MXPA01013434A - Composiciones formadoras de pelicula que comprenden almidones modificados y carragen iota, y metodos para fabricar capsulas blandas usando las mismas. - Google Patents

Abstract

En la presente se describen composiciones que contienen un almidon modificado y un carragen, especialmente carragen iota, en donde las composiciones son apropiadas para el uso en la fabricacion de capsulas blandas.

Description

COMPOSICIONES FORMADORAS DE PELÍCULA QUE COMPRENDEN ALMIDONES MODIFICADOS Y CARRAGÉN IOTA, Y MÉTODOS PARA FABRICAR CAPSULAS BLANDAS USANDO LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a cápsulas y, más específicamente, a cápsulas blandas hechas tipicamente usando un aparato de matrices giratorias. Más específicamente se refiere a novedosas composiciones que son capaces de formar películas a partir de las cuales se pueden hacer cubiertas de cápsulas blandas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El encapsulado dentro de una cápsula blanda, de una solución o dispersión de un agente nutricional o farmacéutico en un portador liquido, ofrece muchas ventajas respecto a otras formas de dosificación tales como tabletas sólidas comprimidas, recubiertas o no recubiertas, o preparaciones liquidas a granel. El encapsulado de una solución o dispersión permite el suministro exacto de una dosis unitaria, una ventaja que se hace especialmente importante cuando se van a suministrar cantidades relativamente pequeñas del ingrediente activo, como en el REF.: 134546 casó de "ciertas hormonas. Esa uniformidad es más difícil de conseguir a través de un proceso de formación de tabletas en donde los sólidos deben de mezclarse uniformemente y comprimirse, o a través de la incorporación de la dosis total del ingrediente activo en un portador liquido a granel que debe medirse antes de cada administración oral. Las cápsulas blandas, más comúnmente cápsulas de gelatina blanda, proporcionan una forma de dosificación que es aceptada más fácilmente por los pacientes, dado que las cápsulas son fáciles de tragar y no se les necesita incorporar un saborizante a fin de enmascarar el sabor desagradable del agente activo. Las cápsulas blandas son también transportadas más fácilmente por los pacientes en comparación con los líquidos a granel, dado que únicamente necesita retirarse del paquete el número de dosis requeridas . El encapsulado blando de fármacos proporciona además el potencial de mejorar la biodisponibilidad de los agentes farmacéuticos. Los ingredientes activos se liberan rápidamente en la forma líquida, tan pronto como la cubierta de gelatina se rompe. La desintegración completa de las cápsula no es necesaria para que los ingredientes activos lleguen a estar disponibles para la absorción, a diferencia del caso de las composiciones en tabletas. También, los ingredientes activos relativamente insolubles, se pueden dispersar en un portador líquido para proporcionar una absorción más rápida. Tradicionalmente las cápsulas tanto con cubiertas blandas como duras han sido fabricadas usando gelatina de mamífero como el material de elección para producir la envoltura de la cápsula. El proceso con matrices giratorias desarrollado por Robert Scherer en 1933 para producir cápsulas blandas de una pieza, utilizó las propiedades únicas de la gelatina para permitir un proceso continuo en la fabricación de las cápsulas blandas. La composición sin gelatina, inventiva, descrita en esta Solicitud de Patente, es especialmente útil en el método de fabricación de cápsulas blandas que utiliza matrices giratorias . La fabricación convencional de cápsulas blandas usando el proceso de matrices giratorias, utiliza gelatina de mamífero, en un proceso esencialmente como sigue. Los granulos de gelatina secos se combinan con agua y plastificantes apropiados, y la combinación se calienta después bajo vacío para formar una masa de gelatina fundida. La masa de gelatina se mantiene en su estado fundido mientras se forma o moldea como películas o cintas sobre ruedas o tambores de moldeo. Las películas o cintas se alimentan debajo de una cuña y entre matrices giratorias de encapsulado. Dentro de las matrices de encapsulado, las cápsulas se forman simultáneamente a partir de las películas o cintas, se llenan, se cortan y se sellan. Los sellos se forman a través de una combinación de presión y calor a medida que la cápsula se llena y corta. La fabricación de cápsulas de gelatina blanda, con matrices giratorias, se describe con detalle en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman, Lieberman, Lieberman and Kanig, Editors) 3a Edición, publicada por Lea & Febiger. Una buena descripción de • las técnicas de encapsulado con gelatina puede encontrarse también en la WO 98/42.294 (PCT/GB98/00830) . Las formulaciones de gelatina usadas para producir películas apropiadas para fabricar cápsulas en el proceso con matrices giratorias, contienen típicamente entre 25% y 45% en peso de gelatina de mamífero. Niveles por debajo de 25% en peso tienden a producir un pobre sellado de la cápsula. Las propiedades físicas de la película de gelatina son críticas para la producción económica de cápsulas blandas. Por ejemplo, la película debe de ser lo suficientemente fuerte para sobrevivir a la manipulación en la máquina de encapsulado, proporcionar buenas propiedades de sellado a temperaturas por debajo del punto de fusión de la película, debe evidenciar una rápida disolución en los jugos gástricos, y debe tener suficiente elasticidad para permitir la formación de la cápsula. La composición no animal entera de la presente invención satisface todos estos requisitos sin el uso de gelatina de mamífero, y evidencia sorprendentemente varias propiedades mejoradas. La composición de conformidad con la presente invención, al igual que la gelatina de mamífero, tiene muchas propiedades que favorecen su uso en la fabricación de cápsulas blandas. Una propiedad importante de las composiciones inventivas, con respecto al proceso con matrices giratorias, es la capacidad de las composiciones para moldearse y formar películas que son mecánicamente fuertes y que exhiben una elasticidad suficiente para permitir que la película se estire durante el llenado. En otras palabras, las películas inventivas tienen estabilidad dimensional, estabilidad y resistencia adecuadas para el uso en un proceso comercial continuo. Otra propiedad importante y única de las composiciones inventivas es que las películas que forman las dos mitades de la cápsula se fundirán entre sí durante el proceso de llenado y corte, cuando se someten a una presión suficiente y a temperatura elevada. Esta fusión conjunta se basa en una propiedad particular de las películas que permite la fusión bajo condiciones de temperatura elevada, suministradas por la cuña de inyección, y la presión, suministradas por las matrices de corte giratorias. La temperatura a la cual ocurre la fusión de las dos películas opuestas, deberá ser menor que el punto de fusión de la película, es decir, la ' temperatura de fusión o sellado es menor que el punto de fusión de la composición de película. Encontrar esta combinación de propiedades en otros sistemas poliméricos ha demostrado ser algo difícil. De esta manera, la mayoría de los sustitutos de gelatina de mamífero, propuestos, han fallado debido a la falta de una o más de estas propiedades. Esta es la razón principal por la cual la gelatina de mamífero se ha usado casi exclusivamente como el material formador de cubiertas en la fabricación de cápsulas blandas. La propiedad de que la temperatura de fusión de sellado sea menor que la temperatura de fusión, es crucial para el sellado de cápsulas usando el proceso continuo con matrices giratorias. Si la temperatura de fusión de sellado y la temperatura de fusión son aproximadamente las mismas, la película se fundirá casi completamente cuando pase a través de la cuña y de la matriz giratoria. A esta temperatura la película pierde su estructura. Como un resultado no se pueden producir cápsulas . Las desventajas de la gelatina de mamífero incluye el costo y la continuidad de su suministro. La gelatina tiene cierta variedad de desventajas. Por ejemplo, las fuentes bovinas no son muy atractivas para los individuos que prefieren fuentes de comida vegetarianas. También, la gelatina es susceptible a la reticulación, ya sea causada por el envejecimiento o debido a la reacción con compuestos tales como aldehidos. La reticulación reduce la gelatina insoluble en los fluidos gástricos, una calidad en general indeseable para las cápsulas blandas. De esta manera, existe la necesidad en la industria de cápsulas blandas, de un reemplazo para las composiciones basadas en gelatina. Otros hidrocoloides forman películas pero carecen de los atributos de la gelatina de mamífero, requeridos para permitir su. uso en el proceso con matrices giratorias. Por ejemplo, una variedad de almidones alimenticios modificados, tales como aquellos disponibles de Grain Processing Corporation como Pure-Cote1, son almidones de baja viscosidad que proporcionan propiedades formadoras de película y adhesivas. Esos almidones forman películas claras y flexibles que secan rápido y que no tienen sabor. Estos materiales son apropiados como aglutinantes para sazonadores en botanas y cereales y como agentes de recubrimiento suaves y vitreos para confituras y productos horneados. Sin embargo, estos materiales son incapaces de formar películas hidratadas con la resistencia y elasticidad requeridas para el uso en el proceso con matrices giratorias. Además, las películas hechas totalmente de almidón tienen una elasticidad y resistencia insuficientes para ser transferidas desde el tambor de moldeo hacia las matrices giratorias. También, las películas se adhieren de manera demasiado firme al tambor de moldeo, disminuyendo adicionalmente la facilidad de transferencia. De esta manera, se necesitan composiciones que asemejen el comportamiento y características de la gelatina de mamífero, a la vez que superen sus