ES2162614T3 - Composiciones formadoras de peliculas que comprenden almidones modificados e iota-carragenano y metodos para la fabricacion de capsulas blandas usando las mismas. - Google Patents

Abstract

Una composición de película seca para cápsulas blandas, cuya composición consiste esencialmenteen deun 42 a un 84% en peso de formadores de gel comprendiendo una mezcla de iota-carragaenina y de almidón modificado; agua; un plastificante; y un tampón.

Description

Composiciones formadoras de películas que comprenden almidones modificados e iota-carragenano y métodos para la fabricación de cápsulas blandas usando las mismas.

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud es una solicitud de continuación en parte y se basa en la solicitud provisional de los EE.UU. de número de serie 60/142.704; presentada el 7 de julio de 1999.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a cápsulas y más específicamente a cápsulas blandas fabricadas normalmente usando un aparato de troquel giratorio. Más específicamente, se refiere a composiciones novedosas que pueden formar películas a partir de las cuales pueden fabricarse las cubiertas de las cápsulas blandas.

Antecedentes de la invención

La encapsulación dentro de una cápsula blanda de una disolución o dispersión de un agente farmacéutico o nutricional en un excipiente líquido ofrece muchas ventajas sobre otras formas farmacéuticas tales como comprimidos sólidos recubiertos o no recubiertos, comprimidos o preparaciones líquidas en grandes cantidades. La encapsulación de una disolución o dispersión permite la administración exacta de un dosis única, una ventaja que se vuelve especialmente importante cuando deben administrarse cantidades relativamente pequeñas del principio activo, tal como en el caso de ciertas hormonas. Tal uniformidad es más difícil de conseguir por medio de un tratamiento de comprimidos en el que los sólidos deben mezclarse y comprimirse uniformemente, o por medio de la incorporación de la dosis total del principio activo en un excipiente líquido en grandes cantidades que debe medirse antes de cada administración oral.

Las cápsulas blandas, lo más comúnmente, cápsulas de gelatina blandas, proporcionan una forma farmacéutica que es más fácilmente aceptada por los pacientes, ya que las cápsulas son fáciles de tragar y no necesitan tener sabor con el fin de enmascarar el sabor desagradable del principio activo. También las cápsulas blandas se transportan más fácilmente por los pacientes que los líquidos en grandes cantidades, ya que solamente se necesita sacar el número requerido de dosis del envase.

Además la encapsulación blanda de fármacos proporciona el potencial para mejorar la biodisponibilidad de los agentes farmacéuticos. Los principios activos se liberan rápidamente en forma líquida tan pronto como se rompe la cubierta de la gelatina. No es necesaria la disgregación completa de la cápsula para volver disponibles a los principios activos para la absorción, a diferencia del caso de composiciones en forma de comprimidos. Además, los principios activos relativamente insolubles pueden dispersarse en un excipiente líquido para proporcionar una absorción más rápida.

Tradicionalmente, tanto las cápsulas de cubierta dura como blanda se han fabricado usando gelatina de mamífero como el material de elección para producir la envoltura de la cápsula. El procedimiento de troquel giratorio desarrollado por Robert Scherer en 1933 para producir cápsulas blandas de una pieza utilizaba las propiedades únicas de la gelatina para permitir un procedimiento continuo de fabricación de cápsulas blandas. La composición libre de gelatina inventiva dada conocer en está solicitud de patente es especialmente útil en el método de troquel giratorio de la fabricación de cápsulas blandas.

La fabricación convencional de cápsulas blandas que usa el procedimiento de troquel giratorio utiliza gelatina de mamíferos en un procedimiento esencialmente tal como sigue. Se combinan gránulos de gelatina seca con agua y plastificantes adecuados y entonces se calienta la combinación a vacío para formar una masa de gelatina fundida. Se mantiene la masa de gelatina en su estado fundido mientras que se forma o cuela como películas o cintas sobre ruedas o tambores de colada. Las películas o cintas se alimentan bajo una cuña y entre los troqueles de encapsulación giratorios. Dentro de los troqueles de encapsulación, se forman las cápsulas simultáneamente de las películas o cintas, se cargan, se cortan y se sellan. Los sellos se forman por medio de una combinación de presión y calor a medida que se carga y se corta la cápsula. La fabricación en troquel giratorio de las cápsulas de gelatina blandas se describe en detalle en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman, Lieberman y Kanig, Editores), 3ª edición, publicada por Lea & Febiger. También puede encontrarse una buena descripción de técnicas de encapsulación de gelatina en el documento WO 98/42294 (PCT/GB98/00830).

Las formulaciones de gelatinas utilizadas para producir películas adecuadas para hacer cápsulas dentro del procedimiento de troquel giratorio contienen entre el 25% al 45% en peso de gelatina de mamífero. Niveles por debajo del 25% en peso tienden a conducir al mal sellado de la cápsula. Las propiedades físicas de la película de gelatina son críticas para la producción económica de las cápsulas blandas. Por ejemplo, la película debe ser lo bastante fuerte para sobrevivir a la manipulación en la máquina de encapsulación, proporcionar buenas propiedades de sellado a temperaturas por debajo del punto de fusión de la película, evidenciar la disolución rápida en los jugos gástricos, y tener elasticidad suficiente para permitir la formación de la cápsula. La composición completamente no animal de la presente invención reúne todos estos requisitos sin el uso de la gelatina de mamífero, y evidencia sorprendentemente varias propiedades mejoradas.

La composición según la presente invención, como la gelatina de mamífero, tiene muchas propiedades que favorecen su uso en la fabricación de cápsulas blandas. Una propiedad importante de las composiciones inventivas con respecto al procedimiento de troquel giratorio es la capacidad de las composiciones de colarse para formar películas que son mecánicamente fuertes y muestran elasticidad suficiente para permitir a la película estirarse durante la carga. En otras palabras, las películas inventivas tienen estabilidad dimensional, elasticidad y resistencia adecuada para el uso en un procedimiento comercial continuo.

Otra propiedad importante y única de las composiciones inventivas es que las películas que forman las dos mitades de la cápsula se fusionarán juntas durante el procedimiento de carga y cortado cuando se someten a presión suficiente y temperatura elevada. Este fusionamiento conjunto se basa en una propiedad particular de las películas que permite el fusionamiento en condiciones de temperatura elevada, suministrada mediante la cuña de inyección, y presión, suministrada mediante los troqueles de corte giratorios. La temperatura a la cual se produce el fusionamiento de dos películas opuestas debe ser inferior al punto de fusión de la película, es decir, la temperatura de fusionamiento o de sellado es menor que el punto de fusión de la composición de la película. Se ha demostrado difícil de encontrar esta combinación de propiedades en otros sistemas poliméricos. Por tanto, los sustitutos más propuestos de la gelatina de mamífero han fallado debido a la carencia de una o más de estas propiedades. Esta es la razón principal de por qué se ha usado casi exclusivamente la gelatina de mamífero como material que forma la cubierta en la fabricación de cápsulas blandas.

La propiedad de que la temperatura de fusionamiento es inferior a la temperatura de fusión es crucial para el sellado de las cápsulas que usan el procedimiento de troquel giratorio. Si la temperatura de fusionamiento y de fusión son aproximadamente las mismas, la película se fundirá casi completamente a medida que pase a través de la cuña y la troquel giratorio. A esta temperatura, la película pierde su estructura. Como resultado, no pueden producirse las cápsulas.

Las desventajas de la gelatina de mamífero incluyen el coste y la continuidad del suministro. La gelatina tiene una variedad de otros inconvenientes. Por ejemplo, las fuentes bovinas no son nada atractivas para los individuos que prefieren fuentes de alimentación vegetariana. Además, la gelatina es propensa a la reticulación, bien originada mediante el envejecimiento o bien debido a la reacción con compuestos tales como aldehídos. La reticulación reduce la gelatina insoluble en los fluidos gástricos, una cualidad generalmente indeseable para las cápsulas blandas. Por tanto, existe una necesidad en la industria de cápsulas blandas de una sustitución de las composiciones basadas en gelatina.

