JP3990741B2 - ゼラチンフリーのソフトカプセル製造のための組成物及び方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ゲランガム、カラゲナンガム及びマンナンガムを含有するポリマー組成物、並びにゲランガム、カラゲナンガム及びマンナンガム含有の該組成物を含有する封入用可撓性フィルムの製造方法に係わる。新規な方法を用いて、上記組成物を含有するソフトカプセルを製造すれば有利である。
【０００２】
【従来の技術、及び発明が解決しようとする課題】
この分野では、封入のための、もしくはソフトカプセル製造のための方法及び組成物に通常ゼラチンまたは動物性ゲルを用いることが知られている。ソフトカプセルは主として低ブルームゼラチンで製造されており、このゼラチンは低温で融解するので、ソフトカプセル製造法では２枚のゼラチンシートがカプセルへの内容物充填と同時にシールされる。しかし、食品、及びビタミンやミネラル等を含めた栄養補強剤の中から選択された液状または固形の内容物を収容する、摂食可能であり、非動物性原料から成り、かつゼラチンを主成分とするカプセル及びフィルムの製造に用いられる既存の機械設備で製造可能であるようなソフトカプセルを製造する必要性が存在する。様々な多糖類、並びに該多糖類の様々な製造及び使用方法が公知である。米国特許第４，３２６，０５２号、同第４，３２６，０５３号、同第４，３７７，６３６号、同第４，３８５，１２３号、同第４，６４７，４７０号、同第４，７４６，５２８号及び同第５，１１２，４４５号を参照されたい。米国特許第４，７４６，５２８号には弾性ゲルの製造に用いられる、ゲランと、キサンタンガムと、ガラクトマンナン及び／またはグルコマンナンガムとの組み合わせが開示されている。米国特許第４，６４７，４７０号には低アセチルゲランガムと、ゲラン食品製品の脆性の改善に有用なキサンタンガム及びローカストビーンガム、コンニャクガム、タラガムまたはカッシアガムとのブレンドが開示されている。κ−カラゲナンガム対マンナンガムの重量比を約８０：２０から１０：９０とし、かつゲランガム対（κ−カラゲナンガム／マンナンガム）の重量比を約９５：５から２０：８０とした、ゲランガム／κ−カラゲナンガム及びマンナンガムのブレンドを含有するゲル化食品製品組成物が公知である。英国特許出願公開第２２１９８０３号を参照されたい。
【０００３】
従来技術によれば、水溶性の膜形成性物質はその多くが高い融解温度を有し、及び／または融解温度で分解するので非動物性カプセルの製造に不適当であることも知られている。バスオイル等の封入に用い得る、ゼラチンを主成分としない原料から成り、かつ水溶性であるソフトカプセルも必要とされている。また、本明細書において特許請求し、かつ開示したような、動物性でないソフトカプセルや可撓性フィルムの製造に関連する新規な方法も必要とされている。従って本発明は、動物に由来しない特別の組成物を含有し、該組成物が低温融解性、及び動物に由来するゼラチンの重要な特性である安定性を具えた適当な物質を含有することによって既存のカプセル製造設備で製造可能なカプセルの製造の要求を満足する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ゲランガム、カラゲナンガム、並びにガラクトマンナン及びグルコマンナンの中から選択されたマンナンガムを含有するポリマー組成物を提供し、また封入用可撓性フィルム、特にソフトカプセルの製造方法を提供する。動物に由来しない、即ちゼラチンフリーである封入用ポリマー系であって、所定条件下に再融解し、それによって液状及び固形の活性及び不活性成分の中から選択され得る封入内容物をシールされた２枚のポリマーシート間に収容するソフトカプセルを構成するポリマー系が必要とされている。従って本発明は、ポリマー組成物と、選択された内容物を収容した完成カプセルの製造方法とを提供し、その際前記内容物には固体または液体の形態の活性及び不活性成分が含まれ、カプセルに収容された前記成分は直ちに標的生物に投与され得、または標的生物によって摂取され得る。本発明では、ゲランガム：（カラゲナンガム／マンナンガム）を含有し、ゲランガム濃度が約０．１〜５０重量％であり、カラゲナンガム／マンナンガム比が３：１から１：３であるガムブレンド組成物を有利に用いて、様々な膜形成性ポリマー組成物を調製する。本発明は、ゲランガム：（カラゲナンガム／マンナンガム）を含有するガムブレンド組成物で、約０．１〜約１９重量％のゲランガム濃度と、３：１から１：３のカラゲナンガム／マンナンガム比とを有するものも提供する。