deficiencias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La publicación Kokai de Solicitud de Patente Japonesa No. 63-164858 describe una composición para la película exterior de cápsulas blandas que permite el llenado de materiales hidrofílicos en la cápsula. La composición es una mezcla de al menos un polisacárido natural seleccionado del ácido algínico, derivados del ácido algínico, agar, carragén, goma guaica, polisacárido de semilla de tamarindo, pectina, goma de xantana, glucomanano, quitina, plurano y ciclodextrina; y al menos una substancia seleccionada del alcoholes polivalentes, alcoholes sacarosos, monosacáridos, disacáridos, y oligosacáridos. Los oligosacárídos se describen como los productos de descomposición de ácidos y enzimas de la papa dulce, de la papa, maíz, y similares. Aunque se describe el carragén, no se hace distinción entre las diferentes formas del carragén (es decir, iota versus kappa) . Además no se hace sugerencia de que la combinación de dos agentes gelificantes, carragén iota y un almidón modificado que tenga una temperatura de hidratación menor que aproximadamente 90 °C produciría ventajosamente una cápsula blanda que tenga propiedades físicas sobresalientes. Además no se describe o sugiere de que se requiera de una relación peso de almidón modificado respecto al carragén iota, de al menos 1.5:1, para producir una película que pueda usarse en una máquina de encapsulado con matrices giratorias, para fabricar cápsulas blandas. La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/FR98/01744 (WO 97/07347) describe una composición para la fabricación de cápsulas blandas y duras, que usa carragén iota como el único agente gelificante, a concentraciones mayores que 5% en peso. Esta referencia describe el uso de almidones y agentes tensioactivos en la composición, a niveles de hasta 20% en peso, con el propósito de acelerar la desintegración de la cápsula después de hacer contacto con los jugos gástricos. No se proporciona descripción específica respecto al tipo de almidón, y se pueden usar otras substancias tales como el almidón de trigo, arroz, maíz o mandioca, que pueden o no haber sido modificados. Esta referencia falla en sugerir o describir el uso de almidones gelificantes y carragén iota, a relaciones peso de al menos 1.5:1, para formar películas útiles en la fabricación de cápsulas blandas, en donde el almidón sea un almidón modificado, con una temperatura de hidratación menor que 90 °C. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,342,626 expedida a Winston et al, describe una composición que comprende las gomas gelano, carragén y mañano, para producir cápsulas blandas. Esta patente describe además que la mezcla de tres gomas puede combinarse con ingredientes adicionales para formar una composición polímérica formadora de película. Sin embargo esta referencia falla en describir los beneficios que pueden obtenerse mediante el uso de carragén iota con ciertos almidones modificados. La Solicitud de Patente Japonesa No. HEI9- 25228 describe una película de cápsula blanda que tiene como componentes esenciales agar y polímeros de alto peso molecular solubles en agua, tales como los carragenos . Esta referencia falla en sugerir o describir la combinación de carragén iota con un almidón modificado que tenga una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90 °C, para formar películas que tengan propiedades sobresalientes en la preparación de cápsulas blandas. En forma similar, la descripción de Solicitud de Patente Japonesa No. HEI5-310529 describe una película formadora de cápsula, que comprende agar y carragén. La referencia indica que se encontró que el kappa carragén era el preferible. Esta referencia no hace mención alguna de almidones modificados que se incorporen en la composición formadora de película. El Boletín de Descripción de Patente Pública Japonesa No. 61-10508 describe cápsulas hechas a partir de polisacáridos que contienen carragén y una base que contiene alcoholes multivalentes. Los alcoholes multivalentes incluyen sorbitol, etilenglicol, glicol, glicerina y similares. No se hace mención del carragén iota ni de los almidones modificados. Otra referencia que sugiere el uso del carragén kappa para formar cápsulas, se observa en la descripción de la Solicitud de Patente Japonesa No. SHO60-12943. Esta referencia describe el uso exclusivo del carragén kappa en concentraciones de aproximadamente 1 a aproximadamente 12% en peso. Esta referencia sugiere también que se pueden incluir plastificantes o gelatinas apropiadas para incrementar la resistencia de la película. La Solicitud PCT WO 00/10538 expedida a Banner Pharmacaps describe una cápsula sin gelatina, que comprende: a) de 8 a 50% en peso de un plastificante dispersable en agua o soluble en agua; b) de 0.5 a 12% en peso de carragén kappa; c) de O a 60% en peso de dextrinas; y d) de 1 a 95% en peso de agua en donde el carragén kappa comprende al menos 50% en peso de todas las gomas que forman o contribuyen a la formación de geles termoreversibles en la composición. Esta Solicitud no sugiere la combinación de un almidón formador de película y del carragén iota para producir una película con propiedades excepcionales para la formación de cápsulas blandas. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,089,307 expedida a Ninomiya et al, describe una película comestible, termosellable, que comprende una capa de película que consiste esencialmente de: 1) ' un polisacárido soluble en agua compuesto principalmente de carragén; 2) un alcohol polihídrico; y 3) agua. La película de esta patente tiene un contenido de agua no mayor que 25% en peso y una relación peso, del alcohol polihídrico con respecto al polisacárido soluble en agua, que se encuentra en el intervalo de 1:5 a 1:1. Aunque esta referencia menciona todas las tres (3) formas de carragén, kappa, iota y lambda, falla en sugerir o describir una formulación para cápsulas blandas, que contenga carragén iota y un almidón modificado, tal como el almidón de tapioca hidroxipropilado . La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,817,323 expedida a Hutchison et al describe' una composición para el uso en la cubierta de una cápsula comestible que comprende gelatina y una plastificante, tal como glicerol, junto con un compuesto adicional que forma una matriz secundaria para el plastificante. Este componente adicional se describe típicamente como un acetato de almidón de papa sin blanquear. Esta Patente no realiza sugerencia o descripción del uso del carragén iota como un agente elastificante para los almidones modificados formadores de película. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,804,542 expedida a Fischer et al describe cápsulas de gelatina que comprenden una envoltura de cápsula y un relleno, en donde la envoltura contiene una gelatina y al menos 1% en peso de un agente seleccionado del grupo que consiste de almidones, derivados de almidón, celulosas, derivados, de celulosa, leche en polvo, monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos, no higroscópicos, trisilicato de magnesio y dióxido de silicio. Estos agentes se describen como capaces de absorber agua en una cantidad de al menos 10% en peso de su propio peso. Esta Patente describe que la envoltura de cápsula puede usarse después para contener materiales miscibles en agua, solubles en agua, solubles en agua, solubles en agua, sensibles al agua o hidrofílicos. Esta Patente no hace mención del carragén iota. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 3,865,603 expedida a Szymanski et al se refiere a composiciones de gelatina adicionadas con almidón modificado. Esta Patente describe almidones modificados, con temperaturas de hidratación por encima de 99 °C para el uso con gelatina de mamífero, a relaciones de peso de aproximadamente 1:9 a 1:1 (de almidón respecto a gelatina). No se hace mención del carragén iota o de la necesidad especial de la fabricación de cápsulas blandas con temperaturas de sellado substancialmente por debajo del punto de fusión de la película.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones para fabricar cápsulas, en particular cápsulas blandas y especialmente cápsulas blandas fabricadas usando el aparato de encapsulado con matrices giratorias. La invención proporciona composiciones que no emplean gelatina de mamífero y por lo tanto superan las desventajas asociadas con el material derivado del colágeno. Las composiciones de la invención no contienen • cantidades significativas de gelatina pero, en lugar de ello, requieren de al menos dos (2) agentes: 1) un almidón modificado que tenga una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90 °C y 2) carragén iota.- Como apreciarían los experimentados en la técnica de la fabricación de cápsulas blandas, la película formada sobre el tambor de la máquina de encapsulado se llama "película húmeda". Esta película se usa en la máquina giratoria de encapsulado, para formar las cápsulas llenas. Las cápsulas se secan después usando cualquier número de técnicas. Durante el proceso de secado se retira el agua del material lleno (cuando el material de relleno es hidrofílico) y la cubierta de la cápsula. El resultado es una cápsula blanda con una "película seca". La película seca comprende los diferentes componentes, es decir el carragén, plastificante, almidón modificado y similares y el "agua adherida". El agua adherida, desde aproximadamente 6 hasta 12% en peso de la película seca, no se puede eliminar fácilmente usando las técnicas de secado convencionales y no se considera cuando se describen los componentes de la película seca como un porcentaje de la composición. Los índices de la película seca son índices calculados en base al porcentaje en peso asumido, del agua adherida. De esta manera, por ejemplo, la Tabla 1 presenta los componentes de la composición formadora de película, inventiva, y los intervalos de porcentajes en peso, representativos, para la película húmeda y para la película seca.

