	0
ATOM	1318 N	SER	249	-8.083 -30.836	15.857	1.00	29.90	B	N
ATOM	1319 CA	SER	249	-6.694 -31.247	15.930	1.00	27.61	B	C
ATOM	1320 CB	SER	249	-6.250 -31.200	17.393	1.00	27.24	B	C
ATOM	1321 OG	SER	249	-5.681 -32.427	17.811	1.00	27.75	B	0
ATOM	1322 C	SER	249	-6.420 -32.638	15.330	1.00	26.69	B	C
ATOM	1323 0	SER	249	-7.102 -33.608	15.649	1.00	27.35	B	0
ATOM	1324 N	LEU	250	-5.415 -32.727	14.462	1.00	25.20	B	N
ATOM	1325 CA	LEU	250	-4.862 -34.016	14.044	1.00	24.40	B	c
ATOM	1326 CB	LEU	250	-4.708 -34.070	12.521	1.00	25.99	B	c
ATOM	1327 CG	LEU	250	-5.964 -34.039	11.643	1.00	25.42	B	c
ATOM	1328 CD1	LEU	250	-6.634 -32.682	11.736	1.00	25.61	B	c
ATOM	1329 CD2	LEU	250	-5.574 -34.329	10.205	1.00	25.09	B	c
ATOM	1330 C	LEU	250	-3.493 -34.224	14.691	1.00	23.33	B	c

370

ATOM	1331 0	LEU	250	-2.813	-33.257	15.010	1.00	23.67	B	0
ATOM	1332 N	ARG	251	-3.091	-35.477	14.891	1.00	22.89	B	N
ATOM	1333 CA	ARG	251	-1.769	-35.763	15.438	1.00	22.61	B	C
ATOM	1334 CB	ARG	251	-1.859	-36.714	16.630	1.00	21.26	B	C
ATOM	1335 CG	ARG	251	-0.487	-37.028	17.209	1.00	23.82	B	C
ATOM	1336 CD	ARG	251	-0.542	-37.959	18.419	1.00	26.20	B	C
ATOM	1337 NE	ARG	251	0.709	-37.945	19.182	1.00	26.31	B	N
ATOM	1338 CZ	ARG	251	1.351	-39.036	19.585	1.00	25.27	B	C
ATOM	1339 NH1	ARG	251	0.863	-40.233	19.299	1.00	24.93	B	N
ATOM	1340 NH2	ARG	251	2.477	-38.931	20.275	1.00	25.73	B	N
ATOM	1341 C	ARG	251	-0.812	-36.355	14.406	1.00	23.38	B	C
ATOM	1342 0	ARG	251	-0.951	-37.511	13.993	1.00	23.07	B	0
ATOM	1343 N	VAL	252	0.174	-35.559	14.002	1.00	23.27	B	N
ATOM	1344 CA	VAL	252	1.136	-35.992	12.999	1.00	24.29	B	C
ATOM	1345 CB	VAL	252	1.134	-35.048	11.791	1.00	24.61	B	C
ATOM	1346 CG1	VAL	252	-0.182	-35.150	11.053	1.00	24.12	B	C
ATOM	1347 CG2	VAL	252	1.350	-33.633	12.261	1.00	25.97	B	C
ATOM	1348 C	VAL	252	2.546	-36.054	13.570	1.00	24.19	B	C
ATOM	1349 0	VAL	252	3.447	-36.634	12.959	1.00	25.34	B	0
ATOM	1350 N	LEU	253	2.720	-35.454	14.744	1.00	24.84	B	N
ATOM	1351 CA	LEU	253	4.006	-35.411	15.430	1.00	24.76	B	C
ATOM	1352 CB	LEU	253	4.361	-33.967	15.776	1.00	23.72	B	C
ATOM	1353 CG	LEU	253	4.361	-32.960	14.625	1.00	22.29	B	C
ATOM	1354 CD1	LEU	253	4.645	-31.576	15.154	1.00	21.59	B	C
ATOM	1355 CD2	LEU	253	5.408	-33.352	13.607	1.00	22.92	B	C
ATOM	1356 C	LEU	253	3.950	-36.233	16.714	1.00	26.34	B	C
ATOM	1357 0	LEU	253	3.063	-36.031	17.551	1.00	26.64	B	0
ATOM	1358 N	ASN	254	4.907	-37.147	16.870	1.00	27.39	B	N
ATOM	1359 CA	ASN	254	4.999	-37.981	18.066	1.00	27.84	B	c
ATOM	1360 CB	ASN	254	5.988	-39.131	17.832	1.00	28.42	B	c
ATOM	1361 CG	ASN	254	7.439	-38.676	17.836	1.00	28.34	B	c
ATOM	1362 OD1	ASN	254	7.727	-37.486	17.881	1.00	28.47	B	0
ATOM	1363 ND2	ASN	254	8.358	-39.630	17.788	1.00	28.22	B	N
ATOM	1364 C	ASN	254	5.414	-37.177	19.306	1.00	28.27	B	c
ATOM	1365 0	ASN	254	5.418	-35.938	19.295	1.00	28.25	B	0
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ATOM	1367	CA	CYS	255	6.024 -37.239	21.655	1.00 28.63	B	c
ATOM	1368	C	CYS	255	7.325 -36.487	21.675	1.00 26.69	B	c
ATOM	1369	0	CYS	255	7.626 -35.806	22.645	1.00 27.25	B	0
ATOM	1370	CB	CYS	255	6.045 -38.258	22.781	1.00 32.30	B	c
ATOM	1371	SG	CYS	255	4.407 -38.942	23.137	1.00 43.56	B	s
ATOM	1372	N	GLN	256	8.111 -36.622	20.617	1.00 24.58	B	N
ATOM	1373	CA	GLN	256	9.348 -35.875	20.520	1.00 21.14	B	C
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ATOM	1375	CG	GLN	256	10.613 -37.723	21.623	1.00 24.98	B	C
ATOM	1376	CD	GLN	256	11.095 -39.115	21.295	1.00 28.39	B	C
ATOM	1377	0E1	GLN	256	11.508 -39.398	20.165	1.00 30.69	B	0
ATOM	1378	NE2	GLN	256	11.045 -40.001	22.283	1.00 30.25	B	N
ATOM	1379	C	GLN	256	9.337 -34.893	19.357	1.00 20.02	B	C
ATOM	1380	0	GLN	256	10.385 -34.517	18.843	.1.00 19.29	B	0
ATOM	1381	N	GLY	257	8.139 -34.479	18.950	1.00 19.22	B	N
ATOM	1382	CA	GLY	257	8.004 -33.430	17.957	1.00 19.26	B	C
ATOM	1383	C	GLY	257	8.241 -33.906	16.542	1.00 19.45	B	C
ATOM	1384	0	GLY	257	8.408 -33.104	15.619	1.00 18.96	B	0
ATOM	1385	N	LYS	258	8.248 -35.223	16.370	1.00 20.81	B	N
ATOM	1386	CA	LYS	258	8.682 -35.826	15.123	1.00 21.90	B	C
ATOM	1387	CB	LYS	258	9.762 -36.856	15.415	1.00 21.99	B	C
ATOM	1388	CG	LYS	258	10.399 -37.442	14.179	1.00 27.25	B	C
ATOM	1389	CD	LYS	258	11.905 -37.233	14.196	1.00 30.54	B	C
ATOM	1390	CE	LYS	258	12.624 -38.401	13.536	1.00 34.07	B	C
ATOM	1391	NZ	LYS	258	14.066 -38.101	13.269	1.00 37.21	B	N
ATOM	1392	C	LYS	258	7.536 -36.476	14.353	1.00 21.86	B	C
ATOM	1393	0	LYS	258	6.699 -37.167	14.923	1.00 23.60	B	0
ATOM	1394	N	GLY	259	7.504 -36.233	13.050	1.00 22.07	B	N
ATOM	1395	CA	GLY	259	6.571 -36.918	12.178	1.00 22.34	B	C
ATOM	1396	C	GLY	259	7.238 -37.276	10.862	1.00 22.86	B	C
ATOM	1397	0	GLY	259	8.467 -37.230	10.747	1.00 23.37	B	0
ATOM	1398	N	THR	260	6.435 -37.637	9.866	1.00 21.84	B	N
ATOM	1399	CA	THR	260	6.966 -37.958	8.548	1.00 21.86	B	C
ATOM	1400	CB	THR	2 60	6.869 -39.462	8.253	1.00 20.56	B	C
ATOM	1401	OC-1	THR	260	5.496 -39.859	8.248	1.00 19.54	B	0
ATOM	1402	CG2	THR	260	7.622 -40.251	9.309	1.00 19.92	B	C
ATOM	1403	C	THR	2 60	6.203 -37.201	7.475	1.00 22.65	B	C
ATOM	1404	0	THR	260	5.080 -36.777	7.704	1.00 24.48	B	0
ATOM	1405	N	VAL	261	6.811 -37.024	6.306	1.00 22.69	B	N

371

ATOM	1406 CA	VAL	261	6.173 -36.262	5.247	1.00	21.49	B	c
ATOM	1407 CB	VAL	261	7.091 -36.153	4.018	1.00	20.59	B	c
ATOM	1408 CG1	VAL	261	6.402 -35.364	2.919	1.00	19.43	B	c
ATOM	1409 CG2	VAL	261	8.388 -35.473	4.408	1.00	19.44	B	c
ATOM	1410 C	VAL	261	4.872 -36.951	4.860	1.00	21.94	B	c
ATOM	1411 0	VAL	261	3.850 -36.301	4.624	1.00	22.12	B	0
ATOM	1412 N	SER	2 62	4.911 -38.278	4.830	1.00	22.53	B	N
ATOM	1413 CA	SER	2 62	3.757 -39.076	4.428	1.00	22.26	B	C
ATOM	1414 CB	SER	2 62	4.165 -40.541	4.284	1.00	22.47	B	C
ATOM	1415 OG	SER	262	4.955 -40.941	5.390	1.00	25.99	B	0
ATOM	1416 C	SER	262	2.605 -38.962	5.414	1.00	21.68	B	c
ATOM	1417 0	SER	262	1.457 -38.779	5.009	1.00	22.09	B	0
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ATOM	1419 CA	GLY	263	1.909 -38.867	7.724	1.00	21.21	B	c
ATOM	1420 C	GLY	263	1.256 -37.506	7.567	1.00	22.43	B	c
ATOM	1421 0	GLY	263	0.063 -37.328	7.845	1.00	21.36	B	0
ATOM	1422 N	THR	264	2.039 -36.538	7.103	1.00	22.11	B	N
ATOM	1423 CA	THR	264	1.527 -35.202	6.887	1.00	21.72	B	c
ATOM	1424 CB	THR	264	2.644 -34.228	6.597	1.00	21.29	B	C
ATOM	1425 OG1	THR	264	3.532 -34.176	7.715	1.00	20.27	B	0
ATOM	1426 CG2	THR	264	2.074 -32.850	6.348	1.00	21.16	B	C
ATOM	1427 C	THR	264	0.585 -35.208	5.701	1.00	23.10	B	C
ATOM	1428 0	THR	264	-0.547 -34.732	5.796	1.00	25.02	B	0
ATOM	1429 N	LEU	265	1.058 -35.753	4.584	1.00	23.29	B	N
ATOM	1430 CA	LEU	265	0.233 -35.904	3.388	1.00	21.86	B	C
ATOM	1431 CB	LEU	265	0.904 -36.860	2.412	1.00	20.38	B	C
ATOM	1432 CG	LEU	265	2.200 -36.340	1.805	1.00	20.98	B	C
ATOM	1433 CD1	LEU	265	2.879 -37.457	1.015	1.00	20.52	B	C
ATOM	1434 CD2	LEU	265	1.898 -35.139	0.919	1.00	19.35	B	C
ATOM	1435 C	LEU	265	-1.135 -36.455	3.745	1.00	21.27	B	C
ATOM	1436 0	LEU	265	-2.159 -35.900	3.361	1.00	23.43	B	0
ATOM	1437 N	ILE	266	-1.136 -37.555	4.485	1.00	19.76	B	N
ATOM	1438 CA	ILE	266	-2.355 -38.257	4.838	1.00	18.31	B	C
ATOM	1439 CB	ILE	266	-2.002 -39.585	5.543	1.00	16.80	B	C
ATOM	1440 CG2	ILE	266	-3.251 -40.323	5.957	1.00	13.78	B	C
ATOM	1441 CG1	ILE	266	-1.151 -40.436	4.603	1.00	14.04	B	C
ATOM	1442 CD1	ILE	266	-0.945 -41.830	5.071	1.00	14.81	B	C

ATOM	1443 C	ILE	266	-3,219	-37,386	5,746	1,00 20, 40	B	c
ATOM	1444 0	ILE	266	-4,454	-37,447	5,703	1,00 20,07	B	o
ATOM	1445 N	GLY	267	-2,560	-36,566	6,560	1,00 21,94	B	N
ATOM	1446 CA	GLY	267	-3,283	-35,624	7,393	1,00 21, 97	B	c
ATOM	1447 C	GLY	267	-4,098	-34,693	6,520	1,00 22, 46	B	C
ATOM	1448 0	GLY	2 67	-5,301	-34,527	6,717	1,00 23,67	B	O
ATOM	1449 N	LEU	268	-3,444	-34,092	5,538	1,00 21,50	B	N
ATOM	1450 CA	LEU	268	-4,124	-33,185	4, 639	1,00 21,24	B	C
ATOM	1451 CB	LEU	268	-3,108	-32,532	3, 697	1,00 21,08	B	C
ATOM	1452 CG	LEU	268	-1,978	-31,721	4,354	1,00 20,19	B	c
ATOM	1453 CD1	LEU	268	-1,029	-31,208	3,291	1,00 20,01	B	c
ATOM	1454 CD2	LEU	268	-2,550	-30,556	5, 130	1,00 19,67	B	c
ATOM	1455 C	LEU	268	-5,214	-33,910	3,841	1,00 22,54	B	c
ATOM	1456 0	LEU	268	-6,269	-33,333	3,558	1,00 24,32	B	0
ATOM	1457 N	GLU	269	-4,983	-35,172	3,488	1,00 21,86	B	N
ATOM	1458 CA	GLU	269	-6,009	-35,930	2,778	1, 00 21,18	B	C
ATOM	1459 CB	GLU	269	-5,553	-37,367	2,519	1,00 22,31	B	c
ATOM	1460 CG	GLU	269	-6, 368	-38,078	1,431	1, 00 24, 62	B	c
ATOM	1461 CD	GLU	269	-6, 354	-39,593	1,562	1,00 25,91	B	c
ATOM	1462 0E1	GLU	269	-5,320	-40,154	1,966	1,00 27,02	B	0
ATOM	1463 0E2	GLU	269	-7,382	-40,229	1,257	1,00 27,61	B	0
ATOM	1464 C	GLU	269	-7,250	-35,957	3, 650	1,00 20,82	B	c
ATOM	1465 0	GLU	269	-8,365	-35,650	3,209	1,00 21, 02	B	0
ATOM	1466 N	PHE	270	-7,032	-36,321	4,906	1,00 19,63	B	N
ATOM	1467 CA	PHE	270	-8,100	-36,429	5,881	1,00 17,51	B	C
ATOM	1468 CB	PHE	270	-7,495	-36,822	7,220	1,00 16,07	B	C
ATOM	1469 CG	PHE	270	-8,467	-36,847	8,342	1,00 15,79	B	C
ATOM	1470 CD1	PHE	270	-8,923	-38,046	8,844	1,00 16,82	B	c
ATOM	1471 CD2	PHE	270	-8,884	-35,672	8,940	1,00 16,62	B	c
ATOM	1472 CEI	PHE	270	-9,774	-38,081	9,933	1,00 17,22	B	c
ATOM	1473 CE2	PHE	270	-9,728	-35,697	10,023	1,00 17,59	B	c
ATOM	1474 CZ	PHE	270	-10,176	-36, 910	10,523	1,00 18,31	B	c
ATOM	1475 C	PHE	270	-8,860	-35,114	5,997	1,00 16,78	B	c
ATOM	1476 0	PHE	270	-10,089	-35,096	6,065	1,00 17,12	B	o
ATOM	1477 N	ILE	271	-8,125	-34,012	6,008	1,00 15,76	B	N
ATOM	1478 CA	ILE	271	-8,743	-32,713	6,185	1,00 16,00	B	C
ATOM	1479 CB	ILE	271	-7,686	-31,603	6,253	1,00 16,26	B	c
ATOM	1480 CG2	ILE	271	-8,346	-30,272	6, 509	1,00 15,52	B	c

372

ATOM	1481 CG1	ILE	271	-6,715 -31,875	7,390	1,00 16,87	B	c
ATOM	1482 CD1	ILE	271	-5,899 -30,666	7,767	1,00 16,57	B	c
ATOM	1483 C	ILE	271	-9,697 -32,409	5,039	1,00 16,31	B	c
ATOM	1484 0	ILE	271	-10,801 -31,905	5,247	1,00 18,27	B	0
ATOM	1485 N	ARG	272	-9,276 -32,722	3,825	1,00 15,58	B	N
ATOM	1486 CA	ARG	272	-10,058 -32,368	2, 657	1,00 14,76	B	C
ATOM	1487 CB	ARG	272	-9,167 -32,521	1,425	1,00 13,53	B	C
ATOM	1488 CG	ARG	272	-9,870 -32,459	0,112	1,00 14,31	B	C
ATOM	1489 CD	ARG	272	-10,647 -31,195	-0,054	1,00 14,45	B	C
ATOM	1490 NE	ARG	272	-10,958 -30,998	-1, 464	1,00 18,03	B	N
ATOM	1491 CZ	ARG	272	-11,694 -30,000	-1,939	1,00 17,53	B	C
ATOM	1492 NH1	ARG	272	-11,920 -29,895	-3,237	1,00 18,77	B	N
ATOM	1493 NH2	ARG	272	-12,217 -29,114	-1,117	1,00 17,11	B	N
ATOM	1494 C	ARG	272	-11,332 -33,229	2,569	1,00 14,98	B	C
ATOM	1495 0	ARG	272	-12,411 -32,735	2,240	1,00 13,74	B	O
ATOM	1496N	LYS	273	-11,213 -34,511	2,898	1,00 16,77	B	N
ATOM	1497 CA	LYS	273	-12,380 -35,393	2, 914	1,00 19,15	B	C
ATOM	1498 CB	LYS	273	-11,971 -36,834	3,234	1,00 19,12	B	C
ATOM	1499 CG	LYS	273	-13,115 -37,702	3,711	1,00 21,09	B	C
ATOM	1500 CD	LYS	273	-13,108 -37,797	5,246	1,00 28,83	B	C
ATOM	1501 CE	LYS	273	-14,534 -37,717	5,868	1,00 32,67	B	C
ATOM	1502 NZ	LYS	273	-14,605 -37,111	7,263	1,00 30,13	B	N
ATOM	1503 C	LYS	273	-13,424 -34,937	3,924	1,00 20,09	B	C
ATOM	1504 0	LYS	273	-14,622 -34,957	3, 639	1,00 20,19	B	O
ATOM	1505 N	SER	274	-12,970 -34,528	5,104	1,00 20,81	B	N
ATOM	1506 CA	SER	274	-13,879 -34,101	6,166	1,00 21,13	B	C
ATOM	1507 CB	SER	274	-13,089 -33,634	7,385	1,00 20,17	B	C
ATOM	1508 OG	SER	274	-12,088 -34,580	7,707	1,00 21,58	B	O
ATOM	1509 C	SER	274	-14,713 -32,956	5,648	1,00 20,96	B	c
ATOM	1510 0	SER	274	-15,902 -32,838	5,927	1,00 22,15	B	0
ATOM	1511N	GLN	275	-14,068 -32,112	4,8 67	1,00 20,71	B	N
ATOM	1512 CA	GLN	275	-14,668 -30,868	4,471	1,00 20,82	B	C
ATOM	1513 CB	GLN	275	-13,566 -29,907	4,085	1,00 19,43	B	C
ATOM	1514 CG	GLN	275	-14,035 -28,600	3,568	1,00 18,84	B	C
ATOM	1515 CD	GLN	275	-13,215 -28,212	2,389	1,00 19,76	B	C
ATOM	1516OE1	GLN	275	-12,708 -29,082	1, 681	1,00 22,34	B	O
ATOM	1517 NE2	GLN	275	-13,057 -26,918	2,163	1,00 18,84	B	N
ATOM	1518 C	GLN	275	-15,632 -31,078	3,320	1,00 21,36	B	C

ATOM	1519 0	GLN	275	-16,578 -30,317	3,144	1,00 21,85	B	0
ATOM	1520N	LEU	276	-15,393 -32,124	2,542	1,00 21,35	B	N
ATOM	1521 CA	LEU	276	-16,293 -32,468	1,458	1,00 21,46	B	C
ATOM	1522 CB	LEU	276	-15,569 -33,370	0, 468	1,00 20,85	B	C
ATOM	1523 CG	LEU	276	-14,412 -32,655	-0,222	1,00 21,54	B	C
ATOM	1524 CD1	LEU	276	-13,352 -33,659	-0,648	1,00 21,26	B	C
ATOM	1525 CD2	LEU	276	-14,946 -31,877	-1,410	1,00 18,00	B	C
ATOM	1526 C	LEU	276	-17,540 -33,162	1,994	1,00 22,78	B	c
ATOM	1527 0	LEU	276	-18,622 -33,061	1,406	1,00 23,18	B	0
ATOM	1528 N	VAL	277	-17,378 -33,855	3, 119	1,00 23,69	B	N
ATOM	1529 CA	VAL	277	-18,449 -34,645	3,719	1,00 23,85	B	c
ATOM	1530 CB	VAL	277	-17,867 -35,768	4,570	1,00 21,82	B	c
ATOM	1531 CG1	VAL	277	-18,977 -36,622	5,132	1,00 21,54	B	c
ATOM	1532 CG2	VAL	277	-16,941 -36,597	3,735	1,00 22,34	B	c
ATOM	1533 C	VAL	277	-19,370 -33,801	4,596	1,00 25,25	B	c
ATOM	1534 0	VAL	277	-20,541 -34,136	4,804	1,00 25,41	B	0
ATOM	1535 N	GLN	278	-18,826 -32,707	5, 115	1,00 26,20	B	N
ATOM	1536 CA	GLN	278	-19,583 -31,798	5, 960	1,00 26,06	B	C
ATOM	1537 CB	GLN	278	-19,440 -32,202	7,414	1,00 28,61	B	C
ATOM	1538 CG	GLN	278	-20,458 -33,207	7,843	1,00 35,11	B	c
ATOM	1539 CD	GLN	278	-21,228 -32,729	9, 047	1,00 39,20	B	c
ATOM	1540 0E1	GLN	278	-20,635 -32,271	10,033	1,00 40,40	B	0
ATOM	1541 NE2	GLN	278	-22,562 -32,821	8,980	1,00 41,21	B	N
ATOM	1542 C	GLN	278	-19,108 -30,372	5, 791	1,00 25,07	B	C
ATOM	1543 0	GLN	278	-18,602 -29,760	6, 729	1,00 25,51	B	O
ATOM	1544 N	PRO	279	-19,272 -29,817	4,586	1,00 24,43	B	N
ATOM	1545 CD	PRO	279	-20,021 -30,374	3,449	1,00 22,73	B	C
ATOM	1546 CA	PRO	279	-18,773 -28,467	4,320	1,00 23,37	B	C
ATOM	1547 CB	PRO	279	-19,302 -28,148	2,922	1,00 21,77	B	C
ATOM	1548 CG	PRO	279	-20,342 -29,170	2, 644	1,00 22,09	B	C
ATOM	1549 C	PRO	279	-19,239 -27,470	5,362	1,00 22,65	B	C
ATOM	1550 0	PRO	279	-20,374 -27,525	5,820	1,00 23,20	B	O
ATOM	1551 N	VAL	280	-18,336 -26,571	5,742	1,00 23,67	B	N
ATOM	1552 CA	VAL	280	-18,598 -25,562	6,768	1,00 22,67	B	c
ATOM	1553 CB	VAL	280	-17,728 -25,800	8,019	1,00 22,17	B	c
ATOM	1554 CG1	VAL	280	-18,175 -27,056	8,729	1,00 20,68	B	c
ATOM	1555 CG2	VAL	280	-16,267 -25,934	7,607	1,00 23,06	B	c
ATOM	1556C	VAL	280	-18,283 -24,179	6,220	1,00 22,17	B	c
ATOM	1557 0	VAL	280	-18,635 -23,858	5,088	1,00 20,16	B	0

373

ΑΤΟΜ	1558 Ν	GLY	281	-17,613 -23,366	7,032	1,00 23,75	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1559 CA	GLY	281	-17,163 -22,064	6, 570	1,00 24,31	Β	C
ΑΤΟΜ	1560 C	GLY	281	-15,768 -22,144	5,984	1,00 24,09	Β	C
ΑΤΟΜ	1561 0	GLY	281	-15,317 -23,229	5, 636	1,00 24,64	Β	Ο
ΑΤΟΜ	1562 Ν	PRO	282	-15,059 -21,013	5,865	1,00 24,04	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1563 CD	PRO	282	-15,556 -19,651	6,123	1,00 24,55	Β	C
ΑΤΟΜ	1564 CA	PRO	282	-13,654 -21,006	5, 451	1,00 24,01	Β	C
ΑΤΟΜ	1565 CB	PRO	282	-13,274 -19,527	5, 493	1,00 24,10	Β	C
ΑΤΟΜ	1566 CG	PRO	282	-14,564 -18,795	5, 411	1,00 23,06	Β	C
ΑΤΟΜ	1567 C	PRO	282	-12,796 -21,839	6, 409	1,00 24,43	Β	C
ΑΤΟΜ	1568 0	PRO	282	-13,047 -21,856	7, 617	1,00 24,10	Β	ο
ΑΤΟΜ	1569 Ν	LEU	283	-11,792 -22,528	5,863	1,00 24,32	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1570 CA	LEU	283	-10,926 -23,400	6,651	1,00 23,30	Β	C
ΑΤΟΜ	1571 CB	LEU	283	-10,884 -24,802	6, 057	1,00 22,99	Β	C
ΑΤΟΜ	1572 CG	LEU	283	-12,166 -25,615	6, 083	1,00 23,79	Β	C
ΑΤΟΜ	1573 CD1	LEU	283	-11,845 -27,055	5,708	1,00 24,80	Β	C
ΑΤΟΜ	1574 CD2	LEU	283	-12,784 -25,549	7,465	1,00 25,21	Β	C
ΑΤΟΜ	1575 C	LEU	283	-9,512 -22,865	6, 687	1,00 22,69	Β	C
ΑΤΟΜ	1576 0	LEU	283	-8,999 -22,402	5, 679	1,00 23,60	Β	ο
ΑΤΟΜ	1577 Ν	VAL	284	-8,881 -22,944	7,851	1,00 22,49	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1578 CA	VAL	284	-7,471 -22,605	7,973	1,00 21,61	Β	C
ΑΤΟΜ	1579 CB	VAL	284	-7,271 -21,405	8,918	1,00 21,87	Β	C
ΑΤΟΜ	1580 CG1	VAL	284	-5,794 -21,231	9,247	1,00 20,77	Β	C
ΑΤΟΜ	1581 CG2	VAL	284	-7,825 -20,147	8,268	1,00 20,07	Β	C
ΑΤΟΜ	1582 C	VAL	284	-6,679 -23,794	8,496	1,00 20,93	Β	C
ΑΤΟΜ	1583 0	VAL	284	-6,957 -24,315	9,573	1,00 20,79	Β	Ο
ΑΤΟΜ	1584 Ν	VAL	285	-5,696 -24,231	7,718	1,00 21,45	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1585 CA	VAL	285	-4,803 -25,283	8,175	1,00 21,67	Β	C
ΑΤΟΜ	1586 CB	VAL	285	-4,470 -26,269	7,049	1,00 23,02	Β	C
ΑΤΟΜ	1587 CG1	VAL	285	-3,716 -27,470	7, 613	1,00 22,15	Β	C
ΑΤΟΜ	1588 CG2	VAL	285	-5,747 -26,714	6, 363	1,00 24,14	Β	C
ΑΤΟΜ	1589C	VAL	285	-3,506 -24,674	8, 687	1,00 20,61	Β	C
ΑΤΟΜ	1590 0	VAL	285	-2,849 -23,902	7,986	1,00 18,40	Β	Ο
ΑΤΟΜ	1591 Ν	LEU	286	-3,161 -25,023	9,924	1,00 20,05	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1592 CA	LEU	286	-1,912 -24,605	10,535	1,00 20,46	Β	C
ΑΤΟΜ	1593 CB	LEU	286	-2,150 -24,169	11,973	1,00 21,88	Β	C
ΑΤΟΜ	1594 CG	LEU	286	-0,864 -23,852	12,738	1,00 22,20	Β	C

ΑΤΟΜ	1595 CD1	LEU	286	-0,189 -22,614	12,136	1,00 20,76	Β	C
ΑΤΟΜ	1596CD2	LEU	286	-1,201 -23,638	14,196	1,00 21,62	Β	C
ΑΤΟΜ	1597 C	LEU	286	-0,892 -25,734	10,532	1,00 20,34	Β	C
ΑΤΟΜ	1598 0	LEU	286	-1,162 -26,824	11,035	1,00 19,43	Β	0
ΑΤΟΜ	1599Ν	LEU	287	0,286 -25,458	9, 978	1,00 21,20	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1600 CA	LEU	287	1,346 -26,463	9,881	1,00 21,06	Β	C
ΑΤΟΜ	1601 CB	LEU	287	1, 646 -26, 744	8,406	1, 00 20, 12	Β	C
ΑΤΟΜ	1602 CG	LEU	287	0,453 -27,283	7,608	1,00 17,86	Β	C
ΑΤΟΜ	1603 CD1	LEU	287	0,647 -27,013	6,144	1,00 16,35	Β	C
ΑΤΟΜ	1604 CD2	LEU	287	0,292 -28,768	7,864	1,00 17,11	Β	C
ΑΤΟΜ	1605 C	LEÜ	287	2,616 -26,007	10,612	1,00 20,61	Β	C
ΑΤΟΜ	1606 0	LEU	287	3,545 -25,471	10,001	1,00 20,04	Β	0
ΑΤΟΜ	1607 Ν	PRO	288	2,657 -26,211	11,941	1,00 20,31	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1608 CD	PRO	288	1, 636 -26, 978	12,681	1,00 19,79	Β	C
ΑΤΟΜ	1609 CA	PRO	288	3,741 -25,767	12,823	1,00 19,59	Β	C
ΑΤΟΜ	1610 CB	PRO	288	3,062 -25,699	14,187	1,00 19,77	Β	C
ΑΤΟΜ	1611CG	PRO	288	- 2,020 -26,783	14,126	1,00 19,23	Β	C
ΑΤΟΜ	1612 C	PRO	288	4,925 -26,736	12,786	1,00 18,73	Β	C
ΑΤΟΜ	1613 0	PRO	288	5,436 -27,179	13,829	1,00 17,76	Β	ο
ΑΤΟΜ	1614 Ν	LEU	289	5,341 -27,069	11,565	1,00 17,09	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1615 CA	LEU	289	6,372 -28,076	11,355	1,00 16,76	Β	C
ΑΤΟΜ	1616 CB	LEU	289	5,741 -29,470	11,230	1,00 15,59	Β	C
ΑΤΟΜ	1617 CG	LEU	289	4,678 -29,630	10,138	1,00 16,71	Β	C
ΑΤΟΜ	1618 CD1	LEU	289	5,301 -30,269	8, 897	1,00 17,39	Β	C
ΑΤΟΜ	1619 CD2	LEU	289	3,525 -30,474	10,662	1,00 14,29	Β	C
ΑΤΟΜ	1620 C	LEU	289	7,200 -27,766	10,120	1,00 16,66	Β	C
ΑΤΟΜ	1621 0	LEU	289	6, 795 -26, 960	9,267	1,00 15,85	Β	0
ΑΤΟΜ	1622 Ν	ALA	290	8,371 -28,399	10,046	1,00 17,02	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1623 CA	ALA	290	9,266 -28,245	8,910	1,00 17,79	Β	C
ΑΤΟΜ	1624 CB	ALA	290	10,198 -27,063	9,127	1,00 16,37	Β	C
ΑΤΟΜ	1625 C	ALA	290	10,080 -29,507	8,714	1,00 19,12	Β	C
ΑΤΟΜ	1626 0	ALA	290	10,594 -30,089	9, 682	1,00 18,31	Β	0
ΑΤΟΜ	1627 Ν	GLY	291	10,181 -29,920	7,452	1,00 20,09	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1628 CA	GLY	291	11,138 -30,934	7,050	1,00 20,48	Β	C
ΑΤΟΜ	1629C	GLY	291	11,980 -30,388	5,915	1,00 20,72	Β	C
ΑΤΟΜ	1630 0	GLY	291	11,786 -29,242	5,500	1,00 21,90	Β	Ο
ΑΤΟΜ	1631 Ν	GLY	292	12,919 -31,186	5,412	1,00 20,93	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1632 CA	GLY	292	13,737 -30,734	4,299	1,00 20,49	Β	C

374

ATOM	1633 C	GLY	292	12,862 -30,506	3,088	1,00 20,99	B	c
ATOM	1634 0	GLY	292	11,752 -31,020	3,027	1,00 22,41	B	0
ATOM	1635 N	TYR	293	13,340 -29,744	2,116	1,00 22,10	B	N
ATOM	163 6 CA	TYR	293	12,499 -29,422	0, 969	1,00 21,97	B	C
ATOM	1637 CB	TYR	293	13,293 -28,690	-0,106	1,00 22,23	B	C
ATOM	1638 CG	TYR	293	12,489 -28,396	-1,344	1,00 22,52	B	C
ATOM	1639 CD1	TYR	293	11,931 -27,137	-1,554	1,00 23,24	B	C
ATOM	1640 CE1	TYR	293	11,215 -26,853	-2,706	1,00 23,07	B	C
ATOM	1641CD2	TYR	293	12,304 -29,367	-2,318	1,00 22,54	B	C
ATOM	1642 CE2	TYR	293	11,589 -29,095	-3,470	1,00 23,87	B	C
ATOM	1643 CZ	TYR	293	11,051 -27,839	-3,662	1,00 24,37	B	c
ATOM	1644 OH	TYR	293	10,373 -27,571	-4,829	1,00 24,90	B	0
ATOM	1645 C	TYR	293	11,897 -30,681	0, 373	1,00 21,19	B	c
ATOM	1646 0	TYR	293	12,579 -31,688	0, 186	1,00 21,55	B	0
ATOM	1647 N	SER	294	10,607 -30,608	0, 078	1,00 20,40	B	N
ATOM	1648 CA	SER	294	9,865 -31,758	-0,397	1,00 19,74	B	c
ATOM	1649 CB	SER	294	8,982 -32,285	0, 724	1,00 18,39	B	C
ATOM	1650 OG	SER	294	8,273 -33,436	0, 313	1,00 19,04	B	O
ATOM	1651 C	SER	294	9,012 -31,412	-1,619	1,00 19,99	B	C
ATOM	1652 0	SER	294	8,284 -30,422	-1,625	1,00 19,62	B	O
ATOM	1653N	ARG	295	9,110 -32,236	-2,658	1,00 20,06	B	N
ATOM	1654 CA	ARG	295	8,328 -32,012	-3,859	1,00 18,83	B	C
ATOM	1655 CB	ARG	295	8,908 -32,790	-5,033	1,00 16,98	B	C
ATOM	1656CG	ARG	295	7,854 -33,248	-5,999	1,00 18,85	B	c
ATOM	1657 CD	ARG	295	8,040 -32,668	-7,377	1,00 20,56	B	c
ATOM	1658 NE	ARG	295	8,627 -33,644	-8,290	1,00 22,09	B	N
ATOM	1659 CZ	ARG	295	8,278 -33,790	-9,567	1,00 22,80	B	C
ATOM	1660 NH1	ARG	295	7,331 -33,023	-10,103	1, 00 20, 61	B	N
ATOM	1661NH2	ARG	295	8,889 -34,707	-10,316	1,00 24,02	B	N
ATOM	1662 C	ARG	295	6,903 -32,457	-3,608	1,00 18,54	B	C
ATOM	1663 0	ARG	295	5,956 -31,735	-3,908	1,00 17,83	B	O
ATOM	1664 N	VAL	296	6,754 -33,652	-3,053	1,00 19,37	B	N
ATOM	1665 CA	VAL	296	5,425 -34,189	-2,812	1,00 19,78	B	C
ATOM	1666 CB	VAL	296	5,459 -35,674	-2,372	1,00 18,32	B	C
ATOM	1667 CG1	VAL	296	6,315 -35,852	-1,154	1,00 16,29	B	C
ATOM	1668 CG2	VAL	296	4,061 -36,142	-2,074	1,00 16,25	B	C
ATOM	1669C	VAL	296	4,710 -33,375	-1,749	1,00 20,69	B	C
ATOM	1670 0	VAL	296	3,544 -33,021	-1,917	1,00 23,04	B	O

ATOM	1671 N	LEU	297	5,405 -33,055	-0,664	1,00 20,71	B	N
ATOM	1672 CA	LEU	297	4,784 -32,286	0, 408	1,00 20,16	B	C
ATOM	1673 CB	LEU	297	5,766 -32,061	1,561	1,00 19,83	B	C
ATOM	1674 CG	LEU	297	5,115 -31,355	2,748	1,00 19,79	B	c
ATOM	1675 CD1	LEU	297	3,837 -32,103	3,088	1,00 19,32	B	c
ATOM	167 6 CD2	LEU	297	6,048 -31,300	3,942	1,00 17,12	B	c
ATOM	1677 C	LEU	297	4,330 -30,945	-0,133	1,00 19,04	B	c
ATOM	1678 0	LEU	297	3,187 -30,549	0, 051	1,00 18,61	B	o
ATOM	1679 N	ASN	298	5,237 -30,258	-0,814	1,00 19,03	B	N
ATOM	1680 CA	ASN	298	4,924 -28,982	-1,438	1,00 19,13	B	c
ATOM	1681 CB	ASN	298	6,132 -28,481	-2,233	1,00 19,01	B	c
ATOM	1682 CG	ASN	298	7,070 -27,627	-1,397	1,00 20,79	B	c
ATOM	1683 OD1	ASN	298	7,070 -27,694	-0,161	1,00 19,14	B	0
ATOM	1684 ND2	ASN	298	7,878 -26,813	-2,072	1,00 21,14	B	N
ATOM	1685 C	ASN	298	3,712 -29,055	-2,358	1,00 19,17	B	c
ATOM	1686 O	ASN	298	2,981 -28,080	-2,502	1,00 20,60	B	o
ATOM	1687 N	ALA	299	3,512 -30,209	-2,991	1,00 20,42	B	N
ATOM	1688 CA	ALA	299	2,475 -30,370	-4,010	1,00 19,62	B	c
ATOM	1689 CB	ALA	299	2,808 -31,555	-4,892	1,00 18,75	B	c
ATOM	1690 C	ALA	299	1,113 -30,575	-3,350	1,00 20,32	B	c
ATOM	1691 0	ALA	299	0,110 -29,965	-3,740	1,00 18,83	B	o
ATOM	1692 N	ALA	300	1,090 -31,443	-2,347	1,00 19,46	B	N
ATOM	1693 CA	ALA	300	-0,084 -31,611	-1,521	1,00 19,11	B	c
ATOM	1694 CB	ALA	300	0,283 -32,382	-0,286	1,00 16,69	B	c
ATOM	1695 C	ALA	300	-0,622 -30,239	-1,140	1,00 20,79	B	c
ATOM	1696 O	ALA	300	-1,786 -29,918	-1,387	1,00 21,71	B	o
ATOM	1697 N	CYS	301	0,249 -29,426	-0,551	1,00 22,30	B	N
ATOM	1698 CA	CYS	301	-0,120 -28,099	-0,080	1,00 22,76	B	c
ATOM	1699 CB	CYS	301	1,070 -27,416	0,582	1,00 23,52	B	c
ATOM	1700 SG	CYS	301	1,582 -28,239	2,077	1,00 26,02	B	s
ATOM	1701 C	CYS	301	-0,618 -27,234	-1,200	1,00 22,64	B	c
ATOM	1702 0	CYS	301	-1,618 -26,556	-1,052	1,00 24,93	B	o
ATOM	1703 N	GLN	302	0,077 -27,245	-2,323	1,00 23,10	B	N
ATOM	1704 CA	GLN	302	-0,368 -26,448	-3,442	1,00 24,66	B	c
ATOM	1705 CB	GLN	302	0,572 -26,621	-4,615	1,00 26,73	B	c
ATOM	1706 CG	GLN	302	0,020 -26,012	-5,874	1,00 32,13	B	c
ATOM	1707 CD	GLN	302	0,813 -26,408	-7,091	1,00 36,06	B	c

375

ATOM	1708 0E1	GLN	302	0,632 -25,850	-8,176	1,00 37,94	B	O
ATOM	1709 NE2	GLN	302	1,708 -27,382	-6, 921	1,00 39,51	B	N
ATOM	1710 C	GLN	302	-1,784 -26,816	-3,881	1,00 24,41	B	C
ATOM	1711 0	GLN	302	-2,604 -25,939	-4,146	1,00 25,13	B	O
ATOM	1712 N	ARG	303	-2,075 -28,109	-3,960	1,00 23,65	B	N
ATOM	1713 CA	ARG	303	-3,357 -28,553	-4,490	1,00 21,86	B	C
ATOM	1714 CB	ARG	303	-3,414 -30,069	-4,570	1,00 21,24	B	C
ATOM	1715 CG	ARG	303	-2,200 -30,679	-5,168	1,00 22,97	B	c
ATOM	1716 CD	ARG	303	-2,556 -31,516	-6,363	1,00 23,46	B	c
ATOM	1717 NE	ARG	303	-1,353 -31,932	-7,067	1,00 25,29	B	N
ATOM	1718 CZ	ARG	303	-1,188 -33,120	-7,632	1,00 26,86	B	c
ATOM	1719 NH1	ARG	303	-0,048 -33,399	-8,251	1,00 26,86	B	N
ATOM	1720 NH2	ARG	303	-2,158 -34,025	-7,578	1,00 27, 68	B	N
ATOM	1721 C	ARG	303	-4,448 -28,094	-3,561	1,00 21,46	B	C
ATOM	1722 0	ARG	303	-5,502 -27,632	-3,994	1,00 22,14	B	O
ATOM	1723 N	LEU	304	-4,184 -28,247	-2,273	1,00 20,16	B	N
ATOM	1724 CA	LEU	304	-5,166 -27,946	-1,250	1,00 18,95	B	C
ATOM	1725 CB	LEU	304	-4,613 -28,345	0,113	1,00 17,05	B	c
ATOM	1726 CG	LEU	304	-5,650 -28,360	1,225	1,00 17,78	B	c
ATOM	1727 CD1	LEU	304	-6,880 -29,111	0,750	1,00 18,88	B	c
ATOM	1728 CD2	LEU	304	-5,056 -29,006	2,460	1,00 17,39	B	c
ATOM	1729 C	LEU	304	-5,498 -26,458	-1,262	1,00 17,86	B	c
ATOM	1730 0	LEU	304	-6,647 -26,062	-1,060	1,00 16,37	B	o
ATOM	1731 N	ALA	305	-4,474 -25,645	-1,503	1,00 18,14	B	N
ATOM	1732 CA	ALA	305	-4,595 -24,196	-1,499	1,00 18,65	B	c
ATOM	1733 CB	ALA	305	-3,223 -23,568	-1, 606	1,00 18,26	B	c
ATOM	1734 C	ALA	305	-5,452 -23,755	-2,664	1,00 19,54	B	c
ATOM	1735 0	ALA	305	-6,277 -22,854	-2,537	1,00 19,94	B	o
ATOM	1736 N	ARG	306	-5,238 -24,399	-3,803	1,00 20,90	B	N
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ATOM	1740 CD	ARG	306	-2,949 -24,978	-7,079	1,00 40,27	B	c
ATOM	1741 NE	ARG	306	-2,167 -24,284	-8,100	1,00 46,05	B	N
ATOM	1742 CZ	ARG	306	-1,806 -24,827	-9,261	1,00 48,83	B	c
ATOM	1743 NH1	ARG	306	-1,094 -24,120	-10,133	1,00 50,33	B	N
ATOM	1744 NH2	ARG	306	-2,157 -26,076	-9,552	1,00 49,46	B	N
ATOM	1745 C	ARG	306	-7,400 -24,764	-4,923	1,00 21,55	B	C
ATOM	1746 0	ARG	306	-8,291 -24,445	-5,710	1,00 22,43	B	O

ATOM	1747 N	ALA	307	-7,581	-25,668	-3,974	1, 00	19,75	B	N
ATOM	1748 CA	ALA	307	-8,861	-26, 329	-3,807	1,00	18,30	B	C
ATOM	1749 CB	ALA	307	-8,662	-27,684	-3,143	1,00	18,38	B	C
ATOM	1750 C	ALA	307	-9,737	-25,435	-2,946	1, 00	18, 11	B	C
ATOM	1751 0	ALA	307	-10,925	-25,697	-2,752	1,00	18,26	B	O
ATOM	1752 N	GLY	308	-9,131	-24,373	-2,427	1,00	18,07	B	N
ATOM	1753 CA	GLY	308	-9,883	-23,397	-1,670	1,00	17,27	B	C
ATOM	1754 C	GLY	308	-9, 464	-23,190	-0,224	1,00	17, 47	B	C
ATOM	1755 0	GLY	308	-9,854	-22,199	0,371	1,00	18,26	B	O
ATOM	1756 N	VAL	309	-8,679	-24,092	0,358	1,00	17,85	B	N
ATOM	1757 CA	VAL	309	-8,288	-23,942	1,7 62	1, 00	17,40	B	C
ATOM	1758 CB	VAL	309	-8,113	-25,327	2,426	1,00	15,52	B	C
ATOM	1759 CG1	VAL	309	-7,427	-25,197	3,750	1, 00	16, 49	B	C
ATOM	1760 CG2	VAL	309	-9, 465	-25,941	2, 660	1,00	14,46	B	C
ATOM	1761 C	VAL	309	-7,039	-23,065	2,012	1,00	17,87	B	C
ATOM	1762 0	VAL	309	-6,136	-22,986	1,179	1,00	19,05	B	O
ATOM	1763 N	VAL	310	-7,020	-22,385	3,159	1, 00	17,38	B	N
ATOM	17 64 CA	VAL	310	-5,918	-21,508	3,550	1,00	18, 63	B	C
ATOM	1765 CB	VAL	310	-6, 408	-20,376	4,464	1,00	19, 64	B	c
ATOM	1766 CG1	VAL	310	-5,227	-19,605	5,018	1,00	18,09	B	c
ATOM	17 67 CG2	VAL	310	-7,334	-19,464	3,702	1,00	18,46	B	c
ATOM	1768 C	VAL	310	-4,854	-22,270	4,318	1, 00	19,53	B	c
ATOM	1769 0	VAL	310	-5,146	-22,917	5,327	1,00	19,08	B	0
ATOM	1770 N	LEU	311	-3,612	-22,189	3,857	1,00	20, 49	B	N
ATOM	1771 CA	LEU	311	-2,539	-22,836	4,601	1,00	20,59	B	c
ATOM	1772 CB	LEU	311	-1,847	-23,898	3,729	1,00	21,10	B	C
ATOM	1773 CG	LEU	311	-2,719	-25,114	3,374	1, 00	20,77	B	C
ATOM	1774 CD1	LEU	311	-3, 169	-25,035	1,924	1,00	19,01	B	C
ATOM	1775 CD2	LEU	311	-1,929	-26, 384	3,595	1, 00	19,85	B	C
ATOM	1776 C	LEU	311	-1,523	-21,846	5,170	1,00	19,52	B	c
ATOM	1777 0	LEU	311	-0,989	-20,984	4,465	1,00	18,71	B	0
ATOM	1778 N	VAL	312	-1,287	-21,971	6, 469	1, 00	19,75	B	N
ATOM	1779 CA	VAL	312	-0,284	-21,166	7,165	1, 00	20,13	B	c
ATOM	1780 CB	VAL	312	-0,954	-20,298	8,283	1,00	21,70	B	c
ATOM	1781 CG1	VAL	312	0, 103	-19,499	9,048	1,00	20,27	B	c
ATOM	1782 CG2	VAL	312	-1,998	-19,364	7,660	1,00	18,86	B	c

376

ATOM	1783 C	VAL	312	0,774 -22,086	7,784	1,00 18,09	B	c
ATOM	1784 0	VAL	312	0,442 -23,018	8,528	1,00 15,74	B	0
ATOM	1785 N	THR	313	2,043 -21,833	7,463	1,00 17,81	B	N
ATOM	1786 CA	THR	313	3,130 -22,664	8,001	1,00 17,87	B	C
ATOM	1787 CB	THR	313	3,775 -23,550	6, 924	1,00 16,57	B	C
ATOM	1788 OG1	THR	313	4,473 -24,615	7,568	1,00 15,42	B	O
ATOM	1789 CG2	THR	313	4,772 -22,752	6,088	1,00 13,87	B	C
ATOM	1790 C	THR	313	4,265 -21,899	8, 670	1,00 17,42	B	C
ATOM	1791 0	THR	313	4,567 -20,752	8,306	1,00 19,31	B	O
ATOM	1792 N	ALA	314	4,893 -22,551	9, 645	1,00 15,83	B	N
ATOM	1793 CA	ALA	314	6,148 -22,070	10,220	1,00 14,33	B	C
ATOM	1794 CB	ALA	314	6,611 -23,014	11,316	1,00 12,97	B	C
ATOM	1795 C	ALA	314	7,231 -21,944	9,147	1,00 13,75	B	C
ATOM	1796 0	ALA	314	7,228 -22,653	8, 139	1,00 12,56	B	O
ATOM	1797 N	ALA	315	8,152 -21,016	9,366	1,00 14,84	B	N
ATOM	1798 CA	ALA	315	9,267 -20,818	8,455	1,00 15,19	B	C
ATOM	1799 CB	ALA	315	9,764 -19,384	8,563	1,00 12,98	B	C
ATOM	1800 C	ALA	315	10,398 -21,803	8,793	1,00 16,33	B	c
ATOM	1801 0	ALA	315	11,223 -22,147	7,933	1,00 16,84	B	0
ATOM	1802 N	GLY	316	10,416 -22,251	10,049	1,00 15,86	B	N
ATOM	1803 CA	GLY	316	11,460 -23,134	10,522	1,00 15,85	B	C
ATOM	1804 C	GLY	316	12,487 -22,390	11,352	1,00 17,04	B	C
ATOM	1805 0	GLY	316	12,662 -21,181	11,191	1,00 15,26	B	O
ATOM	1806 N	ASN	317	13,173 -23,123	12,230	1,00 18,37	B	N
ATOM	1807 CA	ASN	317	14,084 -22,530	13,205	1,00 20,16	B	C
ATOM	1808 CB	ASN	317	13,729 -23,023	14,600	1,00 17,67	B	C
ATOM	1809 CG	ASN	317	12,270 -22,864	14,894	1,00 17,51	B	C
ATOM	1810 OD1	ASN	317	11,632 -21,947	14,385	1,00 15,76	B	O
ATOM	1811ND2	ASN	317	11,721 -23,758	15,709	1,00 19,11	B	N
ATOM	1812 C	ASN	317	15,535 -22,853	12,897	1,00 20,80	B	C
ATOM	1813 0	ASN	317	16,302 -23,250	13,779	1,00 20,23	B	O
ATOM	1814 N	PHE	318	15,899 -22,663	11,635	1,00 21,80	B	N
ATOM	1815 CA	PHE	318	17,167 -23,148	11,126	1,00 24,16	B	C
ATOM	1816 CB	PHE	318	16,905 -24,123	9, 979	1,00 24,38	B	C
ATOM	1817 CG	PHE	318	16,091 -25,325	10,383	1,00 25,06	B	C
ATOM	1818 CD1	PHE	318	16,578 -26,227	11,319	1,00 23,42	B	C
ATOM	1819 CD2	PHE	318	14,847 -25,562	9, 816	1,00 24,55	B	C
ATOM	1820 CE1	PHE	318	15,839 -27,341	11,681	1,00 23,94	B	C
ATOM	1821 CE2	PHE	318	14,104 -26,676	10,175	1,00 22,84	B	C
ATOM	1822 CZ	PHE	318	14,601 -27,565	11,108	1,00 22,93	B	C

ATOM	1823C	PHE	318	18,106 -22,038	10,666	1,00 25,02	B	c
ATOM	18240	PHE	318	19,162 -22,312	10,109	1,00 26,36	B	0
ATOM	1825N	ARG	319	17,716 -20,789	10,893	1,00 25,77	B	N
ATOM	1826CA	ARG	319	18,570 -19,654	10,571	1,00 26, 61	B	C
ATOM	1827CB	ARG	319	19,788 -19,643	11,508	1,00 28,47	B	C
ATOM	1828CG	ARG	319	20,420 -18,273	11,749	1,00 32,16	B	C
ATOM	1829CD	ARG	319	21,502 -18,345	12,822	1,00 36,07	B	C
ATOM	1830NE	ARG	319	21,972 -17,023	13,247	1,00 42,52	B	N
ATOM	1831CZ	ARG	319	23,231 -16,735	13,597	1,00 45,72	B	C
ATOM	1832NH1	ARG	319	24,169 -17,674	13,579	1,00 44,82	B	N
ATOM	1833NH2	ARG	319	23,560 -15,499	13,966	1,00 45,86	B	N
ATOM	1834C	ARG	319	19,019 -19,766	9,115	1,00 26,48	B	C
ATOM	18350	ARG	319	20,203 -19,627	8,808	1,00 26,94	B	O
ATOM	1836N	ASP	320	18,066 -20,022	8,221	1,00 25,91	B	N
ATOM	1837CA	ASP	320	18,377 -20,386	6, 839	1,00 25,38	B	C
ATOM	1838CB	ASP	320	18,482 -21,907	6,716	1,00 27,38	B	C
ATOM	1839CG	ASP	320	19,283 -22,347	5,492	1,00 31,81	B	C
ATOM	1840OD1	ASP	320	19,625 -21,483	4,646	1,00 30,34	B	O
ATOM	1841OD2	ASP	320	19,572 -23,567	5,381	1,00 34,03	B	O
ATOM	1842C	ASP	320	17,310 -19,879	5,882	1,00 23,72	B	C
ATOM	18430	ASP	320	16,259 -19,420	6,311	1,00 24,64	B	O
ATOM	1844N	ASP	321	17,578 -19,959	4,584	1,00 21,64	B	N
ATOM	1845CA	ASP	321	16,545 -19,676	3, 604	1,00 20,23	B	C
ATOM	1846CB	ASP	321	17,118 -19,655	2,187	1,00 20,01	B	C
ATOM	1847CG	ASP	321	16,160 -19,032	1,177	1,00 23,00	B	C
ATOM	1848OD1	ASP	321	15,034 -18,631	1,557	1,00 25,85	B	O
ATOM	1849OD2	ASP	321	16,529 -18,936	-0,009	1,00 24,40	B	0
ATOM	1850C	ASP	321	15,500 -20,768	3,715	1,00 20,33	B	c
ATOM	18510	ASP	321	15,785 -21,937	3, 470	1,00 20,93	B	0
ATOM	1852N	ALA	322	14,289 -20,376	4,092	1,00 20,81	B	N
ATOM	1853CA	ALA	322	13,189 -21,311	4,245	1,00 20,82	B	C
ATOM	1854CB	ALA	322	12,027 -20,619	4,903	1,00 20,87	B	C
ATOM	1855C	ALA	322	12,773 -21,879	2,896	1,00 22,07	B	C
ATOM	18560	ALA	322	11,925 -22,770	2,814	1,00 24,23	B	O
ATOM	1857N	CYS	323	13,380 -21,362	1,836	1,00 21, 62	B	N

377

ATOM	1858CA	CYS	323	13,189 -21,906	0,505	1,00 21,78	B	c
ATOM	1859C	CYS	323	13,745 -23,327	0,420	1,00 20,87	B	c
ATOM	18600	CYS	323	13,523 -24,041	-0,562	1,00 20,76	B	0
ATOM	1861CB	CYS	323	13,883 -21,013	-0,517	1,00 23,38	B	c
ATOM	1862SG	CYS	323	12,973 -19,497	-0,993	1,00 34,53	B	S
ATOM	1863N	LEÜ	324	14,473 -23,729	1,457	1,00 19,41	B	N
ATOM	1864CA	LEU	324	15,129 -25,034	1, 485	1,00 17,45	B	C
ATOM	1865CB	LEU	324	16,580 -24,895	1,928	1,00 14,89	B	C
ATOM	1866CG	LEU	324	17,426 -23,921	1, 129	1,00 14,62	B	C
ATOM	1867CD1	LEU	324	18,812 -23,877	1,719	1,00 12,16	B	C
ATOM	1868CD2	LEU	324	17,470 -24,357	-0,324	1,00 16,39	B	C
ATOM	1869C	LEU	324	14,436 -26,000	2,426	1,00 17,67	B	c
ATOM	18700	LEU	324	14,998 -27,046	2,769	1,00 17,60	B	0
ATOM	1871N	TYR	325	13,231 -25,643	2,862	1,00 16,35	B	N
ATOM	1872CA	TYR	325	12,460 -26,512	3,744	1,00 15,57	B	C
ATOM	1873CB	TYR	325	12,534 -26,011	5,178	1,00 14,14	B	C
ATOM	1874CG	TYR	325	13,949 -25,807	5, 651	1,00 14,56	B	C
ATOM	1875CD1	TYR	325	14, 620 -26,806	6, 355	1,00 12,52	B	C
ATOM	1876CE1	TYR	325	15,915 -26,636	6,755	1,00 11,36	B	c
ATOM	1877CD2	TYR	325	14,626 -24,631	5,363	1,00 10,83	B	c
ATOM	1878CE2	TYR	325	15,916 -24,455	5,753	1,00 12,48	B	c
ATOM	1879CZ	TYR	325	16,563 -25,459	6, 449	1,00 13,44	B	c
ATOM	1880OH	TYR	325	17,869 -25,275	6, 839	1,00 14,00	B	0
ATOM	1881C	TYR	325	11,017 -26,553	3,303	1,00 16,17	B	c
ATOM	18820	TYR	325	10,554 -25,661	2,593	1,00 19,07	B	0
ATOM	1883N	SER	326	10,307 -27,594	3,718	1,00 15,32	B	N
ATOM	1884CA	SER	326	8,884 -27,706	3,436	1,00 14,45	B	c
ATOM	1885CB	SER	326	8,643 -28,777	2,365	1,00 13,51	B	c
ATOM	1886OG	SER	326	9,232 -28,396	1,136	1,00 9,68	B	0
ATOM	1887C	SER	326	8,098 -28,036	4,702	1,00 14,43	B	c
ATOM	18880	SER	326	8,596 -28,721	5,593	1,00 13,96	B	0
ATOM	1889N	PRO	327	6,846 -27,557	4,791	1,00 16,56	B	N
ATOM	1890CD	PRO	327	5,970 -27,849	5,938	1,00 16,61	B	C
ATOM	1891CA	PRO	327	6,131 -26,829	3,729	1,00 17,34	B	C
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ATOM	1893CG	PRO	327	4,735 -27,040	5, 641	1,00 16,44	B	C
ATOM	1894C	PRO	327	6,582 -25,397	3,456	1,00 18,31	B	C
ATOM	18950	PRO	327	6,117 -24,779	2,501	1,00 18,41	B	O
ATOM	1896N	ALA	328	7,478 -24,872	4,286	1,00 20,01	B	N
ATOM	1897CA	ALA	328	7,811 -23,450	4,231	1,00 22,14	B	C
ATOM	1898CB	ALA	328	9,031 -23,170	5, 107	1,00 21,67	B	C

ATOM	1899 C	ALA	328	8,056 -22,946	2,799	1,00	23,20	B	c
ATOM	1900 0	ALA	328	7,640 -21,835	2,438	1,00	23,95	B	0
ATOM	1901 N	SER	329	8,711 -23,773	1,986	1,00	22,51	B	N
ATOM	1902 CA	SER	329	9,159 -23,358	0, 662	1,00	22,34	B	C
ATOM	1903 CB	SER	329	10,296 -24,261	0, 199	1,00	21,26	B	C
ATOM	1904 OG	SER	329	9,830 -25,579	-0,021	1,00	18,71	B	O
ATOM	1905 C	SER	329	8,054 -23,355	-0,399	1,00	23,40	B	C
ATOM	1906 0	SER	329	8,228 -22,787	-1,476	1,00	23,51	B	O
ATOM	1907 N	ALA	330	6,926 -23,993	-0,100	1,00	25,31	B	N
ATOM	1908 CA	ALA	330	5,835 -24,107	-1,064	1,00	26, 56	B	C
ATOM	1909 CB	ALA	330	4,822 -25,133	-0,590	1,00	27,06	B	C
ATOM	1910 C	ALA	330	5,160 -22,758	-1,250	1,00	27,53	B	C
ATOM	1911 0	ALA	330	4,727 -22,133	-0,284	1,00	29,15	B	0
ATOM	1912 N	PRO	331	5,065 -22,293	-2,503	1,00	28,24	B	N
ATOM	1913 CD	PRO	331	5,431 -23,095	-3,682	1,00	28,39	B	C
ATOM	1914 CA	PRO	331	4,718 -20,909	-2,866	1,00	29, 18	B	C
ATOM	1915 CB	PRO	331	4,844 -20,891	-4,391	1,00	28, 66	B	C
ATOM	1916 CG	.PRO	331	5,727 -22,051	-4,711	1, 00	28,90	B	C
ATOM	1917 C	PRO	331	3,326 -20,464	-2,416	1,00	29,39	B	C
ATOM	1918 0	PRO	331	3,115 -19,296	-2,078	1,00	29,76	B	O
ATOM	1919 N	GLU	332	2,384 -21,400	-2,420	1,00	28, 61	B	N
ATOM	1920 CA	GLU	332	0,983 -21,080	-2,211	1,00	28,81	B	C
ATOM	1921 CB	GLU	332	0,121 -22,089	-2,970	1,00	31,96	B	C
ATOM	1922 CG	GLU	332	0,851 -23,396	-3,296	1,00	36,23	B	C
ATOM	1923 CD	GLU	332	1,701 -23,306	-4,566	1,00	39,36	B	C
ATOM	1924 0E1	GLU	332	1,169 -22,910	-5,630	1, 00	41,08	B	O
ATOM	1925 0E2	GLU	332	2,904 -23,639	-4,503	1,00	40, 19	B	O
ATOM	1926 C	GLU	332	0,637 -21,087	-0,722	1,00	27,73	B	c
ATOM	1927 O	GLU	332	-0,452 -20,683	-0,318	1,00	26, 94	B	0
ATOM	1928 N	VAL	333	1,575 -21,554	0,091	1,00	26, 86	B	N
ATOM	1929 CA	VAL	333	1,422 -21,524	1,541	1,00	25,32	B	c
ATOM	1930 CB	VAL	333	2,269 -22,633	2,227	1,00	23, 61	B	C
ATOM	1931 CG1	VAL	333	2,247 -22,441	3,732	1,00	23,08	B	C
ATOM	1932 CG2	VAL	333	1,727 -24,009	1,873	1,00	23,25	B	C

378

ΑΤΟΜ	1933 C	VAL	333	1,
ΑΤΟΜ	1934 0	VAL	333	2,
ΑΤΟΜ	1935 Ν	ILE	334	1,
ΑΤΟΜ	1936 CA	ILE	334	1,
ΑΤΟΜ	1937 CB	ILE	334	0,
ΑΤΟΜ	1938 CG2	ILE	334	ο,
ΑΤΟΜ	1939 CG1	ILE	334	-0,
ΑΤΟΜ	1940 CD1	ILE	334	-1,
ΑΤΟΜ	1941 C	ILE	334	2,
ΑΤΟΜ	1942 0	ILE	334	2,
ΑΤΟΜ	1943 Ν	THR	335	3,
ΑΤΟΜ	1944 CA	THR	335	5,
ΑΤΟΜ	1945 CB	THR	335	6,
ΑΤΟΜ	1946 OG1	THR	335	5,
ΑΤΟΜ	1947 CG2	THR	335	7,
ΑΤΟΜ	1948 C	THR	335	5,
ΑΤΟΜ	1949 0	THR	335	5,
ΑΤΟΜ	1950 Ν	VAL	336	5,
ΑΤΟΜ	1951 CA	VAL	336	5,
ΑΤΟΜ	1952 CB	VAL	336	4,
ΑΤΟΜ	1953 CG1	VAL	336	4,
ΑΤΟΜ	1954 CG2	VAL	336	3,
ΑΤΟΜ	1955 C	VAL	336	6,
ΑΤΟΜ	1956 0	VAL	336	7,
ΑΤΟΜ	1957 Ν	GLY	337	7,
ΑΤΟΜ	1958 CA	GLY	337	8,
ΑΤΟΜ	1959 C	GLY	337	8,
ΑΤΟΜ	1960 0	GLY	337	7,
ΑΤΟΜ	1961 Ν	ALA	338	9,
ΑΤΟΜ	1962 CA	ALA	338	9,
ΑΤΟΜ	1963 CB	ALA	338	9,
ΑΤΟΜ	1964 C	ALA	338	10,
ΑΤΟΜ	1965 0	ALA	338	11,
ΑΤΟΜ	1966 Ν	THR	339	9,
ΑΤΟΜ	1967 CA	THR	339	10,
ΑΤΟΜ	1968 CB	THR	339	9,
ΑΤΟΜ	1969 001	THR	339	8,
ΑΤΟΜ	1970 CG2	THR	339	9,
ΑΤΟΜ	1971 C	THR	339	9,
ΑΤΟΜ	1972 0	THR	339	9,
ΑΤΟΜ	1973 Ν	ASN	340	10,
ΑΤΟΜ	1974 CA	ASN	340	10,

-20,166	2,101	1,00 24,40	B	c
-19,529	1,596	1,00 24,78	B	0
-19,724	3,145	1,00 23,38	B	N
-18,546	3,878	1,00 22,82	B	c
-17,867	4,582	1,00 23,36	B	c
-16,682	5,373	1,00 21,37	B	c
-17,418	3,546	1,00 22,38	B	c
-16,964	4,149	1,00 19,76	B	c
-18,950	4,910	1,00 21,94	B	c
-19,676	5,863	1,00 20,41	B	0
-18,471	4,694	1,00 21,71	B	N
-18,951	5, 419	1,00 22,66	B	C
-19,283	4,426	1,00 24,07	B	C
-20,019	3,315	1,00 24,80	B	O
-20,116	5, 100	1,00 23,59	B	c
-17,861	6, 394	1,00 22,37	B	c
-16,741	5,988	1,00 21, 19	B	0
-18,192	7, 682	1,00 22,56	B	N
-17,173	8,731	1,00 22,60	B	c
-17,296	9, 692	1,00 22,03	B	c
-16,147	10,689	1,00 19,46	B	c
-17,332	8,897	1,00 21,19	B	c
-17,242	9,566	1,00 22,61	B	c
-18,276	10,160	1,00 22,75	B	0
-16, 127	9, 623	1,00 23,52	B	N
-16,036	10,454	1,00 24,53	B	C
-15,342	11,784	1,00 25,08	B	C
-14,745	11,996	1,00 26,14	B	O
-15,413	12,691	1,00 25,21	B	N
-14,906	14,036	1,00 25,87	B	C
-15,990	15,047	1,00 25,68	B	C
-13,674	14,340	1,00 27,22	B	C
-13,641	14,033	1,00 28,69	B	O
-12,665	14,943	1,00 27,73	B	N
-11,528	15,529	1,00 27,88	B	C
-10,187	14,944	1,00 28,43	B	C
-9,838	15,515	1,00 30,24	B	O
-10,297	13,438	1,00 27,60	B	c
-11,514	17,038	1,00 28,11	B	c
-12,313	17,545	1,00 29,32	B	0
-10,612	17,754	1,00 28,25	B	N
-10,507	19,197	1,00 28,64	B	C

ΑΤΟΜ	1975 CB	ASN	340	11
ΑΤΟΜ	1976 CG	ASN	340	12
ΑΤΟΜ	1977 OD1	ASN	340	12
ΑΤΟΜ	1978 ND2	ASN	340	13
ΑΤΟΜ	1979 C	ASN	340	9
ΑΤΟΜ	1980 0	ASN	340	9
ΑΤΟΜ	1981Ν	ALA	341	9
ΑΤΟΜ	1982 CA	ALA	341	9
ΑΤΟΜ	1983 CB	ALA	341	9
ΑΤΟΜ	1984 C	ALA	341	10
ΑΤΟΜ	1985 0	ALA	341	9
ΑΤΟΜ	1986Ν	GLN	342	11
ΑΤΟΜ	1987 CA	GLN	342	12
ΑΤΟΜ	1988 CB	GLN	342	13
ΑΤΟΜ	1989 CG	GLN	342	14
ΑΤΟΜ	1990 CD	GLN	342	13
ΑΤΟΜ	19910Ε1	.GLN	342	13
ΑΤΟΜ	1992 ΝΕ2	GLN	342	13
ΑΤΟΜ	1993 C	GLN	342	12
ΑΤΟΜ	1994 0	GLN	342	13
ΑΤΟΜ	1995 Ν	ASP	343	11
ΑΤΟΜ	1996 CA	ASP	343	10
ΑΤΟΜ	1997 CB	ASP	343	10
ΑΤΟΜ	1998 CG	ASP	343	9
ΑΤΟΜ	1999 OD1	ASP	343	8
ΑΤΟΜ	2000 OD2	ASP	343	8
ΑΤΟΜ	2001 C	ASP	343	12
ΑΤΟΜ	2002 0	ASP	343	12
ΑΤΟΜ	2003 Ν	GLN	344	12
ΑΤΟΜ	2004 CA	GLN	344	14
ΑΤΟΜ	2005 CB	GLN	344	15
ΑΤΟΜ	2006 CG	GLN	344	15
ΑΤΟΜ	2007 CD	GLN	344	16

-10,900	19,937	1,00 26,79	B	c
-9,837	19,842	1,00 24,82	B	c
-8,987	18,954	1,00 23,33	B	0
-9,889	20,768	1,00 21,41	B	N
-9,105	19,614	1,00 30,56	B	C
-8,253	18,776	1,00 30,36	B	O
-8,874	20,917	1,00 32,81	B	N
-7,618	21,435	1,00 34,72	B	C
-7,677	22,943	1,00 33,86	B	C
-6, 404	20, 959	1,00 37,05	B	c
-5,281	20,932	1,00 37,22	B	0
-6, 617	20,582	1,00 39,17	B	N
-5,518	20,037	1,00 41,65	B	C
-5,544	20,558	1,00 43,43	B	C
-6, 779	21,353	1,00 47,47	B	c
-6, 830	22,709	1,00 49,49	B	c
-7,907	23,289	1,00 48, 68	B	0
-5,660	23,223	1,00 50,00	B	N
-5,576	18,518	1,00 43,22	B	C
-5,104	17,869	1,00 43,77	B	O
-6,170	17,956	1,00 43,93	B	N
-6, 170	16, 509	1,00 43,53	B	C
-4,775	16,050	1,00 43,99	B	C
-4,565	16,209	1,00 44,42	B	C
-5,558	16,276	1,00 42,52	B	O
-3,393	16,260	1,00 44,78	B	O
-6, 601	15,737	1,00 42,39	B	c
-6, 085	14,657	1,00 42,07	B	0
-7,552	16,302	1,00 41,78	B	N
-8,127	15, 629	1,00 41,56	B	C
-7,797	16,396	1,00 44,09	B	C
-8,247	17,839	1,00 48,25	B	C
-7,499	18,687	1,00 50,65	B	C

379

ΆΤΟΜ	2008 0Ε1	GLN	344	16, 657	-7,863	19,840	1,00 51,73	Β	0
ΑΤΟΜ	2009 ΝΕ2	GLN	344	16, 968	-6,440	18,118	1,00 51,25	Β	Ν
ΆΤΟΜ	2010 C	GLN	344	13,963	-9,630	15,540	1,00 38,96	Β	C
ΑΤΟΜ	2011 0	GLN	344	13,247	-10,227	16, 341	1,00 38,19	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2012 Ν	PRO	345	14,614	-10,263	14,556	1,00 37,58	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2013 CD	PRO	345	15,492	-9,635	13,555	1,00 36,39	Β	C
ΆΤΟΜ	2014 CA	PRO	345	14,416	-11,698	14,298	1,00 37,16	Β	C
ΑΤΟΜ	2015 CB	PRO	345	15,331	-11,980	13,101	1,00 35,35	Β	C
ΑΤΟΜ	2016 CG	PRO	345	15,514	-10,648	12,446	1,00 35,43	Β	C
ΑΤΟΜ	2017 C	PRO	345	14,759	-12,573	15,510	1,00 37,13	Β	C
ΆΤΟΜ	2018 0	PRO	345	15,782	-12,364	16,162	1,00 39,08	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2019 Ν	VAL	346	13,910	-13,551	15,811	1,00 36,05	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2020 CA	VAL	346	14,149	-14,421	16, 957	1,00 34,82	Β	C
ΑΤΟΜ	2021 CB	VAL	346	12,915	-15,281	17,287	1,00 33,18	Β	C
ΑΤΟΜ	2022 CG1	VAL	346	13,244	-16,221	18,428	1,00 33,07	Β	C
ΑΤΟΜ	2023 CG2	VAL	346	11,740	-14,401	17,664	1,00 31,64	Β	C
ΑΤΟΜ	2024 C	VAL	346	15,333	-15,359	16,745	1,00 35,10	Β	C
ΑΤΟΜ	2025 0	VAL	346	15,385	-16,111	15,770	1,00 34,39	Β	Ο
ΆΤΟΜ	2026 Ν	THR	347	16,285	-15,311	17,669	1,00 35,85	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2027 CA	THR	347	17,388	-16,264	17,671	1,00 37,77	Β	C
ΑΤΟΜ	2028 CB	THR	347	18,718	-15,599	18,074	1,00 36,41	Β	C
ΑΤΟΜ	2029 OG1	THR	347	18,567	-14,985	19,358	1, 00 35, 69	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2030 CG2	THR	347	19,129	-14,554	17,050	1,00 33,79	Β	C
ΑΤΟΜ	2031 C	THR	347	17,084	-17,381	18,661	1,00 39,16	Β	C
ΑΤΟΜ	2032 0	THR	347	16, 755	-17,124	19, 819	1,00 39,34	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2033 Ν	LEU	348	17,188	-18,620	18,196	1,00 40,40	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2034 CA	LEU	348	16,839	-19,770	19,014	1,00 42,15	Β	C
ΑΤΟΜ	2035 CB	LEU	348	15,727	-20,580	18,334	1,00 42,90	Β	C
ΑΤΟΜ	2036 CG	LEU	348	14,364	-19,887	18,207	1,00 44,13	Β	C
ΑΤΟΜ	2037 CD1	LEU	348	13,468	-20,686	17,284	1,00 44,95	Β	C
ΑΤΟΜ	2038 CD2	LEU	348	13,725	-19,739	19,584	1,00 44,34	Β	C
ΑΤΟΜ	2039 C	LEU	348	18,076	-20,631	19, 221	1,00 42,53	Β	C
ΆΤΟΜ	2040 0	LEU	348	18,481	-21,390	18,333	1,00 44,15	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2041 Ν	GLY	349	18,680	-20,514	20,396	1,00 41,43	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2042 CA	GLY	349	19, 985	-21,107	20,581	1,00 40,94	Β	C
ΑΤΟΜ	2043 C	GLY	349	20,931	-20,405	19, 636	1,00 40,49	Β	C
ΑΤΟΜ	2044 Ο	GLY	349	20,898	-19,177	19,536	1,00 40,57	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2045 Ν	THR	350	21,761	-21,172	18,934	1,00 40,43	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2046 CA	THR	350	22,649	-20,602	17,923	1,00 40,06	Β	C
ΑΤΟΜ	2047 CB	THR	350	23,967	-21,395	17,796	1,00 41,33	Β	C
ΑΤΟΜ	2048 OG1	THR	350	23, 689	-22,717	17,311	1,00 42,85	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2049 CG2	THR	350	24,679	-21,468	19,142	1,00 39,97	Β	C
ΑΤΟΜ	2050 C	THR	350	21, 976	-20,596	16,557	1,00 38,80	Β	C

ΑΤΟΜ	2051 0	THR	350	22,599 -20,288	15,543	1,00 39,80	Β	0
ΑΤΟΜ	2052 Ν	LEU	351	20,702 -20,960	16,533	1,00 36,87	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2053 CA	LEU	351	19,916 -20,858	15,320	1,00 35,16	Β	C
ΑΤΟΜ	2054 CB	LEU	351	19,330 -22,236	14,982	1,00 34,71	Β	C
ΆΤΟΜ	2055 CG	LEU	351	20,325 -23,192	14,299	1,00 32,23	Β	C
ΑΤΟΜ	2056CD1	LEU	351	20,033 -24,639	14,626	1,00 29,33	Β	C
ΑΤΟΜ	2057 CD2	LEU	351	20,247 -22,975	12,807	1,00 32,45	Β	C
ΑΤΟΜ	2058 C	LEU	351	18,825 -19,788	15,484	1,00 34,05	Β	C
ΑΤΟΜ	2059 0	LEU	351	18,970 -18,858	16,284	1,00 33,71	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2060 Ν	GLY	352	17,747 -19,899	14,717	1,00 33,23	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2061CA	GLY	352	16,666 -18,938	14,839	1,00 30,44	Β	C
ΑΤΟΜ	2062 C	GLY	352	15,731 -18,988	13,652	1,00 28,36	Β	C
ΑΤΟΜ	2063 0	GLY	352	15,681 -19,984	12,934	1,00 27,74	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2064 Ν	THR	353	14,991 -17,907	13,441	1,00 25,82	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2065 CA	THR	353	13,991 -17,868	12,386	1,00 23,39	Β	C
ΑΤΟΜ	2066 CB	.THR	353	13, 177 -16, 565	12,446	1,00 23,46	Β	C
ΑΤΟΜ	2067 OG1	THR	353	12,050 -16,652	11,559	1,00 22,87	Β	0
ΑΤΟΜ	2068 CG2	THR	353	14,054 -15,387	12,031	1,00 23,22	Β	C
ΑΤΟΜ	2069 C	THR	353	14,657 -17,954	11,020	1,00 21,85	Β	C
ΆΤΟΜ	2070 0	THR	353	15,659 -17,290	10,768	1,00 23,19	Β	0
ΑΤΟΜ	2071 Ν	ASN	354	14,099 -18,776	10,142	1,00 19,78	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2072 CA	ASN	354	14,513 -18,776	8,751	1,00 18,88	Β	C
ΑΤΟΜ	2073 CB	ASN	354	13,905 -19,981	8,029	1,00 19,41	Β	C
ΑΤΟΜ	2074 CG	ASN	354	14,733 -21,232	8,203	1,00 18,91	Β	C
ΑΤΟΜ	2075 OD1	ASN	354	15,835 -21,175	8,720	1,00 22,77	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2076ND2	ASN	354	14,211 -22,363	7,765	1,00 20, 48	Β	Ν
ΆΤΟΜ	2077 C	ASN	354	14,057 -17,464	8,114	1,00 19,36	Β	C
ΑΤΟΜ	2078 0	ASN	354	13, 425 -16, 641	8,775	1,00 18,72	Β	Ο
ΆΤΟΜ	2079Ν	ΡΗΕ	355	14,380 -17,258	6, 842	1,00 20,03	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2080 CA	ΡΗΕ	355	14,126 -15,974	6,191	1,00 22,21	Β	C
ΑΤΟΜ	2081 CB	ΡΗΕ	355	15,174 -14,960	6, 638	1,00 19,82	Β	C
ΑΤΟΜ	2082 CG	ΡΗΕ	355	16,550 -15,546	6,737	1,00 20, 47	Β	C

380

ΑΤΟΜ	2083 CD1	ΡΗΕ	355	17
ΑΤΟΜ	2084 CD2	ΡΗΕ	355	17
ΑΤΟΜ	2085 CE1	ΡΗΕ	355	18
ΑΤΟΜ	2086CE2	ΡΗΕ	355	18
ΑΤΟΜ	2087 CZ	ΡΗΕ	355	19
ΑΤΟΜ	2088 C	ΡΗΕ	355	14
ΑΤΟΜ	2089 0	ΡΗΕ	355	14
ΑΤΟΜ	2090 Ν	GLY	356	14
ΑΤΟΜ	2091 CA	GLY	356	14
ΑΤΟΜ	2092 C	GLY	356	13
ΑΤΟΜ	2093 0	GLY	356	12
ΑΤΟΜ	2094 Ν	ARG	357	13
ΑΤΟΜ	2095 CA	ARG	357	11
ΑΤΟΜ	2096 CB	ARG	357	12
ΑΤΟΜ	2097 CG	ARG	357	12
ΑΤΟΜ	2098 CD	ARG	357	12
ΑΤΟΜ	2099 ΝΕ	ARG	357	13
ΑΤΟΜ	2100 CZ	ARG	357	14
ΑΤΟΜ	2101 ΝΗ1	ARG	357	15
ΑΤΟΜ	2102 ΝΗ2	ARG	357	15
ΑΤΟΜ	2103 C	ARG	357	10
ΑΤΟΜ	2104 0	ARG	357	9
ΑΤΟΜ	2105 Ν	CYS	358	11
ΑΤΟΜ	2106 CA	CYS	358	9
ΑΤΟΜ	2107 C	CYS	358	9
ΑΤΟΜ	2108 0	CYS	358	8
ΑΤΟΜ	2109 CB	CYS	358	10
ΑΤΟΜ	2110 SG	CYS	358	10
ΑΤΟΜ	2111 Ν	VAL	359	9
ΑΤΟΜ	2112 CA	VAL	359	8
ΑΤΟΜ	2113 CB	VAL	359	9
ΑΤΟΜ	2114 CG1	VAL	359	8
ΑΤΟΜ	2115 CG2	VAL	359	10
ΑΤΟΜ	2116 C	VAL	359	7
ΑΤΟΜ	2117 0	VAL	359	8
ΑΤΟΜ	2118 Ν	ASP	360	6
ΑΤΟΜ	2119 CA	ASP	3 60	5
ΑΤΟΜ	2120 CB	ASP	360	4
ΑΤΟΜ	2121CG	ASP	360	4
ΑΤΟΜ	2122 OD1	ASP	360	3
ΑΤΟΜ	2123 OD2	ASP	360	4
ΑΤΟΜ	2124 C	ASP	360	5
ΑΤΟΜ	2125 0	ASP	360	5
ΑΤΟΜ	2126Ν	LEU	361	5

