ES2808660T3 - Proteínas de unión a antígeno para proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) - Google Patents

Proteínas de unión a antígeno para proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) Download PDF

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Abstract

Una proteína de unión a antígeno, donde dicha proteína de unión a antígeno (i) comprende (a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 461, 465 y 485, y (b) un dominio variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 459, 463 y 483; (ii) comprende la secuencia de CDRL1, CDRL2 y CDRL3 de SEQ ID NOs 461, 465 o 485, respectivamente, y la secuencia de CDRH1, CDRH2 y CDRH3 de SEQ ID NOs: 459, 463 o 483, respectivamente, donde los CDRs se identifican mediante la definición de Kabat, la definición de Chothia, la definición AbM o la definición de contacto; o (iii) comprende una secuencia de CDRL1, CDRL2 y CDRL3 codificada por un ácido nucleico que hibrida selectivamente con el ácido nucleico que codifica la secuencia de CDRL1, CDRL2 y CDRL3 de SEQ ID NOs: 461, 465 o 485, respectivamente; y una secuencia de CDRH1, CDRH2 y CDRH3 codificada por un ácido nucleico que hibrida selectivamente con el ácido nucleico que codifica la secuencia de CDRH1, CDRH2 y CDRH3 de SEQ ID NOs: 459, 463 o 483, respectivamente, donde los CDRs se identifican mediante la definición de Kabat, la definición de Chothia, la definición AbM o la definición de contacto; donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9 humana, y donde la proteína de unión a antígeno es una proteína de unión a antígeno neutralizante de LDLR competitiva.

Description

DESCRIPCIÓN
Proteínas de unión a antígeno para proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9)
Campo de la invención
La presente invención se refiere a proteínas de unión a antígeno que se unen a la proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) y a métodos para usar y preparar las proteínas de unión a antígeno.
Antecedentes de varias realizaciones
La proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) es una proteasa de serina implicada en la regulación de los niveles de la proteína del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) (Horton et al., 2007; Seidah y Prat, 2007). Los experimentos in vitro han mostrado que la adición de PCSK9 a células HepG2 disminuye los niveles de LDLR de la superficie celular (Benjannet et al., 2004; Lagace et al., 2006; Maxwell et al., 2005; Park et al., 2004). Los experimentos con ratones han mostrado que el incremento en los niveles de proteína PCSK9 disminuye los niveles de proteína LDLR en el hígado (Benjannet et al., 2004; Lagace et al., 2006; Maxwell et al., 2005; Park et al., 2004), mientras los ratones con PCSK9 inactivada tienen niveles incrementados de LDLR en el hígado (Rashid et al., 2005). Además, se han identificado varias mutaciones en PCSK9 humana que resultan bien en niveles incrementados o disminuidos de LDL plasmático (Kotowski et al., 2006; Zhao et al., 2006). Se ha mostrado que PCSK9 interacciona directamente con la proteína LDLR, experimentando endocitosis junto al LDLR, y con coinmunofluorescencia con el LDLR a lo largo de la ruta endosomal (Lagace et al., 2006). No se ha observado la degradación del LDLR por PCSK9 y es incierto el mecanismo mediante el cual disminuye los niveles extracelulares de proteína LDLR.
PCSK9 es una prohormona-proproteína convertasa en la familia de la subtilisina (S8) de proteasas de serina (Seidah et al., 2003). Los seres humanos tienen nueve prohormona-proproteína convertasas que pueden dividirse entre las subfamilias S8A y S8B (Rawlings et al., 2006). La furina, PC1/PC3, PC2, PACE4, PC4, PC5/PC6 y PC7/PC8/LPC/SPC7 se clasifican en la subfamilia S8B. Las estructuras de cristal y RMN de los diferentes dominios de furina y PC1 de ratón revelan pro-dominios y dominios catalíticos semejantes a subtilisina, y un dominio P directamente C-terminal respecto al dominio catalítico (Henrich et al., 2003; Tangrea et al., 2002). Tomando como base la similitud en la secuencia de aminoácidos en esta subfamilia, se predice que los siete miembros tienen estructuras similares (Henrich et al., 2005). SKI-1/S1P y PCSK9 se clasifican en la subfamilia S8A. Las comparaciones de secuencias con estas proteínas también sugieren la presencia de pro-dominios y dominios catalíticos semejantes a subtilisina (Sakai et al., 1998; Seidah et al., 2003; Seidah et al., 1999). En estas proteínas, la secuencia de aminoácidos C-terminal respecto al dominio catalítico es más variables y no sugiere la presencia de un dominio P.
Las prohormona-proproteína convertasas se expresan como zimógenos y maduran a lo largo de un proceso con múltiples etapas. La función del pro-dominio en este proceso es doble. El pro-dominio actúa en primer lugar como una chaperona y se requiere para el plegamiento apropiado del dominio catalítico (Ikemura et al., 1987). Una vez se pliega el dominio catalítico, se produce la autocatálisis entre el pro-dominio y el dominio catalítico. Después de esta reacción de escisión inicial, el pro-dominio permanece unido al dominio catalítico donde actúa como un inhibidor de la actividad catalítica (Fu et al., 2000). Cuando las condiciones son correctas, la maduración continúa con un segundo evento autocatalítico en un sitio en el pro-dominio (Anderson et al., 1997). Después de que ocurre este segundo evento de escisión, el pro-dominio y el dominio catalítico se disocian, dando lugar a una proteasa activa. La autocatálisis del zimógeno de PCSK9 ocurre entre Gln152 y Ser153 (VFAQ/SIP) (Naureckiene et al., 2003), y se ha mostrado que se requiere para su secreción de las células (Seidah et al., 2003). No se ha observado un segundo evento autocatalítico en un sitio en el pro-dominio de PCSK9. PCSK9 purificada está compuesta por dos especies que pueden separarse por SDS-PAGE no reductora; el pro-dominio a 17 Kd, y los dominios catalítico más C-terminal a 65 Kd. PCSK9 no se ha aislado sin su pro-dominio inhibidor, y las medidas de la actividad catalítica de PCSK9 han sido variables (Naureckiene et al., 2003; Seidah et al., 2003).
Resumen de varias realizaciones
En la siguiente parte de esta descripción, el uso de la palabra 'invención' y/o 'realización', y/o la presentación de características como opcionales o preferibles, no debe interpretarse de manera que se busque protección más allá del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En algunas realizaciones, la invención comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a PCSK9 que comprende:
A) una o más regiones determinantes de la complementariedad de cadena pesada (CDRH) seleccionadas del grupo que consiste en: (i) una CDRH1 de una CDRH1 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71,72, 67, 87, 58, 52, 51,53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91,64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60; (ii) una CDRH2 de una CDRH2 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60; (iii) una CDRH3 de una CDRH3 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60; y (iv) una CDRH de (i), (ii), y (iii) que contiene una o más sustituciones, deleciones o inserciones de aminoácidos de no más de 4 aminoácidos; B) una o más regiones determinantes de la complementariedad de cadena ligera (CDRL) seleccionadas del grupo que consiste en: (i) una CDRL1 de una CDRL1 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46; (ii) una CDRL2 de una CDRL2 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46; (iii) una CDRL3 de una CDRL3 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31,32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46; y (iv) una CDRL de (i), (ii), y (iii) que contiene una o más sustituciones, deleciones o inserciones de aminoácidos de no más de 4 aminoácidos; o C) una o más CDRH de cadena pesada de A) y una o más CDRL de cadena ligera de B). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada comprende al menos una CDRH de A) y al menos una CDRL de B). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada comprende al menos dos CDRH de A) y al menos dos CDRL de B). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada comprende dichas CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 y CDRL3. En algunas realizaciones, la CDRH de A) se selecciona de al menos una del grupo que consiste en: (i) una secuencia de aminoácidos de CDRH1 seleccionada de la CDRH1 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 67, 79, 89, y 49; (ii) una secuencia de aminoácidos de CDRH2 seleccionada de la CDRH2 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 67, 79, 89, y 49; (iii) una secuencia de aminoácidos de CDRH3 seleccionada de la CDRH3 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 67, 79, 89, y 49; y (iv) una CDRH de (i), (ii), y (iii) que contiene una o más sustituciones, deleciones o inserciones de aminoácidos de no más de 2 aminoácidos. Además, la CDRL de B) se selecciona de al menos una del grupo que consiste en: (i) una secuencia de aminoácidos de CDRL1 seleccionada de la CDRL1 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 12, 35, 32, y 23; (ii) una secuencia de aminoácidos de CDRL2 seleccionada de la CDRL2 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 12, 35, 32, y 23; (iii) una secuencia de aminoácidos de CDRL3 seleccionada de la CDRL3 en una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 12, 35, 32, y 23; y (iv) una CDRL de (i), (ii), y (iii) que contiene una o más sustituciones, deleciones o inserciones de aminoácidos de no más de 2 aminoácidos; o C) una o más CDRH de cadena pesada de A) y una o más CDRL de cadena ligera de B. En algunas realizaciones, la CDRH de A) se selecciona de al menos una del grupo que consiste en: (i) una secuencia de aminoácidos de CDRH1 de la secuencia de aminoácidos de CDRH1 en SEQ ID NO: 67; (ii) una secuencia de aminoácidos de CDRH2 de la secuencia de aminoácidos de CDRH2 en SEQ ID NO: 67; (iii) una secuencia de aminoácidos de CDRH3 de la secuencia de aminoácidos de CDRH3 en SEQ ID NO: 67; y (iv) una CDRH de (i), (ii), y (iii) que contiene una o más sustituciones, deleciones o inserciones de aminoácidos de no más de 2 aminoácidos; dicha CDRL de B) se selecciona de al menos una del grupo que consiste en: (i) una secuencia de aminoácidos de CDRL1 de la secuencia de aminoácidos de CDRL1 en SEQ ID NO: 12; (ii) una secuencia de aminoácidos de CDRL2 de la secuencia de aminoácidos de CDRL2 en SEQ ID NO: 12; (iii) una secuencia de aminoácidos de CDRL3 de la secuencia de aminoácidos de CDRL3 en SEQ ID NO: 12; y (iv) una CDRL de (i), (ii), y (iii) que contiene una o más sustituciones, deleciones o inserciones de aminoácidos de no más de 2 aminoácidos; o C) una o más CDRH de cadena pesada de A) y una o más CDRL de cadena ligera de B). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende A) una CDRH1 de la secuencia de CDRH1 en SEQ ID NO: 67, una CDRH2 de la secuencia de CDRH2 en SEQ ID nO: 67, y una CDRH3 de la secuencia de CDRH3 en SEQ ID NO: 67, y B) una CDRL1 de la secuencia de CDRL1 en SEQ ID NO: 12, una CDRL2 de la secuencia de CDRL2 en SEQ iD NO: 12, y una CDRL3 de la secuencia de CDRL3 en SEQ ID NO: 12. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende una región variable de cadena pesada (VH) que tiene al menos 80% de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60, y/o una región variable de cadena ligera (VL) que tiene al menos 80% de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46. En algunas realizaciones, la VH tiene al menos 90% de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91,64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60, y/o la VL tiene al menos 90% de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46. En algunas realizaciones, la VH se selecciona del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60, y/o la VL se selecciona del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une específicamente a un epítopo al que se une cualquiera de las ABP descritas en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a PCSK9, en la que la proteína de unión a antígeno comprende: A) una o más CDR de cadena pesada (CDRH) seleccionadas de al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRH1 con al menos 80% de identidad de secuencia con una CDRH1 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60; (ii) una CDRH2 con al menos 80% de identidad de secuencia con una CDRH2 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60; y (iii) una CDRH3 con al menos 80% de identidad de secuencia con una CDRH3 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60; B) una o más CDR de cadena ligera (CDRL) seleccionadas de al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRL1 con al menos 80% de identidad de secuencia con una CDRL1 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46; (ii) una CDRL2 con al menos 80% de identidad de secuencia con una CDRL2 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46; y (iii) una CDRL3 con al menos 80% de identidad de secuencia con una CDRL3 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46; o C) una o más CDRH de cadena pesada de A) y una o más CDRL de cadena ligera de B). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende: A) una o más CDRH seleccionadas de al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRH1 con al menos 90% de identidad de secuencia con una CDRH1 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60; (ii) una Cd Rh2 con al menos 90% de identidad de secuencia con una c DrH2 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60; y (iii) una CDRH3 con al menos 90% de identidad de secuencia con una CDRH3 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 74, 85, 71,72, 67, 87, 58, 52, 51,53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91,64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60; B) una o más CDRL seleccionadas de al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRL1 con al menos 90% de identidad de secuencia con una CDRL1 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46; (ii) una CDRL2 con al menos 90% de identidad de secuencia con una CDRL2 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46; y (iii) una c DrL3 con al menos 90% de identidad de secuencia con una CDRL3 en una de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 26, 28, 30, 31,32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46; o C) una o más CDRH de cadena pesada de A) y una o más CDRL de cadena ligera de B).
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a PCSK9, la proteína de unión a antígeno comprende: A) una región determinante de la complementariedad de cadena pesada (CDRH) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRH3 seleccionada entre las CDRH3 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 67, 79 y 49, (ii) una CDRH3 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRH3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 (SEQ ID NO: 404), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en D, A, R, y ningún aminoácido, X2 se selecciona del grupo que consiste en Y, I, G, y ningún aminoácido, X3 se selecciona del grupo que consiste en D, A, G, y ningún aminoácido, X4 se selecciona del grupo que consiste en F, A, L, y ningún aminoácido, X5 se selecciona del grupo que consiste en W, L, A, y ningún aminoácido, X6 se selecciona del grupo que consiste en S, Y, A, y ningún aminoácido, X7 se selecciona del grupo que consiste en A, Y, R, y ningún aminoácido, X8 se selecciona del grupo que consiste en Y, P, y ningún aminoácido, X9 se selecciona del grupo que consiste en Y, G, y ningún aminoácido, X10 se selecciona del grupo que consiste en D, G, y ningún aminoácido, X11 se selecciona del grupo que consiste en A, M, y ningún aminoácido, X12 se selecciona del grupo que consiste en F, D, y ningún aminoácido, X13 se selecciona del grupo que consiste en D, V, y ningún aminoácido, X14 se selecciona del grupo que consiste en V y ningún aminoácido; B) una región determinante de la complementariedad de cadena ligera (CDRL) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRL3 seleccionada entre las CDRL3 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 12, 35 y 23, (ii) una CDRL3 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRL3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRL3 seleccionada del grupo que consiste en: X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11 (SEQ ID NO: 405), donde X1 se selecciona del grupo que consiste en Q y G, X2 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A, y ningún aminoácido, X3 se selecciona del grupo que consiste en Y, ningún aminoácido, y W, X4 se selecciona del grupo que consiste en D y ningún aminoácido, X5 se selecciona del grupo que consiste en S y ningún aminoácido, X6 se selecciona del grupo que consiste en S y ningún aminoácido, X7 se selecciona del grupo que consiste en L, T, y ningún aminoácido, X8 se selecciona del grupo que consiste en ningún aminoácido, A, y S, X9 se selecciona del grupo que consiste en ningún aminoácido, G, A, y V, X10 se selecciona del grupo que consiste en ningún aminoácido, S, Y, y V, X11 se selecciona del grupo que consiste en ningún aminoácido y V.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que comprende una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, 46, y algunas combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une específicamente a un epítopo al que se une al menos una de las proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada comprende además una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: 74, 85, 71,72, 67, 87, 58, 52, 51,53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, 60, y algunas combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos de la ABP se selecciona del grupo que consiste en SEQ ID NO: 12, 35, 23, y alguna combinación de éstas. En algunas realizaciones, la cadena pesada de la ABP comprende una CDRH3 de SEQ ID NO: 67, una CDRH2 de SEQ ID NO: 67, y una CDRH1 de SEQ ID NO: 67, y dicha cadena ligera comprende una CDRL3 de SEQ ID NO: 12, una CDRL2 de SEQ ID NO: 12, y una CDRL1 de SEQ ID NO: 12. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multiespecífico, o un fragmento de anticuerpo de éste. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un fragmento Fab, un fragmento Fab', un fragmento F(ab')2 , un fragmento Fv, un fragmento divalente, o una molécula de anticuerpo de cadena única. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un anticuerpo humano. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es del tipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es del tipo IgG4 o IgG2. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada se acopla a un grupo marcador. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada compite para la unión a PCSK9 con una proteína de unión a antígeno descrita en la presente memoria. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multiespecífico, o un fragmento de anticuerpo de éste. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada es un fragmento Fab, un fragmento Fab', un fragmento F(ab')2, un fragmento Fv, un fragmento divalente, o una molécula de anticuerpo de cadena única. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada se acopla a un grupo marcador. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada reduce la unión de PCSK9 a LDLR. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada la proteína de unión a antígeno disminuye una cantidad de LDL presente en un sujeto cuando se administra al sujeto. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada disminuye una cantidad de colesterol sérico presente en un sujeto cuando se administra al sujeto. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno aislada incrementa una cantidad de LDLR presente en un sujeto cuando se administra al sujeto.
En algunos aspectos, la invención comprende un vector que comprende una molécula de ácido nucleico como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, la invención comprende una célula huésped que comprende una molécula de ácido nucleico como se describe en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que compite para la unión a PCSK9 con una proteína de unión a antígeno descrita en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende una molécula de ácido nucleico que codifica la proteína de unión a antígeno según se describe en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende al menos una proteína de unión a antígeno descrita en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para el tratamiento o prevención de una afección asociada con niveles elevados de colesterol sérico en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada descrita en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para la inhibición de la unión de PCSK9 a LDLR en un sujeto que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno descrita en la presente memoria,
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno que se une selectivamente a PCSK9, en el que la proteína de unión a antígeno se une a PCSK9 con una Kd que es menor que 100 pM.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para el tratamiento o prevención de una afección asociada con niveles elevados de colesterol sérico en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada descrita en la presente memoria simultáneamente o secuencialmente con un agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para la disminución del nivel de colesterol sérico en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada como se describe en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para la disminución del nivel de colesterol sérico en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada como se describe en la presente memoria, simultáneamente o secuencialmente con un agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para el incremento del nivel de proteína LDLR en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada como se describe en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para el incremento de los niveles de proteína LDLR en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada como se describe en la presente memoria simultáneamente o secuencialmente con un agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR.
En algunos aspectos, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende una ABP como se describe en la presente memoria y un agente que eleva la disponibilidad de los niveles de proteína LDLR. En algunas realizaciones, el agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR comprende estatina. En algunas realizaciones, la estatina se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, y alguna combinación de éstas.
En algún aspecto, la invención comprende un método para preparar la proteína de unión a antígeno como se describe en la presente memoria, que comprende la etapa de preparar dicha proteína de unión a antígeno a partir de una célula huésped que secreta dicha proteína de unión a antígeno.
En algún aspecto, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende al menos una proteína de unión a antígeno como se describe en la presente memoria y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un agente activo adicional. En algunas realizaciones, dicho agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste en un radioisótopo, radionúclido, una toxina, o un terapéutico y un grupo quimioterapéutico.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para el tratamiento o prevención de una afección asociada con un nivel elevado de colesterol sérico en un paciente. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, la afección es hipercolesterolemia.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para la inhibición de la unión de PCSK9 a LDLR en un paciente que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno según se describe en la presente memoria.
En algún aspecto, la invención comprende una proteína de unión a antígeno que se une a PCSK9 con una Kd que es menor que 100 pM. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une con una Kd que es menor que 10 pM. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une con una Kd que es menor que 5 pM.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para el tratamiento o prevención de una afección asociada con niveles elevados de colesterol sérico en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada descrita en la presente memoria simultáneamente o secuencialmente con un agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR. En algunas realizaciones, el agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR comprende una estatina. En algunas realizaciones, la estatina se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, y alguna combinación de éstas.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para la disminución del nivel de colesterol sérico en un sujeto. El método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada como se describe en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para la disminución de los niveles de colesterol sérico en un sujeto que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada, como se describe en la presente memoria, simultáneamente o secuencialmente con un agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR. En algunas realizaciones, el agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR comprende una estatina. En algunas realizaciones, la estatina se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, y alguna combinación de éstas.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para el incremento de los niveles de proteína LDLR en un sujeto mediante la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada como se proporciona en la presente memoria.
En algunos aspectos, la invención comprende un método para el incremento de los niveles de proteína LDLR en un sujeto mediante la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de al menos una proteína de unión a antígeno aislada, como se describe en la presente memoria, simultáneamente o secuencialmente con un agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR. En algunas realizaciones, el agente que eleva la disponibilidad de los niveles de proteína LDLR comprende una estatina. En algunas realizaciones, la estatina se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, y alguna combinación de éstas.
En algunos aspectos, la invención comprende un anticuerpo neutralizante que se une a PCSK9 y reduce un efecto de disminución del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) de PCSK9 en LDLR. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une específicamente a PCSK9. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une al dominio catalítico de PCSK9. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a un epítopo en los residuos 31-447 de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a PCSK9 que tiene una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a SEQ ID NO: 3.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno neutralizante que se une a PCSK9, en la que la proteína de unión a antígeno se une a PCSK9 en una localización en los residuos 31-447 de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, cuando la proteína de unión a antígeno se une a PCSK9, el anticuerpo está posicionado 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9; S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, Q382, W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, Q387, S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, o Q382. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 5 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, o S381. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 5 angstroms o menos de al menos dos de los residuos siguientes de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, o S381. En algunas realizaciones, el anticuerpo está a 5 angstroms o menos de al menos cuatro de los residuos siguientes de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, o S381. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, o Q387. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 5 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, o G384. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 5 angstroms o menos de al menos dos de los residuos siguientes de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, o G384. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 5 angstroms o menos de al menos cuatro de los residuos siguientes de PCSK9: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, o G384. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 5 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, o F379. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 5 angstroms o menos de al menos dos de los residuos siguientes de PCSK9: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, o F379. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 5 angstroms o menos de al menos cuatro de los residuos siguientes de PCSK9: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, o F379.
En algunos aspectos, la invención comprende un anticuerpo neutralizante que se une a PCSK9, en el que el anticuerpo se une a PCSK9 y reduce la probabilidad de que PCSK9 se una a LDLR.
En algunas realizaciones, se contempla un anticuerpo o molécula de unión a antígeno que se une a PCSK9. El anticuerpo se une a PCSK9 en una localización en los residuos 31-447 de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo o molécula de unión a antígeno, cuando se une a PCSK9, está posicionado 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de pCs K9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, Q382, W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, Q387, S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378.
En algunas realizaciones, se proporciona un anticuerpo o molécula de unión a antígeno aislado que bloquea la unión de un anticuerpo de PCSK9 en 8 angstroms de un residuo de PCSK9. En algunas realizaciones, el residuo de PCSK9 se selecciona de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, Q382, W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, Q387, S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378.
En algunas realizaciones, se proporciona un anticuerpo o molécula de unión a antígeno aislado que se une a PCSK9 en una localización que se superpone con una localización en la que LDLR se une a PCSK9. En algunas realizaciones, la localización en la LDLR se une a PCSK9 incluye al menos un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, y S381.
En algunas realizaciones, se proporciona un anticuerpo o molécula de unión a antígeno aislado que se une a PCSK9. En algunas realizaciones, el anticuerpo o molécula de unión a antígeno reduce la probabilidad de que EGFa se unirá a PCSK9 en 8 angstroms de al menos uno de los residuos siguientes en PCSK9: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, o Q382.
En algunas realizaciones, se proporciona un anticuerpo, proteína de unión a antígeno, o molécula de unión a antígeno que se une a una superficie de PCSK9 que se superpone con una superficie a la que se une EGFa, se une Ab 21B12, y/o se une 31H4. En algunas realizaciones, se proporciona un anticuerpo, proteína de unión a antígeno, o molécula de unión a antígeno que se une a PCSK9 de una manera que es similar a la representada en las figuras.
En algunas realizaciones, las realizaciones anteriores son anticuerpos o proteínas de unión a antígeno neutralizantes. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no es LDLR o un fragmento de éste (tal como EGFa).
En algunos aspectos, la invención comprende un anticuerpo neutralizante aislado, en el que cuando el anticuerpo se une a PCSK9, el anticuerpo está posicionado 8 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: T468, R469, M470, A471, T472, R496, R499, E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540, P541, A542, E543, H565, W566, E567, V568, E569, R592, E593, S465, G466, P467, A473, I474, R476, G497, E498, M500, G504, K506, L507, V508, A511, N513, A514, G516, V536, T538, A539, A544, T548, D570, L571, H591, A594, S595, y H597 de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo está posicionado 5 angstroms o menos de al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9: T468, R469, M470, A471, T472, R496, R499, E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540, P541, A542, E543, H565, W566, E567, V568, E569, R592, y E593 de SEQ ID NO: 3.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada. La proteína de unión a antígeno comprende: A) una CDRH1 de la secuencia de CDRH1 en SEQ ID NO: 89, una CDRH2 de la secuencia de CDRH2 en SEQ ID NO: 89, y una CDRH3 de la secuencia de CDRH3 en SEQ ID NO: 89, y B) una CDRL1 de la secuencia de CDRL1 en SEQ ID NO: 32, una CDRL2 de la secuencia de CDRL2 en SEQ ID NO: 32, y una CDRL3 de la secuencia de CDRL3 en SEQ ID NO: 32.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a una proteína PCSK9 de SEQ ID NO: 1, en el que la unión entre dicha proteína de unión a antígeno aislada y una proteína PCSK9 variante es menos del 50% de la unión entre la proteína de unión a antígeno aislada y la proteína PCSK9 de SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, la proteína PCSK9 variante comprende al menos una mutación de un residuo en una posición seleccionada del grupo que consiste en o comprende 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521, y 554, como se muestra en SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, la al menos una mutación se selecciona del grupo que comprende o consiste en R207E, D208R, E181R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R, A390R, A413R, y E582R. En algunas realizaciones, la al menos una mutación se selecciona del grupo que consiste en D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311 R, D313R, D337R, R519E, H521 R, y Q554R.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno que se une a una proteína PCSK-9 de SEQ ID NO: 303 de una primera manera y que se une a una variante de PCSK9 de una segunda manera. La variante de PCSK9 tiene al menos una mutación puntual en una posición seleccionada del grupo que comprende o consiste en: 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521, y 554 de SEQ ID No : 303 y/o s Eq iD NO: 1. En algunas realizaciones, la primera manera comprende una primera EC50, una primera Bmax, o una primera EC50 y una primera Bmax. En algunas realizaciones, la segunda manera comprende una segunda EC50, una segunda Bmax, o una segunda EC50 y una segunda Bmax. El valor para la primera manera es diferente del valor para la segunda manera. En algunas realizaciones, la primera manera comprende una primera EC50, en la que la segunda manera implica una segunda EC50, y en la que la mutación puntual se selecciona del grupo que consiste en o comprende: R207E, D208R, E181 R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351 R, A390R, A413R, y E582R. En algunas realizaciones, la primera EC50 es al menos 20% diferente de la segunda EC50. En algunas realizaciones, la primera EC50 es al menos 50% diferente de la segunda EC50. En algunas realizaciones, la segunda EC50 es un valor numérico mayor que la primera EC50. En algunas realizaciones, la primera EC50 se determina por un ensayo de unión a lecho múltiple. En algunas realizaciones, la segunda EC50 es mayor que 1 um. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno es una proteína de unión a antígeno neutralizante. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno neutralizante es una proteína de unión a antígeno neutralizante competitiva. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno neutralizante es una proteína de unión a antígeno neutralizante no competitiva. En algunas realizaciones, la primera manera comprende una primera Bmax y la segunda manera comprende una segunda Bmax que es diferente de la primera Bmax. La variante de PCSK9 tiene al menos una mutación puntual seleccionada del grupo que consiste en o comprende: D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R, y Q554R. En algunas realizaciones, la segunda Bmax es aproximadamente 10% de la primera Bmax. En algunas realizaciones, la primera Bmax es al menos 20% diferente de la segunda Bmax. En algunas realizaciones, la primera Bmax es al menos 50% diferente de la segunda Bmax.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a una proteína PCSK9 de SEQ ID NO: 3, en la que el epítopo de la proteína de unión a antígeno incluye al menos uno de los aminoácidos siguientes de SEQ ID NO: 1: 207, 208, 181, 185, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311,313, 337, 519, 521, y 554.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno neutralizante aislada que se une a una proteína PCSK9 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, en el que la proteína de unión a antígeno neutralizante disminuye el efecto de disminución de LDLR de PCSK9 en LDLR. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno es una proteína de unión a antígeno neutralizante de LDLR no competitiva. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno es una proteína de unión a antígeno neutralizante de LDLR competitiva.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada, en la que dicha proteína de unión a antígeno comprende: A) una CDRH1 de la secuencia de CDRH1 en SEQ ID NO: 49, una CDRH2 de la secuencia de CDRH2 en SEQ iD NO: 49, y una CDRH3 de la secuencia de CDRH3 en SEQ ID NO: 49, y B) una CDRL1 de la secuencia de CDRL1 en SEQ ID NO: 23, una CDRL2 de la secuencia de CDRL2 en SEQ ID NO: 23, y una CDRL3 de la secuencia de CDRL3 en SEQ ID NO: 23.
En algunos aspectos, la invención comprende una composición que comprende una proteína PCSK9 cristalizada y una proteína de unión a antígeno que se une a PCSK9. La composición comprende la proteína PCSK9 cristalizada es tal que la estructura tridimensional de la proteína PCSK9 puede determinarse hasta una resolución de aproximadamente 2,2 angstroms o mejor. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno es un anticuerpo o un fragmento de éste.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína PCSK9 cristalizada y al menos una sección EGFa de una proteína LDLR, en la que la sección EGFa de una proteína LDLR es unida por una proteína PCSK9, en la que dicha proteína PCSK9 cristalizada es tal que la estructura tridimensional de la proteína PCSK9 puede determinarse hasta una resolución de aproximadamente 2,2 angstroms o mejor. En algunas realizaciones, el modelo molecular está en un medio legible por ordenador.
En algunos aspectos, la invención comprende el uso de una proteína de unión a antígeno como se describe en la presente memoria, en la preparación de un medicamento para la disminución del colesterol sérico.
En algunos aspectos, la invención comprende el uso de una proteína de unión a antígeno como se describe en la presente memoria, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una afección asociada con niveles elevados de colesterol sérico en un sujeto.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a PCSK9, la proteína de unión a antígeno comprende: A) una región determinante de la complementariedad de cadena pesada (CDRH) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRH1 seleccionada entre las CDRH1 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 67, 79, 89 y 49, (ii) una CDRH1 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRH1 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRH1 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10 (SeQ ID NO: 406), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en G, X2 se selecciona del grupo que consiste en Y, F y G, X3 se selecciona del grupo que consiste en T y S, X4 se selecciona del grupo que consiste en L y F, X5 se selecciona del grupo que consiste en T, S y N, X6 se selecciona del grupo que consiste en S y A, X7 se selecciona del grupo que consiste en Y y F, X8 se selecciona del grupo que consiste en G, S y Y, X9 se selecciona del grupo que consiste en I, M y W, X10 se selecciona del grupo que consiste en S, N y H, B) una región determinante de la complementariedad de cadena ligera (CDRL) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRL1 seleccionada entre las CDRL1 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 12, 32, 35 y 23, (ii) una CDRL1 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRL3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una una secuencia de aminoácidos CDRL1 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 (SEQ ID NO: 407), donde X1 se selecciona del grupo que consiste en T y ningún aminoácido, X2 se selecciona del grupo que consiste en G y S, X3 se selecciona del grupo que consiste en S, T y G, X4 se selecciona del grupo que consiste en S, X5 se selecciona del grupo que consiste en S, X6 se selecciona del grupo que consiste en N, D y S, X7 se selecciona del grupo que consiste en I, V y N, X8 se selecciona del grupo que consiste en G y I, X9 se selecciona del grupo que consiste en A y G, X10 se selecciona del grupo que consiste en G, Y, S y N, X11 se selecciona del grupo que consiste en Y y N, X12 se selecciona del grupo que consiste en D, S, T y F, X13 se selecciona del grupo que consiste en V, X14 se selecciona del grupo que consiste en S, N y H. Un experto en la técnica apreciará que una única ABP o anticuerpo puede satisfacer una o más de las opciones anteriores y seguir estando dentro de la invención descrita para esta realización.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a PCSK9, la proteína de unión a antígeno comprende: A) una región determinante de la complementariedad de cadena pesada (CDRH) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en las siguientes: (i) una CDRH2 seleccionada entre las CDRH2 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 67, 79, 89 y 49, (ii) una CDRH2 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRH2 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRH2 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 X15X16X17 (SEQ ID NO: 408), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en W, S, L y ningún aminoácido, X2 se selecciona del grupo que consiste en V, I y E, X3 se selecciona del grupo que consiste en S, W y I, X4 se selecciona del grupo que consiste en F, S y N, X5 se selecciona del grupo que consiste en Y, S, D y H, X6 se selecciona del grupo que consiste en N, S y G, X7 se selecciona del grupo que consiste en S y G, X8 se selecciona del grupo que consiste en N, Y, D y R, X9 se selecciona del grupo que consiste en T, I y E, X10 se selecciona del grupo que consiste en N, S, Y y D, X11 se selecciona del grupo que consiste en Y, X12 se selecciona del grupo que consiste en A y N, X13 se selecciona del grupo que consiste en Q, D y P, X14 se selecciona del grupo que consiste en K y S, X15 se selecciona del grupo que consiste en L y V, X16 se selecciona del grupo que consiste en Q y K, X17 se selecciona del grupo que consiste en G y S, B) una región determinante de la complementariedad de cadena ligera (CDRL) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en las siguientes: (i) una CDRL2 seleccionada entre las CDRL3 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 12, 32, 35 y 23, (ii) una CDRL2 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRL3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRL2 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7 (SEQ ID NO: 409), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en G, E, S y D, X2 se selecciona del grupo que consiste en N, V y Y, X3 se selecciona del grupo que consiste en S y N, X4 se selecciona del grupo que consiste en N, Q y K, X5 se selecciona del grupo que consiste en R, X6 se selecciona del grupo que consiste en P, X7 se selecciona del grupo que consiste en S.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a PCSK9, la proteína de unión a antígeno comprende: A) una región determinante de la complementariedad de cadena pesada (CDRH) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en las siguientes: (i) una CDRH3 seleccionada entre las CDRH3 seleccionada entre las SEQ ID NOs: 67, 79, 89 y 49, (ii) una CDRH3 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRH3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRH3 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 (SEQ ID NO: 410), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en D, y ningún aminoácido, X2 se selecciona del grupo que consiste en Y, A, y ningún aminoácido, X3 se selecciona del grupo que consiste en D, I, y ningún aminoácido, X4 se selecciona del grupo que consiste en F, A, y ningún aminoácido, X5 se selecciona del grupo que consiste en W, A, y ningún aminoácido, X6 se selecciona del grupo que consiste en S, L, y ningún aminoácido, X7 se selecciona del grupo que consiste en A, Y, G, y ningún aminoácido, X8 se selecciona del grupo que consiste en Y, Q, y ningún aminoácido, X9 se selecciona del grupo que consiste en G, Y y L, X10 se selecciona del grupo que consiste en Y, D y V, X11 se selecciona del grupo que consiste en G, A y P, X12 se selecciona del grupo que consiste en M y F, X13 se selecciona del grupo que consiste en D, X14 se selecciona del grupo que consiste en V e Y, y B) una región determinante de la complementariedad de cadena ligera (CDRL) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en las siguientes: (i) una CDRL3 seleccionada entre las CDRL3 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 12, 32, 35 y 23, (ii) una CDRL3 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRL3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRL3 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11 (SEQ ID NO: 411), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en Q, A, G, y ningún aminoácido, X2 se selecciona del grupo que consiste en S, V, T, y ningún aminoácido, X3 se selecciona del grupo que consiste en Y, N y W, X4 se selecciona del grupo que consiste en S y D, X5 se selecciona del grupo que consiste en S, Y y D, X6 se selecciona del grupo que consiste en S y T, X7 se selecciona del grupo que consiste en L y S, Xg se selecciona del grupo que consiste en S, T y N, X9 se selecciona del grupo que consiste en G, S y A, X10 se selecciona del grupo que consiste en S, M, W y Y, y X11 se selecciona del grupo que consiste en V. En algunas realizaciones, cualquiera de los aminoáciodos anteriores se pueden reemplazar por una sustitución de aminoácido conservativa.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a PCSK9, la proteína de unión a antígeno comprende A) una región determinante de la complementariedad de cadena pesada (CDRH) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en (i) una CDRH1 seleccionada entre las CDRH1 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 y 58, (ii) una CDRH1 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRH1 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRH1 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10 (SeQ ID NO: 412), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en G, P y A, X2 se selecciona del grupo que consiste en Y, W, F, T y S, X3 se selecciona del grupo que consiste en T, P, S y A, C, V, L y I, X4 se selecciona del grupo que consiste en L, F, I, V, M, A y Y, X5 se selecciona del grupo que consiste en T, P, S y A, X6 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C, X7 se selecciona del grupo que consiste en Y, W, F, T y S, X8 se selecciona del grupo que consiste en G, P y A, X9 se selecciona del grupo que consiste en I, L, V, M, A y F, X10 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C, B) una región determinante de la complementariedad de cadena ligera (CDRL) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRL1 seleccionada entre las CDRL1 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23 y 24, (ii) una CDRL1 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRL3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRL1 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 (SEQ ID NO: 413), en donde, X1 se selecciona del grupo que consiste en T y S, X2 se selecciona del grupo que consiste en G, P y A, X3 se selecciona del grupo que consiste en T y S, X4 se selecciona del grupo que consiste en S N, T, A, C y Q, X5 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C, X6 se selecciona del grupo que consiste en D y E, X7 se selecciona del grupo que consiste en V, I, M, L, F y A, X8 se selecciona del grupo que consiste en G, P y A, X9 se selecciona del grupo que consiste en G, A, R, P, V, L, I, K, Q y N, X10 se selecciona del grupo que consiste en Y, W, F, T y S, X11 se selecciona del grupo que consiste en N y Q, X12 se selecciona del grupo que consiste en Y, S, W, F, T, A y C, X13 se selecciona del grupo que consiste en V, I, M, L, F y A, X14 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a PCSK9, la proteína de unión a antígeno comprende: A) una región determinante de la complementariedad de cadena pesada (CDRH) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRH2 seleccionada entre las CDRH2 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 y 58, (ii) una CDRH2 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRH2 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRH2 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14 X15X16X17, (SEQ ID NO: 414), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en W, Y y F, X2 se selecciona del grupo que consiste en V, I, M, L, F y A, X3 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C, X4 se selecciona del grupo que consiste en A, F, V, L, I, Y y M, X5 se selecciona del grupo que consiste en Y, W, F, T y S, X6 se selecciona del grupo que consiste en N y Q, X7 se selecciona del grupo que consiste en G, P y A, X8 se selecciona del grupo que consiste en N y Q, X9 se selecciona del grupo que consiste en T y S, X10 se selecciona del grupo que consiste en N y Q, X11 se selecciona del grupo que consiste en Y, W, F, T y S, X12 se selecciona del grupo que consiste en A, V, L e I, X13 se selecciona del grupo que consiste en Q, E, N y D, X14 se selecciona del grupo que consiste en K, R, Q y N, X15 se selecciona del grupo que consiste en L, F, V, I, M, A e Y, X16 se selecciona del grupo que consiste en Q y N, X17 se selecciona del grupo que consiste en G, P y A, B) una región determinante de la complementariedad de cadena ligera (CDRL) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRL2 seleccionada entre las CDRL3 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 y 24, (ii) una CDRL2 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRL3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRL2 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6X7 (SEQ ID NO: 415), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en E y D, X2 se selecciona del grupo que consiste en V, I, M, L, F y A, X3 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C, X4 se selecciona del grupo que consiste en N y Q, X5 se selecciona del grupo que consiste en R, K, Q y N, X6 se selecciona del grupo que consiste en P y A, X7 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C.
En algunos aspectos, la invención comprende una proteína de unión a antígeno aislada que se une a PCSK9, la proteína de unión a antígeno comprende: A) una región determinante de la complementariedad de cadena pesada (CDRH) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en (i) una CDRH3 seleccionada entre las CDRH3 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 y 58, (ii) una CDRH3 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRH3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRH3 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X6 (SEQ ID NO: 416), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en G, P, A y ningún aminoácido, X2 se selecciona del grupo que consiste en Y, W, F, T y S, X3 se selecciona del grupo que consiste en G, V, P, A, I, M, L y F, X4 se selecciona del grupo que consiste en M, L, F y I, X5 se selecciona del grupo que consiste en D y E, X6 se selecciona del grupo que consiste en V, I, M, L, F y A, B) una región determinante de la complementariedad de cadena ligera (CDRL) seleccionada entre al menos una del grupo que consiste en: (i) una CDRL3 seleccionada entre las CDRL3 dentro de las secuencias seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23 y 24, (ii) una CDRL3 que se diferencia en la secuencia de aminoácidos de la CDRL3 de (i) por una adición, deleción o sustitución de aminoácido de no más de dos aminoácidos; y (iii) una secuencia de aminoácidos CDRL3 seleccionada del grupo que consiste en X1X2X3X4X5X5X7X8X9 (s Eq ID NO: 417), en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en S, N, T, A, C y Q, X2 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C, X3 se selecciona del grupo que consiste en Y, W, F, T y S, X4 se selecciona del grupo que consiste en T y S, X5 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C, X6 se selecciona del grupo que consiste en S, T, A y C, X7 se selecciona del grupo que consiste en N, S, Q, T, A y C, X8 se selecciona del grupo que consiste en M, V, L, F, I y A, X9 se selecciona del grupo que consiste en V, I, M, L, F y A.
Descripción breve de las figuras
La FIG. 1A representa una secuencia de aminoácidos de la forma madura de la PCSK9 con el pro-dominio subrayado.
Las FIGs. 1B1-1B4 representan secuencias de aminoácidos y de ácido nucleico de PCSK9 con el pro-dominio subrayado y la secuencia señal en negrita.
Las FIGs. 2A-2D son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas ligeras de varias proteínas de unión a antígeno. La FIG. 2C continúa la secuencia iniciada en la FIG. 2A. La FIG. 2D continúa la secuencia iniciada en la FIG. 2B.
Las FIGs. 3A-3D son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas pesadas de varias proteínas de unión a antígeno. La FIG. 3C continúa la secuencia iniciada en la FIG. 3A. La FIG. 3D continúa la secuencia iniciada en la FIG. 3B.
Las FIGs. 3E-3JJ representan las secuencias de aminoácidos y de ácido nucleico para los dominios variables de algunas realizaciones de las proteínas de unión a antígeno.
La FIG. 3KK representa las secuencias de aminoácidos para varios dominios constantes.
Las FIGs. 3LL-3BBB representan las secuencias de aminoácidos y de ácido nucleico para los dominios variables de algunas realizaciones de las proteínas de unión a antígeno.
Las FIGs. 3CCC-3JJJ son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas pesadas y ligeras de algunas realizaciones de las proteínas de unión a antígeno.
La FIG. 4A es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 humana.
La FIG. 4B es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 humana.
La FIG. 4C es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 de cynomolgus.
La FIG. 4D es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 de cynomolgus.
La FIG. 4E es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 de ratón.
La FIG. 4F es una curva de unión de una proteína de unión a antígeno a PCSK9 de ratón.
La FIG. 5A representa los resultados de un experimento de SDS PAGE que implica PCSK9 y varias proteínas de unión a antígeno que demuestra la pureza relativa y la concentración de las proteínas.
La FIG. 5B y 5C representan gráficos de ensayos en disolución en equilibrio biacore para 21B12.
La FIG. 5D representa el gráfico de las cinéticas de un ensayo de captura biacore.
La FIG. 5E representa un gráfico de barras que representa los resultados de agrupación en clases ("binning") para tres ABP.
La FIG. 6A es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 31H4 IgG2 a PCSK9 en un ensayo de unión in vitro PCSK9:LDLR.
La FIG. 6B es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 31H4 IgG4 a PCSK9 en un ensayo de unión in vitro PCSK9:LDLR.
La FIG. 6C es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 21B12 IgG2 a PCSK9 en un ensayo de unión in vitro PCSK9:LDLR.
La FIG. 6D es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 21B12 IgG4 a PCSK9 en un ensayo de unión in vitro PCSK9:LDLR.
La FIG. 7A es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 31H4 IgG2 en el ensayo de captación celular de LDL que muestra el efecto de la ABP para reducir los efectos bloqueantes de la captación de LDL de PCSK9.
La FIG. 7B es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 31H4 IgG4 en el ensayo de captación celular de LDL que muestra el efecto de la ABP para reducir los efectos bloqueantes de la captación de LDL de PCSK9.
La FIG. 7C es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 21B12 IgG2 en el ensayo de captación celular de LDL que muestra el efecto de la ABP para reducir los efectos bloqueantes de la captación de LDL de PCSK9.
La FIG. 7D es una curva de inhibición de la proteína de unión a antígeno 21B12 IgG4 en el ensayo de captación celular de LDL que muestra el efecto de la ABP para reducir los efectos bloqueantes de la captación de LDL de PCSK9.
La FIG. 8A es un gráfico que representa la capacidad de disminuir el colesterol sérico en ratones de ABP 31H4, cambios respecto a los ratones tratados con IgG control (* p<0,01).
La FIG. 8B es un gráfico que representa la capacidad de disminuir el colesterol sérico en ratones de ABP 31H4, cambios respecto a tiempo = cero horas (# p, 0,05).
La FIG. 8C es un gráfico que representa el efecto de ABP 31H4 en los niveles de colestero1HDL en ratones C57B1/6 (* p<0,01).
La FIG. 8D es un gráfico que representa el efecto de ABP 31H4 en los niveles de colestero1HDL en ratones C57B1/6 (# p<0,05).
La FIG. 9 representa un análisis por transferencia western de la capacidad de ABP 31H4 de aumentar la cantidad de proteína LDLR hepática presente después de varios puntos de tiempo.
La FIG. 10A es un gráfico que representa la capacidad de una proteína de unión a antígeno 31H4 para disminuir el colesterol sérico total en ratones de tipo salvaje, respecto.
La FIG. 10B es un gráfico que representa la capacidad de una proteína de unión a antígeno 31H4 para disminuir HDL en ratones de tipo salvaje.
La FIG. 10C es un gráfico que representa la capacidad para disminuir el colesterol sérico de varias proteínas de unión a antígeno 31H4 y 16F12.
La FIG. 11A representa un protocolo de inyección para ensayar la duración y capacidad de proteínas de unión a antígeno para disminuir el colesterol sérico.
La FIG. 11B es un gráfico que representa los resultados del protocolo en la FIG. 11A.
La FIG. 12A representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 21B12 en células HepG2.
La FIG. 12B representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 31H4 en células HepG2.
La FIG. 12C representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 25A7.1, un anticuerpo no neutralizante, (a diferencia de "25A7", un anticuerpo neutralizante) en células HepG2.
La FIG. 12D representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 21B12 en células HepG2 que sobreexpresan PCSK9.
La FIG. 12E representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 31H4 en células HepG2 que sobreexpresan PCSK9.
La FIG. 12F representa los niveles de LDLR en respuesta a la combinación de una estatina y ABP 25A7.1, un anticuerpo no neutralizante, (a diferencia de "25A7", un anticuerpo neutralizante) en células HepG2 que sobreexpresan PCSK9.
La FIG. 13A representa las diferentes secuencias de aminoácidos de cadena ligera de varias ABP para PCSK9. Los puntos (.) indican no aminoácido.
La FIG. 13B representa un cladograma de cadena ligera para varias ABP para PCSK9.
La FIG. 13C representa las diferentes secuencias de aminoácidos de cadena pesada de varias ABP para PCSK9. Los puntos (.) indican no aminoácido.
La FIG. 13D representa un dendrograma de cadena pesada para varias ABP para PCSK9.
La FIG. 13E representa una comparación de CDR ligeras y pesadas y la designación de los grupos de los que derivar el consenso.
La FIG. 13F representa las secuencias consenso para los Grupos 1 y 2.
La FIG. 13G representa las secuencias consenso para los Grupos 3 y 4.
La FIG. 13H representa las secuencias consenso para los Grupos 1 y 2. Los puntos (.) indican residuos idénticos. La FIG. 13I representa las secuencias consenso para el Grupo 2. Los puntos (.) indican residuos idénticos.
La FIG. 13J representa las secuencias consenso para los Grupos 3 y 4. Los puntos (.) indican residuos idénticos. La FIG. 14A es un gráfico que representa la capacidad para disminuir LDL in vivo de varias ABP (a 10 mg/kg). La FIG. 14B es un gráfico que representa la capacidad para disminuir LDL in vivo de varias ABP (a 30 mg/kg). La FIG. 15A y FIG. 15B son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas ligeras de varias realizaciones de proteínas de unión a antígeno. La FIG. 15B continúa la secuencia iniciada en la FIG. 15A.
La FIG. 15C y FIG. 15D son tablas de comparación de secuencias de varias cadenas ligeras de varias realizaciones de proteínas de unión a antígeno. La FIG. 15D continúa la secuencia iniciada en la FIG. 15C.
La FIG. 16A es una representación de un gel usado para ensayar la capacidad de Ab 21B12 para unirse a las secciones ProCat o VD de PCSK9.
La FIG. 16B es una representación de un gel usado para ensayar la capacidad de Ab 31H4 para unirse a las secciones ProCat o VD de PCSK9.
La FIG. 17 es una representación de la estructura de PCSK9 y la sección EGFa de LDLR.
La FIG. 18A es una representación de la estructura de PCSK9 y el Ab 31H4.
La FIG. 18B es una representación de la estructura de PCSK9 y el Ab 31H4.
La FIG. 19A es una representación de la estructura de PCSK9, el Ab 31H4, y el Ab 21B12.
La FIG. 19B es una representación de la estructura de PCSK9 y el Ab 21B12.
La FIG. 20A es una representación de la estructura de PCSK9 y EGFa del LDLR superpuesta con la estructura de los anticuerpos 31H4 y 21B12 unidos a PCSK9.
La FIG. 20B es una representación del modelo estructural de PCSK9 y LDLR.
La FIG. 20C es una representación del modelo estructural de PCSK9 y LDLR desde una perspectiva alternativa. La FIG. 20D es una representación del modelo estructural de PCSK9 y LDLR con representaciones estructurales de 31H4 y 21B12 incluidas.
La FIG. 20E es una representación del modelo estructural en la FIG. 20D, rotado 90 grados alrededor del eje indicado.
La FIG. 20F es una representación del modelo estructural en la FIG. 20D, rotado 180 grados alrededor del eje indicado.
La FIG. 21A es una representación de la estructura de PCSK9 y 31A4.
La FIG. 21B es una representación de la estructura de PCSK9 y 31A4.
La FIG. 21C es una representación de la estructura de PCSK9 y 31A4.
La FIG. 21D es una representación del modelo estructural de PCSK9 de longitud completa y 31A4.
La FIG. 22 es un conjunto de secuencias de ABP que identifican varias diferencias entre las secuencias de ABP humana y las secuencias de ABP que se produjeron en E. coli y se usaron para las estructuras de cristal.
La FIG. 23 es una tabla de los varios resultados de agrupación en clases.
La FIG. 23A es una primera parte de una tabla que representa los varios resultados de agrupación en clases.
La FIG. 23B es una segunda parte de una tabla que representa los varios resultados de agrupación en clases. La FIG. 23C es una tercera parte de una tabla que representa los varios resultados de agrupación en clases.
La FIG. 23D es una cuarta parte de una tabla que representa los varios resultados de agrupación en clases.
La FIG. 24A es una representación de una transferencia western en condiciones no reductoras.
La FIG. 24B es una representación de una transferencia western en condiciones reductoras.
La FIG. 25A es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.
La FIG. 25B es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.
La FIG. 25C es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.
La FIG. 25D es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.
La FIG. 25E es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.
La FIG. 25F es una representación de la cobertura de superficie de PCSK9.
La FIG. 26 es una comparación de secuencias de la secuencia de aminoácidos de PCSK9 y todos los residuos que se mutaron en variantes de PCSK9 para examinar los epítopos de los distintos anticuerpos.
La FIG. 27A representa los aciertos de epítopos de 21B12, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con el 21B12.
La FIG. 27B representa los aciertos de epítopos de 31H4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con 31H4 y 21B1.
La FIG. 27C representa los aciertos de epítopos de 31A4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con 31H4 y 21B12.
La FIG. 27D representa los aciertos de epítopos de 12H11, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con 31H4 y 21B12.
La FIG. 27E representa los aciertos de epítopos de 3C4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con 31H4 y 21B12.
La FIG. 28A es un gráfico que demuestra la capacidad de unión de las varias ABP a varias partes de PCSK9. La FIG. 28B es un gráfico que demuestra la capacidad de unión de las varias ABP a varias partes de PCSK9. La FIG. 28C es un gráfico que compara la capacidad de unión a LDLR de dos ABP.
La FIG. 28D es un gráfico que compara la actividad de captación celular de LDL de dos ABP.
Descripción detallada de determinadas realizaciones ejemplares
En la presente memoria se describen proteínas de unión a antígeno (tales como anticuerpos y fragmentos de unión funcionales de éstos) que se unen a PCSK9. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a PCSK9 y evitan que PCSK9 funcione de varias maneras. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno bloquean o reducen la capacidad de PCSK9 de interaccionar con otras sustancias. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une a PCSK9 de una manera que evita o reduce la probabilidad de que PCSK9 se una a LDLR. En otras realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a PCSK9 pero no bloquean la capacidad de PCSK9 de interaccionar con LDLR. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno son anticuerpos monoclonales humanos.
Como apreciará un experto en la técnica, a la luz de la presente descripción, la alteración de las interacciones entre PCSK9 y LDLR puede incrementar la cantidad de LDLR disponible para unirse a LDL, lo que a su vez disminuye la cantidad de LDL sérica en un sujeto, resultando en una reducción en el nivel de colesterol sérico del sujeto. Como tales, las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 se pueden usar en distintos métodos y composiciones para tratar a sujetos con niveles elevados de colesterol sérico, que presentan riesgo de niveles elevados de colesterol sérico, o que podrían beneficiarse de una reducción en sus niveles de colesterol sérico. Así, en la presente memoria también se describen varios métodos y técnicas para disminuir, mantener, o prevenir un incremento en el colesterol sérico. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno permite la unión entre PCSK9 y LDLR, pero la proteína de unión a antígeno previene o reduce la actividad adversa de PCSK9 en LDLR. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno previene o reduce la unión de PCSK9 a LDLR.
Por conveniencia, las secciones siguientes resaltan generalmente los distintos significados de los términos usados en la presente memoria. Después de esta discusión, se discuten aspectos generales respecto a las proteínas de unión a antígeno, seguido de ejemplos específicos que demuestran las propiedades de varias realizaciones de las proteínas de unión a antígeno y cómo pueden emplearse.
Definiciones y realizaciones
Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son sólo ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invención según se reivindica. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a no ser que se afirme específicamente otra cosa. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a no ser que se afirme otra cosa. Además, el uso del término "que incluye", así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no es limitante. También, los términos tales como "elemento" o "componente" engloban tanto elementos y componentes que comprenden una unidad como elementos y componentes que comprenden más de una subunidad a no ser que se afirme específicamente otra cosa. También, el uso del término "parte" puede incluir parte de un resto o el resto completo.
Los encabezamientos de las secciones usados en la presente memoria son sólo para propósitos organizativos y no deben considerarse como limitantes del contenido descrito. Todos los documentos, o partes de documentos, citados en esta solicitud, incluyendo, pero no limitándose sólo a, patentes, solicitudes de patente, artículos, libros y tratados, se incorporan expresamente por referencia en su totalidad para cualquier fin. Tal y como se utilizan según la presente descripción, debe entenderse que los términos siguientes, a no ser que se indique otra cosa, tienen los significados siguientes:
El término "proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9" o "PCSK9" se refiere a un polipéptido como se muestra en SEQ ID NO: 1 y/o 3 o fragmentos de éste, así como polipéptidos relacionados, que incluyen, pero no están limitados a, variantes alélicas, variantes de corte y empalme, variantes derivadas, variantes de sustitución, variantes de deleción, y/o variantes de inserción incluyendo la adición de una metionina N-terminal, polipéptidos de fusión, y homólogos interespecie. En determinadas realizaciones, un polipéptido PCSK9 incluye residuos terminales, tales como, pero no limitado a, residuos de secuencia líder, residuos de direccionamiento, residuos de metionina amino terminales, residuos de lisina, residuos de etiqueta y/o residuos de proteína de fusión. "PCSK9" también se ha referido como FH3, NARC1, HCHOLA3, proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9, y convertasa 1 neural regulada por apoptosis. El gen de PCSK9 codifica una proteína proproteína convertasa que pertenece a la subfamilia de proteinasa K de la familia subtilasa secretora. El término "PCSK9" indica tanto la proproteína como el producto generado después de la autocatálisis de la proproteína. Cuando sólo se está haciendo referencia al producto autocatalizado (tal como para una proteína de unión a antígeno que se une selectivamente a la PCSK9 escindida), la proteína puede referirse como la PCSK9 "madura", "escindida", "procesada o "activa". Cuando sólo se está haciendo referencia a la forma inactiva, la proteína puede referirse como la forma "inactiva", "pro-forma", o "no procesada" de PCSK9. El término PCSK9 tal y como se usa en la presente memoria también incluye alelos naturales, tales como las mutaciones D374Y, S127R y F216L. El término PCSK9 también engloba moléculas de PCSK9 que incorporan modificaciones posteriores a la traducción de la secuencia de aminoácidos de PCSK9, tales como secuencias de PCSK9 que han sido glicosiladas, PEGiladas, secuencias de PCSK9 de las que se ha escindido su secuencia señal, secuencia de PCSK9 de la que se ha escindido su pro dominio del dominio catalítico pero no separado del dominio catalítico (por ejemplo, FIGs. 1A y 1B).
El término "actividad de PCSK9" incluye cualquier efecto biológico de PCSK9. En determinadas realizaciones, la actividad de PCSK9 incluye la capacidad de PCSK9 de interaccionar con o unirse a un sustrato o receptor. En algunas realizaciones, la actividad de PCSK9 está representada por la capacidad de PCSK9 de unirse a un receptor de LDL (LDLR). En algunas realizaciones, PCSK9 se une a y cataliza una reacción que implica LDLR. En algunas realizaciones, la actividad de PCSK9 incluye la capacidad de PCSK9 de alterar (por ejemplo, reducir) la disponibilidad de LDLR. En algunas realizaciones, la actividad de PCSK9 incluye la capacidad de PCSK9 de incrementar la cantidad de LDL en un sujeto. En algunas realizaciones, la actividad de PCSK9 incluye la capacidad de PCSK9 de disminuir la cantidad de LDLR que está disponible para unirse a LDL. En algunas realizaciones, "actividad de PCSK9" incluye cualquier actividad biológica que resulta de la señalización de PCSK9. Las actividades ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, unión de PCSK9 a LDLR, actividad enzimática de PCSK9 que escinde LDLR u otras proteínas, unión de PCSK9 a otras proteínas distintas de LDLR que facilitan la acción de PCSK9, alteración por PCSK9 de la secreción de APOB (Sun X-M et al, "Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolemia, Human Molecular Genetics 14: 1161-1169, 2005 y Ouguerram K et al, "Apolipoprotein B100 metabolism in autosomal-dominant hypercholesterolemia related to mutations in PCSK9, Arterioscler thromb Vasc Biol. 24: 1448-1453, 2004). El papel de PCSK9 en la regeneración del hígado y diferenciación de células neuronales (Seidah NG et al, "The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation" PNAS 100: 928-933, 2003), y el papel de PCSK9 en el metabolismo hepático de la glucosa (Costet et al., "Hepatic PCSK9 expression is regulated by nutritional status via insulin and sterol regulatory element-binding protein 1c" J. Biol. Chem. 281(10): 6211-18, 2006).
El término "hipercolesterolemia", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a una afección en la que los niveles de colesterol están elevados por encima de un nivel deseado. En algunas realizaciones, esto indica que los niveles de colesterol sérico están elevados. En algunas realizaciones, el nivel deseado tiene en cuenta varios "factores de riesgo" que son conocidos para un experto en la técnica (y se describen o se hace referencia a ellos en la presente memoria).
El término "polinucleótido" o "ácido nucleico" incluye polímeros de nucleótidos tanto monocatenarios como bicatenarios. Los nucleótidos que comprenden el polinucleótido pueden ser ribonucleótidos o desoxirribonucleótidos o una forma modificada de uno de los dos tipos de nucleótidos. Dichas modificaciones incluyen modificaciones en la base tales como derivados bromouridina e inosina, modificaciones en la ribosa tales como 2',3'-didesoxirribosa, y modificaciones en la unión internucleotídica tales como fósforotioato, fósforoditioato, fósforoselenoato, fósforodiselenoato, fósforoanilotioato, fósforaniladato y fósforoamidato.
El término "oligonucleótido" significa un polinucleótido que comprende 200 o menos nucleótidos. En algunas realizaciones, los oligonucleótidos tienen una longitud de 10 a 60 bases. En otras realizaciones, los oligonucleótidos tienen una longitud de 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20 a 40 nucleótidos. Los oligonucleótidos pueden ser monocatenarios o bicatenarios, por ejemplo, para uso en la construcción de un gen mutante. Los oligonucleótidos pueden ser oligonucleótidos con sentido o antisentido. Un oligonucleótido puede incluir un marcador, incluyendo un radiomarcador, un marcador fluorescente, un hapteno o un marcador antigénico, para ensayos de detección. Los oligonucleótidos pueden usarse, por ejemplo, como cebadores de PCR, cebadores de clonación o sondas de hibridación.
Una "molécula de ácido nucleico aislada" significa un ADN o ARN de origen genómico, ARNm, ADNc, o sintético o alguna combinación de éstos que no está asociada con todo o una parte de un polinucleótido en el que el polinucleótido aislado se encuentra en la naturaleza, o está unida a un polinucleótido al que no está unida en la naturaleza. Para los propósitos de esta descripción, debe entenderse que "una molécula de ácido nucleico que comprende" una secuencia de nucleótidos particular no engloba cromosomas intactos. Las moléculas de ácido nucleico aisladas "que comprenden" secuencias de ácido nucleico especificadas pueden incluir, además de las secuencias especificadas, secuencias codificadoras para hasta diez o incluso hasta veinte proteínas adicionales o partes de éstas, o pueden incluir secuencias reguladoras unidas de forma operativa que controlan la expresión de la región codificadora de las secuencias de ácido nucleico recitadas, y/o pueden incluir secuencias de vector.
A no ser que se especifique otra cosa, el extremo izquierdo de cualquier secuencia de polinucleótido monocatenaria discutida en la presente memoria es el extremo 5'; la dirección izquierda de las secuencias de polinucleótido bicatenarias se refiere como la dirección 5'. La dirección de la adición 5' a 3' de transcritos de ARN nacientes se refiere como la dirección de la transcripción; las regiones de la secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el transcrito de ARN que están en 5' respecto al extremo 5' del transcrito de ARN se refieren como "secuencias aguas arriba"; las regiones de la secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el transcrito de ARN que están en 3' respecto al extremo 3' del transcrito de ARN se refieren como "secuencias aguas abajo".
El término "secuencia de control" se refiere a una secuencia de polinucleótido que puede afectar la expresión y procesamiento de secuencias codificadoras a las que está ligada. La naturaleza de dichas secuencias de control puede depender del organismo huésped. En realizaciones particulares, las secuencias de control para procariotas pueden incluir un promotor, un sitio de unión a ribosomas, y una secuencia de terminación de la transcripción. Por ejemplo, las secuencias de control para eucariotas pueden incluir promotores que comprenden uno o una pluralidad de sitios de reconocimiento para factores de transcripción, secuencia potenciadoras de la transcripción, y secuencia de terminación de la transcripción. Las "secuencias de control" pueden incluir secuencias líder y/o secuencias de pareja de fusión.
El término "vector" significa cualquier molécula o entidad (por ejemplo, ácido nucleico, plásmido, bacteriófago o virus) usado para transferir información codificadora de proteínas en una célula huésped.
El término "vector de expresión" o "construcción de expresión" se refiere a un vector que es adecuado para la transformación de una célula huésped y contiene secuencias de ácido nucleico que dirigen y/o controlan (conjuntamente con la célula huésped) la expresión de una o más regiones codificadoras heterólogas unidas de forma operativa a ella. Una construcción de expresión puede incluir, pero no está limitada a, secuencias que afectan o controlan la transcripción, traducción, y, si están presentes intrones, afectan el corte y empalme del ARN de una región codificadora unida de forma operativa a ella.
Tal y como se usa en la presente memoria, "unido de forma operativa" significa que los componentes a los que se aplica el término están en una relación que les permite llevar a cabo sus funciones inherentes en condiciones adecuadas. Por ejemplo, una secuencia de control en un vector que está "unida de forma operativa" a una secuencia codificadora de proteína está ligada a ella de manera que la expresión de la secuencia codificadora de proteína se consigue en condiciones compatibles con la actividad transcripcional de las secuencias de control.
El término "célula huésped" significa una célula que se ha transformado, o que es capaz de ser transformada, con una secuencia de ácido nucleico y de esta manera expresa un gen de interés. El término incluye la progenie de la célula parental, ya sea o no la progenie idéntica en morfología o en constitución genética a la célula parental original, siempre que esté presente el gen de interés.
El término "transfección" significa la captación de ADN extraño o exógeno por una célula, y una célula se ha "transfectado" cuando el ADN exógeno se ha introducido en el interior de la membrana celular. En a técnica son muy conocidas varias técnicas de transfección y se describen en la presente memoria. Véase, por ejemplo, Graham et al., 1973, Virology 52: 456; Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, supra; Davis et al., 1986, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier; Chu et al., 1981, Gene 13: 197. Dichas técnicas pueden usarse para introducir uno o más restos de ADN exógeno en células huésped adecuadas.
El término "transformación" se refiere a un cambio en las características genéticas de una célula, y una célula se ha transformado cuando se ha modificado para contener nuevo ADN o ARN. Por ejemplo, una célula se transforma cuando se modifica genéticamente respecto a su estado nativo por la introducción de nuevo material genético mediante transfección, transducción, u otras técnicas. Después de la transfección o transducción, el ADN transformante puede recombinarse con el de la célula mediante integración física en un cromosoma de la célula, o puede mantenerse transitoriamente como un elemento episomal sin ser replicado, o puede replicarse independientemente como un plásmido. Se considera que una célula se ha "transformado de forma estable" cuando el ADN transformante se replica con la división de la célula.
Los términos "polipéptido" o "proteína" significan una macromolécula que tiene la secuencia de aminoácidos de una proteína nativa, esto es, una proteína producida por una célula natural y no recombinante; o se produce por una célula modificada genéticamente o recombinante, y comprende moléculas que tienen la secuencia de aminoácidos de la proteína nativa, o moléculas que tienen deleciones de, adiciones a, y/o sustituciones de uno o más aminoácidos de la secuencia nativa. El término también incluye polímeros de aminoácidos en los que uno o más aminoácidos son análogos químicos de un aminoácido natural correspondiente y polímeros. Los términos "polipéptido" y "proteína" engloban específicamente proteínas de unión a antígeno para PCSK9, anticuerpos, o secuencias que tienen deleciones de, adiciones a, y/o sustituciones de uno o más aminoácidos de proteína de unión a antígeno. El término "fragmento de polipéptido" se refiere a un polipéptido que tiene una deleción amino terminal, una deleción carboxilo terminal, y/o una deleción interna en comparación con la proteína nativa de longitud completa. Dichos fragmentos también pueden contener aminoácidos modificados comparados con la proteína nativa. En determinadas realizaciones, los fragmentos tienen una longitud de aproximadamente cinco a 500 aminoácidos. Por ejemplo, los fragmentos pueden tener una longitud de al menos 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400, ó 450 aminoácidos. Los fragmentos de polipéptido útiles incluyen fragmentos inmunológicamente funcionales de anticuerpos, incluyendo dominios de unión. En el caso de un anticuerpo de unión a PCSK9, los fragmentos útiles incluyen pero no están limitados a una región CDR, un dominio variable de una cadena pesada y/o ligera, una parte de una cadena de anticuerpo o sólo su región variable incluyendo dos CDR, y semejantes.
El término "proteína aislada" referido significa que una proteína objeto (1) carece de al menos algunas otras proteínas con las que se encontraría normalmente, (2) carece esencialmente de otras proteínas de la misma fuente, por ejemplo, de la misma especie, (3) es expresada por una célula de una especie diferente, (4) se ha separado de al menos aproximadamente el 50 por ciento de polinucleótidos, lípidos, carbohidratos, u otros materiales con los que está asociada en la naturaleza, (5) está asociada de forma operativa (por interacción covalente o no covalente) con un polipéptido con el que no está asociada en la naturaleza, o (6) no aparece en la naturaleza. Típicamente, una "proteína aislada" constituye al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 25%, o al menos aproximadamente 50% de una muestra dada. El ADN genómico, ADNc, ARNm u otro ARN, de origen sintético, o cualquier combinación de éstos, puede codificar dicha proteína aislada. Preferiblemente, la proteína aislada carece sustancialmente de proteínas o polipéptidos u otros contaminantes que se encuentran en su entorno natural que interferirían con su uso terapéutico, de diagnóstico, profiláctico, de investigación u otro uso.
El término "aminoácido" incluye su significado normal en la técnica.
Una "variante" de un polipéptido (por ejemplo, una proteína de unión a antígeno, o un anticuerpo) comprende una secuencia de aminoácidos en la que uno o más residuos de aminoácidos se insertan en, delecionan de y/o sustituyen en la secuencia de aminoácidos respecto a otra secuencia de polipéptido. Las variantes incluyen proteínas de fusión.
El término "identidad" se refiere a una relación entre las secuencias de dos o más moléculas de polipéptido o dos o más moléculas de ácido nucleico, según se determina alineando y comparando las secuencias. "Porcentaje de identidad" significa el porcentaje de residuos idénticos entre los aminoácidos o nucleótidos en las moléculas comparadas y se calcula tomando como base el tamaño de la más pequeña de las moléculas que se están comparando. Para estos cálculos, los huecos en los alineamiento (si existen) se abordan preferiblemente por un modelo matemático o programa informático particular (es decir, un "algoritmo"). Los métodos que pueden usarse para calcular la identidad de los ácidos nucleicos o polipéptidos alineados incluyen los descritos en Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), 1988, Nueva York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, Nueva York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Parte I, (Griffin, A. M., y Griffin, H. G., eds.), 1994, Nueva Jersey: Humana Press; von Heinje, G., 1987, Sequence Analysis in Molecular Biology, Nueva York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. y Devereux, J., eds.), 1991, Nueva York: M. Stockton Press; y Carillo et al., 1988, SIAM J. Applied Math. 48:1073.
En el cálculo del porcentaje de identidad, las secuencias que se están comparando se alinean típicamente de una manera que proporciona la mayor concordancia entre las secuencias. Un ejemplo de un programa informático que puede usarse para determinar el porcentaje de identidad es el paquete de programas GCG, que incluye GAP (Devereux et al., 1984, Nucí. Acid Res.12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, WI). El algoritmo informático GAP se usa para alinear los dos polipéptidos o polinucleótidos para los que se desea determinar el porcentaje de identidad de secuencia. Las secuencias se alinean para concordancia óptima de sus aminoácidos o nucleótidos respectivos (el "alcance de concordancia", según se determina por el algoritmo). Conjuntamente con el algoritmo se usan una penalización por apertura de hueco (que se calcula como 3x la diagonal media, en la que la "diagonal media" es la media de la diagonal de la matriz de comparación que se está usando; la "diagonal" es la puntuación o número asignado a cada concordancia perfecta de aminoácido por la matriz de comparación particular) y una penalización por extensión de hueco (que es habitualmente 1/10 veces la penalización por apertura de hueco), así como una matriz de comparación tal como PAM 250 o BLOSUM 62. En determinadas realizaciones, también es usada por el algoritmo una matriz de comparación estándar (véase, Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 para la matriz de comparación PAM 250; Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 para la matriz de comparación BLOSUM 62).
Los ejemplos de parámetros que pueden emplearse para determinar el porcentaje de identidad para polipéptidos o secuencias de nucleótidos usando el programa GAP son los siguientes:
• Algoritmo: Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453
• Matriz de comparación: BLOSUM 62 de Henikoff et al., 1992, supra
• Penalización por hueco: 12 (pero sin penalización para huecos terminales)
• Penalización por longitud de hueco: 4
• Umbral de similitud: 0
Determinados esquemas de alineamiento para linear dos secuencias de aminoácidos pueden resultar en la concordancia sólo de una región corta de las dos secuencias, y esta pequeña región alineada puede tener una identidad de secuencia muy alta incluso si no hay una relación significativa entre las dos secuencias de longitud completa. De acuerdo con esto, el método de alineamiento seleccionado (programa GAP) puede ajustarse si se desea para resultar en un alineamiento que abarque al menos 50 u otro número de aminoácidos contiguos del polipéptido diana.
Tal y como se usa en la presente memoria, los veinte aminoácidos convencionales (por ejemplo, naturales) y sus abreviaturas siguen el uso convencional. Véase, Immunology--A Synthesis (2a Edición, E.S. Golub y D.R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)), que se incorpora en esta memoria por referencia para cualquier fin. Los estereoisómeros (por ejemplo, D-aminoácidos) de los veinte aminoácidos convencionales, aminoácidos no naturales tales como aminoácidos a-, a-disustituidos, aminoácidos N-alquilo, ácido láctico, y otros aminoácidos no convencionales también pueden ser componentes adecuados para polipéptidos de la presente invención. Los ejemplos de aminoácidos no convencionales incluyen: 4-hidroxiprolina, Y-carboxiglutamato, s-N,N,N-trimetillisina, s-N-acetillisina, O-fosfoserina, N-acetilserina, N-formilmetionina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, o-N-metilarginina, y otros aminoácidos similares e iminoácidos (por ejemplo, 4-hidroxiprolina). En la notación de polipéptidos usada en la presente memoria, la dirección izquierda es la dirección amino terminal y la dirección derecha es la dirección carboxi terminal, según el uso y convención estándar.
De manera similar, a no ser que se especifique otra cosa, el extremo izquierdo de secuencias de polinucleótidos monocatenarias es el extremo 5'; la dirección izquierda de las secuencias de polinucleótido bicatenarias se refiere como la dirección 5'. La dirección de la adición 5' a 3' de transcritos de ARN nacientes se refiere como la dirección de la transcripción; las regiones de la secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el ARN y que están en 5' respecto al extremo 5' del transcrito de ARN se refieren como "secuencias aguas arriba"; las regiones de la secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el ARN y que están en 3' respecto al extremo 3' del transcrito de ARN se refieren como "secuencias aguas abajo".
Las sustituciones de aminoácidos conservativas pueden englobar residuos de aminoácidos no naturales, que se incorporan típicamente por síntesis peptídica química en lugar de por síntesis en sistemas biológicos. Éstos incluyen peptidomiméticos y otras formas revertidas o invertidas de restos de aminoácidos.
Los residuos naturales pueden dividirse en clases tomando como base propiedades comunes de la cadena lateral: 1) hidrofóbicos: norleucina, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
2) neutros hidrofílicos: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
3) ácidos: Asp, Glu;
4) básicos: His, Lys, Arg;
5) residuos que influyen en la orientación de la cadena: Gly, Pro; y
6) aromáticos: Trp, Tyr, Phe.
Por ejemplo, las sustituciones no conservativas pueden implicar el intercambio de un miembro de una de estas clases por un miembro de otra clase. Dichos residuos sustituidos pueden introducirse, por ejemplo, en regiones de un anticuerpo humano que son homólogas con anticuerpos no humanos, o en regiones no homólogas de la molécula.
Cuando se hacen cambios en la proteína de unión a antígeno o la proteína PCSK9, según determinadas realizaciones, puede considerarse el índice hidropático de los aminoácidos. Se ha asignado a cada aminoácido un índice hidropático tomando como base su hidrofobicidad y características de carga, Son: isoleucina (+4,5); valina (+4,2); leucina (+3,8); fenilalanina (+2,8); cisteína/cistina (+2,5); metionina (+1,9); alanina (+1,8); glicina (-0,4); treonina (-0,7); serina (-0,8); triptófano (-0,9); tirosina (-1,3); prolina (-1,6); histidina (-3,2); glutamato (-3,5); glutamina (-3,5); aspartato (-3,5); asparagina (-3,5); lisina (-3,9); y arginina (-4,5).
En la técnica se entiende la importancia del índice hidropático de los aminoácidos para conferir función biológica interactiva en una proteína. Kyte et al., J. Mol. Biol., 157: 105-131 (1982). Se sabe que determinados aminoácidos pueden sustituirse por otros aminoácidos que tienen un índice o puntuación hidropática similar y todavía retienen una actividad biológica similar. Cuando se hacen cambios tomando como base el índice hidropático, en determinadas realizaciones, se incluye la sustitución de aminoácidos cuyos índices hidropáticos están en ±2. En determinadas realizaciones, se incluyen aquellos que están en ±1, y en determinadas realizaciones, se incluyen aquellos que están en ±0,5.
También se entiende en la técnica que la sustitución de aminoácidos similares puede hacerse efectivamente tomando como base la hidrofilicidad, particularmente cuando la proteína o péptido biológicamente funcional creado de esta manera se pretende para uso en realizaciones inmunológicas, como en el caso presente. En determinadas realizaciones, la mayor hidrofilicidad media local de una proteína, gobernada por la hidrofilicidad de sus aminoácidos adyacentes, se correlaciona con su inmunogenicidad y antigenicidad, es decir, con una propiedad biológica de la proteína.
Se han asignado los valores de hidroflicidad siguientes a estos residuos de aminoácidos: arginina (+3,0); lisina (+3,0); aspartato (+3,0 ± 1); glutamato (+3,0 ± 1); serina (+0,3); asparagina (+0,2); glutamina (+0,2); glicina (0); treonina (-0,4); prolina (-0,5 ± 1); alanina (-0,5); histidina (-0,5); cisteína (-1,0); metionina (-1,3); valina (-1,5); leucina (-1,8); isoleucina (-1,8); tirosina (-2,3); fenilalanina (-2,5) y triptófano (-3,4). Cuando se hacen cambios tomando como base valores de hidrofilicidad similares, en determinadas realizaciones, se incluye la sustitución de aminoácidos cuyos valores de hidrofilicidad están en ±2, en determinadas realizaciones, se incluyen aquellos que están en ±1, y en determinadas realizaciones, se incluyen aquellos que están en ±0,5. También se pueden identificar epítopos a partir de las secuencias primarias de aminoácidos tomando como base la hidrofilicidad. Estas regiones también se refieren como "regiones del núcleo epitópico".
Las sustituciones de aminoácidos ejemplares se muestran en la Tabla 1.
Sustituciones de aminoácidos
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El término "derivado" se refiere a una molécula que incluye una modificación química distinta de una inserción, deleción, o sustitución de aminoácidos (o ácidos nucleicos). En determinadas realizaciones, los derivados comprenden modificaciones covalentes, incluyendo, pero no limitado a, unión química con polímeros, lípidos, u otros restos orgánicos o inorgánicos. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno químicamente modificada puede tener una mayor vida media circulante que una proteína de unión a antígeno que no está químicamente modificada. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno químicamente modificada puede tener una capacidad de direccionamiento mejorada para células, tejidos, y/o órganos deseados. En algunas realizaciones, una proteína de unión a antígeno derivada está modificada covalentemente para incluir una o más uniones de polímeros solubles en agua, incluyendo, pero no limitados a, polietilen glicol, polioxietilen glicol, o polipropilen glicol. Véanse, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos: 4.640.835, 4.496.689, 4.301.144, 4.670.417, 4.791.192 y 4.179.337. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno derivada comprende uno o más polímeros, incluyendo, pero no limitado a, monometoxi-polietilen glicol, dextrano, celulosa, u otros polímeros basados en carbohidrato, poli-(N-vinil pirrolidona)-polietilen glicol, homopolímeros de propilen glicol, un co-polímero óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol) y alcohol polivinílico, así como mezclas de dichos polímeros.
En determinadas realizaciones, un derivado se modifica covalentemente con subunidades de polietilen glicol (PEG). En determinadas realizaciones, se unen uno o más polímeros solubles en agua a una o más posiciones específicas, por ejemplo en el extremo amino, de un derivado. En determinadas realizaciones, se unen aleatoriamente uno o más polímeros solubles en agua a una o más cadenas laterales de un derivado. En determinadas realizaciones, se usa PEG para mejorar la capacidad terapéutica para una proteína de unión a antígeno. En determinadas realizaciones, se usa PEG para mejorar la capacidad terapéutica para un anticuerpo humanizado. Algunos de estos métodos se discuten por ejemplo, en la Patente U.S. No. 6.133.426, que se incorpora por referencia para cualquier fin.
Los análogos de péptidos se usan comúnmente en la industria farmacéutica como fármacos no peptídicos con propiedades análogas a las del péptido molde. Estos tipos de compuestos no peptídicos se denominan "miméticos de péptido" o "peptidomiméticos". Fauchere, J., Adv. Drug Res., 15:29 (1986); Veber y Freidinger, TINS, p. 392 (1985); y Evans et al., J. Med. Chem., 30:1229 (1987), que se incorporan en esta memoria por referencia para cualquier fin. Dichos compuestos se desarrollan frecuentemente con la ayuda de modelado molecular computerizado. Los miméticos de péptidos que son estructuralmente similares a péptidos terapéuticamente útiles pueden usarse para producir un efecto terapéutico o profiláctico similar. Generalmente, los peptidomiméticos son estructuralmente similares a un polipéptido paradigma (es decir, un polipéptido que tiene una propiedad bioquímica o actividad farmacológica), tal como anticuerpo humano, pero que tiene una o más uniones peptídicas reemplazadas opcionalmente por una unión seleccionada de: --CH2 NH--, --CH2 S--, --CH2 -CH2--, --CH=CH-(cis y trans), --COCH2--, --CH(OH)CH2--, y --CH2 SO--, por métodos muy conocidos en la técnica. La sustitución sistemática de uno o más aminoácidos de una secuencia consenso con un D-aminoácido del mismo tipo (por ejemplo, D-lisina en lugar de L-lisina) puede usarse en determinadas realizaciones para generar péptidos más estables. Además, pueden generarse péptidos constreñidos que comprenden una secuencia consenso o una variación de la secuencia consenso sustancialmente idéntica por métodos conocidos en la técnica (Rizo y Gierasch, Ann. Rev. Biochem., 61: 387 (1992), que se incorpora en esta memoria por referencia para cualquier fin); por ejemplo, añadiendo residuos de cisteína internos capaces de formar puentes disulfuro intramoleculares que ciclan el péptido.
El término "natural" tal y como se usa a lo largo de la especificación en conexión con materiales biológicos tales como polipéptidos, ácidos nucleicos, células huésped, y semejantes, se refiere a materiales que se encuentran en la naturaleza o a una forma de los materiales que se encuentra en la naturaleza.
Una "proteína de unión a antígeno" ("ABP") tal y como se usa en la presente memoria significa cualquier proteína que se une a un antígeno diana especificado. En la presente solicitud, el antígeno diana especificado es la proteína PCSK9 o fragmento de ésta. "Proteína de unión a antígeno" incluye pero no está limitado a anticuerpos y partes de unión de éstos, tales como fragmentos inmunológicamente funcionales. Los pepticuerpos son otro ejemplo de proteínas de unión a antígeno. El término "fragmento inmunológicamente funcional" (o simplemente "fragmento") de un anticuerpo o proteína de unión a antígeno con cadena de inmunoglobulina (cadena pesada o ligera), tal y como se usa en la presente memoria, es una especie de proteína de unión a antígeno que comprende una parte (independientemente de cómo se obtiene o sintetiza esa parte) de un anticuerpo que carece de al menos algunos de los aminoácidos presentes en una cadena de longitud completa pero que todavía es capaz de unirse específicamente a un antígeno. Dichos fragmentos son biológicamente activos ya que se unen al antígeno diana y pueden competir con otras proteínas de unión a antígeno, incluyendo anticuerpos intactos, para la unión a un epítopo dado. En algunas realizaciones, los fragmentos son fragmentos neutralizantes. En algunas realizaciones, los fragmentos pueden bloquear o reducir la probabilidad de la interacción entre LDLR y PCSK9. En un aspecto, dicho fragmento retendrá al menos una CDR presente en la cadena ligera o pesada de longitud completa, y en algunas realizaciones comprenderá una única cadena pesada y/o cadena ligera o parte de ésta. Estos fragmentos biológicamente activos pueden producirse por técnicas de ADN recombinante, o pueden producirse por escisión enzimática o química de proteínas de unión a antígeno, incluyendo anticuerpos intactos. Los fragmentos de inmunoglobulina inmunológicamente funcionales incluyen, pero no están limitados a, Fab, un fragmento divalente (dominio variable de cadena pesada en el mismo polipéptido que un dominio variable de cadena ligera, conectado mediante un conector peptídico corto que es demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios en la misma cadena), Fab', F(ab')2, Fv, anticuerpos de dominio y anticuerpos de cadena única, y pueden derivar de cualquier fuente de mamífero, incluyendo, pero no limitado a, ser humano, ratón, rata, camélido o conejo. Se contempla además que una parte funcional de las proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria, por ejemplo, una o más CDR, pueda unirse covalentemente a una segunda proteína o a una molécula pequeña para crear un agente terapéutico dirigido a una diana particular en el cuerpo, que posee propiedades terapéuticas bifuncionales, o que tiene una vida media sérica prolongada. Como apreciará un experto en la técnica, una proteína de unión a antígeno puede incluir componentes no proteicos. En algunas secciones de la presente descripción, los ejemplos de ABP se describen en la presente memoria en términos de "número/letra/número" (por ejemplo, 25A7). En estos casos, el nombre exacto indica un anticuerpo específico. Esto es, una ABP denominada 25A7 no es necesariamente la misma que un anticuerpo denominado 25A7.1, (a no ser que se enseñe explícitamente como el mismo en la especificación, por ejemplo, 25A7 y 25A7.3). Como apreciará un experto en la técnica, en algunas realizaciones, LDLR no es una proteína de unión a antígeno. En algunas realizaciones, las subsecciones de unión de LDLR no son proteínas de unión a antígeno, por ejemplo, EGFa. En algunas realizaciones, otras moléculas a través de las cuales PCSK9 produce señalización in vivo no son proteínas de unión a antígeno. Dichas realizaciones se identificarán explícitamente como tales.
Determinadas proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria son anticuerpos o derivan de anticuerpos. En determinadas realizaciones, la estructura de polipéptido de las proteínas de unión a antígeno se basa en anticuerpos, incluyendo, pero no limitado a anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos, minicuerpos, anticuerpos de dominio, anticuerpos sintéticos (algunas veces referidos en la presente memoria como "miméticos de anticuerpos"), anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, fusiones de anticuerpos (algunas veces referidas en la presente memoria como "conjugados de anticuerpos), y fragmentos de éstos, respectivamente. En algunas realizaciones, la ABP comprende o consiste en avímeros (péptido unido fuertemente). Estas distintas proteínas de unión a antígeno se describen adicionalmente en la presente memoria.
Una región "Fe" comprende dos fragmentos de cadena pesada que comprenden los dominios Ch1 y Ch2 de un anticuerpo. Los dos fragmentos de cadena pesada se mantienen juntos por dos o más enlaces disulfuro y por interacciones hidrofóbicas de los dominios Ch3.
Un "fragmento Fab" comprende una cadena ligera y el Ch1 y regiones variables de una cadena pesada. La cadena pesada de una molécula Fab no puede formar un enlace disulfuro con otra molécula de cadena pesada.
Un "fragmento Fab'" comprende una cadena ligera y una parte de una cadena pesada que contiene el dominio VH y el dominio Ch1 y también la región entre los dominios Ch1 y Ch2, de manera que puede formarse un enlace disulfuro intercadena entre las dos cadenas pesadas de dos fragmentos Fab' para formar una molécula F(ab')2.
Un "fragmento F(ab')2" contiene dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas que contienen una parte de la región constante entre los dominios Ch1 y Ch2, de manera que se forma un enlace disulfuro intercadena entre las dos cadenas pesadas. Un fragmento F(ab')2 está compuesto así por dos fragmentos Fab' que se mantienen juntos por un enlace disulfuro entre dos cadenas pesadas.
La "región Fv" comprende las regiones variables tanto de cadenas pesadas como ligeras, pero carece de regiones constantes.
Los "anticuerpos de cadena única" son moléculas Fv en las que las regiones variables de cadena pesada y ligera se han conectado mediante un conector flexible para formar una única cadena polipeptídica, que forma una región de unión a antígeno. Los anticuerpos de cadena única se discuten con detalle en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 88/01649 y Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.946.778 y No. 5.260.203, cuyas descripciones se incorporan por referencia.
Un "anticuerpo de dominio" es un fragmento de inmunoglobulina inmunológicamente funcional que contiene sólo la región variable de una cadena pesada o la región variable de una cadena ligera. En algunos casos, dos o más regiones Vh se unen covalentemente con un conector peptídico para crear un anticuerpo de dominio bivalente. Las dos regiones Vh de un anticuerpo de dominio bivalente pueden estar dirigidas al mismo antígeno o a antígenos diferentes.
Una "proteína de unión a antígeno bivalente" o "anticuerpo bivalente" comprende dos sitios de unión a antígeno. En algunos casos, los dos sitios de unión tienen las mismas especificidades de antígeno. Las proteínas de unión a antígeno bivalentes y anticuerpos bivalentes pueden ser biespecíficos, véase, infra. Un anticuerpo bivalente distinto de un anticuerpo "multiespecífico" o "multifuncional", en determinadas realizaciones, se entiende típicamente que tiene cada uno de sus sitios de unión idénticos.
Una "proteína de unión a antígeno multiespecífica" o "anticuerpo multiespecífico" es uno que está dirigido a más de un antígeno o epítopo.
Una proteína de unión a antígeno o anticuerpo "biespecífico", "específico dual" o "bifuncional" es una proteína de unión a antígeno o anticuerpo híbrido, respectivamente, que tiene dos sitios de unión a antígeno diferentes. Las proteína de unión a antígeno y anticuerpos biespecíficos son una especie de anticuerpo proteína de unión a antígeno multiespecífico y pueden producirse por una variedad de métodos incluyendo, pero no limitado a, fusión de hibridomas o unión de fragmentos Fab'. Véanse, por ejemplo, Songsivilai y Lachmann, 1990, Clin. Exp. immunol.
79:315-321; Kostelny et al., 1992, J. immunol. 148:1547-1553. Los dos sitios de unión de una proteína de unión a antígeno o anticuerpo biespecífico se unirán a dos epítopos diferentes, que pueden residir en la misma diana proteica o en diferentes dianas proteicas.
Una proteína de unión a antígeno se dice que "se une específicamente" a su antígeno diana cuando la constante de disociación (Kd) es < 10-7 M. La ABP se une específicamente a antígeno con "alta afinidad" cuando la Kd es < 5 x 10-9 M, y con "muy alta afinidad" cuando la Kd es < 5 x 10-10 M. En una realización, la ABP tiene una Kd de < 10-9 M. En una realización, la velocidad de disociación es < 1 x 10-5. En otras realizaciones, las ABP se unirán a PCSK9 humana con una Kd de entre aproximadamente 10-9 M y 10-13 M, y en otra realización más las ABP se unirán con una Kd < 5 x 10-10. Como apreciará un experto en la técnica, en algunas realizaciones, cualquiera o todos los fragmentos de unión a antígeno pueden unirse específicamente a PCSK9.
Una proteína de unión a antígeno es "selectiva" cuando se une a una diana más fuertemente de lo que se une a una segunda diana.
"Región de unión a antígeno" significa una proteína, o una parte de una proteína, que se une específicamente a un antígeno especificado (por ejemplo, un paratopo). Por ejemplo, esa parte de una proteína de unión a antígeno que contiene los residuos de aminoácidos que interaccionan con un antígeno y confieren a la proteína de unión a antígeno su especificidad y afinidad para el antígeno se refiere como "región de unión a antígeno". Una región de unión a antígeno incluye típicamente una o más "regiones de unión complementarias" ("CDR"). Determinadas regiones de unión a antígeno también incluyen una o más regiones "marco". Una "CDR" es una secuencia de aminoácidos que contribuye a la especificidad y afinidad de la unión a antígeno. Las regiones "marco" pueden ayudar a mantener la conformación apropiada de las CDR para estimular la unión entre la región de unión a antígeno y un antígeno. Estructuralmente, las regiones marco pueden estar localizadas en anticuerpos entre las CDR. Los ejemplos de regiones marco y CDR se muestran en las FIGs. 2A-3D, 3CCC-3JJJ, y 15A-15D. En algunas realizaciones, las secuencias para las CDR para la cadena ligera del anticuerpo 3B6 son como sigue: CDR1 TLSSGYSSYEVD (SEQ ID NO: 279); CDR2 VDTGGIVGSKGE (SEQ ID NO: 280); CDR3 GADHGSGTNFVVV (SEQ ID NO: 281), y las FR son como sigue: FR1 QPVLTQPLFASASLGASVTLTC (SEQ ID NO: 282); FR2 WYQQRPGKGPRFVMR (SEQ ID NO: 283); FR3 GIPDRFSVLGSGLNRYLTIKNIQEEDESDYHC (SEQ ID NO: 284); y FR4 FGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 285).
En determinados aspectos, se proporcionan proteínas de unión a antígeno recombinantes que se unen a PCSK9, por ejemplo PCSK9 humana. En este contexto, una "proteína de unión a antígeno recombinante" es una proteína preparada usando técnicas recombinantes, es decir, a través de la expresión de un ácido nucleico recombinante como se describe en la presente memoria. Los métodos y técnicas para la producción de proteínas recombinantes son muy conocidos en la técnica.
El término "anticuerpo" se refiere a una inmunoglobulina intacta de cualquier isotipo, o un fragmento de ésta, que puede competir con el anticuerpo intacto para la unión específica al antígeno diana, e incluye, por ejemplo, anticuerpos quiméricos, humanizados, completamente humanos, y biespecíficos. Un "anticuerpo" es una especie de una proteína de unión a antígeno. Un anticuerpo intacto comprenderá generalmente al menos dos cadenas pesadas de longitud completa y dos cadenas ligeras de longitud completa, pero en algunos casos puede incluir menos cadenas tales como anticuerpos que ocurren naturalmente en camélidos que pueden comprender sólo cadenas pesadas. Los anticuerpos pueden derivar solamente de una única fuente, o pueden ser "quiméricos", esto es, diferentes partes del anticuerpo pueden derivar de dos anticuerpos diferentes como se describe adicionalmente más adelante. Las proteínas de unión a antígeno, anticuerpos, o fragmentos de unión pueden producirse en hibridomas, por técnicas de ADN recombinante, o por escisión enzimática o química de anticuerpos intactos. A no ser que se indique otra cosa, el término "anticuerpo" incluye, además de anticuerpos que comprenden dos cadenas pesadas de longitud completa y dos cadenas ligeras de longitud completa, derivados, variantes, fragmentos, y muteínas de éstos, ejemplos de los cuales se describen más adelante. Además, a no ser que se excluya explícitamente, los anticuerpos incluyen anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos, minicuerpos, anticuerpos de dominio, anticuerpos sintéticos (algunas veces referidos en la presente memoria como "miméticos de anticuerpos"), anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, fusiones de anticuerpos (algunas veces referidas en la presente memoria como "conjugados de anticuerpos"), y fragmentos de éstos, respectivamente. En algunas realizaciones, el término también engloba pepticuerpos.
Las unidades estructurales de anticuerpos naturales comprenden típicamente un tetrámero. Cada uno de dichos tetrámeros está compuesto típicamente de dos parejas idénticas de cadenas polipeptídicas, teniendo cada pareja una cadena "ligera" de longitud completa (en determinadas realizaciones, aproximadamente 25 kDa) y una cadena "pesada" de longitud completa (en determinadas realizaciones, aproximadamente 50-70 kDa). La parte amino terminal de cada cadena incluye típicamente una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos que típicamente es responsable del reconocimiento del antígeno. La parte carboxi terminal de cada cadena define típicamente una región constante que puede ser responsable de la función efectora. Las cadenas ligeras humanas se clasifican típicamente como cadenas ligeras kappa y lambda. Las cadenas pesadas se clasifican típicamente como mu, delta, gamma, alfa, o épsilon, y definen el isotipo del anticuerpo como IgM, IgD, IgG, IgA, e IgE, respectivamente. IgG tiene varias subclases, incluyendo, pero no limitado a, IgG 1, IgG2, IgG3, e IgG4. IgM tiene subclases incluyendo, pero no limitado a, IgM 1 e IgM2. IgA se subdivide de manera similar en subclases incluyendo, pero no limitado a, IgA1 e IgA2. En las cadenas ligera y pesada de longitud completa, típicamente, las regiones variable y constante se unen por una región "J" de aproximadamente 12 o más aminoácidos, con la cadena pesada incluyendo también una región "D" de aproximadamente 10 aminoácidos más. Véase, por ejemplo, Fundamental immunology, Cap. 7 (Paul, W., ed., 2a ed. Raven Press, N.Y. (1989)) (incorpordo por referencia en su totalidad para todos los fines). Las regiones variables de cada pareja cadena ligera/pesada forman típicamente el sitio de unión al antígeno.
Las regiones variables presentan típicamente la misma estructura general de regiones marco (FR) relativamente conservadas unidas por tres regiones hiper variables, también denominadas regiones determinantes de la complementariedad o CDR. Las CDR de las dos cadenas de cada pareja típicamente están alineadas por las regiones marco, que pueden permitir la unión a un epítopo específico. Desde el N terminal hasta el C terminal, tanto las regiones variables de cadena ligera como pesada comprenden típicamente los dominios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. La asignación de aminoácidos a cada dominio es típicamente según las definiciones de Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 y 1991)), o Chothia y Lesk, J. Mol. Biol., 196:901 -917 (1987); Chothia et al., Nature, 342:878-883 (1989).
En determinadas realizaciones, una cadena pesada de anticuerpo se une a un antígeno en ausencia de una cadena ligera de anticuerpo. En determinadas realizaciones, una cadena ligera de anticuerpo se une a un antígeno en ausencia de una cadena pesada de anticuerpo. En determinadas realizaciones, una región de unión de anticuerpo se une a un antígeno en ausencia de una cadena ligera de anticuerpo. En determinadas realizaciones, una región de unión de anticuerpo se une a un antígeno en ausencia de una cadena pesada de anticuerpo. En determinadas realizaciones, una región variable individual se une específicamente a un antígeno en ausencia de otras regiones variables.
En determinadas realizaciones, la delineación definitiva de una CDR y la identificación de residuos que comprenden el sitio de unión de un anticuerpo se consigue resolviendo la estructura del anticuerpo y/o resolviendo la estructura del complejo anticuerpo-ligando. En determinadas realizaciones, esto puede conseguirse por cualquiera de una variedad de técnicas conocidas para los expertos en la técnica, tales como cristalografía de rayos X. En determinadas realizaciones, pueden emplearse varios métodos de análisis para identificar o aproximar las regiones CDR. Los ejemplos de dichos métodos incluyen, pero no están limitados a, la definición de Kabat, la definición de Chothia, la definición AbM y la definición de contacto.
La definición de Kabat es un estándar para la numeración de los residuos en un anticuerpo y se usa típicamente para identificar regiones CDR. Véase, por ejemplo, Johnson y Wu, Nucleic Acids Res., 28: 214-8 (2000). La definición de Chothia es similar a la definición de Kabat, pero la definición de Chothia tiene en cuenta posiciones de determinadas regiones en bucle estructurales. Véase, por ejemplo, Chothia et al., J. Mol. Biol., 196: 901-17 (1986); Chothia et al., Nature, 342: 877-83 (1989). La definición AbM usa una cadena integrada de programas informáticos producidos por el Oxford Molecular Group que modela la estructura de anticuerpos. Véase, por ejemplo, Martin et al., Proc Natl Acad Sci (USA), 86:9268-9272 (1989); “AbM™, A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies”, Oxford, Reino Unido; Oxford Molecular, Ltd. La definición AbM modela la estructura terciaria de un anticuerpo a partir de la secuencia primaria usando una combinación de bases de datos de conocimiento y métodos ab Inltlo, tales como los descritos por Samudrala et al., “Ab Inltlo Protein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach”, en PROTEINS, Structure, Function and Genetics Supl., 3:194-198 (1999). La definición de contacto se basa en un análisis de las estructuras de cristal de complejo disponibles. Véase, por ejemplo, MacCallum et al., J. Mol. Biol., 5:732-45 (1996).
Por convención, las regiones CDR en la cadena pesada se refieren típicamente como H1, H2, y H3 y se numeran secuencialmente en la dirección desde el extremo amino hasta el extremo carboxi. Las regiones CDR en la cadena ligera se refieren típicamente como L1, L2, y L3 y se numeran secuencialmente en la dirección desde el extremo amino hasta el extremo carboxi.
El término "cadena ligera" incluye una cadena ligera de longitud completa y fragmentos de ésta que tienen una secuencia de región variable suficiente para conferir especificidad de unión. Una cadena ligera de longitud completa incluye un dominio de región variable, Vl, y un dominio de región constante, Cl. El dominio de región variable de la cadena ligera está en el extremo amino del polipéptido. Las cadenas ligeras incluyen cadenas kappa y cadenas lambda.
El término "cadena pesada" incluye una cadena pesada de longitud completa y fragmentos de ésta que tienen una secuencia de región variable suficiente para conferir especificidad de unión. Una cadena pesada de longitud completa incluye un dominio de región variable, Vh, y tres dominios de región constante, Ch1, Ch2, y Ch3. El dominio Vh está en el extremo amino del polipéptido, y los dominios Ch están en el extremo carboxilo, estando Ch3 lo más cerca del extremo carboxi del polipéptido. Las cadenas pesadas pueden ser de cualquier isotipo, incluyendo IgG (incluyendo subtipos IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4), IgA (incluyendo los subtipos IgA1 e IgA2), IgM e IgE.
Un anticuerpo biespecífico o bifuncional típicamente es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos parejas diferentes cadena pesada/ligera y dos sitios de unión diferentes. Los anticuerpos biespecíficos pueden producirse por una variedad de métodos incluyendo, pero no limitado a, fusión de hibridomas o unión de fragmentos Fab'. Véase, por ejemplo, Songsivilai et al., Clin. Exp. Immunol., 79: 315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol., 148:1547-1553 (1992).
Algunas especies de mamíferos también producen anticuerpos que sólo tienen una única cadena pesada.
Cada cadena de inmunoglobulina individual está compuesta típicamente por varios "dominios de inmunoglobulina", consistiendo cada uno en aproximadamente 90 a 110 aminoácidos y teniendo un patrón de plegamiento característico. Estos dominios son las unidades básicas de las que están compuestos los polipéptidos de anticuerpo. En los seres humanos, los isotipos IgA e IgD contienen cuatro cadenas pesadas y cuatro cadenas ligeras; los isotipos IgG e IgE contienen dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras; y el isotipo IgM contiene cinco cadenas pesadas y cinco cadenas ligeras. La región C de cadena pesada comprende típicamente uno o más dominios que pueden ser responsables de la función efectora. El número de dominios de región constante de cadena pesada dependerá del isotipo. Las cadenas pesadas de IgG, por ejemplo, contienen tres dominios de región C conocidos como Ch1, Ch2 y Ch3. Los anticuerpos que se proporcionan pueden tener cualquiera de estos isotipos y subtipos. En determinadas realizaciones de la presente invención, un anticuerpo anti-PCSK9 es del subtipo IgG2 o IgG4. El término "región variable" o "dominio variable" se refiere a una parte de las cadenas ligera y/o pesada de un anticuerpo, que incluye típicamente aproximadamente los 120 a 130 aminoácidos amino terminales en la cadena pesada y aproximadamente 100 a 110 aminoácidos amino terminales en la cadena ligera. En determinadas realizaciones, las regiones variables de diferentes anticuerpos se diferencian extensamente en la secuencia de aminoácidos incluso entre anticuerpos de la misma especie. La región variable de un anticuerpo determina típicamente la especificidad de un anticuerpo particular por su diana.
El término "proteína de unión a antígeno neutralizante" o "anticuerpo neutralizante" se refiere a una proteína de unión a antígeno o anticuerpo, respectivamente, que se une a un ligando y evita o reduce el efecto biológico de ese ligando. Esto puede hacerse, por ejemplo, por el bloqueo directo de un sitio de unión en el ligando o por unión al ligando y alteración de la capacidad del ligando de unirse mediante un medio indirecto (tal como alteraciones estructurales o energéticas en el ligando). En algunas realizaciones, el término también puede indicar una proteína de unión a antígeno que evita que la proteína a la que está unida realice una función biológica. En la evaluación de la unión y/o especificidad de una proteína de unión a antígeno, por ejemplo, un anticuerpo o fragmento inmunológicamente funcional de éste, un anticuerpo o fragmento puede inhibir sustancialmente la unión de un ligando a su pareja de unión cuando un exceso de anticuerpo reduce la cantidad de pareja de unión unida al ligando al menos aproximadamente un 1-20, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95%, 95-97%, 97-98%, 98-99% o más (según se mide por un ensayo de unión competitiva in vitro). En algunas realizaciones, en el caso de proteínas de unión a antígeno de PCSK9, tales como una molécula neutralizante que disminuye la capacidad de PCSK9 de unirse al LDLR. En algunas realizaciones, la capacidad neutralizante se caracteriza y/o describe a través de un ensayo de competición. En algunas realizaciones, la capacidad neutralizante se describe en términos de un valor IC50 o EC50. En algunas realizaciones, las ABP 27B2, 13H1, 13B5 y 3C4 son ABP no neutralizantes, 3B6, 9C9 y 31A4 son neutralizantes débiles, y el resto de las ABP en la Tabla 2 son neutralizantes fuertes. En algunas realizaciones, los anticuerpos o proteínas de unión a antígeno neutralizan por unión a PCSK9 y evitando que PCSK9 se una a LDLR (o reduciendo la capacidad de PCSK9 de unirse a LDLR). En algunas realizaciones, los anticuerpos o ABP neutralizan por unión a PCSK9, y aunque todavía permiten que PCSK9 se una a LDLR, evitan o reducen la degradación mediada por PCSK9 de LDLR. Así, en algunas realizaciones, una ABP o anticuerpo neutralizante puede todavía permitir la unión PCSK9/LDLR, pero evitará (o reducirá) la degradación de LDLR posterior en la que está implicada PCSK9.
El término "diana" se refiere a una molécula o una parte de una molécula capaz de ser unida por una proteína de unión a antígeno. En determinadas realizaciones, una diana puede tener uno o más epítopos. En determinadas realizaciones, una diana es un antígeno. El uso de "antígeno" en la expresión "proteína de unión a antígeno" indica simplemente que la secuencia de la proteína que comprende el antígeno puede ser unida por un anticuerpo. En este contexto, no se requiere que la proteína sea extraña o que sea capaz de inducir una respuesta inmune.
El término "competir" cuando se usa en el contexto de proteínas de unión a antígeno (por ejemplo, proteínas de unión a antígeno neutralizantes o anticuerpos neutralizantes) que compiten para el mismo epítopo significa competición entre proteínas de unión a antígeno según se determina por un ensayo en el que la proteína de unión a antígeno (por ejemplo, anticuerpo o fragmento inmunológicamente funcional de éste) que se está ensayando evita o inhibe (por ejemplo, reduce) la unión específica de una proteína de unión a antígeno de referencia (por ejemplo, un ligando, o un anticuerpo de referencia) a un antígeno común (por ejemplo, PCSK9 o un fragmento de ésta). Pueden usarse numerosos tipos de ensayos de unión competitiva para determinar si una proteína de unión a antígeno compite con otra, por ejemplo: radioinmunoensayo (RIA) en fase sólida directo o indirecto, inmunoensayo enzimático (EIA) en fase sólida directo o indirecto, ensayo de competición en sandwich (por ejemplo, véase, Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253); EIA en fase sólida directo biotina-avidina (véase, por ejemplo, Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619) ensayo de marcaje directo en fase sólida, ensayo en sandwich marcado directo en fase sólida (véase, por ejemplo, Harlow y Lane, 1988, Antibodies, A iaboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); RIA en fase sólida con marcaje directo usando marcaje con I-125 (véase, por ejemplo, Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15); EIA con biotina-avidina directo en fase sólida (véase, por ejemplo, Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552); y RIA marcado directo (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82). Típicamente, dicho ensayo implica el uso de antígeno purificado unido a una superficie sólida o células que portan cualquiera de éstos, una proteína de unión a antígeno de ensayo no marcada y una proteína de unión a antígeno de referencia marcada. La inhibición competitiva se mide determinando la cantidad de marcaje unido a la superficie sólida o células en presencia de la proteína de unión a antígeno de ensayo. Habitualmente, la proteína de unión a antígeno de ensayo está presente en exceso. Las proteínas de unión a antígeno identificadas por el ensayo de competición (proteínas de unión a antígeno competidoras) incluyen proteínas de unión a antígeno que se unen al mismo epítopo que las proteínas de unión a antígeno de referencia y proteínas de unión a antígeno que se unen a un epítopo adyacente lo suficientemente próximo al epítopo unido por la proteína de unión a antígeno de referencia como para que ocurra impedimento estérico. Los detalles adicionales respecto a los métodos para determinar unión competitiva se proporcionan en los ejemplos de la presente memoria. Habitualmente, cuando una proteína de unión a antígeno competidora está presente en exceso, inhibirá (por ejemplo, reducirá) la unión específica de una proteína de unión a antígeno de referencia a un antígeno común al menos un 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75% ó 75% o más. En algunos casos, la unión se inhibe al menos un 80-85%, 85-90%, 90-95%, 95-97%, ó 97% o más.
El término "antígeno" se refiere a una molécula o parte de una molécula que puede ser unida por un agente de unión selectivo, tal como una proteína de unión a antígeno (incluyendo, por ejemplo, un anticuerpo o fragmento inmunológicamente funcional de éste). En algunas realizaciones, el antígeno puede ser usado en un animal para producir anticuerpos que pueden unirse a ese antígeno. Un antígeno puede poseer uno o más epítopos que pueden interaccionar con diferentes proteínas de unión a antígeno, por ejemplo, anticuerpos.
El término "epítopo" incluye cualquier determinante que puede ser unido por una proteína de unión a antígeno, tal como un anticuerpo o a un receptor de células T. Un epítopo es una región de un antígeno que es unida por una proteína de unión a antígeno dirigida a ese antígeno, y cuando el antígeno es una proteína, incluye aminoácidos específicos que contactan directamente la proteína de unión a antígeno. Lo más frecuentemente, los epítopos residen en proteínas, pero en algunos casos pueden residir en otras clases de moléculas, tales como ácidos nucleicos. Los determinantes de epítopos pueden incluir agrupaciones de moléculas de superficie químicamente activas tales como aminoácidos, cadenas laterales de azúcares, grupos fosforilo o sulfonilo, y pueden tener características de estructura tridimensional específicas, y/o características de carga específicas. Generalmente, los anticuerpos específicos para un antígeno diana particular reconocerán preferentemente un epítopo en el antígeno diana en una mezcla compleja de proteínas y/o macromoléculas.
Tal y como se usa en la presente memoria, "sustancialmente puro" significa que la especie de molécula descrita es la especie predominante presente, esto es, en una base molar es más abundante que cualesquiera otras especies individuales en la misma mezcla. En determinadas realizaciones, una molécula sustancialmente pura es una composición en la que la especie objeto comprende al menos 50% (en una base molar) de todas las especies de macromoléculas presentes. En otras realizaciones, una composición sustancialmente pura comprenderá al menos 80%, 85%, 90%, 95%, ó 99% de todas las especies de macromoléculas presentes en la composición. En otras realizaciones, la especie objeto se purifica hasta homogeneidad esencial en la que las especies contaminantes no pueden detectarse en la composición por métodos de detección convencionales y así la composición consiste en una única especie macromolecular detectable.
El término "agente" se usa en la presente memoria para indicar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica, o un extracto que consiste en materiales biológicos.
Tal y como se usan en la presente memoria, los términos "marcaje" o "marcado" se refieren a la incorporación de un marcador detectable, por ejemplo, por incorporación de un aminoácido radiomarcado o la unión a un polipéptido de restos de biotina que pueden detectarse por avidina marcada (por ejemplo, estreptavidina que contiene un marcador fluorescente o actividad enzimática que puede detectarse por métodos ópticos o colorimétricos). En determinadas realizaciones, el marcaje o marcador también puede ser terapéutico. En la técnica se conocen varios métodos para marcar polipéptidos y glicoproteínas y pueden usarse. Los ejemplos de marcajes para polipéptidos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: radioisótopos o radionúclidos (por ejemplo, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), marcajes fluorescentes (por ejemplo, FITC, rodamina, fósforos a base de lantánidos), marcajes enzimáticos (por ejemplo, peroxidasa de rábano, p-galactosidasa, luciferasa, fosfatasa alcalina), quimioluminiscente, grupos biotinilo, epítopos de polipéptido predeterminados reconocidos por un informador secundario (por ejemplo, secuencias de pares de cremallera de leucina, sitios de unión para anticuerpos secundarios, dominios de unión a metales, etiquetas de epítopo). En determinadas realizaciones, los marcajes se unen por brazos espaciadores de varias longitudes para reducir el impedimento estérico potencial.
El término "muestra biológica", tal y como se usa en la presente memoria, incluye, pero no está limitado a, cualquier cantidad de una sustancia de un ser vivo o ser vivo con anterioridad. Dichos seres vivos incluyen, pero no están limitados a, seres humanos, ratones, monos, ratas, conejos, y otros animales. Dichas sustancias incluyen, pero no están limitadas a, sangre, suero, orina, células, órganos, tejidos, hueso, médula ósea, nódulos linfáticos, y piel.
El término "composición de agente farmacéutico" (o agente o fármaco) tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un compuesto químico, composición, agente o fármaco capaz de inducir un efecto terapéutico deseado cuando se administra apropiadamente a un paciente. No requiere necesariamente más de un tipo de ingrediente.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de una proteína de unión a antígeno de PCSK9 determinada para producir una respuesta terapéutica en un mamífero. Dichas cantidades terapéuticamente efectivas son averiguadas fácilmente por un experto en la técnica.
El término "modulador", tal y como se usa en la presente memoria, es un compuesto que cambia o altera la actividad o función de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede causar un incremento o disminución en la magnitud de una determinada actividad o función de una molécula comparado con la magnitud de la actividad o función observada en ausencia del modulador. En determinadas realizaciones, un modulador es un inhibidor, que disminuye la magnitud de al menos una actividad o función de una molécula. Algunas actividades y funciones ejemplares de una molécula incluyen, pero no están limitadas a, afinidad de unión, actividad enzimática, y transducción de la señal. Algunos inhibidores ejemplares incluyen, pero no están limitados a, proteínas, péptidos, anticuerpos, pepticuerpos, carbohidratos o moléculas orgánicas pequeñas. Los pepticuerpos se describen, por ejemplo, en la Patente U.S. No.
6.660.843 (correspondiente a la Solicitud PCT No. WO 01/83525).
Los términos "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente e incluyen sujetos animales humanos y no humanos así como aquellos con trastornos formalmente diagnosticados, aquellos sin trastornos formalmente diagnosticados, aquellos que reciben atención médica, aquellos que presentan riesgo de desarrollar los trastornos, etc.
El término "tratar" y "tratamiento" incluye tratamientos terapéuticos, tratamientos profilácticos, y aplicaciones en las que se reduce el riesgo de que un sujeto desarrollará un trastorno u otro factor de riesgo. El tratamiento no requiere la cura completa de un trastorno y engloba realizaciones en las que se reducen los síntomas o factores de riesgo subyacentes.
El término "prevenir" no requiere el 100% de eliminación de la posibilidad de un evento. En lugar de esto, indica que la probabilidad de la aparición del evento se ha reducido en presencia del compuesto o método.
Pueden usarse técnicas estándar para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos, y cultivo celular y transformación (por ejemplo, electroporación, lipofección). Las reacciones enzimáticas y técnicas de purificación pueden realizarse según las especificaciones del fabricante o como se consigue comúnmente en la técnica o como se describe en la presente memoria. Las técnicas y procedimientos anteriores pueden realizarse generalmente según métodos convencionales muy conocidos en la técnica y como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente especificación. Véase, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Clonlng: A Laboratory Manual (2a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)), que se incorpora en esta memoria por referencia para cualquier fin. A no ser que se proporcionen definiciones específicas, las nomenclaturas utilizadas en conexión con, y los procedimientos y técnicas de laboratorio de, química analítica, química orgánica sintética, y química médica y farmacéutica descritas en la presente memoria son las conocidas y usadas comúnmente en la técnica. Pueden usarse técnicas estándar para las síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación, y administración, y tratamiento de pacientes.
Proteínas de unión a antígeno para PCSK9
La proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) es una proteasa de serina implicada en la regulación de los niveles de la proteína del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) (Horton et al., 2007; Seidah y Prat, 2007). PCSK9 es una prohormona-proproteína convertasa en la familia de la subtilisina (S8) de proteasas de serina (Seidah et al., 2003). Una secuencia de aminoácidos de PCSK9 humana ejemplar se presenta como SEQ ID NOs: 1 y 3 en la FIG. 1A (que representa el "pro" dominio de la proteína como subrayado) y la FIG. 1B (que representa la secuencia señal en negrita y el pro dominio subrayado). Una secuencia codificadora de PCSK9 humana ejemplar se presenta como SEQ ID NO: 2 (FIG. 1B). Como se describe en la presente memoria, las proteínas PCSK9 también pueden incluir fragmentos de la proteína PCSK9 de longitud completa. La estructura de la proteína PCSK9 se ha resuelto recientemente por dos grupos (Cunningham et al., Nature Structural & Molecular Biology, 2007, y Piper et al., Structure, 15:1-8, 2007), la totalidad de ambas se incorpora a esta memoria por referencia. PCSK9 incluye una secuencia señal, un prodominio N-terminal, un dominio catalítico semejante a subtilisina y un dominio C-terminal.
En la presente memoria se proporcionan proteínas de unión a antígeno (ABP) que se unen a PCSK9, incluyendo PCSK9 humana. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno proporcionadas son polipéptidos que comprenden una o más regiones determinantes de la complementariedad (CDR), como se describe en la presente memoria. En algunas proteínas de unión a antígeno, las CDR están incluidas en una región "marco", que orienta la o las CDR de manera que se consiguen las propiedades de unión a antígeno apropiadas de la o las CDR. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno proporcionadas en la presente memoria pueden interferir con, bloquear, reducir o modular la interacción entre PCSK9 y LDLR. Dichas proteínas de unión a antígeno se indican como "neutralizantes". En algunas realizaciones, la unión entre PCSK9 y LDLR todavía puede ocurrir, incluso si la proteína de unión a antígeno es neutralizante y se une a PCSK9. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la ABP evita o reduce la influencia adversa de PCSK9 en LDLR son bloquear el sitio de unión a LDLR en PCSK9. Así, en algunas realizaciones, la ABP modula o altera la capacidad de PCSK9 para resultar en la degradación de LDLR, sin tener que evitar la interacción de unión entre PCSK9 y LDLR. Dichas ABP pueden describirse específicamente como ABP "neutralizantes no competitivamente". En algunas realizaciones, la ABP neutralizante se une a PCSK9 en una localización y/o manera que evita que PCSK9 se una a LDLR. Dichas ABP pueden describirse específicamente como ABP "neutralizantes competitivamente". Los dos neutralizantes anteriores pueden resultar en que esté presente una cantidad mayor de LDLR libre en un sujeto, lo que resulta en más unión de LDLR a LDL (reduciendo de esta manera la cantidad de LDL en el sujeto). A su vez, esto resulta en una reducción en la cantidad de colesterol sérico presente en un sujeto.
En algunas realizaciones, la proteínas de unión a antígeno proporcionadas en la presente memoria son capaces de inhibir la actividad mediada por PCSK9 (incluyendo unión). En algunas realizaciones, la unión de las proteínas de unión a antígeno a estos epítopos inhibe, Inter alla, las interacciones entre PCSK9 y LDLR y otros efectos fisiológicos mediados por PCSK9. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno son humanas, tales como anticuerpos completamente humanos frente a PCSK9.
En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une a la forma madura de PCSK9. En algunas realizaciones la ABP se une en el prodominio de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une selectivamente a la forma madura de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico de una manera tal que PCSK9 no puede unirse o unirse tan eficientemente a LDLR. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no se une al extremo C del dominio catalítico. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no se une al extremo N del dominio catalítico. En algunas realizaciones, la ABP no se une al extremo N o C de la proteína PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une a uno cualquiera de los epítopos unidos por los anticuerpos discutidos en la presente memoria. En algunas realizaciones, esto puede determinarse por ensayos de competición entre los anticuerpos descritos en la presente memoria y otros anticuerpos. En algunas realizaciones, la ABP se une a un epítopo unido por uno de los anticuerpos descritos en la Tabla 2. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a un estado conformacional específico de PCSK9 de manera que se evita que PCSK9 interaccione con LDLR. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio V de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio V de PCSK9 y evita (o reduce) que PCSK9 se una a LDLR. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio V de PCSK9, y aunque no evita (o reduce) la unión de PCSK9 a LDLR, la ABP evita o reduce las actividades adversas mediadas a través de PCSK9 en LDLR.
Las proteínas de unión a antígeno que se describen en la presente memoria tienen una variedad de utilidades. Algunas de las proteínas de unión a antígeno, por ejemplo, son útiles en ensayos de unión específicos, purificación por afinidad de PCSK9, en particular PCSK9 humana o sus ligandos y en ensayos de cribado para identificar otros antagonistas de la actividad de PCSK9. Algunas de las proteínas de unión a antígeno son útiles para inhibir la unión de PCSK9 a LDLR, o inhibir las actividades mediadas por PCSK9.
Las proteínas de unión a antígeno pueden usarse en una variedad de aplicaciones terapéuticas, como se explica en la presente memoria. Por ejemplo, en algunas realizaciones las proteínas de unión a antígeno de PCSK9 son útiles para tratar afecciones asociadas con PCSK9, tales como trastornos relacionados con el colesterol (o "trastornos relacionados con el colesterol sérico") tales como hipercolesterolemia, como se describe adicionalmente en la presente memoria. Otros usos para las proteínas de unión a antígeno incluyen, por ejemplo, el diagnóstico de enfermedades o afecciones asociadas con PCSK9 y ensayos de cribado para determinar la presencia o ausencia de PCSK9. Algunas de las proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria son útiles para tratar las consecuencias, síntomas, y/o la patología asociada con la actividad de PCSK9.
En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno que se proporcionan comprenden una o más CDR (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 CDR). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende (a) una estructura de polipéptido y (b) una o más CDR que están insertadas en y/o unidas a la estructura de polipéptido. La estructura de polipéptido puede tomar una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, puede ser, o comprender, el marco de un anticuerpo natural, o fragmento o variante de éste, o puede ser de naturaleza completamente sintética. Los ejemplos de varias estructuras de polipéptido se describen adicionalmente más adelante.
En determinadas realizaciones, la estructura de polipéptido de las proteínas de unión a antígeno es un anticuerpo o deriva de un anticuerpo, incluyendo, pero no limitado a, anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos, minicuerpos, anticuerpos de dominio, anticuerpos sintéticos (algunas veces referidos en la presente memoria como "miméticos de anticuerpo"), anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, fusiones de anticuerpos (algunas veces referidas como "conjugados de anticuerpos"), y partes o fragmentos de cada uno, respectivamente. En algunos casos, la proteína de unión a antígeno es un fragmento inmunológico de un anticuerpo (por ejemplo, un Fab, un Fab', un F(ab')2, o un scFv). Las varias estructuras se describen y definen adicionalmente en la presente memoria.
Algunas de las proteínas de unión a antígeno como se proporcionan en la presente memoria se unen específicamente y/o selectivamente a PCSK9 humana. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une específicamente y/o selectivamente a la proteína PCSK9 humana que tiene y/o consiste en los residuos 153­ 692 de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, la ABP se une específicamente y/o selectivamente a PCSK9 humana que tiene y/o consiste en los residuos 31-152 de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, la ABP se une selectivamente a una proteína PCSK9 humana como se representa en la FIG. 1A (SEQ ID NO: 1). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une específicamente al menos a un fragmento de la proteína PCSK9 y/o una proteína PCSK9 de longitud completa, con o sin una secuencia señal.
En realizaciones en las que la proteína de unión a antígeno se usa para aplicaciones terapéuticas, una proteína de unión a antígeno puede inhibir, interferir con o modular una o más actividades biológicas de PCSK9. En una realización, una proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9 humana y/o inhibe sustancialmente la unión de PCSK9 humana a LDLR al menos aproximadamente un 20%-40%, 40-60%, 60-80%, 80-85%, o más (por ejemplo, midiendo la unión en un ensayo de unión competitiva in vitro). Algunas de las proteínas de unión a antígeno que se proporcionan en la presente memoria son anticuerpos. En algunas realizaciones, la ABP tiene una Kd de menos (unión más fuerte) de 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 M. En algunas realizaciones, la ABP tiene una IC50 para bloquear la unión de LDLR a PCSK9 (D374Y, variante de alta afinidad) de menos de 1 microM, 1.000 nM a 100 nM, 100nM a 10 nM, 10nM a 1 nM, 1.000pM a 500pM, 500 pM a 200 pM, menos de 200 pM, 200 pM a 150 pM, 200 pM a 100 pM, 100 pM a 10 pM, 10 pM a 1 pM.
Un ejemplo de un dominio constante de cadena pesada de IgG2 de un anticuerpo anti-PCSK9 de la presente invención tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 154, FIG. 3KK.
