NO332023B1 - Blanding egnet for a danne en myk kapsel, samt spiselig myk kapsel. - Google Patents

Abstract

Beskrevet her er blandinger omfattende en modifisert stivelse og et carrageenan, spesielt iotacarrageenan, hvilke blandinger er egnet for anvendelse ved fremstilling av myke kapsler.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en blanding egnet for å danne en myk kapsel. Oppfinnelsen angår også en spiselig, myk kapsel som omfatter et mykt,

tørt skall av blandingen som angitt over.

Innkapsling i en myk kapsel av en løsning eller dispersjon av et næringsmiddel eller farmasøytisk middel i en flytende bærer gir mange fordeler over andre doseformer så som sammenpressede, belagte eller ubelagte faste tabletter eller samlede flytende blandinger. Innkapsling av en løsning eller dispersjon tillater nøyaktig levering av en enhetsdose, en fordel som blir spesielt viktig når relativt små mengder av den aktive bestanddel skal leveres,

som i tilfellet med visse hormoner. Slik ensartethet er vanskeligere å oppnå

ved en tabletteringsprosess hvor faste stoffer må være jevnt blandet og sammenpresset eller ved innføring av den totale dose av aktiv bestanddel i en samlet flytende bærer som må måles opp før hver orale administrering.

Myke kapsler, mest vanlig, myke gelatinkapsler, gir en doseform som

lettere blir akseptert av pasienter, siden kapslene er lette å svelge og trenger ikke være tilsatt smak for å maskere en ubehagelig smak av det aktive midlet.

Myke kapsler kan også lettere transporteres av pasienter enn bulk-væsker,

siden bare det nødvendige antall doser trenger å fjernes fra pakningen.

Myk innkapsling av medikamenter har videre potensiale til å forbedre biotilgjengeligheten av farmasøytiske midler. Aktive bestanddeler blir raskt frigjort i flytende form så snart gelatinskallet revner. Fullstendig desintegrering av kapselen er ikke nødvendig for at de aktive bestanddelene skal bli tilgjengelige for absorpsjon, i motsetning til tilfellet med tabletterte preparater. I tillegg kan relativt uoppløselige aktive bestanddeler dispergeres i en flytende bærer for å gi raskere absorpsjon.

Tradisjonelt blir både kapsler med mykt og hardt skall fremstilt ved anvendelse av pattedyr-gelatin som det foretrukne materialet for å produsere kapselkappen. Rotasjonsstanseprosessen utviklet av Robert Scherer i 1933

for å produsere enkeltvise myke kapsler anvendte de unike egenskapene til gelatin for å muliggjøre en kontinuerlig myk-kapsel fremstillingsprosess. Den nye, gelatinfrie blanding beskrevet i denne patentsøknad er spesielt anvendelig ved rotasjonsstansemetoden for myk-kapsel-fremstilling.

Konvensjonell fremstilling av myke kapsler ved anvendelse av rotasjonsstanseprosessen anvender pattedyr-gelatin ved en fremgangsmåte i det vesentlige som følger. Tørre gelatingranuler blandes med vann og egnede myknere og kombinasjonen blir deretter oppvarmet under vakuum for å danne en smeltet gelatinmasse. Gelatinmassen blir holdt i dens smeltede tilstand mens den blir dannet eller støpt til filmer eller bånd på støpehjul eller tromler. Filmene eller båndene blir matet under en kile og mellom rotasjons-innkapslings-stanser. I innkapslings-stansene blir kapsler samtidig dannet fra filmene eller båndene, fylt, kuttet og forseglet. Forseglingene blir dannet ved en kombinasjon av trykk og varme mens kapselen blir fylt og kuttet. Rotasjonsstanse-fremstilling av myke gelatinkapsler er beskrevet i detalj i The Theory and Practice of Industrieal Pharmacy (Lachman, Lieberman og Kanig, Editorer), 3. Ed., publisert av Lea & Febiger. En god beskrivelse av gelatin-innkapslingsteknikker kan også finnes i WO 98/42294 (PCT/GB98/00830).

Gelatinblandinger anvendt for å produsere filmer egnet for fremstilling av kapsler i rotasjonsstanseprosessen inneholder typisk mellom 25% og 45 vekt% pattedyr-gelatin. Nivåer under 25 vekt% er tilbøyelige til å føre til dårlig lukking av kapselen. De fysiske egenskaper til gelatinfilmen er kritiske for økonomisk produksjon av myke kapsler. For eksempel må filmen være sterk nok til å overleve manipulering i innkapslingsmaskinen, gi gode lukkeegenskaper ved temperaturer under smeltepunktet til filmen, gi rask oppløsning i magesaft og ha tilstrekkelig elastisitet til å tillate dannelse av kapselen. Den helt ikke-animalske blanding ifølge foreliggende oppfinnelse møter alle disse krav uten anvendelse av pattedyr-gelatin og viser overraskende mange forbedrede egenskaper.

Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse har, som pattedyr-gelatin, mange egenskaper som favoriserer dens anvendelse i myk-kapsel-fremstilling. Én viktig egenskap for den nye blanding med hensyn til rotasjonsstanse-prosessen er blandingens evne til å støpes for å danne filmer som er mekanisk sterke og viser elastisitet tilstrekkelig til å tillate at filmen strekkes under fylling. Med andre ord har de nye filmer dimensjonal stabilitet, elastisitet og styrke tilstrekkelig for anvendelse i en kontinuerlig kommersiell prosess.

En annen viktig og unik egenskap til de nye blandinger er at filmene som danner de to halvdeler av kapselen vil smelte sammen i løpet av fylle- og kutte-prosessen når de blir underkastet tilstrekkelig trykk og forhøyet temperatur. Denne sammensmelting avhenger av en spesiell egenskap til filmene som tillater sammensmelting under betingelser med forhøyet temperatur, levert av injeksjonskilen og trykk, levert av rotasjonskuttestansene. Temperaturen ved hvilken sammensmelting av to motstående filmer skjer, må være under smeltepunktet til filmen, dvs. fusjons- eller lukke-temperaturen er lavere enn smeltepunktet til film-blandingen. Det har vist seg vanskelig å finne denne kombinasjonen av egenskaper i andre polymersystemer. Således har de fleste foreslåtte erstatninger for pattedyr-gelatin sviktet på grunn av mangel på én eller flere av disse egenskaper. Dette er hovedgrunnen til at pattedyr-gelatin har vært anvendt nesten utelukkende som det skalldannende materiale i myk-kapsel-fremstilling.

Egenskapen at fusjonstemperaturen er lavere enn smeltetemperaturen er viktig for lukking av kapsler ved anvendelse av den kontinuerlige rotasjonsstanse-prosessen. Hvis fusjons- og smeltetemperaturene er omtrent like, vil filmen nesten fullstendig smelte ettersom den passerer gjennom kilen og rotasjonsstansen. Ved denne temperatur mister filmen dens struktur. Som et resultat kan kapsler ikke produseres.

Ulemper med pattedyr-gelatin omfatter kostnaden og forsyningskontinuitet. Gelatin har en rekke andre ulemper. For eksempel er bovine kilder noe uattraktive for individer som foretrekker vegetarianske matkilder. Gelatin er også tilbøyelig til kryssbinding, enten forårsaket av aldring eller på grunn av reaksjon med forbindelser så som aldehyder. Kryssbinding gjør gelatinen uoppløselig i magesaft, en generelt uønsket kvalitet for myke kapsler. Det er således et behov innen myk-kapsel-industri for en erstatning for de gelatin-baserte blandinger.

