PT1105107E - Composições de formação de filmes compreendendo amidos modificados e iota-carregenano e métodos para o fabrico de cápsulas moles utilizando os mesmos - Google Patents

Description

ΡΕ1105107 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇOES PARA FORMAÇAO DE FILMES COMPREENDENDO AMIDOS MODIFICADOS E IOTA-CARRAGENANO E METÓDOS PARA O FABRICO DE CÁPSULAS MOLES UTILIZANDO OS MESMOS"

Pedidos de Patente Relacionados

Este pedido é uma continuação em parte de um pedido e é baseado no Pedido Provisório No. de série 60/142 704; requerido em 7 de Julho, 1999.

Campo da Invenção

Esta invenção relaciona-se com cápsulas e, mais especificamente, com cápsulas moles feitas tipicamente utilizando um aparelho de matriz rotativa. Mais especifi-camente, relaciona-se com novas composições que são capazes de formar filmes a partir dos quais podem ser feitos revestimentos de cápsulas moles.

Fundamento da Invenção A encapsulação dentro de uma cápsula mole de uma solução ou dispersão de uma agente nutricional ou farmacêutico num veiculo liquido oferece várias vantagens sobre outras formas de dosagem tais como comprimidos sólidos 2 ΡΕ1105107 revestidos ou não revestidos, que foram sujeitos a compressão, ou preparações liquidas. A encapsulação de uma solução ou dispersão permite a distribuição precisa de uma unidade de dose, uma vantagem que se torna especialmente importante quando têm que ser fornecidas quantidades relativamente pequenas do componente activo, como no caso de certas hormonas. Tal uniformidade é mais difícil de atingir através de um processo de formação de comprimidos em que os sólidos devem ser misturados uniformemente e comprimidos, ou através da incorporação da dose total de componente activo num veículo líquido que deve ser medido antes de cada administração oral.

As cápsulas moles, mais comummente, as cápsulas de gelatina moles, providenciam uma forma de dosagem que é mais prontamente aceite pelos pacientes, uma vez que as cápsulas são fáceis de engolir e não necessitam ser aromatizadas de modo a mascarar o sabor desagradável do agente activo. As cápsulas moles são também mais facilmente transportadas pelos pacientes que líquidos, uma vez que apenas necessita ser removido da embalagem o número requerido de doses. A encapsulação mole de fármacos providencia adicionalmente o potencial para melhorar a disponibilidade biológica dos agentes farmacêuticos. Os componentes activos são rapidamente libertados na forma líquida à medida que a película de gelatina sofre ruptura. Não é necessária a desintegração completa da cápsula para que os componentes 3 ΡΕ1105107 activos se tornem disponíveis para absorção, contrariamente ao caso das composições comprimidas. Também, os componentes activos relativamente insolúveis podem ser dispersos num veículo líquido para fornecer uma absorção mais rápida.

Tradicionalmente, ambas as cápsulas de película mole e dura foram fabricadas utilizando gelatina de mamíferos como o material de eleição para produzir a película da cápsula. 0 processo de matriz rotativa desenvolvido por Robert Scherer em 1933 para produzir cápsulas moles de uma peça utilizou as propriedades únicas da gelatina para permitir um processo de fabrico de cápsulas moles contínuo. A composição inventiva, isenta de gelatina revelada neste pedido de patente é especialmente útil no método de matriz rotativa de fabrico de cápsulas moles. 0 fabrico convencional de cápsulas moles utilizando o processo de matriz rotativa usa gelatina de mamíferos num processo essencialmente como se segue. Grânulos de gelatina seca são combinados com água e plastificantes apropriados e a combinação é em seguida aquecida sob vácuo para formar uma massa de gelatina fundida. A massa de gelatina é mantida no seu estado fundido enquanto está a ser formada ou fundida como filmes ou fitas sobre rodas ou tambores de moldagem. Os filmes ou fitas são alimentados sob uma cunha e entre matrizes rotativas de encapsulação. Nas matrizes de encapsulação, as cápsulas são formadas simultaneamente a partir de filmes ou fitas, cheias, cortadas e seladas. Os selantes são formados 4 ΡΕ1105107 através de uma combinação de pressão e aquecimento à medida que a cápsula é cheia e cortada. 0 fabrico por matriz rotativa de cápsulas de gelatina mole é revelado em detalhe em The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman, Lieberman and Kanig, Editors), 3a Edição, publicado por Lea & Febiger. Uma boa descrição das técnicas de encapsulação de gelatina pode ser também encontrada na Patente Mundial WO 98/42294 (PCT/GB98/00830).

As formulações de gelatina usadas para produzir filmes apropriados para fabricar cápsulas pelo processo de matriz rotativa contêm tipicamente entre 25% e 45% em peso de gelatina de mamífero. Os níveis inferiores a 25% em peso tendem a conduzir a uma fraca selagem da cápsula. As propriedades físicas do filme de gelatina são críticas para a produção económica de cápsulas moles. Por exemplo, o filme tem que ser forte o suficiente para sobreviver à manipulação na máquina de encapsulação, providenciando boas propriedades selantes a temperaturas inferiores ao ponto de fusão do filme, evidenciar dissolução rápida nos sucos gástricos, e possuir elasticidade suficiente para permitir a formação da cápsula. A composição totalmente não animal da presente invenção possui todos estes requisitos sem utilizar gelatina de mamíferos, e surpreendentemente evidencia várias propriedades melhoradas. A composição de acordo com a presente invenção, tal como a gelatina mamífera, possui várias propriedades que favorecem a sua utilização no fabrico de cápsulas 5 ΡΕ1105107 moles. Uma propriedade importante das composições inventivas com respeito ao processo de matriz rotativa é a capacidade das composições para serem moldadas para formar filmes que são mecanicamente fortes e exibem elasticidade suficiente para permitir que o filme estique durante o enchimento. Por outras palavras, os filmes inventivos possuem estabilidade dimensional, elasticidade e força adequadas para utilizar num processo comercial continuo.

Outra propriedade importante e única das composições inventivas é que os filmes formando as duas metades da cápsula ir-se-ão fundir conjuntamente durante o processo de enchimento e corte quando sujeitos a pressão suficiente e temperatura elevada.

Esta fusão conjunta conta com uma propriedade particular dos filmes que permite a fusão sob condições de temperatura elevada, fornecida pela cunha de injecção, e pressão, fornecida pelas matrizes de corte rotativas. A temperatura à qual ocorre a fusão de dois filmes oponentes deverá ser inferior ao ponto de fusão do filme, i.e., a temperatura de fusão ou selagem é inferior ao ponto de fusão da composição de filme. Foi provado ser difícil encontrar esta combinação de propriedades noutros sistemas poliméricos. Assim, os substitutos principalmente propostos para a gelatina mamífera falharam devido à falta de uma ou mais destas propriedades. Esta é a principal razão pela qual a gelatina mamífera foi utilizada quase exclusivamente como material de formação de revestimento no fabrico de 6 ΡΕ1105107 cápsulas moles. A propriedade da temperatura de fusão ser inferior ao ponto de fusão é crucial para a selagem das cápsulas utilizando o processo de matriz rotativa continuo. Se a temperatura de fusão e o ponto de fusão forem mais ou menos a mesma, o filme irá fundir quase completamente à medida que passa através da cunha e da matriz rotativa. A esta temperatura, o filme perde a sua estrutura. Como um resultado, as cápsulas não podem ser produzidas.

As desvantagens da gelatina mamífera incluem o preço e a continuidade do fornecimento. A gelatina possui uma variedade de outras desvantagens. Por exemplo, as fontes bovinas não são atractivas para os indivíduos que preferem fontes de alimentação vegetarianas. Também, a gelatina é propensa à reticulação, quer provocada por envelhecimento ou devida à reacção com compostos tais como aldeídos. A reticulação reduz a insolubilidade da gelatina nos fluidos gástricos, uma qualidade geralmente indesejável para cápsulas moles. Assim, existe uma necessidade na indústria de cápsulas moles de uma substituição das composições baseadas em gelatina.

Outros hidrocolóides formam filmes mas não possuem os atributos da gelatina mamífera requeridos para permitir a sua utilização no processo de matriz rotativa. Por exemplo, uma variedade de amidos alimentares modificados tais como aquelas disponíveis a partir de Grain 7 ΡΕ1105107