Un ejemplo de un dominio constante de cadena pesada de IgG4 de un anticuerpo anti-PCSK9 de la presente invención tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 155, FIG. 3KK.
Un ejemplo de un dominio constante de cadena ligera kappa de un anticuerpo anti-PCSK9 tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 157, FIG. 3KK.
Un ejemplo de un dominio constante de cadena ligera lambda de un anticuerpo anti-PCSK9 tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 156, FIG. 3KK.
Las regiones variables de cadenas de inmunoglobulinas presentan generalmente la misma estructura global, que comprende regiones marco (FR) relativamente conservadas unidas por tres regiones hipervariables, denominadas más frecuentemente "regiones determinantes de la complementariedad" o CDR. Las CDR de las dos cadenas de cada pareja cadena pesada/cadena ligera mencionadas anteriormente se alinean típicamente por las regiones marco para formar una estructura que se une específicamente a un epítopo específico en la proteína diana (por ejemplo, PCSK9). Desde el N-terminal hasta el C-terminal, las regiones variables de cadena ligera y pesada naturales se ajustan ambas típicamente al orden siguiente de estos elementos: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. Se ha concebido un sistema de numeración para asignar números a los aminoácidos que ocupan posiciones en cada uno de estos dominios. Este sistema de numeración se define en Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 y 1991, NIH, Bethesda, MD), o Chothia y Lesk, 1987, J. MoI. BíoI. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883.
En la presente memoria se proporcionan varias regiones variables de cadena pesada y cadena ligera y se representan en las FIGs. 2A-3JJ y 3LL-3BBB. En algunas realizaciones, cada una de estas regiones variables puede estar unida a las regiones constantes de cadena pesada y ligera anteriores para formar una cadena pesada y ligera de anticuerpo completa, respectivamente. Además, cada una de las secuencias de cadena pesada y ligera así generada puede combinarse para formar una estructura de anticuerpo completa.
Los ejemplos específicos de algunas de las regiones variables de las cadenas ligera y pesada de los anticuerpos que se proporcionan y sus secuencias de aminoácidos correspondientes se resumen en la TABLA 2.
TABLA 2
Regiones variables de cadena pesada y ligera ejemplares
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De nuevo, cada una de las cadenas pesadas variables ejemplares listadas en la Tabla 2 puede combinarse con cualquiera de las cadenas ligeras variables ejemplares mostradas en la Tabla 2 para formar un anticuerpo. La Tabla 2 muestra emparejamientos de cadena ligera y pesada ejemplares encontrados en varios de los anticuerpos descritos en la presente memoria. En algunos casos, los anticuerpos incluyen al menos una cadena pesada variable y una cadena ligera variable de las listadas en la Tabla 2. En otros casos, los anticuerpos contienen dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas. Como un ejemplo, un anticuerpo o proteína de unión a antígeno puede incluir una cadena pesada y una cadena ligera, dos cadenas pesadas, o dos cadenas ligeras. En algunas realizaciones la proteína de unión a antígeno comprende (y/o consiste en) 1, 2, y/o 3 CDR pesada y/o ligera de al menos una de las secuencias listadas en la Tabla 2 (las CDR para las secuencias se indican en las FIGs. 2A-3D, y otras realizaciones en las FIGs. 3CCC-3JJJ y 15A-15D). En algunas realizaciones, las 6 CDR (CDR1-3 de la ligera (CDRL1, CDRL2, CDRL3) y CDR1-3 de la pesada (CDRH1, CDRH2, y CDRH3)) son parte de la ABP. En algunas realizaciones, 1, 2, 3, 4, 5, o más CDR están incluidas en la ABP. En algunas realizaciones, una CDR pesada y una ligera de las CDR en las secuencias en la Tabla 2 está incluida en la ABP (las CDR para las secuencias en la tabla 2 se indican en las FIGs. 2A-3D). En algunas realizaciones, también están incluidas secciones adicionales (por ejemplo, como se representa en la FIG. 2A-2D, 3A-3D, y otras realizaciones en 3CCC-3JJJ y 15A-15D) en la a Bp . Los ejemplos de CDR y FR para las cadenas pesada y ligera indicadas en la Tabla 2 se muestran en las FIGs. 2A-3D (y otras realizaciones en las FIGs. 3CCC-3JJJ y 15A-15D). Las secuencias variables de cadena ligera opcionales (incluyendo CDR1, CDR2, CDR3, FR1, FR2, FR3, y FR4) pueden seleccionarse de los siguiente: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46. Las secuencias variables de cadena pesada opcionales (incluyendo CDR1, CDR2, CDR3, FR1, FR2, FR3, y FR4) pueden seleccionarse de lo siguiente: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51,53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60. En algunas de las entradas en la FIG. 2A-3D, se identifican variaciones de las secuencias o límites alternativos de las CDR y FR. Estas alternativas se identifican con un "v1" después del nombre de la ABP. Como la mayor parte de estas alternativas son minoritarias en la naturaleza, sólo se muestran en la tabla secciones con diferencias. Se entiende que la sección restante de la cadena ligera o pesada es la misma como se muestra para la ABP base en los demás paneles. Así, por ejemplo, 19H9v1 en la FIG. 2C tiene las mismas FR1, CDR1, y FR2 que 19H9 en la FIG. 2A ya que la única diferencia se indica en la FIG. 2C. Para tres de las secuencias de ácido nucleico (ABP 26E10, 30B9, y 31B12), se proporcionan secuencias de ácido nucleico adicionales en las figuras. Como apreciará un experto en la técnica, no se necesita realmente usar más de una de dichas secuencias en la creación de un anticuerpo o ABP. De hecho, en algunas realizaciones, sólo es necesario que esté presente uno o ninguno de los ácidos nucleicos de cadena pesada o ligera específico.
En algunas realizaciones, la ABP está codificada por una secuencia de ácido nucleico que puede codificar cualquiera de las secuencias de proteína en la Tabla 2.
En algunas realizaciones, la ABP se une selectivamente a la forma de PCSK9 que se une a LDLR (por ejemplo, la forma autocatalizada de la molécula). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no se une al extremo C del dominio catalítico (por ejemplo, los 5. 5-10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-40 aminoácidos más en el extremo C). En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno no se une al extremo N del dominio catalítico (por ejemplo, los 5. 5-10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-40 aminoácidos más en el extremo N). En algunas realizaciones, la ABP se une a los aminoácidos en los aminoácidos 1-100 de la forma madura de PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une a los aminoácidos en (y/o las secuencias de aminoácidos que consisten en) los aminoácidos 31-100, 100-200, 31-152, 153-692, 200-300, 300-400, 452-683, 400-500, 500-600, 31-692, 31-449, y/o 600-692. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico. En algunas realizaciones, la ABP neutralizante y/o no neutralizante se une al prodominio. En algunas realizaciones, la ABP se une tanto al dominio catalítico como al pro dominio. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico de manera que obstruye un área en el dominio catalítico que interacciona con el pro dominio. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico en una localización o superficie con la que el pro-dominio interacciona como se muestra en Piper et al. (Structure 15:1-8 (2007), cuya totalidad se incorpora a esta memoria por referencia, incluyendo las representaciones estructurales de ésta). En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico y restringe la movilidad del prodominio. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico sin unirse al pro-dominio. En algunas realizaciones, la ABP se une al dominio catalítico, sin unirse al prodominio, mientras evita que el pro­ dominio se reoriente para permitir que PCSK9 se una a LDLR. En algunas realizaciones, la ABP se une en el mismo epítopo que los residuos circundantes 149-152 del pro-dominio en Piper et al. En algunas realizaciones, las ABP se unen al surco (como se muestra en Piper et al.) en el dominio V. En algunas realizaciones, las ABP se unen al porción rica en histidina próxima al surco en el dominio V. En algunas realizaciones, dichos anticuerpos (que se unen al dominio V) no son neutralizantes. En algunas realizaciones, los anticuerpos que se unen al dominio V son neutralizantes. En algunas realizaciones, las ABP neutralizantes evitan la unión de PCSK9 a LDLR. En algunas realizaciones, las ABP neutralizantes, mientras evitan la degradación por PCSK9 de LDLR, no evitan la unión de PCSK9 a LDLR (por ejemplo, ABP 31A4). En algunas realizaciones, la ABP se une a o bloquea al menos una de las histidinas representadas en la Figure 4 de la publicación de Piper et al. En algunas realizaciones, la ABP bloquea la triada catalítica en PCSK9.
En algunas realizaciones, el anticuerpo se une selectivamente a proteínas PCSK9 variantes, por ejemplo, D374Y sobre PCSK9 de tipo salvaje. En algunas realizaciones, estos anticuerpos se unen a la variante al menos dos veces más fuertemente que al tipo salvaje, y preferiblemente 2-5, 5-10, 10-100, 100-1.000, 1.000-10.000 veces o más al mutante que al tipo salvaje (según se mide mediante una Kd). En algunas realizaciones, el anticuerpo inhibe selectivamente la interacción de la PCSK9 variante D374Y con LDLR sobre la capacidad de PCSK9 de tipo salvaje de interaccionar con LDLR. En algunas realizaciones, estos anticuerpos bloquean la capacidad de la variante de unirse a LDLR más fuertemente que la capacidad del tipo salvaje, por ejemplo, al menos dos veces tan fuertemente como el tipo salvaje, y preferiblemente 2-5, 5-10, 10-100, 100-1.000 veces o más al mutante que al tipo salvaje (según se mide mediante una IC50). En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a y neutraliza tanto PCSK9 de tipo salvaje como las formas variantes de PCSK9, tales como D374Y a niveles similares. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a PCSK9 para evitar que las variantes de LDLR se unan a PCSK9. En algunas realizaciones, las variantes de LDLR son al menos 50% idénticas a LDLR humano. Se indica que las variantes de LDLR son conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo, Brown MS et al, "Calcium cages, acid baths and recycling receptors" Nature 388: 629-630, 1997). En algunas realizaciones, la ABP puede elevar el nivel de LDLR efectivo en hipercolesterolemia familiar heterocigota (donde está presente una variante de LDLR con pérdida de función).
En algunas realizaciones, la ABP se une a (pero no bloquea) variantes de PCSK9 que tienen al menos 50%, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95-99, o más de porcentaje de identidad con la forma de PCSK9 representada en la FIG.
1A y/o FIG. 1B. En algunas realizaciones, la ABP se une a (pero no bloquea) variantes de PCSK9 que tienen al menos 50%, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95-99, o más de porcentaje de identidad con la forma madura de PCSK9 representada en la FIG. 1A y/o FIG. 1B. En algunas realizaciones, la ABP se une a y evita que las variantes de PCSK9 que tienen al menos 50%, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95-99, o más de porcentaje de identidad con la forma de PCSK9 representada en la FIG. 1A y/o FIG. 1B interaccionen con LDLR. En algunas realizaciones, la ABP se une a y evita que las variantes de PCSK9 que tienen al menos 50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95­ 99, o más de porcentaje de identidad con la forma madura de PCSK9 representada en la FIG. 1B interaccionen con LDLR. En algunas realizaciones, la variante de PCSK9 es una variante humana, tal como las variantes en la posición 474, E620G, y/o E670G. En algunas realizaciones, el aminoácido en la posición 474 es valina (como en otros humanos) o treonina (como en cino y ratón). Dados los datos de reactividad cruzada presentados en la presente memoria, se cree que los presentes anticuerpos se unirán fácilmente a las variantes anteriores.
En algunas realizaciones, la ABP se une a un epítopo unido por uno de los anticuerpos descritos en la Tabla 2. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a un estado conformacional específico de PCSK9 de manera que se evita que PCSK9 interaccione con LDLR.
Proteínas de unión a antígeno humanizadas (por ejemplo, anticuerpos)
Como se describe en la presente memoria, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede comprender un anticuerpo humanizado y/o parte de éste. Una aplicación práctica importante de dicha estrategia es la "humanización" del sistema inmune humoral de ratones.
En determinadas realizaciones, un anticuerpo humanizado es sustancialmente no inmunogénico en seres humanos. En determinadas realizaciones, un anticuerpo humanizado tiene sustancialmente la misma afinidad para una diana que un anticuerpo de otra especie de la que deriva el anticuerpo humanizado. Véase, por ejemplo, la Patente U.S.
5.530.101, Patente U.S. 5.693.761; Patente U.S. 5.693.762; Patente U.S. 5.585.089.
En determinadas realizaciones, se identifican los aminoácidos de un dominio variable de anticuerpo que pueden modificarse sin disminuir la afinidad nativa del dominio de unión a antígeno mientras se reduce su inmunogenicidad. Véase, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos. 5.766.886 y 5.869.619.
En determinadas realizaciones, la modificación de un anticuerpo por métodos conocidos en la técnica se diseña típicamente para conseguir una afinidad de unión incrementada para una diana y/o para reducir la inmunogenicidad del anticuerpo en el receptor. En determinadas realizaciones, los anticuerpos humanizados se modifican para eliminar sitios de glicosilación con el fin de incrementar la afinidad del anticuerpo para su antígeno cognado. Véase, por ejemplo, Co et al., Mol. Immunol., 30:1361-1367 (1993). En determinadas realizaciones, se usan técnicas tales como "remodelado," "hiperquimerización", o "recubrimiento/modificación en superficie" para producir anticuerpos humanizados. Véase, por ejemplo, Vaswami et al., Annals of Allergy, Asthma, & Immunol. 81:105 (1998); Roguska et al., Prot. Engineer., 9:895-904 (1996); y Patente U.S. No. 6.072.035. En determinadas de dichas realizaciones, dichas técnicas reducen típicamente la inmunogenicidad del anticuerpo reduciendo el número de residuos extraños, pero no evitan respuestas anti-idiotípicas y anti-alotípicas después de la administración repetida de los anticuerpos. Algunos otros métodos para reducir la inmunogenicidad se describen, por ejemplo, en Gilliland et al., J. Immunol., 62(6): 3663-71 (1999).
En determinados casos, la humanización de anticuerpos resulta en una pérdida de la capacidad de unión al antígeno. En determinadas realizaciones, los anticuerpos humanizados se "retro mutan". En algunas de dichas realizaciones, el anticuerpo humanizado se muta para incluir uno o más de los residuos de aminoácidos encontrados en el anticuerpo donante. Véase, por ejemplo, Saldanha et al., Mol immunol 36:709-19 (1999).
En determinadas realizaciones, las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de las regiones variables de cadena ligera y pesada de un anticuerpo para PCSK9 pueden injertarse en regiones marco (FR) de la misma, u otra, especie. En determinadas realizaciones, las CDR de las regiones variables de cadena ligera y pesada de un anticuerpo para PCSK9 pueden injertarse en FR humanas consenso. Para crear FR humanas consenso, en determinadas realizaciones, las FR de varias secuencias de aminoácidos de cadena pesada o cadena ligera humana se alinean para identificar una secuencia de aminoácidos consenso. En determinadas realizaciones, las FR de un anticuerpo para PCSK9 cadena pesada o cadena ligera se reemplazan con las FR de una cadena pesada o cadena ligera diferente. En determinadas realizaciones, los aminoácidos raros en las FR de las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo para PCSK9 no se reemplazan, mientras el resto de los aminoácidos de FR se reemplazan. Los aminoácidos raros son aminoácidos específicos que están en posiciones en las que no se encuentran habitualmente en las FR. En determinadas realizaciones, las regiones variables injertadas de un anticuerpo para PCSK9 pueden usarse con una región constante que es diferente de la región constante de un anticuerpo para PCSK9. En determinadas realizaciones, las regiones variables injertadas son parte de un anticuerpo de cadena única Fv. El injerto de CDR se describe, por ejemplo, en las Patentes U.S. Nos. 6.180.370, 6.054.297, 5.693.762, 5.859.205, 5.693.761,5.565.332, 5.585.089, y 5.530.101, y en Jones et al, Nature, 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988); Verhoeyen et al, Science, 239:1534-1536 (1988), Winter, FEBS Letts., 430:92-94 (1998), las cuales se incorporan a esta memoria por referencia con cualquier fin.
Proteínas de unión a antígeno humanas (por ejemplo, anticuerpos)
Como se describe en la presente memoria, una proteína de unión a antígeno que se une a PCSK9 puede comprender un anticuerpo humano (es decir, completamente humano) y/o parte de éste. En determinadas realizaciones, se proporcionan secuencias de nucleótidos que codifican, y las secuencias de aminoácidos que comprenden, moléculas de inmunoglobulina de cadena pesada y ligera, particularmente secuencias correspondientes a las regiones variables. En determinadas realizaciones, se proporcionan secuencias correspondientes a las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), específicamente de CDR1 a CDR3. Según determinadas realizaciones, se proporciona una línea celular de hibridoma que expresa dicha molécula de inmunoglobulina. Según determinadas realizaciones, se proporciona una línea celular de hibridoma que expresa dicho anticuerpo monoclonal. En determinadas realizaciones, una línea celular de hibridoma se selecciona de al menos una de las líneas celulares descritas en la Tabla 2, por ejemplo, 21B12, 16F12 y 31H4. En determinadas realizaciones, se proporciona un anticuerpo monoclonal humano purificado para PCSK9 humana.
Se pueden preparar por ingeniería cepas de ratones deficientes en la producción de anticuerpos de ratón con fragmentos grandes de loci de Ig humana en anticipación de que dichos ratones producirían anticuerpos humanos en ausencia de anticuerpos de ratón. Los fragmentos de Ig humana largos pueden preservar la diversidad génica variable grande así como la regulación apropiada de la producción y expresión de anticuerpos. Mediante la explotación de la maquinaria del ratón para la diversificación y selección de anticuerpos y la ausencia de tolerancia inmunológica para proteínas humanas, el repertorio de anticuerpos humanos reproducido en estas cepas de ratones puede rendir anticuerpos completamente humanos de alta afinidad frente a cualquier antígeno de interés, incluyendo antígenos humanos. Usando la tecnología de hibridomas, pueden producirse y seleccionarse Mab humanos específicos de antígeno con la especificidad deseada. Algunos métodos ejemplares se describen en WO 98/24893, Patente U.S. No. 5.545.807, EP 546073, y EP 546073.
En determinadas realizaciones, se pueden usar regiones constantes de especies distintas del ser humano junto con la o las regiones variables humanas.
La capacidad de clonar y reconstruir loci humanos con tamaño de megabases en cromosomas artificiales de levadura (YAC) y de introducirlos en la línea germinal de ratones proporciona una estrategia para elucidar los componentes funcionales de loci muy grandes o mapeados de forma aproximada así como generar modelos útiles de enfermedad humana. Además, la utilización de dicha tecnología para la sustitución de loci de ratón con sus equivalentes humanos podría proporcionar conocimientos sobre la expresión y regulación de productos génicos humanos durante el desarrollo, su comunicación con otros sistemas, y su implicación en la inducción y progresión de enfermedades.
Los anticuerpos humanos evitan algunos de los problemas asociados con anticuerpos que poseen regiones variables y/o constantes murinas o de rata. La presencia de dichas proteínas derivadas de murino o rata puede dar lugar al aclaramiento rápido de los anticuerpos o puede dar lugar a la generación de una respuesta inmune frente al anticuerpo por un paciente. Con el fin de evitar la utilización de anticuerpos derivados de murino o rata, pueden generarse anticuerpos completamente humanos a través de la introducción de loci de anticuerpos humanos funcionales en un roedor, otro mamífero o animal de manera que el roedor, otro mamífero o animal produce anticuerpos completamente humanos.
Los anticuerpos humanizados son aquellos anticuerpos que, mientras inicialmente empiezan conteniendo secuencias de aminoácidos de anticuerpos que no son humanos, han tenido al menos algunas de estas secuencias de aminoácidos de anticuerpos no humanos reemplazadas con secuencias de anticuerpos humanos. Esto contrasta con los anticuerpos humanos, en los que el anticuerpo está codificado (o es capaz de ser codificado) por genes presentes en un ser humano.
Variantes de proteínas de unión a antígeno
Otros anticuerpos que se proporcionan son variantes de las ABP listadas anteriormente formados por combinación o subpartes de las cadenas variable pesada y variable ligera mostradas en la Tabla 2 y comprenden cadenas variables ligera y/o variable pesada que cada una tiene al menos 50%, 50-60, 60-70, 70-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95%, 95-97%, 97-99%, o por encima del 99% de identidad con las secuencias de aminoácidos de las secuencias en la Tabla 2 (bien la secuencia completa o una subparte de la secuencia, por ejemplo, una o más CDR). En algunos casos, dichos anticuerpos incluyen al menos una cadena pesada y una cadena ligera, mientras en otros casos las formas variantes contienen dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas (o subpartes de éstas). En algunas realizaciones, la comparación de secuencias en la FIG. 2A-3D (y 13A-13J y otras realizaciones en 15A-15D) puede usarse con el fin de identificar secciones de los anticuerpos que pueden modificarse observando aquellas variaciones que impactan en la unión y aquellas variaciones que no parecen impactar en la unión. Por ejemplo, comparando secuencias similares, se pueden identificar aquellas secciones (por ejemplo, aminoácidos particulares) que pueden modificarse y cómo pueden modificarse mientras todavía retienen (o mejoran) la funcionalidad de la ABP. En algunas realizaciones, las variantes de las ABP incluyen aquellos grupos consenso y secuencias representadas en las FIGs. 13A, 13C, 13F, 13G, 13H, 13I y/o 13J y se permiten variaciones en las posiciones identificadas como variables en las figuras. Las CDR mostradas en las FIGs. 13A, 13C, 13F, y 13G se definieron tomando como base una combinación híbrida del método de Chothia (basado en la localización de las regiones bucle estructurales, véase, por ejemplo, "Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins," Bissan Al-Lazikani, Arthur M. Lesk y Cyrus Chothia, Journal of Molecular Biology, 273(4): 927­ 948, 7 de noviembre (1997)) y el método de Kabat (basado en la variabilidad de la secuencia, véase, por ejemplo, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición. NIH Publication No. 91-3242, Kabat et al., (1991)). Cada residuo determinado por cualquiera de los dos métodos, se incluyó en la lista final de residuos de CDR (y se presentan en las FIGs. 13A, 13C, 13F, y 13G). Las CDR en las FIGs. 13H, 13I, y 13J se obtuvieron sólo por el método de Kabat. A no ser que se especifique otra cosa, las secuencias consenso definidas, CDR, y FR en las FIGs.
13H-13J definirán y controlarán las CDR y Fr indicadas para las ABP referenciadas en la FIG. 13.
En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena pesada que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51,53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91,64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena pesada que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena pesada que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91,64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60.
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende una secuencia que es al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a una o más CDR de las CDR en al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62,89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60. En algunas realizaciones, están presentes 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 CDR (siendo cada una al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a las secuencias anteriores).
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende una secuencia que es al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a una o más FR de las FR en al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 74, 85, 71, 72, 67, 87, 58, 52, 51, 53, 48, 54, 55, 56, 49, 57, 50, 91, 64, 62, 89, 65, 79, 80, 76, 77, 78, 83, 69, 81, y 60. En algunas realizaciones, están presentes 1, 2, 3, ó 4 FR (siendo cada una al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a las secuencias anteriores).
En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena ligera que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40; 42, 44, y 46. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena ligera que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 26, 28, 30, 31,32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno comprende una cadena ligera que comprende una región variable que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada de al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31,32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46.
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende una secuencia que es al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a una o más CDR de las CDR en al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46. En algunas realizaciones, están presentes 1,2, 3, 4, 5, ó 6 CDR (siendo cada una al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a las secuencias anteriores).
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno comprende una secuencia que es al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a una o más FR de las FR en al menos una de las secuencias de SEQ ID NO: 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, y 46. En algunas realizaciones, están presentes 1, 2, 3, ó 4 FR (siendo cada una al menos 90%, 90-95%, y/o 95-99% idéntica a las secuencias anteriores).
A la vista de la presente descripción, un experto será capaz de determinar variantes adecuadas de las ABP como se muestra en la presente memoria usando técnicas muy conocidas. En determinadas realizaciones, un experto en la técnica puede identificar áreas de la molécula adecuadas que pueden cambiarse sin destruir la actividad tomando como diana regiones que no se cree que son importantes para la actividad. En determinadas realizaciones, se pueden identificar residuos y partes de las moléculas que están conservadas entre polipéptidos similares. En determinadas realizaciones, incluso áreas que pueden ser importantes para la actividad biológica o para la estructura pueden someterse a sustituciones de aminoácidos conservativas sin destruir la actividad biológica o sin afectar adversamente la estructura del polipéptido.
Además, un experto en la técnica puede revisar los estudios de estructura-función que identifican residuos en polipéptidos similares que son importantes para la actividad o estructura. A la vista de dicha comparación, se puede predecir la importancia de residuos de aminoácidos en una proteína que corresponden a residuos de aminoácidos que son importantes para la actividad o estructura en proteínas similares. Un experto en la técnica puede optar por sustituciones de aminoácidos químicamente similares para dichos residuos de aminoácidos que se predice que son importantes.
Un experto en la técnica también puede analizar la estructura tridimensional y la secuencia de aminoácidos en relación con esa estructura en ABP similares. A la vista de dicha información, un experto en la técnica puede predecir el alineamiento de los residuos de aminoácidos de un anticuerpo respecto a su estructura tridimensional. En determinadas realizaciones, un experto en la técnica puede elegir no hacer cambios radicales en residuos de aminoácidos que se predice que están en la superficie de la proteína, ya que dichos residuos pueden estar implicados en interacciones importantes con otras moléculas. Además, un experto en la técnica puede generar variantes de ensayo que contienen una única sustitución de aminoácidos en cada residuo de aminoácido deseado. Las variantes pueden cribarse entonces usando ensayos de actividad conocidos para los expertos en la técnica. Dichas variantes pueden usarse para recoger información acerca de variantes adecuadas. Por ejemplo, si se descubre que un cambio en un residuo de aminoácido particular resulta en actividad destruida, reducida de manera indeseable, o inadecuada, las variantes con dicho cambio pueden evitarse. En otras palabras, tomando como base la información recogida de dichos experimentos rutinarios, un experto en la técnica puede determinar fácilmente los aminoácidos en los que deben evitarse sustituciones adicionales bien solas o en combinación con otras mutaciones.
Varias publicaciones científicas se han dedicado a la predicción de la estructura secundaria. Véase Moult J., Curr. Op. in Biotech., 7(4):422-427 (1996), Chou et al., Biochemistry, 13(2):222-245 (1974); Chou et al., Biochemistry, 113(2):211 -222 (1974); Chou et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 47:45-148 (1978); Chou et al., Ann. Rev. Biochem., 47:251-276 y Chou et al., Biophys. J., 26:367-384 (1979). Además, están disponibles actualmente programas informáticos para ayudar en la predicción de la estructura secundaria. Un método para predecir la estructura secundaria se basa en el modelado de homología. Por ejemplo, dos polipéptidos o proteínas que tienen una identidad de secuencia superior a 30%, o similitud superior a 40% tienen frecuentemente topologías estructurales similares. El crecimiento reciente de la base de datos estructural de proteínas (PDB) ha proporcionado una capacidad de predicción aumentada de estructura secundaria, incluyendo el número potencial de plegamientos en la estructura de un polipéptido o proteína. Véase Holm et al., Nucl. Acid. Res., 27(1):244-247 (1999). Se ha sugerido (Brenner et al., Curr. Op. Struct. Biol., 7(3):369-376 (1997)) que hay un número limitado de plegamientos en un polipéptido o proteína dada y que una vez se ha resuelto un número crítico de estructuras, la predicción estructural se volverá drásticamente más exacta.
Los métodos adicionales para predecir la estructura secundaria incluyen "reconocimiento de plegamiento" (Jones, D., Curr. Opin. Struct. Biol., 7(3):377-87 (1997); Sippl et al., Structure, 4(1):15-19 (1996)), "análisis de perfiles" (Bowie et al., Science, 253:164-170 (1991); Gribskov et al., Meth. Enzym., 183:146-159 (1990); Gribskov et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 84(13):4355-4358 (1987)), y "conexión evolutiva" (Véase Holm, supra (1999), y Brenner, supra (1997)).
En determinadas realizaciones, las variantes de la proteína de unión a antígeno incluyen variantes de glicosilación en las que el número y/o tipo de sitios de glicosilación se ha alterado comparado con las secuencias de aminoácidos de un polipéptido parental. En determinadas realizaciones, las variantes de proteína comprenden un número mayor o menor de sitios de glicosilación unidos por N que la proteína nativa. Un sitio de glicosilación unido por N se caracteriza por la secuencia: Asn-X-Ser o Asn-X-Thr, en la que los residuos de aminoácidos designados como X pueden ser cualquier residuo de aminoácidos excepto prolina. La sustitución de residuos de aminoácidos para crear esta secuencia proporciona un nuevo sitio potencial para la adición de una cadena de carbohidrato unida por N. Alternativamente, las sustituciones que eliminan esta secuencia eliminarán una cadena de carbohidrato unida por N existente. También se proporciona una reorganización de cadenas de carbohidrato unidas por N en la que uno o más sitios de glicosilación unidos por N (típicamente aquellos naturales) se eliminan y se crean uno o más sitios unidos por N. Las variantes de anticuerpo preferidas adicionales incluyen variantes de cisteína en las que uno o más residuos de cisteína se delecionan de o sustituyen por otro aminoácido (por ejemplo, serina) comparado con la secuencia de aminoácidos parental. Las variantes de cisteína pueden ser útiles cuando los anticuerpos deben replegarse en una conformación biológicamente activa tal como después del aislamiento de cuerpos de inclusión insolubles. Las variantes de cisteína tienen generalmente menos residuos de cisteína que la proteína nativa, y tienen típicamente un número par para minimizar las interacciones que resultan de cisteínas desemparejadas.
Según determinadas realizaciones, las sustituciones de aminoácidos son aquellas que: (1) reducen la susceptibilidad a proteolisis, (2) reducen la susceptibilidad a oxidación, (3) alteran la afinidad de unión para formar complejos de proteína, (4) alteran las afinidades de unión, y/o (4) confieren o modifican otras propiedades físico-químicas o funcionales en dichos polipéptidos. Según determinadas realizaciones, las sustituciones de aminoácidos únicas o múltiples (en determinadas realizaciones, sustituciones de aminoácidos conservativas) pueden hacerse en la secuencia natural (en determinadas realizaciones, en la parte del polipéptido fuera del o los dominios que forman contactos intermoleculares). En determinadas realizaciones, una sustitución de aminoácidos conservativa típicamente puede no cambiar sustancialmente las características estructurales de la secuencia parental (por ejemplo, un aminoácido de reemplazo no debe tender a romper una hélice que ocurre en la secuencia parental, o alterar otros tipos de estructuras secundarias que caracterizan la secuencia parental). Los ejemplos de estructuras secundarias y terciarias de polipéptidos reconocidas en la técnica se describen en Protelns, Structures and Molecular Principies (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, Nueva York (1984)); Introductlon to Proteln Structure (C. Branden y J. Tooze, eds., Garland Publishing, Nueva York, N.Y. (1991)); y Thornton et al., Nature, 354:105 (1991), cada una de ellas se incorpora a esta memoria por refencia.
En algunas realizaciones, las variantes son variantes de las secuencias de ácido nucleico de las ABP descritas en la presente memoria. Un experto en la técnica apreciará que la discusión anterior puede usarse para identificar, evaluar, y/o crear variantes de proteínas ABP y también para secuencias de ácido nucleico que pueden codificar estas variantes de proteína. Así, se contemplan secuencias de ácido nucleico que codifican estas variantes de proteína (así como secuencias de ácido nucleico que codifican las ABP en la Tabla 2, pero que son diferentes de las descritas explícitamente en la presente memoria). Por ejemplo, una variante de ABP puede tener al menos 80, 80­ 85, 85-90, 90-95, 95-97, 97-99 o más de identidad con al menos una secuencia de ácido nucleico descrita en SEQ ID NOs: 152, 153, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151 o al menos una a seis (y varias combinaciones de éstas) de la o las CDR codificadas por las secuencias de ácido nucleico en SEQ ID NOs: 152, 153, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, y 151.
En algunas realizaciones, el anticuerpo (o secuencia de ácido nucleico que lo codifica) es una variante si la secuencia de ácido nucleico que codifica la ABP particular (o la secuencia de ácido nucleico en sí misma) puede hibridar selectivamente con cualquiera de las secuencias de ácido nucleico que codifican las proteínas en la Tabla 2 (tales como, pero no limitadas a SEQ ID NO: 152, 153, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, y 151) en condiciones astringentes. En una realización, las condiciones moderadamente astringentes adecuadas incluyen prelavado en una disolución de 5XSSC; 0,5% s Ds , 1,0 mM EDTA (pH 8,0); hibridación a 50°C, -65° C, 5xSSC, toda la noche o, en el evento de homología cruzada entre especies, a 45°C con 0,5xSSC; seguido de lavado dos veces a 65°C durante 20 minutos con cada uno de 2x, 0,5x y 0,2xSSC que contiene 0,1% SDS. Dichas secuencias de ADN que hibridan también están dentro del alcance de esta invención, como lo están secuencias de nucleótidos que, debido a la degeneración del código genético, codifican un polipéptido de anticuerpo que está codificado por una secuencia de ADN que hibrida y las secuencias de aminoácidos que están codificadas por estas secuencias de ácido nucleico. En algunas realizaciones, las variantes de las CDR incluyen secuencias de ácido nucleico y las secuencias de aminoácidos codificadas por estas secuencias, que hibridan con una o más de las CDR en las secuencias indicadas anteriormente (las CDR individuales pueden determinarse fácilmente a la vista de las FIGs.
2A-3D, y otras realizaciones en las FIGs. 3CCC-3JJJ y 15A-15D). La expresión "hibridan selectivamente" referida en este contexto significa que se une de manera detectable y selectiva. Los polinucleótidos, oligonucleótidos y fragmentos de éstos según la invención hibridan selectivamente con cadenas de ácido nucleico en condiciones de hibridación y lavado que minimizan cantidades apreciables de unión detectable a ácidos nucleicos no específicos. Pueden usarse condiciones de alta astringencia para conseguir condiciones de hibridación selectiva como se conoce en la técnica y discute en la presente memoria. Generalmente, la homología en la secuencia de ácido nucleico entre los polinucleótidos, oligonucleótidos, y fragmentos de la invención y una secuencia de ácido nucleico de interés será al menos 80%, y más típicamente con homologías preferiblemente crecientes de al menos 85%, 90%, 95%, 99%, y 100%. Dos secuencias de aminoácidos son homólogas si existe una identidad parcial o completa entre sus secuencias. Por ejemplo, 85% de homología significa que el 85% de los aminoácidos son idénticos cuando las dos secuencias se alinean para concordancia máxima. Se permiten huecos (en cualquiera de las dos secuencias que se están comparando) para maximizar la concordancia; se prefieren las longitudes de hueco de 5 o menos siendo más preferida de 2 o menos. Alternativamente y preferiblemente, dos secuencias de proteína (o secuencias de polipéptido derivadas de ellas de al menos 30 aminoácidos de longitud) son homólogas, como se usa este término en la presente memoria, si tienen una puntuación de alineamiento de más de 5 (en unidades de desviación estándar) usando el programa ALIGN con la matriz de datos de mutación y una penalización por hueco de 6 o mayor. Véase Dayhoff, M. O., en Atlas of Protein Sequence and Structure, p. 101-110 (Volumen 5, National Biomedical Research Foundation (1972)) y Suplemento 2 de este volumen, p. 1-10. Las dos secuencias o partes de éstas son más preferiblemente homólogas si sus aminoácidos son más de o igual a 50% idénticos cuando se alinean de manera óptima usando el programa ALIGN. El término "corresponde a" se usa en la presente memoria para significar que una secuencia de polinucleótido es homóloga (es decir, es idéntica, no relacionada estrictamente evolutivamente) a toda o parte de una secuencia de polinucleótido de referencia, o que una secuencia de polipéptido es idéntica a una secuencia de polipéptido de referencia. En contraste, el término "complementario a" se usa en la presente memoria para significar que la secuencia complementaria es homóloga a toda o parte de una secuencia de polinucleótido de referencia. Para ilustración, la secuencia de nucleótidos "TATAC" corresponde a una secuencia de referencia "TATAC" y es complementaria a una secuencia de referencia "GTATA".
Preparación de proteínas de unión a antígeno (por ejemplo, anticuerpos)
En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno (tales como anticuerpos) se producen por inmunización con un antígeno (por ejemplo, PCSK9). En determinadas realizaciones, pueden producirse anticuerpos por inmunización con PCSK9 de longitud completa, una forma soluble de PCSK9, el dominio catalítico solo, la forma madura de PCSK9 mostrada en la FIG. 1A, una forma de variante de corte y empalme de PCSK9, o un fragmento de éstos. En determinadas realizaciones, los anticuerpos de la invención pueden ser policlonales o monoclonales, y/o pueden ser anticuerpos recombinantes. En determinadas realizaciones, los anticuerpos de la invención son anticuerpos humanos preparados, por ejemplo, por inmunización de animales transgénicos capaces de producir anticuerpos humanos (véase, por ejemplo, Solicitud Publicada PCT No. WO 93/12227).
En determinadas realizaciones, pueden emplearse determinadas estrategias para manipular propiedades inherentes de un anticuerpo, tales como la afinidad de un anticuerpo para su diana. Dichas estrategias incluyen, pero no están limitadas a, el uso de mutagénesis específica de sitio o aleatoria de la molécula de polinucleótido que codifica un anticuerpo para generar una variante de anticuerpo. En determinadas realizaciones, dicha generación está seguida del cribado para variantes de anticuerpo que presentan el cambio deseado, por ejemplo, afinidad incrementada o disminuida.
En determinadas realizaciones, los residuos de aminoácidos diana en estrategias mutagénicas son aquellos en las CDR. En determinadas realizaciones, la diana son los aminoácidos en las regiones marco de los dominios variables. En determinadas realizaciones, se ha mostrado que dichas regiones marco contribuyen a las propiedades de unión a diana de determinados anticuerpos. Véase, por ejemplo, Hudson, Curr. Opin. Biotech., 9:395-402 (1999) y las referencias en ella.
En determinadas realizaciones, se producen bibliotecas de variantes de anticuerpo más pequeñas y más eficazmente cribadas por restricción de la mutagénesis aleatoria o específica de sitio a sitios de hiper-mutación en las CDR, que son sitios que corresponden a áreas tendentes a mutación durante el proceso de maduración por afinidad somática. Véase, por ejemplo, Chowdhury y Pastan, Nature Biotech., 17: 568-572 (1999) y las referencias en ella. En determinadas realizaciones, determinados tipos de elementos del ADN pueden usarse para identificar sitios de hiper-mutación incluyendo, pero no limitado a, determinadas repeticiones directas e invertidas, determinadas secuencias consenso, determinadas estructuras secundarias, y determinados palíndromos. Por ejemplo, dichos elementos de ADN que pueden usarse para identificar sitios de hiper-mutación incluyen, pero no están limitados a, una secuencia de tetrabase que comprende una purina (A o G), seguida de una guanina (G), seguida de una pirimidina (C o T), seguida bien de adenosina o timidina (A o T) (es decir, A/G-G-C/T-A/T). Otro ejemplo de un elemento de ADN que puede usarse para identificar sitios de hiper-mutación es el codón de serina, A-G-C/T.
Preparación de ABP completamente humanas (por ejemplo, anticuerpos)
En determinadas realizaciones, se usa una técnica de exposición en fago para generar anticuerpos monoclonales. En determinadas realizaciones, dichas técnicas producen anticuerpos monoclonales completamente humanos. En determinadas realizaciones, un polinucleótido que codifica un único fragmento de anticuerpo Fab o Fv se expresa en la superficie de una partícula de fago. Véase, por ejemplo, Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 227: 381 (1991); Marks et al., J MoI BIoI 222: 581 (1991); Patente U.S. No. 5.885.793. En determinadas realizaciones, los fagos se "criban" para identificar aquellos fragmentos de anticuerpo que tienen afinidad para la diana. Así, algunos de dichos procesos mimetizan la selección inmune a través de la exposición de repertorios de fragmentos de anticuerpo en la superficie de bacteriófagos filamentosos, y posterior selección de fagos por su unión a la diana. En algunos de dichos procedimientos, se aíslan fragmentos de anticuerpo neutralizantes funcionales con alta afinidad. En algunas de dichas realizaciones (discutidas con más detalle más adelante), se crea un repertorio completo de genes de anticuerpos humanos clonando genes V humanos reorganizados de forma natural de linfocitos de sangre periférica. Véase, por ejemplo, Mullinax et al., Proc Natl Acad Sci (USA), 87: 8095-8099 (1990).
Según determinadas realizaciones, los anticuerpos de la invención se preparan a través de la utilización de un ratón transgénico que tiene una parte sustancial del genoma que produce el anticuerpo humano insertada pero que se vuelve deficiente en la producción de anticuerpos murinos endógenos. Dichos ratones, son capaces entonces de producir moléculas de inmunoglobulina y anticuerpos humanos y son deficientes en la producción de moléculas de inmunoglobulina y anticuerpos murinos. Las tecnologías utilizadas para conseguir este resultado se describen en las patentes, solicitudes y referencias descritas en la especificación, en la presente memoria. En determinadas realizaciones, se pueden emplear métodos tales como los descritos en la Solicitud Publicada PCT No. WO 98/24893 o en Mendez et al., Nature Genetics, 15:146-156 (1997), que se incorporan así por referencia para cualquier fin. Generalmente, las ABP monoclonales completamente humanas (por ejemplo, anticuerpos) específicas para PCSK9 pueden producirse como sigue. Se inmunizan ratones transgénicos que contienen genes de inmunoglobulina humana con el antígeno de interés, por ejemplo, PCSK9, se obtienen células linfáticas (tales como células B) de los ratones que expresan anticuerpos. Dichas células recuperadas se fusionan con una línea celular de tipo mieloide para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales, y dichas líneas celulares de hibridoma se criban y seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos para el antígeno de interés. En determinadas realizaciones, se proporciona la producción de una línea celular de hibridoma que produce anticuerpos específicos para PCSK9.
En determinadas realizaciones, los anticuerpos completamente humanos se producen exponiendo esplenocitos humanos (células B o T) a un antígeno ln vltro, y después reconstituyendo las células expuestas en un ratón inmunocomprometido, por ejemplo, SCID o nod/SCID. Véase, por ejemplo, Brams et al., J.Immunol. 160: 2051-2058 (1998); Carballido et al., Nat. Med., 6: 103-106 (2000). En algunas de estas estrategias, el injerto de tejido fetal humano en ratones SCID (SCID-hu) resulta en hematopoyesis a largo plazo y desarrollo de células T humanas. Véase, por ejemplo, McCune et al., Science, 241:1532-1639 (1988); Ifversen et al., Sem. Immunol., 8:243-248 (1996). En determinados casos, la respuesta inmune humoral en dichos ratones quiméricos depende del co­ desarrollo de células T humanas en los animales. Véase, por ejemplo, Martensson et al., Immunol., 83:1271-179 (1994). En algunas estrategias, se trasplantan linfocitos de sangre periférica humana en ratones SCID. Véase, por ejemplo, Mosier et al., Nature, 335:256-259 (1988). En algunas de dichas realizaciones, cuando dichas células trasplantadas se tratan bien con un agente de cebado, tal como Enterotoxina A Staphylococcal (SEA), o con anticuerpos monoclonales anti-CD40 humana, se detectan niveles mayores de producción de células B. Véase, por ejemplo, Martensson et al., Immunol., 84: 224-230 (1995); Murphy et al., Blood, 86:1946-1953 (1995).
Así, en determinadas realizaciones, pueden producirse anticuerpos completamente humanos por la expresión de ADN recombinante en células huésped o por la expresión en células de hibridoma. En otras realizaciones, pueden producirse anticuerpos usando las técnicas de exposición en fago descritas en la presente memoria.
Los anticuerpos descritos en la presente memoria se prepararon a través de la utilización de la tecnología XenoMouse®, como se describe en la presente memoria. Dichos ratones, son capaces entonces de producir moléculas de inmunoglobulina y anticuerpos humanos y son deficientes en la producción de moléculas de inmunoglobulina y anticuerpos murinos. Las tecnologías utilizadas para conseguir esto se describen en las patentes, solicitudes, y referencias descritas en la sección de antecedentes en la presente memoria. En particular, sin embargo, una realización preferida de la producción transgénica de ratones y anticuerpos de éstos se describe en la Solicitud de Patente U.S. con No. de Serie 08/759.620, presentada el 3 de diciembre, 1996 y Solicitud de Patente Internacional Nos. WO 98/24893, publicada el 11 de junio, 1998 y WO 00/76310, publicada el 21 de diciembre, 2000, cuyas descripciones se incorporan así por referencia. Véase también Mendez et al., Nature Genetics, 15:146-156 (1997), cuya descripción se incorpora así por referencia.
A través del uso de dicha tecnología, se han producido anticuerpos monoclonales completamente humanos frente a una variedad de antígenos. Esencialmente, las líneas de ratones XenoMouse® se inmunizan con un antígeno de interés (por ejemplo, PCSK9), se recuperan células linfáticas (tales como células B) de los ratones hiperinmunizados, y los linfocitos recuperados se fusionan con una línea celular de tipo mieloide para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales. Estas líneas celulares de hibridoma se criban y seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos para el antígeno de interés. En la presente memoria se proporcionan métodos para la producción de múltiples líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos para PCSK9. Además, en la presente memoria se proporciona la caracterización de los anticuerpos producidos por dichas líneas celulares, incluyendo análisis de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos de las cadenas pesada y ligera de dichos anticuerpos.
La producción de las cepas de ratones XenoMouse® se discute y delinea adicionalmente en la Solicitud de Patente U.S. con No. de Serie Nos. 07/466.008, presentada el 12 de enero, 1990, 07/610.515, presentada el 8 de noviembre, 1990, 07/919.297, presentada el 24 de julio, 1992, 07/922.649, presentada el 30 de julio, 1992, 08/031.801, presentada el 15 de marzo, 1993, 08/112.848, presentada el 27 de agosto, 1993, 08/234.145, presentada el 28 de abril, 1994, 08/376.279, presentada el 20 de enero, 1995, 08/430.938, presentada el 27 de abril, 1995, 08/464.584, presentada el 5 de junio, 1995, 08/464.582, presentada el 5 de junio, 1995, 08/463.191, presentada el 5 de junio, 1995, 08/462.837, presentada el 5 de junio, 1995, 08/486.853, presentada el 5 de junio, 1995, 08/486.857, presentada el 5 de junio, 1995, 08/486.859, presentada el 5 de junio, 1995, 08/462.513, presentada el 5 de junio, 1995, 08/724.752, presentada el 2 de octubre, 1996, 08/759.620, presentada el 3 de diciembre, 1996, Publicación U.S. 2003/0093820, presentada el 30 de noviembre, 2001 y Patentes U.S. Nos. 6.162.963, 6.150.584, 6.114.598, 6.075.181, y 5.939.598 y Patentes japonesas Nos. 3068 180 B2, 3068 506 B2, y 3068 507 B2. Véase también Patente Europea No., EP 0463 151 B1, concesión publicada el 12 de junio, 1996, Solicitud de Patente Internacional No., WO 94/02602, publicada el 3 de febrero, 1994, Solicitud de Patente Internacional No., WO 96/34096, publicada el 31 de octubre, 1996, WO 98/24893, publicada el 11 de junio, 1998, WO 00/76310, publicada el 21 de diciembre, 2000. Las descripciones de cada una de las patentes, solicitudes y referencias citadas más arriba se incorporan así por referencia en su totalidad.
En una estrategia alternativa, otros, incluyendo GenPharm International, Inc., han utilizado una estrategia de ''minilocus''. En la estrategia de minilocus, un locus de Ig exógeno se imita a través de la inclusión de partes (genes individuales) del locus de Ig. Así, uno o más genes Vh, uno o más genes Dh, uno o más genes Jh, una región constante mu, y habitualmente una segunda región constante (preferiblemente una región constante gamma) se forman en una construcción para inserción en un animal. Esta estrategia se describe en la Patente U.S. No.
5.545.807 de Surani et al. y Patentes U.S. Nos. 5.545.806, 5.625.825, 5.625.126, 5.633.425, 5.661.016, 5.770.429, 5.789.650, 5.814.318, 5.877.397, 5.874.299, y 6.255.458 cada una de Lonberg y Kay, Patente U.S. No. 5.591.669 y 6.023.010 de Krimpenfort y Bems, Patentes U.S. Nos. 5.612.205, 5.721.367, y 5.789.215 de Bems et al., y Patente U.S. No. 5.643.763 de Choi y Dunn, y Solicitudes de Patente U.S. de GenPharm International con Nos. de Serie 07/574.748, presentada el 29 de agosto, 1990, 07/575.962, presentada el 31 de agosto, 1990, 07/810.279, presentada el 17 de diciembre, 1991, 07/853.408, presentada el 18 de marzo, 1992, 07/904.068, presentada el 23 de junio, 1992, 07/990.860, presentada el 16 de diciembre, 1992, 08/053.131, presentada el 26 de abril, 1993, 08/096.762, presentada el 22 de julio, 1993, 08/155.301, presentada el 18 de noviembre, 1993, 08/161.739, presentada el 3 de diciembre, 1993, 08/165.699, presentada el 10 de diciembre, 1993, 08/209.741, presentada el 9 de marzo, 1994, cuyas descripciones se incorporan así por referencia. Véase también la Patente Europea No. 0546 073 B1, Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852, y WO 98/24884 y Patente U.S. No.
5.981.175, cuyas descripciones se incorporan así por referencia en su totalidad. Véase además Taylor et al., 1992, Chen et al., 1993, Tuaillon et al., 1993, Choi et al., 1993, Lonberg et al., (1994), Taylor et al., (1994), y Tuaillon et al., (1995), Fishwild et al., (1996), cuyas descripciones se incorporan así por referencia en su totalidad.
Kirin también ha demostrado la generación de anticuerpos humanos a partir de ratones en los que, a través de la fusión de microcélulas, se han introducido grandes partes de cromosomas, o cromosomas completos. Véanse las Solicitudes de Patente Europea Nos. 773 288 y 843 961, cuyas descripciones se incorporan así por referencia. Además, se han generado ratones KM™, que son el resultado de la fecundación cruzada de ratones Tc de Kirin con ratones de minilocus de Medarex (Humab). Estos ratones poseen el transcromosoma de IgH humana de los ratones de Kirin y el transgén de cadena kappa de los ratones Genpharm (Ishida et al., Cloning Stem Cells, (2002) 4:91-102).
Los anticuerpos humanos también pueden obtenerse por métodos ln vltro. Los ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a exposición en fagos (CAT, Morphosys, Dyax, Biosite/Medarex, Xoma, Symphogen, Alexion (anteriormente Proliferon), Affimed) exposición en ribosomas (CAT), exposición en levaduras, y semejantes.
En algunas realizaciones, los anticuerpos descritos en la presente memoria poseen cadenas pesadas de IgG4 humana así como cadenas pesadas de IgG2. Los anticuerpos también pueden ser de otros isotipos humanos, incluyendo IgG1. Los anticuerpos poseían afinidades altas, típicamente poseían una Kd de aproximadamente 10-6 a aproximadamente 10-13 M o menor, cuando se midió por varias técnicas.
Como se apreciará, los anticuerpos pueden expresarse en líneas celulares distintas de líneas celulares de hibridoma. Las secuencias que codifican anticuerpos particulares pueden usarse para transformar una célula huésped de mamífero adecuada. La transformación puede ser por cualquier método conocido para introducir polinucleótidos en una célula huésped, incluyendo, por ejemplo empaquetamiento del polinucleótido en un virus (o en un vector viral) y transducción de una célula huésped con el virus (o vector) o por procedimientos de transfección conocidos en la técnica, como se ejemplifica por las Patentes U.S. Nos. 4.399.216, 4.912.040, 4.740.461, y 4.959.455 (cuyas patentes se incorporan así en esta memoria por referencia). El procedimiento de transformación usado depende del huésped que se va a transformar. Los métodos para introducir polinucleótidos heterólogos en células de mamíferos son muy conocidos en la técnica e incluyen transfección mediada por dextrano, precipitación con fosfato de calcio, transfección mediada por polibreno, fusión de protoplastos, electroporación, encapsulación del o de los polinucleótidos en liposomas, y microinyección directa del ADN en los núcleos.
Las líneas celulares de mamíferos disponibles como huéspedes para la expresión son muy conocidas en la técnica e incluyen muchas líneas celulares inmortalizadas disponibles en la American Type Culture Collection (ATCC), incluyendo, pero no limitado a, células de ovario de hámster chino (CHO), células HeLa, células de riñón de cría de hámster (BHK), células de riñón de mono (COS), células de carcinoma hepatocelular humano (por ejemplo, Hep G2), células epiteliales de riñón humano 293, y varias otras líneas celulares. La líneas celulares de particular preferencia se seleccionan a través de la determinación de qué líneas celulares tienen altos niveles de expresión y producen anticuerpos con propiedades constitutivas de unión a PCSK9.
En determinadas realizaciones, los anticuerpos y/o ABP se producen por al menos uno de los hibridomas siguientes: 21B12, 31H4, 16F12, cualesquiera otros hibridomas listados en la Tabla 2 o descritos en los ejemplos. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a PCSK9 con una constante de disociación (Kd) de menos de aproximadamente 1 nM, por ejemplo, 1.000pM a 100 pM, 100 pM a 10 pM, 10 pM a 1 pM, y/o 1 pM a 0,1 pM o menos.
En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una molécula de inmunoglobulina de al menos uno de los isotipos IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, Ig E, IgA, IgD, e IgM. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera kappa humana y/o una cadena pesada humana. En determinadas realizaciones, la cadena pesada es del isotipo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgA, IgD, o IgM. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se han clonado para expresión en células de mamíferos. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una región constante distinta de cualquiera de las regiones constantes del isotipo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgA, IgD, e IgM.
En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera lambda humana y una cadena pesada de IgG2 humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera lambda humana y una cadena pesada de IgG4 humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera lambda humana y una cadena pesada de IgG1, IgG3, IgE, IgA, IgD o IgM humana. En otras realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera kappa humana y una cadena pesada de IgG2 humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera kappa humana y una cadena pesada de IgG4 humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden una cadena ligera kappa humana y una cadena pesada de IgG1, IgG3, IgE, IgA, IgD o IgM humana. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden regiones variables de anticuerpos ligadas a una región constante que no es la región constante para el isotipo IgG2, ni la región constante para el isotipo IgG4. En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se han clonado para expresión en células de mamíferos.
En determinadas realizaciones, las modificaciones conservativas en las cadenas pesada y ligera de anticuerpos de al menos una de las líneas de hibridoma: 21B12, 31H4 y 16F12 (y modificaciones correspondientes en los nucleótidos codificadores) producirán anticuerpos frente a PCSK9 que tienen características funcionales y químicas similares a las de los anticuerpos de las líneas de hibridoma: 21B12, 31H4 y 16F12. Al contrario, en determinadas realizaciones, las modificaciones sustanciales en las características funcionales y/o químicas de los anticuerpos frente a PCSK9 pueden conseguirse seleccionando sustituciones en la secuencia de aminoácidos de las cadenas pesada y ligera que se diferencian significativamente en su efecto en el mantenimiento de (a) la estructura del núcleo molecular en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación en lámina o helicoidal, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio diana, o (c) el volumen de la cadena lateral.
Por ejemplo, una "sustitución de aminoácidos conservativa" puede implicar una sustitución de un residuo de aminoácido nativo con un residuo no nativo de manera que hay poco efecto o ninguno en la polaridad o carga del residuo de aminoácido en esa posición. Además, cualquier residuo nativo en el polipéptido también puede sustituirse con alanina, como se ha descrito previamente para la "mutagénesis por escaneo de alanina".
Las sustituciones de aminoácidos deseadas (ya sean conservativas o no conservativas) pueden determinarse por los expertos en la técnica en el momento en el que se deseen dichas sustituciones. En determinadas realizaciones, las sustituciones de aminoácidos pueden usarse para identificar residuos importantes de los anticuerpos frente a PCSK9, o para incrementar o disminuir la afinidad de los anticuerpos frente a PCSK9 como se describe en la presente memoria.
En determinadas realizaciones, los anticuerpos de la presente invención pueden expresarse en líneas celulares distintas de líneas celulares de hibridoma. En determinadas realizaciones, las secuencias que codifican anticuerpos particulares pueden usarse para la transformación de una célula huésped de mamífero adecuada. Según determinadas realizaciones, la transformación puede ser por cualquier método conocido para introducir polinucleótidos en una célula huésped, incluyendo, por ejemplo el empaquetamiento del polinucleótido en un virus (o en un vector viral) y transducción de una célula huésped con el virus (o vector) o por procedimientos de transfección conocidos en la técnica, como se ejemplifica por las Pat. U.S. Nos. 4.399.216, 4.912.040, 4.740.461, y 4.959.455 (cuyas patentes se incorporan así en esta memoria por referencia con cualquier fin). En determinadas realizaciones, el procedimiento de transformación usado puede depender del huésped que se va a transformar. Los métodos para la introducción de polinucleótidos heterólogos en células de mamíferos son muy conocidos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, transfección mediada por dextrano, precipitación con fosfato de calcio, transfección mediada por polibreno, fusión de protoplastos, electroporación, encapsulación del o de los polinucleótidos en liposomas, y microinyección directa del ADN en los núcleos.
Las líneas celulares de mamíferos disponibles como huéspedes para la expresión son muy conocidas en la técnica e incluyen, pero no están limitadas a, muchas líneas celulares inmortalizadas disponibles en la American Type Culture Collection (ATCC), incluyendo, pero no limitado a, células de ovario de hámster chino (CHO), células HeLa, células de riñón de cría de hámster (BHK), células de riñón de mono (COS), células de carcinoma hepatocelular humano (por ejemplo, Hep G2), y varias otras líneas celulares. En determinadas realizaciones, las líneas celulares pueden seleccionarse a través de la determinación de qué líneas celulares tienen niveles altos de expresión y producen anticuerpos con propiedades constitutivas de unión a HGF. Los vectores de expresión apropiados para células huésped de mamíferos son muy conocidos.
En determinadas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno comprenden uno o más polipéptidos. En determinadas realizaciones, puede utilizarse cualquiera de una variedad de sistemas vector de expresión/huésped para expresar moléculas de polinucleótido que codifican polipéptidos que comprenden uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma. Dichos sistemas incluyen, pero no están limitados a, microorganismos, tales como bacterias transformadas con bacteriófago recombinante, vectores de expresión de ADN de plásmido, o cósmido; levaduras transformadas con vectores de expresión de levaduras; sistemas de células de insectos infectados con vectores de expresión de virus (por ejemplo, baculovirus); sistemas de células de plantas transfectados con vectores de expresión de virus (por ejemplo, virus del mosaico de la coliflor, CaMV, virus del mosaico del tabaco, TMV) o transformados con vectores de expresión bacterianos (por ejemplo, plásmido Ti o pBR322); o sistemas de células animales.
En determinadas realizaciones, un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se expresa recombinantemente en levaduras. Algunas de dichas realizaciones usan sistemas de expresión disponibles comercialmente, por ejemplo, el Sistema de Expresión Pichia (Invitrogen, San Diego, CA), siguiendo las instrucciones del fabricante. En determinadas realizaciones, dicho sistema se basa en la secuencia pre-pro-alfa para dirigir la secreción. En determinadas realizaciones, la transcripción del inserto está dirigida por el promotor de la alcohol oxidasa (AOX1) después de inducción con metanol.
En determinadas realizaciones, un polipéptido secretado que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se purifica del medio de crecimiento de las levaduras. En determinadas realizaciones, los métodos usados para purificar un polipéptido del medio de crecimiento de las levaduras es el mismo que los usados para purificar el polipéptido de sobrenadantes de células bacterianas y de mamíferos.
En determinadas realizaciones, un ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se clona en un vector de expresión de baculovirus, tal como pVL1393 (PharMingen, San Diego, CA). En determinadas realizaciones, dicho vector puede usarse según las directrices del fabricante (PharMingen) para infectar células de Spodoptera frugiperda en medio sin proteínas sF9 y para producir polipéptido recombinante. En determinadas realizaciones, un polipéptido se purifica y concentra a partir de dicho medio usando una columna de heparina-Sefarosa (Pharmacia).
En determinadas realizaciones, un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se expresa en un sistema de insectos. Algunos sistemas de insectos para la expresión de polipéptidos son muy conocidos para los expertos en la técnica. En uno de dichos sistemas, el virus de la polihedrosis nuclear de Autographa oalifornioa (AcNPV) se usa como un vector para expresar genes extraños en células de Spodoptera frugiperda o en larvas de Trichoplusia. En determinadas realizaciones, una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido puede insertarse en un gen no esencial del virus, por ejemplo, en el gen de la polihedrina, y ponerse bajo el control del promotor de ese gen. En determinadas realizaciones, la inserción exitosa de una molécula de ácido nucleico convertirá al gen no esencial en inactivo. En determinadas realizaciones, esta inactivación resulta en una característica detectable. Por ejemplo, la inactivación del gen de la polihedrina resulta en la producción de virus que carecen de proteína de cubierta.
En determinadas realizaciones, pueden usarse virus recombinantes para infectar células de S. frugiperda o larvas de Trichoplusia. Véase, por ejemplo, Smith et al., J. Virol., 46: 584 (1983); Engelhard et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA), 91: 3224-7 (1994).
En determinadas realizaciones, se producen polipéptidos que comprenden uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma preparados en células bacterianas como cuerpos de inclusión insolubles en las bacterias. En determinadas realizaciones, las células huésped que comprenden dichos cuerpos de inclusión se recogen por centrifugación; se lavan en 0,15 M NaCl, 10 mM Tris, pH 8,1 mM EDTA; y se tratan con 0,1 mg/ml de lisozima (Sigma, St. Louis, MO) durante 15 minutos a temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, el lisado se aclara por sonicación, y los restos celulares se sedimentan por centrifugación durante 10 minutos a 12.000 X g. En determinadas realizaciones, el sedimento que contiene polipéptido se resuspende en 50 mM Tris, pH 8, y 10 mM EDTA; se pone como una capa sobre 50% glicerol; y se centrifuga durante 30 minutos a 6.000 X g. En determinadas realizaciones, este sedimento puede resuspenderse en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) estándar desprovista de Mg++ y Ca++. En determinadas realizaciones, el polipéptido se purifica adicionalmente mediante fraccionamiento del sedimento resuspendido en un gel de poliacrilamida desnaturalizante con SDS (Véase, por ejemplo, Sambrook et al., supra). En determinadas realizaciones, dicho gel puede sumergirse en 0,4 M KCI para visualizar la proteína, que puede escindirse y electroeluirse en tampón de corrida del gel que carece de SDS. Según determinadas realizaciones, se produce una proteína de fusión con Glutatión-S-Transferasa (GST) en bacterias como una proteína soluble. En determinadas realizaciones, dicha proteína de fusión GST se purifica usando un Módulo de Purificación GST (Pharmacia).
En determinadas realizaciones, es deseable "replegar" determinados polipéptidos, por ejemplo, polipéptidos que comprenden uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma. En determinadas realizaciones, dichos polipéptidos se producen usando determinados sistemas recombinantes discutidos en la presente memoria. En determinadas realizaciones, los polipéptidos se "repliegan" y/o oxidan para formar la estructura terciaria deseada y/o para generar uniones disulfuro. En determinadas realizaciones, dicha estructura y/o uniones están relacionadas con una determinada actividad biológica de un polipéptido. En determinadas realizaciones, el replegamiento se consigue usando cualquiera de varios procedimientos conocidos en la técnica. Los métodos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, exponer el agente polipéptido solubilizado a un pH típicamente por encima de 7 en presencia de un agente caotrópico. Un agente caotrópico ejemplar es guanidina. En determinadas realizaciones, la disolución de replegamiento/oxidación también contiene un agente reductor y la forma oxidada de ese agente reductor. En determinadas realizaciones, el agente reductor y su forma oxidada están presentes en una proporción que generará un potencial redox particular que permite que se produzca la reorganización de disulfuro. En determinadas realizaciones, dicha reorganización permite la formación de puentes de cisteína. Las parejas de redox ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, cisteína/cistamina, glutatión/ditiobisGSH, cloruro cúprico, ditiotreitol DTT/ditiano DTT, y 2-mercaptoetanol (bME)/ditio-bME. En determinadas realizaciones, se usa un co-disolvente para incrementar la eficiencia del replegamiento. Los codisolventes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, glicerol, polietilen glicol de varios pesos moleculares, y arginina.
En determinadas realizaciones, se purifica sustancialmente un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma. Determinadas técnicas de purificación de proteínas son conocidas para los expertos en la técnica. En determinadas realizaciones, la purificación de la proteína implica el fraccionamiento en crudo de fraccionamientos de polipéptido de fracciones no polipeptídicas. En determinadas realizaciones, los polipéptidos se purifican usando técnicas cromatográficas y/o electroforéticas. Los métodos de purificación ejemplares incluyen, pero no están limitados a, precipitación con sulfato de amonio; precipitación con PEG; inmunoprecipitación; desnaturalización con calor seguida de centrifugación; cromatografía, incluyendo, pero no limitado a, cromatografía de afinidad (por ejemplo, Proteína-A-Sefarosa), cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de exclusión, y cromatografía en fase inversa; filtración en gel; cromatografía en hidroxiapatito; enfoque isoeléctrico; electroforesis en gel de poliacrilamida; y combinaciones de éstas y otras técnicas. En determinadas realizaciones, un polipéptido se purifica por cromatografía líquida de proteínas rápida o por cromatografía líquida de alta presión (HPLC). En determinadas realizaciones, las etapas de la purificación pueden cambiarse o determinadas etapas pueden omitirse, y todavía resultar en un método adecuado para la preparación de un polipéptido sustancialmente purificado.
En determinadas realizaciones, se cuantifica el grado de purificación de una preparación de polipéptido. Determinados métodos para cuantificar el grado de la purificación son conocidos por los expertos en la técnica. Determinados métodos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, determinar la actividad de unión específica de la preparación y evaluar la cantidad de un polipéptido en una preparación por análisis por SDS/PAGE. Determinados métodos ejemplares para evaluar la cantidad de la purificación de una preparación de polipéptido comprenden calcular la actividad de unión de una preparación y compararla con la actividad de unión de un extracto inicial. En determinadas realizaciones, los resultados de dicho cálculo se expresan como "veces de purificación". Las unidades usadas para representar la cantidad de actividad de unión dependen del ensayo particular que se lleva a cabo.
En determinadas realizaciones, un polipéptido que comprende uno o más componentes de la ABP o la ABP en sí misma se purifica parcialmente. En determinadas realizaciones, la purificación parcial puede conseguirse usando menos etapas de purificación o utilizando formas diferentes del mismo esquema de purificación general. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la cromatografía en columna de intercambio catiónico realizada utilizando un aparato de HPLC resultará generalmente en "veces de purificación" mayores que la misma técnica utilizando un sistema de cromatografía de baja presión. En determinadas realizaciones, los métodos que resultan en un grado menor de purificación pueden tener ventajas en la recuperación total del polipéptido, o en el mantenimiento de la actividad de unión de un polipéptido.
En determinados casos, la migración electroforética de un polipéptido puede variar, algunas veces significativamente, con diferentes condiciones de SDS/PAGE. Véase, por ejemplo, Capaldi et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 76: 425 (1977). Se apreciará que bajo diferentes condiciones de electroforesis, los pesos moleculares aparentes de un polipéptido purificado o parcialmente purificado pueden ser diferentes.
Epítopos ejemplares
Se proporcionan epítopos a los que se unen los anticuerpos anti-PCSK9. En algunas realizaciones, los epítopos a los que se unen los anticuerpos descritos ahora son particularmente útiles. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno que se unen a cualquiera de los epítopos a los que se unen los anticuerpos descritos en la presente memoria son útiles. En algunas realizaciones, los epítopos a los que se unen cualquiera de los anticuerpos listados en la Tabla 2 y FIGs. 2 y 3 son especialmente útiles. En algunas realizaciones, el epítopo está en el dominio catalítico de PCSK9.
En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 puede utilizarse para prevenir (por ejemplo, reducir) la unión de un anticuerpo anti-PCSK9 o proteína de unión a antígeno para PCSK9. En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 puede utilizarse para disminuir la unión de un anticuerpo anti-PCSK9 o proteína de unión a antígeno para PCSK9. En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 puede utilizarse para inhibir sustancialmente la unión de un anticuerpo anti-PCSK9 o proteína de unión a antígeno para PCSK9.
En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 puede utilizarse para aislar anticuerpos o proteínas de unión a antígeno que se unen a PCSK9. En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 puede utilizarse para generar anticuerpos o proteínas de unión a antígeno que se unen a PCSK9. En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 o una secuencia que comprende un epítopo de PCSK9 puede utilizarse como un inmunógeno para generar anticuerpos o proteínas de unión a antígeno que se unen a PCSK9. En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 puede administrarse a un animal, y pueden obtenerse posteriormente anticuerpos que se unen a PCSK9 del animal. En determinadas realizaciones, un epítopo de PCSK9 o una secuencia que comprende un epítopo de PCSK9 puede utilizarse para interferir con la actividad normal mediada por PCSK9, tal como asociación de PCSK9 con el LDLR.
En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria se unen específicamente al prodominio N-terminal, un dominio catalítico semejante a subtilisina y/o un dominio C-terminal. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une al surco de unión a sustrato de PCSK-9 (descrito en Cunningham et al. Incorporado a esta memoria en su totalidad por referencia).
En algunas realizaciones, el o los dominios/la o las regiones que contienen residuos que están en contacto con o están enterrados por un anticuerpo pueden identificarse mutando residuos específicos en PCSK9 (por ejemplo, un antígeno de tipo salvaje) y determinando si la proteína de unión a antígeno puede unirse a la proteína PCSK9 mutada o variante. Haciendo varias mutaciones individuales, pueden identificarse los residuos que juegan un papel directo en la unión o que están lo suficientemente próximos al anticuerpo de manera que una mutación puede afectar la unión entre la proteína de unión a antígeno y el antígeno. A partir del conocimiento de estos aminoácidos, pueden elucidarse el o los dominios o la o las regiones del antígeno que contienen residuos en contacto con la proteína de unión a antígeno o que están cubiertos por el anticuerpo. Dicho dominio puede incluir el epítopo de unión de una proteína de unión a antígeno. Un ejemplo específico de esta estrategia general utiliza un protocolo de escaneo de arginina/ácido glutámico (véase, por ejemplo, Nanevicz, T., et al., 1995, J. BíoI. Ohem., 270:37, 21619­ 21625 y Zupnick, A., et al, 2006, J. Biol. Ohem., 281 :¿9. 20464-20473). En general, se sustituyen arginina y ácidos glutámicos (típicamente individualmente) por un aminoácido en el polipéptido de tipo salvaje porque estos aminoácidos están cargados y son voluminosos y tienen así el potencial de alterar la unión entre una proteína de unión a antígeno y un antígeno en la región del antígeno en la que se introduce la mutación. Las argininas que existen en el antígeno de tipo salvaje se reemplazan con ácido glutámico. Se obtiene una variedad de dichos mutantes individuales y los resultados de unión recogidos se analizan para determinar qué residuos afectan la unión.
El Ejemplo 39 describe uno de dichos escaneos arginina/ácido glutámico de PCSK9 para proteínas de unión a antígeno para PCSK9 proporcionadas en la presente memoria. Se creó una serie de antígenos PCSK9 mutantes, con cada antígeno mutante teniendo una única mutación. La unión de cada antígeno de PCSK9 mutante con varias ABP para PCSK9 se midió y comparó con la capacidad de las ABP seleccionadas de unirse a PCSK9 de tipo salvaje (SEQ ID NO: 303).
Una alteración (por ejemplo, una reducción o incremento) en la unión entre una proteína de unión a antígeno y una PCSK9 variante según se usa en la presente memoria significa que hay un cambio en la afinidad de unión (por ejemplo, según se mide por métodos conocidos tales como ensayo Biacore o el ensayo basado en perlas descrito más adelante en los ejemplos), EC50, y/o un cambio (por ejemplo, una reducción) en la capacidad de unión total de la proteína de unión a antígeno (por ejemplo, según se evidencia por una disminución en Bmax en un gráfico de concentración de proteína de unión a antígeno frente a concentración de antígeno). Una alteración significativa en la unión indica que el residuo mutado está implicado directamente en la unión a la proteína de unión a antígeno o está muy cerca de la proteína de unión cuando la proteína de unión está unida al antígeno.
En algunas realizaciones, una reducción significativa en la unión significa que la afinidad de unión, EC50, y/o la capacidad entre una proteína de unión a antígeno y un antígeno de PCSK9 mutante está reducida más de 10%, más de 20%, más de 40%, más de 50%, más de 55%, más de 60%, más de 65%, más de 70%, más de 75%, más de 80%, más de 85%, más de 90% o más de 95% respecto a la unión entre la proteína de unión a antígeno y una PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, mostrada en SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: (303). En determinadas realizaciones, la unión se reduce por debajo de límites detectables. En algunas realizaciones, se evidencia una reducción significativa en la unión cuando la unión de una proteína de unión a antígeno a una proteína PCSK9 variante es inferior a 50% (por ejemplo, inferior a 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% ó 10%) de la unión observada entre la proteína de unión a antígeno y una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, la proteína de SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: (303). Dichas mediciones de la unión pueden hacerse usando una variedad de ensayos de unión conocidos en la técnica. Un ejemplo específico de uno de dichos ensayos se describe en el Ejemplo 39.
En algunas realizaciones, se proporcionan proteínas de unión a antígeno que presentan una unión significativamente menor para una proteína PCSK9 variante en la que un residuo en una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303 se sustituye con arginina o ácido glutámico. En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 variante que tiene una cualquiera o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ó 244) de las mutaciones siguientes: R207E, D208R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R, A390R, A413R, E582R, D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R, y Q554R comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En la notación abreviada usada aquí, el formato es: Residuo de tipo salvaje: Posición en el polipéptido: Residuo mutante, con la numeración de los residuos según se indica en SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303.
En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, o más) mutaciones en las posiciones siguientes: 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521, y 554, como se muestra en SEQ ID NO: 1 comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce o incrementa para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, o más) mutaciones en las posiciones siguientes: 207, 208, 185, 181,439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521, y 554, como se muestra en SEQ ID NO: 1 comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce o incrementa sustancialmente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, o más) mutaciones en las posiciones siguientes: 207, 208, 185, 181,439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521, y 554, en SEQ ID NO: 1 comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303.
En algunas realizaciones, la unión de una ABP se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc.) de las mutaciones siguientes: R207E, D208R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R, A390R, A413R, E582R, D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R, y Q554R en SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303, comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303).
En algunas realizaciones, la unión de una ABP se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc.) de las mutaciones siguientes: R207E, D208R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351R, A390R, A413R, y E582R en SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303, comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303). En algunas realizaciones, la unión se reduce. En algunas realizaciones, la reducción en la unión se observa como un cambio en EC50. En algunas realizaciones, el cambio en la EC50 es un incremento en el valor numérico de la EC50 (y así es una disminución en la unión).
En algunas realizaciones, la unión de una ABP se reduce o incrementa significativamente para una proteína PCSK9 mutante que tiene una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc.) de las mutaciones siguientes: D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R, y Q554R en SEQ ID NO: 1, comparada con una proteína PCSK9 de tipo salvaje (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303). En algunas realizaciones, la unión se reduce. En algunas realizaciones, la reducción en la unión se observa como un cambio en Bmax. En algunas realizaciones, el desplazamiento en Bmax es una reducción de la señal máxima generada por la ABP. En algunas realizaciones, para que un aminoácido sea parte de un epítopo, la Bmax se reduce por al menos 10%, por ejemplo, reducciones de al menos cualquiera de las cantidades siguientes: 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 98, 99, ó 100 por ciento pueden indicar, en algunas realizaciones, que el residuo es parte del epítopo.
Aunque las formas variantes listadas ahora se referencian respecto a la secuencia de tipo salvaje mostrada en SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303, se apreciará que en una variante alélica de PCSK9 el aminoácido en la posición indicada podría ser diferente. También se contemplan las proteínas de unión a antígeno que muestran una unión significativamente menor para dichas formas alélicas de PCSK9. De acuerdo con esto, en algunas realizaciones, cualquiera de las realizaciones anteriores puede compararse con una secuencia alélica, en lugar de meramente la secuencia de tipo salvaje mostrada en la FIG. 1A.
En algunas realizaciones, la unión de una proteína de unión a antígeno se reduce significativamente para una proteína PCSK9 variante en la que el residuo en una posición seleccionada en la proteína PCSK9 de tipo salvaje se muta a cualquier otro residuo. En algunas realizaciones, los reemplazos descritos en la presente memoria arginina/ácido glutámico se usan para las posiciones identificadas. En algunas realizaciones, la alanina se usa para las posiciones identificadas.
Como se ha indicado anteriormente, los residuos implicados directamente en la unión o cubiertos por una proteína de unión a antígeno pueden identificarse a partir de los resultados del escaneo. Estos residuos pueden proporcionar así una indicación de los dominios o regiones de SEQ ID NO: 1 (o SEQ ID NO: 303 o SEQ ID NO: 3) que contienen la o las regiones de unión a las que se unen las proteínas de unión a antígeno. Como puede verse a partir de los resultados resumidos en el Ejemplo 39, en algunas realizaciones una proteína de unión a antígeno se une a un dominio que contiene al menos uno de los aminoácidos: 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351,390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521, y 554 de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno de los aminoácidos 207, 208, 185, 181,439, 513, 538, 539, 132, 351,390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521, y 554 de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303.
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno de los aminoácidos 162, 164, 167, 207 y/o 208 de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, más de uno (por ejemplo, 2, 3, 4, ó 5) de los residuos identificados son parte de la región a la que se une la ABP. En algunas realizaciones, la ABP compite con ABP 21B12.
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno del aminoácido 185 de SEQ ID nO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, la a Bp compite con ABP 31H4. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno de los aminoácidos 439, 513, 538, y/o 539 de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, más de uno (por ejemplo, 2, 3, ó 4) de los residuos identificados son parte de la región a la que se une la ABP. En algunas realizaciones, la ABP compite con ABP 31A4.
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno de los aminoácidos 123, 129, 311, 313, 337, 132, 351, 390, y/o 413 de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, más de uno (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9) de los residuos identificados son parte de la región a la que se une la ABP. En algunas realizaciones, la ABP compite con ABP 12H11.
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se une a una región que contiene al menos uno de los aminoácidos 582, 519, 521, y/o 554 de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En algunas realizaciones, más de uno (por ejemplo, 2, 3, ó 4) de los residuos identificados son parte de la región a la que se une la ABP. En algunas realizaciones, la ABP compite con ABP 3C4.
En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a las regiones anteriores en un fragmento o la secuencia de longitud completa de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303. En otras realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a polipéptidos que consisten en estas regiones. La referencia a "SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 303" indica que una o ambas de estas secuencias pueden emplearse o son relevantes. La expresión no indica que debe emplearse sólo una.
Como se ha indicado anteriormente, la descripción anterior hace referencia a posiciones de aminoácidos específicas con referencia a SEQ ID NO: 1. Sin embargo, a lo largo de la especificación generalmente, se hace referencia a un dominio Pro/Cat que comienza en la posición 31, que se proporciona en SEQ ID NO: 3. Como se indica más adelante, SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 303 carecen de la secuencia señal de PCSK9. Como tal, cualquier comparación entre estas varias descripciones debe tener en cuenta esta diferencia en la numeración. En particular, cualquier posición de aminoácido en SEQ ID NO: 1, corresponderá a una posición de aminoácido 30 aminoácidos más adelante en la proteína en SEQ ID NO: 3. Por ejemplo, la posición 207 de SEQ ID NO: 1, corresponde a la posición 237 de SEQ ID NO: 3 (la secuencia de longitud completa, y el sistema de numeración usado en la presente especificación generalmente). La Tabla 39.6 muestra cómo las posiciones anteriormente indicadas, cuya referencia a SEQ ID NO: 1 (y/o SEQ ID NO: 303) corresponde a SEQ ID NO: 3 (que incluye la secuencia señal). Así, cualquiera de las realizaciones indicadas anteriormente que se describen respecto a s Eq ID NO: 1 (y/o SEQ ID NO: 303), se describen en referencia a SEQ ID NO: 3, por las posiciones indicadas correspondientes.
En algunas realizaciones, ABP 21B12 se une a un epítopo que incluye los residuos 162-167 (por ejemplo, los residuos D162-E167 de SEQ ID NO: 1). En algunas realizaciones, ABP 12H11 se une a un epítopo que incluye los residuos 123-132 (por ejemplo, S123-T132 de SEQ ID NO: 1). En algunas realizaciones, ABP 12H11 se une a un epítopo que incluye los residuos 311-313 (por ejemplo, A311-D313 de SEQ ID NO: 1). En algunas realizaciones, las ABP pueden unirse a un epítopo que incluye una cualquiera de estas cadenas de secuencias.
Proteínas de unión a antígeno competidoras
En otro aspecto, se proporcionan proteínas de unión a antígeno que compiten con uno de los anticuerpos ejemplificados o fragmentos funcionales que se unen al epítopo descrito en la presente memoria para la unión específica a PCSK9. Dichas proteínas de unión a antígeno también pueden unirse al mismo epítopo que una de las proteínas de unión a antígeno ejemplificadas en la presente memoria, o un epítopo superpuesto. Se espera que las proteínas de unión a antígeno y fragmentos que compiten con o se unen al mismo epítopo que las proteínas de unión a antígeno ejemplificadas muestren propiedades funcionales similares. Las proteínas de unión a antígeno y fragmentos ejemplificados incluyen los descritos anteriormente, incluyendo aquellos con las cadenas pesada y ligera, dominios de región variable y CDR incluidos en la TABLA 2 y/o FIGs. 2-3 y 15. Así, como un ejemplo específico, las proteínas de unión a antígeno que se proporcionan incluyen aquellas que compiten con un anticuerpo o proteína de unión a antígeno que tiene:
(a) las 6 de las CDR listadas para un anticuerpo listado en las FIGs. 2-3 y 15;
(b) una VH y una VL listadas para un anticuerpo listado en la Tabla 2; o
(c) dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas como se especifica para un anticuerpo listado en la Tabla 2.
Determinados usos terapéuticos y composiciones farmacéuticas
En determinados casos, la actividad de PCSK9 se correlaciona con varios estados patológicos humanos. Por ejemplo, en determinados casos, demasiada o demasiada poca actividad de PCSK9 se correlaciona con determinadas afecciones, tales como hipercolesterolemia. Por lo tanto, en determinados casos, la modulación de la actividad de PCSK9 puede ser terapéuticamente útil. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 neutralizante se usa para modular al menos una actividad de PCSK9 (por ejemplo, unión a LDLR). Dichos métodos pueden tratar y/o prevenir y/o reducir el riesgo de trastornos que están relacionados con niveles elevados de colesterol sérico o en los que los niveles elevados de colesterol son relevantes.
Como apreciará un experto en la técnica, a la vista de la presente descripción, los trastornos que están relacionados con, implican a, o pueden ser influidos por niveles diversos de colesterol, LDL, o LDLR pueden abordarse por varias realizaciones de las proteínas de unión a antígeno. En algunas realizaciones, un "trastorno relacionado con colesterol" (que incluye "trastornos relacionados con colesterol sérico") incluye uno cualquiera o más de los siguientes: hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca, síndrome metabólico, diabetes, enfermedad cardiaca coronaria, ictus, enfermedades cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer y generalmente dislipidemias, que pueden manifestarse, por ejemplo, por un colesterol sérico total elevado, LDL elevado, triglicéridos elevados, VLDL elevado, y/o HDL bajo. Algunos ejemplos no limitantes de dislipidemias primarias y secundarias que pueden tratarse usando una ABP, bien sola, o en combinación con uno o más agentes adicionales incluyen el síndrome metabólico, diabetes mellitus, hiperlipidemia combinada familiar, hipertrigliceridemia familiar, hipercolesterolemias familiares, incluyendo hipercolesterolemia heterocigota, hipercolesterolemia homocigota, apoplipoproteína B-100 defectuosa familiar; hipercolesterolemia poligénica; enfermedad de eliminación de remanentes, deficiencia en lipasa hepática; dislipidemia secundaria a cualquiera de lo siguiente: dieta no adecuada, hipotiroidismo, fármacos incluyendo terapia con estrógeno y progestina, beta-bloqueantes, y diuréticos de tiazida; síndrome nefrótico, fallo renal crónico, síndrome de Cushing, cirrosis biliar primaria, enfermedades de almacenamiento de glucógeno, hepatoma, colestasis, acromegalia, insulinoma, deficiencia de la hormona de crecimiento aislada, e hipertrigliceridemia inducida por el alcohol. La ABP también puede ser útil para prevenir o tratar enfermedades ateroscleróticas, tales como, por ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, ictus (isquémico y hemorrágico), angina de pecho, o enfermedad cerebrovascular y síndrome coronario agudo, infarto de miocardio. En algunas realizaciones, la ABP es útil para reducir el riesgo de: ataques cardiacos no fatales, ictus fatales y no fatales, determinados tipos de cirugía cardiaca, hospitalización por fallo cardiaco, dolor de pecho en pacientes con enfermedad cardiaca, y/o eventos cardiovasculares debidos a enfermedad cardiaca establecida tales como ataque cardiaco previo, cirugía cardiaca previa, y/o dolor de pecho con evidencia de arterias obstruidas. En algunas realizaciones, la ABP y los métodos pueden usarse para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes.
Como apreciará un experto en la técnica, las enfermedades o trastornos que generalmente se pueden abordar (bien tratar o prevenir) a través del uso de estatinas también pueden beneficiarse de la aplicación de las presentes proteínas de unión a antígeno. Además, en algunas realizaciones, los trastornos o enfermedades que pueden beneficiarse de la prevención de la síntesis de colesterol o expresión incrementada de LDLR también pueden tratarse por varias realizaciones de las proteínas de unión a antígeno. Además, como apreciará un experto en la técnica, el uso de los anticuerpos anti-PCSK9 puede ser especialmente útil en el tratamiento de la diabetes. No sólo es la diabetes un factor de riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria, sino que la insulina incrementa la expresión de PCSK9. Esto es, la gente con diabetes tiene niveles elevados de lípidos plasmáticos (que puede estar relacionado con niveles altos de PCSK9) y pueden beneficiarse de la disminución de estos niveles. Esto se discute generalmente con más detalle en Costet et al. ("Hepatic PCSK9 Expression is Regulated by Nutirtional Status via Insulin and Sterol Regulatiory Element-binding Protein 1C", J. Biol. Chem., 281: 6211-6218, 2006), cuya totalidad se incorpora en la presente memoria por referencia.
En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se administra a aquellos que tienen diabetes mellitus, aneurisma aórtico abdominal, aterosclerosis y/o enfermedad vascular periférica con el fin de disminuir sus niveles de colesterol sérico hasta un intervalo seguro. En algunas realizaciones, la proteína de unión a antígeno se administra a pacientes que presentan riesgo de desarrollar cualquiera de los trastornos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, las ABP se administran a sujetos que fuman, tienen hipertensión o un historial familiar de ataques cardiacos tempranos.
En algunas realizaciones, se administra a un sujeto una ABP si presenta un riesgo moderado o mayor en los objetivos de tratamiento NCEP de 2004. En algunas realizaciones, la ABP se administra a un sujeto si el nivel de colesterol LDL del sujeto es mayor que 160 mg/dl. En algunas realizaciones, la ABP se administra si el nivel de colesterol LDL de los sujetos es mayor que 130 (y tienen un riesgo moderado o moderadamente alto según los objetivos de tratamiento NCEP de 2004). En algunas realizaciones, la ABP se administra si el nivel de colesterol LDL de los sujetos es mayor que 100 (y tienen un riesgo alto o muy alto según los objetivos de tratamiento NCEP de 2004).
Un médico será capaz de seleccionar unas indicaciones de tratamiento y niveles de lípidos diana apropiados dependiendo del perfil individual de un paciente particular. Un estándar muy aceptado para guiar el tratamiento de hiperlipidemia es el Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of the High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report, National Institutes of Health, NIH Publication No. 02-5215 (2002), cuya publicación impresa se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.
En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 se usan para disminuir la cantidad de actividad de PCSK9 desde un nivel anormalmente alto o incluso un nivel normal. En algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 se usan para tratar o prevenir hipercolesterolemia y/o en la preparación de medicamentos de éstas y/o para otros trastornos relacionados con el colesterol (tales como los indicados en la presente memoria). En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se usa para tratar o prevenir afecciones tales como hipercolesterolemia en la que la actividad de PCSK9 es normal. En dichas afecciones, por ejemplo, la reducción de la actividad de PCSK9 por debajo de lo normal puede proporcionar un efecto terapéutico.
En algunas realizaciones, se usa más de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 para modular la actividad de PCSK9.
En determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con el colesterol, tal como hipercolesterolemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más proteínas de unión a antígeno para PCSK9 y otro agente terapéutico.
En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra sola. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra antes de la administración de al menos un otro agente terapéutico. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra simultáneamente con la administración de al menos un otro agente terapéutico. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra posteriormente a la administración de al menos un otro agente terapéutico. En otras realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se administra antes de la administración de al menos un otro agente terapéutico. Los agentes terapéuticos (aparte de la proteína de unión a antígeno), incluyen, pero no están limitados a, al menos un otro agente o un agente que disminuye el colesterol (colesterol sérico y/o corporal total). En algunas realizaciones, el agente incrementa la expresión de LDLR, se ha observado que incrementa los niveles de HDL sérico, disminuye los niveles de LDL o disminuye los niveles de triglicéridos. Los agentes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, estatinas (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina), ácido nicotínico (Niacina) (NIACOR, NIASPAN (niacina de liberación lenta), SLO-NIACIN (niacina de liberación lenta)), ácido fíbrico (LOPID (Gemfibrozil), TRICOR (fenofibrato), secuestrantes de ácido biliar (QUESTRAN (colestiramina), colesevelam (WELCHOL), COLESTID (colestipol)), inhibidores de la absorción del colesterol (ZeT iA (ezetimibe)), combinación de ácido nicotínico con estatina (AdVÍCOR (LOVASTATIN y NIASPAN), combinación de una estatina con un inhibidor de la absorción (VYTORIN (ZOCOR y ZETIA) y/o agentes modificadores de lípidos. En algunas realizaciones, la ABP se combina con agonistas de PpAR gamma, agonistas de PPAR alfa/gamma, inhibidores de la escualeno sintasa, inhibidores de CETP, anti-hipertensores, agentes anti­ diabéticos (tales como sulfonil ureas, insulina, análogos de GLP-1, inhibidores de DDPIV), moduladores de ApoB, inhibidores de MTP y/o tratamientos obliterantes de la arteriosclerosis. En algunas realizaciones, la ABP se combina con un agente que incrementa el nivel de proteína LDLR en un sujeto, tal como estatinas, determinadas citoquinas como oncostatina M, estrógeno, y/o determinados ingredientes herbales tales como berberina. En algunas realizaciones, la ABP se combina con un agente que incrementa los niveles de colesterol sérico en un sujeto (tales como determinados agentes anti-psicóticos, determinados inhibidores de la proteasa de VIH, factores de la dieta tales como alta fructosa, sacarosa, colesterol o determinados ácidos grasos y determinados agonistas del receptor nuclear y antagonistas para RXR, RAR, LXR, FXR). En algunas realizaciones, la ABP se combina con un agente que incrementa el nivel de PCSK9 en un sujeto, tales como estatinas y/o insulina. La combinación de los dos puede permitir mitigar los efectos secundarios indeseables de otros agentes por la ABP. Como apreciará un experto en la técnica, en algunas realizaciones, la ABP se combina con el otro agente/compuesto. En algunas realizaciones, la ABP y el otro agente se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, la ABP y el otro agente no se administran simultáneamente, administrándose la ABP antes o después de la administración del agente. En algunas realizaciones, el sujeto recibe tanto la ABP como el otro agente (que incrementa el nivel de LDLR) durante el mismo periodo de prevención, aparición de un trastorno, y/o periodo de tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en terapia de combinación, es decir, combinadas con otros agentes. En determinadas realizaciones, la terapia de combinación comprende una proteína de unión a antígeno capaz de unirse a PCSK9, en combinación con al menos un agente anti-colesterol. Los agentes incluyen, pero no están limitados a, composiciones químicas preparadas sintéticamente in vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígeno, y combinaciones y conjugados de éstos. En determinadas realizaciones, un agente puede actuar como un agonista, antagonista, modulador alostérico, o toxina. En determinadas realizaciones, un agente puede actuar para inhibir o estimular su diana (por ejemplo, activación o inhibición de receptor o enzima), y de esta manera estimular la expresión incrementada de LDLR o disminuir los niveles de colesterol sérico.
En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede administrarse antes de, simultáneamente con, y posteriormente a, el tratamiento con un agente que disminuye el colesterol (colesterol sérico y/o total). En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede administrarse profilácticamente para prevenir o mitigar el inicio de hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca, diabetes, y/o cualquier trastorno relacionado con el colesterol. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede administrarse para el tratamiento de una afección de hipercolesterolemia existente. En algunas realizaciones, la ABP retrasa el inicio del trastorno y/o síntomas asociados con el trastorno. En algunas realizaciones, la ABP se proporciona a un sujeto que no presenta ningún síntoma de uno cualquiera de los trastornos relacionados con el colesterol o un subconjunto de éstos.
En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 se usa con agentes terapéuticos particulares para tratar varios trastornos relacionados con el colesterol, tales como hipercolesterolemia. En determinadas realizaciones, a la vista de la afección y el nivel deseado de tratamiento, pueden administrarse dos, tres, o más agentes. En determinadas realizaciones, dichos agentes pueden proporcionarse conjuntamente por inclusión en la misma formulación. En determinadas realizaciones, dicho agente o agentes y una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden proporcionarse conjuntamente por inclusión en la misma formulación. En determinadas realizaciones, dichos agentes pueden formularse separadamente y proporcionarse conjuntamente por inclusión en un kit de tratamiento. En determinadas realizaciones, dichos agentes y una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden formularse separadamente y proporcionarse conjuntamente por inclusión en kit de tratamiento. En determinadas realizaciones, dichos agentes pueden proporcionarse separadamente. En determinadas realizaciones, cuando se administran por terapia génica, los genes que codifican agentes proteicos y/o una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden incluirse en el mismo vector. En determinadas realizaciones, los genes que codifican agentes proteicos y/o una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden estar bajo el control de la misma región promotora. En determinadas realizaciones, los genes que codifican agentes proteicos y/o una proteína de unión a antígeno para PCSK9 pueden estar en vectores separados.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una proteína de unión a antígeno para PCSK9 junto con un diluyente, vehículo, solubilizante, emulsionante, conservante y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional, junto con un diluyente, vehículo, solubilizante, emulsionante, conservante y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede usarse con al menos un agente terapéutico para la inflamación. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 puede usarse con al menos un agente terapéutico para un trastorno inmune. Los agentes terapéuticos ejemplares para la inflamación y trastornos inmunes incluyen, pero no están limitados a inhibidores de la ciclooxigenasa tipo 1 (COX-1) y ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2), moduladores de molécula pequeña de la proteína quinasa activada por mitógeno de 38 kDa (p38-MAPK); moduladores de molécula pequeña de moléculas intracelulares implicadas en las rutas de la inflamación, en el que dichas moléculas intracelulares incluyen, pero no están limitadas a, jnk, IKK, NF- k B, ZAP70, e lck. Determinados agentes terapéuticos ejemplares para la inflamación se describen, por ejemplo, en C.A. Dinarello y L.L. Moldawer Proinflammatory and Anti-inflammatory üytokines in Pheumatoid Arthritis: A Primer for Clinicians Tercera Edición (2001) Amgen Inc. Thousand Oaks, CA.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluirán más de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 diferente. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluirán más de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 en el que las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 se unen a más de un epítopo. En algunas realizaciones, las varias proteínas de unión a antígeno no competirán entre sí para la unión a PCSK9. En algunas realizaciones, cualquiera de las proteínas de unión a antígeno representadas en la Tabla 2 y FIGs. 2 y/o 3 pueden combinarse conjuntamente en una composición farmacéutica.
En determinadas realizaciones, los materiales de formulación aceptables son preferiblemente no tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. En algunas realizaciones, el o los materiales de formulación son para administración s.c. y/o I.V. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede contener materiales de formulación para modificar, mantener o preservar, por ejemplo, el pH, osmolaridad, viscosidad, claridad, color, isotonicidad, olor, esterilidad, estabilidad, velocidad de disolución o liberación, adsorción o penetración de la composición. En determinadas realizaciones, los materiales de formulación adecuados incluyen, pero no están limitados a, aminoácidos (tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina); antimicrobianos; antioxidantes (tales como ácido ascórbico, sulfito de sodio o hidrógeno-sulfito de sodio); tampones (tales como borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos u otros ácidos orgánicos); agentes de volumen (tales como manitol o glicina); agentes quelantes (tales como ácido etilendiamina tetraacético (EDTA)); agentes de formación de complejos (tales como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina o hidroxipropil-beta-ciclodextrina); materiales de relleno; monosacáridos; disacáridos; y otros carbohidratos (tales como glucosa, manosa o dextrinas); proteínas (tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas); agentes colorantes, saporíferos y diluyentes; agentes emulsionantes; polímeros hidrofílicos (tales como polivinilpirrolidona); polipéptidos de bajo peso molecular; contraiones formadores de sales (tales como sodio); conservantes (tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, ácido sórbico o peróxido de hidrógeno); disolventes (tales como glicerina, propilen glicol o polietilen glicol); alcoholes azúcares (tales como manitol o sorbitol); agentes de suspensión; tensioactivos o agentes humectantes (tales como plurónicos, PEG, ésteres de sorbitán, polisorbatos tales como polisorbato 20, polisorbato 80, tritón, trometamina, lecitina, colesterol, tiloxapal); agentes potenciadores de la estabilidad (tales como sacarosa o sorbitol); agentes potenciadores de la tonicidad (tales como haluros de metales alcalinos, preferiblemente cloruro de sodio o potasio, manitol sorbitol); vehículos de administración; diluyentes; excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos. (Pemington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1995). En algunas realizaciones, la formulación comprende PBS; 20mM NaOAC, pH 5,2, 50mM NaCl; y/o 10mM Na OAC, pH 5,2, 9% Sacarosa.
En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y/o una molécula terapéutica se une a un vehículo que prolonga la vida media conocido en la técnica. Dichos vehículos incluyen, pero no están limitados a, polietilen glicol, glicógeno (por ejemplo, glicosilación de la ABP), y dextrano. Dichos vehículos se describen, por ejemplo, en la Solicitud U.S. con No. de Serie 09/428.082, ahora Patente US No. 6.660.843 y Solicitud Publicada PCT No. WO 99/25044, que se incorporan en la presente memoria por referencia para cualquier propósito.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica óptima será determinada por un experto en la técnica dependiendo de, por ejemplo, la ruta pretendida de administración, formato de administración y dosificación deseada. Véase, por ejemplo, Pemington's Pharmaceutical Sciences, supra. En determinadas realizaciones, dichas composiciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de aclaramiento in vivo de los anticuerpos de la invención.
En determinadas realizaciones, el vehículo o transportador primario en una composición farmacéutica puede ser bien de naturaleza acuosa o no acuosa. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un vehículo o transportador adecuado puede ser agua para inyección, disolución salina fisiológica o fluido cerebroespinal artificial, suplementado posiblemente con otros materiales comunes en composiciones para administración parenteral. En algunas realizaciones, la disolución salina comprende disolución salina tamponada con fosfato isotónica. En determinadas realizaciones, son vehículos adicionales ejemplares la disolución salina tamponada neutra o disolución salina mezclada con albúmina sérica. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden tampón Tris de aproximadamente pH 7,0-8,5, o tampón acetato de aproximadamente pH 4,0-5,5, que puede incluir además sorbitol o un sustituto de éste adecuado. En determinadas realizaciones, una composición que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede prepararse para almacenamiento mezclando la composición seleccionada que tiene el grado deseado de pureza con agentes de formulación opcionales (Remington's Pharmaceutical Sciences, supra) en la forma de una torta liofilizada o una disolución acuosa. Además, en determinadas realizaciones, una composición que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede formularse como un liofilizado usando excipientes apropiados tales como sacarosa.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede seleccionarse para administración parenteral. En determinadas realizaciones, las composiciones pueden seleccionarse para inhalación o para administración a través del tracto digestivo, tal como oralmente. La preparación de dichas composiciones farmacéuticamente aceptables está dentro de la capacidad de un experto en la técnica.
En determinadas realizaciones, los componentes de la formulación están presentes en concentraciones que son aceptables para el sitio de administración. En determinadas realizaciones, se usan tampones para mantener la composición en un pH fisiológico o en un pH ligeramente menor, típicamente en un intervalo de pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 8.
En determinadas realizaciones, cuando se contempla la administración parenteral, una composición terapéutica puede estar en la forma de una disolución acuosa sin pirógenos parenteralmente aceptable que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9 deseada, con o sin agentes terapéuticos adicionales, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, un vehículo para la inyección parenteral es agua destilada estéril en la que una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, se formula como una disolución estéril, isotónica, conservada apropiadamente. En determinadas realizaciones, la preparación puede implicar la formulación de la molécula deseada con un agente, tal como microesferas inyectables, partículas bio-erosionables, compuestos poliméricos (tales como ácido poliláctico o ácido poliglicólico), perlas o liposomas, que pueden proporcionar la liberación controlada o sostenida del producto que puede entonces administrarse mediante una inyección de liberación lenta. En determinadas realizaciones, también puede usarse ácido hialurónico, y puede tener el efecto de estimular una duración sostenida en la circulación. En determinadas realizaciones, pueden usarse dispositivos de fármaco implantables para introducir la molécula deseada.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica puede formularse para inhalación. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede formularse como un polvo seco para inhalación. En determinadas realizaciones, una disolución de inhalación que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede formularse con un propelente para administración de aerosol. En determinadas realizaciones, las disoluciones pueden nebulizarse. La administración pulmonar se describe adicionalmente en la solicitud PCT no. PCT/US94/001875, que describe la administración pulmonar de proteínas químicamente modificadas.
En determinadas realizaciones, se contempla que las formulaciones pueden administrarse oralmente. En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, que se administra de esta manera puede formularse con o sin aquellos vehículos usados rutinariamente en la formación de compuestos de formas de dosificación sólida tales como comprimidos y cápsulas. En determinadas realizaciones, una cápsula puede diseñarse para liberar la parte activa de la formulación en el punto del tracto gastrointestinal en el que se maximiza la biodisponibilidad y se minimiza la degradación presistémica. En determinadas realizaciones, al menos un agente adicional puede incluirse para facilitar la absorción de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y/o cualesquiera agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, también pueden emplearse diluyentes, saporíferos, ceras de bajo punto de fusión, aceites vegetales, lubricantes, agentes de suspensión, agentes disgregantes de comprimidos, y aglutinantes.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica puede implicar una cantidad efectiva de una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, en una mezcla con excipientes no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. En determinadas realizaciones, mediante la disolución de los comprimidos en agua estéril, u otro vehículo apropiado, pueden prepararse disoluciones en forma de dosis unitaria. En determinadas realizaciones, los excipientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato o bicarbonato de sodio, lactosa, o fosfato de calcio; o agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina, o goma arábiga; o agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco.
Las composiciones farmacéuticas adicionales serán evidentes para los expertos en la técnica, incluyendo formulaciones que implican proteínas de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un o unos agentes terapéuticos adicionales, en formulaciones de administración sostenida o controlada. En determinadas realizaciones, las técnicas para formular una variedad de otros medios de administración sostenida o controlada, tales como vehículos de liposomas, micropartículas bio-erosionables o perlas porosas e inyecciones de liberación lenta, también son conocidas para los expertos en la técnica. Véase por ejemplo, la Solicitud PCT No. PCT/US93/00829 que describe la liberación controlada de micropartículas poliméricas porosas para la administración de composiciones farmacéuticas. En determinadas realizaciones, las preparaciones de liberación sostenida pueden incluir matrices de polímero semipermeables en la forma de artículos con forma, por ejemplo películas, o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida pueden incluir poliésteres, hidrogeles, poliláctidos (U.S. 3.773.919 y EP 058.481), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolymers, 22:547-556 (1983)), poli (2-hidroxietilmetacrilato) (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277 (1981) y Langer, Chem. Tech., 12:98-105 (1982)), etilen vinil acetato (Langer et al., supra) o ácido poli-D(-)-3-hidroxibutírico (EP 133.988). En determinadas realizaciones, las composiciones de liberación sostenida también pueden incluir liposomas, que pueden prepararse por cualquiera de varios métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688-3692 (1985); EP 036.676; EP 088.046 y EP 143.949.
La composición farmacéutica que se va a usar para administración ln vivo típicamente es estéril. En determinadas realizaciones, esto puede conseguirse por filtración a través de membranas de filtración estériles. En determinadas realizaciones, cuando la composición se liofiliza, la esterilización usando este método puede realizarse bien antes de o después de la liofilización y reconstitución. En determinadas realizaciones, la composición para administración parenteral puede almacenarse en forma liofilizada o en una disolución. En determinadas realizaciones, las composiciones parenterales se ponen generalmente en un contenedor que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de disolución intravenosa o vial que tiene un tapón que se puede puncionar con una aguja de inyección hipodérmica.
En determinadas realizaciones, una vez se ha formulado la composición farmacéutica, puede almacenarse en viales estériles como una disolución, suspensión, gel, emulsión, sólido, o como un polvo deshidratado o liofilizado. En determinadas realizaciones, dichas formulaciones pueden almacenarse bien en forma lista para su uso o en una forma (por ejemplo, liofilizada) que se reconstituye antes de la administración.
En determinadas realizaciones, se proporcionan kits para producir una unidad de administración de dosis única. En determinadas realizaciones, el kit puede contener tanto un primer contenedor que tiene una proteína seca como un segundo contenedor que tiene una formulación acuosa. En determinadas realizaciones, se incluyen los kits que contienen jeringas pre-cargadas de una única cámara o múltiples cámaras (por ejemplo, jeringas de líquido y liojeringas).
En determinadas realizaciones, la cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, que se va a emplear terapéuticamente dependerá, por ejemplo, del contexto y objetivos terapéuticos. Un experto en la técnica apreciará que los niveles de dosificación apropiados para tratamiento, según determinadas realizaciones, variarán así, en parte, por la molécula administrada, la indicación para la que una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, se está usando, la ruta de administración, y el tamaño (peso corporal, superficie corporal o tamaño de órgano) y/o condición (la edad y salud general) del paciente. En determinadas realizaciones, el médico puede titular la dosificación y modificar la ruta de administración para obtener el efecto terapéutico óptimo. En determinadas realizaciones, una dosificación típica puede variar de aproximadamente 0,1 pg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. En determinadas realizaciones, la dosificación puede variar de 0,1 pg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; ó 1 pg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; ó 5 pg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg.
En determinadas realizaciones, la frecuencia de la dosificación tendrá en cuenta los parámetros farmacocinéticos de una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y/o cualesquiera agentes terapéuticos adicionales en la formulación usada. En determinadas realizaciones, un médico administrará la composición hasta que se alcance una dosificación que consiga el efecto deseado. En determinadas realizaciones, la composición puede administrarse, por lo tanto, como una dosis única, o como dos o más dosis (que pueden contener o no la misma cantidad de la molécula deseada) con el tiempo, o como una infusión continua mediante un dispositivo de implantación o catéter. El refinamiento adicional de la dosificación apropiada se hace rutinariamente por los expertos en la técnica y está en el ámbito de las tareas realizadas rutinariamente por ellos. En determinadas realizaciones, las dosificaciones apropiadas pueden averiguarse a través del uso de datos de respuesta a la dosis apropiados. En algunas realizaciones, la cantidad y frecuencia de la administración puede tener en cuenta el nivel de colesterol deseado (sérico y/o total) que se quiere obtener y el nivel de colesterol presente del sujeto, nivel de LDL, y/o niveles de LDLR, todos los cuales pueden obtenerse por métodos que son muy conocidos por los expertos en la técnica.
En determinadas realizaciones, la ruta de administración de la composición farmacéutica está de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo oralmente, a través de inyección por rutas intravenosa, intraperitoneal, intracerebral (intra-parenquimal), intracerebroventricular, intramuscular, subcutánea, intra-ocular, intraarterial, intraportal, o intralesional; por sistemas de liberación sostenida o por dispositivos de implantación. En determinadas realizaciones, las composiciones pueden administrarse por inyección en bolo o continuamente por infusión, o por dispositivo de implantación.
En determinadas realizaciones, la composición puede administrarse localmente mediante la implantación de una membrana, esponja u otro material apropiado en el que se ha absorbido o encapsulado la molécula deseada. En determinadas realizaciones, cuando se usa un dispositivo de implantación, el dispositivo puede implantarse en cualquier tejido u órgano adecuado, y la administración de la molécula deseada puede ser por difusión, bolo con liberación con el tiempo, o administración continua.
En determinadas realizaciones, puede ser deseable usar una composición farmacéutica que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, de una manera ex vivo. En dichos casos, las células, tejidos y/o órganos que se han retirado del paciente se exponen a una composición farmacéutica que comprende una proteína de unión a antígeno para PCSK9, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, después de lo cual, las células, tejidos y/o órganos se implantan posteriormente de nuevo en el paciente.
En determinadas realizaciones, una proteína de unión a antígeno para PCSK9 y/o cualesquiera agentes terapéuticos adicionales puede administrarse implantando determinadas células que se han modificado por ingeniería genética, usando métodos tales como los descritos en la presente memoria, para expresar y secretar los polipéptidos. En determinadas realizaciones, dichas células pueden ser células animales o humanas, y pueden ser autólogas, heterólogas, o xenogénicas. En determinadas realizaciones, las células pueden inmortalizarse. En determinadas realizaciones, con el fin de disminuir la posibilidad de una respuesta inmunológica, las células pueden encapsularse para evitar la infiltración de los tejidos circundantes. En determinadas realizaciones, los materiales de encapsulación son típicamente receptáculos poliméricos biocompatibles, semi-permeables o membranas que permiten la liberación del o de los productos proteicos pero que evitan la destrucción de las células por el sistema inmune del paciente o por otros factores perjudiciales de los tejidos circundantes.
Tomando como base la capacidad de las ABP para neutralizar significativamente la actividad de PCSK9 (como se demuestra en los Ejemplos siguientes), estas ABP tendrán efectos terapéuticos en el tratamiento y prevención de síntomas y afecciones que resultan de la actividad mediada por PCSK9, tales como hipercolesterolemia.
Aplicaciones en diagnóstico
En algunas realizaciones, la ABP se usa como una herramienta de diagnóstico. La ABP puede usarse para ensayar la cantidad de PCSK9 presente en una muestra y/o sujeto. Como apreciará un experto en la técnica, dichas ABP no necesitan ser ABP neutralizantes. En algunas realizaciones, la ABP de diagnóstico no es una ABP neutralizante. En algunas realizaciones, la ABP de diagnóstico se une a un epítopo diferente del que se une la ABP neutralizante. En algunas realizaciones, las dos ABP no compiten entre sí.
En algunas realizaciones, las ABP descritas en la presente memoria se usan o proporcionan en un kit y/o método de ensayo para la detección de PCSK9 en tejidos o células de mamíferos con el fin de cribar/diagnosticar una enfermedad o trastorno asociado con cambios en los niveles de PCSK9. El kit comprende una ABP que se une a PCSK9 y medios para indicar la unión de la ABP con PCSK9, si está presente, y opcionalmente los niveles de la proteína PCSK9. Pueden usarse varios medios para indicar la presencia de una ABP. Por ejemplo, pueden unirse a la ABP fluoróforos, otras sondas moleculares, o enzimas y la presencia de la ABP puede observarse de varias maneras. El método para cribar dichos trastornos puede implicar el uso del kit, o simplemente el uso de una de las ABP descritas y la determinación de si la ABP se une a PCSK9 en una muestra. Como apreciará un experto en la técnica, los niveles altos o elevados de PCSK9 resultarán en mayores cantidades de la ABP uniéndose a PCSK9 en la muestra. Así, el grado de la unión de la ABP puede usarse para determinar cuanta PCSK9 hay en una muestra. Los sujetos o muestras con una cantidad de PCSK9 que es mayor que una cantidad predeterminada (por ejemplo, una cantidad o intervalo que tendría una persona sin un trastorno relacionado con PCSK9) pueden caracterizarse como que tienen un trastorno mediado por PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se administra a un sujeto que toma una estatina, con el fin de determinar si la estatina ha incrementado la cantidad de PCSK9 en el sujeto.
En algunas realizaciones, la ABP es una ABP no neutralizante y se usa para determinar la cantidad de PCSK9 en un sujeto que recibe un tratamiento con ABP y/o estatina.
EJEMPLOS
Los ejemplos siguientes, incluyendo los experimentos realizados y los resultados conseguidos, se proporcionan sólo para propósitos ilustrativos y no deben considerarse como limitantes de la presente invención.
EJEMPLO 1
Inmunización y titulación
Generación de anticuerpos anti-PCSK9 e hibridomas
Se produjeron anticuerpos frente a la forma madura de PCSK9 (representada como la secuencia en la FIG. 1A, con el pro-dominio subrayado), en ratones XenoMouse® (Abgenix, Fremont, CA), que son ratones que contienen genes de inmunoglobulina humana. Se usaron dos grupos de ratones XenoMouse®, grupo 1 y 2, para producir anticuerpos frente a PCSK9. El grupo 1 incluyó ratones de la cepa XenoMouse® XMG2-KL, que producen anticuerpos IgG2K e IgG2A completamente humanos. Los ratones del grupo 1 se inmunizaron con PCSK9 humana. PCSK9 se preparó usando técnicas recombinantes estándar usando la secuencia de GenBank como referencia (NM_174936). El grupo 2 implicó a ratones de la cepa XenoMouse® XMG4-KL, que producen anticuerpos IgG4K e IgG4A completamente humanos. Los ratones del grupo 2 también se inmunizaron con PCSK9 humana.
Se inyectó a los ratones de ambos grupos antígeno once veces, según el programa en la Tabla 3. En las inmunizaciones iniciales, se inyectaron a cada ratón un total de 10 pg de antígeno administrado intraperitonealmente en el abdomen. Los refuerzos posteriores son dosis de 5ug y el método de inyección se alternó entre inyecciones intraperitoneales en el abdomen e inyecciones subcutáneas en la base de la cola. Para las inyecciones intraperitoneales el antígeno se prepara como una emulsión con Titermax® Gold (Sigma, Cat # T2684) y para las inyecciones subcutáneas el antígeno se mezcla con Alúmina (fosfato de aluminio) y oligos CpG. En las inyecciones 2 a 8 y 10, se inyectaron a cada ratón un total de 5 pg de antígeno en el gel de alúmina adyuvante. Se administra una inyección final de 5 pg de antígeno por ratón en disolución salina tamponada con fosfato y se administra en 2 sitios 50% IP en el abdomen y 50% SQ en la base de la cola. Los programas de inmunización se resumen en la Tabla 3, mostrada a continuación.
TABLA 3
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El protocolo usado para titular los animales XenoMouse fue como sigue: se recubrieron placas de unión media Costar 3368 con neutravadina a 8ug/ml (50ul/pocillo) y se incubaron a 4°C en 1XPBS/0,05% azida toda la noche. Se lavaron usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO. Las placas se bloquearon usando 250ul de 1XPBS/1% leche y se incubaron durante al menos 30 minutos a RT. El bloqueo se eliminó por lavado usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO. Se capturó entonces b-PCSK9 humana a 2ug/ml en 1XPBS/1% leche/10mM Ca2+ (diluyente del ensayo) 50ul/pocillo y se incubó durante 1 hr a RT. Se lavó entonces usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO. Para el anticuerpo primario, se tituló el suero 1:3 en duplicado de 1:100. Esto se hizo en diluyente del ensayo 50ul/pocillo y se incubó durante 1 hr a RT. Se lavó entonces usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO. El anticuerpo secundario fue anti IgG Fc Humana de cabra HRP a 400 ng/ml en diluyente del ensayo a 50ul/pocillo. Esto se incubó durante 1 hr a RT. Esto se lavó usando lavado de 3 ciclos TiterTek con agua RO y se secó con golpecitos en toallitas de papel. Para el sustrato, se usó una disolución TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) (50ul/pocillo) y se dejó revelar durante 30 min a RT.
Los protocolos seguidos en los ensayos ELISA fueron como sigue: Para muestras que comprenden b-PCSK9 sin etiqueta V5His se empleó el protocolo siguiente: se emplearon placas de unión media Costar 3368 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a 8 pg/ml en 1XPBS/0,05%Azida, (50 pl/pocillo). Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek M384 (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 250 pl de 1XPBS/1% leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas M384. Se realizó una lavado de 3 ciclos. La captura fue b-hu PCSK9, sin una etiqueta V5, y se añadió a 2 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ (40 pl/pocillo). Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Los sueros se titularon 1:3 en duplicado de 1:100, y la fila H fue el blanco para los sueros. La titulación se hizo en diluyente del ensayo, a un volumen de 50 pl/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se realizó un lavado de 3 ciclos. Se añadió anti IgG Fc Humana de cabra HRP a 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ (50 pl/pocillo) a la placa y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando un lavado de 3 ciclos. Las placas se secaron con golpecitos en toallita de papel. Finalmente, se añadió TMB de 1 etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) (50 pl/pocillo) a la placa y se paró con 1N ácido clorhídrico (50 pl/pocillo) después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.
Los controles positivos para detectar PCSK9 unida a las placas fueron receptor de LDL soluble (R&D Systems, Cat #2148LD/CF) y un anticuerpo policlonal de conejo anti-PCSK9 (Caymen Chemical #10007185) titulado 1:3 en duplicado de 3 pg/ml en diluyente del ensayo. LDLR se detectó con anti LDLR de cabra (R&D Systems, Cat #AF2148) y anti IgGFc de cabra de conejo HRP a una concentración de 400 ng/ml; el policlonal de conejo se detectó con anti-IgG Fc de conejo de cabra a una concentración de 400 ng/ml en diluyente del ensayo. El control negativo fue sueros XMG2-KL y XMG4-KL sin estimular titulados 1:3 en duplicado de 1:100 en diluyente del ensayo.
Para las muestras que comprenden b-PCSK9 con una etiqueta V5His se empleó el protocolo siguiente: se emplearon placas de unión media Costar 3368 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a 8 pg/ml en 1XPBS/0,05%Azida; (50 pl/pocillo). Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek M384 (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 250 pl de 1XPBS/1% leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente.
Las placas se lavaron usando el lavador de placas M384. Se realizó un lavado de 3 ciclos. La captura fue b-hu PCSK9, con una etiqueta V5, y se añadió a 2 pg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ (40 pl/pocillo). Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Los sueros se titularon 1:3 en duplicado de 1:100, y la fila H fue el blanco para los sueros. La titulación se hizo en diluyente del ensayo, a un volumen de 50 pl/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas M384 operado usando un lavado de 3 ciclos. Se añadió anti IgG Fc Humana de cabra HRP a 400 ng/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a 50 pl/pocillo a la placa y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando un lavado de 3 ciclos. Las placas se secaron con golpecitos con toallita de papel. Finalmente, se añadió TMB de 1 etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) (50 pl/pocillo) a la placa y la placa se paró con 1N ácido clorhídrico (50 pl/pocillo) después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.
El control positivo fue LDLR, anti-PCSK9 de conejo titulado 1:3 en duplicado de 3 pg/ml en diluyente del ensayo. LDLR detecta con anti-LDLR de cabra (R&D Systems, Cat #AF2148) y anti-IgG Fc de cabra de conejo HRP a una concentración de 400 ng/ml; poli de conejo detectado con anti-IgG Fc de conejo de cabra a una concentración de 400 ng/ml en diluyente del ensayo. Anti-His 1.2,3 y anti-V5 1.7.1 humano titulado 1:3 en duplicado de 1 pg/ml en diluyente del ensayo; ambos detectados con anti-IgG Fc humana de cabra HRP a una concentración de 400 ng/ml en diluyente del ensayo. El control negativo fue sueros XMG2-KL y XMG4-KL sin estimular titulados 1:3 en duplicado de 1:100 en diluyente del ensayo.
Las titulaciones del anticuerpo frente a PCSK9 humana se ensayaron por ensayo ELISA para ratones inmunizados con antígeno soluble como se describe. La Tabla 4 resume los datos de ELISA e indica que hubo algunos ratones que parecieron ser específicos para PCSK9. Véase, por ejemplo, la Tabla 4. Por lo tanto, al final del programa de inmunización, se seleccionaron 10 ratones (en negrita en la Tabla 4) para recogida, y se aislaron los esplenocitos y linfocitos de los bazos y nódulos linfáticos respectivamente, como se describe en la presente memoria.
TABLA 4
Resumen de los resultados de ELISA
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Titulación Titulación
Animal b-hu PCSK9 hu PCSK9
ID 5His) a 2ug/ 2ug/ml
P174501
Figure imgf000056_0001
19.369 17.109
P174503 31.616 23.548
P174508 48.472 30.996
P174509 23.380 21.628
P174510 15.120 9.673
P175773 19.407 15.973
P175774 54.580 44.424
P175775 60.713 55.667
P175776 30.871 22.899
P175777 16.068 12.532
G2 sin <100 a DO 0,5 00 a DO 0,
estimular
G4 sin < 100 a DO 1,5 00 a DO 1
Figure imgf000056_0004
estimular
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EJEMPLO 2
Recuperación de Linfocitos, aislamientos de células B, fusiones y generación de hibridomas
Este ejemplo muestra cómo se recuperaron las células inmunes y se generaron los hibridomas. Se sacrificaron ratones inmunizados seleccionados por dislocación cervical y los nódulos linfáticos drenantes se recogieron y combinaron de cada cohorte. Las células B se disociaron del tejido linfoide moliendo en DMEM para liberar las células de los tejidos, y las células se suspendieron en DMEM. Las células se contaron, y se añadieron 0,9 ml de DMEM por 100 millones de linfocitos al sedimento celular para resuspender las células suavemente pero completamente.
Los linfocitos se mezclaron con células de mieloma no secretor P3X63Ag8.653 adquiridas en la ATCC, cat.# CRL 1580 (Kearney et al., (1979) J. immunol. 123, 1548-1550) a una proporción de 1:4. La mezcla de células se sedimentó suavemente por centrifugación a 400 x g 4 min. Después de decantar el sobrenadante, las células se mezclaron suavemente usando una pipeta de 1 ml. Se añadió lentamente disolución precalentada de PEG/DMSO de Sigma (cat# P7306) (1 ml por millón de células B) con agitación suave durante 1 min seguido de 1 min de mezclado. Se añadió IDMEM precalentado (2 ml por millón de células B) (DMEM sin glutamina, L-glutamina, pen/estrep, MEM aminoácidos no esenciales (todos de Invitrogen), durante 2 minutos con agitación suave. Finalmente, se añadió IDMEM precalentado (8 ml por 106 células B) durante 3 minutos.
Las células fusionadas se sedimentaron a 400 x g 6 min y se resuspendieron en 20 ml de medio de selección (DMEM (Invitrogen), 15% FBS (Hyclone), suplementado con L-glutamina, pen/estrep, MEM aminoácidos no esenciales, piruvato de sodio, 2-mercaptoetanol (todos de Invitrogen), HA-Azaserina Hipoxantina y OPI (oxaloacetato, piruvato, insulina bovina) (ambos de Sigma) e IL-6 (Boehringer Mannheim)) por millón de células B. Las células se incubaron durante 20-30 min a 37C y se resuspendieron en 200 ml de medio de selección y se cultivaron durante 3-4 días en matraz T175 antes de la siembra en pacas de 96 pocillos. Así, se produjeron hibridomas que produjeron proteínas de unión a antígeno para PCSK9.
EJEMPLO 3
Selección de anticuerpos para PCSK9
El presente ejemplo muestra cómo se caracterizaron y seleccionaron las diferentes proteínas de unión a antígeno para PCSK9. Se evaluó la unión de anticuerpos secretados (producidos a partir de los hibridomas producidos en los Ejemplos 1 y 2) a PCSK9. La selección de anticuerpos se basó en los datos de unión e inhibición de la unión de PCSK9 a LDLR y la afinidad. La unión a PCSK9 soluble se analizó por ELISA, como se describe más adelante. Se usó BIAcore® (resonancia de plasmón superficial) para cuantificar la afinidad de la unión.
Cribado primario
Se realizó un cribado primario para anticuerpos que se unen a PCSK9 de tipo salvaje. El cribado primario se realizó en dos recogidas. El cribado primario comprendió un ensayo ELISA y se realizó usando el protocolo siguiente:
Se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a una concentración de 4 qg/ml en 1XPBS/0,05%Azida, a un volumen de 40 ql/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 ql de 1XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron. De nuevo, se realizó un lavado de 3 ciclos. La muestra de captura fue PCSK9 biotinilada, sin una etiqueta V5, y se añadió a 0,9 qg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 ql/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se transfirieron 10 ql de sobrenadante en 40 ql de 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ y se incubó 1,5 horas a temperatura ambiente. De nuevo, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40 ql/pocillo de anti-IgG Fc Humana de cabra POD a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche%10mM Ca2+ a la placa y se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 ql/pocillo de TMB. de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 ql/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.
El cribado primario resultó en un total de 3.104 hibridomas específicos de antígeno identificados de las dos recogidas. Tomando como base la DO más alta de ELISA, se promovieron 1.500 hibridomas por recogida para un total de 3.000 positivos.