Andre hydrokolloider danner filmer, men de mangler egenskapene til pattedyr-gelatin som er nødvendig for å tillate anvendelse av dem i rotasjonsstanseprosessen. For eksempel er en rekke modifiserte matstivelser så som de tilgjengelige fra Grain Processing Corporation som Pure-Cote<®>, lav-viskositets-stivelser som gir filmdannende og adhesive egenskaper. Slike stivelser danner klare, fleksible filmer som er hurtigtørkende og smaksfrie. Disse materialer er egnet som bindemidler for krydder på snacks og frokostblandinger og som glatte, glassaktige belegningsmidler for konfekt og bakevarer. Imidlertid er disse materialer ikke i stand til å danne hydratiserte filmer med den ønskede styrke og elastisitet som er nødvendig for anvendelse i rotasjonsstanseprosessen. Videre har filmer fremstilt utelukkende fra stivelse utilstrekkelig elastisitet og styrke til å overføres fra støpetrommelen til rotasjonsstansene. Filmene kleber også altfor fast til støpetrommelen, noe som reduserer overførbarheten. Således er blandinger nødvendige som etterligner oppførselen og karakteristikaene til pattedyr-gelatin, men som ikke har dens mangler.

Japansk patentsøknad Kokai publikasjon nr. 63-164858 beskriver en blanding for den ytre overflate av myke kapsler som tillater fylling av hydrofile materialer i kapselen. Blandingen er en blanding av minst ett naturlig polysakkarid valgt fra alginsyre, alginsyrederivater, agar, johannesbrødgummi, karragenan, guajak-gummi, tamarind-frø-polysakkarid, pektin, xantangummi, glukomannan, kitin, pluran og cyklodekstrin; og minst én substans valgt fra polyvalente alkoholer, sukkeralkoholer, monosakkarider, disakkarider og oligosakkarider. Oligosakkaridene er beskrevet som enzym- og syre-dekomponeringsprodukter av søtpotet, potet, mais og lignende. Mens karragenan er beskrevet, er det ikke gjort noe skille mellom de forskjellige formene av karragenan (dvs. iota versus kappa). Videre er det ikke noe forslag om at kombinasjonen av to geleringsmidler, iota-karragenan og en modifisert stivelse som har en hydratiseringstemperatur under omtrent 90°C ville fordelaktig produsere en myk kapsel som har fremragende fysiske egenskaper. Videre er det ikke beskrevet eller foreslått at et vektforhold av modifisert stivelse til iota-karragenan på minst 1,5:1 er nødvendig for å produsere en film som kan anvendes i en rotasjonsstanse-innkapslingsmaskin for å fremstille myke kapsler.

Internasjonal patentsøknad nr. PCT/FR98/01744 (WO 97/07347) beskriver en blanding for fremstilling av myke og harde kapsler som anvender iota-karragenan som eneste geldannende middel i konsentrasjoner over 5 vekt%. Denne referanse beskriver anvendelse av stivelser og overflateaktive midler i blandingen i nivåer på opptil 20 vekt% for formålet å akselerere desintegrering av kapselen etter kontakt med magesaft. Ingen spesifikk angivelse av typen stivelse er gitt, bortsett fra at substanser så som hvete, ris, mais eller maniok-stivelse som kan være eller ikke være, modifisert, kan anvendes. Denne referanse foreslår eller beskriver ikke anvendelse av geldannende stivelser og iota-karragenan i vektforhold på minst 1,5:1 for å danne filmer anvendelige for fremstilling av myke kapsler, hvor stivelsen er en modifisert stivelse med en hydratiseringstemperatur på under 90°C.

U.S. Patent 5.342.626 for Winston et al. beskriver en blanding omfattende gellan-, karragenan- og mannan-gummier for å produsere myke kapsler. Dette patent beskriver videre at tri-blandingen av gummier kan kombineres med ytterligere bestanddeler for å danne en filmdannende polymer-blanding. Denne referanse beskriver imidlertid ikke fordelene som kan oppnås gjennom anvendelse av iota-karragenan med visse modifiserte stivelser.

Japansk patentsøknad nr. HEI9-25228 beskriver en myk-kapsel film som har som essensielle komponenter agar og vannoppløselige høypolymerer, så som karragenanene. Denne referanse foreslår eller beskriver ikke kombinasjonen av iota-karragenan med en modifisert stivelse som har en hydratiseringstemperatur under omtrent 90°C, for å danne filmer som har fremragende egenskaper ved fremstilling av myke kapsler.

På lignende måte beskriver japansk patentsøknad nr. HEI5-310529 en kapseldannende film omfattende agar og karragenan. Referansen påpeker at kappa-karragenan ble funnet å være foretrukket. Denne referansen nevner ingenting om at modifiserte stivelser blir innført i den filmdannende blandingen.

Japansk Public Patent Disclosure Bulletin Nr. 61-10508 beskriver kapsler fremstilt fra polysakkarider som inneholder karragenan og en base som inneholder multivalente alkoholer. De multivalente alkoholer omfatter sorbitol, etylenglykol, glykol, glycerin og lignende. Intet er nevnt hverken om iota-karragenan eller om modifiserte stivelser.

En annen referanse som indikerer anvendelse av kappa-karragenan for å danne kapsler sees i japansk patentsøknad nr. SHO60-12943. Denne referanse angir eksklusiv anvendelse av kappa-karragenan i konsentrasjoner på omtrent 1 til omtrent 12 vekt%. Denne referansen indikerer også at egnede myknere eller gelatiner kan inkluderes for å øke filmstyrken.

PCT-søknad WO 00/10538 for Banner Pharmacaps beskriver en gelatinfri kapsel omfattende: a) 8-50 vekt% av en vanndispergerbar eller vannoppløselig mykner; b) 0,5-12 vekt% kappa-karragenan;

c) 0-60 vekt% dekstriner; og

d) 1-95 vekt% vann

hvor kappa-karragenanet omfatter minst 50 vekt% av alle gummier som danner

eller bidrar til dannelse av termo-reversible geler i blandingen. Denne søknad foreslår ikke kombinasjonen av en filmdannende stivelse og iota-karragenan for å produsere en film med eksepsjonelle egenskaper for dannelsen av myke kapsler.

U.S. patent nr. 5.089.307 for Ninomiya et al. beskriver en varme-forseglbar, spiselig film omfattende et filmlag bestående i det vesentlige av: 1) et vannoppløselig polysakkarid sammensatt hovedsakelig av karragenan; 2) en polyhydrisk alkohol; og 3) vann. Filmen i dette patentet har et vanninnhold på ikke mer enn 25 vekt% og et vektforhold av den flerverdige alkohol til det vannoppløselige polysakkarid i området fra 1:5 til 1:1. Mens denne referanse nevner alle tre (3) former av karragenan, kappa, iota og lambda, foreslår eller beskriver den ikke en myk-kapsel blanding inneholdende iota-karragenan og en modifisert stivelse, så som hydroksypropylert tapioka-stivelse.

U.S. patent nr. 5.817.323 for Hutchison et al. beskriver en blanding for anvendelse i skallet til en spiselig kapsel omfattende gelatin og en mykner, så som glycerol, sammen med en ytterligere forbindelse som danner en sekundær matriks for mykneren. Denne ytterligere komponenten er beskrevet som typisk å være ubleket potetstivelse-acetat. Dette patent foreslår eller beskriver ikke anvendelse av iota-karragenan som et elastisitets-gjørende middel for de filmdannende modifiserte stivelser.

U.S. patent nr. 4.804.542 for Fischer et al. beskriver gelatinkapsler omfattende en kapselkappe og et fyll hvor kappen inneholder en gelatin og minst 1 vekt% av et middel valgt fra gruppen bestående av stivelser, stivelsederivater, celluloser, cellulosederivater, melkepulver, ikke-hygroskopiske mono-, di- og oligo-sakkarider, magnesium-trisilikat og silicium-dioksyd. Disse midler er angitt å være i stand til å absorbere vann i en mengde på minst 10 vekt% av deres egen vekt. Dette patent angir at kapselkappen deretter kan anvendes for å inneholde vannblandbare, vannoppløselige, vannsensitive eller hydrofile materialer. Dette patent nevner ikke iota-karragenan.

