CN100569224C - 含k-2角叉胶的均质热可逆的凝胶膜及由其制备的软胶囊 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及均质热可逆的凝胶膜及其制备方法，其中所述凝胶膜包含成膜量的κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种。本发明还涉及包含凝胶膜的软胶囊和固体剂型，以及它们的制备方法。

Description

含κ-2角叉胶的均质热可逆的凝胶膜及由其制备的软胶囊
相关申请
本申请要求登记于2003年4月14日的美国临时申请60/462785的权益。
发明领域
本发明涉及均质热可逆的凝胶膜及其制备方法，其中所述凝胶膜包含成膜量κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种。本发明还涉及包含凝胶膜的软胶囊和固体剂型，以及它们的制备方法。
发明背景
明胶曾长期用来形成膜，这些膜用于制备软胶囊。明胶是源自骨胶原的水解蛋白质，所述骨胶原一般通过在加压下用水煮动物骨头和软骨得到。但是从商业角度看，使用明胶存在几个缺陷。例如，对于那些无法使用或不愿意使用源自动物的胶囊的人，和最近那些担心牛海绵状脑病(BSE)或者“疯牛病”的人，明胶的动物来源常常将它排除在这些人的使用范围之外。
为此，学术界和工业界多年来一直在试图开发明胶的替代品，最好能利用现有的众多机械和工艺，如旋转模具，从明胶替代品制备软胶囊。
例如，日本公开专利申请Kokai 61-10508A披露了由至少包含角叉胶和多元醇的多糖组合物制备的胶囊。角叉胶可整体或部分与其他多糖一起使用，如罗望子树胶、果胶、明胶、藻酸盐、琼脂、红藻胶、纤维素衍生物、刺槐豆胶和瓜耳胶。多元醇包括山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、丁二醇和甘油。软胶囊用凹冲模制备。
日本公开专利申请Kokai 63-164858披露了多糖和多元醇外加/不外加碱性物质的混合物。据称适用于该申请的多糖包括天然多糖，如角叉胶、藻酸、藻酸盐衍生物、琼脂、刺槐豆胶、瓜耳胶、罗望子多糖、果胶、黄原胶、葡甘露聚糖、甲壳质、普鲁兰多糖和环糊精。已表明，多糖与多元醇、糖醇、单糖、二糖和低聚糖中至少一个的浓水溶液混合。据称混合物可用来形成软胶囊的外壳。该申请提供了三个实施例，涉及制备软胶囊外壳，所述外壳包含该发明混合物和明胶组成的双层，以及该发明混合物和明胶组成的单层。没有提到具体的角叉胶。
美国专利5089307披露了可加热密封的可食用膜，该膜包含至少一个膜层，膜层包含作为主组分的水溶性多糖，以及多元醇和水。据称，所述膜可用作干燥食品、油性食品等的密封和包装材料。据说有用的多糖包括藻酸及其盐(如钠盐)；红藻胶；角叉胶，如κ-、ι-和λ-角叉胶；琼脂；果胶，如高甲氧基和低甲氧基果胶；树胶，如罗望子树胶、黄原胶、瓜耳胶、刺云实胶、刺槐豆胶；普鲁兰多糖；甲壳质衍生物，如壳聚糖；淀粉，如小麦、玉米和马铃薯淀粉；糊精；可食用水溶性纤维素衍生物，如羧甲基纤维素；上述物质的混合物。多元醇与多糖的重量比宜为1∶5-1∶1，多糖以不少于活性组分总量的50％存在。没有揭示这种膜可用于制造软胶囊或硬胶囊。
美国专利6331205披露了用来制备仅含角叉胶，宜为ι角叉胶，作为胶凝剂的软胶囊或硬胶囊的粘性含水组合物。该专利介绍了ι-、λ-、μ-和ν-角叉胶，作为在此发明中可使用的角叉胶类型，并指出这些角叉胶可依据采用的提取方法，从各种不同海藻来源提取。介绍了多羟基类增塑剂，例如甘油、山梨糖醇、麦芽糖糊精、右旋糖、甘露醇、木糖醇、聚氧乙二醇400-6000、天然甘油酯和半合成品及其衍生物。软胶囊据说通过采用“Scherer”方法得到。据说由κ-角叉胶制成的薄膜具有脱水收缩作用，在制造硬胶囊和软胶囊时引起问题。没有对ι角叉胶、κ角叉胶、κ-2角叉胶等的任何具体介绍。
美国专利6214376披露了用包含水溶性亲水胶体层的组合物制备的无明胶胶囊，所述水溶性亲水胶体层包含κ角叉胶和增塑剂形成的凝胶膜。据称无明胶软胶囊是用κ角叉胶作为主要成胶聚合物(至少占形成热可逆性凝胶或帮助形成热可逆性凝胶的树胶重量的50％)制成的。可加入诸如麦芽糖糊精这样的水解淀粉，用以提高固体含量，帮助热密封，防止胶凝盐引起雾化。指出其他类型胶，例如ι角叉胶量应最小，较好小于总膜组合物的0.5％。
美国专利6340473披露了用水合温度约低于90℃的改性淀粉和ι角叉胶来制备软胶囊，采用的是旋转模包封设备。改性淀粉与ι角叉胶的重量比据说是形成让人满意的膜的关键。具体地，改性淀粉与ι角叉胶的重量比据说是1.5∶1。据称，该专利发明人发现ι角叉胶单独无法生成可接受的膜，改性淀粉单独也无法生成可用于包封的可接受的膜。该专利所述的理论是，ι角叉胶起弹性增进剂的作用，让没有弹性的改性淀粉膜具有弹性。指出角叉胶可与市场上数百种具有不同功能的不同产品配合。指出Eucheuma spinosus是用于ι角叉胶的海藻来源，并且不是所有角叉胶都对本发明有用，指出κ角叉胶不能作为ι角叉胶的替代品。
众所周知，某些固体含量高、水分少的成膜组合物包含(例如)水胶体，形成高粘性溶液，使水合膜难以形成。本发明提供了一种方法，用这种高粘性溶液形成固体含量高、水分少的膜。
此外，已作了许多尝试用固体含量高、水分少的膜，如水胶体制备软胶囊。但是，这些制备软胶囊的尝试都具有上述缺点。即已知水胶体形成高粘性溶液，这种溶液难以在常规软胶囊制备方法中充分水合且形成膜。因此，本发明方法允许用这种膜制备软胶囊。
发明概述
作为第一种实施方式，本发明涉及均质热可逆的凝胶膜，所述凝胶膜包含成膜量的κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种。
作为第二种实施方式，本发明涉及制备本发明凝胶膜的方法，包括如下步骤：(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，形成均质热可逆的熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；(2)在等于或低于熔融组合物的胶凝温度下冷却熔融组合物，形成凝胶膜。
作为第三种实施方式，本发明涉及包含胶囊壁和包封物质的软胶囊及其制备方法，其中胶囊壁包含本发明的凝胶膜。所述方法包括如下步骤：(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；(2)直接由熔融组合物，或者冷却熔融组合物至等于或低于熔融组合物的胶凝温度，然后形成软胶囊。
作为第四种实施方式，本发明涉及包含为本发明的均质热可逆的凝胶膜所包封的填充物质的固体剂型；例如硬胶囊。
附图简述
图1是用Stephan处理器和挤塑机实施本发明制备薄膜和软胶囊的方法的示意图。
图2是用图3所示流体混合设备与挤塑机实施本发明制备薄膜和软胶囊的方法的示意图。示意图显示膜从挤塑机出来，正进入包封设备。
图3是流体混合设备部分剖开的侧视图，所述设备用来使可用于本发明方法的第一和第二流体与蒸气混合。
图4是图2示意图的另一种形式，显示膜从挤塑机出来，正进入包封设备。
图5是用图3所示流体混合设备、冷却鼓和包封设备实施本发明制备薄膜和软胶囊的方法的示意图。
发明详述
角叉胶是在红色海藻中发现的一种商业上重要的半乳聚糖多糖。所有角叉胶都含有通过交替的α1→3和β1→4配糖键连接的重复半乳糖单元，并且硫酸化到各种十分不同的程度。角叉胶的类型部分可根据其硫酸化程度和位置，以及得到角叉胶的海藻来区分。例如，ι角叉胶具有D-半乳糖-4-硫酸酯-3，6-脱水-D-半乳糖-2-硫酸酯重复单元，硫酸酯含量约为25-34％。ι角叉胶可以从例如Eucheuma denticulatum(也称作“Spinosum”)获得。κ角叉胶具有D-半乳糖-4-硫酸酯-3，6-脱水-D-半乳糖重复单元，可从例如Kappaphycus alvarezii(也称作“耳突麒麟菜(Eucheuma cottonii)”)获得。相反，据R.Falshaw，H.J.Bixler和K.Johndro，κ-2角叉胶提取物商业产品的结构和性能，Food Hydrocolloids 15(2001)441-452，和H.Bixler，K Johndro和R Falshaw，κ-2角叉胶：商业提取物的结构和性能II，Food Hydrocolloids 15(2001)619-630报道，κ-2角叉胶是含一定量κ重复单元(3:6-脱水半乳糖(3:6-AG))和ι重复单元(3:6-脱水半乳糖-2-硫酸酯(3:6-AG-2-S))的共聚物，它们在共聚物主链中共价结合，并能从一些杉藻科(Gigartinaceae)藻类获得。前述文献指出，与κ和ι角叉胶的简单混合物相比，这样的κ-2角叉胶具有独特的性质。在这些出版物中讨论了论述κ-2角叉胶的其他文献。R.Falshaw，H Bixler和K Johndro，κ-2角叉胶提取物的商业产品的结构和性能III，Food Hydrocolloids 17(2003)129-139报道了从Gigartinaatropurpurea提取的κ-2角叉胶。虽然历史上对κ-2角叉胶的物理性能的认识相当混乱，但是近来的研究如上面所述已经确定κ-2角叉胶是含共价结合在共聚物主链中的κ和ι重复单元的共聚物(以一定比例的κ和ι单元)，明确区别于κ和ι聚合物的物理混合物。