Otros hidrocoloides forman películas pero carecen de los atributos de la gelatina de mamífero requeridos para permitir su uso en el procedimiento de troquel giratorio. Por ejemplo, una variedad de almidones de alimento modificado tales como aquellos disponibles a partir de Grain Processing Corporation como Pure-Cote®, son almidones de baja viscosidad que proporcionan propiedades adhesivas y de formación de películas. Tales almidones forman películas flexibles y claras que se secan rápidamente y están libres de sabor. Estos materiales son adecuados como aglutinantes para los condimentos en los aperitivos y cereales y como agentes de recubrimiento vítreo, liso para productos de panadería y pastelería. Sin embargo, estos materiales no pueden formar películas hidratadas con el requisito de resistencia y elasticidad requerido para el uso en el procedimiento de troquel giratorio. Además, las películas compuestas completamente por almidón tienen resistencia y elasticidad insuficientes para transferirse a partir del tambor de colada hacia los troqueles giratorios. Además, las películas se adhieren de manera demasiado apretada al tambor de colada, disminuyendo adicionalmente la capacidad de transferencia. Por tanto, se necesita que las composiciones simulen el comportamiento y las características de la gelatina de mamífero mientras que se reduce su deficiencia.

Técnica anterior

La publicación denominada Kokai de solicitud de patente japonesa número 63-164858 da a conocer una composición para la piel externa de cápsulas blandas que permite la carga de materiales hidrófilos dentro de la cápsula. La composición es una mezcla de al menos un polisacárido natural seleccionado de ácido algínico, derivados de ácido algínico, agar, goma de semilla de algarroba, carragenano, goma guayaco, polisacárido de semilla de tamarindo, pectina, goma xantana, glucomanano, quitina, plurano y ciclodextrina; y al menos una sustancia seleccionada de alcoholes polivalentes, alcoholes de azúcares, monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos. Los oligosacáridos se describen como productos de descomposición de ácido y enzimas de la patata dulce, la patata, el maíz y similares. Aunque se describe carragenano, no se ha hecho distinción entre las varias formas de carragenano (es decir, iota frente kappa). Además, no hay sugerencias de que la combinación de dos agentes de gelificación, iota carragenano y un almidón modificado que tiene una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90ºC pudiera producir de manera ventajosa una cápsula blanda que tiene propiedades físicas extraordinarias. Además, no hay descripción ni sugerencia de que se requiera una razón en peso del almidón modificado con respecto al iota-carragenano de al menos 1,5:1 para producir una película que puede usarse en una máquina de encapsulación de troquel giratorio para hacer cápsulas blandas.

La solicitud de patente internacional número PCT/FR98/01744 (WO99/07347) da a conocer una composición para la fabricación de cápsulas duras y blandas que usa iota-carragenano como el único agente de gelificación en concentraciones superiores al 5% en peso. Esta referencia da a conocer el uso de almidones y tensioactivos en la composición en niveles de hasta del 20% en peso para el fin de acelerar la disgregación de la cápsula tras el contacto con los jugos gástricos. No se da enseñanza específica sobre el tipo de almidón, pueden usarse otras sustancias distintas tales como almidón de trigo, arroz, maíz o mandioca que puede o no haberse modificado. Esta referencia no consigue sugerir o describir el uso de los almidones de gelificación e iota-carragenano en razones en peso de la menos 1,5:1 hasta formar películas útiles en la producción de cápsulas blandas, en las que el almidón es un almidón modificado con una temperatura de hidratación de menos de 90ºC.

La patente de los EE.UU 5.342.626 concedida a Winston et al., da a conocer una composición que comprende gomas de gellan, de carragenano y de manano para la producción de cápsulas blandas. Además esta patente describe que la mezcla triple de gomas puede combinarse con componentes adicionales para formar una composición polimérica formadora de películas. Sin embargo esta referencia no consigue describir los beneficios que pueden llegar a través del uso de iota-carragenano con ciertos almidones modificados.

La solicitud de patente japonesa número HEI9-25228 da a conocer un película de cápsula blanda que tiene como componente esencial agar y polímeros superiores solubles en agua, tales como los carragenanos. Esta referencia no consigue sugerir o describir la combinación de iota-carragenano con un almidón modificado que tiene una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90ºC para formar películas que tienen propiedades excelentes en la preparación de cápsulas blandas.

De modo similar, la descripción de solicitud de patente japonesa número HEI5-310529 da a conocer una película formadora de cápsulas que comprende agar y carragenano. La referencia indica que se encontró que es preferible el kappa-carragenano. Esta referencia no hace ninguna mención de almidones modificados incorporados dentro de la composición formadora de películas.

El boletín de descripción de patente pública japonesa número 61-10508 da a conocer cápsulas compuestas por polisacáridos que contienen carragenano y una base que contiene alcoholes multivalentes. Los alcoholes multivalentes incluyen sorbitol, etilenglicol, glicol, glicerina y similares. No se hace mención de iota-carragenano ni de almidones modificados.

Otra referencia que sugiere el uso de kappa-carragenano para formar cápsulas se ve en la descripción de solicitud de patente japonesa número SHO60-12943. Esta referencia enseña el uso exclusivo de kappa-carragenano en concentraciones de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 12% en peso. Esta referencia también sugiere que pueden incluirse plastificantes o gelatinas adecuados para aumentar la resistencia de la película.

La solicitud PCT WO 00/10538 concedida a Banner Pharmacaps da a conocer una cápsula libre de gelatina que comprende:

a)

el 8-50% en peso de un plastificante soluble en agua o que puede dispersarse en agua;

b)

el 0,5-12% en peso de kappa-carragenano;

c)

el 0-60% en peso de dextrinas; y

d)

el 1-95% en peso de agua

en la que el kappa-carragenano comprende al menos el 50% en peso de todas la gomas que forman o contribuyen a la formación de geles termorreversibles en la composición. Esta solicitud no sugiere la combinación de un almidón formador de película e iota-carragenano para producir una película de propiedades excepcionales para la formación de cápsulas blandas.

La patente de los EE.UU número 5.089.307 concedida a Ninomiya et al., da a conocer una película comestible termosellable, que comprende una capa de película que consiste esencialmente en: 1) polisacárido soluble en agua compuesto principalmente de carragenano; 2) un alcohol polihidroxilado; y 3) agua. La película de esta patente tiene un contenido en agua no superior al 25% en peso y estando una razón en peso del alcohol polihidroxilado con respecto al polisacárido soluble en agua en el intervalo de desde 1:5 hasta 1:1. Aunque esta referencia menciona las tres (3) formas de carragenano, kappa, iota y lambda, no consigue sugerir o describir una formulación de cápsula blanda que contiene iota-carragenano y un almidón modificado, tal como almidón de tapioca hidroxipropilado.

La patente de los EE.UU número 5.817.323 concedida a Hutchinson et al., da a conocer una composición para el uso en la cubierta de una cápsula comestible que comprende gelatina y un plastificante, tal como glicerol, junto con un compuesto adicional que forma una matriz secundaria para el plastificante. Este componente adicional se describe como que es normalmente acetato de almidón de patata sin blanquear. Esta patente no hace sugerencias ni descripciones del uso de iota-carragenano como un agente elastificante para los almidones modificados formadores de película.

La patente de los EE.UU número 4.804.542 concedida a Fischer et al., describe cápsulas de gelatina que comprenden un recubrimiento de cápsula y una carga en la que el recubrimiento contiene una gelatina y al menos el 1% en peso de un agente seleccionado del grupo que consiste en almidones, derivados de almidones, celulosas, derivados de celulosa, polvo de leche, mono, di y oligosacáridos no higroscópicos, trisilicato de magnesio y dióxido de silicio. Estos agentes se describen como que pueden absorber agua en una cantidad de al menos el 10% en peso de su propio peso. Esta patente enseña que el recubrimiento de cápsula puede usarse entonces para contener materiales hidrófilos, sensibles en agua, solubles en agua, o miscibles en agua. Esta patente no hace mención de iota-carragenano.