ΑΤΟΜ	2127 CA	LEU	361	5
ΑΤΟΜ	2128 CB	LEÜ	361	4
ΑΤΟΜ	2129 CG	LEU	361	3
ΑΤΟΜ	2130 CD1	LEU	361	2
ΑΤΟΜ	2131 CD2	LEÜ	361	2
ΑΤΟΜ	2132 C	LEÜ	361	6
ΑΤΟΜ	2133 Ο	LEU	361	6
ΑΤΟΜ	2134 Ν	ΡΗΕ	362	6
ΑΤΟΜ	2135 CA	ΡΗΕ	362	6
ΑΤΟΜ	2136 CB	ΡΗΕ	362	8
ΑΤΟΜ	2137 CG	ΡΗΕ	3 62	9
ΑΤΟΜ	2138 CD1	ΡΗΕ	362	10
ΑΤΟΜ	2139 CD2	ΡΗΕ	362	9
ΑΤΟΜ	2140 CE1	ΡΗΕ	3 62	11
ΑΤΟΜ	2141 CE2	.ΡΗΕ	3 62	10
ΑΤΟΜ	2142 CZ	ΡΗΕ	3 62	11
ΑΤΟΜ	2143 C	ΡΗΕ	3 62	5
ΑΤΟΜ	2144 0	ΡΗΕ	3 62	4
ΑΤΟΜ	2145 Ν	ALA	363	5
ΑΤΟΜ	2146 CA	ALA	363	4
ΑΤΟΜ	2147 CB	ALA	363	3
ΑΤΟΜ	2148 C	ALA	363	5
ΑΤΟΜ	2149 0	ALA	363	6
ΑΤΟΜ	2150 Ν	PRO	364	4
ΑΤΟΜ	2151 CD	PRO	364	3
ΑΤΟΜ	2152 CA	PRO	364	5
ΑΤΟΜ	2153 CB	PRO	364	4
ΑΤΟΜ	2154 CG	PRO	364	3
ΑΤΟΜ	2155 C	PRO	364	5
ΑΤΟΜ	2156 0	PRO	364	4
ΑΤΟΜ	2157 Ν	GLY	365	6

-15,893	7, 972	1,00 19,70	Β
-15,832	5, 590	1,00 19,94	Β
-16,521	8,064	1,00 18,39	Β
-16, 457	5, 676	1,00 19,14	Β
-16,804	6, 918	1,00 18,75	Β
-16, 140	4, 672	1,00 24,66	Β
-17,254	4,154	1,00 26,20	Β
-15,031	3,963	1,00 25,89	Β
-15,090	2, 520	1,00 27,05	Β
-14,824	1,856	1,00 28,45	Β
-14,473	2,509	1,00 28,91	Β
-15,003	0,545	1,00 29,61	Β
-14,683	-0,235	1,00 30,42	Β
-14,507	-1,702	1,00 33,04	Β
-15,749	-2,307	1,00 38,74	Β
-15,791	-3,794	1,00 43,88	Β
-14,837	-4,515	1,00 49,58	Β
-15,094	-4,921	1,00 52,78	Β
-14,164	-5,580	1,00 53,88	Β
-16,277	-4,662	1,00 53,07	Β
-15,725	-0,121	1,00 29,64	Β
-15,518	-0,635	1,00 28,09	Β
-16,845	0,543	1,00 29,30	Β
-17,817	0,778	1,00 28,85	Β
-17,473	2,017	1,00 27,26	Β
-18,067	2,257	1,00 27,00	Β
-19,239	0,899	1,00 30,23	Β
-19,934	-0,727	1,00 33,15	Β
-16, 508	2,801	1,00 25,41	Β
-16, 037	3, 927	1,00 24,19	Β
-15,506	5,072	1,00 24,35	Β
-14,934	6,197	1,00 22,54	Β
-16,640	5, 615	1,00 25,11	Β
-14,941	3,461	1,00 23,48	Β
-14,058	2, 693	1,00 24,15	Β
-15,017	3,914	1,00 22,77	Β
-14,067	3,504	1,00 20,61	Β
-14,766	3,445	1,00 23,47	Β
-15,711	2,237	1,00 26,57	Β
-15,224	1,128	1,00 25,68	Β
-16, 935	2,395	1,00 27,94	Β
-12,899	4,475	1,00 17,89	Β
-11,740	4,069	1,00 16,84	Β
-13,207	5,763	1,00 16,38	Β

-12,171	6, 777	1,00 16,17	Β
-11,425	6, 946	1,00 17,23	Β
-12,186	7,523	1,00 16,84	Β
-11,229	7, 633	1,00 16,25	Β
-13,374	6, 643	1,00 18,27	Β
-12,719	8, 128	1,00 15,83	Β
-13,913	8,278	1,00 16,68	Β
-11,832	9,109	1,00 15,56	Β
-12,235	10,432	1,00 14,82	Β
-11,474	10,814	1,00 14,14	Β
-11,872	10,002	1,00 12,01	Β
-12,818	10,486	1,00 9,24	Β
-11,332	8,738	1,00 8,63	Β
-13,218	9,726	1,00 8,18	Β
-11,725	7,970	1,00 7,87	Β
-12,671	8,4 63	1,00 9,03	Β
-11,997	11,450	1,00 14,66	Β
-11,336	11,158	1,00 17,08	Β
-12,547	12,641	1,00 14,32	Β
-12,453	13,674	1,00 15,69	Β
-13,462	13,408	1,00 14,68	Β
-12,717	15,025	1,00 17,04	Β
-13,370	15,115	1,00 18,01	Β
-12,207	16, 101	1,00 18,24	Β
-11,163	16,138	1,00 17,59	Β
-12,521	17,438	1,00 18,94	Β
-12,146	18,339	1,00 18,02	Β
-10,978	17, 621	1,00 17,86	Β
-13,992	17,540	1,00 20,27	Β
-14,851	17,152	1,00 22,37	Β
-14,279	18,044	1,00 20,34	Β

ζοοοοοοζοοοοζοοηηοοηηηηζοοοοοηο ζοοοοοοηζοοηηοηζωοοοοζοοζζοζηοοοζοοαζοοοηοαα

381

ΑΤΟΜ	2158 CA	GLY	365	7
ΑΤΟΜ	2159 C	GLY	365	8
ΑΤΟΜ	2160 0	GLY	365	8
ΑΤΟΜ	2161 Ν	GLU	366	8
ΑΤΟΜ	2162 CA	GLU	366	9
ΑΤΟΜ	2163 CB	GLU	366	10
ΑΤΟΜ	2164 CG	GLU	366	11
ΑΤΟΜ	2165 CD	GLÜ	366	12
ΑΤΟΜ	2166 ΟΕ1	GLU	366	13
ΑΤΟΜ	2167 0Ε2	GLÜ	366	12
ΑΤΟΜ	2168 C	GLU	366	8
ΑΤΟΜ	2169 Ο	GLU	366	8
ΑΤΟΜ	2170 Ν	ASP	367	9
ΑΤΟΜ	2171 CA	ASP	367	8
ΑΤΟΜ	2172 CB	ASP	367	8
ΑΤΟΜ	2173 CG	ASP	367	10
ΑΤΟΜ	2174 OD1	ASP	367	11
ΑΤΟΜ	2175 OD2	ASP	367	10
ΑΤΟΜ	2176 C	ASP	367	6
ΑΤΟΜ	2177 0	ASP	367	6
ΑΤΟΜ	2178 Ν	ILE	368	6
ΑΤΟΜ	2179 CA	ILE	368	4
ΑΤΟΜ	2180 CB	ILE	368	4
ΑΤΟΜ	2181CG2	ILE	368	2
ΑΤΟΜ	2182 CG1	ILE	368	5
ΑΤΟΜ	2183 CD1	ILE	368	4
ΑΤΟΜ	2184 C	ILE	368	4
ΑΤΟΜ	2185 0	ILE	368	4
ΑΤΟΜ	2186 Ν	ILE	369	3
ΑΤΟΜ	2187 CA	ILE	369	2
ΑΤΟΜ	2188 CB	ILE	369	2
ΑΤΟΜ	2189 CG2	ILE	369	2
ΑΤΟΜ	2190 CG1	ILE	369	1
ΑΤΟΜ	2191 CD1	ILE	369	0
ΑΤΟΜ	2192 C	ILE	369	1
ΑΤΟΜ	2193 0	ILE	369	0
ΑΤΟΜ	2194 Ν	GLY	370	1
ΑΤΟΜ	2195 CA	GLY	370	0
ΑΤΟΜ	2196 C	GLY	370	-0
ΑΤΟΜ	2197 0	GLY	370	0
ΑΤΟΜ	2198 Ν	ALA	371	-1
ΑΤΟΜ	2199 CA	ALA	371	-1
ΑΤΟΜ	2200 CB	ALA	371	-2
ΑΤΟΜ	2201 C	ALA	371	-0
ΑΤΟΜ	2202 Ο	ALA	371	0

-15,658	18,138	1,00 22,18	Β	C
-15,948	19,243	1,00 23,70	Β	C
-17,018	19,270	1,00 23,16	Β	0
-15,002	20,154	1,00 25,89	Β	Ν
-15,193	21,252	1,00 29,11	Β	C
-14,359	21,023	1,00 31,40	Β	C
-14,585	22,053	1,00 35,84	Β	C
-13,508	22,017	1,00 40,32	Β	C
-13,702	21,320	1,00 42,04	Β	Ο
-12,462	22,685	1,00 43,30	Β	Ο
-14,794	22,563	1,00 28,79	Β	C
-13,753	22,642	1,00 28,23	Β	0
-15,624	23,586	1,00 29,00	Β	Ν
-15,431	24,884	1,00 29,74	Β	C
-14,145	25,549	1,00 33,33	Β	C
-14,314	26,270	1,00 38,62	Β	C
-13,708	25,839	1,00 42,20	Β	Ο
-15,057	27,272	1,00 42,52	Β	Ο
-15,371	24,771	1,00 28,66	Β	C
-14,473	25,327	1,00 29,35	Β	Ο
-16,316	24,047	1,00 28,05	Β	Ν
-16,347	23,911	1,00 26,36	Β	C
-16, 924	22,542	1,00 24,44	Β	C
-16,746	22,359	1,00 22,78	Β	C
-16,208	21,414	1,00 23,14	Β	C
-14,710	21,380	1,00 21,33	Β	C
-17,175	25,028	1,00 25,21	Β	C
-18,399	25,076	1,00 25,00	Β	0
-16, 491	25,940	1,00 23,47	Β	Ν
-17,179	27,007	1,00 24,06	Β	C
-16,226	28,161	1,00 24,47	Β	C
-14,812	27,645	1,00 24,60	Β	C
-16, 723	28,901	1,00 24,42	Β	C
-15,646	29, 639	1,00 26,06	Β	C
-17,780	26,496	1,00 23,71	Β	C
-17,129	25,783	1,00 24,50	Β	0
-19,029	26,866	1,00 24,27	Β	Ν
-19,743	26,357	1,00 24,97	Β	C
-20,957	27,214	1,00 26,60	Β	C
-21,153	28,235	1,00 27,10	Β	ο
-21,778	26,799	1,00 27,73	Β	Ν
-22,902	27,615	1,00 27,34	Β	C
-23,580	26,946	1,00 26,39	Β	C
-23,922	27,880	1,00 27,36	Β	C
-24,296	26,980	1,00 28,65	Β	Ο

ΑΤΟΜ	2203 Ν	SER	372	-ο
ΑΤΟΜ	2204 CA	SER	372	0
ΑΤΟΜ	2205 CB	SER	372	1
ΑΤΟΜ	2206 OG	SER	372	2
ΑΤΟΜ	2207 C	SER	372	-0
ΑΤΟΜ	2208 0	SER	372	-ο
ΑΤΟΜ	2209 Ν	SER	373	0
ΑΤΟΜ	2210 CA	SER	373	-0
ΑΤΟΜ	2211 CB	SER	373	0
ΑΤΟΜ	2212 OG	SER	373	1
ΑΤΟΜ	2213 C	SER	373	0
ΑΤΟΜ	2214 0	SER	373	-0
ΑΤΟΜ	2215 Ν	ASP	374	0
ΑΤΟΜ	2216 CA	ASP	374	1
ΑΤΟΜ	2217 CB	ÀSP	374	2
ΑΤΟΜ	2218 CG	ASP	374	3
ΑΤΟΜ	2219 OD1	ASP	374	4
ΑΤΟΜ	2220 OD2	ASP	374	4
ΑΤΟΜ	2221 C	ASP	374	0
ΑΤΟΜ	2222 0	ASP	374	0
ΑΤΟΜ	2223 Ν	CYS	375	-0
ΑΤΟΜ	2224 CA	CYS	375	-1
ΑΤΟΜ	2225 C	CYS	375	-2
ΑΤΟΜ	2226 0	CYS	375	-2
ΑΤΟΜ	2227 CB	CYS	375	-1
ΑΤΟΜ	2228 SG	CYS	375	-2
ΑΤΟΜ	2229 Ν	SER	376	-4
ΑΤΟΜ	2230 CA	SER	376	-5
ΑΤΟΜ	2231 CB	SER	376	-6
ΑΤΟΜ	2232 OG	SER	376	-6

-24,371	29,126	1,00 27,77	Β	Ν
-25,397	29,498	1,00 28,83	Β	C
-24,952	30,706	1,00 29,82	Β	C
-26,074	31,322	1,00 30,59	Β	Ο
-26,700	29,829	1,00 29,05	Β	C
-26,741	30,665	1,00 29,97	Β	Ο
-27,770	29,172	1,00 30,11	Β	Ν
-29,060	29,310	1,00 30,04	Β	C
-29, 979	28,159	1,00 30,84	Β	C
-30,283	28,205	1,00 33,39	Β	Ο
-29,695	30,641	1,00 30,17	Β	C
-30,761	30,986	1,00 29,58	Β	Ο
-29,030	31,385	1,00 31,28	Β	Ν
-29,532	32,688	1,00 32,37	Β	C
-28,602	33,317	1,00 32,98	Β	C
-28,993	32,964	1,00 34,09	Β	C
-29,822	32,042	1,00 35,12	Β	Ο
-28,471	33,615	1,00 34,70	Β	Ο
-29,639	33, 616	1,00 31,98	Β	C
-30,578	34,403	1,00 33,02	Β	Ο
-28,654	33,525	1,00 32,06	Β	Ν
-28,705	34,204	1,00 31,88	Β	C
-27,755	33,477	1,00 30,87	Β	C
-26,986	32,618	1,00 28,42	Β	Ο
-28,308	35,674	1,00 31,19	Β	C
-26, 538	36, 040	1,00 37,01	Β	S
-27,816	33,807	1,00 32,21	Β	Ν
-27,206	32,954	1,00 33,14	Β	C
-27,973	33,071	1,00 32,67	Β	C
-28,456	34,388	1,00 36,61	Β	Ο

382

ATOM	2233 C	SER	376	-5,455 -25,734	33,237	1,00 32,73	B	c
ATOM	2234 0	SER	376	-6,133 -25,052	32,474	1,00 33,18	B	0
ATOM	2235 N	THR	377	-4,892 -25,245	34,335	1,00 33,07	B	N
ATOM	2236 CA	THR	377	-4,816 -23,808	34,571	1,00 32,43	B	C
ATOM	2237 CB	THR	377	-5,466 -23,429	35,916	1,00 32,44	B	C
ATOM	2238 OG1	THR	377	-4,997 -24,310	36, 947	1,00 31,10	B	O
ATOM	2239 CG2	THR	377	-6,974 -23,510	35,801	1,00 31,10	B	C
ATOM	2240 C	THR	377	-3,366 -23,319	34,549	1,00 31,50	B	C
ATOM	2241 0	THR	377	-3,047 -22,242	35,061	1,00 30,92	B	O
ATOM	2242 N	CYS	378	-2,497 -24,116	33, 936	1,00 29,98	B	N
ATOM	2243 CA	CYS	378	-1,081 -23,786	33,837	1,00 29,05	B	C
ATOM	2244 C	CYS	378	-0,729 -23,067	32,527	1,00 26,98	B	C
ATOM	2245 0	CYS	378	-1,265 -23,382	31,459	1,00 25,69	B	O
ATOM	2246 CB	CYS	378	-0,249 -25,064	33,989	1,00 29,82	B	c
ATOM	2247 SG	CYS	378	-0,190 -25,678	35,704	1,00 33,15	B	S
ATOM	2248 N	PHE	379	0,169 -22,090	32,627	1,00 24,89	B	N
ATOM	2249 CA	PHE	379	0,663 -21,372	31,463	1,00 23,14	B	C
ATOM	2250 CB	PHE	379	0,228 -19,909	31,530	1,00 21,19	B	C
ATOM	2251 CG	PHE	379	-1,233 -19,730	31,289	1,00 22,53	B	C
ATOM	2252 CD1	PHE	379	-2,151 -19,959	32,309	1,00 22,23	B	C
ATOM	2253 CD2	PHE	379	-1,709 -19,409	30,019	1,00 22,19	B	C
ATOM	2254 CE1	PHE	379	-3,520 -19,886	32,059	1,00 22,41	B	C
ATOM	2255 CE2	PHE	379	-3,072 -19,335	29,764	1, 00 20, 69	B	C
ATOM .	2256 CZ	PHE	379	-3,978 -19,571	30,783	1,00 21,30	B	c
ATOM	2257 C	PHE	379	2,172 -21,483	31,357	1,00 23,01	B	c
ATOM	2258 0	PHE	379	2,837 -21,948	32,285	1,00 23,48	B	0
ATOM	2259N	VAL	380	2,710 -21,073	30,215	1,00 21, 60	B	N
ATOM	22 60 CA	VAL	380	4,127 -21,259	29,953	1,00 21,47	B	C
ATOM	2261 CB	VAL	380	4,421 -22,730	29, 624	1,00 20,54	B	C
ATOM	2262 CG1	VAL	380	3,910 -23,050	28,235	1,00 19,96	B	C
ATOM	2263 CG2	VAL	380	5,895 -23,015	29,760	1,00 19,12	B	C
ATOM	2264 C	VAL	380	4,526 -20,395	28,768	1, 00 21,24	B	c
ATOM	2265 0	VAL	380	3,706 -20,143	27,891	1,00 21,49	B	0
ATOM	2266N	SER	381	5,774 -19,937	28,737	1,00 21,07	B	N
ATOM	22 67 CA	SER	381	6,242 -19,163	27,596	1,00 23,27	B	c
ATOM	22 68 CB	SER	381	7,095 -17,992	28,073	1,00 24,23	B	c
ATOM	2269 OG	SER	381	7,575 -17,242	26, 972	1,00 27,50	B	0
ATOM	2270 C	SER	381	7,038 -20,022	26, 603	1,00 24,40	B	c
ATOM	2271 0	SER	381	7,786 -20,921	27,003	1,00 25,03	B	0
ATOM	2272 N	GLN	382	6,866 -19,759	25,310	1,00 22,98	B	N
ATOM	2273 CA	GLN	382	7,558 -20,537	24,294	1,00 24,19	B	C
ATOM	2274 CB	GLN	382	6,699 -21,731	23,851	1,00 25,69	B	C
ATOM	2275 CG	GLN	382	6,625 -22,896	24,858	1,00 28,37	B	C
ATOM	2276 CD	GLN	382	5,873 -24,131	24,310	1,00 31,99	B	C
ATOM	2277 0E1	GLN	382	5,701 -25,134	25,011	1,00 32,02	B	0
ATOM	2278 NE2	GLN	382	5,430 -24,054	23,055	1,00 33,34	B	N

ATOM	2279 C	GLN	382	7,924 -19,672	23,090	1,00 24,25	B	c
ATOM	2280 0	GLN	382	7,331 -18,621	22,869	1,00 23,92	B	0
ATOM	2281 N	SER	383	8,918 -20,117	22,328	1,00 24,93	B	N
ATOM	2282 CA	SER	383	9,435 -19,366	21,186	1,00 25,23	B	c
ATOM	2283 CB	SER	383	10,741 -18,650	21,569	1,00 24,50	B	c
ATOM	2284 OG	SER	383	10,523 -17,648	22,550	1,00 21,80	B	0
ATOM	2285 C	SER	383	9,686 -20,306	20,003	1,00 25,02	B	c
ATOM	2286 0	SER	383	9,703 -21,521	20,165	1,00 26,23	B	0
ATOM	2287 N	GLY	384	9,892 -19,739	18,818	1,00 25,92	B	N
ATOM	2288 CA	GLY	384	9,975 -20,544	17,611	1,00 25,10	B	c
ATOM	2289 C	GLY	384	9,031 -20,032	16,534	1,00 25,74	B	c
ATOM	2290 0	GLY	384	8,130 -19,234	16, 804	1,00 24,41	B	0
ATOM	2291 N	THR	385	9,240 -20,479	15,302	1,00 26,36	B	N
ATOM	2292 CA	THR	385	8,417 -20,030	14,185	1,00 26,63	B	c
ATOM	2293 CB	THR	385	9,056 -20,415	12,841	1,00 25,25	B	c
ATOM	2294 OG1	THR	385	9,504 -21,777	12,890	1,00 23,96	B	0
ATOM	2295 CG2	THR	385	10,221 -19,506	12,541	1,00 25,37	B	c
ATOM	2296 C	THR	385	7,003 -20,615	14,254	1,00 27,62	B	c
ATOM	2297 0	THR	385	6,094 -20,163	13,554	1,00 28,58	B	o
ATOM	2298 N	SER	386	6,820 -21,621	15,099	1,00 26,33	B	N
ATOM	2299 CA	SER	386	5,495 -22,160	15,316	1,00 26,38	B	C
ATOM	2300 CB	SER	386	5,572 -23,414	16,184	1,00 26,41	B	C
ATOM	2301 OG	SER	386	5,940 -24,523	15,395	1,00 27,85	B	O
ATOM	2302 C	SER	386	4,591 -21,125	15,978	1,00 26,58	B	c
ATOM	2303 0	SER	386	3,444 -20,948	15,572	1,00 27,11	B	0
ATOM	2304 N	GLN	387	5,104 -20,443	16, 998	1,00 25, 64	B	N
ATOM	2305 CA	GLN	387	4,283 -19,532	17,780	1,00 23, 63	B	C
ATOM	2306 CB	GLN	387	5,064 -19,006	18,978	1,00 22,61	B	C
ATOM	2307 CG	GLN	387	6,153 -19,938	19,464	1,00 22,42	B	C
ATOM	2308 CD	GLN	387	5,615 -21,198	20,096	1,00 21,76	B	C
ATOM	2309 0E1	GLN	387	4,627 -21,162	20,839	1,00 21,92	B	O

383

ATOM	2310 NE2	GLN	387	6,263 -22,327	19,809	1,00 20,35	B	N
ATOM	2311 C	GLN	387	3,880 -18,378	16,886	1,00 23,78	B	C
ATOM	2312 0	GLN	387	2,777 -17,846	16, 997	1,00 24,91	B	O
ATOM	2313 N	ALA	388	4,787 -18,002	15,992	1,00 23,75	B	N
ATOM	2314 CA	ALA	388	4,497 -17,002	14,972	1,00 23,70	B	C
ATOM	2315 CB	ALA	388	5,740 -16,768	14,094	1,00 23,02	B	C
ATOM	2316 C	ALA	388	3,319 -17,475	14,113	1,00 23,75	B	c
ATOM	2317 0	ALA	388	2,242 -16,873	14,129	1,00 24,11	B	0
ATOM	2318 N	ALA	389	3,529 -18,561	13,374	1,00 22,91	B	N
ATOM	2319 CA	ALA	389	2,503 -19,106	12,498	1,00 21,81	B	C
ATOM	2320 CB	ALA	389	2,887 -20,521	12,086	1,00 19,84	B	C
ATOM	2321 C	ALA	389	1,123 -19,094	13,172	1,00 22,14	B	C
ATOM	2322 0	ALA	389	0,135 -18,644	12,584	1,00 22,22	B	O
ATOM	2323 N	ALA	390	1,057 -19,570	14,410	1,00 22,17	B	N
ATOM	2324 CA	ALA	390	-0,215 -19,627	15,123	1,00 22,04	B	C
ATOM	2325 CB	ALA	390	-0,026 -20,241	16,506	1,00 22,25	B	C
ATOM	2326 C	ALA	390	-0,843 -18,241	15,249	1,00 21,51	B	C
ATOM	2327 0	ALA	390	-2,068 -18,099	15,179	1,00 21,52	B	O
ATOM	2328 N	HIS	391	-0,012 -17,219	15,443	1,00 20,10	B	N
ATOM	2329 CA	HIS	391	-0,526 -15,858	15,538	1,00 18,46	B	C
ATOM	2330 CB	HIS	391	0,615 -14,857	15,771	1,00 19,36	B	C
ATOM	2331 CG	HIS	391	0,912 -14,586	17,214	1,00 20,07	B	C
ATOM	2332 CD2	HIS	391	0,636 -13,513	17,995	1,00 19,81	B	C
ATOM	2333 ND1	HIS	391	1,615 -15,467	18,010	1,00 18,44	B	N
ATOM	2334 CEI	HIS	391	1,761 -14,947 '	19,216	1,00 18,95	B	C
ATOM	2335 NE2	HIS	391	1,177 -13,762	19,234	1,00 18,77	B	N
ATOM	2336 C	HIS	391	-1,241 -15,527	14,234	1,00 16,67	B	C
ATOM	2337 0	HIS	391	-2,274 -14,852	14,222	1,00 15,39	B	O
ATOM	2338 N	VAL	392	-0,688 -16,027	13,136	1,00 15,23	B	N
ATOM	2339 CA	VAL	392	-1,146 -15,632	11,815	1,00 14,91	B	C
ATOM	2340 CB	VAL	392	0,007 -15,768	10,783	1,00 14,04	B	C
ATOM	2341 CG1	VAL	392	-0,475 -15,429	9, 382	1,00 12,46	B	c
ATOM	2342 CG2	VAL	392	1,143 -14,838	11,169	1,00 12,88	B	c
ATOM	2343 C	VAL	392	-2,369 -16,446	11,385	1,00 15,09	B	c
ATOM	2344 0	VAL	392	-3,269 -15,929	10,722	1,00 14,21	B	0
ATOM	2345 N	ALA	393	-2,421 -17,708	11,789	1,00 15,37	B	N
ATOM	2346 CA	ALA	393	-3,658 -18,467	11,655	1,00 17,74	B	C
ATOM	2347 CB	ALA	393	-3,453 -19,888	12,163	1,00 18,52	B	C
ATOM	2348 C	ALA	393	-4,791 -17,776	12,434	1,00 17,78	B	C
ATOM	2349 0	ALA	393	-5,936 -17,716	11, 980	1,00 16,51	B	O
ATOM	2350 N	GLY	394	-4,453 -17,248	13,606	1,00 18,67	B	N
ATOM	2351 CA	GLY	394	-5,397 -16,444	14,359	1,00 19,56	B	C
ATOM	2352 C	GLY	394	-5,878 -15,212	13,613	1,00 20,36	B	C
ATOM	2353 0	GLY	394	-7,082 -14,986	13,501	1,00 21,22	B	O
ATOM	2354 N	ILE	395	-4,950 -14,414	13,096	1,00 20,24	B	N

ATOM	2355 CA	ILE	395	-5,312 -13,195	12,384	1,00 20,11	B	c
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ATOM	2357 CG2	ILE	395	-4,449 -11,094	11,302	1,00 19,78	B	c
ATOM	2358 CG1	ILE	395	-3,301 -12,049	13,316	1,00 20,30	B	c
ATOM	2359 CD1	ILE	395	-2,049 -11,279	13,095	1,00 19,69	B	c
ATOM	2360 C	ILE	395	-6,077 -13,519	11,104	1,00 21,08	B	c
ATOM	2361 0	ILE	395	-6,974 -12,776	10,691	1,00 21,99	B	0
ATOM	2362 N	ALA	396	-5,732 -14,634	10,473	1,00 20,99	B	N
ATOM	2363 CA	ALA	396	-6,436 -15,039	9,267	1,00 20,56	B	C
ATOM	2364 CB	ALA	396	-5,770 -16,267	8,659	1,00 20,18	B	c
ATOM	2365 C	ALA	396	-7,885 -15,338	9,631	1,00 19,85	B	c
ATOM	2366 0	ALA	396	-8,809 -14,845	8,995	1,00 17,95	B	o
ATOM	2367 N	ALA	397	-8,071 -16,136	10,677	1,00 21,02	B	N
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ATOM	2370 C	ALA	397	-10,244 -15,233	11,342	1,00 22,61	B	C
ATOM	2371 0	ALA	397	-11,378 -15,168	10,875	1,00 25,02	B	O
ATOM	2372 N	MET	398	-9,686 -14,231	12,014	1,00 23,67	B	N
ATOM	2373 CA	MET	398	-10,426 -13,008	12,282	1,00 23,20	B	C
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ATOM	2375 CG	MET	398	-9,150 -12,733	14,457	1,00 29,13	B	C
ATOM	2376 SD	MET	398	-10,147 -12,270	15,879	1,00 35,63	B	Ξ
ATOM	2377 CE	MET	398	-9,367 -10,694	16,357	1,00 31,39	B	C
ATOM	2378 C	MET	398	-10,784 -12,298	10,980	1,00 23,27	B	C
ATOM	2379 0	MET	398	-11,925 -11,889	10,782	1,00 22,16	B	O
ATOM	2380 N	MET	399	-9,815 -12,165	10,083	1,00 22,78	B	N
ATOM	2381 CA	MET	399	-10,059 -11,448	8,843	1,00 22,76	B	C
ATOM	2382 CB	MET	399	-8,741 -11,202	8, 118	1,00 24,23	B	C
ATOM	2383 CG	MET	399	-7,755 -10,386	8, 928	1,00 27,83	B	C
ATOM	2384 SD	MET	399	-6,151 -10,150	8,115	1,00 32,96	B	S

384

ATOM	2385 CE	MET	399	-6,680	-9,723	6,497	1,00 29,89	B	c
ATOM	2386 C	MET	399	-11,032	-12,195	7,930	1,00 22,15	B	c
ATOM	2387 0	MET	399	-11,828	-11,580	7,218	1,00 21,59	B	0
ATOM	2388 N	LEU	400	-10,975	-13,522	7,957	1,00 21,52	B	N
ATOM	2389 CA	LEU	400	-11,878	-14,320	7,140	1,00 20,75	B	c
ATOM	2390 CB	LEU	400	-11,349	-15,745	6, 962	1,00 18,56	B	c
ATOM	2391 CG	LEU	400	-10,109	-15,930	6, 085	1,00 16,86	B	c
ATOM	2392 CD1	LEU	400	-9,897	-17,411	5,826	1,00 13,64	B	c
ATOM	2393 CD2	LEU	400	-10,273	-15,166	4,770	1,00 15,30	B	c
ATOM	2394 C	LEU	400	-13,248	-14,379	7,782	1,00 22,24	B	c
ATOM	2395 0	LEU	400	-14,267	-14,449	7,092	1,00 23,47	B	0
ATOM	2396N	SER	401	-13,284	-14,352	9,108	1,00 22,69	B	N
ATOM	2397 CA	SER	401	-14,566	-14,401	9,786	1,00 23,81	B	c
ATOM	2398 CB	SER	401	-14,375	-14,687	11,269	1,00 25,01	B	c
ATOM	2399 OG	SER	401	-15,532	-15,304	11,804	1,00 25,44	B	0
ATOM	2400 C	SER	401	-15,288	-13,080	9, 596	1,00 23,85	B	c
ATOM	2401 0	SER	401	-16,508	-13,006	9, 696	1,00 23,69	B	0
ATOM	2402 N	ALA	402	-14,523	-12,035	9, 310	1,00 25,13	B	N
ATOM	2403 CA	ALA	402	-15,106	-10,745	9, 016	1,00 25,64	B	c
ATOM	2404 CB	ALA	402	-14,124	-9, 663	9, 291	1,00 23,94	B	C
ATOM	2405 C	ALA	402	-15,531	-10,718	7,560	1,00 28,07	B	C
ATOM	2406 0	ALA	402	-16,724	-10,730	7,279	1,00 31,96	B	O
ATOM	2407 N	GLU	403	-14,576	-10,696	6, 631	1,00 28,94	B	N
ATOM	2408 CA	GLU	403	-14,920	-10,756	5,204	1,00 29,12	B	C
ATOM	2409 CB	GLU	403	-14,104	-9,769	4,382	1,00 29,99	B	C
ATOM	2410 CG	GLU	403	-13,762	-8,509	5,092	1,00 33,22	B	c
ATOM	2411 CD	GLU	403	-12,300	-8,220	4,979	1,00 36,14	B	c
ATOM	2412 0E1	GLU	403	-11,906	-7,640	3,941	1,00 37,63	B	o
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ATOM	2416N	PRO	404	-15,661	-13,015	4,719	1,00 26,86	B	N
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ATOM	2423 N	GLU	405	-15,727	-13,747	2,029	1,00 25,09	B	N
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ATOM	2427 CD	GLU	405	-19,001	-12,496	-0,752	1,00 30,19	B	C
ATOM	2428 0E1	GLU	405	-20,212	-12,786	-0,767	1,00 31,61	B	O
ATOM	2429 0E2	GLU	405	-18,553	-11,471	-1,303	1,00 30,56	B	0
ATOM	2430 C	GLU	405	-14,188	-13,693	0,056	1,00 24,86	B	c

ATOM	2431 0	GLU	405	-13,948 -13,872	-1,132	1,00 24,99	B	O
ATOM	2432 N	LEU	406	-13,256 -13,295	0,922	1,00 24,30	B	N
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ATOM	2435 CG	LEU	406	-11,111 -11,210	2,222	1,00 20,80	B	C
ATOM	2436 CD1	LEU	406	-10,269 -11,069	3,464	1,00 18,92	B	C
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ATOM	2440 N	THR	407	-10,633 -14,067	-1,315	1,00 23,77	B	N
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ATOM	2442 CB	THR	407	-9,533 -14,794	-3,395	1,00 21,81	B	C
ATOM	2443 OG1	THR	407	-8,682 -13,647	-3,517	1,00 23,22	B	O
ATOM	2444 CG2	THR	407	-10,827 -14,507	-4,089	1,00 19,79	B	C
ATOM	2445 C	-THR	407	-8,419 -15,138	-1,213	1,00 24,96	B	C
ATOM	2446 0	THR	407	-8,081 -14,268	-0,399	1,00 26,81	B	O
ATOM	2447 N	LEU	408	-7,630 -16,154	-1,535	1,00'24,30	B	N
ATOM	2448 CA	LEU	408	-6,312 -16,292	-0,929	1,00 22, 60	B	C
ATOM	2449 CB	LEU	408	-5,678 -17,616	-1,355	1,00 22,93	B	C
ATOM	2450 CG	LEU	408	-4,472 -18,043	-0,525	1,00 24,47	B	c
ATOM	2451CD1	LEU	408	-4,734 -17,740	0,940	1,00 23,99	B	c
ATOM	2452 CD2	LEU	408	-4,211 -19,529	-0,732	1,00 25,90	B	c
ATOM	2453 C	LEU	408	-5,421 -15,131	-1,344	1,00 20,03	B	c
ATOM	2454 0	LEU	408	-4,552 -14,697	-0,592	1,00 16,95	B	0
ATOM	2455 N	ALA	409	-5,651 -14,636	-2,553	1,00 19,32	B	N
ATOM	2456 CA	ALA	409	-4,906 -13,506	-3,065	1,00 19,43	B	c
ATOM	2457 CB	ALA	409	-5,280 -13,249	-4,439	1,00 20,13	B	C
ATOM	2458 C	ALA	409	-5,248 -12,301	-2,220	1,00 20,61	B	C
ATOM	2459 0	ALA	409	-4,368 -11,579	-1,750	1,00 20,75	B	O
ATOM	2460 N	GLU	410	-6,540 -12,092	-2,012	1,00 21,62	B	N
ATOM	2 4 61 CA	GLU	410	-6,976 -10,967	-1,212	1,00 22,93	B	C

385

ATOM	2462 CB	GLU	410	-8,480	-10,800	-1,324	1,00	25, 38	B	c
ATOM	2463 CG	GLU	410	-8,903	-10,285	-2,661	1,00	30,96	B	c
ATOM	2464 CD	GLU	410	-10,208	-10,888	-3,125	1,00	34,21	B	c
ATOM	2465 0E1	GLU	410	-10,441	-10,877	-4,355	1,00	37, 17	B	0
ATOM	2466 0E2	GLU	410	-10,993	-11,371	-2,269	1, 00	35, 26	B	0
ATOM	2467 C	GLU	410	-6,583	-11, 119	0,247	1, 00	22,94	B	c
ATOM	2468 0	GLU	410	-6,332	-10,128	0,925	1,00	23,23	B	o
ATOM	2469 N	LEU	411	-6, 532	-12,352	0,738	1,00	22,70	B	N
ATOM	2470 CA	LEU	411	-6, 175	-12,552	2,129	1,00	22, 90	B	C
ATOM	2471 CB	LEU	411	-6, 387	-13,998	2,542	1,00	20, 63	B	C
ATOM	2472 CG	LEU	411	-5,995	-14,204	4,009	1,00	20,39	B	c
ATOM	2473 CD1	LEU	411	-6, 881	-13,338	4,906	1,00	17,47	B	c
ATOM	2474 CD2	LEU	411	-6,123	-15,670	4,375	1,00	18,76	B	c
ATOM	2475 C	LEU	411	-4,722	-12,174	2,373	1,00	24,89	B	c
ATOM	2476 0	LEU	411	-4,369	-11,657	3,438	1, 00	24,07	B	0
ATOM	2477 N	ARG	412	-3,877	-12,438	1,383	1,00	27,02	B	N
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ATOM	2480 CG	ARG	412	-1,384	-14,172	0,527	1,00	32,41	B	c
ATOM	2481 CD	ARG	412	-0,517	-14,632	-0,620	1,00	36, 01	B	c
ATOM	2482 NE	ARG	412	0,598	-15,444	-0,152	1,00	38,01	B	N
ATOM	2483 CZ	ARG	412	0,587	-16,768	-0,136	1,00	38,92	B	c
ATOM	2484 NH1	ARG	412	1, 643	-17,437	0,308	1,00	38,83	B	N
ATOM	2485 NH2	ARG	412	-0,485	-17,418	-0,569	1,00	38,86	B	N
ATOM	2486 C	ARG	412	-2,327	-10,599	1,436	1,00	30,73	B	C
ATOM	2487 0	ARG	412	-1,628	-9,994	2,248	1,00	30,38	B	O
ATOM	2488 N	GLN	413	-3,004	-10,005	0,461	1,00	33,11	B	N
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ATOM	2528 CD2	HIS	417	-2,908	-1,318	3,388	1,00	33,19	B	c
ATOM	2529 ND1	HIS	417	-4,597	-2,345	4,319	1,00	31,59	B	N
ATOM	2530 CE1	HIS	417	-4,828	-1,048	4,417	1,00	32,26	B	C
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ATOM	2533 0	HIS	417	-1, 646	-2,629	6, 122	1,00	29,16	B	O
ATOM	2534 N	PHE	418	-2,210	-4,761	6, 568	1,00	27,70	B	N
ATOM	2535 CA	PHE	418	-2,394	-4,512	7,992	1,00	27,83	B	C
ATOM	2536 CB	PHE	418	-3,595	-5,285	8,534	1,00	28,70	B	c
ATOM	2537 CG	PHE	418	-4,895	-4,754	8,058	1,00	29,85	B	c
ATOM	2538 CD1	PHE	418	-5,677	-5,485	7, 185	1,00	29, 88	B	c

386

ATOM	2539 CD2	PHE	418	-5,285	-3,473	8,393	1,00	30,40	B	c
ATOM	2540 CE1	PHE	418	-6, 822	-4,945	6, 651	1,00	29,59	B	c
ATOM	2541CE2	PHE	418	-6,426	-2,929	7,863	1,00	31,18	B	c
ATOM	2542 CZ	PHE	418	-7,195	-3,661	6, 986	1,00	30,31	B	c
ATOM	2543 C	PHE	418	-1,164	-4,884	8,777	1,00	27,12	B	c
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ATOM	2551 N	ALA	420	2,544	-4,079	10,147	1,00	25,25	B	N
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ATOM	2553 CB	ALA	420	4,069	-3,215	11,816	1,00	24,79	B	c
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ATOM	2555 0	ALA	420	5,089	-4,466	9,238	1,00	26, 34	B	0
ATOM	2556N	LYS	421	5,172	-2,252	8,838	1, 00	24,32	B	N
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ATOM	2573 N	VAL	423	9, 944	-2,335	10,182	1,00	25, 89	B	N
ATOM	2574 CA	VAL	423	10,146	-2,100	11,599	1,00	26,20	B	C
ATOM	2575 CB	VAL	423	8,831	-2,292	12,396	1,00	27, 67	B	C
ATOM	2576 CG1	VAL	423	7,775	-1,320	11,900	1,00	27,74	B	C
ATOM	2577 CG2	VAL	423	8,331	-3,723	12,240	1,00	28,31	B	C
ATOM	2578 C	VAL	423	11,158	-3,110	12,075	1, 00	25, 50	B	C
ATOM	2579 0	VAL	423	11,697	-3,006	13,168	1,00	25, 97	B	O
ATOM	2580 N	ILE	424	11,415	-4,101	11,239	1,00	25,87	B	N
ATOM	2581 CA	ILE	424	12,307	-5,171	11,630	1,00	26, 65	B	c
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ATOM	2583 CG2	ILE	424	12,495	-7,652	11,674	1,00 27,62	B	C
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ATOM	2586 C	ILE	424	13,759	-4,800	11,329	1,00 27,01	B	c
ATOM	2587 0	ILE	424	14,072	-4,233	10,274	1, 00 26, 17	B	o
ATOM	2588 N	ASN	425	14,642	-5,128	12,268	1,00 28, 05	B	N
ATOM	2589 CA	ASN	425	16,065	-4,869	12,107	1,00 29,38	B	c
ATOM	2590 CB	ASN	425	16,741	-4,831	13,475	1, 00 31, 69	B	c
ATOM	2591 CG	ASN	425	18,215	-4,485	13,385	1,00 34,14	B	c
ATOM	2592 OD1	ASN	425	18,782	-4,397	12,292	1,00 35,11	B	o
ATOM	2593 ND2	ASN	425	18,846	-4,287	14,538	1,00 34,72	B	N
ATOM	2594 C	ASN	425	16, 729	-5,933	11,241	1,00 28, 62	B	c
ATOM	2595 0	ASN	425	16,973	-7,045	11,697	1,00 29,23	B	o
ATOM	2596 N	GLU	426	17,038	-5,576	10,001	1,00 28,49	B	N
ATOM	2597 CA	GLÜ	426	17,513	-6,536	9,015	1,00 29, 63	B	c
ATOM	2598 CB	GLÜ	426	17,266	-5,985	7, 624	1,00 31, 63	B	c
ATOM	2599 CG	GLU	426	15,815	-5,841	7,266	1,00 35,09	B	c
ATOM	2600 CD	GLÜ	426	15,653	-5,209	5,905	1,00 38,74	B	c
ATOM	2601 0E1	GLÜ	426	14,584	-5,376	5,271	1,00 41,88	B	o
ATOM	2602 0E2	GLU	426	16, 615	-4,541	5,466	1,00 40,95	B	o
ATOM	2603 C	GLU	426	18,991	-6, 913	9,148	1,00 29,25	B	c
ATOM	2604 0	GLU	426	19,488	-7,779	8,432	1,00 28,10	B	o
ATOM	2605 N	ALA	427	19,688	-6, 258	10,065	1,00 30,10	B	N
ATOM	2606 CA	ALA	427	21,111	-6,486	10,263	1,00 29,38	B	C
ATOM	2607 CB	ALA	427	21,607	-5,637	11,417	1,00 28,99	B	C
ATOM	2608 C	ALA	427	21,426	-7,947	10,525	1,00 29,94	B	c
ATOM	2609 0	ALA	427	22,500	-8,422	10,165	1,00 29, 35	B	o
ATOM	2 610 N	TRP	428	20,497	-8,661	11,153	1,00 31,00	B	N
ATOM	2611 CA	TRP	428	20,745	-10,045	11,540	1,00 31,86	B	c
ATOM	2 612 CB	TRP	428	19,724	-10,484	12,597	1,00 34,20	B	c
ATOM	2613 CG	TRP	428	20,016	-11,842	13,223	1,00 37, 61	B	c
ATOM	2614 CD2	TRP	428	19,340	-13,084	12,952	1,00 39,01	B	c
ATOM	2615 CE2	TRP	428	19,939	-14,073	13,767	1,00 40,16	B	c

387

ΑΤΟΜ	2616 CE3	TRP	428	18,287 -13,452	12,106	1,00 38,02	Β	C
ΑΤΟΜ	2617 CD1	TRP	428	20,973 -12,129	14,161	1,00 38,36	Β	C
ΑΤΟΜ	2618 ΝΕ1	TRP	428	20,932 -13,467	14,491	1,00 38,65	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2619 CZ2	TRP	428	19,521 -15,409	13,750	1,00 40,19	Β	C
ΑΤΟΜ	2620 CZ3	TRP	428	17,875 -14,776	12,092	1,00 38,79	Β	C
ΑΤΟΜ	2621 CH2	TRP	428	18,487 -15,737	12,911	1,00 39,60	Β	C
ΑΤΟΜ	2622 C	TRP	428	20,731 -11,020	10,353	1,00 31,48	Β	C
ΑΤΟΜ	2623 0	TRP	428	21,473 -12,003	10,346	1,00 31,38	Β	ο
ΑΤΟΜ	2624 Ν	ΡΗΕ	429	19,898 -10,763	9,348	1,00 31,09	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2625 CA	ΡΗΕ	429	19,884 -11,621	8,167	1,00 31,73	Β	C
ΑΤΟΜ	2 62 6 CB	ΡΗΕ	429	18,752 -11,254	7,220	1,00 31,93	Β	C
ΑΤΟΜ	2627 CG	ΡΗΕ	429	17,416 -11,186	7,876	1,00 33,61	Β	C
ΑΤΟΜ	2628 CD1	ΡΗΕ	429	16,565 -10,120	7,621	1,00 32,81	Β	C
ΑΤΟΜ	2629 CD2	ΡΗΕ	429	17,011 -12,182	8,753	1,00 31,99	Β	C
ΑΤΟΜ	2630 CE1	ΡΗΕ	429	15,341 -10,047	8,233	1,00 33,79	Β	C
ΑΤΟΜ	2631 CE2	ΡΗΕ	429	15,789 -12,116	9, 367	1,00 32,86	Β	C
ΑΤΟΜ	2632 CZ	ΡΗΕ	429	14,946 -11,046	9, 108	1,00 33,20	Β	C
ΑΤΟΜ	2633 C	ΡΗΕ	429	21,179 -11,428	7,421	1,00 33,05	Β	C
ΑΤΟΜ	2634 0	ΡΗΕ	429	21,792 -10,366	7,504	1,00 34,48	Β	ο
ΑΤΟΜ	2635 Ν	PRO	430	21,610 -12,444	6, 662	1,00 33,68	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2636 CD	PRO	430	21,130 -13,829	6,543	1,00 34,28	Β	C
ΑΤΟΜ	2637 CA	PRO	430	22,700 -12,155	5,736	1,00 34,21	Β	C
ΑΤΟΜ	2 638 CB	PRO	430	22,977 -13,501	5,066	1,00 33,97	Β	C
ΑΤΟΜ	2639 CG	PRO	430	21,737 -14,282	5,249	1,00 34,13	Β	C
ΑΤΟΜ	2640 C	PRO	430	22,294 -11,058	4,750	1,00 35,03	Β	C
ΑΤΟΜ	2641 0	PRO	430	21,112 -10,832	4,497	1,00 35,24	Β	ο
ΑΤΟΜ	2642 Ν	GLU	431	23,293 -10,368	4,214	1,00 36,46	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2643 CA	GLU	431	23,079 -9,141	3,475	1,00 36,94	Β	C
ΑΤΟΜ	2644 CB	GLU	431	24,409 -8,645	2,928	1,00 38,04	Β	C
ΑΤΟΜ	2645 CG	GLU	431	25,515 -8,637	3,950	1,00 39,87	Β	C
ΑΤΟΜ	2646 CD	GLU	431	26,828 -8,187	3,358	1,00 42,43	Β	C
ΑΤΟΜ	2647 0Ε1	GLU	431	26,842 -7,845	2,152	1,00 42,43	Β	ο
ΑΤΟΜ	2648 0Ε2	GLU	431	27,842 -8,171	4,098	1,00 43,52	Β	ο
ΑΤΟΜ	2649 C	GLU	431	22,125 -9,374	2,328	1,00 37,62	Β	C
ΑΤΟΜ	2650 0	GLU	431	21,094 -8,710	2,205	1,00 33,50	Β	ο
ΑΤΟΜ	2651 Ν	ASP	432	22,478 -10,327	1,482	1,00 37,53	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2652 CA	ASP	432	21,711 -10,562	0,280	1,00 37,71	Β	C
ΑΤΟΜ	2 653 CB	ASP	432	22,396 -11,627	-0,560	1,00 41,08	Β	C
ΑΤΟΜ	2654 CG	ASP	432	23,813 -11,258	-0,898	1,00 43,17	Β	C
ΑΤΟΜ	2655 OD1	ASP	432	24,061 -10,058	-1,146	1,00 45,66	Β	ο
ΑΤΟΜ	2 65 6 OD2	ASP	432	24,675 -12,159	-0,909	1,00 44,70	Β	ο
ΑΤΟΜ	2657 C	ASP	432	20,290 -10,982	0,598	1,00 35,78	Β	C
ΑΤΟΜ	2658 0	ASP	432	19,410 -10,932	-0,264	1,00 37,15	Β	ο

ΑΤΟΜ	2659 Ν	GLN	433	20,060 -11,395	1,835	1,00 32,85	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2660 CA	GLN	433	18,749 -11,887	2,205	1,00 31,54	Β	C
ΑΤΟΜ	2661 CB	GLN	433	18,879 -12,932	3,305	1, 00 29,75	Β	C
ΑΤΟΜ	2662 CG	GLN	433	19,423 -14,245	2,794	1,00 28,29	Β	C
ΑΤΟΜ	2663 CD	GLN	433	18,459 -14,955	1,850	1,00 26, 47	Β	C
ΑΤΟΜ	2664 0Ε1	GLN	433	18,828 -15,919	1,184	1,00 24,27	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2665 ΝΕ2	GLN	433	17,221 -14,481	1,794	1,00 26,30	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2666C	GLN	433	17,823 -10,769	2,645	1,00 31,04	Β	C
ΑΤΟΜ	2667 0	GLN	433	16,623 -10,974	2,805	1,00 32,65	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2668 Ν	ARG	434	18,373 -9,576	2,819	1,00 30,10	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2669 CA	ARG	434	17,588 -8,474	3,343	1,00 28,71	Β	C
ΑΤΟΜ	2670 CB	ARG	434	18,518 -7,369	3,845	1,00 29,04	Β	C
ΑΤΟΜ	2671 CG	ARG	434	19,390 -7,826	5,012	1,00 28,41	Β	C
ΑΤΟΜ	2672 CD	ARG	434	20,174 -6,695	5, 646	1,00 26,84	Β	C
ΑΤΟΜ	2673 ΝΕ	ARG	434	21,266 -7,222	6, 459	1,00 27,43	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2674 CZ	ARG	434	22,538 -6,869	6,315	1,00 25,70	Β	C
ΑΤΟΜ	2675 ΝΗ1	ARG	434	23,473 -7,399	7,088	1,00 23,11	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2676 ΝΗ2	ARG	434	22,869 -5,978	5,398	1,00 25,28	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2677 C	ARG	434	16,569 -7,912	2,361	1,00 27,60	Β	C
ΑΤΟΜ	2678 0	ARG	434	15,431 -7,664	2,747	1,00 27,25	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2679Ν	VAL	435	16,951 -7,711	1,101	1,00 27,74	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2680 CA	VAL	435	15,975 -7,213	0, 128	1,00 27,86	Β	C
ΑΤΟΜ	2681CB	VAL	435	16,599 -6,710	-1,199	1,00 26,45	Β	C
ΑΤΟΜ	2682 CG1	VAL	435	17,515 -5,547	-0,943	1,00 27,10	Β	C
ΑΤΟΜ	2683 CG2	VAL	435	17,315 -7,832	-1,890	1,00 27,00	Β	C
ΑΤΟΜ	2684 C	VAL	435	14,992 -8,302	-0,237	1,00 28,30	Β	C
ΑΤΟΜ	2685 0	VAL	435	13,890 -8,011	-0,709	1,00 30,16	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2686 Ν	LEU	436	15,389 -9,554	-0,022	1,00 27,85	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2687 CA	LEU	436	14,511 -10,686	-0,307	1,00 27,26	Β	C
ΑΤΟΜ	2688 CB	LEU	436	15,312 -11,975	-0,467	1,00 27,16	Β	C
ΑΤΟΜ	2689 CG	LEU	436	16,446 -12,004	-1,478	1,00 25,55	Β	C
ΑΤΟΜ	2690 CD1	LEU	436	16,995 -13,421	-1,511	1,00 24,68	Β	C

388

ΑΤΟΜ	2691CD2	LEU	436	15,952 -11,565	-2,849	1,00 22,51	Β	C
ΑΤΟΜ	2692 C	LEU	436	13,500	-10,894	0, 808	1,00	27,27	Β	C
ΑΤΟΜ	2693 0	LEU	436	12,351	-11,262	0, 551	1,00	28,79	Β	ο
ΑΤΟΜ	2694 Ν	THR	437	13,936	-10,675	2,046	1,00	25, 82	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2695 CA	THR	437	13,075	-10,904	3,199	1,00	23, 86	Β	C
ΑΤΟΜ	2696 CB	THR	437	13,887	-11,073	4,494	1,00	23, 41	Β	C
ΑΤΟΜ	2697 001	THR	437	14,782	-12,185	4,3 62	1,00	23, 12	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2698 CG2	THR	437	12,949	-11,313	5, 668	1,00	22,10	Β	C
ΑΤΟΜ	2699 C	THR	437	12,090	-9,759	3, 397	1,00	22,78	Β	C
ΑΤΟΜ	2700 0	THR	437	12,464	-8,589	3, 392	1,00	22,51	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2701 Ν	PRO	438	10,807	-10,095	3, 566	1,00	23,25	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2702 CD	PRO	438	10,282	-11,469	3,511	1,00	24,11	Β	C
ΑΤΟΜ	2703 CA	PRO	438	9,731	-9,118	3,742	1,00	22,75	Β	C
ΑΤΟΜ	2704 CB	PRO	438	8,453	-9,957	3, 639	1,00	23,28	Β	C
ΑΤΟΜ	2705 CG	PRO	438	8,880	-11,258	3, 049	1,00	23,27	Β	C
ΑΤΟΜ	2706 C	PRO	438	9,847	-8,448	5,099	1,00	21, 97	Β	C
ΑΤΟΜ	2707 0	PRO	438	9, 940	-9,124	6, 125	1,00	19, 45	Β	0
ΑΤΟΜ	2708 Ν	ASN	439	9,837	-7,121	5, 103	1,00	22,81	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2709 CA	ASN	439	9,866	-6,388	6, 353	1,00	23,40	Β	C
ΑΤΟΜ	2710 CB	ASN	439	10,627	-5,085	6,168	1,00	23,33	Β	C
ΑΤΟΜ	2711 CG	ASN	439	11,355	-4,657	7,424	1,00	25,22	Β	C
ΑΤΟΜ	2712 OD1	ASN	439	10,869	-4,854	8,538	1,00	26,16	Β	0
ΑΤΟΜ	2713 ND2	ASN	439	12,533	-4,066	7,252	1,00	24,91	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2714 C	ASN	439	8,434	-6, 118	6, 820	1,00	24,31	Β	C
ΑΤΟΜ	2715 0	ASN	439	7,949	-4,983	6,781	1,00	25,14	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2716 Ν	LEU	440	7,771	-7,186	7,256	1,00	24,30	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2717 CA	LEU	440	6, 378	-7,145	7,690	1,00	25, 09	Β	C
ΑΤΟΜ	2718 CB	LEÜ	440	5,470	-7,703	6, 589	1, 00	23, 69	Β	C
ΑΤΟΜ	2719 CG	LEÜ	440	5,503	-6, 977	5,247	1,00	24,08	Β	C
ΑΤΟΜ	2720 CD1	LEU	440	4,757	-7,796	4,220	1,00	21,26	Β	C
ΑΤΟΜ	2721 CD2	LEU	440	4,883	-5,584	5,401	1, 00	23,50	Β	C
ΑΤΟΜ	2722 C	LEÜ	440	6,163	-7,965	8,966	1,00	25,32	Β	C
ΑΤΟΜ	2723 Ο	LEÜ	440	6, 447	-9,164	9,007	1,00	24, 66	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2724 Ν	VAL	441	5, 647	-7,323	10,006	1,00	25, 82	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2725 CA	VAL	441	5, 096	-8,067	11,128	1,00	25,14	Β	C
ΑΤΟΜ	2726 CB	VAL	441	5, 633	-7,548	12,479	1, 00	23, 66	Β	C
ΑΤΟΜ	2727 CG1	VAL	441	5,249	-8,500	13,580	1,00	21,33	Β	C
ΑΤΟΜ	2728 CG2	VAL	441	7,139	-7,385	12,421	1,00	23,17	Β	C
ΑΤΟΜ	2729 C	VAL	441	3,581	-7,889	11,083	1,00	26, 87	Β	C
ΑΤΟΜ	2730 0	VAL	441	3,078	-6,806	10,773	1, 00	28, 65	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2731 Ν	ALA	442	2, 851	-8,953	11,384	1,00	26, 88	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2732 CA	ALA	442	1, 415	-8,952	11,179	1, 00	27, 49	Β	C
ΑΤΟΜ	2733 CB	ALA	442	0, 938	-10,369	10,972	1, 00	27,84	Β	C
ΑΤΟΜ	2734 C	ALA	442	0, 648	-8,313	12,329	1,00	28,01	Β	C

ΑΤΟΜ	2735 0	ALA	442	0, 863	-8,649	13,490	1,00 27,44	B
ΑΤΟΜ	2736 Ν	ALA	443	-0,260	-7,399	11,996	1,00 29,53	B
ΑΤΟΜ	2737 CA	ALA	443	-1,259	-6,929	12,950	1,00 29,76	B
ΑΤΟΜ	2738 CB	ALA	443	-1,135	-5,433	13,149	1,00 28,70	B
ΑΤΟΜ	2739 C	ALA	443	-2,662	-7,265	12,467	1,00 30,98	B
ΑΤΟΜ	2740 0	ALA	443	-2,873	-7,532	11,282	1,00 30,38	B
ΑΤΟΜ	2741 Ν	LEU	444	-3,610	-7,253	13,402	1,00 32,91	B
ΑΤΟΜ	2742 CA	LEU	444	-5,037	-7,307	13,095	1,00 33,56	B
ΑΤΟΜ	2743 CB	LEU	444	-5,841	-7,636	14,348	1,00 29,03	B
ΑΤΟΜ	2744 CG	LEU	444	-5,624	-8,983	15,021	1,00 26,74	B
ΑΤΟΜ	2745 CD1	LEU	444	-6,078	-8,902	16,4 62	1,00 24,31	B
ΑΤΟΜ	2746 CD2	LEU	444	-6,383	-10,061	14,269	1,00 25,72	B
ΑΤΟΜ	2747 C	LEU	444	-5,503	-5,958	12,565	1,00 37,13	B
ΑΤΟΜ	2748 0	LEU	444	-4,915	-4,914	12,869	1,00 36,31	B
ΑΤΟΜ	2749 Ν	PRO	445	-6,578	-5,967	11,766	1,00 40,64	B
ΑΤΟΜ	2750 CD	PRO	445	-7,291	-7,151	11,267	1,00 40,97	B
ΑΤΟΜ	2751 CA	-PRO	445	-7,138	-4,733	11,216	1,00 43,51	B
ΑΤΟΜ	2752 CB	PRO	445	-8,215	-5,217	10,252	1,00 41,99	B
ΑΤΟΜ	2753 CG	PRO	445	-7,890	-6,645	9,998	1,00 41,69	B
ΑΤΟΜ	2754 C	PRO	445	-7,727	-3,918	12,343	1,00 47,02	B
ΑΤΟΜ	2755 Ο	PRO	445	-8,502	-4,429	13,149	1,00 47,30	B
ΑΤΟΜ	2756Ν	PRO	446	-7,357	-2,637	12,422	1,00 50,39	B
ΑΤΟΜ	2757 CD	PRO	446	-6,431	-1,908	11,538	1,00 52,20	B
ΑΤΟΜ	2758 CA	PRO	446	-7,984	-1,768	13,418	1,00 52,13	B
ΑΤΟΜ	2759 CB	PRO	446	-7,269	-0,429	13,234	1,00 52,77	B
ΑΤΟΜ	2760 CG	PRO	446	-6,736	-0,467	11,833	1,00 53,26	B
ΑΤΟΜ	2761 C	PRO	446	-9,471	-1,691	13,117	1,00 52,85	B
ΑΤΟΜ	2762 0	PRO	446	-10,279	-1,732	14,075	1,00 53,37	B
ΑΤΟΜ	27 63 ΟΧΤ	PRO	446	-9,793	-1,603	11,911	1,00 53,26	B
TER	2764	PRO	446					B
ΑΤΟΜ	2765 CB	THR	294	-8,672	-12,634	38,449	1,00 44,50	EGFA
ΑΤΟΜ	2766 OG1	THR	294	-8,921	-13,914	39,043	1,00 46,09	EGFA
ΑΤΟΜ	2767 CG2	THR	294	-9,367	-12,555	37,098	1,00 44,95	EGFA

ο Ν C C C ο Ν C C C C C C Ο Ν C C C C C ο Ν C C C C C ο ο

C ο C

389

ΑΤΟΜ	2768 C	THR	294	-6,483	-13,598	37,580	1,00 42,73 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2769 0	THR	294	-6,465	-14,703	38,105	1,00 42,87 EGFA	O
ΑΤΟΜ	2770 Ν	THR	294	-6, 854	-11,126	37,620	1,00 43,75 EGFA	N
ΑΤΟΜ	2771 CA	THR	294	-7,135	-12,410	38,303	1,00 43,33 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2772 Ν	ASN	295	-5,945	-13,381	36, 380	1,00 40,79 EGFA	N
ΑΤΟΜ	2773 CA	ASN	295	-5,062	-14,384	35,774	1,00 38,54 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2774 CB	ASN	295	-5,516	-14,783	34,369	1,00 38,56 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2775 CG	ASN	295	-4,655	-15,897	33,767	1,00 38,98 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2776 OD1	ASN	295	-3,455	-15,979	34,023	1,00 39,16 EGFA	O
ΑΤΟΜ	2777 ND2	ASN	295	-5,271	-16,757	32,961	1,00 39,03 EGFA	N
ΑΤΟΜ	2778 C	ASN	295	-3,656	-13,823	35,711	1,00 37,61 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2779 0	ASN	295	-3,211	-13,284	34,693	1,00 35, 61 EGFA	O
ΑΤΟΜ	2780 Ν	GLÜ	296	-2,965	-13,993	36, 828	1,00 36,47 EGFA	N
ΑΤΟΜ	2781 CA	GLU	296	-1,734	-13,293	37,119	1,00 36,71 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2782 CB	GLU	296	-1,337	-13,587	38,574	1,00 35,44 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2783 CG	GLU	296	-2,292	-12,988	39,619	1,00 33,45 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2784 CD	GLÜ	296	-3,482	-13,882	39, 915	1,00 35,35 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2785 0Ε1	GLU	296	-3,596	-14,933	39,248	1,00 35,30 EGFA	O
ΑΤΟΜ	2786 0Ε2	GLÜ	296	-4,300	-13,540	40,804	1,00 33,34 EGFA	O
ΑΤΟΜ	2787 C	GLÜ	296	-0,588	-13,628	36, 151	1,00 36,70 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2788 0	GLU	296	0,499	-13,060	36,244	1,00 36,33 EGFA	O
ΑΤΟΜ	2789 Ν	CYS	297	-0,838	-14,530	35,207	1,00 36,97 EGFA	N
ΑΤΟΜ	2790 CA	CYS	297	0,228	-15,025	34,351	1,00 37,51 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2791 C	CYS	297	0,233	-14,447	32,972	1,00 37,46 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2792 0	CYS	297	1, 110	-14,750	32,177	1,00 36,37 EGFA	O
ΑΤΟΜ	2793 CB	CYS	297	0, 151	-16,521	34,243	1,00 38,66 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2794 SG	CYS	297	0,339	-17,282	35,863	1,00 41,23 EGFA	S
ΑΤΟΜ	2795 Ν	LEU	298	-0,759	-13,620	32,688	1,00 38,90 EGFA	N
ΑΤΟΜ	27 9 6 CA	LEÜ	298	-0,761	-12,827	31,478	1,00 38,94 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2797 CB	LEU	298	-2,174	-12,332	31,205	1,00 38,48 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2798 CG	LEU	298	-3,084	-13,516	30,877	1,00 39,20 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2799 CD1	LEÜ	298	-4,519	-13,178	31,222	1,00 38,76 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2800 CD2	LEÜ	298	-2,920	-13,890	29,400	1,00 37,53 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2801 C	LEU	298	0,202	-11,667	31,660	1,00 40,24 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2802 Ο	LEU	298	0, 430	-10,878	30,742	1,00 40,91 EGFA	O
ΑΤΟΜ	2803 Ν	ASP	299	0,781	-11,567	32,851	1, 00 40,63 EGFA	N
ΑΤΟΜ	2804 CA	ASP	299	1,885	-10,648	33,038	1,00 41,29 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2805 CB	ASP	299	1, 615	-9,716	34,207	1,00 45,11 EGFA	C
ΑΤΟΜ	2806 CG	ASP	299	2,450	-8,461	34,133	1,00 48,48 EGFA	c
ΑΤΟΜ	2807 OD1	ASP	299	2,944	-8,005	35,182	1,00 51,40 EGFA	0
ΑΤΟΜ	2808 OD2	ASP	299	2, 613	-7,931	33,013	1,00 50,27 EGFA	0
ΑΤΟΜ	2809 C	ASP	299	3, 199	-11,374	33,265	1,00 40,06 EGFA	c
ΑΤΟΜ	2810 Ο	ASP	299	3, 518	-11,759	34,383	1,00 39,62 EGFA	0

ATOM	2811 N	ASN	300	3,952 -11,557	32,187	1,00 38,77	EGFA	N
ATOM	2812 CA	ASN	300	5,278 -12,140	32,257	1,00 38,83	EGFA	C
ATOM	2813 CB	ASN	300	6,187 -11,246	33,093	1,00 40,88	EGFA	C
ATOM	2814 CG	ASN	300	7,613 -11,245	32,593	1,00 43,06	EGFA	C
ATOM	2815 OD1	ASN	300	8,562 -11,252	33,378	1,00 43,69	EGFA	O
ATOM	2816ND2	ASN	300	7,775 -11,234	31,273	1,00 44,81	EGFA	N
ATOM	2817 C	ASN	300	5,256 -13,547	32,843	1,00 38,88	EGFA	C
ATOM	2818 0	ASN	300	6,235 -13,997	33,448	1,00 38,75	EGFA	O
ATOM	2819 N	ASN	301	4,136 -14,238	32,661	1,00 38,27	EGFA	N
ATOM	2820 CA	ASN	301	3,977 -15,602	33,153	1,00 38,98	EGFA	C
ATOM	2821 CB	ASN	301	5,029 -16,514	32,524	1,00 38,60	EGFA	C
ATOM	2822 CG	ASN	301	4,603 -17,965	32,508	1,00 39,84	EGFA	C
ATOM	2823 OD1	ASN	301	3,431 -18,277	32,280	1,00 39,37	EGFA	O
ATOM	2824 ND2	ASN	301	5,554 -18,866	32,748	1,00 39,66	EGFA	N
ATOM	2825 C	ASN	301	4,091 -15,648	34, 676	1,00 39,19	EGFA	C
ATOM	2826 O	ASN	301	4,368 -16,697	35,265	1,00 38,65	EGFA	O
ATOM	2827 N	GLY	302	3,874 -14,496	35,305	1,00 38,94	EGFA	N
ATOM	2828 CA	GLY	302	3,929 -14,420	36,752	1,00 39,47	EGFA	C
ATOM	2829 C	GLY	302	5,356 -14,384	37,255	1,00 39,98	EGFA	C
ATOM	2830 0	GLY	302	5,620 -14,710	38,408	1,00 40,36	EGFA	O
ATOM	2831 N	GLY	303	6,277 -13,993	36,381	1,00 40,10	EGFA	N
ATOM	2832 CA	GLY	303	7,674 -13,946	36,756	1,00 41,13	EGFA	C
ATOM	2833 C	GLY	303	8,255 -15,337	36, 912	1,00 41,77	EGFA	C
ATOM	2834 0	GLY	303	9,411 -15,490	37,318	1,00 43,49	EGFA	O
ATOM	2835 N	CYS	304	7,448 -16,347	36, 582	1,00 41,53	EGFA	N
ATOM	2836 CA	CYS	304	7,819 -17,757	36,718	1,00 39,56	EGFA	C
ATOM	2837 C	CYS	304	8,848 -18,175	35,670	1,00 38,81	EGFA	C
ATOM	2838 0	CYS	304	8,667 -17,908	34,483	1,00 39,26	EGFA	O
ATOM	2839 CB	CYS	304	6,579 -18,636	36,564	1,00 38,73	EGFA	C
ATOM	2840 SG	CYS	304	5,347 -18,462	37,890	1,00 37,07	EGFA	S
ATOM	2841 N	SER	305	9,917 -18,843	36,093	1,00 37,94	EGFA	N
ATOM	2842 CA	SER	305	10,966 -19,202	35,149	1,00 36,26	EGFA	C

390

ATOM	2843 CB	SER	305	12,152 -19,862	35,870	1,00 34,90	EGFA
ATOM	2844 OG	SER	305	11,790 -21,060	36,529	1,00 33,63	EGFA
ATOM	2845 C	SER	305	10,398 -20,142	34,094	1,00 36,04	EGFA
ATOM	2846 0	SER	305	10,667 -19,985	32,904	1,00 35,42	EGFA
ATOM	2847 N	HIS	306	9,598 -21,105	34,547	1,00 36,85	EGFA
ATOM	2848 CA	HIS	306	9,060 -22,156	33,689	1,00 36,68	EGFA
ATOM	2849 CB	HIS	306	9,468 -23,524	34,237	1,00 37,58	EGFA
ATOM	2850 CG	HIS	306	10,931 -23,805	34,109	1,00 38,79	EGFA
ATOM	2851 CD2	HIS	306	12,012 -23,054	34,423	1,00 38,86	EGFA
ATOM	2852 ND1	HIS	306	11,420 -24,974	33,567	1,00 39,47	EGFA
ATOM	2853 CE1	HIS	306	12,739 -24,929	33,550	1,00 39,63	EGFA
ATOM	2854 NE2	HIS	306	13,124 -23,774	34,064	1,00 39,05	EGFA
ATOM	2855 C	HIS	306	7,541 -22,080	33,566	1, 00 36,61	EGFA
ATOM	2856 0	HIS	306	7,014 -21,231	32,842	1,00 36,74	EGFA
ATOM	2857 N	VAL	307	6,839 -22,967	34,271	1,00 36,53	EGFA
ATOM	2858 CA	VAL	307	5,381 -22,965	34,252	1,00 36,68	EGFA
ATOM	2859 CB	VAL	307	4,793 -24,385	34,359	1,00 36,53	EGFA
ATOM	2860 CG1	VAL	307	3,271 -24,316	34,440	1,00 33,02	EGFA
ATOM	2861CG2	VAL	307	5,210 -25,204	33,153	1,00 36,84	EGFA
ATOM	2862 C	VAL	307	4,785 -22,135	35,370	1,00 37,94	EGFA
ATOM	2863 0	VAL	307	5,269 -22,143	36,505	1,00 36,79	EGFA
ATOM	2864 N	CYS	308	3,726 -21,413	35,019	1,00 40,08	EGFA
ATOM	2865 CA	CYS	308	2,902 -20,690	35,978	1,00 41,42	EGFA
ATOM	2866 C	CYS	308	1,562 -21,425	36,159	1,00 41,00	EGFA
ATOM	2867 0	CYS	308	1,026 -22,009	35,211	1,00 40,92	EGFA
ATOM	2868 CB	CYS	308	2,585 -19,294	35,465	1,00 42,46	EGFA
ATOM	2869 SG	CYS	308	0,778 -19,184	35,372	1,00 49,21	EGFA
ATOM	2870 N	ASN	309	1,016 -21,369	37,371	1,00 40,41	EGFA
ATOM	2871 CA	ASN	309	-0,305 -21,909	37,647	1,00 39,28	EGFA
ATOM	2872 CB	ASN	309	-0,193 -23,037	38,661	1,00 37,87	EGFA
ATOM	2873 CG	ASN	309	-1,511 -23,706	38,923	1,00 37,08	EGFA
ATOM	2874 OD1	ASN	309	-2,383 -23,738	38,061	1,00 37,19	EGFA
ATOM	2875 ND2	ASN	309	-1,667 -24,249	40,116	1,00 38,27	EGFA
ATOM	2876C	ASN	309	-1,244 -20,825	38,181	1,00 40,43	EGFA
ATOM	2877 0	ASN	309	-1,025 -20,272	39,260	1,00 41,33	EGFA
ATOM	2878 N	ASP	310	-2,291 -20,529	37,417	1,00 41,20	EGFA
ATOM	2879 CA	ASP	310	-3,285 -19,531	37,801	1,00 40,90	EGFA
ATOM	2880 CB	ASP	310	-4,013 -19,017	36,553	1,00 42,26	EGFA
ATOM	2881 CG	ASP	310	-4,927 -17,844	36, 842	1,00 42,34	EGFA
ATOM	2882 OD1	ASP	310	-4,822 -17,258	37,937	1,00 44,79	EGFA
ATOM	2883 OD2	ASP	310	-5,749 -17,507	35,968	1,00 41,66	EGFA
ATOM	2884 C	ASP	310	-4,297 -20,145	38,755	1,00 41,32	EGFA
ATOM	2885 0	ASP	310	-5,140 -20,944	38,337	1,00 41,03	EGFA
ATOM	2886N	LEU	311	-4,206 -19,767	40,031	1,00 41,42	EGFA

ATOM	2887 CA	LEU	311	-5,173	-20,183	41,044	1,00 41,31 EGFA C
ATOM	2888 CB	LEU	311	-4,563	-20,085	42,431	1,00 38,52 EGFA
ATOM	2889 CG	LEU	311	-3,108	-20,509	42,498	1,00 36,88 EGFA
ATOM	2890 CD1	LEU	311	-2,561	-20,187	43,872	1,00 37,89 EGFA
ATOM	2891CD2	LEU	311	-2,991	-21,987	42,182	1,00 34,94 EGFA
ATOM	2892 C	LEU	311	-6, 398	-19,289	40,995	1,00 42,14 EGFA
ATOM	2893 0	LEU	311	-6, 479	-18,376	40,185	1,00 41,25 EGFA
ATOM	2894 N	LYS	312	-7,360	-19,563	41,862	1,00 43,27 EGFA
ATOM	2895 CA	LYS	312	-8,478	-18,658	42,005	1,00 45,45 EGFA
ATOM	2896 CB	LYS	312	-9, 624	-19,345	42,749	1,00 48,60 EGFA
ATOM	2897 CG	LYS	312	-10,251	-20,511	41,979	1,00 53,73 EGFA
ATOM	2898 CD	LYS	312	-11,599	-20,945	42,575	1,00 56,82 EGFA
ATOM	2899 CE	LYS	312	-12,280	-22,005	41,700	1,00 57,14 EGFA
ATOM	2900 NZ	LYS	312	-13,550	-22,527	42,291	1,00 57,94 EGFA
ATOM	2901 C	LYS	312	-7,973	-17,464	42,793	1,00 44,13 EGFA
ATOM	2902 O	LYS	312	-8,229	-16,315	42,434	1,00 44,64 EGFA
ATOM	2903 N	ILE	313	-7,234	-17,754	43,860	1,00 43,02 EGFA
ATOM	2904 CA	ILE	313	-6,706	-16,727	44,744	1,00 41,44 EGFA
ATOM	2905 CB	ILE	313	-6, 987	-17,073	46,217	1,00 42,03 EGFA
ATOM	2906 CG2	ILE	313	-7,416	-15,833	46, 978	1,00 40,16 EGFA
ATOM	2907 CG1	ILE	313	-8,083	-18,140	46,283	1,00 43,15 EGFA
ATOM	2908 CD1	ILE	313	-9,026	-17,992	47,445	1,00 43,53 EGFA
ATOM	2909 C	ILE	313	-5,207	-16, 672	44,521	1,00 40,70 EGFA
ATOM	2910 0	ILE	313	-4,445	-17,408	45,151	1,00 42,01 EGFA
ATOM	2911 N	GLY	314	-4,797	-15,805	43,605	1,00 39,34 EGFA
ATOM	2912 CA	GLY	314	-3,396	-15,694	43,255	1,00 38,80 EGFA
ATOM	2913 C	GLY	314	-2,928	-16, 707	42,230	1,00 38,26 EGFA
ATOM	2914 0	GLY	314	-3,707	-17,249	41,456	1,00 37,64 EGFA
ATOM	2915 N	TYR	315	-1,625	-16,948	42,226	1,00 38,97 EGFA
ATOM	2916 CA	TYR	315	-1,028	-17,987	41,405	1,00 38,95 EGFA
ATOM	2917 CB	TYR	315	-0,553	-17,405	40,076	1,00 37,90 EGFA
ATOM	2918 CG	TYR	315	0, 616	-16,457	40,208	1,00 38,39 EGFA
ATOM	2919 CD1	TYR	315	1,874	-16,788	39,706	1,00 38,94 EGFA

QOOSOOQSOOOOOOOSOOZOOOOOZOOOOnO ZOOOOOOQZOOZOOQQZWQOQOSOOQnQOZOOZOZOQOQZOOOQ

391

ΑΤΟΜ	2920 CE1	TYR	315	2,942 -15,906	39,803	1,00	38,15 EGFA
ΑΤΟΜ	2921 CD2	TYR	315	0,459 -15,216	40,807	1,00	38,29 EGFA
ΑΤΟΜ	2922 CE2	TYR	315	1,517 -14,333	40,910	1,00	38,40 EGFA
ΑΤΟΜ	2923 CZ	TYR	315	2,756 -14,675	40,405	1,00	38,57 EGFA
ΑΤΟΜ	2924 ΟΗ	TYR	315	3,805 -13,783	40,526	1,00	37,81 EGFA
ΑΤΟΜ	2925 C	TYR	315	0,153 -18,612	42,123	1,00	39,94 EGFA
ΑΤΟΜ	2926 0	TYR	315	0,364 -18,401	43,323	1,00	40,28 EGFA
ΑΤΟΜ	2927 Ν	GLU	316	0,933 -19,369	41,364	1,00	41,83 EGFA
ΑΤΟΜ	2928 CA	GLU	316	2,158 -19,964	41,871	1,00	43,58 EGFA
ΑΤΟΜ	2929 CB	oLU	316	1,819 -21,179	42,721	1, 00	44,75 EGFA
ΑΤΟΜ	2930 CG	GLU	316	1,030 -22,213	41,959	1,00	48,82 EGFA
ΑΤΟΜ	2931 CD	GLU	316	0,823 -23,461	42,761	1,00	52,94 EGFA
ΑΤΟΜ	2932 0Ε1	GLU	316	1,123 -23,438	43,971	1,00	57,20 EGFA
ΑΤΟΜ	2933 0Ε2	GLÜ	316	0,381 -24,475	42,184	1,00	54,04 EGFA
ΑΤΟΜ	2934 C	GLU	316	3,041 -20,383	40,701	1,00	42,80 EGFA
ΑΤΟΜ	2935 0	GLU	316	2,568 -20,500	39,575	1,00	44,00 EGFA
ΑΤΟΜ	2936 Ν	CYS	317	4,326 -20,592	40,957	1,00	42,14 EGFA
ΑΤΟΜ	2937 CA	CYS	317	5,195 -21,137	39,927	1,00	41,35 EGFA
ΑΤΟΜ	2938 C	CYS	317	5,412 -22,630	40,169	1,00	42,56 EGFA
ΑΤΟΜ	2939 0	CYS	317	5,470 -23,079	41,316	1, 00	42,57 EGFA
ΑΤΟΜ	2940 CB	CYS	317	6,538 -20,413	39, 925	1,00	38,97 EGFA
ΑΤΟΜ	2941 SG	CYS	317	6,442 -18,628	39,586	1, 00	35,62 EGFA
ΑΤΟΜ	2942 Ν	LEU	318	5,547 -23,397	39,089	1,00	43,52 EGFA
ΑΤΟΜ	2943 CA	LEU	318	5,832 -24,820	39,210	1,00	43,40 EGFA
ΑΤΟΜ	2944 CB	LEU	318	4,653 -25,640	38, 689	1,00	41,86 EGFA
ΑΤΟΜ	2945 CG	LEÜ	318	3,328 -25,268	39,355	1,00	41,42 EGFA
ΑΤΟΜ	2946 CD1	LEU	318	2,255 -26,234	38,937	1,00	42,17 EGFA
ΑΤΟΜ	2947 CD2	LEU	318	3,481 -25,286	40,855	1,00	41,53 EGFA
ΑΤΟΜ	2948 C	LEU	318	7,098 -25,185	38,453	1,00	44,60 EGFA
ΑΤΟΜ	2949 0	LEU	318	7,489 -24,493	37,510	1,00	44,39 EGFA
ΑΤΟΜ	2950 Ν	CYS	319	7,738 -26,273	38,875	1,00	46,62 EGFA
ΑΤΟΜ	2951CA	CYS	319	9,002 -26,685	38,276	1,00	48,75 EGFA
ΑΤΟΜ	2952 C	CYS	319	8,993 -28,073	37,639	1,00	48,42 EGFA
ΑΤΟΜ	2953 0	CYS	319	8,274 -28,970	38,077	1,00	47,58 EGFA
ΑΤΟΜ	2954 CB	CYS	319	10,123 -26,615	39,317	1,00	49,62 EGFA
ΑΤΟΜ	2955 SG	CYS	319	10,467 -24,933	39,923	1,00	50,75 EGFA
ΑΤΟΜ	2956 Ν	PRO	320	9,812 -28,263	36,593	1,00	49,01 EGFA
ΑΤΟΜ	2957 CD	PRO	320	10,541 -27,229	35,842	1,00	48,55 EGFA
ΑΤΟΜ	2958 CA	PRO	320	10,067 -29,605	36,060	1,00	49,42 EGFA
ΑΤΟΜ	2959 CB	PRO	320	11,111 -29,369	34,972	1,00	48,61 EGFA
ΑΤΟΜ	2960 CG	PRO	320	10,927 -27,948	34,582	1,00	48,27 EGFA
ΑΤΟΜ	2961 C	PRO	320	10,600 -30,500	37,165	1,00	50,82 EGFA
ΑΤΟΜ	2962 Ο	PRO	320	11,453 -30,086	37,952	1,00	50,19 EGFA