Cribado confirmatorio
Los 3.000 positivos se volvieron a cribar para unión a PCSK9 de tipo salvaje para confirmar que se establecieron hibridomas estables. El cribado se realiza como sigue: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a 3 qg/ml en 1XPBS/0,05%Azida a un volumen de 40 ql/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 ql de 1XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas M384. Se realizó un lavado de 3 ciclos. La muestra de captura fue b-PCSK9, sin una etiqueta V5, y se añadió a 0,9 qg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 ql/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando un lavado de 3 ciclos. Se transfirieron 10 ql de sobrenadante en 40 ql de 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ y se incubó 1,5 horas a temperatura ambiente. De nuevo, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40 ql/pocillo de anti-IgG Fc Humana de cabra POD a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a la placa, y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 ql/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 ql/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek. Un total de 2.441 positivos se repitieron en el segundo cribado. Estos anticuerpos se usaron en los cribados posteriores.
Cribado de reactividad cruzada en ratón
El panel de hibridomas se cribó para reactividad cruzada con PCSK9 de ratón para asegurar que los anticuerpos podían unirse a PCSK9 tanto humana como de ratón. Se empleó el protocolo siguiente en el cribado de reactividad cruzada: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences). Las placas se recubrieron con neutravadina a 3 qg/ml en 1XPBS/0,05%Azida a un volumen de 40 ql/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 ql de 1XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. La muestra se captura fue PCSK9 de ratón biotinilada, y se añadió a 1 qg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 ql/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se transfirieron 50 ql de sobrenadante a las placas y se incubaron 1 hora a temperatura ambiente. De nuevo, las placas se lavaron usando un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40 ql/pocillo de anti-IgG Fc humana de cabra POD a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a la placa y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron una vez más, usando un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 ql/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 ql/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek. Se observó que 579 anticuerpos reaccionaban de manera cruzada con PCSK9 de ratón. Estos anticuerpos se usaron en los cribados posteriores.
Cribado de la unión del mutante D374Y
La mutación D374Y en PCSK9 se ha documentado en la población humana (por ejemplo, Timms KM et al, "A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree", Hum. Genet. 114: 349­ 353, 2004). Con el fin de determinar si los anticuerpos eran específicos para el tipo salvaje o si también se unían a la forma D374Y de PCSK9, las muestras se cribaron para unión a la secuencia mutante de PCSK9 que comprende la mutación D374Y. El protocolo para el cribado fue como sigue: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences) en el cribado. Las placas se recubrieron con neutravadina a 4 qg/ml en 1XPBS/0,05% Azida a un volumen de 40 ql/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 ql de 1XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se recubrieron con PCSK9 D374Y humana biotinilada a una concentración de 1 qg/ml en 1XPBS/1%leche/10mMCa2+ y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. El sobrenadante de cultivo de hibridoma tardío agotado se diluyó 1:5 en PBS/leche/Ca2+ (10 ml más 40 ml) y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se titularon en las placas 40 ql/pocillo de anti-PCSK9 humana de conejo (Cayman Chemical) y anti-His 1.2.3 humana 1:2 a 1ug/ml en 1XPBS/1%leche/10mMCa2+, que se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40, ql/pocillo de anti-IgG Fc Humana de cabra HRp a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a la placa y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron 40 ql/pocillo de anti-IgG Fc de conejo de cabra HRP a una concentración de 100 ng/ml (1:4.000) en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a la placa y la placa se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 ql/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 ql/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.. Más del 96% de los aciertos positivos en la PCSK9 de tipo salvaje también se unieron a PCSK9 mutante.
Cribado de bloqueo receptor ligando a gran escala
Para cribar los anticuerpos que bloquean la unión de PCSK9 a LDLR, se desarrolló un ensayo usando el mutante PCSK9 D374Y. El mutante se usó para este ensayo porque tiene una mayor afinidad de unión a LDLR lo que permite el desarrollo de un ensayo de bloqueo receptor ligando más sensible. Se empleó el protocolo siguiente en el cribado del bloqueo receptor ligando: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences) en el cribado. Las placas se recubrieron con anti-LDLR de cabra (R&D Cat #AF2148) a 2 qg/ml en 1XPBS/0,05%Azida a un volumen de 40 ql/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 ql de 1XPBS/1% leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. La muestra de captura fue LDLR (R&D, Cat #2148LD/CF), y se añadió a 0,4 qg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 ql/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora y 10 minutos a temperatura ambiente. Simultáneamente, se incubaron 20 ng/ml de PCSK9 D374Y humana biotinilada con 15 microlitros de sobrenadante de hibridoma agotado en placas de polipropileno Nunc y la concentración de sobrenadante agotado se diluyó 1:5. Las placas se pre­ incubaron durante aproximadamente 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Se transfirieron 50 ql/pocillo de la mezcla pre-incubada en las placas ELISA recubiertas con LDLR y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Para detectar b-PCSK9 unido a LDLR, se añadieron 40 ql/pocillo de estreptavidina HRP a 500 ng/ml en diluyente del ensayo a las placas. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron de nuevo usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 ql/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 ql/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek. El cribado identificó 384 anticuerpos que bloquearon bien la interacción entre PCSK9 y el LDLR, 100 anticuerpos bloquearon la interacción fuertemente (DO < 0,3). Estos anticuerpos inhibieron la interacción de unión de PCSK9 y LDLR más del 90% (más del 90% de inhibición).
Ensayo de unión receptor ligando en el subconjunto bloqueante
El ensayo receptor ligando se repitió usando la enzima mutante en el subconjunto de 384 miembros de neutralizantes identificado en el primer ensayo de inhibición receptor ligando a gran escala. Se empleó el mismo protocolo en el cribado del ensayo del subconjunto de 384 miembros de bloqueantes que se hizo en el cribado del bloqueo receptor ligando a gran escala. Este cribado repetido confirmó los datos iniciales de cribado.
Este cribado del subconjunto de 384 miembros identificó 85 anticuerpos que bloquearon la interacción entre la enzima mutante de PCSK9 y el LDLR más del 90%.
Ensayo de unión receptor ligando de bloqueantes que se unen a PCSK9 de tipo salvaje pero no al mutante D374Y
En el panel inicial de 3.000 sobrs había 86 anticuerpos que se mostró que se unían específicamente a la PCSK9 de tipo salvaje y no al mutante huPCSK9(D374Y). Estos 86 sobrs se ensayaron para la capacidad de bloquear la unión de PCSK9 de tipo salvaje al receptor LDLR. Se empleó el protocolo siguiente: se emplearon placas de unión media de 384 pocillos Costar 3702 (Corning Life Sciences) en el cribado. Las placas se recubrieron con anti-His 1.2.3 a 10 Mg/ml en 1XPBS/0,05% Azida a un volumen de 40 Ml/pocillo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek (Titertek, Huntsville, AL). Se realizó un lavado de 3 ciclos. Las placas se bloquearon con 90 mI de 1XPBS/1%leche y se incubaron aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Se añadió LDLR (R&D Systems, #2148LD/CF o R&D Systems, #2148LD) a 5 Mg/ml en 1XPBS/1%leche/10mM Ca2+ a un volumen de 40 Ml/pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek operado usando un lavado de 3 ciclos. Simultáneamente, se pre­ incubó PCSK9 de tipo salvaje humana biotinilada con sobrenadante de hibridoma agotado en placas de polipropileno Nunc. Se transfirieron 22 mI de sob de hibridoma a 33ul de b-PCSK9 a una concentración de 583 ng/ml en 1XPBS/1%leche/10mMCa2+, proporcionando una concentración final de b-PCSK9 = 350 ng/ml y el sobrenadante agotado a una dilución final de 1:2,5. Las placas se pre-incubaron durante aproximadamente 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente. Se transfirieron 50 Ml/pocillo de la mezcla preincubada en placas de ELISA con LDLR capturado y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando el lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Se añadieron 40 Ml/pocillo de estreptavidina HRP a 500 ng/ml en diluyente del ensayo a las placas. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron usando un lavador de placas Titertek. Se realizó un lavado de 3 ciclos. Finalmente, se añadieron 40 Ml/pocillo de TMB de una etapa (Neogen, Lexington, Kentucky) a la placa y se paró con 40 Ml/pocillo de 1N ácido clorhídrico después de 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leyeron inmediatamente a 450 nm usando un lector de placas Titertek.
Resultados del cribado
Tomando como base los resultados de los ensayos descritos, se identificaron varias líneas de hibridoma como productoras de anticuerpos con interacciones deseadas con PCSK9. Se usó la dilución limitante para aislar un número manejable de clones de cada línea. Los clones se designaron por el número de línea de hibridoma (por ejemplo 21B12) y número de clon (por ejemplo 21B12.1). En general, no se detectaron diferencias entre los diferentes clones de una línea particular por los ensayos funcionales descritos en la presente memoria. En unos pocos casos, se identificaron clones de una línea particular que se comportaban de manera diferente en los ensayos funcionales, por ejemplo, se encontró que 25A7.1 no bloqueaba PCSK9/LDLR pero 25A7.3 (referido en la presente memoria como 25A7) era neutralizante. Los clones aislados se expandieron cada uno en 50-100 ml de medio de hibridoma y se dejó que crecieran hasta agotamiento, (es decir, menos de aproximadamente 10% de viabilidad celular). La concentración y potencia de los anticuerpos para PCSK9 en los sobrenadantes de estos cultivos se determinaron por ELISA y por ensayo funcional in vitro, como se describe en la presente memoria. Como resultado del cribado descrito en la presente memoria, se identificaron los hibridomas con la titulación mayor de anticuerpos para PCSK9. Los hibridomas seleccionados se muestran en las FIGS 2A-3D y Tabla 2.
EJEMPLO 4.1
Producción de anticuerpos IgG431H4 humanos de hibridomas
Este ejemplo describe generalmente cómo se produjo una de las proteínas de unión a antígeno a partir de una línea de hibridoma. El trabajo de producción usó generación de 50ml de sobrenadante agotado seguido de purificación con proteína A. La producción Integra fue para aumento de escala y se realizó posteriormente. La línea de hibridoma 31H4 se creció en matraces T75 en 20 ml de medio (Medio Integra, Tabla 5). Cuando el hibridoma estaba casi confluente en los matraces T75, se transfirió a un matraz Integra (Integra Biosciences, Integra CL1000, cat# 90005).
El matraz Integra es un matraz de cultivo celular que está dividido por una membrana en dos cámaras, una cámara pequeña y una cámara grande. Se puso un volumen de 20-30 ml de células de hibridoma en una densidad celular mínima de 1x106 células por ml de la línea de hibridoma 31H4 en la cámara pequeña de un matraz Integra en medio Integra (véase la Tabla 5 para los componentes del medio Integra). Se puso medio Integra solo (1L) en las cámaras grandes de los matraces Integra. La membrana que separa las dos cámaras es permeable a nutrientes de bajo peso molecular pero es impermeable a células de hibridoma y a anticuerpos producidos por estas células. Así, las células de hibridoma y los anticuerpos producidos por estas células de hibridoma se retuvieron en la cámara pequeña.
Después de una semana, se retiró el medio de ambas cámaras del matraz Integra y se reemplazó por medio Integra fresco. El medio recogido de las cámaras pequeñas se retuvo separadamente. Después de una segunda semana de crecimiento, el medio de la cámara pequeña se recogió de nuevo. El medio recogido de la semana 1 de la línea de hibridoma se combinó con el medio recogido de la semana 2 de la línea de hibridoma. La muestra de medio recogido resultante de la línea de hibridoma se sedimentó para eliminar las células y restos celulares (15 minutos a 3.000rpm) y el sobrenadante resultante se filtró (0,22 |mm). El medio condicionado aclarado se cargó en una columna de Proteína A-Sefarosa. Opcionalmente, el medio puede concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (tales como 50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de aniones tales como resina Sefarosa Q. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 31H4 son Sefarosa Q HP a pH 7,8-8,0. El anticuerpo se eluyó con un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 25 volúmenes de columna.
TABLA 5
Composición del medio
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EJEMPLO 4.2
Producción de anticuerpos IgG231H4 Humanos recombinantes de células transfectadas
El presente ejemplo muestra cómo se produjeron los anticuerpos IgG2 31H4 a partir de células transfectadas. Las células 293 para la expresión transitoria y las células CHO para expresión estable se transfectaron con plásmidos que codificaban las cadenas pesada y ligera de 31H4. El medio condicionado de las células transfectadas se recuperó eliminando las células y restos celulares. El medio condicionado aclarado se cargó en una columna de Proteína A-Sefarosa. Opcionalmente, el medio puede concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (tales como 50 mM citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de aniones tales como resina Sefarosa Q. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 31H4 son Sefarosa Q HP a pH 7,8-8,0. El anticuerpo se eluyó con un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 25 volúmenes de columna.
EJEMPLO 5
Producción de anticuerpos IgG421B12 humanos de hibridomas
El presente ejemplo muestra cómo se produjo el anticuerpo IgG4 21B12 a partir de hibridomas. La línea de hibridoma 21B12 se creció en matraces T75 en medio (Medio Integra, Tabla 5). Cuando los hibridomas eran casi confluentes en los matraces T75, se transfirieron a matraces Integra (Integra Biosciences, Integra CL1000, cat# 90 005).
El matraz Integra es un matraz de cultivo celular que está dividido por una membrana en dos cámaras, una cámara pequeña y una cámara grande. Se puso un volumen de 20-30 ml de células de hibridoma en una densidad celular mínima de 1x106 células por ml de la línea de hibridoma 31H4 en la cámara pequeña de un matraz Integra en medio Integra (véase la Tabla 5 para los componentes del medio Integra). Se puso medio Integra solo (1L) en las cámaras grandes de los matraces Integra. La membrana que separa las dos cámaras es permeable a nutrientes de bajo peso molecular pero es impermeable a células de hibridoma y a anticuerpos producidos por estas células. Así, las células de hibridoma y los anticuerpos producidos por estas células de hibridoma se retuvieron en la cámara pequeña. Después de una semana, se retiró el medio de ambas cámaras del matraz Integra y se reemplazó por medio Integra fresco. El medio recogido de las cámaras pequeñas se retuvo separadamente. Después de una segunda semana de crecimiento, el medio de la cámara pequeña se recogió de nuevo. El medio recogido de la semana 1 de la línea de hibridoma se combinó con el medio recogido de la semana 2 de la línea de hibridoma. La muestra de medio recogido resultante de la línea de hibridoma se sedimentó para eliminar las células y restos celulares (15 minutos a 3.000rpm) y el sobrenadante resultante se filtró (0,22 pm). El medio condicionado aclarado se cargó en una columna de Proteína A Sefarosa. Opcionalmente, los medios se concentran en primer lugar y después se cargan en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (tales como 50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de aniones tales como resina Sefarosa Q. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 21B12 son Sefarosa Q HP a pH 7,8-8,0. El anticuerpo se eluyó con un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 25 volúmenes de columna.
EJEMPLO 6
Producción de anticuerpos IgG221B12 humanos de células transfectadas
El presente ejemplo muestra cómo se produjeron los anticuerpos IgG221B12 a partir de células transfectadas. Las células (células 293 para expresión transitoria y células CHO para expresión estable) se transfectaron con plásmidos que codifican las cadenas pesada y ligera de 21B12. Los medios condicionados de las células de hibridoma se recuperaron eliminando las células y restos celulares. Los medios condicionados aclarados se cargaron en una columna de Proteína A-Sefarosa. Opcionalmente, los medios pueden concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de cationes tales como resina SP-Sefarosa. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 21B12 fueron SP-Sefarosa HP a pH 5,2. Los anticuerpos se eluyeron con 25 volúmenes de columna de tampón que contenía un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 20 mM tampón acetato de sodio.
EJEMPLO 7
Producción de anticuerpos IgG416F12 humanos de hibridomas
El presente ejemplo muestra cómo se produjo el anticuerpo IgG4 16F12 a partir de hibridomas. La línea de hibridoma 16F12 se creció en matraces T75 en medio (véase la Tabla 5). Cuando los hibridomas eran casi confluentes en los matraces T75, se transfirieron a matraces Integra (Integra Biosciences, Integra CL1000, cat# 90 005).
El matraz Integra es un matraz de cultivo celular que está dividido por una membrana en dos cámaras, una cámara pequeña y una cámara grande. Se puso un volumen de 20-30 ml de células de hibridoma en una densidad celular mínima de 1x106 células por ml de la línea de hibridoma 31H4 en la cámara pequeña de un matraz Integra en medio Integra (véase la Tabla 5 para los componentes del medio Integra). Se puso medio Integra solo (1L) en las cámaras grandes de los matraces Integra. La membrana que separa las dos cámaras es permeable a nutrientes de bajo peso molecular pero es impermeable a células de hibridoma y a anticuerpos producidos por estas células. Así, las células de hibridoma y los anticuerpos producidos por estas células de hibridoma se retuvieron en la cámara pequeña.
Después de una semana, se retiró el medio de ambas cámaras del matraz Integra y se reemplazó por medio Integra fresco. El medio recogido de las cámaras pequeñas se retuvo separadamente. Después de una segunda semana de crecimiento, el medio de la cámara pequeña se recogió de nuevo. El medio recogido de la semana 1 de la línea de hibridoma se combinó con el medio recogido de la semana 2 de la línea de hibridoma. Las muestras de medio recogido resultantes de la línea de hibridoma se sedimentaron para eliminar las células y restos celulares (15 minutos a 3.000rpm) y los sobrenadantes resultantes se filtraron (0,22 pm). Los medios condicionados aclarados se cargaron en una columna de Proteína A Sefarosa. Opcionalmente, el medio puede concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de aniones tales como resina Sefarosa Q. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 16F12 son Sefarosa Q HP a pH 7,8-8,0. El anticuerpo se eluyó con un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 25 volúmenes de columna.
EJEMPLO 8
Producción de anticuerpos IgG216F12 humanos de células transfectadas
El presente ejemplo muestra cómo se produjeron anticuerpos IgG2 16F12 a partir de células transfectadas. Las células (células 293 para expresión transitoria y células CHO para expresión estable) se transfectaron con plásmidos que codifican las cadenas pesada y ligera de 16F12. Los medios condicionados de las células de hibridoma se recuperaron eliminando las células y restos celulares. Los medios condicionados aclarados se cargaron en una Proteína A-Sefarosa. Opcionalmente, los medios pueden concentrarse en primer lugar y después cargarse en una columna de Proteína A Sefarosa. Las uniones no específicas se eliminaron por un lavado prolongado con PBS. Las proteínas de anticuerpo unidas en la columna de Proteína A se recuperaron por elución ácida estándar de anticuerpo de columnas de Proteína A (50 mM Citrato, pH 3,0). Las proteínas de anticuerpo agregadas en el combinado de Proteína A Sefarosa se retiraron por cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de intercambio iónico de unión en resina intercambiadora de cationes tales como resina Sefarosa SP. Las condiciones específicas de IEX para las proteínas 16F12 son Sefarosa SP HP a pH 5,2. El anticuerpo se eluye con 25 volúmenes de columna de tampón que contiene un gradiente de NaCl de 10 mM-500 mM en 20 mM tampón acetato de sodio.
EJEMPLO 9
Análisis de la secuencia de las cadenas pesada y ligera de los anticuerpos
Las secuencias de ácido nucleico y aminoácidos para las cadenas ligera y pesada de los anticuerpos anteriores se determinaron por secuenciación de nucleótidos Sanger (didesoxi). Las secuencias de aminoácidos se dedujeron entonces para las secuencias de ácido nucleico. Las secuencias de ácido nucleico para los dominios variables se representan en las FIG.s 3E-3JJ.
Se determinaron las secuencias de ADNc para las regiones variables de la cadena ligera lambda de 31H4, 21B12, y 16F12 y se describen como SEQ ID NOs: 153, 95, y 105 respectivamente.
Se determinaron las secuencias de ADNc para las regiones variables de la cadena pesada de 31H4, 21B12, y 16F12 y se describen como SEQ ID NOs: 152, 94, y 104 respectivamente.
La región constante de la cadena ligera lambda (SEQ ID NO: 156), y las regiones constantes de la cadena pesada de IgG2 e IgG4 (SEQ ID NOs: 154 y 155) se muestran en la FIG. 3k K.
Se determinaron las secuencias de polipéptido predichas a partir de cada una de estas secuencias de ADNc. Se predijeron las secuencias de polipéptido predichas para las regiones variables de la cadena ligera lambda de 31H4, 21B12, y 16F12 y se describen como SEQ ID NOs: 12, 23; y 35 respectivamente, se predijeron la región constante de la cadena ligera lambda (SEQ ID NO: 156), las regiones variables de la cadena pesada de 31H4, 21B12, y 16F12 y se describen como (SEQ ID NOs. 67, 49, y 79 respectivamente. Las regiones constantes de la cadena pesada de IgG2 e IgG4 (SEQ ID NOs: 154 y 155).
Las divisiones FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 se muestran en la FIG 2A-3D.
Tomando como base los datos de secuencia, se determinaron los genes de línea germinal a partir de los cuales se derivó cada región variable de cadena pesada o cadena ligera. La identidad de los genes de línea germinal se indica al lado de la línea de hibridoma correspondiente en las FIGs. 2A-3D y cada uno está representado por un único SEQ ID NO. Las FIGs. 2A-3D también representan las secuencias de de aminoácidos determinadas para anticuerpos adicionales que se caracterizaron.
EJEMPLO 8
Determinación de los puntos isoeléctricos de tres anticuerpos
Se determinó que los pIs teóricos de los anticuerpos tomando como base la secuencia de aminoácidos eran 7,36 para 16F12; 8,47 para 21B12; y 6,84 para 31H4.
EJEMPLO 9
Caracterización de la unión de los anticuerpos a PCSK9
Habiendo identificado varios anticuerpos que se unen a PCSK9, se emplearon varias estrategias para cuantificar y caracterizar adicionalmente la naturaleza de la unión. En un aspecto del estudio, se realizó un análisis de afinidad Biacore. En otro aspecto del estudio, se realizó un análisis de afinidad KinExA®. Las muestras y tampones empelados en estos estudios se presentan en la Tabla 6 a continuación.
TABLA 6
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Medidas de afinidad BIAcore®
Se realizó un análisis de afinidad BIAcore® (dispositivo de resonancia de plasmón superficial, Biacore, Inc., Piscataway, NJ) de los anticuerpos 21B12 para PCSK9 descrito en este Ejemplo según las instrucciones del fabricante.
Brevemente, los experimentos de resonancia de plasmón superficial se realizaron usando biosensores ópticos Biacore 2000 (Biacore, GE Healthcare, Piscataway, NJ). Cada anticuerpo anti-PCSK9 individual se inmovilizó en un chip biosensor CM5 de grado investigacional por acoplamiento de amina a niveles que proporcionaron una respuesta máxima de unión de analito (Rmax) de no más de 200 unidades de resonancia (RU). La concentración de proteína PCSK9 se varió a intervalos de 2 veces (el analito) y se inyectó sobre la superficie de anticuerpo inmovilizado (a una velocidad de flujo de 100 pl/min durante 1,5 minutos). Se usó tampón HBS-P fresco (pH 7,4, 0,01 M Hepes, 0,15 M NaCl, 0,005% tensioactivo P-20, Biacore) suplementado con 0,01% BSA como tampón de unión. Las afinidades de unión de cada anticuerpo anti-PCSK9 se midieron en experimentos separados frente a cada una de las proteínas PCSK9 humana, de ratón y de mono cinomolgus a pH 7,4 (las concentraciones usadas fueron 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,125, y 0 nM).
Además, las afinidades de unión del anticuerpo frente a PCSK9 humana también se midieron a pH 6,0 con el tampón de pH 6,0 HBS-P (pH 6,0, 0,01 M Hepes, 0,15 M NaCl, 0,005% tensioactivo P-20, Biacore) suplementado con 0,01% BSA. La señal de unión obtenida fue proporcional a la PCSK9 libre en la disolución. La constante de disociación en el equilibrio (Kd ) se obtuvo a partir del análisis de regresión no lineal de las curvas de competición usando un modelo de unión homogéneo de un sitio con curva dual (software KinExA® , Sapidyne Instruments Inc., Boise, ID) (n=1 para las corridas a pH 6,0). De forma interesante, pareció que los anticuerpos presentaban una afinidad de unión más fuerte al pH más bajo (en el que la Kd fue 12,5, 7,3, y 29 pM para 31H4, 21B12, y 16F12 respectivamente).
Los parámetros cinéticos de unión de los anticuerpos incluyendo ka (constante de velocidad de asociación), kd (constante de velocidad de disociación), y Kd (constante de disociación en el equilibrio) se determinaron usando el programa informático BIA evaluation 3.1 (BIAcore, Inc. Piscataway, NJ). Las constantes de disociación en el equilibrio más bajas indican mayor afinidad del anticuerpo para PCSK9. Los valores de Kd determinados por el análisis de afinidad BIAcore® se presentan en la Tabla 7.1, mostrada a continuación.
TABLA 7.1
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La Tabla 7.2 representa las velocidades kasoc y kd isoc.
TABLA 7.2
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Medidas de afinidad KinExA®
Se realizó un análisis de afinidad KinExA® (Sapidyne Instruments, Inc., Boise, ID) de 16F12 y 31H4 según las instrucciones del fabricante. Brevemente, se pre-recubrió Reacti-Gel™ (6x) (Pierce) con una de las proteínas PCSK9 humana, cino etiquetada con V5 o de ratón etiquetada con His y se bloqueó con BSA. Se incubaron 10 ó 100 pM del anticuerpo 16F12 o anticuerpo 31H4 y una de las proteínas PCSK9 con varias concentraciones (0,1 pM - 25 nM) de proteínas PCSK9 a temperatura ambiente durante 8 horas antes de pasarlos a través de las perlas recubiertas con PCSK9. La cantidad de 16F12 o 31H4 unido a las perlas se cuantificó por anticuerpo anti-IgG (H L) humana de cabra marcado fluorescentemente (Cy5) (Jackson Immuno Research). La señal de unión es proporcional a la concentración de 16F12 o 31H4 libre en el equilibrio de unión. La constante de disociación en el equilibrio (Kd ) se obtuvo a partir de la regresión no lineal de los dos conjuntos de curvas de competición usando un modelo de unión homogéneo de un sitio. Se empleó el software KinExA® Pro en el análisis. Las curvas de unión generadas en este análisis se presentan como FIGs. 4A-4F.
Ambos anticuerpos, 16F12 y 31H4, mostraron una afinidad similar para PCSK9 humana y de cino, pero una afinidad aproximadamente 10-250 veces menor para PCSK9 de ratón. De los dos anticuerpos ensayados usando el sistema KinExA®, el anticuerpo 31H4 mostró una mayor afinidad tanto para PCSK9 humana como de cino con 3 y 2 pM Kd , respectivamente. 16F12 mostró una afinidad ligeramente más débil a 15pM Kd para PCSK9 humana y 16 pM Kd para PCSK9 de cino.
Los resultados del análisis de afinidad KinExA® se resumen en la Tabla 8.1, mostrada a continuación.
TABLA 8.1
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Además, se corrió un SDS PAGE para comprobar la calidad y cantidad de las muestras y se muestra en la FIG. 5A. cPCSK9 mostró alrededor de 50% menos en el gel y también a partir de la concentración de unión activa calculada a partir del ensayo KinExA®. Por lo tanto, la Kd de los mAb para cPCSK9 se ajustó como 50% de la cPCSK9 activa en el presente.
Se usó un ensayo de unión de equilibrio en disolución BIAcore para medir los valores de Kd para ABP 21B12.
21B12.1 mostró una señal pequeña usando el ensayo KinExA, por lo tanto, se aplicó el ensayo de equilibrio en disolución biacore. Como no se observó una unión significativa en la unión de los anticuerpos a superficie con PCSK9 inmovilizada, el anticuerpo 21B12 se inmovilizó en la celda de flujo 4 de un chip CM5 usando acoplamiento de amina con densidad alrededor de 7.000 RU. La celda de flujo 3 se usó como un control de fondo. Se mezclaron 0,3, 1, y 3 nM de PCSK9 humana o PCSK9 de cino con diluciones seriadas de muestras de anticuerpo 21B12.1 (que variaron de 0,001 ~ 25 nM) en PBS más 0,1mg/ml BSA, 0,005% P20. La unión de la PCSK9 libre en las disoluciones mezcladas se midió inyectando sobre la superficie del anticuerpo 21B12.1. El 100% de la señal de unión de PCSK9 en la superficie de 21B12.1 se determinó en ausencia de mAb en la disolución. Una respuesta de unión de PCSK9 disminuida con concentraciones crecientes de mAb indicó la unión de PCSK9 al mAb en disolución, que bloqueó la unión de PCSK9 a la superficie del pepticuerpo inmovilizado. A partir de la representación de la señal de unión de PCSK9 frente a las concentraciones de mAb, se calculó Kd a partir de tres conjuntos de curvas (0,3, 1 y 3nM concentración fijada de PCSK9) usando un modelo de unión homogéneo de un sitio en software KinExA Pro™. Aunque cPCSK9 tiene una menor concentración de proteína observada a partir del ensayo KinExA y gel con SDS, su concentración no se ajustó aquí ya que la concentración de cPCSK9 no se usó para el cálculo de Kd . Los resultados se representan en la Tabla 8.2 a continuación y en las FIGs. 5B-5D. La FIG. 5B representa los resultados del ensayo de equilibrio en disolución a tres concentraciones diferentes de hPCSK9 para hPCSK9. La FIG. 5C representa un conjunto similar de resultados para mPCSK9. La FIG. 5D representa los resultados del ensayo de captura biacore anterior.
TABLA 8.2
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EJEMPLO 10
Agrupación en clases de epítopos
Se usó ELISA de competición para la agrupación en clases de los anticuerpos anti-PCSK9. Brevemente, para determinar si dos anticuerpos pertenecen a la misma clase ("bin") de epítopo, uno de los anticuerpos (mAb1) se recubrió en primer lugar en una placa ELISA (NUNC) a 2 g/ml por incubación de toda la noche. La placa se lavó y se bloqueó con 3% BSA. Mientras tanto, se incubaron 30 ng/ml de hPCSK9 biotinilada con el segundo anticuerpo (mAb2) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se aplicó a mAbl recubierto y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La placa ELISA se lavó y se incubó con Neutravidina-HRP (Pierce) a diluciones 1:5.000 durante 1 hora. Después de otro lavado, la placa se incubó con sustrato TMB y la señal se detectó a 650 nm usando un lector de placas Titertek. Los anticuerpos con los mismos perfiles de unión se agruparon conjuntamente en la misma clase de epítopo. Los resultados de los estudios de agrupación en clases de los anticuerpos se presentan en la Tabla 8.3.
TABLA 8.3
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Se realizó un examen adicional de la agrupación en clases de epítopos usando BIAcore. Tres mAb, 16F12, 21B12 y 31H4, se inmovilizaron en celdas de flujo 2, 3 y 4 con la densidad alrededor de 8.000 RU. Se inyectó 5 nM PCSK9 de ser humano, ratón y cino sobre las superficies de mAb para alcanzar alrededor de 100 a 500 RU. Se inyectó 10nM de los mAb sobre la superficie de PCSK9. Se registró la unión de los tres mAb a tres proteínas PCSK9 diferentes sobre los tres mAb.
Si los dos mAbs tienen un epítopo similar en el antígeno, mAb 1 no mostrará la unión al antígeno ya unido al mAb 2. Si los dos mAbs tienen el epítopo diferente en el antígeno, mAb1 mostrará la unión al antígeno unido al mAb2. La FIG. 5E representa estos resultados de la agrupación en clases de epítopos en forma de gráfico para tres mAb en PCSK9 humana. Se observó un patrón similar para mPCSK9 y cPCSK9. Como se muestra en el gráfico, 16F12 y 31H4 parecieron compartir un epítopo similar, mientras 21B12 pareció tener un epítopo diferente.
EJEMPLO 11
Eficacia de 31H4 y 21B12 para bloquear la unión PCSK9 D374Y/LDLR
Este ejemplo proporciona los valores IC50 para dos de los anticuerpos en el bloqueo de la capacidad de PCSK9 D374Y de unirse a LDLR. Se recubrieron placas transparentes de 384 pocillos (Costar) con 2 microgramos/ml de anticuerpo anti-receptor de LDL de cabra (R&D Systems) diluido en tampón A (100 mM cacodilato de sodio, pH 7,4). Las placas se lavaron concienzudamente con tampón A y se bloquearon durante 2 horas con tampón B (1% leche en tampón A). Después de lavar, las placas se incubaron durante 1,5 horas con 0,4 microgramos/ml de receptor de LDL (R&D Systems) diluido en tampón C (tampón B suplementado con 10 mM CaCl2). Simultáneamente a esta incubación, se incubaron 20 ng/ml de PCSK9 D374Y biotinilado con varias concentraciones del anticuerpo 31H4 IgG2, 31H4 IgG4, 21B12 IgG2 ó 21B12 IgG4, que se diluyó en tampón A, o tampón A solo (control). Las placas que contenían el receptor de LDL se lavaron y la mezcla PCSK9 D374Y biotinilado/anticuerpo se transfirió a ellas y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La unión del D374Y biotinilado al receptor de LDL se detectó por incubación con estreptavidina-HRP (Biosource) a 500 ng/ml en tampón C seguido de sustrato TMB (KPL). La señal se paró con 1N HCl y se leyó la absorbancia a 450 nm.
Los resultados de este estudio de unión se muestran en las FIGs. 6A-6D. En resumen, se determinaron los valores IC 50 para cada anticuerpo y se encontró que eran 199 pM para 31H4 IgG2 (FIG. 6A), 156 pM para 31H4 IgG4 (FIG.
6B), 170 pM para 21B12 IgG2 (FIG. 6C), y 169 pM para 21B12 IgG4 (FIG. 6D).
Los anticuerpos también bloquearon la unión de PCSK9 de tipo salvaje al LDLR en este ensayo.
EJEMPLO 12
Ensayo de captación celular de LDL
Este ejemplo demuestra la capacidad de varias proteínas de unión a antígeno para reducir la captación de LDL por las células. Se sembraron células HepG2 humanas en placas negras, de fondo transparente de 96 pocillos (Costar) a una concentración de 5x10 5 células por pocillo en medio DMEM (Mediatech, Inc) suplementado con 10% FBS y se incubaron a 37°C (5% CO2) toda la noche. Para formar el complejo PCSK9 y anticuerpo, se incubaron 2 pg/ml de PCSK9 D374Y humano con varias concentraciones de anticuerpo diluido en tampón de captación (DMEM con 1% FBS) o tampón de captación solo (control) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar las células con PBS, la mezcla PCSK9 D374Y/anticuerpo se transfirió a las células, seguido de LDL-BODIPY (Invitrogen) diluido en tampón de captación a una concentración final de 6 pg/ml. Después de incubar durante 3 horas a 37°C (5% CO2), las células se lavaron concienzudamente con PBS y la señal de fluorescencia celular se detectó por Safire™ (TECAN) a 480-520nm (excitación) y 520-600nm (emisión).
Los resultados del ensayo de captación celular se muestran en las FIGs. 7A-7D. En resumen, se determinaron los valores IC 50 para cada anticuerpo y se encontró que eran 16,7 nM para 31H4 IgG2 (FIG. 7A), 13,3 nM para 31H4 IgG4 (FIG. 7B), 13,3 nM para 21B12 IgG2 (FIG. 7C), y 18 nM para 21B12 IgG4 (FIG. 7d). Estos resultados demuestran que las proteínas de unión a antígeno aplicadas pueden reducir el efecto de PCSK9 (D374Y) para bloquear la captación de LDL por las células. Los anticuerpos también bloquearon el efecto de PCSK9 de tipo salvaje en este ensayo.
EJEMPLO 13
Efecto de disminución del colesterol sérico del anticuerpo 31 H4 en un estudio de 6 días
Con el fin de evaluar la disminución de colesterol sérico total (TC) en ratones de tipo salvaje (WT) mediante terapia con anticuerpo frente a proteína PCSK9, se realizó el procedimiento siguiente.
Se alimentaron ratones WT macho (cepa C57BL/6, con edades de 9-10 semanas, 17-27 g) obtenidos de Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) con pienso normal (Harland-Teklad, Dieta 2918) a lo largo de la duración del experimento. Se administró a los ratones bien anticuerpo anti-PCSK931H4 (2 mg/ml en PBS) o IgG control (2 mg/ml en PBS) a un nivel de 10mg/kg a través de la vena de la cola del ratón a T=0. También se reservaron ratones sin estimular como un grupo control sin estimular. Los grupos de dosificación y tiempo de sacrificio se muestran en la Tabla 9.
TABLA 9
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Los ratones se sacrificaron por asfixia con CO2 en los puntos de tiempo pre-determinados mostrados en la Tabla 9. Se recogió sangre a través de la vena cava en tubos eppendorf y se dejó que se coagulara a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las muestras se sedimentaron en una centrífuga de mesa a 12.000xg durante 10 minutos para separar el suero. Se midieron el colesterol sérico total y HDL-C usando un analizador clínico Hitachi 912 y kits de TC y HDL-C de Roche/Hitachi.
Los resultados del experimento se muestran en las FIGs. 8A-8D. En resumen, los ratones a los que se administró el anticuerpo 31H4 mostraron niveles de colesterol sérico disminuidos durante el curso del experimento (FIG. 8A y FIG.
8B). Además, se indica que los ratones también mostraron niveles disminuidos de HDL (FIG. 8C y FIG. 8D). Para las FIG. 8A y FIG. 8C, el porcentaje de cambio está relacionado con la IgG control en el mismo punto de tiempo (*P<0,01, # P<0,05). Para las FIG. 8B y FIG 8D, el porcentaje de cambio está relacionado con los niveles de colesterol sérico total y HDL medidos en animales sin estimular a t=0 hrs (*P<0,01, # P<0,05).
Respecto a los niveles de HDL disminuidos, se indica que un experto en la técnica apreciará que la disminución en HDL en ratones no es indicativa de que ocurrirá una disminución de HDL en los seres humanos y refleja meramente además que el nivel de colesterol sérico en el organismo ha disminuido. Se indica que los ratones transportan la mayoría del colesterol sérico en partículas de lipoproteína de alta densidad (HDL) que es diferente a los seres humanos que portan la mayor parte del colesterol sérico en partículas LDL. En los ratones, la medición de colesterol sérico total se parece mucho al nivel de HDL-C sérico. El HDL de ratones contiene apolipoproteína E (apoE) que es un ligando para el receptor de LDL (LDLR) y permite que se aclare por el LDLR. Así, el examen de HDL es un indicador apropiado para el presente ejemplo, en ratones (con el conocimiento de que no se espera una disminución en HDL en los seres humanos). Por ejemplo, el HDL humano, por el contrario, no contiene apoE y no es un ligando para el LDLR. Como los anticuerpos de PCSK9 incrementan la expresión de LDLR en ratones, el hígado puede aclarar más HDL y por lo tanto disminuye los niveles de HDL-C sérico.
EJEMPLO 14
Efecto del anticuerpo 31H4 en los niveles de LDLR en un estudio de 6 días
El presente ejemplo demuestra que una proteína de unión a antígeno altera el nivel de LDLR en un sujeto, como se ha predicho, con el tiempo. Se realizó un análisis por transferencia Western con el fin de averiguar el efecto del anticuerpo 31H4 en los niveles de LDLR. Se homogeneizaron 50-100 mg de tejido hepático obtenido de los ratones sacrificados descritos en el Ejemplo 13 en 0,3 ml de tampón RIPA (Santa Cruz Biotechnology Inc.) que contenía inhibidor de proteasa completo (Roche). El homogenado se incubó en hielo durante 30 minutos y se centrifugó para sedimentar los restos celulares. La concentración de proteína en el sobrenadante se midió usando los reactivos del ensayo de proteínas BioRad (BioRad laboratories). Se desnaturalizaron 100gg de proteína a 70°C durante 10 minutos y se separó en gel de SDS de gradiente 4-12% Bis-Tris (Invitrogen). Las proteínas se transfirieron a una membrana de PVDF de 0,45 gm (Invitrogen) y se bloqueó en tampón de lavado (50mM Tris PH7,5, 150mM NaCl, 2mM CaCl 2 y 0,05% Tween 20) que contenía 5% de leche desnatada durante 1 hora a temperatura ambiente. La transferencia se ensayó con anticuerpo anti-LDLR de ratón de cabra (R&D system) 1:2.000 o anti-B actina (sigma) 1:2.000 durante 1 hora a temperatura ambiente. La transferencia se lavó brevemente y se incubó con anti-IgG de cabra de bovino-HRP (Santa Cruz Biotechnology Inc.) 1:2.000 o anti-IgG de ratón de cabra-HRP (Upstate) 1:2.000. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, la transferencia se lavó concienzudamente y se detectaron las bandas inmunoreactivas usando el kit ECL plus (Amersham biosciences). La transferencia Western mostró un incremento en los niveles de proteína LDLR en presencia del anticuerpo 31H4, como se representa en la FIG. 9.
EJEMPLO 15
Efecto de disminución del colesterol sérico del anticuerpo 31H4 en un estudio de 13 días
Con el fin de evaluar la disminución de colesterol sérico total (TC) en ratones de tipo salvaje (WT) mediante terapia con anticuerpo frente a la proteína PCSK9 en un estudio de 13 días, se realizó el procedimiento siguiente.
Se alimentaron ratones WT macho (cepa C57BL/6, con edades de 9-10 semanas, 17-27 g) obtenidos de Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) con pienso normal (Harland-Teklad, Dieta 2918) a lo largo de la duración del experimento. Se administró a los ratones bien anticuerpo anti-PCSK931H4 (2 mg/ml en PBS) o IgG control (2 mg/ml en PBS) a un nivel de 10 mg/kg a través de la vena de la cola del ratón a T=0. También se reservaron ratones sin estimular como un grupo control sin estimular.
Los grupos de dosificación y tiempo de sacrificio se muestran en la Tabla 10. Los animales se sacrificaron y los hígados se extrajeron y prepararon como en el Ejemplo 13.
TABLA 10
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Cuando el experimento de 6 días se prolongó a un estudio de 13 días, también se observó en el estudio de 13 días el mismo efecto de disminución del colesterol sérico observado en el estudio de 6 días. Más específicamente, los animales dosificados a 10 mg/kg demostraron una disminución del 31% en el colesterol sérico en el día 3, que volvió gradualmente a los niveles pre-dosificación sobre el día 13. La FIG. 10A representa los resultados de este experimento. La FIG. 10C representa los resultados de la repetición del procedimiento anterior con la dosis 10mg/kg de 31H4, y con otro anticuerpo, 16F12, también a 10mg/kg. Los grupos de dosificación y tiempo de sacrificio se muestran en la Tabla 11.
TABLA 11
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Como se muestra en la FIG. 10C tanto 16F12 como 31H4 resultaron en disminuciones significativas y sustanciales en el colesterol sérico total después de sólo una única dosis y proporcionaron beneficios durante más de una semana (10 días o más). Los resultados del estudio de 13 días repetido fueron consistentes con los resultados del primer estudio de 13 días, observándose una disminución en los niveles de colesterol sérico de 26% en el día 3. Para las FIG. 10A y FIG. 10B, el porcentaje de cambio está relacionado con la IgG control en el mismo punto de tiempo (*P<0,01). Para la FIG. 10C, el porcentaje de cambio está relacionado con la IgG control en el mismo punto de tiempo (*P<0,05).
EJEMPLO 16
Efecto del anticuerpo 31H4 en los niveles de HDL en un estudio de 13 días
También se examinaron los niveles de HDL para los animales en el Ejemplo 15. Los niveles de HDL disminuyeron en los ratones. Más específicamente, los animales dosificados a 10 mg/kg demostraron una disminución del 33% en los niveles de HDL en el día 3, que volvieron gradualmente a los niveles de pre-dosificación sobre el día 13. La FIG.
10B representa los resultados del experimento. Hubo una disminución en los niveles de HDL del 34% en el día 3. La FIG. 10B representa los resultados del experimento de 13 días repetido.
Como apreciará un experto en la técnica, mientras los anticuerpos disminuirán e1HDL de ratón, no se espera que esto ocurra en los seres humanos debido a las diferencias en HDL en los seres humanos y otros organismos (tales como ratones). Así, la disminución en HDL de ratón no es indicativa de una disminución en HDL humano.
EJEMPLO 17
La administración repetida de los anticuerpos produce beneficios continuados de los péptidos de unión a antígeno
Con el fin de verificar que los resultados obtenidos en los Ejemplos anteriores pueden prolongarse para beneficios adicionales con dosis adicionales, los Experimentos en los Ejemplos 15 y 16 se repitieron con el programa de dosificación representado en la FIG. 11A. Los resultados se representan en la FIG. 11B. Como puede observarse en el gráfico en la FIG. 11B, aunque ambos conjuntos de ratones presentaron una disminución significativa en el colesterol sérico total porque todos los ratones recibieron una inyección inicial de la proteína de unión a antígeno 31H4, los ratones que recibieron inyecciones adicionales de la ABP 31H4 presentaron una reducción continuada en colesterol sérico total, mientras aquellos ratones que sólo recibieron la inyección control presentaron eventualmente un incremento en su colesterol sérico total. Para la FIG. 11, el porcentaje de cambio está relacionado con los animales sin estimular a t=0 horas (*P<0,01, **P<0,001).
Los resultados de este ejemplo demuestran que, a diferencia de otros métodos de tratamiento de colesterol, en los que las aplicaciones repetidas dan lugar a una reducción en la eficacia debido a ajustes biológicos en el sujeto, la presente estrategia no parece presentar este problema durante el periodo de tiempo examinado. Además, esto sugiere que la vuelta de los niveles de colesterol sérico total o colestero1HDL a la línea base, observada en los ejemplos previos, no se debe al desarrollo por el sujeto de alguna resistencia al tratamiento, sino a la depleción de la disponibilidad del anticuerpo en el sujeto.
EJEMPLO 18
Mapeo de epítopos de los anticuerpos anti PCSK9 humanos
Este ejemplo muestra métodos para determinar qué residuos en PCSK9 están implicados en formar parte del epítopo para las proteínas de unión a antígeno descritas en la presente memoria para PCSK9.
Con el fin de determinar los epítopos a los que se unen determinadas de las ABP de la presente invención, los epítopos de las ABP pueden mapearse usando péptidos sintéticos derivados de la secuencia peptídica de PCSK9 específica.
Puede usarse una matriz de péptidos SPOTs (Sigma Genosys) para estudiar la interacción molecular de los anticuerpos anti-PCSK9 humanos con su epítopo peptídico. La tecnología SPOTs se basa en la síntesis en fase sólida de péptidos en un formato adecuado para el análisis sistemático de epítopos de anticuerpos. La síntesis de oligopéptidos dispuestos en matriz a medida está disponible comercialmente en Sigma-Genosys. Puede obtenerse una matriz de péptidos de oligopéptidos superpuestos derivados de la secuencia de aminoácidos del péptido PCSK9. La matriz puede comprender una serie de péptidos 12-mer como manchas en una lámina de membrana de polipropileno. La matriz de péptidos puede abarcar la longitud completa de la secuencia madura de PCSK9. Cada péptido consecutivo puede estar desplazado por 1 residuo respecto del previo, dando lugar a una biblioteca anidada, superpuesta de oligopéptidos en matriz. La membrana que porta los péptidos puede hacerse reaccionar con diferentes anticuerpos anti-PCSK9 (1 microgramo/ml). La unión de los mAb a los péptidos unidos a la membrana puede evaluarse por un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima usando un anticuerpo secundario conjugado con HRP seguido de quimioluminiscencia amplificada (ECL).
Además, los epítopos funcionales pueden mapearse por escaneo de alanina combinatorio. En este proceso, puede usarse una estrategia de escaneo de alanina combinatorio para identificar aminoácidos en la proteína PCSK9 que son necesarios para la interacción con las ABP anti-PCSK9. Para conseguir esto, puede usarse un segundo conjunto de matrices SPOTs para el escaneo de alanina. Un panel de péptidos variantes con sustituciones de alanina en cada uno de los 12 residuos puede escanearse como anteriormente. Esto permitirá mapear e identificar los epítopos para las ABP para la PCSK9 humana.
En la alternativa, dado que es posible que el epítopo sea conformacional, puede emplearse una combinación de escaneo de alanina y/o escaneo de arginina, co-cristalización anticuerpo FAB/PCSK9, y proteolisis limitada/LC-MS (cromatografía líquida espectrometría de masa) para identificar los epítopos.
Ejemplo 19
Usos de los anticuerpos de PCSK9 para el tratamiento de trastornos relacionados con el colesterol
Se administra a un paciente humano que presenta un trastorno relacionado con el colesterol (en el que una reducción en el colesterol (tal como colesterol sérico) puede ser beneficiosa) una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo de PCSK9, 31H4 (o, por ejemplo, 21B12 ó 16F12). A tiempos periódicos durante el tratamiento, el paciente se monitoriza para determinar si los síntomas del trastorno han remitido. Después del tratamiento, se encuentra que los pacientes que han sido sometidos al tratamiento con el anticuerpo de PCSK9 tienen niveles reducidos de colesterol sérico, en comparación con pacientes que no se han tratado.
EJEMPLO 20
Usos de los anticuerpos de PCSK9 para el tratamiento de hipercolesterolemia
Se administra a un paciente humano que presenta síntomas de hipercolesterolemia una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo de PCSK9, tal como 31H4 (o, por ejemplo, 21B12 ó 16F12). A tiempos periódicos durante el tratamiento, el paciente humano se monitoriza para determinar si el nivel de colesterol sérico ha disminuido. Después del tratamiento, se encuentra que el paciente que recibe el tratamiento con los anticuerpos de PCSK9 tiene niveles reducidos de colesterol sérico en comparación con pacientes con artritis que no han recibido el tratamiento.
EJEMPLO 21
Usos de anticuerpos de PCSK9 para la prevención de enfermedad cardiaca coronaria y/o eventos cardiovasculares recurrentes
Se identifica un paciente humano que presenta riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca coronaria. Se administra al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo de PCSK9, tal como 31H4 (o, por ejemplo, 21B12 ó 16F12), bien solo, simultáneamente o secuencialmente con una estatina, por ejemplo, simvastatina. A tiempos periódicos durante el tratamiento, el paciente humano se monitoriza para determinar si cambia el nivel de colesterol sérico total del paciente. A lo largo del tratamiento preventivo, se encuentra que el paciente que recibe el tratamiento con los anticuerpos de PCSK9 tiene un colesterol sérico reducido reduciendo de esta manera el riesgo de enfermedades cardiacas coronarias o eventos cardiovasculares recurrentes en comparación con pacientes que no han recibido el tratamiento.
EJEMPLO 22
Uso de los anticuerpos de PCSK9 como un agente de diagnóstico
Puede usarse un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) para la detección de antígeno PCSK9 en una muestra para diagnosticar a pacientes que presentan altos niveles de producción de PCSK9. En el ensayo, se adsorben los pocillos de una placa de microtitulación, tal como una placa de microtitulación de 96 pocillos o una placa de microtitulación de 384 pocillos, durante varias horas con un primer anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido frente a PCSK9. El anticuerpo inmovilizado sirve como un anticuerpo de captura para cualquiera de las PCSK9 que pueden estar presentes en una muestra de ensayo. Los pocillos se lavan y se tratan con un agente bloqueante tal como proteína de la leche o albúmina para evitar la adsorción no específica del analito.
Posteriormente, los pocillos se tratan con una muestra de ensayo que se sospecha que contiene la PCSK9, o con una disolución que contiene una cantidad estándar del antígeno. Dicha muestra puede ser, por ejemplo, una muestra de suero de un sujeto que se sospecha que tiene niveles de antígeno circulante considerados como diagnóstico de una patología.
Después de eliminar por lavado la muestra de ensayo o estándar, los pocillos se tratan con un segundo anticuerpo de PCSK9 monoclonal completamente humano que está marcado por conjugación con biotina. También puede usarse un monoclonal de ratón o con origen en otra especie. El anticuerpo de PCSK9 marcado sirve como anticuerpo de detección. Después de eliminar por lavado el exceso de segundo anticuerpo, los pocillos se tratan con peroxidasa de rábano (HRP) conjugada con avidina y un sustrato cromogénico adecuado. La concentración del antígeno en las muestras de ensayo se determina por comparación con una curva estándar desarrollada a partir de las muestras estándar.
Este ensayo ELISA proporciona un ensayo altamente específico y muy sensible para la detección del antígeno PCSK9 en una muestra de ensayo.
Determinación de la concentración de la proteína PCSK9 en sujetos
Un ELISA en sandwich puede cuantificar los niveles de PCSK9 en suero humano. Dos anticuerpos de PCSK9 monoclonales completamente humanos del ELISA en sandwich, reconocen diferentes epítopos en la molécula de PCSK9. Alternativamente, pueden usarse anticuerpos monoclonales de ratón o con origen en otra especie. El ELISA se realiza como sigue: se recubren placas ELISA (Fisher) con 50 qL de anticuerpo de PCSK9 de captura en tampón de recubrimiento (0,1 M NaHCÜ 3 , pH 9,6) a una concentración de 2 qg/mL. Después de incubar a 4°C toda la noche, las placas se tratan con 200 qL de tampón de bloqueo (0,5% BSA, 0,1% Tween 20, 0,01% Timerosal en PBS) durante 1 hora a 25°C. Las placas se lavan (3x) usando 0,05% Tween 20 en PBS (tampón de lavado, WB). Los sueros normales o de pacientes (Clinomics, Bioreclaimation) se diluyen en tampón de bloqueo que contiene 50% de suero humano. Las placas se incuban con muestras de suero toda la noche a 4°C, se lavan con WB, y se incuban con 100 qL/pocillo de anticuerpo de PCSK9 de detección biotinilado durante 1 hora a 25°C. Después de lavar, las placas se incuban con HRP-Estreptavidina durante 15 minutos, se lavan como antes, y se tratan con 100 qL/pocillo de o-fenilendiamina en H 2 O 2 (disolución de revelado de Sigma) para la generación de color. La reacción se para con 50 qL/pocillo de H 2 SO 4 (2M) y se analiza usando un lector de placas ELISA a 492 nm. La concentración de antígeno PCSK9 en las muestras de suero se calcula por comparación con diluciones de antígeno PCSK9 purificado usando un programa de ajuste de curvas de cuatro parámetros.
Determinación de la concentración de la proteína variante PCSK9 en sujetos
Las etapas indicadas anteriormente pueden realizarse usando anticuerpos que se indica en la presente memoria que se unen tanto a PCSK9 de tipo salvaje como a PCSK9 variante (D374Y). A continuación, pueden usarse anticuerpos que se unen al tipo salvaje pero no al mutante (de nuevo usando un protocolo similar al indicado anteriormente) para determinar si la PCSK9 presente en el sujeto es de tipo salvaje o la variante D374Y. Como apreciará un experto en la técnica, los resultados que son positivos para ambas rondas serán de tipo salvaje, mientras aquellos que son positivos para la primera ronda, pero no la segunda ronda de anticuerpos, incluirán la mutación D374Y. Se sabe que hay mutaciones de alta frecuencia en la población y que se podrían beneficiar particularmente de un agente tal como las ABP descritas en la presente memoria.
EJEMPLO 23
Uso de proteína de unión a antígeno para PCSK9 para la prevención de hipercolesterolemia
Se identifica un paciente humano que presenta un riesgo de desarrollar hipercolesterolemia mediante el análisis del historial familiar y/o tipo de vida, y/o niveles presentes de colesterol. Se administra regularmente al sujeto (por ejemplo, una vez semanalmente) una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo de PCSK9, 31H4 (o, por ejemplo, 21B12 ó 16F12). A tiempos periódicos durante el tratamiento, el paciente se monitoriza para determinar si los niveles de colesterol sérico han disminuido. Después del tratamiento, se encuentra que los sujetos que han recibido tratamiento preventivo con el anticuerpo de PCSK9 tienen niveles disminuidos de colesterol sérico, en comparación con los sujetos que no se han tratado.
EJEMPLO 24
Las ABP para PCSK9 regulan al alza adicionalmente LDLR en presencia de estatinas
Este ejemplo demuestra que las ABP para PCSK9 producían incrementos adicionales en la disponibilidad de LDLR cuando se usan en presencia de estatinas, demostrando que pueden conseguirse beneficios adicionales por el uso combinado de los dos.
Se sembraron células HepG2 en DMEM con 10% suero fetal bovino (FBS) y se crecieron hasta ~90% de confluencia. Las células se trataron con cantidades indicadas de mevinolina (una estatina, Sigma) y ABP para PCSK9 (FIGs. 12A-12C) en DMEM con 3% FBS durante 48 horas. Se prepararon lisados celulares totales. Se separaron 50 mg de proteínas totales por electroforesis en gel y se transfirieron a membrana de PVDF. Las inmunotransferencias se realizaron usando anticuerpo anti-receptor de LDL humano de conejo (Fitzgerald) o anticuerpo anti-b-actina humana de conejo. Los resultados de quimioluminiscencia amplificada se muestran en los paneles superiores de las FIGs. 12A-12C. La intensidad de las bandas se cuantificó por software ImageJ y se normalizaron por b-actina. Los niveles relativos de LDLR se muestran en los paneles inferiores de las FIGs. 12A-12C. Las ABP 21B12 y 31H4 son anticuerpos neutralizantes para PCSK9, mientras 25A7.1 es un anticuerpo no neutralizante.
También se crearon células HepG2-PCSK9. Estas eran una línea celular HepG2 estable transfectada con PCSK9 humana. Las células se sembraron en DMEM con 10% suero fetal bovino (FBS) y se crecieron hasta ~90% de confluencia. Las células se trataron con cantidades indicadas de mevinolina (Sigma) y ABP pra PCSK9 (FIGs. 12D-12F) en DMEM con 3% FBS durante 48 horas. Se prepararon lisados celulares totales. Se separaron 50 mg de proteínas totales por electroforesis en gel y se transfirieron a membrana de PVDF. Las inmunotransferencias se realizaron usando anticuerpo anti-receptor de LDL humano de conejo (Fitzgerald) o anticuerpo anti-b-actina humana de conejo. Los resultados de quimioluminiscencia amplificada se muestran en los paneles superiores. La intensidad de las bandas se cuantificó por software ImageJ y se normalizaron por b-actina.
Como puede observarse en los resultados representados en las FIGs. 12A-12F, cantidades crecientes del anticuerpo neutralizante y cantidades crecientes de la estatina resultaron generalmente en incrementos en el nivel de LDLR. Este incremento en la eficacia para incrementar los niveles de la ABP es especialmente evidente en las FIGs. 12D-12F, en las que las células también se transfectaron con PCSK9, permitiendo a las ABP demostrar su eficacia en mayor grado.
De forma interesante, como se demuestra por los resultados en la comparación de las FIGs. 12D-12F con 12A-12C, la influencia de las concentraciones de ABP en los niveles de LDLR se incrementó drásticamente cuando la PCSK9 se estaba produciendo por las células. Además, está claro que las ABP neutralizantes (21B12 y 31H4) resultaron en un incremento mayor en los niveles de LDLR, incluso en presencia de estatinas, que la ABP 25A7.1 (un no neutralizante), demostrando que pueden conseguirse beneficios adicionales por el uso tanto de estatinas como de ABP para PCSK9.
EJEMPLO 25
Secuencias consenso
Las secuencias consenso se determinaron usando análisis filogénicos estándar de las CDR correspondientes a las Vh y Vl de las ABP anti-PCSK9. Las secuencias consenso se determinaron manteniendo las CDR contiguas en la misma secuencia correspondiente a una Vh o Vl . Brevemente, las secuencias de aminoácidos correspondientes a los dominios variables enteros bien de Vh o Vl se convirtieron en formato FASTA para facilitar el procesamiento de alineamientos comparativos y para inferir filogenias. A continuación, las regiones marco de estas secuencias se reemplazaron por una secuencia conectora artificial (marcadores "bbbbbbbbbb", construcción de ácido nucleico no específica) de manera que el examen de las CDR solo pudo realizarse sin introducir ningún sesgo de ponderación de posición de aminoácidos debido a eventos coincidentes (por ejemplo, tales como anticuerpos no relacionados que comparten fortuitamente una herencia de marco de línea germinal común) mientras todavía se mantienen las CDR contiguas en la misma secuencia correspondiente a una Vh o Vl . Las secuencias Vh o Vl de este formato se sometieron a análisis con alineamiento de similitud de secuencia usando un programa que emplea un algoritmo semejante a ClutalW estándar (véase, Thompson et al., 1994, Nucleic Aoids Res. 22:4673-4680). Se empleó una penalización por creación de hueco de 8,0 junto con una penalización por extensión de hueco de 2,0. Este programa generó asimismo filogramas (ilustraciones de árbol filogenético) basados en los alineamiento de similitud de secuencia usando bien métodos UPGMA (método de agrupamiento pareado no ponderado, usando promedios aritméticos) o unión de vecinos (véase, Saitou y Nei, 1987, Molecular Biology and Evolution 4:406-425) para construir e ilustrar la similitud y distinción de grupos de secuencias mediante comparación de longitud de rama y agrupamiento. Ambos métodos produjeron resultados similares pero los árboles derivados de UPGMA se usaron finalmente ya que el método emplea un conjunto más simple y más conservativo de asunciones. Se generaron árboles derivados de UPGMA en los que se definieron grupos similares de secuencias como los que tienen menos de 15 sustituciones por 100 residuos (véase, la leyenda en las ilustraciones del árbol para escala) entre las secuencias individuales en el grupo y se usaron para definir colecciones de secuencias consenso. Los resultados de las comparaciones se representan en las FIGs. 13A-13J. En la FIG. 13E, se eligieron los grupos de manera que las secuencias en la cadena ligera que son un clado también son un clado en la cadena pesada y tienen menos de 15 sustituciones.
Como apreciará un experto en la técnica, los resultados presentados en las FIGs. 13A-13J presentan una gran cantidad de guía sobre la importancia de aminoácidos particulares (por ejemplo, aquellos aminoácidos que están conservados) y qué posiciones de aminoácidos pueden alterarse posiblemente (por ejemplo, aquellas posiciones que tienen aminoácidos diferentes para diferentes ABP).
EJEMPLO 26
Modelo de ratón para PCSK9 y capacidad de las ABP para disminuir LDL in vivo
Para generar ratones que sobre-expresan PCSK9 humana, se inyectó a ratones de tres semanas WT C57B1/6 mediante administración en la vena de la cola varias concentraciones de virus adenoasociado (AAV), modificado recombinantemente para expresar PCSK9 humana, para determinar la titulación correcta que proporcionaría un incremento mensurable de LDL-colesterol en los ratones. Usando este virus particular que expresaba PCSK9 humana, se determinó que 4,5 x 10E12 pfu del virus resultaría en un nivel de LDL-colesterol de aproximadamente 40mg/dL en la sangre circulante (los niveles normales de LDL en un ratón WT son aproximadamente 10mg/dL). Se encontró que los niveles de PCSK9 humana en estos animales eran aproximadamente 13ug/mL. Se generó una colonia de ratones usando estos criterios de inyección.
Una semana después de la inyección, los ratones se evaluaron para niveles de LDL-colesterol, y se aleatorizaron en diferentes grupos de tratamiento. Se administró a los animales, mediante una inyección en la vena de la cola, una única inyección en bolo bien de 10mg/kg ó 30mg/kg de proteínas de unión a antígeno 16F12, 21B12, ó 31H4. Se administró ABP IgG2 en un grupo separado de animales como un control de dosificación. Se sacrificaron por eutanasia subgrupos de animales (n=6-7) a las 24 y 48 horas después de la administración de las ABP. No hubo efectos en los niveles de LDL-colesterol después de administración de IgG2 a ninguna dosis. Tanto 31H4 como 21B12 demostraron una disminución significativa de LDL-colesterol hasta e incluyendo 48 horas después de la administración, comparado con el control de IgG2 (mostrado en la FIG. 14A y 14B a dos dosis diferentes). 16F12 muestra una respuesta de disminución de LDL-colesterol intermedia, con los niveles volviendo a la línea base de aproximadamente 40mg/dL sobre el punto de tiempo de 48 horas. Estos datos son consistentes con los datos de unión in vitro (Biacore y Kinexa), que muestran una afinidad de unión casi equivalente entre 31H4 y 21B12, y una afinidad menor que 16F12 para PCSK9 humana.
Como puede observarse en los resultados, el colesterol total y HDL-colesterol se redujeron por las ABP para PCSK9 en el modelo (tanto total como HDL-C están elevados por encima de los ratones WT debido a la sobreexpresión de PCSK9). Aunque la disminución de colesterol en este modelo parece ocurrir sobre un periodo de tiempo relativamente corto, se cree que esto se debe a los niveles de PCSK9 humana que están presentes, que son suprafisiológicamente altos en este modelo. Además, dado que la expresión está gobernada por AAV, no hay regulación de la expresión de PCSK9. En estas figuras, (*) indica una P<0,05, y (**) indica una P<0,005 comparado con los niveles de LDL-colesterol observados en los animales inyectados con IgG2 control en el mismo punto de tiempo. El nivel de 13 microgramos/ml de PCSK9 humana sérica en los ratones corresponde a un incremento de aproximadamente 520 veces por encima de los niveles endógenos de PCSK9 en ratones (~ 25 ng/ml), y un incremento de aproximadamente 75 veces por encima de los niveles séricos humanos promedio (~ 175 ng/ml). Así, las proteínas de unión a antígeno deberían ser incluso más efectivas en los seres humanos.
Como apreciará un experto en la técnica, los resultados anteriores demuestran la idoneidad del modelo de ratón para ensayar la capacidad de las proteínas de unión a antígeno para alterar el colesterol sérico en un sujeto. Un experto en la técnica también reconocerá que el uso de HDL de ratón para monitorizar los niveles de colesterol sérico en un ratón, mientras es útil para monitorizar los niveles de colesterol sérico en ratones, no es indicativo del impacto de las ABP en HDL humano en los seres humanos. Por ejemplo, Cohen et al. ("Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease", N Engl J Med, 354:1264-1272, 2006) demostraron la ausencia de cualquier efecto de las mutaciones de pérdida de función de PCSK9 en los niveles de HDL humano (cuya totalidad se incorpora por referencia). Así, un experto en la técnica apreciará que la capacidad de la ABP de disminuir HDL de ratón (que carecen de LDL) no es indicativa de la capacidad de la ABP de disminuir HDL humano. De hecho, como se muestra por Cohen, es improbable que esto ocurra para anticuerpos neutralizantes en los seres humanos.
EJEMPLO 27
31H4 y 21B12 se unen a la región ProCat de PCSK9
El presente ejemplo describe un método para determinar donde se unen varios anticuerpos a PCSK9.
El dominio ProCat (31-449 de SEQ ID NO: 3) o V (450-692 de SEQ ID NO: 3) de la proteína PCSK9 se combinó bien con anticuerpo 31H4 ó 21B12. Las muestras se analizaron por PAGE nativa para formación de complejos. Como puede observarse en la FIG. 16A y FIG. 16B, estaban presentes desplazamientos en el gel para las muestras ProCat / 31H4 y ProCat / 21B12, demostrando que los anticuerpos se unían al dominio ProCat.
EJEMPLO 28
El dominio EGFa de LDLR se une al dominio catalítico de PCSK9
El presente ejemplo presenta la estructura de cristal resuelta de ProCat de PCSK9 (31-454 de SEQ ID NO: 3) unida al dominio EGFa de LDLR (293-334) a una resolución de 2,9 Á (cuyas condiciones se describen en los Ejemplos siguientes).
Una representación de la estructura de PCSK9 unida a EGFa se muestra en la FIG. 17. La estructura de cristal (y su representación en la FIG. 17) revela que el dominio EGFa de LDLR se une al dominio catalítico de PCSK9. Además, la interacción de PCSK9 y EGFa parece ocurrir a lo largo de una superficie de PCSK9 que está entre los residuos D374 y S153 en la estructura representada en la FIG. 17.
Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de PCSK9 de la interfase de interacción con el dominio EGFa de LDLR se definieron como los residuos de PCSK9 que están en 5 Á del dominio EGFa. Los residuos del núcleo son como sigue: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, y S381.
Los residuos de aminoácidos del límite de PCSK9 de la interfase de interacción con el dominio EGFa de LDLR se definieron como los residuos de PCSK9 que están 5-8 Á del dominio EGFa. Los residuos del límite son como sigue: W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, y Q382. Los residuos que están subrayados están casi o completamente enterrados en PCSK9.
Como apreciará un experto en la técnica, los resultados de este ejemplo demuestran donde interaccionan PCSK9 y EGFa. Así, los anticuerpos que interaccionan con o bloquean cualquiera de estos residuos pueden ser útiles como anticuerpos que inhiben la interacción entre PCSK9 y el dominio EGFa de LDLR (y/o LDLR generalmente). En algunas realizaciones, los anticuerpos que, cuando se unen a PCSK9, interaccionan con o bloquean cualquiera de los residuos anteriores o están en 15-8, 8, 8-5, ó 5 angstroms de los residuos anteriores se contemplan para proporcionar una inhibición útil de la unión de PCSK9 a LDLR.
EJEMPLO 29
31H4 interacciona con residuos de aminoácidos tanto del pro-dominio como del dominio catalítico de PCSK9
El presente ejemplo presenta la estructura de cristal de PCSK9 de longitud completa (mutante N533A de SEQ ID NO: 3) unida al fragmento Fab de 31H4, determinada hasta una resolución de 2,3 Á (cuyas condiciones se describen en los Ejemplos siguientes). Esta estructura, representada en la FIG. 18A y 18B, muestra que 31H4 se une a PCSK9 en la región del sitio catalítico y hace contactos con residuos de aminoácidos tanto del prodominio como del dominio catalítico.
La estructura representada también permite identificar residuos de aminoácidos específicos del núcleo de PCSK9 para la interfase de interacción de 31H4 con PCSK9. Estos se definieron como residuos que están en 5 Á de la proteína 31H4. Los residuos del núcleo son como sigue: W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, y G384.
Las estructuras también se usaron para identificar residuos de aminoácidos límite de PCSK9 para la interfase de interacción con 31H4. Estos residuos fueron residuos de PCSK9 que estaban 5-8 Á de la proteína 31H4. Los residuos del límite son como sigue: K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, y Q387. Los residuos de aminoácidos completamente enterrados en la proteína PCSK9 están subrayados.
Como apreciará un experto en la técnica, la FIG. 18B representa la interacción entre las CDR en la proteína de unión a antígeno y PCSK9. Como tal, el modelo permite a un experto en la técnica identificar los residuos y/o las CDR que son especialmente importantes en el paratopo, y qué residuos son menos críticos para el paratopo. Como puede observarse en la FIG. 18B, las CDR1, CDR2, y CDR3 de cadena pesada están más directamente implicadas en la unión de la proteína de unión a antígeno al epítopo, estando las CDR de la cadena ligera relativamente lejos del epítopo. Como tal, es probable que sean posibles variaciones grandes en las CDR de la cadena ligera, sin interferir excesivamente con la unión de la proteína de unión a antígeno a PCSK9. En algunas realizaciones, los residuos en las estructuras que interaccionan directamente están conservados (o alternativamente reemplazados de forma conservativa) mientras los residuos que no están interaccionando directamente entre sí pueden alterarse en mayor medida. Como tal, un experto en la técnica, dadas las presentes enseñanzas, puede predecir qué residuos y áreas de las proteínas de unión a antígeno pueden variarse sin interferir excesivamente con la capacidad de la proteína de unión a antígeno de unirse a PCSK9. Por ejemplo, aquellos residuos que están localizados muy cerca de PCSK9 cuando la proteína de unión a antígeno se une a PCSK9 son aquellos que probablemente juegan un papel más importante en la unión de la proteína de unión a antígeno a PCSK9. Como anteriormente, estos residuos pueden dividirse en aquellos que están en 5 angstroms de PCSK9 y aquellos que están entre 5 y 8 angstroms. Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de 31H4 de la interfase de interacción con PCSK9 se definieron como los residuos de 31H4 que están en 5 Á de la proteína PCSK9. Para la cadena pesada, los residuos que están en 5 angstroms incluyen los siguientes: T28, S30, S31, Y32, S54, S55, S56, Y57, I58, S59, Y60, N74, A75, R98, Y 100, F102, W103, S104, A105, Y106, Y107, D108, A109, y D111. Para la cadena ligera, aquellos residuos que están en 5 angstroms incluyen los siguientes: L48, S51, Y93, y S98. Para la cadena pesada, aquellos residuos que están 5-8 Á de la proteína PCSK9 incluyen los siguientes: G26, F27, F29, W47, S50, I51, S52, S53, K65, F68, T69, I70, S71, R72, D73, K76, N77, D99, D101, F110, y V112. Para la cadena ligera, aquellos residuos que están en 5-8 angstroms de PCSK9 incluyen A31, G32, Y33, D34, H36, Y38, I50, G52, N55, R56, P57, S58, D94, S95, S96, L97, G99, y S100.
Como apreciará un experto en la técnica, los resultados del Ejemplo 29 demuestran dónde pueden interaccionar en PCSK9 los anticuerpos de PCSK9 y todavía bloquear la interacción de PCSK9 con EGFa (y así LDLR). Así, las proteínas de unión a antígeno que interaccionan con cualquiera de estos residuos de PCSK9, o que bloquean cualquiera de estos residuos (por ejemplo, de otras proteínas de unión a antígeno que se unen a estos residuos), pueden ser útiles como anticuerpos que inhiben la interacción de PCSK9 y EGFa (y LDLR de acuerdo con esto). Así, en algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno que interaccionan con cualquiera de los residuos anteriores o interaccionan con residuos que están en 5 Á de los residuos anteriores se contemplan para proporcionar una inhibición útil de la unión de PCSK9 a LDLR. De manera similar, las proteínas de unión a antígeno que bloquean cualquiera de los residuos anteriores (que pueden determinarse, por ejemplo, mediante un ensayo de competición) también pueden ser útiles para la inhibición de la interacción PCSK9/LDLR.
EJEMPLO 30
21B12 se une al dominio catalítico de PCSK9, tiene un sitio de unión distinto de 31H4 y puede unirse a PCSK9 simultáneamente con 31H4
El presente ejemplo presenta la estructura de cristal de ProCat de PCSK9 (31-449 de SEQ ID NO: 3) unido a los fragmentos Fab de 31H4 y 21B12, determinada a una resolución de 2,8 Á (cuyas condiciones se describen en los Ejemplos siguientes). Esta estructura de cristal, representada en la FIG. 19A y FIG. 19B, muestra que 31H4 y 21B12 tienen sitios de unión distintos en PCSK9 y que ambas proteínas de unión a antígeno pueden unirse a PCSK9 simultáneamente. La estructura muestra que 21B12 interacciona con residuos de aminoácidos del dominio catalítico de PCSK9. En esta estructura, la interacción entre PCSK9 y 31H4 es similar a la que se ha observado anteriormente.
Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de PCSK9 de la interfase de interacción con 21B12 se definieron como los residuos de PCSK9 que están en 5 Á de la proteína 21B12. Los residuos del núcleo son como sigue: S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, y F379.
Los residuos de aminoácidos del límite de PCSK9 de la interfase de interacción con 21B12 se definieron como los residuos de PCSK9 que estaban 5-8 Á de la proteína 21B12. Los residuos del límite son como sigue: I154, T187, H193, E195, J.196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, y C378. Los residuos de aminoácidos casi o completamente enterrados en la proteína PCSK9 están subrayados.
Como apreciará un experto en la técnica, la FIG. 19B representa la interacción entre las CDR en la proteína de unión a antígeno y PCSK9. Como tal, el modelo permite a un experto en la técnica identificar los residuos y/o CDR que son especialmente importantes para el paratopo y qué residuos son menos críticos para el paratopo. Como puede observarse en la estructura, la CDR2 de cadena pesada y la CDR1 de cadena ligera parecen interaccionar de cerca con el epítopo. A continuación, la CDR1 de cadena pesada, CDR3 de cadena pesada y CDR3 de cadena ligera, parecen estar cerca del epítopo, pero tan cerca como el primer conjunto de CDR. Finalmente, la CDR2 de cadena ligera parece estar a alguna distancia del epítopo. Como tal, es probable que sean posibles variaciones mayores en las CDR más distantes sin interferir excesivamente con la unión de la proteína de unión a antígeno a PCSK9. En algunas realizaciones, los residuos en las estructuras que interaccionan directamente están conservados (o alternativamente reemplazados de forma conservativa) mientras los residuos que no interaccionan directamente entre sí pueden alterarse en mayor medida. Como tal, un experto en la técnica, dadas las presentes enseñanzas, puede predecir qué residuos y áreas de las proteínas de unión a antígeno pueden variarse sin interferir excesivamente con la capacidad de la proteína de unión a antígeno de unirse a PCSK9. Por ejemplo, aquellos residuos que están localizados lo más cerca a PCSK9 cuando la proteína de unión a antígeno está unida a PCSK9 son aquellos que probablemente juegan un papel más importante en la unión de la proteína de unión a antígeno a PCSK9. Como anteriormente, estos residuos pueden dividirse en aquellos que están en 5 angstroms de PCSK9 y aquellos que están entre 5 y 8 angstroms. Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de 21B12 de la interfase de interacción con PCSK9 se definieron como los residuos de 21B12 que están en 5 Á de la proteína PCSK9. Para la cadena pesada, los residuos que están en 5 angstroms incluyen los siguientes: T30, S31, Y32, G33, W50, S52, F53, Y54, N55, N57, N59, R98, g 99, Y100, y G101. Para la cadena ligera, aquellos residuos que están en 5 angstroms incluyen los siguientes: G30, G31, Y32, N33, S34, E52, Y93, T94, S95, T96, y S97. Para la cadena pesada, aquellos residuos que están 5-8 Á de la proteína PCSK9 incluyen los siguientes: T28, L29, I34, S35, W47, V51, G56, T58, Y60, T72, M102, y D103. Para la cadena ligera, aquellos residuos que están en 5-8 angstroms de PCSK9 incluyen los siguientes: S26, V29, V35, Y51, N55, S92, M98, y V99.
Como apreciará un experto en la técnica, los resultados del Ejemplo 30 demuestran dónde pueden interaccionar las proteínas de unión a antígeno para PCSK9 en PCSK9 y todavía bloquear la interacción de PCSK9 con EGFa (y así LDLR). Así, las proteínas de unión a antígeno que interaccionan con cualquiera de estos residuos de PCSK9 o que bloquean cualquiera de estos residuos pueden ser útiles como anticuerpos que inhiben la interacción de PCSK9 y EGFa (y LDLR de acuerdo con esto). Así, en algunas realizaciones, los anticuerpos que interaccionan con cualquiera de los residuos anteriores o interaccionan con residuos que están en 5 Á de los residuos anteriores se contemplan para proporcionar una inhibición útil de la unión de PCSK9 a LDLR. De forma similar, las proteínas de unión a antígeno que bloquean cualquiera de los residuos anteriores (que pueden determinarse, por ejemplo, mediante un ensayo de competición) también pueden ser útiles para la inhibición de la interacción PCSK9/LDLR. EJEMPLO 31
Interacción entre EGFa, PCSK9, y los anticuerpos
La estructura del complejo ternario (PCSK9 / 31H4 / 21B12) del ejemplo anterior se superpuso en la estructura de PCSK9 / EGFa (determinada como se describe en el Ejemplo 28) y el resultado de esta combinación se representa en la FIG. 20A. Esta figura demuestra áreas en PCSK9 que pueden tomarse como diana de forma útil para inhibir la interacción de PCSK9 con EGFa. La figura muestra que tanto 31H4 como 21B12 se superponen parcialmente con la posición del dominio EGFa de LDLR e interfieren estéricamente con su unión a PCSK9. Además, como puede observarse en las estructuras, 21B12 interacciona directamente con un subconjunto de residuos de aminoácidos que están implicados específicamente en la unión al dominio EGFa de LDLR.
Como se ha indicado anteriormente, el análisis de las estructuras de cristal identificaron aminoácidos específicos implicados en la interacción entre PCSK9 y las proteínas pareja (las regiones núcleo y límite de la interfase en la superficie de PCSK9) y los requerimientos espaciales de estas proteínas pareja para interaccionar con PCSK9. Las estructuras sugieren maneras de inhibir la interacción entre PCSK9 y el LDLR. En primer lugar, como se ha indicado anteriormente, la unión de un agente a PCSK9 en el que comparte residuos en común con el sitio de unión del dominio EGFa del LDLR inhibiría la interacción entre PCSK9 y el LDLR. En segundo lugar, un agente que se une fuera de los residuos en común puede interferir estéricamente con el dominio EGFa o regiones del LDLR que son bien N o C-terminales respecto al dominio EGFa para evitar la interacción entre PCSK9 y el LDLR.
En algunas realizaciones, los residuos que están implicados en las uniones de EGFa y están cerca de las áreas a las que se unen las proteínas de unión a antígeno indicadas anteriormente son especialmente útiles para manipular la unión de PCSK9 a LDLR. Por ejemplo, los residuos de aminoácidos de las interfases en común tanto en la región del núcleo como en la región límite para las diferentes parejas de unión se listan en la Tabla 12 a continuación. Los residuos de aminoácidos completamente enterrados en la proteína PCSK9 están subrayados.
Tabla 12
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Como apreciará un experto en la técnica, en algunas realizaciones, las proteínas de unión a antígeno se unen a y/o bloquean al menos uno de los residuos indicados anteriormente.
EJEMPLO 32
Interacción estructural de LDLR y PCSK9
Se hizo un modelo de PCSK9 de longitud completa unida a una representación de longitud completa del LDLR usando la estructura del complejo ProCat de PCSK9 (31-454 de SEQ ID NO: 3)/EGFa. La estructura de PCSK91 de longitud completa (Piper, D.E. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure 15, 545-52 (2007)) se superpuso sobre el ProCat de PCSK9 31-454 del complejo y la estructura del LDLR en su conformación a pH bajo (Rudenko, G. et al. Structure of the LDL receptor extracellular domain at endosomal pH.
Science 298, 2353-8 (2002)) se superpuso sobre el dominio EGFa del complejo. Las representaciones del modelo se muestran en las FIGs. 20B y 20C. El dominio EGFa se indica por la caja en la figura. Las figuras muestran regiones del LDLR fuera del dominio de unión EGFa inmediato que se encuentra muy próximo a PCSK9. Las FIGs.
20D-20F muestran la interacción anterior, junto con representaciones de superficie mesh del anticuerpo 31H4 y 21B12 desde tres ángulos diferentes. Como resulta claro de las representaciones, no sólo el anticuerpo puede interaccionar y/o interferir con la interacción de LDLR con PCSK9 en el sitio de unión real, sino que también pueden ocurrir otras interacciones estéricas.
A la luz de los resultados anteriores, está claro que las proteínas de unión a antígeno que se unen a PCSK9 también pueden inhibir la interacción entre PCSK9 y el LDLR chocando con varias regiones del LDLR (no sólo el sitio en el que interaccionan LDLR y PCSK9). Por ejemplo, puede chocar con la repetición 7 (R7), el dominio EGFb, y/o el dominio de hélice enrollada.
Realizaciones de moléculas de unión a antígeno que se unen a o bloquean la interacción de EGFa con PCSK9
Como apreciará un experto en la técnica, los Ejemplos 28-32, y sus figuras acompañantes, proporcionan una descripción detallada de cómo y dónde interacciona EGFa con PCSK9 y cómo dos proteínas de unión a antígeno neutralizantes representativas, 21B12 y 31H4, interaccionan con PCSK9 y producen su efecto neutralizante. Como tal, un experto en la técnica será capaz fácilmente de identificar las moléculas de unión a antígeno que pueden reducir de forma similar la unión entre EGFa (incluyendo LDLR) y PCSK9 mediante la identificación de otras moléculas de unión a antígeno que se unen a o cerca de al menos una de las mismas localizaciones en PCSK9. Aunque las localizaciones relevantes (o epítopos) en PCSK9 se identifican en las figuras y la presente descripción, también puede ser ventajoso describir estos sitios como situados a una distancia fijada de residuos que se han identificado como cercanos al sitio de unión de EGFa. En algunas realizaciones, una molécula de unión a antígeno se unirá a o en 30 angstroms de uno o más de los residuos siguientes (numeración en referencia a SEQ ID NO: 3): S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, Q382, W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, Q387, S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une en 30 angstroms de uno o más de los residuos siguientes (numeración en referencia a SEQ ID NO: 3): S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, S381, W156, N157, L158, E159, H193, E195, H229, R237, G240, K243, D367, I368, G370, A371, S373, S376, or Q382. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une en 30 angstroms de uno o más de los residuos siguientes (numeración en referencia a SEQ ID NO: 3): W72, F150, A151, Q152, T214, R215, F216, H217, A220, S221, K222, S225, H226, C255, Q256, G257, K258, N317, F318, T347, L348, G349, T350, L351, E366, D367, D374, V380, S381, Q382, S383, G384, K69, D70, P71, S148, V149, D186, T187, E211, D212, G213, R218, Q219, C223, D224, G227, H229, L253, N254, G259, P288, A290, G291, G316, R319, Y325, V346, G352, T353, G365, I368, I369, S372, S373, C378, F379, T385, S386, o Q387. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une en 30 angstroms de uno o más de los residuos siguientes (numeración en referencia a SEQ ID NO: 3): S153, S188, I189, Q190, S191, D192, R194, E197, G198, R199, V200, D224, R237, D238, K243, S373, D374, S376, T377, F379, I154, T187, H193, E195, I196, M201, V202, C223, T228, S235, G236, A239, G244, M247, I369, S372, C375, o C378.
En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une en 30, 30-25, 25-20, 20-15, 15-8, 8, 8-5, 5, 5-4, 4 o menos angstroms de uno o más de los residuos anteriores. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno, cuando se une a PCSK9, está en al menos una de las distancias anteriores, para más de uno de los residuos indicados anteriormente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno está en una de las distancias recitadas (por ejemplo, 30, 30-25, 25-20, 20-15, 15-8, 8, 8-5, 5, 5-4, 4 o menos) para al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50, 50-55, 55-60, 60-65, 65-70, 70-75 o más de los residuos anteriores. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno está en una de las distancias recitadas para al menos 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-95, 95-99, 99-100% de los residuos identificados en cada grupo de subgrupo de éstos (tales como sólo aquellos residuos de superficie en el grupo). A no ser que se afirme específicamente otra cosa, la distancia entre la molécula de unión a antígeno y PCSK9 es la distancia más corta entre el átomo unido covalentemente en PCSK9 y el átomo unido covalentemente de la molécula de unión a antígeno que son los átomos más cercanos de PCSK9 y la molécula de unión a antígeno. De forma similar, a no ser que se afirme específicamente otra cosa, la distancia entre un residuo (en la molécula de unión a antígeno o PCSK9) y otra proteína (bien PCSK9 o la molécula de unión a antígeno respectivamente), es la distancia desde el punto más cercano en el residuo identificado a la parte unida covalentemente más cercana de la otra proteína. En algunas realizaciones, la distancia puede medirse desde el núcleo de las cadenas de aminoácidos. En algunas realizaciones, la distancia puede medirse entre un borde del paratopo y un borde (los más cercanos entre sí) del epítopo. En algunas realizaciones, la distancia puede medirse entre el centro de la superficie del paratopo y el centro de la superficie del epítopo. Como apreciará un experto en la técnica, la presente descripción es aplicable para cada uno de los conjuntos individuales de residuos listados en la presente memoria. Por ejemplo, los intervalos anteriores se contemplan generalmente y específicamente para los residuos de 8 angstroms listados en los Ejemplos 28-32 y los residuos de 5 angstroms listados en los Ejemplos 28­ 32.
En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une a una superficie en PCSK9 que está unida por al menos uno de EGFa, 21B12, ó 31H4. En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une a PCSK9 en una localización que se superpone con las localizaciones de interacción entre PCSK9 y EFGa, Ab 31H4, y/o Ab 21B12 (como se describe en los ejemplos y figuras anteriores). En algunas realizaciones, la molécula de unión a antígeno se une a PCSK9 en una posición que está muy lejos de uno de los residuos recitados anteriormente. En algunas realizaciones, dicha molécula de unión a antígeno todavía puede ser una molécula de unión a antígeno neutralizante efectiva.
En algunas realizaciones, la estructura del dominio catalítico de PCSK9 puede describirse como que es generalmente triangular (como se muestra en la FIG. 19A). El primer lado del triángulo se muestra como que está unido por 31H4. El segundo lado del triángulo se muestra como que está unido por 21B12, y el tercer lado del triángulo está posicionado hacia la parte inferior de la página, inmediatamente por encima de la etiqueta "FIG. 19A". En algunas realizaciones, las moléculas de unión a antígeno que se unen al primer y/o segundo lados del dominio catalítico de PCSK9 pueden ser útiles como anticuerpos neutralizantes ya que pueden interferir bien directamente o estéricamente con la unión de EGFa a PCSK9. Como apreciará un experto en la técnica, cuando las moléculas de unión a antígeno son lo suficientemente grandes, tales como un anticuerpo completo, la molécula de unión a antígeno no necesita unirse directamente al sitio de unión de EGFa con el fin de interferir con la unión de EGFa a PCSK9.
Como apreciará un experto en la técnica, aunque el dominio de EGFa del LDLR se ha usado en muchos de los ejemplos, los modelos y estructuras son todavía aplicables a cómo la proteína LDLR de longitud completa interaccionará con PCSK9. De hecho, la estructura adicional presente en la proteína LDLR de longitud completa presenta un espacio de proteína adicional que puede bloquearse además por una de las moléculas de unión a antígeno. Como tal, si la molécula de unión a antígeno bloquea o inhibe la unión de EGFa a PCSK9, será probablemente al menos tan, si no más, efectiva con la proteína LDLR de longitud completa. De forma similar, las moléculas de unión a antígeno que están a una distancia fijada o bloquean varios residuos que son relevantes para inhibir la unión a EGFa, serán probablemente tan efectivas, si no más efectivas, para el LDLR de longitud completa.
Como apreciará un experto en la técnica, cualquier molécula que bloquee o se una a los residuos de PCSK9 indicados anteriormente (o en las distancias recitadas), o que inhiba una o más de las interacciones indicadas en los ejemplos y figuras anteriores, puede usarse para inhibir la interacción de EGFa (o LDLR generalmente) y PCSK9. Como tal, la molécula no necesita estar limitada a una "proteína" de unión a antígeno, ya que cualquier molécula de unión a antígeno también puede servir para el propósito requerido. Los ejemplos de moléculas de unión a antígeno incluyen aptámeros, que pueden ser bien moléculas de ácido oligonucleico o de péptidos. Otros ejemplos de moléculas de unión a antígeno incluyen avímeros, pepticuerpos, moléculas pequeñas y polímeros, y versiones modificadas de EGFa que pueden incrementar su afinidad para PCSK9 y/o vida media, tales como mutación de aminoácidos, glicosilación, pegilación, fusiones con Fc, y fusiones con avímeros. Como apreciará un experto en la técnica, en algunas realizaciones, LDLR no es una molécula de unión a antígeno. En algunas realizaciones, las subsecciones de unión de LDLR no son moléculas de unión a antígenos, por ejemplo, EGFa. En algunas realizaciones, otras moléculas a través de las que PCSK9 produce una señalización in vivo no son moléculas de unión a antígeno. Dichas realizaciones se identificarán explícitamente como tales.
EJEMPLO 33
Expresión y purificación de muestras de proteína
El presente ejemplo describe algunas realizaciones sobre cómo las varias realizaciones de las proteínas/variantes PCSK9 se hicieron y purificaron (incluyendo el dominio EGFa de LDLR). Las proteínas/variantes PCSK9 (por ejemplo, PSCK931-692 N533A, PCSK9449TEV y PCSK9 ProCat 31-454) se expresaron en células de insecto Hi-5 infectadas con baculovirus con un péptido señal de melitina de abeja de la miel N-terminal seguido de una etiqueta His6. Las proteínas PCSK9 se purificaron por cromatografía de afinidad de níquel, cromatografía de intercambio iónico y cromatografía de exclusión por tamaño. La etiqueta de melitina-His6 se eliminó durante la purificación por escisión con proteasa TEV. La construcción PCSK9449TEV se usó para generar muestras del dominio ProCat (31­ 449) y V (450-692) de PCSK9. Esta construcción tenía un sitio de escisión de la proteasa TEV insertado entre los residuos de PCSK9 449 y 450. Para la variante N555A de longitud completa para cristalografía, el fragmento de PCSK9 31-454, y la variante 449TEV de PCSK9 para cristalografía, el producto proteico posterior a rTEV también incluyó una secuencia inicial GAMG. Así, posteriormente a la escisión con rTEV, estas proteínas fueron GAMG-PCSK9. Además, la proteína 449TEV PCSK9 incluyó la secuencia "ENLYFQ" (SeQ ID NO: 403) insertada entre las posiciones H449 y G450 de SEQ ID NO: 3. Después de la escisión con rTEV, la proteína ProCat PCSK9 generada a partir de esta construcción fue GAMG-PCSK9 (31-449)-ENLYFQ y el dominio V generado a partir de esta construcción fue PCSK9 (450-692) de SEQ ID NO: 3.
Los fragmentos Fab de 21B12 y 31H4 se expresaron en E. coli. Estas proteínas se purificaron por cromatografía de afinidad de níquel, cromatografía de exclusión por tamaño y cromatografía de intercambio iónico.
El dominio EGFa de LDLR (293-334) se expresó como una proteína de fusión con GST en E. coli. El dominio EGFa se purificó por cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad en glutatión sefarosa y cromatografía de exclusión por tamaño. La proteína GST se eliminó durante la purificación por escisión con proteasa PreScission.
EJEMPLO 34
Formación de complejo y cristalización
El presente ejemplo describe cómo se hicieron los complejos y cristales usados en los Ejemplos anteriores de examen de la estructura.
El complejo PCSK9 31-692 N533A / 31H4 se hizo mezclando un exceso 1,5 molar del 31H4 Fab con PCSK9. El complejo se purificó por cromatografía de exclusión por tamaño para eliminar el exceso de 31H4 Fab. El complejo PCSK9 31-692 N533A / 31H4 cristaliza en 0,1 M Tris pH 8,3, 0,2 M acetato de sodio, 15% PEG 4000, 6% sulfato de dextrano sal de sodio (Mr 5.000).
El complejo PCSK9 ProCat 31-449 / 31H4 / 21B12 se hizo en primer lugar mezclando un exceso 1,5 molar de 31H4 Fab con PCSK9 31-449. El complejo se separó del exceso de 31H4 por purificación en una columna de cromatografía de exclusión por tamaño. Se añadió un exceso 1,5 molar de 21B12 Fab al complejo PCSK9 31 -449 / 31H4. El complejo ternario se separó del exceso de 21B12 por purificación en una columna de cromatografía de exclusión por tamaño. El complejo PCSK9 ProCat 31-449 / 31H4 / 21B12 cristaliza en 0,1 M Tris pH 8,5, 0,2 M fosfato de amonio monobásico, 50% MPD.
El complejo PCSK9 ProCat 31-454 / EGFa se hizo mezclando un exceso 1,2 molar de dominio EGFa con PCSK9 31-454. El complejo PCSK9 ProCat 31-454 / dominio EGFa cristaliza en 0,2 M formato de potasio, 20% PEG 3350.
EJEMPLO 35
Recogida de datos y determinación de la estructura
El presente ejemplo describe cómo se recogieron los conjuntos de datos y se determinaron las estructuras para los Ejemplos anteriores de examen de estructura.
Los conjuntos de datos iniciales para los cristales PCSK931-692 N533A / 31H4 y PCSK9 ProCat 31-449 / 31H4 / 21B12 se recogieron en una fuente de rayos X Rigaku FR-E. El conjunto de datos de PCSK9 ProCat 31-454 / EGFa y los conjuntos de datos de resolución mayor para los cristales PCSK931-692 N533A / 31H4 y PCSK9 ProCat 31­ 449 / 31H4 / 21B12 se recogieron en el Berkeley Advanced Light Source línea de haz 5.0.2. Todos los conjuntos de datos se procesaron denzo/scalepack o HKL2000 (Otwinowski, Z., Borek, D., Majewski, W. y Minor, W. Multiparametric scaling of diffraction intensities. Acta Orystallogr A 59, 228-34 (2003)).
Los cristales de PCSK9 / 31H4 crecieron en el grupo espacial C2 con dimensiones de celda unitaria a=264,9, b=137,4, c=69,9 Á, p=102,8° y difractan a una resolución de 2,3 Á. La estructura de PCSK9 / 31H4 se resolvió por reemplazo molecular con el programa MOLREP (The CCP4 suite: programs for protein crystallography. Acta Orystallogr D Biol Orystallogr50, 760-3 (1994) usando la estructura de PCSK9 (Piper, D.E. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure 15, 545-52 (2007)) como el modelo de búsqueda de partida. Manteniendo la disolución de PCSK931-692 fija, se usó un dominio variable de anticuerpo como un modelo de búsqueda. Manteniendo la disolución de PCSK931-692 / dominio variable de anticuerpo fija, se usó un dominio constante de anticuerpo como un modelo de búsqueda. La estructura completa se mejoró con múltiples rondas de construcción de modelo con Quanta y refinamiento con cnx. (Brunger, A.T. et al. Crystallography & NMR system: A new software suite for macromolecular structure determination. Acta Orystallogr D Biol Orystallogr 54, 905-21 (1998)).
Los cristales de PCSK9 / 31H4 / 21B12 crecieron en el grupo espacial P21212 con dimensiones de celda unitaria a=138,7, b=246,2, c=51,3 Á y difractan a una resolución de 2,8 Á. La estructura de PCSK9 / 31H4 / 21B12 se resolvió por reemplazo molecular con el programa MOLREP usando PCSK9 ProCat / 31H4 dominio variable como modelo de búsqueda de partida. Manteniendo el PCSK9 ProCat / 31H4 dominio variable fijo, se realizó una búsqueda para el dominio constante del anticuerpo. Manteniendo el PCSK9 ProCat / 31H4 / 21B12 dominio constante fijo, se usó un dominio variable de anticuerpo como un modelo de búsqueda. La estructura completa se mejoró con múltiples rondas de construcción de modelo con Quanta y refinamiento con cnx.
Los cristales de PCSK9 / dominio EGFa crecieron en el grupo espacial P6s22 con dimensiones de celda unitaria a=b=70,6, c=321,8 Á y difractan a una resolución de 2,9 Á. La estructura de PCSK9 / dominio EGFa se resolvió por reemplazo molecular con el programa MOLREP usando el PCSK9 ProCat como el modelo de búsqueda de partida. El análisis de los mapas de densidad electrónica mostró una densidad electrónica clara para el dominio EGFa. El dominio EGFa de LDLR se ajustó a mano y el modelo se mejoró con múltiples rondas de construcción de modelo con Quanta y refinamiento con cnx.
Se determinó que los aminoácidos de la interfase de interacción del núcleo eran todos los residuos de aminoácidos con al menos un átomo menos de o igual a 5 Á de la proteína pareja de PCSK9. Se eligió 5 Á como la distancia de punto de corte de la región del núcleo para permitir a los átomos en un radio de van der Waals más un posible enlace de hidrógeno mediado por agua. Se determinó que los aminoácidos en la interfase de interacción en el límite eran todos residuos de aminoácidos con al menos un átomo menos de o igual a 8 Á de la proteína pareja de PCSK9 pero no incluidos en la lista de interacción del núcleo. Se eligió menos de o igual a 8 Á como la distancia de punto de corte de la región límite para permitir la longitud de un aminoácido arginina extendido. Los aminoácidos que cumplían estos criterios de distancia se calcularon con el programa PyMOL. (DeLano, W.L. The PyMOL Molecular Graphics System. (Palo Alto, 2002)).
EJEMPLO 36
Estructura de cristal de PCSK9 y 31A4
Se determinó la estructura de cristal del complejo 31A4/PCSK9.
Expresión y purificación de muestras de proteína
Se expresó PCSK9449TEV (una construcción de PCSK9 con un sitio de escisión de proteasa TEV insertado entre los residuos 449 y 450, numeración según SEQ ID NO: 3) en células de insecto Hi-5 infectadas con baculovirus con un péptido señal de melitina de abeja de la miel N-terminal seguido de una etiqueta His6. La proteína PCSK9 se purificó en primer lugar por cromatografía de afinidad de níquel. La proteasa TEV se usó para eliminar la etiqueta melitina-His6 y escindir la proteína PCSK9 entre el dominio catalítico y el dominio V. El dominio V se purificó adicionalmente por cromatografía de intercambio iónico y cromatografía de exclusión por tamaño. El fragmento 31A4 Fab se expresó en E. coIí. Esta proteína se purificó por cromatografía de afinidad de níquel, cromatografía de exclusión por tamaño y cromatografía de intercambio iónico.
Formación de complejo y cristalización
El complejo PCSK9 dominio V / 31A4 se hizo mezclando un exceso 1,5 molar de dominio V de PCSK9 con 31A4 Fab. El complejo se separó del exceso de dominio V de PCSK9 por purificación en una columna de exclusión por tamaño. El complejo dominio V de PCSK9 / 31A4 cristalizó en 1,1 M ácido succínico pH 7, 2% PEG MME 2000.
Recogida de datos y determinación de la estructura
El conjunto de datos para el cristal dominio V de PCSK9 / 31A4 se recogió en una fuente de rayos X Rigaku FR-E y se procesó con denzo/scalepack (Otwinowski, Z., Borek, D., Majewski, W. y Minor, W. Multiparametric scaling of diffraction intensities. Acta ürystallogr A 59, 228-34 (2003)).
Los cristales del dominio V ele PCSK9 / 31A4 crecen en el grupo espacial P212121 con dimensiones de celda unitaria a=74,6, b=131,1, c=197,9 Á con dos moléculas de complejo por unidad asimétrica, y difractan a una resolución de 2.2 Á. La estructura de dominio V de PCSK9 / 31A4 se resolvió por reemplazo molecular con el programa MOLREP (CCP4. The CCP4 suite: programs for protein crystallography. Acta ürystallogr D Biol ürystallogr 50, 760-3 (1994)) usando el dominio V de la estructura de PCSK9 (Piper, D.E. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure 15, 545-52 (2007)) como el modelo de búsqueda de partida. Manteniendo la disolución de PCSK9450-692 fija, se usó un dominio variable de anticuerpo como un modelo de búsqueda. Después de un refinamiento inicial, los dominios constantes del anticuerpo se ajustaron a mano. La estructura completa se mejoró con múltiples rondas de construcción de modelo con Quanta y refinamiento con cnx (Brunger, A.T. et al. Crystallography & NMR system: A new software suite for macromolecular structure determination. Acta ürystallogrD Biol ürystallogr 54, 905-21 (1998)).
Se determinó que los aminoácidos de la interfase de interacción del núcleo eran todos los residuos de aminoácidos con al menos un átomo menos de o igual a 5 Á de la proteína pareja PCSK9. Se eligió 5 Á como la distancia de punto de corte de la región del núcleo para permitir a los átomos en un radio de van der Waals más un posible enlace de hidrógeno mediado por agua. Se determinó que los aminoácidos en la interfase de interacción en el límite eran todos residuos de aminoácidos con al menos un átomo menos de o igual a 8 Á de la proteína pareja PCSK9 pero no incluidos en la lista de interacción del núcleo. Se eligió menos de o igual a 8 Á como la distancia de punto de corte de la región límite para permitir la longitud de un aminoácido arginina extendido. Los aminoácidos que cumplían estos criterios de distancia se calcularon con el programa PyMOL. (DeLano, W.L. The PyMOL Molecular Graphics System. (Palo Alto, 2002)). Las distancias se calcularon usando el complejo dominio V "A" y 31A4 "L1,H1".
La estructura de cristal del dominio V de PCSK9 unido al fragmento Fab de 31A4 se determinó a una resolución de 2.2 Á. Las representaciones de la estructura de cristal se proporcionan en las FIGs. 21A-21D. Las FIGs. 21A-21C muestran que el 31A4 Fab se une al dominio V de PCSK9 en la región de los subdominios 1 y 2.
Se hizo un modelo de PCSK9 de longitud completa unida al 31A4 Fab. La estructura de PCSK9 de longitud completa se superpuso sobre el dominio V de PCSK9 del complejo. Una figura de este modelo se muestra en la FIG.
21D. Se resalta el sitio de la interacción entre el dominio EGFa del LDLR y PCSK9.
El análisis de la estructura muestra dónde interacciona este anticuerpo con PCSK9 y demuestra que los anticuerpos que no se unen a la superficie de unión a LDLR de PCSK9 pueden todavía inhibir la degradación de LDLR que está mediada a través de PCSK9 (cuando los resultados se ven en combinación con el Ejemplo 40 y 41 a continuación). Además, el análisis de la estructura de cristal permite la identificación de aminoácidos específicos implicados en la interacción entre PCSK9 y el anticuerpo 31A4. Además, también se determinaron las regiones de núcleo y límite de la interfase en la superficie de PCSK9. Los residuos de aminoácidos de PCSK9 específicos del núcleo de la interfase de interacción con 31A4 se definieron como los residuos de PCSK9 que están en 5 Á de la proteína 31A4. Los residuos de núcleo son T468, R469, M470, A471, T472, R496, R499, E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540, P541, A542, E543, H565, W566, E567, V568, E569, R592, y E593. Los residuos de aminoácidos de PCSK9 de límite de la interfase de interacción con 31A4 se definieron como los residuos de PCSK9 que están 5-8 Á de la proteína 31A4. Los residuos de límite son como sigue: S465, G466, P467, A473, I474, R476, G497, E498, M500, G504, K506, L507, V508, A511, N513, A514, G516, V536, T538, A539, A544, T548, D570, L571, H591, A594, S595, y H597. Los residuos de aminoácidos casi o completamente enterrados en la proteína PCSK9 están resaltados por subrayado. Como se indica en la presente memoria, la numeración hace referencia a las posiciones de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 (ajustadas como se indica en la presente memoria).
Los residuos de aminoácidos específicos del núcleo de 31A4 de la interfase de interacción con PCSK9 se definieron como los residuos de 31A4 que están en 5 Á de la proteína PCSK9. Los residuos del núcleo para el anticuerpo 31A4 son como sigue: Cadena pesada: G27, S28, F29, S30, A31, Y32, Y33, E50, N52, H53, R56, D58, K76, G98, Q99, L100, y V101; Cadena Ligera: S31, N32, T33, Y50, S51, N52, N53, Q54, W92, y D94. Los residuos de aminoácidos del límite de 31A4 de la interfase de interacción con PCSK9 de definieron como los residuos de 31A4 que están 5-8 Á de la proteína PCSK9. Los residuos del límite para 31A4 son como sigue: Cadena Pesada: V2, G26, W34, N35, W47, I51, S54, T57, Y59, A96, R97, P102, F103, y D104; Cadena Ligera: S26, S27, N28, G30, V34, N35, R55, P56, K67, V91, D93, S95, N97, G98, y W99.
La estructura de cristal también presentó los requerimientos espaciales de esta ABP en su interacción con PCSK9. Como se muestra en esta estructura, sorprendentemente, los anticuerpos que se unen a PCSK9 sin evitar directamente la interacción de PCSK9 con el LDLR pueden todavía inhibir la función de PCSK9.
En algunas realizaciones, puede emplearse cualquier proteína de unión a antígeno que se une a, cubre, o evita que 31A4 interaccione con cualquiera de los residuos anteriores para unirse a o neutralizar PCSK9. En algunas realizaciones, la ABP se une a o interacciona con al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9 (SEQ ID NO: 3): T468, R469, M470, A471, T472, R496, R499, E501, A502, Q503, R510, H512, F515, P540, P541, A542, E543, H565, W566, E567, V568, E569, R592, y E593. En algunas realizaciones, la ABP está en 5 angstroms de uno o más de los residuos anteriores. En algunas realizaciones, la ABP se une a o interacciona con al menos uno de los residuos siguientes de PCSK9 (SEQ ID NO: 3): S465, G466, P467, A473, I474, R476, G497, E498, M500, G504, K506, L507, V508, A511, N513, A514, G516, V536, T538, A539, A544, T548, D570, L571, H591, A594, S595, y H597. En algunas realizaciones, la ABP está 5 a 8 angstroms de uno o más de los residuos anteriores. En algunas realizaciones, la ABP interacciona, bloquea, o está en 8 angstroms de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ó 50 de los residuos anteriores.
Las coordenadas para las estructuras de cristal discutidas en los Ejemplos anteriores se presentan en la Tabla 35.1 (PCSK9 de longitud completa y 31H4), Tabla 35.2 (PCSK9 y EGFa), Tabla 35.3 (PCSK9, 31H4, y 21B12), y Tabla 35.4 (PCSK9 y 31A4). También se contemplan las proteínas y moléculas de unión a antígeno que interaccionan con las áreas o residuos relevantes de la estructura de PCSK9 (incluyendo aquellas áreas o residuos en 15, 15-8, 8, 8-5, 5, o menos angstroms de dónde EGFa, o los anticuerpos, interaccionan con PCSK9) representadas en las figuras y/o sus posiciones correspondientes en las estructuras de las coordenadas.
Los anticuerpos que se describen en las coordenadas se produjeron en E. coli y así poseen algunas diferencias de aminoácidos menores respecto a los anticuerpos completamente humanos. El primer residuo en la región variable fue ácido glutámico en lugar de una glutamina para las cadenas pesada y ligera de 21B12 y para la cadena ligera de 31H4. Además de las diferencias en la secuencia de la región variable, también hubo algunas diferencias en la región constante de los anticuerpos descritos por las coordenadas (de nuevo debido al hecho de que el anticuerpo se produjo en E. coli). La FIG. 22 resalta (mediante subrayado, sombreado, o negrita) las diferencias entre las regiones constantes de los Fab de 21B12, 31H4, y 31A4 (producidos en E. coli) cuando se compara con SEQ ID NOs: 156, y 155. Para 21B1231H4, y 31A4, la secuencia constante de la cadena ligera es similar a lambda humana (SEQ ID NO: 156). El residuo de glicina subrayado es una inserción entre dónde se paran las secuencias variables de 21B12 y 31H4 y empieza la secuencia lambda.
Tanto para 21B12 como 31H4, la constante de cadena pesada es similar a IgG4 humana (SEQ ID NO: 155). Las diferencias resaltadas en la FIG. 22 se muestran en la Tabla 36.1:
Tabla 36.1
Cristal SEQ ID NO: 155
S C
K R
G E
G S
Q K
I T
N D
K R
P S
Respecto a 31A4, aunque también tiene las mismas distinciones indicadas anteriormente, hay tres diferencias adicionales. Como se muestra en la FIG. 22, hay dos aminoácidos adicionales en el inicio, que vienen del procesamiento incompleto del péptido señal en la expresión en E. coli. Además, hay una sustitución adicional en la región constante de cadena pesada de 31A4 cuando se compara con SEQ ID NO: 155, que es el ajuste de una L (en SEQ ID NO: 155) a una H. Finalmente, 31A4 tiene una glutamina como el aminoácido inicial del Fab, en lugar del ajuste a ácido glutámico indicado anteriormente para 21B12 y 31H4.
Para los tres anticuerpos, también se diferencia el final de la cadena pesada (en caja en gris oscuro), pero los aminoácidos no están ordenados en la estructura de manera que no aparecen en las coordenadas. Como apreciará un experto en la técnica, las etiquetas de his no son una parte requerida de la ABP y no deberían considerarse como parte de la secuencia de la ABP, a no ser que se reclame explícitamente por referencia a una SEQ ID NO específica que incluye una etiqueta de histidina y una afirmación de que la secuencia de ABP "incluye la etiqueta de Histidina''.
EJEMPLO 37
Mapeo de epítopos--Agrupación en clases
Se realizó un conjunto alternativo de experimentos de agrupación en clases además del conjunto en el Ejemplo 10. Como en el Ejemplo 10, puede pensarse que las ABP que compiten entre sí se unen al mismo sitio en la diana y en lenguaje común se dice que se "agrupan en clases" conjuntamente.
Se usó una modificación del método de Agrupación en Clases Multiplexado descrito por Jia, et al (J. Immunological Methods, 288 (2004) 91-98). Se incubaron códigos de perlas individuales de perlas Luminex recubiertas con estreptavidina en 100ul de 0,5 ug/ml de anticuerpo de captura monovalente biotinilado anti-IgG humana de ratón (BD Pharmingen, #555785) durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad, después se lavó 3x con PBSA, disolución salina tamponada con fosfato (PBS) más 1% albúmina de suero bovino (BSA). Cada código de perla se incubó separadamente con 100 ul de 2 ug/ml de anticuerpo anti-PCSK9 (Anticuerpo de Recubrimiento) durante 1 hora y se lavó 3x con PBSA. Las perlas se combinaron y se dispensaron en una placa de filtro de 96 pocillos (Millipore, #MSBVN1250). Se añadieron 100ul de 2 ug/ml de proteína PCSK9 purificada a la mitad de los pocillos. Se añadió tampón a la otra mitad como control. La reacción se incubó durante 1 hora y se lavó. Se añadieron 100 ul de 2 ug/ml de un anticuerpo anti-PCSK9 (Ab de Detección) a todos los pocillos, se incubó durante 1 hora y se lavó. Se corrió una IgG humana irrelevante (Jackson, #009-000-003) como otro control. Se añadieron 20ul de anti-IgG humana monovalente de ratón conjugado con PE (BD Pharmingen, #555787) a cada pocillo y se incubó durante 1 hora y se lavó. Las perlas se resuspendieron en 100ul PBSA y se recogieron un mínimo de 100 eventos/código de perla en el instrumento BioPlex (BioRad).
La intensidad fluorescente media (MFI) de la pareja de anticuerpo sin PCSK9 se sustrajo de la señal de la reacción correspondiente que contenía PCSK9. Para que la pareja de anticuerpo se considere unida simultáneamente, y por lo tanto en diferentes clases, la señal sustraída tenía que ser más de 3 veces la señal del anticuerpo compitiendo consigo mismo y 3 veces la señal del anticuerpo compitiendo con el anticuerpo irrelevante.
Los datos de lo anterior se representan en las FIGs. 23A-23D. Las ABP se encuentran en cinco clases. Las cajas sombreadas indican las ABP que pueden unirse simultáneamente a PCSK9. Las cajas no sombreadas indican aquellas ABP que compiten entre sí para la unión. Un resumen de los resultados se muestra en la Tabla 37.1.
Tabla 37.1
Figure imgf000084_0001
Las clases 1 (compite con ABP 21B12) y 3 (compite con 31H4) son exclusivas entre sí; la clase 2 compite con las clases 1 y 3; y la clase 4 no compite con las clases 1 y 3. La clase 5, en este ejemplo, se presenta como una clase "cajón de sastre " para describir aquellas ABP que no se ajustan en las demás clases. Así, las ABP identificadas anteriormente en cada una de las clases son representativas de diferentes tipos de localizaciones de epítopo en PCSK9, algunas de las cuales se superponen entre sí.
Como apreciará un experto en la técnica, si la ABP de referencia evita la unión de la ABP sonda entonces se dice que los anticuerpos están en la misma clase. El orden en el que se emplean las ABP puede ser importante. Si la ABP A se emplea como la ABP de referencia y bloquea la unión de la ABP B la inversa no es siempre cierta: La ABP B usada como la ABP de referencia no bloqueará necesariamente a la ABP A. Existen varios factores en juego aquí: la unión de una ABP puede causar cambios conformacionales en la diana que evitan la unión de la segunda ABP, o los epítopos que se superponen pero no se ocluyen completamente entre sí pueden permitir que la segunda ABP tenga todavía interacciones de alta afinidad suficientes con la diana como para permitir la unión. Las ABP con una afinidad mucho mayor pueden tener una mayor capacidad para apartar a una ABP bloqueante fuera de su camino. En general, si se observa competición en cualquier orden, se dice que las ABP se agrupan en clases conjuntamente, y si ambas ABP pueden bloquearse entre sí entonces es probable que los epítopos se superpongan más completamente.
EJEMPLO 38
Mapeo de Epítopos - Transferencia Western
El presente ejemplo demuestra si los epítopos para las ABP examinadas eran o no lineales o conformacionales. Se corrieron transferencias western reductoras desnaturalizantes y no reductoras desnaturalizantes para determinar qué anticuerpos tenían un epítopo conformacional. Los anticuerpos que se unen a una transferencia western reductora desnaturalizante tienen un epítopo lineal y no son conformacionales. Los resultados se presentan en la FIG. 24A y FIG. 24B. Para la transferencia, se corrieron 0,5 ug/carril de PCSK9 humana de longitud completa purificada en un gel al 4-12% Bis-Tris NuPAGE y Tampón de Corrida MES SDS. Se usó 1 ug/ml de anticuerpos anti-PCSK9, excepto 0,5 ug/ml de 31G11, para ensayar la transferencia. Se usó 1:5.000 de anticuerpo secundario anti­ humano de burro-IR700 y se leyó en un instrumento LiCOR. El anticuerpo 13H1 se unió a un epítopo lineal en el pro­ dominio de PCSK9. Todos los demás anticuerpos presentaron resultados que fueron consistentes con epítopos conformacionales. Estos geles separan el pro-dominio del resto de la proteína, y el pro dominio corrió a aproximadamente 15kDa. Además, 3C4 y 31A4 parecieron unirse a epítopos conformacionales que estaban conservados por enlaces disulfuro, ya que estos anticuerpos se unieron a PCSK-9 en condiciones desnaturalizantes en las que se habían conservado los enlaces disulfuro (izquierda) pero la reducción de las muestras (derecha) eliminó la unión.
EJEMPLO 39
Mapeo de Epítopos -- Escaneo de arginina / ácido glutámico
Se seleccionaron las ABP representativas de cada clase (del Ejemplo 37) para análisis adicional de epítopos. Se realizó una estrategia de escaneo de arginina/ácido glutámico para el mapeo de la unión de ABP a PCSK9. Como antecedente, este método determina si un residuo es parte del epítopo estructural, lo que significa aquellos residuos en el antígeno que están en contacto o están enterrados por el anticuerpo. Las cadenas laterales de la arginina y ácido glutámico están cargadas y son voluminosas y pueden alterar la unión del anticuerpo incluso si el residuo mutado no está implicado directamente en la unión del anticuerpo.
Selección de residuos
La estructura de cristal de PCSK9 se usó para seleccionar los residuos que se iban a mutar para el mapeo de epítopos. El método usado para elegir los residuos que se van a mutar implicó tanto mecanismos computacionales como análisis de estructura interactivos. La estructura de PCSK9 contenía huecos de residuos ausentes y tenía 30 aminoácidos ausentes en el extremo N (es decir, la secuencia señal) y 10 aminoácidos en el extremo C. Los residuos ausentes internos se modelaron en la estructura, pero no los residuos ausentes N y C-terminales. Se calculó la proporción de exposición a disolvente para cada residuo: el área superficial de cada residuo en el contexto de la proteína (SA1) se dividió por el área superficial del residuo en un trímero con glicinas flanqueantes (SA2) con una estructura de núcleo conservada. Se seleccionaron los residuos con una proporción de exposición al disolvente mayor que 10% (R10) así como los 40 residuos terminales ausentes. A partir de esto, las prolinas y glicinas con ángulos O positivos se excluyeron para reducir la posibilidad de plegamiento erróneo. El número de residuos que se van a mutar en el dominio V se redujo usando una proporción de exposición al disolvente de 37% junto con una inspección visual de la proteína completa para llevar el número total de mutaciones a 285. Varias orientaciones de la superficie de PCSK9 con estas varias clases identifica se muestran en la FIG. 25A-25F. En estas figuras, el gris más claro indica áreas que no se seleccionaron o cuya selección se canceló. El gris más oscuro indica aquellos residuos seleccionados).
Clonación y expresión
Una vez se identificaron los residuos que se iban a alterar, los varios residuos se alteraron. Se clonó PCSK9 humana en el vector pTT5 con una etiqueta C-terminal Flag-His. Los mutantes se hicieron a partir de esta construcción original por mutagénesis dirigida a sitio usando un kit QuikChange II de Stratagene. Los oligonucleótidos con sentido y anti-sentido usados para la mutagénesis se diseñaron usando software MutaGenie de Amgen. Todas las construcciones de PCSK9 se expresaron en células 293-6E transfectadas de forma transitoria en placas de 24 pocillos y se volvieron a sembrar en tres placas de 96 pocillos con una PCSK9 no mutada control (de tipo salvaje, WT) en cada placa. Los niveles de expresión y la integridad de las proteínas recombinantes en el medio condicionado se comprobaron por transferencia Western. De los 285 mutantes seleccionados originalmente, 41 fracasaron en la clonación o expresión. Se usaron 244 mutantes para el mapeo de epítopos. Un alineamiento de la secuencia de PCSK9 parental y una secuencia de PCSK9 representativa con los 244 residuos mutados se muestra en la FIG. 26. Se hicieron construcciones separadas que contenían una única mutación. Para los propósitos de las secuencias de epítopos y las invenciones basadas en epítopos que implican cambios en la unión, se proporcionan las secuencias en referencia a SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: 303. Las secuencias en la FIG. 26 fueron las secuencias usadas para los presentes estudios de unión a epítopo. Un experto en la técnica apreciará que los presentes resultados también se aplican a otras variantes de PCSK9 descritas en la presente memoria (por ejemplo, SEQ ID NO: 1 y 3, así como las demás variantes alélicas).
Se eligieron cinco anticuerpos, uno representativo de cada clase, para el mapeo de epítopos fino. Fueron 21B12, 31H4, 12H11, 31A4, 3C4. Todos anticuerpos con epítopos conformacionales. Tres, 21B12, 31 H4, y 31A4 también se cristalizaron con PCSK9, como se ha descrito anteriormente.
Epítopos estructurales y funcionales
Los epítopos pueden definirse adicionalmente como estructurales o funcionales. Los epítopos funcionales son generalmente un subconjunto de los epítopos estructurales y tienen aquellos residuos que contribuyen directamente a la afinidad de la interacción (por ejemplo enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas). Los epítopos estructurales pueden pensarse como la zona de la diana que está cubierta por el anticuerpo.
La mutagénesis por escaneo empleada fue un escaneo de arginina y ácido glutámico. Estas dos cadenas laterales se eligieron debido a su gran volumen estérico y su carga, lo que permite que las mutaciones que ocurren en el epítopo estructural tengan un mayor efecto en la unión del anticuerpo. La arginina se empleó generalmente excepto cuando el residuo WT era arginina, y en estos casos el residuo se mutó a ácido glutámico para cambiar la carga.
Para el propósito del mapeo de epítopos, se usó un ensayo basado en perlas multiplexado para medir la unión del anticuerpo a PCSK9 y mutantes de PCSK9 simultáneamente. La unión del anticuerpo a los mutantes se comparó entonces con su unión al tipo salvaje en el mismo pocillo. Las variantes se dividieron en tres grupos: Grupo 1: 81 variantes 2 controles wt 1 control negativo 1 otro sobrenadante de PCSK9; Grupo 2: 81 variantes 2 controles wt 2 controles negativos; y Grupo 3: 82 variantes 2 controles wt 1 control negativo.
El ensayo se corrió como sigue: 85 conjuntos de perlas LumAvidin recubiertas con estreptavidina con código de color (Luminex) se unieron con anticuerpo anti-pentaHis biotinilado (Qiagen, #1019225) durante 1 hora a temperatura ambiente (RT) después se lavó tres veces en PBS, 1% BSA, 0,1% Tween 20. Cada conjunto de perlas con código de color se dejó unir a un mutante de PCSK9, tipo salvaje, o control negativo en 150 ul de sobrenadante toda la noche a 4°C.
Los conjuntos de perlas con código de color, cada uno asociado a una proteína específica, se lavaron y combinaron. En este punto, había 3 combinaciones de 85 conjuntos de perlas, una combinación para cada grupo de mutantes y controles. Las perlas de cada combinación se alicuotaron en 24 pocillos (3 columnas) de una placa de filtro de 96 pocillos (Millipore, #MSBVN 1250). Se añadieron 100 ul de anticuerpos anti-PCSK9 en diluciones de 4 veces a nueve columnas para puntos en triplicado y se incubó durante 1 hora a RT y se lavó. Se añadieron 100ul de una dilución 1:200 de anti-IgG Fc humano conjugado con ficoeritrina (PE) (Jackson Immunoresearch, #109-116-170) a cada pocillo y se incubó durante 1 hora a RT y se lavó.
Las perlas se resuspendieron en 1% BSA en PBS, se agitó durante 10mins y se leyó en el instrumento BioPlex (Bio-Rad). El instrumento identifica cada perla por su código de color identificando de esta manera la proteína específica asociada con el código de color. Al mismo tiempo, mide la cantidad de anticuerpo unido a las perlas por intensidad de fluorescencia del agente de tinción PE. La unión del anticuerpo a cada mutante puede compararse entonces directamente con su unión al tipo salvaje en la misma combinación. Se usó la quimera de IL-17R E como un control negativo. Un resumen de todos los mutantes examinados se muestra en la Tabla 39.1 (con referencia a la numeración de secuencia usada en la FIG. 1A y 26).
Tabla 39.1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A B C
O
£
£
G
H
Figure imgf000086_0001
1 2 3 4 5 6 7 e 9 10 11 1 í A B C D E F G
H
Figure imgf000086_0002
1 2 3 4 S & 7 e 9 10 11 12 A B C D E F G
H
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Estudio de variabilidad de perlas
Antes de correr el ensayo de unión de mapeo de epítopos, se realizó un experimento de validación para evaluar la variabilidad "región de perla" a "región de perla" (B-B). En el experimento de validación, todas las perlas se conjugaron con la misma proteína de tipo salvaje control. Por lo tanto, la diferencia entre las regiones de perlas se debió puramente a la varianza B-B y no se vio afectada por la diferencia entre las proteínas de tipo salvaje y mutante. La titulación de anticuerpo se corrió con doce réplicas en diferentes pocillos.
El objetivo de este análisis estadístico fue estimar la variabilidad B-B de la EC50 estimada de las curvas de unión. La desviación estándar (SD) de B-B estimada se usó entonces para construir los intervalos de confianza de EC50 de las proteínas de tipo salvaje y mutantes durante los experimentos de comparación de curvas.
