KR20020059329A - 개질 전분 및 이오타(ｉｏｔａ)-카라기난을 포함하는 필름 형성 조성물 및 그것을 이용한 연질 캡슐의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본원 발명은 변형 전분 및 카라기난, 특히 이오타-카라기난을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 연질 캡슐 제조 용도에 적합하다.

Description

변형 전분 및 이오타(ｉｏｔａ)-카라기난을 포함하는 필름 형성 조성물 및 그것을 이용한 연질 캡슐의 제조 방법{FILM FORMING COMPOSITIONS COMPRISING MODIFIED STARCHES AND IOTA-CARRAGEENAN AND METHODS FOR MANUFACTURING SOFT CAPSULES USING SAME}

관련 출원

본 출원은 일부 계속 출원으로서 1999년 7월 7일에 출원된 미국 임시출원 제 60/142,704호에 기초한다.

액형 담체 내의 영양학적 또는 약제학적 약제 용액 또는 분산액을 연질 캡슐로 캡슐화(encapsulation)하는 것은 그 밖의 제형(dosage form), 예컨대 압축, 피복 또는 비피복(uncoated) 고형 정제(tablet) 또는 벌크 액형 제제에 비해 많은 이점을 제공한다. 용액 또는 분산액의 캡슐화는 단위용량(unit dose)의 정확한 투여를 가능하게 하며, 이는 비교적 소량의 활성 성분이 투여되어야만 하는 특정 호르몬의 경우, 특히 중요한 이점으로 작용한다. 그러한 균일성(uniformity)은 고형물을 일정하게 혼합 및 압축시켜야 하는 정제화(tableting) 공정을 통하여 또는 각 경구 투여 이전에 측정되어야 하는 전체 활성 성분 용량의 벌크 액형 담체 내로의 통합(incorporation)을 통하여 달성하기가 더욱 어렵다.

연질 캡슐, 가장 일반적으로, 연질 젤라틴 캡슐은 환자가 보다 쉽게 복용할 수 있는 제형을 제공하는데, 이는 캡슐은 쉽게 삼킬 수 있으며 활성제의 불쾌한 맛을 차폐(masking)하기 위한 향을 낼 필요가 없기 때문이다. 또한 필요한 용량수만큼만을 포장으로부터 벗겨내는 것이 필요하므로 환자는 벌크 액형보다 용이하게 연질 캡슐을 복용한다.

약(drug)의 연질 캡슐화는 약제학적 약제의 생체이용율(bioavailability)을 개선시킬 수 있는 잠재능을 추가적으로 제공한다. 젤라틴 피막이 파괴되자마자 활성 성분은 액형으로 재빨리 유리된다. 정제된(tableted) 조성물의 경우와 달리, 활성 성분을 흡수가능하도록 하기 위하여 캡슐을 완전히 붕괴(disintegration)시킬 필요는 없다. 또한, 비교적 불용성인 활성 성분을 액형 담체에 분산시켜 더욱 빠른 흡수를 제공할 수 있다.

전통적으로, 캡슐 껍데기(envelope)를 생산하기 위한 선택 물질로서 포유류 젤라틴을 이용하여 연질 및 경질-피막 캡슐을 제조하여 왔다. 1933년 Robert Scherer가 단편(one piece) 연질 캡슐을 생산할 목적으로 개발한 로타리 다이 공정(rotary die process)은 젤라틴의 독특한 성질을 활용하여 연속(continuous) 연질 캡슐 제조 공정을 가능하게 하였다. 본 발명에 개시된 본 발명의 젤라틴-무함유 조성물은 연질 캡슐 제조의 로타리 다이법에 있어 무엇보다도 유용하다.

통상 로타리 다이 공정을 이용한 연질 캡슐의 제조는 하기와 같은 공정에서 포유류 젤라틴을 활용하는 것이 필수적이다. 젤라틴 건조과립을 물 및 적합한 가소제와 배합한 다음, 그 배합물을 진공 상태에서 가열하여 용융(molten) 젤라틴 덩어리(mass)를 형성시킨다. 젤라틴 덩어리가 캐스팅(casting) 휠(wheel) 또는 드럼(drum) 상에 필름 또는 리본으로써 형성 또는 주조(cast)되는 동안 젤라틴 덩어리는 그 용융 상태를 유지한다. 웨지(wedge) 하에, 그리고 로타리 캡슐화 다이 사이에 필름 또는 리본을 주입시킨다. 캡슐화 다이 내에서, 필름 또는 리본으로부터 캡슐을 형성시키는 동시에 이를 충전(fill), 절단(cut) 그리고 밀봉(seal)시킨다. 캡슐을 충전 및 절단함에 따라 압력 및 열의 조합을 통하여 밀봉시킨다. 연질 젤라틴 캡슐의 로타리 다이 제조에 대하여는 Lea & Febiger가 발행한The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(Lachman, Lieberman and Kanig, Editors) 제 3판에 상세히 개시되어 있다. 또한 제 WO 98/42294호(제 PCT/GB98/00830호)에서도 젤라틴 캡슐화 기술에 대한 바람직한 설명을 찾을 수 있다.

로타리 다이 공정에서 캡슐 제조용 필름을 생산하는 데 사용하는 젤라틴 제형(formualtion)은 통상 25 중량% 내지 45 중량%의 포유류 젤라틴을 함유한다. 농도 25 중량% 이하는 캡슐의 불충분한 밀봉을 초래하는 경향이 있다. 연질 캡슐의 경제적 생산에 있어 젤라틴 필름의 물리적 성질은 중대하다. 예를 들어, 필름은 캡슐화 기기 내에서의 조작을 견딜만큼 강하여야 하고, 필름의 녹는점 이하의 온도에서도 우수한 밀봉 성질을 제공하여야 하며, 위액에서 빠르게 용해되어야 하며, 캡슐 형성을 감안하여 충분한 탄성을 가져야 한다. 전적으로 본 발명의 비-동물 조성물은 포유류 젤라틴을 사용하지 않고도 이들 모든 요구조건을 만족하며, 놀랍게도 몇몇 개선된 성질의 증거를 제시하기까지 한다.

본 발명에 따른 조성물은, 포유류 젤라틴와 마찬가지로, 연질 캡슐 제조에서 유리하게 사용되는 많은 성질을 가진다. 충전하는 동안 필름이 신장(stretch)되기에 충분한 탄성을 나타내고 기계적으로 강한 필름을 형성하도록 주조되는 조성물의 능력은 로타리 다이 공정에 관하여 본 발명의 조성물이 가지는 중요한 특징이다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 필름은 연속 상업용 공정에서 이용하기에 충분한 차원(dimensional) 안정성, 탄성 및 강도를 가진다.

또 다른 중요하고 유일한 본 발명의 조성물의 성질은 충분한 압력과 높은 온도를 조건으로 하여, 충전 및 절단 공정이 진행되는 동안 캡슐의 두 조각을 형성하는 필름이 함께 접합되는 성질이다. 이러한 접합은 분사 웨지(injection wedge)에 의하여 공급되는 높은 온도 및 로타리 절단 다이(rotary cutting die)에 의하여 공급되는 압력 조건 하에서, 접합을 가능하게 하는 필름 특유의 성질에 함께 의존한다. 두 대향(opposing) 필름의 접합이 일어나는 온도는 필름의 녹는점 이하여야 한다. 즉 접합 또는 밀봉 온도는 필름 조성물의 녹는점 미만이다. 다른 중합체 체계에서는 이러한 성질의 배합물을 찾기가 어려운 것으로 알려져 있다. 따라서, 포유류 젤라틴 대체용으로 제안되고 있는 대부분의 물질은 이러한 성질이 하나 이상 부족하기 때문에 실패로 끝나고 있다. 이러한 점이 연질 캡슐 제조용 피막 형성 물질로서 포유류 젤라틴이 독보적으로 사용되고 있는 주된 이유이다.

녹는 온도보다 접합 온도가 낮은 성질은 연속적인 로타리 다이 공정을 이용하여 캡슐을 밀봉하는 데 있어 결정적이다. 접합 온도와 녹는 온도가 거의 같은 경우, 필름은 웨지와 로타리 다이를 통과함에 따라 거의 완전하게 녹을 것이다. 상기 온도에서, 필름은 그 구조를 유지하고 못하고, 그 결과 캡슐을 생산할 수 없다.

포유류 젤라틴의 단점으로는 공급가 및 공급의 연속성 등이 있다. 젤라틴은 기타 여러가지의 불리한 점이 있다. 예를 들어, 야채식품 원료(source)를 선호하는 자에게 소(bovine) 원료는 별반 흥미가 없다. 또한 젤라틴은 노화에 의하여 또는 아데히드류와 같은 화합물과 반응함으로써 가교 결합(cross-linking)을 형성하기 쉽다. 가교 결합은 위액에 불용성인 젤라틴을 감소시키는데, 이는 연질 캡슐용으로는 일반적으로 바람직하지 못한 성질에 해당한다. 따라서, 연질 캡슐 산업에서 젤라틴계 조성물의 대체품의 필요성은 절실하다.