ATOM	2963	N	ASP	321	10.096 -31.724	37.234	1.00 52.17	EGFA
ATOM	2964	CA	ASP	321	10.479 -32.600	38.325	1.00 52.72	EGFA
ATOM	2965	CB	ASP	321	9.810 -33.970	38.187	1.00 57.23	EGFA
ATOM	2966	CG	ASP	321	9.182 -34.447	39.499	1.00 61.91	EGFA
ATOM	2967	OD1	ASP	321	8.807 -33.586	40.332	1.00 63.09	EGFA
ATOM	2968	OD2	ASP	321	9.064 -35.680	39.701	1.00 64.11	EGFA
ATOM	2969	C	ASP	321	11.987 -32.742	38.310	1.00 51.06	EGFA
ATOM	2970	0	ASP	321	12.599 -32.869	37.246	1.00 49.86	EGFA
ATOM	2971	N	GLY	322	12.577 -32.695	39.499	1.00 49.84	EGFA
ATOM	2972	CA	GLY	322	14.023 -32.681	39.614	1.00 48.51	EGFA
ATOM	2973	C	GLY	322	14.592 -31.285	39.793	1.00 47.34	EGFA
ATOM	2974	0	GLY	322	15.729 -31.131	40.239	1.00 47.93	EGFA
ATOM	2975	N	PHE	323	13.807 -30.266	39.445	1.00 45.29	EGFA
ATOM	2976	CA	PHE	323	14.247 -28.880	39.583	1.00 42.20	EGFA
ATOM	2977	CB	PHE	323	13.607 -27.999	38.517	1.00 40.51	EGFA
ATOM	2978	CG	PHE	323	14.157 -28.215	37.141	1.00 38.07	EGFA
ATOM	2979	CD1	PHE	323	14.250 -29.489	36.610	1.00 36.97	EGFA
ATOM	2980	CD2	PHE	323	14.550 -27.135	36.364	1.00 37.05	EGFA
ATOM	2981	CE1	PHE	323	14.723 -29.681	35.330	1.00 37.63	EGFA
ATOM	2982	CE2	PHE	323	15.024 -27.317	35.082	1.00 36.22	EGFA
ATOM	2983	CZ	PHE	323	15.110 -28.590	34.561	1.00 37.83	EGFA
ATOM	2984	C	PHE	323	13.890 -28.332	40.947	1.00 41.10	EGFA
ATOM	2985	0	PHE	323	13.022 -28.857	41.631	1.00 40.98	EGFA
ATOM	2986	N	GLN	324	14.567 -27.266	41.339	1.00 41.32	EGFA
ATOM	2987	CA	GLN	324	14.326 -26.657	42.637	1.00 42.35	EGFA
ATOM	2988	CB	GLN	324	15.645 -26.527	43.393	1.00 45.11	EGFA
ATOM	2989	CG	GLN	324	15.543 -26.714	44.897	1.00 48.90	EGFA
ATOM	2990	CD	GLN	324	16.897 -26.588	45.584	1.00 50.71	EGFA
ATOM	2991	OE1	GLN	324	16.978 -26.425	46.808	1.00 51.49	EGFA
ATOM	2992	NE2	GLN	324	17.972 -26.660	44.793	1.00 50.40	EGFA
ATOM	2993	C	GLN	324	13.729 -25.281	42.408	1.00 41.37	EGFA
ATOM	2994	0	GLN	324	14.076 -24.607	41.439	1.00 41.39	EGFA

οωζοωωωωζοωωωωωωωωωζοωωζοωοοωωωζ οηοΩοοζωοοΩοζοοηοοηοζωοοοοζοοοοοηηηζοοοηοοο

392

ATOM	2995 N	LEU	325	12.831	-24.856	43.287	1.00 40.78	EGFA
ATOM	2996 CA	LEU	325	12.250	-23.527	43.147	1.00 40.37	EGFA
ATOM	2997 CB	LEU	325	10.740	-23.570	43.373	1.00 38.89	EGFA
ATOM	2998 CG	LEU	325	10.036	-22.248	43.063	1.00 37.99	EGFA
ATOM	2999 CD1	LEU	325	10.139	-21.941	41.584	1.00 35.18	EGFA
ATOM	3000 CD2	LEU	325	8.592	-22.331	43.485	1.00 37.81	EGFA
ATOM	3001 C	LEU	325	12.880	-22.553	44.131	1.00 40.79	EGFA
ATOM	3002 0	LEU	325	12.896	-22.806	45.337	1.00 40.04	EGFA
ATOM	3003 N	VAL	326	13.402	-21.442	43.618	1.00 41.36	EGFA
ATOM	3004 CA	VAL	32 6	14.077	-20.477	44.476	1.00 42.53	EGFA
ATOM	3005 CB	VAL	326	15.592	-20.351	44.122	1.00 41.99	EGFA
ATOM	3006 CG1	VAL	326	16.010	-21.475	43.201	1.00 41.24	EGFA
ATOM	3007 CG2	VAL	326	15.883	-19.007	43.506	1.00 41.93	EGFA
ATOM	3008 C	VAL	326	13.418	-19.109	44.385	1.00 43.44	EGFA
ATOM	3009 0	VAL	326	12.929	-18.716	43.332	1.00 43.12	EGFA
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ATOM	3011 CA	ALA	327	12.751	-17.084	45.539	1.00 47.09	EGFA
ATOM	3012 CB	ALA	327	13.443	-16.139	44.577	1.00 46.26	EGFA
ATOM	3013 C	ALA	327	11.270	-17.201	45.185	1.00 48.01	EGFA
ATOM	3014 0	ALA	327	10.567	-16.197	45.078	1.00 48.60	EGFA
ATOM	3015 N	GLN	328	10.813	-18.435	44.997	1.00 49.94	EGFA
ATOM	3016 CA	GLN	328	9.413	-18.717	44.692	1.00 51.60	EGFA
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ATOM	.3019 CD	GLN	328	7.288	-18.392	47.666	1.00 56.41	EGFA
ATOM	3020 OE1	GLN	328	7.4 62	-19.307	48.477	1.00 58.59	EGFA
ATOM	3021 NE2	GLN	328	7.022	-17.136	48.036	1.00 57.77	EGFA
ATOM	3022 C	GLN	328	9.050	-18.516	43.224	1.00 51.40	EGFA
ATOM	3023 0	GLN	328	7.872	-18.574	42.863	1.00 52.05	EGFA
ATOM	3024 N	ARG	329	10.045	-18.278	42.376	1.00 52.02	EGFA
ATOM	3025 CA	ARG	329	9.759	-18.102	40.962	1.00 53.90	EGFA
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ATOM	3027 CG	ARG	329	10.176	-15.594	40.973	1.00 55.41	EGFA
ATOM	3028 CD	ARG	329	9.425	-14.289	40.909	1.00 56.46	EGFA
ATOM	3029 NE	ARG	329	8.174	-14.397	41.644	1.00 57.62	EGFA
ATOM	3030 CZ	ARG	329	7.271	-13.427	41.681	1.00 58.17	EGFA
ATOM	3031 NH1	ARG	329	7.499	-12.294	41.018	1.00 57.94	EGFA
ATOM	3032 NH2	ARG	329	6.159	-13.570	42.390	1.00 58.09	EGFA
ATOM	3033 C	ARG	329	10.921	-18.337	40.015	1.00 54.26	EGFA
ATOM	3034 0	ARG	329	10.899	-17.869	38.881	1.00 54.09	EGFA
ATOM	3035 N	ARG	330	11.925	-19.079	40.459	1.00 55.91	EGFA
ATOM	3036 CA	ARG	330	12.957	-19.541	39.545	1.00 56.83	EGFA
ATOM	3037 CB	ARG	330	14.202	-18.663	39.676	1.00 59.07	EGFA
ATOM	3038 CG	ARG	330	15.156	-18.777	38.494	1.00 63.56	EGFA

ATOM	3039 CD	ARG	330	16.009 -17.526	38.337	1.00	67.44	EGFA
ATOM	3040 NE	ARG	330	17.205 -17.544	39.183	1.00	71.71	EGFA
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ATOM	3042 NH1	ARG	330	17.931 -15.476	38.483	1.00	74.17	EGFA
ATOM	3043 NH2	ARG	330	19.165 -16.658	40.026	1.00	73.57	EGFA
ATOM	3044 C	ARG	330	13.307 -21.007	39.805	1.00	56.14	EGFA
ATOM	3045 0	ARG	330	13.624 -21.398	40.931	1.00	55.45	EGFA
ATOM	3046 N	CYS	331	13.237 -21.821	38.757	1.00	55.78	EGFA
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ATOM	3048 C	CYS	331	15.046 -23.384	38.407	1.00	56.71	EGFA
ATOM	3049 0	CYS	331	15.424 -22.886	37.344	1.00	54.16	EGFA
ATOM	3050 CB	CYS	331	12.707 -24.105	38.024	1.00	54.71	EGFA
ATOM	3051 SG	CYS	331	10.917 -23.862	38.247	1.00	52.34	EGFA
ATOM	3052 N	GLU	332	15.843 -24.075	39.210	1.00	59.67	EGFA
ATOM	3053 CA	GLU	332	17.181 -24.445	38.793	1.00	63.04	EGFA
ATOM	3054 CB	GLU	332	18.234 -23.765	39.677	1.00	63.37	EGFA
ATOM	3055 CG	GLU	332	17.872 -23.624	41.151	1.00	64.27	EGFA
ATOM	3056 CD	GLU	332	18.797 -22.655	41.891	1.00	64.91	EGFA
ATOM	3057 0E1	GLU	332	19.367 -23.051	42.935	1.00	64.31	EGFA
ATOM	3058 0E2	GLU	332	18.951 -21.499	41.428	1.00	64.07	EGFA
ATOM	3059 C	GLU	332	17.350 -25.953	38.811	1.00	65.33	EGFA
ATOM	3060 0	GLU	332	17.082 -26.620	39.816	1.00	64.39	EGFA
ATOM	3061 N	ASP	333	17.780 -26.476	37.667	1.00	68.69	EGFA
ATOM	3062 CA	ASP	333	17.880 -27.910	37.433	1.00	72.25	EGFA
ATOM	3063 CB	ASP	333	18.483 -28.168	36.056	1.00	74.16	EGFA
ATOM	3064 CG	ASP	333	19.649 -27.250	35.762	1.00	76.50	EGFA
ATOM	3065 OD1	ASP	333	19.458 -26.013	35.827	1.00	77.91	EGFA
ATOM	3066 OD2	ASP	333	20.754 -27.757	35.476	1.00	77.38	EGFA
ATOM	3067 C	ASP	333	18.756 -28.536	38.488	1.00	73.49	EGFA
ATOM	3068 0	ASP	333	18.526 -29.673	38.894	1.00	73.58	EGFA
ATOM	3069 N	ILE	334	19.769 -27.780	38.903	1.00	75.52	EGFA

zoooonoozoooonnnozwoooozooazaao oooaoozzoacinonzoozoooooaoooozooononaoonociooz

393

ATOM	3070 CA	ILE	334	20.587
ATOM	3071	CB	ILE	334	20.070
ATOM	3072	CG2	ILE	334	19.986
ATOM	3073	CG1	ILE	334	20.989
ATOM	3074	CD1	ILE	334	21.191
ATOM	3075	C	ILE	334	20.666
ATOM	3076	0	ILE	334	21.755
ATOM	3077	OXT	ILE	334	19.656
TER	3078		ILE	334
ATOM	3079	CA	CA	1	-5.688
TER	3080		CA	1
FIM

-28.098	40.069	1.00 77.98	EGFA	C
-27.299	41.320	1.00 78.68	EGFA	C
-28.191	42.551	1.00 78.54	EGFA	C
-26.098	41.585	1.00 78.89	EGFA	C
-25.170	40.391	1.00 77.96	EGFA	C
-29.597	40.363	1.00 79.11	EGFA	C
-30.162	40.118	1.00 79.71	EGFA	0
-30.196	40.802	1.00 79.97	EGFA EGFA	0
-15.911	40.122	1.00 56.81	ION ION	C

TABELA 35.3

ATOM	1	CB	THR	61	7.625	-20.113	2.894	1.00120.20	A	c
ATOM	2	OG1	THR	61	7.048	-19.215	1.936	1.00120.97	A	0
ATOM	3	CG2	THR	61	7.446	-19.537	4.289	1.00121.74	A	c
ATOM	4	C	THR	61	9.869	-19.003	2.758	1.00115.49	A	c
ATOM	5	0	THR	61	10.710	-18.870	3.648	1.00115.58	A	0
ATOM	6	N	THR	61	9.741	-21.360	3.461	1.00119.24	A	N
ATOM	7	CA	THR	61	9.132	-20.323	2.577	1.00118.55	A	c
ATOM	8	N	ALA	62	9.546	-18.032	1.907	1.00111.50	A	N
ATOM	9	CA	ALA	62	10.296	-16.784	1.830	1.00106.53	A	C
ATOM	10	CB	ALA	62	10.124	-16.161	0.455	1.00108.21	A	C
ATOM	11	C	ALA	62	9.882	-15.789	2.902	1.00102.91	A	c
ATOM	12	0	ALA	62	8.701	-15.600	3.174	1.00101.98	A	0
ATOM	13	N	THR	63	10.870	-15.145	3.501	1.00	98.29	A	N
ATOM	14	CA	THR	63	10.624	-14.157	4.534	1.00	93.32	A	c
ATOM	15	CB	THR	63	11.644	-14.326	5.679	1.00	92.70	A	C
ATOM	16	OG1	THR	63	12.973	-14.322	5.147	1.00	92.34	A	0
ATOM	17	CG2	THR	63	11.422	-15.647	6.398	1.00	92.08	A	C
ATOM	18	C	THR	63	10.716	-12.747	3.944	1.00	89.66	A	C
ATOM	19	0	THR	63	11.156	-12.571	2.810	1.00	90.88	A	0
ATOM	20	N	PHE	64	10.280	-11.747	4.705	1.00	83.77	A	N
ATOM	21	CA	PHE	64	10.405	-10.353	4.278	1.00	77.76	A	C
ATOM	22	CB	PHE	64	9.065	-9.825	3.799	1.00	72.88	A	C
ATOM	23	CG	PHE	64	9.028	-8.343	3.648	1.00	67.65	A	C
ATOM	24	CD1	PHE	64	9.305	-7.752	2.429	1.00	66.67	A	C
ATOM	25	CD2	PHE	64	8.697	-7.530	4.726	1.00	66.49	A	C
ATOM	26	CE1	PHE	64	9.251	-6.370	2.285	1.00	66.42	A	c
ATOM	27	CE2	PHE	64	8.640	-6.150	4.594	1.00	64.45	A	c
ATOM	28	CZ	PHE	64	8.917	-5.567	3.374	1.00	64.76	A	c
ATOM	29	C	PHE	64	10.936	-9.426	5.370	1.00	76.67	A	c
ATOM	30	0	PHE	64	10.563	-9.557	6.540	1.00	76.03	A	0
ATOM	31	N	HIS	65	11.787	-8.477	4.975	1.00	75.50	A	N
ATOM	32	CA	HIS	65	12.561	-7.686	5.928	1.00	74.60	A	c
ATOM	33	CB	HIS	65	14.003	-8.192	5.961	1.00	74.07	A	c
ATOM	34	CG	HIS	65	14.117	-9.659	6.235	1.00	74.70	A	c
ATOM	35	CD2	HIS	65	13.881	-10.735	5.448	1.00	74.67	A	c
ATOM	36	ND1	HIS	65	14.517	-10.161	7.456	1.00	75.55	A	N
ATOM	37	CE1	HIS	65	14.523	-11.481	7.409	1.00	74.80	A	C
ATOM	38	NE2	HIS	65	14.141	-11.855	6.201	1.00	74.59	A	N
ATOM	39	C	HIS	65	12.556	-6.187	5.642	1.00	73.68	A	C
ATOM	40	0	HIS	65	12.678	-5.755	4.498	1.00	73.21	A	0
ATOM	41	N	ARG	66	12.425	-5.397	6.700	1.00	73.29	A	N
ATOM	42	CA	ARG	66	12.508	-3.952	6.586	1.00	73.63	A	C
ATOM	43	CB	ARG	66	11.131	-3.320	6.801	1.00	80.94	A	C
ATOM	44	CG	ARG	66	10.664	-3.376	8.239	1.00	91.57	A	C
ATOM	45	CD	ARG	66	9.465	-2.490	8.486	1.00102.14	A	C
ATOM	46	NE	ARG	66	9.120	-2.462	9.905	1.00113.95	A	N
ATOM	47	CZ	ARG	66	9.564	-1.551	10.763	1.00120.16	A	C
ATOM	48	NH1	ARG	66	9.200	-1.602	12.037	1.00124.56	A	N
ATOM	49	NH2	ARG	66	10.368	-0.586	10.342	1.00124.67	A	N
ATOM	50	C	ARG	66	13.482	-3.420	7.630	1.00	68.82	A	C
ATOM	51	0	ARG	66	13.789	-4.088	8.605	1.00	69.03	A	0
ATOM	52	N	CYS	67	13.974	-2.210	7.425	1.00	64.02	A	N
ATOM	53	CA	CYS	67	14.838	-1.590	8.414	1.00	57.74	A	C
ATOM	54	CB	CYS	67	15.397	-0.279	7.8 65	1.00	55.67	A	C
ATOM	55	SG	CYS	67	16.287	0.702	9.068	1.00	43.75	A	S
ATOM	56	C	CYS	67	14.043	-1.320	9.685	1.00	55.30	A	C
ATOM	57	0	CYS	67	12.919	-0.825	9.630	1.00	53.23	A	0
ATOM	58	N	ALA	68	14.630	-1.644	10.828	1.00	52.57	A	N
ATOM	59	CA	ALA	68	13.953	-1.434	12.097	1.00	51.78	A	C
ATOM	60	CB	ALA	68	14.818	-1.940	13.236	1.00	48.43	A	C

394

ATOM	61 C	ALA	68	13.624	0.043	12.306 1.00	53.12	A	c
ATOM	62 0	ALA	68	12.511	0.389	12.700 1.00	53.69	A	0
ATOM	63 N	LYS	69	14.596	0.914	12.042 1.00	53.95	A	N
ATOM	64 CA	LYS	69	14.435	2.342	12.306 1.00	53.04	A	c
ATOM	65 CB	LYS	69	15.814	3.015	12.422 1.00	55.99	A	c
ATOM	66 CG	LYS	69	16.931	2.058	12.899 1.00	57.69	A	c
ATOM	67 CD	LYS	69	17.593	2.502	14.208 1.00	57.50	A	c
ATOM	68 CE	LYS	69	17.940	1.307	15.091 1.00	57.22	A	c
ATOM	69 NZ	LYS	69	18.773	1.709	16.260 1.00	57.57	A	N
ATOM	70 C	LYS	69	13.620	2.975	11.188 1.00	51.24	A	c
ATOM	71 0	LYS	69	14.050	3.061	10.049 1.00	49.56	A	0
ATOM	72 N	ASP	70	12.429	3.424	11.537 1.00	51.12	A	N
ATOM	73 CA	ASP	70	11.407	3.714	10.555 1.00	49.83	A	C
ATOM	74 CB	ASP	70	10.109	4.015	11.279 1.00	54.30	A	C

ATOM	75 CG	ASP	70	8.902	3.574	10.492	1.00 60.23	A	c
ATOM	7 6 OD1	ASP	70	8.761	2.334	10.283	1.00 59.99	A	0
ATOM	77 OD2	ASP	70	8.109	4.472	10.087	1.00 61.75	A	0
ATOM	78 C	ASP	70	11.715	4.837	9.567	1.00 45.91	A	c
ATOM	79 0	ASP	70	11.398	4.736	8.386	1.00 43.79	A	0
ATOM	80 N	PRO	71	12.322	5.931	10.040	1.00 43.28	A	N
ATOM	81 CD	PRO	71	12.626	6.241	11.448	1.00 40.22	A	c
ATOM	82 CA	PRO	71	12.627	7.057	9.148	1.00 41.43	A	c
ATOM	83 CB	PRO	71	12.989	8.182	10.108	1.00 39.87	A	c
ATOM	84 CG	PRO	71	13.420	7.490	11.346	1.00 39.36	A	c
ATOM	85 C	PRO	71	13.734	6.767	8.125	1.00 40.85	A	c
ATOM	86 0	PRO	71	13.979	7.562	7.204	1.00 41.69	A	0
ATOM	87 N	TRP	72	14.380	5.614	8.279	1.00 39.17	A	N
ATOM	88 CA	TRP	72	15.426	5.175	7.362	1.00 37.15	A	C
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ATOM	90 CG	TRP	72	17.216	5.367	9.057	1.00 30.60	A	C
ATOM	91 CD2	TRP	72	18.253	4.995	9.959	1.00 28.45	A	C
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ATOM	93 CE3	TRP	72	18.863	3.785	10.273	1.00 24.28	A	c
ATOM	94 CD1	TRP	72	17.045	6.712	9.194	1.00 32.13	A	c
ATOM	95 NE1	TRP	72	17.923	7.207	10.132	1.00 31.43	A	N
ATOM	96 CZ2	TRP	72	19.684	6.177	11.563	1.00 28.45	A	c
ATOM	97 CZ3	TRP	72	19.860	3.779	11.210	1.00 29.40	A	c
ATOM	98 CH2	TRP	72	20.268	4.971	11.852	1.00 31.73	A	c
ATOM	99 C	TRP	72	14.944	4.217	6.286	1.00 39.33	A	c
ATOM	100 0	TRP	72	15.744	3.741	5.476	1.00 39.93	A	0
ATOM	101 N	ARG	73	13.648	3.916	6.296	1.00 41.01	A	N
ATOM	102 CA	ARG	73	13.065	2.968	5.354	1.00 41.83	A	C
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ATOM	104 CG	ARG	73	11.891	1.798	7.263	1.00 47.92	A	C
ATOM	105 CD	ARG	73	10.582	1.222	7.765	1.00 52.48	A	C
ATOM	106 NE	ARG	73	10.042	0.197	6.879	1.00 56.62	A	N
ATOM	107 CZ	ARG	73	8.761	0.126	6.541	1.00 58.69	A	C
ATOM	108 NH1	ARG	73	7.911	1.025	7.021	1.00 60.74	A	N
ATOM	109 NH2	ARG	73	8.332	-0.841	5.741	1.00 57.82	A	N
ATOM	110 C	ARG	73	12.840	3.653	4.024	1.00 40.96	A	C
ATOM	111 0	ARG	73	12.572	4.841	3.988	1.00 40.86	A	0
ATOM	112 N	LEU	74	12.966	2.913	2.932	1.00 41.26	A	N
ATOM	113 CA	LEU	74	12.781	3.500	1.606	1.00 43.15	A	C
ATOM	114 CB	LEU	74	14.137	3.683	0.914	1.00 42.05	A	C
ATOM	115 CG	LEU	74	15.200	4.372	1.776	1.00 41.09	A	C
ATOM	116 CD1	LEU	74	16.600	4.020	1.259	1.00 40.47	A	C
ATOM	117 CD2	LEU	74	14.945	5.868	1.781	1.00 36.19	A	C
ATOM	118 C	LEU	74	11.885	2.601	0.767	1.00 43.59	A	C
ATOM	119 0	LEU	74	12.341	1.943	-0.180	1.00 45.64	A	0
ATOM	120 N	PRO	75	10.595	2.547	1.122	1.00 42.35	A	N
ATOM	121 CD	PRO	75	10.053	3.206	2.322	1.00 40.81	A	C
ATOM	122 CA	PRO	75	9.605	1.691	0.465	1.00 41.19	A	C
ATOM	123 CB	PRO	75	8.377	1.796	1.370	1.00 40.54	A	C
ATOM	124 CG	PRO	75	8.581	3.023	2.174	1.00 39.32	A	C
ATOM	125 C	PRO	75	9.306	2.079	-0.981	1.00 40.71	A	C
ATOM	126 0	PRO	75	9.277	3.258	-1.329	1.00 39.79	A	0
ATOM	127 N	GLY	76	9.090	1.064	-1.817	1.00 40.71	A	N
ATOM	128 CA	GLY	76	8.969	1.277	-3.250	1.00 38.99	A	C
ATOM	129 C	GLY	76	10.105	0.572	-3.974	1.00 36.52	A	C
ATOM	130 0	GLY	76	10.163	0.540	-5.205	1.00 35.56	A	0
ATOM	131 N	THR	77	11.017	-0.005	-3.206	1.00 34.53	A	N
ATOM	132 CA	THR	77	12.237	-0.530	-3.795	1.00 35.21	A	C
ATOM	133 CB	THR	77	13.366	0.542	-3.812	1.00 34.11	A	C
ATOM	134 0G1	THR	77	12.900	1.742	-4.462	1.00 34.86	A	0
ATOM	135 CG2	THR	77	14.572	0.009	-4.557	1.00 31.17	A	C

395

	ATOM	136	C	THR	77
	ATOM	137	0	THR	77
-	ATOM	138	N	TYR	78
	ATOM	139	CA	TYR	78
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	ATOM	146	CZ	TYR	78
	ATOM	147	OH	TYR	78
	ATOM	148	C	TYR	78
	ATOM	149	0	TYR	78
	ATOM	150	N	VAL	79

ATOM	151	CA	VAL	79
ATOM	152	CB	VAL	79
ATOM	153	CG1	VAL	79
ATOM	154	CG2	VAL	79
ATOM	155	C	VAL	79
ATOM	156	0	VAL	79
ATOM	157	N	VAL	80
ATOM	158	CA	VAL	80
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ATOM	160	CG1	VAL	80
ATOM	161	CG2	VAL	80
ATOM	162	C	VAL	80
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396

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397

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ΑΤΟΜ	291	ΝΗ1	ARG	96	14.833 -7.380 -19.182	1.00121.30	Α	Ν
ΑΤΟΜ	292	ΝΗ2	ARG	96	12.617 -6.880 -18.864	1.00121.58	Α	Ν
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ΑΤΟΜ	301	CZ	ARG	97	6.496 -18.489 -13.739	1.00107.61	Α	C
ΑΤΟΜ	302	ΝΗ1	ARG	97	5.533 -19.394 -13.860	1.00110.25	Α	Ν

ΑΤΟΜ	303 ΝΗ2	ARG	97	7.415 -18.372 -14.690	1.00109.39	Α	Ν
ΑΤΟΜ	304 C	ARG	97	7.128	-12.271	-13.334	1.00	83.61	Α	C
ΑΤΟΜ	305 0	ARG	97	5.972	-11.936	-13.582	1.00	83.78	Α	0
ΑΤΟΜ	306 Ν	LEU	98	7.799	-11.822	-12.279	1.00	78.62	Α	Ν
ΑΤΟΜ	307 CA	LEU	98	7.213	-10.848	-11.378	1.00	73.43	Α	C
ΑΤΟΜ	308 CB	LEU	98	8.281	-10.279	-10.446	1.00	72.56	Α	C
ΑΤΟΜ	309 CG	LEU	98	8.084	-8.825	-10.006	1.00	71.98	Α	C
ΑΤΟΜ	310 CD1	LEU	98	6.792	-8.673	-9.218	1.00	70.37	Α	C
ΑΤΟΜ	311 CD2	LEU	98	9.282	-8.400	-9.171	1.00	71.13	Α	C
ΑΤΟΜ	312 C	LEU	98	6.592	-9.729	-12.184	1.00	70.64	Α	C
ΑΤΟΜ	313 0	LEU	98	5.426	-9.397	-12.011	1.00	69.36	Α	0
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ΑΤΟΜ	315 CA	GLN	99	6.895	-8.026	-13.861	1.00	67.29	Α	C
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ΑΤΟΜ	317 CG	GLN	99	7.697	-6.182	-15.420	1.00	66.57	Α	C
ΑΤΟΜ	318 CD	GLN	99	8.960	-5.387	-15.623	1.00	66.92	Α	C
ΑΤΟΜ	319 ΟΕ1	GLN	99	8.930	-4.238	-16.068	1.00	67.28	Α	0
ΑΤΟΜ	320 ΝΕ2	GLN	99	10.092	-6.001	-15.294	1.00	66.83	Α	Ν
ΑΤΟΜ	321 C	GLN	99	5.671	-8.450	-14.660	1.00	65.61	Α	C
ΑΤΟΜ	322 0	GLN	99	4.781	-7.641	-14.931	1.00	64.48	Α	0
ΑΤΟΜ	323 Ν	ALA	100	5.645	-9.732	-15.024	1.00	64.28	Α	Ν
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ΑΤΟΜ	326 C	ALA	100	3.248	-10.309	-14.980	1.00	62.2 6	Α	C
ΑΤΟΜ	327 0	ALA	100	2.250	-9.671	-15.364	1.00	60.92	Α	0
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ΑΤΟΜ	332 CD	GLN	101	3.346	-13.837	-10.770	1.00	55.44	Α	C
ΑΤΟΜ	333 ΟΕ1	GLN	101	2.402	-13.785	-9.989	1.00	57.12	Ά	Ο
ΑΤΟΜ	334 ΝΕ2	GLN	101	4.275	-14.787	-10.712	1.00	55.95	Α	Ν
ΑΤΟΜ	335 C	GLN	101	1.888	-9.457	-12.638	1.00	59.50	Α	C
ΑΤΟΜ	336 0	GLN	101	0.918	-8.904	-13.158	1.00	60.05	Α	0
ΑΤΟΜ	337 Ν	ALA	.102	2.745	-8.826	-11.843	1.00	59.21	Ά	Ν
ΑΤΟΜ	338 CA	ALA	102	2.649	-7.403	-11.557	1.00	59.10	Α	C
ΑΤΟΜ	339 CB	ALA	102	4.030	-6.840	-11.318	1.00	56.43	Α	C
ΑΤΟΜ	340 C	ALA	102	1.974	-6.634	-12.681	1.00	60.79	Α	C
ΑΤΟΜ	341 0	ALA	102	1.054	-5.848	-12.447	1.00	60.89	Α	0
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ΑΤΟΜ	351 CD	ARG	104	-1.540	-11.459	-16.593	1.00	61.80	Α	C
ΑΤΟΜ	352 ΝΕ	ARG	104	-0.642	-12.339	-15.846	1.00	61.29	Α	Ν
ΑΤΟΜ	353 CZ	ARG	104	0.397	-12.968	-16.387	1.00	61.76	Α	C
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ΑΤΟΜ	357 0	ARG	104	-3.469	-6.886	-14.195	1.00	65.62	Α	0
ΑΤΟΜ	358 Ν	ARG	105	-1.935	-7.473	-12.650	1.00	66.65	Α	Ν
ΑΤΟΜ	359 CA	ARG	105	-2.724	-6.935	-11.546	1.00	66.20	Α	C
ΑΤΟΜ	360 CB	ARG	105	-2.048	-7.221	-10.211	1.00	64.90	Α	C

398

ATOM	3 61 CG	ARG	105	-2.350	-8.581	-9.638 1.00	65.02	A
ATOM	362 CD	ARG	105	-1.519	-9.681	-10.267 1.00	66.10	A
ATOM	363 NE	ARG	105	-1.460	-10.832	-9.365 1.00	70.31	A
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ATOM	367 C	ARG	105	-2.925	-5.437	-11.703 1.00	66.79	A
ATOM	368 0	ARG	105	-3.706	-4.833	-10.979 1.00	67.02	A
ATOM	369 N	GLY	106	-2.212	-4.836	-12.650 1.00	69.01	A
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ATOM	377 CD1	TYR	107	0.173	-1.725	-8.766 1.00	77.40	A
ATOM	378 CE1	TYR	107	-0.771	-1.464	-7.808 1.00	78.07	A

c c N C N N C 0 N C C 0 N C C c c c

ATOM	379 CD2	TYR	107	-0.195	-4.058	-8.512 1.00	78.22	A	C
ATOM	380 CE2	TYR	107	-1.147	-3.812	-7.550 1.00	77.52	A	c
ATOM	381 CZ	TYR	107	-1.432	-2.512	-7.203 1.00	78.47	A	c
ATOM	382 OH	TYR	107	-2.392	-2.253	-6.255 1.00	78.73	A	0
ATOM	383 C	TYR	107	2.214	-2.548	-12.485 1.00	80.62	A	c
ATOM	384 0	TYR	107	2.787	-3.583	-12.849 1.00	79.63	A	0
ATOM	385 N	LEU	108	2.565	-1.332	-12.889 1.00	83.48	A	N
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ATOM	390 CD2	LEU	108	6.082	0.210	-15.194 1.00	89.84	A	c
ATOM	391 C	LEU	108	4.937	-1.370	-12.624 1.00	84.33	A	c
ATOM	392 0	LEU	108	4.827	-1.060	-11.440 1.00	85.33	A	0
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ATOM	396 0G1	THR	109	7.043	-4.581	-12.789 1.00	86.52	A	0
ATOM	397 CG2	THR	109	5.897	-3.823	-10.830 1.00	85.93	A	c
ATOM	398 C	THR	109	8.461	-2.033	-13.000 1.00	81.95	A	c
ATOM	399 0	THR	109	8.508	-2.201	-14.222 1.00	79.46	A	0
ATOM	400 N	LYS	110	9.521	-1.676	-12.275 1.00	81.51	A	N
ATOM	401 CA	LYS	110	10.832	-1.569	-12.890 1.00	81.24	A	C
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ATOM	403 CG	LYS	110	12.617	0.074	-13.662 1.00	88.37	A	C
ATOM	404 CD	LYS	110	13.088	1.523	-13.651 1.00	92.43	A	C
ATOM	405 CE	LYS	110	12.099	2.444	-14.332 1.00	95.98	A	c
ATOM	406 NZ	LYS	110	12.518	3.867	-14.197 1.00100.67	A	N
ATOM	407 C	LYS	110	11.854	-2.475	-12.241 1.00	79.14	A	c
ATOM	408 0	LYS	110	11.905	-2.610	-11.022 1.00	79.79	A	0
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ATOM	423 C	LEU	112	18.069	-2.166	-11.778 1.00	66.52	A	c
ATOM	424 0	LEU	112	18.996	-1.589	-12.355 1.00	65.11	A	0
ATOM	425 N	HIS	113	18.184	-3.387	-11.278 1.00	65.05	A	N
ATOM	426 CA	HIS	113	19.458	-4.064	-11.327 1.00	66.25	A	C
ATOM	427 CB	HIS	113	20.428	-3.433	-10.330 1.00	65.11	A	C
ATOM	428 CG	HIS	113	21.807	-4.010	-10.387 1.00	63.95	A	C
ATOM	429 CD2	HIS	113	22.500	-4.757	-9.495 1.00	63.35	A	C
ATOM	430 ND1	HIS	113	22.638	-3.841	-11.473 1.00	63.07	A	N
ATOM	431 CE1	HIS	113	23.783	-4.459	-11.248 1.00	63.01	7\ z-i	C
ATOM	432 NE2	HIS	113	23.725	-5.023	-10.056 1.00	63.38	A	N
ATOM	433 C	HIS	113	19.321	-5.543	-11.035 1.00	67.36	A	C
ATOM	434 0	HIS	113	18.547	-5.953	-10.176 1.00	67.90	A	0
ATOM	435 N	VAL	114	20.087	-6.341	-11.760 1.00	68.11	A	N

399

ATOM	436 CA	VAL	114	20.031	-7.774 -11.611	1.00	69.21	A
ATOM	437	CB	VAL	114	19.688	-8.443	-12.955	1.00	68.54	A
ATOM	438	CG1	VAL	114	19.579	-9.949	-12.775	1.00	67.55	A
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ATOM	440	C	VAL	114	21.387	-8.244	-11.129	1.00	71.04	A
ATOM	441	0	VAL	114	22.392	-8.048	-11.804	1.00	71.37	A
ATOM	442	N	PHE	115	21.415	-8.852	-9.953	1.00	73.34	A
ATOM	443	CA	PHE	115	22.674	-9.255	-9.353	1.00	76.69	A
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ATOM	445	CG	PHE	115	22.268	-8.233	-7.087	1.00	79.20	A
ATOM	446	CD1	PHE	115	20.986	-7.852	-6.737	1.00	79.95	A
ATOM	447	CD2	PHE	115	23.330	-7.423	-6.734	1.00	79.39	A
ATOM	448	CE1	PHE	115	20.766	-6.686	-6.052	1.00	81.16	A
ATOM	449	CE2	PHE	115	23.120	-6.250	-6.046	1.00	80.76	A
ATOM	450	CZ	PHE	115	21.838	-5.880	-5.704	1.00	82.11	A
ATOM	451	C	PHE	115	23.217	-10.518	-9.981	1.00	78.95	A
ATOM	452	0	PHE	115	22.708	-11.618	-9.739	1.00	79.39	A
ATOM	453	N	HIS	116	24.257	-10.364	-10.791	1.00	81.04	A
ATOM	454	CA	HIS	116	25.087	-11.504	-11.131	1.00	82.56	A

c c c c c 0 N c c c c c c c c c 0 N c

ATOM	455 CB	HIS	116	25.073	-11.768	-12.647	1.00 86.34	A	C
ATOM	456 CG	HIS	116	25.224	-10.544	-13.498	1.00 89.89	A	c
ATOM	457 CD2	HIS	116	26.095	-10.260	-14.496	1.00 91.04	A	c
ATOM	458 ND1	HIS	116	24.360	-9.472	-13.428	1.00 91.27	A	N
ATOM	459 CE1	HIS	116	24.689	-8.583	-14.349	1.00 92.06	A	C
ATOM	4 60 NE2	HIS	116	25.737	-9.038	-15.011	1.00 91.87	A	N
ATOM	461 C	HIS	116	26.510	-11.314	-10.621	1.00 80.27	A	C
ATOM	4 62 0	HIS	116	27.413	-10.946	-11.370	1.00 80.70	A	0
ATOM	463 N	GLY	117	26.696	-11.572	-9.330	1.00 76.62	A	N
ATOM	4 64 CA	GLY	117	27.997	-11.369	-8.729	1.00 72.53	A	C
ATOM	4 65 C	GLY	117	28.215	-12.075	-7.406	1.00 69.71	A	C
ATOM	466 0	GLY	117	28.740	-13.186	-7.363	1.00 68.94	A	0
ATOM	467 N	LEU	118	27.834	-11.437	-6.310	1.00 67.10	A	N
ATOM	4 68 CA	LEU	118	28.133	-12.025	-5.019	1.00 65.67	A	C
ATOM	469 CB	LEU	118	28.931	-11.040	-4.154	1.00 64.83	A	C
ATOM	470 CG	LEU	118	28.219	-9.904	-3.427	1.00 62.63	A	c
ATOM	471 CD1	LEU	118	29.171	-9.337	-2.418	1.00 61.32	A	C
ATOM	472 CD2	LEU	118	27.746	-8.834	-4.398	1.00 62.31	A	C
ATOM	473 C	LEU	118	26.845	-12.441	-4.333	1.00 64.76	A	C
ATOM	474 0	LEU	118	26.839	-12.867	-3.180	1.00 65.29	A	0
ATOM	475 N	LEU	119	25.749	-12.334	-5.071	1.00 63.71	A	N
ATOM	476 CA	LEU	119	24.451	-12.710	-4.548	1.00 62.88	A	C
ATOM	477 CB	LEU	119	23.998	-11.653	-3.549	1.00 65.56	A	C
ATOM	478 CG	LEU	119	22.666	-11.858	-2.840	1.00 66.68	A	C
ATOM	479 CD1	LEU	119	22.840	-12.943	-1.799	1.00 68.24	A	C
ATOM	480 CD2	LEU	119	22.226	-10.553	-2.188	1.00 67.19	A	C
ATOM	481 C	LEU	119	23.424	-12.846	-5.682	1.00 61.76	A	c
ATOM	482 0	LEU	119	23.265	-11.942	-6.505	1.00 61.17	A	0
ATOM	483 N	PRO	120	22.717	-13.988	-5.739	1.00 60.22	A	N
ATOM	484 CD	PRO	120	22.785	-15.117	-4.795	1.00 59.04	A	c
AÍTOM	485 CA	PRO	120	21.706	-14.209	-6.774	1.00 58.33	A	C
ATOM	486 CB	PRO	120	21.360	-15.677	-6.621	1.00 57.41	A	C
ATOM	487 CG	PRO	120	21.598	-15.948	-5.181	1.00 58.24	A	C
ATOM	488 C	PRO	120	20.513	-13.336	-6.472	1.00 58.32	A	C
ATOM	489 0	PRO	120	20.147	-13.197	-5.301	1.00 60.08	A	0
ATOM	490 N	GLY	121	19.906	-12.754	-7.507	1.00 55.72	A	N
ATOM	491 CA	GLY	121	18.684	-11.998	-7.301	1.00 51.86	A	C
ATOM	492 C	GLY	121	18.687	-10.663	-8.012	1.00 51.21	A	C
ATOM	493 0	GLY	121	19.580	-10.378	-8.803	1.00 51.96	A	0
ATOM	494 N	.PHE	122	17.689	-9.833	-7.737	1.00 49.58	A	N
ATOM	4 95 CA	PHE	122	17.612	-8.536	-8.383	1.00 47.46	A	C
ATOM	496 CB	PHE	122	16.813	-8.664	-9.676	1.00 45.66	A	c
ATOM	497 CG	PHE	122	15.418	-9.178	-9.473	1.00 44.33	A	C
ATOM	498 CD1	PHE	122	14.341	-8.307	-9.473	1.00 42.51	A	c
ATOM	499 CD2	PHE	122	15.182	-10.536	-9.268	1.00 41.45	A	c
ATOM	500 CE1	PHE	122	13.056	-8.787	-9.273	1.00 42.67	A	c
ATOM	501 CE2	PHE	122	13.906	-11.013	-9.070	1.00 37.88	A	c
ATOM	502 CZ	PHE	122	12.843	-10.143	-9.071	1.00 38.44	A	c
ATOM	503 C	PHE	122	16.990	-7.463	-7.486	1.00 47.82	A	c
ATOM	504 0	PHE	122	16.384	-7.773	-6.455	1.00 46.93	A	0
ATOM	505 N	LEU	123	17.160	-6.201	-7.882	1.00 48.30	A	N
ATOM	506 CA	LEU	123	16.489	-5.073	-7.229	1.00 49.55	A	c
ATOM	507 CB	LEU	123	17.468	-3.902	-6.993	1.00 50.43	A	c
ATOM	508 CG	LEÜ	123	16.892	-2.637	-6.317	1.00 50.76	A	c
ATOM	509 CD1	LEU	123	16.958	-2.807	-4.803	1.00 50.11	A	c
ATOM	510 CD2	LEU	123	17.666	-1.383	-6.744	1.00 47.52	A	c

400

ΑΤΟΜ	511 C	LEU	123	15.342	-4.592	-8.109	1.00 49.64	Α	C
ΑΤΟΜ	512 0	LEU	123	15.496	-4.450	-9.326	1.00 49.87	Α	0
ΑΤΟΜ	513 Ν	VAL	124	14.199	-4.331	-7.483	1.00 50.02	Α	Ν
ΑΤΟΜ	514 CA	VAL	124	12.982	-3.987	-8.203	1.00 49.18	Ά	C
ΑΤΟΜ	515 CB	VAL	124	11.981	-5.159	-8.182	1.00 47.70	Α	C
ΑΤΟΜ	516 CG1	VAL	124	11.675	-5.567	-6.728	1.00 43.41	Α	C
ΑΤΟΜ	517 CG2	VAL	124	10.692	-4.746	-8.896	1.00 46.32	Α	C
ΑΤΟΜ	518 C	VAL	124	12.298	-2.774	-7.587	1.00 50.07	Α	C
ΑΤΟΜ	519 0	VAL	124	12.255	-2.628	-6.362	1.00 49.64	Α	0
ΑΤΟΜ	520 Ν	LYS	125	11.751	-1.921	-8.447	1.00 50.54	Α	Ν
ΑΤΟΜ	521 CA	LYS	125	10.944	-0.785	-8.021	1.00 51.53	Α	C
ΑΤΟΜ	522 CB	LYS	125	11.382	0.4 67	-8.796	1.00 53.26	Α	C
ΑΤΟΜ	523 CG	LYS	125	10.786	1.778	-8.315	1.00 55.05	Α	C
ΑΤΟΜ	524 CD	LYS	125	11.670	2.951	-8.741	1.00 58.38	Ά	C
ΑΤΟΜ	525 CE	LYS	125	11.108	4.289	-8.255	1.00 60.15	Α	C
ΑΤΟΜ	526 ΝΖ	LYS	125	11.497	5.417	-9.155	1.00 61.63	Ά	Ν
ΑΤΟΜ	527 C	LYS	125	9.462	-1.088	-8.284	1.00 51.78	Α	C
ΑΤΟΜ	528 0	LYS	125	8.991	-1.027	-9.426	1.00 52.65	Ά	0
ΑΤΟΜ	529 Ν	ΜΕΤ	126	8.733	-1.431	-7.225	1.00 51.29	Α	Ν
ΑΤΟΜ	530 CA	ΜΕΤ	126	7.319	-1.765	-7.342	1.00 49.75	Α	C

ΑΤΟΜ	531 CB	ΜΕΤ	126	7.119	-3.285	-7.354	1.00	49.94	Α	C
ΑΤΟΜ	532 CG	ΜΕΤ	126	7.627	-4.011	-6.116	1.00	51.30	Α	C
ΑΤΟΜ	533 SD	ΜΕΤ	126	7.626	-5.837	-6.339	1.00	56.10	Α	S
ΑΤΟΜ	534 CE	ΜΕΤ	126	7.973	-6.399	-4.675	1.00	54.16	Ά	C
ΑΤΟΜ	535 C	ΜΕΤ	126	6.565	-1.169	-6.172	1.00	49.16	Α	C
ΑΤΟΜ	536 0	ΜΕΤ	126	7.180	-0.762	-5.185	1.00	47.47	Α	0
ΑΤΟΜ	537 Ν	SER	127	5.236	-1.117	-6.287	1.00	48.54	Α	Ν
ΑΤΟΜ	538 CA	SER	127	4.383	-0.842	-5.137	1.00	46.28	Α	C
ΑΤΟΜ	539 CB	SER	127	2.917	-0.775	-5.537	1.00	47.48	Α	C
ΑΤΟΜ	540 OG	SER	127	2.103	-0.803	-4.375	1.00	47.10	Α	0
ΑΤΟΜ	541 C	SER	127	4.540	-1.934	-4.096	1.00	44.81	Α	C
ΑΤΟΜ	542 0	SER	127	4.769	-3.094	-4.436	1.00	44.11	Α	0
ΑΤΟΜ	543 Ν	GLY	128	4.416	-1.548	-2.828	1.00	42.54	Α	Ν
ΑΤΟΜ	544 CA	GLY	128	4.503	-2.504	-1.748	1.00	39.84	Α	C
ΑΤΟΜ	545 C	GLY	128	3.353	-3.484	-1.829	1.00	40.64	Α	C
ΑΤΟΜ	546 0	GLY	128	3.475	-4.625	-1.378	1.00	40.33	Α	0
ΑΤΟΜ	547 Ν	ASP	129	2.241	-3.050	-2.417	1.00	40.43	Α	Ν
ΑΤΟΜ	548 CA	ASP	129	1.109	-3.932	-2.637	1.00	41.66	Ά	C
ΑΤΟΜ	549 CB	ASP	129	0.170	-3.337	-3.683	1.00	41.97	Α	C
ΑΤΟΜ	550 CG	ASP	129	-0.675	-2.192	-3.133	1.00	45.41	Α	C
ΑΤΟΜ	551 OD1	ASP	129	-0.446	-1.771	-1.978	1.00	48.87	Α	0
ΑΤΟΜ	552 OD2	ASP	129	-1.577	-1.708	-3.853	1.00	45.68	Α	0
ΑΤΟΜ	553 C	ASP	129	1.570	-5.311	-3.093	1.00	43.90	Α	C
ΑΤΟΜ	554 0	ASP	129	0.985	-6.325	-2.704	1.00	46.09	Α	0
ΑΤΟΜ	555 Ν	LEU	130	2.627	-5.360	-3.898	1.00	43.76	Α	Ν
ΑΤΟΜ	556 CA	LEU	130	3.029	-6.610	-4.533	1.00	45.35	Α	C
ΑΤΟΜ	557 CB	LEU	130	3.659	-6.327	-5.905	1.00	43.26	Α	C
ΑΤΟΜ	558 CG	LEU	130	2.677	-5.821	-6.978	1.00	43.78	Α	C
ΑΤΟΜ	559 CD1	LEU	130	3.369	-4.889	-7.958	1.00	42.09	Α	C
ΑΤΟΜ	560 CD2	LEU	130	2.057	-7.012	-7.700	1.00	40.85	Α	C
ΑΤΟΜ	561 C	LEU	130	3.985	-7.428	-3.676	1.00	48.24	Α	C
ΑΤΟΜ	562 0	LEU	130	4.656	-8.344	-4.167	1.00	47.63	Α	0
ΑΤΟΜ	563 Ν	LEU	131	4.054	-7.116	-2.390	1.00	52.01	Α	Ν
ΑΤΟΜ	564 CA	LEU	131	4.981	-7.844	-1.541	1.00	56.99	Α	C
ΑΤΟΜ	565 CB	LEU	131	5.274	-7.056	-0.269	1.00	55.21	Α	C
ΑΤΟΜ	566 CG	LEU	131	6.139	-5.830	-0.544	1.00	53.21	Α	C
ΑΤΟΜ	567 CD1	LEU	131	5.883	-4.777	0.502	1.00	51.08	Α	C
ΑΤΟΜ	568 CD2	LEU	131	7.591	-6.244	-0.589	1.00	51.08	Α	C
ΑΤΟΜ	569 C	LEU	131	4.442	-9.217	-1.199	1.00	61.74	Α	C
ΑΤΟΜ	570 0	LEU	131	5.199	-10.188	-1.150	1.00	62.05	Α	0
ΑΤΟΜ	571 Ν	GLU	132	3.133	-9.303	-0.969	1.00	67.01	Α	Ν
ΑΤΟΜ	572 CA	GLU	132	2.494	-10.600	-0.757	1.00	70.97	Α	C
ΑΤΟΜ	573 CB	GLU	132	0.973	-10.437	-0.698	1.00	76.59	Α	C
ΑΤΟΜ	574 CG	GLÜ	132	0.198	-11.744	-0.504	1.00	85.24	Α	C
ΑΤΟΜ	575 CD	GLU	132	-1.324	-11.542	-0.472	1.00	90.08	Α	C
ΑΤΟΜ	576 0Ε1	GLU	132	-2.060	-12.555	-0.564	1.00	93.16	Α	0
ΑΤΟΜ	577 0Ε2	GLU	132	-1.782	-10.376	-0.354	1.00	91.94	Α	0
ΑΤΟΜ	578 C	GLU	132	2.870	-11.473	-1.946	1.00	71.12	Ά	C
ΑΤΟΜ	579 0	GLU	132	3.437	-12.563	-1.797	1.00	70.53	Α	0
ΑΤΟΜ	580 Ν	LEU	133	2.574	-10.948	-3.133	1.00	70.73	Α	Ν
ΑΤΟΜ	581 CA	LEÜ	133	2.831	-11.636	-4.390	1.00	70.60	Α	C
ΑΤΟΜ	582 CB	LEU	133	2.546	-10.687	-5.554	1.00	67.75	Α	C
ΑΤΟΜ	583 CG	LEO	133	1.958	-11.328	-6.807	1.00	66.81	Α	C
ΑΤΟΜ	584 CD1	LEU	133	1.959	-10.320	-7.933	1.00	65.64	Α	C
ΑΤΟΜ	585 CD2	LEU	133	2.765	-12.559	-7.190	1.00	66.81	Α	C

401

ΑΤΟΜ	586 C	LEU	133	4.264	-12.162	-4.494	1.00	72.24	Α
ΑΤΟΜ	587 0	LEU	133	4.491	-13.370	-4.554	1.00	73.30	Α
ΑΤΟΜ	588 Ν	ALA	134	5.230	-11.248	-4.504	1.00	73.74	Α
ΑΤΟΜ	589 CA	ALA	134	6.602	-11.575	-4.885	1.00	74.48	Α
ΑΤΟΜ	590 CB	ALA	134	7.446	-10.314	-4.889	1.00	75.03	Α
ΑΤΟΜ	591 C	ALA	134	7.255	-12.628	-4.001	1.00	75.73	Α
ΑΤΟΜ	592 0	ALA	134	8.214	-13.278	-4.411	1.00	73.90	Α
ΑΤΟΜ	593 Ν	LEÜ	135	6.743	-12.791	-2.786	1.00	78.60	Α
ΑΤΟΜ	594 CA	LEU	135	7.309	-13.761	-1.860	1.00	81.85	Α
ΑΤΟΜ	595 CB	LEU	135	6.842	-13.463	-0.439	1.00	78.00	Α
ΑΤΟΜ	596 CG	LEU	135	7.491	-12.298	0.306	1.00	74.37	Α
ΑΤΟΜ	597 CD1	LEU	135	6.520	-11.772	1.326	1.00	71.67	Α
ΑΤΟΜ	598 CD2	LEU	135	8.775	-12.745	0.971	1.00	72.66	Α
ΑΤΟΜ	599 C	LEU	135	6.876	-15.164	-2.258	1.00	86.28	Α
ΑΤΟΜ	600 0	LEÜ	135	7.490	-16.155	-1.857	1.00	86.58	Α
ΑΤΟΜ	601 Ν	LYS	136	5.807	-15.237	-3.047	1.00	92.64	Α
ΑΤΟΜ	602 CA	LYS	136	5.318	-16.511	-3.560	1.00	99.95	Ά
ΑΤΟΜ	603 CB	LYS	136	3.922	-16.342	-4.172		1.00	Α
ΑΤΟΜ	604 CG	LYS	136	2.818	-16.042	-3.164		1.00	Α
ΑΤΟΜ	605 CD	LYS	136	1.451	-16.030	-3.834		1.00	Α
ΑΤΟΜ	606 CE	LYS	136	0.374	-15.490	-2.906		1.00 112.	Α

ΑΤΟΜ	607 ΝΖ	LYS	136	0.413 -16.148	-1.572	1.00114.91	Α
ΑΤΟΜ	608 C	LYS	136	6.276 -17.056	-4.613	1.00104.36	Ά
ΑΤΟΜ	609 0	LYS	136	6.599 -18.246	-4.616	1.00104.13	Α
ΑΤΟΜ	610 Ν	LEU	137	6.735 -16.173	-5.495	1.00109.27	Α
ΑΤΟΜ	611 CA	LEÜ	137	7.615 -16.559	-6.589	1.00112.82	Α
ΑΤΟΜ	612 CB	LEU	137	8.316 -15.325	-7.149	1.00113.33	Α
ΑΤΟΜ	613 CG	LEU	137	7.332 -14.245	-7.588	1.00114.59	Α
ΑΤΟΜ	614 CD1	LEU	137	8.040 -13.223	-8.463	1.00113.74	Α
ΑΤΟΜ	615 CD2	LEU	137	6.183 -14.900	-8.343	1.00113.79	Α
ΑΤΟΜ	616 C	LEU	137	8.647 -17.590	-6.163	1.00113.26	Α
ΑΤΟΜ	617 0	LEÜ	137	9.098 -17.601	-5.017	1.00116.86	Α
ΑΤΟΜ	618 Ν	PRO	138	9.021 -18.482	-7.090	1.00111.23	Α
ΑΤΟΜ	619 CD	PRO	138	8.460 -18.468	-8.452	1.00111.87	Α
ΑΤΟΜ	620 CA	PRO	138	9.942 -19.607	-6.891	1.00109.31	Ά
ΑΤΟΜ	621 CB	PRO	138	9.671 -20.501	-8.091	1.00110.49	Α
ΑΤΟΜ	622 CG	PRO	138	9.241 -19.542	-9.157	1.00111.00	Α
ΑΤΟΜ	623 C	PRO	138	11.411 -19.196	-6.815	1.00106.05	Α
ΑΤΟΜ	624 0	PRO	138	11.811 -18.178	-7.378	1.00104.55	Α
ΑΤΟΜ	625 Ν	HIS	139	12.203 -20.014	-6.124	1.00103.94	Ά
ΑΤΟΜ	62 6 CA	HIS	139	13.634 -19.771	-5.942	1.00101.12	Α
ΑΤΟΜ	627 CB	HIS	139	14.288 -19.368	-7.275	1.00106.04	Α
ΑΤΟΜ	628 CG	HIS	139	14.255 -20.439	-8.326	1.00110.34	Α
ΑΤΟΜ	629 CD2	HIS	139	13.765 -20.433	-9.589	1.00112.17	Α
ΑΤΟΜ	630 ND1	HIS	139	14.799 -21.690	-8.133	1.00112.32	Α
ΑΤΟΜ	631 CE1	HIS	139	14.647 -22.409	-9.232	1.00113.63	Α
ΑΤΟΜ	632 ΝΕ2	HIS	139	14.023 -21.669	-10.130	1.00113.61	Α
ΑΤΟΜ	633 C	HIS	139	13.894 -18.687	-4.885	1.00 95.84	Α
ΑΤΟΜ	634 0	HIS	139	14.899 -18.738	-4.166	1.00 95.18	Α
ΑΤΟΜ	635 Ν	VAL	140	12.977 -17.722	-4.794	1.00 87.12	Α
ΑΤΟΜ	636 CA	VAL	140	13.104 -16.590	-3.881	1.00 78.27	Α
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ΑΤΟΜ	638 CG1	VAL	140	11.989 -14.581	-2.963	1.00 76.29	Α
ΑΤΟΜ	639 CG2	VAL	140	11.684 -15.182	-5.340	1.00 76.45	Α
ΑΤΟΜ	640 C	VAL	140	13.314 -16.999	-2.425	1.00 73.68	Α
ΑΤΟΜ	641 0	VAL	140	12.556 -17.800	-1.886	1.00 74.17	Α
ΑΤΟΜ	642 Ν	ASP	141	14.334 -16.425	-1.790	1.00 67.84	Α
ΑΤΟΜ	643 CA	ASP	141	14.716 -16.781	-0.421	1.00 61.64	Α
ΑΤΟΜ	64 4 CB	ASP	141	16.243 -16.806	-0.307	1.00 60.92	Α
ΑΤΟΜ	645 CG	ASP	141	16.726 -17.205	1.077	1.00 60.19	Α
ΑΤΟΜ	64 6 OD1	ASP	141	15.931 -17.128	2.038	1.00 62.25	Α
ΑΤΟΜ	647 OD2	ASP	141	17.908 -17.594	1.204	1.00 57.97	Α
ΑΤΟΜ	648 C	ASP	141	14.141 -15.800	0.605	1.00 58.24	Α
ΑΤΟΜ	649 0	ASP	141	13.682 -16.199	1.677	1.00 56.40	Α
ΑΤΟΜ	650 Ν	TYR	142	14.192 -14.514	0.269	1.00 54.75	Α
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ΑΤΟΜ	653 CG	TYR	142	15.789 -12.950	2.337	1.00 50.08	Α
ΑΤΟΜ	654 CD1	TYR	142	16.173 -11.607	2.243	1.00 49.37	Α
ΑΤΟΜ	655 CE1	TYR	142	17.505 -11.247	2.179	1.00 45.77	Ά
ΑΤΟΜ	656 CD2	TYR	142	16.787 -13.910	2.364	1.00 48.54	Α
ΑΤΟΜ	657 CE2	TYR	142	18.119 -13.552	2.300	1.00 48.20	Α
ΑΤΟΜ	658 CZ	TYR	142	18.470 -12.223	2.209	1.00 47.16	Α
ΑΤΟΜ	659 ΟΗ	TYR	142	19.804 -11.890	2.162	1.00 47.82	Α
ΑΤΟΜ	660 C	TYR	142	13.717 -12.153	0.335	1.00 48.09	Α

οοηηοηοηηοζοοοοοοηζοοοοποζοηζοζηοηηζοοηηηοζοοοοοοοζοοζ ηηοηηζοοηοοοοζοηοοζοο

402

ATOM	661 0	TYR	142	14.582	-12.011	-0.520	1.00	48.03	A	0
ATOM	662 N	ILE	143	12.847	-11.201	0.650	1.00	46.96	A	N
ATOM	663 CA	ILE	143	12.880	-9.894	0.002	1.00	45.43	A	C
ATOM	664 CB	ILE	143	11.558	-9.602	-0.718	1.00	43.93	A	C
ATOM	665 CG2	ILE	143	11.539	-8.159	-1.213	1.00	42.29	A	C
ATOM	666 CG1	ILE	143	11.377	-10.588	-1.877	1.00	44.21	A	C
ATOM	667 CD1	ILE	143	10.176	-10.287	-2.765	1.00	43.87	A	C
ATOM	668 C	ILE	143	13.122	-8.783	1.010	1.00	45.82	A	C
ATOM	669 0	ILE	143	12.432	-8.701	2.024	1.00	47.06	A	0
ATOM	670 N	GLü	144	14.090	-7.913	0.740	1.00	45.93	A	N
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ATOM	674 CD	GLU	144	17.360	-6.169	3.944	1.00	49.18	A	C
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ATOM	677 C	GLU	144	13.832	-5.456	1.075	1.00	44.39	A	C
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ATOM	682 CG	GLU	145	11.463	-1.345	2.287	1.00	46.61	A	c

ATOM	683 CD	GLU	145	10.678	-0.873	3.478	1.00 47.51	A	c
ATOM	684 0E1	GLU	145	11.226	-0.933	4.601	1.00 48.29	A	0
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ATOM	687 0	GLU	145	14.794	-2.218	2.795	1.00 38.91	A	0
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ATOM	689 CA	ASP	146	15.592	-0.625	0.625	1.00 38.49	A	c
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ATOM	701 0	SER	147	19.248	2.018	2.835	1.00 32.95	A	0
ATOM	702 N	SER	148	18.165	3.525	4.084	1.00 33.24	A	N
ATOM	703 CA	SER	148	19.235	4.508	3.973	1.00 30.80	A	c
ATOM	704 CB	SER	148	18.746	5.872	4.486	1.00 30.12	A	c
ATOM	705 OG	SER	148	17.859	6.474	3.555	1.00 30.98	A	0
ATOM	706 C	SER	148	20.513	4.110	4.704	1.00 29.06	A	c
ATOM	707 0	SER	148	20.469	3.465	5.749	1.00 28.62	A	0
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ATOM	709 CA	VAL	149	22.893	4.467	4.882	1.00 26.25	A	C
ATOM	710 CB	VAL	149	23.937	3.507	4.236	1.00 28.16	A	C
ATOM	711 CG1	VAL	149	23.389	2.082	4.231	1.00 27.27	A	C
ATOM	712 CG2	VAL	149	24.289	3.964	2.826	1.00 26.42	A	C
ATOM	713 C	VAL	149	23.479	5.875	4.976	1.00 26.13	A	C
ATOM	714 0	VAL	149	23.208	6.743	4.132	1.00 23.35	A	0
ATOM	715 N	PHE	150	24.277	6.083	6.024	1.00 27.27	A	N
ATOM	716 CA	PHE	150	24.789	7.399	6.408	1.00 26.72	A	C
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ATOM	719 CD1	.PHE	150	21.804	6.893	7.709	1.00 24.72	A	c
ATOM	720 CD2	PHE	150	22.034	9.191	7.112	1.00 25.04	A	c
ATOM	721 CEI	PHE	150	20.433	6.983	7.557	1.00 26.92	A	c
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ATOM	724 C	PHE	150	26.287	7.388	6.714	1.00 27.96	A	c
ATOM	725 0	PHE	150	26.819	6.463	7.379	1.00 26.24	A	0
ATOM	726 N	ALA	151	26.952	8.438	6.256	1.00 27.06	A	N
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ATOM	730 0	ALA	151	27.541	8.990	8.876	1.00 34.17	A	0
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ATOM	732 CA	GLN	152	29.904	8.146	10.060	1.00 34.27	A	C
ATOM	733 CB	GLN	152	30.119	6.748	10.632	1.00 32.18	A	C
ATOM	734 CG	GLN	152	28.947	5.804	10.408	1.00 32.72	A	C
ATOM	735 CD	GLN	152	27.627	6.331	10.972	1.00 28.64	A	c

403

ATOM	736	0E1	GLN	152	27.453	6.448	12.193	1.00	21	.85	A
ATOM	737	NE 2	GLN	152	26.690	6.651	10.075	1.00	27	.12	A
ATOM	738	C	GLN	152	31.141	9.000	10.346	1.00	37	.30	A
ATOM	739	0	GLN	152	31.946	8.571	11.216	1.00	38	.53	A
ATOM	740	OXT	GLN	152	31.277	10.088	9.725	1.00	38	.27	A
TER	741		GLN	152							A
ATOM	742	CB	SER	153	56.497	17.251	14.876		1 .	0 0	B
ATOM	743	OG	SER	153	57.007	16.956	13.585		1 .	0 0	B
ATOM	744	C	SER	153	54.149	16.488	14.361		1 .	0 0	B
ATOM	745	0	SER	153	53.706	16.469	13.214		1 .	0 0	B
ATOM	746	N-	SER	153	54.578	18.106	16.192		1 .	0 0	B
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ATOM	753	CD1	ILE	154	55.319	12.871	13.381		1 .	0 0	B
ATOM	754	C	ILE	154	51.719	14.330	15.383		1 .	0 0	B
ATOM	755	0	ILE	154	51.448	14.755	16.506	1.00	97	.82	B
ATOM	756	N	PRO	155	50.775	13.860	14.553	1.00	96	.93	B
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ATOM	7 60 CG	PRO	155	49.602	13.653	12.564	1.00 94.48	B
ATOM	761 C	PRO	155	49.187	12.758	16.085	1.00 85.90	B
ATOM	762 0	PRO	155	49.609	11.611	15.983	1.00 86.91	B
ATOM	763 N	TRP	156	48.553	13.199	17.166	1.00 78.41	B
ATOM	7 64 CA	TRP	156	48.441	12.380	18.366	1.00 71.33	B
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ATOM	771 NE1	TRP	156	43.892	12.906	18.214	1.00 62.71	B
ATOM	772 CZ2	TRP	156	42.980	10.667	18.861	1.00 59.75	B
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ATOM	774 CH2	TRP	156	43.331	9.493	19.463	1.00 60.30	B
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ATOM	810 NH2	ARG	160	45.644	7.523	23.068	1.00 67.47	B

oaooonsoooooooozoonnonnzonzonnosooooognnoonnozooon nogononoQoaozoooo o o o g

404

ΑΤΟΜ	811 C	ARG	160	48.921	4.584	18.602	1.00 82	.37	Β
ΑΤΟΜ	812 0	ARG	160	48.769	3.576	19.288	1.00 81	.03	Β
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ΑΤΟΜ	822 CA	THR	162	52.823	3.383	16.580	1.0011	Β
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ΑΤΟΜ	824 0G1	THR	162	53.175	4.817	14.663	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	825 CG2	THR	162	55.085	4.300	16.043	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	826 C	THR	162	53.457	2.986	17.913	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	827 0	THR	162	53.682	3.827	18.787	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	828 Ν	PRO	163-	53.769	1.690	18.070	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	829 CD	PRO	163	53.698	0.725	16.959	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	830 CA	PRO	163	54.269	1.069	19.302	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	831 CB	PRO	163	54.318	-0.418	18.957	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	832 CG	PRO	163	54.471	-0.449	17.477	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	833 C	PRO	163	55.634	1.598	19.745	1 .	0 0	Β
ΑΤΟΜ	834 0	PRO	163	56.310	2.300	18.995	1 .	0 0	Β
							1 3	3 .

ΑΤΟΜ	835 Ν	PRO	164	56.049	1.263	20.981	1.00136.38	Β
ΑΤΟΜ	836 CD	PRO	164	55.196	0.623	21.997	1.00137.29	Β
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ΑΤΟΜ	840 C	PRO	164	58.523	1.033	20.747	1.00140.28	Β
ΑΤΟΜ	841 0	PRO	164	59.685	1.303	21.046	1.00142.21	Β
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ΑΤΟΜ	883 C	TYR	183	37.966	1.015	-0.807	1.00	36.03	Β
ΑΤΟΜ	884 0	TYR	183	37.905	0.641	0.355	1.00	37.83	Β
ΑΤΟΜ	885 Ν	LEU	184	37.493	2.187	-1.201	1.00	35.68	Β

ooooonnnoozonooonzonooooonzonooonzoooooonzooononz οηοηηοζοπηοηηζοοοηοοοζοη

405

ATOM	88 6 CA	LEU	184	36.837	3.073	-0.255 1.00	34.48	B
ATOM	887 CB	LEU	184	37.638	4.370	-0.100 1.00	35.48	B
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ATOM	892 0	LEU	184	35.282	3.925	-1.864 1.00	31.65	B
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ATOM	900 0	LEU	185	32.153	4.308	1.608 1.00	33.81	B
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c c c c c c 0 N C C c c c c 0 N c c c 0 0 c 0 N c

ATOM	911 CB	THR	187	31.427	11.636	0.071	1.00 28.27	B	c
ATOM	912 OG1	THR	187	32.779	11.985	0.392	1.00 31.09	B	0
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ATOM	921 0	SER	188	34.634	12.600	-2.014	1.00 39.88	B	0
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ATOM	925 CG2	ILE	189	39.070	11.281	-2.810	1.00 45.77	B	C
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ATOM	929 0	ILE	189	37.635	13.327	-5.626	1.00 48.75	B	0
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ATOM	935 OE1	GLN	190	41.333	19.625	-3.678	1.00 70.49	B	0
ATOM	936 NE2	GLN	190	39.519	19.041	-2.506	1.00 70.62	B	N
ATOM	937 C	GLN	190	40.529	14.492	-4.551	1.00 54.50	B	C
ATOM	938 0	GLN	190	41.373	14.483	-3.673	1.00 54.01	B	0
ATOM	939 N	SER	191	40.694	13.827	-5.678	1.00 54.52	B	N
ATOM	940 CA	SER	191	41.750	12.835	-5.761	1.00 54.55	B	C
ATOM	941 CB	SER	191	41.455	11.842	-6.895	1.00 51.67	B	C
ATOM	942 OG	SER	191	41.141	12.506	-8.102	1.00 44.78	B	0
ATOM	943 C	SER	191	43.127	13.451	-5.936	1.00 55.93	B	C
ATOM	944 0	.SER	191	44.137	12.780	-5.770	1.00 54.97	B	0
ATOM	945 N	ASP	192	43.175	14.731	-6.272	1.00 58.49	B	N
ATOM	946 CA	ASP	192	44.462	15.349	-6.511	1.00 61.41	B	C
ATOM	947 CB	ASP	192	44.475	16.033	-7.881	1.00 56.12	B	C
ATOM	948 CG	ASP	192	43.554	17.212	-7.957	1.00 51.17	B	C
ATOM	949 OD1	ASP	192	42.863	17.489	-6.959	1.00 50.15	B	0
ATOM	950 OD2	ASP	192	43.521	17.862	-9.023	1.00 44.73	B	0
ATOM	951 C	ASP	192	44.964	16.303	-5.424	1.00 66.24	B	C
ATOM	952 0	ASP	192	45.887	17.063	-5.663	1.00 65.77	B	0
ATOM	953 N	HIS	193	44.371	16.244	-4.234	1.00 73.45	B	N
ATOM	954 CA	HIS	193	44.968	16.813	-3.023	1.00 81.62	B	C
ATOM	955 CB	HIS	193	44.239	16.265	-1.793	1.00 82.94	B	C
ATOM	956 CG	HIS	193	44.367	17.120	-0.574	1.00 84.93	B	C
ATOM	957 CD2	HIS	193	43.639	18.178	-0.155	1.00 86.25	B	C
ATOM	958 ND1	HIS	193	45.324	16.906	0.392	1.00 85.89	B	N
ATOM	959 CE1	HIS	193	45.180	17.796	1.356	1.00 87.01	B	C
ATOM	960 NE2	HIS	193	44.164	18.579	1.048	1.00 87.56	B	N

406

ATOM	961 C	HIS	193	46.434	16.390	-2.985	1.00 86.32	B
ATOM	962 0	HIS	193	46.780	15.335	-3.506	1.00 89.16	B
ATOM	963 N	ARG	194	47.305	17.187	-2.377	1.00 90.27	B
ATOM	964 CA	ARG	194	48.720	16.832	-2.396	1.00 94.87	B
ATOM	965 CB	ARG	194	49.606	18.023	-2.003	1.00	B
ATOM	966 CG	ARG	194	49.614	18.358	-0.519	1.00	B
ATOM	967 CD	ARG	194	51.028	18.385	0.039	1.00	B
ATOM	968 NE	ARG	194	51.653	19.700	-0.052	1.00	B
ATOM	969 CZ	ARG	194	51.872	20.489	0.992	1.00	B
ATOM	970 NH1	ARG	194	52.447	21.666	0.822	1.00	B
ATOM	971 NH2	ARG	194	51.515	20.099	2.206	1.00	B
ATOM	972 C	ARG	194	48.973	15.676	-1.450	1.00 92.97	B
ATOM	973 0	ARG	194	49.986	14.993	-1.547	1.00 93.22	B
ATOM	974 N	GLU	195	48.038	15.454	-0.539	1.00 90.26	B
ATOM	975 CA	GLU	195	48.202	14.438	0.483	1.00 87.06	B
ATOM	976 CB	GLU	195	47.253	14.733	1.644	1.00 87.51	B
ATOM	977 CG	GLU	195	47.374	13.788	2.814	1.00 89.28	B
ATOM	978 CD	GLU	195	48.483	14.157	3.778	1.00 88.92	B
ATOM	979 OE1	GLU	195	49.400	14.915	3.402	1.00 88.50	B
ATOM	980 0E2	GLU	195	48.434	13.679	4.927	1.00 90.60	B
ATOM	981 C	GLU	195	47.955	13.040	-0.074	1.00 84.15	B
ATOM	982 0	GLU	195	48.557	12.069	0.377	1.00 84.55	B
ATOM	983 N	ILE	196	47.080	12.937	-1.065	1.00 79.94	B
ATOM	984 CA	ILE	196	46.715	11.640	-1.609	1.00 77.04	B
ATOM	985 CB	ILE	196	45.258	11.283	-1.261	1.00 76.26	B
ATOM	986 CG2	ILE	196	45.079	11.203	0.241	1.00 73.41	B

ATOM	987 CG1	ILE	196	44.319	12.332	-1.844	1.00 74.97	B
ATOM	988 CD1	ILE	196	42.868	11.946	-1.783	1.00 75.89	B
ATOM	989 C	ILE	196	46.881	11.561	-3.125	1.00 76.54	B
ATOM	990 0	ILE	196	46.491	10.571	-3.743	1.00 74.38	B
ATOM	991 N	GLU	197	47.456	12.597	-3.729	1.00 77.49	B
ATOM	992 CA	GLU	197	47.596	12.625	-5.181	1.00 78.27	B
ATOM	993 CB	GLU	197	48.293	13.911	-5.637	1.00 79.61	B
ATOM	994 CG	GLU	197	49.760	14.018	-5.283	1.00 85.72	B
ATOM	995 CD	GLU	197	50.448	15.218	-5.934	1.00 88.78	B
ATOM	996 0E1	GLU	197	51.690	15.174	-6.079	1.00 89.81	B
ATOM	997 0E2	GLU	197	49.752	16.200	-6.299	1.00 90.86	B
ATOM	998 C	GLU	197	48.356	11.405	-5.701	1.00 76.80	B
ATOM	999 0	GLU	197	49.454	11.099	-5.248	1.00 76.81	B
ATOM	1000 N	GLY	198	47.749	10.707	-6.653	1.00 75.14	B
ATOM	1001 CA	GLY	198	48.355	9.511	-7.202	1.00 72.34	B
ATOM	1002 C	GLY	198	47.946	8.230	-6.493	1.00 70.89	B
ATOM	1003 0	GLY	198	48.153	7.143	-7.013	1.00 69.29	B
ATOM	1004 N	ARG	199	47.352	8.357	-5.312	1.00 71.26	B
ATOM	1005 CA	ARG	199	47.126	7.214	-4.436	1.00 70.32	B
ATOM	1006 CB	ARG	199	47.618	7.544	-3.031	1.00 74.10	B
ATOM	1007 CG	ARG	199	49.106	7.797	-3.006	1.00 83.59	B
ATOM	1008 CD	ARG	199	49.602	8.217	-1.650	1.00 91.99	B
ATOM	1009 NE	ARG	199	51.056	8.139	-1.592	1.00	B
ATOM	1010 CZ	ARG	199	51.760	8.332	-0.487	1.00	B
ATOM	1011 NH1	ARG	199	53.079	8.243	-0.516	1.00	B
ATOM	1012 NH2	ARG	199	51.138	8.617	0.646	1.00	B
ATOM	1013 C	ARG	199	45.680	6.750	-4.378	1.00 67.21	B
ATOM	1014 0	ARG	199	45.382	5.730	-3.777	1.00 67.23	B
ATOM	1015 N	VAL	200	44.786	7.507	-5.001	1.00 63.27	B
ATOM	1016 CA	VAL	200	43.364	7.183	-5.016	1.00 58.38	B
ATOM	1017 CB	VAL	200	42.529	8.240	-4.274	1.00 57.40	B
ATOM	1018 CG1	VAL	200	41.049	7.967	-4.484	1.00 55.82	B
ATOM	1019 CG2	VAL	200	42.861	8.226	-2.799	1.00 55.70	B
ATOM	1020 C	VAL	200	42.859	7.126	-6.442	1.00 56.33	B
ATOM	1021 0	VAL	200	42.698	8.153	-7.095	1.00 56.53	B
ATOM	1022 N	MET	201	42.601	5.921	-6.924	1.00 55.20	B
ATOM	1023 CA	MET	201	42.062	5.744	-8.260	1.00 55.32	B
ATOM	1024 CB	MET	201	42.500	4.398	-8.830	1.00 55.79	B
ATOM	1025 CG	MET	201	42.155	4.221	-10.283	1.00 58.69	B
ATOM	1026 SD	MET	201	40.673	3.243	-10.522	1.00 64.01	B
ATOM	1027 CE	MET	201	40.321	3.598	-12.296	1.00 63.64	B
ATOM	1028 C	MET	201	40.554	5.794	-8.163	1.00 53.91	B
ATOM	1029 0	MET	201	39.950	5.013	-7.440	1.00 55.03	B
ATOM	1030 N	VAL	202	39.940	6.723	-8.875	1.00 53.21	B
ATOM	1031 CA	VAL	202	38.504	6.899	-8.744	1.00 52.50	B
ATOM	1032 CB	VAL	202	38.121	8.3S7	-8.828	1.00 47.24	B
ATOM	1033 CG1	VAL	202	36.670	8.529	-9.158	1.00 41.41	B
ATOM	1034 CG2	VAL	202	38.421	9.053	-7.509	1.00 41.18	B
ATOM	1035 C	VAL	202	37.768	6.120	-9.813	1.00 54.26	B

οοζοοοοζυζζυοζωυοοοοοοζοοο υυυοζυουυοοοοζυοοζοοουζωζζυοζυυοοοοζυυοωουοζουυυυ

407

ΑΤΟΜ	1036 0	VAL	202	37.839	6.465	-10.992	1.00 54.98	Β	0
ΑΤΟΜ	1037 Ν	THR	203	37.069	5.064	-9.394	1.00 55.90	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1038 CA	THR	203	36.356	4.210	-10.336	1.00 59.12	Β	C
ΑΤΟΜ	1039 CB	THR	203	35.896	2.875	-9.690	1.00 57.76	Β	C
ΑΤΟΜ	1040 OG1	THR	203	34.699	3.080	-8.924	1.00 55.18	Β	0
ΑΤΟΜ	1041 CG2	THR	203	36.987	2.336	-8.768	1.00 55.56	Β	C
ΑΤΟΜ	1042 C	THR	203	35.139	4.953	-10.855	1.00 61.90	Β	C
ΑΤΟΜ	1043 0	THR	203	34.806	6.041	-10.382	1.00 63.12	Β	0
ΑΤΟΜ	1044 Ν	ASP	204	34.477	4.374	-11.839	1.00 64.10	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1045 CA	ASP	204	33.344	5.038	-12.446	1.00 66.16	Β	C
ΆΤΟΜ	1046 CB	ASP	204	33.337	4.745	-13.941	1.00 70.85	Β	C
ΑΤΟΜ	1047 CG	ASP	204	34.107	3.476	-14.280	1.00 77.17	Β	C
ΆΤΟΜ	1048 OD1	ASP	204	33.557	2.369	-14.052	1.00 77.27	Β	0
ΆΤΟΜ	1049 OD2	ASP	204	35.265	3.588	-14.764	1.00 80.38	Β	0
ΆΤΟΜ	1050 C	ASP	204	32.043	4.578	-11.797	1.00 64.17	Β	C
ΆΤΟΜ	1051 0	ASP	204	30.981	4.625	-12.413	1.00 66.46	Β	0
ΆΤΟΜ	1052 Ν	ΡΗΕ	205	32.124	4.136	-10.547	1.00 60.33	Β	Ν
ΆΤΟΜ	1053 CA	ΡΗΕ	205	30.941	3.653	-9.848	1.00 57.09	Β	C
ΆΤΟΜ	1054 CB	ΡΗΕ	205	31.305	2.508	-8.904	1.00 58.44	Β	C
ΑΤΟΜ	1055 CG	ΡΗΕ	205	30.137	1.993	-8.137	1.00 58.36	Β	C
ΆΤΟΜ	1056 CD1	ΡΗΕ	205	29.870	2.465	-6.867	1.00 59.33	Β	C
ΑΤΟΜ	1057 CD2	ΡΗΕ	205	29.246	1.106	-8.722	1.00 60.27	Β	C
ΆΤΟΜ	1058 CE1	ΡΗΕ	205	28.727	2.071	-6.192	1.00 60.30	Β	C
ΑΤΟΜ	1059 CE2	ΡΗΕ	205	28.100	0.704	-8.054	1.00 61.35	Β	C
ΆΤΟΜ	1060 CZ	ΡΗΕ	205	27.839	1.190	-6.787	1.00 61.17	Β	C
ΆΤΟΜ	1061 C	ΡΗΕ	205	30.202	4.738	-9.055	1.00 54.53	Β	C
ΆΤΟΜ	1062 0	ΡΗΕ	205	30.717	5.279	-8.077	1.00 52.72	Β	0

ΆΤΟΜ	1063 Ν	GLU	206	28.981	5.040	-9.478	1.00 52.93	B	N
ΑΤΟΜ	1064 CA	GLU	206	28.152	6.010	-8.774	1.00 51.13	B	C
ΑΤΟΜ	1065 CB	GLU	206	28.037	7.300	-9.595	1.00 53.70	B	C
ΑΤΟΜ	1066 CG	GLU	206	27.201	8.385	-8.934	1.00 57.85	B	c
ΆΤΟΜ	1067 CD	GLU	206	27.691	9.796	-9.245	1.00 59.92	B	c
ΆΤΟΜ	1068 ΟΕ1	GLU	206	27.017	10.770	-8.839	1.00 61.92	B	0
ΆΤΟΜ	1069 0Ε2	GLU	206	28.748	9.936	-9.893	1.00 60.90	B	0
ΑΤΟΜ	1070 C	GLU	206	26.763	5.440	-8.513	1.00 47.24	B	c
ΆΤΟΜ	1071 0	GLU	206	25.986	5.234	-9.429	1.00 47.31	B	0
ΆΤΟΜ	1072 Ν	ASN	207	26.459	5.175	-7.254	1.00 43.16	B	N
ΑΤΟΜ	1073 CA	ASN	207	25.086	4.929	-6.854	1.00 37.74	B	C
ΑΤΟΜ	1074 CB	ASN	207	24.857	3.447	-6.593	1.00 39.88	B	C
ΑΤΟΜ	1075 CG	ASN	207	23.494	2.998	-7.059	1.00 41.36	B	C
ΑΤΟΜ	1076 OD1	ASN	207	23.376	2.105	-7.914	1.00 40.04	B	0
ΑΤΟΜ	1077 ND2	ASN	207	22.446	3.634	-6.523	1.00 39.17	B	N
ΆΤΟΜ	1078 C	ASN	207	24.736	5.714	-5.606	1.00 34.09	B	c
ΆΤΟΜ	1079 0	ASN	207	25.011	5.278	-4.484	1.00 32.93	B	0
ΑΤΟΜ	1080 Ν	VAL	208	24.131	6.877	-5.814	1.00 31.06	B	N
ΑΤΟΜ	1081 CA	VAL	208	23.780	7.766	-4.719	1.00 28.94	B	C
ΑΤΟΜ	1082 CB	VAL	208	24.660	9.046	-4.728	1.00 29.67	B	C
ΆΤΟΜ	1083 CG1	VAL	208	26.124	8.677	-4.589	1.00 30.43	B	C
ΆΤΟΜ	1084 CG2	VAL	208	24.436	9.825	-6.006	1.00 24.70	B	C
ΆΤΟΜ	1085 C	VAL	208	22.327	8.181	-4.864	1.00 29.88	B	C
ΆΤΟΜ	1086 0	VAL	208	21.841	8.390	-5.973	1.00 31.23	B	0
ΑΤΟΜ	1087 Ν	PRO	209	21.599	8.298	-3.747	1.00 31.45	B	N
ΑΤΟΜ	1088 CD	PRO	209	21.915	7.782	-2.406	1.00 31.28	B	C
ΑΤΟΜ	1089 CA	PRO	209	20.289	8.958	-3.785	1.00 28.45	0	C
ΑΤΟΜ	1090 CB	PRO	209	19.697	8.638	-2.426	1.00 28.25	B	C
ΑΤΟΜ	1091 CG	PRO	209	20.892	8.463	-1.549	1.00 30.42	B	c
ΑΤΟΜ	1092 C	PRO	209	20.387	10.467	-4.020	1.00 29.17	B	c
ΑΤΟΜ	1093 0	PRO	209	21.474	11.040	-4.003	1.00 27.51	B	0
ΑΤΟΜ	1094 Ν	.GLU	210	19.235	11.102	-4.220	1.00 32.85	B	N
ΑΤΟΜ	1095 CA	GLU	210	19.148	12.539	-4.455	1.00 33.71	B	C
ΑΤΟΜ	1096 CB	GLU	210	17.762	12.914	-4.962	1.00 39.61	B	C
ΑΤΟΜ	1097 CG	GLU	210	17.373	12.334	-6.302	1.00 51.73	B	C
ΑΤΟΜ	1098 CD	GLU	210	16.081	12.973	-6.857	1.00 61.74	B	c
ΑΤΟΜ	1099 ΟΕ1	GLU	210	15.148	13.298	-6.064	1.00 64.35	B	0
ΑΤΟΜ	1100 0Ε2	GLU	210	16.003	13.157	-8.097	1.00 67.46	B	0
ΆΤΟΜ	1101 C	GLU	210	19.427	13.355	-3.202	1.00 31.17	B	c
ΆΤΟΜ	1102 0	GLU	210	19.150	12.909	-2.089	1.00 28.89	B	0
ΑΤΟΜ	1103 Ν	GLU	211	19.979	14.553	-3.398	1.00 29.36	B	N
ΑΤΟΜ	1104 CA	GLU	211	20.047	15.546	-2.333	1.00 30.97	B	C
ΑΤΟΜ	1105 CB	GLU	211	20.886	16.759	-2.766	1.00 31.25	B	C
ΑΤΟΜ	1106 CG	GLU	211	22.143	16.448	-3.591	1.00 33.76	B	C
ΆΤΟΜ	1107 CD	GLU	211	23.166	15.622	-2.829	1.00 36.82	B	c
ΑΤΟΜ	1108 ΟΕ1	GLU	211	23.159	15.657	-1.576	1.00 37.51	B	0
ΆΤΟΜ	1109 0Ε2	GLU	211	23.980	14.928	-3.485	1.00 39.74	B	0
ΑΤΟΜ	1110 C	GLU	211	18.619	16.009	-2.014	1.00 32.21	B	c