Se ajustó un modelo logístico de cuatro parámetros a los datos de unión para cada región de perla. El archivo resultante, que contiene resultados del control de calidad (QC) de la curva y estimaciones de parámetros para log de EC50 superior (max), inferior (min), pendiente de Hill (pendiente), y natural (xmid) de las curvas, se usó como los datos brutos para el análisis. La variabilidad B-B para cada parámetro se estimó entonces ajustando el modelo de efecto mixto usando el procedimiento SAS PROC MIXED. Sólo las curvas con "buen" estado QC se incluyeron en el análisis. El modelo de efecto mixto final incluyó sólo residuales (es decir, regiones de perla individuales) como efecto aleatorio. Se estimaron las medias mínimas cuadráticas (media LS) para cada parámetro también por el modelo de efecto mixto. La SD de B-B se calculó tomando la raíz cuadrada de la varianza de B-B. También se calcularon las veces de cambio entre media LS 2SD y media LS - 2SD, que representan aproximadamente el percentil 97,5 superior e inferior de la población. Los resultados se presentan en la Tabla 39.2.
Tabla 39.2 Estimaciones de la media mínimo cuadrática y varianza perla-a-perla
Figure imgf000087_0001
* xmid es el log natural de la EC50. Las veces de cambio para xmid se convirtieron de nuevo a la escala original.
Identificación de residuos en el epítopo estructural
Un residuo se consideró parte del epítopo estructural (un "acierto") cuando si se muta a arginina o ácido glutámico altera la unión del anticuerpo. Esto se observa como un desplazamiento en la EC50 o una reducción de la señal máxima comparado con la unión de anticuerpo al tipo salvaje. Los análisis estadísticos de las curvas de unión de anticuerpo a tipo salvaje y mutantes se usaron para identificar desplazamientos de EC50 estadísticamente significativos. El análisis tiene en consideración la variación en el ensayo y el ajuste de las curvas.
Identificación de aciertos basada en comparación de EC50
Los valores EC50 y Bmax se generaron a partir de un modelo logístico de 4 parámetros ponderado ajustado a los datos de unión usando S-PLUS con software VarPower (Insightful Corporation, Seattle WA). Se compararon las EC50 de las curvas de unión de mutantes y las curvas de unión de tipo salvaje. Se identificaron diferencias estadísticamente significativas como aciertos para consideración adicional. Las curvas con indicadores "nofit" ("sin ajuste") o "badfit" ("mal ajuste") se excluyeron del análisis.
Las variaciones en las estimaciones de EC50
Se consideraron dos fuentes de variaciones en la comparación de las estimaciones de EC50, variación del ajuste de la curva y la variación perla-perla. Los tipos salvajes y mutantes se ligaron a perlas diferentes, por lo tanto su diferencia se vieron afectadas con la diferencia perla-perla (descrita anteriormente). La variación del ajuste de la curva se estimó por el error estándar de las estimaciones de log EC50. La variación perla-perla se determinó experimentalmente usando un experimento en el que los controles de tipo salvaje se ligaron a cada una de las perlas (descrito anteriormente). La variación de las perlas en las estimaciones de EC50 de la curva de unión de tipo salvaje de este experimento se usó para estimar la variación perla-perla en el experimento real de mapeo de epítopos.
Ensayo para el desplazamiento de EC50 entre mutantes y tipo salvaje
Las comparaciones de dos EC50 (en escala log) se realizó usando el ensayo de la t de Student. La estadística t se calculó como la proporción entre delta (las diferencias absolutas entre estimaciones de EC50) y la desviación estándar de delta. La varianza de delta se estimó por la suma de los tres componentes, estimación de la varianza de EC50 para curvas muíante y de tipo salvaje en la regresión no lineal y dos veces la varianza perla-perla estimada a partir de un experimento separado. El múltiplo de dos para la varianza perla-perla se debió a la asunción de que tanto las perlas mutante como de tipo salvaje tenían la misma varianza. El grado de libertad de la desviación estándar de delta se calculó usando la aproximación de Satterthwaite (1946). Los valores p individuales y los intervalos de confianza (95% y 99%) se derivaron tomando como base la distribución de la t de Student para cada comparación. En el caso de múltiples controles de tipo salvaje, se tomó una estrategia conservadora eligiendo el control de tipo salvaje que era lo más similar al mutante, es decir, eligiendo los que tenían valores p mayores.
Los ajustes de multiplicidad eran importantes para controlar el o los falsos positivos a la vez que se realizaba un gran número de ensayos simultáneamente. Se implementaron dos formas de ajuste de multiplicidad para este análisis: control del error por familia (FWE) y control de tasa de descubrimientos falsos (FDR). La estrategia FWE controla la probabilidad de que uno o más aciertos no sean reales; la estrategia FDR controla la tasa esperada de falsos positivos entre los aciertos seleccionados. La primera estrategia es más conservadora y menos potente que la última. Hay muchos métodos disponibles para ambas estrategias, para este análisis, se seleccionaron el método de Hochberg (1988) para el análisis de FWE y el método FDR de Benjamini-Hochberg (1995) para el análisis de FDR. Se calcularon los valores p ajustados para ambas estrategias.
Resultados
Desplazamiento de EC50
Las mutaciones cuya EC50 es significativamente diferente del tipo salvaje, por ejemplo, que tienen un valor p ajustado de tasa de descubrimientos falsos para el ensayo completo de 0,01 o menos, se consideraron parte del epítopo estructural. Todos los aciertos también tenían un valor p ajustado de tasa de error por familia tipo I para cada anticuerpo de menos de 0,01 excepto el residuo R185E para el anticuerpo 31H4 que tenía un valor p ajustado FWE por anticuerpo de 0,0109. Los residuos en el epítopo estructural de los varios anticuerpos determinados por el desplazamiento de EC50 se muestran en la Tabla 39.3 (las mutaciones puntuales son con referencia a SEQ ID NO: 1 y 303)
Tabla 39.3
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Reducción de la señal máxima
El porcentaje de señal máxima se calculó usando la señal máxima del ajuste de la curva (BmaxPorWT) y el punto de datos brutos (MaxBruPorWT). Las mutaciones que redujeron la señal máxima de la unión de anticuerpo > 70% comparado con la señal de tipo salvaje o que redujeron la señal de un anticuerpo comparada con otros anticuerpos >50% cuando todos los demás anticuerpos son al menos 40% del tipo salvaje se consideraron aciertos y parte del epítopo. La Tabla 39.4 presenta los residuos que están en el epítopo estructural (itálica) según se determina por la reducción de la señal máxima.
Tabla 39.4
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Figure imgf000089_0002
(Las mutaciones puntuales son con referencia a SEQ ID NO: 1 y la FIG. 26).
La Tabla 39.5 presenta un resumen de todos los aciertos para los distintos anticuerpos.
Tabla 39.5
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* disminuye EC50
Para examinar adicionalmente cómo estos residuos forman parte de o todos de los de los epítopos relevantes, las posiciones indicadas anteriormente se mapearon en varios modelos de estructura de cristal, los resultados se muestran en la FIG. 27A a 27E. La FIG. 27A representa los aciertos del epítopo de 21B12, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con el anticuerpo 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax. Los aciertos de epítopo se basaron en desplazamiento de Bmax. En esta figura, 31H4 está detrás de 21B12.
La FIG. 27B representa los aciertos del epítopo de 31H4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con los anticuerpos 31H4 y 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax. Los aciertos de epítopo se basaron en desplazamiento de EC50.
La FIG. 27C representa los aciertos de epítopo de 31A4, según se mapea en una estructura de cristal de PCSK9 con los anticuerpos 31H4 y 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax. Los aciertos de epítopo se basaron en el desplazamiento de EC50. Se sabe que el anticuerpo 31A4 se une al dominio V de PCSK9, lo que parece consistente con los resultados presentados en la FIG. 27C.
La FIG. 27D representa los aciertos de epítopo de 12H11, según se mapea en la estructura de cristal de PCSK9 con los anticuerpos 31H4 y 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax. 12H11 compite con 21B12 y 31H4 en el ensayo de agrupación en clases descrito anteriormente.
La FIG. 27E representa los aciertos de epítopo de 3C4, según se mapea en la estructura de cristal de PCSK9 con los anticuerpos 31H4 y 21B12. La estructura identifica los residuos de PCSK9 como sigue: gris claro indica aquellos residuos que no se mutaron (con la excepción de aquellos residuos que se indican explícitamente en la estructura) y gris oscuro indica aquellos residuos mutados (una minoría de los cuales fracasó en la expresión). Los residuos que se indican explícitamente se ensayaron (independientemente del sombreado indicado en la figura) y resultó en un cambio significativo en EC50 y/o Bmax.
3C4 no compite con 21B12 y 31H4 en el ensayo de agrupación en clases. 3C4 se une al dominio V en el ensayo de unión de dominio (véanse los resultados del Ejemplo 40, FIGs. 28A y 28B).
Aunque había aproximadamente una docena de mutantes que se podría haber esperado que tuvieran un efecto en la unión (tomando como base la estructura de cristal), el presente experimento demostró que, sorprendentemente, no lo tuvieron. Como apreciará un experto en la técnica, los resultados presentados anteriormente están muy de acuerdo con las estructuras de cristal y unión de PCSK-9 de estos anticuerpos. Esto demuestra que los datos estructurales y funcionales correspondientes proporcionados identifican adecuadamente los residuos y áreas clave de las ABP neutralizantes y PCSK9. Así, las variantes de las ABP que poseen la capacidad de unirse a las áreas indicadas anteriormente se proporcionan adecuadamente por la presente descripción.
Como apreciará un experto en la técnica, aunque la caída en B-max y aciertos de desplazamiento de EC50 pueden considerarse manifestaciones del mismo fenómeno, hablando estrictamente, una caída en B-max sola no refleja una pérdida de afinidad per se sino, en lugar de esto, la destrucción de algún porcentaje del epítopo de un anticuerpo. Aunque no hay superposición en los aciertos determinados por B-max y EC50, las mutaciones con un fuerte efecto en la unión pueden no permitir la generación de una curva de unión útil y, por lo tanto, no puede determinarse la EC50 para dichas variantes.
Como apreciará un experto en la técnica, las ABP en la misma clase (con la excepción de la clase 5, que como se ha indicado anteriormente, es una clase de cajón de sastre general) probablemente se unirán a sitios superpuestos en la proteína diana. Como tales, los epítopos y residuos relevantes anteriores pueden extenderse generalmente a todas dichas ABP en la misma clase.
Para examinar adicionalmente los resultados anteriores respecto a ABP 31H4, también se alteró la posición E181R, que, según la estructura de cristal anterior, se predijo que interacciona con R185 para formar parte de la superficie que interacciona con la ABP, (E181R). Los resultados, aunque no estadísticamente significativos por sí mismos, fueron, cuando se combinaron con la estructura de cristal, demostrativos de que 31H4 interacciona con E181R (datos no mostrados). Así, la posición 181 también parece formar parte del epítopo para la ABP 31H4.
Como se ha indicado anteriormente, los datos de unión anteriores y caracterización de epítopos hacen referencia a una secuencia de PCSK9 (SEQ ID NO: 1) que no incluye los primeros 30 aminoácidos de PCSK9. Así, el sistema de numeración de este fragmento de proteína, y las s Eq ID NO:s que hacen referencia a este fragmento, están desplazados por 30 aminoácidos comparado con los datos y experimentos que usaron un sistema de numeración de PCSK9 de longitud completa (tales como los usados en los datos del estudio de cristales descritos anteriormente). Así, para comparar estos resultados, deberían añadirse 30 aminoácidos extra a las posiciones en cada uno de los resultados de mapeo de epítopo anteriores. Por ejemplo, la posición 207 de SEQ ID NO: 1 (o SEQ ID NO: 303), se correlaciona con la posición 237 de SEQ ID NO: 3 (la secuencia de longitud completa, y el sistema de numeración usado a lo largo del resto de la especificación). La Tabla 39.6 muestra cómo las posiciones indicadas anteriormente, que hacen referencia a SEQ ID NO: 1 (y/o SEQ ID NO: 303) se correlacionan con SEQ ID NO: 3 (que incluye la secuencia señal).
TABLA 39.6
POSICIÓN DE AMINOÁCIDO EN POSICIÓN DE AMINOÁCIDO EN
SEQ ID NO: 1 (DATOS DE SEQ ID NO: 3 (DATOS DE
EPÍTOPOS) EPÍTOPOS)
207 237
208 238
185 215
181 211
439 469
513 543
538 568
539 569
132 162
351 381
390 420
413 443
582 612
162 192
164 194
POSICIÓN DE AMINOÁCIDO EN POSICIÓN DE AMINOÁCIDO EN
SEQ ID NO: 1 (DATOS DE SEQ ID NO: 3 (DATOS DE
EPÍTOPOS) EPÍTOPOS)
167 197
123 153
129 159
311 341
313 343
337 367
519 549
521 551
554 584
Así, aquellas realizaciones descritas en la presente memoria con referencia a SEQ ID NO: 1 también pueden describirse, por su posición correspondiente indicada anteriormente, con referencia a SEQ ID NO: 3.
EJEMPLO 40
Ensayo de unión al dominio de PCSK9
El presente ejemplo examinó dónde en PCSK9 se unen las distintas ABP.
Se recubrieron placas transparentes de 96 pocillos maxisorp (Nunc) toda la noche con 2 ug/ml de varios anticuerpos anti-PCSK9 diluidos en PBS. Las placas se lavaron concienzudamente con PBS/,05% Tween-20 y se bloquearon durante dos horas con 3% BSA/PBS. Después de lavar, las placas se incubaron durante dos horas bien con PCSK9 de longitud completa (aa 31-692 SEQ ID NO: 3, procat PCSK9 (aa 31-449 SEQ ID NO: 3) o dominio V de PCSK9 (aa 450-692 de SEQ ID NO: 3) diluido en diluyente de ensayo general (Immunochemistry Technologies, LLC). Las placas se lavaron y se añadió un anticuerpo anti-PCSK9 policlonal biotinilado de conejo (D8774), que reconoce el dominio procat y v así como PCSK9 de longitud completa, a 1 ug/ml (en 1%BSA/PBS). Se detectó PCSK9 de longitud completa, dominio procat o v unidos por incubación con neutravidina-HRP (Thermo Scientific) a 200 ng/ml (en 1% BSA/PBS) seguido de sustrato TMB (KPL) y medida de absorbancia a 650 nm. Los resultados, presentados en las FIGS. 28A y 28B, demuestran la capacidad de las distintas ABP de unirse a varias partes de PCSK9. Como se muestra en la FIG. 28B, ABP 31A4 se une a el dominio V de PCSK9.
EJEMPLO 41
Proteínas de unión a antígeno neutralizantes no competitivas
El presente ejemplo demuestra cómo identificar y caracterizar una proteína de unión a antígeno que no es competitiva con LDLR para la unión con PCSK9, pero que todavía es neutralizante frente a la actividad de PCSK9. En otras palabras, dicha proteína de unión a antígeno no bloqueará la unión de PCSK9 a LDLR, pero evitará o reducirá la degradación de LDLR mediada por PCSK9.
Se recubrieron placas transparentes de 384 pocillos (Costar) con 2 ug/ml de anticuerpo de cabra anti-receptor de LDL (R&D Systems) diluido en tampón A (100 mM cacodilato de sodio, pH 7,4). Las placas se lavaron concienzudamente con tampón A y se bloquearon durante 2 horas con tampón B (1% leche en tampón A). Después de lavar, las placas se incubaron durante 1,5 horas con 0,4 ug/ml de receptor de LDL (R&D Systems) diluido en tampón C (tampón B suplementado con 10 mM CaCb). Simultáneamente a esta incubación, se incubaron 20 ng/ml de D374Y PCSK9 biotinilado con 100 ng/ml de anticuerpo diluido en tampón A o tampón A solo (control). Las placas que contenían receptor de LDL se lavaron y la mezcla D374Y PCSK9 biotinilado/anticuerpo se transfirió a ellas y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La unión del D374Y biotinilado al receptor de LDL se detectó por incubación con estreptavidina-HRP (Biosource) a 500 ng/ml en tampón C seguido de sustrato TMB (KPL). La señal se paró con 1N HCl y la absorbancia se leyó a 450 nm. Los resultados se presentan en la FIG. 28C, que muestra que mientras ABP 31H4 inhibe la unión a LDLR, ABP 31A4 no inhibe la unión de LDLR a PCSK9. En combinación con los resultados del Ejemplo 40 y que se muestran en las FIGs. 28A y 28B, está claro que la ABP 31A4 se une al dominio V de PCSK9 y que no bloquea la interacción de PCSK9 con LDLR.
A continuación, se confirmó adicionalmente la capacidad de la ABP 31A4 para servir como una ABP neutralizante mediante un ensayo de captación celular de LDL (como se describe en los ejemplos anteriormente). Los resultados de este ensayo de captación de LDL se presentan en la FIG. 28D. Como se muestra en la FIG. 28D, la ABP 31A4 presenta una capacidad neutralizante de PCSK9 significativa. Así, a la vista del Ejemplo 40 y los presentes resultados, está claro que las ABP pueden unirse a PCSK9 sin bloquear la interacción de unión de PCSK9 y LDLR, mientras todavía son útiles como ABP neutralizantes de PCSK9.
Incorporación por referencia
Todas las referencias citadas en esta memoria, incluyendo patentes, solicitudes de patente, artículos, libros de texto y similares, y las referencias citadas en ellos, se incorporan así, si no lo están ya, en esta memoria por referencia en su totalidad. En la medida en la que cualquiera de las definiciones o términos proporcionados en las referencias incorporadas por referencia se diferencien de los términos y discusión proporcionados en la presente memoria, prevalecen los presentes términos y definiciones.
Equivalentes
La especificación escrita anterior se considera suficiente para permitir a un experto en la técnica poner en práctica la invención. La descripción y ejemplos anteriores detallan determinadas realizaciones preferidas de la invención, y describen el mejor modo cotemplado por los inventores. Se apreciará, sin embargo, que independientemente de lo detallado que pueda aparecer lo anterior en el texto, la invención puede ponerse en práctica de muchas maneras y la invención debe considerarse según las reivindicaciones adjuntas y cualesquiera equivalentes de éstas.
TABLA 35.1
A T O M i C B T H R 61 - 65 324 1 9 , 2 7 4 - 3 5 , 3 7 9 1,00 66, 96 A C A T O M 2 O G 1 T H R 61 - 6 4 490 2 0 , 3 8 6 - 3 5 , 7 3 3 1,00 6 7 , 8 6 A O A T O M 3 C G 2 T H R 61 - 6 5 574 1 9 , 2 8 5 - 3 3 , 8 7 0 1,00 66, 57 A C A T O M 4 C T H R 61 - 63 283 1 7 , 8 3 5 - 3 5 , 0 8 8 1,00 6 2 , 7 3 A C A T O M 5 O T H R 61 - 63 080 1 6 , 9 4 5 - 3 4 , 2 5 7 1,00 6 3 , 03 A O A T O M 6 N T H R 61 - 6 5 516 1 6 , 7 7 5 - 3 5 , 5 2 8 1,00 66, 08 A N A T O M 7 C A T H R 61 - 64 635 1 7 , 9 5 0 - 3 5 , 8 0 8 1,00 6 5 , 4 1 A C A T O M 8 N A L A 62 - 6 2 364 1 8 , 7 4 0 - 3 5 , 4 1 7 1,00 5 9 , 54 A N A T O M 9 C A A L A 62 - 61 013 1 8 , 7 1 2 - 3 4 , 8 6 6 1,00 5 5 , 44 A C A T O M 10 C B A L A 62 - 6 0 100 1 9 , 5 8 1 - 3 5 , 7 0 9 1,00 5 4 , 2 4 A C A T O M 11 C A L A 62 - 6 0 988 1 9 , 1 8 2 - 3 3 , 4 1 4 1,00 5 3 , 4 1 A C A T O M 12 O A L A 62 - 6 1 570 20,211 - 3 3 , 0 7 5 1,00 5 3 , 36 A O A T O M 13 N T H R 63 - 6 0 309 1 8 , 4 2 1 - 3 2 , 5 6 1 1,00 5 0 , 60 A N A T O M 14 C A T H R 63 - 60 219 1 8 , 7 4 3 - 3 1 , 1 4 1 1,00 4 8 , 08 A C A T O M 15 C B T H R 63 - 60 538 1 7 , 5 0 3 - 3 0 , 2 7 2 1,00 4 8 , 75 A C A T O M 16 O G 1 T H R 63 - 59 717 1 6 , 4 0 2 - 3 0 , 6 8 3 1,00 4 8 , 97 A O A T O M 17 C G 2 T H R 63 - 61 997 1 7 , 1 0 4 - 3 0 , 4 2 6 1,00 4 7 , 8 9 A C A T O M 18 C T H R 63 - 5 8 831 1 9 , 2 6 1 - 3 0 , 7 6 6 1,00 4 6 , 77 A C A T O M 19 O T H R 63 - 57 853 1 9 , 0 0 4 - 3 1 , 4 6 5 1,00 4 6 , 12 A O A T O M 20 N P H E 64 - 5 8 754 1 9 , 9 9 9 - 2 9 , 6 6 2 1,00 4 5 , 98 A N A T O M 21 C A P H E 64 - 5 7 476 2 0 , 4 7 1 - 2 9 , 1 3 6 1,00 4 4 , 1 1 A C A T O M 22 C B P H E 64 - 5 7 537 2 1 , 9 8 0 - 2 8 , 8 9 4 1,00 4 2 , 4 7 A C A T O M 23 CG P H E 64 - 5 6 352 2 2 , 5 2 9 - 2 8 , 1 5 0 1,00 4 1 , 5 4 A C A T O M 24 C D 1 P H E 64 - 55 113 2 2 , 6 2 7 - 2 8 , 7 6 4 1,00 3 9 , 91 A C A T O M 25 C D 2 P H E 64 - 56 484 2 2 , 9 6 4 - 2 6 , 8 3 9 1,00 4 0 , 63 A C A T O M 26 C E 1 P H E 64 - 54 024 2 3 , 1 4 9 - 2 8 , 0 8 5 1,00 3 9 , 85 A C A T O M 27 C E 2 P H E 64 - 55 399 2 3 , 4 8 9 - 2 6 , 1 5 1 1,00 4 0 , 2 2 A C A T O M 28 C Z P H E 64 - 5 4 166 2 3 , 5 8 2 - 2 6 , 7 7 6 1,00 3 9 , 77 A C A T O M 29 C P H E 64 - 57 110 1 9 , 7 4 4 - 2 7 , 8 4 1 1,00 4 4 , 1 6 A C A T O M 30 O P H E 64 - 57 966 1 9 , 5 0 6 - 2 6 , 9 8 2 1,00 4 3 , 98 A O A T O M 31 N H I S 65 - 55 834 1 9 , 3 8 8 - 2 7 , 7 1 1 1,00 4 3 , 51 A N A T O M 32 C A H I S 65 - 55 348 1 8 , 6 4 0 - 2 6 , 5 5 4 1,00 4 2 , 2 1 A C A T O M 33 C B H I S 65 - 5 5 015 1 7 , 2 0 4 - 2 6 , 9 6 4 1,00 4 2 , 3 9 A C A T O M 34 CG H I S 65 - 56 168 1 6 , 4 7 7 - 2 7 , 5 8 1 1,00 4 5 , 1 1 A C A T O M 35 C D 2 H I S 65 - 56 648 1 6 , 4 7 7 - 2 8 , 8 4 8 1,00 4 6 , 30 A C A T O M 36 N D 1 H I S 65 - 57 005 1 5 , 6 5 6 - 2 6 , 8 5 5 1,00 4 5 , 17 A N A T O M 37 C E 1 H I S 65 - 57 951 1 5 , 1 8 3 - 2 7 , 6 4 8 1,00 4 5 , 62 A C A T O M 38 N E 2 H I S 65 - 5 7 757 1 5 , 6 6 6 - 2 8 , 8 6 3 1,00 4 5 , 65 A N A T O M 39 C H I S 65 - 54 115 1 9 , 2 9 7 - 2 5 , 9 4 1 1,00 4 2 , 5 1 A C A T O M 40 O H I S 65 - 53 276 1 9 , 8 6 5 - 2 6 , 6 4 3 1,00 4 1 , 9 8 A O A T O M 41 N A R G 66 - 5 4 013 1 9 , 2 2 0 - 2 4 , 6 2 2 1,00 4 2 , 6 2 A N A T O M 42 C A A R G 66 - 5 2 863 1 9 , 7 6 5 - 2 3 , 9 1 6 1,00 4 3 , 48 A C A T O M 43 C B A R G 66 - 5 3 152 21,202 - 2 3 , 4 7 1 1,00 4 5 , 30 A C A T O M 44 CG A R G 66 - 5 4 358 2 1 , 3 0 5 - 2 2 , 5 6 1 1,00 5 1 , 9 2 A C A T O M 45 CD A R G 66 - 5 4 333 2 2 , 5 5 0 - 2 1 , 7 0 2 1,00 5 7 , 8 0 A C A T O M 46 N E A R G 66 - 5 5 193 2 2 , 3 9 0 - 2 0 , 5 3 0 1,00 6 3 , 34 A N A T O M 47 C Z A R G 66 - 5 4 755 2 2 , 1 1 4 - 1 9 , 3 0 2 1,00 66, 07 A C A T O M 48 N H 1 A R G 66 - 5 5 620 2 1 , 9 8 3 - 1 8 , 3 0 4 1,00 68, 14 A N A T O M 49 N H 2 A R G 66 - 5 3 457 2 1 , 9 7 9 - 1 9 , 0 6 3 1,00 66, 65 A N A T O M 50 C A R G 66 - 5 2 570 1 8 , 8 9 0 - 2 2 , 6 9 8 1,00 4 2 , 1 4 A C A T O M 51 O A R G 66 - 5 3 427 1 8 , 1 2 9 - 2 2 , 2 4 6 1,00 4 1 , 7 3 A O A T O M 52 N C Y S 67 - 51 358 1 8 , 9 9 9 - 2 2 , 1 7 2 1,00 4 0 , 93 A N A T O M 53 C A C Y S 67 - 5 0 965 1 8 , 2 2 4 - 2 1 , 0 0 4 1,00 4 1 , 2 1 A C A T O M 54 C B C Y S 67 - 49 500 1 8 , 5 0 5 - 2 0 , 6 7 8 1,00 4 1 , 4 7 A C A T O M 55 S G C Y S 67 - 48 844 1 7 , 5 7 6 - 1 9 , 2 9 5 1,00 4 0 , 60 A S A T O M 56 C C Y S 67 - 51 843 1 8 , 6 0 5 - 1 9 , 8 1 3 1,00 4 3 , 2 9 A C A T O M 57 O C Y S 67 - 52 072 1 9 , 7 8 9 - 1 9 , 5 5 5 1,00 4 3 , 45 A O A T O M 58 N A L A 68 - 5 2 331 1 7 , 6 0 6 - 1 9 , 0 8 8 1,00 4 3 , 43 A N A T O M 59 C A A L A 68 - 5 3 144 1 7 , 8 7 1 - 1 7 , 9 0 7 1,00 4 5 , 62 A C A T O M 60 C B A L A 68 - 5 3 809 1 6 , 5 7 9 - 1 7 , 4 1 6 1,00 4 3 , 2 8 A C A T O M 61 C A L A 68 - 5 2 315 1 8 , 5 0 1 - 1 6 , 7 8 3 1,00 4 6 , 90 A C A T O M 62 O A L A 68 - 5 2 852 1 9 , 2 3 2 - 1 5 , 9 4 9 1,00 4 6 , 15 A O A T O M 63 N L Y S 69 - 5 1 010 1 8 , 2 2 7 - 1 6 , 7 6 7 1,00 4 8 , 4 1 A N A T O M 64 C A L Y S 69 - 50 132 1 8 , 7 4 7 - 1 5 , 7 1 5 1,00 5 0 , 02 A C A T O M 65 C B L Y S 69 - 48 974 1 7 , 7 7 3 - 1 5 , 4 5 4 1,00 5 2 , 8 7 A C A T O M 66 CG L Y S 69 - 4 9 388 1 6 , 3 0 5 - 1 5 , 3 8 5 1,00 5 8 , 02 A C A T O M 67 CD L Y S 69 - 49 184 1 5 , 7 2 2 - 1 3 , 9 9 0 1,00 6 1 , 7 1 A C A T O M 68 C E L Y S 69 - 5 0 035 1 4 , 4 7 2 - 1 3 , 7 8 3 1,00 6 3 , 38 A C A T O M 69 N Z L Y S 69 - 50 285 1 4 , 2 2 1 - 1 2 , 3 3 4 1,00 6 4 , 1 3 A N A T O M 70 C L Y S 69 - 49 575 20,110 - 1 6 , 1 1 9 1,00 4 8 , 59 A C A T O M 71 O L Y S 69 - 48 626 20,200 - 1 6 , 8 9 1 1,00 4 9 , 36 A O A T O M 72 N A S P 70 - 50 160 2 1 , 1 6 9 - 1 5 , 5 7 6 1,00 4 8 , 35 A N A T O M 73 C A A S P 70 - 49 948 2 2 , 5 1 2 - 1 6 , 0 9 9 1,00 4 7 , 4 7 A C A T O M 74 C B A S P 70 - 50 744 2 3 , 5 2 6 - 1 5 , 2 6 8 1,00 5 2 , 5 3 A C A T O M 75 CG A S P 70 - 51 508 2 4 , 5 1 9 - 1 6 , 1 3 7 1,00 5 7 , 4 1 A C A T O M 76 O D 1 A S P 70 - 52 644 2 4 , 1 8 9 - 1 6 , 5 6 2 1,00 5 8 , 2 7 A O A T O M 77 O D 2 A S P 70 - 5 0 971 2 5 , 623 - 1 6 , 3 9 9 1,00 5 7 , 8 0 A O A T O M 78 C A S P 70 - 48 488 2 2 , 9 6 6 - 1 6 , 2 0 0 1,00 4 4 , 8 6 A C A T O M 79 O A S P 70 - 48 098 2 3 , 5 9 9 - 1 7 , 1 8 0 1,00 4 5 , 04 A O A T O M 80 N P R O 71 - 47 665 2 2 , 6 6 7 - 1 5 , 1 8 7 1,00 4 1 , 9 0 A N A T O M 81 CD P R O 71 - 48 023 2 2 , 1 7 4 - 1 3 , 8 4 5 1,00 4 0 , 54 A C A T O M 82 C A P R O 71 - 4 6 258 2 3 , 0 8 3 - 1 5 , 2 8 1 1,00 3 9 , 08 A C A T O M 83 C B P R O 71 - 45 723 2 2 , 8 9 8 - 1 3 , 8 5 7 1,00 3 9 , 03 A C A T O M 84 CG P R O 71 - 46 688 2 1 , 9 7 5 - 1 3 , 1 8 6 1,00 4 1 , 0 3 A C A T O M 85 C P R O 71 - 45 402 2 2 , 3 4 9 - 1 6 , 3 2 4 1,00 3 7 , 9 4 A C A T O M 86 O P R O 71 - 4 4 280 2 2 , 7 5 7 - 1 6 , 6 0 8 1,00 3 6 , 99 A O A T O M 87 N T R P 72 - 4 5 925 2 1 , 2 7 0 - 1 6 , 8 9 3 1,00 3 6 , 09 A N A T O M 88 C A T R P 72 - 4 5 201 2 0 , 5 3 9 - 1 7 , 9 3 3 1,00 3 4 , 4 0 A C A T O M 89 C B T R P 72 - 45 456 1 9 , 0 3 4 - 1 7 , 8 0 6 1,00 3 2 , 1 5 A C A T O M 90 CG T R P 72 - 44 904 1 8 , 4 2 7 - 1 6 , 5 5 1 1,00 2 9 , 66 A C A T O M 91 C D 2 T R P 72 - 45 042 1 7 , 0 6 6 - 1 6 , 1 2 6 1,00 2 8 , 2 8 A C A T O M 92 C E 2 T R P 72 - 4 4 381 1 6 , 9 4 7 - 1 4 , 8 8 4 1,00 2 9 , 32 A C A T O M 93 C E 3 T R P 72 - 45 659 1 5 , 9 3 8 - 1 6 , 6 7 4 1,00 2 6 , 2 1 A C A T O M 94 C D 1 T R P 72 - 44 183 1 9 , 0 6 1 - 1 5 , 5 8 0 1,00 2 8 , 83 A C A T O M 95 N E 1 T R P 72 - 43 866 1 8 , 1 7 8 - 1 4 , 5 7 4 1,00 2 7 , 1 1 A N A T O M 96 C Z 2 T R P 72 - 44 322 1 5 , 7 4 2 - 1 4 , 1 8 1 1,00 2 8 , 10 A C A T O M 97 C Z 3 T R P 72 - 4 5 600 1 4 , 7 4 5 - 1 5 , 9 7 8 1,00 2 9 , 75 A C A T O M 98 C H 2 T R P 72 - 44 935 1 4 , 6 5 5 - 1 4 , 7 4 1 1,00 3 0 , 43 A C A T O M 99 C T R P 72 - 45 622 2 1 , 0 0 4 - 1 9 , 3 2 7 1,00 3 3 , 51 A C A T O M 100 O T R P 72 - 4 5 074 2 0 , 5 5 4 - 2 0 , 3 3 0 1,00 3 4 , 0 6 A O A T O M 101 N A R G 73 - 4 6 599 2 1 , 9 0 3 - 1 9 , 3 7 9 1,00 3 3 , 72 A N A T O M 102 C A A R G 73 - 4 7 088 2 2 , 4 3 7 - 2 0 , 6 4 3 1,00 3 5 , 14 A C A T O M 103 C B A R G 73 - 48 370 2 3 , 2 3 7 - 2 0 , 4 0 7 1,00 3 7 , 0 0 A C A T O M 104 CG A R G 73 - 49 543 2 2 , 3 8 9 - 1 9 , 9 7 5 1,00 4 1 , 4 0 A C A T O M 105 CD A R G 73 - 50 786 2 3 , 2 2 9 - 1 9 , 8 2 5 1,00 4 5 , 06 A C A T O M 106 N E A R G 73 - 50 898 2 4 , 2 0 6 - 2 0 , 9 0 2 1,00 5 0 , 54 A N A T O M 107 C Z A R G 73 - 5 1 976 2 4 , 9 5 1 - 2 1 , 1 2 7 1,00 5 4 , 0 8 A C A T O M 108 N H 1 A R G 73 - 53 045 2 4 , 8 2 9 - 2 0 , 3 4 7 1,00 5 5 , 58 A N A T O M 109 N H 2 A R G 73 - 51 983 2 5 , 8 2 6 - 2 2 , 1 2 6 1,00 5 4 , 1 4 A N A T O M 110 C A R G 73 - 4 6 042 2 3 , 3 2 7 - 2 1 , 3 0 4 1,00 3 4 , 6 8 A C A T O M 111 O A R G 73 - 4 5 294 2 4 , 0 2 5 - 2 0 , 6 1 9 1,00 3 5 , 2 8 A O A T O M 112 N L E U 74 - 4 5 986 2 3 , 2 9 4 - 2 2 , 6 3 3 1,00 3 2 , 0 4 A N A T O M 113 C A L E U 74 - 45 086 2 4 , 1 6 6 - 2 3 , 3 8 5 1,00 3 2 , 4 7 A C A T O M 114 C B L E U 74 - 43 966 2 3 , 3 4 1 - 2 4 , 0 3 1 1,00 3 1 , 5 3 A C A T O M 115 CG L E U 74 - 42 990 2 2 , 6 2 3 - 2 3 , 0 8 7 1,00 3 2 , 3 4 A C A T O M 116 C D 1 L E U 74 - 42 183 2 1 , 5 7 8 - 2 3 , 8 6 3 1,00 2 7 , 7 2 A C A T O M 117 C D 2 L E U 74 - 4 2 061 2 3 , 6 4 7 - 2 2 , 4 3 7 1,00 2 8 , 10 A C A T O M 118 C L E U 74 - 45 846 2 4 , 9 3 4 - 2 4 , 4 6 8 1,00 3 3 , 33 A C A T O M 119 O L E U 74 - 45 677 2 4 , 6 7 7 - 2 5 , 6 6 2 1,00 3 3 , 93 A O A T O M 120 N P R O 75 - 4 6 687 2 5 , 8 9 7 - 2 4 , 0 6 4 1,00 3 4 , 3 3 A N A T O M 121 CD P R O 75 - 4 6 820 2 6 , 440 - 2 2 , 6 9 8 1,00 3 3 , 65 A C A T O M 122 C A P R O 75 - 4 7 519 2 6 , 621 - 2 5 , 0 3 9 1,00 3 4 , 3 5 A C A T O M 123 C B P R O 75 - 48 351 2 7 , 5 7 3 - 2 4 , 1 7 4 1,00 3 5 , 2 5 A C A T O M 124 CG P R O 75 - 47 545 2 7 , 7 4 6 - 2 2 , 9 1 5 1,00 3 5 , 4 6 A C A T O M 125 C P R O 75 - 46 688 2 7 , 3 6 9 - 2 6 , 0 8 3 1,00 3 3 , 52 A C A T O M 126 O P R O 75 - 45 553 2 7 , 7 6 8 - 2 5 , 8 1 7 1,00 3 2 , 9 8 A O A T O M 127 N G L Y 76 - 4 7 249 2 7 , 5 4 7 - 2 7 , 2 7 5 1,00 3 2 , 9 1 A N A T O M 128 C A G L Y 76 - 46 513 2 8 , 2 2 7 - 2 8 , 3 2 8 1,00 3 2 , 0 8 A C A T O M 129 C G L Y 76 - 45 937 2 7 , 2 8 6 - 2 9 , 3 7 1 1,00 3 1 , 1 4 A C A T O M 130 O G L Y 76 - 45 480 2 7 , 7 2 6 - 3 0 , 4 2 4 1,00 3 1 , 4 0 A O A T O M 131 N T H R 77 - 45 947 2 5 , 9 8 9 - 2 9 , 0 8 0 1,00 3 0 , 2 3 A N A T O M 132 C A T H R 77 - 4 5 584 2 4 , 9 8 6 - 3 0 , 0 7 3 1,00 3 0 , 51 A C A T O M 133 C B T H R 77 - 44 197 2 4 , 3 6 8 - 2 9 , 7 7 6 1,00 3 2 , 2 7 A C A T O M 134 O G 1 T H R 77 - 43 199 2 5 , 3 9 8 - 2 9 , 8 1 6 1,00 3 3 , 45 A O A T O M 135 C G 2 T H R 77 - 43 840 2 3 , 3 1 1 - 3 0 , 8 1 9 1,00 3 2 , 8 4 A C A T O M 136 C T H R 77 - 46 647 2 3 , 8 9 4 - 3 0 , 1 0 7 1,00 3 0 , 00 A C A T O M 137 O T H R 77 - 4 7 129 2 3 , 4 4 1 - 2 9 , 0 6 4 1,00 3 0 , 45 A O A T O M 138 N T Y R 78 - 47 024 2 3 , 4 9 2 - 3 1 , 3 1 7 1,00 2 8 , 44 A N A T O M 139 C A T Y R 78 - 48 156 2 2 , 5 9 7 - 3 1 , 5 1 4 1,00 2 7 , 7 1 A C A T O M 140 C B T Y R 78 - 49 396 2 3 , 3 9 5 - 3 1 , 9 3 9 1,00 2 7 , 6 2 A C A T O M 141 CG T Y R 78 - 49 730 2 4 , 4 9 6 - 3 0 , 9 6 7 1,00 2 9 , 17 A C A T O M 142 C D 1 T Y R 78 - 4 9 199 2 5 , 7 6 8 - 3 1 , 1 2 8 1,00 2 9 , 2 5 A C A T O M 143 C E 1 T Y R 78 - 49 408 2 6 , 7 5 7 - 3 0 , 1 8 3 1,00 3 1 , 9 6 A C A T O M 144 C D 2 T Y R 78 - 50 494 2 4 , 2 4 1 - 2 9 , 8 3 7 1,00 2 8 , 93 A C A T O M 145 C E 2 T Y R 78 - 50 709 2 5 , 2 2 5 - 2 8 , 8 8 0 1,00 3 2 , 1 6 A C A T O M 146 C Z T Y R 78 - 50 157 2 6 , 479 - 2 9 , 0 5 7 1,00 3 2 , 4 7 A C A T O M 147 OH T Y R 78 - 5 0 305 2 7 , 4 4 0 - 2 8 , 0 8 2 1,00 3 2 , 9 8 A O A T O M 148 C T Y R 78 - 47 840 2 1 , 5 5 2 - 3 2 , 5 7 0 1,00 2 7 , 7 6 A C A T O M 149 O T Y R 78 - 47 154 2 1 , 8 3 4 - 3 3 , 5 5 9 1,00 2 5 , 34 A O A T O M 150 N V A L 79 - 48 343 2 0 , 3 4 3 - 3 2 , 3 4 1 1,00 2 6 , 43 A N A T O M 151 C A V A L 79 - 48 337 1 9 , 3 1 1 - 3 3 , 3 5 7 1,00 2 7 , 5 4 A C A T O M 152 C B V A L 79 - 4 8 010 1 7 , 9 2 1 - 3 2 , 7 6 0 1,00 2 8 , 88 A C A T O M 153 C G 1 V A L 79 - 48 012 1 6 , 8 7 1 - 3 3 , 8 6 8 1,00 2 7 , 6 6 A C A T O M 154 C G 2 V A L 79 - 46 666 1 7 , 9 5 9 - 3 2 , 0 5 9 1,00 2 8 , 1 9 A C A T O M 155 C V A L 79 - 49 726 1 9 , 2 5 9 - 3 3 , 9 6 1 1,00 2 8 , 85 A C A T O M 156 O V A L 79 - 50 712 1 8 , 9 8 3 - 3 3 , 2 6 4 1,00 2 8 , 2 3 A O A T O M 157 N V A L 80 - 4 9 807 1 9 , 5 3 4 - 3 5 , 2 5 5 1,00 2 8 , 01 A N A T O M 158 C A V A L 80 - 51 073 1 9 , 4 3 0 - 3 5 , 9 6 0 1,00 2 8 , 18 A C A T O M 159 C B V A L 80 - 51 194 2 0 , 5 2 9 - 3 7 , 0 2 8 1,00 2 8 , 78 A C A T O M 160 C G 1 V A L 80 - 52 524 2 0 , 4 0 4 - 3 7 , 7 6 1 1,00 2 8 , 2 1 A C A T O M 161 C G 2 V A L 80 - 51 061 2 1 , 9 0 4 - 3 6 , 3 6 2 1,00 2 6 , 47 A C A T O M 162 C V A L 80 - 5 1 126 1 8 , 0 6 3 - 3 6 , 6 1 7 1,00 3 0 , 35 A C A T O M 163 O V A L 80 - 50 352 1 7 , 7 6 9 - 3 7 , 5 3 3 1,00 3 0 , 14 A O A T O M 164 N V A L 81 - 52 024 1 7 , 2 1 5 - 3 6 , 1 2 8 1,00 3 0 , 97 A N A T O M 165 C A V A L 81 - 52 139 1 5 , 8 6 9 - 3 6 , 6 5 7 1,00 3 2 , 2 6 A C A T O M 166 C B V A L 81 - 52 423 1 4 , 8 5 0 - 3 5 , 5 3 4 1,00 3 3 , 61 A C A T O M 167 C G 1 V A L 81 - 5 2 529 1 3 , 4 4 1 - 3 6 , 1 2 1 1,00 3 1 , 6 8 A C A T O M 168 C G 2 V A L 81 - 51 316 1 4 , 9 1 5 - 3 4 , 4 8 7 1,00 3 1 , 9 8 A C A T O M 169 C V A L 81 - 53 271 1 5 , 8 3 8 - 3 7 , 6 7 4 1,00 3 4 , 3 2 A C A T O M 170 O V A L 81 - 54 400 1 6 , 2 3 5 - 3 7 , 3 7 3 1,00 3 3 , 98 A O A T O M 171 N L E U 82 - 52 955 1 5 , 3 8 7 - 3 8 , 8 8 3 1,00 3 4 , 0 5 A N A T O M 172 C A L E U 82 - 5 3 938 1 5 , 3 2 9 - 3 9 , 9 6 1 1,00 3 7 , 5 1 A C A T O M 173 C B L E U 82 - 53 260 1 5 , 6 3 8 - 4 1 , 3 0 0 1,00 3 4 , 5 2 A C A T O M 174 CG L E U 82 - 52 581 1 7 , 0 1 1 - 4 1 , 3 2 3 1,00 3 4 , 0 4 A C A T O M 175 C D 1 L E U 82 - 52 087 1 7 , 3 3 7 - 4 2 , 7 2 0 1,00 3 3 , 14 A C A T O M 176 C D 2 L E U 82 - 53 566 1 8 , 0 5 7 - 4 0 , 8 5 7 1,00 3 3 , 1 9 A C A T O M 177 C L E U 82 - 5 4 595 1 3 , 9 5 0 - 4 0 , 0 0 9 1,00 3 9 , 40 A C A T O M 178 O L E U 82 - 54 057 1 2 , 9 8 0 - 3 9 , 4 7 5 1,00 3 8 , 1 1 A O A T O M 179 N L Y S 83 - 55 764 1 3 , 8 6 4 - 4 0 , 6 3 4 1,00 4 4 , 4 0 A N A T O M 180 C A L Y S 83 - 56 464 1 2 , 5 8 6 - 4 0 , 7 4 5 1,00 4 9 , 45 A C A T O M 181 C B L Y S 83 - 57 752 1 2 , 7 5 6 - 4 1 , 5 5 0 1,00 5 0 , 92 A C A T O M 182 CG L Y S 83 - 5 8 854 1 3 , 4 9 5 - 4 0 , 8 0 0 1,00 5 5 , 63 A C A T O M 183 CD L Y S 83 - 59 854 1 4 , 1 0 9 - 4 1 , 7 6 7 1,00 5 9 , 44 A C A T O M 184 C E L Y S 83 - 60 934 1 4 , 8 9 9 - 4 1 , 0 3 6 1,00 6 2 , 0 3 A C A T O M 185 N Z L Y S 83 - 61 717 1 5 , 7 5 1 - 4 1 , 9 8 6 1,00 6 4 , 4 1 A N A T O M 186 C L Y S 83 - 55 560 1 1 , 5 6 2 - 4 1 , 4 1 8 1,00 5 1 , 7 4 A C A T O M 187 O L Y S 83 - 5 4 770 1 1 , 9 0 1 - 4 2 , 3 0 1 1,00 5 0 , 75 A O A T O M 188 N G L U 84 - 55 663 1 0 , 3 0 9 - 4 0 , 9 9 7 1,00 5 5 , 37 A N A T O M 189 C A G L U 84 - 54 787 9 , 2 8 9 - 4 1 , 5 4 9 1,00 6 0 , 52 A C A T O M 190 C B G L U 84 - 54 910 7 , 9 8 5 - 4 0 , 7 5 6 1,00 6 3 , 78 A C A T O M 191 CG G L U 84 - 56 292 7 , 3 7 1 - 4 0 , 7 5 3 1,00 6 9 , 97 A C A T O M 192 CD G L U 84 - 5 6 295 5 , 986 - 4 0 , 1 2 9 1,00 7 4 , 4 3 A C A T O M 193 O E 1 G L U 84 - 57 294 5 , 631 - 3 9 , 462 1,00 7 5 , 98 A O A T O M 194 O E 2 G L U 84 - 55 293 5 , 2 5 4 - 4 0 , 3 0 6 1,00 7 5 , 33 A O A T O M 195 C G L U 84 - 55 110 9 , 052 - 4 3 , 0 2 2 1,00 6 1 , 1 4 A C A T O M 196 O G L U 84 - 56 248 9 , 2 4 6 - 4 3 , 4 5 8 1,00 6 0 , 67 A O A T O M 197 N G L U 85 - 5 4 089 8, 649 - 4 3 , 7 7 4 1,00 6 1 , 4 6 A N A T O M 198 C A G L U 85 - 54 163 8, 519 - 4 5 , 2 2 7 1,00 6 3 , 36 A C A T O M 199 C B G L U 85 - 55 532 7 , 9 8 0 - 4 5 , 6 6 2 1,00 6 7 , 2 2 A C A T O M 200 CG G L U 85 - 5 5 846 6, 597 - 4 5 , 0 9 6 1,00 7 3 , 81 A C A T O M 201 CD G L U 85 - 5 6 946 5 , 875 - 4 5 , 8 5 8 1,00 7 8 , 53 A C A T O M 202 O E 1 G L U 85 - 5 7 733 6, 545 - 4 6 , 5 6 7 1,00 8 0 , 96 A O A T O M 203 O E 2 G L U 85 - 57 022 4 , 6 3 0 - 4 5 , 7 4 5 1,00 8 0 , 38 A O A T O M 204 C G L U 85 - 53 865 9 , 835 - 4 5 , 9 4 4 1,00 6 1 , 2 8 A C A T O M 205 O G L U 85 - 53 744 9 , 869 - 4 7 , 1 7 2 1,00 6 1 , 7 7 A O A T O M 20 6 N T H R 86 - 5 3 735 1 0 , 9 1 7 - 4 5 , 1 8 1 1,00 5 7 , 8 1 A N A T O M 207 C A T H R 86 - 5 3 256 1 2 , 1 7 3 - 4 5 , 7 4 6 1,00 5 4 , 3 8 A C A T O M 20 8 C B T H R 86 - 5 3 297 1 3 , 3 1 2 - 4 4 , 7 0 1 1,00 5 2 , 9 5 A C A T O M 20 9 O G 1 T H R 86 - 5 4 654 1 3 , 5 4 9 - 4 4 , 3 0 7 1,00 5 0 , 34 A O A T O M 210 C G 2 T H R 86 - 5 2 720 1 4 , 5 9 3 - 4 5 , 2 8 1 1,00 5 0 , 02 A C A T O M 211 C T H R 86 - 5 1 821 1 1 , 9 8 9 - 4 6 , 2 4 3 1,00 5 3 , 59 A C A T O M 212 O T H R 86 - 5 0 973 1 1 , 4 3 5 - 4 5 , 5 3 9 1,00 5 2 , 2 4 A O A T O M 213 N H I S 87 - 51 562 1 2 , 4 4 2 - 4 7 , 4 6 6 1,00 5 2 , 0 7 A N A T O M 214 C A H I S 87 - 50 250 1 2 , 2 8 7 - 4 8 , 0 8 4 1,00 5 1 , 7 1 A C A T O M 215 C B H I S 87 - 50 401 1 2 , 1 8 3 - 4 9 , 6 0 5 1,00 5 5 , 85 A C A T O M 216 CG H I S 87 - 51 185 1 0 , 9 8 6 - 5 0 , 0 5 2 1,00 6 3 , 40 A C A T O M 217 C D 2 H I S 87 - 5 2 429 1 0 , 8 8 0 - 5 0 , 5 7 9 1,00 6 4 , 7 5 A C A T O M 218 N D 1 H I S 87 - 50 690 9 , 700 - 4 9 , 9 7 5 1,00 6 5 , 63 A N A T O M 219 C E 1 H I S 87 - 51 597 8, 854 - 5 0 , 4 3 4 1,00 66, 35 A C A T O M 220 N E 2 H I S 87 - 5 2 660 9 , 544 - 5 0 , 8 0 7 1,00 6 5 , 74 A N A T O M 221 C H I S 87 - 4 9 312 1 3 , 4 4 5 - 4 7 , 7 3 2 1,00 4 8 , 81 A C A T O M 222 O H I S 87 - 4 9 760 1 4 , 5 1 9 - 4 7 , 3 1 9 1,00 4 7 , 3 7 A O A T O M 22 3 N L E U 88 - 4 8 011 1 3 , 2 1 3 - 4 7 , 8 9 6 1,00 4 6 , 04 A N A T O M 224 C A L E U 88 - 4 6 992 1 4 , 1 9 3 - 4 7 , 5 3 6 1,00 4 4 , 7 7 A C A T O M 22 5 C B L E U 88 - 4 5 601 1 3 , 6 9 7 - 4 7 , 9 4 4 1,00 4 3 , 47 A C A T O M 22 6 CG L E U 88 - 4 4 448 1 4 , 7 0 2 - 4 7 , 8 1 4 1,00 4 4 , 2 4 A C A T O M 227 C D 1 L E U 88 - 4 4 344 1 5 , 2 1 4 - 4 6 , 3 7 9 1,00 4 0 , 89 A C A T O M 22 8 C D 2 L E U 88 - 4 3 149 1 4 , 0 3 7 - 4 8 , 2 4 5 1,00 4 2 , 4 5 A C A T O M 22 9 C L E U 88 - 4 7 250 1 5 , 5 4 8 - 4 8 , 1 7 6 1,00 4 3 , 96 A C A T O M 23 0 O L E U 88 - 4 7 167 1 6 , 5 8 3 - 4 7 , 5 0 8 1,00 4 2 , 7 8 A O A T O M 231 N S E R 89 - 47 568 1 5 , 5 4 3 - 4 9 , 4 6 7 1,00 4 3 , 13 A N A T O M 232 C A S E R 89 - 4 7 769 1 6 , 7 9 7 - 5 0 , 1 8 7 1,00 4 3 , 67 A C A T O M 233 C B S E R 89 - 47 949 1 6 , 5 3 7 - 5 1 , 6 9 1 1,00 4 3 , 34 A C A T O M 234 OG S E R 89 - 48 935 1 5 , 5 4 7 - 5 1 , 9 2 6 1,00 4 7 , 7 3 A O A T O M 235 C S E R 89 - 48 968 1 7 , 5 6 0 - 4 9 , 6 3 4 1,00 4 1 , 7 6 A C A T O M 236 O S E R 89 - 48 992 1 8 , 7 8 6 - 4 9 , 6 6 3 1,00 4 3 , 2 0 A O A T O M 237 N G L N 90 - 4 9 954 1 6 , 8 3 6 - 4 9 , 1 1 6 1,00 4 0 , 72 A N A T O M 238 C A G L N 90 - 51 101 1 7 , 4 7 1 - 4 8 , 4 7 1 1,00 4 1 , 6 8 A C A T O M 239 C B G L N 90 - 52 241 1 6 , 4 5 2 - 4 8 , 2 8 9 1,00 4 5 , 43 A C A T O M 240 CG G L N 90 - 52 820 1 5 , 9 0 4 - 4 9 , 6 0 6 1,00 5 1 , 2 5 A C A T O M 241 CD G L N 90 - 53 850 1 4 , 7 8 9 - 4 9 , 3 9 4 1,00 5 4 , 9 8 A C A T O M 242 O E 1 G L N 90 - 5 3 500 1 3 , 6 5 0 - 4 9 , 0 5 9 1,00 5 4 , 7 9 A O A T O M 243 N E 2 G L N 90 - 55 127 1 5 , 1 1 7 - 4 9 , 5 8 9 1,00 5 4 , 3 6 A N A T O M 244 C G L N 90 - 50 737 1 8 , 1 0 0 - 4 7 , 1 1 4 1,00 3 9 , 35 A C A T O M 245 O G L N 90 - 51 158 1 9 , 2 1 9 - 4 6 , 8 2 0 1,00 3 8 , 00 A O A T O M 246 N S E R 91 - 49 960 1 7 , 3 8 8 - 4 6 , 2 9 7 1,00 3 6 , 66 A N A T O M 247 C A S E R 91 - 4 9 456 1 7 , 9 4 7 - 4 5 , 0 3 7 1,00 3 6 , 04 A C A T O M 248 C B S E R 91 - 48 607 1 6 , 9 1 9 - 4 4 , 2 8 9 1,00 3 6 , 68 A C A T O M 249 OG S E R 91 - 49 340 1 5 , 7 3 8 - 4 4 , 0 3 4 1,00 4 5 , 07 A O A T O M 250 C S E R 91 - 48 596 1 9 , 1 7 3 - 4 5 , 3 1 1 1,00 3 4 , 5 2 A C A T O M 251 O S E R 91 - 48 730 2 0 , 1 9 7 - 4 4 , 6 4 8 1,00 3 1 , 2 1 A O A T O M 252 N G L U 92 - 4 7 711 1 9 , 0 5 6 - 4 6 , 2 9 6 1,00 3 4 , 7 8 A N A T O M 253 C A G L U 92 - 46 823 2 0 , 1 4 7 - 4 6 , 6 6 4 1,00 3 7 , 0 8 A C A T O M 254 C B G L U 92 - 45 942 1 9 , 7 2 4 - 4 7 , 8 4 7 1,00 3 7 , 8 4 A C A T O M 255 CG G L U 92 - 44 600 2 0 , 4 4 2 - 4 7 , 9 3 8 1,00 4 2 , 0 8 A C A T O M 256 CD G L U 92 - 44 680 2 1 , 7 8 9 - 4 8 , 6 6 2 1,00 4 3 , 83 A C A T O M 257 O E 1 G L U 92 - 4 3 855 2 2 , 6 8 9 - 4 8 , 3 5 8 1,00 3 8 , 38 A O A T O M 258 O E 2 G L U 92 - 45 566 2 1 , 9 4 0 - 4 9 , 5 3 9 1,00 4 5 , 37 A O A T O M 259 C G L U 92 - 47 649 2 1 , 3 8 6 - 4 7 , 0 2 8 1,00 3 7 , 7 7 A C A T O M 260 O G L U 92 - 47 367 2 2 , 4 8 6 - 4 6 , 5 4 9 1,00 3 6 , 08 A O A T O M 261 N A R G 93 - 48 680 21,200 - 4 7 , 8 5 5 1,00 3 7 , 7 2 A N A T O M 262 C A A R G 93 - 4 9 527 2 2 , 3 1 3 - 4 8 , 3 0 0 1,00 3 7 , 7 6 A C A T O M 263 C B A R G 93 - 50 435 2 1 , 8 7 6 - 4 9 , 4 5 7 1,00 3 9 , 31 A C A T O M 264 CG A R G 93 - 49 726 2 1 , 7 8 8 - 5 0 , 8 0 8 1,00 4 6 , 60 A C A T O M 265 CD A R G 93 - 50 717 2 1 , 5 7 9 - 5 1 , 9 6 3 1,00 5 2 , 3 9 A C A T O M 266 N E A R G 93 - 50 750 2 0 , 1 8 9 - 5 2 , 4 1 9 1,00 5 6 , 69 A N A T O M 267 C Z A R G 93 - 5 1 698 1 9 , 3 0 9 - 5 2 , 0 9 8 1,00 5 8 , 62 A C A T O M 268 N H 1 A R G 93 - 51 630 1 8 , 0 6 6 - 5 2 , 5 6 3 1,00 5 8 , 4 6 A N A T O M 269 N H 2 A R G 93 - 52 715 1 9 , 6 6 7 - 5 1 , 3 1 9 1,00 5 9 , 4 1 A N A T O M 270 C A R G 93 - 50 387 2 2 , 8 9 1 - 4 7 , 1 8 1 1,00 3 5 , 91 A C A T O M 271 O A R G 93 - 50 610 2 4 , 0 9 7 - 4 7 , 1 2 1 1,00 3 6 , 85 A O A T O M 272 N T H R 94 - 5 0 869 2 2 , 0 3 4 - 4 6 , 2 9 2 1,00 3 4 , 4 3 A N A T O M 273 C A T H R 94 - 51 674 2 2 , 5 0 0 - 4 5 , 1 7 3 1,00 3 4 , 1 7 A C A T O M 274 C B T H R 94 - 52 275 2 1 , 3 0 5 - 4 4 , 4 0 1 1,00 3 5 , 39 A C A T O M 275 O G 1 T H R 94 - 53 069 2 0 , 5 1 9 - 4 5 , 2 9 7 1,00 3 5 , 45 A O A T O M 276 C G 2 T H R 94 - 53 159 2 1 , 7 8 9 - 4 3 , 2 4 6 1,00 3 3 , 36 A C A T O M 277 C T H R 94 - 5 0 843 2 3 , 3 7 0 - 4 4 , 2 1 8 1,00 3 4 , 6 7 A C A T O M 278 O T H R 94 - 51 341 2 4 , 3 5 5 - 4 3 , 6 7 3 1,00 3 4 , 0 8 A O A T O M 279 N A L A 95 - 49 574 2 3 , 0 1 9 - 4 4 , 0 3 1 1,00 3 3 , 89 A N A T O M 280 C A A L A 95 - 48 687 2 3 , 8 3 2 - 4 3 , 2 0 3 1,00 3 5 , 56 A C A T O M 281 C B A L A 95 - 47 331 2 3 , 1 3 7 - 4 3 , 0 3 7 1,00 3 2 , 2 5 A C A T O M 282 C A L A 95 - 4 8 496 2 5 , 2 2 5 - 4 3 , 8 1 6 1,00 3 6 , 52 A C A T O M 283 O A L A 95 - 48 536 2 6 , 2 3 4 - 4 3 , 1 0 7 1,00 3 5 , 42 A O A T O M 284 N A R G 96 - 48 297 2 5 , 2 8 0 - 4 5 , 1 3 2 1,00 3 6 , 12 A N A T O M 285 C A A R G 96 - 48 094 2 6 , 559 - 4 5 , 8 0 7 1,00 3 8 , 95 A C A T O M 286 C B A R G 96 - 47 563 2 6 , 3 4 2 - 4 7 , 2 3 4 1,00 3 7 , 8 7 A C A T O M 287 CG A R G 96 - 4 6 128 2 5 , 8 0 8 - 4 7 , 2 5 3 1,00 4 0 , 62 A C A T O M 288 CD A R G 96 - 45 424 2 6 , 0 7 7 - 4 8 , 5 7 5 1,00 4 1 , 0 7 A C A T O M 289 N E A R G 96 - 44 078 2 5 , 5 0 1 - 4 8 , 6 1 6 1,00 4 1 , 4 3 A N A T O M 290 C Z A R G 96 - 42 998 2 6 , 079 - 4 8 , 0 9 3 1,00 4 1 , 8 1 A C A T O M 291 N H 1 A R G 96 - 41 814 2 5 , 4 8 5 - 4 8 , 1 8 0 1,00 4 1 , 2 0 A N A T O M 292 N H 2 A R G 96 - 4 3 096 2 7 , 2 5 2 - 4 7 , 4 8 1 1,00 3 9 , 73 A N A T O M 293 C A R G 96 - 49 383 2 7 , 3 7 2 - 4 5 , 8 4 1 1,00 3 9 , 48 A C A T O M 294 O A R G 96 - 49 357 2 8 , 6 0 4 - 4 5 , 8 1 2 1,00 3 9 , 37 A O A T O M 295 N A R G 97 - 50 512 2 6 , 676 - 4 5 , 8 8 5 1,00 3 9 , 2 2 A N A T O M 296 C A A R G 97 - 51 805 2 7 , 3 3 4 - 4 5 , 8 1 5 1,00 4 1 , 0 1 A C A T O M 297 C B A R G 97 - 5 2 915 2 6 , 305 - 4 6 , 0 2 8 1,00 4 5 , 31 A C A T O M 298 CG A R G 97 - 54 299 2 6 , 8 9 0 - 4 6 , 1 9 9 1,00 5 2 , 1 2 A C A T O M 299 CD A R G 97 - 55 098 2 6 , 0 6 4 - 4 7 , 2 0 0 1,00 6 0 , 48 A C A T O M 300 N E A R G 97 - 56 533 2 6 , 1 0 7 - 4 6 , 9 3 0 1,00 66,20 A N A T O M 301 C Z A R G 97 - 57 321 2 7 , 1 3 8 - 4 7 , 2 2 6 1,00 68,21 A C A T O M 302 N H 1 A R G 97 - 5 8 617 2 7 , 0 8 4 - 4 6 , 9 4 0 1,00 68, 65 A N A T O M 303 N H 2 A R G 97 - 56 813 2 8 , 2 2 3 - 4 7 , 8 0 3 1,00 7 0 , 2 4 A N A T O M 304 C A R G 97 - 51 979 2 8 , 0 2 6 - 4 4 , 4 6 0 1,00 3 9 , 37 A C A T O M 305 O A R G 97 - 52 377 2 9 , 1 9 0 - 4 4 , 3 9 3 1,00 3 8 , 18 A O A T O M 306 N L E U 98 - 51 674 2 7 , 3 1 1 - 4 3 , 3 8 1 1,00 3 7 , 4 1 A N A T O M 307 C A L E U 98 - 5 1 764 2 7 , 8 9 7 - 4 2 , 0 5 0 1,00 3 5 , 51 A C A T O M 308 C B L E U 98 - 51 356 2 6 , 8 8 4 - 4 0 , 9 7 7 1,00 3 4 , 3 6 A C A T O M 309 CG L E U 98 - 51 216 2 7 , 4 6 0 - 3 9 , 5 6 3 1,00 3 6 , 07 A C A T O M 310 C D 1 L E U 98 - 52 558 2 8 , 0 0 3 - 3 9 , 0 9 9 1,00 3 5 , 97 A C A T O M 311 C D 2 L E U 98 - 50 727 2 6 , 386 - 3 8 , 6 0 4 1,00 3 6 , 03 A C A T O M 312 C L E U 98 - 5 0 862 2 9 , 1 2 2 - 4 1 , 9 6 1 1,00 3 5 , 38 A C A T O M 313 O L E U 98 - 51 275 3 0 , 1 5 8 - 4 1 , 4 4 6 1,00 3 3 , 36 A O A T O M 314 N G L N 99 - 49 635 2 9 , 0 0 7 - 4 2 , 4 6 9 1,00 3 4 , 4 9 A N A T O M 315 C A G L N 99 - 48 693 3 0 , 1 2 3 - 4 2 , 4 0 9 1,00 3 7 , 4 2 A C A T O M 316 C B G L N 99 - 47 359 2 9 , 745 - 4 3 , 0 6 1 1,00 3 8 , 96 A C A T O M 317 CG G L N 99 - 4 6 377 2 9 , 0 3 4 - 4 2 , 1 4 6 1,00 4 0 , 1 9 A C A T O M 318 CD G L N 99 - 44 931 2 9 , 2 5 4 - 4 2 , 5 6 4 1,00 4 1 , 8 8 A C A T O M 319 O E 1 G L N 99 - 44 540 2 8 , 9 2 4 - 4 3 , 6 8 3 1,00 4 1 , 4 8 A O A T O M 320 N E 2 G L N 99 - 44 129 2 9 , 816 - 4 1 , 6 6 1 1,00 4 0 , 56 A N A T O M 321 C G L N 99 - 49 248 3 1 , 3 7 1 - 4 3 , 0 9 9 1,00 3 8 , 67 A C A T O M 322 O G L N 99 - 4 9 136 3 2 , 4 8 4 - 4 2 , 5 7 7 1,00 3 8 , 83 A O A T O M 323 N A L A 100 - 4 9 844 3 1 , 1 7 9 - 4 4 , 2 7 3 1,00 3 9 , 1 1 A N A T O M 324 C A A L A 100 - 5 0 344 3 2 , 2 9 3 - 4 5 , 0 7 4 1,00 4 0 , 09 A C A T O M 325 C B A L A 100 - 5 0 704 3 1 , 8 1 4 - 4 6 , 4 8 3 1,00 3 8 , 1 6 A C A T O M 326 C A L A 100 - 5 1 558 3 2 , 9 3 5 - 4 4 , 4 1 6 1,00 4 0 , 78 A C A T O M 327 O A L A 100 - 5 1 685 3 4 , 1 6 0 - 4 4 , 3 9 6 1,00 4 1 , 9 7 A O A T O M 328 N G L N 101 - 5 2 447 3 2 , 1 1 3 - 4 3 , 8 7 0 1,00 3 9 , 4 1 A N A T O M 329 C A G L N 101 - 5 3 600 3 2 , 6 4 4 - 4 3 , 1 6 0 1,00 3 9 , 7 1 A C A T O M 330 C B G L N 101 - 5 4 533 3 1 , 5 1 8 - 4 2 , 7 2 4 1,00 3 8 , 98 A C A T O M 331 CG G L N 101 - 5 5 204 3 0 , 8 0 3 - 4 3 , 8 7 7 1,00 4 1 , 9 3 A C A T O M 332 CD G L N 101 - 5 6 129 2 9 , 706 - 4 3 , 4 0 5 1,00 4 4 , 3 7 A C A T O M 333 O E 1 G L N 101 - 5 6 874 2 9 , 125 - 4 4 , 1 9 2 1,00 4 5 , 91 A O A T O M 334 N E 2 G L N 101 - 5 6 089 2 9 , 4 1 7 - 4 2 , 1 0 9 1,00 4 4 , 3 6 A N A T O M 335 C G L N 101 - 5 3 174 3 3 , 4 4 7 - 4 1 , 9 4 0 1,00 4 0 , 2 5 A C A T O M 336 O G L N 101 - 5 3 731 3 4 , 5 1 2 - 4 1 , 6 7 1 1,00 4 2 , 2 5 A O A T O M 337 N A L A 102 - 5 2 190 3 2 , 9 4 2 - 4 1 , 2 0 3 1,00 3 8 , 45 A N A T O M 338 C A A L A 102 - 5 1 734 3 3 , 6 2 0 - 3 9 , 9 9 3 1,00 3 7 , 7 8 A C A T O M 339 C B A L A 102 - 5 0 782 3 2 , 7 1 0 - 3 9 , 1 9 8 1,00 3 5 , 08 A C A T O M 340 C A L A 102 - 5 1 037 3 4 , 9 3 4 - 4 0 , 3 4 6 1,00 3 7 , 9 4 A C A T O M 341 O A L A 102 - 5 1 148 3 5 , 9 2 4 - 3 9 , 6 1 5 1,00 3 7 , 6 7 A O A T O M 342 N A L A 103 - 5 0 321 3 4 , 9 4 0 - 4 1 , 4 6 7 1,00 3 7 , 1 2 A N A T O M 343 C A A L A 103 - 49 589 3 6 , 1 2 7 - 4 1 , 9 0 1 1,00 3 9 , 38 A C A T O M 344 C B A L A 103 - 48 705 3 5 , 7 8 7 - 4 3 , 0 9 8 1,00 3 8 , 54 A C A T O M 345 C A L A 103 - 50 549 3 7 , 2 5 9 - 4 2 , 2 6 8 1,00 4 1 , 9 7 A C A T O M 346 O A L A 103 - 50 268 3 8 , 4 3 7 - 4 2 , 0 1 2 1,00 4 1 , 5 3 A O A T O M 347 N A R G 104 - 5 1 682 3 6 , 8 9 7 - 4 2 , 8 6 4 1,00 4 2 , 6 3 A N A T O M 348 C A A R G 104 - 52 688 3 7 , 8 7 9 - 4 3 , 2 4 5 1,00 4 3 , 83 A C A T O M 349 C B A R G 104 - 53 755 3 7 , 2 3 3 - 4 4 , 1 3 9 1,00 4 3 , 90 A C A T O M 350 CG A R G 104 - 53 228 3 6 , 8 3 5 - 4 5 , 5 1 3 1,00 4 5 , 54 A C A T O M 351 CD A R G 104 - 54 345 3 6 , 6 5 1 - 4 6 , 5 2 8 1,00 4 8 , 2 1 A C A T O M 352 N E A R G 104 - 5 5 256 3 5 , 5 6 6 - 4 6 , 1 6 8 1,00 5 3 , 08 A N A T O M 353 C Z A R G 104 - 55 105 3 4 , 3 0 0 - 4 6 , 5 5 8 1,00 5 4 , 4 5 A C A T O M 354 N H 1 A R G 104 - 55 984 3 3 , 3 7 9 - 4 6 , 1 8 4 1,00 5 3 , 80 A N A T O M 355 N H 2 A R G 104 - 54 073 3 3 , 9 5 2 - 4 7 , 3 2 0 1,00 5 2 , 8 9 A N A T O M 356 C A R G 104 - 53 340 3 8 , 5 0 7 - 4 2 , 0 1 8 1,00 4 4 , 4 6 A C A T O M 357 O A R G 104 - 5 3 924 3 9 , 5 8 9 - 4 2 , 1 0 5 1,00 4 6 , 1 1 A O A T O M 358 N A R G 105 - 53 232 3 7 , 8 3 4 - 4 0 , 8 7 4 1,00 4 3 , 03 A N A T O M 359 C A A R G 105 - 53 775 3 8 , 3 6 5 - 3 9 , 6 3 0 1,00 4 0 , 77 A C A T O M 360 C B A R G 105 - 54 477 3 7 , 2 5 9 - 3 8 , 8 4 5 1,00 4 3 , 2 9 A C A T O M 361 CG A R G 105 - 55 681 3 6 , 6 8 8 - 3 9 , 5 6 2 1,00 4 5 , 7 1 A C A T O M 362 CD A R G 105 - 5 6 288 3 5 , 5 3 8 - 3 8 , 7 9 4 1,00 5 0 , 02 A C A T O M 363 N E A R G 105 - 57 613 3 5 , 1 9 9 - 3 9 , 3 0 5 1,00 5 4 , 9 1 A N A T O M 364 C Z A R G 105 - 57 854 3 4 , 7 9 3 - 4 0 , 5 4 9 1,00 5 9 , 39 A C A T O M 365 N H 1 A R G 105 - 59 096 3 4 , 5 0 7 - 4 0 , 9 1 9 1,00 6 1 , 3 7 A N A T O M 366 N H 2 A R G 105 - 56 859 3 4 , 6 7 2 - 4 1 , 4 2 7 1,00 5 8 , 64 A N A T O M 367 C A R G 105 - 5 2 704 3 9 , 0 0 7 - 3 8 , 7 6 3 1,00 4 0 , 45 A C A T O M 368 O A R G 105 - 52 958 3 9 , 3 6 0 - 3 7 , 6 1 0 1,00 4 1 , 0 5 A O A T O M 369 N G L Y 106 - 51 506 3 9 , 1 5 6 - 3 9 , 3 2 0 1,00 4 0 , 2 6 A N A T O M 370 C A G L Y 106 - 50 439 3 9 , 8 4 3 - 3 8 , 6 1 5 1,00 4 2 , 3 6 A C A T O M 371 C G L Y 106 - 49 558 3 8 , 9 6 5 - 3 7 , 7 3 4 1,00 4 3 , 39 A C A T O M 372 O G L Y 106 - 4 8 806 3 9 , 476 - 3 6 , 8 9 6 1,00 4 1 , 6 5 A O A T O M 373 N T Y R 107 - 49 642 3 7 , 6 4 8 - 3 7 , 9 1 5 1,00 4 3 , 64 A N A T O M 374 C A T Y R 107 - 48 869 3 6 , 7 1 9 - 3 7 , 0 8 8 1,00 4 3 , 17 A C A T O M 375 C B T Y R 107 - 49 783 3 5 , 6 3 1 - 3 6 , 5 2 1 1,00 4 2 , 0 3 A C A T O M 376 CG T Y R 107 - 50 728 3 6 , 1 1 3 - 3 5 , 4 4 4 1,00 4 2 , 5 0 A C A T O M 377 C D 1 T Y R 107 - 5 0 404 3 5 , 9 7 6 - 3 4 , 0 9 7 1,00 4 1 , 7 7 A C A T O M 378 C E 1 T Y R 107 - 51 274 3 6 , 3 8 5 - 3 3 , 1 0 5 1,00 4 1 , 2 7 A C A T O M 379 C D 2 T Y R 107 - 51 955 3 6 , 6 7 9 - 3 5 , 7 7 0 1,00 4 1 , 2 0 A C A T O M 380 C E 2 T Y R 107 - 52 835 3 7 , 0 9 2 - 3 4 , 7 8 2 1,00 4 0 , 7 6 A C A T O M 381 C Z T Y R 107 - 52 490 3 6 , 9 4 1 - 3 3 , 4 5 2 1,00 4 2 , 2 9 A C A T O M 382 OH T Y R 107 - 5 3 364 3 7 , 3 3 7 - 3 2 , 4 6 3 1,00 4 2 , 4 2 A O A T O M 383 C T Y R 107 - 47 719 3 6 , 0 5 9 - 3 7 , 8 4 2 1,00 4 2 , 4 5 A C A T O M 384 O T Y R 107 - 47 907 3 5 , 5 0 8 - 3 8 , 9 2 6 1,00 4 2 , 8 4 A O A T O M 385 N L E U 108 - 46 528 3 6 , 1 1 5 - 3 7 , 2 5 9 1,00 4 2 , 2 3 A N A T O M 386 C A L E U 108 - 45 416 3 5 , 3 0 0 - 3 7 , 7 2 8 1,00 4 3 , 15 A C A T O M 387 C B L E U 108 - 4 4 090 3 5 , 8 8 0 - 3 7 , 2 3 7 1,00 4 6 , 35 A C A T O M 388 CG L E U 108 - 42 840 3 5 , 0 7 5 - 3 7 , 6 0 3 1,00 5 0 , 90 A C A T O M 389 C D 1 L E U 108 - 42 631 3 5 , 1 1 9 - 3 9 , 1 1 1 1,00 5 1 , 5 1 A C A T O M 390 C D 2 L E U 108 - 41 625 3 5 , 6 5 0 - 3 6 , 8 8 5 1,00 5 2 , 8 9 A C A T O M 391 C L E U 108 - 45 581 3 3 , 8 7 8 - 3 7 , 1 8 9 1,00 4 1 , 7 0 A C A T O M 392 O L E U 108 - 4 5 960 3 3 , 6 9 0 - 3 6 , 0 3 1 1,00 4 2 , 1 3 A O A T O M 393 N T H R 109 - 45 314 3 2 , 8 8 1 - 3 8 , 0 3 0 1,00 3 7 , 6 6 A N A T O M 394 C A T H R 109 - 45 293 3 1 , 4 9 5 - 3 7 , 5 7 4 1,00 3 5 , 85 A C A T O M 395 C B T H R 109 - 46 585 3 0 , 7 3 6 - 3 7 , 9 7 2 1,00 3 4 , 8 4 A C A T O M 396 O G 1 T H R 109 - 46 667 3 0 , 6 3 7 - 3 9 , 4 0 0 1,00 3 5 , 33 A O A T O M 397 C G 2 T H R 109 - 4 7 812 3 1 , 4 6 5 - 3 7 , 4 5 1 1,00 3 4 , 1 8 A C A T O M 398 C T H R 109 - 44 095 3 0 , 7 6 7 - 3 8 , 1 7 4 1,00 3 5 , 4 6 A C A T O M 399 O T H R 109 - 43 532 3 1 , 2 0 4 - 3 9 , 1 7 8 1,00 3 4 , 9 9 A O A T O M 400 N L Y S 110 - 4 3 699 2 9 , 662 - 3 7 , 5 5 1 1,00 3 4 , 8 1 A N A T O M 401 C A L Y S 110 - 4 2 624 2 8 , 8 3 7 - 3 8 , 0 8 6 1,00 3 4 , 7 9 A C A T O M 402 C B L Y S 110 - 4 1 374 2 8 , 9 6 1 - 3 7 , 2 1 7 1,00 3 8 , 01 A C A T O M 403 CG L Y S 110 - 4 0 739 3 0 , 3 3 6 - 3 7 , 2 5 2 1,00 4 4 , 7 3 A C A T O M 404 CD L Y S 110 - 3 9 687 3 0 , 4 9 4 - 3 6 , 1 6 4 1,00 5 1 , 6 6 A C A T O M 405 C E L Y S 110 - 3 9 100 3 1 , 9 0 6 - 3 6 , 1 6 3 1,00 5 7 , 0 4 A C A T O M 406 N Z L Y S 110 - 3 8 261 3 2 , 1 7 9 - 3 4 , 9 5 3 1,00 6 0 , 67 A N A T O M 407 C L Y S 110 - 4 3 044 2 7 , 3 7 9 - 3 8 , 1 6 9 1,00 3 3 , 48 A C A T O M 408 O L Y S 110 - 4 3 505 2 6 , 798 - 3 7 , 1 8 2 1,00 3 0 , 94 A O A T O M 409 N I L E 111 - 4 2 891 2 6 , 794 - 3 9 , 3 5 5 1,00 3 1 , 3 8 A N A T O M 410 C A I L E 111 - 4 3 033 2 5 , 3 5 2 - 3 9 , 5 0 2 1,00 2 9 , 98 A C A T O M 411 C B I L E 111 - 4 3 366 2 4 , 9 5 3 - 4 0 , 9 6 5 1,00 3 0 , 2 3 A C A T O M 412 C G 2 I L E 111 - 4 3 548 2 3 , 4 4 7 - 4 1 , 0 6 5 1,00 2 7 , 0 9 A C A T O M 413 C G 1 I L E 111 - 4 4 646 2 5 , 6 5 2 - 4 1 , 4 2 3 1,00 3 0 , 09 A C A T O M 414 C D 1 I L E 111 - 4 5 821 2 5 , 4 1 0 - 4 0 , 5 1 1 1,00 3 0 , 43 A C A T O M 415 C I L E 111 - 4 1 689 2 4 , 7 4 5 - 3 9 , 1 1 8 1,00 2 8 , 90 A C A T O M 416 O I L E 111 - 4 0 673 2 5 , 0 3 6 - 3 9 , 7 4 5 1,00 2 8 , 53 A O A T O M 417 N L E U 112 - 4 1 680 2 3 , 9 0 9 - 3 8 , 0 8 7 1,00 2 8 , 45 A N A T O M 418 C A L E U 112 - 4 0 429 2 3 , 3 5 9 - 3 7 , 5 8 7 1,00 2 7 , 8 5 A C A T O M 419 C B L E U 112 - 4 0 487 2 3 , 2 3 2 - 3 6 , 0 6 1 1,00 2 8 , 31 A C A T O M 420 CG L E U 112 - 4 0 736 2 4 , 5 2 7 - 3 5 , 2 6 6 1,00 2 9 , 90 A C A T O M 421 C D 1 L E U 112 - 4 0 836 2 4 , 2 0 0 - 3 3 , 7 8 0 1,00 2 7 , 4 0 A C A T O M 422 C D 2 L E U 112 - 3 9 608 2 5 , 5 2 7 - 3 5 , 5 1 7 1,00 2 5 , 4 1 A C A T O M 423 C L E U 112 - 4 0 136 22,001 - 3 8 , 2 0 9 1,00 2 8 , 75 A C A T O M 424 O L E U 112 - 3 8 976 2 1 , 5 8 8 - 3 8 , 2 9 7 1,00 2 8 , 7 1 A O A T O M 425 N H I S 113 - 41 192 2 1 , 3 1 4 - 3 8 , 6 4 5 1,00 2 8 , 4 6 A N A T O M 426 C A H I S 113 - 41 075 1 9 , 9 4 3 - 3 9 , 1 2 9 1,00 2 9 , 2 0 A C A T O M 427 C B H I S 113 - 4 0 758 1 9 , 0 0 9 - 3 7 , 9 5 4 1,00 2 9 , 04 A C A T O M 428 CG H I S 113 - 40 325 1 7 , 6 3 8 - 3 8 , 3 6 7 1,00 2 9 , 50 A C A T O M 429 C D 2 H I S 113 - 41 039 1 6 , 5 1 9 - 3 8 , 6 3 9 1,00 3 0 , 05 A C A T O M 430 N D 1 H I S 113 - 38 999 1 7 , 2 9 6 - 3 8 , 5 3 3 1,00 3 1 , 1 9 A N A T O M 431 C E 1 H I S 113 - 38 915 1 6 , 0 2 6 - 3 8 , 8 9 0 1,00 2 9 , 33 A C A T O M 432 N E 2 H I S 113 - 4 0 139 1 5 , 5 3 2 - 3 8 , 9 6 2 1,00 3 0 , 67 A N A T O M 433 C H I S 113 - 42 377 1 9 , 5 0 0 - 3 9 , 7 9 6 1,00 2 9 , 37 A C A T O M 434 O H I S 113 - 43 461 1 9 , 8 5 0 - 3 9 , 3 3 6 1,00 3 0 , 57 A O A T O M 435 N V A L 114 - 42 277 1 8 , 7 3 0 - 4 0 , 8 7 4 1,00 2 8 , 34 A N A T O M 436 C A V A L 114 - 43 460 1 8 , 1 1 6 - 4 1 , 4 6 1 1,00 2 8 , 2 4 A C A T O M 437 C B V A L 114 - 4 3 648 1 8 , 5 4 5 - 4 2 , 9 5 0 1,00 2 9 , 58 A C A T O M 438 C G 1 V A L 114 - 44 890 1 7 , 8 6 9 - 4 3 , 5 5 6 1,00 2 4 , 7 7 A C A T O M 439 C G 2 V A L 114 - 43 802 2 0 , 0 5 5 - 4 3 , 0 2 7 1,00 2 5 , 34 A C A T O M 440 C V A L 114 - 43 320 1 6 , 6 0 6 - 4 1 , 3 6 3 1,00 3 0 , 01 A C A T O M 441 O V A L 114 - 42 368 1 6 , 0 3 1 - 4 1 , 8 8 3 1,00 3 0 , 39 A O A T O M 442 N P H E 115 - 4 4 267 1 5 , 9 7 1 - 4 0 , 6 7 9 1,00 3 1 , 7 6 A N A T O M 443 C A P H E 115 - 44 191 1 4 , 5 4 3 - 4 0 , 4 2 4 1,00 3 5 , 74 A C A T O M 444 C B P H E 115 - 45 024 1 4 , 1 7 0 - 3 9 , 1 9 8 1,00 3 3 , 99 A C A T O M 445 CG P H E 115 - 44 490 1 4 , 7 2 4 - 3 7 , 9 0 9 1,00 3 4 , 9 5 A C A T O M 446 C D 1 P H E 115 - 44 984 1 5 , 9 1 5 - 3 7 , 3 9 1 1,00 3 3 , 81 A C A T O M 447 C D 2 P H E 115 - 4 3 491 1 4 , 0 5 4 - 3 7 , 2 1 2 1,00 3 3 , 75 A C
Figure imgf000100_0001
A T O M 523 CG L Y S 125 - 42 592 28 , 896 - 32 , 398 1 , 00 39 , 45 A C A T O M 524 CD L Y S 125 - 41 413 28 , 552 - 31 , 5 12 1 , 00 47 , 60 A C A T O M 525 C E L Y S 125 - 40 270 29 , 542 - 31 , 6 91 1 , 00 51 , 01 A C A T O M 526 N Z L Y S 125 - 40 658 30 , 922 - 31 , 270 1 , 00 53 , 91 A N A T O M 527 C L Y S 125 - 4 5 177 28 , 624 - 33 , 8 72 1 , 00 33 , 31 A C A T O M 528 O L Y S 125 - 44 953 29 , 288 - 34 , 8 84 1 , 00 32 , 62 A O A T O M 529 N M E T 126 - 46 168 28 , 908 - 33 , 0 34 1 , 00 32 , 61 A N A T O M 530 C A M E T 126 - 47 086 30 , 010 - 33 , 300 1 , 00 34 , 07 A C A T O M 531 C B M E T 126 - 48 114 29 , 606 - 34 , 350 1 , 00 33 , 99 A C A T O M 532 CG M E T 126 - 4 9 105 28 , 574 - 33 , 839 1 , 00 34 , 58 A C A T O M 533 S D M E T 126 - 50 324 28 , 127 - 35 , 0 77 1 , 00 40 , 88 A S A T O M 534 C E M E T 126 - 51 558 27 , 301 - 34 , 063 1 , 00 35 , 19 A C A T O M 535 C M E T 126 - 47 818 30 , 398 - 32 , 0 31 1 , 00 35 , 02 A C A T O M 536 O M E T 126 - 47 805 29 , 660 - 31 , 050 1 , 00 34 , 82 A O A T O M 537 N S E R 127 - 4 8 468 31 , 558 - 32 , 065 1 , 00 36 , 79 A N A T O M 538 C A S E R 127 - 49 278 32 , 027 - 30 , 950 1 , 00 37 , 25 A C A T O M 539 C B S E R 127 - 49 715 33 , 476 - 31 , 1 91 1 , 00 38 , 68 A C A T O M 540 OG S E R 127 - 50 780 33 , 843 - 30 , 3 24 1 , 00 38 , 32 A O A T O M 541 C S E R 127 - 50 513 31 , 154 - 30 , 760 1 , 00 38 , 35 A C A T O M 542 O S E R 127 - 5 1 135 30 , 722 - 31 , 735 1 , 00 37 , 21 A O A T O M 543 N G L Y 128 - 50 868 30 , 911 - 29 , 499 1 , 00 37 , 77 A N A T O M 544 C A G L Y 128 - 52 105 30 , 216 - 29 , 1 94 1 , 00 38 , 41 A C A T O M 545 C G L Y 128 - 53 353 30 , 935 - 29 , 6 84 1 , 00 39 , 05 A C A T O M 546 O G L Y 128 - 54 423 30 , 331 - 29 , 770 1 , 00 39 , 27 A O A T O M 547 N A S P 129 - 5 3 228 32 , 218 - 30 , 013 1 , 00 40 , 07 A N A T O M 548 C A A S P 129 - 54 350 32 , 965 - 30 , 590 1 , 00 42 , 01 A C A T O M 549 C B A S P 129 - 53 927 34 , 389 - 30 , 966 1 , 00 42 , 77 A C A T O M 550 CG A S P 129 - 53 629 35 , 254 - 29 , 7 54 1 , 00 46 , 29 A C A T O M 551 O D 1 A S P 129 - 54 080 34 , 900 - 28 , 640 1 , 00 44 , 66 A O A T O M 552 O D 2 A S P 129 - 5 2 943 36 , 292 - 29 , 921 1 , 00 48 , 24 A O A T O M 553 C A S P 129 - 54 878 32 , 275 - 31 , 8 42 1 , 00 42 , 68 A C A T O M 554 O A S P 129 - 56 064 32 , 371 - 32 , 158 1 , 00 43 , 03 A O A T O M 555 N L E U 130 - 53 988 31 , 581 - 32 , 548 1 , 00 40 , 92 A N A T O M 556 C A L E U 130 - 54 286 31 , 050 - 33 , 8 71 1 , 00 39 , 89 A C A T O M 557 C B L E U 130 - 5 3 007 31 , 009 - 34 , 7 12 1 , 00 38 , 83 A C A T O M 558 CG L E U 130 - 52 325 32 , 351 - 34 , 993 1 , 00 39 , 26 A C A T O M 559 C D 1 L E U 130 - 50 980 32 , 102 - 35 , 649 1 , 00 37 , 90 A C A T O M 560 C D 2 L E U 130 - 53 211 33 , 209 - 35 , 8 92 1 , 00 38 , 49 A C A T O M 561 C L E U 130 - 54 916 29 , 658 - 33 , 840 1 , 00 40 , 44 A C A T O M 562 O L E U 130 - 5 5 200 29 , 082 - 34 , 890 1 , 00 40 , 55 A O A T O M 563 N L E U 131 - 55 134 29 , 116 - 32 , 646 1 , 00 41 , 71 A N A T O M 564 C A L E U 131 - 55 621 27 , 744 - 32 , 5 22 1 , 00 43 , 42 A C A T O M 565 C B L E U 131 - 55 691 27 , 336 - 31 , 048 1 , 00 44 , 46 A C A T O M 566 CG L E U 131 - 54 345 26 , 961 - 30 , 4 21 1 , 00 47 , 94 A C A T O M 567 C D 1 L E U 131 - 5 4 504 26 , 760 - 28 , 916 1 , 00 47 , 71 A C A T O M 568 C D 2 L E U 131 - 53 809 25 , 692 - 31 , 088 1 , 00 46 , 48 A C A T O M 569 C L E U 131 - 56 979 27 , 524 - 33 , 179 1 , 00 44 , 30 A C A T O M 570 O L E U 131 - 57 199 26 , 501 - 33 , 8 27 1 , 00 43 , 27 A O A T O M 571 N G L U 132 - 57 890 28 , 479 - 33 , 010 1 , 00 46 , 35 A N A T O M 572 C A G L U 132 - 5 9 217 28 , 363 - 33 , 610 1 , 00 48 , 86 A C A T O M 573 C B G L U 132 - 60 113 29 , 525 - 33 , 1 71 1 , 00 54 , 02 A C A T O M 574 CG G L U 132 - 60 487 29 , 509 - 31 , 6 91 1 , 00 62 , 96 A C A T O M 575 CD G L U 132 - 61 250 28 , 252 - 31 , 2 82 1 , 00 68 , 59 A C A T O M 576 O E 1 G L U 132 - 61 985 27 , 693 - 32 , 128 1 , 00 71 , 67 A O A T O M 577 O E 2 G L U 132 - 6 1 115 27 , 822 - 30 , 113 1 , 00 71 , 20 A O A T O M 578 C G L U 132 - 59 084 28 , 360 - 35 , 126 1 , 00 46 , 75 A C A T O M 579 O G L U 132 - 59 755 27 , 596 - 35 , 818 1 , 00 46 , 81 A O A T O M 580 N L E U 133 - 58 203 29 , 214 - 35 , 6 32 1 , 00 44 , 75 A N A T O M 581 C A L E U 133 - 57 902 29 , 257 - 37 , 056 1 , 00 45 , 11 A C A T O M 582 C B L E U 133 - 5 6 868 30 , 351 - 37 , 336 1 , 00 45 , 98 A C A T O M 583 CG L E U 133 - 56 392 30 , 501 - 38 , 783 1 , 00 49 , 58 A C A T O M 584 C D 1 L E U 133 - 57 518 31 , 052 - 39 , 6 52 1 , 00 51 , 14 A C A T O M 585 C D 2 L E U 133 - 55 197 31 , 432 - 38 , 826 1 , 00 49 , 33 A C A T O M 586 C L E U 133 - 57 364 27 , 910 - 37 , 5 32 1 , 00 44 , 38 A C A T O M 587 O L E U 133 - 5 7 798 27 , 386 - 38 , 556 1 , 00 45 , 21 A O A T O M 588 N A L A 134 - 56 424 27 , 346 - 36 , 779 1 , 00 42 , 85 A N A T O M 589 C A A L A 134 - 55 745 26 , 128 - 37 , 203 1 , 00 41 , 92 A C A T O M 590 C B A L A 134 - 54 524 25 , 871 - 36 , 316 1 , 00 39 , 84 A C A T O M 591 C A L A 134 - 56 692 24 , 937 - 37 , 160 1 , 00 41 , 73 A C A T O M 592 O A L A 134 - 5 6 595 24 , 027 - 37 , 986 1 , 00 41 , 34 A O A T O M 593 N L E U 135 - 57 611 24 , 952 - 36 , 198 1 , 00 42 , 08 A N A T O M 594 C A L E U 135 - 58 586 23 , 880 - 36 , 049 1 , 00 43 , 75 A C A T O M 595 C B L E U 135 - 59 368 24 , 059 - 34 , 746 1 , 00 41 , 32 A C A T O M 596 CG L E U 135 - 58 641 23 , 644 - 33 , 463 1 , 00 40 , 82 A C A T O M 597 C D 1 L E U 135 - 5 9 491 23 , 981 - 32 , 2 44 1 , 00 38 , 47 A C
Figure imgf000102_0001
A T O M 673 CG G L U 144 - 50 743 17 , 356 - 27 , 8 41 1 , 00 39 , 57 A C A T O M 674 CD G L U 144 - 50 533 15 , 893 - 27 , 496 1 , 00 43 , 13 A C A T O M 675 O E 1 G L U 144 - 51 317 15 , 052 - 27 , 9 91 1 , 00 45 , 28 A O A T O M 676 O E 2 G L U 144 - 49 584 15 , 588 - 26 , 7 31 1 , 00 41 , 06 A O A T O M 677 C G L U 144 - 5 0 662 19 , 990 - 29 , 1 47 1 , 00 30 , 86 A C A T O M 678 O G L U 144 - 49 686 20 , 164 - 29 , 8 82 1 , 00 31 , 43 A O A T O M 679 N G L U 145 - 50 831 20 , 643 - 28 , 005 1 , 00 30 , 15 A N A T O M 680 C A G L U 145 - 49 824 21 , 553 - 27 , 476 1 , 00 29 , 60 A C A T O M 681 C B G L U 145 - 50 415 22 , 337 - 26 , 310 1 , 00 29 , 75 A C A T O M 682 CG G L U 145 - 4 9 471 23 , 329 - 25 , 6 67 1 , 00 33 , 69 A C A T O M 683 CD G L U 145 - 50 070 23 , 931 - 24 , 4 04 1 , 00 36 , 75 A C A T O M 684 O E 1 G L U 145 - 49 915 23 , 325 - 23 , 319 1 , 00 34 , 36 A O A T O M 685 O E 2 G L U 145 - 50 705 25 , 004 - 24 , 499 1 , 00 39 , 41 A O A T O M 686 C G L U 145 - 48 618 20 , 749 - 26 , 9 97 1 , 00 28 , 98 A C A T O M 687 O G L U 145 - 4 8 777 19 , 735 - 26 , 3 12 1 , 00 25 , 84 A O A T O M 688 N A S P 146 - 47 417 21 , 197 - 27 , 350 1 , 00 27 , 03 A N A T O M 689 C A A S P 146 - 46 210 20 , 501 - 26 , 925 1 , 00 28 , 33 A C A T O M 690 C B A S P 146 - 44 974 21 , 179 - 27 , 513 1 , 00 30 , 15 A C A T O M 691 CG A S P 146 - 43 820 20 , 205 - 27 , 738 1 , 00 34 , 26 A C A T O M 692 O D 1 A S P 146 - 4 3 952 19 , 010 - 27 , 376 1 , 00 33 , 09 A O A T O M 693 O D 2 A S P 146 - 42 781 20 , 640 - 28 , 285 1 , 00 34 , 49 A O A T O M 694 C A S P 146 - 46 119 20 , 489 - 25 , 395 1 , 00 28 , 56 A C A T O M 695 O A S P 146 - 46 792 21 , 263 - 24 , 7 12 1 , 00 27 , 12 A O A T O M 696 N S E R 147 - 45 298 19 , 596 - 24 , 858 1 , 00 28 , 76 A N A T O M 697 C A S E R 147 - 4 5 097 19 , 524 - 23 , 415 1 , 00 29 , 70 A C A T O M 698 C B S E R 147 - 46 315 18 , 887 - 22 , 7 32 1 , 00 31 , 44 A C A T O M 699 OG S E R 147 - 46 524 17 , 558 - 23 , 186 1 , 00 37 , 75 A O A T O M 700 C S E R 147 - 43 843 18 , 713 - 23 , 115 1 , 00 28 , 55 A C A T O M 701 O S E R 147 - 43 271 18 , 091 - 24 , 015 1 , 00 27 , 48 A O A T O M 702 N S E R 148 - 4 3 421 18 , 727 - 21 , 8 54 1 , 00 25 , 24 A N A T O M 703 C A S E R 148 - 42 114 18 , 204 - 21 , 478 1 , 00 26 , 40 A C A T O M 704 C B S E R 148 - 41 591 18 , 950 - 20 , 2 44 1 , 00 27 , 71 A C A T O M 705 OG S E R 148 - 41 445 20 , 339 - 20 , 503 1 , 00 28 , 90 A O A T O M 706 C S E R 148 - 42 137 16 , 710 - 21 , 178 1 , 00 27 , 07 A C A T O M 707 O S E R 148 - 4 3 147 16 , 173 - 20 , 7 07 1 , 00 27 , 21 A O A T O M 708 N V A L 149 - 41 016 16 , 046 - 21 , 4 41 1 , 00 25 , 66 A N A T O M 709 C A V A L 149 - 40 784 14 , 704 - 20 , 915 1 , 00 24 , 89 A C A T O M 710 C B V A L 149 - 40 688 13 , 659 - 22 , 0 44 1 , 00 25 , 33 A C A T O M 711 C G 1 V A L 149 - 41 989 13 , 632 - 22 , 833 1 , 00 24 , 08 A C A T O M 712 C G 2 V A L 149 - 3 9 513 13 , 983 - 22 , 9 62 1 , 00 21 , 20 A C A T O M 713 C V A L 149 - 39 485 14 , 704 - 20 , 1 11 1 , 00 26 , 06 A C A T O M 714 O V A L 149 - 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34 193 11 , 513 - 17 , 136 1 , 00 24 , 13 A C A T O M 729 C A L A 151 - 36 332 10 , 537 - 16 , 3 24 1 , 00 28 , 65 A C A T O M 730 O A L A 151 - 36 760 11 , 228 - 15 , 395 1 , 00 28 , 24 A O A T O M 731 N G L N 152 - 36 467 9 , 213 - 16 , 349 1 , 00 30 , 75 A N A T O M 732 C A G L N 152 - 3 6 936 8 , 504 - 15 , 160 1 , 00 32 , 33 A C A T O M 733 C B G L N 152 - 38 119 7 , 599 - 15 , 515 1 , 00 30 , 09 A C A T O M 734 CG G L N 152 - 39 322 8 , 338 - 16 , 0 62 1 , 00 26 , 52 A C A T O M 735 CD G L N 152 - 39 871 9 , 357 - 15 , 078 1 , 00 29 , 34 A C A T O M 736 O E 1 G L N 152 - 40 420 8 , 999 - 14 , 0 37 1 , 00 26 , 44 A O A T O M 737 N E 2 G L N 152 - 3 9 722 10 , 637 - 15 , 405 1 , 00 27 , 86 A N A T O M 738 C G L N 152 - 35 802 7 , 678 - 14 , 5 44 1 , 00 34 , 54 A C A T O M 739 O G L N 152 - 36 084 6 , 635 - 13 , 913 1 , 00 35 , 69 A O A T O M 740 O X T G L N 152 - 34 632 8 , 101 - 14 , 686 1 , 00 36 , 82 A O T E R 741 G L N 152 A A T O M 742 C B S E R 153 - 1 8 830 - 12 , 3 04 - 7 , 8 60 1 , 00 80 , 02 B C A T O M 743 OG S E R 153 - 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Figure imgf000104_0001
A T O M 823 C B T H R 162 - 30 803 - 15 , 420 - 13 , 7 72 1 , 00 77 , 41 B C A T O M 824 O G 1 T H R 162 - 30 059 - 14 , 5 01 - 14 , 5 82 1 , 00 76 , 98 B O A T O M 825 C G 2 T H R 162 - 30 395 - 16 , 843 - 14 , 120 1 , 00 76 , 95 B C A T O M 826 C T H R 162 - 33 082 - 16 , 3 07 - 13 , 2 77 1 , 00 81 , 06 B C A T O M 827 O T H R 162 - 3 3 004 - 16 , 420 - 12 , 0 54 1 , 00 80 , 79 B O A T O M 828 N P R O 163 - 33 840 - 17 , 125 - 14 , 0 24 1 , 00 85 , 12 B N A T O M 829 CD P R O 163 - 33 917 - 17 , 0 37 - 15 , 493 1 , 00 86 , 11 B C A T O M 830 C A P R O 163 - 34 684 - 18 , 206 - 13 , 499 1 , 00 88 , 61 B C A T O M 831 C B P R O 163 - 35 566 - 18 , 5 74 - 14 , 689 1 , 00 87 , 63 B C A T O M 832 CG P R O 163 - 3 4 720 - 18 , 256 - 15 , 875 1 , 00 86 , 84 B C A T O M 833 C P R O 163 - 33 869 - 19 , 403 - 12 , 999 1 , 00 92 , 41 B C A T O M 834 O P R O 163 - 32 664 - 19 , 493 - 13 , 2 42 1 , 00 91 , 73 B O A T O M 835 N P R O 164 - 34 527 - 20 , 3 42 - 12 , 296 1 , 00 96 , 24 B N A T O M 836 CD P R O 164 - 35 931 - 20 , 2 61 - 11 , 855 1 , 00 97 , 02 B C A T O M 837 C A P R O 164 - 3 3 868 - 21 , 5 52 - 11 , 788 1 , 00 99 , 15 B C A T O M 838 C B P R O 164 - 35 004 - 22 , 323 - 11 , 1 17 1 , 00 98 , 26 B C A T O M 839 CG P R O 164 - 35 994 - 21 , 2 71 - 10 , 743 1 , 00 97 , 35 B C A T O M 840 C P R O 164 - 33 181 - 22 , 3 77 - 12 , 878 1 , 00102 , 09 B C A T O M 841 O P R O 164 - 31 965 - 22 , 576 - 12 , 843 1 , 00101 , 97 B O A T O M 842 N A R G 165 - 3 3 962 - 22 , 8 51 - 13 , 8 44 1 , 00105 , 51 B N A T O M 843 C A A R G 165 - 33 429 - 23 , 6 77 - 14 , 9 24 1 , 00109 , 14 B C A T O M 844 C B A R G 165 - 34 487 - 24 , 6 87 - 15 , 379 1 , 00111 , 03 B C A T O M 845 CG A R G 165 - 33 981 - 26 , 1 17 - 15 , 510 1 , 00114 , 19 B C A T O M 846 CD A R G 165 - 32 793 - 26 , 2 14 - 16 , 458 1 , 00116 , 65 B C A T O M 847 N E A R G 165 - 3 2 370 - 27 , 598 - 16 , 6 61 1 , 00118 , 62 B N A T O M 848 C Z A R G 165 - 32 623 - 28 , 306 - 17 , 759 1 , 00119 , 70 B C A T O M 849 N H 1 A R G 165 - 32 201 - 29 , 560 - 17 , 8 54 1 , 00120 , 20 B N A T O M 850 N H 2 A R G 165 - 33 293 - 27 , 758 - 18 , 7 64 1 , 00119 , 97 B N A T O M 851 C A R G 165 - 33 005 - 22 , 809 - 16 , 108 1 , 00110 , 22 B C A T O M 852 O A R G 165 - 3 3 766 - 22 , 6 24 - 17 , 056 1 , 00110 , 60 B O A T O M 853 N T Y R 166 - 31 787 - 22 , 2 82 - 16 , 0 52 1 , 00111 , 28 B N A T O M 854 C A T Y R 166 - 31 320 - 21 , 3 44 - 17 , 066 1 , 00112 , 25 B C A T O M 855 C B T Y R 166 - 30 758 - 20 , 088 - 16 , 3 91 1 , 00113 , 37 B C A T O M 856 CG T Y R 166 - 30 241 - 19 , 0 42 - 17 , 3 54 1 , 00114 , 53 B C A T O M 857 C D 1 T Y R 166 - 2 8 954 - 18 , 5 32 - 17 , 228 1 , 00114 , 68 B C A T O M 858 C E 1 T Y R 166 - 28 471 - 17 , 583 - 18 , 110 1 , 00115 , 01 B C A T O M 859 C D 2 T Y R 166 - 31 035 - 18 , 570 - 18 , 393 1 , 00114 , 92 B C A T O M 860 C E 2 T Y R 166 - 30 561 - 17 , 619 - 19 , 2 81 1 , 00114 , 93 B C A T O M 861 C Z T Y R 166 - 29 278 - 17 , 130 - 19 , 135 1 , 00115 , 16 B C A T O M 862 OH T Y R 166 - 2 8 797 - 16 , 189 - 20 , 0 17 1 , 00115 , 03 B O A T O M 863 C T Y R 166 - 30 265 - 21 , 965 - 17 , 9 81 1 , 00112 , 12 B C A T O M 864 O T Y R 166 - 29 207 - 22 , 3 97 - 17 , 525 1 , 00111 , 99 B O A T O M 865 N T Y R 171 - 28 363 - 19 , 940 - 25 , 299 1 , 00 96 , 76 B N A T O M 866 C A T Y R 171 - 29 633 - 19 , 258 - 25 , 518 1 , 00 96 , 87 B C A T O M 867 C B T Y R 171 - 2 9 623 - 17 , 883 - 24 , 836 1 , 00 96 , 75 B C A T O M 868 CG T Y R 171 - 30 934 - 17 , 536 - 24 , 160 1 , 00 96 , 85 B C A T O M 869 C D 1 T Y R 171 - 31 135 - 17 , 8 11 - 22 , 8 12 1 , 00 96 , 51 B C A T O M 870 C E 1 T Y R 171 - 32 345 - 17 , 539 - 22 , 198 1 , 00 96 , 16 B C A T O M 871 C D 2 T Y R 171 - 31 984 - 16 , 9 72 - 24 , 8 77 1 , 00 96 , 54 B C A T O M 872 C E 2 T Y R 171 - 3 3 199 - 16 , 6 97 - 24 , 270 1 , 00 95 , 77 B C A T O M 873 C Z T Y R 171 - 33 373 - 16 , 9 84 - 22 , 9 32 1 , 00 96 , 10 B C A T O M 874 OH T Y R 171 - 34 584 - 16 , 7 27 - 22 , 3 27 1 , 00 97 , 20 B O A T O M 875 C T Y R 171 - 29 890 - 19 , 090 - 27 , 013 1 , 00 97 , 20 B C A T O M 876 O T Y R 171 - 28 992 - 19 , 2 92 - 27 , 833 1 , 00 97 , 67 B O A T O M 877 N L E U 179 - 2 7 947 - 9 , 6 79 - 34 , 479 1 , 00 67 , 11 B N A T O M 878 C A L E U 179 - 29 202 - 9 , 8 80 - 35 , 196 1 , 00 67 , 55 B C A T O M 879 C B L E U 179 - 29 749 - 11 , 2 74 - 34 , 885 1 , 00 68 , 43 B C A T O M 880 CG L E U 179 - 30 345 - 12 , 050 - 36 , 0 62 1 , 00 70 , 66 B C A T O M 881 C D 1 L E U 179 - 30 862 - 13 , 395 - 35 , 5 57 1 , 00 70 , 04 B C A T O M 882 C D 2 L E U 179 - 3 1 457 - 11 , 2 37 - 36 , 7 22 1 , 00 68 , 78 B C A T O M 883 C L E U 179 - 30 251 - 8 , 8 16 - 34 , 8 31 1 , 00 66 , 57 B C A T O M 884 O L E U 179 - 30 917 - 8 , 2 55 - 35 , 7 04 1 , 00 67 , 25 B O A T O M 885 N V A L 180 - 30 392 - 8 , 54 2 - 33 , 5 37 1 , 00 63 , 99 B N A T O M 886 C A V A L 180 - 31 393 - 7 , 5 95 - 33 , 0 52 1 , 00 61 , 13 B C A T O M 887 C B V A L 180 - 3 2 163 - 8 , 1 80 - 31 , 836 1 , 00 61 , 02 B C A T O M 888 C G 1 V A L 180 - 31 183 - 8 , 6 38 - 30 , 773 1 , 00 60 , 46 B C A T O M 889 C G 2 V A L 180 - 33 110 - 7 , 1 33 - 31 , 260 1 , 00 60 , 55 B C A T O M 890 C V A L 180 - 30 765 - 6 , 2 60 - 32 , 6 51 1 , 00 58 , 49 B C A T O M 891 O V A L 180 - 29 693 - 6 , 2 23 - 32 , 049 1 , 00 58 , 27 B O A T O M 892 N G L U 181 - 3 1 434 - 5 , 16 2 - 32 , 988 1 , 00 56 , 10 B N A T O M 893 C A G L U 181 - 30 940 - 3 , 8 38 - 32 , 618 1 , 00 54 , 53 B C A T O M 894 C B G L U 181 - 30 896 - 2 , 93 1 - 33 , 8 52 1 , 00 56 , 53 B C A T O M 895 CG G L U 181 - 29 749 - 1 , 9 28 - 33 , 833 1 , 00 62 , 79 B C A T O M 896 CD G L U 181 - 28 759 - 2 , 1 46 - 34 , 968 1 , 00 66 , 51 B C A T O M 897 O E 1 G L U 181 - 2 7 537 - 2 , 0 78 - 34 , 7 14 1 , 00 69 , 34 B O
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
A T O M 104 8 C A R G 199 - 2 2 , 3 5 3 - 1 , 2 5 6 - 2 9 , 5 6 8 1,00 5 7 , 6 4 B C A T O M 104 9 O A R G 199 - 2 3 , 4 2 9 - 1 , 6 3 3 - 3 0 , 0 3 0 1,00 5 8 , 42 B O A T O M 105 0 N V A L 200 - 2 2 , 1 6 9 - 0 , 0 2 3 - 2 9 , 1 0 5 1,00 5 6 , 67 B N A T O M 1051 C A V A L 200 - 2 3 , 1 9 8 1,001 - 2 9 , 2 6 6 1,00 5 6 , 34 B C A T O M 1052 C B V A L 200 - 2 3 , 5 7 5 1 , 6 6 1 - 2 7 , 9 2 1 1,00 5 6 , 89 B C A T O M 105 3 C G 1 V A L 200 - 2 4 , 0 3 7 0, 602 - 2 6 , 9 3 3 1,00 5 9 , 60 B C A T O M 1054 C G 2 V A L 200 - 2 2 , 3 9 0 2 , 4 2 4 - 2 7 , 3 6 9 1,00 5 8 , 38 B C A T O M 105 5 C V A L 200 - 2 2 , 7 3 5 2 , 0 9 5 - 3 0 , 2 1 9 1,00 5 5 , 2 5 B C A T O M 105 6 O V A L 200 - 2 1 , 6 3 2 2 , 6 2 9 - 3 0 , 0 8 9 1,00 5 5 , 38 B O A T O M 1057 N M E T 201 - 2 3 , 5 8 8 2 , 4 2 1 - 3 1 , 1 8 2 1,00 5 3 , 57 B N A T O M 105 8 C A M E T 201 - 2 3 , 3 0 3 3 , 4 9 1 - 3 2 , 1 2 2 1,00 5 3 , 33 B C A T O M 105 9 C B M E T 201 - 2 3 , 6 2 9 3 , 037 - 3 3 , 5 4 2 1,00 5 7 , 4 1 B C A T O M 106 0 CG M E T 201 - 2 3 , 4 7 3 4 , 1 2 7 - 3 4 , 5 8 7 1,00 6 5 , 55 B C A T O M 1061 S D M E T 201 - 2 4 , 9 7 7 4 , 3 6 7 - 3 5 , 5 6 6 1,00 7 6 , 08 B S A T O M 1062 C E M E T 201 - 2 4 , 3 8 8 5 , 567 - 3 6 , 8 0 5 1,00 7 3 , 70 B C A T O M 106 3 C M E T 201 - 2 4 , 1 2 9 4 , 7 2 5 - 3 1 , 7 7 3 1,00 5 0 , 12 B C A T O M 1064 O M E T 201 - 2 5 , 3 2 2 4 , 6 2 7 - 3 1 , 4 9 1 1,00 4 9 , 6 6 B O A T O M 106 5 N V A L 202 - 2 3 , 4 8 6 5 , 885 - 3 1 , 7 8 6 1,00 4 6 , 03 B N A T O M 106 6 C A V A L 202 - 2 4 , 1 9 9 7 , 1 4 3 - 3 1 , 6 1 6 1,00 4 3 , 65 B C A T O M 1067 C B V A L 202 - 2 3 , 2 6 9 8 , 2 3 8 - 3 1 , 0 5 1 1,00 4 2 , 6 7 B C A T O M 106 8 C G 1 V A L 202 - 2 4 , 0 2 5 9 , 549 - 3 0 , 9 2 8 1,00 3 9 , 96 B C A T O M 106 9 C G 2 V A L 202 - 2 2 , 7 2 1 7 , 8 0 9 - 2 9 , 6 9 9 1,00 4 2 , 0 1 B C A T O M 107 0 C V A L 202 - 2 4 , 7 2 4 7 , 6 0 9 - 3 2 , 9 7 0 1,00 4 2 , 1 1 B C A T O M 1071 O V A L 202 - 2 3 , 9 4 1 7 , 9 6 3 - 3 3 , 8 4 7 1,00 4 1 , 8 2 B O A T O M 1072 N T H R 20 3 - 2 6 , 0 4 2 7 , 6 0 7 - 3 3 , 1 4 6 1,00 3 9 , 83 B N A T O M 107 3 C A T H R 20 3 - 2 6 , 621 8, 158 - 3 4 , 3 6 7 1,00 3 9 , 51 B C A T O M 1074 C B T H R 20 3 - 2 8 , 1 2 7 7 , 8 7 8 - 3 4 , 4 5 8 1,00 3 7 , 4 5 B C A T O M 107 5 O G 1 T H R 20 3 - 2 8 , 8 1 8 8, 690 - 3 3 , 4 9 9 1,00 3 8 , 09 B O A T O M 107 6 C G 2 T H R 20 3 - 2 8 , 4 1 1 6 , 4 1 2 - 3 4 , 1 7 9 1,00 3 3 , 14 B C A T O M 1077 C T H R 20 3 - 2 6 , 4 1 3 9 , 668 - 3 4 , 3 2 7 1,00 4 1 , 0 1 B C A T O M 107 8 O T H R 20 3 - 2 6 , 0 8 0 1 0 , 2 3 3 - 3 3 , 2 8 4 1,00 4 1 , 2 2 B O A T O M 107 9 N A S P 204 - 2 6 , 5 9 5 1 0 , 3 4 6 - 3 5 , 4 4 6 1,00 4 1 , 7 9 B N A T O M 108 0 C A A S P 204 - 2 6 , 4 4 0 1 1 , 7 8 6 - 3 5 , 3 7 8 1,00 4 4 , 3 6 B C A T O M 1081 C B A S P 204 - 2 5 , 8 1 8 1 2 , 3 3 1 - 3 6 , 6 7 1 1,00 4 9 , 04 B C A T O M 1082 CG A S P 204 - 2 6 , 4 8 6 1 1 , 7 9 9 - 3 7 , 9 1 3 1,00 5 5 , 58 B C A T O M 108 3 O D 1 A S P 204 - 2 7 , 7 2 9 1 1 , 6 3 3 - 3 7 , 8 9 5 1,00 5 8 , 7 9 B O A T O M 1084 O D 2 A S P 204 - 2 5 , 7 6 1 1 1 , 5 4 9 - 3 8 , 9 0 7 1,00 5 7 , 7 2 B O A T O M 108 5 C A S P 204 - 2 7 , 7 5 2 1 2 , 4 9 5 - 3 5 , 0 5 9 1,00 4 1 , 8 4 B C A T O M 108 6 O A S P 204 - 2 7 , 8 6 4 1 3 , 7 0 6 - 3 5 , 2 3 2 1,00 4 2 , 0 4 B O A T O M 1087 N P H E 20 5 - 2 8 , 7 3 7 1 1 , 7 4 5 - 3 4 , 5 7 1 1,00 3 8 , 1 6 B N A T O M 108 8 C A P H E 20 5 - 2 9 , 9 8 5 1 2 , 3 6 3 - 3 4 , 1 4 7 1,00 3 6 , 96 B C A T O M 108 9 C B P H E 20 5 - 3 1 , 1 3 0 1 1 , 3 5 1 - 3 4 , 0 7 8 1,00 3 5 , 73 B C A T O M 109 0 CG P H E 20 5 - 3 2 , 4 4 9 1 1 , 9 8 4 - 3 3 , 7 4 4 1,00 3 6 , 34 B C A T O M 1091 C D 1 P H E 20 5 - 3 2 , 8 0 0 1 2 , 2 3 8 - 3 2 , 4 2 8 1,00 3 4 , 8 1 B C A T O M 1092 C D 2 P H E 20 5 - 3 3 , 2 9 2 1 2 , 4 2 4 - 3 4 , 7 5 0 1,00 3 6 , 67 B C A T O M 109 3 C E 1 P H E 20 5 - 3 3 , 9 5 8 1 2 , 9 2 6 - 3 2 , 1 2 2 1,00 3 4 , 8 6 B C A T O M 1094 C E 2 P H E 20 5 - 3 4 , 4 5 5 1 3 , 1 1 7 - 3 4 , 4 5 0 1,00 3 6 , 51 B C A T O M 109 5 C Z P H E 20 5 - 3 4 , 7 8 6 1 3 , 3 6 8 - 3 3 , 1 3 6 1,00 3 6 , 57 B C A T O M 109 6 C P H E 20 5 - 2 9 , 8 8 2 1 3 , 0 4 8 - 3 2 , 7 8 7 1,00 3 7 , 1 7 B C A T O M 1097 O P H E 20 5 - 2 9 , 4 5 4 1 2 , 4 4 9 - 3 1 , 7 9 9 1,00 3 5 , 61 B O A T O M 109 8 N G L U 20 6 - 3 0 , 2 8 7 1 4 , 3 0 8 - 3 2 , 7 4 1 1,00 3 6 , 47 B N A T O M 109 9 C A G L U 20 6 - 3 0 , 5 4 8 1 4 , 9 3 7 - 3 1 , 4 6 9 1,00 3 9 , 2 5 B C A T O M 1100 C B G L U 20 6 - 2 9 , 2 4 5 1 5 , 4 1 3 - 3 0 , 8 2 1 1,00 4 3 , 55 B C A T O M 1101 CG G L U 20 6 - 2 8 , 6 9 5 1 6 , 7 1 4 - 3 1 , 3 4 4 1,00 5 1 , 6 0 B C A T O M 1102 CD G L U 20 6 - 2 7 , 4 8 8 1 7 , 1 8 6 - 3 0 , 5 4 4 1,00 5 7 , 3 5 B C A T O M 110 3 O E 1 G L U 20 6 - 2 6 , 3 7 2 1 7 , 2 1 6 - 3 1 , 1 1 8 1,00 5 8 , 84 B O A T O M 1104 O E 2 G L U 20 6 - 2 7 , 6 5 5 1 7 , 5 2 4 - 2 9 , 3 4 4 1,00 5 6 , 01 B O A T O M 110 5 C G L U 20 6 - 3 1 , 5 2 0 1 6 , 0 8 7 - 3 1 , 6 1 7 1,00 3 7 , 6 4 B C A T O M 110 6 O G L U 20 6 - 3 1 , 4 0 1 1 6 , 9 1 6 - 3 2 , 5 2 6 1,00 3 6 , 38 B O A T O M 1107 N A S N 207 - 3 2 , 4 9 1 1 6 , 1 1 2 - 3 0 , 7 1 1 1,00 3 4 , 2 4 B N A T O M 110 8 C A A S N 207 - 3 3 , 5 0 5 1 7 , 1 5 5 - 3 0 , 6 7 3 1,00 3 2 , 5 6 B C A T O M 110 9 C B A S N 207 - 3 4 , 7 3 6 1 6 , 7 0 2 - 3 1 , 4 6 6 1,00 3 0 , 2 5 B C A T O M 1110 CG A S N 207 - 3 5 , 6 3 6 1 7 , 8 5 5 - 3 1 , 8 6 8 1,00 3 1 , 6 8 B C A T O M 1111 O D 1 A S N 207 - 3 5 , 7 4 8 1 8 , 1 8 9 - 3 3 , 0 5 4 1,00 3 2 , 0 1 B O A T O M 1112 N D 2 A S N 207 - 3 6 , 2 9 1 1 8 , 4 6 5 - 3 0 , 8 8 8 1,00 2 8 , 37 B N A T O M 111 3 C A S N 207 - 3 3 , 8 6 4 1 7 , 3 6 4 - 2 9 , 1 9 6 1,00 3 2 , 4 4 B C A T O M 1114 O A S N 207 - 3 4 , 6 5 8 1 6 , 6 1 1 - 2 8 , 6 2 4 1,00 3 0 , 1 9 B O A T O M 111 5 N V A L 20 8 - 3 3 , 2 5 7 1 8 , 3 7 4 - 2 8 , 5 7 9 1,00 3 0 , 82 B N A T O M 111 6 C A V A L 20 8 - 3 3 , 4 6 7 1 8 , 6 3 8 - 2 7 , 1 6 3 1,00 3 0 , 2 9 B C A T O M 1117 C B V A L 20 8 - 3 2 , 2 7 4 1 8 , 1 2 7 - 2 6 , 3 0 9 1,00 2 8 , 56 B C A T O M 111 8 C G 1 V A L 20 8 - 3 2 , 0 5 1 1 6 , 6 3 8 - 2 6 , 5 6 0 1,00 2 7 , 6 8 B C A T O M 111 9 C G 2 V A L 20 8 - 3 1 , 0 1 6 1 8 , 9 1 7 - 2 6 , 6 4 1 1,00 2 5 , 1 6 B C A T O M 1120 C V A L 20 8 - 3 3 , 6 2 8 2 0 , 1 3 4 - 2 6 , 9 2 4 1,00 3 1 , 0 6 B C A T O M 1121 O V A L 20 8 - 3 3 , 0 6 3 2 0 , 9 5 6 - 2 7 , 6 5 1 1,00 3 0 , 60 B O A T O M 1122 N P R O 20 9 - 3 4 , 4 0 8 2 0 , 5 0 3 - 2 5 , 8 9 7 1,00 3 0 , 47 B N
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Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