U.S. patent nr. 3.865.603 for Szymanski et al. angår modifisert stivelse-utvidede gelatinblandinger. Dette patent beskriver modifiserte stivelser med hydratiseringstemperaturer over 99°C for anvendelse med pattedyr-gelatin i vektforhold på omtrent 1:9 til 1:1 (stivelse til gelatin). Det er ikke nevnt iota-karragenan eller det spesielle behovet for myk-kapsel-fremstilling med lukketemperaturer hovedsakelig under smeltepunktet til filmen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer blandinger for fremstilling av kapsler, spesielt myke kapsler og spesielt myke kapsler fremstilt ved anvendelse av rotasjonsstanse-innkapslingsapparatet. Oppfinnelsen tilveiebringer blandinger som ikke anvender pattedyr-gelatin og derfor overvinner ulempene forbundet med kollagen-avledet materiale. Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder ikke noen betydelige mengder av gelatin men, krever i stedet minst to (2) midler: 1) en gel-dannende stivelse som har en hydratiseringstemperatur under omtrent 90°C og 2) iota-karragenan.

Den foreliggende oppfinnelse angår således en blanding egnet for å danne en myk kapsel, som omfatter: i. en blanding som består av (a) iota-karragenan og (b) en gel-dannende stivelse, hvori den gel-dannende stivelsen er potetstivelse eller minst én modifisert stivelse valgt fra gruppen som består av hydroksypropylert tapiokastivelse, hydroksypropylert maisstivelse, syrefortynnet hydroksypropylert maisstivelse og pregelatinerte modisfiserte maisstivelser,

hvori den gel-dannende stivelsen har en hydratisertingstemperatur under omtrent 90 °C,

og hvori vektforholdet av gel-dannende stivelse til iota-karragenan er fra

1,5:1 til 4,0:1; ii. en mykner;

iii. et natriumfosfat, dibasisk buffersystem; og

iv. vann.

Oppfinnelsen angår også en spiselig, myk kapsel som omfatter et mykt, tørt skall av blandingen ifølge oppfinnelsen, som omfatter

(i) omtrent 12-24 vekt% iota-karragenan; (ii) omtrent 24-60 vekt% gel-dannende stivelse; (iii) omtrent 10-60 vekt% mykner;

(iv) omtrent 1-4 vekt% natriumfosfat dibasisk buffersystem; og

hvori skallet innkapsler et myk-kapsel fyllmateriale.

Som fagfolk på området innen fremstilling av myk kapsel vil forstå, er filmen dannet på trommelen av innkapslingsmaskin betegnet "våt film". Denne filmen blir anvendt i rotasjons-innkapslingsmaskinen for å danne de fylte kapslene. Kapslene blir deretter tørket ved anvendelse av hvilken som helst av en rekke teknikker. I løpet av tørkeprosessen blir vann fjernet fra fyllmaterialet (når fyllmaterialet er hydrofilt) og kapselskallet. Resultatet er en myk kapsel med en "tørr film". Den tørre filmen omfatter de forskjellige komponentene, dvs. karragenan, mykner, gel-dannende stivelse og lignende og "bundet vann". Det bundne vannet, fra omtrent 6 til 12 vekt% av den tørre filmen, er ikke lett å fjerne ved anvendelse av konvensjonelle tørketeknikker og kommer ikke i betraktning ved angivelse av komponentene av den tørkede film som en prosentdel av blandingen. Tallene for den tørkede filmen er beregnede tall basert på en antatt vektprosent av det bundne vannet.

Således angir for eksempel Tabell I komponentene i den nye filmdannende blanding og representative vektprosent-områder for den våte filmen og den tørre filmen.

Som det vil være demonstrert i eksemplene har man oppdaget at vektforholdet av den gel-dannende stivelsen til iota-karragenan er viktig for å danne en tilfredsstillende film. Vektforholdet av den gel-dannende stivelsen til iota-karragenan er fra 1,5:1 til 4:1. Et annet trekk anvendelig for karakterisering av den nye filmen er fusjonstrykk. Blandingen av gel-dannende stivelse, iota-karragenan og andre komponenter bør resultere i en våt film som smelter ved trykk over 207 kPa.

Det er således beskrevet en blanding egnet for å danne en film for innkapslende materialer, idet blandingen omfatter en gel-dannende stivelse og iota-karragenan i et vektforhold fra 1,5:1 til 4:1. Nevnte film kan smelte sammen under et trykk på minst omtrent 207 kPa (30 psi). Vektforholdet av gel-dannende stivelse til iota-karragenan er foretrukket fra 2:1 til 3:1. Den filmdannende blanding kan smelte sammen undertrykk i området 207 kPa til 2070 kPa (30 til 300 psi) og ved temperaturer i området fra 25-80°C. Filmen har foretrukket en smeltetemperatur på fra 2 til 25°C, mer foretrukket 3-15°C og mest foretrukket 4-9°C over dens fusjonstemperatur.

Mer spesifikt omfatter blandingen ifølge oppfinnelsen (uttrykt som våt film) fra 5-50 vekt% gel-dannende stivelse; mer foretrukket 15-40 vekt% og den foretrukne gel-dannende stivelse er hydroksypropylert syre-modifisert maisstivelse. En blanding hvor iota-karragenan utgjør minst 6 og opptil 12 vekt% av blandingen er mest foretrukket. Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder også en mykner så som glycerin og mykneren kan utgjøre opptil 50 vekt% av blandingen, mer foretrukket opptil 30 vekt%.

Det er også beskrevet en tørket film-blanding for myke kapsler, idet blandingen består i det vesentlige av fra 42-84 vekt% geldannere omfattende en blanding av iota-karragenan og gel-dannende stivelse, en mykner og en buffer.

Generelt tilveiebringer oppfinnelsen blandinger som fungerer effektivt som erstatninger for de konvensjonelle pattedyr-gelatin-baserte blandinger. Således har blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse mange av de ønskelige viktige karakteristika til gelatin. De nye blandingene danner filmer som er mekanisk sterke og viser elastisitet tilstrekkelig til å la filmen strekkes under fylling (formblåsing). Således har de nye filmene dimensjonal stabilitet, elastisitet og styrke tilstrekkelig for anvendelse i en kontinuerlig prosess som krever fjerning av dem fra en støpetrommel og påfølgende transport til rotasjonsstanser. Uventet er fusjons- eller lukke-temperaturen vesentlig lavere enn smeltepunktet til den nye filmen. Således smelter filmer dannet fra blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse samtidig sammen under fyllings-og kuttings-delen av rotasjonsstanseprosessen når de blir underkastet tilstrekkelig trykk og forhøyet temperatur.

En ytterligere uventet egenskap ved filmene er at lukking skjer ved vesentlig lavere trykk enn de erfart med pattedyr-gelatin-baserte blandinger. For eksempel forsegles konvensjonelle pattedyr-gelatin-baserte filmer ved trykk på omtrent 1,724 kPa (250 psi) mens de nye filmene forsegles ved omtrent 207 kPa, mer foretrukket omtrent 552 kPa (30-80 psi). Dette sparer energi og reduserer slitasjen på rotasjonsstansen. Den nye filmen, når tørr (filmen inneholder omtrent 6 til 12 vekt% vann), er også varig og impermeabel for hydrofobe væsker.

Som anvendt her betyr betegnelsen "fusjon" sveising av to (2) filmer ved anvendelse av trykk som resulterer i en binding som ikke lett blir separert. Fusjonen av de to filmer under rotasjonsstanseprosessen resulterer i en sveis som er tilstrekkelig til å holde det flytende fyllet i den myke kapselen i dens antatte holdbarhetstid.