408

ATOM	1111 0	GLU	211	17.769	16.094	-2.900	1.00 32.92	B	0
ATOM	1112 N	ASP	212	18.356	16.296	-0.746	1.00 33.11	B	N
ATOM	1113 CA	ASP	212	17.104	16.919	-0.326	1.00 31.22	B	C
ATOM	1114 CB	ASP	212	17.006	16.843	1.207	1.00 33.18	B	C
ATOM	1115 CG	ASP	212	15.875	17.694	1.788	1.00 37.82	B	C
ATOM	1116 OD1	ASP	212	15.010	18.208	1.032	1.00 38.10	B	0
ATOM	1117 OD2	ASP	212	15.861	17.846	3.030	1.00 39.62	B	0
ATOM	1118 C	ASP	212	17.094	18.372	-0.805	1.00 29.26	B	C
ATOM	1119 0	ASP	212	17.763	19.234	-0.228	1.00 27.81	B	0
ATOM	1120 N	GLY	213	16.330	18.626	-1.863	1.00 27.67	B	N
ATOM	1121 CA	GLY	213	16.248	19.952	-2.463	1.00 26.36	B	C
ATOM	1122 C	GLY	213	15.807	21.106	-1.576	1.00 26.31	B	C
ATOM	1123 0	GLY	213	16.199	22.252	-1.805	1.00 23.54	B	0
ATOM	1124 N	THR	214	14.996	20.820	-0.561	1.00 29.38	B	N
ATOM	1125 CA	THR	214	14.552	21.854	0.380	1.00 32.08	B	C
ATOM	1126 CB	THR	214	13.732	21.268	1.535	1.00 32.59	B	C
ATOM	1127 0G1	THR	214	14.618	20.560	2.414	1.00 33.19	B	0
ATOM	1128 CG2	THR	214	12.684	20.311	1.027	1.00 32.64	B	C
ATOM	1129 C	THR	214	15.788	22.468	1.033	1.00 33.20	B	C
ATOM	1130 0	THR	214	15.720	23.556	1.613	1.00 34.45	B	0
ATOM	1131 N	ARG	215	16.908	21.750	0.965	1.00 32.69	B	N
ATOM	1132 CA	ARG	215	17.994	21.986	1.903	1.00 32.87	B	C
ATOM	1133 CB	ARG	215	17.946	20.917	2.987	1.00 31.54	B	C
ATOM	1134 CG	ARG	215	18.150	21.465	4.372	1.00 31.05	B	C
ATOM	1135 CD	ARG	215	17.327	20.692	5.370	1.00 31.52	B	C
ATOM	1136 NE	ARG	215	17.244	19.263	5.060	1.00 30.75	B	N
ATOM	1137 CZ	ARG	215	17.219	18.325	6.004	1.00 31.15	B	C
ATOM	1138 NH1	ARG	215	17.135	17.031	5.704	1.00 24.64	B	N

ATOM	1139 NH2	ARG	215	17.290	18.708	7.274	1.00 33.67	B	N
ATOM	1140 C	ARG	215	19.395	22.043	1.285	1.00 33.56	B	C
ATOM	1141 0	ARG	215	20.372	22.345	1.974	1.00 32.49	B	0
ATOM	1142 N	PHE	216	19.488	21.768	-0.012	1.00 35.28	B	N
ATOM	1143 CA	PHE	216	20.788	21.626	-0.657	1.00 38.92	B	C
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ATOM	1147 CD2	PHE	216	23.337	19.866	-1.411	1.00 30.02	B	C
ATOM	1148 CE1	PHE	216	23.383	19.862	-4.179	1.00 25.89	B	C
ATOM	1149 CE2	PHE	216	24.539	19.647	-2.083	1.00 30.04	B	C
ATOM	1150 CZ	PHE	216	24.565	19.646	-3.471	1.00 26.63	B	C
ATOM	1151 C	PHE	216	21.128	22.726	-1.640	1.00 42.83	B	c
ATOM	1152 0	PHE	216	20.336	23.043	-2.528	1.00 43.81	B	0
ATOM	1153 N	HIS	217	22.326	23.284	-1.498	1.00 47.52	B	N
ATOM	1154 CA	HIS	217	22.812	24.292	-2.431	1.00 52.66	B	c
ATOM	1155 CB	HIS	217	22.869	25.642	-1.731	1.00 50.71	B	c
ATOM	1156 CG	HIS	217	21.531	26.130	-1.273	1.00 50.46	B	c
ATOM	1157 CD2	HIS	217	21.019	26.293	-0.030	1.00 50.17	B	c
ATOM	1158 ND1	HIS	217	20.531	26.491	-2.152	1.00 49.45	B	N
ATOM	1159 CE1	HIS	217	19.461	26.854	-1.467	1.00 50.58	B	C
ATOM	1160 NE2	HIS	217	19.729	26.743	-0.178	1.00 48.98	B	N
ATOM	1161 C	HIS	217	24.180	23.930	-2.979	1.00 57.43	B	C
ATOM	1162 0	HIS	217	25.180	24.121	-2.308	1.00 59.37	B	0
ATOM	1163 N	ARG	218	24.216	23.419	-4.206	1.00 64.96	B	N
ATOM	1164 CA	ARG	218	25.442	22.892	-4.802	1.00 72.47	B	C
ATOM	1165 CB	ARG	218	25.220	22.646	-6.300	1.00 78.99	B	C
ATOM	1166 CG	ARG	218	26.190	21.661	-6.954	1.00 90.87	B	C
ATOM	1167 CD	ARG	218	25.535	20.276	-7.165	1.00	B	C
ATOM	1168 NE	ARG	218	26.490	19.288	-7.654	1.001	B	N
ATOM	1169 CZ	ARG	218	26.150	18.068	-8.073	1.00	B	c
ATOM	1170 NH1	ARG	218	24.872	17.680	-8.065	1.00	B	N
ATOM	1171 NH2	ARG	218	27.081	17.221	-8.505	1.00	B	N
ATOM	1172 C	ARG	218	26.608	23.862	-4.603	1.00 73.27	B	C
ATOM	1173 0	ARG	218	27.765	23.464	-4.575	1.00 74.75	B	0
ATOM	1174 N	GLN	219	26.274	25.134	-4.441	1.00 73.30	B	N
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ATOM	1177 CG	GLN	219	25.114	27.586	-4.175	1.00 83.68	B	C
ATOM	1178 CD	GLN	219	24.098	28.401	-4.942	1.00 89.19	B	C
ATOM	1179 0E1	GLN	219	22.915	28.422	-4.599	1.00 94.35	B	0
ATOM	1180 NE2	GLN	219	24.554	29.083	-5.991	1.00 93.47	B	N
ATOM	1181 C	GLN	219	27.926	26.450	-3.151	1.00 66.77	B	C
ATOM	1182 0	GLN	219	29.042	26.950	-3.105	1.00 65.68	B	0
ATOM	1183 N	ALA	220	27.250	26.096	-2.065	1.00 62.72	B	N
ATOM	1184 CA	ALA	220	27.798	26.247	-0.724	1.00 58.15	B	C
ATOM	1185 CB	ALA	220	26.714	26.721	0.250	1.00 58.33	B	C

409

ATOM	1186 C	ALA	220	28.304	24.897	-0.295	1.00 55.57	8	c
ATOM	1187 0	ALA	220	29.020	24.768	0.694	1.00 54.79	B	0
ATOM	1188 N	SER	221	27.901	23.882	-1.046	1.00 52.69	B	N
ATOM	1189 CA	SER	221	28.148	22.512	-0.657	1.00 48.98	B	C
ATOM	1190 CB	SER	221	27.234	21.572	-1.442	1.00 48.25	B	C
ATOM	1191 OG	SER	221	27.591	20.221	-1.196	1.00 52.95	B	0
ATOM	1192 C	SER	221	29.612	22.145	-0.876	1.00 45.54	B	C
ATOM	1193 0	SER	221	30.244	22.604	-1.823	1.00 43.51	B	0
ATOM	1194 N	LYS	222	30.140	21.329	0.029	1.00 43.16	B	N
ATOM	1195 CA	LYS	222	31.494	20.805	-0.064	1.00 40.62	B	c
ATOM	1196 CB	LYS	222	32.293	21.215	1.176	1.00 42.07	B	c
ATOM	1197 CG	LYS	222	32.478	22.733	1.292	1.00 45.25	B	c
ATOM	1198 CD	LYS	222	32.723	23.204	2.724	1.00 48.85	B	c
ATOM	1199 CE	LYS	222	34.164	22.947	3.161	1.00 51.16	B	c
ATOM	1200 NZ	LYS	222	34.554	23.815	4.315	1.00 55.09	B	N
ATOM	1201 C	LYS	222	31.409	19.285	-0.183	1.00 38.00	B	C
ATOM	1202 0	LYS	222	31.643	18.554	0.777	1.00 35.80	B	0
ATOM	1203 N	CYS	223	31.073	18.833	-1.383	1.00 36.43	B	N
ATOM	1204 CA	CYS	223	30.694	17.455	-1.618	1.00 37.63	B	C
ATOM	1205 C	CYS	223	31.746	16.399	-1.325	1.00 36.41	B	C
ATOM	1206 0	CYS	223	31.424	15.223	-1.246	1.00 36.97	B	0
ATOM	1207 CB	CYS	223	30.228	17.288	-3.057	1.00 37.34	B	c
ATOM	1208 SG	CYS	223	28.629	18.083	-3.444	1.00 45.36	B	s
ATOM	1209 N	ASP	224	32.998	16.808	-1.173	1.00 35.94	B	N
ATOM	1210 CA	ASP	224	34.088	15.846	-1.114	1.00 34.10	B	C
ATOM	1211 CB	ASP	224	35.177	16.192	-2.129	1.00 33.40	B	C
ATOM	1212 CG	ASP	224	34.719	16.017	-3.560	1.00 33.62	B	C
ATOM	1213 OD1	ASP	224	33.643	15.412	-3.775	1.00 33.19	B	0
ATOM	1214 OD2	ASP	224	35.445	16.478	-4.468	1.00 33.20	B	0

ATOM	1215 C	ASP	224	34.712	15.808	0.258	1.00 34.14	B
ATOM	1216 0	ASP	224	35.558	14.953	0.532	1.00 34.57	B
ATOM	1217 N	SER	225	34.311	16.743	1.116	1.00 31.75	B
ATOM	1218 CA	SER	225	34.855	16.810	2.468	1.00 31.41	B
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ATOM	1220 OG	SER	225	33.806	17.048	4.627	1.00 34.20	B
ATOM	1221 C	SER	225	35.119	15.458	3.184	1.00 30.28	B
ATOM	1222 0	SER	225	36.241	15.195	3.603	1.00 30.27	B
ATOM	1223 N	HIS	226	34.091	14.629	3.338	1.00 29.35	B
ATOM	1224 CA	HIS	226	34.120	13.509	4.272	1.00 29.88	B
ATOM	1225 CB	HIS	226	32.688	13.036	4.527	1.00 30.92	B
ATOM	1226 CG	HIS	226	32.582	11.721	5.236	1.00 32.20	B
ATOM	1227 CD2	HIS	226	32.413	11.423	6.548	1.00 32.53	B
ATOM	1228 ND1	HIS	226	32.571	10.514	4.568	1.00 32.58	B
ATOM	1229 CE1	HIS	226	32.397	9.531	5.436	1.00 31.14	B
ATOM	1230 NE2	HIS	226	32.299	10.056	6.645	1.00 31.62	B
ATOM	1231 C	HIS	226	34.969	12.355	3.748	1.00 32.22	B
ATOM	1232 0	HIS	226	35.771	11.760	4.493	1.00 32.16	B
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ATOM	1240 0G1	THR	228	37.899	14.454	-0.891	1.00 28.15	B
ATOM	1241 CG2	THR	228	40.151	14.674	-0.146	1.00 25.42	B
ATOM	1242 C	THR	228	39.526	12.868	2.105	1.00 29.67	B
ATOM	1243 0	THR	228	40.704	12.486	2.059	1.00 30.29	B
ATOM	1244 N	HIS	229	38.923	13.232	3.229	1.00 27.72	B
ATOM	1245 CA	HIS	229	39.562	13.128	4.525	1.00 27.44	B
ATOM	1246 CB	HIS	229	38.653	13.773	5.573	1.00 25.75	B
ATOM	1247 CG	HIS	229	39.267	13.858	6.936	1.00 26.14	B
ATOM	1248 CD2	HIS	229	39.884	14.883	7.572	1.00 23.57	B
ATOM	1249 ND1	HIS	229	39.261	12.801	7.821	1.00 23.19	B
ATOM	1250 CE1	HIS	229	39.846	13.174	8.945	1.00 25.43	B
ATOM	1251 NE2	HIS	229	40.232	14.432	8.820	1.00 23.55	B
ATOM	1252 C	HIS	229	39.841	11.661	4.895	1.00 29.45	B
ATOM	1253 0	HIS	229	40.891	11.345	5.477	1.00 29.48	B
ATOM	1254 N	LEÜ	230	38.914	10.765	4.553	1.00 29.61	B
ATOM	1255 CA	LEÜ	230	39.074	9.354	4.877	1.00 30.30	8
ATOM	1256 CB	LEU	230	37.769	8.605	4.682	1.00 31.34	B
ATOM	1257 CG	LEU	230	36.876	8.864	5.886	1.00 32.18	B
ATOM	1258 CD1	LEU	230	35.554	8.130	5.753	1.00 31.32	B
ATOM	1259 CD2	LEÜ	230	37.653	8.438	7.135	1.00 30.90	B
ATOM	1260 C	LEÜ	230	40.166	8.671	4.082	1.00 31.00	B

c ο Ν C C Ο C Ο Ν C C C C N C N C 0 N C C 0 N C C 0 C C 0 N C C C C N C N C 0 N C C C C C C

410

ATOM	1261 0	LEU	230	40.971	7.934	4.664	1.00 30.12
ATOM	1262 N	ALA	231	40.206	8.913	2.770	1.00 30.56
ATOM	1263 CA	ALA	231	41.387	8.543	1.975	1.00 31.98
ATOM	1264 CB	ALA	231	41.272	9.067	0.541	1.00 32.60
ATOM	1265 C	ALA	231	42.629	9.133	2.633	1.00 31.45
ATOM	1266 0	ALA	231	43.650	8.4 62	2.771	1.00 31.71
ATOM	1267 N	GLY	232	42.520	10.389	3.042	1.00 30.90
ATOM	1268 CA	GLY	232	43.612	11.045	3.717	1.00 33.63
ATOM	1269 C	GLY	232	44.108	10.305	4.953	1.00 35.98
ATOM	1270 0	GLY	232	. 45.328	10.284	5.231	1.00 35.65
ATOM	1271 N	VAL	233	43.195	9.705	5.717	1.00 35.53
ATOM	1272 CA	VAL	233	43.666	8.971	6.881	1.00 37.07
ATOM	1273 CB	VAL	233	42.533	8.704	7.908	1.00 35.57
ATOM	1274 CG1	VAL	233	43.009	7.758	8.968	1.00 32.92
ATOM	1275 CG2	VAL	233	42.113	10.001	8.582	1.00 34.02
ATOM	1276 C	VAL	233	44.294	7.647	6.440	1.00 37.64
ATOM	1277 0	VAL	233	45.170	7.120	7.102	1.00 39.28
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ATOM	1283 C	VAL	234	45.776	5.855	4.558	1.00 43.08
ATOM	1284 0	VAL	234	46.623	5.070	4.997	1.00 43.79
ATOM	1285 N	SER	235	46.053	6.814	3.682	1.00 44.77
ATOM	1286 CA	SER	235	47.283	6.758	2.910	1.00 46.23
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ATOM	1288 OG	SER	235	46.021	6.540	0.839	1.00 42.23
ATOM	1289 C	SER	235	47.784	8.152	2.590	1.00 48.21
ATOM	1290 0	SER	235	48.595	8.343	1.684	1.00 48.69

Β0

ΒΝ

ΒC

ΒC

ΒC

Β0

ΒΝ

ΒC

ΒC

Β0

Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β 8 Β Β Β

ATOM	1291 N	GLY	236	47.304	9.130	3.345	1.00	49.94
ATOM	12 92 CA	GLY	236	47.832	10.469	3.192	1.00	52.58
ATOM	1293 C	GLY	236	49.332	10.484	3.393	1.00	53.64
ATOM	1294 0	GLY	236	49.845	9.799	4.279	1.00	53.07
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ATOM	1305 0	ARG	237	53.036	11.123	4.434	1.00	53.63
ATOM	1306 N	ASP	238	51.499	12.742	4.599	1.00	55.50
ATOM	1307 CA	ASP	238	52.045	13.309	5.831	1.00	53.79
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ATOM	1309 CG	ASP	238	53.374	15.241	4.779	1.00	61.12
ATOM	1310 OD1	ASP	238	54.346	14.462	4.622	1.00	60.35
ATOM	1311 OD2	ASP	238	53.323	16.362	4.219	1.00	63.48
ATOM	1312 C	ASP	238	51.199	13.008	7.063	1.00	50.51
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ATOM	1327 CG2	VAL	241	46.370	5.482	9.824	1.00	50.77
ATOM	1328 C	VAL	241	49.293	4.602	7.490	1.00	51.82
ATOM	1329 0	VAL	241	50.505	4.561	7.690	1.00	52.95
ATOM	1330 N	ALA	242	48.685	3.885	6.552	1.00	52.19
ATOM	1331 CA	ALA	242	49.427	3.079	5.596	1.00	53.00
ATOM	1332 CB	ALA	242	48.617	1.854	5.210	1.00	50.35
ATOM	1333 C	ALA	242	49.728	3.915	4.360	1.00	54.75
ATOM	1334 0	ALA	242	49.099	3.743	3.311	1.00	55.41
ATOM	1335 N	LYS	243	50.693	4.818	4.494	1.00	57.04

Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β ηοοζοοηηηοζοοοζοοοοζοοοοοοοζοηζζηζηηοηζοοηζ ooooozoonnonzoooonoz

411

ATOM	1336 CA	LYS	243	51.026	5.750	3.427	1.00	59.49	B	c
ATOM	1337 CB	LYS	243	52.189	6.644	3.865	1.00	62.11	B	c
ATOM	1338 CG	LYS	243	52.031	7.180	5.285	1.00	64.29	B	c
ATOM	1339 CD	LYS	243	53.160	8.135	5.673	1.00	64.68	B	c
ATOM	1340 CE	LYS	243	52.959	8.684	7.088	1.00	65.19	B	c
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ATOM	1342 C	LYS	243	51.400	4.993	2.158	1.00	60.19	B	c
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ATOM	1352 0	ALA	245	47.669	4.055	-1.544	1.00	50.88	B	0
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ATOM	1355 CB	SER	246	47.694	1.276	-4.455	1.00	50.45	B	c
ATOM	1356 OG	SER	246	47.393	1.537	-5.808	1.00	55.36	B	0
ATOM	1357 C	SER	246	45.461	2.124	-3.737	1.00	46.93	B	c
ATOM	1358 0	SER	246	44.965	1.082	-4.167	1.00	46.77	B	0
ATOM	1359 N	MET	247	44.745	3.204	-3.444	1.00	46.10	B	N
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ATOM	1363 SD	MET	247	42.988	5.289	0.244	1.00	41.25	B	S
ATOM	1364 CE	MET	247	41.356	5.749	-0.392	1.00	44.40	B	C
ATOM	1365 C	MET	247	42.401	3.226	-4.401	1.00	40.94	B	C
ATOM	1366 0	MET	247	42.695	3.891	-5.385	1.00	40.67	B	0

ATOM	1367 N	ARG	248	41,279	2,540	-4,305	1,00	40, 61	B	N
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ATOM	1369 CB	ARG	248	40,098	1,304	-6,012	1,00	46, 07	B	C
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ATOM	1371 CD	ARG	248	41,305	-0,609	-7,134	1,00	60, 10	B	c
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ATOM	1373 CZ	ARG	248	40,919	-0,813	-9, 560	1,00	74,48	B	c
ATOM	1374 NH1	ARG	248	41,407	-0,864	-10,795	1,00	78,20	B	N
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ATOM	1376 C	ARG	248	38,950	3,083	-4,601	1,00	39,77	B	C
ATOM	1377 0	ARG	248	38,554	2,480	-3,609	1,00	40,40	B	O
ATOM	1378 N	SER	249	38,297	4,136	-5,073	1,00	35, 62	B	N
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ATOM	1383 0	SER	249	35,908	4,501	-6, 498	1,00	27,14	B	0
ATOM	1384 N	LEU	250	34,740	4,019	-4,612	1,00	25,37	B	N
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ATOM	1388 CD1	LEU	250	34,903	1,214	-5,464	1,00	25,27	B	c
ATOM	1389 CD2	LEU	250	32,710	0, 065	-5,115	1,00	28,81	B	c
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ATOM	1391 0	LEU	250	32,872	5,387	-3,439	1,00	27, 07	B	0
ATOM	1392 N	ARG	251	31,599	5,539	-5,285	1,00	22,58	B	N
ATOM	1393 CA	ARG	251	30,750	6, 566	-4,664	1,00	20, 82	B	C
ATOM	1394 CB	ARG	251	30,669	7,787	-5,554	1,00	18,39	B	c
ATOM	1395 CG	ARG	251	30,297	9,005	-4,774	1,00	20, 45	B	c
ATOM	1396 CD	ARG	251	29,335	9, 883	-5,561	1,00	21, 67	B	c
ATOM	1397 NE	ARG	251	28,997	11,093	-4,839	1,00	19, 94	B	N
ATOM	1398 CZ	ARG	251	28,209	12,031	-5,331	1,00	22,92	B	C
ATOM	1399 NH1	ARG	251	27,697	11,877	-6,542	1,00	22,45	B	N
ATOM	1400 NH2	ARG	251	27,919	13,114	-4,610	1,00	28,30	B	N
ATOM	1401 C	ARG	251	29,329	6,124	-4,295	1,00	20, 66	B	C
ATOM	1402 0	ARG	251	28,442	6,030	-5,156	1,00	16, 50	B	O
ATOM	1403 N	VAL	252	29,127	5,875	-3,000	1,00	21,54	B	N
ATOM	1404 CA	VAL	252	27,852	5,381	-2,482	1,00	21,20	B	C
ATOM	1405 CB	VAL	252	27,993	4,033	-1,688	1,00	19, 63	B	c
ATOM	1406 CG1	VAL	252	28,692	3,016	-2,525	1,00	17,44	B	c
ATOM	1407 CG2	VAL	252	28,721	4,248	-0,374	1,00	18, 14	B	c
ATOM	1408 C	VAL	252	27,199	6, 384	-1,552	1,00	21,35	B	c
ATOM	1409 0	VAL	252	26, 128	6,119	-1,029	1,00	24,50	B	0
ATOM	1410 N	LEU	253	27,840	7,522	-1,333	1,00	20, 92	B	N

412

ΑΤΟΜ	1411 CA	LEU	253	27,232	8,594	-0,550	1,00	20,41	Β
ΑΤΟΜ	1412 CB	LEU	253	28,058	8,861	0, 698	1,00	19,82	Β
ΑΤΟΜ	1413 CG	LEU	253	28,172	7,724	1,711	1,00	22,59	Β
ΑΤΟΜ	1414 CD1	LEU	253	28,840	8,270	2,980	1,00	21,86	Β
ΑΤΟΜ	1415 CD2	LEU	253	26,769	7, 150	2,020	1,00	21,15	Β
ΑΤΟΜ	1416 C	LEU	253	27,099	9,896	-1,334	1,00	20, 52	Β
ΑΤΟΜ	1417 0	LEU	253	28,061	10,350	-1,956	1,00	19,48	Β
ΑΤΟΜ	1418 Ν	ASN	254	25,924	10,516	-1,303	1,00	21,23	Β
ΑΤΟΜ	1419 CA	ASN	254	25,798	11,814	-1,964	1,00	23, 98	Β
ΑΤΟΜ	1420 CB	ASN	254	24,346	12,110	-2,349	1,00	26,23	Β
ΑΤΟΜ	1421 CG	ASN	254	23,416	12,164	-1,157	1,00	25,36	Β
ΑΤΟΜ	1422 OD1	ASN	254	23,809	12,505	-0,039	1,00	23,00	Β
ΑΤΟΜ	1423 ND2	ASN	254	22,161	11,823	-1,398	1,00	28,55	Β
ΑΤΟΜ	1424 C	ASN	254	26, 339	12,941	-1,102	1,00	25, 22	Β
ΑΤΟΜ	1425 0	ASN	254	26, 926	12,700	-0,028	1,00	24,34	Β
ΑΤΟΜ	1426 Ν	CYS	255	26,151	14,171	-1,571	1,00	25,88	Β
ΑΤΟΜ	1427 CA	CYS	255	26, 802	15,302	-0,916	1,00	28,48	Β
ΑΤΟΜ	1428 C	CYS	255	26,204	15,465	0,466	1,00	29, 01	Β
ΑΤΟΜ	1429 0	CYS	255	26, 793	16, 101	1,330	1,00	30,18	Β
ΑΤΟΜ	1430 CB	CYS	255	26, 629	16, 588	-1,724	1,00	28,76	Β
ΑΤΟΜ	1431 SG	CYS	255	27,276	16, 517	-3,442	1,00	36, 42	Β
ΑΤΟΜ	1432 Ν	GLN	256	25,033	14,879	0, 685	1,00	28,37	Β
ΑΤΟΜ	1433 CA	GLN	256	24,396	15,027	1, 973	1,00	28, 98	Β
ΑΤΟΜ	1434 CB	GLN	256	22,874	15,122	1,820	1,00	28,59	Β
ΑΤΟΜ	1435 CG	GLN	256	22,359	16, 549	2,025	1,00	27,47	Β
ΑΤΟΜ	1436 CD	GLN	256	21,063	16, 820	1,300	1,00	25, 99	Β
ΑΤΟΜ	1437 ΟΕ1	GLN	256	20,388	15,895	0, 843	1,00	27,71	Β
ΑΤΟΜ	1438 ΝΕ2	GLN	256	20,710	18,088	1, 182	1,00	21,77	Β
ΑΤΟΜ	1439 C	GLN	256	24,767	13,893	2,901	1,00	28,76	Β
ΑΤΟΜ	1440 0	GLN	256	24,233	13,796	4,005	1,00	28,16	Β
ΑΤΟΜ	1441 Ν	GLY	257	25,690	13,045	2,447	1,00	29,54	Β
ΑΤΟΜ	1442 CA	GLY	257	26,200	11,964	3,280	1,00	28,50	Β

ΑΤΟΜ	1443C	GLY	257	25, 263	10,774	3,347	1,00 29,00	Β
ΑΤΟΜ	14440	GLY	257	25,513	9,795	4,060	1,00 27,09	Β
ΑΤΟΜ	1445Ν	LYS	258	24,169	10,872	2,600	1,00 30,82	Β
ΑΤΟΜ	1446CA	LYS	258	23,143	9, 844	2,595	1,00 31,63	Β
ΑΤΟΜ	1447CB	LYS	258	21,757	10,497	2,455	1,00 32,83	Β
ΑΤΟΜ	1448CG	LYS	258	20,572	9, 539	2,594	1,00 35,03	Β
ΑΤΟΜ	1449CD	LYS	258	19,575	10,016	3, 632	1,00 33,55	Β
ΑΤΟΜ	1450CE	LYS	258	18,826	11,265	3, 169	1,00 38,29	Β
ΑΤΟΜ	1451ΝΖ	LYS	258	17,669	10,963	2,256	1,00 33,52	Β
ΑΤΟΜ	1452C	LYS	258	23,420	8,904	1,433	1,00 30,72	Β
ΑΤΟΜ	14530	LYS	258	23,941	9,323	0,390	1,00 31,26	Β
ΑΤΟΜ	1454Ν	GLY	259	23,089	7,633	1, 627	1,00 28,86	Β
ΑΤΟΜ	1455CA	GLY	259	23,292	6, 635	0,586	1,00 28,66	Β
ΑΤΟΜ	1456C	GLY	259	22,214	5,590	0,739	1,00 27,16	Β
ΑΤΟΜ	14570	GLY	259	21,327	5,774	1,556	1,00 29,64	Β
ΑΤΟΜ	1458Ν	THR	260	22,263	4,499	-0,010	1,00 25,94	Β
ΑΤΟΜ	1459CA	THR	260	21,243	3, 470	0,174	1,00 24,06	Β
ΑΤΟΜ	1460CB	THR	260	20,185	3,497	-0,956	1,00 23,07	Β
ΑΤΟΜ	1461OG1	THR	260	20,716	2,860	-2,120	1,00 23,27	Β
ΑΤΟΜ	1462CG2	THR	260	19,803	4, 929	-1,294	1,00 23,82	Β
ΑΤΟΜ	1463C	THR	260	21,803	2,059	0,254	1,00 23,68	Β
ΑΤΟΜ	14640	THR	260	22,853	1,774	-0,299	1,00 23,66	Β
ΑΤΟΜ	1465Ν	VAL	261	21,083	1,174	0, 938	1,00 24,37	Β
ΑΤΟΜ	1466CA	VAL	261	21,509	-0,201	1,075	1,00 24,48	Β
ΑΤΟΜ	1467CB	VAL	261	20,511	-1,049	1,868	1,00 24,12	Β
ΑΤΟΜ	1468CG1	VAL	261	20,950	-2,486	1,814	1,00 22,98	Β
ΑΤΟΜ	1469CG2	VAL	261	20,445	-0,589	3,307	1,00 26,24	Β
ΑΤΟΜ	1470C	VAL	261	21,664	-0,856	-0,276	1,00 25,55	Β
ΑΤΟΜ	14710	VAL	261	22,598	-1,631	-0,476	1,00 25,67	Β
ΑΤΟΜ	1472Ν	SER	262	20,754	-0,560	-1,202	1,00 25,26	Β
ΑΤΟΜ	1473CA	SER	262	20,823	-1,198	-2,510	1,00 28,13	Β
ΑΤΟΜ	1474CB	SER	2 62	19,559	-0,928	-3,301	1,00 26,07	Β
ΑΤΟΜ	1475OG	SER	262	19,262	0, 447	-3,272	1,00 30,83	Β
ΑΤΟΜ	1476C	SER	262	22,038	-0,704	-3,293	1,00 30,74	Β
ΑΤΟΜ	14770	SER	2 62	22,734	-1,485	-3,974	1,00 30,74	Β
ΑΤΟΜ	1478Ν	GLY	263	22,296	0,594	-3,172	1,00 32,08	Β
ΑΤΟΜ	1479CA	GLY	263	23,413	1,196	-3,876	1,00 34,48	Β
ΑΤΟΜ	1480C	GLY	263	24,735	0,711	-3,328	1,00 35,11	Β
ΑΤΟΜ	14810	GLY	263	25,684	0,517	-4,075	1,00 36,07	Β
ΑΤΟΜ	1482Ν	THR	264	24,801	0,514	-2,019	1,00 34,36	Β
ΑΤΟΜ	1483CA	THR	264	26, 023	0,040	-1,409	1,00 34,13	Β
ΑΤΟΜ	1484CB	THR	264	25,886	-0,023	0,126	1,00 32,04	Β
ΑΤΟΜ	1485OG1	THR	264	25,904	1, 301	0, 657	1,00 29,99	Β
ΑΤΟΜ	1486CG2	THR	264	27,019	-0,816	0,741	1,00 30,83	Β
ΑΤΟΜ	1487C	THR	264	26,216	-1,361	-1,942	1,00 36,25	Β

ααοοοζοοηζοαοοαζοηοηαοζοοοοοοζοοοζοοζοΩηοοζοη ηζοοζοοοοοβωοοηηζοοζοηηοζοοποηηο

413

ΑΤΟΜ	14880	THR	264	27,305	-1,749	-2,384	1,00 36,88	Β
ΑΤΟΜ	1489Ν	LEU	265	25,122	-2,112	-1,900	1,00 36,49	Β
ΑΤΟΜ	1490CA	LEU	265	25,119	-3,489	-2,338	1,00 36,94	Β
ΑΤΟΜ	1491CB	LEU	265	23,682	-3,980	-2,408	1,00 38,26	Β
ΑΤΟΜ	1492CG	LEU	265	23,306	-5,152	-1,522	1,00 36,02	Β
ΑΤΟΜ	1493CD1	LEU	265	21,836	-5,460	-1,766	1,00 37,13	Β
ΑΤΟΜ	1494CD2	LEU	2 65	24,178	-6,351	-1,857	1,00 36,13	Β
ΑΤΟΜ	1495C	LEU	265	25,773	-3,583	-3,711	1,00 36,28	Β
ΑΤΟΜ	14960	LEÜ	265	26,781	-4,256	-3,885	1,00 36,69	Β
ΑΤΟΜ	1497Ν	ILE	266	25,196	-2,891	-4,683	1,00 36,29	Β
ΑΤΟΜ	1498CA	ILE	266	25,706	-2,929	-6, 044	1,00 35,45	Β
ΑΤΟΜ	1499CB	ILE	266	24,879	-1,982	-6,950	1,00 31,67	Β
ΑΤΟΜ	1500CG2	ILE	266	25,385	-2,047	-8,363	1,00 29,36	Β
ΑΤΟΜ	1501CG1	ILE	266	23,390	-2,379	-6,899	1,00 31,50	Β
ΑΤΟΜ	1502CD1	ILE	266	22,469	-1,530	-7,756	1,00 25,14	Β
ΑΤΟΜ	1503C	ILE	266	27,197	-2,546	-6,067	1,00 37,49	Β
ΑΤΟΜ	15040	ILE	266	27,964	-3,033	-6,904	1,00 37,39	Β
ΑΤΟΜ	1505Ν	GLY	267	27,612	-1,694	-5,134	1,00 37,97	Β
ΑΤΟΜ	1506CA	GLY	267	29, 013	-1,332	-5,061	1,00 38,87	Β
ΑΤΟΜ	1507C	GLY	267	29,894	-2,504	-4,644	1,00 41,23	Β
ΑΤΟΜ	15080	GLY	267	31,043	-2,618	-5,086	1,00 42,31	Β
ΑΤΟΜ	1509Ν	LEU	268	29,367	-3,375	-3,787	1,00 41,65	Β
ΑΤΟΜ	1510CA	LEU	268	30,122	-4,524	-3,298	1,00 42,08	Β
ΑΤΟΜ	1511CB	LEU	268	29,424	-5,170	-2,095	1,00 42,22	Β
ΑΤΟΜ	1512CG	LEU	268	29,354	-4,290	-0,844	1,00 43,99	Β
ΑΤΟΜ	1513CD1	LEU	268	28,426	-4,921	0,173	1,00 43,26	Β
ΑΤΟΜ	1514CD2	LEU	268	30,756	-4,085	-0,276	1,00 42,42	Β
ΑΤΟΜ	1515C	LEU	268	30,204	-5,529	-4,416	1,00 43,00	Β
ΑΤΟΜ	15160	LEU	268	31,120	-6,352	-4,451	1,00 41,06	Β
ΑΤΟΜ	1517Ν	GLÜ	269	29,238	-5,460	-5,331	1,00 43,87	Β
ΑΤΟΜ	1518CA	GLU	269	29,213	-6,378	-6,459	1,00 46,33	Β

ΑΤΟΜ	1519 CB	GLU	269	27,818	-6, 445	-7,064	1,00	43,85	Β
ΑΤΟΜ	1520 CG	GLU	269	27,622	-7,621	-7,999	1,00	42,78	Β
ΑΤΟΜ	1521 CD	GLU	269	26, 619	-7,328	-9,103	1,00	43,42	Β
ΑΤΟΜ	1522 0Ε1	GLU	269	25, 667	-6,554	-8,869	1,00	42, 07	Β
ΑΤΟΜ	1523 ΟΕ2	GLU	269	26,788	-7,873	-10,214	1,00	45,39	Β
ΑΤΟΜ	1524 C	GLU	269	30,220	-5,929	-7,517	1,00	48,39	Β
ΑΤΟΜ	1525 0	GLU	269	30,919	-6,754	-8,110	1,00	49, 72	Β
ΑΤΟΜ	1526Ν	ΡΗΕ	270	30,297	-4,619	-7,739	1,00	49, 23	Β
ΑΤΟΜ	1527 CA	ΡΗΕ	270	31,364	-4,030	-8,538	1,00	48,36	Β
ΑΤΟΜ	1528 CB	ΡΗΕ	270	31,211	-2,505	-8,522	1,00	47,34	Β
ΑΤΟΜ	1529 CG	ΡΗΕ	270	32,293	-1,761	-9,257	1,00	48,28	Β
ΑΤΟΜ	1530 CD1	ΡΗΕ	270	32,085	-1,306	-10,552	1,00	48,57	Β
ΑΤΟΜ	1531CD2	ΡΗΕ	270	33,504	-1,475	-8,641	1,00	46, 97	Β
ΑΤΟΜ	1532 CE1	ΡΗΕ	270	33,059	-0,581	-11,217	1,00	46,26	Β
ΑΤΟΜ	1533 CE2	ΡΗΕ	270	34,479	-0,752	-9,302	1,00	47,34	Β
ΑΤΟΜ	1534 CZ	ΡΗΕ	270	34,254	-0,306	-10,591	1,00	47,47	Β
ΑΤΟΜ	1535 C	ΡΗΕ	270	32,730	-4,454	-7,976	1, 00	48,75	Β
ΑΤΟΜ	1536 0	ΡΗΕ	270	33,635	-4,802	-8,727	1,00	48,85	Β
ΑΤΟΜ	1537 Ν	ILE	271	32,882	-4,442	-6, 658	1,00	49,09	Β
ΑΤΟΜ	1538 CA	ILE	271	34,162	-4,801	-6,071	1,00	51,75	Β
ΑΤΟΜ	1539 CB	ILE	271	34,193	-4,501	-4,566	1,00	52,01	Β
ΑΤΟΜ	1540 CG2	ILE	271	35,275	-5,324	-3,886	1,00	49,86	Β
ΑΤΟΜ	1541 CG1	ILE	271	34,422	-3,005	-4,346	1,00	52,71	Β
ΑΤΟΜ	1542 CD1	ILE	271	34,765	-2,638	-2,916	1, 00	54,18	Β
ΑΤΟΜ	1543 C	ILE	271	34,484	-6,272	-6,291	1,00	54,91	Β
ΑΤΟΜ	1544 0	ILE	271	35,629	-6,627	-6,577	1,00	54, 18	Β
ΑΤΟΜ	1545 Ν	ARG	272	33,467	-7,121	-6,164	1,00	58,06	Β
ΑΤΟΜ	1546 CA	ARG	272	33,610	-8,557	-6,376	1,00	60,91	Β
ΑΤΟΜ	1547 CB	ARG	272	32,333	-9,274	-5,934	1,00	62,27	Β
ΑΤΟΜ	1548 CG	ARG	272	32,265	-10,749	-6, 317	1,00	62, 63	Β
ΑΤΟΜ	1549 CD	ARG	272	33,258	-11,598	-5,531	1,00	62, 94	Β
ΑΤΟΜ	1550 ΝΕ	ARG	272	33,136	-13,000	-5,914	1,00	66,12	Β
ΑΤΟΜ	1551 CZ	ARG	272	34,131	-13,878	-5,876	1,00	67, 67	Β
ΑΤΟΜ	1552 ΝΗ1	ARG	272	33,923	-15,132	-6,252	1,00	67,95	Β
ΑΤΟΜ	1553 ΝΗ2	ARG	272	35,329	-13,503	-5,456	1,00	69, 21	Β
ΑΤΟΜ	1554 C	ARG	272	33,870	-8,846	-7,847	1,00	62,21	Β
ΑΤΟΜ	1555 0	ARG	272	34,764	-9,616	-8,196	1,00	63,03	Β
ΑΤΟΜ	1556Ν	LYS	273	33,074	-8,221	-8,701	1,00	62, 61	Β
ΑΤΟΜ	1557 CA	LYS	273	33,251	-8,323	-10,132	1,00	64,08	Β
ΑΤΟΜ	1558 CB	LYS	273	32,341	-7,313	-10,825	1,00	64,38	Β
ΑΤΟΜ	1559 CG	LYS	273	32,239	-7,493	-12,320	1,00	67,49	Β
ΑΤΟΜ	1560 CD	LYS	273	31,427	-8,739	-12,660	1,00	73,19	Β
ΑΤΟΜ	1561CE	LYS	273	29,976	-8,594	-12,216	1,00	75,81	Β
ΑΤΟΜ	1562 ΝΖ	LYS	273	29,238	-7,554	-13,000	1,00	81,17	Β

ζωωωωωζοωζζωζωωωωζοωωωωωωζοωωωωωωωωωζοωοοωωω ωζοωωωωωωζοωωζοωωωωωωζοωωωωωωζο

414

ATOM	1563 C	LYS	273	34,708	-8,048 -10,482	1,00 65,41	B
ATOM	1564 0	LYS	273	35,328	-8,792	-11,229	1,00	66, 02	B
ATOM	1565 N	SER	274	35,253	-6, 974	-9,925	1,00	68,14	B
ATOM	1566 CA	SER	274	36, 656	-6, 628	-10,118	1,00	69,59	B
ATOM	1567 CB	SER	274	37,015	-5,384	-9, 310	1,00	67,55	B
ATOM	1568 OG	SER	274	36,241	-4,284	-9,727	1,00	67,09	B
ATOM	1569 C	SER	274	37,551	-7,764	-9,670	1,00	71,55	B
ATOM	1570 0	SER	274	38,246	-8,373	-10,475	1,00	72, 19	B
ATOM	1571 N	GLN	275	37,525	-8,040	-8,372	1,00	74,22	B
ATOM	1572 CA	GLN	275	38,417	-9, 023	-7,777	1,00	77, 85	B
ATOM	1573 CB	GLN	275	37,936	-9, 379	-6, 369	1,00	76, 85	B
ATOM	1574 CG	GLN	275	38,908	-10,221	-5,574	1,00	76, 18	B
ATOM	1575 CD	GLN	275	38,196	-11,209	-4,675	1,00	76,76	B
ATOM	1576 OE1	GLN	275	37,049	-11,572	-4,928	1,00	77,71	B
ATOM	1577 NE2	GLN	275	38,870	-11,648	-3,619	1,00	76, 78	B
ATOM	1578 C	GLN	275	38,524	-10,289	-8,629	1,00	80,71	B
ATOM	1579 0	GLN	275	39, 545	-10,967	-8,606	1,00	80, 41	B
ATOM	1580 N	LEU	276	37,481	-10,602	-9, 388	1,00	84,76	B
ATOM	1581 CA	LEU	276	37,564	-11,713	-10,324	1,00	89,24	B
ATOM	1582 CB	LEU	276	36, 204	-11,978	-10,971	1,00	87,78	B
ATOM	1583 CG	LEU	276	35,112	-12,504	-10,039	1,00	87,27	B
ATOM	1584 CD1	LEU	276	33,844	-12,767	-10,833	1,00	85, 86	B
ATOM	1585 CD2	LEU	276	35,591	-13,768	-9,351	1,00	85,57	B
ATOM	1586 C	LEU	276	38,598	-11,420	-11,405	1, 00	92,06	B
ATOM	1587 0	LEU	276	39,735	-11,884	-11,324	1, 00	94,30	B
ATOM	1588 N	VAL	277	38,206	-10,638	-12,406	1,00	94,47	B
ATOM	1589 CA	VAL	277	39,058	-10,389	-13,567	1,00	96, 12	B
ATOM	1590 CB	VAL	277	38,306	-9,555	-14,652	1,00	95, 15	B
ATOM	1591 CG1	VAL	277	37,071	-10,292	-15,118	1,00	93, 14	B
ATOM	1592 CG2	VAL	277	37,928	-8,196	-14,109	1,00	93,32	B
ATOM	1593 C	VAL	277	40,378	-9,686	-13,222	1,00	97, 93	B
ATOM	1594 0	VAL	277	41,159	-9,353	-14,107	1,00	97,39	B

c ο Ν C C 0 C O N C C C C O N C O N C C C C C c 0 N C C C c c 0

ATOM	1595 N	GLN	278	40,630	-9,467	-11,939		1,00101,32
ATOM	1596 CA	GLN	278	41,830	-8,754	-11,522		1,00105,97
ATOM	1597 CB	GLN	278	41,490	-7,782	-10,392		1,00105,35
ATOM	1598 CG	GLN	278	41,943	-6,352	-10,628		1,00103,69
ATOM	1599 CD	GLN	278	41,433	-5,404	-9,557		1,00102,60
ATOM	1600 0E1	GLN	278	41,461	-4,182	-9,726		1,00101,28
ATOM	1601NE2	GLN	278	40, 959	-5,965	-8,447		1,00100,13
ATOM	1602 C	GLN	278	42,909	-9,723	-11,057		1,00108,32
ATOM	1603 0	GLN	278	42,614	-10,809	-10,563		1,00109,28
ATOM	1604 N	PRO	279	44,181	-9,335	-11,206		1,00109,09
ATOM	1605 CD	PRO	279	44,637	-8,017	-11,676		1,00107,47
ATOM	1606 CA	PRO	279	45,300	-10,176	-10,768		1,00110,86
ATOM	1607 CB	PRO	279	46, 530	-9, 402	-11,226		1,00107,87
ATOM	1608 CG	PRO	279	46,078	-7,984	-11,247		1,00106, 50
ATOM	1609 C	PRO	279	45,271	-10,355	-9,257		1,00111,43
ATOM	1610 0	PRO	279	44,978	-9, 413	-8,520		1,00113,76
ATOM	1611 N	VAL	280	45,588	-11,564	-8,804		1,00110,51
ATOM	1612 CA	VAL	280	45,386	-11,947	-7,411		1,00109,51
ATOM	1613 CB	VAL	280	45,741	-13,435	-7,179		1,00111,61
ATOM	1614 CG1	VAL	280	44,843	-14,319	-8,025		1,00112,81
ATOM	1615 CG2	VAL	280	47,198	-13,688	-7,524		1,00113,25
ATOM	1616C	VAL	280	46,188	-11,099	-6, 434		1,00106,06
ATOM	1617 0	VAL	280	47,391	-10,925	-6, 583		1,00106,05
ATOM	1618 N	GLY	281	45,502	-10,572	-5,429		1,00102,30
ATOM	1619 CA	GLY	281	46, 161	-9,771	-4,420	1	, 00	96, 08
ATOM	1620 C	GLY	281	45,214	-9,508	-3,272	1	, 00	90,39
ATOM	1621 0	.GLY	281	44,008	-9,683	-3,415	1	, 00	91,92
ATOM	1622 N	PRO	282	45,731	-9,088	-2,114	1	, 00	85, 97
ATOM	1623 CD	PRO	282	47,160	-8,858	-1,846	1	, 00	87,84
ATOM	1624 CA	PRO	282	44,896	-8,825	-0,937	1	, 00	80, 46
ATOM	1625 CB	PRO	282	45,908	-8,715	0, 199	1	, 00	84,08
ATOM	1626CG	PRO	282	47,160	-8,263	-0,471	1	, 00	87, 49
ATOM	1627 C	PRO	282	44,049	-7,556	-1,086	1	, 00	74,39
ATOM	1628 0	PRO	282	44,553	-6, 508	-1,516	1	, 00	72,54
ATOM	1629 N	LEU	283	42,767	-7,655	-0,730	1	, 00	68, 07
ATOM	1630 CA	LEU	283	41,861	-6, 508	-0,783	1	, 00	61, 93
ATOM	1631CB	LEU	283	40, 682	-6, 782	-1,726	1	, 00	60,52
ATOM	1632 CG	LEU	283	41,009	-7,186	-3,163	1	, 00	60, 95
ATOM	1633 CD1	LEU	283	39,834	-6,834	-4,064	1	, 00	60, 01
ATOM	1634 CD2	LEU	283	42,266	-6,475	-3,631	1	, 00	62, 63
ATOM	1635 C	LEU	283	41,315	-6, 118	0,585	1	, 00	57,20
ATOM	1636 0	LEU	283	40,773	-6, 943	1, 316	1	, 00	54,88
ATOM	1637 N	VAL	284	41,472	-4,844	0, 919	1	, 00	52,54

B

B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B

N C C c c o N C O N C C C C C O N C C C C C O N C C O N C C C C C O N C C C C C C O N

415

ΑΤΟΜ	1638 CA	VAL	284	40,759	-4,245	2,037	1,00	47,36	Β	C
ΑΤΟΜ	1639 CB	VAL	284	41,674	-3,304	2, 846	1,00	45,36	Β	C
ΑΤΟΜ	1640 CG1	VAL	284	40,929	-2,737	4,029	1,00	45,93	Β	C
ΑΤΟΜ	1641 CG2	VAL	284	42,887	-4,050	3,322	1,00	42,54	Β	C
ΑΤΟΜ	1642 C	VAL	284	39,591	-3,440	1,473	1,00	44,41	Β	C
ΑΤΟΜ	1643 0	VAL	284	39,694	-2,814	0,419	1, 00	44,27	Β	0
ΑΤΟΜ	1644 Ν	VAL	285	38,465	-3,472	2,166	1,00	41,51	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1645 CA	VAL	285	37,341	-2,636	1,769	1,00	38,92	Β	C
ΑΤΟΜ	1646 CB	VAL	285	36, 171	-3,503	1,299	1,00	37, 13	Β	C
ΑΤΟΜ	1647 CG1	VAL	285	35,051	-2,645	0,775	1,00	35, 52	Β	C
ΑΤΟΜ	1648 CG2	VAL	285	36, 660	-4,442	0,240	1,00	36, 78	Β	C
ΑΤΟΜ	1649 C	VAL	285	36, 935	-1,794	2, 975	1,00	35, 14	Β	C
ΑΤΟΜ	1650 0	VAL	285	36,583	-2,329	4,033	1,00	36,12	Β	0
ΑΤΟΜ	1651 Ν	LEU	286	37,024	-0,480	2,835	1,00	29,16	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1652 CA	LEU	286	36, 689	0, 388	3, 943	1,00	27,92	Β	C
ΑΤΟΜ	1653 CB	LEU	286	37,665	1,552	4,026	1,00	24, 63	Β	C
ΑΤΟΜ	1654 CG	LEU	286	37,299	2, 689	4,975	1,00	23,37	Β	C
ΑΤΟΜ	1655 CD1	LEU	286	37,193	2,208	6, 431	1,00	21,39	Β	C
ΑΤΟΜ	1656 CD2	LEU	286	38,360	3,758	4,829	1,00	23,59	Β	C
ΑΤΟΜ	1657 C	LEU	286	35,278	0,908	3,742	1,00	28,41	Β	C
ΑΤΟΜ	1658 0	LEU	286	34,984	1,517	2,714	1,00	29, 12	Β	0
ΑΤΟΜ	1659 Ν	LEU	287	34,414	0, 663	4,726	1,00	28,37	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1660 CA	LEU	287	32,998	1,003	4,635	1,00	28,51	Β	C
ΑΤΟΜ	1661CB	LEU	287	32,175	-0,275	4,784	1,00	32,94	Β	C
ΑΤΟΜ	1662 CG	LEU	287	32,022	-1,197	3,572	1,00	36, 53	Β	C
ΑΤΟΜ.	1663 CD1	LEU	287	31,746	-2,615	4,052	1,00	37, 57	Β	C
ΑΤΟΜ	1664 CD2	LEU	287	30,878	-0,692	2, 667	1,00	37, 50	Β	C
ΑΤΟΜ	1665 C	LEU	287	32,560	2,022	5,701	1,00	26, 32	Β	C
ΑΤΟΜ	1666 0	LEU	287	31,825	1,682	6, 636	1,00	25,55	Β	0
ΑΤΟΜ	1667 Ν	PRO	288	32,989	3,285	5, 564	1,00	25, 64	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1668 CD	PRO	288	33,477	3,896	4,314	1, 00	26, 22	Β	C
ΑΤΟΜ	1669CA	PRO	288	32,781	4,299	6, 603	1,00	25,01	Β	C
ΑΤΟΜ	1670 CB	PRO	288	33,736	5,411	6,196	1,00	25, 67	Β	C
ΑΤΟΜ	1671CG	PRO	288	33,688	5,361	4,683	1,00	24,95	Β	C
ΑΤΟΜ	1672C	PRO	288	31,336	4,799	6, 659	1,00	24,78	Β	C
ΑΤΟΜ	16730	PRO	288	31,099	6, 009	6, 677	1, 00	24,06	Β	0
ΑΤΟΜ	1674Ν	LEU	289	30,381	3,871	6, 682	1,00	24,21	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1675CA	LEU	289	28,961	4,213	6,708	1,00	24,93	Β	C
ΑΤΟΜ	1676CB	LEU	289	28,414	4,234	5,277	1,00	21,80	Β	C
ΑΤΟΜ	1677CG	LEU	289	28,726	2,999	4,424	1,00	21,73	Β	C
ΑΤΟΜ	1678CD1	LEU	289	27,882	1,824	4,854	1,00	22,83	Β	C
ΑΤΟΜ	1679CD2	LEU	289	28,461	3,318	2,970	1,00	21, 63	Β	C
ΑΤΟΜ	1680C	LEU	289	28,165	3,210	7,557	1,00	25,83	Β	C
ΑΤΟΜ	16810	LEU	289	28,615	2,087	7,787	1,00	26,10	Β	0
ΑΤΟΜ	1682Ν	ALA	290	26,987	3, 613	8,022	1,00	26, 31	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1683CA	ALA	290	26, 088	2, 683	8,709	1,00	25,80	Β	C
ΑΤΟΜ	1684CB	ALA	290	26,142	2,912	10,220	1,00	22,49	Β	C
ΑΤΟΜ	1685C	ALA	290	24,658	2,860	8,220	1,00	27,47	Β	C
ΑΤΟΜ	16860	ALA	290	24,266	3, 938	7,756	1,00	26, 91	Β	Ο
ΑΤΟΜ	1687Ν	GLY	291	23,881	1,789	8,327	1,00	29,54	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1688CA	GLY	291	22,435	1, 910	8,311	1,00	30,47	Β	C
ΑΤΟΜ	1689C	GLY	291	21,837	1,040	9,397	1,00	31,26	Β	C
ΑΤΟΜ	16900	GLY	291	22,557	0, 577	10,275	1,00	31, 62	Β	0
ΑΤΟΜ	1691Ν	GLY	292	20,530	0, 801	9, 340	1,00	33,20	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1692CA	GLY	292	19,939	-0,177	10,239	1,00	31,71	Β	C
ΑΤΟΜ	1693C	GLY	292	20,446	-1,550	9, 851	1,00	32, 14	Β	C
ΑΤΟΜ	16940	GLY	292	20,856	-1,719	8,707	1,00	31,02	Β	Ο
ΑΤΟΜ	1695Ν	TYR	293	20,437	-2,508	10,784	1,00	33,24	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1696CA	TYR	293	20,782	-3,900	10,476	1,00	33,89	Β	C
ΑΤΟΜ	1697CB	TYR	293	20,391	-4,856	11,627	1,00	36, 33	Β	C
ΑΤΟΜ	1698CG	TYR	293	20,208	-6,306	11,192	1,00	37,79	Β	C
ΑΤΟΜ	1699CD1	TYR	293	21,258	-7,219	11,258	1,00	38,75	Β	C
ΑΤΟΜ	1700CE1	TYR	293	21,117	-8,501	10,764	1,00	38,29	Β	C
ΑΤΟΜ	1701CD2	TYR	293	19,008	-6, 730	10,631	1,00	38,47	Β	C
ΑΤΟΜ	1702CE2	TYR	293	18,853	-7,998	10,139	1,00	37,87	Β	C
ΑΤΟΜ	1703CZ	TYR	293	19,905	-8,884	10,200	1,00	40,01	Β	C
ΑΤΟΜ	1704ΟΗ	TYR	293	19,731	-10,145	9, 667	1,00	40, 12	Β	0
ΑΤΟΜ	1705C	TYR	293	20,064	-4,318	9,208	1,00	34,23	Β	C
ΑΤΟΜ	17060	TYR	293	18,855	-4,168	9,090	1,00	32, 68	Β	0
ΑΤΟΜ	1707Ν	SER	294	20,831	-4,825	8,252	1,00	36, 49	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1708CA	SER	294	20,296	-5,257	6, 971	1,00	37,92	Β	C
ΑΤΟΜ	1709CB	SER	294	20,802	-4,365	5,842	1,00	37,02	Β	C
ΑΤΟΜ	1710OG	SER	294	20,222	-4,748	4,601	1,00	36,27	Β	0
ΑΤΟΜ	1711C	SER	294	20,785	-6,666	6, 730	1,00	40, 68	Β	C
ΑΤΟΜ	17120	SER	294	21,995	-6, 919	6, 637	1,00	39,86	Β	0
ΑΤΟΜ	1713Ν	ARG	295	19,848	-7,593	6, 621	1,00	43,03	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1714CA	ARG	295	20,250	-8,969	6,436	1,00	44,95	Β	C

416

ATOM	1715CB	ARG	295	19,035	-9,900	6, 559	1,00	46,57	B
ATOM	1716CG	ARG	295	18,604	-10,555	5,276	1,00	49,25	B
ATOM	1717CD	ARG	295	18,893	-12,030	5, 331	1,00	51,43	B
ATOM	1718NE	ARG	295	17,661	-12,797	5, 434	1,00	54,06	B
ATOM	1719CZ	ARG	295	17,620	-14,104	5, 653	1,00	54,98	B
ATOM	1720NH1	ARG	295	18,751	-14,786	5, 790	1,00	56, 63	B
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ATOM	17230	ARG	295	21, 975	-9,718	4,948	1,00	44,39	B
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ATOM	1729C	VAL	296	22,342	-7,981	2,665	1,00	41, 93	B
ATOM	17300	VAL	296	23,240	-8,588	2,058	1,00	40,42	B
ATOM	1731N	LEU	297	22,555	-6, 833	3,317	1,00	40,51	B
ATOM	1732CA	LEU	297	23,873	-6,198	3,334	1,00	39,85	B
ATOM	1733CB	LEU	297	23,808	-4,809	3,992	1,00	36, 62	B
ATOM	1734CG	LEU	297	25,093	-3,965	4,013	1,00	33,08	B
ATOM	1735CD1	LEU	297	25,497	-3,593	2,611	1,00	32,37	B
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ATOM	1737C	LEU	297	24,850	-7,073	4,100	1,00	41, 61	B
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ATOM	1739N	ASN	298	24,381	-7,699	5,173	1,00	43,04	B
ATOM	1740CA	ASN	298	25,259	-8,577	5,935	1, 00	44,53	B
ATOM	1741CB	ASN	298	24,556	-9, 083	7, 192	1,00	'43,88	B
ATOM	1742CG	ASN	298	24,704	-8,136	8,358	1,00	43,04	B
ATOM	1743OD1	ASN	298	24,706	-6, 919	8,186	1,00	43,95	B
ATOM	1744ND2	ASN	298	24,837	-8,689	9,554	1,00	42,99	B
ATOM	1745C	ASN	298	25,710	-9,756	5,083	1,00	45,13	B
ATOM	17460	ASN	298	26,889	-10,114	5,074	1,00	47,16	B

ATOM	1747 N	ALA	299	24,763	-10,345	4,363	1, 00	44,07	B
ATOM	1748 CA	ALA	299	25,055	-11,440	3, 456	1,00	43,47	B
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ATOM	1752 N	ALA	300	26,071	-10,056	1,747	1,00	42, 89	B
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ATOM	1754 CB	ALA	300	26,675	-8,321	0, 123	1,00	37,77	B
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ATOM	1757 N	CYS	301	28,398	-8,947	2, 694	1,00	44,23	B
ATOM	1758 CA	CYS	301	29,648	-8,840	3,414	1,00	45,71	B
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ATOM	1760 SG	CYS	301	29, 438	-6, 352	4,500	1,00	43,18	B
ATOM	1761 C	CYS	301	30,228	-10,224	3, 612	1,00	47,63	B
ATOM	1762 O	CYS	301	31,383	-10,466	3,287	1,00	47,12	B
ATOM	1763 N	GLN	302	29,402	-11,137	4,111	1,00	51,11	B
ATOM	17 64 CA	GLN	302	29,784	-12,532	4,238	1,00	54,23	B
ATOM	1765 CB	GLN	302	28,601	-13,345	4,729	1,00	55,02	B
ATOM	1766 CG	GLN	302	28,766	-14,830	4,489	1,00	57,93	B
ATOM	1767 CD	GLN	302	27,821	-15,644	5,325	1,00	59,06	B
ATOM	1768 0E1	GLN	302	26, 660	-15,823	4,964	1,00	60,77	B
ATOM	1769 NE2	GLN	302	28,307	-16,140	6, 460	1,00	61,10	B
ATOM	1770 C	GLN	302	30,290	-13,132	2,929	1,00	56,72	B
ATOM	1771 O	GLN	302	31,296	-13,840	2,913	1,00	56, 31	B
ATOM	1772 N	ARG	303	29,596	-12,862	1,830	1, 00	59,07	B
ATOM	1773 CA	ARG	303	30,067	-13,342	0,542	1,00	62,00	B
ATOM	1774 CB	ARG	303	29,103	-12,924	-0,564	1,00	65,78	B
ATOM	1775 CG	ARG	303	29, 606	-13,207	-1,966	1,00	73,70	B
ATOM	1776 CD	ARG	303	30,386	-14,512	-2,031	1, 00	81,75	B
ATOM	1777 NE	ARG	303	30,633	-14,969	-3,399	1,00	89,51	B
ATOM	1778 CZ	ARG	303	31,436	-15,984	-3,699	1,00	94,37	B
ATOM	1779 NH1	ARG	303	31,611	-16,348	-4,963	1,00	98,35	B
ATOM	1780 NH2	ARG	303	32,070	-16, 631	-2,727	1,00	97,91	B
ATOM	1781 C	ARG	303	31,477	-12,811	0,255	1,00	61,71	B
ATOM	1782 O	ARG	303	32,407	-13,602	0, 077	1,00	62, 9 6	B
ATOM	1783 N	LEU	304	31,647	-11,488	0, 227	1,00	59, 43	B
ATOM	1784 CA	LEU	304	32,971	-10,898	0,007	1,00	57,53	B
ATOM	1785 CB	LEU	304	32,891	-9, 371	-0,032	1,00	54,34	B
ATOM	1786 CG	LEU	304	32,255	-8,734	-1,268	1,00	52,05	B
ATOM	1787 CD1	LEU	304	32,077	-7,257	-1,037	1,00	52,38	B
ATOM	1788 CD2	LEU	304	33,112	-8, 967	-2,490	1,00	50, 60	B
ATOM	1789 C	LEU	304	33,997	-11,309	1,066	1,00	57,95	B

ωωωζυζζοοζοοοοωοζυυυουυοζυυοοζυο ζυυοοζουοοζυυωοοζοοοοοζωοζοοουζυζζυοζοωοοου

417

ATOM	1790 0	LEU	304	35,203	-11,297	0, 809	1,00	57, 93	B
ATOM	1791 N	ALA	305	33,531	-11,666	2,257	1,00	58,05	B
ATOM	17 92 CA	ALA	305	34,442	-12,134	3,287	1,00	59,23	B
ATOM	1793 CB	ALA	305	33,734	-12,190	4,635	1,00	56,74	B
ATOM	1794 C	ALA	305	34,965	-13,515	2,905	1,00	61,55	B
ATOM	1795 0	ALA	305	36, 163	-13,785	3,025	1,00	60, 10	B
ATOM	1796 N	ARG	306	34,061	-14,374	2,428	1,00	65,01	B
ATOM	1797 CA	ARG	306	34,389	-15,766	2,098	1,00	67, 69	B
ATOM	1798 CB	ARG	306	33,117	-16,562	1,772	1,00	70,93	B
ATOM	1799 CG	ARG	306	32,222	-16,781	2, 978	1,00	76,23	B
ATOM	1800 CD	ARG	306	31,075	-17,736	2,703	1,00	81,71	B
ATOM	1801 NE	ARG	306	30,394	-18,093	3, 948	1,00	88,37	B
ATOM	1802 CZ	ARG	306	29,232	-18,738	4,016	1,00	91, 88	B
ATOM	1803 NH1	ARG	306	28,693	-19,016	5,202	1,00	93, 39	B
ATOM	1804 NH2	ARG	306	28,609	-19,102	2, 899	1,00	94,36	B
ATOM	1805 C	ARG	306	35,348	-15,843	0, 921	1,00	66, 50	B
ATOM	1806 O	ARG	306	36,274	-16,655	0, 911	1,00	67,91	B
ATOM	1807 N	ALA	307	35,119	-14,989	-0,068	1,00	63,54	B
ATOM	1808 CA	ALA	307	36, 020	-14,861	-1,205	1,00	59, 80	B
ATOM	1809 CB	ALA	307	35,355	-14,024	-2,301	1,00	57,91	B
ATOM	1810 C	ALA	307	37,357	-14,232	-0,804	1,00	57,82	B
ATOM	1811 O	ALA	307	38,131	-13,823	-1,660	1,00	59, 09	B
ATOM	1812 N	GLY	308	37,626	-14,134	0,492	1,00	54,92	B
ATOM	1813 CA	GLY	308	38,963	-13,757	0, 909	1,00	51,44	B
ATOM	1814 C	GLY	308	39,210	-12,286	1, 178	1,00	49,16	B
ATOM	1815 O	GLY	308	40,329	-11,899	1,516	1,00	48,32	B
ATOM	1816N	VAL	309	38,180	-11,456	1,047	1,00	48,13	B
ATOM	1817 CA	VAL	309	38,370	-10,021	1,235	1,00	46,11	B
ATOM	1818 CB	VAL	309	37,356	-9,209	0, 421	1,00	44,93	B
ATOM	1819 CG1	VAL	309	37,720	-7,748	0, 489	1,00	44, 68	B
ATOM	1820 CG2	VAL	309	37,329	-9,689	-1,027	1,00	42,19	B
ATOM	1821 C	VAL	309	38,264	-9,607	2,704	1,00	46,55	B
ATOM	1822 O	VAL	309	37,516	-10,209	3, 472	1,00	49, 09	B

ATOM	1823N	VAL	310	39,030	-8,587	3,091	1,00	45,59	B
ATOM	1824CA	VAL	310	38,948	-8,015	4,437	1,00	44,13	B
ATOM	1825CB	VAL	310	40,353	-7,668	4,994	1,00	45,86	B
ATOM	1826CG1	VAL	310	40,219	-6,873	6,295	1,00	46,71	B
ATOM	1827CG2	VAL	310	41,164	-8,939	5,221	1,00	46, 65	B
ATOM	1828C	VAL	310	38,125	-6,726	4,433	1,00	42,98	B
ATOM	18290	VAL	310	38,601	-5,679	3, 982	1,00	43,01	B
ATOM	1830N	LEU	311	36, 898	-6,799	4,942	1,00	41,73	B
ATOM	1831CA	LEU	311	36, 047	-5,612	5,081	1,00	38,57	B
ATOM	1832CB	LEU	311	34,578	-5,978	4,883	1,00	38,91	B
ATOM	1833CG	LEU	311	34,197	-6,356	3, 455	1,00	41,16	B
ATOM	1834CD1	LEU	311	35,473	-6, 615	2, 644	1,00	43,08	B
ATOM	1835CD2	LEU	311	33,280	-7,585	3, 481	1,00	40,54	B
ATOM	1836C	LEU	311	36,210	-4,974	6, 448	1,00	36,32	B
ATOM	18370	LEU	311	35,990	-5,630	7,471	1,00	33,22	B
ATOM	1838N	VAL	312	36,598	-3,696	6, 454	1,00	36,10	B
ATOM	1839CA	VAL	312	36, 634	-2,901	7, 682	1,00	36,13	B
ATOM	1840CB	VAL	312	37,971	-2,156	7, 835	1,00	33,57	B
ATOM	1841CG1	VAL	312	37,949	-1,274	9,061	1,00	30,27	B
ATOM	1842CG2	VAL	312	39,094	-3,163	7,964	1,00	34,18	B
ATOM	1843C	VAL	312	35,507	-1,893	7, 646	1,00	37,18	B
ATOM	18440	VAL	312	35,316	-1,213	6, 643	1,00	39,23	B
ATOM	1845N	THR	313	34,740	-1,803	8,728	1,00	37,86	B
ATOM	1846CA	THR	313	33,611	-0,882	8,744	1,00	37,25	B
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ATOM	1848OG1	THR	313	31,263	-0,721	8, 168	1,00	37,57	B
ATOM	1849CG2	THR	313	31,887	-2,358	9, 814	1,00	33,52	B
ATOM	1850C	THR	313	33,531	-0,102	10,053	1,00	36, 40	B
ATOM	18510	THR	313	34,036	-0,561	11,079	1,00	36,86	B
ATOM	1852N	ALA	314	32,894	1,071	10,008	1,00	34,34	B
ATOM	1853CA	ALA	314	32,627	1, 873	11,205	1,00	31,94	B
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ATOM	1855C	ALA	314	31,488	1, 308	12,050	1,00	31,52	B
ATOM	18560	ALA	314	30,443	0,911	11,521	1,00	31,50	B
ATOM	1857N	ALA	315	31,682	1,295	13,364	1,00	31, 10	B
ATOM	1858CA	ALA	315	30,728	0, 667	14,277	1,00	32,53	B
ATOM	1859CB	ALA	315	31,354	0, 496	15,654	1,00	30,26	B
ATOM	1860C	ALA	315	29,437	1, 468	14,400	1,00	35,34	B
ATOM	18610	ALA	315	28,383	0, 913	14,708	1,00	36,03	B
ATOM	1862N	GLY	316	29,520	2,774	14,165	1,00	36,52	B
ATOM	1863CA	GLY	316	28,340	3, 606	14,262	1,00	37,34	B
ATOM	1864C	GLY	316	28,494	4,613	15,378	1,00	38,62	B
ATOM	18650	GLY	316	29,157	4,317	16,376	1,00	41,26	B
ATOM	1866N	ASN	317	27,870	5,782	15,216	1,00	38,59	B

οζυουοζυοουζυζζοοζυυοοζυυοζουυυωο zouuuoozuuuoooozooouoozuooooozuouoauooozuooa

418

ΑΤΟΜ	1867CA	ASN	317	28,134	6, 964	16, 041	1,00 38,47	Β
ΑΤΟΜ	1868CB	ASN	317	28,289	8,205	15,168	1,00 38,39	Β
ΑΤΟΜ	1869CG	ASN	317	29, 539	8,187	14,381	1,00 39,27	Β
ΑΤΟΜ	1870OD1	ASN	317	30,506	7,535	14,764	1,00 40,16	Β
ΑΤΟΜ	1871ND2	ASN	317	29, 548	8,902	13,268	1,00 40,64	Β
ΑΤΟΜ	1872C	ASN	317	27,033	7,264	17,029	1,00 38,47	Β
ΑΤΟΜ	18730	ASN	317	26, 906	8,408	17,488	1,00 37,31	Β
ΑΤΟΜ	1874Ν	ΡΗΕ	318	26,217	6, 272	17,343	1,00 38,66	Β
ΑΤΟΜ	1875CA	ΡΗΕ	318	24,974	6, 581	18,027	1,00 39,58	Β
ΑΤΟΜ	1876CB	ΡΗΕ	318	23,816	5,899	17,304	1,00 38,09	Β
ΑΤΟΜ	1877CG	ΡΗΕ	318	23,744	6,244	15,839	1,00 35,73	Β
ΑΤΟΜ	1878CD1	ΡΗΕ	318	23,340	7,502	15,430	1,00 33,00	Β
ΑΤΟΜ	1879CD2	ΡΗΕ	318	24,089	5,313	14,869	1,00 34,65	Β
ΑΤΟΜ	1880CE1	ΡΗΕ	318	23,280	7,821	14,083	1,00 30,08	Β
ΑΤΟΜ	1881CE2	ΡΗΕ	318	24,026	5, 640	13,516	1,00 32,23	Β
ΑΤΟΜ	1882CZ	ΡΗΕ	318	23, 620	6, 893	13,132	1,00 28,85	Β
ΑΤΟΜ	1883C	ΡΗΕ	318	24, 987	6,218	19,499	1,00 39,58	Β
ΑΤΟΜ	18840	ΡΗΕ	318	23, 973	6, 342	20,172	1,00 39,71	Β
ΑΤΟΜ	1885Ν	ARG	319	26, 150	5,800	19,996	1,00 41,36	Β
ΑΤΟΜ	1886CA	ARG	319	26,316	5,383	21,392	1,00 43,43	Β
ΑΤΟΜ	1887CB	ARG	319	26,128	6, 579	22,341	1,00 44,77	Β
ΑΤΟΜ	1888CG	ARG	319	26, 990	6, 509	23,603	1,00 48,54	Β
ΑΤΟΜ	1889CD	ARG	319	26,728	7, 651	24,620	1,00 51,31	Β
ΑΤΟΜ	1890ΝΕ	ARG	319	27,431	7,397	25,884	1,00 55,25	Β
ΑΤΟΜ	1891CZ	ARG	319	28, 457	8,111	26,349	1,00 58,43	Β
ΑΤΟΜ	1892ΝΗ1	ARG	319	28,914	9,152	25,661	1,00 59,31	Β
ΑΤΟΜ	1893ΝΗ2	ARG	319	29, 051	7,763	27,490	1,00 57,79	Β
ΑΤΟΜ	1894C	ARG	319	25,308	4,271	21,720	1,00 43,91	Β
ΑΤΟΜ	18950	ARG	319	24,741	4,212	22,820	1,00 44,45	Β
ΑΤΟΜ	1896Ν	ASP	320	25,101	3,396	20,743	1,00 43,13	Β
ΑΤΟΜ	1897CA	ASP	320	24,102	2,348	20,809	1,00 43,73	Β
ΑΤΟΜ	1898CB	ASP	320	23, 065	2,577	19,715	1,00 42,02	Β

ΑΤΟΜ	1899 CG	ASP	320	21,795	1,807	19,954	1,00	45,94	Β
ΑΤΟΜ	1900 OD1	ASP	320	21, 657	1,219	21,049	1,00	48,90	Β
ΑΤΟΜ	1901OD2	ASP	320	20, 926	1,785	19,048	1,00	48,43	Β
ΑΤΟΜ	1902 C	ASP	320	24,826	1,020	20,580	1,00	45,02	Β
ΑΤΟΜ	1903 0	ASP	320	26, 034	1,010	20,291	1,00	45,17	Β
ΑΤΟΜ	1904 Ν	ASP	321	24,111	-0,095	20,714	1,00	45,07	Β
ΑΤΟΜ	1905 CA	ASP	321	24,692	-1,392	20,387	1,00	46,17	Β
ΑΤΟΜ	1906 CB	ASP	321	23,789	-2,522	20,884	1,00	47,34	Β
ΑΤΟΜ	1907 CG	ASP	321	24,383	-3,898	20,619	1,00	51,14	Β
ΑΤΟΜ	1908 OD1	ASP	321	25,355	-3,996	19,828	1,00	51,98	Β
ΑΤΟΜ	1909 OD2	ASP	321	23,888	-4,892	21,202	1,00	53,20	Β
ΑΤΟΜ	1910 C	ASP	321	24,899	-1,522	18,871	1,00	46, 01	Β
ΑΤΟΜ	1911 0	ASP	321	23,972	-1,311	18,081	1,00	46, 19	Β
ΑΤΟΜ	1912 Ν	ALA	322	26, 118	-1,879	18,473	1,00	45,06	Β
ΑΤΟΜ	1913 CA	ALA	322	26, 484	-1,976	17,059	1,00	44,18	Β
ΑΤΟΜ	1914 CB	ALA	322	27,964	-2,302	16,936	1,00	42,98	Β
ΑΤΟΜ	1915 C	ALA	322	25,666	-3,011	16, 292	1,00	44,26	Β
ΑΤΟΜ	1916 0	ALA	322	25,483	-2,898	15,082	1,00	42,38	Β
ΑΤΟΜ	1917 Ν	CYS	323	25,170	-4,020	16, 996	1,00	46, 17	Β
ΑΤΟΜ	1918 CA	CYS	323	24,540	-5,154	16, 335	1,00	47,75	Β
ΑΤΟΜ	1919 C	CYS	323	23,225	-4,782	15,655	1,00	47,19	Β
ΑΤΟΜ	1920 0	CYS	323	22,621	-5,596	14,947	1,00	49,21	Β
ΑΤΟΜ	1921CB	CYS	323	24,302	-6,277	17,337	1, 00	47,92	Β
ΑΤΟΜ	1922 SG	CYS	323	25,755	-6,815	18,317	1,00	57,92	Β
ΑΤΟΜ	1923 Ν	LEU	324	22,786	-3,547	15,859	1,00	44,42	Β
ΑΤΟΜ	1924 CA	LEU	324	21, 537	-3,106	15,275	1,00	41,95	Β
ΑΤΟΜ	1925 CB	LEU	324	20,781	-2,256	16,288	1,00	42,78	Β
ΑΤΟΜ	1926 CG	LEU	324	19, 899	-3,109	17,215	1,00	42,58	Β
ΑΤΟΜ	1927 CD1	LEÜ	324	20,409	-4,537	17,241	1,00	41,91	Β
ΑΤΟΜ	1928 CD2	LEU	324	19, 893	-2,514	18,621	1,00	41,27	Β
ΑΤΟΜ	1929 C	LEU	324	21,746	-2,348	13,969	1,00	41,25	Β
ΑΤΟΜ	1930 Ο	LEU	324	20,801	-1,845	13,367	1,00	38,50	Β
ΑΤΟΜ	'1931Ν	TYR	325	22,992	-2,299	13,519	1,00	40, 98	Β
ΑΤΟΜ	1932 CA	TYR	325	23,347	-1,560	12,315	1,00	39,73	Β
ΑΤΟΜ	1933 CB	TYR	325	24,155	-0,328	12,696	1,00	37,77	Β
ΑΤΟΜ	1934 CG	TYR	325	23,499	0,517	13,742	1,00	33,29	Β
ΑΤΟΜ	1935 CD1	TYR	325	22,650	1,557	13,377	1,00	34,00	Β
ΑΤΟΜ	1936 CE1	TYR	325	22,022	2,334	14,321	1, 00	33,26	Β
ΑΤΟΜ	1937 CD2	TYR	325	23,709	0,271	15,086	1,00	30, 61	Β
ΑΤΟΜ	1938 CE2	TYR	325	23,087	1,038	16, 039	1,00	33,72	Β
ΑΤΟΜ	1939 CZ	TYR	325	22,239	2,074	15,649	1,00	33,01	Β
ΑΤΟΜ	1940 ΟΗ	TYR	325	21,597	2,844	16, 588	1,00	32, 19	Β
ΑΤΟΜ	1941 C	TYR	325	24,188	-2,407	11,377	1,00	40, 49	Β
ΑΤΟΜ	1942 Ο	TYR	325	25,078	-3,134	11,823	1,00	41,28	Β
ΑΤΟΜ	1943 Ν	SER	326	23,936	-2,294	10,080	1,00	40,51	Β

ζοοοοοηοοοοοζοοοοοοοζωοοοοζοοοοζοοοοηοοζοΩοοο οοζοηζζοζοοοοζοοηοοηοοοοζοοζοοοη

419

ΑΤΟΜ	1944 CA	SER	326	24,848	-2,889	9, 106	1, 00	41,58	Β	C
ΆΤΟΜ	1945 CB	SER	326	24,062	-3,730	8,093	1,00	42, 97	Β	C
ΑΤΟΜ	1946 OG	SER	326	23,315	-4,736	8,753	1,00	42, 86	Β	0
ΑΤΟΜ	1947 C	SER	326	25,653	-1,791	8,393	1,00	41,09	Β	C
ΑΤΟΜ	1948 0	SER	326	25,202	-0,655	8,270	1,00	42,79	Β	0
ΑΤΟΜ	1949 Ν	PRO	327	26,860	-2,123	7,924	1,00	40,03	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1950 CD	PRO	327	27,684	-1,256	7,062	1,00	39, 65	Β	C
ΑΤΟΜ	1951 CA	PRO	327	27,418	-3,473	8,060	1,00	38, 97	Β	C
ΑΤΟΜ	1952 CB	PRO	327	28,303	-3,620	6, 821	1,00	38,89	Β	C
ΑΤΟΜ	1953 CG	PRO	327	28,693	-2,200	6, 454	1,00	38,79	Β	C
ΑΤΟΜ	1954 C	PRO	327	28,168	-3,781	9, 358	1,00	37,64	Β	C
ΑΤΟΜ	1955 0	PRO	327	28,985	-4,697	9,392	1,00	38, 69	Β	0
ΑΤΟΜ	1956Ν	ALA	328	27,890	-3,037	10,424	1,00	35,56	Β	Ν
ΆΤΟΜ	1957 CA	ALA	328	28,624	-3,219	11,672	1,00	34,25	Β	C
ΆΤΟΜ	1958 CB	ALA	328	28,270	-2,119	12,651	1,00	31,78	Β	C
ΑΤΟΜ	1959 C	ALA	328	28,316	-4,571	12,287	1,00	34,71	Β	C
ΑΤΟΜ	1960 0	ALA	328	29,181	-5,236	12,848	1,00	32,22	Β	0
ΆΤΟΜ	1961 Ν	SER	329	27,064	-4,972	12,185	1,00	37,03	Β	Ν
ΆΤΟΜ	1962 CA	SER	329	26, 602	-6,104	12,955	1, 00	39,06	Β	C
ΆΤΟΜ	1963 CB	SER	329	25,068	-6,120	13,024	1,00	39,81	Β	C
ΑΤΟΜ	1964 OG	SER	329	24,482	-6,166	11,734	1,00	3 9, 62	Β	Ο
ΑΤΟΜ	1965 C	SER	329	27,123	-7,343	12,282	1,00	39,36	Β	C
ΆΤΟΜ	1966 0	SER	329	27,029	-8,439	12,827	1,00	41,11	Β	Ο
ΆΤΟΜ	1967 Ν	ΑΒΆ	330	27,691	-7,163	11,096	1,00	38,72	Β	Ν
ΆΤΟΜ	1968 CA	ALA	330	28,173	-8,304	10,324	1,00	39, 45	Β	C
ΑΤΟΜ	1969 CB	ALA	330	28,489	-7,871	8, 901	1,00	36, 46	Β	C
ΆΤΟΜ	1970 C	ALA	330	29,391	-8,988	10,962	1,00	40,24	Β	C
ΆΤΟΜ	1971 0	ALA	330	30,410	-8,355	11,276	1,00	39, 63	Β	Ο
ΑΤΟΜ	1972 Ν	PRO	331	29,287	-10,308	11,159	1,00	41,42	Β	Ν
ΆΤΟΜ	1973 CD	PRO	331	28,083	-11,075	10,788	1,00	42,18	Β	C
ΑΤΟΜ	1974 CA	PRO	331	30,275	-11,147	11,842	1,00	42,22	Β	C