Processing Corporation como Pure-Cote®, são amidos de viscosidade baixa que providenciam propriedades adesivas e de formação de filme. Tais amidos formam filmes transparentes, flexíveis que são de secagem rápida e isentos de aroma. Estes materiais são adequados como ligantes para condimentos em snacks e cereais e como agentes de revestimento lisos, transparentes para confecções e bens cozidos. No entanto, estes materiais são incapazes de formar filmes hidratados com a resistência requerida e a elasticidade requerida para utilizar no processo de matriz rotativa. Além disso, os filmes feitos inteiramente a partir de amido possuem elasticidade e resistência insuficientes para serem transferidos do tambor de formação para as matrizes rotativas. Também, os filmes aderem demasiado fortemente ao tambor de formação, diminuindo adicionalmente a transferibilidade. Assim, são necessárias composições que mimem o comportamento e as características da gelatina mamífera enquanto ultrapassam a suas desvantagens . Técnica Anterior A Publicação Kokai do Pedido de Patente Japonesa N° 63-164858 revela uma composição para a película exterior de cápsulas moles que permite o enchimento da cápsula com materiais hidrofílicos. A composição é uma mistura de pelo menos um polissacárido natural seleccionado a partir de ácido algínico, derivados de ácido algínico, agar, goma de semente de alfarroba, carragenano, goma guaica, polis- ΡΕ1105107 sacárido de semente de tamarindo, pectina, goma de xantano, glucomanano, quitina, plurano, e ciclodextrina; e pelo menos uma substância seleccionada a partir de álcoois polivalentes, açúcar-álcoois, monossacáridos, dissacáridos, e oligossacáridos. Os oligossacáridos são descritos como produtos de decomposição de enzimas e ácido de batata doce, batata, milho e outros semelhantes. Enquanto o carragenano é revelado, não existe distinção feita entre as várias formas de carragenano (i.e., iota versus kappa) . Além disso, não existe sugestão de que a combinação de dois agentes gelificantes, iota-carragenano e um amido modificado possuindo uma temperatura de hidratação inferior a cerca de 90°C produziria vantajosamente uma cápsula mole possuindo propriedades físicas destacadas. Além disso, não existe revelação ou sugestão de que seja requerida uma razão mássica de amido modificado para iota-carragenano de pelo menos 1,5:1 para produzir um filme que possa ser utilizado numa máquina de encapsulação de matriz rotativa para fazer cápsulas moles. O Pedido de Patente Internacional N° PCT/ FR98/01744 (WO 99/07347) revela uma composição para o fabrico de cápsulas moles e duras que utiliza iota-carragenano como o único agente gelificante em concentrações superiores a 5% em peso. Esta referência revela a utilização de amidos e surfactantes na composição em níveis de até 20% em peso com o fim de acelerar a desintegração da cápsula após contactar os sucos gástricos. Não é dada nenhuma instrução específica sobre o tipo de amido, para 9 ΡΕ1105107 além de que podem ser utilizadas substâncias tais como trigo, arroz, milho ou amido mandioca que poderão ou não ter sido modificadas. Esta referência falha em sugerir ou revelar a utilização de amidos gelificantes e iota-carragenano a razões mássicas de pelo menos 1,5:1 para formar filmes úteis no fabrico de cápsulas moles, em que o amido é um amido modificado com uma temperatura de hidratação inferior a 90 °C. A Patente U.S. 5 342 626 de Winston et al. revela uma composição compreendendo gelano, carragenano e gomas manano para produzir cápsulas moles. Esta patente revela adicionalmente que a tri-mistura de gomas pode ser combinada com componentes adicionais para formar uma composição polimérica de formação de filme. Esta referência, no entanto, falha a revelar os benefícios que podem ser conseguidos através da utilização de iota-carragenano com certos amidos modificados. 0 Pedido de Patente Japonesa No. HEI9-25228 revela um filme de cápsula mole possuindo como componentes essenciais agar e polímeros altamente solúveis em água, tais como os carragenanos. Esta referência falha a sugerir ou revelar a combinação de iota-carragenano com um amido modificado possuindo uma temperatura de hidratação inferior a cerca de 90 °C para formar filmes que possuem propriedades de destaque na preparação de cápsulas moles.

De um modo semelhante, a Descrição de Pedido de 10 ΡΕ1105107

Patente Japonesa N° HEI5-310529 revela um filme de formaçao de cápsula compreendendo agar e carragenano. A referência salienta que foi descoberto que o kappa-carraqenano é preferível. Esta referência não faz qualquer menção a amidos modificados sendo incorporados na composição de formação de filme. 0 Boletim de Descrição de Patente Pública Japonesa No. 61-10508 revela cápsulas feitas a partir de polis-sacáridos que contêm carragenano e uma base que contém álcoois multivalentes. Os álcoois multivalentes incluem sorbitol, etilenoglicol, glicol, glicerina e outros semelhantes. Não é feita menção a iota-carragenano nem a amidos modificados.

Outra referência sugerindo a utilização de kappa-carragenano para formar cápsulas é observada na Revelação do Pedido de Patente Japonesa N° SH060-12943. Esta referência ensina a utilização exclusiva de kappa-carra-genano em concentrações de cerca de 1 até cerca de 12% em peso. Esta referência também sugere que podem ser incluídos plastificantes ou gelatinas adequados para aumentar a resistência do filme. 0 Pedido PCT WO 00/10538 de Banner Pharmacaps revela uma cápsula isenta de gelatina compreendendo: a) 8-50% em peso de um plastificante dispersível em água ou solúvel em água; b) 0,5-12% em peso de kappa-carraqenano; 11 ΡΕ1105107 c) 0-60% em peso de dextrinas; e d) 1-95% em peso de água em que o kappa-carraqenano compreende pelo menos 50% em peso de todas as gomas que formam ou que contribuem para a formação de géis reversíveis termicamente na composição. Este pedido não sugere a combinação de um amido de formação de filme e iota-carragenano para produzir um filme de propriedades excepcionais para a formação de cápsulas moles. A Patente U.S. N° 5 089 307 de Ninomiya et al. revela um filme selável por aquecimento, edível compreendendo uma camada constituída essencialmente por 1) um polissacárido solúvel em água composto principalmente por carragenano; 2) um álcool polihídrico; e 3) água. O filme desta patente possui um teor de água não superior a 25% em peso e uma razão mássica do álcool polihídrico para o polissacárido solúvel em água estando na gama desde 1:5 até 1:1. Enquanto que esta referência menciona toas as três (3) formas de carragenano, kappa, iota e lambda, falha a sugerir ou revelar uma formulação de cápsula mole contendo iota-carragenano e um amido modificado, tal como amido de mandioca hidroxipropilado. A Patente U.S. N° 5 817 323 de Hutchison et ai. revela uma composição para utilizar no invólucro de uma cápsula comestível compreendendo gelatina e um plastifi-cante, tal como glicerol, juntamente com um composto adicional que forma uma matriz secundária para o plastificante. Este componente adicional é revelado como sendo tipicamente 12 ΡΕ1105107 acetato de amido de batata não lixiviada. Esta patente não faz qualquer sugestão ou revelação da utilização de iota-carragenano como um agente promotor de elasticidade para os amidos modificados de formação de filme. A Patente U.S. N° 4 804 542 de Fischer et ai. descreve cápsulas de gelatina compreendendo um invólucro de cápsula e um enchimento em que o invólucro contém uma gelatina e pelo menos 1% em peso de um agente seleccionado a partir do grupo constituido por amidos, derivados de amido, celuloses, derivados de celulose, leite em pó, mono-, di- e oligossacáridos não higroscópicos, trisilicato de magnésio e dióxido de silicio. Estes agentes são descritos como sendo capazes de absorver água numa quantidade de pelo menos 10% em peso do seu próprio peso. Esta patente ensina que o invólucro da cápsula pode em seguida ser utilizado para conter materiais miscíveis em água, solúveis em água, sensíveis à água ou hidrof ílicos. Esta patente não faz menção ao iota-carragenano. A Patente U.S. N° 3 865 603 de Szymanski et ai. relaciona-se com composições de gelatina adicionadas com amidos modificados. Esta patente revela amidos modificados com temperaturas de hidratação superiores a 99 °C para utilizar com gelatina mamífera em razões mássicas de cerca de 1:9 a 1:1 (amido para gelatina) . Não é feita menção a iota-carragenano ou à necessidade especial para o fabrico de cápsulas moles com temperaturas de selagem substancialmente inferiores ao ponto de fusão do filme. 13 ΡΕ1105107

Sumário da Invenção A presente invenção providencia composições para fabricar cápsulas, em particular, cápsulas moles, e especialmente cápsulas moles fabricadas utilizando o aparelho de encapsulação de matriz rotativa. A invenção providencia composições que não empregam gelatina mamífera e, portanto, ultrapassa as desvantagens associadas ao material derivado do colagéneo. As composições da invenção não contêm quaisquer quantidades significativas de gelatina mas, em vez disso, requerem pelo menos dois (2) agentes: 1) um amido modificado possuindo uma temperatura de hidratação inferior a cerca de 90 °C e 2) iota-carragenano.

Como aqueles peritos na técnica de fabrico de cápsulas moles irão entender, o filme formado no tambor da máquina de encapsulação é chamado o "filme húmido". Este filme é utilizado na máquina de encapsulação rotativa para formar as cápsulas cheias. As cápsulas são em seguida secas utilizando qualquer número de técnicas. Durante o processo de secagem, a água é removida do material de enchimento (quando o material de enchimento é hidrofílico) e do invólucro da cápsula. O resultado é uma cápsula mole com um "filme seco". O filme seco compreende os vários componentes, i.e.f carragenano, plastificante, amido modificado e outros semelhantes e "água ligada". A água ligada, desde cerca de 6 a 12% em peso do filme seco, não é facilmente removível utilizando técnicas de secagem convencionais e 14 ΡΕ1105107 nao é considerada quando se descrevem os componentes do filme seco como uma percentagem da composição.

Assim, por exemplo, a Tabela I apresenta os componentes da composição de formação de filme inventiva e gamas de percentagem em peso representativas para o filme húmido e para o filme seco.