기타 친수 콜로이드(hydrocolloid)가 필름을 형성하긴 하지만, 로타리 다이 공정용으로서 요구되는 포유류 젤라틴의 특질이 부족하다. 예를 들어, Grain Processing Corporation으로부터 입수 가능한 전분인 Pure-Cote등 각종 변형 식품 전분은 필름 형성 성질 및 부착 성질을 제공하는 저점성 전분이다. 그러한 전분은 투명하면서도 유연한 필름을 형성하는데, 이 필름은 빠르게 건조하고 향이 없다. 이러한 물질은 스낵류와 씨리얼류에 조미하는 결합제로서 적합하고, 과자류 및 구운 제품을 코팅하는 부드러운 유리질의 코팅제로서 적합하다. 그러나, 이러한 물질은 로타리 다이 공정용으로서 요구되는 탄성 및 필수 강도를 가진 수화 필름을 형성할 수 없다. 추가로, 전적으로 전분으로 만들어진 필름은 캐스팅 드럼로부터 로타리 다이로 운반하기에는 탄성 및 강도가 부족하다. 또한, 상기 필름은 추가적으로 운반능(transferability)을 감소시키면서, 캐스팅 드럼에 아주 단단하게 부착한다. 따라서 이러한 단점을 극복하면서도 포유류 젤라틴의 특성 및 양상은 그대로 보유하는 그러한 조성물이 필요하다.

배경 기술

일본 특허 출원 공개 공보 제 63-164858호는 캡슐 내에 친수성 물질을 충전시키는 연질 캡슐의 외피용 조성물을 개시하고 있다. 상기 조성물은 알긴산, 알긴산 유도체, 아가, 로커스트 빈 검, 카라기난, 구아 검, 타마린드 시드 폴리사카라이드, 펙틴, 잔탄 검, 글루코만난, 키틴, 플루란, 및 시클로덱스트린으로부터 선택된 적어도 하나의 천연 폴리사카라이드; 및 다가 알코올류, 당 알코올류, 단당류, 이당류, 및 올리고당류로부터 선택된 적어도 하나 이상의 물질의 혼합물이다. 상기 올리고당류는 고구마, 감자, 콘(corn) 등의 효소 및 산 분해 산물로서 기재되어 있다. 카라기난을 개시하면서도, 카라기난의 여러가지 형태(즉, 이오타(iota) 대 카파(kappa)) 사이에는 별다른 구별이 없다. 또한, 두 가지 겔화제인 수화 온도가 약 90 ℃ 이하인 변형 전분 및 이오타-카라기난의 배합물이 탁월한 물리적 성질을 갖는 연질 캡슐을 유리하게 생산한다는 점에 대하여 어떠한 제안도 없다. 또한, 연질 캡슐을 만들기 위하여 로타리 다이 캡슐화 기기에 사용가능한 필름의 생산에 필요한 변형 전분과 이오타-카라기난의 중량비는 적어도 1.5:1라는 점에 대하여 어떠한 개시 또는 제안도 하고 있지 않다.

국제 특허 출원 제 PCT/FR98/01744호(제 WO 97/07347호)는 5 중량%를 넘는 농도의 이오타-카라기난만을 겔화제로서 사용하는 연질 및 경질 캡슐 제조용 조성물을 개시하고 있다. 상기 문헌은 위액과 접촉한 후 캡슐의 붕괴를 가속화하기 위하여 최고 20 중량%의 농도로 사용하는 조성물 내의 전분 및 계면활성제의 용도를 개시하고 있지 않다. 변형되거나 또는 변형되지 않은채 사용할 수 있는 밀, 쌀, 옥수수(maize) 또는 마니옥(manioc) 전분 등의 물질 이외에는 어떠한 형태의 전분에 대하여도 특별히 제시하지 않고 있다. 상기 문헌은 연질 캡슐을 만드는 데 유용한 필름을 형성하기 위하여 수화 온도 90 ℃ 미만인 변형 전분인 전분과 이오타-카라기난을 적어도 1.5:1의 중량비로 겔화시키는 용도에 대하여는 전혀 제안 또는 개시하고 있지 않다.

Winston 외의 미국 특허 제 5,342,626호는 연질 캡슐을 생산하기 위한 젤란, 카라기난 및 만난 검을 포함하는 조성물을 개시하고 있다. 또한 이 특허는 세 가지 검의 혼합물에 추가 성분을 혼합하여 필름-형성 중합체 조성물을 형성하는 것을 개시하고 있다. 그러나, 상기 문헌은 특정 변형 전분과 이오타-카라기난의 사용을 통하여 도달할 수 있는 이득에 대하여는 개시하지 않고 있다.

일본 특허 출원 제 HEI9-25228호에는 필수 성분으로서 아가와 수용성 고중합체, 예컨대 카라기난을 갖는 연질 캡슐 필름이 개시되어 있다. 상기 문헌에는 수화 온도가 약 90 ℃ 이하인 변형 전분과 이오타-카라기난을 배합하여 연질 캡슐 제조용의 탁월한 성질을 가지는 필름을 형성하는 기술에 대하여는 전혀 제안 또는 개시되어 있지 않다.

유사한 양태에서, 일본 특허 출원 공보 제 HEI5-310529호는 아가 및 카라기난을 포함하는 캡슐 형성 필름을 개시하고 있다. 상기 문헌은 카파 카라기난이 바람직한 것으로 알려져 있다고 지적하고 있다. 상기 문헌은 필름 형성 조성물에 변형 전분을 통합시키는 데 대한 어떠한 언급도 하고 있지 않다.

일본 특허 공고 공보 제 61-10508호는 카라기난을 함유하는 폴리사카라이드 및 다가 알코올류를 함유하는 염기로 만들어진 캡슐에 관하여 개시하고 있다. 다가 알코올류에는 소르비톨, 에틸렌 글리콜, 글리콜, 글리세린 등이 있다. 이오타-카라기난 또는 변형 전분에 대한 어떠한 언급도 없다.

캡슐을 형성하는 카파-카라기난의 용도에 대하여 제안하고 있는 또 다른 문헌으로서 일본 특허 출원 공보 제 SHO60-12943호를 들 수 있다. 상기 문헌은 약 1 중량% 내지 약 12 중량%의 농도의 카파 카라기난의 배타적인 용도를 제시하고 있다. 또한 상기 문헌은 필름 강도를 증가를 위하여 적합한 가소제 또는 젤라틴을 포함할 수 있음을 제안한다.

Banner Pharmacaps의 PCT 출원 제 WO 00/10538호는

a) 8-50 중량%의 물에 분산 가능한(water-dispersible) 또는 수용성 가소제;

b) 0.5-12 중량%의 카파 카라기난;

c) 0-60 중량%의 덱스트린; 및

d) 1-95 중량%의 물

을 포함하는 젤라틴 무함유 캡슐(여기서, 카파 카라기난은 조성물 내 열가역성(thermo-reversible) 겔의 형성에 기여 또는 형성하는 모든 검을 적어도 50 중량% 포함한다)을 개시하고 있다. 상기 출원은 필름-형성 전분과 이오타-카라기난을 배합하여 연질 캡슐 형성용의 이례적인 성질의 필름을 생산하는 기술에 대하여는 제안하고 있지 않다.

Ninomiya 외의 미국 특허 제 5,089,307호는 필수성분으로 1) 주로 카라기난으로 이루어진 수용성 폴리사카라이드; 2) 다가 알코올; 및 3) 물로 구성된 필름을 포함하는 가열 밀봉가능한(heat sealable) 식용 필름에 대하여 개시하고 있다. 상기 특허에 따른 필름의 물 함량은 25 중량%를 초과하지 않으며, 필름 내 다가 알코올 대 수용성 폴리사카라이드의 무게비는 1:5 내지 1:1이다. 상기 문헌은 세 종류의 카라기난, 카파(kappa), 이오타(iota) 및 람다(lambda)를 언급하고 있긴 하지만, 이오타-카라기난과 변형 전분, 예컨대 하이드록시프로필화 타피오카 전분을 함유하는 연질 캡슐 제형을 제안 또는 개시하고 있지는 않다.

Hutchison 외의 미국 특허 제 5,817,323호에는 젤라틴과 글리세롤 등의 가소제 뿐 아니라 가소제의 2차 매트리스를 형성하는 추가 화합물을 함께 포함하는 먹을 수 있는(comestible) 외피 캡슐용 조성물이 개시되어 있다. 통상 상기 추가 성분은 미표백(unbleached) 감자 전분 아세테이트인 것으로 개시되어 있다. 상기 특허는 필름 형성 변형 전분을 위한 탄성제로서 이오타-카라기난의 용도를 제안하거나 개시하고 있지 않다.

Fischer 외의 미국 특허 제 4,804,542호는 캡슐 시트(sheath) 및 충전제를 포함하며, 그 시트가 전분, 전분 유도체, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 분유, 비-흡습성 단당류, 이당류 및 올리고당류, 마그네슘 트리실리케이트 및 실리콘 다이옥사이드로부터 선택된 적어도 1 중량%의 제제 및 젤라틴을 함유하는, 캡슐 젤라틴 캡슐을 기재하고 있다. 상기 제제는 자체 무게의 적어도 10 중량%의 양으로 물을 흡수할 수 있는 것으로 기재되어 있다. 그리고 나서 상기 특허는 캡슐 시트가 물에 혼화가능한 물질(water miscible), 수용성 물질, 물에 민감한 물질(water sensitive) 또는 친수성 물질을 함유하는 데 이용될 수 있음을 제시하고 있다. 상기 특허는 이오타-카라기난에 대하여 전혀 언급하고 있지 않다.