ΑΤΟΜ	1975 CB	PRO	331	29,609 -12,530	11,881	1,00 42,39	Β	C
ΑΤΟΜ	1976 CG	PRO	331	28, 163	-12,270	11,698	1,00	42,38	Β	C
ΑΤΟΜ	1977 C	PRO	331	31,613	-11,193	11,112	1,00	42,21	Β	C
ΑΤΟΜ	1978 Ο	PRO	331	32,677	-11,112	11,727	1,00	41,29	Β	0
ΑΤΟΜ	1979 Ν	GLU	332	31,552	-11,340	9,797	1,00	42,77	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1980 CA	GLU	332	32,755	-11,545	9, 014	1,00	45,40	Β	C_
ΑΤΟΜ	1981 CB	GLU	332	32,432	-12,446	7,825	1,00	46,55	Β	C
ΑΤΟΜ	1982 CG	GLU	332	31,067	-12,180	7,218	1,00	50,46	Β	C
ΑΤΟΜ	1983 CD	GLU	332	30,035	-13,245	7,573	1,00	52,20	Β	C
ΑΤΟΜ	1984 0Ε1	GLU	332	30,196	-14,405	7,128	1,00	50,77	Β	Ο
ΑΤΟΜ	1985 0Ε2	GLU	332	29,058	-12,916	8,292	1,00	52,83	Β	0
ΑΤΟΜ	1986 C	GLU	332	33,344	-10,209	8,551	1,00	45, 69	Β	C
ΑΤΟΜ	1987 0	GLU	332	34,237	-10,159	7,698	1,00	47,38	Β	0
ΑΤΟΜ	1988 Ν	VAL	333	32,832	-9, 127	9,129	1,00	45,52	Β	Ν
ΑΤΟΜ	1989 CA	VAL	333	33,361	-7,777	8,926	1,00	44, 61	Β	C
ΑΤΟΜ	1990 CB	VAL	333	32,211	-6,768	8, 689	1,00	43, 61	Β	C
ΑΤΟΜ	1991 CG1	VAL	333	32,749	-5,345	8,738	1,00	43,34	Β	C
ΑΤΟΜ	1992 CG2	VAL	333	31,545	-7,051	7,350	1,00	42,09	Β	C
ΑΤΟΜ	1993 C	VAL	333	34,169	-7,311	10,148	1,00	44,86	Β	C
ΑΤΟΜ	1994 0	VAL	333	33,864	-7,694	11,283	1, 00	44,91	Β	0
ΑΤΟΜ	1995 Ν	ILE	334	35,193	-6, 488	9,915	1,00	43,56	Β	Ν
ΆΤΟΜ	1996 CA	ILE	334	35,937	-5,873	11,009	1,00	42,14	Β	C
ΑΤΟΜ	1997 CB	ILE	334	37,403	-5,597	10,618	1,00	41,32	Β	C
ΆΤΟΜ	1998 CG2	ILE	334	38,148	-4,925	11,771	1,00	39, 45	Β	C
ΆΤΟΜ	1999 CG1	ILE	334	38,108	-6, 917	10,323	1,00	42,05	Β	C
ΑΤΟΜ	2000 CD1	ILE	334	38,789	-7,525	11,528	1,00	41,74	Β	C
ΑΤΟΜ	2001 C	ILE	334	35,276	-4,564	11,391	1,00	42,30	Β	C
ΆΤΟΜ	2002 0	ILE	334	35,264	-3,604	10,617	1,00	44,99	Β	0
ΑΤΟΜ	2003 Ν	THR	335	34,724	-4,528	12,593	1,00	40,57	Β	Ν
ΆΤΟΜ	2004 CA	THR	335	33,899	-3,411	13,012	1,00	39, 86	Β	C
ΑΤΟΜ	2005 CB	THR	335	32,565	-3,934	13,560	1,00	38,34	Β	C
ΆΤΟΜ	2006 OG1	THR	335	31,900	-4,682	12,527	1,00	35, 93	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2007 CG2	THR	335	31, 676	-2,783	14,016	1,00	37,95	Β	C
ΑΤΟΜ	2008 C	THR	335	34,653	-2,615	14,064	1,00	39,84	Β	C
ΆΤΟΜ	2009 Ο	THR	335	35,212	-3,185	14,999	1,00	40, 88	Β	0
ΆΤΟΜ	2010 Ν	VAL	336	34,695	-1,297	13,903	1,00	39,68	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2011 CA	VAL	336	35, 676	-0,501	14,628	1,00	38,86	Β	C
ΑΤΟΜ	2012 CB	VAL	336	36, 670	0, 190	13,674	1,00	36, 14	Β	C
ΆΤΟΜ	2013 CG1	VAL	336	37,660	1,015	14,475	1,00	34,81	Β	C
ΑΤΟΜ	2014 CG2	VAL	336	37,398	-0,843	12,830	1,00	34,08	Β	C
ΆΤΟΜ	2015 C	VAL	336	35,029	0,576	15,455	1,00	39, 97	Β	C
ΆΤΟΜ	2016 0	VAL	336	34,361	1, 463	14,923	1,00	41, 64	Β	0
ΑΤΟΜ	2017 Ν	GLY	337	35,239	0,518	16,763	1,00	40,20	Β	Ν
ΆΤΟΜ	2018 CA	GLY	337	34,802	1, 610	17,606	1,00	39,73	Β	C
ΑΤΟΜ	2019 C	GLY	337	35,746	2,787	17,486	1,00	39,43	Β	C
ΆΤΟΜ	2020 Ο	GLY	337	36,780	2, 690	16,820	1,00	39,46	Β	Ο

420

ΑΤΟΜ	2021 Ν	ALA	338	35,391	3,901	18,126	1,00 39,12	B	N
ΑΤΟΜ	2022 CA	ALA	338	36, 217	5,106	18,096	1,00 38,05	B	C
ΑΤΟΜ	2023 CB	ALA	338	35,435	6,256	17,479	1,00 34,55	B	C
ΑΤΟΜ	2024 C	ALA	338	36, 667	5,466	19,509	1,00 38,46	B	C
ΑΤΟΜ	2025 0	ALA	338	35,876	5, 430	20,451	1,00 39,47	B	O
ΑΤΟΜ	2026 Ν	THR	339	37,944	5, 795	19,651	1,00 39,40	B	N
ΑΤΟΜ	2027 CA	THR	339	38,479	6,249	20, 922	1,00 42,52	B	C
ΑΤΟΜ	2028 CB	THR	339	39,537	5,277	21,517	1,00 44,20	B	C
ΑΤΟΜ	2029 OG1	THR	339	40,599	5,071	20,576	1,00 46,75	B	O
ΑΤΟΜ	2030 CG2	THR	339	38,907	3,935	21,861	1,00 45,49	B	c
ΑΤΟΜ	2031 C	THR	339	39,154	7,569	20,684	1,00 44,11	B	c
ΑΤΟΜ	2032 0	THR	339	39,425	7,931	19,542	1,00 43,96	B	0
ΑΤΟΜ	2033 Ν	ASN	340	39,422	8,284	21,767	1,00 46,79	B	N
ΑΤΟΜ	2034 CA	ASN	340	40,081	9,577	21,685	1,00 48,44	B	C
ΑΤΟΜ	2035 CB	ASN	340	39,285	10,626	22,465	1,00 46,64	B	C
ΑΤΟΜ	2036 CG	ASN	340	39,236	10,334	23,943	1,00 45,72	B	C
ΑΤΟΜ	2037 OD1	ASN	340	39,719	9,294	24,401	1,00 43,67	B	O
ΑΤΟΜ	2038 ND2	ASN	340	38,651	11,254	24,706	1,00 45,68	B	N
ΑΤΟΜ	2039 C	ASN	340	41,515	9, 510	22,210	1,00 47,97	B	C
ΑΤΟΜ	2040 0	ASN	340	42,037	8,434	22,482	1,00 46,71	B	O
ΑΤΟΜ	2041 Ν	ALA	341	42,134	10, 676	22,337	1,00 49,51	B	N
ΑΤΟΜ	2042 CA	ALA	341	43,538	10,786	22,688	1,00 51,79	B	C
ΑΤΟΜ	2043 CB	ALA	341	43,997	12,243	22,534	1,00 49,71	B	C
ΑΤΟΜ	2044 C	ALA	341	43,801	10,296	24,110	1,00 54,25	B	C
ΑΤΟΜ	2045 0	ALA	341	44,954	10,227	24,547	1,00 54,89	B	O
ΑΤΟΜ	2046 Ν	GLN	342 '	42,730	9, 964	24,829	1,00 56,61	B	N
ΑΤΟΜ	2047 CA	GLN	342	42,838	9, 357	26, 158	1,00 58,83	B	C
ΑΤΟΜ	2048 CB	GLN	342	41,779	9, 946	27,084	1,00 60,38	B	C
ΑΤΟΜ	2049 CG	GLN	342	41,374	11,352	26,715	1,00 63,15	B	C
ΑΤΟΜ	2050 CD	GLN	342	42,561	12,272	26, 637	1,00 65,06	B	C

ATOM	2051 0E1	GLN	342	42,539	13,276	25,918	1,00	66, 99	B
ATOM	2052 NE2	GLN	342	43,616	11,939	27,381	1,00	66, 05	B
ATOM	2053 C	GLN	342	42,660	7,832	26, 105	1,00	59, 71	B
ATOM	2054 0	GLN	342	42,625	7,165	27,143	1,00	59,74	B
ATOM	2055 N	ASP	343	42,547	7,289	24,895	1,00	59, 69	B
ATOM	2056 CA	ASP	343	42,193	5, 888	24,706	1,00	59, 97	B
ATOM	2057 CB	ASP	343	43,276	4, 988	25,315	1,00	60,43	B
ATOM	2058 CG	ASP	343	44,410	4, 685	24,328	1,00	62,18	B
ATOM	2059 OD1	ASP	343	44,125	4, 483	23,130	1,00	61,55	B
ATOM	20 60 OD2	ASP	343	45,591	4, 644	24,739	1,00	64,06	B
ATOM	2061 C	ASP	343	40,804	5, 552	25,281	1,00	59,58	B
ATOM	2062 0	ASP	343	40,562	4,440	25,756	1,00	58,20	B
ATOM	2063 N	GLN	344	39,896	6,527	25,218	1,00	58,40	B
ATOM	2064 CA	GLN	344	38,531	6, 362	25,712	1,00	56, 68	B
ATOM	2065 CB	GLN	344	38,226	7,428	26,768	1,00	57,01	B
ATOM	2066 CG	GLN	344	38,911	7, 171	28,100	1,00	59,32	B
ATOM	2067 CD	GLN	344	38,507	5,837	28,714	1,00	61,30	B
ATOM	2068 0E1	GLN	344	37,395	5, 687	29,225	1,00	61,08	B
ATOM	2069 NE2	GLN	344	39,410	4,858	28,660	1,00	61,88	B
ATOM	2070 C	GLN	344	37,473	6, 420	24,607	1,00	54,73	B
ATOM	2071 0	GLN	344	37,713	6, 939	23,520	1,00	55,32	B
ATOM	2072 N	PRO	345	36,276	5,887	24,884	1,00	52,34	B
ATOM	2073 CD	PRO	345	35,864	5,218	26, 130	1,00	52,86	B
ATOM	2074 CA	PRO	345	35,208	5,872	23,881	1,00	51, 32	B
ATOM	2075 CB	PRO	345	34,080	5, 115	24,572	1,00	52,46	B
ATOM	2076 CG	PRO	345	34,752	4,348	25,676	1,00	53, 13	B
ATOM	2077 C	PRO	345	34,782	7,278	23,486	1,00	48,74	B
ATOM	2078 0	PRO	345	34,501	8,114	24,345	1,00	47,73	B
ATOM	2079 N	VAL	346	34,732	7,535	22,185	1,00	46,48	B
ATOM	2080 CA	VAL	346	34,432	8,875	21,700	1,00	45,16	B
ATOM	2081 CB	VAL	346	34,719	8,994	20,195	1,00	44,09	B
ATOM	2082 CG1	VAL	346	33,991	10,203	19,640	1,00	45,77	B
ATOM	2083 CG2	VAL	346	36,215	9,134	19,961	1,00	43,38	B
ATOM	2084 C	VAL	346	32,989	9,327	21,953	1,00	43,26	B
ATOM	2085 0	VAL	346	32,032	8, 604	21,695	1,00	43, 80	B
ATOM	2086 N	THR	347	32,833	10,535	22,466	1,00	40, 93	B
ATOM	2087 CA	THR	347	31,529	11,168	22,437	1,00	38,99	B
ATOM	2088 CB	THR	347	31,267	11,969	23,727	1,00	38,98	B
ATOM	2089 OG1	THR	347	32,410	12,783	24,025	1,00	39,16	B
ATOM	2090 CG2	THR	347	31,000	11,024	24,877	1,00	37,77	B
ATOM	2091 C	THR	347	31,437	12,095	21,225	1,00	36,77	B
ATOM	2092 0	THR	347	32,324	12,917	20,981	1,00	35,24	B
ATOM	2093 N	LEU	348	30,359	11,933	20,463	1,00	34,41	B
ATOM	2094 CA	LEU	348	30,085	12,764	19,300	1,00	32,42	B
ATOM	2095 CB	LEU	348	29,981	11,869	18,057	1,00	30,11	B

ο Ν C Ο Ν C C C ο ο C ο Ν C C C C ο Ν C ο Ν C C C C C Ο Ν C C C C C Ο Ν C C Ο C C Ο Ν C C

421

ΑΤΟΜ	2096 CG	LEU	348	31,248	11,023	17,803	1,00	29, 43	Β	C
ΑΤΟΜ	2097 CD1	LEU	348	30,916	9,801	16, 981	1,00	26, 50	Β	C
ΑΤΟΜ	2098 CD2	LEU	348	32,315	11,869	17,112	1,00	25,20	Β	C
ΑΤΟΜ	2099 C	LEU	348	28,760	13,441	19,609	1,00	31,86	Β	C
ΑΤΟΜ	2100 0	LEU	348	27,766	12,762	19,801	1,00	33, 15	Β	ο
ΑΤΟΜ	2101 Ν	GLY	349	28,735	14,764	19,702	1,00	31, 16	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2102 CA	GLY	349	27,519	15,402	20,194	1,00	32,64	Β	C
ΑΤΟΜ	2103 C	GLY	349	27,086	14,817	21,534	1,00	32,03	Β	C
ΑΤΟΜ	2104 0	GLY	349	27,831	14,868	22,484	1,00	34,71	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2105 Ν	THR	350	25,895	14,251	21,642	1,00	33,25	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2106 CA	THR	350	25,549	13,563	22,890	1,00	32,37	Β	C
ΑΤΟΜ	2107 CB	THR	350	24,172	14,014	23,433	1,00	31,72	Β	C
ΑΤΟΜ	2108 OG1	THR	350	23,142	13,664	22,502	1,00	33,43	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2109 CG2	THR	350	24,156	15,502	23,644	1,00	32,71	Β	C
ΑΤΟΜ	2110 C	THR	350	25,553	12,039	22,721	1,00	31, 43	Β	C
ΑΤΟΜ	2111 0	THR	350	25,330	11,292	23,679	1,00	30,78	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2112 Ν	LEU	351	25,808	11,586	21,497	1,00	29,11	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2113 CA	LEU	351	26,001	10,177	21,238	1,00	27, 69	Β	C
ΑΤΟΜ	2114 CB	LEU	351	25,421	9,831	19,878	1,00	27,14	Β	C
ΑΤΟΜ	2115 CG	LEU	351	23,939	10,206	19,774	1,00	28,37	Β	C
ΑΤΟΜ	2116 CD1	LEU	351	23,314	9,489	18,590	1,00	29,77	Β	C
ΑΤΟΜ	2117 CD2	LEU	351	23,218	9, 806	21,054	1, 00	27,08	Β	C
ΑΤΟΜ	2118 C	LEU	351	27,482	9, 824	21,298	1,00	29, 91	Β	C
ΑΤΟΜ	2119 0	LEU	351	28,173	10,139	22,277	1,00	31,43	Β	0
ΑΤΟΜ	2120 Ν	GLY	352	27,981	9,178	20,248	1,00	30, 92	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2121 CA	GLY	352	29,376	8,774	20,232	1,00	30,77	Β	C
ΑΤΟΜ	2122 C	GLY	352	29,534	7,340	19,770	1,00	30,80	Β	C
ΑΤΟΜ	2123 0	GLY	352	28, 656	6,788	19,104	1,00	31,81	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2124 Ν	THR	353	30,647	6,715	20,121	1,00	30,12	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2125 CA	THR	353	30,980	5,456	19,488	1,00	30, 91	Β	C
ΑΤΟΜ	2126 CB	THR	353	32,410	5, 035	19,835	1,00	29, 91	Β	C
ΑΤΟΜ	2127 OG1	THR	353	32,743	3, 818	19,152	1,00	26, 96	Β	0
ΑΤΟΜ	2128 CG2	THR	353	32,539	4,829	21,332	1,00	31,40	Β	C
ΑΤΟΜ	2129 C	THR	353	30,020	4,381	19,955	1,00	32,86	Β	C
ΑΤΟΜ	2130 0	THR	353	29, 869	4, 171	21, 162	1,00	32,88	Β	0
ΑΤΟΜ	2131 Ν	ASN	354	29,371	3,710	19,002	1,00	32,48	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2132 CA	ASN	354	28,714	2,430	19,277	1,00	34,53	Β	C
ΑΤΟΜ	2133 CB	ASN	354	28,125	1,825	17,994	1,00	32,64	Β	C
ΑΤΟΜ	2134 CG	ASN	354	26, 811	2,451	17,611	1,00	32,64	Β	C
ΑΤΟΜ	2135 OD1	ASN	354	26, 421	3, 484	18,158	1,00	34,86	Β	0
ΑΤΟΜ	2136ND2	ASN	354	26, 116	1,838	16, 669	1,00	30,53	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2137 C	ASN	354	29, 656	1,399	19,910	1,00	34,76	Β	C
ΑΤΟΜ	2138 0	ASN	354	30,882	1,558	19,919	1,00	32,98	Β	0
ΑΤΟΜ	2139 Ν	ΡΗΕ	355	29,059	0,326	20,413	1,00	36,79	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2140 CA	ΡΗΕ	355	29,770	-0,671	21,207	1,00	39,22	Β	C
ΑΤΟΜ	2141 CB	ΡΗΕ	355	29,805	-0,217	22,661	1,00	39, 08	Β	C
ΑΤΟΜ	2142 CG	ΡΗΕ	355	28,478	0,292	23,150	1,00	39,28	Β	C
ΑΤΟΜ	2143 CD1	ΡΗΕ	355	28,297	1, 635	23,433	1,00	37,87	Β	C
ΑΤΟΜ	2144 CD2	ΡΗΕ	355	27,399	-0,570	23,280	1,00	39, 36	Β	C
ΑΤΟΜ	2145 CE1	ΡΗΕ	355	27,073	2,107	23,831	1,00	38,35	Β	C
ΑΤΟΜ	2146 CE2	ΡΗΕ	355	26,166	-0,100	23,681	1,00	39, 17	Β	C
ΑΤΟΜ	2147 CZ	ΡΗΕ	355	26, 004	1,241	23,955	1,00	38, 97	Β	C
ΑΤΟΜ	2148 C	ΡΗΕ	355	29,058	-2,022	21,128	1,00	41,42	Β	C
ΑΤΟΜ	2149 0	ΡΗΕ	355	28,135	-2,222	20,327	1,00	42,06	Β	ο
ΑΤΟΜ	2150 Ν	GLY	356	29,472	-2,945	21,985	1,00	43, 05	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2151 CA	GLY	356	28,791	-4,217	22,030	1,00	46, 32	Β	C
ΑΤΟΜ	2152 C	GLY	356	29,615	-5,316	21,418	1,00	49, 86	Β	C
ΑΤΟΜ	2153 0	GLY	356	30,734	-5,080	20,960	1,00	49, 34	Β	0
ΑΤΟΜ	2154 Ν	ARG	357	29,067	-6,525	21,415	1,00	52,59	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2155 CA	ARG	357	29,853	-7,687	21,050	1,00	55, 32	Β	C
ΑΤΟΜ	2156 CB	ARG	357	29,054	-8,957	21,316	1,00	56, 96	Β	C
ΑΤΟΜ	2157 CG	ARG	357	27,733	-9,016	20,601	1,00	57, 12	Β	C
ΑΤΟΜ	2158 CD	ARG	357	26, 958	-10,270	20,970	1,00	60,05	Β	C
ΑΤΟΜ	2159 ΝΕ	ARG	357	25,646	-10,272	20,324	1,00	66,70	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2160 CZ	ARG	357	25,436	-10,567	19,041	1,00	69,70	Β	C
ΑΤΟΜ	2161ΝΗ1	ARG	357	24,202	-10,535	18,550	1,00	71,70	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2162 ΝΗ2	ARG	357	26, 455	-10,900	18,249	1,00	70, 96	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2163 C	ARG	357	30,282	-7,628	19,584	1,00	55,87	Β	C
ΑΤΟΜ	2164 0	ARG	357	31,312	-8,195	19,208	1,00	58, 14	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2165 Ν	CYS	358	29,493	-6,925	18,770	1,00	53,84	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2166 CA	CYS	358	29,711	-6,841	17,328	1,00	50, 17	Β	C
ΑΤΟΜ	2167 C	CYS	358	30,828	-5,854	16, 927	1,00	48,24	Β	C
ΑΤΟΜ	2168 0	CYS	358	31,055	-5,601	15,744	1,00	46,71	Β	Ο
ΑΤΟΜ	2169 CB	CYS	358	28,381	-6, 484	16,648	1,00	50,59	Β	C
ΑΤΟΜ	2170 SG	CYS	358	27,087	-7,713	17,021	1,00	53,47	Β	S
ΑΤΟΜ	2171 Ν	VAL	359	31,531	-5,306	17,912	1,00	46, 32	Β	Ν
ΑΤΟΜ	2172 CA	VAL	359	32,716	-4,503	17,630	1,00	45,82	Β	C

422

ATOM	2173 CB	VAL	359	32,806	-3,282	18,567	1,00	44,83	B
ATOM	2174 CG1	VAL	359	34,050	-2,469	18,240	1,00	42,10	B
ATOM	2175 CG2	VAL	359	31,541	-2,426	18,436	1,00	44,41	B
ATOM	2176 C	VAL	359	33,968	-5,344	17,829	1, 00	46, 74	B
ATOM	2177 0	VAL	359	34,087	-6, 061	18,821	1,00	48,03	B
ATOM	2178 N	ASP	360	34,908	-5,262	16, 893	1,00	46, 35	B
ATOM	2179 CA	ASP	360	36,122	-6, 067	16, 991	1,00	44,78	B
ATOM	2180 CB	ASP	360	36, 624	-6, 448	15,597	1,00	44,72	B
ATOM	2181 CG	ASP	3 60	35,649	-7,354	14,859	1,00	46, 97	B
ATOM	2182 OD1	ASP	360	35,617	-8,576	15,133	1,00	48, 10	B
ATOM	2183 OD2	ASP	360	34,902	-6,842	14,005	1,00	49, 17	B
ATOM	2184 C	ASP	360	37,197	-5,326	17,756	1,00	43, 17	B
ATOM	2185 0	ASP	360	38,004	-5,931	18,438	1,00	44,20	B
ATOM	2186 N	LEU	361	37,192	-4,008	17,653	1,00	42, 15	B
ATOM	2187 CA	LEU	361	38,119	-3,190	18,417	1,00	42, 07	B
ATOM	2188 CB	LEU	361	39,577	-3,571	18,098	1,00	42,02	B
ATOM	2189 CG	LEU	361	40,202	-3,182	16, 739	1,00	43,57	B
ATOM	2190 CD1	LEU	361	41,713	-3,002	16, 874	1,00	42, 62	B
ATOM	2191CD2	LEU	361	39,894	-4,237	15,704	1,00	41, 99	B
ATOM	2192 C	LEU	361	37,879	-1,715	18,092	1,00	42,18	B
ATOM	2193 0	LEU	361	36, 995	-1,375	17,297	1,00	40,87	B
ATOM	2194 N	PHE	3 62	38,669	-0,850	18,717	1,00	42,23	B
ATOM	2195 CA	PHE	362	38,589	0,587	18,498	1,00	43, 61	B
ATOM	2196 CB	PHE	362	38,373	1,307	19,834	1,00	42,71	B
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ATOM	2198 CD1	PHE	362	36,206	1, 953	20,907	1,00	44, 12	B
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ATOM	2200 CE1	PHE	3 62	34,987	1, 627	21,494	1,00	44,59	B
ATOM	2201 CE2	PHE	362	35,505	-0,693	21,272	1,00	44,45	B
ATOM	2202 CZ	PHE	362	34,640	0,300	21,677	1,00	43,51	B

ATOM	2203 C	PHE	362	39,873	1,091	17,844	1,00	43, 97	B
ATOM	2204 0	PHE	362	40,813	0,327	17,648	1,00	44,43	B
ATOM	2205 N	ALA	363	39,896	2,374	17,498	1,00	44,29	B
ATOM	2206 CA	ALA	363	41,108	3,047	17,043	1,00	42,94	B
ATOM	2207 CB	ALA	363	41,400	2,678	15,606	1,00	41,34	B
ATOM	2208 C	ALA	363	40,849	4,544	17,170	1,00	42,78	B
ATOM	2209 0	ALA	363	39,703	4,971	17,259	1,00	40, 55	B
ATOM	2210 N	PRO	364	41,909	5,362	17,184	1,00	44, 63	B
ATOM	2211 CD	PRO	364	43,317	5,02 6	16,940	1,00	45, 92	B
ATOM	2212 CA	PRO	364	41,721	6, 807	17,314	1,00	45, 95	B
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ATOM	2214 CG	PRO	364	44,027	6,299	17,301	1, 00	45,76	B
ATOM	2215 C	PRO	364	40,669	7,297	16, 329	1,00	47,71	B
ATOM	2216 0	PRO	364	40,728	6, 973	15,138	1,00	46, 96	B
ATOM	2217 N	GLY	365	39,716	8,076	16,839	1,00	48,81	B
ATOM	2218 CA	GLY	365	38,632	8,575	16,016	1,00	50, 95	B
ATOM	2219 C	GLY	365	38,112	9, 945	16, 425	1,00	52,82	B
ATOM	2220 0	GLY	365	37,095	10,417	15,896	1,00	54,20	B
ATOM	2221 N	GLO	366	38,798	10,585	17,367	1,00	53,12	B
ATOM	2222 CA	GLU	366	38,454	11,940	17,772	1,00	53, 18	B
ATOM	2223 CB	GLU	366	38,184	11,985	19,284	1,00	55,16	B
ATOM	2224 CG	GLU	366	37,350	13,188	19,757	1,00	57,81	B
ATOM	2225 CD	GLU	366	37,236	13,294	21,288	1,00	59, 11	B
ATOM	2226 0E1	GLU	366	36,271	12,740	21,874	1,00	59,52	B
ATOM	2227 0E2	GLU	366	38,120	13,938	21,902	1,00	58,89	B
ATOM	2228 C	GLU	366	39,627	12,840	17,416	1,00	51, 60	B
ATOM	2229 0	GLU	366	40,750	12,567	17,799	1,00	53,06	B
ATOM	2230 N	ASP	367	39,375	13,900	16, 663	1,00	50, 68	B
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ATOM	2237 0	ASP	3 67	42,648	14,432	15,614	1,00	44,79	B
ATOM	2238 N	ILE	368	40,977	13,694	14,337	1,00	40,15	B
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ATOM	2240 CB	ILE	368	41,340	11,830	12,776	1,00	32,03	B
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ATOM	2243 CD1	ILE	368	41,884	10,653	14,993	1,00	22,93	B
ATOM	2244 C	ILE	368	42,275	14,099	12,318	1,00	35, 65	B
ATOM	2245 0	ILE	368	41,392	14,566	11,584	1,00	34,20	B
ATOM	2246 N	ILE	369	43,558	14,444	12,209	1,00	33, 12	B
ATOM	2247 CA	ILE	369	43,975	15,381	11,180	1, 00	31,13	B

οοουοζυυωοοωοζυυουοοοζουοουυυω οοζωοοοζυοωωυοζυοοζουουοοοοζοουοοοοζοοοοοοοζυ

423

ATOM	2248 CB	ILE	369	45,308	16, 061	11,529	1,00	31,54	B
ATOM	2249 CG2	ILE	369	46,469	15,233	11,000	1,00	29, 64	B
ATOM	2250 CG1	ILE	369	45,366	17,448	10,875	1,00	31,98	B
ATOM	2251 CD1	ILE	369	46,541	18,283	11,339	1,00	32,59	B
ATOM	2252 C	ILE	369	44,140	14,625	9,867	1,00	30,83	B
ATOM	2253 0	ILE	369	44,605	13,483	9,850	1,00	31,37	B
ATOM	2254 N	GLY	370	43,747	15,264	8,773	1,00	30,51	B
ATOM	2255 CA	GLY	370	43,750	14,606	7,482	1,00	32,26	B
ATOM	2256 C	GLY	370	43,444	15,582	6, 365	1,00	32,89	B
ATOM	2257 0	GLY	370	43,140	16,755	6, 619	1,00	33, 94	B
ATOM	2258 N	ALA	371	43,524	15,102	5, 126	1,00	32,44	B
ATOM	2259 CA	ALA	371	43,276	15,930	3, 937	1,00	31, 69	B
ATOM	2260 CB	ALA	371	43,233	15,044	2, 699	1,00	28, 10	B
ATOM	2261 C	ALA	371	41,974	16,729	4,029	1,00	32, 16	B
ATOM	2262 0	ALA	371	40,945	16,180	4,402	1,00	34,89	B
ATOM	2263 N	SER	372	42,009	18,015	3, 684	1, 00	31,83	B
ATOM	2264 CA	SER	372	40,774	18,781	3,552	1,00	31,63	B
ATOM	2265 CB	SER	372	40,803	20,030	4,414	1, 00	29,79	B
ATOM	2266 OG	SER	372	39,646	20,803	4,140	1,00	27,55	B
ATOM	2267 C	SER	372	40,489	19,198	2, 121	1,00	31,94	B
ATOM	2268 0	SER	372	41,357	19,687	1,428	1,00	33,59	B
ATOM	2269 N	SER	373	39,256	19,019	1, 681	1,00	33,37	B
ATOM	2270 CA	SER	373	38,922	19,262	0,285	1,00	32,32	B
ATOM	2271 CB	SER	373	37,592	18,575	-0,069	1,00	29,34	B
ATOM	2272 OG	SER	373	36,498	19,166	0, 62 4	1,00	29, 96	B
ATOM	2273 C	SER	373	38,846	20,767'	0,034	1,00	32,38	B
ATOM	2274 0	SER	373	38,728	21,215	-1,111	1,00	28,01	B
ATOM	2275 N	ASP	374	38,922	21,537	1,120	1,00	35, 17	B
ATOM	2276 CA	ASP	374	38,882	23,005	1,040	1,00	38,35	B
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ATOM	2279 OD1	ASP	374	36, 992	22,785	3,091	1,00	44,31	B
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ATOM	2282 0	ASP	374	39,578	24,303	-0,846	1,00	40,00	B
ATOM	2283 N	CYS	375	41,159	23,116	0,189	1,00	39,54	B
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ATOM	2317 C	PHE	379	4 3,0 62	20,238	7,268	1,00	40,73	B
ATOM	2318 0	PHE	379	42,756	21,421	7,438	1,00	39,27	B
ATOM	2319 N	VAL	380	42,391	19,236	7,827	1,00	41, 60	B
ATOM	2320 CA	VAL	380	41,339	19,503	8,814	1,00	41,83	B
ATOM	2321 CB	VAL	380	39,963	19,731	8,147	1,00	39,80	B
ATOM	2322 CG1	VAL	380	39,411	18,415	7,625	1,00	37,70	B
ATOM	2323 CG2	VAL	380	39,017	20,360	9, 128	1,00	38,24	B
ATOM	2324 C	VAL	380	41,200	18,347	9,787	1,00	42,06	B

αοαοοζοοαοοοηοοοζωηοοοζοοοοοοζοοοοηζωαοοοζοοοο ηηοζοηοοηζοοοοοζοοοοζοοηζοηοοηη

424

ATOM	2325 0	VAL	380	41,609	17,223	9, 496	1,00	40,84	B
ATOM	2326 N	SER	381	40,620	18,634	10,944	1,00	43,79	B
ATOM	2327 CA	SER	381	40,349	17,600	11,936	1,00	45,78	B
ATOM	2328 CB	SER	381	40,716	18,123	13,330	1,00	46,59	B
ATOM	2329 OG	SER	381	40,806	17,069	14,279	1,00	51,19	B
ATOM	2330 C	SER	381	38,869	17,145	11,900	1,00	45,40	B
ATOM	2331 0	SER	381	37,958	17,954	11,746	1,00	43, 60	B
ATOM	2332 N	GLN	382	38,645	15,841	12,035	1,00	46,71	B
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ATOM	2336 CD	GLN	382	36,169	15,571	8,438	1,00	56,07	B
ATOM	2337 OE1	GLN	382	35,414	16, 443	7,989	1,00	58,19	B
ATOM	2338 NE2	GLN	382	36,269	14,345	7, 905	1,00	57,86	B
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ATOM	2340 0	GLN	382	38,134	13,492	13,362	1,00	49,75	B
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nnoaooznzonoozoonnaonnnaooonaooaonoooaonoonaooci ooozoonzonoooaonaooooozonooQZo

425

ATOM	2402CG2	VAL	392	40,905	-0,282	13,170	1,00	28,41	B
ATOM	2403C	VAL	392	42,401	-0,488	9, 681	1, 00	34,43	B
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c c o N C C C O N C C O N C C C C C C O N C C C O N C C C

ATOM	2431 O	ALA	397	49,049	-3,730	4,174	1,00	51,84	B	0
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426

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ATOM	2498 C	LEU	406	45,605	-14,060	5,365	1,00	76,33	B
ATOM	2499 0	LEU	406	45,077	-13,652	4,330	lr00	77,41	B
ATOM	2500 N	THR	407	44,948	-14,748	6,291	1, 00	75,06	B
ATOM	2501 CA	THR	407	43,540	-15,085	6, 126	1, 00	73,55	B
ATOM	2502 CB	THR	407	43,229	-16,503	6, 668	1, 00	72,50	B
ATOM	2503 OG1	THR	407	43,044	-16,453	8,088	1, 00	70, 12	B
ATOM	2504 CG2	THR	407	44,382	-17,435	6, 372	1,00	70,92	B
ATOM	2505 C	THR	407	42,660	-14,080	6, 866	1, 00	73, 16	B
ATOM	2506 O	THR	407	43, 125	-13,364	7,762	1,00	71,83	B

ATOM	2507 N	LEU	408	41,390 -14,039	6,472 1,00	72,79	B
ATOM	2508 CA	LEU	408	40,370 -13,276	7,176 1,00	71,72	B
ATOM	2509 CB	LEU	408	38,987 -13,813	6,797 1,00	70,47	B
ATOM	2510 CG	LEU	408	37,747 -12,922	6,920 1,00	69,40	B
ATOM	2511 CD1	LEU	408	37,916 -11,902	8,053 1,00	67,99	B
ATOM	2512 CD2	LEU	408	37,528 -12,232	5,584 1,00	69, 52	B
ATOM	2513 C	LEU	408	40,589 -13,449	8,677 1,00	71,42	B
ATOM	2514 0	LEU	408	40,722 -12,474	9,419 1,00	71,69	B
ATOM	2515 N	ALA	409	40,640 -14,707	9,107 1,00	70,70	B
ATOM	2516 CA	ALA	409	40,632 -15,048	10,525 1,00	69,24	B
ATOM	2517 CB	ALA	409	40,137 -16,485	10,701 1,00	68,18	B
ATOM	2518 C	ALA	409	41,997 -14,867	11,192 1,00	68,50	B
ATOM	2519 0	ALA	409	42,080 -14,711	12,409 1,00	67, 64	B
ATOM	2520 N	GLU	410	43,060 -14,882	10,394 1,00	68,72	B
ATOM	2521 CA	GLU	410	44,407 -14,683	10,918 1,00	69,75	B
ATOM	2522 CB	GLU	410	45,442 -15,290	9,970 1,00	69,56	B
ATOM	2523 CG	GLU	410	45,349 -16,800	9,836 1,00	70,17	B
ATOM	2524 CD	GLU	410	46,369 -17,356	8,868 1,00	70, 08	B
ATOM	2525 0E1	GLU	410	46,232 -18,532	8,455 1,00	71,00	B
ATOM	2526 0E2	GLU	410	47,309 -16,610	8,521 1,00	70, 53	B
ATOM	2527 C	GLU	410	44,734 -13,209	11,132 1,00	70,53	B
ATOM	2528 0	GLU	410	45,324 -12,838	12,151 1,00	70,22	B
ATOM	2529 N	LEU	411	44,362 -12,371	10,168 1,00	70, 72	B
ATOM	2530 CA	LEU	411	44,614 -10,941	10,292 1,00	70,59	B
ATOM	2531 CB	LEU	411	44,163 -10,203	9,028 1,00	69,74	B
ATOM	2532 CG	LEU	411	44,300 -8,676	8,969 1,00	67,81	B
ATOM	2533 CD1	LEU	411	44,390 -8,235	7,528 1,00	66, 98	B
ATOM	2534 CD2	LEU	411	43,113 -8,014	9,634 1,00	67,3 6	B
ATOM	2535 C	LEU	411	43,821 -10,460	11,484 1,00	71,74	B
ATOM	2536 0	LEU	411	44,301 -9,662	12,289 1,00	71, 67	B
ATOM	2537 N	ARG	412	42,603 -10,970	11,597 1,00	73, 60	B
ATOM	2538 CA	ARG	412	41,745 -10,648	12,719 1,00	76,27	B
ATOM	2539 CB	ARG	412	40,459 -11,455	12,617 1,00	73, 69	B
ATOM	2540 CG	ARG	412	39,320 -10,901	13,422 1,00	70, 65	B
ATOM	2541 CD	ARG	412	38,098 -11,772	13,268 1,00	67, 93	B
ATOM	2542 NE	ARG	412	36,875 -10,988	13,159 1,00	66, 79	B
ATOM	2543 CZ	ARG	412	36,239 -10,764	12,017 1,00	66, 69	B
ATOM	2544 NH1	ARG	412	35,130 -10,042	12,007 1,00	65,72	B
ATOM	2545 NH2	ARG	412	36,717 -11,264	10,885 1,00	68,01	B
ATOM	2546 C	ARG	412	42,488 -11,005	13,997 1,00	80,83	B
ATOM	2547 0	ARG	412	42,543 -10,216	14,930 1,00	80, 65	B
ATOM	2548 N	GLN	413	43,077 -12,196	14,018 1,00	86, 79	B
ATOM	2549 CA	GLN	413	43,835 -12,665	15,170 1,00	92,24	B
ATOM	2550 CB	GLN	413	44,276 -14,114	14,951 1,00	94,97	B
ATOM	2551 CG	GLN	413	44,915 -14,766	16,170 1,00	99, 47	B
ATOM	2552 CD	GLN	413	44,028 -14,675	17,399 1,00102,34	B
ATOM	2553 0E1	GLN	413	44,204 -13,792	18,245 1,00103,95	B

ucjuuoo^oouooooo*. uuouooo^oooouo ζοουυουοζυυυοζουυυοουοζυυυουοοζυυουζυζζυοζυωοοο

427

ATOM	2554 NE2	GLN	413	43,062	-15,588	17,501	1,00104,17	B
ATOM	2555 C	GLN	413	45,062	-11,792	15,410	1,00 94,56	B
ATOM	2556 0	GLN	413	45,477	-11,580	16, 550	1,00 95,17	B
ATOM	2557 N	ARG	414	45,638	-11,288	14,324	1,00 97,12	B
ATOM	2558 CA	ARG	414	46, 857	-10,498	14,405	1,00 98,76	B
ATOM	2559 CB	ARG	414	47,512	-10,401	13, 029	1,00101,11	B
ATOM	2560 CG	ARG	414	48,259	-11,653	12,624	1,00104,98	B
ATOM	2561 CD	ARG	414	49,105	-11, 403	11,395	1,00109,69	B
ATOM	2562 NE	ARG	414	50,249	-12,307	11,305	1,00114,56	B
ATOM	2563 CZ	ARG	414	50,158	-13,631	11,227	1,00118,01	B
ATOM	2564 NH1	ARG	414	48,968	-14,220	11,233	1,00120,46	B
ATOM	2565 NH2	ARG	414	51,258	-14,367	11, 131	1,00120,17	B
ATOM	2566 C	ARG	414	46, 611	-9,102	14,950	1,00 98,39	B
ATOM	2567 0	ARG	414	47,365	-8,619	15,794	1,00 98,42	B
ATOM	2568 N	LEU	415	45,556	-8,457	14,465	1,00 98,39	B
ATOM	2569 CA	LEU	415	45,194	-7,126	14,934	1,00 99,38	B
ATOM	2570 CB	LEU	415	43, 926	-6, 639	14,239	1,00 96,98	B
ATOM	2571 CG	LEU	415	44,046	-6, 188	12,784	1,00 94,64	B
ATOM	2572 CD1	LEU	415	42,667	-5,991	12,184	1,00 93,57	B
ATOM	2573 CD2	LEU	415	44,838	-4,905	12,725	1,00 93,89	B
ATOM	2574 C	LEU	415	44,964	-7,142	16, 430	1,00102,00	B
ATOM	2575 0	LEU	415	45,363	-6,224	17,130	1,00100,71	B
ATOM	2576 N	ILE	416	44,325	-8,200	16, 916	1,00106,93	B
ATOM	2577 CA	ILE	416	43,995	-8,306	18,332	1,00111,24	B
ATOM	2578 CB	ILE	416	43,220	-9, 593	18,642	1,00109,49	B
ATOM	2579 CG2	ILE	416	42,848	-9, 620	20,110	1,00107,39	B
ATOM	2580 CG1	ILE	416	41,958	-9,668	17,789	1,00109,48	B
ATOM	2581 CD1	ILE	416	41,160	-10,926	18,002	1,00110,78	B
ATOM	2582 C	ILE	416	45,253	-8,319	19, 179	1,00114,47	B

ATOM	25830	ILE	416	45,367	-7,568	20,146	1,00117,39	B
ATOM	2584N	HIS	417	46,195	-9,181	18,812	1,00116,77	B
ATOM	2585CA	HIS	417	47,420	-9, 315	19,578	1,00117,72	B
ATOM	2586CB	HIS	417	48,350	-10,343	18,929	1,00124,49	B
ATOM	2587CG	HIS	417	49,677	-10,471	19, 611	1,00130,81	B
ATOM	2588CD2	HIS	417	50,035	-11,091	20, 760	1,00133,74	B
ATOM	2589ND1	HIS	417	50,829	-9, 905	19,107	1,00133,21	B
ATOM	2590CE1	HIS	417	51,839	-10,170	19,916	1,00135,24	B
ATOM	2591NE2	HIS	417	51,384	-10,888	20,928	1,00135,71	B
ATOM	2592C	HIS	417	48,125	-7,976	19, 669	1,00115,09	B
ATOM	25930	HIS	417	48,408	-7,491	20,761	1,00113,36	B
ATOM	2594N	PHE	418	48,394	-7,371	18,517	1,00112,88	B
ATOM	2595CA	PHE	418	49,206	-6,162	18,469	1,00110,87	B
ATOM	2596CB	PHE	418	49,750	-5,943	17,059	1,00115,25	B
ATOM	2597CG	PHE	418	51,070	-6,611	16,814	1,00121,12	B
ATOM	2598CD1	PHE	418	51,145	-7,792	16, 098	1,00123,17	B
ATOM	2599CD2	PHE	418	52,238	-6, 059	17,312	1,00123,35	B
ATOM	2600CE1	PHE	418	52,359	-8,408	15,884	1,00125,37	B
ATOM	2601CE2	PHE	418	53,456	-6,672	17,101	1,00125,90	B
ATOM	2602CZ	PHE	418	53,514	-7,852	16,383	1,00126,36	B
ATOM	2603C	PHE	418	48,472	-4,913	18,927	1,00106, 04	B
ATOM	26040	PHE	418	49,033	-3,820	18,896	1,00106, 28	B
ATOM	2605N	SER	419	47,224	-5,084	19,353	1,00	99, 46	B
ATOM	2606CA	SER	419	46, 413	-3,987	19, 875	1,00	92,29	B
ATOM	2607CB	SER	419	44,937	-4,359	19,839	1,00	90, 97	B
ATOM	2608OG	SER	419	44,506	-4,607	18,522	1,00	89,32	B
ATOM	2609C	SER	419	46,781	-3,652	21,311	1,00	88,83	B
ATOM	26100	SER	419	46, 976	-4,547	22,124	1,00	89, 15	B
ATOM	2611N	ALA	420	46, 858	-2,363	21, 627	1,00	85,37	B
ATOM	2612CA	ALA	420	47,016	-1,927	23,010	1,00	81, 97	B
ATOM	2613CB	ALA	420	47,044	-0,406	23,082	1,00	81,91	B
ATOM	2614C	ALA	420	45,842	-2,469	23,816	1,00	79, 89	B
ATOM	26150	ALA	420	44,713	-2,475	23,330	1,00	79,29	B
ATOM	2616N	LYS	421	46,100	-2,926	25,039	1,00	77,60	B
ATOM	2617CA	LYS	421	45,101	-3,706	25,762	1,00	76, 65	B
ATOM	2618CB	LYS	421	45,629	-5,120	26,005	1,00	75,21	B
ATOM	2619CG	LYS	421	46, 034	-5,842	24,730	1,00	74,25	B
ATOM	2620CD	LYS	421	45,404	-7,221	24,634	1,00	72,30	B
ATOM	2621CE	LYS	421	45,912	-7,973	23,414	1,00	71, 65	B
ATOM	2622NZ	LYS	421	47,403	-7,974	23,350	1,00	69,08	B
ATOM	2623C	LYS	421	44,606	-3,108	27,080	1,00	76, 30	B
ATOM	26240	LYS	421	45,388	-2,590	27,874	1,00	75,81	B
ATOM	2625N	ASP	422	43,292	-3,193	27,291	1,00	76, 07	B
ATOM	2626CA	ASP	422	42,654	-2,840	28,557	1,00	75,90	B
ATOM	2627CB	ASP	422	43,025	-3,859	29, 635	1,00	76, 51	B
ATOM	2628CG	ASP	422	42,547	-5,259	29,293	1,00	77,29	B
ATOM	2629OD1	ASP	422	41,496	-5,684	29,823	1,00	77,24	B
ATOM	2630OD2	ASP	422	43,218	-5,936	28,485	1,00	78,52	B

οοηοηζοοζοηοοοζοοοοζοοοοοζοοοοοοοηοοζοοζοζηοοοζο oonooozonooonozoozzozoooozooz

428

ΑΤΟΜ	2631C	ASP	422	42,978	-1,434	29,032 1,00	75,72	Β
ΑΤΟΜ	26320	ASP	422	43,111	-1,185	30,231 1,00	75, 77	Β
ΑΤΟΜ	2633Ν	VAL	423	43,094	-0,516	28,078 1,00	75, 77	Β
ΑΤΟΜ	2634CA	VAL	423	43,330	0,893	28,373 1,00	75, 46	Β
ΑΤΟΜ	2635CB	VAL	423	44,279	1,529	27,323 1,00	74,23	Β
ΑΤΟΜ	2636CG1	VAL	423	45,572	0,739	27,256 1,00	73,29	Β
ΑΤΟΜ	2637CG2	VAL	423	43,616	1,555	25,953 1,00	72,59	Β
ΑΤΟΜ	2638C	VAL	423	42,008	1, 666	28,385 1,00	75, 67	Β
ΑΤΟΜ	26390	VAL	423	41,911	2,734	28,997 1,00	75,74	Β
ΑΤΟΜ	2640Ν	ILE	424	40,999	1,118	27,706 1,00	74,56	Β
ΑΤΟΜ	2641CA	ILE	424	39, 674	1,733	27,641 1,00	74,42	Β
ΑΤΟΜ	2642CB	ILE	424	38,810	1,097	26,512 1,00	73,36	Β
ΑΤΟΜ	2643CG2	ILE	424	37,506	1,865	26,345 1,00	74,09	Β
ΑΤΟΜ	2644CG1	ILE	424	39, 558	1,125	25,183 1,00	71,55	Β
ΑΤΟΜ	2645CD1	ILE	424	38,737	0,586	24,031 1,00	68,53	Β
ΑΤΟΜ	2 64 6C	ILE	424	38,934	1,526	28,969 1,00	74,42	Β
ΑΤΟΜ	26470	ILE	424	38,736	0,384	29,397 1,00	74,56	Β
ΑΤΟΜ	2648Ν	ASN	425	38,516	2, 612	29,618 1,00	73,22	Β
ΑΤΟΜ	2649CA	ASN	425	37,707	2,466	30,822 1,00	73,77	Β
ΑΤΟΜ	2650CB	ASN	425	37,545	3,803	31,550 1,00	72,83	Β
ΑΤΟΜ	2651CG	ΑΞΝ	425	36,794	3, 659	32,863 1,00	71,81	Β
ΑΤΟΜ	2652OD1	ASN	425	35,814	2, 925	32,949 1,00	72,71	Β
ΑΤΟΜ	2653ND2	ASN	425	37,258	4,350	33,891 1,00	71,45	Β
ΑΤΟΜ	2654C	ASN	425	36, 338	1,944	30,426 1,00	74,65	Β
ΑΤΟΜ	26550	ASN	425	35,618	2, 603	29,686 1,00	74,07	Β
ΑΤΟΜ	2656Ν	GLU	426	35,976	0,766	30,924 1,00	76,81	Β
ΑΤΟΜ	2657CA	GLU	426	34,741	0,111	30,501 1,00	79, 15	Β
ΑΤΟΜ	2658CB	GLU	426	34,712	-1,337	30,986 1,00	80, 99	Β

ΑΤΟΜ	2659CG	GLU	426	35,579	-2,282	30,184 1,00	83, 84	Β
ΑΤΟΜ	2660CD	GLÜ	426	35,147	-3,729	30,345 1,00	86, 17	Β
ΑΤΟΜ	26610Ε1	GLU	426	35,400	-4,529	29,418 1,00	87,57	Β
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ΑΤΟΜ	2665Ν	ALA	427	33,637	1,722	31,956 1,00	78,27	Β
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ΑΤΟΜ	27070Ε1	GLU	431	25,879	-3,512	36,758 1,00100,92	Β

οοοοοζοοηοοΩΖΟοοηοοηοοοζοηοοοζοοοοοοοζοηοηζοοοοηη ΩοζοηζοοηοζοοοΩοοηζοηπηηοζοη

429

ATOM	27080E2	GLU	431	24,174	-2,570	35,717	1,00100,66	B
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ATOM	2779 CG	LEU	440	41,127	-5,704	21,783	1,00	54,08	B
ATOM	2780 CD1	LEU	440	40,647	-6, 666	20,684	1, 00	51, 94	B
ATOM	2781CD2	LEU	440	42,614	-5,845	22,028	1,00	53, 63	B
ATOM	2782 C	LEU	440	41,263	-1,837	21,627	1,00	56, 41	B

nooooozoozoooozooooonzoonoonzooonnnozonnnnozonzz oznonozonaooooozooooooozono

430

ΑΤΟΜ	2783 0	LEU	440
ΑΤΟΜ	2784 Ν	VAL	441
ΑΤΟΜ	2785 CA	VAL	441
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ΑΤΟΜ	2791 Ν	ALA	442
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ΑΤΟΜ	2800 0	ALA	443
ΑΤΟΜ	2801 Ν	LEU	444
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ΑΤΟΜ	2809 Ν	PRO	445
ΑΤΟΜ	2810 CD	PRO	445

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51,854	-3,115	14,155	1,00102,71
51,177	-3,601	12,942	1,00102,47

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

Β

ATOM	2811 CA	PRO	445
ATOM	2812 CB	PRO	445
ATOM	2813 CG	PRO	445
ATOM	2814 C	PRO	445
ATOM	2815 0	PRO	445
ATOM	2816 N	PRO	446
ATOM	2817 CD	PRO	446
ATOM	2818 CA	PRO	446
ATOM	2819 CB	PRO	446
ATOM	2820 CG	PRO	446
ATOM	2821 C	PRO	446
ATOM	2822 0	PRO	446
ATOM	2823 N	SER	447
ATOM	2824 CA	SER	447
ATOM	2825 CB	SER	447
ATOM	2826 OG	SER	447
ATOM	2827 C	SER	447
ATOM	2828 0	SER	447
ATOM	2829 OXT	SER	447
TER	2830	SER	447
ATOM	2831CB	GLU	1
ATOM	2832 CG	GLU	1
ATOM	2833 CD	GLU	1
ATOM	2834 OE1	GLU	1
ATOM	2835 OE2	GLÜ	1
ATOM	2836 C	GLU	1
ATOM	2837 0	GLU	1
ATOM	2838 N	GLU	1
ATOM	2839 CA	GLU	1
ATOM	2840 N	SER	2
ATOM	2841 CA	SER	2
ATOM	2842 CB	SER	2
ATOM	2843 OG	SER	2
ATOM	2844 C	SER	2
ATOM	2845 0	SER	2
ATOM	2846N	VAL	3
ATOM	2847 CA	VAL	3
ATOM	2848 CB	VAL	3
ATOM	2849 CG1	VAL	3
ATOM	2850 CG2	VAL	3
ATOM	2851 C	VAL	3
ATOM	2852 0	VAL	3
ATOM	2853 N	LEU	4
ATOM	2854 CA	LEU	4
ATOM	2855 CB	LEU	4
ATOM	2856 CG	LEU	4
ATOM	2857 CD1	LEU	4
ATOM	2858 CD2	LEU	4
ATOM	2859 C	LEU	4

52,880	-4,056	14,611	1,00108,96 B
52,808	-5,199	13,598	1,00103,83 B
51,472	-5,072	12,969	1,00101,93 B
54,257	-3,416	14,618	1,00113,37 B
54,698	-2,856	13,611	1,00112,80 B
54,952	-3,485	15,760	1,00116,22 B
54,384	-3,732	17,095	1,00119,98 B
56, 374	-3,135	15,797	1,00122,39 B
56, 702	-3,083	17,291	1,00122,57 B
55,580	-3,813	17,975	1,00120,33 B
57,221	-4,149	15,017	1,00125,56 B
58,166	-3,766	14,326	1,00129,91 B
56, 864	-5,433	15,111	1,00131,30 B
57,519	-6, 498	14,335	1,00136,24 B
58,228	-7,485	15,270	1,00141,23 B
57,298	-8,310	15,952	1,00144,06 B
56, 556	-7,277	13,423	1,00141,04 B
55,822	-8,152	13,934	1,00131,68 B
56, 535	-7,006	12,201	1,00113,76 B Ή
3,711	32,350	16, 970	D 1,00138,52 L31H
3,439	33,848	16, 919	1,00141,85 L31H
4,640	34,640	16, 438	1,00143,45 L31H
4, 445	35,731	15,860	1,00143,83 L31H
5,780	34,170	16,635	1,00143,91 L31H
4,715	30,381	18,137	1,00130,94 L31H
4,120	29,647	17,346	1,00131,43 L31H
5,502	32,678	18,664	1,00135,71 L31H
4,317	31,849	18,288	1,00134,83 L31H
5,722	29,967	18,902	1,00125,13 L31H
6, 323	28,637	18,781	1,00119,15 L31H
7,056	28,280	20,080	1,00120,98 L31H
6,217	28,431	21,212	1,00124,69 L31H
5,320	27,539	18,440	1,00113,88 L31H
4,159	27,597	18,849	1,00112,42 L31H
5,771	26,538	17,688	1,00107,83 L31H
4,917	25,405	17,342	1,00101,42 L31H
5,242	24,870	15,924	1,00101,94 L31H
6,704	24,464	15,839	1,00102,39 L31H
4,319	23,704	15,579	1,00102,00 L31H
5,069	24,295	18,375	1,00 95,09 L31H
4,315	23,326	18,386	1,00 95,30 L31H
6, 051	24,453	19,252	1,00 87,11 L31H
6,090	23,680	20,483	1,00 80,33 L31H
7,521	23,244	20,799	1,00 78,74 L31H
8,079	22,079	19,989	1,00 75,03 L31H
9,349	21,583	20,651	1,00 73,88 L31H
7,052	20,973	19,908	1,00 73,52 L31H
5,547	24,506	21, 646	1,00 76,28 L31H

ooooooaononnnzonooosnaonooooo ooooonzoooonnzooooo ngooooooozonnc>zoonngoonoooz:o

431

ATOM	2860 0	LEU	4	6, 084	25,570	21,962	1,00	74,35 L31H
ATOM	2861 N	THR	5	4,490	24,010	22,288	1,00	72,42	L31H
ATOM	2862 CA	THR	5	3,856	24,736	23,388	1,00	67,66	L31H
ATOM	2863 CB	THR	5	2,350	24,890	23,143	1,00	65,52	L31H
ATOM	2864 001	THR	5	1,842	23,672	22,591	1,00	64,87	L31H
ATOM	2865 CG2	THR	5	2,075	26,056	22,184	1,00	64,39	L31H
ATOM	2866 C	THR	5	4,069	24,115	24,761	1,00	65, 49	L31H
ATOM	2867 0	THR	5	3, 962	22,903	24,936	1,00	65,15	L31H
ATOM	2868 N	GLN	6	4,378	24,969	25,730	1,00	64,29	L31H
ATOM	2869 CA	GLN	6	4,589	24,555	27,114	1,00	63,73	L31H
ATOM	2870 CB	GLN	6	6, 057	24,170	27,326	1,00	61,83	L31H
ATOM	2871 CG	GLN	6	7,018	25,346	27,379	1,00	59, 76	L31H
ATOM	2872 CD	GLN	6	8,361	25,017	26,745	1,00	60,41	L31H
ATOM	2873 OE1	GLN	6	8,433	24,730	25,554	1,00	61,76	L31H
ATOM	2874 NE2	GLN	6	9,430	25,056	27,540	1,00	58,87	L31H
ATOM	2875 C	GLN	6	4,202	25,692	28,074	1,00	64,47	L31H
ATOM	2876 0	GLN	6	4,228	26, 867	27,702	1,00	64,01	L31H
ATOM	2877 N	PRO	7	3,861	25,353	29,330	1,00	66, 46	L31H
ATOM	2878 CD	PRO	7	4,220	24,113	30,038	1,00	67,84	L31H
ATOM	2879 CA	PRO	7	3,326	26, 353	30,254	1,00	65,35	L31H
ATOM	2880 CB	PRO	7	3,116	25,574	31,547	1,00	65, 91	L31H
ATOM	2881 CG	PRO	7	4,129	24,508	31,494	1,00	67,09	L31H
ATOM	2882 C	PRO	7	4,305	27,496	30,442	1,00	64,17	L31H
ATOM	2883 O	PRO	7	5, 506	27,349	30,222	1,00	65,08	L31H
ATOM	2884 N	PRO	8	3,791	28,663	30,834	1,00	63,81	L31H
ATOM	2885 CD	PRO	8	2,356	28,982	30,785	1,00	61,18	L31H
ATOM	2886 CA	PRO	8	4,604	29,855	31,085	1,00	63,42	L31H

ATOM	2887 CB	PRO	3,577	30,996	31,075	1,00	61,24	L31H
ATOM	2888 CG	PRO	2,3 67	30,419	30,395	1,00	60,71	L31H
ATOM	2889 C	PRO	5,369	29,786	32,411	1,00	63,36	L31H
ATOM	2890 q	PRO	6,443	30,382	32,568	1,00	63, 66	L31H
ATOM	2891 N	SER	4,798	29,062	33,365	1,00	63,25	L31H
ATOM	2892 CA	SER	5,182	29,218	34,757	1,00	63, 19	L31H
ATOM	2893 CB	SER	4,466	30,446	35,350	1,00	60, 99	L31H
ATOM	2894 OG	SER	4,887	30,729	36, 678	1,00	57,73	L31H
ATOM	2895 C	SER	4,866	27,961	35,578	1,00	64,48	L31H
ATOM	28960	SER	3,784	27,360	35,478	1,00	65,45	L31H
ATOM	2897 N	VAL	5,837	27,556	36, 382	1,00	63,89	L31H
ATOM	2898 CA	VAL	5, 607	26, 517	37,362	1,00	63, 42	L31H
ATOM	2899 CB	VAL	6,233	25,170	36, 910	1,00	63,39	L31H
ATOM	2900 CG1	VAL	5,360	24,514	35,836	1,00	62,57	L31H
ATOM	2901 CG2	VAL	7,633	25,415	36,349	1,00	63,77	L31H
ATOM	2902 C	VAL	6,224	26,980	38,670	1,00	63, 10	L31H
ATOM	2903 O	VAL	6, 939	27, 989	38,708	1,00	62,3 6	L31H
ATOM	2 904 N	SER	5,917	26,258	39,741	1,00	63,31	L31H
ATOM	2905 CA	SER	6, 542	26, 485	41,035	1,00	64,07	L31H
ATOM	2906 CB	SER	6,227	27,894	41,545	1,00	65,21	L31H
ATOM	2907 OG	SER	4,873	28,237	41,310	1,00	68, 61	L31H
ATOM	2908 C	SER	6, 107	25,443	42,059	1,00	63,28	L31H
ATOM	2909 O	SER	4,965	24,979	42,068	1,00	63,10	L31H
ATOM	2910 N	GLY	7,055	25,064	42,903	1,00	62,91	L31H
ATOM	2911 CA	GLY	6, 799	24,139	43,992	1,00	62,96	L31H
ATOM	2912 C	GLY	7,831	24,493	45,040	1,00	62,06	L31H
ATOM	2913 O	GLY	8,833	25, 129	44,706	1,00	62,73	L31H
ATOM	2914 N	ALA	7, 608	24,119	46,295	1,00	59, 54	L31H
ATOM	2915 CA	ALA	8,553	24,482	47,341	1, 00	57,29	L31H
ATOM	2916 CB	ALA	7,914	24,294	48,692	1,00	54,68	L31H
ATOM	2917 C	ALA	9,824	23,627	47,217	1,00	57,41	L31H
ATOM	2918 O	ALA	9, 863	22,648	46, 462	1,00	57,04	L31H
ATOM	2919 N	PRO	10,891	24,000	47,938	1,00	56, 71	L31H
ATOM	2920 CD	PRO	11,122	25,236	48,702	1,00	56, 70	L31H
ATOM	2921 CA	PRO	12,071	23,137	47,937	1,00	57,23	L31H
ATOM	2922 CB	PRO	13,043	23,867	48,860	1,00	57,17	L31H
ATOM	2923 CG	PRO	12,608	25,283	48,806	1,00	55, 90	L31H
ATOM	2924 C	PRO	11,699	21,758	48,464	1,00	58,32	L31H
ATOM	2925 O	PRO	10,950	21, 646	49,432	1,00	58,21	L31H
ATOM	2926N	GLY	12,211	20,714	47,817	1,00	60,26	L31H
ATOM	2927 CA	GLY	11,854	19, 358	48,195	1,00	62, 96	L31H
ATOM	2928 C	GLY	10,772	18,728	47,332	1,00	65,28	L31H
ATOM	2929 O	GLY	10,696	17,500	47,221	1,00	64,05	L31H
ATOM	2930 N	GLN	9, 936	19, 560	46,710	1,00	68, 62	L31H
ATOM	2931 CA	GLN	8,802	19,065	45,926	1,00	71, 60	L31H
ATOM	2932 CB	GLN	7,661	20,072	45,957	1,00	75,87	L31H
ATOM	2933 CG	GLN	6, 908	20,112	47,252	1,00	82,09	L31H
ATOM	2934 CD	GLN	5,727	21,055	47,177	1,00	87,55	L31H

οηοζοοοζοοοοοοζοοοοζοοοζοοοοοζοηοηηοζοοοοοζοηοο oozoooooozoozonoonzoooooozo

432

ΑΤΟΜ	2935 0Ε1	GLN	4,583	20,625	46, 977	1, 00	90,03	L31H
ΑΤΟΜ	2936 ΝΕ2	GLN	5, 994	22,355	47,326	1, 00	89, 14	L31H
ΑΤΟΜ	2937 C	GLN	9, 123	18,735	44,471	1,00	70,08	L31H
ΑΤΟΜ	2938 0	GLN	10,101	19,220	43,902	1, 00	69, 52	L31H
ΑΤΟΜ	2939 Ν	ARG	8,278	17,904	43,876	1,00	68,13	L31H
ΑΤΟΜ	2940 CA	ARG	8,411	17,566	42,471	1,00	66, 35	L31H
ΑΤΟΜ	2941CB	ARG	8,093	16, 084	42,248	1,00	65,46	L31H
ΑΤΟΜ	2942 CG	ARG	8,223	15,626	40,804	1,00	65, 51	L31H
ΑΤΟΜ	2943 CD	ARG	7, 961	14,138	40, 688	1, 00	66, 05	L31H
ΑΤΟΜ	2944 ΝΕ	ARG	7, 644	13,722	39,326	1,00	68,32	L31H
ΑΤΟΜ	2945 CZ	ARG	6, 444	13,852	38,764	1, 00	71,52	L31H
ΑΤΟΜ	2946 ΝΗ1	ARG	5, 440	14,397	39,446	1,00	73,00	L31H
ΑΤΟΜ	2947 ΝΗ2	ARG	6, 239	13,418	37,526	1,00	72,19	L31H
ΑΤΟΜ	2948 C	ARG	7,481	18,434	41,620	1,00	65,81	L31H
ΑΤΟΜ	2949 0	ARG	6, 403	18,850	42,068	1,00	64,65	L31H
ΑΤΟΜ	2950 Ν	VAL	7, 930	18,699	40,392	1,00	64,40	L31H
ΑΤΟΜ	2951CA	VAL	7,210	19,499	39,411	1,00	63,29	L31H
ΑΤΟΜ	2952 CB	VAL	7,816	20,908	39,293	1,00	65,09	L31H
ΑΤΟΜ	2953 CG1	VAL	7,832	21,588	40,648	1,00	65,44	L31H
ΑΤΟΜ	2954 CG2	VAL	9,222	20,811	38,727	1,00	66, 78	L31H
ΑΤΟΜ	2955 C	VAL	7,320	18,827	38,044	1,00	62,02	L31H
ΑΤΟΜ	2956 0	VAL	8,181	17,980	37,838	1,00	60, 97	L31H
ΑΤΟΜ	2957 Ν	THR	6, 451	19,204	37,112	1,00	61,73	L31H
ΑΤΟΜ	2958 CA	THR	6, 657	18,845	35,712	1,00	61,82	L31H
ΑΤΟΜ	2959 CB	THR	5, 694	17,739	35,261	1,00	61,35	L31H
ΑΤΟΜ	2960 OG1	THR	4,376	18,279	35,116	1,00	60,99	L31H
ΑΤΟΜ	2961 CG2	THR	5, 687	16,610	36,264	1,00	61, 60	L31H
ΑΤΟΜ	2962 C	THR	6,465	20,049	34,781	1,00	63,20	L31H

ΑΤΟΜ	2963 0	THR	5,754	21,002	35,124	1,00	64,11	L31H
ΑΤΟΜ	2964 Ν	ILE	7, 113	20,003	33,613	1,00	62, 60	L31H
ΑΤΟΜ	2965 CA	ILE	6, 843	20,935	32,512	1,00	62, 83	L31H
ΑΤΟΜ	2966 CB	ILE	8,089	21,772	32,198	1,00	63, 61	L31H
ΑΤΟΜ	2967 CG2	ILE	7,815	22,690	31,032	1,00	65,17	L31H
ΑΤΟΜ	2968 CG1	ILE	8,487	22,588	33,429	1,00	64,22	L31H
ΑΤΟΜ	2969 CD1	ILE	9, 698	23,492	33,213	1,00	64,62	L31H
ΑΤΟΜ	2970 C	ILE	6, 432	20, 123	31,275	1,00	63,78	L31H
ΑΤΟΜ	2971 Ο	ILE	6,787	18,945	31,162	1,00	62,92 ·	L31H
ΑΤΟΜ	2972 Ν	SER	5, 682	20,729	30,354	1,00	64, 09	L31H
ΑΤΟΜ	2973 CA	SER	4,990	19,935	29,336	1,00	64,86	L31H
ΑΤΟΜ	2974 CB	SER	3,536	19,776	29,754	1,00	63,74	L31H
ΑΤΟΜ	2975 OG	SER	3,435	19,888	31,163	1,00	64, 14	L31H
ΑΤΟΜ	2976 C	SER	5,058	20,444	27,887	1,00	65, 67	L31H
ΑΤΟΜ	2977 Ο	SER	4,306	21,337	27,489	1,00	68,38	L31H
ΑΤΟΜ	2978 ν	CYS	5,945	19,842	27,099	1,00	64,14	L31H
ΑΤΟΜ	2979 CA	CYS	6, 069	20,125	25,671	1,00	63,02	L31H
ΑΤΟΜ	2980 C	CYS	5,038	19,313	24,866	1,00	63,37	L31H
ΑΤΟΜ	2981 Ο	CYS	5,077	18,080	24,848	1,00	62,28	L31H
ΑΤΟΜ	2982 CB	CYS	7,483	19,755	25,210	1,00	61,52	L31H
ΑΤΟΜ	2983 SG	CYS	8,208	20,677	23,808	1,00	61,05	L31H
ΑΤΟΜ	2984 Ν	THR	4,117	20,005	24,202	1,00	64,37	L31H
ΑΤΟΜ	2985 CA	THR	3,184	19,348	23,290	1,00	64,83	L31H
ΑΤΟΜ	2986 CB	THR	1,713	19,709	23,634	1,00	65,15	L31H
ΑΤΟΜ	2987 OG1	THR	1,553	21,133	23,655	1,00	65, 49	L31H
ΑΤΟΜ	2988 CG2	THR	1, 337	19,152	25,006	1,00	65,92	L31H
ΑΤΟΜ	2989 C	THR	3, 492	19,757	21, 852	1,00	64,35	L31H
ΑΤΟΜ	2990 Ο	THR	3,929	20,882	21,596	1,00	64,00	L31H
ΑΤΟΜ	2991 Ν	GLY	3,269	18,841	20,917	1,00	62, 67	L31H
ΑΤΟΜ	2992 CA	GLY	3,772	19,038	19,572	1,00	61,57	L31H
ΑΤΟΜ	2993 C	GLY	2,763	18,800	18,472	1,00	61, 13	L31H
ΑΤΟΜ	2994 Ο	GLY	1, 659	19,313	18,532	1,00	62,34	L31H
ΑΤΟΜ	2995 Ν	SER	3,157	18,029	17,461	1,00	61, 63	L31H
ΑΤΟΜ	2996 CA	SER	2,299	17,697	16, 319	1,00	62,41	L31H
ΑΤΟΜ	2997 CB	SER	1,914	18,961	15,557	1,00	62,65	L31H
ΑΤΟΜ	2998 OG	SER	2,996	19,425	14,770	1,00	64,84	L31H
ΑΤΟΜ	2999 C	SER	3,025	16, 737	15,362	1,00	62,86	L31H
ΑΤΟΜ	3000 Ο	SER	4,250	16, 601	15,416	1,00	63,34	L31H
ΑΤΟΜ	3001 Ν	SER	2,274	16, 092	14,474	1,00	62,2 6	L31H
ΑΤΟΜ	3002 CA	SER	2,812	14,979	13,695	1,00	62,09	L31H
ΑΤΟΜ	3003 CB	SER	1,695	14,304	12,899	1,00	62,24	L31H
ΑΤΟΜ	3004 OG	SER	1,213	15,157	11,880	1,00	60,48	L31H
ΑΤΟΜ	3005 C	SER	3,939	15,353	12,735	1,00	62,28	L31H
ΑΤΟΜ	3006 Ο	SER	4,438	14,497	12,006	1,00	61,32	L31H
ΑΤΟΜ	3007 Ν	SER	4,333	16, 620	12,717	1,00	62, 13	L31H
ΑΤΟΜ	3008 CA	SER	5,432	17,031	11,854	1,00	61, 96	L31H
ΑΤΟΜ	3009 CB	SER	5, 100	18,346	11,141	1,00	61,55	L31H

οζωοζοοοοζοζζοοζουυυυοζουοωο oaouoouoozuuooozoooucozooouooaooozooooozooooozoo

433

ΑΤΟΜ	3010 OG	SER	5,675	19,458	11,804	1,00	57,20	L31H
ΑΤΟΜ	3011 C	SER	6, 732	17,180	12,642	1,00	61,99	L31H
ΑΤΟΜ	3012 0	SER	7,776	17,510	12,072	1,00	62,4 4	L31H
ΑΤΟΜ	3013 Ν	ASN	6, 664	16, 940	13,950	1,00	60, 60	L31H
ΑΤΟΜ	3014 CA	ASN	7,861	16,930	14,785	1,00	59,48	L31H
ΑΤΟΜ	3015 CB	ASN	8,044	18,275	15,486	1,00	59,78	L31H
ΑΤΟΜ	3016 CG	ASN	6, 746	18,856	15,983	1,00	58,38	L31H
ΑΤΟΜ	3017 OD1	ASN	6, 023	19,505	15,235	1, 00	58,36	L31H
ΑΤΟΜ	3018 ND2	ASN	6, 444	18,631	17,250	1,00	58,43	L31H
ΑΤΟΜ	3019 C	ASN	7, 858	15,830	15,822	1,00	59, 65	L31H
ΑΤΟΜ	3020 Ο	ASN	8,286	14,712	15,548	1,00	57,88	L31H
ΑΤΟΜ	3021 Ν	ILE	7,377	16, 151	17,019	1,00	61, 65	L31H
ΑΤΟΜ	3022 CA	ILE	7,398	15,196	18,123	1,00	64,05	L31H
ΑΤΟΜ	3023 CB	ILE	6,712	15,764	19,384	1,00	63, 61	L31H
ΑΤΟΜ	3024 CG2	ILE	6,839	14,760	20,530	1,00	65, 10	L31H
ΑΤΟΜ	3025 CG1	ILE	7,353	17,093	19,781	1,00	63,17	L31H
ΑΤΟΜ	3026 CD1	ILE	6, 811	17,686	21,061	1,00	61,54	L31H
ΑΤΟΜ	3027 C	ILE	6, 686	13,904	17,730	1, 00	65,35	L31H
ΑΤΟΜ	3028 Ο	ILE	7,096	12,813	18,120	1, 00	65,26	L31H
ΑΤΟΜ	3029 Ν	GLY	5, 617	14,043	16,953	1,00	66, 80	L31H
ΑΤΟΜ	3030 CA	GLY	4,897	12,886	16,472	1,00	69, 29	L31H
ΑΤΟΜ	3031 C	GLY	5,367	12,481	15,093	1,00	70,79	L31H
ΑΤΟΜ	3032 Ο	GLY	4,609	11,920	14,308	1,00	73,79	L31H
ΑΤΟΜ	3033 Ν	ALA	6, 623	12,772	14,783	1, 00	70,57	L31H
ΑΤΟΜ	3034 CA	ALA	7,179	12,388	13,496	1,00	68, 69	L31H
ΑΤΟΜ	3035 CB	ALA	7,541	13,623	12,705	1,00	69, 46	L31H
ΑΤΟΜ	3036 C	ALA	8,405	11,502	13,689	1, 00	67,46	L31H
ΑΤΟΜ	3037 Ο	ALA	9, 124	11,205	12,737	1,00	66, 80	L31H
ΑΤΟΜ	3038 Ν	GLY	8, 634	11,081	14,930	1,00	65,06	L31H

ΑΤΟΜ	3039 CA	GLY	32	9,744	10,192	15,212	1,00	61,49	L31H
ΑΤΟΜ	3040 C	GLY	32	10,998	10,939	15,632	1,00	60, 15	L31H
ΑΤΟΜ	3041 0	GLY	32	12,018	10,327	15,972	1,00	58,78	L31H
ΑΤΟΜ	3042 Ν	TYR	33	10, 923	12,268	15,608	1,00	57,00	L31H
ΑΤΟΜ	3043 CA	TYR	33	12,055	13,103	15,974	1,00	52,69	L31H
ΑΤΟΜ	3044 CB	TYR	33	11,947	14,450	15,255	1,00	50,83	L31H
ΑΤΟΜ	3045 CG	TYR	33	11,990	14,315	13,741	1,00	49, 75	L31H
ΑΤΟΜ	3046 CD1	TYR	33	13,156	13,907	13,099	1,00	49, 31	L31H
ΑΤΟΜ	3047 CE1	TYR	33	13,196	13,721	11,729	1,00	48, 18	L31H
ΑΤΟΜ	3048 CD2	TYR	33	10,857	14,544	12,959	1,00	47,71	L31H
ΑΤΟΜ	3049 CE2	TYR	33	10,886	14,359	11,583	1,00	47,03	L31H
ΑΤΟΜ	3050 CZ	TYR	33	12,063	13,942	10,979	1,00	48, 69	L31H
ΑΤΟΜ	3051 ΟΗ	TYR	33	12,120	13,707	9, 629	1,00	50,47	L31H
ΑΤΟΜ	3052 C	TYR	33	12,064	13,272	17,487	1,00	50,76	L31H
ΑΤΟΜ	3053 0	TYR	33	11,014	13,254	18,111	1,00	52,52	L31H
ΑΤΟΜ	3054 Ν	ASP	34	13,251	13,407	18,074	1,00	48, 14	L31H
ΑΤΟΜ	3055 CA	ASP	34	13,417	13,437	19,531	1,00	45,26	L31H
ΑΤΟΜ	3056 CB	ASP	34	14,791	12,898	19,920	1,00	45, 18	L31H
ΑΤΟΜ	3057 CG	ASP	34	14,910	11,409	19,734	1,00	44,74	L31H
ΑΤΟΜ	3058 OD1	ASP	34	15,934	10,849	20, 197	1,00	43, 60	L31H
ΑΤΟΜ	3059 OD2	ASP	34	13,989	10,803	19,133	1,00	45, 00	L31H
ΑΤΟΜ	3060 C	ASP	34	13,269	14,817	20, 165	1,00	45, 11	L31H
ΑΤΟΜ	3061 0	ASP	34	13,605	15,849	19, 564	1,00	44, 68	L31H
ΑΤΟΜ	3062 Ν	VAL	35	12,798	14,829	21,407	1,00	44,99	L31H
ΑΤΟΜ	3063 CA	VAL	35	12,738	16, 064	22,178	1,00	43, 90	L31H
ΑΤΟΜ	3064 CB	VAL	35	11,457	16, 141	22,997	1,00	44,15	L31H
ΑΤΟΜ	3065 CG1	VAL	35	11,532	17,331	23,965	1,00	43,72	L31H
ΑΤΟΜ	3066 CG2	VAL	35	10,256	16,254	22,050	1,00	44,74	L31H
ΑΤΟΜ	3067 C	VAL	35	13,908	16,221	23,128	1,00	43, 44	L31H
ΑΤΟΜ	3068 0	VAL	35	14,232	15,306	23,888	1,00	42,76	L31H
ΑΤΟΜ	3069 Ν	HIS	36	14,534	17,393	23,075	1,00	43, 03	L31H
ΑΤΟΜ	3070 CA	ΗΙΞ	36	15,642	17,736	23,956	1,00	42,46	L31H
ΑΤΟΜ	3071 CB	HIS	36	16, 868	18,136	23,124	1,00	42,43	L31H
ΑΤΟΜ	3072 CG	HIS	36	17,111	17,275	21,912	1,00	43,91	L31H
ΑΤΟΜ	3073 CD2	ΗΙΞ	36	17,089	17,573	20,587	1,00	43,23	L31H
ΑΤΟΜ	3074 ND1	HIS	36	17,489	15,948	21,995	1,00	43,31	L31H
ΑΤΟΜ	3075 CE1	HIS	36	17,689	15,469	20,778	1,00	41,56	L31H
ΑΤΟΜ	3076 ΝΕ2	HIS	36	17,454	16, 435	19,906	1,00	41, 42	L31H
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ΑΤΟΜ	3079 Ν	TRP	37	15,753	19,130	25,981	1,00	43,29	L31H
ΑΤΟΜ	3080 CA	TRP	37	15,326	20,197	26,916	1,00	43, 33	L31H
ΑΤΟΜ	3081 CB	TRP	37	14,601	19,599	28,124	1,00	45,93	L31H
ΑΤΟΜ	3082 CG	TRP	37	13,257	18,980	27,843	1,00	49,34	L31H
ΑΤΟΜ	3083 CD2	TRP	37	11,982	19,600	28,015	1,00	50,13	L31H
ΑΤΟΜ	3084 CE2	TRP	37	11,002	18,624	27,743	1,00	51,37	L31H
ΑΤΟΜ	3085 CE3	TRP	37	11,571	20,888	28,378	1,00	52,24	L31H
ΑΤΟΜ	3086 CD1	TRP	37	13,006	17,686	27,471	1,00	51,27	L31H