本文中，κ-2角叉胶的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比为25-50％，ι角叉胶的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比为80-100％，κ角叉胶的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比小于κ-2角叉胶。例如，来自Eucheuma cottonii(通常已知用作κ角叉胶的海藻来源)的κ角叉胶的3:6AG2S与3:6AG含量的摩尔比小于约10％；来自Spinosum(通常已知用作ι角叉胶的海藻来源)的ι角叉胶的3:6AG2S与3:6AG含量的摩尔比约为85％。这意味着κ-2角叉胶包含κ(3:6-AG)重复单元与ι(3:6-AG-2-S)重复单元的比值为1.0至3.0∶1，更好的，为1.5至3.0∶1(更好是依据所需的应用)。κ-2角叉胶中3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比保持在25-50％，而与其改性程度和前体含量(如，μ和ν重复单元)无关。因此，任何满足3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比为25-50％的κ-2角叉胶都在本发明范围之内，而与其改性程度无关。
本发明使用的κ-2角叉胶包含在许多海藻物种中，或从这些海藻中提纯或分离，例如，杉藻科藻类如Gigartina radula，Gigartiva corymbifera，Gigartinashottsbergii，心形银杏藻(Iridaea cordata)，Sarcothalia crispata和Mazzaellalaminarioides。本发明中使用的κ-2角叉胶的海藻来源是能产生具有上述3:6AG-2S与3:6AG的摩尔含量的κ-2角叉胶的任何海藻。本发明中使用的κ-2角叉胶可以是天然存在于上述海藻中，或从上述海藻改性，以提高从其前体(如，在碱处理中从其前体ν改性的κ-2角叉胶中的3:6AG-2S单元，以及在碱处理中从其前体μ改性的κ-2角叉胶中的3:6AG单元)得到的κ-2角叉胶的3:6AG-2S和3:6AG部分的量。回收和改性方法为本领域已知，包括列举的出版物(Falshaw，Bixler和Johndro著)中。例如，κ-2角叉胶可以在从Gigartinacean藻类回收期间，由于在升温下碱处理的结果而发生改性。回收方法包括从起始原料完全或部分滤除不溶物，或使用未过滤的原料。当κ-2角叉胶中的ν和μ前体被分别改性为3:6AG-2S和3:6AG时，这样的改性可以完全(即，κ-2角叉胶中100％的ν和μ前体被分别改性为3:6AG-2S和3:6AG单元)，或不够完全(即，κ-2角叉胶中小于100％的ν和μ前体被分别改性为3:6AG-2S和3:6AG)。应理解，在从上述海藻回收κ-2角叉胶的过程中，可能存在少量或痕量的其他角叉胶(如，λ角叉胶)，本发明中，这些角叉胶可以与κ-2角叉胶一起使用。
本发明一个令人惊奇的方面是，与κ角叉胶、ι角叉胶、以及含同样量的3:6-AG-2-S的κ角叉胶和ι角叉胶的干燥的简单混合物相比，κ-2角叉胶具有的功能。即，ι和κ角叉胶是胶凝性角叉胶。不同是，已知κ-2角叉胶胶凝作用很弱。结果，一直预期这样的胶凝作用弱的角叉胶会形成弱的胶凝膜。但是，令申请人惊奇的是，发现κ-2角叉胶形成令人惊奇的强胶凝膜。
不受理论的束缚，一般认为κ角叉胶的水凝胶强度随3:6-AG-2-S含量增加(如，1％水溶液中1,500g至300g)明显减小，这是因为这些额外的酯硫酸酯螺旋状聚集以及这样聚集的螺旋之间的氢键的结构干扰。对κ-2这种趋势继续存在(25-50％，更好，25-40％3:6-AG-2-S，适合特别的应用)，水凝胶强度低至150g，并且很可能是因为其结构的可变性。然而，ι角叉胶(如，80-100％3:6-AG-2-S)的结构更有序化，从而使水凝胶的三维结构更一致，提供更强的水凝胶，如其断裂强度大于300g所示。虽然不受理论的束缚，但是认为κ和ι角叉胶的简单物理混合物其凝胶强度有些矛盾，很可能是由于在冷却时不同温度下形成的理想凝胶结构的相互干扰。干混合基于水凝胶的κ和ι角叉胶的物理混合物，得出的凝胶强度，其水凝胶强度仍比κ-2角叉胶高得多。通过分开水合和溶解κ和ι角叉胶，也能达到这种看似矛盾的效应，并且同时在高于其胶凝温度的温度保持其溶液，均匀合并这些溶液并浇铸，或使混合物冷却可引起胶凝。这时凝胶强度的下降(结构弱化)由于提取物粘度下降(较短的分子)和二价加成而进一步加剧。因此，根据传统的凝胶强度和构造测试，不能期望κ-2角叉胶适合凝胶膜应用。
然而，如本发明人发现的，当使用κ-2制备凝胶膜时，证明有令人惊奇的膜强度和机械完整性，都超出根据对水凝胶的传统(现有技术)分子结构预期。还证明完全与传统薄膜和胶囊膜成分如淀粉、保湿剂等相容。可以认为κ-2角叉胶在这样的凝胶膜和膜组合物中的无规共聚凝胶结构是理想的，从胶凝一开始就提供了完全的结构稳定性，不需要随时间或在膜干燥期间进行改变。它在胶凝时保持这种结构，而κ角叉胶则不同，其结构持续硬化，ι角叉胶弹性太高，不能变紧密，κ/ι的物理混合物(与κ-2共聚物相反)则显示结构的干扰。κ-2角叉胶这种令人惊奇的膜强度还能够控制角叉胶的分子量，以更好平衡过程粘度和机械加工成胶囊所需的膜强度，这样的一种倾向导致浇铸膜能够在低水分下进行操作，同时保持其他必需的膜性能。
本发明中使用成膜量的κ-2角叉胶(如，增加膜强度至凝胶膜的量)，区别于痕量κ-2角叉胶，痕量κ-2角叉胶不能使薄膜具有膜性能。因此，例如，本发明下面讨论的含有第二成膜剂的凝胶膜中，κ-2角叉胶的成膜量是能在整个薄膜上增加膜强度的量。这样的成膜量根据应用，一般至少为干凝胶膜重量的0.5％，较好0.5-90％，更好0.5-50％，还更好为0.5-25％，最好为1.5-25％。
这里所用“均质膜”是指这样的膜，用肉眼观察时，膜是均匀的，没有块状物、裂隙、应该溶解而未溶解的颗粒，不存在不溶性颗粒的不均匀分布等。“鱼眼”(液体和固体混合状态)或“胶球”(非均匀凝胶结构)不符合这里所用的“均质”的定义。
本发明的凝胶膜是均质热可逆的凝胶膜。它们可进行浇铸，作为浇铸膜具有广泛应用，或者用于后续处理。
这里所用“热可逆的膜”是指这样的膜，它具有熔化温度。这里所用熔化温度是指凝胶膜软化或流动时的温度或温度范围。
这里所用词组“凝胶膜”是指由结构化κ-2角叉胶形成的薄膜或三维网。形成凝胶的组合物的特征在于胶凝温度，熔融的凝胶组合物必须冷却到此温度以下才能形成自支持结构。任选地，熔融物质可热浇铸，然后冷却，并通过干燥进一步浓缩固体(有控制地除去水分)，直到由凝胶组合物形成凝胶膜。热可逆凝胶膜的熔化温度高于其胶凝温度。
本发明的凝胶膜希望含有可溶解的胶凝阳离子，促进形成角叉胶结构；即形成凝胶。这样有益的阳离子包括钾、钠和铵。这些阳离子存在于κ-2角叉胶中，或从其他有机或无机来源在该方法的任何时间加入，同时保持熔融体高于其胶凝温度。这些有益的阳离子在凝胶膜中的量可小于κ-2角叉胶干重的50％(包括水)。该量可根据系统中的组分、所需的熔化温度和密封温度，以及加工条件和设备选择来变化。
其他可溶性阳离子，如钙、镁、铝和铬对稳定性有不利影响，应当使其含量保持最低，如低于凝胶膜中κ-2角叉胶干重(包括水)的10％，低于5％，低于1％。可加入足够量的螯合剂，使上述阳离子溶解度(以及具有的活性)最小，使胶凝体系不会受到螯合剂和形成的化合物的不利影响。
κ-2角叉胶的分子量，根据应用，一般大于100,000道尔顿，较好为100,000-1,000,000，更好为100,000-450,000，最好是100,000-350,000。
某些应用中，需要降低κ-2角叉胶的胶凝温度。具有平均至较高的分子量的κ-2角叉胶胶凝体系的胶凝温度，在钾/钙和钠型时至少分别为59℃和35℃。因此，用钠阳离子替代钾阳离子是降低κ-2角叉胶胶凝温度的一种方式。一般认为，胶凝温度与κ-2角叉胶的分子量无关。然而，令人惊奇的是，本申请人发现，在含有至少50％固体的高固体系统，使用较低分子量的κ-2角叉胶(如，在以溶液总重量为基准含1.5％较低分子量的角叉胶的0.10摩尔氯化钠溶液中测定时，75℃时粘度为19cps或更小，更好小于10cps；这种粘度测试采用Brookfield LVF(Brookfield Engineering Laboratories，Inc)粘度计，采用#1锭子，转速为60rpm，转6周后测定粘度)能进一步降低κ-2角叉胶的胶凝温度，例如，钠型可从35℃下降到25℃，钾/钙型从59℃下降到57℃。降低κ-2角叉胶产生的结构的胶凝温度对本发明的凝胶膜加工具有有益的作用，例如在制造软胶囊、硬胶囊和其他固体剂型时，这是由于可减少制造过程中使用的热量并使干膜上的残余应力最小。
本发明均质热可逆的凝胶膜可任选包含增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少一种。加入凝胶膜中的组分及其加入量可根据κ-2凝胶膜的所需用途而变化。