【０００５】
膜形成性組成物の総ポリマー濃度はカプセル総重量の１〜１０％に対応する。ゲランガム濃度は約０．１〜５０重量％の範囲であり、カラゲナンガムのマンナンガムに対する重量比は３：１から１：３である。膜形成性組成物を１００℃より低いソフトカプセル加工温度で再融解させるためには、ポリマーが会合し、その結果融解温度が１００℃を上回ることを防止するのに十分な水が使用可能でなければならない。
【０００６】
本出願明細書に開示した可撓性フィルムの融解特性は、ソフトカプセル製造の間に製造したカプセルを適正にシールするうえで不可欠である。本発明では、互いに作用し合って相乗的なフィルム特性を実現するヒドロコロイド同士の新規な組み合わせを用いる。そのうえ、封入工程においてフィルムの固体含量を制御することによりポリマー組成物の融解温度を、本発明の範囲内で１００℃より低くできる。本発明の組成物及び方法は、生分解性、強度、熱的可逆性、水溶性、及び短い加工時間を含めた多くの利点を有する。
【０００７】
ゲランガム（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）とは、適当な栄養培地における微生物Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｌｏｄｅａの好気的発酵によって得られる細胞外多糖のことである。様々な形態のゲランガムが開示されており、それらは本発明で用いることができる。そのようなガムには、天然の、脱アセチル化された、脱アセチル化及び透明化された、部分的に脱アセチル化された、並びに部分的に脱アセチル化及び透明化されたものが含まれる。本明細書中で以後用いる“ゲランガム”という語は、０．３重量％以下のアセチルレベルを有する低アセチル（ＬＡ）ゲランガム、０．３重量％より高いアセチルレベルを有する高アセチル（ＨＡ）ゲランガム、及びＬＡゲランガムとＨＡゲランガムとのブレンドまたは組み合わせを意味するものとする。
【０００８】
マンナンガムにはガラクトマンナンガム及びグルコマンナンガム、並びにこれらのマンナンガム同士の混合物が含まれる。ローカストビーンガム（ｌｂｇ）はローカストビーン即ちイナゴマメＣｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａの抽出物であり、ガラクトマンナンに属する。ローカストビーンガムは市販されており、かつ安定剤として様々な食品に用いられている。グルコマンナンも本発明の範囲内に含まれ、例えばコンニャクガム、タラガム及び／またはカッシアガムの中から選択され得る。コンニャクもしくはコンニャクガムは、植物Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ ｋｏｎｊａｃから抽出されるグルコマンナンである。タラガムは、マメ科植物Ｃｅｓａｌｐｉｎｉａ ｓｐｉｎｏｓａの種子に由来する植物ガムである。カッシアガムは、Ｃａｓｓｉａ ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓまたはＣａｓｓｉａ ｆｉｓｔｕｌａ由来の莢果抽出物である。
【０００９】
κ−カラゲナンガムは、藻類Ｒｈｏｄｏｐｈｙｃｅａｅ（紅藻類）に属する幾種かの藻から水または他の極性溶媒で抽出されるヒドロコロイドであり、ガラクトースと３−６−アンヒドロガラクトースとのコポリマーのアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムエステルの混合物から成る。カラゲナンにはκ型と、λ型と、ι型とが有る。この添加物は医薬または食品工業において、主として懸濁剤またはゲル化剤として用いられる。
【００１０】
本発明は、上述の３成分の三種組み合わせ（ｔｒｉ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を特定の比率で実現することを目差し、前記特定の比率とは、軟質かつ水溶性のノンゼラチンカプセルを製造する上で有用なポリマーフィルムの製造に本明細書に述べるような適当条件下に適用可能な比率のことである。マンナンガム成分は、好ましくはローカストビーンガムまたはコンニャクガムとする。当然ながら、本発明ではマンナンガム同士の混合物も用い得る。上記三種組み合わせは膜形成性ポリマー組成物用に次の比率で実現され得、かつこれが好ましい：