TABELA I Fórmula Prototípica

Componente % em Peso de Filme Húmido % em Peso de Filme Seco Iota-carragenano 6-12 12-24 Amido modificado 12-30 24-60 Plastificante 5-30 10-60 Tampão 0,5-2 1-4 Conservante 0-0,2 0-0, 4

Como será demonstrado nos Exemplos, um aspecto da presente invenção reside na descoberta de que a razão em peso do amido modificado para o iota-carragenano é crucial para formar um filme satisfatório. A razão em peso do amido modificado para o iota-carragenano é de pelo menos 1,5:1, com uma gama preferida sendo de 1,5:1 até 4:1. Outra caracteristica útil na caracterização do filme inventivo é a pressão de fusão. A mistura de amido modificado, iota-carragenano e outros componentes deverá resultar num filme húmido que se funde a pressões superiores a 207 kPa. 15 ΡΕ1105107

Assim, é revelada, uma composição adequada para formar um filme para encapsular materiais, a composição compreendendo um amido ou amido de batata modificado para formar filme e iota-carragenano numa razão em peso de pelo menos 1,5:1; o referido filme capaz de fundir sob uma pressão de pelo menos cerca de 207 kPa (30 psi) . É adicionalmente revelada uma composição em que a razão em peso de amido modificado para formar filme para iota-carragenano varia desde 1,5:1 até 4:1, mais preferencialmente desde 2:1 até 3:1. Além disso, a invenção relaciona-se com uma composição de formação de filme que seja capaz de fundir, sob pressão, na qama de 207 kPa até 2070 kPa (30 a 300 psi) e a temperaturas na gama de desde 25-80 °C. Numa concretização ainda mais preferida, o filme de acordo com a presente invenção possui uma temperatura de fusão de desde 2 a 25 °C, mais preferencialmente 3-15 °C e mais preferencialmente 4-9 °C acima da sua temperatura de fusão.

Mais especificamente, as composições de acordo com a invenção (expressas como filme húmido) compreendem desde 5-50% em peso de amido modificado; mais preferencialmente 40% em peso e o amido modificado preferido é amido de milho modificado com ácido hidroxipropilado. A invenção é também mais preferencialmente uma composição em que o iota-carragenano compreende pelo menos 6 e até 12% em peso da composição. A composição de acordo com a presente invenção pode também conter um plastificante tal como glicerina e o plastificante pode compreender até 50% em peso da composição, mais preferencialmente até 30% em peso. 16 ΡΕ1105107 É também revelada uma composição de filme seco para cápsulas moles, a composição constituída essencialmente por desde 42-84% em peso de formadores de gel compreendendo uma mistura de iota-carragenano e amido modificado de formação de filme; a plastificante; e um tampão. É revelada adicionalmente uma composição adequada para formar uma cápsula mole, a composição compreendendo iota-carragenano e pelo menos um amido modificado de formação de filme seleccionada partir do grupo constituído por amido de mandioca hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado diluído em ácido, e amidos de milho modificados pré-gelatinizados ou, amido de batata, e em que o referido amido possui uma temperatura de hidratação inferior a cerca de 90°C e em que a razão em peso de amido modificado para iota-carragenano varia desde 1,5:1 até 4,0:1. A invenção também se relaciona com uma cápsula mole compreendendo um invólucro e um material de enchimento em que o invólucro é um filme de acordo com a presente invenção.

Em geral, a invenção providencia composições que funcionam efectivamente como substituintes para as composições baseadas em gelatina mamífera convencional. Assim, as composições da invenção possuem muitas das características importantes desejáveis da gelatina. As composições inventivas formam filmes que são mecanicamente resistentes e exibem elasticidade suficiente para permitir 17 ΡΕ1105107 ao filme esticar durante o enchimento (moldagem por sopra-gem) . Assim, os filmes da invenção possuem estabilidade dimensional, elasticidade e resistência adequada para utilizar num processo continuo que requer a sua remoção a partir de um tambor de moldagem e transporte subsequente para as matrizes rotativas. Inesperadamente, a temperatura de fusão ou selagem é substancialmente inferior ao ponto de fusão do filme inventivo. Assim, os filmes formados a partir das composições da invenção fundem conjuntamente em simultâneo durante a porção de enchimento e corte do processo de matriz rotativa quando sujeitos a pressão suficiente e temperatura elevada.

Uma propriedade inesperada adicional dos filmes de acordo com a invenção é que a selagem ocorre a pressões substancialmente inferiores àquelas experimentadas com composições baseadas em gelatina mamífera. Por exemplo, filmes baseados em gelatina mamífera convencional selam a pressões de cerca de 1, 724 kPa (250 psi) enquanto que os novos filmes de acordo com a presente invenção selam a cerca de 207 kPa, mais preferencialmente cerca de 552 kPa (30-80 psi). Isto poupa energia e reduz o desgaste experimentado pela matriz rotativa. Também, o filme inventivo, quando seco, (o filme contém cerca de 6 a 12% em peso de água) é durável e impermeável aos líquidos hidrofóbicos.

Como utilizado aqui e nas reivindicações, o termo "fusão" pretende significar a solda de dois (2) filmes pela utilização de pressão de modo a resultar numa ligação que 18 ΡΕ1105107 não seja facilmente separada. A fusão dos dois filmes durante o processo de matriz rotativa resulta numa selagem que é adequada para suportar o enchimento liquido da cápsula mole durante o seu tempo de vida de armazenagem antecipado.

Numa concretização preferida, a invenção providencia composições compreendendo pelo menos um amido modificado e iota-carragenano numa razão em peso na gama de 1,5:1 a 4:1; plastificantes; tampões e opcionalmente conservantes. Tais materiais podem ser formados em filmes que possuam estrutura, elasticidade e resistência suficientes para ser removidos a partir de uma superfície de moldagem de temperatura controlada. Foi inesperadamente descoberto que uma combinação de carragenano, especialmente iota-carragenano, e pelo menos um amido modificado, formam filmes possuindo características que permitem ao filme ser esticado reversivelmente durante o passo de enchimento da cápsula. Estas composições, como filmes húmidos, compreendem preferencialmente água, 6-12% em peso de iota-carragenano, 12-30% em peso de amido modificado, 5-30% em peso de plastificantes, 0,5-2% em peso de tampões e opcionalmente 0-0,2% em peso de conservantes.

Noutra concretização, a invenção providencia filmes compreendendo água e um sistema de sólidos. Nos filmes da presente invenção, o sistema de sólidos compreende amido modificado e iota-carragenano. Os filmes da invenção são capazes de manter a sua forma sem serem aplicados a um 19 ΡΕ1105107 suporte; não perdem a sua forma por divisão, alargamento, desintegração ou de outro modo por ruptura do filme quando não suportado. No entanto, os filmes podem ser esticados quando puxados ou comprimidos até uma certa extensão quando é aplicada uma força exterior adequada.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "amido modificado" inclui amidos tais amidos como amidos hidroxipropilados, amidos diluídos em ácido e semelhantes. 0 único amido nativo que se determinou ser funcional com o iota-carragenano na preparação de filmes de acordo com a invenção é o amido de batata, por conseguinte o termo "amido modificado" é entendido incluir amido de batata nativo não modificado. Em geral, os amidos modificados são produtos preparados por tratamento químico de amidos, por exemplo, amidos tratados com ácido, amidos tratados com enzimas, amidos oxidados, amidos com ligações cruzadas, e outros derivados de amido. É preferido que os amidos modificados sejam derivatizados em que as cadeias laterais são modificadas com grupos hidrofílicos ou hidrofóbicos para deste modo formarem uma estrutura mais complicada com uma forte interacção entre as cadeias laterais.

Através do trabalho diligente dos inventores aqui, determinaram que alguns amidos são escassamente funcionais nas suas composições da invenção e incluem amidos de elevado conteúdo de amilose, outros amidos nativos para além do amido de batata e amidos reticulados. Hidrolisados de amido hidrogenado que foram usados para promover a 20 ΡΕ1105107 desintegração da cápsula de gelatina deveriam igualmente não ser úteis na presente invenção.

Existem duas caracteristicas que ajudam a carac-terizar amidos modificados que são úteis na presente invenção e que são 1) temperaturas de hidratação inferiores a cerca de 9 0°C e 2) capacidades de formação de filme. Através de um estudo cuidadoso de numerosos amidos, foi determinado que os amidos seguintes não são úteis na presente invenção: dextrina de mandioca, amido de milho não modificados com elevada amilose, amido de milho ceroso modificado, amido não granular, amido de milho com elevada amilose modificado e farinha de arroz pré-gelatinizada. É adicionalmente revelado uma cápsula mole comestível que compreende: a) um invólucro seco, mole que compreende: (i) cerca de 12-24% em peso de iota-carragenano; (ii) cerca de 30-60% em peso de amido modificado de formação de filme; (iii) cerca de 10-60% em peso de plastificante; (iv) cerca de 1-4 % em peso de sistema de tampão de fosfato de sódio dibásico; e em que o referido invólucro engloba: b) um material de enchimento para cápsula mole. 21 ΡΕ1105107