这种增塑剂的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖、聚葡萄糖、增溶油和聚亚烷基二醇，如聚乙二醇和丙二醇。增塑剂的用量可根据凝胶膜的用途和所需弹性变化。例如，如果需要弹性更高的凝胶膜，例如用来制备软胶囊的膜，这种增塑剂的用量一般占干膜中包括水在内的所有组分的至少5重量％，更好至少10重量％，更宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。对于其他应用，例如对膜的弹性要求较低的硬胶囊，增塑剂的含量可以占干膜中所有组分重量的0-20重量％。本发明的凝胶膜也可能完全不含增塑剂。
可用于本发明的第二成膜剂的例子包括淀粉、淀粉水解产物(hydrozylate)、淀粉衍生物、纤维素胶、水胶体、烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚中的至少一种。水胶体的例子包括以下物质中的至少一种：κ角叉胶、ι角叉胶；分子量降低的κ和ι角叉胶(如在以溶液总重量为基准含1.5％较小分子量的角叉胶的0.10摩尔氯化钠溶液中测定时，75℃时粘度为19cps或更小，更好小于10cps；这种粘度测试采用Brookfield LVF(Brookfield Engineering Laboratories，Inc)粘度计，采用#1锭子，转速为60rpm，转6周后测定粘度)，并且小于其完全改性的种类；藻酸盐包括藻酸钾、藻酸钠、藻酸铵和丙二醇藻酸酯；多聚甘露糖胶(如，以1重量％水溶液，在25℃测定粘度一般小于1000mPs)如低粘度瓜耳胶；普鲁兰多糖(pullulan)，吉兰糖胶(gellan)(包括高酰基和低酰基吉兰糖胶)；右旋糖苷；果胶以及它们的组合。可用于本发明的烷基纤维素醚的一个例子是羟乙基纤维素。可用于本发明的改性烷基纤维素醚的例子包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。κ-2角叉胶可以是凝胶膜中唯一的成膜剂。当本发明的凝胶膜含有第二成膜剂时，κ-2角叉胶量可以是干凝胶膜中成膜剂总重量的至少10％，至少20％，至少50％，或至少80％。
干膜是有控制地去除浇铸膜中的水后留下的膜。进行处理的成分的组合，如κ-2角叉胶和任选的淀粉、多元醇、水，在本发明所述优选处理条件下进行分散、水合、增溶和任选的脱气。所得均匀物料以所需固体含量(形成目标终产物所需)进行浇铸或成形。浇铸体系通过重力或受控的力成形，然后要么立即进一步加工(如制成软胶囊)，或者用各种方法进一步加工浇铸物，有控制地均匀除水，直至达到所需含水量。有控制地从浇铸体系中除水可进一步使均质膜组分强化/校整，形成更紧密的结构，这可进一步增强膜的特性。所除去的水限于未结合在不同的水胶体和糖组分的分子表面上的水分。如果初始浇铸膜经浓缩/脱水工艺中所采用的各种干燥方法处理后重量不再减轻，则表明形成了干膜。含水量降低到恒量后，膜以及任选的其内容物(如包埋、被覆或夹带在其中等)的稳定性也可增加，因为该过程同时降低了水的活性。
增量剂的例子包括非胶体(植物来源)的纤维素、微晶(植物来源)纤维素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物及其级分、菊粉、淀粉水解产物(hydrozylate)、糖、玉米糖浆和聚葡萄糖。在本说明书和权利要求中所用术语“改性淀粉”包括这样一些淀粉，如羟丙基化淀粉、酸稀释淀粉等。可用于本发明的改性淀粉的例子包括Pure CoteTM B760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-DentTM B890和Pure-SetTM B965(全部购自Grain ProcessingCorporation，Muscatine，Iowa)，以及C AraTexTM 75701(购自Cerestar，Inc.)。淀粉水解产物的例子包括麦芽糖糊精，亦称糊精。未改性淀粉，如马铃薯淀粉，当与本发明范围内的水胶体组合使用时，也可增加膜强度。一般地，改性淀粉是对淀粉进行化学处理得到的产品，例如酸处理淀粉、酶处理淀粉、氧化淀粉、交联淀粉和其他淀粉衍生物。改性淀粉优选衍生的，其中侧链用亲水或疏水基团进行改性，侧链之间形成具有强相互作用的更复杂的结构。
本发明中增量剂的用量通常占干膜重量的0-20重量％，但若需要，也可用更多的量，例如至少为干膜的20％，更宜为至少30％。
注意到，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解产物可以是多功能的。也就是说，除了用作增量剂外，它们也可用作第二成膜剂。如果像这样用作增量剂和第二成膜剂，根据其用途，例如用于形成软胶囊，它们的用量通常占干凝胶膜重量的至少10重量％，宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。
可任选用于本发明的pH控制剂的例子包括碱如氢氧化物、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐，它们的混合物和其盐(如柠檬酸盐)。可以选择pH控制剂作为有益阳离子源，如钾或钠。对某些组合物，pH控制剂可用来提高凝胶膜的稳定性。pH控制剂的用量占干凝胶膜的0-4重量％，更宜为0-2重量％。
本发明凝胶膜也可包含着色剂和调味剂，如糖、玉米糖浆、果糖、蔗糖、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、sucrolose、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇等，而不管是否存在其他组分，如增塑剂、增量剂、第二成膜剂等。本发明凝胶膜的一种实施方式包含κ-2角叉胶、调味剂和水，组成高固体含量体系，例如固体含量超过50％，60％，65％，75％，80％，85％，90％。
研究发现，本发明干凝胶膜(例如至少含80％的固体)的断裂力强度为(例如)至少1500g，至少2500g，至少4000g，至少5000g，至少6000g，可用TextureAnalyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定。在低固体含量时，按照同样方式测定，发现胶凝膜的断裂力强度至少50g，至少100g，至少200g，至少500g，至少1000g。
研究发现，本发明膜的固体含量占凝胶膜中所有组分的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％。可以理解，凝胶膜中仍有多达15％，10％，5％的水强烈地与固体结合。
用于软胶囊的干膜的厚度通常在0.5-3.0mm范围，更宜在0.8-1.2mm范围。
本发明凝胶膜可能包含非热可逆性的胶。但是，为了不对本发明凝胶膜的均质性和热可逆性造成不利影响，这种非热可逆性的胶应以少于κ-2角叉胶重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％存在。这种非热可逆性的胶的例子包括交联的树胶，如钙固化(例如交联的)果胶和/或藻酸盐。在没有二价阳离子的情况下，钙活性藻酸盐和果胶，以及它们稍差的精制形式被认为是热可逆树胶。其他非热可逆的胶如黄芪胶有助于κ-2角叉胶的热可逆性，其作用是通过在其结构中吸收水，从而使κ-2角叉胶形成更致密的三维结构，当其溶解在少量水中时，提供了和没有第二成膜剂时增加κ-2角叉胶数量同样的效果。另外的成膜剂，如多聚甘露糖可在活化和浇铸过程中由本身或与其他成分协同形成连续的网络。
本发明的κ-2角叉胶凝胶膜通常用这样的工艺制备，该工艺采用能提供足够高的剪切力、温度(高于胶凝温度)和停留时间的设备，以得到均质熔融组合物，冷却后形成凝胶。这种设备包括但不限于Ross混合器、Stephan处理机、常规射流锅炉、挤塑机和图3所示的流体混合设备。Ross混合器、Stephan处理机、挤塑机和常规喷气式蒸锅很容易购得。在冷却之前，可将熔融物送入泵、混合器或排气室中的至少一个。可完成这些功能中任何一项的设备的例子是挤塑机。也可将挤出的熔融物送入成膜或成形设备(例如展匀箱，如用在胶囊成型机中的)，以利于均匀浇铸连续膜，或者将挤出的熔融物送进模具，以便从熔融物输送设备直接形成膜或成形的挤出物。必须注意，在限制流动/凝胶结构开始形成之前，要保持熔融物的状态。可采用绝热和预热(用以维持合适的温度)的输送软管，确保熔融物能够流动，直到所需的凝胶膜成形过程在浇铸辊或其他成膜点上，如挤塑机(限制性流动，成膜设备)或模具上开始进行。可以用其他处理方法(如预热卸料/活塞样头(discharge/plunger-like head)，像在Ross处理系统中所看到的那样)迫使(通过压力)熔融的物料通过上面提到的输送软管。其他绝热措施可以帮助维持熔融物的温度，如移走混合设备后立即在熔融物表面盖上特氟隆片。此外，可将进料软管装入位于胶囊机上的热控熔融物进料(浇铸)箱中，要么直接装入箱中，要么任选对进料箱进行改造，用一个围住/盖住上半部的套，以帮助在持续形成胶囊膜的过程中，保持进料箱中熔融物的温度、减少水分损失并保证在箱中均匀(在中心)注料。应当理解，可以用其他方法保持熔融物温度，以形成胶囊膜。这包括但不限于通过模具/孔将熔融物挤成膜，然后可直接将膜送入形成胶囊的设备，保存在可维持适当的膜状态(以形成胶囊)的温度下直到需要利用时，或者干燥到所需含水量、固体含量和织构水平，直到需要利用。这种干膜具有在其整个凝胶膜基体中再吸收水分的性质(可通过任何方法加水)，可根据需要，例如在制备软胶囊或其他固体剂型的时候再水合。在膜中引入水分，直到达到所需含水量和强度/结构性质，这样就可以将膜送入胶囊机，制备软胶囊。