Szymanski 외의 미국 특허 제 3,865,603호는 변형 전분-신장(extended) 젤라틴 조성물에 관한 것이다. 상기 특허는 약 1:9 내지 1:1 (전분 대 젤라틴)의 중량비로 포유류 젤라틴과 함께 사용하는 수화 온도가 99 ℃ 이상인 변형 전분을 개시하고 있다. 이오타-카라기난에 대해서는 전혀 언급이 없고, 밀봉 온도가 실질적으로 필름 녹는점 이하인 연질 캡슐 제조를 위한 특유의 필요성에 대하여도 언급되어 있지 않다.

본 발명은 캡슐, 더욱 구체적으로는 로터리 다이(rotary die) 장치를 사용하여 통상 제조되는 연질 캡슐에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 연질 캡슐 피막(shell) 제조용 필름을 형성할 수 있는 신규 조성물에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 캡슐, 특히 연질 캡슐, 특히 로타리 다이 캡슐화 장치를 이용하여 제조된 연질 캡슐 제조용 조성물을 제공한다. 본 발명은 포유류 젤라틴을 사용하지 않으며, 그 결과 콜라겐-유도 물질과 결합하는 불리한 점을 극복한 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 상당량의 젤라틴을 함유하지는 않으나, 적어도 두 가지의 제제, 1) 수화 온도가 약 90 ℃ 이하인 변형 전분 및 2) 이오타 카라기난을 필수성분으로 한다.

연질 캡슐 제조 분야의 당업자가 알고 있는 바에 따라, 캡슐화 기기의 드럼 상에 형성된 필름은 "습윤(wet) 필름"이라고 한다. 상기 필름을 로타리 캡슐화 기기에 사용하여 충전 캡슐(filled capsule)을 형성한다. 그런 다음, 임의의 몇 가지 기술을 사용하여 캡슐을 건조시킨다. 건조 공정 동안, 필름 물질(충전 물질이 친수성인 경우) 및 캡슐 외피로부터 물을 제거시킨다. 그 결과 "건조(dry) 필름"의 연질 캡슐이 생성된다. 상기 건조 필름은 각종 성분, 즉 카라기난, 가소제, 변형 전분 등과 "결합수(bound water)"를 포함한다. 건조 필름의 약 6 중량% 내지 12 중량%인 "결합수"는 종래 건조 기술을 사용해서는 쉽게 제거할 수 없으며, 조성물의 백분율로 건조 필름 성분을 기재하는 경우에는 고려되지 않는다. 건조 필름 수는 결합수의 가정(assumed) 무게 퍼센트를 토대로 하여 계산된 수이다.

따라서, 예를 들어, 표 1은 본 발명의 필름 형성 조성물의 성분을 설명하며습윤 필름과 건조 필름의 중량 퍼센트 범위를 나타낸다.

기본 조성
성분	습윤 필름의 중량%	건조 필름의 중량%
이오타-카라기난	6-12	12-24
변형 전분	12-30	30-60
가소제	5-30	10-60
완충제	0.5-2	1-4
보존제	0-0.2	0-0.4

실시예를 통하여 설명하는 바에 따라, 본 발명의 일 양상은 변형 전분 대 이오타-카라기난의 중량비가 만족할 만한 필름을 형성하는데 있어 결정적이라는 점을 밝혀낸 데 있다. 변형 전분 대 이오타-카라기난의 중량비는 적어도 1.5:1, 바람직한 범위는 1.5:1 내지 4:1이다. 본 발명의 필름을 특징짓는데 유용한 또 다른 특징은 접합 압력(fusion pressure)이다. 변형 전분, 이오타-카라기난 및 기타 성분의 혼합물은 207 kPa 이상의 압력에서 접합하는 습윤 필름을 생성한다.

따라서, 본 발명은 캡슐화 물질용 필름 형성에 적합한 조성물, 적어도 1.5:1의 중량비로 전분 대 이오타-카라기난을 포함하는 조성물 및 적어도 약 207 kPa(30psi)의 압력 하에서 접합 가능한 상기 필름에 대하여 개시하고 있다. 추가로 본 발명은 변형 전분 대 이오타-카라기난의 중량비가 1.5:1 내지 4:1, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 3:1의 범위인 조성물을 개시하고 있다. 또한 본 발명은 207 kPa 내지 2070 kPa(30 내지 300psi) 범위의 압력 하, 25-80 ℃ 범위의 온도에서 접합할 수 있는 필름 형성 조성물에 관한 것이다. 한층 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 필름의 녹는 온도는 2 내지 25 ℃, 더욱 바람직하게는 3-15℃, 그리고 가장 바람직하게는 4-9 ℃ 로서 접합 온도 이상이다.

더욱 구체적으로, (습윤 필름으로써 나타낸) 본 발명에 따른 조성물은 5-50 중량%, 더욱 바람직하게는 15-40 중량%의 변형 전분을 포함하며, 바람직한 변형 전분은 하이드록시프로필화 산 변형 콘 전분(hydroxypropylated acid modified corn starch)이다. 또한 본 발명은 이오타-카라기난을 조성물의 적어도 6 중량%에서 12 중량%까지 포함하는 조성물이 가장 바람직하다. 또한 본 발명에 따른 조성물은 글리세린 등의 가소제를 함유하며, 가소제는 조성물의 50 중량%, 더욱 바람직하게는 30 중량%까지 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 연질 캡슐용 건조 필름 조성물, 이오타-카라기난 및 변형 전분의 혼합물을 포함하는 42-84 중량%의 겔 형성제, 가소제, 및 완충제로 본질적으로 구성되는 조성물을 개시하고 있다.

추가로 본 발명은 연질 캡슐 형성에 적합한 조성물, 하이드록시프로필화 타피오카 전분, 하이드록시프로필화 옥수수 전분, 산 희석(thinned) 하이드록시프로필화 콘 전분, 감자 전분, 호화(pregelatinized) 변형 콘 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 변형 전분 및 이오타-카라기난을 포함하는 조성물에 관하여 개시하고 있으며, 상기 전분의 수화 온도는 약 90 ℃ 이하이며, 변형 전분 대 이오타-카라기난의 중량비는 1.5:1 내지 4.0:1의 범위임을 개시하고 있다. 또한 본 발명은 외피 및 충전 물질(fill material)을 포함하는 연질 캡슐에 관한 것이며, 여기서 상기 외피는 본 발명에 따른 필름이다.

일반적으로, 본 발명은 종래 포유류 젤라틴계 조성물의 대체물로서 유효하게 작용하는 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 젤라틴의 바람직한 중요 특성을 많이 보유하고 있다. 본 발명의 조성물은 기계적으로 강하며, 충전(블로우성형(blow-molding))하는 동안 필름을 신장시키기에 충분한 탄성을 나타내는 필름을 형성한다. 따라서, 본 발명의 필름은 캐스팅 드럼으로부터 필름을 제거한 뒤, 이어 로타리 다이로 운반을 요하는 연속적인 공정 용도로 적당한 차원 안정성, 탄성 및 강도를 가진다. 예상치 못하게도, 접합 또는 밀봉 온도는 실질적으로 본 발명의 필름의 녹는 온도보다 낮다. 따라서, 충분한 압력 및 고온이 주어진 경우, 본 발명의 조성물로 형성된 필름은 로타리 다이 공정 중의 충전 및 절단 공정 동안 동시에 함께 접합한다.

본 발명에 따른 필름의 예상외의 성질로는 밀봉이 실질적으로 포유류 젤라틴계 조성물이 겪는 압력보다 낮은 압력에서 일어난다는 점을 추가로 들 수 있다. 예를 들어, 통상 포유류 젤라틴계 필름은 약 1,724 kPa(250 psi)의 압력에서 밀봉되는 반면, 본 발명에 따른 새로운 필름은 약 207 kPa, 더욱 바람직하게는 552 kPa(30-80 psi)에서 밀봉된다. 이는 에너지를 절약하고 로타리 다이에 의한 마모(wear)를 감소시킨다. 또한 건조시(필름은 약 6 내지 12 중량%의 물을 함유한다.), 본 발명의 필름은 소수성 액체에 대한 내구성(durable) 및 불침투성 (impermeable)이 있다.