Numa concretização adicional da invenção, é revelada uma cápsula em que o plastificante é compreendido de glicerina ou sorbitol ou uma sua mistura e o amido modificado é seleccionado a partir de amido de milho modificado, amido de milho modificado hidroxipropilado com ácido e amido de mandioca hidroxipropilado modificado com ácido. 0 carragenano foi conhecido durante décadas como um ingrediente alimentar útil. Enquanto que o sal e o açúcar são ingredientes alimentares bastante simples, tecnologicamente, os carragenanos são muito complexos e existem centenas de produtos diferentes disponíveis no mercado chamados carragenano com níveis de preço e funcionalidades altamente diferentes. 0 carragenano é obtido por extracção aquosa de cadeias naturais de algas vermelhas de Gigartinaceae, Solieriaceae, Phyllophoraceae, e Hypneaceae, famílias da classe Rhodophyceae (algas vermelhas). As três formas principais de carragenano são conhecidas como iota-, kappa- e lambda-carraqenano. Os lambda- e Jcappa-carragenanos não ocorrem tipicamente juntos na mesma planta, no entanto, uma vez que são colhidas várias espécies conjuntamente, a extracção origina uma mistura típica de kappa e lambda com uma média de cerca de 70% de kappa e 30% de lambda. Euchema Spinosum é a fonte de algas vermelhas para a produção de iota-carragenano quer como um extracto ou como uma alga Euchema processada. Durante a produção de carragenanos, é comum que nenhuma 22 ΡΕ1105107 classificação ocorra antes do envio da alga até às instalações onde é tornada carragenano. As algas são tipicamente vendidas com base no tipo de alga e conteúdo de areia, sal, pedras e humidade e não baseadas em especificações funcionais. Assim, os fabricantes de carragenano necessitam testar cada envio de alga para determinar a qualidade da carragenano extractável de modo a ver se são necessários quaisquer ajustes nos processos para a obtenção das especificações desejadas. Os carragenanos estão disponíveis no mercado como carragenanos padronizados e não padronizados. A padronização é feita tanto por mistura de diferente de lotes de carragenano puro (mistura-cruzada) ou por mistura de um ou mais lotes de carragenano com outros componentes tais como sais (KC1, NaCl, e CaCl2) e/ou açúcares (sacarose, dextrose, maltodextrinas, lactose) de modo a atingir a especificação desejada. Como utilizado aqui e nas reivindicações, as percentagens em peso descritas para o iota-carragenano incluem o componente de padronização.

Todas os carragenanos são gomas solúveis em água possuindo a característica estrutural comum de serem polissacáridos lineares com uma estrutura de açúcar de unidades alternantes constituídas por unidades galactose ligadas por ligações 1,3-β-ϋ-, assim como por ligações 1,4-α-D. As propriedades fundamentais de iota, kappa e lambda são uma função do número e posição dos grupos éster sulfato. 0 iota-carragenano contém aproximadamente 30% em peso 23 ΡΕ1105107 de 3,6 anidro-D-galactose e 32% em peso de éster sulfato. Em contraste, o kappa-carraqenano contém mais de 36% em peso de 3,6 anidro-D-galactose e 32% em peso de éster sulfato. 0 peso molecular varia desde 100 000 até 500 000 Daltons. Os carragenanos gelificantes (kappa e iota) contêm um anel "interno" -o anel 3,6-anidro. A presença de éster sulfato torna os carragenanos carregados negativamente a todos os valores de pH e é responsável por os carragenanos serem moléculas altamente reactivas. Os carragenanos disponíveis comercialmente, são compostos químicos tipicamente não muito bem definidos. Contudo, através de um controlo de qualidade cuidadoso, estão disponíveis comercialmente materiais relativamente puros com propriedades específicas.

Os tipos de carregeninas gelificantes (kappa e oita) são sintetizados biologicamente pelas algas vermelhas vivas como um precursor não gelificante, que é seguidamente transformado na forma gelificante pela reacção da enzima, dequincase, que catalisa a formação do anel 3,6-anidro-galactose. Como mencionado previamente, o iota-carragenano só é produzido a partir de Euchema Spinosum e produz os géis mais resistentes com iões cálcio (Ca++) . Os géis são muito elásticos e totalmente isentos de sinérese em concentrações normais para aplicações alimentares (i.e., 0,5 a 2% em peso). Embora o iota-carragenano não gelifique com Na+, soluções de iota-carragenano diluído irão formar soluções tixotrópicas também com Na+ uma vez que este actua como um agente estabilizante. No melhor modo da presente invenção, o teor de Ca++ é mantido num mínimo. - 24 - ΡΕ1105107

No iota-carragenano, as unidades ligadas 1,3- e 1,4- são respectivamente D-galactose-4-sulfato e 3,6-anidro-D-galactose-2-sulfato. No entanto, algum dos anéis 3,6-anidro-D-galactose-2-sulfato podem ser substituídos por D-galactose-6-sulfato, que pode reduzir consideravelmente o poder gelificante do iota-carragenano.

Os iota-carragenanos úteis na composição de acordo com a invenção deverão estar conforme a especificação estabelecida pelas autoridades reguladoras Europeias e dos EUA. 0 iota-carragenano não deverá ser degradada e deverá estar conforme os padrões de viscosidade mínima, que corresponde a um peso molecular de cerca de 100 K Daltons. A sinérese é frequentemente medida em géis de carragenano para determinar a força de ruptura e caracte-rizar o iota- a partir do kappa-carragenano. Após ter sido medida a força de ruptura, o gel é transferido para uma placa de petri e tapado para evitar a evaporação dos géis. Após tipicamente cerca de quatro (4) horas, é medida a quantidade de água livre (a sinérese). Um valor elevado indica um gelificante forte kappa, enquanto ausência de sinérese indica iota. A Tabela II apresenta padrões e valores analíticos típicos para o iota-carragenano. ΡΕ1105107 25

TABELA II

Parâmetros Analíticos Típicos e Valores para lota- carragenano

Parâmetro Valores típicos (Ca-lota) Valores típicos (Na-iota) Resistência do gel 0-100 g/cm2 (1,5 % de 0 carragenano) pH 7-10 (em 1,5% de gel) 7-10 Viscosidade 10-30 cP (1,5% a 75 °C) 10-30 Cloreto 0-1% (como KC1) 0-1% Cálcio 2-6% 0-0,5% Sódio ~1% 3-5% Potássio 3-5% 4-7%

Através de grandes esforços de investigação, os inventores determinaram que o iota-carragenano sozinha não produz um filme aceitável e que os amidos modificados sozinhos não produzem um filme utilizável para encapsulação. Sem estar ligado a qualquer teoria ou mecanismo, é especulado que o iota-carragenano e os amidos modificados interagem sinergisticamente para providenciar filmes de resistência e elasticidade suficientes para serem úteis no processo de encapsulação.

Os filmes feitos a partir das composições da invenção possuem as propriedades desejadas dos filmes feitos de gelatina e funcionam como substituintes efectivos dos filmes de gelatina virtualmente em todos os processos que empregam composições de gelatina aquosa para a produção 26 ΡΕ1105107 de cápsulas moles. A maioria desses processos são processos de encapsulação de matriz rotativa, processos de encapsulação de matriz alternada, processos de cilindro concêntrico, e processos para o revestimento de comprimidos com filmes. 0 processo de revestimento é também um processo de matriz rotativa, como descrito na Patente U.S. N° 5 146 730, a revelação de que é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Assim, as composições da presente invenção providenciam: i) filmes elásticos, mecanicamente resistentes que endurecem num tambor de moldagem com temperatura controlada geralmente dentro de desde 15 a cerca de 60 segundos, preferencialmente menos que cerca de 20 segundos; ii) filmes que, quando postos em contacto um com o outro, fundem conjuntamente a temperaturas de desde cerca de 25-80 °C e pressões de desde cerca de 207 a cerca de 2070 kPa (30-300 psi); iii) filmes que fundem (formam selantes nos processos de matriz rotativa) a temperaturas significativamente inferiores ao ponto de fusão dos filmes; e iv) filmes secos resistentes, duráveis.

Ainda outras vantagens das composições inventivas incluem: i) as cápsulas terminadas não são susceptiveis de reticulação ou insolubilização devido à interac-ção com materiais tais como, aldeídos, fenóis, 27 ΡΕ1105107 cetonas, que poderão estar presentes dentro do enchimento ou invólucro da cápsula, ou que são formados pelo tempo por oxidação; e ii) as cápsulas terminadas exibem maior estabilidade quando expostas a humidade e temperatura elevadas que as cápsulas feitas usando gelatina.

As composições da presente invenção são capazes de formar filmes húmidos e/ou secos não suportados, i.e., os filmes que não requerem um suporte para manter a sua forma e estrutura. Além disso, não se desintegram, desfazem ou fracturam a menos que seja aplicada alguma força externa significativa. As composições da invenção são formadas em filmes por qualquer um de uma variedade de métodos adequados. Enquanto que é preferida a moldagem ou extrusão num tambor de moldagem em ligação com um processo de matriz rotativa em ligação com um processo de matriz rotativa, outros processos para a formação de filmes serão evidentes para aqueles peritos na técnica.

Podem também ser incorporados outros componentes nas composições na condição de que não alterem as caracte-risticas do ponto de fusão/ponto de fusão do filme da invenção. Representantes destes componentes adicionais incluem agentes de aromatização, agentes opacificantes, conservantes, agentes inibidores da fragilidade, corantes e desintegrantes. As composições da invenção estão tipicamente num estado fundido quando estes componentes são adicionados. A utilização de componentes de grau farmacêutico ou alimentar convencional é aceitável. 28 ΡΕ1105107

Como usado aqui e nas reivindicações, a frase "uma quantidade de amido modificado efectiva para formar um filme estruturado" siqnifica uma quantidade de amido modificado suficiente para formar um filme ou gel que não flua, mas que tenha estabilidade dimensional. Mais preferencialmente, a frase "efectivo para formar um filme estruturado" significa uma quantidade de um amido modificado suficiente para formar um filme dimensionalmente estável possuindo uma espessura de pelo menos cerca de 0,01 polegadas. A frase "quantidade efectiva de elastificante" significa uma quantidade de iota-carragenano suficiente para providenciar uma composição baseada em amido na forma de filme com resistência suficiente para ser removida de um tambor de moldagem durante o processamento de matriz rotativa e também elasticidade suficiente para ser deformada durante o processo de matriz rotativa quando um material de enchimento está presente entre um par filmes da composição (moldado por sopragem). A frase "temperatura de fusão" significa a temperatura à qual dois filmes opostos, em contacto um com o outro, se irão misturar na sua interface de contacto para se tornar uma estrutura única, indistinguível e inseparável . A razão em peso de amido modificado para iota- 29 ΡΕ1105107 carragenano nesta invenção é de pelo menos 1,5 :1, mais preferencialmente desde cerca de 1,5:1 até cerca de 4:1, mais preferencialmente, desde cerca de 2 :1 até cerca de 3:1. Inesperadamente, as composições da invenção possuem a caracteristica importante de possuírem uma temperatura de ponto de fusão que é substancialmente superior à temperatura de fusão. Preferencialmente, a temperatura de ponto de fusão de um filme de acordo com a invenção, é desde cerca de 3-15 °C, e mais preferencialmente desde cerca de 4 a 9 °C, acima da sua temperatura de fusão.