Oppfinnelsen tilveiebringer blandinger omfattende minst én gel-dannende stivelse og iota-karragenan i et vektforhold i området 1,5:1 til 4:1, myknere, buffere, vann og eventuelt konserveringsmidler. Slike materialer kan formes til filmer som har tilstrekkelig struktur, elastisitet og styrke til å fjernes fra en temperatur-kontrollert støpeoverflate. Det har uventet vært funnet at en kombinasjon av karragenan, spesielt iota-karragenan og minst én gel-dannende stivelse, danner filmer som har karakteristika som tillater at filmen blir reversibelt strukket under kapselfyllingstrinnet. Disse blandinger, som våte filmer, omfatter vann, 6-12 vekt% iota-karragenan, 12-30 vekt% gel-dannende stivelse, 5-30 vekt% myknere, 0,5-2 vekt% buffere og eventuelt 0-0,2 vekt% konserveringsmidler.

Det tilveiebringes videre filmer omfattende vann og et faststoff-system. I filmene omfatter faststoff-systemet gel-dannende stivelse og iota-karragenan. Filmene kan opprettholde deres form uten å påføres på en bærer; de mister ikke sin form ved sprekking, forlenging, desintegrering eller på annen måte nedbrytning av filmen når den ikke er på en bærer. Imidlertid kan filmene strekkes når de blir strukket eller sammenpresset i en viss grad når en passende ytre kraft blir anvendt.

Som anvendt her og i kravene omfatter betegnelsen "modifisert stivelse" slike stivelser som hydroksypropylerte stivelser, syrefortynnede stivelser og lignende. Eneste native stivelse funnet å være funksjonell med iota-karragenan ved fremstilling av filmene er potetstivelse. Generelt er modifiserte stivelser produkter fremstilt ved kjemisk behandling av stivelser, for eksempel syre-behandlede stivelser, enzym-behandlede stivelser, oksyderte stivelser, kryssbundede stivelser og andre stivelsederivater. Det er foretrukket at de modifiserte stivelsene blir derivatisert ved at sidekjeder blir modifisert med hydrofile eller hydrofobe grupper for derved å danne en mer komplisert struktur med en sterk interaksjon mellom sidekjedene.

Gjennom grundig arbeid har oppfinnerne her funnet at noen stivelser er lite funksjonelle i de nye blandinger og omfatter høy-amylose stivelser, native stivelser forskjellig fra potetstivelse og kryssbundne stivelser. Hydrogenerte stivelseshydrolysater som har vært anvendt for å fremme desintegrering av gelatinkapselen ville likeledes ikke være anvendelige ved foreliggende oppfinnelse.

Det er to karakteristika som hjelper til å karakterisere modifiserte stivelser som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse og de er 1) hydratiseringstemperaturer under omtrent 90°C og 2) filmdannende egenskaper. Gjennom grundig undersøkelse av en rekke stivelser har det vært funnet at de følgende stivelser ikke er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse: tapioka dekstrin, høy-amylose ikke-modifisert maisstivelse, modifisert voksaktig maisstivelse, ikke-granulær stivelse, modifisert høy-amylose maisstivelse og pregelatinert rismel.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er det beskrevet en kapsel hvor mykneren består av glycerin eller sorbitol eller en blanding derav og den modifiserte stivelsen er valgt fra modifisert maisstivelse, syremodifisert hydroksypropylert maisstivelse og hydroksypropylert syremodifisert tapioka-stivelse.

Karragenan er kjent i årtier som en anvendelig matbestanddel. Mens salt og sukker er heller enkle matbestanddeler, er karragenaner teknologisk heller komplekse og det er hundrevis av forskjellige produkter tilgjengelig på markedet betegnet karragenan med meget forskjellige prisnivåer og funksjonaliteter. Karragenan blir oppnådd ved vandig ekstraksjon av naturlige stammer av sjøvekstene Gigartinaceae, Solieriaceae, Phyllophoraceae og Hypneaceae, familier av klassen Rhodophyceae (rødalger). De tre hovedformer av karragenan er kjent som iota-, kappa- og lambda-karragenan. Lambda- og kappa-karragenaner forekommer ikke typisk sammen i samme plante, men siden de forskjellige arter blir høstet sammen, gir ekstraksjon typisk en blanding av kappa og lambda med et gjennomsnitt på rundt 70% kappa og 30% lambda. Euchema Spinosum er sjøvekstkilden for produksjon av iota-karragenan enten som en ekstrakt eller som en prosessert Euchema-sjøvekst. Under fremstilling av karragenaner er det vanlig at ingen sortering finner sted før forsendelse av sjøvekstene til karragenan-utvinningsanlegget. Sjøvekster blir typisk solgt basert på sjøveksttype og innhold av sand, salt, stener og fuktighet og ikke basert på funksjonelle spesifikasjoner. Således må karragenan-produsenter teste hver sjøvekst-forsendelse for å bestemme kvaliteten av ekstraherbart karragenan for å se om noen prosesseringsjusteringer er nødvendige for å oppnå de ønskede spesifikasjoner. Karragenaner er tilgjengelig på markedet som standardiserte og ikke-standardiserte karragenaner. Standardisering blir utført enten ved blanding av forskjellige rene karragenan-partier (kryss-blanding) eller ved blanding av ett eller flere karragenan-partier med andre bestanddeler så som salter (KCI, NaCI og CaCfe) og/eller sukkere (sakkarose, dekstrose, maltodekstriner, laktose) for å nå den ønskede spesifikasjon. Som anvendt her og i kravene omfatter de angitte vektprosenter for iota-karragenan den standardiserte bestanddelen.

Alle karragenaner er vannoppløselige gummier som har det felles strukturelle trekk at de er lineære polysakkarider med en sukker-hovedkjede av alternerende enheter bestående av galaktose-enheter bundet av 1,3-(5-D-bindinger, så vel som 1,4-a-D-bindinger. De fundamentale egenskaper til iota, kappa og lambda er en funksjon av antallet og stillingene til estersulfat-gruppene. Iota-karragenan inneholder omtrent 30 vekt% 3,6 anhydro-D-galaktose og 32% estersulfat etter vekt. I motsetning inneholder kappa-karragenan mer enn 36 vekt.% 3,6 anhydro-D-galaktose og 32% estersulfat etter vekt. Molekylvekten er i området fra 100,000 til 500,000 Dalton. De geldannende karragenaner (kappa og iota) inneholder en "indre" ring - 3,6-anhydro-ringen. Tilstedeværelsen av estersulfat gjør karragenaner negativt ladet ved alle pH-verdier og er ansvarlig for at karragenaner er meget reaktive molekyler. Kommersielt tilgjengelige karragenaner er typisk ikke veldefinerte kjemiske forbindelser. Imidlertid er, gjennom grundig kvalitetskontroll, relativt rene materialer med spesifiserte egenskaper tilgjengelig kommersielt.

De gel-dannende karragenan-typer (kappa og iota) blir biosyntetisert av de levende sjøvekster som en ikke-geldannende forløper, som deretter blir omdannet til den gel-dannende form ved virkningen av enzymet dekinkase som katalyserer dannelsen av 3,6-anhydrogalakatose-ringen. Som nevnt tidligere blir iota-karragenan bare produsert fra Euchema Spinosum og gir de sterkeste geler med kalsium-ioner (Ca<++>). Gelene er meget elastiske og fullstendig syneresefrie i normale konsentrasjoner for matanvendelse (dvs. 0,5 til 2 vekt%). Selv om iota-karragenan ikke geleres med Na+, vil fortynnede iota-karragenan-løsninger danne tiksotropiske løsninger også med Na+ ettersom det virker som et stabiliserende middel. Ved den beste metode blir Ca<++->innholdet holdt på et minimum.