본원 및 청구범위에서 사용하는 바와 같이, 용어 "접합(fusion)"은 압력에 의하여 두 필름을 용접(welding)시켜 쉽게 분리되지 않도록 결합시키는 것을 의미한다. 로타리 다이 공정 동안 두 필름을 접합시키면 예상 유효 기간(shelf life) 동안 연질 캡슐의 액형 충전물(fill)을 보유하는 데 적당한 밀봉체가 된다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 중량비 1.5:1 내지 4:1의 적어도 하나의 변형 전분과 이오타-카라기난; 가소제; 완충제 및 선택적으로 보존제를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 물질은 항온(temperature-controlled) 캐스팅 표면으로부터 제거시키기에 충분한 구조, 탄성 및 강도를 가지는 필름을 형성할 수 있다. 뜻밖에도 카라기난, 특히 이오타-카라기난 및 적어도 하나의 변형 전분의 배합물이 캡슐 충전 단계 동안 가역적으로 신장되는 특성을 가지는 필름을 형성한다는 사실을 밝혀내었다. 이러한 조성물은 습윤 필름으로서, 바람직하게는 물, 6-12 중량%의 이오타-카라기난, 12-30 중량%의 변형 전분, 5-30 중량%의 가소제, 0.5-2 중량%의 완충제 및 선택적으로 0-0.2 중량%의 보존제를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 물과 고형물 체계를 포함하는 필름을 제공한다. 본 발명의 필름에 있어, 고형물 체계는 변형 전분 및 이오타-카라기난을 포함한다. 본 발명의 필름은 지지체 없이 그 형태를 유지할 수 있다. 즉, 지지되지 않는 경우에도 필름의 분해(breakdown)로 인한 분할(splitting), 늘리기 (lengthening), 붕괴(disintegration) 또는 그 반대를 통하여 그 모양을 유지한다. 그러나, 적절한 외부 힘이 가해져 특정 정도로 잡아당겨지거나 또는 압축되는 경우 필름이 신장될 수 있다.

본원 및 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 용어 "변형 전분(modified starch)"은 하이드록시프로필화 전분, 산 희석 전분 등의 전분을 포함한다. 본 발명에 따른 필름 조제시, 이오타-카라기난과 작용하도록 결정되어진 천연 전분은 단지 감자 전분이며, 그래서 용어 "변형 전분"은 천연, 비변형(unmodified) 감자 전분을 포함하는 의미이다. 일반적으로, 변형 전분은 전분의 화학적 처리에 의하여 조제된 산물, 예를 들어 산 처리 전분, 효소 처리 전분,산화 전분, 교차 결합(cross-bonding) 전분, 및 기타 전분 유도체이다. 바람직한 변형 전분은 그 측쇄가 친수성기 또는 소수성기로 변형되도록 유도하여, 그 결과 측쇄 사이에 강력한 상호작용을 갖는 더욱 복잡한 구조를 형성하는 것이 좋다.

본원 발명자들의 노력을 통하여, 몇몇 전분은 본 발명의 조성물에서 거의 작용하지 못하며, 고(high) 아밀로스 전분, 감자 전분을 제외한 천연 전분 및 교차 결합(cross-linked) 전분을 포함한다는 사실을 알아내었다. 또한 젤라틴 캡슐의 붕괴를 조장하는 데 사용되어 왔던 수소 첨가 전분 가수분해물 (hydrogenated starch hydrolysate)은 본 발명에서는 유용하지 않다.

본 발명에서 유용한 변형 전분을 특징짓는데 도움을 주는 두가지 특성으로 1) 약 90 ℃ 이하의 수화온도 및 2) 필름 형성능이 있다. 수많은 전분에 대한 신중한 연구를 통하여, 다음의 전분은 본 발명에 유용하지 않다는 사실을 알아내었다: 타피오카 덱스트린, 고 아밀로스 비-변형 콘 전분, 변형 찰(waxy)옥수수 전분, 비-과립상 전분, 변형 고 아밀로스 콘 전분 및 호화 쌀 가루(flour).

본 발명은 추가적으로

a)(i) 약 12-24 중량%의 이오타-카라기난;

(ii) 약 30-60 중량%의 변형 전분;

(iii) 약 10-60 중량%의 가소제;

(iv) 약 1-4 중량%의 제2인산나트륨(sodium phosphate dibasic) 완충제 시스템을 포함하는 연질 건조 외피(shell); 및

상기 외피가 둘러싸고 있는,

b) 연질 캡슐 충전 물질

을 포함하는 식용 연질 캡슐을 개시하고 있다.

본 발명의 추가 구체예에서, 본 발명은 그 가소제가 글리세린 또는 소르비톨 또는 그들의 혼합물로 이루어져 있고, 그 변형 전분이 변형 콘 전분, 산 변형 하이드록시프로필화 콘 전분 및 하이드록시프로필화 산 변형 타피오카 전분으로부터 선택된 캡슐에 대하여 개시하고 있다.

카라기난은 수십년 동안 유용한 식품 성분으로서 알려져 있다. 염(salt)과 당(sugar)이 다소 단순 식품 성분인 반면에, 카라기난은 기술적으로 (technologically) 다소 복잡하며, 시장에서 구입 가능한 상이한 가격대 및 기능성의 카라기난 제품은 몇 백종에 이른다. 홍조강(Rhodophyceae)(홍조류)에 속하는 돌가사리과(Gigartinaceae), 솔리에리아과(Solieriaceae), 부챗살과 (Phyllophoraceae), 및 가시우무과(Hypneaceae)등의 천연 해조류 계통으로부터 수성 추출하여 카라기난을 얻는다. 카라기난의 세 가지 주요 형태는 이오타, 카파 및 람다 카라기난이다. 람다 및 카파 카라기난은 통상 같은 식물(plant)에서 함께 생겨나지 않지만, 다양한 종을 함께 수확하므로, 추출은 통상 카파 및 람다의 혼합물을 평균 카파 약 70% 및 람다 약 30%의 비율로 수득한다. 유체마 스피노섬(Euchema Spinosum)은 추출물로서 또는 가공(processed) 유케마 해초로서 이오타-카라기난를 생산하는 해조류원이다. 카라기난을 생산하는 과정에서, 카라기난 렌더링 설비 (rendering facilities)로 해조류를 선적하기 전에는 어떠한 정렬(sorting)도 하지 않는 것이 일반적이다. 해조류는 통상 해초 형태와 모래, 염, 돌 및 습도의 함량을 토대로 하여 판매되며, 기능성 규격(specification)을 토대로 하지 않는다. 따라서, 카라기난 제조업자들은 바람직한 규격을 얻기 위해 임의의 공정 조정이 필요한지 어떤지 알아보기 위하여 각 해조류 선적을 시험하고 추출가능한 카라기난의 질을 결정할 필요가 있다. 카라기난은 표준화 카라기난 또는 비표준화 카라기난으로서 시장에서 입수 가능하다. 바람직한 규격에 도달하기 위하여 상이한 순수 카라기난 배치(batch)(교차-블렌딩)를 블렌딩하거나 또는 하나 이상의 카라기난 배치를 염류(KCl, NaCl, 및 CaCl₂) 및/또는 당류(사카로스, 덱스트로스, 말토덱스트린, 락토스) 등의 기타 성분과 함께 블렌딩하여 표준화를 이룬다. 본원 및 청구의 범위에서 사용된 바에 따라, 인용된 이오타-카라기난의 중량 퍼센트는 표준화 성분을 포함한다.

모든 카라기난은 1,4-α-D-링키지(linkage) 뿐 아니라 1,3-β-D-링키지에 의해 연결된 갈락토스 단위로 이루어진 교대 단위(alternating unit)의 당 골격을 가진 선형 폴리사카라이드라는 일반 구조적 특징의 수용성 검이다. 이오타, 카파 및 람다의 기본 성질은 에스테르 술페이트기의 수 및 위치의 작용에 있다. 이오타-카라기난은 대략적으로 32 중량%의 에스테르 술페이트 및 30 중량%의 3,6 무수(anhydro)-D-갈락토스를 함유한다. 대조적으로, 카파 카라기난은 32 중량%의 에스테르 술페이트 및 36 중량%의 3,6 무수-D-갈락토스를 넘는 양을 함유한다. 분자량은 100,000 내지 500,000 Dalton의 범위이다. 겔화 카라기난(카파 및 이오타)은 "내부(internal)" 링즉 3,6-무수 링을 함유한다. 에스테르 술페이트의 존재로 인하여 카라기난은 모든 pH 값에서 음전하를 띠며, 고도의 반응성 있는 분자가 된다. 상용화 카라기난은 통상 잘 정제된 화학 화합물은 아니다. 그러나, 주의깊은 질적 제어를 통하여, 특정 성질을 지닌 비교적 순수 물질로서 상업적으로 입수 가능하다.

겔화 카라기난 형태(카파 및 이오타)는 비-겔화 전구체로서 생(生) 해초에 의하여 생합성된 다음, 3,6-무수갈락토스 링의 생성을 촉매화하는 효소인 덱킨카제(dekinkase)의 작용에 의하여 겔화 형태가 된다. 앞에서 언급한 바와 같이, 이오타-카라기난은 단지 유체마 스피노섬(Euchema Spinosum)으로부터 생산되며칼슘 이온(Ca⁺⁺)을 가진 가장 강력한 겔을 생산한다. 상기 겔은 매우 탄력적이면서도 식품에 적용하기 위한 정상 농도(예컨대, 0.5 내지 2 중량%)에서 유리되어 완전히 시네레시스(syneresis)한다. 이오타-카라기난이 Na⁺를 가진 겔로 되지 않더라도, 이오타-카라기난 희석액은 안정화제로서 작용함에 따라 Na⁺를 가진 요변성 (thixotropic) 용액을 형성할 것이다. 본 발명의 최상의 태양에서, Ca⁺⁺함량은 최소한으로 유지된다.