Ainda que não se esteja ligado a qualquer teoria ou mecanismo, acredita-se que o iota-carragenano funciona como uma agente elastificante. Por outras palavras, este agente elastificante torna um filme de outro modo não elástico, filme de amido modificado, elástico. Consequentemente, os filmes da invenção possuem uma "memória" e são capazes de retornar substancialmente ao seu tamanho e forma originais após serem sujeitos a uma força de deformação. Por exemplo, um filme feito a partir das composições de amido/carragenano da invenção que seja esticado ao longo do seu comprimento e/ou largura irá retornar substancialmente ao seu comprimento original com o passar do tempo.

Como discutido previamente, os amidos modificados úteis na presente invenção incluem aqueles amidos que possuem uma temperatura de hidratação inferior a cerca de 90 °C. As temperaturas de hidratação para a maioria dos amidos estão disponíveis na literatura, tais como os dados 30 ΡΕ1105107 do produto para amidos comercialmente disponíveis. Quando não estão disponíveis através da literatura, tal como as temperaturas de hidratação podem ser prontamente determinadas empregando técnicas bem conhecidas daqueles peritos na técnica. Os amidos adequados devem também ser capazes de formar uma mistura aquosa com água numa concentração de pelo menos de cerca de 20 % em peso para originar uma mistura possuindo uma viscosidade inferior a cerca de 60 000 a 80 000 centipoise (cps) medida a uma taxa de corte de 10 seg^1 à temperatura a que ocorre a hidratação do amido.

Representantes de amidos disponíveis comercialmente úteis na presente invenção incluem Pure Cote™ B760 e B790 (um amido de milho hidroxipropilado modificado com ácido, Pure-Cote™ B793 (um amido de milho modificado pré-gelatinizado), Pure-Cote B795 (um amido de milho modificado pré-gelatinizado) e Puré-Set B965 (amido de milho dentado nativo modificado com ácido seco subitamente), todos disponíveis a partir de Grain Processing Corporation of Musca-tine, Iowa. Outros amidos modificados úteis, disponíveis comercialmente, incluem C*AraTeX™ 75701 (amido de mandioca modificado com ácido hidroxipropilado), disponível a partir de Cerestar, Inc. of Hammond, Indiana; M250 e M180 (maltrinas) e Pure-Dent™ B890 (amido de milho modificado) a partir da Grain Processing Corporation; e Midsol Crisp (amido de milho amilose altamente modificado) a partir de Midwest Grain, Inc. of Atkinson, Kansas. O único amido nativo (não modificado) adequado para utilizar aqui é amido 31 ΡΕ1105107 de batata. Um tal amido está disponível a partir de Roquette como Potato Starch Supra Bacter. A invenção pode incluir amidos geneticamente (recombinantemente) modificados e hibridizados. Amidos geneticamente modificados e hibridizados incluem aqueles que foram desenvolvidos para alterar as propriedades físicas e/ou as razões amilose/amilopectina. 0 amido preferido é um amido de milho modificado hidrolisado com ácido com grupos funcionais éter 2-hidroxipropílico. Este amido é identificado pelo Chemical Abstracts Service Registry N° 68584-86-1. Este material está disponível (R) comercialmente como PURE-COTE B760 e B790 a partir da Grain Processing Corporation. 0 iota-carragenano está presente nas composições da invenção numa quantidade que, em combinação com amido, provoca efectivamente que as composições tenham as propriedades funcionais da gelatina requeridas. Como discutido previamente, como aqueles peritos na técnica entenderão, o filme tem o que é conhecido como uma composição de invólucro húmida e uma composição de invólucro seca. Isto resulta a partir da evaporação de água a partir do filme durante o processo de fabrico da cápsula mole. As quantidades preferidas de iota-carragenano variam desde cerca de 6 a 12% em peso da composição de invólucro húmida. As quantidades mais preferidas de iota-carragenano variam desde cerca de 7-12% em peso da composição húmida. As composições particularmente preferidas contêm desde cerca 32 ΡΕ1105107 de 9-11% em peso de iota-carragenano, baseado no peso da composição húmida. As composições ainda mais preferidas contêm cerca de 10% em peso de iota-carragenano por peso da composição húmida.

Como será demonstrado nos Exemplos, nem todos os membros da família dos carragenanos podem ser usados aqui. São preferidas os iota-carragenanos padronizados. Um iota-carragenano padronizado particularmente preferido está disponível comercialmente a partir de FMC Corporation of Princeton, New Jersey, conhecida como VISCARIN® SD389, padronizada com 15% em peso de dextrose. Outros iota-carragenanos úteis incluem um iota-carragenano não padronizado a partir de SKW BioSystems of Baupt, France conhecido como XPU-HGI e um iota-carragenano não padronizado a partir de FMC.

Em geral, as composições que formam filmes poderão ser constituídas por iota-carragenano, pelo menos um amido modificado sendo o balanço da composição água. No entanto, as composições preferidas da invenção incluem um plastificante. Os plastificantes adequados incluem os materiais utilizados para o mesmo fim no fabrico de cápsulas de gelatina mamífera. Plastificantes representativos são qualquer um de uma variedade de álcoois polihídricos tais como glicerina, sorbitol, propilenoglicol, polieti-lenoglicol e semelhantes. Outros plastificantes incluem sacáridos e polissacáridos. Os sacáridos e polissacáridos adequados para utilizar aqui poderão ser produzidos por 33 ΡΕ1105107 hidrólise e/ou hidrogenação de polissacáridos simples ou complexos.

Onde os plastificantes são empregues, podem ser usados em quantidades até cerca de 60% em peso da composição invólucro seca ou 30% da composição invólucro húmida. Composições mais preferidas contêm desde cerca de 10 a 25% em peso, baseadas no peso da composição de invólucro húmida e 30-50% em peso da composição de invólucro seca.

Também, a composição formadora de cápsula, i.e., a composição da massa do invólucro, poderá opcionalmente conter uma composição inibidora de fragilidade. Um exemplo de composições inibidoras de fragilidade é uma mistura de sorbitol e um ou mais sorbitanos. Ver a Patente U.S. N° 4 780 316.

Opcionalmente, a composição formadora de filme pode conter conservantes e estabilizantes tais como uma mistura de parabenos, ordinariamente metil- ou propil-parabenos, numa razão de cerca de 4:1. Os parabenos podem ser incorporados nas composições a níveis de 0-0,2% em peso para o invólucro húmido e 0-0,4% em peso para o invólucro seco. Deverá ser notado que nos Exemplos seguintes, os conservantes foram incluídos na formulação experimental para facilitar a retenção da amostra não seca, para avaliações posteriores. Sem conservantes, as fitas húmidas guardadas serão estragadas pelo crescimento microbiano num 34 ΡΕ1105107 ou dois dias. Numa escala comercial, os conservantes não seriam tipicamente adicionados à composição formadora de filme porque a fita húmida seria rapidamente processada através das máquinas de encapsulação e seguidamente dos secadores. 0 filme seco não suporta o crescimento microbiano .

Foi descoberto pelos inventores que é altamente desejável a utilização de um sistema tampão nas composições da invenção. Qualquer tampão conhecido pode ser usado sendo preferidos os tampões fosfato. 0 controlo do pH do fundido e do filme é altamente importante uma vez que os carra-genanos são rapidamente quebrados em condições de temperatura e acidez elevadas. Como mencionado previamente, a presença de iões Ca++ deverá ser mantida num mínimo.

As cápsulas moles podem ser fabricadas de acordo com técnicas convencionais como estabelecido em Ebert, W. R., "Soft elastic gelatin capsules: a unique dosage form", Pharmaceutical Tech., October 1977; Stanley, J. P.,"Soft Gelatin Capsules", in The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 359-84 (Lea and Febiger ed. 1970); Patentes U. S. Nos. 1 970 396; 2 288 327; e 2 318 718.

As cápsulas feitas usando o processo de matriz rotativa, irão ter tipicamente uma espessura de invólucro húmida variando desde cerca de 0,024 a 0,1778, preferencialmente desde cerca de 0,0508 a 0,127 e mais preferen- 35 ΡΕ1105107 cialmente desde cerca de 0,0508 a 0,0762 cm de espessura. As cápsulas da invenção poderão ser fabricadas em qualquer forma desejada utilizando o processo de matriz rotativa mencionado atrás.