这里所用“流体混合设备”是指图3中的设备。图3所示为流体混合设备10。流体混合设备10用来混合蒸气2与第一流体或浆液4和第二流体或浆液6，产生熔融物或混合浆料8。
流体混合设备10包含第一室20，室中配有让蒸气2进入室20的第一进口22，蒸气2离开室20的喷嘴的端24，安置在喷嘴端24上的喷嘴阀门或杆26。促动器30与第一室20相连，用以控制蒸气2在喷嘴端24的出口速率或出口压力。促动器30可以是Fisher Controls U.S.A.生产的类型。
流体混合设备10还包含第二混合室40，它在第一室20的喷嘴端部24与第一室20相连。第二室40包含让第一流体4进入第二室40的第二进口42和让第二流体6进入第二室40的第三进口44。进口42和44位于第一进口22的下游。如图3所示，第二进口42和第三进口44位于同一平面中，在径向上彼此相隔，最好是对于混合设备10的中心轴Y完全相对(即相差180°)。第二室40构成了通常圆筒形的混合室52，它接着构成了沿混合室52的轴向长度延伸的流动通道，从混合室52的进口端54到室52的出口端56。促动器30可使进口端54上的喷嘴阀门26在固定位置和不固定位置之间移动，以控制蒸气2进入混合室52的流速。
第一室20的喷嘴端24将蒸气2导入混合室52的进气端54。第二进口42和第三进口44径向地分别将第一流体4和第二流体6导入混合室52。蒸气2、第一流体4和第二流体6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后退出混合室52。熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如将混合物8浇铸到冷却鼓上，或者让混合物8通过挤塑机。
接下来参见图4，用流体混合设备10制备膜和胶囊的系统100包括用来制备和供应膜9的制膜装置60和形成胶囊89的胶囊机80。制膜装置60包括：流体混合物设备10；第一流体供应设备62，用来向流体混合设备10供应第一流体4；第二流体供应设备64，用来向流体混合设备10供应第二流体6；混合浆液供应通道70，用于由流体混合设备10向成形设备供应熔融物或混合浆液8；任选的使流体与混合物供应通道70相连的挤塑机73，用以将混合物8挤塑成膜9；形成胶囊89的胶囊机80；将填有内容物的胶囊90送到下一工序，如干燥或包装的传送带90。挤塑机73可以是Wenger或Clextrel生产的类型。
胶囊机80可以是R.P.Scherer Technologies(Paradise Valley，Nevada)生产的传统旋转模胶囊机。如图4所示，胶囊机80包括胶囊产品存储罐82，用来放置将要进行包封的胶囊产品81。胶囊产品81可包括液体、半液体或粉末药物、维生素、补充营养物、颜料球、色料、农用活性物质和预定量的食品添加剂。胶囊机80可与一个或多个辊77、77’和78、78’相连，这样就可以将膜9、9’拉到胶囊机80中。将膜9送到加热块86和辊模88之间。用真空将膜9上的某些部分拉到旋转模88表面形成的凹穴中。通过真空作用，一定量的胶囊产品81被送入膜9中形成的“隔室”。模88、88’的进一步转动使膜9、9’在旋转模88、88’之间的啮合中密封在一起。填充的胶囊89掉到料斗87、87’中，然后放到传送带90上，送去干燥和包装。
接下来参见图5，胶囊制备系统100a类似于图4所示，其中类似的标号表示类似的部件。但在图5中，制膜装置60a包括任选的展涂箱72和任选的冷却鼓或浇铸鼓74，代替图4所示系统中的挤塑机73。系统100a包括流体混合设备10和混合物供应通道70，将混合浆料8导出流体混合设备，送到展涂箱72。展涂箱72将混合物8涂布到浇铸鼓74上。随着混合物8的冷却，膜9在浇铸鼓74上形成。此后，将膜9送到胶囊机80。膜9’优选用第二个制膜装置(未示出)通过与膜9相同的方式形成。
流体混合设备10适合制备用于成膜的混合物，特别是用来制备可食胶囊或条状物的可食膜。一般将不相容的膜组分放在不同的流体进气蒸气中，在流体混合设备的混合室52内，这些不相容的组分在蒸气注射界面上立即碰到一起。虽然图3示出了蒸气、第一和第二流体的进口，但也可以提供一个或多个进口，供一个或多个其他流体使用。流体混合设备10的室20、40和其他部件宜由高级不锈钢构造。
作为本发明的另一个方面，熔融物不一定要在步骤(1)中达到均质。也就是说，当采用混合器、泵和/或排气室等其他设备时，可在将熔融组合物送入泵、混合器或排气室中的至少一个之前或之后，使熔融物达到均质，因为只要熔融物在胶凝之前达到均质即可。
由于研究已经显示，本发明凝胶膜的干膜强度达到(例如)至少2500克，它们非常适合制备软胶囊。因此，本发明也涉及由本发明的均质热可逆的κ-2角叉胶凝胶膜制备的软胶囊，以及制备这种软胶囊的方法。
用本发明的κ-2角叉胶凝胶膜制备软胶囊的方法包括使用任何常规包封设备，例如传统旋转模设备或凹冲压模。例如，一旦形成本发明的熔融物，可将其浇铸到鼓上，冷却，然后送入旋转包封模之间，在那里再次加热膜、充填、密封和切割。对此传统工艺的较好描述，可参见WO 98/42294。或者，作为本发明相对于传统软胶囊制备方法的一个优点，可用上述高剪切力设备让熔融物充分水合，边冷却边将它涂布到鼓上，然后送入传统包封设备，充填、密封和切割。这种连续操作方法可省去对充分胶凝和冷却的膜再次加热的步骤。上述旋转模方法可用来制备本发明具有任何所需形状的软胶囊。
软胶囊的填充物质可以是广泛用于上述旋转模方法的任何物质，包括药物成分、农用成分、营养成分、兽用成分、食物、化妆品、个人护理成分、工业成分等，并且可以是液体、固体、悬浮液、分散体等。
本发明还涉及包含由本发明均质热可逆凝的胶膜包封的填充物质的固体剂型。所述固体剂型的一种类型是硬胶囊。这里所用的硬胶囊是指(例如)医药工业常用的那些固体剂型。在医药工业上，先形成两半外壳，将通常为粉末形式的填充物质放到壳中，将两半壳合到一起，形成硬胶囊。制备这种硬胶囊的方法通常涉及的步骤是，将金属针或棒浸入本发明的熔融组合物，在针周围形成凝胶膜，干燥凝胶膜，然后将它们从针上取下。这些过程是工业上熟知的硬胶囊制备方法。硬胶囊的填充物质可以是常用于这种剂型的任何填充物质。一般地，填充物质可以是液体(包括乳液)，或是固体，如粉末。填充物质可以是药物成分、农用成分、营养成分、兽用成分、食物、化妆品等。
固体剂型也可用已知技术包封粉末、片剂、囊片、微胶囊或胶囊。例如，用本发明的凝胶膜包封硬胶囊可以增强产品的密封安全性/防损害能力。
也可用凝胶膜改变剂型的溶出度分布。例如，本发明的凝胶膜中可含有能制得下列固体剂型的组分，这种剂型具有即释、控释、肠释或缓释的能力。通过已知的变化、条件或方法在活化时释放。“即释”、“缓释”和“肠释”的定义可在美国药典中找到，在此引为参考。
下面通过实施例更详细地描述本发明，但应当理解，本发明不受限于这些实施例。除非另有说明，所有的份、百分数、比例等都按重量计算。
实施例
除非另有说明，下面的过程是用来制备和测定实施例1-3中的材料和膜的。Stephan UMC5处理机是实验室规模混合设备，可对实验室中浇铸成膜的制剂提供合适的高剪切混合、加热和脱气。用Stephan UMC5处理机的合适批量是1500g。。
这样制备淀粉的水分散体：将任何所需的盐/缓冲剂和pH调节剂溶解在去离子水中，加入淀粉和/或麦芽糖糊精(M100)，混合，直到它们溶解/分散。Pure
Figure C20048001390700191
B760和B790淀粉可购自Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa。
在Stephan UMC5处理机中制备水胶体混合物：预混合增塑剂直至均匀，分批加入预混合的干燥水胶体，每次加入后以200rpm的速度搅拌约30秒。用山梨糖醇Special和甘油作增塑剂。山梨糖醇Special是山梨糖醇与山梨醇酐的水溶液，固体含量为76％，由SPI Polyols，Inc.(New Castle，Delaware)生产。
在无水水胶体混合物中加入淀粉分散体，以300rpm搅拌5分钟。机械搅拌增加到2100rpm，边搅拌边将混合物加热到85-95℃。当达到目标温度后，搅拌混合物30分钟，然后在连续搅拌下将样品保持在真空下(50-60巴)45分钟。
在真空和温度下的保持时间结束时，将样品倒入经过预热的广口1夸脱Mason玻璃罐中。记录温度和pH。用Brookfield LVF粘度计测定热样品的粘度。
取出小部分样品，冷藏过夜，然后用Atago E系列手持式折射仪(Gardco，Pompano Beach，FL)测定凝胶/熔体性质和固体含量。将一小块经过冷藏的凝胶置于固定在试管内的丝线支架上，使凝胶块不接触试管壁，由此测定凝胶的熔化温度。用铝箔覆盖试管，铝箔上开一小孔，以便用数字温度探针测定凝胶的温度。将试管浸没在热浴中，使凝胶块处在大约100℃的热水浴表面以下。对于熔化温度高于90℃的样品，采用硅油浴。当凝胶样品看上去变湿、变软并能够搅动时，记录熔化温度(记下温度范围)。样品一旦熔化，将试管转移到含有冷自来水(15℃)的第二个烧杯中。当样品冷却时，用温度探头测定温度，并检查样品表面，以确定样品是否开始胶凝。胶凝温度是样品在冷却时不再流动，以填满探头戳出的凹痕时的温度。