A T O M 1348 O A S P 238 - 21 , 436 - 8 , 0 60 - 15 , 875 1 , 00 52 , 85 B O A T O M 1349 N A L A 239 - 21 , 775 - 5 , 9 70 - 16 , 6 27 1 , 00 52 , 70 B N A T O M 1350 C A A L A 239 - 22 , 913 - 5 , 72 7 - 15 , 7 42 1 , 00 50 , 29 B C A T O M 1351 C B A L A 239 - 22 , 663 - 4 , 4 76 - 14 , 915 1 , 00 49 , 27 B C A T O M 1352 C A L A 239 - 24 , 243 - 5 , 60 7 - 16 , 483 1 , 00 49 , 76 B C A T O M 1353 O A L A 239 - 25 , 2 67 - 5 , 2 80 - 15 , 8 81 1 , 00 48 , 97 B O A T O M 1354 N G L Y 240 - 24 , 229 - 5 , 88 1 - 17 , 783 1 , 00 48 , 12 B N A T O M 1355 C A G L Y 240 - 25 , 448 - 5 , 7 83 - 18 , 566 1 , 00 47 , 47 B C A T O M 1356 C G L Y 240 - 26 , 3 27 - 7 , 0 23 - 18 , 5 52 1 , 00 47 , 44 B C A T O M 1357 O G L Y 240 - 25 , 9 12 - 8 , 0 98 - 18 , 113 1 , 00 48 , 79 B O A T O M 1358 N V A L 241 - 27 , 553 - 6 , 87 2 - 19 , 0 42 1 , 00 46 , 01 B N A T O M 1359 C A V A L 241 - 28 , 499 - 7 , 97 7 - 19 , 115 1 , 00 45 , 03 B C A T O M 1360 C B V A L 241 - 29 , 949 - 7 , 4 65 - 19 , 065 1 , 00 43 , 05 B C A T O M 1361 C G 1 V A L 241 - 30 , 9 07 - 8 , 5 78 - 19 , 4 31 1 , 00 39 , 38 B C A T O M 1362 C G 2 V A L 241 - 30 , 2 61 - 6 , 9 39 - 17 , 668 1 , 00 42 , 38 B C A T O M 1363 C V A L 241 - 28 , 3 07 - 8 , 79 7 - 20 , 388 1 , 00 47 , 14 B C A T O M 1364 O V A L 241 - 28 , 223 - 10 , 025 - 20 , 3 34 1 , 00 47 , 85 B O A T O M 1365 N A L A 242 - 28 , 243 - 8 , 11 4 - 21 , 528 1 , 00 46 , 60 B N A T O M 1366 C A A L A 242 - 27 , 9 17 - 8 , 7 59 - 22 , 7 97 1 , 00 48 , 43 B C A T O M 1367 C B A L A 242 - 28 , 913 - 8 , 34 2 - 23 , 873 1 , 00 45 , 85 B C A T O M 1368 C A L A 242 - 26 , 5 04 - 8 , 3 50 - 23 , 2 02 1 , 00 50 , 23 B C A T O M 1369 O A L A 242 - 26 , 3 12 - 7 , 41 4 - 23 , 983 1 , 00 50 , 74 B O A T O M 1370 N L Y S 243 - 25 , 5 17 - 9 , 0 58 - 22 , 663 1 , 00 51 , 90 B N A T O M 1371 C A L Y S 243 - 24 , 1 34 - 8 , 6 15 - 22 , 748 1 , 00 53 , 47 B C A T O M 1372 C B L Y S 243 - 23 , 239 - 9 , 5 46 - 21 , 923 1 , 00 54 , 37 B C A T O M 1373 CG L Y S 243 - 23 , 605 - 9 , 58 1 - 20 , 4 37 1 , 00 56 , 48 B C A T O M 1374 CD L Y S 243 - 22 , 7 14 - 10 , 528 - 19 , 649 1 , 00 57 , 08 B C A T O M 1375 C E L Y S 243 - 23 , 346 - 10 , 9 07 - 18 , 3 14 1 , 00 58 , 87 B C A T O M 1376 N Z L Y S 243 - 23 , 2 27 - 9 , 83 4 - 17 , 2 91 1 , 00 59 , 43 B N A T O M 1377 C L Y S 243 - 23 , 658 - 8 , 55 2 - 24 , 196 1 , 00 53 , 57 B C A T O M 1378 O L Y S 243 - 23 , 8 57 - 9 , 49 1 - 24 , 9 72 1 , 00 53 , 48 B O A T O M 1379 N G L Y 244 - 23 , 0 47 - 7 , 4 25 - 24 , 555 1 , 00 53 , 12 B N A T O M 1380 C A G L Y 244 - 22 , 519 - 7 , 2 55 - 25 , 896 1 , 00 51 , 90 B C A T O M 1381 C G L Y 244 - 23 , 555 - 6 , 9 09 - 26 , 9 52 1 , 00 52 , 11 B C A T O M 1382 O G L Y 244 - 23 , 209 - 6 , 7 29 - 28 , 1 21 1 , 00 51 , 13 B O A T O M 1383 N A L A 245 - 24 , 823 - 6 , 8 10 - 26 , 5 57 1 , 00 51 , 54 B N A T O M 1384 C A A L A 245 - 25 , 8 92 - 6 , 5 38 - 27 , 5 17 1 , 00 49 , 79 B C A T O M 1385 C B A L A 245 - 27 , 240 - 6 , 5 13 - 26 , 8 14 1 , 00 49 , 57 B C A T O M 1386 C A L A 245 - 25 , 663 - 5 , 22 1 - 28 , 248 1 , 00 48 , 94 B C A T O M 1387 O A L A 245 - 25 , 013 - 4 , 3 08 - 27 , 7 32 1 , 00 50 , 04 B O A T O M 1388 N S E R 246 - 26 , 206 - 5 , 1 35 - 29 , 455 1 , 00 47 , 10 B N A T O M 1389 C A S E R 246 - 25 , 985 - 3 , 99 2 - 30 , 326 1 , 00 46 , 40 B C A T O M 1390 C B S E R 246 - 26 , 1 52 - 4 , 43 2 - 31 , 785 1 , 00 46 , 20 B C A T O M 1391 OG S E R 246 - 26 , 115 - 3 , 33 2 - 32 , 676 1 , 00 49 , 27 B O A T O M 1392 C S E R 246 - 26 , 9 71 - 2 , 8 66 - 29 , 9 92 1 , 00 46 , 30 B C A T O M 1393 O S E R 246 - 28 , 166 - 3 , 1 09 - 29 , 813 1 , 00 46 , 52 B O A T O M 1394 N M E T 247 - 26 , 475 - 1 , 6 35 - 29 , 909 1 , 00 44 , 47 B N A T O M 1395 C A M E T 247 - 27 , 3 41 - 0 , 5 06 - 29 , 5 91 1 , 00 43 , 77 B C A T O M 1396 C B M E T 247 - 27 , 1 84 - 0 , 1 16 - 28 , 120 1 , 00 44 , 42 B C A T O M 1397 CG M E T 247 - 27 , 610 - 1 , 1 93 - 27 , 145 1 , 00 47 , 82 B C A T O M 1398 S D M E T 247 - 27 , 6 87 - 0 , 5 76 - 25 , 455 1 , 00 51 , 27 B S A T O M 1399 C E M E T 247 - 29 , 166 0 , 438 - 25 , 535 1 , 00 48 , 79 B C A T O M 1400 C M E T 247 - 27 , 0 92 0 , 718 - 30 , 4 64 1 , 00 42 , 00 B C A T O M 1401 O M E T 247 - 25 , 9 72 0 , 962 - 30 , 916 1 , 00 39 , 97 B O A T O M 1402 N A R G 248 - 28 , 155 1 , 480 - 30 , 6 94 1 , 00 39 , 53 B N A T O M 1403 C A A R G 248 - 28 , 0 57 2 , 770 - 31 , 359 1 , 00 39 , 90 B C A T O M 1404 C B A R G 248 - 28 , 716 2 , 699 - 32 , 739 1 , 00 42 , 19 B C A T O M 1405 CG A R G 248 - 28 , 1 11 1 , 636 - 33 , 646 1 , 00 47 , 22 B C A T O M 1406 CD A R G 248 - 28 , 800 1 , 575 - 35 , 0 01 1 , 00 52 , 45 B C A T O M 1407 N E A R G 248 - 28 , 003 2 , 220 - 36 , 040 1 , 00 59 , 77 B N A T O M 1408 C Z A R G 248 - 28 , 4 04 3 , 269 - 36 , 7 54 1 , 00 64 , 16 B C A T O M 1409 N H 1 A R G 248 - 27 , 599 3 , 789 - 37 , 6 74 1 , 00 65 , 74 B N A T O M 1410 N H 2 A R G 248 - 29 , 609 3 , 798 - 36 , 560 1 , 00 65 , 15 B N A T O M 1411 C A R G 248 - 28 , 7 51 3 , 816 - 30 , 4 92 1 , 00 39 , 62 B C A T O M 1412 O A R G 248 - 29 , 9 07 3 , 641 - 30 , 096 1 , 00 39 , 17 B O A T O M 1413 N S E R 249 - 28 , 0 47 4 , 901 - 30 , 185 1 , 00 37 , 99 B N A T O M 1414 C A S E R 249 - 28 , 588 5 , 898 - 29 , 280 1 , 00 37 , 24 B C A T O M 1415 C B S E R 249 - 27 , 549 6 , 265 - 28 , 2 14 1 , 00 36 , 64 B C A T O M 1416 OG S E R 249 - 26 , 336 6 , 689 - 28 , 805 1 , 00 42 , 82 B O A T O M 1417 C S E R 249 - 29 , 048 7 , 147 - 30 , 020 1 , 00 36 , 18 B C A T O M 1418 O S E R 249 - 28 , 395 7 , 608 - 30 , 960 1 , 00 36 , 34 B O A T O M 1419 N L E U 250 - 30 , 1 92 7 , 674 - 29 , 595 1 , 00 33 , 93 B N A T O M 1420 C A L E U 250 - 30 , 690 8 , 965 - 30 , 0 62 1 , 00 33 , 58 B C A T O M 1421 C B L E U 250 - 32 , 085 8 , 810 - 30 , 683 1 , 00 31 , 97 B C A T O M 1422 CG L E U 250 - 32 , 225 8 , 090 - 32 , 028 1 , 00 35 , 15 B C A T O M 1423 C D 1 L E U 250 - 31 , 875 6 , 607 - 31 , 885 1 , 00 32 , 63 B C A T O M 1424 C D 2 L E U 250 - 33 , 649 8 , 262 - 32 , 5 37 1 , 00 29 , 57 B C A T O M 1425 C L E U 250 - 30 , 7 84 9 , 893 - 28 , 853 1 , 00 32 , 36 B C A T O M 1426 O L E U 250 - 31 , 2 14 9 , 472 - 27 , 778 1 , 00 32 , 19 B O A T O M 1427 N A R G 251 - 30 , 403 11 , 153 - 29 , 0 24 1 , 00 31 , 24 B N A T O M 1428 C A A R G 251 - 30 , 4 97 12 , 105 - 27 , 9 24 1 , 00 31 , 28 B C A T O M 1429 C B A R G 251 - 29 , 299 13 , 049 - 27 , 9 37 1 , 00 32 , 49 B C A T O M 1430 CG A R G 251 - 29 , 320 14 , 019 - 26 , 778 1 , 00 34 , 71 B C A T O M 1431 CD A R G 251 - 28 , 075 14 , 868 - 26 , 739 1 , 00 35 , 70 B C A T O M 1432 N E A R G 251 - 27 , 9 62 15 , 534 - 25 , 4 47 1 , 00 39 , 37 B N A T O M 1433 C Z A R G 251 - 27 , 585 16 , 796 - 25 , 2 94 1 , 00 38 , 08 B C A T O M 1434 N H 1 A R G 251 - 27 , 2 82 17 , 528 - 26 , 356 1 , 00 38 , 81 B N A T O M 1435 N H 2 A R G 251 - 27 , 518 17 , 322 - 24 , 0 82 1 , 00 38 , 72 B N A T O M 1436 C A R G 251 - 31 , 785 12 , 929 - 27 , 9 51 1 , 00 30 , 86 B C A T O M 1437 O A R G 251 - 31 , 9 47 13 , 813 - 28 , 800 1 , 00 31 , 68 B O A T O M 1438 N V A L 252 - 32 , 6 97 12 , 643 - 27 , 0 21 1 , 00 28 , 82 B N A T O M 1439 C A V A L 252 - 33 , 9 27 13 , 423 - 26 , 8 92 1 , 00 28 , 33 B C A T O M 1440 C B V A L 252 - 35 , 1 87 12 , 564 - 27 , 173 1 , 00 28 , 02 B C A T O M 1441 C G 1 V A L 252 - 35 , 1 22 12 , 000 - 28 , 589 1 , 00 27 , 63 B C A T O M 1442 C G 2 V A L 252 - 35 , 295 11 , 437 - 26 , 1 62 1 , 00 25 , 95 B C A T O M 1443 C V A L 252 - 34 , 0 84 14 , 077 - 25 , 5 21 1 , 00 27 , 82 B C A T O M 1444 O V A L 252 - 35 , 0 91 14 , 727 - 25 , 259 1 , 00 28 , 30 B O A T O M 1445 N L E U 253 - 33 , 0 92 13 , 897 - 24 , 6 52 1 , 00 26 , 78 B N A T O M 1446 C A L E U 253 - 33 , 075 14 , 563 - 23 , 349 1 , 00 27 , 02 B C A T O M 1447 C B L E U 253 - 33 , 128 13 , 527 - 22 , 2 22 1 , 00 23 , 74 B C A T O M 1448 CG L E U 253 - 34 , 3 74 12 , 643 - 22 , 136 1 , 00 24 , 22 B C A T O M 1449 C D 1 L E U 253 - 34 , 1 52 11 , 582 - 21 , 0 61 1 , 00 23 , 90 B C A T O M 1450 C D 2 L E U 253 - 35 , 6 02 13 , 489 - 21 , 8 07 1 , 00 21 , 35 B C A T O M 1451 C L E U 253 - 31 , 798 15 , 387 - 23 , 223 1 , 00 25 , 77 B C A T O M 1452 O L E U 253 - 30 , 723 14 , 910 - 23 , 570 1 , 00 26 , 91 B O A T O M 1453 N A S N 254 - 31 , 908 16 , 619 - 22 , 7 32 1 , 00 26 , 13 B N A T O M 1454 C A A S N 254 - 30 , 723 17 , 458 - 22 , 575 1 , 00 26 , 64 B C A T O M 1455 C B A S N 254 - 31 , 1 11 18 , 945 - 22 , 5 52 1 , 00 24 , 80 B C A T O M 1456 CG A S N 254 - 31 , 999 19 , 309 - 21 , 380 1 , 00 25 , 34 B C A T O M 1457 O D 1 A S N 254 - 32 , 0 52 18 , 598 - 20 , 3 74 1 , 00 22 , 46 B O A T O M 1458 N D 2 A S N 254 - 32 , 7 04 20 , 430 - 21 , 505 1 , 00 22 , 21 B N A T O M 1459 C A S N 254 - 29 , 940 17 , 088 - 21 , 3 14 1 , 00 27 , 37 B C A T O M 1460 O A S N 254 - 30 , 229 16 , 079 - 20 , 670 1 , 00 25 , 26 B O A T O M 1461 N C Y S 255 - 28 , 9 41 17 , 898 - 20 , 9 74 1 , 00 28 , 60 B N A T O M 1462 C A C Y S 255 - 28 , 069 17 , 609 - 19 , 8 37 1 , 00 31 , 55 B C A T O M 1463 C C Y S 255 - 28 , 845 17 , 611 - 18 , 526 1 , 00 29 , 84 B C A T O M 1464 O C Y S 255 - 28 , 449 16 , 956 - 17 , 5 61 1 , 00 29 , 79 B O A T O M 1465 C B C Y S 255 - 26 , 9 44 18 , 643 - 19 , 756 1 , 00 39 , 06 B C A T O M 1466 S G C Y S 255 - 25 , 816 18 , 660 - 21 , 190 1 , 00 50 , 83 B S A T O M 1467 N G L N 256 - 29 , 948 18 , 350 - 18 , 499 1 , 00 25 , 96 B N A T O M 1468 C A G L N 256 - 30 , 795 18 , 413 - 17 , 319 1 , 00 25 , 56 B C A T O M 1469 C B G L N 256 - 31 , 3 04 19 , 855 - 17 , 118 1 , 00 26 , 50 B C A T O M 1470 CG G L N 256 - 30 , 203 20 , 805 - 16 , 6 21 1 , 00 27 , 07 B C A T O M 1471 CD G L N 256 - 30 , 618 22 , 269 - 16 , 546 1 , 00 29 , 99 B C A T O M 1472 O E 1 G L N 256 - 31 , 569 22 , 698 - 17 , 2 02 1 , 00 29 , 18 B O A T O M 1473 N E 2 G L N 256 - 29 , 889 23 , 051 - 15 , 740 1 , 00 28 , 68 B N A T O M 1474 C G L N 256 - 31 , 955 17 , 422 - 17 , 400 1 , 00 25 , 12 B C A T O M 1475 O G L N 256 - 32 , 960 17 , 577 - 16 , 7 14 1 , 00 25 , 75 B O A T O M 1476 N G L Y 257 - 31 , 806 16 , 393 - 18 , 2 31 1 , 00 25 , 10 B N A T O M 1477 C A G L Y 257 - 32 , 7 61 15 , 291 - 18 , 2 21 1 , 00 24 , 84 B C A T O M 1478 C G L Y 257 - 34 , 1 24 15 , 640 - 18 , 805 1 , 00 26 , 13 B C A T O M 1479 O G L Y 257 - 35 , 115 14 , 940 - 18 , 570 1 , 00 24 , 93 B O A T O M 1480 N L Y S 258 - 34 , 183 16 , 722 - 19 , 5 71 1 , 00 24 , 07 B N A T O M 1481 C A L Y S 258 - 35 , 4 62 17 , 231 - 20 , 040 1 , 00 28 , 15 B C A T O M 1482 C B L Y S 258 - 35 , 6 57 18 , 660 - 19 , 5 22 1 , 00 32 , 37 B C A T O M 1483 CG L Y S 258 - 37 , 070 19 , 183 - 19 , 6 44 1 , 00 39 , 14 B C A T O M 1484 CD L Y S 258 - 37 , 359 20 , 253 - 18 , 588 1 , 00 41 , 81 B C A T O M 1485 C E L Y S 258 - 37 , 363 21 , 648 - 19 , 2 04 1 , 00 45 , 11 B C A T O M 1486 N Z L Y S 258 - 38 , 425 22 , 526 - 18 , 618 1 , 00 47 , 02 B N A T O M 1487 C L Y S 258 - 35 , 5 57 17 , 191 - 21 , 568 1 , 00 27 , 03 B C A T O M 1488 O L Y S 258 - 34 , 595 17 , 513 - 22 , 2 74 1 , 00 25 , 30 B O A T O M 1489 N G L Y 259 - 36 , 715 16 , 771 - 22 , 0 72 1 , 00 26 , 32 B N A T O M 1490 C A G L Y 259 - 36 , 963 16 , 800 - 23 , 5 07 1 , 00 25 , 87 B C A T O M 1491 C G L Y 259 - 38 , 363 17 , 309 - 23 , 8 04 1 , 00 26 , 15 B C A T O M 1492 O G L Y 259 - 39 , 028 17 , 847 - 22 , 920 1 , 00 25 , 50 B O A T O M 1493 N T H R 260 - 38 , 8 22 17 , 143 - 25 , 0 41 1 , 00 25 , 47 B N A T O M 1494 C A T H R 260 - 40 , 1 91 17 , 523 - 25 , 3 94 1 , 00 25 , 25 B C A T O M 1495 C B T H R 260 - 40 , 210 18 , 742 - 26 , 335 1 , 00 25 , 76 B C A T O M 1496 O G 1 T H R 260 - 39 , 565 18 , 402 - 27 , 5 72 1 , 00 24 , 26 B O A T O M 1497 C G 2 T H R 260 - 39 , 479 19 , 921 - 25 , 689 1 , 00 22 , 58 B C
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
A T O M 1648 C B V A L 280 - 36 , 705 - 6 , 5 29 - 42 , 5 31 1 , 00 81 , 67 B C A T O M 1649 C G 1 V A L 280 - 37 , 219 - 5 , 3 70 - 43 , 376 1 , 00 82 , 27 B C A T O M 1650 C G 2 V A L 280 - 36 , 3 84 - 7 , 7 30 - 43 , 4 07 1 , 00 82 , 13 B C A T O M 1651 C V A L 280 - 35 , 0 77 - 7 , 1 70 - 40 , 739 1 , 00 78 , 95 B C A T O M 1652 O V A L 280 - 34 , 685 - 8 , 2 80 - 41 , 109 1 , 00 79 , 20 B O A T O M 1653 N G L Y 281 - 35 , 190 - 6 , 81 7 - 39 , 463 1 , 00 75 , 44 B N A T O M 1654 C A G L Y 281 - 34 , 8 81 - 7 , 7 33 - 38 , 3 82 1 , 00 70 , 08 B C A T O M 1655 C G L Y 281 - 35 , 525 - 7 , 2 16 - 37 , 1 12 1 , 00 65 , 88 B C A T O M 1656 O G L Y 281 - 36 , 125 - 6 , 1 40 - 37 , 118 1 , 00 65 , 69 B O A T O M 1657 N P R O 282 - 35 , 426 - 7 , 9 55 - 36 , 000 1 , 00 61 , 85 B N A T O M 1658 CD P R O 282 - 34 , 668 - 9 , 1 98 - 35 , 779 1 , 00 60 , 16 B C A T O M 1659 C A P R O 282 - 36 , 086 - 7 , 4 78 - 34 , 7 82 1 , 00 58 , 35 B C A T O M 1660 C B P R O 282 - 35 , 8 92 - 8 , 6 29 - 33 , 7 97 1 , 00 58 , 52 B C A T O M 1661 CG P R O 282 - 34 , 665 - 9 , 33 4 - 34 , 2 82 1 , 00 59 , 82 B C A T O M 1662 C P R O 282 - 35 , 450 - 6 , 18 2 - 34 , 288 1 , 00 54 , 89 B C A T O M 1663 O P R O 282 - 34 , 226 - 6 , 0 45 - 34 , 290 1 , 00 53 , 58 B O A T O M 1664 N L E U 283 - 36 , 2 71 - 5 , 2 23 - 33 , 875 1 , 00 51 , 11 B N A T O M 1665 C A L E U 283 - 35 , 7 24 - 4 , 08 4 - 33 , 1 52 1 , 00 49 , 71 B C A T O M 1666 C B L E U 283 - 35 , 573 - 2 , 8 63 - 34 , 070 1 , 00 51 , 30 B C A T O M 1667 CG L E U 283 - 36 , 798 - 2 , 12 4 - 34 , 5 92 1 , 00 53 , 34 B C A T O M 1668 C D 1 L E U 283 - 36 , 3 31 - 1 , 0 03 - 35 , 513 1 , 00 55 , 23 B C A T O M 1669 C D 2 L E U 283 - 37 , 7 12 - 3 , 08 2 - 35 , 3 42 1 , 00 55 , 78 B C A T O M 1670 C L E U 283 - 36 , 509 - 3 , 71 2 - 31 , 9 04 1 , 00 46 , 72 B C A T O M 1671 O L E U 283 - 37 , 7 42 - 3 , 7 70 - 31 , 8 72 1 , 00 44 , 82 B O A T O M 1672 N V A L 284 - 35 , 756 - 3 , 3 56 - 30 , 870 1 , 00 43 , 49 B N A T O M 1673 C A V A L 284 - 36 , 3 01 - 2 , 9 49 - 29 , 589 1 , 00 39 , 58 B C A T O M 1674 C B V A L 284 - 35 , 610 - 3 , 7 13 - 28 , 433 1 , 00 40 , 26 B C A T O M 1675 C G 1 V A L 284 - 36 , 1 94 - 3 , 2 89 - 27 , 093 1 , 00 37 , 10 B C A T O M 1676 C G 2 V A L 284 - 35 , 765 - 5 , 2 10 - 28 , 6 34 1 , 00 36 , 99 B C A T O M 1677 C V A L 284 - 36 , 040 - 1 , 45 4 - 29 , 4 27 1 , 00 38 , 56 B C A T O M 1678 O V A L 284 - 34 , 955 - 0 , 96 4 - 29 , 7 52 1 , 00 36 , 89 B O A T O M 1679 N V A L 285 - 37 , 0 41 - 0 , 73 1 - 28 , 935 1 , 00 35 , 58 B N A T O M 1680 C A V A L 285 - 36 , 8 84 0 , 687 - 28 , 646 1 , 00 32 , 71 B C A T O M 1681 C B V A L 285 - 37 , 8 77 1 , 540 - 29 , 4 64 1 , 00 32 , 36 B C A T O M 1682 C G 1 V A L 285 - 37 , 805 2 , 988 - 29 , 019 1 , 00 32 , 21 B C A T O M 1683 C G 2 V A L 285 - 37 , 555 1 , 436 - 30 , 9 51 1 , 00 32 , 10 B C A T O M 1684 C V A L 285 - 37 , 113 0 , 942 - 27 , 1 61 1 , 00 31 , 36 B C A T O M 1685 O V A L 285 - 38 , 186 0 , 664 - 26 , 629 1 , 00 29 , 48 B O A T O M 1686 N L E U 286 - 36 , 093 1 , 471 - 26 , 4 97 1 , 00 31 , 80 B N A T O M 1687 C A L E U 286 - 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Figure imgf000121_0001
A T O M 2098 N G L N 344 - 40 , 1 32 - 5 , 63 4 - 3 , 4 98 1 , 00 42 , 74 B N A T O M 2099 C A G L N 344 - 41 , 1 94 - 4 , 67 4 - 3 , 1 99 1 , 00 42 , 66 B C A T O M 2100 C B G L N 344 - 41 , 1 42 - 4 , 2 69 - 1 , 7 20 1 , 00 44 , 37 B C A T O M 2101 CG G L N 344 - 41 , 2 97 - 5 , 43 2 - 0 , 7 45 1 , 00 46 , 69 B C A T O M 2102 CD G L N 344 - 42 , 386 - 6 , 4 18 - 1 , 16 7 1 , 00 49 , 58 B C A T O M 2103 O E 1 G L N 344 - 43 , 575 - 6 , 08 1 - 1 , 19 4 1 , 00 50 , 25 B O A T O M 2104 N E 2 G L N 344 - 41 , 979 - 7 , 64 4 - 1 , 4 98 1 , 00 47 , 71 B N A T O M 2105 C G L N 344 - 41 , 068 - 3 , 4 26 - 4 , 08 1 1 , 00 40 , 29 B C A T O M 2106 O G L N 344 - 39 , 986 - 3 , 1 05 - 4 , 5 70 1 , 00 39 , 64 B O A T O M 2107 N P R O 345 - 42 , 176 - 2 , 7 03 - 4 , 2 89 1 , 00 38 , 37 B N A T O M 2108 CD P R O 345 - 43 , 5 21 - 2 , 9 49 - 3 , 7 45 1 , 00 38 , 04 B C A T O M 2109 C A P R O 345 - 42 , 139 - 1 , 5 03 - 5 , 1 36 1 , 00 37 , 61 B C A T O M 2110 C B P R O 345 - 43 , 569 - 0 , 9 66 - 5 , 0 68 1 , 00 36 , 21 B C A T O M 2111 CG P R O 345 - 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51 , 153 1 , 961 - 17 , 870 1 , 00 36 , 69 B C A T O M 2205 S G C Y S 358 - 52 , 749 2 , 584 - 18 , 519 1 , 00 43 , 14 B S A T O M 2206 N V A L 359 - 49 , 413 - 0 , 5 58 - 16 , 255 1 , 00 33 , 77 B N A T O M 2207 C A V A L 359 - 48 , 133 - 1 , 22 2 - 16 , 000 1 , 00 34 , 99 B C A T O M 2208 C B V A L 359 - 47 , 739 - 1 , 1 10 - 14 , 506 1 , 00 34 , 05 B C A T O M 2209 C G 1 V A L 359 - 46 , 4 72 - 1 , 90 4 - 14 , 236 1 , 00 33 , 57 B C A T O M 2210 C G 2 V A L 359 - 47 , 546 0 , 350 - 14 , 1 27 1 , 00 35 , 28 B C A T O M 2211 C V A L 359 - 48 , 233 - 2 , 7 09 - 16 , 3 57 1 , 00 36 , 56 B C A T O M 2212 O V A L 359 - 49 , 1 17 - 3 , 4 10 - 15 , 8 74 1 , 00 36 , 77 B O A T O M 2213 N A S P 360 - 47 , 325 - 3 , 19 4 - 17 , 193 1 , 00 37 , 85 B N A T O M 2214 C A A S P 360 - 47 , 3 94 - 4 , 58 1 - 17 , 6 41 1 , 00 39 , 04 B C A T O M 2215 C B A S P 360 - 46 , 818 - 4 , 7 10 - 19 , 0 54 1 , 00 40 , 07 B C A T O M 2216 CG A S P 360 - 47 , 665 - 3 , 9 83 - 20 , 093 1 , 00 45 , 74 B C A T O M 2217 O D 1 A S P 360 - 48 , 7 54 - 4 , 5 00 - 20 , 443 1 , 00 46 , 61 B O A T O M 2218 O D 2 A S P 360 - 47 , 253 - 2 , 89 1 - 20 , 553 1 , 00 46 , 26 B O A T O M 2219 C A S P 360 - 46 , 669 - 5 , 5 16 - 16 , 688 1 , 00 38 , 35 B C A T O M 2220 O A S P 360 - 47 , 138 - 6 , 6 18 - 16 , 416 1 , 00 38 , 52 B O A T O M 2221 N L E U 361 - 45 , 529 - 5 , 0 73 - 16 , 173 1 , 00 37 , 53 B N A T O M 2222 C A L E U 361 - 44 , 819 - 5 , 8 39 - 15 , 160 1 , 00 36 , 62 B C A T O M 2223 C B L E U 361 - 44 , 105 - 7 , 0 40 - 15 , 7 97 1 , 00 36 , 73 B C A T O M 2224 CG L E U 361 - 42 , 8 22 - 6 , 8 03 - 16 , 6 01 1 , 00 38 , 67 B C A T O M 2225 C D 1 L E U 361 - 42 , 1 87 - 8 , 1 45 - 16 , 9 44 1 , 00 39 , 40 B C A T O M 2226 C D 2 L E U 361 - 43 , 123 - 6 , 01 7 - 17 , 870 1 , 00 36 , 31 B C A T O M 2227 C L E U 361 - 43 , 809 - 4 , 94 1 - 14 , 4 61 1 , 00 35 , 32 B C A T O M 2228 O L E U 361 - 43 , 605 - 3 , 8 03 - 14 , 870 1 , 00 36 , 05 B O A T O M 2229 N P H E 362 - 43 , 188 - 5 , 45 7 - 13 , 405 1 , 00 33 , 99 B N A T O M 2230 C A P H E 362 - 42 , 1 32 - 4 , 7 43 - 12 , 6 94 1 , 00 33 , 08 B C A T O M 2231 C B P H E 362 - 42 , 420 - 4 , 72 4 - 11 , 190 1 , 00 30 , 37 B C A T O M 2232 CG P H E 362 - 43 , 6 54 - 3 , 96 7 - 10 , 8 31 1 , 00 30 , 89 B C A T O M 2233 C D 1 P H E 362 - 43 , 569 - 2 , 6 70 - 10 , 348 1 , 00 30 , 96 B C A T O M 2234 C D 2 P H E 362 - 44 , 906 - 4 , 5 30 - 11 , 0 21 1 , 00 29 , 23 B C A T O M 2235 C E 1 P H E 362 - 44 , 715 - 1 , 94 2 - 10 , 065 1 , 00 30 , 60 B C A T O M 2236 C E 2 P H E 362 - 46 , 055 - 3 , 8 09 - 10 , 7 41 1 , 00 31 , 39 B C A T O M 2237 C Z P H E 362 - 45 , 960 - 2 , 51 2 - 10 , 2 64 1 , 00 31 , 01 B C A T O M 2238 C P H E 362 - 40 , 7 91 - 5 , 4 15 - 12 , 943 1 , 00 33 , 60 B C A T O M 2239 O P H E 362 - 40 , 7 41 - 6 , 5 66 - 13 , 376 1 , 00 34 , 30 B O A T O M 2240 N A L A 363 - 39 , 710 - 4 , 69 1 - 12 , 676 1 , 00 31 , 44 B N A T O M 2241 C A A L A 363 - 38 , 369 - 5 , 2 40 - 12 , 8 17 1 , 00 33 , 53 B C A T O M 2242 C B A L A 363 - 37 , 893 - 5 , 10 7 - 14 , 276 1 , 00 28 , 46 B C A T O M 2243 C A L A 363 - 37 , 4 27 - 4 , 49 7 - 11 , 869 1 , 00 34 , 75 B C A T O M 2244 O A L A 363 - 37 , 7 62 - 3 , 4 23 - 11 , 3 64 1 , 00 36 , 92 B O A T O M 2245 N P R O 364 - 36 , 2 41 - 5 , 06 4 - 11 , 606 1 , 00 35 , 95 B N A T O M 2246 CD P R O 364 - 35 , 706 - 6 , 3 28 - 12 , 149 1 , 00 36 , 33 B C A T O M 2247 C A P R O 364 - 35 , 3 21 - 4 , 4 46 - 10 , 645 1 , 00 36 , 66 B C
Figure imgf000124_0001
A T O M 2323 S G C Y S 375 - 13 , 1 24 5 , 485 - 14 , 6 67 1 , 00 62 , 82 B S A T O M 2324 N S E R 376 - 13 , 883 5 , 583 - 18 , 130 1 , 00 52 , 69 B N A T O M 2325 C A S E R 376 - 14 , 2 37 4 , 485 - 19 , 023 1 , 00 52 , 99 B C A T O M 2326 C B S E R 376 - 13 , 2 44 4 , 417 - 20 , 186 1 , 00 55 , 67 B C A T O M 2327 OG S E R 376 - 11 , 9 12 4 , 305 - 19 , 715 1 , 00 60 , 26 B O A T O M 2328 C S E R 376 - 14 , 3 34 3 , 113 - 18 , 358 1 , 00 51 , 31 B C A T O M 2329 O S E R 376 - 14 , 848 2 , 170 - 18 , 956 1 , 00 51 , 62 B O A T O M 2330 N T H R 377 - 13 , 8 47 2 , 994 - 17 , 129 1 , 00 50 , 35 B N A T O M 2331 C A T H R 377 - 13 , 9 44 1 , 729 - 16 , 406 1 , 00 50 , 61 B C A T O M 2332 C B T H R 377 - 12 , 543 1 , 174 - 16 , 063 1 , 00 50 , 74 B C A T O M 2333 O G 1 T H R 377 - 11 , 8 27 2 , 134 - 15 , 275 1 , 00 50 , 85 B O A T O M 2334 C G 2 T H R 377 - 11 , 7 54 0 , 887 - 17 , 343 1 , 00 49 , 43 B C A T O M 2335 C T H R 377 - 14 , 745 1 , 877 - 15 , 115 1 , 00 51 , 23 B C A T O M 2336 O T H R 377 - 14 , 8 72 0 , 932 - 14 , 336 1 , 00 51 , 68 B O A T O M 2337 N C Y S 378 - 15 , 289 3 , 068 - 14 , 898 1 , 00 50 , 52 B N A T O M 2338 C A C Y S 378 - 15 , 970 3 , 396 - 13 , 6 54 1 , 00 50 , 70 B C A T O M 2339 C C Y S 378 - 17 , 405 2 , 861 - 13 , 638 1 , 00 48 , 67 B C A T O M 2340 O C Y S 378 - 18 , 055 2 , 764 - 14 , 676 1 , 00 47 , 78 B O A T O M 2341 C B C Y S 378 - 15 , 9 42 4 , 919 - 13 , 456 1 , 00 55 , 40 B C A T O M 2342 S G C Y S 378 - 14 , 2 91 5 , 579 - 12 , 988 1 , 00 65 , 66 B S A T O M 2343 N P H E 379 - 17 , 883 2 , 487 - 12 , 456 1 , 00 47 , 08 B N A T O M 2344 C A P H E 379 - 19 , 2 51 1 , 997 - 12 , 2 91 1 , 00 45 , 71 B C A T O M 2345 C B P H E 379 - 19 , 256 0 , 512 - 11 , 908 1 , 00 45 , 48 B C A T O M 2346 CG P H E 379 - 18 , 985 - 0 , 41 4 - 13 , 056 1 , 00 47 , 99 B C A T O M 2347 C D 1 P H E 379 - 17 , 686 - 0 , 6 45 - 13 , 490 1 , 00 47 , 70 B C A T O M 2348 C D 2 P H E 379 - 20 , 030 - 1 , 0 60 - 13 , 703 1 , 00 48 , 07 B C A T O M 2349 C E 1 P H E 379 - 17 , 435 - 1 , 50 4 - 14 , 549 1 , 00 48 , 26 B C A T O M 2350 C E 2 P H E 379 - 19 , 7 84 - 1 , 92 1 - 14 , 765 1 , 00 48 , 64 B C A T O M 2351 C Z P H E 379 - 18 , 485 - 2 , 1 43 - 15 , 1 87 1 , 00 47 , 52 B C A T O M 2352 C P H E 379 - 19 , 993 2 , 782 - 11 , 2 11 1 , 00 44 , 80 B C A T O M 2353 O P H E 379 - 19 , 3 77 3 , 334 - 10 , 296 1 , 00 43 , 54 B O A T O M 2354 N V A L 380 - 21 , 3 17 2 , 820 - 11 , 316 1 , 00 42 , 05 B N A T O M 2355 C A V A L 380 - 22 , 1 27 3 , 521 - 10 , 3 32 1 , 00 40 , 25 B C A T O M 2356 C B V A L 380 - 22 , 259 5 , 027 - 10 , 6 81 1 , 00 40 , 74 B C A T O M 2357 C G 1 V A L 380 - 23 , 0 84 5 , 213 - 11 , 9 54 1 , 00 41 , 04 B C A T O M 2358 C G 2 V A L 380 - 22 , 875 5 , 770 - 9 , 52 2 1 , 00 40 , 29 B C A T O M 2359 C V A L 380 - 23 , 510 2 , 899 - 10 , 228 1 , 00 40 , 11 B C A T O M 2360 O V A L 380 - 23 , 989 2 , 262 - 11 , 1 64 1 , 00 41 , 19 B O A T O M 2361 N S E R 381 - 24 , 143 3 , 085 - 9 , 0 78 1 , 00 40 , 08 B N A T O M 2362 C A S E R 381 - 25 , 440 2 , 485 - 8 , 7 95 1 , 00 40 , 60 B C A T O M 2363 C B S E R 381 - 25 , 420 1 , 908 - 7 , 37 7 1 , 00 42 , 23 B C A T O M 2364 OG S E R 381 - 26 , 290 0 , 800 - 7 , 2 55 1 , 00 50 , 37 B O A T O M 2365 C S E R 381 - 26 , 535 3 , 555 - 8 , 9 16 1 , 00 38 , 85 B C A T O M 2366 O S E R 381 - 26 , 363 4 , 673 - 8 , 4 36 1 , 00 37 , 49 B O A T O M 2367 N G L N 382 - 27 , 6 52 3 , 218 - 9 , 5 56 1 , 00 38 , 13 B N A T O M 2368 C A G L N 382 - 28 , 749 4 , 177 - 9 , 7 28 1 , 00 38 , 91 B C A T O M 2369 C B G L N 382 - 28 , 698 4 , 803 - 11 , 135 1 , 00 40 , 19 B C A T O M 2370 CG G L N 382 - 27 , 519 5 , 759 - 11 , 3 44 1 , 00 43 , 50 B C A T O M 2371 CD G L N 382 - 27 , 5 21 6 , 441 - 12 , 706 1 , 00 46 , 54 B C A T O M 2372 O E 1 G L N 382 - 26 , 583 7 , 166 - 13 , 0 47 1 , 00 48 , 47 B O A T O M 2373 N E 2 G L N 382 - 28 , 573 6 , 214 - 13 , 4 91 1 , 00 46 , 84 B N A T O M 2374 C G L N 382 - 30 , 110 3 , 525 - 9 , 49 2 1 , 00 37 , 66 B C A T O M 2375 O G L N 382 - 30 , 2 31 2 , 301 - 9 , 54 1 1 , 00 36 , 85 B O A T O M 2376 N S E R 383 - 31 , 129 4 , 345 - 9 , 23 2 1 , 00 36 , 81 B N A T O M 2377 C A S E R 383 - 32 , 485 3 , 844 - 8 , 9 85 1 , 00 35 , 64 B C A T O M 2378 C B S E R 383 - 32 , 823 3 , 934 - 7 , 4 96 1 , 00 33 , 25 B C A T O M 2379 OG S E R 383 - 31 , 868 3 , 238 - 6 , 72 2 1 , 00 36 , 82 B O A T O M 2380 C S E R 383 - 33 , 545 4 , 608 - 9 , 776 1 , 00 34 , 96 B C A T O M 2381 O S E R 383 - 33 , 435 5 , 824 - 9 , 95 2 1 , 00 36 , 04 B O A T O M 2382 N G L Y 384 - 34 , 5 74 3 , 890 - 10 , 2 27 1 , 00 32 , 10 B N A T O M 2383 C A G L Y 384 - 35 , 6 81 4 , 510 - 10 , 940 1 , 00 31 , 63 B C A T O M 2384 C G L Y 384 - 36 , 335 3 , 539 - 11 , 913 1 , 00 31 , 40 B C A T O M 2385 O G L Y 384 - 35 , 765 2 , 487 - 12 , 2 14 1 , 00 30 , 25 B O A T O M 2386 N T H R 385 - 37 , 523 3 , 868 - 12 , 4 14 1 , 00 28 , 45 B N A T O M 2387 C A T H R 385 - 38 , 168 2 , 968 - 13 , 363 1 , 00 30 , 65 B C A T O M 2388 C B T H R 385 - 39 , 6 72 3 , 309 - 13 , 5 67 1 , 00 29 , 80 B C A T O M 2389 O G 1 T H R 385 - 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Figure imgf000126_0001
A T O M 2473 C M E T 398 - 33 , 148 - 12 , 788 - 26 , 2 31 1 , 00 49 , 80 B C A T O M 2474 O M E T 398 - 32 , 789 - 13 , 7 87 - 26 , 8 51 1 , 00 50 , 58 B O A T O M 2475 N M E T 399 - 34 , 425 - 12 , 485 - 26 , 028 1 , 00 47 , 98 B N A T O M 2476 C A M E T 399 - 35 , 4 84 - 13 , 3 27 - 26 , 5 62 1 , 00 47 , 27 B C A T O M 2477 C B M E T 399 - 36 , 840 - 12 , 9 11 - 25 , 990 1 , 00 45 , 22 B C A T O M 2478 CG M E T 399 - 37 , 0 17 - 13 , 255 - 24 , 5 27 1 , 00 45 , 38 B C A T O M 2479 S D M E T 399 - 38 , 5 34 - 12 , 5 77 - 23 , 818 1 , 00 48 , 51 B S A T O M 2480 C E M E T 399 - 39 , 806 - 13 , 4 62 - 24 , 743 1 , 00 46 , 63 B C A T O M 2481 C M E T 399 - 35 , 530 - 13 , 2 62 - 28 , 0 81 1 , 00 47 , 45 B C A T O M 2482 O M E T 399 - 35 , 728 - 14 , 2 77 - 28 , 746 1 , 00 49 , 42 B O A T O M 2483 N L E U 400 - 35 , 3 51 - 12 , 069 - 28 , 6 32 1 , 00 47 , 24 B N A T O M 2484 C A L E U 400 - 35 , 459 - 11 , 880 - 30 , 073 1 , 00 47 , 13 B C A T O M 2485 C B L E U 400 - 35 , 760 - 10 , 413 - 30 , 3 87 1 , 00 44 , 02 B C A T O M 2486 CG L E U 400 - 37 , 1 87 - 10 , 0 11 - 30 , 0 11 1 , 00 44 , 58 B C A T O M 2487 C D 1 L E U 400 - 37 , 3 54 - 8 , 50 1 - 30 , 076 1 , 00 43 , 41 B C A T O M 2488 C D 2 L E U 400 - 38 , 1 64 - 10 , 7 11 - 30 , 9 52 1 , 00 42 , 10 B C A T O M 2489 C L E U 400 - 34 , 183 - 12 , 319 - 30 , 775 1 , 00 48 , 10 B C A T O M 2490 O L E U 400 - 34 , 180 - 12 , 610 - 31 , 9 71 1 , 00 47 , 33 B O A T O M 2491 N S E R 401 - 33 , 0 94 - 12 , 366 - 30 , 023 1 , 00 50 , 32 B N A T O M 2492 C A S E R 401 - 31 , 8 34 - 12 , 838 - 30 , 5 67 1 , 00 53 , 70 B C A T O M 2493 C B S E R 401 - 30 , 6 97 - 12 , 5 27 - 29 , 5 94 1 , 00 54 , 32 B C A T O M 2494 OG S E R 401 - 29 , 4 44 - 12 , 848 - 30 , 170 1 , 00 57 , 99 B O A T O M 2495 C S E R 401 - 31 , 918 - 14 , 3 44 - 30 , 813 1 , 00 54 , 86 B C A T O M 2496 O S E R 401 - 31 , 319 - 14 , 8 64 - 31 , 7 54 1 , 00 54 , 93 B O A T O M 2497 N A L A 402 - 32 , 675 - 15 , 036 - 29 , 968 1 , 00 55 , 61 B N A T O M 2498 C A A L A 402 - 32 , 846 - 16 , 4 77 - 30 , 100 1 , 00 57 , 04 B C A T O M 2499 C B A L A 402 - 33 , 043 - 17 , 113 - 28 , 726 1 , 00 55 , 75 B C A T O M 2500 C A L A 402 - 34 , 0 24 - 16 , 815 - 31 , 006 1 , 00 58 , 15 B C A T O M 2501 O A L A 402 - 34 , 006 - 17 , 836 - 31 , 688 1 , 00 60 , 14 B O A T O M 2502 N G L U 403 - 35 , 045 - 15 , 9 64 - 31 , 0 11 1 , 00 58 , 70 B N A T O M 2503 C A G L U 403 - 36 , 1 94 - 16 , 160 - 31 , 889 1 , 00 59 , 99 B C A T O M 2504 C B G L U 403 - 37 , 413 - 16 , 6 01 - 31 , 0 81 1 , 00 62 , 05 B C A T O M 2505 CG G L U 403 - 37 , 226 - 17 , 9 01 - 30 , 323 1 , 00 66 , 30 B C A T O M 2506 CD G L U 403 - 38 , 523 - 18 , 4 02 - 29 , 719 1 , 00 69 , 10 B C A T O M 2507 O E 1 G L U 403 - 38 , 640 - 18 , 4 12 - 28 , 4 74 1 , 00 70 , 24 B O A T O M 2508 O E 2 G L U 403 - 39 , 429 - 18 , 7 81 - 30 , 4 94 1 , 00 71 , 43 B O A T O M 2509 C G L U 403 - 36 , 539 - 14 , 8 87 - 32 , 6 54 1 , 00 60 , 03 B C A T O M 2510 O G L U 403 - 37 , 4 84 - 14 , 178 - 32 , 3 04 1 , 00 59 , 11 B O A T O M 2511 N P R O 404 - 35 , 783 - 14 , 5 94 - 33 , 723 1 , 00 60 , 25 B N A T O M 2512 CD P R O 404 - 34 , 7 07 - 15 , 459 - 34 , 235 1 , 00 60 , 12 B C A T O M 2513 C A P R O 404 - 35 , 905 - 13 , 356 - 34 , 5 02 1 , 00 60 , 18 B C A T O M 2514 C B P R O 404 - 34 , 8 87 - 13 , 536 - 35 , 629 1 , 00 59 , 91 B C A T O M 2515 CG P R O 404 - 33 , 905 - 14 , 525 - 35 , 090 1 , 00 60 , 66 B C A T O M 2516 C P R O 404 - 37 , 3 11 - 13 , 140 - 35 , 0 44 1 , 00 60 , 30 B C A T O M 2517 O P R O 404 - 37 , 6 87 - 12 , 0 21 - 35 , 3 97 1 , 00 60 , 57 B O A T O M 2518 N G L U 405 - 38 , 085 - 14 , 215 - 35 , 106 1 , 00 60 , 27 B N A T O M 2519 C A G L U 405 - 39 , 386 - 14 , 1 64 - 35 , 7 52 1 , 00 61 , 10 B C A T O M 2520 C B G L U 405 - 39 , 648 - 15 , 476 - 36 , 500 1 , 00 65 , 84 B C A T O M 2521 CG G L U 405 - 40 , 630 - 15 , 348 - 37 , 6 62 1 , 00 73 , 21 B C A T O M 2522 CD G L U 405 - 40 , 025 - 14 , 645 - 38 , 8 74 1 , 00 77 , 69 B C A T O M 2523 O E 1 G L U 405 - 39 , 3 31 - 13 , 618 - 38 , 689 1 , 00 79 , 87 B O A T O M 2524 O E 2 G L U 405 - 40 , 2 44 - 15 , 1 21 - 40 , 0 12 1 , 00 79 , 14 B O A T O M 2525 C G L U 405 - 40 , 5 11 - 13 , 8 92 - 34 , 7 54 1 , 00 58 , 30 B C A T O M 2526 O G L U 405 - 41 , 6 54 - 13 , 658 - 35 , 149 1 , 00 57 , 76 B O A T O M 2527 N L E U 406 - 40 , 1 84 - 13 , 9 22 - 33 , 463 1 , 00 55 , 23 B N A T O M 2528 C A L E U 406 - 41 , 1 52 - 13 , 6 04 - 32 , 4 14 1 , 00 52 , 90 B C A T O M 2529 C B L E U 406 - 40 , 458 - 13 , 5 11 - 31 , 0 57 1 , 00 53 , 28 B C A T O M 2530 CG L E U 406 - 40 , 619 - 14 , 650 - 30 , 053 1 , 00 53 , 34 B C A T O M 2531 C D 1 L E U 406 - 39 , 995 - 14 , 228 - 28 , 738 1 , 00 53 , 19 B C A T O M 2532 C D 2 L E U 406 - 42 , 085 - 14 , 973 - 29 , 858 1 , 00 52 , 98 B C A T O M 2533 C L E U 406 - 41 , 835 - 12 , 275 - 32 , 696 1 , 00 51 , 51 B C A T O M 2534 O L E U 406 - 41 , 1 77 - 11 , 300 - 33 , 058 1 , 00 52 , 21 B O A T O M 2535 N T H R 407 - 43 , 1 52 - 12 , 233 - 32 , 5 21 1 , 00 49 , 89 B N A T O M 2536 C A T H R 407 - 43 , 900 - 10 , 9 87 - 32 , 6 61 1 , 00 48 , 26 B C A T O M 2537 C B T H R 407 - 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Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
A T O M 2698 C G L U 426 - 50 , 286 - 4 , 0 88 - 1 , 90 1 1 , 00 55 , 20 B C A T O M 2699 O G L U 426 - 51 , 016 - 3 , 19 1 - 2 , 32 7 1 , 00 54 , 27 B O A T O M 2700 N A L A 427 - 49 , 9 97 - 4 , 22 7 - 0 , 61 1 1 , 00 53 , 77 B N A T O M 2701 C A A L A 427 - 50 , 4 52 - 3 , 2 48 0 , 375 1 , 00 52 , 69 B C A T O M 2702 C B A L A 427 - 50 , 1 42 - 3 , 74 1 1 , 788 1 , 00 51 , 14 B C A T O M 2703 C A L A 427 - 49 , 7 72 - 1 , 9 00 0 , 125 1 , 00 51 , 48 B C A T O M 2704 O A L A 427 - 50 , 293 - 0 , 8 50 0 , 505 1 , 00 50 , 75 B O A T O M 2705 N T R P 428 - 48 , 610 - 1 , 9 39 - 0 , 52 4 1 , 00 49 , 80 B N A T O M 2706 C A T R P 428 - 47 , 888 - 0 , 72 7 - 0 , 8 96 1 , 00 49 , 29 B C A T O M 2707 C B T R P 428 - 46 , 5 64 - 1 , 1 05 - 1 , 5 66 1 , 00 51 , 42 B C A T O M 2708 CG T R P 428 - 45 , 580 0 , 034 - 1 , 74 2 1 , 00 55 , 20 B C A T O M 2709 C D 2 T R P 428 - 45 , 4 51 0 , 901 - 2 , 8 83 1 , 00 55 , 07 B C A T O M 2710 C E 2 T R P 428 - 44 , 3 47 1 , 749 - 2 , 64 2 1 , 00 55 , 79 B C A T O M 2711 C E 3 T R P 428 - 46 , 1 57 1 , 039 - 4 , 0 85 1 , 00 54 , 96 B C A T O M 2712 C D 1 T R P 428 - 44 , 580 0 , 393 - 0 , 8 79 1 , 00 55 , 62 B C A T O M 2713 N E 1 T R P 428 - 43 , 835 1 , 419 - 1 , 41 4 1 , 00 55 , 96 B N A T O M 2714 C Z 2 T R P 428 - 43 , 9 32 2 , 722 - 3 , 56 1 1 , 00 54 , 75 B C A T O M 2715 C Z 3 T R P 428 - 45 , 7 42 2 , 009 - 5 , 0 00 1 , 00 53 , 56 B C A T O M 2716 C H 2 T R P 428 - 44 , 640 2 , 834 - 4 , 7 30 1 , 00 52 , 93 B C A T O M 2717 C T R P 428 - 48 , 7 24 0 , 152 - 1 , 8 38 1 , 00 48 , 43 B C A T O M 2718 O T R P 428 - 48 , 6 62 1 , 383 - 1 , 76 7 1 , 00 47 , 88 B O A T O M 2719 N P H E 429 - 49 , 5 11 - 0 , 4 78 - 2 , 7 09 1 , 00 44 , 61 B N A T O M 2720 C A P H E 429 - 50 , 3 52 0 , 262 - 3 , 6 45 1 , 00 43 , 45 B C A T O M 2721 C B P H E 429 - 50 , 7 41 - 0 , 62 2 - 4 , 83 2 1 , 00 41 , 72 B C A T O M 2722 CG P H E 429 - 49 , 569 - 1 , 2 59 - 5 , 5 25 1 , 00 43 , 10 B C A T O M 2723 C D 1 P H E 429 - 49 , 5 37 - 2 , 6 30 - 5 , 7 45 1 , 00 42 , 99 B C A T O M 2724 C D 2 P H E 429 - 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A T O M 3073 N C Y S 477 - 58 , 2 47 - 6 , 24 4 - 26 , 863 1 , 00 50 , 36 B N A T O M 3074 C A C Y S 477 - 57 , 048 - 7 , 05 7 - 26 , 983 1 , 00 50 , 00 B C A T O M 3075 C C Y S 477 - 56 , 135 - 6 , 47 4 - 28 , 053 1 , 00 49 , 37 B C A T O M 3076 O C Y S 477 - 56 , 556 - 5 , 6 38 - 28 , 8 52 1 , 00 48 , 36 B O A T O M 3077 C B C Y S 477 - 57 , 416 - 8 , 4 95 - 27 , 358 1 , 00 51 , 30 B C A T O M 3078 S G C Y S 477 - 58 , 3 97 - 9 , 3 98 - 26 , 1 12 1 , 00 54 , 92 B S A T O M 3079 N A L A 478 - 54 , 883 - 6 , 91 7 - 28 , 065 1 , 00 49 , 69 B N A T O M 3080 C A A L A 478 - 53 , 979 - 6 , 59 7 - 29 , 163 1 , 00 52 , 29 B C A T O M 3081 C B A L A 478 - 52 , 579 - 7 , 10 1 - 28 , 8 52 1 , 00 50 , 02 B C A T O M 3082 C A L A 478 - 54 , 5 02 - 7 , 2 48 - 30 , 443 1 , 00 54 , 47 B C A T O M 3083 O A L A 478 - 55 , 233 - 8 , 2 39 - 30 , 3 94 1 , 00 54 , 91 B O A T O M 3084 N P R O 479 - 54 , 1 31 - 6 , 6 95 - 31 , 608 1 , 00 56 , 47 B N A T O M 3085 CD P R O 479 - 53 , 268 - 5 , 5 06 - 31 , 723 1 , 00 56 , 66 B C A T O M 3086 C A P R O 479 - 54 , 6 27 - 7 , 14 2 - 32 , 919 1 , 00 56 , 71 B C A T O M 3087 C B P R O 479 - 53 , 9 14 - 6 , 2 15 - 33 , 905 1 , 00 57 , 17 B C A T O M 3088 CG P R O 479 - 53 , 5 84 - 4 , 99 4 - 33 , 0 97 1 , 00 57 , 72 B C A T O M 3089 C P R O 479 - 54 , 370 - 8 , 62 1 - 33 , 235 1 , 00 56 , 70 B C A T O M 3090 O P R O 479 - 55 , 2 07 - 9 , 2 83 - 33 , 849 1 , 00 56 , 36 B O A T O M 3091 N A S P 480 - 53 , 2 17 - 9 , 13 7 - 32 , 8 22 1 , 00 56 , 51 B N A T O M 3092 C A A S P 480 - 52 , 8 84 - 10 , 536 - 33 , 0 77 1 , 00 56 , 90 B C A T O M 3093 C B A S P 480 - 51 , 368 - 10 , 7 37 - 33 , 009 1 , 00 60 , 77 B C A T O M 3094 CG A S P 480 - 50 , 655 - 10 , 216 - 34 , 2 44 1 , 00 65 , 51 B C A T O M 3095 O D 1 A S P 480 - 51 , 3 24 - 9 , 5 80 - 35 , 090 1 , 00 67 , 40 B O A T O M 3096 O D 2 A S P 480 - 49 , 430 - 10 , 445 - 34 , 3 72 1 , 00 67 , 85 B O A T O M 3097 C A S P 480 - 53 , 566 - 11 , 5 11 - 32 , 113 1 , 00 55 , 43 B C A T O M 3098 O A S P 480 - 53 , 440 - 12 , 7 27 - 32 , 2 62 1 , 00 55 , 84 B O A T O M 3099 N G L U 481 - 54 , 2 81 - 10 , 9 77 - 31 , 125 1 , 00 52 , 35 B N A T O M 3100 C A G L U 481 - 54 , 880 - 11 , 795 - 30 , 0 74 1 , 00 50 , 24 B C A T O M 3101 C B G L U 481 - 54 , 680 - 11 , 1 34 - 28 , 7 04 1 , 00 47 , 61 B C A T O M 3102 CG G L U 481 - 53 , 2 31 - 11 , 099 - 28 , 2 21 1 , 00 46 , 45 B C A T O M 3103 CD G L U 481 - 53 , 058 - 10 , 3 02 - 26 , 9 34 1 , 00 44 , 57 B C A T O M 3104 O E 1 G L U 481 - 52 , 173 - 10 , 6 51 - 26 , 123 1 , 00 42 , 50 B O A T O M 3105 O E 2 G L U 481 - 53 , 8 11 - 9 , 3 26 - 26 , 7 37 1 , 00 43 , 51 B O A T O M 3106 C G L U 481 - 56 , 370 - 12 , 0 31 - 30 , 306 1 , 00 49 , 74 B C A T O M 3107 O G L U 481 - 57 , 0 41 - 11 , 239 - 30 , 9 67 1 , 00 49 , 49 B O A T O M 3108 N G L U 482 - 56 , 879 - 13 , 130 - 29 , 759 1 , 00 48 , 52 B N A T O M 3109 C A G L U 482 - 58 , 315 - 13 , 385 - 29 , 740 1 , 00 46 , 82 B C A T O M 3110 C B G L U 482 - 58 , 5 94 - 14 , 859 - 30 , 040 1 , 00 46 , 77 B C A T O M 3111 CG G L U 482 - 57 , 890 - 15 , 3 87 - 31 , 2 71 1 , 00 49 , 47 B C A T O M 3112 CD G L U 482 - 58 , 568 - 14 , 9 57 - 32 , 5 54 1 , 00 51 , 58 B C A T O M 3113 O E 1 G L U 482 - 59 , 695 - 14 , 418 - 32 , 4 72 1 , 00 50 , 06 B O A T O M 3114 O E 2 G L U 482 - 57 , 975 - 15 , 1 62 - 33 , 638 1 , 00 54 , 21 B O A T O M 3115 C G L U 482 - 58 , 8 51 - 13 , 050 - 28 , 356 1 , 00 45 , 01 B C A T O M 3116 O G L U 482 - 58 , 2 11 - 13 , 3 51 - 27 , 3 52 1 , 00 44 , 86 B O A T O M 3117 N L E U 483 - 60 , 0 24 - 12 , 433 - 28 , 3 01 1 , 00 44 , 07 B N A T O M 3118 C A L E U 483 - 60 , 709 - 12 , 256 - 27 , 030 1 , 00 45 , 33 B C A T O M 3119 C B L E U 483 - 61 , 583 - 11 , 003 - 27 , 075 1 , 00 46 , 54 B C A T O M 3120 CG L E U 483 - 62 , 243 - 10 , 640 - 25 , 7 42 1 , 00 49 , 38 B C A T O M 3121 C D 1 L E U 483 - 62 , 160 - 9 , 1 40 - 25 , 513 1 , 00 52 , 67 B C A T O M 3122 C D 2 L E U 483 - 63 , 6 84 - 11 , 100 - 25 , 745 1 , 00 51 , 11 B C A T O M 3123 C L E U 483 - 61 , 570 - 13 , 4 84 - 26 , 7 31 1 , 00 44 , 81 B C A T O M 3124 O L E U 483 - 62 , 583 - 13 , 710 - 27 , 390 1 , 00 44 , 85 B O A T O M 3125 N L E U 484 - 61 , 165 - 14 , 2 77 - 25 , 7 41 1 , 00 44 , 25 B N A T O M 3126 C A L E U 484 - 61 , 836 - 15 , 545 - 25 , 459 1 , 00 43 , 90 B C A T O M 3127 C B L E U 484 - 60 , 820 - 16 , 618 - 25 , 0 64 1 , 00 41 , 25 B C A T O M 3128 CG L E U 484 - 59 , 820 - 17 , 008 - 26 , 1 51 1 , 00 40 , 18 B C A T O M 3129 C D 1 L E U 484 - 59 , 149 - 18 , 3 24 - 25 , 7 97 1 , 00 38 , 70 B C A T O M 3130 C D 2 L E U 484 - 60 , 5 44 - 17 , 1 31 - 27 , 465 1 , 00 40 , 84 B C A T O M 3131 C L E U 484 - 62 , 908 - 15 , 4 44 - 24 , 380 1 , 00 44 , 90 B C A T O M 3132 O L E U 484 - 63 , 7 54 - 16 , 326 - 24 , 2 62 1 , 00 46 , 30 B O A T O M 3133 N S E R 485 - 62 , 873 - 14 , 380 - 23 , 5 87 1 , 00 46 , 22 B N A T O M 3134 C A S E R 485 - 63 , 958 - 14 , 123 - 22 , 6 47 1 , 00 46 , 47 B C A T O M 3135 C B S E R 485 - 63 , 866 - 15 , 065 - 21 , 450 1 , 00 46 , 34 B C A T O M 3136 OG S E R 485 - 62 , 8 27 - 14 , 6 67 - 20 , 580 1 , 00 45 , 49 B O A T O M 3137 C S E R 485 - 63 , 9 72 - 12 , 6 84 - 22 , 1 52 1 , 00 46 , 84 B C A T O M 3138 O S E R 485 - 63 , 1 01 - 11 , 886 - 22 , 486 1 , 00 47 , 34 B O A T O M 3139 N C Y S 486 - 64 , 968 - 12 , 373 - 21 , 333 1 , 00 48 , 22 B N A T O M 3140 C A C Y S 486 - 65 , 299 - 10 , 9 97 - 21 , 000 1 , 00 49 , 92 B C A T O M 3141 C C Y S 486 - 66 , 118 - 10 , 9 92 - 19 , 719 1 , 00 49 , 99 B C A T O M 3142 O C Y S 486 - 67 , 213 - 11 , 5 57 - 19 , 675 1 , 00 50 , 31 B O A T O M 3143 C B C Y S 486 - 66 , 103 - 10 , 386 - 22 , 1 51 1 , 00 52 , 24 B C A T O M 3144 S G C Y S 486 - 66 , 813 - 8 , 7 26 - 21 , 890 1 , 00 59 , 49 B S A T O M 3145 N S E R 487 - 65 , 5 81 - 10 , 3 72 - 18 , 6 72 1 , 00 49 , 69 B N A T O M 3146 C A S E R 487 - 66 , 3 31 - 10 , 198 - 17 , 4 31 1 , 00 49 , 46 B C A T O M 3147 C B S E R 487 - 65 , 750 - 11 , 083 - 16 , 328 1 , 00 48 , 38 B C A T O M 3148 OG S E R 487 - 64 , 4 02 - 10 , 7 54 - 16 , 063 1 , 00 49 , 39 B O A T O M 3149 C S E R 487 - 66 , 328 - 8 , 7 36 - 16 , 989 1 , 00 49 , 59 B C A T O M 3150 O S E R 487 - 65 , 8 52 - 7 , 8 63 - 17 , 713 1 , 00 49 , 27 B O A T O M 3151 N S E R 488 - 66 , 8 72 - 8 , 4 70 - 15 , 8 07 1 , 00 49 , 56 B N A T O M 3152 C A S E R 488 - 66 , 998 - 7 , 1 00 - 15 , 333 1 , 00 51 , 42 B C A T O M 3153 C B S E R 488 - 68 , 295 - 6 , 4 85 - 15 , 853 1 , 00 50 , 06 B C A T O M 3154 OG S E R 488 - 69 , 420 - 7 , 1 86 - 15 , 358 1 , 00 50 , 85 B O A T O M 3155 C S E R 488 - 66 , 963 - 7 , 0 35 - 13 , 8 14 1 , 00 53 , 00 B C A T O M 3156 O S E R 488 - 67 , 233 - 8 , 02 2 - 13 , 135 1 , 00 54 , 35 B O A T O M 3157 N P H E 489 - 66 , 6 14 - 5 , 8 69 - 13 , 2 84 1 , 00 55 , 50 B N A T O M 3158 C A P H E 489 - 66 , 478 - 5 , 7 00 - 11 , 8 42 1 , 00 58 , 01 B C A T O M 3159 C B P H E 489 - 65 , 049 - 6 , 03 7 - 11 , 405 1 , 00 56 , 05 B C A T O M 3160 CG P H E 489 - 64 , 765 - 5 , 7 33 - 9 , 9 59 1 , 00 56 , 36 B C A T O M 3161 C D 1 P H E 489 - 65 , 4 12 - 6 , 4 26 - 8 , 9 49 1 , 00 56 , 87 B C A T O M 3162 C D 2 P H E 489 - 63 , 8 42 - 4 , 7 59 - 9 , 61 1 1 , 00 55 , 96 B C A T O M 3163 C E 1 P H E 489 - 65 , 145 - 6 , 1 56 - 7 , 6 15 1 , 00 56 , 29 B C A T O M 3164 C E 2 P H E 489 - 63 , 570 - 4 , 4 83 - 8 , 28 1 1 , 00 55 , 63 B C A T O M 3165 C Z P H E 489 - 64 , 223 - 5 , 1 83 - 7 , 28 1 1 , 00 55 , 87 B C A T O M 3166 C P H E 489 - 66 , 829 - 4 , 2 80 - 11 , 405 1 , 00 60 , 88 B C A T O M 3167 O P H E 489 - 66 , 4 17 - 3 , 2 98 - 12 , 028 1 , 00 60 , 67 B O A T O M 3168 N S E R 490 - 67 , 6 04 - 4 , 1 88 - 10 , 330 1 , 00 64 , 50 B N A T O M 3169 C A S E R 490 - 67 , 9 31 - 2 , 9 13 - 9 , 70 4 1 , 00 68 , 24 B C A T O M 3170 C B S E R 490 - 69 , 370 - 2 , 5 13 - 10 , 038 1 , 00 68 , 91 B C A T O M 3171 OG S E R 490 - 69 , 7 21 - 1 , 2 89 - 9 , 4 18 1 , 00 72 , 44 B O A T O M 3172 C S E R 490 - 67 , 779 - 3 , 09 4 - 8 , 2 00 1 , 00 70 , 33 B C A T O M 3173 O S E R 490 - 68 , 275 - 4 , 0 68 - 7 , 6 36 1 , 00 70 , 86 B O A T O M 3174 N A R G 491 - 67 , 085 - 2 , 16 7 - 7 , 5 49 1 , 00 72 , 98 B N A T O M 3175 C A A R G 491 - 66 , 8 42 - 2 , 3 00 - 6 , 1 18 1 , 00 75 , 53 B C A T O M 3176 C B A R G 491 - 65 , 779 - 1 , 2 95 - 5 , 6 66 1 , 00 77 , 17 B C A T O M 3177 CG A R G 491 - 64 , 4 22 - 1 , 5 36 - 6 , 3 08 1 , 00 80 , 24 B C A T O M 3178 CD A R G 491 - 63 , 325 - 0 , 6 85 - 5 , 68 7 1 , 00 82 , 34 B C A T O M 3179 N E A R G 491 - 62 , 0 27 - 0 , 96 2 - 6 , 2 99 1 , 00 83 , 86 B N A T O M 3180 C Z A R G 491 - 61 , 603 - 0 , 41 2 - 7 , 43 4 1 , 00 84 , 91 B C A T O M 3181 N H 1 A R G 491 - 60 , 408 - 0 , 7 25 - 7 , 91 7 1 , 00 84 , 85 B N A T O M 3182 N H 2 A R G 491 - 62 , 373 0 , 453 - 8 , 0 86 1 , 00 84 , 91 B N A T O M 3183 C A R G 491 - 68 , 133 - 2 , 0 99 - 5 , 33 4 1 , 00 76 , 00 B C A T O M 3184 O A R G 491 - 68 , 3 02 - 2 , 6 49 - 4 , 2 48 1 , 00 75 , 57 B O A T O M 3185 N S E R 492 - 69 , 0 47 - 1 , 31 7 - 5 , 90 1 1 , 00 77 , 48 B N A T O M 3186 C A S E R 492 - 70 , 3 54 - 1 , 0 96 - 5 , 2 90 1 , 00 79 , 37 B C A T O M 3187 C B S E R 492 - 71 , 028 0 , 129 - 5 , 91 1 1 , 00 79 , 14 B C A T O M 3188 OG S E R 492 - 71 , 3 17 - 0 , 0 90 - 7 , 28 2 1 , 00 79 , 09 B O A T O M 3189 C S E R 492 - 71 , 240 - 2 , 32 1 - 5 , 49 4 1 , 00 80 , 75 B C A T O M 3190 O S E R 492 - 72 , 065 - 2 , 65 2 - 4 , 64 2 1 , 00 81 , 44 B O A T O M 3191 N G L Y 493 - 71 , 0 62 - 2 , 9 88 - 6 , 63 1 1 , 00 81 , 13 B N A T O M 3192 C A G L Y 493 - 71 , 8 64 - 4 , 15 7 - 6 , 9 39 1 , 00 80 , 72 B C A T O M 3193 C G L Y 493 - 73 , 023 - 3 , 8 25 - 7 , 8 58 1 , 00 80 , 78 B C A T O M 3194 O G L Y 493 - 73 , 689 - 4 , 7 19 - 8 , 3 78 1 , 00 80 , 89 B O A T O M 3195 N L Y S 494 - 73 , 263 - 2 , 5 33 - 8 , 0 60 1 , 00 80 , 45 B N A T O M 3196 C A L Y S 494 - 74 , 3 52 - 2 , 08 2 - 8 , 91 7 1 , 00 79 , 64 B C A T O M 3197 C B L Y S 494 - 74 , 8 21 - 0 , 6 90 - 8 , 48 4 1 , 00 81 , 16 B C A T O M 3198 CG L Y S 494 - 75 , 389 - 0 , 6 33 - 7 , 07 1 1 , 00 83 , 07 B C A T O M 3199 CD L Y S 494 - 75 , 838 0 , 779 - 6 , 71 2 1 , 00 84 , 54 B C A T O M 3200 C E L Y S 494 - 76 , 7 44 0 , 789 - 5 , 4 83 1 , 00 85 , 65 B C A T O M 3201 N Z L Y S 494 - 76 , 058 0 , 292 - 4 , 2 55 1 , 00 85 , 21 B N A T O M 3202 C L Y S 494 - 73 , 900 - 2 , 0 40 - 10 , 369 1 , 00 78 , 44 B C A T O M 3203 O L Y S 494 - 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72 , 2 97 - 6 , 1 29 - 24 , 460 1 , 00 79 , 98 B C A T O M 3243 CD A R G 499 - 73 , 4 61 - 5 , 59 1 - 25 , 2 77 1 , 00 83 , 74 B C A T O M 3244 N E A R G 499 - 73 , 573 - 6 , 2 88 - 26 , 5 57 1 , 00 88 , 28 B N A T O M 3245 C Z A R G 499 - 74 , 5 71 - 6 , 1 20 - 27 , 420 1 , 00 90 , 00 B C A T O M 3246 N H 1 A R G 499 - 74 , 5 82 - 6 , 80 2 - 28 , 559 1 , 00 90 , 05 B N A T O M 3247 N H 2 A R G 499 - 75 , 558 - 5 , 2 75 - 27 , 1 42 1 , 00 90 , 84 B N A T O M 3248 C A R G 499 - 70 , 065 - 8 , 1 86 - 24 , 329 1 , 00 72 , 18 B C A T O M 3249 O A R G 499 - 69 , 243 - 7 , 28 4 - 24 , 200 1 , 00 71 , 77 B O A T O M 3250 N M E T 500 - 69 , 939 - 9 , 15 1 - 25 , 2 32 1 , 00 73 , 12 B N A T O M 3251 C A M E T 500 - 68 , 895 - 9 , 1 09 - 26 , 245 1 , 00 74 , 86 B C A T O M 3252 C B M E T 500 - 68 , 290 - 10 , 498 - 26 , 439 1 , 00 75 , 04 B C A T O M 3253 CG M E T 500 - 67 , 5 41 - 11 , 0 22 - 25 , 2 31 1 , 00 75 , 98 B C A T O M 3254 S D M E T 500 - 67 , 019 - 12 , 735 - 25 , 4 37 1 , 00 77 , 64 B S A T O M 3255 C E M E T 500 - 68 , 4 72 - 13 , 608 - 24 , 783 1 , 00 75 , 19 B C A T O M 3256 C M E T 500 - 69 , 4 71 - 8 , 61 1 - 27 , 565 1 , 00 75 , 89 B C A T O M 3257 O M E T 500 - 70 , 349 - 9 , 24 4 - 28 , 1 47 1 , 00 75 , 73 B O A T O M 3258 N G L U 501 - 68 , 9 71 - 7 , 47 1 - 28 , 029 1 , 00 77 , 75 B N A T O M 3259 C A G L U 501 - 69 , 475 - 6 , 8 38 - 29 , 2 42 1 , 00 79 , 49 B C A T O M 3260 C B G L U 501 - 69 , 823 - 5 , 37 2 - 28 , 975 1 , 00 80 , 04 B C A T O M 3261 CG G L U 501 - 70 , 879 - 5 , 15 1 - 27 , 908 1 , 00 82 , 37 B C A T O M 3262 CD G L U 501 - 71 , 193 - 3 , 67 7 - 27 , 7 02 1 , 00 83 , 60 B C A T O M 3263 O E 1 G L U 501 - 70 , 530 - 2 , 83 2 - 28 , 343 1 , 00 83 , 92 B O A T O M 3264 O E 2 G L U 501 - 72 , 1 02 - 3 , 36 7 - 26 , 9 01 1 , 00 84 , 18 B O A T O M 3265 C G L U 501 - 68 , 4 32 - 6 , 89 7 - 30 , 343 1 , 00 80 , 62 B C A T O M 3266 O G L U 501 - 67 , 253 - 7 , 12 2 - 30 , 080 1 , 00 81 , 37 B O A T O M 3267 N A L A 502 - 68 , 8 71 - 6 , 6 85 - 31 , 5 77 1 , 00 81 , 89 B N A T O M 3268 C A A L A 502 - 67 , 950 - 6 , 4 83 - 32 , 6 84 1 , 00 83 , 20 B C A T O M 3269 C B A L A 502 - 68 , 4 97 - 7 , 13 7 - 33 , 9 42 1 , 00 83 , 17 B C A T O M 3270 C A L A 502 - 67 , 739 - 4 , 98 7 - 32 , 918 1 , 00 84 , 38 B C A T O M 3271 O A L A 502 - 68 , 689 - 4 , 20 2 - 32 , 889 1 , 00 84 , 50 B O A T O M 3272 N G L N 503 - 66 , 485 - 4 , 60 1 - 33 , 133 1 , 00 85 , 34 B N A T O M 3273 C A G L N 503 - 66 , 143 - 3 , 23 7 - 33 , 5 21 1 , 00 85 , 73 B C A T O M 3274 C B G L N 503 - 65 , 8 07 - 2 , 39 4 - 32 , 2 91 1 , 00 85 , 79 B C A T O M 3275 CG G L N 503 - 66 , 989 - 2 , 12 7 - 31 , 379 1 , 00 87 , 34 B C A T O M 3276 CD G L N 503 - 66 , 7 07 - 1 , 0 20 - 30 , 3 81 1 , 00 88 , 20 B C A T O M 3277 O E 1 G L N 503 - 65 , 5 87 - 0 , 5 08 - 30 , 3 04 1 , 00 88 , 07 B O A T O M 3278 N E 2 G L N 503 - 67 , 723 - 0 , 64 4 - 29 , 610 1 , 00 88 , 12 B N A T O M 3279 C G L N 503 - 64 , 9 41 - 3 , 2 68 - 34 , 456 1 , 00 86 , 14 B C A T O M 3280 O G L N 503 - 63 , 865 - 3 , 7 33 - 34 , 0 81 1 , 00 86 , 49 B O A T O M 3281 N G L Y 504 - 65 , 1 27 - 2 , 7 75 - 35 , 675 1 , 00 85 , 95 B N A T O M 3282 C A G L Y 504 - 64 , 066 - 2 , 8 58 - 36 , 659 1 , 00 84 , 92 B C A T O M 3283 C G L Y 504 - 63 , 668 - 4 , 2 98 - 36 , 918 1 , 00 84 , 27 B C A T O M 3284 O G L Y 504 - 62 , 4 87 - 4 , 60 1 - 37 , 096 1 , 00 84 , 30 B O A T O M 3285 N G L Y 505 - 64 , 6 52 - 5 , 19 2 - 36 , 929 1 , 00 83 , 46 B N A T O M 3286 C A G L Y 505 - 64 , 376 - 6 , 58 7 - 37 , 2 21 1 , 00 82 , 44 B C A T O M 3287 C G L Y 505 - 63 , 505 - 7 , 25 4 - 36 , 1 72 1 , 00 81 , 46 B C A T O M 3288 O G L Y 505 - 62 , 900 - 8 , 2 96 - 36 , 426 1 , 00 81 , 89 B O A T O M 3289 N L Y S 506 - 63 , 4 34 - 6 , 6 45 - 34 , 9 92 1 , 00 79 , 89 B N A T O M 3290 C A L Y S 506 - 62 , 6 94 - 7 , 21 4 - 33 , 870 1 , 00 77 , 91 B C A T O M 3291 C B L Y S 506 - 61 , 499 - 6 , 3 20 - 33 , 519 1 , 00 79 , 66 B C A T O M 3292 CG L Y S 506 - 60 , 246 - 7 , 0 75 - 33 , 110 1 , 00 81 , 29 B C A T O M 3293 CD L Y S 506 - 59 , 493 - 7 , 58 4 - 34 , 3 32 1 , 00 83 , 87 B C A T O M 3294 C E L Y S 506 - 58 , 2 21 - 8 , 32 7 - 33 , 940 1 , 00 85 , 75 B C A T O M 3295 N Z L Y S 506 - 57 , 438 - 8 , 75 4 - 35 , 136 1 , 00 86 , 14 B N A T O M 3296 C L Y S 506 - 63 , 6 31 - 7 , 31 4 - 32 , 669 1 , 00 75 , 15 B C A T O M 3297 O L Y S 506 - 64 , 476 - 6 , 44 2 - 32 , 465 1 , 00 74 , 81 B O
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
A T O M 3523 C B T H R 538 - 76 , 3 97 - 13 , 005 - 28 , 3 11 1 , 00 77 , 11 B C A T O M 3524 O G 1 T H R 538 - 75 , 0 77 - 12 , 4 47 - 28 , 2 74 1 , 00 76 , 83 B O A T O M 3525 C G 2 T H R 538 - 77 , 238 - 12 , 389 - 27 , 203 1 , 00 76 , 60 B C A T O M 3526 C T H R 538 - 77 , 740 - 15 , 086 - 28 , 1 51 1 , 00 79 , 06 B C A T O M 3527 O T H R 538 - 78 , 2 84 - 15 , 4 11 - 29 , 2 07 1 , 00 78 , 65 B O A T O M 3528 N A L A 539 - 78 , 335 - 15 , 186 - 26 , 968 1 , 00 80 , 99 B N A T O M 3529 C A A L A 539 - 79 , 7 52 - 15 , 495 - 26 , 845 1 , 00 83 , 77 B C A T O M 3530 C B A L A 539 - 79 , 933 - 16 , 889 - 26 , 265 1 , 00 83 , 09 B C A T O M 3531 C A L A 539 - 80 , 416 - 14 , 4 61 - 25 , 9 44 1 , 00 86 , 16 B C A T O M 3532 O A L A 539 - 79 , 9 32 - 14 , 1 77 - 24 , 850 1 , 00 86 , 73 B O A T O M 3533 N P R O 540 - 81 , 5 37 - 13 , 880 - 26 , 396 1 , 00 88 , 31 B N A T O M 3534 CD P R O 540 - 82 , 1 64 - 14 , 1 22 - 27 , 7 07 1 , 00 88 , 43 B C A T O M 3535 C A P R O 540 - 82 , 293 - 12 , 9 12 - 25 , 5 92 1 , 00 90 , 15 B C A T O M 3536 C B P R O 540 - 83 , 360 - 12 , 399 - 26 , 556 1 , 00 89 , 67 B C A T O M 3537 CG P R O 540 - 83 , 5 17 - 13 , 493 - 27 , 559 1 , 00 89 , 11 B C A T O M 3538 C P R O 540 - 82 , 898 - 13 , 553 - 24 , 3 44 1 , 00 92 , 40 B C A T O M 3539 O P R O 540 - 82 , 9 34 - 14 , 776 - 24 , 219 1 , 00 91 , 96 B O A T O M 3540 N P R O 541 - 83 , 380 - 12 , 729 - 23 , 400 1 , 00 94 , 77 B N A T O M 3541 CD P R O 541 - 83 , 368 - 11 , 2 57 - 23 , 433 1 , 00 94 , 86 B C A T O M 3542 C A P R O 541 - 83 , 9 32 - 13 , 243 - 22 , 1 41 1 , 00 97 , 44 B C A T O M 3543 C B P R O 541 - 84 , 3 61 - 11 , 980 - 21 , 393 1 , 00 96 , 46 B C A T O M 3544 CG P R O 541 - 83 , 528 - 10 , 8 92 - 21 , 986 1 , 00 95 , 58 B C A T O M 3545 C P R O 541 - 85 , 103 - 14 , 200 - 22 , 3 62 1 , 00100 , 50 B C A T O M 3546 O P R O 541 - 85 , 968 - 13 , 950 - 23 , 2 01 1 , 00100 , 57 B O A T O M 3547 N A L A 542 - 85 , 120 - 15 , 293 - 21 , 6 04 1 , 00104 , 26 B N A T O M 3548 C A A L A 542 - 86 , 190 - 16 , 280 - 21 , 700 1 , 00107 , 63 B C A T O M 3549 C B A L A 542 - 85 , 685 - 17 , 646 - 21 , 250 1 , 00107 , 30 B C A T O M 3550 C A L A 542 - 87 , 3 77 - 15 , 855 - 20 , 843 1 , 00110 , 11 B C A T O M 3551 O A L A 542 - 88 , 513 - 15 , 808 - 21 , 316 1 , 00110 , 36 B O A T O M 3552 N G L U 543 - 87 , 100 - 15 , 550 - 19 , 578 1 , 00113 , 18 B N A T O M 3553 C A G L U 543 - 88 , 1 02 - 15 , 008 - 18 , 666 1 , 00116 , 02 B C A T O M 3554 C B G L U 543 - 88 , 709 - 13 , 7 31 - 19 , 2 54 1 , 00116 , 65 B C A T O M 3555 CG G L U 543 - 89 , 515 - 12 , 9 11 - 18 , 263 1 , 00118 , 13 B C A T O M 3556 CD G L U 543 - 89 , 438 - 11 , 425 - 18 , 5 47 1 , 00118 , 89 B C A T O M 3557 O E 1 G L U 543 - 90 , 443 - 10 , 718 - 18 , 316 1 , 00119 , 23 B O A T O M 3558 O E 2 G L U 543 - 88 , 369 - 10 , 9 61 - 19 , 0 02 1 , 00118 , 98 B O A T O M 3559 C G L U 543 - 89 , 2 02 - 16 , 025 - 18 , 376 1 , 00117 , 48 B C A T O M 3560 O G L U 543 - 89 , 605 - 16 , 788 - 19 , 258 1 , 00117 , 72 B O A T O M 3561 N A L A 544 - 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A T O M 4048 C G 1 V A L 622 - 65 , 9 87 - 19 , 5 74 - 4 , 77 2 1 , 00 70 , 29 B C A T O M 4049 C G 2 V A L 622 - 67 , 099 - 17 , 800 - 3 , 4 13 1 , 00 70 , 77 B C A T O M 4050 C V A L 622 - 63 , 773 - 17 , 6 61 - 5 , 3 23 1 , 00 68 , 02 B C A T O M 4051 O V A L 622 - 63 , 8 44 - 16 , 883 - 6 , 2 73 1 , 00 67 , 71 B O A T O M 4052 N T H R 623 - 62 , 889 - 18 , 6 52 - 5 , 27 2 1 , 00 65 , 11 B N A T O M 4053 C A T H R 623 - 61 , 955 - 18 , 8 71 - 6 , 37 1 1 , 00 62 , 26 B C A T O M 4054 C B T H R 623 - 60 , 535 - 18 , 4 21 - 6 , 0 05 1 , 00 62 , 27 B C A T O M 4055 O G 1 T H R 623 - 60 , 016 - 19 , 2 74 - 4 , 9 79 1 , 00 62 , 80 B O A T O M 4056 C G 2 T H R 623 - 60 , 539 - 16 , 9 82 - 5 , 5 15 1 , 00 61 , 70 B C A T O M 4057 C T H R 623 - 61 , 868 - 20 , 329 - 6 , 8 08 1 , 00 61 , 06 B C A T O M 4058 O T H R 623 - 62 , 1 54 - 21 , 243 - 6 , 03 7 1 , 00 60 , 46 B O A T O M 4059 N V A L 624 - 61 , 463 - 20 , 528 - 8 , 0 59 1 , 00 58 , 95 B N A T O M 4060 C A V A L 624 - 61 , 115 - 21 , 845 - 8 , 5 70 1 , 00 56 , 86 B C A T O M 4061 C B V A L 624 - 62 , 3 57 - 22 , 553 - 9 , 1 83 1 , 00 56 , 41 B C A T O M 4062 C G 1 V A L 624 - 62 , 9 27 - 21 , 7 27 - 10 , 326 1 , 00 56 , 31 B C A T O M 4063 C G 2 V A L 624 - 61 , 979 - 23 , 939 - 9 , 67 2 1 , 00 55 , 46 B C A T O M 4064 C V A L 624 - 60 , 026 - 21 , 6 84 - 9 , 63 4 1 , 00 55 , 91 B C A T O M 4065 O V A L 624 - 60 , 0 34 - 20 , 723 - 10 , 399 1 , 00 54 , 97 B O A T O M 4066 N A L A 625 - 59 , 085 - 22 , 620 - 9 , 67 4 1 , 00 55 , 07 B N A T O M 4067 C A A L A 625 - 57 , 945 - 22 , 5 04 - 10 , 573 1 , 00 56 , 43 B C A T O M 4068 C B A L A 625 - 56 , 656 - 22 , 419 - 9 , 7 66 1 , 00 55 , 50 B C A T O M 4069 C A L A 625 - 57 , 869 - 23 , 673 - 11 , 548 1 , 00 57 , 84 B C A T O M 4070 O A L A 625 - 58 , 319 - 24 , 776 - 11 , 2 41 1 , 00 58 , 31 B O A T O M 4071 N C Y S 626 - 57 , 2 94 - 23 , 4 24 - 12 , 7 22 1 , 00 57 , 81 B N A T O M 4072 C A C Y S 626 - 57 , 0 54 - 24 , 479 - 13 , 6 92 1 , 00 59 , 13 B C A T O M 4073 C C Y S 626 - 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Figure imgf000149_0001
A T O M 4198 N V A L 644 - 73 , 0 12 - 10 , 4 81 - 5 , 7 79 1 , 00 86 , 97 B N A T O M 4199 C A V A L 644 - 71 , 728 - 10 , 628 - 6 , 4 50 1 , 00 81 , 49 B C A T O M 4200 C B V A L 644 - 71 , 815 - 11 , 675 - 7 , 5 83 1 , 00 81 , 51 B C A T O M 4201 C G 1 V A L 644 - 70 , 5 22 - 11 , 693 - 8 , 3 83 1 , 00 80 , 44 B C A T O M 4202 C G 2 V A L 644 - 72 , 090 - 13 , 049 - 6 , 9 93 1 , 00 81 , 28 B C A T O M 4203 C V A L 644 - 71 , 298 - 9 , 2 89 - 7 , 04 2 1 , 00 77 , 33 B C A T O M 4204 O V A L 644 - 72 , 070 - 8 , 6 29 - 7 , 7 39 1 , 00 75 , 98 B O A T O M 4205 N L E U 645 - 70 , 0 61 - 8 , 8 95 - 6 , 7 56 1 , 00 72 , 69 B N A T O M 4206 C A L E U 645 - 69 , 520 - 7 , 63 2 - 7 , 24 2 1 , 00 68 , 29 B C A T O M 4207 C B L E U 645 - 68 , 409 - 7 , 1 48 - 6 , 30 7 1 , 00 68 , 02 B C A T O M 4208 CG L E U 645 - 68 , 789 - 7 , 0 55 - 4 , 82 7 1 , 00 67 , 91 B C A T O M 4209 C D 1 L E U 645 - 67 , 603 - 6 , 55 4 - 4 , 0 15 1 , 00 67 , 93 B C A T O M 4210 C D 2 L E U 645 - 69 , 979 - 6 , 1 25 - 4 , 6 68 1 , 00 67 , 53 B C A T O M 4211 C L E U 645 - 68 , 9 71 - 7 , 80 1 - 8 , 65 7 1 , 00 65 , 15 B C A T O M 4212 O L E U 645 - 68 , 985 - 6 , 86 4 - 9 , 45 7 1 , 00 64 , 28 B O A T O M 4213 N G L Y 646 - 68 , 493 - 9 , 0 06 - 8 , 95 7 1 , 00 61 , 10 B N A T O M 4214 C A G L Y 646 - 67 , 9 71 - 9 , 2 89 - 10 , 280 1 , 00 56 , 54 B C A T O M 4215 C G L Y 646 - 66 , 980 - 10 , 4 34 - 10 , 276 1 , 00 53 , 72 B C A T O M 4216 O G L Y 646 - 66 , 789 - 11 , 1 01 - 9 , 2 59 1 , 00 53 , 37 B O A T O M 4217 N A L A 647 - 66 , 3 42 - 10 , 665 - 11 , 4 17 1 , 00 50 , 95 B N A T O M 4218 C A A L A 647 - 65 , 4 07 - 11 , 776 - 11 , 555 1 , 00 47 , 43 B C A T O M 4219 C B A L A 647 - 66 , 143 - 13 , 0 11 - 12 , 073 1 , 00 46 , 90 B C A T O M 4220 C A L A 647 - 64 , 276 - 11 , 4 04 - 12 , 510 1 , 00 45 , 07 B C A T O M 4221 O A L A 647 - 64 , 4 84 - 10 , 6 64 - 13 , 4 71 1 , 00 45 , 31 B O A T O M 4222 N T Y R 648 - 63 , 0 81 - 11 , 918 - 12 , 243 1 , 00 41 , 18 B N A T O M 4223 C A T Y R 648 - 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61 , 5 02 - 15 , 609 - 10 , 0 74 1 , 00 47 , 25 B N A T O M 4276 C A V A L 655 - 61 , 840 - 14 , 9 52 - 8 , 82 1 1 , 00 46 , 56 B C A T O M 4277 C B V A L 655 - 60 , 806 - 13 , 8 54 - 8 , 4 78 1 , 00 46 , 21 B C A T O M 4278 C G 1 V A L 655 - 61 , 2 52 - 13 , 070 - 7 , 25 2 1 , 00 45 , 65 B C A T O M 4279 C G 2 V A L 655 - 59 , 449 - 14 , 483 - 8 , 23 1 1 , 00 43 , 82 B C A T O M 4280 C V A L 655 - 63 , 2 21 - 14 , 326 - 8 , 91 4 1 , 00 48 , 25 B C A T O M 4281 O V A L 655 - 63 , 4 92 - 13 , 520 - 9 , 80 4 1 , 00 48 , 62 B O A T O M 4282 N V A L 656 - 64 , 098 - 14 , 710 - 7 , 9 95 1 , 00 50 , 22 B N A T O M 4283 C A V A L 656 - 65 , 419 - 14 , 105 - 7 , 9 06 1 , 00 52 , 83 B C A T O M 4284 C B V A L 656 - 66 , 5 27 - 15 , 1 82 - 7 , 91 2 1 , 00 52 , 93 B C A T O M 4285 C G 1 V A L 656 - 67 , 889 - 14 , 530 - 7 , 73 2 1 , 00 51 , 33 B C A T O M 4286 C G 2 V A L 656 - 66 , 485 - 15 , 959 - 9 , 22 7 1 , 00 50 , 98 B C A T O M 4287 C V A L 656 - 65 , 5 12 - 13 , 288 - 6 , 621 1 , 00 55 , 73 B C A T O M 4288 O V A L 656 - 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Figure imgf000152_0001
A T O M 4423 C V A L 3 - 41 , 798 33 , 801 1 , 562 1 , 00 45 , 34 L C A T O M 4424 O V A L 3 - 42 , 8 31 34 , 242 1 , 057 1 , 00 46 , 42 L O A T O M 4425 N L E U 4 - 41 , 796 32 , 783 2 , 419 1 , 00 40 , 20 L N A T O M 4426 C A L E U 4 - 43 , 039 32 , 204 2 , 919 1 , 00 36 , 80 L C A T O M 4427 C B L E U 4 - 42 , 943 30 , 675 2 , 932 1 , 00 35 , 15 L C A T O M 4428 CG L E U 4 - 42 , 440 30 , 024 1 , 639 1 , 00 35 , 77 L C A T O M 4429 C D 1 L E U 4 - 42 , 428 28 , 516 1 , 799 1 , 00 33 , 82 L C A T O M 4430 C D 2 L E U 4 - 43 , 339 30 , 424 0 , 473 1 , 00 33 , 23 L C A T O M 4431 C L E U 4 - 43 , 3 12 32 , 723 4 , 330 1 , 00 34 , 95 L C A T O M 4432 O L E U 4 - 42 , 4 14 32 , 790 5 , 167 1 , 00 34 , 99 L O A T O M 4433 N T H R 5 - 44 , 5 54 33 , 096 4 , 599 1 , 00 34 , 09 L N A T O M 4434 C A T H R 5 - 44 , 870 33 , 701 5 , 880 1 , 00 33 , 56 L C A T O M 4435 C B T H R 5 - 45 , 693 34 , 989 5 , 686 1 , 00 34 , 89 L C A T O M 4436 O G 1 T H R 5 - 44 , 9 44 35 , 912 4 , 883 1 , 00 36 , 65 L O A T O M 4437 C G 2 T H R 5 - 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52 , 938 18 , 803 25 , 408 1 , 00 25 , 50 L C A T O M 4494 C B P R O 14 - 52 , 425 17 , 965 26 , 587 1 , 00 27 , 17 L C A T O M 4495 CG P R O 14 - 51 , 520 18 , 906 27 , 343 1 , 00 24 , 03 L C A T O M 4496 C P R O 14 - 54 , 3 82 18 , 467 25 , 046 1 , 00 26 , 24 L C A T O M 4497 O P R O 14 - 55 , 303 18 , 750 25 , 816 1 , 00 25 , 55 L O
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A T O M 4798 N A R G 56 - 48 , 300 11 , 920 4 , 844 1 , 00 34 , 00 L N A T O M 4799 C A A R G 56 - 47 , 5 54 11 , 626 6 , 061 1 , 00 35 , 54 L C A T O M 4800 C B A R G 56 - 48 , 506 11 , 199 7 , 182 1 , 00 36 , 63 L C A T O M 4801 CG A R G 56 - 49 , 3 71 12 , 328 7 , 723 1 , 00 42 , 78 L C A T O M 4802 CD A R G 56 - 50 , 289 11 , 856 8 , 846 1 , 00 46 , 38 L C A T O M 4803 N E A R G 56 - 51 , 3 74 11 , 010 8 , 356 1 , 00 49 , 53 L N A T O M 4804 C Z A R G 56 - 51 , 380 9 , 683 8 , 449 1 , 00 54 , 19 L C A T O M 4805 N H 1 A R G 56 - 52 , 4 04 8 , 991 7 , 971 1 , 00 55 , 69 L N A T O M 4806 N H 2 A R G 56 - 50 , 363 9 , 047 9 , 025 1 , 00 53 , 47 L N A T O M 4807 C A R G 56 - 46 , 539 10 , 523 5 , 822 1 , 00 35 , 53 L C A T O M 4808 O A R G 56 - 46 , 886 9 , 444 5 , 353 1 , 00 35 , 07 L O A T O M 4809 N P R O 57 - 45 , 2 67 10 , 781 6 , 154 1 , 00 36 , 46 L N A T O M 4810 CD P R O 57 - 44 , 7 12 12 , 097 6 , 516 1 , 00 35 , 66 L C A T O M 4811 C A P R O 57 - 44 , 2 44 9 , 729 6 , 163 1 , 00 37 , 45 L C A T O M 4812 C B P R O 57 - 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52 , 509 10 , 802 11 , 779 1 , 00 39 , 64 L C A T O M 4842 C B A S P 62 - 53 , 630 9 , 790 11 , 491 1 , 00 45 , 58 L C A T O M 4843 CG A S P 62 - 54 , 249 9 , 209 12 , 763 1 , 00 52 , 82 L C A T O M 4844 O D 1 A S P 62 - 53 , 929 9 , 692 13 , 877 1 , 00 54 , 52 L O A T O M 4845 O D 2 A S P 62 - 55 , 063 8 , 262 12 , 642 1 , 00 57 , 04 L O A T O M 4846 C A S P 62 - 53 , 085 12 , 054 12 , 440 1 , 00 36 , 85 L C A T O M 4847 O A S P 62 - 53 , 968 12 , 709 11 , 887 1 , 00 35 , 85 L O A T O M 4848 N A R G 63 - 52 , 579 12 , 383 13 , 623 1 , 00 33 , 17 L N A T O M 4849 C A A R G 63 - 52 , 920 13 , 642 14 , 275 1 , 00 33 , 59 L C A T O M 4850 C B A R G 63 - 52 , 253 13 , 728 15 , 658 1 , 00 34 , 57 L C A T O M 4851 CG A R G 63 - 52 , 5 37 12 , 529 16 , 546 1 , 00 40 , 31 L C A T O M 4852 CD A R G 63 - 52 , 038 12 , 725 17 , 983 1 , 00 41 , 07 L C A T O M 4853 N E A R G 63 - 50 , 578 12 , 668 18 , 119 1 , 00 39 , 33 L N A T O M 4854 C Z A R G 63 - 49 , 8 11 13 , 746 18 , 221 1 , 00 36 , 57 L C A T O M 4855 N H 1 A R G 63 - 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Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
A T O M 5023 C A T Y R 88 - 42 , 396 23 , 884 12 , 462 1 , 00 27 , 47 L C A T O M 5024 C B T Y R 88 - 43 , 9 04 23 , 641 12 , 576 1 , 00 25 , 61 L C A T O M 5025 CG T Y R 88 - 44 , 269 22 , 601 13 , 607 1 , 00 23 , 78 L C A T O M 5026 C D 1 T Y R 88 - 44 , 328 22 , 921 14 , 965 1 , 00 24 , 12 L C A T O M 5027 C E 1 T Y R 88 - 44 , 6 17 21 , 946 15 , 920 1 , 00 22 , 16 L C A T O M 5028 C D 2 T Y R 88 - 44 , 5 14 21 , 288 13 , 231 1 , 00 22 , 59 L C A T O M 5029 C E 2 T Y R 88 - 44 , 8 02 20 , 316 14 , 166 1 , 00 22 , 72 L C A T O M 5030 C Z T Y R 88 - 44 , 849 20 , 648 15 , 511 1 , 00 22 , 94 L C A T O M 5031 OH T Y R 88 - 45 , 1 04 19 , 661 16 , 437 1 , 00 21 , 22 L O A T O M 5032 C T Y R 88 - 42 , 1 17 24 , 816 11 , 298 1 , 00 26 , 66 L C A T O M 5033 O T Y R 88 - 42 , 3 84 26 , 008 11 , 379 1 , 00 29 , 21 L O A T O M 5034 N T Y R 89 - 41 , 580 24 , 261 10 , 219 1 , 00 27 , 15 L N A T O M 5035 C A T Y R 89 - 41 , 213 25 , 044 9 , 044 1 , 00 25 , 90 L C A T O M 5036 C B T Y R 89 - 39 , 698 24 , 971 8 , 814 1 , 00 26 , 15 L C A T O M 5037 CG T Y R 89 - 38 , 873 25 , 579 9 , 931 1 , 00 28 , 08 L C A T O M 5038 C D 1 T Y R 89 - 38 , 4 14 24 , 801 10 , 992 1 , 00 28 , 94 L C A T O M 5039 C E 1 T Y R 89 - 37 , 6 71 25 , 363 12 , 027 1 , 00 27 , 99 L C A T O M 5040 C D 2 T Y R 89 - 38 , 566 26 , 934 9 , 934 1 , 00 27 , 68 L C A T O M 5041 C E 2 T Y R 89 - 37 , 829 27 , 503 10 , 962 1 , 00 28 , 70 L C A T O M 5042 C Z T Y R 89 - 37 , 3 84 26 , 712 12 , 006 1 , 00 30 , 96 L C A T O M 5043 OH T Y R 89 - 36 , 6 51 27 , 279 13 , 031 1 , 00 32 , 52 L O A T O M 5044 C T Y R 89 - 41 , 935 24 , 510 7 , 811 1 , 00 26 , 61 L C A T O M 5045 O T Y R 89 - 41 , 986 23 , 296 7 , 584 1 , 00 24 , 13 L O A T O M 5046 N C Y S 90 - 42 , 493 25 , 410 7 , 011 1 , 00 26 , 60 L N A T O M 5047 C A C Y S 90 - 42 , 966 25 , 018 5 , 694 1 , 00 25 , 92 L C A T O M 5048 C C Y S 90 - 41 , 898 25 , 294 4 , 644 1 , 00 27 , 13 L C A T O M 5049 O C Y S 90 - 40 , 9 57 26 , 053 4 , 877 1 , 00 27 , 83 L O A T O M 5050 C B C Y S 90 - 44 , 270 25 , 748 5 , 342 1 , 00 29 , 34 L C A T O M 5051 S G C Y S 90 - 44 , 2 57 27 , 570 5 , 342 1 , 00 38 , 10 L S A T O M 5052 N G L N 91 - 42 , 036 24 , 657 3 , 488 1 , 00 28 , 80 L N A T O M 5053 C A G L N 91 - 41 , 0 44 24 , 779 2 , 429 1 , 00 28 , 24 L C A T O M 5054 C B G L N 91 - 39 , 966 23 , 708 2 , 595 1 , 00 27 , 60 L C A T O M 5055 CG G L N 91 - 38 , 890 23 , 735 1 , 525 1 , 00 29 , 58 L C A T O M 5056 CD G L N 91 - 38 , 225 22 , 383 1 , 351 1 , 00 33 , 53 L C A T O M 5057 O E 1 G L N 91 - 38 , 893 21 , 347 1 , 360 1 , 00 30 , 27 L O A T O M 5058 N E 2 G L N 91 - 36 , 896 22 , 382 1 , 198 1 , 00 35 , 14 L N A T O M 5059 C G L N 91 - 41 , 718 24 , 615 1 , 078 1 , 00 29 , 35 L C A T O M 5060 O G L N 91 - 42 , 679 23 , 851 0 , 946 1 , 00 29 , 91 L O A T O M 5061 N S E R 92 - 41 , 210 25 , 330 0 , 076 1 , 00 29 , 56 L N A T O M 5062 C A S E R 92 - 41 , 7 04 25 , 207 - 1 , 2 93 1 , 00 31 , 14 L C A T O M 5063 C B S E R 92 - 43 , 013 25 , 991 - 1 , 45 1 1 , 00 32 , 55 L C A T O M 5064 OG S E R 92 - 43 , 443 26 , 023 - 2 , 80 2 1 , 00 34 , 97 L O A T O M 5065 C S E R 92 - 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Figure imgf000166_0001
A T O M 5473 C G 2 V A L 149 - 37 , 126 34 , 903 35 , 318 1 , 00 40 , 82 L C A T O M 5474 C V A L 149 - 38 , 606 37 , 471 35 , 027 1 , 00 44 , 09 L C A T O M 5475 O V A L 149 - 38 , 039 37 , 663 33 , 951 1 , 00 44 , 44 L O A T O M 5476 N T H R 150 - 38 , 6 51 38 , 379 35 , 990 1 , 00 44 , 32 L N A T O M 5477 C A T H R 150 - 37 , 788 39 , 546 35 , 947 1 , 00 45 , 76 L C A T O M 5478 C B T H R 150 - 38 , 603 40 , 854 35 , 969 1 , 00 47 , 68 L C A T O M 5479 O G 1 T H R 150 - 39 , 4 51 40 , 866 37 , 124 1 , 00 50 , 74 L O A T O M 5480 C G 2 T H R 150 - 39 , 455 40 , 971 34 , 710 1 , 00 48 , 08 L C A T O M 5481 C T H R 150 - 36 , 8 71 39 , 509 37 , 159 1 , 00 44 , 03 L C A T O M 5482 O T H R 150 - 37 , 286 39 , 113 38 , 251 1 , 00 42 , 08 L O A T O M 5483 N V A L 151 - 35 , 623 39 , 916 36 , 960 1 , 00 43 , 16 L N A T O M 5484 C A V A L 151 - 34 , 645 39 , 902 38 , 034 1 , 00 43 , 36 L C A T O M 5485 C B V A L 151 - 33 , 4 24 39 , 035 37 , 659 1 , 00 43 , 35 L C A T O M 5486 C G 1 V A L 151 - 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20 , 840 43 , 370 43 , 987 1 , 00 43 , 80 L C A T O M 5739 C D 2 L E U 185 - 21 , 2 67 45 , 005 42 , 125 1 , 00 46 , 33 L C A T O M 5740 C L E U 185 - 17 , 069 44 , 087 40 , 879 1 , 00 45 , 19 L C A T O M 5741 O L E U 185 - 16 , 4 14 43 , 094 40 , 556 1 , 00 45 , 27 L O A T O M 5742 N T H R 186 - 16 , 5 02 45 , 225 41 , 271 1 , 00 44 , 94 L N A T O M 5743 C A T H R 186 - 15 , 103 45 , 247 41 , 691 1 , 00 44 , 94 L C A T O M 5744 C B T H R 186 - 14 , 5 12 46 , 671 41 , 708 1 , 00 44 , 97 L C A T O M 5745 O G 1 T H R 186 - 15 , 145 47 , 439 42 , 742 1 , 00 47 , 27 L O A T O M 5746 C G 2 T H R 186 - 14 , 720 47 , 353 40 , 367 1 , 00 42 , 76 L C A T O M 5747 C T H R 186 - 15 , 0 67 44 , 711 43 , 115 1 , 00 44 , 48 L C A T O M 5748 O T H R 186 - 16 , 0 47 44 , 825 43 , 859 1 , 00 43 , 11 L O A T O M 5749 N P R O 187 - 13 , 9 37 44 , 113 43 , 515 1 , 00 44 , 61 L N A T O M 5750 CD P R O 187 - 12 , 753 43 , 786 42 , 702 1 , 00 43 , 46 L C A T O M 5751 C A P R O 187 - 13 , 813 43 , 620 44 , 890 1 , 00 45 , 61 L C A T O M 5752 C B P R O 187 - 12 , 3 74 43 , 113 44 , 959 1 , 00 43 , 07 L C A T O M 5753 CG P R O 187 - 12 , 048 42 , 759 43 , 546 1 , 00 44 , 14 L C A T O M 5754 C P R O 187 - 14 , 098 44 , 714 45 , 917 1 , 00 47 , 37 L C A T O M 5755 O P R O 187 - 14 , 6 77 44 , 452 46 , 973 1 , 00 47 , 85 L O A T O M 5756 N G L U 188 - 13 , 7 07 45 , 941 45 , 597 1 , 00 49 , 99 L N A T O M 5757 C A G L U 188 - 13 , 9 31 47 , 066 46 , 500 1 , 00 54 , 63 L C A T O M 5758 C B G L U 188 - 13 , 236 48 , 323 45 , 963 1 , 00 57 , 78 L C A T O M 5759 CG G L U 188 - 11 , 728 48 , 174 45 , 779 1 , 00 64 , 11 L C A T O M 5760 CD G L U 188 - 11 , 3 54 47 , 335 44 , 562 1 , 00 67 , 50 L C A T O M 5761 O E 1 G L U 188 - 10 , 1 57 47 , 000 44 , 411 1 , 00 70 , 08 L O A T O M 5762 O E 2 G L U 188 - 12 , 2 52 47 , 012 43 , 756 1 , 00 69 , 12 L O A T O M 5763 C G L U 188 - 15 , 4 24 47 , 342 46 , 695 1 , 00 54 , 97 L C A T O M 5764 O G L U 188 - 15 , 875 47 , 570 47 , 818 1 , 00 54 , 27 L O A T O M 5765 N G L N 189 - 16 , 186 47 , 318 45 , 602 1 , 00 54 , 96 L N A T O M 5766 C A G L N 189 - 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A T O M 5923 CG G L U 208 - 34 , 455 39 , 296 48 , 538 1 , 00 58 , 86 L C A T O M 5924 CD G L U 208 - 34 , 835 40 , 595 49 , 224 1 , 00 61 , 76 L C A T O M 5925 O E 1 G L U 208 - 34 , 7 54 41 , 657 48 , 569 1 , 00 63 , 24 L O A T O M 5926 O E 2 G L U 208 - 35 , 218 40 , 554 50 , 415 1 , 00 62 , 32 L O A T O M 5927 C G L U 208 - 34 , 260 36 , 375 48 , 066 1 , 00 50 , 33 L C A T O M 5928 O G L U 208 - 34 , 530 35 , 605 48 , 989 1 , 00 49 , 28 L O A T O M 5929 N L Y S 209 - 33 , 026 36 , 535 47 , 601 1 , 00 47 , 90 L N A T O M 5930 C A L Y S 209 - 31 , 8 77 35 , 983 48 , 310 1 , 00 47 , 26 L C A T O M 5931 C B L Y S 209 - 31 , 2 71 34 , 810 47 , 530 1 , 00 47 , 11 L C A T O M 5932 CG L Y S 209 - 32 , 148 33 , 570 47 , 496 1 , 00 45 , 45 L C A T O M 5933 CD L Y S 209 - 32 , 6 21 33 , 211 48 , 887 1 , 00 46 , 72 L C A T O M 5934 C E L Y S 209 - 33 , 750 32 , 188 48 , 858 1 , 00 48 , 50 L C A T O M 5935 N Z L Y S 209 - 33 , 2 44 30 , 791 48 , 874 1 , 00 49 , 58 L N A T O M 5936 C L Y S 209 - 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30 , 715 29 , 997 17 , 383 1 , 00 42 , 32 H N A T O M 6273 C A G L Y 42 - 31 , 990 30 , 609 17 , 720 1 , 00 40 , 30 H C A T O M 6274 C G L Y 42 - 32 , 770 31 , 198 16 , 550 1 , 00 40 , 88 H C A T O M 6275 O G L Y 42 - 33 , 703 31 , 977 16 , 753 1 , 00 39 , 91 H O A T O M 6276 N L Y S 43 - 32 , 399 30 , 839 15 , 324 1 , 00 40 , 15 H N A T O M 6277 C A L Y S 43 - 33 , 050 31 , 402 14 , 135 1 , 00 39 , 69 H C A T O M 6278 C B L Y S 43 - 32 , 0 34 32 , 183 13 , 297 1 , 00 44 , 93 H C A T O M 6279 CG L Y S 43 - 31 , 3 42 33 , 322 14 , 031 1 , 00 49 , 72 H C A T O M 6280 CD L Y S 43 - 32 , 2 97 34 , 476 14 , 299 1 , 00 55 , 35 H C A T O M 6281 C E L Y S 43 - 31 , 548 35 , 700 14 , 832 1 , 00 59 , 19 H C A T O M 6282 N Z L Y S 43 - 30 , 4 34 36 , 120 13 , 913 1 , 00 61 , 48 H N A T O M 6283 C L Y S 43 - 33 , 7 04 30 , 327 13 , 258 1 , 00 36 , 98 H C A T O M 6284 O L Y S 43 - 33 , 728 29 , 148 13 , 611 1 , 00 34 , 51 H O A T O M 6285 N G L Y 44 - 34 , 233 30 , 748 12 , 110 1 , 00 36 , 40 H N A T O M 6286 C A G L Y 44 - 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Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
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A T O M 6523 O A S N 74 - 20 , 336 8 , 230 - 5 , 4 99 1 , 00 42 , 03 H O A T O M 6524 N A L A 75 - 18 , 6 67 9 , 017 - 6 , 7 80 1 , 00 41 , 81 H N A T O M 6525 C A A L A 75 - 17 , 819 7 , 852 - 6 , 55 4 1 , 00 44 , 00 H C A T O M 6526 C B A L A 75 - 16 , 553 7 , 948 - 7 , 4 10 1 , 00 42 , 83 H C A T O M 6527 C A L A 75 - 17 , 450 7 , 748 - 5 , 07 4 1 , 00 45 , 21 H C A T O M 6528 O A L A 75 - 17 , 2 52 6 , 654 - 4 , 5 50 1 , 00 45 , 78 H O A T O M 6529 N L Y S 76 - 17 , 368 8 , 892 - 4 , 40 2 1 , 00 46 , 01 H N A T O M 6530 C A L Y S 76 - 17 , 043 8 , 916 - 2 , 98 2 1 , 00 47 , 14 H C A T O M 6531 C B L Y S 76 - 16 , 0 34 10 , 029 - 2 , 6 96 1 , 00 49 , 80 H C A T O M 6532 CG L Y S 76 - 14 , 6 94 9 , 846 - 3 , 3 89 1 , 00 52 , 73 H C A T O M 6533 CD L Y S 76 - 13 , 726 10 , 958 - 3 , 01 2 1 , 00 56 , 34 H C A T O M 6534 C E L Y S 76 - 12 , 383 10 , 797 - 3 , 72 4 1 , 00 58 , 48 H C A T O M 6535 N Z L Y S 76 - 11 , 483 11 , 966 - 3 , 4 76 1 , 00 60 , 20 H N A T O M 6536 C L Y S 76 - 18 , 2 71 9 , 107 - 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21 , 268 18 , 463 38 , 320 1 , 00 36 , 06 H C A T O M 7188 N E 1 T R P 164 - 21 , 319 19 , 823 38 , 524 1 , 00 34 , 61 H N A T O M 7189 C Z 2 T R P 164 - 20 , 265 21 , 372 40 , 185 1 , 00 36 , 66 H C A T O M 7190 C Z 3 T R P 164 - 18 , 853 20 , 214 41 , 770 1 , 00 38 , 04 H C A T O M 7191 C H 2 T R P 164 - 19 , 4 27 21 , 392 41 , 266 1 , 00 37 , 96 H C A T O M 7192 C T R P 164 - 18 , 365 14 , 690 38 , 899 1 , 00 41 , 57 H C A T O M 7193 O T R P 164 - 18 , 923 13 , 641 38 , 579 1 , 00 41 , 54 H O A T O M 7194 N A S N 165 - 17 , 2 47 14 , 734 39 , 623 1 , 00 43 , 99 H N A T O M 7195 C A A S N 165 - 16 , 5 24 13 , 531 40 , 015 1 , 00 45 , 28 H C A T O M 7196 C B A S N 165 - 17 , 216 12 , 870 41 , 211 1 , 00 44 , 38 H C A T O M 7197 CG A S N 165 - 17 , 0 97 13 , 698 42 , 477 1 , 00 44 , 74 H C
Figure imgf000190_0001
A T O M 7273 C E 2 P H E 176 - 30 , 233 27 , 532 36 , 814 1 , 00 28 , 16 H C A T O M 7274 C Z P H E 176 - 29 , 8 12 26 , 648 37 , 798 1 , 00 29 , 02 H C A T O M 7275 C P H E 176 - 26 , 7 34 26 , 636 32 , 068 1 , 00 34 , 89 H C A T O M 7276 O P H E 176 - 25 , 530 26 , 650 31 , 822 1 , 00 35 , 66 H O A T O M 7277 N P R O 177 - 27 , 6 52 27 , 033 31 , 175 1 , 00 35 , 42 H N A T O M 7278 CD P R O 177 - 29 , 113 26 , 855 31 , 270 1 , 00 34 , 38 H C A T O M 7279 C A P R O 177 - 27 , 2 51 27 , 589 29 , 881 1 , 00 35 , 34 H C A T O M 7280 C B P R O 177 - 28 , 583 27 , 873 29 , 182 1 , 00 34 , 43 H C A T O M 7281 CG P R O 177 - 29 , 548 26 , 907 29 , 830 1 , 00 35 , 56 H C A T O M 7282 C P R O 177 - 26 , 419 28 , 848 30 , 082 1 , 00 35 , 62 H C A T O M 7283 O P R O 177 - 26 , 689 29 , 640 30 , 986 1 , 00 37 , 58 H O A T O M 7284 N A L A 178 - 25 , 410 29 , 022 29 , 237 1 , 00 34 , 61 H N A T O M 7285 C A A L A 178 - 24 , 468 30 , 122 29 , 379 1 , 00 34 , 64 H C A T O M 7286 C B A L A 178 - 23 , 295 29 , 930 28 , 424 1 , 00 32 , 42 H C A T O M 7287 C A L A 178 - 25 , 129 31 , 466 29 , 121 1 , 00 34 , 20 H C A T O M 7288 O A L A 178 - 26 , 116 31 , 560 28 , 394 1 , 00 35 , 25 H O A T O M 7289 N V A L 179 - 24 , 583 32 , 507 29 , 734 1 , 00 33 , 24 H N A T O M 7290 C A V A L 179 - 24 , 940 33 , 864 29 , 372 1 , 00 34 , 36 H C A T O M 7291 C B V A L 179 - 24 , 935 34 , 784 30 , 613 1 , 00 35 , 45 H C A T O M 7292 C G 1 V A L 179 - 23 , 5 32 34 , 865 31 , 198 1 , 00 34 , 78 H C A T O M 7293 C G 2 V A L 179 - 25 , 460 36 , 158 30 , 246 1 , 00 33 , 91 H C A T O M 7294 C V A L 179 - 23 , 9 04 34 , 352 28 , 359 1 , 00 35 , 86 H C A T O M 7295 O V A L 179 - 22 , 7 34 33 , 962 28 , 413 1 , 00 34 , 73 H O A T O M 7296 N L E U 180 - 24 , 336 35 , 180 27 , 416 1 , 00 39 , 05 H N A T O M 7297 C A L E U 180 - 23 , 4 02 35 , 795 26 , 476 1 , 00 41 , 77 H C A T O M 7298 C B L E U 180 - 23 , 998 35 , 815 25 , 065 1 , 00 41 , 69 H C A T O M 7299 CG L E U 180 - 23 , 180 36 , 524 23 , 982 1 , 00 43 , 45 H C A T O M 7300 C D 1 L E U 180 - 21 , 808 35 , 879 23 , 862 1 , 00 43 , 12 H C A T O M 7301 C D 2 L E U 180 - 23 , 925 36 , 450 22 , 655 1 , 00 42 , 68 H C A T O M 7302 C L E U 180 - 23 , 1 12 37 , 213 26 , 939 1 , 00 42 , 76 H C A T O M 7303 O L E U 180 - 24 , 023 38 , 026 27 , 071 1 , 00 44 , 73 H O A T O M 7304 N G L N 181 - 21 , 845 37 , 511 27 , 202 1 , 00 44 , 83 H N A T O M 7305 C A G L N 181 - 21 , 4 94 38 , 815 27 , 750 1 , 00 47 , 27 H C A T O M 7306 C B G L N 181 - 20 , 189 38 , 727 28 , 534 1 , 00 48 , 86 H C A T O M 7307 CG G L N 181 - 20 , 135 37 , 607 29 , 554 1 , 00 52 , 26 H C A T O M 7308 CD G L N 181 - 18 , 7 67 37 , 504 30 , 198 1 , 00 53 , 89 H C A T O M 7309 O E 1 G L N 181 - 18 , 275 38 , 467 30 , 794 1 , 00 56 , 33 H O A T O M 7310 N E 2 G L N 181 - 18 , 140 36 , 341 30 , 075 1 , 00 51 , 83 H N A T O M 7311 C G L N 181 - 21 , 339 39 , 857 26 , 648 1 , 00 47 , 64 H C A T O M 7312 O G L N 181 - 21 , 008 39 , 525 25 , 508 1 , 00 45 , 43 H O A T O M 7313 N S E R 182 - 21 , 569 41 , 117 27 , 005 1 , 00 48 , 50 H N A T O M 7314 C A S E R 182 - 21 , 2 84 42 , 241 26 , 117 1 , 00 50 , 22 H C A T O M 7315 C B S E R 182 - 21 , 346 43 , 553 26 , 897 1 , 00 50 , 75 H C A T O M 7316 OG S E R 182 - 22 , 606 43 , 704 27 , 526 1 , 00 55 , 71 H O A T O M 7317 C S E R 182 - 19 , 910 42 , 110 25 , 468 1 , 00 49 , 58 H C A T O M 7318 O S E R 182 - 19 , 7 11 42 , 528 24 , 327 1 , 00 50 , 47 H O A T O M 7319 N S E R 183 - 18 , 9 64 41 , 531 26 , 198 1 , 00 47 , 76 H N A T O M 7320 C A S E R 183 - 17 , 606 41 , 360 25 , 693 1 , 00 46 , 55 H C A T O M 7321 C B S E R 183 - 16 , 6 91 40 , 844 26 , 803 1 , 00 46 , 41 H C A T O M 7322 OG S E R 183 - 16 , 966 39 , 479 27 , 074 1 , 00 47 , 06 H O A T O M 7323 C S E R 183 - 17 , 558 40 , 375 24 , 533 1 , 00 45 , 50 H C A T O M 7324 O S E R 183 - 16 , 549 40 , 289 23 , 830 1 , 00 47 , 15 H O A T O M 7325 N G L Y 184 - 18 , 6 34 39 , 610 24 , 354 1 , 00 43 , 61 H N A T O M 7326 C A G L Y 184 - 18 , 630 38 , 554 23 , 354 1 , 00 41 , 62 H C A T O M 7327 C G L Y 184 - 18 , 155 37 , 206 23 , 873 1 , 00 41 , 63 H C A T O M 7328 O G L Y 184 - 18 , 108 36 , 225 23 , 127 1 , 00 42 , 12 H O A T O M 7329 N L E U 185 - 17 , 7 97 37 , 151 25 , 154 1 , 00 41 , 06 H N A T O M 7330 C A L E U 185 - 17 , 3 91 35 , 896 25 , 782 1 , 00 39 , 48 H C A T O M 7331 C B L E U 185 - 16 , 2 22 36 , 147 26 , 740 1 , 00 40 , 59 H C A T O M 7332 CG L E U 185 - 14 , 9 54 36 , 763 26 , 134 1 , 00 41 , 75 H C A T O M 7333 C D 1 L E U 185 - 13 , 943 37 , 034 27 , 238 1 , 00 41 , 08 H C A T O M 7334 C D 2 L E U 185 - 14 , 363 35 , 829 25 , 088 1 , 00 40 , 63 H C A T O M 7335 C L E U 185 - 18 , 566 35 , 270 26 , 541 1 , 00 37 , 17 H C A T O M 7336 O L E U 185 - 19 , 5 34 35 , 956 26 , 870 1 , 00 36 , 34 H O A T O M 7337 N T Y R 186 - 18 , 479 33 , 969 26 , 811 1 , 00 35 , 21 H N A T O M 7338 C A T Y R 186 - 19 , 5 44 33 , 257 27 , 520 1 , 00 35 , 82 H C A T O M 7339 C B T Y R 186 - 19 , 905 31 , 958 26 , 790 1 , 00 35 , 22 H C A T O M 7340 CG T Y R 186 - 20 , 4 84 32 , 132 25 , 400 1 , 00 38 , 74 H C A T O M 7341 C D 1 T Y R 186 - 21 , 859 32 , 213 25 , 201 1 , 00 39 , 50 H C A T O M 7342 C E 1 T Y R 186 - 22 , 393 32 , 334 23 , 930 1 , 00 41 , 29 H C A T O M 7343 C D 2 T Y R 186 - 19 , 658 32 , 181 24 , 286 1 , 00 37 , 63 H C A T O M 7344 C E 2 T Y R 186 - 20 , 178 32 , 304 23 , 018 1 , 00 40 , 69 H C A T O M 7345 C Z T Y R 186 - 21 , 545 32 , 378 22 , 840 1 , 00 43 , 16 H C A T O M 7346 OH T Y R 186 - 22 , 060 32 , 482 21 , 565 1 , 00 45 , 56 H O A T O M 7347 C T Y R 186 - 19 , 1 37 32 , 901 28 , 956 1 , 00 35 , 42 H C A T O M 7348 O T Y R 186 - 17 , 9 62 32 , 669 29 , 233 1 , 00 36 , 05 H O A T O M 7349 N S E R 187 - 20 , 118 32 , 841 29 , 854 1 , 00 33 , 07 H N A T O M 7350 C A S E R 187 - 19 , 939 32 , 219 31 , 166 1 , 00 33 , 69 H C A T O M 7351 C B S E R 187 - 19 , 760 33 , 293 32 , 249 1 , 00 30 , 64 H C A T O M 7352 OG S E R 187 - 18 , 6 14 34 , 090 31 , 992 1 , 00 31 , 70 H O A T O M 7353 C S E R 187 - 21 , 1 57 31 , 362 31 , 508 1 , 00 33 , 84 H C A T O M 7354 O S E R 187 - 22 , 288 31 , 709 31 , 153 1 , 00 33 , 92 H O A T O M 7355 N L E U 188 - 20 , 9 32 30 , 247 32 , 198 1 , 00 33 , 13 H N A T O M 7356 C A L E U 188 - 22 , 0 41 29 , 488 32 , 762 1 , 00 32 , 13 H C A T O M 7357 C B L E U 188 - 22 , 3 72 28 , 284 31 , 880 1 , 00 30 , 17 H C A T O M 7358 CG L E U 188 - 21 , 3 31 27 , 175 31 , 701 1 , 00 32 , 49 H C A T O M 7359 C D 1 L E U 188 - 21 , 2 34 26 , 317 32 , 963 1 , 00 30 , 00 H C A T O M 7360 C D 2 L E U 188 - 21 , 7 47 26 , 310 30 , 518 1 , 00 29 , 79 H C A T O M 7361 C L E U 188 - 21 , 753 29 , 023 34 , 183 1 , 00 33 , 34 H C A T O M 7362 O L E U 188 - 20 , 650 29 , 200 34 , 700 1 , 00 33 , 47 H O A T O M 7363 N S E R 189 - 22 , 758 28 , 430 34 , 814 1 , 00 32 , 89 H N A T O M 7364 C A S E R 189 - 22 , 580 27 , 833 36 , 125 1 , 00 32 , 77 H C A T O M 7365 C B S E R 189 - 23 , 270 28 , 675 37 , 201 1 , 00 31 , 98 H C A T O M 7366 OG S E R 189 - 22 , 656 29 , 947 37 , 313 1 , 00 33 , 26 H O A T O M 7367 C S E R 189 - 23 , 159 26 , 435 36 , 123 1 , 00 33 , 45 H C A T O M 7368 O S E R 189 - 24 , 163 26 , 164 35 , 458 1 , 00 32 , 42 H O A T O M 7369 N S E R 190 - 22 , 5 02 25 , 546 36 , 856 1 , 00 34 , 16 H N A T O M 7370 C A S E R 190 - 23 , 029 24 , 220 37 , 108 1 , 00 34 , 97 H C A T O M 7371 C B S E R 190 - 22 , 098 23 , 157 36 , 521 1 , 00 35 , 56 H C A T O M 7372 OG S E R 190 - 22 , 6 01 21 , 852 36 , 764 1 , 00 36 , 81 H O A T O M 7373 C S E R 190 - 23 , 130 24 , 049 38 , 617 1 , 00 36 , 41 H C A T O M 7374 O S E R 190 - 22 , 185 24 , 356 39 , 350 1 , 00 35 , 33 H O A T O M 7375 N V A L 191 - 24 , 2 81 23 , 571 39 , 075 1 , 00 36 , 33 H N A T O M 7376 C A V A L 191 - 24 , 5 22 23 , 382 40 , 495 1 , 00 38 , 43 H C A T O M 7377 C B V A L 191 - 25 , 583 24 , 369 41 , 013 1 , 00 39 , 52 H C A T O M 7378 C G 1 V A L 191 - 25 , 9 02 24 , 085 42 , 471 1 , 00 41 , 66 H C A T O M 7379 C G 2 V A L 191 - 25 , 066 25 , 774 40 , 876 1 , 00 41 , 62 H C A T O M 7380 C V A L 191 - 24 , 998 21 , 968 40 , 761 1 , 00 39 , 28 H C A T O M 7381 O V A L 191 - 25 , 663 21 , 358 39 , 927 1 , 00 40 , 77 H O A T O M 7382 N V A L 192 - 24 , 6 47 21 , 437 41 , 924 1 , 00 39 , 29 H N A T O M 7383 C A V A L 192 - 25 , 145 20 , 134 42 , 316 1 , 00 38 , 27 H C A T O M 7384 C B V A L 192 - 24 , 0 27 19 , 066 42 , 249 1 , 00 37 , 49 H C A T O M 7385 C G 1 V A L 192 - 22 , 875 19 , 462 43 , 149 1 , 00 39 , 66 H C A T O M 7386 C G 2 V A L 192 - 24 , 579 17 , 708 42 , 650 1 , 00 38 , 15 H C A T O M 7387 C V A L 192 - 25 , 700 20 , 223 43 , 724 1 , 00 37 , 59 H C A T O M 7388 O V A L 192 - 25 , 123 20 , 882 44 , 587 1 , 00 35 , 77 H O A T O M 7389 N T H R 193 - 26 , 838 19 , 576 43 , 944 1 , 00 39 , 03 H N A T O M 7390 C A T H R 193 - 27 , 465 19 , 546 45 , 264 1 , 00 40 , 19 H C A T O M 7391 C B T H R 193 - 29 , 000 19 , 651 45 , 142 1 , 00 42 , 63 H C A T O M 7392 O G 1 T H R 193 - 29 , 3 42 20 , 941 44 , 618 1 , 00 45 , 54 H O A T O M 7393 C G 2 T H R 193 - 29 , 675 19 , 459 46 , 504 1 , 00 41 , 23 H C A T O M 7394 C T H R 193 - 27 , 1 02 18 , 246 45 , 967 1 , 00 38 , 72 H C A T O M 7395 O T H R 193 - 27 , 343 17 , 163 45 , 438 1 , 00 38 , 35 H O A T O M 7396 N V A L 194 - 26 , 508 18 , 357 47 , 150 1 , 00 38 , 96 H N A T O M 7397 C A V A L 194 - 25 , 998 17 , 183 47 , 862 1 , 00 40 , 70 H C A T O M 7398 C B V A L 194 - 24 , 4 52 17 , 105 47 , 801 1 , 00 38 , 53 H C A T O M 7399 C G 1 V A L 194 - 23 , 986 17 , 097 46 , 362 1 , 00 39 , 05 H C A T O M 7400 C G 2 V A L 194 - 23 , 8 41 18 , 271 48 , 566 1 , 00 34 , 97 H C A T O M 7401 C V A L 194 - 26 , 4 02 17 , 197 49 , 333 1 , 00 42 , 41 H C A T O M 7402 O V A L 194 - 26 , 7 82 18 , 239 49 , 876 1 , 00 42 , 66 H O A T O M 7403 N P R O 195 - 26 , 315 16 , 035 50 , 003 1 , 00 44 , 22 H N A T O M 7404 CD P R O 195 - 26 , 009 14 , 700 49 , 463 1 , 00 45 , 72 H C A T O M 7405 C A P R O 195 - 26 , 603 15 , 989 51 , 439 1 , 00 46 , 23 H C A T O M 7406 C B P R O 195 - 26 , 475 14 , 506 51 , 786 1 , 00 47 , 19 H C A T O M 7407 CG P R O 195 - 26 , 6 32 13 , 788 50 , 476 1 , 00 47 , 45 H C A T O M 7408 C P R O 195 - 25 , 585 16 , 838 52 , 191 1 , 00 47 , 52 H C A T O M 7409 O P R O 195 - 24 , 3 81 16 , 671 52 , 005 1 , 00 48 , 34 H O A T O M 7410 N S E R 196 - 26 , 0 54 17 , 751 53 , 031 1 , 00 47 , 83 H N A T O M 7411 C A S E R 196 - 25 , 130 18 , 582 53 , 787 1 , 00 52 , 32 H C A T O M 7412 C B S E R 196 - 25 , 879 19 , 705 54 , 514 1 , 00 52 , 90 H C A T O M 7413 OG S E R 196 - 26 , 8 02 19 , 189 55 , 450 1 , 00 57 , 28 H O A T O M 7414 C S E R 196 - 24 , 3 54 17 , 737 54 , 789 1 , 00 53 , 77 H C A T O M 7415 O S E R 196 - 23 , 330 18 , 170 55 , 317 1 , 00 54 , 68 H O A T O M 7416 N S E R 197 - 24 , 838 16 , 526 55 , 045 1 , 00 55 , 89 H N A T O M 7417 C A S E R 197 - 24 , 1 54 15 , 615 55 , 957 1 , 00 58 , 39 H C A T O M 7418 C B S E R 197 - 25 , 098 14 , 489 56 , 397 1 , 00 57 , 25 H C A T O M 7419 OG S E R 197 - 25 , 329 13 , 570 55 , 345 1 , 00 56 , 57 H O A T O M 7420 C S E R 197 - 22 , 9 12 15 , 020 55 , 292 1 , 00 59 , 35 H C A T O M 7421 O S E R 197 - 21 , 9 74 14 , 607 55 , 970 1 , 00 59 , 77 H O A T O M 7422 N S E R 198 - 22 , 909 14 , 984 53 , 963 1 , 00 60 , 41 H N