I iota-karragenan er de 1,3- og 1,4- bundede enheter henholdsvis D-galaktose-4-sulfat og 3,6-anhydro-D-galaktose-2-sulfat. Imidlertid kan noen av 3,6-anhydro-D-galaktose-2-sulfat-ringene være erstattet av D-galaktose-6-sulfat, som kan redusere betraktelig den geldannende evnen til iota-karragenan.

lota-karragenaner anvendelige i blandingen ifølge oppfinnelsen må være i overensstemmelse med spesifikasjonen fremsatt av amerikanske og europeiske regulerende myndigheter, lota-karragenanet må ikke være nedbrutt og må oppfylle minimum viskositetsstandarder, som svarer til en molekylvekt på omtrent 100K Dalton.

Synerese blir ofte målt på karragenan-geler for å bestemme bruddstyrke og karakterisere iota- fra kappa-karragenan. Etter at bruddstyrken er målt blir gelen overført til en petriskål og dekket for å unngå avdampning fra gelene. Etter typisk omtrent fire (4) timer blir mengden av fritt vann (syneresen) målt. En høy verdi indikerer sterkt geldannende kappa, mens ingen synerese indikerer iota.

Tabell II angir typiske analytiske mønstere og verdier for iota-karragenan.

Gjennom omfattende forskningsinnsats har oppfinnerene funnet at iota-karragenan alene ikke produserer en akseptabel film og at de modifiserte stivelsene alene ikke gir en brukbar film for innkapsling. Uten å være bundet til noen teori eller mekanisme er det spekulert på at iota-karragenan og modifiserte stivelser interagerer synergistisk for å gi filmer med tilstrekkelig styrke og elastisitet til å være anvendelige i innkapslingsprosessen.

Filmene fremstilt fra blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse har de ønskelige egenskapene til filmene fremstilt fra gelatin og fungerer som effektive erstatninger for gelatinfilmer i praktisk talt alle prosesser som anvender vandige gelatinblandinger for fremstilling av myke kapsler. Blant de prosesser er rotasjonsstanse-innkapslingsprosesser, stempelstanse-innkapslingsprosesser, konsentriske sylinder-prosesser og prosesser for film-innkapsling av tabletter. Film-innkapslingsprosessen er også en rotasjonsstanseprosess, som beskrevet i U.S. patent nr. 5,146,730, idet innholdet i dette er inntatt herved referanse i sin helhet. Således gir blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse: i) mekanisk sterke, elastiske filmer som stivner på en temperatur-kontrollert støpetrommel generelt i fra omtrent 15 til omtrent 60 sekunder, fortrinnsvis mindre enn omtrent 20 sekunder;

ii) filmer som, når de blir bragt i kontakt med hverandre, smelter sammen ved temperaturer på fra omtrent 25-80°C og trykk på fra omtrent 207 til omtrent 2070 kPa (30-300 psi);

iii) filmer som smelter sammen (danner sveiser i rotasjonsstanseprosessen) ved temperaturer betydelig under smeltepunktet til filmene; og

iv) sterke, varige tørkede filmer.

Enda andre fordeler ved de nye blandinger omfatter:

i) ferdige kapsler som ikke er tilbøyelige til kryssbinding eller insolubilisering på grunn av interaksjon med materialer så som aldehyder, fenoler ketoner, som kan være til stede i kapselfyllet eller skallet eller som blir dannet over tid ved oksydasjon; og

ii) ferdige kapsler som viser større stabilitet når de blir eksponert for forhøyet fuktighet og temperatur enn kapsler fremstilt ved anvendelse av gelatin.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne våte og/eller tørre filmer uten bærer, dvs. filmene krever ikke en bærer for å opprettholde deres form og struktur. Videre desintegrerer, rives eller brekkes de ikke hvis ikke noen betydelig ytre kraft blir anvendt. Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse blir formet til filmer ved hvilken som helst av en rekke egnede metoder. Mens støping eller ekstrudering på en støpetrommel er foretrukket i forbindelse med rotasjonsstanseprosessen, vil andre prosesser for å danne filmer være klare for fagfolk på området.

Andre komponenter kan også innføres i blandingene gitt at de ikke endrer smeltepunkt/fusjonspunkt-karakteristikaene til den nye filmen. Representative eksempler på disse ytterligere komponenter omfatter smaksgivende midler, opakgjørende midler, konserveringsmidler, sprøhets-hemmende midler, fargemidler og desintegreringsmidler. De nye blandingene er typisk i smeltet tilstand når disse komponentene blir tilsatt. Anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske eller mat-kvalitet bestanddeler er akseptable.

Som anvendt her betyr uttrykket "en mengde av gel-dannende stivelse effektiv for å danne en strukturert film", en mengde av en gel-dannende stivelse tilstrekkelig til å danne en film eller gel som ikke flyter, men har dimensjonal stabilitet. Mer foretrukket betyr uttrykket "effektive for å danne en strukturert film" en mengde av en gel-dannende stivelse tilstrekkelig til å danne en dimensjonalt stabil film som har en tykkelse på minst omtrent 0,01 tomme.

Uttrykket "effektiv elastiskgjørende mengde" betyr en mengde av iota-karragenan tilstrekkelig til å gi en stivelsesbasert blanding i form av en film med tilstrekkelig styrke til å bli fjernet fra en støpetrommel under rotasjonsstanseprosessering og også med tilstrekkelig elastisitet til å bli deformert under rotasjonsstanseprosessen når et fyllmateriale blir presentert mellom et par av filmer av blandingen (blåse-støpt).

Uttrykket "fusjonstemperatur" betyr temperaturen ved hvilken to motstående filmer, i kontakt med hverandre, vil blandes ved deres kontaktgrenseflate for å bli én struktur som ikke kan skilles eller separeres.

Vektforholdet av gel-dannende stivelse til iota-karragenan i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse er fra 1,5:1 til 4:1, foretrukket fra 2:1 til 3:1. Uventet har blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse det viktige karakteristiske trekk at de har en smeltepunkt-temperatur som er hovedsakelig høyere enn fusjonstemperaturen. Fortrinnsvis er smeltepunkt-temperaturen til en film fra omtrent 3-15°C og mer foretrukket fra omtrent 4 til 9°C, over dens fusjonstemperatur.

Mens en ikke er bundet til noen teori eller mekanisme, er det antatt at iota-karragenanet fungerer som et elastiskgjørende middel. Med andre ord, dette elastiskgjørende middel gjør en ellers uelastisk, modifisert stivelsefilm, elastisk. Følgelig har filmene en "hukommelse" og kan returnere hovedsakelig til deres opprinnelige størrelse og form etter å være underkastet en deformerende kraft. For eksempel vil en film fremstilt fra stivelse/karragenan-blandingene ifølge oppfinnelsen som er strukket langs dens lengde og/eller bredde, hovedsakelig vende tilbake til dens opprinnelig lengde over tid.

Som beskrevet tidligere omfatter de gel-dannende stivelsene anvendelige ved foreliggende oppfinnelse, de stivelser som har en hydratiseringstemperatur under omtrent 90°C. Hydratiseringstemperaturer for de fleste stivelser er tilgjengelige i litteraturen, så som produktdata for kommersielt tilgjengelige stivelser. Når de ikke er tilgjengelige via litteraturen kan slike hydratiseringstemperaturer lett bestemmes ved anvendelse av teknikker velkjent for fagfolk på området. Egnede stivelser må også kunne danne en vandig blanding med vann i en konsentrasjon på minst fra omtrent 20 vekt%, hvilket gir en blanding som har en viskositet under omtrent 60,000 til 80,000 centipoise (eps) målt ved en 10 sek-1 skjærhastighet ved temperaturen ved hvilken stivelse-hydratisering skjer.