ゲランガム κ−カラゲナン ローカストビーンガム
0.100 0.225 0.675
0.100 0.675 0.225
0.100 2.475 0.7425
0.800 1.900 0.950
5.000 1.250 3.750
5.000 3.750 1.250。
【００１１】
このような三種のガムの組み合わせ、またはローカストビーンガムの代わりにコンニャクガムなどのマンナンガムを用いる組み合わせや、本発明の範囲内である任意の三種組み合わせにクエン酸カリウムなどの塩、及びソルビトール、グリセリン、コーンシロップ及び脱イオン水などの付加的成分を更に組み合わせて膜形成性ポリマー組成物を調製し得る。膜形成性組成物の調製に有用な水性組成物を得るべく、クエン酸ナトリウム及び塩化カリウムを添加することも可能である。本発明では、リン酸またはクエン酸のナトリウム塩またはカリウム塩あるいはこれらの組み合わせの中から選択した金属イオン封鎖剤も用い得る。例えば、リン酸ナトリウム及び／またはクエン酸ナトリウムを組成物に添加し得るが、これらの物質はマグネシウム及びカルシウムなどの二価イオンのキレート化に有用で、ゲランガムの完全な水和を可能にする。ガム含有膜形成性組成物に添加するカリウム塩のレベルは、フィルムの融解及び硬化温度に関連するので有用である。
【００１２】
本発明では、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムその他の、適当な有機または無機酸のナトリウム塩であるゲル化塩を用い得る。硫酸カリウムその他の、適当な有機または無機酸のカリウム塩も本発明でゲル化塩として用い得る。一定の状況及び条件下に、カラゲナンガムのκ型など一定のガムのゲル化に一定のイオンが必要であることは、当業者には理解されよう。即ち、κ−カラゲナンを用いた場合に該ガムがその機能を最大限に発揮するにはカリウムイオンが存在しなければならない。更に、ゲランガムのゲル化に一価イオンと二価イオンとのいずれを用いるかはゲルの組織及び弾性率に関する要求によって決定される。
【００１３】
本発明による組成物を調製し、その組成物でソフトカプセルを製造する方法は次の２段階を含む：
（１）ゲランガム、ローカストビーンガム及びκ−カラゲナンガムを先に記したような相対比率で含有させ、即ち例えば（ａ）相対重量百分率で約２０％の低アシルゲランガム、（ｂ）相対重量百分率で約５０％のκ−カラゲナンガム、及び（ｃ）相対重量百分率で約２５％のローカストビーンガムを含有させ、かつ金属イオン封鎖剤／ゲル化塩として用いるクエン酸カリウムなどの塩を相対重量百分率で約９％含有させた三種ガムブレンドを低温（２０〜３０℃）の脱イオン水に混入し、次いで配合成分のソルビトール、グリセリン及びコーンシロップを攪拌下に添加する。本発明に有用な可塑剤または他の反応物質は、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、コーンシロップ、スクロース、フルクトースあるいはこれらの組み合わせの中から選択し得る。得られた混合物を約７５〜１００℃の温度に加熱する。その際、混合物を攪拌下に９０℃に加熱し、かつこの温度に約１０分間維持すれば有利である；
（２）第１段階で製造した高温溶液を例えば封入機に移し、この機械の回転スチールドラム上で３０〜４０ミル厚フィルムに成形する。スチールドラム上でこのように形成したフィルムを２枚、様々な寸法及び形状のカプセルを同時に形成し、切断し、かつ注入するように設計された回転ダイに通す。カプセルへの充填物質は固体であっても液体であってもよい。こうして形成したカプセルの縁部を加熱及び加圧下にシールし、その後、充填物質を収容したカプセルを洗浄し、乾燥してその含水量を３〜４％などの所定値とし、包装する。封入工程の間のフィルムの含水量がカプセルの融解温度及び適正シールを制御する。
【００１４】
上述の方法において、ローカストビーンガムはコンニャクガムのような他のマンナンガムや、ローカストビーンガムとコンニャクガムとの、混合比１：１００から１００：１での混合物で容易に置換可能である。そのような組成物を用いるゼラチンフリーのソフトカプセルも容易に製造可能である。
【００１５】
【実施例】