然后，用带有模口间隙调定元件的刮板得出3mm宽的间隙，将热样品浇铸到177mm×177mm×5mm金属板上，金属板上预先喷有PAM(卵磷脂)，以方便膜材料的移动。盖上涂有凝胶的金属板，以防水分从浇铸膜散失。浇铸膜一般要冷藏(低于8℃)至少半小时，然后将膜取下进行测试。成膜的过程中不需要冷藏。在40℃鼓风炉中干燥涂层板，制备干燥的膜条。膜在40℃干燥2小时，直到中值固体含量约为60％。如果膜在40℃干燥过夜，则一般得到80％或以上的固体含量。除非另有说明，一般在室温下(约20℃)测定样品性质。干膜的固体百分数通过配制的固体的浇铸膜与干膜的重量差来确定。用TextureAnalyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定浇铸膜条和干膜条的断裂力(BF)。
除非另有说明，Maltrin M100购自Grain Processing Corporation，PureCote B760购自Grain Processing Corporation，山梨糖醇Special购自SPIPolyols，甘油购自VWR(EP/USP级)。
实施例1
如下面所示，Cgn A作为杉藻(Gigartina skottsbergii)(主要为单倍体(配子体)植物)碱处理后的澄清提取物，并通过用醇沉淀获得。还存在少量(小于总量的5％)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ-角叉胶。
Cgn B是通过下面方法获得，将Cgn A溶解在水中，并通过醇沉淀回收后干燥。通过溶解的角叉胶与氧化剂反应，获得不同分子量的样品，为Cgn C-F。氧化阶段后但在醇沉淀之前，在样品Cgn C-E中加入氢氧化钠，以控制最终产物的pH。κ-2角叉胶性能列于表1。使用Brookfield LVF粘度计，采用一定的速度和锭子，在75℃测定有1.5重量％固体的水溶液的粘度。使用TXTM Texture分析仪，分别测定使用2重量％样品Cgn A-F但没有加入阳离子制备的2％水凝胶(#1)，加入0.2重量％KCl的(#2)和加入0.2％KCl和0.2％CaCl2的(#3)的性能。在25℃测试凝胶，记录断裂力(克)和穿透(cm)。
下面Cgn A-F是可用于本发明的κ-2角叉胶的例子。
表I：κ-2角叉胶A-F的性能
Figure C20048001390700221
*75℃，在1.5％固体的去离子水溶液中测定粘度
下表II中，按照所示配制Cgn D和E并浇铸成膜。制剂和膜性能列于表II。所有制剂都被认为在本发明范围之内，尽管对特定用途某些可以更优于另一种。
表I：κ-2角叉胶制剂和膜性能
 组分(g)   实施例1-1   实施例1-2   实施例1-3   实施例1-4
 水   834.7   834.7   666   497.4
 Cgn D   0   75   75   75
 Cgn E   75   0   0   0
 M-100   227.3   227.3   292.3   357.2
 山梨糖醇SP   272.2   272.2   349.9   427.7
 甘油   90.8   90.8   116.8   142.7
 温度，℃<sup>*</sup>   81.1   82   85   92
 粘度，mPas<sup>*</sup>   4000   13700   22350   ＞50000
 固体(估计值)   40.1％   40.1％   50.1％   60.0
 胶凝，℃   55-57   54-55   62   77-78
 熔化，℃   73-75   77-80   85   90-92
 作为浇铸膜
 BF(g)   312   318   404   476
 干膜(估计80％固体)(16小时，40℃)平均膜厚度(mm)   1.5   1.0   0.87   1.1
 BF(g)   5755   5220   5613   3218
*熔融物在浇铸之前的温度和粘度
虽然上面有些制剂的强度大于其他制剂，但所有制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。
上面表中数据表明：实施例1-2和实施例1-1中，通过将Cgn D分子量降低到Cgn E(表示为粘度分别为24mPas和14mPas)，对膜性能没有明显影响，可控制在加工温度下熔体的粘度(分别为13,700mPas和4000mPas)。
对一定的制剂，浇铸材料随固体含量增加时其熔化温度升高(实施例1-2、1-3和1-4)。在实施例1-2、1-3和1-4中，胶凝温度随固体增加而升高，直到胶凝温度接近熔体温度。浇铸之前，胶凝作用在实施例1-4中表现为浇铸膜的凝胶强度下降以及高熔融状态的粘度(＞50,000mPa)，原因是胶凝温度接近熔体温度。这表明，如果需要更大强度的膜，则在加工期间需要将熔体的温度保持在高于胶凝温度。在低于胶凝温度下搅拌会导致凝胶结构断裂并降低强度。适用于充分水合的加工设备能均匀混合并方便地将进一步加工的熔体传送到另外的操作中，如成形或浇铸膜。
实施例2
κ-2角叉胶由杉藻和Sarcothalia crispata，主要由单倍体(配子体)植物的混合料经碱处理后的澄清提取物获得。还存在约10-20％(总量)的来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ-角叉胶。回收该提取物，随后离子交换，提供低二价的κ-2角叉胶。低二价阳离子的κ-2角叉胶(Cgn G-J)的性质示于表III。可以认为Cgn G-J在本发明范围之内。
Figure C20048001390700231
使用低二价阳离子含量的κ-2角叉胶样品Cgn G-J的膜组合物及其相应的膜性能列于表IV。下面所有制剂都被认为在本发明范围之内，尽管对特定用途某些可能更优于另一种。
表IV
使用低二价阳离子κ-2角叉胶的膜
Figure C20048001390700241
虽然上面有些制剂的强度大于其他制剂，但所有制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。
离子交换的κ-2角叉胶(I和J)与多元醇和麦芽糖糊精(作为增量剂)组合提供了相对较弱的浇铸凝胶膜，其40％固体时断裂力可以忽略。相信是由于钾阳离子的量不足，需要钾阳离子来更完全地促进角叉胶在使其作为初级结构剂的温度下形成双螺旋(double helix)(即胶凝)。实施例2-1和2-2是具有相对较低的熔化温度和胶凝温度的凝胶膜。即使胶凝的潜力不能最大化(由于钾量较低)，实施例2-1和2-2分别显示了3468和3697的断裂力。实施例2-3证明在κ-2角叉胶形成的结构中加入钾对Cgn J.浇铸强度的作用，虽然较软，但提供了足以从浇铸板除下膜所需的强度。与实施例2-1相比，熔化温度和胶凝温度的提高证实了实施例2-3中加入钾离子时Cgn J形成的结构。此干膜的断裂力仍保持着和实施例2-1和2-2类似。
实施例2-4证明由改性淀粉(B790)替代麦芽糖糊精(实施例2-3中)的效果。虽然粘度提高，但胶凝温度和熔化温度类似于包含麦芽糖糊精的实施例2-3。实施例2-4的浇铸膜强度也与实施例2-3相当。实施例2-4的干膜强度大于实施例2-3的两倍。这清楚地表明，当淀粉和κ-2角叉胶都与钾阳离子(即，κ-2角叉胶的胶凝离子)一起存在时淀粉和κ-2角叉胶之间的结构协同作用。可以通过直接加入无机盐、有机盐或它们的组合来提供钾离子，或钾离子可包含在其他组分中。使用含残余的加工盐的κ-2角叉胶能获得所希望的凝胶形成条件，使凝胶结构和淀粉的协同最大。通过在足够高的温度下浇铸熔融物来形成均匀的κ-2角叉胶/淀粉凝胶结构，可防止预胶凝。
下面列出本发明的另一些制剂。
表V
κ-2角叉胶膜
Figure C20048001390700261
虽然上面有些制剂的强度大于其他制剂，但所有制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。
制备实施例2-5，它具有和实施例1-1相等的阳离子含量。两个样品都显示同样的凝胶熔体性能。与实施例2-5中的Cgn H(6cps)相比，实施例1-1中较高分子量的Cgn E(14cps)对凝胶膜提供更多的结构支撑，如干膜的较高断裂力所示。实施例2-7较高的干膜强度表明使用改性淀粉与受控制的/减小的分子量的κ-2角叉胶组合，提供整体的膜结构并表明κ-2角叉胶由淀粉络合。
实施例3
表VI给出包含混有藻酸盐的κ-2角叉胶的膜制剂及膜性能。KAHG是一种来自海带(Laminaria hyperborean)的藻酸钾，具有较高水平的古洛糖醛酸(G)单元。KAHG在1％水溶液中，在25℃测定的粘度为5cPs，钾离子含量为15.73％，钠离子含量为0.63％，镁离子含量为0.07％，不含钙离子。
Figure C20048001390700271
酯BV4830是一种丙二醇藻酸酯，可从FMC BioPolymer(Philadelphia，PA)获得。
表VI
κ-2角叉胶和藻酸盐混合物
Figure C20048001390700272
虽然上面有些制剂的强度大于其他制剂，但所有制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。