TABLA I Fórmula Prototipo Como se demostrará en los ejemplos, un aspecto de la presente invención reside en el descubrimiento de que la relación en peso del almidón modificado respecto al carragén iota, es crucial para formar una película satisfactoria. La relación peso del almidón modificado con respecto al carragén iota es de al menos 1.5:1, y un intervalo preferido es de 1.5:1 a 4:1. Otra característica útil para caracterizar la película inventiva es la presión de fusión de sellado. La mezcla de almidón modificado, carragén iota y otros componentes, deberá dar por resultado una película húmeda que se funda para sellado, a presiones por arriba de 207 kPa.

De esta manera se describe una composición apropiada para formar una película para encapsular materiales, la composición comprende un almidón modificado y carragén iota, en una relación en peso de al menos 1.5:1; la película es capaz de sufrir una fusión de sellado por debajo de una presión de al menos aproximadamente 207 kPa (30 psi) . Además se describe una composición en donde la relación en peso del almidón modificado con respecto al carragén iota varía desde 1.5:1 a 4:1, más preferentemente desde 2:1 hasta 3:1. Además, la invención se refiere a una composición formadora de película que es capaz de sufrir una fusión de sellado, bajo presión, en el intervalo de 207 kPa a 2070 kPa (de 30 a 300 psi) y a temperaturas que se encuentran en el intervalo desde 25 hasta 80 °C. En una modalidad aún más preferida, la película de conformidad con la presente invención tiene una temperatura de fusión desde 2 hasta 25 °C, más preferentemente desde 3 hasta 15 °C y de la manera más preferente desde 4 hasta 9 °C por arriba de su temperatura de fusión de sellado. Más específicamente, las composiciones de conformidad con la invención (expresadas como película húmeda) comprenden desde 5 hasta 50% en peso de almidón modificado; más preferentemente desde 15 hasta 40% en peso y el almidón modificado preferido es el almidón de maíz modificado con ácido hidroxipropilado. La invención es íd también, de la manera más preferente, una composición en donde el carragén iota 'comprende al menos 6 y hasta 12% en peso de la composición. La composición de conformidad con la presente invención puede contener también un plastificante tal como glicerina y el plastificante puede comprender hasta 50% en peso de la composición, más preferentemente hasta 30% en peso. También se describe una composición de película seca para cápsulas blandas, en donde la composición que consiste esencialmente desde 42 hasta 84% en peso de formadores de gel que comprenden una mezcla de carragén iota y almidón modificado; un plastificante y una solución reguladora . Se describe además una composición apropiada para formar una cápsula blanda, en donde la composición comprende carragén iota y al menos un almidón modificado seleccionado del grupo que consiste de almidón de tapioca hidroxipropílado, almidón de maíz hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado, diluido con ácido diluido, almidón de papa, almidones de maíz modificados, pregelatinizados, y en donde el almidón tiene una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90 °C y en donde la relación en peso del almidón modificado con respecto al carragén iota varía de 1.5:1 a 4.0:1. La invención se refiere también a una cápsula blanda que comprende una cubierta y un material de relleno, en donde la cubierta es una película de conformidad con la presente invención. En general la invención proporciona composiciones que funcionan efectivamente como reemplazos de las composiciones basadas en la gelatina de mamífero convencional. De esta manera, las composiciones de la invención poseen muchas de las características importantes, deseables, de la gelatina. Las composiciones inventivas forman películas que son mecánicamente fuertes y exhiben una elasticidad suficiente para permitir que la película se estire durante el llenado (moldeo por soplado) . De esta manera las películas de la invención tienen estabilidad dimensional, elasticidad y resistencia, adecuadas, para el uso en un proceso continuo que requiera de su retiro de un tambor de moldeo y del transporte subsiguiente hacia matrices giratorias. Inesperadamente, la temperatura de fusión de sellado es substancialmente menor que el punto de fusión de la película inventiva. De esta manera, las películas formadas a partir de las composiciones de la invención se funden simultáneamente entre sí durante la porción de llenado y corte del proceso con matrices giratorias, cuando se somete a una presión suficiente y a temperatura elevada. Un propiedad inesperada, adicional, de las películas de conformidad con la invención, es que el sellado ocurre substancialmente a menores presiones que las que se experimentan con las composiciones en base a gelatina de mamíferos. Por ejemplo, las películas basadas en gelatina de mamífero convencional sellan a presiones de aproximadamente 1,724 kPa (250 psi) mientras que las nuevas películas de conformidad con la presente invención sellan aproximadamente a 207 kPa, más preferentemente a aproximadamente 552 kPa (de 30 a 80 psi) . Esto ahorra energía y reduce el desgaste experimentado por la matriz giratoria. También, la película inventiva, cuando está seca (la película contiene aproximadamente de 6 a 12% en peso de agua) es durable e impermeable a líquidos hidrofóbicos. Como se usa en la presente y en las reivindicaciones, el término "fusión de sellado" significa la soldadura de dos (2) películas mediante el uso de presión, para dar como resultado una unión que no se separe fácilmente. La fusión de sellado de las dos películas durante el proceso con matrices giratorias da por resultado un sello que es adecuado para guardar el relleno líquido de la cápsula blanda durante su vida en anaquel anticipada. En una modalidad preferida la invención proporciona composiciones que comprenden al menos un almidón modificado y carragén iota, en una relación en peso que se encuentra en el intervalo de 1.5:1 a 4:1; plastificantes; soluciones reguladoras y opcionalmente conservadores. Esos materiales pueden formar películas que tengan una estructura, elasticidad y resistencia, suficientes para ser retirados de una superficie de moldeo con temperatura controlada. Inesperadamente se ha encontrado que una combinación de carragén, especialmenty carragén iota, y al menos un almidón modificado, forma películas que tienen características que permiten que la película sea estirada reversiblemente durante la etapa de llenado de la cápsula. Estas composiciones, como películas húmedas, comprenden preferentemente agua, de 6 a 12% en peso de carragén iota, de 12 a 30% en peso de almidón modificado, de 5 a 30% en peso de plastificantes, de 0.5 a 2% en peso de soluciones reguladoras y opcionalmente de 0 a 0.2% en peso de conservadores . En otra modalidad, la invención proporciona películas que comprenden agua y un sistema de sólidos. En las películas de la presente invención el sistema de sólidos comprende almidón modificado y carragén iota. Las películas de la invención son capaces de mantener su forma sin ser aplicadas a un soporte; no pierden su forma por la división, alargamiento, desintegración o por la ruptura de la película cuando no está soportada. Sin embargo, las películas pueden ser estiradas cuando se jalan o comprimen hasta cierto grado, cuando se aplica una fuerza externa apropiada. Como se usan en la presente y en las reivindicaciones, el término "almidón modificado" incluye almidones tales como almidones hidroxipropilados, almidones diluidos con ácido y similares. El único almidón nativo que, según se determinó, es funcional con el carragén iota, en la preparación de las películas de conformidad con la invención, es el almidón de papa, por lo tanto el término "almidón modificado" incluye almidón de papa nativo, no modificado. En general, los almidones modificados son productos preparados mediante el tratamiento químico de almidones, por ejemplo, almidones tratados con ácidos, almidones tratados con enzimas, almidones oxidados, almidones con uniones cruzadas y otros derivados de almidones. Se prefiere que los almidones modificados sean derivados, en donde las cadenas laterales estén modificadas con grupos hidrofílicos o hidrofóbicos para formar con ello una estructura más complicada, con una interacción fuerte entre las cadenas laterales. A través del trabajo diligente de los inventores de la presente se ha determinado que algunos almidones son escasamente funcionales en sus composiciones inventivas e incluyen almidones con alto contenido de amilosa, almidones nativos diferentes al almidón de papa y almidones reticulados. Los hidrolizados de almidones hidrogenados, que se han usado para promover la desintegración de la cápsula de gelatina, de igual manera no serían útiles en la presente invención. Hay dos características que ayudan a caracterizar los almidones modificados que son útiles en la presente invención y estas son 1) la temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90 °C y 2) capacidad de formación de película. Mediante un estudio cuidadoso de numerosos almidones se ha determinado que los siguientes almidones no son útiles en la presente invención: dextrina de tapioca, almidón de maíz no modificado, con alto contenido de amilosa, almidón de maíz céreo, modificado, almidón no granular, almidón de maíz con alto contenido de amilosa, modificado, y harina de arroz pregelatinizada . Además se describe una cápsula blanda, comestible, que comprende: a) una cubierta blanda, seca, que comprende: (i) aproximadamente de 12 a 24% en peso de carragén iota; (ii) aproximadamente de 30 a 60% en peso de almidón modificado; (iii) aproximadamente de 10 a 60% en peso de plastificante; (iv) aproximadamente de 1 a 4% en peso de un sistema regulador dibásico de fosfato sódico; y en donde la cubierta encierra: b) un material para el relleno de la cápsula blanda.