이오타-카라기난에서, 1,3- 및 1,4-연결(linked) 단위는 각각 D-갈락토스-4-술페이트 및 3,6-무수-D-갈락토스-2-술페이트이다. 그러나 일부 3,6-무수-D-갈락토스-2-술페이트 링을 D-갈락토스-6-술페이트로 대체시켜 이오타-카라기난의 겔화력을 상당 부분 감소시킬 수 있다.

본 발명에 따른 조성물에 있어 유용한 이오타-카라기난은 미국 및 유럽 규제 기구(regulatory authorities)에 의하여 공표된 규격에 따라야 한다. 이오타-카라기난은 분해되어서는 안되며, 점도 표준의 최소화시키는 데 순응하여 약 100 K Dalton의 분자량에 대응시켜야 한다.

종종 카라기난 겔 상에서 시네레시스(syneresis)을 측정하여 파괴력 (breaking force)를 결정하고 카파 카라기난와 구별하여 이오타를 특징짓는다. 파괴력을 측정한 후, 겔을 배양 접시(petri dish)로 이동시킨 다음 겔의 증발을 막기 위하여 뚜껑을 덮어둔다. 통상 4 시간 정도가 경과한 후, 유리수(free water)(시네레시스)의 양을 측정한다. 높은 값은 강한 겔화 카파를 나타내는 반면, 시네레시스는 전혀 이오타를 나타내지 않는다.

표 2는 이오타-카라기난의 통상적인 분석 형태 및 값을 나타낸다.

광범위한 연구 성과를 통하여, 이오타-카라기난은 단독적으로 적합한 필름을 생산하지 못하고, 변형 전분은 단독적으로 캡슐화에 유용한 필름을 생산하지 못한다는 것을 알아내었다. 어떠한 이론이나 메카니즘에 구속됨 없이, 이오타-카라기난과 변형 전분이 상승적으로 상호 작용하여 캡슐화 공정에 유용한 충분한 강도와 탄성을 갖는 필름을 제공한다는 것을 추측할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 필름은 젤라틴에서 제조된 필름의 바람직한 특성과 연질 캡슐의 생산에 수성-젤라틴 조성물을 사용하는 실질적으로 모든 공정에 있어서 젤라틴 필름의 효과적인 대체물로서의 기능을 갖는다. 이들 공정들 중에는 로터리 다이 캡슐화 공정(rotary die encapsulation processes), 교환 다이 캡슐화 공정(reciprocating die encapsulation processes), 동심 실린더 공정(concentric cylinder processes) 및 필름-피복 정제(film-enrobing tablets)용 공정이 있다.필름-피복 공정은 또한, 본 명세서에 참고문헌으로 전문이 첨부된 미국특허 제5,146,730호에 개시된 바와 같이, 로터리 다이법이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 다음을 제공한다:

i) 통상적으로 약 15 ~ 약 60 초 이내에, 바람직하게는 약 20초 이내에 온도-조절 캐스팅 드럼을 사용하는 기계적 강도와 탄성을 갖는 필름;

ii) 다른 필름과 접촉하였을 때, 약 25 ~ 80 ℃의 온도와 약 207 내지 약 2070 kPa (3 ~ 30psi)의 압력에서 서로 접합하는 필름;

iii) 필름의 녹는점보다 상당히 낮은 온도에서 접합하는(로터리 다이법에서 밀봉 형성) 필름;

iv) 강하고 내구성 있는 건조 필름.

본 발명의 조성물은 다음의 사항을 포함하여 다른 이점을 갖는다.

i) 완성된 캡슐은 킵슐 충전물질 또는 외피 내에 존재할지 모르거나, 산화에 의하여 시간을 초과하여 형성되는, 알데히드, 페놀, 케톤과 같은 물질과의 상호작용 때문에 교차결합하거나 불용성화하는 경향이 없다; 그리고

ii) 완성된 캡슐은 습도상승 또는 온도상승에 노출되었을 때, 젤라틴을 사용하여 제조한 캡슐보다 더 큰 안정성을 나타낸다.

본 발명의 조성물은 지지되지 않는, 즉 형태와 구조를 유지하기 위하여 지지할 필요가 없는, 습윤 및/또는 건조 필름을 형성할 수 있다. 게다가, 상기 필름은 어떠한 상당한 외력이 주어지지 않는 한 붕해하거나 찢어지거나 파쇄되지 않는다. 본 발명의 조성물은 모든 다양한 적절한 방법에 의하여 필름으로 형성된다. 로터리다이법과 관련하여 캐스팅 또는 캐스팅 드럼상으로의 압출이 바람직하지만, 필름 형성을 위한 다른 방법은 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다.

본 발명의 필름의 녹는점/접합온도 특성을 변화시키지 않는다면 다른 성분들도 조성물에 혼입될 수 있을 것이다. 상기 추가적인 성분은 대표적으로 향미제, 유백화제(opacifying agent), 보존제, 무름 방지제(embrittlement inhibiting agents), 착색제 및 붕해제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 이들 성분이 첨가될 때 통상 용융 상태이다. 통상적인 약품 또는 식품 등급의 성분을 사용 가능하다.

본 명세서와 청구의 범위에서 사용되는 "구조적 필름의 형성에 유효한 변형 전분의 양"은 유동적이지 않지만 치수 안정성을 갖는 필름 또는 젤 형성에 충분한 변형 전분의 양을 의미한다. 보다 바람직하게, "구조적 필름의 형성의 유효량"은 적어도 약 0.01 인치의 두께를 갖는 치수적으로 안정한 필름을 형성하기에 충분한 변형 전분의 양을 의미한다.

"유효한 탄성화 양"은 로터리 다이 공정 동안에 캐스팅 드럭에서 제거되기에 충분한 강도를 갖는 필름의 형태로 전분 기재 조성물을 제공하고 또한 충전물질이 조성물의 한 쌍의 필름(불음틀, blow molded) 사이에 존재할 때 로터리 다이 공정 동안 변형되기에 충분한 탄성을 제공하기 위하여 충분한 이오타-카라기난의 양을 의미한다.

"접합 온도(fusion temperature)"는 서로 접촉하는, 두 개의 대향 필름이 그들의 접촉면에서 혼합되어 하나의 구별할 수 없고 분리할 수 없는 구조가 되는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서의 이오타-카라기난에 대한 변형 전분의 중량비는 적어도 1.5:1이며, 보다 바람직하게는 약 1.5:1 내지 약 4:1이고, 더욱 바람직하게는 약 2:1 내지 약 3:1이다. 예상외로, 본 발명의 조성물은 실질적으로 접합온도보다 높은 녹는점을 갖는다는 중요한 특성을 갖는다. 바람직하게, 본 발명에 따른 필름의 녹는점 온도는 그들의 접합온도보다 약 3 ~ 15 ℃ 높고, 보다 바람직하게는 약 4 내지 9 ℃ 높은 온도이다.

어떠한 이론이나 메커니즘에 구속됨 없이, 이오타-카라기난은 탄성제로서 기능을 갖는다고 생각된다. 즉, 이 탄성제는, 다른 비탄성적 변형 전분 필름을 탄성적으로 만든다. 따라서, 본 발명의 필름은 "기억"을 가지며, 변형력을 받은 후 본래 크기와 모양으로 실질적으로 되돌아 올 수 있다. 예컨대, 길이 및/또는 나비를 따라 늘어난 본 발명의 전분/카라기난 조성물로 제조된 필름은 시간이 지나면 실질적으로 본래 길이로 되돌아 올 것이다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 유용한 변형 전분은 약 90℃ 보다 낮은 수화온도를 갖는 전분을 포함한다. 대부분의 전분의 수화온도는 상업적으로 사용가능한 전분의 생산 데이터와 같은 문헌에서 입수가능하다. 문헌을 통하여 입수할 수 없다면, 이러한 수화온도는 기술분야에 잘 알려진 기술을 사용하여 용이하게 측정할 수 있을 것이다. 또한, 적절한 전분은, 전분의 수화가 일어나는 온도와 10 sec - 1 shear의 속도에서 측정된 약 60.000 내지 80,000 센티포이즈(centipoise, csp) 보다 낮은 점도를 갖는 혼합물을 생성하기 위하여, 적어도 약 20 중량%의 농도에서 물과의 수성 혼합물을 형성할 수 있어야 한다.