La patente de los EE.UU número 3.865.603 concedida a Szymanski et al., se refiere a composiciones de gelatina extendidas en almidones modificados. Esta patente da a conocer almidones modificados con temperaturas de hidratación por encima de 99ºC para el uso con gelatina de mamífero en razones en peso de aproximadamente 1:9 a 1:1 (almidón con respecto a gelatina). No se hace mención de iota-carragenano ni de la necesidad especial de la fabricación de cápsulas blandas con temperaturas de sellado sustancialmente por debajo del punto de fusión de la película.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona composiciones para la fabricación de cápsulas, en particular, cápsulas blandas, y especialmente cápsulas blandas fabricadas usando el aparato de encapsulación de troquel giratorio. La invención proporciona composiciones que no emplean gelatina de mamífero y por tanto, supera las desventajas asociadas con el material derivado del colágeno. Las composiciones de la invención no contienen ninguna cantidad significativa de gelatina pero, en vez de eso, requieren al menos dos (2) agentes: 1) un almidón modificado que tiene una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90ºC y 2) iota-carragenano.

Tal como se apreciará por los expertos en la técnica de la fabricación de cápsulas blandas, la película formada en el tambor de la máquina de encapsulación se denomina "película húmeda". Esta película se usa en la máquina de encapsulación giratoria para formar las cápsulas cargadas. Entonces se secan las cápsulas utilizando cualquier número de técnicas. Durante el proceso de secado, se elimina el agua del material de carga (cuando el material de carga es hidrófilo) y la cubierta de la cápsula. El resultado es una cápsula blanda con una "película seca". La película seca comprende los diversos componentes, es decir, carragenano, plastificante, almidón modificado y similares y "agua retenida". El agua retenida, desde aproximadamente el 6 hasta el 12% en peso de la película seca, no es fácil de eliminar utilizando técnicas de secado convencionales y no se tiene en consideración cuando se describen los componentes de la película seca como un porcentaje de la composición.

Por tanto, por ejemplo, la tabla I expone los componentes de la composición formadora de películas inventiva y los intervalos del porcentaje en peso representativos para la película húmeda y la película seca.

TABLA I Fórmula prototipo

1

Tal como se demostrará en los ejemplos, un aspecto de la presente invención reside en el descubrimiento de que la razón en peso del almidón modificado con respecto al iota–carragenano es crucial para formar una película satisfactoria. La razón en peso del almidón modificado con respecto al iota-carragenano es al menos 1,5:1, siendo un intervalo preferido de 1,5:1 a 4:1. Otro rasgo distintivo útil en la caracterización de la película inventiva es la presión de fusión. La mezcla del almidón modificado, iota-carragenano y otros componentes debería dar como resultado una película húmeda que se fusiona a presiones por encima de 207 kPa.

Por tanto, se describe, una composición adecuada para formar una película para encapsular materiales, comprendiendo la composición un almidón de patata o almidón modificado formador de películas e iota-carragenano en una razón en peso de al menos 1,5:1; pudiendo dicha película fusionarse con una presión de al menos aproximadamente 207 kPa (30 psi). Además se describe una composición en la que la razón en peso del almidón modificado formador de películas con respecto al iota-carragenano oscila desde 1,5:1 hasta 4:1, más preferiblemente desde 2:1 hasta 3:1. Además, la invención se refiere a una composición formadora de películas que puede fusionarse, a presión, en el intervalo de 207 kPa a 2070 kPa (de 30 a 300 psi) y a temperaturas en el intervalo de desde 25-80ºC. En una realización todavía más preferida, el película según la presente invención tiene una temperatura de fusión de desde 2 hasta 25ºC, más preferiblemente de 3-15ºC y lo más preferiblemente de 4-9ºC por encima de su temperatura de fusionamiento.

Más específicamente, las composiciones la invención (expresadas como película húmeda) comprenden del 5-50% en peso de almidón modificado; más preferiblemente del 15-40% en peso y el almidón modificado preferido es almidón de maíz modificado con ácido hidroxipropilado. La invención también es lo más preferiblemente una composición en la que el iota-carragenano comprende al menos el 6 y hasta el 12% en peso de la composición. La composición según la presente invención también puede contener un plastificante tal como glicerina y el plastificante puede comprender hasta el 50% en peso de la composición, más preferiblemente hasta el 30% en peso.

También se describe una composición de película seca para cápsulas blandas, consistiendo la composición esencialmente en desde el 42-84% en peso de formadores de gel que comprenden una mezcla de iota-carragenano y un almidón de patata o almidón modificado formador de películas; un plastificante; y un tampón.

Además se describe una composición adecuada para la formación de una cápsula blanda, comprendiendo la composición iota-carragenano y al menos un almidón modificado formador de película seleccionado del grupo que consiste en almidón de tapioca hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado diluido con ácido, y almidones de maíz modificados pregelatinizados o almidón de patata, y en la que dicho almidón tiene una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90ºC y en la que la razón en peso del almidón modificado con respecto al iota-carragenano oscila desde 1,5:1 hasta 4,0:1. La invención también se refiere a una cápsula blanda que comprende una cubierta y un material de carga en la que la cubierta es una película según la presente invención.

En general, la invención proporciona composiciones que funcionan de manera eficaz tal como sustitutos de las composiciones basadas en gelatina de mamífero convencionales. Por tanto, las composiciones de la invención tienen muchas de las características importantes deseables de la gelatina. Las composiciones inventivas forman películas que son mecánicamente resistentes y muestran elasticidad suficiente para permitir a la película estirarse durante la carga (moldeo por soplado). Por tanto, las películas de la invención tienen estabilidad dimensional, elasticidad y resistencia adecuada para el uso en procedimientos continuos que requieren su eliminación de un tambor de colada y transporte posterior hacia los troqueles giratorios. De manera inesperada, la temperatura de fusionamiento o de sellado es sustancialmente menor que el punto de fusión de la película inventiva. Por tanto, las películas formadas a partir de las composiciones de la invención se fusionan juntas de manera simultánea durante la parte de carga y corte del procedimiento de troquel giratoria, cuando se somete a presión suficiente y temperatura elevada.

Una propiedad adicional inesperada de las películas según la invención es que el sellado se produce en presiones sustancialmente inferiores que aquellas experimentadas con las composiciones basadas en gelatina de mamífero. Por ejemplo, las películas basadas en gelatina de mamífero convencionales se sellan a presiones de aproximadamente 1.724 kPa (250 psi) mientras que las nuevas películas según la presente invención se sellan a aproximadamente 207 kPa, más preferiblemente a aproximadamente 552 kPa (30-80 psi). Esto ahorra energía y reduce el desgaste experimentado por la troquel giratorio. Además, la película inventiva, cuando está seca, (la película contiene aproximadamente del 6 al 12% en peso de agua) es permanente e impermeable a los líquidos hidrófobos.

Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, el término "fusionamiento" se refiere a la soldadura de dos (2) películas mediante el uso de presión de tal modo que da como resultado una unión que no se separa fácilmente. El fusionamiento de las dos películas durante el procedimiento de troquel giratorio da como resultado un sello que es adecuado para mantener la carga líquida de la cápsula blanda durante su término de caducidad anticipado.

En una realización preferida, la invención proporciona composiciones que comprenden al menos un almidón modificado e iota-carragenano en una razón en peso en el intervalo de 1,5:1 a 4:1; plastificantes; tampones y opcionalmente conservantes. Tales materiales pueden formarse en películas que tienen resistencia, elasticidad y estructura suficientes para retirarse de una superficie de colada controlada por temperatura. Se ha encontrado inesperadamente que una combinación de carragenano, especialmente iota-carragenano, y al menos un almidón modificado, forma películas que tienen características que permiten que la película se estire de manera reversible durante la etapa de carga de la cápsula. Estas composiciones, como películas húmedas, comprenden preferiblemente agua, el 6-12% en peso de iota-carragenano, el 12-30% en peso de almidón modificado, el 5-30% en peso de plastificantes, el 0,5-2% en peso de tampones y opcionalmente el 0-0,2% en peso de conservantes.

En otra realización, la invención proporciona películas que comprenden agua y un sistema sólido. En las películas de la presente invención, el sistema sólido comprende almidón modificado e iota-carragenano. Las películas de la invención pueden mantener sus formas sin estar aplicadas a un soporte; no pierden su forma a través de la división, alargamiento, disgregación o por otra parte mediante la ruptura de la película cuando no está soportada. Sin embargo, las películas pueden estirarse cuando se tira de ellas o se comprime hasta un cierto grado cuando se aplica una fuerza externa apropiada.

Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, el término "almidón modificado" incluye almidones tales como almidones hidroxipropilados, almidones diluidos con ácido y similares. El único almidón natural que se determinó que es funcional con iota–carragenano en la preparación de las películas según la invención es el almidón de patata. En general, almidones modificados son productos preparados mediante tratamiento químico de almidones, por ejemplo almidones con tratamiento con ácido, almidones con tratamiento con enzimas, almidones oxidados, almidones entrecruzados y otros derivados de almidón. Se prefiere que los almidones modificados estén derivatizados, en los que las cadenas laterales se modifiquen con grupos hidrófilos o hidrófobos para formar de ese modo una estructura más complicada con una fuerte interacción entre las cadenas laterales.

\newpage

A través del trabajo diligente de los inventores del presente documento, se ha determinado que algunos almidones son apenas funcionales en sus composiciones inventivas e incluyen almidones de alto contenido en amilosa, almidones naturales distintos del almidón de patata y almidones reticulados. De manera similar los hidrolizados de almidón hidrogenado que se han usado para promover la disgregación de la cápsula de gelatina no serían útiles en la presente invención.

Hay dos características que ayudan a caracterizar a los almidones modificados que son útiles en la presente invención y son 1) temperaturas de hidratación por debajo de aproximadamente 90ºC y 2) capacidades de formación de películas. A través de un estudio cuidadoso de numerosos almidones, se ha determinado que los almidones siguientes no son útiles en la presente invención: dextrina de tapioca, almidón de maíz no modificado de alto contenido en amilosa, almidón de maíz ceroso modificado, almidón no granular, almidón de maíz con alto contenido en amilosa modificado y harina de arroz pregelatinizada.

Además se describe una cápsula blanda comestible que comprende:

a) una cubierta seca, blanda que comprende:

(i)

aproximadamente el 12-24% en peso de iota-carragenano;

(ii)

aproximadamente el 30-60% en peso de almidón modificado formador de películas;

(iii)

aproximadamente el 10-60% en peso de plastificante;

(iv)

aproximadamente el 1-4% en peso de sistema tampón dibásico de fosfato de sodio; y

en la que dicho recubrimiento encierra:

b) un material de carga de la cápsula blanda.

En una realización adicional de la invención, se describe una cápsula en la que el plastificante se compone de glicerina o sorbitol o una mezcla de los mismos y al almidón modificado se selecciona de almidón de maíz modificado, almidón de maíz hidroxipropilado modificado con ácido y almidón de tapioca modificado con ácido hidroxipropilado.

El carragenano se ha conocido desde hace décadas como un componente alimenticio útil. Mientras que la sal y el azúcar son componentes alimenticios bastante simples, tecnológicamente, los carragenanos son bastantes complejos y hay cientos de productos diferentes disponibles en el mercado denominados carragenano con funcionalidades y niveles de precio sumamente diferentes. El carragenano se obtiene mediante extracción acuosa de cepas naturales de algas marinas de Gigartinaceae, Solieriaceae, Phyllophoraceae, familias de la clase Rhodophyceae (algas marinas rojas). Las tres formas principales de carragenano se conocen como iota, kappa, lambda carragenano. Lambda y kappa carragenanos no se producen normalmente juntos en la misma planta, sin embargo, ya que las diferentes especies se recogen juntas, la extracción da una mezcla típica de kappa y lambda con un promedio de alrededor del 70% de kappa y el 30% de lambda. Euchema Spinosum es la fuente de alga marina para la producción de iota-carragenano o bien como un extracto o bien como un alga marina de Euchema tratada. Durante la producción de los carragenanos, es común que no tenga lugar la clasificación antes del envío del alga marina a las instalaciones que extraen carragenano. Las algas marinas se venden normalmente basándose en el tipo de alga marina y el contenido en arena, sal, piedras y humedad y no basándose en las especificaciones funcionales. Por tanto, los fabricantes de carragenano necesitan probar cada envío de alga marina para determinar la calidad del carragenano que puede extraerse con el fin de ver si se necesita cualquier ajuste de tratamiento para obtener las especificaciones deseadas. Los carragenanos están disponibles en el mercado como carragenanos normalizados y no normalizados. La normalización se hace o bien mediante la combinación de diferentes lotes de carragenano puro (combinación cruzada) o bien mediante la combinación de uno o más lotes de carragenano con otros componentes tales como sales (KCl, NaCl y CaCl_{2}) y/o azúcares (sacarosa, dextrosa, maltodextrinas, lactosa) con el fin de conseguir la especificación deseada. Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, los porcentajes en peso enumerados para iota-carragenano incluyen el componente de normalización.

Todos los carragenanos son gomas solubles en agua que tienen la característica estructural común de ser polisacáridos lineales con un esqueleto de azúcar de unidades alternantes que consisten en unidades de galactosa unidas mediante enlaces 1,3-\beta-D, así como también enlaces 1,4-\alpha-D. Las propiedades fundamentales de iota, kappa y lambda son una función del número y posición de los grupos sulfatos de éster. El iota-carragenano contiene aproximadamente el 30% en peso de 3,6-anhidro–D-galactosa y el 32% en peso de sulfato de éster. Por el contrario, el kappa-carragenano contiene más del 36% en peso de 3,6-anhidro–D-galactosa y el 32% en peso de sulfato de éster. El peso molecular oscila desde 100.000 hasta 500.000 Dalton. Los carragenanos gelificantes (kappa e iota) contienen un anillo "interno" (el anillo 3,6-anhidro). La presencia del sulfato de éster hace que los carragenanos estén cargados negativamente en todos los valores de pH y es responsable de que los carragenanos sean moléculas altamente reactivas. Los carragenanos disponibles comercialmente son normalmente compuestos químicos no bien definidos. Sin embargo, a través del control de calidad cuidadoso, están disponibles comercialmente materiales relativamente puros con propiedades especificadas.

Los tipos de carragenano gelificantes (kappa e iota) se biosintetizan mediante el alga marina viva como un precursor que no gelifica, que entonces se convierte en la forma gelificante mediante la acción de la enzima, "dekinkasa" ("dekinkase"), que cataliza la formación del anillo de 3,6-anhidrogalactosa. Tal como se mencionó anteriormente, solamente se produce iota-carragenano a partir de Euchema Spinosum y produce los geles más fuertes con iones calcio (Ca^{++}). Los geles son muy elásticos y completamente libres de sinéresis en las concentraciones normales para la aplicación alimenticia (por ejemplo, del 0,5 al 2% en peso). Aunque iota-carragenano no forma gel con Na^{+}, las disoluciones de iota-carragenano diluidas formaran disoluciones tixotrópicas también con Na^{+} ya que actúa como un agente estabilizador. En el mejor modo de la presente invención, el contenido en Ca^{++} se mantiene a un mínimo.

En el iota-carragenano, las unidades enlazadas 1,3- y 1,4- son respectivamente D-galactosa-4-sulfato y 3,6-anhidro-D-galactosa-2-sulfato. Sin embargo, algunos de los anillos de 3,6-anhidro-D-galactosa-2-sulfato pueden sustituirse por D-galactosa-6-sulfato, que puede reducir considerablemente el poder gelificante del iota-carragenano.

Los iota-carragenanos útiles en la composición según la invención deben ajustarse a las especificaciones extendidas por las autoridades normativas europea y de los EE.UU. El iota-carragenano no debe degradarse y debe ajustarse a los patrones de viscosidad mínima, que corresponden a un peso molecular de aproximadamente 100 K Dalton.

A menudo se mide la sinéresis en los geles de carragenano para determinar fuerzas de ruptura y caracterizar el iota del kappa carragenano. Después de haber medido la fuerza de ruptura, se transfiere el gel a una placa de Petri y se cubre para evitar la evaporación de los geles. Normalmente tras aproximadamente cuatro (4) horas, se mide la cantidad de agua libre (sinéresis). Un valor alto indica un kappa gelificante fuerte, mientras que la no sinéresis indica iota.

La tabla II expone modelos analíticos habituales y valores para iota-carragenano.

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TABLA II Parámetros analíticos habituales y valores para iota-carragenano

2

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A través de los extensos esfuerzos de investigación, los inventores han determinado que el iota-carragenano solo no produce una película aceptable y que los almidones modificados solos no producen una película que pueda usarse para la encapsulación. Sin estar unidos a ninguna teoría o mecanismo, se especula que el iota-carragenano y los almidones modificados interactúan de manera sinérgica para proporcionar películas elasticidad y resistencia suficientes para que sean útiles en el procedimiento de encapsulación.