En una modalidad adicional de la invención se describe una cápsula en donde el plastificante esta compuesto de glicerina o sorbitol, o una mezcla de los mismos, y el almidón modificado se selecciona del almidón de maíz modificado, almidón de maíz hidroxipropilado, modificado con ácido, y almidón de tapioca modificado con ácido, hidroxipropilado. El carragén ha sido conocido por décadas como un ingrediente de alimentos útil. Aunque la sal y el azúcar son ingredientes para alimentos, bastante simples, tecnológicamente los carragenos son bastante complejos y existen centenares de diferentes productos disponibles en el mercado que llamados carragenos, con precios y funcionalidades bastante diferentes. El carragén se obtiene mediante la extracción acuosa de cepas naturales de algas de las familias Gigartinaceae , Solieriaceae, Phyllophoraceae, e Hypneaceae de la clase Rhodophyceae (algas rojas) . Las tres formas principales de carragén son conocidas como carragén iota, kappa y lambda. Los carragenos lambda y kappa no se encuentran típicamente juntos en la misma planta, sin embargo, dado que varias especies se cultivan juntas, la extracción produce una mezcla típica de kappa y lambda, con un promedio de alrededor de 70% de kappa y 30% de lambda. La Euchema Spinosum es la fuente de alga para la producción del carragén iota, ya sea como un extracto o como una alga Euchema procesada. Durante la producción de los carragenos, es común que no se realice ninguna clasificación antes del embarque de alga hasta las instalaciones en donde se obtiene el carragén. Las algas se venden típicamente en base al tipo de alga y al contenido de arena, sal, piedras y humedad y no en base a las especificaciones funcionales. De esta manera, los fabricantes de carragén necesitan analizar cada embarque de algas para determinar la calidad del carragén que puede extraerse, a fin de ver si se necesitan ajustes de procesamiento para obtener las especificaciones deseadas. Los carragenos se encuentran disponibles en el mercado como carragenos estandarizados y no estandarizados. La estandarización se realiza ya sea mezclando diferentes lotes de carragén puro (mezclado cruzado) o mezclando uno o más lotes de carragén con otros ingredientes tales como sales (KC1, NaCl, y CaCl2) y/o azúcares (sacarosa, dextrosa, maltodextrinas y lactosa) a fin de lograr las especificaciones deseadas. Como se usa en la presente y en las reivindicaciones, los porcentajes en peso descritos para el carragén iota incluyen el ingrediente que estandariza. Todos los carragenos son gomas solubles en agua, que tienen la característica estructural común de ser polisacáridos lineales con una cadena principal de azúcar de unidades alternadas que consisten de unidades de galactosa enlazadas por enlaces 1,3-ß-D, así como enlaces 1,4-OÍ-D. Las propiedades fundamentales de los carragenos iota, kappa y lambda son una función del número y posición de los grupos sulfato de éster. El carragén iota contiene aproximadamente 30% en peso de 3,6 anhidro-D-galactosa y 32% de sulfato de éster en peso. En contraste, el carragén kappa contiene más de 36% en peso de 3, 6-anhidro-D-galactosa y 32% de sulfato de éster en peso. El peso molecular varía desde 100,000 hasta 500,000 Daltones. Los carragenos gelificantes (kappa e iota) contienen un anillo "interno", el anillo 3,6-anhidro. La presencia del sulfato de éster hace que los carragenos estén cargados negativamente en todos los valores de pH y es el responsable de que los carragenos sean moléculas altamente reactivas. Los carragenos que se encuentran disponibles comercialmente, típicamente son compuestos químicos no bien definidos. Sin embargo, a través de un control de calidad cuidadoso se encuentran disponibles comercialmente materiales relativamente puros con propiedades específicas. Los tipos de carragén gelificante (kappa e iota) son sintetizados biológicamente por el alga viva como un precursor no gelificante, el cual se convierte después en la forma gelificante por la acción de la enzima decincasa que cataliza la formación del anillo 3, 6-anhidrogalactosa. Como se mencionó previamente, el carragén iota es producido únicamente por la Euchema Spinosum y produce los geles más fuertes con iones calcio (Ca++) . Los geles son muy elásticos y no presentan por completo sinéresis a las concentraciones normales para la aplicación en alimentos (es decir de 0.5 a 2% en peso) . Aunque el carragén iota no se gelifica con Na+, las soluciones diluidas de carragén iota formarán soluciones tixotrópicas también con el Na+ ya que éste actúa como un agente estabilizante. En el mejor modo de la presente invención, el contenido de Ca++ se mantiene al mínimo. En el carragén iota, las unidades enlazadas en 1,3 y 1,4 son respectivamente el D-galactosa-4-sulfato y 3, 6-anhidro-D-galactosa-2-sulfato. Sin embargo, algunos de los anillos 3, 6-anhidro-D-galactosa-2-sulfato pueden ser reemplazados por D-galactosa-6-sulfato, lo cual puede reducir considerablemente el poder de gelificación del carragén iota. Los carragenos iota útiles en la composición de conformidad con la invención deberán estar de acuerdo con la especificación descrita por las autoridades regulatorias de los Estados Unidos de Norteamérica y de Europa. El carragén iota no deberá ser degradado y deberá estar de acuerdo con lo estándares de viscosidad mínima, lo que corresponde a un peso molecular de aproximadamente 100 Kdaltones . La sinéresis se mide a menudo en los geles de carragén para determinar la fuerza de ruptura y caracterizar el carragén iota del carragén kappa. Después de que se ha medido la fuerza de ruptura, el gel se transfiere a una caja petri y se cubre para evitar la evaporación desde los geles. Típicamente después de aproximadamente cuatro (4) horas, se mide la cantidad de agua libre (la sinéresis) . Un valor alto indica un carragén kappa con fuerte gelificación, mientras que una sinéresis nula indica carragén iota. La Tabla II presenta patrones y valores analíticos típicos para el carragén iota.