Os materiais de enchimento para as cápsulas moles poderão ser qualquer um de uma vasta variedade de materiais adequados para encapsulação utilizando o aparelho de matriz rotativa. Entre os tipos de materiais que são adequados para encapsulação incluem-se óleos, líquidos e emulsões hidrofílicos. Os componentes activos que podem estar contidos dentro dos óleos e emulsões são activos hidrofo-bicamente e hidrofilicamente. Aqueles peritos na técnica estão familiarizados com isto e irão reconhecer materiais de enchimento adequados. Estes materiais de enchimento poderão conter cosméticos, alimentos incluindo vitaminas, líquidos, semi-sólidos, suspensões, aromatizantes e produtos farmacêuticos. Após o enchimento, as cápsulas são tipicamente secas de acordo com técnicas convencionais, e.g., secagem em tabuleiro, utilizando um secador de tambor ou outros métodos de secagem adequados.

Descrição Detalhada das Concretizações Preferidas

Os exemplos seguintes demonstram certos aspectos da presente invenção. Contudo, é para ser entendido que esses exemplos têm somente o propósito de ilustração e não pretendem ser inteiramente definitivos como condições e o 36 ΡΕ1105107 objectivo da invenção. Entender-se-á também que quando foram dadas condições reaccionais típicas (e.g., temperatura, tempos reaccionais), as condições que estão ambas acima e abaixo destes intervalos especificados também podem ser usadas, ainda que geralmente menos convenientemente.

Pode ser obtido um entendimento adicional da invenção a partir dos exemplos seguintes. Cada uma das seguintes composições é preparada de acordo com o método descrito adiante. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius (°C) e todas as partes são partes em peso, a menos que seja designado de outro modo. EXEMPLO 1

Preparação do Material Invólucro da Cápsula

Foi utilizado um misturador, equipado com pás de mistura de corte médio adequadas, e uma montagem de limpeza lateral para preparar uma massa fundida para formar filmes. 0 contentor de mistura poderá ser aquecido ou arrefecido como necessário e poderá opcionalmente ser construído tal que possa ser estabelecido um vácuo dentro do recipiente.

Foram adicionadas as quantidades adequadas de cada componente (excepto amido e carragenano) para cada formulação ao misturador e misturadas. 0 amido e o carragenano foram adicionados seguidamente à mistura e mistu- 37 ΡΕ1105107 rados sob vácuo. Foram aplicados calor e agitação contínua até a mistura se tornar fundida e homogénea. Foram tomadas amostras de cada formulação e moldadas numa placa de vidro que estava à temperatura ambiente. Foi utilizada uma pá ou barra de estiramento com um entalhe de cerca de 15 cm de largura e 0,127 cm de altura para criar a moldagem. Após arrefecimento, o filme (cerca de 0,06 cm a 0,08 cm de espessura) foi avaliado em termos de rigidez, elasticidade, fragilidade e resistência do filme. Aqueles filmes que foram caracterizados pelo investigador como possuindo algum potencial foram avaliados em termos de propriedades de selagem. 0 filme foi cuidadosamente removido da placa de vidro e dobrado ao meio e colocado num selador de saco pré-aquecido da Midwest Pacific Corp. O braço foi baixado e contactou com o filme dobrado à medida que foram aplicados calor e pressão. Este dispositivo é também conhecido como um selador por impulsos e foi usado para avaliar a capacidade de selagem de filmes húmidos no laboratório. Este dispositivo providenciou um bom guia relativamente à capacidade do filme experimental formar ou não um selante. A fusão dos dois filmes foi seguidamente observada e classificada como um selante fraco ou um bom selante. A massa fundida foi subsequentemente carregada num tanque reservatório aquecido, preferencialmente aquecido electri-camente e mantida no seu estado fundido até ser necessária para encapsulação, se a formulação foi usada para encapsulação. As pressões normais das matrizes rotativas para os filmes de gelatina variam desde 200-300 lbs. (91 — 136 kg). Foi determinado a partir desde trabalho que 38 ΡΕ1105107 reduções da pressão de selagem superiores a 50% (34-68 kg) poderiam ser realizadas e ainda produzir um bom selante.

Foram preparadas as seguintes formulações como discutido acima.

Formulação 1

Componente Percentagem de Filme Percentagem de Filme* Húmido em Peso Seco em Peso PURE-COTE® B790 15, 0 33,94 VISCARIN® SD389** 8,0 15,38 Glicerina USP 20,0 45,25 (plastificante) Fosfato de sódio 1,0 2,26 dibásico (tampão) Conservante (parabenos) 0,20 0, 45 Água USP 55, 8 Dextrose 2, 71

Formulação 2

Componente Percentagem de Filme Percentagem de Filme* Húmido em Peso Seco em Peso PURE-COTE® B790 15, 0 34,32 VISCARIN® SD389** 10,0 19, 45 Glicerina USP 17,5 40,05 (plastificante) Fosfato de sódio 1,0 2,29 dibásico (tampão) Conservante (parabenos) 0,20 0,46 Água USP 56,3 Dextrose 3,43 ΡΕ1105107 39

Formulação 3

Componente Percentagem de Filme Percentagem de Filme* Húmido em Peso Seco em Peso PURE-COTE® B760 22,0 37,29 VISCARIN® SD389** 10,0 14, 41 Glicerina USP 25, 8 43,73 (plastificante) Fosfato de sódio 1,0 1,69 dibásico (tampão) Conservante (parabenos) 0,20 0,34 Água USP 41, 0 Dextrose 2,54

Formulação 4

Componente Percentagem de Filme Percentagem de Filme* Húmido em Peso Seco em Peso PURE-COTE® B760 28,0 49,56 VISCARIN® SD389** 11,0 16,55 Glicerina USP 15, 8 27,96 (plastificante) Fosfato de sódio 1,5 2,65 dibásico (tampão) Conservante (parabenos) 0,20 0,35 Água USP 43,5 Dextrose 2,92

Formulação 5

Componente Percentagem de Filme Húmido em Peso PURE-COTEB79 0® 27 Genuvisco TPM-1® 10 Glicerina USP 20 Água USP 43 ΡΕ1105107 40

Formulação 6

Componente Percentagem de Filme Húmido em Peso LYCATAB amido pré- 27, 3 gelanitizado (Roquette) VISCARIN® SD389 10, 0 Glicerina USP 15, 0 Fosfato de sódio dibásico 1,0 Conservante 0,20 Água USP 46,5

Formulação 7

Amido de Batata Nativa

Componente Percentagem de Filme Húmido em peso Amido de Batata Supra Bacter 15, 8 (Roquette) iota-Carragenano 8,0 Glicerina USP 15, 0 Fosfato de sódio dibásico 1,0 Conservante 0,20 Água USP 60,0

Formulação 8

Componente Percentagem de Filme Percentagem de Filme* Húmido em peso Seco em peso PURE-COTE® B790 23,5 41,96 iota-Carragenano XPU-HGI 8,5 15, 18 (SKW)-(não padronizada) Glicerina USP 23, 0 41, 07 Fosfato de sódio dibásico 1,0 1,79 Água USP 44, 0 ΡΕ1105107 41

Formulação 9 Só kappa - não iota

Componente Percentagem em peso PURE-COTE® 20,0 Kappa-Carragenano 6,0 Gama de xantano 2,0 Glicerina USP 20,0 Fosfato de sódio dibásico 1,0 Conservante 0,20 Água USP 50,8

Formulação 10

Componente Percentagem de Filme Percentagem de Filme* Húmido em peso Seco em peso PURE-COTE® B760 23,0 40,03 VISCARIN® SD389** 10,45 15, 46 Glicerina USP 23,0 40,03 Fosfato de sódio 1,0 1, 74 dibásico Água USP 42,55 Dextrose 2, 73 * Valores Calculados de Filme Seco ** Padronizado com 15% em peso de dextrose

Nota: Nos cálculos de filme seco, o teor de dextrose, a partir de iota-carragenano é exibido separadamente.

As formulações 1, 3, 4, 6, 8 e 10 produziram todas filmes excelentes que exibiram caracteristicas de elasticidade e de selagem excelentes. A Formulação 2 produziu um selante, mas de um carácter fraco comparado com as Formulações 1, 3 e 4. Isto poderia ser o resultado da razão de amido modificado para iota-carragenano de 1,5:1, 42 ΡΕ1105107 enquanto que as Formulações 3 e 4 tinham razões mássicas de amido para carragenano em excesso de 2,0: 1. A Formulação 5 originou um bom filme, mas as caracteristicas selantes foram mais pobres do que as das Formulações 3 e 4; isto poderá ser devido à razão elevada de amido para carragenano, de 2,7:1. Na Formulação 7, o único amido não modificado que foi descoberto funcionar com o iota-carragenano foi descoberto moldar-se num filme aceitável que evidenciou boas propriedades selantes. Em contraste, na Formulação 9, o carragenano só capa - não iota, produziu um filme frágil que não poderia ser selado. Esta experiência evidencia que o kappa carragenano não é um substituinte para o iota na presente invenção. EXEMPLO 2

Processo de Matriz Rotativa

Uma máquina de matriz rotativa comum (ver The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, Editors, 3rd Edition, publicado por Lea & Febiger, foi usada para tentar o fabrico de cápsulas de enchimento usando as Formulações 1-4, 6, 8 e 10. O material de enchimento foi providenciado à tremonha ligada à máquina de encapsulação de matriz rotativa. A tremonha foi aquecida e revestida. Foram formadas fitas de material de moldagem em qualquer de uma variedade de métodos convencionais, incluindo extrusão ou alimentação por gravidade 43 ΡΕ1105107 das Formulações líquidas 1-4, 6, 8 e 10 num tambor de moldagem giratório. As formulações foram providenciadas ao tambor geralmente a uma temperatura 2-5 °C acima do ponto do ponto de fusão da formulação. Esta temperatura varia de acordo com cada formulação específica. A encapsulação do material de enchimento entre as duas fitas do filme foi levada a cabo de acordo com procedimentos convencionais.