Las películas compuestas por las composiciones de la invención tienen las propiedades deseables de las películas compuestas por gelatina y funcionan como sustitutos eficaces de las películas de gelatina virtualmente en todos los procedimientos que emplean composiciones de gelatina acuosa para la producción de cápsulas blandas. Entre aquellos procedimientos están los procedimientos de encapsulación de troquel giratorio, procedimientos de encapsulación de troquel alternativo, procedimientos de cilindro concéntrico, y procedimientos para comprimidos revestidos con películas. El procedimiento de revestido con películas también es un procedimiento de troquel giratorio, tal como se describe en la patente de los EE.UU número 5.146.730, cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. Por tanto, las composiciones de la presente invención proporcionan:

i)

películas elásticas, mecánicamente resistentes que se fijan en un tambor de colada controlado por temperatura generalmente en un plazo de desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 segundos, preferiblemente menos de aproximadamente 20 segundos;

ii)

películas que, cuando se llevan en contacto entre sí, se fusionan juntas a temperaturas de aproximadamente 25-80ºC y presiones de desde aproximadamente 207 hasta aproximadamente 2070 kPa (30-300 psi);

iii)

películas que se fusionan (forman sellos en el procedimiento de troquel giratorio) a temperaturas significativamente por debajo del punto de fusión de las películas; y

iv)

películas secas permanentes, resistentes.

Todavía otras ventajas de las composiciones inventivas incluyen:

i)

las cápsulas terminadas no son propensas a la reticulación o insolubilización debido a la interacción con materiales tales como aldehídos, fenoles, cetonas, que pueden estar presentes dentro de la cubierta o carga de la cápsula, o que se formen con el tiempo mediante oxidación; y

ii)

las cápsulas terminadas muestran mayor estabilidad, cuando se exponen a temperatura y humedad elevadas, que las cápsulas preparadas usando gelatina.

Las composiciones de la presente invención pueden formar películas secas y/o húmedas no soportadas, es decir, las películas no requieren un soporte para mantener su forma y estructura, Además, no se disgregan, se desgarran ni se fracturan a menos que se aplique alguna fuera externa significativa. Las composiciones de la invención se forman en películas mediante cualquiera de una variedad de métodos adecuados. Aunque se prefiere la colada o la extrusión en un tambor de colada en conexión con el procedimiento de troquel giratorio, otros procedimientos para la formación de películas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.

También otros componentes pueden incorporarse en las composiciones siempre que no alteren las características de punto de fusión/punto de fusionamiento de la película inventiva. Representantes de estos componentes adicionales incluyen agentes aromatizantes, agentes opacificantes, conservantes, agentes inhibidores de la fragilidad, colorantes y disgregantes. Las composiciones inventivas están habitualmente en estado fundido cuando se añaden estos componentes. Es aceptable el uso de componentes de calidad alimenticia o farmacéutica convencionales.

Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, la frase "una cantidad de almidón modificado eficaz para formar un película estructurada" quiere decir una cantidad de un almidón modificado suficiente para formar una película o gel que no fluye, sino que tiene estabilidad dimensional. Más preferiblemente, la frase "eficaz para formar una película estructurada" quiere decir una cantidad de un almidón modificado suficiente para formar una película dimensionalmente estable que tiene un espesor de al menos aproximadamente 0,01 pulgadas.

La frase "cantidad elastificante eficaz" quiere decir una cantidad de iota-carragenano suficiente para proporcionar a una composición basada en almidón en la forma de película una resistencia suficiente para retirarse del tambor de colada durante el tratamiento en el troquel giratorio y también elasticidad suficiente para deformarse durante el procedimiento de troquel giratorio cuando un material de carga está presente entre un par de películas de la composición (moldeo por soplado).

La frase "temperatura de fusionamiento" quiere decir la temperatura a la que dos películas opuestas, en contacto entre sí, se combinarán en su interfase de contacto para convertirse en una estructura inseparable e indistinguible.

La razón en peso del almidón modificado con respecto al iota-carragenano en esta invención es al menos 1,5:1, más preferiblemente desde aproximadamente 1,5:1 hasta 4:1, lo más preferiblemente desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 3:1. Inesperadamente, las composiciones de la invención tienen la característica importante de tener una temperatura de punto de fusión que es sustancialmente superior a la temperatura de fusionamiento. Preferiblemente, la temperatura de punto de fusión de una película según la invención, es de desde aproximadamente 3-15ºC, y más preferiblemente desde aproximadamente 4 hasta 9ºC, por encima de su temperatura de fusionamiento.

Aunque sin restringirse a ninguna teoría o mecanismo, se cree que el iota-carragenano funciona como un agente elastificante. En otras palabras, este agente elastificante convierte una película de almidón modificado, de otra manera no elástica, en elástica. En consecuencia, las películas de la invención tienen una "memoria" y pueden volver de manera sustancial a su forma y tamaño original tras someterse a una fuerza de deformación. Por ejemplo, una película compuesta por las composiciones de almidón/carragenano de la invención que se estira a lo largo de su longitud y/o anchura volverá sustancialmente a su longitud original con el tiempo.

Tal como se trató previamente, los almidones modificados útiles en la presente invención incluyen aquellos almidones que tienen una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90ºC. Las temperaturas de hidratación para la mayoría de los almidones están disponibles en la bibliografía, tal como los datos de productos de almidones comercialmente disponibles. Si no están disponibles por medio de la bibliografía, tales temperaturas de hidratación pueden determinarse rápidamente empleando técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. También los almidones adecuados deben poder formar una mezcla acuosa con agua en una concentración de al menos desde aproximadamente el 20% en peso para dar una mezcla que tiene una viscosidad por debajo de aproximadamente 60.000 a 80.000 centipoise (cps) medida a una velocidad de cizallamiento de 10 sec^{-1} a la temperatura a la que se produce la hidratación del almidón.

Representantes de los almidones comercialmente disponibles útiles en la presente invención incluyen Pure Cote^{TM} B760 y B790 (un almidón de maíz hidroxipropilado modificado con ácido), Pure-Cote^{TM} B793 (un almidón de maíz modificado pregelatinizado), Pure-Cote^{TM} B795 (un almidón de maíz modificado pregelatinizado) y Pure Set^{TM} B965 (un almidón de maíz dentado natural modificado con ácido secado en copos), todos disponibles a partir de Grain Processing Corporation of Muscatine, Iowa. Otros almidones modificados útiles, comercialmente disponibles incluyen C*AraTex^{TM} 75701 (almidón de tapioca modificado con ácido hidroxipropilado), disponible de Cerestar, Inc. of Hammond, Indiana; M250 y M180 (maltrinas) y Pure-Dent^{TM} B890 (almidón de maíz modificado) de Grain Processing Corporation; y Midsol Crisp (almidón de maíz de alto contenido en amilosa modificado) de Midwest Grain, , Inc. de Atkinson, Kansas. El único almidón natural (no modificado) adecuado para el uso en le presente documento es el almidón de patata. Un almidón de este tipo está disponible de Roquette como Potato Starch Supra Bacter.

La invención puede incluir almidones híbridos y modificados genéticamente (de manera recombinante). Los almidones híbridos y modificados genéticamente incluyen aquellos que se han desarrollado para alterar las propiedades físicas y/o las razones amilosa/amilopectina. El almidón preferido es un almidón de maíz hidrolizado ácido modificado con los grupos funcionales de 2-hidroxipropiléter. Este almidón se identifica mediante el Chemical Abstracts Service Registry número 68584-86-1. Este material está comercialmente disponible como PURE-COTE® B760 y B790 de Grain Processing Corporation.

El iota-carragenano está presente en las composiciones inventivas en una cantidad que, en combinación con el almidón, hace de manera eficaz que las composiciones tengan las propiedades funcionales similares a la gelatina requeridas. Tal como se trató previamente, tal como apreciarán los expertos en la técnica, la película tiene lo que se conoce como una composición de cubierta húmeda y una composición de cubierta seca. Esto resulta de la evaporación del agua de la película durante el procedimiento de fabricación de la cápsula blanda. Las cantidades preferidas del iota-carragenano oscilan desde aproximadamente el 6 hasta el 12% en peso de la composición de cubierta húmeda. Cantidades más preferidas del iota-carragenano oscilan de aproximadamente el 7-12% en peso de la composición húmeda. Composiciones particularmente preferidas contienen desde aproximadamente el 9-11% en peso de iota-carragenano, basándose en le peso de la composición húmeda. Composiciones aún más preferidas contienen aproximadamente el 10% en peso de iota-carragenano por peso de la composición húmeda.