TABLA XI Valores y parámetros analíticos típicos para el carragén Iota A través de grandes esfuerzos de investigación, los inventores han determinado que el carragén iota, solo, no produce una película aceptable, y que los almidones modificados, solos, no producen una película que pueda usarse para el encapsulado. Sin estar comprendido por alguna teoría o mecanismo, se especula que el carragén iota y los almidones modificados interactúan sinergísticamente para proporcionar películas de resistencia y elasticidad suficientes para que sean útiles en el proceso de encapsulado. Las películas hechas a partir de las composiciones de la invención poseen las propiedades deseables de las películas hechas a partir de gelatina y funcionan como reemplazos efectivos para las películas de gelatina, virtualmente en todos los procesos que emplean composiciones de gelatina acuosas, para la producción de cápsulas blandas. Entre esos procesos se encuentran los procesos de encapsulado con matrices giratorias, los procesos de encapsulado con matrices que realizan movimiento alternativo, procesos en cilindros concéntricos, y procesos para el recubrimiento de tabletas con películas. El proceso de recubrimiento con película es también un proceso con matrices giratorias, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,146,730, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, en su totalidad. De esta manera, las composiciones de la presente invención proporcionan: i) películas elásticas, mecánicamente fuertes, que se endurecen en un tambor de moldeo con temperatura controlada, en general en un tiempo desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 segundos, preferentemente menor que aproximadamente 20 segundos; ii) películas que, cuando se ponen en contacto unas con otras, se fusionan entre sí a temperaturas desde aproximadamente 25 hasta 80 °C y presiones desde aproximadamente 207 hasta aproximadamente 2070 kPa (30-300 psi) ; iii) películas que se funden (forman sellos en el proceso con matrices giratorias) a temperaturas significativamente por debajo del punto de fusión de las películas; y iv) películas secas, fuertes y duraderas. Todavía otras ventajas de las composiciones inventivas incluyen: i) las cápsulas terminadas no son susceptibles a la reticulación o a la insolubilidad debido a la interacción con materiales tales como aldehidos, fenoles, cetonas, que pueden estar presentes dentro de la cubierta o relleno de la cápsula, o que se forman con el tiempo por oxidación; y ii) las cápsulas terminadas exhiben mayor estabilidad cuando se exponen a temperatura y humedad elevadas en comparación con las cápsulas hechas usando gelatina. Las composiciones de la presente invención son capaces de formar películas húmedas y/o secas, no soportadas, es decir, las películas no requieren de un soporte para mantener su forma y estructura. Además, no se desintegran, desgarran o fracturan al menos que se aplique cierta fuerza externa significativa. Las composiciones de la invención se usan para formar películas a través de cualquiera de una variedad de métodos apropiados . Aunque se prefiere el moldeado o extrusión sobre un tambor de moldeo, con relación al proceso de matrices giratorias, otros procesos para formar películas serán evidentes para los experimentados en la técnica. También se pueden incorporar otros componentes a las composiciones, con la condición de que no alteren las características del punto de fusión/punto de fusión de sellado de la película inventiva. Los representantes de estos componentes adicionales incluyen los agentes saborizantes, agentes opacificantes, conservadores, agentes inhibidores de la fragilidad, colorantes y desintegrantes. Las composiciones inventivas se encuentran típicamente en el estado fundido cuando estos componentes se adicionan. El uso de compuestos farmacéuticos convencionales o de ingredientes calidad alimenticia es aceptable. Como se usa en la presente y en las reivindicaciones, la frase "una cantidad de almidón modificado efectiva para formar una película estructurada" significa una cantidad de un almidón modificado, suficiente para formar una película o gel que no fluya, pero que tenga estabilidad dimensional. Más preferentemente, la frase "efectiva para formar una película estructurada" significa una cantidad de un almidón modificado, suficiente para formar una película dimensionalmente estable, que tenga un espesor de -al menos aproximadamente 0.0254 centímetros (0.01 pulgadas) . La frase "cantidad efectiva de elastificante" significa una cantidad de carragén iota, suficiente para proporcionar una composición basada en almidón, en la forma de película con resistencia suficiente para ser retirada de un tambor de moldeo durante el procesamiento con matrices giratorias y también suficiente elasticidad para ser deformada durante el proceso con matrices giratorias cuando un material de relleno se encuentre presente entre un par de películas de la composición (moldeadas por soplado) . La frase "temperatura de fusión de sellado" significa la temperatura a la cual las dos películas opuestas, en contacto una con la otra, se mezclarán en su interfase de contacto para convertirse en una sola estructura indistinguible e inseparable. La relación en peso de almidón modificado con respecto al carragén iota, en esta invención es de al menos 1.5:1 más preferentemente de aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 4:1, de la manera más preferente, desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 3:1. Inesperadamente, las composiciones de la invención poseen la característica importante de tener una temperatura de fusión que es substancialmente mayor que la temperatura de fusión de sellado. Preferentemente la temperatura de fusión de una película de conformidad con la invención es desde aproximadamente 3 hasta 15 °C, y más preferentemente desde aproximadamente 4 hasta 9 °C, por encima de su temperatura de fusión de sellado. Aunque no se encuentra comprendido por alguna teoría o mecanismo, se cree que el carragén iota funciona como un agente elastificante. En otras palabras, este agente elastificante hace que una película de almidón modificado, no elástica, se vuelva elástica. Consecuentemente, las películas de la invención tienen una "memoria" y son capaces de regresar substancialmente a su tamaño y forma originales después de ser sometidas a una fuerza de deformación. Por ejemplo, una película hecha a partir de las composiciones de almidón/carragén, de la invención, que sea estirada a lo largo de su longitud y/o anchura, regresará substancialmente a su longitud original, con el tiempo. Como se analizó previamente, los almidones modificados útiles en la presente invención incluyen aquellos almidones que tienen una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90 °C. Las temperaturas de hidratación para la mayoría de los almidones se encuentran disponibles en la literatura, tal como los datos del producto para almidones disponibles comercialmente. En donde no se encuentren disponibles en la literatura, esas temperaturas de hidratación pueden determinarse fácilmente empleando procedimientos bien conocidas por los experimentados en la técnica. Los almidones apropiados deben también ser capaces de formar una mezcla acuosa con agua a una concentración de al menos desde aproximadamente 20% en peso, para dar una mezcla que tenga una viscosidad por debajo de aproximadamente 60,000 a 80,000 centipoise (cps) medida con una rapidez de cizallamiento de 10 s_1 a la temperatura a la cual ocurre la hidratación del almidón. Los representantes de los almidones disponibles comercialmente útiles en la presente invención incluyen el Puré CoteMR B760 y B790 (un almidón de maíz hidroxipropilado modificado con ácido) , Puré-Cote"1 B793 (un almidón de maíz modificado, pregelatinizado) , Pure-CoteMR B795 (un almidón de maíz modificado, pregelatinizado) y el Pure-Set B965 (un almidón de maíz dentado nativo, modificado con ácido, secado por evaporación instantánea) , todos disponibles de Grain Processing Corporation de Muscatine, Iowa. Otros almidones modificados, útiles, disponibles comercialmente, incluyen el C*AraTexMR 75701 (almidón de tapioca modificado con ácido, hidroxipropilado) , disponible de Cerestar, Inc. de Hammond, Indiana; M250 y M180 (maltrinas) y Pure-DentMR B890 (almidón de maíz modificado) de Grain Processing Corporation; y Midsol Crisp (almidón de maíz con alto contenido de amilosa, modificado) de Midwest Grain, Inc. de Atkinson, Kansas. El único almidón nativo (no modificado) apropiado para el uso en la presente es el almidón de papa. Ese almidón se encuentra disponible de Roquette, como Potato Starch Supra Bacter. La invención puede incluir almidones hibridizados y modificados genéticamente (recombinantemente) . Los almidones hibridizados y modificados genéticamente incluyen aquellos que han sido desarrollados para alterar las propiedades físicas y/o las proporciones de amilosa/amilopectina. El almidón preferido es un almidón de maíz hidrolizado con ácido, modificado con grupos con funcionalidad éter 2-hidroxipropílico. Este almidón esta identificado por el Registro del Chemical Abstracts Service No. 68584-86-1. Este material se encuentra disponible comercialmente como PURE-COTEMR B760 y B790 de Grain Processing Corporation. El carragén iota se encuentra presente en las composiciones inventivas en una cantidad que, en combinación con el almidón, causa efectivamente que las composiciones tengan las propiedades funcionales tipo gelatina, requeridas. Como se analizó previamente, los experimentados en la técnica apreciarán que la película tiene lo que se conoce como una composición de cubierta húmeda y una composición de cubierta seca. Esto resulta de la evaporación del agua de la película durante el proceso de fabricación de la cápsula blanda. Las cantidades preferidas de carragén iota varían desde aproximadamente 6 hasta 12% en peso de la composición de la cubierta húmeda. Las cantidades más preferidas de carragén iota varían desde aproximadamente 7 hasta 12% en peso de la composición húmeda. Las composiciones particularmente preferidas contienen desde aproximadamente 9 hasta 11 % en peso de carragén iota, en base al peso de la composición húmeda. Las composiciones inclusive más preferidas contienen aproximadamente 10% en peso de carragén iota, por peso de la composición húmeda. Como se demostrará en los ejemplos, no todos los miembros de la familia de los carragenos pueden usarse en la presente. Se prefieren los carragenos iota estandarizados. Un carragén iota estandarizado, preferido, particular, se encuentra comercialmente disponible de la FMC Corporation de Princeton, New Jersey, conocido como VISCARINMR SD389, estandarizado con 15% en peso de dextrosa. Otros carragenos iota útiles incluyen un carragén iota no estandarizado de SKW BioSystems de Baupt, Francia, conocido como XPU-HGI y un carragén iota no estandarizado de FMC. En general, las composiciones formadoras de película pueden consistir de carragén iota, al menos un almidón modificado y en donde el resto de la composición es agua. Sin embargo, las composiciones preferidas de la invención incluyen un plastificante. Los plastificantes apropiados incluyen los materiales usados para el mismo propósito en la fabricación de cápsulas de gelatina de mamífero. Los plastificantes representativas son cualesquiera de una variedad de alcoholes polihídricos tales como glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol y similares. Otros plastificantes incluyen los sacárídos y los polisacáridos. Los sacáridos y polisacáridos apropiados para el uso en la presente pueden producirse por hidrólisis y/o hidrogenación de polisacáridos simples o complejos. En donde se empleen plastificantes, estos se pueden usar en cantidades de hasta aproximadamente 60% en peso de la composición de la cubierta seca o 30% de la composición de la cubierta húmeda. Las composiciones más preferidas contienen desde aproximadamente 10 hasta 25% en peso, en base al peso de la composición de la cubierta húmeda y de 30 a 50% en peso de la composición de la cubierta seca. También, la composición formadora de cápsula, es decir, la composición de la masa de la cubierta puede contener opcionalmente una composición inhibidora de la fragilidad. Un ejemplo de las composiciones inhibidoras de la fragilidad es una mezcla de sorbitol y uno o más sorbitanos. Ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,780,316. Opcionalmente, la composición formadora de película puede contener conservadores y estabilizantes tales como parabenos mixtos, ordinariamente metil o propilparabenos, aproximadamente en una proporción de 4:1. Los parabenos pueden incorporarse en las composiciones, a niveles de 0 a 0.2% en peso para la cubierta húmeda y de 0 a 0.4% en peso para la cubierta seca. Deberá observarse que en los siguientes ejemplos se incluyeron conservadores en la formulación experimental, para facilitar la conservación de la muestra no seca, para evaluaciones posteriores. Sin conservadores, las cintas húmedas guardadas serían manchadas por el crecimiento microbiano en un día o dos. En una escala comercial, los conservadores no se adicionarían típicamente a la composición formadora de película debido a que la cinta húmeda sería procesada rápidamente por las máquinas de encapsulado y luego en los secadores. La película seca no permite el crecimiento microbiano. Los inventores de la presente han encontrado que el uso de un sistema de solución reguladora en las composiciones inventivas es muy deseable. Se puede usar cualquier solución reguladora conocida, y se prefieren las soluciones reguladoras de fosfato. El control del pH de la masa fundida y de la película es muy importante ya que los carragenos se rompen fácilmente en condiciones de temperatura y acidez elevadas. Como se mencionó previamente, la presencia de iones Ca++ deberá mantenerse a un mínimo. Las cápsulas blandas se pueden fabricar de conformidad con técnicas convencionales tales como las que se presentan en Ebert, W.R., "Soft elastic gelatin capsules: a unique dosage form", Pharmaceutical Tech . , October 1977; Stanley, J.P., "Soft Gelatin Capsules", in The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 359-84 (Lea and Febiger ed. 1970) ; Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 1,970,396; 2,288,327; y 2,318,718. Las cápsulas hechas usando el proceso con matrices giratorias tendrán típicamente espesores de cubierta húmeda que varían desde aproximadamente 0.024 hasta 0.1778, preferentemente desde aproximadamente 0.0508 hasta 0.127 y más' preferentemente desde aproximadamente 0.0508 hasta 0.0762 cm de espesor. Las cápsulas de la invención pueden ser fabricadas con cualquier forma deseada usando el proceso con matrices giratorias mencionado anteriormente. Los materiales de relleno para las cápsulas blandas pueden ser cualesquiera de una amplia variedad de materiales apropiados para el encapsulado usando el aparato con matrices giratorias. Entre los tipos de materiales que son apropiados para el encapsulado se incluyen los aceites, líquidos hidrofílicos y emulsiones. Los componentes activos que pueden contenerse dentro de los aceites y emulsiones son activos hidrofóbicos e hidrofílicos. Los experimentados en la técnica están familiarizados con los materiales de relleno apropiados y reconocerán los mismos. Estos materiales de relleno pueden contener cosméticos, alimentos incluyendo vitaminas, líquidos, semisólidos, suspensiones, saborizantes y productos farmacéuticos. Después del relleno, las cápsulas se secan típicamente de conformidad con técnicas convencionales, por ejemplo, secado en charolas, usando un secador de tambor u otros métodos de secado apropiados .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos demuestran ciertos aspectos de la presente invención. Sin embargo deberá comprenderse que estos ejemplos son únicamente para propósitos ilustrativos y que no pretenden ser totalmente definitivos en cuanto a las condiciones y al alcance de esta invención. También deberá apreciarse que cuando se hayan dado condiciones de reacción típicas (por ejemplo temperatura, tiempos de reacción) , también se pueden usar las condiciones que estén tanto por arriba como por debajo de estos intervalos especificados, aunque en general es menos conveniente. Una comprensión adicional de la invención puede obtenerse a partir de los siguientes ejemplos no limitativos. Cada una de las composiciones siguientes se prepara con el método descrito posteriormente. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius (°C) y todas las partes son partes en peso, al menos que se designe de otra manera .