As cápsulas preparadas de acordo com procedimentos de matriz rotativa convencional usando as Formulações 1, 3, 4 e 10, como estabelecido neste exemplo, produziram cápsulas duráveis que, após secagem, são semelhantes em aparência aos géis moles tradicionais fabricados a partir de gelatina mamífera. EXEMPLO 3

Evolução das propriedades da cápsula

As cápsulas produzidas de acordo com os Exemplos 1 e 2 acima foram testadas para desintegração e resistência em condições de armazenagem acelerada. As amostras de cápsulas secas foram testadas usando um aparelho de desintegração USP comum adaptado com discos guiados. 0 meio de teste foi HC1 0,1 M mantido a 37 °C. As cápsulas sofreram ruptura em 3 minutos e o invólucro desintegrou-se em 15 minutos. Estes resultados são comparáveis àqueles obtidos usando uma cápsula de gelatina mamífera mole convencional. 44 ΡΕ1105107

As amostras adicionais foram armazenadas em reservatórios abertos durante 3 meses a 40 °C/Humidade relativa ("RH") 75%, que é uma condição padrão utilizada para acelerar a avaliação da estabilidade das formas de dosagem farmacêutica. Uma gelatina mamifera baseada em gel mole com enchimento de óleo mineral foi também avaliada usando as mesmas condições como um controlo. As cápsulas de amido/iota-carragenano permanecem estruturalmente intactas e exibiram apenas amolecimento do invólucro. Em contraste, as cápsulas moles baseadas em gelatina mamifera tinham-se fundido conjuntamente e perderam muito da sua integridade estrutural. Assim, as cápsulas feitas de acordo com a invenção exibiram resistência superior à humidade e temperatura comparadas com as cápsulas moles baseadas em gelatina mamífera convencional. EXEMPLO 4

Análise Comparativa O que se segue é uma comparação das caracte-rísticas da formulação do invólucro de cápsula com os parâmetros associados às matrizes rotativas para os materiais à base de gelatina mamífera convencional, uma composição em que o filme foi formado somente a partir de carragenano, e composições de um amido modifiçado/iota-carragenano de acordo com a presente invenção. A composição 45 ΡΕ1105107 só de carragenano foi feita essencialmente de acordo com a descrição estabelecida no Pedido Internacional publicado WO 97/07347, excepto que é usado 17% de carragenano em vez de 9% como descrito no Pedido Internacional. A tabela III estabelece o pondo de fusão de cada composição em adição às condições especificas de processamento para cada composição para utilizar no processo de matriz rotativa.

TABELA III CONTROLO Gelatina INVENÇÃO Amido/Carragenano CONTROLO Carragenano Formulação Gelatina 30-45%; plastificante 10-30%; água: q.b amido 15-20%; iota-carragenano 8-10% iota-carragenano 17% Ponto de fusão Típico 50-55 °C O 0 LO 00 1 o 00 95-98 % Moldagem Operacional u 0 LO to 1 o to Cerca de 90-95 °C 98-100 °C Temperatura de Fusão para selagem (Temperatura da cunha) 40-42 °C 53-75 °C 98-100 °C* Pressão 100-300 psi 50-200 psi Não determinada* Espessura típica da fita 0,28-0,040 0,020-0,025 Não determinada Velocidade da máquina (óptima) 2 a 3 rpm 2 a 6 rpm Não determinada* * A temperatura de selagem (da cunha) foi ajustada para a temperatura à qual o material funde, 98-100 °C, que é também o ponto de fusão. Não ocorre fusão a temperaturas inferiores. Foi tentada a selagem e produção de cápsulas, mas a fita fundiu na cunha. Não se formaram cápsulas. 46 ΡΕ1105107

Este exemplo suporta a conclusão de que as composições de amido/carragenano da presente invenção possuem propriedades semelhantes às da gelatina mamífera e por conseguinte permite a sua utilização satisfatória no processo de matriz rotativa. Em contraste, a composição de formação de filme descrita na Patente Mundial WO 99/07347 não é aceitável para formar cápsulas macias.

Os filmes derivados de composições contendo carragenano como o único material de formação de filme não possuem as propriedades desejadas dos filmes de gelatina e são portanto inadequadas para utilizar no processo de matriz rotativa. EXEMPLO 5

As Formulações seguintes foram preparadas como estabelecido no Exemplo 1, excepto que foram preparadas numa escala de 500 g. As formulações preparadas, como estabelecido na Tabela IV, foram moldadas numa placa de vidro utilizando um barra de estiramento colocada entre 0,10 e 0,127 cm em altura (0, 040 a 0,050 polegadas) para formar fitas como descrito no Exemplo 1. As fitas de filme foram avaliadas húmidas e seguidamente deixadas endurecer/secar durante a noite e seguidamente reavaliadas. Foram medidas a resistência da fita, elasticidade, transparência, textura e selagem térmica. Todos os valores estão em % em peso a menos que seja indicado o contrário. ΡΕ1105107 - 47 -

TABELA IV Percentagem em peso de filme húmido #27 o LO o LO LO 20, 0 o o #26 20, 0 o o LO 20, 0 o o #25 LO r~~ 20, 0 LO LO #24 27,3 LO co •e1 O LO 0,20 o o o #23 68, 8 20, 0 0,20 o o o #22 o o 23,0 42,8 22,0 0,20 o o #21 o o 20, 0 48, 3 20, 0 Cd o o LO o #20 o o 20, 0 48,3 20, 0 Cd o o LO o #19 o co 20, 0 O LO 25, 8 Cd o o #18 o o 13, 55 o LO 30, 0 Cd o o 0,25 #17 o o 03 27,3 LO co O LO Cd o o #16 LO Cd LO r~~ 27,3 LO co O LO Cd o o #15 o LO O LO 27,3 LO co o LO Cd o o #14 o o 22, 0 o •e1 25, 8 Cd o o #13 o o O LO 56,3 LO Γ" Cd o o #12 LO co LO LO co LO 80, 2 co co Cd o #11 LO co LO LO CO LO 80,2 co co Cd o Componente 1Kappa carragenano Lambda carragenano lota carragenano H 0 -P 0 £ o 1 CO 1 s Água Glicerina Conservante O ít E rd 23 Goma de alfarroba Goma de xantano 3XPIJ-APK Kappa carragenano 3xpu-cmi mistura lota/Kappa (D U C •iH U D-i 0 C 0 >1 (D co M (D •"D (D S milho hidroxipropilado

C O +J

CO £ P (D rd +j u ω 0 >i

Cu ω u 0 ο -H o CQ u £ s tf

Cu cn M U O 0 α α ο ο ts ts <d -Η -Η u u (D (D O C C T3 M U -H O O £ [u [u <] 48 ΡΕ1105107

As formulações contendo kappa carragenano, Fll a F23, produziram todas um filme frágil e fraco independentemente do nível do amido modificado (Pure Cote B790). Mesmo a inclusão de lambda carragenano (Fll) ou de iota-carragenano (F12, F15-F17) para kappa não produziu um filme utilizável. Mesmo o F17 com 1% de kappa, 9% de lota e 27,3% de amido de milho modificado (Pure Cote B790) produziu um filme não frágil que só formou um selante fraco. Assim, a presença de níveis mesmo que baixos de kappa carragenano é prejudicial para a produção de um filme utilizável. EXEMPLO 6

Usando o procedimento estabelecido no Exemplo 5, foram preparadas e avaliadas formulações adicionais. As formulações são apresentadas na Tabela V.

TABELA V

Componente #28 #29 #30 #31 1Lambda-carragenano 10,0 1Iota-carragenano LC-5 padronizada com sacarose 10,0 Pure Cote™ B790 15, 0 27,3 27,3 2TPH-1 iota não-padronizada 10,0 3XPU-HG1 iota 10,0 Água 56,3 46,5 46,5 68,8 Glicerina 17, 5 15, 0 20,0 20,0 Na2HP04 1,0 1,0 1,0 1,0 Conservante 0,2 0,2 0,2 0,2 fornecido por FMC Corp. 2Fornecido por Hercules Corp. 3Fornecido por SKW Biosystems 49 ΡΕ1105107 A F28 (lambda carragenano mais amido modificado) produziu um filme muito fraco que não vedou. Em contraste as F29 e F30 (iota-carragenano mais amido modificado) produziram filmes muito fortes que providenciaram excelentes selantes. A F31 (só iota) produziu um filme forte, mas que não vedaria. EXEMPLO 7

Utilizando o procedimento estabelecido nos Exemplos 1 e 2, foram preparadas as formulações seguintes para moldar numa máquina de encapsulação rotativa e formadas em cápsulas moles cheias com vitamina E.