Tal como se demostrará en los ejemplos, no todos los miembros de la familia de carragenanos pueden usarse en el presente documento. Se prefieren los iota-carragenanos normalizados. Un iota-carragenano normalizado particularmente preferido está comercialmente disponible de la FMC Corporation de Princeton, Nueva Jersey, conocido como VISCARIN® SD389, normalizado con el 15% en peso de dextrosa. Otros iota-carragenanos útiles incluyen un iota-carragenano no normalizado de SKW BioSystems de Baupt, Francia conocido como XPU-HGI y un iota-carragenano no normalizado de FMC:

En general, las composiciones formadoras de películas pueden consistir en el iota-carragenano, al menos un almidón modificado, siendo agua el equilibrio de la composición. Sin embargo, composiciones preferidas de la invención incluyen un plastificante. Los plastificantes adecuados incluyen los materiales utilizados para el mismo propósito en la fabricación de las cápsulas de gelatina de mamífero. Plastificantes representativos son cualquiera de la variedad de alcoholes polihidroxilados tales como glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol y similares. Otros plastificantes incluyen sacáridos y polisacáridos. Los sacáridos y polisacáridos adecuados para el uso en le presente documento pueden producirse mediante hidrólisis y/o hidrogenación de los polisacáridos simples o complejos.

Cuando se emplean los plastificantes, pueden utilizarse en cantidades de hasta aproximadamente el 60% en peso de la composición de cubierta seca o el 30% de la composición de cubierta húmeda. Composiciones más preferidas contienen desde aproximadamente el 10 hasta el 25% en peso, basándose en el peso de la composición de cubierta húmeda y el 30-50% en peso de la composición de cubierta seca.

Además, la composición formadora de cápsulas, es decir la composición de la masa de cubierta, puede contener opcionalmente una composición inhibidora de la fragilidad. Un ejemplo de las composiciones inhibidoras de la fragilidad es una mezcla de sorbitol y uno o más sorbitanos. Véase la patente de los EE.UU número 4.780.316.

Opcionalmente, la composición formadora de películas puede contener conservantes y estabilizadores tales como la mezcla de parabenos, normalmente metil o propilparabenos en aproximadamente una razón de 4:1. Los parabenos pueden incorporarse a la composición en niveles del 0-0,2% en peso para la cubierta húmeda y del 0-0,4% en peso para la cubierta seca. Debe observarse que en los siguientes ejemplos, los conservantes se incluyen en la formulación experimental para facilitar la retención de muestras no secas para evaluaciones posteriores. Sin conservantes, las cintas húmedas retenidas se estropearían por el crecimiento microbiano en uno o dos días. En escala comercial, los conservantes no se añaden normalmente a la composición formadora de películas debido a que la cinta húmeda se trataría rápidamente a través de las máquinas de encapsulación y entonces el secado. La película seca no soporta el crecimiento microbiano.

Se ha encontrado por los inventores que el uso de un sistema tampón en las composiciones inventivas es sumamente deseable. Puede usarse cualquier tampón conocido prefiriéndose los tampones de fosfato. El control del pH del fundido y la película es sumamente importante ya que los carragenanos se rompen rápidamente en condiciones de acidez y temperatura alta. Tal como se mencionó anteriormente, la presencia de iones Ca^{++} debe mantenerse en un mínimo.

Las cápsulas blandas pueden fabricarse según las técnicas convencionales tal como se expone en Ebert, W.R., "Soft elastic gelatin capsules: a unique dosage form", Pharmaceutical Tech., Octubre de 1977; Stanley, J.P., "Soft Gelatin Capsules" en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 359-84 (Lea y Febiger edición de 1970); patentes de los EE.UU números 1.970.396; 2.288.327; y 2.318.718.

Las cápsulas producidas usando el procedimiento de troquel giratorio, tendrán habitualmente espesores de cubierta húmeda que variarán desde aproximadamente 0,024 hasta 0,1778, preferiblemente desde aproximadamente 0,0508 hasta 0,127 y más preferiblemente desde aproximadamente 0,0508 hasta 0,0762 cm de espesor. Las cápsulas de la invención pueden fabricarse de cualquier forma deseada usando el procedimiento de troquel giratorio mencionado anteriormente.

Los materiales de carga para las cápsulas blandas pueden ser cualquiera de una amplia variedad de materiales adecuados para encapsular usando el aparato de troquel giratorio. Entre los tipos de materiales que son adecuados para encapsular se incluyen aceites, líquidos hidrófilos y emulsiones. Los principios activos que pueden contenerse dentro de los aceites y emulsiones son principios activos hidrófobos e hidrófilos. Los expertos en la técnica están familiarizados con y reconocerán los materiales de carga adecuados. Estos materiales de carga pueden contener cosméticos, alimentos incluyendo vitaminas, líquidos, semisólidos, suspensiones, aromatizantes y compuestos farmacéuticos. Tras la carga, las cápsulas se secan habitualmente según las técnicas convencionales, por ejemplo, secado en bandejas, usando un secador de tambor u otros métodos de secado adecuados.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Los ejemplos siguientes demuestran ciertos aspectos de la presente invención. Sin embargo debe entenderse que estos ejemplos tienen fines ilustrativos solamente y no pretenden ser completamente definitivos en cuanto a las condiciones y el alcance de esta invención. También debe apreciarse que cuando se han facilitado condiciones de reacción típicas (por ejemplo temperatura, tiempos de reacción), también pueden usarse las condiciones que están tanto por encima como por debajo de los rangos especificados, aunque generalmente de manera menos conveniente.

Puede obtenerse un entendimiento adicional de la invención a partir de los siguientes ejemplos. Cada una de las siguientes composiciones se prepara según el método descrito a continuación. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius (ºC) y todas las partes son partes en peso, a menos que se indique de otro modo.

Ejemplo 1 Preparación del material de cubierta de la cápsula

Se utilizó un mezclador, equipado con cuchillas de mezcla de cizallamiento medio adecuadas, y un montaje de barrido lateral para preparar una masa fundida para películas formadoras. Puede calentarse o enfriarse el depósito de la mezcla según la necesidad y opcionalmente puede construirse de tal modo que puede establecerse vacío en el interior del recipiente.

Se añadieron cantidades apropiadas de cada componente (excepto almidón y carragenano) para cada formulación al mezclador y se combinó. Entonces se añadieron el almidón y el carragenano a la mezcla y se mezcló a vacío. Se aplicaron calor y agitación continua hasta que la mezcla se volvió fundida y homogénea. Se tomaron muestras de cada formulación y se colaron sobre una placa de vidrio que estaba a temperatura ambiente. Se utilizó una cuchilla o barra de estirado con una muesca de aproximadamente 15 cm de ancho y 0,127 cm de alto para crear la colada. Tras el enfriamiento, se evaluó la rigidez, elasticidad, fragilidad y resistencia de película de la película (de aproximadamente 0,06 cm a 0,08 cm de espesor). Se evaluaron las propiedades de sellado de aquellas películas que se caracterizaron por los investigadores como que tenían algún potencial. Se retiró cuidadosamente la película de la placa de vidrio y se plegó por la mitad y se colocó en un sellador de bolsas precalentado de Midwest Pacific Corp. Se bajó el brazo y se puso en contacto con la película plegada a medida que se aplicaron calor y presión. También se conoce este dispositivo como un sellador de impulsos y se utilizó para evaluar la capacidad de sellado de las películas húmedas en el laboratorio. Este dispositivo proporciona una buena referencia en cuanto a si una película experimental forma un sello o no. Entonces se observó el fusionamiento de las dos películas y se evaluó como un sello débil o un buen sello. Posteriormente se cargó la masa fundida en un tanque de mantenimiento calentado, preferiblemente calentado eléctricamente y se mantuvo en su estado fundido hasta lo necesario para la encapsulación, si la formulación debía usarse para encapsular. Las presiones de troquel giratorio normales para las películas de gelatina oscilan desde 200-300 libras (91-136 kg). Se determinó a partir de este trabajo que podían realizarse reducciones en la presión de sellado de más del 50% (34-68 kg) y producir todavía un buen sello.