次のガムブレンド及び／または水性ガムブレンド組成物は容易に調製可能である。ガムと助剤類との相対比率は通常、相対重量百分率で表わす。相対組成の変化も単純な重量比比較に反映され得る。以下の実施例では諸成分の量を重量百分率で表わしてあるが、その数値は組成物の調製に用いたグラム数に対応する。
【００１６】
水を添加して膜形成性ポリマー組成物を調製する場合、以下の実施例の単位は重量百分率またはミリリットル（ｍｌ）となる。しかし、特許請求の範囲に記した比率の範囲内で任意の量を調製者の必要に応じて、また製造に必要な量に応じて用いることができると理解されよう。
【００１７】

本発明の範囲内に有る、実施例１または２に示したガムブレンドやその他のガムブレンドを更に付加的な成分と組み合わせることによって膜形成性ポリマー組成物を調製することができる。次の実施例はカプセル等の製造に有用な膜形成性ポリマー組成物の代表例であるが、これらの実施例が本発明の範囲を限定すると解釈するべきではない。
【００１８】

上記実施例に加えて、次の膜形成性ポリマー組成物も調製し得る。
【００１９】

実施例３〜７の物理特性を次表に示す。これらの特性は本発明の範囲内で製造したフィルムの有効性を明示している。本発明による膜形成性ポリマー組成物で製造したカプセルまたは他の製品は特に有用であり、なぜなら前記組成物はここに示した物理特性をもたらすうえにゼラチンフリーでもあるからである。
【００２０】

まだ高温の実施例溶液を、間隙１００ミルのナイフブレードセットを用いた流延によってフィルムとし、このフィルムを相対湿度６０％及び温度２０℃で２４時間風乾してから、ＩＮＳＴＲＯＮ １０１１型引っ張り試験装置で試験した。
【００２１】
実施例９
次の方法によって、本発明の範囲内の組成物を調製し、その組成物でソフトカプセルを製造した：
（１）ゲランガム、ローカストビーンガム及びκ−カラゲナンガムを先に記したような相対比率で含有させ、即ち例えば（ａ）０．２９ｇの高アシルゲランガム、（ｂ）１．６２ｇのκ−カラゲナンガム及び（ｃ）０．８１ｇのローカストビーンガムを含有させ、かつ金属イオン封鎖剤／ゲル化塩として用いるクエン酸カリウムなどの塩を０．２９ｇ含有させた三種ガムブレンドを低温（２０〜３０℃）の脱イオン水（約８０ｍｌ）に混入し、次いで配合成分のソルビトール（６ｇ）、グリセリン（６ｇ）及びコーンシロップ（６ｇ）を攪拌下に添加した。得られた混合物を攪拌しながら加熱して温度約９０℃とし、かつこの温度に約１０分間維持した；
（２）上記第１段階で製造した高温溶液を、例えば１９３２年にＲ． Ｐ． Ｓｃｈｅｒｅｒによって初めて開発された、当業者に良く知られている封入機に移し、この機械の回転スチールドラム上で厚み３０〜４０ミル（０．０３０〜０．０４０インチ； １ミル＝０．００１インチと定義されており、フィルム厚みは通常ミルで表現する）のフィルムに成形した。回転スチールドラムは封入機の能力次第で、直径にして１２インチから３０インチ以上まで様々な大きさを有し得る。回転スチールシリンダーの幅も６〜１２インチと様々であり得る。上記ドラムは中空であり、ドラム内に液体を送ることによって加熱したり冷却したりできる。スチールドラム上で上記のように形成したフィルムを２枚、様々な寸法及び形状のカプセルを同時に形成し、切断し、かつ充填するように設計された逆回転ダイに通す。逆回転ダイは通常中実黄銅から成り、約６インチの直径と、封入フィルムの幅に応じて１２インチの長さとを有するシリンダーとして形成されている。ダイの黄銅シリンダーの外周には様々なカプセル形状を刻み得る。カプセルへの充填物質は固体であっても液体であってもよい。
【００２２】
上述の例で用いた充填物質は鉱油及び香料であったが、なぜなら上記組成物は、通常鉱油及び香料を収容するバスビーズの製造に用いられ得るからである。当然ながら、充填物質は、製造者が必要と看做す任意の望ましい公知固形及び液状物質の中から選択可能である。この方法において形成したカプセルの縁部を温度７５〜８５℃及び圧力０．１〜２ｐｓｉでの加熱及び加圧下にシールし、このように充填物質を収容し終えたカプセルを、石油系溶媒で洗浄して痕跡量の鉱油を除去し、乾燥してその含水量を３〜４％の所定値とし、包装した。封入工程の間のフィルムの含水量がカプセルの融解温度及び適正シールを制御する。
【００２３】