Representative eksempler på kommersielt tilgjengelig stivelser anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter Pure Cote™ B760 og B790 (en syre-modifisert hydroksypropylert maisstivelse), Pure-Cote™ B793 (en pre-gelatinert modifisert maisstivelse), Pure-Cote™ B795 (en pre-gelatinert modifisert maisstivelse) og Pure-Set™ B965 (en hurtigtørket syre-modifisert nativ maisstivelse ("corn dent"), alle tilgjengelig fra Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa. Andre anvendelige, kommersielt tilgjengelige, modifiserte stivelser omfatter C*AraTex™ 75701 (hydroksypropylert syre-modifisert tapioka-stivelse), tilgjengelig fra Cerestar, Inc., Hammond, Indiana; M250 og M180 (maltrins) og Pure-Dent™ B890 (modifisert maisstivelse) fra Grain Processing Corporation; og Midsol Crisp (modifisert høy-amylose maisstivelse) fra Midwest Grain, Inc., Atkinson, Kansas. Eneste native

(umodifiserte) stivelse egnet for anvendelse her er potetstivelse. En slik stivelse er tilgjengelig fra Roquette som Potato Starch Supra Bacter.

Oppfinnelsen kan omfatte genetisk (rekombinant) modifiserte og hybridiserte stivelser. Genetisk modifiserte og hybridiserte stivelser omfatter de som er utviklet for å endre de fysiske egenskapene og/eller amylose/amylopektin-forholdet. Den foretrukne stivelse er en syre-hydrolysert maisstivelse modifisert med 2-hydroksypropyleter funksjonelle grupper. Denne stivelsen er identifisert ved Chemical Abstracts Service Registry Nr. 68584-86-1. Dette materialet er kommersielt tilgjengelig som PURE-COTE<®>B760 og B790 fra Grain Processing Corporation.

lota-karragenanet er til stede i de nye blandingene i en mengde som, i kombinasjon med stivelse, effektivt forårsaker at blandingene får de nødvendige gelatinlignende funksjonelle egenskaper. Som beskrevet tidligere, som fagfolk på området vil forstå, har filmen hva som er kjent som en våt-skall sammensetning og en tørr-skall sammensetning. Dette er et resultat av avdampning av vann fra filmen i løpet av fremstillingsprosessen av den myke kapselen. Foretrukne mengder av iota-karragenan er i området fra omtrent 6 til 12 vekt% av våt-skall blandingen. Mer foretrukne mengder av iota-karragenan er i området fra omtrent 7-12 vekt% av den våte blandingen. Spesielt foretrukne blandinger inneholder fra omtrent 9-11 vekt% av iota-karragenan, basert på vekten til våt-blandingen. Enda mer foretrukne blandinger inneholder omtrent 10 vekt% av iota-karragenan etter vekt av våt-blandingen.

Som det vil bli demonstrert i eksemplene kan ikke alle medlemmer av karragenan-familien anvendes her. Standardiserte iota-karragenaner er foretrukket. Et spesielt foretrukket standardisert iota-karragenan er kommersielt tilgjengelig fra FMC Corporation, Princeton, New Jersey, kjent som VISCARIN<®>SD389, standardisert med 15 vekt% dekstrose. Andre anvendelige iota-karragenaner omfatter et ikke-standardisert iota-karragenan fra SKW BioSystems, Baupt, Frankrike kjent som XPU-HGI og et ikke-standardisert iota-karragenan fra FMC.

Generelt kan filmdannende blandinger bestå av iota-karragenan, og minst én gel-dannende stivelse, idet resten av blandingen er vann. Imidlertid omfatter blandinger ifølge oppfinnelsen en mykner. Egnede myknere omfatter materialene anvendt for samme formål ved fremstillingen av pattedyr-gelatinkapsler. Representative myknere er hvilke som helst av en rekke polyhydriske alkoholer så som glycerin, sorbitol, propylenglykol, polyetylenglykol og lignende. Andre myknere omfatter sakkarider og polysakkarider. Sakkaridene og polysakkaridene egnet for anvendelse her kan produseres ved hydrolyse og/eller hydrogenering av enkle eller komplekse polysakkarider.

Når myknere blir anvendt kan de anvendes i mengder på opptil omtrent 60 vekt% av tørr-skall-blandingen eller 30% av våt-skall-blandingen. Mer foretrukket inneholder blandingene fra omtrent 10 til 25 vekt.%, basert på vekten til våt-skall-blandingen og 30-50 vekt% av tørr-skall-blandingen.

Den kapseldannende blandingen, dvs. skallmasse-blandingen, kan også eventuelt inneholde et sprøhetshemmende preparat. Et eksempel på sprøhets-hemmende preparater er en blanding av sorbitol og én eller flere sorbitaner. Se U.S. Patent nr. 4.780.316.

Eventuelt kan den filmdannende blandingen inneholde konserveringsmidler og stabiliseringsmidler så som blandede parabener, vanligvis metyl- eller propyl-parabener, i et omtrent 4:1 forhold. Parabenene kan innføres i blandingene i nivåer på 0-0,2 vekt% for det våte skallet og 0-0,4 vekt.% for det tørre skallet. Det skal bemerkes at i de følgende Eksempler blir konserveringsmidler inkludert i den eksperimentelle blanding for å lette utørket prøvebibeholdelse for senere bedømmelser. Uten konserveringsmidler ville det beholdte våte bånd være ødelagt av mikrobiell vekst på en dag eller to. I en kommersiell skala ville konserveringsmidler typisk ikke være satt til den filmdannende blandingen fordi det våte båndet ville bli raskt prosessert gjennom innkapslingsmaskiner og deretter tørkere. Den tørkede film støtter ikke mikrobiell vekst.

Det har vært funnet av oppfinnerene at anvendelse av et buffersystem i de nye blandingene er svært ønskelig. Hvilken som helst kjent buffer kan anvendes, idet fosfatbuffere er foretrukket. Å kontrollere pH i smeiten og filmen er meget viktig ettersom karragenaner blir raskt brutt ned under betingelser med høy temperatur og surhet. Som nevnt tidligere bør tilstedeværelsen av Ca<++->ioner være holdt på et minimum.

Myke kapsler kan fremstilles i henhold til konvensjonelle teknikker som angitt i Ebert, W.R., "Soft elastic gelatin capsules: a unique dosage form", Pharmaceutical Tech., Oktober 1977; Stanley, J.P., "Soft Gelatin Capsules", i The Theoryand Practice oflndustrial Pharmacy, 359-84 (Lea og Febiger ed. 1970); U.S. patent nr. 1,970,396; 2,288,327; og 2,318,718.

Kapslene fremstilt ved anvendelse av rotasjonsstanseprosessen, vil typisk ha våtskall tykkelser varierende fra omtrent 0,024 til 0,1778, fortrinnsvis fra omtrent 0,0508 til 0,127 og mer foretrukket fra omtrent 0,0508 til 0,0762 cm i tykkelse. Kapslene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i hvilken som helst ønsket form ved anvendelse av ovennevnte rotasjonsstanseprosess.

Fyllmaterialene for de myke kapslene kan være hvilket som helst av en rekke materialer egnet for innkapsling ved anvendelse av rotasjonsstanse-apparat. De typer av materialer som er egnet for innkapsling omfatter oljer, hydrofile væsker og emulsjoner. De aktive komponenter som kan være inneholdt i oljene og emulsjonene er hydrofobe og hydrofile aktive bestanddeler. Fagfolk på området er fortrolig med og vil kjenne egnede fyllmaterialer. Disse fyllmaterialer kan omfatte kosmetikk, matvarer omfattende vitaminer, væsker, halvfaste stoffer, suspensjoner, smaksmidler og farmasøytiske midler. Etter fylling blir kapslene typisk tørket i henhold til konvensjonelle teknikker, f.eks. brett-tørking, anvendelse av en trommeltørker eller andre egnede tørkemetoder.

De følgende eksempler demonstrerer visse aspekter ved foreliggende oppfinnelse. Når typiske reaksjonsbetingelser (f.eks. temperatur, reaksjonstider) er gitt, kan betingelser som er både over og under disse spesifiserte områder også anvendes, selv om de generelt er mindre hensiktsmessige.