实施例3-1中，钾离子由藻酸钾提供。实施例3-2表明，丙二醇藻酸酯提高了κ-2角叉胶的强度并降低加工粘度。
实施例4
表VII列出使用κ-2角叉胶与Edicol ULV 50(一种低粘度的瓜耳胶，来自Indian Gum Industries)的混合物制成的膜。
Cgn K是作为杉藻，主要为单倍体(配子体)植物的碱处理后的澄清提取物获得κ-2角叉胶。还存在少量(小于总量的5％)的来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ-角叉胶。Cgn K具有低的二价阳离子含量和低的钾阳离子含量，列于表I。
Cgn L是作为杉藻和Sarcothalia crispata，主要为单倍体(配子体)植物混合料的碱处理后的澄清提取物获得的κ-2角叉胶。还存在约10-20％(总量)的来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ-角叉胶。Cgn K和L的性能如下。
表VII
κ-2角叉胶性能
Figure C20048001390700281
表VIII列出使用低粘度瓜耳胶与κ-2角叉胶组合的组合物及制备的制剂的膜性能。
表VIII
使用瓜耳胶与κ-2角叉胶的制剂和膜
虽然上面有些制剂的强度大于其他制剂，但所有制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。
实施例5
以下实施例说明了用图3所示流体混合设备制备的膜。在这些实施例中，部分A和部分B在室温下从各自的储存容器作为两股独立的流4、6用泵送入两个不同的入口42、44，从这两个入口它们被送入注入蒸气的流体混合设备10中。两股独立的物流4、6在流体混合设备10的混合区52中的蒸气界面上会合。部分A和部分B各自的溶液容易泵入流体混合设备10并与蒸气2混合。蒸气2以120psi的压力进入混合区。所得熔融物或混合浆料8从流体混合设备10的出口56流出。将混合物8倒到光滑表面上，刮涂成均质膜9。
为测定混合物8的粘度，从出口56收集约500ml混合物8的样品，倒入罐中。在95℃测定此样品的温度、pH和粘度。用Brookfield LVF粘度计测定粘度。采用合适的速度和锭子组合，这样可取读数。将标度上的读数转换为动态粘度(cP)。
为测定膜强度和固体含量，从出口56收集熔融物8，用间隙设定为3mm的刮板浇铸到不锈钢板上。收集初始膜9或“新鲜膜”。将几份新鲜膜9放入40℃鼓风式烘箱，使新鲜膜9部分干燥。用Texture Analyzer TA-108S Mini FilmTest Rig测定新鲜膜条和干膜条的断裂力。测定新鲜膜的初始重量和干膜的最后重量间的差异来确定固体百分含量。
为测定胶凝温度，从混合设备10的出口56收集一部分熔融物8，转移至试管，试管的一半是空的。将玻璃温度计插入熔融物8。在室温条件下让材料8冷却。每冷却一度后，将温度计从材料8中取出。当观察到材料8的表面上有一个小的暂时的凹痕，记录此温度。将温度计重新插入材料8，让材料进一步冷却。每冷却一度就将温度计取出，然后再插入，直到材料8上形成永久性凹痕，这样凹痕不会再填满。记录形成永久性凹痕时的温度。所报告的胶凝温度是记录的两个温度间的范围。
表IX
含κ-2角叉胶的混合物
Figure C20048001390700311
虽然上面有些制剂的强度大于其他制剂，但所有制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。
表X
含κ-2角叉胶和PGA的混合物
  实施例编号   5-4   5-5   5-6   5-7
  部分A(％)
  κ-2角叉胶A   2.7   3.2   3.2   4.0
  PGA   3.3   3.9   3.9   4.9
  甘油   22.4   26.5   26.5   33.5
  部分B(％)
  KOH   0.0   0.0   0.1   0.0
  K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>   0.0   0.0   0.0   0.3
  淀粉   13.9   16.4   16.4   20.7
  水   57.8   50.0   49.9   36.6
  混合室温度(℃)   108   107   108   107
  出口温度(℃)   102   102   102   101
  粘度，cP(95℃)   5500   4650   2200   12400
  pH   4.1   4.2   8.7   6.3
  ％固体   48   50   未测试   58
  胶凝温度(℃)   35-40   未测试   未测试   58-66
  湿膜强度(克)   60   117   未测试   337
  干膜强度(克)   2408   3069   4335   4561
  平均膜厚度(mm)(％固体)   1.2(91％)1.1(57％)
虽然上面有些制剂的强度大于其他制剂，但所有制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。
表X
含κ-2角叉胶和LV瓜耳胶的混合物
  实施例编号   5-8   5-9
  部分A(％)
  κ-2角叉胶B   4.0   4.2
  ULV瓜耳胶   4.9   5.1
  甘油   33.5   27.0
  山梨糖醇   0.0   8.1
  部分B(％)
  淀粉   20.7   21.8
  水
  混合室温度(℃)   108   108
  出口温度(℃)   102   102
  粘度，cP(95℃)   7800   69000
  pH   5.6   5.5
  ％固体   57   55
  胶凝温度(℃)   ＞100   ＞100
  湿膜强度(克)   3402   921
  干膜强度(克)   6587   9234
虽然上面有些制剂的强度大于其他制剂，但所有制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。
下面表XII和XIII进一步描述了本实施例中所述组分。
表XII对组分的描述
  名称   商品名   供应商   描述
  藻酸丙二醇酯(PGA)   Protanal BV 4830   FMC Corporation
  低粘度瓜耳胶(LV瓜耳胶)   Edicol ULV 50   Indian GumIndustries，Ltd
  甘油   CallahanChemical   99.70％
  山梨糖醇   Sorbo   SPI Polyols   70％山梨糖醇溶液，USP/FCC
  淀粉   Pure-Cote B790   Grain ProcessingCorporation
表XIII对角叉胶的描述
 标记   描述   供应商
 κ-2角叉胶A   从杉藻和Sarcothalia crispata，主要为单倍体(配子体)植物混合料经过碱加工得到的澄清的低二价提取物，这种提取物常称作“κ-2角叉胶”。也包含10-20％(总量)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ角叉胶。确定为κ角叉胶和ι角叉胶按约1.0-3.0∶1的比例形成的天然无规嵌段共聚物，与单独的κ和ι角叉胶天然聚合物按相同比例混合而成的混合物相比，它具有明显不同的功能。   FMC公司
 κ-2角叉胶B   从杉藻，主要为单倍体(配子体)植物经过碱加工得到的澄清的低二价提取物，这种提取物常称作“κ-2角叉胶”。也包含少量(低于总量的5％)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ角叉胶。确定为κ角叉胶和ι角叉胶按约1.0-3.0∶1的比例形成的天然无规嵌段共聚物，与单独的κ和ι角叉胶天然聚合物按相同比例混合而成的混合物相比，它具有明显不同的功能。   FMC公司
如上面所描述以及用实例所展示的，根据本发明方法制备的膜可用在原来用来制备明胶胶囊的传统胶囊制备设备上。本发明制备的水胶体膜比基于明胶的膜消耗少，更易加工处理。
实施例6
κ-2角叉胶是分别从杉藻和Sarcothalia crispata，主要使用单倍体(配子体)植物经过碱加工得到的澄清低二价提取物。来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ角叉胶的总量对杉藻约为0-5％，对Sarcothalia crispata约为5-10％。回收提取物，随后进行离子交换，获得具有低二价的κ-2角叉胶。κ-2角叉胶的性能列于表(XIV)中，并认为在本发明范围之内。
表XIV
κ-2角叉胶钠和钾的性能
Figure C20048001390700351
表XIV列出κ-2角叉胶的膜组合物及相应膜性能。这些膜采用展匀箱方法形成。制剂使用来自杉藻和Sarcothalia crispata的κ-2角叉胶的50/50混合物，并具有不同的钾阳离子含量。虽然有些制剂对某一特定应用优于其他制剂，但下面所有制剂都被认为在本发明范围之内。
表XV
不同海藻来源的κ-2角叉胶和阳离子含量的膜