Se prepararon las siguientes formulaciones tal como se trató anteriormente.

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Formulación 1

4

Formulación 2

5

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Formulación 3

7

Formulación 4

8

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Formulación 5

9

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Formulación 6

10

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Formulación 7

Almidón de patata natural

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Formulación 8

13

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Formulación 9

Sólo kappa - sin iota

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Formulación 10

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	* Valores calculados de película seca.
	** Normalizado con el 15% en peso de dextrosa.
	Nota: En los cálculos de película seca, el contenido en dextrosa, del iota-carragenano, se expone por
	separado.

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Las formulaciones 1, 3, 4, 6, 8 y 10 produjeron todas películas excelentes que mostraron características de sellado y elasticidad excelentes. La película 2 produjo un sello, pero de carácter débil comparado con las formulaciones 1, 3 y 4. Esto podría ser el resultado de la razón de almidón modificado con respecto a iota-carragenano de 1,5:1, mientras que las formulaciones 3 y 4 tenían razones de almidón con respecto a carragenano de 2,0:1. La formulación 5 produjo una buena película, pero las características de sellado fueron peores que las de las formulaciones 3 y 4; esto podría deberse a la elevada razón, 2,7:1, de almidón con respecto a carragenano. Se encontró que la formulación 7, el único almidón no modificado que se encontró que funcionaba con iota-carragenano, producía por colada una película aceptable que evidenciaba buenas propiedades de sellado. En cambio, la formulación 9, sólo kappa-carragenano, sin iota, producía una película frágil que no podía sellarse. Este experimento evidencia que el kappa-carragenano no es un sustituto para el iota en la presente invención.

Ejemplo 2 Procedimiento de troquel giratorio

Se usó una máquina de troquel giratorio habitual (véase The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, editores, 3ª edición, publicado por Lea & Febiger), para intentar la fabricación de cápsulas cargadas usando las formulaciones 1-4, 6, 8 y 10. Se proporcionó el material de carga a la tolva conectada a la máquina de encapsulación de troquel giratorio. Se calentó la tolva y se le colocó un revestimiento exterior. Se formaron cintas de material colado mediante cualquiera de una variedad de métodos convencionales, incluyendo extrusión o alimentación por gravedad de las formulaciones líquidas 1-4, 6, 8 y 10 en un tambor de colada giratorio. Generalmente se proporcionaron las formulaciones al tambor a una temperatura de 2-5ºC por encima del punto de fusión de la formulación. Esta temperatura varía según cada formulación específica. Se llevó a cabo la encapsulación del material de carga entre dos cintas de la película según procedimientos convencionales.

Las cápsulas preparadas según procedimientos de troquel giratorio convencionales usando las formulaciones 1, 3, 4 y 10, tal como se expone en este ejemplo, produjeron cápsulas duraderas que, al secarlas, son similares en aspecto a los geles blandos tradicionales fabricados a partir de gelatina de mamífero.

Ejemplo 3 Evaluación de las propiedades de las cápsulas

Se probaron las cápsulas producidas según los ejemplos 1 y 2 para determinar la disgregación y resistencia a condiciones de almacenamiento aceleradas. Se probaron muestras de cápsulas secadas usando un aparato de disgregación USP habitual equipado con discos guiados. El medio de prueba fue HCl 0,1 M mantenido a 37ºC. Las cápsulas se rompieron en un plazo de 3 minutos y la cubierta se disgregó en un plazo de 15 minutos. Estos resultados son comparables a los obtenidos usando cápsulas de gelatina de mamífero blanda convencionales.

Se almacenaron muestras adicionales en recipientes abiertos durante 3 meses a 40ºC/75% de humedad relativa ("HR"), que es una condición habitual usada para la evaluación de la estabilidad en condiciones aceleradas de formas de dosificación farmacéutica. También se evaluó un gel blando a base de gelatina de mamífero cargado con aceite mineral usando las mismas condiciones como control. Las cápsulas de almidón modificado/iota-carragenano permanecieron estructuralmente intactas y sólo mostraron ablandamiento de la cubierta. En cambio, las cápsulas blandas basadas en mamífero se fusionaron entre sí y perdieron gran parte de su integridad estructural. Por tanto, las cápsulas preparadas según la invención mostraron una resistencia superior a la humedad y temperatura comparadas con cápsulas blandas basadas en gelatina de mamífero convencionales.

Ejemplo 4 Análisis comparativo

Lo que sigue es una comparación de características de formulación de cubierta de cápsula y parámetros de troquel giratorio asociados para materiales a base de gelatina de mamífero convencionales, una composición en la que la película estaba formada únicamente por carragenano, y composiciones de almidón modificado/iota-carragenano según la presente invención. La composición sólo de carragenano se preparó esencialmente según la descripción expuesta en la solicitud internacional publicada WO 97/07347, excepto en que se usó el 17% de carragenano en lugar del 9% tal como se describe en la solicitud internacional. La tabla III expone el punto de fusión de cada composición además de las condiciones de tratamiento específicas para cada composición para su uso en un procedimiento de troquel giratorio.

TABLA III

17

* \begin{minipage}[t]{147mm} La temperatura de sellado (cuña) se ajustó hasta la temperatura a la que se fusiona el material, 98-100^{o}C, que también es la temperatura de fusión. El fusionamiento no tiene lugar a temperaturas inferiores. Se intentó el sellado y la producción de cápsulas, pero las cintas se fundieron en la cuña. No se formaron cápsulas.\end{minipage}

Este ejemplo apoya la conclusión de que las composiciones de almidón/carragenano de la presente invención tienen propiedades similares a la gelatina de mamífero y, por tanto, permiten su uso satisfactorio en el procedimiento de troquel giratorio. En cambio, la composición formadora de películas enseñada en el documento WO 99/07347 no es aceptable para formar cápsulas blandas.

Las películas derivadas de composiciones que contienen carragenano como el único material formador de películas no tienen las propiedades deseadas de las películas de gelatina y, por tanto, no son adecuadas para su uso en el procedimiento de troquel giratorio.

Ejemplo 5

Se prepararon las siguientes formulaciones tal como se expone en el ejemplo 1, excepto porque se prepararon a una escala de 500 mg. Las formulaciones preparadas, tal como se expone en la tabla IV, se colaron sobre una placa de vidrio usando una barra de estirado fijada entre 0,10 y 0,127 cm de altura (de 0,040 a 0,050 pulgadas) para formar cintas tal como se describió en el ejemplo 1. Se evaluaron en húmedo las cintas de la película y luego se dejaron endurecer/secar durante la noche y luego se volvieron a evaluar. Se midieron la resistencia, elasticidad, transparencia, textura y termosellado de las cintas. Todos los valores son en % en peso a menos que se indique lo contrario.

18

Las formulaciones que contienen kappa-carragenano, F11 a F23, produjeron todas una película frágil y débil independientemente del nivel de almidón modificado (Pure Cote B790). Incluso la inclusión de lambda-carragenano (F11) o iota-carragenano (F12, F15-F17) al kappa no produjo una película utilizable. Incluso F17 con el 1% de kappa, el 9% de iota y el 27,3% de almidón de maíz modificado (Pure Cote B790) produjo una película que no es frágil que sólo formaba un sello débil. Por tanto, la presencia de niveles incluso bajos de kappa-carragenano es perjudicial para la producción de una película utilizable.

Ejemplo 6

Usando el procedimiento expuesto en el ejemplo 5, se prepararon y evaluaron formulaciones adicionales. Las formulaciones se exponen en la tabla V.

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TABLA V

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	^{1} Suministrado por FMC Corp.
	^{2} Suministrado por Hercules Corp.
	^{3} Suministrado por SKW Biosystems

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F28 (lambda-carragenano más almidón modificado) produjo una película muy débil que no selló. En cambio, F29 y F30 (iota-carragenano más almidón modificado) produjeron películas muy resistentes que proporcionaron sellos excelentes. F31 (solo iota) produjo una película resistente, pero que no sellaba.

Ejemplo 7

Usando el procedimiento expuesto en los ejemplos 1 y 2, se prepararon las siguientes formulaciones coladas en una máquina de encapsulación giratoria y se formaron en cápsulas blandas cargadas con vitamina E.