EJEMPLO 1 Preparación del Material de la Cubierta de la Cápsula Se usó un mezclador equipado con cuchillas para mezclado con cizalla, en un medio apropiado, y un montaje de limpieza lateral, para preparar una masa fundida a fin de formar las películas. El recipiente de mezclado puede calentarse o enfriarse según se necesite y opcionalmente puede estar construido de manera tal que pueda establecerse un vacío dentro del recipiente. Las cantidades apropiadas de cada componente (excepto el almidón y el carragén) para cada formulación, se adicionaron al mezclador y se mezclaron. Luego se adicionaron el almidón y el carragén a la mezcla y se mezclaron bajo vacío. Se aplicaron calor y agitación continua hasta que la mezcla se fundió y se hizo homogénea. Se tomaron muestras de cada formulación y se moldearon sobre una placa de vidrio que estaba a temperatura ambiente. Para crear la parte moldeada se usó una cuchilla o barra de estiramiento con una ranura de aproximadamente 15 cm de ancho y 0.127 cm de altura. Después del enfriamiento se evaluó la película (con un espesor de aproximadamente 0.06 cm a 0.08 cm) respecto a la rigidez, elasticidad, fragilidad y resistencia de la película. Las películas que fueron caracterizadas por el investigador como poseedoras de cierto potencial, se evaluaron respecto a las propiedades de sellado. La película se retiró cuidadosamente de la placa de vidrio y se dobló a la mitad y se colocó sobre un sellador de bolsas precalentado de Midwest Pacific Corp. Se hizo descender el brazo y se puso en contacto con la película doblada a medida que se aplicaron calor y presión. Este dispositivo se conoce también como sellador de impulsos y se usó para evaluar la capacidad de sellado de películas húmedas en el laboratorio. Este dispositivo proporcionó una buena guía en cuanto a la situación de que si una película experimental formaría o no un sello. Luego se observó la fusión de las dos películas y se clasificó como sello débil o un buen sello. La masa fundida se cargó subsiguientemente a un tanque acumulador calentado preferentemente con electricidad y se mantuvo en su estado fundido hasta que fuese necesario el encapsulado, si la formulación se iba a usar para encapsulado. Las presiones normales para las matrices giratorias, para películas de gelatina, varían de 91 a 136 kg (de 200 a 300 libras) . A partir de este trabajo se determinó que podrían realizarse reducciones en la presión de sellado mayores que el 50% (34-86 kg) y producir todavía un buen sello. Las siguientes formulaciones se prepararon como se analizó anteriormente.

Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3 Formulación 4 Formulación 5 Formulación 6 10 Formulación 7 Almidón de Papa Nativa 15 20 25 Formulación 8 Formulación 9 Únicamente carragén Kappa, no Iota Formulación 10 *Valores calculados de la película seca **Estandarizado con 15% en peso de dextrosa Nota: En los cálculos de la película seca se establece por separado el contenido de dextrosa con respecto al carragén iota.

Las Formulaciones 1, 3, 4, 6, 8 y 10 produjeron todas excelentes películas que exhibieron una elasticidad y características de sellado excelentes. La Formulación 2 produjo un sello, pero de un carácter débil, comparada con las formulaciones 1, 3 y 4. Este podría ser el resultado de la relación de almidón modificado con respecto a carragén iota, de 1.5:1, mientras que las formulaciones 3 y 4 tuvieron relaciones en peso de almidón con respecto a carragén, mayores de 2.0:1. La Formulación 5 produjo una buena película, pero las características de sellado fueron más pobres que las Formulaciones 3 y 4; esto podría deberse a la elevada relación del almidón con respecto al carragén la cual es de 2.7:1. La Formulación 7, el único almidón no modificado que, según se encontró, funcionó con el carragén iota moldeó una película aceptable que evidenció buenas propiedades de sellado. En contraste, la Formulación 9, únicamente con carragén kappa, no iota, produjo una película quebradiza que no podía ser sellada. Este experimento evidencia que el carragén kappa no es un sustituto para el iota, en la presente invención.

EJEMPLO 2 Proceso con Matrices Giratorias Para intentar la fabricación de cápsulas rellenas usando las Formulaciones 1-4, 6, 8 y 10 se usó una máquina estándar con matrices giratorias (ver The Theroy and Practice of Industrial Pharmacy, Lieberman y Kanig, Editores, 3a Edición, publicado por Lea & Febiger) . El material de relleno se proporcionó a la tolva conectada a la máquina de encapsulado con matrices giratorias. La tolva se calentó y se enchaquetó. Se formaron citas de material de moldeo en cualesquiera de una variedad de métodos convencionales, incluyendo extrusión o alimentación por gravedad de las formulaciones líquidas 1-4, 6, 8 y 10 sobre un tambor de moldeo giratorio. Las formulaciones se proporcionaron al tambor generalmente a una temperatura de 2 a 5 °C por encima del punto de fusión de la formulación. Esta temperatura varía de acuerdo con cada formulación específica. El encapsulado del material de relleno entre dos cintas de la película se llevó a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales. Las cápsulas preparadas de acuerdo con procedimientos convencionales que utilizan matrices giratorias, usando las Formulaciones 1, 3, 4 y 10 como se presentan en este ejemplo, produjeron cápsulas duraderas que, al secarse, son de apariencia similar a las cápsulas blandas tradicionales fabricadas a partir de gelatina de mamífero.

EJEMPLO 3 Evaluación de las Propiedades de la cápsula Las cápsulas producidas de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 anteriores, fueron analizadas respecto a la desintegración y resistencia a condiciones de almacenamiento aceleradas. Las muestras de cápsulas secas fueron analizadas usando un aparato de desintegración USP estándar equipado con discos guiados. El medio de prueba fue HCl 0.1 M mantenido a 37 °C. Las cápsulas se rompieron en 3 minutos y la cubierta se desintegró en 15 minutos. Estos resultados son comparables con aquellos obtenidos usando una cápsula de gelatina de mamífero, blanda, convencional. Muestras adicionales se almacenaron en recipientes abiertos por 3 meses a 40 °C/75% de Humedad Relativa ("HR") , la cual es una condición estándar usada para la evaluación de estabilidad acelerada, de las formas de dosificación farmacéutica. También se evaluó una cápsula blanda basada en gelatina de mamífero y rellena con aceite mineral, usando las mismas condiciones que un control. Las cápsulas de almidón modificado/carragén iota, permanecieron estructuralmente intactas y exhibieron únicamente reblandecimiento de la cubierta. En contraste, las cápsulas blandas basadas en gelatina de mamífero se fundieron unas con otras y perdieron mucha de su integridad estructural. De esa manera, las cápsulas hechas de conformidad con la invención exhibieron una resistencia superior a la humedad y temperatura, comparadas con las cápsulas blandas convencionales en base a gelatina de mamífero.

EJEMPLO 4 Análisis Comparativo Lo siguiente es una comparación de las características de la formulación para cubiertas de cápsulas y los parámetros asociados de las matrices giratorias, para materiales basados en gelatina de mamífero, convencionales, una composición en donde la película se formó únicamente a partir de carragén, y unas composiciones de almidón modificado/carragén iota, de conformidad con la presente invención. La única composición de carragén fue hecha esencialmente de conformidad con la descripción presentada en la Solicitud Internacional Publicada WO 97/07347, excepto que se usó 17% de carragén en lugar de 9% como se describió en la Solicitud Internacional. La Tabla III presenta el punto de fusión de cada composición además de las condiciones de procesamiento específicas para cada composición y para su uso en el proceso con matrices giratorias .

TABLA III TABLA III (continuación) *La temperatura de sellado (cuña) se ajustó a la temperatura a la cual funde el material, 98-100 °C, la cual es también la temperatura de fusión. A menores temperaturas no se presenta fusión alguna. Se intentó el sellado y producción de cápsulas pero la cinta se derritió en la cuña. No se formaron cápsulas .

Este ejemplo apoya la conclusión de que las composiciones de almidón'/carragén, de la presente invención, poseen propiedades similares a la gelatina de mamífero y por lo tanto permiten su uso satisfactorio en el proceso con matrices giratorias. En contraste, la composición formadora de película descrita en la WO 97/07347 no es aceptable para formar cápsulas blandas. Las películas derivadas de composiciones que contienen carragén co o el único material formador de película, no poseen las propiedades deseadas de la películas de gelatina y por lo tanto no son apropiadas para el uso en el proceso con matrices giratorias.

EJEMPLO 5 Las siguientes Formulaciones se prepararon como se presenta en el ejemplo 1, excepto que se prepararon en una escala de 500 gramos. Las Formulaciones preparadas, come se describen en la TABLA IV, se moldearon sobre una placa de vidrio usando una barra de estiramiento con una altura ajustada entre 0.10 y 0.127 cm (de 0.040 a 0.050 pulgadas) para formar cintas como se describió en el Ejemplo 1. Las cintas de películas fueron evaluadas húmedas y luego se les dejó endurecerse/secarse toda la noche y luego se volvieron a evaluar. Se midieron la resistencia, elasticidad, claridad, textura y sellado térmico de la cinta. Todos los valores son % en peso al menos que se mencione de otra manera. > Ul o l Tabla IV (_p Cp •"•Suministrado por FMC Corporation de Princeton, New Jersey 2Almidón de Maíz Hidroxipropilado Suministrado por Biosystems Las Formulaciones que contienen carragén Kappa, de Fll a F23, produjeron todas una película quebradiza y débil, sin importar el nivel de almidón modificado (Puré Cote B790) . Inclusive la inclusión de carragén Lambda (Fll) o carragén iota (F12, F15-F17) al carragén kappa, no produjo una película útil. Inclusive F17 con 1% de carragén kappa, 9% de carragén iota y 27.3% de almidón de maíz modificado (Puré Cote B790) produjo una película no quebradiza que únicamente formó un sello débil. De esta manera, la presencia, inclusive de bajos niveles, de carragén kappa es dañina para la producción de una película útil.