ουοζυυυοζοοζοοοωοωοζουοζυυυοζ οοοζουοοουοοοοοζυουοοοοζυουοοοζωοοοζυζωοζοοοοοωυ

434

ATOM	3087 NE1	TRP	37	11,651	17,465	27,412	1,00	51,06	L31H
ATOM	3088 CZ2	TRP	37	9, 640	18,895	27,826	1,00	52,35	L31H
ATOM	3089 CZ3	TRP	37	10,220	21,154	28,457	1,00	52,72	L31H
ATOM	3090 CH2	TRP	37	9,269	20,162	28,182	1,00	52, 64	L31H
ATOM	3091 C	TRP	37	16, 485	21,044	27,457	1,00	43,28	L31H
ATOM	3092 0	TRP	37	17,541	20,514	27,809	1,00	42,97	L31H
ATOM	3093 N	TYR	38	16, 285	22,355	27,560	1,00	43,01	L31H
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ATOM	3099 CD2	TYR	38	19,409	23,154	25,305	1, 00	32,66	L31H
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ATOM	3103 C	TYR	38	17,007	24,056	29,234	1,00	46, 95	L31H
ATOM	3104 0	TYR	38	15,897	24,577	29, 357	1,00	48,67	L31H
ATOM	3105 N	GLN	39	17,974	24,192	30,127	1,00	49,84	L31H
ATOM	3106 CA	GLN	39	17,837	25,060	31,281	1,00	52,09	L31H
ATOM	3107 CB	GLN	39	18,437	24,377	32,506	1,00	52,21	L31H
ATOM	3108 CG	GLN	39	18,538	25,261	33,725	1,00	54,03	L31H
ATOM	3109 CD	GLN	39	19,329	24,604	34,840	1,00	55,27	L31H
ATOM	3110 OE1	GLN	39	20,550	24,734	34,907	1,00	56,25	L31H
ATOM	3111 NE2	GLN	39	18,635	23,892	35,722	1, 00	55,16	L31H
ATOM	3112 C	GLN	39	18,567	26,371	30,999	1,00	54,46	L31H
ATOM	3113 0	GLN	39	19,650	26, 382	30,401	1, 00	52,58	L31H
ATOM	3114 N	GLN	40	17,965	27,478	31,415	1,00	57,66	L31H

ATOM	3115 CA	GLN	18,592	28,779	31, 254	1, 00	61,56	L31H
ATOM	3116 CB	GLN	17,964	29,560	30,092	1, 00	59,03	L31H
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ATOM	3125 CB	LEU	20,938	30,436	35,108	1, 00	79,25	L31H
ATOM	3126 CG	LEU	21,403	28,984	35,224	1, 00	81,00	L31H
ATOM	3127 CD1	LEU	22,063	28,530	33,916	1,00	80,82	L31H
ATOM	3128 CD2	LEU	22,382	28,871	36,379	1,00	80,82	L31H
ATOM	3129 C	LEU	19,507	31,980	33,773	1,00	82,23	L31H
ATOM	3130 O	LEU	20,261	32,311	32,859	1, 00	83,72	L31H
ATOM	3131 N	PRO	18,562	32,803	34,251	1,00	83,71	L31H
ATOM	3132 CD	PRO	17,570	32,557	35,313	1, 00	84,10	L31H
ATOM	3133 CA	PRO	18,400	34,127	33,646	1, 00	84,51	L31H
ATOM	3134 CB	PRO	17,306	34,780	34,497	1,00	83,82	L31H
ATOM	3135 CG	PRO	16,529	33,621	35,057	1,00	83,24	L31H
ATOM	3136 C	PRO	19,718	34,891	33,692	1,00	84,11	L31H
ATOM	3137 O	PRO	20,413	34,884	34,709	1,00	84,12	L31H
ATOM	3138 N	GLY	20,066	35,527	32,576	1,00	83,31	L31H
ATOM	3139 CA	GLY	21,333	36,227	32,487	1,00	82,03	L31H
ATOM	3140 C	GLY	22,437	35,422	31,823	1, 00	81, 46	L31H
ATOM	3141 O	GLY	23,581	35,873	31,732	1, 00	81,22	L31H
ATOM	3142 N	THR	22,106	34,222	31,357	1, 00	79, 80	L31H
ATOM	3143 CA	THR	23,093	33,409	30,668	1,00	75,75	L31H
ATOM	3144 CB	THR	23,760	32,413	31,624	1,00	76,28	L31H
ATOM	3145 0G1	THR	24,190	33,104	32,799	1,00	76, 33	L31H
ATOM	3146 CG2	THR	24,981	31,776	30,959	1,00	75,30	L31H
ATOM	3147 C	THR	22,492	32,633	29, 512	1,00	72,48	L31H
ATOM	3148 O	THR	21,270	32,567	29,352	1,00	73, 96	L31H
ATOM	3149 N	ALA	23,375	32,048	28,709	1,00	66, 86	L31H
ATOM	3150 CA	ALA	22,990	31,144	27,635	1, 00	60,76	L31H
ATOM	3151 CB	ALA	24,237	30,700	26, 885	1,00	57, 60	L31H
ATOM	3152 C	ALA	22,222	29,918	28,145	1,00	56,71	L31H
ATOM	3153 O	ALA	22,384	29,485	29,294	1,00	54,89	L31H
ATOM	3154 N	PRO	21,366	29,344	27,290	1,00	54,07	L31H
ATOM	3155 CD	PRO	20,704	29,972	26,134	1,00	53, 12	L31H
ATOM	3156 CA	PRO	20,794	28,029	27,590	1, 00	51, 10	L31H
ATOM	3157 CB	PRO	19,846	27,776	26,420	1,00	49, 83	L31H
ATOM	3158 CG	PRO	19,452	29,137	25, 977	1,00	51,00	L31H
ATOM	3159 C	PRO	21,872	26,961	27,708	1,00	48,33	L31H
ATOM	3160 O	PRO	22,848	26, 967	26,969	1,00	45,76	L31H
ATOM	3161 N	LYS	21,696	26,059	28,665	1,00	46,26	L31H
ATOM	3162 CA	LYS	22,559	24,902	28,792	1,00	43,92	L31H
ATOM	3163 CB	LYS	23,201	24,875	30,189	1,00	45,52	L31H

οοζοοαηαηζοηοοζοοοοοηζοοηζοοοοοοζοοοοοαοζοοζοοοοη ζοοζοοοοηζοοοοοοοοοηηζοηηοηζ

435

ATOM	3164 CG	LYS	23,152	23,519	30,910	1,00	48,84	L31H
ATOM	3165 CD	LYS	23,908	23,554	32,248	1,00	49, 89	L31H
ATOM	3166 CE	LYS	23,940	22,169	32,922	1,00	54,13	L31H
ATOM	3167 NZ	LYS	22,786	21,909	33,858	1,00	56, 30	L31H
ATOM	3168 C	LYS	21,695	23, 671	28,560	1,00	42,72	L31H
ATOM	3169 0	LYS	20,528	23,630	28, 967	1,00	42,20	L31H
ATOM	3170 N	LEU	22,256	22,680	27,875	1,00	41,33	L31H
ATOM	3171 CA	LEU	21,549	21,423	27,651	1,00	39, 44	L31H
ATOM	3172 CB	LEU	22,369	20,515	26,729	1,00	36, 39	L31H
ATOM	3173 CG	LEU	21,898	19,070	26, 538	1,00	33,98	L31H
ATOM	3174 CD1	LEU	20,513	19,024	25,858	1,00	30,93	L31H
ATOM	3175 CD2	LEU	22,951	18,338	25,716	1,00	31,01	L31H
ATOM	3176 C	LEU	21,291	20,713	28,978	1,00	39,99	L31H
ATOM	3177 0	LEU	22,205	20,573	29, 813	1,00	37,73	L31H
ATOM	3178 N	LEU	20,046	20,266	29, 155	1,00	40,04	L31H
ATOM	3179 CA	LEU	19,604	19,633	30,395	1,00	40,75	L31H
ATOM	3180 CB	LEU	18,407	20,377	30,968	1,00	41,14	L31H
ATOM	3181 CG	LEU	17,894	19,879	32,320	1,00	43,03	L31H
ATOM	3182 CD1	LEU	18,888	20,293	33,442	1,00	40,83	L31FT
ATOM	3183 CD2	LEU	16, 481	20,451	32,556	1,00	41,04	L31H
ATOM	3184 C	LEU	19,197	18,181	30,196	1,00	42,11	L31H
ATOM	3185 0	LEU	19,422	17,350	31,071	1,00	43,22	L31H
ATOM	3186 N	ILE	18,567	17,889	29,060	1,00	42,58	L31H
ATOM	3187 CA	ILE	18,181	16,526	28,714	1,00	43,24	L31H
ATOM	3188 CB	ILE	16, 872	16, 118	29,406	1,00	43,38	L31H
ATOM	3189 CG2	ILE	16,229	14,953	28,663	1,00	41,25	L31H
ATOM	3190 CG1	ILE	17,156	15,752	30,855	1,00	42,23	L31H

ATOM	3191CD1	ILE	16,212	14,721	31,385	1,00	43,01	L31H
ATOM	3192 C	ILE	18,005	16, 304	27,213	1,00	45,56	L31H
ATOM	3193 O	ILE	17,188	16, 973	26, 569	1,00	43,85	L31H
ATOM	3194 N	SER	18,759	15,340	26, 673	1,00	48,30	L31H
ATOM	3195 CA	SER	18,711	15,008	25,246	1,00	49, 71	L31H
ATOM	3196 CB	SER	20,130	14,952	24,675	1,00	49, 26	L31H
ATOM	3197 OG	SER	20,939	14,047	25,403	1,00	52, 11	L31H
ATOM	3198 C	SER	17,991	13,686	24,961	1,00	50,08	L31H
ATOM	3199 O	SER	17,737	12,896	25,865	1,00	50, 16	L31H
ATOM	3200 N	GLY	17,648	13,468	23,695	1,00	51,31	L31H
ATOM	3201 CA	GLY	17,056	12,209	23,284	1,00	52,07	L31H
ATOM	3202 C	GLY	15,903	11,773	24,164	1,00	54,09	L31H
ATOM	3203 O	GLY	15,778	10,590	24,499	1,00	54,32	L31H
ATOM	3204 N	ASN	15,069	12,737	24,551	1,00	55,48	L31H
ATOM	3205 CA	ASN	13,841	12,470	25,310	1,00	55, 60	L31H
ATOM	3206 CB	ASN	13,102	11,243	24,751	1,00	52,09	L31H
ATOM	3207 CG	ASN	12,894	11,306	23,248	1,00	49, 39	L31H
ATOM	3208 OD1	ASN	12,568	12,353	22,692	1,00	50,31	L31H
ATOM	3209 ND2	ASN	13,081	10,176	22,584	1,00	46, 57	L31H
ATOM	3210 C	ASN	14,102	12,245	26,799	1,00	56, 53	L31H
ATOM	3211 O	ASN	13,345	12,709	27,647	1,00	57,59	L31H
ATOM	3212 N	SER	15,177	11,537	27,115	1,00	58,06	L31H
ATOM	3213 CA	SER	15,289	10,921	28,421	1,00	59, 90	L31H
ATOM	3214 CB	SER	14,677	9,518	28,357	1,00	60, 64	L31H
ATOM	3215 OG	SER	15,248	8,732	27,315	1,00	59, 19	L31H
ATOM	3216 C	SER	16,709	10,844	29,000	1,00	62,28	L31H
ATOM	3217 O	SER	16, 905	10,242	30,055	1,00	62,32	L31H
ATOM	3218 N	ASN	17,692	11,444	28,330	1,00	64,32	L31H
ATOM	3219 CA	ASN	19,087	11,293	28,744	1,00	67, 64	L31H
ATOM	3220 CB	ASN	19,938	10,886	27,545	1,00	67,43	L31H
ATOM	3221 CG	ASN	19,450	9, 603	26, 892	1,00	67,97	L31H
ATOM	3222 OD1	ASN	19,565	8,509	27,458	1,00	66, 43	L31H
ATOM	3223 ND2	ASN	18,898	9, 731	25,695	1,00	68, 44	L31H
ATOM	3224 C	ASN	19,700	12,524	29,401	1,00	69, 95	L31H
ATOM	3225 O	ASN	19,502	13,638	28,937	1,00	71, 67	L31H
ATOM	3226N	ARG	20,457	12,307	30,477	1, 00	72,79	L31H
ATOM	3227 CA	ARG	21,089	13,387	31, 238	1, 00	75,45	L31H
ATOM	3228 CB	ARG	20,883	13,179	32,739	1,00	77,48	L31H
ATOM	3229 CG	ARG	19,439	13,153	33,188	1,00	83,20	L31H
ATOM	3230 CD	ARG	19,324	12,706	34,637	1,00	88,80	L31H
ATOM	3231 NE	ARG	19,736	11,315	34,816	1,00	95, 67	L31H
ATOM	3232 CZ	ARG	20,967	10,935	35,153	1,00	99,28	L31H
ATOM	3233 NH1	ARG	21,260	9, 643	35,293	1,00100,99	L31H
ATOM	3234 NH2	ARG	21,908	11,851	35,352	1,00101,75	L31H
ATOM	3235 C	ARG	22,587	13,481	30,978	1,00	75, 94	L31H
ATOM	3236 O	ARG	23,318	12,505	31,139	1,00	76,36	L31H
ATOM	3237 N	PRO	23,070	14,668	30,586	1,00	76, 18	L31H
ATOM	3238 CD	PRO	22,322	15,811	30,039	1,00	75,75	L31H
ATOM	3239 CA	PRO	24,519	14,895	30,545	1,00	77,03	L31H
ATOM	3240 CB	PRO	24,656	16,255	29, 859	1,00	75, 92	L31H

nonzonzaozonnnaonaooooaoooonaooaooooaoooaoooooaoncí onnoaoonooooaoooooooaooanno

436

ΑΤΟΜ	3241 CG	PRO	23,346	16, 482	29,176	1,00	75,20	L31H
ΑΤΟΜ	3242 C	PRO	25,064	14,931	31,965	1,00	77,22	L31H
ΑΤΟΜ	3243 0	PRO	24,490	15,587	32,832	1,00	78,83	L31H
ΑΤΟΜ	3244 Ν	SER	26, 166	14,232	32,208	1,00	76, 68	L31H
ΑΤΟΜ	3245 CA	SER	26, 803	14,297	33,521	1,00	75,29	L31H
ΑΤΟΜ	3246 CB	SER	28,198	13,664	33,488	1,00	75,46	L31H
ΑΤΟΜ	3247 0G	SER	29,072	14,426	32,675	1,00	72,13	L31H
ΑΤΟΜ	3248 C	SER	26, 917	15,768	33,910	1,00	73,26	L31H
ΑΤΟΜ	3249 0	SER	27,172	16, 625	33,067	1,00	73,30	L31H
ΑΤΟΜ	3250 Ν	GLY	26, 732	16,046	35,192	1, 00	71,02	L31H
ΑΤΟΜ	3251 CA	GLY	26, 434	17,396	35,623	1,00	66,74	L31H
ΑΤΟΜ	3252 C	GLY	24,984	17,447	36, 062	1,00	63,73	L31H
ΑΤΟΜ	3253 0	GLY	24,676	17,851	37,181	1,00	63,24	L31H
ΑΤΟΜ	3254 Ν	VAL	24,089	17,013	35,182	1,00	60,90	L31H
ΑΤΟΜ	3255 CA	VAL	22,662	17,015	35,480	1,00	58,68	L31H
ΑΤΟΜ	3256 CB	VAL	21,850	17,011	34,178	1,00	57,78	L31H
ΑΤΟΜ	3257 CG1	VAL	20,391	17,176	34,475	1,00	56, 47	L31H
ΑΤΟΜ	3258 CG2	VAL	22,336	18,108	33,268	1,00	58,00	L31ff
ΑΤΟΜ	3259 C	VAL	22,277	15,789	36,325	1,00	58,24	L31H
ΑΤΟΜ	3260 0	VAL	22,498	14,646	35,923	1,00	55,12	L31H
ΑΤΟΜ	3261 Ν	PRO	21,706	16, 023	37,519	1,00	58,08	L31H
ΑΤΟΜ	3262 CD	PRO	21,552	17,349	38,137	1,00	57,75	L31H
ΑΤΟΜ	3263 CA	PRO	21,353	14,951	38,459	1,00	58,26	L31H
ΑΤΟΜ	3264 CB	PRO	21,030	15,696	39,760	1, 00	58,11	L31H
ΑΤΟΜ	3265 CG	PRO	21,652	17,034	39,600	1,00	58,28	L31H
ΑΤΟΜ	3266 C	PRO	20,172	14,116	37,976	1,00	58,36	L31H

ΑΤΟΜ	3267 0	PRO	61	19,438	14,526	37,074	1,00	56,83	L31H
ΑΤΟΜ	3268 Ν	ASP	62	19,991	12,947	38,579	1,00	58, 64	L31H
ΑΤΟΜ	32 69 CA	ASP	62	18,872	12,098	38,205	1,00	59, 95	L31H
ΑΤΟΜ	3270 CB	ASP	62	19,073	10,657	38,707	1,00	62,80	L31H
ΑΤΟΜ	3271 CG	ASP	62	19,202	10,556	40,234	1,00	67,16	L31H
ΑΤΟΜ	3272 OD1	ASP	62	19,770	9, 540	40,700	1, 00	67,81	L31H
ΑΤΟΜ	3273 OD2	ΑΞΡ	62	18,742	11,471	40,969	1, 00	69,22	L31H
ΑΤΟΜ	3274 C	ASP	62	17,587	12,686	38,758	1,00	58,55	L31H
ΑΤΟΜ	3275 0	ASP	62	16,500	12,160	38,530	1,00	57,80	L31H
ΑΤΟΜ	3276Ν	ARG	63	17,721	13,787	39,487	1,00	57,77	L31H
ΑΤΟΜ	3277 CA	ARG	63	16,561	14,546	39,933	1, 00	57,68	L31H
ΑΤΟΜ	3278 CB	ARG	63	17,006	15,733	40,781	1,00	59,02	L31H
ΑΤΟΜ	3279 CG	ARG	63	17,583	15,367	42,130	1,00	60,91	L31H
ΑΤΟΜ	3280 CD	ARG	63	17,748	16, 618	42,979	1,00	64,55	L31H
ΑΤΟΜ	3281 ΝΕ	ARG	63	18,504	17,660	42,280	1,00	67,17	L31H
ΑΤΟΜ	3282 CZ	ARG	63	18,006	18,840	41,915	1, 00	67,43	L31H
ΑΤΟΜ	3283 ΝΗ1	ARG	63	16,741	19,145	42,178	1,00	67,62	L31H
ΑΤΟΜ	3284 ΝΗ2	ARG	63	18,779	19,719	41,297	1, 00	67,50	L31H
ΑΤΟΜ	3285 C	ARG	63	15,761	15,054	38,734	1,00	56, 49	L31H
ΑΤΟΜ	3286 0	ARG	63	14,541	15,224	38,817	1,00	56, 13	L31H
ΑΤΟΜ	3287 Ν	ΡΗΕ	64	16, 471	15,297	37,632	1, 00	55,21	L31H
ΑΤΟΜ	3288 CA	ΡΗΕ	64	15,873	15,705	36, 360	1,00	54,46	L31H
ΑΤΟΜ	3289 CB	ΡΗΕ	64	16,782	16, 699	35,623	1,00	53, 69	L31H
ΑΤΟΜ	3290 CG	ΡΗΕ	64	17,058	17,949	36, 385	1,00	51, 65	L31H
ΑΤΟΜ	3291CD1	ΡΗΕ	64	16,251	19, 067	36,220	1, 00	50,28	L31H
ΑΤΟΜ	3292 CD2	ΡΗΕ	64	18,131	18,010	37,269	1,00	50, 64	L31H
ΑΤΟΜ	3293 CE1	ΡΗΕ	64	16, 507	20,226	36,920	1, 00	48,84	L31H
ΑΤΟΜ	3294 CE2	ΡΗΕ	64	18,394	19,165	37,974	1, 00	48,98	L31H
ΑΤΟΜ	3295 CZ	ΡΗΕ	64	17,577	20,280	37,798	1,00	48,52	L31H
ΑΤΟΜ	3296 C	ΡΗΕ	64	15,690	14,490	35,459	1,00	53, 96	L31H
ΑΤΟΜ	3297 0	ΡΗΕ	64	16, 627	13,713	35,262	1,00	53, 07	L31H
ΑΤΟΜ	3298 Ν	SER	65	14,495	14,344	34,896	1,00	54,00	L31H
ΑΤΟΜ	3299 CA	SER	65	14,223	13,248	33,970	1,00	54,18	L31H
ΑΤΟΜ	3300 CB	SER	65	13,755	12,013	34,748	1,00	53,56	L31H
ΑΤΟΜ	3301 OG	SER	65	12,887	12,390	35,802	1,00	52,90	L31H
ΑΤΟΜ	3302 C	SER	65	13,182	13,653	32,927	1,00	54,21	L31H
ΑΤΟΜ	3303 0	SER	65	12,299	14,463	33,202	1, 00	54,41	L31H
ΑΤΟΜ	3304 Ν	GLY	66	13,303	13,100	31,725	1,00	54,11	L31H
ΑΤΟΜ	3305 CA	GLY	66	12,403	13,472	30,649	1,00	53,71	L31H
ΑΤΟΜ	3306 C	GLY	66	11,674	12,267	30,103	1,00	54,08	L31H
ΑΤΟΜ	3307 0	GLY	66	11,973	11,136	30,478	1,00	54,45	L31H
ΑΤΟΜ	3308 Ν	SER	67	10,708	12,500	29,224	1,00	54,58	L31H
ΑΤΟΜ	3309 CA	SER	67	9,993	11,398	28,591	1,00	55,72	L31H
ΑΤΟΜ	3310 CB	SER	67	9, 188	10,609	29,632	1,00	55, 62	L31H
ΑΤΟΜ	3311 OG	SER	67	8,017	11,305	30,019	1,00	57,25	L31H
ΑΤΟΜ	3312 C	SER	67	9,067	11,916	27,496	1, 00	56,30	L31H
ΑΤΟΜ	3313 Ο	SER	67	8,618	13,060	27,535	1,00	55,91	L31H
ΑΤΟΜ	3314 Ν	LYS	68	8,797	11,064	26, 515	1,00	56, 98	L31H
ΑΤΟΜ	3315 CA	LYS	68	8,024	11,453	25,347	1,00	57,91	L31H
ΑΤΟΜ	3316 CB	LYS	68	8,933	11,564	24,118	1,00	57,46	L31H
ΑΤΟΜ	3317 CG	LYS	68	8, 182	11,490	22,801	1,00	56,11	L31H

ωοζοοοωοζωωοζωωωωωο^οωοωο οζωωυ°<ουοζυοοοζοζ;ζοοζοοοουυυυοθ5ζ;οοοοοζοωοζοοθυθ&υου

43Ί

ΑΤΟΜ	3318 CD	LYS	68	9,093	11,156	21,637	1,00	56,19	L31H
ΑΤΟΜ	3319 CE	LYS	68	8,287	10,873	20,368	1,00	55,24	L31H
ΑΤΟΜ	3320 ΝΖ	LYS	68	9,135	10,836	19,137	1,00	51,72	L31H
ΑΤΟΜ	3321 C	LYS	68	6, 949	10,416	25,084	1,00	59, 65	L31H
ΑΤΟΜ	3322 0	LYS	68	7,141	9,224	25,340	1,00	60, 17	L31H
ΑΤΟΜ	3323 Ν	SER	69	5,817	10,874	24,564	1,00	61,33	L31H
ΑΤΟΜ	3324 CA	SER	69	4, 696	9, 995	24,280	1,00	61, 60	L31H
ΑΤΟΜ	3325 CB	SER	69	3, 870	9,787	25,550	1,00	60, 95	L31H
ΑΤΟΜ	3326 OG	SER	69	2,891	8,791	25,352	1,00	59,59	L31H
ΑΤΟΜ	3327 C	SER	69	3,822	10,619	23,203	1,00	61,91	L31H
ΑΤΟΜ	3328 0	SER	69	3,270	11,708	23,397	1,00	64,14	L31H
ΑΤΟΜ	3329 Ν	GLY	70	3, 694	9,934	22,071	1,00	60,05	L31H
ΑΤΟΜ	3330 CA	GLY	70	2, 820	10,421	21,018	1,00	56, 96	L31H
ΑΤΟΜ	3331 C	GLY	70	3,285	11,749	20,447	1,00	56,37	L31H
ΑΤΟΜ	3332 0	GLY	70	4,269	11,810	19,709	1,00	56, 19	L31H
ΑΤΟΜ	3333 Ν	THR	71	2,587	12,825	20,786	1,00	55,57	L31H
ΑΤΟΜ	3334 CA	THR	71	2,895	14,124	20,212	1,00	55, 61	L31H
ΑΤΟΜ	3335 CB	THR	71	1, 685	14,708	19, 503	1,00	54,53	L31H
ΑΤΟΜ	3336 OG1	THR	71	0,597	14,758	20,428	1,00	56, 64	L31H
ΑΤΟΜ	3337 CG2	THR	71	1,289	13,850	18,316	1,00	54,65	L31H
ΑΤΟΜ	3338 C	THR	71	3,328	15,098	21,289	1,00	56, 84	L31H
ΑΤΟΜ	3339 0	THR	71	3,385	16, 308	21,061	1,00	57, 59	L31H
ΑΤΟΜ	3340 Ν	SER	72	3, 628	14,572	22,470	1,00	57,58	L31H
ΑΤΟΜ	3341 CA	SER	72	4,041	15,421	23,579	1,00	57, 61	L31H
ΑΤΟΜ	3342 CB	SER	72	2,875	15,631	24,542	1,00	57,91	L31H

ΑΤΟΜ	3343OG	SER	72	2,211	14,410	24,795	1,00	58,50	L31H
ΑΤΟΜ	3344C	SER	72	5,221	14,830	24,323	1,00	57,22	L31H
ΑΤΟΜ	33450	SER	72	5,757	13,796	23,937	1,00	57,93	L31H
ΑΤΟΜ	3346Ν	ALA	73	5,625	15,502	25,392	1,00	56, 55	L31H
ΑΤΟΜ	3347CA	ALA	73	6,766	15,073	26,187	1,00	56, 17	L31H
ΑΤΟΜ	3348CB	ALA	73	8,063	15,426	25,466	1,00	55, 12	L31H
ΑΤΟΜ	3349C	ALA	73	6, 681	15, 802	27,514	1,00	56, 46	L31H
ΑΤΟΜ	33500	ALA	73	5,891	16,719	27,659	1,00	56, 55	L31H
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ΑΤΟΜ	33560	SER	74	9,735	15,224	30,228	1,00	63,33	L31H
ΑΤΟΜ	3357Ν	LEU	75	9,216	17,211	31,162	1,00	59, 31	L31H
ΑΤΟΜ	3358CA	LEU	75	10,383	17,259	32,032	1,00	58,44	L31H
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ΑΤΟΜ	3361CD1	LEU	75	13,397	17,653	32,379	1,00	58,12	L31H
ΑΤΟΜ	3362CD2	LEU	75	13,102	20,118	32,067	1,00	56, 35	L31H
ΑΤΟΜ	3363C	LEU	75	9,924	17,163	33,492	1,00	58,84	L31H
ΑΤΟΜ	33640	LEU	75	9, 086	17,945	33,938	1,00	58, 64	L31H
ΑΤΟΜ	3365Ν	ALA	76	10,470	16, 201	34,226	1,00	59,13	L31H
ΑΤΟΜ	33 66CA	ALA	76	10,194	16,059	35,650	1,00	60,32	L31H
ΑΤΟΜ	3367CB	ALA	76	9, 776	14,632	35,951	1,00	59,16	L31H
ΑΤΟΜ	3368C	ALA	76	11,427	16, 423	36, 480	1,00	61,43	L31H
ΑΤΟΜ	33690	ALA	76	12,535	15,935	36,220	1,00	62,96	L31H
ΑΤΟΜ	3370Ν	ILE	77	11,237	17,278	37,482	1,00	61,31	L31H
ΑΤΟΜ	3371CA	ILE	77	12,317	17,597	38,413	1,00	61, 17	L31H
ΑΤΟΜ	3372CB	ILE	77	12,624	19, 120	38,434	1,00	61, 96	L31H
ΑΤΟΜ	3373CG2	ILE	77	13,872	19,387	39,253	1,00	61,34	L31H
ΑΤΟΜ	3374CG1	ILE	77	12,863	19,633	37,015	1,00	61,57	L31H
ΑΤΟΜ	3375CD1	ILE	77	13,330	21,061	36,956	1,00	60,74	L31H
ΑΤΟΜ	3376C	ILE	77	11,932	17,163	39,821	1,00	60,56	L31H
ΑΤΟΜ	33770	ILE	77	10,914	17,592	40,341	1,00	60, 68	L31H
ΑΤΟΜ	3378Ν	THR	78	12,733	16,315	40,447	1,00	60,81	L31H
ΑΤΟΜ	3379CA	THR	78	12,422	15,930	41,815	1,00	63,27	L31H
ΑΤΟΜ	3380CB	THR	78	12,493	14,402	41,993	1,00	62,92	L31H
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ΑΤΟΜ	3382CG2	THR	78	11,287	13,739	41,375	1,00	62,85	L31H
ΑΤΟΜ	3383C	THR	78	13,315	16,603	42,861	1, 00	64,30	L31H
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ΑΤΟΜ	3385Ν	GLY	79	12,929	16, 460	44,128	1,00	64, 43	L31H
ΑΤΟΜ	338 6CA	GLY	79	13,737	16, 961	45,222	1,00	64,73	L31H
ΑΤΟΜ	3387C	GLY	79	14,187	18,371	44,944	1,00	65, 69	L31H
ΑΤΟΜ	33880	GLY	79	15,382	18,678	44,980	1,00	66,58	L31H
ΑΤΟΜ	3389Ν	LEU	80	13,219	19,233	44,662	1,00	66,28	L31H
ΑΤΟΜ	3390CA	LEU	80	13,501	20,552	44,116	1,00	67,14	L31H
ΑΤΟΜ	3391CB	LEU	80	12,182	21,315	43,940	1,00	66,33	L31H
ΑΤΟΜ	3392CG	LEU	80	12,006	22,208	42,707	1,00	65,90	L31H

ωωωζοωωζοωωοωωζοωωωωωωζοωωωζοωωωωωωζοωοωωζοωωωζοωο ωωζοωωοωοζοωωζοωοωωζοωζωω

438

ATOM	3393CD1	LEU	80	12,826	21,693	41,522	1,00	64,85	L31H
ATOM	3394CD2	LEU	80	10,531	22,256	42,364	1,00	63,32	L31H
ATOM	3395C	LEU	80	14,473	21,333	45,008	1,00	67,62	L31H
ATOM	33960	LEU	80	14,247	21,501	46,203	1,00	66, 07	L31H
ATOM	3397N	GLN	81	15,571	21,782	44,412	1,00	69,02	L31H
ATOM	3398CA	GLN	81	16, 511	22,664	45,090	1,00	71,32	L31H
ATOM	3399CB	GLN	81	17,956	22,251	44,784	1,00	71,81	L31H
ATOM	3400CG	GLN	81	18,387	20,908	45,359	1,00	72,58	L31H
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ATOM	34050	GLN	81	15,703	24,269	43,508	1,00	71,27	L31H
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ATOM	3409C	ALA	82	17,146	26,961	43,882	1, 00	76,22	L31H
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ATOM	3412CA	GLU	83	19,222	26,755	42,645	1,00	77,92	L31H
ATOM	3413CB	GLU	83	20,657	26,390	43,025	1,00	82,68	L31H
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ATOM	34160E1	GLU	83	20,480	25,777	45,917	1,00	99,12	L31H
ATOM	34170E2	GLU	83	20,199	27,934	46,199	1,00	98,16	L31H
ATOM	3418C	GLU	83	18,802	26,050	41,356	1,00	75, 65	L31H

ATOM	3419 O	GLU	19,563	25,980	40,395	1,00	74,80	L31H
ATOM	3420 N	ASP	17,579	25,527	41,351	1,00	73,41	L31H
ATOM	3421 CA	ASP	16, 981	24,964	40,145	1,00	71,11	L31H
ATOM	3422 CB	ASP	16,245	23,661	40,471	1,00	70, 69	L31H
ATOM	3423 CG	ASP	17,181	22,466	40,499	1,00	70, 12	L31H
ATOM	3424 OD1	ASP	18,176	22,487	39,741	1,00	70, 45	L31H
ATOM	3425 OD2	ASP	16,935	21,514	41,271	1,00	67, 92	L31H
ATOM	3426 C	ASP	16,032	25,949	39,495	1,00	69,37	L31H
ATOM	3427 O	ASP	15,559	25,735	38,385	1,00	69, 35	L31H
ATOM	3428 N	GLU	15,765	27,040	40,197	1,00	67, 68	L31H
ATOM	3429 CA	GLU	14,955	28,115	39,653	1,00	65,8 9	L31H
ATOM	3430 CB	GLU	14,859	29,253	40,680	1,00	67,3 6	L31H
ATOM	3431 CG	GLU	14,009	30,448	40,250	1,00	69,50	L31H
ATOM	3432 CD	GLU	13,407	31,190	41,433	1,00	71,65	L31H
ATOM	3433 0E1	GLU	13,686	32,402	41,596	1,00	73,05	L31H
ATOM	3434 0E2	GLU	12,650	30,554	42,200	1,00	73,05	L31H
ATOM	3435 C	GLU	15,585	28,613	38,346	1,00	63,80	L31H
ATOM	3436 O	GLU	16, 765	28,993	38,316	1,00	62,73	L31H
ATOM	3437 N	ALA	14,795	28,601	37,270	1,00	61,53	L31H
ATOM	3438 CA	ALA	15,285	28,998	35,949	1,00	58,22	L31H
ATOM	3439 CB	ALA	16,519	28,179	35,595	1,00	59,72	L31H
ATOM	3440 C	ALA	14,251	28,888	34,819	1,00	56,10	L31H
ATOM	3441 O	ALA	13,093	28,519	35,037	1,00	55,00	L31H
ATOM	3442 N	ASP	14,691	29,225	33,608	1,00	53,32	L31H
ATOM	3443 CA	ASP	13,868	29,104	32,415	1,00	51,34	L31H
ATOM	3444 CB	ASP	14,125	30,272	31,475	1,00	51,11	L31H
ATOM	3445 CG	ASP	13,594	31,583	32,020	1,00	53,30	L31H
ATOM	3446 OD1	ASP	12,788	31,549	32,972	1,00	53,43	L31H
ATOM	3447 OD2	ASP	13,983	32,649	31,491	1,00	55, 18	L31H
ATOM	3448 C	ASP	14,154	27,801	31,675	1,00	51,29	L31H
ATOM	3449 O	ASP	15,285	27,556	31,221	1,00	50,39	L31H
ATOM	3450 N	TYR	13,113	26,977	31,544	1,00	49,52	L31H
ATOM	3451 CA	TYR	13,207	25,706	30,848	1, 00	49,11	L31H
ATOM	3452 CB	TYR	12,560	24,624	31,706	1, 00	48,57	L31H
ATOM	3453 CG	TYR	13,368	24,390	32,957	1,00	47,75	L31H
ATOM	3454 CD1	TYR	12,958	24,884	34,188	1,00	47,35	L31H
ATOM	3455 CE1	TYR	13,767	24,761	35,309	1,00	46, 21	L31H
ATOM	3456 CD2	TYR	14,599	23,760	32,884	1,00	47,54	L31H
ATOM	3457 CE2	TYR	15,411	23,633	33,986	1,00	46, 69	L31H
ATOM	3458 CZ	TYR	15,000	24,136	35,197	1,00	4 6, 67	L31H
ATOM	3459 OH	TYR	15,849	24,031	36,274	1,00	43,55	L31H
ATOM	3460 C	TYR	12,585	25,768	29,457	1,00	49, 99	L31H
ATOM	3461 O	TYR	11,539	26,388	29,257	1,00	50,31	L31H
ATOM	3462 N	TYR	13,262	25,157	28,490	1,00	49,96	L31H
ATOM	3463 CA	TYR	12,795	25,166	27,115	1,00	51,75	L31H
ATOM	3464 CB	TYR	13,607	26,157	26,259	1,00	53,70	L31H
ATOM	3465 CG	TYR	13,533	27,636	26,644	1,00	56,56	L31H
ATOM	3466 CD1	TYR	14,474	28,196	27,509	1,00	57,34	L31H
ATOM	3467 CE1	TYR	14,466	29,550	27,814	1,00	58,06	L31H
ATOM	3468 CD2	TYR	12,567	28,482	26, 095	1,00	56,23	L31H
ATOM	3469 CE2	TYR	12,548	29,843	26,396	1,00	57,93	L31H

υοοοζυοωοοζοοζυοωοζωουοοου οζωοοοοοοζοουοοουοζυοωοζυουοουοζωοοοουοωοοοζοοοοωω

439

ATOM	3470 CZ	TYR	13,507	30,371	27,257	1,00	58,84	L31H
ATOM	3471 OH	TYR	13,533	31,723	27,547	1,00	59,54	L31H
ATOM	3472 C	TYR	12,955	23,760	26,541	1,00	52,19	L31H
ATOM	3473 0	TYR	13,932	23,063	26,830	1,00	51,07	L31H
ATOM	3474 N	CYS	11,988	23,356	25,722	1,00	51,93	L31H
ATOM	3475 CA	CYS	12,106	22,135	24,939	1,00	51,12	L31H
ATOM	3476 C	CYS	12,345	22,414	23,460	1,00	50,42	L31H
ATOM	3477 0	CYS	12,111	23,526	22,983	1,00	50,17	L31H
ATOM	3478 CB	CYS	10,848	21,292	25, 097	1,00	53,40	L31H
ATOM	3479 SG	CYS	9,280	22,130	24,728	1,00	51,64	L31H
ATOM	3480 N	GLN	12,802	21,395	22,733	1,00	49,04	L31H
ATOM	3481 CA	GLN	13,132	21,550	21,320	1,00	46, 80	L31H
ATOM	3482 CB	GLN	14,568	22,037	21,204	1,00	46, 39	L31H
ATOM	3483 CG	GLN	15,174	21,980	19,822	1,00	43,37	L31H
ATOM	3484 CD	GLN	16, 675	21,962	19,925	1, 00	43,12	L31H
ATOM	3485 0E1	GLN	17,231	21,108	20,604	1,00	42,92	L31H
ATOM	3486 NE2	GLN	17,343	22,909	19, 273	1,00	41,91	L31H
ATOM	3487 C	GLN	12,964	20,257	20,531	1,00	46, 33	L31H
ATOM	3488 0	GLN	13,317	19,183	21,015	1,00	45,84	L31H
ATOM	3489 N	SER	12,433	20,371	19,313	1,00	45,77	L31H
ATOM	3490 CA	SER	12,363	19,246	18,381	1,00	45,24	L31H
ATOM	3491 CB	SER	10,977	18,603	18,438	1,00	45,03	L31H
ATOM	3492 OG	SER	10,870	17,510	17,537	1, 00	47,80	L31H
ATOM	3493 C	SER	12,679	19,673	16,937	1,00	45,02	L31H
ATOM	3494 0	SER	12,694	20,860	16,622	1, 00	44,46	L31H

ATOM	3495N	TYR	93	12,948	18,695	16, 073	1,00	44,70	L31H
ATOM	3496CA	TYR	93	13,093	18,933	14,640	1,00	43,04	L31H
ATOM	3497CB	TYR	93	13,960	17,835	13,993	1,00	40,79	L31H
ATOM	3498CG	TYR	93	14,200	18,002	12,493	1,00	38,37	L31H
ATOM	3499CD1	TYR	93	15,219	18,832	12,014	1,00	36, 91	L31H
ATOM	3500CE1	TYR	93	15,435	19,013	10,642	1,00	32,83	L31H
ATOM	3501CD2	TYR	93	13,400	17,349	11,558	1,00	35, 95	L31H
ATOM	3502CE2	TYR	93	13,609	17,521	10,180	1,00	35, 00	L31H
ATOM	3503CZ	TYR	93	14,631	18,360	9, 732	1,00	34, 67	L31H
ATOM	3504OH	TYR	93	14,833	18,558	8,381	1,00	32, 18	L31H
ATOM	3505C	TYR	93	11,692	18,892	14,055	1,00	43, 84	L31H
ATOM	35060	TYR	93	10,820	18,220	14,592	1,00	42,51	L31H
ATOM	3507N	ASP	94	11,482	19,615	12,964	1,00	45,57	L31H
ATOM	3508CA	ASP	94	10,186	19,654	12,308	1,00	47, 61	L31H
ATOM	3509CB	ASP	94	9,550	21,027	12,531	1,00	49, 33	L31H
ATOM	3510CG	ASP	94	8,067	21,041	12,222	1,00	51,78	L31H
ATOM	3511OD1	ASP	94	7,277	21,314	13,156	1,00	52, 86	L31H
ATOM	3512OD2	ASP	94	7, 693	20,783	11,056	1,00	51,71	L31H
ATOM	3513C	ASP	94	10,399	19,402	10,818	1,00	48,27	L31H
ATOM	35140	ASP	94	11,058	20,187	10,141	1,00	48,27	L31H
ATOM	3515N	SER	95	9,848	18,312	10,299	1,00	49, 99	L31H
ATOM	3516CA	SER	95	10,228	17,877	8,964	1,00	52,79	L31H
ATOM	3517CB	SER	95	9, 762	16,446	8,702	1,00	52,89	L31H
ATOM	3518OG	SER	95	8,526	16,436	8,005	1,00	54,06	L31H
ATOM	3519C	SER	95	9, 663	18,797	7,890	1,00	55, 32	L31H
ATOM	35200	SER	95	10,082	18,735	6, 734	1,00	56, 36	L31H
ATOM	3521N	SER	96	8,712	19, 649	8,261	1,00	57,01	L31H
ATOM	3522CA	SER	96	8,219	20,657	7,330	1,00	59,06	L31H
ATOM	3523CB	SER	96	6, 765	20, 981	7,624	1, 00	57, 61	L31H
ATOM	3524OG	SER	96	6, 662	21,651	8,865	1, 00	56,06	L31H
ATOM	3525C	SER	96	9,048	21,943	7,412	1, 00	61,43	L31H
ATOM	35260	SER	96	9,380	22,542	6,391	1,00	63,10	L31H
ATOM	3527N	LEU	97	9,380	22,369	8,625	1,00	62,38	L31H
ATOM	3528CA	LEU	97	10,125	23,608	8,802	1,00	63,01	L31H
ATOM	3529CB	LEU	97	9,970	24,118	10,238	1,00	66, 93	L31H
ATOM	3530CG	LEU	97	8,521	24,274	10,714	1,00	69, 67	L31H
ATOM	3531CD1	LEU	97	8,477	25,078	12,010	1,00	69,75	L31H
ATOM	3532CD2	LEU	97	7,709	24,963	9, 636	1,00	69,77	L31H
ATOM	3533C	LEU	97	11,606	23,422	8,477	1,00	61,49	L31H
ATOM	35340	LEU	97	12,307	24,384	8,146	1,00	59, 90	L31H
ATOM	3535N	SER	98	12,073	22,181	8,577	1, 00	58,39	L31H
ATOM	3536CA	SER	98	13,452	21,858	8,262	1,00	55,51	L31H
ATOM	3537CB	SER	98	13,793	22,338	6, 856	1,00	56, 09	L31H
ATOM	3538OG	SER	98	13,189	21,493	5,898	1,00	59,25	L31H
ATOM	3539C	SER	98	14,422	22,457	9,264	1,00	53,09	L31H
ATOM	35400	SER	98	15,576	22,727	8, 945	1,00	51,29	L31H
ATOM	3541N	GLY	99	13,950	22,663	10,484	1,00	51,30	L31H
ATOM	3542CA	GLY	99	14,827	23,149	11,532	1,00	50, 67	L31H
ATOM	3543C	GLY	99	14,406	22,584	12,868	1, 00	50,25	L31H
ATOM	35440	GLY	99	13,335	21,998	12,991	1, 00	49, 46	L31H
ATOM	3545N	SER	100	15,245	22,754	13,877	1,00	50,20	L31H
ATOM	3546CA	SER	100	14,920	22,233	15,193	1,00	50, 66	L31H

ζοοοζοοοοοζοηοοοοηζοοοοηζοοοηοζοοοοοηοζοοοηοοηηοηοζ οοοοηζοοΖοοοοοζωοοοοζοηοο

440

ΑΤΟΜ	3547CB	SER	100	16, 177	21,667	15,858	1,00	51,28	L31H
ΑΤΟΜ	3548OG	SER	100	16, 337	20,294	15,521	1,00	52,02	L31H
ΑΤΟΜ	3549C	SER	100	14,294	23,321	16,055	1, 00	50,29	L31H
ΑΤΟΜ	35500	SER	100	14,995	24,184	16,582	1,00	50,01	L31H
ΑΤΟΜ	3551Ν	VAL	101	12,970	23,266	16, 190	1,00	48, 60	L31H
ΑΤΟΜ	3552CA	VAL	101	12,189	24,384	16,701	1,00	47,52	L31H
ΑΤΟΜ	3553CB	VAL	101	10,881	24,535	15,918	1,00	46,73	L31H
ΑΤΟΜ	3554CG1	VAL	101	11,192	24,568	14,442	1,00	47,59	L31H
ΑΤΟΜ	3555CG2	VAL	101	9, 920	23,403	16,256	1,00	45,46	L31H
ΑΤΟΜ	3556C	VAL	101	11,853	24,264	18,184	1,00	47,82	L31H
ΑΤΟΜ	35570	VAL	101	11,604	23,167	18,691	1, 00	48,23	L31H
ΑΤΟΜ	3558Ν	ΡΗΕ	102	11,841	25,399	18,876	1, 00	46, 37	L31H
ΑΤΟΜ	3559CA	ΡΗΕ	102	11,718	25,388	20,318	1,00	47,35	L31H
ΑΤΟΜ	3560CB	ΡΗΕ	102	12,631	26,421	20,932	1,00	44,20	L31H
ΑΤΟΜ	3561CG	ΡΗΕ	102	14,061	26, 242	20,590	1, 00	41,82	L31H
ΑΤΟΜ	3562CD1	ΡΗΕ	102	14,551	26, 688	19,380	1,00	39, 65	L31H
ΑΤΟΜ	3563CD2	ΡΗΕ	102	14,944	25,730	21,522	1,00	40,97	L31H
ΑΤΟΜ	3564CE1	ΡΗΕ	102	15,893	26, 641	19,113	1,00	38,50	L31H
ΑΤΟΜ	3565CE2	ΡΗΕ	102	16,292	25,680	21,260	1,00	38, 80	L31H
ΑΤΟΜ	3566CZ	ΡΗΕ	102	16,769	26,139	20,057	1,00	39, 41	L31H
ΑΤΟΜ	3567C	ΡΗΕ	102	10,315	25,646	20,828	1,00	50,48	L31H
ΑΤΟΜ	35680	ΡΗΕ	102	9, 402	25,958	20,067	1,00	52,07	L31H
ΑΤΟΜ	3569Ν	GLY	103	10,166	25,515	22,140	1,00	53, 14	L31H
ΑΤΟΜ	3570CA	GLY	103	8,894	25,767	22,779	1,00	55, 97	L31H

ΑΤΟΜ	3571C	GLY	103	8,882	27,133	23,425 1,00	57, 19	L31H
ΑΤΟΜ	35720	GLY	103	9,941	27,744	23,611 1,00	56, 34	L31H
ΑΤΟΜ	3573Ν	GLY	104	7,679	27,606	23,761 1,00	58, 19	L31H
ΑΤΟΜ	3574CA	GLY	104	7,525	28,924	24,349 1,00	58, 63	L31H
ΑΤΟΜ	3575C	GLY	104	8,458	29,139	25,523 1,00	59, 14	L31H
ΑΤΟΜ	35760	GLY	104	9, 114	30,177	25,626 1,00	59,20	L31H
ΑΤΟΜ	3577Ν	GLY	105	8,532	28,151	26,406 1,00	60,02	L31H
ΑΤΟΜ	3578CA	GLY	105	9, 420	28,257	27,547 1,00	61,89	L31H
ΑΤΟΜ	3579C	GLY	105	8,647	28,213	28,850 1,00	63, 99	L31H
ΑΤΟΜ	35800	GLY	105	7,412	28,344	28,866 1,00	65, 05	L31H
ΑΤΟΜ	3581Ν	THR	106	9, 369	28,016	29,951 1,00	63,25	L31H
ΑΤΟΜ	3582CA	THR	106	8,743	28,026	31,264 1,00	61,53	L31H
ΑΤΟΜ	3583CB	THR	106	8,311	26, 620	31,690 1,00	60, 33	L31H
ΑΤΟΜ	3584OG1	THR	106	7,374	26,095	30,740 1,00	60, 09	L31H
ΑΤΟΜ	3585CG2	THR	106	7, 661	26, 667	33,058 1,00	58,71	L31H
ΑΤΟΜ	3586C	THR	106	9, 652	28,608	32,342 1,00	62,44	L31H
ΑΤΟΜ	35870	THR	106	10,829	28,256	32,458 1,00	61,28	L31H
ΑΤΟΜ	3588Ν	LYS	107	9, 087	29, 522	33,122 1,00	63,21	L31H
ΑΤΟΜ	3589CA	LYS	107	9, 755	30,039	34,299 1,00	62,64	L31H
ΑΤΟΜ	3590CB	LYS	107	9, 161	31, 391	34,689 1,00	64,98	L31H
ΑΤΟΜ	3591CG	LYS	107	9, 643	31,922	36,030 1,00	67,60	L31H
ΑΤΟΜ	3592CD	LYS	107	10,962	32,670	35,901 1,00	72,42	L31H
ΑΤΟΜ	3593CE	LYS	107	11,213	33, 560	37,126 1,00	76, 31	L31H
ΑΤΟΜ	3594ΝΖ	LYS	107	12,373	34,501	36,969 1,00	79,44	L31H
ΑΤΟΜ	3595C	LYS	107	9, 543	29, 042	35,426 1,00	61,19	L31H
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ΑΤΟΜ	3597Ν	LEÜ	108	10,638	28,457	35,904 1,00	57,46	L31H
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ΑΤΟΜ	3600CG	LEU	108	11,541	25,642	38,328 1,00	50, 02	L31H
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ΑΤΟΜ	3605Ν	THR	109	9, 925	28,629	39,192 1,00	52,73	L31H
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ΑΤΟΜ	3607CB	THR	109	9,000	30,416	40,628 1,00	52, 18	L31H
ΑΤΟΜ	3608OG1	THR	109	9,2 60	31,542	39,777 1,00	50,86	L31H
ΑΤΟΜ	3609CG2	THR	109	8, 918	30,866	42,076 1,00	53, 04	L31H
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ΑΤΟΜ	36180	VAL	110	11,501	29,312	45,047 1,00	59, 28	L31H
ΑΤΟΜ	3619Ν	LEU	111	9, 670	28,027	45,260 1,00	63,84	L31H
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ΑΤΟΜ	3622CG	LEU	111	6,819	28,414	44,932 1,00	60,56	L31H
ΑΤΟΜ	3623CD1	LEU	111	5, 553	27,609	45,066 1,00	58, 84	L31H

ωοοοζουωουοζυυοουωοουοζω oozuoozuoozuuoouoaoooouzuozoooouuozououoozouoooozouou

441

ATOM	3624CD2	LEU	111	6, 546	29,800	44,386	1,00 55,98	L31H
ATOM	3625C	LEU	111	9, 645	29,066	47,503	1,00 75,53	L31H
ATOM	36260	LEU	111	9,702	28,101	48,259	1,00 78,23	L31H
ATOM	3627N	GLY	112	10,159	30,254	47,801	1,00 81,81	L31H
ATOM	3628CA	GLY	112	10,745	30,510	49,103	1,00 90,35	L31H
ATOM	3629C	GLY	112	10,012	31,619	49,837	1,00 95,92	L31H
ATOM	36300	GLY	112	10,472	32,096	50,874	1,00 95,75	L31H
ATOM	3631N	GLN	113	8,870	32,029	49,287	1,00102,79	L31H
ATOM	3632CA	GLN	113	8,019	33,058	49,885	1,00110,31	L31H
ATOM	3633CB	GLN	113	8, 334	34,429	49,280	1,00113,77	L31H
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ATOM	3635CD	GLN	113	10,067	36,072	48,494	1,00120,53	L31H
ATOM	36360E1	GLN	113	9,723	37,186	48,896	1,00121,11	L31H
ATOM	3637NE2	GLN	113	10,687	35,890	47,332	1,00121,57	L31H
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ATOM	36390	GLN	113	6,214	32,017	48,679	1,00113,64	L31H
ATOM	3640N	PRO	114	5,640	33,248	50, 462	1,00117,28	L31H
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ATOM	3643CB	PRO	114	3, 609	33,570	51,609	1,00119,09	L31H
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ATOM	3645C	PRO	114	3,566	33,484	49,094	1,00121,80	L31H
ATOM	36460	PRO	114	4,237	34,052	48,239	1,00122,55	L31H

ATOM	3647 N	LYS	115	2.254	33.304	48.988	1.00123.51	L31H
ATOM	3648 CA	LYS	115	1.465	33.997	47.980	1.00124.74	L31H
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ATOM	3663 CB	ALA	117	-2.425	39.662	45.336	1.00124.29	L31H
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ATOM	3666 N	PRO	118	-0.051	41.480	43.724	1.00113.58	L31H
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ATOM	3691 C	THR	121	-1.543	52.676	39.909	1.00 71.78	L31H
ATOM	3692 0	THR	121	-0.764	52.242	39.054	1.00 72.43	L31H
ATOM	3693 N	LEU	122	-2.558	53.487	39.621	1.00 70.64	L31H
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ATOM	3698 CD2	LEU	122	-5.663	52.865	35.823	1.00 69.21	L31H

oooo^oQoooozoooooo^oooonzoQnono^onon^oQon^oQsnoooQs: oqoooqsoozooooosoqozooq

442

ATOM	3699 C	LEU	122	-2.848	55.432	38.124 1.00	70.57	L31H
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ATOM	3756 N	LEU	130	-0.819
ATOM	3757 CA	LEU	130	-1.917
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ATOM	3759 CG	LEU	130	-4.161
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ATOM	3761 CD2	LEU	130	-4.999
ATOM	3762 C	LEU	130	-1.578
ATOM	3763 0	LEU	130	-1.741
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73.113 26.905 1.00 61.61L31H nooosoQQoooQZoQoooQQozoooooonnzoQooozooooozooo oonzoonoQozononoooooos

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443

ATOM	3774 CA	ALA	132	2.122	68.660	24.493	1.00 54.83	L31H	C
ATOM	3775 CB	ALA	132	3.210	67.886	25.199	1.00 53.35	L31H	C
ATOM	3776 C	ALA	132	1.517	67.830	23.380	1.00 54.99	L31H	C
ATOM	3777 0	ALA	132	2.218	67.361	22.484	1.00 53.23	L31H	0
ATOM	3778 N	ASN	133	0.199	67.664	23.465	1.00 56.66	L31H	N
ATOM	3779 CA	ASN	133	-0.592	66.906	22.499	1.00 58.35	L31H	C
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ATOM	3782 OD1	ASN	133	-2.663	67.756	20.322	1.00 64.92	L31H	0
ATOM	3783 ND2	ASN	133	-1.345	66.348	19.148	1.00 63.87	L31H	N
ATOM	3784 C	ASN	133	-0.235	65.419	22.562	1.00 58.50	L31H	C
ATOM	3785 0	ASN	133	-0.227	64.719	21.542	1.00 58.17	L31H	0
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ATOM	3789 CG	LYS	134	2.559	63.429	23.065	1.00 53.32	L31H	C
ATOM	3790 CD	LYS	134	2.539	62.241	22.131	1.00 53.44	L31H	C
ATOM	3791 CE	LYS	134	3.597	62.364	21.049	1.00 52.60	L31H	C
ATOM	3792 NZ	LYS	134	4.983	62.412	21.589	1.00 51.62	L31H	N
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ATOM	3794 0	LYS	134	-1.126	64.002	25.987	1.00 56.06	L31H	0
ATOM	3795 N	ALA	135	-0.696	61.845	25.545	1.00 55.25	L31H	N
ATOM	3796 CA	ALA	135	-1.287	61.365	26.793	1.00 55.37	L31H	C
ATOM	3797 CB	ALA	135	-2.810	61.336	26.681	1.00 53.00	L31H	c
ATOM	3798 C	ALA	135	-0.749	59.973	27.120	1.00 55.35	L31H	c

ATOM	3799 0	ALA	135	-0.805	59.060	26.292	1.00 56.00	L31H 0
ATOM	3800 N	THR	136	-0.202	59.818	28.319	1.00 54.87	L31H N
ATOM	3801 CA	THR	136	0.250	58.511	28.754	1.00 54.77	L31H C
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ATOM	3811 CD1	LEU	137	-5.070	55.038	30.171	1.00 60.26	L31H C
ATOM	3812 CD2	LEU	137	-4.420	57.243	31.159	1.00 60.91	L31H C
ATOM	3813 C	LEÜ	137	-0.418	55.534	31.885	1.00 58.44	L31H C
ATOM	3814 0	LEÜ	137	0.310	54.813	31.193	1.00 58.78	L31H 0
ATOM	3815 N	VAL	138	-0.258	55.663	33.195	1.00 59.31	L31H N
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ATOM	3821 0	VAL	138	-0.596	54.272	35.705	1.00 62.49	L31H 0
ATOM	3822 N	CYS	139	0.577	52.656	34.674	1.00 64.39	L31H N
ATOM	3823 CA	CYS	139	0.107	51.607	35.574	1.00 66.45	L31H C
ATOM	3824 C	CYS	139	1.281	50.907	36.234	1.00 63.76	L31H C
ATOM	3825 0	CYS	139	2.050	50.208	35.569	1.00 63.60	L31H 0
ATOM	3826 CB	CYS	139	-0.727	50.580	34.808	1.00 72.30	L31H C
ATOM	3827 SG	CYS	139	-1.495	49.302	35.852	1.00 80.69	L31H S
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ATOM	3833 CD2	LEÜ	140	4.975	52.644	37.659	1.00 58.13	L31H C
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ATOM	3835 0	LEÜ	140	1.163	49.458	39.926	1.00 61.87	L31H 0
ATOM	3836N	ILE	141	2.895	48.278	39.080	1.00 64.43	L31H N
ATOM	3837 CA	ILE	141	2.601	47.052	39.812	1.00 65.71	L31H C
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ATOM	3839 CG2	ILE	141	2.084	44.602	39.581	1.00 65.06	L31H C
ATOM	3840 CG1	ILE	141	0.905	46.292	38.129	1.00 65.30	L31H C
ATOM	3841CD1	ILE	141	1.111	46.923	36.776	1.00 65.52	L31H C
ATOM	3842 C	ILE	141	3.813	46.593	40.629	1.00 67.11	L31H C
ATOM	3843 0	ILE	141	4.911	46.420	40.094	1.00 66.16	L31H 0
ATOM	3844 N	SER	142	3.614	46.394	41.926	1.00 68.80	L31H N
ATOM	3845 CA	SER	142	4.703	45.941	42.774	1.00 69.99	L31H C
ATOM	3846 CB	SER	142	5.371	47.130	43.465	1.00 69.56	L31H C
ATOM	3847 OG	SER	142	4.482	47.762	44.364	1.00 69.04	L31H 0
ATOM	3848 C	SER	142	4.237	44.946	43.824	1.00 72.02	L31H C

444

ΑΤΟΜ	3849 0	SER	142	3.041	44.825	44.099	1.00	70.57	L31H	0
ΑΤΟΜ	3850 Ν	ASP	143	5.205	44.232	44.395	1.00	75.76	L31H	Ν
ΑΤΟΜ	3851 CA	ASP	143	4.990	43.387	45.561	1.00	79.15	L31H	C
ΑΤΟΜ	3852 CB	ASP	143	4.247	44.172	46.652	1.00	79.95	L31H	C
ΑΤΟΜ	3853 CG	ASP	143	5.084	45.303	47.236	1.00	81.27	L31H	C
ΑΤΟΜ	3854 OD1	ASP	143	6.124	45.652	46.640	1.00	83.43	L31H	0
ΑΤΟΜ	3855 OD2	ASP	143	4.703	45.845	48.296	1.00	82.20	L31H	0
ΑΤΟΜ	3856 C	ASP	143	4.222	42.122	45.217	1.00	81.34	L31H	C
ΑΤΟΜ	3857 0	ASP	143	3.249	41.777	45.886	1.00	81.70	L31H	0
ΑΤΟΜ	3858 Ν	ΡΗΞ	144	4.654	41.430	44.169	1.00	84.09	L31H	Ν
ΑΤΟΜ	3859 CA	ΡΗΕ	144	4.002	40.183	43.793	1.00	88.16	L31H	C
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ΑΤΟΜ	3861 CG	ΡΗΕ	144	4.030	40.953	41.371	1.00	84.52	L31H	C
ΑΤΟΜ	3862 CD1	ΡΗΕ	144	4.561	40.153	40.376	1.00	83.55	L31H	C
ΑΤΟΜ	3863 CD2	ΡΗΕ	144	4.236	42.319	41.305	1.00	83.02	L31H	C
ΑΤΟΜ	3864 CE1	ΡΗΕ	144	5.282	40.705	39.338	1.00	81.29	L31H	C
ΑΤΟΜ	3865 CE2	ΡΗΕ	144	4.956	42.875	40.269	1.00	81.03	L31H	C
ΑΤΟΜ	3866 CZ	ΡΗΕ	144	5.479	42.069	39.285	1.00	80.66	L31H '	C
ΑΤΟΜ	3867 C	ΡΗΕ	144	4.974	39.018	43.670	1.00	91.37	L31H	C
ΑΤΟΜ	3868 0	ΡΗΕ	144	6.103	39.178	43.200	1.00	92.48	L31H	0
ΑΤΟΜ	3869 Ν	TYR	145	4.523	37.846	44.109	1.00	93.82	L31H	Ν
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ΑΤΟΜ	3873 CD1	TYR	145	7.035	34.210	45.932	1.00	95.46	L31H	C
ΑΤΟΜ	3874 CE1	TYR	145	7.939	33.165	45.850	1.00	95.67	L31H	C

ΑΤΟΜ	3875 CD2	TYR	145	8.306	35.437	44.336 1.00 95.57	L31H C
ΑΤΟΜ	3876	CE2	TYR	145	9.215	34.397	44.245	1.00 95.35	L31H	C
ΑΤΟΜ	3877	CZ	TYR	145	9.027	33.263	45.007	1.00 95.54	L31H	C
ΑΤΟΜ	3878	ΟΗ	TYR	145	9.933	32.230	44.935	1.00 93.89	L31H	0
ΑΤΟΜ	3879	C	TYR	145	4.411	35.416	43.947	1.00 96.10	L31H	C
ΑΤΟΜ	3880	0	TYR	145	3.405	35.334	44.649	1.00 95.23	L31H	0
ΑΤΟΜ	3881	Ν	PRO	146	4.754	34.459	43.072	1.00 98.97	L31H	Ν
ΑΤΟΜ	3882	CD	PRO	146	3.974	33.236	42.816	1.00102.65	L31H	C
ΑΤΟΜ	3883	CA	PRO	146	5.945	34.535	42.217	1.00100.63	L31H	C
ΑΤΟΜ	3884	CB	PRO	146	5.996	33.161	41.552	1.00103.16	L31H	C
ΑΤΟΜ	3885	CG	PRO	146	4.586	32.692	41.560	1.00103.82	L31H	C
ΑΤΟΜ	3886	C	PRO	146	5.880	35.673	41.196	1.00101.63	L31H	C
ΑΤΟΜ	3887	0	PRO	146	4.796	36.118	40.814	1.00101.06	L31H	0
ΑΤΟΜ	3888	Ν	GLY	147	7.048	36.141	40.764	1.00103.99	L31H	Ν
ΑΤΟΜ	3889	CA	GLY	147	7.104	37.257	39.837	1.00106.69	L31H	C
ΑΤΟΜ	3890	C	GLY	147	6.669	36.921	38.428	1.00107.75	L31H	C
ΑΤΟΜ	3891	0	GLY	147	7.498	36.741	37.535	1.00109.16	L31H	0
ΑΤΟΜ	3892	Ν	ALA	148	5.358	36.841	38.231	1.00106.88	L31H	Ν
ΑΤΟΜ	3893	CA	ALA	148	4.796	36.566	36.918	1.00106.36	L31H	C
ΑΤΟΜ	3894	CB	ALA	148	4.810	35.069	36.644	1.00106.24	L31H	C
ΑΤΟΜ	3895	C	ALA	148	3.375	37.101	36.844	1.00106.36	L31H	C
ΑΤΟΜ	3896	0	ALA	148	2.477	36.607	37.521	1.00105.85	L31H	0
ΑΤΟΜ	3897	Ν	VAL	149	3.183	38.118	36.014	1.00107.52	L31H	Ν
ΑΤΟΜ	3898	CA	VAL	149	1.890	38.766	35.871	1.00108.34	L31H	C
ΑΤΟΜ	3899	CB	VAL	149	1.857	40.102	36.625	1.00108.35	L31H	C
ΑΤΟΜ	3900	CG1	VAL	149	1.858	39.856	38.121	1.00108.86	L31H	C
ΑΤΟΜ	3901	CG2	VAL	149	3.069	40.938	36.237	1.00108.49	L31H	C
ΑΤΟΜ	3902	C	VAL	149	1.609	39.033	34.405	1.00108.11	L31H	C
ΑΤΟΜ	3903	0	VAL	149	2.528	39.094	33.591	1.00108.80	L31H	0
ΑΤΟΜ	3904	Ν	THR	150	0.332	39.186	34.075	1.00107.28	L31H	Ν
ΑΤΟΜ	3905	CA	THR	150	-0.069	39.576	32.733	1.00106.06	L31H	C
ΑΤΟΜ	3906	CB	THR	150	-0.798	38.439	32.011	1.00105.51	L31H	C
ΑΤΟΜ	3907	001	.THR	150	0.127	37.386	31.725	1.00104.72	L31H	0
ΑΤΟΜ	3908	CG2	THR	150	-1.410	38.938	30.715	1.00104.90	L31H	C
ΑΤΟΜ	3909	C	THR	150	-1.005	40.760	32.824	1.00105.63	L31H	C
ΑΤΟΜ	3910	0	THR	150	-1.935	40.756	33.628	1.00106.26	L31H	0
ΑΤΟΜ	3911	Ν	VAL	151	-0.758	41.770	31.995	1.00104.86	L31H	Ν
ΑΤΟΜ	3912	CA	VAL	151	-1.558	42.992	32.022	1.00103.61	L31H	C
ΑΤΟΜ	3913	CB	VAL	151	-0.663	44.254	31.995	1.00103.81	L31H	C
ΑΤΟΜ	3914	CG1	VAL	151	-1.530	45.510	32.047	1.00103.60	L31H	C
ΑΤΟΜ	3915	CG2	VAL	151	0.305	44.226	33.166	1.00102.99	L31H	C
ΑΤΟΜ	3916	C	VAL	151	-2.544	43.072	30.861	1.00101.69	L31H	C
ΑΤΟΜ	3917	0	VAL	151	-2.207	42.743	29.721	1.00101.44	L31H	0
ΑΤΟΜ	3918	Ν	ALA	152	-3.763	43.506	31.166	1.00 99.44	L31H	Ν
ΑΤΟΜ	3919	CA	ALA	152	-4.775	43.731	30.147	1.00 97.98	L31H	C
ΑΤΟΜ	3920	CB	ALA	152	-5.788	42.600	30.161	1.00 96.47	L31H	C
ΑΤΟΜ	3921	C	ALA	152	-5.466	45.056	30.423	1.00 97.32	L31H	C
ΑΤΟΜ	3922	0	ALA	152	-6.002	45.269	31.511	1.00 98.16	L31H	0
ΑΤΟΜ	3923	Ν	TRP	153	-5.452	45.947	29.436	1.00 95.82	L31H	Ν

445

ATOM	3924 CA	TRP	153	-6.007	47.285	29.607 1.00	94.83	L31H
ATOM	3925	CB	TRP	153	-5.149	48.311	28.857	1.00	89.61	L31H
ATOM	3926	CG	TRP	153	-3.833	48.634	29.516	1.00	83.09	L31H
ATOM	3927	CD2	TRP	153	-3.550	49.759	30.356	1.00	80.15	L31H
ATOM	3928	CE2	TRP	153	-2.188	49.674	30.724	1.00	78.88	L31H
ATOM	3929	CE3	TRP	153	-4.315	50.829	30.832	1.00	78.10	L31H
ATOM	3930	CD1	TRP	153	-2.665	47.932	29.413	1.00	81.18	L31H
ATOM	3931	NE1	TRP	153	-1.672	48.551	30.136	1.00	78.50	L31H
ATOM	3932	CZ2	TRP	153	-1.576	50.618	31.544	1.00	78.36	L31H
ATOM	3933	CZ3	TRP	153	-3.709	51.765	31.645	1.00	78.62	L31H
ATOM	3934	CH2	TRP	153	-2.349	51.654	31.994	1.00	79.04	L31H
ATOM	3935	C	TRP	153	-7.444	47.361	29.102	1.00	97.21	L31H
ATOM	3936	0	TRP	153	-7.772	46.810	28.054	1.00	97.31	L31H
ATOM	3937	N	LYS	154	-8.301	48.046	29.846	1.00100.61	L31H
ATOM	3938	CA	LYS	154	-9.645	48.314	29.366	1.00104.68	L31H
ATOM	3939	CB	LYS	154	-10.688	47.950	30.422	1.00104.13	L31H
ATOM	3940	CG	LYS	154	-10.824	46.462	30.667	1.00104.81	L31H
ATOM	3941	CD	LYS	154	-10.929	45.698	29.358	1.00106.43	L31H
ATOM	3942	CE	LYS	154	-10.925	44.196	29.604	1.00108.33	L31H
ATOM	3943	NZ	LYS	154	-9.774	43.768	30.447	1.00112.27	L31H
ATOM	3944	C	LYS	154	-9.791	49.775	29.011	1.00108.13	L31H
ATOM	3945	0	LYS	154	-9.726	50.643	29.883	1.00108.54	L31H
ATOM	3946	N	ALA	155	-9.987	50.038	27.723	1.00112.59	L31H
ATOM	3947	CA	ALA	155	-10.381	51.360	27.258	1.00115.22	L31H
ATOM	3948	CB	ALA	155	-10.121	51.488	25.761	1.00118.02	L31H
ATOM	3949	C	ALA	155	-11.865	51.528	27.555	1.00116.52	L31H
ATOM	3950	0	ALA	155	-12.712	50.944	26.879	1.00115.14	L31H

ATOM	3951 N	ASP	156	-12.170	52.324	28.575	1.00118.91	L31H
ATOM	3952 CA	ASP	156	-13.519	52.392	29.120	1.00122.96	L31H
ATOM	3953 CB	ASP	156	-14.509	52.810	28.028	1.00123.77	L31H
ATOM	3954 CG	ASP	156	-15.840	53.254	28.589	1.00125.04	L31H
ATOM	3955 OD1	ASP	156	-16.106	54.475	28.587	1.00126.49	L31H
ATOM	3956 OD2	ASP	156	-16.619	52.382	29.031	1.00126.62	L31H
ATOM	3957 C	ASP	156	-13.885	51.016	29.676	1.00125.66	L31H
ATOM	3958 0	ASP	156	-13.474	50.653	30.779	1.00124.90	L31H
ATOM	3959 N	SER	157	-14.649	50.251	28.905	1.00129.31	L31H
ATOM	3960 CA	SER	157	-14.951	48.869	29.257	1.00133.75	L31H
ATOM	3961 CB	SER	157	-16.420	48.739	29.660	1.00133.49	L31H
ATOM	3962 OG	SER	157	-16.729	49.610	30.736	1.00132.03	L31H
ATOM	3963 C	SER	157	-14.651	47.984	28.055	1.00136.62	L31H
ATOM	3964 0	SER	157	-14.649	46.755	28.146	1.00137.92	L31H
ATOM	3965 N	SER	158	-14.401	48.632	26.923	1.00138.76	L31H
ATOM	3966 CA	SER	158	-13.950	47.944	25.725	1.00139.39	L31H
ATOM	3967 CB	SER	158	-14.216	48.808	24.492	1.00138.66	L31H
ATOM	3968 OG	SER	158	-15.557	49.263	24.468	1.00135.17	L31H
ATOM	3969 C	SER	158	-12.456	47.666	25.845	1.00140.86	L31H
ATOM	3970 0	SER	158	-11.651	48.583	26.018	1.00142.39	L31H
ATOM	3971 N	PRO	159	-12.071	46.386	25.760	1.00141.72	L31H
ATOM	3972 CD	PRO	159	-13.033	45.270	25.740	1.00142.52	L31H
ATOM	3973 CA	PRO	159	-10.681	45.914	25.858	1.00142.97	L31H
ATOM	3974 CB	PRO	159	-10.818	44.391	25.810	1.00142.77	L31H
ATOM	3975 CG	PRO	159	-12.225	44.122	26.262	1.00142.30	L31H
ATOM	3976 C	PRO	159	-9.746	46.433	24.755	1.00144.51	L31H
ATOM	3977 0	PRO	159	-9.762	45.930	23.629	1.00144.32	L31H
ATOM	3978 N	VAL	160	-8.920	47.423	25.088	1.00145.75	L31H
ATOM	3979 CA	VAL	160	-7.951	47.968	24.140	1.00146.54	L31H
ATOM	3980 CB	VAL	160	-7.373	49.294	24.640	1.00145.44	L31H
ATOM	3981 CG1	VAL	160	-6.897	49.139	26.068	1.00144.76	L31H
ATOM	3982 CG2	VAL	160	-6.214	49.715	23.754	1.00144.65	L31H
ATOM	3983 C	VAL	160	-6.786	47.017	23.892	1.00147.40	L31H
ATOM	3984 0	VAL	160	-6.278	46.393	24.820	1.00149.15	L31H
ATOM	3985 N	LYS	161	-6.360	46.921	22.637	1.00147.17	L31H
ATOM	3986 CA	LYS	161	-5.296	45.995	22.257	1.00146.00	L31H
ATOM	3987 CB	LYS	161	-5.794	45.039	21.166	1.00149.06	L31H
ATOM	3988 CG	LYS	161	-7.090	44.313	21.506	1.00152.58	L31H
ATOM	3989 CD	LYS	161	-6.931	43.408	22.719	1.00155.68	L31H
ATOM	3990.CE	LYS	161	-8.256	42.765	23.106	1.00157.97	L31H
ATOM	3991 NZ	LYS	161	-8.862	42.009	21.976	1.00159.35	L31H
ATOM	3992 C	LYS	161	-4.035	46.712	21.766	1.00143.65	L31H
ATOM	3993 0	LYS	161	-2.954	46.121	21.722	1.00142.97	L31H
ATOM	3994 N	ALA	162	-4.175	47.981	21.391	1.00141.12	L31H
ATOM	3995 CA	ALA	162	-3.054	48.748	20.855	1.00137.51	L31H
ATOM	3996 CB	ALA	162	-3.354	49.183	19.427	1.00139.76	L31H
ATOM	3997 C	ALA	162	-2.743	49.966	21.716	1.00134.24	L31H
ATOM	3998 0	ALA	162	-3.619	50.502	22.395	1.00132.85	L31H

οουουοωζωοοωοζοοοοοζοοζοωοο ζοοωοοοοζοωοοοζυοουοζυουουοζυοοουοζουυυωζοοζουο

446

ATOM	3999 N	GLY	163	-1.489	50.399	21.680	1.00130.13	L31H
ATOM	4000 CA	GLY	163	-1.082	51.547	22.469	1.00125.56	L31H
ATOM	4001 C	GLY	163	-0.547	51.148	23.829	1.00122.13	L31H
ATOM	4002 0	GLY	163	-0.385	51.983	24.719	1.00122.41	L31H
ATOM	4003 N	VAL	164	-0.274	49.859	23.989	1.00117.65	L31H
ATOM	4004 CA	VAL	164	0.178	49.329	25.264	1.00112.18	L31H
ATOM	4005 CB	VAL	164	-0.770	48.246	25.771	1.00111.56	L31H
ATOM	4006 CG1	VAL	164	-0.274	47.711	27.098	1.00110.84	L31H
ATOM	4007 CG2	VAL	164	-2.169	48.805	25.897	1.00110.72	L31H
ATOM	4008 C	VAL	164	1.563	48.721	25.145	1.00108.74	L31H
ATOM	4009 0	VAL	164	1.923	48.178	24.104	1.00109.80	L31H
ATOM	4010 N	GLU	165	2.340	48.810	26.214	1.00103.31	L31H
ATOM	4011 CA	GLU	165	3.605	48.099	26.271	1.00 97.93	L31H
ATOM	4012 CB	GLU	165	4.683	48.891	25.534	1.00 99.42	L31H
ATOM	4013 CG	GLU	165	5.841	48.038	25.045	1.00102.44	L31H
ATOM	4014 CD	GLU	165	6.165	48.284	23.583	1.00104.36	L31H
ATOM	4015 0E1	GLU	165	6.303	47.296	22.829	1.00105.42	L31H
ATOM	4016 0E2	GLU	165	6.281	49.467	23.191	1.00105.49	L31H
ATOM	4017 C	GLU	165	4.004	47.874	27.725	1.00 93.34	L31H
ATOM	4018 0	GLU	165	4.181	48.826	28.484	1.00 92.89	T.ria
ATOM	4019 N	THR	166	4.132	46.610	28.113	1.00 87.51	L31H
ATOM	4020 CA	THR	166	4.417	46.263	29.498	1.00 82.22	L31H
ATOM	4021 CB	THR	166	3.504	45.138	29.970	1.00 79.71	L31H
ATOM	4022 001	THR	166	2.136	45.535	29.821	1.00 77.59	L31H
ATOM	4023 CG2	THR	166	3.784	44.814	31.415	1.00 78.67	L31H
ATOM	4024 C	THR	166	5.862	45.805	29.647	1.00 81.16	L31H
ATOM	4025 0	THR	166	6.469	45.332	28.687	1.00 81.15	L31H
ATOM	4026 N	THR	167	6.425	45.953	30.842	1.00 79.71	L31H

ATOM	4027 CA	THR	167	7.755	45.411	31.101 1.00	78.78	L31H
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ATOM	4030 CG2	THR	167	8.588	47.723	31.701	1.00	75.26	L31H
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ATOM	4032 0	THR	167	6.599	43.588	32.174	1.00	79.15	L31H
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ATOM	4036 0G1	THR	168	11.170	41.744	31.649	1.00	80.02	L31H
ATOM	4037 CG2	THR	168	9.553	40.758	30.139	1.00	78.70	L31H
ATOM	4038 C	THR	168	9.194	42.275	33.664	1.00	81.33	L31H
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ATOM	4047 N	SER	170	10.437	42.412	37.642	1.00	92.27	L31H
ATOM	4048 .CA	SER	170	11.800	42.582	38.105	1.00	94.31	L31H
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ATOM	4066 CD	GLN	172	8.802	45.394	44.630	1.00	91.26	L31H
ATOM	4067 0E1	GLN	172	7.771	44.757	44.825	1.00	89.71	L31H
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ATOM	4071 N	SER	173	13.763	45.167	45.735	1.00106.09	L31H
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ATOM	4073 CB	SER	173	14.693	46.685	47.431	1.00108.22	L31H

zouoziuoooooaooouoooozooooooz οοοοοοζυυοουοζυωοουοζοοουοζουυωοζοοζυυουοζοοζοο

447

	ΑΤΟΜ	4074 OG	SER	173	13.400
	ΑΤΟΜ	4075 C	SER	173	14.121
•	ΑΤΟΜ	4076 0	SER	173	14.899
	ΑΤΟΜ	4077 Ν	ASN	174	12.802
	ΑΤΟΜ	4078 CA	ASN	174	12.195
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	ΑΤΟΜ	4085 Ν	ASN	175	12.624
	ΑΤΟΜ	4086 CA	ΑΞΝ	175	12.779
	ΑΤΟΜ	4087 CB	ASN	175	13.367
	ΑΤΟΜ	4088 CG	ASN	175	13.858
	ΑΤΟΜ	4089 OD1	ASN	175	13.064
	ΑΤΟΜ	4090 ND2	ASN	175	15.175
	ΑΤΟΜ	4091 C	ASN	175	11.488
	ΑΤΟΜ	4092 0	ASN	175	11.485
	ΑΤΟΜ	4093 Ν	LYS	176	10.391
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	ΑΤΟΜ	4095 CB	LYS	176	7.957
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	ΑΤΟΜ	4097 CD	LYS	176	6.213
	ΑΤΟΜ	4098 CE	LYS	176	5.944
	ΑΤΟΜ	4099 ΝΖ	LYS	176	4.626
	ΑΤΟΜ	4100 C	LYS	176	9.475
	ΑΤΟΜ	4101 0	LYS	176	10.603
	ΑΤΟΜ	4102 Ν	TYR	177	8.422

4	ATOM	4103 CA	TYR	177	8.594
	ATOM	4104	CB	TYR	177	8.269
	ATOM	4105	CG	TYR	177	9.271
	ATOM	4106	CD1	TYR	177	10.276
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	ATOM	4108	CD2	TYR	177	9.216
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	ATOM	4111	OH	TYR	177	12.005
	ATOM	4112	C	TYR	177	7.812
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	ATOM	4114	N	ALA	178	8.318
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	ATOM	4118	0	ALA	178	8.361
	ATOM	4119	N	ALA	179	6.626
	ATOM	4120	CA	ALA	179	6.476
A	ATOM	4121	CB	ALA	179	5.974
w	ATOM	4122	C	ALA	179	5.532
	ATOM	4123	0	ALA	179	4.528
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	ATOM	4136	N	TYR	182	2.415
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	ATOM	4142	CD2	TYR	182	4.377
	ATOM	4143	CE2	TYR	182	5.369
	ATOM	4144	CZ	TYR	182	6.264
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	ATOM	4146	C	TYR	182	0.971
	ATOM	4147	0	TYR	182	1.008
	ATOM	4148	N	LEU	183	0.077

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4 67	46.316	1.00	92.52	L31H	N
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980	43.303	1.00	78.56	L31H	N

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394	40.898	1.00 76.26	L31H C
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965	28.831	1.00 61.88	L31H N

448

ΑΤΟΜ	4149 CA	LEU	183	-0.935	53.053	27.777	1.00 63.70	L31H
ΑΤΟΜ	4150 CB	LEU	183	-2.328	52.847	28.354	1.00 62.49	L31H
ΑΤΟΜ	4151 CG	LEU	183	-3.392	52.953	27.265	1.00 61.82	L31H
ΑΤΟΜ	4152 CD1	LEU	183	-2.992	52.064	26.097	1.00 60.30	L31H
ΑΤΟΜ	4153 CD2	LEU	183	-4.749	52.545	27.815	1.00 63.19	L31H
ΑΤΟΜ	4154 C	LEU	183	-0.930	54.384	27.044	1.00 65.27	L31H
ΑΤΟΜ	4155 0	LEU	183	-1.397	55.384	27.587	1.00 66.49	L31H
ΑΤΟΜ	4156 Ν	SER	184	-0.439	54.390	25.805	1.00 66.26	L31H
ΑΤΟΜ	4157 CA	SER	184	-0.326	55.629	25.029	1.00 65.98	L31H
ΑΤΟΜ	4158 CB	SER	184	0.806	55.524	23.999	1.00 64.96	L31H
ΑΤΟΜ	4159 OG	SER	184	2.085	55.477	24.613	1.00 60.60	L31H
ΑΤΟΜ	4160 C	SER	184	-1.611	55.993	24.299	1.00 66.76	L31H
ΑΤΟΜ	4161 0	SER	184	-2.030	55.295	23.379	1.00 67.45	L31H
ΑΤΟΜ	4162 Ν	LEU	185	-2.217	57.104	24.705	1.00 67.44	L31H
ΑΤΟΜ	4163 CA	LEU	185	-3.396	57.644	24.035	1.00 66.92	L31H
ΑΤΟΜ	4164 CB	LEU	185	-4.493	57.932	25.054	1.00 65.96	L31H
ΑΤΟΜ	4165 CG	LEU	185	-5.146	56.727	25.720	1.00 65.79	L31H
ΑΤΟΜ	4166 CD1	LEU	185	-6.109	57.201	26.794	1.00 65.42	L31H
ΑΤΟΜ	4167 CD2	LEU	185	-5.871	55.903	24.673	1.00 66.19	L31H
ΑΤΟΜ	4168 C	LEU	185	-3.103	58.930	23.262	1.00 67.86	L31H
ΑΤΟΜ	4169 0	LEU	185	-1.968	59.419	23.227	1.00 66.43	L31H
ΑΤΟΜ	4170 Ν	THR	186	-4.149	59.461	22.637	1.00 69.39	L31H
ΑΤΟΜ	4171 CA	THR	186	-4.165	60.833	22.143	1.00 70.50	L31H
ΑΤΟΜ	4172 CB	THR	186	-4.752	60.912	20.739	1.00 71.20	L31H
ΑΤΟΜ	4173 OG1	THR	186	-6.127	60.504	20.780	1.00 73.03	L31H
ΑΤΟΜ	4174 CG2	THR	186	-3.981	60.006	19.792	1.00 70.92	L31H
ΑΤΟΜ	4175 C	THR	186	-5.093	61.591	23.071	1.00 72.25	L31H
ΑΤΟΜ	4176 0	THR	186	-6.005	61.002	23.648	1.00 71.28	L31H
ΑΤΟΜ	4177 Ν	PRO	187	-4.882	62.907	23.227	1.00 74.63	L31H
ΑΤΟΜ	4178 CD	PRO	187	-3.868	63.776	22.607	1.00 75.83	L31H