TABLA VI

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Se encontró que F32 y F33 se trataban fácilmente en la máquina de encapsulación de troquel giratorio. Estas formulaciones representan el mejor modo de los inventores y produjeron cápsulas con muy pocos defectos. Entonces se probaron las cápsulas en un fluido gástrico simulado y se encontró que se disolvían o disgregaban en aproximadamente cinco (5) minutos, que es aproximadamente el tiempo para cápsulas de gelatina de mamífero comercialmente disponibles.

Ejemplo 8

En este experimento, se usó almidón de tapioca hidroxipropilado en combinación con iota-carragenano para producir una cápsula blanda. En la tabla VII se exponen la formulación nº 34 de tapioca, y una formulación de maíz comparativa.

TABLA VII % en peso en la composición húmeda

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Se fabricaron cápsulas blandas satisfactoriamente usando una máquina de encapsulación a escala piloto usando F34 y F35. El rendimiento es una medida de la eficacia del procedimiento. Se expresa como el porcentaje de cápsulas que no tuvo fugas tras el secado, con respecto al número de cápsulas producidas. El rendimiento, usando el almidón de maíz hidroxipropilado, fue ligeramente mejor que con el almidón de tapioca hidroxipropilado. La formulación nº 35 se ha usado para producir más de 100.000 cápsulas blandas cargadas con vitamina E. Se encontró que el rendimiento para esta serie de producción fue del 99,1%, lo que se considera excelente.

Ejemplo 9 Comparativa

La formulación expuesta en la tabla VIII investiga el uso de kappa-carragenano como único agente elastificante, ya que es más económico que iota-carragenano.

TABLA VIII % en peso en la composición húmeda

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Se colocó la formulación nº 34 en una máquina de encapsulación de troquel giratorio a escala piloto y no fue satisfactoria para producir cápsulas blandas intactas. La formulación sí que formaría películas, pero debido a la mala resistencia mecánica, bajo coeficiente de elasticidad e incapacidad para formar sellos, no pudieron producirse cápsulas blandas.

Aplicabilidad industrial

La fabricación económica de cápsulas blandas requiere que las cintas usadas para formar los geles tengan ciertas propiedades específicas. Aunque la gelatina de mamífero ha seguido siendo el agente de gelificación de elección, hay numerosas deficiencias que la industria farmacéutica querría superar con nuevas cápsulas blandas que no son de gelatina.

La presente invención, que se basa en un descubrimiento referente a la actividad sinérgica entre una forma específica de carragenano y ciertos almidones modificados, proporcionará a la industria farmacéutica una alternativa a la gelatina de mamífero. A través de la experimentación minuciosa y la observación científica pudieron realizarse las composiciones inventivas.

En lo anterior, se ha proporcionado una descripción detallada de las realizaciones preferidas de la presente invención para el fin de ilustración.

Claims (28)

1. Composición de película seca adecuada para cápsulas blandas, consistiendo la composición esencialmente en del 42-84% en peso de formadores de gel que comprenden una mezcla de iota-carragenano y un almidón de patata o almidón modificado formador de películas; un plastificante; y un tampón y en la que la razón del peso del almidón modificado con respecto al iota-carragenano oscila desde 1,5:1 hasta 4,0:1.

2. Composición adecuada para formar una cápsula blanda, comprendiendo la composición iota-carragenano y al menos un almidón de patata o almidón modificado formador de películas seleccionado del grupo que consiste en almidón de tapioca hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado diluido con ácido, y almidones de maíz modificados pregelatinizados, y en la que dicho almidón tiene una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90ºC y en la que la razón en peso del almidón modificado con respecto al iota-carragenano oscila desde 1,5:1 hasta 4,0:1.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que el plastificante es glicerina.

4. Composición según la reivindicación 3, en la que dicho tampón es una sal de sodio o de potasio.

5. Composición según la reivindicación 3, que comprende además un conservante.

6. Cápsula que comprende un recubrimiento y un material de carga, consistiendo el recubrimiento esencialmente de una película según la reivindicación 1.

7. Cápsula según la reivindicación 6, en la que dicho iota-carragenano está presente en una cantidad de elasticidad eficaz.

8. Cápsula según la reivindicación 6, en la que dicho almidón de patata o almidón modificado formador de películas está presente en una cantidad eficaz para una película estructurada.

9. Composición adecuada para la formación de una película húmeda para encapsular materiales, comprendiendo la composición un almidón de patata o almidón modificado formador de películas, e iota-carragenano en una razón en peso de desde 1,5:1 hasta 4,0:1; pudiéndose fusionar dicha película con una presión de al menos aproximadamente 207 kPa (30 psi).

10. Composición según la reivindicación 9, en la que dicha razón en peso está en el intervalo de 2:1 a 3:1.

11. Composición según la reivindicación 9, que comprende adicionalmente un sistema tampón y en la que dicha película puede fusionar con presión en el intervalo de 207 kPa a 2070 kPa y a temperaturas de fusionamiento en el intervalo de 25-80ºC.

12. Composición según la reivindicación 11 que tiene una temperatura de fusión de desde 4-20ºC por encima de dicha temperatura de fusionamiento.

13. Composición según la reivindicación 9, en la que dicho almidón de patata o almidón modificado formador de películas comprende el 12-30% en peso de la composición de película.

14. Composición según la reivindicación 13, en la que dicho almidón de patata o almidón modificado formador de películas comprende el 20-30% en peso de dicha composición.

15. Composición según la reivindicación 9, en la que dicho almidón es almidón de patata natural.

16. Composición según la reivindicación 9, en la que dicho almidón modificado formador de películas es almidón de maíz hidroxipropilado modificado con ácido.

17. Composición según la reivindicación 9, en la que dicho almidón modificado formador de películas se selecciona del grupo que consiste en almidón de maíz modificado pregelatinizado, almidón de maíz modificado diluido con ácido pregelatinizado, almidón de maíz dentado natural modificado con ácido secado en copos, almidón de tapioca modificado con ácido hidroxipropilado, maltrinas, y almidón de maíz con alto contenido en amilosa modificado y otros almidones de maíz modificados.

18. Composición según la reivindicación 9, en la que dicho iota-carragenano comprende del 6-12% en peso de la composición.

19. Composición según la reivindicación 18, en la que el carragenano comprende del 8-10% en peso de la composición.

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20. Composición según la reivindicación 19, en la que el carragenano comprende aproximadamente el 10% en peso de la composición.

21. Composición según la reivindicación 9, en la que el carragenano es iota-carragenano normalizado.

22. Composición según la reivindicación 9, en la que dicho almidón de patata o almidón modificado formador de películas y dicho iota-carragenano comprenden al menos el 20% en peso de la composición.

23. Composición según la reivindicación 9, en la que la composición comprende adicionalmente un plastificante y un tampón.

24. Composición según la reivindicación 23, en la que dicho plastificante se selecciona del grupo que consiste en glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol.

25. Composición según la reivindicación 24, en la que el plastificante comprende no más del 50% en peso de la composición.

26. Cápsula blanda comestible que comprende un recubrimiento seco, blando que comprende:

(i)

aproximadamente el 12-24% en peso de iota carragenano;

(ii)

aproximadamente el 30-60% en peso de almidón modificado formador de películas;

(iii)

aproximadamente el 10-60% en peso de plastificante;

(iv)

aproximadamente el 1-4% en peso de sistema de tampón dibásico de fosfato de sodio; y

en la que la razón en peso de (ii):(i) oscila desde 1,5:1 hasta 4,0:1 y dicho recubrimiento encierra un material de carga de la cápsula blanda.

27. Cápsula blanda según la reivindicación 26, en la que el plastificante se compone de glicerina o sorbitol o una mezcla de los mismos y el almidón modificado formador de películas se selecciona de almidón de maíz modificado, almidón hidroxipropilado modificado con ácido y almidón de tapioca modificado con ácido hidroxipropilado.

28. Composición de película seca adecuada para cápsulas blandas según la reivindicación 1 que comprende:

(i)

el 12-24% en peso de iota-carragenano;

(ii)

el 24-60% en peso de almidón de patata o almidón modificado

(iii)

el 10-60% en peso de plastificante

(iv)

el 1-4% en peso de tampón

(v)

el 0-0,4% en peso de conservante.