EJEMPLO 6 Usando el procedimiento presentado en el Ejemplo 5 se prepararon y evaluaron Formulaciones adicionales. Las Formulaciones se presentan en la Tabla V.

TABLA V TABLA V (Continuación) Suministrado por FMC Corp. Suministrado por Hercules Corp. Suministrado por SK Biosystems, La F28 (carragén lambda más almidón modificado) produjo una película muy débil que no selló. En contraste F29 y F30 (carragén iota más almidón modificado) produjo películas muy fuertes que proporcionaron sellos excelentes. F31 (únicamente carragén iota) produjo una película fuerte pero no selló.

EJEMPLO 7 Usando el procedimiento presentado en los ejemplos 1 y 2 se prepararon las siguientes formulaciones moldeadas sobre una máquina de encapsulado giratoria y se produjeron cápsulas blandas rellenas de vitamina E.

TABLA VI Se encontró que F32 y F33 se procesan fácilmente en la máquina de encapsulado con matrices giratorias. Estas formulaciones representan el mejor modo de los inventores y produjeron cápsulas con muy pocos defectos. Las cápsulas se analizaron en un fluido gástrico simulado y se encontró que se disolvían o se desintegraban aproximadamente en cinco (5) minutos, el cual es aproximadamente el tiempo para cápsulas de gelatina de mamífero comercialmente disponibles.

EJEMPLO 8 En este experimento se usó almidón de tapioca hidroxipropilado en combinación con carragén iota, para producir una cápsula blanda. La formulación de tapioca #34 y una formulación de maíz comparativa se presentan en la Tabla Vil.

TABLA VII Porciento en peso en composición húmeda Se fabricaron cápsulas blandas exitosamente usando una máquina de encapsulado a escala piloto, usando F34 y F35. El rendimiento es una medida de la efectividad del proceso. Se expresa como el porcentaje de cápsulas que no tuvieron fugas después del secado, entre el número de cápsulas producidas. El rendimiento, usando el almidón de maíz hidroxipropilado fue ligeramente mejor que usando el almidón de tapioca modificado. La Formulación #35 se usó para producir más de 100,000 cápsulas blandas rellenas de vitamina E. El rendimiento para esta corrida de producción fue, según se encontró, de 99.1%, el cual se considera excelente.

EJEMPLO 9 Comparativo La formulación presentada en la Tabla VIII investiga el uso del carragén kappa como el único agente elastificante, ya que es menos caro que el carragén iota.

TABLA VIII % en peso en la composición húmeda La Formulación #34 se colocó en una máquina de encapsulado de matrices giratorias, a escala piloto, y no fue exitosa para producir cápsulas blandas intactas. La formulación formaba películas, pero debido a la pobre resistencia mecánica, al bajo coeficiente de elasticidad y a la incapacidad para formar sellos, no pudo producir cápsulas blandas.

Aplicabilidad Industrial La fabricación económica de cápsulas blandas requiere de que se usen cintas para formar los geles que posean ciertas propiedades específicas. Aunque la gelatina de mamífero ha seguido siendo el agente gelificante de elección, existen numerosas desventajas que la industria farmacéutica desearía superar usando nuevas cápsulas blandas que no sean de gelatina. La presente invención, la cual se basa en un descubrimiento concerniente a la actividad sinergística entre una forma específica de carragén y ciertos almidones modificados, proporcionará a la industria farmacéutica una alternativa para la gelatina de mamífero. A las composiciones inventivas se llegó a través de la experimentación diligente y observación científica. En lo precedente se proporcionó una descripción detallada de las modalidades preferidas de la presente invención, para el propósito de ilustración y no de limitación. Se entenderá que todo otro tipo de modificaciones, ramificaciones y equivalente obvios para aquellos que tengan experiencia en la técnica, en esta descripción, estarán dentro del alcance de la invención tal como se encuentra reivindicada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición de película seca, apropiada para cápsulas blandas, la composición esta caracterizada porque consiste esencialmente de 42 a 84% en peso de formadores de gel que comprenden una mezcla de carragén iota y almidón modificado; agua, un plastificante; y una solución reguladora.

2. Una composición apropiada para formar una cápsula blanda, la composición esta caracterizada porque comprende carragén iota y al menos un almidón modificado seleccionado del grupo que consiste de almidón de tapioca hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado, diluido, almidón de papa, almidones de maíz modificados, pregelatinizados, y en donde ese almidón tiene una temperatura de hidratación por debajo de aproximadamente 90 °C y en donde la relación en peso de almidón modificado con respecto al carragén iota varía de 1.5:1 a 4.0:1.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el plastificante es glicerina.

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la solución reguladora es una sal sódica o potásica.

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque además comprende un conservador.

6. Una cápsula que comprende una cubierta y un material de relleno, la cubierta consiste esencialmente . de una película de conformidad con la reivindicación 1.

7. La cápsula de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el carragén iota se encuentra presente en una cantidad elastificante efectiva.

8. La cápsula de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el almidón modificado se encuentra presente en una cantidad efectiva para una película estructurada.

9. Una composición apropiada para formar una película húmeda para encapsular materiales, la composición está caracterizada porque comprende un almidón modificado y carragén iota, en una relación en peso de al menos 1.5:1; la película es capaz de fundirse, para formar un sello, bajo una presión de al menos aproximadamente 207 kPa (30 psi) .

10. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la relación en peso se' encuentra en el intervalo de 1.5:1 a 4:1.

11. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la relación en peso se encuentra en el intervalo de 2:1 a 3:1.

12. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque adicionalmente comprende un sistema de solución reguladora y porque la película es capaz de fundirse, para formar un sello, bajo una presión que se encuentra en el intervalo de 207 kPa a 2070 kPa y a temperaturas de fusión de sellado que se encuentran en el intervalo de 25 a 80 °c.

13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque tiene una temperatura de fusión de 4 a 20 °C por arriba de la temperatura de fusión de sellado.

14. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el almidón modificado comprende de 12 a 30% de la composición de película.

15. Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el almidón modificado comprende de 20 a 30% en peso de esa composición.

16. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el almidón es almidón de papa nativo.

17. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el almidón modificado es almidón de maíz hidroxipropilado, modificado con ácido.

18. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el almidón modificado se selecciona del grupo que consiste de almidón de maíz modificado, pregelatinizado, almidón de maíz modificado, diluido con ácido, pregelatinizado, almidón de maíz dentado nativo, modificado con ácido, secado por evaporación súbita, almidón de tapioca modificado con ácido, hidroxipropilado, maltrinas, almidón de maíz modificado y almidón de maíz con alto contenido de amilosa, modificado.

19. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el carragén iota comprende de 6 a 12% de la composición.

20. Una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el carragén comprende de 8 a 10% en peso de la composición.

21. Una composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el carragén comprende aproximadamente 10% en peso de la composición.

22. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el carragén es carragén iota estandarizado.

23. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el almidón modificado y el carragén iota comprenden al menos 20% en peso de la composición.

24. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un plastificante y una solución reguladora.

25. Una composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste de glicerina, sorbitol, propilenglicol y poliétilenglicol .

26. Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el plastificante comprende no más de 50% en peso de la composición.

27. Una cápsula blanda, comestible, que comprende una cubierta seca, blanda, caracterizada porque comprende : (v) aproximadamente de 12 a 24% en peso de carragén iota; (vi) aproximadamente de 30 a 60% en peso de almidón modificado; {vii) aproximadamente de 10 a 60% en peso de plastificante; (viii) aproximadamente de 1 a 4 % en peso de un sistema de solución reguladora de fosfato sódico dibásico y en donde la cubierta encierra un material de relleno de la cápsula blanda.

28. Una cápsula blanda de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el plastificante está compuesto de glicerina o sorbitol, o una mezcla de los mismos, y porque el almidón modificado se selecciona de almidón de maíz modificado, almidón de maíz, modificado con ácido, hidroxipropilado, y almidón de tapioca modificado con ácido, hidroxipropilado.