ΑΤΟΜ	4179 CA	PRO	187	-5.702	63.639	24.1931.00	77.83	L31H
ΑΤΟΜ	4180 CB	PRO	187	-5.257	65.091	24.016	1.00	76.66	L31H
ΑΤΟΜ	4181 CG	PRO	187	-3.865	64.986	23.509	1.00	75.65	L31H
ΑΤΟΜ	4182 C	PRO	187	-7.183	63.447	23.912	1.00	81.70	L31H
ΑΤΟΜ	4183 0	PRO	187	-7.983	63.246	24.828	1.00	82.51	L31H
ΑΤΟΜ	4184 Ν	GLD	188	-7.546	63.487	22.638	1.00	86.40	L31H
ΑΤΟΜ	4185 CA	GLÜ	188	-8.949	63.405	22.266	1.00	90.69	L31H
ΑΤΟΜ	4186 CB	GL0	188	-9.095	63.677	20.764	1.00	93.16	L31H
ΑΤΟΜ	4187 CG	GLU	188	-8.586	65.065	20.335	1.00	96.35	L31H
ΑΤΟΜ	4188 CD	GLÜ	188	-7.112	65.069	19.929	1.00	98.21	L31H
ΑΤΟΜ	4189 ΟΕ1	GLU	188	-6.420	66.079	20.197	1.00	98.38	L31H
ΑΤΟΜ	4190 0Ε2	GLU	188	-6.648	64.066	19.337	1.00	99.43	L31H
ΑΤΟΜ	4191 C	GLU	188	-9.540	62.037	22.646	1.00	91.37	L31H
ΑΤΟΜ	4192 0	GLU	188	-10.648	61.957	23.185	1.00	91.61	L31H
ΑΤΟΜ	4193 Ν	GLN	189	-8.790	60.969	22.385	1.00	91.22	L31H
ΑΤΟΜ	4194 CA	GLN	189	-9.160	59.642	22.872	1.00	90.89	L31H
ΑΤΟΜ	4195 CB	GLN	189	-8.070	58.625	22.520	1.00	90.99	L31H
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ΑΤΟΜ	4197 CD	GLN	189	-7.153	56.987	20.842	1.00	94.60	L31H
ΑΤΟΜ	4198 ΟΕ1	GLN	189	-5.963	57.035	21.157	1.00	96.03	L31H
ΑΤΟΜ	4199 ΝΕ2	GLN	189	-7.706	55.910	20.285	1.00	95.79	L31H
ΑΤΟΜ	4200 C	GLN	189	-9.364	59.655	24.390	1.00	91.43	L31H
ΑΤΟΜ	4201 0	GLN	189	-10.352	59.129	24.900	1.00	90.47	L31H
ΑΤΟΜ	4202 Ν	TRP	190	-8.419	60.263	25.101	1.00	92.68	L31H
ΑΤΟΜ	4203 CA	TRP	190	-8.422	60.283	26.559	1.00	93.50	L31H
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ΑΤΟΜ	4205 CG	TRP	190	-7.192	61.346	28.504	1.00	84.95	L31H
ΑΤΟΜ	4206 CD2	TRP	190	-7.416	60.504	29.642	1.00	81.90	L31H
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ΑΤΟΜ	4209 CD1	TRP	190	-7.042	62.613	28.988	1.00	82.64	L31H
ΑΤΟΜ	4210 ΝΕ1	TRP	190	-7.157	62.611	30.355	1.00	81.46	L31H
ΑΤΟΜ	4211CZ2	TRP	190	-7.570	60.826	32.068	1.00	78.89	L31H
ΑΤΟΜ	4212 CZ3	TRP	190	-7.818	58.637	31.081	1.00	77.91	L31H
ΑΤΟΜ	4213 CH2	TRP	190	-7.783	59.482	32.195	1.00	78.15	L31H
ΑΤΟΜ	4214 C	TRP	190	-9.610	61.045	27.135	1.00	96.42	L31H
ΑΤΟΜ	4215 0	TRP	190	-10.117	60.709	28.210	1.00	97.82	L31H
ΑΤΟΜ	4216 Ν	LYS	191	-10.047	62.077	26.422	1.00	98.25	L31H
ΑΤΟΜ	4217 CA	LYS	191	-11.203	62.852	26.846	1.00100.49	L31H
ΑΤΟΜ	4218 CB	LYS	191	-11.041	64.311	26.415	1.00101.18	L31H
ΑΤΟΜ	4219 CG	LYS	191	-9.788	64.978	26.969	1.00102.90	L31H
ΑΤΟΜ	4220 CD	LYS	191	-9.867	66.503	26.892	1.00106.93	L31H
ΑΤΟΜ	4221 CE	LYS	191	-9.818	67.013	25.448	1.00110.65	L31H
ΑΤΟΜ	4222 ΝΖ	LYS	191	-8.442	67.022	24.860	1.00	114.77	L31H
ΑΤΟΜ	4223 C	LYS	191	-12.477	62.266	26.249	1.00	102.09	L31H

ωζωωωωωζοωωωωζωωωωωωωζοωζοωωωωζοωοοωωωωζοωωωω ωζοωωοωωζοωωωωωωζοωοωωζοωωωωωω

449

ATOM	4224 0	LYS	191	-13.582	62.683	26.591	1.00101.51	L31H
ATOM	4225 N	SER	192	-12.306	61.287	25.363	1.00104.72	L31H
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ATOM	4227 CB	SER	192	-12.921	60.124	23.295	1.00106.20	L31H
ATOM	4228 OG	SER	192	-13.778	59.094	22.834	1.00104.28	L31H
ATOM	4229 C	SER	192	-14.151	59.571	25.381	1.00108.14	L31H
ATOM	4230 0	SER	192	-15.380	59.490	25.333	1.00109.03	L31H
ATOM	4231 N	HIS	193	-13.398	58.708	26.057	1.00109.30	L31H
ATOM	4232 CA	HIS	193	-13.983	57.583	26.780	1.00111.11	L31H
ATOM	4233 CB	HIS	193	-12.986	56.425	26.830	1.00111.11	L31H
ATOM	4234 CG	HIS	193	-12.560	55.939	25.476	1.00111.14	L31H
ATOM	4235 CD2	HIS	193	-12.706	54.734	24.873	1.00111.10	L31H
ATOM	4236ND1	HIS	193	-11.882	56.736	24.578	1.00111.45	L31H
ATOM	4237 CE1	HIS	193	-11.629	56.044	23.480	1.00111.53	L31H
ATOM	4238 NE2	HIS	193	-12.118	54.826	23.634	1.00111.26	L31H
ATOM	4239 C	HIS	193	-14.397	57.990	28.195	1.00113.91	L31H
ATOM	4240 0	HIS	193	-14.072	59.088	28.655	1.00111.98	L31H
ATOM	4241 N	ARG	194	-15.127	57.112	28.878	1.00118.43	L31H
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ATOM	4243 CB	ARG	194	-16.983	56.645	30.416	1.00125.26	L31H
ATOM	4244 CG	ARG	194	-18.237	57.237	29.774	1.00128.96	L31H
ATOM	4245 CD	ARG	194	-18.480	58.659	30.274	1.00132.25	L31H
ATOM	4246 NE	ARG	194	-19.711	59.247	29.752	1.00136.13	L31H
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ATOM	4249 NH2	ARG	194	-19.300	61.319	30.662	1.00140.23	L31H
ATOM	4250 C	ARG	194	-14.728	57.273	31.315	1.00124.67	L31H
ATOM	4251 0	ARG	194	-14.760	58.008	32.304	1.00126.55	L31H
ATOM	4252 N	SER	195	-13.850	56.287	31.169	1.00124.75	L31H
ATOM	4253 CA	SER	195	-12.792	56.039	32.144	1.00123.68	L31H
ATOM	4254 CB	SER	195	-13.382	55.629	33.485	1.00124.49	L31H

ATOM	4255	OG	SER	195	-13.668	54.242	33.477	1.00123.08	L31H
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ATOM	4257	0	SER	195	-12.385	54.081	30.847	1.00121.79	L31H
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ATOM	4260	CB	TYR	196	-8.525	54.277	31.096	1.00126.23	L31H
ATOM	4261	CG	TYR	196	-8.693	54.755	29.663	1.00130.75	L31H
ATOM	4262	CD1	TYR	196	-8.219	53.997	28.596	1.00132.15	L31H
ATOM	4263	CE1	TYR	196	-8.356	54.434	27.290	1.00134.17	L31H
ATOM	4264	CD2	TYR	196	-9.316	55.968	29.378	1.00132.83	L31H
ATOM	4265	CE2	TYR	196	-9.457	56.411	28.073	1.00134.67	L31H
ATOM	4266	CZ	TYR	196	-8.974	55.641	27.036	1.00134.93	L31H
ATOM	4267	OH	TYR	196	-9.100	56.086	25.742	1.00136.58	L31H
ATOM	4268	C	TYR	196	-9.463	52.899	32.957	1.00119.64	L31H
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ATOM	4270	N	SER	197	-9.265	51.604	32.735	1.00116.33	L31H
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ATOM	4273	OG	SER	197	-11.131	50.498	34.647	1.00111.27	L31H
ATOM	4274	C	SER	197	-7.650	49.882	33.461	1.00109.10	L31H
ATOM	4275	0	SER	197	-7.510	49.400	32.337	1.00110.35	L31H
ATOM	4276	N	CYS	198	-6.763	49.728	34.437	1.00103.72	L31H
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ATOM	4278	C	CYS	198	-5.983	47.497	35.017	1.00	98.24	L31H
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ATOM	4280	CB	CYS	198	-4.387	49.441	34.923	1.00	94.19	L31H
ATOM	4281	SG	CYS	198	-2.880	48.471	34.620	1.00	88.73	L31H
ATOM	4282	N	.GLN	199	-5.613	46.368	34.412	1.00	98.30	L31H
ATOM	4283	CA	GLN	199	-5.964	45.059	34.964	1.00	98.37	L31H
ATOM	4284	CB	GLN	199	-7.214	44.521	34.279	1.00	97.13	L31H
ATOM	4285	CG	GLN	199	-8.459	45.312	34.584	1.00	95.47	L31H
ATOM	4286	CD	GLN	199	-9.671	44.731	33.914	1.00	93.77	L31H
ATOM	4287	OE1	GLN	199	-9.569	43.761	33.165	1.00	91.94	L31H
ATOM	4288	NE2	GLN	199	-10.831	45.320	34.176	1.00	93.03	L31H
ATOM	4289	C	GLN	199	-4.852	44.027	34.845	1.00	99.27	L31H
ATOM	4290	0	GLN	199	-4.604	43.481	33.766	1.00	99.69	L31H
ATOM	4291	N	VAL	200	-4.197	43.748	35.967	1.00	99.34	L31H
ATOM	4292	CA	VAL	200	-3.076	42.820	35.983	1.00	99.87	L31H
ATOM	4293	CB	VAL	200	-1.931	43.346	36.881	1.00101.07	L31H
ATOM	4294	CG1	VAL	200	-0.764	42.369	36.866	1.00100.65	L31H
ATOM	4295	CG2	VAL	200	-1.484	44.716	36.398	1.00101.41	L31H
ATOM	4296	C	VAL	200	-3.496	41.434	36.467	1.00	99.94	L31H
ATOM	4297	0	VAL	200	-4.264	41.295	37.418	1.00	98.21	L31H
ATOM	4298	N	THR	201	-2.984	40.410	35.798	1.00101.27	L31H

aooooooaoozooooozwoooozononozonoooooooonzooo nnaonzzoannonzonzoaooanzoooooz

450

ΑΤΟΜ	4299 CA	THR	201	-3.321	39.039	36.125	1.00103.26	L31H
ΑΤΟΜ	4300	CB	THR	201	-3.668	38.261	34.848	1.00103.65	L31H
ΑΤΟΜ	4301	0G1	THR	201	-4.591	39.028	34.060	1.00105.27	L31H
ΑΤΟΜ	4302	CG2	THR	201	-4.292	36.918	35.195	1.00104.43	L31H
ΑΤΟΜ	4303	C	THR	201	-2.121	38.383	36.808	1.00105.17	L31H
ΑΤΟΜ	4304	0	THR	201	-1.079	38.181	36.185	1.00104.71	L31H
ΑΤΟΜ	4305	Ν	HIS	202	-2.265	38.070	38.094	1.00107.14	L31H
ΑΤΟΜ	4306	CA	HIS	202	-1.243	37.316	38.819	1.00109.43	L31H
ΑΤΟΜ	4307	CB	HIS	202	-0.565	38.188	39.877	1.00107.76	L31H
ΑΤΟΜ	4308	CG	HIS	202	0.532	37.488	40.622	1.00105.81	L31H
ΑΤΟΜ	4309	CD2	HIS	202	1.730	37.012	40.206	1.00104.55	L31H
ΑΤΟΜ	4310	ND1	HIS	202	0.460	37.210	41.970	1.00104.95	L31H
ΑΤΟΜ	4311	CE1	HIS	202	1.566	36.595	42.352	1.00104.13	L31H
ΑΤΟΜ	4312	ΝΕ2	HIS	202	2.353	36.464	41.300	1.00103.58	L31H
ΑΤΟΜ	4313	C	HIS	202	-1.856	36.104	39.500	1.00112.26	L31H
ΑΤΟΜ	4314	0	HIS	202	-2.775	36.239	40.307	1.00112.96	L31H
ΑΤΟΜ	4315	Ν	GLU	203	-1.337	34.924	39.172	1.00115.35	L31H
ΑΤΟΜ	4316	CA	GLU	203	-1.795	33.681	39.780	1.00117.88	L31H
ΑΤΟΜ	4317	CB	GLU	203	-1.393	33.627	41.258	1.00119.01	L31H
ΑΤΟΜ	4318	CG	GLU	203	0.0 65	33.274	41.501	1.00120.93	L31H
ΑΤΟΜ	4319	CD	GLU	203	0.423	31.886	40.997	1.00122.12	L31H
ΑΤΟΜ	4320	ΟΕ1	GLU	203	0.839	31.036	41.814	1.00122.96	L31H
ΑΤΟΜ	4321	0Ε2	GLU	203	0.288	31.641	39.780	1.00122.34	L31H
ΑΤΟΜ	4322	C	GLU	203	-3.302	33.509	39.658	1.00118.66	L31H
ΑΤΟΜ	4323	0	GLO	203	-3.943	32.972	40.561	1.00119.67	L31H
ΑΤΟΜ	4324	Ν	GLY	203	-3.866	33.967	38.543	1.00118.23	L31H
ΑΤΟΜ	4325	CA	GLY	203	-5.292	33.802	38.312	1.00116.73	L31H
ΑΤΟΜ	4326	C	GLY	203	-6.158	34.822	39.031	1.00116.04	L31H
ΑΤΟΜ	4327	0	GLY	203	-7.383	34.772	38.938	1.00115.24	L31H
ΑΤΟΜ	4328	Ν	SER	205	-5.522	35.741	39.755	1.00116.14	L31H
ΑΤΟΜ	4329	CA	SER	205	-6.219	36.869	40.372	1.00116.01	L31H
ΑΤΟΜ	4330	CB	SER	205	-5.801	37.024	41.837	1.00115.22	L31H

ΑΤΟΜ	4331 OG	SER	205	-6.212	35.913	42.612	1.00112.64	L31H
ΑΤΟΜ	4332 C	SER	205	-5.890	38.153	39.623	1.00115.80	L31H
ΑΤΟΜ	4333 0	SER	205	-4.725	38.435	39.347	1.00116.83	L31H
ΑΤΟΜ	4334 Ν	THR	206	-6.920	38.930	39.299	1.00114.25	L31H
ΑΤΟΜ	4335 CA	THR	206	-6.726	40.193	38.598	1.00111.42	L31H
ΑΤΟΜ	4336 CB	THR	206	-7.560	40.258	37.306	1.00109.53	L31H
ΑΤΟΜ	4337 OG1	THR	206	-7.060	39.302	36.364	1.00105.70	L31H
ΑΤΟΜ	4338 CG2	THR	206	-7.481	41.646	36.694	1.00107.19	L31H
ΑΤΟΜ	4339 C	THR	206	-7.062	41.408	39.447	1.00110.26	L31H
ΑΤΟΜ	4340 0	THR	206	-8.218	41.640	39.801	1.00110.98	L31H
ΑΤΟΜ	4341 Ν	VAL	207	-6.031	42.182	39.765	1.00108.60	L31H
ΑΤΟΜ	4342 CA	VAL	207	-6.202	43.479	40.402	1.00107.27	L31H
ΑΤΟΜ	4343 CB	VAL	207	-4.883	43.963	41.054	1.00106.79	L31H
ΑΤΟΜ	4344 CG1	VAL	207	-5.067	45.355	41.615	1.00106.40	L31H
ΑΤΟΜ	4345 CG2	VAL	207	-4.455	43.010	42.157	1.00105.72	L31H
ΑΤΟΜ	4346 C	VAL	207	-6.606	44.480	39.331	1.00106.10	L31H
ΑΤΟΜ	4347 0	VAL	207	-6.032	44.488	38.242	1.00105.64	L31H
ΑΤΟΜ	4348 Ν	GLU	208	-7.595	45.315	39.638	1.00105.37	L31H
ΑΤΟΜ	4349 CA	GLU	208	-8.014	46.370	38.721	1.00104.39	L31H
ΑΤΟΜ	4350 CB	GLU	208	-9.452	46.134	38.250	1.00104.64	L31H
ΑΤΟΜ	4351 CG	GLU	208	-9.922	47.115	37.182	1.00106.41	L31H
ΑΤΟΜ	4352 CD	GLU	208	-11.408	47.442	37.281	1.00107.65	L31H
ΑΤΟΜ	4353 ΟΕ1	GLU	208	-12.221	46.736	36.646	1.00108.81	L31H
ΑΤΟΜ	4354 ΟΕ2	GLU	208	-11.758	48.411	37.990	1.00107.97	L31H
ΑΤΟΜ	4355 C	GLU	208	-7.915	47.733	39.397	1.00103.40	L31H
ΑΤΟΜ	4356 0	GLU	208	-8.078	47.843	40.611	1.00103.44	L31H
ΑΤΟΜ	4357 Ν	-LYS	209	-7.632	48.760	38.599	1.00102.70	L31H
ΑΤΟΜ	4358 CA	LYS	209	-7.599	50.146	39.064	1.00102.80	L31H
ΑΤΟΜ	4359 CB	LYS	209	-6.167	50.550	39.443	1.00101.95	L31H
ΑΤΟΜ	4360 CG	LYS	209	-5.551	49.745	40.587	1.00 99.94	L31H
ΑΤΟΜ	4361 CD	LYS	209	-5.467	50.558	41.876	1.00 98.45	L31H
ΑΤΟΜ	4362 CE	LYS	209	-5.392	49.647	43.096	1.00 98.07	L31H
ΑΤΟΜ	4363 ΝΖ	LYS	209	-4.863	50.344	44.300	1.00 97.51	L31H
ΑΤΟΜ	4364 C	LYS	209	-8.099	51.040	37.932	1.00103.44	L31H
ΑΤΟΜ	4365 0	LYS	209	-7.729	50.839	36.776	1.00103.27	L31H
ΑΤΟΜ	4366 Ν	THR	210	-8.935	52.022	38.258	1.00104.82	L31H
ΑΤΟΜ	4367 CA	THR	210	-9.552	52.865	37.234	1.00106.53	L31H
ΑΤΟΜ	4368 CB	THR	210	-11.077	52.683	37.218	1.00104.13	L31H
ΑΤΟΜ	4369 OG1	THR	210	-11.391	51.309	36.967	1.00101.83	L31H
ΑΤΟΜ	4370 CG2	THR	210	-11.706	53.554	36.143	1.00102.17	L31H
ΑΤΟΜ	4371 C	THR	210	-9.263	54.355	37.411	1.00108.67	L31H
ΑΤΟΜ	4372 0	THR	210	-9.142	54.841	38.535	1.00110.86	L31H
ΑΤΟΜ	4373 Ν	VAL	211	-9.161	55.076	36.295	1.00109.56	L31H

ζοωωοωωζοωζωωωωωζοωοοωωωωζοωωωωωζοωωοωωζοωο ωωζοωωζοωοοωωωωζοωζωζωωωωζοωω

451

ATOM	4374 CA	VAL	211	-9.075	56.539	36.314	1.00109.07	L31H
ATOM	4375 CB	VAL	211	-7.650	57.027	35.925	1.00108.56	L31H
ATOM	4376 CG1	VAL	211	-6.654	56.676	37.022	1.00106.89	L31H
ATOM	4377 CG2	VAL	211	-7.220	56.385	34.614	1.00107.30	L31H
ATOM	4378 C	VAL	211	-10.099	57.171	35.360	1.00109.17	L31H
ATOM	4379 0	VAL	211	-10.532	56.537	34.393	1.00108.84	L31H
ATOM	4380 N	ALA	212	-10.489	58.415	35.639	1.00110.64	L31H
ATOM	4381 CA	ALA	212	-11.443	59.126	34.786	1.00113.75	L31H
ATOM	4382 CB	ALA	212	-12.842	59.003	35.359	1.00114.93	L31H
ATOM	4383 C	ALA	212	-11.085	60.598	34.611	1.00115.04	L31H
ATOM	4384 0	ALA	212	-10.995	61.344	35.583	1.00114.62	L31H
ATOM	4385 N	PRO	213	-10.905	61.036	33.353	1.00115.69	L31H
ATOM	4386 CD	PRO	213	-11.212	60.200	32.179	1.00111.97	L31H
ATOM	4387 CA	PRO	213	-10.408	62.364	32.964	1.00117.21	L31H
ATOM	4388 CB	PRO	213	-10.372	62.312	31.434	1.00113.00	L31H
ATOM	4389 CG	PRO	213	-11.269	61.194	31.055	1.00111.14	L31H
ATOM	4390 C	PRO	213	-11.198	63.570	33.459	1.00119.54	L31H
ATOM	4391 0	PRO	213	-10.971	64.686	32.998	1.00121.28	L31H
ATOM	4392 N	THR	214	-12.116	63.356	34.395	1.00120.41	L31H
ATOM	4393 CA	THR	214	-12.907	64.459	34.933	1.00120.39	L31H
ATOM	4394 CB	THR	214	-14.039	63.943	35.857	1.00121.60	L31H
ATOM	4395 OG1	THR	214	-14.770	62.911	35.184	1.00119.92	L31H
ATOM	4396 CG2	THR	214	-15.005	65.073	36.207	1.00119.36	L31H
ATOM	4397 C	THR	214	-12.003	65.407	35.725	1.00119.41	L31H
ATOM	4398 0	THR	214	-11.989	66.621	35.410	1.00121.23	L31H
ATOM	4399 OXT	THR	214	-11.314	64.922	36.649	1.00120.59	L31H
TER	4400	THR	214					L31H
ATOM	4401 CB	GLU	1	36.818	24.019	27.876	1.00 91.51	H31H
ATOM	4402 CG	GLU	1	36.442	25.509	27.850	1.00 97.41	H31H
ATOM	4403 CD	GLU	1	35.215	25.841	28.707	1.00100.73	H31H
ATOM	4404 OE1	GLU	1	35.228	26.889	29.392	1.00102.86	H31H
ATOM	4405 OE2	GLU	1	34.237	25.061	28.693	1.00102.54	H31H
ATOM	4406 C	GLU	1	36.959	23.770	25.393	1.00 84.82	H31H

ATOM	4407 O	GLU	37.515	24.326	24.446	1.00 85.09	H31H
ATOM	4408 N	GLU	38.978	24.294	26.678	1.00 88.13	H31H
ATOM	4409 CA	GLU	37.693	23.546	26.704	1.00 87.70	H31H
ATOM	4410 N	VAL	35.705	23.337	25.343	1.00 80.58	H31H
ATOM	4411 CA	VAL	34.873	23.538	24.168	1.00 75.75	H31H
ATOM	4412 CB	VAL	33.865	22.405	24.026	1.00 74.92	H31H
ATOM	4413 CG1	VAL	33.140	22.534	22.704	1.00 73.70	H31H
ATOM	4414 CG2	VAL	34.575	21.067	24.147	1.00 74.46	H31H
ATOM	4415 C	VAL	34.112	24.859	24.255	1.00 72.89	H31H
ATOM	4416 O	VAL	33.272	25.045	25.136	1.00 71.91	H31H
ATOM	4417 N	GLN	34.401	25.767	23.327	1.00 68.98	H31H
ATOM	4418 CA	GLN	33.936	27.139	23.439	1.00 63.56	H31H
ATOM	4419 CB	GLN	35.091	28.014	23.915	1.00 64.18	H31H
ATOM	4420 CG	GLN	34.683	29.323	24.562	1.00 64.34	H31H
ATOM	4421 CD	GLN	35.868	30.013	25.193	1.00 64.70	H31H
ATOM	4422 OE1	GLN	35.795	31.180	25.602	1.00 64.94	H31H
ATOM	4423 NE2	GLN	36.980	29.292	25.276	1.00 64.00	H31H
ATOM	4424 C	GLN	33.375	27.689	22.131	1.00 59.78	H31H
ATOM	4425 O	GLN	33.905	27.416	21.051	1.00 59.58	H31H
ATOM	4426 N	LEU	32.297	28.465	22.244	1.00 55.16	H31H
ATOM	4427 CA	LEU	31.736	29.217	21.122	1.00 51.64	H31H
ATOM	4428 CB	LEU	30.289	28.797	20.884	1.00 48.66	H31H
ATOM	4429 CG	LEU	30.063	27.411	20.293	1.00 46.75	H31H
ATOM	4430 CD1	LEU	28.572	27.169	20.180	1.00 47.44	H31H
ATOM	4431 CD2	LEU	30.716	27.303	18.927	1.00 45.40	H31H
ATOM	4432 C	.LEU	31.768	30.694	21.485	1.00 51.24	H31H
ATOM	4433 O	LEU	31.480	31.040	22.627	1.00 51.53	H31H
ATOM	4434 N	VAL	32.112	31.571	20.543	1.00 51.07	H31H
ATOM	4435 CA	VAL	32.099	33.009	20.843	1.00 52.18	H31H
ATOM	4436 CB	VAL	33.505	33.560	21.180	1.00 50.09	H31H
ATOM	4437 CG1	VAL	33.387	35.028	21.543	1.00 49.53	H31H
ATOM	4438 CG2	VAL	34.141	32.794	22.322	1.00 49.00	H31H
ATOM	4439 C	VAL	31.563	33.882	19.713	1.00 53.87	H31H
ATOM	4440 O	VAL	32.284	34.195	18.766	1.00 55.08	H31H
ATOM	4441 N	GLU	30.311	34.306	19.819	1.00 54.66	H31H
ATOM	4442 CA	GLU	29.732	35.132	18.770	1.00 56.37	H31H
ATOM	4443 CB	GLU	28.226	34.881	18.665	1.00 54.99	H31H
ATOM	4444 CG	GLU	27.495	34.976	19.987	1.00 54.97	H31H
ATOM	4445 CD	GLU	27.518	33.665	20.770	1.00 55.38	H31H
ATOM	4446 OE1	GLU	28.549	33.383	21.431	1.00 53.88	H31H
ATOM	4447 0E2	GLU	26.500	32.925	20.723	1.00 53.41	H31H
ATOM	4448 C	GLU	29.998	36.613	19.010	1.00 57.61	H31H

OUOUOOZOUOOZOOUUUOZUOOUOOO u o u o o o ozozouoouozouooojzoojzooooocjosuouuqojsoudu

452

ΑΤΟΜ	4449	0	GLU
ΑΤΟΜ	4450	Ν	SER
ΑΤΟΜ	4451	CA	SER
ΑΤΟΜ	4452	CB	SER
ΑΤΟΜ	4453	OG	SER
ΑΤΟΜ	4454	C	SER
ΑΤΟΜ	4455	0	SER
ΑΤΟΜ	4456	Ν	GLY
ΑΤΟΜ	4457	CA	GLY
ΑΤΟΜ	4458	C	GLY
ΑΤΟΜ	4459	0	GLY
ΑΤΟΜ	4460	Ν	GLY
ΑΤΟΜ	4461	CA	GLY
ΑΤΟΜ	4462	C	GLY
ΑΤΟΜ	4463	0	GLY
ΑΤΟΜ	4464	Ν	GLY
ΑΤΟΜ	4465	CA	GLY
ΑΤΟΜ	4466	C	GLY
ΑΤΟΜ	4467	0	GLY
ΑΤΟΜ	4468	Ν	LEU
ΑΤΟΜ	4469	CA	LEU
ΑΤΟΜ	4470	CB	LEU
ΑΤΟΜ	4471	CG	LEU
ΑΤΟΜ	4472	CD1	LEU
ΑΤΟΜ	4473	CD2	LEU
ΑΤΟΜ	4474	C	LEU
ΑΤΟΜ	4475	0	LEU
ΑΤΟΜ	4476	Ν	VAL
ΑΤΟΜ	4477	CA	VAL
ΑΤΟΜ	4478	CB	VAL
ΑΤΟΜ	4479	CG1	VAL
ΑΤΟΜ	4480	CG2	VAL
ΑΤΟΜ	4481	C	VAL
ΑΤΟΜ	4482	0	VAL

30.002	37.071	20.156	1.00 59.58	Η31Η
30.225	37.355	17.926	1.00 57.59	Η31Η
30.437	38.799	18.006	1.00 56.93	Η31Η
31.906	39.125	17.764	1.00 55.14	Η31Η
32.269	38.770	16.441	1.00 54.54	Η31Η
29.589	39.533	16.969	1.00 57.75	Η31Η
28.690	38.947	16.347	1.00 58.75	Η31Η
29.876	40.820	16.792	1.00 57.04	Η31Η
29.352	41.535	15.643	1.00 57.05	Η31Η
28.048	42.264	15.900	1.00 57.40	Η31Η
27.650	43.126	15.110	1.00 57.11	Η31Η
27.384	41.923	17.002	1.00 57.05	Η31Η
26.120	42.558	17.332	1.00 57.07	Η31Η
26.265	44.057	17.523	1.00 57.42	Η31Η
27.372	44.593	17.456	1.00 57.35	Η31Η
25.145	44.737	17.757	1.00 57.20	Η31Η
25.175	46.177	17.926	1.00 57.17	Η31Η
23.875	46.876	17.566	1.00 58.48	Η31Η
22.830	46.243	17.363	1.00 57.46	Η31Η
23.948	48.204	17.494	1.00 59.75	Η31Η
22.814	49.044	17.119	1.00 59.30	Η31Η
22.908	50.378	17.860	1.00 61.04	Η31Η
21.886	51.491	17.591	1.00 63.37	Η31Η
20.477	51.090	18.065	1.00 60.92	Η31Η
22.3.72	52.757	18.308	1.00 63.68	Η31Η
22.830	49.274	15.606	1.00 59.16	Η31Η
23.904	49.326	14.995	1.00 58.55	Η31Η
21.640	49.399	15.013	1.00 57.89	Η31Η
21.489	49.473	13.560	1.00 57.68	Η31Η
21.935	48.151	12.891	1.00 58.73	Η31Η
21.083	47.863	11.667	1.00 57.50	Η31Η
23.416	48.249	12.488	1.00 58.66	Η31Η
20.056	49.780	13.134	1.00 57.57	Η31Η
19.106	49.170	13.624	1.00 57.48	Η31Η

ο Ν C C Ο C Ο Ν C C Ο Ν C C Ο Ν C C Ο Ν C C C C C

Ο Ν C C C C C ο

ΑΤΟΜ	4483 Ν	LYS	19.905	50.725	12.212	1.00 56.16	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4484 CA	LYS	18.583	51.217	11.835	1.00 54.93	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4485 CB	LYS	18.701	52.571	11.111	1.00 57.48	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4486 CG	LYS	19.294	53.705	11.951	1.00 58.72	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4487 CD	LYS	19.230	55.040	11.220	0.50 60.60	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4488 CE	LYS	17.828	55.638	11.249	1.00 61.98	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4489 ΝΖ	LYS	16.837	54.802	10.504	1.00 65.29	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4490 C	LYS	17.846	50.237	10.938	1.00 52.27	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4491 Ο	LYS	18.456	49.409	10.276	1.00 51.72	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4492 Ν	PRO	16.513	50.335	10.888	1.00 51.07	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4493 CD	PRO	15.629	51.184	11.701	1.00 50.36	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4494 CA	PRO	15.756	49.463	9.981	1.00 51.56	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4495 CB	PRO	14.315	49.950	10.136	1.00 49.93	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4496 CG	PRO	14.283	50.547	11.491	1.00 50.40	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4497 C	PRO	16.245	49.535	8.526	1.00 52.20	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4498 Ο	PRO	16.571	50.616	8.016	1.00 51.66	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4499 Ν	GLY	16.293	48.373	7.871	1.00 53.10	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4500 CA	GLY	16.747	48.295	6.493	1.00 53.00	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4501 C	GLY	18.237	48.032	6.398	1.00 54.02	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4502 Ο	GLY	18.736	47.583	5.368	1.00 55.51	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4503 Ν	GLY	18.959	48.310	7.477	1.00 53.44	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4504 CA	GLY	20.401	48.146	7.455	1.00 52.71	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4505 C	GLY	20.827	46.695	7.437	1.00 53.74	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4506 Ο	GLY	20.030	45.795	7.131	1.00 53.76	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4507 Ν	SER	22.088	46.456	7.781	1.00 53.93	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4508 CA	SER	22.700	45.171	7.494	1.00 52.93	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4509 CB	SER	23.081	45.114	6.008	1.00 51.53	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4510 OG	SER	21.949	45.342	5.180	1.00 49.99	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4511 C	SER	23.919	44.885	8.363	1.00 53.75	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4512 Ο	SER	25.036	45.301	8.051	1.00 54.05	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4513 Ν	LEU	23.694	44.154	9.451	1.00 54.07	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4514 CA	LEU	24.773	43.741	10.346	1.00 52.61	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4515 CB	LEÜ	24.274	43.776	11.799	1.00 53.51	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4516 CG	LEU	25.328	43.451	12.864	1.00 55.27	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4517 CD1	LEU	26.373	44.567	12.903	1.00 54.03	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4518 CD2	LEU	24.658	43.258	14.229	1.00 53.34	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4519 C	LEU	25.255	42.329	9.977	1.00 50.58	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4520 Ο	LEU	24.562	41.596	9.269	1.00 50.59	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4521 Ν	ARG	26.440	41.948	10.447	1.00 47.55	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4522 CA	ARG	26.975	40.621	10.144	1.00 45.24	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4523 CB	ARG	27.973	40.697	8.998	1.00 44.78	Η31Η	C

453

ΑΤΟΜ	4524 CG	ARG	28.777	39.417	8.827	1.00 46.47	Η31Η
ΑΤΟΜ	4525 CD	ARG	29.711	39.545	7.655	1.00 46.31	Η31Η
ΑΤΟΜ	4526 ΝΕ	ARG	30.114	38.261	7.109	1.00 47.93	Η31Η
ΑΤΟΜ	4527 CZ	ARG	31.321	37.743	7.278	1.00 50.43	Η31Η
ΑΤΟΜ	4528 ΝΗ1	ARG	31.630	36.560	6.743	1.00 48.32	Η31Η
ΑΤΟΜ	4529 ΝΗ2	ARG	32.217	38.420	7.992	1.00 50.58	Η31Η
ΑΤΟΜ	4530 C	ARG	27.646	39.908	11.312	1.00 43.40	Η31Η
ΑΤΟΜ	4531 0	ARG	28.622	40.399	11.881	1.00 43.30	Η31Η
ΑΤΟΜ	4532 Ν	LEU	27.141	38.722	11.630	1.00 41.57	Η31Η
ΑΤΟΜ	4533 CA	LEU	27.496	38.040	12.866	1.00 40.63	Η31Η
ΑΤΟΜ	4534 CB	LEU	26.259	37.394	13.482	1.00 38.45	Η31Η
ΑΤΟΜ	4535 CG	LEU	25.242	38.429	13.925	1.00 37.41	Η31Η
ΑΤΟΜ	4536 CD1	LEU	24.000	37.758	14.531	1.00 35.80	Η31Η
ΑΤΟΜ	4537 CD2	LEU	25.945	39.365	14.911	1.00 34.57	Η31Η
ΑΤΟΜ	4538 C	LEU	28.553	36.988	12.664	1.00 40.56	Η31Η
ΑΤΟΜ	4539 0	LEU	28.522	36.244	11.696	1.00 41.52	Η31Η
ΑΤΟΜ	4540 Ν	SER	29.489	36.932	13.597	1.00 42.24	Η31Η
ΑΤΟΜ	4541 CA	SER	30.476	35.874	13.614	1.00 44.84	Η31Η
ΑΤΟΜ	4542 CB	SER	31.877	36.454	13.484	1.00 45.20	Η31Η
ΑΤΟΜ	4543 OG	SER	32.052	37.046	12.210	1.00 45.61	Η31Η
ΑΤΟΜ	4544 C	SER	30.361	35.102	14.913	1.00 46.37	Η31Η
ΑΤΟΜ	4545 0	SER	29.816	35.616	15.897	1.00 48.51	Η31Η
ΑΤΟΜ	4546 Ν	CYS	30.872	33.874	14.902	1.00 45.31	Η31Η
ΑΤΟΜ	4547 CA	CYS	30.833	32.997	16.053	1.00 45.48	Η31Η
ΑΤΟΜ	4548 C	CYS	32.020	32.044	15.972	1.00 45.47	Η31Η
ΑΤΟΜ	4549 0	CYS	32.082	31.197	15.081	1.00 45.24	Η31Η
ΑΤΟΜ	4550 CB	CYS	29.529	32.211	16.053	1.00 46.72	Η31Η
ΑΤΟΜ	4551 SG	CYS	29.593	30.638	16.967	1.00 52.03	Η31Η
ΑΤΟΜ	4552 Ν	ALA	32.962	32.195	16.903	1.00 45.04	Η31Η
ΑΤΟΜ	4553 CA	ALA	34.255	31.520	16.821	1.00 45.19	Η31Η
ΑΤΟΜ	4554 CB	ALA	35.374	32.514	17.065	1.00 43.20	Η31Η
ΑΤΟΜ	4555 C	ALA	34.367	30.360	17.806	1.00 45.82	Η31Η
ΑΤΟΜ	4556 0	ALA	34.373	30.561	19.023	1.00 47.17	Η31Η
ΑΤΟΜ	4557 Ν	ALA	34.473	29.147	17.272	1.00 44.91	Η31Η
ΑΤΟΜ	4558 CA	ALA	34.486	27.953	18.098	1.00 44.44	Η31Η

ΑΤΟΜ	4559 CB	ALA	24	33.590	26.910	17.502	1.00 45.51	Η31Η
ΑΤΟΜ	4560 C	ALA	24	35.881	27.398	18.230	1.00 44.69	Η31Η
ΑΤΟΜ	4561 0	ALA	24	36.701	27.533	17.323	1.00 44.96	Η31Η
ΑΤΟΜ	4562 Ν	SER	25	36.137	26.754	19.362	1.00 44.80	Η31Η
ΑΤΟΜ	4563 CA	SER	25	37.454	26.204	19.654	1.00 44.29	Η31Η
ΑΤΟΜ	4564 CB	SER	25	38.327	27.287	20.285	1.00 44.22	Η31Η
ΑΤΟΜ	4565 OG	SER	25	37.541	28.248	20.983	1.00 44.39	Η31Η
ΑΤΟΜ	4566 C	SER	25	37.366	24.994	20.580	1.00 44.72	Η31Η
ΑΤΟΜ	4567 0	SER	25	36.397	24.823	21.322	1.00 44.63	Η31Η
ΑΤΟΜ	4568 Ν	GLY	26	38.384	24.145	20.526	1.00 44.89	Η31Η
ΑΤΟΜ	4569 CA	GLY	26	38.428	23.012	21.430	1.00 44.97	Η31Η
ΑΤΟΜ	4570 C	GLY	26	37.508	21.877	21.024	1.00 44.73	Η31Η
ΑΤΟΜ	4571 0	GLY	26	37.004	21.145	21.872	1.00 45.24	Η31Η
ΑΤΟΜ	4572 Ν	ΡΗΕ	27	37.280	21.732	19.725	1.00 44.04	Η31Η
ΑΤΟΜ	4573 CA	ΡΗΕ	27	36.499	20.615	19.220	1.00 42.33	Η31Η
ΑΤΟΜ	4574 CB	ΡΗΕ	27	35.074	20.703	19.739	1.00 39.84	Η31Η
ΑΤΟΜ	4575 CG	ΡΗΕ	27	34.256	21.745	19.078	1.00 38.30	Η31Η
ΑΤΟΜ	4576 CD1	ΡΗΕ	27	34.255	23.037	19.549	1.00 38.44	Η31Η
ΑΤΟΜ	4577 CD2	ΡΗΕ	27	33.405	21.411	18.038	1.00 39.02	Η31Η
ΑΤΟΜ	4578 CE1	ΡΗΕ	27	33.402	23.985	18.999	1.00 38.76	Η31Η
ΑΤΟΜ	4579 CE2	ΡΗΕ	27	32.553	22.352	17.484	1.00 39.2.3	Η31Η
ΑΤΟΜ	4580 CZ	ΡΗΕ	27	32.549	23.638	17.968	1.00 38.31	Η31Η
ΑΤΟΜ	4581 C	ΡΗΕ	27	36.495	20.575	17.697	1.00 42.00	Η31Η
ΑΤΟΜ	4582 0	ΡΗΕ	27	36.708	21.596	17.042	1.00 44.48	Η31Η
ΑΤΟΜ	4583 Ν	THR	28	36.266	19.398	17.131	1.00 39.42	Η31Η
ΑΤΟΜ	4584 CA	THR	28	36.311	19.263	15.692	1.00 40.18	Η31Η
ΑΤΟΜ	4585 CB	THR	28	36.369	17.775	15.307	1.00 40.22	Η31Η
ΑΤΟΜ	4586 0G1	THR	28	35.447	17.047	16.120	1.00 43.67	Η31Η
ΑΤΟΜ	4587 CG2	THR	28	37.764	17.211	15.536	1.00 39.15	Η31Η
ΑΤΟΜ	4588 C	THR	28	35.125	19.972	15.010	1.00 40.83	Η31Η
ΑΤΟΜ	4589 0	THR	28	34.120	19.360	14.642	1.00 41.68	Η31Η
ΑΤΟΜ	4590 Ν	ΡΗΕ	29	35.271	21.282	14.844	1.00 39.15	Η31Η
ΑΤΟΜ	4591 CA	ΡΗΕ	29	34.258	22.129	14.237	1.00 36.37	Η31Η
ΑΤΟΜ	4592 CB	ΡΗΕ	29	34.820	23.537	14.064	1.00 34.08	Η31Η
ΑΤΟΜ	4593 CG	ΡΗΕ	29	33.869	24.504	13.420	1.00 32.57	Η31Η
ΑΤΟΜ	4594 CD1	ΡΗΕ	29	32.871	25.108	14.161	1.00 32.26	Η31Η
ΑΤΟΜ	4595 CD2	ΡΗΕ	29	34.033	24.877	12.098	1.00 31.00	Η31Η
ΑΤΟΜ	4596 CE1	ΡΗΕ	29	32.055	26.081	13.595	1.00 33.72	Η31Η
ΑΤΟΜ	4597 CE2	ΡΗΕ	29	33.229	25.842	11.523	1.00 30.04	Η31Η
ΑΤΟΜ	4598 CZ	ΡΗΕ	29	32.238	26.451	12.269	1.00 32.68	Η31Η

oonooonozoonooozoonoononnozooozononnzonn nzononztnoooozooooozonooonngoozzozno

454

ΑΤΟΜ	4599 C	ΡΗΕ	29	33.802	21.606	12.891	1.00 35.94	Η31Η
ΑΤΟΜ	4600 0	ΡΗΕ	29	32.664	21.837	12.489	1.00 37.05	Η31Η
ΑΤΟΜ	4601 Ν	SER	30	34.689	20.919	12.185	1.00 34.97	Η31Η
ΑΤΟΜ	4602 CA	SER	30	34.351	20.421	10.866	1.00 37.04	Η31Η
ΑΤΟΜ	4603 CB	SER	30	35.615	20.115	10.079	1.00 38.55	Η31Η
ΑΤΟΜ	4604 OG	SER	30	36.576	21.137	10.284	1.00 45.91	Η31Η
ΑΤΟΜ	4605 C	SER	30	33.495	19.163	10.995	1.00 38.11	Η31Η
ΑΤΟΜ	4606 0	SER	30	33.013	18.611	10.000	1.00 40.04	Η31Η
ΑΤΟΜ	4607 Ν	SER	31	33.285	18.718	12.226	1.00 37.14	Η31Η
ΑΤΟΜ	4608 CA	SER	31	32.404	17.589	12.449	1.00 37.25	Η31Η
ΑΤΟΜ	4609 CB	SER	31	33.079	16.573	13.379	1.00 39.60	Η31Η
ΑΤΟΜ	4610 OG	SER	31	34.428	16.335	12.995	1.00 41.49	Η31Η
ΑΤΟΜ	4611 C	SER	31	31.043	17.997	13.021	1.00 36.03	Η31Η
ΑΤΟΜ	4612 0	SER	31	30.155	17.156	13.164	1.00 36.13	Η31Η
ΑΤΟΜ	4613 Ν	TYR	32	30.863	19.271	13.350	1.00 34.15	Η31Η
ΑΤΟΜ	4614 CA	TYR	32	29.593	19.683	13.924	1.00 33.10	Η31Η
ΑΤΟΜ	4615 CB	TYR	32	29.824	20.398	15.257	1.00 32.49	Η31Η
ΑΤΟΜ	4616 CG	TYR	32	30.191	19.432	16.369	1.00 33.31	Η31Η
ΑΤΟΜ	4617 CD1	TYR	32	31.384	18.741	16.336	1.00 32.16	Η31Η
ΑΤΟΜ	4618 CE1	TYR	32	31.691	17.817	17.293	1.00 34.34	Η31Η
ΑΤΟΜ	4619 CD2	TYR	32	29.313	19.168	17.410	1.00 32.93	Η31Η
ΑΤΟΜ	4620 CE2	TYR	32	29.614	18.239	18.379	1.00 33.46	Η31Η
ΑΤΟΜ	4621 CZ	TYR	32	30.809	17.564	18.315	1.00 33.85	Η31Η
ΑΤΟΜ	4622 ΟΗ	TYR	32	31.143	16.635	19.278	1.00 35.15	Η31Η
ΑΤΟΜ	4623 C	TYR	32	28.758	20.541	12.999	1.00 32.60	Η31Η
ΑΤΟΜ	4624 0	TYR	32	29.277	21.281	12.172	1.00 35.97	Η31Η
ΑΤΟΜ	4625 Ν	SER	33	27.449	20.417	13.124	1.00 30.53	Η31Η
ΑΤΟΜ	4626 CA	SER	33	26.532	21.322	12.463	1.00 28.81	Η31Η
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ΑΤΟΜ	4628 OG	SER	33	25.209	19.655	11.302	1.00 22.79	Η31Η
ΑΤΟΜ	4629 C	SER	33	26.390	22.561	13.335	1.00 29.79	Η31Η
ΑΤΟΜ	4630 0	SER	33	26.681	22.519	14.530	1.00 29.74	Η31Η
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ΑΤΟΜ	4667 Ο	VAL	20.165	32.655	19.056 1.00	44.43	Η31Η
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ζοηοηζοοοοηηζοοοοοζηηηοοοΩΖοοζοοοοζοοοω οηηζοηοηοζοοοοοοοοηοηζοοοοοζοοοοπ

455

ΑΤΟΜ	4674 CZ	ARG	14.329	36.822	14.337 1.00	43.87	Η31Η	C
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-	ΑΤΟΜ	4677 C	ARG	16.868	34.399	19.872	1.00	56.24	Η31Η	C
	ΑΤΟΜ	4678 0	ARG	15.848	33.707	19.829	1.00	54.41	Η31Η	0
	ΑΤΟΜ	4679 Ν	GLN	17.106	35.311	20.811	1.00	62.2 6	Η31Η	Ν
	ΑΤΟΜ	4680 CA	GLN	16.211	35.540	21.936	1.00	68.98	Η31Η	C
	ΑΤΟΜ	4681 CB	GLN	16.793	34.868	23.175	1.00	65.66	Η31Η	C
	ΑΤΟΜ	4682 CG	GLN	15.815	34.613	24.288	1.00	61.47	Η31Η	C
	ΑΤΟΜ	4683 CD	GLN	16.497	33.981	25.467	1.00	59.61	Η31Η	C
	ΑΤΟΜ	4684 0Ε1	GLN	17.640	34.311	25.768	1.00	58.86	Η31Η	0
	ΑΤΟΜ	4685 ΝΕ2	GLN	15.813	33.060	26.139	1.00	59.10	Η31Η	Ν
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	ΑΤΟΜ	4689 CA	ALA	14.456	38.915	22.195	1.00	88.68	Η31Η	C
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	ΑΤΟΜ	4691 C	ALA	14.403	38.999	23.722	1.00	93.41	Η31Η	C
	ΑΤΟΜ	4692 0	ALA	14.006	38.041	24.383	1.00	96.08	Η31Η	0
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	ΑΤΟΜ	4710 ΝΖ	LYS	7.763	39.871	22.929	1.00120.90	Η31Η	Ν

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456

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Ν C C Ο C Ο Ν C C Ο C Ο Ν c c ο c ο Ν C C C C c c c c 0 c 0 N C C c c c c

457

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ζυοουοζοοοοοοουοοοζοοοοζοοοοουοζυοοοοζ οοοουοζοοοοοζοοζυοοζοοοοζυζζοοζουοοω

458

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ΑΤΟΜ	4925 Ν	ARG	72	29.490	29.043	7.053	1.00 36.94	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4 92 6 CA	ARG	72	30.624	28.806	7.931	1.00 37.72	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4927 CD	ARG	72	30.459	27.472	8.667	1.00 36.35	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4928 CG	ARG	72	29.515	26.487	7.986	1.00 33.89	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4929 CD	ARG	72	30.152	25.131	7.804	1.00 31.35	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4930 ΝΕ	ARG	72	30.836	24.658	9.002	1.00 30.33	Η31Η	'Ν
ΑΤΟΜ	4931 CZ	ARG	72	30.230	24.045	10.015	1.00 31.11	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4932 ΝΗ1	ARG	72	28.920	23.839	9.976	1.00 32.29	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4933 ΝΗ2	ARG	72	30.934	23.608	11.055	1.00 30.74	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4934 C	ARG	72	31.939	28.813	7.165	1.00 38.69	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4935 0	ARG	72	31.957	28.750	5.944	1.00 35.95	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4936 Ν	ASP	73	33.037	28.892	7.906	1.00 42.23	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4937 CA	ASP	73	34.380	28.780	7.344	1.00 44.50	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4938 CB	ASP	73	35.056	30.154	7.307	1.00 46.65	Η31Η	C

ΑΤΟΜ	4939 CG	ASP	36.385	30.126	6.577	1.00 50.59	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4940 OD1	ASP	36.846	29.015	6.248	1.00 53.52	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4941 OD2	ASP	36.969	31.207	6.323	1.00 53.00	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4942 C	ASP	35.206	27.839	8.219	1.00 45.16	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4943 Ο	ASP	35.841	28.279	9.180	1.00 44.90	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4944 Ν	ASN	35.206	26.550	7.887	1.00 46.03	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4945 CA	ASN	35.841	25.545	8.742	1.00 45.42	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4946 CD	ASN	35.761	24.167	8.108	1.00 43.35	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4947 CG	ASN	34.398	23.569	8.208	1.00 40.70	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4948 OD1	ASN	33.479	24.181	8.738	1.00 38.41	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4949 ND2	ASN	34.254	22.353	7.696	1.00 42.55	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4950 C	ASN	37.297	25.859	8.995	1.00 45.96	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4951 Ο	ASN	37.777	25.768	10.126	1.00 47.31	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4952 Ν	ALA	37.998	26.209	7.925	1.00 44.61	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4953 CA	ALA	39.411	26.523	8.003	1.00 43.81	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4954 CB	ALA	39.864	27.138	6.693	1.00 41.11	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4955 C	ALA	39.617	27.503	9.138	1.00 45.05	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	4956 Ο	ALA	40.545	27.359	9.941	1.00 45.68	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	4957 Ν	LYS	38.725	28.490	9.194	1.00 46.12	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	4958 CA	LYS	38.763	29.549	10.189	1.00 46.69	Η31Η	C
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459

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ATOM	5048 CA	ARG	13.719	45.090	11.079	1.00 63.34	H31H

ζυυοοοζοοοοοοοζοοοοουοοοοοζοουουοοζοουοοζ οοζοουωοοοζυυοοζοοζουοοοζοοοοοοοζυ

460

	ATOM	5049 CB	ARG	12.580	44.161	10.673	1.00	63.61	H31H C
	ATOM	5050 CG	ARG	12.534	43.801	9.202	1.00	66.77	H31H C
	ATOM	5051 CD	ARG	11.671	42.563	9.001	1.00	71.73	H31H C
	ATOM	5052 NE	ARG	11.220	42.384	7.620	1.00	76.44	H31H N
	ATOM	5053 CZ	ARG	10.722	41.246	7.134	1.00	78.44	H31H C
	ATOM	5054 NH1	ARG	10.333	41.178	5.866	1.00	79.88	H31H N
	ATOM	5055 NH2	ARG	10.621	40.172	7.910	1.00	77.64	H31H N
	ATOM	5056 C	ARG	13.795	45.179	12.603	1.00	66.43	H31H C
	ATOM	5057 0	ARG	14.652	44.544	13.222	1.00	66.59	H31H 0
	ATOM	5058 N	ALA	12.911	45.970	13.210	1.00	69.22	H31H N
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	ATOM	5060 CB	ALA	11.691	46.937	15.101	1.00	71.65	H31H C
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	ATOM	5062 0	ALA	13.061	44.263	16.317	1.00	70.52	H31H 0
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	ATOM	5065 CB	GLU	10.529	41.912	13.743	1.00	72.23	H31H C
	ATOM	5066 CG	GLU	9.345	42.832	13.487	1.00	79.51	H31H C
	ATOM	5067 CD	GLU	9.752	44.288	13.250	1.00	83.99	H31H C
	ATOM	5068 0E1	GLU	9.627	45.104	14.191	1.00	86.96	H31H 0
	ATOM	5069 0E2	GLU	10.198	44.620	12.127	1.00	86.67	H31H 0
	ATOM	5070 C	GLU	12.706	41.477	14.859	1.00	66.80	H31H C
	ATOM	5071 0	GLU	12.559	40.355	15.325	1.00	68.37	H31H 0
	ATOM	5072 N	ASP	13.871	41.906	14.404	1.00	61.86	H31H N
	ATOM	5073 CA	ASP	15.043	41.058	14.496	1.00	58.04	H31H C
A	ATOM	5074 CB	ASP	15.880	41.127	13.207	1.00	56.31	H31H C
	ATOM	5075 CG	ASP	15.065	40.877	11.949	1.00	54.61	H31H C
	ATOM	5076 OD1	ASP	14.182	39.988	11.952	1.00	53.40	H31H 0
	ATOM	5077 OD2	ASP	15.326	41.580	10.948	1.00	52.88	H31H 0
	ATOM	5078 C	ASP	15.904	41.481	15.675	1.00	56.02	H31H C
Λ	ATOM	5079 0	ASP	17.039	41.038	15.808	1.00	56.72	H31H 0
	ATOM	5080 N	THR	15.397	42.346	16.540	1.00	54.77	H31H N
	ATOM	5081 CA	THR	16.217	42.699	17.693	1.00	53.43	H31H C
	ATOM	5082 CB	THR	15.783	44.029	18.353	1.00	53.62	H31H C
-	ATOM	5083 0G1	THR	15.867	45.102	17.400	1.00	52.95	H31H 0
	ATOM	5084 CG2	THR	16.703	44.349	19.531	1.00	52.72	H31H C
	ATOM	5085 C	THR	16.113	41.580	18.712	1.00	51.54	H31H C
	ATOM	5086 0	THR	15.016	41.114	19.023	1.00	52.16	H31H 0
	ATOM	5087 N	ALA	17.256	41.142	19.218	1.00	48.98	H31H N
	ATOM	5088 CA	ALA	17.306	39.982	20.096	1.00	48.01	H31H C
	ATOM	5089 CB	ALA	16.595	38.804	19.447	1.00	48.07	H31H C
	ATOM	5090 C	ALA	18.752	39.615	20.385	1.00	47.42	H31H C

ATOM	5091	0	ALA	92	19.667	40.032	19.660	1.00	46.91	H31H	0
ATOM	5092	N	VAL	93	18.973	38.843	21.443	1.00	47.37	H31H	N
ATOM	5093	CA	VAL	93	20.286	38.247	21.599	1.00	48.79	H31H	C
ATOM	5094	CB	VAL	93	20.576	37.784	23.057	1.00	48.74	H31H	C
ATOM	5095	CG1	VAL	93	21.909	37.018	23.110	1.00	46.43	H31H	c
ATOM	5096	CG2	VAL	93	20.676	39.004	23.973	1.00	48.32	H31H	c
ATOM	5097	C	VAL	93	20.340	37.073	20.634	1.00	48.44	H31H	c
ATOM	5098	0	VAL	93	19.307	36.484	20.299	1.00	47.17	H31H	0
ATOM	5099	N	TYR	94	21.550	36.779	20.163	1.00	48.07	H31H	N
ATOM	5100	CA	TYR	94	21.765	35.885	19.039	1.00	46.52	H31H	c
ATOM	5101	CB	TYR	94	22.207	36.690	17.81 1	1.00	45.40	H31H	c
ATOM	5102	CG	TYR	94	21.060	37.203	16.970	1.00	44.60	H31H	c
ATOM	5103	CD1	TYR	94	20.530	36.420	15.960	1.00	45.87	H31H	c
ATOM	5104	CE1	TYR	94	19.435	36.836	15.214	1.00	45.29	H31H	c
ATOM	5105	CD2	TYR	94	20.466	38.440	17.217	1.00	44.37	H31H	c
ATOM	5106	CE2	TYR	94	19.357	38.868	16.469	1.00	43.30	H31H	c
ATOM	5107	CZ	TYR	94	18.852	38.046	15.470	1.00	43.79	H31H	c
ATOM	5108	OH	TYR	94	17.748	38.377	14.726	1.00	42.59	H31H	0
ATOM	5109	C	TYR	94	22.849	34.899	19.428	1.00	47.42	H31H	c
ATOM	5110	0	TYR	94	24.013	35.290	19.592	1.00	47.83	H31H	0
ATOM	5111	N	PHE	95	22.464	33.628	19.582	1.00	46.90	H31H	N
ATOM	5112	CA	PHE	95	23.404	32.567	19.947	1.00	45.06	H31H	c
ATOM	5113	CB	PHE	95	22.786	31.652	20.997	1.00	44.52	H31H	c
ATOM	5114	CG	PHE	95	22.223	32.371	22.185	1.00	44.23	H31H	c
ATOM	5115	CD1	PHE	95	23.018	32.644	23.290	1.00	42.47	H31H	c
ATOM	5116	CD2	PHE	95	20.885	32.724	22.225	1.00	43.04	H31H	c
ATOM	5117	CE1	PHE	95	22.482	33.251	24.414	1.00	41.09	H31H	c
ATOM	5118	CE2	PHE	95	20.347	33.333	23.351	1.00	41.79	H31H	c
ATOM	5119	CZ	PHE	95	2 1.146	33.595	24.443	1.00	40.34	H31H	c
ATOM	5120	C	PHE	95	23.772	31.710	18.738	1.00	45.62	H31H	c
ATOM	512 1	0	PHE	95	22.952	31.490	17.847	1.00	44.98	H31H	0
ATOM	5122	N	CYS	96	24.999	31.201	18.713	1.00	46.61	H31H	N
ATOM	5123	CA	CYS	96	25.268	29.992	17.943	1.00	47.13	H31H	c

461

ΑΤΟΜ	5124	C	CYS	96	25.289	28.826	18.903	1.00	46.71	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5125	0	CYS	96	25.674	28.979	20.065	1.00	48.53	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5126	CB	CYS	96	26.613	30.064	17.2 13	1.00	48.93	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5127	SG	CYS	96	27.983	30.710	18.215	1.00	51.77	Η31Η	S
ΑΤΟΜ	5128	Ν	ALA	97	24.858	27.667	18.419	1.00	45.19	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5129	CA	ALA	97	25.093	26.41 1	19.114	1.00	43.27	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5130	CB	ALA	97	23.829	25.984	19.849	1.00	43.29	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5131	C	ALA	97	25.502	25.350	18.089	1.00	42.74	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5132	0	ALA	97	25.105	25.410	16.921	1.00	43.45	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5133	Ν	ARG	98	26.291	24.375	18.522	1.00	40.05	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5134	CA	ARG	98	26.621	23.242	17.668	1.00	35.65	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5135	CB	ARG	98	28.018	22.754	17.967	1.00	32.17	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5136	CG	ARG	98	28.119	22.079	19.301	1.00	31.31	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5137	CD	ARG	98	29.532	21.582	19.568	1.00	33.70	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5138	ΝΕ	ARG	98	29.505	20.508	20.553	1.00	35.51	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5139	CZ	ARG	98	30.575	19.838	20.966	1.00	35.38	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5140	ΝΗ1	ARG	98	3 1 77S	οη ίο?	η η λ ο λ	1.00		Η 3 1 Η	Ν
ΑΤΟΜ	5141	ΝΗ2	ARG	98	30.443	18.868	21.857	1.00	35.44	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5142	C	ARG	98	25.660	22.086	17.877	1.00	35.56	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5143	0	ARG	98	24.942	22.026	18.867	1.00	34.36	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5144	Ν	ASP	99	25.656	21.173	16.918	1.00	36.76	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5145	CA	ASP	99	25.133	19.830	17.108	1.00	37.67	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5146	CB	ASP	99	23.600	19.794	16.903	1.00	40.46	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5147	CG	ASP	99	23.156	20.217	15.498	1.00	43.61	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5148	OD1	ASP	99	23.413	21.369	15.081	1.00	46.81	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5149	OD2	ASP	99	22.519	19.392	14.808	1.00	47.79	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5150	C	ASP	99	25.843	18.915	16.116	1.00	38.10	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5151	0	ASP	99	25.848	19.191	14.922	1.00	38.27	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5152	Ν	TYR	100	26.459	17.844	16.615	1.00	38.50	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5153	CA	TYR	100	27.167	16.884	15.774	1.00	38.52	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5154	CB	TYR	100	27.589	15.658	16.596	1.00	39.27	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5155	CG	TYR	100	28.459	14.673	15.824	1.00	42.22	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5156	CD1	TYR	100	29.841	14.817	15.770	1.00	42.22	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5157	CE1	TYR	100	30.622	13.949	15.012	1.00	44.08	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5158	CD2	TYR	100	27.887	13.629	15.105	1.00	42.57	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5159	CE2	TYR	100	28.656	12.765	14.355	1.00	43.34	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5160	CZ	TYR	100	30.014	12.929	14.308	1.00	44.31	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5161	ΟΗ	TYR	100	30.743	12.066	13.525	1.00	47.41	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5162	C	TYR	100	26.339	16.435	14.569	1.00	38.28	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5163	0	TYR	100	25.145	16.127	14.681	1.00	39.03	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5164	Ν	ΑΞΡ	101	27.010	16.382	13.423	1.00	36.46	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5165	CA	ASP	101	26.376	16.244	12.120	1.00	34.34	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5166	CB	ASP	101	27.209	17.043	1 1.104	1.00	35.01	Η31Η	C

ΑΤΟΜ	5167 CG	ASP	101	26.672	16.953	9.702	1.00 35.89	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5168 OD1	ASP	101	25.668	16.233	9.508	1.00 37.29	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5169 OD2	ASP	101	27.255	17.603	8.794	1.00 36.30	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5170 C	ASP	101	26.261	14.764	11.717	1.00 33.54	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5171 0	ASP	101	27.227	14.139	11.288	1.00 34.19	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5172 Ν	ΡΗΕ	102	25.066	14.209	11.867	1.00 32.47	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5173 CA	ΡΗΕ	102	24.817	12.807	11.553	1.00 32.51	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5174 CB	ΡΗΕ	102	23.784	12.216	12.528	1.00 30.44	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5175 CG	ΡΗΕ	102	24.275	12.156	13.954	1.00 30.38	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5176 CD1	ΡΗΕ	102	25.064	11.100	14.387	1.00 29.51	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5177 CD2	ΡΗΕ	102	23.982	13.178	14.849	1.00 29.52	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5178 CE1	ΡΗΕ	102	25.551	11.073	15.686	1.00 29.97	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5179 CE2	ΡΗΕ	102	24.459	13.157	16.144	1.00 27.61	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5180 CZ	ΡΗΕ	102	25.244	12.112	16.567	1.00 28.39	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5181 C	ΡΗΕ	102	24.332	12.637	10.125	1.00 32.53	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5182 0	ΡΗΕ	102	23.776	11.597	9.776	1.00 33.61	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5183 Ν	TRP	103	24.530	13.662	9.304	1.00 31.13	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5184 CA	TRP	103	24.184	13.562	7.895	1.00 30.67	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5185 CB	TRP	103	25.121	12.554	7.252	1.00 31.31	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5186 CG	TRP	103	26.556	12.931	7.490	1.00 31.50	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5187 CD2	TRP	103	27.346	13.801	6.686	1.00 29.89	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5188 CE2	TRP	103	28.607	13.916	7.310	1.00 28.91	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5189 CE3	TRP	103	27.112	14.496	5.491	1.00 28.60	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5190 CD1	TRP	103	27.348	12.558	8.544	1.00 31.47	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5191 ΝΕ1	TRP	103	28.578	13.147	8.443	1.00 28.09	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5192 CZ2	TRP	103	29.634	14.700	6.779	1.00 27.83	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5193 CZ3	TRP	103	28.132	15.274	4.960	1.00 27.26	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5194 CH2	TRP	103	29.382	15.369	5.606	1.00 26.36	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5195 C	TRP	103	22.714	13.168	7.704	1.00 29.90	Η31Η	C
ΑΤΟΜ	5196 0	TRP	103	22.367	12.385	6.815	1.00 30.62	Η31Η	0
ΑΤΟΜ	5197 Ν	SER	104	21.878	13.725	8.579	1.00 28.52	Η31Η	Ν
ΑΤΟΜ	5198 CA	SER	104	20.420	13.590	8.576	1.00 28.62	Η31Η	C

462

ATOM	5199 CB	SER	104	19.846	13.762	7.144	1.00 27.84	H31H
ATOM	5200 OG	SER	104	19.749	12.558	6.387	1.00 27.27	H31H
ATOM	5201 C	SER	104	19.918	12.298	9.222	1.00 29.81	H31H
ATOM	5202 0	SER	104	18.702	12.069	9.311	1.00 31.22	H31H
ATOM	5203 N	ALA	105	20.844	11.459	9.684	1.00 28.06	H31H
ATOM	5204 CA	ALA	105	20.452	10.163	10.233	1.00 27.77	H31H
ATOM	5205 CB	ALA	105	21.681	9.306	10.506	1.00 21.95	H31H
ATOM	5206 C	ALA	105	19.667	10.370	11.525	1.00 28.00	H31H
ATOM	5207 0	ALA	105	18.822	9.557	11.908	1.00 28.93	H31H
ATOM	5208 N	TYR	106	19.957	11.480	12.187	1.00 29.04	H31H
ATOM	5209 CA	TYR	106	19.459	11.743	13.522	1.00 29.36	H31H
ATOM	5210 CB	TYR	106	20.144	10.823	14.532	1.00 27.64	H31H
ATOM	5211 CG	TYR	106	19.677	11.081	15.939	1.00 26.39	H31H
ATOM	5212 CD1	TYR	106	20.543	11.580	16.907	1.00 24.73	H31H
ATOM	5213 CE1	TYR	106	20.087	11.839	18.199	1.00 26.54	H31H
ATOM	5214 CD2	TYR	106	18.348	10.847	16.297	1.00 24.05	H31H
AT UM	OZ-LD C1LZ	i in	1UO	-L / . OOJ	-L± . uro	X / . U /	_L . U U Z1.OJ	nú J-íi
ATOM	5216 CZ	TYR	106	18.748	11.594	18.526	1.00 26.04	H31H
ATOM	5217 OH	TYR	106	18.269	11.851	19.795	1.00 25.58	H31H
ATOM	5218 C	TYR	106	19.773	13.189	13.858	1.00 30.98	H31H
ATOM	5219 0	TYR	106	20.887	13.666	13.605	1.00 33.21	H31H
ATOM	5220 N	TYR	107	18.793	13.892	14.415	1.00 32.40	H31H
ATOM	5221 CA	TYR	107	19.002	15.270	14.847	1.00 31.17	H31H
ATOM	5222 CB	TYR	107	17.799	16.120	14.440	1.00 30.89	H31H
ATOM	5223 CG	TYR	107	17.611	16.171	12.936	1.00 30.51	H31H
ATOM	5224 CD1	TYR	107	16.553	15.511	12.326	1.00 31.26	H31H
ATOM	5225 CE1	TYR	107	16.430	15.479	10.946	1.00 31.80	H31H
ATOM	5226 CD2	TYR	107	18.545	16.816	12.119	1.00 28.58	H31H
ATOM	5227 CE2	TYR	107	18.432	16.792	10.743	1.00 28.43	H31H
ATOM	5228 CZ	TYR	107	17.374	16.118	10.161	1.00 30.95	H31H
ATOM	5229 OH	TYR	107	17.275	16.046	8.794	1.00 31.71	H31H
ATOM	5230 C	TYR	107	19.257	15.337	16.351	1.00 31.17	H31H
ATOM	5231 0	TYR	107	18.357	15.246	17.163	1.00 30.52	H31H
ATOM	5232 N	ASP	108	20.521	15.470	16.714	1.00 34.73	H31H
ATOM	5233 CA	ASP	108	20.916	15.519	18.112	1.00 35.64	H31H
ATOM	5234 CB	ASP	108	22.427	15.347	18.208	1.00 36.20	H31H
ATOM	5235 CG	ASP	108	22.883	15.015	19.607	1.00 36.50	H31H
ATOM	5236 OD1	ASP	108	22.011	14.673	20.434	1.00 32.41	H31H
ATOM	5237 OD2	ASP	108	24.108	15.097	19.870	1.00 39.02	H31H
ATOM	5238 C	ASP	108	20.500	16.867	18.708	1.00 36.58	H31H
ATOM	5239 0	ASP	108	20.003	17.745	17.988	1.00 39.14	H31H
ATOM	5240 N	ALA	109	20.695	17.033	20.012	1.00 35.61	H31H
ATOM	5241 CA	ALA	109	20.442	18.320	20.654	1.00 35.70	H31H
ATOM	5242 CB	ALA	109	20.263	18.135	22.155	1.00 35.91	H31H

ATOM	5243 C	ALA	109	21.616	19.247	20.382	1.00 35.45	H31H
ATOM	5244 0	ALA	109	22.711	18.781	20.079	1.00 37.43	H31H
ATOM	5245 N	PHE	110	21.379	20.549	20.479	1.00 34.40	H31H
ATOM	5246 CA	PHE	110	22.445	21.546	20.407	1.00 35.00	H31H
ATOM	5247 CB	PHE	110	21.872	22.963	20.195	1.00 34.51	H31H
ATOM	5248 CG	PHE	110	20.961	23.102	18.997	1.00 33.42	H31H
ATOM	5249 CD1	PHE	110	20.489	24.342	18.619	1.00 33.80	H31H
ATOM	5250 CD2	PHE	110	20.560	22.003	18.266	1.00 34.66	H31H
ATOM	5251 CE1	PHE	110	19.638	24.482	17.544	1.00 33.62	H31H
ATOM	5252 CE2	PHE	110	19.703	22.146	17.186	1.00 34.07	H31H
ATOM	5253 CZ	PHE	110	19.246	23.382	16.831	1.00 33.99	H31H
ATOM	5254 C	PHE	110	23.181	21.523	21.742	1.00 35.07	H31H
ATOM	5255 0	PHE	110	22.827	22.255	22.665	1.00 36.68	H31H
ATOM	5256 N	ASP	111	24.204	20.698	21.863	1.00 34.77	H31H
ATOM	5257 CA	ASP	111	24.739	20.446	23.185	1.00 37.29	H31H
ATOM	5258 CB	ASP	111	25.618	19.183	23.190	1.00 36.40	H31H
ATOM	5259 CG	ASP	111	26.789	19.262	22.221	1.00 35.66	H31H
ATOM	5260 OD1	ASP	111	26.798	20.147	21.339	1.00 34.96	H31H
ATOM	5261 OD2	ASP	111	27.708	18.419	22.349	1.00 37.27	H31H
ATOM	5262 C	ASP	111	25.501	21.613	23.790	1.00 38.76	H31H
ATOM	5263 0	ASP	111	25.620	21.695	25.006	1.00 40.16	H31H
ATOM	5264 N	VAL	112	26.017	22.516	22.963	1.00 40.27	H31H
ATOM	5265 CA	VAL	112	26.888	23.577	23.473	1.00 41.93	H31H
ATOM	5266 CB	VAL	112	28.369	23.296	23.147	1.00 43.13	H31H
ATOM	5267 CG1	VAL	112	29.266	24.239	23.943	1.00 40.95	H31H
ATOM	5268 CG2	VAL	112	28.709	21.828	23.435	1.00 40.65	H31H
ATOM	5269 C	VAL	112	26.526	24.909	22.843	1.00 43.13	H31H
ATOM	5270 0	VAL	112	26.478	25.009	21.616	1.00 44.68	H31H
ATOM	5271 N	TRP	113	26.275	25.928	23.668	1.00 43.43	H31H
ATOM	5272 CA	TRP	113	25.983	27.269	23.149	1.00 43.70	H31H
ATOM	5273 CB	TRP	113	24.672	27.793	23.712	1.00 40.08	H31H

ζυυυοζυυυοοοουουοζυυυυουυυοοοζουοοουοζου uozoooooooooozouooooozoooooozuu

463

	ATOM	5274	CG	TRP	113	23.485	26.921	23.464	1.00	37.13	H31H	C
	ATOM	5275	CD2	TRP	113	22.154	27.366	23.183	1.00	34.61	H31H	C
	ATOM	5276	CE2	TRP	113	21.323	26.235	23.184	1.00	34.01	H31H	C
	ATOM	5277	CE3	TRP	113	21.588	28.613	22.936	1.00	34.32	H31H	C
	ATOM	5278	CD1	TRP	113	23.414	25.568	23.604	1.00	35.50	H31H	C
	ATOM	5279	NE1	TRP	113	22.112	25.147	23.444	1.00	35.84	H31H	N
	ATOM	5280	CZ2	TRP	113	19.955	26.313	22.946	1.00	36.16	H31H	C
	ATOM	5281	CZ3	TRP	113	20.224	28.690	22.699	1.00	36.33	H31H	C
	ATOM	5282	CH2	TRP	113	19.424	27.552	22.706	1.00	35.59	H31H	c
	ATOM	5283	C	TRP	113	27.071	28.316	23.429	1.00	45.51	H31H	c
	ATOM	5284	0	TRP	113	27.778	28.251	24.446	1.00	44.71	H31H	0
	ATOM	5285	N	GLY	114	27.193	29.282	22.519	1.00	46.53	H31H	N
	ATOM	5286	CA	GLY	114	27.996	30.458	22.795	1.00	49.42	H31H	C
	ATOM	5287	C	GLY	114	27.275	31.384	23.754	1.00	52.13	H31H	C
	ATOM	5288	0	GLY	114	26.102	31.175	24.058	1.00	51.42	H31H	0
	ATOM	5289	N	GLN	115	27.973	32.416	24.221	1.00	56.29	H31H	N
	ATOM	5290	CA	GLN	115	27.459	33.318	25.260	1.00	59.63	H31H	C
	ATOM	5291	CB	GLN	115	28.611	34.141	25.840	1.00	63.79	H31H	C
	ATOM	5292	CG	GLN	115	29.457	33.380	26.847	1.00	71.42	H31H	C
	ATOM	5293	CD	GLN	115	28.620	32.832	27.993	1.00	76.37	H31H	c
	ATOM	5294	0E1	GLN	115	28.448	33.496	29.022	1.00	79.37	H31H	0
	ATOM	5295	NE2	GLN	115	28.086	31.617	27.818	1.00	80.03	H31H	N
	ATOM	5296	C	GLN	115	26.337	34.260	24.820	1.00	58.74	H31H	c
	ATOM	5297	0	GLN	115	25.461	34.613	25.610	1.00	57.37	H31H	0
	ATOM	5298	N	GLY	116	26.374	34.666	23.559	1.00	58.43	H31H	N
A	ATOM	5299	CA	GLY	116	25.326	35.507	23.019	1.00	58.13	H31H	C
	ATOM	5300	C	GLY	116	25.876	36.841	22.544	1.00	59.56	H31H	C
	ATOM	5301	0	GLY	116	26.974	37.260	22.938	1.00	59.14	H31H	0
	ATOM	5302	N	THR	117	25.110	37.514	21.690	1.00	60.54	H31H	N
	ATOM	5303	CA	THR	117	25.468	38.853	21.226	1.00	59.73	H31H	C
	ATOM	5304	CB	THR	117	26.301	38.779	19.926	1.00	60.22	H31H	C
	ATOM	5305	0G1	THR	117	27.299	39.801	19.943	1.00	60.73	H31H	0
	ATOM	5306	CG2	THR	117	25.410	38.972	18.710	1.00	59.64	H31H	C
	ATOM	5307	C	THR	117	24.165	39.616	20.975	1.00	58.58	H31H	c
fc	ATOM	5308	0	THR	117	23.145	39.014	20.634	1.00	55.70	H31H	0
	ATOM	5309	N	MET	118	24.188	40.931	21.175	1.00	58.61	H31H	N
	ATOM	5310	CA	MET	118	22.944	41.700	21.156	1.00	58.29	H31H	c
	ATOM	5311	CB	MET	118	22.865	42.626	22.377	1.00	55.41	H31H	c
	ATOM	5312	CG	MET	118	21.515	43.324	22.541	1.00	54.00	H31H	c
	ATOM	5313	SD	MET	118	20.114	42.172	22.578	1.00	54.63	H31H	s
	ATOM	5314	CE	MET	118	18.732	43.182	21.995	1.00	51.15	H31H	c
	ATOM	5315	C	MET	118	22.777	42.504	19.867	1.00	59.12	H31H	c
	ATOM	5316	0	MET	118	23.583	43.371	19.538	1.00	58.18	H31H	0
	ATOM	5317	N	VAL	119	21.724	42.188	19.129	1.00	61.17	H31H	N
	ATOM	5318	CA	VAL	119	21.431	42.899	17.907	1.00	63.75	H31H	C