본 발명에 유용한 상업적으로 입수가능한 전분은 대표적으로 Pure Cote^TMB760과 B790(산-변형 하이드록시프로필화 콘 전분, acid-modified hydroxypropylated corn starch), Pure-Cote^TMB793(전-젤라틴화 변형 콘 전분, pre-gelatinized modified corn starch), Pure-Cote^TMB795(전-젤라틴화 변형 콘 전분) 및 Pure-Set^TMB965(플래시-건조 산 변형 천연 콘 덴트 전분, flash-dried acid modified native corn starch)를 포함하며, 모두 Iowa, Muscatine의 Grain Processing Corporation으로부터 입수가능하다. 다른 유용하고 상업적으로 입수가능한 변형 전분은 Indiana, Hammond의 Cerestar, Inc.로부터 입수한 C*raTex^TM75701(하이드록시프로필화 산 변형 타피오카 전분, hydroxypropylated acid modified tapioca starch); Grain Processing corporation으로부터 입수한 Pure-Dent^TMB890(변형 콘 전분, modified corn starch) 및 M250과 M180(말트린스, maltrins); 및 Kansas Atkinson의 Midwest Grain, Inc.로부터 입수한 Midsol Crisp(변형 고 아밀로오스 콘 전분, modified high amylose corn starch)를 포함한다. 본 명세서의 용도에 적합한 유일한 천연(비변형) 전분은 감자 전분이다. 상기 전분은 Potasto Starch Supra Bacter로 알려진 상품명으로 Roquette로부터 입수가능하다.

본 발명은 유전적(재조합적)으로 변형되고 혼성화된 전분을 포함할 수 있다.유전적으로 변형되고 혼성화된 전분은 물리적 특성 및/또는 아밀로오스/아밀로펙틴 비율을 변화시키기 위하여 개발된 것을 포함한다. 바람직한 전분은 2-하이드록시프로필 에테르 기능기로 변형된 산 가수분해 콘 전분이다. 이 전분은 Chemical Abstract Service Registery 제 68584-86-1호에 의하여 확인된다. 이 물질은 Grain Processing corporation으로부터 상품명 PURE-COTEB760 및 B790으로 상업적으로 입수가능하다.

이오타-카라기난은, 전분과의 혼합에 있어서, 조성물이 요구되는 젤라틴 유사 기능적 특성을 갖는데 유효한 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 상기한 바와 같이, 기술분야에 통상의 지식을 갖는 자는 필름이 습윤 외피 조성 및 건조 외피 조성물로서 알려진 바를 갖는다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 이는 연질 캡슐의 제조공정 동안 필름으로부터 물을 증발시킴으로써 일어난다. 이오타-카라기난의 바람직한 양은 액체 외피 조성물의 약 6 ~ 12 중량% 범위이다. 보다 바람직한 이오타-카라기난의 양은 액체 조성물의 약 7 ~ 12 중량% 범위이다. 특히 바람직한 조성물은 액체 조성물의 중량을 기초로하여, 9 ~ 11 중량%의 이오타-카라기난을 함유한다. 가장 바람직한 조성물은 액체 조성물의 약 10 중량%의 이오타-카라기난을 함유한다.

하기의 실시예에 나타낸 바와 같이, 카라기난류의 모든 구성물질이 모두 본 발명에 사용되는 것은 아니다. 표준화된 이오타-카라기난이 바람직하다. 특히 바람직한 표준화된 이오타-카라기난은, New Jersey, Princeton의 FMC Corporation로부터 입수한 VISCARINSD389로 알려진 15 중량%의 덱스트로오스로 표준화된 것이다.다른 유용한 이오타-카라기난은 XPU-HGI로 알려진 프랑스 Baupt의 SKW BioSystems로부터 입수한 비표준화된 이오타-카라기난과 FMC로부터 입수한 비표준화 이오타-카라기난이다.

일반적으로, 필름 형성 조성물은 조성물 수분과 균형을 맞춘 적어도 한 가지의 변형 전분과 이오타-카라기난으로 구성될 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 조성물은 가소제를 포함한다. 적합한 가소제는 포유류 젤라틴 캡슐의 제조에 있어서 동일한 목적을 위하여 사용되는 물질을 포함한다. 대표적인 가소제에는 글리세린, 소르비톨(sorbitol), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 모든 다양한 다가알콜이 있다. 다른 가소제는 사카라이드와 폴리사카라이드를 포함한다. 본 명세서의 사용에 적합한 사카라이드와 폴리사카라이드는 단순 또는 복합 폴리사카라이드의 가수분해 및/또는 수소화에 의하여 생산할 수 있다.

가소제를 사용할 경우, 건조 외피 조성물의 약 60 중량% 또는 액체 조성물의 30 %까지의 양으로 사용할 수 있다. 보다 바람직한 조성물은 액체 외피 조성물의 중량을 기준으로 약 10 ~ 25 중량% 및 건조 외피 조성물의 30 ~ 50 중량%를 함유한다.

또한, 캡슐 형성 조성물, 즉 외피 덩어리 조성물은 임의적으로 무름 방지제를 함유할 수 있다. 무름 방지 조성물의 일례로 소르비톨과 한 가지 이상의 소르비탄의 혼합물이 있다. 미국특허 제 4,780,316호 참조.

임의적으로, 필름 형성 조성물은 파라벤과 통상 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤이 약 4:1 비율로 혼합된 것과 같은 안정제 및 보존제를 함유할 수 있다. 파라벤은 습윤 외피에 대하여 0 ~ 0.2 중량% 및 건조 외피에 대하여 0 ~ 0.4 중량%의 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 하기하는 실시예에 있어서, 다음의 형가를 위하여 비-건조 샘플을 유지시키기 위하여 보존제를 실험 제제에 포함시켰다. 보존제를 첨가하지 않으면, 유지된 습윤 리본이 하루 또는 이틀 내에 미생물 번식에 의하여 손상된다. 상업적 규모에서, 습윤 리본은 캡슐화 기기과 그 후 건조기를 통하여 신속하게 가공되기 때문에 통상적으로 보존제를 필름 형성 조성물에 보존제를 첨가한다. 건조 필름에서는 미생물의 번식이 일어나지 않는다.

본 발명의 조성물에 완충 시스템을 사용하는 것이 매우 바람직하다는 것을 발견하였다. 어떠한 공지된 완충제도 바람직한 인산 완충제와 함께 사용할 수 있다. 카라기난이 고온과 고산도 조선에서 신속하게 파괴되므로, 용해물 및 필름의 pH 조절이 매우 중요하다. 상기한 바와 같이, Ca⁺⁺이온의 존재로 최소값이 유지될 수 있다.

연질 캡슐은 Ebert, W. R.의 "연질 탄성 젤라틴 캡슐: 독특한 투여형태", Pharmaceutical Tech, 1977 10월; Stanley, J.P.의 "연질 젤라틴 캡슐", The Theory and Practice of industrial Pharmacy, 350-84(Lea and Febiger ed. 1970); 미국특허 제1,970,396호 및 제2,318,718호에 개시된 통상적인 기술에 따라서 제조할 수 있다.

로터리 다이법을 사용하여 제조된 캡슐은 약 0.024 내지 0.1778 cm 범위에서 댜양한 습윤 외피 두께를 가지며, 바람직하게는 약 0.0508 내지 0.127 cm 두께, 더욱 바람직하게는 약 0.0508 내지 0.0762 cm 두께를 갖는다. 본 발명의 캡슐은 상기의 로터리 다이법을 사용하여 원하는 모든 형태로 제조할 수 있다.

연질 캡슐의 충전물질은 로터리 다이 장치를 사용하는 캡슐화에 적합한 광범위한 다양한 물질이 모두 가능하다. 캡슐화에 적합한 물질의 유형 중에는 오일, 친수성 액체 및 에멀젼이 포합된다. 오일과 에멀젼에 함유될 수 있는 활성 성분에는 친수성 및 소수성 활성물질이 있다. 적합한 충전물질은 기술분야의 통상의 지식을 갖는 자에게 잘 알려져 있다. 이들 충전물질은 화장품, 비타민을 포함하는 식품, 액체, 반-고형물, 현탁액, 행미제 및 약품을 포함할 수 있다. 충전 후, 드럼 건조기 또는 다른 적절한 건조방법을 사용하여, 예컨대 트레이 건조와 같은 통상적인 기술에 의하여 캡슐을 전형적으로 건조시킬 수 있다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

하기의 실시예는 본 발명의 특정한 양상을 보여준다. 그러나, 이들 실시예들은 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 본 발명의 조건과 범위를 전적으로 한정하기 위함이 아님을 이해하여야 한다. 또한, 전형적인 반응조건(예컨대, 온도, 반응시간 등)이 주어졌을 때, 일반적으로 비록 조금 덜 용이하다고 해도, 이들 특정된 범위의 이상 및 이하의 범위도 또한 모두 적용가능하다는 것을 인식하여야 한다.

하기의 비제한적 실시예를 통하여 본 발명을 보다 더 이해할 수 있을 것이다. 하기의 각각의 조성물은 다음에 설명되는 방법에 의하여 제조하였다. 모든 온도는 섭씨온도(℃)로 표시하였으며, 모든 부(parts)는, 다른 명시가 없는 한, 중량부를 의미한다.

실시예 1

캡슐 외피 물질의 제조

필름 형성을 위한 용융 덩어리(molten mass)를 제조하기 위하여 적절한 배지 전단 혼합 블레이드(medium shear mixing blades)가 장착된 혼합기와 사이드 스위프 어셈블리(side sweep assembly)를 사용하였다. 혼합 용기를 필요한만큼 가열시키거나 냉각시킬 수 있으며, 임의적으로 용기 내부를 진공으로 만드는 것과 같은 조작을 할 수 있다.