En bedre forståelse av foreliggende oppfinnelse kan oppnås fra de følgende ikke-begrensende eksempler. Hver av de følgende blandinger blir fremstilt i henhold til metoden beskrevet nedenfor. Alle temperaturer er uttrykt i grader Celsius (°C) og alle deler er vektdeler, hvis ikke annet er angitt.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av kapselskall- materialet

En blander, utstyrt med egnede skjærblandings-blader og en sidesveipende anordning ble anvendt for å fremstille en smeltet masse for å danne filmer. Blandingsbeholderen kan oppvarmes eller avkjøles etter behov og kan eventuelt konstrueres slik at vakuum kan etableres inne i karet.

Passende mengder av hver komponent (bortsett fra stivelse og karragenan) for hver blanding ble satt til blanderen og blandet. Stivelse og karragenan ble deretter satt til blandingen og blandet under vakuum. Varme og kontinuerlig omrøring ble anvendt inntil blandingen ble smeltet og homogen. Prøver fra hver blanding ble tatt og støpt på en glassplate som var ved romtemperatur. Et blad eller en trekkstang med et hakk på omtrent 15 cm i bredde og 0,127 cm i høyde ble anvendt for å skape støpen. Etter avkjøling ble filmen (omtrent 0,06 cm til 0,08 cm i tykkelse) bedømt for stivhet, elastisitet, sprøhet og filmstyrke. De filmer som blekarakterisertav forskeren å ha noe potensiale ble evaluert for lukkeegenskaper. Filmen ble forsiktig fjernet fra glassplaten og foldet i to og plassert på en foroppvarmet poseforsegler fra Midwest Pacific Corp. Armen ble senket og brakt i kontakt med den foldede film mens varme og trykk ble anvendt. Denne anordning er også kjent som en impulssveiser og ble anvendt for å bedømme sveisbarheten til de våte filmer i laboratoriet. Denne anordning ga en god retningslinje for hvorvidt eller ikke en eksperiment-film ville danne en sveis. Sammensmeltingen av de to filmer ble deretter observert og bedømt som en dårlig sveis eller en god sveis. Den smeltede massen ble deretter fylt i en oppvarmet, fortrinnsvis elektrisk oppvarmet, beholdningstank og holdt i smeltet tilstand inntil den trengtes for innkapsling, hvis blandingen skulle anvendes for innkapsling. Normal rotasjonsstansetrykk for gelatinfilmer er i området fra 200-300 Ibs. (91-136 kg). Det ble bestemt fra dette arbeidet at lukkingstrykk-reduksjoner på mer enn 50%

(34-68 kg) kunne anvendes og fortsatt gi en god sveis.

De følgende blandinger ble fremstilt som beskrevet ovenfor.

Bemerk: I tørrfilm-beregningene er dekstrose-innhold, fra iota-karragenan angitt separat.

Blandingene 1, 3, 4, 6, 8 og 10 ga alle utmerkede filmer som viste utmerket elastisitets- og lukkings-trekk. Blanding 2 ga en sveis, men av en svak karakter sammenlignet med blandingene 1, 3 og 4. Dette kan være resultatet av forholdet av den modifiserte stivelsen til iota-karragenan på 1,5:1, mens blandinger 3 og 4 hadde stivelse til karragenan vektforhold på over 2,0:1. Blanding 5 ga en god film, men lukkingskarakteristikaene var dårligere enn blandinger 3 og 4; dette kan være på grunn av det høye, 2,7:1, stivelse til karragenan forhold. Blanding 7, eneste umodifiserte stivelse som ble funnet å virke med iota-karragenan ble funnet å støpe en akseptabel film som viste gode lukkeegenskaper. I motsetning ga blanding 9, kappa karragenan bare - intet iota, en sprø film som ikke kunne forsegles. Dette forsøket viser at kappa-karragenan ikke er en erstatning for iota i foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 2

Rotasjonsstanseprosess

En standard rotasjonsstanse-maskin (se The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman og Kanig, Ed., 3. Ed., publisert av Lea & Febiger, ble anvendt for å forsøke å fremstille fylte kapsler ved anvendelse av Blandinger 1-4, 6, 8 og 10. Fyllmaterialet ble fylt p beholderen forbundet med rotasjonsstanse-innkapslingsmaskinen. Beholderen ble oppvarmet og mantlet. Bånd av støpemateriale ble dannet ved hvilken som helst av en rekke konvensjonelle metoder, omfattende ekstrusjon eller tyngdevektmating av de flytende blandinger 1-4, 6, 8 og 10 på en roterende støpetrommel. Blandingene ble satt til trommelen generelt ved en temperatur 2-5°C over smeltepunktet til blandingen. Denne temperaturen varierer i henhold til hver spesifikke blanding. Innkapsling av fyllmaterialet mellom to bånd av filmen ble utført i henhold til konvensjonelle metoder.

Kapsler fremstilt i henhold til konvensjonelle rotasjonsstanse-prosedyrer ved anvendelse av blandinger 1, 3, 4 og 10, som angitt i dette eksemplet, ga varige kapsler som, ved tørking, er lignende i fremtoning som tradisjonelle mykgeler fremstilt fra pattedyr-gelatin.

EKSEMPEL 3

Evaluering av kapsel egenskaper

Kapsler produsert i henhold til Eksempler 1 og 2 ovenfor ble testet for desintegrering og resistens mot akselererte lagringsbetingelser. Prøver av tørkede kapsler ble testet ved anvendelse av et standard USP desintegrerings-apparat utstyrt med ledede skiver. Testmediet var 0,1 M HCI holdt ved 37°C. Kapslene revnet innen 3 minutter og skallet desintegrerte innen 15 minutter. Disse resultater er sammenlignbare med de oppnådd ved anvendelse av en konvensjonell myk pattedyr-gelatinkapsel.

Ytterligere prøver ble lagret i åpne beholdere i 3 måneder ved 40°C/75% relativ fuktighet ("RH"), som er en standard betingelse anvendt for å akselerere stabilitetsevaluering av farmasøytiske doseformer. En pattedyr-gelatinbasert mykgel fylt med mineralolje ble også evaluert ved anvendelse av samme betingelser som kontroll. Modifisert stivelse/iota-karragenan-kapslene forble strukturelt intakte og viste bare mykning av skallet. I motsetning hadde pattedyr-baserte myke kapsler smeltet sammen og tapt meget av deres strukturelle integritet. Således viste kapslene overlegen resistens mot fuktighet og temperatur sammenlignet med konvensjonelle pattedyr-gelatin-baserte myke kapsler.

EKSEMPEL 4

Sammenligningsanalyse

Det følgende er en sammenligning av kapselskall-blanding karakteristika og assosierte rotasjonsstanse-parametere for konvensjonelle pattedyr-gelatin-baserte materialer, en blanding hvor filmen ble dannet utelukkende fra karragenan og gel-dannende stivelse/iota-karragenan-blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse. Den eneste karragenan-blanding ble fremstilt i det vesentlige i henhold til beskrivelsen angitt i publisert internasjonal søknad WO 97/07347, bortsett fra at 17% karragenan blir anvendt istedenfor 9% som beskrevet i den internasjonale søknaden. Tabell III angir smeltepunktet til hver blanding i tillegg til prosesseringsbetingelser spesifikke for hver blanding for anvendelse i rotasjonsstanseprosessen.

Dette eksemplet støtter den konklusjon at stivelse/karragenan-blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse har egenskaper lignende pattedyr-gelatin og derfor tillater tilfredsstillende anvendelse i rotasjonsstanseprosessen. I motsetning er den filmdannende blandingen angitt i WO 97/07347 ikke akseptabel for å danne myke kapsler.

Filmer avledet fra blandinger inneholdende karragenan som eneste filmdannende materiale har ikke de ønskede egenskaper til gelatinfilmer og er derfor uegnet for anvendelse i rotasjonsstanseprosessen.