ATOM	5319 CB	VAL	119	21.186	41.930	16.730	1.00 62.58	H31H
ATOM	5320 CG1	VAL	119	20.577	42.678	15.548	1.00 61.18	H31H
ATOM	5321 CG2	VAL	119	22.502	41.298	16.309	1.00 61.02	H31H
ATOM	5322 C	VAL	119	20.191	43.728	18.145	1.00 66.03	H31H
ATOM	5323 0	VAL	119	19.113	43.188	18.410	1.00 67.24	H31H
ATOM	5324 N	THR	120	20.360	45.046	18.061	1.00 67.50	H31H
ATOM	5325 CA	THR	120	19.261	45.983	18.247	1.00 66.26	H31H
ATOM	5326 CB	THR	120	19.589	47.049	19.299	1.00 65.93	H31H
ATOM	5327 0G1	THR	120	20.422	46.489	20.329	1.00 64.19	H31H
ATOM	5328 CG2	THR	120	18.298	47.570	19.908	1.00 62.66	H31H
ATOM	5329 C	THR	120	19.009	46.707	16.942	1.00 65.33	H31H
ATOM	5330 0	THR	120	19.924	47.309	16.373	1.00 64.94	H31H
ATOM	5331 N	VAL	121	17.767	46.651	16.478	1.00 64.42	H31H
ATOM	5332 CA	VAL	121	17.370	47.370	15.282	1.00 64.31	H31H
ATOM	5333 CB	VAL	121	16.748	46.407	14.242	1.00 64.18	H31H
ATOM	5334 CG1	VAL	121	16.259	47.176	13.018	1.00 63.06	H31H
ATOM	5335 CG2	VAL	121	17.771	45.370	13.839	1.00 62.69	H31H
ATOM	5336 C	VAL	121	16.368	48.462	15.641	1.00 65.00	H31H
ATOM	5337 0	VAL	121	15.201	48.181	15.953	1.00 64.07	H31H
ATOM	5338 N	SER	122	16.837	49.709	15.610	1.00 65.59	H31H
ATOM	5339 CA	SER	122	15.948	50.861	15.712	1.00 66.99	H31H
ATOM	5340 CB	SER	122	15.411	51.015	17.134	1.00 67.36	H31H
ATOM	5341 OG	SER	122	14.609	52.182	17.233	1.00 67.09	H31H
ATOM	5342 C	SER	122	16.563	52.190	15.284	1.00 67.53	H31H
ATOM	5343 0	SER	122	17.785	52.371	15.235	1.00 66.70	H31H
ATOM	5344 N	SER	123	15.672	53.125	14.992	1.00 67.46	H31H
ATOM	5345 CA	SER	123	16.044	54.457	14.568	1.00 65.91	H31H
ATOM	5346 CB	SER	123	14.839	55.103	13.898	1.00 65.83	H31H
ATOM	5347 OG	SER	123	13.660	54.388	14.237	1.00 63.82	H31H
ATOM	5348 C	SER	123	16.526	55.306	15.741	1.00 64.19	H31H

c c c c 0 N C C 0 c c 0 N C C C C c 0 N C C 0 C 0 N C C 0 C

464

ATOM	5349 0	SER	123	17.133	56.350	15.543	1.00 64.69	H31H	0
ATOM	5350 N	ALA	124	16.262	54.848	16.959	1.00 62.50	H31H	N
ATOM	5351 CA	ALA	124	16.615	55.594	18.163	1.00 61.24	H31H	C
ATOM	5352 CB	ALA	124	16.471	54.709	19.382	1.00 61.18	H31H	C
ATOM	5353 C	ALA	124	18.016	56.184	18.124	1.00 61.63	H31H	C
ATOM	5354 0	ALA	124	18.869	55.742	17.355	1.00 62.06	H31H	0
ATOM	5355 N	SER	125	18.243	57.185	18.970	1.00 61.89	H31H	N
ATOM	5356 CA	SER	125	19.499	57.927	18.985	1.00 61.67	H31H	C
ATOM	5357 CB	SER	125	19.631	58.731	17.687	1.00 63.06	H31H	C
ATOM	5358 OG	SER	125	20.889	59.378	17.586	1.00 65.82	H31H	0
ATOM	5359 C	SER	125	19.496	58.854	20.208	1.00 60.83	H31H	C
ATOM	5360 0	SER	125	18.436	59.271	20.668	1.00 60.45	H31H	0
ATOM	5361 N	THR	126	20.683	59.165	20.725	1.00 59.55	H31H	N
ATOM	5362 CA	THR	126	20.843	59.763	22.055	1.00 58.53	H31H	C
ATOM	5363 CB	THR	126	22.361	60.096	22.324	1.00 59.12	H31H	C
ATUM	5364 0G1	THR	12 6	22.oc	60.854	73.539	1.00 57.87	H31H	0
ATOM	5365 CG2	THR	126	22.968	60.874	21.156	1.00 57.69	H31H	C
ATOM	5366 C	THR	126	19.973	61.005	22.314	1.00 57.27	H31H	C
ATOM	5367 0	THR	126	20.164	62.051	21.693	1.00 58.39	H31H	0
ATOM	5368 N	LYS	127	19.026	60.878	23.247	1.00 54.41	H31H	N
ATOM	5369 CA	LYS	127	17.996	61.901	23.478	1.00 50.77	H31H	C
ATOM	5370 CD	LYS	127	16.834	61.696	22.505	1.00 49.90	H31H	C
ATOM	5371 CG	LYS	127	15.469	61.689	23.161	1.00 48.86	H31H	c
ATOM	5372 CD	LYS	127	14.393	61.926	22.117	1.00 49.04	H31H	C
ATOM	5373 CE	LYS	127	13.002	62.077	22.731	1.00 49.43	H31H	c
ATOM	5374 NZ	LYS	127	12.866	63.275	23.602	1.00 48.62	H31H	N
ATOM	5375 C	LYS	127	17.441	61.934	24.908	1.00 48.34	H31H	C
ATOM	5376 0	LYS	127	17.107	60.895	25.480	1.00 48.08	H31H	0
ATOM	5377 N	GLY	128	17.321	63.138	25.464	1.00 45.40	H31H	N
ATOM	5378 CA	GLY	128	16.933	63.289	26.858	1.00 41.87	H31H	C
ATOM	5379 C	GLY	128	15.431	63.204	27.066	1.00 40.01	H31H	C
ATOM	5380 0	GLY	128	14.664	63.391	26.124	1.00 38.07	H31H	0
ATOM	5381 N	PRO	129	14.978	62.914	28.296	1.00 40.21	H31H	N
ATOM	5382 CD	PRO	129	15.828	62.783	29.492	1.00 40.34	H31H	C
ATOM	5383 CA	PRO	129	13.566	62.665	28.617	1.00 39.64	H31H	C
ATOM	5384 CB	PRO	129	13.636	61.979	29.967	1.00 38.84	H31H	C
ATOM	5385 CG	PRO	129	14.824	62.610	30.603	1.00 39.50	H31H	C
ATOM	5386 C	PRO	129	12.685	63.929	28.677	1.00 39.72	H31H	'C
ATOM	5387 0	PRO	129	13.155	65.020	28.963	1.00 38.60	H31H	0
ATOM	5388 N	SER	130	11.401	63.753	28.397	1.00 40.04	H31H	N
ATOM	5389 CA	SER	130	10.380	64.702	28.806	1.00 39.31	H31H	C
ATOM	5390 CB	SER	130	9.172	64.635	27.857	1.00 39.01	H31H	C
ATOM	5391 OG	SER	130	9.521	64.950	26.520	1.00 40.33	H31H	0
ATOM	5392 C	SER	130	9.944	64.253	30.190	1.00 38.84	H31H	C
ATOM	5393 0	SER	130	9.720	63.073	30.395	1.00 39.02	H31H	0
ATOM	5394 N	VAL	131	9.812	65.179	31.133	1.00 38.94	H31H	N

ATOM	5395 CA	VAL	131	9.342	64.822	32.462	1.00 37.98	H31H
ATOM	5396 CB	VAL	131	10.370	65.220	33.533	1.00 38.94	H31H
ATOM	5397 CG1	VAL	131	10.159	64.377	34.794	1.00 37.15	H31H
ATOM	5398 CG2	VAL	131	11.776	65.066	32.982	1.00 37.53	H31H
ATOM	5399 C	VAL	131	8.010	65.493	32.798	1.00 39.20	H31H
ATOM	5400 0	VAL	131	7.889	66.717	32.855	1.00 39.59	H31H
ATOM	5401 N	PHE	132	6.997	64.686	33.036	1.00 40.76	H31H
ATOM	5402 CA	PHE	132	5.727	65.231	33.454	1.00 41.89	H31H
ATOM	5403 CB	PHE	132	4.625	64.733	32.531	1.00 45.07	H31H
ATOM	5404 CG	PHE	132	4.873	65.039	31.086	1.00 47.51	H31H
ATOM	5405 CD1	PHE	132	4.524	66.274	30.556	1.00 45.96	H31H
ATOM	5406 CD2	PHE	132	5.457	64.091	30.255	1.00 47.99	H31H
ATOM	5407 CE1	PHE	132	4.752	66.554	29.224	1.00 47.37	H31H
ATOM	5408 CE2	PHE	132	5.687	64.370	28.921	1.00 49.35	H31H
ATOM	5409 CZ	PHE	132	5.332	65.605	28.405	1.00 48.08	H31H
ATOM	5410 C	PHE	132	5.468	64.782	34.867	1.00 42.41	H31H
ATOM	5411 0	PHE	132	5.802	63.667	35.239	1.00 40.02	H31H
ATOM	5412 N	PRO	133	4.874	65.651	35.681	1.00 44.73	H31H
ATOM	5413 CD	PRO	133	4.401	67.008	35.358	1.00 42.60	H31H
ATOM	5414 CA	PRO	133	4.565	65.279	37.059	1.00 45.76	H31H
ATOM	5415 CB	PRO	133	4.235	66.612	37.709	1.00 44.76	H31H
ATOM	5416 CG	PRO	133	3.636	67.410	36.595	1.00 41.73	H31H
ATOM	5417 C	PRO	133	3.374	64.345	37.062	1.00 47.64	H31H
ATOM	5418 0	PRO	133	2.421	64.559	36.325	1.00 49.24	H31H
ATOM	5419 N	LEU	134	3.430	63.306	37.880	1.00 48.88	H31H
ATOM	5420 CA	LEU	134	2.235	62.537	38.190	1.00 50.70	H31H
ATOM	5421 CB	LEU	134	2.554	61.046	38.207	1.00 50.15	H31H
ATOM	5422 CG	LEU	134	3.341	60.531	36.999	1.00 49.91	H31H
ATOM	5423 CD1	LEU	134	3.959	59.175	37.321	1.00 48.75	H31H

c c c c c 0 N C C C c c c c c c 0 N C c c c c 0 N c c c c

465

ΑΤΟΜ	5424 CD2	LEU	134	2.424	60.455	35.788	1.00 49.17	Η31Η
ΑΤΟΜ	5425 C	LEU	134	1.798	62.984	39.575	1.00 52.49	Η31Η
ΑΤΟΜ	5426 0	LEU	134	2.431	62.629	40.567	1.00 53.95	Η31Η
ΑΤΟΜ	5427 Ν	ALA	135	0.726	63.768	39.639	1.00 54.85	Η31Η
ΑΤΟΜ	5428 CA	ALA	135	0.292	64.375	40.892	1.00 57.86	Η31Η
ΑΤΟΜ	5429 CB	ALA	135	-0.610	65.564	40.606	1.00 54.42	Η31Η
ΑΤΟΜ	5430 C	ALA	135	-0.436	63.387	41.784	1.00 60.60	Η31Η
ΑΤΟΜ	5431 0	ALA	135	-0.947	62.377	41.318	1.00 60.28	Η31Η
ΑΤΟΜ	5432 Ν	PRO	136	-0.488	63.674	43.088	1.00 64.55	Η31Η
ΑΤΟΜ	5433 CD	PRO	136	0.300	64.741	43.725	1.00 67.29	Η31Η
ΑΤΟΜ	5434 CA	PRO	136	-1.275	62.919	44.067	1.00 69.15	Η31Η
ΑΤΟΜ	5435 CB	PRO	136	-0.755	63.421	45.409	1.00 69.65	Η31Η
ΑΤΟΜ	5436 CG	PRO	136	-0.256	64.790	45.123	1.00 68.88	Η31Η
ΑΤΟΜ	5437 C	PRO	136	-2.775	63.155	43.917	1.00 72.89	Η31Η
ΑΤΟΜ	5438 0	PRO	136	-3.215	64.290	43.691	1.00 73.33	Η31Η
αίΟΜ	3439 Ν	111IX	1 Ο ~Ί	-3.5^°	52.080	Δά 058	1.00 77.84	Η31Η
ΑΤΟΜ	5440 CA	SER	137	-5.003	62.131	43.878	1.00 82.41	Η31Η
ΑΤΟΜ	5441 CB	SER	137	-5.583	60.712	43.864	1.00 82.42	Η31Η
ΑΤΟΜ	5442 OG	SER	137	-5.241	60.017	45.050	1.00 83.20	Η31Η
ΑΤΟΜ	5443 C	SER	137	-5.682	62.948	44.973	1.00 84.96	Η31Η
ΑΤΟΜ	5444 0	SER	137	-5.100	63.201	46.028	1.00 87.33	Η31Η
ΑΤΟΜ	5445 Ν	GLY	144	-3.876	56.071	54.474	1.00 84.33	Η31Η
ΑΤΟΜ	5446 CA	GLY	144	-3.690	57.342	55.159	1.00 83.90	Η31Η
ΑΤΟΜ	5447 C	GLY	144	-2.769	58.322	54.437	1.00 82.39	Η31Η
ΑΤΟΜ	5448 0	GLY	144	-2.568	59.450	54.882	1.00 82.07	Η31Η
ΑΤΟΜ	5449 Ν	THR	145	-2.202	57.898	53.316	1.00 80.81	Η31Η
ΑΤΟΜ	5450 CA	THR	145	-1.246	58.729	52.603	1.00 79.74	Η31Η
ΑΤΟΜ	5451 CB	THR	145	0.194	58.274	52.897	1.00 81.45	Η31Η
ΑΤΟΜ	5452 OG1	THR	145	0.388	56.939	52.413	1.00 82.63	Η31Η
ΑΤΟΜ	5453 CG2	THR	145	0.460	58.315	54.389	1.00 81.35	Η31Η
ΑΤΟΜ	5454 C	THR	145	-1.490	58.699	51.093	1.00 78.23	Η31Η
ΑΤΟΜ	5455 0	THR	145	-2.372	57.985	50.607	1.00 76.79	Η31Η
ΑΤΟΜ	5456 Ν	ALA	146	-0.708	59.486	50.357	1.00 76.75	Η31Η
ΑΤΟΜ	5457 CA	ALA	146	-0.910	59.648	48.922	1.00 74.80	Η31Η
ΑΤΟΜ	5458 CB	ALA	146	-1.355	61.071	48.617	1.00 74.54	Η31Η
ΑΤΟΜ	5459 C	ALA	146	0.359	59.320	48.151	1.00 72.36	Η31Η
ΑΤΟΜ	5460 0	ALA	146	1.468	59.474	48.662	1.00 72.82	Η31Η
ΑΤΟΜ	5461 Ν	ALA	147	0.187	58.857	46.917	1.00 68.95	Η31Η
ΑΤΟΜ	54 62 CA	ALA	147	1.320	58.517	46.062	1.00 64.43	Η31Η
ΑΤΟΜ	5463 CB	ALA	147	1.154	57.116	45.501	1.00 65.16	Η31Η
ΑΤΟΜ	5464 C	ALA	147	1.447	59.513	44.921	1.00 61.83	Η31Η
ΑΤΟΜ	5465 0	ALA	147	0.531	59.677	44.116	1.00 61.04	Η31Η
ΑΤΟΜ	5466 Ν	LEU	148	2.587	60.180	44.851	1.00 58.23	Η31Η
ΑΤΟΜ	54 67 CA	LEÜ	148	2.890	60.984	43.689	1.00 55.96	Η31Η
ΑΤΟΜ	5468 CB	LEU	148	3.086	62.448	44.072	1.00 55.54	Η31Η
ΑΤΟΜ	5469 CG	LEU	148	4.068	62.755	45.194	1.00 54.79	Η31Η
ΑΤΟΜ	5470 CD1	LEU	148	5.140	63.728	44.718	1.00 57.06	Η31Η

ΑΤΟΜ	5471 CD2	LEU	148	3.289	63.337	46.346	1.00	54.72	Η31Η
ΑΤΟΜ	5472 C	LEU	148	4.149	60.448	43.063	1.00	54.70	Η31Η
ΑΤΟΜ	5473 0	LEU	148	4.822	59.596	43.633	1.00	54.10	Η31Η
ΑΤΟΜ	5474 Ν	GLY	149	4.462	60.946	41.879	1.00	53.02	Η31Η
ΑΤΟΜ	5475 CA	GLY	149	5.675	60.521	41.221	1.00	51.68	Η31Η
ΑΤΟΜ	5476 C	GLY	149	5.905	61.418	40.034	1.00	49.79	Η31Η
ΑΤΟΜ	5477 0	GLY	149	5.166	62.368	39.832	1.00	50.10	Η31Η
ΑΤΟΜ	5478 Ν	CYS	150	6.927	61.131	39.246	1.00	48.52	Η31Η
ΑΤΟΜ	5479 CA	CYS	150	7.064	61.821	37.986	1.00	47.23	Η31Η
ΑΤΟΜ	5480 C	CYS	150	7.447	60.877	36.839	1.00	43.82	Η31Η
ΑΤΟΜ	5481 0	CYS	150	8.290	60.002	36.996	1.00	43.71	Η31Η
ΑΤΟΜ	5482 CB	CYS	150	8.048	62.988	38.150	1.00	49.36	Η31Η
ΑΤΟΜ	5483 SG	CYS	150	9.812	62.571	38.243	1.00	56.29	Η31Η
ΑΤΟΜ	5484 Ν	LEU	151	6.772	61.050	35.701	1.00	41.91	Η31Η
ΑΤΟΜ	5485 CA	LEU	151	6.853	60.144	34.545	1.00	40.54	Η31Η
ΑΤΟΜ	5486 CB	LEU	151	5.505	60.099	33.823	1.00	40.30	Η31Η
ΑΤΟΜ	5487 CG	LEU	151	5.616	59.625	32.371	1.00	40.58	Η31Η
ΑΤΟΜ	5488 CD1	LEU	151	6.148	58.202	32.343	1.00	42.03	Η31Η
ΑΤΟΜ	5489 CD2	LEU	151	4.256	59.696	31.685	1.00	40.84	Η31Η
ΑΤΟΜ	5490 C	LEO	151	7.924	60.558	33.533	1.00	40.01	Η31Η
ΑΤΟΜ	5491 0	LEU	151	7.765	61.548	32.833	1.00	39.20	Η31Η
ΑΤΟΜ	5492 Ν	VAL	152	9.000	59.789	33.444	1.00	40.24	Η31Η
ΑΤΟΜ	5493 CA	VAL	152	10.169	60.190	32.664	1.00	41.29	Η31Η
ΑΤΟΜ	5494 CB	VAL	152	11.463	59.823	33.443	1.00	40.87	Η31Η
ΑΤΟΜ	5495 CG1	VAL	152	12.663	60.541	32.856	1.00	41.31	Η31Η
ΑΤΟΜ	5496 CG2	VAL	152	11.292	60.147	34.921	1.00	38.03	Η31Η
ΑΤΟΜ	5497 C	VAL	152	10.164	59.463	31.312	1.00	42.74	Η31Η
ΑΤΟΜ	5498 0	VAL	152	10.623	58.321	31.225	1.00	45.26	Η31Η

ουοζοωοοζυυοοοοζυυουοζοωοζοοοοοοζυυυοζ οοοζοουω υοοζοωοζοοοοσίζωοουοοοζυωωοο

466

ATOM	5499 N	LYS	153	9.654	60.098	30.257	1.00 43.18	H31H
ATOM	5500 CA	LYS	153	9.476	59.375	28.991	1.00 45.09	H31H
ATOM	5501 CB	LYS	153	8.035	59.501	28.491	1.00 44.98	H31H
ATOM	5502 CG	LYS	153	7.594	60.909	28.168	1.00 46.95	H31H
ATOM	5503 CD	LYS	153	6.077	60.974	27.919	1.00 49.28	H31H
ATOM	5504 CE	LYS	153	5.711	60.748	26.441	1.00 49.98	H31H
ATOM	5505 NZ	LYS	153	4.315	61.196	26.093	1.00 48.65	H31H
ATOM	5506 C	LYS	153	10.425	59.736	27.848	1.00 45.72	H31H
ATOM	5507 0	LYS	153	11.028	60.813	27.822	1.00 46.61	H31H
ATOM	5508 N	ASP	154	10.568	58.798	26.920	1.00 45.12	H31H
ATOM	5509 CA	ASP	154	11.169	59.055	25.618	1.00 45.38	H31H
ATOM	5510 CB	ASP	154	10.349	60.101	24.882	1.00 44.90	H31H
ATOM	5511 CG	ASP	154	8.960	59.602	24.521	1.00 48.08	H31H
ATOM	5512 OD1	ASP	154	8.805	58.376	24.299	1.00 49.40	H31H
ATOM	5513 OD2	ASP	154	8.019	60.434	24.455	1.00 51.13	H31H
ATOM	5 314 C	noi:	1 C Λ	12.6q Q	59.^^7	?s fim	1.00 45.46	H31H
ATOM	5515 0	ASP	154	13.013	60.401	24.932	1.00 44.22	H31H
ATOM	5516 N	TYR	155	13.476	58.712	26.318	1.00 47.16	H31H
ATOM	5517 CA	TYR	155	14.921	58.918	26.259	1.00 49.79	H31H
ATOM	5518 CB	TYR	155	15.467	59.204	27.659	1.00 51.22	H31H
ATOM	5519 CG	TYR	155	15.315	58.042	28.623	1.00 54.62	H31H
ATOM	5520 CD1	TYR	155	16.430	57.412	29.156	1.00 55.10	H31H
ATOM	5521 CE1	TYR	155	16.294	56.327	30.002	1.00 57.77	H31H
ATOM	5522 CD2	TYR	155	14.055	57.556	28.970	1.00 54.59	H31H
ATOM	5523 CE2	TYR	155	13.909	56.479	29.811	1.00 55.80	H31H
ATOM	5524 CZ	TYR	155	15.031	55.860	30.325	1.00 57.60	H31H
ATOM	5525 OH	TYR	155	14.905	54.749	31.139	1.00 59.92	H31H
ATOM	5526 C	TYR	155	15.669	57.716	25.654	1.00 50.37	H31H
ATOM	5527 0	TYR	155	15.057	56.698	25.296	1.00 48.82	H31H
ATOM	5528 N	PHE	156	16.991	57.866	25.549	1.00 49.83	H31H
ATOM	5529 CA	PHE	156	17.889	56.872	24.984	1.00 50.40	H31H
ATOM	5530 CB	PHE	156	17.494	56.525	23.545	1.00 51.14	H31H
ATOM	5531 CG	PHE	156	18.311	55.411	22.949	1.00 52.08	H31H
ATOM	5532 CD1	PHE	156	19.596	55.651	22.470	1.00 53.14	H31H
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ATOM	5534 CE1	PHE	156	20.379	54.618	21.982	1.00 54.59	H31H
ATOM	5535 CE2	PHE	156	18.592	53.068	22.437	1.00 54.30	H31H
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ATOM	5537 C	PHE	156	19.306	57.436	24.975	1.00 52.12	H31H
ATOM	5538 0	PHE	156	19.518	58.620	24.715	1.00 51.42	H31H
ATOM	5539 N	PRO	157	20.303	56.586	25.246	1.00 52.79	H31H
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ATOM	5542 CB	PRO	157	21.487	54.576	25.285	1.00 54.78	H31H
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ATOM	5544 C	PRO	157	19.921	55.158	27.179	1.00 58.64	H31H
ATOM	5545 0	PRO	157	19.828	56.220	27.807	1.00 60.21	H31H
ATOM	5546 N	GLU	158	19.850	53.960	27.761	1.00 59.18	H31H

ATOM	5547 CA	GLU	158	19.939	53.803	29.217	1.00 60.12	H31H
ATOM	5548 CB	GLU	158	19.800	52.330	29.593	1.00 60.44	H31H
ATOM	5549 CG	GLU	158	18.442	51.733	29.306	1.00 61.07	H31H
ATOM	5550 CD	GLU	158	17.480	51.975	30.436	1.00 61.97	H31H
ATOM	5551 0E1	GLU	158	17.604	53.037	31.095	1.00 62.07	H31H
ATOM	5552 0E2	GLU	158	16.611	51.105	30.668	1.00 61.87	H31H
ATOM	5553 C	GLU	158	21.266	54.330	29.781	1.00 59.69	H31H
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ATOM	5562 N	VAL	160	18.630	56.394	32.913	1.00 55.04	H31H
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ATOM	55 64 CB	VAL	160	16.999	58.228	33.447	1.00 55.26	H31H
ATOM	5565 CG1	VAL	160	16.883	58.885	32.090	1.00 58.59	H31H
ATOM	5566 CG2	VAL	160	15.970	57.133	33.612	1.00 55.92	H31H
ATOM	5567 C	VAL	160	18.552	57.384	35.131	1.00 53.67	H31H
ATOM	5568 0	VAL	160	18.305	56.277	35.607	1.00 53.08	H31H
ATOM	5569 N	THR	161	18.933	58.402	35.878	1.00 50.80	H31H
ATOM	5570 CA	THR	161	18.797	58.269	37.305	1.00 49.44	H31H
ATOM	5571 CB	THR	161	20.164	58.345	37.983	1.00 49.51	H31H
ATOM	5572 OG1	THR	161	20.751	59.632	37.771	1.00 50.02	H31H
ATOM	5573 CG2	THR	161	21.073	57.297	37.382	1.00 50.69	H31H

οοηηζοηοηοοζοοοηοοζοοοοοηηη ζοηηηοηζοηηοηοηηοηζοοοοοηοοηοοζοηοοηηηζοοζοοηοοζ

467

ΑΤΟΜ	5574 C	THR	161	17.836	59.318	37.839	1.00 49.75	H31H	C
ΑΤΟΜ	5575 0	THR	161	17.912	60.497	37.492	1.00 49.46	H31H	0
ΑΤΟΜ	5576 Ν	VAL	162	16.900	58.867	38.662	1.00 49.63	H31H	N
ΑΤΟΜ	5577 CA	VAL	162	15.885	59.750	39.218	1.00 48.46	H31H	C
ΑΤΟΜ	5578 CB	VAL	162	14.470	59.172	39.007	1.00 50.10	H31H	C
ΑΤΟΜ	5579 CG1	VAL	162	13.426	60.152	39.528	1.00 51.21	H31H	C
ΑΤΟΜ	5580 CG2	VAL	162	14.253	58.865	37.527	1.00 49.13	H31H	C
ΑΤΟΜ	5581 C	VAL	162	16.123	59.923	40.707	1.00 46.96	H31H	C
ΑΤΟΜ	5582 0	VAL	162	16.495	58.988	41.399	1.00 44.46	H31H	0
ΑΤΟΜ	5583 Ν	SER	163	15.909	61.131	41.196	1.00 47.63	H31H	N
ΑΤΟΜ	5584 CA	SER	163	16.055	61.397	42.619	1.00 47.37	H31H	C
ΑΤΟΜ	5585 CM	SER	163	17.421	62.010	42.892	1.00 45.40	H31H	C
ΑΤΟΜ	5586 OG	SER	163	17.530	62.317	44.262	1.00 47.31	H31H	0
ΑΤΟΜ	5587 C	SER	163	14.966	62.336	43.125	1.00 46.40	H31H	c
ΑΤΟΜ	5588 0	SER	163	14.323	63.032	42.339	1.00 47.13	H31H	0
ATUM	5589 Ν	TRr	1	1 Λ T C Λ	62.361	ti ais	1 no 44.44	H31H	N
ΑΤΟΜ	5590 CA	TRP	164	13.855	63.359	45.007	1.00 42.49	H31H	c
ΑΤΟΜ	5591 CB	TRP	164	12.660	62.675	45.676	1.00 36.70	H31H	c
ΑΤΟΜ	5592 CG	TRP	164	11.840	61.877	44.694	1.00 34.26	H31H	c
ΑΤΟΜ	5593 CD2	TRP	164	10.677	62.318	43.979	1.00 34.05	H31H	c
ΑΤΟΜ	5594 CE2	TRP	164	10.229	61.228	43.192	1.00 34.15	H31H	c
ΑΤΟΜ	5595 CE3	TRP	164	9.969	63.528	43.925	1.00 32.87	H31H	c
ΑΤΟΜ	5596 CD1	TRP	164	12.045	60.576	44.315	1.00 33.54	H31H	c
ΑΤΟΜ	5597 ΝΕ1	TRP	164	11.082	60.179	43.416	1.00 30.36	H31H	N
ΑΤΟΜ	5598 CZ2	TRP	164	9.103	61.317	42.362	1.00 33.86	H31H	C
ΑΤΟΜ	5599 CZ3	TRP	164	8.855	63.613	43.102	1.00 32.86	H31H	C
ΑΤΟΜ	5600 CH2	TRP	164	8.432	62.512	42.331	1.00 34.03	H31H	C
ΑΤΟΜ	5601 C	TRP	164	14.559	64.302	45.981	1.00 43.04	H31H	c
ΑΤΟΜ	5602 0	TRP	164	15.408	63.894	46.783	1.00 41.69	H31H	0
ΑΤΟΜ	5603 Ν	ASN	165	14.211	65.580	45.882	1.00 44.35	H31H	N
ΑΤΟΜ	5604 CA	ASN	165	14.805	66.593	46.735	1.00 43.74	H31H	C
ΑΤΟΜ	5605 CB	ASN	165	14.254	66.453	48.145	1.00 45.04	H31H	C
ΑΤΟΜ	5606 CG	ASN	165	12.780	66.757	48.205	1.00 46.52	H31H	C
ΑΤΟΜ	5607 OD1	ASN	165	12.330	67.728	47.603	1.00 49.82	H31H	0
ΑΤΟΜ	5608 ND2	ASN	165	12.016	65.933	48.920	1.00 45.08	H31H	N
ΑΤΟΜ	5609 C	ASN	165	16.320	66.473	46.728	1.00 43.80	H31H	C
ΑΤΟΜ	5610 0	ASN	165	16.996	66.852	47.687	1.00 43.40	H31H	0
ΑΤΟΜ	5611 Ν	SER	166	16.848	65.939	45.632	1.00 43.57	H31H	N
ΑΤΟΜ	5612 CA	SER	166	18.277	66.007	45.387	1.00 44.05	H31H	C
ΑΤΟΜ	5613 CB	SER	166	18.802	67.385	45.778	1.00 44.33	H31H	C
ΑΤΟΜ	5614 OG	SER	166	18.185	68.364	44.978	1.00 48.35	H31H	' 0
ΑΤΟΜ	5615 C	SER	166	19.030	64.947	46.164	1.00 42.94	H31H	c
ΑΤΟΜ	5616 0	SER	166	20.245	65.039	46.326	1.00 41.74	H31H	0
ΑΤΟΜ	5617 Ν	GLY	167	18.301	63.952	46.655	1.00 42.43	H31H	N
ΑΤΟΜ	5618 CA	GLY	167	18.929	62.897	47.418	1.00 41.74	H31H	c
ΑΤΟΜ	5619 C	GLY	167	18.292	62.682	48.772	1.00 42.53	H31H	c
ΑΤΟΜ	5620 0	GLY	167	18.144	61.533	49.209	1.00 43.39	H31H	0
ΑΤΟΜ	5621 Ν	ALA	168	17.896	63.769	49.436	1.00 42.33	H31H	N
ΑΤΟΜ	5622 CA	ALA	168	17.324	63.656	50.778	1.00 40.60	H31H	C

ATOM	5623 CB	ALA	168	17.054	65.021	51.346	1.00 39.45	H31H	C
ATOM	5624 C	ALA	168	16.061	62.799	50.846	1.00 39.62	H31H	C
ATOM	5625 0	ALA	168	15.870	62.080	51.809	1.00 39.68	H31H	0
ATOM	5626N	LEU	169	15.204	62.846	49.830	1.00 39.52	H31H	N
ATOM	5627 CA	LEU	169	13.955	62.089	49.897	1.00 40.32	H31H	C
ATOM	5628 CB	LEU	169	12.848	62.777	49.076	1.00 38.82	H31H	C
ATOM	5629 CG	LEU	169	11.506	62.016	49.118	1.00 38.57	H31H	C
ATOM	5630 CD1	LEU	169	11.201	61.626	50.544	1.00 36.39	H31H	C
ATOM	5631 CD2	LEU	169	10.372	62.854	48.547	1.00 38.11	H31H	C
ATOM	5632 C	LEU	169	14.109	60.636	49.437	1.00 42.25	H31H	C
ATOM	5633 0	LEU	169	13.874	60.301	48.268	1.00 41.44	H31H	0
ATOM	5634 N	THR	170	14.479	59.759	50.363	1.00 44.70	H31H	N
ATOM	5635 CA	THR	170	14.772	58.391	49.961	1.00 46.53	H31H	C
ATOM	5636 CB	THR	170	16.187	57.944	50.439	1.00 45.23	H31H	C
ATOM	5637 OG1	THR	170	16.368	58.245	51.831	1.00 46.22	H31H	0
ATOM	5638 CG2	THR	170	17.262	58.664	49.625	1.00 45.00	H31H	C
ATOM	5639 C	THR	170	13.731	57.367	50.373	1.00 47.49	H31H	C
ATOM	5640 0	THR	170	13.345	56.528	49.568	1.00 49.33	H31H	0
ATOM	5641 N	SER	171	13.250	57.431	51.604	1.00 48.12	0310	N
ATOM	5642 CA	SER	171	12.273	56.440	52.035	1.00 49.02	H31H	C
ATOM	5643 CB	SER	171	11.928	56.639	53.502	1.00 50.34	H31H	C
ATOM	5 64 4 OG	SER	171	11.290	57.891	53.670	1.00 49.96	H31H	0
ATOM	5645 C	SER	171	11.005	56.580	51.206	1.00 48.93	H31H	C
ATOM	5646 0	SER	171	10.606	57.690	50.859	1.00 50.01	H31H	0
ATOM	5647 N	GLY	172	10.370	55.458	50.887	1.00 48.36	H31H	N
ATOM	5648 CA	GLY	172	9.101	55.513	50.184	1.00 46.99	H31H	C

468

ΑΤΟΜ	5649 C	GLY	172	9.206	55.745	48.687	1.00	45.95	H31H	C
ΑΤΟΜ	5650 0	GLY	172	8.187	55.845	48.015	1.00	46.41	H31H	0
ΑΤΟΜ	5651 Ν	VAL	173	10.430	55.822	48.168	1.00	45.18	H31H	N
ΑΤΟΜ	5652 CA	VAL	173	10.683	56.062	46.748	1.00	44.79	H31H	C
ΑΤΟΜ	5653 CB	VAL	173	11.999	56.839	46.546	1.00	43.99	H31H	C
ΑΤΟΜ	5654 CG1	VAL	173	12.280	56.991	45.068	1.00	43.36	0310	C
ΑΤΟΜ	5655 CG2	VAL	173	11.933	58.192	47.224	1.00	45.03	H31H	C
ΑΤΟΜ	5656 C	VAL	173	10.837	54.765	45.970	1.00	46.04	H31H	C
ΑΤΟΜ	5657 0	VAL	173	11.828	54.070	46.157	1.00	46.61	H31H	0
ΑΤΟΜ	5658 Ν	HIS	174	9.899	54.424	45.091	1.00	48.02	H31H	N
ΑΤΟΜ	5659 CA	HIS	174	10.185	53.321	44.167	1.00	50.67	H31H	C
ΑΤΟΜ	5660 CB	HIS	174	9.160	52.188	44.299	1.00	56.04	H31H	c
ΑΤΟΜ	5661 CG	HIS	174	9.618	50.887	43.707	1.00	64.33	H31H	c
ΑΤΟΜ	5662 CD2	ΗΙΞ	174	10.847	50.313	43.652	1.00	67.01	H31H	c
ΑΤΟΜ	5663 ND1	HIS	174	8.755	49.998	43.097	1.00	67.38	H31H	N
ΑΤΟΜ	5664 CE1	Mlb	17 4	λ n	/ίο o o o	ΛΟ £04	i nn	67.43	H31H	c
ΑΤΟΜ	5665 ΝΕ2	HIS	174	10.702	49.099	43.019	1.00	68.12	H31H	N
ΑΤΟΜ	5666 C	HIS	174	10.243	53.765	42.715	1.00	48.63	H31H	C
ΑΤΟΜ	5667 0	HIS	174	9.222	54.087	42.110	1.00	48.68	H31H	0
ΑΤΟΜ	5668 Ν	THR	175	11.450	53.771	42.167	1.00	46.86	H31H	N
ΑΤΟΜ	5669 CA	THR	175	11.689	54.015	40.747	1.00	45.90	H31H	C
ΑΤΟΜ	5670 CB	THR	175	13.096	54.614	40.559	1.00	45.07	H31H	C
ΑΤΟΜ	5671 OG1	THR	175	13.205	55.827.	41.317	1.00	42.71	H31H	0
ΑΤΟΜ	5672 CG2	THR	175	13.383	54.873	39.077	1.00	44.22	H31H	C
ΑΤΟΜ	5673 C	THR	175	11.608	52.702	39.946	1.00	45.53	H31H	C
ΑΤΟΜ	5674 0	THR	175	12.380	51.769	40.193	1.00	44.10	H31H	0
ΑΤΟΜ	5675 Ν	PHE	176	10.686	52.630	38.991	1.00	45.00	H31H	N
ΑΤΟΜ	567 6 CA	PHE	176	10.489	51.395	38.236	1.00	47.18	H31H	C
ΑΤΟΜ	5677 CB	PHE	176	9.036	51.253	37.827	1.00	46.51	H31H	C
ΑΤΟΜ	5678 CG	PHE	176	8.102	51.087	38.986	1.00	48.17	H31H	C
ΑΤΟΜ	5679 CD1	PHE	176	7.654	52.191	39.694	1.00	45.97	H31H	C
ΑΤΟΜ	5680 CD2	PHE	176	7.647	49.827	39.353	1.00	47.11	H31H	C
ΑΤΟΜ	5681 CE1	PHE	176	6.771	52.039	40.738	1.00	45.93	H31H	C
ΑΤΟΜ	5682 CE2	PHE	176	6.7 62	49.675	40.400	1.00	46.13	H31H	C
ΑΤΟΜ	5683 CZ	PHE	176	6.325	50.781	41.090	1.00	46.30	H31H	C
ΑΤΟΜ	5684 C	PHE	176	11.364	51.265	36.999	1.00	48.64	H31H	C
ΑΤΟΜ	5685 0	PHE	176	11.760	52.261	36.394	1.00	48.01	H31H	0
ΑΤΟΜ	5686 Ν	PRO	177	11.688	50.013	36.613	1.00	48.62	H31H	N
ΑΤΟΜ	5687 CD	PRO	177	11.330	48.782	37.338	1.00	50.33	H31H	c
ΑΤΟΜ	5688 CA	PRO	177	12.573	49.722	35.474	1.00	49.81	H31H	c
ΑΤΟΜ	5689 CB	PRO	177	12.832	48.216	35.590	1.00	49.25	H31H	c
ΑΤΟΜ	5690 CG	PRO	177	12.471	47.872	37.005	1.00	49.07	031N	•c
ΑΤΟΜ	5691 C	PRO	177	11.898	50.093	34.157	1.00	48.15	H31H	c
ΑΤΟΜ	5692 0	PRO	177	10.692	49.864	33.977	1.00	44.95	H31H	0
ΑΤΟΜ	5693 Ν	ALA	178	12.681	50.671	33.250	1.00	47.67	H31H	N
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ΑΤΟΜ	5696 C	ALA	178	11.530	50.298	31.087	1.00	50.13	H31H	C
ΑΤΟΜ	5697 0	ALA	178	11.955	49.153	31.023	1.00	50.26	H31H	0
ΑΤΟΜ	5698 Ν	VAL	179	10.538	50.728	30.325	1.00	50.60	H31H	N

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ATOM	5700 CB	VAL	179	8.585	49.921	29.017	1.00 49.49	H31H	C
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ATOM	5702 CG2	VAL	179	8.204	48.828	28.057	1.00 48.76	H31H	C
ATOM	5703 C	VAL	179	10.760	50.485	27.890	1.00 57.03	H31H	C
ATOM	5704 0	VAL	179	11.205	51.639	27.820	1.00 55.93	H31H	0
ATOM	5705 N	LEU	180	10.824	49.625	26.880	1.00 61.40	H31H	N
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ATOM	5708 CG	LEU	180	13.014	49.469	23.813	1.00 60.90	H31H	C
ATOM	5709 CD1	LEU	180	13.527	50.842	24.190	1.00 58.46	H31H	C
ATOM	5710 CD2	LEU	180	14.172	48.482	23.684	1.00 60.70	H31H	C
ATOM	5711 C	LEU	180	9.829	50.137	24.788	1.00 67.05	H31H	C
ATOM	5712 0	LEU	180	9.032	49.200	24.813	1.00 68.83	H31H	0
ATOM	5713 N	GLN	181	9.576	51.281	24.158	1.00 69.86	H31H	N
ATOM	5714 CA	GLN	181	8.376	51.441	23.341	1.00 71.70	H31H	C
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ATOM	5716 CG	GLN	181	7.427	53.378	24.772	1.00 79.74	H31H	C
ATOM	5717 CD	GLN	181	7.670	54.877	25.014	1.00 83.20	H31H	C
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ATOM	5719 NE2	GLN	181	8.933	55.293	24.938	1.00 84.18	H31H	N
ATOM	5720 C	GLN	181	8.741	51.039	21.912	1.00 72.09	H31H	C
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ATOM	5722 N	SER	182	7.723	50.830	21.080	1.00 72.37	H31H	N
ATOM	5723 CA	SER	182	7.937	50.423	19.694	1.00 72.49	H31H	C

469

ΑΤΟΜ	5724 CB	SER	182	6.599	50.335	18.967	1.00 71.69	H31H	C
ΑΤΟΜ	5725 OG	SER	182	5.733	49.438	19.639	1.00 72.82	H31H	0
ΑΤΟΜ	5726 C	SER	182	8.853	51.407	18.976	1.00 72.06	H31H	C
ΑΤΟΜ	5727 0	SER	182	9.297	51.164	17.855	1.00 73.81	H31H	0
ΑΤΟΜ	5728 Ν	SER	183	9.131	52.519	19.640	1.00 69.30	H31H	N
ΑΤΟΜ	5729 CA	SER	183	9.965	53.554	19.076	1.00 67.21	H31H	C
ΑΤΟΜ	5730 CB	SER	183	9.624	54.890	19.735	1.00 69.40	H31H	C
ΑΤΟΜ	5731 OG	SER	183	10.483	55.921	19.280	1.00 71.75	H31H	0
ΑΤΟΜ	5732 C	SER	183	11.445	53.239	19.269	1.00 65.60	H31H	C
ΑΤΟΜ	5733 0	SER	183	12.305	53.765	18.552	1.00 64.41	H31H	0
ΑΤΟΜ	5734 Ν	GLY	184	11.747	52.386	20.245	1.00 64.00	H31H	N
ΑΤΟΜ	5735 CA	GLY	184	13.137	52.179	20.626	1.00 62.60	H31H	C
ΑΤΟΜ	5736 C	GLY	184	13.634	53.272	21.562	1.00 61.18	H31H	C
ΑΤΟΜ	5737 0	GLY	184	14.828	53.376	21.850	1.00 60.60	H31H	0
ΑΤΟΜ	5738 Ν	LEU	185	12.703	54.097	22.030	1.00 59.98	H31H	N
ΑΤΟΜ	ο/j 9 ua	jjEÜ	1Ô3		C C Aí	23 mo	1 <10 59.22	H31H	C
ΑΤΟΜ	5740 CB	LEU	185	12.357	56.422	22.744	1.00 59.91	H31H	C
ΑΤΟΜ	5741 CG	LEU	185	12.913	57.128	21.502	1.00 59.10	H31H	C
ΑΤΟΜ	5742 CD1	LEU	185	12.278	58.502	21.353	1.00 57.09	H31H	C
ΑΤΟΜ	5743 CD2	LEU	185	14.431	57.239	21.621	1.00 57.14	H31H	C
ΑΤΟΜ	5744 C	LEU	185	12.398	54.522	24.372	1.00 58.54	H31H	C
ΑΤΟΜ	5745 0	LEU	185	11.390	53.805	24.343	1.00 58.03	H31H	0
ΑΤΟΜ	5746 Ν	TYR	186	13.030	54.861	25.495	1.00 56.77	H31H	N
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ΑΤΟΜ	5748 CB	TYR	186	13.853	54.115	27.678	1.00 53.50	H31H	C
ΑΤΟΜ	5749 CG	TYR	186	14.782	53.017	27.218	1.00 53.54	H31H	C
ΑΤΟΜ	5750 CD1	TYR	186	14.423	51.672	27.341	1.00 53.96	H31H	C
ΑΤΟΜ	5751 CE1	TYR	186	15.281	50.655	26.928	1.00 53.54	H31H	c
ΑΤΟΜ	5752 CD2	TYR	186	16.023	53.319	26.673	1.00 52.95	H31H	c
ΑΤΟΜ	5753 CE2	TYR	186	16.885	52.317	26.259	1.00 55.74	H31H	c
ΑΤΟΜ	5754 CZ	TYR	186	16.509	50.987	26.386	1.00 54.83	H31H	c
ΑΤΟΜ	5755 ΟΗ	TYR	186	17.366	50.006	25.944	1.00 54.90	H31H	0
ΑΤΟΜ	5756 C	TYR	186	11.663	55.249	27.526	1.00 53.17	H31H	c
ΑΤΟΜ	5757 0	TYR	186	11.697	56.463	27.374	1.00 55.58	H31H	0
ΑΤΟΜ	5758 Ν	SER	187	10.798	54.656	28.331	1.00 50.88	H31H	N
ΑΤΟΜ	5759 CA	SER	187	10.108	55.397	29.376	1.00 49.39	H31H	C
ΑΤΟΜ	5760 CB	SER	187	8.619	55.528	29.057	1.00 48.12	H31H	C
ΑΤΟΜ	5761 OG	SER	187	8.416	56.389	27.956	1.00 49.32	H31H	0
ΑΤΟΜ	5762 C	SER	187	10.278	54.665	30.699	1.00 48.74	H31H	c
ΑΤΟΜ	5763 0	SER	187	10.304	53.432	30.741	1.00 49.37	H31H	0
ΑΤΟΜ	5764 Ν	LEU	188	10.408	55.421	31.779	1.00 46.61	H31H	N
ΑΤΟΜ	5765 CA	LEU	188	10.223	54.852	33.099	1.00 45.05	H31H	C
ΑΤΟΜ	5766 CB	LEU	188	11.572	54.451	33.708	1.00 41.87	H31H	'C
ΑΤΟΜ	5767 CG	LEÜ	188	12.446	55.532	34.348	1.00 41.43	H31H	C
ΑΤΟΜ	5768 CD1	LEU	188	11.988	55.808	35.773	1.00 41.51	H31H	C
ΑΤΟΜ	5769 CD2	LEU	188	13.876	55.058	34.363	1.00 40.21	H31H	C
ΑΤΟΜ	5770 C	LEU	188	9.549	55.917	33.943	1.00 44.78	H31H	c
ΑΤΟΜ	5771 0	LEU	188	9.594	57.093	33.599	1.00 44.93	H31H	0
ΑΤΟΜ	5772 Ν	SER	189	8.920	55.509	35.038	1.00 44.18	H31H	N
ΑΤΟΜ	5773 CA	SER	189	8.382	56.461	35.993	1.00 43.74	H31H	C
ΑΤΟΜ	5774 CB	SER	189	6.857	56.474	35.905	1.00 42.81	H31H	C

ATOM	5775 OG	SER	189	6.384	55.250	35.391	1.00 40.88	H31H	0
ATOM	5776 C	SER	189	8.835	56.138	37.416	1.00 44.62	H31H	C
ATOM	5777 0	SER	189	9.054	54.978	37.758	1.00 44.06	H31H	0
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ATOM	5792 CA	VAL	192	7.071	58.124	46.020	1.00 49.09	H31H	C
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ATOM	5795 CG2	VAL	192	8.716	59.299	47.494	1.00 48.43	H31H	C
ATOM	5796 C	VAL	192	5.833	58.285	46.893	1.00 51.29	H31H	C
ATOM	5797 0	VAL	192	4.869	58.925	46.491	1.00 52.06	H31H	0
ATOM	5798 N	THR	193	5.845	57.683	48.076	1.00 53.99	H31H	N

470

ATOM	5799 CA	THR	193	4.707	57.791	48.978	1.00 55.72	H31H
ATOM	5800 CB	THR	193	4.442	56.475	49.712	1.00 54.82	H31H
ATOM	5801 OG1	THR	193	4.299	55.412	48.762	1.00 52.78	H31H
ATOM	5802 CG2	THR	193	3.174	56.593	50.529	1.00 53.19	H31H
ATOM	5803 C	THR	193	4.949	58.865	50.024	1.00 57.60	H31H
ATOM	5804 0	THR	193	6.014	58.915	50.638	1.00 60.19	H31H
ATOM	5805 N	VAL	194	3.951	59.718	50.223	1.00 59.12	H31H
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ATOM	5810 C	VAL	194	2.705	60.776	52.041	1.00 61.25	H31H
ATOM	5811 0	VAL	194	1.692	60.235	51.604	1.00 61.92	H31H
ATOM	5812 N	PRO	195	2.721	61.416	53.222	1.00 62.39	H31H
ATOM	5813 CD	PRO	195	3.960	61.784	53.933	1.00 60.34	H31H
ATUM	OB14 L.A	PRO		-1 c o -i	ci . o i r>	53.980	i,nn k? . 1 7	H31H
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οζοοοοποζοηζοοηοηζοοοοο οζοηηζοηοηηηοζοηοοηζοοοοηζοοοηοζοοηοηοζοοοοηοζοοοοοη

471

	ATOM	5874 CB	TYR	204	7.262	66.406	46.201	1.00	56.87	H31H	C
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ATOM	5941 CD	PRO	212	23.075	59.370	29.752	1.00 68.67	H31H	c
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ATOM	5944 CG	PRO	212	23.014	58.308	28.708	1.00 67.41	H31H	c
ATOM	5945 C	PRO	212	23.856	61.369	26.881	1.00 71.39	H31H	c
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472

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	ΑΤΟΜ	5958 ND2	ASN	214	27.276	65.771	29.886	1.00	68.13	H31H	N
	ΑΤΟΜ	5959 C	ASN	214	22.752	66.338	29.632	1.00	60.83	H31H	C
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	ΑΤΟΜ	5961 Ν	THR	215	21.732	65.767	30.257	1.00	58.26	H31H	N
	ΆΤΟΜ	5962 CA	THR	215	20.473	66.471	30.437	1.00	55.62	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5963 CB	THR	215	19.412	65.954	29.444	1.00	52.20	H31H	C
	ΆΤΟΜ	506 4 OC1	T”R	O 1 c	π o ona	66.088	28.112	1 . n0	47 1 6	H71 H	0
	ΑΤΟΜ	5965 CG2	THR	215	18.137	66.741	29.585	1.00	49.57	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5966 C	THR	215	19.937	66.288	31.855	1.00	54.60	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5967 0	THR	215	19.390	65.228	32.174	1.00	57.16	H31H	0
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	ΑΤΟΜ	5971 CG	LYS	216	19.748	67.346	36.505	1.00	51.25	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5972 CD	LYS	216	20.613	67.953	37.610	1.00	56.11	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5973 CE	LYS	216	19.792	68.452	38.809	1.00	59.03	H31H	C
	ΆΤΟΜ	5974 ΝΖ	LYS	216	19.922	69.939	39.020	1.00	66.78	H31H	N
	ΑΤΟΜ	5975 C	LYS	216	18.032	67.994	33.913	1.00	47.52	H31H	C
	ΆΤΟΜ	5976 0	LYS	216	17.947	69.086	33.343	1.00	47.37	H31H	0
	ΑΤΟΜ	5977 Ν	VAL	217	16.986	67.399	34.475	1.00	45.17	H31H	N
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	ΑΤΟΜ	5980 CG1	VAL	217	13.382	68.094	33.502	1.00	43.01	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5981 CG2	VAL	217	15.291	67.349	32.126	1.00	42.04	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5982 C	VAL	217	15.033	67.935	35.874	1.00	45.53	H31H	C
	ΆΤΟΜ	5983 0	VAL	217	14.689	66.837	36.325	1.00	44.46	H31H	0
	ΑΤΟΜ	5984 Ν	ASP	218	14.844	69.085	36.522	1.00	45.13	H31H	N
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	ΑΤΟΜ	5987 CG	ASP	218	16.039	69.896	39.177	1.00	46.69	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5988 OD1	ASP	218	16.230	68.770	39.690	1.00	48.07	H31H	0
	ΑΤΟΜ	5989 OD2	ASP	218	16.942	70.752	39.040	1.00	47.24	H31H	0
	ΑΤΟΜ	5990 C	ASP	218	12.609	69.485	37.468	1.00	41.82	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5991 0	ASP	218	12.325	70.438	36.759	1.00	41.41	H31H	0
	ΆΤΟΜ	5992 Ν	LYS	219	11.688	68.690	38.000	1.00	41.58	H31H	N
	ΑΤΟΜ	5993 CA	LYS	219	10.261	69.006	37.898	1.00	43.18	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5994 CB	LYS	219	9.546	68.005	36.983	1.00	42.71	H31H	'C
	ΆΤΟΜ	5995 CG	LYS	219	8.209	68.494	36.454	1.00	42.46	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5996 CD	LYS	219	8.401	69.794	35.667	1.00	46.00	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5997 CE	LYS	219	7.112	70.264	34.971	1.00	46.61	H31H	C
	ΑΤΟΜ	5998 ΝΖ	LYS	219	7.108	69.969	33.497	1.00	46.37	H31H	N
	ΑΤΟΜ	5999 C	LYS	219	9.612	68.982	39.279	1.00	44.12	H31H	C
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	ΆΤΟΜ	6001 Ν	LYS	220	8.879	70.037	39.616	1.00	46.31	H31H	N
	ΑΤΟΜ	6002 CA	LYS	220	8.173	70.073	40.887	1.00	51.36	H31H	C

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ATOM	6006 CE	LYS	220	6.414	73.349	44.343	1.00 58.38	H31H	C
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ATOM	6009 0	LYS	220	6.127	69.592	39.727	1.00 56.17	H31H	0
ATOM	6010 N	VAL	221	6.425	68.622	41.717	1.00 59.39	H31H	N
ATOM	6011 CA	VAL	221	5.191	67.885	41.620	1.00 63.66	H31H	C
ATOM	6012 CB	VAL	221	5.439	66.388	41.823	1.00 64.08	H31H	C
ATOM	6013 CG1	VAL	221	4.117	65.618	41.778	1.00 62.71	H31H	C
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ATOM	6015 C	VAL	221	4.234	68.410	42.661	1.00 67.49	H31H	C
ATOM	6016 0	VAL	221	4.508	68.365	43.852	1.00 67.95	H31H	0
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ATOM	6020 CG	GLU	222	3.071	71.952	43.174	1.00 87.22	H31H	C
ATOM	6021 CD	GLU	222	2.790	73.425	42.900	1.00 91.43	H31H	C
ATOM	6022 0E1	GLU	222	3.133	74.277	43.750	1.00 95.60	H31H	0
ATOM	6023 0E2	GLU	222	2.224	73.730	41.829	1.00 95.74	H31H	0

473

ΑΤΟΜ	6024 C	GLU	222	0.793	68.843	42.802	1.00 79.22	H31H
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ΑΤΟΜ	6038 CE	LYS	224	-3.572	63.850	40.031	1.00 92.06	H31H
ΑΤΟΜ	6039 ΝΖ	LYS	ΖΖΊ	—3.487	uz.. SúC	o o η i o	1.00 oo Λ	F31 H
ΑΤΟΜ	6040 C	LYS	224	-5.191	69.764	41.441	1.00 88.37	H31H
ΑΤΟΜ	6041 0	LYS	224	-6.384	69.388	41.475	1.00 89.80	H31H
ΑΤΟΜ	6042 ΟΧΤ	LYS	224	-4.825	70.932	41.701	1.00 89.87	H31H
TER	6043	LYS	224					H31H
ΑΤΟΜ	6044 CB	SER	2	63.863	32.817	2.917	1.00 52.61	L21B
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ATOM	6079 N	PRO	7	74.827	23.831	-0.364	1.00	65.06	L21B
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ATOM	6094 OG	SER	9	81.060	24.455	-5.315	1.00	75.30	L21B
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ATOM	6097 N	VAL	10	79.771	20.963	-4.651	1.00	68.05	L21B
ATOM	6098 CA	VAL	10	80.487	19.867	-4.009	1.00	67.25	L21B

οζοοοοοζοοηηζοοηοηοζ οηζοοοοοΖοοηοοοζοοοηηοηζοοηοζοζοηοο οοοζαηηηοζοοοηοο

474

ATOM	6099 CB	VAL	10	79.553	18.805	-3.398	1.00	68.41	L21B
ATOM	6100 CG1	VAL	10	78.759	19.393	-2.259	1.00	69.36	L21B
ATOM	6101 CG2	VAL	10	78.639	18.242	-4.478	1.00	68.43	L21B
ATOM	6102 C	VAL	10	81.273	19.173	-5.093	1.00	66.54	L21B
ATOM	6103 0	VAL	10	80.874	19.177	-6.262	1.00	67.05	L21B
ATOM	6104 N	SER	11	82.383	18.560	-4.701	1.00	65.07	L21B
ATOM	6105 CA	SER	11	83.317	18.029	-5.670	1.00	63.23	L21B
ATOM	6106 CB	SER	11	84.572	18.897	-5.687	1.00	61.31	L21B
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ωωοοοζοοοωοζουοζυυοοοζοουοωοζυοοζυωουοζυοζωυοοοζωωυουυοζ οωουυοζουυυοωοζυ

475

ΑΤΟΜ	6174	0	SER	21	71.994	21.035	0.932	1.00	66.91	L21B
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ΑΤΟΜ	6178	0	CYS	22	68.334	20.711	4.402	1.00	69.10	L21B
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ΑΤΟΜ	6180	SG	CYS	22	67.077	20.933	1.216	1.00	65.97	L21B
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ΑΤΟΜ	6189	CA	GLY	24	65.554	Σ **. 3 4 4	f ι- -7 U . ν _> ι	1.00	οη -5 α	L?1 Β
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ΑΤΟΜ	6199	Ν	SER	26	61.735	24.693	10.757	1.00	87.61	L21B
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ΑΤΟΜ	6224	C	VAL	29	62.108	19.788	7.695	1.00100.89	L21B
ΑΤΟΜ	6225	0	VAL	29	62.414	18.677	8.110	1.00102.16	L21B
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ΑΤΟΜ	6231 CA	GLY	31	57.841	19.452	9.704	1.00108.37	L21B
ΑΤΟΜ	6232 C	.GLY	31	57.715	18.872	8.308	1.00110.31	L21B
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ΑΤΟΜ	6235 CA	TYR	32	56.571	17.350	6.789	1.00116.17	L21B
ΑΤΟΜ	6236 CB	TYR	32	56.262	18.386	5.701	1.00116.41	L21B
ΑΤΟΜ	6237 CG	TYR	32	55.157	19.341	6.065	1.00116.91	L21B
ΑΤΟΜ	6238 CD1	TYR	32	55.442	20.632	6.478	1.00116.46	L21B
ΑΤΟΜ	6239 CE1	TYR	32	54.436	21.495	6.863	1.00116.02	L21B
ΑΤΟΜ	6240 CD2	TYR	32	53.832	18.938	6.040	1.00117.30	L21B
ΑΤΟΜ	6241 CE2	TYR	32	52.819	19.792	6.423	1.00116.92	L21B
ΑΤΟΜ	6242 CZ	TYR	32	53.127	21.068	6.836	1.00116.30	L21B
ΑΤΟΜ	6243 ΟΗ	TYR	32	52.120	21.910	7.244	1.00115.72	L21B
ΑΤΟΜ	6244 C	TYR	32	57.824	16.580	6.393	1.00116.81	L21B
ΑΤΟΜ	6245 0	TYR	32	58.878	17.165	6.156	1.00119.69	L21B
ΑΤΟΜ	6246 Ν	ASN	33	57.707	15.262	6.314	1.00115.62	L21B
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ΑΤΟΜ	6248 CB	ASN	33	58.848	13.114	6.566	1.00117.95	L21B

ηαζοοοηοηοοηοοζοοο ζοοοζοηοηηηζοοοοοοοζοηοηηζοοοοοζοηοοηο^οοτζοοοοοηζωηοο

476

ΑΤΟΜ	6249 CG	ASN	33	59.306	13.282	8.009	1.00119.92	L21B
ΑΤΟΜ	6250 OD1	ASN	33	60.493	13.158	8.310	1.00121.58	L21B
ΑΤΟΜ	6251 ND2	ASN	33	58.367	13.572	8.904	1.00121.03	L21B
ΑΤΟΜ	6252 C	ASN	33	58.608	14.220	4.323	1.00109.46	L21B
ΑΤΟΜ	6253 0	ASN	33	58.512	13.088	3.852	1.00106.99	L21B
ΑΤΟΜ	6254 Ν	SER	34	58.548	15.325	3.591	1.00106.79	L21B
ΑΤΟΜ	6255 CA	SER	34	58.362	15.283	2.152	1.00104.32	L21B
ΑΤΟΜ	6256 CB	SER	34	56.946	15.740	1.803	1.00106.50	L21B
ΑΤΟΜ	6257 OG	SER	34	55.978	14.885	2.390	1.00111.24	L21B
ΑΤΟΜ	6258 C	SER	34	59.392	16.158	1.439	1.00100.10	L21B
ΑΤΟΜ	6259 0	SER	34	59.077	17.247	0.958	1.00	99.91	L21B
ΑΤΟΜ	6260 Ν	VAL	35	60.626	15.664	1.385	1.00	94.55	L21B
ΑΤΟΜ	62 61 CA	VAL	35	61.709	16.306	0.646	1.00	89.79	L21B
ΑΤΟΜ	62 62 CB	VAL	35	62.984	16.444	1.524	1.00	92.16	L21B
ΑΤΟΜ	62 63 CG1	VAL	35	64.129	16.991	0.699	1.00	93.68	L21B
ΑΤΟΜ	6264 CGZ	VAL·	35	62.713	17.366	-J Γ> 1	η r> Α	92.64	τ.21 Η
ΑΤΟΜ	6265 C	VAL	35	62.066	15.512	-0.616	1.00	84.92	L21B
ΑΤΟΜ	6266 0	VAL	35	62.069	14.280	-0.616	1.00	83.72	L21B
ΑΤΟΜ	62 67 Ν	SER	36	62.367	16.227	-1.694	1.00	79.11	L21B
ΑΤΟΜ	6268 CA	SER	36	62.736	15.591	-2.953	1.00	72.73	L21B
ΑΤΟΜ	6269 CB	SER	36	61.610	15.776	-3.973	1.00	73.26	L21B
ΑΤΟΜ	6270 OG	SER	36	60.416	15.151	-3.537	1.00	71.59	L21B
ΑΤΟΜ	6271 C	SER	36	64.048	16.150	-3.514	1.00	67.49	L21B
ΑΤΟΜ	6272 0	SER	36	64.421	17.287	-3.221	1.00	67.42	L21B
ΑΤΟΜ	6273 Ν	TRP	37	64.747	15.345	-4.311	1.00	59.72	L21B
ΑΤΟΜ	6274 CA	TRP	37	65.956	15.799	-4.991	1.00	53.82	L21B
ΑΤΟΜ	6275 CB	TRP	37	67.188	14.986	-4.533	1.00	52.55	L21B
ΑΤΟΜ	6276 CG	TRP	37	67.512	15.188	-3.075	1.00	51.75	L21B
ΑΤΟΜ	6277 CD2	TRP	37	68.289	16.250	-2.492	1.00	51.86	L21B
ΑΤΟΜ	6278 CE2	TRP	37	68.218	16.097	-1.089	1.00	51.73	L2113
ΑΤΟΜ	6279 CE3	TRP	37	69.031	17.314	-3.017	1.00	51.67	L21B
ΑΤΟΜ	6280 CD1	TRP	37	67.032	14.457	-2.033	1.00	50.94	L21B
ΑΤΟΜ	6281 ΝΕ1	TRP	37	67.446	14.996	-0.838	1.00	50.27	L21B
ΑΤΟΜ	6282 CZ2	TRP	37	68.860	16.969	-0.201	1.00	52.65	L21B
ΑΤΟΜ	6283 CZ3	TRP	37	69.671	18.180	-2.131	1.00	52.41	L21B
ΑΤΟΜ	6284 CH2	TRP	37	69.578	18.000	-0.739	1.00	52.64	L21B
ΑΤΟΜ	6285 C	TRP	37	65.789	15.691	-6.500	1.00	50.21	L21B
ΑΤΟΜ	6286 0	TRP	37	65.254	14.707	-7.016	1.00	48.35	L21B
ΑΤΟΜ	6287 Ν	TYR	38	66.232	16.715	-7.216	1.00	46.26	L21B
ΑΤΟΜ	6288 CA	TYR	38	66.171	16.653	-8.663	1.00	44.46	L21B
ΑΤΟΜ	6289 CB	TYR	38	65.166	17.680	-9.204	1.00	43.15	L21B
ΑΤΟΜ	6290 CG	TYR	38	63.817	17.598	-8.542	1.00	43.72	L21B
ΑΤΟΜ	6291 CD1	TYR	38	63.592	18.195	-7.300	1.00	43.01	L21B
ΑΤΟΜ	6292 CE1	TYR	38	62.358	18.109	-6.671	1.00	43.19	L21B
ΑΤΟΜ	6293 CD2	TYR	38	62.769	16.913	-9.139	1.00	43.98	L21B
ΑΤΟΜ	6294 CE2	TYR	38	61.528	16.826	-8.514	1.00	45.21	L21B
ΑΤΟΜ	6295 CZ	TYR	38	61.335	17.427	-7.284	1.00	44.43	L21B
ΑΤΟΜ	6296 ΟΗ	TYR	38	60.110	17.343	-6.672	1.00	46.77	L2113
ΑΤΟΜ	6297 C	TYR	38	67.538	16.887	-9.283	1.00	43.39	L21B
ΑΤΟΜ	6298 0	TYR	38	68.369	17.634	-8.765	1.00	41.69	L21B
ΑΤΟΜ	6299 Ν	GLN	39	67.756	16.250	-10.415	1.00	42.45	L21B
ΑΤΟΜ	6300 CA	GLN	39	69.051	16.271	-11.045	1.00	44.62	L21B
ΑΤΟΜ	6301 CB	GLN	39	69.563	14.830	-11.147	1.00	43.52	L21B
ΑΤΟΜ	6302 CG	GLN	39	70.923	14.695	-11.736	1.00	43.60	L21B
ΑΤΟΜ	6303 CD	GLN	39	71.010	13.530	-12.675	1.00	43.02	L21B
ΑΤΟΜ	6304 0Ε1	GLN	39	70.373	13.515	-13.729	1.00	44.47	L21B
ΑΤΟΜ	6305 ΝΞ2	GLN	39	71.803	12.541	-12.305	1.00	44.49	L21B
ΑΤΟΜ	6306 C	GLN	39	68.918	16.917	-12.420	1.00	45.66	L21B

ΑΤΟΜ	6307 Ο	GLN	68.207
ΑΤΟΜ	6308 Ν	GLN	69.595
ΑΤΟΜ	6309 CA	GLN	69.399
ΑΤΟΜ	6310 CB	GLN	68.899
ΑΤΟΜ	6311 CG	GLN	68.128
ΑΤΟΜ	6312 CD	GLN	67.849
ΑΤΟΜ	6313 0Ε1	GLN	68.289
ΑΤΟΜ	6314 ΝΕ2	GLN	67.110
ΑΤΟΜ	6315 C	GLN	70.700
ΑΤΟΜ	6316 Ο	GLN	71.663
ΑΤΟΜ	6317 Ν	HIS	70.723
ΑΤΟΜ	6318 CA	HIS	71.838
ΑΤΟΜ	6319 CB	HIS	71.747
ΑΤΟΜ	6320 CG	HIS	72.508
ΑΤΟΜ	6321 CD2	HIS	73.110
ΑΤΟΜ	6322 ND1	HIS	72.715
ΑΤΟΜ	6323 CE1	HIS	73.412

16.427 -13.288 1.00 46.08 L21B 18.032 -12.624 1.00 47.83 L218 18.751 -13.863 1.00 51.69 L21B 20.160 -13.548 1.00 47.93 L21B 20.854 -14.645 1.00 40.63 L21B 22.305 -14.288 1.00 40.95 L21B 22.797 -13.245 1.00 38.49 L21B 22.997 -15.147 1.00 40.56 L21B 18.786 -14.648 1.00 56.56 L21B 19.444 -14.257 1.00 56.79 L21B 18.049 -15.751 1.00 63.38 L21B 18.105 -16.682 1.00 70.76 L21B 16.988 -17.723 1.00 76.62 L21B nnzonzooonnzo ozoonoozooooooonnnozoooonzoonnonozononozooooonzooonozoozoo

15.752 -17.354	1.00 84.15	L21B	C
14.817 -18.126	1.00 87.55	L21B	C
15.363 -16.047	1.00 85.99	L21B	Ν
14.241 -16.031	1.00 89.12	L21B	C

477

ΑΤΟΜ	6324 ΝΕ2	HIS	73.664	13.888	-17.279	1.00	90.00	L21B
ΑΤΟΜ	6325 C	HIS	71.762	19.431	-17.386	1.00	72.18	L21B
ΑΤΟΜ	6326 0	HIS	70.686	19.880	-17.756	1.00	72.48	L21B
ΑΤΟΜ	6327 Ν	PRO	72.910	20.070	-17.602	1.00	74.10	L21B
ΑΤΟΜ	6328 CD	PRO	74.271	19.528	-17.437	1.00	75.72	L21B
ΑΤΟΜ	6329 CA	PRO	72.911	21.425	-18.160	1.00	74.30	L21B
ΑΤΟΜ	6330 CB	PRO	74.385	21.677	-18.467	1.00	75.42	L21B
ΑΤΟΜ	6331 CG	PRO	75.127	20.753	-17.534	1.00	76.94	L21B
ΑΤΟΜ	6332 C	PRO	72.039	21.510	-19.413	1.00	73.03	L21B
ΑΤΟΜ	6333 0	PRO	72.244	20.767	-20.374	1.00	73.33	L21B
ΑΤΟΜ	6334 Ν	GLY	71.056	22.406	-19.391	1.00	70.77	L21B
ΑΤΟΜ	6335 CA	GLY	70.264	22.663	-20.580	1.00	69.10	L21B
ΑΤΟΜ	6336 C	GLY	69.196	21.615	-20.847	1.00	68.64	L21B
ΑΤΟΜ	6337 0	GLY	68.511	21.650	-21.877	1.00	68.71	L21B
ΑΤΟΜ	6338 Ν	LYS	69.050	20.672	-19.924	1.00	66.15	L21B
ΑΤΟΜ	6339 CA	LYS	67.934	13.713	-«ο ο ο	1 ηη	62.0 R	τ.21 η
ΑΤΟΜ	6340 CB	LYS	68.496	18.293	-19.887	1.00	63.41	L21B
ΑΤΟΜ	6341 CG	LYS	68.098	17.408	-21.052	1.00	63.60	L21B
ΑΤΟΜ	6342 CD	LYS	69.236	17.236	-22.039	1.00	64.54	L21B
ΑΤΟΜ	6343 CE	LYS	70.137	16.088	-21.614	1.00	66.95	L218
ΑΤΟΜ	6344 ΝΖ	LYS	69.357	14.844	-21.329	1.00	67.67	L21B
ΑΤΟΜ	6345 C	LYS	66.993	20.014	-18.841	1.00	59.21	L21B
ΑΤΟΜ	6346 0	LYS	67.323	20.792	-17.943	1.00	60.37	L21B
ΑΤΟΜ	6347 Ν	ALA	65.807	19.410	-18.873	1.00	53.31	L21B
ΑΤΟΜ	6348 CA	ALA	64.799	19.666	-17.849	1.00	47.57	L21B
ΑΤΟΜ	6349 CB	ALA	63.420	19.452	-18.421	1.00	46.62	L218
ΑΤΟΜ	6350 C	ALA	65.016	18.757	-16.653	1.00	44.16	L21B
ΑΤΟΜ	6351 0	ALA	65.471	17.630	-16.813	1.00	45.35	L218
ΑΤΟΜ	6352 Ν	PRO	64.699	19.234	-15.436	1.00	40.96	L21B
ΑΤΟΜ	6353 CD	PRO	64.061	20.525	-15.160	1.00	39.13	L21B
ΑΤΟΜ	6354 CA	PRO	64.986	18.509	-14.194	1.00	39.73	L21B
ΑΤΟΜ	6355 CB	PRO	64.389	19.394	-13.109	1.00	37.66	L21B
ΑΤΟΜ	6356 CG	PRO	64.330	20.716	-13.706	1.00	37.73	L21B
ΑΤΟΜ	6357 C	PRO	64.345	17.137	-14.197	1.00	39.44	L21B
ΑΤΟΜ	6358 0	PRO	63.377	16.903	-14.928	1.00	39.36	L21B
ΑΤΟΜ	6359 Ν	LYS	64.882	16.245	-13.364	1.00	38.72	L21B
ΑΤΟΜ	6360 CA	LYS	64.447	14.848	-13.300	1.00	38.21	L21B
ΑΤΟΜ	6361 CB	LYS	65.377	13.983	-14.145	1.00	38.85	L21B
ΑΤΟΜ	6362 CG	LYS	64.962	12.549	-14.275	1.00	40.70	L21B
ΑΤΟΜ	6363 CD	LYS	66.095	11.628	-13.885	1.00	41.88	L21B
ΑΤΟΜ	6364 CE	LYS	65.859	10.233	-14.427	1.00	41.50	L21B
ΑΤΟΜ	6365 ΝΖ	LYS	66.936	9.330	-13.966	1.00	43.50	L21B
ΑΤΟΜ	6366 C	LYS	64.482	14.372	-11.854	1.00	38.19	L21B
ΑΤΟΜ	6367 0	LYS	65.471	14.592	-11.163	1.00	39.09	L21B
ΑΤΟΜ	6368 Ν	LEU	63.415	13.708	-11.402	1.00	38.85	L21B
ΑΤΟΜ	6369 CA	LEU	63.282	13.342	-9.998	1.00	38.42	L21B
ΑΤΟΜ	6370 CB	LEU	61.821	13.069	-9.662	1.00	36.60	L21B
ΑΤΟΜ	6371 CG	LEU	61.539	12.550	-8.241	1.00	34.74	L21B
ΑΤΟΜ	6372 CD1	LEU	61.520	13.712	-7.240	1.00	32.22	L21B
ΑΤΟΜ	6373 CD2	LEÜ	60.213	11.808	-8.233	1.00	30.83	L21B
ΑΤΟΜ	6374 C	LEÜ	64.121	12.124	-9.609	1.00	42.07	L215
ΑΤΟΜ	6375 Ο	LEU	64.150	11.112	-10.323	1.00	39.62	L21B
ΑΤΟΜ	6376 Ν	ΜΕΤ	64.778	12.242	-8.448	1.00	46.56	L21B
ΑΤΟΜ	6377 CA	ΜΕΤ	65.732	11.263	-7.926	1.00	49.08	L21B
ΑΤΟΜ	6378 CB	ΜΕΤ	67.106	11.906	-7.794	1.00	47.33	L21B
ΑΤΟΜ	6379 CG	ΜΕΤ	68.147	11.319	-8.707	1.00	46.66	L21B
ΑΤΟΜ	6380 SD	ΜΕΤ	67.781	11.564	-10.453	1.00	49.31	L21B
ΑΤΟΜ	6381 CE	ΜΕΤ	69.100	10.529	-11.241	1.00	43.99	L21B
ΑΤΟΜ	6382 C	ΜΕΤ	65.324	10.710	-6.567	1.00	52.99	L21B

ΑΤΟΜ	6383 Ο	ΜΕΤ	49	65.582	9.552	-6.269	1.00 56.08	L21B
ΑΤΟΜ	6384 Ν	ILE	50	64.698	11.542	-5.740	1.00 57.38	L21B
ΑΤΟΜ	6385 CA	ILE	50	64.297	11.149	-4.386	1.00 62.77	L21B
ΑΤΟΜ	6386 CB	ILE	50	65.429	11.454	-3.365	1.00 61.84	L21B
ΑΤΟΜ	6387 CG2	ILE	50	64.975	11.128	-1.946	1.00 59.34	L21B
ΑΤΟΜ	6388 CG1	ILE	50	66.674	10.633	-3.701	1.00 62.37	L21B
ΑΤΟΜ	6389 CD1	ILE	50	66.568	9.172	-3.330	1.00 62.87	L21B
ΑΤΟΜ	6390 C	ILE	50	63.024	11.882	-3.937	1.00 67.31	L21B
ΑΤΟΜ	6391 Ο	ILE	50	62.874	13.075	-4.172	1.00 67.56	L21B
ΑΤΟΜ	6392 Ν	TYR	51	62.108	11.163	-3.297	1.00 72.88	L21B
ΑΤΟΜ	6393 CA	TYR	51	60.957	11.792	-2.655	1.00 77.81	L21B
ΑΤΟΜ	6394 CB	TYR	51	59.684	11.567	-3.470	1.00 80.69	L21B
ΑΤΟΜ	6395 CG	TYR	51	59.343	10.120	-3.728	1.00 85.48	L21B
ΑΤΟΜ	6396 CD1	TYR	51	58.614	9.378	-2.805	1.00 86.81	L21B
ΑΤΟΜ	6397 CE1	TYR	51	58.273	8.064	-3.059	1.00 91.20	L21B
ΑΤΟΜ	6398 CD2	TYR	51	59.723	9.504	-4.913	1.00 87.17	L21B

nnooonzoonooonao oaconoozonoooonaonaoooanzonnnnnaoonoaonannnnnaonnaonnnn

478

ATOM	6399 CE2	TYR	51	59.388	8.196	-5.175	1.00	91.86	L21B
ATOM	6400	CZ	TYR	51	58.664	7.481	-4.249	1.00	93.04	L21B
ATOM	6401	OH	TYR	51	58.334	6.177	-4.525	1.00	98.22	L21B
ATOM	6402	C	TYR	51	60.751	11.251	-1.254	1.00	78.65	L21B
ATOM	6403	O	TYR	51	61.310	10.221	-0.891	1.00	80.21	L21B
ATOM	6404	N	GLU	52	59.942	11.949	-0.470	1.00	79.50	L21B
ATOM	6405	CA	GLU	52	59.763	11.598	0.928	1.00	80.88	L21B
ATOM	6406	CB	GLU	52	58.756	10.452	1.052	1.00	84.81	L21B
ATOM	6407	CG	GLU	52	57.474	10.696	0.252	1.00	91.28	L21B
ATOM	6408	CD	GLU	52	56.273	9.900	0.749	1.00	94.35	L21B
ATOM	6409	0E1	GLU	52	55.551	9.333	-0.097	1.00	96.91	L21B
ATOM	6410	0E2	GLU	52	56.043	9.846	1.978	1.00	97.80	L21B
ATOM	6411	C	GLU	52	61.119	11.191	1.496	1.00	79.08	L21B
ATOM	6412	O	GLU	52	61.477	10.020	1.495	1.00	78.80	L21B
ATOM	6413	N	VAL	53	61.856	12.192	1.967	1.00	77.54	L21B
ATOM	6414	CA	VAXj	53	ύ j . ú v	-i η η o o	2 Λ Λ C.	1.00	75 SA	L21B
ATOM	6415	CB	VAL	53	63.293	11.922	3.981	1.00	76.57	L21B
ATOM	6416	CG1	VAL	53	62.286	12.866	4.630	1.00	76.93	L21B
ATOM	6417	CG2	VAL	53	63.040	10.470	4.380	1.00	78.24	L21B
ATOM	6418	C	VAL	53	64.137	11.017	1.839	1.00	72.99	L21B
ATOM	6419	0	VAL	53	65.296	11.298	1.555	1.00	72.93	L21B
ATOM	6420	N	SER	54	63.623	9.807	1.638	1.00	70.73	L21B
ATOM	6421	CA	SER	54	64.491	8.664	1.383	1.00	69.14	L21B
ATOM	6422	CB	SER	54	64.597	7.798	2.641	1.00	67.96	L21B
ATOM	6423	OG	SER	54	63.409	7.057	2.8 62	1.00	66.01	L21B
ATOM	6424	C	SER	54	64.110	7.774	0.205	1.00	68.64	L21B
ATOM	6425	O	SER	54	64.851	6.858	-0.132	1.00	68.13	L21B
ATOM	6426	N	ASN	55	62.975	8.030	-0.430	1.00	68.81	L21B
ATOM	6427	CA	ASN	55	62.484	7.095	-1.435	1.00	70.32	L21B
ATOM	6428	CB	ASN	55	60.962	7.070	-1.418	1.00	68.63	L21B
ATOM	6429	CG	ASN	55	60.417	6.256	-0.273	1.00	66.99	L21B
ATOM	6430	OD1	ASN	55	60.253	6.756	0.840	1.00	65.31	L21B
ATOM	6431	ND2	ASN	55	60.143	4.981	-0.536	1.00	67.92	L21B
ATOM	6432	C	ASN	55	62.974	7.353	-2.850	1.00	72.09	L21B
ATOM	6433	O	ASN	55	63.184	8.494	-3.242	1.00	72.67	L21B
ATOM	6434	N	ARG	56	63.143	6.279	-3.614	1.00	74.41	L21B
ATOM	6435	CA	ARG	56	63.667	6.376	-4.969	1.00	78.24	L21B
ATOM	6436	CB	ARG	56	64.995	5.619	-5.070	1.00	78.52	L21B
ATOM	6437	CG	ARG	56	65.465	5.352	-6.488	1.00	79.19	L21B
ATOM	6438	CD	ARG	56	66.854	4.744	-6.501	1.00	81.29	L21B
ATOM	6439	NE	ARG	56	66.905	3.448	-5.831	1.00	85.09	L21B
ATOM	6440	CZ	ARG	56	67.379	3.257	-4.602	1.00	87.03	L218
ATOM	6441	NH1	ARG	56	67.382	2.036	-4.078	1.00	89.77	L21B
ATOM	6442	NH2	ARG	56	67.846	4.281	-3.897	1.00	87.54	L21B
ATOM	6443	C	ARG	56	62.700	5.845	-6.025	1.00	78.99	L21B
ATOM	6444	O	ARG	56	62.260	4.700	-5.958	1.00	81.35	L21B
ATOM	6445	N	PRO	57	62.361	6.679	-7.022	1.00	78.11	L21B
ATOM	6446	CD	PRO	57	62.335	8.145	-6.931	1.00	74.41	L21B
ATOM	6447	CA	PRO	57	61.659	6.211	-8.222	1.00	80.05	L21B
ATOM	6448	CB	PRO	57	61.704	7.410	-9.177	1.00	75.32	L21B
ATOM	6449	CG	PRO	57	62.227	8.580	-8.372	1.00	73.32	L21B
ATOM	6450	C	PRO	57	62.341	4.997	-8.834	1.00	82.95	L21B
ATOM	6451	O	PRO	57	63.301	4.476	-8.279	1.00	85.80	L21B
ATOM	6452	N	SER	58	61.840	4.549	-9.980	1.00	84.28	L21B
ATOM	6453	CA	SER	58	62.325	3.322	-10.595	1.00	85.65	L21B
ATOM	6454	CB	SER	58	61.282	2.768	-11.564	1.00	86.16	L21B
ATOM	6455	OG	SER	58	60.341	1.955	-10.881	1.00	86.06	L21B
ATOM	6456	C	SER	58	63.660	3.471	-11.323	1.00	86.71	L21B
ATOM	6457	O	SER	58	64.612	2.751	-11.028	1.00	87.93	L21B
ATOM	6458	N	GLY	59	63.733	4.397	-12.272	1.00	87.65	L21B

ooaooooonaoon aooonoaoonooozoozsoaooooaonaoooozoooooaooonnnaonoonooozooooo

ATOM	6459 CA	GLY	59	64.947	4.547 -13.056 1.00	87.89	L21B
ATOM	6460 C	GLY	59	66.181	4.868	-12.229	1.00	88.35	L21B
ATOM	6461 0	GLY	59	67.286	4.431	-12.552	1.00	88.22	L21B
ATOM	64 62 N	VAL	60	66.002	5.628	-11.156	1.00	89.24	L21B
ATOM	6463 CA	VAL	60	67.131	6.077	-10.355	1.00	90.52	L21B
ATOM	6464 CB	VAL	60	66.649	6.943	-9.176	1.00	90.94	L21B
ATOM	6465 CG1	VAL	60	67.830	7.355	-8.309	1.00	90.92	L21B
ATOM	6466 CG2	VAL	60	65.926	8.165	-9.698	1.00	89.49	L21B
ATOM	6467 C	VAL	60	67.965	4.917	-9.820	1.00	90.98	L21B
ATOM	6468 0	VAL	60	67.431	3.962	-9.263	1.00	90.77	L21B
ATOM	6469 N	SER	61	69.279	5.020	-10.000	1.00	92.18	L21B
ATOM	6470 CA	SER	61	70.220	3.994	-9.562	1.00	93.58	L21B
ATOM	6471 CB	SER	61	71.616	4.292	-10.126	1.00	93.45	L21B
ATOM	6472 OG	SER	61	72.558	3.294	-9.762	1.00	93.35	L21B
ATOM	6473 C	SER	61	70.284	3.911	-8.038	1.00	94.34	L21B

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento do mesmo que se liga a uma superfície de PCSK9 humana, caracterizado pelo fato de que compreende:

   um polipeptídeo de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 308 ou a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 368; a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; e a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180; e um polipeptídeo de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162; e a a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 395.
2. 2. Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo de cadeia pesada compreende um domínio variável da cadeia pesada compreendendo o resíduo 1 a 115 da SEQ ID NO: 298, e o polipeptídeo de cadeia leve compreende um domnínio variável da cadeia leve compreendendo o resíduo 1 ao resíduo 109 de SEQ ID NO: 297.
3. 3. Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ainda compreender a sequência constante de cadeia leve de SEQ ID NO: 156 e a sequência constante de cadeia pesada de SEQ ID NO: 154.
4. 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica é administrada antes de, simultaneamente a, ou subsequentemente com a administração de pelo menos um outro agente terapêutico, em que opcionalmente o outro

   Petição 870180052004, de 18/06/2018, pág. 10/12 agente é uma estatina.
6. 6. Kit para tratamento de desordens relacionadas com colesterol, caracterizado pelo fato de compreender a composição como definida na reivindicação 4.

   5
7. 7. Uso de um anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para a diminuição do colesterol do soro.
8. 8. Uso de um anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo
9. 10 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição associada com níveis de soro de colesterol em um paciente.