각 제제의 각각의 성분(전분과 카라기난은 제외)의 적절한 양을 혼합기에 첨가하고 혼합시켰다. 그리고 나서, 전분과 카라기난을 혼합물에 첨가하고 진공하에서 혼합시켰다. 혼합물이 용융되고 균질화될 때까지 가열하고 지속적으로 교반하였다. 각 제제의 샘플을 취하여 실온에서 유리판 위에 캐스팅하였다. 상기 캐스팅에 폭이 약 15 cm이고 높이가 약 0.127 cm인 노치(notch)를 갖는 인장막대 또는 블레이드를 사용하였다. 냉각 후, 필름(두께 약 0.06 cm 내지 0.08 cm)의 견고성, 탄성, 무름성(brittleness) 및 필름 강도를 평가하였다. 조사자에 의하여 어떠한 포텐셜을 갖는 것으로 특징지워진 이들 필름의 봉합성(sealing properties)을 평가하였다. 상기 필름을 유리판에서 조심스럽게 제거하고 반으로 접어서 예열된 미드웨스트 퍼시픽사의 백 실러(bag sealer)에 놓아 두었다. 암을 낮추고 열과 압력을 가하면서 접혀진 필름에 접촉시켰다. 또한 이 장치는 임펄스 실러(impulse sealer)로서 알려져 있고, 실험실에서의 습윤 필름의 밀봉성을 평가하기 위하여 사용하였다.이 장치는 실험적 필름이 밀봉을 형성하는지 아닌지에 대한 좋은 지침을 제공한다. 그리고 나서, 두 필름의 접합을 관찰하였으며, 이를 약한 밀봉 또는 우수한 밀봉으로 평가하였다. 이어서, 용융된 덩어리를 가열된, 바람직하게는 전기적으로 가열된 보관 탱크에 채우고, 만약에 제제가 캡슐화에 사용된다면, 캡슐화에 필요할 때까지 용융상태로 유지시켰다. 젤라틴 필름의 통상적인 회전 다이 압력은 200~300 Ibs(91~136kg) 범위이다. 상기 작업으로부터 50% 이상의 밀봉 압력 감소가 실현 가능하고 여전히 우수한 밀봉성을 나타낸다는 것을 측정하였다.

하기의 제제는 상기한 바와 같이 제조하였다.

제제 1, 3, 4, 6, 8 및 10은 모두 우수한 탄성과 밀봉 특성을 나타내는 우수한 필름을 생산하였다. 제제 2는 제제 1, 3 및 4와 비교하여 약한 밀봉 특성을 나타내었다. 이는 제제 3과 4의 카라기난에 대한 전분의 중량비가 2.0:1을 넘는데 반하여, 이오타-카라기난에 대한 변형 전분의 비율이 1.5:1인 결과일 수 있다. 제제 5는 우수한 필름을 생산하지만, 밀봉 특성이 제제 3 과 4 보다 떨어지며, 이는 2.7:1의 카라기난에 대한 전분의 고비율 때문일 수 있다. 이오타-카라기난과 함께 단지 비변형 전분이 사용된 제제 7은 우수한 밀봉 특성을 갖는 양호한 필름을 캐스팅한다는 것을 알 수 있었다. 반면, 카파 카라기난만 사용되고 이오타는 사용되지않은 제제 9는 밀봉이 불가능한 무르기 쉬운 필름을 생산하였다. 이러한 실험은 카파 카라기난이 본 발명에 있어서 이오타를 대체할 수 없다는 것을 보여준다.

실시예 2

로터리 다이법(Rotary Die Process)

제제 1-4, 6,8, 및 10 를 사용하여 충전 캡슐의 제조를 시도하기 위하여 표준 로터리 다이 기기(Lea & Febiger에 의해 출판된,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, Editors, 제3판 참조)을 사용하였다. 충전 물질을 로터리 다이 캡슐화 기기에 연결된 호퍼에 넣었다. 호퍼를 가열하고 덮어 쌌다. 액체 제제 1-4, 6,8, 및 10 를 회전 캐스팅 드럼에 분사 또는 중력 공급하는 것을 포함하는 다양한 통상적인 방법 중 어느 한가지 방법으로 캐스팅 물질의 리본을 형성하였다. 제제를 통상 제제의 녹는점보다 2-5 ℃ 높은 온도에서 드럼에 넣었다. 이 온도는 각 특정 제제에 따라 달라진다. 통상적은 방법에 의하여 필름의 두 리본 간의 충전 물질을 캡슐화시켰다.

본 실시예에서 설명한 바와 같이 제제 1, 3, 4 및 10을 사용하여 통상적인 로터리 다이법으로 제조된 캡슐은 건조 직후에 포유류의 젤라틴으로부터 제조된 통상적인 연질젤(softgel)과 외관상으로 유사한 내구성이 우수한 캡슐을 제조하였다.

실시예 3

캡슐 특성 평가

상기 실시예 1 및 2에 의하여 제조된 캡슐의 붕해 및 단축된 저장조건에 대한 내성을 평가하였다. 건조된 캡슐 샘플을 안내원판(guided disks)이 장착된 표준USP 붕해장치를 사용하여 검사하였다. 시험배지로는 0.1 M HCl을 사용하였으며, 37 ℃ 로 유지시켰다. 캡슐은 3 분 이내에 파열되었고, 외피는 15분 이내에 붕해되었다. 이들 결과를 통상적인 연질 포유류 젤라틴 캡슐을 사용하여 얻은 결과와 비교하였다.

부가적 캡슐을, 약제적 투약형의 안정성 평가를 가속화시키기 위하여 사용되는 표준 조건인, 40℃/상대습도(RH) 75% 에서 3달 동안 개방 용기에 저장하였다. 또한, 대조군으로서, 미네랄 오일로 충전된 포유류 젤라틴 기재 연질젤을 동일한 조건을 사용하여 평가하였다. 변형 전분/이오타-카라기난 캡슐은 구조적으로 손상되지 않은 상태로 유지되었으며, 단지 외피의 연화만 나타났다. 반면, 포유류 기재 연질 캡슐은 서로 접합되었으며 구조적 원형을 많이 상실하였다. 따라서, 본 발명에 따라 제조된 캡슐은 통상적인 포유류 젤라틴-기재 연질 캡슐과 비교하여 보다 우수한 내습성 및 내온성을 나타내었다.

실시예

비교 분석

이하는 통상적인 포유류 젤라틴-기재 물질, 필름이 카라기난 단독성분으로부터 형성되는 조성물 및 본 발명에 따른 변형 전분/이오타-카라기난 조성물의 캡슐 외피 제제 특성과 연합 로터리 다이 변수를 비교한 것이다. 단독 카라기난 조성물은, 국제 출원에 기재된 바와 같은 9%의 카라기난 대신에 17%의 카라기난을 사용한 것을 제외하고는, 본질적으로 공개된 국제 출원 WO 제97/07347호에 기재된 설명에 따라 제조하였다. 표 3에 로터리 다이법에 사용하기 위하여 각 조성물에 특이적인공정 조건 이외에도 각 조성물의 녹는점을 나타내었다.

*밀봉(웨지, Wedge)온도는 물질이 접합하는 온도이며 또한 녹는 온도인 98 ~ 100 ℃ 로 조절하였다. 저온에서는 접합이 일어나지 않는다. 캡슐의 밀봉과 형성을 시도하였지만, 리본이 웨지온도에서 용융하였고, 어떠한 캡슐도 형성되지 않았다.

본 실시예는 본 발명의 전분/카라기난 조성물이 포유류 젤라틴과 유사한 특성을 갖고 따라서 로타리법에 만족적으로 사용가능하다는 결론을 지지한다. 반면, WO 제97/07347호에 나타난 필름 형성 조성물은 연질 캡슐의 형성에 적합하지 않다.

필름 형성 물질로서 카라기난을 단독으로 포함하는 조성물에서 유래된 필름은 젤라틴 필름의 바람직한 특성을 갖지 아니하며, 따라서 로터리 다이법에 사용하기에 부적절하다.

실시예 5

다음의 제제는 500 gm 스케일에서 제조한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 바와 같이 제조하였다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1에 설명된 바와 같은 리본을 형성하기 위하여 높이 0.10 cm와 0.127 cm(0.040-0.050 인치) 사이의 인장막대 세트를 사용하여 제조된 제제를 유리판 위에 캐스팅하였다. 필름 리본을 습윤상태에서 평가하고 하룻밤 동안 건조시킨 후 다시 평가하였다. 리본의 강도, 탄성, 투명도, 조직(texture) 및 열밀봉성을 측정하였다. 다른 표시가 없는 한 모든 수치는 중량%를 나타낸다.

카라기난을 포함하는 제제 F11 내지 F23은 변형 전분(Pure Cote B790)의 양에 관계없이 모두 깨지기 쉽고 약한 필름을 생산하였다. 카파에 람다 카라기난을 함유시킨 제제(F11) 또는 이오타-카라기난을 함유시킨 제제(F12, F15-F17)는 사용가능한 필름을 생산하지 않았다. 1%의 카파, 9%의 이오타 및 27.3%의 변형 콘 전분(Pure Cote B790)을 함유하는 F17는 약한 밀봉을 형성하는 잘 무르지 않는 필름을 생산하였다. 따라서, 적은 양이라도 카파 카라기난이 존재하면 사용가능한 필름을 제조하는데 불리하다.