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
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F I N
TABLA 35.2
Figure imgf000196_0001
1
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
1
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Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
ATOM 287 CG 96 -3,808 -54,845 -6,680 1,00 29,85 A c ATOM 288 CD 96 -5,163 -55,261 -7,206 1,00 31,96 A C 1 ATOM 289 NE 96 -6,184 -54,262 -6,887 1,00 36,30 A N ATOM 290 CZ 96 -6,973 -53,679 -7,789 1,00 37,39 A C ATOM 291 NH 96 -7,874 -52,774 -7,410 1,00 37,42 A N ATOM 292 NH 96 -6,865 -54,005 -9,072 1,00 37,61 A N ATOM 293 C 96 -0,336 -54,783 -8,320 1,00 28,39 A C ATOM 294 O 96 0,303 -55,814 -8,113 1,00 28,76 A O ATOM 295 N 97 -0,163 -54,019 -9,391 1,00 27,77 A N ATOM 296 CA 97 0,755 -54,372 -10,459 1,00 28,70 A C ATOM 297 CB 97 0,576 -53,397 -11,628 1,00 30,62 A C ATOM 298 CG 97 1,419 -53,715 -12,834 1,00 34,83 A C ATOM 299 CD 97 1,054 -52,827 -14,005 1,00 39,80 A C ATOM 300 NE 97 0,580 -53,596 -15,155 1,00 43,80 A N ATOM 301 CZ 97 -0,693 -53,661 -15,537 1,00 45,70 A C ATOM 302 NH 97 -1,037 -54,385 -16,595 1,00 47,10 A N ATOM 303 NH 97 -1,627 -53,000 -14,865 1,00 45,89 A N ATOM 304 C 97 2,202 -54,346 -9,964 1,00 27 .88 A C ATOM 305 O 97 2,983 -55,253 -10,248 1,00 28,38 A O ATOM 306 N 98 2,545 -53,296 -9,223 1,00 27,13 A N ATOM 307 CA 98 3,852 -53,161 -8,585 1,00 23,63 A C ATOM 308 CB 98 3,863 -51,911 -7,705 1,00 23,28 A C ATOM 309 CG 98 4,960 -51,732 -6,656 1,00 24,24 A C ATOM 310 CD 98 6,330 -51,842 -7,301 1,00 25,92 A C ATOM 311 CD 98 4,798 -50,374 -5,996 1,00 23,55 A C ATOM 312 C 98 4,115 -54,376 -7,732 1,00 22,69 A C ATOM 313 O 98 5,145 -55,031 -7,849 1,00 23,28 A O ATOM 314 N 99 3,147 -54,664 -6,874 1,00 22,76 A N ATOM 315 CA 99 3,208 -55,766 -5,931 1,00 21,72 A C ATOM 316 CB 99 1,848 -55,904 -5,261 1,00 23,87 A C ATOM 317 CG 99 1,895 -56,405 -3,838 1,00 28,10 A C ATOM 318 CD 99 1,583 -55,309 -2,857 1,00 28,27 A C ATOM 319 OE 99 1,373 -55,555 -1,669 1,00 29,74 A O ATOM 320 NE 99 1,551 -54,078 -3,351 1,00 29,27 A N ATOM 321 C 99 3,569 -57,066 -6,644 1,00 20,42 A C ATOM 322 O 99 4,434 -57,822 -6,196 1,00 18,61 A O ATOM 323 N 100 2,886 -57,306 -7,759 1,00 19,89 A N ATOM 324 CA 100 3,071 -58,504 -8,567 1,00 19,33 A C ATOM 325 CB 100 2,023 -58,546 -9,668 1,00 17,45 A C ATOM 326 C 100 4,464 -58,551 -9,180 1,00 18,79 A C ATOM
Figure imgf000203_0002
327 O
Figure imgf000203_0001
100
Figure imgf000203_0003
5,216 -59,499 -8,959 1,00 21,98 A
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O
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Figure imgf000205_0001
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1
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1 ATOM 615 CD 137 3,936 -51,207 -12,414 1,00 16,03 A c ATOM 616 C 137 3,903 -47,320 -14,522 1,00 20,04 A C 1 ATOM 617 O 137 4,313 -46,163 -14,450 1,00 19,08 A O ATOM 618 N 138 2,713 -47,611 -15,057 1,00 21,62 A N ATOM 619 CD 138 1,982 -48,887 -14,964 1,00 23,18 A C ATOM 620 CA 138 1,918 -46,579 -15,721 1,00 23,00 A C ATOM 621 CB 138 0,862 -47,385 -16,471 1,00 22,04 A C ATOM 622 CG 138 0,653 -48,578 -15,607 1,00 21,35 A C ATOM 623 C 138 1,306 -45,617 -14,705 1,00 22,95 A C ATOM 624 O 138 0,952 -46,032 -13,608 1,00 23,32 A O ATOM 625 N 139 1,195 -44,343 -15,080 1,00 23,11 A N ATOM 626 CA 139 0,543 -43,325 -14,258 1,00 23,62 A C ATOM 627 CB 139 -0,625 -43,920 -13,473 1,00 27,86 A C ATOM 628 CG 139 -1,698 -44,509 -14,334 1,00 31,12 A C ATOM 629 CD 139 -2,450 -43,963 -15,320 1,00 30,94 A C ATOM 630 ND 139 -2,103 -45,823 -14,227 1,00 32,87 A N ATOM 631 CE 139 -3,058 -46,061 -15,108 1,00 32,29 A C ATOM 632 NE 139 -3,286 -44,949 -15,784 1,00 32,01 A N ATOM 633 C 139 1,476 -42,648 -13,278 1,00 22,78 A C ATOM 634 O 139 1,107 -41,655 -12,658 1,00 23,61 A O ATOM 635 N 140 2,677 -43,195 -13,124 1,00 22,21 A N ATOM 636 CA 140 3,650 -42,649 -12,189 1,00 19,92 A C ATOM 637 CB 140 4,872 -43,576 -12,021 1,00 18,16 A C ATOM 638 CG 140 5,852 -42,973 -11,029 1,00 16,60 A C ATOM 639 CG 140 4,427 -44,938 -11,555 1,00 16,58 A C ATOM 640 C 140 4,138 -41,297 -12,677 1,00 19,89 A C ATOM 641 O 140 4,483 -41,124 -13,841 1,00 18,54 A O ATOM 642 N 141 4,158 -40,336 -11,765 1,00 21,38 A N ATOM 643 CA 141 4,647 -39,001 -12,065 1,00 21,70 A C ATOM 644 CB 141 3,736 -37,976 -11,401 1,00 23,53 A C ATOM 645 CG 141 3,853 -36,609 -12,018 1,00 24,88 A C ATOM 646 OD 141 4,819 -36,375 -12,776 1,00 26,94 A O ATOM 647 OD 141 2,971 -35,766 -11,741 1,00 27,24 A O ATOM 648 C 141 6,057 -38,889 -11,508 1,00 19,63 A C ATOM 649 O 141 6,989 -38,466 -12,190 1,00 18,59 A O ATOM 650 N 142 6,194 -39,293 -10,256 1,00 18,63 A N ATOM 651 CA 142 7,488 -39,383 -9,609 1,00 19,45 A C ATOM 652 CB 142 8,044 -37,980 -9,335 1,00 18,30 A C ATOM 653 CG 142 7,128 -37,082 -8,527 1,00 19,04 A C ATOM 654 CD 142 7,309 -36,920 -7,157 1,00 18,23 A C ATOM
Figure imgf000211_0002
655 CE
Figure imgf000211_0001
142
Figure imgf000211_0003
6,496 -36,077
Figure imgf000211_0005
-6,421 1,00 17,86 A
Figure imgf000211_0004
C ATOM 656 CD 142 6,103 -36,373 -9,141 1,00 18,51 A c ATOM 657 CE 142 5,285 -35,528 -8,413 1,00 18,75 A C 1 ATOM 658 CZ 142 5,486 -35,382 -7,054 1,00 19,08 A C ATOM 659 OH 142 4,676 -34,537 -6,331 1,00 18,33 A O ATOM 660 C 142 7,333 -40,160 -8,302 1,00 19,33 A C ATOM 661 O 142 6,219 -40,402 -7,843 1,00 19,86 A O ATOM 662 N 143 8,447 -40,564 -7,709 1,00 18,21 A N ATOM 663 CA 143 8,388 -41,236 -6,421 1,00 18,63 A C ATOM 664 CB 143 8,795 -42,710 -6,568 1,00 19,75 A C ATOM 665 CG 143 8,693 -43,414 -5,224 1,00 19,43 A C ATOM 666 CG 143 7,907 -43,383 -7,620 1,00 18,58 A C ATOM 667 CD 143 8,575 -44,520 -8,370 1,00 15,29 A C ATOM 668 C 143 9,348 -40,544 -5,471 1,00 18,03 A C ATOM 669 O 143 10,498 -40,326 -5,819 1,00 20,14 A O ATOM 670 N 144 8,876 -40,182 -4,284 1,00 18,26 A N ATOM 671 CA 144 9,733 -39,529 -3,292 1,00 19,45 A C ATOM 672 CB 144 9,167 -38,157 -2,908 1,00 18,29 A C ATOM 673 CG 144 10,120 -37,303 -2,068 1,00 19,87 A C ATOM 674 CD 144 9,478 -36,013 -1,543 1,00 21,24 A C ATOM 675 OE 144 8,950 -35,224 -2,362 1,00 22,48 A O ATOM 676 OE 144 9,503 -35,787 -0,307 1,00 19,26 A O ATOM 677 C 144 9,880 -40,392 -2,041 1,00 19,63 A C ATOM 678 O 144 8,907 -40,944 -1,536 1,00 20,55 A O ATOM 679 N 145 11,100 -40,514 -1,539 1,00 20,79 A N ATOM 680 CA 145 11,344 -41,370 -0,384 1,00 22,29 A C ATOM 681 CB 145 12,780 -41,881 -0,408 1,00 24,00 A C ATOM 682 CG 145 13,257 -42,460 0,904 1,00 25,67 A C ATOM 683 CD 145 14,657 -41,994 1,229 1,00 27,32 A C ATOM 684 OE 145 14,909 -40,770 1,121 1,00 29,46 A O ATOM 685 OE 145 15,501 -42,843 1,578 1,00 25,95 A O ATOM 686 C 145 11,071 -40,648 0,934 1,00 22,03 A C ATOM 687 O 145 11,501 -39,512 1,141 1,00 21,79 A O ATOM 688 N 146 10,361 -41,330 1,826 1,00 21,77 A N ATOM 689 CA 146 9,805 -40,698 3,010 1,00 21,81 A C ATOM 690 CB 146 8,946 -41,693 3,792 1,00 23,57 A C ATOM 691 CG 146 8,061 -41,015 4,831 1,00 26,04 A C ATOM 692 OD 146 7,680 -39,836 4,626 1,00 25,09 A O ATOM 693 OD 146 7,735 -41,666 5,851 1,00 26,40 A O ATOM 694 C 146 10,901 -40,164 3,902 1,00 20,29 A C ATOM 695 O 146 11,944 -40,767 4,066 1,00 20,15 A O ATOM
Figure imgf000212_0002
696 N
Figure imgf000212_0001
147
Figure imgf000212_0003
10,653 -39,000
Figure imgf000212_0004
4,472 1,00 20,99 A
Figure imgf000212_0005
N ATOM 697 CA 147 11,635 -38,327 5,320 1,00 21,78 A c ATOM 698 CB 147 12,306 -37,175 4,553 1,00 21,45 A C 1 ATOM 699 OG 147 11,393 -36,616 3,622 1,00 21,30 A O ATOM 700 C 147 10,917 -37,800 6,539 1,00 22,03 A C ATOM 701 O 147 9,683 -37,841 6,594 1,00 22,28 A O ATOM 702 N 148 11,682 -37,280 7,495 1,00 20,88 A N ATOM 703 CA 148 11,097 -36,709 8,695 1,00 18,56 A C ATOM 704 CB 148 12,030 -36,971 9,875 1,00 17,76 A C ATOM 705 OG 148 11,817 -38,303 10,343 1,00 23,02 A O ATOM 706 C 148 10,740 -35,220 8,591 1,00 17,96 A C ATOM 707 O 148 11,243 -34,500 7,705 1,00 18,68 A O ATOM 708 N 149 9,817 -34,797 9,464 1,00 17,56 A N ATOM 709 CA 149 9,528 -33,382 9,732 1,00 14,60 A C ATOM 710 CB 149 8,123 -32,931 9,188 1,00 10,11 A C ATOM 711 149 8,098 -32,979 7,681 1,00 7,29 A C ATOM 712 CG 149 7,022 -33,790 9,768 1,00 4,64 A C ATOM 713 C 149 9,565 -33,145 11,243 1,00 14,75 A C ATOM 714 O 149 9,483 -34,090 12,034 1,00 13,75 A O ATOM 715 N 150 9,687 -31,882 11,635 1,00 14,76 A N ATOM 716 CA 150 9,958 -31,564 13,020 1,00 14,98 A C ATOM 717 CB 150 11,455 -31,301 13,209 1,00 13,78 A C ATOM 718 CG 150 12,340 -32,416 12,706 1,00 13,73 A C ATOM 719 CD 150 12,825 -32,408 11,399 1,00 13,23 A C ATOM 720 CD 150 12,699 -33,464 13,544 1,00 12,73 A C ATOM 721 CE 150 13,651 -33,424 10,940 1,00 13,20 A C ATOM 722 CE 150 13,528 -34,488 13,093 1,00 12,62 A C ATOM 723 CZ 150 14,007 -34,468 11,789 1,00 13,49 A C ATOM 724 C 150 9,161 -30,358 13,493 1,00 15,59 A C ATOM 725 O 150 9,022 -29,371 12,769 1,00 15,48 A O ATOM 726 N 151 8,652 -30,462 14,721 1,00 16,70 A N ATOM 727 CA 151 7,941 -29,391 15,405 1,00 17,59 A C ATOM 728 CB 151 7,546 -29,861 16,800 1,00 14,66 A C ATOM 729 C 151 8,807 -28,134 15,499 1,00 20,08 A C ATOM 730 O 151 9,987 -28,214 15,863 1,00 21,40 A O ATOM 731 N 152 8,224 -26,974 15,185 1,00 21,45 A N ATOM 732 CA 152 8,999 -25,734 15,123 1,00 22,94 A C ATOM 733 CB 152 8,816 -25,094 13,751 1,00 22,61 A C ATOM 734 CG 152 9,251 -25,981 12,600 1,00 24,12 A C ATOM 735 CD 152 10,729 -26,298 12,639 1,00 24,23 A C ATOM 736 OE 152 11,555 -25,426 12,900 1,00 25,38 A O ATOM
Figure imgf000213_0002
737 NE
Figure imgf000213_0001
152
Figure imgf000213_0003
11,073 -27,553
Figure imgf000213_0004
12,384 1,00 25,68 A
Figure imgf000213_0005
N
Figure imgf000214_0001
1
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
ATOM 902 CG 184 -2,652 -27,812 15,786 1,00 32,45 B c ATOM 903 CD 184 -1,684 -26,740 15,303 1,00 32,56 B C 1 ATOM 904 CD 184 -2,956 -27,627 17,270 1,00 31,96 B C ATOM 905 C 184 -3,380 -29,499 13,294 1,00 30,49 B C ATOM 906 O 184 -3,897 -30,484 13,819 1,00 30,53 B O ATOM 907 N 185 -2,312 -29,594 12,515 1,00 30,52 B N ATOM 908 CA 185 -1,579 -30,847 12,432 1,00 32,04 B C ATOM 909 CB 185 -1,178 -31,162 10,991 1,00 32,70 B C ATOM 910 CG 185 -2,326 -31,422 10,023 1,00 33,68 B C ATOM 911 CD 185 -2,960 -30,097 9,644 1,00 34,74 B C ATOM 912 CD 185 -1,813 -32,130 8,788 1,00 33,81 B C ATOM 913 C 185 -0,340 -30,715 13,284 1,00 32,10 B C ATOM 914 O 185 0,518 -29,875 13,016 1,00 33,06 B O ATOM 915 N 186 -0,244 -31,547 14,312 1,00 32,16 B N ATOM 916 CA 186 0,716 -31,296 15,365 1,00 33,03 B C ATOM 917 CB 186 0,299 -30,036 16,118 1,00 35,89 B C ATOM 918 CG 186 1,439 -29,410 16,876 1,00 40,10 B C ATOM 919 OD 186 2,197 -28,616 16,272 1,00 41,27 B O ATOM 920 OD 186 1,575 -29,714 18,082 1,00 44,20 B O ATOM 921 C 186 0,797 -32,485 16,315 1,00 32,10 B C ATOM 922 O 186 0,362 -33,583 15,981 1,00 33,15 B O ATOM 923 N 187 1,365 -32,265 17,494 1,00 30,56 B N ATOM 924 CA 187 1,426 -33,291 18,525 1,00 29,30 B C ATOM 925 CB 187 2,265 -32,840 19,706 1,00 29,76 B C ATOM 926 OG 187 1,568 -31,790 20,387 1,00 28,42 B O ATOM 927 CG 187 3,625 -32,325 19,235 1,00 28,84 B C ATOM 928 C 187 0,021 -33,501 19,042 1,00 29,16 B C ATOM 929 O 187 -0,934 -32,961 18,496 1,00 30,34 B O ATOM 930 N 188 -0,101 -34,279 20,109 1,00 29,21 B N ATOM 931 CA 188 -1,387 -34,471 20,756 1,00 28,11 B C ATOM 932 CB 188 -1,352 -35,725 21,637 1,00 25,78 B C ATOM 933 OG 188 -0,424 -35,577 22,688 1,00 23,67 B O ATOM 934 C 188 -1,703 -33,237 21,594 1,00 29,15 B C ATOM 935 O 188 -0,801 -32,520 22,020 1,00 29,20 B O ATOM 936 N 189 -2,991 -32,993 21,815 1,00 31,00 B N ATOM 937 CA
Figure imgf000218_0001
189 -3,458 -31,824 22,560 1,00 31,96 B C
ATOM 938 CB ILE 189 -4,547 -31,091 21,767 1,00 32,72 B C ATOM 939 CG2 ILE 189 -5,002 -29,863 22,512 1,00 34,17 B C ATOM 940 CG1 ILE 189 -4,000 -30,715 20,393 1,00 34,80 B C ATOM 941 CD1 ILE 189 -2,550 -30,250 20,422 1,00 34,94 B C ATOM
Figure imgf000218_0002
942 C ILE
Figure imgf000218_0005
189
Figure imgf000218_0003
-4,033 -32,223
Figure imgf000218_0004
23,915 1,00 31,62 B C
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
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Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
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Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
Figure imgf000228_0001
ATOM 1353 CG 253 4,361 -32,960 14,625 1,00 22,29 B c ATOM 1354 CD 253 4,645 -31,576 15,154 1,00 21,59 B C 1 ATOM 1355 CD 253 5,408 -33,352 13,607 1,00 22,92 B C ATOM 1356 C 253 3,950 -36,233 16,714 1,00 26,34 B C ATOM 1357 O 253 3,063 -36,031 17,551 1,00 26,64 B O ATOM 1358 N 254 4,907 -37,147 16,870 1,00 27,39 B N ATOM 1359 CA 254 4,999 -37,981 18,066 1,00 27,84 B C ATOM 1360 CB 254 5,988 -39,131 17,832 1,00 28,42 B C ATOM 1361 CG 254 7,439 -38,676 17,836 1,00 28,34 B C ATOM 1362 OD 254 7,727 -37,486 17,881 1,00 28,47 B O ATOM 1363 ND 254 8,358 -39,630 17,788 1,00 28,22 B N ATOM 1364 C 254 5,414 -37,177 19,306 1,00 28,27 B C ATOM 1365 O 254 5,418 -35,938 19,295 1,00 28,25 B O ATOM 1366 N 255 5,756 -37,884 20,376 1,00 28,16 B N ATOM 1367 CA 255 6,024 -37,239 21,655 1,00 28,63 B C ATOM 1368 C 255 7,325 -36,487 21,675 1,00 26,69 B C ATOM 1369 O 255 7,626 -35,806 22,645 1,00 27,25 B O ATOM 1370 CB 255 6,045 -38,258 22,781 1,00 32,30 B C ATOM 1371 SG 255 4,407 -38,942 23,137 1,00 43,56 B S ATOM 1372 N 256 8,111 -36,622 20,617 1,00 24,58 B N ATOM 1373 CA 256 9,348 -35,875 20,520 1,00 21,14 B C ATOM 1374 CB 256 10,503 -36,846 20,406 1,00 21,92 B C ATOM 1375 CG 256 10,613 -37,723 21,623 1,00 24,98 B C ATOM 1376 CD 256 11,095 -39,115 21,295 1,00 28,39 B C ATOM 1377 OE 256 11,508 -39,398 20,165 1,00 30,69 B O ATOM 1378 NE 256 11,045 -40,001 22,283 1,00 30,25 B N ATOM 1379 C 256 9,337 -34,893 19,357 1,00 20,02 B C ATOM 1380 O 256 10,385 -34,517 18,843 1,00 19,29 B O ATOM 1381 N 257 8,139 -34,479 18,950 1,00 19,22 B N ATOM 1382 CA 257 8,004 -33,430 17,957 1,00 19,26 B C ATOM 1383 C 257 8,241 -33,906 16,542 1,00 19,45 B C ATOM 1384 O 257 8,408 -33,104 15,619 1,00 18,96 B O ATOM 1385 N 258 8,248 -35,223 16,370 1,00 20,81 B N ATOM 1386 CA 258 8,682 -35,826 15,123 1,00 21,90 B C ATOM 1387 CB 258 9,762 -36,856 15,415 1,00 21,99 B C ATOM 1388 CG 258 10,399 -37,442 14,179 1,00 27,25 B C ATOM 1389 CD 258 11,905 -37,233 14,196 1,00 30,54 B C ATOM 1390 CE 258 12,624 -38,401 13,536 1,00 34,07 B C ATOM 1391 NZ 258 14,066 -38,101 13,269 1,00 37,21 B N ATOM 1392 C 258 7,536 -36,476 14,353 1,00 21,86 B C ATOM 1393 O
Figure imgf000229_0001
258
Figure imgf000229_0002
6,699 -37,167 14,923 1,00 23,60 B O
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
1
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Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
ATOM 1640 CE 293 11,215 -26,853 -2,706 1,00 23,07 B c ATOM 1641 CD 293 12,304 -29,367 -2,318 1,00 22,54 B C 1 ATOM 1642 CE 293 11,589 -29,095 -3,470 1,00 23,87 B C ATOM 1643 CZ 293 11,051 -27,839 -3,662 1,00 24,37 B C ATOM 1644 OH 293 10,373 -27,571 -4,829 1,00 24,90 B O ATOM 1645 C 293 11,897 -30,681 0,373 1,00 21,19 B C ATOM 1646 O 293 12,579 -31,688 0,186 1,00 21,55 B O ATOM 1647 N 294 10,607 -30,608 0,078 1,00 20,40 B N ATOM 1648 CA 294 9,865 -31,758 -0,397 1,00 19,74 B C ATOM 1649 CB 294 8,982 -32,285 0,724 1,00 18,39 B C ATOM 1650 OG 294 8,273 -33,436 0,313 1,00 19,04 B O ATOM 1651 C 294 9,012 -31,412 -1,619 1,00 19,99 B C ATOM 1652 O 294 8,284 -30,422 -1,625 1,00 19,62 B O ATOM 1653 N 295 9,110 -32,236 -2,658 1,00 20,06 B N ATOM 1654 CA 295 8,328 -32,012 -3,859 1,00 18,83 B C ATOM 1655 CB 295 8,908 -32,790 -5,033 1,00 16,98 B C ATOM 1656 CG 295 7,854 -33,248 -5,999 1,00 18,85 B C ATOM 1657 CD 295 8,040 -32,668 -7,377 1,00 20,56 B C ATOM 1658 NE 295 8,627 -33,644
Figure imgf000236_0001
-8,290 1,00 22,09 B N
ATOM 1659 CZ 295 8,278 -33,790 -9,567 1,00 22,80 B C ATOM 1660 NH 295 7,331 -33,023 -10,103 1,00 20,61 B N ATOM 1661 NH 295 8,889 -34,707 -10,316 1,00 24,02 B N ATOM 1662 C 295 6,903 -32,457 -3,608 1,00 18,54 B C ATOM 1663 O 295 5,956 -31,735 -3,908 1,00 17,83 B O ATOM 1664 N 296 6,754 -33,652 -3,053 1,00 19,37 B N ATOM 1665 CA 296 5,425 -34,189 -2,812 1,00 19,78 B C ATOM 1666 CB 296 5,459 -35,674 -2,372 1,00 18,32 B C ATOM 1667 CG 296 6,315 -35,852 -1,154 1,00 16,29 B C ATOM 1668 CG 296 4,061 -36,142 -2,074 1,00 16,25 B C ATOM 1669 C 296 4,710 -33,375 -1,749 1,00 20,69 B C ATOM 1670 O 296 3,544 -33,021 -1,917 1,00 23,04 B O ATOM 1671 N 297 5,405 -33,055 -0,664 1,00 20,71 B N ATOM 1672 CA 297 4,784 -32,286 0,408 1,00 20,16 B C ATOM 1673 CB 297 5,766 -32,061 1,561 1,00 19,83 B C ATOM 1674 CG 297 5,115 -31,355 2,748 1,00 19,79 B C ATOM 1675 CD 297 3,837 -32,103 3,088 1,00 19,32 B C ATOM 1676 CD 297 6,048 -31,300 3,942 1,00 17,12 B C ATOM 1677 C 297 4,330 -30,945 -0,133 1,00 19,04 B C ATOM 1678 O 297 3,187 -30,549 0,051 1,00 18,61 B O ATOM 1679 N 298 5,237 -30,258 -0,814 1,00 19,03 B N ATOM 1680 CA
Figure imgf000236_0002
298
Figure imgf000236_0003
4,924 -28,982
Figure imgf000236_0004
-1,438 1,00 19,13 B C
Figure imgf000237_0001
1
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000239_0001
ATOM 1804 C 316 12,487 -22,390 11,352 1,00 17,04 B c ATOM 1805 O 316 12,662 -21,181 11,191 1,00 15,26 B O 1 ATOM 1806 N 317 13,173 -23,123 12,230 1,00 18,37 B N ATOM 1807 CA 317 14,084 -22,530 13,205 1,00 20,16 B C ATOM 1808 CB 317 13,729 -23,023 14,600 1,00 17,67 B C ATOM 1809 CG 317 12,270 -22,864 14,894 1,00 17,51 B C ATOM 1810 OD 317 11,632 -21,947 14,385 1,00 15,76 B O ATOM 1811 ND 317 11,721 -23,758 15,709 1,00 19,11 B N ATOM 1812 C 317 15,535 -22,853 12,897 1,00 20,80 B C ATOM 1813 O 317 16,302 -23,250 13,779 1,00 20,23 B O ATOM 1814 N 318 15,899 -22,663 11,635 1,00 21,80 B N ATOM 1815 CA 318 17,167 -23,148 11,126 1,00 24,16 B C ATOM 1816 CB 318 16,905 -24,123 9,979 1,00 24,38 B C ATOM 1817 CG 318 16,091 -25,325 10,383 1,00 25,06 B C ATOM 1818 CD 318 16,578 -26,227 11,319 1,00 23,42 B C ATOM 1819 CD 318 14,847 -25,562 9,816 1,00 24,55 B C ATOM 1820 CE 318 15,839 -27,341 11,681 1,00 23,94 B C ATOM 1821 CE 318 14,104 -26,676 10,175 1,00 22,84 B C ATOM 1822 CZ 318 14,601 -27,565 11,108 1,00 22,93 B C ATOM 1823 C 318 18,106 -22,038 10,666 1,00 25,02 B C ATOM 1824 O 318 19,162 -22,312 10,109 1,00 26,36 B O ATOM 1825 N 319 17,716 -20,789 10,893 1,00 25,77 B N ATOM 1826 CA 319 18,570 -19,654 10,571 1,00 26,61 B C ATOM 1827 CB 319 19,788 -19,643 11,508 1,00 28,47 B C ATOM 1828 CG 319 20,420 -18,273 11,749 1,00 32,16 B C ATOM 1829 CD 319 21,502 -18,345 12,822 1,00 36,07 B C ATOM 1830 NE 319 21,972 -17,023 13,247 1,00 42,52 B N ATOM 1831 CZ 319 23,231 -16,735 13,597 1,00 45,72 B C ATOM 1832 NH 319 24,169 -17,674 13,579 1,00 44,82 B N ATOM 1833 NH 319 23,560 -15,499 13,966 1,00 45,86 B N ATOM 1834 C 319 19,019 -19,766 9,115 1,00 26,48 B C ATOM 1835 O 319 20,203 -19,627 8,808 1,00 26,94 B O ATOM 1836 N 320 18,066 -20,022 8,221 1,00 25,91 B N ATOM 1837 CA 320 18,377 -20,386 6,839 1,00 25,38 B C ATOM 1838 CB 320 18,482 -21,907 6,716 1,00 27,38 B C ATOM 1839 CG 320 19,283 -22,347 5,492 1,00 31,81 B C ATOM 1840 OD 320 19,625 -21,483 4,646 1,00 30,34 B O ATOM 1841 OD 320 19,572 -23,567 5,381 1,00 34,03 B O ATOM 1842 C 320 17,310 -19,879 5,882 1,00 23,72 B C ATOM 1843 O 320 16,259 -19,420 6,311 1,00 24,64 B O ATOM 1844 N
Figure imgf000240_0001
321 17,578 -19,959
Figure imgf000240_0002
4,584 1,00 21,64 B N
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
ATOM 2050 C 350 21,976 -20,596 16,557 1,00 38,80 B c ATOM 2051 0 350 22,599 -20,288 15,543 1,00 39,80 B O 1 ATOM 2052 N 351 20,702 -20,960 16,533 1,00 36,87 B N ATOM 2053 CA 351 19,916 -20,858 15,320 1,00 35,16 B C ATOM 2054 CB 351 19,330 -22,236 14,982 1,00 34,71 B C ATOM 2055 CG 351 20,325 -23,192 14,299 1,00 32,23 B C ATOM 2056 CD 351 20,033 -24,639 14,626 1,00 29,33 B C ATOM 2057 CD 351 20,247 -22,975 12,807 1,00 32,45 B C ATOM 2058 C 351 18,825 -19,788 15,484 1,00 34,05 B C ATOM 2059 O 351 18,970 -18,858 16,284 1,00 33,71 B O ATOM 2060 N 352 17,747 -19,899 14,717 1,00 33,23 B N ATOM 2061 CA 352 16,666 -18,938 14,839 1,00 30,44 B C ATOM 2062 C 352 15,731 -18,988 13,652 1,00 28,36 B C ATOM 2063 O 352 15,681 -19,984 12,934 1,00 27,74 B O ATOM 2064 N 353 14,991 -17,907 13,441 1,00 25,82 B N ATOM 2065 CA 353 13,991 -17,868 12,386 1,00 23,39 B C ATOM 2066 CB 353 13,177 -16,565 12,446 1,00 23,46 B C ATOM 2067 OG 353 12,050 -16,652 11,559 1,00 22,87 B O ATOM 2068 CG 353 14,054 -15,387 12,031 1,00 23,22 B C ATOM 2069 C 353 14,657 -17,954 11,020 1,00 21,85 B C ATOM 2070 O 353 15,659 -17,290 10,768 1,00 23,19 B O ATOM 2071 N 354 14,099 -18,776 10,142 1,00 19,78 B N ATOM 2072 CA 354 14,513 -18,776 8,751 1,00 18,88 B C ATOM 2073 CB 354 13,905 -19,981 8,029 1,00 19,41 B C ATOM 2074 CG 354 14,733 -21,232 8,203 1,00 18,91 B C ATOM 2075 OD 354 15,835 -21,175 8,720 1,00 22,77 B O ATOM 2076 ND 354 14,211 -22,363 7,765 1,00 20,48 B N ATOM 2077 C 354 14,057 -17,464 8,114 1,00 19,36 B C ATOM 2078 O 354 13,425 -16,641 8,775 1,00 18,72 B O ATOM 2079 N 355 14,380 -17,258 6,842 1,00 20,03 B N ATOM 2080 CA 355 14,126 -15,974 6,191 1,00 22,21 B C ATOM 2081 CB 355 15,174 -14,960 6,638 1,00 19,82 B C ATOM 2082 CG 355 16,550 -15,546 6,737 1,00 20,47 B C ATOM 2083 CD 355 17,080 -15,893 7,972 1,00 19,70 B C ATOM 2084 CD 355 17,281 -15,832 5,590 1,00 19,94 B C ATOM 2085 CE 355 18,305 -16,521 8,064 1,00 18,39 B C ATOM 2086 CE 355 18,504 -16,457 5,676 1,00 19,14 B C ATOM 2087 CZ 355 19,016 -16,804 6,918 1,00 18,75 B C ATOM 2088 C 355 14,188 -16,140 4,672 1,00 24,66 B C ATOM 2089 O 355 14,063 -17,254 4,154 1,00 26,20 B O ATOM 2090 N
Figure imgf000246_0001
356 14,384 -15,031
Figure imgf000246_0002
3,963 1,00 25,89 B N ATOM 2091 CA 356 14,478 -15,090 2,520 1,00 27,05 B c ATOM 2092 C 356 13,145 -14,824 1,856 1,00 28,45 B C 1 ATOM 2093 O 356 12,172 -14,473 2,509 1,00 28,91 B O ATOM 2094 N 357 13,103 -15,003 0,545 1,00 29,61 B N ATOM 2095 CA 357 11,921 -14,683 -0,235 1,00 30,42 B C ATOM 2096 CB 357 12,312 -14,507 -1,702 1,00 33,04 B C ATOM 2097 CG 357 12,919 -15,749 -2,307 1,00 38,74 B C ATOM 2098 CD 357 12,688 -15,791 -3,794 1,00 43,88 B C ATOM 2099 NE 357 13,524 -14,837 -4,515 1,00 49,58 B N ATOM 2100 CZ
Figure imgf000247_0001
357 14,766 -15,094 -4,921 1,00 52,78 B C
ATOM 2101 NH 357 15,456 -14,164 -5,580 1,00 53,88 B N ATOM 2102 NH 357 15,322 -16,277 -4,662 1,00 53,07 B N ATOM 2103 C 357 10,802 -15,725 -0,121 1,00 29,64 B C ATOM 2104 O 357 9,708 -15,518 -0,635 1,00 28,09 B O ATOM 2105 N 358 11,064 -16,845 0,543 1,00 29,30 B N ATOM 2106 CA 358 9,998 -17,817 0,778 1,00 28,85 B C ATOM 2107 C 358 9,170 -17,473 2,017 1,00 27,26 B C ATOM 2108 O 358 8,119 -18,067 2,257 1,00 27,00 B O ATOM 2109 CB 358 10,570 -19,239 0,899 1,00 30,23 B C ATOM 2110 SG 358 10,992 -19,934 -0,727 1,00 33,15 B S ATOM 2111 N 359 9,635 -16,508 2,801 1,00 25,41 B N ATOM 2112 CA 359 8,846 -16,037 3,927 1,00 24,19 B C ATOM 2113 CB 359 9,747 -15,506 5,072 1,00 24,35 B C ATOM 2114 CG 359 8,898 -14,934 6,197 1,00 22,54 B C ATOM 2115 CG 359 10,602 -16,640 5,615 1,00 25,11 B C ATOM 2116 C 359 7,903 -14,941 3,461 1,00 23,48 B C ATOM 2117 O 359 8,282 -14,058 2,693 1,00 24,15 B O ATOM 2118 N 360 6,660 -15,017 3,914 1,00 22,77 B N ATOM 2119 CA 360 5,648 -14,067 3,504 1,00 20,61 B C ATOM 2120 CB 360 4,286 -14,766 3,445 1,00 23,47 B C ATOM 2121 CG 360 4,162 -15,711 2,237 1,00 26,57 B C ATOM 2122 OD 360 3,832 -15,224 1,128 1,00 25,68 B O ATOM 2123 OD 360 4,396 -16,935 2,395 1,00 27,94 B O ATOM 2124 C 360 5,632 -12,899 4,475 1,00 17,89 B C ATOM 2125 O 360 5,638 -11,740 4,069 1,00 16,84 B O ATOM 2126 N 361 5,639 -13,207 5,763 1,00 16,38 B N ATOM 2127 CA 361 5,770 -12,171 6,777 1,00 16,17 B C ATOM 2128 CB 361 4 .447 -11,425 6,946 1,00 17,23 B C ATOM 2129 CG 361 3,252 -12,186 7,523 1,00 16,84 B C ATOM 2130 CD 361 2,087 -11,229 7,633 1,00 16,25 B C ATOM
Figure imgf000247_0005
2131 CD
Figure imgf000247_0004
361
Figure imgf000247_0002
2,881 -13,374
Figure imgf000247_0003
6,643 1,00 18,27 B C
Figure imgf000248_0001
1 ATOM 2173 CG ASP 367 10,172 -14,314 26,270 1,00 38,62 B c ATOM 2174 OD1 ASP
Figure imgf000249_0001
367 11,177 -13,708 25,839 1,00 42,20 B O 1 ATOM 2175 OD 367 10,195 -15,057 27,272 1,00 42,52 B O ATOM 2176 C 367 6,898 -15,371 24,771 1,00 28,66 B C ATOM 2177 O 367 6,273 -14,473 25,327 1,00 29,35 B O ATOM 2178 N 368 6,312 -16,316 24,047 1,00 28,05 B N ATOM 2179 CA 368 4,859 -16,347 23,911 1,00 26,36 B C ATOM 2180 CB 368 4,425 -16,924 22,542 1,00 24 .44 B C ATOM 2181 CG 368 2,921 -16,746 22,359 1,00 22,78 B C ATOM 2182 CG
Figure imgf000249_0002
368 5,175 -16,208 21,414 1,00 23,14 B C
ATOM 2183 CD 368 4,953 -14,710 21,380 1,00 21,33 B C ATOM 2184 C 368 4,233 -17,175 25,028 1,00 25,21 B C ATOM 2185 O 368 4,365 -18,399 25,076 1,00 25,00 B O ATOM 2186 N 369 3,561 -16,491 25,940 1,00 23,47 B N ATOM 2187 CA 369 2,872 -17,179 27,007 1,00 24,06 B C ATOM 2188 CB 369 2,562 -16,226 28,161 1,00 24,47 B C ATOM 2189 CG 369 2,407 -14,812 27,645 1,00 24,60 B C ATOM 2190 CG 369 1,328 -16,723 28,901 1,00 24,42 B C ATOM 2191 CD 369 0,614 -15,646 29,639 1,00 26,06 B C ATOM 2192 C 369 1,578 -17,780 26,496 1,00 23,71 B C ATOM 2193 O 369 0,827 -17,129 25,783 1,00 24,50 B O ATOM 2194 N 370 1,326 -19,029 26,866 1,00 24,27 B N ATOM 2195 CA 370 0,172 -19,743 26,357 1,00 24,97 B C ATOM 2196 C 370 -0,100 -20,957 27,214 1,00 26,60 B C ATOM 2197 O 370 0,565 -21,153 28,235 1,00 27,10 B O ATOM 2198 N 371 -1,063 -21,778 26,799 1,00 27,73 B N ATOM 2199 CA 371 -1,526 -22,902 27,615 1,00 27,34 B C ATOM 2200 CB 371 -2,705 -23,580 26,946 1,00 26,39 B C ATOM 2201 C 371 -0,431 -23,922 27,880 1,00 27,36 B C ATOM 2202 O 371 0,319 -24,296 26,980 1,00 28,65 B O ATOM 2203 N 372 -0,343 -24,371 29,126 1,00 27,77 B N ATOM 2204 CA 372 0,621 -25,397 29,498 1,00 28,83 B C ATOM 2205 CB 372 1,439 -24,952 30,706 1,00 29,82 B C ATOM 2206 OG 372 2,034 -26,074 31,322 1,00 30,59 B O ATOM 2207 C 372 -0,076 -26,700 29,829 1,00 29,05 B C ATOM 2208 O 372 -0,969 -26,741 30,665 1,00 29,97 B O ATOM 2209 N 373 0,349 -27,770 29,172 1,00 30,11 B N ATOM 2210 CA 373 -0,304 -29,060 29,310 1,00 30,04 B C ATOM 2211 CB 373 0,107 -29,979 28,159 1,00 30,84 B C ATOM 2212 OG 373 1,493 -30,283 28,205 1,00 33,39 B O ATOM 2213 C
Figure imgf000249_0004
373
Figure imgf000249_0003
0,062 -29,695 30,641 1,00 30,17 B C
Figure imgf000250_0001
ATOM 2255 CE 379 -3,072 -19,335 29,764 1,00 20,69 B c ATOM 2256 CZ 379 -3,978 -19,571 30,783 1,00 21,30 B C 1 ATOM 2257 C 379 2,172 -21,483 31,357 1,00 23,01 B C ATOM 2258 O 379 2,837 -21,948 32,285 1,00 23,48 B O ATOM 2259 N 380 2,710 -21,073 30,215 1,00 21,60 B N ATOM 2260 CA 380 4,127 -21,259 29,953 1,00 21,47 B C ATOM 2261 CB 380 4,421 -22,730 29,624 1,00 20,54 B C ATOM 2262 CG 380 3,910 -23,050 28,235 1,00 19,96 B C ATOM 2263 CG 380 5,895 -23,015 29,760 1,00 19,12 B C ATOM 2264 C 380 4,526 -20,395 28,768 1,00 21,24 B C ATOM 2265 O 380 3,706 -20,143 27,891 1,00 21,49 B O ATOM 2266 N 381 5,774 -19,937 28,737 1,00 21,07 B N ATOM 2267 CA 381 6,242 -19,163 27,596 1,00 23,27 B C ATOM 2268 CB 381 7,095 -17,992 28,073 1,00 24,23 B C ATOM 2269 OG 381 7,575 -17,242 26,972 1,00 27,50 B O ATOM 2270 C 381 7,038 -20,022 26,603 1,00 24,40 B C ATOM 2271 O 381 7,786 -20,921 27,003 1,00 25,03 B O ATOM 2272 N 382 6,866 -19,759 25,310 1,00 22,98 B N ATOM 2273 CA 382 7,558 -20,537 24,294 1,00 24,19 B C ATOM 2274 CB 382 6,699 -21,731 23,851 1,00 25,69 B C ATOM 2275 CG 382 6,625 -22,896 24,858 1,00 28,37 B C ATOM 2276 CD 382 5,873 -24,131 24,310 1,00 31,99 B C ATOM 2277 OE 382 5,701 -25,134 25,011 1,00 32,02 B O ATOM 2278 NE 382 5,430 -24,054 23,055 1,00 33,34 B N ATOM 2279 C 382 7,924 -19,672 23,090 1,00 24,25 B C ATOM 2280 O 382 7,331 -18,621 22,869 1,00 23,92 B O ATOM 2281 N 383 8,918 -20,117 22,328 1,00 24,93 B N ATOM 2282 CA 383 9,435 -19,366 21,186 1,00 25,23 B C ATOM 2283 CB 383 10,741 -18,650 21,569 1,00 24,50 B C ATOM 2284 OG 383 10,523 -17,648 22,550 1,00 21,80 B O ATOM 2285 C 383 9,686 -20,306 20,003 1,00 25,02 B C ATOM 2286 O 383 9,703 -21,521 20,165 1,00 26,23 B O ATOM 2287 N 384 9,892 -19,739 18,818 1,00 25,92 B N ATOM 2288 CA 384 9,975 -20,544 17,611 1,00 25,10 B C ATOM 2289 C 384 9,031 -20,032 16,534 1,00 25,74 B C ATOM 2290 O 384 8,130 -19,234 16,804 1,00 24,41 B O ATOM 2291 N 385 9,240 -20,479 15,302 1,00 26,36 B N ATOM 2292 CA 385 8,417 -20,030 14,185 1,00 26,63 B C ATOM 2293 CB 385 9,056 -20,415 12,841 1,00 25,25 B C ATOM 2294 OG 385 9,504 -21,777 12,890 1,00 23,96 B O ATOM 2295 CG
Figure imgf000251_0001
385
Figure imgf000251_0002
10,221 -19,506 12,541 1,00 25,37 B C
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
1
Figure imgf000258_0001
1 ATOM 2583 CG 424 12,495 -7,652 11,674 1,00 27,62 B c ATOM 2584 CG 424 10,446 -6,635 10,784 1,00 27,06 B C 1 ATOM 2585 CD 424 10,016 -7,957 10,169 1,00 26,12 B C ATOM 2586 C 424 13,759 -4,800 11,329 1,00 27,01 B C ATOM 2587 O 424 14,072 -4,233 10,274 1,00 26,17 B O ATOM 2588 N 425 14,642 -5,128 12,268 1,00 28,05 B N ATOM 2589 CA 425 16,065 -4,869 12,107 1,00 29,38 B C ATOM 2590 CB 425 16,741 -4,831 13,475 1,00 31,69 B C ATOM 2591 CG 425 18,215 -4,485 13,385 1,00 34,14 B C ATOM 2592 OD 425 18,782 -4,397 12,292 1,00 35,11 B O ATOM 2593 ND 425 18,846 -4,287 14,538 1,00 34,72 B N ATOM 2594 C 425 16,729 -5,933 11,241 1,00 28,62 B C ATOM 2595 O 425 16,973 -7,045 11,697 1,00 29,23 B O ATOM 2596 N 426 17,038 -5,576 10,001 1,00 28,49 B N ATOM 2597 CA 426 17,513 -6,536 9,015 1,00 29,63 B C ATOM 2598 CB 426 17,266 -5,985 7,624 1,00 31,63 B C ATOM 2599 CG 426 15,815 -5,841 7,266 1,00 35,09 B C ATOM 2600 CD 426 15,653 -5,209 5,905 1,00 38,74 B C ATOM 2601 OE 426 14,584 -5,376 5,271 1,00 41,88 B O ATOM 2602 OE 426 16,615 -4,541 5,466 1,00 40,95 B O ATOM 2603 C 426 18,991 -6,913 9,148 1,00 29,25 B C ATOM 2604 O 426 19,488 -7,779 8,432 1,00 28,10 B O ATOM 2605 N 427 19,688 -6,258 10,065 1,00 30,10 B N ATOM 2606 CA 427 21,111 -6,486 10,263 1,00 29,38 B C ATOM 2607 CB 427 21,607 -5,637 11,417 1,00 28,99 B C ATOM 2608 C 427 21,426 -7,947 10,525 1,00 29,94 B C ATOM 2609 O 427 22,500 -8,422 10,165 1,00 29,35 B O ATOM 2610 N 428 20,497 -8,661 11,153 1,00 31,00 B N ATOM 2611 CA 428 20,745 -10,045 11,540 1,00 31,86 B C ATOM 2612 CB 428 19,724 -10,484 12,597 1,00 34,20 B C ATOM 2613 CG 428 20,016 -11,842 13,223 1,00 37,61 B C ATOM 2614 CD 428 19,340 -13,084 12,952 1,00 39,01 B C ATOM 2615 CE 428 19,939 -14,073 13,767 1,00 40,16 B C ATOM 2616 CE 428 18,287 -13,452 12,106 1,00 38,02 B C ATOM 2617 CD 428 20,973 -12,129 14,161 1,00 38,36 B C ATOM 2618 NE 428 20,932 -13,467 14,491 1,00 38,65 B N ATOM 2619 CZ 428 19,521 -15,409 13,750 1,00 40,19 B C ATOM 2620 CZ 428 17,875 -14,776 12,092 1,00 38,79 B C ATOM 2621 CH 428 18,487 -15,737 12,911 1,00 39,60 B C ATOM 2622 C 428 20,731 -11,020 10,353 1,00 31,48 B C ATOM 2623 O
Figure imgf000259_0001
428 21,473 -12,003
Figure imgf000259_0002
10,346 1,00 31,38 B O
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
ATOM 2747 C 444 -5,503 -5,958 12,565 1,00 37,13 B c ATOM 2748 O 444 -4,915 -4,914 12,869 1,00 36,31 B O 1 ATOM 2749 N 445 -6,578 -5,967 11,766 1,00 40,64 B N ATOM 2750 CD 445 -7,291 -7,151 11,267 1,00 40,97 B C ATOM 2751 CA 445 -7,138 -4,733 11,216 1,00 43,51 B C ATOM 2752 CB 445 -8,215 -5,217 10,252 1,00 41,99 B C ATOM 2753 CG 445 -7,890 -6,645 9,998 1,00 41,69 B C ATOM 2754 C 445 -7,727 -3,918 12,343 1,00 47,02 B C ATOM 2755 O 445 -8,502 -4,429 13,149 1,00 47,30 B O ATOM 2756 N 446 -7,357 -2,637 12,422 1,00 50,39 B N ATOM 2757 CD 446 -6,431 -1,908 11,538 1,00 52,20 B C ATOM 2758 CA 446 -7,984 -1,768 13,418 1,00 52,13 B C ATOM 2759 CB 446 -7,269 -0,429 13,234 1,00 52,77 B C ATOM 2760 CG 446 -6,736 -0,467 11,833 1,00 53,26 B C ATOM 2761 C 446 -9,471 -1,691 13,117 1,00 52,85 B C ATOM 2762 O 446 -10,279 -1,732 14,075 1,00 53,37 B O ATOM 2763 OX 446 -9,793 -1,603 11,911 1,00 53,26 B O TER 2764 446 B ATOM 2765 CB 294 -8,672 -12,634 38,449 1,00 44,50 EGFA C ATOM 2766 OG 294 -8,921 -13,914 39,043 1,00 46,09 EGFA O ATOM 2767 CG 294 -9,367 -12,555 37,098 1,00 44,95 EGFA C ATOM 2768 C 294 -6,483 -13,598 37,580 1,00 42,73 EGFA C ATOM 2769 O 294 -6,465 -14,703 38,105 1,00 42,87 EGFA O ATOM 2770 N 294 -6,854 -11,126 37,620 1,00 43,75 EGFA N ATOM 2771 CA 294 -7,135 -12,410 38,303 1,00 43,33 EGFA C ATOM 2772 N 295 -5,945 -13,381 36,380 1,00 40,79 EGFA N ATOM 2773 CA 295 -5,062 -14,384 35,774 1,00 38,54 EGFA C ATOM 2774 CB 295 -5,516 -14,783 34,369 1,00 38,56 EGFA C ATOM 2775 CG 295 -4,655 -15,897 33,767 1,00 38,98 EGFA C ATOM 2776 OD 295 -3,455 -15,979 34,023 1,00 39,16 EGFA O ATOM 2777 ND 295 -5,271 -16,757 32,961 1,00 39,03 EGFA N ATOM 2778 C 295 -3,656 -13,823 35,711 1,00 37,61 EGFA C ATOM 2779 O 295 -3,211 -13,284 34,693 1,00 35,61 EGFA O ATOM 2780 N 296 -2,965 -13,993 36,828 1,00 36,47 EGFA N ATOM 2781 CA 296 -1,734 -13,293 37,119 1,00 36,71 EGFA C ATOM 2782 CB 296 -1,337 -13,587 38,574 1,00 35,44 EGFA C ATOM 2783 CG 296 -2,292 -12,988 39,619 1,00 33,45 EGFA C ATOM 2784 CD 296 -3,482 -13,882 39,915 1,00 35,35 EGFA C ATOM 2785 OE 296 -3,596 -14,933 39,248 1,00 35,30 EGFA O ATOM 2786 OE 296 -4,300 -13,540 40,804 1,00 33,34 EGFA O ATOM 2787 C
Figure imgf000263_0001
296 -0,588 -13,628 36,151 1,00 36,70 EGFA C
Figure imgf000264_0001
ATOM 2829 C 302 5,356 -14,384 37,255 1,00 39,98 EGFA c ATOM 2830 O 302 5,620 -14,710 38,408 1,00 40,36 EGFA O 1 ATOM 2831 N 303 6,277 -13,993 36,381 1,00 40,10 EGFA N ATOM 2832 CA 303 7,674 -13,946 36,756 1,00 41,13 EGFA C ATOM 2833 C 303 8,255 -15,337 36,912 1,00 41,77 EGFA C ATOM 2834 O 303 9,411 -15,490 37,318 1,00 43,49 EGFA O ATOM 2835 N 304 7,448 -16,347 36,582 1,00 41,53 EGFA N ATOM 2836 CA 304 7,819 -17,757 36,718 1,00 39,56 EGFA C ATOM 2837 C 304 8,848 -18,175 35,670 1,00 38,81 EGFA C ATOM 2838 O 304 8,667 -17,908 34,483 1,00 39,26 EGFA O ATOM 2839 CB 304 6,579 -18,636 36,564 1,00 38,73 EGFA C ATOM 2840 SG 304 5,347 -18,462 37,890 1,00 37,07 EGFA S ATOM 2841 N 305 9,917 -18,843 36,093 1,00 37,94 EGFA N ATOM 2842 CA 305 10,966 -19,202 35,149 1,00 36,26 EGFA C ATOM 2843 CB 305 12,152 -19,862 35,870 1,00 34,90 EGFA C ATOM 2844 OG 305 11,790 -21,060 36,529 1,00 33,63 EGFA O ATOM 2845 C 305 10,398 -20,142 34,094 1,00 36,04 EGFA C ATOM 2846 O 305 10,667 -19,985 32,904 1,00 35,42 EGFA O ATOM 2847 N 306 9,598 -21,105 34,547 1,00 36,85 EGFA N ATOM 2848 CA 306 9,060 -22,156 33,689 1,00 36,68 EGFA C ATOM 2849 CB 306 9,468 -23,524 34,237 1,00 37,58 EGFA C ATOM 2850 CG 306 10,931 -23,805 34,109 1,00 38,79 EGFA C ATOM 2851 CD 306 12,012 -23,054 34,423 1,00 38,86 EGFA C ATOM 2852 ND 306 11,420 -24,974 33,567 1,00 39,47 EGFA N ATOM 2853 CE 306 12,739 -24,929 33,550 1,00 39,63 EGFA C ATOM 2854 NE 306 13,124 -23,774 34,064 1,00 39,05 EGFA N ATOM 2855 C 306 7,541 -22,080 33,566 1,00 36,61 EGFA C ATOM 2856 O 306 7,014 -21,231 32,842 1,00 36,74 EGFA O ATOM 2857 N 307 6,839 -22,967 34,271 1,00 36,53 EGFA N ATOM 2858 CA 307 5,381 -22,965 34,252 1,00 36,68 EGFA C ATOM 2859 CB 307 4,793 -24,385 34,359 1,00 36,53 EGFA C ATOM 2860 CG 307 3,271 -24,316 34,440 1,00 33,02 EGFA C ATOM 2861 CG 307 5,210 -25,204 33,153 1,00 36,84 EGFA C ATOM 2862 C 307 4,785 -22,135 35,370 1,00 37,94 EGFA C ATOM 2863 O 307 5,269 -22,143 36,505 1,00 36,79 EGFA O ATOM 2864 N 308 3,726 -21,413 35,019 1,00 40,08 EGFA N ATOM 2865 CA 308 2,902 -20,690 35,978 1,00 41,42 EGFA C ATOM 2866 C 308 1,562 -21,425 36,159 1,00 41,00 EGFA C ATOM 2867 O 308 1,026 -22,009 35,211 1,00 40,92 EGFA O ATOM 2868 CB 308 2,585 -19,294 35,465 1,00 42,46 EGFA C ATOM 2869 SG
Figure imgf000265_0001
308
Figure imgf000265_0002
0,778 -19,184 35,372 1,00 49,21 EGFA S
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0001
1
Figure imgf000269_0001
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000271_0001
1 TABLA 35.3
Figure imgf000272_0001
A T O M 74 C B A S P 70 10 109 4 , 015 11 , 279 1 , 00 54 , 30 A C A T O M 75 CG A S P 70 8 902 3 , 574 10 , 492 1 , 00 60 , 23 A C A T O M 76 O D 1 A S P 70 8 761 2 , 334 10 , 283 1 , 00 59 , 99 A O A T O M 77 O D 2 A S P 70 8 109 4 , 472 10 , 087 1 , 00 61 , 75 A O A T O M 78 C A S P 70 11 715 4 , 837 9 , 567 1 , 00 45 , 91 A C A T O M 79 O A S P 70 11 398 4 , 736 8 , 386 1 , 00 43 , 79 A O A T O M 80 N P R O 71 12 322 5 , 931 10 , 040 1 , 00 43 , 28 A N A T O M 81 CD P R O 71 12 626 6 , 241 11 , 448 1 , 00 40 , 22 A C A T O M 82 C A P R O 71 12 627 7 , 057 9 , 148 1 , 00 41 , 43 A C A T O M 83 C B P R O 71 12 989 8 , 182 10 , 108 1 , 00 39 , 87 A C A T O M 84 CG P R O 71 13 420 7 , 490 11 , 346 1 , 00 39 , 36 A C A T O M 85 C P R O 71 13 734 6 , 767 8 , 125 1 , 00 40 , 85 A C A T O M 86 O P R O 71 13 979 7 , 562 7 , 204 1 , 00 41 , 69 A O A T O M 87 N T R P 72 14 380 5 , 614 8 , 279 1 , 00 39 , 17 A N A T O M 88 C A T R P 72 15 426 5 , 175 7 , 362 1 , 00 37 , 15 A C A T O M 89 C B T R P 72 16 523 4 , 486 8 , 133 1 , 00 33 , 24 A C A T O M 90 CG T R P 72 17 216 5 , 367 9 , 057 1 , 00 30 , 60 A C A T O M 91 C D 2 T R P 72 18 253 4 , 995 9 , 959 1 , 00 28 , 45 A C A T O M 92 C E 2 T R P 72 18 678 6 , 174 10 , 615 1 , 00 29 , 35 A C A T O M 93 C E 3 T R P 72 18 863 3 , 785 10 , 273 1 , 00 24 , 28 A C A T O M 94 C D 1 T R P 72 17 045 6 , 712 9 , 194 1 , 00 32 , 13 A C A T O M 95 N E 1 T R P 72 17 923 7 , 207 10 , 132 1 , 00 31 , 43 A N A T O M 96 C Z 2 T R P 72 19 684 6 , 177 11 , 563 1 , 00 28 , 45 A C A T O M 97 C Z 3 T R P 72 19 860 3 , 779 11 , 210 1 , 00 29 , 40 A C A T O M 98 C H 2 T R P 72 20 268 4 , 971 11 , 852 1 , 00 31 , 73 A C A T O M 99 C T R P 72 14 944 4 , 217 6 , 286 1 , 00 39 , 33 A C A T O M 100 O T R P 72 15 744 3 , 741 5 , 476 1 , 00 39 , 93 A O A T O M 101 N A R G 73 13 648 3 , 916 6 , 296 1 , 00 41 , 01 A N A T O M 102 C A A R G 73 13 065 2 , 968 5 , 354 1 , 00 41 , 83 A C A T O M 103 C B A R G 73 11 741 2 , 443 5 , 903 1 , 00 43 , 30 A C A T O M 104 CG A R G 73 11 891 1 , 798 7 , 263 1 , 00 47 , 92 A C A T O M 105 CD A R G 73 10 582 1 , 222 7 , 765 1 , 00 52 , 48 A C A T O M 106 N E A R G 73 10 042 0 , 197 6 , 879 1 , 00 56 , 62 A N A T O M 107 C Z A R G 73 8 761 0 , 126 6 , 541 1 , 00 58 , 69 A C A T O M 108 N H 1 A R G 73 7 911 1 , 025 7 , 021 1 , 00 60 , 74 A N A T O M 109 N H 2 A R G 73 8 332 - 0 , 84 1 5 , 741 1 , 00 57 , 82 A N A T O M 110 C A R G 73 12 840 3 , 653 4 , 024 1 , 00 40 , 96 A C A T O M 111 O A R G 73 12 572 4 , 841 3 , 988 1 , 00 40 , 86 A O A T O M 112 N L E U 74 12 966 2 , 913 2 , 932 1 , 00 41 , 26 A N A T O M 113 C A L E U 74 12 781 3 , 500 1 , 606 1 , 00 43 , 15 A C A T O M 114 C B L E U 74 14 137 3 , 683 0 , 914 1 , 00 42 , 05 A C A T O M 115 CG L E U 74 15 200 4 , 372 1 , 776 1 , 00 41 , 09 A C A T O M 116 C D 1 L E U 74 16 600 4 , 020 1 , 259 1 , 00 40 , 47 A C A T O M 117 C D 2 L E U 74 14 945 5 , 868 1 , 781 1 , 00 36 , 19 A C A T O M 118 C L E U 74 11 885 2 , 601 0 , 767 1 , 00 43 , 59 A C A T O M 119 O L E U 74 12 341 1 , 943 - 0 , 1 80 1 , 00 45 , 64 A O A T O M 120 N P R O 75 10 595 2 , 547 1 , 122 1 , 00 42 , 35 A N A T O M 121 CD P R O 75 10 053 3 , 206 2 , 322 1 , 00 40 , 81 A C A T O M 122 C A P R O 75 9 605 1 , 691 0 , 465 1 , 00 41 , 19 A C A T O M 123 C B P R O 75 8 377 1 , 796 1 , 370 1 , 00 40 , 54 A C A T O M 124 CG P R O 75 8 581 3 , 023 2 , 174 1 , 00 39 , 32 A C A T O M 125 C P R O 75 9 306 2 , 079 - 0 , 98 1 1 , 00 40 , 71 A C A T O M 126 O P R O 75 9 277 3 , 258 - 1 , 3 29 1 , 00 39 , 79 A O A T O M 127 N G L Y 76 9 090 1 , 064 - 1 , 81 7 1 , 00 40 , 71 A N A T O M 128 C A G L Y 76 8 969 1 , 277 - 3 , 2 50 1 , 00 38 , 99 A C A T O M 129 C G L Y 76 10 105 0 , 572 - 3 , 97 4 1 , 00 36 , 52 A C A T O M 130 O G L Y 76 10 163 0 , 540 - 5 , 2 05 1 , 00 35 , 56 A O A T O M 131 N T H R 77 11 017 - 0 , 0 05 - 3 , 2 06 1 , 00 34 , 53 A N A T O M 132 C A T H R 77 12 237 - 0 , 5 30 - 3 , 7 95 1 , 00 35 , 21 A C A T O M 133 C B T H R 77 13 366 0 , 542 - 3 , 81 2 1 , 00 34 , 11 A C A T O M 134 O G 1 T H R 77 12 900 1 , 742 - 4 , 46 2 1 , 00 34 , 86 A O A T O M 135 C G 2 T H R 77 14 572 0 , 009 - 4 , 55 7 1 , 00 31 , 17 A C A T O M 136 C T H R 77 12 713 - 1 , 7 26 - 2 , 9 96 1 , 00 34 , 73 A C A T O M 137 O T H R 77 12 969 - 1 , 6 25 - 1 , 7 90 1 , 00 34 , 99 A O A T O M 138 N T Y R 78 12 825 - 2 , 8 69 - 3 , 6 55 1 , 00 33 , 72 A N A T O M 139 C A T Y R 78 13 063 - 4 , 08 7 - 2 , 91 1 1 , 00 34 , 19 A C A T O M 140 C B T Y R 78 11 755 - 4 , 90 4 - 2 , 83 7 1 , 00 32 , 06 A C A T O M 141 CG T Y R 78 10 565 - 4 , 0 90 - 2 , 32 1 1 , 00 29 , 68 A C A T O M 142 C D 1 T Y R 78 9 907 - 3 , 1 83 - 3 , 15 2 1 , 00 29 , 12 A C A T O M 143 C E 1 T Y R 78 8 916 - 2 , 31 7 - 2 , 6 48 1 , 00 28 , 24 A C A T O M 144 C D 2 T Y R 78 10 183 - 4 , 13 4 - 0 , 96 7 1 , 00 28 , 00 A C A T O M 145 C E 2 T Y R 78 9 199 - 3 , 2 89 - 0 , 4 63 1 , 00 24 , 98 A C A T O M 146 C Z T Y R 78 8 577 - 2 , 37 4 - 1 , 30 7 1 , 00 28 , 24 A C A T O M 147 OH T Y R 78 7 659 - 1 , 4 70 - 0 , 8 10 1 , 00 31 , 65 A O A T O M 148 C T Y R 78 14 193 - 4 , 8 73 - 3 , 55 7 1 , 00 35 , 43 A C
Figure imgf000274_0001
A T O M 224 C A L E U 88 21 688 - 15 , 773 - 13 , 5 74 1 , 00122 , 10 A C A T O M 225 C B L E U 88 22 979 - 15 , 195 - 14 , 1 62 1 , 00124 , 68 A C A T O M 226 CG L E U 88 24 215 - 15 , 3 77 - 13 , 273 1 , 00126 , 86 A C A T O M 227 C D 1 L E U 88 25 432 - 14 , 7 11 - 13 , 909 1 , 00127 , 21 A C A T O M 22 8 C D 2 L E U 88 23 935 - 14 , 7 94 - 11 , 890 1 , 00128 , 06 A C A T O M 229 C L E U 88 20 603 - 15 , 835 - 14 , 6 41 1 , 00119 , 59 A C A T O M 230 O L E U 88 19 887 - 14 , 8 61 - 14 , 8 82 1 , 00118 , 95 A O A T O M 231 N S E R 89 20 495 - 16 , 9 92 - 15 , 2 82 1 , 00117 , 17 A N A T O M 232 C A S E R 89 19 381 - 17 , 268 - 16 , 1 74 1 , 00114 , 74 A C A T O M 23 3 C B S E R 89 19 550 - 18 , 648 - 16 , 8 14 1 , 00115 , 37 A C A T O M 234 OG S E R 89 19 719 - 19 , 653 - 15 , 825 1 , 00116 , 88 A O A T O M 235 C S E R 89 18 111 - 17 , 236 - 15 , 3 41 1 , 00112 , 77 A C A T O M 236 O S E R 89 17 099 - 16 , 668 - 15 , 7 52 1 , 00111 , 49 A O A T O M 237 N G L N 90 18 185 - 17 , 840 - 14 , 158 1 , 00110 , 68 A N A T O M 23 8 C A G L N 90 17 033 - 17 , 9 67 - 13 , 279 1 , 00108 , 49 A C A T O M 239 C B G L N 90 17 300 - 19 , 0 42 - 12 , 223 1 , 00108 , 59 A C A T O M 240 CG G L N 90 17 416 - 20 , 449 - 12 , 8 11 1 , 00109 , 07 A C A T O M 241 CD G L N 90 17 691 - 21 , 518 - 11 , 7 64 1 , 00109 , 15 A C A T O M 242 O E 1 G L N 90 18 790 - 21 , 596 - 11 , 2 12 1 , 00109 , 15 A O A T O M 24 3 N E 2 G L N 90 16 693 - 22 , 353 - 11 , 4 91 1 , 00108 , 63 A N A T O M 244 C G L N 90 16 680 - 16 , 6 42 - 12 , 6 11 1 , 00107 , 20 A C A T O M 245 O G L N 90 15 513 - 16 , 250 - 12 , 589 1 , 00106 , 82 A O A T O M 246 N S E R 91 17 683 - 15 , 949 - 12 , 078 1 , 00105 , 29 A N A T O M 247 C A S E R 91 17 472 - 14 , 595 - 11 , 569 1 , 00103 , 51 A C A T O M 24 8 C B S E R 91 18 816 - 13 , 8 71 - 11 , 370 1 , 00102 , 29 A C A T O M 249 OG S E R 91 19 158 - 13 , 7 24 - 10 , 000 1 , 00 98 , 21 A O A T O M 250 C S E R 91 16 630 - 13 , 833 - 12 , 588 1 , 00103 , 23 A C A T O M 251 O S E R 91 15 618 - 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1 598 - 9 , 4 40 - 15 , 0 97 1 , 00 63 , 37 A C A T O M 350 CG A R G 104 - 1 198 - 9 , 99 1 - 16 , 4 54 1 , 00 62 , 23 A C A T O M 351 CD A R G 104 - 1 540 - 11 , 459 - 16 , 593 1 , 00 61 , 80 A C A T O M 352 N E A R G 104 - 0 642 - 12 , 339 - 15 , 846 1 , 00 61 , 29 A N A T O M 353 C Z A R G 104 0 397 - 12 , 968 - 16 , 3 87 1 , 00 61 , 76 A C A T O M 354 N H 1 A R G 104 1 164 - 13 , 7 61 - 15 , 6 44 1 , 00 61 , 55 A N A T O M 355 N H 2 A R G 104 0 675 - 12 , 7 94 - 17 , 6 74 1 , 00 61 , 90 A N A T O M 356 C A R G 104 - 2 373 - 7 , 38 1 - 13 , 9 04 1 , 00 66 , 10 A C A T O M 357 O A R G 104 - 3 469 - 6 , 8 86 - 14 , 195 1 , 00 65 , 62 A O A T O M 358 N A R G 105 - 1 935 - 7 , 4 73 - 12 , 650 1 , 00 66 , 65 A N A T O M 359 C A A R G 105 - 2 724 - 6 , 9 35 - 11 , 546 1 , 00 66 , 20 A C A T O M 360 C B A R G 105 - 2 048 - 7 , 22 1 - 10 , 2 11 1 , 00 64 , 90 A C A T O M 361 CG A R G 105 - 2 350 - 8 , 58 1 - 9 , 6 38 1 , 00 65 , 02 A C A T O M 362 CD A R G 105 - 1 519 - 9 , 68 1 - 10 , 2 67 1 , 00 66 , 10 A C A T O M 363 N E A R G 105 - 1 460 - 10 , 8 32 - 9 , 3 65 1 , 00 70 , 31 A N A T O M 364 C Z A R G 105 - 1 306 - 12 , 1 02 - 9 , 74 2 1 , 00 72 , 23 A C A T O M 365 N H 1 A R G 105 - 1 267 - 13 , 060 - 8 , 82 1 1 , 00 73 , 45 A N A T O M 366 N H 2 A R G 105 - 1 191 - 12 , 4 21 - 11 , 028 1 , 00 73 , 04 A N A T O M 367 C A R G 105 - 2 925 - 5 , 43 7 - 11 , 703 1 , 00 66 , 79 A C A T O M 368 O A R G 105 - 3 706 - 4 , 8 33 - 10 , 979 1 , 00 67 , 02 A O A T O M 369 N G L Y 106 - 2 212 - 4 , 8 36 - 12 , 650 1 , 00 69 , 01 A N A T O M 370 C A G L Y 106 - 2 379 - 3 , 4 15 - 12 , 913 1 , 00 72 , 19 A C A T O M 371 C G L Y 106 - 1 244 - 2 , 5 80 - 12 , 353 1 , 00 73 , 50 A C A T O M 372 O G L Y 106 - 1 375 - 1 , 36 7 - 12 , 1 57 1 , 00 73 , 14 A O A T O M 373 N T Y R 107 - 0 126 - 3 , 2 45 - 12 , 086 1 , 00 75 , 51 A N
Figure imgf000277_0001
Figure imgf000278_0001
A T O M 524 CD L Y S 125 11 670 2 , 951 - 8 , 74 1 1 , 00 58 , 38 A C A T O M 525 C E L Y S 125 11 108 4 , 289 - 8 , 2 55 1 , 00 60 , 15 A C A T O M 526 N Z L Y S 125 11 497 5 , 417 - 9 , 1 55 1 , 00 61 , 63 A N A T O M 527 C L Y S 125 9 462 - 1 , 0 88 - 8 , 28 4 1 , 00 51 , 78 A C A T O M 528 O L Y S 125 8 991 - 1 , 02 7 - 9 , 4 26 1 , 00 52 , 65 A O A T O M 529 N M E T 126 8 733 - 1 , 43 1 - 7 , 2 25 1 , 00 51 , 29 A N A T O M 530 C A M E T 126 7 319 - 1 , 7 65 - 7 , 34 2 1 , 00 49 , 75 A C A T O M 531 C B M E T 126 7 119 - 3 , 2 85 - 7 , 35 4 1 , 00 49 , 94 A C A T O M 532 CG M E T 126 7 627 - 4 , 01 1 - 6 , 1 16 1 , 00 51 , 30 A C A T O M 533 S D M E T 126 7 626 - 5 , 83 7 - 6 , 3 39 1 , 00 56 , 10 A S A T O M 534 C E M E T 126 7 973 - 6 , 3 99 - 4 , 6 75 1 , 00 54 , 16 A C A T O M 535 C M E T 126 6 565 - 1 , 1 69 - 6 , 17 2 1 , 00 49 , 16 A C A T O M 536 O M E T 126 7 180 - 0 , 76 2 - 5 , 1 85 1 , 00 47 , 47 A O A T O M 537 N S E R 127 5 236 - 1 , 11 7 - 6 , 28 7 1 , 00 48 , 54 A N A T O M 538 C A S E R 127 4 383 - 0 , 84 2 - 5 , 13 7 1 , 00 46 , 28 A C A T O M 539 C B S E R 127 2 917 - 0 , 7 75 - 5 , 53 7 1 , 00 47 , 48 A C A T O M 540 OG S E R 127 2 103 - 0 , 8 03 - 4 , 3 75 1 , 00 47 , 10 A O A T O M 541 C S E R 127 4 540 - 1 , 93 4 - 4 , 0 96 1 , 00 44 , 81 A C A T O M 542 O S E R 127 4 769 - 3 , 09 4 - 4 , 4 36 1 , 00 44 , 11 A O A T O M 543 N G L Y 128 4 416 - 1 , 5 48 - 2 , 8 28 1 , 00 42 , 54 A N A T O M 544 C A G L Y 128 4 503 - 2 , 50 4 - 1 , 7 48 1 , 00 39 , 84 A C A T O M 545 C G L Y 128 3 353 - 3 , 48 4 - 1 , 8 29 1 , 00 40 , 64 A C A T O M 546 O G L Y 128 3 475 - 4 , 6 25 - 1 , 3 78 1 , 00 40 , 33 A O A T O M 547 N A S P 129 2 241 - 3 , 0 50 - 2 , 41 7 1 , 00 40 , 43 A N A T O M 548 C A A S P 129 1 109 - 3 , 93 2 - 2 , 63 7 1 , 00 41 , 66 A C A T O M 549 C B A S P 129 0 170 - 3 , 33 7 - 3 , 6 83 1 , 00 41 , 97 A C A T O M 550 CG A S P 129 - 0 675 - 2 , 19 2 - 3 , 1 33 1 , 00 45 , 41 A C A T O M 551 O D 1 A S P 129 - 0 446 - 1 , 77 1 - 1 , 9 78 1 , 00 48 , 87 A O A T O M 552 O D 2 A S P 129 - 1 577 - 1 , 7 08 - 3 , 8 53 1 , 00 45 , 68 A O A T O M 553 C A S P 129 1 570 - 5 , 31 1 - 3 , 0 93 1 , 00 43 , 90 A C A T O M 554 O A S P 129 0 985 - 6 , 3 25 - 2 , 70 4 1 , 00 46 , 09 A O A T O M 555 N L E U 130 2 627 - 5 , 3 60 - 3 , 8 98 1 , 00 43 , 76 A N A T O M 556 C A L E U 130 3 029 - 6 , 6 10 - 4 , 5 33 1 , 00 45 , 35 A C A T O M 557 C B L E U 130 3 659 - 6 , 32 7 - 5 , 9 05 1 , 00 43 , 26 A C A T O M 558 CG L E U 130 2 677 - 5 , 82 1 - 6 , 9 78 1 , 00 43 , 78 A C A T O M 559 C D 1 L E U 130 3 369 - 4 , 8 89 - 7 , 9 58 1 , 00 42 , 09 A C A T O M 560 C D 2 L E U 130 2 057 - 7 , 01 2 - 7 , 7 00 1 , 00 40 , 85 A C A T O M 561 C L E U 130 3 985 - 7 , 4 28 - 3 , 6 76 1 , 00 48 , 24 A C A T O M 562 O L E U 130 4 656 - 8 , 34 4 - 4 , 16 7 1 , 00 47 , 63 A O A T O M 563 N L E U 131 4 054 - 7 , 1 16 - 2 , 3 90 1 , 00 52 , 01 A N A T O M 564 C A L E U 131 4 981 - 7 , 84 4 - 1 , 54 1 1 , 00 56 , 99 A C A T O M 565 C B L E U 131 5 274 - 7 , 0 56 - 0 , 2 69 1 , 00 55 , 21 A C A T O M 566 CG L E U 131 6 139 - 5 , 8 30 - 0 , 54 4 1 , 00 53 , 21 A C A T O M 567 C D 1 L E U 131 5 883 - 4 , 77 7 0 , 502 1 , 00 51 , 08 A C A T O M 568 C D 2 L E U 131 7 591 - 6 , 24 4 - 0 , 5 89 1 , 00 51 , 08 A C A T O M 569 C L E U 131 4 442 - 9 , 21 7 - 1 , 1 99 1 , 00 61 , 74 A C A T O M 570 O L E U 131 5 199 - 10 , 188 - 1 , 1 50 1 , 00 62 , 05 A O A T O M 571 N G L U 132 3 133 - 9 , 3 03 - 0 , 9 69 1 , 00 67 , 01 A N A T O M 572 C A G L U 132 2 494 - 10 , 600 - 0 , 75 7 1 , 00 70 , 97 A C A T O M 573 C B G L U 132 0 973 - 10 , 4 37 - 0 , 6 98 1 , 00 76 , 59 A C A T O M 574 CG G L U 132 0 198 - 11 , 7 44 - 0 , 50 4 1 , 00 85 , 24 A C A T O M 575 CD G L U 132 - 1 324 - 11 , 5 42 - 0 , 47 2 1 , 00 90 , 08 A C A T O M 576 O E 1 G L U 132 - 2 060 - 12 , 555 - 0 , 56 4 1 , 00 93 , 16 A O A T O M 577 O E 2 G L U 132 - 1 782 - 10 , 376 - 0 , 35 4 1 , 00 91 , 94 A O A T O M 578 C G L U 132 2 870 - 11 , 473 - 1 , 9 46 1 , 00 71 , 12 A C A T O M 579 O G L U 132 3 437 - 12 , 563 - 1 , 79 7 1 , 00 70 , 53 A O A T O M 580 N L E U 133 2 574 - 10 , 948 - 3 , 1 33 1 , 00 70 , 73 A N A T O M 581 C A L E U 133 2 831 - 11 , 636 - 4 , 3 90 1 , 00 70 , 60 A C A T O M 582 C B L E U 133 2 546 - 10 , 6 87 - 5 , 55 4 1 , 00 67 , 75 A C A T O M 583 CG L E U 133 1 958 - 11 , 328 - 6 , 80 7 1 , 00 66 , 81 A C A T O M 584 C D 1 L E U 133 1 959 - 10 , 320 - 7 , 9 33 1 , 00 65 , 64 A C A T O M 585 C D 2 L E U 133 2 765 - 12 , 559 - 7 , 1 90 1 , 00 66 , 81 A C A T O M 586 C L E U 133 4 264 - 12 , 1 62 - 4 , 49 4 1 , 00 72 , 24 A C A T O M 587 O L E U 133 4 491 - 13 , 370 - 4 , 55 4 1 , 00 73 , 30 A O A T O M 588 N A L A 134 5 230 - 11 , 248 - 4 , 50 4 1 , 00 73 , 74 A N A T O M 589 C A A L A 134 6 602 - 11 , 575 - 4 , 8 85 1 , 00 74 , 48 A C A T O M 590 C B A L A 134 7 446 - 10 , 3 14 - 4 , 8 89 1 , 00 75 , 03 A C A T O M 591 C A L A 134 7 255 - 12 , 628 - 4 , 00 1 1 , 00 75 , 73 A C A T O M 592 O A L A 134 8 214 - 13 , 278 - 4 , 41 1 1 , 00 73 , 90 A O A T O M 593 N L E U 135 6 743 - 12 , 7 91 - 2 , 7 86 1 , 00 78 , 60 A N A T O M 594 C A L E U 135 7 309 - 13 , 7 61 - 1 , 8 60 1 , 00 81 , 85 A C A T O M 595 C B L E U 135 6 842 - 13 , 463 - 0 , 4 39 1 , 00 78 , 00 A C A T O M 596 CG L E U 135 7 491 - 12 , 298 0 , 306 1 , 00 74 , 37 A C A T O M 597 C D 1 L E U 135 6 520 - 11 , 7 72 1 , 326 1 , 00 71 , 67 A C A T O M 598 C D 2 L E U 135 8 775 - 12 , 745 0 , 971 1 , 00 72 , 66 A C
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Figure imgf000281_0001
Figure imgf000282_0001
A T O M 824 O G 1 T H R 162 53 175 4 , 817 14 , 663 1 , 00112 , 68 B O A T O M 825 C G 2 T H R 162 55 085 4 , 300 16 , 043 1 , 00113 , 86 B C A T O M 826 C T H R 162 53 457 2 , 986 17 , 913 1 , 00117 , 00 B C A T O M 827 O T H R 162 53 682 3 , 827 18 , 787 1 , 00115 , 50 B O A T O M 828 N P R O 163 53 769 1 , 690 18 , 070 1 , 00123 , 18 B N A T O M 829 CD P R O 163 53 698 0 , 725 16 , 959 1 , 00126 , 42 B C A T O M 830 C A P R O 163 54 269 1 , 069 19 , 302 1 , 00128 , 43 B C A T O M 831 C B P R O 163 54 318 - 0 , 4 18 18 , 957 1 , 00129 , 86 B C A T O M 832 CG P R O 163 54 471 - 0 , 4 49 17 , 477 1 , 00129 , 27 B C A T O M 833 C P R O 163 55 634 1 , 598 19 , 745 1 , 00133 , 09 B C A T O M 834 O P R O 163 56 310 2 , 300 18 , 995 1 , 00133 , 34 B O A T O M 835 N P R O 164 56 049 1 , 263 20 , 981 1 , 00136 , 38 B N A T O M 836 CD P R O 164 55 196 0 , 623 21 , 997 1 , 00137 , 29 B C A T O M 837 C A P R O 164 57 361 1 , 628 21 , 533 1 , 00138 , 48 B C A T O M 838 C B P R O 164 57 315 1 , 092 22 , 964 1 , 00138 , 17 B C A T O M 839 CG P R O 164 55 866 1 , 003 23 , 285 1 , 00137 , 88 B C A T O M 840 C P R O 164 58 523 1 , 033 20 , 747 1 , 00140 , 28 B C A T O M 841 O P R O 164 59 685 1 , 303 21 , 046 1 , 00142 , 21 B O A T O M 842 N L E U 179 50 723 - 2 , 85 2 - 3 , 78 2 1 , 00 82 , 64 B N A T O M 843 C A L E U 179 50 541 - 4 , 2 98 - 3 , 7 20 1 , 00 82 , 37 B C A T O M 844 C B L E U 179 51 617 - 4 , 92 7 - 2 , 8 36 1 , 00 84 , 42 B C A T O M 845 CG L E U 179 51 895 - 6 , 4 29 - 2 , 9 90 1 , 00 86 , 63 B C A T O M 846 C D 1 L E U 179 52 687 - 6 , 8 98 - 1 , 77 2 1 , 00 87 , 95 B C A T O M 847 C D 2 L E U 179 50 605 - 7 , 23 4 - 3 , 1 19 1 , 00 85 , 71 B C A T O M 848 C L E U 179 49 167 - 4 , 61 2 - 3 , 1 35 1 , 00 80 , 73 B C A T O M 849 O L E U 179 48 333 - 5 , 26 7 - 3 , 7 73 1 , 00 81 , 56 B O A T O M 850 N V A L 180 48 940 - 4 , 1 50 - 1 , 9 08 1 , 00 76 , 81 B N A T O M 851 C A V A L 180 47 650 - 4 , 32 2 - 1 , 25 1 1 , 00 72 , 33 B C A T O M 852 C B V A L 180 47 816 - 4 , 3 40 0 , 282 1 , 00 74 , 74 B C A T O M 853 C G 1 V A L 180 48 717 - 3 , 2 06 0 , 709 1 , 00 77 , 30 B C A T O M 854 C G 2 V A L 180 46 467 - 4 , 2 13 0 , 956 1 , 00 77 , 06 B C A T O M 855 C V A L 180 46 706 - 3 , 19 4 - 1 , 6 53 1 , 00 68 , 18 B C A T O M 856 O V A L 180 47 070 - 2 , 0 13 - 1 , 6 20 1 , 00 66 , 03 B O A T O M 857 N G L U 181 45 494 - 3 , 57 4 - 2 , 04 2 1 , 00 64 , 37 B N A T O M 858 C A G L U 181 44 511 - 2 , 64 2 - 2 , 59 2 1 , 00 59 , 68 B C A T O M 859 C B G L U 181 43 767 - 3 , 3 16 - 3 , 7 50 1 , 00 62 , 45 B C A T O M 860 CG G L U 181 43 358 - 2 , 3 89 - 4 , 87 4 1 , 00 68 , 37 B C A T O M 861 CD G L U 181 44 526 - 1 , 98 2 - 5 , 7 66 1 , 00 72 , 14 B C A T O M 862 O E 1 G L U 181 44 296 - 1 , 2 38 - 6 , 7 55 1 , 00 73 , 58 B O A T O M 863 O E 2 G L U 181 45 672 - 2 , 40 4 - 5 , 4 75 1 , 00 73 , 22 B O A T O M 864 C G L U 181 43 522 - 2 , 2 58 - 1 , 4 95 1 , 00 54 , 39 B C A T O M 865 O G L U 181 43 151 - 3 , 09 2 - 0 , 6 68 1 , 00 52 , 76 B O A T O M 866 N V A L 182 43 108 - 0 , 99 7 - 1 , 4 75 1 , 00 48 , 00 B N A T O M 867 C A V A L 182 42 099 - 0 , 5 58 - 0 , 51 4 1 , 00 41 , 39 B C A T O M 868 C B V A L 182 42 700 0 , 379 0 , 559 1 , 00 39 , 28 B C A T O M 869 C G 1 V A L 182 41 694 0 , 587 1 , 647 1 , 00 36 , 23 B C A T O M 870 C G 2 V A L 182 44 007 - 0 , 1 98 1 , 122 1 , 00 35 , 21 B C A T O M 871 C V A L 182 40 956 0 , 178 - 1 , 21 2 1 , 00 39 , 09 B C A T O M 872 O V A L 182 41 119 1 , 307 - 1 , 6 73 1 , 00 37 , 28 B O A T O M 873 N T Y R 183 39 804 - 0 , 47 7 - 1 , 3 05 1 , 00 37 , 90 B N A T O M 874 C A T Y R 183 38 612 0 , 145 - 1 , 8 63 1 , 00 36 , 33 B C A T O M 875 C B T Y R 183 37 627 - 0 , 9 18 - 2 , 32 1 1 , 00 35 , 00 B C A T O M 876 CG T Y R 183 38 035 - 1 , 58 1 - 3 , 6 09 1 , 00 36 , 79 B C A T O M 877 C D 1 T Y R 183 39 028 - 2 , 5 48 - 3 , 6 36 1 , 00 36 , 52 B C A T O M 878 C E 1 T Y R 183 39 395 - 3 , 16 2 - 4 , 8 18 1 , 00 37 , 26 B C A T O M 879 C D 2 T Y R 183 37 421 - 1 , 2 45 - 4 , 80 4 1 , 00 38 , 38 B C A T O M 880 C E 2 T Y R 183 37 782 - 1 , 8 55 - 5 , 99 4 1 , 00 39 , 27 B C A T O M 881 C Z T Y R 183 38 767 - 2 , 8 13 - 5 , 99 7 1 , 00 38 , 74 B C A T O M 882 OH T Y R 183 39 106 - 3 , 42 4 - 7 , 1 85 1 , 00 39 , 99 B O A T O M 883 C T Y R 183 37 966 1 , 015 - 0 , 80 7 1 , 00 36 , 03 B C A T O M 884 O T Y R 183 37 905 0 , 641 0 , 355 1 , 00 37 , 83 B O A T O M 885 N L E U 184 37 493 2 , 187 - 1 , 20 1 1 , 00 35 , 68 B N A T O M 886 C A L E U 184 36 837 3 , 073 - 0 , 2 55 1 , 00 34 , 48 B C A T O M 887 C B L E U 184 37 638 4 , 370 - 0 , 1 00 1 , 00 35 , 48 B C A T O M 888 CG L E U 184 36 889 5 , 451 0 , 685 1 , 00 37 , 28 B C A T O M 889 C D 1 L E U 184 36 613 4 , 911 2 , 098 1 , 00 37 , 59 B C A T O M 890 C D 2 L E U 184 37 680 6 , 775 0 , 708 1 , 00 35 , 89 B C A T O M 891 C L E U 184 35 437 3 , 376 - 0 , 77 2 1 , 00 33 , 43 B C A T O M 892 O L E U 184 35 282 3 , 925 - 1 , 86 4 1 , 00 31 , 65 B O A T O M 893 N L E U 185 34 419 3 , 003 0 , 000 1 , 00 33 , 22 B N A T O M 894 C A L E U 185 33 041 3 , 311 - 0 , 3 80 1 , 00 33 , 87 B C A T O M 895 C B L E U 185 32 148 2 , 081 - 0 , 2 16 1 , 00 31 , 98 B C A T O M 896 CG L E U 185 32 315 1 , 032 - 1 , 31 4 1 , 00 30 , 98 B C A T O M 897 C D 1 L E U 185 33 624 0 , 314 - 1 , 1 05 1 , 00 30 , 09 B C A T O M 898 C D 2 L E U 185 31 151 0 , 062 - 1 , 29 1 1 , 00 31 , 06 B C
Figure imgf000284_0001
Figure imgf000285_0001
A T O M 1049 O D 2 A S P 204 35 , 265 3 , 588 - 14 , 7 64 1 , 00 80 , 38 B O A T O M 1050 C A S P 204 32 , 043 4 , 578 - 11 , 7 97 1 , 00 64 , 17 B C A T O M 1051 O A S P 204 30 , 981 4 , 625 - 12 , 413 1 , 00 66 , 46 B O A T O M 1052 N P H E 205 32 , 124 4 , 136 - 10 , 5 47 1 , 00 60 , 33 B N A T O M 1053 C A P H E 205 30 , 941 3 , 653 - 9 , 8 48 1 , 00 57 , 09 B C A T O M 1054 C B P H E 205 31 , 305 2 , 508 - 8 , 90 4 1 , 00 58 , 44 B C A T O M 1055 CG P H E 205 30 , 137 1 , 993 - 8 , 13 7 1 , 00 58 , 36 B C A T O M 1056 C D 1 P H E 205 29 , 870 2 , 465 - 6 , 86 7 1 , 00 59 , 33 B C A T O M 1057 C D 2 P H E 205 29 , 246 1 , 106 - 8 , 72 2 1 , 00 60 , 27 B C A T O M 1058 C E 1 P H E 205 28 , 727 2 , 071 - 6 , 19 2 1 , 00 60 , 30 B C A T O M 1059 C E 2 P H E 205 28 , 100 0 , 704 - 8 , 05 4 1 , 00 61 , 35 B C A T O M 1060 C Z P H E 205 27 , 839 1 , 190 - 6 , 78 7 1 , 00 61 , 17 B C A T O M 1061 C P H E 205 30 , 202 4 , 738 - 9 , 0 55 1 , 00 54 , 53 B C A T O M 1062 O P H E 205 30 , 717 5 , 279 - 8 , 07 7 1 , 00 52 , 72 B O A T O M 1063 N G L U 206 28 , 981 5 , 040 - 9 , 4 78 1 , 00 52 , 93 B N A T O M 1064 C A G L U 206 28 , 152 6 , 010 - 8 , 77 4 1 , 00 51 , 13 B C A T O M 1065 C B G L U 206 28 , 037 7 , 300 - 9 , 5 95 1 , 00 53 , 70 B C A T O M 1066 CG G L U 206 27 , 201 8 , 385 - 8 , 93 4 1 , 00 57 , 85 B C A T O M 1067 CD G L U 206 27 , 691 9 , 796 - 9 , 2 45 1 , 00 59 , 92 B C A T O M 1068 O E 1 G L U 206 27 , 017 10 , 770 - 8 , 8 39 1 , 00 61 , 92 B O A T O M 1069 O E 2 G L U 206 28 , 748 9 , 936 - 9 , 8 93 1 , 00 60 , 90 B O A T O M 1070 C G L U 206 26 , 763 5 , 440 - 8 , 5 13 1 , 00 47 , 24 B C A T O M 1071 O G L U 206 25 , 986 5 , 234 - 9 , 4 29 1 , 00 47 , 31 B O A T O M 1072 N A S N 207 26 , 459 5 , 175 - 7 , 25 4 1 , 00 43 , 16 B N A T O M 1073 C A A S N 207 25 , 086 4 , 929 - 6 , 85 4 1 , 00 37 , 74 B C A T O M 1074 C B A S N 207 24 , 857 3 , 447 - 6 , 5 93 1 , 00 39 , 88 B C A T O M 1075 CG A S N 207 23 , 494 2 , 998 - 7 , 0 59 1 , 00 41 , 36 B C A T O M 1076 O D 1 A S N 207 23 , 376 2 , 105 - 7 , 91 4 1 , 00 40 , 04 B O A T O M 1077 N D 2 A S N 207 22 , 446 3 , 634 - 6 , 5 23 1 , 00 39 , 17 B N A T O M 1078 C A S N 207 24 , 736 5 , 714 - 5 , 6 06 1 , 00 34 , 09 B C A T O M 1079 O A S N 207 25 , 011 5 , 278 - 4 , 48 4 1 , 00 32 , 93 B O A T O M 1080 N V A L 208 24 , 131 6 , 877 - 5 , 81 4 1 , 00 31 , 06 B N A T O M 1081 C A V A L 208 23 , 780 7 , 766 - 4 , 7 19 1 , 00 28 , 94 B C A T O M 1082 C B V A L 208 24 , 660 9 , 046 - 4 , 7 28 1 , 00 29 , 67 B C A T O M 1083 C G 1 V A L 208 26 , 124 8 , 677 - 4 , 5 89 1 , 00 30 , 43 B C A T O M 1084 C G 2 V A L 208 24 , 436 9 , 825 - 6 , 0 06 1 , 00 24 , 70 B C A T O M 1085 C V A L 208 22 , 327 8 , 181 - 4 , 86 4 1 , 00 29 , 88 B C A T O M 1086 O V A L 208 21 , 841 8 , 390 - 5 , 9 73 1 , 00 31 , 23 B O A T O M 1087 N P R O 209 21 , 599 8 , 298 - 3 , 74 7 1 , 00 31 , 45 B N A T O M 1088 CD P R O 209 21 , 915 7 , 782 - 2 , 4 06 1 , 00 31 , 28 B C A T O M 1089 C A P R O 209 20 , 289 8 , 958 - 3 , 7 85 1 , 00 28 , 45 B C A T O M 1090 C B P R O 209 19 , 697 8 , 638 - 2 , 4 26 1 , 00 28 , 25 B C A T O M 1091 CG P R O 209 20 , 892 8 , 463 - 1 , 5 49 1 , 00 30 , 42 B C A T O M 1092 C P R O 209 20 , 387 10 , 467 - 4 , 0 20 1 , 00 29 , 17 B C A T O M 1093 O P R O 209 21 , 474 11 , 040 - 4 , 0 03 1 , 00 27 , 51 B O A T O M 1094 N G L U 210 19 , 235 11 , 102 - 4 , 2 20 1 , 00 32 , 85 B N A T O M 1095 C A G L U 210 19 , 148 12 , 539 - 4 , 4 55 1 , 00 33 , 71 B C A T O M 1096 C B G L U 210 17 , 762 12 , 914 - 4 , 96 2 1 , 00 39 , 61 B C A T O M 1097 CG G L U 210 17 , 373 12 , 334 - 6 , 30 2 1 , 00 51 , 73 B C A T O M 1098 CD G L U 210 16 , 081 12 , 973 - 6 , 85 7 1 , 00 61 , 74 B C A T O M 1099 O E 1 G L U 210 15 , 148 13 , 298 - 6 , 06 4 1 , 00 64 , 35 B O A T O M 1100 O E 2 G L U 210 16 , 003 13 , 157 - 8 , 09 7 1 , 00 67 , 46 B O A T O M 1101 C G L U 210 19 , 427 13 , 355 - 3 , 20 2 1 , 00 31 , 17 B C A T O M 1102 O G L U 210 19 , 150 12 , 909 - 2 , 0 89 1 , 00 28 , 89 B O A T O M 1103 N G L U 211 19 , 979 14 , 553 - 3 , 3 98 1 , 00 29 , 36 B N A T O M 1104 C A G L U 211 20 , 047 15 , 546 - 2 , 3 33 1 , 00 30 , 97 B C A T O M 1105 C B G L U 211 20 , 886 16 , 759 - 2 , 7 66 1 , 00 31 , 25 B C A T O M 1106 CG G L U 211 22 , 143 16 , 448 - 3 , 59 1 1 , 00 33 , 76 B C A T O M 1107 CD G L U 211 23 , 166 15 , 622 - 2 , 8 29 1 , 00 36 , 82 B C A T O M 1108 O E 1 G L U 211 23 , 159 15 , 657 - 1 , 5 76 1 , 00 37 , 51 B O A T O M 1109 O E 2 G L U 211 23 , 980 14 , 928 - 3 , 4 85 1 , 00 39 , 74 B O A T O M 1110 C G L U 211 18 , 619 16 , 009 - 2 , 01 4 1 , 00 32 , 21 B C A T O M 1111 O G L U 211 17 , 769 16 , 094 - 2 , 9 00 1 , 00 32 , 92 B O A T O M 1112 N A S P 212 18 , 356 16 , 296 - 0 , 7 46 1 , 00 33 , 11 B N A T O M 1113 C A A S P 212 17 , 104 16 , 919 - 0 , 3 26 1 , 00 31 , 22 B C A T O M 1114 C B A S P 212 17 , 006 16 , 843 1 , 207 1 , 00 33 , 18 B C A T O M 1115 CG A S P 212 15 , 875 17 , 694 1 , 788 1 , 00 37 , 82 B C A T O M 1116 O D 1 A S P 212 15 , 010 18 , 208 1 , 032 1 , 00 38 , 10 B O A T O M 1117 O D 2 A S P 212 15 , 861 17 , 846 3 , 030 1 , 00 39 , 62 B O A T O M 1118 C A S P 212 17 , 094 18 , 372 - 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A T O M 1274 C G 1 V A L 233 43 , 009 7 , 758 8 , 968 1 , 00 32 , 92 B C A T O M 1275 C G 2 V A L 233 42 , 113 10 , 001 8 , 582 1 , 00 34 , 02 B C A T O M 1276 C V A L 233 44 , 294 7 , 647 6 , 440 1 , 00 37 , 64 B C A T O M 1277 O V A L 233 45 , 170 7 , 120 7 , 102 1 , 00 39 , 28 B O A T O M 1278 N V A L 234 43 , 875 7 , 103 5 , 313 1 , 00 38 , 29 B N A T O M 1279 C A V A L 234 44 , 338 5 , 766 5 , 008 1 , 00 39 , 89 B C A T O M 1280 C B V A L 234 43 , 514 5 , 068 3 , 886 1 , 00 36 , 19 B C A T O M 1281 C G 1 V A L 234 44 , 048 3 , 637 3 , 661 1 , 00 33 , 10 B C A T O M 1282 C G 2 V A L 234 42 , 055 5 , 024 4 , 258 1 , 00 34 , 67 B C A T O M 1283 C V A L 234 45 , 776 5 , 855 4 , 558 1 , 00 43 , 08 B C A T O M 1284 O V A L 234 46 , 623 5 , 070 4 , 997 1 , 00 43 , 79 B O A T O M 1285 N S E R 235 46 , 053 6 , 814 3 , 682 1 , 00 44 , 77 B N A T O M 1286 C A S E R 235 47 , 283 6 , 758 2 , 910 1 , 00 46 , 23 B C A T O M 1287 C B S E R 235 47 , 056 5 , 964 1 , 620 1 , 00 44 , 76 B C A T O M 1288 OG S E R 235 46 , 021 6 , 540 0 , 839 1 , 00 42 , 23 B O A T O M 1289 C S E R 235 47 , 784 8 , 152 2 , 590 1 , 00 48 , 21 B C A T O M 1290 O S E R 235 48 , 595 8 , 343 1 , 684 1 , 00 48 , 69 B O A T O M 1291 N G L Y 236 47 , 304 9 , 130 3 , 345 1 , 00 49 , 94 B N A T O M 1292 C A G L Y 236 47 , 832 10 , 469 3 , 192 1 , 00 52 , 58 B C A T O M 1293 C G L Y 236 49 , 332 10 , 484 3 , 393 1 , 00 53 , 64 B C A T O M 1294 O G L Y 236 49 , 845 9 , 799 4 , 279 1 , 00 53 , 07 B O A T O M 1295 N A R G 237 50 , 030 11 , 272 2 , 577 1 , 00 55 , 39 B N A T O M 1296 C A A R G 237 51 , 495 11 , 329 2 , 611 1 , 00 56 , 99 B C A T O M 1297 C B A R G 237 52 , 010 12 , 277 1 , 517 1 , 00 58 , 98 B C A T O M 1298 CG A R G 237 52 , 163 11 , 617 0 , 149 1 , 00 64 , 90 B C A T O M 1299 CD A R G 237 52 , 103 12 , 625 - 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0 , 2 38 1 , 00 58 , 54 B C A T O M 1346 C G L Y 244 50 , 309 3 , 847 - 0 , 70 4 1 , 00 58 , 79 B C A T O M 1347 O G L Y 244 50 , 189 3 , 605 - 1 , 9 08 1 , 00 59 , 80 B O A T O M 1348 N A L A 245 49 , 571 3 , 254 0 , 235 1 , 00 56 , 96 B N A T O M 1349 C A A L A 245 48 , 507 2 , 321 - 0 , 1 16 1 , 00 53 , 85 B C A T O M 1350 C B A L A 245 47 , 545 2 , 160 1 , 038 1 , 00 53 , 74 B C A T O M 1351 C A L A 245 47 , 777 2 , 848 - 1 , 3 40 1 , 00 51 , 91 B C A T O M 1352 O A L A 245 47 , 669 4 , 055 - 1 , 54 4 1 , 00 50 , 88 B O A T O M 1353 N S E R 246 47 , 292 1 , 929 - 2 , 1 58 1 , 00 49 , 93 B N A T O M 1354 C A S E R 246 46 , 958 2 , 244 - 3 , 53 4 1 , 00 48 , 39 B C A T O M 1355 C B S E R 246 47 , 694 1 , 276 - 4 , 4 55 1 , 00 50 , 45 B C A T O M 1356 OG S E R 246 47 , 393 1 , 537 - 5 , 8 08 1 , 00 55 , 36 B O A T O M 1357 C S E R 246 45 , 461 2 , 124 - 3 , 73 7 1 , 00 46 , 93 B C A T O M 1358 O S E R 246 44 , 965 1 , 082 - 4 , 16 7 1 , 00 46 , 77 B O A T O M 1359 N M E T 247 44 , 745 3 , 204 - 3 , 44 4 1 , 00 46 , 10 B N A T O M 1360 C A M E T 247 43 , 304 3 , 138 - 3 , 1 95 1 , 00 42 , 61 B C A T O M 1361 C B M E T 247 42 , 901 4 , 220 - 2 , 2 10 1 , 00 41 , 03 B C A T O M 1362 CG M E T 247 43 , 382 3 , 946 - 0 , 81 4 1 , 00 41 , 28 B C A T O M 1363 S D M E T 247 42 , 988 5 , 289 0 , 244 1 , 00 41 , 25 B S A T O M 1364 C E M E T 247 41 , 356 5 , 749 - 0 , 39 2 1 , 00 44 , 40 B C A T O M 1365 C M E T 247 42 , 401 3 , 226 - 4 , 40 1 1 , 00 40 , 94 B C A T O M 1366 O M E T 247 42 , 695 3 , 891 - 5 , 3 85 1 , 00 40 , 67 B O A T O M 1367 N A R G 248 41 , 279 2 , 540 - 4 , 3 05 1 , 00 40 , 61 B N A T O M 1368 C A A R G 248 40 , 247 2 , 656 - 5 , 31 2 1 , 00 42 , 13 B C A T O M 1369 C B A R G 248 40 , 098 1 , 304 - 6 , 01 2 1 , 00 46 , 07 B C A T O M 1370 CG A R G 248 41 , 411 0 , 802 - 6 , 59 1 1 , 00 52 , 02 B C A T O M 1371 CD A R G 248 41 , 305 - 0 , 6 09 - 7 , 13 4 1 , 00 60 , 10 B C A T O M 1372 N E A R G 248 41 , 744 - 0 , 68 1 - 8 , 52 4 1 , 00 68 , 77 B N A T O M 1373 C Z A R G 248 40 , 919 - 0 , 8 13 - 9 , 5 60 1 , 00 74 , 48 B C A T O M 1374 N H 1 A R G 248 41 , 407 - 0 , 86 4 - 10 , 795 1 , 00 78 , 20 B N A T O M 1375 N H 2 A R G 248 39 , 606 - 0 , 9 08 - 9 , 36 4 1 , 00 76 , 74 B N A T O M 1376 C A R G 248 38 , 950 3 , 083 - 4 , 60 1 1 , 00 39 , 77 B C A T O M 1377 O A R G 248 38 , 554 2 , 480 - 3 , 6 09 1 , 00 40 , 40 B O A T O M 1378 N S E R 249 38 , 297 4 , 136 - 5 , 0 73 1 , 00 35 , 62 B N A T O M 1379 C A S E R 249 37 , 070 4 , 561 - 4 , 40 4 1 , 00 31 , 39 B C A T O M 1380 C B S E R 249 37 , 144 6 , 027 - 3 , 9 83 1 , 00 28 , 56 B C A T O M 1381 OG S E R 249 36 , 827 6 , 873 - 5 , 0 66 1 , 00 27 , 85 B O A T O M 1382 C S E R 249 35 , 844 4 , 362 - 5 , 27 2 1 , 00 28 , 48 B C A T O M 1383 O S E R 249 35 , 908 4 , 501 - 6 , 4 98 1 , 00 27 , 14 B O A T O M 1384 N L E U 250 34 , 740 4 , 019 - 4 , 61 2 1 , 00 25 , 37 B N A T O M 1385 C A L E U 250 33 , 421 3 , 919 - 5 , 23 4 1 , 00 25 , 79 B C A T O M 1386 C B L E U 250 32 , 789 2 , 544 - 4 , 9 28 1 , 00 26 , 82 B C A T O M 1387 CG L E U 250 33 , 376 1 , 311 - 5 , 6 46 1 , 00 27 , 29 B C A T O M 1388 C D 1 L E U 250 34 , 903 1 , 214 - 5 , 46 4 1 , 00 25 , 27 B C A T O M 1389 C D 2 L E U 250 32 , 710 0 , 065 - 5 , 1 15 1 , 00 28 , 81 B C A T O M 1390 C L E U 250 32 , 597 5 , 013 - 4 , 5 85 1 , 00 24 , 78 B C A T O M 1391 O L E U 250 32 , 872 5 , 387 - 3 , 4 39 1 , 00 27 , 07 B O A T O M 1392 N A R G 251 31 , 599 5 , 539 - 5 , 2 85 1 , 00 22 , 58 B N A T O M 1393 C A A R G 251 30 , 750 6 , 566 - 4 , 66 4 1 , 00 20 , 82 B C A T O M 1394 C B A R G 251 30 , 669 7 , 787 - 5 , 55 4 1 , 00 18 , 39 B C A T O M 1395 CG A R G 251 30 , 297 9 , 005 - 4 , 77 4 1 , 00 20 , 45 B C A T O M 1396 CD A R G 251 29 , 335 9 , 883 - 5 , 56 1 1 , 00 21 , 67 B C A T O M 1397 N E A R G 251 28 , 997 11 , 093 - 4 , 8 39 1 , 00 19 , 94 B N A T O M 1398 C Z A R G 251 28 , 209 12 , 031 - 5 , 33 1 1 , 00 22 , 92 B C A T O M 1399 N H 1 A R G 251 27 , 697 11 , 877 - 6 , 54 2 1 , 00 22 , 45 B N A T O M 1400 N H 2 A R G 251 27 , 919 13 , 114 - 4 , 6 10 1 , 00 28 , 30 B N A T O M 1401 C A R G 251 29 , 329 6 , 124 - 4 , 2 95 1 , 00 20 , 66 B C A T O M 1402 O A R G 251 28 , 442 6 , 030 - 5 , 1 56 1 , 00 16 , 50 B O A T O M 1403 N V A L 252 29 , 127 5 , 875 - 3 , 0 00 1 , 00 21 , 54 B N A T O M 1404 C A V A L 252 27 , 852 5 , 381 - 2 , 48 2 1 , 00 21 , 20 B C A T O M 1405 C B V A L 252 27 , 993 4 , 033 - 1 , 6 88 1 , 00 19 , 63 B C A T O M 1406 C G 1 V A L 252 28 , 692 3 , 016 - 2 , 5 25 1 , 00 17 , 44 B C A T O M 1407 C G 2 V A L 252 28 , 721 4 , 248 - 0 , 37 4 1 , 00 18 , 14 B C A T O M 1408 C V A L 252 27 , 199 6 , 384 - 1 , 55 2 1 , 00 21 , 35 B C A T O M 1409 O V A L 252 26 , 128 6 , 119 - 1 , 0 29 1 , 00 24 , 50 B O A T O M 1410 N L E U 253 27 , 840 7 , 522 - 1 , 3 33 1 , 00 20 , 92 B N A T O M 1411 C A L E U 253 27 , 232 8 , 594 - 0 , 5 50 1 , 00 20 , 41 B C A T O M 1412 C B L E U 253 28 , 058 8 , 861 0 , 698 1 , 00 19 , 82 B C A T O M 1413 CG L E U 253 28 , 172 7 , 724 1 , 711 1 , 00 22 , 59 B C A T O M 1414 C D 1 L E U 253 28 , 840 8 , 270 2 , 980 1 , 00 21 , 86 B C A T O M 1415 C D 2 L E U 253 26 , 769 7 , 150 2 , 020 1 , 00 21 , 15 B C A T O M 1416 C L E U 253 27 , 099 9 , 896 - 1 , 33 4 1 , 00 20 , 52 B C A T O M 1417 O L E U 253 28 , 061 10 , 350 - 1 , 9 56 1 , 00 19 , 48 B O A T O M 1418 N A S N 254 25 , 924 10 , 516 - 1 , 3 03 1 , 00 21 , 23 B N A T O M 1419 C A A S N 254 25 , 798 11 , 814 - 1 , 96 4 1 , 00 23 , 98 B C A T O M 1420 C B A S N 254 24 , 346 12 , 110 - 2 , 3 49 1 , 00 26 , 23 B C A T O M 1421 CG A S N 254 23 , 416 12 , 164 - 1 , 15 7 1 , 00 25 , 36 B C A T O M 1422 O D 1 A S N 254 23 , 809 12 , 505 - 0 , 0 39 1 , 00 23 , 00 B O A T O M 1423 N D 2 A S N 254 22 , 161 11 , 823 - 1 , 3 98 1 , 00 28 , 55 B N
Figure imgf000291_0001
Figure imgf000292_0001
A T O M 1574 CG G L N 275 38 , 908 - 10 , 2 21 - 5 , 57 4 1 , 00 76 , 18 B C A T O M 1575 CD G L N 275 38 , 196 - 11 , 209 - 4 , 6 75 1 , 00 76 , 76 B C A T O M 1576 O E 1 G L N 275 37 , 049 - 11 , 5 72 - 4 , 9 28 1 , 00 77 , 71 B O A T O M 1577 N E 2 G L N 275 38 , 870 - 11 , 648 - 3 , 6 19 1 , 00 76 , 78 B N A T O M 1578 C G L N 275 38 , 524 - 10 , 289 - 8 , 6 29 1 , 00 80 , 71 B C A T O M 1579 O G L N 275 39 , 545 - 10 , 9 67 - 8 , 6 06 1 , 00 80 , 41 B O A T O M 1580 N L E U 276 37 , 481 - 10 , 6 02 - 9 , 3 88 1 , 00 84 , 76 B N A T O M 1581 C A L E U 276 37 , 564 - 11 , 713 - 10 , 3 24 1 , 00 89 , 24 B C A T O M 1582 C B L E U 276 36 , 204 - 11 , 978 - 10 , 9 71 1 , 00 87 , 78 B C A T O M 1583 CG L E U 276 35 , 112 - 12 , 5 04 - 10 , 039 1 , 00 87 , 27 B C A T O M 1584 C D 1 L E U 276 33 , 844 - 12 , 7 67 - 10 , 833 1 , 00 85 , 86 B C A T O M 1585 C D 2 L E U 276 35 , 591 - 13 , 768 - 9 , 35 1 1 , 00 85 , 57 B C A T O M 1586 C L E U 276 38 , 598 - 11 , 420 - 11 , 405 1 , 00 92 , 06 B C A T O M 1587 O L E U 276 39 , 735 - 11 , 8 84 - 11 , 3 24 1 , 00 94 , 30 B O A T O M 1588 N V A L 277 38 , 206 - 10 , 638 - 12 , 406 1 , 00 94 , 47 B N A T O M 1589 C A V A L 277 39 , 058 - 10 , 389 - 13 , 5 67 1 , 00 96 , 12 B C A T O M 1590 C B V A L 277 38 , 306 - 9 , 5 55 - 14 , 6 52 1 , 00 95 , 15 B C A T O M 1591 C G 1 V A L 277 37 , 071 - 10 , 2 92 - 15 , 118 1 , 00 93 , 14 B C A T O M 1592 C G 2 V A L 277 37 , 928 - 8 , 1 96 - 14 , 109 1 , 00 93 , 32 B C A T O M 1593 C V A L 277 40 , 378 - 9 , 6 86 - 13 , 2 22 1 , 00 97 , 93 B C A T O M 1594 O V A L 277 41 , 159 - 9 , 3 53 - 14 , 1 07 1 , 00 97 , 39 B O A T O M 1595 N G L N 278 40 , 630 - 9 , 46 7 - 11 , 939 1 , 00101 , 32 B N A T O M 1596 C A G L N 278 41 , 830 - 8 , 75 4 - 11 , 5 22 1 , 00105 , 97 B C A T O M 1597 C B G L N 278 41 , 490 - 7 , 78 2 - 10 , 3 92 1 , 00105 , 35 B C A T O M 1598 CG G L N 278 41 , 943 - 6 , 35 2 - 10 , 628 1 , 00103 , 69 B C A T O M 1599 CD G L N 278 41 , 433 - 5 , 40 4 - 9 , 55 7 1 , 00102 , 60 B C A T O M 1600 O E 1 G L N 278 41 , 461 - 4 , 18 2 - 9 , 7 26 1 , 00101 , 28 B O A T O M 1601 N E 2 G L N 278 40 , 959 - 5 , 9 65 - 8 , 44 7 1 , 00100 , 13 B N A T O M 1602 C G L N 278 42 , 909 - 9 , 7 23 - 11 , 0 57 1 , 00108 , 32 B C A T O M 1603 O G L N 278 42 , 614 - 10 , 809 - 10 , 563 1 , 00109 , 28 B O A T O M 1604 N P R O 279 44 , 181 - 9 , 3 35 - 11 , 206 1 , 00109 , 09 B N A T O M 1605 CD P R O 279 44 , 637 - 8 , 01 7 - 11 , 676 1 , 00107 , 47 B C A T O M 1606 C A P R O 279 45 , 300 - 10 , 176 - 10 , 768 1 , 00110 , 86 B C A T O M 1607 C B P R O 279 46 , 530 - 9 , 40 2 - 11 , 226 1 , 00107 , 87 B C A T O M 1608 CG P R O 279 46 , 078 - 7 , 98 4 - 11 , 2 47 1 , 00106 , 50 B C A T O M 1609 C P R O 279 45 , 271 - 10 , 355 - 9 , 25 7 1 , 00111 , 43 B C A T O M 1610 O P R O 279 44 , 978 - 9 , 4 13 - 8 , 5 20 1 , 00113 , 76 B O A T O M 1611 N V A L 280 45 , 588 - 11 , 5 64 - 8 , 80 4 1 , 00110 , 51 B N A T O M 1612 C A V A L 280 45 , 386 - 11 , 9 47 - 7 , 41 1 1 , 00109 , 51 B C A T O M 1613 C B V A L 280 45 , 741 - 13 , 435 - 7 , 1 79 1 , 00111 , 61 B C A T O M 1614 C G 1 V A L 280 44 , 843 - 14 , 319 - 8 , 0 25 1 , 00112 , 81 B C A T O M 1615 C G 2 V A L 280 47 , 198 - 13 , 688 - 7 , 52 4 1 , 00113 , 25 B C A T O M 1616 C V A L 280 46 , 188 - 11 , 099 - 6 , 43 4 1 , 00106 , 06 B C A T O M 1617 O V A L 280 47 , 391 - 10 , 925 - 6 , 5 83 1 , 00106 , 05 B O A T O M 1618 N G L Y 281 45 , 502 - 10 , 5 72 - 5 , 4 29 1 , 00102 , 30 B N A T O M 1619 C A G L Y 281 46 , 161 - 9 , 77 1 - 4 , 4 20 1 , 00 96 , 08 B C A T O M 1620 C G L Y 281 45 , 214 - 9 , 5 08 - 3 , 27 2 1 , 00 90 , 39 B C A T O M 1621 O G L Y 281 44 , 008 - 9 , 6 83 - 3 , 4 15 1 , 00 91 , 92 B O A T O M 1622 N P R O 282 45 , 731 - 9 , 0 88 - 2 , 11 4 1 , 00 85 , 97 B N A T O M 1623 CD P R O 282 47 , 160 - 8 , 8 58 - 1 , 8 46 1 , 00 87 , 84 B C A T O M 1624 C A P R O 282 44 , 896 - 8 , 8 25 - 0 , 93 7 1 , 00 80 , 46 B C A T O M 1625 C B P R O 282 45 , 908 - 8 , 7 15 0 , 199 1 , 00 84 , 08 B C A T O M 1626 CG P R O 282 47 , 160 - 8 , 2 63 - 0 , 47 1 1 , 00 87 , 49 B C A T O M 1627 C P R O 282 44 , 049 - 7 , 5 56 - 1 , 0 86 1 , 00 74 , 39 B C A T O M 1628 O P R O 282 44 , 553 - 6 , 5 08 - 1 , 5 16 1 , 00 72 , 54 B O A T O M 1629 N L E U 283 42 , 767 - 7 , 6 55 - 0 , 7 30 1 , 00 68 , 07 B N A T O M 1630 C A L E U 283 41 , 861 - 6 , 5 08 - 0 , 7 83 1 , 00 61 , 93 B C A T O M 1631 C B L E U 283 40 , 682 - 6 , 78 2 - 1 , 7 26 1 , 00 60 , 52 B C A T O M 1632 CG L E U 283 41 , 009 - 7 , 1 86 - 3 , 1 63 1 , 00 60 , 95 B C A T O M 1633 C D 1 L E U 283 39 , 834 - 6 , 83 4 - 4 , 06 4 1 , 00 60 , 01 B C A T O M 1634 C D 2 L E U 283 42 , 266 - 6 , 4 75 - 3 , 63 1 1 , 00 62 , 63 B C A T O M 1635 C L E U 283 41 , 315 - 6 , 1 18 0 , 585 1 , 00 57 , 20 B C A T O M 1636 O L E U 283 40 , 773 - 6 , 9 43 1 , 316 1 , 00 54 , 88 B O A T O M 1637 N V A L 284 41 , 472 - 4 , 84 4 0 , 919 1 , 00 52 , 54 B N A T O M 1638 C A V A L 284 40 , 759 - 4 , 2 45 2 , 037 1 , 00 47 , 36 B C A T O M 1639 C B V A L 284 41 , 674 - 3 , 30 4 2 , 846 1 , 00 45 , 36 B C A T O M 1640 C G 1 V A L 284 40 , 929 - 2 , 73 7 4 , 029 1 , 00 45 , 93 B C A T O M 1641 C G 2 V A L 284 42 , 887 - 4 , 0 50 3 , 322 1 , 00 42 , 54 B C A T O M 1642 C V A L 284 39 , 591 - 3 , 4 40 1 , 473 1 , 00 44 , 41 B C A T O M 1643 O V A L 284 39 , 694 - 2 , 81 4 0 , 419 1 , 00 44 , 27 B O A T O M 1644 N V A L 285 38 , 465 - 3 , 47 2 2 , 166 1 , 00 41 , 51 B N A T O M 1645 C A V A L 285 37 , 341 - 2 , 6 36 1 , 769 1 , 00 38 , 92 B C A T O M 1646 C B V A L 285 36 , 171 - 3 , 5 03 1 , 299 1 , 00 37 , 13 B C A T O M 1647 C G 1 V A L 285 35 , 051 - 2 , 6 45 0 , 775 1 , 00 35 , 52 B C A T O M 1648 C G 2 V A L 285 36 , 660 - 4 , 44 2 0 , 240 1 , 00 36 , 78 B C A T O M 1649 C V A L 285 36 , 935 - 1 , 79 4 2 , 975 1 , 00 35 , 14 B C A T O M 1650 O V A L 285 36 , 583 - 2 , 3 29 4 , 033 1 , 00 36 , 12 B O A T O M 1651 N L E U 286 37 , 024 - 0 , 4 80 2 , 835 1 , 00 29 , 16 B N A T O M 1652 C A L E U 286 36 , 689 0 , 388 3 , 943 1 , 00 27 , 92 B C A T O M 1653 C B L E U 286 37 , 665 1 , 552 4 , 026 1 , 00 24 , 63 B C A T O M 1654 CG L E U 286 37 , 299 2 , 689 4 , 975 1 , 00 23 , 37 B C A T O M 1655 C D 1 L E U 286 37 , 193 2 , 208 6 , 431 1 , 00 21 , 39 B C A T O M 1656 C D 2 L E U 286 38 , 360 3 , 758 4 , 829 1 , 00 23 , 59 B C A T O M 1657 C L E U 286 35 , 278 0 , 908 3 , 742 1 , 00 28 , 41 B C A T O M 1658 O L E U 286 34 , 984 1 , 517 2 , 714 1 , 00 29 , 12 B O A T O M 1659 N L E U 287 34 , 414 0 , 663 4 , 726 1 , 00 28 , 37 B N A T O M 1660 C A L E U 287 32 , 998 1 , 003 4 , 635 1 , 00 28 , 51 B C A T O M 1661 C B L E U 287 32 , 175 - 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Figure imgf000298_0001