上述の方法で製造したカプセルは、栄養欠乏症の治療を必要とする哺乳動物において栄養欠乏症を治療する方法であって、請求項１に記載の組成物を含有する可食性ソフトカプセルを哺乳動物に投与することを含む方法において用い得、その際カプセルには必須ビタミン及び栄養素の中から選択した内容物を収容させる。上記カプセルはまた、入浴用の湯にカプセル型入浴剤を投入する方法であって、請求項１に記載の水溶性組成物を含有するソフトカプセルを湯に添加することを含む方法においても用い得、この場合はカプセルに、バスオイル、洗剤及び香料の中から選択した内容物を収容させる。当然ながら、適当な目的カプセルを製造する際にカプセル内容物に付加的な成分を添加することも可能である。
【００２４】
各請求項にその特徴を記した本発明の組成物及び方法を用いれば、染料を収容したマイクロカプセルを利用するゼラチンフリーのノンカーボン複写紙を容易に製造することができる。そのうえ、水と混和しない任意の液体をマイクロカプセルに封入して、例えば不快な味を隠したり、物質を酸化から防護したり、あるいはまた封入した物質の制御された放出と、反応性物質同士の物理的隔離とを可能にすることも本発明の範囲内である。

Claims (12)

1. ゲランガム、カラゲナンガム、マンナンガムを含有するガムブレンド組成物であって、ゲランガム濃度が０．１〜１９重量％であり、カラゲナンガム／マンナンガムの比は３：１から１：３である組成物。
2. ゲランガム対カラゲナンガム対マンナンガムの重量比が次のいずれかである
   ゲランガム カラゲナンガム マンナンガム
   ０．１００ ０．２２５ ０．６７５
   ０．１００ ０．６７５ ０．２２５
   ことを特徴とする請求項１に記載のガムブレンド組成物。
3. ゲランガム、カラゲナンガム、マンナンガムを含有し、０．１〜５０重量％のゲランガム濃度と、３：１から１：３のカラゲナンガム／マンナンガム比とを有するガムブレンド組成物１〜１０重量％と、ゲル化塩と、金属イオン封鎖剤とを含有する膜形成性ポリマー組成物。
4. ゲランガムをガムブレンド組成物の０．１〜５０重量％の量で含有し、カラゲナンガム対マンナンガム重量比は３：１から１：３であり、マンナンガムはローカストビーンガム、コンニャクガム、タラガム、カッシアガム及びこれらの組み合わせの中から選択され、ゲル化塩は無機または有機のナトリウム塩またはカリウム塩あるいはこれらの組み合わせの中から選択され、かつ金属イオン封鎖剤はクエン酸ナトリウムまたはカリウム、リン酸ナトリウムまたはカリウムあるいはこれらの組み合わせの中から選択される組成物を含むことを特徴とする請求項３に記載の膜形成性ポリマー組成物。
5. ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、コーンシロップ、スクロース、フルクトースまたはこれらの組み合わせの中から選択される可塑剤も含有することを特徴とする請求項４に記載の膜形成性ポリマー組成物。
6. 請求項３に記載の膜形成性ポリマー組成物を含有するフィルムであって、生分解性であることを特徴とするフィルム。
7. 請求項３に記載の膜形成性ポリマー組成物を含有するフィルムであって、引っ張り強さが２．０６８５×１０^６〜２．０６８５×１０^７Ｐａであり、破断伸びは５０％以上であることを特徴とするフィルム。
8. 請求項３に記載の膜形成性ポリマー組成物を含有するフィルムであって、フィルムとなった後に再融解可能であることを特徴とするフィルム。
9. 請求項３に記載の膜形成性ポリマー組成物を含有するフィルムであって、水溶性であることを特徴とするフィルム。
10. 請求項３に記載の組成物及びカプセル内容物を含有するゼラチンフリーのソフトカプセルであって、カプセル内容物が固体または液体であるソフトカプセル。
11. ゼラチンフリーのソフトカプセルを製造する方法であって、
    （ａ）請求項３に記載の膜形成性組成物を含有する７５〜１００℃の水性混合物を複数の回転ドラムに移し、
    （ｂ）複数の回転ドラム上で３０〜４０ミル厚フィルムを流延し、
    （ｃ）少なくとも２枚の３０〜４０ミル厚フィルムを回転ダイに通し、
    （ｄ）複数種の形状及び寸法の中から選択した形状及び寸法を付与した複数のカプセルを同時に形成し、液体または固体から選択した内容物で満たし、ヒートシールし、かつ切断し、
    （ｅ）このようにして得たカプセルを洗浄及び乾燥する
    ことを含む方法。
12. カプセルにバスオイル、洗剤または香料の中から選択した内容物を収容することを特徴とする請求項１１に記載の方法。