실시예 6

실시예 5에 설명된 방법을 사용하여, 다른 제제를 제조하고 평가하였다. 제조된 제제를 표 5에 나타내었다.

F28(람다 카라기난과 변형 전분 함유)는 밀봉하지 않는 매우 약한 필름을 생산하였다. 반면, F29 와 F30(이오타-카라기난과 변형 전분 함유)는 우수한 밀봉이가능한 매우 강한 필름을 생산하였다. F31(이오타만 함유)는 강하지만 밀봉하지 않는 필름을 생한하였다.

실시예 7

실시예 1 및 2에 설명된 방법을 사용하여, 다음의 제제를 제조하고 로터리 캡슐화 기기에 캐스팅하고 비타민 E로 충전된 연질캡슐을 형성하였다.

F32 및 F33는 로터리 다이 캡슐화 기기 상에서 용이하게 처리하였다. 이들 제제는 본 발명의 최상의 모드를 나타내며, 결점이 거의 없는 캡슐을 생산하였다. 그리고 나서 모의 위액에서 검사하였으며, 약 5분 후에 용해되거나 붕해되는 것으로 나타났으며, 이는 포유류 젤라틴 캡슐을 상업적으로 이용가능한 정도의 시간이다.

실시예 8

본 실험에서는, 연질 캡슐을 생산하기 위하여 하이드록시프로필화 타피오카 전분(hydrosypropylated tapioca starch)를 이오타-카라기난과 혼합하여 사용하였다. 타피오카 제제 #34와 비교 옥수수(maize) 제제를 표 7에 나타내었다.

중간실험 규모(poilot scale) 캡슐화 기기을 사용하여 F34 와 F35로 연질 캡슐을 성공적으로 제조하였다. 수율은 공정 효율을 측정한 것이다. 이것은 건조 후, 생산된 캡슐의 개수 중에서 누출되지 않은 캡슐의 백분율로 표현하였다. 하이드록시프로필화 옥수수 전분을 사용한 수율은 변형 타피오카 전분을 사용한 경우보다 약간 높게 나타났다. 제제 #35를 사용하여 100,000개 이상의 비타민 E로 충전시킨 연질캡슐을 셍산하였다. 이 생산 런의 수율은 99.1%인 것으로 나타났으며, 이는 우수한 수율이라고 사료된다.

실시예 9

비교

표 8에 나타난 제제는 이오타-카라기난 보다 저렴하기 때문에 카파 카라기난을 탄성제로서 단독으로 사용하였다.

제제 #34를 중간실험 규모 로타리 다이 캡슐화 기기에 넣었지만 어떠한 원형 그대로의 연질 캡슐을 성공적으로 생산하지 않았다. 제제는 필름을 형성할 수 있지만, 낮은 기계적 강도, 낮은 탄성계수와 밀봉을 형성할 수 없기 때문에 연질 캡슐을 생산할 수 없다.

연질 캡슐의 경제적 제조를 위해서 젤 형성에 사용되는 리본이 몇몇 특이적 성질을 가지고 있어야 한다. 포유류 젤라틴은 최상의 젤화제이지만, 제약 산업이 신규의 비젤라틴 연질 캡슐로써 극복하고자 하는 많은 결점을 가지고 있다.

카라기난의 특정 형태와 몇몇 변형 전분 간의 상승적 활성에 대한 발견에 기초한 본 발명은 제약 산업에 포유류 젤라틴의 대체물질을 제공할 것이다. 부단한 실험과 과학적 관찰을 통하여 본 발명의 조성물이 완성되었다.

상기한 바에 있어서, 본 발명의 바람직한 구체예의 상세한 설명은 예시를 위한 목적으로 제공된 것이며 본 발명을 한정할 목적이 아니다. 본 기재에 기초한 산업분야의 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 모든 변형물, 파생물 및 등가물은 청구된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 의도함을 이해하여야 한다.

Claims (28)

1. 이오타-카라기난 및 변형 전분의 혼합물을 포함하는 42-84 중량%의 겔 형성제; 물; 가소제; 및 완충제로 본질적으로 구성되는 연질 캡슐에 적합한 건조 필름 조성물.
2. 하이드록시프로필화 타피오카 전분, 하이드록시프로필화 옥수수 전분, 산 희석(thinned) 하이드록시프로필화 콘 전분, 감자 전분 또는 호화 변형 콘 전분 중에서 선택되는 적어도 하나의 변형 전분 및 이오타-카라기난을 포함하고, 상기 전분의 수화온도가 약 90℃ 이하이며, 변형 전분 대 이오타-카라기난의 중량비가 1.5:1 내지 4.0:1 범위인 연질 캡슐 형성에 적합한 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 가소제가 글리세린인 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 상기 완충제가 나트륨염 또는 칼륨염인 조성물.
5. 제 3항에 있어서, 추가로 보존제를 포함하는 조성물.
6. 본질적으로 제 1항에 따른 필름으로 구성된 외피 및 충전 물질을 포함하는 캡슐.
7. 제 6항에 있어서, 상기 이오타-카라기난이 탄성 유효량으로 존재하는 캡슐.
8. 제 6항에 있어서, 상기 변형 전분이 구조 필름에 유효한 양으로 존재하는 캡슐.
9. 변형 전분 및 이오타-카라기난을 적어도 1.5:1의 중량비로 포함하고, 필름이 적어도 약 207 kPa(30psi)의 압력 하에서 접합 가능한, 캡슐화 물질용 습윤 필름의 형성에 적합한 조성물.
10. 제 9항에 있어서, 상기 중량비가 1.5:1 내지 4:1 범위인 조성물.
11. 제 9항에 있어서, 상기 중량비가 2:1 내지 3:1 범위인 조성물.
12. 제 9항에 있어서, 완충 시스템을 추가적으로 포함하며, 상기 필름이 207 kPa 내지 2070 kPa 범위의 압력 하, 25-80 ℃ 범위의 접합 온도에서 접합 가능한 조성물.
13. 제 12항에 있어서, 상기 접합 온도 이상인 4-20 ℃의 녹는 온도를 갖는 조성물.
14. 제 10항에 있어서, 상기 변형 전분을 필름 조성물의 12-30 중량%로 포함하는 조성물.
15. 제 14항에 있어서, 상기 변형 전분을 상기 조성물의 20 내지 30 중량%로 포함하는 조성물.
16. 제 9항에 있어서, 상기 전분이 천연 감자 전분인 조성물.
17. 제 9항에 있어서, 상기 변형 전분이 산 변형 하이드록시프로필화 콘 전분(acid modified hydroxypropylated corn starch)인 조성물.
18. 제 9항에 있어서, 상기 변형 전분이 호화 변형 콘 전분(pre-gelatinized modified corn starch), 호화 산 희석 변형 콘 전분(pre-gelatinized acid thinned modified corn starch), 플래시 건조 산 변형 천연 콘 덴트 전분(flash dried acid modified native corn dent starch), 하이드록시프로필화 산 변형 타피오카 전분(hydroxypropylated acid modified tapioca starch), 말트린스(maltrins), 변형 콘 전분 및 변형 고 아밀로스 콘 전분(modified high amylose corn starch)으로 구성된 군 중에서 선택되는 조성물.
19. 제 9항에 있어서, 상기 이오타-카라기난을 조성물의 6-12 중량%로 포함하는 조성물.
20. 제 19항에 있어서, 카라기난을 조성물의 8 내지 10 중량%로 포함하는 조성물.
21. 제 20항에 있어서, 카라기난을 조성물의 약 10 중량%로 포함하는 조성물.
22. 제 9항에 있어서, 카라기난이 표준화된 이오타-카라기난인 조성물.
23. 제 9항에 있어서, 상기 변형 전분 및 상기 이오타-카라기난을 적어도 조성물의 20 중량%로 포함하는 조성물.
24. 제 9항에 있어서, 추가로 가소제 및 완충제를 포함하는 조성물.
25. 제 24항에 있어서, 상기 가소제가 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군 중에서 선택되는 조성물.
26. 제 25항에 있어서, 상기 가소제를 조성물의 50 중량% 미만으로 포함하는 조성물.
27. (v) 약 12-24 중량%의 이오타-카라기난;

    (vi) 약 30-60 중량%의 변형 전분;

    (vii) 약 10-60 중량%의 가소제;

    (viii) 약 1-4 중량%의 제2인산나트륨 완충시스템을 포함하는 연질 건조 외피 및 상기 외피가 둘러싸고 있는 연질 캡슐 충전 물질을 포함하는 식용 연질 캡슐.
28. 제 27항에 있어서, 가소제가 글리세린 또는 소르비톨 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 변형 전분이 변형 콘 전분, 산 변형 하이드록시프로필화 콘 전분 및 하이드록시프로필화 산 변형 타피오카 전분 중에서 선택되는 연질 캡슐.