A T O M 2024 C A L A 338 36 , 667 5 , 466 19 , 509 1 , 00 38 , 46 B C A T O M 2025 O A L A 338 35 , 876 5 , 430 20 , 451 1 , 00 39 , 47 B O A T O M 2026 N T H R 339 37 , 944 5 , 795 19 , 651 1 , 00 39 , 40 B N A T O M 2027 C A T H R 339 38 , 479 6 , 249 20 , 922 1 , 00 42 , 52 B C A T O M 2028 C B T H R 339 39 , 537 5 , 277 21 , 517 1 , 00 44 , 20 B C A T O M 2029 O G 1 T H R 339 40 , 599 5 , 071 20 , 576 1 , 00 46 , 75 B O A T O M 2030 C G 2 T H R 339 38 , 907 3 , 935 21 , 861 1 , 00 45 , 49 B C A T O M 2031 C T H R 339 39 , 154 7 , 569 20 , 684 1 , 00 44 , 11 B C A T O M 2032 O T H R 339 39 , 425 7 , 931 19 , 542 1 , 00 43 , 96 B O A T O M 2033 N A S N 340 39 , 422 8 , 284 21 , 767 1 , 00 46 , 79 B N A T O M 2034 C A A S N 340 40 , 081 9 , 577 21 , 685 1 , 00 48 , 44 B C A T O M 2035 C B A S N 340 39 , 285 10 , 626 22 , 465 1 , 00 46 , 64 B C A T O M 2036 CG A S N 340 39 , 236 10 , 334 23 , 943 1 , 00 45 , 72 B C A T O M 2037 O D 1 A S N 340 39 , 719 9 , 294 24 , 401 1 , 00 43 , 67 B 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A T O M 2474 C G L U 403 50 , 694 - 11 , 2 12 3 , 849 1 , 00 89 , 62 B C A T O M 2475 O G L U 403 49 , 560 - 11 , 3 24 4 , 298 1 , 00 89 , 74 B O A T O M 2476 N P R O 404 50 , 930 - 11 , 1 17 2 , 535 1 , 00 87 , 70 B N A T O M 2477 CD P R O 404 52 , 238 - 11 , 106 1 , 863 1 , 00 82 , 55 B C A T O M 2478 C A P R O 404 49 , 823 - 11 , 086 1 , 574 1 , 00 86 , 92 B C A T O M 2479 C B P R O 404 50 , 514 - 11 , 236 0 , 221 1 , 00 82 , 11 B C A T O M 2480 CG P R O 404 51 , 883 - 10 , 718 0 , 453 1 , 00 81 , 28 B C A T O M 2481 C P R O 404 48 , 826 - 12 , 2 01 1 , 817 1 , 00 86 , 62 B C A T O M 2482 O P R O 404 47 , 623 - 12 , 0 04 1 , 699 1 , 00 89 , 69 B O A T O M 2483 N G L U 405 49 , 332 - 13 , 376 2 , 170 1 , 00 84 , 71 B N A T O M 2484 C A G L U 405 48 , 497 - 14 , 5 71 2 , 216 1 , 00 82 , 30 B C A T O M 2485 C B G L U 405 49 , 339 - 15 , 8 11 1 , 885 1 , 00 83 , 56 B C A T O M 2486 CG G L U 405 49 , 728 - 15 , 903 0 , 415 1 , 00 84 , 66 B C A T O M 2487 CD G L U 405 50 , 509 - 17 , 1 62 0 , 076 1 , 00 86 , 54 B C A T O M 2488 O E 1 G L U 405 51 , 337 - 17 , 113 - 0 , 86 2 1 , 00 86 , 91 B O A T O M 2489 O E 2 G L U 405 50 , 294 - 18 , 200 0 , 742 1 , 00 88 , 12 B O A T O M 2490 C G L U 405 47 , 772 - 14 , 756 3 , 549 1 , 00 80 , 19 B C A T O M 2491 O G L U 405 47 , 171 - 15 , 803 3 , 800 1 , 00 79 , 93 B O A T O M 2492 N L E U 406 47 , 818 - 13 , 740 4 , 402 1 , 00 78 , 24 B N A T O M 2493 C A L E U 406 47 , 071 - 13 , 795 5 , 648 1 , 00 76 , 72 B C A T O M 2494 C B L E U 406 47 , 211 - 12 , 4 84 6 , 410 1 , 00 74 , 80 B C A T O M 2495 CG L E U 406 48 , 424 - 12 , 4 21 7 , 327 1 , 00 74 , 00 B C A T O M 2496 C D 1 L E U 406 48 , 719 - 10 , 9 94 7 , 740 1 , 00 73 , 34 B C A T O M 2497 C D 2 L E U 406 48 , 144 - 13 , 286 8 , 529 1 , 00 74 , 12 B C A T O M 2498 C L E U 406 45 , 605 - 14 , 060 5 , 365 1 , 00 76 , 33 B C A T O M 2499 O L E U 406 45 , 077 - 13 , 6 52 4 , 330 1 , 00 77 , 41 B O A T O M 2500 N T H R 407 44 , 948 - 14 , 748 6 , 291 1 , 00 75 , 06 B N A T O M 2501 C A T H R 407 43 , 540 - 15 , 085 6 , 126 1 , 00 73 , 55 B C A T O M 2502 C B T H R 407 43 , 229 - 16 , 503 6 , 668 1 , 00 72 , 50 B C A T O M 2503 O G 1 T H R 407 43 , 044 - 16 , 453 8 , 088 1 , 00 70 , 12 B O A T O M 2504 C G 2 T H R 407 44 , 382 - 17 , 435 6 , 372 1 , 00 70 , 92 B C A T O M 2505 C T H R 407 42 , 660 - 14 , 080 6 , 866 1 , 00 73 , 16 B C A T O M 2506 O T H R 407 43 , 125 - 13 , 3 64 7 , 762 1 , 00 71 , 83 B O A T O M 2507 N L E U 408 41 , 390 - 14 , 039 6 , 472 1 , 00 72 , 79 B N A T O M 2508 C A L E U 408 40 , 370 - 13 , 276 7 , 176 1 , 00 71 , 72 B C A T O M 2509 C B L E U 408 38 , 987 - 13 , 813 6 , 797 1 , 00 70 , 47 B C A T O M 2510 CG L E U 408 37 , 747 - 12 , 9 22 6 , 920 1 , 00 69 , 40 B C A T O M 2511 C D 1 L E U 408 37 , 916 - 11 , 9 02 8 , 053 1 , 00 67 , 99 B C A T O M 2512 C D 2 L E U 408 37 , 528 - 12 , 2 32 5 , 584 1 , 00 69 , 52 B C A T O M 2513 C L E U 408 40 , 589 - 13 , 449 8 , 677 1 , 00 71 , 42 B C A T O M 2514 O L E U 408 40 , 722 - 12 , 4 74 9 , 419 1 , 00 71 , 69 B O A T O M 2515 N A L A 409 40 , 640 - 14 , 7 07 9 , 107 1 , 00 70 , 70 B N A T O M 2516 C A A L A 409 40 , 632 - 15 , 048 10 , 525 1 , 00 69 , 24 B C A T O M 2517 C B A L A 409 40 , 137 - 16 , 485 10 , 701 1 , 00 68 , 18 B C A T O M 2518 C A L A 409 41 , 997 - 14 , 8 67 11 , 192 1 , 00 68 , 50 B C A T O M 2519 O A L A 409 42 , 080 - 14 , 7 11 12 , 409 1 , 00 67 , 64 B O A T O M 2520 N G L U 410 43 , 060 - 14 , 8 82 10 , 394 1 , 00 68 , 72 B N A T O M 2521 C A G L U 410 44 , 407 - 14 , 683 10 , 918 1 , 00 69 , 75 B C A T O M 2522 C B G L U 410 45 , 442 - 15 , 290 9 , 970 1 , 00 69 , 56 B C A T O M 2523 CG G L U 410 45 , 349 - 16 , 800 9 , 836 1 , 00 70 , 17 B C A T O M 2524 CD G L U 410 46 , 369 - 17 , 356 8 , 868 1 , 00 70 , 08 B C A T O M 2525 O E 1 G L U 410 46 , 232 - 18 , 5 32 8 , 455 1 , 00 71 , 00 B O A T O M 2526 O E 2 G L U 410 47 , 309 - 16 , 610 8 , 521 1 , 00 70 , 53 B O A T O M 2527 C G L U 410 44 , 734 - 13 , 209 11 , 132 1 , 00 70 , 53 B C A T O M 2528 O G L U 410 45 , 324 - 12 , 838 12 , 151 1 , 00 70 , 22 B O A T O M 2529 N L E U 411 44 , 362 - 12 , 3 71 10 , 168 1 , 00 70 , 72 B N A T O M 2530 C A L E U 411 44 , 614 - 10 , 9 41 10 , 292 1 , 00 70 , 59 B C A T O M 2531 C B L E U 411 44 , 163 - 10 , 203 9 , 028 1 , 00 69 , 74 B C A T O M 2532 CG L E U 411 44 , 300 - 8 , 6 76 8 , 969 1 , 00 67 , 81 B C A T O M 2533 C D 1 L E U 411 44 , 390 - 8 , 2 35 7 , 528 1 , 00 66 , 98 B C A T O M 2534 C D 2 L E U 411 43 , 113 - 8 , 01 4 9 , 634 1 , 00 67 , 36 B C A T O M 2535 C L E U 411 43 , 821 - 10 , 460 11 , 484 1 , 00 71 , 74 B C A T O M 2536 O L E U 411 44 , 301 - 9 , 66 2 12 , 289 1 , 00 71 , 67 B O A T O M 2537 N A R G 412 42 , 603 - 10 , 970 11 , 597 1 , 00 73 , 60 B N A T O M 2538 C A A R G 412 41 , 745 - 10 , 648 12 , 719 1 , 00 76 , 27 B C A T O M 2539 C B A R G 412 40 , 459 - 11 , 455 12 , 617 1 , 00 73 , 69 B C A T O M 2540 CG A R G 412 39 , 320 - 10 , 9 01 13 , 422 1 , 00 70 , 65 B C A T O M 2541 CD A R G 412 38 , 098 - 11 , 7 72 13 , 268 1 , 00 67 , 93 B C A T O M 2542 N E A R G 412 36 , 875 - 10 , 988 13 , 159 1 , 00 66 , 79 B N A T O M 2543 C Z A R G 412 36 , 239 - 10 , 7 64 12 , 017 1 , 00 66 , 69 B C A T O M 2544 N H 1 A R G 412 35 , 130 - 10 , 0 42 12 , 007 1 , 00 65 , 72 B N A T O M 2545 N H 2 A R G 412 36 , 717 - 11 , 2 64 10 , 885 1 , 00 68 , 01 B N A T O M 2546 C A R G 412 42 , 488 - 11 , 005 13 , 997 1 , 00 80 , 83 B C A T O M 2547 O A R G 412 42 , 543 - 10 , 216 14 , 930 1 , 00 80 , 65 B O A T O M 2548 N G L N 413 43 , 077 - 12 , 196 14 , 018 1 , 00 86 , 79 B N
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000307_0001
A T O M 2699 CG P R O 430 25 , 536 0 , 602 27 , 168 1 , 00 76 , 00 B C A T O M 2700 C P R O 430 2 6 , 445 - 0 , 8 25 30 , 039 1 , 00 80 , 99 B C A T O M 2701 O P R O 430 26 , 865 - 1 , 74 7 29 , 341 1 , 00 81 , 23 B O A T O M 2702 N G L U 431 26 , 140 - 0 , 96 1 31 , 325 1 , 00 83 , 65 B N A T O M 2703 C A G L U 431 26 , 550 - 2 , 10 7 32 , 130 1 , 00 85 , 46 B C A T O M 2704 C B G L U 431 25 , 639 - 2 , 1 99 33 , 363 1 , 00 89 , 78 B C A T O M 2705 CG G L U 431 26 , 071 - 3 , 22 7 34 , 405 1 , 00 95 , 94 B C A T O M 2706 CD G L U 431 25 , 317 - 3 , 09 1 35 , 721 1 , 00 98 , 87 B C A T O M 2707 O E 1 G L U 431 25 , 879 - 3 , 51 2 36 , 758 1 , 00100 , 92 B O A T O M 2708 O E 2 G L U 431 24 , 174 - 2 , 5 70 35 , 717 1 , 00100 , 66 B O A T O M 2709 C G L U 431 26 , 569 - 3 , 4 46 31 , 388 1 , 00 83 , 87 B C A T O M 2710 O G L U 431 27 , 593 - 4 , 1 33 31 , 337 1 , 00 83 , 49 B O A T O M 2711 N A S P 432 25 , 429 - 3 , 7 99 30 , 808 1 , 00 81 , 63 B N A T O M 2712 C A A S P 432 25 , 220 - 5 , 12 1 30 , 232 1 , 00 79 , 14 B C A T O M 2713 C B A S P 432 23 , 722 - 5 , 3 35 29 , 977 1 , 00 79 , 86 B C A T O M 2714 CG A S P 432 22 , 998 - 4 , 04 7 29 , 596 1 , 00 79 , 96 B C A T O M 2715 O D 1 A S P 432 23 , 092 - 3 , 0 46 30 , 346 1 , 00 79 , 78 B O A T O M 2716 O D 2 A S P 432 22 , 329 - 4 , 0 39 28 , 542 1 , 00 79 , 18 B O A T O M 2717 C A S P 432 26 , 009 - 5 , 3 39 28 , 944 1 , 00 77 , 30 B C A T O M 2718 O A S P 432 26 , 070 - 6 , 45 1 28 , 413 1 , 00 76 , 75 B O A T O M 2719 N G L N 433 26 , 612 - 4 , 2 68 28 , 445 1 , 00 75 , 05 B N A T O M 2720 C A G L N 433 27 , 378 - 4 , 32 7 27 , 213 1 , 00 72 , 42 B C A T O M 2721 C B G L N 433 27 , 122 - 3 , 07 4 26 , 375 1 , 00 71 , 49 B C A T O M 2722 CG G L N 433 25 , 835 - 3 , 1 10 25 , 591 1 , 00 70 , 56 B C A T O M 2723 CD G L N 433 25 , 896 - 4 , 11 4 24 , 468 1 , 00 71 , 25 B C A T O M 2724 O E 1 G L N 433 24 , 888 - 4 , 44 2 23 , 845 1 , 00 71 , 67 B O A T O M 2725 N E 2 G L N 433 27 , 091 - 4 , 6 15 24 , 204 1 , 00 72 , 06 B N A T O M 2726 C G L N 433 28 , 867 - 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A T O M 3224 C A S N 55 19 , 700 12 , 524 29 , 401 1 , 00 69 , 95 L 31 H C A T O M 3225 O A S N 55 19 , 502 13 , 638 28 , 937 1 , 00 71 , 67 L 31 H O A T O M 3226 N A R G 56 20 , 457 12 , 307 30 , 477 1 , 00 72 , 79 L 31 H N A T O M 3227 C A A R G 56 21 , 089 13 , 387 31 , 238 1 , 00 75 , 45 L 31 H C A T O M 3228 C B A R G 56 20 , 883 13 , 179 32 , 739 1 , 00 77 , 48 L 31 H C A T O M 3229 CG A R G 56 19 , 439 13 , 153 33 , 188 1 , 00 83 , 20 L 31 H C A T O M 3230 CD A R G 56 19 , 324 12 , 706 34 , 637 1 , 00 88 , 80 L 31 H C A T O M 3231 N E A R G 56 19 , 736 11 , 315 34 , 816 1 , 00 95 , 67 L 31 H N A T O M 3232 C Z A R G 56 20 , 967 10 , 935 35 , 153 1 , 00 99 , 28 L 31 H C A T O M 3233 N H 1 A R G 56 21 , 260 9 , 643 35 , 293 1 , 00100 , 99 L 31 H N A T O M 3234 N H 2 A R G 56 21 , 908 11 , 851 35 , 352 1 , 00101 , 75 L 31 H N A T O M 3235 C A R G 56 22 , 587 13 , 481 30 , 978 1 , 00 75 , 94 L 31 H C A T O M 3236 O A R G 56 23 , 318 12 , 505 31 , 139 1 , 00 76 , 36 L 31 H O A T O M 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Figure imgf000316_0001
Figure imgf000317_0001
A T O M 3449 O A S P 87 15 , 285 27 , 556 31 , 221 1 , 00 50 , 39 L 31 H O A T O M 3450 N T Y R 88 13 , 113 26 , 977 31 , 544 1 , 00 49 , 52 L 31 H N A T O M 3451 C A T Y R 88 13 , 207 25 , 706 30 , 848 1 , 00 49 , 11 L 31 H C A T O M 3452 C B T Y R 88 12 , 560 24 , 624 31 , 706 1 , 00 48 , 57 L 31 H C A T O M 3453 CG T Y R 88 13 , 368 24 , 390 32 , 957 1 , 00 47 , 75 L 31 H C A T O M 3454 C D 1 T Y R 88 12 , 958 24 , 884 34 , 188 1 , 00 47 , 35 L 31 H C A T O M 3455 C E 1 T Y R 88 13 , 767 24 , 761 35 , 309 1 , 00 46 , 21 L 31 H C A T O M 3456 C D 2 T Y R 88 14 , 599 23 , 760 32 , 884 1 , 00 47 , 54 L 31 H C A T O M 3457 C E 2 T Y R 88 15 , 411 23 , 633 33 , 986 1 , 00 46 , 69 L 31 H C A T O M 3458 C Z T Y R 88 15 , 000 24 , 136 35 , 197 1 , 00 46 , 67 L 31 H C A T O M 3459 OH T Y R 88 15 , 849 24 , 031 36 , 274 1 , 00 43 , 55 L 31 H O A T O M 3460 C T Y R 88 12 , 585 25 , 768 29 , 457 1 , 00 49 , 99 L 31 H C A T O M 3461 O T Y R 88 11 , 539 26 , 388 29 , 257 1 , 00 50 , 31 L 31 H O A 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O M 3475 C A C Y S 90 12 , 106 22 , 135 24 , 939 1 , 00 51 , 12 L 31 H C A T O M 3476 C C Y S 90 12 , 345 22 , 414 23 , 460 1 , 00 50 , 42 L 31 H C A T O M 3477 O C Y S 90 12 , 111 23 , 526 22 , 983 1 , 00 50 , 17 L 31 H O A T O M 3478 C B C Y S 90 10 , 848 21 , 292 25 , 097 1 , 00 53 , 40 L 31 H C A T O M 3479 S G C Y S 90 9 , 280 22 , 130 24 , 728 1 , 00 51 , 64 L 31 H S A T O M 3480 N G L N 91 12 , 802 21 , 395 22 , 733 1 , 00 49 , 04 L 31 H N A T O M 3481 C A G L N 91 13 , 132 21 , 550 21 , 320 1 , 00 46 , 80 L 31 H C A T O M 3482 C B G L N 91 14 , 568 22 , 037 21 , 204 1 , 00 46 , 39 L 31 H C A T O M 3483 CG G L N 91 15 , 174 21 , 980 19 , 822 1 , 00 43 , 37 L 31 H C A T O M 3484 CD G L N 91 16 , 675 21 , 962 19 , 925 1 , 00 43 , 12 L 31 H C A T O M 3485 O E 1 G L N 91 17 , 231 21 , 108 20 , 604 1 , 00 42 , 92 L 31 H O A T O M 3486 N E 2 G L N 91 17 , 343 22 , 909 19 , 273 1 , 00 41 , 91 L 31 H N A T O M 3487 C G L N 91 12 , 964 20 , 257 20 , 531 1 , 00 46 , 33 L 31 H C A T O M 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Figure imgf000323_0001
A T O M 3899 C B V A L 149 1 , 857 40 , 102 36 , 625 1 , 00108 , 35 L 31 H C A T O M 3900 C G 1 V A L 149 1 , 858 39 , 856 38 , 121 1 , 00108 , 86 L 31 H C A T O M 3901 C G 2 V A L 149 3 , 069 40 , 938 36 , 237 1 , 00108 , 49 L 31 H C A T O M 3902 C V A L 149 1 , 609 39 , 033 34 , 405 1 , 00108 , 11 L 31 H C A T O M 3903 O V A L 149 2 , 528 39 , 094 33 , 591 1 , 00108 , 80 L 31 H O A T O M 3904 N T H R 150 0 , 332 39 , 186 34 , 075 1 , 00107 , 28 L 31 H N A T O M 3905 C A T H R 150 - 0 , 0 69 39 , 576 32 , 733 1 , 00106 , 06 L 31 H C A T O M 3906 C B T H R 150 - 0 , 7 98 38 , 439 32 , 011 1 , 00105 , 51 L 31 H C A T O M 3907 O G 1 T H R 150 0 , 127 37 , 386 31 , 725 1 , 00104 , 72 L 31 H O A T O M 3908 C G 2 T H R 150 - 1 , 4 10 38 , 938 30 , 715 1 , 00104 , 90 L 31 H C A T O M 3909 C T H R 150 - 1 , 0 05 40 , 760 32 , 824 1 , 00105 , 63 L 31 H C A T O M 3910 O T H R 150 - 1 , 9 35 40 , 756 33 , 628 1 , 00106 , 26 L 31 H O A T O M 3911 N V A L 151 - 0 , 7 58 41 , 770 31 , 995 1 , 00104 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A T O M 4949 N D 2 A S N 74 34 , 254 22 , 353 7 , 696 1 , 00 42 , 55 H 31 H N A T O M 4950 C A S N 74 37 , 297 25 , 859 8 , 995 1 , 00 45 , 96 H 31 H C A T O M 4951 O A S N 74 37 , 777 25 , 768 10 , 126 1 , 00 47 , 31 H 31 H O A T O M 4952 N A L A 75 37 , 998 26 , 209 7 , 925 1 , 00 44 , 61 H 31 H N A T O M 4953 C A A L A 75 39 , 411 26 , 523 8 , 003 1 , 00 43 , 81 H 31 H C A T O M 4954 C B A L A 75 39 , 864 27 , 138 6 , 693 1 , 00 41 , 11 H 31 H C A T O M 4955 C A L A 75 39 , 617 27 , 503 9 , 138 1 , 00 45 , 05 H 31 H C A T O M 4956 O A L A 75 40 , 545 27 , 359 9 , 941 1 , 00 45 , 68 H 31 H O A T O M 4957 N L Y S 76 38 , 725 28 , 490 9 , 194 1 , 00 46 , 12 H 31 H N A T O M 4958 C A L Y S 76 38 , 763 29 , 549 10 , 189 1 , 00 46 , 69 H 31 H C A T O M 4959 C B L Y S 76 38 , 127 30 , 815 9 , 626 1 , 00 48 , 88 H 31 H C A T O M 4960 CG L Y S 76 38 , 887 31 , 472 8 , 494 1 , 00 49 , 92 H 31 H C A T O M 4961 CD L Y S 76 38 , 191 32 , 768 8 , 107 1 , 00 51 , 68 H 31 H C A T O M 4962 C E L Y S 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Figure imgf000347_0001
A T O M 5699 C A V A L 179 10 , 123 49 , 941 29 , 181 1 , 00 52 , 63 H 31 H C A T O M 5700 C B V A L 179 8 , 585 49 , 921 29 , 017 1 , 00 49 , 49 H 31 H C A T O M 5701 C G 1 V A L 179 8 , 075 51 , 264 28 , 523 1 , 00 47 , 79 H 31 H C A T O M 5702 C G 2 V A L 179 8 , 204 48 , 828 28 , 057 1 , 00 48 , 76 H 31 H C A T O M 5703 C V A L 179 10 , 760 50 , 485 27 , 890 1 , 00 57 , 03 H 31 H C A T O M 5704 O V A L 179 11 , 205 51 , 639 27 , 820 1 , 00 55 , 93 H 31 H O A T O M 5705 N L E U 180 10 , 824 49 , 625 26 , 880 1 , 00 61 , 40 H 31 H N A T O M 5706 C A L E U 180 11 , 157 50 , 033 25 , 528 1 , 00 63 , 99 H 31 H C A T O M 5707 C B L E U 180 12 , 042 48 , 976 24 , 878 1 , 00 61 , 84 H 31 H C A T O M 5708 CG L E U 180 13 , 014 49 , 469 23 , 813 1 , 00 60 , 90 H 31 H C A T O M 5709 C D 1 L E U 180 13 , 527 50 , 842 24 , 190 1 , 00 58 , 46 H 31 H C A T O M 5710 C D 2 L E U 180 14 , 172 48 , 482 23 , 684 1 , 00 60 , 70 H 31 H C A T O M 5711 C L E U 180 9 , 829 50 , 137 24 , 788 1 , 00 67 , 05 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A T O M 6224 C V A L 29 62 , 108 19 , 788 7 , 695 1 , 00100 , 89 L 21 B C A T O M 6225 O V A L 29 62 , 414 18 , 677 8 , 110 1 , 00102 , 16 L 21 B O A T O M 6226 N G L Y 30 61 , 671 20 , 767 8 , 481 1 , 00102 , 57 L 21 B N A T O M 6227 C A G L Y 30 61 , 450 20 , 546 9 , 899 1 , 00105 , 19 L 21 B C A T O M 6228 C G L Y 30 60 , 199 19 , 727 10 , 159 1 , 00106 , 33 L 21 B C A T O M 6229 O G L Y 30 60 , 273 18 , 632 10 , 716 1 , 00106 , 20 L 21 B O A T O M 6230 N G L Y 31 59 , 047 20 , 260 9 , 764 1 , 00106 , 57 L 21 B N A T O M 6231 C A G L Y 31 57 , 841 19 , 452 9 , 704 1 , 00108 , 37 L 21 B C A T O M 6232 C G L Y 31 57 , 715 18 , 872 8 , 308 1 , 00110 , 31 L 21 B C A T O M 6233 O G L Y 31 58 , 503 19 , 220 7 , 432 1 , 00110 , 17 L 21 B O A T O M 6234 N T Y R 32 56 , 739 17 , 997 8 , 088 1 , 00113 , 44 L 21 B N A T O M 6235 C A T Y R 32 56 , 571 17 , 350 6 , 789 1 , 00116 , 17 L 21 B C A T O M 6236 C B T Y R 32 56 , 262 18 , 386 5 , 701 1 , 00116 , 41 L 21 B C A T O M 6237 CG T Y R 32 55 , 157 19 , 341 6 , 065 1 , 00116 , 91 L 21 B C A T O M 6238 C D 1 T Y R 32 55 , 442 20 , 632 6 , 478 1 , 00116 , 46 L 21 B C A T O M 6239 C E 1 T Y R 32 54 , 436 21 , 495 6 , 863 1 , 00116 , 02 L 21 B C A T O M 6240 C D 2 T Y R 32 53 , 832 18 , 938 6 , 040 1 , 00117 , 30 L 21 B C A T O M 6241 C E 2 T Y R 32 52 , 819 19 , 792 6 , 423 1 , 00116 , 92 L 21 B C A T O M 6242 C Z T Y R 32 53 , 127 21 , 068 6 , 836 1 , 00116 , 30 L 21 B C A T O M 6243 OH T Y R 32 52 , 120 21 , 910 7 , 244 1 , 00115 , 72 L 21 B O A T O M 6244 C T Y R 32 57 , 824 16 , 580 6 , 393 1 , 00116 , 81 L 21 B C A T O M 6245 O T Y R 32 58 , 878 17 , 165 6 , 156 1 , 00119 , 69 L 21 B O A T O M 6246 N A S N 33 57 , 707 15 , 262 6 , 314 1 , 00115 , 62 L 21 B N A T O M 6247 C A A S N 33 58 , 799 14 , 445 5 , 812 1 , 00113 , 19 L 21 B C A T O M 6248 C B A S N 33 58 , 848 13 , 114 6 , 566 1 , 00117 , 95 L 21 B C A T O M 6249 CG A S N 33 59 , 306 13 , 282 8 , 009 1 , 00119 , 92 L 21 B C A T O M 6250 O D 1 A S N 33 60 , 493 13 , 158 8 , 310 1 , 00121 , 58 L 21 B O A T O M 6251 N D 2 A S N 33 58 , 367 13 , 572 8 , 904 1 , 00121 , 03 L 21 B N A T O M 6252 C A S N 33 58 , 608 14 , 220 4 , 323 1 , 00109 , 46 L 21 B C A T O M 6253 O A S N 33 58 , 512 13 , 088 3 , 852 1 , 00106 , 99 L 21 B O A T O M 6254 N S E R 34 58 , 548 15 , 325 3 , 591 1 , 00106 , 79 L 21 B N A T O M 6255 C A S E R 34 58 , 362 15 , 283 2 , 152 1 , 00104 , 32 L 21 B C A T O M 6256 C B S E R 34 56 , 946 15 , 740 1 , 803 1 , 00106 , 50 L 21 B C A T O M 6257 OG S E R 34 55 , 978 14 , 885 2 , 390 1 , 00111 , 24 L 21 B O A T O M 6258 C S E R 34 59 , 392 16 , 158 1 , 439 1 , 00100 , 10 L 21 B C A T O M 6259 O S E R 34 59 , 077 17 , 247 0 , 958 1 , 00 99 , 91 L 21 B O A T O M 6260 N V A L 35 60 , 626 15 , 664 1 , 385 1 , 00 94 , 55 L 21 B N A T O M 6261 C A V A L 35 61 , 709 16 , 306 0 , 646 1 , 00 89 , 79 L 21 B C A T O M 6262 C B V A L 35 62 , 984 16 , 444 1 , 524 1 , 00 92 , 16 L 21 B C A T O M 6263 C G 1 V A L 35 64 , 129 16 , 991 0 , 699 1 , 00 93 , 68 L 21 B C A T O M 6264 C G 2 V A L 35 62 , 715 17 , 366 2 , 701 1 , 00 92 , 64 L 21 B C A T O M 6265 C V A L 35 62 , 066 15 , 512 - 0 , 6 16 1 , 00 84 , 92 L 21 B C A T O M 6266 O V A L 35 62 , 069 14 , 280 - 0 , 6 16 1 , 00 83 , 72 L 21 B O A T O M 6267 N S E R 36 62 , 367 16 , 227 - 1 , 69 4 1 , 00 79 , 11 L 21 B N A T O M 6268 C A S E R 36 62 , 736 15 , 591 - 2 , 9 53 1 , 00 72 , 73 L 21 B C A T O M 6269 C B S E R 36 61 , 610 15 , 776 - 3 , 9 73 1 , 00 73 , 26 L 21 B C A T O M 6270 OG S E R 36 60 , 416 15 , 151 - 3 , 53 7 1 , 00 71 , 59 L 21 B O A T O M 6271 C S E R 36 64 , 048 16 , 150 - 3 , 51 4 1 , 00 67 , 49 L 21 B C A T O M 6272 O S E R 36 64 , 421 17 , 287 - 3 , 22 1 1 , 00 67 , 42 L 21 B O A T O M 6273 N T R P 37 64 , 747 15 , 345 - 4 , 31 1 1 , 00 59 , 72 L 21 B N A T O M 6274 C A T R P 37 65 , 956 15 , 799 - 4 , 99 1 1 , 00 53 , 82 L 21 B C A T O M 6275 C B T R P 37 67 , 188 14 , 986 - 4 , 5 33 1 , 00 52 , 55 L 21 B C A T O M 6276 CG T R P 37 67 , 512 15 , 188 - 3 , 0 75 1 , 00 51 , 75 L 21 B C A T O M 6277 C D 2 T R P 37 68 , 289 16 , 250 - 2 , 49 2 1 , 00 51 , 86 L 21 B C A T O M 6278 C E 2 T R P 37 68 , 218 16 , 097 - 1 , 0 89 1 , 00 51 , 73 L 21 B C A T O M 6279 C E 3 T R P 37 69 , 031 17 , 314 - 3 , 01 7 1 , 00 51 , 67 L 21 B C A T O M 6280 C D 1 T R P 37 67 , 032 14 , 457 - 2 , 0 33 1 , 00 50 , 94 L 21 B C A T O M 6281 N E 1 T R P 37 67 , 446 14 , 996 - 0 , 8 38 1 , 00 50 , 27 L 21 B N A T O M 6282 C Z 2 T R P 37 68 , 860 16 , 969 - 0 , 20 1 1 , 00 52 , 65 L 21 B C A T O M 6283 C Z 3 T R P 37 69 , 671 18 , 180 - 2 , 13 1 1 , 00 52 , 41 L 21 B C A T O M 6284 C H 2 T R P 37 69 , 578 18 , 000 - 0 , 7 39 1 , 00 52 , 64 L 21 B C A T O M 6285 C T R P 37 65 , 789 15 , 691 - 6 , 5 00 1 , 00 50 , 21 L 21 B C A T O M 6286 O T R P 37 65 , 254 14 , 707 - 7 , 0 16 1 , 00 48 , 35 L 21 B O A T O M 6287 N T Y R 38 66 , 232 16 , 715 - 7 , 2 16 1 , 00 46 , 26 L 21 B N A T O M 6288 C A T Y R 38 66 , 171 16 , 653 - 8 , 6 63 1 , 00 44 , 46 L 21 B C A T O M 6289 C B T Y R 38 65 , 166 17 , 680 - 9 , 20 4 1 , 00 43 , 15 L 21 B C A T O M 6290 CG T Y R 38 63 , 817 17 , 598 - 8 , 54 2 1 , 00 43 , 72 L 21 B C A T O M 6291 C D 1 T Y R 38 63 , 592 18 , 195 - 7 , 3 00 1 , 00 43 , 01 L 21 B C A T O M 6292 C E 1 T Y R 38 62 , 358 18 , 109 - 6 , 67 1 1 , 00 43 , 19 L 21 B C A T O M 6293 C D 2 T Y R 38 62 , 769 16 , 913 - 9 , 1 39 1 , 00 43 , 98 L 21 B C A T O M 6294 C E 2 T Y R 38 61 , 528 16 , 826 - 8 , 51 4 1 , 00 45 , 21 L 21 B C A T O M 6295 C Z T Y R 38 61 , 335 17 , 427 - 7 , 28 4 1 , 00 44 , 43 L 21 B C A T O M 6296 OH T Y R 38 60 , 110 17 , 343 - 6 , 67 2 1 , 00 46 , 77 L 21 B O A T O M 6297 C T Y R 38 67 , 538 16 , 887 - 9 , 2 83 1 , 00 43 , 39 L 21 B C A T O M 6298 O T Y R 38 68 , 369 17 , 634 - 8 , 7 65 1 , 00 41 , 69 L 21 B O
Figure imgf000356_0001
Figure imgf000357_0001
A T O M 6449 CG P R O 57 62 , 227 8 , 580 - 8 , 37 2 1 , 00 73 , 32 L 21 B C A T O M 6450 C P R O 57 62 , 341 4 , 997 - 8 , 83 4 1 , 00 82 , 95 L 21 B C A T O M 6451 O P R O 57 63 , 301 4 , 476 - 8 , 2 79 1 , 00 85 , 80 L 21 B O A T O M 6452 N S E R 58 61 , 840 4 , 549 - 9 , 9 80 1 , 00 84 , 28 L 21 B N A T O M 6453 C A S E R 58 62 , 325 3 , 322 - 10 , 595 1 , 00 85 , 65 L 21 B C A T O M 6454 C B S E R 58 61 , 282 2 , 768 - 11 , 5 64 1 , 00 86 , 16 L 21 B C A T O M 6455 OG S E R 58 60 , 341 1 , 955 - 10 , 8 81 1 , 00 86 , 06 L 21 B O A T O M 6456 C S E R 58 63 , 660 3 , 471 - 11 , 323 1 , 00 86 , 71 L 21 B C A T O M 6457 O S E R 58 64 , 612 2 , 751 - 11 , 028 1 , 00 87 , 93 L 21 B O A T O M 6458 N G L Y 59 63 , 733 4 , 397 - 12 , 2 72 1 , 00 87 , 65 L 21 B N A T O M 6459 C A G L Y 59 64 , 947 4 , 547 - 13 , 056 1 , 00 87 , 89 L 21 B C A T O M 6460 C G L Y 59 66 , 181 4 , 868 - 12 , 229 1 , 00 88 , 35 L 21 B C A T O M 6461 O G L Y 59 67 , 286 4 , 431 - 12 , 5 52 1 , 00 88 , 22 L 21 B O A T O M 6462 N V A L 60 66 , 002 5 , 628 - 11 , 156 1 , 00 89 , 24 L 21 B N A T O M 6463 C A V A L 60 67 , 131 6 , 077 - 10 , 355 1 , 00 90 , 52 L 21 B C A T O M 6464 C B V A L 60 66 , 649 6 , 943 - 9 , 1 76 1 , 00 90 , 94 L 21 B C A T O M 6465 C G 1 V A L 60 67 , 830 7 , 355 - 8 , 3 09 1 , 00 90 , 92 L 21 B C A T O M 6466 C G 2 V A L 60 65 , 926 8 , 165 - 9 , 6 98 1 , 00 89 , 49 L 21 B C A T O M 6467 C V A L 60 67 , 965 4 , 917 - 9 , 8 20 1 , 00 90 , 98 L 21 B C A T O M 6468 O V A L 60 67 , 431 3 , 962 - 9 , 2 63 1 , 00 90 , 77 L 21 B O A T O M 6469 N S E R 61 69 , 279 5 , 020 - 10 , 000 1 , 00 92 , 18 L 21 B N A T O M 6470 C A S E R 61 70 , 220 3 , 994 - 9 , 56 2 1 , 00 93 , 58 L 21 B C A T O M 6471 C B S E R 61 71 , 616 4 , 292 - 10 , 126 1 , 00 93 , 45 L 21 B C A T O M 6472 OG S E R 61 72 , 558 3 , 294 - 9 , 76 2 1 , 00 93 , 35 L 21 B O A T O M 6473 C S E R 61 70 , 284 3 , 911 - 8 , 0 38 1 , 00 94 , 34 L 21 B C A T O M 6474 O S E R 61 69 , 902 4 , 844 - 7 , 33 2 1 , 00 93 , 56 L 21 B O A T O M 6475 N A S N 62 70 , 762 2 , 779 - 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10 , 006 1 , 00117 , 20 L 21 B N A T O M 6489 C Z A R G 63 76 , 177 4 , 858 - 11 , 2 37 1 , 00120 , 97 L 21 B C A T O M 6490 N H 1 A R G 63 77 , 379 5 , 397 - 11 , 416 1 , 00123 , 18 L 21 B N A T O M 6491 N H 2 A R G 63 75 , 449 4 , 501 - 12 , 290 1 , 00122 , 26 L 21 B N A T O M 6492 C A R G 63 73 , 279 6 , 154 - 5 , 10 7 1 , 00 88 , 51 L 21 B C A T O M 6493 O A R G 63 73 , 897 6 , 643 - 4 , 16 2 1 , 00 87 , 03 L 21 B O A T O M 6494 N P H E 64 72 , 112 6 , 627 - 5 , 5 33 1 , 00 84 , 21 L 21 B N A T O M 6495 C A P H E 64 71 , 492 7 , 792 - 4 , 9 26 1 , 00 79 , 46 L 21 B C A T O M 6496 C B P H E 64 70 , 617 8 , 514 - 5 , 94 7 1 , 00 77 , 20 L 21 B C A T O M 6497 CG P H E 64 71 , 371 9 , 032 - 7 , 1 39 1 , 00 73 , 89 L 21 B C A T O M 6498 C D 1 P H E 64 72 , 315 10 , 034 - 6 , 99 7 1 , 00 71 , 50 L 21 B C A T O M 6499 C D 2 P H E 64 71 , 116 8 , 533 - 8 , 4 09 1 , 00 73 , 34 L 21 B C A T O M 6500 C E 1 P H E 64 72 , 995 10 , 531 - 8 , 0 99 1 , 00 69 , 83 L 21 B C A T O M 6501 C E 2 P H E 64 71 , 791 9 , 026 - 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Figure imgf000359_0001
A T O M 6599 N L E U 80 80 , 529 7 , 872 - 7 , 7 29 1 , 00 73 , 02 L 21 B N A T O M 6600 C A L E U 80 80 , 457 8 , 954 - 8 , 70 1 1 , 00 75 , 02 L 21 B C A T O M 6601 C B L E U 80 81 , 414 10 , 068 - 8 , 2 89 1 , 00 73 , 44 L 21 B C A T O M 6602 CG L E U 80 80 , 769 11 , 379 - 7 , 8 49 1 , 00 73 , 15 L 21 B C A T O M 6603 C D 1 L E U 80 81 , 385 11 , 863 - 6 , 5 49 1 , 00 72 , 79 L 21 B C A T O M 6604 C D 2 L E U 80 80 , 951 12 , 403 - 8 , 9 49 1 , 00 73 , 15 L 21 B C A T O M 6605 C L E U 80 80 , 799 8 , 496 - 10 , 109 1 , 00 76 , 64 L 21 B C A T O M 6606 O L E U 80 81 , 746 7 , 744 - 10 , 2 94 1 , 00 77 , 62 L 21 B O A T O M 6607 N G L N 81 80 , 033 8 , 949 - 11 , 1 01 1 , 00 78 , 31 L 21 B N A T O M 6608 C A G L N 81 80 , 361 8 , 673 - 12 , 499 1 , 00 80 , 13 L 21 B C A T O M 6609 C B G L N 81 79 , 558 7 , 482 - 13 , 0 27 1 , 00 81 , 09 L 21 B C A T O M 6610 CG G L N 81 80 , 408 6 , 231 - 13 , 313 1 , 00 86 , 00 L 21 B C A T O M 6611 CD G L N 81 81 , 532 6 , 458 - 14 , 348 1 , 00 87 , 47 L 21 B C A T O M 6612 O E 1 G L N 81 81 , 628 5 , 730 - 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Figure imgf000365_0001
A T O M 7049 N A S P 141 91 , 055 30 , 320 - 15 , 3 44 1 , 00 44 , 57 L 21 B N A T O M 7050 C A A S P 141 91 , 910 29 , 173 - 15 , 060 1 , 00 46 , 96 L 21 B C A T O M 7051 C B A S P 141 93 , 388 29 , 589 - 15 , 1 51 1 , 00 49 , 43 L 21 B C A T O M 7052 CG A S P 141 93 , 753 30 , 153 - 16 , 519 1 , 00 52 , 67 L 21 B C A T O M 7053 O D 1 A S P 141 93 , 943 31 , 388 - 16 , 623 1 , 00 55 , 09 L 21 B O A T O M 7054 O D 2 A S P 141 93 , 843 29 , 362 - 17 , 4 92 1 , 00 54 , 16 L 21 B O A T O M 7055 C A S P 141 91 , 626 28 , 547 - 13 , 6 97 1 , 00 47 , 35 L 21 B C A T O M 7056 O A S P 141 92 , 510 28 , 431 - 12 , 853 1 , 00 47 , 00 L 21 B O A T O M 7057 N P H E 142 90 , 389 28 , 134 - 13 , 4 81 1 , 00 49 , 13 L 21 B N A T O M 7058 C A P H E 142 90 , 066 27 , 424 - 12 , 260 1 , 00 51 , 26 L 21 B C A T O M 7059 C B P H E 142 89 , 306 28 , 349 - 11 , 315 1 , 00 50 , 93 L 21 B C A T O M 7060 CG P H E 142 88 , 015 28 , 882 - 11 , 885 1 , 00 52 , 14 L 21 B C A T O M 7061 C D 1 P H E 142 86 , 839 28 , 146 - 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14 , 3 27 1 , 00 60 , 41 L 21 B C A T O M 7075 C E 2 T Y R 143 87 , 185 20 , 563 - 14 , 7 44 1 , 00 63 , 55 L 21 B C A T O M 7076 C Z T Y R 143 87 , 198 19 , 431 - 13 , 943 1 , 00 64 , 86 L 21 B C A T O M 7077 OH T Y R 143 86 , 534 18 , 291 - 14 , 356 1 , 00 65 , 40 L 21 B O A T O M 7078 C T Y R 143 88 , 382 23 , 328 - 10 , 378 1 , 00 53 , 01 L 21 B C A T O M 7079 O T Y R 143 89 , 303 23 , 365 - 9 , 5 69 1 , 00 53 , 42 L 21 B O A T O M 7080 N P R O 144 87 , 206 22 , 759 - 10 , 079 1 , 00 50 , 74 L 21 B N A T O M 7081 CD P R O 144 86 , 972 22 , 124 - 8 , 76 7 1 , 00 49 , 09 L 21 B C A T O M 7082 C A P R O 144 86 , 003 22 , 734 - 10 , 923 1 , 00 49 , 32 L 21 B C A T O M 7083 C B P R O 144 85 , 062 21 , 804 - 10 , 1 64 1 , 00 47 , 39 L 21 B C A T O M 7084 CG P R O 144 85 , 478 21 , 930 - 8 , 73 7 1 , 00 46 , 20 L 21 B C A T O M 7085 C P R O 144 85 , 382 24 , 130 - 11 , 153 1 , 00 47 , 94 L 21 B C A T O M 7086 O P R O 144 85 , 702 25 , 088 - 10 , 440 1 , 00 46 , 61 L 21 B O A T O M 7087 N G L Y 145 84 , 501 24 , 228 - 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Figure imgf000371_0001
Figure imgf000372_0001
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Figure imgf000376_0001
A T O M 7874 CD A R G 38 60 , 930 32 , 217 - 12 , 199 1 , 00 51 , 45 H 21 B C A T O M 7875 N E A R G 38 60 , 691 33 , 069 - 11 , 0 37 1 , 00 57 , 33 H 21 B N A T O M 7876 C Z A R G 38 60 , 035 34 , 226 - 11 , 083 1 , 00 60 , 44 H 21 B C A T O M 7877 N H 1 A R G 38 59 , 550 34 , 676 - 12 , 236 1 , 00 61 , 49 H 21 B N A T O M 7878 N H 2 A R G 38 59 , 861 34 , 932 - 9 , 97 4 1 , 00 62 , 75 H 21 B N A T O M 7879 C A R G 38 61 , 835 28 , 832 - 13 , 0 61 1 , 00 43 , 70 H 21 B C A T O M 7880 O A R G 38 62 , 080 28 , 633 - 11 , 868 1 , 00 42 , 17 H 21 B O A T O M 7881 N G L N 39 62 , 773 28 , 960 - 14 , 0 01 1 , 00 44 , 87 H 21 B N A T O M 7882 C A G L N 39 64 , 213 29 , 023 - 13 , 709 1 , 00 45 , 12 H 21 B C A T O M 7883 C B G L N 39 64 , 818 27 , 653 - 13 , 955 1 , 00 41 , 61 H 21 B C A T O M 7884 CG G L N 39 66 , 312 27 , 567 - 13 , 8 51 1 , 00 38 , 69 H 21 B C A T O M 7885 CD G L N 39 66 , 784 26 , 155 - 14 , 143 1 , 00 38 , 75 H 21 B C A T O M 7886 O E 1 G L N 39 66 , 623 25 , 651 - 15 , 2 67 1 , 00 38 , 09 H 21 B O A T O M 7887 N E 2 G L N 39 67 , 349 25 , 496 - 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32 , 479 1 , 00 65 , 66 H 21 B C A T O M 8734 CG A S N 157 98 , 725 45 , 647 - 31 , 206 1 , 00 66 , 78 H 21 B C A T O M 8735 O D 1 A S N 157 98 , 165 46 , 697 - 30 , 860 1 , 00 66 , 57 H 21 B O A T O M 8736 N D 2 A S N 157 99 , 731 45 , 110 - 30 , 515 1 , 00 63 , 54 H 21 B N A T O M 8737 C A S N 157 96 , 515 44 , 625 - 34 , 2 87 1 , 00 66 , 14 H 21 B C A T O M 8738 O A S N 157 97 , 389 44 , 180 - 35 , 0 31 1 , 00 66 , 39 H 21 B O A T O M 8739 N S E R 158 95 , 211 44 , 546 - 34 , 558 1 , 00 67 , 60 H 21 B N A T O M 8740 C A S E R 158 94 , 688 44 , 092 - 35 , 843 1 , 00 68 , 35 H 21 B C A T O M 8741 C B S E R 158 95 , 198 44 , 984 - 36 , 968 1 , 00 68 , 48 H 21 B C A T O M 8742 OG S E R 158 94 , 876 46 , 343 - 36 , 726 1 , 00 69 , 06 H 21 B O A T O M 8743 C S E R 158 95 , 052 42 , 655 - 36 , 1 41 1 , 00 69 , 01 H 21 B C A T O M 8744 O S E R 158 94 , 963 42 , 206 - 37 , 2 82 1 , 00 69 , 30 H 21 B O A T O M 8745 N G L Y 159 95 , 464 41 , 938 - 35 , 103 1 , 00 69 , 36 H 21 B N A T O M 8746 C A G L Y 159 95 , 792 40 , 535 - 35 , 255 1 , 00 69 , 78 H 21 B C A T O M 8747 C G L Y 159 97 , 208 40 , 233 - 34 , 819 1 , 00 70 , 12 H 21 B C A T O M 8748 O G L Y 159 97 , 498 39 , 142 - 34 , 3 31 1 , 00 69 , 25 H 21 B O A T O M 8749 N A L A 160 98 , 093 41 , 208 - 34 , 985 1 , 00 71 , 83 H 21 B N A T O M 8750 C A A L A 160 99 , 512 41 , 003 - 34 , 7 17 1 , 00 73 , 36 H 21 B C A T O M 8751 C B A L A 160 100 , 271 42 , 319 - 34 , 8 71 1 , 00 73 , 77 H 21 B C A T O M 8752 C A L A 160 99 , 731 40 , 430 - 33 , 320 1 , 00 74 , 01 H 21 B C A T O M 8753 O A L A 160 100 , 796 39 , 892 - 33 , 0 22 1 , 00 75 , 23 H 21 B O A T O M 8754 N L E U 161 98 , 716 40 , 545 - 32 , 469 1 , 00 73 , 29 H 21 B N A T O M 8755 C A L E U 161 98 , 813 40 , 076 - 31 , 093 1 , 00 71 , 19 H 21 B C A T O M 8756 C B L E U 161 98 , 713 41 , 266 - 30 , 135 1 , 00 71 , 12 H 21 B C A T O M 8757 CG L E U 161 99 , 008 41 , 016 - 28 , 659 1 , 00 70 , 62 H 21 B C A T O M 8758 C D 1 L E U 161 100 , 385 40 , 403 - 28 , 515 1 , 00 72 , 48 H 21 B C A T O M 8759 C D 2 L E U 161 98 , 927 42 , 322 - 27 , 8 97 1 , 00 69 , 65 H 21 B C A T O M 8760 C L E U 161 97 , 703 39 , 073 - 30 , 793 1 , 00 70 , 20 H 21 B C A T O M 8761 O L E U 161 96 , 541 39 , 445 - 30 , 655 1 , 00 69 , 33 H 21 B O A T O M 8762 N T H R 162 98 , 063 37 , 798 - 30 , 699 1 , 00 69 , 03 H 21 B N A T O M 8763 C A T H R 162 97 , 090 36 , 767 - 30 , 376 1 , 00 69 , 44 H 21 B C A T O M 8764 C B T H R 162 97 , 079 35 , 661 - 31 , 4 44 1 , 00 70 , 49 H 21 B C A T O M 8765 O G 1 T H R 162 98 , 431 35 , 293 - 31 , 7 52 1 , 00 72 , 93 H 21 B O A T O M 8766 C G 2 T H R 162 96 , 367 36 , 127 - 32 , 6 97 1 , 00 69 , 81 H 21 B C A T O M 8767 C T H R 162 97 , 417 36 , 143 - 29 , 0 24 1 , 00 69 , 37 H 21 B C A T O M 8768 O T H R 162 96 , 528 35 , 857 - 28 , 220 1 , 00 68 , 44 H 21 B O A T O M 8769 N S E R 163 98 , 703 35 , 943 - 28 , 773 1 , 00 68 , 77 H 21 B N A T O M 8770 C A S E R 163 99 , 130 35 , 291 - 27 , 550 1 , 00 68 , 52 H 21 B C A T O M 8771 C B S E R 163 100 , 646 35 , 102 - 27 , 5 77 1 , 00 68 , 30 H 21 B C A T O M 8772 OG S E R 163 101 , 019 33 , 934 - 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Figure imgf000389_0001
A T O M 8849 O G L N 173 70 , 259 42 , 965 - 17 , 669 1 , 00 79 , 70 H 21 B O A T O M 8850 N S E R 174 71 , 007 44 , 489 - 16 , 1 81 1 , 00 79 , 33 H 21 B N A T O M 8851 C A S E R 174 69 , 697 44 , 771 - 15 , 6 07 1 , 00 79 , 53 H 21 B C A T O M 8852 C B S E R 174 69 , 846 45 , 630 - 14 , 3 44 1 , 00 81 , 67 H 21 B C A T O M 8853 OG S E R 174 70 , 638 46 , 782 - 14 , 6 01 1 , 00 84 , 74 H 21 B O A T O M 8854 C S E R 174 68 , 839 45 , 509 - 16 , 629 1 , 00 78 , 22 H 21 B C A T O M 8855 O S E R 174 67 , 741 45 , 967 - 16 , 306 1 , 00 77 , 64 H 21 B O A T O M 8856 N S E R 175 69 , 352 45 , 623 - 17 , 855 1 , 00 76 , 80 H 21 B N A T O M 8857 C A S E R 175 68 , 678 46 , 367 - 18 , 916 1 , 00 74 , 39 H 21 B C A T O M 8858 C B S E R 175 69 , 153 47 , 826 - 18 , 9 14 1 , 00 74 , 01 H 21 B C A T O M 8859 OG S E R 175 70 , 555 47 , 916 - 19 , 1 14 1 , 00 75 , 07 H 21 B O A T O M 8860 C S E R 175 68 , 868 45 , 759 - 20 , 3 11 1 , 00 72 , 21 H 21 B C A T O M 8861 O S E R 175 69 , 097 46 , 469 - 21 , 280 1 , 00 71 , 78 H 21 B O A T O M 8862 N G L Y 176 68 , 769 44 , 442 - 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26 , 2 64 1 , 00 85 , 43 H 21 B O A T O M 8993 N T H R 195 102 , 813 49 , 934 - 28 , 5 14 1 , 00 84 , 94 H 21 B N A T O M 8994 C A T H R 195 101 , 447 50 , 408 - 28 , 6 02 1 , 00 83 , 65 H 21 B C A T O M 8995 C B T H R 195 101 , 205 51 , 195 - 29 , 918 1 , 00 84 , 72 H 21 B C A T O M 8996 O G 1 T H R 195 101 , 519 50 , 364 - 31 , 043 1 , 00 84 , 98 H 21 B O A T O M 8997 C G 2 T H R 195 102 , 077 52 , 443 - 29 , 959 1 , 00 85 , 59 H 21 B C A T O M 8998 C T H R 195 100 , 521 49 , 204 - 28 , 5 47 1 , 00 80 , 85 H 21 B C
Figure imgf000392_0001
A T O M 9074 O P R O 204 73 , 498 46 , 021 - 36 , 4 31 1 , 00 52 , 73 H 21 B O A T O M 9075 N S E R 205 75 , 354 46 , 259 - 35 , 1 87 1 , 00 52 , 99 H 21 B N A T O M 9076 C A S E R 205 75 , 254 47 , 708 - 35 , 096 1 , 00 53 , 35 H 21 B C A T O M 9077 C B S E R 205 75 , 774 48 , 181 - 33 , 7 44 1 , 00 53 , 63 H 21 B C A T O M 9078 OG S E R 205 75 , 929 49 , 585 - 33 , 733 1 , 00 54 , 28 H 21 B O A T O M 9079 C S E R 205 76 , 016 48 , 431 - 36 , 203 1 , 00 53 , 57 H 21 B C A T O M 9080 O S E R 205 75 , 883 49 , 642 - 36 , 3 54 1 , 00 53 , 69 H 21 B O A T O M 9081 N A S N 206 76 , 810 47 , 696 - 36 , 975 1 , 00 54 , 02 H 21 B N A T O M 9082 C A A S N 206 77 , 655 48 , 315 - 37 , 986 1 , 00 54 , 69 H 21 B C A T O M 9083 C B A S N 206 76 , 796 48 , 942 - 39 , 0 77 1 , 00 52 , 53 H 21 B C A T O M 9084 CG A S N 206 76 , 283 47 , 923 - 40 , 060 1 , 00 52 , 56 H 21 B C A T O M 9085 O D 1 A S N 206 75 , 156 48 , 030 - 40 , 540 1 , 00 51 , 22 H 21 B O A T O M 9086 N D 2 A S N 206 77 , 112 46 , 921 - 40 , 373 1 , 00 51 , 22 H 21 B N A T O M 9087 C A S N 206 78 , 556 49 , 373 - 37 , 350 1 , 00 55 , 72 H 21 B C A T O M 9088 O A S N 206 78 , 725 50 , 477 - 37 , 8 67 1 , 00 56 , 49 H 21 B O A T O M 9089 N T H R 207 79 , 129 49 , 011 - 36 , 2 11 1 , 00 56 , 16 H 21 B N A T O M 9090 C A T H R 207 79 , 997 49 , 892 - 35 , 4 64 1 , 00 55 , 85 H 21 B C A T O M 9091 C B T H R 207 79 , 431 50 , 120 - 34 , 056 1 , 00 55 , 15 H 21 B C A T O M 9092 O G 1 T H R 207 78 , 105 50 , 651 - 34 , 155 1 , 00 52 , 50 H 21 B O A T O M 9093 C G 2 T H R 207 80 , 305 51 , 085 - 33 , 2 82 1 , 00 53 , 38 H 21 B C A T O M 9094 C T H R 207 81 , 368 49 , 238 - 35 , 3 54 1 , 00 57 , 06 H 21 B C A T O M 9095 O T H R 207 81 , 475 48 , 067 - 35 , 000 1 , 00 56 , 67 H 21 B O A T O M 9096 N L Y S 208 82 , 414 49 , 986 - 35 , 675 1 , 00 58 , 26 H 21 B N A T O M 9097 C A L Y S 208 83 , 765 49 , 517 - 35 , 4 37 1 , 00 59 , 43 H 21 B C A T O M 9098 C B L Y S 208 84 , 490 49 , 263 - 36 , 756 1 , 00 62 , 37 H 21 B C A T O M 9099 CG L Y S 208 85 , 846 48 , 597 - 36 , 585 1 , 00 68 , 71 H 21 B C A T O M 9100 CD L Y S 208 86 , 654 48 , 621 - 37 , 8 77 1 , 00 76 , 76 H 21 B C A T O M 9101 C E L Y S 208 86 , 050 47 , 703 - 38 , 9 44 1 , 00 85 , 44 H 21 B C A T O M 9102 N Z L Y S 208 84 , 704 48 , 149 - 39 , 439 1 , 00 94 , 28 H 21 B N A T O M 9103 C L Y S 208 84 , 519 50 , 558 - 34 , 629 1 , 00 57 , 52 H 21 B C A T O M 9104 O L Y S 208 84 , 623 51 , 721 - 35 , 036 1 , 00 58 , 10 H 21 B O A T O M 9105 N V A L 209 85 , 029 50 , 136 - 33 , 476 1 , 00 54 , 42 H 21 B N A T O M 9106 C A V A L 209 85 , 791 51 , 019 - 32 , 6 04 1 , 00 50 , 92 H 21 B C A T O M 9107 C B V A L 209 85 , 220 51 , 053 - 31 , 1 77 1 , 00 48 , 81 H 21 B C A T O M 9108 C G 1 V A L 209 86 , 086 51 , 946 - 30 , 313 1 , 00 48 , 17 H 21 B C A T O M 9109 C G 2 V A L 209 83 , 807 51 , 556 - 31 , 188 1 , 00 46 , 41 H 21 B C A T O M 9110 C V A L 209 87 , 236 50 , 578 - 32 , 4 91 1 , 00 49 , 62 H 21 B C A T O M 9111 O V A L 209 87 , 520 49 , 408 - 32 , 2 74 1 , 00 48 , 07 H 21 B O A T O M 9112 N A S P 210 88 , 156 51 , 521 - 32 , 626 1 , 00 50 , 05 H 21 B N A T O M 9113 C A A S P 210 89 , 555 51 , 238 - 32 , 3 31 1 , 00 51 , 15 H 21 B C A T O M 9114 C B A S P 210 90 , 434 51 , 542 - 33 , 5 51 1 , 00 53 , 47 H 21 B C A T O M 9115 CG A S P 210 90 , 104 50 , 655 - 34 , 753 1 , 00 57 , 01 H 21 B C A T O M 9116 O D 1 A S P 210 89 , 597 49 , 530 - 34 , 558 1 , 00 57 , 51 H 21 B O A T O M 9117 O D 2 A S P 210 90 , 351 51 , 085 - 35 , 903 1 , 00 60 , 50 H 21 B O A T O M 9118 C A S P 210 89 , 999 52 , 068 - 31 , 128 1 , 00 49 , 56 H 21 B C A T O M 9119 O A S P 210 89 , 709 53 , 260 - 31 , 033 1 , 00 47 , 85 H 21 B O A T O M 9120 N L Y S 211 90 , 688 51 , 424 - 30 , 1 97 1 , 00 48 , 61 H 21 B N A T O M 9121 C A L Y S 211 91 , 069 52 , 086 - 28 , 969 1 , 00 50 , 47 H 21 B C A T O M 9122 C B L Y S 211 90 , 181 51 , 613 - 27 , 828 1 , 00 48 , 97 H 21 B C A T O M 9123 CG L Y S 211 90 , 526 52 , 218 - 26 , 5 01 1 , 00 48 , 07 H 21 B C A T O M 9124 CD L Y S 211 90 , 131 53 , 664 - 26 , 478 1 , 00 51 , 05 H 21 B C A T O M 9125 C E L Y S 211 88 , 626 53 , 799 - 26 , 489 1 , 00 53 , 67 H 21 B C A T O M 9126 N Z L Y S 211 88 , 191 55 , 222 - 26 , 529 1 , 00 57 , 46 H 21 B N A T O M 9127 C L Y S 211 92 , 518 51 , 784 - 28 , 6 47 1 , 00 52 , 98 H 21 B C A T O M 9128 O L Y S 211 92 , 950 50 , 644 - 28 , 718 1 , 00 52 , 69 H 21 B O A T O M 9129 N L Y S 212 93 , 276 52 , 816 - 28 , 3 04 1 , 00 56 , 95 H 21 B N A T O M 9130 C A L Y S 212 94 , 631 52 , 615 - 27 , 835 1 , 00 59 , 46 H 21 B C A T O M 9131 C B L Y S 212 95 , 538 53 , 764 - 28 , 2 84 1 , 00 61 , 77 H 21 B C A T O M 9132 CG L Y S 212 96 , 779 53 , 957 - 27 , 410 1 , 00 65 , 33 H 21 B C A T O M 9133 CD L Y S 212 97 , 512 55 , 244 - 27 , 743 1 , 00 70 , 28 H 21 B C A T O M 9134 C E L Y S 212 98 , 557 55 , 037 - 28 , 8 32 1 , 00 74 , 23 H 21 B C A T O M 9135 N Z L Y S 212 99 , 718 54 , 250 - 28 , 339 1 , 00 79 , 11 H 21 B N A T O M 9136 C L Y S 212 94 , 581 52 , 557 - 26 , 326 1 , 00 60 , 12 H 21 B C A T O M 9137 O L Y S 212 94 , 098 53 , 481 - 25 , 670 1 , 00 59 , 63 H 21 B O A T O M 9138 N V A L 213 95 , 070 51 , 458 - 25 , 7 74 1 , 00 62 , 31 H 21 B N A T O M 9139 C A V A L 213 95 , 155 51 , 335 - 24 , 329 1 , 00 65 , 85 H 21 B C A T O M 9140 C B V A L 213 94 , 782 49 , 926 - 23 , 860 1 , 00 64 , 74 H 21 B C A T O M 9141 C G 1 V A L 213 94 , 776 49 , 873 - 22 , 3 37 1 , 00 62 , 94 H 21 B C A T O M 9142 C G 2 V A L 213 93 , 427 49 , 548 - 24 , 4 22 1 , 00 63 , 10 H 21 B C A T O M 9143 C V A L 213 96 , 564 51 , 650 - 23 , 875 1 , 00 68 , 37 H 21 B C A T O M 9144 O V A L 213 97 , 507 50 , 939 - 24 , 208 1 , 00 66 , 85 H 21 B O A T O M 9145 N G L U 214 96 , 688 52 , 733 - 23 , 120 1 , 00 73 , 64 H 21 B N A T O M 9146 C A G L U 214 97 , 975 53 , 188 - 22 , 615 1 , 00 79 , 85 H 21 B C A T O M 9147 C B G L U 214 98 , 196 54 , 657 - 22 , 980 1 , 00 80 , 72 H 21 B C A T O M 9148 CG G L U 214 98 , 423 54 , 944 - 2 4 , 465 1 , 00 83 , 09 H 21 B C A T O M 9149 CD G L U 214 98 , 686 56 , 425 - 24 , 7 31 1 , 00 84 , 01 H 21 B C A T O M 9150 O E 1 G L U 214 99 , 337 56 , 750 - 25 , 748 1 , 00 84 , 45 H 21 B O A T O M 9151 O E 2 G L U 214 98 , 239 57 , 266 - 23 , 916 1 , 00 84 , 49 H 21 B O A T O M 9152 C G L U 214 98 , 009 53 , 041 - 21 , 100 1 , 00 83 , 59 H 21 B C A T O M 9153 O G L U 214 96 , 981 52 , 814 - 20 , 463 1 , 00 83 , 78 H 21 B O A T O M 9154 N P R O 215 99 , 199 53 , 164 - 20 , 505 1 , 00 86 , 98 H 21 B N A T O M 9155 CD P R O 215 100 , 495 52 , 995 - 21 , 1 81 1 , 00 87 , 43 H 21 B C A T O M 9156 C A P R O 215 99 , 349 53 , 266 - 19 , 049 1 , 00 91 , 94 H 21 B C A T O M 9157 C B P R O 215 100 , 858 53 , 356 - 18 , 8 52 1 , 00 90 , 16 H 21 B C A T O M 9158 CG P R O 215 101 , 419 52 , 646 - 20 , 0 51 1 , 00 88 , 99 H 21 B C A T O M 9159 C P R O 215 98 , 620 54 , 468 - 18 , 466 1 , 00 96 , 26 H 21 B C A T O M 9160 O P R O 215 98 , 343 55 , 433 - 19 , 1 67 1 , 00 96 , 59 H 21 B O A T O M 9161 N L Y S 216 98 , 315 54 , 402 - 17 , 1 77 1 , 00102 , 66 H 21 B N A T O M 9162 C A L Y S 216 97 , 499 55 , 419 - 16 , 5 21 1 , 00109 , 92 H 21 B C A T O M 9163 C B L Y S 216 97 , 121 54 , 949 - 15 , 109 1 , 00114 , 68 H 21 B C A T O M 9164 CG L Y S 216 96 , 487 53 , 556 - 15 , 053 1 , 00120 , 32 H 21 B C A T O M 9165 CD L Y S 216 96 , 274 53 , 079 - 13 , 613 1 , 00126 , 26 H 21 B C A T O M 9166 C E L Y S 216 95 , 639 51 , 689 - 13 , 570 1 , 00131 , 57 H 21 B C A T O M 9167 N Z L Y S 216 95 , 637 51 , 080 - 12 , 205 1 , 00135 , 66 H 21 B N A T O M 9168 C L Y S 216 98 , 209 56 , 776 - 16 , 448 1 , 00111 , 87 H 21 B C A T O M 9169 O L Y S 216 98 , 520 57 , 236 - 15 , 326 1 , 00113 , 12 H 21 B O A T O M 9170 O X T L Y S 216 98 , 451 57 , 368 - 17 , 519 1 , 00114 , 65 H 21 B O T E R 9171 L Y S 216 H 21 B F I N
TABLA 35.4
Figure imgf000395_0001
1 ATOM 456 -25,154 25,915 6,100 1,00 30,99 A c ATOM 456 -25,649 26,508 5,148 1,00 30,86 A O 1 ATOM 457 -24,222 24,981 5,957 1,00 30,33 A N ATOM 457 -23,812 24,518 4,636 1,00 29,83 A C ATOM 457 -23,729 23,002 4,598 1,00 29,43 A C ATOM 457 -23,477 22,357 5,617 1,00 30,24 A O ATOM 457 -22,442 25,067 4,260 1,00 30,42 A C ATOM 457 -22,270 26,868 4,126 1,00 33,48 A S ATOM 458 -23,932 22,440 3,412 1,00 28,73 A N ATOM 458 -23,732 21,013 3,192 1,00 27,98 A C ATOM 458 -25,082 20,295 3,128 1,00 27,46 A C ATOM 458 -25,982 20,816 2,021 1,00 27,71 A C ATOM 458 -27,371 20,197 2,092 1,00 28,19 A C ATOM 458 -28,104 20,474 0,864 1,00 28,26 A N ATOM 458 -28,211 19,619 -0,150 1,00 28,99 A C ATOM 458 -28,891 19,965 -1,235 1,00 28,33 A N ATOM 458 -27,651 18,416 -0,073 1,00 26,24 A N ATOM 458 -22,969 20,809 1,889 1,00 26,26 A C ATOM 458 -22,870 21,721 1,074 1,00 25,98 A O ATOM 459 -22,425 19,612 1,705 1,00 24,49 A N ATOM 459 -21,655 19,296 0,520 1,00 24,90 A C ATOM 459 -20,334 18,588 0,898 1,00 25,10 A C ATOM 459 -19,493 19,502 1,608 1,00 25,42 A O ATOM 459 -19,609 18,094 -0,344 1,00 22,93 A C ATOM 459 -22,476 18,383 -0,379 1,00 26,20 A C ATOM 459 -23,093 17,428 0,093 1,00 24,85 A O ATOM 460 -22,493 18,690 -1,672 1,00 26,69 A N ATOM 460 -23,209 17,869 -2,637 1,00 27,29 A C ATOM 460 -24,313 18,676 -3,343 1,00 29,26 A C ATOM 460 -24,981 17,823 -4,419 1,00 26,28 A C ATOM 460 -25,339 19,146 -2,317 1,00 30,35 A C ATOM 460 -22,264 17,321 -3,693 1,00 27,26 A C ATOM 460 -21,661 18,078 -4,451 1,00 29,73 A O ATOM 461 -22,140 16,001 -3,740 1,00 26,25 A N ATOM 461 -21,368 15,351 -4,788 1,00 26,76 A C ATOM 461 -20,764 14,038 -4,268 1,00 24,57 A C ATOM 461 -19,606 14,235 -3,334 1,00 24,74 A C ATOM 461 -18,218 13,984 -3,613 1,00 24,43 A C ATOM 461 -17,494 14,304 -2,447 1,00 25,75 A C ATOM 461 -17,520 13,521 -4,736 1,00 26,44 A C ATOM
Figure imgf000396_0001
461 -19,660 14,684
Figure imgf000396_0002
-2,046 1,00 23,71 A C
Figure imgf000397_0001
ATOM 123 CG 467 -16,374 6,532 -19,524 1,00 24,11 A c ATOM 124 C 467 -14,787 9,321 -20,029 1,00 24,85 A C 1 ATOM 125 O 467 -13,596 9,522 -20,152 1,00 25,40 A O ATOM 126 N 468 -15,660 9,762 -20,923 1,00 24,02 A N ATOM 127 CA 468 -15,174 10,270 -22,201 1,00 23,19 A C ATOM 128 CB
Figure imgf000398_0001
468 -16,305 10,341 -23,242 1,00 23,48 A C
ATOM 129 OG 468 -17,407 11,085 -22,706 1,00 23,61 A O ATOM 130 CG 468 -16,766 8,946 -23,608 1,00 22,59 A C ATOM 131 C 468 -14,503 11,640 -22,087 1,00 24,90 A C ATOM 132 O 468 -14,594 12,310 -21,060 1,00 23,76 A O ATOM 133 N 469 -13,832 12,044 -23,159 1,00 23,46 A N ATOM 134 CA 469 -12,874 13,140 -23,115 1,00 24,59 A C ATOM 135 CB 469 -12,178 13,250 -24,476 1,00 25,09 A C ATOM 136 CG 469 -11,111 14,318 -24,558 1,00 26,25 A C ATOM 137 CD 469 -10,439 14,323 -25,935 1,00 27,32 A C ATOM 138 NE 469 -9,440 15,382 -26,040 1,00 27,17 A N ATOM 139 CZ 469 -8,581 15,512 -27,046 1,00 25,09 A C ATOM 140 NH 469
Figure imgf000398_0002
-7,711 16,514 -27,044 1,00 24,35 A N
ATOM 141 NH 469 -8,591 14,644 -28,047 1,00 23,06 A N ATOM 142 C 469 -13,495 14,487 -22,736 1,00 25,75 A C ATOM 143 O 469 -12,891 15,276 -22,009 1,00 23,47 A O ATOM 144 N 470 -14,698 14,759 -23,230 1,00 24,77 A N ATOM 145 CA 470 -15,328 16,047 -22,965 1,00 24,49 A C ATOM 146 CB 470 -15,904 16,621 -24,262 1,00 24,57 A C ATOM 147 CG 470 -15,563 18,079 -24,508 1,00 30,96 A C ATOM 148 SD 470 -13,788 18,409 -24,583 1,00 31,07 A S ATOM 149 CE 470 -13,271 17,434 -25,959 1,00 31,18 A C ATOM 150 C 470 -16,425 15,926 -21,908 1,00 24,68 A C ATOM 151 O 470 -17,226 16,848 -21,717 1,00 23,62 A O ATOM 152 N 471 -16,459 14,789 -21,220 1,00 24,16 A N ATOM 153 CA 471 -17,508 14,528 -20,238 1,00 24,20 A C ATOM 154 CB 471 -17,371 13,119 -19,687 1,00 20,75 A C ATOM 155 C 471 -17,452 15,537 -19,096 1,00 25,48 A C ATOM 156 O 471 -16,372 15,975 -18,693 1,00 27,11 A O ATOM 157 N 472 -18,617 15,906 -18,578 1,00 24,57 A N ATOM 158 CA 472 -18,675 16,811 -17,437 1,00 24,16 A C ATOM 159 CB 472 -19,181 18,220 -17,836 1,00 24,01 A C ATOM 160 OG 472 -20,548 18,134 -18,257 1,00 21,91 A O ATOM 161 CG 472 -18,344 18,795 -18,970 1,00 18,59 A C ATOM 162 C 472 -19,620 16,260 -16,386 1,00 25,66 A C ATOM
Figure imgf000398_0003
163 O
Figure imgf000398_0005
472 -20,508
Figure imgf000398_0004
15,455 -16,690 1,00 24,53 A O ATOM 164 N 473 -19,415 16,700 -15,147 1,00 25,24 A N ATOM 165 CA 473 -20,319 16,393 -14,048 1,00 24,92 A C I ATOM 166 CB 473 -19,560 15,661 -12,946 1,00 24,30 A C ATOM 167 C 473 -20,900 17,699 -13,513 1,00 25,27 A C ATOM 168 O 473 -20,241 18,741 -13,556 1,00 24,13 A O ATOM 169 N 474 -22,131 17,638 -13,012 1,00 24,89 A N ATOM 170 CA 474 -22,819 18,815 -12,489 1,00 25,52 A C ATOM 171 CB
Figure imgf000399_0001
474 -24,026 19,182 -13,365 1,00 29,25 A C
ATOM 172 CG 474 -24,883 20,220 -12,662 1,00 32,52 A C ATOM 173 CG 474 -23,558 19,713 -14,721 1,00 33,35 A C ATOM 174 CD 474 -22,979 21,105 -14,661 1,00 33,21 A C ATOM 175 C 474 -23,336 18,571 -11,069 1,00 26,48 A C ATOM 176 O 474 -24,055 17,603 -10,823 1,00 26,94 A O ATOM 177 N 475 -22,974 19,451 -10,140 1,00 25,26 A N ATOM 178 CA 475 -23,580 19,452 -8,811 1,00 25,92 A C ATOM 179 CB 475 -22,496 19,409 -7,732 1,00 23,88 A C ATOM 180 C 475 -24,459 20,695 -8,635 1,00 26,91 A C ATOM 181 O 475 -24,063 21,808 -8,998 1,00 25,49 A O ATOM 182 N 476 -25,655 20,490 -8,091 1,00 28,07 A N ATOM 183 CA 476 -26,642 21,558 -7,932 1,00 28,54 A C ATOM 184 CB 476 -27,883 21,299 -8,792 1,00 30,18 A C ATOM 185 CG 476 -27,672 21,375 -10,272 1,00 35,86 A C ATOM 186 CD 476 -29,005 21,304 -11,004 1,00 38,60 A C ATOM 187 NE 476 -28,838 21,409 -12,452 1,00 41,19 A N ATOM 188 CZ 476 -28,492 20,389 -13,231 1,00 43,32 A C ATOM 189 NH 476 -28,277 19,191 -12,698 1,00 43,42 A N ATOM 190 NH 476 -28,356 20,562 -14,538 1,00 44,05 A N ATOM 191 C 476 -27,093 21,615 -6,488 1,00 28,17 A C ATOM 192 O 476 -27,077 20,608 -5,783 1,00 27,75 A O ATOM 193 N 477 -27,519 22,797 -6,064 1,00 29,00 A N ATOM 194 CA 477 -28,103 22,979 -4,745 1,00 29,17 A C ATOM 195 C 477 -29,620 22,952 -4,848 1,00 30,65 A C ATOM 196 O 477 -30,173 23,016 -5,947 1,00 31,16 A O ATOM 197 CB 477 -27,664 24,316 -4,165 1,00 27,94 A C ATOM 198 SG 477 -25,866 24,479 -3,959 1,00 30,04 A S ATOM 199 N 478 -30,283 22,869 -3,699 1,00 30,57 A N ATOM 200 CA 478 -31,742 22,922 -3,643 1,00 31,86 A C ATOM 201 CB 478 -32,228 22,484 -2,260 1,00 29,25 A C ATOM 202 C 478 -32,240 24,333 -3,949 1,00 32,09 A C ATOM 203 O 478 -31,494 25,306 -3,847 1,00 31,96 A O ATOM
Figure imgf000399_0002
204 N
Figure imgf000399_0003
479 -33,521 24,461 -4,322 1,00 32,78 A N ATOM 205 CD 479 -34,502 23,383 -4,550 1,00 31,44 A c ATOM 206 CA 479 -34,054 25,778 -4,691 1,00 32,40 A C 1 ATOM 207 CB 479 -35,515 25,486 -5,061 1,00 32,72 A C ATOM 208 CG 479 -35,513 24,037 -5,458 1,00 31,86 A C ATOM 209 C 479 -33,933 26,834 -3,592 1,00 32,60 A C ATOM 210 O 479 -33,819 28,022 -3,884 1,00 32,64 A O ATOM 211 N 480 -33,954 26,416 -2,331 1,00 31,47 A N ATOM 212 CA 480 -33,879 27,384 -1,241 1,00 33,46 A C ATOM 213 CB 480 -34,749 26,936 -0,057 1,00 35,16 A C ATOM 214 CG
Figure imgf000400_0001
480 -34,300 25,610 0,537 1,00 36,44 A C
ATOM 215 OD 480 -34,828 25,224 1,598 1,00 40,34 A O ATOM 216 OD 480 -33,419 24,954 -0,053 1,00 38,40 A O ATOM 217 C 480 -32,449 27,623 -0,765 1,00 33,71 A C ATOM 218 O 480 -32,222 28,295 0,246 1,00 35,25 A O ATOM 219 N 481 -31,482 27,076 -1,492 1,00 32,10 A N ATOM 220 CA 481 -30,087 27,191 -1,086 1,00 30,90 A C ATOM 221 CB 481 -29,439 25,804 -1,016 1,00 30,17 A C ATOM 222 CG 481 -30,038 24,890 0,041 1,00 30,22 A C ATOM 223 CD 481 -29,692 23,425 -0,191 1,00 31,87 A C ATOM 224 OE 481 -29,930 22,602 0,717 1,00 30,65 A O ATOM 225 OE 481 -29,186 23,093 -1,285 1,00 33,77 A O ATOM 226 C 481 -29,292 28,073 -2,031 1,00 29,33 A C ATOM 227 O 481 -29,723 28,354 -3,146 1,00 30,27 A O ATOM 228 N 482 -28,127 28,510 -1,569 1,00 29,51 A N ATOM 229 CA 482 -27,176 29,220 -2,411 1,00 29,75 A C ATOM 230 CB 482 -26,813 30,561 -1,777 1,00 30,90 A C ATOM 231 CG 482 -27,965 31,542 -1,682 1,00 35,54 A C ATOM 232 CD 482 -28,316 32,148 -3,031 1,00 38,85 A C ATOM 233 OE 482 -27,426 32,200 -3,911 1,00 39,06 A O ATOM 234 OE 482 -29,479 32,570 -3,212 1,00 39,52 A O ATOM 235 C 482 -25,915 28,372 -2,558 1,00 29,76 A C ATOM 236 O 482 -25,357 27,904 -1,569 1,00 28,44 A O ATOM 237 N 483 -25,464 28,176 -3,790 1,00 27,98 A N ATOM 238 CA 483 -24,174 27,546 -4,015 1,00 28,33 A C ATOM 239 CB 483 -24,101 26,996 -5,442 1,00 27,55 A C ATOM 240 CG 483 -22,796 26,296 -5,842 1,00 29,33 A C ATOM 241 CD 483 -23,075 25,330 -6,976 1,00 29,06 A C ATOM 242 CD 483 -21,746 27,326 -6,253 1,00 28,65 A C ATOM 243 C 483 -23,078 28,585 -3,793 1,00 28,13 A C ATOM 244 O 483 -22,993 29,566 -4,522 1,00 32,20 A O ATOM
Figure imgf000400_0002
245 N
Figure imgf000400_0004
484 -22,240 28,367
Figure imgf000400_0003
-2,789 1,00 27,32 A N
Figure imgf000401_0001
1
Figure imgf000402_0001
ATOM 328 CD 495 -9,082 17,315 -10,881 1,00 32,62 A c ATOM 329 NE 495 -8,125 18,089 -10,096 1,00 34,88 A N 1 ATOM 330 CZ 495 -8,424 19,180 -9,400 1,00 34,47 A C ATOM 331 NH 495 -7,472 19,812
Figure imgf000403_0001
-8,733 1,00 35,19 A N
ATOM 332 NH 495 -9,672 19,633 -9,355 1,00 34,89 A N ATOM 333 C 495 -8,661 17,710 -15,225 1,00 27,43 A C ATOM 334 O 495 -7,486 18,039 -15,349 1,00 27,93 A O ATOM 335 N 496 -9,660 18,513 -15,564 1,00 26,03 A N ATOM 336 CA 496 -9,376 19,877 -15,972 1,00 24,54 A C ATOM 337 CB 496 -9,765 20,076 -17,436 1,00 24,73 A C ATOM 338 CG 496 -8,775 19,429 -18,396 1,00 26,29 A C ATOM 339 CD 496 -9,064 19,789 -19,843 1,00 25,61 A C ATOM 340 NE 496 -10,117 18,950 -20,405 1,00 24,57 A N ATOM 341 CZ 496 -10,601 19,095 -21,632 1,00 23,57 A C ATOM 342 NH 496 -10,130 20,048 -22,429 1,00 20,57 A N ATOM 343 NH 496 -11,555 18,287 -22,060 1,00 23,67 A N ATOM 344 C 496 -10,052 20,921 -15,084 1,00 25,65 A C ATOM 345 O 496 -10,266 22,062 -15,502 1,00 23,54 A O ATOM 346 N 497 -10,375 20,531 -13,853 1,00 25,25 A N ATOM 347 CA 497 -10,908 21,491 -12,900 1,00 25,50 A C ATOM 348 C 497 -12,406 21,709 -13,026 1,00 25,22 A C ATOM 349 O 497 -13,126 20,844 -13,524 1,00 24,92 A O ATOM 350 N 498 -12,880 22,867 -12,574 1,00 25,28 A N ATOM 351 CA 498 -14,313 23,099 -12,473 1,00 25,14 A C ATOM 352 CB 498 -14,840 22,589 -11,122 1,00 25,47 A C ATOM 353 CG 498 -14,497 23,467 -9,924 1,00 24,08 A C ATOM 354 CD 498 -13,039 23,373 -9,504 1,00 27,78 A C ATOM 355 OE 498 -12,453 22,265
Figure imgf000403_0004
-9,526 1,00 27,03 A O
ATOM 356 OE 498 -12,477 24,419 -9,139 1,00 30,19 A O ATOM 357 C 498 -14,669 24,567 -12,640 1,00 26,49 A C ATOM 358 O 498 -13,817 25,445 -12,521 1,00 26,93 A O ATOM 359 N 499 -15,943 24,823 -12,911 1,00 27,54 A N ATOM 360 CA 499 -16,427 26,180 -13,122 1,00 27,29 A C ATOM 361 CB 499 -16,477 26,493 -14,615 1,00 27,26 A C ATOM 362 CG 499 -16,999 27,879 -14,936 1,00 31,36 A C ATOM 363 CD 499 -17,028 28,135 -16,438 1,00 29,97 A C ATOM 364 NE 499 -17,154 29,562 -16,717 1,00 33,21 A N ATOM 365 CZ 499 -16,543 30,183 -17,721 1,00 31,95 A C ATOM 366 NH 499 -16,710 31,487 -17,898 1,00 33,98 A N ATOM 367 NH 499 -15,767 29,498 -18,549 1,00 30,18 A N ATOM
Figure imgf000403_0003
368 C
Figure imgf000403_0002
499 -17,818 26,349 -12,526 1,00 28,46 A C
Figure imgf000404_0001
Figure imgf000405_0001
ATOM 451 CA 511 -16,436 19,712 -13,462 1,00 23,75 A c ATOM 452 CB 511 -16,218 18,716 -12,321 1,00 23,65 A C 1 ATOM 453 C 511 -16,131 19,033 -14,794 1,00 24,97 A C ATOM 454 O 511 -17,015 18,413 -15,387 1,00 23,22 A O ATOM 455 N 512 -14,872 19,135 -15,233 1,00 24,16 A N ATOM 456 CA 512 -14,435 18,679 -16,559 1,00 24,87 A C ATOM 457 CB 512 -13,774 19,837 -17,323 1,00 25,25 A C ATOM 458 CG 512 -14,711 20,953 -17,660 1,00 25,82 A C ATOM 459 CD 512 -14,982 22,115 -17,021 1,00 26,89 A C ATOM 460 ND 512 -15,507 20,939 -18,785 1,00 27,87 A N ATOM 461 CE1 512 -16,229 22,046 -18,825 1,00 28,93 A C ATOM 462 NE 512 -15,929 22,776 -17,766 1,00 30,14 A N ATOM 463 C 512 -13,440 17,518 -16,503 1,00 25,39 A C ATOM 464 O 512 -12,452 17,570 -15,762 1,00 24,51 A O ATOM 465 N 513 -13,688 16,491 -17,313 1,00 23,79 A N ATOM 466 CA 513 -12,757 15,378 -17,459 1,00 24,72 A C ATOM 467 CB 513 -13,447 14,196 -18,155 1,00 21,47 A C ATOM 468 CG 513 -12,676 12,888 -17,998 1,00 25,11 A C ATOM 469 OD 513 -11,857 12,740 -17,087 1,00 26,09 A O ATOM 470 ND 513 -12,943 11,927 -18,887 1,00 20,32 A N ATOM 471 C 513 -11,558 15,839 -18,285 1,00 23,06 A C ATOM 472 O 513 -11,572 16,930 -18,843 1,00 23,76 A O ATOM 473 N 514 -10,523 15,010 -18,359 1,00 23,46 A N ATOM 474 CA 514 -9,342 15,331 -19,170 1,00 24,44 A C ATOM 475 CB 514 -8,116 15,505 -18,268 1,00 21,96 A C ATOM 476 C 514 -9,066 14,247 -20,203 1,00 24,29 A C ATOM 477 O 514 -9,501 13,107 -20,041 1,00 24,54 A O ATOM 478 N 515 -8,340 14,608 -21,261 1,00 25,86 A N ATOM 479 CA 515 -7,806 13,632 -22,218 1,00 25,71 A C ATOM 480 CB 515 -6,761 14,313 -23,116 1,00 27,88 A C ATOM 481 CG 515 -6,124 13,397 -24,134 1,00 28,53 A C ATOM 482 CD 515 -6,818 13,006 -25,270 1,00 29,33 A C ATOM 483 CD 515 -4,827 12,936 -23,956 1,00 31,17 A C ATOM 484 CE1 515 -6,234 12,171 -26,216 1,00 30,11 A C ATOM 485 CE 515 -4,231 12,098 -24,897 1,00 32,87 A C ATOM 486 CZ 515 -4,936 11,714 -26,030 1,00 30,57 A C ATOM 487 C 515 -7,170 12,473 -21,446 1,00 25,67 A C ATOM 488 O 515 -6,333 12,692 -20,570 1,00 25,88 A O ATOM 489 N 516 -7,589 11,247 -21,745 1,00 25,26 A N ATOM 490 CA 516 -6,993 10,089 -21,095 1,00 25,89 A C ATOM
Figure imgf000406_0002
491 C
Figure imgf000406_0001
516 -7,556 9,730 -19,725 1,00 28,02 A C
Figure imgf000407_0001
Figure imgf000408_0001
ATOM 574 CD 528 -30,984 26,179 5,793 1,00 28,76 A c ATOM 575 CD 528 -30,858 26,576 3,317 1,00 29,32 A C 1 ATOM 576 C 528 -28,361 30,026 3,979 1,00 36,14 A C ATOM 577 O 528 -27,762 30,311 5,014 1,00 36,49 A O ATOM 578 N 529 -28,652 30,914 3,042 1,00 40,20 A N ATOM 579 CA 529 -28,208 32,292 3,135 1,00 45,03 A C ATOM 580 CB 529 -26,956 32,491 2,272 1,00 43,96 A C ATOM 581 CG 529 -26,141 33,767 2,499 1,00 45,14 A C ATOM 582 CD 529 -25,404 33,667 3,822 1,00 45,34 A C ATOM 583 CD 529 -25,146 33,956 1,368 1,00 45,47 A C ATOM 584 C 529 -29,348 33,181 2,638 1,00 48,10 A C ATOM 585 O 529 -29,527 33,369 1,431 1,00 48,79 A O ATOM 586 N 530 -30,144 33,726 3,570 1,00 48,91 A N ATOM 587 CD 530 -29,972 33,547 5,021 1,00 48,98 A C ATOM 588 CA 530 -31,254 34,638 3,259 1,00 50,42 A C ATOM 589 CB 530 -31,955 34,819 4,603 1,00 49,24 A C ATOM 590 CG 530 -30,872 34,610 5,604 1,00 50,12 A C ATOM 591 C 530 -30,773 35,972 2,687 1,00 49,69 A C ATOM 592 O 530 -29,729 36,488 3,080 1,00 48,57 A O ATOM 593 N 531 -31,544 36,527 1,759 1,00 52,50 A N ATOM 594 CA 531 -31,225 37,830 1,182 1,00 54,58 A C ATOM 595 CB 531 -31,325 38,929 2,247 1,00 57,89 A C ATOM 596 CG 531 -32,722 39,160 2,811 1,00 62,33 A C ATOM 597 CD 531 -32,754 40,294 3,831 1,00 65,19 A C ATOM 598 OE 531 -32,220 41,381 3,590 1,00 66,51 A O ATOM 599 NE 531 -33,378 40,043 4,978 1,00 64,89 A N ATOM 600 C 531 -29,820 37,843 0,586 1,00 53,73 A C ATOM 601 O 531 -29,021 38,734 0,882 1,00 54,88 A O ATOM 602 N 532 -29,518 36,858 -0,250 1,00 50,22 A N ATOM 603 CA 532 -28,234 36,828 -0,933 1,00 48,20 A C ATOM 604 CB 532 -27,514 35,525 -0,626 1,00 46,39 A C ATOM 605 C 532 -28,404 36,991 -2,443 1,00 47,17 A C ATOM 606 O 532 -29,324 36,432 -3,043 1,00 45,39 A O ATOM 607 N 533 -27,520 37,772 -3,052 1,00 46,61 A N ATOM 608 CA 533 -27,359 37,735 -4,500 1,00 45,24 A C ATOM 609 CB 533 -27,689 39,097 -5,130 1,00 48,68 A C ATOM 610 CG
Figure imgf000409_0001
533 -27,745 39,039 -6,657 1,00 52,76 A C
ATOM 611 OD1 ASN 533 -27,459 38,001 -7,259 1,00 55,43 A O ATOM 612 ND2 ASN
Figure imgf000409_0004
533 -28,117 40,154 -7,286 1,00 54,40 A N
ATOM 613 C 533 -25,910 37,372 -4,781 1,00 42,36 A C ATOM
Figure imgf000409_0002
614 O
Figure imgf000409_0005
533 -25,004 38,166
Figure imgf000409_0003
-4,540 1,00 41,25 A O ATOM 615 N 534 -25,694 36,162 -5,278 1,00 40,03 A N ATOM 616 CA 534 -24,346 35,706 -5,572 1,00 38,85 A C I ATOM 617 C 534 -24,139 35,637 -7,076 1,00 38,60 A C ATOM 618 O 534 -25,031 35,215 -7,812 1,00 38,28 A O ATOM 619 CB 534 -24,104 34,322 -4,980 1,00 38,71 A C ATOM 620 SG 534 -24,229 34,143 -3,170 1,00 39,44 A S ATOM 621 N 535 -22,956 36,040 -7,525 1,00 35,57 A N ATOM 622 CA 535 -22,642 36,029 -8,943 1,00 35,87 A C ATOM 623 CB 535 -22,807 37,438 -9,523 1,00 34,93 A C ATOM 624 OG 535 -22,034 38,375 -8,795 1,00 37,31 A O ATOM 625 C 535 -21,220 35,528 -9,168 1,00 34,87 A C ATOM 626 O 535 -20,364 35,643 -8,287 1,00 34,76 A O ATOM 627 N 536 -20,975 34,966 -10,347 1,00 32,81 A N ATOM 628 CA 536 -19,659 34,444 -10,681 1,00 32,05 A C ATOM 629 CB 536 -19,752 33,158 -11,524 1,00 33,02 A C ATOM 630 CG 536 -18,353 32,630 -11,817 1,00 31,62 A C ATOM 631 CG 536 -20,555 32,116 -10,787 1,00 37,22 A C ATOM 632 C 536 -18,871 35,465 -11,479 1,00 32,35 A C ATOM 633 O 536 -19,395 36,083 -12,406 1,00 32,68 A O ATOM 634 N 537 -17,603 35,631 -11,129 1,00 32,15 A N ATOM 635 CA 537 -16,743 36,550 -11,854 1,00 32,62 A C ATOM 636 CB 537 -16,430 37,757 -10,974 1,00 32,90 A C ATOM 637 CG 537 -17,657 38,492 -10,534 1,00 38,48 A C ATOM 638 CD
Figure imgf000410_0001
537 -18,536 38,238 -9,534 1,00 39,02 A C
ATOM 639 ND 537 -18,153 39,587 -11,211 1,00 39,06 A N ATOM 640 CE1 537 -19,285 39,973 -10,650 1,00 40,38 A C ATOM 641 NE 537 -19,540 39,171 -9,630 1,00 41,12 A N ATOM 642 C 537 -15,482 35,829 -12,268 1,00 31,22 A C ATOM 643 O 537 -14,825 35,197 -11,446 1,00 32,87 A O ATOM 644 N 538 -15,160 35,923 -13,553 1,00 30,02 A N ATOM 645 CA
Figure imgf000410_0003
538 -14,130 35,092 -14,162 1,00 28,85 A C
ATOM 646 CB THR 538 -14,745 34,189 -15,259 1,00 30,20 A C ATOM 647 OG1 THR
Figure imgf000410_0004
538 -15,658 33,264 -14,652 1,00 29,62 A O
ATOM 648 CG 538 -13,658 33,417 -16,011 1,00 26,80 A C ATOM 649 C 538 -13,027 35,934 -14,786 1,00 27,41 A C ATOM 650 O 538 -13,290 37,001 -15,330 1,00 26,94 A O ATOM 651 N 539 -11,793 35,453 -14,704 1,00 26,67 A N ATOM 652 CA 539 -10,713 36,017 -15,502 1,00 26,84 A C ATOM 653 CB 539 -9,722 36,757 -14,617 1,00 27,43 A C ATOM 654 C 539 -10,010 34,901 -16,258 1,00 27,34 A C ATOM
Figure imgf000410_0002
655 O
Figure imgf000410_0005
539 -9,800 33,806 -15,727 1,00 29,03 A O ATOM 656 N 540 -9,645 35,168 -17,518 1,00 25,34 A N ATOM 657 CD 540 -9,835 36,482 -18,162 1,00 26,40 A C I ATOM 658 CA 540 -9,058 34,190 -18,434 1,00 25,56 A C ATOM 659 CB 540 -9,227 34,841 -19,804 1,00 25,71 A C ATOM 660 CG 540 -9,165 36,312 -19,505 1,00 27,40 A C ATOM 661 C 540 -7,595 33,907 -18,126 1,00 27,52 A C ATOM 662 O 540 -6,923 34,699 -17,463 1,00 27,04 A O ATOM 663 N 541 -7,075 32,783 -18,636 1,00 27,53 A N ATOM 664 CD 541 -7,795 31,778 -19,435 1,00 28,31 A C ATOM 665 CA 541 -5,650 32,469 -18,522 1,00 29,94 A C ATOM 666 CB 541 -5,458 31,318 -19,510 1,00 26,51 A C ATOM 667 CG 541 -6,794 30,658 -19,562 1,00 28,03 A C ATOM 668 C 541 -4,788 33,676 -18,875 1,00 32,23 A C ATOM 669 O 541 -5,053 34,382 -19,848 1,00 30,35 A O ATOM 670 N 542 -3,759 33,910 -18,070 1,00 35,43 A N ATOM 671 CA 542 -2,864 35,034 -18,290 1,00 39,68 A C ATOM 672 CB 542 -3,169 36,142 -17,298 1,00 41,32 A C ATOM 673 C 542 -1,429 34,572 -18,125 1,00 41,82 A C ATOM 674 O 542 -1,077 33,982 -17,108 1,00 43,83 A O ATOM 675 N 543 -0,603 34,838 -19,125 1,00 44,83 A N ATOM 676 CA 543 0,816 34,523 -19,033 1,00 48,00 A C ATOM 677 CB 543 1,461 34,625 -20,418 1,00 52,56 A C ATOM 678 CG 543 2,492 33,547 -20,715 1,00 57,96 A C ATOM 679 CD 543 1,858 32,227 -21,120 1,00 61,23 A C ATOM 680 OE 543 1,824 31,303 -20,277 1,00 62,99 A O ATOM 681 OE 543 1,396 32,113 -22,283 1,00 63,66 A O ATOM 682 C 543 1,463 35,530 -18,082 1,00 47,94 A C ATOM 683 O 543 2,038 36,525 -18,520 1,00 49,36 A O ATOM 684 N 544 1,359 35,274 -16,781 1,00 45,85 A N ATOM 685 CA 544 1,827 36,223 -15,780 1,00 43,79 A C ATOM 686 CB 544 0,678 37,126 -15,346 1,00 42,96 A C ATOM 687 C 544 2,418 35,508 -14,564 1,00 44,20 A C ATOM 688 O 544 1,998 34,402 -14,210 1,00 42,82 A O ATOM 689 N 545 3,392 36,148 -13,926 1,00 43,11 A N ATOM 690 CA 545 4,054 35,566 -12,767 1,00 42,80 A C ATOM 691 CB 545 5,198 36,469 -12,297 1,00 44,06 A C ATOM 692 OG 545 6,381 36,204 -13,028 1,00 49,18 A O ATOM 693 C 545 3,082 35,350 -11,621 1,00 40,42 A C ATOM 694 O 545 3,159 34,344 -10,917 1,00 41,59 A O ATOM 695 N 546 2,171 36,297 -11,435 1,00 37,26 A N ATOM
Figure imgf000411_0002
696 CA
Figure imgf000411_0001
546
Figure imgf000411_0003
1,224 36,224 -10,337 1,00 37,49 A C ATOM 697 CB 546 0,851 37,631 -9,869 1,00 36,04 A c ATOM 698 CG 546 1,973 38,326
Figure imgf000412_0001
-9,119 1,00 37,71 A C 1 ATOM 699 SD 546 1,626 40,049 -8,851 1,00 38,80 A S ATOM 700 CE 546 2,137 40,710 -10,406 1,00 47,70 A C ATOM 701 C 546 -0,028 35,451 -10,718 1,00 37,16 A C ATOM 702 O 546 -1,076 35,596 -10,083 1,00 37,19 A O ATOM 703 N 547 0,091 34,630 -11,757 1,00 36,79 A N ATOM 704 CA 547 -0,994 33,747 -12,136 1,00 35,87 A C ATOM 705 C 547 -2,212 34,481 -12,659 1,00 36,73 A C ATOM 706 O 547 -2,119 35,599 -13,168 1,00 36,47 A O ATOM 707 N 548 -3,366 33,840 -12,536 1,00 35,43 A N ATOM 708 CA 548 -4,617 34,407 -13,017 1,00 35,74 A C ATOM 709 CB 548 -5,403 33,365 -13,841 1,00 37,13 A C ATOM 710 OG 548 -4,580 32,892 -14,914 1,00 39,98 A O ATOM 711 CG 548 -6,664 33,976 -14,416 1,00 38,25 A C ATOM 712 C 548 -5,442 34,817 -11,808 1,00 34,88 A C ATOM 713 O 548 -5,597 34,041 -10,866 1,00 36,02 A O ATOM 714 N 549 -5,971 36,033 -11,831 1,00 33,45 A N ATOM 715 CA 549 -6,562 36,607 -10,632 1,00 34,68 A C ATOM 716 CB 549 -5,574 37,580 -9,975 1,00 34,64 A C ATOM 717 CG 549 -4,158 37,005 -9,856 1,00 37,46 A C ATOM 718 CD 549 -3,155 38,035 -9,350 1,00 35,98 A C ATOM 719 NE 549 -3,201 38,159 -7,901 1,00 35,43 A N ATOM 720 CZ 549 -2,454 37,440 -7,069 1,00 34,21 A C ATOM 721 NH 549 -2,566 37,618 -5,760 1,00 30,15 A N ATOM 722 NH 549 -1,593 36,545 -7,546 1,00 32,58 A N ATOM 723 C 549 -7,859 37,329 -10,947 1,00 34,29 A C ATOM 724 O 549
Figure imgf000412_0002
-7,990 37,968 -11,986 1,00 34,98 A O
ATOM 725 N 550 -8,818 37,221 -10,040 1,00 33,25 A N ATOM 726 CA 550 -10,054 37,970 -10,147 1,00 33,71 A C ATOM 727 CB 550 -11,130 37,161 -10,914 1,00 33,51 A C ATOM 728 CG
Figure imgf000412_0003
550 -11,547 35,936 -10,103 1,00 30,56 A C
ATOM 729 CG 550 -12,329 38,043 -11,222 1,00 32,51 A C ATOM 730 C 550 -10,530 38,244 -8,727 1,00 36,76 A C ATOM 731 O 550 -10,261 37,460 -7,812 1,00 36,18 A O ATOM 732 N 551 -11,222 39,358 -8,530 1,00 38,93 A N ATOM 733 CA 551 -11,719 39,683 -7,200 1,00 43,33 A C ATOM 734 CB 551 -10,779 40,675 -6,506 1,00 46,64 A C ATOM 735 CG 551 -10,856 42,067 -7,050 1,00 52,46 A C ATOM 736 CD 551 -10,404 42,597 -8,212 1,00 54,58 A C ATOM
Figure imgf000412_0004
737 ND
Figure imgf000412_0005
551 -11,460 43,101 -6,365 1,00 54,96 A N
Figure imgf000413_0001
Figure imgf000414_0001
Figure imgf000415_0001
Figure imgf000416_0001
ATOM 902 CB 577 5,864 28,077 -8,836 1,00 56,74 A c ATOM 903 CG 577 6,621 27,019
Figure imgf000417_0001
-9,563 1,00 58,87 A C 1 ATOM 904 C 577 4,057 29,627 -9,671 1,00 53,74 A C ATOM 905 O 577 4,654 30,445 -10,365 1,00 55,21 A O ATOM 906 N 578 2,983 29,931 -8,956 1,00 49,44 A N ATOM 907 CA
Figure imgf000417_0002
578 2,397 31,260 -9,002 1,00 46,13 A C ATOM 908 CB 578 0,859 31,179
Figure imgf000417_0003
-8,897 1,00 45,53 A C
ATOM 909 CG 578 0,260 32,570 -8,892 1,00 45,46 A C ATOM 910 CG 578 0,308 30,370 -10,057 1,00 47,41 A C ATOM 911 C 578 2,933 32,114 -7,859 1,00 43,82 A C ATOM 912 O 578 2,958 31,671 -6,707 1,00 43,37 A O ATOM 913 N 579 3,365 33,331 -8,180 1,00 38,55 A N ATOM 914 CA 579 3,764 34,284 -7,150 1,00 36,58 A C ATOM 915 CB 579 4,586 35,429 -7,753 1,00 35,06 A C ATOM 916 CG 579 5,926 35,086 -8,408 1,00 35,00 A C ATOM 917 CD
Figure imgf000417_0004
579 6,668 36,379 -8,730 1,00 34,09 A C
ATOM 918 CD 579 6,758 34,216 -7,480 1,00 32,12 A C ATOM 919 C 579 2,524 34,856 -6,475 1,00 35,58 A C ATOM 920 O 579 1,469 34,997 -7,101 1,00 35,13 A O ATOM 921 N 580 2,658 35,196 -5,198 1,00 35,00 A N ATOM 922 CA 580 1,539 35,720 -4,426 1,00 36,48 A C ATOM 923 CB 580 1,224 37,154 -4,863 1,00 36,24 A C ATOM 924 CG 580 2,223 38,184 -4,355 1,00 38,98 A C ATOM 925 CD 580 2,105 39,507 -5,099 1,00 38,47 A C ATOM 926 NE 580 2,801 40,584 -4,399 1,00 38,42 A N ATOM 927 CZ 580 3,303 41,662 -4,993 1,00 38,63 A C ATOM 928 NH 580 3,917 42,593 -4,272 1,00 35,39 A N ATOM 929 NH 580 3,196 41,807 -6,311 1,00 35,21 A N ATOM 930 C 580 0,299 34,839 -4,585 1,00 36,61 A C ATOM 931 O 580 -0,789 35,326 -4,901 1,00 36,06 A O ATOM 932 N 581 0,453 33,528 -4,351 1,00 37,30 A N ATOM 933 CD 581 1,638 32,925 -3,717 1,00 36,85 A C ATOM 934 CA 581 -0,611 32,544 -4,578 1,00 39,33 A C ATOM 935 CB 581 0,051 31,211 -4,242 1,00 40,31 A C ATOM 936 CG 581 1,147 31,569 -3,284 1,00 39,56 A C ATOM 937 C 581 -1,849 32,795 -3,724 1,00 40,74 A C ATOM 938 O 581 -2,935 32,322 -4,048 1,00 41,03 A O ATOM 939 N 582 -1,684 33,538 -2,633 1,00 41,34 A N ATOM 940 CA 582 -2,821 33,930 -1,809 1,00 43,35 A C ATOM 941 CB 582 -2,391 34,085 -0,346 1,00 44,09 A C ATOM
Figure imgf000417_0005
942 CG
Figure imgf000417_0007
582
Figure imgf000417_0006
-1,819 32,811 0,257 1,00 48,45 A C ATOM 943 CD 582 -0,916 33,106 1,448 1,00 52,04 A c ATOM 944 NE 582 -0,250 31,901 1,942 1,00 55,65 A N 1 ATOM 945 CZ 582 0,862 31,392 1,419 1,00 58,45 A C ATOM 946 NH1 582 1,396 30,291 1,935 1,00 59,76 A N ATOM 947 NH2
Figure imgf000418_0001
582 1,442 31,979 0,378 1,00 59,55 A N
ATOM 948 C 582 -3,411 35,243 -2,315 1,00 44,15 A C ATOM 949 O 582 -2,684 36,190 -2,612 1,00 45,85 A O ATOM 950 N 583 -4,731 35,301 -2,412 1,00 43,03 A N ATOM 951 CA 583 -5,352 36,495 -2,937 1,00 44,47 A C ATOM 952 C 583 -5,441 37,589 -1,896 1,00 47,04 A C ATOM 953 O 583 -5,458 37,320 -0,696 1,00 47,38 A O ATOM 954 N 584 -5,491 38,833 -2,355 1,00 47,91 A N ATOM 955 CA 584 -5,956 39,915 -1,513 1,00 50,00 A C ATOM 956 CB 584 -5,981 41,225 -2,302 1,00 54,25 A C ATOM 957 CG 584 -4,604 41,807 -2,565 1,00 60,44 A C ATOM 958 CD 584 -3,902 42,226 -1,286 1,00 65,17 A C ATOM 959 OE 584 -4,440 43,010 -0,499 1,00 68,24 A O ATOM 960 NE 584 -2,697 41,703 -1,068 1,00 66,44 A N ATOM 961 C 584 -7,361 39,548 -1,057 1,00 49,41 A C ATOM 962 O 584 -8,005 38,675 -1,640 1,00 48,96 A O ATOM 963 N 585 -7,858 40,204 -0,002 1,00 49,04 A N ATOM 964 CD 585 -7,320 41,365 0,727 1,00 48,81 A C ATOM 965 CA 585 -9,199 39,834 0,453 1,00 47,47 A C ATOM 966 CB 585
Figure imgf000418_0002
-9,475 40,806 1,602 1,00 48,68 A C
ATOM 967 CG 585 -8,538 41,942 1,384 1,00 49,88 A C ATOM 968 C 585 -10,210 39,955 -0,677 1,00 45,46 A C ATOM 969 O 585 -10,194 40,922 -1,441 1,00 45,47 A O ATOM 970 N 586 -11,073 38,953 -0,784 1,00 42,42 A N ATOM 971 CA 586 -12,076 38,905 -1,836 1,00 39,41 A C ATOM 972 CB 586 -12,928 40,174 -1,818 1,00 39,50 A C ATOM 973 CG
Figure imgf000418_0003
586 -13,822 40,255 -0,595 1,00 43,25 A C
ATOM 974 OD 586 -14,272 39,236 -0,072 1,00 39,56 A O ATOM 975 ND 586 -14,080 41,473 -0,128 1,00 44,78 A N ATOM 976 C 586 -11,481 38,706 -3,226 1,00 36,56 A C ATOM 977 O 586 -12,121 39,032 -4,222 1,00 37,07 A O ATOM 978 N 587 -10,266 38,163 -3,287 1,00 34,14 A N ATOM 979 CA 587 -9,629 37,824 -4,563 1,00 33,02 A C ATOM 980 CB 587 -8,337 38,631 -4,731 1,00 34,05 A C ATOM 981 CG 587 -7,551 38,349 -6,005 1,00 34,28 A C ATOM 982 CD 587 -6,272 39,189 -6,099 1,00 37,58 A C ATOM
Figure imgf000418_0004
983 OE
Figure imgf000418_0006
587
Figure imgf000418_0007
-6,142 40,061
Figure imgf000418_0005
-6,966 1,00 36,43 A O
Figure imgf000419_0001
I ATOM 1025 N 593 -2,192 29,084 -16,709 1,00 34,62 A N ATOM 1026 CA 593 -2,877 28,428 -17,823 1,00 33,78 A C I ATOM 1027 CB 593 -2,181 27,120 -18,189 1,00 36,33 A C ATOM 1028 CG 593 -0,983 27,299 -19,098 1,00 46,12 A C ATOM 1029 CD 593 0,219 27,845 -18,362 1,00 52,97 A C ATOM 1030 OE
Figure imgf000420_0001
593 0,553 27,303 -17,284 1,00 55,60 A O
ATOM 1031 OE 593 0,828 28,818 -18,861 1,00 57,96 A O ATOM 1032 C 593 -4,350 28,135 -17,558 1,00 32,11 A C ATOM 1033 O 593 -5,019 27,525 -18,388 1,00 29,63 A O ATOM 1034 N 594 -4,855 28,559 -16,406 1,00 28,88 A N ATOM 1035 CA 594 -6,236 28,267 -16,046 1,00 28,39 A C ATOM 1036 CB 594 -6,283 27,571 -14,687 1,00 26,56 A C ATOM 1037 C 594 -7,092 29,528 -16,018 1,00 28,13 A C ATOM 1038 O 594 -6,584 30,637 -15,843 1,00 28,06 A O ATOM 1039 N 595
Figure imgf000420_0002
-8,396 29,358 -16,197 1,00 25,46 A N
ATOM 1040 CA 595 -9,335 30,416 -15,844 1,00 25,16 A C ATOM 1041 CB 595 -10,656 30,226 -16,588 1,00 24,79 A C ATOM 1042 OG 595 -10,490 30,436 -17,976 1,00 27,76 A O ATOM 1043 C 595 -9,580 30,372 -14,338 1,00 24,98 A C ATOM 1044 O 595
Figure imgf000420_0003
-9,479 29,312 -13,720 1,00 24,48 A O
ATOM 1045 N 596 -9,891 31,524 -13,752 1,00 25,25 A N ATOM 1046 CA 596 -10,212 31,601 -12,333 1,00 25,69 A C ATOM 1047 CB 596 -9,165 32,467 -11,577 1,00 27,15 A C ATOM 1048 CG 596 -9,259 33,923 -12,023 1,00 29,13 A C ATOM 1049 CG 596
Figure imgf000420_0006
-9,375 32,349 -10,067 1,00 26,07 A C
ATOM 1050 CD 596 -8,902 31,029 -9,490 1,00 24,57 A C ATOM 1051 C 596 -11,619 32,192 -12,154 1,00 24,88 A C ATOM 1052 O 596 -12,005 33,135 -12,849 1,00 24,39 A O ATOM 1053 N 597 -12,385 31,613 -11,235 1,00 23,51 A N ATOM 1054 CA 597 -13,795 31,956 -11,062 1,00 22,95 A C ATOM 1055 CB 597 -14,689 30,798 -11,522 1,00 23,62 A C ATOM 1056 CG 597 -14,325 30,238 -12,863 1,00 22,44 A C ATOM 1057 CD 597 -13,774 29,053 -13,213 1,00 25,26 A C ATOM 1058 ND 597 -14,579 30,904 -14,042 1,00 23,06 A N ATOM 1059 CE1 597 -14,206 30,152 -15,063 1,00 23,37 A C ATOM 1060 NE 597 -13,715 29,022 -14,588 1,00 24,84 A N ATOM 1061 C 597 -14,076 32,224 -9,586 1,00 25,18 A C ATOM 1062 O 597 -13,767 31,394 -8,735 1,00 25,64 A O ATOM 1063 N 598 -14,672 33,373 -9,289 1,00 25,15 A N ATOM 1064 CA 598 -14,969 33,749 -7,909 1,00 26,23 A C ATOM
Figure imgf000420_0004
1065 CB
Figure imgf000420_0005
598 -14,384 35,114
Figure imgf000420_0007
-7,606 1,00 23,97 A C ATOM 1066 C 598 -16,472 33,778 -7,680 1,00 27,18 A c ATOM 1067 O 598 -17,224 34,295 -8,508 1,00 27,20 A O 1 ATOM 1068 N 599 -16,907 33,223 -6,556 1,00 26,97 A N ATOM 1069 CA 599 -18,286 33,395 -6,133 1,00 29,40 A C ATOM 1070 CB 599 -18,775 32,168 -5,376 1,00 30,19 A C ATOM 1071 OG 599 -20,054 32,417 -4,826 1,00 33,89 A O ATOM 1072 C 599 -18,387 34,618 -5,232 1,00 30,33 A C ATOM 1073 O 599 -17,861 34,629 -4,120 1,00 31,52 A O ATOM 1074 N 600 -19,064 35,646 -5,728 1,00 32,35 A N ATOM 1075 CA 600 -19,170 36,923 -5,036 1,00 35,21 A C ATOM 1076 C 600 -20,606 37,142 -4,591 1,00 36,07 A C ATOM 1077 O 600 -21,520 37,174 -5,413 1,00 35,83 A O ATOM 1078 CB 600 -18,744 38,055 -5,971 1,00 35,88 A C ATOM 1079 SG 600 -17,010 37,951 -6,513 1,00 39,28 A S ATOM 1080 N 601 -20,816 37,282 -3,289 1,00 38,47 A N ATOM 1081 CA 601 -22,175 37,408 -2,790 1,00 40,53 A C ATOM 1082 C 601 -22,415 38,723 -2,079 1,00 42,20 A C ATOM 1083 O 601 -21,636 39,141 -1,218 1,00 40,46 A O ATOM 1084 CB 601 -22,511 36,277 -1,832 1,00 40,11 A C ATOM 1085 SG 601 -22,373 34,577 -2,469 1,00 41,58 A S ATOM 1086 N 602 -23,510 39,369 -2,453 1,00 44,38 A N ATOM 1087 CA 602 -24,081 40,418 -1,637 1,00 47,94 A C ATOM 1088 CB 602 -24,858 41,399 -2,518 1,00 51,93 A C ATOM 1089 CG 602 -25,222 42,674 -1,826 1,00 58,56 A C ATOM 1090 CD 602 -24,451 43,620 -1,237 1,00 60,81 A C ATOM 1091 ND 602 -26,526 43,095 -1,678 1,00 60,77 A N ATOM 1092 CE 602 -26,543 44,246 -1,028 1,00 62,59 A C ATOM 1093 NE 602 -25,297 44,587 -0,749 1,00 62,85 A N ATOM 1094
Figure imgf000421_0001
602 -25,017 39,713 -0,661 1,00 48,23 A C
ATOM 1095 O 602 -26,025 39,129 -1,063 1,00 45,88 A O ATOM 1096 N 603 -24,661 39,746 0,619 1,00 49,87 A N ATOM 1097 CA 603 -25,450 39,089 1,653 1,00 52,49 A C ATOM 1098 CB 603 -25,006 37,647 1,804 1,00 50,93 A C ATOM 1099 C 603 -25,287 39,829 2,975 1,00 53,94 A C ATOM 1100 O 603 -24,183 39,934 3,507 1,00 55,03 A O ATOM 1101 N 604 -26,394 40,340 3,530 1,00 55,31 A N ATOM 1102 CD 604 -27,775 40,052 3,105 1,00 56,68 A C ATOM 1103 CA 604 -26,349 41,196 4,721 1,00 55,19 A C ATOM 1104 CB 604 -27,808 41,600 4,931 1,00 56,90 A C ATOM 1105 CG 604 -28,600 40,510 4,278 1,00 57,49 A C ATOM
Figure imgf000421_0002
1106 C
Figure imgf000421_0004
604 -25,762 40,507
Figure imgf000421_0003
5,951 1,00 53,84 A C
Figure imgf000422_0001
Figure imgf000423_0001
Figure imgf000424_0001
Figure imgf000425_0001
Figure imgf000426_0001
1 ATOM 1312 CD 632 -14,624 23,184 4,657 1,00 31,20 A c ATOM 1313 C 632 -17,550 26,493 4,498 1,00 28,43 A C 1 ATOM 1314 O 632 -18,496 25,727 4,309 1,00 28,53 A O ATOM 1315 N 633 -17,256 27,486 3,660 1,00 26,00 A N ATOM 1316 CA 633 -18,047 27,692 2,449 1,00 27,86 A C ATOM 1317 CB
Figure imgf000427_0001
633 -18,520 29,168 2,306 1,00 27,33 A C
ATOM 1318 OG 633 -17,382 30,024 2,156 1,00 25,74 A O ATOM 1319 CG 633 -19,320 29,598 3,530 1,00 23,90 A C ATOM 1320 C 633 -17,271 27,309 1,188 1,00 29,32 A C ATOM 1321 O 633 -17,864 26,985 0,160 1,00 29,29 A O ATOM 1322 N 634 -15,946 27,352 1,267 1,00 29,44 A N ATOM 1323 CA 634 -15,131 27,078 0,096 1,00 29,46 A C ATOM 1324 C 634 -13,850 26,344 0,437 1,00 29,50 A C ATOM 1325 O 634 -13,244 26,581 1,485 1,00 30,22 A O ATOM 1326 N 635 -13,432 25,453 -0,454 1,00 28,04 A N ATOM 1327 CA 635 -12,296 24,581 -0,190 1,00 28,82 A C ATOM 1328 C 635 -11,526 24,342 -1,477 1,00 29,22 A C ATOM 1329 O 635 -12,107 23,936 -2,477 1,00 29,78 A O ATOM 1330 CB 635 -12,798 23,252 0,372 1,00 27,17 A C ATOM 1331 SG 635 -11,559 21,934 0,583 1,00 31,95 A S ATOM 1332 N 636 -10,222 24,593 -1,449 1,00 29,87 A N ATOM 1333 CA 636 -9,392 24,423 -2,635 1,00 31,98 A C ATOM 1334 CB 636 -9,557 25,623 -3,567 1,00 30,53 A C ATOM 1335 OG 636 -9,043 26,792 -2,957 1,00 32,60 A O ATOM 1336 C 636 -7,916 24,274 -2,276 1,00 33,39 A C ATOM 1337 O 636 -7,526 24,394 -1,113 1,00 33,25 A O ATOM 1338 N 637 -7,099 24,011 -3,289 1,00 35,31 A N ATOM 1339 CA 637 -5,653 23,970 -3,117 1,00 37,57 A C ATOM 1340 CB 637 -5,063 22,828 -3,937 1,00 35,81 A C ATOM 1341 C 637 -5,038 25,296 -3,554 1,00 38,81 A C ATOM 1342 O 637 -5,468 25,899 -4,537 1,00 39,80 A O ATOM 1343 N 638 -4,036 25,746 -2,811 1,00 40,54 A N ATOM 1344 CA 638 -3,236 26,893 -3,216 1,00 41,27 A C ATOM 1345 CB 638 -2,161 27,171 -2,163 1,00 41,30 A C ATOM 1346 CG 638 -1,633 28,595 -1,974 1,00 43,45 A C ATOM 1347 CD 638 -2,751 29,509 -1,502 1,00 43,30 A C ATOM 1348 CD 638 -0,505 28,577 -0,952 1,00 44,32 A C ATOM 1349 C 638 -2,583 26,506 -4,536 1,00 43,36 A C ATOM 1350 O 638 -2,027 25,415 -4,665 1,00 43,89 A O ATOM 1351 N 639 -2,654 27,386 -5,541 1,00 44,54 A N ATOM
Figure imgf000427_0002
1352 CD
Figure imgf000427_0004
639 -3,210 28,751
Figure imgf000427_0003
-5,535 1,00 42,27 A C
Figure imgf000428_0001
1
Figure imgf000429_0001
1
Figure imgf000430_0001
1
Figure imgf000431_0001
Figure imgf000432_0001
Figure imgf000433_0001
Figure imgf000434_0001
ATOM 3175 C 4 -26,996 17,146 -37,190 1,00 26,91 L1 c ATOM 3176 O 4 -26,701 17,620 -38,282 1,00 25,87 L1 O 1 ATOM 3177 N 5 -28,251 17,031 -36,777 1,00 27,45 L1 N ATOM 3178 CA 5 -29,365 17,405 -37,650 1,00 29,69 L1 C ATOM 3179 CB 5 -30,419 16,281 -37,709 1,00 30,65 L1 C ATOM 3180 OG 5 -29,813 15,091 -38,227 1,00 32,80 L1 O ATOM 3181 CG 5 -31,584 16,682 -38,615 1,00 30,25 L1 C ATOM 3182 C 5 -30,062 18,693 -37,216 1,00 29,39 L1 C ATOM 3183 O 5 -30,597 18,773 -36,113 1,00 28,74 L1 O ATOM 3184 N 6 -30,048 19,696 -38,093 1,00 27,91 L1 N ATOM 3185 CA 6 -30,806 20,929 -37,885 1,00 28,70 L1 C ATOM 3186 CB 6 -29,889 22,159 -37,866 1,00 26,66 L1 C ATOM 3187 CG 6 -28,913 22,258 -36,721 1,00 24,05 L1 C ATOM 3188 CD 6 -28,010 23,468 -36,872 1,00 25,09 L1 C ATOM 3189 OE 6 -26,843 23,341 -37,243 1,00 27,47 L1 O ATOM 3190 NE 6 -28,548 24,652 -36,597 1,00 22,42 L1 N ATOM 3191 C 6 -31,770 21,109 -39,044 1,00 28,56 L1 C ATOM 3192 O 6 -31,475 20,719 -40,170 1,00 27,37 L1 O ATOM 3193 N 7 -32,921 21,745 -38,789 1,00 30,02 L1 N ATOM 3194 CD 7 -33,416 22,218 -37,483 1,00 30,00 L1 C ATOM 3195 CA 7 -33,756 22,206 -39,904 1,00 29,84 L1 C ATOM 3196 CB 7 -34,944 22,876 -39,215 1,00 30,46 L1 C ATOM 3197 CG 7 -34,421 23,278 -37,859 1,00 31,08 L1 C ATOM 3198 C 7 -32,961 23,186 -40,761 1,00 30,79 L1 C ATOM 3199 O 7 -32,206 24,007 -40,242 1,00 30,95 L1 O ATOM 3200 N 8 -33,113 23,100 -42,087 1,00 29,99 L1 N ATOM 3201 CD 8 -33,901 22,060 -42,767 1,00 29,60 L1 C ATOM 3202 CA 8 -32,380 23,946 -43,036 1,00 30,24 L1 C ATOM 3203 CB 8 -32,755 23,369 -44,404 1,00 30,10 L1 C ATOM 3204 CG 8 -33,254 21,990 -44,113 1,00 31,61 L1 C ATOM 3205 C 8 -32,747 25,428 -42,928 1,00 31,73 L1 C ATOM 3206 O 8 -31,943 26,308 -43,258 1,00 31,46 L1 O ATOM 3207 N 9 -33,960 25,707 -42,467 1,00 30,72 L1 N ATOM 3208 CA 9 -34,446 27,080 -42,450 1,00 32,53 L1 C ATOM 3209 CB 9 -35,043 27,456 -43,808 1,00 35,18 L1 C ATOM 3210 OG 9 -36,252 26,743 -44,038 1,00 39,78 L1 O ATOM 3211 C 9 -35,494 27,298 -41,382 1,00 32,20 L1 C ATOM 3212 O 9 -36,151 26,359 -40,933 1,00 32,14 L1 O ATOM 3213 N 10 -35,637 28,556 -40,982 1,00 32,09 L1 N ATOM 3214 CA 10 -36,668 28,970 -40,049 1,00 30,01 L1 C ATOM
Figure imgf000435_0002
3215 CB
Figure imgf000435_0001
10 -36,196 28,744 -38,611 1,00 29,34 L1 C ATOM 3216 C -36,943 30,453 -40,294 1,00 31,41 L1 c ATOM 3217 O -36,162 31,139 -40,958 1,00 31,03 L1 O 1 ATOM 3218 N -38,058 30,946 -39,770 1,00 30,95 L1 N ATOM 3219 CA -38,366 32,364 -39,876 1,00 33,18 L1 C ATOM 3220 CB -39,055 32,667 -41,205 1,00 31,83 L1 C ATOM 3221 OG -40,290 31,985 -41,292 1,00 34,06 L1 O ATOM 3222 C -39,255 32,810 -38,731 1,00 33,60 L1 C ATOM 3223 O -40,016 32,023 -38,175 1,00 34,21 L1 O ATOM 3224 N -39,143 34,084 -38,379 1,00 33,24 L1 N ATOM 3225 CA -39,983 34,638 -37,344 1,00 34,06 L1 C ATOM 3226 C -40,221 36,111 -37,594 1,00 34,78 L1 C ATOM 3227 O -39,510 36,738 -38,377 1,00 35,73 L1 O ATOM 3228 N -41,224 36,664 -36,926 1,00 35,43 L1 N ATOM 3229 CA -41,545 38,077 -37,055 1,00 35,76 L1 C ATOM 3230 CB -43,057 38,299 -36,915 1,00 37,03 L1 C ATOM 3231 OG -43,732 37,621 -37,980 1,00 40,63 L1 O ATOM 3232 CG -43,389 39,781 -36,959 1,00 38,80 L1 C ATOM 3233 C -40,834 38,834 -35,949 1,00 34,79 L1 C ATOM 3234 O -40,768 38,358 -34,817 1,00 33,06 L1 O ATOM 3235 N -40,295 40,024 -36,261 1,00 33,81 L1 N ATOM 3236 CD -40,243 40,682 -37,579 1,00 33,59 L1 C ATOM 3237 CA -39,678 40,845 -35,213 1,00 35,17 L1 C ATOM 3238 CB -39,510 42,210 -35,881 1,00 35,17 L1 C ATOM 3239 CG -39,338 41,880 -37,339 1,00 32,62 L1 C ATOM 3240 C -40,562 40,904 -33,970 1,00 37,04 L1 C ATOM 3241 O -41,788 40,939 -34,076 1,00 36,13 L1 O ATOM 3242 N -39,933 40,880 -32,798 1,00 37,53 L1 N ATOM 3243 CA -40,684 40,885 -31,554 1,00 37,21 L1 C ATOM 3244 C -41,091 39,514 -31,044 1,00 37,71 L1 C ATOM 3245 O -41,394 39,354 -29,864 1,00 39,10 L1 O ATOM 3246 N -41,101 38,515 -31,918 1,00 38,28 L1 N ATOM 3247 CA -41,542 37,184 -31,514 1,00 39,95 L1 C ATOM 3248 CB -42,263 36,488 -32,673 1,00 42,22 L1 C ATOM 3249 CG -43,514 37,217 -33,166 1,00 49,57 L1 C ATOM 3250 CD -44,608 37,318 -32,108 1,00 53,19 L1 C ATOM 3251 OE -45,367 36,371 -31,889 1,00 55,70 L1 O ATOM 3252 NE -44,693 38,472 -31,449 1,00 53,13 L1 N ATOM 3253 C -40,393 36,301 -31,017 1,00 39,30 L1 C ATOM 3254 O -39,232 36,715 -30,998 1,00 36,61 L1 O ATOM 3255 N -40,743 35,085 -30,608 1,00 39,04 L1 N ATOM
Figure imgf000436_0002
3256 CA
Figure imgf000436_0001