  组分(g)   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  Na K2-S<sup>*</sup>   162.6   162.6   195.1   0.0
  Na K2S-N<sup>*</sup>   162.6   0.0   195.1   0.0
  K K2S-S<sup>*</sup>   0.0   0.0   0.0   162.6
  K-K2-N<sup>*</sup>   0.0   162.6   0.0   162.6
  水   1851.5   1851.5   1851.5   1851.5
  淀粉B790   858.5   858.5   858.5   858.5
  甘油   1300.8   1300.8   1300.8   1300.8
  浇铸膜时
  胶凝，℃   35-40   63   50   58
  熔化，℃   58-60   83-85   69   93-95
  pH   5.3   5.6   6.6   5.6
  浇铸膜
  固体(％)，估计   57.3   57.3   57.3   57.3
  BF，g   214.3   610.5   459.1   901.4
  穿透，cm   2.0   1.6   21   1.6
  干膜(40℃，16小时)
  固体(％)，估计   95   91   86   93
  BF，g   5132   6902   8914   4517
  穿透，cm   2.3   1.8   1.8   1.6
*＝κ-2角叉胶
虽然上面有些制剂的强度大于其他制剂，但所有制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。κ-2角叉胶的钠型(实施例-1和-3)提供了最大弹性，而所有κ-2角叉胶的钾形式(实施例-4)制成的膜尽管可以使用，但更具刚性。加工含κ-2角叉胶钾的制剂也较困难，因为在将该制剂从Ross混合器转移到成膜设备时混合物开始胶凝。实施例-4中形成的膜强度低，这很可能是由于转移和/或成膜期间的预胶凝。当要求最大化的膜强度，并避免从熔融物快速转变为橡胶态，然后变为玻璃态(玻璃化转变温度)时，必须很好控制温度。使用“混合阳离子”的κ-2角叉胶的膜(实施例-2)提供介于全部含钠的κ-2角叉胶膜和全部含钾κ-2角叉胶的膜的性能之间的熔化和浇铸膜性能，与全部含钠κ-2的角叉胶相比，提高了胶凝温度，降低了弹性(如穿透值所示)。
实施例7
软胶囊实施例
使用Technophar SGM1010软胶囊机，该设备有7.25英寸长，直径4英寸的模，制备含矿物油(下面制剂A)的软胶囊(7.5椭圆形)。按下面方法制备形成胶囊壳的熔融物：在Ross DS40夹套真空混合器中，有33.89磅甘油，向甘油物料中加入11.35磅κ-2角叉胶(按实施例5定义为κ-2角叉胶A)，并以最大速度分散5分钟。在该混合物中加入另外11.35磅κ-2角叉胶(按实施例5定义为κ-2角叉胶A)，再分散5分钟。然后，在该混合器中加入50磅PureCote B790改性淀粉和94.1磅去离子水的预混物。混合器加盖闭合，抽26英寸真空，除去空气。用最大速度下的行星式混合器和1/3最大速度下的分散器混合内容物30分钟。锁定该真空度，然后，通过向该混合器夹套内提供低压蒸汽(＜10psig)加热至90℃，同时搅拌混合器中的内容物。温度达到90℃后，分散器速度逐渐提高到2/3最大速度，同时使熔融物在至少90℃保持45分钟。使用加压板迫使该熔融物按照需要从Ross混合器通过控制温度的电加热(约125℃)的软管流至加盖的展匀箱，来分散该熔融物。在展匀箱中形成的浇铸膜是连续和平整的。用辊将膜传送到胶囊成形模中，形成胶囊，填充矿物油后封闭。胶囊的密封温度为62℃，密封压力约为2巴。当带状物厚度从0.28英寸减小到0.16英寸时提高了密封能力。胶囊在80°F和19％RH下进行隧道式干燥72小时。干燥后，胶囊密封完整性保持良好。由这种制剂制成的浇铸膜为深琥珀色，混浊，略带海藻气味。该膜(0.3mm厚)的断裂力在58％固体时为310g。在40℃和40％RH干燥过夜后(约80％固体)的膜的断裂力为3309g。参见下表中的A。
按照上面的方法和设备，使用包含39.7磅山梨糖醇SP，59.5磅甘油，19.6磅钠离子交换的κ-2角叉胶(50/50的上述角叉胶J和I混合物)，44.6磅PureCoteB760淀粉和92.6磅水的第二制剂，还制备了另外包封矿物油的软胶囊(下面制剂B)。将山梨糖醇SP加入到淀粉/水预混物中。使用该制剂制成的膜无气味、透明并具有中等颜色。浇铸膜的厚度为0.6mm，55％固体时断裂力为263g。在40℃和40％RH下干燥过夜(约80％固体)的膜样品厚度为0.7mm，断裂力为6463g。在辊上传送到胶囊模时，浇铸膜更具有弹性，并能拉伸。采用42℃胶囊密封温度和0.5巴密封压力，形成胶囊。矿物油被包封。
测定每半个胶囊的重量、膜厚度，以及爆破强度。采用挤压胶囊至破裂来测定爆破强度。挤压探头的速度为1mm/sec。对每一个条件测定10个胶囊。壳强度是胶囊接缝水平放置时胶囊的爆破强度。在接缝垂直位置时测定10个胶囊的接缝强度。结果列于表XVI。两种κ-2角叉胶膜都是柔性的，如爆破距离所示，两种膜可制成高强密封胶囊，如胶囊爆破强度所示，胶囊壳和胶囊接缝的爆破大致强度相同，胶囊在接缝上不破裂，但在接缝顶部(远离加压点)破裂。
表XVI：胶囊性能
  胶囊制剂   胶囊重量(mg)   膜重/填充重量(mg)   厚度膜1/膜2mm   壳爆破距离mm   壳强度牛顿   接缝爆破距离mm   接缝强度牛顿
  制剂A   471   151/320   357/312   6.3   206   6.3   210
  制剂B   499   187/312   420/370   5.3   124   5.1   105
实施例8
由Sarcothalia crispata制备κ-2角叉胶，最终组成为约74％未改性κ-2角叉胶和26％λ角叉胶。以1.5％水溶液在75℃测定时，κ-2角叉胶粘度为340cps，pH为9.4。离子含量为：约4.4％钾、4.0％钠、0.2％钙和0.4％镁。组合物按照下面方法制备：在20％甘油和78％去离子水的混合物中加入2％κ-2角叉胶，加热至85℃，同时进行混合，在85℃混合15分钟，在85℃用去离子水来调整水份损失，然后浇铸在一个培养皿中，在45℃干燥过夜，得到约80％固体的膜。该干膜的断裂力强度为469g，穿透为3.3cm。
实施例9
采用下面的方法来制备2.25％的不同分子量(由粘度表明)的κ-2角叉胶样品，其粘度用含1.5％固体的水溶液，在75℃测定：在一个烧杯中混合105g水和147g玉米糖浆。在该液体中加入κ-2角叉胶，颗粒状蔗糖和盐(如表XVII所示)的干燥预混物，搅拌下加热至95℃。将热液体倒入2个凝胶碟和2个测试管(1/2满)。将凝胶碟和1个试管(倾斜放置，与凝胶表面成45°，用于测定熔化温度)放在10℃水浴中1小时。第二个试管用于测定胶凝温度。浇铸的固体约为62％。包含加入的钾和钙阳离子的样品1b、2b和3b的胶凝和熔化温度高于50℃，并且随分子量增加而相对恒定。含离子交换κ-2角叉胶的样品1a、2a和3a的胶凝和熔化温度都低于50℃。胶凝和熔化温度随分子量(用粘度测定)减小而下降。具体地，含粘度为9mPas的κ-2角叉胶的样品1a提供的凝胶膜的胶凝和熔化温度下降，分别为25℃和36℃。
表XVII
κ-2角叉胶制剂和性能
  组分(g)   1a   2a   3a   1b   2b   3b
  K2(9mPas)   7.88   0   0   7.88   0   0
  Cgn H
  K2(20mPas)   0   7.88   0   0   7.88   0
  Cgn I
  K2(41mPas)   0   0   7.88   0   0   7.88
  Cgn J
  蔗糖   90.13   90.13   90.13   88.78   88.78   88.78
  CaCl<sub>2</sub>   0   0   0.0   0.58   0.58   0.58
  KCl   0   0   0.0   0.76   0.76   0.76
  浇铸
  BF(g)   未断裂   未断裂   未断裂   819   964   1178
  穿透(cm)   5.0   13.0   7.5
  熔化温度，℃   36   39.5   42   75   76-77   77
  胶凝温度，℃   25   35.5   34-36   57   58.5-60   58-59
K2＝κ-2角叉胶
虽然已经参考具体实施方式详细描述了本发明，但本领域的技术人员不难理解，在不背离本发明精神和范围的前提下，可以作出各种变化和改进。

Claims (50)

1.均质热可逆的凝胶膜，它包含成膜量的κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少一种，所述膜：(i)还包括钠阳离子，(ii)以所述凝胶膜的全部组分计的固体含量至少为50％，以及(iii)具有至少15000克的断裂力强度。