EKSEMPEL 5

De følgende blandinger ble fremstilt som angitt i Eksempel 1, bortsett fra at de ble fremstilt i en 500 gm skala. De fremstilte blandinger, som angitt i Tabell IV, ble støpt på en glassplate ved anvendelse av en trekkstang satt mellom 0,10 og 0,127 cm i høyde (0,040 til 0,050 tommer) for å danne bånd som beskrevet i Eksempel 1. Filmbåndene ble evaluert våte og fikk deretter sette seg/tørke natten over og ble deretter revaluert. Båndstyrke, elastisitet, klarhet, tekstur og termisk lukking ble målt. Alle verdier er vekt.% hvis ikke angitt på annen måte.

Blandingene inneholdende kappa-karragenan, F11 til F23, ga alle en sprø og svak film uavhengig av nivået av den modifiserte stivelsen (Pure Cote B790). Selv inklusjon av lambda karragenan (F11) eller iota-karragenan (F12, F15-F17) til kappa ga ikke en brukbar film. Selv F17 med 1% kappa, 9% iota og 27,3% modifisert maisstivelse (Pure Cote B790) ga en ikke-sprø film som bare dannet en svak sveis. Således er tilstedeværelse av selv lave nivåer av kappa-karragenan skadelig for fremstilling av en brukbar film.

EKSEMPEL 6

Ved anvendelse av metoden angitt i Eksempel 5 ble ytterligere blandinger fremstilt og evaluert. Blandingene er angitt i Tabell V.

F28 (lambda karragenan pluss modifisert stivelse) ga en meget svak film som ikke ble forseglet. I motsetning ga F29 og F30 (iota-karragenan pluss modifisert stivelse) meget sterke filmer som ga utmerkede sveiser. F31 (bare iota) ga en sterk film, men ville ikke forsegles.

EKSEMPEL 7

Ved anvendelse av metoden angitt i Eksempler 1 og 2 ble de følgende blandinger fremstilt støpt på en rotasjons-innkapslingsmaskin og dannet til myke kapsler fylt med vitamin E.

F32 og F33 ble funnet å være lette å prosessere på rotasjonsstanse-innkapslingsmaskinen. Disse blandinger representerer oppfinnernes beste metode og ga kapsler med meget få defekter. Kapslene ble deretter testet i simulert magesaft og ble funnet å oppløses eller desintegreres i løpet av omtrent fem (5) minutter, som er omtrent tiden for kommersielt tilgjengelige pattedyr-gelatinkapsler.

EKSEMPEL 8

I dette forsøket ble hydroksypropylert tapiokastivelse anvendt i kombinasjon med iota-karragenan for å produsere en myk kapsel. Tapiokablanding #34 og en sammenlignbar maisblanding er angitt i Tabell VII.

Myke kapsler ble fremstilt med hell ved anvendelse av en pilot-skala innkapslingsmaskin ved anvendelse av F34 og F35. Utbytte er et mål for prosess-effektivitet. Det er uttrykt som prosentdelen av kapsler som ikke lekker etter tørking,

av antallet kapsler produsert. Utbyttet, ved anvendelse av hydroksypropylert maisstivelse, var noe bedre enn med modifisert tapioka-stivelse. Blanding #35 har vært anvendt for å produsere over 100,000 myke kapsler fylt med vitamin E. Utbyttet for denne produksjonskjøring ble funnet å være 99,1%, som er betraktet utmerket.

EKSEMPEL 9

Sammenligning

Blandingen angitt i Tabell VIII undersøker anvendelse av kappa-karragenan som eneste mykningsmiddel, ettersom det er mindre dyrt enn iota-karragenan.

Blanding #34 ble plassert på en pilot-skala rotasjonsstanse-innkapslingsmaskin og var ikke vellykket for å produsere noen intakte myke kapsler. Blandingen ville danne filmer, men på grunn av dårlig mekanisk styrke, lav elastisitetskoeffisient og manglende evne til å danne sveiser, kunne ingen myke kapsler produseres.

Industriell anvendelighet

Økonomisk fremstilling av myke kapsler krever at båndet anvendt for å danne gelene har visse spesifikke egenskaper. Mens pattedyr-gelatin har vært det valgte geldannende middel, har det en rekke mangler som farmasøytisk industri ville like å overvinne med nye, ikke-gelatin myke kapsler.

Foreliggende oppfinnelse, som er basert på oppdagelse at den synergistiske aktiviteten mellom en spesifikk form av karragenan og visse modifiserte stivelser, vil gi den farmasøytiske industri et alternativ til pattedyr-gelatin. Det var gjennom grundig eksperimentering og vitenskapelig observasjon at de nye blandingene ble realisert.

Claims (16)

1. Blanding egnet for å danne en myk kapsel,karakterisert vedat blandingen omfatter: 1. en blanding som består av (a) iota-karragenan og (b) en gel-dannende stivelse, hvori den gel-dannende stivelsen er potetstivelse eller minst én modifisert stivelse valgt fra gruppen som består av hydroksypropylert tapiokastivelse, hydroksypropylert maisstivelse, syrefortynnet hydroksypropylert maisstivelse og pregelatinerte modisfiserte maisstivelser, hvori den gel-dannende stivelsen har en hydratisertingstemperatur under omtrent 90 °C,

og hvori vektforholdet av gel-dannende stivelse til iota-karragenan er fra 1,5:1 til 4,0:1; ii. en mykner; iii. et natriumfosfat, dibasisk buffersystem; og iv. vann.

2. Blanding som angitt i krav 1, hvori vektforholdet av gel-dannende stivelse til iota-karragenan er fra 2:1 til 3:1.

3. Blanding som angitt i krav 1, hvori den gel-dannende stivelsen er potetstivelse.

4. Blanding som angitt i krav 1, hvori den gel-dannende stivelsen er hydroksypropylert maisstivelse.

5. Blanding som angitt i krav 1, hvori den gel-dannende stivelsen utgjør fra 12 -30 vekt% av blandingen.

6. Blanding som angitt i krav 5, hvori den gel-dannende stivelsen utgjør 20-30 vekt.% av blandingen.

7. Blanding som angitt i krav 1, hvori den gel-dannende stivelsen og iota-karragenan utgjør minst 42 vekt% av blandingen.

8. Blanding som angitt i krav 1, hvori iota-karragenanet utgjør 6-12 vekt.% av blandingen.

9. Blanding som angitt i krav 8, hvori iota-karragenanet utgjør 8-10 vekt.% av blandingen.

10. Blanding som angitt i krav 9, hvori iota-karragenanet utgjør omtrent 10 vekt% av blandingen.

11. Blanding som angitt i krav 1, hvori mykneren er valgt fra gruppen som består av glycerin, sorbitol, propylenglykol, polyetylenglykol og blandinger derav.

12. Blanding som angitt i krav 11, hvori mykneren er glycerin.

13. Blanding som angitt i krav 11, hvori mykneren utgjør høyst 50 vekt% av blandingen.

14. Blanding som angitt i krav 1, hvori det natriumfosfat dibasiske buffersystemet utgjør 1-4 vekt.% av blandingen.

15. Spiselig, myk kapsel som omfatter et mykt, tørt skall av blandingen som angitt i krav 1,karakterisert vedat det omfatter: (i) omtrent 12-24 vekt% iota-karragenan; (ii) omtrent 24-60 vekt% gel-dannende stivelse; (iii) omtrent 10-60 vekt% mykner; (iv) omtrent 1-4 vekt.% natriumfosfat dibasisk buffersystem; og hvori skallet innkapsler et myk-kapsel fyllmateriale.

16. Spiselig, mykkapsel som angitt i krav 15, som omfatter modifisert stivelse og hvori mykneren utgjøres av glycerin, sorbitol eller en blanding derav.