-39,782 34,093 -30,142 1,00 40,32 L1 C ATOM 3257 CB -40,225 33,551 -28,779 1,00 40,01 L1 c ATOM 3258 CG -39,384 32,406 -28,239 1,00 43,34 L1 C 1 ATOM 3259 CD -39,923 31,930 -26,898 1,00 41,71 L1 C ATOM 3260 NE -39,086 30,906 -26,277 1,00 43,61 L1 N ATOM 3261 CZ -39,155 29,610 -26,565 1,00 43,68 L1 C ATOM 3262 NH -40,019 29,178 -27,471 1,00 44,38 L1 N ATOM 3263 NH -38,376 28,740 -25,933 1,00 43,92 L1 N ATOM 3264 C -39,697 32,949 -31,148 1,00 39,25 L1 C ATOM 3265 O -40,722 32,397 -31,548 1,00 40,22 L1 O ATOM 3266 N -38,480 32,601 -31,562 1,00 38,21 L1 N ATOM 3267 CA -38,269 31,428 -32,410 1,00 36,63 L1 C ATOM 3268 CB -37,688 31,814 -33,790 1,00 37,42 L1 C ATOM 3269 CG -38,642 32,740 -34,510 1,00 37,93 L1 C ATOM 3270 CG -36,331 32,479 -33,624 1,00 37,49 L1 C ATOM 3271 C -37,320 30,430 -31,755 1,00 36,06 L1 C ATOM 3272 O -36,493 30,800 -30,918 1,00 37,18 L1 O ATOM 3273 N -37,447 29,161 -32,127 1,00 34,19 L1 N ATOM 3274 CA -36,532 28,148 -31,635 1,00 33,85 L1 C ATOM 3275 CB -37,231 27,152 -30,699 1,00 34,73 L1 C ATOM 3276 OG -38,256 26,459 -31,422 1,00 36,14 L1 O ATOM 3277 CG -37,839 27,875 -29,510 1,00 36,05 L1 C ATOM 3278 C -35,932 27,367 -32,788 1,00 33,77 L1 C ATOM 3279 O -36,581 27,136 -33,804 1,00 34,31 L1 O ATOM 3280 N -34,680 26,964 -32,627 1,00 32,67 L1 N ATOM 3281 CA -34,013 26,136 -33,619 1,00 30,93 L1 C ATOM 3282 CB -32,856 26,902 -34,267 1,00 30,89 L1 C ATOM 3283 CG -32,090 25,991 -35,202 1,00 32,28 L1 C ATOM 3284 CG -33,410 28,121 -35,010 1,00 31,02 L1 C ATOM 3285 CD -32,348 29,096 -35,461 1,00 29,96 L1 C ATOM 3286 C -33,479 24,902 -32,912 1,00 29,12 L1 C ATOM 3287 O -32,825 25,007 -31,877 1,00 27,11 L1 O ATOM 3288 N -33,772 23,731 -33,460 1,00 28,13 L1 N ATOM 3289 CA -33,418 22,493 -32,791 1,00 27,04 L1 C ATOM 3290 CB -34,577 21,503 -32,857 1,00 28,51 L1 C ATOM 3291 OG -34,646 20,916 -34,144 1,00 36,31 L1 O ATOM 3292 C -32,183 21,856 -33,404 1,00 27,38 L1 C ATOM 3293 O -31,850 22,087 -34,576 1,00 26,13 L1 O ATOM 3294 N -31,514 21,040 -32,599 1,00 26,91 L1 N ATOM 3295 CA -30,300 20,349 -33,012 1,00 28,14 L1 C ATOM 3296 C -30,378 18,953 -32,407 1,00 27,39 L1 C ATOM
Figure imgf000437_0002
3297 O
Figure imgf000437_0001
-30,482 18,805 -31,191 1,00 26,72 L1 O ATOM 3298 CB 22 -29,078 21,109 -32,470 1,00 28,78 L1 c ATOM 3299 SG 22 -27,428 20,365 -32,716 1,00 33,98 L1 S 1 ATOM 3300 N 23 -30,349 17,926 -33,246 1,00 26,59 L1 N ATOM 3301 CA 23 -30,434 16,574 -32,722 1,00 29,26 L1 C ATOM 3302 CB 23 -31,691 15,875 -33,244 1,00 30,37 L1 C ATOM 3303 OG 23 -31,715 15,896 -34,653 1,00 40,04 L1 O ATOM 3304 C 23 -29,202 15,750 -33,053 1,00 27,58 L1 C ATOM 3305 O 23 -28,689 15,783 -34,171 1,00 25,14 L1 O ATOM 3306 N 24 -28,734 15,017 -32,049 1,00 27,83 L1 N ATOM 3307 CA 24 -27,548 14,204 -32,195 1,00 28,19 L1 C ATOM 3308 C 24 -27,832 12,832 -31,632 1,00 29,00 L1 C ATOM 3309 O 24 -28,902 12,268 -31,867 1,00 29,40 L1 O ATOM 3310 N 25 -26,886 12,291 -30,878 1,00 26,84 L1 N ATOM 3311 CA 25 -27,045 10,942 -30,372 1,00 27,01 L1 C ATOM 3312 CB 25 -26,747 9,938 -31,478 1,00 26,36 L1 C ATOM 3313 OG 25 -25,400 10,061 -31,879 1,00 26,75 L1 O ATOM 3314 C 25 -26,113 10,705 -29,209 1,00 26,30 L1 C ATOM 3315 O 25 -25,447 11,629 -28,746 1,00 27,16 L1 O ATOM 3316 N 26 -26,066 9,462 -28,742 1,00 25,37 L1 N ATOM 3317 CA 26 -25,345 9,137 -27,522 1,00 25,52 L1 C ATOM 3318 CB 26 -25,588 7,678 -27,143 1,00 26,57 L1 C ATOM 3319 OG 26 -25,038 6,804 -28,119 1,00 32,72 L1 O ATOM 3320 C 26 -23,847 9,390 -27,673 1,00 25,31 L1 C ATOM 3321 O 26 -23,153 9,613 -26,688 1,00 26,31 L1 O ATOM 3322 N 27 -23,347 9,362 -28,904 1,00 25,12 L1 N ATOM 3323 CA 27 -21,916 9,549 -29,129 1,00 23,38 L1 C ATOM 3324 CB 27 -21,495 8,948 -30,472 1,00 22,37 L1 C ATOM 3325 OG 27 -21,943 9,746 -31,551 1,00 24,28 L1 O ATOM 3326 C 27 -21,521 11,023 -29,085 1,00 24,26 L1 C ATOM 3327 O 27 -20,342 11,342 -28,959 1,00 23,93 L1 O ATOM 3328 N 28 -22,497 11,926 -29,195 1,00 23,53 L1 N ATOM 3329 CA 28 -22,197 13,345 -29,020 1,00 23,52 L1 C ATOM 3330 CB 28 -22,302 14,111 -30,361 1,00 21,17 L1 C ATOM 3331 CG 28 -23,467 13,656 -31,228 1,00 23,34 L1 C ATOM 3332 OD 28 -24,629 13,895 -30,908 1,00 23,92 L1 O ATOM 3333 ND 28 -23,154 13,009 -32,345 1,00 21,27 L1 N ATOM 3334 C 28 -23,028 14,033 -27,937 1,00 23,95 L1 C ATOM 3335 O 28 -22,578 14,156 -26,799 1,00 25,36 L1 O ATOM 3336 N 29 -24,230 14,486 -28,267 1,00 24,55 L1 N ATOM 3337 CA 29 -24,995 15,263 -27,300 1,00 24,06 L1 C ATOM
Figure imgf000438_0002
3338 CB
Figure imgf000438_0001
29 -26,300
Figure imgf000438_0003
15,799 -27,929 1,00 26,12 L1 C ATOM 3339 CG -27,128 16,554 -26,883 1,00 21,66 L1 c ATOM 3340 CG -25,951 16,716 -29,103 1,00 21,86 L1 C 1 ATOM 3341 CD -27,146 17,356 -29,766 1,00 26,70 L1 C ATOM 3342 C -25,313 14,456 -26,040 1,00 25,43 L1 C ATOM 3343 O -25,448 15,021 -24,956 1,00 24,34 L1 O ATOM 3344 N -25,401 13,134 -26,170 1,00 25,71 L1 N ATOM 3345 CA -25,640 12,301 -25,000 1,00 25,17 L1 C ATOM 3346 C -24,619 12,467 -23,875 1,00 28,74 L1 C ATOM 3347 O -24,952 12,284 -22,702 1,00 28,98 L1 O ATOM 3348 N -23,376 12,806 -24,217 1,00 26,07 L1 N ATOM 3349 CA -22,342 13,023 -23,207 1,00 25,52 L1 C ATOM 3350 CB -21,104 12,176 -23,511 1,00 25,93 L1 C ATOM 3351 OG -21,357 10,799 -23,314 1,00 27,84 L1 O ATOM 3352 C -21,905 14,484 -23,092 1,00 26,39 L1 C ATOM 3353 O -21,490 14,925 -22,022 1,00 25,97 L1 O ATOM 3354 N -21,991 15,227 -24,192 1,00 25,12 L1 N ATOM 3355 CA -21,240 16,471 -24,316 1,00 25,92 L1 C ATOM 3356 CB -20,279 16,342 -25,494 1,00 22,78 L1 C ATOM 3357 CG -19,380 15,133 -25,362 1,00 25,36 L1 C ATOM 3358 OD -18,840 14,864 -24,284 1,00 24,71 L1 O ATOM 3359 ND -19,220 14,387 -26,451 1,00 23,92 L1 N ATOM 3360 C -22,087 17,742 -24,445 1,00 26,14 L1 C ATOM 3361 O -23,258 17,697 -24,833 1,00 26,61 L1 O ATOM 3362 N -21,477 18,873 -24,106 1,00 25,64 L1 N ATOM 3363 CA -22,153 20,167 -24,125 1,00 25,44 L1 C ATOM 3364 CB -21,272 21,272 -23,484 1,00 26,18 L1 C ATOM 3365 OG -20,054 21,407 -24,231 1,00 27,99 L1 O ATOM 3366 CG -20,937 20,925 -22,040 1,00 25,80 L1 C ATOM 3367 C -22,478 20,589 -25,553 1,00 24,65 L1 C ATOM 3368 O -21,778 20,220 -26,492 1,00 23,55 L1 O ATOM 3369 N -23,542 21,367 -25,713 1,00 22,97 L1 N ATOM 3370 CA -23,901 21,889 -27,024 1,00 20,22 L1 C ATOM 3371 CB -25,422 21,766 -27,273 1,00 20,79 L1 C ATOM 3372 CG -25,765 22,309 -28,640 1,00 17,13 L1 C ATOM 3373 CG -25,849 20,303 -27,162 1,00 18,86 L1 C ATOM 3374 C -23,497 23,349 -27,126 1,00 20,72 L1 C ATOM 3375 O -23,588 24,092 -26,153 1,00 20,35 L1 O ATOM 3376 N -23,062 23,760 -28,311 1,00 21,11 L1 N ATOM 3377 CA -22,553 25,104 -28,515 1,00 20,37 L1 C ATOM 3378 CB -21,028 25,068 -28,673 1,00 20,30 L1 C ATOM
Figure imgf000439_0002
3379 CG
Figure imgf000439_0001
-20,345 24,360 -27,513 1,00 20,02 L1 C
Figure imgf000440_0001
Figure imgf000441_0001
Figure imgf000442_0001
Figure imgf000443_0001
ATOM 3544 CB 55 -24,612 34,327 -22,897 1,00 31,77 L1 c ATOM 3545 CG 55 -25,921 33,916 -23,551 1,00 35,02 L1 C 1 ATOM 3546 CD 55 -27,002 34,966 -23,340 1,00 37,92 L1 C ATOM 3547 NE 55 -27,466 34,997 -21,956 1,00 40,09 L1 N ATOM 3548 CZ 55 -27,186 35,969 -21,093 1,00 42,88 L1 C ATOM 3549 NH 55 -26,442 37,003 -21,471 1,00 42,75 L1 N ATOM 3550 NH 55 -27,642 35,900 -19,845 1,00 42,31 L1 N ATOM 3551 C 55 -22,160 33,892 -22,755 1,00 31,34 L1 C ATOM 3552 O 55 -21,785 34,257 -21,647 1,00 30,63 L1 O ATOM 3553 N 56 -21,396 34,041 -23,842 1,00 32,93 L1 N ATOM 3554 CD 56 -21,569 33,417 -25,162 1,00 30,73 L1 C ATOM 3555 CA 56 -20,205 34,891 -23,787 1,00 33,81 L1 C ATOM 3556 CB 56 -19,605 34,772 -25,188 1,00 33,09 L1 C ATOM 3557 CG 56 -20,196 33,528 -25,754 1,00 33,61 L1 C ATOM 3558 C 56 -20,632 36,322 -23,485 1,00 36,31 L1 C ATOM 3559 O 56 -21,763 36,721 -23,787 1,00 36,25 L1 O ATOM 3560 N 57 -19,731 37,084 -22,881 1,00 37,50 L1 N ATOM 3561 CA 57 -19,946 38,507 -22,683 1,00 41,08 L1 C ATOM 3562 CB 57 -18,687 39,139 -22,080 1,00 42,30 L1 C ATOM 3563 OG 57 -18,841 40,537 -21,919 1,00 48,81 L1 O ATOM 3564 C 57 -20,259 39,151 -24,033 1,00 42,62 L1 C ATOM 3565 O 57 -19,583 38,883 -25,028 1,00 41,85 L1 O ATOM 3566 N 58 -21,290 39,990 -24,068 1,00 43,59 L1 N ATOM 3567 CA 58 -21,639 40,665 -25,308 1,00 44,33 L1 C ATOM 3568 C 58 -22,635 39,902 -26,160 1,00 44,22 L1 C ATOM 3569 O 58 -22,762 40,154 -27,362 1,00 46,95 L1 O ATOM 3570 N 59 -23,329 38,949 -25,545 1,00 41,84 L1 N ATOM 3571 CA 59 -24,456 38,284 -26,187 1,00 38,40 L1 C ATOM 3572 CB 59 -29,213 36,759 -26,312 1,00 37,83 L1 C ATOM 3573 CG 59 -25,456 36,073 -26,854 1,00 35,01 L1 C ATOM 3574 CG 59 -23,019 36,494 -27,223 1,00 34,54 L1 C ATOM 3575 C 59 -25,710 38,523 -25,353 1,00 37,89 L1 C ATOM 3576 O 59 -25,750 38,195 -24,172 1,00 36,97 L1 O ATOM 3577 N 60 -26,753 39,099 -25,967 1,00 38,59 L1 N ATOM 3578 CD 60 -26,783 39,481 -27,387 1,00 38,95 L1 C ATOM 3579 CA 60 -28,000 39,460 -25,281 1,00 39,12 L1 C ATOM 3580 CB 60 -28,852 40,083 -26,384 1,00 38,57 L1 C ATOM 3581 CG 60 -27,881 40,495 -27,428 1,00 40,32 L1 C ATOM 3582 C 60 -28,694 38,251 -24,657 1,00 39,92 L1 C ATOM 3583 O 60 -28,709 37,162 -25,238 1,00 40,29 L1 O ATOM
Figure imgf000444_0002
3584 N
Figure imgf000444_0001
61 -29,281 38,449 -23,482 1,00 38,79 L1 N
Figure imgf000445_0001
1 ATOM 3626 CB 66 -32,708 24,111 -23,439 1,00 30,04 L1 c ATOM 3627 OG 66 -33,461 23,989 -24,632 1,00 33,58 L1 O 1 ATOM 3628 C 66 -30,792 22,782 -24,337 1,00 29,31 L1 C ATOM 3629 O 66 -30,605 22,661 -25,551 1,00 28,96 L1 O ATOM 3630 N 67 -30,636 21,790 -23,472 1,00 29,49 L1 N ATOM 3631 CA 67 -30,268 20,448 -23,886 1,00 31,34 L1 C ATOM 3632 CB 67 -28,789 20,182 -23,587 1,00 29,79 L1 C ATOM 3633 CG 67 -28,422 18,700 -23,598 1,00 30,92 L1 C ATOM 3634 CD 67 -26,945 18,480 -23,271 1,00 31,59 L1 C ATOM 3635 CE 67 -26,665 17,014 -22,974 1,00 31,18 L1 C ATOM 3636 NZ 67 -25,207 16,754 -22,808 1,00 32,99 L1 N ATOM 3637 C 67 -31,123 19,451 -23,119 1,00 32,11 L1 C ATOM 3638 O 67 -31,355 19,614 -21,921 1,00 33,29 L1 O ATOM 3639 N 68 -31,591 18,420 -23,808 1,00 32,41 L1 N ATOM 3640 CA 68 -32,289 17,334 -23,137 1,00 33,97 L1 C ATOM 3641 CB 68 -33,788 17,624 -23,098 1,00 35,12 L1 C ATOM 3642 OG 68 -34,481 16,551 -22,492 1,00 39,24 L1 O ATOM 3643 C 68 -32,038 16,010 -23,851 1,00 32,19 L1 C ATOM 3644 O 68 -32,356 15,861 -25,027 1,00 31,42 L1 O ATOM 3645 N 69 -31,470 15,046 -23,134 1,00 31,82 L1 N ATOM 3646 CA 69 -31,165 13,768 -23,750 1,00 30,65 L1 C ATOM 3647 C 69 -30,148 13,927 -24,865 1,00 31,46 L1 C ATOM 3648 O 69 -29,026 14,364 -24,623 1,00 31,98 L1 O ATOM 3649 N 70 -30,531 13,572 -26,087 1,00 30,21 L1 N ATOM 3650 CA 70 -29,627 13,705 -27,221 1,00 29,74 L1 C ATOM 3651 CB 70 -29,517 12,384 -28,011 1,00 31,03 L1 C ATOM 3652 OG
Figure imgf000446_0001
70 -30,813 11,994 -28,472 1,00 32,35 L1 O
ATOM 3653 CG -28,934 11,269 -27,126 1,00 26,28 L1 C ATOM 3654 C -30,040 14,820 -28,179 1,00 29,23 L1 C ATOM 3655 O -29,630 14,837 -29,336 1,00 28,90 L1 O ATOM 3656 N -30,841 15,759 -27,687 1,00 28,99 L1 N ATOM 3657 CA -31,244 16,908 -28,486 1,00 27,69 L1 C ATOM 3658 CB -32,719 16,795 -28,860 1,00 29,27 L1 C ATOM 3659 OG -32,874 15,835 -29,886 1,00 38,45 L1 O ATOM 3660 C -31,003 18,208 -27,745 1,00 24,99 L1 C ATOM 3661 O -30,824 18,208 -26,535 1,00 25,72 L1 O ATOM 3662 N -30,995 19,315 -28,480 1,00 23,94 L1 N ATOM 3663 CA -30,769 20,626 -27,884 1,00 26,16 L1 C ATOM 3664 CB -29,272 20,976 -27,903 1,00 22,79 L1 C ATOM 3665 C -31,555 21,669 -28,654 1,00 26,58 L1 C ATOM
Figure imgf000446_0002
3666 O
Figure imgf000446_0003
-32,062 21,396 -29,742 1,00 26,75 L1 O ATOM 3667 N 73 -31,645 22,872 -28,102 1,00 28,14 L1 N ATOM 3668 CA 73 -32,438 23,910 -28,745 1,00 29,91 L1 C I ATOM 3669 CB 73 -33,900 23,788 -28,305 1,00 30,18 L1 C ATOM 3670 OG 73 -34,699 24,715 -29,010 1,00 37,35 L1 O ATOM 3671 C 73 -31,926 25,313 -28,453 1,00 28,74 L1 C ATOM 3672 O 73 -31,501 25,613 -27,337 1,00 30,53 L1 O ATOM 3673 N 74 -31,955 26,161 -29,472 1,00 29,11 L1 N ATOM 3674 CA 74 -31,628 27,574 -29,321 1,00 31,29 L1 C ATOM 3675 CB 74 -30,694 28,029 -30,449 1,00 28,58 L1 C ATOM 3676 CG 74 -30,226 29,483 -30,412 1,00 29,48 L1 C ATOM 3677 CD 74 -29,347 29,689 -29,201 1,00 29,08 L1 C ATOM 3678 CD 74 -29,464 29,827 -31,694 1,00 28,84 L1 C ATOM 3679 C 74 -32,931 28,366 -29,384 1,00 32,05 L1 C ATOM 3680 O 74 -33,707 28,221 -30,327 1,00 31,82 L1 O ATOM 3681 N 75 -33,176 29,194 -28,376 1,00 31,88 L1 N ATOM 3682 CA 75 -34,368 30,028 -28,374 1,00 32,47 L1 C ATOM 3683 CB 75 -35,148 29,833 -27,077 1,00 32,36 L1 C ATOM 3684 C 75 -33,952 31,479 -28,520 1,00 32,90 L1 C ATOM 3685 O 75 -33,072 31,955 -27,803 1,00 33,92 L1 O ATOM 3686 N 76 -34,575 32,175 -29,462 1,00 33,40 L1 N ATOM 3687 CA 76 -34,331 33,597 -29,635 1,00 34,46 L1 C ATOM 3688 CB 76 -33,824 33,906 -31,058 1,00 34,25 L1 C ATOM 3689 CG 76 -33,403 35,370 -31,155 1,00 32,73 L1 C ATOM 3690 CG 76 -32,626 33,014 -31,393 1,00 35,86 L1 C ATOM 3691 CD 76 -32,170 33,122 -32,847 1,00 35,68 L1 C ATOM 3692 C 76 -35,648 34,331 -29,410 1,00 36,20 L1 C ATOM 3693 O 76 -36,586 34,210 -30,204 1,00 35,91 L1 O ATOM 3694 N 77 -35,722 35,082 -28,319 1,00 36,94 L1 N ATOM 3695 CA 77 -36,907 35,878 -28,038 1,00 38,93 L1 C ATOM 3696 CB 77 -37,273 35,777 -26,555 1,00 39,60 L1 C ATOM 3697 OG 77 -36,215 36,242 -25,739 1,00 42,81 L1 O ATOM 3698 C 77 -36,655 37,331 -28,424 1,00 39,07 L1 C ATOM 3699 O 77 -35,503 37,756 -28,574 1,00 37,94 L1 O ATOM 3700 N 78 -37,733 38,089 -28,600 1,00 37,57 L1 N ATOM 3701 CA 78 -37,585 39,485 -28,966 1,00 35,79 L1 C ATOM 3702 C 78 -36,839 39,619 -30,276 1,00 35,60 L1 C ATOM 3703 O 78 -35,946 40,458 -30,423 1,00 33,98 L1 O ATOM 3704 N 79 -37,212 38,781 -31,236 1,00 35,78 L1 N ATOM 3705 CA 79 -36,506 38,703 -32,506 1,00 35,73 L1 C ATOM 3706 CB 79 -37,290 37,812 -33,468 1,00 36,94 L1 C ATOM
Figure imgf000447_0002
3707 CG
Figure imgf000447_0001
79 -36,602 37,311 -34,738 1,00 37,13 L1 C ATOM 3708 CD -35,333 36,537 -34,392 1,00 34,89 L1 c ATOM 3709 CD -37,583 36,423 -35,490 1,00 37,56 L1 C 1 ATOM 3710 C -36,301 40,082 -33,124 1,00 36,83 L1 C ATOM 3711 O -37,241 40,872 -33,244 1,00 36,62 L1 O ATOM 3712 N -35,064 40,362 -33,519 1,00 37,09 L1 N ATOM 3713 CA -34,739 41,593 -34,221 1,00 38,15 L1 C ATOM 3714 CB -33,738 42,405 -33,403 1,00 42,19 L1 C ATOM 3715 CG -34,200 42,669 -31,979 1,00 49,70 L1 C ATOM 3716 CD -33,230 43,539 -31,213 1,00 56,13 L1 C ATOM 3717 OE -32,224 43,999 -31,764 1,00 58,59 L1 O ATOM 3718 NE -33,520 43,772 -29,932 1,00 58,28 L1 N ATOM 3719 C -34,154 41,270 -35,592 1,00 38,49 L1 C ATOM 3720 O -33,627 40,177 -35,811 1,00 36,48 L1 O ATOM 3721 N -34,243 42,220 -36,516 1,00 36,90 L1 N ATOM 3722 CA -33,800 41,975 -37,881 1,00 38,24 L1 C ATOM 3723 CB -34,135 43,181 -38,771 1,00 37,34 L1 C ATOM 3724 OG -33,438 44,336 -38,346 1,00 41,79 L1 O ATOM 3725 C -32,298 41,661 -37,959 1,00 38,41 L1 C ATOM 3726 O -31,857 40,977 -38,876 1,00 39,41 L1 O ATOM 3727 N -31,518 42,156 -37,001 1,00 37,61 L1 N ATOM 3728 CA -30,085 41,857 -36,964 1,00 37,59 L1 C ATOM 3729 CB -29,382 42,649 -35,855 1,00 41,17 L1 C ATOM 3730 CG -29,697 44,126 -35,838 1,00 50,54 L1 C ATOM 3731 CD -31,072 44,404 -35,270 1,00 53,17 L1 C ATOM 3732 OE -31,236 44,292 -34,036 1,00 57,55 L1 O ATOM 3733 OE -31,986 44,727 -36,057 1,00 56,15 L1 O ATOM 3734 C -29,860 40,370 -36,706 1,00 34,12 L1 C ATOM 3735 O -28,765 39,862 -36,899 1,00 31,06 L1 O ATOM 3736 N -30,898 39,681 -36,250 1,00 31,15 L1 N ATOM 3737 CA -30,779 38,265 -35,941 1,00 30,79 L1 C ATOM 3738 CB -31,877 37,843 -34,962 1,00 30,65 L1 C ATOM 3739 CG -31,797 38,587 -33,644 1,00 32,56 L1 C ATOM 3740 OD -30,697 39,067 -33,289 1,00 34,97 L1 O ATOM 3741 OD -32,834 38,692 -32,961 1,00 31,83 L1 O ATOM 3742 C -30,846 37,395 -37,194 1,00 29,63 L1 C ATOM 3743 O -30,649 36,188 -37,113 1,00 28,37 L1 O ATOM 3744 N -31,121 38,002 -38,348 1,00 29,00 L1 N ATOM 3745 CA -31,189 37,234 -39,588 1,00 30,03 L1 C ATOM 3746 CB -31,730 38,088 -40,741 1,00 30,22 L1 C ATOM 3747 CG -31,723 37,358 -42,089 1,00 31,01 L1 C ATOM
Figure imgf000448_0002
3748 CD
Figure imgf000448_0001
-32,799 37,846 -43,050 1,00 35,95 L1 C
Figure imgf000449_0001
Figure imgf000450_0001
Figure imgf000451_0001
1 ATOM 3872 NE1 99 -13,721 21,000 -30,548 1,00 18,42 L1 N ATOM 3873 CZ 99 -15,429 21,565 -28,797 1,00 21,72 L1 C I ATOM 3874 CZ 99 -17,701 21,207 -29,572 1,00 24,75 L1 C ATOM 3875 CH 99 -16,782 21,597 -28,575 1,00 23,40 L1 C ATOM 3876 C 99 -16,896 17,915 -34,530 1,00 21,60 L1 C ATOM 3877 O 99 -16,411 17,673 -35,640 1,00 20,77 L1 O ATOM 3878 N 100 -18,196 17,843 -34,280 1,00 21,15 L1 N ATOM 3879 CA 100 -19,155 17,745 -35,366 1,00 20,99 L1 C ATOM 3880 CB 100 -19,959 16,412 -35,299 1,00 21,63 L1 C ATOM 3881 CG 100 -19,013 15,237 -35,493 1,00 18,33 L1 C ATOM 3882 CG 100 -20,685 16,283 -33,965 1,00 20,08 L1 C ATOM 3883 C 100 -20,094 18,945 -35,310 1,00 22,73 L1 C ATOM 3884 O 100 -20,206 19,604 -34,271 1,00 21,19 L1 O ATOM 3885 N 101 -20,731 19,244 -36,439 1,00 23,17 L1 N ATOM 3886 CA 101 -21,625 20,393 -36,556 1,00 24,04 L1 C ATOM 3887 CB 101 -21,052 21,421 -37,538 1,00 23,68 L1 C ATOM 3888 CG 101 -19,847 22,175 -37,015 1,00 25,65 L1 C ATOM 3889 CD 101 -18,558 21,762 -37,330 1,00 25,40 L1 C ATOM 3890 CD 101 -20,005 23,323- -36,253 1,00 25,22 L1 C ATOM 3891 CE1 101 -17,449 22,484- -36,900 1,00 27,16 L1 C ATOM 3892 CE
Figure imgf000452_0001
101 -18,899 24,053- -35,818 1,00 26,53 L1 C
ATOM 3893 CZ 101 -17,621 23,632- -36,144 1,00 25,47 L1 C ATOM 3894 O N 101 -22,995 19,944- -37,060 1,00 24,46 L1 C ATOM 3895 O 101 -23,134 18,856- -37,620 1,00 25,98 L1 O ATOM 3896 N C 102 -24,006 20,782- -36,856 1,00 24,12 L1 N ATOM 3897 CA 102 -25,261 20,601- -37,560 1,00 23,71 L1 C ATOM 3898 C 102 -25,108 21,230- -38,930 1,00 24,83 L1 C ATOM 3899 O 102 -24,139 21,951- -39,169 1,00 25,59 L1 O ATOM 3900 N C 103 -26,049 20,974- -39,831 1,00 24,86 L1 N ATOM 3901 CA 103 -25,923 21,487- -41,188 1,00 23,32 L1 C ATOM 3902 C 103 -26,218 22,973- -41,301 1,00 23,92 L1 C ATOM 3903 O 103 -26,063 23,565- -42,365 1,00 23,16 L1 O ATOM 3904 N 104 -26,637 23,590- -40,205 1,00 24,09 L1 N ATOM 3905 CA 104 -26,940 25,010- -40,247 1,00 25,44 L1 C ATOM 3906 C 104 -28,406 25,294- -40,535 1,00 26,46 L1 C ATOM 3907 O 104 -29,032 24,613- -41,348 1,00 25,23 L1 O ATOM 3908 N 105 -28,951 26,296- -39,850 1,00 27,15 L1 N ATOM 3909 CA 105 -30,313 26,762- -40,080 1,00 27,11 L1 C ATOM 3910 CB
Figure imgf000452_0003
105 -31,161 26,699- -38,801 1,00 26,94 L1 C
ATOM 3911 OG1 THR 105 -31,235 25,348 -38,335 1,00 25,27 L1 O ATOM
Figure imgf000452_0002
3912 CG2 THR
Figure imgf000452_0004
105 -32,574 27,229 -39,074 1,00 27,18 L1 C ATOM 3913 C 105 -30,275 28,220 -40,511 1,00 28,67 L1 c ATOM 3914 O 105 -29,776 29,072 -39,770 1,00 28,70 L1 O 1 ATOM 3915 N 106 -30,811 28,511 -41,693 1,00 27,94 L1 N ATOM 3916 CA 106 -30,958 29,895 -42,132 1,00 27,78 L1 C ATOM 3917 CB 106 -31,076 29,959 -43,660 1,00 30,73 L1 C ATOM 3918 CG 106 -31,292 31,370 -44,224 1,00 34,36 L1 C ATOM 3919 CD 106 -31,505 31,327 -45,743 1,00 40,73 L1 C ATOM 3920 CE 106 -32,204 32,589 -46,269 1,00 43,20 L1 C ATOM 3921 NZ 106 -31,412 33,828 -45,992 1,00 43,79 L1 N ATOM 3922 C 106 -32,204 30,506 -41,492 1,00 28,25 L1 C ATOM 3923 O 106 -33,324 30,102 -41,790 1,00 27,19 L1 O ATOM 3924 N 107 -32,002 31,476 -40,606 1,00 28,39 L1 N ATOM 3925 CA 107 -33,115 32,167 -39,965 1,00 29,11 L1 C ATOM 3926 CB 107 -32,759 32,529 -38,524 1,00 27,84 L1 C ATOM 3927 CG 107 -33,833 33,302 -37,750 1,00 30,76 L1 C ATOM 3928 CD 107 -35,095 32,460 -37,646 1,00 28,82 L1 C ATOM 3929 CD 107 -33,320 33,665 -36,364 1,00 29,24 L1 C ATOM 3930 C 107 -33,438 33,440 -40,731 1,00 29,95 L1 C ATOM 3931 O 107 -32,583 34,313 -40,881 1,00 30,14 L1 O ATOM 3932 N 108 -34,668 33,544 -41,222 1,00 29,24 L1 N ATOM 3933 CA 108 -35,124 34,781 -41,835 1,00 29,21 L1 C ATOM 3934 CB 108 -35,949 34,519 -43,118 1,00 30,64 L1 C ATOM 3935 OG
Figure imgf000453_0001
108 -35,126 33,888 -44,107 1,00 30,87 L1 O
ATOM 3936 CG 108 -36,482 35,837 -43,686 1,00 30,92 L1 C ATOM 3937 C 108 -35,993 35,535 -40,840 1,00 29,75 L1 C ATOM 3938 O 108 -36,920 34,973 -40,257 1,00 29,93 L1 O ATOM 3939 N 109 -35,685 36,808 -40,637 1,00 30,82 L1 N ATOM 3940 CA
Figure imgf000453_0003
109 -36,549 37,666 -39,837 1,00 31,06 L1 C
ATOM 3941 CB VAL 109 -35,720 38,675 -39,012 1,00 29,89 L1 C ATOM 3942 CG1 VAL 109 -36,636 39,619 -38,253 1,00 31,03 L1 C ATOM 3943 CG2 VAL
Figure imgf000453_0004
109 -34,827 37,922 -38,043 1,00 30,10 L1 C
ATOM 3944 C 109 -37,469 38,404 -40,803 1,00 30,26 L1 C ATOM 3945 O 109 -37,037 39,294 -41,537 1,00 28,33 L1 O ATOM 3946 N 110 -38,737 38,007 -40,808 1,00 29,80 L1 N ATOM 3947 CA 110 -39,672 38,430 -41,844 1,00 30,88 L1 C ATOM 3948 CB 110 -41,047 37,813 -41,571 1,00 29,96 L1 C ATOM 3949 CG 110 -41,036 36,279 -41,536 1,00 29,38 L1 C ATOM 3950 CD 110 -42,338 35,739 -40,950 1,00 28,86 L1 C ATOM 3951 CD 110 -40,828 35,757 -42,938 1,00 22,82 L1 C ATOM 3952 C 110 -39,779 39,950 -41,934 1,00 30,13 L1 C ATOM
Figure imgf000453_0002
3953 O
Figure imgf000453_0005
110 -40,124 40,616 -40,962 1,00 30,33 L1 O ATOM 3954 N 111 -39,468 40,486 -43,110 1,00 31,70 L1 N ATOM 3955 CA 111 -39,525 41,923 -43,327 1,00 32,20 L1 C I ATOM 3956 C 111 -40,510 42,285 -44,428 1,00 33,43 L1 C ATOM 3957 O 111 -40,689 43,461 -44,768 1,00 35,10 L1 O ATOM 3958 N 112 -41,150 41,266 -44,990 1,00 33,16 L1 N ATOM 3959 CA 112 -42,217 41,465 -45,964 1,00 36,01 L1 C ATOM 3960 CB 112 -41,627 41,718 -47,354 1,00 37,16 L1 C ATOM 3961 CG 112 -40,857 40,542 -47,931 1,00 37,31 L1 C ATOM 3962 CD 112 -40,276 40,863 -49,291 1,00 38,17 L1 C ATOM 3963 OE 112 -40,967 40,775 -50,306 1,00 40,76 L1 O ATOM 3964 NE 112 -39,004 41,243 -49,320 1,00 35,15 L1 N ATOM 3965 C
Figure imgf000454_0001
112 -43,097 40,219 -45,984 1,00 36,50 L1 C
ATOM 3966 O 112 -42,783 39,228 -45,333 1,00 35,56 L1 O ATOM 3967 N 113 -44,224 40,263 -46,714 1,00 37,98 L1 N ATOM 3968 CD 113 -44,796 41,426 -47,415 1,00 38,44 L1 C ATOM 3969 CA 113 -45,108 39,091 -46,789 1,00 38,56 L1 C ATOM 3970 CB 113 -46,269 39,566 -47,669 1,00 38,32 L1 C ATOM 3971 CG 113 -46,248 41,057 -47,550 1,00 38,11 L1 C ATOM 3972 C 113 -44,401 37,887 -47,403 1,00 39,28 L1 C ATOM 3973 O 113 -43,603 38,037 -48,330 1,00 38,01 L1 O ATOM 3974 N 114 -44,698 36,697 -46,891 1,00 39,70 L1 N ATOM 3975 CA 114 -44,209 35,472 -47,515 1,00 43,10 L1 C ATOM 3976 CB 114 -44,646 34,243 -46,708 1,00 41,99 L1 C ATOM 3977 CG 114 -44,031 34,182 -45,310 1,00 44,06 L1 C ATOM 3978 CD 114 -44,233 32,820 -44,646 1,00 44,49 L1 C ATOM 3979 CE 114 -43,571 32,774 -43,276 1,00 46,38 L1 C ATOM 3980 NZ 114 -43,874 31,518 -42,529 1,00 47,56 L1 N ATOM 3981 C 114 -44,754 35,387 -48,937 1,00 44,55 L1 C ATOM 3982 O 114 -45,889 35,782 -49,192 1,00 45,57 L1 O ATOM 3983 N 115 -43,936 34,889 -49,861 1,00 45,01 L1 N ATOM 3984 CA 115 -44,316 34,830 -51,267 1,00 45,57 L1 C ATOM 3985 CB 115 -43,751 36,038 -52,015 1,00 43,32 L1 C ATOM 3986 C 115 -43,831 33,540 -51,920 1,00 47,27 L1 C ATOM 3987 O 115 -42,635 33,236 -51,918 1,00 47,27 L1 O ATOM 3988 N 116 -44,774 32,789 -52,478 1,00 47,90 L1 N ATOM 3989 CA 116 -44,469 31,572 -53,213 1,00 48,80 L1 C ATOM 3990 CB 116 -45,758 30,823 -53,533 1,00 49,49 L1 C ATOM 3991 C 116 -43,724 31,904 -54,500 1,00 49,45 L1 C ATOM 3992 O 116 -43,989 32,922 -55,139 1,00 49,52 L1 O ATOM 3993 N 117 -42,779 31,038 -54,892 1,00 50,68 L1 N ATOM
Figure imgf000454_0002
3994 CD
Figure imgf000454_0003
117 -42,512 29,768 -54,194 1,00 50,62 L1 C
Figure imgf000455_0001
Figure imgf000456_0001
Figure imgf000457_0001
Figure imgf000458_0001
ATOM 4159 CD1 LEU 139 -34,880 31,188 -66,302 1,00 61,08 L1 c ATOM 4160 CD2 LEU
Figure imgf000459_0001
139 -33,518 29,850 -64,700 1,00 60,90 L1 C 1 ATOM 4161 C 139 -36,957 29,540 -62,078 1,00 57,87 L1 C ATOM 4162 O 139 -38,167 29,469 -62,317 1,00 57,52 L1 O ATOM 4163 N 140 -36,462 29,888 -60,893 1,00 55,44 L1 N ATOM 4164 CA 140 -37,306 30,104 -59,723 1,00 52,95 L1 C ATOM 4165 CB
Figure imgf000459_0002
140 -36,927 29,123 -58,601 1,00 52,69 L1 C
ATOM 4166 CG 140 -38,000 29,115 -57,525 1,00 50,12 L1 C ATOM 4167 CG 140 -36,764 27,717 -59,185 1,00 51,28 L1 C ATOM 4168 CD 140 -35,977 26,778 -58,301 1,00 51,25 L1 C ATOM 4169 C 140 -37,097 31,531 -59,230 1,00 52,13 L1 C ATOM 4170 O 140 -35,985 31,912 -58,874 1,00 51,51 L1 O ATOM 4171 N 141 -38,165 32,321 -59,214 1,00 52,05 L1 N ATOM 4172 CA 141 -38,045 33,739 -58,892 1,00 51,89 L1 C ATOM 4173 CB 141 -38,136 34,569 -60,176 1,00 52,46 L1 C ATOM 4174 OG 141 -39,277 34,202 -60,934 1,00 55,32 L1 O ATOM 4175 C 141 -39,086 34,235 -57,889 1,00 50,72 L1 C ATOM 4176 O 141 -40,109 33,583 -57,661 1,00 50,55 L1 O ATOM 4177 N 142 -38,802 35,387 -57,285 1,00 48,87 L1 N ATOM 4178 CA 142 -39,777 36,103 -56,470 1,00 47,69 L1 C ATOM 4179 CB 142 -40,938 36,587 -57,342 1,00 48,13 L1 C ATOM 4180 CG
Figure imgf000459_0003
142 -40,522 37,671 -58,310 1,00 47,87 L1 C
ATOM 4181 OD 142 -40,884 37,580 -59,500 1,00 49,98 L1 O ATOM 4182 OD 142 -39,832 38,615 -57,879 1,00 48,34 L1 O ATOM 4183 C 142 -40,339 35,310 -55,298 1,00 46,46 L1 C ATOM 4184 O 142 -41,513 35,458 -54,958 1,00 47,09 L1 O ATOM 4185 N 143 -39,521 34,467 -54,678 1,00 45,07 L1 N ATOM 4186 CA 143 -39,969 33,806 -53,462 1,00 43,57 L1 C ATOM 4187 CB 143 -39,638 32,304 -53,483 1,00 45,13 L1 C ATOM 4188 CG 143 -38,186 31,989 -53,738 1,00 46,48 L1 C ATOM 4189 CD 143 -37,335 31,673 -52,686 1,00 46,51 L1 C ATOM 4190 CD 143 -37,684 31,963 -55,032 1,00 46,16 L1 C ATOM 4191 CE1 143 -36,010 31,334 -52,919 1,00 45,94 L1 C ATOM 4192 CE 143 -36,360 31,626 -55,273 1,00 46,80 L1 C ATOM 4193 CZ 143 -35,522 31,310 -54,217 1,00 46,20 L1 C ATOM 4194 C 143 -39,377 34,465 -52,230 1,00 41,63 L1 C ATOM 4195 O 143 -38,354 35,150 -52,311 1,00 39,49 L1 O ATOM 4196 N 144 -40,050 34,280 -51,098 1,00 39,96 L1 N ATOM 4197 CA 144 -39,596 34,830 -49,827 1,00 40,17 L1 C ATOM 4198 CB 144 -39,838 36,343 -49,777 1,00 37,41 L1 C ATOM
Figure imgf000459_0004
4199 CG
Figure imgf000459_0005
144 -39,404 36,963 -48,468 1,00 36,24 L1 C
Figure imgf000460_0001
Figure imgf000461_0001
1
Figure imgf000462_0001
ATOM 4323 CB 161 -27,015 11,855 -61,163 1,00 77,49 L1 c ATOM 4324 C 161 -28,471 13,694 -62,014 1,00 75,33 L1 C 1 ATOM 4325 O 161 -29,578 13,719 -62,554 1,00 74,70 L1 O ATOM 4326 N 162 -27,450 14,455 -62,400 1,00 73,68 L1 N ATOM 4327 CA 162 -27,592 15,404 -63,490 1,00 71,48 L1 C ATOM 4328 C 162 -28,113 16,746 -63,013 1,00 70,15 L1 C ATOM 4329 O 162 -28,263 17,681 -63,802 1,00 69,01 L1 O ATOM 4330 N 163 -28,383 16,839 -61,713 1,00 69,08 L1 N ATOM 4331 CA 163 -29,013 18,020 -61,132 1,00 67,56 L1 C ATOM 4332 CB 163 -29,963 17,627 -59,978 1,00 67,21 L1 C ATOM 4333 CG 163 -30,631 18,868 -59,406 1,00 66,89 L1 C ATOM 4334 CG 163 -31,006 16,642 -60,477 1,00 66,02 L1 C ATOM 4335 C 163 -27,986 19,019 -60,601 1,00 66,76 L1 C ATOM 4336 O 163 -27,082 18,659 -59,846 1,00 65,41 L1 O ATOM 4337 N 164 -28,139 20,277 -61,000 1,00 66,54 L1 N ATOM 4338 CA 164 -27,250 21,345 -60,551 1,00 66,37 L1 C ATOM 4339 CB 164 -26,269 21,708 -61,667 1,00 67,88 L1 C ATOM 4340 CG 164 -24,859 21,983 -61,192 1,00 69,70 L1 C ATOM 4341 CD 164 -24,073 20,712 -60,971 1,00 70,76 L1 C ATOM 4342 OE
Figure imgf000463_0001
164 -23,934 20,298 -59,801 1,00 71,18 L1 O
ATOM 4343 OE 164 -23,597 20,127 -61,969 1,00 71,13 L1 O ATOM 4344 C 164 -28,076 22,577 -60,174 1,00 64,94 L1 C ATOM 4345 O 164 -28,643 23,243 -61,041 1,00 64,32 L1 O ATOM 4346 N 165 -28,140 22,876 -58,881 1,00 62,91 L1 N ATOM 4347 CA 165 -28,991 23,957 -58,391 1,00 61,09 L1 C ATOM 4348 CB 165 -30,086 23,418 -57,441 1,00 60,86 L1 C ATOM 4349 OG 165 -30,918 22,485 -58,144 1,00 60,45 L1 O ATOM 4350 CG 165 -30,947 24,560 -56,915 1,00 59,22 L1 C ATOM 4351 C 165 -28,192 25,025 -57,649 1,00 59,97 L1 C ATOM 4352 O 165 -27,360 24,714 -56,795 1,00 60,22 L1 O ATOM 4353 N 166 -28,455 26,286 -57,973 1,00 57,86 L1 N ATOM 4354 CA 166 -27,779 27,393 -57,312 1,00 57,52 L1 C ATOM 4355 CB 166 -27,989 28,715 -58,071 1,00 57,94 L1 C ATOM 4356 OG 166 -29,386 29,037 -58,088 1,00 56,92 L1 O ATOM 4357 CG 166 -27,471 28,599 -59,496 1,00 57,35 L1 C ATOM 4358 C 166 -28,276 27,600 -55,883 1,00 56,25 L1 C ATOM 4359 O 166 -29,303 27,052 -55,475 1,00 55,75 L1 O ATOM 4360 N 167 -27,536 28,400 -55,127 1,00 54,65 L1 N ATOM 4361 CA
Figure imgf000463_0003
167 -28,032 28,910 -53,860 1,00 54,27 L1 C
ATOM 4362 CB THR 167 -26,877 29,393 -52,963 1,00 54,52 L1 C ATOM
Figure imgf000463_0002
4363 OG1 THR
Figure imgf000463_0004
167 -26,172 30,451 -53,623 1,00 53,89 L1 O ATOM 4364 CG 167 -25,909 28,250 -52,680 1,00 54,44 L1 c ATOM 4365 C 167 -28,949 30,089 -54,161 1,00 53,66 L1 C 1 ATOM 4366 O 167 -28,730 30,829 -55,121 1,00 52,20 L1 O ATOM 4367 N 168 -29,998 30,273 -53,351 1,00 54,17 L1 N ATOM 4368 CD 168 -30,507 29,340 -52,331 1,00 53,81 L1 C ATOM 4369 CA 168 -30,894 31,418 -53,544 1,00 53,90 L1 C ATOM 4370 CB 168 -31,944 31,238 -52,450 1,00 53,59 L1 C ATOM 4371 CG 168 -31,945 29,761 -52,185 1,00 54,66 L1 C ATOM 4372 C 168 -30,153 32,748 -53,427 1,00 53,20 L1 C ATOM 4373 O 168 -29,358 32,942 -52,511 1,00 54,37 L1 O ATOM 4374 N 169 -30,413 33,654 -54,363 1,00 52,86 L1 N ATOM 4375 CA 169 -29,782 34,971 -54,360 1,00 52,56 L1 C ATOM 4376 CB 169 -28,984 35,169 -55,647 1,00 51,77 L1 C ATOM 4377 OG 169 -29,775 34,846 -56,779 1,00 53,89 L1 O ATOM 4378 C 169 -30,821 36,083 -54,224 1,00 52,72 L1 C ATOM 4379 O 169 -31,943 35,962 -54,716 1,00 51,23 L1 O ATOM 4380 N 170 -30,440 37,167 -53,556 1,00 53,95 L1 N ATOM 4381 CA 170 -31,375 38,246 -53,266 1,00 55,76 L1 C ATOM 4382 CB 170 -30,868 39,080 -52,086 1,00 57,25 L1 C ATOM 4383 CG 170 -31,817 40,193 -51,657 1,00 59,84 L1 C ATOM 4384 CD 170 -31,307 40,916 -50,417 1,00 60,88 L1 C ATOM 4385 CE 170 -31,110 39,953 -49,254 1,00 63,31 L1 C ATOM 4386 NZ 170 -32,375 39,253 -48,887 1,00 65,05 L1 N ATOM 4387 C 170 -31,590 39,147 -54,478 1,00 55,79 L1 C ATOM 4388 O 170 -30,646 39,745 -54,992 1,00 56,34 L1 O ATOM 4389 N 171 -32,839 39,240 -54,927 1,00 55,98 L1 N ATOM 4390 CA 171 -33,200 40,121 -56,032 1,00 56,08 L1 C ATOM 4391 CB 171 -34,559 39,716 -56,610 1,00 54,88 L1 C ATOM 4392 CG 171 -34,622 38,299 -57,149 1,00 55,49 L1 C ATOM 4393 CD 171 -36,046 37,850 -57,439 1,00 56,91 L1 C ATOM 4394 OE
Figure imgf000464_0001
171 -36,271 36,805 -58,053 1,00 56,50 L1 O
ATOM 4395 NE 171 -37,018 38,643 -56,995 1,00 56,59 L1 N ATOM 4396 C 171 -33,263 41,575 -55,567 1,00 57,33 L1 C ATOM 4397 O 171 -32,982 41,882 -54,407 1,00 58,32 L1 O ATOM 4398 N 172 -33,637 42,465 -56,481 1,00 57,40 L1 N ATOM 4399 CA 172 -33,736 43,889 -56,178 1,00 57,00 L1 C ATOM 4400 CB 172 -33,911 44,682 -57,473 1,00 57,43 L1 C ATOM 4401 OG 172 -34,948 44,123 -58,263 1,00 58,48 L1 O ATOM 4402 C 172 -34,900 44,183 -55,233 1,00 56,38 L1 C ATOM 4403 O 172 -34,776 45,001 -54,322 1,00 57,23 L1 O ATOM
Figure imgf000464_0002
4404 N
Figure imgf000464_0003
173 -36,026 43,511 -55,454 1,00 54,81 L1 N
Figure imgf000465_0001
1 ATOM 4446 N 178 -33,459 31,689 -57,861 1,00 54,62 L1 N ATOM 4447 CA 178 -32,601 30,513 -57,875 1,00 55,83 L1 C I ATOM 4448 CB 178 -33,021 29,550 -56,773 1,00 55,75 L1 C ATOM 4449 C 178 -32,690 29,825 -59,230 1,00 56,94 L1 C ATOM 4450 O 178 -33,667 29,995 -59,958 1,00 56,28 L1 O ATOM 4451 N 179 -31,662 29,052 -59,563 1,00 58,47 L1 N ATOM 4452 CA 179 -31,650 28,281 -60,800 1,00 59,49 L1 C ATOM 4453 CB 179 -30,569 28,812 -61,742 1,00 58,95 L1 C ATOM 4454 OG 179 -30,847 30,142 -62,130 1,00 60,29 L1 O ATOM 4455 C 179 -31,395 26,805 -60,520 1,00 60,01 L1 C ATOM 4456 O 179 -30,626 26,455 -59,625 1,00 60,02 L1 O ATOM 4457 N 180 -32,050 25,943 -61,290 1,00 60,42 L1 N ATOM 4458 CA 180 -31,746 24,520 -61,264 1,00 61,35 L1 C ATOM 4459 CB 180 -32,836 23,755 -60,509 1,00 60,80 L1 C ATOM 4460 OG 180 -32,458 22,404 -60,306 1,00 59,95 L1 O ATOM 4461 C 180 -31,637 23,994 -62,690 1,00 62,30 L1 C ATOM 4462 O 180 -32,556 24,150 -63,493 1,00 61,67 L1 O ATOM 4463 N 181 -30,505 23,376 -63,003 1,00 63,90 L1 N ATOM 4464 CA 181 -30,283 22,822 -64,332 1,00 64,83 L1 C ATOM 4465 CB 181 -28,971 23,354 -64,904 1,00 63,82 L1 C ATOM 4466 CG 181 -28,972 24,844 -65,154 1,00 64,75 L1 C ATOM 4467 CD 181 -28,789 25,744 -64,112 1,00 64,15 L1 C ATOM 4468 CE
Figure imgf000466_0001
181 -28,756 27,107 -64,346 1,00 65,10 L1 C
ATOM 4469 CD 181 -29,127 25,350 -66,439 1,00 63,88 L1 C ATOM 4470 CE 181 -29,096 26,708 -66,682 1,00 63,92 L1 C ATOM 4471 CZ 181 -28,908 27,583 -65,634 1,00 65,26 L1 C ATOM 4472 OH 181 -28,850 28,934 -65,881 1,00 65,71 L1 O ATOM 4473 C 181 -30,244 21,302 -64,290 1,00 66,15 L1 C ATOM 4474 O 181 -29,520 20,712 -63,486 1,00 66,57 L1 O ATOM 4475 N 182 -31,030 20,668 -65,152 1,00 67,55 L1 N ATOM 4476 CA 182 -30,982 19,217 -65,284 1,00 69,82 L1 C ATOM 4477 CB 182 -32,388 18,618 -65,181 1,00 69,84 L1 C ATOM 4478 CG 182 -32,470 17,116 -65,479 1,00 70,75 L1 C ATOM 4479 CD 182 -31,428 16,367 -64,653 1,00 70,11 L1 C ATOM 4480 CD 182 -33,870 16,602 -65,179 1,00 70,49 L1 C ATOM 4481 C 182 -30,351 18,814 -66,613 1,00 70,96 L1 C ATOM 4482 O 182 -30,884 19,117 -67,683 1,00 71,15 L1 O ATOM 4483 N 183 -29,214 18,131 -66,536 1,00 71,50 L1 N ATOM 4484 CA 183 -28,553 17,619 -67,728 1,00 71,86 L1 C ATOM 4485 CB 183 -27,033 17,734 -67,584 1,00 71,20 L1 C ATOM
Figure imgf000466_0002
4486 OG
Figure imgf000466_0003
183 -26,626 19,092 -67,550 1,00 70,56 L1 O
Figure imgf000467_0001
Figure imgf000468_0001
Figure imgf000469_0001
Figure imgf000470_0001
1 ATOM 4651 N 203 -43,448 24,810 -47,507 1,00 66,98 L1 N ATOM 4652 CA 203 -44,328 23,660 -47,415 1,00 69,40 L1 C I ATOM 4653 C 203 -45,215 23,457 -48,631 1,00 71,29 L1 C ATOM 4654 O 203 -45,869 22,422 -48,761 1,00 71,55 L1 O ATOM 4655 N 204 -45,240 24,440 -49,523 1,00 72,19 L1 N ATOM 4656 CA 204 -46,079 24,371 -50,711 1,00 73,00 L1 C ATOM 4657 CB 204 -46,931 25,638 -50,821 1,00 74,04 L1 C ATOM 4658 OG 204 -47,605 25,699 -52,068 1,00 75,31 L1 O ATOM 4659 C 204 -45,237 24,200 -51,974 1,00 73,53 L1 C ATOM 4660 O 204 -44,322 24,983 -52,231 1,00 74,09 L1 O ATOM 4661 N 205 -45,555 23,174 -52,760 1,00 73,50 L1 N ATOM 4662 CA 205 -44,801 22,864 -53,971 1,00 72,84 L1 C ATOM 4663 CB 205 -44,781 21,345 -54,243 1,00 73,16 L1 C ATOM 4664 OG 205 -44,142 20,669 -53,153 1,00 72,97 L1 O ATOM 4665 CG 205 -44,031 21,044 -55,533 1,00 73,27 L1 C ATOM 4666 C 205 -45,392 23,558 -55,193 1,00 72,59 L1 C ATOM 4667 O 205 -46,586 23,445 -55,465 1,00 72,07 L1 O ATOM 4668 N 206 -44,548 24,280 -55,923 1,00 72,50 L1 N ATOM 4669 CA 206 -44,934 24,850 -57,208 1,00 73,02 L1 C ATOM 4670 CB 206 -44,562 26,341 -57,302 1,00 72,13 L1 C ATOM 4671 CG 206 -44,947 26,890 -58,666 1,00 70,61 L1 C ATOM 4672 CG 206 -45,257 27,117 -56,201 1,00 71,61 L1 C ATOM 4673 C 206 -44,207 24,092 -58,310 1,00 74,77 L1 C ATOM 4674 O 206 -42,994 23,893 -58,240 1,00 74,80 L1 O ATOM 4675 N 207 -44,952 23,671 -59,326 1,00 76,39 L1 N ATOM 4676 CA 207 -44,438 22,716 -60,298 1,00 77,74 L1 C ATOM 4677 CB 207 -45,033 21,335 -60,011 1,00 78,83 L1 C ATOM 4678 CG 207 -44,608 20,244 -60,973 1,00 81,28 L1 C ATOM 4679 CD 207 -45,153 18,886 -60,574 1,00 82,80 L1 C ATOM 4680 OE 207 -45,501 18,710 -59,386 1,00 84,12 L1 O ATOM 4681 OE
Figure imgf000471_0001
207 -45,235 17,995 -61,445 1,00 83,95 L1 O
ATOM 4682 C 207 -44,744 23,126 -61,735 1,00 77,99 L1 C ATOM 4683 O 207 -45,837 23,603 -62,040 1,00 77,18 L1 O ATOM 4684 N 208 -43,765 22,941 -62,615 1,00 78,59 L1 N ATOM 4685 CA 208 -43,973 23,134 -64,043 1,00 79,79 L1 C ATOM 4686 CB 208 -43,289 24,418 -64,515 1,00 79,80 L1 C ATOM 4687 CG 208 -43,911 25,692 -63,961 1,00 80,02 L1 C ATOM 4688 CD 208 -45,400 25,764 -64,266 1,00 79,10 L1 C ATOM 4689 CE 208 -45,956 27,147 -63,964 1,00 79,03 L1 C ATOM 4690 NZ 208 -45,344 28,191 -64,835 1,00 77,78 L1 N ATOM
Figure imgf000471_0002
4691 C
Figure imgf000471_0003
208 -43,433 21,941 -64,823 1,00 80,92 L1 C
Figure imgf000472_0001
ATOM 4733 C -8,067 40,598 -27,611 1,00 51,02 H1 c ATOM 4734 O -6,978 40,491 -27,047 1,00 50,88 H1 O 1 ATOM 4735 N -9,151 42,604 -28,597 1,00 56,41 H1 N ATOM 4736 CA -8,969 41,799 -27,352 1,00 54,79 H1 C ATOM 4737 N -8,528 39,693 -28,465 1,00 46,33 H1 N ATOM 4738 CA -7,658 38,679 -29,042 1,00 40,97 H1 C ATOM 4739 CB -8,026 37,266 -28,541 1,00 40,66 H1 C ATOM 4740 CG -7,187 36,223 -29,261 1,00 37,87 H1 C ATOM 4741 CG -7,800 37,175 -27,041 1,00 39,09 H1 C ATOM 4742 C -7,831 38,737 -30,551 1,00 40,14 H1 C ATOM 4743 O -8,948 38,863 -31,050 1,00 39,38 H1 O ATOM 4744 N -6,730 38,672 -31,285 1,00 38,15 H1 N ATOM 4745 CA -6,836 38,657 -32,733 1,00 37,80 H1 C ATOM 4746 CB -6,288 39,951 -33,340 1,00 41,11 H1 C ATOM 4747 CG -6,598 40,078 -34,830 1,00 48,63 H1 C ATOM 4748 CD -5,966 41,299 -35,480 1,00 54,48 H1 C ATOM 4749 OE -5,933 41,412 -36,710 1,00 56,23 H1 O ATOM 4750 NE -5,461 42,221 -34,658 1,00 55,22 H1 N ATOM 4751 C -6,097 37,475 -33,315 1,00 34,51 H1 C ATOM 4752 O -4,950 37,209 -32,960 1,00 34,76 H1 O ATOM 4753 N -6,774 36,764 -34,206 1,00 31,16 H1 N ATOM 4754 CA -6,152 35,706 -34,983 1,00 30,62 H1 C ATOM 4755 CB -7,036 34,455 -34,966 1,00 26,45 H1 C ATOM 4756 CG -6,920 33,556 -33,728 1,00 27,80 H1 C ATOM 4757 CD -7,145 34,374 -32,449 1,00 25,47 H1 C ATOM 4758 CD -7,930 32,423 -33,831 1,00 26,22 H1 C ATOM 4759 C -5,943 36,200 -36,419 1,00 32,23 H1 C ATOM 4760 O -6,899 36,554 -37,120 1,00 31,55 H1 O ATOM 4761 N -4,683 36,229 -36,840 1,00 31,02 H1 N ATOM 4762 CA -4,307 36,758 -38,144 1,00 31,99 H1 C ATOM 4763 CB -3,168 37,772 -37,976 1,00 35,77 H1 C ATOM 4764 CG -2,719 38,446 -39,262 1,00 41,14 H1 C ATOM 4765 CD -3,830 39,250 -39,904 1,00 45,66 H1 C ATOM 4766 OE -3,749 39,625 -41,073 1,00 48,29 H1 O ATOM 4767 NE -4,881 39,519 -39,137 1,00 48,64 H1 N ATOM 4768 C -3,863 35,614 -39,050 1,00 29,87 H1 C ATOM 4769 O -2,974 34,842 -38,690 1,00 31,50 H1 O ATOM 4770 N -4,482 35,509 -40,221 1,00 28,29 H1 N ATOM 4771 CA -4,243 34,377 -41,117 1,00 30,55 H1 C ATOM
Figure imgf000473_0001
4772 CB -5,564 33,740 -41,540 1,00 29,81 H1 C ATOM 4773 CG
Figure imgf000473_0002
-6,344 33,071 -40,433 1,00 30,43 H1 C
Figure imgf000474_0001
1
Figure imgf000475_0001
1
Figure imgf000476_0001
Figure imgf000477_0001
Figure imgf000478_0001
Figure imgf000479_0001
ATOM 5020 CD -13,704 25,776 -36,102 1,00 20,52 H1 c ATOM 5021 C -12,445 25,310 -40,966 1,00 23,40 H1 C 1 ATOM 5022 O -11,964 26,395 -41,285 1,00 23,50 H1 O ATOM 5023 N -13,134 24,571 -41,827 1,00 22,17 H1 N ATOM 5024 CA -13,417 25,120 -43,151 1,00 23,30 H1 C ATOM 5025 CB -12,680 24,328 -44,237 1,00 22,10 H1 C ATOM 5026 CG -13,113 22,886 -44,372 1,00 24,22 H1 C ATOM 5027 CD -12,272 22,174 -45,418 1,00 23,06 H1 C ATOM 5028 NE -12,792 20,840 -45,694 1,00 23,01 H1 N ATOM 5029 CZ -12,283 20,000 -46,587 1,00 22,72 H1 C ATOM 5030 NH -11,212 20,337 -47,310 1,00 18,87 H1 N ATOM 5031 NH -12,875 18,832 -46,782 1,00 20,60 H1 N ATOM 5032 C -14,906 25,185 -43,469 1,00 23,88 H1 C ATOM 5033 O -15,720 24,482 -42,863 1,00 23,72 H1 O ATOM 5034 N -15,256 26,055 -44,411 1,00 24,72 H1 N ATOM 5035 CA -16,638 26,222 -44,829 1,00 24,67 H1 C ATOM 5036 CB -17,224 27,509 -44,238 1,00 25,79 H1 C ATOM 5037 CG -18,684 27,793 -44,635 1,00 27,90 H1 C ATOM 5038 CD -19,318 28,866 -43,757 1,00 29,29 H1 C ATOM 5039 OE -18,788 29,966 -43,633 1,00 32,06 H1 O ATOM 5040 NE -20,447 28,545 -43,141 1,00 28,85 H1 N ATOM 5041 C -16,690 26,288 -46,345 1,00 25,97 H1 C ATOM 5042 O -16,266 27,270 -46,947 1,00 25,21 H1 O ATOM 5043 N -17,213 25,233 -46,981 1,00 26,39 H1 N ATOM 5044 CD -17,750 24,017 -46,345 1,00 28,52 H1 C ATOM 5045 CA -17,377 25,213 -48,433 1,00 29,08 H1 C ATOM 5046 CB -17,779 23,768 -48,731 1,00 27,66 H1 C ATOM 5047 CG -18,437 23,304 -47,485 1,00 28,54 H1 C ATOM 5048 C -18,448 26,219 -48,836 1,00 32,62 H1 C ATOM 5049 O -19,359 26,516 -48,061 1,00 32,18 H1 O ATOM 5050 N -18,345 26,766 -50,053 1,00 36,33 H1 N ATOM 5051 CD -17,406 26,340 -51,105 1,00 37,35 H1 C ATOM 5052 CA -19,204 27,872 -50,494 1,00 37,78 H1 C ATOM 5053 CB -18,839 28,044 -51,969 1,00 39,57 H1 C ATOM 5054 CG -17,449 27,484 -52,074 1,00 40,10 H1 C ATOM 5055 C -20,687 27,568 -50,307 1,00 38,36 H1 C ATOM 5056 O -21,165 26,510 -50,704 1,00 37,50 H1 O ATOM 5057 N -21,406 28,497 -49,682 1,00 40,85 H1 N ATOM 5058 CA -22,837 28,332 -49,499 1,00 43,07 H1 C ATOM 5059 C -23,227 27,130 -48,653 1,00 44,02 H1 C ATOM
Figure imgf000480_0002
5060 O
Figure imgf000480_0001
-24,360 26,657 -48,727 1,00 44,58 H1 O ATOM 5061 N 43 -22,297 26,634 -47,842 1,00 42,75 H1 N ATOM 5062 CA 43 -22,551 25,440 -47,046 1,00 41,76 H1 C I ATOM 5063 CB 43 -21,778 24,254 -47,627 1,00 44,31 H1 C ATOM 5064 CG 43 -22,140 23,962 -49,074 1,00 48,96 H1 C ATOM 5065 CD 43 -22,254 22,468 -49,324 1,00 51,38 H1 C ATOM 5066 CE 43 -23,015 22,187 -50,617 1,00 54,57 H1 C ATOM 5067 NZ 43 -22,406 22,886 -51,784 1,00 54,57 H1 N ATOM 5068 C 43 -22,171 25,647 -45,590 1,00 37,71 H1 C ATOM 5069 O 43 -21,889 26,766 -45,175 1,00 40,41 H1 O ATOM 5070 N 44 -22,160 24,562 -44,823 1,00 32,46 H1 N ATOM 5071 CA 44 -21,927 24,654 -43,393 1,00 28,89 H1 C ATOM 5072 C 44 -20,473 24,575 -42,949 1,00 28,33 H1 C ATOM 5073 O 44 -19,570 25,015 -43,654 1,00 28,78 H1 O ATOM 5074 N 45 -20,251 24,004 -41,770 1,00 26,37 H1 N ATOM 5075 CA 45 -18,938 24,020 -41,139 1,00 24,45 H1 C ATOM 5076 CB 45 -19,024 24,701 -39,766 1,00 23,45 H1 C ATOM 5077 CG 45 -19,498 26,154 -39,752 1,00 24,17 H1 C ATOM 5078 CD 45 -19,692 26,636 -38,323 1,00 20,49 H1 C ATOM 5079 CD 45 -18,471 27,012 -40,474 1,00 23,06 H1 C ATOM 5080 C 45 -18,379 22,616 -40,965 1,00 22,98 H1 C ATOM 5081 O 45 -19,101 21,689 -40,600 1,00 21,96 H1 O ATOM 5082 N 46 -17,081 22,475 -41,208 1,00 22,29 H1 N ATOM 5083 CA 46 -16,397 21,199 -41,044 1,00 22,11 H1 C ATOM 5084 CB 46 -16,060 20,609 -42,416 1,00 21,07 H1 C ATOM 5085 CG 46 -15,392 19,253 -42,342 1,00 23,85 H1 C ATOM 5086 CD 46 -15,117 18,646 -43,711 1,00 26,12 H1 C ATOM 5087 OE 46 -15,068 19,390 -44,714 1,00 25,34 H1 O ATOM 5088 OE 46 -14,947 17,414 -43,779 1,00 28,37 H1 O ATOM 5089 C 46 -15,112 21,411 -40,245 1,00 22,69 H1 C ATOM 5090 O 46 -14,246 22,188 -40,643 1,00 22,85 H1 O ATOM 5091 N 47 -14,994 20,727 -39,113 1,00 23,32 H1 N ATOM 5092 CA 47 -13,810 20,853 -38,271 1,00 24,50 H1 C ATOM 5093 CB 47 -14,124 20,356 -36,862 1,00 23,99 H1 C ATOM 5094 CG 47 -12,985 20,457 -35,899 1,00 23,86 H1 C ATOM 5095 CD 47 -12,225 19,369 -35,357 1,00 23,15 H1 C ATOM 5096 CE 47 -11,346 19,912 -34,401 1,00 22,05 H1 C ATOM 5097 CE 47 -12,209 17,986 -35,584 1,00 22,33 H1 C ATOM 5098 CD 47 -12,536 21,586 -35,276 1,00 23,05 H1 C ATOM 5099 NE 47 -11,555 21,268 -34,373 1,00 23,21 H1 N ATOM 5100 CZ 47 -10,461 19,124 -33,665 1,00 20,75 H1 C ATOM
Figure imgf000481_0002
5101 CZ
Figure imgf000481_0001
47 -11,326 17,200 -34,852 1,00 20,87 H1 C ATOM 5102 CH -10,467 17,774 -33,903 1,00 23,70 H1 c ATOM 5103 C -12,687 20,020 -38,872 1,00 24,58 H1 C 1 ATOM 5104 O -12,877 18,849 -39,176 1,00 23,77 H1 O ATOM 5105 N -11,519 20,626 -39,042 1,00 24,78 H1 N ATOM 5106 CA -10,389 19,929 -39,647 1,00 24,00 H1 C ATOM 5107 CB -9,526 20,913 -40,481 1,00 24,53 H1 C ATOM 5108 CG -8,285 20,196 -41,038 1,00 24,01 H1 C ATOM 5109 CG -10,383 21,502 -41,611 1,00 23,41 H1 C ATOM 5110 CD -9,698 22,583 -42,429 1,00 24,34 H1 C ATOM 5111 C -9,530 19,259 -38,575 1,00 23,04 H1 C ATOM 5112 O -9,181 18,080 -38,689 1,00 21,34 H1 O ATOM 5113 N -9,207 20,011 -37,528 1,00 22,63 H1 N ATOM 5114 CA -8,387 19,476 -36,459 1,00 21,49 H1 C ATOM 5115 C -7,929 20,562 -35,502 1,00 22,86 H1 C ATOM 5116 O -8,258 21,733 -35,679 1,00 22,27 H1 O ATOM 5117 N -7,166 20,164 -34,490 1,00 22,34 H1 N ATOM 5118 CA -6,673 21,078 -33,469 1,00 23,19 H1 C ATOM 5119 CB -7,577 21,023 -32,234 1,00 23,22 H1 C ATOM 5120 CG -7,510 19,674 -31,530 1,00 20,57 H1 C ATOM 5121 CD -8,512 19,538 -30,396 1,00 23,89 H1 C ATOM 5122 OE -9,378 20,428 -30,251 1,00 22,86 H1 O ATOM 5123 OE -8,438 18,533 -29,656 1,00 20,61 H1 O ATOM 5124 C -5,257 20,664 -33,053 1,00 25,41 H1 C ATOM 5125 O -4,799 19,559 -33,349 1,00 26,68 H1 O ATOM 5126 N -4,577 21,549 -32,340 1,00 25,24 H1 N ATOM 5127 CA -3,275 21,223 -31,780 1,00 25,42 H1 C ATOM 5128 CB -2,151 21,625 -32,768 1,00 25,30 H1 C ATOM 5129 CG -2,110 23,145 -32,919 1,00 20,77 H1 C ATOM 5130 CG -0,805 21,091 -32,288 1,00 25,23 H1 C ATOM 5131 CD 0,268 21,133 -33,364 1,00 26,63 H1 C ATOM 5132 C -3,150 22,023 -30,492 1,00 25,89 H1 C ATOM 5133 O -3,846 23,019 -30,318 1,00 25,01 H1 O ATOM 5134 N -2,294 21,585 -29,575 1,00 27,77 H1 N ATOM 5135 CA -1,924 22,442 -28,456 1,00 28,51 H1 C ATOM 5136 CB -2,366 21,828 -27,119 1,00 31,18 H1 C ATOM 5137 CG -1,642 20,539 -26,785 1,00 33,23 H1 C ATOM 5138 OD -0,514 20,307 -27,221 1,00 37,24 H1 O ATOM 5139 ND -2,294 19,688 -25,999 1,00 34,97 H1 N ATOM 5140 C -0,423 22,706 -28,463 1,00 29,67 H1 C ATOM 5141 O 0,293 22,205 -29,327 1,00 29,70 H1 O ATOM
Figure imgf000482_0002
5142 N
Figure imgf000482_0001
0,047 23,497 -27,505 1,00 30,65 H1 N
Figure imgf000483_0001
1
Figure imgf000484_0001
ATOM 5225 CD -10,593 18,044 -43,535 1,00 28,33 H1 c ATOM 5226 CD -9,939 16,731 -45,575 1,00 28,56 H1 C 1 ATOM 5227 C -7,703 14,006 -42,988 1,00 30,49 H1 C ATOM 5228 O -6,640 14,416 -43,451 1,00 30,14 H1 O ATOM 5229 N -7,773 13,133 -41,989 1,00 30,11 H1 N ATOM 5230 CA -6,602 12,670 -41,257 1,00 32,57 H1 C ATOM 5231 CB -7,007 11,514 -40,337 1,00 36,89 H1 C ATOM 5232 CG -5,877 10,924 -39,511 1,00 40,28 H1 C ATOM 5233 CD -6,349 9,706 -38,706 1,00 44,49 H1 C ATOM 5234 CE -6,817 10,078 -37,290 1,00 48,41 H1 C ATOM 5235 NZ -8,133 10,801 -37,258 1,00 48,82 H1 N ATOM 5236 C -5,443 12,229 -42,153 1,00 34,71 H1 C ATOM 5237 O -4,282 12,504 -41,851 1,00 34,00 H1 O ATOM 5238 N -5,753 11,547 -43,254 1,00 35,63 H1 N ATOM 5239 CA -4,709 10,978 -44,099 1,00 38,29 H1 C ATOM 5240 CB -5,299 9,924 -45,043 1,00 39,24 H1 C ATOM 5241 OG -6,082 10,525 -46,065 1,00 44,72 H1 O ATOM 5242 C -3,961 12,035 -44,916 1,00 39,01 H1 C ATOM 5243 O -2,842 11,793 -45,378 1,00 39,10 H1 O ATOM 5244 N -4,573 13,204 -45,089 1,00 37,26 H1 N ATOM 5245 CA -3,992 14,240 -45,937 1,00 35,64 H1 C ATOM 5246 CB -5,018 14,691 -46,983 1,00 34,32 H1 C ATOM 5247 CG -5,552 13,575 -47,868 1,00 35,93 H1 C ATOM 5248 CD -6,867 13,993 -48,513 1,00 35,14 H1 C ATOM 5249 NE -6,689 15,244 -49,224 1,00 34,04 H1 N ATOM 5250 CZ -7,614 16,185 -49,375 1,00 32,60 H1 C ATOM 5251 NH -8,833 16,046 -48,867 1,00 24,54 H1 N ATOM 5252 NH -7,296 17,285 -50,040 1,00 30,85 H1 N ATOM 5253 C -3,495 15,462 -45,157 1,00 35,29 H1 C ATOM 5254 O -2,810 16,320 -45,713 1,00 36,20 H1 O ATOM 5255 N -3,848 15,549 -43,878 1,00 33,06 H1 N ATOM 5256 CA -3,663 16,787 -43,132 1,00 32,98 H1 C ATOM 5257 CB -4,944 17,169 -42,347 1,00 34,24 H1 C ATOM 5258 CG -4,725 18,471 -41,600 1,00 36,90 H1 C ATOM 5259 CG -6,107 17,326 -43,297 1,00 38,06 H1 C ATOM 5260 C -2,513 16,725 -42,137 1,00 30,38 H1 C ATOM 5261 O -2,260 15,693 -41,525 1,00 29,73 H1 O ATOM 5262 N -1,824 17,847 -41,978 1,00 29,72 H1 N ATOM 5263 CA -0,890 18,021 -40,878 1,00 31,21 H1 C ATOM 5264 CB 0,581 17,868 -41,333 1,00 32,80 H1 C ATOM
Figure imgf000485_0002
5265 OG
Figure imgf000485_0001
0,773 16,575 -41,917 1,00 36,87 H1 O
Figure imgf000486_0001
ATOM 5307 CB 9,418 30,313 -30,403 1,00 42,23 H1 c ATOM 5308 OG 9,455 30,467 -31,811 1,00 45,59 H1 O 1 ATOM 5309 C 7,423 31,820 -30,542 1,00 41,31 H1 C ATOM 5310 O 7,602 32,959 -30,111 1,00 43,56 H1 O ATOM 5311 N 6,692 31,562 -31,622 1,00 40,07 H1 N ATOM 5312 CA 6,081 32,635 -32,402 1,00 37,23 H1 C ATOM 5313 CB 6,283 32,381 -33,894 1,00 40,70 H1 C ATOM 5314 CG 7,640 32,786 -34,430 1,00 42,41 H1 C ATOM 5315 CD 7,552 33,046 -35,925 1,00 45,61 H1 C ATOM 5316 CE 8,933 33,131 -36,550 1,00 48,78 H1 C ATOM 5317 NZ 9,706 31,882 -36,306 1,00 49,50 H1 N ATOM 5318 C 4,591 32,813 -32,129 1,00 34,20 H1 C ATOM 5319 O 3,958 33,725 -32,673 1,00 31,98 H1 O ATOM 5320 N 4,031 31,939 -31,298 1,00 31,53 H1 N ATOM 5321 CA 2,583 31,894 -31,099 1,00 30,16 H1 C ATOM 5322 CB 2,129 33,120 -30,301 1,00 31,13 H1 C ATOM 5323 CG 2,773 33,203 -28,914 1,00 32,98 H1 C ATOM 5324 CD 2,476 34,526 -28,236 1,00 35,35 H1 C ATOM 5325 CE 3,315 34,711 -26,976 1,00 42,53 H1 C ATOM 5326 NZ 3,033 33,680 -25,934 1,00 45,06 H1 N ATOM 5327 C 1,867 31,830 -32,451 1,00 28,30 H1 C ATOM 5328 O 1,027 32,664 -32,773 1,00 26,79 H1 O ATOM 5329 N 2,234 30,837 -33,248 1,00 28,03 H1 N ATOM 5330 CA 1,610 30,613 -34,544 1,00 30,21 H1 C ATOM 5331 CB 2,528 31,065 -35,685 1,00 29,25 H1 C ATOM 5332 CG 2,730 32,565 -35,778 1,00 32,24 H1 C ATOM 5333 CD 3,757 32,963 -36,834 1,00 31,77 H1 C ATOM 5334 OE 4,144 34,126 -36,922 1,00 35,74 H1 O ATOM 5335 NE 4,198 32,002 -37,634 1,00 28,74 H1 N ATOM 5336 C 1,353 29,124 -34,680 1,00 29,69 H1 C ATOM 5337 O 2,085 28,307 -34,119 1,00 31,84 H1 O ATOM 5338 N 0,313 28,767 -35,417 1,00 28,53 H1 N ATOM 5339 CA 0,149 27,385 -35,817 1,00 28,21 H1 C ATOM 5340 CB -0,842 26,658 -34,888 1,00 28,77 H1 C ATOM 5341 CG -2,240 27,200 -34,928 1,00 28,71 H1 C ATOM 5342 CD -3,272 26,444 -35,469 1,00 28,64 H1 C ATOM 5343 CD -2,531 28,452 -34,412 1,00 28,33 H1 C ATOM 5344 CE1 -4,568 26,928 -35,494 1,00 28,19 H1 C ATOM 5345 CE -3,824 28,941 -34,434 1,00 28,05 H1 C ATOM 5346 CZ -4,844 28,177 -34,978 1,00 27,78 H1 C ATOM
Figure imgf000487_0002
5347 C
Figure imgf000487_0001
-0,291 27,334 -37,267 1,00 26,74 H1 C
Figure imgf000488_0001
Figure imgf000489_0001
1 ATOM 5430 CG -13,720 26,278 -53,458 1,00 22,37 H1 c ATOM 5431 C -13,363 24,994 -50,833 1,00 23,24 H1 C 1 ATOM 5432 O -14,360 24,342 -50,512 1,00 23,24 H1 O ATOM 5433 N -12,975 26,083 -50,178 1,00 22,25 H1 N ATOM 5434 CA -13,673 26,534 -48,978 1,00 22,73 H1 C ATOM 5435 CB -13,718 25,406 -47,943 1,00 18,43 H1 C ATOM 5436 C -12,982 27,757 -48,378 1,00 24,17 H1 C ATOM 5437 O -11,855 28,094 -48,755 1,00 25,58 H1 O ATOM 5438 N -13,663 28,420 -47,447 1,00 23,43 H1 N ATOM 5439 CA -13,002 29,380 -46,575 1,00 23,10 H1 C ATOM 5440 CB -13,983 30,477 -46,087 1,00 24,14 H1 C ATOM 5441 CG -13,263 31,430 -45,147 1,00 23,43 H1 C ATOM 5442 CG -14,535 31,260 -47,281 1,00 23,45 H1 C ATOM 5443 C -12,436 28,627 -45,372 1,00 24,98 H1 C ATOM 5444 O -13,160 27,903 -44,675 1,00 26,01 H1 O ATOM 5445 N -11,137 28,779 -45,143 1,00 23,58 H1 N ATOM 5446 CA -10,479 28,124 -44,019 1,00 23,55 H1 C ATOM 5447 CB -9,135 27,537 -44,471 1,00 20,25 H1 C ATOM 5448 CG -9,272 26,302 -45,342 1,00 20,65 H1 C ATOM 5449 CD -8,895 25,048 -44,871 1,00 19,71 H1 C ATOM 5450 CE1 -9,047 23,911 -45,651 1,00 20,45 H1 C ATOM 5451 CD -9,804 26,385 -46,620 1,00 21,99 H1 C ATOM 5452 CE -9,964 25,250 -47,412 1,00 21,69 H1 C ATOM 5453 CZ -9,583 24,020 -46,918 1,00 21,47 H1 C ATOM 5454 OH -9,757 22,894 -47,687 1,00 24,56 H1 O ATOM 5455 C -10,263 29,110 -42,869 1,00 24,76 H1 C ATOM 5456 O -9,700 30,190 -43,064 1,00 26,10 H1 O ATOM 5457 N -10,719 28,735 -41,676 1,00 22,97 H1 N ATOM 5458 CA -10,583 29,576 -40,489 1,00 23,93 H1 C ATOM 5459 CB -11,946 29,821 -39,846 1,00 22,58 H1 C ATOM 5460 CG -12,952 30,548 -40,702 1,00 25,89 H1 C ATOM 5461 CD -12,938 31,936 -40,801 1,00 25,89 H1 C ATOM 5462 CE1 -13,908 32,614 -41,531 1,00 25,38 H1 C ATOM 5463 CD -13,962 29,850 -41,365 1,00 26,81 H1 C ATOM 5464 CE -14,935 30,516 -42,095 1,00 25,75 H1 C ATOM 5465 CZ -14,906 31,897 -42,172 1,00 27,48 H1 C ATOM 5466 OH -15,889 32,561 -42,874 1,00 28,03 H1 O ATOM 5467 C -9,691 28,908 -39,446 1,00 24,14 H1 C ATOM 5468 O -9,695 27,681 -39,310 1,00 22,75 H1 O ATOM 5469 N -8,938 29,716 -38,705 1,00 24,10 H1 N ATOM
Figure imgf000490_0002
5470 CA
Figure imgf000490_0001
-8,466 29,294 -37,395 1,00 25,55 H1 C
Figure imgf000491_0001
1 ATOM 5512 N 101 -14,591 26,380 -24,104 1,00 26,05 H1 N ATOM 5513 CA 101 -15,413 27,446 -24,665 1,00 26,77 H1 C I ATOM 5514 CB 101 -15,146 28,799 -23,957 1,00 25,01 H1 C ATOM 5515 CG 101 -16,083 29,869 -24,501 1,00 25,38 H1 C ATOM 5516 CG 101 -15,361 28,646 -22,453 1,00 24,75 H1 C ATOM 5517 C
Figure imgf000492_0001
101 -15,034 27,530 -26,141 1,00 26,59 H1 C
ATOM 5518 O 101 -14,149 28,290 -26,528 1,00 26,80 H1 O ATOM 5519 N 102 -15,687 26,710 -26,980 1,00 25,65 H1 N ATOM 5520 CD 102 -16,834 25,848 -26,646 1,00 23,49 H1 C ATOM 5521 CA 102 -15,148 26,427 -28,315 1,00 23,89 H1 C ATOM 5522 CB 102 -15,863 25,141 -28,729 1,00 23,18 H1 C ATOM 5523 CG 102 -17,147 25,158 -27,954 1,00 25,40 H1 C ATOM 5524 C 102 -15,315 27,542 -29,339 1,00 24,72 H1 C ATOM 5525 O 102 -16,411 28,061 -29,550 1,00 24,05 H1 O ATOM 5526 N 103 -14,206 27,900 -29,974 1,00 22,69 H1 N ATOM 5527 CA 103 -14,223 28,841 -31,080 1,00 22,97 H1 C ATOM 5528 CB 103 -15,059 28,262 -32,240 1,00 20,62 H1 C ATOM 5529 CG 103 -14,912 26,755 -32,412 1,00 21,68 H1 C ATOM 5530 CD 103 -16,005 25,970 -32,759 1,00 17,84 H1 C ATOM 5531 CD 103 -13,693 26,125 -32,185 1,00 19,12 H1 C ATOM 5532 CE1 103 -15,888 24,595 -32,868 1,00 19,25 H1 C ATOM 5533 CE 103 -13,565 24,745 -32,294 1,00 17,07 H1 C ATOM 5534 CZ 103 -14,666 23,978 -32,634 1,00 18,07 H1 C ATOM 5535 C 103 -14,781 30,195 -30,619 1,00 23,73 H1 C ATOM 5536 O 103 -15,712 30,724 -31,217 1,00 24,85 H1 O ATOM 5537 N 104 -14,215 30,752 -29,548 1,00 24,65 H1 N ATOM 5538 CA 104 -14,669 32,050 -29,069 1,00 24,76 H1 C ATOM 5539 CB 104 -14,406 32,217 -27,563 1,00 25,91 H1 C ATOM 5540 CG
Figure imgf000492_0002
104 -12,945 32,005 -27,175 1,00 30,36 H1 C
ATOM 5541 OD 104 -12,122 31,635 -28,036 1,00 31,12 H1 O ATOM 5542 OD 104 -12,619 32,212 -25,987 1,00 28,71 H1 O ATOM 5543 C 104 -14,021 33,180 -29,856 1,00 27,29 H1 C ATOM 5544 O 104 -14,586 34,262 -29,971 1,00 27,52 H1 O ATOM 5545 N 105 -12,841 32,920 -30,411 1,00 26,93 H1 N ATOM 5546 CA 105 -12,227 33,847 -31,355 1,00 26,35 H1 C ATOM 5547 CB 105 -10,971 34,479 -30,743 1,00 25,73 H1 C ATOM 5548 CG 105 -11,278 35,498 -29,675 1,00 28,28 H1 C ATOM 5549 CD 105 -11,345 35,133 -28,334 1,00 26,26 H1 C ATOM 5550 CE1
Figure imgf000492_0004
105 -11,661 36,060 -27,359 1,00 27,70 H1 C
ATOM 5551 CD2 TYR 105 -11,534 36,825 -30,012 1,00 29,38 H1 C ATOM
Figure imgf000492_0003
5552 CE2 TYR
Figure imgf000492_0005
105 -11,855 37,756 -29,044 1,00 29,45 H1 C
Figure imgf000493_0001
Figure imgf000494_0001
Figure imgf000495_0001
Figure imgf000496_0001
Figure imgf000497_0001
Figure imgf000498_0001
Figure imgf000499_0001
1
Figure imgf000500_0001
1
Figure imgf000501_0001
1 ATOM 5922 C 162 -34,106 45,753 -72,833 1,00 88,21 H1 c ATOM 5923 O 162 -33,176 44,954 -72,727 1,00 88,43 H1 O 1 ATOM 5924 N 163 -34,591 46,441 -71,804 1,00 87,73 H1 N ATOM 5925 CA 163 -34,069 46,270 -70,453 1,00 87,13 H1 C ATOM 5926 CB 163 -33,414 47,569 -69,937 1,00 87,76 H1 C ATOM 5927 OG 163 -34,374 48,634 -69,962 1,00 88,69 H1 O ATOM 5928 CG 163 -32,218 47,946 -70,804 1,00 87,58 H1 C *ATOM 5929 C 163 -35,194 45,880 -69,503 1,00 86,16 H1 C ATOM 5930 O 163 -34,957 45,286 -68,449 1,00 85,76 H1 O ATOM 5931 N 164 -36,420 46,216 -69,888 1,00 84,83 H1 N ATOM 5932 CA 164 -37,584 45,961 -69,052 1,00 83,71 H1 C ATOM 5933 CB 164 -38,737 46,877 -69,475 1,00 84,14 H1 C ATOM 5934 OG 164 -39,855 46,731 -68,616 1,00 84,04 H1 O ATOM 5935 C 164 -38,016 44,500 -69,149 1,00 82,36 H1 C ATOM 5936 O 164 -38,185 43,962 -70,244 1,00 82,47 H1 O ATOM 5937 N 165 -38,193 43,864 -67,995 1,00 80,97 H1 N ATOM 5938 CA 165 -38,616 42,476 -67,972 1,00 79,30 H1 C ATOM 5939 C 165 -37,452 41,504 -68,016 1,00 78,12 H1 C ATOM 5940 O 165 -37,651 40,294 -68,120 1,00 77,82 H1 O ATOM 5941 N 166 -36,233 42,030 -67,935 1,00 76,72 H1 N ATOM 5942 CA
Figure imgf000502_0001
166 -35,037 41,205 -68,040 1,00 75,81 H1 C
ATOM 5943 CB 166 -33,905 41,954 -68,770 1,00 75,90 H1 C ATOM 5944 CG 166 -32,673 41,070 -68,856 1,00 75,62 H1 C ATOM 5945 CG 166 -34,365 42,364 -70,161 1,00 75,64 H1 C ATOM 5946 C 166 -34,526 40,775 -66,670 1,00 75,14 H1 C ATOM 5947 O 166 -34,253 41,610 -65,809 1,00 75,37 H1 O ATOM 5948 N 167 -34,396 39,466 -66,480 1,00 73,47 H1 N ATOM 5949 CA 167 -33,935 38,911 -65,214 1,00 72,00 H1 C ATOM 5950 CB 167 -35,057 38,090 -64,569 1,00 72,27 H1 C ATOM 5951 CG 167 -34,777 37,683 -63,155 1,00 72,47 H1 C ATOM 5952 CD 167 -33,696 37,887 -62,363 1,00 72,15 H1 C ATOM 5953 ND 167 -35,684 36,981 -62,390 1,00 71,80 H1 N ATOM 5954 CE1 167 -35,176 36,771 -61,189 1,00 71,72 H1 C ATOM 5955 NE 167 -33,971 37,311 -61,147 1,00 72,50 H1 N ATOM 5956 C 167 -32,708 38,028 -65,438 1,00 70,88 H1 C ATOM 5957 O 167 -32,783 37,008 -66,121 1,00 69,91 H1 O ATOM 5958 N 168 -31,581 38,424 -64,855 1,00 70,00 H1 N ATOM 5959 CA 168 -30,335 37,687 -65,027 1,00 68,86 H1 C ATOM 5960 CB
Figure imgf000502_0003
168 -29,156 38,650 -65,269 1,00 69,61 H1 C
ATOM 5961 OG1 THR 168 -29,449 39,489 -66,394 1,00 70,62 H1 O ATOM
Figure imgf000502_0002
5962 CG2 THR
Figure imgf000502_0004
168 -27,878 37,867 -65,548 1,00 69,75 H1 C ATOM 5963 C 168 -30,026 36,826 -63,803 1,00 67,17 H1 c ATOM 5964 O 168 -29,731 37,344 -62,727 1,00 67,02 H1 O 1 ATOM 5965 N 169 -30,093 35,510 -63,979 1,00 64,86 H1 N ATOM 5966 CA 169 -29,878 34,576 -62,881 1,00 62,90 H1 C ATOM 5967 CB 169 -30,615 33,263 -63,150 1,00 62,05 H1 C ATOM 5968 CG 169 -32,108 33,400 -63,176 1,00 62,68 H1 C ATOM 5969 CD 169 -32,748 33,972 -64,266 1,00 62,88 H1 C ATOM 5970 CD
Figure imgf000503_0001
169 -32,877 32,943 -62,118 1,00 62,49 H1 C
ATOM 5971 CE1 169 -34,128 34,086 -64,299 1,00 62,61 H1 C ATOM 5972 CE 169 -34,257 33,053 -62,144 1,00 62,55 H1 C ATOM 5973 CZ 169 -34,884 33,625 -63,237 1,00 62,31 H1 C ATOM 5974 C 169 -28,398 34,290 -62,683 1,00 61,96 H1 C ATOM 5975 O 169 -27,663 34,061 -63,645 1,00 61,82 H1 O ATOM 5976 N 170 -27,942 34,294 -61,421 1,00 60,72 H1 N ATOM 5977 CD 170 -28,702 34,746 -60,244 1,00 60,03 H1 C ATOM 5978 CA 170 -26,555 33,964 -61,078 1,00 59,89 H1 C ATOM 5979 CB 170 -26,526 34,083 -59,554 1,00 59,29 H1 C ATOM 5980 CG 170 -27,618 35,058 -59,246 1,00 59,11 H1 C ATOM 5981 C 170 -26,132 32,576 -61,561 1,00 59,02 H1 C ATOM 5982 O 170 -26,948 31,653 -61,647 1,00 57,43 H1 O ATOM 5983 N 171 -24,847 32,440 -61,873 1,00 58,34 H1 N ATOM 5984 CA 171 -24,329 31,229 -62,496 1,00 58,50 H1 C ATOM 5985 CB 171 -22,955 31,503 -63,094 1,00 57,77 H1 C ATOM 5986 C 171 -24,243 30,066 -61,517 1,00 58,57 H1 C ATOM 5987 O 171 -24,030 30,259 -60,320 1,00 57,67 H1 O ATOM 5988 N 172 -24,415 28,855 -62,035 1,00 58,56 H1 N ATOM 5989 CA 172 -24,118 27,654 -61,268 1,00 59,16 H1 C ATOM 5990 CB 172 -25,148 26,538 -61,553 1,00 58,86 H1 C ATOM 5991 CG
Figure imgf000503_0002
172 -25,070 26,114 -63,011 1,00 59,09 H1 C
ATOM 5992 CG 172 -24,898 25,353 -60,632 1,00 60,06 H1 C ATOM 5993 C 172 -22,721 27,157 -61,641 1,00 59,63 H1 C ATOM 5994 O 172 -22,304 27,266 -62,796 1,00 59,35 H1 O ATOM 5995 N 173 -21,990 26,631 -60,663 1,00 59,79 H1 N ATOM 5996 CA 173 -20,688 26,032 -60,937 1,00 60,87 H1 C ATOM 5997 CB 173 -19,698 26,348 -59,811 1,00 59,98 H1 C ATOM 5998 CG 173 -18,205 26,413 -60,167 1,00 60,10 H1 C ATOM 5999 CD 173 -17,376 26,202 -58,905 1,00 57,51 H1 C ATOM 6000 CD 173 -17,858 25,356 -61,201 1,00 58,71 H1 C ATOM 6001 C 173 -20,879 24,528 -61,041 1,00 61,60 H1 C ATOM 6002 O 173 -21,379 23,897 -60,110 1,00 62,78 H1 O ATOM
Figure imgf000503_0003
6003 N
Figure imgf000503_0004
174 -20,482 23,956 -62,172 1,00 62,51 H1 N
Figure imgf000504_0001
Figure imgf000505_0001
ATOM 6086 CG 185 -36,360 38,566 -73,049 1,00 78,89 H1 c ATOM 6087 CG 185 -37,281 40,601 -71,931 1,00 79,45 H1 C 1 ATOM 6088 C 185 -38,281 38,151 -70,743 1,00 78,60 H1 C ATOM 6089 O 185 -38,632 37,366 -71,624 1,00 77,83 H1 O ATOM 6090 N 186 -39,132 38,696 -69,880 1,00 79,19 H1 N ATOM 6091 CA 186 -40,571 38,499 -69,998 1,00 80,16 H1 C ATOM 6092 CB 186 -41,244 38,482 -68,609 1,00 80,16 H1 C ATOM 6093 OG
Figure imgf000506_0001
186 -40,924 39,689 -67,907 1,00 80,54 H1 O
ATOM 6094 CG 186 -40,761 37,290 -67,796 1,00 80,44 H1 C ATOM 6095 C 186 -41,172 39,627 -70,833 1,00 80,74 H1 C ATOM 6096 O 186 -41,107 40,798 -70,455 1,00 79,91 H1 O ATOM 6097 N 187 -41,750 39,268 -71,975 1,00 82,12 H1 N ATOM 6098 CA 187 -42,248 40,258 -72,923 1,00 83,45 H1 C ATOM 6099 CB
Figure imgf000506_0002
187 -41,451 40,210 -74,246 1,00 83,13 H1 C
ATOM 6100 CG 187 -39,975 40,456 -73,975 1,00 82,39 H1 C ATOM 6101 CG 187 -41,662 38,869 -74,933 1,00 82,96 H1 C ATOM 6102 C 187 -43,726 40,048 -73,239 1,00 84,60 H1 C ATOM 6103 O 187 -44,303 39,012 -72,906 1,00 83,97 H1 O ATOM 6104 N 188 -44,357 41,041 -73,886 1,00 86,10 H1 N ATOM 6105 CD 188 -43,802 42,380 -74,148 1,00 86,23 H1 C ATOM 6106 CA 188 -45,756 40,939 -74,316 1,00 87,32 H1 C ATOM 6107 CB 188 -46,050 42,313 -74,919 1,00 87,01 H1 C ATOM 6108 CG 188 -45,028 43,220 -74,315 1,00 86,99 H1 C ATOM 6109 C 188 -45,950 39,825 -75,339 1,00 88,92 H1 C ATOM 6110 O 188 -45,245 39,772 -76,347 1,00 89,36 H1 O ATOM 6111 N 189 -46,908 38,940 -75,080 1,00 90,12 H1 N ATOM 6112 CA 189 -47,239 37,889 -76,033 1,00 91,74 H1 C ATOM 6113 CB 189 -48,429 37,067 -75,529 1,00 91,44 H1 C ATOM 6114 OG 189 -48,108 36,379 -74,333 1,00 91,54 H1 O ATOM 6115 C 189 -47,584 38,513 -77,382 1,00 93,06 H1 C ATOM 6116 O 189 -47,261 37,962 -78,436 1,00 93,63 H1 O ATOM 6117 N 190 -48,233 39,673 -77,334 1,00 94,02 H1 N ATOM 6118 CA 190 -48,654 40,386 -78,536 1,00 94,90 H1 C ATOM 6119 CB 190 -49,228 41,754 -78,159 1,00 94,23 H1 C ATOM 6120 OG 190 -50,258 41,630 -77,192 1,00 94,02 H1 O ATOM 6121 C 190 -47,498 40,582 -79,512 1,00 95,63 H1 C ATOM 6122 O 190 -47,679 40,497 -80,727 1,00 95,93 H1 O ATOM 6123 N 191 -46,311 40,845 -78,974 1,00 96,22 H1 N ATOM 6124 CA 191 -45,161 41,202 -79,796 1,00 96,93 H1 C ATOM 6125 CB 191 -44,210 42,100 -79,002 1,00 97,27 H1 C ATOM
Figure imgf000506_0003
6126 OG
Figure imgf000506_0004
191 -44,862 43,293 -78,596 1,00 97,43 H1 O
Figure imgf000507_0001
1
Figure imgf000508_0001
1
Figure imgf000509_0001
ATOM 6250 ND 207 -11,816 39,587 -75,645 1,00 90,17 H1 N ATOM 6251 C 207 -14,260 36,641 -77,185 1,00 88,67 H1 C I ATOM 6252 O 207 -14,192 36,717 -78,411 1,00 88,61 H1 O ATOM 6253 N 208 -15,189 35,933 -76,551 1,00 88,73 H1 N ATOM 6254 CA 208 -16,290 35,300 -77,264 1,00 88,95 H1 C ATOM 6255 CB
Figure imgf000510_0001
208 -16,700 33,971 -76,593 1,00 88,70 H1 C
ATOM 6256 OG 208 -15,581 33,075 -76,577 1,00 88,37 H1 O ATOM 6257 CG 208 -17,850 33,323 -77,350 1,00 87,89 H1 C ATOM 6258 C 208 -17,492 36,238 -77,271 1,00 89,54 H1 C ATOM 6259 O 208 -18,310 36,221 -76,352 1,00 89,28 H1 O ATOM 6260 N 209 -17,586 37,059 -78,312 1,00 90,21 H1 N ATOM 6261 CA 209 -18,681 38,012 -78,445 1,00 90,36 H1 C ATOM 6262 CB 209 -18,158 39,319 -79,049 1,00 90,46 H1 C ATOM 6263 CG 209 -18,875 40,570 -78,568 1,00 91,30 H1 C ATOM 6264 CD 209 -20,221 40,752 -79,256 1,00 92,32 H1 C ATOM 6265 CE 209 -20,057 41,171 -80,713 1,00 92,31 H1 C ATOM 6266 NZ 209 -21,372 41,397 -81,382 1,00 91,57 H1 N ATOM 6267 C 209 -19,748 37,396 -79,347 1,00 90,48 H1 C ATOM 6268 O 209 -19,498 37,130 -80,523 1,00 91,28 H1 O ATOM 6269 N 210 -20,934 37,163 -78,790 1,00 90,31 H1 N ATOM 6270 CA 210 -21,966 36,387 -79,474 1,00 90,33 H1 C ATOM 6271 CB 210 -22,164 35,008 -78,792 1,00 90,01 H1 C ATOM 6272 CG 210 -23,304 34,246 -79,450 1,00 88,87 H1 C ATOM 6273 CG
Figure imgf000510_0002
210 -20,880 34,200 -78,879 1,00 89,86 H1 C
ATOM 6274 C 210 -23,311 37,106 -79,519 1,00 90,85 H1 C ATOM 6275 O 210 -23,579 38,000 -78,715 1,00 90,85 H1 O ATOM 6276 N 211 -24,146 36,715 -80,477 1,00 91,03 H1 N ATOM 6277 CA 211 -25,536 37,151 -80,526 1,00 91,23 H1 C ATOM 6278 CB 211 -25,698 38,294 -81,532 1,00 91,67 H1 C ATOM 6279 CG 211 -24,793 39,472 -81,228 1,00 92,43 H1 C ATOM 6280 OD
Figure imgf000510_0004
211 -25,173 40,317 -80,391 1,00 92,57 H1 O
ATOM 6281 OD 211 -23,699 39,552 -81,828 1,00 92,96 H1 O ATOM 6282 C 211 -26,416 35,975 -80,940 1,00 91,08 H1 C ATOM 6283 O 211 -26,143 35,305 -81,935 1,00 91,24 H1 O ATOM 6284 N 212 -27,466 35,720 -80,168 1,00 90,73 H1 N ATOM 6285 CA 212 -28,407 34,659 -80,501 1,00 90,77 H1 C ATOM 6286 CB 212 -28,410 33,585 -79,410 1,00 90,14 H1 C ATOM 6287 CG 212 -29,376 32,438 -79,673 1,00 89,67 H1 C ATOM 6288 CD 212 -29,021 31,683 -80,949 1,00 89,85 H1 C ATOM 6289 CE 212 -27,672 30,983 -80,831 1,00 89,83 H1 C ATOM
Figure imgf000510_0003
6290 NZ
Figure imgf000510_0005
212 -27,417 30,051 -81,967 1,00 89,22 H1 N
Figure imgf000511_0001
1
Figure imgf000512_0001
en vista de lo anterior, se entenderá que la invención también abarca los siguientes puntos:
1. Una proteína de unión a antígeno neutralizante aislada que se une a la proteína PCSK9 que comprende la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1, donde la proteína de unión a antígeno neutralizante disminuye el efecto de disminución de LDLR de PCSK9 en LDLR.
2. La proteína de unión a antígeno neutralizante aislada de cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la proteína de unión a antígeno es una proteína de unión a antígeno neutralizante de LDLR no competitiva.
3. La proteína de unión a antígeno neutralizante aislada de cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la proteína de unión a antígeno es una proteína de unión a antígeno neutralizante de LDLR competitiva.
4. Una proteína de unión a antígeno que se une selectivamente a PCSK9, donde dicha proteína de unión a antígeno se une a PCSK9 con una Kd que es menor que 100 pM.
5. La proteína de unión a antígeno de cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la proteína de unión a antígeno se une con una una Kd que es menor que 10 pM.
6. La proteína de unión a antígeno de cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la proteína de unión a antígeno se une con una una Kd que es menor que 5 pM.
7. Una proteína de unión a antígeno aislada que se une a la proteína PCSK9 de SEQ ID NO: 1, donde la unión entre dicha proteína de unión a antígeno aislada y una proteína PCSK9 variante es inferior al 50% de la unión entre la proteína de unión a antígeno aislada y la proteína PCSK9 de SEQ ID NO: 1.
8. La proteína de unión a antígeno humana aislada de cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la proteína PCSK9 variante comprende al menos una mutación de un residuo en una posición seleccionada del grupo que consiste en 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311,313, 337, 519, 521 y 554, como se muestra en la SEQ ID NO: 1.
9. La proteína de unión a antígeno humana aislada de cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la al menos una mutación se selecciona del grupo que consiste en R207E, D208R, E181R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351 R, A390R, A413R y E582R.
10. La proteína de unión a antígeno humana aislada de cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la al menos una mutación se selecciona del grupo que consiste en D162R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R y Q554R.
11. Una proteína de unión a antígeno que se une a una proteína PCSK 9 de SEQ ID NO: 303 de una primera manera, donde la proteína de unión a antígeno se une a una variante de PCSK9 de una segunda manera, donde dicha variante de PCSK9 tiene al menos una mutación puntual en una posición seleccionada del grupo que consiste en: 207, 208, 185, 181, 439, 513, 538, 539, 132, 351, 390, 413, 582, 162, 164, 167, 123, 129, 311, 313, 337, 519, 521 y 554 de SEQ ID NO: 303, donde la primera manera comprende una primera EC50, una primera Bmax, o una primera EC50 y una primera Bmax, en donde la segunda manera comprende una segunda EC50, una segunda Bmax, o una segunda EC50 y una segunda Bmax, y en donde valor para la primera manera es diferente del valor para la segunda manera.
12. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la primera manera comprende una primera EC50, en la que la segunda manera implica una segunda EC50, y en la que la mutación puntual se selecciona del grupo que consiste en: R207E, D208R, E181R, R185E, R439E, E513R, V538R, E539R, T132R, S351 R, A390R, A413R y E582R.
13. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la primera EC50 es al menos 20% diferente de la segunda EC50.
14. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la primera EC50 es al menos 50% diferente de la segunda EC50.
15. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la segunda EC50 es un valor numérico mayor que la primera EC50.
16. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la primera EC50 se determina por un ensayo de unión a lecho múltiple.
17. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la segunda EC50 es mayor que 1 pM.
18. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la proteína de unión a antígeno es una proteína de unión a antígeno neutralizante.
19. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la proteína de unión a antígeno neutralizante es una proteína de unión a antígeno neutralizante competitiva.
20. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la proteína de unión a antígeno neutralizante es una proteína de unión a antígeno neutralizante no competitiva.
21. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la primera manera comprende una primera Bmax, donde la segunda manera comprende una segunda Bmax que es diferente de la primera Bmax, y donde dicha variante de PCSK9 tiene al menos una mutación puntual seleccionada del grupo que consiste en: D 1 6 2 R, R164E, E167R, S123R, E129R, A311R, D313R, D337R, R519E, H521R y Q554R.
22. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la segunda Bmax es aproximadamente 10% de la primera Bmax.
23. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la primera Bmax es al menos 20% diferente de la segunda Bmax.
24. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las proteínas de unión a antígeno de los puntos de esta memoria, donde la primera Bmax es al menos 50% diferente de la segunda Bmax.
25. An isolated antibody that binds to PCSK9 at a location that overlaps with a location that LDLR binds to PCSK9.
26. Un anticuerpo neutralizante que se une a PCSK9 y reduce un efecto de disminución del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) de PCSK9 en LDLR.
27. Un anticuerpo neutralizante que se une a PCSK9, donde el anticuerpo se une a PCSK9 en una posición entre los residuos 31-447 de SEQ ID NO: 3.
28. El anticuerpo del punto 27, donde el anticuerpo se une a un epítopo entre los residuos 31-447 de SEQ ID NO: 3.
29. Una composición farmacéutica que comprende al menos una proteína de unión a antígeno según uno cualquiera de los puntos 1-28, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
30. Una molécula de ácido nucleico que codifica la proteína de unión a antígeno según uno cualquiera de los puntos 1-28.
31. Un método para preparar la proteína de unión a antígeno que se une a la proteína PCSK9 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, donde la proteína de unión a antígeno disminuye el efecto de disminución de LDLR de PCSK9 en LDLR, dicho método comprende:
proporcionar una célula huésped que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica la proteína de unión a antígeno; y
mantener la célula huésped en condiciones en las que se exprese la proteína de unión a antígeno.
32. Un método para disminuir el nivel de colesterol sérico en un sujeto, dicho método comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una proteína de unión a antígeno neutralizante aislada que se une a una proteína PCSK9 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, donde la proteína de unión a antígeno neutralizante disminuye el efecto de disminución de LDLR de PCSK9 en LDLR.
33. Un método para tratar o prevenir una afección asociada a un elevado nivel de colesterol sérico en un paciente, que comprende adminstrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una proteína de unión a antígeno neutralizante aislada que se une a una proteína PCSK9 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, donde la proteína de unión a antígeno neutralizante disminuye el efecto de disminución de LDLR de PCSK9 en LDLR.
34. Un método para tratar o prevenir una afección asociada a niveles elevados de colesterol sérico en un sujeto, dicho método comprende adminstrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una proteína de unión a antígeno neutralizante aislada de manera simultánea o secuencial junto con un agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR, donde la proteína de unión a antígeno aislada se une a una proteína PCSK9 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, donde la proteína de unión a antígeno neutralizante disminuye el efecto de disminución de LDLR de PCSK9 en LDLR.
35. El método de uno de los puntos 31-34, en el que el agente que eleva la disponibilidad de la proteína LDLR comprende una estatina.
36. El método de uno de los puntos 31-35, en el que la estatina se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, y algunas combinaciones de las mismas.
37. El uso de una proteína de unión a antígeno de los puntos 1-22 en la preparación de un medicamento para disminuir el colesterol sérico.
38. El uso de una proteína de unión a antígeno de los puntos 1-22 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una afección asociada a niveles elevados de colesterol sérico en un sujeto.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una proteína de unión a antígeno, donde dicha proteína de unión a antígeno
(i) comprende
(a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 461,465 y 485, y
(b) un dominio variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 459, 463 y 483;
(ii) comprende la secuencia de CDRL1, CDRL2 y CDRL3 de SEQ ID NOs 461,465 o 485, respectivamente, y la secuencia de CDRH1, CDRH2 y CDRH3 de SEQ ID NOs: 459, 463 o 483, respectivamente, donde los CDRs se identifican mediante la definición de Kabat, la definición de Chothia, la definición AbM o la definición de contacto;
o
(iii) comprende una secuencia de CDRL1, CDRL2 y CDRL3 codificada por un ácido nucleico que hibrida selectivamente con el ácido nucleico que codifica la secuencia de CDRL1, CDRL2 y CDRL3 de SEQ ID NOs: 461, 465 o 485, respectivamente; y una secuencia de CDRH1, CDRH2 y CDRH3 codificada por un ácido nucleico que hibrida selectivamente con el ácido nucleico que codifica la secuencia de CDRH1, CDRH2 y CDRH3 de SEQ ID NOs: 459, 463 o 483, respectivamente, donde los CDRs se identifican mediante la definición de Kabat, la definición de Chothia, la definición AbM o la definición de contacto; donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9 humana, y donde la proteína de unión a antígeno es una proteína de unión a antígeno neutralizante de LDLR competitiva.
2. La proteína de unión a antígeno de la reivindicación 1, que comprende:
(a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en s Eq ID NOs 461, 465 y 485, y
(b) un dominio variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 459, 463 y 483;
donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9.
3. La proteína de unión a antígeno de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:
(a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 97% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEq ID NOs 461, 465 y 485, y
(b) un dominio variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 97% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 459, 463 y 483;
donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9.
4. La proteína de unión a antígeno de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:
(a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 461,465 y 485, y
(b) un dominio variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 459, 463 y 483;
donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9.
5. La proteína de unión a antígeno de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el dominio variable de cadena ligera y el dominio variable de cadena pesada se seleccionan del grupo de combinaciones que consiste en: un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 461 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 459; un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 465, y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 463; y un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 485 y un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:483, donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9.
6. La proteína de unión a antígeno de la reivindicación 1, que comprende
(a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 461, (b) un dominio variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 459, donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9.
7. La proteína de unión a antígeno de las reivindicaciones 1 ó 6, que comprende
(a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 461, (b) un dominio variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 459, donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9.
8. La proteína de unión a antígeno de la reivindicación 1, que comprende
(a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 465, (b) un dominio variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 463, donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9.
9. La proteína de unión a antígeno de la reivindicación 1, que comprende
(a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs 485, (b) un dominio variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 483, donde la proteína de unión a antígeno se une específicamente a PCSK9.
10. La proteína de unión a antígeno de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la proteína de unión a antígeno tiene al menos una de las siguientes características:
(a) se une a una variante de PCSK9 que tiene una mutación puntual D374Y;
(b) se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo multiespecífico, un anticuerpo recombinante, un fragmento de anticuerpo que se une a antígeno, un anticuerpo de cadena única, un fragmento divalente, un fragmento Fab, un fragmento F(ab)2, un anticuerpo IgG1, un anticuerpo IgG2, un anticuerpo IgG3, y un anticuerpo IgG4;
(c) se une a PCSK9 con una Kd que es menor que 1 nM, es menor que 100 pM, es menor que 10 pM, o es menor que 5 pM; o
(d) puede bloquear la unión de D374Y PCSK9 a LDLR con una IC50 de menos de 200 pM.
11. Un ácido nucleico que codifica la proteína de unión a antígeno de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
12. Un vector de expresión recombinante que comprende una molécula de ácido nucleico según la reivindicación 11.
13. Una célula huésped que comprende el vector de la reivindicación 12.
14. Un hibridoma capaz de producir el anticuerpo de la reivindicación 10.
15. Una composición farmacéutica que comprende al menos una proteína de unión a antígeno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la composición farmacéutica se administra antes de, simultáneamente con, o posteriormente a, la administración de al menos otro agente terapéutico, donde opcionalmente el otro agente terapéutico es una estatina.
17. Un kit para el tratamiento de trastornos relacionados con el colesterol que comprende la composición de las reivindicaciones 15 ó 16.
18. La proteína de unión a antígeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento o prevención de una afección asociada con niveles elevados de colesterol sérico en un sujeto.
19. La proteína de unión a antígeno de la reivindicación 18, donde la afección se selecciona entre hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, diabetes, ictus, enfermedad de Alzheimer y dislipidemia.
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