2.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述钠阳离子占凝胶膜中κ-2角叉胶干重量的小于50％，所述凝胶膜中κ-2角叉胶干重量包括水。
3.如权利要求1所述的膜，其特征在于，κ-2角叉胶量至少为凝胶膜干重量的0.5％。
4.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述κ-2角叉胶量为凝胶膜干重量的0.5-25％。
5.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述κ-2角叉胶量为凝胶膜干重量的1.5-25％。
6.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述κ-2角叉胶量至少为凝胶膜中成膜剂总的干重量的10％。
7.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述κ-2角叉胶量至少为凝胶膜中成膜剂总的干重量的20％。
8.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述κ-2角叉胶量至少为凝胶膜中成膜剂总的干重量的50％。
9.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述κ-2角叉胶量至少为凝胶膜中成膜剂总的干重量的80％。
10.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述κ-2角叉胶是凝胶膜中唯一的成膜剂。
11.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述第二成膜剂选自淀粉、淀粉水解物、纤维素胶、κ角叉胶、ι角叉胶、藻酸盐、丙二醇藻酸酯、多聚甘露糖胶、右旋糖苷、果胶、吉兰糖胶、普鲁兰多糖、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚。
12.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述增塑剂至少选自甘油、山梨糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖醇、乳糖醇和聚亚烷基二醇之一；第二成膜剂至少选自淀粉、淀粉水解产物、水胶体、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚之一；所述增量剂至少选自微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、菊粉、淀粉水解产物和聚葡萄糖之一。
13.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述增量剂选自微晶淀粉。
14.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述第二成膜剂选自纤维素胶。
15.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少4,000g的断裂力强度。
16.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少5,000g的断裂力强度。
17.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少6,000g的断裂力强度。
18.如权利要求1所述的膜，其特征在于，其固体含量至少为凝胶膜重量的60％。
19.如权利要求1所述的膜，其特征在于，其固体含量至少为凝胶膜重量的80％。
20.如权利要求1所述的膜，其特征在于，其固体含量至少为凝胶膜重量的90％。
21.制备权利要求1-20中任意一项所述凝胶膜的方法，它包括如下步骤：
(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对所述κ-2角叉胶，以及所述增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中至少一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和脱气，形成均质、热可逆的熔融组合物，其中所述温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；
(2)在等于或低于熔融组合物的胶凝温度下冷却熔融组合物，形成凝胶膜。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物在冷却前直接输入混合器、泵或排气室的至少一个中。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述设备是挤塑机、射流锅炉或流体混合设备。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器或Stephan处理机。
25.软胶囊，包含胶囊壁和被包封的物质，所述胶囊壁包含权利要求1-20中任一项所述的膜。
26.如权利要求25所述的软胶囊，其特征在于，所述被包封的物质是至少一种选自药物、补充营养物、漆、颜料球、化妆品、或食物之一。
27.如权利要求25所述的软胶囊，其特征在于，所述被包封的物质是至少一种选自维生素、色料、农用成分、调味剂或抗氧化剂之一。
28.制备权利要求25所述软胶囊的方法，它包括如下步骤：
(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中至少一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和脱气，形成均质、热可逆的熔融组合物，其中所述温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；
(2)直接由所述熔融组合物制造软胶囊或使所述熔融组合物冷却至等于或低于其胶凝温度，之后由该组合物制造软胶囊。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述设备是挤塑机、射流锅炉或流体混合设备。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器或Stephan处理机。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物在制造软胶囊前直接输入至少混合器、泵或排气室中的一个。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述熔融组合物在制造软胶囊前的固含量至少为50％。
32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述凝胶膜在制造软胶囊前的固含量至少为60％。
33.一种固体剂型，包含被权利要求1-20中任一项所述的均质、热可逆的凝胶膜包封的填充物质。
34.如权利要求33所述的固体剂型，其特征在于，所述填充物质是粉剂、片、或胶囊。
35.如权利要求33所述的固体剂型，其特征在于，所述填充物质是囊片或微胶囊。
36.如权利要求33所述的固体剂型，其特征在于，所述固体剂型是硬胶囊。
37.如权利要求1所述的膜，其特征在于，包含凝胶膜总重量的0.5-25重量％κ-2角叉胶、10-50重量％第二成膜剂、5-40重量％增塑剂，固体含量为50-90％，和pH控制剂。
38.软胶囊，包含如权利要求37所述的膜，它包封填充的物质。
39.如权利要求1所述的膜，其固体含量至少为50％，所述κ-2角叉胶在含1.5％κ-2角叉胶固体的0.10摩尔氯化钠溶液中，75℃时粘度小于10cps。
40.软胶囊，包含如权利要求39所述的膜来包封填充物质。
41.如权利要求1所述的凝胶膜，还包含调味剂。
42.软胶囊，包含如权利要求41所述的膜来包封填充物质。
43.如权利要求41所述的凝胶膜，其特征在于，所述调味剂是蔗糖。
44.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜不含增塑剂。
45.如权利要求1所述的膜，它由钠阳离子、κ-2角叉胶、调味剂和水组成。
46.如权利要求45所述的膜，其特征在于，所述调味剂是玉米糖浆。
47.软胶囊，包含权利要求45所述的膜来包封填充物质。
48.如权利要求1所述的凝胶膜，它还包含至少一种选自下组的阳离子：钙、镁、铝和铬，所述至少一种选自钙、镁、铝和铬的阳离子占所述膜中κ-2角叉胶干重量的小于5％，所述膜中κ-2角叉胶干重量包括水。
49.如权利要求48所述的凝胶膜，其特征在于所述至少一种选自钙、镁、铝和铬的阳离子占所述膜中κ-2角叉胶干重量的小于1％，所述膜中κ-2角叉胶干重量包括水。
CNB2004800139076A 2003-04-14 2004-04-14 含k-2角叉胶的均质热可逆的凝胶膜及由其制备的软胶囊 Expired - Lifetime CN100569224C (zh)

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