TABELA VI

Componente #32 #33 Filme húmido Filme seco Filme húmido Filme seco Viscarin SD-389 iota padronizada 10,25 14, 97 0 0 Pure Cote B760 25, 75 44, 25 24, 0 41,96 Glicerina 21, 0 36,08 22,5 39,34 Tampão de fosfato de sódio 1,0 1,72 1,0 1,75 Parabenos 0,2 0,34 0,2 0,35 Água 41,8 42,8 XPU HG1 2,64 9,5 16,61

Descobriu-se que as F32 e F33 são facilmente processadas na máquina de encapsulação de matriz rotativa. Estas formulações representam a melhor maneira dos 50 ΡΕ1105107 inventores e produziram cápsulas com muito poucos defeitos. As cápsulas foram em seguida testadas num fluido gástrico simulado e foi descoberto que se dissolvem ou se desintegram em cerca de cinco (5) minutos, que é mais ou menos o tempo aproximado para as cápsulas de gelatina mamífera disponíveis comercialmente. EXEMPLO 8

Nesta experiência, foi usado amido de mandioca hidroxipropilado em combinação com iota-carragenano para produzir uma cápsula mole. A formulação de mandioca #34, e uma formulação de milho comparativa são apresentadas na Tabela VII.

TABELA VII % Mássica em Composição Húmida

Componente #34 #35 Jota-carragenano (Viscarin SD389) 10,25 10,25 Amido de mandioca hidroxipropilado 25, 75 0 Glicerina 21, 40 21,40 Fosfato dissódico 41,60 41,60 Água 1,0 1,0 Amido de milho hidroxipropilado 0 25, 75

Foram fabricadas cápsulas moles com sucesso utilizando uma máquina de encapsulação à escala piloto utilizando F34 e F35. O rendimento é uma medida da efecti-vidade do processo. É expresso como a percentagem de cápsulas que não tinham fugas após secagem, do número de 51 ΡΕ1105107 cápsulas produzidas. 0 rendimento, utilizando o amido de milho hidroxipropilado, foi ligeiramente melhor que o do amido de mandioca modificado. A formulação #35 foi utilizada para produzir mais que 100 000 cápsulas moles cheias com vitamina E. Descobriu-se que o rendimento desta produção foi de 99,1%, o qual é considerado excelente. EXEMPLO 9

Comparat ivo A formulação apresentada na Tabela VIII investiga a utilização de kappa-carraqenano como o único agente elastificante, uma vez que é menos dispendioso que a iota-carragenano.

TABELA VIII % Mássica em Composição Húmida

Componente #34 Kappa-carragenano 8, 0 Goma de semente de alfarroba 0,5 Goma de xantano 0,25 Amido de milho hidroxipropilado Pure Cote B790 18, 00 Glicerina 30,2 Fosfato dissódico 1,0 Água 42, 05 A formulação #34 foi colocada numa máquina de encapsulação de matriz rotativa à escala piloto e não foi bem sucedida na produção de quaisquer cápsulas moles 52 ΡΕ1105107 intactas. A formulação deveria formar filmes, mas devido à fraca resistência mecânica, baixo coeficiente de elasticidade e incapacidade de formar selantes, não poderão ser produzidas cápsulas moles.

Aplicabilidade Industrial 0 fabrico económico de cápsulas moles requer que as fitas usadas para formar os qéis possuam certas propriedades especificas. Enquanto que a qelatina mamífera tem permanecido o agente gelificante de eleição, existem numerosas deficiências que a indústria farmacêutica desejaria superar com novas, cápsulas moles isentas de gelatina. A presente invenção, que é baseada numa descoberta respeitante à actividade sinergística entre uma forma específica de carragenano e certos amidos modificados, irá providenciar à indústria farmacêutica uma alternativa à gelatina mamífera. Foi através de experimentação diligente e observação científica que as composições inventivas foram realizadas.

No precedente, foi providenciada uma descrição detalhada das concretizações preferidas da presente invenção com o fim de ilustração.

Lisboa, 30 de Novembro de 2006

Claims (28)

1. ΡΕ1105107 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição de filme seco adequado para cápsulas moles, consistindo a composição essencialmente de desde 42-84% em peso de formadores de gel compreendendo uma mistura de iota-carragenano e um amido modificado de formação de filme ou amido de batata; um plastificante; e um tampão e em que a razão mássica de amido modificado para iota-carragenano varia desde 1,5:1 até 4,0:1.
2. 2. Uma composição adequada para formar uma cápsula mole, compreendendo a composição iota-carragenano e pelo menos um amido modificado de formação de filme selec-cionado do grupo constituído por amido de mandioca hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado diluido em ácido, e amidos de milho modificados pré-gelatinizados, ou amido de batata e em que o referido amido tem uma temperatura de hidratação inferior a cerca de 90 °C e em que a razão em peso de amido modificado para iota-carragenano varia de 1,5:1 até 4,0:1.
3. 3. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, em que o plastificante é glicerina.
4. 4. Uma composição de acordo com a reivindicação 3, em que o referido tampão é um sal de sódio ou de potássio. 2 ΡΕ1105107
5. 5. Uma composição de acordo com a reivindicação 3 compreendendo adicionalmente um conservante.
6. 6. Uma cápsula compreendendo um invólucro e um material de enchimento, o invólucro consistindo essencialmente de um filme de acordo com a reivindicação 1.
7. 7. A cápsula de acordo com a reivindicação 6, em que o referida iota-carragenano está presente numa quantidade elastificante efectiva.
8. 8. A cápsula de acordo com a reivindicação 6, em que o referido amido modificado de formação de filme está presente numa quantidade efectiva para um filme estruturado.
9. 9. Uma composição adequada para formar um filme húmido para encapsulação de materiais, compreendendo a composição um amido modificado de formação de filme, e iota-carragenano numa razão em peso de desde 1,5:1 até 4,0:1; o referido filme capaz de fundir sob uma pressão de pelo menos cerca de 207 kPa (30 psi).
10. 10. Uma composição de acordo com a reivindicação 9, em que a referida razão em peso está no intervalo de 1,5:1 até 3:1.
11. 11. Uma composição de acordo com reivindicação 9 compreendendo adicionalmente um sistema de tampão e em que 3 ΡΕ1105107 o referido filme é capaz de fundir sob pressão na gama de 207 kPa até 2070 kPa e a temperaturas de fusão na gama de 25-80 °C.
12. 12. Uma composição de acordo com a reivindicação 11 possuindo uma temperatura de fusão de desde 4 - 20 °C superior à referida temperatura de fusão.
13. 13. Uma composição de acordo com reivindicação 9, em que o referido amido modificado de formação de filme compreende 12-30% em peso da composição de filme.
14. 14. Uma composição de acordo com reivindicação 13, em que o referido amido modificado ou amido de batata compreende 20-30% em peso da referida composição.
15. 15. Uma composição de acordo com a reivindicação 9, em que o referido amido é amido de batata nativo.
16. 16. Uma composição de acordo com a reivindicação 9, em que o referido amido modificado de formação de filme é amido de milho hidroxipropilado modificado com ácido.
17. 17. Uma composição de acordo com a reivindicação 9, em que o referido amido de milho modificado de formação de filme é seleccionado do grupo constituído por amido de milho pré-gelatinizado, amido de milho modificado diluído em ácido pré-gelatinizado, amido de milho dentado nativo modificado com ácido e seco por evaporação súbita, amido de 4 ΡΕ1105107 mandioca modificado com ácido hidroxipropilado, maltrinas, e amido de milho amilose altamente modificado e outros amidos de milho modificados.
18. 18. Uma composição de acordo com a reivindicação 9, em que o referida iota-carragenano compreende 6-12% em peso da composição.
19. 19. Uma composição de acordo com a reivindicação 18, em que o carragenano compreende 8-10% em peso da composição.
20. 20. Uma composição de acordo com a reivindicação 19, em que o carragenano compreende cerca de 10% em peso da composição.
21. 21. Uma composição de acordo com a reivindicação 9, em que o carragenano é iota-carragenano padronizado.
22. 22. Uma composição de acordo com a reivindicação 9, em que o referido amido modificado de formação de filme e o referido iota-carragenano compreende pelo menos 20% em peso da composição.
23. 23. Uma composição de acordo com a reivindicação 9, em que a composição compreende adicionalmente um plas-tificante e um tampão.
24. 24. Uma composição de acordo com a reivindicação 5 ΡΕ1105107 23, em que o referido plastificante é seleccionado do grupo constituído por glicerina, sorbitol, propilenoglicol, polietilenoglicol.
25. 25. Uma composição de acordo com a reivindicação 24, em que o plastif icante não compreende mais que 50% em peso da composição.
26. 26. Uma cápsula comestível, mole que compreende um invólucro mole, seco que compreende: (i) cerca de 12-24% em peso de iota-carragenano; (ii) cerca de 30-60% em peso de amido modificado; (iii) cerca de 10-60% em peso de plastificante; (iv) cerca de 1-4% em peso de sistema tampão de fosfato de sódio dibásico; e em que a razão mássica de (ii) : (i) varia desde 1,5:1 até 4,0:1 e o referido invólucro engloba um material de enchimento de cápsula.
27. 27. Uma cápsula mole de acordo com a reivindicação 26, em que o plastificante é compreendido de glicerina ou sorbitol ou uma sua mistura destes e o amido modificado de formação de filme é seleccionado de amido de milho modificado, amido de milho hidroxipropilado modificado e amido de mandioca modificado com ácido hidroxipropilado .
28. 28. Uma composição de filme seco adequada para ΡΕ1105107 6 cápsulas moles de acordo com a reivindicação 1 dendo: (i) 12-24% em peso de iota-carragenano; (ii) 24-60% em peso de amido modificad de batata; (iii) 10-60% em peso de plastificante; (iv) 1-4% em peso de tampão; (v) 0-0,4% em peso de conservante. compreen- ou amido Lisboa, 30 de Novembro de 2006